本章介绍了临床药理学的概念与发展概况，以及其主要研究内容和主要职能。阐述了新药的临床药理评价并介绍了临床试验I、II、川、W期的主要内容。简述了临床药理试验设计的主要方法及其应用。除此之外，对千临床试验的伦理学要求也做了简要阐述。 临床药理学(Clinical Pharmacology)作为药理学科的分支，是研究药物在人体内作用规律和入体与药物间相互作用过程的交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（药动学）、药物效应动力学（药效学）、毒副反应的性质及药物相互作用的规律等；其目的是促进医学与药学的结合、基础与临床的结合，以及指导临床合理用药，推动医学与药学的共同发展。目前，临床药理学的主要任务是通过对千血药浓度的监测，不断调整给药方案，为患者能够安全有效地使用药物提供保障，同时对新药的有效性与安全性做出科学评价；对上市后药品的不良反应进行监测，以保障患者用药安全；临床合理使用药物，改善治疗。因此，临床药理学被认为是现代医学及教学与科研中不可或缺的一门学科。随着循证和转化医学概念的提出，临床药理学的内涵得到更进一步的丰富。其发展对我国的新药开发、药品监督与管理、医疗质量与医药研究水平的提高起着十分重要的作用。 第一节临床药理学发展概况 一、国外药理学发展概况 临床药理学在近30多年来发展迅速，逐渐从药理学中分割出来并形成了一门独立的学科。近年来，由千循证医学和转化医学的概念的提出也极大地促进了临床药理学的发展。 早在20世纪30年代，来自康奈尔大学的Hai1-y Gold教授首次提出“临床药理学”的概念，进行了卓有成效的临床药理学研究。从青霉素的发现应用于临床，到磺胺类的合成，成功地用于治疗感染患者，人们对临床药理学有了启蒙的认识。1954年，美国John Hopkins大学建立了第一个临床药理室，开始讲授临床药理学课程。随后，瑞典、日本以及众多欧美国家纷纷成立了临床药理学机构，开设了临床药理学课程。其中以1972年在瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室和英国皇家研究生医学院临床药理系规模较大，设备优良，接纳各国学者进修，被分别誉为“国际临床药理室和“国际药理培训中心”。 然而，在20世纪60年代初期，震惊世界的沙利度胺(thalidomide)事件，给世界人民敲响警钟，促使人们重视新药的毒理学研究，同时加强对临床药理专业人员的培训工作。第十七届世界卫生大会(WHA)决议要求各国制订评价药物安全有效性指导原则；同年，＂赫尔辛基宣言”问世。此后，WHO根据WHA决议颁布了一系列对药物安全性评价、致畸、致突变、致癌、成瘾性等特殊毒性试验的技术要求；1966年Dollery CT在lancet杂志发表“Clinical Pharmacology“文章；1970年WHO对临床药理学的定义、活动范刚、组织、培训等方面作了详细阐明；1975年WHO发表了《人用药物评价指导原则》。 20世纪70年代至80年代，临床药理学科在国际范围内迅速发展成长。如意大利于1967年在欧洲第一个成立了全国临床药理学会，美国在1971年也成立了临床药理学会。国际药理联合会(International Union of Pharmacology, IUPHAR)建立了临床药理专业组以促进临床药理学的发展。与此同时，世界各地的临床药理学期刊和专著犹如雨后春笋般问世。随着1980年在英国伦敦第一届国际临床药理学与治疗学会议(World Congress on Clinical Pharmacology&Therapeutics)的召开，近几十年来的国际临床药理学会议及学术交流变得越来越频繁。1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议。以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议。其会议的宗旨是将基础药理与临床药理更密切地结合起来，为临床患者服务。会议内容涉及多个领域，如系统疾病的药物治疗、临床药理学研究设计及合理用药、不良反应监测等。 目前国际上临床药理学发展较快的有美国、瑞典、英国、德国和日本等国家。 二、国内药理学发展概况 我国药理学工作者早在20世纪60年代初就注意到发展我国临床药理学问题，并在1961年千上海围绕“寻找新药的理论基础和临床实际”展开学术讨论会，强烈呼吁在国内建立临床药理学科。随后，1979年7月在北京召开了第一届“全国临床药理专题讨论会＂。由千社会各界人士的高度重视，以及临床药理专业人员及临床工作者的介入，我国临床药理学在很多方面得到了迅速的发展。此后，随着越来越多的专业人员及科研人员加入到大部队中来，形成了一支相当规模的临床药理专业队伍，促使我国临床药理学逐步走向成熟。我国药理学工作者在学科建设方面做了很多工作，具体表现在以下几方面：1.建立研究机构1980年原卫生部在北京医学院成立临床药理研究所，并确定湖南医学院为全国临床药理培训中心；1984年原卫生部又相继在北京、上海、广州等医学院校内建立临床药理培训中心，承担临床药理医生的专业培训任务；1980年以来全国各地的医学院校、综合医院、医药研究机构先后建立了临床药理研究或教学机构，对学科发展起到了积极的推动与促进作用。 2建立学术机构，出版专著、开展学术交流1982年在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会；1983年以来先后出版了多种《临床药理学》教材和专著，全国各医学院校普遍地开设了临床药理学课程；1985年，《中国临床药理学杂志》创刊；1979年以来，在临床药理学会的领导下，先后举行了十多次全国性的临床药理学术研讨会。 3建立药物临床研究基地为了适应我国新药审评与上市药再评价的需要，促进我国临床药理学科的发展，卫健委自1983年以来先后组建了多个临床药理基地，承担各类新药的临床药理研究任务；国家药品监督管理局组建后，逐步修订完善原卫生部药政局建立的法规与技术指导原则，组建了药品审评专家库；国家药物临床研究基地的建立，汇集了药理学、临床医学、药学、化学、生物统计等相关学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的专业队伍，为我国新药临床研究起到了重要作用。 三、现代医学模式对临床药理学的影响 20世纪末循证医学的诞生，改变医学实践模式。循证医学(Evi dence-Based Medicine, EBM)可定义为＂慎重、准确而明智地使用目前所能获得的最佳证据，同时结合临床医生的个人专业技能和临床经验考虑患者的价值和愿望，将三者统一起来，制定出患者的治疗方案”，是评价临床药物疗效科学、公正的方法。其方法是对随机对照试验(Randomized controlled trial, RCT)的结果进行系统评价，经过萎萃分析(meta-analysis)，将安全、有效和适用的方法筛选出来。通过循证医学研究，可使得临床医生对患者进行药物治疗时坚持科学态度，有证可循，从而充分保证临床用药方案更加高效、安全、经济、合理。临床药理学的研究为循证医学提供了可靠的证据，而循证医学概念的提出和应用，更进一步丰富了临床药理学的内涵。 转化医学(Translational Medicine)是国际医学界近年兴起的一种崭新的医学研究模式，是循证医学的延伸。转化医学以促进基础医学研究的成果向临床实际应用的转化为目的，同时根据临床医学的要求提出前瞻性的应用基础研究方向，在基础和临床研究之间架起桥梁，极大地促进了医学的发展。转化医学理念的提出为临床药理学的发展提供了新的契机，能够打破传统药理学研究中基础研究和临床应用之间的鸿沟，为新药研发及研究新的药物治疗方法开辟新途径。一方面，我们需要将药理学基础研究获得的知识和成果转化为临床上的治疗新方法，即实现“从实验台到病床(bench to bedside)”的转化；另一方面，再从药物在临床应用中发现新问题，回到实验室，为基础研究提供新的研究思路。 不可否认，循证医学仍是当今最好的医学实践模式。但证据显示，绝大多数患者不会因使用降血压、降血脂、降血糖、抗癌药而预防重要并发症或死亡，说明现代医学的很多诊断和治疗都不精准，找到那几个为数不多的对治疗有反应的患者就成了现代医学的梦。精准医学(Preci sion Medicine)应运而生，2011年，美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院及美国科学委员会共同发出“迈向精准医学”的倡议。著名基因组学家MaynardV. Olson博士参与起草的美国国家智库报告《走向精准医学》正式发表。精准医学是依据患者内在生物学信息以及临床症状和体征，对患者实施关于健康医疗和临床决策的量身定制。其旨在利用入类基因组及相关系列技术对疾病分子生物学基础的研究数据，整合个体或全部患者临床电子医疗病例。医学一直在寻求精准，而且在人类认知的各个层面都有所建树，如疫苗和抗体、血型与输血、影像对病灶的定位以及白内障晶体替换手术。由此可见，精准医学与循证医学是互补关系，不是替代关系，精准医学的研究结果也是循证医学的科学证据。 第二节临床药理学的研究内容 1.药效学研究药效学(Pharmacodynamics)旨在研究药物对人体生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用机制。简言之，即研究药物对机体的影响。通过药效学研究确定人体的治疗剂量，在每个患者身上能得到最大的疗效和最少的副作用；同时研究剂量、疗程、不同给药途径与疗效之间的关系，指导临床合理用药。 2药动学研究药动学(Pharmacokinetics)研究药物在正常人与患者体内吸收、分布、代谢和排泄的规律性。简言之，即研究机体对药物的处理。通常应用数学模型定量描述体内药物动态变化的规律。掌握药动学原理，便于临床医师正确解释血药浓度测定结果，根据不同患者的药动学特征，选择和调整药物的剂量及给药方案，实现用药个体化，从而获得最佳疗效。药动学研究对千个体差异大、安全范围窄的临床药物更具重要的指导意义。 3毒理学毒理学(Toxicology)研究药物疗效的同时还应观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。为了确保药物的安全性，必须在动物体内进行系统的临床前毒理实验，通过测定动物的最大耐受剂量等，为临床用药推荐剂量，并提出对人体可能产生的潜在毒性。在用药过程中应详细记录受试者的各种症状，并进行生化检查。如出现反应，应分析原因并提出防治措施。 4.临床试验临床试验(clinical trial)用千评价新药的疗效和毒性。新药临床试验指对任何在人体（患者或健康志愿者）中进行试验的药品的系统性研究，以证实或揭示试验药品的作用、不良反应及试验药品的吸收、分布、代谢和排泄情况，目的是确定试验药品的疗效和安全信息。我国《药品注册管理办法》将临床试验分为I、Il、III、W等四期。新药临床试验的过程包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告等。其临床试验的研究结果，是判断一个新药能否上市的重要依据。 5药物相互作用研究药物相互作用(drug interaction)指两种或两种以上的药物合并或序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。药物相互作用可以是药物作用的增强或减弱，或作用时间的延长或缩短，从而产生有益的治疗作用或有害的不良反应。药物相互作用可分为两类：CD药动学的相互作用，指一种药物改变了另一种药物的吸收、分布或代谢；＠药效学的相互作用，指激动剂和拈抗剂在器官受体部位的相互作用。综上所述，临床药理学的研究内容可概括为两个方面：即药理学的药效学、药动学及毒理学，以及临床方面的临床试验、不良反应监测、药物的相互作用等。·\1配所i新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点。在临床评价新药的过程中，最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。 新药临床药理研究的主要内容是新药临床试验。自20世纪80年代以来，为了保障受试者的权益，保证临床试验的科学性，发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范”(Good Clinical Practice, GCP)。自1991年以来，世界上三个制药最发达的国家和地区——美国、欧盟和日本，就如何统一各国规范问题，每隔2年举行一次人用药品注册技术要求国际协调会议(International Conference of Harmonization, ICH)，经4次会议，形成了一套完整的药物开发质量管理规范。 我国1992年开始起草GCP，经多次修订，1998年由原卫生部批准颁布试行，1999年国家药品监督管理局组织专家进行修订，同年发布实施。我国的GCP是临床试验全过程（包括方案设计、组织、实施监察、稽查、记录、分析总结和报告）的标准规定。为保证药品临床试验结果科学可靠，保护受试者合法权益，药品临床试验应遵循GCP的原则，以保证药品临床试验过程的规范。2017年5月31日至6月1日，国际人用药品注册技术协调会(International Council for Harmonization, ICH)2017年第一次会议在加拿大蒙特利尔召开。会议通过了中国国家食品药品监督管理总局的申请，总局成为人用药品注册技术要求国际协调会正式成员。 我国新药临床试验必须获得国家药品监督管理局批准，由研制单位在国家已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位，并要求新药的临床研究必须遵循赫尔辛基宣言，必须符合中国GCP的要求。 二、市场药物的再评价 药品的再评价工作是临床药物研究基地的一项经常性工作。对主管部门下达的药物临床研究任务，基地应负责组织实施。对药物的品种进行安全性及有效性研究，最后将研究结果报告给药品监督部分以供其作出抉择。 根据如今最先进的医学水平，从临床药理学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对于已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。国家药品监督管理局对上市后药品的再评价工作十分重视，药物再评价的结果也是遴选国家基本药物和非处方药物的重要依据。近年来循证医学和转化医学的应用进一步促进了市场药物的再评价。 市场药物的再评价工作一般分两类：一类是根据上市药物已存在的间题，如疗效欠佳或毒性较大，设计临床研究方案进行临床对比研究；另一类是进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价。通常包括前瞻性对比与回顾性对比。根据调研结果进行审评，最后对药物进行评判，继续应用或淘汰。 三、药品不良反应监测 药品不良反应(adverse drug reaction, ADR)指药品在预防、诊断、治疗或调节生理功能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外的反应。但是其不包括无意或故意超剂量用药引起的反应以及用药不当引起的反应。药品不良反应监测主要是监测上市后药品的不良反应情况，是药品再评价工作的一部分。监测工作的主要内容：心收集药品不良反应信息，对其危害情况进行调查，及时向药品监督管理部门报告，提出药品管理方面的建议；＠及时向制药企业、医疗预防保健机构和社会大众反馈O“L1. L药品不良反应信息，防止药品不良反应的重复发生，保护人民用药安全。由千新药临床前各种因素的制约，必须通过药物的上市后监察，完成对新药的全面评价。 近年来，“药物警戒＂的概念被广泛应用。WHO对于药物警戒的定义是：发现、评估、理解和预防不良作用或任何其他药物相关问题的科学和活动。药物警戒较传统的药物不良反应监测更为广泛，系指发现、评估、理解和预防不良作用或任何其他药物相关问题的科学和活动。也就是说，目前所有与药物安全性相关的环节与因素，都被纳入药物警戒的范围。其目标包括不合格药物、药物治疗错误、无药效、无足够科学根据而将药品用于未经批准的适应证、急慢性中毒、与药物相关死亡率的评估、药物的滥用与误用、药物与药物间以及药物与食品间的相互作用、药物生产和经营的合理性等。 综上，药物警戒的最终目的是通过对药品安全性的监测，综合评价药物的风险效益，提高临床合理用药水平，以达到保障公众的用药安全。 四、承担临床药理教学与培训工作 现如今，临床药理入才的培养逐渐成为各临床管理机构的重要任务之一。虽然我国的临床药理学发展尚不平衡，队伍还不够壮大，尚未形成一整套的临床药理学专业人才培养体系。但我国正在积极采取措施，建立完善的专业人才学士、硕士、博士的培养体系，同时在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药理学系统教育，掌握其理论与研究方法。与此同时，还必须加强临床医生的临床药理学培训。 具有一定研究水平的临床药理学专业人才的培养，会直接促进我国临床药理学水平的提高。目前，我国多数医学院校临床医学专业在临床教学阶段设置临床药理学课程，国内各种监管和学术机构、临床药理基地等经常举办培训班对临床医生、药理教师和药学研究人员进行培训。部分学校在实习中会安排临床药理学专题讲座，注重对于临床药理学专业人才的培养。 五、开展临床药理服务 开展临床药理服务工作，积极发挥其专业特点，为社会做出贡献：CD承担新药的临床药理研究任务，协助临床研究者设计各期临床试验；开展不良反应监测、市场药物再评价等工作；为药品监管部门及生产、研制和使用单位提供技术咨询；＠开展治疗药物监测，尤其对治疗范围较窄的药物更应该注意血药浓度的测定从而获得最佳治疗剂量，制订个体化给药方案；＠以循证医学的理念，通过临床药理会诊，协助和指导临床各科医生合理用药。 第四节新药的临床药理学评价一、概述 新药系指未曾在我国境内上市销售的药品。已上市的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。新药研发的主要流程见图1-1。 新药研究的内容包括临床前研究和临床研究，新药经过漫长的临床前研究过程达到临床研究，即临床药理研究阶段，进入了决定新药命运的关键阶段。其主要内容如下：心新药临床前研究包括制备工艺（中药制剂包括原药材的来源、加工及炮制）、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性质量标准、药理、毒理、动物药代动力学等研究；＠新药临床研究指临床前一系列规定的研究内容完成后，向卫生行政部门申请并获得批准的以人（患者或健康志愿者）作为受试对象，在一定条件的控制下，科学考察和评价新药对特定疾病的治疗或预防、诊断的有效性及安全性进行评价的过程，它和临床前的基础研究及上市常规应用后的监测一起构成了新药研发的全完成药学研究资料、药理毒理研究资料v,申请药品临床研究受理资料、形式审查SFDA药品审评中心I-—4样品检验和药品标准复核1药物临床试验机构药物临床试验I、II、皿期受理资料、形式审查药品标准复核、生产现场检查、样品检验SFDA药品审评中心药品认证管理中心新药临床试验一般分为四期（表1-1）。生物等效性试验不分期，仅适于化学药品的第四类、第五类新药。对于可进行生物利用度试验的药品，可以和适宜的参比制剂进行生物利用度试验比较研究；对难以进行生物利用度比较试验的药品，则需按此类别要求进行随机双盲对照的临床研究，以求证是否生物等效。 表1-1新药临床试验的分期及研究内容分期研究内容I期临床试验在人体进行新药研究的起始期，是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，以研究人体对新药的耐受度为目的，了解新药在人体内的药动学过程，为制定给药方案提供依据II期临床试验随机盲法对照临床试验，以确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应为目的，对新药的有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量川期临床试验ll期临床试验的延续，旨在较大范阶内进行新药疗效和安全性评价W期临床试验也称新药上市后监测(postmarketi n g surveillance)，以进一步考查新药的安全有效性为目的，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，指导临床合理用药I期临床试验在入体进行新药研究的起始期，是初步的临床药理学及入体安全性评价试验，以研究人体对新药的耐受度为目的，了解新药在人体内的药动学过程，为制定给药方案提供依据。II期临床试验随机盲法对照临床试验，以确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应为目的，对新药的有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。 IlI期临床试验II期临床试验的延续，旨在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。多中心临床试验单位应在临床药理基地中选择，一般不少于3个。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性和安全性。 W期临床试验也称新药上市后监测(postmarketing surveillance)，以进一步考查新药的安全有效性为目的，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，指导临床合理用药。1.'.，记其内容包括：心扩大临床试验；＠特殊对象临床试验；＠补充临床试验。 第一章绪论 新药研发，投资大、耗时长、风险大成为各大制药公司共同面临的问题。为了更好地控制新药研发过程中的临床风险，使更多的有效化合物能够尽快上市，美国食品和药物管理局(Food and DrugAdministration, FDA)在2006年发布了探索性IND研究指导原则—临床1期前研究，即0期临床试验。 0期临床试验是指在新药研究完成临床前试验、但还未正式进入正式的临床试验之前，容许新药研制者使用微剂量（一般不大于100微克，或小于1％的标准剂楹）对少量人群(6人左右，健康志愿者或者患者）进行药物试验，以收集必要的有关药物安全及药代动力学的试验数据。0期临床试验的目的是验证在非临床模型中发现的药物作用机制能否在人体重现；用人体替代组织寻找生物标记物；建立新的影像探针，评价药物的生物分布、结合特性以及靶向效应；评价两个或两个以上类似物的药代动力学和药效学(PK/PD)，帮助选择未来进一步研发的最好化合物；决定计量范围和给药顺序；在I期临床之前提供人体PK/PD关系数据。0期临床试验为I期临床试验前的早期探索性试验，涉及比I期更少的资源，能更有效地向前开发有希望的候选药物，减少在那些不可能成功的候选化合物上浪费时间和资源，较早发现有希望的候选化合物。 0期临床试验又称为“微剂量”试验。微剂量，是指低于通过临床前毒理学研究获得的动物安全性数据而推导出的拟用于人体可能产生临床药理学作用剂麓的1/100。使用微剂量的新药先在少数人群中进行试验，可以使新药研制者在进入到昂贵的正式临床试验前，花费少量的资金收集到极有价值的新药在人体的安全性及药代动力学数据，从而指导下一步的临床研究。同时，如果新药在0期临床试验中出现安全性问题，新药研制者可及时调整甚至放弃临床I期试验，从而减少不必要的浪费，提高药物临床研发效率，进行0期临床试验正逐渐成为国际新药研发的新理念和新趋势。 但是，0期临床试验本身也存在一些不足之处：因为以前利用生物标记来研制治疗其他疾病如艾滋病的新药研发工作常常以失败告终，这种测试是否真能加速新药研制并不确定；因为使用的剂量过小，0期试验所获得的安全性及药代动力学数据并不能真实反映药物在治疗剂量小下的真实情况，这些数据甚至有可能产生误导。对于创新药物研发而言，采用“微剂量”的0期临床试验只是研发方法中的一种，还需通过时间和实践的检验；作为其支持依据的非临床研究和评价，也需要在实践中不断探索。 第五节临床试验的伦理学要求 临床试验过程中，在确保试验资料的科学性和可靠性的同时，也必须充分保障受试者的个人权益。国际上关千人体试验的第一份正式文件是《纽伦堡法典》，其奠定了人体试验道德原则的基础。1964年在芬兰赫尔辛基召开的第十八届世界医学大会上公布了《赫尔辛基宣言》，后经多次修订和补充，成为指导人体试验权威性、纲领性的国际医德规范，也是全世界人体医学研究的伦理准则。《赫尔辛基宣言》强调指出：“开始每一项在人体中进行的生物医学研究之前，均须仔细评估受试者可能预期的风险和利益。对受试者利益的关注应高于出自科学与社会意义的考虑。”研究者必须知晓所在国家关于入体研究方面的伦理、法律法规的要求，并且要符合国际的要求。 我国食品药品监督管理局颁布的GCP规定，所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免伤害。根据《赫尔辛基宣言》的原则，临床试验研究人员必须要做到以下几点：1坚持符合医学目的的科学研究医学研究必须对人的生命负责，必须有利于维护人的生命，这也是医学研究的目的。医学研究中的人体试验必须以改进疾病的诊断、治疗和预防，促进对疾病病因学和发病机制的了解，增进人类健康为目的。这是医学人体试验必须遵循的最高宗旨和根本原则。 2维护受试者权益医学人体试验必须坚持以维护受试者利益为前提。医学研究的重要性要服从于保护受试者的利益不受伤害，不能只顾及医学研究的成果而牺牲受试者的利益。受试者的利益重于医学研究和社会的利益这个原则要始终贯穿于医学人体试验的整个过程。＼（1飞i}3知清同意原则知情同意指每个受试者要充分了解试验的目的、方法及过程，预期其可能的收益和风险等。知清同意是患者的基本权利，也是尊重受试者个人权利和仁爱原则的集中体现。每个受试者都必须本着自愿参加的原则，签署知情同意书。 4.发挥伦理委员会的重要作用参加临床试验的医疗机构必须成立伦理委员会，伦理委员会的组成和活动不受临床试验组织和实施者的干扰或影响。临床试验方案须经过伦理委员会审议批准才能实施。 5.提高临床试验人员的素质临床试验人员应加强自身道德修养，应认识到自己的责任重大，要关爱生命、关爱健康，保护受试者的权益及生命安全。试验过程要尊重受试者入格，公正对待受试者，维护受试者的隐私权和其他权益。 复习思考题 l.简述临床药理学的发展概况、主要研究内容和主要职能。 参考文献 l李俊临床药理学5版北京：人民卫生出版社，20132李家泰我国临床药理20年中国临床药理学杂志，2000,1:3-93苏炳华新药临床试验统计分析新进展上海：海科学技术文献出版社20004. Bertram G, Katzung. Basic&Clinical Pharmacology.9th ed. New York:McGraw-Hill,2004（李俊） 临床药动学是应用药动学原理，阐明临床用药过程中人体对于药物处置的体内过程及体内药物浓度随时间变化规律的速率过程。临床药动学通过计算和预测血药浓度、根据药动学参数制定最佳给药方案以及给药剂量和给药频度，指导临床合理用药。本章着重介绍临床药动学的基本概念、基本原理、药物的体内过程、房室模型及生理模型、通过房室模型的确立和对药物消除速率过程的判断求出各种药动学参数并阐明其临床意义以及统计矩理论在药动学的应用。 第一节概述 临床药动学(Clinical Ph扣macokinetics)又称临床药物代谢动力学、临床药代动力学、临床药物动力学，是药动学的分支。它应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物通过被动、主动或膜动转运后的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程（简称ADME过程）随时间变化的动态规律，研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。临床药动学主要研究临床用药过程中人体对千药物处置的动力学过程以及各种临床条件对体内过程的影响，根据计算出的药动学参数制定最佳给药方案以及给药剂量和给药频度，指导临床合理用药。其研究领域涉及生物等效性与生物利用度、药物的系统药动学、疾病以及特殊人群对药物体内过程的影响、药物相互作用血药浓度监测、生理因素（年龄、性别、种族、遗传等）对药物体内过程的影响等。该学科对新药设计、改进药物剂型、设计合理的给药方案、提高治疗的有效性与安全性以及估价药物相互作用均具有重要意义。作为临床治疗的一种重要工具，临床药动学广泛应用于医学和药学的多学科领域，是医学生必须了解和掌握的一门重要学科。 第二节药物转运体 药物转运体(drug transporte1)属于跨膜转运蛋白，行使着将药物主动转运至靶器官的重要功能。机体的几乎所有器官均存在多种与转运药物及内源性物质相关的转运体。人类基因组织术语委员会(HUGO Gene Nomenclature Committee, HGNC)根据转运特点将药物转运体分为两大类：一类称为易化扩散型或继发性主动转运型的可溶性载体(solute catTier, SLC)，这类转运体由300-800个氨基酸组成，分子量在40-90kD之间；另一类称为原发性主动转运型的ATP结合盒式转运体(ATP Bindin g Cassette, ABC)，特点为分子量较大，由1200-1500个氨基酸组成，分子量在140-180kD之间。根据转运机制和方向的不同分类，上述两类转运体还可分为摄取型转运体(uptake transporter)和外排型转运体(effl u x transporter)两种（图2-1)。摄取型转运体的主要功能是促进药物向细胞内转运，增加细胞内底物浓度。如管腔侧小肠上皮细胞上的寡肤转运体PEPTl是摄取型转运体，负责摄取寡肤、B－内酰胺抗生素、ACEI等药物进入小肠上皮细胞；外排型转运体则依赖ATP分解释放的能量，将底物泵出细胞，降低底物在细胞内的浓度，其功能类似外排泵，利于药物的解毒，主要包括ABC转运体家族成员。此外，外排型转运体将抗肿瘤药物排出肿瘤细胞是肿瘤细胞产生多药耐药的原因之一。如管腔侧小肠上皮细胞上的P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)，即多药耐药蛋白1(m ultidrug resistance protein1, MDRl)，是代表性的外排型转运体，负责将部分抗肿瘤药物、部分抗艾滋病药物等从细胞内排出细临床上常见的转运体有很多，了解转运体的底物或抑制剂，对掌握药物相互作用有非常重要的临床意义。 摄取性转运体 外排性转运体 图2-1肝细胞上的主要转运体（箭头表示转运体转运药物的方向，缩写代表各种转运体） 第三节药物的体内过程—、吸收 药物由给药部位进入血液循环的过程称为吸收(absorption)。由千静脉注射和静脉滴注时药物直接进入血液，因此没有吸收过程。不同的给药途径，直接影响到药物的吸收程度和速度。常见的吸收途径有：如口服给药、舌下给药、直肠给药等。 1口服给药(per os, po)是最常用、最安全的给药途径，其吸收部位为胃肠道。影响药物经胃肠道吸收的因素与下列因素有关：(1)药物方面：药物的理化性质（脂溶性、解离度等）、剂型（包括药物粒径的大小、赋形剂种类等）等因素均能影响药物的吸收。此外，药物的相互作用也可影响药物的吸收，如同时口服氢氧化铝凝胶和地美环素时，前者可使后者的吸收明显减少。 (2)机体方面：心胃肠内pH：胃内容物的pH为10~30，肠内容物的pH为4.8~82，胃肠pH决定胃肠道中非解离型的药量。弱酸性药物易在胃吸收，弱碱性药物易从小肠吸收。改变胃肠道pH可以改变药物从胃肠道吸收。如口服抗酸药可碱化胃内容物，使弱酸性药物在胃吸收减少。＠胃排空速度和肠蠕动：胃排空以及肠蠕动的快慢能显著影响药物在小肠的吸收。肠蠕动增加能促进固体制剂的崩解与溶解，使溶解的药物与肠黏膜接触，使药物吸收增加。＠胃肠内容物：胃肠中食物可使药物吸收减少，这可能与食物稀释、吸附药物或延缓胃排空有关。如牛奶和地美环素同服时，可使地美环素的吸收明显下降。＠首过效应(first-pass effect)：又称首过消除(first-pass elimination)，是指某些药物首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶所代谢，使体循环药量减少的一种现象。某些药物尽管已全部被肠黏膜上皮细胞吸收，但其进入体循环的药筐仍然很少，其原因就是某些药物具有明显的首过效应。首过效应明显的药物不宜口服给药（如硝酸甘油，首过灭活约95%）。首过效应主要决定于肠黏膜及肝脏的酶活性，所以这种现象是剂量依赖性的。小剂量药物因首过效应可使进入体循环量的第二章临床药动学原形药物减少；但当给予大剂量的药物，超过酶的催化能力时，则进入体循环量的原形药物量会明显增加。增加剂量虽可克服因首过效应导致的药物作用降低，但前提是仅适合于治疗指数高的药物。否则，增加剂量常致毒性反应的发生。此外，改变给药途径（如舌下、直肠给药）也可不同程度克服首过效应。 2.舌下给药(sublingua|）舌下给药的优点是血流丰富，吸收较快。加之该处药物可经舌下静脉直接进入体循环，避免首过效应，因此破坏较少，作用较快。特别适合经胃肠吸收时易被破坏或首过效应明显的药物，如硝酸甘油、异丙肾上腺素等。但因舌下吸收面积小，吸收量有限，故舌下给药不能成为常规的给药途径。 3直肠给药(per rectum)直肠内给药的优点在于：心防止药物对上消化道的刺激性；＠部分药物可避开肝脏的首关消除，从而提高药物的生物利用度。由千很多药物对直肠有部分的刺激性，因此不作为常规的给药途径。 （二）消化道外吸收 3从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收气体、挥发性液体以及气雾剂中的药物被吸入后，可从支气管或肺泡吸收。人的肺泡大约3亿多个，总面积达200m2，与小肠的有效吸收面积接近。肺泡壁与毛细血管相连，血流非常丰富，药物可直接进入血液循环，避免了首过效应。 二、分布 分布（如tribu tion)指药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程。药物吸收后可不均匀分布到多个组织器官，各组织器官的药物噩是动态变化的。药物作用的快慢和强弱，主要取决千药物分布进入靶器官的速度和浓度。而药物消除的快慢，则主要取决于药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。药物的分布速率主要取决千药物的理化性质、器官血流量以及膜的通透性。大多数药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。药物首先分布到血流量大的组织器官，然后再向肌肉、皮肤或脂肪等血流量少的组织器官转移，这种现象称为再分布(redistri bu t ion)。药物分布不仅与药物效应有关，而且与药物毒性关系密切，对安全有效用药有重要意义。影响药物分布因素如下：1.血浆蛋白结合率药物吸收入血后都可不同程度地与血浆蛋白结合，弱酸性药物主要与血浆中白蛋白结合，弱碱性药物主要与血浆中－酸性糖蛋白结合。药物与血浆蛋白结合的程度常用血浆中结合型药物浓度与总药物浓度的比值来表示。比值大千0.9(90%），表示有高度结合，比值小于0.2(20%），则表示药物与血浆蛋白结合低。结合型药物不能通过细胞膜，故不能发挥其药理活性。游离型药物能通过细胞膜分布至体内组织，从而发挥其药理活性。药物与血浆蛋白结合通常是可逆的，游离型药物与结合型药物经常处在平衡状态之中。血浆蛋白结合的临床意义在千：心当一个药物结合达到饱和以后，再继续增加药物剂量，游离型药物可迅速增加，导致药物作用增强或不良反应发生。＠在血浆蛋白结合部位上药物之间可能发生相互竞争，使其中某些药物游离型增加，药理作用或不良反应明显增强。如血浆蛋白结合率为99％的A药与血浆蛋白结合率为98％的B药合用时，前者被后者置换使血浆蛋白结合率下降1％时，可使游离型的A药由原来的1％升高到2%，即具有药理活性的游离型A药的浓度在理论上可达2倍，可能导致A药的毒性反应。因此，二种蛋白结合率高的药物联合应用时，在蛋白结合位点上产生的竞争性抑制才有临床意义。＠当血液中血浆蛋白过少（如慢性肾\oTt. 炎肝硬化）或变质（如尿毒症）时，可与药物结合的血浆蛋白下降，也容易发生药物作用的增强和中毒。2.细胞膜屏障对药物的分布影响较大的主要有两种屏障影响。 其他生理屏障还有血－眼屏障、血－关节囊液屏障等，使药物在眼和关节袭中难以达到有效浓度。对此必须采用局部直接注射给药的方式才能达到治疗的目的。 3.器官血流量与膜的通透性肝、肾、脑、肺等高血流量器官，药物分布快且含量较多，皮肤、肌肉等低血流量器官，药物分布慢且含量较少。细胞膜对药物通透性不同也影响药物的分布。例如肾毛细血管内皮膜孔大，在流体静压作用下药物容易通过肾毛细血管。肝静脉窦缺乏完整内皮，药物也容易通过肝的毛细血管。随着药物分子量的增大，通透的屏障也加大。一般认为分子量在200~800之间的药物容易透过血管微孔。 4.体液的pH和药物的解离度在生理情况下，细胞内液pH为7.0，细胞外液pH为7.4，由于弱酸性药物在弱碱性环境下解离型多，故细胞外液的弱酸性药物不易进入细胞内。因此，弱酸性药物在细胞外液浓度高于细胞内。弱碱性药物则相反。改变血液的pH，可相应改变其原有的分布特点。 5.药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力不同可导致药物在体内选择性分布，常可导致某些组织中的药物浓度高于血浆药物浓度。如姨对甲状腺组织有高度亲和力，使殡在甲状腺中的浓度超过在其他组织的1万倍左右。所以放射性殡可用于甲状腺功能的测定和对甲状腺机能亢进的治疗。氯哇在肝内的浓度比在血浆中浓度高出700多倍，故常选氯嗟治疗阿米巴性肝脓肿。 6.药物转运体药物转运体可影响药物的分布。特别是在药物相互作用时，可使药物的分布发生明显变化而导致临床出现危象。 抗心律失常药物奎尼丁与止泻药咯眽丁胺均为P-gp的底物。一般情况下，咯眽丁胺单独给药时，作用于外周肠道的阿片受体起到止泻作用，此时由于中枢P-gp的外排作用，咯眽丁胺不能进入中枢。但与奎尼丁合用后，由于奎尼丁抑制了中枢的P-gp，使单独给药情况下不能进入中枢的咯眽丁胺可避开P-gp的外排作用进入中枢并作用千中枢的阿片受体，产生严重的呼吸抑制作用。 三、生物转化 生物转化(biotransformation)是指药物在体内发生的化学结构的改变。也被称为药物代谢(metabolism)。 1生物转化的方式与步骤生物转化过程一般分为两个时相进行：第1相反应(phase I reac tions)是氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)过程。主要由肝微粒体混合功能氧化酶（细胞色素p450)以及存在千细胞质、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒体酶催化。II相反应(phase II reactions)为结合(conjugation)反应，该过程在药物分子结构中暴露出的极性基团与体内的化学成分如葡萄糖醋酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肤等经共价键结合，生成易溶于水且极性高的代谢物，以利迅速排出体外。 2.生物转化的部位及其催化酶生物转化的主要部位是肝。肝外组织如胃肠道、肾、肺、皮肤、脑、肾上腺、睾丸、卵巢等也能不同程度地代谢某些药物。药物在体内的生物转化必须在酶的催化下才能进行。这些催化酶又分为两类：一类是专一性酶，如胆碱酷酶、单胺氧化酶等，它们只能转化乙酰胆碱和单胺类等一些特定的药物或物质。另一类是非专一性酶，它们是一种混合功能氧化酶系统(mixed-function oxidase system)，一般称为＂肝脏微粒体细胞色素p450酶系统”，简称＂肝微粒体酶＂。此酶主要存在千肝细胞内质网上。由于该酶能促进数百种药物的转化，故又称＂肝药酶＂。在其他组织如肾上腺肾肺胃肠黏膜及皮肤等组织中也有少量存在。 现已明确，细胞色素P450(cytochrome P450, CYP)是一个基因超家族(superfamily)，根据这些基因所编码蛋白质的相似程度，可将其划分为不同的基因家族(fami ly)和亚家族(subfamily)。在人类肝脏中与药物代谢密切相关的CYP主要是CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2El和CYP3A4，它们占肝脏中CYP总含量的75％以上。CYP催化底物有一定的特异性，但并不十分严格，不同的CYP能催化同一底物，而同一底物可被不同的CYP所代谢。了解每一个CYP所催化的药物，对于在临床上合理用药以及阐明在生物转化环节上发生的药物相互作用有重要的意义。 3.生物转化的影响因素 (1)遗传因素：遗传因素对生物转化影响很大。最重要的表现是遗传决定的氧化反应及结合反应的遗传多态性(polymorphisms)。通常根据代谢能力的强弱可以将人群分为四种表现型：弱代谢者(poo r metabolizer, PM)、中等代谢者(intermediate metabolizer, IM)、强代谢者(extensive metabolizer, EM)和超快代谢者(ultra-rapid metabolizer, UM)。遗传因素所致生物转化差异将改变药物的疗效或毒性。不同种族和不同个体间由千遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异。 (2)环境因素：环境中存在的许多化学物质可以使药酶活性增强或减弱，改变生物转化速度，进而影响药物作用的强度与持续时间。心酶的诱导：某些化学物质能提高肝微粒体药物代谢酶的活性，从而提高生物转化的速率，此现象称酶的诱导。具有药酶诱导作用的化学物质称酶的诱导剂。酶的诱导剂能促进自身代谢，连续用药可因自身诱导而使药效降低。诱导剂包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醋等，这些药物的共同特点是：亲脂、易与细胞色素p450结合并具有较长的半衰期。＠酶的抑制：酶的抑制是指某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶的活性，使其代谢药物的速率减慢。在体内灭活的药物经酶抑制剂作用后，代谢减慢，作用增强，作用时间延长。具有临床意义的酶抑制剂有别嗦醇、氯霉素、异烟阱、磺胺苯咄嗤及西咪替丁等。 常见的药酶诱导药和药酶抑制药及相互作用见表2-1。 心，丛 药物种类受影响的药物 诱导药巴比妥类巴比妥类、氯霉素、氯丙唉、可的松、香豆素类、洋地黄毒昔、地高辛、阿霉素、雌二醇、保泰松、苯妥英钠、奎宁、睾酮保泰松氨基比林、可的松、地高辛苯妥英钠可的松、地塞米松、地高辛、氨茶碱抑制药利福平双香豆素、地高辛、糖皮质激素类、美沙酮、美托洛尔、口服避孕药异烟阱安替比林、双香豆素类、丙磺舒、甲苯磺丁脉西咪替丁地西洋、氯氮革、华法林去甲替林苯妥英钠、甲苯磺丁脉(3)生理因素与营养状态：年龄不同，药酶活性不同。胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年入肝代谢药物的能力明显降诃;i}低。肝药酶的活性还存在着性别差异，如女性的CYP2C l9及CYP3A4活性高于男性。肝药酶还有昼夜节律性变化。很多研究表明，夜间的肝药酶活性较高，使药物的生物转化加快；而昼间肝药酶活性较低，使药物的生物转化减慢。故药物在一天内的不同时间给予，可使血药浓度水平有一定的差异，导致药物疗效不同。食物中不饱和脂肪酸含量增多，可增加肝细胞色素p450含量。缺乏蛋白质、维生素C、钙或镁的食物，可降低肝对某些药物的代谢能力。高碳水化合物饮食可使肝转化药物的速率降低。 (4)病理因素：疾病状态能影响药酶活性。如肝炎患者的葡萄糖醋酸结合反应和硫酸结合反应受阻，肝炎患者对乙酰氨基酚的半衰期比正常人长。 4.生物转化的意义绝大多数药物经过生物转化后，药理活性都减弱或消失，称为灭活(inacti一vation)，但也有极少数药物被转化后才出现药理活性，称为活化(activation)。如阿司匹林只有在体内脱去乙酰基，转化为水杨酸钠才具有药理活性。原形药经生物转化生成的代谢物通常是水溶性加大，易从肾或胆汁排出，而且生成的代谢物常失去药理活性。因此，生物转化是许多药物消除的重要途径。应注意生物转化也可能是活化过程，也有的活性药物转化成仍具有活性的代谢物，甚至有时可能生成有毒物质。因而代谢过程并不等于解毒过程。 四、排泄 药物及其代谢物通过排泄器官被排出体外的过程称排泄(excre tion)。排泄是药物最后彻底消除的过程。大多数药物及其代谢产物的排泄为被动转运，少数以主动转运方式排泄。肾脏是最主要的排泄器官，非挥发性药物主要由肾脏随尿排出；气体及挥发性药物则主要由肺随呼气排出；某些药物还可从胆汁乳腺、汗腺、唾液腺及泪腺等排出体外。 1肾排泄药物及其代谢产物经肾脏排泄有三种方式：肾小球滤过、肾小管主动分泌和肾小管被动重吸收。前两个过程是血中药物进入肾小管腔内，后一个过程是将肾小管腔内的药物再转运至血液中。 (1)肾小球滤过：肾小球毛细血管网的基底膜通透性较大、滤过压较高，分子量较小的物质均可以自由通过。影响药物从肾小球滤过的主要因素是药物与血浆蛋白的结合程度以及肾小球滤过率。肾小球滤过率降低或药物的血浆蛋白结合程度高均可使滤过药量减少。结合型药物分子量较大，一般超过50000，不能从肾小球滤过。游离型药物分子噩较小（多数药物分子量小于1000)，容易通过具有较大筛孔的滤过膜。 (2)肾小管分泌：肾小管分泌为主动转运过程，药物逆浓度梯度从毛细血管穿过肾小管膜到达肾小管。肾小管上皮细胞有两类转运系统，有机酸与有机碱转运系统，分别转运弱酸性和弱碱性药物。分泌机制相同的两药合用，可发生竞争性抑制。如丙磺舒与青霉素合用使青霉素血浆浓度升高、疗效增强的原因是因为丙磺舒竞争性的抑制了肾小管的有机阴离子转运体，从而抑制了青霉素自肾小管的分泌而使血浆药物浓度升高、疗效增强。 (3)肾小管重吸收：游离型药物从肾小球滤过后，经肾小管分泌和重吸收。大多数药物的肾小管重吸收为被动转运，但含锥和熊的化合物以及尿酸是通过主动转运被重吸收的。脂溶性药物容易通过肾小管，脂溶性低的药物或离子型药物重吸收较为困难。弱酸或弱碱性药物的重吸收依赖千肾小管液的pH。肾小管腔内尿液的pH值能影响药物的解离度。酸化尿液，碱性药物在肾小管中大部分解离，重吸收少，排泄增加。碱化尿液，酸性药物在肾小管中大部分解离，重吸收少，排泄增加。在临床上改变尿液pH值是解救药物中毒的有效措施。如苯巴比妥、水杨酸等弱酸性药物中毒时，碱化尿液可使药物的重吸收减少，排泄增加而解毒。药物转运体也可介导某些药物经肾小管重吸收。如肾小管上皮细胞的寡肤转运体PEPT2可介导二肤、三肤以及肤类似物B－内酰胺抗生素经肾小管重吸收。 2.胆汁排泄某些药物经肝脏转化为极性较强的水溶性代谢产物，也可自胆汁排泄。药物从胆汁排泄是一个复杂的过程，包括肝细胞对药物的摄取、贮存、转化及向胆汁的主动转运过程。药物的理化性质及某些生物学因素能影响上述过程。对千从胆汁排泄的药物，除需要具有一定的化学基团及极性外，对其分子量有一定阀值的要求，通常分子量大千500的化合物可从人体胆汁排出，分子量超过5000的大分子化合物较难从胆汁排泄。 由胆汁排入十二指肠的药物可从粪便排出体外，但也有的药物再经肠黏膜上皮细胞吸收，经门静脉、肝脏重新进体循环的反复循环过程称为肝肠循环(hepato-enleral circulation)。肝肠循环的临床意义视药物经胆汁的排出量而定。药物从胆汁排出量多，肝肠循环能延迟药物的排泄，使药物作用时间延长。若中断肝肠循环，半衰期和作用时间都可缩短，利千某些药物解毒。如洋地黄毒昔中毒后，口服考来烯胺可在肠内与洋地黄毒昔形成络合物，中断后者的肝肠循环，加快其从粪便排出而解毒。胆汁清除率高的药物在临床用药上有一定的意义。如氨韦青霉素、头抱眽酮、利福平、红霉素等主要经胆汁排泄，其胆汁浓度可达血药浓度的数倍至数十倍，故可用于抗胆道感染。 主要经胆汁排泄而非肾脏排泄的药物，当在肾功能不全时应用，常可不必调整用量。在临床上为合并肾功障碍的高血压患者选用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)时，往往选用替莫普利而不选用依那普利。因为依那普利主要经肾脏排泄，因此肾功能损害的患者服用后可导致依那普利的尿排泄受阻，血药浓度升高，有发生药物中毒的危险。替莫普利不仅经肾排泄，还可经胆汁排泄，因此合并肾功障碍的高血压患者服用替莫普利后，由于替莫普利可从胆汁排泄，不至于导致肾脏负担过重，故血药浓度不会像服用依那普利那样明显升高（图2-2)。 ---重度肾功衰竭－上中度肾功衰竭千正常肾功能3肠道排泄药物也可经肠道排泄。经肠道排泄的药物主要有以下几种：心未被吸收的口服药物；©随胆汁排泄到肠道的药物；＠由肠黏膜主动分泌排泄到肠道的药物。 4.其他途径许多药物还可通过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄。乳汁pH略低于血浆，因此弱碱性药物在乳汁的浓度可能高于血浆，弱酸性药物则相反。如吗啡、阿托品等弱碱性药物可以较多地自乳汁排泄，故哺乳期妇女用药应注意；胃液中酸度高，某些生物碱（如吗啡等）即使注射给药，也可向胃液扩散，洗胃是该类药物中毒的治疗措施和诊断依据；由于某些药物可自唾液排泄，唾液中的药物浓度与血药浓度平行，且唾液容易采集，因此临床上常以唾液代替血液标本进行血药浓度监测。 药物的吸收、分布、代谢和排泄过程是一个动态的过程，是药动学的中心内容。图2-3对这一动态过程做了概括。 消化管崩解-·分散千溶解 第四节药动学的基本原理 —、药动学房室模型 房室模型是药动学研究中按药物在体内转运速率的差异，以实验数据和理论计算相结合而设置的数学模型。该模型将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干房室(compartments)。房室是一个假想的空间，它与解剖部位和生理功能无关，只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为同一房室。在多数动力学模型中，药物即可进入该房室，又可从该房室流出，故称为开放系统(open system)。常见的有一室模型、二室模型和三室模型，分别有相应的数学方程式，求得一系列的药动学参数，用于指导临床合理用药。 1开放性—室模型(open one compartment model)又称单室模型。该模型假定机体由一个房室组成。给药后药物可立即均匀地分布在整个房室（全身体液和组织），并以一定速率（速率常数为Kc)从该室消除。x i为一室的药物量，V]为一室的表观分布容积，等于静脉给药剂量与血药浓度的比，即V,=X1/C。单次静脉注射属于一室模型的药物后，用血药浓度的对数对时间作图可得一条直线，即药－时曲线呈单指数衰减（图2-4A)。 2.开放性二室模型(open two compartment mode|)药物在所有组织中的浓度瞬间达到动态平衡是不可能的，药物在不同组织中的分布速率存在差异。开放性二室模型根据药物在组织中的转运速度不同，将机体分成中央室(central compartment)与周边室(paripheral compartment)。中央室代表一些血流丰富的组织如丘肝、肺脾、肾等。在中央室，药物的分布快，能够快速与血药浓度达到动态平衡；周边室代表一些血流贫乏的组织如脂肪、皮肤和静止状态下肌肉等。在周边室，药物分布较慢，与血药浓度达到平衡的速度慢。开放性二室模型还假定，药物仅从中央室消除。X为中央室的药物量，vi为一室的表观分布容积，X2为周边室的药物量，v2为周边室的表观分布容积。单次快速静脉注射属于二室模型的药物后，用血浆药物浓度的对数对时间作图可得双指数衰减曲线（图2-4B)。药－时曲线的初始血药浓度下降很快，称分布相(a相），它主要反映药物自中央室向周边室的分布过程。当分布平衡后，曲线进入衰减相对缓慢的消除相(B相），它主要反映药物从中央室的消除过程。药物从中央室消除的速率常数用从来表示；药物从中央室转运到周边室的一级速率常数用从表示；药物从周边室转运到中央室的一级速率常数用片表示。二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况。 药物在体内转运过程非常复杂，仅用一室或二室模型还不能完全说明药物的体内过程，特别是(经皮剂)人肌肉皮下注射剂)(液剂)(散剂)(颗粒剂)(胶亵)药物速率微分方程和概念图模型图药－时曲线血药浓度计算公式. 一室模型 `,j\药物寸；：兰ke 前药投药 投药后 二室模型 T畴，重置」、 后药投 脑骨骼脂肪对药物转运能力差异很大，某些药物与组织结合牢固，如肌乙唗在神经组织中消除非常缓慢这时药时曲线呈三指数衰减，需用三室模型模拟。 房室模型的选择主要取决于药物的性质以及实验设计的精确性。对于某一具体药物来说，准确地选择模型是进行药动学分析的关键问题，模型的选择有其相应的标准。由于实验数据总有误差以及参数计算过程相当复杂，在计算药动学参数时一般采用先进的药动学专用计算机程序包进行。如国外的PCNONLIN，国内的DAS、3P87、3P97、PKBP-NI等。 二、消除速率过程 按药物转运速度与药量或浓度之间的关系，药物在体内的消除速率过程可分为线性动力学和非线性动力学，前者包括一级动力学速率过程，后者包括零级和米氏动力学速率过程。 （一）线性动力学 线性动力学为一级动力学过程(first-order kinetic process)，又称一级速率过程，是指药物在某房室或某部位的转运速率口；）与该房室或该部位的药量或浓度的一次方成正比。描述一级动力学过式中X为体内药物量，Ke为一级消除速率常数。将(2-1)式积分，得：式中X。为给药后瞬间的体内药物量，可以看作与给药量D相等。因为药物的分布容积(vd)为体内药物量(X)与血浆中药物浓度(C)的比值，即v d=XIC=01c。，将式(2-2)两边分别除以V,1，即分别除以X/C和DIC。，则式(2-2)成为C=C。e一气式中C是t时间的药物浓度，乌为药物初始浓度。将该式两边取常用对数，则：lgC=lgC。一2.3C03t(2-3)A'或改为自然对数形式，则：lnC=l nC。-kt(2-4)将t时药物浓度的对数对时间作图，可得一条直线，其斜率为－k/2.303（取自然对数时为－K）。而t时的药物浓度与时间在普通坐标纸上作图可得一条曲线（图2-5)。 尽送60＼三尽 ~40臣抱寻 时间时间 一级动力学过程具有被动转运的特点，只要是按浓度梯度控制的简单扩散都符合一级动力学过程。由于多数药物的转运都是简单扩散，故多数药物属一级动力学过程。一级动力学的特点是：(1)药物转运呈指数衰减，每单位时间内转运的百分比不变，即等比转运，但单位时间内药物的转运量随时间而下降。(2)半衰期、总体清除率恒定，与给药剂量或药物浓度无关。 (3)血药浓度－时间曲线下的面积(AUC)与所给予的单一剂量成正比。由千线性动力学过程的k,，、半衰期、总体清除率等药动学参数与剂量无关，故又称剂量非依赖性速率过程。（二）非线性动力学1.零级动力学过程(zero-orde r kinetic process)又称零级速率过程，是指药物自某房室或某部位的转运速率与该房室或该部位的药量或浓度的零次方成正比。描述零级动力学过程的公式是：dt=-ke炉＝－K,(2-5)将式(2-5)积分，得X=X。-ke l，即式(2-6)中及为零级速率常数。将t时的药物浓度与时间在普通坐标纸上作图可得一条直线，其斜率为－及。而t时的药物浓度与时间在半对数坐标纸上作图可得一条曲线（图2-5)。零级动力学过程的特点是：(1)转运速度与剂量或浓度无关，按恒量转运，即等量转运。但每单位时间内转运的百分比是可变的。(2)半衰期、总体清除率不恒定，剂量加大，半衰期可超比例延长，总体清除率可超比例减小。(3)血药浓度对时间曲线下的面积与剂量不成正比，剂量增加，其面积可超比例增加。产生零级动力学过程的主要原因是药物代谢酶、药物转运体以及药物与血浆蛋白结合的饱和过程。因此零级动力学过程有主动转运的特点。任何耗能的逆浓度梯度转运的药物，因剂量过大均可超负荷而出现饱和限速，称之为容量限定过程(capacity-limited rate processes)。如乙醇、苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素和丙磺舒等可出现零级动力学过程。按零级动力学过程消除的药物，在临床上增加剂量时，有时可使血药浓度突然升高而引起药物中毒，因此对千这类药物，临床上增加剂量给药时一定要加倍注意。 2米曼氏速率过程(Michaelis-Menten rate process)是一级动力学与零级动力学互相移行的过程。此过程在高浓度时是零级动力学过程，而在低浓度时是一级动力学过程。将一级和零级动力学过程的药物量X用药物浓度C来表示，描述米－曼氏速率过程的公式是：dC凡，ax.C(2-7)dt=-凡＋C式中—dt是指t时的药物消除速率，vmax是该过程的最大速率常数，k，几为米－曼氏速率常数，等于在50％最大消除速率时的药物浓度。当体内药物浓度低到Km>C时，亦即体内药物消除能力远远大千药物浓度时，C小到可以忽略，式(2-7)可简化为：其中二竺＝丸，则一dC＝－k,C，该式与描述一级动力学过程的式（2-1)相似，显然，在低浓度时为一级速率过程。当体内药物浓度高到c~凡时，即体内药物浓度远远超过机体药物消除能力，则Kn，可以忽略，根据式(2-7)，此时—=－Vmax，与描述零级动力学过程的式(2-5)相似，表明体内药物消除能力达到饱和，机体在以最大能力消除药物，成为零级动力学过程。 在临床上有些药物具有米－曼氏速率过程的特点，如乙醇、苯妥英钠、乙酰水杨酸、乙酰挫胺、茶碱、保泰松等。当每天苯妥英钠剂量不超过4-5mg/kg时，属一级动力学消除，半衰期为24小时，当每天剂量超过5-12mg/kg时，酶的代谢能力巳达饱和。此刻苯妥英钠的血浆浓度显著增加，半衰期明显延长，速率过程巳由一级变为零级，容易发生药物中毒（图2-6)。 给药c IIII代谢 MEC:最小有效浓度(minimal effective concentration) MTC:最小中毒浓度(minimal toxic concentration) 图2-6米曼氏速率过程与血浆药物浓度变化（注：Dose＝剂量；Body＝机体） 零级动力学过程与米－曼氏速率过程又称非线性动力学过程，由千该过程半衰期等动力学参数随剂量增加而改变，故又称剂量依赖性速率过程。认识和掌握非线性动力学特点对指导临床安全用药具有极其重要的意义。＼中所礼i}tt-}. 一，一 三、主要的药动学参数及其临床意义 1.半衰期(half-life,如）通常是指药物的血浆消除半衰期，它的概念是血浆药物浓度降低一半所需的时间。是表述药物在体内消除快慢的重要参数。半衰期可用消除速率常数（丸）计算。常以ll/2表示，单位为min或h。按一级动力学过程消除的药物半衰期和消除速率常数间的关系可用下式表示：按一级动力学消除的药物，给药后经过一个t I/2后，体内尚存给药噩的50%；经过2个t1/2后，尚存给药量的25%；经过5个t I/2后，约尚存给药量的3%，可以认为体内药物基本被消除。上式表明，按一级动力学消除的药物，其t I/2和消除速率常数及有关，与血浆药物初始浓度无关，即与给药剂量无关。 按零级动力学过程消除的药物半衰期可用下式表示；t1/2=0.5C。(2-10)k。 按零级动力学消除的药物，其t I/2和血浆药物初始浓度成正比，即与给药剂量有关，给药剂量越大，t I/2越长，药物越容易在体内蓄积引起中毒，故在临床上使用按零级动力学消除的药物时，一定要注意，必要时要进行血药浓度监测。 半衰期因药而异。例如青霉素的半衰期为0.5小时，而氨茶碱为则3小时，苯巴比妥为5天。了解半衰期对临床合理用药的重要意义在千：(1)它可以反映药物消除的快慢，作为临床制订给药方案的主要依据；(2)它有助千设计最佳给药间隔；(3)预计停药后药物从体内消除时间以及预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间。同一药物用于不同个体时，由千生理与病理情况的不同，ti/2可能发生变化，为此，应根据患者生理与病理状态下不同的t I/2来制订个体化给药方案，尤其对治疗浓度范围窄的药物非常重要。 2.表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd)是指体内药物总量按血浆药物浓度推算时所需的体液总容积。其计算式为：式(2-11)中D为体内总药量，C为药物在血浆与组织间达到平衡时的血浆药物浓度。可见，表观分布容积是体内药噩与血浆药物浓度间的比例常数，将此比例常数乘以血浆药物浓度，其积等千体内总药量。表观分布容积的单位为L或I/kg。 表观分布容积是一个假想的容积，它并不代表体内具体的生理空间，因此无生理学意义，主要反映药物在体内的分布程度和药物在组织中的摄取程度。 药物分布容积的大小取决于药物的脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白结合率等因素。若药物的血浆蛋白结合率高，则其组织分布少，血药浓度就高。若一个药物的几为3~5L，那么这个药物可能主要分布于血液中并与血浆蛋白大量结合；若药物的几为10-20L，则药物主要分布千血浆和细胞外液，这类药物不易通过细胞膜而进入到细胞内液；若药物的几为40L，则药物分布千血浆、细胞外液和细胞内液，表明其在体内分布广泛。 3.血药浓度－时间曲线下面积(area under the concentration-time curve, AUG)AVC是指血药浓度数据（纵坐标）对时间（横坐标）作图，所得曲线下的面积（图2-7)。它可由积分求得，最简它是计算生物利用度的基础数值。AUC与吸收后进入体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的相对量。 4生物利用度(bioavailab小ty, F)是指药物活性成 分从制剂释放吸收进入体循环的程度和速度。通常，它的吸1梯形面积法2积分法AUC=f。元Cdt收程度用AUC表示，而其吸收速度是以用药后到达最高血药浓度(cm釭）的时间即达峰时间(T,＇，ax)来表示。时间生物利用度可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。 图2-7血药浓度时间曲线下一般认为，静脉注射药物的生物利用度是100%，如果把血管面积示意图外途径给药(ev)时的AUC值与静脉注射(iv)时的AUC值进行比较，计算前者的生物利用度，即为绝对生物利用度，按公式(2-12)计算。生物利用度也可在同一给药途径下对不同制剂进行比较，即相对生物利用度，按公式(2-13)计算：F(o/o)=－－竺xlOO(2-12)AUC,“AUC受试制剂F(o/o)=AUC标准制剂xlOO(2-13)值得强调的是，某些药物口服时由于首过效应的影响，可使生物利用度降低。两者之间的定量关系以下式表示：F=F,,xF gxF h=F"x(l－凡）x(l－趴）(2-14)式中Fa代表口服药物吸收至肠黏膜内的量与给药剂量的比值，凡及F,，分别代表避开肠(g)首过效应和肝(h)首过效应的量与给药剂量的比值。Es及E,，分别代表肠、肝对药物的摄取比（代表肠道和肝脏的首过效应程度）。如图2-8所示，口服某药后Fa、凡和八分别为0.9、0.9和0.5，根据式(214)，则该药的口服生物利用度为40.5%（图2-8)。 5总体清除率(total body clearance, TBCL)又称血浆清除率(plasma clearance, Cl1,）是指体内诸消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。它是肝、肾以及其他途径清除率的总和。其计算式为：F=F. X FgX Fh=0.9X0.9X0.5式中凡为表观分布容积，Kc为消除速口服给药100mg率常数，D为体内药量，AUC为血药浓度曲线下面积。清除率以单位时间的容积(ml/min或Uh)表示。 6.稳态血药浓度与平均稳态血药浓 粪便10mg 度如按固定间隔时间给予固定药物剂图2-8药物生物利用度计算的模式图量，在每次给药时体内总有前次给药的存留量，多次给药形成多次蓄积。随着给药次数增加，体内总药量的蓄积率逐渐减慢，直至在剂量间隔内消除的药量等千给药剂量，从而达到平衡，这时的血药浓度称为稳态血药浓度(steady-state plasma concen tration, C..)，又称坪值(plateau)。假定按半衰期给药，则经过相当千5个半衰期的时间后血药浓度基本达到稳定状态。 稳态血药浓度是一个＂篱笆”型的药－时曲线，它有一个峰值（稳态时最大血药浓度，C.,·mux)，也有一个谷值（稳态时最小血药浓度，C,.. n'＂,）。由于稳态血药浓度不是单一的常数值，故有必要2从稳态血药浓度的起伏波动中，找出一个特征c..,m.. c“,性的代表数值，来反映多剂量长期用药的血药V浓度水平，即平均稳态血药浓度(c,.,.,)（图29)。所谓C ss.a"是指达稳态时，在一个剂量间l隔时间内，血药浓度曲线下面积除以给药间隔稳态浓度C=AUC ss.(IU'T(2-17)。。234567FD时间（半衰期） 或C3S.,“=KCTV,I(2-18)圈2-9多次给药后的药－时曲线式中T为两次给药的间隔时间，AUC为血药浓度曲线下面积，F为生物利用度，D为给药剂量，Ke为消除速率常数，凡为表观分布容积。 达到它的时间仅决定于半衰期，与剂量、给药间隔及给药途径无关。但剂量与给药间隔能影响立。剂量大，立高；剂量小，凡低。给药次数增加能提高C,,，并使其波动减小，但不能加快到达立的时间（图2-IOA)；增加给药剂量能提高立，但也不能加快到达立的时间（图2-IOB)；首次给予负荷剂量(loading dose)，可加快到达立的时间（图2-IOC)。临床上首量加倍的给药方法即为了加快到达C SS的时间。对于以一级动力学消除的一室模型药物来说，当T等于消除半衰期时，负荷剂量等千2倍的维持剂量，即首剂加倍量。 A．缩短给药时间B．增加给药剂扯C负荷拭给药 赵送棕号 第二章临床药动学 四、生理药动学模型 （一）生理药动学模型概述生理药动学模型(phys i ologically based pharmacokinetic model)，不同于前述的房室模型，它是建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性质基础上的一种整体模型。简而言之，生理药动学模型将每个组织器官都作为一个单独的房室，房室间均借助血液循环连接（图2-11)。相应组织房室的参数模拟生理、解剖、生化等参数，如组织大小血流灌注速率、肾小球滤过率、酶活性参数(vmax、k,＇，等）、膜通透性、静脉药物与血浆蛋白结合率以及药物与组织亲和力等；药物热力学性质如脂溶性、电离性静等。与房室模型不同，这种模型与机体的生理学和解剖学密切联系在一起。理论上，该模型不仅可以预测任何组织器官中药物浓度及代谢产物的经时过程，还可以定量地描述病理情况下当生理解剖参数发生变化时药物转运速率的改变。此外，利用该模型在动物中获得的结果还可以经过参数转换外推至入，从而预测药物在人体药动学过程。生理药动学模型虽然近似机体的环境，但是建立模型比较复杂，需要更多的信息参数和对复杂数学的解析能力。贰：胃肠道贰：口服此外，一些生理、生化参数也不易获得。 图2-11生理药动学模型（二）利用生理药动学模型计算肝清(Q表示血流速率）除率利用生理药动学模型，可以计算很多药动学参数。以计算肝清除率为例，如果不考虑肝脏的血流速度、血浆游离药物浓度以及肝脏本身清除药物的能力等诸生理因素，利用非生理药动学模型，药物的肝清除率为单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值。而考虑到上述诸生理因素，利用生理学药动学模型，药物的肝清除率(CL11)用下式表示：其中Q为肝血流速度J，是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、CL,＂，为内在清除率(In trinsic c learance)。Cl;,'，反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。其定义为药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中游离药物浓度的比值。由式(2-19)可知，药物的肝清除率与Qju和CL,"，有关。在肝疾患情况下，若能掌握这三种因素的变化动向，便可在一定程度上计算CLH的变化。当fuxCL,nt>Q时，根据式(2-19),Q可忽略不计，此时CLH=Q，即药物的肝清除率与肝血流速度相等。符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物(flow-limited drug)，如利多卡因；当f,,xCL,“'＜Q时，根据式(2-18),f"xCL,"，可忽略不计，此时CL1_1=fu X CL;,,.，符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物(capacity limit ed drug)，如华法林。此时药物的肝清除率受肝药物代谢酶和血浆游离药物比例分数的影响。当血浆蛋白结合率＞90％时，肝代谢活性限速药物的蛋白结合变化对药物的肝清除率有很大影响。这类药物被称为蛋白结合敏感型药物(protein binding sensitive drug)。E0祒进入肝脏的药揽为血流速度(Q)与进入肝脏时的血药浓度(C,I)之乘积，肝脏摄取药物的速度为Q(C,1-C v), C v是离开肝脏时的血Q(CrCv)药浓度（图2-12A)。如果将进入肝脏的药物量设定为l，被肝摄取的药物的比率为E，则从摄取速度-肝脏排除药物的比率为l-E（图2-12B)。E的定义及它与清除率的关系（图2-12C)，可用以Q(C,,-Cv)CA-C v E=QxC,1C,1c-摄取比(C;1-Cv) (2-20)(2-21) CL11=QxE=Q根据式(2-19), E也可以表示为三E=J,,x CL血(2-22)”(Q+J,,xCL,“,)图2-12肝血流速度、药物的肝摄取比与如果药物仅从肝脏清除，则药物的生物利药物肝清除率的关系用度(F)与E的关系为：当C1,=Cv，则表明肝脏几乎没有摄取药物，根据式(2-21), Cl ll=0；当C,~CA,C,,=0，则表明药物几乎均被肝脏摄取，此时根据式(2-21),E=I,CL H=Q。（三）生理药动学模型的临床意义利用生理药动学模型计算肝清除率时，肝疾患时肝血流速度的减少对千游离型肝血流限速药物和肝代谢活性限速药物浓度的影响是不同的。肝硬化时肝血流速度降低，肝血流限速药物利多卡因的肝清除率明显下降（图2-13B)，而肝代谢活性限速药物华法林的肝清除率下降则不明显（图213A)。这说明对肝硬化患者，在使用利多卡因等肝血流限速药物时，一定要进行剂歙调整，否则将导致药物中毒；反之，对肝硬化患者，在使用华法林等肝代谢活性限速药物时，如果没有其他因素干预，肝代谢能力限速药物肝血流限速药物时间图2-13肝血流对肝清除率的影响（实线代表正常时，虚线代表肝血流速度减少时。条件：假设肝内在清除率不变。） 第二章临床药动学 第二章临床药动学 整理后，得V,,=MRT;, CL(2-29) 复习思考题 l影响口服药物从消化道吸收的因素有哪些？试举例说明。 2.利用生理药动学模型，分别计算肝血流限速药物和肝代谢活性限速药物的肝清除率。 3简述线性速率过程和非线性速率过程，一级动力学和零级动力学各有哪些特点？导致零级动力学的原因有哪些？4.主要的药动学参数有哪些？试述其临床意义。 参考文献 I. Brnnton LL, Lazo JS, Parker KL. Goodman&Gilman's the pharmacological basis of therapeutics.11'"ed. New York:McGraw-Hill,20062杉山雄一，楠原洋之分子莱物勋怹学南山堂，20083.刘克辛临床药物代谢动力学3版北京：科学出版社，20164.刘克辛临床药理学北京：清华大学出版社，20125李俊临床药理学5版北京：人民卫生出版社，20136.刘克辛药理学北京：人民卫生出版社，20147刘克辛临床药物代谢动力学2版，北京：人民卫生出版社，2014（刘克辛） 治疗药物监测是以药物代谢动力学原理为指导，运用现代分析手段测定给药后药物在血液或其他体液中的浓度，用以评价或确定给药方案，使给药个体化，以最大限度地提高疗效，减少不良反应。个体化给药是在治疗药物监测的基础上，根据不同患者个体药动学特点甚至药物基因组特点制定的给药方案。个体化给药针对性强，因此可大大提高用药的安全性和有效性。 第一节治疗药物监测—、概述 治疗药物监测(therapeut i c drug monitoring, TDM)又称临床药动学监测(cl i n i cal pharmacokinetic monitoring, CPM)，是在药动学原理的指导下，应用灵敏快速的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，据此设计或调整给药方案。TDM的理念自20世纪70年代被提出以来，已成为临床药理学的重要内容，并逐渐成为指导临床个体化给药的重要依据。 TDM是用药动学的方法对治疗方案及药效学进行综合评价的重要手段，也是临床个体化用药的重要根据。在TDM技术出现以前，临床医生在制定给药方案时，往往是参照药物手册推荐的平均剂量、文献报道以及个人治疗经验。而判断治疗方案是否合理，也往往仅根据药效学指标如给药后何时起效、何时达最大疗效以及疗效的持续时间等。然而大量研究表明，由于患者的个体差异（包括年龄、性别、遗传学、身体状况及病史等）、药物剂型及生物利用度以及合并用药等差异，同样的给药方案在不同患者可能获得不同的疗效，一些患者得到了有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，有些患者则出现了毒性反应。而达到同样疗效所需要的药物剂量在患者个体间也存在明显的差异，仅仅凭经验判断治疗方案是否合理常有偏差。 TDM是近代药物治疗学划时代的重大进展之一，是提高医疗服务质量、将科研与临床相结合的有效途径。随着临床药理和先进技术的发展，TDM工作已渗入到临床各个专业。发达国家的医院早在30多年前就相继建立了TDM研究室，并建立了相应的国际学术机构。国内TDM工作开始千20世纪80年代初，经过不懈努力，已逐渐在各级医院应用，对增加治疗效果、防止或减轻药物的不良反应起到积极的作用。比如，通过TDM和个体化给药方案调整，已使癫痛发作的控制率从47％提高到了74%；过去，老年心衰患者使用地高辛的中毒发生率达44%，经TDM及调整给药方案后，中毒率已控制在5％以下。大量研究证明TDM有助于给药个体化、判断患者用药依从性、提高疗效和防范药物严重毒性反应。目前TDM工作已进入深化和推广阶段，医院分级管理规定：三级医院要求开展血药浓度监测工作。 二、血药浓度与药理效应 药物进入人体后，经历吸收、分布、代谢和排泄过程，使血药浓度的改变成为一个剂虽依赖性及时间依赖性的动态过程。药物由血液运送至其作用部位（靶标或受体部位），并与靶标形成可逆性的结合，继而产生药理作用。对大多数药物而言，药物疗效的高低及维持时间的长短取决于药物在靶标或受体部位活性药物浓度的高低。然而，直接测定靶器官以及受体部位的浓度，技术上有难度，不易做到。 进入人体血液中的药物有结合型药物和游离型药物两种形式，游离型药物通过跨膜转运进入细胞外液和细胞内。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内的药物浓度形成了动态平衡，也与靶标部位的药物浓度维持动态平衡，此平衡遵守质量作用定律。因此，在大多数情况下，测定血液中的药物浓度尤其是血浆药物浓度（血药浓度）可间接地反映药物在靶标部位的浓度。 由千存在着影响血药浓度的诸多因素（图3-1)，对不同患者施以同样的剂量可能血药浓度有明显的不同。比如有研究发现，42例癫病患者服用苯妥英钠，每日剂量均为300mg时，血清苯妥英钠浓度相差很大，在有效范围内(l0~20µg/ml)的仅11例(26.2%），低于lOµg/ml的23例(54.8%)，高于20µg/ml的8例(19%)，其中有3例超过30µg/ml。 剂黛血药浓度药理作用 (I)个体间的差异(1)受体状态(2)药物制剂的差异（生物利(2)遗传因素用度、剂型等）及给药途径(3)疾病状况(3)疾病状况(4)耐受(4)合并用药（药物相互作用）(5)药物相互作用(5)病人的依从性医3-1影响血药浓度与药理作用的因素对大多数药物而言，血药浓度与药效学密切相关。如图3-2所示，血管紧张素转化酶抑制药对酶活性的抑制率随血药浓度下降而降低。血药浓度与药理效应的对应关系甚至不受动物种属的影响，如保泰松的抗炎有效剂褫在兔和人分别为300mg/kg和IOmg/kg，相差达几十倍，但有效血药浓度都在10~20µg/ml之间。可见，血药浓度可以间接反映药物靶标或受体部位的药物浓度，两者具有良好的相关性。 大量临床药理学研究结果表明：血药浓度100100与疗效的相关性远远高千药物剂量与疗效的相80604020---_＿、、、、、、80604020关性。尽管在用药剂量上不同的个体间存在很大的差异，但产生相同药理作用时的血药浓度却极为相近。因此将血药浓度作为一个指标来指导临床用药具有重要的意义。有必要指出的是，虽然大多数治疗药物药效学与血药浓度相关，但有些药物血药浓度的变化与药效关系并。。3691215182124(h)。 不密切。常见于一些有滞后作用的药物(hit —血药浓度(ng/ml)---ACE抑制率（％）and run drugs)，如单胺氧化酶抑制剂、阿司匹林图3-2血药浓度与药效学的关系（抑制血小板作用）、某些抗胆碱酷酶药以及某些抗肿瘤药等，由千药物不可逆性地破坏或灭活靶组织内的受体或酶，在血药浓度降至阙浓度以下后药效仍然维持数日甚至数周。 三、需要监测的药物 血药浓度只是药效的间接指标。尽管TDM的实施对合理用药十分必要，但需要进行TDM的药物仅占很小比例，而这些药物也并非在任何情况下都需要进行TDM。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血药浓度监测。例如，血压值变化是评价降压药疗效高低的客观指标，观察血压下降的程度，即可知抗高血压药物作用的强弱及剂量是否合适。同理，降血糖药、利尿药、抗凝血药等一般也不需测定其血药浓度。因为，一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。 （一）需进行TOM的药物 在下述情况下或使用下列药物时，通常需要进行TDM。 第三章治疗药物监测和给药个体化 1.单凭临床指征难以判断或缺乏明确参数判断治疗效应与毒性效应的药物。如普鲁卡因胺治疗心律失常时，过量也会引起心律失常；苯妥英钠中毒引起的抽擂与癫病发作不易区别。 2.血药浓度高低与给药剂量大小缺乏相关性。 3.药物的有效血药浓度范围狭窄。此类药物多数治疗指数较小，如强心昔类，其有效剂噩与中毒剂量接近。TDM有助千合理设计和调整给药方案，保障治疗安全有效。 8.合并用药产生相互作用而可能影响疗效时。目前在临床上较多进行监测的药物见表3-1。 作用类别药物强心节类洋地黄毒背、地高辛抗心律失常药普鲁卡因胺、丙咄胺、利多卡因、奎尼丁、胺碟酮抗癫病药苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、乙唬胺、卡马西平三环类抗抑郁症药阿米替林、去甲替林、丙米唉、去甲丙米嗓抗狂躁药悝盐抗哮喘药茶碱氨基背类庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素其他抗生素氯霉素、万古霉素抗肿瘤药甲氨蝶呤免疫抑制剂环抱素、他罗利姆抗风湿药水杨酸（二）决定是否进行TDM的原则TDM是保障临床个体化用药、合理用药的手段，但没有必要进行常规化监测。在有以下临床指征时，TDM才是合理和有意义的。l.患者已使用了适合其病症的最佳药物，但治疗无效或出现中毒反应；2.药效不易判断；3.血药浓度与药效相关；4药动学参数因患者内在的变异或其他因素干扰而不可预测；5血药浓度测定的结果可显著改变临床决策并提供更多的信息；6患者在治疗期间可受益千TDM。 四、治疗药物监测的方法 （一）监测流程 TDM是个体化给药的基础，对于需要监测的治疗对象和药物，TDM流程如下：1.申请临床医生应根据临床指征确定需要进行TDM，提出申请一般应填写申请表，其内容除说明要测定的药物外，还应详细填写有关患者的情况及用药的情况，以供分析结果时参考。 2.取样一般多采取血浆样品，特殊情况下亦可测定唾液、尿液或脑脊液等其他体液样品。近WT「91§年也有不少研究用干血斑(dried blood spots)作为样品进行检测。 3测定测定方法的选择必须注意精密度、灵敏度、专属性、价格、测定标本所需时间等。精密度包括同一标本多次测定时的误差以及不同标本间测定的误差，变异系数不超过10％认为可行；灵敏度以能检出血液中药物浓度的低限为原则；专属性是为了防止标本中杂质影响结果。应经常对所用方法予以评价。4数据处理主要是模型拟合、药动学参数的求算及合理用药方案的设计。5解释结果对结果的解释应根据患者的性别、年龄、体重、疾病状况、病理生理及合并用药等情况综合判断。（二）取样时间药物浓度在体内的变化是一个动态过程，应当根据不同药物的药动学参数和临床实际需要选择取样时间。 1.剂量给药时，根据药动学特点，选择血药浓度在平稳状态时取血。如口服地高辛1~2小时内达到峰浓度，6～8小时后血药浓度平稳，此时地高辛向组织中分布基本完全。因此，地高辛首次给药后取样时间应在给药后6小时，此时获得的数据可用于估算分布容积。 度时采血。4缓释制剂或半衰期特长的药物，在两次给药之间的任何时间点采血对结果均无明显影响。 5.如果怀疑患者出现中毒反应或者在急救时，可以根据需要随时采血。（三）测定对象1.原形药物浓度目前TDM主要是测定样本中原形药浓度。血清与血浆是最常用的体液标本，两者的区别仅是后者含有纤维蛋白原，因此，对千大多数药物的测定，两者是一致的。有些药物可能浓集于红细胞中，全血中浓度能更好地对应药效，因而需监测全血中浓度，如环抱素。 2.游离药物浓度游离药物指未与血浆蛋白结合的药物，只有游离药物才能透过细胞膜产生药效。在某些清况下，监测游离药物浓度十分必要。如苯妥英的血浆蛋白结合率为90％以上，蛋白尿患者的白蛋白浓度低，结合率降低。此时，尽管血药总浓度并未有大的变化，但游离药物比例却大大增加，易发生毒性反应，因此测定游离药物浓度更有指导意义。目前常用的游离药物浓度测定方法包括平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超滤离心法等。由于唾液中蛋白含量低，也可用唾液代替血液样本测定游离药物浓度。 3活性代谢物一般情况下，由千活性代谢物浓度较低显得并不重要。当活性代谢物浓度较高、活性较强或肾功能障碍时，对活性代谢物的存在应给予足够的重视，必要时应测定活性代谢物浓度。如扑米酮在体内很快转化为苯巴比妥与苯乙基二酰胺，因而临床测定苯巴比妥浓度更有意义。再如普鲁卡因胺在体内迅速转化为乙酰卡尼，后者有原药50％的抗心律失常作用。需要监测活性代谢物的其他例子还有胺碟酮及N－去胺碟吠酮、奎尼丁及3－胫基奎尼丁、普禁洛尔及4－轻基普蔡洛尔等。 4对映体药物对映体是指分子结构互为实物与镜像而不可重叠的一对异构体，两者在普通条件下的理化性质和旋光相同，但是旋光方向不同，药动学和药效学特性也往往不同，见于：O药物的药理作用仅由一个对映体产生，或主要归于一个对映体，如蔡普生主要药效为S－荼普生（比R－蔡普生强35倍）；＠两个对映体具有性质完全相反的药理作用，如扎考比利(zacopride), R-（－）为5-H兀受体拈抗剂，S－（＋）为激动剂；＠对映体之一有毒或具有严重的副作用，如氯胺酮的副作用主要由R－对映体产生心一种药理作用具有高度的立体选择性，另一些作用的立体选择性很低或无立体选择性。如S-（－）普萦洛尔的B受体阻断活性比R-(＋)强100倍。可见对某些药物监测对映体浓度更有意义。（四）血药浓度测定的常用方法1.光谱法心可见光分光光度法、紫外分光光度法和荧光分光光度法：该法通常设备普及、操作简单费用低廉易于推广；缺点是灵敏度低、专一性差、容易受到血液等生物体液中其他组分的干扰。目前仅用千测定灵敏度要求不高（如给药剂量较大、血药浓度较高）的药物。＠火焰发射光谱法和原子吸收光谱法：特异性和灵敏性均较高，但仅用于微量金属离子如锥盐和铅化合物的检测。 2色谱法包括薄层层析、气相色谱、高效液相色谱(HPLC)等。色谱法的共同特点是分离度好、灵敏度高、专属性强，可以同时测定几种药物，以HPLC方法在血药浓度测定中的应用最为广泛。缺点是样品处理较为复杂，耗时较长，当临床急需结果时不适用。气相色谱法取样量小、灵敏度高、可同时分析数种药物和代谢产物，但样品前处理复杂，且不适合分析不耐高温的药物。气质联用(GC/MS)和液质联用(LC/MS)利用色谱分离能力强而质谱技术灵敏度高、可以确定分子结构的特点，对分析药物中各组分的分子结构和分子量，尤其是对药物代谢物的分析具有很强的优势。 3免疫法包括放射免疫法(RIA汃酶免疫法(EIA)、荧光免疫法(FIA)、游离基免疫法(FRAT)和荧光偏振免疫法(FPIA)等。免疫测定法一般都采用竞争性免疫分析，即用标记药物与样品中待测药物竞争，形成的标记抗原-抗体复合物的量与样品中待测药物的量负相关。这一关系成为定量测定血药浓度的基础。免疫法通常使用商品试剂盒，具有灵敏度高，可进行纳克(ng)甚至匹克(pg)水平的检测，所需样品量少、样品不需预处理、操作方便等优点。免疫法的缺点为：O仅限于检测具有完全抗原或半抗原性质的药物；＠难以区分具有同样抗原决定簇的药物原形与代谢产物；＠放射免疫法具有放射性污染等。 4.毛细管电泳法该法的特点是高效分离、自动化、操作简单、样品量少、准确度和精密度高、分析速度快、所用材料成本低廉。该法可同时检测生物样品中多种药物和代谢物的浓度，还可用于手性药物的血药浓度监测。 （五）TOM结果的解释首先应明确药物治疗浓度范围、潜在中毒浓度范围、药动学参数、影响药动学、药效学的病理生理因素和测定结果的准确性等，然后根据以下信息进行分析：(1)了解患者病情和详细用药情况这是对血药浓度合理解释及参数利用的前提和基础，着重了解患者的病理生理状态、准确的用药方法和用药时间、可能发生药物相互作用的其他药物等，最好建立患者药历。 (2)根据患者当前血药浓度提供的信息，解释血药浓度与药物作用、毒性之间的关系，解释患者肝、肾等脏器功能对药动学的影响，利用血药浓度和药动学参数，设计个体化给药方案。 第二节给药个体化 药物剂鼠和所产生的药理效应存在很大的个体差异，因此，理想的给药方案应当是根据每个患者的具体情况篇身定制。借助TDM手段，通过测定体液中的药物浓度，计算出各种药动学参数；甚至需要借助分子生物学手段分析患者参与药物代谢和药物效应的基因表型特点，以设计出针对患者个人的给药方案，这种方式称为给药个体化(individualization of drug therapy)或个性化治疗(personalized medi c ine)。给药个体化除需针对不同患者选择正确的药物，还需确定：CD给药剂量和剂型；＠给药间隔给药时间和疗程；＠预期达到的血药浓度；＠药物过量中毒的救治方法等。 —、个体化给药方案设计 （一）影响血药浓度的因素1明确药物的有效血药浓度范围有效血药浓度范围（又称治疗窗，therapeuti c win dow)通常是订d32.第三章治疗药物监测和给药个体化指最小有效浓度(minimum effective concentration, MEC)与最小中毒浓度(minimal toxic concentration, MTC)之间的范围，应以此作为个体化给药的目标值和调整血药浓度、设计给药方案的基本依据，以期达到最佳疗效和避免毒副反应。 必须指出，有效血药浓度范围是一个建立在大量佃床观察基础之上的统计学结论，是对大部分人有效且能很好耐受的范围，但并不一定适用于每一个人和每一个具体情况。事实上，不存在一个对所有人均有效而无毒副反应的浓度范围。在有效血药浓度范围内，少数患者可能无效，另有一些人则可能出现较严重的毒副反应。例如同样给予苯妥英钠每日300mg，对一部分患者尚不能预防癫病发作，而另一部分患者却巳引起中枢神经系统的毒性反应。 2掌握患者的个体化资料同样的治疗方案对不同患者可能产生截然不同的药动学药效学差异这与不同患者的生理病理状态、用药情况、以及参与药动学药效学的基因组特点等密切相关。以下是个体化给药必须明确的影响因素：(1)年龄、体重与身高：药物在人体内的动力学性质与年龄有关。一些重要的参数如分布容积（凡）、半衰期(tl/2)甚至血药浓度有效范围等表现出年龄相关性。体重和身高与计算药物剂量、分布容积、清除率等参数有关。 (2)合并用药：许多药物具有药酶诱导或抑制作用，合并使用时可显著改变其他药物的药动学性质，致使血药浓度变化“异常＂。此外，还应避免有些合并用药对分析方法的干扰。患者的一些嗜好，如吸烟、饮酒甚至饮食等亦可能与药物发生相互作用。 (3)剂量服药时间和采血时间：需要根据这些数据计算参数、调整给药方案。不同的给药途径、药物剂型、生产厂家、批号等均可能影响药效学和药动学。 (4)病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量等：均可影响血药浓度。尤其当肝肾功能损坏时，药物从体内的消除减慢，导致血药浓度升高。当胃肠道疾病或受外源性损伤（如放射性治疗）时，影响口服药物的吸收，血药浓度下降。尤其是病情危重时，脏器功能在短时间内变化较大，使得药物的药动学性质处千不断变化的状态，必须慎重作出解释。 (5)患者依从性：患者的依从性(compliance)是一个临床上不容忽视的间题。部分患者由千不按医嘱服药，从而导致治疗失败。(6)参与药动学和药效学的基因组蛋白组学特点：对部分特殊患者，还需对其进行分析，以利针对性地制定安全有效的给药方案。（二）给药个体化的步骤给药个体化首先是设计个性化给药方案，在选定最佳药物之后，确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等，然后根据患者药效学与药动学指标调整给药方案，即对用药剂量和给药间隔进行调整。在给药个体化的实施过程中，必须明确目标血药浓度范围及有关药动学参数的意义，按所期望的治疗浓度如C ss m,＇x、C,, m;n C,,.,．拟订给药剂量和给药间隔（T)。给药后，根据临床观察并按需要监测血药浓度，再根据患者药动学参数对剂量和给药间隔进一步调整，使之最终适合于所期望的治疗浓度范围。给药个体化的一般步骤如下：1.根据诊断结果及患者的身体状况等具体因素，选择认为恰当的药物及给药途径；2.拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等）；3.给药；4.随时观察患者按初始方案用药的临床效果，必要时，按一定时间间隔测定血药浓度；5.根据血药浓度－时间的数据，求出患者个体化的药动学参数。以此参数和临床结果为依据，结合临床经验和文献资料对初始给药方案进行修订、调整；6.按调整后的方案给药，必要时重复进行步骤4和步骤5，即反复调整给药方案，直至获得满意效果。上述过程可简述为：治疗决策一处方及初剂量设计一调剂、投药一观察一抽血一血药浓度监测一第三章治疗药物监测和给药个体化药动学处理一按患者个体化特点调整给药方案。 药物基因组学直接影响患者的病理病程和治疗学，按照患者的基因组特点设计与修正治疗方案，也是个性化用药的重要环节之一。相关内容请参看本书有关章节。 二、根据血药浓度制定与调整给药方案 （－）初始给药方案设计 1负荷剂量和维持剂量反复用药时，在体内药物蓄积达到稳态浓度后，摄入量等于消除量，此时摄入量即为维持剂量(DM)。若要迅速达到治疗有效浓度，必须增加初始用药剂量，即负荷剂量（如，负荷剂量为维持剂量与给药间隔末体内残留量之和，因而在确定儿的情况下，队可以下式给药方案可设计成维待血药浓度在治疗窗范围内。这一范围可定义为下限(C岛，”“,）、上限(C., max)。则最大给药间隔(7max)和最大维持剂量(DM,max)的关系为：C.=LC-. e-KT(3-2)7.......=ln(Cl fi\I.,../C)..., tI/2./C(3-3)....../I.,../k=1.44. ln(C,nax諒．，imx ss,mm ss.“'ax ss.”“',)DA1,max=V/F(C凶，max-C,.,,,.;n)(3-4)为了便千临床用药，须按需要选择合适的给药频率，即确定给药间隔T，可按下式调整维持剂量：几＝（DM,max/'T max)•'T(3-5)2.给药间隔给药间隔时间的主要依据是药物的半衰期，并取易于控制的时间，如每4小时、6小时、8小时、12小时或24小时给药一次。需根据有效血药浓度范围，调节相应的维持剂量。 (1)半衰期短(t112<6小时）的药物：要维持有效血药浓度水平，对于治疗指数低的药物如肝素等，为减少血药浓度波动，最好静滴；而对千治疗指数大的药物，如青霉素，为了给药方便，可采用大剂量长间隔方法，初始剂量等于维持剂量。 (2)半衰期中等(tl/2在6~24h之间）的药物：主要考虑治疗指数和给药是否方便。治疗指数高的药物，给药间隔通常与半衰期相当，负荷剂量大约为维持剂最的2倍；治疗指数低的药物，则要求加大给药频率并减少维持剂撮，以减少给药间隔期间的血药浓度波动。 (3)半衰期长(t112>24小时）的药物：一般每天给药一次，给药间隔小于t1/2，初始剂量高于维持剂量的2倍。（二）利用血药浓度调整给药方案1稳态—点法对千多次用药，当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。 式中，D＇为校正剂量，D为原剂量，C＇为目标浓度，C为测得浓度。 注意：CD使用该公式的条件是：血药浓度与剂量呈线性关系；＠采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常在下一次给药前采血，所测得的浓度即为偏谷浓度。 例l某哮喘患者口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后测得偏谷浓度为4µg/ml，试调整至合适剂量。解：茶碱的tl/2为7.7小时，因此，两天后已达稳态浓度。茶碱的最低有效浓度一般为7µg/ml，因此设C'=8µg/ml，原剂量D=l00x3，测得浓度C=4µg/ml。则：D'=100x3x8/4=600mg若按每日3次给药，则该患者可改为每8小时服药一次，每次200mg。此方法简便易行，缺点是对千半衰期长的药物需耗费较长的时间。2重复一点法(repeated one-point method)先后给予患者两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间；准确测定两次血样的浓度，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数：消除速率常数(K)和表观分布容积120％分类计算各药组不同随访时间点的依从性及最后总的依从性，对各组的依从性进行比较分析，在80%～l20％为依从性好；＜80％和＞120％为依从性差。 11.安全性评估临床试验中不良事件包括临床不良反应与化验异常两部分。不良反应常分为A,B、C三型的。A型反应是由药物过强的药理作用或由千与其他药物出现相互作用所引起。临床试验中观察、检查和评价的主要是A型反应。B型反应又称为特异反应，可危及生命且不能预测，一旦发生，需立即向主办单位与药政管理部门报告。C型反应常以疾病形式出现，在新药试验中不易被察觉，常通过流行病学研究发现。 (1)不适表现：用药后每次就诊或随访时应观察和记录患者可能发生的不适表现，若发生不适，应补充询问该项不适的发生时间、严重度、频度、持续时间、采用措施与结局。(2)实验室检查：试验前和试验后不同阶段分别对实验室指标进行检查。(3)意外事件：记录患者在试验期间发生的意外事件，如脑血管意外、车祸、死亡等。(4)相关性：试验医生对不良事件分析与受试药物的关系。评价不良事件与药物是否有关的标准分1~5共五级：l＝与药物有关，有合理的时间顺序，从体液或组织内测得的药物浓度获得证实，符合受试药的反应特点，停止用药即可改善或再次用药又发生，不能由患者的疾病所解释；2＝很可能与药物有关，有合理的时间顺序，符合受试药物已知的反应特点，并经停药证实，但未经再给药证实，患者的疾病不能解释；3＝可能与药物有关，有合理的时间顺序，可能符合或不符合已知的反应方式，可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释；4＝可能与药物无关，时间顺序合理，与受试药物不良反应不符，不能用疾病来解释；5＝与药物无关，不良反应很可能是由受试药物以外的其他因素引起。1、2、3计为本药的不良反应。不良反应发生率＝不良反应例数／总例数x lOO%。若发生严重不良反应，应立即停药，尽快与申办者联系，揭盲后对症处理。 12观察指标是指能反映临床试验中药物有效性和安全性的观察项目。统计学中常将观察指标称为变量(variable)，分为测量指标和分类指标。观察指标必须在设计方案中有明确的定义和可靠的依据，不允许随意修改。 主要指标和次要指标：主要指标又称目标指标或终点指标，是与试验目的有本质联系的，能确切反映药物有效性或安全性的观察指标。通常主要指标只有一个。次要指标是指与试验目的相关的辅助性指标。次要指标数目也应当有限。另外还有复合指标、总体评价指标和替代指标等。 2.统计分析集在定义分析数据集时，需遵循以下两个原则：心使偏倚达到最小；＠控制I类错误的增加。根据意向性分析(intention-to-treat,IIT)原则，主要分析应包括所有随机化的受试者，常采用全分析集进行分析。全分析集(full analysis set, FAS)是指尽可能接近符合意向性治疗原则的理想受试者集。受试者的＂符合方案集”(per-protocol, PP)，亦称为“可评价病例＂样本。它是全分析集的一个子集。安全性数据集(safety set, SS)应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。 3.统计分析方法一般可概括为以下几个方面：(l)描述性统计分析：一般多用于人口学资料、基线资料和安全性资料，包括对主要指标和次要指标的统计描述。 (2)参数估计、可信区间和假设检验：参数估计、可信区间和假设检验是对主要指标及次要指标进行评价和估计的必不可少的手段。试验方案应当说明要检验的假设和待估计的处理效应、统计分析方法以及所涉及的统计模型，同时给出可信区间，并说明计算方法。假设检验应明确说明所采用的是单侧还是双侧。 4.统计分析报告统计分析报告是提供给主要研究者撰写临床试验总结报告的素材。统计分析报告的格式和内容应参考《药物临床研究总结报告的形式与内容指导原则》，生物统计学专业人员根据确认的统计分析计划书完成统计分析报告。 三、皿期临床试验 皿期临床试验是扩大的多中心临床试验，是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。皿期临床试验的设计原则及要求一般应与Il期临床试验一致，试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 四、W期临床试验 W期临床试验即上市后临床试验，又称上市后监察(postmarketing surveillance)，是新药临床试验的继续，其目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应（注意罕见不良反应），评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等，并根据进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。 W期临床试验包括以下内容：1.扩大临床试验针对主要适应证进行临床试验，对新药的安全有效性提供进一步评价报告。试验例数要符合新药审批要求，试验单位应考虑具有不同地理环境及民族分布的地区。 2.特殊对象的临床试验新药上市后在其安全有效性基本肯定的条件下，应针对小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者等特殊对象的不同情况，设计随机对照的临床试验，对新药的安全有效性做出评价，并为临床提供合理使用的治疗方案。 3补充临床试验上市前临床试验考察不全的新药在试生产期应按新药审批时提出的要求补充临床试验，如补充适应证的安全有效性观察等。 4.不良反应考察药物的不良反应由于发生率有高有低，一些发生率较低的不良反应不易在新药的Il皿期临床试验中被发现，需在W期临床试验期间继续进行考察，并且在W期临床试验结束后应继续纳入药物不良反应监察计划内，进行长期的监察。 五、生物等效性试验 生物等效性(bioequivalence,BE)试验，是指用生物利用度研究的方法，以药动学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。 （一）生物利用度的概念 生物利用度(bioavailab山ty)是指药物吸收入血液循环的程度和速率。药物的吸收程度或吸收量可以通过测定给药后的AUC来估算，AUC越大，表示吸收越完全，药物的吸收速率通常可由测定服药，＇，归f}｝后所能达到的Cmux及达到Tmax来评价。AUC、cmax和T,nax三个动力学参数构成了生物利用度、生物等效性评价最重要的指标。除了血药浓度，生物利用度也可用尿中药物浓度－时间曲线来确定。1人体生物利用度试验的目的心指导药物制剂的生产；＠指导医生合理用药；＠寻求新药无效或中毒的原因；＠为评价药物处方设计的合理性提供依据。 2人体生物利用度试验的意义少有利于评价仿制新药的生物等效或者不等效；＠观察食物对药物吸收的影响；＠观察一种药物对另一种药物吸收的影响；＠观察年龄及疾病对药物吸收的影响；＠评价药物的“首过效应”;＠观察药物相互作用。 生物利用度包括相对生物利用度和绝对生物利用度，可以用下式表示：相对生物利用度＝待测试品的AUC／相同剂量参比品的AUC绝对生物利用度＝待测试品非静脉途径的AUC／相同剂量静注的AUC(3)由多剂量给药估算生物利用度，一种药物以相同剂量的多次给药，血药浓度将达稳态，此时药物的消除速率与给药速度相等。稳态时在两次剂量间隙期间，体内药物消除的量等千可被利用的剂量，所以在间隔期间的AUC等于单剂量时的AUC。 (4)以多剂量给药时的尿液排泄量计算生物利用度，一种药物制剂以相同的剂量多次给药达到稳态时，在两次给药间隔内收集尿样，计算尿药排泄量，该值等千单剂量给药后收集的尿液排泄总量。 (2)药理效应法：利用某些药理学指标（如测定体温、血压、眼内压等，也可连续或定时记录药物引起生理变化的生物信号，如心电图、心音图、肌电图等），将效应强度分级定量，来评价生物利用度。一般药动学法比药理效应法敏感。 5.影响生物利用度的因素CD剂型因素：包括药物理化性质，辅料、附加剂的性质等，一般常用口服剂型的生物利用度顺序：溶液剂＞混悬液＞胶痪剂＞片剂＞包衣片剂。©生理因素。＠食物因素：食物对口服药物的吸收有着广泛的影响，食物可增加、减少或延缓药物吸收，如普萦洛尔普通片与食物同服，可使生物利用度增加70%，而食物对普萦洛尔缓释剂的吸收无明显影响。 （二）单剂罣给药的人体生物利用度试验试验设计注意以下几点：1.选择健康成年志愿者除一些特殊新药外，一般选择健康成年男性；选择标准与上述药动学相同。2随机交叉试验（双交叉试验设计）为了消除个体差异，人体生物等效性必须采取随机交叉试验或双交叉试验设计。 3标准参比制剂标准参比制剂的安全性和有效性应该合格。选择标准参比制剂的原则：绝对生物利用度选择静脉注射剂作为参比制剂；相对生物利用度选用在国内外已上市的该药物合格剂型作为参比制剂，只有在国内外没有相应的合格制剂时，才考虑选用其他类型的制剂作为参比制剂。原则上不应用原料作为参比制剂，选择哪类参比制剂，均需说明理由。 4应在空腹状态下给予待测药物和标准制剂原则上应隔夜空腹10小时以上，服药后禁食2小时。在某些特殊情况下，只要有充分的科学依据，亦可同意不禁食的生物利用度试验。 5服药剂量选择给予受试者标准参比制剂和受试制剂的剂量，一般与该制剂的临床剂量一致。有时因血药浓度检测方法灵敏度有限，可适当增加剂量，但不得超过安全剂量；不能用等剂量时应说明原因，在计算生物利用度时应作剂量调整。 6取样时间的长度和血样采取的频度与上述药动学相同。 7清洗期两次给药或两个研究周期之间的间隔，即“洗净”时间(wash out period)，必须至少为活性药物或代谢产物消除半衰期的5倍以上。（三）多剂量给药的人体生物利用度试验1在下列倩况下应考虑采用多次给药以评价两种制剂的生物等效性O两种制剂的吸收程度没有显著差异，但吸收速率有较大不同；＠单次给药的结果表明该药的生物利用度有极显著的个体间差异超）单次给药后血中活性药物及代谢产物的浓度太低，以致不能被精确地分析定量；＠所试制剂或新药为控释制剂；＠具有非线性动力学特性的药物。 的速率和程度；取样点最好安排在不同天的同一时间，以抵消时辰因素对药动学的影响，便于比较，在达稳态后，在某一间隔内，采取足够点的血样（基本参照单剂量的采样点），测定该间隔内稳态血药浓度，计算有关的药动学参数。 6.多剂量稳态试验研究应提供下列数据少各受试者的血药浓度和平均血药浓度－时间数据；＠各受试者的谷浓度、峰浓度和平均血药浓度；＠各受试者的血药浓度峰值时间和平均值；＠各受试者的稳态AUC、稳态血药浓度均值(C"'), C.,=AUC~l t,t为给药间隔时间；＠各受试者波动系数(fluctu auon mdex, Fl),FI=2(C,nax-C,mn)/(C,nux+Cml',)；＠对确认为具有非线性动力学特征药物还应进行高、低剂翟药动学研究；＠临床观察结果：不良反应的发生情况，受试者终止试验的情况和理由。 （四）多种制剂生物利用度比较试验1随机交叉试验（双交叉试验设计）对两个制剂，即一个为受试制剂，另一个为参比制剂，通常采用双周期两制剂交叉试验设计，以抵消试验周期和个体差异对试验结果的影响。2.3x3拉丁方式对于3个制剂，即两个受试制剂和一个参比制剂，此时宜采用3制剂、3周期的二重3x3拉丁方式试验设计。同样每个周期之间的清洗期通常为1周或2周。 3平行对照设计试验在交叉试验设计中，长半衰期药物清洗期要足够长；如果交叉试验设计有困难，可采用平行组设计；样本采集时间要足够，确保胃肠转运和药物吸收的完成；体内分布和清除变异小的药物，可使用AUC。一721，代替AUC。一1和AUC。一～。 4.高变异药物生物等效性试验方法个体内变异大于30％者为高变异药物。对于高变异药物生物等效性评估，在试验设计上可以考虑：心多剂量研究，特别是对千具有非线性药动学特征的药物，在稳态时进行研究，较之单剂量研究可以减少个体内变异；＠重复测量设计，利用重复测量方法可以评价药物药动学特征的个体内变异，还可减少受试者例数；＠稳定同位素研究，可以减少受试者人数，但在技术操作上比较困难；＠成组序贯研究，可以使用其中分析方法作统计处理，根据情况适当调整显著性水平，必要时按追加受试者设计。 （五）生物等效性评价方法 生物等效性评价方法有三种 1平均生物等效性(average BE, ABE)以受试药和参比药的生物利用度参数平均值为考察指标的生物等效性评价方法一般称为ABE方法。缺点在于：只考虑参数平均值，未考虑变异及分布；不能保证个体间生物利用度相近。＼1平所订2.总体生物等效性(population BE, PBE)指两制剂有关的概率分布函数是相同的；人群使用受试药物与使用参比药物所得效应，不仅其平均值相同，而且效应的变异度相同，即两总体的边缘分布相同。PBE虽然保证其边缘分布相同，但对每个个体而言，使用受试药物与使用参比药物所得效应不一定相同。 3.个体生物等效性(individual BE, IBE)如果受试药与参比药的生物利用度在“大多数”个体”充分接近＂，那么这两种制剂是个体生物等效的。对每个个体而言，使用受试药物与参比药物所得效应值接近。 （六）生物等效性研究的常用方法FDA推荐的生物等效性试验方法包括体内和体外方法。按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床比较试验方法和体外研究方法。 1.药代动力学研究方法即获得与吸收程度和速度有关的药代动力学参数如AUC、C,nax、T,nnx等，通过统计学比较以上参数，判断两制剂是否生物等效。 2.药效动力学研究方法在无可行的药代动力学研究方法评价生物等效性时（如无灵敏的血药浓度检测方法、浓度和效应之间不存在线性相关），可以考虑用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应－时间曲线(effect-time curve)与参比制剂比较来确定生物等效性。 3临床比较试验方法当无适宜的药物浓度检测方法，也缺乏明确的药效学指标时，可以通过以参比制剂为对照的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性。 4.体外研究方法一般不提倡用体外的方法来确定生物等效性，因为体外并不能完全代替体内行为，但在某些情况下，若能提供充分依据，也可以采用体外的方法来证实生物等效性。根据生物药剂学分类证明属千高溶解度、高渗透性、快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效性。 第三节上市后药品再评价一、药品上市后再评价的意义药品上市后再评价是指根据药学最新理论和技术水平，从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品作出科学的评议和估计。药品上市后并不意味着对其评价的结束，而是表明已具备在全社会范围内对其进行更深入的研究条件。新药上市前要经过一系列严格的临床前研究和临床研究后才能够被批准上市。但有一定局限性，如病例数较少、研究时间短、试验对象年龄范匪窄、用药条件控制较严等，导致一些发生频率较低药品不良反应(ad verse drug reaction,ADR)和一些需要较长时间应用才能表现出来的ADR、药物相互作用、更多人群应用的有效性等均难以发现。而上市后临床用药情况则是复杂和多样的。因此为了确保药品使用的安全性和有效性，有必要对上市后的新药进行再评价。 (1)通过再评价可以发现新药上市前未发现的风险因素。通过对上市后药品AD R监测，对出现A DR原因进行药品和非药品两方面因素进行分析、调研以及评价，可以发现存在千药品生产环节、流通环节和使用环节的风险信号，可以为药品监管部门制定相关监管政策提供依据。 (2)再评价工作还可鼓励创新药物的研究与开发，比如一些上市新药可以进行二次研发和开发，增加适应证。(3)从企业自身发展的意义上讲，进行再评价的企业，对其生产的产品可以有更加清晰的认识，取得大样本资料，以便产品更广泛的被接受和使用，降低企业药品风险管理。 二、药品上市后再评价与W期临床试验区别 药品上市后再评价与临床W期试验都在药品批准上市后进行，但二者既有共性，又有区别。共同点是都是新药上市后应用研究。目的都是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊入群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。可以积累大规模的临床试验数据，提供循证医学依据，更好地指导患者用药，促进市场推广。 二者不同是：心药品再评价是指国家药品监督管理部门依照法定程序，根据药品ADR监测结果和研究资料，进行分析评价，并依据评价结论采取风险控制措施的过程。药品上市后再评价样本量没有明确要求，且上市药品均可参与再评价，而W期临床试验明确规定样本量需2000例以上，适用于依据注册管理办法新药一类和二类，试验结果数据作为申请再注册重要依据。＠药品上市后再评价和临床W期试验的评价范围不同，上市后再评价则不仅仅局限千考察扩大应用人群后疗效和不良反应的临床评价，还应包括多个方面，如药物经济学评价、根据药品临床使用情况，还可对除药品之外的药学因素，包括原料制备生产工艺、制剂工艺以及其他非临床研究内容进行再评价。因此，上市后再评价的范围既包括临床再评价也包括非临床再评价内容。 W期临床试验可以认为包含在上市后再评价体系中。具有以下几个特点：心W期临床试验为上市后开放试验，不要求设对照组，但也不排除根据需要对某些适应证或某些试验对象进行小样本随机对照试验；＠W期临床试验病例数按国家食品药品监督管理局规定，要求＞2000例；＠W期临床试验虽为开放试验，但有关病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等都可参考I1期临床试验的设计要求。 三、药品上市后再评价主要内容 药品上市后再评价涉及临床医学、药物流行病学、药物遗传学、药剂学、药理学、药物经济学及药物政策多方面的知识。一般来说主要分为以下六种形式开展：W期临床试验、循证医学研究、真实事件研究、中药保护试验、药物经济学评价、仿制药一致性评价。 (—)W期临床试验 W期临床试验不良反应监察有以下几种 1一般性监察在W期临床试验中与疗效观察同时进行不良反应观察。临床设计时应把不良反应监察内容与观察指标包括进去，对不良反应评定标准、记录方法均应事先设计好。2重点监察对某种已肯定的不良反应或某种不能肯定的不良反应均可作为重点监察。 3.个例监督研究在上市后药物不良反应监察中，个例监督研究(case control stud y)是一种研究药物与某种药源性疾病之间关系的较好方法。 4.群体流行病学调查研究在广泛应用上市新药的地区或若干个医疗单位中进行流行病学调查研究。调查内容根据需要确定，如调查新药的疗效、不良反应、与其他药物联合应用情况、用量、疗程、处方量等。流行病学调查可获得新药上市后临床应用的一般情况，与其他药物相互关系，以及地区之间、单位之间该新药使用量的消长情况等。 （二）循证医学 循证医学(Evidence based medicine, EBM)是遵循科学证据的临床医学。循证医学提倡将临床医师个人临床实践、经验与客观的科学研究证据结合起来，将最佳的诊断、最安全有效的治疗和最精确的预后估计服务于每位具体患者。循证医学对我国中医药走向国际市场起到了积极地推动作用。目前我国有部分中药通过循证医学研究确认其临床有效性和安全性，并受到国际的认可。 （三）中药保护临床试验 中药保护临床试验是针对已经上市的药品进行的临床试验，其目的旨在加强中药品种保护管理工作，突出中医药特色，鼓励创新，保证中药品种保护工作的科学性、公正性和规范性。2009年02月03日，国家食品药品监督管理局发布了《中药品种保护指导原则》，提高保护品种门槛，明确初次保护申请中药品种申报资料应能说明申报品种的可保性，并能客观全面地反映中药品种生产工艺、质量研药物经济学是经济学的一个分支，是运用经济学原理和方法，结合临床各专业学科、临床流行病学和生物统计学等多学科原理和方法，确定、测量、赋值和比较分析不同药物干预方案间或药物干预与其他干预方案（如手术治疗）的成本与结果（效益或效用）的学科。 药物经济学评价是药物经济学研究最主要的研究内容，其目的是从社会和群体角度，研究如何合理选择和利用药物，如何利用有限的资源使经济和社会效益最大化。实践证明药物经济学对国家卫生决策、药品决策（如基本药物筛选、医疗保险药品目录制定、非处方药物遴选等）、药品研发和市场开发以及临床用药决策都有重要作用，药物经济学评价常用分析方法有三种：成本－效果分析、成本效益分析和成本－效用分析。 新医改方案中提出了“对新药和专利药品逐步实行上市前药物经济性评价制度”。这意味着新药的审批、药品定价都将引入药物经济学理念。如对研发过程中的新药进行监控，到一定阶段后进行药物经济学评价，以决定是否进一步追加投入。如果药物开发成功，也上市了，但却缺乏药物经济学价值，难以替代现有市场上的药品，那这个药物开发就失去了上市的意义，意味着更大的损失。目前，三分之一上市产品因为出现上述间题而不成功。 （五）真实事件研究 一般认为临床随机对照试验(randomi zed controlled trial, RCT)作为评价药品上市的方式之一，控制条件过千苛刻，如目标入群范围窄，样本量小，研究时间短，不能有效挖掘出药品潜在的一些特性。在欧洲和北美，相关研究人员组织开展了一些真实世界研究(real world study, RWS)，包括观察性设计横断面设计和队列设计等。RWS受到越来越多医学研究者关注。所谓RWS是指试验数据来源于实际医疗环境，不仅仅局限在临床试验，如研究数据可以来源于门诊、住院、检查等，数据类型可以是试验数据、病历数据、检验数据等。与RCT相比较，真实世界研究可以纳入复杂的、患有多种疾病的患者；可以在治疗中根据患者的需求和临床医师治疗策略的变化，同时用多种措施；允许临床医师根据病情和患者的全身状况确定剂量而不是按照计划书确定剂量，从而精确地满足患者的需要；可以设定更长研究期限以测量干预措施的远期效益和风险，使研究证据有更强的外推性，更具临床实用价值。 （六）仿制药一致性评价 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致水平。为了提高仿制药质量，2016年05月26日CFDA发布了关于落实《国务院办公厅关千开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，明确指出化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价；凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录(2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂（附件），原则上应在2018年底前完成一致性评价。 一致性评价的研究内容主要包括： 1开展比对研究药品生产企业须以参比制剂为对照，开展一致性评价，包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研究，以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。对符合《人体生物等效性试验豁免指导原则》（食品药品监管总局通告2016年第87号）的品种，由药品生产企业申报，一致性评价办公室组织审核后公布，允许该药品生产企业采取体外溶出试验的方法进行一致性评价。 2.进行程序备案开展生物等效性试验的品种，应根据《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（食品药品监管总局公告2015年第257号）规定的程序备案，按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》（食品药品监管总局通告2016年第61号）等的有关要求进行试验研究。 3对无参比制剂需开展临床有效性试验的品种，区分两种清况处理：CD如属于未改变处方、工艺的，应按一致性评价要求进行备案，并按照有关药品临床试验指导原则要求开展试验研究；＠如属于改变已批准处方、工艺的，按照《药品注册管理办法》补充申请有关要求开展试验研究。 l.药物临床试验分期及各期的目的和意义是什么？ 6.药品上市后再评价的研究内容是什么？'7.药品上市后再评价与W期临床试验的区别是什么？ 参飞吾茂： l药品注册管理办法（修订稿）．国家食品药品监督管理总局，20172药物临床试验质量管理规范（修订稿）．国家食品药品监督管理总局，20163药物临床试验的生物统计学指导原则国家食品药品监督管理总局，20164.国家食品药品监督管理总局总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质温和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告(2016年第106号）（魏伟） 药品注册是国家实施药品监督管理的重要环节，是国家实行药品上市许可持有人制度的基本措施。我国于1985年7月正式实施《中华人民共和国药品管理法》（简称《药品管理法》），是我国药品监督管理步入法制化轨道的重要标志。2017年《药品管理法》经再次修改，进一步强化了我国药品监督管理的法律基础，对提高我国药品研究、生产、流通和使用全过程的监督管理水平发挥着重要的指导作用。根据《药品管理法》制定的《药品注册管理办法》，为依法实施药品注册，保证上市药品的安全性有效性和质量可控性奠定了法规基础。我国实行的基本药物政策和药品分类管理政策，是国家保障广大民众享有基本医疗服务，提高合理用药水平的重要措施。早在20世纪90年代，我国就开始着力推进医药卫生体制改革与发展，明确规定在我国建立并完善基本药物制度以及处方药与非处方药分类管理制度。这些药品管理制度的建设和实施，已成为我国保障民众基本医疗，促进临床合理用药，整体提高国家医药卫生水平的重要保证。 第一节药品的定义与药品的注册分类一、药品的定义《药品管理法》关千药品的定义是：＂药品，是指用千预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质”。这一定义适用千中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。关于新药的概念，从药学观点出发，系指化学结构、药物组成或药理作用不同于现有药物的药品。2015年8月国务院发布《关千改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，从鼓励研究和创制新药、加强药品监督管理出发，将新药由“未曾在中国境内上市销售的药品“调整为“未在中国境内外上市销售的药品”。根据物质基础的原创性和新颖性，将新药分为创新药和改良型新药。2016年3月国家食品药品监督管理总局发布《化学药品注册分类改革工作方案》，进一步明确规定，创新药”指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品”，改良型新药”指在巳知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应证等进行优化，且具有明显临床优势的药品”。在新药概念中强调以临床价值为导向的药物创新，有利于促进我国医药产业发展，满足民众用药需求，同时依法实施药品的监督管理。 二、药品的注册分类 我国《药品注册管理办法》根据药品的性质及我国临床用药实际种类，将药品分成化学药品、生物制品、中药与天然药物三大类别。各大类药品又分别按照不同类型药物研究开发的成熟程度，即对所研制药品的药学特性、药理毒理性质及临床特性的认知状况，该类型药品在国内外上市销售情况以及是否已有国家药品标准作进一步分类。 （一）化学药品的注册分类 根据药物研究开发的成熟程度以及在国内外上市销售情况，化学药品注册分类可分为创新药、改良型新药和仿制药。具体分为以下五类：1类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的原料药及其制剂。 2类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应证等进行优化，且具有明显临床优势的药品。包括：2.1含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成分的光学异构体，或者对已知活性成分成酕，或者对已知活性成分成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成分的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、鳌合物或包合物），且具有明显临床优势的原料药及其制剂。 2.2含有已知活性成分的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的制剂。2.3含有巳知活性成分的新复方制剂，且具有明显临床优势。 2.4含有已知活性成分的新适应证的制剂。 3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。即具有与原研药品相同的活性成分、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。 原研药品指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。 4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效致。即具有与原研药品相同的活性成分、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。 5类：境外上市的药品申请在境内上市。包括：5.1境外上市的原研药品（包括原料药及其制剂）申请在境内上市。 5.2境外上市的非原研药品（包括原料药及其制剂）申请在境内上市。 其中，注册分类l为创新药，是含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，在其化合物创新基础上强调应当具有明确的临床价值。注册分类2为改良型新药，是在已知活性成分基础上进行优化，”已知活性成分”是指”已上市药品的活性成分”。此外，注册分类2.3中不包括“含有未知活性成分的新复方制剂＂。这类新药强调应比原品种具有明显的临床优势。注册分类l、2类别药品按新药申请注册。注册分类3、4为仿制药，仿制药指仿制已上市原研药品的药品。注册分类3是仿制境外已上市境内未上市原研药品，注册分类4是仿制境内巳上市原研药品，强调仿制药品应与原研药品的质量和疗效一致。注册分类3、4类别药品均按照仿制药的程序申请注册。注册分类5指境外上市的药品申请在中国境内上市，即进口药品，分为原研药品和非原研药品两类。注册分类5类别药品，按照进口药品的程序申报。 （二）生物制品的注册分类 生物制品是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物学技术制成，用于预防治疗和诊断人类疾病的制剂，如疫苗、血液制品、生物技术药物、微生态制剂、免疫调节剂、诊断制品等。 生物制品分为预防性生物制品和治疗性生物制品两类。预防用生物制品是指用于传染病或其他疾病预防的细菌性疫苗、病毒性疫苗、类毒素等人用生物制品。治疗用生物制品是指采用不同表达系统的工程细胞（如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞）所制备的蛋白质、多肤及其衍生物，包括细胞因子、纤维蛋白溶解酶原激活因子、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、酶、受体、激素和单克隆抗体等；也包括从人或者动物组织提取的单组分的内源性蛋白；以及基因治疗产品、变态反应原制品、由人或动物的组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的多组分制品、微生态制品等生物制品。按照药品管理的体外诊断试剂，包括用于血源筛查的体外诊断试剂和采用放射性核素标记的体外诊断试剂。 第八章药品的注册与管理按照产品成熟度不同，生物制品注册分类可分为：新型生物制品、改良型生物制品、生物类似药。 具体分类如下： 将预防用生物制品分为以下五个类别： 1类：新型疫苗：指境内外均未上市的创新疫苗。在境内外已上市制品基础上制备的新的结合疫苗或者联合疫苗，与境内外已上市疫苗对应的抗原群或者型别不同的疫苗，境内外已上市疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗，更换其他未经批准使用过的表达体系或者细胞基质生产的疫苗，DNA疫苗，应当按照注册分类l类申报。 2类：改良型疫苗：指对境内已上市疫苗产品进行改良创新，使新产品具有重大技术进步和（或）具有显著临床优势，或者对制品的安全性、质量控制方面有显著改进的疫苗。包括：2.1疫苗实体的改变，例如灭活疫苗或减毒活疫苗已上市，申报基因重组疫苗；减毒活疫苗已上市申报灭活疫苗等。 2.2基千重大技术改进的疫苗，包括疫苗菌毒种／生产工艺／制剂处分等的改进。如，由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组分疫苗等；采用新的菌毒株、细胞基质或表达体系的疫苗；改变已上市结合疫苗的载体；改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法），采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。 2.3改变佐剂或采用新佐剂的疫苗。 2.4改变给药途径或改变剂型，且新的给药途径或剂型具有显著临床意义。 分组成的新复方制剂，在境内外已上市制品基础上，改变氨基酸序列、改变蛋白质高级结构和多聚体形态的，改变翻译后修饰，或者对产物进行化学修饰（包括PEG化偶联修饰等）的，应当按照注册分类1类申报。 全新的基因治疗和细胞治疗类生物制品（例如创新机理、新载体、新靶细胞等），应当按照注册分类l类申报。 2类：改良型生物制品：指在境内外已上市制品基础上，对其制剂水平的结构（如影响释放和生物利用度的粒径及其分布、包合、聚合结晶等制剂技术产生的结构改变）剂型、处方工艺、给药途径等进行优化，对适应证进行增加、优化或者用药入群的增加（如增加儿童、老年人用药人群）；或者首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取技术等）、与境内外已上市制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。 在境内外已上市制品基础上进行改进的基因治疗和细胞治疗类生物制品，应当按照注册分类2类申报。除了儿童用药的外推之外，改良型新生物制品应当具有明显临床优势，或者对制品的安全性、质量控制方面有显著的改进。3类：境外上市境内未上市的生物制品：若原研药／参照药仅在境外上市，申请入按生物类似药研发的生物制品可按此类别申报临床试验申请；不能按生物类似药技术要求进行研制申报的，申请人应根据制品情况按照注册分类1类或者2类申报临床试验申请。 注册分类3的生物制品应当在其原研药／参照药获得境内临床试验批准后方可开展临床试验。 完成临床试验后，根据当时情势按照适宜的注册分类提交上市申请。 4类：境内已上市的生物制品。包括： 4.2不能按生物类似药技术要求进行研制申报的生物制品。 5类：进口生物制品：根据其成熟程度分为上述同样4种情形。 申报。 此外，按照药品管理的体外诊断试剂注册分类，将治疗用生物制品分为以下两个类别：1类：新型体外诊断试剂：相对被测定标志物而言，国内尚没有用于血源筛查上市的体外诊断试剂。2类：国内已有用于血源筛查上市的体外诊断试剂。3类：进口体外诊断试剂：根据其成熟程度分为上述同样2种情形。3.1新型体外诊断试剂。3.2国内已有用于血源筛查上市的体外诊断试剂。（三）中药、天然药物的注册分类在药品注册分类中，中药是指在我国中医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂；天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。根据中药和天然药物研究开发的成熟程度、国家药品标准中收载及上市销售情况，中药、天然药物注册分类可分为创新药、改良型新药、同方类似药及古代经典名方。具体分为以下五个类别：1类：创新药。指含有未在中药或天然药物国家标准的处方中收载的新处方，且具有临床价值的药品，包括单方制剂和复方制剂。 I.1单方制剂主要包括：少新药材及其制剂，即未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材标准收载的药材及其制剂，以及具有国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材标准的药材原动、植物新的药用部位及其制剂；＠国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中经提取纯化得到的一类或数类成分组成的提取物及其制剂，该提取物纯化的程度应经系统筛选研究确定，并有充分的安全性及有效性的依据；＠国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成分及其制剂，其单一成分的含量应当占总提取物的90％以上。 I.2复方制剂系指由多味饮片（药材）、提取物或有效成分等组方而成的制剂。中药复方制剂包括：主治为证候的复方制剂、主治为病证结合的复方制剂。天然药物复方制剂的适应证应以现代医学术语表述。 2类：改良型新药。指对已上市销售中药、天然药物的剂型、给药途径、适应证等进行优化，且具有明显临床优势的药品。 2.3中药增加功能主治，或天然药物增加适应证。 3类：古代经典名方。指目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂。具体目录由国家中医药管理局会同国家食品药品监督管理总局制定。4类：同方类似药。指处方、剂型、日用生药量与已上市销售中药或天然药物相同，且在质量、安全性和有效性方面与该中药或天然药物具有相似性的药品。4.1处方、剂型、日用生药量与已上市销售中药或天然药物原研药相同，且在质量、安全性和有效性方面与该中药或天然药物具有相似性的药品。 4.2处方剂型、日用生药量与具有充分的临床安全性及有效性证据的已上市销售中药或天然药物非原研药（原研药缺失时）相同，且在质量、安全性和有效性方面与该中药或天然药物具有相似性的药品。 5类：进口药。指境外上市的中药、天然药物申请在境内上市。5.1境外上市的中药申请在境内上市。 5.2境外上市的天然药物申请在境内上市。 不同注册分类的药品，所需进行的药学研究、药理与毒理学研究及临床试验各有不同要求。这些特点和不同的审批技术要求，在国家《药品注册管理办法》的相关附件中均有明确规定。 第二节新药申报与审批 《药品管理法》规定，由国家药品监督管理部门主管全国药品监督管理工作。研制新药必须经伦理委员会审查同意后，按照国家药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国家药品监督管理部门批准后方可进行临床试验。开展新药临床试验，应当在具备相应条件并已备案的药物临床试验机构进行。生产药品，则需经国家药品监督管理部门批准并发给药品批准文号。上述规定表明，国家药品监督管理部门通过把握新药研究开发过程中临床试验审批和药品上市审批两个主要环节，保证新药研制质量，保证药物临床试验必须具备的条件，进而保障药品生产上市的质量可控性、安全性及有效性。根据不同的药物及注册分类类别，药品注册申请人可申报新药（包括改良型新药）、仿制药或生物类似药等药品的临床试验或上市申请。 一、新药临床试验的申报与审批 (—)新药临床试验申报资料 药物临床试验是为确定试验药物的安全性与有效性在人体开展的药物研究。申报临床试验申请时，研制单位应在完成新药的药学、药理学与毒理学研究后，即对已完成的研究工作进行系统总结与评价，按照申报要求提交以下研究资料。 新药临床试验申报资料包括：1.概要包括药品名称、证明性文件、立题目的与依据、对主要研究结果进行总结的自评估报告上市许可人信息、原研药品信息、药品说明书、起草说明及参考文献、包装及标签设计样稿等。2主要研究信息汇总表包括药学研究信息汇总表、非临床研究信息汇总表及临床研究信息汇总表。 3.药学研究资料包括原料药生产工艺研究、制剂处方及工艺研究、化学结构或组分的确证、药品质量研究及质量标准、原料药及辅料的来源和质量标准、原料药及辅料的检验报告书、药品稳定性研究、样品及其检验报告书、产品包装材料及其选择依据、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及相容性研究等。4非临床研究资料包括非主要药效学试验、安全药理学研究、单次给药及重复给药毒性研究、,，'.1七特殊毒性试验、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验、复方制剂中多种成分对药效、毒性及药代动力学相互影响的研究、非临床药代动力学试验及其他安全性试验资料及文献资料等。5.临床试验用参考资料国内外相关的临床试验综述资料、临床试验计划和研究方案、数据管理计划、统计分析计划以及临床研究者手册等。 （二）新药临床试验的审批 根据我国《药品注册管理办法》及相关规定，药品注册申请人提出临床试验申请前，应先将药物临床试验方案提交拟开展临床试验的组长单位机构伦理委员会或委托区域伦理委员会审查批准。申请药物临床试验应按规定填写申请表，提交申报资料目录以及符合通用技术文件格式的申报资料。申请人可自行或委托有资质的检验机构对药物临床试验样品出具检验报告，连同样品一并报送国家药品监督管理局药品审评机构，并确保临床试验使用样品与提交样品一致。受理药物临床试验申请前，药品审评机构应与药品注册申请人进行沟通交流，提出意见建议。 国家药品监督管理部门负责受理药物临床试验申请，对申报资料进行形式审查，符合要求的发给受理通知书。国家药品监督管理部门依据相关法规和技术要求，对药物临床试验申请进行审评审批。根据需要，药品审评机构可启动对临床前研究的现场检查或抽样检验。药品审评机构在规定时限内形成审评结论，若未给出否定或质疑意见即视为同意，申请入可按照提交的方案开展药物临床试验。药物临床试验期间，申请人应将药物临床试验方案、药学质量评价或非临床研究的信息变更及时报送药品审评机构；发现新的安全性风险尤其是严重不良事件或可疑非预期严重不良反应的，应及时加强风险监测及控制、修改临床试验方案、暂停或终止临床试验，并及时报告药品审评机构、省级药品监督管理部门和机构伦理委员会。在药物临床试验过程中，若出现可能危及受试者安全的情况，药品监督管理部门亦可采取暂停或终止药物临床试验的措施，以保障受试者的安全和权益。 二、药品上市许可申报与审批 完成药物临床试验后，所撰写的临床试验报告包括临床试验数据库电子文件、数据管理报告和统计分析报告，连同研制单位拟定的产品包装及标签设计样稿、使用说明书样稿以及药物的基本信息、工艺和质控、非临床评价、药物警戒计划、原料药及药用辅料和包装材料情况等申报资料，向国家药品监督管理部门提交，提出药品上市许可申请。在境外获得的临床试验数据，符合我国药品注册相关要求，并证明不存在人种差异，亦可用于在中国申报注册申请。 药品上市许可申请受理后，药品审评机构应在规定时限内组织药学、医学及其他技术人员对申报资料进行审评。药品审评机构依据申报资料，以及对现场检查、样品检验等结果进行综合评价，形成审评报告并作出是否批准上市许可的审评结论。国家药品监督管理部门则依据审评报告和结论做出审核批准。批准药品上市许可申请的，则按药品制剂规格核发药品上市许可批准证明文件。生产药品则应当取得药品生产许可，并应当符合药品生产质量管理规范的实施要求。 三、仿制药与生物类似药 1.仿制药仿制药(generic drugs)指按已过专利保护期的原创药国家标准而制备的药品。仿制药注册申请，是指生产与已上市原研药品或参比药品安全、质量和疗效一致的药品的申请。开展仿制药质量和疗效一致性评价，对保障药品安全性和有效性，满足民众用药需求，加快医药产业发展，增强国际竞争能力，都具有十分重要的意义。根据《药品注册管理办法》相关要求，拟开展生物等效性试验的品种，应当报国家药品监督管理部门按相关规定程序备案。按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药入体生物等效性研究技术指导原则》等有关指导原则进行一致性评价。若找不到或无法确定参比制剂的，则需开展临床有效性试验。对符合《人体生物等效性试验豁免指导原则》的品种，可向国家药品监督管理部门申请豁免。 2.生物类似药生物类似药(biosimi lar)是指在质量、安全性和有效性方面与巳获准注册的参照＼,m e所ii药具有相似性的治疗用生物制品。近年来，生物药快速发展并在一些疾病治疗中显示出明显的临床优势。以原研生物药质量、安全性和有效性为基础的生物类似药的研发，可以更好地满足公众用药需求，有助千提高生物药的可及性和降低价格。为指导和规范生物类似药的研发与评价工作，2015年国家食品药品监督管理总局发布《生物类似药研发与评价技术指导原则》（试行），提出了生物类似药研发和评价的基本原则，对生物类似药的药学、非临床和临床研究和评价提出了具体的要求，亦对生物类似药的申报程序和申报资料等相关注册要求进行了规范。 四、进口药品 为鼓励新药上市，满足临床需求，2017年10月国家食品药品监督管理总局发布《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》。根据《决定》，境外企业申请在中国进行的国际多中心药物临床试验，除预防用生物制品外，允许在中国境内外同步开展I期临床试验；在中国进行的国际多中心药物临床试验完成后，符合我国《药品注册管理办法》及相关规定，申请入可以直接提出药品上市注册申请；提出进口药品临床试验和进口药品上市申请的化学药品新药以及治疗用生物制品创新药，取消应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可的要求。对于其他药品则仍需按照药品注册的有关规定提供相关资料和证明文件。若符合我国法律法规要求，并参照国家药品监督管理部门发布或认可的国际通用的有关技术指导原则开展研究，所提供的药品注册用研究资料和数据可来自境内或境外，并能接受我国药品监督管理部门组织的现场核查或检查，境外申请人即可按照我国《药品．注册管理办法》的相关规定和要求进行药品注册申报。 第三节基本药物与基本药物制度一、概念与实施背景20世纪70年代中期，世界卫生组织(WHO)针对世界经济不发达地区和发展中国家医药资源相对匮乏，医药保障体系不够健全的事实，提出基本药物(essential med icines)的概念。基本药物是指为保证大多数人获得基本的医疗、预防和保健服务，在任何时候都能有数量足够、剂型适宜、并且以个入和社会均可负担的价格获得的药品。国家基本药物是指国家为了使本国民众获得基本的医疗保障，根据各自的国情，包括疾病发生状况和药事管理政策，从各类药物中经过科学评价遴选出来的具有代表性的河供临床选择使用的药品。这些药品应具备疗效可靠、不良反应轻、质量稳定、价格合理及使用方便的特点，同时具有保障公众药品可获得性(availab山ty)及可承受性(affordab山ty)的特点。 1975年第28届世界卫生大会建议发展中国家建立符合本国实际的基本药物制度，以达到本国民众治疗用药的基本需求。1977年，WHO颁布《基本药物示范目录》（第l版），其中所列药品17类共186种，为发展中国家制定本国基本药物目录提供指导。1979年WHO成立基本药物行动委员会，并制定基本药物行动规划(Act ion Program on Essential Drugs)。1985年，WHO在内罗毕召开合理用药专家会议；1986年，WHO颁布制定国家药物政策(nation al medicine policy, NMP)的指导原则，强调实施基本药物制度是国家药物政策的重要组成部分，倡导合理用药，以保证民众医药卫生的基本需要，实现WHO有关“2000年人人享有卫生保健＂的宏伟目标。在WHO实施这一行动规划的过程中，我国于1991年9月被指定为基本药物行动委员会西太平洋地区代表，当时已有90个发展中国家建立了基本药物制度。直至20世纪末，共有156个国家采纳或制定了国家基本药物目录。基本药物制度已在药品生产、流通供应、医疗保险、合理用药、药品捐赠与援助以及医药学教育等方面发挥着重要的作用。 二、WHO基本药物的遴选标准 WHO基本药物遴选和应用专家委员会强调，基本药物的遴选应取决千一个国家或地区疾病发生的类型、疾病治疗的条件、医务人员的教育水平和经验、经济资源、人口学状况及环境因素，据此提出基本药物的主要遴选标准：1药品的有效性和安全性应在不同临床使用条件下得到充分证实。 三、基本药物制度是国家药物政策的核心 WHO强调，成员国为保障民众的基本医药卫生需求，应由本国政府统一制定若干配套政策法规即国家药物政策，用以指导药品的研制、生产、流通、使用和监督管理诸环节。国家药物政策由一系列政策目标和政策措施构成，包括基本药物遴选、药品的立法与管理、药品供应、合理用药、药物经济学策略、药品监督与评价、药品研究与开发以及国际技术合作等各项政策。其中，基本药物制度是国家药物政策的核心部分。在医药资源相对短缺的国家，实施国家药物政策的关键在于保障社会有限的医药资源得到合理利用。鉴于此，各国国家药物政策的基本共同点少保障基本药物的生产供应和可获得性；＠保证向公众提供安全、有效、质量合格的药品；＠改善临床处方和药品调配行为，提高合理用药水平。 20世纪80年代起，WHO强调在推广基本药物目录的使用过程中，通过制定和推广使用标准治疗指南(treatment guidelines)和处方集(formulary manuals)，以期实现临床用药安全、有效、方便、经济的目标。同时，合理的标准治疗指南的制定与实施也成为遴选基本药物目录的基础。 四、我国制定国家基本药物制度的指导思想和遴选原则《药品管理法》实施以来，我国在药品的研究、生产、经营、使用诸方面虽已取得长足进步，但仍存在许多亟待解决的问题。一些价格低廉的治疗性药品，甚至是临床必需的治疗用药，市场供应不足或严重短缺；有些用千特殊情况的急救药品，亦因少用价廉，以致缺药或无药可用，一旦遇到临床急需，则使医疗救治工作面临困境。而一些并无明确治疗价值的滋补药、保健药则生产过多，市场供应偏滥。一方面我国药品资源供应尚不能满足“人人享有卫生保健＂的需要，而另一方面一些医疗单位仍存在着不从疾病治疗出发，盲目签发大处方、高价药，严重浪费社会医药资源的倾向。凡此种种，既造成药品的不合理使用，又加重社会医药费用负担。针对上述存在的问题，在医药卫生体制改革不断深化的形势下，我国已形成制定国家基本药物制度的指导思想：1把建立和完善国家基本药物制度、保证民众基本用药，作为我国深化医药卫生改革的重大任务之一。实施基本药物制度是确保公民获得安全、有效、经济上可承担的基本药物的重要途径，可有效地提高合理用药水平，杜绝药品资源浪费，对建立和巩固国家基本医疗保险及新型衣村合作医疗制度具有重大意义。 2.国家以基本药物制度为基础，着力改革药品生产、供应和销售体制，充分保障基本药物的生产和供应，以实现药品生产、供应和使用的协调发展。这是我国在医药卫生领域落实科学发展观、构建新时代中国特色社会主义和谐社会的重要举措。 根据上述指导思想，我国国家基本药物的遴选遵循防治必需、安全有效、价格合理使用方便中叩qi}西药并重、基本保障、临床首选和基层能够配备的原则，并结合我国用药特点，参照国际经验，合理确定品种（剂型）和数量。国家基本药物目录的制定应当与基本公共卫生服务体系、基本医疗服务体系、基本医疗保障体系相衔接。 按照以上原则及相关规定，下列药品不纳入国家基本药物目录遴选范围：含有国家濒危野生动植物药材的；主要用于滋补保健作用，易滥用的；非临床治疗首选的；因严重不良反应，国家食品药品监管部门明确规定暂停生产、销售或使用的；违背国家法律、法规，或不符合伦理要求的药品等。 五、我国国家基本药物制度实施现状 我国从1979年开始引入国家基本药物的概念，1992年经原卫生部发布《制订国家基本药物工作方案》。经过医学、药学和药政管理人员的共同努力，千1996年完成国家基本药物全部品种目录的遴选，并予颁布。国家要求各级各类医疗卫生机构执行国家基本药物目录，并要求药品生产企业组织生产，以保证国家基本药物的供应。 （一）根据医疗卫生用药现况，调整《国家基本药物目录》国家药品监督管理部门根据医疗基本用药的实际情况，对基本药物目录在执行过程中进行定期调整完善。调整基本药物目录的主要依据：我国基本医疗卫生需求和基本医疗保障水平变化；我国疾病谱变化；药品不良反应监测评价；国家基本药物应用情况监测和评估；已上市药品循证医学与药物经济学评价等。国家基本药物目录在保持数量相对稳定的基础上，实行动态管理，每三年调整一次，必要时可适时组织调整。迄今，国家基本药物目录已进行过多次调整。2012年调整后的国家基本药物目录，包括化学药品和生物制品317种，中成药203种，共计520种，这与2009年版目录相比，增加了品种数量，优化了目录结构，规范了剂型、规格，继续坚持中西药并重。我国国家基本药物目录与WHO现行基本药物示范目录比较，其化学药品和生物制品数量相近，且增列具有我国医药学特色的中成药。基本药物目录药品的配备和使用，有利于减轻群众用药负担，满足基本用药需求，亦有利于常见病、多发病、慢性病特别是重大疾病防治。将有力推动基本药物制度的有效实施，并促进临床合理用药。 （二）建立和完善国家基本药物制度，保障民众基本用药我国为改善农村医疗卫生条件，在一些贫困地区及少数民族地区推行基本药物制度。这些地区将实施基本药物目录和医疗机构诊疗规范与加强基层卫生工作综合管理结合进行，在一定程度上对改善当地卫生工作面貌起到积极作用。 推进和实施基本药物制度，保证基本药物足量供应与合理使用，保障民众基本用药的权益，对千维护人民健康，体现社会公平，实现人人享有基本医疗卫生服务的目标，具有十分重要的意义。随着国家基本药物制度的建立与完善，我国将在医药卫生体制改革中，建立健全循证医学、药物经济学评价标准和工作机制，学习和借鉴WHO示范目录的调整理念与方法，进一步改进和完善我国基本药物的遴选、使用、监管和质量保证体系，进一步改进和完善药品的生产、流通、信息交流、监测和评价体系，以保证基本药物的可获得性、可承受性及合理使用。 第四节药品的分类管理 在多数国家和地区，为保证药品临床应用安全有效，通过立法对药品实行分类管理，即按药品的药理性质、临床应用范围及安全性等特征，将药品分为处方药和非处方药两类。处方药(prescription-only medicines, POM)指必须凭执业医师处方才可在正规药房或药店调配、购买和使用的药品；非处方药(over the-counter drugs, OTC)则指经国家药品监督管理部门批准，不需要凭执业医师处方，消费者可自行判断、购买和使用的药品。WHO向各发展中国家推荐这一药品分类管理制度。我国千1999年颁布《处方药与非处方药分类管理办法》（试行），并于2000年1月1日正式实施。《药品管理法》第三十七条规定：国家对药品实行处方药与非处方药分类管理制度。实施药品分类管理制度，其核心是加强处方药的管理，规范非处方药的管理，旨在减少不合理用药的发生，切实保证用药的安全有效。亦是我国实行医药卫生制度改革，促进药品监督管理与国际模式接轨的又一重要举措。 一、药品分类管理的意义 1.有利于保障民众用药的安全有效在未实行药品分类管理清况下，人们在药店可随意购得任何药品，由此而导致许多不良后果。如抗菌药物的不合理使用，易引起细菌耐药性的增加及药物不良反应的发生；青少年自购自用安定片等抗焦虑药，可造成“安定”类药物的成瘾性，甚至引发急性中毒事件。可见未实行药品分类管理时，药店售药存在药品误用、甚至滥用的诸多潜在风险。实行药品分类管理，可将那些药理作用较强、不良反应较多的各类药品限定为处方药。购买和使用处方药，须凭执业医师签发的处方，并在医师的指导下正确使用。如治疗细菌感染性疾病的抗菌药品、治疗神经精神系统疾病的药品、治疗心血管系统疾病的主要药品、激素类药品、生物制剂等以及各种经注射途径应用的药品都属处方药范围。医师以明确诊断为签发处方的前提，对所用药品的单次剂量、疗程以及一次处方用药的总量都要按病情计算，从而有效地避免药品误用和滥用。精神药品、麻醉药品、医疗用毒性药品和放射性药品均属处方药中的特殊品种，在处方药使用中有更加严格的限制。这些规定成为保障临床安全用药的有效措施。 2.有利于民众开展自我药疗1978年，WHO在阿拉木图宣言中，提出全世界”2000年人人享有卫生保健＂的目标，指出健康是自我责任，提倡民众通过自我保健(self-c釭e)、自我药疗(self-medication)达到基本保健的目的。这些观点对民众自我保健意识的提高有重要意义。实施药品分类管理制度，国家药品监督管理部门按公认的非处方药遴选标准，确定非处方药品的类别、剂型和规格，为民众从社会药店和医院药剂部门自购自用药品，实行自我药疗提供了安全保障的基础。药品经营企业根据社区状况，建立非处方药药房和医药经营网点，并配备执业药师负责咨询服务，将为民众开展自我保健和自我药疗创造良好的社会环境。因此药品分类管理，是实现“人人享有卫生保健”这一目标不可缺少的步骤。 3有利千实行社会基本医疗保险制度我国逐步建立和完善的社会基本医疗保险制度，为民众提供医药费用的部分补偿。这种补偿主要用于需要在医院就诊治疗的较重病症，而对普通病症或轻症患者，则可自行购买OTC药通过自我药疗及时处理，并承担药品费用。这种按疾病性质分担医药费用的原则，有利于巩固社会基本医疗保险制度，遏制不断上涨的医药费支出，以合理配置和使用有限的医药卫生资源。 4.有利千促进我国医药产业发展非处方药的推广应用及市场需求不断增加，对我国制药企业提出了新的要求。制药企业可通过对药品剂型的改革，将已被长期临床实践证明为安全有效的老药，开发成方便、经济、实用的非处方药新剂型，以满足民众自我药疗的需要，这为我国医药产业的发展，开拓了更为广阔的领域。 二、非处方药的基本条件 根据非处方药的临床应用特征，国际公认其应具备如下基本条件：1非处方药适于可由患者作出自我诊断的轻度病症，用于减轻或消除一般病症的初始症状，并防止其恶化；非处方药用千减轻或消除已明确诊断的慢性病患者的症状或控制病情的发展，以利患者康复或保持健康。 2非处方药用于临床，其药理作用表现迅速而明显，且易为患者所感知。 3.使用该类药品不致妨碍对患者所患疾病的诊断。 4.应不含毒性显著或有依赖性作用的成分，不致使患者产生药物依赖性。 第八章药品的注册与管理 5.应具备从人体消除较快的药物代谢动力学特征，不致在体内长期蓄积。6应不致引起高发生率的不良反应，不致诱发耐药性或抗药性，临床安全性较高。7非处方药具有性质稳定的特点，在不良贮存条件下仍可保持质量稳定。8非处方药应是供消费者方便自行应用的口服、外用或喷雾吸入制剂。9标签或说明书内容应准确明了，通俗易懂，不致造成消费者的误解。10多系已过专利期产品，可依法仿制，故价格相对低廉，可为一般消费者所承受。根据上述原则，许多药品可被遴选列入非处方药范畴。如解热镇痛药、治疗感冒药、镇咳祛痰药、胃肠疾患用药（制酸药、泻药、止泻药）、驱蠕虫药、解除鼻黏膜充血药、抗过敏药、维生素及微量元素药滋补营养药、体外自我诊断试剂等。 三、我国非处方药遴选原则和遴选结果 我国从保证民众用药安全有效的目的出发，根据社会和经济发展的实际情况，在实施药品分类管理中遵循“安全有效、慎重从严、结合国情、中西药并重”的指导思想，并采取“积极稳妥、分步实施、注重实效、不断完善＂的策略。于2000年开始，初步建立我国处方药与非处方药分类管理制度。根据这一指导思想及实施方针，拟定我国非处方药遴选原则。 1.我国非处方药遴选原则我国非处方药遴选原则是应用安全，疗效确切，质量稳定，使用方便。“应用安全”指药品经长期临床实践证明，在按推荐剂量正常使用时，无明显不良反应；或有一般不良反应，用药者亦可自行察觉，并可耐受，停药后可迅速自行消退，不致产生药物依赖性；中成药要求组方合理，无不良相互作用，亦无“十八反”、“十九畏”等中药配伍禁忌。＂疗效确切”指药品用于治疗一般病症时，用药者能明确感知药物作用，并能获得预期治疗效果。“质量稳定”指符合国家药品质量标准，在正常存储条件下，于有效期内不发生质量的异常改变。“使用方便”指药品在临床应用时无需为临床诊断作特殊检查。一般为口服、外用或吸入剂型，可方便患者自行使用。 2我国非处方药遴选结果我国非处方药化学药品部分，参照《国家基本药物目录》划分为呼吸系统用药神经系统用药、消化系统用药、五官科用药、皮肤科用药、妇科用药和维生素与矿物质类药七大类别；中成药部分包括内科、外科、妇科、儿科、五官科、骨伤科和皮肤科七大类别。根据非处方药安全性的相对性，将消费者用药时，就安全性问题需要给予更多关注的非处方药列为甲类，规定仅在药店销售；而将经实践证明安全性高的非处方药列为乙类，这类非处方药不仅可在药店出售，还可经审批后在超市、商店等处销售，以方便民众就近选购。 为便千民众识别非处方药，我国根据《处方药与非处方药分类管理办法》的要求，制定并颁布非处方药专有标识管理规定。非处方药的包装必须印有国家指定的非处方药专有标识“OTC”。OTC专有标识图案分为红色和绿色两种，红色标识用于甲类非处方药药品，绿色标识用于乙类非处方药标志。 四、非处方药的管理与注意事项 鉴于非处方药在药物治疗中的特定地位，各国药政管理部门都十分重视对它的管理，以期保证民众自我药疗的安全性和有效性。 1.药品的分类管理必须依法进行国家实行处方药和非处方药分类管理制度的具体实施办法由国家药品监督管理部门制定。国家药品监督管理部门将依法制定国家非处方药的选定标准和工作程序，并由此确定符合我国国情的非处方药目录。故任何制药企业和个人都不可自行确认某个药品的非处方药属性。这是保障非处方药临床用药安全有效的重要措施。 2.处方药与非处方药的选定具有相对性，可依条件而转换非处方药都是从处方药转换而来。当一种处方药经长期临床实践证明是安全有效的药品，认为可由非医药专业人员自行掌握应用时，这种药品就有可能转换成非处方药。这种转换需由该药品生产企业提出申请，并由药品监督管理部门认证批准。 少数药品有可能既是处方药又是非处方药，如非肖体抗炎药布洛芬，常作为处方药用千治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、滑嫘炎、）健鞘炎，每天最大剂量可达2400mg；而作为非处方药应用则只限千治疗感冒发热、头痛、牙痛、关节痛、神经痛和月经痛等，仅作短期应用，每日最大剂量不超过1200mg。 处方药向非处方药的转换，受国家和地区医药卫生水平、经济状况及民众文化素质诸因素的影响。事实上，不同国家和地区非处方药的种类存在差异。一种药物，在某一国限定为处方药，而在另一国，则可能已转换成非处方药，这显然与当地医药卫生状况及民众文化素质有关。当然，某种药品在其他国作为非处方药应用的成功经验，亦可以作为本国申请或批准同一药品为非处方药的借鉴信息。 3.药品分类管理与药品广告我国《药品管理法》规定，禁止在大众传播媒介和公共场所发布处方药广告。非处方药品广告须经国家或省、自治区、直辖市药品监督管理部门审查批准。应当指出临床用药中诸多不合理现象与不当药品广告的误导有密切关系。非处方药广告，应以通俗明白的用语，如实向民众介绍药品的适应证和功效。药品广告无科学依据地做出某药“无毒副作用”、“长久服用，益寿延年”的宣传或承诺，只会给民众以误导，助长药品的滥用。 4.非处方药的潜在不良反应不容忽视相对处方药而言，非处方药具有较高的安全性。但不能由此认为非处方药不会引起不良反应。事实上，非处方药中不少药品在应用不当时，仍然有不容忽视的潜在不良反应。这些不良反应表现如下：(1)非处方药不合理使用可能导致原有基础疾病的病情恶化：如含阿司匹林的非处方药长期服用，可能使活动性胃溃疡病患者病情加重甚至引发胃肠道出血；含拟交感胺类药物的抗感冒药，可能使高血压病患者的病情加重。 (2)非处方药应用引发药物相互作用：抗组胺药与镇静催眠药合用，可能呈现明显的中枢抑制作用，引起倦怠、嗜睡等反应。一些同时使用的食品和饮料，也会影响非处方药的作用，如过量饮酒会引发或加重催眠药、抗组胺药和含右美沙芬抗感冒药的不良反应。 (3)非处方药长期应用或过量应用可能引起不良反应：如制酸药氢氧化铝长期应用引起便秘，甚至低磷血症；含咖啡因的复方镇痛制剂长期使用，一旦停药可致反跳性头痛；对乙酰氨基酚过量服用，引起严重肝脏损害；含对氨苯甲酸、局部麻醉药、防腐剂、除臭剂等外用非处方药剂有可能引发过敏性反应。鉴于此，实施药品分类管理，应配合开展民众医药卫生宣教，让消费者逐步认识，使用非处方药亦应十分重视合理选药，重视自我观察用药反应，重视遵照说明书规定的用法用量使用药品，避免多种同药异名药品的同时服用，防止OTC药品潜在性不良反应的发生。执业药师的咨询指导，责任亦在于此。 非处方药具有药品的一切属性，因此对非处方药的研究、生产、经营都应遵循《药品管理法》的规定和相关法规的要求。鉴于非处方药由民众直接选用，在剂型、规格、包装及说明书的编写方面，都需从有利民众自我药疗的要求出发，以求更臻完善。只有如此，我国实行药品分类管理才能达到预期的目标。 l我国《药品注册管理办法》如何实行药品注册分类？ 2药品注册在国家药品监督管理中的重要意义？ 3.建立国家基本药物制度的意义及基本药物遴选标准？ 4.实行药品分类管理的意义及非处方药的遴选标准？ 参考文献 中华人民共和国药品管理法（修正案）国家食品药品监督管理总局，20172药品注册管理办法（修订稿）国家食品药品监督管理总局，20173.化学药品注册分类改革工作方案．国家食品药品监督管理总局，20164国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见国办发(2016]8号5.生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）．国家食品药品监督管理总局，20166.关于调整进口药品注册管理有关事项的决定国家食品药品监督管理总局令第35号，2017（陈汇） 妊娠是育龄期妇女特殊的生理过程，会出现胎儿及胎盘形成等一系列生理变化。当妊娠妇女患病需使用药物治疗时，需考虑孕妇生理变化对药物作用的影响和药物对胎儿带来可能的损害，故为做到妊娠期妇女的安全用药，需了解妇女妊娠期药动学特点，并十分谨慎地选择对胚胎、胎儿、新生儿无损害性而对孕妇所患疾病可能最有效的药物，也即需根据妊娠期妇女特点制定合理的给药方案。同样，由于某些药物可能影响乳汁的分泌与排泄，且某些药物将通过乳汁转运被乳儿吸收，产生对乳儿生长发育的影响，因此，了解哺乳期需禁用或慎用的药物，合理用药对哺乳期妇女及乳儿非常重要。 第一节药物对妊娠妇女的影响 妊娠期是指卵子与精子结合至分挽约40周期间，亦称胎儿期；妊娠l~3个月为早期妊娠，4～6个月为中期妊娠，7个月至分挽为晚期妊娠。药物在妊娠妇女的体内过程显然不同于非孕妇女，妊娠期间机体对药物的敏感性会改变，且药物可能对胎儿甚至新生儿产生特殊的影响。因此，准确了解相关治疗药物在妊娠妇女体内的药动学及其对妊娠妇女、胎儿、新生儿的安全性，合理选择对患病妊娠妇女的治疗药物，具有至关重要的意义。 —、妊娠期药动学特点 妊娠妇女体内各系统发生一系列的适应性生理变化以备胎儿生长发育所需，胎儿胎盘的存在，激素分泌的改变，使药物在孕妇的体内过程明显有别千非妊娠妇女。 (—)药物的吸收 首先，早孕期频繁恶心呕吐的妊娠反应、临产孕妇的胃排空时间显著延长、胃内残存量增多都影响口服药物的吸收，故早孕及临产孕妇不宜经胃肠道给药。 妊娠期由于雌孕激素分泌增多，使胃酸和胃蛋白酶分泌减少，胃排空延迟，胃肠道平滑肌张力减退，小肠蠕动减慢减弱，胃肠道对药物的转运时间延长30%-50%，使弱酸类药物如水杨酸钠经口服的吸收延缓减少，血药达峰时间推后，峰浓度下降。由于药物通过小肠的时间延长、肠道黏液形成增加、肠腔内pH升高将使弱碱性药物如镇痛药、催眠药等的吸收较非孕妇女增多。而氯丙唉(chlorpromazi ne)等能在肠壁被代谢的药物，在小肠停留时间越长，进入体循环的药物越少，药效降低。 由于孕妇心输出量增加约37%、生理性肺通气过度、肺潮气量和肺泡交换量的增加，可使吸入性药物如麻醉药的吸收加快并增多。还因心输出量增加，孕妇的皮肤及黏膜的局部毛细血管开放，血流增加，滴鼻给药易吸收；经阴道给药的各类制剂中的药物可由阴道黏膜吸收加快和增多。皮肤尤其是手足部位的血流显著增加，将有利于一些皮肤用药如控释贴片、酌剂、捺剂、油膏及洗剂等的透皮吸收。另硬膜外腔在妊娠期有更多血管形成，故孕妇硬膜外腔给药可加速吸收，如注入眽替唗(pethid ine)后，不但吸收较非孕妇女为快，且其血药浓度相当千静脉注射给药。不过，妊娠晚期由于血流动力学改变，尤其是下肢循环不良，将会影响皮下或肌内注射药物的吸收，如孕妇站立时，股静脉压力随妊娠期增加而增高，下肢血流缓慢，若于股静脉回流区肌内注射药物，吸收将有所下降。 （二）药物的分布 血流量体液pH、药物与血浆蛋白或组织的结合等都影响药物体内分布。就孕妇而言，药物体内分布主要受血浆容量扩大与血浆蛋白浓度减低两大因素影响。 孕妇血容量约增加40%-50%，血浆增加多千红细胞的增加，因此，血液稀释，心输出量增加，随着子宫、乳腺及胎体等的增大而体液总量也增多，可平均增加8L之多，尤其细胞外液增加显著。因体液容量扩大致许多水溶性药物浓度被稀释，在靶摇官往往达不到有效药物浓度，尤其对于分布容积较小的药物更为显著，换言之，妊娠期妇女的用药量应高于非孕妇女。 大多数药物在血液中有一部分与血浆蛋白（白蛋白为主）形成结合型，血浆蛋白因孕妇血容量增多而被稀释，如在妊娠前半期血浆白蛋白浓度每升约下降5~10g，形成生理性低血浆白蛋白血症，加之妊娠期很多蛋白结合部位被血浆中内源性肖体激素和肤类激素等物质占据，使妊娠期药物与血浆白蛋白结合量减少，游离型药物增多，而易转运至各房室，使分布容积增大，如地西洋(diazepam汃苯妥英钠(phenytoin sodium)、苯巴比妥(phenobarbital)、利多卡因(lidocaine)、眽替唗、地塞米松(dexamethasone)、普萦洛尔(propranolol)、水杨酸(salicylic acid)、磺胺异噫嗤(sulfafurazole)等，由千游离型药物增多，药物作用随之增强，且可增加药物经胎盘向胎儿转运的比率，以高蛋白结合率的药物为主。晚期妊娠妇女脂肪增加可达10kg之多，这将使脂溶性药物分布容积显著增大。 （三）药物的代谢 肝脏主导药物代谢，妊娠期间肝血流量改变不大，但因受孕激素分泌量增加，不仅可引起胆汁淤积、药物排出减慢，而且可诱导或抑制肝微粒体药酶（简称肝药酶）的活性，如妊娠期苯妥英钠等药物轻化代谢的增强，这可能与妊娠期胎盘分泌的孕酮相关；而如茶碱(theophylline)的代谢则受到明显的抑制，这是肝药酶活性受到抑制、使肝脏生物转化功能下降，易产生药物蓄积中毒，故对孕妇应极其谨慎地使用具有肝毒性的药物。 （四）药物的排泄 药物主要经肾脏排泄，妊娠期妇女肾血流量随心搏出量增加而撸加约35%，多种药物的清除率随肾滤过率增加及肌酐清除率的增加而增加，尤其是主要从肾排出的药物，如注射用硫酸镁(magnesium sulfat e)、庆大霉素(gentamicin)、氨茉西林(ampicillin)、地高辛(d igoxin)和碳酸锥(lithium carbonate)等。而在晚期妊娠可能孕妇长时间处于仰卧位，肾血流量减少，药物的清除率反而降低。有妊娠高血压综合征伴肾功不全的孕妇，则因药物排泄减慢和减少，反使药物在体内蓄积，血药浓度增高，半衰期延长。 有些药物在肝脏中与葡萄糖醋酸结合后随胆汁排入肠道，然后在肠内被水解，游离药物被重吸收而形成肝肠循环，但由于妊娠期葡萄糖睦酸转移酶活性降低，结合型的药物量减少，则在肝肠循环中被重吸收的药物游离量增多，致使药物在血液与组织内的半衰期延长。 二、妊娠期妇女用药注意 （－）妊娠期用药的基本原则 1.必须明确诊断和具有确切的用药指征。 2.权衡所用药物对治疗孕妇疾病与对胎儿可能损害之间的利弊，若药物虽有胎儿伤害可能，但该药物是治疗危及孕妇生命健康疾病而必须使用时，应酌情给予，据病情随时调整剂量或及时停药，有时需先终止妊娠，再用药。 3.必须用药时也应尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，且采用恰当的剂量、给药途径及给药间隔时间，最好进行血药浓度监测，以更合理调整用药剂量。4尽量避免使用无妊娠期安全性研究证据的新药或擅自使用偏方、秘方，因无足够证据表明对孕妇、胎儿及新生儿的影响。（二）早期妊娠的用药注意1.药物对受精卵着床前期的影响着床前期系指受精卯着床千子宫内膜前。虽然此期对药物的影响很敏感，受药物损害严重时，可造成极早期的流产，但若是轻微损害，胚胎可继续发育且不一定会发生后遗问题。故此期确属病情需要，可短程使用相对安全的药物治疗。 2.药物对早期妊娠的影响此期是指妊娠3~l2周期间，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，是胎儿被药物导致某些系统和器官畸形的最敏感时期，故妊娠3个月内妇女的用药应特别慎重。 由药物引起的胎儿损害或畸形，一般都发生在妊娠的头3个月内，前8周内尤为突出。因为着床后的受精卵，每个细胞都有各自的特殊功能，并开始进行分化，逐渐形成不同组织器官的雏形。在此重要阶段，若孕妇用药不当，会使一些组织和器官的细胞停止生长发育而残缺不全乃致畸形，机制复杂且迄今未明。多数学者认为药物导致畸胎，可能与基因突变、染色体畸变、蛋白质合成障碍、细胞有丝分裂受干扰、营养、代谢失常等有关。 此期内应禁用以下药物：心抗肿瘤药物：如白消安、琉嗦呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤及苯丁酸氮芬等；＠激素类药物：可的松、泼尼松龙、甲轻孕酮、睾酮、已烯雌酚和口服避孕药等；＠抗癫病药与抗惊厥药：苯妥英钠、卡马西平、扑痛酮及三甲双酮等；＠镇静药：如安宁、氯氮革、氮眽唗醇及沙利度胺等；＠抗抑郁药：如丙米嗟、苯丙胺等；＠抗过敏药：如氯苯那敏、布克利嗟、敏克静、茶苯海明和苯海拉明等；©放射性药物：如放射性碟(131I)；＠抗菌药物：伏立康挫，四环素类、氨基糖节类等。 （三）中、晚期妊娠用药注意 中、晚期妊娠是指妊娠4个月至分挽期间，此期胎儿绝大多数器官已形成，对药物致畸的敏感性降低且致畸的可能性减少，虽不致造成胎儿严重畸形，但尚未分化完全的器官系统，如生殖系统，牙齿等仍有可能因药物受损，而神经系统因整个妊娠期间持续分化、发育而一直存在受药物损害的风险。此外，有些药物对胎儿致畸的影响和其他损害，并不一定都表现在新生儿期，而是在若干年后才表现出来。如孕妇服用已烯雌酚(stilbestrol)致后代生殖道畸形或阴道腺癌，至孩子青春期才显现明显，因此，怀孕第4至第9个月妇女的用药也应慎重，根据用药适应证权衡利弊后选择。 药物可影响该阶段胎儿的大脑、神经系统、外生殖器官的发育。孕妇在怀孕的最后2周用药应特别注意，因为某些药物在胎儿出生时会产生严重的不良反应，且胎儿一旦成为新生儿，必须独立承担药物代谢和消除的负担。但此时不完善的代谢系统还不能迅速而有效地处理和消除药物，所以药物可在新生儿体内蓄积并产生药物过量的表现。对于早产儿，其代谢功能更不成熟，危险性更大。 该期应完全禁用的药物包括：促进蛋白质合成的药物（男性激素样药物可增加食欲和体重）、口服抗凝剂、阿司匹林（长期或大剂量使用）、氯霉素、已烯雌酚、碟化物类、烟碱（烟草）、吠喃妥因、口服降血糖药物、性激素（任何种类）、磺胺类、四环素类、伏立康挫、恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦酷等。 遵医嘱使用的药物：苯丙胺类、强镇痛药、麻醉药品、制酸药（含钠离子）、抗甲状腺药、巴比妥酸盐类、澳化物、卡马西平、青霉素类、头抱菌素类、氯嗤、多黏菌素E、可的松样药物、环磷酰胺、麦角胺、卡那霉素、轻泻药、年里、蔡唗酸、麻醉药品、去甲阿米替林、吩嗟唉类、苯妥英、扑病酮、普萦洛尔、丙基硫尿瞪唗、利血平、链霉素、大剂量维生素C、维生素K等。 （四）分挽前两周孕妇用药 孕妇千分挽前两周内的用药应慎重。因为有的药物能使胎儿心动过缓或心动过速，进而发生惊厥、发组、呼吸抑制等；有的会抑制新生儿的造血功能或引起严重的黄疽与溶血性贫血；有的能使新生儿产生低血糖；还有的会导致胎儿死亡。 需特别慎重应用的药物：抗菌药（大剂量青霉素、红霉素、哩诺酮类药物、氯霉素、新生霉素、磺胺类与吹喃妥因等）；维生素（维生素K3与维生素K4等）；麻醉药（乙酰、氯仿、氛烧等）；镇痛药（吗啡、眽替唗、美沙酮、安依痛等）；解痉药（颠茄制剂、东茛若碱等）；散瞳药（硫酸阿托品、后马托品等）；利尿药（氢氯嗟喷等）；兴奋药（安钠咖等）；抗高血压药（利血平等）；抗心律失常药（利多卡因等）；口服降糖药（苯乙双肌等）。 （五）分挽期用药注意 分挽虽属正常生理过程，但在分挽过程中会发生产妇并发症或出现胎儿宫内窘迫等，常需使用镇邓E~眽替唗是常用的分挽镇痛药，为使其对胎儿呼吸抑制的不良作用降至最低，千胎儿挽出前1~4小时应用较为恰当；或于胎儿挽出潜伏期使用，可能使胎儿心率下降，但又不至造成胎儿窘迫，且能增强宫缩频率与强度，调整不协调宫缩及改善孕妇的一般状况；不过吗啡类及鸦片制剂因具强力抑制胎儿呼吸而不宜采用。若孕妇采用手术分挽时，应首选局部麻醉或硬膜外阻滞麻醉。 用千引产和促进分挽常以缩宫素(oxytocin)静滴，麦角制剂可致强直性子宫收缩，胎儿挽出前不宜使用垂体后叶素可升高血压，妊娠高血压及合并高血压孕妇禁用。而预防和治疗早产可采用硫酸镁、硝苯地平(nifedipine)、沙丁胺醇(salbutamol)等子宫收缩抑制药及时1啋美辛(indomethacin)等前列腺素合成酶抑制药。 硫酸镁是目前预防和控制子痛发作的首选药物，因镁离子可抑制运动神经末梢释放乙酰胆碱(ace tylcholine)，阻断神经肌肉接头的传导，从而使骨骼肌松弛。可采用肌注或静注、静滴，但用药过程中应密切观察患者，定期检查腿反射的存在，钙剂可治疗镁离子蓄积中毒。 第二节药物对胎儿的影响 —、胎盘对药物的转运和代谢 在整个妊娠期的母体－胎盘－胎儿单位中，胎盘作为胎儿的特殊器官对于母体与胎儿之间的物质包括药物的转运起着重要作用。 （一）胎盘对药物的转运功能 胎盘具有一般生物膜特性，对药物的透过具有一定的阻抗性，故习惯称之为屏障(baTIer)，母－胎间的物质和药物相互转运，通过胎盘屏障(placen tal ban-ier)进行，所谓胎盘屏障是指由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的5层血管合体膜(vasculo-syncytial membrane, VSM)，其厚度与药物转运呈负相关，与绒毛膜表面积成正相关，妊娠早期VSM的厚度约为25µ,m，随妊娠的进展，妊月的增加，VSM变薄，妊娠晚期厚度仅2µ,m，且绒毛膜表面积增加，药物的转运随之加快。 （二）胎盘对药物的转运方式 1.被动转运这是药物转运最常见和最重要的形式。药物从高浓度一侧通过细胞膜扩散至低浓度一侧，不消耗能量，脂溶性高，分子量小于250，离子化程度低的药物如02、co心唬珀胆碱(suxamethonium)、安替匹林(antipyrine)等易通过胎盘的VSM转运。 2.载体转运此转运系指细胞膜上的载体与药物结合，并载运药物到膜的另一侧的过程。包括主动转运、易化扩散、胞饮作用及膜孔转运。 近几十年来，随着对胎盘中药物转运体功能的研究，其作用逐渐被阐明。胎盘中的药物转运体能够逆浓度梯度将药物从胎儿侧转运至母体，在合体滋养层的两侧都有发现。位于面对母体血液的顶端刷侧的转运体有三磷酸腺昔结合盒转运体：多药耐药蛋白MDR-1/P－糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白BCRP/ABCG2、多药耐药相关蛋白MRP-2和MRP-3、血清素转运体SERT、有机阴离子转运多肤OATPE和有机阳离子转运体OATN2等。位于面向胎儿绒毛膜基底侧的药物转运体有多药耐药蛋白MDR-3、多药耐药相关蛋白MRP-1和MRP-5、有机阴离子转运多肤OATP-2B1和OATP-B、有机阳离子转运体OCT-3及去甲肾上腺素转运体NET等。例如，多药耐药蛋白MDR-1/P－糖蛋白能够将抗肿瘤药物如长春碱(vinblastin)多柔比星(doxorubicin)等泵入母体循环，减少药物对胎儿的损害。近来发现降糖药格列本脉(gluburide)在胎儿体内的血浆浓度远低于母体，是因为胎盘中存在乳腺癌耐药蛋白BCRP和多药耐药相关蛋白MRP3两种药物转运体，此外，高蛋白结合率也起到一定作用。胎盘中药物转运体阻止药物进入胎儿，一方面减少了药物对胎儿可能的危害，另一方面也使一些治疗性药物在胎儿体内没有药理作用。例如，发现抗HIV药物中的蛋白酶抑制剂是P－糖蛋白转运体的底物，因此在妊娠妇女中使用蛋白酶抑制剂如洛匹那韦(lopi navi r汃利托那韦(·1i tonavir)等并不能减少HIV垂直传播的风险。 （三）影响胎盘对药物转运的因素 1药物的脂溶性和解离度与其他生物膜一样，药物通过胎盘依据脂溶性和解离度不同而有差异。脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环，如剖腹产中使用的麻醉药物硫喷妥钠(thiopental)脂溶性高，几乎能立即通过胎盘屏障，在新生儿中可能产生镇静或呼吸暂停，不能重复多次注射。而同样在剖腹产中使用的高度解离度药物简箭毒碱(tubocur扛ine)、唬珀酰胆碱(succinylcholine)通过胎盘的速度很慢，在胎儿中浓度很低。再者，临床上选用肝素(heparin)作为妊娠妇女的抗凝药，肝素分子量大且为极性，不能穿过胎盘，而抗凝药华法林(warfarin)有致畸作用，应避免在妊娠妇女中使用。 但胎盘对极性药物难以透过不是绝对的，如果母体－胎儿浓度梯度很高，极性药物也能通过胎盘。如在生理状态pH下几乎完全解离的水杨酸盐(salicylate)，却能够快速通过胎盘，这是因为少量未解离的水杨酸具有高度脂溶性。由于母体的pH为7.4而胎儿的pH为7.3,pKa>7.4的碱性药物在胎儿体内解离度更高，导致在胎儿体内水平更高。 2.药物分子大小分子晕为250-500的药物易通过胎盘，700-1000者通过较慢，大于1000者通过很少。3药物与蛋白的结合率结合率与通过胎盘的药量呈负相关，如氨苯西林(ampicillin)和双氯西林（如loxacillin)的结合率分别为22.5％和90%，前者通过胎盘快。 4.胎盘血流量胎盘血流量随心输出量的增加而增加，且受母体姿势、影响母体脉管系统的疾病（如糖尿病和高血压）、胎盘大小和子宫收缩的影响。例如，母体子宫－胎盘血流在俯卧位时减少，子宫收缩时甚至灌注停止。 （四）胎盘对药物的代谢 胎盘对药物除具有转运作用外，因其含有各种参与代谢作用的酶系统，可分别催化药物的氧化、还原、水解的I相和结合的II相代谢反应，如对苯并芘等的轻化，对偶氮键和硝基基团等的还原，对眽替唗、乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)等水解及对对氨基苯甲酸等的结合。而且对内源性药物样作用的肾上腺素(adrenali ne)去甲肾上腺素(noradrenaline)、乙酰胆碱等亦可代谢。其代谢能力虽较肝脏为弱，但至少可补偿胎儿肝功能低下之不足。 （五）药物间接对胎儿的治疗作用 在妊娠期中，胎儿的治疗间题也值得关注。胎儿治疗是指对孕妇给药后，药物通过跻带间接进入胎儿体内发挥治疗作用。目前给妊娠妇女用糖皮质激素(glucocorticoids)可促进早产儿的胎肺成熟。苯巴比妥在近分挽期的孕妇中使用可诱导胎儿肝脏中介导胆红素葡萄糖醋酸化的代谢酶功能增强，与未使用苯巴比妥母亲所产的新生儿相比，黄疽的发生率更低，在光疗法治疗新生儿间接胆红素血症问世之前，苯巴比妥是有效的预防方法，而治疗则首选光疗法。 二、胎儿的药动学特点 由于胎盘屏障不能完全保护胎儿免受药物的影响，大多数药物可经胎盘进入胎儿体内，且有相当多的药物经代谢可形成有害物质，而致胚胎死亡或畸形，且胎儿各器官功能处于发育、完善阶段，故药动学特征有别千成人。 （一）胎儿的药物吸收 药物经胎盘屏障转运到胎儿体内并经羊膜进入羊水中，但羊水内的蛋白含量仅为母体的1/20~1/10，故药物多呈游离型，而被胎儿皮肤吸收或妊娠12周后的胎儿吞咽入胃肠道，并被吸收入血液循环，其代谢产物由尿排泄，排泄的药物又可被胎儿吞咽羊水而重吸收形成“羊水肠道循环”。 （二）胎儿的药物分布 妊娠12周前胎儿体液含量较高，因此，水溶性药物在细胞外液分布较多，且胎体脂肪含槛较少，;;01故脂溶性药物的脂肪分布与蓄积也少，随着胎龄增长至晚期妊娠时，胎儿细胞外液明显减少，脂肪含量增多而脂溶性药物脂肪分布增加。由千胎儿的肝、脑等器官与身体的比例相对较大，血流量多，药物进入跻静脉后，约有60%-80％的血流进入肝脏，故肝内药物分布较高；也因胎儿血脑屏障(bloodbrain barrier, BBB)功能尚差，药物易进入中枢神经系统。胎儿的血浆蛋白含量较母体低，故进入组织的游离药物增多。胎儿的血液循环是由肪静脉血，主要经肝脏、肝血窦再经门静脉与下腔静脉进入右心房，但亦有进入肝脏的部分肪静脉血不流经肝血窦，而经静脉导管直接进入下腔静脉到达右心房，从而减少了肝脏对药物的代谢，增高了药物直接到达心脏和中枢神经系统的量，尤其在母体快速静注给药时应高度关注这一点。 （三）胎儿的药物代谢 主要在肝脏进行，胎盘仅限于肖体类、多环碳氢化合物等几类药物的代谢，肾上腺代谢的药物可能与肝脏相同，但是，胎儿肝药酶缺乏，代谢能力低，往往出现一些药物胎儿血药浓度高于母体，如妊娠期应用乙酷(ether)、巴比妥(b扣扣tal)、镁盐、维生素B、C(vitamin B、C)等，胎儿血药浓度是母体一倍或数倍。多数药物经代谢后活性下降，但有些药物如苯妥英钠，经I相代谢成对轻苯妥英钠，则可竞争核酸合成酶干扰叶酸代谢，呈现致畸作用，尤其当合用苯巴比妥等肝药酶诱导剂后，代谢物增多，致畸作用增强。 （四）胎儿药物的排泄 妊娠l l~14周开始，胎儿肾脏已有排泄功能，但因肾小球滤过率低，药物及其降解产物排泄延缓，即使药物被排泄至羊膜腔后，可被胎儿吞咽形成“羊水肠道循环”，且胆道的排泄功能也较弱，故经代谢形成的极性和水溶性代谢物较难通过胎盘屏障向母体转运，沙利度胺(thalidomide)的致畸悲剧，就因其水溶性代谢物在胎儿体内蓄积所致。 三、药物对胎儿的损害 （一）药物致胎儿生长发育迟缓 胎儿95％的体重增长千妊娠20周后，即在妊娠16周以后，胎儿宫内生长迟缓的发生率增高，约为3%～8%，且新生儿低血糖、低血钙、低血钠、红细胞增多症和呼吸窘迫综合征等并发病率及病死率较高，胎儿生长发育迟缓虽由营养不良、母体疾病或不良嗜好或遗传因素等原因造成，但母体用药不当可直接或间接导致胎儿生长发育迟缓，有些药物在大剂量应用或接触时可对胎儿致死或致畸，而在小剂量时亦具有致胎儿生长发育迟缓的作用，如苯妥英钠、乙醇(ethyl alcohol汃抗癌药、香豆素类衍生物等，不但致畸，亦可致胎儿发育不良。有些药物如氯丙唉虽无明显致畸作用，但仍可导致胎儿发育迟缓。长期接触麻醉药恩抓酪(enflurane)也致胎儿发育迟缓。降压药、麻醉药、血管活性药以及有可能造成血液浓缩和血黏度增高的药（如利尿药等）均可因降低子宫胎盘血流量而损害胎儿血氧交换，故应慎用或禁用。由千胎儿生长发育迟缓的治疗属非特异性，故主要针对其诱发因素及可能的并发症进行防治。（二）药物的致畸作用胎儿畸形常源于遗传因素，因为任何畸变均伴有染色体改变。但相当数量的畸形是由于妊娠期用药不当所致，许多药物或其代谢产物都可成为致畸原，不过并非每个致畸原都必然引起胎儿的某种畸形。畸形不仅可表现在各组织器官的形态和结构上，也可能表现在生理功能或生化反应以及行为活动方面。药物的致畸作用虽因妊娠不同阶段胎儿发育特点而各不相同，但一般来说，妊娠的前3个月中因受精卯正处千相继分化阶段，各系统未完全形成，此期孕妇用药易致胎儿畸形。 1979年，美国食品药品管理局(FDA)根据动物实验和临床用药经验及对胎儿致畸相关的影响，将药物在妊娠期的使用分为A、B、C、D、X五类。A类：在有对照的研究中，妊娠初3个月用药，经临床观察未发现药物对胎儿有损害，亦未发现在亿记随后的妊娠期间对胎儿有损害，可能对胎儿的影响甚微。如泛酸(pantothenic ac id)、甲状腺素(thyrnid)等。 B类：动物生殖实验未显示对胎仔有危害，但尚缺乏临床对照研究资料，或者动物生殖毒性实验中观察到对胎仔有损害，但尚未在妊娠早期临床对照试验中得到证实，如青霉素类、头抱菌素类氨曲南(aztreonam)克林霉素、磷霉素、阿奇霉素、吠喃妥因(nitrofurantoin)、乙胺丁醇、甲硝挫(metronidazole)等。 C类：动物实验中观察到胎仔畸形和其他胚胎发育异常，但是缺乏临床对照试验资料；或者缺乏动物实验和临床对照试验资料。本类药物只有在权衡了对孕妇好处大于对胎儿的危害之后，方能使用。如万古霉素(vancomycin)、亚胺培南(i血penem汃莫西沙星(moxifloxacin汃利奈哩胺(linezolid)、磺胺类、氯霉素(chloramphenicol)、异烟阱、利福平、P比唉酰胺(pyrazinamide)、异丙肾上腺素(isoprenaline)等。 D类：临床资料显示药物对胎儿有损害，但孕妇严重的疾病又非常需要用药，且无其他替代药物，此时，可权衡其危害性和临床适应证的大小，以决定取舍。如氨基糖昔类、四环素类(letracyclines)、替加环素(tigecycline)、伏立康嗤(voriconazole)，苯妥英钠、氯磺丙豚(chlorpropamide)等。 X类：动物实验和临床观察资料显示，本类药物对胎儿危险性大，且超过治疗应用的有益性，禁用于妊娠或准备妊娠的妇女。如已烯雌酚、沙利度胺、利巴韦林(ribavirin)、乙硫异烟胺、奎宁等。 根据FDA分类标准，在临床应用药物中，属A类仅有0.7%、B类为19%、C类占66%，比例最高，D类与X类分别占7%。表9-1列出已知对胎儿有危害的部分药物。但应明确，应用具有致畸性药物后，是否胎儿一定会发生畸形，这还与孕妇暴露于药物时间长短、剂量大小和胎龄等有关，亦与发生的几率相关，如丙戊酸钠(sodium valproate)可致胎儿畸形，但应用的孕妇仍有95％的机会分挽正常婴儿。 药物类别药物名称分类对胎儿的可能危害 抗癌药甲氨蝶呤X致胎儿无脑、脑积水、脑膜膨出、唇裂、腾裂或四肢畸形颌尿1密唗、环磷酰胺X肢体畸形、腮裂、外鼻外耳缺损、泌尿道畸形，甚至死亡激素类炊诺酮D女性性器官男性化已烯雌酚X女性生殖道异常、阴道癌可的松、强的松D致唇裂、腮裂。可的松致无脑、早产、早死孕酮、睾丸酮引起胎儿外生殖器畸形胰岛素引起流产、早产、死产和其他先天性畸形抗细菌药四环素类D致牙釉质形成不全，骨骼、心脏畸形，先天性白内障，肢体多西环素等短小或缺损（如缺四指），新生儿溶血性黄疽，最严重者可出现核黄疽甚至死亡氯霉素C致新生儿＂灰婴综合征”利福平C致胎儿畸形庆大霉素D造成胎儿耳损伤，甚至引起先天性胃血管畸形和多袭肾卡那霉素D听力损害致耳聋、肾损害青霉素B可破坏胎儿红细胞，引起严重黄疽，或死亡链霉素D引起先天性耳聋，骨骼发育畸形红霉素B致先天性白内障、四肢畸形等磺胺类药物C致高胆红素血症、核黄疽、畸形多黏菌素E、B及万古c用药时间过长，使孕妇发生急性肾衰竭，使孩子在出生后霉素的3年里易患神经肌肉阻滞运动失调、眩晕、惊厥及口周感觉异常。万古霉素还可致婴儿暂时或永久性耳聋抗真菌药两性霉素B、制霉菌素，伏对孕妇的神经系统、造血系统、肝肾功能有严重不良反应。立康嗤还导致流产和畸胎药物类别药物名称分类对胎儿的可能危害抗疤药氯嗤C视网膜及第八对脑神经损害、四肢缺陷奎宁、氯嗤、乙胺I密唗致脑积水、脑膜膨出、腮裂、肾停止发育或畸形、视网膜损伤抗惊厥药苯妥英钠D唇裂、腾裂智力低下丙戊酸钠D多发性畸形、发育迟缓三甲双酮D骨畸形、小头等降糖药甲苯磺丁脉C多发性畸形、新生儿低血糖氯磺丙脉D多发性畸形、新生儿低血糖抗凝血药香豆素类D胚胎病变、中枢、骨骼、颜面畸形利尿药速尿对孕妇和产妇产生恶心呕吐、腹泻、药疹、报痒、视力模糊、体位性低血压，甚至水与电解质紊乱利尿酸可引起暂时性听力减退，有时可致永久性耳聋双氢克尿嗟可引起新生儿血小板减少症止吐药沙利度胺X海豹肢畸形精神病药碳酸锥D心血管畸形海洛因使胎儿呼吸抑制、死亡甲状腺药丙硫氧瞪唗D甲状腺先天肿大甲硫氧啥唗、他巴陛、甲致甲状腺功能低下症、呆小病、骨化延迟、尿道下裂亢平、殡化钾甲苯磺丁脉--,......-..------•引起流产、早产，具有催畸作用止痛药眽替唗致新生儿窒息吗啡抑制新生儿呼吸，使新生儿呈戒断样抑制状态，如在分挽前1周服用，可致新生儿痉挛、兴奋和尖锐的哭声咖啡因引起唇腮裂抗凝药阿司匹林致胎儿小、畸形，引起新生儿凝血酶原减少及肝脏的解毒功能障碍华法林致毋骨发育异常、畸形双香豆索类药物可致胎儿皮肤出血斑、脑障碍、胎盘早剥、骨和颜面畸形、智力低下或胎儿死亡抗过敏药扑尔敏、敏可静、安其敏、除有潜在的致腾裂、唇裂、缺肢作用外，还可使肝中毒及脑苯海拉明、乘晕宁等损伤，抑制新生儿呼吸解热镇痛药非那西丁和扑热息痛引起新生儿高铁血红蛋白血症消炎痛引起黄疽和再生障碍性贫血抗高血压药利血平引起新生儿中毒，出现鼻塞、呼吸道阻塞，甚至因缺氧而死亡麻醉药乙酪大谥待续使用，可致胎儿死亡镇静止惊药巴比妥类致胎儿心脏先天性畸形、面及手发育迟缓、兔唇、腮裂扑病酮可致胎儿指趾畸形，妊娠后期服用可致胎儿发生窒息、出血及脑损伤安眠酮致畸形安定、安宁、利眠宁、导眠能可致胎儿畸形和女胎男性化维生素类维生素D大鼠服用，可致胎儿高钙血症和智能发育迟缓维生素K大楹服用，可引起高胆红素血症、核黄疽维生素B6大扯服用，可使新生儿产生维生素B6依赖症、抽搞。维生素B6的衍生物脑复新，在动物实验中引起唇裂，亦应慎用多种维生素如果在妊娠头3个月内服用，婴儿患神经系统缺陷症的危险性高达60%药物类别药物名称分类对胎儿的可能危害酒精酒精中毒孕妇挽出的新生儿可呈戒断样抑制状态；酒精可致胎儿多发性畸形避孕药使用避孕药者应在彻底停药半年以后再孕，方可避免因用药不当而引起的畸形或痴呆儿出生含珅药物所有均致胎儿死亡但1979年的字母分类规则从实施以来受到公众包括临床医生的反馈，反馈显示该系统太简单，没有描述相对风险，证据不足或有缺陷，不能反映可利用的信息，可能导致对药物的错误使用。2014年12月3日，美国FDA颁布了＂妊娠和哺乳期用药信息标签最终规则”，新规则用三个详细的部分取代目前产品的字母分类，包括＂妊娠＂、｀｀哺乳”及“男女生殖可能性”，其中“妊娠”部分包括妊娠暴露登记、风险概述、临床考虑的问题和数据。2015年6月30日新规则生效后，新批准的化学药物及生物制剂申请将要求使用新的格式，而之前批准的产品将逐步采用新的说明书要求。 新规则在内容和格式部分做出了改变，描述了可能需要药物治疗的患者在真实医护环境下的风险。新标签新增了对女性和男性生殖系统影响部分；在妊娠部分中新增了药物妊娠暴露登记科学，更系统及前瞻性地采集数据；强调了相对风险的量化，即患病服药者相比于患病但未服该药者（合适的对照）发生同一转归的风险；且要求在信息更新时，说明书应做出相应的修改。新规则帮助临床医师在遇到妊娠和哺乳期用药时能够评估受益和风险，从而做出正确的决策（表9-2)。 目前的说明书新说明书(2015年6月3＆甘生效） 第三节哺乳期妇女的用药 —、药物的乳汁转运 乳儿的母乳喂养已为世界卫生组织大力推荐宣传，因为母乳喂养有利千乳儿的生长发育，增进母儿感情。但哺乳妇女授乳期无论应用何种药物，都将或多或少地分布至乳汁中，药物从母体血液到乳汁，必须通过血乳屏障(blood-milk barrier)，即药物经毛细血管内皮、透过基底膜、细胞膜进入细胞内，然后再从腺上皮细胞的尖端细孔转运至腺腔乳汁中，转运效率受下列因素影响。 (1)母体血药浓度：这是导致药物由母体血液向乳汁转运的最重要的决定因素，乳汁中药物浓度变化与血药浓度成正相关。(2)药物分子董大小：分子量小于120的药物极易在血浆与乳汁间达分布平衡。小千200者亦易通过扩散进入乳汁，600以上则不易进入乳汁。 (3)药物的解离度与脂溶性：脂溶性高的药物易从血液转运至乳汁，如作用于中枢神经系统的药物。但非解离的药物脂溶性高而易通过生物膜转运，而药物的解离程度与体液pH和药物的pKa密切相关，血浆pH为7.4，乳汁pH为7.1，因此弱碱性药物更易由血浆进入乳汁。 (4)药物的蛋白结合率：由于只有游离型的药物才能通过血乳屏障，故高蛋白结合率的药转运至乳汁中的量很少。药物在乳汁中与母体血浆中浓度的比值(m ilk/plasma ratio, M/P)可反映药物向乳汁中转运的量，\OTE此比值可由所列公式计算，若此比值小于1，表明仅有少量药物进入乳汁，大于1则有较多噩药物转运913入乳汁（表9-3)。 药物'MYP,·药物“兄，,g'Ill, M/P西咪替丁1.7-5.8苯妥英钠0.18-0.54舒马曲坦晁－-..4.1-5.7--~•--~美沙酮--l,_0.45－－--＿＂严—一一一．___雷尼替丁2.5红霉素0.41环丙沙星2.17时1啋美辛0.37可待因--2.16--茉青霉素0.37法莫替丁I卢l.，,．．~.__1.5}---氯硝西洋...立－一--－－可·,＿可二－，-0.33甲硝嗤0.99-I. I克拉霉素0.25对乙酰氨基酚1.0庆大摇素0.17圈，一一-－，一，，＿_佩康嗤-－...--．嘈一,.,一0.75头抱氨苇0.09卡马西平~-•0.24-0.69--阿司匹林------~T_0.06苯巴比妥0.4-0.6丙戊酸钠0.01-0.05？雪亡J,士-.--------－----畸叠蠡四环素0.58头抱曲松0.04M/P值也用于估算每天到达婴儿体内的药物剂量，公式如下：进入婴儿药量＝M/PxC., xVm;Jk立代表母体平均血浆药物浓度；Vm;lk代表婴儿平均每天摄入乳汁扯，可按150ml/kg计算。可将计算出来的量与药物的治疗剂量相比较，并以治疗剂量的％表达，小于治疗剂昼的10％不会对乳儿造成明显影响，不必停止哺乳，但毒性大的药物除外。 虽哺乳妇女无论用什么药都能进入乳汁，除如红霉素、地西洋、巴比妥类和磺胺类等脂溶性高的药物，由于乳汁脂肪含量较高而易进入外，其他大多数药物分布容积较大，血浆浓度相对较低，因此，转运进入乳汁中的药物量有限，一般不超过哺乳妇女一日用量的1%～2%，不过，相当多的药物通过哺乳被乳儿吸收，将有可能对乳儿的生长发育产生影响，故哺乳期临床合理用药仍需受到重视，尽可能在用药期间停止哺乳。 二、哺乳期妇女用药注意 （一）药物对泌乳的影响 1.雌激素类药物小剂量已烯雌酚能刺激乳腺导管及腺泡的生长发育并通过刺激垂体前叶合成和释放催乳素，间接促进乳腺分泌，但大剂量能抑制催乳素的分泌，使乳汁分泌减少。雌二醇(es tradiol)是主要由卵巢成熟滤泡分泌的天然雌激素，能促进乳腺的发育，但较大剂量可干扰催乳素对乳腺的作用，减少乳汁分泌而起退乳作用。而氯米芬(clomiphen e)等抗雌激素药，亦具抑制乳汁分泌的作用。 2.类固醇避孕药全球约有1.2亿妇女在使用由雌激素与孕激素配伍组成的类固醇激素避孕药，最为常用的是短效口服复方类固醇避孕药，这类药物的不良反应之一就是使哺乳妇女乳房胀痛，乳汁分泌减少，因此，建议这类药物至少在分挽半年后才开始服用。 3多巴胺及其受体激动药多巴胺(dopamine)可直接作用于垂体抑制催乳素分泌使乳汁分泌减少。澳隐亭(bromocriptine)是多巴胺受体激动药，亦是催乳素的抑制药而可制止生理性泌乳。甲麦角林类似于澳隐亭，除具多巴胺受体激动作用外，兼具抗催乳素作用而抑制乳汁分泌。 （二）乳汁中药物对乳儿的影响由于药物能转运进入乳汁，并随母乳排泄，药物从乳汁中排出的数量和速度与药物的性质，乳腺的血流掀和乳汁中脂肪含量等有关，因此，从前述的M/P可见不但药物间的差异较大，母乳中同一药物的含量个体差异亦甚大，如口服甲硝嗤、异烟阱(isoniazid)、红霉素(erythromycin)和磺胺类药物，乳汁中各药物浓度可约为哺乳妇女血药浓度的50%，而哺乳妇女服用头抱菌素类，其乳汁中的浓度在血药浓度的25％以下。 可待因(codeine)及其活性代谢产物吗啡(morphine)通常情况下到达母乳中的量很少，因此认为在分挽后短期应用可待因镇痛对母乳喂养婴儿是安全的。但是近来报道了一例母亲使用可待因以后出现了婴儿的死亡，促使对母乳喂养母亲中可待因使用的重新评价。在这个病例中，后续的研究发现母亲是一个CYPD6*2A的杂合子(CYP2D6*2x2)，是能将可待因快速转化为吗啡的超快代谢者(ultra-rapid metaholizer, UM)。再者，尽管吗啡主要通过葡萄糖醋酸化代谢为无活性的吗啡-3-葡萄糖酪酸昔(mm-phine-3-glucuronide)，也能少量地通过尿昔酰－葡萄糖醒酸转移酶2B7(uridylglucuronsyltran sferase2B7, UGT2B7)代谢为与吗啡活性相当的吗啡－6－葡萄糖酸昔(morphine-6-glucuronide, M6G)，研究报道发生UGT2B7*2变异的个体内吗啡代谢为M6G的比例增加。因此，如果婴儿的母亲为CYP2D6超快代谢者且同时是UGT2B7*2变异者，使用可待因后发生致命中枢神经系统抑制的危险很高。 母乳是乳儿的理想食物，药物由哺乳随乳汁进入乳儿体内，虽一般认为母乳中的药物浓度并不高，不至于对乳儿产生不良影响；但是，对千易被胃肠道吸收的药物，即使乳汁中药物浓度不高，也可能会使乳儿吸收相当大量的药物，因为乳儿一般每天约能吸吮800~1000ml的乳汁，还与乳儿尤其是早产儿的血浆白蛋白含量少，与药物的结合率低有关，造成被乳儿吸收的药物，具有药理活性的游离型药物增多，可为成人或年长儿的1~2倍，加之乳儿肝功能欠完善，葡萄糖转换酶的活性也较低，从而影响对多种药物的代谢。此外，乳儿肾小球滤过率低，对药物及其代谢产物的清除率也较低，易导致药物在体内蓄积而对乳儿产生不良影响。 由表9-4和表9-5可见，较多的药物通过乳汁进入乳儿体内后可能会产生各种不同的损害，因此，抗癌药、锥制剂、抗甲状腺药、苯二氮革类安定药、抗抑郁药、抗癫病类药及娠嗤诺酮类等，哺乳期妇女应禁用，如果哺乳妇女因治疗需要而必须用药时，则应十分注意下列几点：CD应严格掌握用药适应证，尽可能选择已明确对乳儿安全无不良影响的药物；＠哺乳妇女用药时间尽量选在哺乳刚结束后，并尽药物名称对乳儿及乳汁分泌的影响放射殃131I抑制乳儿甲状腺功能；12s I致甲状腺癌的危险丙硫氧啼唗抑制乳儿甲状腺功能异烟阱乳儿中毒性肝炎，维生素B6的缺乏四环素使婴儿牙齿不可逆性黄染甲氨蝶呤抑制免疫功能，影响生长，粒细胞减少，致癌性环磷酰胺抑制免疫功能，影响生长，粒细胞减少，致癌性环抱素抑制免疫功』巷，影响生长，有可疑致癌性阿霸素抑制免疫功能，影响生长，有可疑致癌性悝盐乳儿血浆浓度高，为母体血浆浓度的1/3~1/2, CNS紊乱、心血管系统障碍药物名称对乳儿的影响阿司匹林代谢性酸中毒，影响血小板功能，皮疹氯马斯汀嗜睡，易激怒，拒哺乳，高声哭泣，颈项强苯巴比妥镇静，高铁血红蛋白症扑病酮镇静，哺乳障碍柳氮磺咄唗便血苯妥英眼球震颤泼尼松大剂蜇可引起肾上腺皮质功能抑制，抑制生长漠化物乳儿嗜睡，皮疹可能将下次哺乳时间间隔在4小时以上，使乳儿吸吮母乳时避开乳汁药物峰浓度，以减少药物随乳汁进入乳儿体内；＠若哺乳妇女应用的药物剂量较大或疗程较长，有可能对乳儿产生不良影响时，最好能监测乳儿血药浓度，由此而根据药物的半衰期来调整用药与哺乳的最佳间隔时间；＠哺乳妇女必须使用的药物，而不能证实该药对乳儿是否安全时，可暂停哺乳，在停止用药后再恢复哺乳；＠若哺乳妇女应用的药物亦适用于治疗乳儿的疾病时，则通常不影响哺乳；＠哺乳期需要绝对禁止使用的药物包括细胞毒性药物（如顶铅、环磷酰胺、阿霉素等）、放射性核素（如铸、碳等放射药物）及母体滥用的药物（如可卡因、海洛因、大麻等）。 1.妊娘期妇女合理用药应主要从哪些方面加以注意？2.乳汁对药物的转运会对乳儿造成哪些影响？ 3. CFDA颁布的＂妊娠和哺乳期用药信息标签最终规则”与目前使用的规则相比有什么变化？ 4霍记平，曲圣慧，赵志刚．2014年美国FDA颁布的妊娠和哺乳期用药信息标签最终规则介绍药品评价，2015,（吕晓菊） 儿童正处于生长发育时期，不同发育阶段的组织器官的生理功能和生化代谢尚不完善，因此对药物的反应有别于成人，尤其是新生儿，其药动学、药效学具有明显特点，需充分掌握这些特点，熟悉新生儿及儿童用药的特别注意事项，才能正确合理用药，保证用药的安全有效。 第一节新生儿及儿童发育不同阶段的用药特点—、概述2010年我国第六次人口普查登记人口约13.7亿，儿童达2.56亿，约占人口总数的19.4%。 临床上，小儿根据出生后的解剖、生理、病理、免疫、心理和疾病等的特点，按年龄分为6个阶段。即：新生儿期(neonatal period)：自胎儿挽出跻带结扎至出生后28天。婴儿期(infancy)：亦称乳儿期，自出生后满28天至1周岁。幼儿期(toddler age)：指满1周岁至3周岁前。学龄前期(preschool age):指3~6周岁或7周岁，相当于幼儿园阶段。学龄期(school age)：自入小学起至进入青春期前。青春期(adolescence)：相当于中学学龄期，自第二性征开始发育至生殖功能基本发育成熟；一般女孩从11-12岁开始到17-18岁，男孩从13-15岁开始到19-21岁。 由此可见，儿童特别是新生儿、婴幼儿一直处于不断生长发育中，是具有特殊生理特点的年龄阶段，其发育不成熟，各器官系统，尤其是肝、肾、神经和内分泌功能与成人差异很大，药物的药效学和药动学有其自身规律，对药物的临床效应、不良反应、药源性疾病、用药风险和安全隐患比成人大得多。因此，掌握各期儿童特点，研究儿童用药的规律，是儿童合理用药至关重要的问题。 二、新生儿期的用药特点 胎儿挽出后，便停止了与母体的直接联系，开始适应变化多端的宫外新环境。为了适应新环境，各个系统都必须经历巨大的解剖及生理变化，尤其是肺呼吸的建立、血液循环的改变、消化和排泄功能的开始等，这一系列的变化约需一个月，这段时期称为新生儿期。 新生儿除一般的口服、注射、吸入、外敷等给药途径外，尚有母乳输入，数日的新生儿还可做跻带血管注射。 （一）新生儿的药动学特点 (1)胃肠功能对口服药物吸收的影响：首先，新生儿幽门括约肌收缩力较强，贲门括约肌收缩力较弱，以致胃内容物在哭闹时易反流入食管而引起呕吐，仅表现为收缩而很少蠕动，胃排空时间长达6~8小时，因此主要在胃内吸收的药物，比预计的吸收更完全。 其次，刚出生时的新生儿，胃液pH>6,24小时内胃液酸度显著增加，pH降为l，因此在酸性活性中易失活的药物此时不宜口服。随着胃酸分泌显著减少，出生后10天时基本处于无酸状态，以后酸度又逐渐增加，到3岁时达成入水平。因此，新生儿口服药物吸收的量较难预测，胃肠道吸收功能有较大的个体差异。 再者，新生儿肠道长度约为身长的8倍，而成人为4~5倍，大、小肠的长度之比为1:6，成人为I:4，新生儿小肠主要表现为分节运动，主要在十二指肠吸收的药物吸收延迟，出现作用较慢。 (2)用药部位血流对注射给药的影响：新生儿平均心率为ll6~146次／分，心输出量为180~240ml/(kg·min)，比成入多2~3倍，血流速度快千成人，循环一周仅需12秒，成入则为22秒。新生儿肌内或皮下注射后的吸收和成人一样，主要取决于注射部位的血流速度。新生儿由于肌肉组织较少，皮下组织相对较厚，血循环相对较差。因此药物可滞留在肌肉中，吸收可不规则，难以预测。药物蓄积于局部时，灌流若突然改变，进入循环的药量可意外骤增，导致血药浓度升高而引起中毒。这种情况在应用强心昔、氨基糖背类抗菌药物、抗惊厥药物时尤为危险。故静脉给药相对较为安全，且吸收迅速，药效较为可靠。 (3)皮肤或黏膜对吸收的影响：新生儿皮肤、黏膜、肺泡等相对面积(m2/kg)大于成人或年长儿，且黏膜娇嫩，皮肤角质层，故药物外敷后被动转运吸收迅速。某些药物可通过黏膜或皮肤途径给药，如口服滴剂、口腔膜剂、喷雾剂、通过直肠黏膜吸收的栓剂、微型灌肠剂、通过皮肤吸收的敷贴剂等剂型的药物。新生儿黏膜血管丰富，药物吸收迅速，是一种方便的给药途径。某些外用药，如滴鼻、滴眼剂等可因透皮吸收较多而引起不良反应，特别是局部皮肤黏膜存在炎症或破损时，如局部用药过多，可因药物吸收过多而引起中毒。 (4)特殊给药途径：初生数日内的新生儿，必要时可通过跻带血管注射给药。某些药物，如红霉素可浓集千乳汁中，母乳中红霉素浓度较母亲血浆中的浓度高4~5倍，故必要时可通过哺乳给药。 (5)给药途径的选择：新生儿口服药物吸收差异很大，患病时口服吸收不可靠。肠黏膜炎症时，平时不能吸收的药物也可能吸收，有文献报道个别患儿因口服新霉素而致聋。肌内注射或皮下注射有时吸收不恒定，应视具体药物选择给药途径。例如地高辛口服能充分吸收，而肌内注射吸收很慢；苯巴比妥口服吸收差而肌内注射吸收快；地西洋肌内注射、口服均能很好吸收。静脉给药快而可靠，故新生儿重症时宜静脉给药。 2.新生儿的药物分布影响因素药物作用主要取决千靶器官中游离药物的浓度及维持时间的长短。药物的分布及转运与体液、组织血流量、药物蛋白结合率、体内脂肪含量、膜通透性等有关，特别是生理性水分布与蛋白结合率对药物分布容积关系更大，而这些因素新生儿与成人或年长儿有很大差异。 (1)体液：新生儿体液总量一般约占体重的80%，未成熟儿可达85%。新生儿细胞外液占体重的45%，约为成人的2倍，因此其间质液所含药物浓度将被稀释为成人的1/2。细胞内液占体重的35%，低千成人的40%，故细胞内液药物浓度相对较高，最大时可较成人高25%。早产儿脂肪含量低，仅占体重的1%，亲脂性药物不能充分与其结合，血中游离药物浓度升高。一般药物的表观分布容积（凡）在新生儿期往往相对较大，药物排泄较慢，血浆半衰期(tl/2)亦较长，因此新生儿用药间隔时间应适当延长。新生儿细胞外液比例高，对影响水盐代谢和酸碱平衡的药物较成人敏感。 (2)膜通透性：新生儿膜通透性高，血脑屏障功能低千成人。有些药物在脑组织和脑脊液中分布较成人多，如氨茉西林，对脑膜炎的治疗较为有利。 (3)药物与血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合率是影响药物分布的另一重要因素。药物与血浆蛋白结合率取决于他们之间的亲和力（亲和常数）及血浆蛋白量。白蛋白是结合容量最大的血浆蛋白。一般新生儿有低蛋白血症，血浆蛋白含量较成人或年长儿低，足月儿为37.6-37.9g/L，早产儿为35.5g/L，且其与药物亲和力低，结合能力弱。由千游离型药物比例较高，故有较多透过生物膜进人组织，但一般只有游离型药物才能表现药理作用。尽管新生儿血浆药物浓度正常或低于正常，但仍能导致更强的药理作用，甚至出现中毒。特别是一些蛋白结合率较高的药物，如苯妥英钠游离型占11%（成人仅占6%~7%），使其药理作用增强而易引起不良反应甚或中毒，因此，当新生儿需应用苯二氮革类、口服抗凝药、青霉素类、磺胺类、苯巴比妥、苯妥英钠、氯丙嗦、时1啋美辛、水杨酸类、利尿药等高蛋白结合率的药物，应适当减少剂量。 (4)其他因素：新生儿易出现血清胆红素生理性升高，一般在出生后2~4天出现，称为生理性黄疽。也较易出现较高浓度的游离脂肪酸，且血pH稍低，他们也可置换与蛋白结合的药物，使游离药物浓度明显增高，导致药理作用增强，甚至出现毒性。有些药物可与血清胆红素竞争白蛋白结合部位，将胆红素置换出来称为游离胆红素。新生儿血脑屏障功能不成熟，大量胆红素进入脑组织可引起胆红素脑病，例如磺胺类抗菌药物用千早产儿，预防脓毒症时，可出现胆红素脑病。 3新生儿的药物代谢肝脏是多数药物代谢的主要场所，肝脏血流量、血浆蛋白结合水平和肝药酶活是影响肝脏代谢的决定性因素。对于肝功能尚未成熟的新生儿而言，肝药酶活性是肝脏代谢的决定性因素，肝药酶系统的发育速度、发育模式及其在肝细胞的分布和表达均对肝脏代谢有重要影响。与成人相同，新生儿肝脏药物代谢也分为I相和Il相代谢。 (1)I相代谢：I相代谢中，细胞色素P450(CYP450)酶系对多数药物的代谢影响最大，另外还包括醇醒脱氢酶、酷酶和单加氧酶等。细胞色素P450酶系的发育速度和模式对新生儿的药物治疗效果有重要的影响，且个体差异较大。随着新生儿细胞色素P450酶系的成熟，半衰期缩短，肝脏对药物代谢的能力逐渐提高。就胎儿来说，其细胞色素P450的蛋白水平为成人的1/3，活性仅为成人的一小部分，分挽促使其迅速发育，但仍不十分完善，需1年后才可达到成人水平。 新生儿肝微粒体中细胞色素P450酶系中的CYP1A2活性很低，在1岁之前，活性仅为成人的50%，这使得茶碱类药物在新生儿中半衰期较长，清除率较低。只有出生l~3个月后，对茶碱的清除才会显著增加。小于1周的新生儿肝脏CYP2C活性有限，作为CYP2C亚家族的作用底物，新生儿表现为非常低的地西洋代谢水平，同样的还有其他抗癫病药、非肖体抗炎药、华法林、奥美拉嗤、甲苯磺丁豚、普荼洛尔等。但需引起注意的是，出生一月后的婴儿，CYP2C水平迅速上升至成人的150%，随后逐渐下降，1年后达成人水平，故上述药物在婴儿期代谢速度相对较快。 (2)I[相代谢：Il相代谢又称结合反应，主要目的是为增加内源性和外源性代谢物的水溶性，使其易于排出体外。Il相代谢酶表达方式和催化效率随小儿长发育而不断改变，对新生儿体内药物代谢有重要影响。新生儿较弱的结合能力会导致外源性和内源性物质排出延迟，易在体内蓄积。重要的Il相代谢酶包括葡萄糖醋酸转移酶、磺基转移酶、谷胱甘肤－S－转移酶和N－乙酰基转移酶等。因此，如时1啋美辛、水杨酸盐和氯霉素等，需由葡萄糖酸酸结合进行代谢的药物，代谢减慢，血浆半衰期延长，若不适当调整给药方案，易造成药物蓄积中毒，不过，新生儿的硫酸结合能力较好，这可对葡萄糖醋酸结合能力弱的一个补偿，如在成人与葡萄糖醋酸结合的对乙酰氨基酚，新生儿可与硫酸结合代谢排泄。 4.药物的排泄肾脏是药物排泄的主要渠道。新生儿肾脏重量约占体重的1/125，肾小球数目与成人相等，但肾小球直径为成人的一半，肾小管长度仅为成入的1/10，肾小管发育差，毛细血管小且分支少。由于发育不成熟，肾脏功能较差，肾的有效血流量按体表面积换算只有成人的20o/o~40%；肾小球滤过率足月儿每分钟5~7ml，早产儿每分钟3~5ml。新生儿肾小管排泌功能亦很低，为成人的20%-30%。故新生儿肾清除率远低于成人。因此主要由肾小球滤过排泄的药物如地高辛、庆大霉素等，肾小管排泌的药物如青霉素等的消除显著延长。例如新生儿的青霉素半衰期约为25小时，而成人为4小时，其清除率仅占成人的30%-40%。早产儿对青霉素类的清除，按体表面积计算仅为2岁小儿的17%。一些以肾脏排泄为主要消除渠道的药物由千在新生儿清除率降低，半衰期延长，血药浓度较高，使有效作用时间延长而可能引起中毒。这类药物主要包括如氨基糖背类、克林霉素类磺胺类、异烟阱等抗菌药物，以及地高辛、毒毛花昔k等强心药。此外，新生儿的药物还可通过胆汁、肺、汗腺乳腺、唾液腺等排泄。 （二）新生儿的药效学特点许多药物的效应是药物分子与靶器官受体相互作用的结果，受体存在着发育时间规律，故新生儿药物作用效果与成人多有不同，且新生儿心率波动大，心肌耗氧量大，体温调节功能差而体温不稳定，呼吸运动浅表，频率波动大等生理特点，都将会对药物的作用或多或少产生一定的影响。V昭f@由于上述药动效特性，导致某些药物毒性反应对新生儿较成人明显。例如过量水杨酸可引起新生儿代谢性酸中毒，而成入则很少见。新生儿对吗啡耐受性差，易出现呼吸抑制，对洋地黄耐受性也较低。新生儿期应用某些药物时可能产生的主要不良反应如下：1.高胆红素血症新生儿胆红素与蛋白结合不牢固，某些药物可夺取白蛋白，使游离胆红素增高，在血清总胆红素水平不太高的情况下发生高胆红素血症甚至胆红素脑病。竞争力最强的药物有新生霉素、时1啋美辛、维生素K!、毒毛花昔K、地西洋等，较强的有磺胺类药物、水杨酸盐、苯甲酸钠、咖啡因等，较弱的有红霉素、卡那霉素、氯丙唉、肾上腺素等。这类药物在新生儿黄疽时应慎用甚至禁用。 2.高铁血红蛋白血症新生儿高铁血红蛋白还原酶活性低，某些有氧化作用的药物可能引起新生儿高铁血红蛋白血症。如磺胺类、氯丙嗓、水杨酸盐、苯佐卡因、非那西丁以及其他硝基化合物等。 3.溶血有先天性葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏的新生儿，可在某些药物作用下引起溶血，主要是具有氧化性的药物如维生素K!、青嵩素类、磺胺类、吹喃类、水杨酸类、阿司匹林、非那西丁、氯霉素、新生霉素等。 4.其他可能对新生儿产生特殊不良反应的药物氢氯嗟噤能抑制碳酸酐酶活性，影响新生儿呼吸暂停的恢复，并能使游离胆红素增加，还具有光敏作用，故新生儿应禁用。有的外用药物，如新霉素软膏、绷酸、乙醇等可通过皮肤吸收，阿托品滴眼液、苯甲嗤琳滴鼻剂等可通过黏膜吸收，而引起新生儿中毒。 （三）药物与母乳喂养 新生儿肝、肾功能相对不健全，可能因母乳中药物的摄入而发生药物蓄积，且新生儿血浆中蛋白浓度较低，没有足够的血浆蛋白与药物结合，且新生儿部分血浆蛋白为结合力较低的胎儿蛋白，游离药物浓度相对较高，因此哺乳母亲用药前，必须考虑药物对新生儿的影响，一般可以直接给新生儿使用的药物可以给母亲应用，反之则应慎用。如缺乏相关资料，母亲用药时最好考虑暂时人工喂养。在母亲有效治疗的同时，为减少对新生儿的危险，可避免在血药浓度高峰期间哺乳，用单剂疗法代替多剂疗法，并选用短效药物或其他较安全的药物，例如母亲泌尿道感染时不用磺胺类而改用氨苯西林代替等。 （四）新生儿常见疾病的合理用药 1.新生儿呼吸窘迫综合征新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal resp iratory distress syndrome, NRDS)主要见于早产儿，临床表现为出生或出生后数小时出现进行性呼吸困难、呼吸性呻吟、吸气性三凹征、发组及呼吸衰竭，肺部X片典型表现为毛玻璃样改变和支气管充气征。发病原因为肺表面活性物质缺乏导致进行性肺不张、换气不足和低氧血症。 药物治疗主要是补充肺表面活性物质(lung surfactant)。近年来，随着外源性肺表面活性物质在临床上的推广和应用，新生儿呼吸窘迫综合征的病死率大幅降低。外源性肺表面活性物质分为两类一天然和人工合成肺表面活性物质。天然肺表面活性物质从猪或牛肺中提取，含有肺表面活性蛋白SP-B及SP-C；人工合成肺表面活性物质含有磷脂及其他成分，无蛋白成分。近年来新型人工合成非表面活性物质lucinactant含有模拟肺表面活性蛋白SP-B的蛋白质，这种药物目前尚在临床试验阶段。 肺表面活性物质临床应用于NRDS的预防及治疗。天然肺表面活性物质的临床疗效较入工肺表面活性物质好。欧洲儿科学会推荐对NRDS患儿治疗性使用、NRDS高危患儿预防性使用天然肺表面活性物质。不同肺表面活性物质的推荐剂量见表10-1。 2新生儿呼吸暂停新生儿呼吸暂停是指呼吸停止时间超过20秒，伴心率<100次／分及发组。呼吸暂停的发生与早产、电解质紊乱、中枢神经系统疾病及感染等因素有关。主要治疗药物为甲基黄嗦呤类药物（氨茶碱及咖啡因）、多沙普仑及纳洛酮。 第十章新生儿及儿童用药 通用名商品名来源推荐剂量poractant alfa固尔苏(Curosurf)猪100-200mg/kg bovactant Alveofact牛,;50mg/kg-----·--._---.一，，．呻一一·,··一－·啊＿·一·Surfoctant-T A Surfacten牛IOOmg/kg牛肺表面活性剂--珂立苏(Calsurf)牛70mg/kg Colfosceril palmitate Exosurf合成64mg/kg(I)甲基黄嗦呤类药物［药理作用】通过增加外周化学感受器的敏感性刺激呼吸中枢；与腺昔受体相结合，阻止腺昔的呼吸抑制作用；增加神经肌肉传导性，改善呼吸肌功能，增加肌肉动力；促进儿茶酚胺释放，兴奋呼吸中枢。 1)拘橡酸咖啡因(caffeine citrate)：为治疗新生儿呼吸暂停的首选药物。【药动学］新生儿的半衰期(t1/2)为40~230小时（平均为100小时），表观分布容积(V,I)为0.91/k g(O.4-1.31/kg)，清除率(Cl)为8.9汕(kg·h)[2.5-17叫／（kg·h)]。［用法用量】负荷剂量为20mg/kg，静脉滴注或口服，维持剂量为2.5-5. Omg/(kg·d)，有效血药浓度为5-25µg/ml。使用期间应进行治疗药物监测(TDM)。 【不良反应】恶心、呕吐、胃激惹、兴奋、心动过速及尿量增加。过噩反应包括心律失常、强直－痉挛惊厥。血药浓度＞µg/ml可发生严重的药物中毒反应。 2)氨茶碱(aminophylline)：氨茶碱在肝脏内发生甲基化代谢转化为咖啡因，发挥呼吸兴奋作用。【药动学】新生儿的t1/2为l2~64小时（平均为30小时），凡为0.691/kg,Cl为22mV(kg·h)。稳态时氨茶碱与咖啡因的血药浓度比值为0.3-0.4。【用法用晕】负荷剂谥为5-6mg/kg，维持剂拭为2-4mg/(kg·d)，分2~4次使用。有效治疗血药浓度为7-12mg/dl。不同个体间药动学差异较大，需进行TDM。［不良反应】激惹、兴奋、高血糖、腹胀等。【药物相互作用］甲基黄嗦呤具有强大的中枢神经系统作用，能同苯巴比妥在药动学或药效学水平上相互作用。同时给予氨茶碱及苯巴比妥的新生儿需要更高的剂量来控制呼吸暂停或惊厥。 【注意事项］与氨茶碱相比，袧橡酸咖啡因具有较宽的治疗指数，相对较少的副作用，血药浓度较为稳定，治疗新生儿呼吸暂停时首选拘掾酸咖啡因。当患儿合并其他疾病如支气管肺发育不良时，在兴奋呼吸的同时需要扩张支气管治疗的情况下，氨茶碱的疗效比咖啡因好。 3)多沙普仑(doxapram)：其他甲基黄嗦呤类药物治疗效果不好的患儿可使用多沙普仑治疗。【药理作用】小剂量时刺激颈动脉窦化学感受器，反射性地兴奋呼吸中枢；大剂量时直接兴奋呼吸中枢。其特点是作用快，维持时间短。［药动学】血浆tl/2为6.6-8.2小时，凡为4-7.31/kg,CL为0.44-0.71/(kg·h)。在早产儿药动学符合一级药动学，l I/2及凡与胎龄有密切关系。【用法用量】负荷剂量为2.5-3mg/kg,15-30分钟内静脉推注完毕以后以0.25-2.Smg/(kg·h)持续静脉滴注治疗，有效血药浓度至少达到1.5mg/L。 ［不良反应】激惹、胃肠道反应、睡眠紊乱等。输注速度＞1.5mg/(kg·h)或血药浓度高于5mg/L时可致血压升高。 (2)纳洛酮(naloxone)：纳洛酮是阿片受体桔抗药，能对抗仕内啡肤的呼吸中枢抑制作用。用法为首次剂量0.1mg/kg，静脉推注；1小时后维持剂量为0.5µg/(kg·min)，持续静脉滴注。 为1%o-2%o，极低出生体重儿为6%～13%。病因包括缺血缺氧性脑病、颅内感染、颅内出血、胆红素脑病、电解质紊乱及低血糖等。脑损伤可致新生儿惊厥，惊厥本身可致脑损伤加重，在治疗原发病的同时需要抗惊厥治疗。目前，临床使用的抗惊厥药物主要包括以下几种：(1)苯巴比妥(phenobarb ital, PB)：苯巴比妥是新生儿抗惊厥治疗的首选药物。 【药理作用】通过延长丫氨基丁酸（"{-aminobutyri c acid, GABA)介导的氯离子通道开放状态，增强抑制性神经递质作用；并可通过阻滞L型及N型钙离子电流，减少谷氨酸诱导的兴奋性神经递质的产生及释放。 【药动学】苯巴比妥组织穿透性较强，用药后药物分布于全身各组织中，新生儿脑组织／血浆药物浓度比值为0.7巨0.21，新生儿体内的白蛋白含量相对较少，白蛋白结合率较成人低20%-25%,通过肝脏水解或葡萄糖醒酸化代谢为无活性的物质。在出生后第一周，由于新生儿肝脏代谢葡萄糖酘酰基转移酶活性不足，水解是主要的代谢途径，代谢产物通过肾脏进行排泄。药物消除遵从一级药动学模型，新生儿期的平均凡约为1I/kg, t l/2为45~200小时。药动学参数随孕周及出生后日龄而改变。随孕周增加凡减少；随着出生后日龄增加，CL增加，t112缩短。苯巴比妥时弱酸性物质，新生儿窒息可导致肝、肾功能降低，体内pH降低，苯巴比妥CL降低，凡增高。在不同个体的新生儿中，苯巴比妥的血药浓度有较大差异，有必要进行TDM。 【用法用量］静脉推注给药控制惊厥，推注速度不超过2mg/(kg·min)。新生儿期负荷剂量为15-20mg/kg，惊厥持续存在时，每15分钟可重复Smg/kg，总量不超过40mg/kg,12小时后给予维持剂量Smg/(kg·d)静脉滴注。控制惊厥的有效血药浓度为15-40µg/ml。苯巴比妥的t1/2较长，通常给药3~4周后才能达到稳态血药浓度。初次TDM应在给予负荷剂量后2~3小时采血，给予维持剂量3~4天后再次监测血药浓度。 【不良反应】新生儿期的不良反应主要是呼吸抑制。血药浓度在40~50µg/ml时导致呼吸抑制及昏迷。超过SOµg/ml将出现心动过缓，血药浓度高于80µg/ml可导致死亡。［药物相互作用】苯巴比妥具有肝药酶诱导作用，在新生儿时期能影响苯妥英钠、茶碱及地高辛等药物的代谢。(2)苯妥英钠：苯巴比妥治疗新生儿惊厥失败后可考虑采用苯妥英钠治疗。［药理作用】增加细胞钠离子外流，减少钠离子内流，使神经细胞膜稳定，提高兴奋阙，减少病灶高频放电的扩散。 【药动学】新生儿期的血浆蛋白结合率为80%，主要通过肝脏CYP2C9及CYP2C19进行代谢。血药浓度较低时按一级药动学清除，血药浓度较高时按零级药动学清除，临床治疗时应进行治疗药物监测。在足月儿中，随着肝药酶活性成熟，苯妥英钠的t1/2逐渐缩短，可从出生后2天时的80小时降低至2周时的6小时。 【用法用嚣】静脉给药，负荷剂量为15-20mg/kg,12小时后使用维持剂量4-7mg/(kg·d),分两次使用。新生儿体内的白蛋白含量相对较低，游离血药浓度相对增高，因而新生儿期有效总血药浓度为6-14mg/L，游离血药浓度为1.5-2. Smg/L。苯妥英钠药物制剂的pH约为12，刺激性大，临床应用时最大输注速度不应超过0. Smg/(kg·min)，以避免心脏毒性、心律失常及低血压。通常在首次给予负荷剂量后进行TDM，判定是否达到有效治疗浓度，维持治疗3~4天内进行第2次TDM。【不良反应】心律失常、静脉炎等。【药物相互作用］苯妥英钠能降低茶碱及多巴胺的血药浓度。(3)苯二氮革类药物［药理作用］增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应；增强GABA与GABA受体相结合的作用。【不良反应】呼吸抑制、低血压。 第十章新生儿及儿童用药119 l)地西洋（如zepam) ［药动学］在肝脏内代谢为活性产物去甲地西洋，去甲地西洋的半衰期较地西洋长，新生儿特别是早产儿的地西洋药效持续时间长。早产儿的tl/2为(75土37)小时，出生后5~8天的足月儿t l/2为(31士2)小时。刚出生的新生儿游离地西洋的血药浓度较高，出生后1周左右逐渐降至成年人水平。地西洋和去甲地西洋的游离血药浓度与游离脂肪酸密切相关。 【用法用量】0.1-0.3mg/(kg·次），静脉推注，推注时间不少于3分钟。 2)劳拉西洋(lorazeparn) ［药动学】静脉推注后5分钟内起效，45分钟达血清峰值浓度，作用持续3~24小时。足月儿药动学参数：凡为0.761/kg,Cl为0.23ml/(kg·min),t112为40.2小时。主要在肝脏代谢为无活性的产物，经肾脏排泄。 【用法用量】用于常规抗惊厥药物难以控制的患儿，0.05-0.1mg/(kg·次），静脉缓慢推注。 3)咪达嗤仑(midazolam)［药动学】新生儿期表观分布容积遵从二室模型，凡为11/kg,Cl为1.2ml/(kg·min),t112为9.8小时。极不成熟的早产儿和肝功能受损者tl/2可延长至22小时。CL同体重及孕周密切相关。【用法用量】通常用千一线抗惊厥药物难以控制的顽固性惊厥的治疗。用法为负荷剂量0.15mg/kg，持续5分钟以上静脉推注，维待量为1-7µg/(kg·min)。 (4)利多卡因(lidocaine)【药理作用】利多卡因是可卡因的胺类衍生物，抗惊厥治疗的药理作用机制目前尚不清楚。动物研究显示，利多卡因具有抑制L－谷氨酸诱导的经阱胀体抑制对侧神经元的作用。 【药动学】利多卡因在肝脏内转化为2种活性代谢产物：单乙基甘氨酸二甲伐苯胺和甘氨酸二甲代苯胺。新生儿体内的a l－酸性糖蛋白含量少，游离血药浓度高。新生儿的tl/2为3小时。血药浓度超过9mg/L时可增加心脏和神经毒性。动物实验及成年人研究显示，血药浓度超过15mg/L时将导致惊厥发生。 【用法用置】临床上应用于一线抗惊厥药物无效时或惊厥持续状态的治疗。负荷剂量为2mg/kg，静脉滴注时间＞10分钟；维持剂量为6mg/(kg·h)，维持6小时；继而4mg/(kg·h)持续12小时，2mg/(kg·h)持续12小时。采用上述方案给药时仅2.4％的患儿血药浓度超过9mg/L，因而不必常规做TOM，临床怀疑利多卡因中毒时需进行TOM。 ［不良反应】心脏毒性，不能与苯妥英钠同时使用。常见的副作用时心律不齐和心动过缓。使用时应常规监测心率、心律及血压。 (5)新型抗惊厥药物：一些动物实验及临床研究显示传统的抗惊厥药物如苯巴比妥及苯妥英钠对发育中的神经系统具有潜在的危害。近年有研究显示副作用相对较小的新型抗惊厥药物如托阰酣、左乙拉西坦等可应用于新生儿抗惊厥治疗。目前已有新生儿期的药动学报道，但其安全性及有效性尚待证实。 新生儿惊厥的治疗原则：苯巴比妥的半衰期长，并且具有抗自由基作用，为治疗新生儿惊厥的首选药物。在临床难以控制的惊厥发生时，可加用苯妥英钠，使用苯妥英钠时应注意药物对局部血管的刺激作用及心血管系统的影响。常规不能控制的惊厥可加用劳拉西洋、咪达嗤仑或利多卡因治疗。 4新生儿病理性黄疽新生儿黄疽时新生儿期最常见的症状之一，可分为生理性黄疽及病理性黄疽。生理性黄疽时新生儿期特殊的生理状态，不需要医疗干预。如新生儿期黄疽出现过早、程度过高、消退过慢、黄疽退而复现或结合胆红素增高，则称为病理性黄疽。产生病理性黄疽的原因有新生儿溶血病、病毒感染及遗传代谢性疾病等。治疗药物包括血红素加氧酶抑制剂、肝酶诱导药物及减少胆红素肠肝循环的药物。 (1)减少胆红素生成的药物 l)丙种球蛋白(gammaglobulin)：与抗体相结合，减少抗原抗体反应，抑制新生儿血型不合溶血叩Qi}病。用法为l g/kg静脉滴注，单次使用。 2)血红素加氧酶抑制剂：金属卧啾类药物与血红素的结构相似，能竞争性抑制血红素加氧酶的活性，减少胆红素生成。目前国外文献报道治疗新生儿病理性黄疽的药物有锡－原叶啾(Sn-protoporphyrin, SnPP)和锡－中叶琳(Sn-mesoprophyrin, SnMP)。SnPP的t l/2为7小时，血红素加氧酶抑制时间可持续7天，降低血清胆红素的作用可持续10~14天，副作用主要是皮肤光敏反应。SnMP是由SnPP的叶啾环化及立位的乙烯基还原成烧基而来的，其抑制血红素加氧酶的作用强度是SnPP的5~lO倍，血红素加氧酶抑制作用可持续8天，血浆半衰期及组织分布与SnPP相似，光敏作用较SnPP低。 目前这类药物在国外仅有数篇临床研究，药物在新生儿期的安全性和有效性尚需研究来验证。 (2)白蛋白(albumin)：提供非结合胆红素结合位点，减少游离的非结合胆红素浓度，预防胆红素脑病。每lg臼蛋白能与16g胆红素结合。用法为lg/kg静脉滴注，单次使用。 (3)肝药酶诱导药物：能诱导肝脏微粒体尿昔葡萄糖醒酰基转移酶活性，促进结合胆红素与葡萄糖酪酸结合，增加胆红素排泄，降低血浆非结合胆红素水平。 三、婴幼儿期的用药特点 婴幼儿期包括从出生1个月的婴儿至3岁的儿童。此期儿童体格发育显著加快，各器官功能渐趋完善。从体重看，除初生数日呈生理性下降外，前3个月以平均每周200~250g的速率增加，3~4个月时约为出生时的2倍。以后渐慢，3～6个月平均每月增重500g,6-12个月平均每月增重250g,周岁体重约为初生时的3倍，2周岁约为4倍。这一时期增长迅速，要密切注意有些药物通过不同机制影响儿童发育，如四环素类药物、类固醇、某些含激素的制剂等。还须替惕中枢抑制性药物对智力的损害。婴幼儿对药物的毒性反应或过敏反应可以是明显或不明显的，特别是中枢神经系统的毒性。例如氨基糖昔类药物在婴幼儿体内很难反映出药物早期中毒的指征，一旦听神经受损，会致耳聋而残疾。使用这类药品，要严格掌握指征，必要时进行血药浓度监测。 （一）婴幼儿的药动学特点 1婴幼儿的药物吸收婴幼儿对药物的吸收与成人不尽相同。口服药物的吸收与胃肠道生理特点有关，婴幼儿胃内酸度仍低于成人，3岁左右才达成人胃液的pH水平。因此，对苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等弱酸性药物口服吸收减少，相反的是弱碱性药物、青霉素类等吸收增加。胃容积1岁时已达40ml/kg左右，但仍小千成人。到6~8个月胃肠出现蠕动，胃排空时间较新生儿缩短，十二指肠的药物吸收速度快千新生儿。 2.婴幼儿的药物分布婴幼儿期的体液总量高千成人，初生时约为80%,1岁时降为70%，仍高千成人的55%~60%。细胞外液新生儿期为45%,6个月时为42%,1岁时为35%，均高于成人的20%，水溶性药物在细胞外液浓度倍稀释。婴幼儿脂肪含量随年龄增长而有所增加，幼儿脂溶性药物分布容积较新生儿期大。婴幼儿体液调节功能较差，细胞外液比重又大，故其水和电解质代谢易受疾病和外界影响。需注意脱水时可影响药物的分布和血药浓度。婴幼儿血脑屏障功能仍较差，某些药物可进入脑脊液。如服用咄眽酸可致良性颅内压增高。在经脑室腹膜分流术的儿童患者中得到的药代动力学资料显示，给予单剂或多剂利奈陛胺后，脑脊液中的药物浓度差异较大，且未能持续获得或维持脑脊液的治疗浓度。因此，不推荐利奈哩胺经验性地用千儿童患者的中枢神经系统感染。 3.婴幼儿的药物代谢婴幼儿期药物代谢的主要酶系肝线粒体酶、葡萄糖醋酸转移酶等的活性已趋成熟。特别是使药物和葡萄糖醋酸结合的酶活性，其在新生儿期较缺乏，但在婴幼儿期已达成人水平。由于婴幼儿期肝脏的相对重量增加（新生儿肝脏重量约占体重的3.6%,6个月为3.9%,1岁时达到4%，约为成人的2倍），婴幼儿药物的肝脏代谢速率高于新生儿，亦高千成人，使得很多以肝脏为主要代谢途径的药物t1/2短于成人。如磺淏猷半衰期新生儿为9.6分钟，幼儿为5.5分钟，又如卡那霉素等半衰期均短于成人。 4.婴幼儿的药物排泄婴幼儿期肾小球滤过率和肾血流量迅速增进，6~12个月可超过成入值，肾小管排泌能力在7个月～1岁时已接近成人水平。肾脏占全身的比例，婴幼儿期约为0.74%，高于成人的0.42%。再由千肾脏指数较成人高，故一些经肾排泄的药物总消除率较成入高。 （二）婴幼儿期主要器官系统用药的特点 1.中枢神经系统药物吗啡、眽替唗等药物易引起婴幼儿呼吸抑制等中毒现象，应禁用。但对镇静药的耐受性较大，镇静药的应用，有利于因婴幼儿神经系统发育尚未成熟而患病时发生烦躁不安、惊厥的治疗和康复，其次对抗惊厥药或洋地黄毒甘等的耐受性亦较大，不过敏感性可随年龄增长而增强，故应用剂量应随年龄适当调整。相反，氨荼碱虽非中枢兴奋药，但婴幼儿应用后可出现兴奋作用，故使用时应谨慎。 2呼吸系统药物婴幼儿的气道较狭窄，呼吸道发生炎症时黏膜肿胀，渗出物多。又因尚不会咳痰，而往往易发生气道阻塞性呼吸困难，治疗时应以消炎祛痰为主，不宜使用可待因等中枢性镇咳药，以防加重气道阻塞和呼吸困难。氨荼碱虽可用千婴幼儿哮喘治疗，但其治疗指数较小，且应注意其中枢兴奋的不良反应。 3.消化系统药物婴幼儿腹泻时，不宜过早使用止泻药，以免使肠毒素吸收加快而加重全身中毒，宜口服补液防止脱水和电解质紊乱，亦可使用调整肠道微生态的制剂。若发生便秘，不宜使用导泻药，尤其是剧烈泻药，应以调整饮食为主，以免腹泻不止致脱水。 4.药物剂型的影响婴幼儿经口给药时，因吞咽能力差及惧怕服药而哭闹拒服，易造成呛咳及气管异物，因此宜用如糖浆剂、合剂、颗粒剂等液体制剂替代片剂、丸剂等固体制剂，但油类药液口服应注意避免引起油脂吸入性肺炎。对危重患者，为达有效血药浓度，因皮下与肌内注射吸收不完全，宜静注给药，有些药物还可使用滴剂、喷雾剂、栓剂，通过口腔、直肠、鼻、眼等黏膜和皮肤给药吸收。 四、学龄前期、学龄期及青春期的用药特点 学龄前期和学龄期儿童的生理特点是体格发育较前缓慢，青春期由于内分泌的改变，生长发育再次加快，第二性征开始出现。由于正处于生长发育的特殊阶段，因此对影响神经、骨骼发育和内分泌的药物特别敏感。且此阶段儿童体内酶系统基本发育成熟，可以处置药物。故对以下几类药物的应用应特别引起重视。 1中枢神经系统药物儿童长期服用中枢神经抑制剂可影响神经系统发育而造成中枢神经的损害，应注意观察疗效及不良反应。如抗癫病药物的使用，约80％的癫病患者于儿童期起病，其治疗过程是一个长期的给药过程。而抗癫病药物的血药浓度与其不良反应的发生密切相关，药量不足或超量都可能造成症状不能控制，特别是超量还可能导致症状频繁发作或加重，对儿童身心造成伤害。 2.抗细菌感染药物儿童易患细菌感染性疾病，抗菌药物的使用是需要的，但应防止不合理使用，否则将造成严重不良后果，如长期应用强效抗菌药，易引起肠道菌群失调的微生态紊乱，耐药菌的形成和真菌的二重感染；氮嗤诺酮类药物可能影响软骨发育，18岁以下应禁用；四环素类药物（四环素、米诺环素、多西环素、替加环素等）能与钙络合沉积于骨与牙中，影响骨骼发育，牙齿染黄，并能使颅内压升高、智力下降，故7岁以下儿童禁用；氯霉素易致造血功能抑制，应用患儿应勤查血象，发现白细胞下降应停用；链霉素、庆大霉素、卡那霉素等氨基糖昔类药物可引起永久性耳聋和急性肾衰竭，6岁以下禁用。另外，1个月新生儿禁用吹喃妥因及氯霉素，3岁以下禁用奥硝挫，12岁以下禁用替硝嗤，4岁以下儿童慎用克林霉素等。 3.解热镇痛药儿童急性感染时多伴有发热、高热时易引起惊厥，过去常用的解热镇痛药是阿司匹林，但易引起急性脑病并发肝脏脂肪变性综合征(Rey e syn d rome)，故15岁以下儿童禁用，安乃近滴鼻虽方便有效，但可致再生障碍性贫血和暴发性紫瘢；故对乙酰氨基酚被推荐为儿科的首选解热药。 4.激素类药物肾上腺皮质激素在儿科的应用较为广泛，常单独应用千过敏性疾病及哮喘发作的治疗，且常与抗菌药物联合用千急性重症感染，在白血病、肾病综合征等疾病的治疗中糖皮质激素的疗程需数周至数月。长期应用肾上腺皮质激素可抑制骨骼生长、影响体格发育和引起难愈性骨质疏松，也影响水、盐等物质代谢，增高血压和发生库欣综合征及降低免疫力等，甚至造成肾上腺皮质功能不全或萎缩，故应严密观察和控制长期用药。儿童不宜长期使用雄性激素，因可致骨骼闭合过早，影响生长发育，甚至可使男童性早熟，女童男性化，切勿滥用。 第二节新生儿及儿童用药注意事项 儿和临床强调综合疗法，药物治疗是综合疗法中最关键的一环，小儿是一个特殊群体，安全、有效、经济、恰当地合理用药对我国广大新生儿及儿童的健康成长至关重要。除根据病情选择药物外，应根据药物疗效、毒副作用、药动学特征等选择，故在新生儿及儿童用药的过程中，需特别注意以下内容。 一、及早明确诊断有助合理用药，并避免儿科毒性疾病是一个复杂的过程，查明病因是诊断疾病的关键，应根据病史、体检及实验室检查结果，归纳分析，综合判断，做出明确诊断。如对感染性疾病应尽早做出病原学诊断，才有利于抗感染药物的正确合理选用，若一种药能控制或治愈时，则不再使用第二种药物，只有对感染性心内膜炎、败血症、铜绿假单胞菌感染等难治性感染病，才必须联合用药治疗；避免药物毒性同样重要，如嗤诺酮类药物如左氧娠沙星等，可影响儿童软骨发育，故该类药物需避免用于18岁以下未成年人。另外应依据病情，选药需有针对性，如肺炎并发急性心力衰竭，应选速效强心药注射用毛花节C，而慢性充血性心力衰竭则选地高辛；还应尽量选择有效且价廉易得的药物，切记：老药不等于无效，贵药不等于好药；同时，治疗考虑应全面，除药物治疗外，不要忽视营养支持疗法、心理行为矫治、感染病灶清除等。 二、选择适宜的药物剂型及给药途径 药物剂型和给药途径直接影响新生儿及儿童的药物生物利用度和体内过程，从而影响疗效，应予以重视。 1口服轻中度病症及年长儿童尽量采用口服给药，口服的药物剂型较多，如溶液剂、乳剂、糖浆剂、酰剂、颗粒剂、片剂、粉剂等，但对儿童来说，溶液剂优千片剂、粉剂，果味溶液更适于儿童，如地高辛酰剂（溶液）；糖浆剂口感好，易吸收，如氯雷他定糖浆、西替利嗟滴剂、地氯雷他定干混悬剂，适心L用于儿童荨麻疹及其他过敏性疾病，含糖颗粒剂儿童适宜，糖衣片年长儿可吞服，以减少对胃黏膜刺激。儿茶酚胺类药物、胰岛素等易为胃肠黏膜中的各种酶或消化液破坏，而不宜口服。 2注射新生儿及危重病患儿大多采用静注或静滴，静脉给药作用迅速，疗效确实可靠，静滴给药使败血症、细菌性脑膜炎、感染性心内膜炎等重症治愈率大大提高。但并不是所有的药物或所有的疾病都能够或需要静脉给药，如安乃近、维生素Bl、见等不宜静脉注射。内眼疾患，因眼－血屏障作用，静脉给药也难以奏效，常常需要眼内注射给药。儿童肌肉血管丰富，肌注有利于药物吸收，但对组织有刺激性药物或过酸过碱的药物不宜作肌内注射，如氯化钙、磺胺啼唗钠等；青霉素钾因肌注疼痛而应避免肌注。儿童用药中，皮下注射少用，但预防注射仍采用。糖尿病患儿的胰岛素治疗可在腹部和大腿内外侧有序地进行皮下注射。 3.其他途径哮喘治疗，可经呼吸道吸入给药，化脓性结膜炎、中耳炎、鼻炎可加用抗菌滴眼液、滴耳液和滴鼻液；口腔溃疡、咽炎可用消毒漱口液漱口或口含片；胸腔、心包腔、腹腔、关节腔等的厚壁化脓性积液，可在穿刺引流后局部加用抗菌药。儿童不宜使用栓剂直肠给药，因儿童直肠黏膜较敏感，排便次数多而药物不易保留在直肠内，导致吸收不规则。婴幼儿和新生儿的皮肤角质层菏，局部经皮给药或使用外用制剂时，因大面积经皮吸收而可能引发全身中毒。成人疼痛治疗药物提倡使用透皮贴剂，如芬太尼透皮贴剂，但在儿童中的使用需谨慎。 三、注意给药时间和间隔 给药时间的确定，应考虑药物的性质及作用，机体的消化吸收功能，尤其是生物钟等诸多因素。通常的给药时间为：心药物作用具有时辰特点的肾上腺皮质激素，应在早晨8点钟服药，以减轻药源性肾上腺皮质功能减退；＠抗酸药、健胃药、胃黏膜保护药、收敛止泻药、利胆药与肠溶片、胶袋剂等，宜在进餐前30分钟服药；＠胃蛋白酶、酵母等消化药应于进餐前后片刻服用；＠水杨酸类、奎尼丁、铁剂等具胃肠道刺激性的且吸收缓慢的维生素类药物，宜在进餐后15~30分钟服用；＠驱肠虫药宜于清晨空腹；＠催眠药、抗肿瘤药、缓泻药及抗过敏药等一般于睡前用药。 关千给药间隔，以药物的一个消除半衰期为准，如磺胺多辛的半衰期为150小时，故每周仅给药l次。但青霉素半衰期仅30分钟，其给药间隔并非30分钟，原因是青霉素为繁殖期时间依赖性杀菌药，一次给药杀灭正处生长繁殖期的细菌后，有待静止期的细菌进入繁殖时再次给药，可更好地发挥其作用，故其给药间隔为4~6小时。又如静止期浓度依赖性杀菌剂庆大霉素，虽其半衰期为2小时，但因其有效血药浓度可维持8小时，且具备抗菌药物后效应，故其给药间隔由以前的8小时延长为每24小时一次。当然，确定给药间隔还应结合给药剂量、患儿的身体状况及肝、肾功能等进行综合考虑。 四、严格掌握给药剂量 小儿用药不同千成人，不仅仅是简单认为药物剂量低于成人，而是有其独立的用药范围及水平。有的根据病情，剂量有所不同，肝、肾功能受损时，应根据受损程度调整剂量。临床上有许多方法来计算儿童的用药报，如根据年龄或体表面积来计算，具体可参考下述计算方法。 （一）已知干克体重剂量的药物 许多儿科常用药物的儿童与新生儿千克体重剂量是已知的，对于这类药剂量的计算，比较简单，以千克体重剂量乘以体重数即可，这种方法比较方便、实用，是目前最常用的方法。但需注意有些药物用途或给药途径不同，千克体重剂量可能不同，需根据用药目的、给药途径选择相应的千克体重剂量。有些药物，千克体重剂量可在一定范围内选择，一般情况选择中间平均值计算所需剂量。对千年长儿，特别是学龄儿童，计算的剂量往往稍偏高，可采用千克体重剂量偏下或下限值e有时算得的剂量可能比成人剂量还大，实际给药时不得超过成人剂量。幼儿按千克体重剂量计算所得结果，往往稍微偏低，可采用千克体重剂量偏上或上限计算。 此外，还需结合临床经验或病情适当增减，例如营养不良，对药物敏感性增加，应酌情减量。I度皿E~营养不良者减15%-25%, II度减25%-40%。有时尚需考虑小儿的合作情况，溅洒等实际问题，量取误差，考虑实际上能达到的用拟。有些药物，其千克体重剂量在不同的文献中有一定的出入，可能是由千不同的研究工作所用的方法不同或个体差异，导致所得结果不同。随着用药经验的积累，研究工作的深入，对原有剂量或引自国外的资料进行了修订，患者可进行比较研究后选用。必要时可监测血药浓度后选择。 （二）根据成人剂量折算 新药或缺乏儿童或新生儿千克体重剂量资料的药物，一般根据成人剂量折算。主要方法有：1.根据体重计算即小儿剂噩＝成人剂量／70kgx小儿体重(kg)，此法简单易记，但可能对年幼儿偏小，年长儿或体重过重儿偏大，虽可用标准体重计算，但对特殊体型应相应增减。 2.根据体表面积计算即小儿剂量＝成人剂量x小儿体表面积(m勹／1.73m2，小儿体表面积＝体重xO.035+O.1,10岁以上儿童，每增5kg体重，增加0. lm汀本表面积，此法计算比较合理和较为精确。 3.按年龄折算1岁以内用量＝0.Olx（月龄＋3)x成入剂量，1岁以上用量＝0.05x（年龄＋2)x成人剂量。但许多药物对不同患儿有很大的个体差异，所以除按上述方法获得儿童用剂量外，还要注意药物的个体化，最好是进行血药浓度的监测。 五、重视用药的依从性 依从性是患儿对治疗药物接受的程度。患儿往往因不能自觉克服用药中出现的异常口感或注射疼痛而拒绝治疗，当医务入员、家长哄骗无效时采用强迫手段，不但会引起患儿哭闹加剧、挣扎反抗而造成用药量不足或注射针头折断等意外情况，还加重患儿对治疗的恐惧心理，如何提高用药的依从性，是儿科医务工作者十分关注的问题。 保证疗效的前提下减少给药次数和缩短疗程可提高依从性。研究表明，每天服药l次，依从性可达75%，每天服药4次，依从性仅42%;3-5天为一疗程，依从性为51%,7天为1疗程时，依从性仅为20%；因此，可选用一些半衰期相对较长或具长效、缓释、控释制剂，如下呼吸道感染推荐应用阿奇霉素就在千其半衰期长达68小时，采用每天给药1次，3天为一疗程，可提高依从性。 生产适合儿科使用的药物剂型和规格，是提高依从性一直需要关注的问题，如多生产能口服的制剂替代只能注射的制剂，且能解决喂药困难而生产糖浆剂、含糖颗粒剂并加一些口感好的果味香料，使患儿乐于接受。同时，注意针对不同年龄生产与年龄相适应规格的滴剂、混悬剂、咀嚼片或泡腾片，还可附带配置计量杯和特殊防护装置，这不但保证每次用药的准确，且可避免浪费和提高用药安全性。 复习思考题 1.新生儿用药应考虑哪些主要特点？ 2.新生儿惊厥的合理用药原则是什么？3.婴幼儿与年长儿用药特点的主要异同有哪些？4儿童用药的剂量应如何掌握？ 参考丈献 1.徐虹，孙银，李智平，等．临床药物治疗学－儿科疾病．北京：人民卫生出版社，20162王丽，陈燕惠儿和临床药理学北京：人民卫生出版社，20153. Arthur J, Atkinson Jr, Shiew-Mei Huang, et al. Principles of Clinical Ph扣macology.3rd ed. Elsevier Inc, MaiJland heights20134. Bertram G. Katzung. Basic and Clinical Pharmacology.12th ed. McGraw-Hill Medical,2012（吕晓菊） 世界人口正在面临着老龄化，我国人口的老龄化更显突出。随着老年人的增龄，机体各组织器官的生理功能和生化反应等都逐渐发生变化，造成老年人对治疗药物的体内过程和药物作用发生着相应的改变。本章从老年人的生理特点分析药物在老年机体内药动学和药效学的特点及其规律，提出老年人合理用药的原则与安全用药的对策。 第一节概述 世界许多国家正在经历人口老龄化(population aging)，又称社会老龄化。世界卫生组织(World Health Organization, WHO)将老年的年龄标准定为欧、美发达国家~65岁，亚太地区~60岁。对老龄化国家或地区的划分标准为：发达国家65岁以上占总人口的7%及以上，发展中国家60岁以上人口占总人口的10％及以上。据报道全球2010年65岁以上老年人占11%,2050年将达到22%,2100年将达32%。60岁以上老年人分期见表11-1。 老年分期亚太地区年龄，回欧美国家年龄英语名称年轻老年人_,60岁～74岁65岁～74岁young aged-----------.．可--厂-... 高龄老人80岁～90岁80岁～90岁oldest old 长寿老人90岁～100岁90岁～100岁longevity aged 百岁老人100岁以上100岁以上centenanan 我国自1982年起沿用此标准至今。2010年全国第六次人口普查显示60岁及以上的人口为14408万人，占总人口的11.03%（其中，65岁及以上的人口为10045万，占总人口的7.69%)，标示着我国已经进入了老龄化。在2010年我国公民平均寿命72.27岁，最新数据显示2015年我国公民平均寿命巳达到75.6岁，到2050年的预测数据显示我国公民平均寿命将达到80岁。随着年龄的增长，这一人群患病、致残、死亡的发生几率显著增加，这主要取决千个体遗传潜质的逐渐显现，机体免疫系统防御能力的下降，个体成长过程中身体囚索、社会囚系、环境因素、心理和行为等因素累积效应的综合体现。 我国现代老年医学在20世纪50年代中期兴起并逐渐发展成熟，在2013年，由中华医学会老年分会和《中华老年医学杂志》编辑部共同拟定了《我国健康老年人标准》(2013版），其中对老年人重要脏器功能、认知功能、社会家庭功能、日常生活功能及营养状态等方面做出了明确的规定。健康老龄化(healthy aging)是我国面对人口老龄化的挑战提出的一项战略目标和对策，这一倡议与WHO积极老龄化(ac tive agi ng)的理念相吻合，正在指导和规划老年人健康的综合评估以及老年人临床合理用药。 老年药理学是老年医学的一个重要学科，主要针对老年人的生理、生化的特异性，研究药物的药效学、药动学和不良反应的一门新兴的药理学分支学科，其研究目的在于提高药物对老年患者的治疗效果，减少或避免药物的不良反应或毒性作用。 第二节老年人生理、生化功能的变化 人体的衰老(senescence)与其他生物体一样是自然界中的一个普遍现象，具有绝对的时间依赖性，从细胞、组织、器官到整个机体都是由一些轻度、微小的变化长期积累渐进形成的不可逆转的内在变化。这些变化以组织结构退行性变化和生理、生化功能的减退为特征。外界的各种因素可催化和促进衰老的发展。衰老本身并不导致疾病，但它增加了患病的概率，而且一旦发病将加重疾病所产生的负面影响。 一、神经系统的变化 脑重量随年龄增加而减轻，女性更甚，在大脑皮层的额叶和颖叶萎缩显著，老年人常见动脉粥样硬化，脑血管阻力增加，发生脑血流减少、脑供血不足，甚至脑血管破裂或硬化，可导致运动敏捷性差，适应能力低和易发生意外事故等功能性减退。血脑屏障随年龄增长退化，通透性增加，而易发生神经系统感染性疾病。脊髓重量随年龄增长减轻，周围自主神经传递速度减慢，深部胞反射减弱或消失。触、温及震动感觉的阙值明显升高。由千锥体系统、小脑等功能减退，表现出步态、姿势和平衡改变等运动功能失调；由千感受器与大脑神经元数目减少及敏感性下降，随着年龄的增加易出现感觉功能下降，如听力、视力、嗅觉、味觉、触觉、压感、痛感、冷热感等明显下降。认知能力减退，主要是学习、记忆功能下降，甚或出现压抑、失眠、焦虑不安等精神情绪反应。 二、内分泌系统的变化 在内分泌系统中，随着年龄增长下丘脑重量减轻，供血下降，导致各种促激素释放激素分泌下降或功能减低，接受下丘脑调节的垂体及下属靶腺体功能减低，从而促进衰老的发生和发展。在衰老过程中，性腺功能的减退最为突出，＞50岁的男性睾酮下降，受体数目减少且敏感性降低；＞35岁的女性雌激素水平急剧下降，60岁降至最低。鉴千老年人激素的合成、转运、代谢及组织对其的敏感性等均发生减弱的变化，故而老年人易患高血压、糖尿病、甲状腺功能低下等疾病。 三、免疫系统的变化 老年人细胞免疫功能及体液免疫功能都有下降，而对自身组织抗原产生免疫反应增强。因此老年人易罹患严重感染性疾病、免疫性疾病及肿瘤等。 四、呼吸系统的变化 老年人上呼吸道老化，小气管分泌亢进，气道阻力加大，加上肺泡数量减少、弹性下降，肺活量下降，肺通气与换气功能减退，肺功能储备下降，对CO2敏感性下降，易致胸闷、疲劳思睡，咳嗽效力下降，痰液不易咳出，易发生呼吸系统感染和应激状态下的缺氧。 五、心血管系统的变化 心功能下降，心脏充盈受限，心肌收缩期延长，收缩力与顺应性减退，心输出量和搏出量下降，故全身各器官血流分布减少，尤其冠脉、脑、肝、肾等主要脏器血流减少，此外老年入心脏储备功能减低，较大强度的运动等应激时，易发生心衰和心肌缺血。收缩血压升高，舒张压略有降低，脉压增大，压力感受器因动脉粥样硬化而敏感性下降，反射调节能力降低而易致直立性低血压。 六、消化系统的变化 牙齿部分或全部脱落，牙限萎缩，味蕾减少，味觉减退，唾液腺萎缩而分泌唾液减少等使食物咀嚼消化功能下降。“老年性食管”，造成吞咽困难。胃腺多种细胞分泌功能减弱，胃酸，胃蛋白酶分泌减少，胃排空时间延长。小肠有效吸收面积和能力下降，如钙、铁的吸收显著减少，容易发生乳酸不耐受。结肠黏膜与肠平滑肌、肛提肌等收缩能力减弱，易致便秘。肝脏有强大的代偿功能，尽管肝脏萎缩，重量下降，但是老年人的肝功能大多在正常范围内，但肝脏合成白蛋白能力下降，血流下降。 七、泌尿系统的变化 肾脏逐渐萎缩，重量下降，肾小球滤过率和肾小管的排泄功能均下降，再吸收作用也有一定减退，导致肌酐清除率和尿比重下降。膀胱肌肉收缩无力，残余尿增多，易出现尿频、尿急、尿外溢，甚至尿失禁。因老年男性常有良性前列腺增生，使尿量减少而增加尿渚留危险，也可致尿失禁。 八、血液系统的变化 造血干细胞的自我更新能力降低，造血能力下降，造血储备能力明显减退。血细胞中，粒细胞对细菌的吞噬和杀伤作用减低，血小板的黏附和聚集功能亢进。血液呈现高凝状态，容易形成血栓。 第三节老年人药动学与药效学特点 如前所述老年人机体各组织、器官的退行性变化将影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。同时，老年人的适应能力和内环境稳定调节能力的下降导致机体对药物的反应性发生改变。故掌握老年人药动学，药效学的特点有利于老年人的合理用药。 —、老年人的药动学特点 (—)药物的吸收 老年人常有烦闷和抑郁等精神状态致胃肠功能混乱和生理功能明显改变，影响药物的吸收。被动转运的药物吸收不受影响，经主动吸收的药物吸收降低。老年人唾液分泌减少，口腔黏膜吸收能力降低，舌下给药吸收较差；食管蠕动缓慢，药物在食道中停留时间延长；胃酸分泌减少，弱酸性药物的吸收下降；在胃酸性环境水解而生效的前体药物生物利用度下降。消化道黏膜的吸收面积下降，肠内液体量也相应减少，影响不易溶解药物的吸收。肠蠕动减弱，药物在肠内吸收增加，也易发生不良反应。由于心、肝、胃肠血流员减少，使药物吸收速率和程度肾、脑等精瘦组织重量减少，脂肪组织增加，使水溶性药物亲水药物L L易集中于中央室，分布容积变小，而具有较高的血药峰浓度血浆蛋白结合与较强的药理效应，故应降低负荷剂量。而脂溶性药物等与白蛋白的结合L更易分布于周围脂肪组织，分布容积增大，药物在体内蓄与C\'.1酸性糖蛋白的结合—或T积，消除半衰期延长，药理效应持久，不良反应亦可能增加。药物的清除此外，老年人的应激能力差，对血液pH不能很好维持，也造肾清除L L肝脏代谢成了水溶性药物的分布容积变少，脂溶性的药物分布容积I相反应增加。CYP3A老年人血浆蛋白含量减少，造成高蛋白结合率的药物CYP1A2-----LLlll游离型增加，表观分布容积增大，药理效应增强。血浆蛋白CYP2D6CYP2C9主要与弱酸性和中性药物结合，弱碱性药物是与血浆中a广CYP2Ci9l酸性糖蛋白(AGP)结合，老年人尤其患急性病时，其血浆CYP2EI中AGP水平较高，如弱碱性药物利多卡因在心肌梗死时与II相反应AGP结合率增加，游离型药物减少，但急性期后，血浆AGP葡萄糖醒酸昔化水平下降而利多卡因结合减少，游离型增加，同等应用剂量硫酸化可出现中毒现象（表11-2)。乙酰化wT E岔老年人肝重量减轻，肝细胞数减少，肝血流量减少，导致肝摄取率和消除率降低。首关效应显著、中高摄取率的药物其生物利用度增加，老年人用量宜为青年人的1/2或1/3。即使是同龄老年人，其肝药酶的活性个体差异甚大，而且Il相反应代谢酶活性并不受年龄的影响，亦不能以肝功能测定来预知老年肝脏代谢药物的能力，肝功能正常并不能提示其代谢能力正常（表11-3)。 晌影响因素年轻人(20~30岁）老年人(60~80岁）体液（占体重）％6153体脂（占体重）％26~33（女）38~45（女）l8~20（男）36~38（男）血浆白蛋白（gld l)4.73.8肾重撮（％）10080肾小球滤过率（或肌酐清除率）(20~90岁）35%（平均下降）肝血清（年轻人％）10055~60肾脏是药物排泄的主要器官，但老年入肾脏重量降低，肾小球数目减少，故肾小球表面积减少，近曲小管长度以及容量均下降。肾血流量减少，肾小球滤过率下降，肾小管排泄及再吸收功能下降，故当应用主要经肾排泄的药物时应注意减量，否则因排泄减慢，血药浓度升高，半衰期延长而易发生不良反应，因老年人骨骼肌萎缩，内源性肌酐生成减少，因此，即使肌酐清除率已下降而血清肌酐却仍在正常范围。此外，老年人肝胆功能也随年龄增长而下降，使用主要经肝胆系统排泄的药物也应注意药物是否蓄积。老年人用药，最好需要监测血药浓度（表11-4)。 清除途径代谢药物 肾脏所有的氨基糖昔类、万古霉素、地高辛、普鲁卡因胺、锥盐、索他洛尔、阿替洛尔、多非利特、西咪替丁单－I相代谢反应途径阿普嗤仑、咪达嗤仑CYP3A三嗤仑、维拉帕米、硫氮革酮、二氢咙唗钙通道阻滞剂、利多卡因CYP2C"-~地西洋、苯妥英、赛来考昔CYP1A2茶碱多顶I相代谢反应途径丙咪唉、地昔帕明、曲陛酮、氮西洋、甲环己烯巴比妥由于药物作用的靶器官、靶组织的功能，靶细胞、受体的数目及与药物的亲和力的改变，使老年人对药物的效应发生变化，药动学的改变亦进一步影响老年人对药物的反应性（表11-5)。老年人药效学的特点是，对常用的大多数药物敏感性增强、药效增加，仅有少数常用的药物敏感性降低，药效减弱；药物耐受性下降，不良反应发生率高。 （－）神经系统变化对药效学的影响 神经组织发育较迟，萎缩及功能衰退较早，且无再生能力。老年人学习和记忆力均减退，用药依从性差。对中枢抑制药的反应增强易引起不良反应；吗啡的镇痛作用时间显著长千年轻人，更易发生呼吸抑制，地西洋引起的醒后困倦或定位不准及尿失禁，活动减少等。中枢性降压药利血平或氯丙糜抗组胺药及皮质激素等引起明显的精神抑郁和自杀倾向、氨基糖昔类易致听力损害等。 "%”,可年[,....药物-.俨，占药理作用噬囡｀0,双.,;老呫．．豐置”性药效改变抗精神病药物,1;.,•·r.心血 ~__ __镇静、锥体外系症状___-,.1------·1,增强苯二氮革类 ,.."''”'l 心 l l. l l-'”'”“.l. ll l`l-.镇静、姿势摇诞摆飞过，公廿增强B－受体兴奋剂扩张支气管减弱l'”“····f l'丁ll l喊'1, l l l..，··"蛐l.，．l,匾』,... ll l'1雪B－受体阻断剂抗高血压.__减弱维生素K拈抗剂抗凝血效应_增强·-碍，并有自发性内出血危险。老年人心脏传导系统功能下降，窦房结退行性变化明显，对抗心律失常一·一-·千—-－一－厅一．曹广－—_＿衭塞米t速效利尿一------王一－－令：＿＿、飞减弱吗啡鹹l..l星'........－」．一L－皇ll···嘈镇痛，镇静--.....止~＿＿＿＿__----增强丙泊酚一心,王·…～气-叮-，．＿＿，·__;`_-麻－－醉效玉应一~甲.;．,'r•••：比…土＿＿,一-~女．广1-增强维拉帕米抗高血压增强（二）心血管系统变化对药效学的影响老年入心脏对缺氧，高CO2，儿茶酚胺等的刺激及反应明显减弱；对B－受体激动药和B－受体阻断药的反应性均减弱，因此，当使用降压药时易引起直立性低血压，另外，吩嗟唉类抗精神病药、6－受体阻断药、亚硝酸盐类血管扩张药、左旋多巴、普鲁卡因胺、利尿药、三环类抗抑郁药、抗高血压药及苯二氮革类镇静催眠药等多种药物，引起直立性低血压的发生率及程度均较年轻人为高。另外，使用升压药时应考虑老年人动脉硬化的潜在危险。又因老年入肝合成凝血因子能力减退以及血管发生退行性病变导致止血反应减弱，故对肝素和口服抗凝血药物非常敏感，一般治疗量即可引起持久性血凝障药物的敏感性增加，容易引起窦性停搏，甚至阿－斯综合征。 （三）内分泌系统变化对药效学的影响 老年人用糖皮质激素对葡萄糖代谢的抑制作用较年轻人降低3~5倍，而对糖皮质激素促进蛋白异化作用的敏感性增高易致骨质疏松或自然骨折。老年人对胰岛素和葡萄糖的耐受能力下降，大脑耐低血糖能力也较差，故应用胰岛素时易引起低血糖反应或昏迷。 老年人性激素分泌减少，可出现各种生物学反应的变化，因此，更年期后适当补充性激素既可缓解机体的不适症状也可预防骨质疏松，但不宜长期大量使用，因为雌激素可引起子宫内膜和乳腺癌变，而雄激素可引起前列腺肥大或癌变等。 （四）免疫系统变化对药效学的作用 T细胞功能降低，B细胞功能亦降低，尤其是依赖辅助性T细胞的抗原反应有较大减弱。因此，老年人易患严重感染性疾病，同时老年人自身免疫抗体易于产生，则自身免疫性疾病和肿瘤等的发生较为常见。 由于老年人细胞免疫和体液免疫功能降低，当病情严重和全身状况不良时，常伴有防御功能的严重损害或完全消失，有可能导致抗菌药物治疗的失败，故一般主张当肝、肾功能正常时，抗菌药物的剂量可稍增加或疗程适当延长以防感染复发。另外，老年人对药物的变态反应的发生率并不因免疫功能下降而降低，其骨髓抑制、过敏性肝炎、红斑狼疮及间质性肾炎的发生率并不低千年轻人。 （五）体液和电解质对药效学的作用 老年人对体液及电解质内环境稳定的调节功能下降，口渴感减弱，常伴有液体摄入不足，加之肾脏浓缩尿液的功能下降，机体对醒固酮和抗利尿激素反应不敏感，因此老年人尽管在摄入与年轻入等同的液体量也可能发生脱水。服用利尿剂时，常出现低钠、低氯和高钾。当服用血管转化酶抑制剂时高钾的发生率明显增加。因此老年人服用这些药物时，剂量应降低，并注意监测水、电解质的变化。 第四节老年人安全合理用药对策 由于老年人生理生化变化特点导致药物在体内的药动学和药效学明显有别千年轻人，为了达到安全有效合理的药物治疗目的，老年人应遵循以下用药原则：首先应了解老年患者的病史、用药史、家族遗传史，特别关注前期所用药物种类、剂量、用法、疗程、不良反应、目前用药情况，据此分析病情，做出及时正确的诊断，明确用药的指征，再选择疗效肯定，能缓解症状，纠正病理过程或消除病因的药物。 （二）选用最熟悉的药物在允许的条件下，优先选用最熟悉的药物，以避免新药在临床使用初期出现尚未观测到的不良反应。同时使用最熟悉的药物可减轻老年人的经济压力。 （三）避免应用不适千老年患者的药物 每一种药物都有其治疗作用和副作用，用药的基本原则是其治疗作用大于副作用，确保用药对老年人有益。若所使用的药物尽管具有减轻症状的作用，但也会给患者带来不良反应或严重的毒副作用，例如，轻者导致过度镇静、食欲减退、口干、便秘、视物模糊和尿失禁等，重者引发跌倒、骨折、急性意识障碍、尿游留、直立性低血压、晕厥等，若有更安全药物替代，这些药物应列为禁用或慎用药物（表11-6)。因此，同类药物应按照不良反应发生率和严重程度进行选择。 （四）选择合适的药物剂型老年患者宜选用颗粒剂、口服液或喷雾剂，病情急者可静注或静滴给药，不宜使用控、缓释制剂。 严重疼痛患者可选择止痛药透皮贴剂。老年习惯性便秘者可用肛门栓剂。（五）慎用滋补药或抗衰老药切忌盲目使用滋补药及抗衰老药，谨慎使用维生素类药物，因为维持正常生理代谢所需维生素量很微小，如维生素C每日仅需50-75mg，维生素B6仅需l~2mg，且一般从每日的饮食中可满足需求，若超量应用维生素C可产生大量草酸盐结晶有导致泌尿系统结石的可能。维生素E6个月每日300mg以上的应用，易引起血小板聚集、血栓形成、血栓性静脉炎，甚至肺栓塞，还可引起高血压、糖尿病、心绞痛加重及免疫功能下降，降低维生素A、K的肠道吸收，引起皮肤粗糙、夜盲症、眼干燥症、角膜软化和出血倾向等。因此，只有在某种维生素缺乏或疾病治疗需要时才给予补充，一旦纠正，即减量或停药。滋补药中也有中药、藏药、蒙药，由于这些药物作用机制复杂，很多尚不明确，可能存在与其他同服药物的相互作用，应慎用。 二、用药准确合理 （一）避免多重用药老年患者大多同时患有多种疾病，需要接受多重用药(po lypharmacy)。在药物选择过程中，应抓住主要矛盾，减少药物合用的种类，优先选择有双重疗效的药物，将药物种类控制在不超过5种。无需用药时坚决不用，如失眠，抑郁等可先通过调整生活习惯、丰富生活内容和加强人际交流得以改善，对可用可不用的药亦以不用为好。若必须进行药物治疗，则应贯彻“药物种类少而精”的原则。 （二）个体化给药剂量 由千老年人肝肾功能下降，服药后药代动力学发生变化，药物在体内蓄积引发不良反应的发生率增加，这种剂量依赖型的不良反应在老年人中非常常见。此外，老年人服药后药效的个体差异明显，尤其是高龄人群。鉴千安全性，建议老年人采取小剂量原则，根据服药后的疗效和耐受性逐渐调整剂量。50岁以上的患者，除主要心肺、肝和肾功能外，一般年龄每增1岁，药物剂量应减少1%。剂量调整以“低起点、缓增量”，以获最大疗效和使不良反应降至最小为准，摸索老年人个体的最佳剂量，即老年人的给药方案宜个体化，并在有条件时，对治疗指数小且毒性大（如地高辛）、具非线性动力学的苯妥英钠或多药联合应用时及有心肝肾疾病患者，进行治疗药物血药浓度监测。 （三）及时停药 老年人随着年龄的增长，机体的重要脏器在发生改变，同时疾病也在不断进展，原有的药物可能不再适合当前的状态，需及时停药进行调整。以下是老年人几种常见的需要及时停药的情况：l）出现新的症状，考虑为不良反应时停药，选用其他可替代药物；2）需满足特定疗程治疗的疾病，在疗程结束后停药；3）对症治疗药物在症状消失或效果不明显时停药。 （四）选择最佳给药时间 一般对消化道具刺激性的药物如四环素类抗生素，铁剂等选择饭后口服给药，而健胃药，利胆药，驱肠虫药，盐类泻药，胃肠解痉药等宜在饭前口服给药。注意择时用药是根据疾病、药动学、药效学的昼夜节律，选择最合适的用药时间，如老年糖尿病患者的胰岛素治疗，上午10点钟用药较下午用药的降血糖作用更强。长期应用皮质激素而病情控制后，宜将2天的给药总量千隔日6~8点钟一并给予，既可填补皮质激素每日分泌高峰后出现的低谷期，又对皮质功能的抑制较小，且疗效好，库欣综合征(C u s hing's syndrome)等不良反应亦较少。阿司匹林早餐后用药血药浓度高，半衰期长，疗效好，而铁剂19:00时吸收率最大，故晚餐后用较为合理，利尿剂宜上午使用，以免晚上使用后夜尿频繁影响睡眠及休息。 （五）嗜好控制 老年患者用药期间应控制烟、酒、茶等嗜好及注意日常饮食。吸烟可使食欲减退，延迟胃排空时间，影响口服药物吸收；吸烟减少糖尿病患者胰岛素皮下吸收，为达到有效降糖，其用药剂量比不吸烟患者多增加15%-30％的用量；烟油中含有大量的多环芳香经类化合物，可诱导肝微粒体药酶系统：CYP l A l、CYP1A2、CYP2E l、CYP2D6和CYP3A4，增强地西洋、尼可刹米、咖啡因、茶碱、非那西丁、安替匹林等的代谢，血药浓度下降；茶碱血浆清除率较不吸烟者高1.8倍；吸烟还可影响利多卡因、安替匹林、丙米唉、华法林等的体内分布。故老年人在使用麻药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药期间应戒烟。吸烟可降低抗高血压药物以及抗心绞痛药物的作用，也可影响降血脂药物的效果。 酒亦是肝药酶，如CYP2E l的诱导物，可加速戊巴比妥、华法林、安乃近、甲苯磺丁脉等的代谢，还可与灰黄霉素、环丝氨酸、阿司匹林、中枢抑制药、B－受体阻断药等发生相互作用，使用甲硝嗤、替硝巠头抱曲松、头抱眽酮期间及前后一周，应禁止饮酒，以免诱发表现为面部潮红、头晕头痛、恶心呕庄胃痛腹痛、嗜睡血压下降、幻觉等“双硫仑样反应”，使用苯乙双且瓜格列本脉、甲苯磺丁脉、氯丙糜味喃嗤酮期间也应戒酒。此外，酒对中枢神经系统有镇静麻醉作用，与中枢抑制药如苯巴比妥、苯二氮革类及三环类抗抑郁药氯丙唉等合用时，会加强药效、加剧中枢神经系统的抑制。 （六）提高用药依从性 老年患者往往记忆力下降，注意力不集中，易固执己见和产生偏见等精神活动功能减弱和情感的变化更因老年人处千痴呆抑郁症或独居孤寡或由千患多种疾病需用多种药物治疗等复杂情况，而常发生误用药物或过噩、忘用药物等不遵医嘱的用药情况，因此，为使老年患者获得较佳药物治疗效w吨i}果，应尽量提高其依从性，为此应尽量简化治疗方案，用药简单，尽量减少用药次数和合并用药，详细解释处方用药的目的、剂量及用法，酌情给予文字或图示说明用法用量，必要时在社区医疗保健监控下用药。对老年性痴呆、抑郁症、或独居的老人用药，家属或亲友应进行监督检查，尽量让老年人的用药做到准确合理。 l.老年人药动学的主要变化有哪些？2.老年人药效学较年轻人有何特点？3.老年人合理安全用药应掌握哪些原则？ 1王建业，胡欣临床药物治疗学老年疾病分册．北京：人民卫生出版社，2017（唐漫） 第十二章不同病理状态临床合理用药 病理状态下，药物不仅在体内的吸收、分布、代谢和排泄可能发生改变，药物还可能因为靶细胞上所作用的受体等发生异常而引发药效学改变。此外，病理过程的轻重、早期晚期、发作期和缓解期等因素对药物的影响也不同，故而用药前必须认真考虑患者的病理状态，制定合理的用药方案，以获得满意的药物治疗效果。 第一节不同病理状态下的临床药动学变化 一、肝功能异常时人体临床药动学 肝脏是机体最大的代谢、解毒器官，也是药物代谢最重要的场所，药物代谢过程中的主要反应几乎都在肝脏内进行的。肝脏发生病理变化时将导致血浆蛋白含量减少、肝血流量下降、生物转化功能障碍、胆汁分泌量减少，这一系列改变会导致机体对药物的处置发生变化。(—)对药物吸收的影响肝功能异常时胆汁分泌下降，造成脂肪乳化受阻，脂溶性维生素(A、D、E,K)和脂溶性较高的药物地高辛、地西洋及无机盐（铁、钙等）吸收减少，而对水溶性好的药物无明显影响。低蛋白血症导致药物与血浆蛋白结合率降低，血中游离药物浓度升高，药物在肠道内透过肠黏膜入血的浓度梯度下降，吸收减少。肝功能严重不全时，由于门脉高压患者常常出现小肠黏膜水肿或结肠异常，可减慢药物经肠道的吸收速率；当门－体侧支循环开放时，自肠道吸收的药物绕过肝脏直接进入体循环，导致药物在肝脏的首关效应消失，药物的生物利用度增加，血药浓度上升，药效增强，易发生不良反应（表121)。 药物正常人F严重肝功能不全患者F生物利用度Ii变化（倍） 喷他佐辛0.200.703.5 （二）对药物分布的影响 急性肝炎或肝硬化时，血浆蛋白合成减少或内源性抑制物蓄积，如血浆游离脂肪酸、胆红素、尿素等，与弱酸性药物竞争血浆白蛋白的结合率下降，游离型药物浓度升高，药物的表观分布容积(apparent volume of distribution，凡）增大，如甲苯磺丁脉的游离型增加115%，苯妥英钠增加40%，奎尼丁增加300%，保泰松增加400%。 （三）对药物代谢的影响 药物在体内发生化学结构改变，即药物代谢，这一过程通常是在体内一系列酶系的作用下完成的。药物代谢可分为I相和Il相反应，I相反应主要包括氧化、还原、水解，II相反应则以葡萄糖醒酸化、硫酸化、谷胱甘肤结合、乙酰化和甲基化等。参与I相的酶系主要是CYP酶，通过在底物上引进一个极性功能团如-N儿、-OH、-SH、-COOH等，增加水溶性，有利千排泄或进行Il相结合反应。CYP酶在肝脏中含量最高，急性肝病时CYP几乎不发生变化或发生轻度变化，而慢性肝病时CYP发生明显改变。据报道，肝硬化时CYP的总量及CYP1A2、CYP3A、CYP2Cl9含量明显降低，在胆汁淤积型肝硬化患者中CYP2C19的含量也明显降低。肝硬化时，除了CYP的含量减少外，其活性也明显下降，据报道CYP2D6、CYP2EI、CYP3A4的活性均明显降低。 慢性肝病时，CYP含量和活性的下降导致药物的肝清除率(hepatic clearances of drugs, CLH)下降，下降程度与肝病严重程度有关。CLH可定义为单位时间内灌注肝脏且被清除了的药物的血液容积，或单位时间内肝清除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值。利用生理学药物代谢动力学模型，药物的CLH公式为：CLH=QxE=Qxf,,xCL;n/(Q+fu xCL;,,,)(12-1)其中Q为肝血流量、E为被肝脏摄取的药物与进入肝脏药物总量的比例分数（肝摄取比）✓1，是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、CL,＂，为内在清除率(intrinsic cle釭ance)。CL'＂，反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。其定义为药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中游离药物浓度的比值。由公式可知，药物的肝清除率与Qju和CL, n，有关。在肝疾患情况下，若能掌握这三种因素的变化动向，便可在一定程度上计算CLH的变化。当f"xCL;,,,>Q时，CL}．i=Q，即药物的肝清除率与肝血流量相等。符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物((1ow-limited drug)；当J,,xCL;,11~Q时，CL11=fuxCL,n1，符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物(capacity-limited drug)。此时药物的肝清除率受肝药物代谢酶和血浆游离药物比例分数的影响。当血浆蛋白结合率＞90％时，肝代谢活性限速药物的蛋白结合变化对药物的肝清除率有很大影响。这类药物被称为蛋白结合敏感型药物(protein binding sensitive drug)。 进入肝脏的药量为血流量(Q)与进入肝脏时的血药浓度(C. I)之乘积，肝脏摄取药物的速度为Q(CA-Cv),C v是离开肝脏时的血药浓度。如果将进入肝脏的药物量设定为1，肝摄取比为E，则从肝脏排除药物的百分比为l-E。E的定义及它与清除率的关系，可用式12-2和式12-3表示：E=Q(CA-C v)l(QxCA)=(C,\-CJ/CA(12-2)CL11=QxE=Q(C,\-C,)/CA(12-3)根据式12-1,E也可以表示为E=J,, xCL,“l/(Q+f,,xCL,nl)(12-4)如果药物仅从肝脏清除，则药物的生物利用度(F)与E的关系为：当CA=C"，则表明肝脏几乎没有摄取药物，根据公式12-3,CL H=0；当C,~CA,C,=0，则表明药物几乎均被肝脏摄取，此时根据公式12-3,£=1,CL H=Q。 根据E值的高低，经肝清除的药物可以分为低摄取比和高摄取比两类。一般认为，EO.5为高摄取比药物。低摄取比药物的Cl,＇＇，也较低，即肝脏代谢这类药物的能力较低，受肝血流影响较小，口服后首关效应不明显，生物利用度较高，通常具有较长的t112。这类药物在肝脏的清除过程受血浆蛋白结合率、肝药酶诱导剂和抑制剂、患者年龄、营养状况和病理因素的影响。高摄取比药物的Cl,"，较高，即肝脏代谢这类药物的能力较强，受肝血流影响较大，口服后首关效应明显，生物利用度较低，通常具有较短的l112。常见的低摄取比和高摄取药物如表12-2所示。 低摄取比(<0.3)高摄取比(>0.5)卡马西平、蔡普生、硝西洋、普鲁卡因胺、氯丙唉、地西洋、可卡因、地昔帕明、＂辰替唗、尼古丁、去氧肾上腺克林霉素保泰松、洋地黄毒甘、吠塞米、茶碱、异烟肌、林素、吗啡、拉贝洛尔、利多卡因、美托洛尔、硝酸甘可霉素、华法林、苯巴比妥、水杨酸、丙磺舒、灰黄霉素、硫油去甲替林、普蔡洛尔、喷他佐辛、维拉帕米、非喷妥、奎尼丁、泼尼松龙、甲苯磺丁脉、苯妥英钠、西咪替那西丁、异丙肾上腺素、丙咪唉、阿普洛尔、阿糖胞丁、对乙酰氨基酚、异戊巴比妥、氯霉素、奥沙西洋昔、氢化可的松慢性肝脏疾病时，低摄取比和高摄取比药物的CLH因肝血流的下降、CYP低下等因素而出现CLII不同程度的降低，通常情况下对高摄取比药物的影响比较大。由于t,12=0.693V,/CLH，肝硬化时药物凡增大，CLH下降，故而t l/2延长（表12-3)，加大了药物中毒的危险性。 急性肝炎及肝硬化6.4异烟阱口服3.2土0.1慢性肝病6.7土o.3萦夫西林静注1.0肝硬化l.4利福平口服2.8士0.2慢性肝病5.4土0.6（四）对药物排泄的影响肝脏疾病尤其是肝硬化时，药物进入肝细胞减少，或因肝细胞贮存及代谢药物能力降低，也可能因药物经肝细胞主动转运到胆汁的过程发生障碍，致使原从胆汁中排泄的药物部分或者全部受阻。 例如地高辛，健康者7天内从胆汁排出量为给药量的30%，而在肝病患者中仅为8%；胆汁淤积的患＼（”所§肖体激素等。 二、肾功能异常时人体临床药动学 肾脏在药物的代谢和清除中起着极其重要的作用。肾功能异常时，肾小球滤过率、肾血流量、肾小管分泌及肾小管重吸收等功能发生变化，从而导致药物代谢动力学过程的变化。（一）对药物吸收的影响肾衰竭患者常伴有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道功能紊乱，可影响药物吸收。尿毒症患者胃内尿素经脉酶转化导致氨的含量升高，使得胃内pH升高，降低弱酸性药物的吸收。肾功能不全引起低蛋白血症，使药物与血浆蛋白结合率降低，血中游离药物浓度升高，降低了肠腔内外药物浓度梯度，导致药物在胃肠道的吸收受阻。一些药物因在肾病患者中首过代谢下降而导致生物利用度增加，如普萦洛尔右丙氧芬等。（二）对药物分布的影响弱酸性药物主要与血浆白蛋白结合，肾功能障碍时大多数弱酸性药物与血浆白蛋白结合率降低（表12-4)，游离型药物浓度升高，凡增大。原因有以下几种：心肾功能障碍时导致蛋白合成功能下降，产生低白蛋白血症，使蛋白数量减少，药物的蛋白结合位点数下降；＠诱发尿毒症的内源性物质（如脂肪酸、芳香氨基酸、肤类等）以及某些药物代谢产物蓄积，从而竞争药物与白蛋白的结合部位；＠尿毒症时药物的白蛋白结合部位发生结构或构型改变，与药物的亲和力降低。由于药物与血浆蛋白结合率降低，理论上血中游离药物浓度应升高。但实际上，游离药物的增加使药物的消除和向血管外的分布也相应增加，游离型与结合型药物间的平衡会重新建立，最终的净效应是：结合型药物浓度减少而游离型药物浓度基本不变。 碱性药物主要与C(rs2252281)，该位点－266C等位基因破坏增强子元件并产生阻遏物结合位点，这可能导致肝细胞中MATE l表达降低和二甲双抓水平升高。携带C等位基因的个体在口服二甲双抓后血糖下降更明显。同样的，位千SLC47A2(MATE2)基因启动子区域的多态性位点rs12943590也被证明与二甲双肌降糖疗效相关。 第五节恶性肿瘤与遗传药理学 恶性肿瘤治疗药物可分为小分子类药物、抗体类药物以及传统化疗类药物。根据作用方式可分为靶向和非靶向两类。靶向类药物主要通过识别肿瘤中表达异常的基因，染色体结构变异引发的融合基因，发生体细胞突变的基因发挥疗效。随着高通量测序技术的大规模使用，越来越多肿瘤生物学功能调控的关键基因及其突变被发现，对肿瘤患者的个体化治疗产生显著影响。 症（例如胰腺癌）中高达90%。Ras点突变是人类原癌基因最常见的异常，在多数的恶性肿瘤中均有＼心4@154第十三章遗传药理学与个体化用药发现有Ras点突变的现象。Ras的突变还可导致肿瘤细胞对其他分子靶向药物的治疗发生抵抗，如在结直肠癌患者，有K-Ras突变者不能从西妥昔单抗和帕尼单抗等EGFR靶向的治疗中获益，反而徒增不良反应的风险和治疗费用，只有野生型K-Ras的患者才可能从EGFR靶向药物中受益。 Ras的重要下游，B-Raf蛋白（由癌基因BRAF编码）是生长信号转导蛋白激酶Raf家族的成员，该蛋白质在调节RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路中发挥重要作用。大约90%的BRAF基因突变发生在其15号外显子的1799位核昔酸上（即V600E), V600E突变可模拟B-R af蛋白T598和S601两个位点的磷酸化过程而使其异常激活。另有约66％恶性黑色素瘤和15％的结肠癌中BRAF基因存在体细胞错义突变。由于组成型激活的B-Raf突变体可过度激活下游信号通路、加速细胞生长从而导致癌症进展，因此B-Raf抑制剂已被开发用于癌症治疗。维罗菲尼(vemurafenib, zelboraf)是一种选择性B-Raf抑制剂，适用于具有V600E BRAF突变的黑素瘤患者，可通过阻断B-Raf/MEK/ERK通路，引起临床试验的结果显示超过60％的患对治疗有效，在随后的II期临床试验中克嗤替尼也取得了相同的效果。在这些试验的基础上，在211年克哩替尼被FDA批准为晚期EMIAALK融合基因阳性NSCLC患者一线治疗药物。进一步、临床研究比较了在经历过一轮铅类化疗的患者(PROFILE笔记1007)中crizotinib和化疗药物（多西仁赛或培美曲塞）的疗效，结果表明克嗤替尼在无进展生存期方面和总体反应率方面表现更好。 6微卫星不稳定性与肿瘤耐药微卫星是指DNA基因组中小于10个核甘酸的简单重复序列，一般为2~6个碱基重复。微卫星不稳定性(microsatellite instablility, MSI)是指由于基因复制错误引起基因组中重复序列次数的增加或丢失，导致微卫星片段长度发生了缩短或延长。目前认为，由于细胞错配修复系统功能受损，不能及时发现微卫星序列在复制过程中的错误，导致微卫星序列重复掺入或缺失，引起微卫星序列长度发生改变，从而表现出MSI。研究倾向认为，DNA错配修复系统存在缺陷（突变、沉默及甲基化）时会引起错配修复蛋白(hMSH2、hMSH3、MSH6、hMLHl、hPMSl、hPMS2)表达减少或不表达，同时引起DNA修复能力下降，从而导致肿瘤发生并表现出MSI。Bethesda标准认定2个或以上的检测位点不稳定称为高度微卫星不稳定(MSI-H),1个检测位点不稳定称为低度微卫星不稳定(MSI-L)，无检测位点不稳定称为微卫星稳定(MSS)。对II~III期结直肠癌行根治术后患者进行的研究发现，MSI-H患者不能从以5-Fu为基础的术后辅助化疗中获得更佳的无复发生存期，而MSS患者可从5-Fu为基础的辅助化疗中获益。因此从2011年开始，NCCN指南便明确推荐II期患者应行错配修复基因(Mismatch repair, MMR)检查，作为临床化疗的指导。 7.化疗耐药或毒性琉基嗦呤是广泛用于治疗白血病和自身免疫疾病的抗癌剂和免疫抑制剂。琉基嗦呤的剂量限制性毒性包括造血，肝和胃肠道(GI)毒性，使得一些患者不得不中断治疗。目前已有较多研究致力于探索琉基嗦呤的毒副作用。最为广泛认知的是硫嗦呤甲基转移酶(Thiopurin e methyltransferase,TPMT), TPMT催化硫代嗦呤药物如6－琉基嗦呤(6-MP)，硫鸟嗦呤和硫嗤嗦呤(AZA）的S－甲基化。这些药物用于治疗诸如急性淋巴细胞性白血病，炎性肠病，类风湿关节炎和器官移植排斥的病症。迄今为止，共有18个已知的TPMT突变等位基因。TPMT基因表现出显著的遗传多态性。当用6琉基嗦呤标准剂量进行治疗时，体内TPMT活性先天比较低的患者，6－琉基嗦呤对其的毒性作用如骨髓抑制的风险大大增加。此外，TMPT还参与诱导或抑制临床药物的相互作用，亚洲人群的琉基噤呤还与亚洲人群特有的NUDT15基因多态性关系密切，硫基嗦呤的个体化治疗应综合考虑TPMT和NUDT15两个基因变异的影响。 他莫昔芬(tamoxifen, TAM)是一种广泛应用于治疗雌激素依赖的恶性肿瘤的药物，其具有与雌激素相似的结构，能与雌二醇竞争雌激素受体，从而达到抵抗雌激素的作用。CYP2D6是他莫昔芬体内代谢的关键酶，CYP2D6有100多种变异等位基因，是导致CYP2D6的酶活性出现个体差异，进而产生对药物敏感性显著差异的重要因素。对不同基因型导致的酶活性差异进行分型，由弱到强依次为：弱代谢型（相关的等位基因为：*3/*4/*5/*6)，中间代谢型，正常代谢型和极快代谢型。弱代谢型等位基因酶活性完全丧失，而极快代谢型等位基因酶活性最高。对中国和日本人群的研究显示，用他莫昔芬治疗携带CYP2D6*10基因型的乳腺癌患者并未取得良好的治疗效果。有研究者检测了618例服用TAM患者的33对CYP2D6等位基因(CYP2D6*4/*5/*10等），研究结果显示CYP2D6基因中只要发生了等位基因的变异，患者的无病生存时间即会更短。另有研究使用TAM来治疗ER阳性的晚期乳腺癌患者，发现CYP2D6野生型有更好的生存率。但在2010年圣安东尼奥乳腺癌研讨会的报告中显示：CYP2D6纯合子的表型(PM)或杂合子表型(IM)与CYP2D6野生型在乳腺癌的事件风险相关性中没有统计学意义。因此2011年的ASCO不推荐常规使用CYP2D6的基因分型作为TAM治疗策略的指标。 第六节感染性疾病与遗传药理学 感染性疾病指由千病原生物侵入人体所导致的疾病，包括传染病和非传染性感染性疾病。抗病原生物药的使用极大地降低了感染性疾病的发病率和死亡率，按照作用靶点的不同可以分为抗病原微生物药和抗寄生虫病药两大类，前者又可以分为抗菌药、抗真菌药和抗病毒药。抗病原生物药主要通过干扰病原生物体的生物代谢过程，影响其结构和功能使它们失去生长和繁殖能力而发挥治疗疾＼叽4岔｝156第十三章遗传药理学与个体化用药病的作用，因此该类药物的疗效和毒副反应的发生是机体、药物和病原生物体三者之间相互作用的结果。临床观察发现抗病原生物药的疗效尸毒副反应存在显著个体差异，有些药物甚至因此停止研发或者撤市。药物基因组学研究可以对它r门的疗效和毒副反应进行有效预测从而提高药物的有效性和安全性，为结核病、艾滋病病毒性肝炎、产疾等全球重大传染病的防治发挥重要作用。很多感染性疾病已经有较为明确的药物基因组学生物1标志物，并在临床进行了转化应用，可以做到有针对性的个体化用药1. HLA基因多态性与阿莫西林－气拉维酸和氮氯西林毒副反应药源性肝损伤是临床使用某些药物导致的一类较为严重而特异的不勹反应。这些药物的结构和功能各不相同，阿莫西林克拉维酸和氝氯西林是它们中的成员。胆汁淤私型肝炎是颌氯西林所致肝损伤的主要形式，在长时间用药、女胞提供能量的细胞器，mtDNA是线粒｛的独立遗传物质，是DNA在细胞内存在的特殊形式。mtDNA于1963年被首次发现，呈环状双链结1，没有组蛋白包裹。人体mtDNA长16596bp，有37个基因，编码2种rRNA(I2S rRNA和16S rRNA)k22种tRNA和13种多肤。其编码的蛋白主要为ATP合酶亚基、细胞色素氧化酶亚基、NAPDH还原酶亚基。线粒体DNA通过母系遗传并且不发生重组，因此发突变也是首次在中国患者中被发现，并随后在意大利患者中得到了验证。除此之外，961位突变也与氨基糖昔类抗生素耳毒性有关，该位点有多种突变形式主要包括961insC, T961G, T961C等。目前所有的突变中以Al555G最为重要，一项研究筛查了128名使用氨基糖昔类抗生素发生耳毒性的中国儿童患者12S rRNA基因，发现A1555G占总数的约13%,961位突变约占1.7%，其次还发现了A827G、T1005C、A l116G等突变。以上研究表明线粒体12S rRNA的突变与氨基糖背类抗生素耳毒性发生密笔记切相关，有以上突变的想者应该不能用药，而无突变患者可以常规使用。 第十三章遗传药理学与个体化用药157 3. NAT2基因多态性与异烟阱毒副反应NAT(N-acetyltrangerase)是参与乙酰化反应的II相代谢酶，有NATl和NAT2两种亚型，二者结构相似但由独立基因编码。NATl分布于人体多数组织，而NAT2主要分布于肝脏和肠道，参与异烟阱等多种药物的乙酰化代谢反应，所以与异烟阱所致肝毒性相关的遗传因素主要来源于NA四基因的变异。NATI和NAT2基因均定位于染色体8p22，二者同源性为87.5%。两个基因的开放阅读框(Open Reading Frame, ORF)均长873个碱基，编码290个氨基酸，蛋白分子量约30kD。NAT2基因变异非常复杂，存在显著的种族差异，至今已发现约90个不同类型的变异，绝大部分是SNP，它们之间可以形成不同的单倍型，野生型的命名为NAT2*4。这些变异可以影响NAT2蛋白的稳定性和对底物的亲和力，从而改变酶的代谢活性。按照乙酰化活性，NAT2基因型可以对应为三种表型：快代谢者（两个快代谢等位基因）、中等代谢者（一个快和一个慢代谢等位基因）和慢代谢者（两个慢代谢等位基因）。NAT2慢代谢者对异烟阱的清除率下降，增加了患者暴露于药物的时间，从而增加了肝毒性的发生，大量的临床研究表明了这一点。检测NA冗不同表型结核病患者服药后血浆中异烟阱及其代谢产物水平，发现快代谢者中异烟阱浓度最低，其次是中等代谢者和慢代谢者，三者呈梯度递增并均有显著差异。而异烟阱代谢产物（乙酰异烟阱、乙酰阱）则在快代谢型患者中最高，其次是中等代谢者和慢代谢者，三者也呈梯度递增并均有显著差异。慢代谢者血浆中积聚的药物可以导致患者的肝毒性，一项针对中国人群318名结核病患者的研究表明，快代谢者的肝毒性发生率为12.4%，而慢代谢者的发生率为24.7%，二者具有显著差别，以快代谢者为参照的OR值(95%CI)为2.30(1.21-4.39)。在另一项针对肺结核患者的多中心随机对照临床试验中，研究入员根据不同NAT2表型给药：快代谢者、中等代谢者、慢代谢者的给药剂量分别为7.5、5、2.5mg/kg。经过8个星期的治疗，发现慢代谢者个体化给药后无人发生肝毒性，而常规给药患者发生率高达78%，对于快代谢者，个体化给药后治疗失败的比例为15%，而常规剂量组为38%。由此可见，按照NAT2基因型指导给药可以有效避免药物导致的不良反应并提高疗效。但目前也有一些研究发现NA冗基因型与异烟阱所致肝毒性的没有相关性，其原因可能与检测方法、人种、联合用药等因素相关。基于以上研究成果，美国FDA对异烟阱进行了药物基因组学标记，明确指出慢代谢型患者使用异烟阱时血药浓度会升高，并且发生肝毒性的可能性会增加。 4. HLA-B*57:01基因多态性与阿巴卡韦毒副反应阿巴卡韦属于NRTis，它通过竞争性抑制病毒逆转录酶，抑制HIV病毒RNA逆转录为DNA发挥治疗作用。阿巴卡韦在治疗过程有大约5%～8％的患者在使用的前6个星期中发生超敏反应，其症状主要包括发热、皮疹、胃肠道症状（腹泻、呕吐、腹痛）、咳嗽、呼吸困难等。如果不停药这些症状会随着药物的继续使用而加重，因此一旦怀疑超敏反应的发生应该立即终止用药。目前已经有明确的证据表明HLA-B*57:01突变与阿巴卡韦所致超敏反应密切相关，该现象最早在2002年就被两项独立的病例－对照研究所发现，其中一项基于澳大利亚患者的研究表明HLA-B*57:01在超敏反应患者中的突变比率为72%，而在对照患者中仅为3%,OR值为117。这一结果很快在更多的人群中被验证，并证明在用药前进行HLA-B*57:01基因型检测，可以有效的避免超敏反应的发生。在一项前瞻性、双盲、随机、多中心临床试验中(PREDICT-I)，研究者将19个国家的1956名HIV-1病毒感染者随机分为两组，试验组进行HLA-B*57:01基因型指导用药，对照组进行常规给药，两组患者均观察6个星期。结果发现根据基因型指导用药组没有患者发生免疫学证实的超敏反应，而常规给药组发生率为2.7%，阴性预测值为100%，阳性预测值为47.9%。根据以上研究结果，美国FDA对阿巴卡韦进行了遗传药理学标记，建议所有患者在用药前均需进行HLA-B*57:01的基因型检测（包括以前使用未发生超敏反应又重新使用的患者），对千突变患者应该换用其他药物而禁止使用阿巴卡韦。 5. CYP286基因多态性与依非韦伦疗效依非韦伦属于NNRTis，它是HIV-1逆转录酶的非竞争性抑制剂，目前是艾滋病的一线药物，常作为NNRTI的首选药物。依非韦伦在体内主要通过CYP2B6、CYP2A6代谢，其产物分别为8－和7-轻基依非韦伦，前者占约92%，后者占约7%。这些轻基化的代谢产物失去了抗病毒活性，被UGT酶进一步代谢后通过尿液和粪便排出体外。依非韦伦的血\I)吨岔}药浓度与其疗效和毒副反应密切相关，＜1µg/ml会导致治疗失败，而＞4µg/ml会增加神经精神方面的毒副反应。CYP2B6的活性可以影响依非韦伦的药代动力学，从而与其疗效和毒副反应相关，大量研究已经证明了这一点。 CYP2B6主要表达千肝脏，定位于染色体19ql3.2。传统观点一直认为CYP2B6在药物代谢方面的作用有限，但随着近年来研究的深入，越来越多的底物被发现，CYP2B6及其基因多态在药物基因组学中的作用也开始受到重视。事实上，CYP2B6约占肝脏所有CYP酶的2%~10%，可以代谢大约8％的已上市药物，其中的重要药物包括环磷酰胺、奈韦拉平、依非韦伦、青嵩素等。CYP2B6基因呈现显著的多态性，目前已发现至少超过60个突变等位基因，它们在不同种族人群中存在显著差异，这些多态之间可以形成单倍型。按照代谢活性，CYP2B6基因型可以对应为三种表型：快代谢者（两个快代谢等位基因）、中等代谢者（一个快和一个慢代谢等位基因）和慢代谢者（两个慢代谢等位基因）。 已知与依非韦伦药代动力学关系最为明确的多态位点是CYP2B6G516T，该位点可以导致异常的mRNA剪切从而使酶表达量下降50%~75%。研究表明T等位基因患者可以将药物的血浆半衰期延长至48小时、使血浆清除率下降54%、曲线下面积(AUC)增加4.2倍。因此，TI基因型患者停药后由于血浆中持续性低剂量依非韦伦的存在可以导致病毒对药物产生耐药，而GG基因型的患者血浆中的药物浓度则可能低千治疗剂量。类似的，＊6等位基因也可以导致CYP2B6表达的下降从而使药物代谢率降低，增加依非韦伦的血药浓度。此外，其他引起CYP2B6活性下降的突变也可以影响依非韦伦的代谢，＊18(T983C)是一个无效等位基因，它的突变可以导致增加血药浓度。＊16等位基因含有A785G和T983C两个突变，该等位基因可以导致依非韦伦血药浓度增加3倍。这些研究均表明CYP2B6弱代谢者可以显著增加依非韦伦的血药浓度，可以用来指导其个体化治疗。 6. CYP286和HLA基因多态性与奈韦拉平疗效和毒副反应奈韦拉平也属于NNRTis，是1996年上市的第一个针对HIV-1的NNRTis。奈韦拉平属千人工合成药物，可以在体内直接、特异的与HIV病毒逆转录酶催化中心结合，使蛋白构象发生变化而失去活性。奈韦拉平进入体内后主要通过CYP3A4和CYP2B6代谢，它分别被两个酶代谢为2轻基－奈韦拉平和3－经基－奈韦拉平，还有少部分的8－经基－奈韦拉平和12－胫基－奈韦拉平。经基化产物被UGT酶葡萄糖酪酸化后通过尿液排出体外，2－、3-、12－胫基－奈韦拉平占所有代谢产物的68%，因此CYP3A4和CYP2B6酶活性对千奈韦拉平的药代动力学有显著影响。目前研究较为充分的是CYP2B6G516T，很多研究表明它可以影响奈韦拉平的药代动力学过程，该突变可以使血药浓度AUC增加l.8倍，使药物的清除率下降30%~37%。该位点的突变频率存在一定的种族差异，在中国入群中的频率约为30%。此外，也有研究报道T983C和A785G可以影响奈韦拉平的药物清除率。但目前关于CYP2B6基因多态对奈韦拉平代谢的影响还存在一定的争议，尚不能用来指导药物的个体化治疗。奈韦拉平药物使用过程中同样也会发生超敏反应，其出现与药物使用剂量无关，主要表现为肝毒性、发热、皮疹等，严重者会致命。研究表明HIADRBl*01:01可以显著增加奈韦拉平超敏反应和肝毒性的风险。此外，HLA I类分子突变也与其皮肤不良反应相关，目前已知的包括HLA-Cw*04:01、HLA-Cw*08、HLA-B*35:05。研究还表明CYP2B6多态与HLA分子突变有协同作用，同时存在HLA-Cw*04和CYP2B6G516T的患者皮肤不良反应的发生率显著上升。 7. IL28B基因多态性与干扰素／利巴韦林疗效IL28B又称之为IFNL3，编码皿型千扰素IFN入3'该型干扰素正常情况下在体内各组织表达水平很低，但它可以被病毒感染所激活，刺激免疫系统发挥抗病毒活性，研究表明它可以抑制HCV复制。几28B基因多态是目前已知预测l型丙肝初治疗效的最强因子，大量研究证实了它们与PEG-IFN可利巴韦林疗效密切相关。四个相互独立的GWAS研究均表明了ll28B基因多态与PEG-IFNa/利巴韦林对丙肝病毒的清除率显著相关，该结果也被大量的其他研究所证实。其中研究最为充分的是rs l2979860和rs8099917多态，它们相邻并有强连锁。研究表明rsl2979860CC和rs8099917TI基因型1型丙肝患者接受PEG-IFNa／利巴韦林治疗后对病毒的SVR上升2倍。rs12979860的突变频率存在显著种族差异，可以用来解释不同种族丙肝患者的疗效差异。其中疗效较好的CC基因型在中国人群中比例高达85%，其他种族显著低于该频率，比如在非洲裔美国人中只有15%。一项包括1604名1型丙肝患者的研究表明，接受4个星期的PEG-IFN可利巴韦林治疗后，rsl2979860CC、CT、IT基因型患者的血浆病毒清除率分别为28%、5%、5%，长期观察的SVR分别为69%、33%、27%。此外，在增加了蛋白酶抑制剂波西普韦治疗的初治患者中，rsl2979860CC基因型患者疗效也要显著高于其他患者。 1.遗传药理学的研究目的及其意义。 2.胚系基因变异与药物反应有哪些？ 3. G6PD缺陷引起的药物性溶血的机制是什么及其预防手段有哪些？ 4.相较于INR值，华法林＂湘雅模型”有哪些优缺点？ 5.与肿瘤领域的单位点变异相比，心脑血管、代谢性疾病这些疾病的多基因位点变异对临床合理用药有何提示作用？ 1.周宏濒，张伟．新编遗传药理学北京：人民军医出版社，20112. Bertram G, Katzung. Basic&clinical pharmacology.9th ed. New York:McGraw-Hill,2004（张伟） 多年以来我们已经知道包括人类在内的各种生命体体内存在一种生物钟，能帮我们预知并适应每一天的周期规律。但是这种生物钟实际上是如何运作的呢？Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash和Michael W. Young对生物钟进行了探究并成功阐释其内在运作机制。这三位科学家因为发现了调控昼夜节律的分子机制，获得了2017年诺贝尔生理学或医学奖。 时辰药理学(Chronopharmacology)又称时间药理学，是自20世纪50年代开始研究的一门交叉、边缘学科。传统药理学研究过程中通常排除时间对药物作用的影响。但近年以时辰生物学方法来考虑药物作用时发现，药物的疗效、毒性及药动学过程都具有时间节律性。于是通过将时辰生物学与药理学相结合，应用时辰生物学的原理和方法研究药物的时效性，就产生了新的学科一时辰药理学。 第一节概述 时辰药理学是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学。时辰药理学的研究内容主要包括：一是研究机体的生物节律对药物作用或药物体内过程的影响，即时辰药动学；二是研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作用，即时辰药效学。 用时辰药理学的原理制订最佳给药方案，可以增加药物疗效、降低药物毒副作用。对于身患疑难病症和使用毒性较大或价格昂贵药物的患者，选择最佳给药时间，尤能显示其优越性。时辰药理学的发展对临床药物治疗，尤其在提高药物疗效，降低药物毒副作用方面具有一定的临床指导意义。 第二节时辰药动学 药物代谢动力学的研究对象主要涉及四个环节，即药物的吸收、分布、代谢或生物转化和排泄，均有自身的昼夜节律性改变。时辰药动学是研究人体药动学参数节律性变化的科学。其中节律变化最主要的是昼夜节律，其次为月节律和年节律。 时辰药动学研究的主要参数包括峰浓度(C,nax)、达峰时间(tma,)、半衰期(t1/2)、消除速率常数、吸收速率常数、表观分布容积(vd汃浓度－时间曲线下面积(AUC)和生物利用度等。 目前临床常用的药物中，许多药物的药动学过程都具有时间节律性，但由于时辰药动学的机制尚未完全明了、进行时辰药动学研究的药物尚不全面等原因，目前还难以从中归纳出各类药物用药时间节律的整体规律性，时辰药动学还有待进一步深入研究。 —、机体节律性对药物吸收的影晌 药物的吸收机制包括被动扩散、主动转运和胞饮等。口服药物的吸收受药物理化性质、胃肠道生物膜面积与结构、胃排空速度、pH及胃肠血流量的影响。胃酸分泌、胃液pH、胃肠蠕动强度、胃排空时间及胃肠血流量等均存在昼夜节律性，因而导致药物吸收的时间差异。比如有些药物口服后，早晨服用的最高血药浓度(cma,)要比晚上服用的高，达峰时间(tma,)与晚上相比有缩短的倾向，这主要是因为多数药物的解离与胃内pH有密切的关系，而人体的胃酸分泌受到进食和昼夜节律的影响，日间胃肠道的排空及蠕动频率较高，同时胃肠道的血流量亦会在白天出现明显的增加，这些因素都促进了药物的吸收。 研究表明，入体对多种脂溶性药物，在清晨吸收较快，傍晚吸收较慢。对比研究三环类抗抑郁药阿米替林(amitriptyline)50mg一次口服时，9:00和21:00给药的药动学参数，结果显示吸收相血药浓度9:00比21:00高，但是不同给药时间的消除相ti/2及AUC没有差异；其引起的镇静作用和唾液分泌量减少等末梢抗胆碱作用，9:00给药时较强，与其血药浓度的差异相对应。由于阿米替林首过效应不明显，可认为吸收相血中浓度主要反映口服给药时消化道的吸收速度。三环类抗抑郁药的t112比较长，可推荐一日一次睡前服药方法。应用此给药方案镇静作用和抗胆碱副作用轻，患者易于接受，比常用的一日三次的给药方案合理。 除口服外，肌内注射、透皮给药、眼部外用药的吸收也受机体自身昼夜节律的影响。 二、机体节律性对药物分布的影响 药物分布受多种因素影响，主要由血浆及组织蛋白结合率及药物穿过细胞膜的分配系数决定。药物进入血液循环后，部分与血浆蛋白结合形成复合物而暂时失去活性，只有当药物与血浆蛋白解离成为游离型药物才能发挥药理作用。影响药物与血浆蛋白结合的因素有温度、血液pH、药物的理化性质及血浆蛋白的浓度等。 血浆蛋白浓度具有昼夜节律性。健康成人的血浆蛋白水平峰值在16:00，谷值在04:00；老年人的血浆蛋白峰值在08:00，谷值仍为04:00。因而对于血浆蛋白结合率高(>85%）且表观分布容积较小的药物，其药动学和药效也有可能产生昼夜节律性。 健康人一次口服地西洋（如zepam)，其药动学因早晚给药时间不同而异。9:00给药较21:00给药C,“ux明显高且tmax明显短，但t i/2及AUC。-』则无差别；空腹口服给药时，因给药时间不同造成的药动学差别并不消失。有研究显示，静注5mg地西洋，9:00静注后4小时后血中地西洋总浓度显著高于21:00给药组，同时其血浆蛋白结合率也是9:00给药组较高，表明Cmax的变化与其血浆蛋白结合率变化有关，即与血浆中蛋白含量的昼夜节律性相关（图14-1)。 泾i罔载200!、 廿·100廿= 百亲菩:,u吾100、困－-I----、`------一分Meant SEM图14-1给药时间对单次口服(a)及静脉注射(b)时血药浓度的影响．．—一．：9时给药0---0:21时给药静脉注射地西洋4小时后，其主要代谢产物去甲基地西洋的血中浓度很低可忽略不计，但此时其血浆蛋白结合率高达约99%，稍有变化都会明显影响其体内分布，影响药效。据此可以认为，地西洋早晨给药中枢神经镇静作用强，不是由于中枢神经对地西洋的药效学有昼夜节律性，解释为其药动学早晚有差异更为合理。 三、机体节律性对药物代谢的影晌 大多数药物主要通过肝脏代谢，药物的肝脏清除率主要与肝血流量和肝药酶活性有关。研究显示肝脏的血流量变化存在明显的昼夜节律，其流量的峰值为早上8:00。肝血流量大可以使得药物口服后代谢较快。 消除速率较低的药物其生物转化则主要依赖于肝药酶活性。动物研究显示，肝代谢酶的活性亦存在昼夜节律变化。鼠研究实验发现，鼠肝药酶－—－CYP450总量、NADPH－细胞色素C还原酶和二甲基亚硝胺脱甲基酶活性在21:00-00:00最高，06:00最低；鼠肝中的环己巴比妥氧化酶活性在22:00最高。酶活性的节律变化多与肾上腺皮质激素的昼夜节律变化相关。在切除肾上腺或给予外源性皮质激素使体内皮质激素水平维待恒定的动物中，上述节律消失。 此外，药物在肝脏的轻化反应也存在昼夜变化。 四、机体节律性对药物排泄的影响 许多药物及其代谢物都由肾脏排泄，肾排泄率因受到肾血流量、肾小球滤过率和尿液pH的节律变化而有明显的昼夜节律性。比如肾脏的排泄功能与机体的活动存在明显相关，其中肾脏的血流量和肾小球滤过率均在人体活动期处千较高水平，因此人在白天的肾排泄率较高；而啃齿类动物由于主要在夜间活动，因此夜间的肾排泄率较高。 药物的理化性质也影响该药物在肾脏的排泄。其中亲水性药物主要以原形经肾脏排泄，因此亲水性药物的肾排泄率在动物的活动期较高。肾排泄率在一定程度上也依赖于药物的离子化程度，离子化程度高的药物排泄速度较快。药物的离子化程度与尿液的pH有关，因此尿液pH的节律性变化也会对药物的排泄产生影响。按照昼夜节律，早上尿液的pH多低千傍晚。尿液的pH的生理节律对酸性药物的排泄影响较为明显，如水杨酸、阿司匹林等傍晚给药较早晨给药排泄快。 五、机体节律性对重复多次给药时药动学的影响 一次给药时机体昼夜节律性对药动学的影响在重复多次给药、血药浓度已达平台时同样可表现出来。丙戊酸钠(sodium valproate)的药动学存在昼夜节律，测定药动学参数值时加以考虑，重复多次给药时，提高了其血药浓度的预测准确性。研究提示，其他抗癫病药等也存在与丙戊酸钠类似的昼夜节律差异。在设计血药浓度有昼夜变化的药物给药方案时，重视给药时间差异这一因素，所得到的药动学参数值不仅可提高血药浓度的预测准确性，而且对药物治疗的有效率和安全性均起重要作用。 第三节时辰药效学 时辰药效学是选择用药时间获取最佳疗效和最少毒性反应的学科。 药物的疗效、不良反应不仅取决千理化性质、剂晕及药动学，也取决千机体功能状态和靶器官对药物的反应性。许多靶组织、靶器官对药物的反应都具有时间节律依赖性，导致多数药物的治疗效果都因用药时间的不同而异。这种差异的产生与机体对药物敏感性的时间节律有关、与药动学的时间节律有关。 药物疗效的昼夜节律：传统的量效观点认为，药物强度在一定范围内与剂盘大小成正比关系；但时辰药理学证明，同剂量下药物疗效强度存在昼夜节律性，如：洋地黄夜间用药，机体敏感性较白昼给药要高约40倍。8例志愿者口服B－受体阻滞剂普萦洛尔(propranolol)80mg，测定其短时间内持续脉搏减少数及血压下降值，14:00用药时作用最明显。血药浓度测定结果表明，14:00用药时C,nax与AUC值最高，2:00时最小。对5例过敏性体质患者不同时间进行青霉素皮试，结果表明皮试反应峰值时在23:32，因此进行皮试时也应考虑反应的节律性。 第十四章时辰药理学与临床合理用药163 降血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂在抑制肝脏合成胆固醇限速酶活性的同时，使血清胆固醇降低，肝脏低密度脂蛋白受体(LDL－受体）活性亢进，促进LDL－胆固醇代谢，使血清LDL大量被摄入肝脏而使血清胆固醇降低。胆固醇的合成受机体节律性影响，夜间合成增加。按双盲法比较分别按早上一次和晚上一次的方式给药，可以观察到，晚间给药降低血清胆固醇作用强，因此晚饭后服药是合理的。支气管哮喘患者中多半是黎明前加重的夜间发作型，由千黎明前（晨4点钟左右）血中肾上腺素浓度、cAMP浓度低下，而组胺浓度增高，故此时呼吸功能下降。因此，改良茶碱的传统剂型，使用一天给药一次的缓释剂，并选择晚饭后给药方法，可使血药浓度从夜间到黎明保持在一定水平。研究证明：给患者一定剂量的茶碱，夜晚8时800mg一次给药的抑制呼吸道抵抗的效果优于370mg一天二次给药。现已证实，几乎各类药物的作用都有不同程度的昼夜节律性差异（表14-1)。 中枢神经麻醉及镇传出神经化疗药物激素类其他药物系统药物痛药物系统药物药物戊巴比妥利多卡因普萦洛尔环磷酰胺地塞米松--乙醇袒-~--,_喟宁，宣豐＇．．一环己巴比妥吗啡一阿托品5-氮尿啼唗甲泼尼龙'组胺苯巴比妥阿扑吗啡东茛若碱阿糖胞昔ACTH时杻朵美辛药物毒性的昼夜节律：近年研究发现许多常用药物的毒性都有昼夜节律性：相同剂量的尼可刹米(nikethamide)小鼠皮下注射，LD50因用药时间不同而变化：14:00给药组死亡率为67%,2:00给药组死亡率仅为33%，相差两倍之多；以氨茶碱LD50剂量125mg/kg对小鼠注射，12:00用药组死亡率63%,16:00用药组死亡率75%，而24:00及04:00用药组死亡率仅为IO%，相差7倍。不仅药物急性毒性有昼夜节律性差异且药物亚急性及慢性毒性也存在昼夜节律差异。 第四节时辰药理学的临床应用 传统的用药方案，一般是将全天的剂量等量分成几次服用。但时辰药理学的研究，特别是对时辰药效学、时辰毒理学及时辰药动学的深入了解，即可根据药物疗效、毒性及其代谢的时间节律来选择最佳用药时间。理想的给药时间是药物疗效最高、毒性最小的时候，故它较之传统用药方案更合理、更科学，而不拘泥于一日给药次数。近年来在许多疾病的治疗中已取得了良好的效果。在实际药物治疗中应用时辰药理学理论，提高疗效，减少药品不良反应的治疗方法称为时间治疗(chronotherapy)，这一研究领域称时间治疗学(Chronotherapeutics)。 一、激素与时辰药理学 Grant等首次以曲安奈德(triamcinolone)8mg/d对健康志愿者用药，观察血浆及尿中17－经皮质类固醇(17-0HCS)昼夜节律变化。一组在08:00一次性给予全天剂量8mg，另一组分别千8:00、13:00、18:00、24:00各给予2mg/次，连用8天。结果表明，一次性给药组对17-0HCS的浓度无明显影响，多次用药组则明显地干扰了17-0HCS的节律。此后，很多学者对健康志愿者和患者又进行了各种皮质激素使用的研究（地塞米松、甲基强的松、皮质醇、泼尼松、氮化泼尼松龙），都证明了将全天剂量在皮质激素分泌峰值(8:00)左右一次给药，对下丘脑－垂体－肾上腺素轴抑制的副作用低于等量多次用药，故目前临床上对于需要长期使用糖皮质激素的患者多采用早晨顿服的给药方案。后续Angel等对两组接受泼尼松龙治疗的患者进行为期6个月的治疗方案比较。第一组按常规剂量每日一次千午前给＼Im所ii药；第二组于每日8:00和15:00服用。于停药当天测定血浆皮质类固醇结合球蛋白(CBG)的昼夜节律变化。结果是后者给药效果更好，副作用更小。许多学者分别从不同角度试验证明，皮质激素按一日剂噩分两次用药（午前一次占全天量的2/3-3/4)，此方案不仅优于传统的等量多次用药，也优于一日一次用药。 有关胰岛素的时间治疗学，也进行了较多研究。糖尿病患者的空腹血糖、尿糖都有昼夜节律（非糖尿病患者无此节律），它与氢化可的松的节律相似，在早晨有一峰值。胰岛素的降糖作用，无论对正常人或糖尿病患者都有昼夜节律，即上午（峰值时为10:00)的作用较下午强。尽管如此，糖尿病患者早晨需要胰岛素的量还要更多一些，因糖尿病患者的致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，而且其作用增强的程度较胰岛素早晨所增强者更大。糖尿病患者尿钾排泄较多，其昼夜节律的峰值较正常人约延迟2小时，有视网膜病变的并发症患者还要再延迟2小时。在用胰岛素＂控制住“血糖4~5天后，此昼夜节律方能恢复正常。因此有人主张用胰岛素＂控制住“血糖后，继续用药观察，以“节律正常”(euchronism)作为＂控制住＂的指标。国外近年已研制成可植入体内胰岛素自控给药装置，可按血糖浓度的昼夜节律定量给药。另外对病情复杂的难治性糖尿病患者，其24h内血糖浓度变化很大，常用给药方法已显得无能为力。胰岛素泵则可根据这类患者的血糖变化情况，按预定的程序在不同时间内增加或减少胰岛素自药泵的释放量，可维持血糖水平的相对稳定。 二、心血管系统疾病与时辰药理学 高血压病的时间治疗早已证明，人的血压有昼夜波动，血压曲线呈双峰形，其规律是8:00-9:00主峰，17:00-18:00次峰，2:00-3:00为低谷。 对各类降压药的研究重点是观察药物对清晨至午前的急剧增高的血压和心率的影响。很多研究都证实，B－受体阻断药对白昼血压和心率的作用均较夜间要明显得多，但对凌晨血压的升高、心率加快症状作用不佳，故此类药对防止卒中、栓塞的作用并不理想。钙离子通道阻滞剂二氢阰唗类对降压和心率的作用也基本如此。总之，现已证明，各种常用降压药均有昼夜用药时间差异。降压药的时间药效学对临床合理用药具有重大意义。 心绞痛的时间冶疗同样已证明心绞痛的发作也有昼夜节律性，而且各类心绞痛药物的疗效也有昼夜节律性差异。已经证实，硝酸甘油(nitroglycerin)在凌晨06:00时给药可有效地预防患者的运动性心绞痛发作及心电图异常；但15:00给药效果却很差，表现运动性冠脉供血不足与运动时间有关。而且硝酸甘油扩张冠脉的作用在早上强而下午弱，地尔硫革(dilt iazem)也有类似作用。但普荼洛尔作用却相反，它可加重早上的病情。根据近年的研究资料证明，对心血管患者治疗时，传统的力求维持血药浓度不变的观念并不一定正确，因为对千许多心血管药物，其疗效、毒副反应除了与其药动学有关外，更与机体反应性的昼夜节律有重要关系。 三、哮喘的治疗与时辰药理学 （一）哮喘发作的昼夜节律 Prevost等人于1980年在一项专门研究中证实，哮喘、支气管炎和肺气肿患者的呼吸困难症状在23:00—05:00最严重，发作也多见于凌晨。其原因多方面：心过敏性患者呼吸道对抗原敏感性千夜间增高；＠呼吸道在夜间对乙酰胆碱和组胺敏感性增高；＠夜间血清糖皮质激素水平降低；＠夜间血中肾上腺素水平下降；＠夜间呼吸道交感神经张力下降等。 （二）哮喘的时间治疗 1.肾上腺素(epi nephrine)在一天的不同时间给予肾上腺素lOµg/(kg·min)，用药15分钟后，作用最强的时间是04:00和09:00，最弱时间为16:00和20:00，两者药效相差近3倍，但吸入用药的效果昼夜差异则不大。2异丙肾上腺素(isoprenaline)健康儿童以本品2mg吸入，证实药物作用大小仍有时间依赖性。16:00给药，对肺阻力的降低作用极差，但07:00给药，疗效最好(Pl，说明效益超过成本。 BI C=1，说明效益与成本相等。 B/C60秒）。按10-30µg/(kg·mi n)的速度连续静脉滴注或经输液泵输入用千麻醉维持中。轻度肌肉强直或震挛一般可自行消退，重症时可辅加安定(5~l0mg)。作为一般止痛时，成人单次静脉注射剂量为0.2~0.75mg/kg，然后可按0.005-0.02mg/(kg·min)持续静脉点滴；也可肌内注射2~4mg/kg后再静脉持续点滴。基础麻醉时，小儿肌内注射剂量是6-12mg/kg。使用中应注意个体差异对药效的影响。一次最大限用量：静脉注射每分钟4mg/k g，肌内注射量为13mg/kg。氯胺酮麻醉前应使用阿托品或其他合适的抗毒覃碱类药物及苯二氮革类药物。 （三）经丁酸钠(sod ium hydroxybutyrate)简称'Y-OH，是中枢神经的抑制性介质丫－氨基丁酸中间代谢产物，是神经组织的能源。【体内过程】稳态分布容积为(0.3巨0.13)1/kg,t l/2』为(85. I士28.8)分钟。胫丁酸钠80%~90％在体内进行氨基转换，进入三狻酸循环，降解成水和二氧化碳，后者经肺排出体外，其余在4~5小时内随尿排泄，仅2％以下以原形从尿排出。在体内很少蓄积。注药后可使血压升高，脉搏变慢，唾液分泌增多，快速注射可引起呼吸抑制和肌簇颤等椎体外系症状。 【药理作用与机制】主要抑制大脑皮质、海马回和边缘系统，产生类似自然睡眠的麻醉状态，无镇痛作用。属于GABA的中间代谢产物，氨基被胫基替代。可透过血脑屏障，转成GABA而干扰突触部位的冲动传递。常用量作用于大脑皮层灰质，出现自然睡眠状态，遗忘明显，触觉反应消失时，角膜反应仍活跃，咽反射轻度抑制，瞳孔不大。量大时才抑制海马回、边缘系统及网状结构等活动。可能伴有副交感神经活动的轻微亢进，主要有心动缓慢、血压微升而后降、心排量不变或略有减少、呼吸道分泌物增多、呼吸频率可减少至8~16次／分钟、出现潮式变化，而且潮气量相应增加，此时呼吸中枢对二氧化碳的敏感性并不降低。对肝肾功能无影响，不改变骨骼肌的张力。完全苏醒期较长，其间患者不能自理，部分可有轻度的精神错乱、狂躁、幻觉、兴奋或激动。有时会发生恶心呕吐，个别患者出现大小便失禁。本品能抑制氮的分解代谢，能促进钾离子向细胞内转移而引起低血钾。 【临床应用及评价】主要用千全麻诱导和维持，适用千重危衰弱患者，但恶病质仍需慎用。禁用于重症高血压、酸血症、癫病和严重的心脏传导阻滞等患者。本药对心、肺、肝、肾功能影响均小，尤适于危重、休克及颅内手术患者的复合麻醉。麻醉前宜用阿托品或复合酚嗟嗟类药。首次剂量为50~lOOmg/kg，总量约为2.5~5g。静脉注射速度每分钟lg，给药后10分钟左右即可深睡，下颌松弛，咽喉反射受抑制。一次用药可维持60分钟，再次用药量为首剂的一半。 【不良反应与防治］全麻诱导、维持和苏醒期间可出现锥体束外系症状，颜面、手、趾和四肢的肌肉有不自主的震颤，注射速度快或用量过大时更多见，这是因为网状激活一时性活动过甚，多数可自行消失，需要使用地西洋或硫喷妥钠缓解症状者并不多见，但澹妄、不自主活动严重者需即时使用其他全麻药予以制止。静脉注射后20分钟血钾微降，20~40分钟达最低值，60分钟恢复正常。这种血钾下降有限，与用药量无关，且仍在正常范围，因此，无其他原因勿需补钾。心电图可出现T波平坦或倒置，甚至出现U波，回逆迅速，提示心脏传导系统或心肌收缩可能有轻微短暂的抑制或减弱。心律失常极少见。 ［用法与注意事项】静注，每次60-80mg/kg，每分钟约lg；全麻维持：静注，每次12-80mg/kg。极量为每次300mg/kg。与吸入全麻药、麻醉性镇痛药和肌松药复合使用，成人50-80mg/kg，小儿80-lOOmg/kg，诱导最一般不超过2.5g。为缩短诱导时间，可先静注硫喷妥钠2-4mg/kg或地西洋0.1-0.2mg/kg，再给轻丁酸钠和其他用药通常无需再次追加用药。 （四）依托咪酷(etomidate)依托咪酣系咪嗤类衍生物，安全性好，是麻醉诱导常用的药物之一。 【体内过程】分布与结合：依托咪酣静脉注射后，很快进入脑和其他血流丰富的器官，其次是肌肉、脂肪组织等摄取较慢的组织和器官，其分布符合三室开放模型。依托咪酣的初始分布半衰期为2.7分钟，再分布半衰期为29分钟，消除半衰期为2.9-5.3小时。单次静脉注射依托咪酣的起效时间通常为30-60s。依托咪酷的稳态分布容积为2.2-4.5。76.5％的依托咪酣与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。代谢与排泄：依托咪酷在肝脏和血浆内可被酕酶迅速水解而失去活性，其主要代谢产物为狻酸，只有2％的药物以原形排出，其余以代谢产物形式从肾脏(85%）和胆汁(13%）排出。其肝脏清除率很高，达18~25叫／（kg·min)，肝脏摄取率为0.5-0.9。 【药理作用与机制］具有镇静、催眠和遗忘作用，但无镇痛与肌松作用，是全身麻醉药物组合中一个重要的镇静药；依托咪酷起效迅速，体内代谢与清除均较快，CSHT研究提示持续输注后体内无明显蓄积；依托咪酷对循环抑制轻微是其突出的优点，在降低脑代谢率的同时可降低颅内压，其乳剂可显著减少注射痛和血管损伤等不良反应。依托咪酣的药理作用主要与GABAA受体有关，催眠作用与GABAA受体的化、队亚基的关系大于Q'.l亚基，GABAA受体括抗剂可拈抗其作用。依托咪酣麻醉维持所需血药浓度约为300-500ng/ml，镇静时为150-300ng/ml，血浆药物浓度降至约150-250ng/ml时即可苏醒。依托咪酷对呼吸系统影响也较小，包括自主呼吸、通气量和气道反应性。因此，欲保持自主呼吸时应用依托咪酷具有较明显的优越性，即使给气道高反应性的患者应用依托咪酷也未观察到组胺释放现象。 ［临床应用及评价】属于短效静脉麻醉药，主要用于麻醉诱导及短小手术的麻醉维持。对心血管功能影响轻微：在临床常规剂量下，心脏病患者和普通患者的心率、平均动脉压、平均肺动脉压、肺毛细血管模压、中心静脉压、心脏每搏量、心脏指数、肺血管阻力及外周血管阻力几乎无变化。单次静脉注射0.2-0.3mg/kg依托咪酷在不影响平均动脉压的情况下，脑血流减少34%，脑氧代谢率(CMR02)降低45%，脑氧供需比明显增加。此外，依托咪酣可使颅内压随剂量的增加而显著下降，对保持脑灌注压有益。由于依托咪酷能降低脑氧代谢率和颅内压，因而具有一定的脑保护作用。另外，依托咪酷对呼吸系统影响也较小。因此，依托咪酷适用于合并心血管系统、呼吸系统及颅内高压等疾病的患者。 【不良反应与防治】静脉注射部位疼痛的发生率可高达l0%～63%。临床采用多种措施如：选用大静脉、在注射依托咪酷前先注射利多卡因20-40mg、诱导前给适量芬太尼等麻醉性镇痛药。恶心、呕吐发生率高达30%-40%。麻醉诱导时，l0%～65％患者出现肌阵挛，严重者类似抽擂，有时肌张力显著增强，术前给咪达挫仑或芬太尼可减少其发生。 【用法与注意事项】缓慢静脉推注，一次0.15-0.3mg/kg，相当千0.075-0.15mVkg的依托咪酷脂肪乳注射液，30-60s注射完成。重症监护室患者禁用于镇静。容易发生恶心、呕吐的患者尽量不用。长时间给药可呈剂量依赖一过性抑制肾上腺皮质功能，但近期更多的研究提示，这种肾上腺皮质的抑制无临床意义。麻醉诱导单次静注是安全的。 （五）丙泊酚(propofol)适用于诱导和维持全身麻醉，也用于加强监护患者接受机械通气时的镇静，以及用千麻醉下实行无痛入工流产手术。 ［体内过程】丙泊酚一次冲击剂量后或输注终止后，体内过程呈三室开放模型。首相具有迅速分布（半衰期2~4分钟）及迅速消除（半衰期30~60分钟）的特点。丙泊酚分布广泛，并迅速从机体消除（总体消除率l.5~2U mm)。主要通过肝脏代谢，形成双丙泊酚和相应的无活性的酣醇结合物，该结合物从尿中排泄。当用丙泊酚维持麻醉时，血药浓度逐渐接近已知给药速率稳态值。 【药理作用与机制】丙泊酚为静脉全麻药，用于麻醉和镇静的诱导与维持。通常治疗剂量静脉注射后约40s即可产生催眠作用，而兴奋作用很小。本药的作用机制可能是激活氨基丁酸(GABA)受体氯离子复合物，常规剂量时增加氯离子传导，大剂量时使GABA受体脱敏，从而抑制中枢神经系统。 【临床应用及评价】丙泊酚注射液用千脊髓和硬膜外麻醉，并与常用的术前用药、神经肌肉阻断药吸入麻醉药和止痛药等配合使用。丙泊酚注射液通常需配合止痛药作为全身麻醉的辅助区域麻醉技术，所需的剂量较低。当使用未稀释的丙泊酚注射液来维持麻醉时，建议使用微量泵或输液泵，以便控制输注速率。丙泊酚注射液也可以稀释后使用，但只能用5％葡萄糖静脉注射液稀释，存千PVC输液袋或输液玻璃瓶中，稀释度不得超过1:5(2mg/ml)，稀释液应该无菌制备，在给药前配制。该稀释液6小时内稳定。 【不良反应与防治】全身不良反应：l麻醉诱导通常是平稳的，极少出现兴奋。但可出现剂量依赖性呼吸和循环功能抑制，并与注药速度呈正相关，动脉压和外周阻力下降较硫喷妥钠更明显。在麻醉诱导期间，由于剂量、使用的术前用药和其他药物，可能会发生低血压和短暂性呼吸暂停。为纠正低血压有时需要静脉输液和降低维持麻醉期间丙泊酚注射液输注的速率。 2.诱导过程中偶见肌阵挛，发生率1％左右。3.偶见惊厥和角弓反张的癫病样运动报道，也有肺水肿的报道。 脉的方法来减轻。血栓形成和静脉炎罕见。【用法与注意事项］1.成人麻醉诱导：每10秒给药4ml(40mg)，观察患者反应直至临床体征表明麻醉起效。大多数年龄小于55岁的成年患者需用量约2.0-2.5mg/kg；超过该年龄需要量一般将减少；ASA皿级和N级患者的给药速率应更低，每10秒约2ml(20mg)。 麻醉维持：通过持续输注或重复单次注射给予丙泊酚都能够较好的达到维待麻醉所需要的浓度。持续输注所需的给药速率在个体之间有明显的不同，通常4-12mg/(kg·h)的速率范围能保持令人满意的麻醉。重复单次注射给药时，应根据临床需要，每次给予2.5ml(25mg)-5. Oml(50mg)的量。 ICU镇静当对正在强化监护并接受人工通气患者的镇静药物使用时，建议持续输注丙泊酚。输注速率应根据所需要的镇静深度进行调节，通常0.3-0.4mg/(kg·h)的输注速率范围，能获得令人满意的镇静效果。 人工流产手术：术前以2. Omg/kg剂量实行麻醉诱导，术中若因疼痛刺激患者有肢体活动时，以0.5mg/kg剂量追加，应能获得满意的效果。2老年患者年龄超过55岁的患者应在给药时观察患者的反应，通常麻醉诱导所需的剂量可能较低。3.小儿年龄小千3岁的儿童不建议使用丙泊酚注射液。不推荐丙泊酚作为小儿镇静药物使用。 麻醉诱导当用于小儿麻醉诱导时，建议缓慢给予丙泊酚直至体征表明麻醉起效，剂量应根据年龄和（或）体重调节。年龄超过8岁的多数患者，麻醉诱导需要约2.5mg/kg；低于该年龄所需药量可能更大；ASA皿级和W级的小儿建议用较低的剂量。 麻醉维持：通过输注或重复单次注射给予丙泊酚，能够维持麻醉所要求的深度，所需的给药速率在患者之间有明显的差别，通常9-15mg/(kg·h)的给药速率能够获得令入满意的麻醉效果。 本品应该由受过训练的麻醉医生或加强监护病房医生来给药，用药期间应保持呼吸道畅通，备有入工通气和供氧设备。不应由外科医师或诊断性手术医师给药。患者全麻后必须保证完全苏醒后方能转出。当对癫病患者使用本品时，可能有惊厥的危险。对于心脏、呼吸道、肾或肝脏损害的患者或者循环血容量减少及衰弱的患者，使用本品与其他静脉麻醉药一样应该谨慎。遇有年老、体弱、心功能不全以及心脏传导阻滞患者应减量、慢注。脂肪代谢紊乱的患者和必须小心使用含脂肪制剂的其他情况下，应用本品也应慎重。本品安瓬打开后不宜贮存再用，使用前需摇匀。本药只能与5％的葡萄糖注射液或利多卡因混合，不能与其他注射液或输液混合。＼稀释液应在6小时内使用。本品不作肌内注射用药。 （六）其他类 主要为麻醉辅助性药物，包括镇静催眠药、抗焦虑药、麻醉性镇痛药和肌肉松弛药物等。镇静催眠药物常用的有苯巴比妥和咪达嗤仑，抗焦虑药物包括地西洋和劳拉西洋等，主要用于麻醉前给药，以减轻患者术前紧张情绪；麻醉性镇痛药主要为阿片类药物，用以增强镇痛效果；肌肉松弛药物包括唬珀胆碱、阿曲库按、维库淏按等，合用可满足手术时对肌肉松弛的要求。 1.常用局麻药有哪些？各自的理化性质及麻醉特点是什么？2局部麻醉药的毒性反应的发生原因有哪些？预防和治疗措施有哪些？3.常用的吸入麻醉药有哪些？其药理特点是什么？4.静脉麻醉药分类如何？各自代表药物的麻醉特点是什么？ -------------------------------------------------------------------------------------------－－－－－一一一-------------------------------------------------------------.一l郭曲练，姚尚龙．临床麻醉学．4版．北京：人民卫生出版社，20162.喻田，王国林．麻醉药理学4版北京：人民卫生出版社，20163朱依淳，殷明．药理学8版北京：人民卫生出版社，20164.程德云，陈文彬临床药物治疗学．4版北京：人民卫生出版社，20125.张象麟药物临床信息参考重庆：重庆出版社，2008（文爱东） 精神疾病是一组以行为、心理活动上的紊乱为主要表现的神经系统疾病，分为精神分裂症、情感性精神病（躁狂症、抑郁症）、焦虑性神经官能症等。精神疾病的治疗有药物治疗、心理治疗、调整生活方式，或上述方法的综合运用，其中药物治疗占重要地位。 第一节概述 精神疾病(mental illness)又称精神病，是指在各种生物学、心理学以及社会环境因素影响下大脑功能失调，导致认知、情感、意志、行为等精神活动出现不同程度障碍。常见的病因有生物学因素、心理学因素、社会因素等。常见的症状有性格突变、情感紊乱、行为诡异、敏感多疑、记忆障碍、意志行为障碍等。精神分裂症(schizophrenia)是一组病因未明的重性精神病，多在青壮年起病，分为急性期和慢性期。急性期临床症状有妄想、幻觉、思维障碍、行为障碍等。慢性期临床症状有思维贫乏、情感淡漠、活动减少、缺乏主动性等。情感性精神病(affective psychosis)又称躁狂抑郁性精神病，是一组以情感活动过度高涨或过度低落为基本症状的精神病，呈周期性发作，间歇期内完全正常，分为躁狂症和抑郁症。躁狂症临床表现为清绪高涨、联想加速、动作增多、话多或夸大等。抑郁症临床表现为情绪低落、思维活动减慢、动作和语言减少、悲观和缺乏乐趣等。情感性精神病的临床症状可为单相躁狂或单相抑郁，也可为二者交替出现的双相性。焦虑性神经官能症(anxiety neurosis)又称焦虑性神经症，是以广泛和持续性焦虑或反复发作的惊恐不安为主要特征的神经性障碍，可表现为无明确原因的不安和紧张、心惊肉跳感、恐惧感、容易激怒等精神症状，常伴有心悸、心动过速、头痛、背部痛等躯体症状。睡眠障碍(sleep disorder)是指睡眠量不正常及睡眠中出现异常，常与多种疾病有密切联系或合并发生，可激发躯体或心理疾病。早醒、易醒和入睡困难会导致睡眠时间减少或质量下降，从而不能满足个体的生理需求，明显影响工作和生活。 精神疾病的发病机制尚未明确，可能与脑内神经递质异常有关，如脑多巴胺(dopamine, DA)能系统功能紊乱，脑5－胫色胺(serotonin,5-HT)能、谷氨酸能和胆碱能系统也可能参与其病理生理过程。致病因素不是单一的，而是多种因素共同作用的结果，可能与遗传、环境、个入素质等因素有关。精神疾病的治疗有药物治疗、心理治疗、调整生活方式，或上述方法的综合运用等。药物治疗应掌握以下原则：CD明确诊断，掌握药物的适应证和禁忌证；＠用药个体化，根据患者的症状、疾病类型、躯体状况等选择药物，必要时进行血药浓度监测；＠提高患者服药的依从性，向患者及其家属说明用药的有关问题，消除顾虑；＠足剂量、足疗程用药，停药时剂量应递减，不可骤然停药；＠单一用药，尽量避免不必要的合并用药；＠全程维持治疗，避免复发风险；©密切观察病情变化和药物不良反应，以便及时处理；＠控制症状后，药物维持治疗的同时进行心理治疗。药物治疗可控制精神疾病的症状和异常行为，使患者安静、合作，有利于进行心理治疗及其他疗法。 抗精神病药(antipsychotics)又称强安定药或神经阻滞剂，是一组用于治疗精神分裂症及其他精神病性精神障碍的药物，可分为：抗精神分裂症药(antischizophrenics)、抗抑郁药(antidepressants)、镇静催眠药(sedative-hypnotics)和抗焦虑症药(anxiolytics)。这类药物在治疗剂量时，能控制兴奋紊乱，缓解症状，预防复发，对意识和智能无明显影响。 第二节精神分裂症的临床用药 抗精神分裂症药(antischizophrenics)又称神经松弛药(neuroleptics)，是指能够控制精神运动性兴奋，对某些精神分裂症症状具有治疗作用的一类药物。分为第一代抗精神病药［典型抗精神病药，包括吩嗟喽类(phenothiazines)、丁酰苯类(butyrophenones)、硫杂蔥类(thioxanthenes)等］和第二代抗精神病药［非典型抗精神病药，包括苯异噫嗤类(benzisoxazole)、二苯二氮革类(dibenzodiazepines)、二苯硫氮革类(dibenzothiazepine)、哇诺酮类quinolones)等］两类。 一、吩哩嗓类 本类药物为吩嗟唉的衍生物，根据其10位N上侧链的不同分为二甲胺类、眽噤类和眽唗类。 氯丙滕(chlorpromazine) 氯丙嗓为二甲胺衍生物，是第一代抗精神病药的代表药。 【体内过程】口服吸收较好，个体差异大，食物和抗胆碱药均可减少其吸收，口服2~4小时血药浓度达高峰。生物利用度30%。肌内注射血药浓度迅速达到高峰，生物利用度是口服给药的3~4倍。组织分布广，易通过胎盘屏障和血脑屏障，肺药物浓度最高，其次为肝脏和脑。脑组织中药物浓度是血药浓度的10倍。血浆蛋白结合率96%。单次服药t l/2约为17小时。存在首关消除。经肝脏代谢，由CYP450催化氧化及与葡萄糖醒酸结合。代谢产物有160多种，其中7－经基氯丙唉药理活性最强，停药6个月后尿中可检出。大部分代谢产物经肾脏排泄，少部分经粪便排泄，微量经乳汁和汗液排泄，排泄速度较慢。有效血药浓度为100-600ng/ml，高于750ng/ml可产生毒副作用。 【药理作用与机制］本品与其他典型抗精神病药的作用基本相同，对多巴胺受体、5-HT受体、M受体、a肾上腺素受体等均有阻断作用。对中枢神经系统、自主神经系统、内分泌系统也有作用。其药理作用广泛而复杂。 1抗精神病作用作用于中脑－边缘系统和中脑－皮层通路的DA2样受体。可消除精神分裂症的幻觉、妄想，减轻思维、情感和行为障碍，有较强的镇静作用，对躁狂症也有效。对抑郁、情感淡漠、行为退缩等症状疗效较差。 2.镇吐作用镇吐作用强，小剂量抑制延髓催吐化学感受区DA2样受体，大剂量抑制呕吐中枢。对妊娠、中毒、疾病、化学物质引起的呕吐有效。对刺激前庭引起的呕吐无效。 3.对体温的影响抑制下丘脑体温调节中枢，致体温调节失灵，使体温随环境温度的升降而升降。本品可用千“人工冬眠＂，降低体温和基础代谢，减少器官功能活动和耗氧量，减轻机体对刺激的过度反应，使患者顺利度过危险期。 4.对内分泌系统的影响阻断下丘脑结节－祸斗处DA通路的DA2受体。抑制下丘脑释放催乳素抑制因子，抑制促性腺激素、促肾上腺皮质激素释放激素和促肾上腺皮质激素的分泌，轻度抑制生长激素分泌。 ［临床应用及评价】 1.治疗精神分裂症用千控制精神分裂症的幻觉、妄想、兴奋躁动、紧张不安等症状。多数患者症状缓解，约半数痊愈，减少复发。一般连续用药6周至6个月症状消失。连续用药后疗效逐渐减弱，出现耐受性。对抑郁症状及木僵症状疗效差。 2.镇吐和顽固性呃逆治疗多种原因引起的呕吐，对尿毒症、胃肠炎、妊娠、癌症、药物等引起的呕吐有效。也可治疗顽固性呃逆。对晕动病呕吐无效。3.低温麻醉与人工冬眠在物理降温的配合下，可用千低温麻醉；本品与眽替唗、异丙唉配成冬眠合剂，治疗创伤性、中毒性休克，也可辅助治疗烧伤、高热、甲状腺危象等疾病。I(mfi4.其他也可治疗心力衰竭。本品与镇痛药联合应用，可治疗晚期癌症的剧痛。 【不良反应与防治】 4.内分泌紊乱本品可使催乳素分泌增多，性激素分泌减少，表现为乳房肿大、溢乳、月经异常。还可轻度抑制儿童生长。5外周抗胆碱样作用阻断M受体可引起口干、便秘、心悸等不良反应，偶有急性尿猪留或肠麻痹。6心血管系统反应阻断a受体致直立性低血压，可用去甲肾上腺素、间轻胺等药物治疗。也可致心动过速、心动过缓、心电图改变等。老年人、高血压患者应定期检查心电图。7过敏反应常见的有皮疹，皮炎，哮喘，紫瘢，白细胞、粒细胞和血小板减少等。出现白细胞、粒细胞和血小板减少应立即停药。 11神经松弛剂恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome)表现为高热、肌僵直、妄想、意识不清和循环衰竭，可致死。因剂量增加过快或与多种药物合用而引起。如发生应立即停药，用DA受体激动药（澳隐亭等）及对症和支持治疗。 【药物相互作用】l可增强酒精、麻醉药、镇痛药、镇静催眠药、抗组胺药等中枢抑制药的药理作用，合用需调整剂量。与吗啡、眽替唗等合用，可致低血压和呼吸抑制。2与单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、阿托品等合用，抗胆碱作用增强，不良反应加重。3与碳酸锥剂合用，血悝浓度增高，可致运动障碍、锥体外系反应加重、脑病及脑损伤等。 4.可抑制左旋多巴、、澳隐亭、美金刚等DA受体激动剂的药理作用，合用后者抗帕金森病作用减弱。5.肝药酶诱导剂（苯妥英钠、卡马西平等）可加速本品代谢，合用需调整剂量。6.与抗高血压药物合用，可致体位性低血压。7与抗酸药合用，本品的口服吸收减少，应在服用本品1小时前或服用后2小时应用抗酸药。与止泻药及苯海索合用，本品的口服吸收减少。8.与苯巴比妥类药物合用，两者血药浓度均降低。与普荼洛尔合用，两者的血药浓度均升高。9.与胺殡酮、普鲁卡因胺、匹莫齐特、阿托西汀等合用，均可致室性心律失常的发生。【用法与注意事项］ 1.用法 治疗精神病：口服给药，小剂量开始。初用25~50mg/日，2～3次／日。无效时可渐增到400~500mg/日最高600-800mg/日。有效量为300-600mg/日。有效者有效剂量维持治疗l个月，如病情稳定，可酌情缓慢减噩，半年可减至有效剂量的2/3，以后再渐减至1/3。视病情维待治疗l~2年或2~3年。在几周内逐渐减量停药，不可骤停。患者如有躁动、不合作等急性症状时可注射给药。 肌内注射25~50mg/次，根据需要数小时重复给药1次。静脉滴注不超过50mg/次，缓慢滴注。治疗除晕动病外的呕吐：小剂量，口服12.5-25mg/次，2～3次／日。如不能口服，可肌内注射25mg/次。麻醉前给药：术前1小时肌内注射12.5-25mg，减少麻醉药的用量，缩短诱导期。人工冬眠：冬眠合剂(1号）的组成为氯丙嗟50mg、异丙唉50mg、眽替唗100mg，用5％葡萄糖注射液250ml溶解后静滴，总量依病情而定。采用人工冬眠的方法控制患者的严重兴奋。 2.注意事项老年人对本品耐受能力减低，应减少剂量，增量时需缓慢；逐渐减量停药，不可骤停；儿童、孕妇、患有心血管疾病的老年人、严重肝肾功能损害者、青光眼、帕金森综合征等患者慎用；有癫病史和昏迷的患者禁用；本品刺激性大，静脉注射时可引起血栓性静脉炎。肌内注射局部疼痛较重，可加1％普鲁卡因作深部肌内注射；干扰诊断结果，免疫妊娠试验、尿胆红素试验出现假阳性；用药期间应检查血象、肝功能、心电图、长期用药应进行眼科检查等。 吩嗟唉类药物还有奋乃静(perphenazine)、氛奋乃静(fluphenazine)、三氮拉嗟(trifluoperazine)、硫利达嗓(thioridazine)等。 二、丁酰苯类 本类药物化学结构与吩嗟嗟类不同，药理作用相似，是强效抗精神病、抗焦虑药。 氪眽锭醇(haloperido|，氮眽丁苯，氮眽醇） 本品是丁酰苯类抗精神病药的代表药，属强效低剂量抗精神病药。 【体内过程】口服吸收快，2～6小时血药浓度达高峰，生物利用度为65%。肌内注射l0~20分钟血药浓度达峰。组织分布广，肝脏药物浓度最高。血浆蛋白结合率92%。口服和静脉注射t112分别为17.5小时和15小时。经肝脏代谢，通过N－去烧基作用生成2种无活性产物，2种代谢产物与葡萄糖醒酸形成复合物，15％经胆汁排泄，其余经肾脏排泄。长效癸酸颌眽唗醇t l/2为3周，注射2~3次达稳态血药浓度。有效血药浓度范围5~2Ong/ml。 【药理作用与机制】药理作用及机制与氯丙唉相似。剂量相同时，抗精神病与镇吐作用是氯丙嗦20~40倍，锥体外系反应强。镇静、阻断a和M受体及降低体温作用较氯丙唉弱。 【临床应用及评价】用于急慢性精神分裂症、躁狂症、难治性焦虑症、舞蹈症、Tourette综合征、药物或酒精依赖的戒断症状及其他精神障碍所伴发的行为异常。控制兴奋、躁动、敌对情绪和攻击行为效果好。也可用于顽固性呃逆、呕吐及氯丙唉治疗无效的患者。心血管系统不良反应较少。 【不良反应与防治】1.一般性不良反应口干、乏力、视力模糊、便秘、出汗、体位性低血压、乳溢等。2锥体外系反应较重且常见，发生率80%，临床症状同氯丙唉。长期大量使用可出现迟发性运动障碍。可用苯二氮革类或抗胆碱药拈抗，也可与东茛若碱混合注射预防。3心血管系统反应对心血管系统影响较小。长期大剂量应用可引起心律失常、心肌损伤，应定期检查心电图。 4.神经松弛剂恶性综合征参见氯丙唉。 5.其他血浆中泌乳素浓度增加，少数患者可出现抑郁。偶见过敏性皮疹、粒细胞减少及恶性综合征。 ［药物相互作用】I.与酒精或其他中枢抑制药合用，致中枢抑制增强；与氪西汀合用，锥体外系反应加重。2.与苯丙胺合用，可降低后者作用；与抗高血压药合用，可致严重低血压；与肾上腺素合用，可致3.与抗胆碱药、抗惊厥药、卡马西平合用，可降低本品的血药浓度；与抗胆碱药合用可致眼压增高。4.与锥盐合用，应注意观察神经毒性和脑损伤；与甲基多巴合用，可致意识障碍、思维迟缓等，避免合用。5.咖啡和茶可减少本品的吸收，疗效降低。【用法与注意事项】 1.用法治疗精神分裂症，口服给药，起始量2~4mg/次，2~3次／日。逐渐增至常用量10~40mg/日，重症适当加量。症状缓解后以2~4mg/日小剂量维持治疗；治疗抽动秽语综合征，1~2mg/次，2~3次／日；治疗焦虑性神经症，苯二氮革类药物无效时用本品，0.5~1.5mg/日。注射给药，治疗急性重症精神分裂症，肌注5~lOmg/次，视病情2~3次／日，疗程为I~2周，可安全有效地控制急性兴奋症状。必要时可用25％葡萄糖稀释后缓慢静注。须长期维持治疗时可肌注氛眽唗醇癸酸酷，l次／4周，剂量视病情而定；治疗顽固性呃逆及呕吐，肌注1~5mg/次，2次／日。 2.注意事项心脏病、药源性急性中枢神经抑制、癫病、肝功能损害、青光眼、甲状腺功能亢进或毒性甲状腺肿肺功或肾功能不全、尿猪留等患者慎用；本品可由乳汁中分泌，哺乳期妇女使用需停止哺乳；应在数周内逐渐减量停药，不可骤然停药；用药期间不宜驾驶车辆、操作机械和高空作业，需定期检查白细胞计数和肝功能。丁酰苯类药物还有五氮利多(penfluridol)、氯眽利多(droperidol)、澳眽利多(bromperidol)、苯眽利多(benperidol)、匹莫齐特(pimozide)等。 三、硫杂蔥类 本类药物的化学结构和药理作用与吩嗟嗓类相似。 氯普哩訰(chlorprothixene氯丙硫蔥泰尔登） ［体内过程】口服吸收快，l～3小时血药浓度达高峰，t1/2为30小时。肌内注射后有效血药浓度可维持12小时以上。主要在肝脏代谢，代谢物大部分经肾脏排泄，少部分从粪便排泄。【药理作用与机制］药理作用及机制与氯丙唉相似。抗精神病、抗幻觉和抗妄想、抗肾上腺素和抗胆碱作用弱千氯丙唉。镇静、抗焦虑、抗抑郁和镇吐作用强于氯丙唉。【临床应用及评价】用于伴有焦虑或抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症及更年期抑郁症。也可用千带状疤疹神经痛。［不良反应与防治】与氯丙喽相似且较轻，锥体外系反应和迟发性运动障碍较少。偶见皮疹、接触性皮炎等。罕见粒细胞减少症、黄疽、乳腺肿大等。需重视的不良反应有视觉模糊不清、鼻黏膜充血、出汗减少便秘、口干、头晕萎靡心动过速、月经失调、性欲减退、光敏反应排尿困难、乳腺肿胀等。 【药物相互作用】l.与中枢抑制药合用，中枢抑制作用增强，后者药量应减少至常用量的1/4~l/2。2.与苯丙胺合用，后者作用降低；与肾上腺素合用，可致血压降低；与左旋多巴合用，后者抗帕金森病作用减弱。 3.与抗胆碱药合用，抗胆碱作用增强。与三环类或单胺氧化酶抑制药合用，本品镇静和抗胆碱作用增强。4与抗胃酸药或泻药合用，本品的吸收减少。 7与锥剂合用，可导致虚弱运动障碍、锥体外系反应加重、脑病及脑损伤等。【用法与注意事项】1用法治疗精神病，开始25~50mg/次，2～4次／日，视病情和耐受情况逐渐增量，可增至400-600mg/日。使用有效剂量巩固数周后逐渐减量维持治疗。老年、体弱者应用较低剂量。兴奋躁动不合作者，可肌内注射25-lOOmg/次，2～4次／日，病情稳定后改为口服。 2.注意事项6岁以下儿童、癫痛患者禁用。孕妇、心血管、肝功能损伤、青光眼、帕金森病、前列腺肥大等患者慎用。哺乳期妇女使用应停止哺乳。老年入起始剂量应减半，缓慢加量。干扰某些诊断结果，如免疫、妊娠和尿胆红素试验等可出现假阳性。避免与皮肤接触，防止发生接触性皮炎。用药期间应检查肝功能、尿胆红素，大量或长期使用应检查白细胞、眼角膜和晶状体。 硫杂蔥类药物还有氮眽嗟吨(flupentixol)、眽普嗟(pipoth iazine)、氯眽嗟吨(clopent hixol汃替沃嗟吨(thiothixene)等。 四、非典型抗精神病药 非典型抗精神病药又称第二代抗精神病药，除了阻断多巴胺受体外，对5-HT2受体也有较强的阻断作用，因此也称5－轻色胺和多巴胺受体拈抗剂。与典型抗精神病药比，疗效好，锥体外系反应、迟发性运动障碍等发生率低，对血清中催乳素的水平影响小，逐渐成为一线的抗精神分裂症药物。 氯氮平(clozapine) 本品属二苯二氮革类抗精神病药，是非典型抗精神病药的代表药。 ［体内过程】口服吸收快而完全，l～4小时血药浓度达高峰，血药浓度个体差异大，女性血药浓度高千男性，食物不影响其吸收，生物利用度50%～60%。吸收后迅速分布到机体各组织，蛋白结合率95%，可通过血脑屏障进入脑组织，也可从乳汁中分泌，表观分布容积4.0-13.81/kg，组织结合率高。经肝脏代谢，存在首关消除，主要由CYP1A2、CYP3A4催化生成N－去甲基氯氮平、氯氮平的N－氧化物等代谢产物。约80％以代谢物形式从尿和粪便排泄。平均消除半衰期9小时。吸烟可加速本品的代谢，老年人肾清除率及代谢率明显减低。 【药理作用与机制】抗精神病作用与氯丙唉相似，对多巴胺(DAl、DA2、DA4)受体、5-HT受体、M受体、a肾上腺素受体、H受体等有阻断作用。对DAl受体、5-HT2A受体的阻断作用较强，对DA2受体的阻断作用较弱。可直接抑制脑干网状结构上行激活系统，具有强大镇静催眠作用。不与结节漏斗多巴胺系统结合，对血清中催乳素的水平影响较小。 【临床应用及评价］用于急慢性精神分裂症的各个亚型，对精神病阳性症状疗效好，对阴性症状也有一定疗效，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可减轻抑郁、负罪感、焦虑等与精神分裂症有关的情感症状。致粒细胞减少，一般不宜作为首选药。主要用于其他抗精神病药不能耐受或无效的难治性精神病。 【不良反应与防治】1.常见不良反应头痛、头晕、精神萎靡、无力、嗜睡、多汗、流涎、恶心或呕吐、口干、便秘、体重增加、脂肪增加等。 心电图。【药物相互作用】1与乙醇或其他中枢神经系统抑制药合用，中枢抑制作用增强。2.与碳酸锥合用，可出现惊厥恶性综合征、精神错乱及肌张力障碍。 3.与抗高血压药合用，可出现体位性低血压或低血压。 4.与地高辛、肝素、华法林、苯妥英合用，可出现骨髓抑制。 2注意事项孕妇、12岁以下儿童、中枢神经明显抑制、有骨髓抑制或血细胞异常病史、心肌炎或心肌病、对本品过敏等患者禁用；老年人、心血管疾病、前列腺增生、闭角型青光眼等患者慎用；哺乳期妇女使用应停止哺乳；如出现不明原因发热、过敏性皮炎、恶性综合征等，应立即停药，需进行相应处理；用药期间应定期检测血糖。避免驾驶车辆、操纵机械及高空作业。 非典型精神病药物种类较多，奥氮平(olanzapine)等属二苯二氮革类；利培酮(risperi done)等属苯异噫嗤类；齐拉西酮(ziprasidone)等属苯异硫嗤类；嗤硫平(quetiapine)等属二苯硫氮革类；阿立眽挫(aripiprazole)属嗤诺酮类。 第三节抑郁症的临床用药 抑郁症又称抑郁障碍，是一种情感障碍性精神疾患，以心境低落、思维迟缓和意志活动减退（三低症状）为主要症状，有强烈自杀倾向。抑郁症病因尚不明确，生物、心理与社会环境等因素参与了发病过程。按病因分为反应性抑郁症（外因引起）和内源性抑郁症（无明显外因）；按发作类型分为单相型抑郁症和双相型躁狂－抑郁症；按发病年龄分为更年期抑郁症和老年性抑郁症。治疗抑郁症有药物治疗、电休克疗法、光疗法、运动疗法和心理疗法等，其中药物治疗是中度以上抑郁发作的主要治疗措施。抗抑郁药是指临床上主要用于治疗抑郁症或者其他精神障碍中的抑郁症状并防止其复发的一类药物。目前临床上使用的药物均是通过单胺假说动物模型筛选出来的，药理作用和不良反应相似。按作用机制可分为非选择性单胺再摄取抑制药、选择性NE再摄取抑制药、选择性5-HT再摄取抑制药、单胺氧化酶抑制药及去甲肾上腺素受体拈抗药。抑郁症的治疗目标主要有：心提高治愈率，减少病残率和自杀率，消除临床症状；＠提高生存质量，恢复社会功能；＠预防复发。 一、非选择性单胺再摄取抑制药 本类药物亦称三环类抗抑郁症药(tricyclic antidepressan ts, TCAs)，对NE和5-HT再摄取抑制作用无选择性。 丙米噪(i mipramine，米帕明） 丙米唉属非选择性单胺再摄取抑制药的代表药，也称三环类抗抑郁症药，是最早用于治疗抑郁症的药物。 【体内过程】口服吸收快，2～8h血药浓度达高峰，血药浓度个体差异大，生物利用度29%~77%。组织分布广，脑、肝、肾及心脏组织浓度较高，可透过胎盘进入胎儿体内，也可从乳汁分泌，蛋白结合率90%。经肝脏代谢，代谢产物地昔帕明（去甲丙米嗓）有活性，个体差异大。tl/2为6~2Oh。代谢产物和少量的原形药物经肾排泄，少量经胆汁排泄。2-经代谢物与葡萄糖醋酸结合，经尿液排出。 ［药理作用与机制】本品通过抑制突触前膜的NE和5-HT的再摄取，使突触间隙中的NE和5HT浓度升高，突触后膜相应受体的功能增强，发挥抗抑郁作用。还有抗胆碱作用，对m肾上腺素受体、H1纠组胺受体也有阻断作用，对DA受体影响小。本品能明显提高抑郁症患者情绪，消除自卑、自责、自罪感、自杀冲动，减轻运动抑制。 【临床应用及评价］用于各种原因引起的抑郁，对伴有焦虑的抑郁症患者疗效显著，对内源性抑第二十—章精神疾病的临床用药郁症和更年期抑郁症疗效好，对反应性抑郁症疗效次之，对精神分裂症伴发的抑郁状态疗效不佳。服药2~3周后发挥抗抑郁作用。对恐怖症有效。也可用于小儿遗尿症。【不良反应与防治】 1.外周抗胆碱反应治疗初期可出现失眠与抗胆碱能反应，表现为多汗、口干、便秘、视力模糊、排尿困难、便秘等，在用药过程中可逐渐消失。严重者可出现急性青光眼、肠麻痹、尿猪留等，需立即停药，必要时注射新斯的明。 2.心血管反应大剂量可出现心脏传导阻滞、心率加快、心律失常、直立性低血压等。3.精神异常反应老年人或用药过量可出现澹妄、恐怖症发作。双相型抑郁症患者偶见躁狂发作，故本品只用于单相型抑郁症的治疗。【药物相互作用】 1.本品或其他三环类抗抑郁症药与单胺氧化酶抑制剂(MAOis)合用，可出现高血压、高热、惊厥、昏迷等类似急性阿托品中毒样反应。停用MAOis至少14天后，才可使用本品。2.与肾上腺素受体激动药合用，后者升压作用增强或引起高热。 治疗5岁以上小儿遗尿症，口服25~50mg/次，1次／日，睡前1小时服用，当晚奏效。维持治疗后逐渐减量停药。疗程不超过3个月。 2.注意事项严重心脏病、前列腺肥大、青光眼、支气管哮喘、孕妇、5岁以下儿童、甲状腺功能亢进、i詹妄、粒细胞减少、肝功能损害、三环类药过敏者等禁用；心脏病、哺乳期妇女慎用；可引起内分泌紊乱，如乳房增大、溢乳等；偶见血液系统及肝脏的不良反应，宜定期监测血象及肝功能；突然停药可出现头痛，恶心等反应，应在1~2个月减量停药；个体差异较大，应监测血药浓度，无监测条件时可用心电图作为间接参考指标。 非选择性单胺再摄取抑制药还有氯米帕明(clomi prami n e)、曲米帕明(trimipramin e)、阿米替林(amitriptyline)她昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)多虑平(doxepin)等，其中地昔帕明和去甲替林对NE再摄取的抑制作用有相对的选择性。 二、选择性NE再摄取抑制药 本类药物可选择性抑制NE再摄取，对5-HT再摄取无影响，为第二代抗抑郁药。适用千脑内以NE缺乏为主的抑郁症。特点是起效快，镇静、抗胆碱、降压等作用弱。 马普替林(maprot i line，麦普替林，路滴美） 本品属选择性NE再摄取抑制药的代表药，也称四环类抗抑郁药，药理作用与三环类抗抑郁症药相似。 【体内过程］口服吸收缓慢而完全，9～16小时血药浓度达高峰，有效血药浓度范围200-300ng/ml。吸收后分布至全身各组织中，肺、肾上腺及甲状腺组织药物浓度较高，脑脊髓及神经组织药物浓度较低。蛋白结合率90%。分布容积15-281/kg。经肝脏代谢，去甲基生成主要活性代谢产物去甲马普替林，马普替林t l/2为27~58小时，去甲马普替林l112为60~90小时。代谢产物经肾排泄，少量经胆汁排泄。也可经乳汁分泌。 【药理作用与机制】通过抑制外周和中枢神经对NE的再摄取发挥抗抑郁作用，对5-HT再摄取无影响。还有较强的抗焦虑作用。对提高患者情绪，改善迟钝、淡漠等也有较好疗效。镇静、抗胆碱．作用较弱。 （临床应用及评价］用千各型抑郁症。较三环类抗抑郁药起效快，多数患者使用5~7天起效，少数患者2~3周起效。不引起兴奋、攻击行为。也可用于精神或疾病因素引起的焦虑或抑郁。还可用千伴有抑郁的儿童。 【不良反应与防治】口干、便秘、视物模糊等，嗜睡、眩晕等较三环类抗抑郁药轻，对心脏毒性小。皮肤过敏发生率较高。易诱发或加重癫病发作。【药物相互作用】 【用法与注意事项】 1.用法口服给药，初始25mg/次，l～3次／日，可逐渐增加至治疗剂輩75-150mg/日，最高剂量225mg/日。因t l/2长，日总蜇可于睡前1次服用。严重抑郁症可注射给药，初始25-50mg/次，1次／日，适最生理盐水稀释后静滴，可逐渐增加至100-150mg/次，病情稳定后改为口服。 2.注意事项肝肾功能严重不全、前列腺肥大、心血管疾病、孕妇、哺乳妇女等患者慎用；逐渐减量停药，不可骤停；老年人应酌情减量；用药期间不宜驾驶车辆、操作机械、高空作业等，应监测心电图、有无发热、咽喉疼痛、白细胞计数等，患者转向躁狂倾向时应立即停药；有自杀倾向的患者，在使用初期应密切监护。 四环类抗抑郁药还有阿莫沙平(amoxapine汃米安舍林(mianserin)等。 三、选择性5-HT再摄取抑制药 本类药选择性的抑制5-HT再摄取，为第二代抗抑郁药。还有抗焦虑作用。对自主神经系统、心血管系统的影响小，不良反应少。逐渐成为治疗抑郁的首选药。 氪西汀(fluoxetine，氮苯氧丙胺，百忧解，优克） 本品为苯丙胺衍生物，属5-HT再摄取抑制药的代表药，药效与三环类抗忧郁药相当，不良反应较少。 【体内过程】本品呈非线性的药代动力学特征。口服吸收好，生物利用度为100%，食物不影响生物利用度，6～8小时血药浓度达高峰。组织分布广，蛋白结合率80%～95%。在肝脏经CYP2D6代谢成多种代谢产物，其中去甲氝西汀有抗抑郁活性。氮西汀tl/2为2~3天，去甲氝西汀tl/2为7~9天。代谢产物80％经肾排泄，15％经粪便排泄，也可从乳汁分泌。 【药理作用与机制］强效5-HT再摄取抑制药，通过抑制神经突触细胞对5-HT的再吸收，增加与突触后受体结合的5-HT水平，发挥抗抑郁作用。对肾上腺素、组胺、5-HT、乙酰胆碱、GABA等受体无影响。 【临床应用及评价】用千伴有焦虑的各种抑郁症，包括轻性或重性抑郁症，双相情感性精神障碍抑郁症，心因性抑郁，抑郁性神经症等，也可用于强迫症和神经性贪食症，尤其适用于老年抑郁症。与三环类抗抑郁药比较，疗效相当，安全性好、耐受性好、不良反应少，为一线抗抑郁药。【不良反应与防治】用药初期可出现失眠、恶心、头痛、震颤、运动性焦虑、精神紧张、皮疹等。长期用药可出现食欲减退、性功能下降。大剂量用药可出现精神症状。 【药物相互作用】 ]与肝药酶抑制剂合用，前者代谢减慢，血药浓度增高，毒性增加。 2禁止与MAOis合用，如果合用或先后应用可致“5-HT综合征(5-HT syndrome)”，可采用赛庚唗、肌松弛药、氯丙嗦、降温、止惊等措施抢救。氮西汀改用MAOis，需停止使用颌西汀5周以上，MAOis改用氮西汀，需要停止使用MAOis2周以上。 增加。【用法与注意事项】1.用法口服给药，20-40mg/日，必要时可增至80mg/日；神经性贪食症40-60mg/日；强迫症(obsessive-compulsive disorder)20-80mg/日。 2.注意事项本品tl/2长，使用时需控制剂量，防止蓄积。肝功能不全者可隔日给药。有癫病病史妊娠、哺乳期妇女等患者慎用，儿童遵医嘱。肝肾功能异常、老年人酌情减量。l~2周逐渐减量停药，避免突然停药。 选择性5-HT再摄取抑制药化学结构各异，包括帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertral ine)、颌伏沙明(fluvoxamine)、西猷普兰(citalopram)等。 四、单胺氧化酶抑制药 单胺氧化酶(monoa皿ne oxidase, MAO)是人体内存在的酶，催化单胺类物质氧化脱氨反应。MAO有MAO-A和MAO-B两种，MAO-A参与NE、5-HT及酪胺的代谢；MAO-B参与DA的代谢。抑制MAOA，可提高脑内NE和5-HT水平，发挥抗抑郁作用。非珗择性的单胺氧化酶抑制药(MAOis)是最早发现的非环类抗抑郁药，不良反应严重，已不常用，仅在其他药物无效或禁忌时应用。可逆及选择性MAO-A抑制药不良反应较小，耐受性好，老年人和儿童均可使用，巳成为MAO抑制药研究的重点。 吗氯贝胺(moclobemide, manerix) 本品为可逆及选择性MAO-A抑制剂，是新一代MAO抑制药的代表药。 【体内过程】口服吸收快而完全，l～2小时血药浓度达高峰，单次口服50-300mg，血浆浓度峰值0.3-2.7µg/ml。组织分布广，血浆蛋白结合率50%，表观分布容积75~95Ukg。t I/2为1~3小时。经肝脏代谢，代谢物及少量原形药物经肾脏排泄，部分经乳汁分泌。 【药理作用与机制】本品为可逆性选择性MAO-A抑制药，通过抑制MAO-A而减少单胺递质降解，提高脑内5-HT和NE水平，发挥抗抑郁作用。停药后MAO-A活性恢复快。 【临床应用及评价］用千抑郁症，对双相和单相精神疾病、内因性、官能性、反应性等抑郁症有效，尤其适用千老年抑郁症患者，也可用千轻度慢性抑郁症的长期治疗。与非选择性MAOis相比，不良反应少而且轻。 【不良反应与防治］常见头痛、头晕、口干、多汗、恶心、失眠、心悸、体位性低血压等，一般情况下反应较轻。偶见震颤、可逆性意识模糊、过敏性皮疹、肝功能损害等。极少数患者可出现无症状性转氨酶升高。大剂量可能诱发癫病。 【药物相互作用】 1.禁止与麻黄碱、伪麻黄碱、眽替唗、可卡因及苯丙醇胺合用。岔2禁止与其他抗抑郁药合用。 3.与利福平等肝药酶诱导剂合用，本品代谢加快，血药浓度降低，疗效下降，需适当增加剂量；与西咪替丁等肝药酶抑制剂合用，本品代谢减慢，血药浓度升高，不良反应增加，需适当降低剂量。 2注意事项孕妇、哺乳期妇女、儿童、对本品过敏、甲状腺功能亢进、精神分裂症及嗜恪细胞瘤患者禁用。癫病、严重肝功能不全、驾驶员、高空作业、机械操作者等患者慎用。使用期间定期检查血象及心、肝、肾功能，避免饮酒，避免进食奶酪、发酵豆制品等富含酪胺的食物。患者有转向躁狂发作倾向时，应立即停药。 单胺氧化酶抑制药还有苯乙阱(phenelzine)、澳法罗明(brofaromine)、托洛沙酮(toloxatone)、异嗤阱(isocarboxazide)、苯环丙胺(tranylcypromine)等。 五、去甲肾上腺素受体括抗药 本类药可桔抗去甲肾上腺素a1和0.2受体，拈抗a1受体产生镇静和抗焦虑作用，拈抗0.2受体产生抗抑郁作用。 米氮平(mirtazapine) 本品的两种旋光对映体均有抗抑郁作用，可作用于中枢突触前0.2受体，增强肾上腺素能的神经传导。耐受性好，无抗胆碱作用，治疗剂量对心血管系统无影响。 ［体内过程】口服吸收快，约2小时血药浓度达高峰，生物利用度50%，连续服药3~4天血药浓度达稳态，体内无蓄积。蛋白结合率85%。主要的代谢方式为脱甲基及氧化反应，脱甲基代谢产物有药理活性。平均tl/2为20~40小时，个体差异大3药物原形经尿液和粪便排出体外，排泄速度较慢。肝肾功能不全者清除率降低。 【药理作用与机制】本品为中枢突触前0.2受体拈抗药，通过与中枢5－轻色胺受体相互作用起调节5-HT的功能。左旋和右旋米氮平均有抗抑郁活性，左旋体拈抗a2受体和5-HT2受体，右旋体拈抗5-HT3受体。本品还有镇静作用，耐受性好，无抗胆碱活性，对心血管系统无影响。 【临床应用及评价】用千治疗各种抑郁症。对快感缺乏、精神运动性抑郁、睡眠欠佳及体重减轻等有效，对事物丧失兴趣、自杀观念及情绪波动等也有效。用药l~2周后起效。 ［不良反应与防治】常见食欲和体重增加、镇静、嗜睡等，常发生在服药后前几周，不需减少剂量。少见的有体位性低血压、躁狂症、惊厥发作、肌痉挛、急性骨髓抑制、血清转氨酶水平增高、药疹等。药物过量可致镇静过度，不引起明显的心脏毒性。 【药物相互作用】 l.可增加酒精的中枢抑制作用，使用本品期间禁止饮酒。 2.正在或2周内使用单胺氧化化酶抑制剂的患者不宜使用本品。 3.与苯二氮革类合用，后者镇静作用增强。 ［用法与注意事项］ 1用法口服，15mg/次，1次／日，逐渐增加至最佳剂量。有效剂量为15-45mg/日。可睡前服用，也可早晚各服1次。疗效不佳者，可增至45mg/日，如治疗2~4周后仍无效，应停止使用。 2.注意事项妊娠期妇女、儿童、精神疾病的患者服用后症状恶化、躁狂抑郁症患者使用后转变为躁狂相等禁用。低血压、糖尿病、心脏传导阻滞、心绞痛、近期发作的心肌梗死、前列腺肥大、急性窄角性青光眼、眼内压增高等患者慎用。哺乳期妇女服用应停止哺乳。肝肾功能不全使用需减少剂量，出现黄疽应停药。使用本品期间出现发烧、喉痛或感染症状时，应停药，并进行血象检查。逐渐减量停药，避免突然停药。 第四节睡眠障碍的临床用药 睡眠是重要的生理过程，可使机体得到修整和恢复。抗睡眠障碍药有镇静催眠药（苯二氮革类、巴比妥类及其他类）和非镇静催眠药（抗精神病药、抗抑郁药）两类。巴比妥类已很少用千睡眠障碍，抗精神病药和抗抑郁药已在本章第二节和第三节介绍，本节不再介绍。 一、苯二氮革类 苯二氮革类(benzodiazepines, BDZs)是一类具有镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥、抗震颤等作用的药物，药理作用与作用机制相似。临床常用的有几十种，根据消除半衰期的长短，可分为长效类（地西洋）、中效类（硝西洋）、短效类（三嗤仑）和超短效（咪达嗤仑）。本类药物不良反应少，较安全，已取代其他类药物成为镇静、催眠及抗焦虑的首选药物。 地西洋(diazepam，安定） 本品是苯二氮革类的代表药，也是临床常用的镇静、催眠及抗焦虑药。 【体内过程】口服吸收快而完全，生物利用度76%，成人、老人和儿童口服后血药浓度达峰时间分别为1小时、1.5小时和0.5小时，连续服用4~10天血药浓度达稳态。肌内注射吸收缓慢而不规则，不宜肌内注射，需快速发挥疗效时可静脉注射。本品及其活性代谢产物脂溶性高，易通过胎盘屏障和血脑屏障，可分泌入乳汁，血浆蛋白结合率97%~99%，可与胆红素竞争性结合血浆蛋白。经肝脏逐级代谢成具有药理活性的去甲西洋、奥沙西洋和替马西洋，主要代谢酶为CYP2C19。地西洋tl/2为20~70小时，去甲西洋tl/2为30~100小时，奥沙西洋tl/2为5~10小时，替马西洋t112为8~15小时，肝肾功能不全者本品及代谢产物t l/2延长。存在肠肝循环，长期服用易蓄积。停药后代本品及代谢产物可在体内滞留数天甚至数周。代谢产物与葡萄糖醋酸结合后经尿液排出，部分经胆汁和乳汁排泄。 【药理作用与机制】作用部位与机制尚未完全阐明，可促进GABA与GAB凡受体的结合，也可提高Cl通道开放频率增强GABA对GABAA受体的作用。1镇静催眠、抗焦虑作用刺激上行性网状激活系统GABA受体，提高GABA对中枢神经系统的抑制，使脑干网状结构皮层和边缘性觉醒反应受到抑制和阻断。2抗惊厥作用抑制皮质－丘脑和边缘系统的致病灶引起的癫病活动扩散，不能消除病灶的异常活动。3骨骼肌松弛作用通过抑制性神经递质或阻断兴奋性突触传递，而抑制多突触和单突触反射，也可直接抑制运动神经和肌肉功能。 4遗忘作用治疗剂量可通过干扰记忆通路的建立，而影响近期记忆。 【临床应用及评价】 1.睡眠障碍对焦虑性失眠疗效好，J 2焦虑症缓解患者的紧张、不安、烦躁、恐惧等症状。 3.癫病与其他抗癫痛药合用，治疗癫病大发作或小发作，静脉注射可控制癫病持续状态。 4.惊厥治疗子病、破伤风、小儿高烧等原因引起的惊厥。 5.其他手术前准备，可消除患者对手术的紧张和恐惧；用于大脑或脊髓损伤性肌肉强直和腰肌劳损引起的肌肉痉挛，以减轻痉挛性疼痛。 【不良反应与防治】常见头昏、嗜睡、乏力、易激怒、头痛等。偶见低血压、视力模糊、语言不清、尿失禁、胃肠不适等。罕见皮疹、白细胞减少等过敏反应。大剂量可出现震颤、共济失调、兴奋不安等。静脉注射应缓慢给药，否则可引起心脏停搏或呼吸抑制。长期服用产生耐受性、依赖性和成瘾性，不宜长期服用。突然停药可出现戒断症状。本品不良反应与给药剂量有关，宜从小剂量开始给药。 【药物相互作用】l与乙醇、全麻药、可乐定、镇痛药、吩嗟唉类、三环类抗抑郁药、MAO-A抑制药、筒箭毒、三碟季胺酚等合用，作用相互增强，可出现昏睡、呼吸抑制等，严重者可致死。2.与抗高血压药合用，后者降压药作用增强。3咖啡因可减弱本品的镇静作用；茶碱对抗本品的麻醉效应，可用千本品中毒的治疗。 4.与地高辛合用，后者血药浓度增加，应适当减少给药剂量。5.与利福平、卡马西平等肝药酶诱导剂合用，本品的消除加快，疗效减弱；与异烟阱、西咪替丁等肝药酶抑制剂合用，本品的消除减慢，疗效增强，不良反应增加。6.凡受体阻断药、质子泵抑制剂等胃酸分泌抑制药可延迟但不减少本品的吸收。7与左旋多巴合用，后者疗效降低。【用法与注意事项】 1.用法镇静，成人口服，2.5.~Smg/次，3次／日。催眠，睡前5~10mg。急性酒精戒断，第1日lOmg/次，3~4次／日，以后按需减至5mg/次，3~4次／日。老年人和体弱者酌情减量。成人静脉注射，初始10mg，按需每3~4小时加5~10mg。 抗焦虑：成人口服，2.5~lOmg/次，2~3次／日。6个月以上儿童口服，1~2. Smg/次或按体重40~200µg/kg或按体表面积I.17~6mg/m2,3~4次／日，可根据病情增减。基础麻醉或静脉全麻：静脉注射10~30mg,24小时内总量40~50mg。严重癫痐复发或癫痛持续状态：开始静脉注射10mg，隔10~15分钟酌情增加，可至最大剂量。 出生30天至5岁儿童，每2~5分钟静脉注射1mg，最大剂量5mg。5岁以上儿童每2~5分钟静脉注射1mg，最大剂量10mg。必要时2~4小时内重复上述剂量。破伤风解痉：需较大剂量，老人和体弱者减半。出生30天至5岁儿童静脉注射1~2mg，必要时3~4小时内重复上述剂量，宜缓慢静注。5岁以上儿童静脉注射5~lOmg/次。新生儿慎用。 2.注意事项本品可干扰化验结果，如中性粒细胞下降，血清胆红素升高，血清尿素氮轻度升高等。分挽前15分钟内应用本品30mg以上，可致新生儿窒息、厌食、肌张力下降等。长期用药产生依赖性，应短期或间歇用药使用控制症状的低剂量。应减量停药，避免突然停药。氮马西尼可用于本品中毒的鉴别和抢救。青光眼、重症肌无力、粒细胞减少、肝肾功能不全者及老年人、体弱者、驾驶员、高空作业者慎用。 苯二氮革类药物还有咪达嗤仑(midazolam)、三嗤仑(triazolam)、艾司挫仑(estazolam)、氮西洋(flurazepam)等。 二、其他类镇静催眠药 膛阰坦(zolpidem，思诺思） 本品为咪嗤咄唗类速效、短效催眠药。选择性作用于GABA-Cl一超分子复合体Q1受体，而对Q2和W3受体无明显影响。抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用弱。适用千各种失眠症，对暂时和偶发失眠疗效好，可缩短入睡时间，减少觉醒次数，改善睡眠质量，醒后感觉好。催眠作用与颌硝西洋、三嗤仑相当。长期服用无耐受性、依赖性和戒断症状。不良反应少。孕妇、哺乳期妇女、15岁以下儿童等禁用。 佐匹克隆(zopiclone，忆梦返，挫阰酮） 本品为环咙咯酮类催眠药，是GABA受体激动剂，与BDZs结合于相同受体和部位，但作用区域不同，比BDZs作用强。具有镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥及肌肉松弛作用。用千治疗各种原因引起的失眠，尤其适用千不能耐受后遗作用的失眠患者。起效快、半衰期短、成瘾性小、毒性低。不良反应少而轻。孕妇、哺乳期妇女、15岁以下儿童、严重肝功能不全者等禁用。 第五节焦虑症的临床用药 焦虑症是以突如其来和反复出现而又不可言状的恐慌、畏惧、紧张、不安等为特点，并伴有心悸、多汗、呼吸窘迫、手脚发冷等自主神经功能紊乱。焦虑症的病因尚不明确，可能与遗传、个性、认知、不良事件、躯体疾病等有关。分为慢性焦虑（广泛性焦虑）和急性焦虑发作（惊恐障碍）两种。焦虑症治疗包括心理治疗和药物治疗。急性焦虑发作或病情严重的患者应给予药物治疗。抗焦虑药是指在不明显影响其他功能的情况下选择性地消除焦虑及相应躯体症状的药物。苯二氮革类（地西洋、硝西坢、奥沙西洋等）是抗焦虑的常用药，三环类抗抑郁药（多虑平）、B受体阻断药（普荼洛尔）、二苯甲烧类（苯海拉明）及某些抗精神病药均有一定的抗焦虑作用，在特定情况下应用。上述药物已于其他章节介绍。除上述外，抗焦虑药还有氨基甲酸酷类（卡立普多等）、氮杂螺环癸二酮类（丁螺环酮等）。氨基甲酸酷类抗焦虑作用不如苯二氮革类，临床很少应用。本节重点介绍氮杂螺环癸二酮类抗焦虑药。 丁螺环酮(buspi rone，布斯眽隆） 丁螺环酮为氮杂螺环癸烧二酮化合物，是5-HTIA受体部分激动剂，化学结构与其他抗焦虑药不同，抗焦虑作用与地西洋相当，是新型抗焦虑药。 【体内过程】口服吸收快而完全，0．5~1小时血药浓度达高峰。首关消除明显。平均生物利用度为4%，食物可使生物利用度增加。吸收后迅速分布于心脏、肝脏、脑、血液等组织中，蛋白结合率95%。经肝脏代谢，代谢产物5-经基丁螺环酮和1-(2－啼唗基）－眽唉有生物活性。t I/2为2.5小时。肾脏排泄60%，粪便排泄40%，尿原形排泄率小千0.1%。 【药理作用与机制】抗焦虑作用强度与地西洋相似。小剂量可通过激活突触前膜的5-HTIA受体抑制5-HT的合成和释放，降低突触后膜5-HTlA和5-HT2A受体的功能，发挥抗焦虑作用；大剂量可直接激动突触后膜5-HTIA受体，发挥抗抑郁作用。此外，抗焦虑作可能与中枢DA和气受体的抑制作用有关。无镇静、抗惊厥和肌肉松弛作用，也不产生戒断症状和记忆障碍，可能诱发焦虑。 【临床应用及评价】用千广泛性焦虑症(general i zed anxie ty)，对焦虑伴有轻度抑郁症状者有效，焦虑伴有严重失眠者应加用催眠药，也可用于强迫症的辅助治疗。对严重焦虑伴有惊恐者疗效不佳。 【不良反应与防治］常用剂晕下不良反应少，安全范围大。常见的有头痛、眩晕、恶心、呕吐、食欲减退便秘、口干、乏力、失眠、烦躁不安等不良反应。偶有心电图T波轻度改变。与地西洋比较，嗜睡视力模糊、性欲减退等发生率低，心动过速、恶心、腹泻、感觉异常等发生率高。 ［药物相互作用】 I.与酒精或其他中枢抑制药合用，中枢抑制作用增强。 2.与单胺氧化酶抑制药合用，可使血压升高，应避免合用。 3.与娠眽唗醇合用，后者的血药浓度增加，引起锥体外系反应。 4与熊伏沙明、瓶西丁和大剂量的曲陛酮合用，可引起5-HT综合征。 5.与地高辛、环抱素合用，后者血药浓度增高。 6.与CYP3A4抑制剂（红霉素、咪咄类抗真菌药等）合用，本品AUC增大，tl/2延长。 ［用法与注意事项】 1.用法口服给药，初始5mgl次，3次／日，每隔2~4天增加5mg，至获得所需疗效。有效量20~30mg/日。最高剂量60mg/日。 2.注意事项本品起效慢，充分显效需2~4周。急性患者初治时需与其他抗焦虑药联合应用。严重肝肾疾病、青光眼、重症肌无力、孕妇、儿童、哺乳期妇女、对本品过敏者等禁用。驾驶员、机器操作者及高空作业者不宜使用。老年人应减小剂量。用药期间应定期检查肝功能与白细胞计数。与苯二氮革类无交叉耐受性，换用本品不能减轻戒断症状。 依沙眽隆(ipsapirone，伊沙匹降）和吉眽隆(gepirone，吉阰隆）化学结构与丁螺环酮相似，均属5HTIA受体部分激动剂。临床上用于抗焦虑，对抑郁症也有效。 1.简述精神疾病的药物治疗原则。2.简述抗精神分裂症药的分类及代表药物。 3.试述氯丙嗓的临床应用和不良反应。4.简述抗焦虑的临床用药。5简述抗抑郁症药物分类及代表药物。 1张幸国，胡丽娜临床药物治疗学各论北京：人民卫生出版社，20152.魏敏杰，杜志敏．临床药理学2版北京：人民卫生出版社，20163.杨宝峰药理学．8版．北京：人民卫生出版社，20144.刘吉成精神药理学北京：入民卫生出版社，2009（杜智敏） 第二十二章．心血管系统疾病的临床用药 心血管系统疾病是临床常见病、多发病，本章介绍常见的心血管系统疾病（包括高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭及高脂血症等）的治疗药物。高血压是一种以动脉压升高为特征，可伴有心、脑、血管和肾脏等器官功能性或器质性改变的全身性疾病，药物治疗在降低血压同时，更重要的是防止靶器官并发症的发生和发展，常用的治疗药物有肾素－血管紧张素系统抑制药、钙通道阻滞药、利尿药、交感神经阻断药和血管舒张药，近年来研发了多种新型抗高血压药，如钾通道开放药、内皮素受体阻断药高血压疫苗等。稳定型心绞痛是冠状动脉性心脏病的常见类型，药物治疗的目的是恢复心肌氧的供需平衡，常用的治疗药物有硝酸酷类、钙通道阻滞药、B受体阻断药和代谢类药物、窦房结抑制药。心律失常是心跳频率和节律的异常，药物治疗以控制心律失常，维持机体正常的血流动力学状态为目的，常用的治疗药物有钠通道阻滞药、B受体阻断药、延长动作电位时程药和钙拈抗药。心力衰竭为心脏病的严重阶段，常用的治疗药物有利尿剂、强心昔类、非强心昔类正性肌力药物及血管扩张药。药物治疗的目的是改善血流动力学、延缓心室重构、改善临床症状及控制发展。动脉硬化的发生与高脂血症密切相关，常用的治疗药物有调节血脂药、抗血小板药物以及扩张血管药物。常用的调节血脂药物包括HMG-CoA还原酶抑制药、氯贝丁酣类、烟酸类、胆酸赘合树脂类、胆固醇吸收抑制药等。 第一节抗高血压药的临床应用 抗高血压药(antihypertensive agents)又称降压药，临床上主要用千治疗高血压和防止心脑血管系统并发症的发生和发展。各类药物均有其不同的药理作用特点，唯有掌握各种药物的特点才能正确选药和根据病情合并用药，以达到增强疗效、减轻不良反应的目的。个体化给药方案是高血压药物治疗的新进展，对于抗高血压的药物选择应该既做到以循证医学和指南为基础，同时又强个体化治疗，包括基千药物基因组学及定量药理等个体治疗方案。 一、概述 原发性高血压(essential hypertension)是以体循环动脉压升高为主要临床表现的心血管综合征，通常简称为高血压。继发性高血压(secondary hyperten sion)即症状性高血压指的是某些确定的疾病和原因引起的血压升高，约占所有高血压的5%。我国自20世纪50年代以来进行了4次(1959年、1979年、1991年和2002年）较大规模的高血压流行病学调查，我国18岁以上成人高血压的患病率分别为5.1%、7.3%、13.5％和18.8％呈现不断上升趋势。近期公布《中国居民营养与慢性病状况报告(2015)》显示，2012年我国18岁及以上成人高血压患病率为25.2%，按入口增长情况推算，目前我国约有2亿高血压患者，每10个成年人中有4人患高血压；高血压患者约占全球高血压总人数的1/5。 高血压病主要并发症是心、脑、肾的损害。流行病学调查表明，血压水平与心、脑、肾并发症发生率正相关。循证医学证实，合理应用抗高血压药，使血压持续地维持千正常血压状态，可降低脑卒中、心肌梗死、心力衰竭和肾衰竭的发生率及病死率。 入群中的血压呈连续性正态分布，根据《中国高血压防治指南2010》，目前我国18岁以上成年人高血压诊断标准为：在未服用抗高血压药物情况下收缩压;;;::140mmHg和（或）舒张压;;;::90mmHg。患者既往有高血压史，目前正服用抗高血压药物，即使血压已低于140/90mmHg，仍应诊断为高血压。根据血压增高的水平，可进一步分为高血压l、2、3级，见表22-1。 类别收缩压(mmHg)日，3舒张压(mmHg)正常血压<120和<80正常高值l20~139和（或）80~90高血压：>140和（或）;;,,:901级高血压（轻度）140-159和（或）90~992级高血压（中度）160~179和（或）:..--,;100-109一岫i_....－恤暹--－＿＿3级高血压（重度）;;;e:180和（或）'＾，、>llO匡．－·-..._-—一，巳夕“'3.:i--~单纯收缩期高血压;;:::140和<90注：当收缩压和舒张压分属于不同的级别时，以较高的分级作为标准动脉血压高低取决于心排血量和外周血管阻力3前者受心脏功能、回心血量和血容量的影响，后者主要受小动脉紧张度的影响。交感神经－肾上腺素系统、肾素－血管紧张素系统对上述两种因素有调节作用。此外，血管缓舒肤－激肤－前列腺素系统、血管内皮松弛因子－收缩因子系统等也参与了血压的调节。抗高血压药是通过作用于这些系统中一个或多个环节而发挥降低血压的作用。抗高血压药物根据其作用部位及作用机制分类如下：（一）肾素血管紧张素系统抑制药1血管紧张素转化酶抑制药卡托普利、依那普利、雷米普利、培啋普利片、福辛普利、贝那普利等。 2.血管紧张素Il受体阻断药氯沙坦、绷沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦等。 3.肾素抑制药物瑞米吉仑，依那吉仑，阿利吉仑等。4.高血压疫苗目前针对肾素－血管紧张素－酸固酮系统研发的治疗性疫苗，如肾素疫苗、血管紧张素I疫苗等。（二）钙通道阻滞药硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、拉西地平、尼群地平等。（三）交感神经阻断药嗤糜多沙嗤唉等；＠a和B受体阻断药：拉贝洛尔、卡维地洛。（四）利尿药氢氯嗟唉、时1达帕胺、I]夫塞米、螺内酷等。（五）血管舒张药1直接舒张血管药阱屈唉、硝普钠。 2.钾通道开放药二氮唉、P比那地尔、米诺地尔。（六）前列环素合成促进药西氯他宁。 （七）内皮素受体咀断剂 波生坦、塔生坦和恩拉生坦。 三、常用抗高血压药物 目前临床上应用的抗高血压药物主要有：肾素－血管紧张素系统抑制药、钙通道阻滞药、B受体阻断药、a受体阻断药、利尿药和血管扩张药等。其他类药物在某些特定情况下亦可考虑使用。（一）血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inh伽tor, ACEI)通过抑制无活性血管紧张素I转化为有活性的血管紧张素II(an郡otension II, Ang II血管紧张素II(angiot ension II, Ang II)，从而阻断肾素－血管紧张素系统的作用。ACEI也抑制包括缓激肤在内的血管扩张剂激肤类的代谢降解，导致这些物质在组织中浓度增高而扩张血管。与大多数血管扩张药不同，ACEI降低血压而不引起心率增加，还能逆转血管和心脏的重塑，恢复其结构和功能。对糖、脂代谢无不良作用，能改善胰岛素抵抗，预防或逆转肾小球基底膜的糖化，有效延缓胰岛素依赖型糖尿病患者，特别是有蛋白尿患者的肾脏病进程，改善预后。ACEI单用降压作用明确，限盐或加用利尿剂可增加ACEI的降压效应。尤其适用于伴慢性心力衰竭、心肌梗死后伴心功能不全、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、代谢综合征、蛋白尿或微量白蛋白尿患者。禁忌证为双侧肾动脉狭窄、有血管神经性水肿病史、过敏、妊娠、高血钾患者。 卡托普利(captopril) 【体内过程】口服易吸收，空腹生物利用度为70%，餐后生物利用度为30%~40%。服用15分钟即可进入血液循环。Tm..为1小时，血浆蛋白结合率为30%'t,12约为2小时。本品部分在肝脏代谢，主要从尿排出，约40%~50％为原形药，其余为代谢产物。肾病患者会发生药物蓄积，但能被透析，乳汁中有少量分泌，不透过血脑屏障。 【药理作用与机制］卡托普利可竞争性地抑制血管紧张素转化酶活性，使血管紧张素I生成血管紧张素1I减少；因为ACE与激肤酶II为同一酶，故它也能减少缓激肤失活；它可能使前列腺素E或凡的代谢产物PGE-M增加，主要是通过以上机制舒张小动脉而产生降压作用。由千血管紧张素II减少，循环中的醒固酮也相应降低，因而有一定排钠猪钾的作用。 【临床应用及评价】对绝大多数轻、中度高血压有效，特别对正常肾素型及高肾素型高血压疗效更佳。其降压作用具以下特点：心降压作用快而强；＠可口服，短期或较长期应用均有较强降压作用；＠降压谱较广，除低肾素型高血压及原发性醒固酮增多症外，对其他类型或病因的高血压都有效；＠能逆转心室肥厚；＠副作用小；＠能改善心脏功能及肾血流量，能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。 【不良反应与防治】每日总量小于37.5mg，很少发生严重不良反应。本类药最突出的不良反应是使缓激肤降解受阻而造成缓激肤含量升高并作用千呼吸道引起咳嗽。常见皮疹，呈斑丘疹样，发生率为13%~14%。亦见味觉异常或丧失、眩晕、头痛、血压过低和胃肠道功能紊乱，停药后即可恢复。蛋白尿及肾功能损害等较少见。偶见低血压（在治疗充血性心衰时常见）、严重血管性水肿及高血钾。罕见肝脏损害。本品亦可能加重老年充血性心衰患者的肾衰竭。钾升高，应定期监测血钾和血肌酐水平。 ［用法与注意事项】起始量12.5~25mg，每日2~3次，饭前1小时服用。如降压不理想，1~2周后可逐渐增加至50mg，每日2~3次。如不能满意地控制血压，可加服其他降压药。与其他降压药合用时应减量，一般为每次6.25mg，每日3次或更少。注意事项：心ACEI有致畸性，因此妊娠高血压症病或患有慢性高血压的孕妇禁用、哺乳期妇女慎用；＠肾功能损害者血肌酐升高和少尿者发生高钾血症时，需注意调整剂量。双侧肾动脉狭窄的患者禁用；＠少数高肾素型高血压者（特别是已使用利尿药者），严格限制钠盐或行血液透析者，可能致血压骤降；＠老年人对其降压作用敏感，应加强观察。\(4}【体内过程］口服后吸收迅速，生物利用度约60%，且不受进食的影响。O.5~2小时血药浓度达峰值，4～5小时产生最大降压效应。本品于肝内去酷化形成有活性的依那普利拉，5小时血药浓度达峰值，持续24小时。依那普利拉直接口服吸收很差。95％依那普利或依那普利拉经肾脏排泄。高血压患者的依那普利拉消除t i/2为4~5小时，心衰患者为7~8小时。多次用药后，依那普利拉的有效半衰期延长为11小时。 【药理作用与机制］本品为不含琉基的强效血管紧张素转化酶抑制药。依那普利为前药，其活性代谢产物依那普利拉(enalaprila t)发挥抑制血管紧张素转化酶作用，比卡托普利强10倍，且更持久。本品血流动力学作用与卡托普利相似，能降低总外周血管阻力和肾血管阻力，增加肾血流量。 ［临床应用及评价】适用于各期原发性高血压、肾性高血压、肾血管性高血压、恶性高血压及充血性心衰。疗效与卡托普利相似，但降压作用强而持久。 ［不良反应与防治】因不含琉基，副作用小于卡托普利。不良反应中，咳嗽、头晕、头痛较常见。其他尚有低血压、直立性低血压、恶心、腹泻、肌肉痉挛、血管性水肿等。偶可引起血红蛋白减少、白细胞减少和转氨酶升高。 【用法与注意事项】口服，初剂量为5-lOmg/次，每日1次。根据血压严重程度，可调整剂量，最大剂量为每日40mg。肾功能不全患者应减量。 注意事项：心禁用千本品过敏者；＠慎用千有严重肾功能障碍、两侧肾动脉狭窄的患者；＠偶见血压急剧下降，首次剂量宜从2.5mg小剂量开始，逐渐增加，在增加剂輩时应密切观察患者的血压变化；＠与保钾利尿药并用时应注意血清钾的升高。 （二）血管紧张素Il受体阻断药 血管紧张素Il受体阻断药(angiotens in receptor blockers, ARB)通过干扰血管紧张素Il与其在心血管系统中受体的耦联而降低血压。血管紧张素Il受体有AT I和A飞等亚型。目前临床应用的AT I受体拈抗剂为非肤类，亦称沙坦类，根据其结构可分为两类：心联苯四氮挫类，包括氯沙坦(losaitan)、缅沙坦(valsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)及坎地沙坦(ca ndesartan)；＠非联苯四氮嗤类，包括依普罗沙坦(eprosartan)及替米沙坦(telmisartan)。此类药物具有明显的肾脏保护效应，尤其是对糖尿病性肾病的恶化有逆转作用。此外还具有逆转左室肥厚和血管重塑的效应，能改善心脏舒张功能，是治疗心血管疾病中一类重要的药物。 氯沙坦(losartan) ［药理作用与机制】该品为A兀受体拈抗药。Ang Il与细胞膜上的Ang Il受体结合后，增加胞质内Ca2＋可用度，引起血管收缩。与ACEI相比，此类药直接作用于A兀受体，拈抗Ang Il的升压作用。Ang Il受体阻断药可松弛血管平滑肌、扩张血管、增加肾脏盐和水的排泄、减少血浆容量。Ang IT受体阻断药具备ACEI的阻滞Ang I转换成Ang IT及抑制ACE所介导的降解缓激肤和P物质的作用，没有ACEI产生的血管性神经性水肿及咳嗽等副作用。Ang IT受体A飞亚型主要位于血管和心肌组织。 ［临床应用及评价】适用于1、2级高血压，尤对高血压合并左室肥厚、糖尿病肾病者有益。进食不影响其生物利用度。与利尿药合用、肝功能不良的患者初始剂量为25mg/d。老年、肾功衰竭或血液透析患者均应询整给药剂量。 【不良反应与防治】可产生ACEI抑制Ang Il所致的副作用，如低血压、高血钾及单或双侧肾动脉狭窄所致的肾功能降低。但其副作用和Ang IT作用的降低呈非相关依赖性，原因不明。妊娠期及哺乳期妇女应停用该药。与ACEI不同之处在千，本品不引起干咳，引发血管神经性水肿的发生率较低。长期用药的安全性有待继续观察，妊娠、高血钾者禁用。 ［用法与注意事项】口服，起始剂量与维持剂量为50mg/次，每天一次。治疗3至6周可达到最大降压效果。在部分患者中，剂量增加到每天一次100mg可产生进一步的降压作用。血容量减少和肝功能损害患者，应减少用量。 替米沙坦(telmisartan) 替米沙坦属于非联苯四氮嗤类，以狻酸取代了氯沙坦上四氮挫，以苯并咪挫代替咪嗤，并以另外一个苯并咪嗤取代了2位上的正丁基。尽管存在吸收差异，但替米沙坦吸收迅速，绝对生物利用度平均值约为50%。口服给药后0.5~1小时达到峰浓度。替米沙坦呈双指数衰减的动力学，终末清除t1/2约为24小时。口服替米沙坦后儿乎完全以原形药物经粪便排泄。老年人药物代谢动力学与小于65岁人群无差异。轻、中度肾功能不全患者无需调整剂量。轻或中度肝功能受损患者每日剂量不超过40mg。常用初始剂量40mg/次，每日一次。在20-80mg剂量范围内，降压疗效与剂量相关。与嗟唉类利尿药合用有协同降压作用。 阿利沙坦酶(allisartan) 阿利沙坦酣是由我国自主研发的原化学药品1.1类口服抗高血压药物，作为我国第一个自主研发的血管紧张素受体拈抗剂，填补了我国抗高血压药物研究和开发领域的空白。阿利沙坦酷经大量存在于胃肠谁的酷酶代谢产生活性代谢产物EXP3174。EXP3174与A兀受体选择性结合，阻断血管紧张素Il产生的生理作用。阿利沙坦酷口服吸收较好，活性代谢产物EXP3174的达峰时间为l.5~2.5小时，半衰期约为10小时。推荐起始和维持剂量为240mg/次，每日1次。治疗4周可达到最大降压效果。食物会降低本品的吸收，建议不与食物同时服用。目前已有的临床研究表明阿利沙坦酣可有效地降低轻中度高血压患者的血压，服药2周明显起效，2周血压降幅达13.8/8.7mmHg，收缩压下降幅度显著高于氯沙坦50mg(PI缓解冠状动脉痉挛I增加侧支循环血流蜇巨寸改善缺血心肌灌注1降低左室舒张压Ic:::::>改善心内膜血液灌注不I I反射性心肌收缩力增强|气增加心肌耗氧ti心动逞致舒张期逵时间缩短巨［【体内过程】硝酸酷类在体内经有机硝酸酷还原酶代谢。此代谢酶在人体肝脏内活性很高，因此口服的硝酸甘油和硝酸异山梨酷的生物利用度低于10%～20%，舌下给药可避免首关效应，能较快产生有效血浆药物浓度，硝酸甘油和硝酸异山梨酷舌下给药时吸收很好，且能在数分钟内达到有效浓度。但为了避免产生过高的血浆药物浓度，不能使用较大的剂量，因此作用维持时间短，为15~30分钟。口服制剂因给药剂量较大，足以使硝酸甘油及其有效代谢产物在血浆内形成持久的有效浓度，因此作用维持时间较长。硝酸甘油其他给药途径有经皮吸收和经颊吸收的缓释制剂。 吸收后未经代谢的硝酸酷化合物半衰期仅2~8分钟，部分经脱硝酸的代谢产物具有较长的半衰期，可达3小时。硝酸甘油的代谢产物（两个二硝基甘油和两个一硝基产物）中的二硝基代谢产物有显著的扩血管作用，可能在口服硝酸甘油时起主要的治疗作用。硝酸异山梨酷的5'－硝酸酣代谢物单硝酸异山梨酷具有药理学活性，已作为抗心绞痛药在临床使用，单硝酸异山梨酷的生物利用度达100%。主要以去硝酸代谢产物的葡萄糖醋酸结合物的形式经肾脏排泄。 【临床应用及评价】硝酸酷类主要用于缓解急性心绞痛症状和预防心绞痛发生，与B受体阻断\OTE药和钙通道阻滞药比较，硝酸酣类无加重心力衰竭和诱发哮喘的危险。 1.稳定型心绞痛硝酸酷类的血流动力学作用主要是降低静脉回心血量，从而减少心室容积和心室内压，使室壁张力减少，心肌耗氧量降低。此外也可使动脉压降低，心脏射血阻力降低，心肌耗氧量降低。在极少情况时，由于过度降压，可能造成反射性心率加快和收缩力增强，心肌耗氧量增加。 3.不稳定型心绞痛硝酸酷类通过扩张心外膜冠脉和同时减少心肌耗氧而发挥治疗作用。此外，硝酸甘油的抗血小板聚集作用对不稳定型心绞痛也有一定的治疗价值。 临床上，硝酸酷类主要用于缓解急性心绞痛症状和预防心绞痛发生。每2~3小时（或必要时）舌下含服硝酸甘油0.3-0.6mg或硝酸异山梨酣5~10mg可有效缓解心绞痛症状，也作为可能发生心绞痛前的预防用药。个体对硝酸酷类的敏感性变异较大。开始应用硝酸酷类的患者应在无心绞痛发作时试服l~2片，以确定对药物的敏感性和可能引起的血压降低与头痛。需要不断舌下含服硝酸酷类的患者可考虑口服制剂。硝酸异山梨酷的剂量为3~4次／日，5～10mg/次，或单硝酸异山梨酷缓释片，每日1次，每次60mg，若必需，可增加至每日2次。也可使用硝酸甘油的透皮制剂（油旮或贴膜）3常用的硝酸酷类药见表22-2。因舌下含硝酸甘油l~3分钟即可发生作用，故常作为立即控制心绞痛的治疗药，但因其作用时间很短，不超过30分钟，故不能用千维持治疗。静脉注射的硝酸甘油虽然作用很快，数分钟即可有效，但其血流动力学作用在停药后即终止，故静脉给药只适用于严重的、反复发生的静息性心绞痛的治疗。缓慢吸收的硝酸甘油制剂有颊面型和若干透皮制剂，它们能使血浆浓度维持较长时间，但易发生耐受性。舌下或咀嚼型硝酸异山梨酷和其他硝酸酷类的血流动力学效应和硝酸甘油相似。虽然透皮应用可提供24小时或更长的血药浓度，但完全的血流动力学效应仅维持6~8小时。在维持治疗中缓释硝酸甘油的临床效应受到耐受性的限制，因此在给药间隙有一个8小时的无硝酸甘油期，可减少或防止耐受性发生。 【不良反应和防治】 1.急性不良反应硝酸酷类的急性不良反应主要有直立性低血压、心动过速、头痛，这些均是其治疗性扩血管作用延伸而引起的，通常在用药的前几天较明显。硝酸甘油可用于眼内压升高者，但禁用于颅内高压的患者。 2耐受性如果只是在心绞痛发作，或是在运动或应激前使用硝酸酷，间歇性用药多不会减弱硝酸酷的心血管作用。但如果频繁重复应用或不间断使用大剂量硝酸酣则可引起耐受。随着硝酸酷类大剂量口服、透皮、静脉以及缓释制剂的普遍应用，耐受现象更为常见。耐受性的大小与用药剂量和频率直接相关。耐受性产生的机制与血容积扩张、神经体液性代偿和细胞内琉基耗竭等多种因素有关。 每天应中断8~12小时给药，可使治疗作用恢复。对千稳定型心绞痛，夜间停药是最方便的方法（调整口服或舌下用药间隔时间，或是除去皮肤制剂）。但在因左室充盈压升高（如端坐呼吸或阵发性夜间呼吸困难）时而诱发的心绞痛需夜间继续用药，这时可在一天的静息期停药。单硝酸异山梨酷也可产生耐受性，但临床重要性较小，且可采用一日早(7时或8时）晚（下午2时或3时）两次给药方案可仍然有效。 【药物剂蚕和用法】用于发作时的治疗：硝酸甘油，0.3-0.6mg片剂，舌下含服，l～2分钟起效，约30分钟作用消失，也可使用喷雾剂。二硝酸异山梨醇，5-10mg，舌下含化，2～5分钟起效，作用可维持2~3小时，也可用喷雾剂，每次l.25mg，一分钟即可起效。 用于缓解期的治疗：硝酸异山梨醇，口服二硝酸异山梨醇，每次5-lOmg,3次／日，服后30分钟起效，维持3~5小时；单硝酸异山梨醇，20mg,2次／日。四硝酸戊四醇酷，每次10~30mg,3~4次／日，l~l.5小时起效，维持4~5小时。戊四硝酷制剂，有口服的长效片剂，每次2.5mg，每8小时一次，半小时起效，维持8~l2小时；也可用2％软裔或膜片制剂（含硝酸甘油5-lOmg)，涂或贴在胸前或上臂皮肤，作用可维持12~24小时。 【注意事项】可从小剂量开始应用此类药物，以避免和减轻不良反应。硝酸酷类可引起眼内和颅内血管扩张，导致眼内压和颅内压升高，故青光眼和颅内高压患者禁用。长期用药突然停止可能诱发心绞痛、心肌梗死，应逐步停药。 药物相互作用：硝酸酣类和所用的抗高血压药物合用可以使降血压作用显著增强。阿司匹林可降低硝酸甘油在肝脏内的清除率，合用时引起硝酸甘油血药浓度升高。静脉使用硝酸甘油可减弱肝素的抗凝作用。因硝酸酷类耐受性的产生与琉基消耗有关，而乙酰半胱氨酸为琉基供体，故可减少硝酸酷类的耐受性而提高其疗效。 三、钙通道阻滞药 常用于心绞痛治疗的钙通道阻滞药有二氢咙唗类（硝苯地平类），包括硝苯地平（硝苯咙唗，心痛定，nifedipine)、非洛地平（二氯苯咄唗，felodipine)、尼卡地平（硝苯节胺唗，nicardipine)、尼索地平（硝苯异苯唗，nisoldipine)、氨氯地平（阿莫洛地平，amlodipine)、尼群地平（硝苯甲乙咄唗，nitrendi pine)和非二氢咄唗类，包括维拉帕米类，如维拉帕米（异搏定，verapamil)，地尔硫革类如地尔硫革（硫氮酮，d如azem)、茉普地尔（双苯咄乙胺，beprid i l)等。 胞质Ca2＋浓度升高引起心脏和血管平滑肌收缩增强。细胞内C汒储存部位可释放Ca2＋参与血管平滑肌的收缩，而细胞外Ca2+的内流是引起心肌收缩更为重要的因素，而且，血管外Ca2十进入细胞可促发细胞内Ca2＋的释放。可使胞质Ca2＋浓度增加的因素很多，如一些激素和神经递质可通过受体调控的Ca2＋通道(receptor-operated channels)增加Ca“内流；细胞外高k十浓度和去极化电刺激则通过电压调控的(voltage-sensit i ve channels或potential-operated)通道使Ca2+内流增加。 钙通道阻滞药可与这两类Ca2＋通道的特异性受体或位点结合，阻滞C汒的内流，减弱血管和心脏平滑肌的收缩力。 【药理作用与作用机制】 1.降低心肌耗氧量钙通道阻滞药作用于心肌细胞，阻滞Ca2＋内流，使心肌收缩力减弱，自律性降低，心率减慢，从而降低心肌的耗氧量。钙通道阻滞药对心脏的抑制作用以维拉帕米最强，地尔硫革次之，硝苯地平较弱。 此外，钙通道阻滞药也阻滞血管平滑肌细胞C汒内流，使外周血管扩张，减轻心脏后负荷，从而降低心肌耗氧量。其中硝苯地平扩张血管作用较强，应用后可能会出现反射性心率加快，可能使心肌耗氧量增加，维拉帕米、地尔硫革等扩血管作用相对较弱。 2.扩张冠状血管钙通道阻滞药是目前作用最强的冠脉扩张药，对较大的冠状血管包括输送血管和侧支循环血管及小阻力血管均有扩张作用，能改善缺血区血液供应。 3.保护缺血心肌细胞心肌缺血或再灌注时细胞内钙超载可造成心肌细胞尤其是线粒体功能严重受损，钙通道阻滞药可通过阻滞Ca2+内流而减轻钙超载。＼｛尔[ii【体内过程］钙通道阻滞药口服吸收完全，但因首关效应高，生物利用度低。除吸收缓慢和较长效的制剂氨氯地平、非洛地平外，钙通道阻滞药口服后一般30~60分钟即有明显效应。维拉帕米静脉注射后15分钟即可产生最大效应。钙通道阻滞药的血浆蛋白结合率在70%-98％之间。消除半衰期在l.3~64小时之间。多次口服给药时，半衰期可因肝脏代谢被饱和而延长。地尔硫革的主要代谢产物为去乙酰基地尔硫革，在扩张血管作用方面，其作用为地尔硫革的一半。维拉帕米的去甲基代谢的产物去甲维拉帕米虽有生物学活性，但作用明显不如维拉帕米，去甲维拉帕米的半衰期约为10小时。二氢阰唗类钙通道阻滞药（硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、氨氯地平、尼群地平）的代谢产物无药理活性或很低药理活性。肝硬化患者，钙通道阻滞药的半衰期延长，生物利用度增高，剂量应相应降低。老年患者钙通道阻滞药的半衰期也可能延长。 【临床应用及评价】钙通道阻滞药对冠状动脉痉挛所致的变异性心绞痛者最为有效，也可用于稳定型心绞痛以及心肌梗死。各种钙通道阻滞药具有不同的特点及不良反应，因此临床选药时应予注意。 硝苯地平：扩张冠脉和外周血管作用强，可解除冠脉痉挛，对变异性心绞痛的效果好，对伴有高血压的患者尤为适用；对稳定型心绞痛也有效；对急性心梗能促进侧支循环的开放，缩小梗死区。由千不阻断房室传导，该药能安全的用于房室传导障碍的患者。但因其降压作用强，可反射性地加快心率，增加心肌耗氧量，若与B受体阻断药合用则会提高疗效，减少不良反应。 维拉帕米：扩张冠脉血管的作用弱于硝苯地平，对变异性心绞痛多不单用本药；对稳定性心绞痛疗效似普蔡洛尔。该药抗心律失常作用明显，因此特别适用千伴有心律失常的心绞痛患者。维拉帕米扩张外周血管作用弱于硝苯地平，较少引起低血压。 地尔硫革：其作用强度介于硝苯地平和维拉帕米之间，变异性、稳定性和不稳定性心绞痛均可使用。该药选择性扩张冠脉，对外周血管扩张作用较弱，应用时较少引起低血压；具有减慢心率和抑制传导作用和非特异性抗交感作用。对不稳定型心绞痛疗效好，并且可降低心肌梗死后心绞痛的发作频率。 【不良反应和防治】钙通道阻滞药的主要不良反应来源千它们治疗作用的延伸。过多抑制心肌细胞钙内流可引起严重的心脏抑制，导致心脏停搏、心动过缓、房室阻滞和充血性心力衰竭。近有报道，速释硝苯地平可增加心肌梗死的发生率，可能因这种制剂使血压过快降低而引起的交感神经兴奋所致，虽然仍须临床进一步证实，但在使用速释硝苯地平时应瞥惕这一严重不良反应的发生。钙通道阻滞药在接受p受体阻断药的患者中更易引起心脏抑制。轻微的不良反应有脸红、水肿、头晕、恶心、便秘，但无需停药。茉普地尔持续延长动作电位，在敏感患者可引起扭转型室上性阵发性心动过速，在有严重心律失常和QT延长综合征病史者禁用。 【药物剂量和用法】维拉帕米，80-120mg,3次／日，缓释剂240-480mg,1次／日。硝苯地平，10-20mg,3次／日，也可舌下含服；缓释剂30-80mg,1次／日。地尔硫革，30-90mg,3次／日，缓释剂90-360mg, l次／日。尼卡地平，10-20mg,3次／日。尼索地平，20mg,2次／日。氨氯地平，5-lOmg,l次／日。非洛地平，5-20mg,1次／日。茉普地尔，200-400mg, I次／日。尼群地平，20mg,l-2次／日。 【注意事项］因钙通道阻滞药扩张外周血管，故在起始用药时和长期应用中应监测血压，特别是在已经使用降压药物治疗的患者。与B受体阻断药合用时，因两者对心肌收缩力和传导系统都有抑制作用，故应特别注意观察心脏反应。维拉帕米在伴有心力衰竭、窦房结功能低下、房室传导阻滞的心绞痛患者中禁用。 经临床证实的相互作用有维拉帕米、地尔硫革、尼卡地平可抑制肝微粒体药物代谢酶（硝苯地平无此作用）。维拉帕米和其他钙通道阻滞药的代谢可被诱导。地尔硫罩和维拉帕米降低卡马西平的代谢，卡马西平可能促进钙通道阻滞药的代谢；西咪替丁减慢钙通道阻滞药的代谢；尼卡地平、地尔硫革和维拉帕米可降低环抱素的代谢；利福平促进钙通道阻滞药的代谢。 四、B受体阻断药 芼ii-用于心绞痛治疗的B受体阻断药有：普萦洛尔(propranolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、阿普洛尔(alprenolol)、时1啋洛尔(pindoloi)、索他洛尔(sotalol)、美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、醋丁洛尔(acebutolol)、纳多洛尔(nadolol)、比索洛尔(bisoprolol)。 【药理作用与机制l B受体阻断药的作用广泛（表22-3)。少它们对心绞痛的治疗作用主要来源于对血流动力学作用，如减慢心率、降低血压和收缩力，从而降低静息和运动时的心肌耗氧。此外，在心率减慢的同时，舒张期灌注时间延长，使心肌灌流增多。B受体阻断剂对缺血和非缺血心肌冠脉段的作用不同，故可使到达缺血心肌的冠脉流量重新分布。但是，心率减慢和血压降低所引起的心肌耗氧量减少是B受体阻断药缓解心绞痛和提高运动耐受量的最重要的机制。 阻断P1受体阻断凸受体心血管效应某些小动脉收缩，如支配骨骼肌的小动脉降低心率增强呼吸道阻力，诱发支气管哮喘延长房室结传导速度降低糖原分解和糖原异生降低所有起搏细胞舒张性除极速度抑制胰岛素分泌降低心肌收缩力，引起：拈抗儿茶酚胺引起的簇颤心脏每搏输出量减少心脏收缩末血容量增加心输出量减少降低收缩速率降低心肌耗氧量降低血压抑制肾脏分泌肾素，引起血管紧张素减低因钠游留引起水肿（心输出最减少所致）其他作用抑制脂肪水解【体内过程］普萦洛尔脂溶性高，胃肠道吸收快而完全，存在明显的首过效应，生物利用度低千30%。普萦洛尔在肝脏内的代谢呈饱和动力学特征，因此加大剂量可能导致血药浓度不成比例地升高。普荼洛尔在肝脏内氧化后生成活性代谢产物4－胫普荼洛尔，其半衰期较母药普禁洛尔短。普萦洛尔血浆蛋白结合率高。血浆半衰期为4小时，但因活性代谢产物的作用，普萦洛尔的作用维持时间比血浆消除半衰期长。关于普蔡洛尔等几种较常用的p受体阻断药的药代动力学特征见表22-4。 阿替洛尔美托洛尔时1跺洛尔普莱洛尔嗟吗洛尔脂溶性低中中高低吸收率（％）~50>95>90l'->-90>90生物利用度（％）~40~50~90~3075血药浓度个体差异倍数4104,207B受体阻断的血药浓度200-50050~10050~lOO50~1005~10血浆蛋白结合率（％）<512=57r`,93~10消除半衰期(h)6~93~43~43~53~4消除主要途径肾排泄（主要肾排一肝肾排泄(~20％为原「肝代谢吓泄(~40％为一代谢为原药）原药占）和肝一代谢-药）和肝代谢活性代谢产物无无无有无［临床应用及评价】 1心绞痛本类药物对不同类型的心绞痛具有不同的作用。 (3)不稳定型心绞痛：该类药可减少不稳定型心绞痛的发作频率，降低急性心肌梗死发生的危险。但最近的临床研究表明，尚未能证实该药可以降低死亡率。另外，患者若有冠状动脉痉挛，则不应单独使用B－受体阻断药。 2.心肌梗死无内在拟交感活性的B受体阻断药普蔡洛尔、美托洛尔、唾吗洛尔、比索洛尔等可降低心肌梗死的死亡率，延长这类患者的存活时间，故心肌梗死的患者应及早使用B受体阻断药，且需继续使用2~3年。 【不良反应和防治】B受体阻断药的不良反应大多是因为B受体被阻断所引起的，与B受体阻断无关的严重不良反应很少。因为B受体分布广泛，故不良反应较多，较严重的有心动过缓、充血性心力衰竭、房室传导阻滞、支气管痉挛、低血糖（特别是应用胰岛素的患者）、外周血管病恶化（因内源性去甲肾上腺素兴奋a受体引起血管收缩的作用增强）。突然停用B受体阻断药可引起严重的心律失常或心绞痛发作。在应用B受体阻断药治疗心绞痛时，伴随心率减慢和射血时间延长而发生的舒张末容积增加、心肌耗氧增加和左室舒张容积扩大部分抵消了它的治疗效应，B受体阻断药的这种不良作用可以因与硝酸酣合用而被取消。 【药物剂量和用法］普荼洛尔，每次lOmg,3-4次／日，逐步增加剂量，用到100-200mg/d；氧烯洛尔，3次／日，每次20-40mg；阿普洛尔，3次／日，每次25-50mg；时1啋洛尔，3次／日，每次5mg，逐步增至60mg/d；索他洛尔，3次／日，每次20mg，逐步增至240mg/d；美托洛尔，50-lOOmg,2次／日；阿替洛尔，25-75mg,2次／日；醋丁洛尔，200-400mg/d；纳多洛尔，40-80mg, I次／日；比索洛尔，2．5~Smg,1次／日，根据个体情况进行调整，应特别注意脉搏和治疗效果。 【注意事项】哮喘和心力衰竭的患者不宜使用B受体阻断药，前者可用钙通道阻滞药如维拉帕米取代，后者一般应用硝酸酷类。由冠脉痉挛引起的心绞痛也不能使用B受体阻断药，而应采用钙通道阻滞药和硝酸酷类治疗。长期应用B受体阻断药如果突然停药，可引起反跳性心绞痛，甚至心肌梗死，故须停药时，应逐步减量。 较重要的药物不良反应有：西咪替丁抑制普萦洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔首过代谢的肝脏药物代谢酶，故可提高这些B受体阻断药的生物利用度。维拉帕米对普荼洛尔和其他B受体阻断药对房室结的抑制有协同作用，并使它们的负性肌力作用增强。地高辛也有类似的作用。时1啋美辛和水杨酸盐因抑制有扩张血管作用的前列腺素的合成而降低B受体阻断药的降压作用。非选择性B受体阻断药增强和延长胰岛素的降低血糖作用。 五、窦房结抑制药 伊伐布雷定(ivabradine)作为阻断窦房结起搏电流If通道的药物，可以通过降低心率，增加舒张期充盈，发挥抗心绞痛的作用。与其他降低心率的药物相比较，其优势在千单纯降低心率，对房室传导功能无显著影响。伊伐布雷定的药代动力学呈线性，一般推荐的口服剂量为Smgl次，2次／日，口服，2周后可根据心率情况调整剂量。该药物主要通过CYP3A4代谢，是该细胞色素酶的弱抑制剂，建议不与抗真菌药物、大环内醋类抗生素等药物联用。目前该药主要用于对B受体阻断药和CCB不能耐受、无效或禁忌又需要控制心率的患者。 六、代谢类药物 曲美他唉可通过抑制脂肪酸氧化、增加葡萄糖代谢而增加缺氧状态下高能磷酸键的合成，促进心肌代谢及心肌能量的产生，治疗心肌缺血。曲美他唉吸收迅速，2小时内达血药浓度高峰。重复给药后，24~36小时达到稳态血药浓度。口服剂量为20mg/次，3次／日。 七、抗心绞痛药物的治疗应用及评价 (—)心绞痛的治疗原则l.消除引起冠状动脉硬化的诱发因素，如吸烟、高脂血症、高血压等。2药物应用的目的是降低心肌耗氧和增加缺血心肌的冠脉血流量，以恢复供氧和耗氧的平衡。（二）各种类型心绞痛的治疗1.稳定型心绞痛的治疗硝酸酷类、钙通道阻滞药、B受体阻断药可推迟心绞痛发作，运动时的ST段低平获得改善，二项乘积维待低值。虽然对运动的耐受能力提高，但心绞痛的阙值（引起症状的二项乘积值）不变。 慢性稳定型心绞痛的维持治疗可选长效硝酸酣、钙通道阻滞药和B受体阻断药，最佳选药须根据患者对药物的反应性而定。对高血压患者，选用一种缓释或长效钙通道阻滞药或B受体阻断药可能足以发挥作用，在血压正常的患者，长效硝酸酷可能合适。µ受体阻断药和钙通道阻滞药合并（如普蔡洛尔和硝苯地平）或者两种不同的钙通道阻滞药合用（如硝苯地平和维拉帕米）比单用其中的任何一种药物更加有效。如果对一种药物的反应不佳，应加用不同类别的药物，以最大限度地降低心脏做功，使不良反应减少到最小（表22-5)。有的患者可能需要硝酸酷、B受体阻断药和钙通道阻滞药三种药物合并。对有持续高血压、窦性心动过缓、房室结功能障碍者，可选缓释硝苯地平或长效二氢咄唗。对千B受体阻断药和CCB不能耐受、无效或禁忌又需要控制心率的患者可选择伊伐布雷定控制心率。曲美他唉可作为传统治疗不能耐受或控制不佳时的补充或替代治疗，可与其他药物联用，不影响血流动力学。现有证据伊伐布雷定、曲美他喷可以应用千慢性心绞痛患者治疗，以及心绞痛合并慢性心衰患者的治疗。 单用硝酸酣与P受体阻断药或钙硝酸醋;,p受体阻断药、通道阻滞药合用钙通道阻滞药三者合用心率T（反射性）*L L动脉压L j L舒张末容积L T*不变或L收缩力f（反射性）*L不变射血时间L T*不变注：硝苯地平可能引起心率和收缩力反射性加快和增强不同B受体阻断药的治疗效应和耐受性相同。只要无禁忌证，B受体阻断药应作为稳定型心绞痛的初始治疗药物。推荐使用无内在拟交感活性的选择性B受体阻断药。B受体阻断药的剂量应个体化，从较小剂量开始。如美托洛尔、阿替洛尔及比索洛尔。同时具有Q和B受体阻滞的药物，在慢性稳定型心绞痛的治疗中也有效。 2变异型心绞痛的治疗硝酸酷和钙通道阻滞药比B受体阻断药能更有效缓解和消除变异型心绞痛者的心肌缺血性发作。硝酸酷合并钙通道阻滞药可使约70％的患者完全消除心绞痛的发作；另20％的患者发作频率可被减少。防止冠脉痉挛（无论有无动脉粥样硬化性冠脉病变）是这些药物治疗的药理学基础。目前临床应用的钙通道阻滞药疗效相同，选药的依据是患者个体的反应性。 3.不稳定型心绞痛的治疗不稳定型心绞痛患者，常因动脉粥样硬化斑块的破裂和血小板凝聚而发生冠脉复发性血栓栓塞。阿司匹林可减少这类患者的心脏意外。大多数患者可静脉注射肝素。除了阿司匹林和肝素治疗外，也可用硝酸甘油和B受体阻断药作抗缺血治疗，对于没有禁忌证的不稳定型心绞痛患者，B受体阻断药可减少心肌缺血发作和心肌梗死的发展，应首选具有心脏选择性的药物如美托洛尔和比索洛尔。CCB类药物可有效缓解心绞痛症状，但不能有效预防急性心肌梗死的发生发展，因此目前仅推荐用千使用硝酸酷类和B受体阻断药仍由心肌缺血症状的患者。 （三）抗心绞痛药物的联合应用 1硝酸酷类和P受体阻断药两类药物潜在的作用相加外，B受体阻断药可降低硝酸酣引起的反射性心动过速和心肌收缩力增强。硝酸酣通过扩大静脉容积而减弱B受体阻断药引起的左心室舒张末期容积增加。硝酸酷类还可减弱因阻断B受体引起的冠状血管阻力增高。但应注意的是硝酸酷类和B受体阻断药合用时，剂量应减小，尤其是开始剂量，以防体位性低血压。B受体阻断药停药时应逐步减量，突然停药可能诱发心肌梗死。 2.钙通道阻滞药和P受体阻断药若心绞痛不能用硝酸酷和一种B受体阻断药控制，加钙通道阻滞药有时可能有效，特别是存在冠脉痉挛时。特别是单独使用二氢咄唗类钙拈抗药，尤其是短效药物，可能出现显著的反射性心动过速，如果加用B受体阻断药则可减慢心率，降低血压，因此联合应用是有益的。但是如果患者已经在用最大剂量的非二氢咄唗类钙拈抗药，如维拉帕米或地尔硫革，联合应用B受体阻断药则不产生疗效相加作用，而且很可能导致过度的心动过缓、心脏传导阻滞、心力衰竭。 3.钙通道阻滞药和硝酸醋对严重的稳定型或变异型心绞痛，一种硝酸酷和一种钙通道阻滞药合用比单用其中任何一种有更好的治疗效应。因硝酸酣主要降低前负荷，而钙通道阻滞药主要降低后负荷，合用可协同降低心肌耗氧量。但联合用药可能会导致血管的过度扩张和血压降低。对合并心衰的稳定型心绞痛、病窦综合征和房室传导阻滞的劳累型心绞痛患者，可以谨慎地选用二者联合用药，而且最好选择作用缓和或新型长效的钙拈抗剂。 4.钙通道阻滞药、B受体阻断药和硝酸酷二氢咄唗类和硝酸酷类可扩张心外膜冠状血管，二氢咙唗类降低后负荷，硝酸酣类降低前负荷，B受体阻断药减慢心率和减弱心肌收缩力，因此三药合用无论是理论上，还是临床实践上都被证实是有益的。对于联合使用两种不同类别的抗心绞痛药物而仍不能控制的稳定型心绞痛，可联合使用这三类抗心绞痛药物。三类抗心绞痛药物合用引起的不良反应会显著增加。在这种联合应用中，只有二氢P比唗类适合与B受体阻断药合用，而非二氢咄唗类维拉帕米和地尔硫革不适合。 复习思考题 l试述高血压药物选用原则。 2.简述血管紧张素转化酶抑制剂的降压机制及其临床应用。3.简述高血压的特殊人群的降压治疗。4.试述硝酸酣类与普蔡洛尔联合应用冶疗心绞痛的药理学基础。5.简述急性心肌梗死的主要治疗策略。 l李俊临床药理学．第5版北京：人民卫生出版社，20132.中国高血压防治指南修订委员会．中国高血压防治指南．第3版北京：人民卫生出版社，20103.王辰内科学第3版．北京：人民卫生出版社，2015笔记4. Li Y, Li XH, Huang ZJ, et al. A randomized, double blind, placebo-controlled, multi center phase II trial of AllisartanIsoproxil in essential hypertensive population at low-medium risk. PLoS One,2015,10(2):eOl175605.中华医学会心血管病学分会慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南中华心血管病杂志，2007(35):195-206（袁洪） 第三节心律失常的临床用药 心律失常(cardiac arrhythmia)是指心动频率和节律的异常，是心血管系统常见的临床病征。其临床症状表现不一，轻者可无自觉症状，严重者可引起心脏泵血功能障碍，甚至危及生命。心律失常的治疗有药物治疗和非药物治疗（起搏器、电复律、导管消融和手术等）两种方式。药物治疗在抗心律失常方面发挥了重要作用，但应注意抗心律失常药存在着致心律失常(proarrhythmia)的毒副作用。为合理应用抗心律失常药，需要掌握心脏电生理特性、心律失常发生机制及药物的抗心律失常作用。 一般按心律失常时心动频率的快慢将其分为缓慢型心律失常和快速型心律失常两类。缓慢型心律失常包括窦性心动过缓、房室传导阻滞等，常用阿托品及异丙肾上腺素治疗，以加快心率、改善房室传导。快速型心律失常包括窦性心动过速、房性期前收缩、房性心动过速、心房颤动、心房扑动、室上性阵发性心动过速、室性期前收缩、室性心动过速及心室颤动等，可用多种类型药物治疗，以期控制心律失常，维持机体正常的血流动力学状态。本节所述抗心律失常药临床主要用于快速型心律失常的治疗。 一、心律失常的电生理学基础 心脏疾患、全身血液和电解质紊乱以及自主神经系统功能失调，都可能改变心肌的电生理状态，成为诱发心律失常的直接或间接原因。心律失常的发生机制可概况为以下两方面：在多种病理生理因素影响下，当窦房结自律性发生异常改变，可引发窦性心动过速或窦性心动过缓，亦属冲动形成异常所致的心律失常。（二）冲动传导障碍1.单纯性传导障碍包括传导减慢、传导阻滞及单向传导阻滞，后者的发生可能与邻近细胞不应期长短不一或病变引起的传导递减有关。 2.折返激动指一次冲动下传后，又沿另一环形通路折回，再次兴奋已兴奋过的心肌，是引发快速型心律失常的重要机制之一。折返激动的发生取决于环形通路的存在、冲动传导速度下降及邻近心肌纤维有效不应期的不均一性。在病理条件下环行通路发生单向传导阻滞，或因病变导致传导减慢都可诱发折返激动。单次折返引起一次期前收缩连续折返则引起阵发性心动过速、扑动或颤动。有的心律失常在冲动形成和传导障碍双重因素下发生，致使心脏受两个并存起搏点不同程度的支配，形成并行心律。 二、抗心律失常药物的分类 抗心律失常药物是防治快速型心律失常的主要手段，现在广泛使用的是改良的Vaughan Williams分类，根据药物的电生理作用分为四类：I类：钠通道阻滞药，根据阻滞钠通道特性和程度的不同，及对钾通道和APD影响的差异又将其分为Ia、Ib、I C三个亚类。I a类：代表药有奎尼丁、普鲁卡因胺、丙咄胺等。I b类：代表药有利多卡因苯妥英钠、美西律、妥卡尼等。I C类：代表药有普罗帕酮氯卡尼莫雷西唉等。II类：B－肾上腺素受体阻断药，代表药有普禁洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等。川类：延长动作电位时程(APD)的药物，代表药有胺殡酮索他洛尔等。W类：钙通道阻滞药，代表药有维拉帕米她尔硫革等。 其他未列入Vaughan Williams分类的抗心律失常药尚有：腺昔，用于室上性心动过速；洋地黄类，用于治疗心房纤颤和阵发性室上性心动过速等。目前临床常用的以及正在研究中的抗心律失常药物及其作用的通道和受体与主要的电生理作用见表22-6。 类别作用通道和受体APD或QT间期`常用代表药物I a阻滞INa++延长＋奎尼丁、丙咙胺、普鲁卡因胺I b阻滞INa缩短＋短＋利多卡因、苯妥英钠、美西律、妥卡尼IC阻滞INa+++一书》一－-----不变氛卡尼、普罗帕酮、莫雷西唉JI阻滞凡不变阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔阻滞肘队不变纳多洛尔、普萦洛尔、索他洛尔m阻滞IKr延长＋＋＋多非利特、索他洛尔、（司美利特、阿莫兰特） 阻滞IKr延长＋＋＋替地沙米、（氨巴利特）阻滞I灼，激活INa阻滞IKr,IKs延长＋＋＋伊布利特阻滞IK，交感末梢延长＋＋＋胺姨酮、azi milid e延长＋＋＋澳茉胺排空去甲肾上腺素1V阻滞ICa L不变维拉帕米、地尔硫掖开放IK缩短＋＋腺昔其他阻滞M2缩短＋＋阿托品阻滞Na/K泵缩短＋＋地高辛注：离子流简称lNa：快钠内流；INaS：慢钠内流；IK：延迟整流性外向钾流；lKr、lks分别代表快速、缓慢延迟整流性钾流；Ito：瞬间外向钾流；ICaL:L型钙电流；B、M2分别代表肾上度腺索能B受体和毒煦碱受体。表中（）为正在研制的新药。有人将莫雷西啖列入I b类。表内＋表示作用强(-)I a类笔记本类药阻滞心肌细胞膜快钠通道，对钠通道的阻滞作用强度介千I b和I C类之间，能适度阻滞心肌细胞膜钠通道，抑制4相Na十内流，降低自律性，不同程度地减慢0相除极和减慢传导，降低vmax;另外，还能明显延长复极过程(APD、ERP)，且不同程度地抑制心肌细胞膜对K十和Ca2＋的通透性，因而有膜稳定作用。它们在心肌的作用部位广泛，用千治疗室上性及室性心律失常。 奎尼丁(quinidine) 1918年Frey率先使用奎尼丁治疗各类心律失常，之后50年间奎尼丁曾经是临床广泛应用的最重要抗心律失常药物。但因其不良反应明显，有报道本药在维持窦律时使死亡率增加，且近年来一些新型药物的开发和应用，目前奎尼丁巳少用。 【体内过程】口服经胃肠吸收迅速而完全，30分钟起效，血药浓度达峰时间为1~2小时，作用持续约6小时。生物利用度个体差异较大，约为44%-98%。本品与血浆蛋白和组织亲和力高，血浆蛋白结合率约80%，组织中药物浓度较血药浓度高10~20倍，心肌浓度尤高，表观分布容积为2~31/kg。有效血药浓度为3~6µg/ml，中毒血药浓度8µg/ml。 主要经肝脏氧化代谢，其经化代谢物仍有药理活性。其代谢物及原形均经肾排泄，其中原形仅占排泄量的l0%～20%。本品血浆消除半衰期为6~8小时。老年患者、心力衰竭或肝、肾功能明显受损的患者，本品消除半衰期延长，故临床用量应酌情减少。 【药理作用与机制］奎尼丁可与心肌细胞膜激活型钠通道蛋白结合，低浓度(90% 半衰期--··-··-36~48h--_＿＿尸－----r压8h有效血浆浓度0.5-1.5ng/ml10-25ng/ml中毒』抖炙浓度,、>2ng/ml__>35ng/ml二__＿_＿---，．＿＿~-…--m·一．...己＿＿4．··一一｀I:．一．．．一，玉一血浆蛋白结合率20%-40%>90%代谢百分率一－20 % ． 匡耋－---－一~•．-－－工.>.80%_._＿＿＿土飞．．．＿_日剂量（低负荷量或维持量）0.125-0.25mg_0.05-0.2mg快速洋地黄化剂量首剂首剂0.25-0.5mg，继0.5-0.7S-mg, q0.2-0.4ipg,q12h，连续3次8h，连续3次【药理作用与机制】强心昔增强心肌收缩性的直接作用及调节交感神经系统功能、减慢心率的间接作用以及降低衰竭心脏氧耗量的综合效应，是其治疗CHF的药理学基础。而对心电生理的影响则在其治疗心律失常中发挥重要作用。NOTE1.正性肌力作用(positive inotropic effect)强心昔直接增强心肌收缩性的作用，在离体心肌实验中巳得到证实。临床上，强心甘增强CHF患者心肌收缩性的作用，则可通过观察其对心功能曲线的影响，予以确认。用强心药(I)可使心脏在同一LVEDP水平上，射血分数和心排血量增加，此时可见心功能曲线3向左上偏移，表明衰竭心脏的心肌收缩性能得以增强（图22-4)。 2．对交感神经功能的影响CHF病理过程中，交感神经系统及RAAS亢进，心率加快，外周血管阻力增高，并有水钠渚留。强心背类药物通过其正性肌力作用，改善机体血流动力学状态，动脉系统压力感受器敏感性增高，交感神经系统反射性张力过强得以减轻，迷走神经张力则相应提高，从而使窦性心率减慢，房室结不应期得以延长。另有实验表明，强心昔类亦可对交感神经中枢产生直接影响，降低交感神经及RAAS系统活性，从而消除CHF的临床症状。 5.对神经内分泌的影响CHF的发生、发展与神经内分泌失调关系密切。强心昔能促进心钠肤(ANP)分泌，恢复ANP受体的敏感性，从而对抗RAAS，产生利尿作用。地高辛通过对RAAS的影响，降低血浆肾素活性，进而减少血管紧张素Il及睦固酮的分泌，保护心脏。 低交感神经活性的作用超过直接收缩血管的效应，外周阻力下降，组织灌流增加。［临床应用及评价】 疗效较好的CHF：高血压病、心脏瓣膜病、先天性心脏病等导致心脏长期负荷过重、心肌收缩性能受损、心排血量降低，形成低心排血量型CHF。强心昔通过改善心肌收缩性能，降低心脏前、后负荷，增加心输出量，而呈现较好的治疗效果。 疗效较差的CHF：甲状腺功能亢进、严重贫血所继发的高心排血量型CHF，应用强心背治疗疗效较差，临床治疗应以根除病因为主。肺源性心脏病所致CHF，存在肺动脉高压、心肌低氧和能量代谢障碍，尤易引发毒性反应。 不宜使用强心昔的CHF：心肌外机械因素如心脏压塞、缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄所致CHF。这些病理因素均使左心室舒张期血液充盈度严重受损，强心昔虽加强心肌收缩，亦难以改善心脏功芼记能。肥厚型心肌病伴左心室流出道狭窄，亦应避免使用强心昔。急性心肌梗死所致左心衰竭，强心昔单独使用可能增加心肌氧耗，导致心肌梗死范围扩大，应与降低前负荷的血管扩张药配伍应用。 (2)心律失常：心房纤颤的主要危险在于心房的过多冲动经房室传导到心室，使心室率过快、泵血功能受损，甚至诱发心衰，心房纤颤是强心昔临床应用的主要适应证。强心甘延缓房室传导，有效减慢心室率，使心脏泵血功能得到保护。还用于心房扑动，可减慢心室率，并促使心房扑动转为窦性心律。阵发性室上性心动过速，用速效静注制剂如去乙酰毛花昔，通过延长房室结不应期，达到中断折返冲动、终止心动过速的目的。 2.治疗CHF的临床评价强心昔用千治疗CHF历史悠久，其中地高辛是唯一经过安慰剂对照临床试验评估的洋地黄制剂，也是唯一被FDA确认能有效治疗CHF的正性肌力药，目前应用最为广泛。地高辛治疗CHF的长期临床疗效已被肯定，特别是对重症患者。但是，地高辛对心衰患者总病死率的影响为中性。 应用地高辛的主要目的是改善慢性收缩性心衰的临床状况，适用千己应用ACEI（或ARB)、B受体阻断药和利尿剂治疗而仍持续有症状的慢性收缩性心衰患者。重症患者可将地高辛与ACEI（或ARB)、B受体阻断药和利尿剂同时应用。 【不良反应与防治】主要见于大剂量时，但改用维待量疗法，不良反应可大大减少。 1主要不良反应 (1)心律失常：强心昔中毒可表现为各种不同类型心律失常。其中包括快速型心律失常如室性期前收缩、二联律，房性、房室结性或室性心动过速，甚至室颤；缓慢型心律失常如不同程度的房室传导阻滞和窦性心动过缓。 (2)胃肠道症状：为强心昔不良反应的早发症状，表现为厌食、恶心、呕吐、腹泻等。其恶心、呕吐的发生与强心昔兴奋延髓催吐化学感受区有关。作为强心甘中毒反应的先兆症状，应注意与CHF的消化道症状相鉴别。 (3)神经精神症状：常见头痛、头晕、疲倦和嗜睡。还可能出现视觉及色觉障碍（黄视或绿视症），为强心昔中毒反应的先兆症状。2.不良反应的促发因素(I)电解质紊乱：低钾血症时，心肌细胞Na+-K+-ATP酶受抑制，易促发强心昔毒性反应。(2)疾病因素：心肌缺血时，对强心昔引发的心肌迟后除极及触发活动尤为敏感，易致心律失常。(3)老年：老年入身体肌肉渐趋消瘦，地高辛表观分布容积缩小，又可能伴发肾排泄功能减退，致地高辛消除延缓，体内贮留增多，易诱发毒性反应。 (4)药物的相互作用：一些药物，如奎尼丁、胺懊酮、维拉帕米、硝苯地平、卡托普利、螺内酷、嗟嗓类和强效利尿药等，或延缓地高辛消除，或增加其生物利用度，或使心肌敏感性增高，都是促发强心背中毒不可忽视的因素，合用时应降低地高辛剂量。 (2)预防：根据患者年龄、体重、心功能状态、肾功能状态及临床合并症，制订个体化用药方案是预防强心昔中毒的关键。及早发现并消除中毒促发因素，并根据实测血药浓度合理调整用药剂量，是有效的预防措施。 (3)治疗：根据中毒症状的类型和严重程度，及时采取相应措施。如停用强心昔及排钾利尿药；补充钾盐，及时纠正低钾血症；选用抗心律失常药物有效控制严重心律失常，如苯妥英钠对强心昔所致快速型心律失常效果显著。使用地高辛特异抗体片段(Fab)，救治危及生命的强心昔严重中毒病例收到良好效果等。 ［药物相互作用】一般常用药物与强心昔合用，可通过影响后者的药动学过程和药效强度而改变其临床疗效和毒性。 抗心律失常药奎尼丁、维拉帕米、胺碟酮和普罗帕酮与地高辛合用，可使后者肾清除率下降、表观分布容积降低，血浆地高辛浓度增高50％以上。在此情况下，应适时调整地高辛的剂量，实施血药浓度监测，以保证临床用药安全。 卡托普利和硫氮酮等钙通道阻滞药与地高辛合用，亦可能降低其消除率，血浆地高辛浓度增高。降血脂药考来烯胺和考来替泊与地高辛合用，可在肠腔内吸附地高辛，使其经肠道吸收减少，血浆地高辛浓度降低30%。 抗生素如红霸素、四环素等可抑制肠腔菌群，减少地高辛降解，以致其生物利用度提高，血浆地高辛浓度可增高40％以上。 嗟唉类和拌利尿药使用不当，可致低钾血症，导致心肌对强心甘敏感性增加，而出现强心昔中毒性心律失常。 ［用法与注意事项】 1.传统用法强心甘的传统用法分为两个步骤，先给足全效量再给维持量的方法，现在已少用。即先于短期内使用足量强心昔，以基本控制CHF临床症状，此即“洋地黄化“过程，可以较快发挥疗效但是中毒发生率可达20%，然后采用维持量使血药浓度稳定于有效治疗浓度范阶，以保持和巩固疗效。地高辛口服制剂的洋地黄化剂量为1.25-1.5mg；维持量为每日0.125-0.25mg。CHF病情紧急的病例，宜应用速给法，地高辛片首剂0.25-0.5mg，继后每8小时服用0.5-0.75mg，可于1天内达到洋地黄化。 去乙酰毛花昔注射剂和毒毛花昔K注射剂仅用于CHF病情紧急、且体内无强心昔蓄积的患者。去乙酰毛花昔首剂0.4-0.8mg或毒毛花昔K0.125-0.25mg以葡萄糖注射液稀释后缓慢静脉注射，经2小时后再次静注用药，以实现洋地黄化，可迅速消除急性心力衰竭的严重症状。 2.现代用法采用小剂量逐日恒量给药法。对一般CHF患者，可采用此法，每日口服地高辛0.125-0.25mg，约1周(4~5个半衰期）达有效稳态血药浓度，获治疗效果。这种给药方法明显降低地高辛中毒发生率。洋地黄毒昔的用法见表22-7。 六、血管扩张药 血管扩张药(vasodilators)通过扩张外周血管，使静脉回心血量减少，降低心脏的前负荷；通过扩张小动脉，降低外周阻力，减轻心脏后负荷，进而消除CHF的临床症状，改善患者生活质量，在CHF临床治疗中发挥重要作用。 （一）硝基血管扩张药 硝基血管扩张药(nitrovasodi lators)是指能释放NO，激活鸟昔酸环化酶，使cGMP合成增加而松弛血管平滑肌，发挥扩张血管作用的药物。CHF治疗中常用硝酸酷类(n i trate)药物。常用药物有硝酸异山梨酷(isosorbidedinitrate)及硝酸甘油(nitroglycerin)等。【药理作用与机制】硝酸酷类通过扩张容量血管和肺血管，降低中心静脉压，使心脏前负荷降低；并通过降低肺动脉及外周血管阻力使心脏后负荷降低，增加心排血量。心脏前后负荷的降低，使心肌耗氧量减少，CHF的临床症状减轻，患者运动耐力提高，有利于心功能的改善与提高，衰竭心脏的心功能曲线向左上偏移（图22-4，心功能曲线3)。 【临床应用及评价］由于本类药物临床长期应用导致水钠游留产生耐受性，故不宜单独用于CHF治疗。因此，血管扩张药治疗CHF是一种辅助疗法，主要用于强心昔和利尿药治疗无效的CHF或顽固性CHF，配合强心、利尿措施用于中重度及难治性CHF的治疗。 双盲安慰剂对照临床试验证明，硝酸异山梨酷片剂口服(40mg q6h)连续用药12周，其消除CHF症状提高患者运动耐力的临床疗效仍得以维持。降低肺动脉压和肺毛细血管樑压的作用亦可维持，而动脉压及外周血管阻力则可能恢复至用药前水平，表明人体对硝酸异山梨酷扩张阻力血管的作用易产生耐受性，而对其扩张容量血管和肺血管作用的耐受性产生较慢，可见硝酸酷类药物舒张静脉容盘血管的作用较突出。 临床试验证明，硝酸异山梨酷与其他血管扩张药如阱屈嗓合用，可增强其临床疗效，并使改善血流动力学的作用得以维持。以地高辛和利尿药为基础治疗的CHF患者，加用硝酸异山梨酷和阱屈唉进行长期维持治疗的患者，总死亡率较加用安慰剂或眽挫唉的患者总死亡率亦有所降低。 【用法与注意事项】硝酸异山梨酷片剂口服每次10-40mg,q6h。剂量过大，并不相应提高疗效，反易导致耐受性。硝酸甘油注射剂静脉输注的初始速度为5µg/mi n，在血流动力学监护下，可每5~10分钟提高速度5µg/min，直至临床症状缓解。静脉输注维持速度一般为10-lOOµg/min，收缩压应维持在90mmHg以上。本类药物长时间连续应用易产生耐受性，故可采用间歇给药法。 （二）阱屈嗓 阱屈唉(hydralazine)主要扩张小动脉，降低外周血管阻力，使后负荷降低，心输出量增加，也可以明显增加肾血流量。因长期使用可致肾素和醋固酮分泌增加，水钠湘留，故主要短期用于肾功能不全或不能耐受ACEI的CHF患者。 七、其他治疗心衰的药物 （一）非昔类正性肌力作用药 1儿茶酚胺类在CHF全过程中，由千交感神经都处于激活状态，并且是后期病情恶化的主要因素。因此，对慢性心衰患者即使在进行性加重阶段，也不主张长期间歇静脉滴注正性肌力药。只对难治性终末期心衰患者、心脏移植前终末期心衰、心脏手术后心肌抑制所致的急性心衰，可短期应用(3~5d)对心肌B]受体有相对选择性作用的多巴酚丁胺(dobutamine)，剂量为2.5-lOµg/(kg·min)；或用选择性作用丁D1、队受体的多巴胺(dopa皿ne)，扩张肾、肠系膜及冠状血管，增加肾血流量及肾小球滤过率，促进排钠；稍大剂量激动f3I受体，加强心肌收缩性。剂量为l.5-10µg/(kg·min),均采用静脉滴注。但两药均不宜作CHF治疗的常规用药。 2磷酸二酷酶抑制药(phosphodiesterase inh心tors, PDEI)强心双咙唗类(cardiac bipyridine)系化学结构与药理作用机制不同千强心昔类和儿茶酚胺类的正性肌力作用药物。因具有特异性磷酸二酷酶抑制作用，故又称磷酸二酷酶抑制药(PDEI)。目前临床应用的有氨力农(amrinone)及其衍生物米力农(milrinone)的静脉注射制剂。 【药理作用与机制】强心双咄唗类药物对心肌和血管平滑肌细胞内磷酸二酷酶有特异性抑制作用，从而增加心肌和血管平滑肌细胞内cAMP浓度，进而使Ca2＋进入心肌细胞，产生正性肌力作用；血管平滑肌细胞内cAMP，可促进肌浆网对Ca2＋的摄取，使平滑肌细胞内Ca2＋浓度降低，产生外周血管扩张效应。氨力农和米力农基本作用相似，但后者对磷酸二酷酶的抑制作用较前者强约l5~20倍。它们的消除半衰期为2~3小时，其用量约40％以原形经尿排出。 【临床应用及评价］本类药用于CHF治疗，可降低外周血管阻力，提高心排血量，降低左心室充盈压，改善心脏功能，但是临床应用中仅限于严重CHF患者的短期应用。一般应用氨力农0.5mg/kg静脉注射，进而静脉慢速注入维持量2-20µg/(kg·min)。米力农负荷量为50µg/kg，维持量为0.25-1µg/(kg•min)。鉴于氨力农长期口服应用不良反应发生率高，血小板减少发生率高达20%'故口服制剂的长期临床应用已被停止。 前瞻性随机对照临床试验证明，米力农口服制剂的长期应用，可能使心功能W级CHF患者死亡率增高，使用米力农的中度和重度CHF患者较使用安慰剂的患者更易发生严重不良反应如低血压和晕厥，心律失常发生率亦有所增高，表明米力农亦不适合作为口服制剂长期应用，仅供短期静脉输注治疗急性心力衰竭。 3钙增敏剂左西孟旦(simendan)是一种钙增敏剂，通过结合于心肌细胞上的肌钙蛋白C促进心肌收缩；也能介导ATP敏感钾通道，发挥血管扩张和轻度抑制磷酸二酷酶的作用。急性心衰患者哪应用该药可增加心排量、降低肺毛细血管樑压等。适用于经利尿剂、ACEI和洋地黄类药物治疗疗效不佳，且需增加心肌收缩力的急性心衰的短期治疗。 （二）钙通道阻滞药 钙通道阻滞药具有扩张全身血管和冠状动脉的作用，理论上应可改善心脏做功和缓解心肌缺血，但对照的临床试验未能证实这些可能的有益作用。第一代短效的二氢咄唗类如硝苯地平(nifedipine)和具有负性肌力作用的非二氢咄唗类如地尔硫革(d如azem)、维拉帕米(verapamil)等反可使CHF患者病情恶化，可能与其负性肌力作用有关，或与激活神经、体液反应有关，但其确切的机制及临床意义仍不明确。第二代二氢阰唗类如氨氯地平(amlodipine汃非洛地平(felodipine)的血管选择性较高，负性肌力作用较弱，长期治疗心衰具有较好的安全性，对CHF患者总病死率并无影响，可用于伴有心绞痛或高血压的CHF。 八、心力衰竭的药物治疗原则 CHF的临床治疗应遵循如下合理用药原则： 1.采取综合措施，减轻心脏负荷减少患者体力活动和精神应激是减轻衰竭心脏负荷的基本措施。严重CHF患者应卧床休息，待心功能改善后，适当下床活动，以逐步增强体质。高血压并发CHF患者，使用抗高血压药物有效控制血压，亦是减轻心脏负荷的有效措施。 2限制钠盐摄入适当限制日常饮食中钠盐摄入量，是进一步减轻心脏负荷的有效措施。 6.神经内分泌抑制剂的联合应用少ACE I与B受体阻断药的联合应用称为“黄金搭档＂，会产生相加或协同的有益作用，尽早合用可以进一步降低死亡危险性。两药合用后可以交替或逐步增加剂量，分别达到各自的目标剂量。(2)ACE I与醋固酮受体拈抗药的联合应用可以进一步降低CHF患者的病死率，但是要注意监测血钾水平，避免出现高血钾。＠ACEI、B受体阻断药与醒固酮受体拈抗药的联合应用称为“金三角”，是慢性CHF的基础治疗方案。ACEI不能耐受时可用ARB替代。 7.强心昔类药物CHF患者，经前述综合措施治疗，仍不能有效控制临床症状时，可加用强心昔类。此类药物尤适用千CHF伴发心房纤颤的患者。地高辛片剂为最常用制剂，其用法可依心衰严重程度而定。轻度患者可用地高辛维待量逐日给药法；重度患者则可按地高辛速给法用药。 8.硝酸酷类血管扩张药的应用硝酸酷类的作用以扩张静脉容量血管为主要特征，尤适用于治疗肺循环淤血的左心衰竭患者。 随着对CHF病理生理过程认识的不断提高，现代CHF的药物治疗从观念到临床试验，都取得了长足进步，有望通过综合性药物治疗措施，提高患者生活质量，降低近期死亡率，以期达到进一步改善CHF患者临床预后的目的。 （谭焕然） 第五节动脉粥样硬化的临床用药 动脉硬化是动脉管壁增厚、变硬、管腔缩小等各种退行性和增生性病变。动脉粥样硬化(athe ro sclerosis, AS)是动脉硬化的最常见类型，AS和冠心病是常见的心血管疾病，也是危害人类健康的常见病。AS的特点是受累动脉的病变从内膜开始，先后有多种病变合并存在，包括局部有脂质和复合糖类积聚、纤维组织增生和钙质沉着形成斑块，并有动脉中层的逐渐退变，继发性病变尚有斑块内出血、斑块破裂及局部血栓形成。由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。AS的发生与血脂异常有直接关系，故调血脂药可防止血脂异常者发展为动脉粥样硬化性疾病，并可对已有动脉粥样硬化性疾病的患者进行治疗。因此，抗动脉粥样硬化药物的研究和应用日益受到重视。 一、概述 (—)血脂和脂蛋白 血脂是血浆中脂类的总称，包括胆固醇(choles terol, Ch)、三酰甘油(triglyceride, TG)、磷脂(phospholipid, PL)和游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)等。胆固醇又分为胆固醇酣和游离胆固醇，两者合称为总胆固醇(total cholesterol, TC)。血脂均不溶于水，需与不同的载脂蛋白(apolipoprotein, Apo)结合成为亲水性脂蛋白(lipoprotein, Lp)，溶于血浆，进行转运和代谢。 脂蛋白为大分子复合物，应用超速离心方法，可将血浆脂蛋白分为：乳糜微粒(chylomicron, CM)、极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)、中间密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein, IDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)和高密度脂蛋白(hi gh density lipoprotein, HDL)五类。其中LDL、IDL、HDL为富含胆固醇的脂蛋白。已有充分证据表明，LDL、IDL增高有显著的致动脉粥样硬化作用。CM、VLDL为富含三酰甘油的脂蛋白，某些富含三酰甘油的脂蛋白也有致动脉粥样硬化作用。而HDL有抗动脉粥样硬化作用。 （二）脂蛋白代谢失调与动脉粥样硬化 脂蛋白代谢失调引起的高脂蛋白血症分为原发性（遗传性）和继发性两类。原发性高脂蛋白血症病因尚不清楚，属于遗传性脂代谢紊乱疾病；继发性高脂蛋白血症由其他疾病引起，如糖尿病、肾脏疾病、甲状腺功能低下、糖原累积病等。如果原发疾病能够获得有效治疗，继发性高脂蛋白血症一般可得到控制。WHO关于高脂蛋白血症的分类是国际通用的分类系统（表22-8)。 血脂变化分型脂蛋白变化 I型---CM增加..,＿丛－-----r r r r IIa型LDL-C增加r rIIb型`----－贮LDL-C和VLDL-C同时增加一...."'------－叶... f f r r III型CM残粒和VLDL-C残粒增加r r T T一一.... V型VLDL-C和CM同时增加f f f f 血脂代谢异常，特别是血清总胆固醇和LDL－胆固醇的升高、HDL－胆固醇的降低是冠心病发病的主要危险因素，也是冠心病患者冠状血管意外的促发因素。心血管疾病的发生几率因LDL-胆固醇升商HDL－胆固醇降低和LDUHDL比值升高而增高。高LDL或低HDL最终会因动脉粥样硬化使大动内膜受损后，血流中的单核细胞移行至动脉的内皮下层，形成巨噬细胞，同时，血中的LDL也进入内皮下层并被氧化，氧化后的LDL容易被巨噬细胞吞噬，后者转变为泡沫细胞。大量泡沫细胞积聚形成脂质核心，使内皮凸向动脉腔，并有平滑肌细胞的移行与增生，形成纤维帽，上述过程即形成了动脉粥样硬化斑块。如果LDL的这种作用持续或者反复出现，则可发生明显的细胞增生，并伴有细胞死亡频率增加，血管壁因胶原蛋白等物质增多而逐渐增厚。 二、调血脂药 （一）主要降低TC和LDL的药物 1. HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）本类药物的作用是抑制胆固醇的体内生成。经甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是胆固醇合成的限速酶，HMG-CoA还原酶抑制剂是该酶的结构类似物，1976年从真菌中提取，1987年洛伐他汀在美国上市。该类药物能有效降低TC和LDL胆固醇。目前国内临床应用的HMG-CoA还原酶抑制剂有洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravas tati n)氮伐他汀(fluvastati n)和阿托伐他汀(ator-vastatin)，较新的还有瑞舒伐他汀(rosuvastatin)。 【体内过程］普伐他汀和氮伐他汀经体内代谢成无活性或活性很低的代谢产物，而洛伐他汀和辛伐他汀为前体药，必须经代谢生成活性代谢产物才能产生作用。本类药物口服后肠道吸收率在30%~98%，但首关效应明显，生物利用度只有5%~30%。临床常用的他汀类药物药动学参数见表22-9。 药动学参数普伐他汀氪伐他汀洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀肠道吸收率（％）34983060~80峰浓度时间(h)10.5-0.72~4l.3~2.4l~2血浆蛋白结合率（％）5098959598生物利用度（％）18l9~295512肾脏排泄率（％）20510132肠道排泄率（％）7090836090半衰期(t迈，h)I.3-2.7I.233l4【药理作用与机制］HMG-CoA还原酶抑制剂通过多种途径发挥作用。 (I)调脂作用：心竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，阻断肝脏内胆固醇合成。这是HMG-C oA还原酶抑制剂的主要作用机制；＠使细胞内胆固醇库耗竭；＠促进LDL受体的转录，使肝脏内LDL受体增多，促进血液内LDL向肝内的转移，导致LDL及其前体IDL从血液的清除增加。LDL受体、HMGCoA还原酶和HMG-CoA合成酶的启动子区均具有类固醇反应元件(sterol-response elements, SRE)，所以这些基因的转录在某种类固醇蓄积时会被抑制，而由HMG-CoA还原酶抑制剂引起的类固醇量的减少可解除这种抑制，故可导致I-IMG-CoA还原酶和LDL受体数量的增加。HMG-CoA还原酶抑制剂引起的HMG-CoA还原酶合成量的增加是长期使用这类药物的不利方面；＠改变VLDL的组成，并使其生成减少，同时VLDL从血液的清除增多；＠由于胆固醇合成被抑制，肝脏内ApoB-100的合成也被抑制，并因此引起VLDL合成减少和随后的LDL产生减少。 在血浆LDL胆固醇降低后，由千HMG-CoA还原酶的诱导，胆固醇合成代偿性增多，降低的LDL水平维持在一个稳定状态。 (2)其他作用：心改善血管内皮对扩血管物质的反应性，抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移；＠减轻动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，降低血浆C反应蛋白，延缓动脉粥样硬化过程；＠抑制单核细胞－巨噬细胞的黏附和分泌功能，抑制血小板聚集和提高纤溶活性。 【临床应用及评价】HMG-CoA还原酶抑制剂主要用于II a和II b型高脂蛋白血症的治疗，包括杂合子家族性高胆固醇血症和其他原发性高胆固醇血症（如多基因高胆固醇血症），也可用于遗传性家族性高脂血症引起的混合性高胆固醇血症和高三酰甘油血症。单独使用或与胆汁酸结合树脂或烟酸合用能有效降低血浆LDL。儿童应限制在还有少许受体活性的纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症者。由于胆固醇合成的昼夜特点，本类药物如每日给药一次，则应在睡前服用。他汀类药物降低血总胆固醇与LDL－胆固醇水平的幅度为18%-55%，对血三酰甘油的降低幅度略弱，为7%～30%，还有一定升高HDL－胆固醇水平的作用，约为5%～15%。调脂作用与剂量相关。 此外，本类药可用于动脉粥样硬化、冠心病及缺血性脑卒中的防治。 【不良反应与防治】HMG-CoA还原酶抑制剂一般较为安全，副作用通常较轻且短暂，主要为头痛、失眠、抑郁及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。大约有0.5%-2.0％的患者发生转氨酶升高，胆汁淤积和活动性肝病被列为本类药物的禁忌证。他汀类可引起肌病，包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解，在安慰剂对照试验中，不同他汀类药物的肌肉不适发生率不同，一般在5％左右。肌炎最常发生于合并多种疾病和（或）使用多种药物治疗的患者，单用标准剂量的他汀治疗很少发生肌炎，但当使用大剂量或与其他药物合用时，肌炎的发生率增加。妊娠和哺乳妇女应禁用。 【药物相互作用】多数他汀类药物由肝脏细胞色素(CYP450)进行代谢，因此同其他与CYP药物代谢系统有关的药物同时使用可发生不良的药物相互作用。联合使用他汀类和贝特类药物有可能增加发生肌病的危险，必须合用时应采取谨慎、合理的方法。 【用法与注意事项】洛伐他汀一般从每日20mg开始，睡前服用，视病情酌情增减。辛伐他汀可从每日5~10mg开始，睡前服用。普伐他汀每日10-40mg。氛伐他汀每日20~40mg，睡前服用。阿托伐他汀每日1次，10mg，该药半衰期较长，可在一天内的任何时间服用，并不受进餐影响，但最好在晚餐后服用。本类药物可能引起肝功能异常，用药前后应定期检查肝功能。如出现全身性肌肉疼痛、僵硬、乏力时应警惕肌病的发生。由于HMG-CoA还原酶对发育中的胎儿有重要作用，本类药物不能用于妊娠妇女。 2.胆汁酸结合树脂为阴离子交换树脂。属于本类药物的有考来烯胺(cholestyramine)和考来替泊(col es tipol)。【体内过程］本类药物为大分子碱性阴离子交换树脂聚合物，不溶于水，不被消化酶水解，也不被胃肠道吸收。 【药理作用与机制］胆汁酸是胆固醇的代谢产物，正常时95％在空肠和回肠内被重吸收。胆汁酸结合树脂在肠道内和胆汁酸结合，形成不溶性化合物，阻止胆汁酸重吸收，而从粪便排出。应用胆汁酸结合树脂后，胆汁酸的排泄率可提高10倍。胆汁酸的清除率增高可促进胆固醇在肝脏内经7a轻化酶代谢生成胆汁酸，这一代谢途径在正常时由胆汁酸负反馈控制。胆固醇水平降低，导致LDL受体增多和HMG-CoA还原酶活性增高，LDL受体数量的增多使LDL从血浆内清除加快而致LDL浓度降低。纯合子的患者因LDL受体产生具有遗传性缺陷，对这类药物没有反应，但杂合子患者具有受体的一个正常基因，仍可有反应。而HMG-CoA还原酶活性反馈性增高，可使胆固醇合成增加，因此本类药与HMG-CoA还原酶抑制剂合用，作用显著增强。 【临床应用及评价］胆汁酸结合树脂主要用于II a型高脂蛋白血症的治疗，主要降低总胆固醇和LDL－胆固醇浓度。本品不从胃肠道吸收。用药后24~48小时血浆胆固醇浓度开始降低，l个月内达最大疗效。对LDL的作用与剂量相关，当胆汁酸结合树脂用到最大剂量时，血液中LDL可降低20%～35%。一般来说，VLDL在用药第一周内，可降低5%～20%，然后作用逐渐减低，大约四周，VLDL和TG可恢复到用药前水平。但VLDL和IDL较低者，开始应用胆汁酸结合树脂时，TG的增加可能明显，而且维持时间可能较长。因此，胆汁酸结合树脂多只是适用于仅有LDL升高的患者，如家族性高胆固醇血症和多基因高胆固醇血症。胆汁酸结合树脂不影响HDL。 【不良反应】不良反应较常见，恶心、腹胀、消化不良、便秘为胆汁酸结合树脂的常见副作用。因WTE为胆汁酸结合树脂和胆汁酸结合，故也能同时降低食物内脂肪的吸收，大剂量应用时可引起脂肪痢，亦可影响脂溶性维生素的吸收。 【药物相互作用】离子交换树脂与酸性化合物有很高的亲和力，可和酸性药物结合而阻碍其吸收，如华法林和其他抗凝药、氯嗯秦、保泰松、巴比妥类、甲状腺素、强心甘三四环素、万古霉素、铁盐、普伐他汀氛伐他汀、叶酸、保维生素C等，如与这些药物合用，应在用胆汁酸结合树脂前1小时或其后2小时使用。 （用法与注意事项】考来烯胺和考来替泊可从每日20g开始，逐步增加到每日30g，本品粉剂与120~180ml水或其他液体混合成为混悬液分3~4次服用。应从小剂量开始，逐步增加，以产生最理想的血脂调节作用而胃肠道不良反应又最少为目的。 3酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(acyl-coenzyme A cholesterol acyltransferase, ACAT)是一种催化细胞内胆固醇生成胆固醇酷的酶。在肝脏，可促进VLDL的组成并进入血液循环及随胆汁分泌至肠腔。小肠内膜的ACAT与胆固醇吸收及乳糜微粒的分泌有关。因此，抑制ACAT活性可以同时减少内源性及外源性胆固醇的量，有效降低血胆固醇水平。同时，动脉粥样硬化病灶形成的关键环节—动脉管壁内膜平滑肌细胞和巨噬细胞的泡沫化过程与ACAT直接相关。故ACAT与血胆固醇水平及动脉粥样硬化有密切关系。因此，抑制ACAT活性可以发挥调血脂及防治动脉粥样硬化的效应。 亚泊甲茉胺(melinamide，甲亚泊酰胺） 本品通过阻碍胆固醇在肠道的吸收及肠肝循环，促使胆固醇排出体外，从而降低体内的胆固醇水平。服用甲亚油酰胺后，能显著性抑制因高胆固醇饮食引起的血清总胆固醇升高。本品适用千高胆固醇血症、动脉硬化症。副作用较轻，可有腹泻、软便、食欲缺乏、恶心、头痛、头晕等。 （二）主要降低TG及VLDL的药物 苯氧酸类（贝特类）降脂药 本类药物种类较多。1962年报告氯贝丁酷(clofibra te)有血脂调节作用，主要降低三酰甘油及VLDL，但由于其对肝功能有损害作用，安全性欠佳，现已少用。目前应用于临床的贝特类药物有吉非贝齐(gemfi brozil)、苯扎贝特(bezafi brate)、非诺贝特(fenof加ate)、环丙贝特(ciprofibrate)和利贝特(l ifibrate)等。 （体内过程】本类药物口服吸收快而完全，如避开空腹与食物同服吸收率可达90％以上。2~4小时血浆药物浓度达到高峰，血浆蛋白结合率达95％以上，主要与白蛋白结合。本类药物在体内经肝微粒体CYP3A氧化，最终大多以葡萄糖醋酸结合代谢产物通过尿液排泄，少量经消化道排泄。肾功能不全时血浆药物浓度可升高而导致不良反应发生。本类药物分布广泛，肝脏、肾脏和小肠细胞的浓度高于血浆浓度。 本类药物和其他与白蛋白结合率高的药物，或主要经CYP3A4代谢的药物可发生药物相互作用，有重要临床意义的相互作用是和HMG-CoA还原酶抑制剂、华法林和口服降糖药（包括二甲双肌、格列本脉）等合用。可能有意义的药物相互作用是和经CYP3A代谢或影响CYP3A活性的药物合用，如咪嗤类药、红霉素等。 吉非贝齐的半衰期为2~7小时，肾功能不全时，消除减少，血浆药物浓度升高，不良反应可能增多，特别是引起肌病。非诺贝特为前药，口服后在体内迅速水解成活性代谢产物非诺贝酸(fenofibric ac i d)，其半衰期为19~26小时，主要经肾排泄。和吉非贝齐一样，肾功能不全时，血浆药物浓度升高，不良反应可能增多。环丙贝特达峰浓度时间为1小时，消除半衰期为80小时，故可每日给药1次。 苯扎贝特的半衰期为2小时。【药理作用与机制】苯氧酸类药物特别适用千VLDL和血浆TG升高（通常同时有HDL降低）为特征的脂蛋白异常。其调血脂的作用机制有：心主要通过增强脂蛋白酷酶活性，促进VLDL的分解和VLDL中TG水解，导致血浆VLDL减少。同时由千VLDL降解增多，可引起HDL增多，其作用机制是当VLDL浓度高时，其所含的TG可和HDL的胆固醇酷进行交换，HDL因而富含TG；当VLDL浓度降低时，可供交换的TG减少，故HDL浓度升高；＠本类药物也可通过降低肝脏内Apo C皿的产生而改变VLDL的组成(Apo C皿是脂蛋白酷酶的抑制因子）；＠使过氧化物酶体增生，抑制脂肪酸合成和促进脂肪酸氧化，减少肝脏内VLDL三酰甘油的合成；＠由于胆固醇转移蛋白活性改变，导致LDL的胆固醇和TG含量改变，与LDL受体的亲和力也随之改变，最终引起LDL降低；＠由于胆固醇合成减少，LDL受体表达增强，使受体对血浆内LDL的胞吞作用增强；＠本类药物中的大多数可降低血小板的反应性和聚集作用。 【不良反应］苯氧酸类药物不良反应发生率约为5%～10%，但通常能被患者耐受而无需停药。胃肠道反应为最常见的不良反应，发生率为5%。其他不良反应有皮疹、荨麻疹、脱发、肌痛、疲倦、头痛、阳痰、贫血等。可能发生轻微的肝功能生化方面的变化。氯贝丁酷和苯扎贝特可增强口服抗凝药的作用，部分原因是在血浆白蛋白结合部位发生竞争性置换。本类药物可能促进胆结石的发生，氯贝丁酷可使胆石病发生率提高2~4倍。肝肾功能障碍、妊娠和哺乳妇女应禁用。 1吉非贝齐吉非贝齐(gemfibrozil)在化学结构上是氯贝丁酷的同类物。本品降低TG血清浓度，在大多数高脂蛋白血症患者中对高胆固醇无明显降低作用。在高TG血症者中降低VLDL，可使HDL升高。吉非贝齐抑制VLDL从肝脏分泌入血浆，同时增加脂蛋白酷酶引起的VLDL降解速率。也可抑制TG在脂肪组织内的脂解作用，阻滞肝脏对脂肪酸的摄取。这些作用导致肝脏对VLDL的合成和分泌减少。 对较轻的高TG血症，吉非贝齐可降低TG浓度约50%，甚至更多，HDL浓度可升高约15%，而LDL－胆固醇浓度无改变或升高。 吉非贝齐适用于W或V型高脂蛋白血症，及有发生胰腺炎可能的中度到重度高TG血症。在治疗过程中应监测LDL，如LDL升高，则可加用小剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂。口服一次0.3~0.6g,2次／日，早、晚餐前30分钟服用。 2.苯扎贝特苯扎贝特(bezafibrate)与吉非贝齐作用相似，可显著降低TG、升高HDL和降低LDL，也可降低TC水平。对大多数不同类型的原发性和继发性异常脂蛋白血症有效。在以高TG血症和HDL不足的患者中效果最佳，特别是非胰岛素依赖型糖尿病同时有纤维蛋白原升高者。在血脂调节方面，苯扎贝特和其他本类药相似，但与HMG-CoA还原酶抑制剂比较，降低TG和升高HDL，而对LDL和TC影响较小。不良反应较少见，在严重肾功能不全并给予大剂量时可发生横纹肌溶解。本药可减缓动脉粥样硬化过程和降低心血管病死亡率。苯扎贝特普通片200-400mg/次，3次／日，疗效佳者维持量为200mg/次，2次／日。缓释片400mg/次，1次／日，肾功能障碍时减为一日或隔日200mg。 3非诺贝特非诺贝特(fenofibrate)和环丙贝特、苯扎贝特、利贝特均为第二代苯氧酸类调血脂药。非诺贝特的作用与吉非贝齐相似，但其降低LDL作用稍强。适应证与吉非贝齐相同，用药剂量为口服lOOmg/次，3次／日。 4.环丙贝特环丙贝特(ciprofibrate)作用和氯贝丁酣相似，除可降低LDL、VLDL和升高HDL外，还可抑制血小板聚集和溶解纤维蛋白原。本药能有效治疗II a型高脂蛋白血症、II b混合型高脂血症和W型高TG血症。在II型高脂血症用药12周后，LDL－胆固醇可降低20％以上，在II a型降低更多，可达30%。在IIb型患者TG可降低40%。口服lOOmg/次，1次／日。 5利贝特利贝特(lifibrate)降低VLDL的程度和吉非贝齐相似，还能降低LDL约15%-20%。本品引起的LDL降低部分是因为改变了LDL中由胆固醇酷活性控制的胆固醇和TG含晕，并因此引起LDL与其受体结合亲和力的异常。在某些患者，由于胆固醇生物合成的抑制，肝脏LDL受体的表达可增高。利贝特可用于II a型高脂蛋白血症。口服25mg/次，3次／日。~【体内过程】口服吸收迅速，广泛分布千机体组织，30~60分钟血浆药物浓度达高峰，半衰期较短，仅20~45分钟。约90％的药物以原形和主要代谢产物烟酰甘氨酸经肾脏排泄。 【药理作用与机制】烟酸(n i cotinic acid)即维生素B3，属水溶性维生素类。烟酸为脂肪组织细胞内酷酶系统的强抑制剂，可减少游离脂肪酸向肝内转移，降低VLDL的产生和分泌，进而降低血浆内IDL和LDL水平。还可通过脂蛋白酷酶途径增加VLDL的清除率，引起TG降低。不影响胆汁酸的产生，可使HDL分解代谢减少，血浆内HDL和Apo A I升高。抑制TXA2、增加PGI2合成，二者共同作用可抑制血小板聚集和产生扩张血管的作用。可减少血液内纤维蛋白原，影响动脉硬化和血栓形成过程。还可降低血浆Lp(a)浓度，但机制不明。 【临床应用及评价】烟酸可用千Il、III、W、V型高脂蛋白血症，能有效降低升高的LDL和VLDL,从而使血清高TC和高TG降低。大剂量烟酸可以降低VLDL约50%,TG也有相应的降低，LDL降低较慢。可降低Lp(a)。烟酸单独使用可降低LDL约15%，但若与胆汁酸结合树脂合用，LDL的降低可达40%-60%，并可使HDL轻微升高。 【不良反应】治疗剂量的烟酸可产生显著的副作用。多数患者可发生血管扩张，导致皮肤潮红和强痒，使许多患者不能耐受。这种作用是由前列腺素引起，可用阿司匹林缓解。烟酸可引起低血压和血管性头痛。抗高血压药引起的直立性低血压可因合用烟酸而加重。还引起血尿酸增高，色素沉着，皮肤干燥屑肠道反应，包括胃溃疡也可发生。有时可见心律失常。大剂量可致肝功能障碍、高血糖、糖耐量异常。与HMG-CoA还原酶抑制剂合用发生肌炎的可能性增高（氮伐他汀较少引起）。 【用法与注意事项］口服给药，最好和食物同服，可减轻胃肠道刺激症状。应用时必须根据患者的反应和耐受程度审慎调整剂量。宜从小剂量开始，50~l00mg/次，3次／日，l～3周逐步增加剂量，最大剂量2~3g/日，分2~3次服用。 治疗中应定期检查血脂水平，通常在烟酸治疗头2周内，血清TC和TG可以降低，如果血脂没有降低到正常水平，应继续用药。如果用药后1~2个月TC或TG仍不降低，即应停药。有胆嵌疾病或有黄疽、肝脏疾病、糖尿病、痛风、消化性溃疡和对药物过敏等病史者应慎用。烟酸在有动脉出血、重症低血压、肝功能异常和活动性消化性溃疡者禁用。 阿昔莫司(acipimox) 阿昔莫司为烟酸的衍生物，本品口服后吸收迅速完全，一次给药后平均2小时达到血浆药物浓度高峰。消除半衰期约为2小时，故作用时间较烟酸长。食物对它的吸收和生物利用度无显著影响。不与血浆蛋白结合，在体内不被代谢，经肾排出。阿昔莫司可减少游离脂肪酸进入肝脏，因而减少VLDL的生成，降低血中IDL和LDL水平。可增高脂蛋白酷酶活性，促进VLDL的分解代谢。还可升高HDL。对N型高脂血症患者有显著降低TG的作用，在Il型患者能显著降低TC水平。一般治疗一个月内可见疗效。不良反应与烟酸相似，可因皮肤血管扩张出现灼热、播痒和红斑。偶有上腹部不适、头痛等。口服每次250mg,2-3次／日，饭后服用。 （三）降低Lp(a)的药物 Lp(a)是一种特殊的脂蛋白，大量基础和临床研究及流行病学研究表明，Lp(a)水平升高与动脉硬化及心血管疾病的发生密切相关，且独立于低密度脂蛋白、高密度脂蛋白胆固醇水平，是心脑血管疾病的独立危险因素。Lp(a)水平升高还与糖尿病、肾脏疾病、肿瘤等多种疾病密切相关。研究发现，可确切降低Lp(a)的药物有烟酸和烟酸衍生物阿昔莫司，性激素、新霉素、他汀类药物、阿司匹林及部分中药也显示了降低Lp(a)作用，但缺乏大规模临床研究证实。烟酸虽被认为是有效降低Lp(a)的药物，但因副作用及应用剂量大，限制了其临床应用。因此，寻找降低Lp(a)的有效药物，是今后研究的方向和热点。（四）胆固醇吸收抑制药依折麦布是一种选择性小肠胆固醇吸收抑制剂，作用于小肠黏膜的刷状缘，特异性结合千肠黏膜转运蛋白，选择性抑制外源性胆固醇的吸收，减少小肠中胆固醇向肝脏转运，使肝脏中胆固醇储存减少，增加血液中胆固醇的清除。本品口服后可被迅速吸收，在肠腔和肝脏中糖化为更有活力的产物依折麦布－葡萄糖醋酸昔，继而经肝肠循环，反复作用千肠黏膜转运蛋白。 依折麦布与他汀类药物分别作用于胆固醇代谢的外源性和内源性两个途径，当两者合用时，可产生协同作用，强力降低血浆LDL-C水平，优千两种药物的单独应用。本品与贝特类或烟酸类药物合用时，也都能表现出较好的协同降脂效用。依折麦布几乎不通过细胞色素P450代谢酶进行代谢，故几乎不与其他药物发生相互作用。口服本品后，由千存在肝肠循环，血浆中的清除较为缓慢，半衰期可达22小时，然后从粪便和尿液中排出。本品安全性良好，不良反应较少，可能有过敏，氨基转移酶和血清肌酸激酶升高，血小板减少等。 三、抗氧化药 氧自由基(oxygen free radical, OFR)是体内氧化代谢的产物，具有极强的氧化性。当血管内皮和白细胞受刺激或损伤时可产生大量OFR，后者进一步损伤生物膜，导致细胞功能障碍，同时氧化修饰LDL促进AS病变过程。近年发现普罗布考抗氧化作用较强，可阻止LDL的氧化修饰，对动脉粥样硬化有良好的防治效果。 普罗布考(probucol) 【体内过程］本品经胃肠道吸收有限且不规则，如与食物同服可使其吸收达最大。一次口服后18小时达血药浓度峰值，tl/2为52~60小时。每天服本品，血药浓度逐渐增高，3～4个月达稳态水平。普罗布考为脂溶性药物，主要集中分布在脂肪组织，消除缓慢，口服剂量的84％从粪便排出，1%-2%从尿中排出，粪便中以原形为主，尿中以代谢产物为主。药代动力学的个体差异较大。 ［药理作用与机制】 1降脂作用普罗布考通过降低胆固醇合成、促进胆固醇分解使血中胆固醇和LDL降低，可降低LDL10%-15%，还改变HDL亚型的性质和功能，使血中HDL胆固醇也降低，而且HDL降低的程度有时会超过LDL。对血清TG的作用不确定，对VLDL的作用甚微。降低TC的最大效应发生于用药后1~3个月内，但降低VLDL和TG的作用较弱。 2抗氧化作用具有显著的抗氧化作用，能抑制泡沫细胞的生成，延缓动脉粥样硬化斑块的形成，对已形成的动脉粥样硬化斑块可有消退作用，对肌胞和皮肤黄色瘤也有明显促消退作用。 关于普罗布考降低LDL和HDL的作用可能通过下列机制产生。(D LDL降低与LDL从血浆中清除增多有关，这种清除率的增高可能是通过LDL受体途径而产生的；＠降低HDL可能与它引起apoA I产生减少有关，但具体机制不清；＠普罗布考可增加胆固醇酷转移酶的量和活性，因而加速胆固醇酷向其他脂蛋白的转移和被具有脂蛋白受体活性的细胞吸收。 ［临床应用及评价】主要用千Il型、特别是n a型高脂蛋白血症的治疗。虽然贝特类药物在III型中常用，普罗布考在某些III型患者中也可用来降低高胆固醇浓度。普罗布考主要降低TC，对TG无明显影响。因可降低HDL，故LDL和HDL的比值已经很高的患者不应使用。也正是由千它能引起HDL显著而持久的降低，因此，只作为第二、三线治疗药使用。 【不良反应及防治】普罗布考一般可被患者接受。最常见的不良反应是胃肠道不适，腹胀、上腹痛腹泻、粪便松散，大约10％的患者可发生。偶见头痛、头晕、感觉异常等。这些副作用一般不影响继续用药，且随服药时间的延长有减轻的趋势，停药后即消失。某些患者可能ECG有QT间期延长，\(,n:~故在有心肌损害的患者中应慎用。 ［用法与注意事项】口服给药，2次／日，500mg/次，与早、晚餐同服。每日剂量不应超过lg。因普罗布考可降低HDL，故在长期治疗过程中要密切观察HDL的变化，并根据患者的情况衡量LDL和HDL变化的利弊。若经普罗布考治疗3个月后未见TC显著降低，应停止使用。为避免严重的心脏毒性发生，治疗前后应仔细检查ECG，若发现Q-T间期延长，应审慎确定是否继续用药。 四、多烯脂肪酸类 多烯脂肪酸类(polyenoi c fatty ac ids)又称多不饱和脂肪酸类(polyunsaturated fatty acids, PUFAs),根据不饱和键在脂肪链中开始出现的位置，分为n-3（或w-3)型及n-6（或w-6)型。 (-)n-3型多烯脂肪酸 二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)【体内过程］经过环氧化酶和脂氧化酶的代谢作用可生成一系列类二十烧酸，是很多生化过程的重要调节剂。【药理作用与机制】EPA和DHA主要来自海洋生物的油脂，能直接或间接产生抗AS作用，其机制如下：1.调血脂作用降低TG及VLDL，升高HDL。EPA和DHA的调血脂作用可能与促进胆固醇排泄增多，及抑制肝内脂质与脂蛋白合成有关。 2.非调血脂作用心参与花生四烯酸代谢，取代原有代谢产物前列环素(PGI2)和血栓素(TXA2)，生成PGI3及TXA3。PGI2可舒张血管及抗血小板聚集、防止血栓形成；TXA2则可使血管痉挛、促进血小板聚集和血栓形成。PGI3的作用与PGI2相同；但TXA3却不具有TXA2的作用。因此EPA和DHA具有舒张血管、抗血小板聚集和抗血栓作用；＠抑制血小板生长因子释放，从而抑制平滑肌细胞增殖和迁移，防止AS的发生；＠增加红细胞的可塑性，改善微循环；＠对动脉粥样硬化早期白细胞－内皮细胞炎性反应的多种细胞因子表达呈明显的抑制作用。 【临床应用及评价】用千高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病c【不良反应］不良反应少。大剂量时可有消化道不适等。有出血性疾病患者禁用。【用法与注意事项］以多烯康胶丸为例：每丸300mg（含EPA和DHA甲酷或乙酕210mg)；或450mg（含EPA和DHA甲酷或乙酷315mg)。口服，0．9~l.8g/次，3次／日。（二）n-6型多烯脂肪酸主要来源千植物油，包括月见草油、亚油酸等。共同特点是具有降低TC、LDL和升高HDL等调血脂作用，临床用于防止AS及其相关疾病。 五、保护动脉内皮药 在AS的发病过程中，血管内皮损伤有重要意义。受损血管内皮通透性改变，引起白细胞和血小板黏附，并释放各种活性因子加剧内皮损伤，最终促使AS斑块形成。所以保护血管内皮免受各种因子损伤是抗AS的重要措施之一。 目前应用的保护动脉内皮药主要为黏多糖。它是由氨基已糖或其衍生物与糖睦酸构成的二糖单位多次重复组成的长链，典型代表为肝素。肝素具有降低TC、LDL、TG、VLDL，升高HDL的作用，具有中和多种血管活性物质，保护动脉内皮的功能，并可阻止平滑肌细胞的增殖迁移，抗血栓形成，从多方面发挥抗AS效应。因抗凝血作用强，口服无效等，无法广泛应用。为此，人们研究出低分子量肝素和类肝素，使其既有类似肝素的抗动脉粥样硬化作用，又没有不利于AS的副作用。 六、高脂蛋白血症治疗时的合并用药 高脂蛋白血症治疗中需要合并用药的指征有：少使用胆汁酸结合树脂治疗高胆固醇血症过程中，VLDL显著升高；(2)LDL和VLDL同时升高；＠用一种药物治疗不能使LDL和VLDL降至正常；＠Lp(a)升高和其他高脂血症同时存在时。 药物的合用方式有以下几种： 1.吉非贝齐与胆汁酸结合树脂合用此种联合用药对烟酸无效的家族性混合性高脂血症有效，但可能促进胆石症发生。 烟酸和考来替泊合用治疗杂合子高胆固醇血症特别有效，其原因为：心由于树脂的作用，使LDL分解代谢增强；＠烟酸引起其前体VLDL的合成；＠烟酸抑制胆固醇在肝脏内的合成。此外，烟酸也可提高HDL水平和降低Lp(a)的水平。 这两种药的合用作用持续，而且，除了单独使用的不良反应外，不会发生新的不良反应。因为树脂具有中和酸作用，可缓解烟酸引起的胃部刺激。树脂不和烟酸结合，故可同时使用。 4烟酸与HMG-CoA还原酶抑制剂合用在治疗家族性高胆固醇血症方面，合用药比其中任何一种药单独应用时更为有效。临床对照研究证明，这种联合用药治疗家族性混合性高脂血症最有效，而且是实用的治疗方案。 5.树脂、烟酸和HMG-CoA还原酶抑制剂三者合用对于有LDL升高的严重高脂血症患者，这种合并用药能使升高的血清胆固醇降至正常范围。作用持续，很少有毒性作用，合用时各药的剂量均可低于任何一种药单独使用时的剂量，例如烟酸l~2g就可增强与之合用的另外两种药的治疗作用。 l简述HMG-CoA还原酶抑制剂对血脂的调节作用，该类药物主要用于何种类型血脂异常的治疗？2.简述舌罗布考的临床应用及注意事项。 I. Giugliano RP, Cannon CP, Blazing MA, et al. Benefit of Adding Ezetimibe to Stalin Therapy on Cardiovascula r Outcomes and Safety in Patients With vs. Without Diabetes:Results from IMPROVE-IT. Circulation,2017, PMID:2926-31502. Griva E, Kyrkou K, Stamatelopoulos K,et al. The effect of Lp(a)on cardiovasculm·function in greek pediatric population6-16ye扛s old. Prelimina1J findings in c hi!山en with or without familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis,2017,263:e207-e208（高卫真） 血液系统疾病是指原发或主要累及血液和造血组织及器官的疾病。常见的血液系统疾病有红细胞疾病（贫血）、白细胞疾病（白细胞减少症、粒细胞缺乏症、白血病）、出血凝血疾病（紫瘢、血小板异常血友病）、淋巴瘤等。本章主要介绍临床常用的血液系统疾病治疗药物，包括：贫血的临床用药、促进白细胞增生药、促凝血药及抗凝血药。 第一节贫血的临床用药—、概述 贫血是指单位容积血液中血红蛋白浓度、血细胞比容及红细胞数量等指标低于正常值下限的一种病理状态，是继发于多种疾病的一种临床表现。铁摄入不足或丢失过多，影响血红素合成，导致缺铁性贫血。缺乏叶酸或（和）维生素B12可能导致巨幼红细胞贫血。造血干细胞缺陷可能导致骨髓功能衰竭，即再生障碍性贫血。红细胞内在缺陷或外部因素异常导致破坏加速、骨髓造血失代偿导致的贫血称溶血性贫血。根据不同的病因治疗贫血，采取不同的治疗方法。 二、缺铁性贫血的临床用药 缺铁性贫血(iron-defic iency anemia, IDA)是最常见的贫血。除儿童和妊娠妇女发病率较高，铁吸收障碍和铁丢失增多也可导致缺铁性贫血。治疗缺铁性贫血，应对高危人群进行健康教育，同时查找基础疾病、去除病因，如纠正不良饮食习惯、治疗慢性失血等。药物治疗首选口服亚铁制剂，按元素铁计算补铁剂量。若口服铁剂不能耐受或吸收障碍，可以选用注射铁剂。有药物过敏史的患者，只能在具备抢救条件的情况下给予注射铁剂。铁负荷过多时可用去铁胺治疗。 铁剂 铁剂分为二价和三价铁制剂，有口服和注射两种剂型。口服制剂包括硫酸亚铁(ferrous sulfate)、富马酸亚铁(ferrous fumru·ate)、袧橡酸铁按(ferric ammonium ci trate)、葡萄糖酸亚铁(fenous gluconate)、唬珀酸亚铁(ferrous succinate)、多糖铁复合物等；注射剂包括庶糖铁(iron sucrose)、右旋糖酐铁(iron dextran)和山梨醇铁(iron sorbitex)。 ［体内过程】铁剂主要经小肠黏膜吸收，在二价状态下吸收较好。铁剂吸收空腹时较进食后提高约1/3。进入血液循环后Fe2＋被氧化为Fe3+，与转铁蛋白结合，转运到贮铁组织，再与去铁铁蛋白结合成铁蛋白贮存。红细胞破坏后，血红蛋白分解所释放的铁大多被再利用。成人所需的铁95％来自这一途径，仅约5％来自食物。儿童需铁量的30％来自食物。口服铁剂半衰期约6小时。铁的排泄以肠道、皮肤等含铁细胞的脱落为主要途径，少量经尿液、胆汁、乳汁排泄。 ［药理作用与机制］铁是人体必需的元素，参与血红蛋白的合成、线粒体的电子传递、儿茶酚胺代谢及DNA的合成等。铁缺乏会影响血红蛋白合成，引起血液携氧能力降低，造成全身组织缺氧性损伤。［临床应用及评价］临床上用千治疗缺铁性贫血，使患者的贮铁量、血红蛋白恢复正常。预防性口服铁剂可用千缺铁性贫血的高危人群，如妊娠、哺乳妇女、早产儿、发育迅速而饮食低铁的儿童以及轻微失血的成年入。铁剂治疗应持续至血红蛋臼恢复正常后2~3个月。持续出血或溶血伴血红蛋白尿等重度贫血患者应持续补充铁。 【不良反应与防治］恶心、上腹部不适等胃肠道症状，多与剂量相关。铁与肠道内硫化氢结合生成硫化铁，粪便呈黑褐色并可致便秘。儿童偶见可逆性牙齿色素沉着。长期大量服用过多铁剂，可能引起慢性中毒。注射铁剂可能出现继发性铁质沉着，引起荨麻疹、发热等过敏反应，甚至死亡。 ［药物相互作用］稀盐酸促进Fe3+转变为Fe2+，有助千铁剂吸收，对胃酸缺乏患者尤为适用。维生素C可防止Fe2＋氧化而有利吸收。铁剂与四环素类、考来烯胺、考来替泊、胰酶、胰脂肪酶、鞣酸蛋白、抗酸药三硅酸镁、钙剂、碳酸氢钠、浓茶等合用形成铁盐沉淀，铁吸收减少。西咪替丁、奥美拉嗤降低亚铁盐的溶解度，干扰铁剂吸收。氯霉素抑制骨髓造血功能，干扰红细胞成熟，不宜与铁剂合用。可与维生素C同服，避免与其他药物同时服用。 【用法与注意事项］ 1用法硫酸亚铁，成人口服，一次300-600mg,3次／日。儿童，1岁以下，口服一次60mg,3次／日；1～5岁，一次120mg,3次／日；6～12岁，一次300mg,2次／日，餐后服用。富马酸亚铁，成人口服一次200mg,3次／日。袧掾酸铁按，成人口服10％溶液，一次10-20ml,3次／日。儿童一日1-2ml/kg。葡萄糖酸亚铁，成人口服，一次300-600mg,3次／日。儿童一日30mg/kg，分三次服。唬珀酸亚铁，成人口服，一次100-200mg,3次／日。儿童一日6-18mg/kg，分三次服。右旋糖酐铁，深部肌注，一日50mg，如无不良反应可增至一日100-150mg。山梨醇铁，深部肌注，成入一日25-50mg，隔l～3日注射1次。儿童体重＞6kg，一次25mg,1次／日；儿童体重<6kg，一次12.Smg,1次／日。 2注意事项原发或继发性铁负荷过重疾病患者、肝肾衰竭者禁用铁剂。酗酒、消化性溃疡、胰腺炎患者慎用铁剂。 铁剂治疗期间，大便发黑，应注意鉴别上消化道出血。 胃酸缺乏者可同时服用维生素C，或稀盐酸合剂。 口服铁剂过量，可用1%～2％碳酸氢钠溶液洗胃，灌入去铁胺(deferoxamine)约5g；急性中毒采用肌内注射去铁胺，一次0.5g，一日2次。每100mg去铁胺可对抗8.5mg铁。亦可用二乙撑三胺戊乙酸钠钙解救。去铁胺也用于治疗多次输血导致的慢性铁负荷过重。 三、巨幼细胞贫血的临床用药 巨幼细胞贫血是血细胞DNA合成障碍导致的大细胞贫血，多由摄入不足或吸收、利用障碍导致的叶酸或（和）维生素B12缺乏所致。巨幼红细胞贫血主要采用叶酸治疗，辅以维生素B12o叶酸为水溶性B族维生素，在体内被还原成四氢叶酸，是DNA合成的重要辅酶。叶酸缺乏使DNA合成减少，细胞分裂速度下降，细胞体积大，细胞核内染色质疏松，即巨幼红细胞。 【体内过程】口服后主要在空肠近端吸收，1小时后血中药物浓度达到峰值，叶酸半衰期为0.7小时。贫血患者比正常人吸收快。体内叶酸大部分贮存于肝脏。叶酸在体内分解为蝶呤和对氨基苯甲酰谷氨酸，自尿中排泄，部分叶酸经肝肠循环从粪便中排出。 【药理作用与机制】叶酸吸收后被还原，作为一碳集团的接受体，参与多种辅酶的合成，参与蛋氨酸、甘氨酸、组氨酸代谢，胸腺啼唗脱氧核糖核昔酸以及嗦呤的合成。 【临床应用及评价】用于治疗叶酸缺乏所致的巨幼红细胞性贫血，也用于再生障碍性贫血和白细胞减少症的辅助治疗。叶酸摄入不足、妊娠或服用干扰叶酸吸收的药物（如苯妥英钠、口服避孕药、异烟阱等）可致叶酸缺乏。 甲氨蝶呤、乙胺啥唗等药物能抑制二氢叶酸还原酶，造成四氢叶酸合成障碍，因此对上述药物所~致巨幼红细胞性贫血，叶酸无效，可采用口服亚叶酸钙治疗。不能口服者，可用亚叶酸钙肌内注射。对维生素B12缺乏所致的恶性贫血，叶酸可纠正异常血象，但不能改善神经损害症状，如果单独大剂量使用叶酸，血清中维生素B12的含量进一步降低，神经损害会更严重。【不良反应与防治】不良反应较少，罕见过敏反应。静脉注射易发生不良反应，慎用。长期服用叶酸者可能出现恶区厌食、腹胀等胃肠道反应。大剂量时可能出现黄色尿。肌注亚叶酸钙可避免上述症状。【药物相互作用］1.大剂量叶酸能对抗苯妥英钠、苯巴比妥和扑米酮的抗癫痛作用。 2.长期应用避孕药、镇痛药、类固醇、柳氮磺咄唗的患者，应增加叶酸用量。3.甲氨蝶呤、乙胺啼唗、甲氧苯唗等能对抗叶酸的治疗作用。 4.与维生素C合用，可抑制叶酸的吸收。【用浩与注意事项】 1.叶酸口服，成人一次5-lOmg,3次／日，共14天。儿童酌清给予一日5~15mg。2.亚叶酸钙肌注，开始一次10mg,1次／日，l0~l5天后，改为一日5mg，直至血象正常。 维生素B12(vitamin B12，氮钻胺） 维生素B12属水溶性B族维生素，为含钻的复合物，是核昔酸合成的重要辅酶，参与叶酸代谢。［体内过程】维生素B12口服后，经肠道吸收入血，8～l2小时后血中药物浓度达峰值。约60%~70％的维生素B12以腺昔钻胺形式在肝内贮存。维生素B12以原形通过肾脏排泄。［药理作用与机制】维生素B12参与核酸和蛋白质合成，如缺乏会导致红细胞DNA合成障碍；维生素脰参与三狻酸循环，如缺乏可产生神经损害；维生素B12参与四氢叶酸类辅酶的循环利用。［临床应用及评价］主要用于治疗恶性贫血，与叶酸合用治疗抗叶酸药、脂肪泻等引起的巨幼红细胞贫血，还可用于神经炎、肝炎、肝硬化、日光性皮炎、再生障碍性贫血、白细胞减少症、粒细胞减少症等。【不良反应和防治】肌注偶见皮疹、腹泻、高尿酸血症，少见过敏性休克。【药物相互作用］1氯霉素对抗维生素见的药理作用，维生素C可使血清维生素B12浓度降低。上述药物不宜与维生素B12合用。2.氨基昔类抗生素、秋水仙碱、对氨基水杨酸类、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮等抗惊厥药可减少维生素B12吸收。【用法与注意事项】1用法恶性贫血患者终生应用维生素B12。开始时，肌内注射100µ,g,1次／日，2周后改为每周2次，l00µg/次，连用4周，至血红蛋白恢复正常后，每月注射1次。巨幼红细胞贫血患者，肌注25~100µ,g/次，1次／日，或隔日50~200µg。长效制剂为轻钻胺。 2.注意事项缺乏维生素见同时缺乏叶酸的患者，单独应用维生素B12可能掩盖叶酸缺乏症状，应同时补充叶酸。痛风患者慎用维生素B12。心脏病患者应避免肌注维生素B12。巨幼红细胞贫血患者，应在给予维生素见后48小时查血钾浓度，避免并纠正低钾血症。 四、其他抗贫血药 重组人促红素(recombinant human erythropoiet in) 糖蛋白激素，能刺激红系祖细胞增殖和分化，促使网织红细胞由骨髓释放入血，稳定红细胞膜，改善血小板功能。临床用千治疗慢性肾功能不全所致的贫血，也用千外科围手术期。主要不良反应是血压升高。偶见头痛、低热、乏力、肌痛、关节痛、强痒、血栓、癫痛发作等。用药期间应严格监测血细心L胞比容、血压及血清铁含量。 氯化钻(cobalt chloride) 氯化钻具有刺激骨髓红细胞增殖的作用。用千治疗再生障碍性贫血、肾性贫血等。口服吸收给药量的25%，主要经肾由尿中排出。不良反应有厌食、恶心、呕吐、皮疹、肾损害、心悸等。 雄激素类 美雄酮、甲氧氢龙、轻甲烯龙等雄激素类药物，具有刺激红细胞生成的作用，对成熟红细胞干细胞作用明显。主要用于治疗再生障碍性贫血、肾性贫血等。 重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin) 血小板生成素是巨核细胞和血小板生成的最主要调节因子。重组人血小板生成素临床用于治疗血小板减少症。不良反应偶见发热、肌肉酸痛、头晕、头痛、血压升高，一般不需处理。本品使用过程中应定期检查血常规，避免血小板过度升高。血液高凝状态者，近期发生血栓病患者禁用；合并严重感染者，宜控制感染后再用。 艾曲波帕(eltrombopag) 非肤类促血小板生成素受体激动剂。通过诱导刺激骨髓干细胞增殖和分化，提升血液中血小板水平。临床用千治疗血小板减少。常见不良反应有恶心、腹泻、咳嗽、头痛、疲倦等。严重不良反应为出血，停药后仍需监测全血细胞计数，至少持续四周。使用本品应定期眼部检查。用药过程中需监测患者的肝功能，出现肝损伤应及时停药。存在血栓栓塞性风险的患者，慎用本品。 罗米司亭(romiplostim) Fe-肤融合蛋白，促血小板生长因子。通过与促血小板生成素受体结合，刺激血小板的生成。临床用千治疗血小板减少症。用药过程及停药2周内，需监测全血细胞计数。 第二节促进白细胞增生的药物—、概述 疾病与药物都可能引起白细胞数量减少。成人外周血白细胞数少于4xl09/L，称为白细胞减少症。外周血中性粒细胞绝对值少于1.5x l09/L，称为中性粒细胞减少症。外周血中性粒细胞绝对值少于0.5xl09/L时，称为粒细胞缺乏症。中性粒细胞减少程度与感染风险密切相关。治疗应去除病因，停用可疑药物，脱离有害因素，积极治疗原发疾病；以有效的抗生素控制感染；以造血生长因子、重组人粒细胞集落刺激因子、重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子促进白细胞增殖。免疫因素所致的粒细胞缺乏症，可短期使用糖皮质激素或静脉注射免疫球蛋白支持治疗。 二、促进白细胞增生的临床用药 治疗白细胞减少的药物种类较多，目前临床常用的有重组人粒细胞集落刺激因子(rh G-CSF)、重组人粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)、肌昔(inosine)、鲨肝醇(batiol)、氨肤素(amino-polypeptide)、利血生(leucogen)、腺嗦呤(adenine)等。重组人粒细胞集落刺激因子的长效剂型聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)、短效剂型及生物类似物已应用千临床治疗。 重组人粒细胞集落刺激因子 本品是由DNA重组技术制备的入粒细胞集落刺激因子，是促进中性粒细胞增殖、分化、激活的细w咋i}胞因子。 【体内过程］静脉滴注30分钟后血中药物浓度达峰，tl/2约为1~5小时。【药理作用与机制】本品为II类造血刺激因子，刺激粒细胞集落形成单位，调节中性粒细胞分化成熟，促使成熟中性粒细胞释放入血，同时增强其趋化性和吞噬功能。［临床应用及评价】用于多种血液系统疾病，如骨髓移植、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、肿瘤化疗后的中性粒细胞减少症。【不良反应与防治】偶见骨骼肌肉疼痛、皮疹、低热、乏力、转氨酶升高、消化道不适，一般较轻，停药后消失。用药需监测脾大小。长期应用本品，可能增加髓性肿瘤风险。【用法与注意事项】1用法一日2~5µg/kg或50-200µg/m2，皮下注射或静脉滴注。2.注意事项过敏体质患者慎用，外周血有幼稚细胞的白血病患者禁用。使用中每周至少测血象2次。 腺膘皊(adenine，维生素84) 本品参与RNA、DNA合成，能促进白细胞增生。临床用于各种原因（放射治疗、抗肿瘤药、苯中毒抗甲状腺药物）引起的白细胞减少症，也用于急性粒细胞减少症。使用时以磷酸二氢钠缓冲液稀释，勿与其他药物混合注射。肿瘤患者应考虑促肿瘤细胞生长的可能性。 重组人粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子 (recombinant human granulocyte macrophage colony-stimulating factor, rhGM-CSF)对不同阶段的血细胞增殖分化均有刺激作用，主要增加中性粒细胞，巨噬细胞、单核嗜酸性粒细胞也增多。用于治疗或预防放疗、化疗后的白细胞减少，也用千艾滋病、再生障碍性贫血、骨髓移植后。不良反应常见发热、头痛、关节痛、厌食、血栓、心包炎等，与剂量有关。本品慎用于肺病患者，易诱发呼吸困难；可能加重体液洈留，慎用于心衰患者。 第三节促凝血药—、概述 促凝血药也称止血药，是使止血功能恢复正常及使出血停止的药物。临床上常用千治疗遗传或获得性缺陷引起的出血性疾病，如血友病、维生素K缺乏症、严重的肝病导致的止血功能异常等。治疗时应先正确判断出血原因，根据病因选用药物。按照作用机制，止血药分为：1.促进凝血功能的药物如维生素K类。主要用于各种原因的维生素K缺乏所致的出血，也用千口服抗凝药引起的急性出血以及妊娠最后几周或新生儿出血性疾病。 2.抗纤维蛋白溶解药如酚磺乙胺、氨甲苯酸、氨基已酸等。主要用于因纤溶酶原激活增高引起纤溶系统亢进所致的出血。 3.凝血因子制剂如凝血因子VIII浓缩剂、凝血酶原复合物、凝血酶冻千粉等。主要用千凝血因子缺乏的补充或替代疗法。 二、促凝血药 维生素K(vitamin K) 包括k!、长、凡和K4四种。其中k!、K2是天然的脂溶性维生素，K!来自绿叶植物或谷物，凡由肠道细菌合成。K小凡是人工合成品，水溶性维生素。【体内过程】口服后6~12小时或肠外给药1~2小时内发生作用，8~24小时可改善凝血酶原时间。维生素K吸收后在肝内代谢，经肾及胆汁排泄。【药理作用与机制】维生素K参与肝脏合成凝血因子1I、VII、IX、X，产生有生物活性的凝血因子。维生素K缺乏可导致上述凝血因子合成受阻，凝血功能障碍。 【临床应用及评价】临床上主要用于治疗维生素K缺乏症、低凝血酶原血症所致的出血，纠正过量香豆素类抗凝剂和水杨酸引起的出血，也可用于术前预防出血。此外，本品有解痉镇痛作用，可用千治疗胆绞痛、胆石或蛔虫引起的疼痛、慢性肝炎、肌营养不良等。 维生素K缺乏的原因有：阻塞性黄疽、胆痰、吸收不良综合征、慢性腹泻、胃肠手术后维生素K吸收或利用障碍；新生儿肠道缺乏合成维生素K的细菌，引起新生儿出血；长期服用广谱抗菌药或肠道灭菌药，可引起维生素K缺乏。 【药物相互作用】双香豆素类与维生素K药理作用相互拈抗。庆大霉素及克林霉素可使维生素k的治疗无效。水杨酸类、磺胺类、奎宁、奎尼丁等也影响维生素K的药效。 【不良反应与防治】维生素K静注过快时可能出现面部潮红、出汗、血压下降、虚脱，因此宜采用肌内注射。K3、长可见恶心、呕吐等消化道反应。较大剂量维生素K可致新生儿溶血性贫血、高胆红素血症及黄疽。对特异性缺乏红细胞葡萄糖－6－磷酸脱氢酶者，维生素K3可诱发急性溶血性贫血。 ［用法与注意事项】 1用法维生素k多采用肠外给药方式。小剂量：口服每日1~5mg或肌注1~3mg，可预防新生儿维生素K缺乏症。中剂量：一日口服20~50mg或肌注10~20mg，用于治疗梗阻性黄疽或双香豆素治疗中的出血倾向。维生素K3，肌注4mgl次，2~3次／日。维生素K4，口服2~4m驴次，3次／日。 2注意事项本品不宜与水杨酸类、磺胺药、奎尼丁类同时应用。与维生素C、维生素B12、右旋糖酐有配伍禁忌。 三、抗纤维蛋白溶解药 抗纤维蛋白溶解药氨基已酸(aminocaproi c acid, EACA)、氨甲苯酸（止血芳酸，对狻基节胺，PAMBA)氨甲环酸(tranexami c acid, trans-AMCHHA，凝血酸，止血环酸）等，化学结构相近，临床用千治疗和预防纤维蛋白溶解过度引起的出血。 【体内过程】氨基已酸口服生物利用度约80%，服药后2小时达血药浓度高峰，t1/2约2小时，12小时内大部分药物以原形经尿液排出。氨甲苯酸口服，2~3小时血中浓度达峰值，tl/2约1小时，大部分药物以原形经尿排泄。氨甲环酸口服，2~5小时血药浓度达峰值，tl/2约1小时，能通过血－脑脊液屏障，可用于颅内纤溶性出血。 【药理作用与机制】竞争性地阻止纤溶酶原在纤维蛋白上吸附，抑制纤溶酶原激活，抑制纤溶作用，促血液凝固。本类药物氨甲环酸作用最强，氨基已酸作用最弱。 ［临床应用及评价】适用于不同原因引起的纤溶酶活性过高所致的出血。对慢性渗血效果较好，还可用千链激酶和尿激酶过量引起的出血，也可作为术前用药以减少术中出血，但对癌症出血以及创伤出血无明显作用。氨甲环酸还可用千预防遗传性血管性水肿。 【不良反应与防治】氨基已酸口服可致剂量相关的胃肠道反应，恶心、呕吐、腹部不适、头晕、耳鸣、心律失常，静注可致直立性低血压、心律失常，大剂量可产生全身乏力、肌痛、肌红蛋白尿、肾衰竭，停药后逐渐消失。氨甲环酸偶致头痛、头晕、嗜睡等。氨甲苯酸副作用低于氨基已酸。 【用法与注意事项】 1用法氨甲苯酸，口服，0.25~O.5驴次，3次／日；静注，一次0.1~O.3g，一日最大用量0.6g。氨甲环酸，口服，0.25驴次，3～4次／日；静注或静滴，0.25gl次，1~2次／日。氨基已酸，口服，成人每次2g，儿童0. l gl kg,3~4次／日；静滴，初始用乱4~6g，维持量l gl h，维持时间依病情而定，一日量不宜超过20g。\OTE2.注意事项心脏及肾病患者、口服维A酸患者慎用氨基已酸。长期应用氨基已酸，应监测肌酸磷酸肌酶水平，定期检查眼部及肝功。因形成血栓风险，氨甲环酸不宜用千活动性血管内凝血的患者。肾损伤患者应用氨甲环酸应降低剂量。 酚磺乙胺(etamsylate) 本品能降低毛细血管通透性，收缩血管，缩短出血时间；增强血小板黏附、聚集，缩短凝血时间。临床用于预防和控制小血管出血。主要以原形药物形式经尿排泄。不良反应为恶心、头痛、皮疹。餐后应用可减轻胃肠道反应。静注后偶见一过性低血压、过敏性休克。本品可与维生素K注射液混合使用，不可与氨基已酸注射液、氨基酸混合使用，不可与碳酸氢钠注射液配伍使用。有血栓栓塞性疾病、肾功能不全者慎用酚磺乙胺。 四、凝血因子制剂 常用的凝血因子制剂有疑血因子训、凝血因子V1ll、凝血因子VIII抑制物副组分、凝血因子1X、凝血酶原复合物、凝血酶等。本类药物由人血浆或哺乳动物细胞经DNA重组技术获得，含有不同的凝血因子，可用于替代治疗，补充因凝血因子不足所致的出血。本类药物可能引发超敏反应，大剂量给药需考虑增加血栓栓塞风险。作为血浆制品，本类药物具有病毒传播感染风险。长期应用本类药物患者，需关注抗体的产生导致耐药清况。 第四节抗凝血药一、概述 当血管受损，以血小板为主的血液各成分在破损内皮区域黏附聚集，形成血凝块，即最初的血栓。当血管内血栓形成时，纤维蛋白溶解系统会被激活，恢复血液流动。正常生理过程中，抗凝与促凝系统平衡，防止血栓与溶血发生。当此系统的平衡被改变，血栓由形成部位脱落，随血流移动过程中，部分或全部堵塞某血管，引起相应组织和器官缺血、缺氧、坏死（动脉血栓）及淤血、水肿（静脉血栓）的过程，即病理性血栓形成。本节药物通过作用在凝血不同环节，促进体内抗凝血系统恢复平衡。 本类药物包括抗凝血药、纤维蛋白溶解药及抗血小板药。 1.抗凝血药抗凝血药影响纤维蛋白的生成，降低机体的凝血功能，防止血栓的形成，阻止已形成的血栓进一步发展。临床用千治疗和预防凝血功能障碍。抗凝血药可分为直接抗凝血药和间接抗凝血药。直接抗凝血药的代表药物有：肝素、低分子肝素、肝素类似物（达那肝素、硫酸皮肤素、戊聚硫钠、硫类肝素钠、舒洛地希）、直接凝血酶抑制剂（水蛭素、阿加曲班、比伐卢定、达比加群酷）。间接抗凝血药的代表药物有：香豆素类（华法林、醋硝香豆素、双香豆素）和苟满二酮类（苯讳二酮）。间接抗凝血药对已存在的血栓无效，起效较慢。 2.纤维蛋臼溶解药激活体内纤溶系统，生成纤溶酶，降解血栓中的纤维蛋白原，使之成为可溶的降解产物。本类药物可溶解血管内的血栓，临床用于治疗血栓性疾病。代表药物有：尿激酶、瑞替普酶、阿替普酶、纤溶酶等。 3抗血小板药当血管壁损伤时，血小板与损伤的血管内皮接触，可导致黏附、聚集和释放反应，触发血栓形成。因此，抗血小板药对防治血栓疾病有重要意义。抗血小板药不引起出血反应。抗血小板药作用机制广泛，可分为：环氧化酶抑制药，如阿司匹林；腺昔二磷酸受体拈抗药，如氯咄格雷、嗟氯匹定；磷酸二酷酶抑制药，如双啥达莫、西洛他嗤、奥扎格雷；血小板糖蛋白川a/Il b受体桔抗药，如阿昔单抗、依替巴肤、替罗非班、利伐沙班等。此外，凝血酶抑制剂具有抗血小板和抗疑活性。前列腺素类也具有抗血小板聚集作用。 第二十三章血液系统疾病的临床用药 二、抗凝血药 肝素(heparin) 肝素是黏多糖的硫酸醋，由乙酰葡萄糖胺、葡萄糖醋酸、艾杜糖醋酸交替连接而成，是由不同分子童组分组成的混合物。临床常用的有肝素钠注射液及低分子量肝素（分子量低于6000-10000)。 【体内过程】肝素在胃肠道内不被吸收，宜静脉注射或皮下注射给药。肝素不能通过胎盘，也不能分布到乳汁。血浆蛋白结合率约为80%。经血管内皮细胞、单核巨噬细胞、肝脏代谢，50％以原形从肾脏排出。t112为1~6小时，与剂量、给药途径有关。肾功能不全者，半衰期延长。肝素的抗凝活性个体差异较大。 ［药理作用与机制］肝素在体内外均有强大而迅速的抗凝血作用。主要通过激活血浆中抗凝血酶ill(AT ill)发挥作用，并加强AT ill抑制凝血因子n a、IX a、Xa、XIa、Xlla等的作用，影响凝血过程的很多环节。肝素能延长凝血时间、凝血酶原时间和凝血酶时间。大分子量肝素能抑制血小板聚集和释放。小分子量肝素与血管内皮有较强的亲和性，促进血管内皮细胞释放纤溶酶原活化因子，增强血管内皮表面的抗血栓特性。肝素在体内有降脂作用。 ［临床应用及评价】预防和治疗血栓栓塞性疾病的首选药物。用于防治静脉血栓栓塞病、心导管检查、心脏手术体外循环、血液透析、各种原因引起的弥散性血管内凝血(DIC)，可作为孕期抗凝药，可治疗儿童静脉血栓。本品能缓解心肌缺血，防止心肌梗死扩大和再梗死。 【不良反应与防治】药物过量可致自发性出血。偶见过敏反应及血小板减少症、骨质疏松。罕见骨质疏松、皮肤坏死。应严格控制剂量，并严密监测凝血功能。轻度过量需减慢滴速或延长注射间歇时间并减少下一次注射药量。严重出血应停止用药，立即按最后一次用扯，以1mg鱼精蛋白对肝素IOOIU的比例，缓慢静注鱼精蛋白。停药后可能出现高血脂反弹。 【药物相互作用】 1肝素与阿司匹林、肾上腺皮质激素、＂5|啋美辛、布洛芬、依他尼酸等药物合用，加重出血。 2.丙磺舒、狻茉西林、链霉素、新霉素、庆大霉素、红霉素、头抱菌素、万古霉素、甲琉咪嗤、丙硫氧，密唗能加强肝素的作用。口服避孕药、四环素、洋地黄类、抗组胺药与肝素有拈抗作用。【用法与注意事项】1.用法静脉注射，成人小剂量，每日10000-15OOOIU，分次注射或持续滴注，用于预防血栓形成。中剂量，每日20000-35OOOIU，主要用于急性静脉血栓形成、DIC及心肌梗死。大剂量持续静滴，每日35000-70OOOIU，主要用于大块肺栓塞和急性DIC。 2.注意事项肝素钠预防应用不超过5~7天。用药期间应测定凝血时间或活化部分凝血激酶时间(AP'IT)。使用肝素最大剂量患者的AP'IT应维持在正常值的1.5-2.5倍。皮下注射肝素预防时不需要定期监控AP'IT。待续应用肝素钠，停药后AT ill尚未恢复正常时，患者有血栓形成的危险，故停用肝素钠后宜继续应用口服抗凝剂。肝素过敏者、有出血倾向或出血性疾病者不宜应用肝素。分挽时使用肝素可能增加母体出血的危险，慎用。肝素可抑制肾上腺分泌醒固酮而升高血钾，用药超过7天应监测血钾。 低分子肝素(low molecular weight heparin) 低分子肝素是肝素经化学或酶的降解而来，生产方法不同，分子量不同，硫酸化程度不同。临床常见达肝素、依诺肝素、那屈肝素、贝米肝素、帕肝素、瑞肝素、亭扎肝素等。低分子肝素抗凝血酶ill作用强，对血小板聚集作用弱于肝素。用于预防和治疗血栓栓塞，皮下注射可用于不稳定性心绞痛治疗。本类药物对Xa因子及血栓抑制作用不同，治疗剂量也不同。 香豆素类抗凝剂 香豆素类药物包括双香豆素(dicoumarol, bishydroxycoumarin)、双香豆乙酷(eth yl biscoumacetate,新双香豆素）、醋硝香豆素(acenocoumarol，新抗凝）、华法林(warfarin，苯丙酮香豆素钠）等。 【体内过程】双香豆素口服吸收慢且不规则，吸收后与血浆蛋白结合率为9Qo/o~99o/o, tl/2为24~60小时。华法林在小肠中吸收迅速而完全，生物利用度近于100%，血浆蛋白结合率为99.4%, t112为40~50小时，起效较快，口服后12~24小时起效，1~3d达高峰，持续时间2~5d。醋硝香豆素介千双香豆素和华法林之间，tl/2为1.5~2d。双香豆乙酷作用最快，维持时间及半衰期最短。经肝脏代谢，大部分从尿中排出。本类药物吸收、代谢个体差异较大。 【药理作用与机制］香豆素类抗凝药竞争性拈抗维生素K，于扰依赖维生素K的凝血因子lI、Vil、IX、X在肝中合成，从而发挥抗凝作用。本品对已合成的凝血因子无效。【临床应用及评价】主要用于防治静脉血栓栓塞性疾病，多采用先用肝素再用香豆素类的序贯疗法。也可用千预防急性心肌梗死，防止血栓复发。【不良反应与防治】易致自发性出血。香豆素类有致畸作用，少见皮肤坏死。口服本品及剂量调整时，必须监测凝血酶原时间。出现出血症状，立即停药，可静注维生素K对抗，必要时也可输入新鲜全血、血浆或凝血酶原复合物。【药物相互作用］l血浆蛋白结合率高的药物，如阿司匹林、布洛芬、水合氯醋、依他尼酸、奎尼丁、甲苯磺丁脤等，与香豆素类竞争血浆蛋白，合用能增强香豆素类作用。2.肝药酶诱导剂苯巴比妥、利福平能加速香豆素类的代谢，减弱其抗凝血作用。肝药酶抑制药西咪替丁、丙米喽等抑制香豆素类的代谢，增强其抗凝血作用。3.阿司匹林、氯贝丁酷、奥美拉挫、别嗦呤醇、塞来昔布、氮他胺与香豆素类合用时，能增强其抗凝血作用。4.与阿司匹林、奎尼丁等抑制凝血因子合成的药物合用，能增强香豆素类的抗凝作用。5肝素、头抱菌素与华法林有协同作用。［用法与注意事项】1用法华法林：口服，成人，第1日5~20mg，次日起维持量2.5~7.5mg/日。双香豆素：口服，首日lOOmg/次，2~3次／日，次日起lOOmg/次，1~2次／日，维持量为50~lOOmg/日。双香豆乙酷：口服，首日200~300mg/次，3次／日，次日起100~200mg/次，2~3次／日。醋硝香豆素：口服，首日12~28mg，次日起2~12mg/日。 2注意事项用药者必须监测凝血酶原时间。按照国际标准化比率(INR)调控用药剂量。大多数适应证靶INR为2.0~3.0。严格按医嘱服药，避免食用富含维生素K的食物（卷心菜、窝笸、疲菜、豆鼓）。停药后抗凝作用将持续数日。 三、纤维蛋白溶解药 尿激酶(urokinase, UK) 【体内过程】口服无效，静脉注射。tl/2为15~20分钟。主要经肝脏代谢，小部分经肾脏排出。［药理作用与机制】直接使纤溶酶原转化为纤溶酶，溶解血栓。［临床应用及评价】用于治疗急性动脉和静脉的血栓形成和栓塞性病变。【不良反应与防治］主要不良反应出血。偶见轻度过敏反应。【药物相互作用】本品与阿司匹林合用，可增加溶栓效果，不显著增加严重出血发生率。与肝素合用，可轻度增加再梗死发生率，轻度增加出血发生率。【用法与注意事项】 1.用法急性心肌梗死：1500OOOIU溶千0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液100ml中，30妇已分钟内静滴。肺栓塞：国内20OOOU/kg,2小时内静脉注射。国外负荷量4400U/kg,10分钟内滴完，以每小时4400U的速度，静滴12小时。缺血性脑卒中（发病3小时内）:1000ooou-1500ooou溶于l00~200ml氯化钠注射液或5％葡萄糖溶液中，30分钟内静脉注入，超过6小时颅内出血危险性增加。 2.注意事项本品必须新鲜配制，随配随用。有出血倾向者、使用治疗剂量抗凝剂的患者禁用本品。阿司匹林必须在溶栓治疗24小时后使用。 湍替普酶(reteplase) 重组单链非糖基化纤溶酶原激活剂。【体内过程】对心肌梗死患者初始t1/2为14分钟，消除tl/2为1.6小时。【药理作用与机制］水解肤链，使无活性的纤溶酶原转化为有活性的纤溶酶，纤溶酶使不溶的网状纤维蛋白转变为可溶的纤维蛋白降解产物，从而发挥溶栓作用。［临床应用及评价】溶栓药。用千急性心肌梗死。［不良反应与防治】出血。过敏反应发生率低于链激酶。【用法与注意事项】1用法lO U静脉注射，间隔30分钟可重复给药1次。具体用法请参照药品说明书。2注意事项血栓栓塞发生后尽早给药。必须单独给药，静脉注射前需冲洗彻底后注射。本品不可冷冻。出血倾向、严重未控制高血压、手术及外伤患者禁用本品。 四、抗血小板药 阿司匹林(aspirin，乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid) 【体内过程】胃及小肠上部吸收，迅速水解为水杨酸。血浆蛋白结合率为80%-90%，约2小时达峰。大部分在肝脏代谢，代谢产物与甘氨酸或葡萄糖醒酸结合后从尿中排出。水杨酸盐为非线性消除。酸化尿液可延缓阿司匹林排出。 【药理作用与机制］小剂量阿司匹林能使PG合成酶失活，抑制环氧酶活性，减少TXA2合成，抑制血小板的聚集和释放反应，抗血栓形成。【临床应用及评价】用于预防心血管疾病发作、手术后血栓形成。阿司匹林可单用或合用。阿司匹林与双啥达莫合用，效果较好。【不良反应与防治】有胃肠道反应、出血倾向、过敏反应、水杨酸反应等。【药物相互作用】1.阿司匹林能增强双香豆素类、巴比妥类、苯妥英钠、甲氨蝶呤作用。降低布洛芬等非肖体抗炎药的药效。2合用碳酸氢钠能降低本品疗效。【用法与注意事项】 1.用法抗血小板作用：口服，一日0.5-1.5g，分3～4次服用。防治缺血性脑血管疾病及脑血栓形成：口服，一日40-lOOmg或隔日80mg。2注意事项消化道溃疡患者慎用。肝功能损伤、维生素K缺乏者慎用。 双瞪达莫(dipyridamole，潘生丁，persantin) 【体内过程】口服吸收迅速，约2小时达峰，t l/2为2~3小时，血浆蛋白结合率超过90%，口服生物利用度为27%-59%，血浆药物峰浓度个体间相差可达十多倍。肝肠循环，主要经胆汁从粪便排出，少量自尿液排出。【药理作用与机制】腺昔重吸收抑制剂，也是磷酸二醋酶抑制剂。抑制血小板中磷酸二酷酶的＼哪活性，抑制血小板的黏附和聚集，高浓度时抑制血小板的释放反应，降低血液黏度，防止血栓的形成，对出血时间无影响。扩张冠状动脉作用较强。当人体内PGI2缺乏或应用过量阿司匹林时，使用本品无效。 ［临床应用及评价］防治血栓栓塞性疾病及缺血性心脏病，如心脏障碍、心脏人工瓣膜置换者、脑血管障碍周围血管障碍血小板增多症。【不良反应与防治】不良反应与剂量有关，可见眩晕、恶心、腹泻等胃肠道紊乱和超敏反应，也可导致胸痛或心绞痛症状加重。过量或快速静脉注射可致血压下降。低血压及心肌梗死患者禁用。【药物相互作用】1.多与其他抗血栓药合用。 4.本品可抑制颌达拉滨重吸收而降低其效能。【用法与注意事项】1用法单用，口服，50~100mg/次，3～4次／日。与阿司匹林合用时，可减少至l00~200mg/日。2注意事项临床多与阿司匹林合用。氨茶碱可用于逆转双瞪达莫不良反应。 氯0比格雷(clopidogrel, PLAVIX) 嗟吩并咄唗类抗血小板药，腺昔二磷酸受体拈抗药，前体药物，嗟氯匹定类似物。可作为阿司匹林替代治疗，用于对阿司匹林过敏或不耐受患者。【体内过程】口服吸收迅速，血浆蛋白结合率98%，肝脏代谢，经P450同工酶CYP l Al、CYP2B6、CYP1A2、CYP2C J9代谢，约50％经尿液排泄，46％经粪便排泄。u【药理作用与机制】抑制血小板聚集。选择性抑制ADP与血小板受体结合，抑制ADP介导的糖蛋白GP II b／皿a复合物的活化，从而抑制血小板聚集。也抑制非ADP引起的血小板聚集。【临床应用及评价】用于预防、治疗血小板高聚引起的心肌梗死、缺血性脑卒中、急性冠状动脉综合征以及外周动脉疾病。可作为阿司匹林代用品，也可与阿司匹林合用。【不良反应与防治】常见出血。偶见胃肠道反应、皮疹，罕见白细胞、粒细胞减少。【药物相互作用】1.本药与非肖体抗炎药、抗凝血药、其他抗血小板药、溶栓药合用，出血危险增加。2.质子泵抑制剂可降低本品抗血小板作用，不宜合用。酮康嗤可降低本药的血药浓度，降低血小板抑制活性。3.本药可抑制细胞色素P450同工酶CYP2C9活性，应避免与经此通道代谢药物合用。本药也可抑制CYP2B6的活性。4.本品应避免与环抱素或他汀类药物合用。［用法与注意事项】1用法非ST段抬高性急性冠状动脉综合征：口服，单次负荷剂量300mg，以后一日75mg,1次／日，推荐联合阿司匹林，不超过lOOmg/日。ST段抬高性急性心肌梗死：75岁以上不使用负荷剂量，至少用药四周。冠状动脉药物支架术：一日75mg,1次／日，至少一年，建议与阿司匹林联用。2注意事项严重肝损伤、活动性出血患者禁用本品。肾功能不全、妊娠者慎用本品。用药期间需监测出血情况、白细胞及血小板计数。基因多态性筛查、血小板聚集检测有益于判断个体耐药情况和个体化用药指导。 替罗非班(tirofiban, AGGRASTAT) 血小板糖蛋白皿，／叭受体拈抗药，可逆抑制血小板聚集，抑制作用与剂量相关。用千治疗不稳定型心绞痛或非ST段抬高心肌梗死、急性冠状动脉综合征。禁用千出血、脑瘤、主动脉夹层患者。主要不良反应为出血，过敏反应、发热、头痛等，一般较轻微，停药后消失。 1.列出临床常用铁剂及不宜与铁剂合用的药物。2.简述叶酸、维生素Bl2在治疗巨幼红细胞贫血中的应用。3.简述促凝血药、抗凝血药分类。 1国家药典委员会中华人民共和国药典临床用药须知（化学药和生物制品卷）．北京：中国医药科技出版社，20172.陈新谦，金有豫，汤光．新编药物学17版北京：人民卫生出版社，20113.中国国家处方集编委会中国国家处方集（化学药品与生物制品卷）．北京：人民军医出版社，20104斯威曼马丁代尔药物大典．37版北京：化学工业出版社．2014（杜智敏） 第二十四章内分泌及代谢性疾病的临床用药； 内分泌系统通过内分泌腺及分泌细胞所分泌的激素实现对机体的调节作用；新陈代谢通过合成代谢与分解代谢及其平衡为机体的生存、活动及生长发育、生殖等提供物质与能量。当内分泌系统或代谢的某些环节功能亢进或减弱时则可引起内分泌及代谢性疾病。本章重点介绍临床常见的糖尿病、骨质疏松症和甲状腺功能亢进症治疗药物的作用、作用机制、选药原则及应用注意事项等。 第一节糖尿病的临床用药—、概述 糖尿病是一组由千胰岛素分泌绝对或相对不足及（或）其作用障碍导致的以高血糖为特征的临床综合征，一般为遗传因素和环境因素共同作用的结果。糖尿病临床早期表现为糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢紊乱，可引起多饮、多尿、多食及体重减轻；继之可出现酮症酸中毒、高渗性非酮症性糖尿病昏迷和各种感染等急性并发症，以及肾病、视网膜病变、动脉粥样硬化和神经病变等慢性并发症。1999年美国糖尿病协会的国际专家委员会公布了糖尿病新的诊断标准和分型建议，将糖尿病分为以下四种类型：心1型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病，insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM);(2)2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)；＠特殊类型糖尿病；＠妊娠糖尿病。 1型糖尿病多为胰岛素分泌绝对不足而引起的代谢紊乱，可能是自身免疫等因素导致胰岛B细胞的破坏，约占糖尿病患者的IO%。1型糖尿病多发生于儿童和青少年，起病急，症状较明显，病情较重易发生酮症酸中毒。临床检测可见空腹胰岛素及糖刺激后峰值均低千正常值。治疗需给予外源胰岛素控制血糖水平。 2型糖尿病是由于胰岛素抵抗及胰岛素相对不足引起的代谢紊乱，约占糖尿病患者的90%。2型糖尿病多发生于中老年人，起病缓慢，病情较轻且不典型，可因出现糖尿病的并发症而就诊，较少发生酮症酸中毒，但在感染、手术、创伤等应激情况下仍可出现。临床检查空腹及葡萄糖刺激后血浆胰岛素水平正常、轻度降低或偏高，葡萄糖剌激后胰岛素高峰延迟出现。通常采用饮食控制和口服降糖药治疗。 糖尿病诊断后治疗的最终目标是控制血糖，通过糖尿病教育、医学营养治疗、运动疗法、血糖监测及药物治疗等，可消除高血糖症状，纠正代谢紊乱，预防或延缓并发症的发生，提高生活质量。 二、胰岛素 胰岛素是胰岛B细胞合成分泌的一种多肤类激素，由51个氨基酸排列为A(21个氨基酸）和B(30个氨基酸）两条肤链，并通过两个二硫键连接而成。胰岛素在1921年首次被分离提纯，并千1922年成功用千治疗第一例糖尿病患者，开创了糖尿病治疗的先河。药用胰岛素可由猪、牛胰腺提取纯化，或用基因工程等技术进行制备。目前，大多数胰岛素是通过基因工程及DNA重组技术经酵母菌或大肠埃希菌生产。 第二十四章内分泌及代谢性疾病的临床用药327 依据起效快慢、活性达峰时间及作用持续长短（表24-1)，胰岛素制剂分为以下5类：(1)超短效胰岛素类似物：如门冬胰岛素和赖脯胰岛素。该类胰岛素类似物起效快，持续时间短，一般皮下注射门冬胰岛素l0~15分钟起效，高峰时间l~2小时，药效维持时间4~6小时。赖脯胰岛素l0~l5分钟起效，1～1.5小时达高峰，持续4~5小时。临床使用时需注意，药物注射后lOmin内需进餐，以免出现低血糖。 胰岛素制剂类型起效时间高峰时间(h)作用持续时间(h)速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）10~IS min1~24~6速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）10~l5min1~1.54~5-－－，嗣，．，一．fl-．彝一一·l_l.“短效胰岛素(RI)15-60min2~45~8生效胰岛素(NPH)~--＇，丛2.5-3.0h'`5~713~16。咖？，l l l-＿～_—斗长效胰岛素(PZI)3~4h8~10长达20长效胰岛素类似物（甘精胰岛素）2~3h无锋长达30预混胰岛素(SOR)30min2~3l0~24【体内过程】胰岛素口服无效，多采用皮下注射方式给药，短效和超短效制剂可静脉注射给药。吸收快、代谢快，V，1/F为0.61/kg,tl/2为9分钟，作用可维持数小时。血浆蛋白结合率为1%～10%。主要在肝脏代谢，少部分经肾脏降解，组织中的胰岛素经胰岛素酶和谷胱甘肤胰岛素脱氨酶灭活。 ［药理作用与机制】胰岛素具有广泛的生物学效应，可调节糖代谢、脂肪代谢及蛋白质代谢，影响细胞生长、分化及增殖等。1.对代谢的影响(1)糖代谢：胰岛素促进葡萄糖在细胞膜的主动转运，通过增加糖酵解中关键酶的活性加速葡萄糖的氧化和酵解；激活磷酸二酷酶，降低细胞内cAMP水平，从而活化糖原合成酶，增加糖原合成，抑制糖原分解和糖异生。(2)脂肪代谢：胰岛素能促进脂肪合成并降低脂酶活性，抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，并增加脂肪酸的转运，使其利用增加。(3)蛋白质代谢：胰岛素促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解，同时减少尿素形成，抑制氨基酸转变为葡萄糖。 2促细胞生长作用胰岛素的结构与胰岛素样生长因子(insulin like growth factor, IGF)相似。＼。叶i}胰岛素可与IGF-1受体结合，发挥促细胞生长作用。 作用机制胰岛素与胰岛素受体结合而发挥作用。胰岛素受体为细胞表面的糖蛋白，由2个a亚单位和2个B亚单位组成，当胰岛素与其受体a亚单位结合后，迅速引起B亚单位的自身磷酸化和胞内其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化，启动磷酸化连锁反应，如激活磷脂酰肌醇－3激酶(phosphatidyli一nositol-3kinase, PI-3K)、PI-3K下游效应子如蛋白激酶B(protein kinase B, PKB)，最终产生降低血糖等生物学效应。 ［临床应用及评价】1型糖尿病患者需终身应用胰岛素替代治疗。患者应在医学营养治疗和运动疗法的基础上，给予胰岛素治疗。理想的胰岛素治疗应最大限度模拟内源性胰岛素分泌模式，临床常采用基础加餐后胰岛素治疗方案，从而有效地控制血糖。模拟餐后胰岛素分泌多选用起效快、使用方便的超短效胰岛素类似物。甘精胰岛素作用维持30小时，在组织中持续少量释放，较好地模拟基础胰岛素分泌。 2型糖尿病出现以下情况时，应及时给予胰岛素治疗：心妊娠期和哺乳期患者，以及肝肾功能不全者；＠多种口服降糖药规范治疗血糖控制仍未达标者；＠2型糖尿病出现高渗性高血糖、酮症酸中毒、乳酸性酸中毒等急性并发症；＠2型糖尿病患者在应激时如手术、严重感染、创伤、急性心肌梗死等情况；＠多数2型糖尿病患者晚期尤其患有慢性并发症的患者，需要胰岛素和药物联合治疗延缓胰岛B细胞功能衰竭；＠新诊断2型糖尿病伴严重高血糖患者。由于糖尿病早期巳出现B细胞损伤，目前倾向于早期短期应用胰岛素来保护胰岛功能，延长甚至逆转B细胞的损伤，从而改善预后。 【不良反应与防治】 1.低血糖反应为最常见和严重的不良反应，由胰岛素过量或进食量少所致，轻者出现饥饿感、头晕、出汗、心悸等症状，重者出现烦躁、惊厥甚至昏迷。为防止低血糖症的严重后果，应随时携带含糖食物，严重者可静脉注射so％葡萄糖或高渗糖注射液。 2.过敏反应胰岛素过敏发生率低，为局部反应，轻微而短暂，表现为荨麻疹、血管神经性水肿、紫瘢，偶可引起休克。 3.胰岛素抵抗糖尿病患者应用胰岛素剂量超过200U，持续48~72小时者，即发生胰岛素抵抗。急性型常因感染、创伤、手术或酮症酸中毒等并发症引起，临床上需及时发现并处理诱发因素，调节酸碱平衡、水和电解质平衡等，增加胰岛素用量，一般诱因消除后即可恢复正常用量；慢性型与胰岛素抗体产生有关，抗体与胰岛素结合形成复合物影响胰岛素的生物活性，也可能是胰岛素受体数量变化引起，减弱了胰岛素的降血糖作用。生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺和胰高血糖素分泌过多时，可引起组织对胰岛素反应不敏感，亦与慢性抵抗产生有关。 【药物相互作用】1糖皮质激素、肾上腺素及B肾上腺素受体激动剂、胰高血糖素、甲状腺素、嗟嗓类利尿剂、吠塞米、氯苯甲嗟嗟、苯妥英钠等可升高血糖，合用时应调整药物或胰岛素的剂最。2口服降糖药物与胰岛素联合使用时能够改变葡萄糖的代谢，可能增加严重低血糖的发生风险，联合使用时需密切检测患者血糖，注意调整胰岛素剂量。3.钙通道阻滞药、可乐定、二氮唉、肝素、吗啡、尼古丁等可改变糖代谢，使血糖升高。因此胰岛素与上述药物合用时应加大剂量。 4.抗凝血药、水杨酸盐、磺胺类药及抗肿瘤药甲氨蝶呤等可与胰岛素竞争和血浆蛋白结合，使血液中游离胰岛素水平增高，可能增加低血糖的发生风险。5.13肾上腺素受体阻断药加重胰岛素的低血糖症。 6.乙醇减少肝葡萄糖输出，过量可引起胰岛素治疗的糖尿病患者出现严重低血糖，甚至死亡。 【用法与注憩事项】短效胰岛素一般为餐前30min皮下注射，用药30mi n内须进食含碳水化合物的食物。一日3次4次。速效胰岛素持续作用时间短，一般千餐前15min至进餐前皮下注射。中效胰岛素可每日早餐前30min注射1次，一般从小剂量开始，用量视病情而定。长效胰岛素的用法一般为早餐前30min皮下注射一次，剂量根据病情而定。预混胰岛素使用前应缓慢摇动使其混匀，切勿猛烈振荡。甘精胰岛素起效较中效胰岛素慢，每日傍晚注射1次。 三、口服降血糖药 1954年第一个口服降糖药磺酰脉类被发现，随着对糖尿病发病机制研究的不断深入，治疗糖尿病的药物相继问世。对于多数2型糖尿病患者，人工合成口服降血糖药是主要的治疗手段，目前临床常用的药物包括促胰岛素分泌剂、胰岛素增敏剂、延缓葡萄糖吸收的药物、胰高血糖素样肤－1受体激动剂、二肤基肤酶－4抑制剂、钠－葡萄糖联合转运体抑制剂、胰淀粉样多肤类似物及醒糖还原酶抑制剂等。 （一）磺酰腮类 磺酰脉类(s ulfonylurea, SU)是20世纪50年代中期第一个间世的口服降糖药，是目前一些糖尿病诊治指南中推荐的控制2型糖尿病患者的主要用药。第一代磺酰脉类包括甲苯磺丁脉(tolbutamide)与氯磺丙脉(chlorpropamide)，因其具有肝脏毒性和容易发生低血糖，现已极少应用；第二代磺酰脉类如格列本脉(glibenclamide)、格列咄唉(glipizide)和格列美脉(glimepiride)等，因作用强、剂量小，毒性低而广泛用于临床。 【体内过程】磺酰脉类降糖药口服吸收良好，在胃肠道吸收迅速而完全，多数药物在肝内氧化成胫基化合物，药物入血后均与血浆蛋白紧密结合，代谢产物经肾和胆道排泄，格列嗤酮在肝脏代谢后，95％代谢产物经胆道随粪便排出，少于5％代谢产物经肾脏排出。 【药理作用与机制】磺脉类药物属于胰岛素促分泌剂，磺酰脉类药物与磺酰脉受体亚单位结合后，阻断ATP敏感的K十通道而减少k十外流，使细胞膜去极化，增强L型电压依赖性钙通道开放，胞外Ca2+内流，胞内游离Ca2＋浓度增加后，促使细胞内含胰岛素的襄泡向细胞表面运动，并向细胞外释放胰岛素，使循环血液中胰岛素增多。另外，格列美脉能明显提高胰岛素的敏感性，促进葡萄糖转运子4(glucose transporter4, GLUT4)从细胞内移位到细胞膜上，并增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力，增加糖原合成酶活性，减少肝糖输出。本类药物对正常人和胰岛功能尚存的患者有降血糖作用，但对1型或严重2型糖尿病患者及切除胰腺的动物则无作用。临床试验显示，磺脉类药物可使糖化血红蛋白(HbAlc)降低l.0%～l.5%，降糖效应依次为格列本脉＞格列咄唉＞格列嗤酮＞格列齐特。格列本脉、格列美脉降低空腹血糖效果为佳，格列咄嗓、格列嗤酮降低餐后血糖效果较好。 【临床应用及评价】 I.磺酰脉类对空腹血糖为8-9mmol/L的早期2型糖尿病患者效果较好，空腹血糖高于10~12mmoVL时，单独使用磺酰脉类血糖难控制，需与胰岛素或其他口服降糖药（双肌类、嗟挫烧二酮类、(X－糖背酶抑制剂）联合应用。 2.以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病肥胖者或超重者，使用双肌类、磋嗤烧二酮类等药物仍不能控制血糖时，可加服磺酰脉类药物。此类患者早期避免使用磺酰脉类药物，因其可加重高胰岛素血症，增加体重，导致胰岛素抵抗恶化。但格列美脉既能刺激胰岛素分泌，又能增加胰岛素敏感性，所以适用千肥胖和非肥胖型2型糖尿病的治疗。 3.某些缓慢发病的1型糖尿病应加用嗟嗤烧二酮类或加用胰岛素联合治疗，以减少磺酰腮类用量。磺酰脉类长期用药及剂撮较大时可发生继发性失效，其原因可能与该药持续刺激胰岛素分泌加重高胰岛素血症和胰岛素抵抗，且使胰岛B细胞负荷加重、B细胞功能减退以及磺脉类受体下调有关。 【不良反应与防治］本类药物毒性较低，较为安全，不良反应包括：1.胃肠反应有胃肠不适，恶心、呕吐、胃痛、厌食、腹泻，大剂量应用1~2个月内可出现肝损害和胆汁淤积性黄疽。 2.过敏反应皮疹、药热、皮肤红斑等。 【药物相互作用】磺酰脉类药物与血浆蛋白结合率高，因此与保泰松、水杨酸类、时1啋美辛、磺胺类、青霉素、双香豆素、磺咄酮类抗痛风药、乙醇、单胺氧化酶、氯霉素、咪康嗤、甲氨蝶呤等发生血浆蛋白竞争结合，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。此外，糖皮质激素、嗟唉类利尿药、苯妥英钠、肾上腺素、甲状腺素、口服避孕药和氯丙唉可通过抑制胰岛素分泌和胰岛素作用而括抗磺酰脉类药物的降血糖作用。 ［用法与注意事项】格列本豚一般每日剂量2.5-5mg，开始宜小剂量，用药7~14天，根据病情调整剂量，最大剂量不超过15mg，早餐前30min, I次服用可获较佳降糖效果。格列咄喷每日剂量为2.5-20mg，每日1次或分次，于餐前30min服用，单次给药的最大剂量为15mg，每日最大剂量为40mg，老年或肝肾功能不全者减半。格列齐特起始剂每日量为40-80mg，早晚餐前服用，连续服用2周3周后，根据血糖调整剂量，每日最大剂量不宜超过240mg。格列美脉起始剂量为1~2mg，每日一次，早餐前或餐时服用，最大剂量每日不超过6mg，因本药对儿童患者的安全性和疗效研究较少，故不推荐儿童患者应用。（二）非磺酰腮类非磺脉类促胰岛素分泌药是一种新型餐时血糖调节剂，包括瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)。前者是氨基甲酰甲基苯甲酸衍生物，为第一个进餐时服用的葡萄糖调节药物，后者是D苯丙氨酸衍生物，其降糖效果与瑞格列奈基本相同。【体内过程】本类药吸收快，起效快，作用时间短，t1/2为lh，达峰时间与餐后血糖高峰时间一致，经肝脏代谢为非活性物质，90％以上经胆汁排泄，仅6％经肾脏排泄，适用千肾功能不良者。 【药理作用与机制】其作用机制与磺酰脉类相似，通过抑制胰岛B细胞膜上ATP通道敏感的钾离子通道，使B细胞膜去极化，抑制k十的外流，钙通道开放，使细胞外Ca2＋大量内流，导致胰岛素分泌。与磺酰脉类药物相比，本类药物对胰岛素分泌的促进作用具有葡萄糖敏感性，即在空腹葡萄糖浓度低时服用该类药物，血中胰岛素和葡萄糖水平变化较小，一般不会引起低血糖风险。非磺酰脤类模仿胰岛素的生理性分泌，用药后可恢复糖尿病患者餐后早期的胰岛素分泌高峰时相，有效地降低餐后高血糖。 【临床应用及评价】本类药物主要降低餐后血糖，可将HbA l c降低0.5%-1.5%。主要适用于2型糖尿病患者，尤其是餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，亦可用于老年糖尿病及糖尿病肾病患者。与双肌类药物合用有协同作用。因其结构中不含硫，故对磺脉类药物过敏者仍可应用。此类药物需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脉类除外）。 【不良反应与防治】药物安全性较好，与磺酰脉等其他类型降糖药相比，不良反应发生率较低。常见有副作用可见低血糖和体重增加，低血糖的风险和程度较磺脉类药物轻。少数患者出现胃肠道和神经系统反应，偶见过敏反应如皮疹、痛痒、荨麻疹。 【药物相互作用】瑞格列奈与单胺氧化酶抑制剂、非选择性p肾上腺素受体阻断药、血管紧张素转换酶抑制剂、非肖体类抗炎药、水杨酸盐、奥曲肤、乙醇等合用可增加其降血糖作用，使低血糖发生率增加；口服避孕药、1塞嗟类利尿药，甲状腺素等可减弱该药的降糖作用。 【用浣与注意事项】瑞格列奈通常在餐前30mi n内服用。剂量因人而异，推荐起始剂量为0.5mg，以后如需要可每周或每两周作调整，最大的推荐单次剂量为4mg，最大日剂量不应超过16mg。芯1/，明显肝肾功能损害者禁用本药，孕妇、L2岁以下儿童禁用本药，当本药与胰岛素增敏剂合用仍未能控制血糖时，应改用胰岛素治疗。 （三）双狐类 双肌类是继磺酰脉类之后常用口服降糖药，其化学结构由一双抓核加侧链构成。临床应用的有二甲双肌(metformin)、苯乙双肌(phenformin)，因苯乙双胀易引起乳酸性酸中毒而逐渐被淘汰，而二甲双肌的不良反应为苯乙双狐的1/50，我国临床广泛使用二甲双肌。 【体内过程】口服后主要在小肠吸收，一般在6h左右吸收完全，主要分布于食管、胃、十二指肠、唾液腺、肾脏和肝脏。主要在肝内代谢，以原形经肾随尿液排泄，t1/2为1.5h。肾功能损害者排泄和老年人排泄半衰期延长，与肾功能减退成正比。 ［药理作用与机制】双肌类可明显降低糖尿病患者的血糖，但对正常人血糖无明显影响。其降血糖作用是增加外周组织对葡萄糖的摄取，抑制肝糖原异生，抑制胃肠道吸收葡萄糖，增加胰岛素与受体的结合能力，降低血浆胰高血糖素水平。此外，双抓类可降低血浆游离脂肪酸和三酰甘油水平，降低体重，抑制血小板聚集，恢复血小板功能。 【临床应用及评价】主要用千单用饮食控制无效的轻度、中度2型糖尿病患者，尤其适用于肥胖者或超重的2型糖尿病患者，亦可用于非肥胖的糖尿病患者的初始治疗。磺酰脉类、阿卡波糖、胰岛素治疗效果不理想的2型糖尿病患者，加服二甲双胀可取得满意疗效。二甲双胀与磺酰脉类联合治疗初发的2型糖尿病效果优于单独用药，二者联合亦可治疗磺酰脉类失效的继发糖尿病患者。与胰岛素联合治疗1型糖尿病患者或2型糖尿病患者，可减少胰岛素的用量。许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双肌作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药。对临床试验的系统评价显示，二甲双肌可以使HbA l c下降1.0%～1.5%，并可减轻体重。 【不良反应与防治】一般副作用包括厌食、恶心、呕吐、口有金属味、腹痛和腹泻。双肌类药物罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒，出现酮尿或乳酸血症，加重酮症酸中毒。二甲双狐一般不引起乳酸血症。双肌类药物禁用千肾功能不全、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。长时间应用可能干扰维生素B12的吸收。 【药物相互作用】a－糖昔酶抑制剂阿卡波糖可显著降低二甲双狐的生物利用度；乙醇可抑制肝糖原异生，增强二甲双抓的作用；口服抗凝剂如苯丙香豆素与二甲双肌类合用时，增加后者排泄，其剂量需增加。比受体抑制剂西咪替丁竞争性抑制二甲双肌的肾小管分泌，减少其肾排泄率，使血药浓度增高50%，增加生物利用度，并使血乳酸／丙酮酸的比值升高。 【用法与注意事项］口服双肌类开始宜小剂量，一次250mg，每日2~3次，餐前或餐后口服，可根据病情调整用翟最大剂量不超过2mg。 （四）唾挫院二酮类 嗟嗤烧二酮类化合物(Lhiazolidinediones, TZD)为新研制的一类胰岛素增敏剂，包括罗格列酮(rosiglitazone)、I比格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、赛格列酮(cigli tazone)、恩格列酮(englitazone)。其中曲格列酮因具有严重的肝脏毒性已被淘汰。 ［体内过程】TZD口服后迅速吸收，生物利用度甚高，均经肝脏代谢。中、重度肝损害者，血药峰值及血药曲线下面积较健康人增加2~3倍，消除半衰期亦明显延长，故此类药物禁用于肝病及血清转氨酶明显升高者。 【药理作用与机制】TZD主要通过降低骨骼肌、脂肪及肝脏胰岛素抵抗，提高骨骼肌、脂肪组织胰岛素敏感性，而对肝胰岛素敏感性的提高较弱。TZD改善胰岛素抵抗及降糖的分子机制与竞争性激活过氧化物酶体增殖物活化受体-y(peroxisome proliferator-a cti vated receptor-y, PPAR-y)，增加影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质合成有关。TZD可降低空腹血糖及餐后血糖，同时降低口服及餐后胰岛素水平，其降糖作用弱于二甲双呱和磺酰脉类。TZD亦具有改善脂肪代谢紊乱的作用，能显著降低2型糖尿病患者血浆中游离脂肪酸、三酰甘油水平，增加高密度脂蛋白水平，降低极低密度脂蛋白（和低密度脂蛋白的含麓，增强LDL对氧化修饰的抵抗能力。＼吭4ti【临床应用及评价】TZD主要用于其他降血糖药疗效不佳的2型糖尿病，尤其胰岛素抵抗患者。可单独应用，亦可与磺酰脉类或胰岛素联合应用。包括：心磺酰脉类药物降糖效果不佳者，加服TZD后可提高降糖疗效；＠二甲双肌单用治疗效果不佳时，加用TZD可使血糖下降；＠胰岛素治疗下，血糖控制差的糖尿病患者，加用TZD可控制血糖，并减少胰岛素用量和注射次数；＠由于TZD具有改善脂质代谢紊乱作用，适宜治疗伴血脂异常的2型糖尿病患者。目前在我国上市的TZD主要有罗格列酮和Pit格列酮。临床试验显示，TZD可使HbAlc下降l.0%～1.5%。 【不良反应与防治】TZD与胰岛素或胰岛素促分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险。TZD的常见副作用为体重增加和水肿，这些副作用在与胰岛素联合使用时表现更加明显。还可见嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状（腹泻、恶心、呕吐）等副作用。由于曲格列酮具有明显的肝毒性，使少部分患者出现肝功能衰竭甚至死亡，因此曲格列酮已被弃用，而罗格列酮和咄格列酮目前尚未发现具有肝毒性。虽然罗格列酮、I比格列酮对肝毒性小，但仍建议患者定期检查肝功能。 【药物相互作用】P比格列酮与口服避孕药合用时，可降低避孕药的疗效，与降糖药或胰岛素合用时，可增强其降糖作用。与酮康嗤、伊曲康嗤合用时，可抑制咄格列酮的代谢。 【用法与注意事项】罗格列酮的起始用量为每日4mg,1次服用或分2次口服。经12周的治疗后，若空腹血糖控制不理想，可加量至每日8mg,1次服用或分2次口服。对于使用罗格列酮及其复方制剂的患者，应评估心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药。咄格列酮起始剂量，每天15-30mg，每日一次，根据患者的血糖情况，可调整剂量，每天最大推荐剂量为45mg。浮肿患者应慎用咄格列酮，心功能为皿级和W级的患者，不宜使用咄格列酮。对千肥胖及不肥胖的2型糖尿病患者，TZD皆有效，对老年患者亦适用。 （五）a葡萄糖昔酶抑制剂a－葡萄糖昔酶抑制剂(alpha glucosidase inh加tors)是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而控制血糖的药物，现在上市的有阿卡波糖(acar·bose)、伏格列波糖(voglibose)及米格列醇(miglitol)，目前广泛应用的是阿卡波糖。【体内过程】口服吸收较少，主要在肠道内起作用，ti/2为2.8小时，经肾脏排泄。【药理作用与机制】阿卡波糖化学结构与碳水化合物类似，在小肠中竞争性抑制a－葡萄糖昔酶，阻止1,4－糖昔键水解，使淀粉、麦芽糖、庶糖等水解产生葡萄糖减少，延缓吸收，降低餐后高血糖。长期应用后，可降低空腹血糖和减轻尿糖，亦可以降低三酰甘油和减轻体重。因不刺激胰岛素分泌，故不导致低血糖。 ［临床应用及评价】a－葡萄糖昔酶抑制剂可降低2型糖尿病患者HbA l c和体重。临床上可单用或与其他降血糖药合用治疗糖尿病，尤适用于肥胖型，以餐后血糖升高为主的早期2型糖尿病患者，并可延缓糖耐量减低向糖尿病发展进程。可单独用于2型糖尿病的治疗，亦可与胰岛素、磺酰脉类及双肌类降糖药合用治疗给予上述降糖药降糖效果不佳者，目的是增强降糖效果，并减少药物的用量，降低不良反应。 【不良反应】肠道功能紊乱是a－葡萄糖昔酶抑制剂的主要不良反应。由千小肠中未被吸收的碳水化合物在肠道滞留和酵解产气，临床上表现胃胀、腹胀、排气增多、腹泻、胃肠道痉挛性疼痛。全身不良反应较少见，大剂量可引起血清转氨酶升高，但不伴其他肝功能改变，停药后可自行恢复。此外由千其减少肠道铁的吸收，少数患者发生贫血。 ［药物相互作用】制酸剂、考来烯胺、肠吸附剂等，可减低其作用，应避免同时服用。 【用法与注意事项】阿卡波糖口服一日3次，每次50~100mg。此药需在饭前或进食时服用。肠道炎症、慢性肠道疾病伴吸收或消化不良者，部分型肠梗阻或有肠梗阻倾向者、结肠溃疡以及可因肠道充气而加重病情者，如症等皆禁用本药。肾功能损害者不宜使用本药。 （六）胰高血糖素样肤－1受体激动剂胰高血糖素样肤－1(glucagon-lik e peptide-I, GLP-1)受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用。内源性GLP-1在体内可迅速被二肤基肤酶－4(d ipeptidyl peptidase-4, DPP-4)降解而失活。目前临床应用的GLP-1受体激动剂艾塞那肤(exenatide)和利拉鲁肤(liraglutide)为GLP-1的类似物，均需皮下注射给药。 【体内过程］皮下注射艾塞那肤后2.1小时达峰浓度，主要经肾小球滤过清除。利拉鲁肤的吸收较缓慢，给药后8~12小时达最大浓度。【药理作用与机制】GLP-1受体激动剂可激动GLP-1受体，产生与GLP-1类似的药理作用（图24l)，包括葡萄糖依赖性的作用千胰岛B细胞，促进胰岛素的合成和分泌；抑制葡萄糖依赖的胰高血糖素分泌异常增高；增加胰岛素的敏感性；延缓胃内容物排空；抑制食欲，减少食物摄入；促进B细胞增殖和再生。 t神经保护}食欲 胰岛素敏感性胃葡萄糖摄取胃排空 肝脏葡萄糖生成｛ t胰岛素分泌i胰高血糖素分泌 胃肠道【临床应用及评价】GLP-1受体激动剂可以单独使用或与其他口服降糖药联合使用。利拉鲁肤和艾塞那肤可降低2型糖尿病患者的HbA l c和体重。多项临床研究结果显示，GLP-1受体激动剂在一种口服降糖药（二甲双肌、磺脉类）治疗失效后加用时疗效较好。 ［不良反应】常见胃肠道不良反应，如恶心、呕吐，程度多为轻到中度，主要见于刚开始治疗时，随治疗时间延长逐渐减少。偶有神经系统症状如，头晕头痛，神经质等。此外，有报道称其可能导致胰腺炎。 【药物相互作用】由于其引起胃排空减慢，降低对乙酰氨基酚或洛伐他汀的生物利用度。与对乙酰氨基酚合用时应在使用前1小时给予对乙酰氨基酚。与洛伐他汀合用时，需增加洛伐他汀剂量以弥补其生物利用度的降低，并监测血脂。此类药物与其他降糖药物联用，尤其是与磺胺类口服降糖药联用时，低血糖发生率增加。 【用法与注意事项】艾塞那肤皮下注射剂量为每日0.01~0.02mg，利拉鲁肤皮下注射剂量为每日0.6~l.8mg。（七）二肤基肤酶-4抑制剂二肤基肤酶－4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制剂通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平，抑制胰高血糖素分泌。目前在国内上市的DPP-4抑制剂有西格列汀、沙格列兀维格列汀、利格列汀和阿格列汀。 ［体内过程】口服吸收迅速，经肾脏排泄，约79％西格列汀是以原形从尿中排出。 【药理作用与机制】西格列汀能够抑制DPP-4水解GLP-1，降低空腹血糖和餐后血糖水平。 【临床应用及评价】临床上可单用，降低2型糖尿病HbA l c水平，配合饮食控制和运动疗法，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。 【不良反应］单独使用不增加低血糖发生的风险，不增加体重。偶见过敏反应、血管性水肿、皮哪疹、荨麻疹、皮肤血管炎以及剥脱性皮肤损害，包括Stevens-}ohnson综合征，过敏患者禁用。 【药物相互作用】西格列汀对二甲双抓、罗格列酮、格列本脉、辛伐他汀、华法林以及口服避孕药的药代动力学不存在具有临床意义的影响。西格列汀不会对CYP同工酶CYP3A4、CYP2C8或CYP2C9产生抑制作用。DPP-4抑制剂与ACEI联合应用增加血管性水肿的风险。 【用法与注意事项】西格列汀治疗的推荐剂量为100mg，每日一次。本品可与或不与食物同服。在有肾功能不全的患者中，使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应调整剂量。 （八）钠葡萄糖联合转运体抑制剂 临床应用药物有卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)和依帕列净(empagliflozin)。 【药理作用与机制］葡萄糖在肾小球可自由滤过，在近端小管由钠－葡萄糖转运体(sodium-glucose transporter2, SGLT2)被重吸收，应用SGLT2抑制剂可增加尿中葡萄糖排泄，降低2型糖尿病患者的血糖水平，还可降低体重。 【临床应用及评价】单独使用卡格列净或与其他口服药物或胰岛素联合使用时，可减少0.6%~1％的HbAlc，达格列净会减少0.5%-0.8％的HbAlc，依帕列净降低HbAlc0.5%-0.7%。 【不良反应】卡格列净、依帕列净在GFR45ml/(min·I.73m2)的患者中禁用。不建议在GFR少于60ml/(min·I.73m2)的患者中使用达格列净。主要的副作用是增加了生殖器感染和尿路感染的发生率。渗透利尿也能引起血容量降低和低血压。卡格列净、依帕列净导致低密度脂蛋白胆固醇水平(4%～8%）的增加。在临床试验中服用达格列净的患者有增加乳腺癌发病率的可能。 【用法与注意事项】卡格列净的剂量是每日100mg，达格列净是每日10mg，每日一次，肝衰竭患者中建议减量应用；依帕列净常用剂量为每日10mg。 （九）胰淀粉样多脓类似物 醋酸普兰林肤(pramlintide)是一个胰淀粉样多肤类似物，与胰岛淀粉样多肤在25、28和29位氨基酸的差异使得普兰林肤具有可溶性和不易凝集的特点。临床可应用千治疗l型和2型糖尿病。在皮下注射后吸收迅速，20min达峰值，经肾脏代谢与排泄。不良反应主要有低血糖症和胃肠道症状，应注意血糖监测，并降低餐时胰岛素用量。注射给药应注意不能与胰岛素等其他药物混合注射。 （十）酵糖还原酶抑制剂 醒糖还原酶(aldose reductase, AR)是葡萄糖代谢多元醇通路中的关键限速酶，催化葡萄糖向山梨醇的转化，参与糖尿病多种并发症的发生与发展过程。临床常用药物有依帕司他(epalrestat)等，用于预防和延缓糖尿病并发症。 依帕司他改善糖尿病者餐后高血糖，可用于预防、改善和治疗糖尿病并发的麻木感、疼痛等末梢神经障碍症状。与其他治疗糖尿病药物合并用时可引起低血糖症。 第二节骨质疏松症的临床用药一、概述 骨质疏松症(osteoporosis, OP)是一种以骨量减少和骨组织微结构破坏，导致骨强度降低、骨脆性增加及易发生骨折为特征的代谢性骨病综合征。根据发病机制，骨质疏松症可分为原发性和继发性骨质疏松症。原发性骨质疏松症又分为绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis, PMOP)、老年性骨质疏松症和特发性骨质疏松症。绝经后骨质疏松症多见于50~70岁的女性，其特征是高骨转换和多海绵状骨骼骨折，特别是脊椎骨；老年性骨质疏松症主要见千70岁以上人群，属低骨转换型，多见股骨颈骨折和挠骨骨折；特发性骨质疏松症指孕妇、哺乳期、青壮年骨质疏松症，其机制尚不清楚。继发性骨质疏松症多继发千影响骨代谢的全身性疾病或药物，如内分泌性疾病、骨骼增生性疾病、营养缺乏性疾病、药物性骨量减少等。骨质疏松症的治疗以药物治疗为主。治疗原则为缓解疼痛、提高骨密度、降低骨折发生率，进而改善生活质量。 （一）发病原因和机制 骨质疏松的发病机制尚未阐明。多种因素均可引起骨质疏松，营养因素包括钙、维生素D等摄入不足，各种疾病引起的营养不良，高磷饮食、高钠饮食、咖啡因、酒精等摄入过多等；内分泌因素包括雌激素缺乏（女性绝经、双侧卵巢切除等），以及甲状旁腺激素和皮质类固醇激素增多等；药物性因素包括糖皮质激素、促肾上腺皮质激素、甲状腺激素、抗惊厥药、肝素、细胞毒药物、促性腺激素释放激素促进剂和拈抗剂等的影响；疾病因素包括甲状旁腺功能亢进、1型糖尿病、严重肝病、骨发育不良、血友病多发性骨髓瘤和肾上腺萎缩，以及脑血管疾病引起的偏瘫、肢体功能障碍和长期卧床等，均可通过引起峰值骨量不足、骨吸收增加和骨形成减少而导致骨质疏松。 （二）临床表现 骨痛、骨畸形和脆性骨折是骨质疏松症典型的临床表现。骨质疏松早期可无明显症状，随病程发展，活动时出现腰背痛，此后逐渐发展到持续性疼痛；骨畸形主要表现为脊柱变形、身材变矮、驼背；骨折则常因轻微活动诱发或自发引起，多为胸腰椎、鹘部和前臂等部位。 （三）治疗措施 骨质疏松症治疗目的是获得理想的骨峰值和降低骨丢失速率。治疗原则为缓解疼痛、提高骨密度、降低骨折发生率，进而改善生活质蜇。可通过均衡膳食、充足日照、规律运动、戒烟限酒，以及避免过量饮用咖啡、碳酸饮料和影响骨代谢的药物等调整生活方式；摄入充足的钙、补充维生素D等降低骨折风险。抗骨质疏松症药物治疗可根据不同病因合理选用抑制骨吸收或（和）促进骨形成的药物。 二、治疗骨质疏松症的药物 治疗骨质疏松症的药物分为三类：心骨吸收抑制剂：抑制破骨细胞活性从而抑制骨吸收的药物，如双賸酸盐、雌激素、依普黄酮、降钙素等；＠骨形成促进剂：促进成骨细胞活性从而刺激骨形成的药物，如氛化物、合成类固醇激素、甲状旁腺激素等；＠骨矿化物：如钙制剂和维生素D类等。 (—)骨吸收抑制剂 双賸酸盐类 双賸酸盐类(diphosphonate)包括依替腊酸二钠(eti小onate disodium)、氯腊酸(clodronate)、替鲁賸酸(tiludronate)、帕米滕酸(pamidronate汃阿仑腊酸(alendronate)及利塞賸酸(risedronale)等。双賸酸盐分为3代，第l代为依替滕酸钠和氯賸酸钠，效价最低；第2代有替鲁賸酸和帕米脱酸，效价较第1代高10~100倍；第3代有阿仑腊酸钠和利塞賸酸钠等，效价为第一代的1000倍。【体内过程】双腊酸盐类药物口服吸收差，仅占给药量的1%～l0%，但吸收量的20%-60％进入血液后浓集千骨内，在骨内半衰期长，停药后作用仍维持较长时间。主要经肾排泄。 【药理作用与机制】双腊酸盐类药物是抗过度骨溶解的新型药物。该类药物在骨再建表面，抑制破骨细胞对骨的吸收，且对胳酸钙具有高亲和性，吸附在骨胫磷灰石结晶表面，阻止钙盐＂逸出“。该类药物对成骨细胞亦有抑制作用，可抑制骨形成和骨矿化。其作用特点为：心具有直接抑制破骨细胞形成和骨吸收作用；＠与钙的亲和力较高而被骨选择性摄取；＠对水解反应稳定，能长期滞留千骨内；＠间歇使用能诱发持续的骨质增长，逆转骨质疏松。 【临床应用及评价】是目前抗骨质疏松症药物的主要药物，对各种类型的骨丢失均有效。双胳酸盐能延缓老年人的骨质丢失，降低骨折的发生率。特别适用于合并有高骨代谢骨质疏松症；是皮质激素所致的骨质疏松患者以及雌激素治疗禁忌患者的首选药物。 【不良反应与防治】可能发生胃肠道不良反应，少数发生腐蚀性食管炎，多发生在用药后1个月内。因此餐前2小时、服药前后多饮水可减少食管炎的发生并增加药物吸收。口服给药后至少30分钟内不宜卧床，以免刺激食管导致溃疡性食管炎。有食管炎、食管狭窄、食管失弛缓症等患者禁用。首次口服或静脉注射可出现一过性”流感样＂症状，多在用药3天内明显缓解，症状明显者可用解热镇痛药物对症治疗。 【用法与注意事项】不同双腾酸盐的抗骨吸收活性差别甚大，因而不同制剂临床用药剂量有明显差别。依替腊酸二钠每日口服400mg，两餐间服用。该药物可影响骨矿化，故建议间歇周期加钙方案，即服药两周，停药11周，然后再开始第2周期服药，停药期间可补充钙剂及维生素D；服药2小时内，避免食用高钙食品（例如牛奶或奶制品）、含矿物质的维生素、抗酸药。阿仑阱酸钠的预防剂量为每日5mg或每周35mg。治疗剂撮每日为10mg或每周70mg。晨起空腹用200~300ml温开水送服，30分钟内不能平躺及进食。因生物利用度低，忌用咖啡、茶、牛奶和果汁等送服以免影响其吸收。 雌激素 目前国内已上市的雌激素治疗制剂有20余种，其活性成分大多为结合雌激素、戊酸雌二醇或雌三醇等。【药理作用与机制】雌激素缺乏是绝经后骨质疏松症的主要原因，缺乏雌激素可引起骨吸收大于骨形成，引起破骨细胞活性增加，并抑制肠钙吸收和尿钙重吸收，导致骨量丢失。 雌激素对骨组织的作用主要通过以下几个途径：心雌激素能抑制IL-1、IL-6等破骨性细胞因子的分泌而抑制骨吸收，对骨的各个部位，包括易发生骨折的脊椎骨、前臂骨和股骨颈等均有保护作用；＠雌激素可直接作用于成骨细胞和骨细胞上的雌激素受体，刺激成骨细胞制造骨基质，促进骨形成；＠雌激素可促进肠钙吸收和肾小管重吸收钙；＠雌激素可抑制骨细胞对甲状旁腺激素的反应性，雌激素缺乏时，骨对PTH的敏感性增加，导致骨吸收增加；＠雌激素能有效促进降钙素的分泌。 ［临床应用及评价】补充雌激素是防治绝经后骨质疏松症最有效的途径。雌激素能有效地预防绝经后的快速骨丢失，保持骨量，降低骨折发生率，缓解骨质疏松症造成的疼痛，改善更年期症状，降低骨质疏松性椎体、非椎体及骸部骨折的风险。 临床上单用雌激素适用于不需保护子宫内膜的妇女，如已切除子宫者；合用雌、孕激素适用于有完整子宫的妇女，分周期用药（可有月经样出血）和连续用药（可避免周期性出血）两种；合用雌、雄激素适用于不需保护子宫内膜的妇女，如人工绝经者；合用雌、孕、雄激素也适用于有完整子宫的妇女。 ［不良反应与防治】雌激素的不良反应有气胀、乳房触痛、阴道出血和子宫出血。长期替代治疗的潜在危险是患子宫内膜癌、乳腺癌危险性增加。对仍有子宫的妇女，加用孕激素以减少发生子宫内膜癌的危险性。绝经激素治疗不用千心血管疾病的预防。血栓是激素治疗的禁忌证。绝经激素治疗轻度增加血栓风险。非口服雌激素因没有肝脏首过效应，其血栓风险更低。 【用法与注意事项】激素类治疗药物有口服、经皮和阴道用药多种制剂。激素治疗的方案、剂量制剂选择及治疗期限等，应根据患者个体情况而定。 尼尔雌醇是雌三醇衍生物，口服1次5mg，每月1次。症状改善后维持量为每次1~2mg，每月2次，3个月为一个疗程。7－甲基异块诺酮为人工合成仿性激素药物，口服每日一次2.5mg，应用水或其他饮料冲服。最好每天在同一时间服用。复合型雌激素是由孕马尿液中提取的天然雌激素，每日0.625mg，根据患者的个体情况可采用持续或周期给药方案。 依普黄酮 依普黄酮(ipriflavone)为一种合成的异黄酮类衍生物，其化学成分为7－异丙氧基异黄酮。 ［药理作用与机制］依普黄酮能抑制骨吸收，其能明显影响骨代谢，抑制骨细胞的分化，降低骨转换，减少骨量丢失；依普黄酮可协同雌激素促进降钙素的分泌，进而加强雌激素作用，减慢骨重建，抑制骨丢失；依普黄酮还具有一定的镇痛作用。 【临床应用与评价］依普黄酮为非激素制剂，能有效治疗绝经后骨质疏松症和其他代谢性骨病。主要用于绝经后妇女和老年骨质疏松症患者，对骨质疏松症所引起的腰背痛有效。对青年人长期使用糖皮质激素引起的骨质疏松亦有一定效果。 【不良反应】不良反应少，耐受性好。主要不良反应为消化系统症状，如胃部胀满、恶心、呕吐、腹痛等，但动物试验表明依普黄酮可出现在母乳中，并增强雌激素的作用，因此对哺乳期妇女，孕妇及小儿需慎用。 【用法与注憩事项】口服200mg，每日3次，餐后口服。 降钙素 降钙素(calcitonin, CT)是由哺乳动物甲状腺滤泡旁细胞和非哺乳脊椎动物后鲤腺体中分泌的一种多肤激素，含有32个氨基酸残基。临床常用的CT有鲤鱼降钙素和绶鱼降钙素。【体内过程】需静脉给药。静脉注射后马上发挥作用，tl/2为lOmin，作用待续时间为0.5-12小时。肌内注射或皮下注射后15min显效，最大作用时间4小时，作用持续时间8~24小时。 【药理作用与机制】降钙素是调节钙代谢、抑制甲状腺旁腺素分泌的激素，降钙素的分泌与流经甲状腺血液中的钙浓度有关，血钙升高刺激降钙素分泌，血钙降低抑制降钙素分泌。降钙素抑制骨吸收：一方面通过G蛋白耦联的受体，可激活cAMP和Ca“依赖的途径，抑制破骨细胞活性；另一方面能阻止多功能造血干细胞转变为破骨细胞，促使破骨细胞向成骨细胞转化，从而降低破骨细胞活性。降钙素还可刺激成骨细胞的形成和活性，同时抑制溶骨作用。 ［临床应用及评价］ 1.降钙素主要用千高转换型骨质疏松、畸形性骨炎(Paget's disease)、Sudeck征群以及骨肿瘤引起的溶骨。绝经期妇女每日鼻喷给予绶鱼降钙素，椎骨骨折的危险性可降低。 2.治疗已确诊的绝经后骨质疏松症妇女，对不愿或不能接受雌激素治疗，骨痛明显的骨质疏松患者常可选用此类药物，并可明显降低骨折发生率。3.降钙素可用于高钙血症危象的早期治疗，缓解固执疏松引起的疼痛和变形性骨炎，适用于不能耐受双賸酸盐或雌激素的骨质疏松患者。 4.降钙素对骨质疏松所引起的骨痛有明显的镇痛作用，是中度以上骨痛患者的首选药物。亦可用于治疗脊柱压碎性骨折引起的剧痛。其镇痛机制是作用于B－内啡肤阿片受体系统，增加血中B－内啡肤的浓度，抑制局部炎症组织中前列腺素的产生。 【不良反应与防治】常见不良反应为面部潮红、恶心、腹泻、尿频、鼻炎、呼吸道刺激等症状，不良反应随用药时间延长会减轻，多数患者使用小剂量降钙素有效而且安全，大剂量治疗时可出现继发性甲状腺功能低下。注射剂偶发全身性过敏反应。长期用药可使体内产生中和抗体而降低疗效，限制了其临床应用。 【用法与注意事项】目前常用合成降钙素及其衍生物，如鲤鱼降钙素和绶鱼降钙素，可皮下或肌内注射，也可鼻腔给药，在治疗高钙血症时可静脉注射。鲤降钙素鼻喷剂，200IU鼻喷，每日或隔日1次；鲤降钙素注射剂，50IU或lOOIU皮下或肌内注射，每日1次。依降钙素注射剂，20U肌内注射，每周1次；依降钙素注射剂，lOU肌内注射，每周2次。 因长期使用降钙素会引起低钙血症和继发性甲状腺功能亢进，用药时应每日摄入足够的钙和维生素D，与钙合用后患者体内钙量增加，骨组织改善；与维生素D合用，可使患者骨质量保持不变，骨壁厚度和成骨细胞表面积增加。 （二）骨形成促进剂 氮化物 常用的娠化物(fluoride)有NaF、Na3P03F、肠衣片氛化钠、缓释氮化钠等。 ［药理作用与机制］适量的颌对人体骨骼形成有强大的刺激作用。氛化物不仅可缓解骨质疏松症的症状，还可持续增加骨密度，显著减少椎体骨折的发生率。其机制为：心氛不仅可特异性作用千骨源细胞以促进骨合成代谢，还能作用千骨质细胞和未分化的成骨细胞，以合成大量的生长因子，如\OTE胰岛素样生长因子和转录生长因子书等促进骨细胞增殖；＠颌可刺激成骨细胞的活性，加强骨合成，刺激骨生长；＠氛可与经磷灰石结晶结合在一起，稳定骨盐的晶体结构，抑制骨吸收。 ［临床应用及评价］适用于各种类型骨质疏松的治疗，尤其适用于骨矿密度低于骨折阙值、中轴骨骨矿密度丢失明显的患者。娠化物对骨的作用与剂量有关，小剂量可降低骨松质骨折率，但大剂量使骨形成异常，反而可增加骨脆性，尤其是会增加骨皮质骨折。研究发现娠化物治疗时虽可增加骨量，却降低了骨的质量，可能是由于娠化物渗入骨结构晶体中，使正常的弹性结晶体结构难以形成。在应用氯化物治疗时由千大量快速的新骨形成，会出现明显的钙缺乏，必须补充足量的钙(1500m!Vd)和适量的活性维生素D3，以免发生低血钙、应力性骨折、骨关节疼痛和继发性甲亢等不良反应。 【不良反应与防治】应用氛化物治疗时血液中颌水平与不良反应的发生率密切相关。要有胃肠道反应、外周疼痛综合征和应激性骨折。超剂量治疗还可发生踝关节肿胀和发红，X线可提示在跟骨或胫骨出现应激性损伤，闪烁扫描可发现蓄积增高影。如发生上述不良反应可停用氮剂4周，然后半量给予。娠化钠治疗范围窄，剂量稍大则有可能增加股骨颈骨折的危险性，对椎骨压缩性骨折亦无保护作用。另外，肾脏是颌排泄的主要途径，肾功能不全者慎用，并根据血氪浓度调整剂量。长期使用应注意慢性颌中毒。 【用法与注意事项】服用高剂量氪化物时，其血药浓度易接近中毒浓度，故临床上给予低剂量，并延长疗程。新型低剂量娠化钠缓释制剂，每日2~3次，每次25mg，连续使用12个月，停药l~2个月后再重复疗程。 甲状旁腺激素 甲状旁腺激素(PTH)是由甲状旁腺分泌的84个氨基酸多肤，国内巳上市的特立帕肤是重组入甲状旁腺素氨基端l~34活性片段。 【药理作用与机制］PTH可增加中轴骨、小梁骨骨量，促进骨松质形成，但不增加皮质骨骨量。其机制为PTH可增加肾小管重吸收钙，刺激肾脏产生1,25-(OH)2队，促进肠对钙的吸收。此外，PTH能增加成骨细胞数目和活性，阻止成骨细胞凋亡。 ［临床应用与评价］PTH类药物是目前最有前途的骨形成促进剂，被认为是有效的、并能大量减少花费的治疗骨质疏松的药物。临床研究发现，每日给男性骨质疏松症患者和绝经后妇女皮下注射一次50~100归／kg PTH，共6～24个月，可显著增加椎体骨小梁的体积，骨密度从32％升至98%。PTH还可用于治疗皮质激素诱导的骨质疏松。长期使用不会影响甲状旁腺功能及血钙浓度。 ［不良反应与防治］临床常见的不良反应为恶心、肢体疼痛、头痛和眩晕。大剂量PTH可引起骨吸收，导致骨质疏松性骨折率增高。少数患者注射PTH后血钙浓度有一过性轻度升高，并在6~24小时内回到基线水平。用药期间应监测血钙水平，防止高钙血症的发生；治疗时间不超过2年。 ［用法与注意事项］特立帕肤注射制剂，20µ驴次，皮下注射，每日1次。用药期间应监测血钙水平，防止高钙血症的发生；治疗时间不超过2年，停药后应序贯使用抗骨吸收药物治疗，以维待或增加骨密度，持续降低骨折风险。 类固醇激索 临床常用药物包括苯丙酸诺龙、司坦嗤醇、甲睾酮、丙酸睾酮等。【药理作用］类固醇激素为雄激素衍生物，通过蛋白同化作用促进骨形成，增加骨松质骨量，促进机体蛋白质合成及抑制蛋白质异生，减少钙、磷排泄，增加骨小梁体积、促进骨矿化等。 【临床应用与评价】适用千由于衰老、运动减少、服用糖皮质激素导致的骨质疏松症。睾酮对治疗男性性功能减退的骨质疏松症有效。苯丙酸诺龙、甲睾酮、19－去氢甲基睾酮等蛋白同化激素，能增加蛋白质和骨基质的合成，有利于钙化，并有助于提高性欲，改善更年期情绪、头痛、乏力等症状。应炉已用雄激素或同化激素治疗骨质疏松症时，应注意以下间题：心加用钙剂和维生素D可明显提高治疗效果，也可与降钙素、双腊酸盐联合用药。＠雄激素缺乏性骨质疏松时，用雄激素治疗效果较佳，而原发性骨质疏松症，以用同化激素治疗更佳，减少了男性化副反应，增强了蛋白质同化作用。＠长期应用雄激素或同化激素，可产生垂体抑制，睾丸激素分泌抑制，增加前列腺癌的危险性，高血压及使糖尿病恶化等副作用，故建议短期用药或间歇性用药。短期用药的疗程为2.5~4个月，长期用药可达9~l5个月。 【不良反应】包括肝脏损害、男性化、钠湘留、水肿等。苯丙酸诺龙、甲睾酮、19－去氢甲基睾酮久用有男性化倾向和声音改变。该类药物的不良反应限制了在已明确的骨质疏松妇女中的应用。 （三）骨矿化物 钙剂 钙制剂的品种繁多，主要分为矿物钙，如碳酸钙、氯化钙、葡萄糖酸钙等；有机钙，如乳酸钙、才旬橡酸钙、氨基酸鳌合钙等；天然生物钙等。 【药理作用与临床应用］钙是人体终生所需的元素，人体总钙量的99％存在千骨骼和牙齿中，是骨骼正常生长和达到峰值骨量的物质基础。充足的钙摄入对获得理想骨峰值、减缓骨丢失、改善骨矿化和维护骨骼健康有益。对千骨质疏松的患者，给予钙剂是基础的治疗措施，以提供骨矿物质，增加骨强度。 中国人膳食中钙含量偏低，成人每日钙推荐摄入量为800-lOOOmg,50岁及以上人群每日钙推荐摄入量为1000-1200mg。补钙应以饮食摄入为主，饮食中钙摄入不足时，可给予钙剂补充。在各类钙剂中，袧掾酸钙最易吸收，不受老年入普遍存在的低胃酸影响。碳酸钙含钙量高，吸收率高，易溶于胃酸。碳酸钙开发了加维生素队制剂，增加了钙的吸收。氨基酸鳌合物辅以维生素队和维生素C的复合制剂，具有钙含量高、溶解度高和吸收率高的特点。维生素D是优化钙吸收所必需的，但只有当明确有钙及维生素D缺乏时方可联用，并且钙剂量应限制在每日800mg以下。补充钙剂需适量，超大剂量补充钙剂可能增加肾结石和心血管疾病的风险。在骨质疏松症的防治中，钙剂应与其他药物联合使用。 ［不良反应与防治】常见胃肠道不良反应，少见皮疹、失眠、头痛等。注意单独使用钙剂时不会产生钙吸收过剩，但合用维生素D或维生素D过量易导致高钙血症、高尿钙症和肾结石等，可通过调整剂量，定期复查血钙、尿钙来避免。有高钙血症、肾结石、甲状旁腺功能减退及严重肾功能障碍者禁用钙剂。 维生素D 目前已人工合成了260多种同类药物，常用药物有活性维生素D3、骨化三醇等。 【体内过程】维生素D为类固醇衍生物，在体内转化为多种活性代谢产物。维生素D口服后由肠道迅速进入血液，经肝脏和肾脏25－胫基化酶作用，在肝脏转化为骨化二醇(25-0HD3)，在肾进一步转化为活性更大的骨化三醇[1,25-(OH)2队］。口服吸收快，3～6小时达到高峰，经7小时后尿钙浓度增加，单次口服剂量药效持续3~5天。 【药理作用与机制】维生素D在维持正常骨钙化、钙平衡及肠道钙吸收等方面起着十分重要的作用。活性维生素D制剂有l,25-(0H)2队和la-OH－趴两种，后者可在肝脏转化为1,25-(0H)2队。活性维生素D对骨有溶骨和成骨的双重作用，一方面在体内与PTH协同，促进破骨细胞增生，并增强其骨吸收作用；另一方面增加小肠对钙、磷的吸收，提高血钙和血磷，促进骨钙化。正常情况下，成人可合成足够的维生素D，但老年人、素食者或日照较少的地区居民可能会出现维生素D的缺乏。维生素D不足会影响其他抗骨质疏松药物的疗效，同时维生素D和补充钙剂可降低骨质疏松性骨折风险。 【临床应用及评价］维生素D常与钙制剂合用，作为一线基础药物用于预防和治疗骨质疏松。对于有肠钙吸收不良、骨化三醇合成障碍的骨质疏松患者尤为适用。有研究发现对于确有维生素D缺乏的老年妇女补充维生素D及钙剂之后鹘部骨折发生率降低25%，脊柱和腕部骨折发生率降低15%，然而对于维生素D并不缺乏的人而言，补充维生素D后效果并不明显。亦有研究表明补充维生素D能增加老年人肌肉力量和平衡能力，因此降低了跌倒的危险，进而降低骨折风险。 【不良反应与防治】钙剂与维生素D合用或维生素D过量可引起高钙血症、高磷血症和肾结石等，常见胃肠道不良反应；也见有头痛，失眠，乏力，耳鸣；罕见口渴、困倦、胸背痛、心悸。维生素D在体内由蓄积现象，中毒时应及时停用维生素队和钙剂，低钙饮食，适当补充钾、钠和镁，使用利尿剂，大量饮水，并给予泼尼松治疗。 【用法与注意事项】骨化三醇口服每次0.25µg，每日1次或2次或0.5µg/次，每日1次。最适剂量应根据患者的血钙浓度而定。治疗期间注意监测血钙和尿钙，特别是同时补充钙剂者；肾结石患者慎用。 （四）选择性雌激素受体调节剂 选择性雌激素受体调节剂(selecti ve estrogen receptor modulators, SERMs)是一些类似雌激素的化合物，在心血管和骨骼系统具有雌激素前体活性，而在乳腺和子宫具有抗雌激素性质。包括他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxi fene)、屈洛昔芬(droloxifene)等。 【药理作用与机制］选择性雌激素受体调节剂可与雌激素受体结合，选择性地作用于不同组织的雌激素受体，在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用，对骨的作用与雌激素相似，是抗骨吸收剂。 【临床应用及评价】由千激素替代疗法可并发子宫内膜增生、乳腺增生，增加乳腺癌、子宫内膜癌、深静脉血栓等，雌激素受体调节剂的研究备受关注，此类药物具有双向性，其保留了雌激素对骨、心血管的保护作用，但不引起子宫内膜和乳腺细胞增生（抗雌激素活性），从而降低致癌危险。 他莫昔芬对乳腺组织有抗雌激素作用，在临床上用千乳腺癌的治疗，它对骨组织有雌激素样作用，可增加骨矿物质密度，但对子宫有刺激作用，增加了子宫内膜癌的危险性。雷洛昔芬是第一个被FDA批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的选择性雌激素受体调节剂，可降低骨转换至女性绝经前水平，阻止骨丢失，增加骨密度，降低发生椎体骨折的风险。雷洛昔芬与雌激素受体的亲和力较高，在骨代谢和脂蛋白代谢方面发挥拟雌激素作用，而在乳腺及子宫方面发挥拈抗雌激素的作用。与雌激素不同的是，它不能缓解绝经期常见的血管舒缩症状，有较高的潮热发生率和下肢麻痹感。 【不良反应与防治】可见潮热和下肢痉挛症状，潮热症状严重的围绝经期妇女暂时不宜用。本品还可增加静脉血栓栓塞的危险性，有静脉栓塞病史及有血栓倾向者，如长期卧床和久坐者禁用。雷洛昔芬不适用于男性骨质疏松症患者。 （五）雷尼酸锯 雷尼酸锯(strontium ranelate)是合成锯盐，CFDA已批准作为一线治疗绝经后骨质疏松症药物。可同时作用于成骨细胞和破骨细胞，具有双重的抗骨质疏松作用，一方面通过促进前成骨细胞的复制和成骨细胞中胶原蛋白及非胶原蛋白的合成促进骨形成，另一方面能抑制破骨细胞的骨吸收活性，在一定剂量范围内不影响骨骼矿化。雷尼酸锯最常见的不良反应有恶心、腹泻，但一般为暂时性，较轻微；有增加发生静脉血栓的危险性。不宜与钙和食物同时服用，以免影响药物吸收。存在某些心脏或循环系统问题，例如卒中和心脏病发作史的患者不得使用。 治疗骨质疏松症不仅需要使用骨吸收抑制剂防止骨量继续降低，而且需同时使用促进骨形成的药物以增加骨量，可采用联合用药。骨吸收抑制剂只能维持骨量和暂时使骨形成增加，骨形成促进剂才能有效地提高骨量，这是目前国际上治疗骨质疏松症新药研究的主要方向。 第三节甲状腺功能亢进症的临床用药 一、概述 甲状腺是入体重要的内分泌腺体。甲状腺通过分泌的甲状腺激素(thyroid hormones)，参与调节糖蛋白质和脂肪等物质正常代谢，促进机体生长发育，维持机体内环境稳定。甲状腺激素包括甲状腺素（四碟甲状腺原氨酸，thyroxine,T4)和三殡甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3)，正常人每日释放T3和兀量分别为25-30µg和70-90µg。甲状腺激素的生物合成、分泌和释放过程（图24-2)包括： 殡酪氨酸耦联I MIT T3T4"'MIT1磺的摄取饮食摄入的碳经小肠吸收后，绝大部分积聚在甲状腺，甲状腺腺泡细胞的镇泵主动从血中摄取并富集殡。殡转运受到促甲状腺素(thyrotropin, TSH)调节，正常情况下甲状腺中碟化物的浓度约为血浆浓度的25倍，甲亢时可达到血浆浓度的250倍。 甲状腺激素分泌过少引起甲状腺功能减退症(hypothyro汕sm)，需补充甲状腺激素；分泌过多则引起甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)，是多种原因所致的以血液循环中甲状腺激素过多引发代谢紊乱为特征的一种综合征。典型病变为高代谢、弥漫性甲状腺肿、突眼以及神经、心血管、胃肠等系统受累，其中以毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病）最为常见。可进行手术切除或使用抗甲状腺药物治疗。抗甲状腺素药是指可暂时或长期消除甲状腺功能亢进的药物，目前临床常用药物主要有抑制甲状腺激素合成的硫脉类、高浓度殡及姨化物和放射性殃，以及辅助控制甲状腺毒症的B肾上腺素受体阻断药等。 二、硫脤类 硫脉类(thioureas)是最常用的抗甲状腺药，包括：心硫氧啥唗类，有丙硫氧啥唗(propylthiouracil, PTU)、甲硫氧啥唗(methylthiouracil)；＠咪挫类，有甲琉咪嗤（如amazole)，卡比马嗤(carbimazole)。wT E岔（体内过程】硫氧啥唗类药物口服吸收迅速，2h血药浓度达峰值，生物利用度约80%，血浆蛋白结合率约75%, l112约为2h，体内广泛分布，甲状腺浓度较高，主要在肝内代谢。咪嗤类药物口服吸收慢，8h血药浓度达峰值，甲琉咪哩血浆t112为5~7h，作用可维持16~24h，卡比马陛在体内转化成甲琉咪挫方发挥作用，故起效时间较慢，作用维持时间更久。硫脉类药物易进入乳汁和通过胎盘，孕妇和哺乳妇女慎用。 【药理作用与机制］硫脉类药物主要通过抑制甲状腺细胞内的过氧化物酶，阻止殃离子氧化、酪氨酸的碟化及耦联，即MIT和DIT缩合，从而阻碍了甲状腺激素飞和兀的生物合成。由于其并不直接对抗甲状腺激素的作用，只有已经合成的激素耗竭后方能生效，故本类药物应用3~4周临床症状开始减轻，1～3个月基础代谢率恢复正常，由于它反馈性增加TSH分泌，所以易引起腺体代偿性增生，腺体增大充血，严重者可出现压迫症状。 本类药物有免疫抑制作用，可抑制甲状腺自身抗体的产生，减少血清中TSH受体的抗体，轻度抑制免疫球蛋白的生成，故对因自身免疫机制引发的甲状腺功能亢进亦有一定对因治疗作用。【临床应用及评价】1内科药物治疗适用于病情轻、甲状腺轻中度肿大的甲亢患者，不适宜手术和放射性治疗的甲亢患者，术后复发又不适宜131I治疗的患者，经l~3个月治疗后，症状明显缓解，但停药后复发率较高。开始治疗时剂量较大当甲状腺大小和基础代谢率接近正常时，药量可递减，直至维持最。 2术前准备在需要进行甲状腺次全切除的患者，为减少麻醉和手术后的并发症，防止术后发生甲状腺危象。在术前服用硫脉类药物，使甲状腺大小和甲状腺功能恢复接近正常。并在术前两周，同时加服殡剂，使腺体缩小变硬，减少出血，便于手术的进行。 3.甲状腺危象的辅助治疗甲状腺危象是由千某些诱因如感染、手术、外伤、精神因素等使甲状腺激素突然大量释放入血，患者出现高热、焦虑、烦躁不安、虚脱、心力衰竭、肺水肿和电解质紊乱的急性症候群，有时可危及生命。对甲状腺危象的治疗，除了对症治疗之外，主要服用大剂量的殡剂，阻止甲状腺激素的释放和对症治疗，大剂量的硫脤类可作为辅助用药，以抑制新的甲状腺激素的合成，剂蜇为每日800-lOOO mg，不超过一周。 【不良反应与防治】l一般反应多见消化道反应，表现为厌食、呕吐、腹痛和腹泻，亦有头痛、关节痛和眩晕。甲琉咪嗤的副作用是剂量依赖性的，而丙硫氧瞪唗的副作用则是非剂量依赖性的。2过敏反应皮炎和痛痒的发生率为10%，用抗组胺药物多可纠正；如皮疹严重应停药，以免发生剥脱性皮炎。 3.粒细胞缺乏症为严重的反应，老年患者并发本症的危险性增加，多发生在药物最初治疗后2~3个月或再次用药的1~2个月内。应定期检查血象，当粒细胞低千3x109，出现咽痛或发热时应立即停药或改用其他抗甲状腺药。 4.甲状腺肿和甲状腺功能减退为过量所致，长期应用后，可使血清甲状腺激素水平显著下降，反馈性增加TSH分泌而引起腺体代偿性增生，腺体增大、充血，严重者可产生压迫症状，及时停药后可自愈。 （药物相互作用】使用本类药物前不宜使用碳剂，因碟化物对甲状腺激素的合成有抑制作用，尤其在甲亢时，殃剂亦能抑制甲状腺素的释放，使甲状腺内激素的贮存量增多，如合用本类药物，会延缓硫脉类起效时间，明显延长疗程。 磺胺类、对氨基水杨酸、保泰松、巴比妥类、维生素B口、磺酰脉类，对氨基苯甲酸、酚妥拉明、妥拉嗤林等均有抑制甲状腺功能和引起甲状腺肿大的作用，与本类药物合用时须注意。甲状腺癌、结节性甲状腺肿、孕妇和哺乳妇女禁用。 【用法与注意事项】丙硫氧啼唗起始剂量为每日300mg，根据病情调整给药剂量，每日最大两位600mg。病情控制后逐渐减量，维持每日50-150mg。 甲琉咪嗤开始剂量为每日30mg，可根据病情调节为15-40mg，每日最大量为60mg，分次口服。病情控制后，每日维持量为5~l5mg，量程一般l8~24个月。 三、磺和磺化物 目前常用的有碟化钾(po tassium io小de)和复方殃溶液(Lugol's solution)，每1000ml含姨50g，殡化钾100g。 ［体内过程】食物碟和碳制剂胃肠吸收良好，在血中以无机碟离子形式存在，除为甲状腺摄取外，其余随尿排出或出现在胆汁、唾液、汗液及乳汁中。 【药理作用与机制】不同剂量的殃剂对甲状腺功能产生不同的作用，主要作用是抑制甲状腺激素从甲状腺释放。小剂量的殡作为合成甲状腺激素的原料，补充摄入的不足，用于治疗单纯性甲状腺肿。 大剂量的燠抑制甲状腺激素释放所需的谷胱甘肤还原酶，因TG水解时需要足够的还原型谷胱甘肤使TG中的二硫键还原，当谷胱甘肤还原酶活性降低，则还原型谷胱甘肤不足，从而使TG对蛋白水解酶不敏感，进而使T"兀不能和甲状腺球蛋白解离，抑制甲状腺素的释放。大剂量的碳能通过抑制氧化酶阻断酪氨酸殡化，抑制甲状腺激素合成，其作用快而强，若长期用药，碟的摄取受到抑制，失去抑制激素合成的效应，甲亢复发，因此姨化物不能单独用于甲亢的内科治疗。 【临床应用及评价】 1.防治单纯性甲状腺肿根据缺碟的程度应用，小剂量补充碳剂后，可抑制TSH的分泌，使肿大的甲状腺逐渐恢复。 2.甲状腺功能亢进手术前准备姨剂大剂量能抑制TSH分泌，使腺体缩小变硬，血管减少，防止术中出血过多，一般在术前先服用抗甲状腺药物至甲状腺功能恢复正常、症状消失，然后在术前两周加用碟剂。 3.甲状腺危象大剂量碟剂有短暂抗甲状腺功能亢进作用，仅可维持2周，服用时间过长，不仅作用消失，且使病情加重，故不作为甲亢的常规用药。甲状腺危象时应用殡剂，能迅速缓解症状，同时必须配合应用硫脉类药物。 【不良反应与防治】 l一般反应表现为咽喉和口腔烧灼感、口内金属味、唾液分泌增多、鼻窦炎及眼刺激等症状c2.过敏反应用药后立即或几小时后发生，主要表现为发热、皮疹、皮炎，也可有血管神经性水肿、上呼吸道水肿及严重喉头水肿。一般停药后可消退，加服食盐和增加饮水量可促进碟排泄，必要时采取抗过敏措施。 3.诱发甲状腺功能紊乱：O长期服用碟化物可诱发甲亢，应用抗甲状腺药治疗的甲亢患者在甲状腺功能恢复正常后数月，投用少量碟化物有时亦引起甲亢复发；＠殡化物亦可诱发甲状腺肿大和甲状腺功能减退；＠慢性阻塞性肺病患者应用大剂量殡剂治疗时，可发生伴有或不伴有甲状腺功能减退的甲状腺肿，该种病例以女性更多见，原有慢性淋巴细胞性甲状腺炎或其他甲状腺炎患者更易发生此种现象。＠碟能通过胎盘屏障，亦能进入乳汁引起新生儿甲状腺肿，故孕妇及哺乳期妇女应慎用。 （用法与注意事项】小剂量殡化钾或复方碟溶液用于治疗单纯性甲状腺肿。复方碟溶液可用于甲状腺功能亢进手术前准备，一般在手术前服用2周。可用于甲状腺危象的治疗，碟化物加到10％葡萄糖溶液中静脉滴注，或口服复方碟溶液首次2~4ml，以后每4h服用1~2ml，危象缓解后，应立即停药。 四、放射性磺 放射性碟包括131I、1251和1231等几种放射性核素，临床广泛应用的放射性殡(radioactive iodine)是131I。 w吓岔 ［体内过程】131I的tl/2为8天，在56天内其放射能可以消除99％以上。若在4h内，甲状腺摄取殡少千20％则不能应用131I治疗。 ［药理作用与机制］甲状腺有高度摄碟的能力，口服131I之后被甲状腺大量摄取，参与甲状腺素的合成，并可产生B射线（占99%）。因其在组织内射程仅为2mm，其辐射作用只限千甲状腺内，破坏大部分甲状腺组织，特别是对敏感的增生细胞，很少影响周围组织。 【临床应用与评价】 1.甲状腺功能亢进的治疗放射性物质对人体有广泛影响，因此多数学者主张严格限制其适应证。131I适用千以下情况甲亢患者：甲亢不宜手术或手术后复发；成人Graves甲亢伴随甲状腺肿大1I度以上；抗甲状腺药物治疗失败或过敏者；甲亢性心脏病或甲亢伴随其他病因的心脏病；甲亢合并白细胞和（或）血小板减少或全血细胞减少；老年甲亢。 2.甲状腺摄碟功能试验试验前两周停用一切可能影响碟摄取和利用的食物和药物，试验当日空腹服用小剂量31I，服药后1、3、24h（或2、4、24h)分别测定甲状腺的放射性，计算摄碟率。甲状腺功能亢进时，3小时摄碳率超过30%-50%,24h超过45%-50%，摄殡高峰前移。反之，摄姨率低，摄碳最高不超过15%，高峰在24h以后。 3.甲状腺癌可用碳(131I)化钠胶痰和口服溶液制剂等新的放射性治疗产品进行治疗。 【不良反应与防治】 1.甲状腺功能低下甲减是131I治疗甲亢较为常见的并发症，故应权衡甲亢与甲减后果的利弊关系、严格掌握剂量和密切观察有无不良反应，儿童多种组织处于生长发育期，对辐射效应更为敏感，一旦发生甲状腺功能低下可补充甲状腺激素对抗。 2.染色体异常卵巢对放射性殡有浓集能力，13lI可能对遗传产生不良影响。20岁以下患者、妊娠或哺乳期妇女及肾功能不佳者不宜使用。应用131I后甲状腺癌变和白血病的发生率与自然发生率比较无明显升高，但仍宜慎重对待。 3_131I用量过高可采取以下紧急措施：心立即口服过氯酸钾，以阻止甲状腺从血液中摄取131I，并使甲状腺内的131I释放入血。剂量为200-300mg，每天3次。＠给予利尿剂，多饮水，以加速131I自尿内的排泄等。对门诊患者应详细交代尿的处理及距离防护方法，注重避免精神刺激及预防感染，因二者均易于诱发危象。 五、理制剂 碳酸锥(lithium carbonate)可抑制甲状腺激素分泌。与碟剂不同的是其不干扰甲状腺对放射镇的摄取。主要用于对千抗甲状腺药物和碟剂都过敏的患者，临时控制症状。这种抑制作用随时间延长而逐渐消失。剂量是300-500mg，每8小时一次。因锥制剂的毒副作用较大，仅适用于短期治疗。 六、地塞米松 地塞米松(dexamethasone)可以抑制甲状腺激素分泌和外周组织兀转换为T3。丙硫氧啼唗、饱和碳化钾和地塞米松三者同时给予严重的甲状腺毒症患者，可以使其血清兀的水平在24-48h内恢复正常。主要用千甲状腺危象的抢救。 七、B受体阻断药 本类药物是甲亢及甲状腺危象时的辅助治疗药物，适用于不宜手术、不宜应用抗甲状腺药（硫脉类、殡和碳化物）及13lI治疗的甲亢患者。本类药物通过阻断儿茶酚胺的作用，在抗甲状腺药物作用完全发挥前控制甲状腺毒症的症状；可抑制外周组织兀转换为飞的作用；还可通过独立的机制阻断甲状腺激素对心肌的直接作用。 八、甲状腺制剂 预防药物性甲减，防止甲状腺肿大和突眼，一般在抗甲状腺药物减量阶段应用，治疗过程中如症状缓解，但甲状腺肿或突眼加重时，抗甲状腺药物可酌情减量，并加用甲状腺片或左旋甲状腺素。 l.简答口服降血糖药物的临床应用及用药依据。 2.简述胰岛素的分类及临床应用。 3.简答雌激素治疗骨质疏松的药理作用机制及不良反应。 4.临床治疗骨质疏松药物分为哪几类？简答各类药物的临床应用特点。 5.简答治疗甲状腺功能亢进的临床用药及药物作用基础。 1.李玲，梁建梅．药理学西安：第四军医大学出版社，2015（陈霞） 第二十五章呼吸系统疾病的临床用药 呼吸系统疾病是临床常见病、多发病，临床症状主要为咳、痰、喘和呼吸困难，不仅给患者带来痛苦，严重的甚至危及生命。在治疗病因的同时，采取安全有效的药物控制症状，是治疗这类疾病的重要措施。治疗呼吸系统疾病的常用药物有平喘药、镇咳药、祛痰药和呼吸兴奋药，主要用于控制症状，对千防止肺气肿、肺源性心脏病和呼吸衰竭等继发病变也具有重要意义。 第一节平喘药 平喘药(antiasthmatic drugs)是用于缓解或消除喘息症状的药物。喘息是支气管哮喘(bronchial asthma)和喘息性支气管炎的主要症状，表现为气道狭窄、发作性或持续性的呼吸困难，其发生机制主要为：心支气管平滑肌痉挛；©支气管黏膜炎症、水肿和气道分泌物增加；＠气道高反应性，即对各种收缩因素（如致敏原、冷空气、神经体液因素等）的敏感性增高。能扩张气道、减轻支气管痉挛、抑制或减轻气道局部炎症的药物可缓解喘息症状；能抑制气道局部变态反应和减轻气道敏感性的药物可预防和减轻喘息的发作。常用药物主要为气道扩张药和抗炎平喘药，钙通道阻滞剂和一些影响免疫过程的药物也可用于平喘。部分平喘药物还可用于COPD的治疗。 —、气道扩张药 本类药物包括B肾上腺素受体激动药、茶碱类及抗胆碱药等。 支气管痉挛致气道狭窄是哮喘的主要发病机制之一。支气管平滑肌的收缩与舒张是影响气道张力的主要因素，受到交感神经和迷走神经双重调节，激动B肾上腺素受体或M乙酰胆碱受体分别引起支气管平滑肌的舒张或收缩效应。气道平滑肌细胞内cAM P含量下降、细胞内钙浓度增加可引起细胞收缩，反之则细胞舒张。 (—)B受体激动药 B受体激动药为哮喘的首选对症治疗药，分为选择性队受体激动药和非选择性p受体激动药。人类气道内B受体有P1和队两种亚型，以队受体为主，广泛分布于气道的各种效应细胞的细胞膜上。p受体激动药可松弛气道平滑肌而缓解哮喘发作时气道的收缩状态，从而减轻喘息症状。其分子机制为：B受体激动药与气道靶细胞膜上的队受体结合，激活兴奋性G蛋白，活化腺昔酸环化酶，催化细胞内ATP转变为cA MP、细胞内的cAMP水平增加，进而激活cAMP依赖蛋白激酶(PKA)，通过细胞内游离钙浓度的下降、肌球蛋白轻链激酶(MCLK)失活和钾通道开放等途径，最终松弛平滑肌。此外，p受体激动还可抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎症介质、增强气道纤毛运动、促进气道分泌、降低血管通透性、减轻气道黏膜下水肿等，这些效应均有利于缓解或消除哮喘。 本类药物没有抑制气道内炎症的作用。对于一些慢性顽固性病例，需要配合其他有效的治疗。 目前临床多以队受体激动剂与吸入性肖体类抗炎药物配伍作为一线药物应用。 1.选择性队受体激动药 沙丁胺醇(salbutamo|，轻甲叔丁肾上腺素） ［体内过程］本药以水杨醇环(saligenin ring)取代了儿茶酚环，不易被儿茶酚－氧位－甲基转移酶(COMT)和硫酸激酶灭活，作用持久，且可以口服。口服后65%-84％被吸收，Tmux为1~3小时，此时出现最大效应。消除时间为2.7~5小时。气雾吸入的生物利用度为10%，吸入后l~5分钟起效，1小时时作用达峰值，效应维待4~6小时。经肝脏生物转化生成无活性的代谢物，原形药与代谢物之比是1:4，最后随尿排出。 【药理作用与机制］因选择性激动呼吸道队受体，在扩张支气管、改善呼吸功能时，不易引起Pa02下降。体外选择性指数（呼吸道平滑肌／心肌作用的等效浓度之比＝250)高，优于特布他林(138)和异丙肾上腺素(1.4)。其支气管舒张作用与异丙肾上腺素相近，但作用时间更长。 ［临床应用及评价】以气雾吸入给药，可迅速缓解哮喘急性症状。口服给药起效较慢，有一定的心脏反应，一般用千频发性或慢性哮喘的症状控制和预防发作。静注或静滴的平喘作用持续时间短，骨骼肌震颤和代谢紊乱等不良反应较多见，仅用于病情紧急需要即刻缓解气道痉挛者。 【不良反应与防治］ (I)骨骼肌震颤：好发部位为四肢和颜面部。交感神经功能亢进者尤易发生，可随着用药时间延长而逐渐减轻或消失。口服给药约有30％病例始终有不同程度的肌震颤。其机制是由于兴奋了骨骼肌慢收缩纤维的队受体，使之收缩加快，破坏快慢收缩纤维之间的融合之故。 (2)心脏反应：如超过治疗量数倍至数十倍，可见窦性心动过速，但无心律失常或中毒致死的病例报告。(3)代谢紊乱：可引起血乳酸和丙酮酸升高，并出现酮体。糖尿病患者尤应注意。过量应用或与糖皮质激素合用时，可能引起低血钾，必要时应补充钾盐。 (4)长期用药可产生耐受性，使疗效降低。 【用法与注意事项】气雾剂含0.2％沙丁胺醇，吸入0. l-0.2mg/次，3～4次／天。口服：2~4mg/次，3～4次／天。静脉滴注：0.4mg，用5％葡萄糖注射液100ml稀释后滴注。 特布他林(terbutal i ne) ［体内过程］皮下注射与气雾吸入给药的生物利用度为95%，T,nax为15~30分钟，作用维持15~4小时。口服生物利用度约10%'Tmax为l~4小时，tl/2为3~4小时。凡约为0.51/kg，血浆蛋白结合率约20%。65％以原形由肾排泄。［临床应用及评价】作用及应用同沙丁胺醇。能迅速控制症状，心脏不良反应较少见。【用法与注意事项】气雾吸入0.25-0.5mg/次，3～4次／天；口服5mg/次，3次／天；缓释片5~7.5mg/次，早晚各一次。在哮喘急性发作的病例，皮下注射0.25mg/次，儿童每次5µg/kg。大剂量或注射给药因舒张血管反射性兴奋心脏，可引起心悸等不良反应。 克仑特罗(clenbuterol) ［药理作用与机制】为强效选择性队受体激动药，气道扩张作用约为沙丁胺醇的100倍。气雾吸入约5分钟起效，作用维持2~4小时。口服后10~20分钟起效，作用维持6小时以上。直肠给药后10~30分钟起效，作用维持时间可达24小时。【临床应用及评价】哮喘患者口服30µ,g、3次／天，与特布他林5mg、3次／天的疗效相仿，效价较后者强约170倍。本药还有明显增强纤毛运动促进痰液排出的作用。不良反应少见，偶见短暂头昏、轻度肌震颤、心厗等，但比沙丁胺醇轻。 【用法与注意事项】口服或舌下含服20~40µg/次，3次／天；气雾吸入10~20µg/次，3～4次／天；栓剂60µg/粒，直肠内给药，l粒／次，一般临睡前用药，l～2次／天。 丙卡特罗(procaterol) 【药理作用与机制】气道平滑肌松弛作用强度与作用持续时间明显优于沙丁胺醇。尚有较强抗过敏作用，可抑制速发型和迟发型气道反应性增高。不良反应发生率也较低。 【临床应用及评价】口服后半小时起效，2小时达最大效应；一次用药平喘作用持续8小时以上。适用于轻中度支气管哮喘的治疗。气雾吸入5分钟后显效。成人口服5~l0µg/次，3～4次／天；儿童5µg/次，2次／天。 福莫特罗(formoterol) 【药理作用与机制】作用强而持久。有效剂量为6~24µg/次（吸入）或40-80µg/次（口服）。体外选择性指数为500。除强大的支气管舒张作用之外，本品尚有明显的抗炎作用和抑制肥大细胞释放组胺等过敏介质的作用。 【临床应用及评价】用于慢性哮喘、慢性阻塞性肺病的维持治疗和预防发作，以及儿童咳嗽、气喘多痰等的治疗，有效率为70%-100%。吸入后约2分钟起效，2小时达高峰，作用持续12小时左右。长期应用未发现有耐受性产生。对夜间哮喘患者的疗效更佳，临睡前吸入本品，作用维持时间与缓释茶碱相似，更易被患者接受。还能有效地预防运动性哮喘的发作。 【不良反应与防治】随剂量增大可致心率加快和血压降低，但在治疗量时很轻微。用量过大及口服者易出现震颤、心悸、心动过速。【用法与注意事项】气雾吸入12-24µg/次，2次／天，6小时内不宜超过24µg,24小时内不宜超过72µg。成人口服80µg/次，2～3次／天；儿童口服1.5µg/(kg·次），2～3次／天。 沙美特罗(salmeterol) 【体内过程】正常人单次吸入本品50µg或400µg后5~15分钟，血浆浓度分别可达0. l~0.2µg/L或l~2µg/L。血浆蛋白结合率为94%-98%，稳态时凡为7.26L。体内代谢的主要方式是胫化。口服1mg后168h累积排出量的23％由尿排出，57％由粪便排出，大部分药量在72小时内排出。正常人口服500µg后，AUC、消除t i/2和总血浆清除率分别为4.4mg/(L·h),15d和18.6ml/h；在肾功能不全者则分别为11.4mg/(L·h),30d和10.8ml/h。 【药理作用与机制】为长效选择性队受体激动药，体外选择指数高达50000。除了舒张支气管作用外，还能抑制组胺诱导的血浆外渗、炎症细胞浸润以及抗原引起的人肺组织组胺和白三烯释放。每日2次吸入本品50µg，其疗效与吸入4次沙丁胺醇200µg或特布他林500µg相当。吸入后13-17分钟起效，3～4小时达高峰，作用可维持12小时以上。本品长效的机制，是因为其较长的侧链能与受体的活性外部位(exo-s ite)结合，使之不易解离。 ［临床应用及评价】适用于需长期用药的慢性哮喘患者，平喘疗效优于沙丁胺醇、特布他林及茶碱类药物。对夜间哮喘的疗效更好。【用法与注意事项】对轻、中度慢性哮喘患者，吸入量为50µg/次，2次／天；重症患者可吸入lOOµg/次，2次／天。用量过大也可致心悸。一般不用千急性哮喘发作患者。 妥洛特罗(tulobuterol，妥布特罗） 具有明显的支气管平滑肌松弛作用，并有一定的止咳、祛痰作用。心脏兴奋作用轻微。主要用于防治支气管哮喘和喘息型支气管炎等。口服5~10分钟起效，作用维持4~6小时。贴剂：儿童05~3岁0.5mg/次，3～9岁lmg/次，9岁以上及成人2mg/次，粘贴千胸、背及上臂部，1次／天。 2.非选择性B受体激动药本类药物对队和队受体的选择性低，有些药还有a受体激动作用。由千作用选择性低，不良反应多见，临床上一般巳不作首选，只在必要时用千控制哮喘急性发作。老人和心脏病、高血压患者禁用。 异丙肾上腺素(isoprenaline, isoproterenol) 【体内过程】口服易在肠黏膜与硫酸基结合而失效。舌下含服生物利用度约为80%-100%；气雾吸入后Trnax为10分钟；静脉注射后50%-66％以原形从尿排出，尿中主要代谢产物为3－氧－甲基异丙肾上腺素。凡约为0.51/kg，消除t1/2约为2.5小时。有效血药浓度为05~2.5mg/ml。 ［药理作用与机制］对队和队受体均有明显激动作用，气雾吸入或注射给药都可增高FEVl和中期呼气流速，降低功能残气量和气道阻力，但同时亦有明显的心脏兴奋作用。 【临床应用及评价］主要用于控制哮喘急性发作。常用气雾吸入给药。一次吸入20µg,30~60s后即能奏效，疗效维持1~2小时。舌下含服后2~5分钟起效。哮喘患者气雾吸入20µ,g/次即可产生最大疗效，使最大呼气流速增加26%。与吸入160µ,g/次使之增加28％相比，两者无显著差异。因此，盲目增加吸入量并不能明显增加疗效，反而引起心脏不良反应。 【不良反应与防治】吸入量过大或频繁吸入可诱发心悸和心动过速，甚至诱发心律失常和心绞痛，心力衰竭患者可致心脏骤停。由于心脏不良反应多见，本品已逐渐被对心脏作用轻的选择性化受体激动剂取代。此外，在动脉血氧分压已低于正常者，用药后有可能加重低氧血症，应及时吸氧纠正。长期反复使用可产生耐受性和对B受体激动药的交叉耐受性，停药l~2周后可恢复。 ［用法与注意事项】成人气雾吸入1:200溶液0.2-0.5ml/次，2～3次／天；片剂：嚼碎舌下含服lOmg/次，3次／天。 肾上腺素(adrenaline, epinephrine) 【药理作用与机制］对a与B肾上腺素受体都有强大的激动作用，通过激动呼吸道平滑肌与肥大细胞上队受体，使支气管扩张，通气功能改善，并能抑制过敏性介质的释放，从而产生明显的平喘效应。以往认为由于其激动支气管黏膜血管的a受体，使黏膜血管收缩，可减少支气管黏膜充血和水肿，有利于改善气道通气。但近年有研究指出，肾上腺素的a受体激动作用反能减弱其平喘效应。由千对B受体激动作用无选择性，肾上腺素通过激动心肌的队受体，使心脏兴奋性增高，心率加快，心肌耗氧量增多，可致心律失常。 ［临床应用及评价】只用于控制哮喘急性发作，皮下注射0.25-0.5mg后3~5分钟显效，迅速缓解症状，但作用短暂，仅维持1小时，必要时0.5~1小时后可重复注射一次。不良反应多见，除兴奋心脏外，尚有不安、头痛、面色苍白、手指震颤等反应。 （二）茶碱类 茶碱(theophylline)为甲基黄嗦呤类的衍生物，临床应用的茶碱制剂有三种：心茶碱与不同盐或碱基（如乙二胺、胆碱、甘氨酸钠）形成的复盐，有氨茶碱、胆荼碱、茶碱甘氨酸钠等。这些制剂的水溶性明显增强，但并不增加生物利用度和药理作用。©以不同基团取代所得的衍生物，有二胫丙茶碱、轻丙荼碱、巴米茶碱等。这些制剂对胃肠道刺激较小，但药理作用弱千茶碱。＠缓释剂，口服血药浓度波动小，每日给药二次既能维持有效血药浓度，又可有效避免荼碱的中毒反应。适用千慢性哮喘病例尤其是夜间发作的哮喘病例。 ［体内过程】 口服吸收迅速、完全，生物利用度为96%，用药后Tmox为1~3小时，但有效血药浓度持续时间短。血浆蛋白结合率约60%，凡为0.51/kg。由千几乎不分布于脂肪组织，肥胖患者不必按实际体重而可\I)TE按理想体重来设计给药。 体内茶碱约90％在肝脏代谢，清除率个体差异很大，并易受多种因素如肝药酶诱导剂或抑制剂的影响。此外，哮喘发作时，因动脉血氧分压低下也可使茶碱清除率下降。茶碱以原形从尿中排泄大约只占10%，但新生儿给药量的约50％以原形从尿中排泄，应予注意。 茶碱的血药浓度与临床疗效、副作用及毒性密切相关，且血药浓度的个体差异大。因此必须进行血药浓度监测(therapeutic drug monitoring, TDM)。【药理作用与机制】 还有较弱的利尿作用，适用于心源性哮喘。但因增加心肌耗氧量而不适于心绞痛患者。【临床应用及评价】1慢性喘息的治疗及预防发作茶碱对改善气道张力具有综合效应，因此对慢性哮喘和慢性阻塞性肺病具有良好的疗效。常采用持续性口服给药，应从小剂量开始，逐渐增加剂量。给药剂量按下式计算：一日给药量(mg)＝目标血药浓度(µg/ml)xCL(Uh)x24小时／F式中F为生物利用度（茶碱的F值可定为1),CL为清除率。 2.急性哮喘辅助治疗茶碱类不适用千哮喘持续状态或急性支气管痉挛发作，一般以队受体激动药为首选，当单用队受体激动药疗效不佳时，配合使用氨茶碱静滴可增强疗效。为立即达到有效治疗浓度所必需的负荷剂量可按下式计算：负荷剂量D(mg)＝目标血中浓度(µg/ml)x分布容积(L)目标浓度设定为治疗范闱内(l0~20µg/ml）的适量浓度。为维持治疗浓度需持续静滴，其滴注速度按下式计算：维持给药速度(mg/h)＝目标血中浓度(µg/ml)xCL(Uh)实际滴注速度(ml/min)以维持给药速度除以滴注液中茶碱的浓度而求得。由千个体差异大，在维持给药期间，可以下式求得患者的CL值，以修正给药速度，即：患者的CL=当前的给药速度／稳态时血药浓度。 3.治疗急性心功能不全和心源性哮喘，但急性心肌梗死伴血压显著降低者忌用。 【不良反应与防治】茶碱有效血药浓度范围为10-20µg/ml，毒性常出现在血药浓度为15~20µg/ml，特别是在治疗开始，早期多见的有恶心、呕吐易激动、失眠等。当血药浓度＞20µg/ml，可出现心动过速、心律失常。血药浓度＞35µg/ml，可有发热、脱水、澹妄、精神失常、惊厥、昏迷等症状，甚至因呼吸、心跳停止而致死。一旦发现毒性症状，应立即停药，并进行对症治疗。静脉注射速度过快第二十五童呼吸系统疾病的临床用药可引起心悸、心律失常、血压骤降、惊厥等严重反应，甚至猝死。应以葡萄糖溶液20~40ml稀释，在5~10分钟内缓慢注射。对儿童更应谨慎用药。严格掌握茶碱剂量，定时监测血浆药物浓度，及时调整茶碱的用量是避免茶碱中毒反应的主要措施。 氨茶碱(aminophylline) 氯茶碱为茶碱与乙二胺的复盐，水溶性较茶碱大20倍，可做成注射剂。本品碱性较强，局部刺激性大，口服后易引起胃肠道刺激症状；肌内注射可致局部红肿疼痛，故很少使用。静脉注射用于哮喘急性发作或哮喘持续状态。常用量口服，200mg/次，3～4次／天。静脉滴注，滴注速度：成人0.4mg/(kg·h)，儿童0.7mg/(kg·h)。静脉注射，一般用负荷量5mg/kg，血清浓度可在7-17µg/ml。 多索茶碱(doxofylline) 多索荼碱对磷酸二酷酶有强大抑制作用，对痉挛支气管的松弛作用是氨茶碱的10~15倍，有一定的镇咳作用。中枢和心血管不良反应轻微。用千哮喘和其他伴支气管痉挛的呼吸道疾患。 胆茶碱(cholinophylline) 胆茶碱为茶碱与胆碱的复盐，水溶性为氨茶碱的5倍。对胃黏膜刺激性较小，患者易耐受。胃肠道反应较氨茶碱轻。口服常用量，200-400mg/次，3～4次／天。 二轻丙茶碱(diprophylline) 生物利用度较低、半衰期短，临床疗效不如氨茶碱。因pH接近中性，口服对胃肠道刺激性较小而耐受性较好。也可肌内注射。用千支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状。也用千心源性哮喘。 心脏兴奋作用仅为氨茶碱的l/20~l/l0。主要用千不能耐受氨茶碱尤其是伴有心动过速的哮喘患者。 （三）抗胆碱药 抗胆碱药松弛支气管平滑肌作用比B受体激动药弱，持续时间与B受体激动剂相同或略长，对慢性哮喘患者两药有协同效果。由于慢性阻塞性肺疾患(COPD)患者往往副交感神经亢进，而B受体数量减少，因此，对抗胆碱药更为敏感。对千合并COPD的慢性哮喘，特别是合并COPD的高龄哮喘患者，伍用抗胆碱药是有益的。 抗胆碱药虽可降低气道阻力，但因减少呼吸道分泌，抑制纤毛运动，反而加重气道阻塞。因此应选用无分泌抑制作用的M胆碱受体阻断药。 异丙托淏桉(ipratropium bromide，异丙阿托品、淏化异丙托品） 【体内过程】本品为阿托品的异丙基衍化物，为季按盐，口服难吸收，主要采用气雾吸入法。以大剂量(>500µg)气雾吸入3小时后，血浆浓度只有0.06ng/ml。tl/2为3.2-3.8小时。【药理作用与机制】对支气管平滑肌M受体有较高选择性。对气道平滑肌有较强的直接松弛作用，对腺体分泌和心血管系统的作用不明显。 【临床应用及评价］用于防治哮喘、慢性支气管炎和肺气肿，尤其适用千因骨骼肌震颤或心动过速而不能耐受B受体激动药的患者。气雾吸入40-80µg/次，3～6次／天。本品起效较慢，气雾吸入5分钟起效，约30~60分钟作用达峰值，维持4~6小时。对COPD患者的疗效优于队受体激动药及茶碱类，与后两类药物合用可获相加作用。对非过敏性哮喘、老年哮喘或精神性哮喘的疗效较为满意；对运动性哮喘的疗效不及B受体激动药。 【不良反应与防治】不良反应少见，少数患者有口干、口苦感。对痰量、痰黏稠度及支气管的清除能力均无明显影响。青光眼、前列腺增生患者慎用。 氧托淏桉(oxitropium bromide氧托品） 本品为东茛若碱的衍生物，作用及用途与异丙托淏按相似。气雾吸入后对气道平滑肌具有较强的松弛作用，lOOµg的作用强度与异丙托漠按40µg相近，作用时间较长，可达8小时以上。 二、抗炎平喘药 气道炎症和气道高反应性是哮喘发病的重要机制，抗炎平喘药抑制由嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及肥大细胞参与的慢性气道炎症，抑制气道对冷空气、烟尘、气道感染、过度运动、精神负荷等刺激的反应性亢进，具有显著而稳定的平喘疗效。抗炎平喘药主要包括糖皮质激素类、抗白三烯类和抗过敏类，其中，糖皮质激素类因抗炎作用强大、兼有抗过敏作用而疗效显著。 （一）糖皮质激素类 【药理作用与机制】糖皮质激素类(glucocorticoids, GCs)是目前治疗支气管哮喘最有效的抗炎药物，也是哮喘持续状态或危重发作的重要抢救药。其作用机制：心减少参与炎性反应的各种细胞的数量；抑制炎症初期的白细胞游走和巨噬细胞、淋巴细胞的浸润，减轻炎症反应。＠降低血管通透性，减轻气道黏膜水肿；抑制炎症所致的黏液分泌和黏稠化。＠干扰花生四烯酸代谢，抑制前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)和血小板活化因子(PAF)等血管通透性因子、血管扩张因子、平滑肌收缩因子的产生，继而抑制多种细胞因子如肿瘤坏死因子TNF-a,白介素1(IL-1)的产生。＠增加细胞内cAMP的含量，增强机体对儿茶酚胺的反应性。 ［临床应用及评价】GSs的给药方式为全身用药和局部吸入两种。吸入型GCs是哮喘治疗的一线药物。因局部吸入将药物直接送入气道，支气管局部药物浓度高，可充分发挥其气道抗炎作用，并可避免全身用药的不良反应。高脂溶性吸入型药物局部抗炎作用大、抗炎作用维持时间长，因为脂溶性高的药物结晶不易在支气管液中溶解，肺组织中药物的沉淀增加；同时脂溶性高者与GCs受体(GCR)的亲和力强，增加活性GC-GCR复合物的稳定性，使药物半衰期延长。 全身给药仅限于用其他药物无效的严重哮喘和哮喘持续状态，一般在症状改善后应减量直至停用。对GCs抵抗型哮喘应早期停用本品，可选用环抱素、竹桃酶素、氨甲蝶唗或金制剂。因抗炎作用有潜伏期，一般需预防性用药或与其他速效平喘药联合应用。 【不良反应与防治】吸入GCs约10%~20％沉积到肺内气道，产生治疗作用；其余沉积于咽部或经胃肠吸收，长期反复用药仍可引起不良反应。主要局部反应是声音嘶哑、口咽部念珠菌感染等。减少每日吸入次数、加用储雾器、采用不含载体粉的干粉吸入器、用药后漱口等均可减少局部不良反应。在肝内灭活较快的GCs，全身不良反应、特别是对下丘脑－垂体－肾上腺轴的抑制作用比较小。 俋氯米松(beclomethasone) 倍氯米松为地塞米松的衍生物，脂溶性较强，局部抗炎作用较地塞米松强数百倍，全身不良反应轻微。局部吸入能控制大多数反复发作的哮喘病例，但因起效较慢，不能用千急性发作的抢救，也不宜用于哮喘持续状态。对依赖GSs的慢性哮喘患者，可部分或完全代替GCs的全身给药，既可改善症状，又可减少长期全身应用GCs对肾上腺皮质功能的损害。气雾吸入lOOµg/次，3~4次／天。 布地奈德(budesonide) 布地奈德为不含卤素的吸入型GC，在肝内代谢灭活较倍氯米松快，全身不良反应比倍氯米松小。 用千控制和预防哮喘发作。对糖皮质激素依赖型哮喘患者，本品是较理想的替代口服激素的药物。 气雾吸入，起始剂量200~400µg/次，维持量100~200µg/次，2~4次／天。 氪替卡松(fluticasone) 娠替卡松作用与倍氯米松相似，脂溶性高于倍氯米松，故在气道内浓度高、存留时间长、起效快、局部抗炎活性高。雾化吸入用于慢性持续性哮喘的治疗。成人中度发作的患者0.5-lmgld,2次／天。 （二）抗白三烯类药物(anti-leukotrienes) 哮喘的病理涉及多种炎症介质，其中，由花生四烯酸经5－脂氧酶代谢途径生成的半胱氨酰白三烯(cys-LTs)对气道的作用最受关注。cys-LTs包括白三烯C4(LTC4汃白三烯D4(LTD4)和白三烯E4(LTE4)等，都是支气管平滑肌的强烈收缩剂，通过激动气道半胱氨酰白三烯l型受体引起各种效应，其支气管收缩作用比组胺强约1000倍。还可增强黏膜血管通透性和黏膜水肿、促进气道分泌等。抗白三烯类药物有白三烯受体拈抗剂与白三烯合成抑制剂两类，前者竞争性抑制LTs与受体的结合，进而阻断气道对LTs的反应；后者则抑制花生四烯酸经5－脂氧酶途径合成cys-LTs。使用抗白三烯类药物巳逐渐成为减轻气道炎症和高反应性，预防和治疗哮喘、减少激素用量的重要治疗手段。最近一项平行、多中心、实效性的临床试验表明，在用药两个月后，单独应用白三烯受体拈抗剂与单独应用糖皮质激素类有相同的疗效，白三烯受体拈抗剂与糖皮质激素类配合治疗的疗效和长效队受体激动剂与糖皮质激素类配合治疗的疗效也相同。 除了疗效肯定，抗白三烯类药物还有以下优点：O由于可口服，较之需吸入给药的糖皮质激素类，患者用药依从性较高；＠由千是靶向治疗，不良反应较少；＠对阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎等与白三烯有关疾病的哮喘患者有综合治疗作用。但由于靶点单一，尚不能完全替代激素的抗炎作用，也不能单独用于治疗中、重度哮喘患者。 扎鲁司特(zafirlukast) 为长效口服白三烯受体桔抗剂，对LTC4、LTD4、LT凡具有高选择性。用于慢性轻至中度哮喘的预防和治疗，可减轻哮喘症状、改善肺功能。也用千激素抵抗型哮喘。严重哮喘加用本品可减少激素的用量。 孟鲁司特(montelukast) 白三烯受体桔抗剂。对LTC4、LT且具有高选择性。用于减轻LTs介导的支气管炎症和痉挛，可有效预防哮喘尤其是阿司匹林哮喘的发作。但对哮喘急性发作无效。 齐留通(zileuton) 高选择性5－脂氧酶抑制剂，可抑制所有5－脂氧酶产物的形成。除了抑制LTC4、LTD4、LT凡的形成，还可抑制具有强大趋化因子作用的白三烯B4(LTB4)和白三烯A4(LTA4)的合成，因此有明显的抗炎、抗过敏作用。用于成入及12周岁以上儿童哮喘的预防和慢性哮喘的治疗，也用于阿司匹林哮喘的辅助治疗。不良反应轻微，可致头痛、腹痛、食欲下降及恶心、疲劳感和无力等；偶有肝脏损害，停药可恢复。（三）抗过敏平喘药(antiallergic agents)本类药物能抑制与哮喘有关的活性物质的释放、桔抗炎症介质的作用。由于起效较慢，主要用千预防哮喘的发作。 色甘酸钠(sodium cromoglicate) 【体内过程】口服仅吸收1%。主要用其微粒粉末（直径约6µm)吸入给药，约l0％达肺深部组织并吸收入血，T，nux为15分钟。血浆蛋白结合率约60%-75%, t112为45~100分钟，经皮给药的消除t l/2约为20分钟。以原形从尿和胆汁排出。\I)TE【药理作用与机制】本品对由抗原诱发的早期哮喘反应(EAR)与迟发哮喘反应(LAR)均有抑制作用。其作用机制为：O稳定肥大细胞膜，抑制肺肥大细胞由抗原诱发的过敏介质释放。可能在肥大细胞膜外侧的钙通道部位与Ca”形成复合物，加速钙通道的关闭，阻抑肥大细胞的钙流入机制，从而稳定细胞膜，抑制其脱颗粒。＠既阻断肥大细胞介导的EAR，又抑制嗜酸性粒细胞、巨噬细胞介导的LAR，长期应用可降低气道的高反应性。＠抑制呼吸道感觉神经末梢与呼吸道神经原性炎症。抑制二氧化硫、缓激肤、冷空气、运动等引起的支气管痉挛。 （临床应用及评价】主要用于过敏性支气管哮喘的预防性治疗，对依赖激素的患者，本品可使之减量或完全停用；对变态反应作用不明显的慢性哮喘也有效。本品起效慢，连续用药数天后才能见效，应在发病季节之前2~3周提前用药。 【用法与注意事项】微粒粉末吸入，常用量：20mg,4次／天。症状减轻后逐渐减量，维持量20mg/d。粉末刺激气道黏膜可产生咳嗽、气急甚至诱发哮喘，与少量异丙肾上腺素合用可以预防。 奈多罗米(nedocromil) 奈多罗米能抑制支气管黏膜炎症细胞释放多种炎症介质，作用强于色甘酸钠。吸入给药能降低哮喘患者气道反应性，改善症状和肺功能。可预防性治疗哮喘。偶有头疼。适用于12岁以上的哮喘患者，儿童、妊娠期妇女慎用。 酮替芬(ketotifen) 本品能抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放I型变态反应的化学介质，可抑制抗原诱发的人白细胞组胺、SRS-A的释放。本品自身有很强的抗组胺（凡受体阻断）作用，还能预防和逆转队受体的下调，加强化受体激动药的作用。长效可以口服，lmg/次，2次／天，用千预防哮喘发作，对运动和阿司匹林诱发的哮喘也有效。不良反应为嗜睡、AST、ALT、碱性磷酸酶升高等肝功能影响。 奥马佐单抗(omalizumab) 奥马佐单抗是一种重组人源化单克隆抗Ig-E抗体，是第一个被作为治疗哮喘的“生物制剂”。lgE与奥马佐单抗结合后，失去了与肥大细胞和嗜酸性粒细胞表面的Ig-E受体相结合的能力，因此把变态反应阻断在极早期阶段。 【体内过程】皮下注射生物利用度大约是60%，T,｀'ux为7-8d, l l/2为26d,CL大约是2.5ml/(kg·d)。奥马佐单抗与Ig-E的复合物经肝脏的网状内皮系统清除，部分以原形经胆汁排泄。几乎没有其他组织特异性地摄取奥马佐单抗。 （临床应用及评价】用千成年人或大于12岁的青少年变态反应和中重度持续性哮喘患者，能有效降低对GCs类药物的依赖性，降低哮喘恶化的次数。多项临床研究结果显示，本药可使哮喘发作率减少38％急诊率和住院治疗率分别减少61％和52%。近年世界范围的大量临床研究结果显示，以奥马佐单抗开创的抗Ig-E治疗对抗各年龄段严重过敏性哮喘－包括低龄儿童哮喘－功效显著，是前景光明的哮喘治疗新手段。 【用法与注意事项】皮下注射给药，每2~4周1次。 第二节祛痰药 祛痰药(expec torants)是指能使痰液黏稠度降低，易千咳出，或能加速呼吸道黏膜纤毛运动，改善痰液转运的药物。本类药物间接起到镇咳、平喘作用，也有利于防止继发感染。按其作用机制可分为黏痰溶解药、恶心性祛痰药和刺激性祛痰药三类。 淏己新(bromhexi ne) 黏痰溶解药。可直接作用于支气管腺体，促使黏液分泌细胞释放溶酶体酶，使黏液中黏多糖解聚，并抑制黏液腺及杯状细胞合成酸性黏多糖，降低痰的黏稠度；还能激动呼吸道胆碱受体，使呼吸道腺体分泌增加。用药后能迅速改善因黏痰广泛阻塞支气管所引起的气急症状。常用量：口服，8~16mg/次，3次／天；亦可雾化吸入。少数患者可引起上腹部不适，恶心等，偶见血清转氨酶升高。胃溃疡患者应慎用。 氨淏索(ambroxol) 本品为澳己新的活性代谢物。可显著增加痰量、降低痰黏稠度，并有一定的镇咳和改善通气功能作用，长期服用能显著减少慢性支气管炎的急性发作。静脉注射(lOmg/kg,2次／天）可降低新生儿自发性呼吸窘迫症的病死率。不良反应少见。口服后1小时内起效，持续3~6小时。成人口服l~30mg/次，3次／天；儿童口服糖浆9mg/次，3～4次／天。 乙酰半胱氨酸(acetylcysteine) 黏痰溶解药。其分子中的琉基(-SH)能使痰液中黏多糖蛋白中的二硫键裂解，从而使蛋白链断裂，使黏性痰液化；还可分解核糖核酸酶，使脓性痰中的DNA断裂。其作用最适pH为7~9，一般以本品20％溶液5ml与5%NaHC03溶液混合雾化吸入，对黏性痰阻塞病例疗效较好；对气管插管引起痰栓塞特别有效。但无吸痰器时不可向气管内滴药，以免大量黏稠度下降的痰液流进气道末梢，引起小气道阻塞。本品有特殊臭味，可引起恶心、呕吐。在溶液中加入异丙肾上腺素，可对抗本品因刺激呼吸道而引起的支气管痉挛。 去氧核糖核酸酶(deoxyribonuclease) 本品能使DNA解聚，从而取消DNA对蛋白水解酶的抑制，使酶对黏蛋白发挥水解作用而降低痰黏稠度。适用千脓性痰引流不畅患者；对肺心病急性加重期、支气管扩张、肺脓肿、襄性纤维化等疗效较好。常用量：5万～10万IU溶于生理盐水2ml，雾化吸入，4次／天。 高渗碳酸氢钠溶液(hyperton i c sodium bicarbonate solution) 本品吸入后，可使呼吸道腔呈碱性(pH约为8)，从而降低黏性痰的吸附力，并可加强内源性蛋白酶的活性与纤毛运动。通过高渗作用，吸收水分进入呼吸道腔内，可使黏痰液化；此外，可取代黏蛋白的钙离子，促进黏蛋白解聚。主要用千黏痰阻塞病例。常用量：2～5mV次，3～4次／天。2％溶液几无刺激性，5%～7.5％溶液对呼吸道有一定刺激性。急性患者也可气管内插管滴注，5～10ml/次。 氯化按(ammon i um chloride)和愈创甘泊眯(glyceryl guaiacolate) 均为恶心型祛痰药，口服后局部刺激胃黏膜，反射性地增加呼吸道分泌而祛痰，用于慢性支气管炎、支气管扩张等。 第三节镇 镇咳药(antitussi ve)是能够抑制咳嗽反射的药物。剧烈而频繁的咳嗽不仅给患者带来痛苦，还可由千咳嗽时胸膜腔内压明显升高，引起多种并发症。引起咳嗽的原因很多，应根据病因合理使用镇咳药。对剧烈的干咳应用镇咳药可减轻症状，避免并发症；对由痰液刺激的咳嗽不宜简单的应用镇咳药，应先使用祛痰药，必要时伍用镇咳药，以免积痰引起继发感染和堵塞呼吸道。根据作用部位，镇咳药分为中枢性镇咳药和外周性镇咳药。\OTE本类药物通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥镇咳作用，镇咳作用强，疗效可靠。但因容易成瘾，应用受到限制。近年合成了不少不易成瘾的中枢性镇咳药，临床应用较多。 可待因(codeine，甲基吗啡） 口服生物利用度为40%-70%，服药后约20分钟起效，Tmax为0.75-I小时，l I/23~4小时，V，13~4U kg。镇咳作用强大迅速，兼有镇静、镇痛作用。适用于各种原因引起的剧烈干咳，对胸膜炎千咳伴胸痛者尤为适用。本品能抑制支气管腺体的分泌，可使痰液黏稠度增高，难以咳出，故对多痰黏稠的病例易造成气管阻塞，不宜应用。对支气管平滑肌有轻度收缩作用，呼吸不畅的患者慎用。反复应用可产生成瘾性。大剂量(>60mg)也能明显抑制呼吸中枢，并可发生烦躁不安等中枢兴奋症状。小儿过量可引起惊厥。本品引起呼吸停止的血浆浓度为Sµglml。口服或皮下注射常用量：15-30mg/(ml·次），3～4次／天。 右美沙芬(dextromethorphan) 镇咳作用与可待因相等或稍强，无镇痛作用。口服后15~30分钟起效，作用持续3~6小时。其优点是无成瘾性，治疗量不抑制呼吸，不良反应少见。适应证与可待因相同。 喷托维林(pentoxyverine) 对咳嗽中枢具有直接抑制作用，兼有轻度阿托品样作用和局部麻醉作用。吸收后可轻度抑制支气管内感受器及传入神经末梢，并可松弛痉挛的支气管平滑肌，减低气道阻力。镇咳作用强度只有可待因的1/3。无成瘾性，不良反应少见。禁用千多痰患者，青光眼患者慎用。 福米诺苯(fominoben) 本品镇咳作用与可待因相仿。有呼吸中枢兴奋作用，可增加通气量，并且不减弱自发性咳嗽反应，无痰液讶者留作用。用于儿童百日咳以及其他原因引起的刺激性咳嗽，还用于慢性支气管炎、肺气肿及肺心病患者的咳嗽。注射剂用千伴有呼吸抑制的刺激性咳嗽，以及手术后肺部并发症。偶有胃烧灼感及轻度疼痛。大剂量可引起血压下降。孕妇慎用。口服80-160mg/次，3次／天，饭后服用。若较长时间服用，剂量减半。静脉注射40-80mg/次，以25％葡萄糖溶液稀释后缓慢推注，2~3次／天。 二、外周性镇咳药 此类药物通过抑制咳嗽反射弧中感受器、传入神经或传出神经任一环节而发挥镇咳作用，有些药物兼有中枢和外周两种抑制作用。 苯丙眽林(benproperine) 本品为非麻醉性镇咳药。既可抑制咳嗽中枢，又可阻断由肺－胸膜的牵张感受器刺激而产生的肺迷走神经反射，还有平滑肌解痉作用。镇咳作用较可待因强2~4倍，且毒性小，无呼吸抑制作用，不引起便秘。用千多种原因引起的咳嗽，对刺激性干咳效佳。口服后l5~20分钟起效，维持4~7小时。口服20mg/次，3次／天。 苯佐那酶(benzonatate) 化学结构与丁卡因相似，具有较强的局部麻醉作用，可抑制肺牵张反射而产生镇咳作用。尚有一定的中枢抑制作用。适用于急慢性支气管炎、肺炎、哮喘、肺癌等引起的刺激性干咳，镇咳疗效较可待因略差。不良反应少见，有轻度嗜睡、胸部紧迫感和麻木感等。常用量：口服，50-IOOmg/次，3次／天。亦可皮下或静脉注射，5mg/次。 那可丁(narcotine) 为阿片所含的异嗤琳类生物碱。镇咳作用与可待因相同，但无呼吸抑制、成瘾性等缺点。主要通过抑制肺牵张反射、解除支气管平滑肌痉挛而产生镇咳作用。适用于阵发性咳嗽。副作用有嗜睡、头痛恶心等。常用量：口服，15-30mg/次，3次／天。皮下或肌内注射，IOmg/次。 普诺地噪(prenoxd旧zine) 镇咳作用与其局麻、平滑肌解痉及消炎作用有关。镇咳作用强度与可待因相似，不抑制呼吸，无成瘾性。适用于上呼吸道感染、急慢性支气管炎、支气管肺炎、哮喘及肺气肿所致的咳嗽。不良反应较轻。常用量：口服，IOOmg/次，3次／天。 第四节呼吸兴奋药 呼吸兴奋药(respirato1-y sti mulants)对延脑呼吸中枢有直接或间接兴奋作用，可增强呼吸、提高动脉血Pa02、降低血PaC02、改善肺泡通气质量。主要用千治疗睡眠呼吸暂停综合征、特发性肺泡低通气综合征、中枢抑制药中毒以及预防氧疗时由于解除缺氧刺激而发生的呼吸抑制或某些传染病引起的中枢性呼吸衰竭。 呼吸兴奋药选择性一般都不高，安全范围小。剂量过大、滴注过快会引起一系列中枢神经系统兴奋症状，甚至可能引起惊厥（表25-1)。 对急性呼吸衰竭，呼吸兴奋药的使用颇有争议，临床主要采用通气、吸氧、输液等综合措施。对慢性呼吸衰竭以及缺氧、CO2游留引起的肺性脑病，合理使用呼吸兴奋药有一定价值。对深度中枢抑制的患者，大多数呼吸兴奋药在不产生惊厥的剂量时往往无效；而且由于药物作用时间都很短，需要反复用药才能长时间维持患者呼吸，因而很难避免惊厥的发生。所以除严格掌握剂量外，这类药物的应用宜限千短时就能纠正的呼吸衰竭患者，且切忌剂量过大、给药速度过快。 常用药物药理作用特点临床应用 尼可刹米(niketha mide)选择性兴奋延髓呼吸中枢，还可通过刺主要用于解救中枢性呼吸循环衰竭、麻激颈动脉体化学感受器反射性地兴奋醉药和其他中枢抑制药中毒。剂蜇过大呼吸中枢，并能提高呼吸中枢对二氧化可兴奋脊髓引起惊厥碳的敏感性多沙普仑(doxaprarn)小剂噩通过颈动脉体化学感受器反射用于解救麻醉药和中枢抑制药中毒，疗兴奋呼吸中枢，大剂量则直接兴奋呼吸效优于其他呼吸兴奋药。避免合用拟肾中枢上腺素药二甲弗林(d imeflme)对呼吸中枢兴奋作用比尼克刹米强用于各种原因引起的中枢性呼吸抑制和100倍呼吸衰竭。安全范围较窄洛贝林(lobe血e)通过刺激颈动脉体与主动脉体的化学用于一氧化碳引起的窒息以及中枢抑制感受器，反射性地兴奋呼吸中枢。呼吸药中毒，也用千白喉、肺炎等传染病引起兴奋作用较弱且短暂的呼吸衰竭阿米三喷(almitrine)选择性外周化学感受器激动药。可提用于治疗COPD伴低氧血症、慢性呼吸高外周化学感受器对Pa02变化的敏感衰竭等；也用于急性呼吸窘迫综合征、亚性提高肺泡毛细血管交换效率，增加急性及慢性脑血管功能不全、脑缺血后动脉血氧分压和动脉血氧饱和度遗症、缺血性耳蜗前庭功能障碍、缺血性视网膜脉络膜功能障碍等的辅助治疗l常用的平喘药有哪些？各自的临床应用特点是什么？ 2.如何合理选用镇咳药和祛痰药？ 3.呼吸兴奋药的临床适应证是什么？如何合理应用呼吸兴奋药？ （李庆平） 第二十六章消化系统疾病 消化系统疾病是一类常见性疾病，发病率高，尽管目前的治疗方法很多，但药物治疗仍然是基本手段，应用最为广泛，且贯穿疾病治疗的全过程。因胃肠道是药物的主要给药途径，而肝脏又是药物代谢的重要器官，故消化道本身的疾病使得药物在体内吸收、分布、代谢等一系列药动学的变化更趋复杂，因此更需注重药物的选择以及与其他药物的相互作用等。本章主要介绍了消化性溃疡、胃食管反流病、炎症性肠病、胆道疾病和肝脏疾病的临床用药，重点介绍了抑酸药、胃黏膜保护药、促胃动力药氨基水杨酸类以及利胆排石药、保肝药物等的临床应用与评价及药物之间的相互作用等。近年来，消化系统疾病的新药层出不穷，尤其是生物制药、基因工程药物的发展，使得消化系统的药物治疗也发生重大的变化。 第一节消化性溃疡的临床用药 消化性溃疡(peptic ulcer)主要指发生在胃和十二指肠球部的慢性溃疡，即胃溃疡(gas tric ulcer)和十二指肠溃疡(duodenal ulcer)，溃疡的形成主要与黏膜的损伤因素和黏膜自身防御－修复因素之间失平衡有关。其中，幽门螺杆菌(heli cobac ter pylori, Hp)感染、非肖体抗炎药(nonsteroidal antiinflamma to1y drug, NSAID)的广泛应用是引起消化性溃疡最常见的损伤因素，胃酸和（或）胃蛋白酶引起黏膜自身消化亦是导致溃疡形成的损伤因素。消化性溃疡是一种常见病，发病率约10%～l2%，临床上以十二指肠溃疡较多见，以20~50岁居多，男性多于女性。胃溃疡发病年龄较迟，平均晚十年。临床治疗目的在于消除病因、解除症状、愈合溃疡、防止复发和避免并发症。自1910年Schwrutz提出“无酸，便无溃疡“观点以来，抗酸成为消化性溃疡的主要治疗措施。20世纪80年代初期，比受体拈抗药(H2receptor antagonist)问世，以及随后质子泵抑制药(proton pump inh加tor)的临床应用，可称为消化性溃疡治疗史上的第一次革命。而近年来倡导的根除Hp则是消化性溃疡治疗史上的第二次革命，但NSAID相关性溃疡伴Hp感染患者是否使用Hp根除治疗目前仍有争议。 —、抗酸分泌的药物治疗 降低胃内酸度的药物包括抗酸药和抑酸药，其中抗酸药为无机弱碱类，能直接中和胃酸；抑酸药则是抑制胃酸的分泌，主要包括凡受体拈抗药和质子泵抑制药，是目前治疗消化性溃疡的一线药物。 （一）抗酸药 抗酸药为碱性物质，口服后直接中和胃酸而达到降低胃酸的目的，有些胶体制剂如氢氧化铝凝胶，能在溃疡面上形成一层保护性薄膜，覆盖于溃疡面和胃肠黏膜，减少胃酸和胃蛋白酶对受损组织的腐蚀与消化作用。此类药物的疗效以水剂最好，粉剂次之，片剂最差，片剂应嚼碎服用。因空腹服用的药物很快自胃排出，故抗酸药应在饭后1.5小时服用。为对抗夜间胃酸增高，睡前应服一次。 抗酸药的特点是作用时间短，服药次数多，容易发生便秘或腹泻等副作用。从临床疗效观察，抗酸药对消化性溃疡的止痛效果较好，但对胃酸的抑制作用可因增加促胃液素(gastrin，胃泌素）的分泌而减弱，不利于溃疡的愈合。现已很少单独应用，常制成复方制剂，以增强疗效，降低不良反应，作为溃疡止痛的辅助治疗。临床常用复方制剂所含的重要抗酸物质见表26-1。 声名句药理作用电制剂与用法旷注意事项 +，`七·心~?:，今气_五 氢氧化铝(aluminium经典的抗酸药，具有抗(1)片剂：0.3g/片。l(1)铝可抑制胃肠平滑肌收缩，hydroxide)酸、吸着、局部止血和保次0.6-0.9g, I长期服用可引起便秘；护溃疡的作用。抗酸作日3次，餐前l h(2)铝离子的磷酸盐在肠中形成用缓慢持久，效力较弱嚼碎服用；不溶性磷酸铝，影响磷的吸(2)凝胶(10%）：每次收，长期应用可引起磷缺乏5-8ml,1日3次，症，表现为食欲缺乏、衰弱和病情严重时剂量肌无力；可加倍；(3)老年人长期服用，可致低磷(3)复方（胃舒平）：每血症和高尿钙症，引起肾结片含氢氧化铝石、骨质疏松或软骨病；0.245g，三硅酸镁(4)溃疡大出血时，片剂氢氧化0.105g及颠茄浸铝与血液可结合成块，可致膏0.0026g。每次肠梗阻，此时宜用凝胶；2~4片，1日3(5)氢氧化铝在肠道与四环素、次，嚼碎口服。疗铁剂、H2－受体桔抗剂、泼尼效较好，不良反松等结合，妨碍药物吸收，不应少宜同时使用三硅酸镁(magn-在胃内与盐酸作用产生片剂：0. Sg, l g/次，一(I)有5%~10％的镁吸收入esium Trisilicate)氧化镁与二氧化硅，前者日3~4次，饭前服血，如果肾功能不全，可导再中和胃酸，后者为胶状致高镁血症或镁中毒，严重物，覆盖保护胃溃疡面者可有低血压或呼吸停止；(2)二氧化硅部分被吸收从尿排出，长期大剂量服用可形成肾结石碳酸钙(calc ium car-在胃内与盐酸形成氯化片剂：0.5g,0.5-lg/(I)因释放二氧化碳，可引起嗳bonate)钙和二氧化碳，抗酸起效次，一日3~4次气、腹胀；较快，作用强而持久(2)同时服用大量牛乳，可引起乳碱血症铝碳酸镁(hydrotal-(1)中和胃酸；片剂：一次2片，一日4(1)由于铝可抑制胃肠平滑肌收cite)(2)可通过吸附和结合胃次，嚼服缩，长期服用可引起便秘；酸蛋白酶而直接抑制(2)铝在肠道与四环素、铁制剂、其活性，有利于溃疡地高辛、脱氧胆酸、法莫替面的修复；还能结合丁、雷尼替丁、西咪替丁、异胆汁酸和吸附溶血磷烟阱等结合，妨碍药物吸收，酸酰胆碱，从而防止不宜同时使用这些物质对胃黏膜的损伤和破坏；(3)可以刺激胃黏膜使前列腺素E~合成增加，从而增强”胃黏膜屏障”作用（二）抑酸药胃酸(H+)是消化性溃疡的始动因子，而胃酸主要由胃黏膜壁细胞分泌，壁细胞膜上有三种受体，即组胺－2(H2)受体、乙酰胆碱受体和促胃泌素受体，阻断任一受体都可以抑制胃酸分泌。其中，抑制胃酸分泌效果最佳的药物为H2受体拈抗药、抗胆碱药物眽仑西平(pirenzepine)和胃泌素受体拈抗药丙谷胺(proglumide)等对溃疡的疗效不理想，现已少用。胃黏膜壁细胞膜上三种受体的泌酸作用，最后均需通过唯一通路—质子泵来实现，故质子泵抑制药的抑酸作用最强，已成为目前治疗溃疡病的首选药物。 1.比受体括抗药有西咪替丁(cimetidine，甲氮咪肌）、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)及尼扎替丁(nizatidine)等。［体内过程】此类药物口服后，能被胃肠全部吸收，平均生物利用度在30%-100％之间，达峰时间在1~3.5小时，半衰期1.5~4小时不等，故抑酸作用较快，停药后不良反应亦迅速消失。 【药理作用与机制］胃壁细胞上的比受体在接受刺激后，会促使细胞内cAMP水平增高，先激活蛋白激酶，继而激活碳酸酐酶，从而使胞内H2C03分解成甘和HC03-。儿受体拈抗药的化学结构与组胺相似，因而能竞争性阻断组胺与壁细胞表面儿受体结合，抑制胃酸分泌。 【临床应用及评价］消化性溃疡合并上消化道出血时，多采用静脉滴注凡受体桔抗药方法，待上消化道出血停止后，再改用口服制剂继续治疗。各种儿受体桔抗药的相对抑酸强度及其药动学参数虽有不同，但临床应用标准剂翟时，其疗效基本相同。治疗十二指肠溃疡愈合率为70%-80%，愈合时间大多在4周左右；胃溃疡治疗疗程较十二指肠溃疡更长，一般约需6~8周。 【不良反应与防治】不良反应较轻，发生率也较低。其中以西咪替丁较多见。(1)常见的有腹胀、腹泻、口干、一过性转氨酶增高，偶见严重肝炎、肝坏死。(2)有轻度的抗雄激素作用，长期应用或用量较大(1日1.6g以上）可出现男性乳房增大、阳痰、精子计数减少以及女性溢乳等。(3)可通过血－脑脊液屏障，具有一定的神经毒性，症状类似抗乙酰胆碱药中毒，毒扁豆碱治疗有效。(4)罕见的有间质性肾炎，粒细胞减少或血小板减少，停药后可恢复。【药物相互作用】 色素P450无明显抑制作用。【用法与注意事项］见表26-2。 药物相对抑酸活力制剂用法西咪替丁(cime-1.0片剂：0.2g,O.4g,O.8g口服：心治疗十二指肠溃疡或病理性高分泌tidine)胶翋：0.2g状态：一次0.2-0.4g，一日2~4次，餐后及注射液：2ml:0.2g睡前服，或0.8g睡前顿服，疗程4~6周；＠预防溃疡发作：一次0.4g，睡前顿服；肌内注射：一次0.2g，每6h一次；静脉注射（滴注）：一次0.2g, I日剂批不宜超过2g雷尼替丁(ranit5.0片剂：0.15g,0.3g口服：心标准剂量为一次0.15g，一日2次，早idine)胶袭剂：0.02g晚饭时服，或0.3g，睡前顿服，疗程4~6周；散剂：10%(lOOmg/g)©预防溃疡发作：一次0.15g，睡前顿服注射液：2叫：0.02g w9TE胞色素P450酶系代谢，代谢产物经尿排出体外。 药物相对抑酸活力制剂用法40.0法莫替丁(famo片剂O.Olg,0.02g口服：心活动性胃十二指肠溃疡：一次：-tidine)02g胶裳剂：00.02g，早晚各一次，或睡前顿服0.04，疗程g.(lOOmg/g)4~6周；＠维持治疗或预防溃疡复发：一日散剂10%：:0.02g0.02，睡前顿服；静脉注射（滴注）一次注射液：2ml：g PPI)2质子泵抑制药(protoninh咄包括奥美拉嗤(omeprazole)、兰索拉嗤(lanpump or-, le)、洋托拉嗤(pantoprazole)雷贝拉嗤(rabeprazole)和艾司奥美拉嗤(esomeprazole)等。soprazo【体内过程】为苯并咪嗤环类化合物，呈弱碱性，在酸性环境中不稳定，胃液中易降解宜将其制，成肠溶剂，小肠中才被溶解吸收。奥美拉嗤口服单次给药的生物利用度约为35%，反复给药可达60%。注射1分钟后可分布全身，血浆蛋白结合率约为95%，半衰期为0.~2小时。兰索拉嗤、洋托5拉挫的生物利用度分别为85%、77%。质子泵抑制药口服后T,n均在13小时内，由肝细胞中的细ux~【药理作用与机制】质子泵(protonpump)也称酸泵(acid)，是一种氢离子ATP酶(HK亡+pump－ATP酶），可将壁细胞内的W泵出至胃腔，同时将细胞外的K十泵入壁细胞内。因此，质子泵是各种原因所致壁细胞泌酸的共同的最终环节（图261)。质子泵抑制药到达壁细胞内的酸性环境（分泌小管-腔、小管泡腔），代谢成次磺酰胺类化合物后，抑制H'K-ATP酶，具有强大的抑制胃酸分泌的作用。+-壁细胞ACh K+迷走霆维正芦+cAmp－依赖在+I~.:.:、~l o--质子泵抑制药通路』 PEG2:PGI2: ,幽门螺杆菌／［二表层上皮细胞\I阿莫西林M受体质子泵抑制药还具有保护胃黏膜和直接的抗幽门螺杆菌作用。另外，许多抗生素在体外具有很强的抗Hp能力，但其化学性质不耐酸，在pH极低的胃液中易被降解，不能充分发挥活性。质子泵抑也记制药升高胃内pH，从而使不耐酸的抗生素能发挥其最大的杀菌能力，与抗生素有协同作用。例如，当阿莫西林或克拉霉素和质子泵抑制药合用时，前两者在血浆和胃组织中的浓度均显著升高。 【临床应用及评价】质子泵抑制药对胃酸分泌的抑制作用强于凡受体拈抗药。奥美拉陛每日20-40mg（兰索拉嗤30mg或洋托拉嗤40mg)一次口服，服药1周，可抑制24小时胃酸分泌的90%，且持续时间长。奥美拉哩、兰索拉嗤、洋托拉挫对质子泵的抑制是不可逆的，停药后需要较长时间才能恢复；雷贝拉嗤的抑酸作用是可逆的，且起效更快，作用更强，但持续时间较短。艾司奥美拉挫是奥美拉嗤的S异构体，其肝脏首过效应小于奥美拉挫，血浆清除率亦低，药物浓度－时间曲线下面积比奥美拉嗤大5倍，具有更强、更持久的抑酸作用。 各种质子泵抑制药对胃、十二指肠溃疡均有很好的疗效，常规剂量下，用药4~8周可以达到理想的疗效，溃疡愈合率、症状缓解速度明显优于凡受体拈抗药及其他溃疡治疗药。 【不良反应与防治】此类药物安全性好，不良反应少。常见的有头痛、腹痛、腹泻、恶心、眩晕，停药后消失。长期应用应注意低胃酸所致的维生素B12等营养物质吸收障碍。由千胃酸分泌减少可引起血清促胃液素水平增高，长期服用，应定期检查胃黏膜有无肿瘤样增生。 【药物相互作用】质子泵抑制药经肝脏细胞色素P450酶系代谢，与经P450酶系代谢且治疗指数低的药物（如苯妥英、双香豆素、地西洋等）合用，可使后者的半衰期延长，代谢减慢。【用法与注意事项】见表26-3。 药物制剂用法奥美拉嗤(orneprazole)肠溶片：10mg,20mg消化性溃疡：口服，一次20mg，清晨顿服，疗程4~缓释胶艇：20mg8周；注射用粉针剂：40mg难治性消化性溃疡：一次20mg，一日两次或一次40mg，一日一次；消化性溃疡出血：静脉注射，1次40mg，每12h1次，连用3d，首次剂量可加倍；出血量大时，可用首剂80mg静脉滴注，之后改为8mg/h维持，至出血停止_兰索拉哩(lansoprazole)肠溶片：15mg,30mg消化性溃疡：口服，一次30mg，清晨顿服，疗程4~肠溶胶埏：15mg,30mg6周；注射用粉针剂：30mg十二指肠溃疡伴出血：静脉滴注，一次30mg，一日2次，推荐静滴时间30分钟，疗程不超过7天洋托拉挫(pantoprazole)肠溶片：40mg消化性溃疡：口服，每次40mg，清晨顿服，最好千早肠溶胶痪：40mg餐前服用。疗程4~6周；注射用粉针剂：40mg消化性溃疡出血：用法同奥美拉嗤矿『芹ll,',＂鼠雾耋篷、雷贝拉陛(rabeprazole)肠溶片：10mg/20mg消化性溃疡：口服，一次IO~20mg，清晨顿服。疗程肠溶胶冀20mg4~6周；注射用粉针剂：20mg胃、·十二指肠溃疡伴出血：静脉滴注，每次20mg，每日1~2次，疗程不超过5天。一旦患者可以口服给药，应度为口服剂型给药艾司奥美拉嗤(esome-肠溶片：20mg消化性溃疡：口服，每次20-40mg，疗程4~6周；prazole)不能口服用药的Forres t分级II c-III的急性胃或十二指肠溃疡出血：静脉滴注40mg，每12小时一次，用药5天正常情况下，胃、十二指肠黏膜具有的一系列防御和修复机制，包括黏液－碳酸氢盐屏障、胃黏膜屏障、黏膜血流量、前列腺素、表皮生长因子(EGF)等，在胃酸、胃蛋白酶、Hp、胆汁、乙醇、药物和其他NOTE有害物质侵袭时，黏膜保护机制失衡而发生消化性溃疡。胃黏膜保护药主要通过增强黏膜的防御和（或）修复功能，促进溃疡的愈合，因而广泛用于溃疡病的治疗。 硫糖铝(sucralfate) 【体内过程】口服后仅有约5％经胃肠道吸收，大部分以原形从粪便排出，仅少量代谢产物经肾脏排出。硫糖铝可与食物及抗酸药结合，因而不宜与食物、抗酸药或其他药物同服。 【药理作用与机制］硫糖铝在酸性环境下可形成不溶性胶体，且能与溃疡处炎症渗出蛋白质结合，在溃疡面形成一层薄膜，阻止胃酸及胃蛋白酶侵袭，促进溃疡愈合。同时，硫糖铝能吸附胃蛋白酶促进内源性前列腺素E合成、刺激表面上皮分泌碳酸氢盐，并能吸附表皮生长因子浓集于溃疡处，起到胃黏膜保护作用。近年研究表明，硫糖铝还具有抗Hp作用。 【临床应用及评价］适用千胃及十二指肠溃疡，疗效与儿受体拈抗药相似，治疗4周，十二指肠溃疡和胃溃疡的愈合率分别为59%～85％和36%-61%,8周的愈合率分别为79%-91％和75%~94%。 【不良反应与防治】硫糖铝不被吸收，故不良反应少。主要副作用为便秘，发生率3%～4%，偶见口干恶心、皮疹等，长期服用可导致低磷血症。治疗剂量的硫糖铝一般不引起铝蓄积中毒，但肾功能不全时慎用。 【药物相互作用】硫糖铝可降低西咪替丁、雷尼替丁、地高辛、苯妥英钠、华法林、四环素类、瓶哇诺酮类（如环丙沙星，诺娠沙星）和脂溶性维生素A、D、E, K等的吸收，与这些药物同时服用时，间隔时间宜在2小时以上。多酶片的药理作用与本药桔抗，合用时二者疗效均降低，不宜合用。本药在酸性环境中起保护胃、十二指肠黏膜的作用，故不宜与碱性药物合用。临床为缓解溃疡疼痛将硫糖铝与抑酸药合用时，后者须在服用本药前半小时或后1小时给予。 【用法与注意事项】硫糖铝为片剂，0.25g/片，宜餐前或睡前嚼碎服。治疗消化性溃疡的剂量为7g/次，4次／日(3次餐前，1次睡前）。因该药在酸性环境中作用强，且易与蛋白质相结合，故主张餐前服用。另有硫糖铝的混悬剂，口服10~20ml/次，3次／日，口感较片剂佳，适用千不能口服片剂时由胃管内注入。注意事项：慢性肾功能不全者慎用，低磷血症患者不宜长期用药。 拘梯酸秘钾(b ismuth potassium citrate) 【体内过程】主要在胃内局部发挥作用，仅约0.2％的药物吸收入血。被吸收的微量柲剂主要分布在肝、肾及其他组织中，以肾脏分布最多，并主要经尿排出，未吸收部分从粪便排出。【药理作用与机制】对胃黏膜有较强的保护作用，作用机制与硫糖铝相似；并能杀灭幽门螺杆菌，其机制可能与抑制细菌细胞壁合成、细胞膜功能、蛋白质合成以及ATP产生等有关。 【临床应用及评价】袧橡酸柲钾对溃疡的4周和8周愈合率，在十二指肠溃疡分别为75%~84%和88%-97%，胃溃疡分别为70%-75％和77%-87%，疗效与凡受体拈抗药相似。对凡受体拈抗药治疗无效的消化性溃疡，柲剂治疗4周的愈合率达80%-85%。经柲剂治疗的溃疡复发率也显著下降，可能与其具有杀灭Hp的作用有关。因而柲剂对难治性及复发性溃疡的治疗具有独特的优势。 【不良反应与防治】在常规剂量下和服用周期内比较安全，不良反应少而轻，可有口内带有氨味便秘恶心、ALT升高及舌苔发黑等。主要是重金属柲吸收导致的中毒，具有神经毒性，尤其在长期服用时应注意。用药期间会使大便颜色变成灰黑色，需与上消化道出血引起的黑便相区别，不必停药。［药物相互作用】不宜与抗酸药同时服用，如需合用，应至少间隔半小时；与四环素同服会影响后者吸收。'lil【用法与注意事项】袧掾酸柲钾的制剂主要有颗粒剂1.2g和胶嵌剂0.3g两种，含柲均为0. l l g,治疗消化性溃疡时的常用剂量为颗粒剂1包／次（或胶痰l粒／次），一日4次，前3次千三餐饭前半小时、第4次于晚餐后2小时服用；或一日2次，早晚各服颗粒剂2包／次（或胶襄2粒）。连续服用28日为一个疗程。如再继续服用，应遵医嘱。 注意事项：服药时，不得同时食用高蛋白饮食（如牛奶等），如需合用，应至少间隔半小时以上。服用本品期间不得服用其他柲制剂，且不宜长期大量服用，以避免体内柲的蓄积，如服用过量或发生严重不良反应时，应立即就医。 米索前列醇(misoprostol) 【体内过程】口服后吸收迅速，半小时即达血浆峰浓度，1.5小时即可完全吸收，半衰期为20~40分钟，4～8小时完全从血浆消失。米索前列醇的代谢通过脂肪酸氧化系统，不影响细胞色素P450。因其代谢不在肝脏中进行，肝病时不影响其代谢。75％的药物以代谢产物由尿排出，15%自粪便排出。 【药理作用与机制］前列腺素(prostaglandin, PG)的细胞保护作用机制可能为加强胃黏膜屏障，减少氢离子逆弥散，增加胃十二指肠黏液分泌，刺激碳酸氢盐分泌，保持胃黏膜供血，刺激基底细胞向黏膜表面移行等。目前使用的均属人工合成的前列腺素E(PGE)，克服了天然PG遇酸即灭活的缺点，且作用时间长、效力高和副作用少。PGE可抑制基础胃酸分泌和各种刺激所致的胃酸分泌，作用时间长达5小时，还具有“适应性细胞保护”功能，主要表现在保护胃黏膜免受酸、NSAID、乙醇、胆汁酸、碱液和热水等的损害，防止深层黏膜坏死，加速黏膜修复。 【临床应用及评价］米索前列醇连用4周的愈合率在十二指肠溃疡为50%-80%，在胃溃疡为38%-54%(8周治愈率为60%-90%），与西咪替丁疗效近似。米索前列醇是目前预防和治疗NSAID类药物所致胃和十二指肠黏膜损伤最有效的药物，保护作用可达67%-90%，且在25~200µg范围内有剂量依赖性。 【不良反应与防治】主要是腹部痉挛性疼痛和腹泻，与食物同时服用可使其吸收延迟，表现为达峰时间延长，血药浓度降低，从而减少腹泻等不良反应的发生。【药物相互作用】抗酸药（尤其含镁抗酸药）与本药合用会加重本药所致的腹泻、腹痛等不良反应；联合使用保泰松和米索前列醇有发生神经系统不良反应的报道。 【用法与注意事项］米索前列醇为片剂，200µ,g/片，口服200µ,g/次，4次／日，4～8周为1疗程。注意事项：对前列腺素类药物过敏者禁用；青光眼、哮喘等属前列腺素类药物的禁忌证；本药对妊娠子宫有收缩作用，除用千终止早孕外，孕妇禁用；有心、肝、肾或肾上腺皮质功能不全者禁用；脑血管或冠状动脉病变患者、低血压、癫病患者慎用。 三、根除幽门螺杆菌的药物治疗 在明确Hp与消化性溃疡发病关系后，抗Hp治疗已成为溃疡治疗的重要环节。根除Hp使绝大多数消化性溃疡不再是一种慢性、复发性疾病，而是可彻底治愈。由于大多数抗生素在胃低pH环境中活性降低且不能穿透黏液层到达细菌，因此Hp感染不易清除。迄今为止，尚无单一药物能有效根除Hp，而随着Hp耐药率上升，标准三联疗法(PPI＋克拉霉素＋阿莫西林或PPI＋克拉霉素＋甲硝嗤）根除率已低于或远低于80%，推荐柲剂＋PPI+2种抗菌药物组成的四联疗法。四联疗法延长疗程可在一定程度上提高疗效，故推荐的疗程为10天或14天。四联疗法疗法中抗菌药物组成的方案有5种，剂撮及用法如表26-4。 青霉素过敏者推荐的方案为：O克拉霉素＋左氧氛沙星(levofloxacin, L)；＠克拉霉素＋唳喃嗤酮；＠四环素(tetracycline,T)＋甲硝嗤或吹喃嗤酮(furazolidone,F)；＠克拉霉素＋甲硝嗤。需注意的是，青霉素过敏者初次治疗失败后，抗菌药物选择余地小，应尽可能提高初次治疗根除率。 ［不良反应与防治】短疗程根除Hp治疗的不良反应主要由抗生素所引起。\IiTE方案抗菌药物(1)抗菌药物(2)阿莫西林lOOOmg/次，2次／天克拉霉素500mgl次，2次／天--·-..－··匹阿莫西林lOOOmg/次，2次／天一-.....＿_.覃酮..___-克拉霉素500mg/次，1~2次／天阿莫西林IOOOmg/次，2次／天吹喃嗤酮lOOmg/次，2次／天4a四环素750mg/次，2d次／天甲硝嗤400mg/次，2~3次／天4b四环素750mg/次，2d次／天唳喃嗤酮lOOmg/次，2次／天a：推荐四联方案：标准剂揽PPI＋标准剂批柲剂（均为2次／天，餐前0.5h服）＋2种抗菌药物（餐后即服）；标准剂址PP!：艾司奥美拉嗤20mg、雷贝拉嗤l Omg(Maaslrich l共识推荐20mg)、奥美拉嗤20mg、兰索拉陛30mg、？半托拉嗤40mg,2次／天；标准剂址柲剂：袧掾酸柲钾220mg,2次／天。 (1)阿莫西林(amoxycillin)：可引起腹泻、恶心及呕吐等胃肠道反应及皮疹。(2)甲硝嗤：口腔异味或金属味、恶心、头痛或偶有暂时性白细胞降低等。(3)吠喃嗤酮：较多，包括头晕、乏力、恶心、呕吐或皮疹等。剂量大时可引起末梢神经炎，在葡萄糖6－磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏者可引起急性溶血反应。由于吹喃嗤酮不良反应的发生率与剂量大小有关，故目前推荐的四联疗法中，使用吠喃嗤酮总量仅200mg/d。 第二节胃食管反流病的临床用药 胃食管反流病(gas tro-esophageal refl ux disease, GERO)是指胃、十二指肠内容物反流入食管引起烧心等症状，并可导致食管炎和咽、喉、气道等食管以外的组织损害。约半数胃食管反流病患者内镜下见食管黏膜糜烂、溃疡等炎症病变，称反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)；但相当部分胃食管反流病患者内镜下可无炎性食管炎表现，这类胃食管反流病称为非糜烂性的胃食管反流病(non-erosive reflux disease, NERD)。 GERO治疗原则为缓解症状、治愈食管炎、预防和治疗重要的并发症、防止复发。治疗方法有保守治疗（即改变生活方式，如减肥、抬高床头、戒烟，避免睡前进食等）、积极的药物治疗和介入或手术治疗等。药物治疗通过增强抗反流屏障的作用，提高食管的清除能力，改善胃排空和幽门括约肌的功能，防止十二指肠反流，抑制酸分泌、减少反流物中酸或胆汁等含量，降低反流物的损害性，保护食管黏膜，促进修复，从而达到解除症状，治疗反流性食管炎，预防并发症和防止复发等目的。 PPI是GERD治疗的首选药物，在食管炎愈合率、愈合速度和反流症状缓解率方面，PPI均优千H2受体拈抗剂。单剂量PPI治疗无效可改用双倍剂量，在使用双倍剂量PPI时，应分两次分别在早餐前和晚餐前服用。一种PPI无效可尝试换用另一种PPI-PPI，疗程至少8周。对于PPI治疗有效但需长期服药的患者，可以考虑外科治疗3第三节炎症性肠病的临床用药炎症性肠病(inilammat01-y bowe l disease, IBD)系由发生在结肠或小肠的慢性非特异性炎症引起，主要包括两种不同的疾病：溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn disease, CD)。 —、溃疡性结肠炎的药物治疗 溃疡性结肠炎病变主要局限于大肠黏膜与黏膜下层，以溃疡为主，多累及直肠和远端结肠，但可向近段扩展至全结肠，呈弥漫性分布，病清轻重不等，呈反复发作的慢性病程，多见千青壮年。病因和发病机制尚未明确，目前认为主要与免疫异常有关。常用治疗药物为氨基水杨酸类、糖皮质激素和免笔记疫抑制药。 （一）氨基水杨酸类 是治疗轻度UC的首选药物，没有证据显示不同类型5-ASA制剂疗效上有差别。氨基水杨酸制剂用药方案见表26-5。 药名释放特点制剂推荐剂量柳氮磺Il比唗(salicylazos-结肠释放片剂：250mg3~4g/d,3~4次／天ulfapyridine)巴柳氮(balsalazide)结肠释放片剂：0.5g I.5gl次，4次／天颗粒剂：0.75g2.25g/次，3次／天奥沙拉秦(o l salaz in e)结肠释放胶痰：250mg2-4g/d,3~4次／天美沙拉秦a(mesalazine)pH依赖药物释片剂：250mg急性发作：l g/次，4次／天；部位：肠末端和颗粒剂：250mg,500mg维持剂噩：0．5g/次，3次／天美沙拉秦b(mesalazine)维素膜控释时依赖栓剂美沙拉秦栓剂：05~l g/次，药物释放部：空肠、灌肠剂l~2次／天；回肠、结肠泡沫剂美沙拉秦泄肠剂：l～2纠次，【体内过程】口服后小部分在胃肠道吸收，可形成肝肠循环。大部分未被吸收的SASP在回肠末端和结肠被细菌分解为5－氨基水杨酸(5-ASA)和磺胺咄唗，残留部分自粪便排出。5-ASA几乎不被吸收，而磺胺11比唗大部分被吸收入血液循环，并代谢为乙酰化产物从尿中排出，且可出现在母乳中，故认为SASP的不良反应主要由磺胺咄唗引起。 【药理作用与机制】SASP对炎症性肠病的治疗作用主要在千5-ASA，而磺胺咄唗主要起载体作用，阻止5-ASA在胃和十二指肠吸收，仅在肠道碱性条件下，肠道细菌使重氮键破裂而释出有效成分5-ASA。5-ASA滞留在结肠内，与肠上皮接触而发挥抗炎和免疫抑制作用，其机制可能与抑制肠黏膜局部和全身抗炎免疫反应及清除氧自由基等有关。 ［临床应用及评价】SASP作为治疗轻至中度UC的主药沿用至今，也是维持缓解最有效的药物，在重度UC中亦作为辅助治疗。SASP片剂除口服外，将药片研磨后加入生理盐水及激素等对左半结肠病变的患者进行灌肠治疗可收到较好疗效。SASP栓剂也是有效剂型，药物可深抵直肠乙状结肠区域发挥作用。 【不良反应与防治】不良反应较多，常见于用药的前2~3个月，可分为两类。一类是剂量相关性的，由于磺胺咄唗在血液中过度积聚所致，有恶心、呕吐、食欲减退、头痛、脱发、叶酸吸收不良等，多发生在口服剂址每日超过4g时，当剂量减少到每日2~3g时可改善；另一类为特异性变态反应，与剂量无关，主要有皮疹、溶血性贫血、支气管痉挛、粒细胞缺乏症、肝炎、纤维性肺泡炎、肺嗜酸性粒细胞增多症等，需要定期复查血常规和肝功能，一旦出现须改用其他药物。 【药物相互作用】与尿碱化药合用可增强磺胺药在尿液中的溶解度，使其排泄增多，不良反应减少；与抗凝药、苯妥英钠、口服降糖药、巴比妥类、甲氨蝶呤等合用，可竞争这些药物的蛋白结合部位，使其作用延长，毒性增加，需注意调整剂量；与洋地黄类或叶酸合用使其吸收减少，血药浓度降低，须随时观察洋地黄类的作用与疗效；与丙磺舒合用，会降低肾小管磺胺排泌量，致血中的磺胺浓度上升，作用延长，容易中毒。 【用法与注意事项】SASP服用剂量应根据患者对治疗的反应情况以及对药物的耐受性来决定，初始剂量为0.5gl次，2次／日，无明显不良反应者每1~2d加0.5g，至3～4g/d，维持2~3周，无效再叩增至4~5g/d，疗程8周，然后减量至2g/d，维持6~l2个月。 注意事项：SASP片剂应与饭同时服用，应用肠溶片能降低胃肠道不良反应的发生率。禁用千磺胺及水杨酸过敏者，对吹塞米、磺酰基类、嗟噤类利尿剂、碳酸酐酶抑制药过敏者，对本品也会过敏；应慎用千血小板或粒细胞减少、肠道或尿路阻塞、6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏、肝肾功能不全者。治疗过程中还应注意：心治疗前作全血检查，以后每月复查一次；＠尿液检查，观察有无磺胺结晶，长期服用可出现尿路结石。 2.5－氨基水杨酸(5-ASA)5-ASA为SASP的有效成分，但口服5-ASA后迅速从小肠吸收，无足量药物到达结肠，难以产生疗效，故5-ASA微粒多采用高分子材料包裹，增加其到达病变局部而发挥治疗作用。5-ASA不良反应明显减少，但价格昂贵，主要应用于磺胺过敏者和SASP有严重不良反应者。新型5-ASA类药物有：(1)以无不良反应的载体取代磺胺咄唗：如以一分子4-氨基苯丙氨酸与5-ASA结合而构成巴柳氮(balsalazide)。(2)双分子5-ASA缩合物：奥沙拉秦(olsalazine)口服后在结肠可分解成2个5-ASA分子。(3)缓释或控释剂型：采用高分子材料膜包裹5-ASA微粒制成的缓释片或控释片，可在限定时间内或pH环境中千远端回肠和结肠释放出5-ASA。此类制剂统称为美沙拉唉(mesalazine)，因包裹材料不同而有艾迪莎(Eudragi t)、安萨科(ascol)、颇得斯安(pentasa)、rowasa等。(4)5-ASA灌肠剂和肛栓剂：适用千病变在远端结肠者，常与口服制剂并用，药效较各类制剂单用更好。（二）糖皮质激素糖皮质激素可抑制磷脂酶A2，减少白细胞介素－1(IL-1)、白三烯(LT)及血小板活化因子(PAF)等介质生成，从多个步骤减轻炎症性肠病的炎症反应，同时缓解毒性症状，近期疗效较好，主要用于SASP、5-ASA疗效不佳者（一般2~4周）及重症急性发作期或暴发型患者。长期应用易产生副作用，如情绪改变向心性肥胖、满月脸、高血压等，且不能防止复发，故症状好转后，即应逐渐减量直至停药。 新型糖皮质激素类药物分子量大、局部浓度高，吸收后经肝脏迅速清除的药物，可达到局部抗炎作用强而全身不良反应少的目的。代表药物为布地奈德(budesonide)和间苯磺酸泼尼松龙(pred nisolone metasulphobenzoate)。布地奈德与类固醇受体结合能力较泼尼松强15倍，抗炎作用强，口服后其前体形式可达回肠各段，吸收后迅速被肝脏完全代谢，仅10％进入循环；结肠给药后直接经门静脉至肝脏被清除，从而避免了全身不良反应，而局部活性较全身为高，有利于左半结肠病变的局部应用。口服该药控释剂可选择性在末段回肠和回盲部发挥抗炎作用，不良反应发生率低千30%。一般口服用量为每日9mg，疗程可较泼尼松等一般糖皮质激素类制剂长，甚至主张用于维持治疗。 （三）免疫抑制药 这类药物可通过干扰嗦呤的生物合成，或作用千免疫反应的某一点而治疗炎症性肠病。常用药物有硫嗤嗦呤(azathioprine)、6－琉基噤呤(mercaptopurine,6-MP)、甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)和环抱素(cyclosporin)，用千水杨酸制剂和糖皮质激素无效的顽固性溃疡性结肠炎的治疗，可减少糖皮质激素的用量，但一般用药3~6个月才显效，限制了其临床应用。 免疫抑制药的不良反应较多，包括恶心、呕吐等胃肠道反应，骨髓抑制引起的白细胞减少，皮疹、变态反应性发热和肝功能异常，少数人用药后发生胰腺炎。长期用药有引起皮肤肿瘤和恶性淋巴瘤的报道。不良反应与剂凰和变态反应有关，一般来说，当减少剂量或停药后，不良反应可消失。用药过程中应严密观察患者的血常规、肝功能变化。 用法：6-MP从50mg/d开始，逐渐增加至2mg/(kg·d)维持；硫嗤嗦呤从50mg/d开始，逐渐增加至2.5mg/(kg·d)维持；甲氨蝶呤从每周25mg开始，肌内注射，2个月后改为每周l0~15mg，口服；环＂』抱素5-7.5mg/(kg·d)，口服，疗程1年。 （四）英夫利西单抗(infliximab, IFX)是一种抗肿瘤坏死因子单克隆抗体，价格昂贵。当激素及上述免疫抑制剂治疗无效或激素依赖不能耐受时，可考虑IFX治疗。目前，临床主要用于治疗克罗恩病，溃疡性结肠炎方面的应用较少。用法：首次给予5mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至lOmg/kg。 二、克罗恩病的药物治疗 克罗恩病(CD)以非干酪性肉芽肿性炎症为特征，病变部位多在末段回肠，其次为结肠，亦可累及消化道其他部位，呈局限性或节段性分布，病程多迁延，呈发作、缓解交替出现，重症者迁延不愈，常伴有各种并发症，预后不良。尽管克罗恩病与溃疡性结肠炎(UC)的临床表现有所不同，但在病因和发病机制上有许多相似之处，因而治疗多采用同类药物。 药物治疗方案的选择与应用 1.不同部位CD的分级治疗方案结肠型CD首选氨基水杨酸类药物，无效者换用或加用糖皮质激素；小肠型或回肠型CD首选糖皮质激素，可同时用氨基水杨酸类制剂，无效者可试用硫挫嗦呤和甲硝嗤，若仍无效，可手术治疗。 2.不同严重程度CD治疗方案的选择轻度病例可用氨基水杨酸类药物和甲硝嗤；中度病例口服糖皮质激素7~28d；无效者换用硫嗤嗦呤或6-琉基嗦呤，若仍无疗效，可改为甲氨蝶呤等药物；重度病例则应静脉使用糖皮质激素和（或）环抱素，给以胃肠外营养，必要时考虑手术治疗。 3生物制剂(IFX)当激素及上述免疫抑制剂治疗无效或激素依赖不能耐受时，可考虑IFX治疗；重度活动性CD患者，可在激素治疗无效时使用，也可一开始就使用。 第四节胆道疾病的临床用药 胆道疾病多数需外科手术治疗，但对胆系结石、慢性胆襄炎等疾病可试以药物溶石或利胆消炎治疗。这类药物主要是通过促进胆汁分泌、降低胆汁中胆固醇饱和度，或是增强胆粪收缩、舒张Od小括约肌等而发挥作用。 —、急性胆蠹炎的药物治疗 急性胆艇炎是指由于胆囊管阻塞、细菌感染或反流入胆袭的胰液的化学刺激引起的胆襄急性炎症性疾病，临床上以发热、右上腹痛、压痛、呕吐伴有白细胞增多为常见表现，是外科急腹症之一，也是胆襄结石常见的并发症。初次发作或无明显急症手术指征者，以药物治疗为主。经内科保守治疗后约有80%-90％可消除炎症，病情好转或痊愈，l0%～20％患者需手术治疗。 1.解痉、镇痛可给予33％硫酸镁l0~30ml口服，或单用解痉药物阿托品0.5mg，或山茛若碱10mg肌内注射，以解除Oddi括约肌痉挛。如疼痛剧烈可给予眽替唗、可待因等镇痛药，但必须排除胆襄穿孔等外科情况，以免掩盖病情。不宜单独使用吗啡，因其能使胆总管括约肌痉挛，增加胆道内压力，进一步加重病情。 2.抗菌治疗有白细胞增高、发热，或出现并发症时应及时控制感染。抗生素的选择必须考虑下列因素：心胆道感染的细菌种类；＠细菌对抗生素的敏感性；＠胆汁中抗生素药动学参数；＠抗生素的毒副作用；＠药物经济学。 由于胆道感染菌群的变迁和抗药性的增加，给用药方案的选择增加了困难。基础研究和临床应用结果表明：在我国引起胆道系统感染的致病菌中，革兰氏阴性细菌约占2/3，前3位依次为大肠埃希菌铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌。轻度急性胆襄炎，如需抗菌药物治疗，应使用单一抗菌药物，首选第一代或二代头抱菌素（如头抱替安等）或氪嗤诺酮类药物；中度急性胆襄炎，首选含B－内酰胺酶抑制剂的复合制剂、第二代头抱菌素或者氧头抱烯类药物；重度急性胆壺炎常为多重耐药菌感染，首选含B－内酰胺酶抑制剂的复合制剂、第三代及四代头抱菌素、单环类药物，如果首选药物无效，可改用碳青霉烯类药物。 二、慢性胆囊炎的药物治疗 慢性胆襄炎是由急性胆痪炎演变而来，或是胆固醇代谢紊乱等所引起，90%-95％患者伴有胆裘结石，上腹部不适和消化不良等症状。慢性胆襄炎若有多次发作，尤其伴有结石者，应行胆褒切除术。非手术治疗主张低脂、低热量饮食，消炎利胆，必要时进行溶石治疗。 药名.』．·、J.\,-.－、,.俨-:.｀、：.．?-m、.用法注意'... 亮菌甲素(armillarisin A)促进胆汁分泌，对Oddi括约肌注1~2mg/次，2～严重胆道梗阻者禁用肌有解痉作用，促进免疫功能4次／日，疗程为10及增强吞噬细胞吞噬作用。日左右；用于治疗急性胆埏炎、慢性胆口服10~40mg/次，3襄炎急性发作、胆道感染次／日，2～3个月为轻甲香豆素(hymecromone)利胆作用明显，舒张Oddi括口服：每次400mg,3个别患者有头晕、腹胀、约肌，增加胆汁分泌、加强胆次／日，或每次800~胸闷、皮疹、腹泻等，停襄收缩和抑菌等，有利于结石1200mg，千饭前服用药后j肖失，重新用药时排出，对胆总管结石有一定排由低剂量开始逐渐加至石效果。用于胆石症、胆襄r,?,所需剂噩。肝功能不全炎、胆道感染、胆襄术后综合及胆道梗阻者慎用--征等---.. -－｀澜归r1 轻甲烟胺(hydroxymethylnic具有保护肝细胞，刺激胆汁分口服l g/次，3次／肝功能严重缺陷、胆道otinamide)泌作用。对胆道、肠道细菌均日，连服2~4日后，梗死、胆艇积脓、肝性脑有抑制作用。用于胆握炎和改为每日服2g，分病者禁用胆管炎、肝炎后胆汁分泌或排2~3次服；泄障碍、胆石症、胃十二指肠静注给药时应稀释炎等后缓慢推注茼三硫（玑ethol tr.ithione)血促进胆汁、胆酸-------12.5M心汃25mg/-长期甲状腺功民--~--和胆固醇分口服：--'-·服用可胆致道出阻婆肝升脏高解还毒原令功型能谷；3胱甘肤，增次，3次／日`-能亢进。塞忌患者强用于治疗忌用。如出 现 . 荨麻疹样...囊·-红斑，应即停--·胆巴.炎、胆结石、急慢性肝-炎-—-药，可消失阿唉米特(azintamide)一般为含阿唉米特和胰酶的口服：l～2片／次，3胆管阻塞患者及肝功能复方阿嗦米特肠溶片。阿唉次／日，餐后服用障碍患者禁用米特可促进胆汁分泌，胰酶可用于改善碳水化合物、脂肪、蛋白质的消化与吸收，恢复机体的正常消化机能3驱虫治疗有蛔虫感染者可行驱虫治疗。如左旋咪嗤，成人100-150mg，儿童3mg/kg睡前胆石症(cholelithiasis)是指胆道系统（包括胆簇和胆管）任何部位发生结石而引起的疾病，以女性多见，男女之比约为1:2。口服药物消除或溶解胆结石的方法，已成为临床治疗的重要手段。目前常用的溶胆石药物有鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸等，统称为胆酸疗法。胆酸疗法可将过饱和的胆汁转变为不饱和的胆汁，增加胆固醇的转运能力，并溶解结石表面的胆固醇，使胆石趋于溶解。主要用于单纯或以胆固醇为主的结石，对胆石直径小于1cm、胆袋收缩功能良好的老年患者尤为适用。 熊去氧胆酸(ursodeoxychol ic acid, UDCA) 【体内过程】UDCA系弱酸，口服后通过被动扩散而迅速吸收，经肝脏时被摄取50%-60%，仅少量药物进入体循环，血药浓度很低。口服后1小时和3小时出现两个血药浓度峰值，t112为3.5~5.8d。UDCA的作用并不取决于血药浓度，而与胆汁中的药物浓度有关，当给药剂量超过10~l2mg/(kg·cl)时，UDCA在胆汁中达稳态浓度。UDCA在肝内与甘氨酸(glycine)或牛磺酸(taurine)迅速结合，从胆汁中排入小肠，一部分水解为游离型参加肠肝循环，另一部分转化为石胆酸被硫酸化，从而降低其潜在的肝脏毒性。 【药理作用与机制】UDCA可促进胆汁分泌，胆汁酸分泌均值可由每小时1.8mmol增至2.24mmol，长期服用可使胆汁中UDCA含量增加，并提高磷脂含量，增加胆固醇在胆汁中的溶解度，防止胆固醇结石的形成。此外，UDCA还具有拈抗疏水性胆酸的细胞毒作用以及免疫调节作用等。 【临床应用及评价】UDCA适用于不宜手术治疗的胆固醇性胆结石，而且结石位于胆痰内，直径在1cm以下，未发生钙化呈浮动性，且胆痰收缩功能良好者。本品在体内溶解胆固醇结石的效果优于鹅去氧胆酸，溶石率一般为lmm/月，不但起效快，治疗时间短，而且耐受性好。结石大小与溶石成功率密切相关直径小于5mm者为70%,5-lOmm之间者为50%。本品不能溶解胆色素结石、混合结石及不透过X线的结石。溶石后每年复发率为10％左右，故溶石后可继续用UDCA300mg/cl预防结石复发。本品耐受性和安全性较好，是溶解胆结石以及治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)的首选药物，并在慢性肝病的治疗中有广阔的应用前景。 ［不良反应与防治】发生率较低，一般不引起腹泻，其他偶见便秘、过敏、痛痒、头痛、头晕、胃痛、胰腺炎及心动过缓等。【药物相互作用】考来烯胺、硫糖铝和抗酸药可以在肠中与UDCA结合，从而阻碍吸收，影响疗效，故不宜同时服用；UDCA可增加环抱素在小肠的吸收，同时服用时，需调整环抱素的用量。 【用法与注慈事项］口服每日8-16mg/kg或250-500mg/d，千晚餐时顿服或分两次服用，疗程至少2~3个月，一般需l~2年。若治疗中反复胆绞痛发作，症状无改善甚至加重，或出现明显结石钙化现象时应终止治疗，并进行外科手术。UDCA必须在医生监督下使用，并定期检查肝功能。禁用于急性胆痰炎、胆管炎、胆道完全梗阻和严重肝功能减退患者。孕妇及哺乳期妇女不宜服用。 鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid, COCA) 为UDCA的异构体，溶石机制及功效与UDCA基本相同。由千其服药量大，耐受性差，腹泻发生率高，并且对肝脏有一定毒性，目前已较少使用。 第五节肝脏疾病的临床用药 一、非病毒性肝炎的药物治疗 非病毒性肝炎是指非病毒引起的肝炎，常见的有酒精性、药物性、自身免疫性、胆汁淤积型、脂肪肝、中毒性、寄生虫性肝炎等，这类肝炎不需要抗病毒治疗，但原因、病情不同，治疗方法有所不同，效NOTE(1)黄疽：应用糖皮质激素，有效率为60％左右；应用苯巴比妥，有效率可达70％左右，尤其对药物性肝内胆汁淤积和肝炎后残留黄疽疗效更好。应用胰高血糖素－胰岛素疗法，可使胆汁流量增加，治疗期间及时检查血糖、尿糖及电解质。 (2)痛痒：重者用肥皂水及2％硫酸镁液洗涤，口服消胆胺6~10g/d，还可给予地西洋、东茛若碱苯巴比妥等镇静药。 4.药物治疗主要有保护肝细胞，调节免疫，抗脂肪肝，以及使用大环内酷类抗生素等。另外，根据中医的辨证，可选用清热解毒、通腑利胆、凉血活血及温阳利湿等中药治疗。（二）保肝药物1.联苯双酷(bifendate, biphenyldicarboxylate)对升高的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)具有明显降低作用，降酶速度快、幅度大，但停药后易于反弹，且对肝脏的病理改变无显著改善作用。适用于慢性迁延性肝炎患者，肝炎后肝硬化而有血清ALT持续升高的患者以及由化学毒物或药物引起的ALT升高者。 6多烯磷脂酰胆碱(polyene phosphatidylcholine)可修复受损的肝细胞膜／细胞器膜及恢复膜功能的物质，可提供人体的内源性磷脂，补充人体所需的营养，改善和恢复线粒体、内质网和高尔基体等细胞器功能。适用千肝炎、脂肪肝、肝硬化各种类型的肝病。 7.三磷酸腺苦二钠(adenosine disolium triphosphate)属辅酶类药物，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸以及核昔酸的代谢。用于因组织损伤、细胞酶活力下降所致的各种疾病，包括急、慢性肝炎、肝硬化等。 （三）糖皮质激素 常用的有泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(predni solone)等。对肝脏有多种作用，包括促进肝脏蛋白质合成，刺激肝内糖原异生，增强肝糖原沉积，增加脂肪分解，促进胆汁分泌，使血清胆红素下降，有退黄利胆的作用。药理剂量的糖皮质激素还具有抗炎、免疫抑制及稳定肝细胞溶酶体膜的作用，因而在自身免疫性慢性活动性肝炎中有治疗意义。主要用千有自身免疫标记的慢性活动性肝炎患者，以及急性重症肝炎、急性淤胆型肝炎的辅助治疗。（四）抗脂肪肝药物脂肪肝是由多种疾病和病因引起的肝脏脂肪性病变，当肝脏对脂肪合成的能力增加和（或）转运第二十六窐消化系统疾病的临床用药入血的能力下降时，脂类物质（主要为三酰甘油）在肝内蓄积过多，超过肝脏重量的5%，或组织学上50％以上的肝实质脂肪化时，即为脂肪肝。单纯的肝脂肪变性通常是一个良性的过程，但伴随着肝细胞的损伤和炎症，脂肪肝可发展成为脂肪性肝炎，进而导致肝纤维化和肝硬化。除了注意饮食和运动、祛除病因和治疗原发病外，目前尚无治疗脂肪肝的特效药，包括熊去氧胆酸及甲硫氨酸(methionine)在内的药物治疗效果，均有待临床进一步验证。 调节血脂药包括胆汁酸结合树脂类（如消胆胺、降胆宁）、烟酸及其衍生物类（如烟酸、阿昔莫司）、他汀类（如洛伐他汀、辛伐他汀）和苯氧酸类（如吉非贝齐、苯扎贝特）。可通过不同途径降低血浆血脂水平，使肝内的脂肪沉积得到改善。适用于脂肪肝伴有高脂血症。 二、肝硬化的药物治疗 肝硬化是慢性肝炎和肝纤维化发展的结果。此时的药物治疗除保肝护肝与抗纤维化外，主要是治疗其并发症。乱用药物反而会加重肝脏负担，不仅对肝脏恢复不利，还会加速肝硬化的发展以及并发症的出现。 （一）治疗原则 1.注意休息和饮食调节肝硬化患者应多注意休息，尤其对千肝硬化失代偿期的腹水患者，更应该卧床休息。饮食应以高蛋白、高热量的食物为主，多吃含大量维生素的蔬菜水果，不能吃高脂肪和高铜食物。优质高蛋白饮食，可以减轻体内蛋白质分解，促进肝脏蛋白质的合成，维持蛋白质代谢平衡。合理饮食及营养，有利于恢复肝细胞功能，稳定病情。如肝硬化的肝功能显著减退或有肝性脑病先兆时，应严格限制蛋白质食物。 2.改善肝功能肝硬化中的转氨酶及胆红素异常多揭示肝细胞损害，应按照肝炎的治疗原则给予中西药结合治疗中期肝硬化。中期肝硬化患者合理应用维生素B、C族、茵枙黄、黄苠、丹参、冬虫夏草、灵芝及猪笭多糖等药物。 3.抗肝纤维化治疗应用黄苠、丹参、促肝细胞生长素等药物治疗肝纤维化和早期肝硬化，取得较好效果。青霉胺(penicillamine)疗效不肯定，不良反应多，不主张应用。秋水仙碱(colchicine)抗肝纤维化对中期肝硬化也有一定效果。 4.积极防治并发症中期肝硬化失代偿期并发症较多，可导致严重后果。对于食管胃底静脉曲张、腹水、肝性脑病、并发感染等并发症，应根据患者的具体情况，选择行之有效的方法预防和治疗。 5.肝移植曾二度被认为是治疗肝硬化最佳方法，但肝硬化患者多，肝源紧缺，加之肝移植之后，需要长期服用抗排斥药物，无法减轻痛苦。且据世界卫生组织统计，移植肝只能延长3年左右的生命，并不是完全根治。 （二）门脉高压症的药物治疗 在确诊的肝硬化患者，约80％以上都有门脉高压症的临床表现，食管静脉曲张可高达50％以上，无食管静脉曲张患者随病程推移亦有发生静脉曲张的危险性。食管静脉曲张破裂出血是门脉高压症十分严重的并发症，其死亡率极高，而再出血率及再出血病死率亦相当高。治疗药物主要为血管活性药物，通过调节过多的内脏循环血液，降低门静脉和曲张静脉的压力，从而减低曲张静脉的血管壁张力，达到对食管静脉曲张出血治疗和对再出血预防的目的。 (2)奥曲肤(octreotide)：是人工合成的8肤，具有与天然生长抑素(somatostatin, SS)相同的生物活性，生物半衰期较SS长30倍。 (3)f3受体阻断药：普萦洛尔(propranolol，心得安）为代表，新型非选择性药物有纳多洛尔(nadolol，蔡轻心安）、甲呏洛尔(mepindolol)、索他洛尔(sotalol)等。f3I选择性药物为阿替洛尔(atenolol，氨酰心安）、美托洛尔(metoprolol，美多心安，倍他乐克），但作用弱千普萦洛尔。目前，非选择性B受体阻滞剂是否应用千较小食管静脉曲张者具有争议，仅在出血风险较大的轻度食管静脉曲张患者中推荐使用非选择性B受体阻滞剂。 2血管扩张药通过减低肝内和（或）肝外阻力而降低门脉压力，减少门静脉血流，药物有有机硝酸酷类、钙通道阻滞药、a受体阻断药、5－胫色胺(5-HT)受体阻断药等。 (3)a受体阻断药：常用药物有酚妥拉明(phentolamine)、眽嗤嗦(prazosin汃酚节明(phenoxybenzamine，酚茉胺）。 3.联合用药肝硬化门静脉高压，机制复杂，单一用药降压作用较小，且易出现副作用。联合用药常能增强降压作用，且能减少不良反应的发生。常用联合用药方案：CD缩血管药＋扩血管药，如加压素＋硝酸甘油或硝普钠(sodium nit roprusside汃酚妥拉明；＠硝酸酣类＋胃肠动力药，如硝酸甘油＋甲氧氯普胺(metoclopramide)；＠硝酸酷类＋利尿药，如单硝酸异山梨酷＋螺内酷(spironolactone)。 （三）肝性脑病的治疗药物 肝性脑病（肝昏迷）是急性肝功能衰竭时常见的一组严重的临床综合征，也是肝硬化的主要并发症之一。其特点为进行性神经精神变化，从性格改变、嗜睡，很快进入意识障碍和昏迷。肝性脑病的发病机制尚未完全阐明，一般认为是多种因素综合作用的结果，包括血氨增高（氨中毒）、细菌感染与炎性反应，脑内假性神经递质增加及氨基酸代谢障碍（血浆芳香氨基酸浓度升高，而支链氨基酸则下降）等因素。药物治疗主要包括：CD降血氨药，如乳果糖。＠肠道非吸收抗生素：可减少肠道中产氨细菌的数量，如万古霉素，甲硝嗤等，但对其长期使用的风险和细菌的耐药性存在很大质疑；非氨基糖昔类抗生素利福昔明(rifaximin)－晶型是利福霉素的衍生物，肠道几乎不吸收，可广谱、强效地抑制肠道内细菌生长已被美国FDA批准用于治疗肝性脑病，口服剂量为550mg，每日2次，我国批准剂量为400mg/次，每8小时口服1次。＠纠正氨基酸失衡，补充支链氨基酸，对轻微型肝性脑病患者有改善作用，可以安全地用于肝性脑病患者营养的补充；但支链氨基酸在治疗肝性脑病方面的确切疗效尚需深入研究。＠调节神经递质的药物：如左旋多巴，可用千治疗伴有共济失调的肝性脑病患者，但其有效证据较少。 1.治疗消化性溃疡的药物分类及代表药有哪些？2.目前用于治疗胃食管反流病的药物有哪几类，疗效如何？3.常用的利胆排石药有哪些？应用药物排石的适应证是什么？4.非病毒性肝炎的药物治疗原则是什么？常用的保肝药物有哪些？5.治疗门脉高压症的药物有哪些？ t it,6.肝性脑病的治疗主要包括哪些药物？ 1.国家药典委员会中华人民共和国药典（临床用药须知，化学药和生物制品卷）．北京：人民卫生出版社，2015.2.李俊临床药理学北京：人民卫生出版社，2013.3凡baldone DG, Saracco GM, Astegiano M, et al. Efficacy of infliximab biosimilars in patients with Crohn's disease. Lancet,2017,390(10111):2435-2436. 4. Hunt R, Armstrong D, Katelaris P, et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines:GERD Global Perspeclive on Gastroesophageal. J. Clin. Gastroenterol.2017,51(6):467-478. 5朱依淳，殷明药理学北京：人民卫生出版社，2016.（郭秀丽） 前列腺疾病和男性性功能障碍是男性科的常见病、多发病，其发病率有逐年增高的趋势。本章包括两方面的内容，一是关千前列腺疾病治疗药物的介绍，如急、慢性细菌性前列腺炎、非细菌性前列腺炎等疾病治疗药物和前列腺增生症的治疗药物，后者包括a肾上腺受体阻断药、沁－还原酶抑制药等；二是关于阴茎勃起功能障碍药物治疗的介绍，重点介绍了目前常用的治疗勃起功能障碍药物如口服药物西地那非、阴茎海绵体内注射治疗药物、勃起功能障碍局部作用的治疗药物。 第一节前列腺疾病的治疗药物 —、概述 （一）前列腺的解剖和生理功能 前列腺(prostata)是男性附属性腺中最大的不成对的实质器官，由腺组织和平滑肌组织构成。大小和形状如栗子，4cmx3cmx2cm，重量约8~20g，位千膀胱口下和尿生殖脯上方，尿道贯穿于前列腺全程，长约3~4cm。前列腺分泌前列腺液是其最重要的生理功能。前列腺液起液化的作用，利于精子的活动，前列腺可在5a－还原酶的作用下使睾酮转化为活性更强的二氢睾酮，前列腺还有控制尿液、精液排出的功能。 （二）前列腺疾病 前列腺疾病包括先天性异常和前列腺感染性疾病、前列腺肿瘤和其他病变（前列腺增生、前列腺结石等），其中以慢性细菌、非细菌性前列腺炎、前列腺增生和前列腺癌最为常见，本节主要介绍急、慢性细菌性前列腺炎和慢性前列腺增生的药物治疗。 二、前列腺炎症的药物治疗 （一）急、慢性细菌性前列腺炎 常见革兰氏阴性大肠埃希菌和革兰氏阳性肠球菌、金黄色葡萄球菌感染所致。无论是对急性还是慢性细菌性前列腺炎，药物治疗的原则是合理应用抗菌药物，如复方新诺明、红霉素、交沙霉素、阿奇霉素、多西环素、头抱菌素类及氛眽酸、环丙沙星等。一般选用其中两种药物交替使用，急性细菌性前列腺炎伴发烧者可先静脉给药，体温正常3d后改用口服，连用2~3周。这样既可迅速控制炎症，又可防止转变成前列腺脓肿或迁延成慢性细菌性前列腺炎；而慢性细菌性前列腺炎患者每种药物要应用7d，至少持续使用4~6周，因药物进入前列腺有限，故治疗效果不甚满意，一般治愈率仅约30%。急性前列腺炎可根据尿液或前列腺液细菌培养结果选择敏感抗生素。但在治疗初期由千细菌培养结果未及时回报或无条件做细菌培养时，应及时选用足量、高效的广谱抗菌药物，以控制病情的发展。由于前列腺脂质包膜的屏障作用，大多数抗菌药物难以进入前列腺内达到有效的抗菌浓度。只有脂溶性高的碱性药物、血浆蛋白结合率低、解离度低的药物或对前列腺脂膜弥散性好的药物才有可能发挥较好的疗效。 （二）非细菌性前列腺炎 非细菌性前列腺炎发病率比细菌性高8倍。其发生原因可能与夫妻长期分居、盆腔充血、中断性交、长途骑车和经常坐位工作等有关。非细菌性前列腺炎虽病因复杂，但一般认为衣原体是其主要病原体，支原体是否是非细菌性前列腺炎的病原体尚有争议。尿液反流所造成的“化学性前列腺炎”可能是非细菌性前列腺炎的重要致病原因。非细菌性前列腺炎的症状与慢性细菌性前列腺炎相似，当患者的致病原因证实为衣原体或支原体时，常可用多西环素、红霉素、阿奇霉素等抗菌药物治疗，用药2~4周，可收到良好效果。 （三）慢性无菌性前列腺炎 是指经检查、培养未发现细菌和能排除其他病原体引起的前列腺炎。好发于青、壮年人群。一般认为，过度或频繁的性冲动及手淫而不射精或性交中断为其发病原因。嗜好烟酒、过食辛辣刺激食物和受寒为常见诱因。症状与慢性细菌性前列腺炎基本相同，其治疗药物为：性欲旺盛和强烈者，口服已烯雌酚0.5~1.Omg,1日3次，连服1~2周。前列腺溢液(prostatorrhea)严重者可口服普鲁本辛每次15mg,1日3次。 三、前列腺增生症的治疗药物 （一）前列腺增生的可能病因和发病机制 前列腺增生症即良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)，亦称前列腺肥大(prostati c hypertrophy, PH)，通常在50岁左右发病，51~60岁的发病率约40%,61~70岁约70%,71~80岁约80%,81岁以上约90%，因此，BPH是男性老年人的常见疾病。BPH的病因尚未被阐明，目前认为与年龄增长及雄激素有关。雄激素主要是睾酮(testosterone)，研究表明，睾酮需在5a－还原酶的作用下转化为双氢睾酮(d巾vdrotestosterone, DHT)才能发挥雄激素对前列腺的作用，以刺激前列腺增生，DHT也必须与雄激素受体结合后才能发挥其效应，而5a－还原酶缺乏及雄激素受体突变均可抑制BPH发生。因此临床上应用雄激素受体阻断剂（如氝丁酰胺）或5a－还原酶抑制剂（如非那雄胺），可以明显抑制前列腺的增生，并可使增生的前列腺体积缩小。 此外，尚有许多因素可能影响前列腺的增生，如遗传、吸烟、饮食、饮酒、肥胖、性生活、高血压、糖尿病等。还有其他多种激素（雌激素、催乳素、胰岛素等）和各种不同的生长因子（上皮生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、胰岛素样生长因子、血小板源生长因子、神经生长因子等），均可通过各种不同及相似的途径，作用于前列腺组织细胞，使其增生肥大。 （二）前列腺增生症的治疗药物 由千药物治疗不能根治BPH，对患者可能只有缓解症状的作用，因此，原则上只适用于无手术指征的患者。药物治疗的目的在千：心通过消除雄激素对前列腺的作用，减少膀胱出口梗阻的静力因素；＠通过缓解交感神经递质对前列腺平滑肌的兴奋作用，使之松弛，减轻膀胱出口的动力因素。目前常用的前列腺增生症治疗药物有m－肾上腺素受体阻断药、5a－还原酶抑制药、雄激素受体阻断药等（图27-1)。 5a还原酶抑制剂 非那雄胺 依立雄胺 睾--勹｀夏尸BPH al受体阻断剂特拉嗤噤 1. ex,－肾上腺素受体阻断药交感神经兴奋使富含Ct1－肾上腺素受体的膀胱颈、前列腺及包膜平滑肌张力增加，尿道闭合压增加，即膀胱出口梗阻的动力因素增加。a!－肾上腺素受体阻断药可作用于膀胱颈、前列腺被膜和前列腺内的平滑肌细胞的Ct1肾上腺素受体，阻滞肾上腺素能递质的释放，可使前列腺平滑肌松弛，尿道闭合压降低，尿道梗阻症状改善，尿流通畅。 特拉挫嗓(te razosin) 【体内过程］口服后1~2小时即可完全吸收，不受食物影响，生物利用度为90%，首关效应甚微，血浆药物浓度达峰时间为1~3小时，血浆药物浓度峰值为60ng/mL。口服后主要分布在消化道、肝肾、膀胱等部位，易通过胎盘屏障，静脉给药后t I/2。为l.Sh,tl/2P为llh，血浆蛋白结合率为90%~94%。主要在肝脏代谢，代谢途径为四氢吠喃环的氧化。通过三条途径排泄：40%（其中10％为原形）从尿排出；40％从胆汁排出，以代谢物为主；20％以原形从粪便排出。 【药理作用】为长效选择性m－肾上腺素受体阻断药，其作用为阻断Ct1受体，扩张容量血管和阻力血管，降低外周血管阻力。由于Ct1受体阻断而使膀胱颈、前列腺及包膜平滑肌松弛尿道阻力和压力、膀胱阻力降低而明显改善BPH的前列腺及膀胱出口平滑肌痉挛，改善患者的尿流动力学和临床症状。对Ct2受体作用甚微，其对m受体的亲和力约为Ct2受体的100倍，对心率几无影响。 ［临床应用】适用于轻、中度原发性高血压及BPH。对症状较轻、前列腺体积增生较小的患者有良好的疗效。 【不良反应】常见头晕、头痛、嗜睡、乏力、鼻塞、面红、恶心、口麻、胃肠道反应和外周组织水肿。罕见阳痪、疲倦和抑郁。不良反应较轻微，首剂现象发生率仅为1%，常在给药30分钟～2小时出现，促发因素为失水、低钠及运动后。 【注慈事项】为避免发生首剂现象，首次剂量一天不宜超过1mg，且最好在睡前服用。与嗟唉类和其他抗高血压药合用，会产生低血压，应予注意。用药期间可能使红细胞比容、血红蛋白、白细胞计数、总血浆蛋白及白蛋白减少。严重肝肾功能不全者慎用。对本品过敏者及12岁以下的儿童禁用。 【药物相互作用】时1啋美辛或其他非肖体抗炎镇痛药与本品同用可使降压作用减弱；拟交感胺类与本品同用可使前者的升压和后者的降压作用均减弱。 ［用法用嚣］因为本品首剂现象较明显，所以开始治疗时必须先予小剂量。所有患者从每晚睡前1mg开始，然后逐步增加剂量至2~5mg，每天1次，每天最多不超过10mg。如果停药数天，再用药时应该由小剂量重新开始。 阿夫膛嗓(alfuzosin) 【体内过程】本品吸收良好，平均生物利用度为64%，通常在0.5~3小时内达到高峰血药浓度。在治疗浓度范围内，药物的消除呈线性动力学，半衰期为5~7小时，血浆蛋白结合率为90%。其大部分经肝脏代谢，代谢产物无活性，主要通过胆汁和粪便排泄。 【药理作用】与特拉嗤唉相比，阿夫挫嗦对血压的影响较小。 【临床应用】本品适用千轻、中度高血压，良性前列腺增生，尤其是梗阻症状较为明显者。 【不良反应与注意事项】用药剂量过大或高血压患者用药数小时后容易出现直立性低血压，与神经突触后膜的al肾上腺素受体功能抑制有关。应避免大剂量用药，高血压患者也应慎用。由于本品可导致肾上腺素能神经功能的抑制，出现血管舒缩功能降低，心排血量减少，血压下降，故容易诱发心绞痛，冠心病患者不得单独应用，如出现心绞痛发作应及时停药。其他尚可出现头晕、眩晕、恶心、腹泻，偶尔可见口干、胸痛、乏力、皮疹、面部潮红等症状。 ［药物相互作用】本品与钙通道阻滞剂或其他降压药物合用时，因其具有降压作用，故可增加其降压效果及血管扩张作用，引起严重的低血压。对千正在服用降压药物的患者应该慎用本品，并尽量避免与钙通道阻滞剂合用。 ［用法用置】每次口服l片，每次2.5mg，每天3次。老人(>65岁）和肾功能不全患者，起始量每天2次，每次2.5mg，然后根据临床疗效调整剂量。对肝功能轻、中度不全患者，建议从每天1次2.5mg开始，然后再增至每天2次。 坦索罗辛(tamsulosin) ［体内过程】本品口服吸收缓慢，食物可影响其吸收。口服后血药浓度达峰时间6~8小时，t1/2为10小时，连续口服10天后可达到稳态血药浓度。本品在肝脏代谢，主要随尿液排泄，原形药尿中排泄在12%-14％之间。 【药理作用】是一种新型的也受体阻断药，可选择性阻断Cl'.1受体，并选择性地作用千前列腺包膜与膀胱颈部平滑肌，从而缓解梗阻症状，很少影响到血管平滑肌的张力。本品并不影响前列腺的大小，但可迅速松弛膀胱颈、前列腺包膜和前列腺尿道平滑肌，改善BPH患者的排尿困难、夜间尿频及残尿感等症状。 【临床应用】BPH。 【不良反应】本品对血压一般无影响，偶有血压下降、心率加快、头晕、恶心和胃部不适、食欲缺乏等症状。偶可有皮疹、鼻塞、水肿、吞咽困难等。合用降压药时，应密切注意血压变化。肾功能不全患者慎用。 【用法用量】口服，成人0.2mg，每天一次，饭后服用。可根据年龄、症状适当调整剂量。 2.5a－还原酶抑制药 非那雄胺(finasteride) 【体内过程】口服生物利用度为30%，不受食物影响，达峰时间约2小时，给药后6~8h完全吸收，tl/2为6小时，血浆蛋白结合率为93%，在肝脏代谢。口服剂量的56%-60％由粪便排出。 ［药理作用］非那雄胺为4－氮类固醇化合物，是强有力的5a－还原酶抑制剂，与5a－还原酶竞争性结合，抑制其活性，从而阻断睾酮转化为DHT，消除DHT诱发的前列腺增生。本品对雄激素受体无亲和力。血浆药物浓度与血浆DHT浓度无直接相关关系。 ［临床应用】BPH。 ［不良反应】常见性欲下降，阳痪及射精量减少、乳房不适、皮疹等不良反应。 【药物相互作用】对细胞色素P450相关的药物代谢酶系统没有明显的影响。与特拉嗤唉合用，可使本品的血浆药物浓度峰值和AUC增加。［注意事项】起效慢，用药三个月后才会发挥满意疗效，故建议开始时与m肾上腺素受体阻断药联合应用。妇女及儿童禁用。【用法用量】口服片剂，每片2.5mg、5mg，剂量为5mg/d。 依立雄胺(epristeride) 【体内过程】口服吸收迅速，不受食物影响，给药后0.25小时即能测出血药浓度，3～4小时血药浓度达到峰值，t112为7.5小时，蛋白结合率达97.0%。本品主要经胃肠道排泄，经肾脏排泄很少。 【药理作用】与非那雄胺相比，本品对睾酮和NADPH都无竞争作用，是非竞争性5a－还原酶抑制剂提高睾酮的浓度并不会减弱其抑制作用。依立雄胺能使增生的前列腺萎缩，从而改善前列腺增生的相关症状。 【不良反应与注意事项】可见恶心、食欲减低、头晕、失眠、性欲下降、射精据下降、耳鸣等。【用量用法】口服，每天2次，每次5mg。因药物起效缓慢，一般需连续服用4个月以上，以评价是否有效。\(fE又称颌硝丁酰胺，是口服的非笛体类雄激素受体阻断药。 【体内过程】口服吸收迅速完全，原形药及其代谢产物2－轻基氮他胺的血浆蛋白结合率均在85％以上，后者的tl/2和达峰时间分别为6小时和2小时。在前列腺和肾上腺中原形药及2－轻基氮他胺的分布最多，大部分通过尿液，少量通过粪便排出体外。本品不能被透析清除。 【药理作用】本品及其代谢产物2-经基氮他胺可与雄性激素竞争雄激素受体，并与雄激素受体结合成复合物，进入细胞核，与核蛋白结合，桔抗雄激素对前列腺的促增生作用。 【不良反应与注意事项】少数患者有乳头疼痛，女性型乳房，腹泻等。个别患者有肝功损害、精子数减少、面潮红以及血清睾丸酮反馈性升高等内分泌紊乱现象。妇女、儿童及肝功能障碍者禁用。 【药物相互作用】新双香豆素与本品合用可发生凝血时间延长。【用量用法】口服一次250mg，一日三次。 舍尼通(cerniton) 【药理作用】本品可特异性阻断DTH与前列腺雄激素受体结合过程，从而抑制前列腺增生。【不良反应】个别患者可有轻微腹胀胃灼热恶心等。【用量用法】口服片剂，每片375mg，每次服l片，每日早晚各1次，疗程3~6个月。 第二节勃起功能障碍的治疗药物 —、概述 勃起功能障碍(erectile dysfunction, ED)是指男性阴茎持续地或反复地不能达到或维持足够硬度的勃起以完成满意的性生活，既往称为阳痪（萎）（impotence, IMP)，用以专指成年男性阴茎不具有足够的勃起以完成全部性交过程所需要的能力。 阴茎勃起是一种复杂的神经血管反应，需要3个血液动力学协调，即：心增加动脉血流；＠海绵体平滑肌松弛；＠减少阴茎静脉回流。此外，尚需神经、神经递质、平滑肌及白膜的参与。勃起时，在神经递质调控下，阴茎海绵体平滑肌和动脉血管平滑肌松弛，阴茎海绵体内压低于收缩压，血液流入阴茎海绵体使其膨大，膨大的海绵体压迫静脉使血液回流受阻，从而使阴茎勃起。海绵体平滑肌及阴茎动脉血管舒张是勃起的关键因素。目前认为导致海绵体平滑肌和动脉血管平滑肌舒张的主要因素有心一氧化氮(nitric oxide, NO)；＠前列腺素E1(prostaglandin E1, PGE l)；＠血管活性肠肤(vas oactive intestinal polypeptide)。 一般认为，除创伤、手术造成的勃起功能障碍外，病程至少应在3个月以上者方能确诊为ED。ED是男性的常见病。在40~70岁的男性中的发病率高达52%，全球约有数亿男性患有不同程度的ED。 ED的病因与下列因素有关： 1.器质性ED是指机体某个器官或系统发生病理性改变而导致的ED，如脑瘤、脊柱骨折、截瘫动脉硬化、睾丸发育不良、性腺功能低下、甲状腺功能亢进或低下、严重的尿道下裂或尿道上裂以及其他神经疾病、内分泌疾病和泌尿生殖系统疾病等。 2.功能性ED是指没有上述器质性病变，性功能障碍多是由于心理原因、精神创伤、夫妻关系不协调、环境不适当以及不良生活方式（吸烟、酗酒、过度劳累等）和用某些药物（如利尿剂、降压药、镇静催眠药、抗抑郁药、激素类药、抗胆碱药等）等原因所致。 ＠也记 二、ED治疗药物 (—)勃起功能障碍口服治疗药物 西地那非(sildenafil) 【体内过程】口服吸收迅速，绝对生物利用度约为40%，空腹状态下口服达峰时间约30~120min，但高脂饮食可影响其吸收，峰浓度可降低29%，达峰时间平均延迟60min；西地那非及其代谢产物的半衰期约为4h。本品及其在循环中主要代谢产物（N－去甲西地那非）的血浆蛋白结合率均为96%，西地那非主要通过肝脏的微粒体酶CYP3A4（主要途径）和CYP2C9（次要途径）清除，代谢物为N去甲西地那非，在体外，该代谢产物对5型磷酸二酷酶(phosphodiester-5, PDE-5)的作用强度约为原药活性的50%，本品主要以代谢产物的形式从粪便中排出（约为口服剂量的80%），一小部分从尿中排出（约为口服剂量的13%）。 【药理作用］阴茎海绵体内非肾上腺素非胆碱(non adrenergicnon cholinergic, NANC)神经元和血管内皮细胞上有一氧化氮合酶(NOS)，当性刺激时，NOS催化L－精氨酸和氧分子反应生成NO,NO与鸟昔酸环化酶中的血红素结合形成亚酰血红素，后者激活鸟昔酸环化酶，使三磷酸鸟昔(GTP)转化为环磷酸鸟甘(cGMP)。cGMP刺激血管平滑肌上的cGMP依赖蛋白激酶，调节磷酸二酷酶和离子通道，影响Na+-Ca2＋交换，使细胞内Ca2＋浓度降低，从而使血管松弛，血流灌入阴茎海绵体而使阴茎勃起（图27-2)；此外，PDE-5活化时，可使阴茎海绵体内cGMP的降解增加，出现阴茎海绵体血管平滑肌不能松弛，导致阴GGTMp如服用药物（抗抑郁药、抗高血压药、抗精神病药和利尿药）或疾病（高血压、糖尿病、抑郁症、冠状动脉疾病、冠状动脉搭桥术后、脊髓损伤、尿 道前列腺电切术后、前列腺根治切除术后）等原因导致的ED。在国外，已有批准西地那非和他达拉非用于降低肺动脉高压的治疗。 【不良反应】发生率~2％的不良反应有呼吸道感染、背痛、流感样症状、关节痛、消化不良和视觉异常；发生率＜2％的不良反应则涉及系统较多。上市后报道的不良反应有：血眼肿胀和压迫感限内压增高、玻璃体剥离、黄斑周围水肿等。【注意事项】 1.禁用心对其过敏患者；＠正使用硝酸甘油、硝普钠或其他有机硝酸盐者；＠勃起功能正常者tl茎勃起障碍。西地那非对离体人阴茎海绵体平p滑肌无直接松弛作用，但是能通过抑制阴茎海绵体内的PDE-5活性，提高cGMP的浓度，增强NO的作用。即性刺激时，NO释放造成的cGMP增加可因西地那非对PDE-5的抑制而增强，从图27-2而促进了阴茎海绵体平滑肌的松弛，阴茎勃起，故没有性刺激时，西地那非在通常剂量下是不起作用的。【临床应用】适用于功能性和器质性原因引起的ED。 及儿童。 2.慎用心阴茎畸形者或可引起阴茎异常勃起疾病（嫌状细胞性贫血、白血病、多发性骨髓瘤）者；＠色素视网膜炎或其视网膜畸形者；＠高或低血压、心力衰竭或缺血性心脏病者；＠出血性疾病或消化性溃疡活动期者；＠近期内曾发生心肌梗死、脑卒中、休克或致死性心律失常者。本品可发生视觉异常，故驾驶员和高空作业者要慎用。 3.其他本品为外源性药物，长期服用会产生药物依赖和心理依赖，久而久之会造成永久性阳痰；若发生勃起时间延长（超过4小时）或异常勃起（痛性勃起超过6小时）时，要立即就诊，否则阴茎组织可能受到损害而导致永久性勃起功能丧失。 【药物相互作用】心与有机硝酸酷类合用时，因其对PDE5的抑制，阻止cGMP的降解而增强硝酸酷类的降血压作用；＠与肝微粒体代谢酶抑制药酮康嗤、伊曲康嗤、红霉素、西咪替丁合用时，其血药浓度增高，清除率下降；而与药酶诱导药利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥因钠、乙醇等合用，可加快其清除，血药浓度降低，以致疗效降低或丧失。 【制剂及用法用量】袧橡酸西地那非片，每片25mg、50mg和100mg。大多数患者于性活动前lh服用50mg；也可在性活动前0.5-4h内服用25-100mg，但每日仅限1次，且服后需有性刺激；肝、肾功能不全及65岁以上老年入的起始剂量为25mg。 PDE-5抑制剂除了西地那非以外，还有伐地那非(vardenafil)、他达拉非(tadalafil)。其药理作用、不良反应以及药物相互作用等与西地那非相似（表27-1)。 药物心,＂．丁..·药理作用飞笃仁企'.-'`,...···.,守…～1勺『千L,．..\i;··,.:尺俨，夕·亨·.•,'l'.'f.~,,·.;.,育亨宾(yohimbine)阻断神经节前0'.了肾上腺素受主要是中枢和胃肠症状；偶片剂（每片含育亨宾体，使血管平滑肌扩张，阴茎见有头痛、头晕、皮肤潮红、5.4mg)，每次服l片，3血流量增加；还能增加外周交震颤、激动、排尿困难等。次／日，不良反应明显感神经兴奋性，从而诱发阴茎不宜与中枢降压药可乐定时，剂量可改为每次半充血而勃起。同时服用，因可乐定是Cl.2-片，3次／日，不良反应用于功能性勃起功能障碍，有肾上腺素受体激动药，与本减轻后恢复原剂量，10效率约46%；对器质性勃起功品有桔抗作用周为1疗程能障碍无效··3. 阿扑吗啡(apom卯多交巴胺感~*受申体经激动药，作用千抵主要不良反应有恶心、打哈口服，1次2已－6mg，有效phine)副丛，使阴茎海绵体欠、嗜睡、疲乏、低血压和头率达60%血管扩张充血而勃起。亦可晕等激活NOS，使NO合成增加，流动，导致阴茎勃起。沛阿扑吗啡不是一种鸦片制剂，不会引·起成T，眉，王会改变—三陛酮(trazodone)作用于中枢5-HT受体，抑制副作用大，有嗜睡、恶心、排每次50mg5-HT的摄取，亦可抑制胆碱和尿困难和异常勃起。过量肾上腺素能神经而引起勃起中毒可导致惊厥，呼吸停止酚妥拉明('通·一断a.l受体和位受体，一常见有一低血压、心动过速飞,—-－苤phento-一过阻，』，口服A，每次40mg，每—llamine)，抑制肾上腺素受体和去甲肾虚弱、心悸、恶心、呕吐、腹次。于性交前30min屈服上腺素作用，促使血管扩张，泻、食欲缺乏、嗜睡、鼻塞和用。海绵体注射，一般外周阻力下降，使心脏和阴茎疲芝等。对空品过敏者、低用量为5~l0mg，常与海绵体平滑肌舒张，促使阴茎血压、严重动脉硬化、心绞P~El合用S S, i七、啊勃起勹痛、心肌梗死、胃十二指肠溃疡者及肾功能不全者禁用。儿童、高龄老年人不宜笔记, L,..七屯,,.使用药物药理作用＼·～．尸，产,·.-24.,.妯..一，．不良反应及注意事项制剂、用量才．嘈之．．．｀．、｀:-...,. ?七己' 莫西赛利(thymox-系选择性a!－肾上腺素受体阻偶见恶心、呕吐、腹泻、腹片剂：每片30mg,口服amine)断药，抑制交感神经的作用而痛、头痛、眩晕及转氨酶每次30mg,3次／日，亦使阴茎勃起升高可海绵体内注射，每次10mg眽嗤唉(prazosin)系a,－肾上腺素受体阻断药，体直立低血压、眩晕、晕厥、首剂0.5mg，无不适反抑制交感神经的作用而使阴心悸等应时，增至1mg,3次／茎勃起，用千非器质性勃起功日，疗程2个月--'····,···能障碍十一酸睾酮(testos-为睾酮衍生物，主要用于治疗可刺激前列腺增长、改变性初始剂量为每天12~lerone undercanoate)内分泌性的勃起功能障碍。欲，还可引起水钠涨留、血160mg,分早、晚餐后用于男子性功能低下、勃起障红蛋白升高、Cl一水平降低等服，连续服2~3周，然碍、男性更年期综合征（如性后用维待剂量，每天欲减退、精神和体力活动减40~100mg，分早、晚餐退）、精子生成异常而引起的后服用不育、雄性激素缺乏引起的骨质疏松等已酮可可碱(pentoxi-通过减少红细胞黏性而提高胃部不适、恶心、头昏等片剂：每片100mg，每次fylline)输送至阴茎含氧盐，对轻、中服200-600mg度勃起功能障碍有效，不适用于糖尿病所致的勃起障碍（二）勃起功能障碍局部外用治疗药物1尿道给药药物经尿道给于后，由尿道黏膜吸收扩散至阴茎海绵体，使其平滑肌松弛，血流增加，导致阴茎勃起，通常将PGEl制成直径1.4mm，长3mm或6mm外包裹聚乙烯乙二醇，在排尿后，由患者将其插入和推人尿道，并轻轻按摩阴茎加快其吸收，其有125µg、500µg和lOOOµg几种规格，进入尿道后，均于5~l0mm起效，阴茎持续勃起0.5-1. Oh；对心理性勃起功能障碍治疗效果最好，有效率约68%，对器质性勃起功能障碍有效率约25%-30%。需注意的是24h内尿道给药不宜超过2次，不适用于已服用感冒药和抗过敏药患者，否则效果降低；阴茎动脉异常、锁刀性贫血、血小板及红细胞增多症多发性骨髓瘤和低血压患者禁用，常见的不良反应有阴茎、尿道及睾丸、肛门周围疼痛，阴茎红斑、头晕、晕厥、低血压等。亦有研究证实，将Cl'.1肾上腺素受体阻断药眽嗤唉加入PGEl中作尿道给药的疗效较单一PGE l为优，尤其使慢性勃起功能障碍患者有效的勃起。 2阴茎皮肤给药将药物涂抹千阴茎皮肤，经皮肤吸收进入尿道和阴茎海绵体，起到与尿道给药类似的阴茎勃起作用，这种药物制剂需脂溶性好，具有穿透皮肤和深筋膜、白膜的能力，而又不被皮下血管吸收进入血液循环，其不良反应有阴茎头疼痛、红斑及配偶感觉阴道发痒。 硝酸甘油(nitroglycerin)以其乳剂、贴片用千阴茎皮肤，经皮吸收后与阴茎内血管平滑肌细胞上的硝酸酷受体结合，促进NO生成，激活鸟昔酸环化酶，增加细胞内cGMP含量，使阴茎海绵体平滑肌松弛，导致阴茎勃起，但心脏病患者不宜使用。 米诺地尔(minoxidil)具钾通道开放作用，使血管平滑肌松弛而扩张，有助于阴茎勃起，常用乳剂或气雾剂，对脊髓损伤所致的勃起功能障碍有一定疗效。由氨茶碱(aminophylline)、二硝酸异山梨醇(isosorhide dinitrate)和麦角碱(ergot alkaloids)为主要成分的药膏制剂，外用于阴茎皮肤，对心理因素导致的阴茎勃起功能障碍患者有效率达82%，认为氨茶碱降解的茶碱具PDE的非特异性抑制作用，二硝酸异山梨醇提供NO，而麦角碱具a－肾上腺素受体阻断作用。 ＼气岔｝ 1.目前常用的前列腺增生症治疗药物分哪几类？各自的代表药物有哪些？ 2.简述西地那非治疗ED的作用机制。3.西地那非的主要不良反应有哪些？哪些药物不宜与西地那非合用？为什么？ 1.刘克辛主编临床药理学北京：清华大学出版社，20122.李俊主编临床药理学．5版北京：人民卫生出版社，20133.刘克辛主编．药理学北京：人民卫生出版社，20144.刘克辛主编．临床药物代谢动力学．3版．北京：科学出版社，20165.刘克辛主编．临床药物代谢动力学2版北京：人民卫生出版社，2014（刘克辛） 抗菌药是各种病原微生物所致感染性疾病的最主要的治疗药物，但也同时存在不合理使用和细菌（及其他病原）耐药性间题。合理应用抗菌药的目的是最大限度地发挥其治疗作用，并将药物相关的不良反应和细菌耐药性的发生降低到最低程度。抗菌药合理应用包括：心用药前必须进行病原学检查，需要时并应作药物敏感试验，据此选用适当抗菌药。＠掌握抗菌药的药效学和药动学特点，制订合理给药方案。＠根据患者的生理、病理状态、肝、肾功能和免疫功能状态调整给药方案。此外，应注意适当的给药途径、给药方法和剂量，才能保证临床用药安全有效。 第一节抗菌药的临床药物动力学 抗菌药临床药物动力学（以下简称药动学）主要包括抗菌药在人体内吸收、分布、代谢和排泄过程。 —、抗菌药的体内过程 1吸收不同的抗菌药其吸收程度和吸收速率各不相同。口服、肌注及局部给药后均有吸收过程。一般在口服给药后1~2小时，肌注给药后0.5~1小时，药物吸收入血循环达血药峰浓度(cmax)。由千不同抗菌药吸收过程的差异，在治疗轻、中度感染时，可选用病原菌对其敏感，口服易吸收的抗菌药物，并不需肌注或静脉给药，然而治疗危重感染时则宜采用静注或静滴，以避免口服或肌注时多种因素影响其吸收。口服后吸收迅速而完全，口服后约可吸收给药量的80%-90％以上的抗菌药有如氯霉素、磺胺甲嗯嗤－甲氧茉唗(SMZ-TMP)、克林霉素、头抱氨苯、头抱拉定、头抱克洛、阿莫西林、利福平、多西环素、异烟阱、氛胞啼唗、甲硝嗤，以及某些抓嗤诺酮类如氧娠沙星、左氧颁沙星、莫西沙星等。四环素类的吸收受金属离子钙、镁、铝等的影响，除多西环素外其吸收一般低于给药量的60%-70%;多数青霉素类可被胃酸破坏，口服氨茉西林后分别仅吸收给药量的30%-40%；头抱菌素类、氨基糖甘类多黏菌素类、万古霉素两性霉素B口服后亦吸收甚少或不吸收，约为给药量的0.5%-3.0%。 2分布一般而言，抗菌药在血供丰富的组织，如肝、肾、肺组织中的浓度较高，而在血供差的部位如脑、骨、前列腺等组织中浓度较低。某些部位存在生理屏障，如血脑屏障，使大多数药物的脑脊液浓度偏低。药物的分布以分布容积(Vd)表示，不同抗菌药在各组织体液的分布特点不同，凡可相差甚多。如多数氝嗤诺酮类药物的凡高达2~3Ukg甚或更高，提示该类药物组织分布广泛，利千组织或感染病灶内细菌的清除，治疗某些细胞内细菌感染（如伤寒等沙门菌属感染）和细菌性前列腺炎等感染时，均能取得良好疗效。虽然多数抗菌药易千分布于血供丰富的组织如肝、肾等，不易达到血供差的部位如骨、前列腺、脑脊液等组织，但某些药物仍可达到有效药物浓度。克林霉素、林可霉素、磷霉素、利奈挫胺、颌嗤诺酮类的大多品种，可在骨组织中达到杀灭病原菌的有效药物浓度，在治疗骨感染时可选用上述药物。氮嗤诺酮类、红霉素、SMZ、甲氧茉唗(TMP)、四环素等可在前列腺液和组织中达有效浓度。氯霉素、磺胺啥唗、异烟阱、颌胞啥唗、甲硝嗤等，可在脑膜炎症时在脑脊液中达有效杀菌或抑菌浓度。苯嗤西林、红霉素、克林霉素、酮康哩、两性霉素B等对血脑屏障的穿透性较差，无论有无脑膜炎症，脑脊液中药物浓度均不能达到抑菌水平。某些青霉素类、头抱菌素类等药物在脑膜有炎症时，其血脑屏障穿透性增高，脑脊液中药物浓度可达抑菌或杀菌水平。因此治疗化脓性脑膜炎时应按照病原菌种类分别选用在脑脊液中可达有效水平的药物。某些血脑屏障穿透性差者，如病情需要除全身用药外，亦可加用鞘内用药，如两性霉素B、氨基糖昔类、糖肤类药物等。透过胎盘较多的抗菌药物有氯霉素、四环素、狻节西林、磺胺药、TMP、吹喃妥因、氧娠沙星等，此类药物的胎儿血药浓度与母血浓度之比可达50%-100%；庆大霉素、卡那霉素、链霉素、红霉素等的比率在30%~50%之间；头抱菌素类、多黏菌素类、苯挫西林、克林霉素等约为10%-15％或更低。妊娠期间应用氨基糖昔类时，药物可经母体进入胎儿体内，损害第八对脑神经，导致先天性耳聋。四环素类尚可引致乳齿及骨骼发育受损，因此妊娠期间应避免应用此类有损于胎儿的抗菌药物，尤其是对血胎盘屏障通透性高的药物。娠嗤诺酮类在体内分布广泛，可有一定量自母体进入胎儿体内，不宜3代谢部分抗菌药在入体内未经变化即从肾或其他器官排出，如氨基糖昔类及大部分头抱菌素类。少量青霉素类在肝内代谢。其他如头袍嗟吩、头袍嗟肘、磺胺类、氯霉素、红霉素、利福平等均可在肝内代谢或部分清除。多黏菌素类、两性霉素B等亦可在体内灭活。抗菌药的代谢物可与药物的原形同时自肾排出体外或自肝胆系统排泄。 4.排泄大部分抗菌药物主要经肾排泄，如青霉素类、头抱菌素类和碳青霉烯类的大多数品种、氨基糖昔类药物主要自肾排出，因此尿药浓度高，可达血药浓度的数十至数百倍甚或更高。当患者肾功能减退时，主要经肾排出的抗菌药物的消除半衰期（如）延长，导致药物在体内积聚和血药浓度升高，此时应调整给药剂量。 部分抗菌药通过胆汁排泄，如红霉素等大环内酷类、林可霉素类、利福平、头抱眽酮、头抱曲松等，并有部分药物形成肠肝循环。 口服不吸收的抗菌药主要由粪排泄，某些经肝胆系统排泄，并有肠肝循环的药物如红霉素、四环素类、利福平等粪便的药浓度较高。 常用抗菌药的药动学参数见表28-1。 血峰浓度均血半口服生物主要尿排 药物剂量和途径值或范围衰期利用度清除蛋白结合出量(mg/L)(h)(%)途径率（％）(%)青霉素G60万u im120.510~15肾46~6579~851200万u/d ivggt16青霉素V500mg po5~8.20.5-0.860肾、肝75~8020~40节星青霉素120万u im0. l2u/,nl肾0.03u/叫(24h)0.02u/ml(14d)苯陛西林0.25giv9.70.5~l30~33肾、肝90~940.5g im15lg po11.7氯嗤西林0.5g po7~140.5-150~75肾、肝94~9535~500.5g im15氨节西林0.5g iv17l~1.540肾、肝20700.5g im7~14560. Sg po2~620阿莫西林0.25g po3.5~5l~1.560~75肾17~20600.5g po5.5-7.5眽拉西林0. Sg im4.91~l.5肾、肝17~2249~68lg im13.32gim30.2血峰浓度均血半口服生物主要蛋白结合尿排药物剂量和途径值或范围衰期利用度清除率（％）出量{mg/L}{h)(%)途径(%)头抱吹辛酷0.5g po7~10.......36~52头抱丙烯0.5g po10.5.89~953662~69. 头抱克肘 头抱地尼 头抱托仑醋头抱嗟肘头抱嗤肘头抱曲松 头抱他哫头抱眽酮头抱咄肘 肾肾肾肾肾肾肾肾肾肾 头抱西丁 头抱美挫 头抱米诺0.5g im54.32.2-2.7 亚胺培南0.5g ivgtt21~581.0 美罗培南 帕尼培南0.5g iv驴27.5 厄他培南lg iv1374.3-4.640（原形）40（代谢物） 比阿培南0.3giv17.3I°0736 法罗培南150mg po2.36 多立培南500mg iv23.01 8.170（原形）15（代谢物） 续表 续表 血峰浓度均血半口服生物主要蛋白结合尿排药物剂量和途径值或范围衰期利用度清除出量(mg/L)(h)(%)途径率（％）(%)多黏菌素B2mg/kg iv I~84.3~678~924.04氯据素1. Og po8~121.3~3.576~93肝、肾44~6092~93麦迪霉素lg po1.132.4胆2~3红霉素0.25g po0.31.6~1.7胆18~442.5阿奇霉素0.5g po0.4-0.4535~4837胆12克拉霉素0. Sg po2.123.5~4.955肝肾7032（原形＋代谢物） 罗红霉素0.3g po9. I~10.88.4-15.572~85肝86~917.4林可霉素0.5g po2.64~5/I、胆60~809~130.6g im11.6克林霉素0.15g po2.5~3390胆60130.3g im4.9万古霉素1. Og ivggt25~404~6肾5580~90去甲万古0.8g ivgll403.3肾85霉素替考拉宁0.4g ivgtt71.747~100肾9065达托霉素4mg/kg iv57.89.4肾80利奈嗤胺0.6g po12.75.4100肾、代谢3130~35（母药） 0.6g ivgtt15.14.850（代谢物）磷霉素钠I g ivgtt463~537肾2.1690SMZ/TMP800/160mg po57.4/1.7210/8~10肾、肝84.5/66.8诺颌沙星0.4g po l.4~l.63~430~40肾、肝l0~l526~32（原形） 5~8（代谢物） 环丙沙星0.5g po2.4~2.63.3-4.949~70肾、肝20~4040~500.2g ivgtt2. I左氧娠沙星0.5g po5.2-6.45~798-100肾24~3887莫西沙星0.4g po3.11291代谢4545奈诺沙星0.5g po5.912.8~lOO肾1670甲硝嗤0.25g po67~8.590肾、肝2020（原药）替硝嗤0.15g po4.91l l~l3~lOO肾1260~65左奥硝嗤0.5g ivgtt8.6311.72~100肾13-2143~63（代谢物）吠喃妥因0. lg po0.720.3-1肾40~6040氮康嗤0.4g po6.727~3790肾ll~1280伏立康嗤0.2po2.08696肝962伊曲康嗤0.2g po0.315~2055肝99.840氮胞啼唗2. Og po30~402.5~678~90肾2.9~490氨苯砚50~100mg po0.1-7.010~50~10085(200mg daily)氯法齐明100mg po I.88days45~62胆、肠0. OJ-0.41300mg po3.5两性霉素B0.37~0.65mg/0.5~3.524代谢、肾91~9540血峰浓度均血半口服生物主要尿排药物剂量和途径值或范围衰期利用度清除蛋白结合出量(mg/L)(h)(%)途径率（％）(%)卡泊芬净50mg1vgtt9.99~l l肝9741米卡芬净0. lg iv8.1714~15肝9915异烟阱0.2g po0.5~l.51.2-3.090肾1075~95(29原药） 乙胺丁醇15-25mg/kg po3~53~475~80肾20~3079利福平0.6g po7~93~590~95胆、肠80~916~1500.6g ivggt17.5利福喷丁4m~kgpo5.131870胆-98咄嗟酰胺0.5g po9~l29~10肝504~l4（母药） 26~36（代谢物） 二、药效学、药动学与疗效的关系 抗菌药的疗效取决于体内感染灶中的药物能否达到有效浓度，并清除其中的病原菌。抗菌药的药动学主要研究抗菌药在人体内过程，包括药物分布至组织和体液中可达到的药物浓度及其持续时间，但药动学参数与药物抗菌作用之间的关系并不明确。抗菌药的药效学反映药物对某种细菌抑菌或杀菌活性的高低，其药效学指标包括药物对细菌的最低抑菌浓度(minimal inh加tory concentrat ion, MIC)最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration, MBC)，但MIC或MBC值并不能说明药物抑菌或杀菌活性持续时间的长短，也不能反映药物与细菌停止接触后是否有持续抗菌作用或抗生素后效应(pos t ant加otic effect, PAE)等，因此，只有将药动学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制订有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效，并可能防止疗程中细菌产生耐药性。 抗菌药物在体内的杀菌模式可分为以下几种类型：CD浓度依赖性：药物浓度愈高，杀菌活性及杀菌速率愈高。此类药物多具有较长的抗生素后效应(post antibiotic effect, PAE)。主要PK/PD指数为药时曲线下面积(AUC。24)与MIC的比值(AUC。24/MIC)和血药峰浓度(Cmux)与最低抑菌浓度(MIC)的比值(C,,,./MIC)，属此类型者有氨基糖昔类、氪哇诺酮类、甲硝嗤、两性霉素B等。此类药物通常可1日给药1次（重症感染例外）；＠时间依赖性：抗菌药物浓度在病原菌的MIC的4~5倍内，杀菌效果与浓度相关，但超过该浓度范围后，杀菌速率达饱和状态，该类药物的杀菌效果与药物浓度超过病原菌MIC时间的长短有关。此类抗菌药无明显PAE。主要PK/PD指数为药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比(%T>MIC)。青霉素类、头抱菌素类、碳青霉烯类等B－内酰胺类属此类药物；＠时间依赖性并有明显的PAE，主要PK/PD指数为AUC。24/MIC。属此类型的药物有阿奇霉素、克拉霉素、四环素类、万古霉素等糖肤类、克林霉素、利奈嗤胺等。时间依赖性抗菌药宜一日多次给药，以保证体内药物浓度超过MIC的时间(T汛I C)足够长，研究结果显示当B－内酰胺类抗生素T汛IC达给药间期的40%-50％时，预期可达85％以上的临床疗效，如T汛IC达到给药间期的60%-70％时，则可达最佳微生物学疗效。对于浓度依赖性抗菌药而言，AUC。2/MIC值随药物及细菌的不同而异，例如氝哩诺酮类治疗重症革兰氏阴性杅菌感染时AUC。2/MIC值在l00~125或更高时可获良好微生物学疗效，而治疗肺炎链球菌下呼吸道感染AUC。24/MIC值达25~35时即可获良好疗效。C,“ax/MIC为8~10或更高时可明显降低氨基糖背类抗生素治疗革兰氏阴性杆菌血流感染的病死率和显著改善该类药物治疗革兰氏阴性杆菌引起的医院获得性肺炎的疗效。当C,“axIMIC值减～10和AUC。2/MIC值~100时可明显减少氮哩诺酮类药物治疗革兰氏阴性杆菌，包括铜绿假单胞菌耐药菌出现的可能。 第二节抗菌药的治疗药物监测 治疗药物监测(therapeutic drug monitoring, TDM)系通过测定患者疗程中的血药或其他体液的药物浓度，根据药动学原理和计算方法拟订个体化给药方案，包括药物剂量、给药间期和给药途径，以提高疗效和降低不良反应，达到有效和安全治疗的目的。 需要进行TDM的抗菌药包括：l药物毒性大，其治疗浓度与中毒浓度接近者：如氨基糖昔类，包括庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等，万古霉素亦属此列。 2.新生儿期使用易发生严重毒性反应者，如氯霉素。 3肾功能减退时易发生毒性反应者，如肾衰竭患者应用庆大霉素等氨基糖背类药物时，由于该类药物自肾排泄明显减少，导致药物在体内积聚，血药浓度升高，耳、肾毒性的发生增多。肝功能不全者可影响自肝内代谢药物的生物转化，如氯霉素应用于严重肝损害患者时，由千肝酶作用的减少可使药物与葡糖醋酸的结合减少，导致血药浓度增高，血液系统毒性反应易于发生。 4某些特殊部位的感染，确定感染部位是否已达有效药物浓度，或浓度过高有可能导致毒性反应发生，如测定青霉素在脑脊液中的浓度。 青霉素类、头抱菌素类、碳青霉烯类、大环内酷类等由于其毒性低，治疗浓度范围宽，一般在治疗剂量范围内根据病情调整剂量可达到有效浓度水平，不致发生毒性反应，因此原则上对上述抗菌药无须常规进行TDM检测。但在特殊情况下，如肾功能减退患者伴发严重感染需用大剂量青霉素时，为防止脑脊液内药物浓度过高而发生中枢神经系统毒性反应，则可进行脑脊液及血药浓度测定，据以调整给药剂量。各类抗菌药的治疗浓度范围和中毒浓度参见表28-2。 治疗浓度范围可能中毒浓度药物峰浓度谷浓度峰浓度谷浓度庆大霉素、妥布霉素、奈替米星4~lO l~2>12>2常规测定匣阿米卡星、卡那霉素15~30<5>35>10常规测定异帕米星*......-....25~305~82)链霉素...__-...匕一___,____一·,....20>5>40常规测定万古霉素20~405~l O3)>50>10常规测定两性霉素B>2常规测定氯霉素I)20<5>25>5新生儿常规测定l l,酗-------，．一TMP-------->3．一.-·----'同上颌胞啥唗40~60>80肾功能减退时测定注：1）不能测定血药浓度时新生儿、早产儿避免使用；“危及生命感染时治疗浓度范围；“治疗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)所致严重感染，美国感染病学会(IDSA)指南推荐血清谷浓度为15~20mg/L。 第三节抗菌药临床应用的基本原则一、诊断为病原微生物感染者，方有指征应用抗菌药物根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断或确诊为细菌、真菌、结核或非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体等感染者方有指征应用抗菌药。 二、尽早明确感染性疾病的病原，并根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物抗菌药品种的选用原则上应根据病原菌种类及病原菌对抗菌药敏感或耐药，即细菌药物敏感试验的结果而定。因此有条件的医疗机构，住院患者必须在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果；门诊患者可以根据病情需要开展药敏工作。危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。 三、根据药物抗菌活性、适应证、药动学特性、药物不良反应选择用药各种抗菌药的药效学和药动学特点不同，因此各有不同的临床适应证。抗菌药物选用时应结合其抗菌活性（药效学）、药动学、不良反应、药源、价格等而综合考虑。药敏结果获知后是否调整用药仍应以经验治疗后的临床效果为主要依据。 四、按照患者的生理、病理状态合理用药 肝肾功能减退、老年人、新生儿、妊娠期、哺乳期的感染患者应用抗菌药时，其体内过程会出现相应的改变，需按照其生理、病理特点合理用药。如老年人应用抗菌药物，特别是肾毒性较强的氨基糖昔类等时，需根据肾功能情况给予调整。孕妇宜避免采用四环素类、氨基糖背类、嗤诺酮类等药物。 五、下列情况下抗菌药物的应用要严加控制或尽量避免1.抗菌药的预防性应用必须有明确的指征不适当的预防用药往往徒劳，反而易引起耐药菌感染，并可引起药物不良反应和经济损失。 2.皮肤及黏膜等局部应用抗菌药应尽量避免，因易引起过敏反应或耐药菌产生。应避免将用于重症感染和多重耐药菌的全身用药供局部应用，主要供局部应用的抗菌药有新霉素、杆菌肤、莫匹罗星、磺胺醋酰钠、眼科局部用制剂、妇科局部用制剂等。 3.联合应用抗菌药应有明确的指征心病原菌尚未查明的严重感染；＠单一抗菌药不能有效控制的混合感染；＠单一抗菌药不能有效控制的重症感染；＠较长期用药细菌有可能产生耐药性者；＠联合用药使毒性较大药物的剂量相应减少。 4.患者的原发疾病不能治愈或纠正者，或免疫缺陷者，预防用药应尽可能少用或不用。 六、选用适当的给药方案、剂量和疗程 口服或肌注用千轻、中度感染；严重感染患者则常需静脉给药，病情好转后予以口服给药。应根据药动学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头抱菌素类和其他B－内酰胺类、大环内酷类、林可酰胺类等时间依赖性抗菌药应一日多次给药。瓶哇诺酮类、氨基糖甘类等浓度依赖性抗菌药可一日给药一次。抗菌药宜用至体温正常、症状消退后3~4d；但血流感染、感染性心内膜炎、溶血性链球菌咽峡炎、骨髓炎、伤寒和结核病等例外。如临床效果不显著，急性感染在用药48~72小时后应考虑换药。 七、应强调综合治疗的重要性 在应用抗菌药的同时，应采取各种综合措施，如纠正水、电解质和酸碱平衡失调，改善微循环、补充血容量，输血、血浆、血清白蛋白，处理原发病灶和局部感染病灶等。 第四节抗菌药的临床应用 —、B－内酰胺类 B－内酰胺类([3-lactam)抗生素系指化学结构式中具有住内酰胺环的一大类抗生素，包括青霉素类、头袍菌素类、头霉素类、单环内酰胺类及其他非典型B内酰胺类抗生素。 （一）青霉素类(penicillins) 青霉素类是最常见的一类B－内酰胺类抗生素。青霉素类与细菌体内的青霉素结合蛋白(PBP)有高度亲和力，两者结合后干扰细菌细胞壁的合成，导致细菌生长停止、溶解和死亡。根据抗菌谱和抗菌作用的特点可将青霉素抗生素分为5类：O天然青霉素类；＠耐青霉素酶青霉素类；＠广谱青霉素类；＠对铜绿假单胞菌有活性的青霉素类；＠主要作用于革兰氏阴性菌的青霉素类。 【药理作用与机制】 4抗假单胞菌青霉素类包括狻基青霉素如狻苯西林(carben icillin汃替卡西林(ticarcillin)，磺基青霉素如磺苯西林(sulfocilli n)以及脉基青霉素如眽拉西林(p ip eracillin)和苯咪挫类青霉素，如阿洛西林(azlocillin)和美洛西林(mezlocillin)等。此组青霉素的抗菌谱和氨苯西林相仿，但对肠杆菌科细菌的作用更广更强，对铜绿假单胞菌等假单胞菌属有良好作用，故称为抗假单胞菌青霉素。目前临床应用较多的品种为眽拉西林，美洛西林、阿洛西林亦有应用者。 5.主要作用于革兰氏阴性杆菌的青霉素类如美西林(mecillinam)及其口服前体药匹美西林(pivmecillinam)。此组青霉素对肠杆菌科细菌有良好抗菌作用，对革兰氏阳性菌、铜绿假单胞菌和拟杆菌属则无抗菌活性。 【临床应用及评价】青霉素目前仍为治疗多种革兰氏阳性菌感染的重要药物，例如白喉棒状杆菌肠球菌等厌氧球菌、梭状芽抱杆菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌和螺旋体等感染，但近年来许多国家地区已出现对青霉素不敏感或耐药肺炎链球菌以及对青霉素耐药的淋病奈瑟菌。普鲁卡因青霉素和青霉素V宜限用千敏感菌所致的轻、中度感染，茉星青霉素主要用千治疗梅毒及预防风湿热。耐青霉素酶青霉素类应限用千产青霉素酶并对甲氧西林敏感的葡萄球菌感染。氨苯西林和阿莫西林为伤寒沙门菌、某些沙门菌属、奇异变形杅菌、李斯特菌属、肠球菌属和流感嗜血杆菌中的敏感株所致感染的选用药物。抗假单胞菌青霉素目前临床应用较多的品种为眽拉西林，美洛西林、阿洛西林亦有应用者，上述品种均可用于铜绿假单胞菌和多数肠杅菌科细菌和厌氧菌的混合感染。 ［不良反应与防治］1过敏反应青霉素类尤其是青霉素最易引起过敏反应，表现为过敏性休克(I型过敏反应）、溶血性贫血(Il型变态反应）血清病型反应（皿型变态反应）、药疹、头晕、头痛血管神经性水肿寒皿Efa战药物热接触性皮炎、间质性肾炎、哮喘发作等。其中以皮疹最常见，以过敏性休克最严重。为防止严重过敏反应的发生，用任何一种青霉素制剂前必须详细询问有否青霉素过敏史、药物过敏史、过敏性疾病史及过敏性家族史等。应用青霉素类制剂前必须先作青霉素皮肤试验，青霉素皮肤试验对预测青霉素过敏有重要作用，但皮肤试验阴性者不能排除出现过敏反应的可能。有青霉素过敏史者不宜进行皮肤试验，宜改用其他药物。 2.毒性反应少见，青霉素肌注局部可发生周围神经炎。鞘内注射超过2万单位或静脉滴注大剂量青霉素类药物可引起肌肉阵挛、抽榴、昏迷等（青霉素脑病）。 3其他长期、大剂量青霉素类药物的应用可引起菌群失调或其他耐药菌所致的二重感染。用青霉素治疗钩端螺旋体病、梅毒或其他感染时可有症状加剧现象，称赫氏反应。梅毒患者经青霉素治疗后病灶消失过快，组织修补过程相对较迟或由于纤维组织收缩，影响器官功能者称治疗矛盾。 【注意事项】 1应用青霉素类前必须先做青霉素皮肤试验，应用普鲁卡因青霉素前除作青毒素皮肤试验外，还须作普鲁卡因皮肤试验。患者对一种青霉素过敏者可能对其他青霉素类制剂过敏，也可能对青霉胺或头抱菌素类交叉过敏。 2.青霉素类可经乳汁排出少量，哺乳期妇女用青霉素类药后可使婴儿致敏，因此在用药期间宜暂停授乳。3.本类药物静脉注射或滴注时宜单独滴注，不宜与其他类药物同瓶滴注，以免引起相互作用。 4.氨苯西林在浓溶液中不稳定，稀释后较稳定。本类药物在pH碱性溶液中易失去活性。（二）头抱菌素类(cephalosporins)头抱菌素类是一组母核为7－氨基头抱烧酸(7-aminocephalosporanic acid,7ACA)，即头抱烯(cephem）的B-内酰胺类抗菌药；具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素类少见等优点。目前，根据抗菌谱、抗菌活性、对B－内酰胺酶的稳定性及肾毒性将头抱菌素类分为五代：1.第一代头抱菌素主要作用于需氧革兰氏阳性球菌和某些革兰氏阴性菌。对青霉素酶稳定，但对其他B－内酰胺酶的稳定性远较第二、第三及第四代差，头抱嗤林等品种有一定肾毒性。注射常用品种有头抱挫林(cefazoli n)、头抱拉定(cefradine)等，口服常用品种如头抱拉定、头抱氨苯(cephalexin)等。 2.第二代头抱菌素抗菌谱亦较广，对革兰氏阴性杆菌的作用亦较第一代品种强。对多数B－内酰胺酶较第一代头抱菌索稳定。有轻度肾毒性或无肾毒性。注射常用品种有头抱吠辛(cefuroxime)、头抱替安(cefotiam)等，口服品种有头抱克洛(cefaclor)、头抱吠辛酣(cefuroxime axetil)、头抱丙烯(cefprozil)等。 3.第三代头抱菌素对多数革兰氏阴性菌产生的住内酰胺酶高度稳定，但某些革兰氏阴性杆菌产生的超广谱p内酰胺酶(ESBLs)和染色体介导的头抱菌素酶(AmpC酶）可水解第三代头抱菌素；对革兰氏阴性杆菌有强大抗菌活性，主要注射品种有头抱嗟肪(cefotaxi me)、头袍曲松(ceftriaxone)、头抱哩肪(ceftizoxime)、头袍匹胺(cefpiramide)、头抱眽酮(cefoperazone)、头抱他唗(ceftaz汕me)等，口服品种有头抱克肘(cefixime)、头抱泊肘(cefpodoxime)、头抱地尼(cefdinir)等。第三代头抱菌素中的注射用品种如头抱嗟肘、头抱曲松对革兰氏阳性菌的作用不如第一代头抱菌素，但对肺炎链球菌（包括耐青霉素菌株）、化脓性链球菌及其他链球菌属仍有良好抗菌作用；具有抗假单胞菌属作用的品种如头抱他唗、头抱眽酮、头抱匹胺对革兰氏阳性球菌作用较差，对革兰氏阴性杆菌的作用则与其他第三代头袍菌素相仿，对铜绿假单胞菌具高度抗菌活性。 4.第四代头抱菌素抗菌谱和抗菌活性与第三代品种基本相仿，但对葡萄球菌属的作用较第三代头抱菌素强，对产AmpC酶的细菌如肠杆菌属、拧檬酸杆菌属等亦有良好抗菌作用。主要品种有头红』抱匹罗(cefpirome)、头抱咄肘(cefepime)等。 5.第五代头抱菌素具有抗甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)作用的头抱菌素也称为第五代头抱菌素。国外巳上市品种有头抱洛林(ceftaroline)和头抱咙普(ceftobiprole)。 【药理作用与机制】 1.第一代头抱菌素主要作用于需氧革兰氏阳性球菌，包括甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎链球菌，对部分大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形菌（时1啋阴性）等革兰氏阴性杆菌亦有一定抗菌活性；对口腔厌氧菌亦具抗菌活性；对B－内酰胺酶的稳定性远较第二、第三及第四代差，对铜绿假单胞菌及其他非发酵革兰氏阴性杆菌无作用。 2.第二代头抱菌素对革兰氏阳性球菌的活性与第一代头抱菌素相仿或略差，但对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形菌等革兰氏阴性杆菌作用较强，对产B－内酰胺酶的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌亦具活性。对革兰氏阴性杆菌所产B－内酰胺酶的稳定性较第一代头抱菌素强，对铜绿假单胞菌及其他非发酵革兰氏阴性杆菌无作用。 3第三代头抱菌素中的注射用品种如头抱嗟肪、头抱曲松对革兰氏阳性菌的作用不如第一代头抱菌素，但对肺炎链球菌（包括耐青霉素菌株）、化脓性链球菌及其他链球菌属仍有良好抗菌作用；对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形菌等革兰氏阴性杆菌有强大抗菌作用；对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌及卡他莫拉菌作用强。具有抗假单胞菌属作用的品种如头抱他唗、头抱眽酮等对革兰氏阳性球菌作用较差，但对铜绿假单胞菌具高度抗菌活性。多数第三代头抱菌素对革兰氏阴性杆菌产生的广谱B－内酰胺酶稳定，但可被肠杅菌科细菌产生的ESBL和AmpC酶水解。 4第四代头抱菌素对革兰氏阳性球菌及甲氧西林敏感葡萄球菌的活性较第三代品种为强，但仍较第一代品种差；拧檬酸杆菌属、肠杆菌属、沙雷菌属等对第四代头抱菌素常较敏感，本组品种大多对铜绿假单胞菌和其他假单胞菌属仍具良好作用。 5.第五代头抱菌素即抗MRSA头抱菌素，对金葡菌的PBPs，包括PBP2a有很强的亲和力，对多重耐药革兰氏阳性菌如MRSA、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)均具较强抗菌活性，但对肠球菌作用差，对部分革兰氏阴性菌仍具良好抗菌活性。 【临床应用及评价］ 1.第一代注射用头抱菌素如头抱嗤林、头抱拉定、主要用于甲氧西林敏感葡萄球菌及其他敏感细菌所致呼吸道感染、皮肤、软组织感染和尿路感染等；亦可用于预防外科手术后切口感染。口服第一代头抱菌素主要用千上述感染中的轻症病例，或静脉给药有效后的序贯治疗。 2.第二代头抱菌素用千治疗大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属等及肠杆菌科细菌中的敏感菌株所致各种感染；可用于流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、各种链球菌引起的呼吸道感染。亦可用于预防外科手术后切口感染。口服第二代头抱菌素主要用千上述感染中的轻症病例，或静脉给药后的序贯治疗。 3第三代头抱菌素注射剂主要用于：心肠杆菌科细菌引起的严重全身感染，如血流感染、肺炎、骨髓炎等，尤其是非产超广谱B－内酰胺酶(ESBL)多重耐药菌感染和医院感染；＠病原菌尚未查明的严重感染作为经验用药；＠革兰氏阴性杆菌脑膜炎；＠抗假单胞菌第三代头玸菌素用千治疗铜绿假单胞菌感染；＠头抱曲松单剂用于产酶淋病奈瑟菌所致单纯性尿道炎疗效满意，成人单次肌注250mg;＠口服品种可用千敏感细菌所致呼吸道、尿路、皮肤软组织等的轻、中度感染，或上述感染经注射剂治疗病情好转后序贯为口服用药。 4.第四代头抱菌素的适应证与第三代头抱菌素同，对产AmpC酶菌株如沙雷菌属、普罗威登菌属、气单胞菌属、拧檬酸菌属和肠杆菌属等所致感染，其疗效可能优千第三代头抱菌素。 5.第五代头抱菌素主要用千治疗由金葡菌（甲氧西林敏感或耐药菌株）、化脓性链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等所致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染以及由肺炎链球菌、金葡菌（甲氧西林敏感菌株）、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、及大肠埃希菌所致的社区获得性细菌性肺炎。 【不良反应与防治】头抱菌素类毒性低，不良反应较少，常见者如皮疹、发热等过敏反应，但较青霉素类少见，尤其是过敏性休克。肌注可引起局部疼痛，常需与利多卡因混合注射。口服制剂常可引起胃肠道反应，此外偶可引起血清氨基转移酶增高等。 ［注意事项】心第一代注射用头抱菌素如头抱嗟吩、头抱嗤林有潜在肾毒性，应避免剂量过大，与其他肾毒性药物（如氨基糖昔类、万古霉素、速效利尿剂）联合应用时需注意观察肾功能。＠应用头抱眽酮、头抱匹胺、头抱孟多时可出现低凝血酶原血症和双硫仑样反应，与其他抗凝血药、水杨酸制剂、非肖体抗炎镇痛剂等合用可增加出血的危险性。合用维生素Kl可防止出血，用药期间不能饮酒。＠腹泻亦可发生，尤以应用头抱眽酮时多见。偶见二重感染和假膜性肠炎。＠大剂量应用偶可发生抽摘等中枢神经系统反应。＠约5%～10％的青霉素类过敏者采用头抱菌素类亦可发生过敏反应，故此类患者宜避免用头抱菌素或慎用。 （三）碳青霉烯类(ca rba penem) 碳青霉烯类抗生素具有抗菌谱广、抗菌作用强、对多种B－内酰胺酶高度稳定的特点，尤其在治疗耐药革兰氏阴性菌感染中具有极其重要的地位。临床常用品种有亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem)、多立培南(doripenem)和厄他培南(ertapenem)。 【药理作用与机制］碳青霉烯类具广谱抗菌活性，对需氧革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性菌，包括产ESBLs和AmpC酶菌株具有活性。对不动杆菌属、铜绿假单胞菌等非发酵菌亦具良好抗菌作用，但近年来部分肠杆菌科细菌如克雷伯菌属、非发酵菌如铜绿假单胞菌、不动杆菌属如鲍曼不动杅菌对其耐药者呈增多趋势。亚胺培南对肺炎链球菌，包括青霉素耐药株(PRSP)仍具抗菌活性，对甲氧西林敏感葡萄球菌亦具良好抗菌作用，但对肠球菌的作用较弱，对甲氧西林耐药葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属等的抗菌作用差。对包括脆弱拟杆菌在内的厌氧菌具强大抗菌作用。美罗培南的体外抗菌作用与亚胺培南大致相仿，对需氧革兰氏阴性杆菌作用较后者略强，对需氧革兰氏阳性球菌作用较亚胺培南略弱。帕尼培南抗菌活性与亚胺培南相仿，体外对铜绿假单胞菌作用较亚胺培南为弱。多立培南对肠杆菌科细菌的MIC值与美罗培南相近，低于亚胺培南；对不动杆菌属MIC稍低于美罗培南，高于亚胺培南；多立培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性略强于美罗培南。厄他培南亦与亚胺培南相仿，但对铜绿假单胞菌和不动杆菌属等非发酵菌的作用差。 ［临床应用及评价】主要用千对其敏感的多重耐药需氧革兰氏阴性杆菌重症感染，重症需氧菌与厌氧菌混合感染，也用千中性粒细胞缺乏症发热患者的经验治疗。该类药物中美罗培南及帕尼培南有指征用于敏感菌所致的中枢神经系统感染。亚胺培南因可能导致抽揣等中枢神经系统不良反应，不能用于中枢神经系统感染，厄他培南不宜用于铜绿假单胞菌、不动杆菌属等非发酵菌所致感染。 【不良反应与防治】常见的不良反应有胃肠道反应、药疹、静脉炎、血清氨基转移酶一过性增高等，程度大多轻微，长程应用，可引起菌群失调及二重感染。 【注意事项】应注意个别患者尤其应用亚胺培南者可引起癫病发作，发生率低千1%；药物剂量过大、肾功能损害、老年或有中枢神经系统疾患者易发生。因此本品滴速宜慢，每剂滴注时间不少千1小时，亚胺培南不宜用千中枢神经系统感染及有中枢神经系统疾病的患者。 （四）其他B－内酰胺类 1.头霉素类(cephamycins)头霉素类是一类性质与头抱菌素类似的抗生素。头霉素可分A、B、C三型，其中C型抗菌作用最强。临床常用其衍生物，主要品种有头袍西丁(cefoxitin)、头抱美哩(cefmetazole)、头抱米诺(cefminox)、头抱替坦(cefotetan)等。头抱西丁其抗菌谱和抗菌作用特点与第二代头抱菌素相仿，头抱美嗤、头袍米诺、头抱替坦对革兰氏阴性菌的作用与第三代头抱菌素相仿。头霉素类药物的作用特点为：心对革兰氏阳性菌和奈瑟菌属（脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌）的作用较第一代头抱菌素差。©对大多数B－内酰胺酶稳定，包括ESBL；对部分肠杆菌科细菌有良好作用，流感嗜血杆菌、军团菌属对本品敏感，肠杆菌属和铜绿假单胞菌均对之耐药。＠多数厌氧菌包括脆弱拟杆菌对之敏感。头抱美哩、头抱米诺等对革兰氏阳性球菌和肠杆菌科细菌的作用较头抱西丁强，对脆弱第二十八章抗菌药的合理应用拟杆菌的作用略差，其余作用与头抱西丁相仿。对肠球菌无作用。头霉素类主要适用千厌氧菌和需氧菌混合感染，如盆腔炎、腹腔感染、肺脓肿等，亦可用千腹腔及盆腔手术的预防。不良反应与头抱菌素类相仿。 2.单环p－内酰胺类(monobactams)单环B－内酰胺类临床应用品种仅有氨曲南(az treonam),其特点为：心对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌有良好抗菌作用；＠对多种B－内酰胺酶稳定，但可为ESBLs水解；＠对革兰氏阳性菌和厌氧菌作用差；＠与青霉素类和头抱菌素类很少发生交叉过敏反应。本品适用千敏感革兰氏阴性杆菌和铜绿假单胞菌感染，亦可用于对青霉素类和头抱菌素类过敏的患者。不良反应少而轻微，少数患者可出现药疹屑肠道不适、血清氨基转移酶增高、静脉炎等。 3氧头抱烯类(oxacephems)主要品种有拉氧头抱(latamoxef)和氮氧头抱(flomoxef)。特点为：心抗菌谱和抗菌作用与第三代头袍菌素相仿，尤其对革兰氏阴性菌的活性强；＠对葡萄球菌属的活性较头抱嗟肪差；＠对多数B－内酰胺酶稳定；＠对各种厌氧菌，包括脆弱拟杆菌具较强抗菌活性；＠适用证与第三代头抱菌素同。适用千需氧菌和厌氧菌混合感染，如腹腔感染、盆腔感染等，但不宜用于铜绿假单胞菌感染；＠不良反应与其他头抱菌素类相仿。本品用药期间可引起凝血酶原减少和出血症状，应合用维生素K l防止出血。用药期间不宜饮酒。 4.13－内酰胺类/13－内酰胺酶抑制剂合剂(13-lactamase inh仰tor)细菌产生6－内酰胺酶是对B－内酰胺类抗生素最常见且重要的耐药机制，影响B－内酰胺类抗生素的临床应用。目前，临床上应用的B－内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、他陛巴坦3种，以及新近上市的阿维巴坦，前3种经典的B内酰胺酶抑制剂均属于B－内酰胺类化合物，抑酶机制基本相同，可与B－内酰胺酶形成非共价键复合体，同时其自身结构也被破坏，故也称为自杀性酶抑制剂。使某些对B－内酰胺酶不稳定的B－内酰胺类，如氨苯西林、阿莫西林、替卡西林、＂辰拉西林、头抱眽酮等重新对产酶菌恢复其抗菌活性，并扩大了抗菌谱，使之对脆弱拟杆菌和产青霉素酶金葡菌等的抗菌活性增强。临床应用品种有氨苯西林／舒巴坦(ampicillin/sulbactam)、阿莫西林／克拉维酸(amoxicillin/clavulanic acid)、替卡西林／克拉维酸(ticarcillin/clavulanic acid)、眽拉西林／他嗤巴坦(piperacillin/tazobactam)和头抱眽酮／舒巴坦(cefoperazone/sulbac tam)。后三种合剂的抗菌谱除大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌外，尚包括铜绿假单胞菌，另外含舒巴坦的合剂对不动杆菌属的作用增强。 新一代的B－内酰胺酶抑制剂阿维巴坦不属于B－内酰胺类，与经典B内酰胺酶抑制剂的作用机制不同，具有长效的抑酶作用。与各类头抱和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对产超广谱B－内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌、含有超量Am pC酶及ESBL酶的大肠埃希菌的活性显著。目前上市的头抱他唗／阿维巴坦(ceftaz心me/a vi bactam)对多数革兰氏阴性杆菌具有良好抗菌作用，其抗菌谱较氨苯西林／舒巴坦、阿莫西林／克拉维酸、替卡西林／克拉维酸等为广。 5.青霉烯类(penem)青霉烯类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强和对B－内酰胺酶高度稳定的特点，现仅有口服品种法罗培南(faropene m)，其抗菌谱和抗菌活性与碳青霉烯类的厄他培南相仿。适用于敏感菌所致的轻中度感染。 二、氨基糖首类 氨基糖旮类(aminoglycos ide)抗生素有链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、奈替米星、和异帕米星等。本类药物的共同特点为：O水溶性好，性质稳定；©抗菌谱广，对葡萄球菌属、需氧革兰氏阴性杆菌均具良好抗菌活性，某些品种对结核分枝杅菌及其他分枝杆菌属亦有作用；＠细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药；＠血清蛋白结合率低，大多低千10%；＠胃肠道吸收差，注射给药后大部分经肾以原形排出；＠具有不同程度肾毒性和耳毒性（前庭功能损害或听力减退），并可有对神经肌肉接头的阻滞作用。 【药理作用与机制】抗菌谱广，对需氧革兰氏阴性杆菌有强大抗菌活性；对葡萄球菌属亦有良好活性；对各组链球菌、肺炎链球菌的作用弱。结核分枝杆菌对链霉素(streptomycin)较敏感，对卡那霉素(kanamycin)也有一定敏感性。除链霉素、新霉素(neomycin)、卡那霉素、巴龙霉素(paromomycin)、核糖霉素(ribostamycin)外，其余品种对假单胞菌属、不动杆菌属等亦有良好作用。本类药物主要作用千细菌体内核糖体30s亚单位，抑制细菌蛋白质的合成，并破坏细菌细胞膜的完整性。 【临床应用及评价】本类药物为革兰氏阴性杆菌所致重症感染的选用药物，常需与广谱青霉素类或头抱菌素类联合应用；也可作为葡萄球菌属、草绿色链球菌、肠球菌属所致重症感染，如心内膜炎的联合用药。 链霸素主要用千结核病初治病例，并需与其他抗结核病药联合应用；此外亦与其他抗菌药联合用千治疗布鲁菌病、鼠疫等。新霉素口服用作肠道消毒剂或局部用药。卡那霉素因耐药率高，目前已较少应用。临床上以庆大霉索(gentamicin汃妥布霉索(tobramycin)的应用为最普遍，阿米卡星(amikacin)和异帕米星(isepamicin)对多数氨基糖昔类钝化酶稳定，故可用于对庆大霉素等氨基糖昔类耐药菌所致感染。 【不良反应与防治】本类药物均具不同程度耳毒性（听神经与前庭神经损害）和肾毒性，偶可出现神经肌肉接头阻滞而引起呼吸停止，其他尚可引起血清氨基转移酶增高、嗜酸性粒细胞增多、中性粒细胞减少、发热、面部麻木、周围神经炎等。 【注意事项】心用药前询问患者有无氨基糖昔类药物过敏史，对一种氨基糖昔类过敏者可能对另一种也过敏。＠本类药物不宜作为门诊一线用药。因可通过胎盘，引起胎儿肾毒性或听力减退，故妊娠期妇女避免应用，新生儿，婴幼儿中及6岁以下儿童慎用。＠应用氨基糖昔类时应注意定期检查尿常规、肾功能；注意观察听力和前庭功能改变，疗程通常不宜超过两周。以上各项检查如出现异常，应即减量或停用。＠失水、低血压、50岁以上患者及肾功能减退的患者尽量避免应用或慎用。老年患者肾功能减退者必须应用时应根据肾功能调整用量。＠老年、新生儿、婴幼儿患者及肾功能减退患者用药期间应尽可能同时监测血药浓度，并据以调整用量。＠避免与其他耳毒性、肾毒性药物、神经肌肉阻滞剂、吸入性麻醉药等合用，避免使用利尿剂。本类药物应避免与半合成青霉素类同瓶滴注，因后者可使本类药物抗菌活性降低。 三、四环素类和甘氨酰环素类 （一）四环素类(tetracycl ines) 四环素类抗生素由链霉菌属发酵分离获得，包括四环素(tetracycline)、金霉素(chlo1tetracycline)、土霉素(oxytetracycline)及半合成四环素类多西环素(doxycycline)、美他环素(methacycline)和米诺环素(minocycline)。目前临床应用较多为半合成四环素类米诺环素及多西环素。 【药理作用与机制】抗菌谱广，对许多革兰氏阳性和阴性球菌、革兰氏阴性杆菌和厌氧菌等均具良好抗菌作用。20世纪60年代四环素曾是国内临床最普遍应用的抗菌药，目前葡萄球菌属和肠杆菌科细菌对本类药物已大多耐药；但嗜麦芽窄食单胞菌和不动杆菌属仍大多对米诺环素敏感，米诺环素和多西环素对部分碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌具有抗菌活性。目前本类药物对嗜血杆菌属、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、类鼻疽假单胞菌、耶尔森菌属、军团菌属、胎儿弯曲菌、布鲁菌属、霍乱弧菌、立克次体属、衣原体属、支原体属和多种厌氧菌仍有良好作用。作用机制为与细菌核糖体30s亚单位结合，抑制肤链增长和蛋白质合成。 【临床应用及评价】现仅限用于立克次体病、布鲁菌病（需与氨基糖节类联合）、支原体、衣原体感染、霍乱、回归热等疾病，孕妇及7岁以下小儿不宜应用该类药物。多西环素口服后吸收完全，敏感病原所致轻症感染亦可应用。另外近年来鲍曼不动杆菌对各类抗菌药的耐药性高，可选用抗菌药少，美国FDA批准米诺环素作为治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染的联合用药之一。对于广泛耐药鲍曼不动杆菌感染，米诺环素可与头抱眽酮／舒巴坦等抗菌药联合应用。多西环素和米诺环素还可用于治疗座疮。 【不良反应与防治】 1.口服本类药物可引起胃肠道反应。 2.儿童应用四环素可使牙齿黄染及釉质发育不全。 3本类药物可引起药疹、日光皮炎，以地美环素（去甲金霉素）和多西环素较多见。偶见粒细胞减少婴幼儿颅内压增高、二重感染等。 ［注意事项】 l口服剂量不宜过高，半合成四环素类可在饭后服用，以减轻胃肠道反应。 2.避免与制酸剂及含钙、镁、铝等二价或三价阳离子药物同服，因可与四环素类络合而影响肠道吸收。 3.本类药物有肝毒性，剂量过大或孕妇应用后易引起，肝功能不全者及孕妇不宜采用。 4.本类药物加重尿毒症，肾功能损害者不宜用，但多西环素、米诺环素仍可安全使用。 5.本类药物可引起牙齿黄染并影响骨骼发育，孕妇、乳妇和7岁以下儿童均不宜采用。 6.米诺环素可引起眩晕、耳鸣等前庭功能紊乱症状，驾驶员、高空作业者不宜采用。 （二）甘氨酰环素类(glycylcycline) 替加环素(tigecycline)是目前甘氨酰环类抗生素唯一上市品种，它是米诺环素衍生物。 【药理作用与机制】甘氨酰环素与四环素类药物的作用机制相同，与细菌核糖体30S亚基结合，抑制蛋白质合成，其与核糖体结合位点的亲和力为四环素的5倍。 替加环素抗菌谱广，对革兰氏阳性菌包括金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌（包括甲氧西林耐药株），青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、B溶血性链球菌和草绿色链球菌均具有良好抗菌活性，对粪肠球菌、屎肠球菌有极强的抗菌活性（包括万古霉素耐药的肠球菌）。在革兰氏阴性杅菌中，替加环素对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、肠杆菌属有良好的抗菌作用（包括产ESBLs菌株），对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟球菌、卡他莫拉菌具有良好抗菌活性，对鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌作用良好，对脆弱拟杆菌等厌氧菌及肺炎支原体和人型支原体等不典型病原体均具高度抗菌活性，但对铜绿假单胞菌和变形杆菌属作用差。替加环素对快速生长分枝杆菌也具良好抗菌活性。 【临床应用及评价】本品适用于阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌（仅限于万古霉素敏感菌株）等敏感菌所致的复杂性腹腔感染，适用千金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐药菌株）、无乳链球菌、咽峡炎链球菌族、化脓性链球菌和脆弱拟杆菌等所致的复杂性皮肤和皮肤结构感染以及社区获得性肺炎。 ［不良反应与防治］临床研究中最常见不良反应为恶心(26%）与呕吐(18%），多为轻、中度。其余较常见的不良反应包括：腹痛、脓肿、乏力、头痛、感染、静脉炎、腹泻、消化不良、肝功能异常等。 四、氯霉素类 【药理作用与机制】本类药物有氯霉素(chloramphenicol)和甲砚霉素（如amphenicol)，为广谱抑菌剂，对革兰氏阴性菌的作用较对革兰氏阳性菌强。氯霉素对流感嗜血杆菌、奈瑟菌属、伤寒沙门菌及多数肠杆菌科细菌的作用良好；对各种厌氧菌包括脆弱拟杆菌亦有良好作用。此外，对螺旋体、支原体属、立克次体属、衣原体属等均具作用。作用机制为作用千细菌核糖体50s亚单位，抑制转肤酶使肤链的延长受阻而影响蛋白质合成。 【临床应用及评价】氯霸素主要适用于：心细菌性脑膜炎和脑脓肿，由流感嗜血杅菌产酶株、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌所致者；但近年来已被其他抗菌药所取代；＠伤寒及其他沙门菌属感染，但近年多采用氮嗤诺酮类或第三代头抱菌素。 【不良反应与防治】本类药物具明显的骨髓抑制作用，故临床应用受到限制。心抑制骨髓造血功能，可引起贫血、白细胞及血小板减少，与剂量有关。此外偶有再生障碍性贫血发生。＠灰婴综合征系血药浓度异常增高引起的循环衰竭多发生千早产儿、新生儿应用本类药物剂量过大时。＠视M)TE4岔｝【注意事项】心正确掌握适应证，一般轻症感染不轻易选用本品。＠成人每日剂量不超过2g；早产儿、新生儿、妊娠后期及乳妇避免应用。＠疗程中应定期检查血常规及血小板。肝功能损害者应避免应用氯霉素或减量。＠氯霉素可抑制肝内药物代谢酶，与苯妥英、甲苯磺丁脉、双香豆素等同用时，可使这些药物的血药浓度增高因而产生不良反应。与环磷酰胺同用可减弱后者的疗效。 五、大环内酷类 大环内酷类(macrolid es)药物均具有大环内酷环基本结构，其代表品种为红霉素。应用于临床者有14元环大环内酷类中的红霉素(e11Lhromycin)、罗红霉素(rox i thromycin)、交沙霉素(josamycin)、克拉霉素(clarithromyc ion);15元环品种阿奇霉素(az ithrom yc in);16元环品种麦迪霉素(midecamycin)、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)、吉他霉素(l eucomycin)等。 【药理作用与机制】红霉素等沿用大环内酷类对溶血性链球菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感金葡菌、白喉棒状杆菌、破伤风芽抱杆菌、炭疽芽抱杆菌等革兰氏阳性菌具良好抗菌作用，对厌氧球菌、李斯特菌属、军团菌属、支原体属、衣原体属等病原微生物有效。新的大环内酷类如阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等抗菌谱扩大，前二者对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌亦具良好抗菌作用，对军团菌属、支原体属、衣原体属、非结核分枝杆菌作用加强。作用机制为与细菌核糖体的50s亚单位结合而抑制细菌合成蛋白质。 【临床应用及评价］红霉素常作为青霉素过敏患者的替代用药用于下列细菌感染：心化脓性链球菌、肺炎链球菌等所致呼吸道感染；＠链球菌引起的猩红热、蜂窝织炎，葡萄球菌引起的皮肤感染；＠白喉及白喉带菌者；＠炭疽、破伤风、气性坏疽、放线菌病；＠梅毒、李斯特菌病等；＠肺炎支原体、肺炎衣原体等所致呼吸道、泌尿生殖系感染；©厌氧菌和需氧菌引起的口腔感染；本类药物是治疗军团菌病、弯曲菌肠炎的首选药物，也是联合治疗幽门螺杆菌的药物之一。 新大环内酣类的临床适应证较沿用品种有所扩大，红霉素等沿用大环内醋类对流感嗜血杆菌的抗菌作用差，新大环内酷类对该菌的抗菌作用增强，故新大环内酣类是治疗社区获得性呼吸道感染的更为合适的选用药物。新大环内酷类中的克拉霉素及阿奇霉素尚可用于免疫缺陷患者的鸟分枝杆菌等非典型分枝杆菌属及弓形体等感染的治疗。 【不良反应与防治】本类药物不良反应少而轻微。口服制剂和红霉素注射剂常可引起胃肠道症状，以红霉素较突出，可能与药物刺激胃肠道有关。新大环内酷类口服吸收良好，给药次数和给药剂量减少，故胃肠道及肝脏不良反应也相应减少。沿用大环内酣类每日给药3~4次，新大环内酷类每日给药l~2次。红霉素静脉给药常可引起血栓性静脉炎，故红霉素静滴时药物浓度不宜超过lmg/ml。红霉素酷化物可引起肝毒性和肝功能异常。 【注意事项】由于本类药物可在肝内代谢并经胆汁排泄，肝功能不全者宜减量或慎用。本类药物为肝内药物代谢酶抑制剂，与甲泼尼龙、茶碱、卡马西平、华法林等同用时可使上述药物在肝内代谢减少，血药浓度增高而产生不良反应，必要时应调整用量。红霉素静脉给药时须用葡萄糖溶液稀释。 六、林可酰胺类 林可酰胺类(lin cosamides)包括林可霉素(lincomyc in)与克林霉素(clindamycin)，在化学结构上与大环内类不同，但抗菌谱相似。克林霉素是林可霉素的半合成衍生物，其抗菌活性较林可霉素为强。 【药理作用与机制］对葡萄球菌属、肺炎链球菌、溶血性链球菌等革兰氏阳性球菌具强大抗菌作用，但甲氧西林耐药葡萄球菌和肠球菌属对之耐药，多数白喉棒状杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌等厌氧菌，包括脆弱拟杆菌及多数放线菌属对本类药物敏感。革兰氏阴性杆菌则对之均耐药。细菌对林可霉素与克林霉素呈完全性交叉耐药，克林霉素的体外抗菌活性比林可霉素强4~8倍。本类药物1.;主要作用千细菌核糖体的50s亚单位，抑制细菌合成蛋白质。 【临床应用及评价］主要用于革兰氏阳性球菌感染和厌氧菌感染。因其在骨组织中浓度高，因此可用于金葡菌骨髓炎、化脓性关节炎。也适用于对B内酰胺类过敏者的各组链球菌所致的咽峡炎、中耳炎、肺炎等感染。克林霸素口服剂可用于轻症感染。 【不良反应与防治】以胃肠道反应为主，可引起纳差、恶心、呕吐、腹泻等，口服时多见；偶可引起肠道菌群失调和艰难梭菌肠炎，此时应停用本类药物，给予口服甲硝嗤，经甲硝嗤治疗无效者可改用口服万古霉素或去甲万古霉素。其他偶有皮疹、药物热、血清氨基转移酶增高、中性粒细胞减少、血小板减少和嗜酸性粒细胞增多等。 【注意事项】克林霉素大剂量静脉快速滴注可引起血压下降和心电图变化。静脉给药可致血栓性静脉炎。本类药物主要在肝内代谢并经胆汁和粪便排泄，原有肝病患者慎用，新生儿与孕妇不宜选用。 七、多肤类等抗生素 (—)糖肤类糖肤类(glycopeptides)包括万古霉素(vancomycin)、去甲万古霉素(norvancomycin)和替考拉宁(teicoplanin)。【药理作用与机制】万古霉素、去甲万古霉素对各种革兰氏阳性球菌与革兰氏阳性杆菌均具强大抗菌作用，尤其对甲氧西林耐药葡萄球菌和肠球菌属，对艰难梭菌亦有良好作用。替考拉宁与万古霉素抗菌谱大致相仿，但对溶血性葡萄球菌和部分表皮葡萄球菌等凝固酶阴性葡萄球菌的作用较万古霉素为差。万古霉素耐药肠球菌中属VanB型者，仍可对替考拉宁呈现敏感。作用机制为糖肤类与细胞壁肤聚糖的前体D－丙氨酰－D－丙氨酸紧密结合，抑制细胞壁肤聚糖的合成，导致细菌细胞溶解。 ［临床应用及评价】适用于耐药革兰氏阳性菌所致的重症感染；B-内酰胺类过敏患者革兰氏阳性菌所致重症感染；甲硝挫治疗无效的艰难梭菌肠炎。 【不良反应与防治】万古霉素、去甲万古霉素有一定耳毒性，可影响听力，大剂量应用、疗程长、老年及肾功能不全者易发生。本品有一定肾毒性，近年由千制剂不断提纯，肾毒性已显著减少。此外偶可引起皮疹、静滴过快可引起红人综合征，患者面、颊、上半身及上肢皮肤潮红，系由于本品引起组胺释放所致，因此静滴速度不宜过快。此外可发生血栓性静脉炎。 【注意事项】肾功能不全者、老年人应慎用或根据肾功能调整剂量，新生儿与早产儿不宜选用。疗程一般不宜超过14d。用药期间应定期复查尿常规、肾功能并注意听力改变。对老年患者及肾功能不全者应监测血药浓度。 （二）多黏菌素类 多黏菌素类(polymyxins)为环状含阳离子的多肤类抗生素。在临床上应用的包括多黏菌素B及多黏菌素E甲磺酸钠（黏菌素，colistin)，两者均对需氧革兰氏阴性杆菌有强大抗菌作用，但有明显肾毒性，近年来多重耐药革兰氏阴性菌在临床上日益增多，包括多重耐药铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和产碳青霉烯酶的肠杅菌科细菌等对多黏菌素类药物耐药率低，因此本类药物重新成为治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染包括广泛耐药菌的选用药物之一。 ［药理作用与机制】多黏菌素B和多黏菌素E对绝大多数肠杆菌科细菌具强大抗菌作用，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等，但变形杆菌属、沙雷菌属通常呈现耐药。铜绿假单胞菌、不动杆菌属也呈敏感。所有革兰氏阳性菌对本类药物呈耐药。本类药物与复方磺胺甲嗯嗤、利福平联合，对革兰氏阴性菌具协同作用。多黏菌素B的抗菌活性优千多黏菌素E。 【临床应用及评价】目前多黏菌素B硫酸盐和多黏菌素E甲磺酸盐注射剂主要用千多重耐药但对多黏菌素类呈现敏感的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌等需氧革兰氏阴性杆菌感染重症病例，或经其他抗菌药治疗无效时的选择用药，并常需与其他抗菌药联合应用。 ［不良反应及防治】本类药物具有明显肾毒性；亦可引起头晕面部麻木、周围神经炎等和神经WTE肌肉阻滞而引起呼吸抑制，新斯的明治疗无效，用人工呼吸，钙剂可能有效，此外偶可引起皮疹、发热、白细胞减少；静脉给药可发生静脉炎。 【注意事项］心剂量不宜过大，疗程不宜超过10~14d，治程中定期复查尿常规及肾功能；＠不宜与其他肾毒性药同用；＠肾功能损害者不宜用，必须应用时应根据肾功能调整剂量；＠静滴速度宜慢，不宜与肌松剂、麻醉剂合用；＠多黏菌素B鞘内给药后可引起脑膜刺激，表现为发热、头痛、颈项强直以及脑脊液细胞数增加，蛋白水平升高等；＠孕妇避免应用。 （三）环脂肤类(cyclic lipopeptides)达托霉素(daptomyci n)是环脂肤类抗生素唯一上市品种，环脂肤类抗生素是玫瑰抱链霉菌发酵产物的衍生物，为一类全新结构的抗生素。 【药理作用与机制】达托霉素属环脂肤类抗生素，对革兰氏阳性菌包括耐药菌株具有良好的抗菌活性，抗菌谱包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌（包括甲氧西林耐药株）、肠球菌属（包括万古霉素耐药株）、链球菌属（包括青霸素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌等）、JK棒状杆菌、艰难梭菌和座疮丙酸杆菌等。其作用机制为与细菌细胞膜结合，并引起细胞膜电位的快速去极化。细胞膜电位的降低抑制了蛋白质、DNA和RNA的合成，最终导致细菌细胞死亡。但达托霉素对革兰氏阴性菌无抗菌活性。 ［临床应用及评价】本品适用于敏感菌所致的复杂性皮肤和皮肤结构感染和金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药）导致血流感染（菌血症），包括伴发右侧感染性心内膜炎者。由于达托霉素可在肺部被灭活，因此不适用千肺炎的治疗。 【不良反应与防治】较常见的不良反应(~l%）包括：腹泻、阴道炎、恶心、头痛、头晕、消化不良、皮疹等；较少见的不良反应有口干、厌食、便秘、胃胀、失眠等；部分患者会出现CPK升高，在停药后7~l0天后回落到正常值。 八、嗤诺酮类 哇诺酮类(quinolone)有下列特点：心抗菌谱广，尤其对需氧革兰氏阴性杆菌具强大抗菌作用；＠体内分布广泛，组织体液内药浓度高；＠消除半衰期较长，可每日给药l~2次；＠多数品种有口服及注射剂，使用方便；＠不良反应大多较轻，严重不良反应较少见。 【药理作用与机制】第一代嗤诺酮类抗菌谱较窄，主要对肠杆菌科的部分菌株有抗菌活性，代表品种为萦唗酸；第二代嗤诺酮类对肠杆菌科细菌具良好抗菌作用，对铜绿假单胞菌、不动杆菌属亦具抗菌活性，对甲氧西林敏感葡萄球菌亦有抗菌作用，但对肺炎链球菌、溶血性链球菌、厌氧菌的作用差，对支原体、衣原体、分枝杆菌属等具抗微生物活性，代表品种有环丙沙星(ciprofloxacin)、氧娠沙星(ofloxacin)、诺娠沙星(norfloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)；第三代和第四代哇诺酮类：心对需氧革兰氏阳性球菌抗菌活性较第二代增高，包括肺炎链球菌（青霉素敏感及不敏感株）、化脓性链球菌和葡萄球菌属等。＠对脆弱拟杆菌等厌氧菌作用增强。＠对支原体属、衣原体属、军团菌属等不典型病原体作用增强。＠对需氧革兰氏阴性杅菌作用与第二代品种相仿或略强。代表品种为左氧熊沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、吉米沙星(gem ifloxac in)、加替沙星(gatifloxacin)。由于以上品种明显增强了对肺炎链球菌等呼吸道感染常见病原菌的抗菌活性，同时对肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体具有良好抗微生物活性，也被称为“呼吸喳诺酮类”。近年来，新的不含颁的喳诺酮类药物如加诺沙星(garenoxacin)、奈诺沙星(nemonoxacin)等品种也已应用于临床，其中奈诺沙星增强了对革兰氏阳性菌的抗菌作用，抗菌谱可覆盖甲氧西林耐药葡萄球菌。对青霉素敏感或耐药的肺炎链球菌和化脓性脓链球菌具有高度抗菌活性，较莫西沙星、左氧氝沙星为强。主要作用千细菌的DNA旋转酶，影响细菌DNA的合成。 【临床应用及评价】本类药物主要适用千敏感菌所致：心泌尿生殖系感染，包括单纯性和复杂性尿路感染、淋病、前列腺炎等；＠下呼吸道感染及军团菌肺炎；＠感染性腹泻；＠伤寒和其他沙门菌感第二十八章抗菌药的合理应用染；＠骨、关节感染；＠皮肤、软组织感染和眼、耳、鼻喉感染及创面感染等。此外本类药物亦可用于沙眼衣原体、支原体属所致的性传播性疾病。 【不良反应和防治】本类药物不良反应较轻，发生率约5%～10%。常见者有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，头痛、头昏、失眠，皮疹及光感皮炎等；偶见血清氨基转移酶、血肌酐及尿素氮增高。少见的严重反应有：神志改变、癫病样发作、视力减退、幻视、幻觉，跟腮断裂、溶血尿毒综合征、肝坏死、QT间期延长等。应用大剂量可引起结晶尿。 【注意事项】心孕妇、哺乳妇女及18岁以下未成年人中应避免使用；＠有中枢神经系统疾患或癫痛史者不用；＠口服本类药物时避免与制酸剂等含钙、镁、铝离子的药物合用，以免影响药物吸收；＠许多品种与荼碱类、咖啡因、华法林等合用时可使上述药物血药浓度增高，引起不良反应，应注意观察。 九、合成抗菌药 （－）吠喃类 本类药物目前在临床应用者有吠喃妥因(ni trofurantoin)、吠喃哩酮(furazolidone)和吠喃西林(ni trofural)。抗菌谱广，对许多需氧革兰氏阳性及革兰氏阴性菌均具抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无活性。口服后血药浓度低，组织渗透性差，不宜用于全身感染。吠喃妥因主要用于治疗单纯性膀胱炎，亦可用千反复发作性尿路感染患者预防急性发作。吠喃嗤酮可用于细菌性痢疾和旅游者腹泻。吹喃西林仅局部外用千伤口、创面、皮肤等感染。对本类药物过敏者禁用，新生儿及肝、肾功能不全者禁用。 （二）磺胺类及甲氧节唗目前磺胺药的临床应用较前减少，但某些品种如磺胺甲噫嗤和甲氧茉唗(sulfamethoxazole and trimethoprime, SMZ/TMP)的复方制剂仍是治疗某些感染病的选用药。 【药理作用与机制】磺胺类对葡萄球菌属、化脓性链球菌、肺炎链球菌等具良好抗菌活性；炭疽芽抱杆菌、破伤风芽抱杆菌及部分李斯特菌属对之敏感，对肠杆菌科细菌的抗菌作用良好；淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌和流感嗜血杆菌大多敏感；但近年来细菌对磺胺类的耐药菌株明显增多，使其临床应用显著减少。SMZ/TMP对部分甲氧西林耐药金葡菌、嗜麦芽窄食单胞菌、奴卡菌和卡氏肺抱菌有良好作用。磺胺类可与细菌的二氢叶酸合成酶结合，抑制叶酸的代谢和细菌核酸蛋白的合成。TMP选择性作用于细菌二氢叶酸还原酶，与磺胺类合用使叶酸合成遭到双重阻断而起协同作用。 ［临床应用及评价】少磺胺甲噫挫与甲氧茉唗的复方制剂，适用于敏感菌所致的尿路感染、肠道感染、呼吸道感染、伤寒和其他沙门菌属感染、霍乱等；奴卡菌病、卡氏肺抱菌肺炎。＠磺胺啼唗可用于流行性脑脊髓膜炎。＠长效磺胺（磺胺多辛、磺胺林）与甲氧苯唗合用可治疗间日疤与恶性疤。＠磺胺啼唗银和醋酸磺胺米隆供局部应用治疗和预防烧伤创面继发感染。＠磺胺醋酰钠滴眼液治疗沙眼和结膜炎。＠口服柳氮磺咄唗治疗炎性肠病。 【不良反应与防治】磺胺类和TMP均可引起皮疹、药物热等过敏反应和溶血性贫血、粒细胞减低、肝损害、头痛、乏力及纳减、恶心、呕吐等胃肠道反应等。大剂量磺胺类可引起血尿、结晶尿及肾功能减退。 【注慈事项】心全身用药首次剂量应加倍；＠大剂量、长疗程给药时应多饮水，保证每日尿量在1500ml以上，可加服碳酸氢钠碱化尿液，促进药物排泄；＠妊娠期妇女、乳妇及新生儿不宜用；＠肝、肾功能不全者避免应用、老年入慎用；＠治程中定期复查血、尿常规及肾功能；＠与口服降糖药、巴比妥类合用可增加后二者的作用，应注意调整剂量；与酸性药合用可增加肾毒性。 （三）硝基咪挫类 目前用千临床的硝基咪嗤类药物主要包括：甲硝哩(metronidazole)、替硝嗤(tinidazo le汃奥硝嗤(ornidazole)、左奥硝挫(levo-ornidazole)，本类药物对厌氧菌具强大抗菌活性，对原虫包括滴虫，阿米巴和兰氏贾第鞭毛虫也具强大抗原虫作用。目前该类药物仍为治疗原虫和厌氧菌感染的重要选用药物。本类药物临床应用以来，耐药株很少发生。甲硝嗤对脆弱拟杆菌等厌氧菌具强大抗菌作用，对阴道滴虫、阿米巴原虫贾第鞭毛虫具良好抗微生物作用。因此临床上该药常与抗需氧菌药物联合用于需氧菌与厌氧菌混合感染，如腹腔、盆腔、皮肤软组织感染、血流感染、中枢神经系统感染等的治疗c口服也用于艰难梭菌所致肠炎、幽门螺杆菌所致胃窦炎和消化性溃疡。甲硝嗤亦用千肠道和肠外阿米巴病、阴道滴虫病、贾第虫病等的治疗。替硝嗤的临床适应证同甲硝嗤，其不良反应与甲硝哩相比较为少见。该药常见的不良反应为胃肠道反应，大剂量应用时有头痛、眩晕；偶有肢体麻木、多发性神经炎等；或可有皮疹、白细胞减少等。用药时需注意：CD孕妇不宜用，有中枢神经病变者不用；＠肝病患者或肾功能减退者需调整剂量。奥硝挫和左奥硝嗤的临床应用适应证同甲硝嗤和替硝嗤，适用于系统性厌氧菌感染。 （四）0恶挫院酮类(oxazolidinones)噫嗤烧酮类是一类新的全合成抗菌药。已经上市的有利奈挫胺(linezolid)与泰迪嗤胺(t edizolid)。【药理作用与机制】利奈挫胺对革兰氏阳性菌包括耐药菌株具有良好的抗菌活性，抗菌谱包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌（包括甲氧西林耐药株）、肠球菌属（包括万古霉素耐药株）、链球菌属（包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌等等。利奈挫胺对厌氧菌亦具抗菌活性，对艰难梭菌的作用与万古霉素相似，对拟杆菌属和梭杅菌属具有一定抗菌作用。利奈嗤胺对革兰氏阴性菌作用差。据报道，利奈嗤胺对支原体属和衣原体属、结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌亦有一定抑制作用。利奈嗤胺与细菌核糖体50S亚单位结合，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质的合成。利奈嗤胺为抑菌剂，但对肺炎链球菌等链球菌属可呈现杀菌作用。特地哩胺是第二代噫嗤烧酮类抗生素，药理作用机制与利奈嗤胺基本类似，但与利奈嗤胺相比具有更长的半衰期。 ［临床应用及评价］利奈嗤胺适用千心万古霉素耐药肠球菌感染，包括同时合并菌血症；＠由金葡菌和肺炎链球菌所致医院获得性肺炎，包括MRSA和MDSP;＠金葡菌、化脓性链球菌、无乳链球菌所致皮肤软组织感染；＠肺炎链球菌、金葡菌所致社区获得性肺炎。泰迪嗤胺的适应证目前仅包括治疗敏感菌引起的急性细菌性皮肤与皮肤结构感染。 【不良反应与防治】在应用利奈嗤胺的患者中有出现骨髓抑制的报道，尤其以血小板减少，亦可表现为贫血、白细胞减少或全血细胞减少。停用利奈嗤胺后血象指标可以上升并回复到治疗前的水平。另外的不良反应包括腹泻、头痛、恶心、呕吐、失眠、便秘、皮疹、头晕、发热、念珠菌病、肝功能异常尿素氮升高等。 十、其他抗菌药物 (—)磷霉素磷霉素(fosfomycin)口服剂为磷霉素片剂或磷霉素氨丁三醇，注射剂为磷霉素钠。【药理作用与机制］抗菌谱广，对溶血性链球菌、葡萄球菌属具抗菌活性，对肺炎链球菌和肠球菌属作用不及青霉素类；对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、弧菌属亦有抗菌活性，但作用较弱；本品对拟杆菌属以外的厌氧菌亦有作用。本品主要抑制细胞壁合成的早期而导致细菌死亡。体内分布广，血清蛋白结合率低，90％以上药物经肾排出。 ［临床应用及评价】口服磷霉素钠盐可用于治疗敏感菌所致急性单纯性下尿路感染和肠道感染（包括细菌性痢疾）。单剂口服磷霉素氨丁三醇用千单纯性下尿路感染的治疗。磷霉素钠注射剂可用于治疗敏感菌所致呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染等；也可与B内酰胺类、氨基糖昔类等其他抗菌药联合应用，治疗由敏感菌所致中、重症感染如血流感染、腹膜炎、骨髓炎时需用大剂量；与万古霉素、利福平联合可用于金葡菌（甲氧西林敏感或耐药株）等革兰氏阳性菌所致的严重感染。磷霉素与其他抗菌药之间无交叉耐药和交叉过敏。 ［不良反应与防治］不良反应轻，常见者为轻度胃肠道反应；偶见皮疹、嗜酸性粒细胞增多、血清氨基转移酶增高等。 （二）夫西地酸(fus昢c acid) 夫西地酸对革兰氏阳性需氧菌有高度抗菌活性，可静脉应用，也可口服或局部使用。夫西地酸属抑菌剂，但在高浓度时亦具杀菌作用。它对革兰氏阳性需氧菌如金葡菌、表皮葡萄球菌有高度抗菌活性，对甲氧西林耐药菌株亦具良好抗菌作用，但对腐生葡萄球菌及其他革兰氏阳性菌如链球菌属、肺炎链球菌、肠球菌属作用差。革兰氏阴性需氧菌除淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌外对本品均耐药。夫西地酸通过抑制细菌蛋白合成起抗菌作用。主要适用千治疗葡萄球菌属，包括甲氧西林耐药株所致各种感染，如急性或慢性骨髓炎、化脓性关节炎、心内膜炎、烧伤及皮肤软组织感染、下呼吸道感染。治疗上述感染时宜与利福平、耐酶B内酰胺类、磷霉素或氨基糖昔类等联合应用。本品口服可用于治疗艰难梭菌引起的假膜性肠炎。较常见的不良反应以胃肠道反应为主，可有恶心、呕吐、食欲减退、消化不良腹痛、腹泻等，静脉滴注时常见的不良反应为局部疼痛、血栓性静脉炎、静脉痉挛。 十—、抗结核病药和抗麻风病药 （一）抗结核病药 目前异烟阱和利福平仍是现有主要抗结核药物，链霉素、l1比嗓酰胺和乙胺丁醇亦是世界卫生组织确定的其他三种基本抗结核药物。 3阰嗓酰胺(pyrazinamide,PZA)对结核分枝杆菌的作用较弱，不及异烟册、利福平和链霉素，但对巨噬细胞内代谢缓慢的半休眠菌株有独特的杀菌作用。与其他抗结核病药联合应用有协同作用；本品为短程化疗给药方案中的基本药物之一。不良反应主要为肝损害，亦可引起尿酸升高和过敏反应。 4.乙胺丁醇(ethambutol, EMB)对细胞内外的结核分枝杆菌有高度抗菌作用，仅对繁殖期的结核分枝杆菌有活性。通过干扰细菌RNA的合成而抑制细菌的繁殖。适用于治疗耐药结核分枝杆菌引起的各型结核病及非典型分枝杆菌感染的治疗。常与其他抗结核病药合用。不良反应有视力减退、视野缩小（视神经炎），偶有胃肠道反应。孕妇慎用，肾功能减退者减量。 5利福喷丁(rifapentine, Rft)为利福霉素类药物的衍生物，具有广谱抗菌作用，抗菌谱同利福平，但抗菌作用更强。利福喷丁对分枝杆菌生长延迟时间明显长千利福平，是利福平的1.561.7倍，故间歇治疗活性高。主要适用千治疗各系统、各种类型的初治，复治的结核病和非结核分枝杆菌病亦需与其他抗结核药物伍用，并可治疗对利福霉素类以外的其他抗结核药物耐药病例。利福喷丁的肝毒性发生率低千利福平。\“飞i}6利福布汀(rifabutin-RFB, B)是新一代螺旋眽唗基利福霉素，具有抗菌谱广，抗菌作用强，毒性低及抗耐药菌，长效和副作用小的优点。适用于不能耐受利福平者，主要用千耐利福平的病例及非结核分枝杆菌病的治疗。在美国被用于晚期HIV或AIDS患者合并鸟分枝杆菌病的治疗。在欧洲多用于耐多药结核病的治疗。 7其他抗结核分枝杆菌病药 (3)氛嗤诺酮类抗菌药：目前常用的具有抗分枝杆菌作用的氯嗤诺酮类药物包括氧氮沙星、左氧氮沙星莫西沙星。对MTB具有不同程度的杀菌活性。莫西沙星对MTB抗菌活性是左氧氛沙星的2倍，是氧氛沙星的4倍。对非结核分枝杆菌也有杀菌作用。本类药物适用于各类型复治、耐药结核病的治疗。亦可作为不能耐受一线抗结核药物初治结核患者化疗方案的组成成分。颌哇诺酮类药物与现有其他抗结核药物无交叉耐药性。不良反应及防治参见有关章节。 (8)固定剂量复合制剂：根据化疗方案的要求将几种不同的抗结核药物按一定的剂量配方制成复合的抗结核药片或胶翋，这是防止单药治疗结核病的最重要方法之一。常用的有利福平、异烟阱、咄唉酰胺复合制剂和利福平、异烟阱复合制剂。前者适用千结核病初治和复治（非耐多药性）结核病患者的2~3个月强化期的治疗，而后者适合于上述患者的4~6个月维持期治疗。 （二）抗麻风病药 1.氨苯砐(dapsone)为目前治疗麻风病的主要药物之一，作用机制与磺胺药相似，通过抑制麻风分枝杆菌的生长繁殖发挥作用。本品与其他药物联合治疗，可延缓耐药性产生，减少复发。不良反应主要有轻度胃肠道反应，头晕、乏力、失眠或嗜睡等。其他可有溶血性贫血、肝损害、粒细胞减少、皮疹等。部分患者可发生发热、皮损加重、急性神经炎、睾丸炎、黄疽伴肝坏死等麻风反应，可给予多，但由于该药严重的肝毒性反应的发生，目前已很少用于治疗系统性真菌感染；克霉嗤、咪康嗤和益康挫口服吸收均差，目前均主要为局部用药。三嗤类中有氛康嗤、伊曲康嗤、伏立康嗤和泊沙康嗤，除伊曲康嗤胶襄剂外均具有良好的药动学特点，是治疗深部真菌病的选用药物。咄咯类药物具有广谱抗真菌作用，对深部及浅部真菌病的病原真菌均具抗菌活性。作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14n'.尚醇去甲基化，从而抑制真菌细胞膜主要成分固醇类－麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜，以致细胞内重要物质摄取受影响或流失而使真菌死亡。药物在低浓度时为抑菌作用，高浓度时可为杀菌作用。 4.泊沙康陛(posaconazo le)本品为唯一对接合菌具有抗菌活性的咄咯类抗真菌药，是FDA批准的唯一可用于预防侵袭性曲霉病的抗真菌药物。本品适用于：心13岁及以上严重免疫功能缺陷患者，预防侵袭性曲霉和念珠菌感染。＠口咽部念珠菌病的治疗，包括伊曲康嗤或抓康嗤治疗无效者。口混悬液耐受性良好，安全性及耐受性与氛康陛大致相仿。 （四）棘白菌素类(echinacea)棘白菌素类为杀菌剂，具有广谱抗真菌活性，对念珠菌属和曲霉属具有抗菌活性。本类药物通过非竞争性抑制~-(1,3)-D－糖昔合成酶，从而破坏真菌细胞壁糖昔的合成。 1.卡泊芬净(caspofungin)本品对烟曲霉、黄曲霉、土曲霉和黑曲霉具良好抗菌活性，对白念珠菌、光滑念珠菌、吉列蒙念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌具高度抗真菌活性。对锄抱菌属、丝状真菌和一些双相真菌具有抗菌活性，如对顶抱霉属、拟青霉属等。对组织胞浆菌和卡氏肺抱菌也有一定的作用。新型隐球菌对本品天然耐药。本品适用千治疗：心念珠菌血流感染和下列念珠菌感染：腹腔脓肿、腹膜炎和胸腔感染；＠食管念珠菌病；＠难治性或不能耐受其他治疗的侵袭性曲霉病；＠中性粒细胞缺乏伴发热经广谱抗菌药治疗无效疑为真菌感染患者的经验治疗。常见临床不良反应有发热、恶心、呕吐以及静脉滴注相关反应。常见的实验室检查异常有血清氨基转移酶、胆红素、碱性和磷酸酶、血肌酐、血尿素氮升高，血钾、血细胞比容和血红蛋白降低。 2米卡芬净(micafungin)本品对白念珠菌（包括氮康嗤敏感及耐药菌株）、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌具有杀菌作用；对曲霉属具抑菌作用，可抑制抱子发芽和菌丝生长；对隐球菌属、锁抱霉属、毛抱子菌无效。适用于：心治疗念珠菌属血流感染、急性播散性念珠菌病、念珠菌腹膜炎和腹腔脓肿；＠食管念珠菌病；＠造血干细胞移植患者移植前预防念珠菌病。本品耐受性好，不良反应有胃肠道反应、发热、血胆红素增高、肝酶增高、白细胞减低等。 3.阿尼芬净(anidulafungin)本品对白念珠菌（包括颌康嗤敏感及耐药菌株）非白念珠菌具有杀菌作用，对其他抗真菌药耐药的念珠菌亦具抗菌作用；体外对曲霉属具良好抗菌作用；与两性霉素B联合对曲霉属具相加作用，与伊曲康嗤和伏立康嗤联合对曲霉属具有协同作用。对隐球菌属、锁袍霉属、毛抱子菌无效。适用千下列真菌感染的治疗：心念珠菌血症和其他念珠菌感染（腹腔内脓肿和腹膜炎）；＠食管念珠菌病。本品耐受性好，但可致组胺介导的症状，如皮疹、荨麻疹、面部发红、痛痒、呼吸困难和低血压。 （五）特比蒂芬(terbinafine)本品为丙烯胺类广谱抗真菌药，主要适用千皮肤真菌引起的指甲和趾甲感染，可口服和外用。 4呱叟1-只早｀ 复习思考题 1.抗菌药体内过程对合理应用抗菌药的指导意义。2.试述抗菌药临床应用的基本原则。 I.汪复，张婴元．实用抗感染治疗学3版北京：人民卫生出版社，20042.桑福德热病：桑福德抗微生物治疗指南（新译第44版）北京：中国协和医科大学出版社，20153. Nightingale CH,Murakawa TAmbrose PG,An timicrobial ph扣·macodyn皿ics theo1-y and clinical practice. New York:枷eel Dekker Inc,2002（张菁） 病毒是体积最小、结构最简单的非细胞型病原微生物，系细胞内寄生。由于缺乏完整的酶系统，无独立的代谢活力，病毒必须利用宿主细胞代谢系统进行增殖复制，按病毒基因提供的遗传信息合成病毒的核酸与蛋白质，再进行装配后从细胞内释放出来。多数抗病毒药物可同时作用千宿主细胞和病毒，因而对宿主产生毒性作用。近20余年来由千艾滋病及其病原（人免疫缺陷病毒，HIV)的发现，抗病毒药物发展迅速，从分子生物学水平根据病毒增殖复制的不同环节，选择药物攻击的靶位，如病毒合成核酸和蛋白过程中的酶抑制剂、病毒吸附细胞、病毒基因组脱壳、子代病毒颗粒的装配或针对病毒独有的特性与复制中的薄弱环节，研制出不少对宿主细胞毒性相对较低的抗病毒药物。但是抗病毒药通常对处千隐匿状态的病毒无效。临床治疗中由于病毒基因组的自然突变以及药物的选择性压力常可出现耐药性毒株，其耐药机制目前尚未阐明。 第一节概述 病毒性疾病是人类的主要传染病之一，病毒可侵犯不同组织器官，感染细胞引起疾病。病毒引起的常见疾病有：心流行性疾病：流行性感冒、普通感冒麻疹、）j思腺炎脊髓灰质炎病毒性肝炎等；＠慢性感染：乙型及丙型肝炎、艾滋病(AIDS)等；＠潜伏感染：疤疹性角膜炎、性病疤疹病毒等。病毒不仅引起许多严重的传染性疾病，而且与不少恶性肿瘤和某些严重的慢性疾病密切相关。 病毒(virus)是体积最小、结构最简单的非细胞型病原微生物，包括DNA及RNA病毒。由于缺乏完整的酶系统，无独立的代谢活力，病毒必须利用宿主细胞代谢系统进行增殖复制，病毒的复制过程主要包括：病毒吸附并穿入至宿主细胞内，病毒脱壳(uncoa ting)后利用宿主细胞代谢系统进行增殖复制，按病毒基因组提供的遗传信息进行病毒的核酸与蛋白质的生物合成(biosynth esis)，然后病毒颗粒装配(assembly)成熟并从细胞内释放(re lease)出来。上述步骤为一个复制周期。 抗病毒药(antiviral drugs)是指在体外可抑制病毒复制酶，在感染细胞或动物体可抑制病毒复制或繁殖并在临床上治疗病毒性疾病有效的物质。抗病毒药物的研究始于20世纪50年代，1959年发现碟昔(idoxuridine)可以抑制病毒DNA的合成，但由千其选择性差，对病毒和宿主细胞的DNA都有抑制作用，存在严重的骨髓抑制作用，故被禁止全身使用，1962年碟昔局部治疗疤疹性角膜炎获得成功，并沿用至今。随着生物医学的发展及对病毒复制过程及机制的了解，病毒复制过程中的一些关键步骤成为抗病毒药的潜在靶点。20世纪70年代末，第一个选择性干扰病毒DNA合成的抗病毒药阿昔洛韦的问世是抗病毒治疗的一大发展。20世纪80年代末期，艾滋病在全球范围的广泛传播，促进了反转录病毒人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)的生物学研究，并相继推动了包括核昔类似物和非核昔类似物的两大类反转录酶抑制剂用于临床。近年来，具有新型作用机制的抗HIV药物间世，如入胞抑制药（膜融合抑制药和CCRS受体抑制药）、整合酶抑制药以及病毒成熟和释放抑制药等，进一步提高其抗病毒疗效。目前的抗病毒药巳可用于治疗疤疹性病毒(herpesvirus)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus)、乳头状瘤病毒(papillomavirus)、流感病毒(influenza)和人类免疫缺陷病毒(HIV)等引起的感染。但是，目前的抗病毒药都只对病毒的复制繁殖有抑制作用，而对隐匿状态的病毒无效。另外，临床治疗中由于病毒基因组的自然突变以及药物的选择性压力常可出现耐药性毒株，其耐药机制目前尚未阐明。 抗病毒药可以靶向病毒复制的任何一个步骤，发挥抗病毒作用，包括：(1)阻止病毒穿入或脱壳：如金刚烧胺能抑制流感病毒的脱壳而预防和治疗流感。 (2)阻碍病毒生物合成：如碳有抑制胸腺瞪唗核昔合成酶，影响DNA的合成；阿糖腺甘干扰DNA聚合酶，阻碍DNA的合成；吗啾肌对病毒增殖的各个阶段几乎均有抑制作用（主要为抑制RNA聚合酶的活性及蛋白质合成）。以病毒编码酶为靶位，可能成为抗病毒药物的发展方向。一是抗病毒药物直接作用于病毒基因组复制关键酶，从而抑制子代病毒的生成；二是抗病毒药物被病毒编码酶转换成活性抑制剂选择性地抑制病毒基因组复制。如阿昔洛韦被疤疹病毒的胸腺啥唗脱氧核昔激酶(TK酶）磷酸化形成活性抑制物，进而于扰病毒DNA复制，该作用对宿主细胞毒性甚小；对具有TK酶的单纯庖疹病毒、水痐病毒、带状疤疹病毒等具有高度选择性；对不含TK酶的巨细胞病毒则无效。 (3)产生增强宿主抗病毒能力的物质：如干扰素可激活宿主细胞的某些酶，从而抑制病毒合成蛋白质。 抗病毒药物根据其化学类型分为：CD核昔类似物：包括广谱抗病毒药物、抗艾滋病毒药物和抗单纯庖疹病毒药物；＠非核昔类似物：包括抗艾滋病毒药、抗流感病毒药，抗庖疹和乳头瘤病毒和广谱抗病毒药；＠生物抗病毒药：主要为天然及生物工程mB、丫干扰素。 抗病毒药物的未来发展应确定病毒复制的专一酶，从而能区分病毒和宿主细胞的功能。病毒复制的专一性可作为抗病毒药的理想目标，这类例子包括TK酶、蛋白酶或针对特殊庖疹病毒的蛋白激酶。研制开发安全、有效、有高度选择性和廉价的抗病毒药物是未来发展目标。 第二节常用抗病毒药物 一、抗流感病毒药物 金刚烧胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine) 金刚烧胺为对称的三环癸烧。金刚乙胺是金刚烧胺的a-甲基衍生物，具有相似药效，抗流感病毒A的活性比金刚烧胺强4~10倍，但副作用小。 【体内过程】口服吸收快而完全，2～4小时血药浓度达峰值，每日服药者2~3日内可达稳态浓度。可通过胎盘及血脑屏障。半衰期(t112)为ll~15小时。口服后主要由肾脏排泄，90％以上以原形随尿排出，部分可被动重吸收，在酸性尿中排泄率增加，少量由乳汁排泄。总清除率(CL)16.51/h。 老年入肾清除率下降。 【药理作用与机制】通过抑制队蛋白阻止病毒脱壳及其RNA释放，干扰病毒进入细胞，中断病毒早期复制，也可以改变蛋白血凝素(hemagglutinin, HA)的构型而抑制病毒装配，从而发挥抗流感病毒作用。由千讥蛋白为甲型流感病毒所特有，因此仅对甲型流感（包括H5Nl或HINI)病毒有预防和治疗作用，而对乙型流感病毒无效。 【临床应用及评价】患者应在发病后24~48小时内服用，否则疗效差或无效。在甲型流感流行期服用本品可防止50%-90％接触者发病，尤其适用千老年或患流感可使原发病（如心血管疾病、肺病、神经肌肉病以及免疫缺陷病）恶化者。 【不良反应与防治】口服一般耐受性良好，无严重的肝、肾和造血系统的毒性。常见的不良反应有中枢神经系统和胃肠道反应，包括焦虑、头晕、失眠、共济失调和食欲缺乏等。停药后不良反应多可立即消失。 【药物相互作用】心与中枢神经兴奋药同服时，可增加中枢神经的兴奋性，严重者可引起惊厥或心律失常等不良反应；＠不宜与乙醇同用，后者会加强中枢神经系统的不良作用，如头晕、头重脚轻、昏厥精神错乱及循环障碍；＠与抗震颤麻痹药、抗胆碱药、抗组胺药、吩嗟嗦类或三环类抗抑郁药合用，可加强阿托品样副作用，特别在有精神错乱、幻觉及噩梦的患者，需调整这些药物或本品的用量。 【用法与注意事项】预防用药成人每日口服100mg，服用整个流行期（通常4~8周）接受疫苗者w叶g}至少服用2周，疫苗应包括近年的流行株。 奥司他韦(oseltam ivir) 【体内过程】口服后在体内大部分转化为有效活性物，可进入气管、肺泡、鼻黏膜及中耳等部位，并由尿液排泄，少于20％的药物由粪便排泄，半衰期为6~10小时。 【药理作用与机制］本品是前体药物，其活性代谢产物是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶(neuramin idases, NA)抑制剂，但对人的NA的抑制作用远低千对流感病毒的作用，通过抑制病毒NA,阻止新形成的病毒颗粒从被感染的细胞中向外释放，对阻止病毒在宿主细胞之间感染的扩散和人群中的传播起关键作用。 【临床应用及评价】本品用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型或乙型流感治疗，以及成人和13岁及13岁以上青少年的甲型或乙型流感的预防。【不良反应与防治］最常见的不良反应为恶心、呕吐，其次为失眠、头痛和腹痛。症状为一过性，常发生千初次用药。绝大多数患者不影响继续治疗。【药物相互作用】在使用减毒活流感疫苗两周内不应服用本品，在服用磷酸奥司他韦后48小时内不应使用减毒活流感疫苗。 【用法与注意事项］口服奥司他韦每日75mg，连续10天可预防流感；成人及13岁以上青少年口服奥司他韦75mg，每日2次，连续5天可使症状减轻，病程缩短；对1岁以上的儿童推荐按照体重－剂量服用：体重::;;15kg，服用30mg；体重＞15-23kg，服用45mg；体重＞23-40kg，服用60mg；体重＞40kg,服用75mg。最好在发病36小时内服用，否则可能导致发热等症状和病毒核酸阳性持续时间延长，并可能导致病死率增加。 扎那米韦(zanamivir) ［体内过程】口服吸收差，生物利用度仅2%，滴鼻及口腔吸入的生物利用度分别为10％和20%,0.75-I.5小时达血浆峰浓度30-50ng/ml，血浆半衰期为2.5~5小时，表观分布容积约16L,几乎不在体内代谢，以原形由肾排出，故肝肾毒性小，患者耐受性好。 【药理作用与机制】作用机制和临床应用与奥司他韦相同。可抑制甲型和乙型流感病毒的复制，包括对金刚院胺和金刚乙胺耐药的病毒株，以及严重耐奥司他韦的变种。【临床应用及评价】临床用制剂为喷雾吸入的粉剂，通过特制的装置将粉剂经口吸入患者的气道。【不良反应与防治】常见的不良反应的临床表现与流感的症状难以区别，如头痛，鼻塞，咳嗽及胃肠道症状等。偶有引起支气管痉挛、慢性阻塞性肺病加重并伴肺水肿的报道。［药物相互作用】用本药前2周内及后48小时不要接种减毒活流感疫苗。【注意事项］扎那米韦对慢性呼吸道疾病的患者有增加支气管痉挛的危险性，需慎用。 利巴韦林(ribavirin, RSV) 【体内过程】口服生物利用度为40%-45%，血浆半衰期为24小时。静脉注射500mg后血浆峰浓度为12-20µg/ml。利巴韦林易洈留于红细胞，不易透过血脑屏障。主要以原形经肾排出，少量经粪便排出。 【药理作用与机制］本品为鸟昔类似物。进入细胞后磷酸化为三氮嗤核昔单磷酸，能竞争性地抑制多种细胞酶，阻断鸟背单磷酸的合成，因而抑制多种RNA、DNA病毒的复制；其抗病毒谱较广，体外对甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、流行性出血热病毒等均有抑制作用。【临床应用及评价］心气雾剂用千幼儿呼吸道合胞病毒肺炎；＠本品静滴或口服治疗拉沙热或流行性出血热（具肾病综合征或肺炎表现者）；＠适用于血清HCV RNA阳性、抗HCV阳性和ALT增高的慢性丙型肝炎和代偿期肝硬化，HCV感染进行肝移植的患者。本品联合干扰素0'.-2b可用于丙型肝炎的治疗。 【不良反应与防治】长期大量应用可引起血管外溶血、骨髓抑制，为可逆的。此外可有头痛、乏力、失眠等，偶有胃肠道出血、血清胆红素增加、血清铁和血尿酸增高。孕妇忌用。【药物相互作用］心利巴韦林可抑制齐多夫定转变成活性型的磷酸齐多夫定，同时用有拈抗作用心与核酸类似物、去轻肌昔合用，可引发致命或非致命的乳酸性酸中毒。 【用法与注意事项］口服，每日0.8-1g，分3～4次服用。肌内注射或静脉滴注，每日10-15mg/kg，分2次，静脉滴注缓慢。用于早期出血热，每日lg，加入输液500-1000ml中静脉滴注，连续应用3~5日。活动性结核患者、严重或不稳定型心脏病不宜使用。严重贫血者、肝肾功能异常者慎用。 二、抗疤疹病毒药物 阿昔洛韦(acyclovir, ACV)和伐昔洛韦(valaciclovir) 阿昔洛韦又名无环鸟昔，属于人工合成的鸟嗦呤核甘酸类似物。伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药，口服后在肠壁和肝脏经酶水解后几乎完全转变为阿昔洛韦而发挥其抗病毒作用。 【体内过程】口服吸收率低（约15%）。脑脊液中药物浓度可达血浆浓度的50%。大部分体内药物以原形自尿排泄，尿中尚有占总翟14％的代谢物。部分药物随粪排出。正常人的半衰期为2.5小时，肌酐清除率每分钟15-50mVl.73m2者半衰期为3.5小时，无尿者可延长到19.5小时。 【药理作用与机制】对单纯疤疹病毒I型和II型作用最强，对带状庖疹病毒的作用则较差（弱8~10倍），对EB病毒亦有一定作用，对巨细胞病毒仅高浓度时具有抑制作用。阿昔洛韦在感染细胞内，被疮疹病毒基因编码的特异性胸昔激酶磷酸化，生成三磷酸型，抑制庖疹病毒DNA多聚酶并掺入病毒DNA中，抑制病毒DNA合成，对宿主细胞影响较小。 ［临床应用及评价】阿昔洛韦是治疗单纯瘛疹病毒的首选药，主要适用于：心单纯疤疹病毒感染，包括免疫缺陷患者中初发或复发性HSV(I型及II型）所致皮肤及黏膜感染，新生儿HSV感染，单纯疤疹脑炎、初发或复发性外生殖器病毒感染、疤疹病毒角膜炎等；＠免疫缺陷患者的带状疤疹病毒感染；＠其他水疫。口服伐昔洛韦可用于初发或复发性外生殖器HSV感染，免疫缺陷者HSV皮肤黏膜病，HSV所致复发性口唇庖疹。 【不良反应与防治］不良反应较少，偶有发热、头痛、皮疹等，停药后迅速消失。口服可引起恶心、呕吐、腹泻等；静脉给药可引起静脉炎、局部疼痛、暂时性ALT增高；大剂量静滴用千免疫缺陷患者，偶可引起意识障碍、嗜睡、幻觉、昏迷等，停药可恢复；大剂量静滴偶可发生尿路结晶致肾小管阻塞、尿素氮和肌酐升高，故肾功能减退者慎用。 【药物相互作用】心与磷钾酸钠联用，能增强本药对HSV感染的抑制作用；＠与更昔洛韦、腊甲酸、干扰素合用，具有协同或增加作用；＠与齐多夫定联用，可引起肾毒性，表现为深度昏迷和疲劳；＠丙磺舒可使本品的排泄减慢，半衰期延长，体内药物量蓄积；＠与肾毒性药物合用可增加肾毒性，特别是肾功能不全者更易发生。 ［用法与注意事项】口服：一次200mg，每4小时一次或1日lg，分次给予。疗程根据病情不同，短则几天，长者可达半年。肾功能不全者酌情减量。静脉滴注：一次用量5mg/kg，加入输液中滴注时间为1小时，每8小时一次，连续7天。12岁以下儿童一次按250mg/m2用釐给予。急性或慢性肾功能不全者，不宜用本品静脉滴注，因为滴速过快时可引起肾衰竭。 喷昔洛韦(penciclovir)与泛昔洛韦(famciclovir) 【体内过程】口服泛昔洛韦生物利用度为75%-77%。喷昔洛韦的血浆蛋白结合率小于20%,全血／血浆分配比率接近1。口服泛昔洛韦后在体内，经由酸类氧化酶催化为喷昔洛韦而发生作用，失去活性的代谢物有6－去氧喷昔洛韦、单乙酰喷昔洛韦和6－去氧乙酰喷昔洛韦等，每种都少千服用量的0.5%，血或尿中几乎检测不到泛昔洛韦，主要以喷昔洛韦和6－去氧喷昔洛韦形式经肾脏排出。 ［药理作用与机制】喷昔洛韦是无环核昔鸟昔类化合类似物，其抗疤疹病毒作用与阿昔洛韦相似；泛昔洛韦是喷昔洛韦的二乙酰酷化物，为一种前体药，本身并无抗病毒作用，口服后在肠壁吸收后经去乙酰化和氧化成为喷昔洛韦而起作用。 【临床应用及评价】喷昔洛韦主要对I型和Il型HSV及水疮－带状疤疹病毒具良好抑制作用，其作用强度与阿昔洛韦相仿。本品对千因胸昔激酶或DNA多聚酶改变而耐阿昔洛韦的HSV或VZV毒株以及某些腊甲酸钠耐药株可能有作用。本品适用于：心急性带状疤疹；＠免疫功能正常者复发性外生殖器HSV感染以及HIV感染者中反复发作性皮肤黏膜HSV感染。 【不良反应与防治】可引起头痛、恶心、呕吐、腹泻、乏力、皮肤癒痒等反应。【药物相互作用】O与丙磺舒或其他由肾小管主动排泄的药物合用时，可能导致血浆中喷昔洛韦浓度升高；＠与其他有酘类氧化酶催化代谢的药物可能发生相互作用。【用法与注意事项】口服，成人一次0.25g，每8小时一次，治疗带状疤疹的疗程为7天，治疗原发性生殖器疤疹的疗程为5天。 更昔洛韦(ganciclovir)与颌更昔洛韦(valganciclovir) 更昔洛韦是去氧鸟背类化合物，化学结构与阿昔洛韦相似，但在侧链上多一个胫甲基。继更昔洛韦是更昔洛韦的L－绷烯酷化物，口服后在体内迅速转变为更昔洛韦而起作用。 【体内过程】更昔洛韦口服生物利用度约为5%，食后服用可增至6%~9%。体内稳态分布容积为(0.74士0.15)1/kg，脑脊液浓度为血浆浓度的24%~70%。口服标记药物约有(86丑）％在粪便中和5％在尿液中回收。半衰期：静脉滴注(3.5土0.9)小时；口服(4.8土0.9)小时，肾功能不全者半衰期明显延长。 【药理作用与机制】更昔洛韦对HSY-I、HSV-Il及水癒带状庖疹病毒具良好抑制作用，但其最大特点为对巨细胞病毒(CMV)有强大抑制作用。与阿昔洛韦不同，更昔洛韦仅发挥抑制（而非阻断）病毒复制的作用。其在CMV感染细胞中分解较慢，在感染细胞中，更昔洛韦的浓度明显高于阿昔洛韦存留时间长达18~20小时。 ［临床应用及评价】本品适用于：心免疫缺陷者如艾滋病或器官移植患者合并CMV视网膜炎因而危及视力者；＠艾滋病患者合并危及生命的感染如巨细胞病毒性肺炎或胃肠道感染；＠用于骨髓移植或固体器官移植患者其移植物对巨细胞病毒血清试验阳性，或骨髓移植供者为排CMV病毒者，以预防发生巨细胞病毒性疾病。 【不良反应与防治】本品毒性大，常见的不良反应有：心骨髓抑制作用，用药后约40％的患者中性粒细胞减低，约20％患者的血小板计数减至500/mm3时需停药；＠中枢神经系统症状，如头痛、精神错乱，偶可引起昏迷、抽摇等，发生率约5%；＠其他如皮疹、药物热、肝功能异常、恶心、呕吐等。 ［药物相互作用】心与齐多夫定或去胫肌昔联合应用，更昔洛韦AUC减少，而上述两药的AUC则增大。＠与丙磺舒联用，更昔洛韦的肾清除量明显减少。＠不宜与亚胺培南／西司他丁联用。与有可能抑制骨髓的药物联用可增大更昔洛韦的毒性。 【用法与注意事项】诱导治疗：静脉滴注Smg/kg（历时至少1小时），每12小时1次，连用14~21日（预防用药则为7~14日）。维持治疗：静脉滴注，Smg/k g，每日1次，每周用药7日；或6mg/kg，每日1次，每周用药5日。口服，每日l g，每日3次，与食物同服，可根据病情选择用其中之一。 脱甲酸钠(foscarnet, phosphonoformate, PFA) 芼记【体内过程】血浆蛋白结合率为14%~17%。按(5在6)mg/kg量滴注，每日3次，第一日cma,为573(213-1305)µmoVL, C'"'"为78(33-139)µmoVL。连用2周后cm.，变化不大，cmin则为llO(43~148)µmoVL。平均血浆清除率为(130丑4)ml/min或(178丑8)ml/min。 【药理作用与机制】腊甲酸钠为焦磷酸盐衍生物。本品可与病毒的RNA多聚酶的焦磷酸盐解离部位结合，因而抑制病毒生长；也可非竞争性地抑制反转录病毒。本品对水痉痀疹病毒，甲型流感、乙型肝炎、CMV、HIV等病毒均有抑制作用；本品对许多耐更昔洛韦的CMV毒株和耐阿昔洛韦的单纯疤疹和带状疤疹病毒株仍具抑制作用。 【临床应用及评价］本品主要用千：心免疫缺陷者（艾滋病或接受器官移植患者）合并CMV视网膜炎，疗效与更昔洛韦相仿。对更昔洛韦耐药的患者可采用賸甲酸钠与更昔洛韦联合治疗；但应注意本品不可与两性霉素B或环抱素合用，以免增加肾毒性。＠免疫缺陷者对阿昔洛韦耐药的皮肤黏膜单纯疤疹病毒感染。本品用千治疗视网膜炎以外的CMV感染，先天性或新生儿CMV感染或免疫功能正常患者的上述感染中的有效性和安全性尚未确立。 【不良反应与防治】心肾毒性是最主要的不良反应，患者可出现轻度蛋白尿、氮质血症；约50%患者可能出现急性肾小管坏死，结晶尿和间质性肾炎亦有报道。此外可有低血钙、高血钙症、血磷过高或过低及低钾血症等，故治疗过程中应密切随访肾功能和电解质；＠头痛、震颤、易激惹、幻觉、抽擂等神经系统症状；＠发热、恶心、呕吐、肝功能异常等。贫血、粒细胞减低亦可发生，但其引起的骨髓抑制程度通常较更昔洛韦轻。 【用法与注意事项】静脉滴注：初始剂量60mg/kg，每8小时一次，至少需l小时恒速滴入，用2~3周；剂量、给药间隔、连续应用时间需根据患者的肾功能与用药耐受程度予以调节，维持量为每日90-120mg/kg，静脉滴注2小时。肾功能不全者按肌酐清除率减量。 第三节抗肝炎病毒药物 病毒性肝炎有甲、乙、丙、丁和戊型等，甲型和戊型为潜伏期短的急性肝炎，一般可自愈，而乙型、丙型和丁型肝炎潜伏期长，往往演变为慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌。因此，它们是抗肝炎病毒药物的主要治疗对象。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。抗肝炎病毒药物主要包括干扰素(interferon, IFN)、核甘（酸）类似物(nucleoside/nucleotide analogues, NAs)以及抗丙型病毒性肝炎(HCV)的直接抗病毒药物（如ec tly acting antivirals, DAAs)。 干扰素(interferon, I FN) 干扰素是人体受各种诱导物刺激而产生的一类具有多种生物活性的糖蛋白，具有抗病毒、免疫调节及抗增殖等作用。IFN可分为a、B、'Y三种主要类型，分别为人白细胞干扰索(cx-IFN)、人成纤维细胞于扰素(f3-IFN)和人免疫细胞干扰素(-y-IFN)。IFN-a、-B主要与抗病毒作用有关。目前临床所用者大多为DNA基因重组的产物，如r-lFN-a-2b(intron A)、r-IFN-2a(roferon A)以及IFN-cx与聚乙二醇(Peg)的复合物聚乙二醇化干扰素(Peg-IFN),Peg-lFN由千分子量增加，清除率减慢，使IFN在体循环内停留时间明显延长，以提高抗病毒的效果。 【体内过程】肌内注射或皮下注射的吸收超过80%。其主要清除途径为肾脏分解代谢，胆汁分泌与肝脏代谢清除是次要途径。 【药理作用与机制】IFN并不直接进入宿主细胞损伤或抑制病毒，而是在细胞表面与特殊受体结合，导致产生20余种细胞蛋白，其中某些蛋白对不同病毒具特殊抑制作用。针对不同宿主细胞和不同病毒，IFN可通过阻止病毒进入宿主细胞、阻止其脱壳、mRNA的合成或甲基化、阻止病毒蛋白的翻译或病毒装配和释放等作用而抑制病毒生长繁殖。另一方面IFN还可作用于机体免疫系统，包括增加前炎性细胞因子的产生，增强（低浓度时）或抑制（高浓度时）抗体生成，增强NK细胞、巨噬细胞的M)，升i}活性，增强淋巴细胞和辅助细胞Fe受体表达等作用而有利于消除病毒的作用。但IFN亦可产生一些全身症状和由免疫反应引起的组织损伤。 【临床应用及评价］慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎。聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林仍是我国现阶段抗HCV治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV现症感染，同时无治疗禁忌证的患者。HBeAg阳性的乙型肝炎患者亦可选用a－干扰素治疗。 【药物相互作用］与安眠药或镇静剂合用，可增强本药对中枢神经系统的毒副作用，故合用时应谨慎；与齐多夫定合用，可增加贫血、粒细胞减少的血液学毒性；因本药可抑制肝细胞色素P450，故与苯巴比妥合用时可增加苯巴比妥的血药浓度；本药可降低茶碱的清除率，导致茶碱中毒（即恶心、呕吐、便秘、癫病发作）；用药期间接种活疫苗，被活疫苗感染的风险增加。 【不良反应与防治】流感样发热、寒战、全身不适、关节酸痛等，多见于用药初期，可逐渐减轻。以后可有乏力、纳差、体重减轻、肌肉酸痛、恶心、脱发、白细胞或血小板减少。长期应用可引起精神激动、抑郁、失眠、嗜睡、甲状腺功能异常，自身免疫病等。 核苦（酸）类似物(nucleoside/nucleotide analogues, NAs) 核甘类似物主要通过病毒产生的胸腺啼唗核昔激酶，使药物磷酸化为三磷酸核昔类似物，抑制病毒DNA多聚酶和反转录酶活性，并与核昔酸竞争性掺入病毒DNA链，终止DNA链延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。主要分为三类，L－核扞类：如拉米夫定、替比夫定；脱氧鸟昔类似物：如恩替卡韦；无环核昔磷酸盐化合物：如阿德福韦酷、替诺福韦酣。 拉米夫定(lamivudine, LAM) 【体内过程】口服后吸收良好，成人口服0. l g拉米夫定约1小时左右达血药峰浓度(C,nux)1. l~1. Sµg/ml，生物利用度为80%-85%，血浆蛋白结合率低。拉米夫定主要(>70%）以药物原形经肾脏清除，仅5%～10％被代谢成反式硫氧化物的衍生物，消除半衰期为5~7小时。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系。 【药理作用与机制】对乙型肝炎病毒(HBV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)有明显抑制作用。口服吸收后，在外周单核细胞和肝细胞内，经磷酸激酶作用，形成具有抗病毒作用的活性5'－三磷酸拉米夫定。后者通过竞争抑制作用，抑制HIV和HBV的反转录酶和HBV聚合酶，终止DNA链延长，从而阻止HBV和HIV的合成和复制。 【临床应用及评价］适用于伴有ALT升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者的治疗。艾滋病患者的抗病毒治疗中，拉米夫定亦可作为联合治疗的药物之一。【药物相互作用】由于本品的药物代谢和血浆蛋白结合率低，并主要以药物原形经肾脏清除，故与其他药物代谢物之间的潜在相互作用的发生率很低。 拉米夫定与具有相同排泄机制的三甲氧茉氨瞪唗(160mg)／磺胺甲嗯挫(800mg)同时服用后，可使拉米夫定的暴露量增加40%。但拉米夫定并不影响三甲氧节氨瞪唗／磺胺甲噫挫的药代动力学特性。所以除非患者有肾功能损伤，否则无须调整拉米夫定的用药剂量。 同时使用拉米夫定与－干扰素，二者之间无药代动力学的相互作用；临床上未观察到拉米夫定与常用的免疫抑制剂（如环抱需素A)之间明显的不良相互作用。但尚未对此进行正式的研究。同时使用拉米夫定和扎西他滨(zalcitab i ne)时，拉米夫定可能抑制后者在细胞内的磷酸化。因此建议，不要同时使用这两种药物。【不良反应与防治】不良反应较轻，常见的有上腹不适、头晕、乏力、口千、罕有皮疹。少数患者可有血小板减少，磷酸肌酸激酶增高，一般不需停药。 阿德福韦能(adefovi r dipivoxil, ADV) 【体内过程】文献报道健康志愿者与慢性乙肝患者服用阿德福韦酷的药代动力学相似。口服给第二十九童抗病毒药的临床应用药后，阿德福韦酷迅速地转化为阿德福韦。单剂口服阿德福韦酣的生物利用度约为59%，服用0.58~4.00小时（中值1.75小时）阿德福韦最大血药浓度(C,“ax)为(18.4士6.26)ng/ml。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为（7.48丑65)小时。阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄，轻度肾损害（肌酐清除率;:,:50ml/min)对阿德福韦酷的代谢影响不大。中度和重度肾损害患者（肌酐清除率<50ml/min)或肾病末期患者需进行血液透析和调整服药间隔。 【药理作用与机制】阿德福韦酷是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦为无环腺嗦呤核昔同系物，在细胞内被磷酸激酶转化为具有抗病毒活性的二磷酸盐，通过对天然底物二脱氧三磷酸腺甘的竞争作用，抑制HBV聚合酶（反转录酶）吸收及渗入到病毒DNA，终止DNA链的延长，从而抑制HBV的复制。对宿主DNA聚合酶O'.和'Y,有轻微的抑制作用。与拉米夫定无交叉耐药性。 ［临床应用及评价］适用千HBsAg和HBV DNA阳性，ALT增高的慢性乙肝患者，特别是对拉米夫定耐药的患者。 【药物相互作用】阿德福韦酷对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2, CYP2C9, CYP2C l9, CYP2D6及CYP3A4，但是尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外试验结果和阿德福韦的肾脏清除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物，由CYP450介导与其他药物之间发生相互作用的可能性很小。 10mg阿德福韦酷与其他经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酷或合用药物的血清浓度。 10mg阿德福韦酷和100mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特征都不改变。 【不良反应与防治】发生率低，一般较轻，常见的有乏力、头痛、腹痛、恶心、食欲缺乏等。在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血肌酐升高和血磷降低。 恩替卡韦(entecavir, ETV) 【体内过程】健康人群口服用药后，本品被迅速吸收，0.5-1.5小时达到峰浓度(cm.,)。每天给药一次，6～10天后可达稳态，累积量约为两倍。进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg恩替卡韦会明显影响药物的药代动力学参数，因此，本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。药物吸收后广泛分布于各组织，并可通过血脑屏障和胎盘屏障。血浆蛋白结合率为13%。在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末清除半衰期约需128-149小时。主要(62%-73%）以原形通过肾脏清除，肾清除率为360-471ml/min，且不依赖于给药剂量，这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤过和网状小管分泌。 【药理作用与机制］恩替卡韦为鸟嗦呤核昔类似物。在肝细胞内转化为恩替卡韦三磷酸盐，可以抑制HBV复制过程中三个环节，包括抑制DNA多聚酶的启动、前基因组到HBV DNA负链的反转录过程及HBV DNA正链合成过程。 【临床应用及评价】HBsAg和HBV DNA阳性的慢性乙肝患者，治疗前ALT增高者。【药物相互作用】体内外研究结果显示恩替卡韦不是细胞色素P4(CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。 由千恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度，要密切监测不良反应的发生。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、特诺福韦不会引起明显的药物相互作用。 【不良反应与防治】有头痛、腹痛、鼻炎、乏力、恶心、头晕、腹泻等，发生率多低千5%，大多为轻度或中度多数不良反应与药物治疗无关。 替比夫定(telb ivudine, LdT) 【体内过程】健康志愿者在服用1~4小时（中值为2小时）后，替比夫定最大血药浓度(cmux)为3.69土1.25µg/ml。每天一次600mg，连续给药5~7天后达到稳态浓度，药物半衰期为15小时。单剂量600mg服用时，食物不影响替比夫定的药代动力学。本品通过被动扩散的方式以原药的形式通过肾脏排出。 体外试验表明替比夫定与人血浆蛋白结合率低(3.3%），口服后，本品在血液中被血浆和血细胞分开，并迅速在周围组织中分布。 【药理作用与机制】替比夫定是D-胸腺瞪唗核昔的左旋对映体。此核昔类似物可抑制肝DNA病毒属中人乙肝病毒的复制。口服吸收后经细胞激酶的作用转化为活性形三磷酸替比夫定，后者可抑制HBV DNA聚合酶的活性，并掺入病毒DNA，导致DNA链合成终止，抑制HBV复制。替比夫定在体外试验和临床试验中均表现出强大抗病毒作用。 【临床应用及评价】适用千有病毒复制证据以及有血清转氨酶(ALT或AST)持续升高，或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎患者。 【药物相互作用】替比夫定通过肾小球滤过和肾小管被动扩散的方式经肾脏排泄，故与其他经肾小管分泌的药物发生相互作用的可能性很小。替比夫定与其他经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加替比夫定或合用药物的血清浓度。 【不良反应与防治】服用后不良反应较轻，常见的有头晕、头痛、乏力、恶心、腹泻、血肌酸磷酸激酶升高、咳嗽、流感。严重不良反应有：乳酸性酸中毒、肝肿大、脂肪、肌病、横纹肌溶解症。 替诺福韦脂(tenofovir disoproxil, TDF) 【体内过程】几乎不经胃肠道吸收，因此进行酣化，成盐，成为替诺福韦酣富马酸盐。替诺福韦酣具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，替诺福韦然后被转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。给药后l~2小时内替诺福韦达血药峰值。本品与食物同服时生物利用度可增大约40%。替诺福韦双磷酸盐的胞内半衰期约为10小时。本品和替诺福韦均不经CYP450酶系代谢，主要经肾小球过滤和主动小管转运系统排泄，约70%-80％以原形经尿液排出体外。 【药理作用与机制】替诺福韦酷为替诺福韦的前体药，是腺旮单磷酸的无环核昔酸类似物。口服后在体内首先水解产生替诺福韦，继而经细胞酶的作用磷酸化形成活性形二磷酸替诺福韦，后者可抑制HIV-1反转录酶，对哺乳类DNA聚合酶和线粒体DNA聚合酶亦有轻度抑制作用，对乙型肝炎病毒亦有抑制作用，可抑制HBV聚合酶，并可掺入到病毒DNA，终止DNA链的延长，抑制HBV DNA的合成。 ［临床应用及评价】替诺福韦酷为治疗成人HIV-1感染联合治疗的药物之一，也可用千治疗成人慢性乙型肝炎患者。 【药物相互作用］与富马酸替诺福韦二P比映酷同时给药，去轻肌酐缓释片或肠溶制剂(Videx, Videx EC)的最大血清浓度(Cm,x)和血浆浓度时间曲线下面积(AUC)显著升高，这种相互作用的机制尚不清楚。在体重＞60kg的成人中，与富马酸替诺福韦二P比味酷合用时去轻肌酐的剂量应当减至250mg。在体重<60kg的患者中，目前还没有去胫肌酐剂量调整建议的数据。联合给药时，富马酸替诺福韦二咄映酣和去胫肌酐肠溶剂可以在空腹状态或进食清淡食物(<400Kcal,20％脂肪）后服用。去胫肌酐缓释片与富马酸替诺福韦二咄吠酷应当在空腹状态时联合给药。接受联合用药的患者应当密切监测与去胫肌酐有关的不良事件。 富马酸替诺福韦二咄吠酷与能够导致肾功能减低或与肾小管主动清除竞争的药物合用时，可使替诺福韦和／或合用药物血药浓度增高。此类药物包括但不限于阿德福韦酉趴西多福韦、阿昔洛韦、万乃洛韦、更昔洛韦和颌更昔洛韦。 ［临床应用及评价】索非布韦作为组合抗病毒治疗方案的一个组分，与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用治疗慢性丙型肝炎病毒基因型1或4型患者（无肝硬化或代偿期肝硬化），与利巴韦林联用治疗HCV基因型2或3型患者（无肝硬化或代偿期肝硬化）。 ［药物相互作用］索非布韦是药物转运蛋白P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，与抑制P-gp（如利福平，圣约翰草）和（或）BCRP药物的共同给药可能增加索非布韦的血浆浓度。与卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、替拉那韦和利托那韦共同给药，会减低索菲布韦的浓度，降低索菲布韦的治疗作用，不建议共同给药。 ［不良反应与防治】索非布韦与胺稹酮联合使用时有严重的症状性心动过缓；索非布韦与利巴韦林联用观察到最常见不良事件（发生率至少20%）是疲乏和头痛；索非布韦与聚乙二醇千扰素C\'.和利巴韦林联用观察到最常见不良事件（发生率至少20%）是疲乏、头痛、恶心、失眠和贫血。 达卡他韦(dac l atasvir) 【体内过程】在HCV感染受试者多次口服达卡他韦，剂量范围从1mg至100mg每天1次，血浆峰浓度发生在给药后2小时内，末端消除半衰期范围从12~15小时。在健康受试者中单剂量口服给予25mg14C-Daclatasvir后，在粪中回收到88%（剂量的53％为原形）。在健康受试者中发现高脂肪高热量可降低达卡他韦的吸收。达卡他韦是CYP3A的底物，CYP3A4是其主要的代谢酶。 ［药理作用与机制】达卡他韦是一个丙型肝炎病毒(HCV)编码的非结构蛋白NSSA的抑制剂，结合至NSS A的N－端，抑制病毒RNA复制和病毒组装两方面。［临床应用及评价】达卡他韦是适用千与索非布韦联合（有或无利巴韦林）对慢性丙型病毒肝炎基因型1或3感染者的治疗。 【药物相互作用】达卡他韦是CYP3A的底物。因此，CYP3A的中度或强诱导剂可能减低达卡他韦的血浆水平和疗效。CYP3A的强抑制剂（如克拉霉素、伊曲康嗤、酮康嗤、利托那韦等）可能增加达卡他韦的血浆水平。达卡他韦还是一种P－糖蛋白转运蛋白(P-gp)、有机阴离子转运多肤(OATP)181和lB趴乳癌耐药性蛋白(BCRP)的抑制剂，可能增加P-gp、OATP1B l或1B3、或BCRP的底物的全身暴露，可能增加或延长后者的治疗作用或不良反应。另外，当与索非布韦和胺碟酮共同给药可出现严重症状性心动过缓。 ［不良反应与防治】达卡他韦与索非布韦和胺碳酮联合治疗时出现严重的症状性心动过缓；达卡他韦与索非布韦联用观察到最常见不良反应(~10%）是头痛和疲乏；达卡他韦、索非布韦和利巴韦林联用观察到最常见不良反应(~10%）是头痛、贫血、疲乏和恶心。 第四节抗艾滋病病毒药物 目前国际上共有六大类30余种抗反转录病毒药物（包括复合制剂）通过美国食品与药品管理局(FDA)认证，分别为核昔类反转录酶抑制剂(nucleoside/nucleotid e reverse transcriptase inh曲tors, NRTls)、非核甘类反转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptas e inh心tors, NNRTis)、蛋白酶抑制剂(p rotease inh心tors,Pls)、整合酶抑制剂(integrase inh曲tors)、融合抑制剂(fusion inh伽tors, Fls)及CCR5受体抑制剂。国内的抗反转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ARV)药物主要为前四类。 —、核昔类反转录酶抑制剂 齐多夫定(zidovudine, AZT) 本品是1987年美国FDA第一个批准上市的用千治疗艾滋病的核昔类药物，当时为首选药物。［体内过程】本品口服吸收迅速，服用胶褒，经过首过代谢，生物利用度为52%-75%。应用2.5mg/kg静脉滴注l小时后，血药浓度可达4-6µmoVL。凡＝1.61/kg，蛋白结合率约34%-38%。主要在肝脏内葡萄糖醋酸化为非活性物GAZT。口服t1/2为1小时，静脉滴注t112为l.1小时。约有14％药物通过肾小球滤过和肾小管主动渗透排泄入尿；代谢物有74％也由尿排出。 ［药理作用与机制］本品进入宿主细胞后，经过磷酸化，转化成活性形三磷酸齐多夫定，后者竞争性抑制HIV病毒的反转录酶的活性，作用千HIV病毒复制的早期，抑制病毒DNA的合成、运送和整合至宿主细胞核，从而抑制病毒的复制。长期应用易产生耐药性，机制为病毒的逆转录酶分子中某些氨基酸产生突变，致药物不能与之结合而起作用。 【临床应用及评价】本品现与其他抗HIV药物联合用于艾滋病的治疗。本品亦用千妊娠患者预防HIV的母婴传播，母婴传播的发生率自24.9％减少至7.8%。 【不良反应与防治】主要不良反应为骨髓抑制，患者可出现贫血、粒细胞减低，但对巨核细胞影响小。此外还可能有恶心、呕吐、腹泻、乏力、肌肉酸痛、发热、头痛、头晕、麻木、皮疹等。动物实验有致突变作用，妊娠期患者须充分权衡利弊后决定是否应用本品。 ［药物相互作用】与更昔洛韦同时给药可能会引起严重的中性粒细胞减少和贫血；与阿昔洛韦合用可引起严重嗜睡。与抑制葡糖节酸化作用的药物如丙磺舒、瓶康嗤、蔡普生、时1啋美辛合用会增加齐多夫定的骨髓毒性。肝微粒体酶诱导剂利福平可降低其血药浓度，克拉霉素则可减少齐多夫定的吸收。 【用法与注意事项】成人剂量300mg/次，2次／天；新生儿／婴幼儿剂量：2mg/kg,4次／天；儿童：160mg/m2体表面积，3次／天。骨髓抑制患者、有肝病危险因素者、肌病及肌炎患者长期使用本品时应慎用。用药期间应定期进行血液检查。进食高脂食物可降低本品的生物利用度。 司他夫定(stavudine, d4T) 【体内过程】本品口服吸收迅速，1小时后血药浓度达峰值。成人口服生物利用度(86.4土18.2)％，儿童口服生物利用度(76.9土31.7)％，与血浆蛋白结合很少。其体内代谢尚不明。约有40％经肾消除。消除半衰期为0.9~1.6小时，肾功能降低时消除半衰期相应延长。 【药理作用与机制】本品为胸腺瞪唗类似物，在体内经细胞酶的作用转变成三磷酸司他夫定，后者与三磷酸去氧胸腺啼唗竞争性抑制HIV反转录酶，从而抑制病毒的复制；并终止DNA链的延长而抑制病毒DNA的合成。此外三磷酸司他夫定尚可抑制宿主细胞的DNA多聚酶B和'Y,减少线粒体DNA的合成。 ［临床应用及评价］本品与其他抗HIV药物联合用千HIV-1感染者的治疗。 【不良反应与防治】主要不良反应为疼痛性周围神经病变，发生率15%-21%，患者出现肢端（手与脚）麻木、针刺感，停药后症状可缓解。骨髓抑制作用少见；其他不良反应有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胰腺炎（约1%)，以及失眠、发热、皮疹、躁狂、ALT增高等。 【药物相互作用】本品与去轻肌昔或轻基脉联用时，乳酸酸中毒、胰腺炎及严重脂肪肝发生风险可能增加。与利巴韦林合用，曾引起致死性或非致死性乳酸酸中毒。禁止与齐多夫定联用，后者可竞争性抑制本药的细胞内磷酸化，导致本药失效。 ［用法与注意事项】成人：体重~60kg者，口服一次40mg，一日2次（相隔12小时）；体重<60kg者，一次30mg，一日2次。儿童：体重乏30kg者，按成人剂量；体重<30kg者，一次lmg/kg，一日2次。肾功能低下者，需根据其肌酐清除率调整剂量。注意事项：有外周神经病变危险因素的患者、肝肾功能不全患者胰腺炎病史患者慎用；用药期间监测血象、凝血酶原时间、肝肾功能；治疗中发生如手足庥木刺痛症状，应立即停药，症状消退后可考虑再次用药，如再发生上述症状，则应完全停药。 拉米夫定(lamivudine,3TC) 本品是在我国和全球被批准治疗慢性乙型病毒性肝炎的第一个口服药，能有效治疗HBV感染，\(ITfQ?}也被用于HIV感染的治疗。 【体内过程］口服后吸收迅速，生物利用度为80%，血浆半衰期平均为9小时，70％以原形从尿中排出。约有5％被代谢为无活性的反式亚砚代谢物。其三磷酸代谢物在感染HBV细胞内的半衰期平均为17~l9小时，而在HIV感染细胞中的半衰期平均为10.5-15.5小时。 【药理作用与机制】拉米夫定是胞啼唗核背的类似物，被宿主细胞活化为三磷酸代谢物后，可选择性抑制HIV的逆转录酶和HBV的DNA聚合酶，因此对HIV和HBV均具有抗病毒活性。 ［临床应用及评价】本品对齐多夫定耐药的HIV也有活性，其细胞毒性低于齐多夫定。 单用拉米夫定治疗HIV感染易产生抗药性，且与齐多夫定、去轻肌甘等交叉耐药。本品与齐多夫定联合应用的临床研究证实患者经治疗后血中病毒量显著减少、CD4细胞计数增加，其疗效优于其他联合治疗方案，且作用可持续达2年之久。故主要与齐多夫定合用。 【不良反应与防治］不良反应少见，与齐多夫定联合治疗中出现的不良反应多数由于后者所引起。本品不良反应有头痛、不适、恶心、呕吐、腹泻、发热、乏力、肌肉酸痛等。此外可有眩晕、失眠、皮疹、脱发、麻木等。实验检查有白细胞减少、贫血、儿童患者中胰腺炎的发生率可达15%。 【药物相互作用】本品可使齐多夫定的血药浓度增加13%，血药峰浓度升高约28%，但生物利用度无显著变化。本品可抑制扎西他滨在细胞内的磷酸化，故不宜合用。 【用法与注意事项】成人：慢性乙型肝炎，1日1次，100mg口服；HIV感染，推荐剂量一次150mg,一日2次，或一次300mg，一日1次。哺乳期妇女慎用，严重肝肿大、乳酸性酸中毒者慎用；肌酐清除率<30叫／min者不宜使用；用药期间应定期做肝、肾功能检查及全血细胞计数。 阿巴卡韦(abacavir, ABC) ［体内过程］本品口服吸收迅速，片剂绝对生物利用度约83%。血浆蛋白结合率约50%。表观分布容积0.861/kg。主要分布千血管外部位。主要由醇脱氢酶代谢为无活性的狻基化合物。对P450无抑制作用。大部分由尿、少量由粪(16%）排泄。t l/2为15~2小时。静脉注射后的消除率为每小时0.81/kg。 【药理作用与机制】本品为新的碳环2'－脱氧鸟昔核昔类药，在体内经细胞酶的作用转变为活性代谢物三磷酸阿巴卡韦，抑制HIV反转录酶。竞争性抑制2'－脱氧鸟昔三磷酸酣(dGTP)结合进入核酸链以及通过阻止新碱基的加入而有效终止DNA链的合成。本品具有显著的抗HIV-1活性。 ［临床应用及评价】本品可与其他抗反转录病毒药联合用于HIV-1感染。患者用药后可见CD4计数增加，病毒RNA拷贝数下降。疗程中曾发现HIV反转录酶的编码基因发生点突变，导致病毒对本品的敏感性下降。 【不良反应与防治】严重并可能导致死亡的过敏反应约见于5％的服药者，表现为高热、皮疹、乏力恶心、呕吐腹泻等胃肠道症状、关节痛、咳嗽、气急等。实验检查可见肝功能异常、淋巴细胞减少、肌酸激酶增高。多数发生在开始服药的6周内。一旦出现发热、皮疹等可疑过敏反应时应立即停药，并且今后不再应用本品。其他不良反应有乏力、恶心、呕吐、腹泻、头痛等。偶见乳酸性酸中毒，可能合并脂肪变性。 【药物相互作用】本品与其他核背类反转录酶抑制剂及奈韦拉平、阿帕那韦等联合时有协同抗HIV的作用。与乙醇合用可使本品的AUC增加41%, t112延长26%。本品与利巴韦林合用，可致乳酸性酸中毒。［用法与注意事项］与其他抗反转录酶药物合用。成人：一次300mg，一日2次。3月龄至16岁儿童：一次8mg/kg，一日2次。65岁以上老年患者慎用。妊娠期妇女和哺乳期妇女需权衡利弊。 替诺福韦(tenofovir) 芼记是新型核甘酸类反转录酶抑制药，有抗HIV-1和乙型肝炎病毒活性，该药几乎不经胃肠道吸收，因此进行酣化、成盐，制成前药替诺福韦酣富马酸盐(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)用于临床。该药于2001年被美国FDA批准用千治疗HIV感染，2008年被美国FDA和欧盟批准用于治疗成人HBV的感染。 【体内过程】替诺福韦酣具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，替诺福韦被转变为活性代谢产物替诺福韦双腊酸盐。给药l~2小时内替诺福韦达血药浓度峰值。替诺福韦双腊酸盐的胞内半衰期约10小时，故一日给药1次即可。本品主要经肾小球滤过和肾小管主动转运系统排泄，70%-80％以原形经尿液排出。 【药理作用与机制】替诺福韦酷的活性成分替诺福韦双腊酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，导致DNA链合成中断。 【临床应用及评价】本品抗病毒活性强而持久，靶点选择性高，很少发生耐药性。临床可单用替诺福韦治疗未使用过任何药物的HIV-1患者（首次治疗），亦可和其他反转录酶抑制剂联合用千HIVl感染、乙肝的治疗。 ［不良反应与防治】常见不良反应有乏力、头痛、恶心、呕吐、胃肠胀气，其他不良反应包括骨质疏松、骨密度下降（发生率约28%）、严重肾功能不良事件（发生率约0.5%）、Fanconi综合征（发生率<0.1%）。HBV合并HIV感染者停用TDF时有可能出现肝炎的急性加重。【用法与注意事项】抗HIV：用于首次治疗患者，成年人一次300mg，一日1次口服。 恩曲他滨(emtricitabine, FTC) 本品是替诺福韦的同类新药，于2003年由美国FDA批准在美国上市。 【体内过程】口服吸收良好，吸收迅速，分布广泛，给药l~2小时后血浆药物浓度达峰值，生物利用度为93%。主要以原形经肾脏排泄，同时通过肾小球滤过和肾小管主动分泌，半衰期为8~10小时。可空腹服用或与食物同服，与食物同服时其AUG不变，Cmax下降。 【药理作用与机制】本品对HIV-1和乙型肝炎病毒(HBV)有良好的抑制作用，对哺乳动物DNA聚合酶a、B、e和线粒体DNA聚合酶丫的抑制活性弱。体外实验中，本药对HIV-1的50％抑制浓度为10-20nmoVL（是拉米夫定的4~10倍），对HBV的50％抑制浓度为10-40nmoVL。抗HIV-1的机制是通过体内多步磷酸化，形成活性三磷酸酣，竞争性地抑制HIV-1反转录酶；同时与天然5－磷酸胞啥唗竞争，渗入到病毒DNA合成的过程中，导致DNA链合成中断。 【临床应用及评价】本品适用于与其他抗反转录病毒药物联合用于成人HIV感染的治疗。【不良反应与防治】最常见不良反应包括轻至中度的头痛、腹泻、恶心和皮疹，约1％的患者因上述反应终止服药。【用法与注意事项］成年人每日200mg。儿童口服每日6mg/kg。 齐多夫定＋拉米夫定(combivir) 本品为齐多夫定与拉米夫定的复方制剂，每片薄膜片含齐多夫定300mg，拉米夫定150mg。齐多夫定与拉米夫定均为核昔类反转录酶抑制剂，两者联合有协同抗病毒作用。本品与其他抗HIV药物联合用千治疗HIV感染。不良反应参见齐多夫定和拉米夫定章节。 阿巴卡韦＋齐多夫定＋拉米夫定(trizivir) 本品为阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定三种核昔类抗反转录病毒药的复方制剂，每片含量为：阿巴卡韦300mg，齐多夫定300mg，拉米夫定150mg，供口服。三者的抗HIV作用和作用机制参见各有关章节。本复方制剂可单独或与其他抗反转录病毒药物联合用于HIV感染的治疗。不良反应参见阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定章节。＼配所＠二、非核苦类反转录酶抑制剂本品是1996年6月上市的第一个HIV-1非核甘类反转录酶抑制剂。 ［体内过程】口服吸收迅速，绝对生物利用度超过90%。给药后2~4小时达血药浓度峰值。体内分布广泛，可通过血－脑脊液屏障及胎盘屏障，可进入乳汁。血浆蛋白结合率50%-60%。经肝药酶P450代谢后，80％以上的代谢物经尿液排泄，10％经粪便排泄。消除半衰期平均为40小时。 【药理作用与机制】在体内能直接、特异性地与HIV-1的反转录酶结合，并阻断此酶的催化部位抑制依赖RNA和依赖DNA的DNA多聚酶活性。本品不与三磷酸核昔产生竞争。本品对HIV-2反转录酶及人类DNA多聚酶无活性。 ［临床应用及评价】因本品诱导产生耐药株的速度很快，具有交叉耐药性，因而不应单独使用，应与其他抗HIV-1药物联合适用于治疗HIV-1感染。本品可单独用于预防HIV-1母婴传播。 【不良反应与防治】最常见的不良反应为皮疹和肝功能异常，其他常见的不良反应有恶心、疲劳、发热、头痛、嗜睡、呕吐、腹泻、腹痛和肌痛。出现严重的或可致命性的皮疹后、重症肝炎或肝功能不全时，应终身停用本药。 【药物相互作用】本品可诱导P4503A代谢酶，可使酮康嗤、美沙酮等的血药浓度降低。与利福平类药物合用时应监测血药浓度。与西咪替丁、大环内酣类药物同用，可明显抑制本品胫化代谢，升高本品血药浓度。 【用法与注意事项】单独用药预防母婴传播，孕妇分挽期间先200mg，每天一次，用药14天后，改为200mg，每天2次口服。新生儿用药2mg/kg，每天一次，可防止婴儿感染。本品主要在肝代谢，并由肾排泄，肝、肾功能低下者慎用；用药期间应监测肝功能。 依非韦仑(efavirenz, EFV) ［药理作用与机制】药理作用同奈韦拉平。【临床应用及评价】本品与其他NNRTI之间存在交叉耐药。本品适用千HIV-1感染者的抗病毒联合治疗。 【不良反应与防治】本品耐受性一般良好，最常见的不良反应为皮疹、恶心、眩晕、腹泻、头痛、失眠、乏力和注意力降低。需予以关注的不良反应为皮疹（发生率26%，其中18％被认为与治疗有关，严重皮疹不超过1%）和神经系统症状（中重度神经系统症状发生率19.4%，其中2.0%为重度症状）。 【用法与注意事项】每日600mg，空腹口服，睡前空腹服用较好。 依曲韦林(etravirine, ETV) 本品是2008年1月上市的高活性NNRTI新药，对NNRTI耐药的HIV-1病毒还有抗病毒活性。【药理作用与机制］通过结合反转录酶，阻断RNA依赖性和DNA依赖性DNA多聚酶活性，抑制HIV-1复制，而发挥作用。其抗病毒活性不需要细胞内磷酸化。 【临床应用及评价】与其他抗反转录病毒药合用，治疗有病毒复制证据和对NNRTI及其他抗反转录病毒药物抵抗的HIV-1病毒株感染。依曲韦林可与其他抗反转录病毒药物联合应用于经抗反转录病毒药物治疗后出现耐药的成年HIV-1感染患者。 【不良反应与防治】常见的不良反应为皮疹，程度多为轻中度。其他不良反应包括腹泻、恶心、腹痛、呕吐、疲劳、手、足感觉异常、头痛、尿量改变或黑尿、眼睛或皮肤黄染、精神或情绪改变（如神经质或意识错乱）、癫病发作和高血压等。 【用法与注意事项】每次200mg，每日2次，饭后服用。 利匹韦林(rilpivirine, RPV) 本品是第二代非核昔类逆转录酶抑制剂，于2011年5月由美国FDA批准上市。 【药理作用与机制】阻止HIV病毒复制，从而降低血液中HIV病毒载量。 【临床应用及评价】与其他抗逆转录病毒药物联用治疗HIV-1感染，主要适用于之前未曾接受过药物治疗的成人HIV感染者。［不良反应与防治】包括皮疹（中等强度以上;::::2级的发生率3%）、头痛、抑郁类、失眠、肝脏毒性等。【用法与注意事项】本品每次25mg，每日一次服药，与食物同服。 三、蛋白酶抑制剂 近年来HIV蛋白酶已成为抗HIV药物的另一作用靶位。抑制HIV蛋白酶可导致生成无感染性的不成熟病毒粒子，因而抑制病毒复制。蛋白酶有第一代的沙奎那韦(saq uinavir)、讳地那韦(indinavi r)、利托那韦(ri ton a vir)、奈非那韦(nelfinavir)和第二代的洛匹那韦(lopinavir)、阿扎那韦(atazanavir)替拉那韦(tipranavir)和达茹那韦(darunavir)等药物。第一代蛋白酶抑制药生物利用度低，有明显的毒副作用，容易产生耐药性。第二代蛋白酶抑制药针对耐药性而设计，对目前第一代蛋白酶抑制药耐受的HIV-1病毒株仍然保持敏感性。临床使用中蛋白酶抑制剂需与其他抗艾滋病药物联合使用，即所谓的鸡尾酒疗法。 利托那韦(ritonavir, RTV) 【体内过程】口服吸收良好，动物实验得出其生物利用度约60%-80%。食物可影响其吸收。分布容积约0.41/kg，蛋白结合率为98%-99%。主要经肝脏代谢，其主要代谢产物具有抗病毒活性。tl/2约3~4小时，儿童的稳态消除率比成人快1.5倍。主要通过粪便和尿液排泄，分别为86.4%和11.3%。 【药理作用与机制】本品系合成的HIV-1和HIV-2蛋白酶抑制药。可抑制病毒gag-pol多蛋白前体裂解为功能蛋白，而形成无感染活性的病毒颗粒。［临床应用及评价】利托那韦与其他抗反转录病毒药物合用，用于治疗HIV感染。用药后可减少AIDS相关并发症的发生、降低病死率。 【不良反应与防治】不良反应以全身乏力、不适等全身症状较多见。其他尚有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状。头晕、头痛、失眠、口唇及周围神经麻木或感觉异常等神经系统症状。皮疹等过敏表现。肝功能异常、高脂血症、贫血、中性粒细胞减少等。 【药物相互作用】在体外细胞培养中，利托那韦与齐多夫定、去轻肌甘联合，对抑制HIV-1呈相加作用。蛋白酶编码基因的突变，可导致病毒对本品的耐药，本品与其他蛋白酶抑制剂呈部分交叉耐药。与颌康挫合用，可使本品生物利用度增加。本品可使苗地那韦血药浓度升高。 【用法与注意事项】口服：成入初始剂量一次300mg，一日2次，之后每2~3日每次用量增加100mg，直至达推荐剂量每次600mg，一日2次。2岁以上儿童，初始剂量一次250mg/m2，一日2次，之后每2~3日每次用量增加50mg/m2，直至达推荐剂量每次400mg/m2，一日2次。最大剂量不超过每次600mg，一日2次。 苟地那韦(indinavir, IDV) 【药理作用与机制】本品可使病毒许多蛋白不能裂解为功能蛋白，而形成无感染性的病毒颗粒。 对HIV包括实验室病毒株及临床分离株（包括对核昔类及非核背类HIV反转录酶抑制剂耐药株）均具抗病毒活性。［临床应用及评价】与其他抗反转录病毒药物联合，用于HIV感染的治疗。【不良反应与防治】肾结石，发生率为3.1%-9.3%，其中少数患者需停药。用药期间多饮水可预防或减少其发生。无症状性高胆红素血症见千10％用药患者，少部分同时有转氨酶上升、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道反应。头痛、失眠等神经症状，皮疹等过敏症状。 【药物相互作用】苗地那韦与齐多夫定、去轻肌昔具协同抗病毒作用。对本品耐药的病毒株常对利托那韦交叉耐药，但其中对沙奎那韦耐药者不足50%。本品可通过抑制CYP3A4而使特非那定、西沙比利、阿司咪嗤、三嗤仑、咪达嗤仑、匹莫齐特或麦角衍生物的血药浓度增高，引起严重的甚至危及生命的不良反应，故不能与上述药物同时服用。本品与去胫肌甘合用时，应在空腹时至少间隔1小时分开服用。对CYP3A4诱导作用弱于利福平的其他药物，如苯巴比妥、苯妥英、卡马西平和地塞米松，与苗地那韦合用时应谨慎，可能降低讳地那韦的血浆浓度。 【用法与注意事项】推荐的开始剂量为800mg，每8小时口服一次。与利福布汀联合治疗建议将利福布汀剂量减半，而本药剂量增加至每8小时l g。与酮康嗤合用，本药剂量应减少至每8小时600mg。肝功能不全者剂量应减至每8小时600mg。3岁以上（可口服胶弱的儿童）：本品的推荐剂量为每8小时口服500mg/m2。儿童剂量不能超过成人剂量（即每8小时800mg)。本品不可与食物同服，宜在餐前1小时或餐后2小时用水送服。肝功能不全患者、妊娠及哺乳期妇女慎用。患者应注意摄取足够的水量，建议患者在24小时期间至少饮用l. SL液体。如果出现肾结石的症状和体征，可考虑暂停或中断治疗。如发生急性溶血性贫血，应实施相应的治疗，包括中断使用本药。 阿扎那韦(atazanavi r, ATV) 【药理作用与机制］本品是一种氮杂肤类HIV-1蛋白酶抑制剂。作用机制是选择性抑制HIV-1感染细胞中病毒Gag和Gag-Pol多聚蛋白的特定加工过程，从而阻断成熟病毒的形成。 【不良反应与防治】常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻、腹痛、皮疹、发热、失眠、眩晕、抑郁、肌痛、黄疽，可诱发糖尿病和血糖升高，对血液病患者可能会增加出血倾向，可使心电图显示P-R间期延长，黄疽发生率与剂量相关。 【用法与注意事项】本品与食物同时服用可增加生物利用度，避免与抑酸剂同时服用。 达茹那韦(da ru navir, ORV) 【药理作用与机制］选择性抑制感染细胞内的编码Gag-Pol多聚蛋白前体分裂，继而抑制形成成熟的病毒颗粒。达茹那韦与HIV的蛋白酶发生作用，对于蛋白酶抑制剂发生多重耐药突变的经治患者，达茹那韦仍可能发挥有效抗病毒作用。 【临床应用及评价】达茹那韦被美国健康与人类服务部(DHHS)推荐可以用于治疗初治患者及经治成年患者。达茹那韦适用千与小剂量利托那韦治疗其他抗HIV药治疗无效的成人HIV感染。临床试验数据显示达茹那韦的抗病毒效力优于洛匹那韦／利托那韦及其他蛋白酶抑制剂，2008年10月被FDA批准用于初治患者抗HIV治疗。 【不良反应与防治】常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便秘等胃肠道反应。少数患者可能发生严重的皮疹，如Stevens-Johnson综合征也曾被报道。临床研究中0.3％的患者因为皮疹停药。肝脏损伤，血脂升高，升高血糖，可能引起脂肪分布异常综合征。其他较为少见的不良反应包括药物超敏反应、血管性水肿、荨麻疹。 替拉那韦(tip ranavir, TPV) 【药理作用与机制］本品能够抑制HIV感染细胞中病毒Gag及Gag-Pol多聚蛋白的加工过程，从笔记而可以阻止成熟病毒体的形成。从理论上说，替拉那韦的非肤类结构在与耐药的HIV蛋白酶变异体第二十九章抗病毒药的临床应用427结合时更具有灵活性，而且也有利千延缓HIV耐药性产生的速度，可用千抑制对其他蛋白酶抑制剂产生耐药的HIV病毒的复制。 ［临床应用及评价】本品可用于治疗对其他蛋白酶抑制剂产生耐药的患者。 【不良反应与防治】本品与利托那韦联用可引起糖尿病、既往糖尿病恶化、高糖血症及高脂血症，支气管炎、咳嗽，虚弱、疲劳、头痛、失眠。大剂量使用本药可出现眩晕、情绪变化、思维不集中和思考（或运动）减慢抑郁、肝功能损害、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、轻至中度皮疹（包括风疹、斑丘疹）和潜在的光敏性。有关节痛或僵硬的报道。 洛匹那韦／利托那韦(lopinavir/ritonavir, LPV/RTV, Kaletra) 【药理作用与机制】本品为洛匹那韦与利托那韦的复方制剂，利托那韦可抑制肝脏细胞色素CYP3A酶对洛匹那韦的代谢而使后者的血浓度增高。洛匹那韦与利托那韦均可抑制病毒gag-pol多蛋白前体裂解为功能蛋白，形成无感染活性的病毒颗粒。 【临床应用及评价】本品与其他HIV蛋白酶抑制剂之间可能有交叉耐药。本品可与其他抗反转录病毒药联合治疗HIV感染。 【不良反应与防治】常见的不良反应有腹泻，大多轻中度，此外可有乏力、恶心、呕吐、无力、胸痛、失眠、皮疹、发热、心悸、气急等。实验检查可有血糖升高、肝酶升高、-y GT升高、胆固醇及三酰甘油升高、中性粒细胞减少等。 四、整合酶抑制剂 拉替拉韦(raltegravir, RAL) 是2007年10月美国FDA批准上市的第一个HIV整合酶抑制药（国内已上市）。 【体内过程】口服吸收迅速，t112为7~12小时，重复多次给药，2天达稳态血药浓度。 【药理作用与机制l对HIV病毒整合酶有很强的抑制活性，通过抑制整合酶的催化活性，防止未整合的单链HIV-DNA共价插入宿主细胞的基因内，阻止前病毒的产生，从而抑制病毒复制。【临床应用及评价l本品与其他敏感抗反转录病毒药物联合使用，适用于对多种抗反转录病毒药物耐药的HIV-1感染的成年患者。本品长期疗效较好，但抗耐药性较低。 ［不良反应与防治】与其他抗HIV感染药物合用可能出现腹泻、恶心、疲倦、头痛和皮肤痛痒，其他报道的不良反应包括便秘、气胀、出汗和发热。偶有肝功能异常，对轻中度肝肾功能不全的患者无需调整剂量。药物相互作用较少。也有引起肌病和横纹肌溶解的报道，故对肌病患者需慎用。 ［用法与注意事项l每次400mg，每日2次；与利福平合用时，800mg，每日2次。服药与进食无关。 艾替拉韦(elvitegravir, ELV) 于2012年由美国FDA批准上市，是HIV-1整合酶链转移抑制剂，化学结构为哇诺酮类。（国内未上市） 【药理作用与机制】本品具有良好的耐受性，可对病毒产生快速和持续的抑制作用。临床试验表明：艾替拉韦、科比司特(cobicistat)、恩曲他滨、富马酸替诺福韦醋的四药复方制剂司奇博德对病毒有抑制作用，可与标准治疗方案的依非韦伦、恩曲他滨、富马酸替诺福韦酣的复方制剂等效，而其中枢神经系统和精神方面的不良事件发生率降低。其中，cobicistat为一种新型的能改善抗HIV药物药动学参数，从而提高药效的增效剂。它本身无抗HIV活性，通过抑制肝药酶CYP3A活性，降低药物代谢而提高抗HIV药物的血药浓度。 ［临床应用及评价］艾替拉韦复方片剂用千初治及复治HIV感染，每日一次。 多替拉韦(dolutegravir, DTG) 于2013年由美国FDA批准上市，是新一代整合酶抑制剂。（国内已上市）［临床应用及评价】本品用于成年，年龄12岁以上和体重至少40kg的儿童，与其他抗反转录病毒药联用为HIV感染的治疗。能够快速降低病毒载量，无需合并使用科比司特，交叉耐药性较少。 【药物相互作用】目前研究表明，此药由尿昔二磷酸葡萄糖昔转移酶lA l(UGTIA I)代谢灭活，因此与其他药物的相互作用较多，但可通过临床调整剂量来降低药物间的相互作用。禁止与抗心律失常药多非利特合用。 五、融合抑制剂 恩夫韦地(enfuv吓de) ［药理作用与机制】为HIV-1跨膜融合蛋白gp41内高度保守序列衍生而来的一种合成肤类物质，对不同辅助受体的HIV-1亚型株都有很强的抑制活性。对HIV-2的复制无影响。恩夫韦地能与HIV-1病毒转膜糖蛋白gp41亚单位的HRl相结合，阻止病毒膜和宿主靶细胞膜融合，阻断病毒入侵宿主细胞而阻止感染。 【临床应用及评价】用千HIV感染，推荐用于抢救治疗。皮下给药32周可明显降低患者HIVRNA病毒载量，增加CD4细胞数目。对用其他抗HIV药治疗24周后的患者，再联用恩夫韦地，可获得更为明显的疗效。 【不良反应与防治】可有失眠、焦虑、周围神经病变、疲乏，也可产生抑郁，以及食欲缺乏、胰腺炎、腹泻、恶心等。有报道可引起嗜酸性粒细胞增多，中性粒细胞、血小板减少，引起肾功能不全及肾衰竭。皮肤注射部位反应发生率高达98%，包括疼痛、红斑、硬结、结节、痪肿等，宜选择上臂、大腿前面腹部等健康部位依次轮流注射。已发生注射反应的部位不可再次给药。 【用法与注意事项】每次90mg，每日2次，上臂、前大腿、腹部皮下注射。与进食无关。肝肾功能不全者慎用。 六、CCR5受体抑制剂 马拉韦罗(maraviroc) 【药理作用与机制】本品对C CR5受体的HIV-I病毒株有强抗病毒作用。可阻断HIV-1的gp120与T细胞的CCR5受体结合，阻止病毒膜与细胞膜融合，使病毒不能进入CD4细胞，防止感染。［临床应用及评价】马拉韦罗作为抗HIV-I联合化疗的药物之一，适用于对其他抗HIV药物耐受而且是以CCR5作为入侵靶细胞的辅助受体的病毒株感染。【不良反应与防治】常见的不良反应有咳嗽、发烧、上呼吸道感染、腹痛、腹泻、头晕和皮疹等。偶有肝功能异常。 复习思考题 1简述抗病毒药物的分类及特点。2.简述抗病毒药物的作用机制。 3.举例说明抗病毒药物的耐药特点。 4.试述抗HIV病毒药物的分类。 参考文献 芼记1.汪复，张婴元．实用抗感染治疗学．2版北京：人民卫生出版社，2012第二十九章抗病毒药的临床应用4292. Aoki Fy, Hayden FG, Dolin R. Antiviral drugs(o ther than antiretrovirals)in Mandell, Douglas, and Bennett's. Princ i一pies and practice of infections diseases.7th ed. Philadelphia:Elsev ier Churchill Livingstone,20103. Hammer SM, Eron JJ Jr, Reiss P, el al. Antiretroviral treatment of adult HIV infection:2008recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA,2008,300(5):555-5704中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南(2015年版）中国肝脏病杂志，5中华医学会感染病学分会艾滋病学组艾滋病诊疗指南第三版(2015年版）．中华临床感染病杂志，2015,86中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会丙型肝炎防治指南(2015年版）．中国肝脏病杂志，2015,7(3):19-357中国疾病预防控制中心，性病艾滋病预防控制中心国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册4版．北京：人民卫生出版社，20168. Giinthard HF, Saag MS, Benson CA, el al. AnlireLI·oviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in Adults:2016Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA,2016,316(2):191-210. 9.杨宝峰，陈建国药理学3版．北京：人民卫生出版社，201510.朱依淳，殷明．药理学8版北京：人民卫生出版社，2016II陈新谦，金有豫，汤光新编药物学17版北京：人民卫生出版社，2016（文爱东） 第三十章抗恶性肿瘤 化学治疗、手术治疗和放射治疗并称为临床上治疗恶性肿瘤的三大重要手段。传统抗恶性肿瘤药根据其作用机制主要可分为：心干扰核酸代谢的药物；＠直接影响和破坏DNA功能的药物；＠抑制蛋白质合成的药物；＠影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物。由千大多数抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性较低，所以在临床应用时易引起种种毒副反应。另外，耐药性也是抗恶性肿瘤药临床应用时常遇到的问题。近二十年来，针对肿瘤发生过程中的关键调控信号分子为靶点的靶向药物取得了重要进展。以分子靶向药物为基础的生物治疗已成为临床治疗肿瘤的重要手段。 第一节概述 恶性肿瘤治疗药物近年来发展迅速，目前临床上常用的抗肿瘤药根据其化学结构和来源可分为：烧化剂、抗代谢物、抗生素、植物药、激素和杂类等六类。在本章节中，主要根据抗肿瘤药的作用机制将其分成干扰核酸代谢的药物、直接影响和破坏DNA功能的药物、干扰转录过程的药物、抑制蛋白质合成的药物、以及生物治疗药物等五类。 近年来，对肿瘤细胞的分子生物学和群体动力学进的深入研究，为临床上制定安全有效的治疗方案提供了理论依据。肿瘤细胞主要由增殖细胞群和非增殖细胞群（静止期细胞G。期）组成。肿瘤细胞增殖周期可分为：心合成前期(G I);@DNA合成期(S)，对干扰核酸合成的药物较敏感；＠合成后期（也）；＠有丝分裂期(M)，对长春新碱，秋水仙碱类及鬼臼碱类敏感。一般将这些作用千增殖周期某一时期的药物称为周期特异性药物(cell circle-specific agents, CCSA)。该类药物对癌细胞的作用慢而弱，需要一定的时间才能发挥其杀伤作用。因此，在浓度(C)和用药时间(T)的关系中，T是主要因素，临床上以缓慢滴注、肌注或口服为宜。而烧化剂、烧化剂类似物如金属离子络合物以及抗肿瘤抗生素可直接影响和破坏DNA的功能，因而对整个细胞周期中的细胞均有杀伤作用，称为周期非特异性药物(cell circle-nonspecific agents, CCNSA)。该类药物对癌细胞的作用快而强，能迅速杀死癌细胞，在浓度(C)和用药时间(T)的关系中，C是主要因素，临床上以静脉推注为宜。 第二节常用抗肿瘤药的作用与特点—、干扰核酸代谢的药物这类药物主要通过干扰核酸代谢而影响DNA合成，进而抑制或杀伤癌细胞。它们的化学结构大多数与核酸代谢物（如叶酸、嗦呤碱、啥唗碱）相类似，而与相应的代谢酶产生竞争，或以伪代谢物身份参与到代谢过程中，从而千扰正常细胞代谢过程，抑制核酸的合成。核酸代谢越旺盛的细胞，对该类药物越敏感。从细胞增殖周期看，细胞在S期合成代谢最旺盛，故这类药物主要作用于S期。但造血细胞、胃肠道粘膜上皮细胞及肝脏等正常组织的核酸代谢也比较旺盛，所以也会受到这类药物影响。因此，用药过程中要密切注意血象，对千严重贫血、肝功能障碍患者要慎用。 （一）二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（氨甲蝶呤，methotraxete, MTX) 【药理作用】本品的化学结构与叶酸相似，可与二氢叶酸还原酶形成不可逆的、强大而持久的结合，从而产生竞争性抑制作用，抑制四氢叶酸生成，干扰体内一碳基团的代谢，最终抑制DNA的合成。因此，此药选择性地作用于细胞增殖周期中的DNA合成期(S期），故对千增殖比率较高的肿瘤（如白血病）作用较强。近来也有人认为它还作用于细胞增殖周期中Gl/S期。 【药动学】口服时，小剂量(O. I mg/kg)吸收较好，大剂量(lOmg/kg)吸收较不完全。MTX不易通过血脑屏障，治疗脑部肿瘤时，需鞘内注射。吸收后有50％与血浆蛋白结合，故若与蛋白结合率高的药物同时应用时可增加疗效，但亦增加毒性。本品在体内基本不代谢，大部分在肾清除，约90％在用药后48小时以原形由尿排出。 【临床应用】心急性白血病：对于急性淋巴性白血病和急性粒细胞性白血病均有良好疗效，对儿童急性淋巴性白血病的疗效尤佳，对千成人白血病疗效有限，可用千白血病脑膜炎的预防；＠绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎：疗效较为突出，对于早期诊断的患者疗效可高达90%；＠骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：大剂量有一定疗效；＠头颈部肿瘤：以口腔、口咽癌疗效最好，其次是喉癌，鼻咽癌疗效较差，常以动脉插管滴注给药。 【用法与用量】心急性白血病：口服每日0. lmg/kg，也可肌注或静注给药。一般有效疗程的安全剂量为50-150mg，此总剂量视骨髓情况和血象而定。脑膜白血病或中枢神经系统肿瘤：鞘内注射5~l0mg/日，每周l~2次。＠绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎：成人一般l0~30mg/日，每日一次，口服或肌内注射给药，5日为一个疗程。亦可以10~20mg/日静脉滴注（加千5％葡萄糖溶液500ml中于4小时滴完），5～l0日为一个疗程。＠骨肉瘤、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤等：常采用大剂僵(3-15g/nl)静注，并加用甲酰四氢叶酸(CF)肌注或口服6-12mg，每6小时一次，共3日，这称为救援(Rescue)疗法。因为CF转化四氢叶酸不受MTX所阻断的代谢途径的限制。为了充分发挥解救作用，应补充电解质、水分及碳酸氢钠以保待尿液为碱性，尿量维持在每日3000ml以上，并对肝、肾功能、血象以及血浆MTX的浓度逐日检查，以保证用药的安全有效。 【不良反应］甲氨蝶呤的不良反应或毒性的发生取决于所用剂量、血药浓度及维持时间。心消化道症状：最常见为恶心、呕吐、食欲缺乏，一般停药后3~5日可消失，严重者口唇、齿限、颊部、腾部或悬雍垂黏膜可发生溃疡、糜烂。＠骨髓抑制：主要是周围血中白细胞和血小板减少，可出现出血以致贫血。由千它的作用较缓慢，故白细胞低于3xl09/L、血小板低千(0.5-0.7)xlO劝L或有消化道黏膜溃疡时，应停药或用醒氢叶酸救援及对症治疗。＠肝、肾功能损害：长期大应用可能引起药物性肝炎、肝硬化和门脉高压。由千它主要经肾排泄，大量使用可致肾小管阻塞，形成肾损害，要多饮水及碱化尿液。＠少数患者有生殖功能减退，月经不调，妊娠前三个月可致畸胎、流产或死胎。＠偶可发生色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎。＠偶可见局限性肺炎、骨质疏松性骨折。 培美曲塞(pemet rexed) 培美曲塞是一种结构上含咄咯啼唗基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。培美曲塞能够抑制胸昔酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核昔酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，因此培美曲塞为多靶点叶酸桔抗剂。培美曲塞主要以原药形式从尿液排泄，在给药后24小时内，70%-90％的培美曲塞以原药形式从尿中排出。临床联合顺铅用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。对局部或转移性非小细胞肺癌亦有效。培美曲塞的常见不良反应是血液学毒性，以中性粒细胞减少为主；另外较常见的不良反应有恶心腹泻、肝肾功能异常黏膜炎、皮疹、疲乏及感觉异常。＼厮[ii（二）噤呤核首酸互变抑制剂琉膘皊（6－琉基膘皊6-Mercaptopurine,6-MP)［药理作用】本品在次黄嗦呤－鸟膘呤磷酸核昔转移酶(HGPRT)催化下转变成6－琉基嗦呤核昔酸，阻断次黄嗦呤转变为腺嗦呤核昔酸及鸟嗦呤核背酸而抑制核酸的合成。它主要作用于细胞增殖周期的S期。 【药动学】口服吸收不完全，生物利用度个体差异较大，为5%～37%，可能与首关效应有关。静脉注射后，半衰期较短，约为50分钟。6-MP有两个主要的代谢途径：其一为琉基甲基化之后再氧化失活，甲基化由硫嗦呤甲基转移酶(TPMT)催化。当TPMT活性低时，6-MP代谢减慢，作用增强，易引起毒性反应。该酶活性在白种入为多态分布（约15％的人酶活性较低），而在中国人为均态分布。另一代谢途径为黄嗦呤氧化酶(XO)催化其氧化成6－硫代鸟酸，别膘呤醇可抑制XO的活性。别嗦呤醇常用千预防治疗白血病及淋巴瘤过程中由千大量杀伤癌细胞而出现的高尿酸血症。所以，当6-MP与别噤呤醇合用时，虽能增强6-MP疗效，但毒性也增加，其治疗指数没有改善，必须减量l/3~l/4。 ［临床应用】心急性白血病：常用千急性淋巴白血病，对儿童患者的疗效较成人好。对急性粒细胞、慢性粒细胞或单核细胞白血病亦有效。＠绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎：我国使用大剂量6-MP治疗绒毛膜上皮癌收到一定疗效，但不如MTX。＠对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤也有一定疗效。＠近年亦利用其免疫抑制作用，用于原发性血小板减少紫瘢、自身免疫性溶血性贫血、红斑狼疮、器官移植、肾病综合征的治疗。 【用法与剂量】O白血病：2.5-3. Omg/(kg·日），分2~3次口服，根据血象调整剂量，由千其作用比较缓慢，用药后3~4周才发生疗效，2～4月为一疗程。＠绒毛膜上皮癌：6mg/(kg·日），一疗程为10日。间隔3~4周后重复疗程。 【不良反应】心骨髓抑制：主要是白细胞和血小板减少。高度分叶核中性白细胞的出现，常是毒性的早期征兆，严重者可发生全血象抑制。＠消化系统反应：可出现呕吐、恶心、食欲减退，大剂量可致口腔炎、口腔溃疡、胃肠黏膜损害、水泻、血便、可造成胆汁郁积和黄疽，但停药即可消退。＠敏感患者可有高尿酸血症、尿酸结晶尿及肾功能障碍，若与别嗦呤醇合用可预防。 （三）胸昔酸合成酶抑制剂 氮尿0密唗（5－氮尿0密皖，5-Fluorouracil,5-F U) ［药理作用】氮尿l密唗是啼唗拈抗剂，在体内转化为5'－娠尿晓唗核昔和5－氯尿啼唗脱氧核昔，后者可抑制胸腺啼唗核昔合成酶，从而阻断尿晓唗脱氧核昔转变为胸腺啥唗脱氧核昔，干扰DNA的生物合成。5'－娠尿瞪唗核昔则掺入RNA中，干扰蛋白质的合成。主要杀伤S期细胞，但对其他周期细胞亦有一定的作用，故不是典型的周期特异性药物。与其他常用抗肿瘤药物无交叉耐药性。 ［药动学】口服吸收不规则，通常静脉给药。静注后血浓度迅速下降，半衰期为l0~20分钟，之后分布于全身体液，在Jj中瘤组织中浓度较高，也可通过血脑屏障。5-FU在体内主要通过二氢啼唗还原酶(dihydroprtimidine dehydrogenase)催化还原失活。该酶在肝脏、肠黏膜等组织中有较高活性，对于该酶活性遗传缺损的患者，5-FU代谢受阻，需调整剂量。 【临床应用】临床主要用于：心消化道癌：为胃癌、结肠癌、直肠癌的最常用药物，常与丝裂霉素、阿糖胞节、阿霉素、卡氮芬、长春新碱、甲氮咪胺等合用。亦可于治疗原发性肝癌。＠绒毛膜上皮癌：我国采用大剂量5-FU与更生霉素合用，治愈率较高。＠头颈部肿瘤：用于包括鼻咽癌等的头颈部肿瘤的治疗。＠皮肤癌：局部用药对多发性基底细胞癌、浅表鳞状上皮癌等有效，对广泛的皮肤光化性角化症及角化棘皮瘤等亦有效。＠对乳腺癌、卯巢癌，以及肺癌、甲状腺癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌有效。［用法与剂量】心静脉注射：10-12mg/(kg·d)，隔日一次。国外常用＂饱和＂剂晕法，即12~15mg/(kg·d)，连续应用4~5日后改为隔日一次，出现毒性反应后剂量减半。亦有以500~600mg/矿，每周给药一次。成人的疗程总量为5.0~8. Og。＠静脉滴注：毒性较静脉注射低，一般为10~20mg/kg/日，每日一次，连续5日，以后减半剂量，隔日一次，直至出现毒性反应。治疗绒毛膜上皮癌时，可加大剂量至25~30mg/(kg·d),10日为一疗程，但此量不宜用作静脉注射，否则将产生严重毒性反应。＠动脉插管滴注：以5~20mg/kg溶于5％葡萄糖液中(500~1000ml)滴注6~8小时，每日一次，总量为5~8g。＠胸腹腔内注射：一般每次1.0g,5~7日一次，共3~5次。＠瘤内注射：如宫颈癌250~500mg/次。＠局部应用：治疗皮肤基底癌及癌性溃疡，可用5%~10％的软膏或20％霜剂外敷，每日1~2次。©口服：一般Smg/(kg·d)，总量为10~15g或连续服用至出现毒性反应，即停药。 【不良反应】中消化道症状：千用药后5~7日出现，恶心、呕吐和食欲缺乏、腹痛、血性下泻等，可并发假膜性肠炎。另在下唇内缘出现小水泡，此为毒性的早期征兆。＠骨髓抑制：可致白细胞及血小板减少。＠神经系统损害：发生于颈动脉插管时，部分患者可发生小脑变性，共济失涸和瘫痪。＠其他：注射部位可引起动脉炎，动脉滴注可引起局部皮肤红斑、水肿、破溃、色素沉着，一般于停药后可恢复。也可见脱发、皮炎、甲床变黑等。孕妇使用时可致畸胎及死胎，故应慎用。 肤氮尿瞪皖(ftorafur, FT-207) 本药是颌尿啥唗的衍生物，在体内受肝药酶的作用转变为5'－氮尿啼唗而发挥抗癌作用。口服吸收良好，半衰期可达5小时。又因脂溶性较高，可通过血脑屏障，毒性较低，仅为5－氛尿啼唗的1/7~1/4，故化疗指数是5'－娠尿啥唗的2倍。临床主要用千胃癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌的治疗。不良反应与5'－娠尿瞪唗相似，但程度明显减轻，对神经系统的毒性亦不大，一般不必停药。 卡培他滨(capecitabine) 卡培他滨口服后经胃肠道完整地吸收，经肝脏狻酸酷酶催化代谢为5'－脱氧－5－娠胞啥唗核昔，然后经肝脏和肿瘤细胞中的胞昔脱氨酶催化转化为5'－脱氧－5－氮尿啥唗，最后经胸昔磷酸化酶(TP)催化为5-FU。TP酶在肿瘤组织中浓度较高，因而卡培他滨对肿瘤具有高度选择性和特异性。卡培他滨蛋白血浆结合率低，70％经尿排除。临床适用于紫杉醇和包括有蔥环类抗生素化疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的治疗。其不良反应较轻，大多数为轻度至中度，且易于处理和可逆。个别患者可出现中性白细胞减少。 （四）核苦酸还原酶抑制剂 轻基脤(hydroxyurea, HU) 轻基脉抑制核昔酸还原酶的活性，阻止胞昔酸转变为脱氧胞昔酸，阻止DNA合成。主要杀伤S期细胞。口服吸收好，服后1~2小时血浓度达高峰，半衰期约为2小时，很易透过红细胞膜，亦能透过血脑屏障，12小时内尿回收率约为80%。临床上主要用千黑色素瘤和慢性粒细胞性白血病的治疗。另外对胃癌、肠癌、乳癌、膀胱癌、头颈癌、恶性淋巴瘤、和原发性肝癌也有效。主要不良反应为骨髓抑制，可出现白细胞减少和血小板下降，停药1~2周后可恢复。亦可引起胃肠反应，但不严重。另有致畸作用，孕妇慎用。 吉西他滨(gemcitabine) 吉西他滨为脱氧胞昔类化物，属细胞周期特异性药物。主要杀伤S期细胞，亦阻滞G I期细胞进入S期。吉西他滨在细胞内由核昔激酶代谢成有活性的二磷酸核甘和三磷酸核甘，二磷酸吉西他滨可抑制核昔酸还原酶，而三磷酸吉西他滨可与脱氧胞甘竞争性结合到DNA上，从而阻止DNA合成。吉西他滨的细胞毒活性来源千这两种核昔抑制DNA合成的联合作用。吉西他滨静注后很快分布到体内各组织，能被胞昔脱氨酶在肝脏肾血液和其他组织中快速代谢。吉西他滨可用于治疗局部晚，中所i期或已转移的非小细胞肺癌；局部晚期或已转移的胰腺癌。其不良反应有：心血液系统：有骨髓抑制作用，可出现贫血、白细胞降低和血小板减少；＠胃肠道：约2/3的患者出现肝脏转氨酶异常，可见恶心呕吐；＠肾脏：轻度蛋白尿和血尿，有部分病例出现不明原因的肾衰；＠过敏：皮疹，痛痒；＠其他：约20％的患者有类似于流感的表现；水肿／周围性水肿的发生率约为30%。 （五）DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞昔(cytarabine, Ara-C, or cytosine arabinoside) 【药理作用】在细胞内代谢成活性代谢物阿糖胞背三磷酸，可抑制DNA多聚酶，干扰核首酸掺入DNA；同时它也抑制核昔酸还原酶，阻止胞啼唗核昔酸，从而阻止DNA合成。作用于细胞增殖周期S期；延缓或部分阻滞GI期细胞进入S期，使细胞停留在GI期。与常用的抗肿瘤药物无交叉耐药现象。 【药动学】在胃肠道易被降解，通常为注射给药。静注后，其分布相和消除相半衰期分别为10分钟及2.5小时，主要代谢途径为脱氨生成阿糖尿昔而失活。连续静脉滴注后，脑脊液中浓度可达血浓度的50%。如鞘内注射，不易被脱氨代谢，可维持较长时间。 ［临床应用］CD急性白血病：对急性粒细胞白血病疗效最好，对急性单核细胞白血病及急性淋巴细胞白血病也有效。但单独使用缓解率差，常与6-MP、长春新碱、环磷酰胺等合用；＠对恶性淋巴肉瘤、消化道癌也有一定疗效，对多数实体瘤无效。 【用法与剂置】心静脉注射：1-3mg/kg，每日一次，连续8~15日；＠静脉滴注：1-3mg/(kg·d)，溶千葡萄糖液中缓慢滴注，14~20日为一疗程；＠皮下注射：作维持治疗，每次1-3mg/kg，每周1~2次；＠鞘内注射：25~75mg/次，每日或隔日注射一次，连用3次。 【不良反应］O骨髓抑制：可致白细胞减少和血小板减少下降、贫血；＠消化道反应：可见恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，也可致口腔溃疡、结肠炎、胃肠道黏膜出血；＠可致脱发、皮疹和肝功能损害。 环胞苦(cycloytidine, Cyclo-C) 环胞昔是阿糖胞音的衍生物，在体内转变为阿糖胞昔而起作用，其特点是化疗指数较高，与常用抗肿瘤药无交叉耐药性。临床证实其对各类急性白血病均有效，而急性粒细胞白血病的疗效最佳。其次对恶性淋巴瘤也有效。它可作口服、肌内注射和静脉注射，剂量均为每次200-600mg，每日一次，5～10天为一个疗程。也可作鞘内注射，预防脑膜白血病，用量为每次50~l00mg。 二、直接影响和破坏DNA结构及功能的药物 （一）院化剂(Alkylating agents) 烧化剂是包括能与细胞的功能基团起烧化反应的一类化合物，其化学活性较强，通过活泼的烧基如B氯乙胺基、乙撑亚胺基磺酸酷基等起烧化反应作用，与DNA的两条互补链上各一个核酸碱基产生共价结合，形成交叉联结，导致DNA链的断裂，直接抑制DNA的复制，阻止细胞分裂繁殖。它是细胞增殖周期非特异性药物(CCNSA)，因此，它既是一类广谱的抗肿瘤药物，又是一类选择性不高且能对人体生长较快的正常组织，如骨髓、淋巴组织、胃肠黏膜、性细胞及毛袭等有抑制作用的抗癌药。 氮齐(Nitrogen mustard, mustine, HN2) 氮齐为最早应用于临床的烧化剂。为一高度活泼的化合物，可与多种有机亲核基团结合。其最重要的反应是与鸟嗦呤第7位的氮呈共价结合，产生DNA的双链内的交叉联结或链内不同碱基的交叉联结，从而阻碍DNA的复制或引起DNA链断裂。对G期及M期细胞作用最强，对其他各期以及非增殖细胞均有杀伤作用。注射给药后，在体内停留时间极短(05~1分钟），其起效迅速，作用剧烈且无选择性。在临床上主要用千恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及胸腔积液。毒副反应较大，主要为骨髓和胃肠道毒性，局部刺激性强。 环磷酰胺(cyclophamide, endoxam, Cytoxan, CTX) 【药理作用】环磷酰胺在体外无抗癌作用，在体内首先经肝药酶的作用转化为醋磷酰胺，进一步在肿瘤组织中分解出环磷酰胺氮芬，才与DNA发生烧化作用，形成交叉联结，影响DNA功能，抑制肿瘤的生长。它虽属周期非特异性药物，但是它较其他院化剂的选择性高，抗瘤谱广、毒性也较低，故为临床常用的烧化剂类药物。 【药动学］本品口服吸收良好，口服100mg时生物利用度可达97%，服后1小时即达高峰血浓度，半衰期约为7小时e在肝内被混合功能氧化酶系的p450催化氧化为4经基环磷酰胺(4-0H-CPA),再开环成醒磷酰胺(aldophosphamide)，后者又可代谢成两个主要的毒性代谢物丙烯醋及磷酰胺氮芬。丙烯醒与抗肿瘤活性无关，但有膀胱刺激作用。CTX主要由尿以代谢物形式排泄。 【临床应用】广谱抗瘤药，应用范围较广。O恶性淋巴瘤：疗效比较突出，包括霍奇金病、淋巴肉瘤、网织细胞肉瘤等，且毒性反应较低，与长春新碱、丙卡巴阱、泼尼松合用疗效更高；＠急性白血病和慢性淋巴细胞白血病：CTX有一定疗效，但其缓解率不及MTX、6-MP或VCR，但与抗代谢药物间无交叉耐药性，因此可以联合应用；＠其他肿瘤：肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、胸腺瘤等均有一定疗效，亦有主张在肺癌、胃癌手术后，应用环磷酰胺以延缓或减少复发，提高生存率。 【用法与剂量】心静脉注射：15-20mg/kg缓慢注射，7～10日一次，一个疗程量为8~l0g。亦可用4mg/kg，每日或隔日一次，总疗程量仍为8~l0g。大剂量（每次20-40mg/kg)给药，可每隔3~4周重复使用。＠口服：3mg/(kg·日），每日约50-150mg，分次服用，l0~15g为一个疗程。＠静脉注射剂量亦可改作肌内注射，或100-500mg/次动脉内注射或50~100mg/次鞘内注射。 ［不良反应】心骨髓抑制：主要表现为白细胞下降，血小板下降不明显，本药虽易造成骨髓抑制，但多于停药后2周恢复。＠消化道症状：表现为食欲减退、恶心，大剂量静脉注射可发生呕吐，但不严重，偶可发生胃肠道黏膜溃疡、出血。肝功能损害，故肝功能不良者慎用。＠出血性膀胱炎等泌尿道症状：这是由于环磷酰胺在体内的活化产物－磷酰胺氮芬及丙烯醋由尿排泄时，在膀胱中浓集，引起膀胱的刺激症状。用冲击剂量可引起肾损害。故用药期间应多饮水和碱化尿液以减轻症状，亦可与琉基磺酸钠合用达到预防目的。＠其他：少数患者有头昏、不安、幻视、脱发。偶见色素沉着，长期使用可抑制性腺。 塞替眽(Thio-TEPA, triethylene thiophosphoramide, TSPA) 具有三个乙撑亚胺基，性质非常活泼，能与细胞内DNA的碱基结合，影响瘤细胞的分裂，虽是周期非特异性药物，但选择性高。口服完全不吸收。其血浆半衰期为1.2~2小时。对卵巢癌、乳腺癌均有一定疗效，对恶性淋巴瘤、黑色素瘤、肝癌、胃癌、膀胱癌也有效。对骨髓有抑制作用，引起白细胞和血小板减少，但较氮芬轻屑肠道反应少见，局部刺激小。 白消安(busulfan，又名马利兰，Myleran) 该药属磺酸酣类化合物，在体内解离而起烧化作用。口服吸收良好，血中半衰期为2~3小时，绝大部分为以甲基磺酸形式从尿中排出。对慢性粒细胞白血病有显著疗效，缓解率可达80%-90%，但对慢性粒细胞白血病急性病变和急性白血病无效，对其他肿瘤的疗效也不明显。本药对骨髓有抑制作用。久用还可致闭经或睾丸萎缩，偶见出血、再生障碍性贫血及肺纤维化等严重反应。 卡莫司汀(carmustine,BCNU，氯乙亚硝脉，卡氮齐） 卡莫司汀为亚硝豚类炾化剂，对蛋白质，DNA和RNA均有烧化作用。为细胞周期非特异性药物，抗瘤谱广起效快、脂溶性高、解离度小、能透过血脑屏障。主要用千原发或颅内转移脑瘤，是治疗脑恶性胶质瘤最常用的院化剂。对恶性淋巴瘤、骨髓瘤等有一定疗效。主要不良反应包括骨髓抑制、胃1,111, q岔}肠道反应和肺纤维化等。（二）破坏DNA的铅类配合物顺氯氨铅(cisplat i n, DDP, Cis-diaminodichloroplatin)【药理作用】DDP全名顺双氯双氨络铅，为一含铅无机络合物。在体内先将氯解离，然后与DNA上的碱基共价结合，形成双链间的交叉联结或单链内两点的联结而破坏DNA的结构和功能，属细胞周期非特异性药物。抗瘤谱广。 ［药动学］快速静脉注射后，a相和B相半衰期分别为20~50分钟及24小时或更长。超过90%的DDP与血浆蛋白共价结合，不易通过血脑屏障，在肾、肝、肠和睾丸等组织中有较高浓度。由尿缓慢排出，24小时内排出量约为25%，用药后5天内仅排出约为43%。 【临床应用】为目前联合化疗中常用药物之一。心睾丸肿瘤：对睾丸胚胎癌及精原细胞瘤均有较好疗效，因与其他常用抗肿瘤药无交叉耐药性，故联合用药可根治。＠对头颈部癌如鼻咽癌、甲状腺癌及膀胱癌卵巢癌、淋巴瘤、软组织肉瘤疗效也较好。对乳癌、肺癌、宫颈癌也有效。其见效较快，但缓解期短。 【用法与用量】心静脉注射或静脉点滴：每日20~30mg,4~5日为一个疗程，连用3~4个疗程，疗程间隔3~4周；亦可用大剂量法，即50~120mg/m2，每3~4周一次，配合水化，使尿量保持在2000~3000ml;＠也可动脉内、胸腔内和腹腔内注射。 【不良反应】心消化道症状：恶心、呕吐发生率高达90％以上，一般止吐药难以奏效，可用奥旦西酮(ondansetron)或大剂量皮质类固醇控制；＠骨髓抑制：主要是白细胞减少，多发生千剂量超过lOOmg/(m2·cl)时，但停药后恢复较快；＠耳毒性：与总剂量有关，有耳鸣、耳聋、头昏、严重者可致高音听力丧失；＠肾毒性：表现为血尿、蛋白尿、尿素消除率下降，肾浓缩机能减低，甚至发生尿毒症，这与所用总量有关，常发生与治疗后7~14天，配合水化以及保持尿量可大大降低其肾毒性；＠其他：偶见过敏反应、外周神经病变及肝功能损害。 （三）破坏DNA的抗生素类药物 丝裂霉素C(m itomycin C, MMC) 本品是放线菌族的发酵产物，具有烧化作用，它能与DNA的双链交叉联结，抑制DNA复制，亦能使部分DNA断裂，属周期非特异性药物。抗瘤谱广。口服可吸收，但不规则，常注射给药，静注后半衰期为25~90分钟。临床常用千：心对消化道癌如胃、肠、肝、胰腺癌等疗效较好；＠对肺、乳腺、宫颈、绒毛膜上皮癌也有效；＠对恶性淋巴瘤有效。常用静脉注射；剂量为4~6mg/次，每周1~2次，40~60mg为一疗程，也可作腔内注射，剂星为4~10mg，每5~7日一次，4~6次为一疗程。不良反应主要是骨髓抑制，血小板下降尤为明显，一般停药2~4周后恢复；另可见消化道反应、肾毒性、肺毒性；偶可见乏力、脱发及肝、肾功能障碍。 博莱霉素(bleomyc in,SLM)，平阳霉素(pingyangmycin，争光霉素） 博莱霉素由轮生链霉菌发酵提取分离所得的碱性多肤类化合物，主要为凡和队的复合物；而平阳霉素系博莱霉素的改良品种，仅为单一的As组分，毒性较博莱霉素低，而抗癌作用基本相似。【药理作用］与铜或铁离子络合产生游离氧破坏DNA，使DNA单链断裂，阻止DNA的复制，属周期非特异性药物，其抗瘤谱广。［药动学］BLM静注(15U/m2)后，血浆峰浓度可达I~SmU/ml,a相和B相半衰期分别为24分钟及4小时。在皮肤、肺、淋巴等组织浓度较高。大部分经肾清除，故而肾功能不全时消除减慢。【临床应用】主要用于治疗鳞状上皮癌，另对淋巴瘤类，如霍奇金病、非何杰金淋巴瘤、辈样肉芽肿以及睾丸癌、黑色素瘤也有一定疗效。 【用法与剂量】BLM：肌内和静脉注射l5~30mg/次，每日一次或每周2~3次，300-600mg为一疗程量。平阳霉素：lO mg/次，每日一次或每周2~3次。【不良反应】对造血系统影响轻微，常可出现发热、食欲缺乏、脱发、皮肤色素沉着等。少见而严重者为肺纤维化变性而致死，因此若有肺部症状者应立即停药，并给予肾上腺皮质激素促其恢复。（四）拓扑异构酶抑制剂喜树碱(camptothecin, CPT)是从我国特有的琪桐科植物喜树中提取的生物碱。经基喜树碱(10h ydroxycamptotheci n)和伊立替康(irinotecan)是半合成喜树碱的衍生物。该类药物通过抑制DNA拓扑异构酶I，干扰DNA合成，抑制肿瘤细胞增殖。主要作用千S期，对G尸也与M期细胞有轻微杀伤力，为周期特异性药物。对胃癌、结肠癌、绒毛膜上皮癌有效，对急性和慢性粒细胞性白血病、膀胱癌、肝癌、头颈部肿瘤、口腔颌面部腺癌也有一定效果。胫基喜树碱的常用量为每次4~6mg，每日或隔日一次静脉注射，总量为60-120mgc而喜树碱静脉注射剂量为每次10mg，每日一次，总量为140~200mg。动脉内注射：每次5~l0mg，每日或隔日一次，总量为100-140mg。膀胱内注射：每次为20mg，每周2次，总量为200mg。不良反应主要是骨髓抑制，尿路刺激症状如尿频、尿痛、血尿，但胫基喜树碱的尿路症状显著低于喜树碱，另有恶心、呕吐、脱发。 鬼臼乙叉前(etoposide, VP-16) VP-16是鬼臼毒素的半合成衍生物。VP-16与DNA拓扑异构酶II形成复合物，可干扰拓扑异构酶II修复DNA断裂链作用，从而导致DNA链断裂。对S期与化期有较大杀伤作用，使细胞停留在G期。口服吸收不规则，静脉给药末端相半衰期为6~8小时。临床上主要用于治疗小细胞肺癌、淋巴瘤、睾丸肿瘤、急性粒细胞性白血病，对卵巢癌、乳腺癌神经母细胞瘤有较好的疗效。一般60~l00mg/m2静脉注射，每日一次连续5天，每3~4周重复一次。其不良反应为骨髓抑制，为剂量－限制性毒性，出现白细胞减少，血小板减少不常见；另有消化道反应。部分患者出现轻度神经炎。静脉注射出现局部刺激。 三、影响转录过程的药物 多柔比星(doxorubicin, DOX；阿霉素，adriamycin, ADM) 【药理作用】ADM为蔥环类抗生素，它嵌入DNA的相邻碱基对之间，扰乱模板功能，阻止DNA依赖性RNA多聚酶的作用，干扰转录过程，抑制mRNA的生成。抗瘤作用强，抗瘤谱广，毒性较低，化疗指数较高，为周期非特异性药物。 【药动学】口服无效。静注后，呈多相消除，半衰期分别为3小时和30小时。在心、肾、肺、肝和脾中浓度较高，不能通过血脑屏障。在体内主要通过肝代谢灭活，肝功能不良时用药应减量。 【临床应用】心急性白血病：对急性淋巴细胞及粒细胞白血病均有效。＠恶性淋巴瘤：对霍奇金病及淋巴瘤、网状细胞肉瘤均有效，因与常用抗肿瘤药物无交叉耐药，故与博莱霉素、长春新碱、甲氮咪胺合用疗效更佳。对非霍奇金病，常与环磷酰胺、长春新碱、泼尼松合用。＠乳腺癌：单用或与5－抓尿啼唗、环磷酰胺合用都有较好的疗效。＠骨肉瘤及软组织肉瘤：单用或与环磷酰胺、长春新碱、及甲氮咪胺合用，有效率均较高，若作术后辅助治疗，治愈率相当高。＠肺癌：对鳞癌和大细胞未分化癌的疗效较好；对小细胞肺癌，与环磷酰胺、长春新碱合用，疗效亦较好。＠对膀胱癌，睾丸肿瘤，甲状腺癌，神经和肾母细胞瘤，肝胃、食道、卵巢、宫颈前列腺及头颈部等癌亦有效，对胰腺子宫内膜癌等、脑瘤及多发性骨髓瘤也有一定疗效。 【用法与剂量】采用静脉注射：心每次60~75mg/m2，每3周一次；＠30mg/m2，连用3日，隔4周。 【不良反应】心骨髓抑制：约有60%-80％的患者可发生白细胞和血小板减少，所以应注意预防感染；＠消化道反应：有恶心、呕吐、厌食等，但不严重；＠心脏毒性：是阿霉素最为突出和最危险的毒性，一种是约有6%～30％的患者可出现一过性心电图改变，表现为室上性心动过速、室性期外收缩及ST波改变，好发千老年人，一般可恢复，故不影响用药；另一种是总量超过400mg/m2时，约有1％患者出现心肌病变，引起急性心力衰竭，常致死。因此，使用本药应控制剂量，定期进行心电图检查。主张及早给予维生素见或早期应用强心昔可降低此毒性；另有报道与抗氧化剂普罗布考合用也可降低心脏毒性。另外，阿霉素脂质体制剂由千提高了在肿瘤组织的靶向性也可降低心脏毒性。 柔红霉素（正定霉素，daunorubicin, DNR) 与ADM同属蔥环类抗生素，作用机制与多柔比星相同。主要用千对急性淋巴细胞或粒细胞白血病有较好的疗效，是治疗急性非淋巴性白血病最有效的药物之一。常以0.5-0.8mg/kg静脉点滴，每周2次，或以l mg/k g，每日一次，连用5日。本药骨髓抑制较严重，其次有恶心、呕吐、腹痛等胃肠反应，也可发生心脏毒性，故总址不宜超过25mg/kg。 放线菌素D(actinomycin D；更生霉素dactinomycin, DACT) 为多肤抗生素，它与鸟嗦呤胞啥唗结合，抑制RNA聚合酶，从而阻断mRNA的合成，干扰转录过程。抗瘤谱广。口服疗效不好，在体内主要从胆汁和尿中以原形排出。对霍奇金病和神经母细胞瘤有突出疗效，对绒毛膜上皮癌疗效也较好，但对睾丸绒毛膜上皮癌疗效较差，与放疗合用可提高瘤组织对放疗的敏感性。常见不良反应为食欲减退、恶心、呕吐、口腔炎和口腔溃疡。用药l~2周后可出现白细胞和血小板减少，停药后可恢复，也有脱发、皮炎及肝功能损害。 四、抑制蛋白质合成的药物 (—)干扰氨基酸供应的药物 L-门冬酰胺酶(L-asparaginase, ASP) ASP能将门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨，而肿瘤细胞不能象正常细胞本身可合成门冬酰胺，因此造成肿瘤细胞蛋白质合成受阻。它主要用于急性淋巴细胞白血病，对急性粒细胞型白血病和急性单核细胞白血病也有一定疗效。常用剂量为每日500-lOOOU/kg,3-4周为一疗程。不良反应主要是过敏反应、骨髓抑制和消化道症状较少见。 （二）干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉酷碱(harri ngton i ne, HRT) HRT是三尖杉植物的枝叶和树皮中分离获得的一种生物碱，它抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肤链，与烧化剂、抗嗦呤类无交叉耐药性。它对急性粒细胞型白血病和急性单核细胞白血病有较好疗效，其次对恶性淋巴瘤有效。剂量为每日1~4mg,7~10日为一疗程，停药2周后可复用。它具有骨髓抑制和消化道反应，并可致心肌缺血与损害，应静脉缓慢滴注。 （三）影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物 长春花碱类 长春花碱类是从夹竹桃科长春花植物中提取的抗肿瘤生物碱，包括长春碱(v i nbl asti n, VLB)和长春新碱(vincristin, VCR)。长春地辛(vindesine,VOS)和长春瑞滨(vinorelbine, NVB)为长春碱的半合成衍生物。 ［药理作用］长春花碱类通过与微管蛋白结合，抑制微管聚合，阻碍纺锤体形成，使有丝分裂停止千中期，所以它主要作用于细胞增殖周期的M期，故属周期特异性药物。【药动学】静脉给药，体内半衰期为24小时，末端相半衰期长达85小时。VCR在肝代谢，代谢产物从胆汁排出。肝功能不良时要减低剂量。【临床应用］VCR对急性淋巴细胞白血病疗效突出，其次对恶性淋巴瘤疗效也较好，对绒毛膜上皮癌、乳腺癌、神经和肾母细胞瘤、脑瘤、平滑肌瘤及宫颈癌等也有一定疗效。【用法与剂量］心静脉注射：成人剂筐l~2mg（或1.4mg/m2)。儿童75µg/kg或2. Omg/m2，每周次静脉注射或冲入。2周为一周期。＠胸腹腔内注射：每次l~3mg，用生理盐水20~30ml稀释后注入。 【不良反应】VCR神经系统的毒性较突出，多在用药6~8周后出现，可引起腹痛、便秘、四肢麻木及感觉异常、跟腮反射消失、颅神经麻痹、麻痹性肠梗阻、眼脸下垂及声带麻痹等，总量超过25mg以上时，应警惕出现永久性神经系统损害。也有局部刺激、脱发、恶心、呕吐及轻微的骨髓抑制。 紫杉酵类 紫杉醇(paclitaxel, taxol)是从短叶紫杉的树皮中提取的有效成分。【药理作用】本品是新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂，使细胞中止于队和M期。【药动学】静脉给药，蛋白结合率为89%-98%。紫杉醇主要在肝脏代谢，随胆汁进入肠道，经粪便排出体外(>90%）。【临床应用】卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌的一线和二线治疗。头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等。 【用法与剂量】单药剂量为135-200mg/m2。联合用药剂量为135-175mg/m2,3-4周重复。 ［不良反应】心过敏反应：发生率为39%。多数为1型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难荨麻疹和低血压。一般发生在用药后10分钟。治疗前应用地塞米松，苯海拉明和凡受体桔抗剂进行预处理。＠骨髓抑制：表现为中性粒细胞减少，血小板降低少见，一般发生在用药后8~10日。贫血较常见。＠神经毒性：周围神经病变发生率为62%，最常见的表现为轻度麻木和感觉异常。＠心血管毒性：可有低血压和无症状的短时间心动过缓。肌肉关节疼痛：发生率为55%，发生于四肢关节，发生率和严重程度呈剂量依赖性。＠其他：包括胃肠道反应和肝脏毒性等。 五、肿瘤生物治疗药物 自20世纪80年代中期以来，肿瘤生物治疗已取得了很大进展，并成为继手术、化疗和放疗之后的第四种治疗肿瘤的方法。肿瘤生物治疗主要包括免疫治疗、基因治疗以及抗血管生成三方面。免疫治疗包括抗癌效应细胞的激活，细胞因子的诱发，抗癌抗体的筛选、新型疫苗的研制等，这些都与免疫学理论的发展和分子生物技术的进步密切相关。根据肿瘤生长与转移有赖于血管生成这一基本现象，针对肿瘤血管形成的分子机制来设计的抗血管生成治疗策略，已成为目前肿瘤治疗的热点研究领域，许多抗血管生成剂巳进入临床研究阶段。目前临床上的生物治疗药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂，单克隆抗体以及抗血管生成药物。 （一）酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼（imatinib) 【药理作用】伊马替尼是一种特异性很强的酪氨酸激酶抑制剂。它可选择性抑制Ber-Ahl、C-kit和血小板衍生生长因子受体PDGFR等酪氨酸激酶，其抗肿瘤的分子机制是作为ATP竞争性抑制剂，阻滞酪氨酸激酶的磷酸化，抑制Ber-Ahl表达，从而阻止细胞的增殖和肿瘤的形成。诃』岔}【药动学】伊马替尼的蛋白结合率约为95%。本品代谢除CYP3A4外，还有CYP1A2,2D6,2C9,2Cl9；伊马替尼既是CYP3A4的底物，也是3A4的抑制剂。伊马替尼的清除半衰期为18小时，其活性代谢产物半衰期为40小时。 【临床应用】主要适用于费城染色体呈阳性(Ph+）的慢性髓细胞白血病(CML)及急性非淋巴细胞白血病胃肠间质瘤、小细胞肺癌(SCLC)和胶质母细胞瘤的治疗，且具有不良反应甚微、耐受性好等优点。 ［用法与剂童】慢性髓细胞性白血病(CML)：对急变期和加速期患者推荐剂撮为600mg/d，对干扰素治疗失败的慢性期患者为400mg/d。胃肠间质瘤(GIST)：对不能切除和（或）转移的恶性GIST患者，本品的推荐剂噩为400mg/日。 【不良反应］常见不良反应有食欲缺乏、恶心、呕吐、水肿、腹泻、头痛、结膜炎、流泪增多、视力模糊、皮疹、疲劳、发热、腹痛、肌痛以及肌痉挛等，亦有肝毒性及骨髓抑制作用。 尼洛替尼(nilotinib) 尼洛替尼作用机制与伊马替尼相似，但对Bcr-Abl酪氨酸激酶的选择性更强。临床适用千伊马替尼耐药或者不能耐受的费城染色体呈阳性(Ph+）的慢性髓细胞白血病(CML)患者，疗效显著。 吉非替尼(gefitinib) 【药理作用］吉非替尼通过：心竞争表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶催化区域上ATP结合位点，抑制EGFR酪氨酸磷酸化，阻断EGFR信号传递，从而抑制细胞生长。由于多上皮源性肿瘤均存在EGFR的功能异常，因此吉非替尼可显著抑制肿瘤增生；＠抑制微血管生成、悯节细胞周期和增加化疗敏感度的作用。厄洛替尼(erlotinib)和埃克替尼(ico t in i b)的作用机制与吉非替尼相似。其中埃克替尼是我国自主研发的小分子靶向抗肿瘤药。 【药动学］口服给药后，吸收较慢，T，nux为3~7小时。吉非替尼在组织内分布广泛。血浆蛋白结合率约为90%。参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶主要是CYP3A4。吉非替尼总的血浆清除率约为SOOmVmin。主要通过粪便排泄，少于4％通过肾脏以原形和代谢物的形式清除。 【临床应用】本品适用千治疗既往接受过化学治疗（主要是指铅剂和多西紫杉醇治疗）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。【用法与剂量］本品的成人推荐剂量为250mg(1片），1日1次，口服。【不良反应】常见不良反应有：心皮肤及附件：多泡状突起的皮疹，在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒；指甲毒性；＠消化系统：腹泻；肝功能异常，主要包括无症状性轻或中度转氨酶升高；呕吐；口腔黏膜炎；胰腺炎；＠脱发乏力；＠眼科：结膜炎和脸炎；角膜糜烂，时伴异常睫毛生长；＠过敏反应：包括血管性水肿和风疹；＠呼吸困难。 奥羌替尼(osimertinib) 第一代／第二代酪氨酸激酶抑制剂（包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼）治疗后，大约2/3耐药患者EGFR出现1790M突变，这一突变是引起耐药的主要分子机制。奥希替尼是第三代口服不可逆的选择性针对EGFR1790M突变的抑制剂，主要用千治疗1790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 索拉非尼(sorafenib) 【药理作用】索拉非尼是一种多激酶抑制剂。索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体－2和3(VEGFR-2, VEGFR-3)血小板衍生生长因子＠八．心受体－B（PDGFR-B)、K IT和FLT-3等。因此，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/E RK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。 【药动学】口服给药后，约3小时达到峰浓度。与人血浆蛋白的结合率高达99.5%。索拉非尼主要在肝脏通过CYP3A4氧化代谢，平均消除半衰期约为25~48小时。 【临床应用】主要适用于：O无法手术的晚期肾细胞癌；＠无法手术或远处转移的肝细胞癌。 【用法与剂霆】口服，每次0.4g(2x0.2g)，每日两次。 ［不良反应】常见不良反应有腹泻、皮疹／脱屑、疲劳、手足部皮肤反应、脱发、恶心、呕吐、痛痒、高血压和食欲减退。（二）单克隆抗体药【药理作用】曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的入源化单克隆IgG1型抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER-2)的细胞外部位。抑制HER-2受体的活化，加速HER-2蛋白受体的内化和降解。此外，还可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞作用。HER-2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kD。在原发性乳腺癌患者中有25%-30％的患者HER-2过度表达。 ［药动学】曲妥珠单抗血清清除慢<0.7ml/(kg·h)，半衰期长＞1周。［临床应用】适用于治疗HER-2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过一个或多个化疗方案治疗失败的转移性乳腺癌；与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。［用法与剂置】作为单一药物或与其他化疗药合用时，初次负荷量为4mg/kg,90分钟内静脉输入。维持剂量每周用量为2mg/kg。 ［不良反应】主要有胸痛、腹痛、肌肉痛、呼吸困难、心肌收缩力减弱，骨髓抑制、肝损害较少发生。单用曲妥珠单抗心功能不全发生率约3%，联合化疗可明显增加，约26%-29%，因此应用曲妥珠单抗治疗时应注意监测患者心功能状态。 利妥昔单抗(rituximab) 【药理作用］利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位千前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造血干细胞、正常浆细胞或其他正常组织不表达CD20。95％以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤瘤细胞表达CD20，适用于靶向治疗。利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。B细胞溶解的可能机制包括：补体依赖的细胞毒作用(CDC)和抗体依赖细胞的细胞毒作用(ADCC)。 【药动学］每周静脉滴注一次，共4次。对于接受375mg/m2剂量的患者，第一次滴注后利妥昔单抗的平均血清半衰期是68. I小时，C”“'X是238.7µg/ml，而平均血浆清除率是0.04591/h；第四次滴注后的血清半衰期、C血江和血浆清除率的平均值分别为189.9h、480.7µg/ml和0.01451/h，但血清水平的变异性较大。 【临床应用】本品适用于复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。 ［用法与剂量】每次滴注利妥昔单抗前应预先使用止痛剂（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）（开始滴注前30~60分钟）。如果所使用的治疗方案不包括皮质激素，应预先使用皮质激素。成年患者利妥昔单抗单药治疗的推荐剂量为375mg/m2体表面积，每周静脉滴注1次，在22天内使用4次。弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤利妥昔单抗应与CHOP化疗联合使用。 ［不良反应】主要有发热，畏寒和寒战等与注射相关的流感样反应。其他症状有恶心，荨麻疹／皮疹，疲劳，头痛，痛痒，支气管痉挛／呼吸困难，舌或喉头水肿（血管神经性水肿），鼻炎，呕吐，暂时性低血压，潮红，心律失常，肿瘤性疼痛。患者偶尔会出现原有的心脏疾病如心绞痛和心衰的加重。严重的血小板减少和中性粒细胞减少的发生率为1.8%，严重贫血的发生率为1.4%。 贝伐单抗(bevacizumab) ［药理作用】贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆IgG1型抗体，可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合，下调VEGF的生物学活性，抑制新生血管生成。［药动学】静脉给药后，平均消除半衰期为20天（范围ll~50天），预测达到稳态的时间为100天。【临床应用】适用于联合以5-FU为基础的化疗方案一线治疗转移性结直肠癌。【用法与剂量］静滴，推荐剂量为5mg/kg，每2周静注1次。本品应在术后28天以后使用，且需伤口完全愈合。 【不良反应】严重不良反应为胃肠穿孔／伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合征、充血性心力衰竭。常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、蛋白尿。 西妥昔单抗(cetuximab)和尼妥珠单抗(nimotuzumab) 西妥昔单抗和尼妥珠单抗均为人源化抗人表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体，能够竞争性抑制内源性配体与EGFR的结合，阻断由EGFR介导的下游信号传导通路和细胞学效应，从而抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤细胞浸润和转移，增强放、化疗疗效。目前临床上，西妥昔单抗单用或与伊立替康联用于EGFR受体过度表达的转移性直肠癌的治疗。尼妥珠单抗适用于与放疗联合治疗EGFR阳性表达的皿／W期鼻咽癌。 六、肿瘤免疫治疗药物 肿瘤免疫学治疗的目的是激活机体免疫系统，进而杀伤肿瘤细胞。肿瘤的免疫治疗方法分为被动免疫治疗和主动免疫治疗。被动免疫治疗是指给机体输注外源性免疫效应物质达到治疗肿瘤的作用。主动免疫治疗包括非特异性主动免疫治疗和特异性主动免疫治疗两种类型。非特异性主动免疫治疗是指应用一些免疫调节剂通过非特异性地增强机体的免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，以达到治疗肿瘤的目的。特异性主动免疫治疗是指激活宿主自身的抗肿瘤免疫机制，如采用＂瘤苗”给患者接种以诱导特异性肿瘤免疫反应。目前治疗用的瘤苗主要有肿瘤细胞瘤苗、基因工程疫苗、抗独特型抗体瘤苗以及抗原提呈细胞为基础的瘤苗等。肿瘤的主动免疫疗法不同于传统免疫疫苗，不是用千预防肿瘤，而是给机体输入具有抗原性的肿瘤疫苗，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫，进而杀伤肿瘤细胞、预防肿瘤细胞的转移和复发。 肿瘤免疫疗法 1. CAR-T免疫疗法(Ch imeric Antigen Receptor T-Cell lmmunotherapy)即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体(chimeric antigen rece ptor, CAR)的人工受体。通过一种类似透析的过程提取出患者体内的T细胞，对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入T细胞使其表达这种新的受体。经过基因修饰的T细胞经扩增后回输到患者体内，这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，进而摧毁靶细胞。咋agenlecleucel的作用是指引T细胞靶向并杀死细胞膜表面表达CDI9特异性抗原的B细胞。该药千2017年8月由美国FDA批准上市，主要用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B－细胞急性淋巴细胞白血病。治疗三个月内的总体缓解率为83%。 根据CAR-T细胞疗法的治疗策略，可以预见只要选取了合适的CAR受体，该治疗方法不仅可以用千急性白血病、非霍奇金淋巴瘤以及多发性骨髓瘤的治疗，同样适合于实体瘤的治疗，甚至可用于自身免疫疾病以及移植排斥反应的治疗。 临床CAR-T细胞疗法常见的潜在危险的副反应是细胞因子释放综合征(CRS)和神经损伤。 2. PD-1和PD-L1单克隆抗体治疗正常情况下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。程序性死亡受体1(programmed death1, PD-1)是一种重要的免疫抑制分子，是一种分子量约为40kD的第一型跨膜蛋白，属CD28超家族成员。当细胞程序性死亡配体1(prog rammed death ligand1,PD-Ll)与T细胞表面的PD-1结合，可抑制T细胞的增殖。肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-Ll和PD巳，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，肿瘤细胞因此逃避T细胞的杀伤。因此，针对PD-1或PD-Ll设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-Ll的识别过程，可恢复T细胞杀伤肿瘤细胞的功能。 PD-1单克隆抗体 帕姆单抗(keytruda)和纳武单抗(opdivo) ［临床应用］心不能切除或转移的黑色素瘤；＠接受一线化疗／一线TKI治疗失败后的转移鳞状非小细胞肺癌；＠含铅类化疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌；＠治疗局部晚期和转移的膀胱癌。【用法与用量】帕姆单抗：每3周给药一次，每次2mg/kg；纳武单抗：每2周给药一次，每次3mg/kg。［不良反应】黑色素瘤患者中最常见不良反应(?!20%）是皮疹。在晚期鳞状非小细胞肺癌患者中最常见不良反应(?!20%）是疲乏，呼吸困难，肌肉骨骼痛，食欲减退，咳嗽，恶心和便秘。免疫介导不良反应包括免疫介导肺炎，结肠炎，肝炎，肾炎和肾功能不全，甲状腺功能减退或亢进等。根据反应严重程度可给予糖皮质激素治疗。PD-L1单克隆抗体【临床应用】心局部进展或转移的尿路上皮癌；＠转移性非小细胞肺癌。阿特珠单抗对其他类型肿瘤包括卵巢癌、肾细胞癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、结直肠癌等的疗效正在研究中。 【用法与用量】每3周给予1200mg一次静脉输注(60分钟）。 ［不良反应】最常见不良反应(?!20％的患者）包括：疲乏，食欲减退，恶心，尿路感染，发热和便秘。免疫介导不良反应包括免疫介导肺炎，结肠炎，肝炎，肾炎和肾功能不全，甲状腺功能减退或亢进等。根据反应严重程度可给予糖皮质激素治疗。 七、其他抗肿瘤药物 抗癌药种类繁多，其作用机制也是多样。某些激素及其拈抗剂可改变激素失调，从而可抑制乳腺癌前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌及睾丸肿瘤等与激素失调有关的肿瘤；维A酸为癌细胞分化诱导剂；三氧化二珅（砒霜）和重组人p53腺病毒为癌细胞凋亡诱导剂；重组人血管内皮抑制素为肿瘤血管生成抑制剂等。 —、给药方法的选择 1.大剂量间歇给药对千大多数化疗药物，特别是周期非特异性药物来说，常主张在最大耐受叩{?礼|444第三十章抗恶性肿瘤药的临床应用量下采用大剂量间歇给药。临床实践证明，环磷酰胺、卡氮芬、阿霉素、丝裂霉素、经基脉、环己亚硝脉喜树碱等许多抗癌药，采用大剂量间歇疗法比每日连续小剂量给药法好。这是因为一次大剂量所能杀伤的癌细胞数，远远超过给剂噩分次用药所能杀灭癌细胞数之和，而且一次给予大剂量药物较多地杀伤增殖期细胞后，还可诱导乌期细胞转入增殖期，增加了患者对抗癌药的敏感性，故可提高疗效。而小剂量连续用药使残存的癌细胞较多，易千产生抗药性和复发。此外，大剂量间歇用药还有利于机体造血系统功能的恢复，从而减轻抗癌药的毒性反应，这是因为保存在G。期的造血干细胞比肿瘤细胞多，在停药间歇期，血液细胞可得到快速补充。 4.同步化后给药这是一种特殊的序贯给药法，是先用作用S期的周期特异性药如胫基脉、阿糖胞苦，使癌细胞集中于G1期，然后再使用G期敏感的药物如放线菌素D，提高疗效；或者先用长春新碱使用细胞停止于M期，约经6~24小时后，使癌细胞同步进入G1期，再用环磷酰胺提高疗效。 二、联合用药的选择 联合用药是肿瘤化疗中常用的方法，其目的主要是增加疗效、降低毒性以及消除和延迟耐药性的发生。联合用药有先后使用几种不同药物的序贯疗法，也有同时采用几种药物的联合疗法，虽然通常认为联合用药较好，但是并非所有的用药都比单种药物治疗为优，故提出下列几点联合用药的原则：1从抗肿瘤药物作用原理考虑序贯阻断（阻断同一代谢物合成的各个不同阶段），如甲氨蝶呤与琉嗦呤合用疗效可增加，且对琉嗦呤有抗药性的白血病细胞对甲氨蝶呤更敏感。同时阻断（阻断产生同一代谢物的几条不同途径），如阿糖胞甘与琉嗦呤合用，前者阻断DNA多聚酶，后者可阻断嗦呤核昔酸互变，又能掺入DNA中，巳证明此二药合用治疗急性粒细胞白血病疗效好。互补性阻断（直接损伤生物大分子的药物与抑制核苛酸生物合成的药物合用），如阿糖胞昔与烧化剂合用，在临床上观察到有明显的增效。 2.从药物的敏感性考虑因为肿瘤的种类和药物的种类均很多，不同的肿瘤对不同的药物具有不同的敏感性，这在治疗中是必须首先考虑的问题，如胃肠癌宜用5－氮尿啥唗，也可用喜树碱、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素、胫基脉。鳞癌可用博莱霉素、硝卡芬、甲氨蝶呤（MTX)等。肉瘤类可用环磷酰胺、顺铅、阿霉素等。 3.从细胞周期增殖动力学考虑前述的序贯给药法就是基于这点。常用作用千细胞周期不同期的药物合用，如选用长春新碱（主要作用M期），与作用千S期的5－氮尿啥唗及周期非特异性药物环磷酰胺合用，分别杀伤各细胞周期细胞，故疗效可提高。 4.从药代动力学关系上考虑抗肿瘤药物在体内的分布和代谢对其疗效有着重要的影响。抗癌药物要进入肿瘤细胞才能发挥抗肿瘤作用，其疗效与细胞内浓度密切相关。如VCR可减少MTX向细胞外流出，使MTX在细胞内浓度增加，停留时间延长，因此可提高MTX的疗效，临床上在使用大剂撮MTX之前常使用VCR。抗肿瘤药物的多药耐药性(mult idrug resistance, MDR)与肿瘤细胞表面负责P糖蛋白(P-glycoprolein)的基因表达增加有关，P－糖蛋白可将药物从细胞内泵出从而产生耐药。 钙通道阻滞剂，如维拉帕米和粉防己碱等可逆转该作用。另一方面，有些抗肿瘤药物在体内受到代谢酶的代谢而失活，如果抑制该代谢途径，则可提高其疗效。如Ara-C受胞甘脱氧酶催化脱氨变成阿糖鸟昔而失活，同时应用四氢鸟昔(tetrahydrouridine, THU)可逆性抑制该酶，可延缓Ara-C的灭活，增强其疗效。 5.从药物的毒性考虑往往选用毒性不同的药物联合应用，一方面可增强疗效，另一方面可减小毒性，特别要考虑的是将一些对骨髓抑制不明显的药物作为合并用药，如泼尼松、长春新碱、博莱霉素、普卡霉素、L－目的酰胺酶等。此外，雷佐生可减轻阿霉素与柔红霉素的毒性，故可考虑合用。 1.按作用机制不同抗肿瘤药分哪几类？列举各类的代表药物。 2.临床传统的化疗药物常见的不良反应有哪些？通过本章的学习，你认为减少化疗过程中的不良反应的途径有哪些？ 3.作用于S期的周期特异性抗肿瘤药有哪些？请说明它们的作用机制。4.试述PD-1和PD-Ll单克隆抗体抗肿瘤作用的分子机制，探讨其抗肿瘤作用的前景。5.试述抗肿瘤药的临床应用原则。 参考文献 I.李俊临床药理学4版北京：人民卫生出版社，2008（周家国） 抗炎免疫药物是指对炎症反应和免疫应答具有抑制、增强或调节作用的一类药物，主要用千炎症免疫性疾病的治疗。按药理作用特点将抗炎免疫药分为非肖体抗炎免疫药(non-stero id anti inflammatory immunity drug, NSAID)、肖体抗炎免疫药(stero id anti inflammator y immunity drug, SAID)和疾病调修药(d isease modifying drug, DMD)。NSA ID主要用千一些炎症免疫性疾病的对症治疗，SAID如糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用，DMD多为免疫制剂，包括化学药物、生物制剂以及中药和天然药物等，虽然它们的化学结构不尽相同，但具有相近的临床药理学特征。 第一节概述—、炎症与免疫的关系 炎症和免疫反应是一个问题的两个方面，两者相互联系，不可分割。炎症免疫反应(inflamma tm-y immun e responses, IIR)是机体炎症免疫相关细胞依据内外环境变化所表现出的适度或异常的系统反应，适度的IIR对于保护机体免受内外环境病理损害具有重要作用；但过度的IIR是炎症免疫性疾病发生发展的病理基础。类风湿关节炎(rheumatoid arthriti s, RA)、系统性红斑狼疮(systemic lupu s erythemato sus, SLE)、骨关节炎(osteoaithritis, OA)、强直性脊柱炎(ankylosing spondy li tis, AS)、慢性活动性肝炎、支气管哮喘等炎症免疫性疾病虽然发病机制尚未完全明确，但都表现局部或全身的过度IIR。炎症免疫反应软调节(soft regulation of inflammato1-y immune responses, SRIIR)药物是选择性调控细胞、基因和蛋白异常活性至生理水平，恢复细胞动态平衡，发挥治疗作用，并减少不良反应，而不是完全或过度抑制细胞、基因和蛋白活性的药物。控制IIR相关细胞过度活化且不损害其生理功能的SRIIR药物是抗炎免疫药物研发的新策略，且对千指导临床合理用药具有重要作用。 二、抗炎免疫药物分类 抗炎免疫药物分为非肖体抗炎免疫药、肖体抗炎免疫药和疾病调修药三类。 1.非笛体抗炎免疫药(non-steroid antiinflammatory immunity drug, NSAID)具有解热、镇痛和抗炎作用，主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗。该类药只能治标，不能治本，难以阻止疾病的发展。NSAID可抑制环氧酶(cyclooxyge nase,COX)活性，减少前列腺素(prostaglandin,PG)的合成，抑制多种细胞因子分泌。但COX活性被抑制后，脂氧酶代谢产物白三烯等相应增加。另外，NSAID也抑制炎症细胞聚集、激活、趋化等。 2苗体抗炎免疫药(stero id antiinflammatory immunity drug, SAID)具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，其作用是阻止炎症细胞向炎症部位集中，抑制炎性因子释放，抑制T、B淋巴细胞增殖和分泌。长期使用有较严重的不良反应，故SAID在临床上不作为相对较轻的炎症免疫性疾病的常规治疗药，而是用千治疗一些严重疾病如多发性肌炎、皮肌炎、SLE、危重病例及急性危象等。 3.疾病调修药(disease modifying drug, DMD)包括化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。该类药物广泛应用千炎症免疫性疾病、慢性肾病、移植排斥反应、肿瘤等治疗。虽然DMD化学结构和药理作用机制不尽相同，但临床药理学特征相似，即起效慢，用药数周或数月后，炎症症状和体征逐渐减轻，长时间连续服药可获得比较稳定的疗效。该类药多存在较严重不良反应。 (1)化学药物：如免疫抑制剂甲氨蝶呤、来娠米特、环抱素A、他克莫司、霉酚酸酷等对器官移植排斥反应、RA等有较好疗效。(2)生物制剂：一些免疫调节剂、细胞因子受体拈抗剂、基因治疗药物，如IL-1受体拈抗药、IL-6受体单克隆抗体和抗TNF-cx单克隆抗体等，比传统的治疗药可能更有优势。 (3)中药和天然药物：中药是我国得天独厚的自然资源，中药因其在药效、不良反应以及来源等优势，越来越受到人们的重视。从中药和天然药物中开发新的具有抗炎免疫作用的中药活性成分，是抗炎免疫药物今后研究的主要方向之一。 第二节非肖体抗炎免疫药 —、NSAID作用和机制 NSAID抑制PG的生物合成，对抗PG扩张血管、促进炎性、产生痛觉过敏等作用，具有抗炎、解热和镇痛作用，对RA等炎症免疫性疾病有肯定疗效。起效迅速、可减轻炎性肿胀、缓解疼痛和改善功能，但对炎性疾病过程本身几乎无作用，停药后不久可出现反跳，或症状再现，不能使疾病真正缓解。 二、NSAID不良反应 由千NSAID抑制了PG的生理作用，故不良反应较多，尤其是长期大剂量应用，不良反应发生率更高。其最常见的不良反应有胃肠道损伤、肝肾功能损害、对血液系统的影响、中枢神经系统症状及变态反应等。 4.对血液系统的影响几乎所有NSAID都可抑制血小板聚集，出血时间延长。但除阿司匹林外，其他NSAID对血小板的影响是可逆的。NSAID可致再生障碍性贫血及粒细胞减少。其致中性粒细胞减少的危险度为4.2。保泰松、＂5|啋美辛及双氯芬酸发生再生障碍性贫血的危险度分别为8.7,12.7和8.8。 5.变态反应变态反应可表现为皮疹、荨麻疹、强痒及光敏反应、支气管哮喘等，也有中度表皮坏死松解及多型红斑。服用NSAID变态反应的危险度为未服用NSAID者的2倍。NSAID能引起严重的超敏反应，在大多数情况，超敏反应在用药后2小时内发生。既往有阿司匹林过敏史，托美丁、舒林酸、蔡普生、甲氯芬那酸及咄罗昔康等均可致变态反应。 6.其他不良反应NSAID也可出现中枢神经系统症状，如头痛、头晕、耳鸣、耳聋、视神经炎和球后神经炎。NSAID也可能通过多种PG依赖性调节机制而使血压升高。 三、主要非笛体抗炎免疫药 阿司匹林(aspirin，乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid) 【体内过程】心口服后约2小时达血药高峰；＠与血浆蛋白结合率为80%-90%，大部分在肝代谢，经肾排泄；＠血浆t l/2仅20分钟；＠阿司匹林为弱酸性当与碳酸氢钠同服时，pH增高，药物解离增多，肾小管重吸收减少，排泄增加，血药浓度降低，作用时间缩短；＠机体昼夜节律可明显影响本品药动学。早晨7时服药比晚7时服药吸收完全而迅速，血药峰值高，代谢和排泄较慢，半衰期长，疗效好。 【药理作用与机制】 1.抗炎作用有较强的抗炎和抗风湿作用，且其作用可随剂量增加而增强。对控制风湿和RA的症状有肯定疗效，是抗炎抗风湿药物中的首选药物。通过抑制PG合成、抑制白细胞凝聚、减少激肤抑制透明质酸酶抑制血小板聚集等而发挥抗炎作用。 2.解热作用内热原通过PG释放上调体温调节中枢而引起发热。本品可抑制PG合成而发挥解热作用，能降低发热者体温。 3.镇痛作用可减少PG，而发挥镇痛作用。对慢性疼痛效果良好，对尖锐性刺痛无效。 4影响血栓形成能抑制COX活性，减少血小板中血栓烧A2(TXA2)生成，抗血小板聚集和抗血栓形成。高浓度时，抑制血管壁中PGI2生成。由千PGI2是TXA2的生理对抗剂，PGI2合成减少反而促进血栓形成。 ［临床应用及评价】 4.治疗RA为治疗RA经典药物，可迅速镇痛，消退关节炎症，减轻或延缓关节损伤。 5抗血栓对血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，临床用于预防一过性脑缺血发作、心肌梗死、心房颤动、入工心脏瓣膜、动静脉疫或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。低剂量(O.3g/d)不仅可减少不良反应，而且能达到有效的长期预防。 道出血，长期服用溃疡发病率较高。2.对血液系统的影响用药后出血时间延长，应用0.3g就可出现，0.6g时出血时间显著延长。大剂量可引起血小板减少症，维生素K可防治之。 3.对肝、肾的影响转氨酶升高，肝细胞坏死。长期服用本品，可出现肾脏损害。肝肾损害是可逆的，及时停药后可恢复。4.水杨酸反应是慢性水杨酸盐中毒，多见于风湿病的治疗。当本品用量过大(5g/d以上），可出现头痛、头晕、耳鸣、视听减退，重者有精神紊乱、酸碱平衡障碍和出血等，此时需立即停药，并对症治疗和输液、给维生素K及静滴碳酸氢钠溶液碱化尿液等措施。 5过敏反应阿司匹林易产生过敏反应，常见的是哮喘，严重的可致死。原因是其抑制PG合成，阻止了PG扩张支气管作用。有哮喘病史者慎用。［用法与注意事项】1.胃、十二指肠溃疡患者慎用或不用本品，饮酒前后不可服用，以免引起胃黏膜屏障的损害而致出血。 2.严重肝损伤、低凝血酶原血症、维生素K缺乏等均需避免服用本品，术前一周应停药。3.孕妇长期使用可使产程延长，产后出血增多，故于临产前两周，应予停药。 4.对伴有心肌炎及心衰的患者，本品可引起水钠涨留，增加心输出量及心脏做功量，加重心脏负荷，甚至可诱发心衰，故主张先用皮质激素。待风湿症状控制之后，合并应用本品小剂量，逐步停用皮质激素。 5.糖皮质激素类可加速水杨酸盐的代谢，降低其血浆浓度，长期应用糖皮质激素的患者，停用皮质激素时，由于水杨酸盐积聚，易出现中毒症状。6.耳鸣为本品早期症状，若出现耳鸣即应调整剂量，但儿童对耳鸣耐受性较大易被忽视。高度选择性COX-2抑制剂塞来昔布化学名为4-[5-(4－甲苯基）－3－（三娠甲基）lH－咙嗤－l－基］苯磺酰胺，为白色粉末，是美国西尔公司开发的第一个高度选择性COX-2抑制剂。 【体内过程】心塞来昔布口服后吸收好、迅速，生物利用度约为99%;＠口服后达峰时间约3小时，t1/2约l0~l2小时，稳态时分布容积约400L;＠与食物同服可延缓其吸收，抗酸剂氢氧化镁可使其吸收减少约10%；＠广泛分布于全身各组织，血浆蛋白结合率约97%，在肝中经细胞色素P4502C9(CYP2C9)代谢，与葡萄糖酪酸结合成葡萄糖醒酸昔从粪便中排出。仅不到1％以原形从尿中排出。 【药理作用与机制］对COX-2和COX-1的最小半数抑制浓度(IC50)分别为0.04µmol/L和15µmol/L，对COX-2的选择性抑制强度比对COX-1的选择性抑制作用强375倍。最大限度抑制COX-2，在发挥抗炎、抗痛、解热同时，不影响胃黏膜屏障、血小板及肾功能。 【临床应用及评价】 1.治疗OA推荐剂佩为每天200mg，分2次服或顿服。 2.治疗RA推荐剂量为100mg或200mg，每天二次。3.术后疼痛单剂量100mg或200mg在减轻拔牙后疼痛比安慰剂更有效，但略逊于祡普生550mg及布洛芬400mg。 【不良反应与防治】心上腹疼痛、腹泻与消化不良；＠肾脏不良反应和转氨酶升高；＠过敏反应发生率与安慰剂及其他NSAID无统计学差异；＠可增加心血管不良反应的危险性，可引起水肿、多尿和肾损害，对有血栓形成倾向的患者需慎用。塞来昔布说明书已经加入黑框警告，以提醒此类药品有增加心血管和胃肠道不良反应的风险。 【注意事项］心禁用于对阿司匹林或其他NASID过敏患者，也不推荐用于对磺胺类过敏患者；＠对高血压控制不好的患者禁用塞来昔布；＠白三烯括抗剂扎鲁司特、抗真菌药氛康嗤及他汀类调血脂药狱伐他汀等细胞色素CYP2C9的抑制剂，与塞来昔布同服时可使塞来昔布代谢减慢而升高血药浓度；＠塞来昔布又可抑制CYP2D6活性，可使通过此酶代谢的B－受体阻断剂、抗抑郁药及抗精神药血药浓度升高。与上述药物合用时应予以注意。 奥沙普秦 丙酸类NSAIDs药，化学名称为4,5－二苯基嗯哩－2－丙酸。 【体内过程］口服吸收良好，成入一次口服400mg，血药浓度约3~4小时达峰，半衰期约50~60小时。400mg/日一次或分二次口服连续10日，血药浓度4~6日达稳态。血浆蛋白结合率达98%c主要在肝代谢并经肾脏排泄，尿中排泄物有原形及其代谢产物。 【药理作用】通过抑制COX-2而抑制PG合成，具有抗炎、镇痛、解热作用。其镇痛作用强千布洛芬、保泰芬和阿司匹林2~9倍。 【临床应用】适用于风湿关节炎、RA、骨关节炎、强直性脊椎炎、肩关节周圃炎、颈肩腕症候群痛风及外伤和手术后抗炎镇痛。用于治疗RA时每日口服400mg,4周为一个疗程，连用2~4个疗程。 【不良反应】半衰期长达50个小时，属于长效NSAIDs，不良反应少且轻微。主要为消化道症状，发生率约3%～5%，大多不需停药或给予对症药物即可耐受。少见为头晕、头痛、困倦、耳鸣和抽描，及一过性肝功能异常。 【注意事项】下列情况禁用：消化道溃疡，严重肝肾疾病患者，对其他非肖体抗炎药过敏患者，血液病患者，粒细胞减少症、血小板减少症。下列情况慎用：O有消化道溃疡、出血病史患者；＠长期服用者有肝肾功能、血象异常者；＠当与口服抗凝剂并用时。 依托度酸 时1啋乙酸类NSAIDs。化学名I,8－二乙基－1,3,4,9－四氢咄喃[3,4-b]时1啋－l－乙酸。【药理作用】阻断COX-2活性，抑制PG合成，具有抗炎、镇痛和解热作用。其疗效可与阿司匹林及目前最常用的处方用NSAIDs相比。 【体内过程】口服吸收良好，无明显首过效应，生物利用度达80％或以上。血药浓度－时间曲线下面积与给药剂量成正比关系。99％以上的依托度酸与血浆蛋白结合，游离部分少千1%。经肝脏代谢，16％经粪便排泄。 【临床应用】缓解骨关节炎（退行性关节病变）、类风湿关节炎、疼痛的症状和体征。1止痛急性疼痛推荐剂量为200-400mg，每日最大剂量不超过1.2g。2.慢性疾病治疗慢性疾病（如骨关节炎、类风湿关节炎）的推荐剂量为每日0.4-1.2g，每日最大剂量不超过l.2g。 【不良反应］耐受性较好轻微且短暂。全身症状：腹痛、乏力、不适、寒战、发热。消化症状。神经系统：焦虑、抑郁、头晕、皮肤及附属器：播痒、皮疹。特殊感觉：视物模糊，耳鸣。泌尿生殖系统：排泄困难、尿频。 【注意事项】下列情况禁用：心活动期消化性溃疡或与应用另一种NSAIDs有关的胃肠道溃疡或出血史；＠阿司匹林或其他NSAIDs治疗期间出现哮喘、鼻炎、荨麻疹或其他过敏反应者；＠对本品过敏者。 第三节疾病调修药 疾病调修药(di sease modifying drug, DMD)包括化学药物、生物制剂和中药天然药物，广泛应用于炎症免疫性疾病、肿瘤、移植排斥反应等的治疗。虽然它们的化学结构不同，但都具有抗炎和免疫调节作用。 一、化学药物 环抱素A(cyclosporine A, CsA) 【体内过程］(DCsA为结晶性粉末，在胃肠道几乎不吸收。＠口服600mg后3~4小时血药达峰值，口服绝对生物利用度为20%-50%，首过效应可达27%；＠大部分经肝代谢，通过胆汁和粪便排出，约1％经尿排泄。 【药理作用与机制l CD选择性作用于T淋巴细胞，通过与细胞内免疫嗜素亲环蛋白结合，抑制辅助性T细胞活化及对IL-2的反应性；＠抑制巨噬细胞产生IL-1;＠抑制嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放炎性介质组胺、白三烯C4、PGD2等。 【临床应用及评价】1器官移植巳广泛用于肾、肝、胰、心、肺、皮肤，角膜及骨髓移植。对肾移植疗效最好，一年生存率和移植肾一年存活率分别可达97.1％和89.5%。 2.自身免疫病治疗RA、SLE、皮肌炎等。【不良反应与注意事项】1肾损害主要表现为尿少、肾小球血栓、肾小管受阻、蛋白尿、管型尿。血清肌酐和尿素水平升高。 2.肝损害无症状的血清胆红素、碱性磷酸酶活性升高、低蛋白血症、高胆红素血症、血清转氨酶升高，多与剂量有关，减量或停药可恢复。3.继发感染用药期间可出现病毒感染，尤其是巨细胞病毒、疤疹病毒等感染。4淋巴瘤少数病例用药数月后出现淋巴瘤。5.神经系统运动性脊髓综合征，小脑样综合征及精神紊乱、震颤、感觉异常等。6.胃肠道厌食、恶心、呕吐。7.尚见血压升高、体毛增多、牙跟增厚和震颤等副作用，停药后均可消失。8.其他静脉给药偶可见胸、面部发红、呼吸困难、喘息及心悸等过敏反应。一旦发生应立即停药，严重者静注肾上腺素和给氧抢救。9.1岁以下儿童不宜用。 他克莫司(FK506) 是从链霉菌属分离出来的一种23元大环内酣类免疫抑制剂。 【体内过程】心脂溶性，口服吸收不完全；＠血浆蛋白结合率＞98%；＠主要被CYP3A酶系(CYP3A4和CYP3A5)代谢，少量经由肠肝循环代谢，97％的代谢物随胆汁排出，其余以药物原形从尿或粪中排泄。 【药理作用】心通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶，降低IL-2转录水平，抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用；＠抑制T淋巴细胞增殖反应的作用比CsA强50~l00倍。［临床应用及评价】器官移植是肝脏及肾脏移植患者的首选免疫抑制药物。肝脏及肾脏移植后排斥反应对传统免疫抑制方案耐药者，也可选用该药物。【不良反应】药物性肝损伤，肾功能不全，认知障碍，高钾血症，高血糖，贫血等。［注意事项】l孕妇、哺乳期妇女、有细菌或病毒感染者及对本品或大环内酷类抗生素过敏者禁用。2.高血压、糖尿病、心绞痛及肾功能不良者慎用。3口服吸收不规则，个体差异大，需进行血药浓度监测。 4.注射液中含聚乙烯氢化匪麻油，可引起过敏反应。不能使用PVC塑料管道及注射器。 甲氨蝶呤(methot rexate, MTX) ［药理作用］MTX对体液和细胞免疫均具有抑制作用，能抑制初次和再次免疫反应，对迟发型过敏反应移植物抗宿主反应及实验性自身免疫病有抑制作用。 【临床应用】MTX主要用于治疗自身免疫性疾病，如皮肌炎、坏死性肉芽肿、RA、SLE限色素层面内i}炎毛发红棣疹、天疤疮及银屑病等，可单用或与糖皮质激素合用。已有充足证据证实MTX对RA的疗效，尚无其他传统DMARD可超越MTX。 【不良反应】MTX主要不良反应为白细胞降低和肝功能损害，通常只要密切随访，多数副作用可及时发现并在处理后好转，极少危及生命或造成严重后果。为保证药物能迅速排出，用药前至用药后48小时内可大量补充水、电解质或服用碱性药物，以碱化尿液，提高本品及代谢产物的溶解度；出现骨髓抑制毒性可采用亚叶酸钙救治。 来氪米特(leflunomide, LFM) 来煎米特化学名为a,a，仪，－三娠－5－甲基－异噫嗤－N－酰基－对甲苯胺。 【体内过程】心在体内转化为活性代谢物A771726,A771726主要分布在肝、肾和皮肤组织内，脑组织中含量低，血浆蛋白结合率99.3%;(2)A771726在体内进一步代谢，43％经肾从尿中排泄，48％经胆汁从粪便排泄；＠在2个代谢途径中，最初96小时主要是从肾脏排泄，以后粪便排泄占主导地位。 【药理作用与机制】少抑制细胞免疫和体液免疫。其活性代谢产物A771726能抑制细胞啥唗合成，抑制增生活跃的T、B淋巴细胞，降低IL-2和免疫球蛋白产生；＠抑制单核细胞黏附作用及诱导性COX-2通路；＠抑制NF-KB活性和NF-KB依赖的基因表达。 ［临床应用及评价］ 1.治疗RA有良好的疗效，可改善RA患者临床症状和实验室指标，提高患者关节功能，降低血沉及C－反应蛋白，可能是早期轻型RA首选药物。2器官移植预防和治疗多种动物的实验性肾移植、小肠移植、心脏移植等，与低剂量环抱素A合用优千单独使用。【不良反应与注意事项］l皮疹、一过性转氨酶升高和白细胞下降、可逆性脱发、胃肠道反应等。2.肾脏损害的患者要慎重使用。 5.对千伴有明显肝脏损害、乙肝或丙肝血清标志阳性、严重免疫缺陷、骨髓发育不良或严重感染者不主张使用LFM，患者服用LFM期间不得接种疫苗。 柳氮磺0比皖(sulfasalazine) 【药理作用与机制］为磺胺类抗菌药，口服不易吸收。5－氨基水杨酸与肠壁结缔组织络合停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用，如减少大肠埃希菌和梭状芽抱杆菌，同时抑制前列腺素合成以及其他炎症介质白三烯的合成。 【临床应用与评价】主要用于炎症性肠病，即Crohn病和溃疡性结肠炎。【不良反应】血清磺胺咄唗及其代谢产物的浓度(20-40µg/ml)与毒性有关。浓度超过50µg/ml时具毒性，故应减少剂量，避免毒性反应。l过敏反应较为常见，表现为药疹，严重者可发生渗出性多形红斑、剥脱性皮炎和大疤表皮松解萎缩性皮炎等；也表现为光敏反应、药物热、关节及肌肉疼痛、发热等反应。 艰难梭菌肠炎，此时需停药。 8.甲状腺肿大及功能减退偶有发生。9中枢神经系统毒性反应偶可发生，表现为精神错乱、定向力障碍、幻觉、欣快感或抑郁感。一旦出现均需立即停药。10罕见有胰腺炎、男性精子减少或不育症。 吗替麦考酚酷 药品别名：霉酚酸吗啾乙酷、麦考酚酸、霉酚酸酷［体内过程］口服后吸收快速，并被代谢为具有药理活性产物酶酚酸，平均生物利用度为94%。服药l小时后血药浓度迅速达到高峰，之后快速下降。在肝脏经葡萄糖醋酸化代谢为稳定的、无药理活性的葡萄糖醋酸昔，从尿液中排泄。在肠道经肠肝循环，出现第二个血浆酶酚酸高峰（服用后6~12小时）。 【药理作用】抑制淋巴细胞嗦呤从头合成途径中次黄嗦呤核昔酸脱氢酸的活性，因而具有强大的抑制淋巴细胞增殖的作用。［临床应用与评价］ 1.肾脏或肝脏移植应与环抱素A或他克莫司和皮质类固醇同时应用。2.自身免疫性疾病与激素等联用有协同作用，可用千多种自身免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾、银屑病等。【不良反应］耐受性好，毒副作用少，主要的不良反应有：1.胃肠道反应较轻微，偶可发生严重不良反应如胆痰炎、出血性胃炎、肠穿孔、胰腺炎及肠梗阻。2.骨髓抑制包括贫血、白细胞减少及血小板减少，其中以贫血和白细胞减少最常见。 ［禁忌证】对本药或霉酚酸过敏者禁用。孕妇，严重的活动性消化性疾病，骨髓抑制（含严重的中性粒细胞减少症），伴有次黄嗦呤鸟嗦呤转磷酸核糖激酶遗传缺陷的患者慎用。 轻氯哩 为4氨基哇啾衍生物类抗疤药。 【体内过程】口服后平均生物利用度为70%，在肝脏部分转变成脱乙酰代谢产物，并主要通过肾脏清除，另一部分通过粪便排泄。 【药理作用机制】抑制多种酶活性，包括溶酶体的磷脂酶A和其他一些前列腺素生物合成需要的其他酶。抑制溶酶体活性。干扰DNA功能。与DNA双螺旋相互作用，从而形成哇啾－DNA复合体，通过阻断脱氧核糖核酸酶的解聚作用，而稳定DNA；并抑制DNA和RNA多聚酶反应，抑制DNA复制和RNA转录，千扰蛋白质合成，阻断DNA与抗DNA抗体反应。 【临床应用与评价】 1.解热作用抑制炎症作用而控制发热。 2.抗炎作用抑制多形核细胞趋化性而抑制炎症。3抗疤作用于扰疤原虫编码的血红素多聚酶，从而在感染的红细胞中对血红素分子起到解毒作用。4原发性干燥综合征改善患者口干、眼于、关节痛，降低ESR、CRP和免疫球蛋白。 5.抗血栓作用体外有抗凝作用，并可抑制血小板凝集，减少或阻断血浆粘滞度。 6.抗高脂血症和减少类固醇激素的作用可降低系统性红斑狼疮患者血清胆固醇和低密度脂,on:~蛋白水平，而降低动脉粥样硬化的危害。能够减少服用激素患者激素用量或停用激素。 7.减轻皮疹及日光保护作用通过影响紫外光的吸收或调节机体异常组织的紫外线吸收而改善红斑狼疮的皮肤损害。 【不良反应】与氯嗤相比，轻氯嗤更为安全和易耐受，其副作用与每日的最大剂量相关，绝大多数的副反应可自发缓解或减少药最后消失，只有7%-30％的有副作用的患者需停药。而小剂量轻氯嗤(200-400mg/d)与超过400mg/d的剂量作用无明显下降而副作用明显减少。 (1)胃肠道反应；(2)皮肤损害：可见苔薛样、荨麻疹样、麻疹样和斑丘疹样的各种皮疹；(3)神经系统症状：偶有头痛、头晕、失眠和精神紧张；(4)眼毒性：眼球调节反射障碍、角膜沉积、视网膜病变是影响用药的重要因素。前两者有明显的症状且随减药或停药而恢复，视网膜病是抗症药最严重的副作用，几乎不可逆。【注意事项］以下患者禁用：已知对4－氨基喳啾类化合物过敏的患者、有眼底黄斑病变者。对千存在视网膜病变高危因素患者，治疗期间每年接受1次眼科检查。 沙利度胺 （体内过程】药动学属一室、一级吸收和消除的模型，4～5小时血浆药物浓度达峰值，沙利度胺口服后无明显肝脏代谢，主要清除途径是非酶水解作用，清除半衰期为5~7小时。【药理作用与机制】稳定溶酶体膜，抑制中性粒细胞趋化性，产生抗炎作用。 的表达及调节细胞黏附分子的表达，而抑制新血管生长。【临床应用】 1.系统性红斑狼疮对千红斑狼疮皮肤损害及黏膜溃疡缓解作用比较明显。缓解时间大约为服药后1~12周。2.白塞病治疗白塞病皮肤黏膜溃疡的疗效比较肯定，缓解率一般都在80％以上。3.其他风湿病对千强直性脊柱炎、系统性硬皮病、成人斯蒂尔病和于燥综合征的治疗作用，也显示有相应作用。4.肿瘤对多发性骨髓瘤、急性髓系白血病、子宫肿瘤、前列腺癌等有抗肿瘤血管生成作用。（不良反应与注意事项】1.致畸作用发生可能跟沙利度胺抑制血管生成有关，与剂量大小无关。 2.外周神经病主要表现为下肢有痛性感觉异常和＂针刺＂样感觉。运动障碍往往很轻且停药后可以恢复，但感觉障碍症状将持续或只能部分改善。所致的外周神经病绝大多数停药后可恢复，患者可通过服用维生素B1、B6、见、叶酸等减轻症状。 3.其他副作用便秘、疲倦、嗜睡、皮疹、震颤、性格改变、头疼、深静脉血栓，少见有中毒性上皮坏死、严重的肝功能损害、甲状腺功能减退、心动过缓。 JAK抑制剂 【药理作用与机制】鲁索替尼(rnxolitinib)是治疗骨髓纤维化的JAK1/JAK2抑制剂，托法替尼(tofac itinib)是JAK3抑制剂，巴瑞克替尼(barici tinib)是JAK1/JAK2抑制剂。【临床应用与评价】1骨髓纤维化鲁索替尼适用千治疗中间或高危骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化，真性红疫性肝炎等。4.增加感染几率，可增加结核病、真菌病、细胞内细菌感染的发病率。 重新使用依那西普。9.疫苗接种对正在治疗的患者，可以接种灭活疫苗或重组疫苗。但不能接种活疫苗。 阿达木单抗 是首个获准的重组全人源化肿瘤坏死因子a单克隆抗体。［体内过程］健康成人单剂量皮下注射阿达木单抗40mg后，吸收和分布缓慢，绝对生物利用度平均为64%。推荐剂量为40mg每隔1周皮下注射。【药理作用与机制】特异性、高亲和力结合TNF-a，阻止TNF-a与细胞表面TNF-a受体p55和p75结合，从而桔抗TNF-a的生物活性。［临床应用及评价】治疗RA、PsA、AS、CD、JIA和斑块型银屑病取得了确切的临床疗效，可显著改善疾病症状并提高生活质量，且耐受性较好。 5.斑块型银屑病用千接受系统治疗或光疗，但又不适合其他系统治疗的中重度斑块型银屑病患者。 6.幼年特发性关节炎(juvenile昢opath ic arthrit is, JIA)治疗4岁以上中到重度多关节型JIA，可单独应用或与MTX联用。推荐剂量：体重;;,:,:30kg,40mg每隔1周皮下注射；体重15-30kg,20mg每隔1周皮下注射。 ［不良反应］常见不良反应包括感染（上呼吸道感染、鼻窦炎、支气管炎、泌尿系统感染）、注射部位反应（发红、痛痒、出血、疼痛、肿胀）、头痛和皮疹。最严重的不良反应包括严重感染、神经系统反应和恶性肿瘤。恶性肿瘤，如淋巴瘤的发生率高于普通人群的3倍。严重感染发生率为3.1%，过敏心L反应的发生率约为1%。脱髓鞘病(0.06%）和系统性红斑狼疮(0.03%）是罕见的严重不良反应。 B细胞表面CD20单抗——利妥昔单抗(rituximab) 【药理作用】利妥昔单抗是嵌合鼠／人单克隆抗体，该抗体与前B和成熟B细胞膜CD20特异性结合，通过补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性诱导B细胞凋亡。【临床应用及评价】 1.非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)复发或难治，低度或滤泡性，CD20阳性B细胞NHL。 2慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)适用于与氮达拉滨和环磷酰胺联用，为既往未治疗过和既往治疗过CD20阳性CLL患者的治疗。 3. RA2005年利妥昔单抗获得批准用千治疗TNF单克隆抗体疗效不佳的RA患者，与MTX联用适用于治疗成年中度严重活动性RA患者。【不良反应与注意事项】1.滴注相关症候首先表现为发热和寒战，主要发生在第一次滴注时，通常在2小时内。随后出现恶心、荨麻疹、呼吸困难、舌或喉头水肿（血管神经性水肿）、心律失常等。 2.原有心脏病加重。3.出血轻微和可逆性的。严重的血小板减少和中性粒细胞减少的发生率为1.8%，严重贫血的发生率为1.4%。4.感染在治疗期间及治疗后1年内，患者中的感染发生率分别为17％和12%。 IL-6受体单克隆抗体 托珠单抗(toci li zumab)是免疫球蛋白IgGl亚型的重组人源化IL-6受体单克隆抗体。 【体内过程】静脉注射后，进行双相清除。总清除率呈浓度依赖性，包括线性和非线性清除。在低托珠单抗浓度时，浓度依赖的非线性清除发挥了主要作用。在高托珠单抗浓度时，清除的主要表现为线性清除。 【药物作用与机制】特异性结合可溶性及膜结合的IL-6受体(sIL-6R和mIL-6R)，抑制其介导的信号传导。 【临床应用及评价】 与甲氨蝶呤联合治疗作为中、重度活动性RA有效治疗方法，对TNF拈抗药难治的RA患者能够达到快速持久的临床改善。 【不良反应与注意事项】 1.输液反应严重输液反应罕见。一旦出现应紧急处理：维持气道通畅、吸氧、皮下注射肾上腺素。 2.感染心细菌感染；＠结核感染；＠肝炎病毒感染；＠其他感染：EB病毒感染。3.肿瘤发生风险对恶性肿瘤患者不推荐使用托珠单抗治疗。 4.消化道有消化道溃疡或憩室炎病史的患者应滇用托珠单抗。5.实验室检查异常心血脂检查异常；＠肝转氨酶升高；＠中性粒细胞减少。对于治疗过程中出现某些剂量相关性实验室参数改变，推荐将8mg/kg剂量降至4mg/kg。 6.其他注意事项心外科手术：建议在进行大型外科手术前至少14d停用托珠单抗；＠疫苗接种：不推荐使用活疫苗；＠妊娠：FDA将托珠单抗归为妊娠C类药物。在整个妊娠期间不推荐使用托珠单抗。 IL-17单抗 苏金单抗(secukinumab)是一种重组、高亲和性、全人免疫球蛋白G压单克隆抗体，选择性地与画oi}IL-17A结合从而中和IL-17A的作用。［临床应用及评价】用于银屑病的治疗。［不良反应与注意事项】1感染在慢性感染或复发性感染中慎用。如发生严重感染，终止使用。2结核开始用药治疗前，评价结核感染。3克罗恩氏病对活动性克罗恩氏病患者应慎用，苏金单抗可能会加重克罗恩氏病。4.过敏反应如发生过敏反应，立即终止使用，并对症适当治疗。 5.疫苗接种用药期间不接种活疫苗。 三、中药和天然药物免疫调节剂 （一）苦类昔类药物如白芍总昔、入参总昔、绞股蓝总昔，黄苠甲昔、雷公藤总昔、三七总皂昔等，主要发挥抗炎和免疫调节作用。 雷公藤总苦(tripterygium glycosides, TG) 【药理作用】雷公藤总甘是具有较强抗炎和免疫抑制作用的抑制剂。O抗炎作用：通过抑制多种炎症细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a的产生而发挥抗炎作用。＠免疫抑制作用：在细胞免疫方面，大剂量(60mg/kg)TG可使动物胸腺萎缩，治疗剂量TG可抑制T细胞增殖反应和T细胞对刀豆素A(ConA)的增殖反应。在体液免疫方面，TG明显降低小鼠脾脏中对绵羊红细胞特异的lgM和空斑形成细胞数，明显抑制小鼠脾细胞对细菌脂多糖的增殖反应，抑制作用和剂量成正相关。 ［临床应用及评价］目前临床使用广泛，多用于自身免疫性疾病的治疗。 3.肾脏疾病TG治疗肾炎、肾病综合征、肾小球疾病，对狼疮模型的肾小球硬化具有明确保护作用。4其他疾病治疗重症肌无力、皮肌炎、银屑病、急性前葡萄膜炎、溃疡性结肠炎等，TG可降低子宫内膜异位症术后复发率，也是治疗过敏性紫瘢的有效药物。 【不良反应与注意事项】主要有皮肤过敏反应、心血管系统不良反应、消化系统反应、造血系统反应、神经系统不良反应、生殖系统不良反应、肝肾不良反应；其他不良反应如还可引起脱发、色素沉着、腰痛等。服药期间血小板、白细胞减少，引起月经紊乱及精子活力降低，数量减少，停药可恢复正常。孕妇忌服。老年患者及严重心血管病的患者慎用。 白芍总苦(total glucosides of paeony, TGP) TGP是从传统中药白芍中提取的有效部位，其成分包括芍药昔、胫基芍药昔、芍药花昔、芍药内酷昔、苯甲酰芍药昔等，其中芍药昔是TGP的主要活性成分。TGP作为中药来源的西药II类被批准生产上市，用千治疗RA。【药理作用］1免疫调节作用可调节免疫细胞因子的产生，调节免疫细胞信号转导，TGP的免疫调节作用是其发挥治疗关节炎作用的重要基础。 2.抗炎镇痛作用具有一定的抗炎镇痛作用，TGP的抗关节炎作用与其抑制炎症致炎因子如PGE2、I L-1、LTB4、TNF-a等有关。 ［临床应用及评价】 1. RA TGP能改善RA患者的临床症状和体征，降低血沉和类风湿因子，降低RA患者升高的IL-1水平。TGP对幼年特发性关节炎有效，疗效与MTX相当，可以减少激素的用量，缩短激素的疗程，不良反应少。 5.肝病对病毒性肝炎具有治疗或辅助治疗作用。50％左右的患者在服药后主诉食欲增加，乏力消失或好转。 6.治疗干燥综合征TGP对干燥综合征患者有良好的治疗作用，TGP能明显增加唾液流率，降低血沉，改善便秘症状。【不良反应与注意事项】TGP的不良反应少，发生率低，副作用轻微，偶有软便和稀便，长期使用患者耐受性好。（二）生物碱类生物碱类如青藤碱、川乌总碱、槐果碱、雷公藤新碱等，均表现为抗炎和免疫抑制作用。青藤碱(sinomenine)【药理作用】青藤碱是从青风藤中提出的生物碱，有较强的抗炎镇痛及免疫抑制作用。1.抗炎镇痛作用青藤碱化学结构类似吗啡，镇痛作用很强，而且似无明显成瘾性。2.免疫抑制作用青藤碱对有丝分裂原和混合淋巴细胞培养所致的淋巴细胞增殖具有明显抑制作用，同时使培养细胞上清液中IL-1、IL-6、TNF等炎症细胞因子浓度下降。【临床应用及评价】 1.治疗RA、OA等自身免疫病。2器官移植青藤碱免疫抑制作用机制可能是抑制Thl细胞产生IL-2，对大鼠肾移植的急性排斥反应具有一定的抑制作用。【不良反应与注意事项】少数患者出现皮疹或白细胞减少现象，停药后即可消失。对本品过敏者禁用，孕妇及哺乳期妇女慎用。（三）多糖类【药理作用】香菇多糖主要成分为葡聚糖、甘露糖肤等多糖以及多种氨基酸，具有激活细胞免疫、诱导a干扰素生成。调节免疫应答反应，诱导白细胞对肿瘤浸润，导致肿瘤部位血管扩张、出血、坏死。阻止病毒与宿主细胞结合，提高超氧化物歧化酶活性，抑制丙二酪生成，抗脂质氧化，降低胆固醇，调节糖代谢、改善糖耐量、减轻食欲，降低血糖等作用。 ［临床应用及评价】 1.肿瘤的放、化疗辅助药该药益气健脾，补虚扶正，对胃癌、肝癌等多种肿瘤具有良好效果。与放射线和阿霉素等化疗药同用，能够增强放射线和化疗药对肿瘤细胞的抑制作用。2.抗感染可用千治疗反复发作性、难治性感染和产生耐药性的结核感染、糖尿病并发感染等辅助用药。 3.抗病毒用于各类肝炎、疤疹病毒、流感病毒、流脑病毒，柯萨奇病毒和慢性活动性肝炎辅助治疗。 第三十—室抗炎免疫药物的临床应用 4.治疗糖尿病及并发症通过调节机体糖代谢、促进肝糖原合成、减少肝糖原分解起到降血糖、改善糖耐量的作用。［不良反应与注意事项】有抗血小板凝聚作用，出血症患者慎用。对本品过敏者禁用。 第四节肖体抗炎免疫药 糖皮质激素是临床上使用最早和应用最广泛的、具有多种生物活性的免疫抑制剂之一。除了免疫抑制作用外，糖皮质激素还具有强大的抗炎、抗休克等广泛的生理活性，是迄今为止最有效的抗炎免疫抑制药物，用于治疗变态反应性疾病、自身免疫病及器官移植等多种疾病。临床常用的糖皮质激素类药物有氢化可的松、泼尼松（强的松）、泼尼松龙、地塞米松和倍他米松等。 【体内过程】1.口服和注射均可吸收。口服吸收速度与各药脂溶性及其在肠内浓度成正比。2.氢化可的松口服吸收迅速而完全，l～2小时血药浓度达峰值，作用维持8~12小时，吸收入血后90％可与血浆蛋白结合，其中80％与皮质激素转运蛋白结合。3.泼尼松和地塞米松与转运蛋白结合率较低（约70%)。肝病和肾病患者蛋白含量减少，血中游离糖皮质激素增多，氢化可的松半衰期延长；甲状腺功能亢进患者，其半衰期缩短。 3.其他作用有抗毒、抗休克作用。【临床应用及评价】临床应用甚广。1.急性炎症(1)细菌感染：对于感染引起的急性炎症，使用糖皮质激素可以减轻炎症症状，防止对心、脑等重要器官的损害。对中毒性肺炎、中毒性脑膜炎等，因糖皮质激素增加机体对有害刺激的耐受性，减轻中毒反应，有利千争取时间，进行抢救。由于其免疫抑制作用，糖皮质激素必须与足量有效的抗生素同时使用，否则将导致症状减轻的情况下，入侵细菌大量繁殖而产生严重后果。对严重中毒性感染，常选用氢化可的松作静脉滴注，首次剂量0.2-0.3g，一日量可达lg以上，疗程一般不超过3天。也可用相当剂量的地塞米松。疗程不超过3~5天者，可以突然停药。 (2)结核病：在有效抗结核药物作用下，糖皮质激素治疗并不引起结核病灶的恶化，对于多种结核病的急性期，特别是渗出为主的结核病，如结核性脑膜炎、胸膜炎、心包炎、腹膜炎，在早期应用抗结核药物的同时辅以短程糖皮质激素，可迅速退热，减轻炎性渗出，使积液消退，减少愈合过程中发生的纤维增生及粘连。剂量宜小，一般为常规剂量的1/3~1/2。 (3)病毒感染：因目前缺乏强有效的抗病毒药物，糖皮质激素有促进病毒扩散的危险，原则上不笔记宜使用。对于急性暴发型肝炎及急性肝炎后黄疽持续、有肝内胆汁淤积者或黄疽持续、伴有高转氨酶第三十—章抗炎免疫药物的临床应用461和高球蛋白血症的病例，可以应用。对于并发睾丸炎和脑炎者，糖皮质激素可减轻炎性反应、毒血症及不良后果。流行性出血热在发热早期使用，可以减轻毒血症和毛细血管中毒现象。病毒性结膜炎、角膜炎等，局部用药即可奏效。 2.器官移植排斥反应广泛用千防治器官移植的排斥反应。术前1~2d开始口服泼尼松，按每日100mg口服，术后第一周改为每日60mg，以后逐渐减少剂量。若发生排斥反应，可改用大剂量氢化可的松静脉滴注，排斥反应控制后再逐渐减少剂量，并改为口服。若与环抱素A等免疫抑制剂合用，疗效更好，并可减少两药的剂量。 (4)慢性活动性肝炎：慢性活动性肝炎，特别是狼疮性肝炎及慢性肝炎，证实血清中有免疫复合物或抗补体现象者，应用皮质激素效果显著。泼尼松口服，开始每日30-60mg，待好转后，逐渐减量，一般需用维持量。如并用硫嗤嗦呤，可减少皮质激素用量。 (5)慢性肾病：常用泼尼松，晨服，每日40-80mg。如用药后尿蛋白量减少，尿量增加，则应持续用药4~8周后逐渐减量。以后每2周减量1次，直减至最小维持量，并保持尿蛋白阴性或微量，一直服药半年至1年以上。有时仍可复发，加用环磷酰胺可减少复发率。 (6)溃疡性结肠炎：一般多采用柳氮磺咄唗，无效时再用泼尼松。口服40-60mg/d，好转后，逐渐减量，数月后停药。为防止复发，可继续服用柳氮磺咄唗。(7)特发性血小板减少性紫瘢：皮质激素为首选药。一般用泼尼松，口服，40-60mg/d。危重时，可加大至2-3m g/(kg·d)，好转后逐步减量并需较长时间服用维持量。 (8)重症肌无力：对严重全身型患者，主张用大剂量突击加小剂量维持的疗法。泼尼松开始每日50-lOOmg，以后逐渐减至每日30mg以下。此法显效快，复发率低、维持时间久，但副作用多。开始有病情加重现象。适当降低胆碱酣酶抑制剂用量，即可减轻。采用小剂量(5-lOmg/d)长期持续治疗，可使大多数患者症状改善和缓解，副作用较少，但显效较慢，适用于轻度全身型患者。 5.其他疾病糖皮质激素适用千下述疾病的严重病例或经其他药物治疗无效者：(l)支气管哮喘：糖皮质激素能兴奋腺昔酸环化酶，抑制磷酸二醋酶，增高cAMP水平，从而解除支气管痉挛。适用于重度发作（哮喘持续状态）时对一般平喘药疗效不佳者及经常反复发作或慢性发作而其他疗效不佳者。对重度发作可采用大剂量，症状控制后改用其他止喘药继续治疗。新药倍氯米松（二丙酸氯地米松）气雾剂，止咳疗效好，但应将剂量控制在0.4mg/d以下，否则易出现不良＼I昭所ii反应。 (2)药物性皮炎：用药原则仍以开始剂量大，以后逐渐减小为好。重者如剥脱性皮炎、大疮性药疹，开始可用氢化可的松静滴，300~400m g/d，病情好转后逐渐减量，并以口服代替。一般药疹可给泼尼松，20~40mg/d，好转后逐渐减量至停药。 【不良反应与防治】糖皮质激素治疗作用明确，但长期应用可引起较多不良反应：1.医源性肾上腺皮质功能亢进一般无需特殊治疗，停药后可自行消退，必要时可采取对症治疗。 【用法与注意事项】与强心甘和利尿药合用，应注意补钾。儿童和绝经期妇女应用糖皮质激素易致骨质疏松甚至自发性骨折，可补充蛋白质、维生素D或钙盐。苯巴比妥和苯妥英钠等肝药酶诱导剂能加速糖皮质激素代谢，合用时需调整用量。 糖皮质激素用法与疗程有下述几种： 3.小剂量替代疗法用千艾迪生病和肾上腺皮质次全切除手术后的患者，可的松每日12.5~25mg或氢化可的松每日10~20mg口服。 4.隔日疗法糖皮质激素分泌具有晨高晚低的昼夜节律性，在采用长期疗法治疗某些慢性疾病（结缔组织病宜除外）时配合这种节律性，将一日或二日糖皮质激素总量千一日或隔日早晨一次投予，疗效好，对肾上腺皮质功能影响较小。隔日服药以选用泼尼松较好。 1.非笛体抗炎免疫药物的药理作用特点是什么？2.疾病调修药物分为哪几类及各类药物药理作用特点是什么？ 参考文献 I.魏伟炎症免疫反应软调节中国药理学通报，2016,32(3):297-3032. Harris K, Kebbe J, Modi K, et al. Aspirin use and the risk of bleeding complications after therapeutic bronchoscopy Ther Adv Respir Dis,2016, l0(4):318-323（魏伟） 变态反应是机体对异物抗原产生的异常免疫反应，常导致生理功能紊乱或组织损伤。一般将变态反应分为四类：速发型(I型）、细胞毒型(II型）、免疫复合物型(III型）和迟发型(N型）。目前对各型变态反应性疾病尚缺乏专一有效药物。治疗的主要目的，是纠正免疫失调和抑制变态反应性炎症反应。本章重点介绍用于控制速发型变态反应的药物，临床上常用的主要有四类：抗组胺药、抗白三烯及其他介质药、肥大细胞膜稳定剂及其他抗过敏药，如免疫抑制剂糖皮质激素、钙剂。 第一节概述 变态反应(allergy)是指人体与抗原物质接触后发生的异常免疫反应，常导致生理功能紊乱或组织损伤。多数变态反应具有发作性、反复性、可逆性、特应性和间歇性等共同特征。在各种变态反应性疾患中，以过敏性皮肤病、支气管哮喘、食物药物过敏较为多见。变态反应性疾病不仅是一种常见病，而且已成为一种全球范围内的流行病。仅北京地区调查的正常人群中，变态反应性疾病的总患病率占10%～60％不等。据世界变态反应组织(WAO)对30个国家共12亿人进行的流行病学调查显示，2.5亿人(22%）罹患IgE介导的过敏性疾病。据世界卫生组织(WHO)的数据表明，全球过敏症患者正在迅猛增长，21世纪被称之为“过敏时代”，过敏性疾病被列为21世纪需重点研究和防治的疾病之一。变态反应性疾病与生活水平的提高关系密切。随着物质生活水平的提高，过敏性疾病的发病率越来越高，近年来金属饰物过敏、宠物过敏、坚果等食物过敏的发病率明显升高。自2005年起，WAO联合WHO及各国变态反应机构共同发起了对抗过敏性疾病的全球倡议，将7月8日定为世界过敏性疾病日。随着我国经济建设的进程，变态反应性疾病患病率迅速增高已达到某种流行病的程度。对变态反应性疾病我们应给予足够的重视，而对千变态反应性疾病的治疗，我们更应该关注标准化的脱敏中心，走出一条治疗变态反应性疾病的健康之路。 —、变态反应的类型 在变态反应学早期，对过敏原接触后出现反应的快慢而分为速发型变态反应和迟发型变态反应两类。速发型变态反应一般指与过敏原接触后数秒钟至数小时内发病者。迟发型变态反应亦被称为延缓型变态反应，一般是指与过敏原接触24小时以后出现反应者。由千近代免疫学的发展，1963年Gell及Coombs从不同免疫机制的角度，提出了一种新的变态反应分类，将变态反应性疾病分为四型，分别称为I、II皿、W型变态反应。这四种类型的变态反应均可引起炎症和不同程度的组织损伤。其发生机制I、II与皿型为抗体参与的反应，W型为致敏性T细胞介导的免疫性反应。各型变态反应的特点和临床常见疾病见表32-1。 类型反应成分靶部位常见临床疾病 I型（速发型）lgE、lgG4呼吸道、皮肤、肠道、胃支气管哮喘、过敏性鼻炎、药物过敏症、食物过敏症II型（细胞毒型）IgM、IgG红细胞、白细胞、血小板溶血性贫血、输血反应、粒细胞减少症、血小板减一少性紫瘢-、肺-、肾病综合征III型（免疫复合物IgM、IgG细胞核、肾、关节血管SLE、慢性肾小球肾炎、类风湿关节炎、脉管炎型） W型（迟发型）T细胞皮肤、肾、中枢神经系统、接触性皮炎、结核病、甲状腺炎、移植排斥反应、甲状腺变态反应性脑脊髓膜炎即速发型过敏反应，是指已致敏的机体当再次接触该抗原后立即（数分钟以内）发生局部或全身反应。速发型过敏反应是因为IgE分子的FC端易与嗜碱性粒细胞和肥大细胞膜上的FC受体结合，使细胞致敏。当这些细胞再次接触相同的抗原时，抗原与细胞上两个邻近IgE分子的FC端桥联，使细胞活化脱颗粒，释放多种过敏／炎症介质，如组胺、白三烯(C4、队）、激肤、前列腺素(PGD、TXA)、嗜酸性粒细胞趋化因子等，引起毛细血管扩张、血管壁通透性增加，平滑肌收缩和腺体分泌增多。在临床上表现为荨麻疹、过敏性休克、哮喘、腹痛和腹泻等多种症状。此外，嗜酸性粒细胞、单核巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞等在过敏介质的趋化下，聚集于过敏反应部位，并释放多种细胞因子与炎症介质，也参与变态反应的发病过程，它们在调节免疫反应和免疫炎症反应中均起到重要作用。 （二）Il型变态反应 Il型变态反应，也称细胞毒型(cytotoxic type)，是抗体(IgG、IgM)直接作用于相应细胞或组织上的抗原，在补体、巨噬细胞和NK细胞参与下，造成损伤的反应。常见的靶细胞有血细胞、肾小球基底膜细胞、肝细胞、皮肤细胞、平滑肌细胞或某些内分泌细胞等，其损伤靶细胞的作用方式有：1.依赖抗体的补体介导的细胞毒作用其机制有以下两种：心形成c5b-9补体成分的复孔或形成离子通道，从而溶解细胞；＠补体与靶细胞表面相互作用形成C31,，许多吞噬细胞包括中性粒细胞和巨噬细胞的细胞膜上有C31，受体，如此c31，连接了靶细胞和效应细胞，增强了吞噬作用和包被有补体的靶细胞的破坏。 （三）册型变态反应 皿型变态反应是抗原进入机体与体内的相应抗体(IgG, lgM)结合，形成免疫复合物在血管壁或组织中沉着，激活补体、血小板和炎症免疫细胞，产生炎症反应，并造成组织损伤。因抗原复合物形成的部位不同其免疫损伤的特征也不同，一般分：心局部免疫复合物损伤即阿瑟(Arthus)反应，也即免疫复合物沉积于血管壁而引起的急性坏死性血管炎，表现为局部水肿、出血和坏死，血管壁纤维素样坏死明显，常伴有血栓形成，局部的缺血更加重了组织的损害；＠血清病，是指免疫复合物在血流中形成，向非免疫系统的各器官组织沉着引起的组织损伤。血清病常累及的部位是肾、心血管、关节滑膜、皮肤等血管丰富的组织。 免疫复合物引起损伤的主要因素是补体，中性粒细胞和血小板。沉积的免疫复合物激活补体系统，产生的过敏毒素使嗜酸性粒细胞和肥大细胞释放血管活性物质，引起渗出反应，c5u、c567等趋化因子促使中性粒细胞在复合物沉积部位聚集，聚集的中性粒细胞在吞噬沉积的免疫复合物过程中，将一部分溶酶体释放千细胞外，造成邻近组织损伤。此外，被免疫复合物凝聚激活的血小板，释放血管活性胺类，加剧局部渗出，同时也可激活凝血过程形成微血栓，引起局部缺血和出血。临床上属千本型的疾病较常见，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、甲状腺功能亢进、肝炎、细菌性心内膜炎、链球菌感，染后的肾小球肾炎。（四）W型变态反应W型变态反应，也称迟发型(delayed type)变态反应，是机体接受抗原刺激24~48小时后，由致敏T淋巴细胞与抗原特异的反应而引起的组织损伤。此型反应中主要浸润细胞为淋巴细胞，它被激活后释放出多种淋巴因子，吸引和激活更多的淋巴细胞、巨噬细胞和成纤维细胞，局部形成肉芽肿，所以也称细胞介导型变态反应(cell mediated hyperse n sitiv i ty)。结核菌素反应、接触性皮炎、器官或骨髓移植的排斥反应等属千本型反应。 第二节抗变态反应药物的临床应用 由千变态反应涉及的范围较广，目前对各型变态反应性疾病尚缺乏专一有效药物，因此针对变态反应性疾病的共性，治疗的原则主要是纠正免疫失调和抑制变态反应性炎症反应。有关抗炎和免疫调节或抑制药物，本书其他章节已作详细介绍。本节重点介绍用于控制速发型变态反应的药物，即习惯上称为抗过敏药。临床常用药物主要分为抗组胺药、抗白三烯及其他介质药、肥大细胞膜稳定剂及其他抗过敏药如免疫抑制剂糖皮质激素、钙剂等四类。 —、抗组胺药 内源性组胺是I型过敏反应的重要介质之一，与过敏反应及溃疡病有密切联系。内源性组胺在肥大细胞中和嗜碱性粒细胞中合成、贮存，在多种刺激下释放，与受体结合后激活受体产生多种效应。组胺受体可分为H!、儿和H3三种亚型。激活凡受体可引起血管扩张，支气管平滑肌收缩，对其他平滑肌有种属差异；激活凡受体主要刺激胃腺分泌胃酸和胃蛋白酶，另外，血管扩张也和儿受体兴奋有关；凡受体在组胺合成分泌中起负反馈调节作用。抗组胺类药物通过竞争组胺受体产生拈抗组胺的作用。根据抗组胺药对组胺受体选择作用的不同，现分为两类：凡受体阻断药，主要作用于皮肤黏膜的变态反应；凡受体阻断药，主要用于消化性溃疡，对皮肤黏膜的变态反应也有一定的疗效。 供临床应用的抗组胺药主要为且受体拈抗剂，可分为三代抗组胺药。近年来发现H2受体阻断药，除有较强的抑制胃液分泌作用外，对千变态反应病如与且抗组胺药联合应用有协同作用。(—)第一代抗组胺药物第一代抗组胺药又称为镇静性抗组胺药，由千受体特异性差，中枢神经活性强，以致明显的镇静和抗胆碱作用，表现为安静、嗜睡，精神活动或工作时精力难以集中。20世纪80年代以前的第一代抗组胺药代表性药物：苯海拉明(diphenhydramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、曲咄那敏(tripelennamine)异丙嗟(promethazine)美哇他喷(mequitazine)等（表32-2)。 【体内过程】本类药物口服吸收良好，2～3小时达血药峰浓度，作用一般持续4~6小时，少数较持久。在体内广泛分布。大部分在肝内代谢，以原形经肾排泄极少；儿童对本类药物的消除速度较成釭4人快；严重肝病患者可减慢消除。本类药物还可诱导肝药酶，由此促进自身代谢。 分类及名称常用量其他作用乙醇胺类苯海拉明(diphenhydramine)25~50m g明显镇静作用茶苯海明(theohydramine)50mg明显中枢抑制作用丙胺类氯苯那敏（扑尔敏）(chlo1-pheni.ramine2~4mg轻度镇静maleate)非尼那敏(phe血amine)25mg镇静作用和抗胆碱作用弱乙二胺类曲咄那敏(tripelennamine)25~50mg中枢抑制作用较弱，有抗胆碱作用和明显的局部麻醉作用美咄拉敏(mepyramin e)25~SOmg局麻作用，但中枢抑制作用较弱吩嗟唉类异丙嗦(promethazine.)12.5-50mg明显镇静、镇吐、抗胆碱作用阿利马唉(alimemazine)12.5-50mg明显镇静、止吐和抗胆碱作用杂类眽唗类苯苗胺(phenindamine)25mg抗胆碱作用，无明显中枢抑制作用赛庚唗(cyproheptadine)2mg中度镇静、抗5－羚色胺作用胫嗦类轻唉(hydroxyzine)25mg抗胆碱作用、止吐作用、镇静作用较弱去氯胫嗓(dechlorohydroxyzine)25mg抗5轻色胺作用强，镇静作用较弱美可洛嗓(meclozine)25mg镇吐、防晕作用强，中枢抑制弱，明显抗胆碱布克利噤(buclizine)25mg镇吐、中枢抑制作用强而持久【药理作用与机制】经典的H受体阻断药与组胺竞争靶细胞上的且受体而发挥抗组胺作用，其主要药理作用：心抑制血管渗出和减少组织水肿；＠抑制平滑肌收缩，从而桔抗组胺引起的支气管、胃肠道等平滑肌收缩，以及毛细血管扩张和通透性增加。此外还有抗胆碱、止痛、麻醉作用。它们的抗组胺作用基本相似，唯作用强度与长短有别。最近一批新的且受体阻断药不断涌现，这些药物多数具有高效与长效的特点，多数药物无明显的镇静和抗胆碱作用。 【临床应用及评价】本类药物对以组胺释放为主的皮肤黏膜的I型变态反应性疾病，如荨麻疹、过敏性湿疹、过敏性药疹、眼结膜炎和血管神经性水肿等疗效较好；在呼吸道过敏中治疗过敏性鼻炎及花粉性鼻炎的效果要比支气管哮喘为佳；用于晕动病、放射病及药物所致的恶心、呕吐。对Il、皿、W型变态反应性疾病也有一定的疗效。 【不良反应与防治】服用经典且受体阻断药常见的不良反应有嗜睡、头晕、乏力等中枢抑制现象，故用药期间应避免驾驶车船及高空作业等；其次是口干、厌食、上腹部不适等消化道反应；还可以引起视力模糊、便秘、尿渚留等。孕妇禁用。 （二）第二代抗组胺的药物 目前第二代抗组胺药在临床得到广泛应用，第二代抗组胺药又称为非镇静抗组胺药(NSA)，因对H I受体选择性高，无镇静作用，中枢神经系统不良反应较少，具有抗胆碱作用与抗组胺作用相分离的特点。20世纪80年代以后的第二代抗组胺药代表性药物：特非那定(terlenadine汃阿司咪嗤(astemizole汃氮斯汀(azelastine汃西替利唉(cetirizine)（仙特敏、赛特赞、斯特林、疾立静）、依巴斯汀(ebastine)、左卡巴斯汀(l evocabastine)、依美斯汀(emedastine)、咪嗤斯汀(mizolastine)奥沙米特(oxatomide)等。 【体内过程］新的H受体阻断药如特非那定、阿司咪嗤，因亲水性大，不易透过血－脑脊液屏障进＼中所订入中枢神经系统，故无镇静作用。口服阿司咪挫后2~4小时达血药峰浓度。血浆蛋白结合率高达96%，血浆t I/2为20小时。在肝内主要代谢为去甲阿司咪嗤，仍具有H受体阻断作用，血浆t1/2长达12天左右。特非那定口服后1~2小时达血药峰浓度，血浆tI/2为4~5小时，但对组胺或过敏原引起的“风团“反应的抑制作用可持续12小时以上。其作用可能与其活性代谢物有关。 3西替利嗓(cetirizine)此药经严格的预入睡试验、驾驶模拟试验，用药后脑电图描记等测试，与空白对照均相似，故认为无明显中枢抑制作用，其作用除桔抗组胺作用外，还对变态反应性炎症中嗜酸性粒细胞有较强的抑制趋化及活化作用。起效快，作用持久。因此，不但能阻断变态反应的速发相反应，还可阻断变态反应的迟发相作用，对炎细胞膜的脂质代谢亦有抑制作用。故除对皮肤变态反应和鼻部变态反应外，对于支气管哮喘亦有一定的疗效，常用量，lOmg/次，1次／日。服后无明显的不良反应。由于本品可随乳汁分泌，故妊娠期和哺乳期妇女禁用。 4.氯雷他定(loratadine)t,12约20小时，止痒作用较强，故对荨麻疹及异位性皮炎的效果较好，对控制变态反应的后期炎症反应亦有效。常用量，lOmg/次，1次／日。可有眩晕、头痛、痛痒、口干屑炎、神经质及嗜睡等不良反应。孕妇、老年及儿童不宜用。 5.左卡巴斯汀(levocabastine)本品是一种快速作用的且受体拈抗剂，具有高效兼长效的特性。该药以局部喷雾代替药物口服，由千直接作用千病变组织，故起效快，用药剂量小，毒副作用减少。适用于各种变态反应性鼻炎，包括季节性花粉性鼻炎。本品耐受性良好。常见的不良反应是刺激眼、鼻，有轻微头痛。 ［不良反应与防治】第二代抗组胺药(NSA)，在一部分患者中还有一定困倦感，少数患者还有轻微口干感。对心肌的毒性作用，是近年来引人关注的问题。自1986年以来，有关NSA诱发心脏事件和死亡危险性报告相继增多，引起了极大关注，如WHO药物不良反应协作中心千1986-1996年共收到17个国家、976例抗组胺药的不良反应报告，其中99％为NSA。诱发心脏毒性较多的是特非那定，其次是阿司咪嗤，氯雷他定和西替利唉。其他第二代抗组胺药，迄今尚未见报告。主要是大剂量引起心律失常，不少病例发生于同时服用康嗤类抗真菌药或大环内酷类抗生素时。可能与这两类药物与特非那定、阿司咪嗤等有交叉药物反应有关。因此，临床上在使用新一代抗组胺药时，应注意观察心脏的毒副作用，避免同时使用康挫类抗真菌药或大环内酷类抗生素。 研究发现NSA的特非那定不仅本身有药理作用，其代谢产物仍具有药理活性，如直接用其治疗过敏反应，可免受药酶代谢而消除对入体的心脏毒性。基千此点，德国赫美罗(Hoechest Marion Roussel)药厂从1995年开始全面研究特非那定的活性代谢产物非索非那定(fexofenadine, allegra, MDL16455)并获得了丰硕成果，作为新型（第三代）抗组胺药于1997年经FDA批准问世。 （三）第三代抗组胺药 由于第二代抗组胺药长期使用时，发现部分药物引发的心脏毒性问题，因此在第二代抗组胺药的基础上研制了第三代抗组胺药，第三代抗组胺药既具备第二代抗组胺药少有镇静作用的特点，同时，降低了心脏毒性的发生率。目前出现的称为第三代抗组胺药，代表性药物：非索非那定(fexofenadine, allegra, MDL16455)去甲阿司咪挫(norastemizole)、左旋西替利嗟等。 1.特非那定的活性代谢产物非索非那定(fexofenad ine, allegra, MDL16455)【体内过程】非索非那定口服易吸收，T，nax为I.3小时，cmax为286mg/L,AUC为1.52(mg·h)/L,CL为3.42-3.491/h，蛋白结合率60%-70%（主要是m酸性糖蛋白），tl/2为14.4小时。肝功能不全者对本品药动学无明显影响。口服60mg后，85％以上的药物以原形排泄，其中80％由粪便、12％由尿排出。 ［药理作用与机制】本品不通过血－脑脊液屏障。可抑制敏感豚鼠因抗原诱发的支气管痉挛，显著减少人体结合膜上皮细胞间黏附分子(ICAM-1)的基础表达，增强内皮／上皮黏附分子的表达，从而导致白细胞向炎症组织的趋化，同时减少成纤维细胞系释放白介素－6。 【临床应用及评价】临床试验显示非索非那定不仅可以改善变态反应性鼻炎症状，而且还能提高生活质量。含本品60mg和盐酸伪麻黄碱120mg的Allegra D已在美国上市，用于12岁以上的感冒患者（尤其是有鼻塞的患者），取得显著效果。目前FDA仅批准本品用于季节性过敏性鼻炎与慢性特发性荨麻疹季节性过敏性鼻炎剂蜇为60mg/次，2次／日，或120mg/次，1次／日；慢性特发性荨麻疹为180mg/次，1次／日。作用特点：O临床疗效好，作用选择性强，从长远考虑，非索非那定比氯雷他定能更好地改善患者的生活质量；©作用迅速，作用时间持久，一天只需服用一次，提高了患者的依从性；＠副作用小，无心脏毒性作用，无镇静作用，在美国为飞行员推荐使用的药物；＠非索非那定是特非那定在入体肝脏的代谢产物，直接使用非索非那定，可减轻药物对肝脏的损伤，因而它适用于肝衰患者。 【不良反应与防治】不良反应尤其是心脏的毒性作用发生率低。人体致心律失常试验表明，其阻滞钾通道所需浓度是特非那定的500倍，这是非索非那定心脏毒性很低的主要原因。 【药物相互作用］NSA与咪嗤类抗真菌药、大环内酷类抗生素等药酶抑制剂并用的严重不良反应，是另一个令人关注的问题。志愿者试验表明，非索非那定120mg/次，2次／日，并用红霉素500mg/次，3次／日，或与酮康嗤400mg/次，1次／日并用，虽可见本品的稳态cmux与AUC。一121，增加，但不良反应与Q飞延长未见增加。因此，上述药物并用时，本品剂量无需调整。 2.左旋西替利嗓(levoceti rizine)用千治疗季节性或常年性过敏性鼻炎以及由过敏原引起的荨麻疹及皮肤痛痒等。是第二代抗组胺药西替利唉的单一光学异构体。抗过敏作用起效快、强而持久，药效强于现有的所有抗组胺药。无镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用；无第二代抗组胺药（如特非那定、阿司咪嗤等）具有的致心律失常作用。适用入群广泛，美国FDA将之划定为孕妇用药的B类（比较安全），临床用于儿童（包括婴儿）也是安全的。 3去甲阿司咪陛(norastemizole)对过敏性鼻炎、过敏性皮肤病及过敏性哮喘均有良好疗效。 二、白三烯受体括抗剂 近年来研究表明，白三烯在过敏反应的发生中起着非常重要的作用，许多过敏反应的症状与白三烯有关，如过敏性鼻炎，另外非肖体抗炎药诱发的阿司匹林哮喘、过敏性哮喘及运动性哮喘中的支气管痉挛主要由白三烯所致。白三烯主要在肥大细胞激活后新合成，有两种途径可桔抗白三烯的作用，一为抑制5－脂氧合酶；二为拈抗半胱氨酸白三烯受体。白三烯阻断药能选择性抑制白三烯的活性，阻断白三烯所导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润及支气管痉挛等作用，主要用千支气管哮喘患者的预防和治疗。因此，本节着重介绍白三烯受体桔抗剂。 扎鲁司特(zafirl ukast) 【体内过程】口服吸收良好，血药浓度达峰时间约为3小时，但服药2小时可产生明显的首剂效应。血浆蛋白结合率为99%。本品主要在肝脏代谢，消除半衰期约为IO小时。主要经粪便排泄，经尿排泄仅为口服剂量的10%。动物实验显示，本品可通过胎盘，在乳汁中也有低浓度的药物分布。 【药理作用与机制】扎鲁司特选择性拈抗白三烯队和凡受体。可有效预防白三烯所引起的血管通透性增加、气道水肿和支气管平滑肌的收缩，抑制嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和组织细胞的浸润，减少因肺泡巨噬细胞刺激所产生的过氧化物，但不影响前列腺素血栓素、胆碱和组胺受体。治疗后可达w吨i}到减轻气管收缩、气道炎症的作用，从而缓解哮喘症状，减少哮喘发作，改善肺功能。 【临床应用及评价】本品能抑制各种刺激如二氧化硫、运动和冷空气引起的支气管痉挛，降低各种变应原如花粉、毛屑等引起的速发相和迟发相炎症反应，能预防运动和过敏原引起的哮喘发作。对使用B肾上腺素受体激动剂治疗但未获得理想疗效的患者，本品可作为一线维持治疗用药。 【不良反应与防治】本品耐受性良好，最常见的不良反应有轻微头痛、胃肠道反应、咽炎，少见皮疹和氨基转移酶增高。较大剂量给药时，导致继发肿瘤的危险性增加。肝功能不全者、孕妇及哺乳期妇女慎用。 ［用法与注慈事项】口服初始剂量及一般维持剂量均为20mg/次，2次／日。为达到最佳疗效，也可逐步增加至最大量40mg/次，2次／日。 孟鲁司特钠(montelukast sodium) 【体内过程】口服吸收迅速而完全3成入空腹服用10mg薄膜包衣片后，血浆药物浓度于3小时(Tmax)达到峰值浓度(Cmax)。平均口服生物利用度为64%。血浆蛋白结合率为99％以上。肝脏代谢，平均血浆清除率为45叫／min，主要经粪便排泄。 【药理作用与机制］本品是一种强效选择性白三烯队受体拈抗剂，能选择性抑制气道平滑肌中白三烯多肤的活性，并有效预防和抑制白三烯所导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润及支气管痉挛，能减少气道因变应原刺激引起的细胞和非细胞性炎症物质，能抑制变应原激发的气道高反应性。 ［临床应用及评价】本品对二氧化硫、运动和冷空气等刺激及各种变应原如花粉、毛屑等引起的速发相和迟发相炎症反应均有抑制作用。主要用于：心成人和儿童慢性哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间哮喘症状，能够改善慢性气道炎症，改善肺功能，控制哮喘症状；＠阿司匹林哮喘及过敏性哮喘的预防和维持治疗，亦可用于运动性哮喘的预防；＠用千过敏性鼻炎特别是鼻塞严重者。 【不良反应与防治】本品耐受性良好，不良反应轻微。孕妇及哺乳期妇女慎用。 【用法与注意事项］15岁及以上患有哮喘和过敏性鼻炎的成人患者口服lOmg/次，1次／日。 三、肥大细胞膜稳定剂 过敏反应中一个最重要环节是肥大细胞脱颗粒。肥大细胞可高度亲和变应原特异性lgE，使机体处千致敏状态。当同一过敏原再次进入致敏者体内，可与两个或两个以上的lgE分子结合，发生桥联反应，肥大细胞被激活并释放颗粒内活性介质，触发肥大细胞膜上一系列生化反应。此时钙离子向肥大细胞内流动，触发一系列酶促反应。 色甘酸钠(sodium cromoglicate) 【体内过程】口服吸收约1%，一般采用粉末吸入剂或溶液气雾剂吸入疗法。干粉喷雾给药，50%-80％沉着口腔和咽部，仅8％经肺以及胃肠道进入血液中。肺中吸收迅速，吸入l5~20分钟后可达血药峰浓度，t112为1~l.5小时。由千在胃肠道吸收极少，口服或灌肠可在胃肠道内维持较高浓度发挥良好的局部抗过敏作用。 【药理作用与机制】本品为双色酮类，能稳定肥大细胞的细胞膜，阻止肥大细胞脱颗粒，从而抑制组胺、5－轻色胺慢反应物质以及白三烯等炎症介质的释放，进而阻抑这些炎症介质对组织的不良作用。其作用具有组织专一性，只对肺组织中的肥大细胞有阻释作用，对皮肤的肥大细胞无作用。色甘酸钠抗变态反应作用机制可能与下列作用有关：心抑制细胞内环磷腺昔磷酸二酷酶，致使细胞内环磷腺背(cAMP)的浓度增加，阻止钙离子转运进入肥大细胞内，从而稳定肥大细胞膜，阻止过敏介质的释放心直接抑制引起支气管痉挛的某些反射；＠抑制嗜酸性粒细胞等炎症细胞的激活，降低支气管的"』高反应性，从而保护由不同刺激诱发的气道痉挛性收缩。 【临床应用及评价】色甘酸钠的粉雾吸入主要用于预防过敏性支气管哮喘的发作，疗效显著，可明显改善主观症状。常用量：20mg/次，4次／日。症状减轻后40-60mg/d，维持量20mg/d。对依赖激素的患者，服用本品后可使之减量或完全停用。对变态反应作用不明显的慢性哮喘也有效。用千过敏性鼻炎等过敏症状，能迅速控制症状。口服和灌肠用千溃疡性结肠炎，对溃疡性直肠炎也有一定疗效。本品起效慢，须连续用药数天后才能见效。软膏外用于慢性过敏性湿疹及某些皮肤播痒症疗效显著。2％滴眼液适用于结膜炎、春季角膜结膜炎等。 【不良反应与防治］色甘酸钠是较安全的药物，副作用少而轻，主要是咽喉部不适或水肿，胸部紧迫感及恶心。 【用法与注意事项】治疗过敏性鼻炎，常用鼻吸入，lOmg/次，4次／日。胃肠道变态反应性疾病，可口服100-600mg/次，3次／日，连服1~6个月。灌肠：每次200mg。外用：5%-10％软膏，涂患处，l日2次。滴眼：2％滴眼液，1日数次。少数患者吸入后因粉末的刺激引起呛咳，气急，甚至诱发哮喘，与少量异丙肾上腺素合用可以预防。本品如需停药，应逐渐减量后再停，不可突然停药以防病情反复，孕妇慎用。 酮替芬(ketotifen) 【体内过程】本品口服后经胃肠道可迅速完全吸收，3～4小时达血药浓度峰值，消除半衰期为1小时。 ［药理作用与机制】新的抗变态反应药物。其特点是兼具有很强的组胺H，受体阻断作用和抑制过敏反应介质释放的作用。抗组胺作用较氯苯那敏强约10倍，且具有长效的特点。本品不仅可作用千呼吸道的肥大细胞，对千皮肤肥大细胞也有作用。另一方面，不仅抑制支气管周围黏膜下肥大细胞释放组胺、慢反应物质，而且也抑制血液中嗜酸性粒细胞释放组胺、慢反应物质等产生很强的抗过敏作用，较色甘酸钠强。 【临床应用及评价】酮替芬可抑制抗原、组胺、阿司匹林和运动诱发的气管通道痉挛，防治支气管哮喘。因此，适用于多种类型的支气管哮喘，尤其对过敏性哮喘疗效显著。【不良反应与防治］不良反应有嗜睡、头晕、口干等，往往在数日后自行减轻或消失。个别患者服药后出现皮疹、局部皮肤水肿等过敏症状。【药物相互作用】与抗组胺药物有一定的协同作用；与激素合用可减少激素的用量；可增加阿托品等药物的不良反应；与其他中枢神经系统抑制药合用，可增强中枢抑制作用。【用法与注意事项】心口服酮替芬，lmg/次，2次／日；＠滴鼻，l～2滴／次，l～3次／日。 曲尼司特(tra n ilast) 【体内过程】口服易吸收，2～3小时达血药浓度峰值，消除半衰期为8.6小时。本品经肝脏代谢，代谢产物经尿液排出。 【药理作用与机制】新的抗变态反应药物，能抑制肥大细胞脱颗粒，阻滞组胺等过敏反应介质的释放。与色甘酸钠的对照研究表明，本品口服有效，对被动皮肤过敏反应的抑制作用在口服后30~60分钟达最大效应，240分钟后消失，而色甘酸钠几乎无抑制作用。静注后两药均千5分钟后达最大效应，色甘酸钠作用较强，但60分钟后消失，而本品120分钟后仍有显著作用。与色甘酸钠的不同点是，色甘酸钠仅抑制反应素抗体介导的过敏反应，本品尚能抑制局部过敏反应(arthus reaction)。 ［临床应用及评价】临床适用于支气管哮喘患者，能有效地阻止哮喘的发作，也可用以防治过敏性皮炎及其他过敏性疾病。【不良反应与防治】不良反应少见，可有食欲减退、恶心、呕吐、嗜睡、头晕、膀胱刺激症状及过敏反应等。 【用法与注意事项】口服120-240mg/次，3次／日。对本品过敏者、孕妇禁用。肝肾功能不全者、\(1TE计划怀孕的妇女、哺乳期妇女慎用。肝功能异常时，用药期间应定期检查血常规。 四、糖皮质激素 临床常用的抗变态反应药之一糖皮质激素(glucocorticosteroids, GCs)，几乎对千任何类型的变态反应性疾患均有效。因糖皮质激素具有强大的抗炎作用与免疫抑制作用，所以，抑制病理性免疫反应和免疫性炎症反应是其抗变态反应的作用基础。为避免重复，此处主要讨论抗变态反应的药理作用和临床应用。 ［药理作用与机制】 1.抗炎作用可抑制多种炎症细胞如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核巨噬细胞和肥大细胞等的趋化、游走、聚集和分泌；抑制过敏原经lgE受体激活巨噬细胞，并与嗜酸性粒细胞等一起参与IgE介导的迟发相炎症反应。糖皮质激素还可抑制巨噬细胞释放多种炎症介质和嗜酸性粒细胞脱颗粒，并减少和抑制肥大细胞释放过敏介质，具有强大的抗炎作用，对物理性、化学性、免疫性等原因引起的炎症反应有显著的作用。 皮质激素抗炎作用的基本机制在于糖皮质激素(GCS)与靶细胞胞质内的糖皮质激素受体(G-R)相结合，影响参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。糖皮质激素的靶细胞广泛分布千肝、肺、脑、骨屑肠平滑肌骨骼肌、淋巴组织、成纤维细胞、胸腺等处。GCS可通过抑制NF-KB活化，减少细胞因子炎症介质及一氧化氮合成酶等的基因转录而抑制炎症过程。也有证据表明GCS可增加mRNA的断裂而使IL-1、IL-3及GM-CSF减少。GCS也可通过抑制IL-2受体的合成，或通过将活化转录因子活化蛋白－1(activator protein-I,AP-1)等的活化调节逆转，或通过直接与AP-1相互作用，而对抗细胞因子的效应。炎症介质，如白三烯(LT)、前列腺素(PG)等，前者有较强的白细胞趋化作用和增加血管通透性的作用，后者可引起红、肿、热、痛等炎症反应。GCS可通过增加脂皮素(lipocortin-1)的合成及释放而抑制脂质介质白三烯(LT)、前列腺素(PG)及血小板活化因子(PAF)的生成，因为脂皮素(37kD)可抑制脂质生成所必需的磷脂酶A2(PLA2)。糖皮质激素还可以诱导血管紧张素转化酶(ACE)而降解缓激肤（可引起血管舒张和致痛），产生抗炎作用。GCS可抑制巨噬细胞中一氧化氮合酶(NO synthase,NOS)而发挥抗炎作用，因为各种细胞因子均可诱导NOS，使NO生成增多而增加炎性部位的血浆渗出，水肿形成及组织损伤，加重炎症症状。 2.免疫抑制作用治疗量的糖皮质激素能抑制巨噬细胞对抗原的吞噬，处理与递呈作用，抑制激活的巨噬细胞产生IL-1，抑制IFN对巨噬细胞的作用，抑制T细胞产生IL-2，还可抑制补体蛋白的合成与分泌。小剂量糖皮质激素主要抑制细胞免疫；大剂量则能抑制B细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少，降低血清IgG与lgA的水平，抑制体液免疫。对于自身免疫性疾病也能发挥一定的近期疗效。3抑制花生四烯酸代谢通过抑制环氧酶和脂氧酶，减少白三烯与前列腺素的合成，从而具有抗炎、抗过敏作用。此外，糖皮质激素能增强血管张力，减轻充血和降低毛细血管通透性，增强气道平滑肌B肾上腺素受体的反应性等。 4.抗休克作用能够抑制某些炎性因子的形成，减轻全身炎症反应综合征及组织损伤；稳定溶酶体膜，阻止蛋白水解酶释放，减少心肌抑制因子的形成；扩张痉挛收缩的血管和兴奋心脏、加强心脏收缩力，并能降低对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态。 常用于严重休克，特别是感染中毒性休克的治疗。【临床应用及评价】糖皮质激素广泛用于治疗各种变态反应性疾病，如过敏性皮炎、血清病、顽固性荨麻疹、过敏性休克、严重输血反应血小板减少性紫瘢、全身性红斑狼疮接触性皮炎、血管神经性水肿、重症支气管哮喘等。【不良反应与防治】由于用量小副作用轻微。少数患者千长期吸药后可出现口腔或咽喉部念珠菌感染。用药后口腔清水含漱，可防止此类不良反应发生。还可产生停药反应，引起肾上腺皮质功能不全或危象及反跳现象，停药时或待症状缓解后应缓慢减量、停药。 ［用法与注意事项］目前认为，糖皮质激素仍是严重哮喘急性发作病例的重要抢救药物，需尽早应用足量的激素（如口服泼尼松，成人40-80mg/d，儿童1-2mg/kg)，一般于用药后3小时开始出现药效，6～12小时可达最大药效，连续治疗5~10d。对危重病例，应尽早静注糖皮质激素（甲泼尼龙60-120mg，每6小时一次），治疗24~48小时后，改服泼尼松(40-60mg/d)，为防止再发作，一般需治疗l0~14d；其后改隔日疗法。 气雾吸入是近年来发展起来的一种糖皮质激素的新用药途径，其中以倍氯米松(beclomethasone)及倍他米松(b etame th asone)的气雾吸入对支气管哮喘有较理想的作用。 倍氯米松，抗炎作用强，气雾剂可在肺组织吸收，而不表现全身吸收作用，因此对哮喘治疗有独到之处。成人吸入量400-800µg/d。倍他米松，吸入剂量200-800µg/d，对急性喉水肿、小儿急性喉炎亦有效。 五、钙剂 主要有葡萄糖酸钙、氯化钙、乳酸钙、门冬氨酸钙等。 【药理作用与机制】钙剂能增加毛细血管的致密度，降低通透性，从而减少渗出，并对抗体的形成具有重要作用，减轻或缓解过敏症状。此外，门冬氨酸系一种离子传递体，具有选择性定向传递作用。 【临床应用及评价］通常采用静脉注射，起效迅速。常用于荨麻疹、湿疹、接触性皮炎、血清病、血管神经性水肿等过敏性疾病的辅助治疗。 【不良反应与防治】钙剂注射时有热感，宜缓慢推注，注射过快或剂量过大时，可引起心律失常，严重的可致心室纤颤或心脏停搏。如发生心脏严重不适现象，应立即停药，必要时可用门冬氨酸钾镁l0~20ml溶于5％葡萄糖液500ml，缓慢静滴。 【用法与注意事项】10ml的7.5％门冬氨酸钙静脉推注，注速为lmV min。0.75g/次，1次／月，5次为一疗程，连续使用不超过两个疗程。有心、肝、肾、神经系统病变和电解质异常的患者慎用，妊娠、哺乳期妇女忌用。 1.什么是变态反应？2.变态反应的主要类型，各类型变态反应常见的临床疾病？3.临床常用的几类抗变态反应药物？ 4.抗组胺药现分为几代？每一代的特点及代表性药物？ l国家药典委员会中华人民共和国药典（临床用药须知，化学药和生物制品卷）．北京：人民卫生出版社，20052樊德厚，王永利中国药物大全西药卷．3版．北京：人民卫生出版社，20053贾公孚，谢惠民临床药物新用联用大全．北京：人民卫生出版社，1999（李俊） 维生素是维持机体正常代谢和功能所必需的一类低分子化合物。它是人体六大营养要素（糖、脂肪、蛋白质、盐类、维生素和水）之一，大多数必须从食物中获得，仅少数可在体内合成或由肠道细菌产生。维生素和维生素前体广泛存在于肉、菜、果、粮等食物中，如饮食适当，机体吸收能力正常且无特殊需要，一般可由饮食摄入满足需要。维生素缺乏可导致机体的物质代谢障碍，各种维生素主要用于防治维生素缺乏症或某些疾病的辅助治疗。水溶性维生素体内贮存有限，必须经常摄入。脂性维生素体内贮存大，这一特性使脂性维生素产生严重毒性的危险体远大于水溶性维生素。因此，过量摄入维生素可引起毒性反应，应杜绝盲目将维生素作为营养品或安慰剂而滥用的行为。 第一节概述 维生素(vitamin，维他命）是一类机体必需的营养物质。目前已发现的维生素有60余种，多已能人工合成。迄今被世界公认的维生素仅有14种，它们是：维生素A、维生素B!、维生素B2、泛酸、烟酸、维生素B6、生物素、叶酸、维生素B口、胆碱、维生素C、维生素D、维生素E和维生素K。 维生素分为水溶性和脂溶性两大类。前者主要是B族维生素和C族维生素，后者包括维生素A、维生素D、维生素E和维生素K。 维生素在体内参与许多重要的细胞代谢活动，其中大部分维生素B族的成员，作为辅酶参与细胞的基本能量代谢；而维生素A和维生素D等脂溶性维生素则参与细胞增殖、分化与器官的构建，其受体作为配体依赖性核转录因子调节多种基因的表达；维生素C和维生素E具有明显的抗氧化作用，对维护细胞的正常功能状态具有重要价值。随着生命科学的发展，维生素的许多新功能逐渐被明确并成为临床防治疾病的依据。 人体对维生素的需要量因生理、职业、患病等因素而有差异。目前已知人体需要的重要维生素有维生素A、维生素B!、维生素B2、烟酸、维生素C及维生素D。其他维生素的需要量则较小。食物中缺乏维生素或用餐量过少，致摄入的维生素不足，可引起原发性维生素缺乏症。机体吸收维生素的能力发生障碍、机体维生素的需要量增加或一些药物的干扰作用可导致继发性维生素缺乏症。补充相应的维生素是防治维生素缺乏症的重要手段。但大多数情况下，维生素仅作为辅助治疗药物。夸大维生素的作用、盲目补充维生素或大剂量使用维生素都只能是弊大于利。 第二节水溶性维生素 水溶性维生素(water-soluble vitamin)易溶于水，包括B族维生素和维生素C，多作为辅酶参与机体生化代谢。大多数水溶性维生素不能自身合成，需从食物中摄入。各种原因的水溶性维生素缺乏可影响生物代谢而引起疾病。除了治疗相应的缺乏症外，水溶性维生素也用于多种疾病的辅助治疗。 维生素B1(vitamin B1，硫胺） 维生素B是1926年最先被分离出的B族化合物，广泛存在千谷类、肉类、千果等食物中。成入每日的最小必需量为1mg，孕妇及儿童因发育关系需要噩增加。缺乏维生素B1会导致脚气病或Wemicke脑病(Wemic ke encephalopathy)。维生素B在酸性溶液中较稳定，在中性和碱性溶液中加热被迅速破坏。临床上常用的人工合成维生素B1制剂有盐酸硫胺素、丙硫胺和衭喃硫胺等。新咄唗硫胺(n eopyrithi amin e)和经基硫胺(oxythi amin e)是其拈抗剂。 【体内过程】以Na十依赖性主动转运形式从胃肠道吸收，高浓度时也可以被动转运。肌内注射吸收快而完全，正常人每日吸收维生素B15-15mg，摄入量超过最低必需量时组织内贮藏量增加，多余的量以硫胺或啼唗的形式从尿排出。丙硫胺吸收较好，吹喃硫胺不易被分解硫胺素的酶所代谢，在体内停留时间较长。成入每日尿中低于lOµg或血浆中游离硫胺素低于0.5µg/lOOml均提示硫胺素不足或缺乏。 ［药理作用与机制】维生素凡的生理活性型为焦磷酸硫胺素，作为辅酶介导a－酮酸（丙酮酸，a酮戊二酸）的氧化脱狻反应和转酮基反应，为碳水化合物代谢所必需。维生素Bl缺乏使a－酮酸的氧化受阻，血浆和组织中丙酮酸、乳酸堆积，组织的能量供给减少。 维生素凡缺乏时，胆碱酷酶活性增强，乙酰胆碱水解加速，可导致神经传导障碍，出现浮肿、胃肠功能障碍、食欲缺乏等。 【临床应用及评价】 【用法与注意事项】对脚气病和严重营养不良患者可根据病情调整剂量：成人，l0~20mg/次，口服，3次／日；或50~100mg/次，肌内注射，1次／日，待症状改善后改为小剂晕口服。不宜静脉注射，肌注应预先做皮试。 【不良反应与防治】大量应用可出现头痛、疲倦、烦躁、食欲减退、腹泻、心律失常及浮肿。注射给药可发生过敏反应如红斑、风疹块、接触性皮炎、支气管哮喘，偶可发生过敏性休克，可能与抑制胆碱酷酶和组胺酶有关，故除急需补充的情况外很少采用注射给药。增大口服剂量时，并不增加吸收量。 维生素B2(vitamin B2，核黄素） 维生素B2为黄色化合物，因分子中含有核糖而被命名为核黄素，又因其具有生长促进作用而被称为发育维生素。在牛奶、鸡蛋、肝肾心等脏器、谷物、绿色蔬菜及干酵母中含量丰富。维生素B2（尤其是溶液）遇光、碱和加热均易分解，遇还原剂易变质而褪色。【体内过程】在上消化道以N旷依赖性载体的转运机制吸收，同时在黄激酶作用下转换成黄素单核昔酸(fla vin mononucleotide, FMN)。维生素凡虽可广泛分布于机体各组织，但极少在组织内贮存，故易发生缺乏症。大部分入血后从尿中排出，在粪便中存在的核黄素是由下消化道细菌合成的。维生素队的吸收过程对甲状腺素敏感，并受到氯丙唉和三环类抗抑郁药抑制。若每天尿中低于lOOµg或每100ml血浆中低于lOµg，可以认为机体缺乏维生素B2o【药理作用与机制】维生素凡是黄素酶的辅基，在体内分别以FMN和黄素腺嗦呤二核昔酸(flav in adenine dinucl eotide, FAD)两种形式存在。黄素酶在生物氧化还原中发挥递氢作用。维生素队参与糖蛋白质、脂肪的代谢，维待正常的视觉功能和促进生长。维生素队缺乏时，影响机体的生物氧化，使物质代谢发生障碍。病变多表现为口、眼和外生殖器等部位皮肤黏膜交界处的炎症，如口角炎、咽炎、舌炎、阴裳炎、颜面部位的脂溢性皮炎及四肢躯干的皮炎；可继发贫血、网状红细胞减少。若同时伴有其他B族维生素的缺乏，还可发生神经症状、白内障和角膜血管增生。 【临床应用及评价】主要用千防治维生素队缺乏症：口角炎唇干裂、舌炎、阴襄炎、角膜血管化、＼叽{ti结膜炎、脂溢性皮炎等；应用肠外营养及机体营养摄取不足；对维生素B2需要量增加时（如妊娠及哺乳期妇女、甲状腺功能亢进症、烧伤、长期慢性感染、发热、新生儿高胆红素血症接受蓝光治疗时、恶性肿瘤、吸收不良综合征伴肝胆系统疾病等）。 【用法与注意事项】成人每日的需要量为2~3mg。治疗口角炎、舌炎、阴裂炎等时：5~10mg/次，一日3次，口服；5～l0mg/次，1次／日，皮下或肌内注射。连用数周，至病势减退为止。宜饭中或饭后口服。 ［不良反应】大量服用时尿呈黄色。 维生素86(vitam in86，阰多辛） 维生素B6包括咄哆醇、P比哆醒和咄哆胺，三者在体内可相互转化。植物性食物富含咄哆醇，而咄哆醒和咄哆胺则在动物性食物中含量丰富。在酵母、肝脏以及谷物中含量很高，若把谷物制成精米，维生素凡损失达80%-90%；由千人体肠道内的细菌亦可合成，故单纯维生素B6缺乏者较少见。【体内过程】三种化合物都易于经胃肠道吸收。咄哆醇、P比哆醋在小肠以被动转运方式吸收，易进入肝、红细胞、脑和胎盘等组织细胞中。咄哆醇和咄哆胺在体内转化成咄哆酪，后者是维生素B6在体内的主要形式。维生素B6可被肝脏醒氧化酶氧化成4－咄哆酸从尿中排出。每日尿中4－咄哆酸含量低于0.5mg，提示维生素B6不足。【药理作用与机制】维生素凡的生理活性型为磷酸咄哆酸和磷酸咄哆胺，作为辅酶参与脱狻、氨基转运、脱氢、合成、醒缩等氨基酸代谢过程。 维生素B6缺乏主要表现为皮肤和神经系统症状，如眼、鼻、口腔周围的脂溢性皮炎、舌炎、口炎、末梢神经炎及关节的滑膜肿胀等。长期缺乏维生素凡因抑制中枢神经递质如丫－氨基丁酸、NE、5-HT等合成，有时会引起痉挛发作。维生素见缺乏症偶见千人工喂养的婴儿，主要表现为不安和惊厥，亦可引起生长停滞、低色素性贫血，以及胃、小肠结肠炎和色氨酸转变成烟酸能力丧失等。动物缺乏维生素见时可致动脉粥样硬化病变。 【临床应用及评价】主要用于维生素凡缺乏症。也可辅助用于：防治因大量或长期使用异烟阱、阱屈嗦治疗时引起的周围神经炎、失眠、不安；减轻妊娠呕吐、放射病、抗癌药和麻醉药所引起的恶心呕吐；防治婴儿惊厥；白细胞减少症；局部涂擦治疗座疮、酒糟鼻、脂溢性湿疹等。 ［不良反应】较少引起急性毒性反应，长期较大剂量(>200mg/d)应用可引起神经毒性反应。罕见发生过敏反应。【药物相互作用】其脱狻酶辅酶作用可加强左旋多巴的外周不良反应，在使用左旋多巴治疗帕金森病时应避免使用维生素B6a维生素C(vitamin C，抗坏血酸） 维生素C因不能自身合成而必须从食物中不断获得。维生素C广泛存在于新鲜水果及绿色蔬菜中，尤以桃、橘、番茄、辣椒和鲜枣中含量丰富。植物组织中含有抗坏血酸氧化酶，能催化维生素C氧化而失去活性，故食物中维生素C在千燥、久存和磨碎过程中易被破坏。维生素C在体内被可逆性地氧化为去氢维生素C，具有与维生素C同样的活性。维生素C有D型和L型光学异构体，两者虽具有同样的氧化还原能力，但抗坏血病作用主要为L型。 推荐每日摄入量：青少年及成入50-60mg，孕妇70mg，乳母90-95mg，吸烟者100mg。 【体内过程】口服后经被动扩散和主动转运从胃肠道吸收，主要在空肠。蛋白结合率低。以腺体组织、白细胞、肝、眼球晶体中含量较高。入体摄入维生素C每日推荐需要量时，体内约贮存1.5g'如每日摄入200mg维生素C时，体贮量约2.5g。健康成人血浆中维生素C含量为0.5-1.4µg/ml,t112为16天。当维生素C血浆浓度＞I.4µg/ml时，尿内排出量增多；当维生素C血浆浓度<0.15µg/ml可笔记出现坏血病症状。 第三十三章维生素的合理应用477 【药理作用与机制］维生素C是轻化酶和酰胺酶的辅酶，以维生素C和去氢维生素C互变的形式构成体内一个重要的氧化－还原系统，参与氨基酸代谢、胶原合成、5－轻色胺和去甲肾上腺素等神经递质的合成、类固醇激素或其他类固醇化合物的合成或分解、组胺的分解、各种有机药物或毒物的转化等代谢过程。维生素C还促进叶酸向甲酰四氢叶酸的转化，促进铁的吸收和免疫球蛋白的形成。 由千可络合许多有毒的重金属离子，故能解毒。维生素C可降低毛细血管的通透性，并能增强机体对感染的抵抗力和对亚硝胺等致癌物质的解毒能力。 【临床应用及评价】 1.防治坏血病，也可用于各种急慢性传染病及紫瘢等辅助治疗，克山病患者在发生心源性休克时，可用大剂量本品治疗。 2.慢性铁中毒的治疗。维生素C促进去铁胺对铁的赘合，使铁排出加速。 ［用法与注意事项］用千防治坏血病：0.05-0. l g/次，口服，2～3次／日；或以5%～10％葡萄糖液稀释静脉滴注，每日0.25-0.5g；用千克山病：首剂5g~10g，加入25％葡萄糖溶液中缓慢静脉注射；防治感染性疾病：2～3g/d，最大量可达lOg/d，静脉滴注。 【不良反应与防治】l．长期服用每日2~3g突然停药可引起停药后坏血病。 4.不宜与维生素K并用，以防两者在体液中发生氧化还原反应而降低疗效；因在碱性溶液（如含氨茶碱、碳酸氢钠等的溶液）、氧化剂、光、热及含核黄素、铜、铁等溶液中易于氧化失效，应避免与之配伍。 第三节脂溶性维生素 脂溶性维生素(fat-soluble vi tamins)易溶于大多数有机溶剂，不溶于水。常用的脂溶性维生素包括维生素A、维生素D、维生素E和维生素K等。脂溶性维生素在食物中与脂类共存。脂类食物缺乏或吸收不良可造成脂溶性维生素缺乏症；长期过量摄入，可在体内蓄积，出现中毒症状。 维生素A(vitamin A，维生素甲） 天然维生素A以游离型或脂肪酸酷型存在于动物界。维生素A1(re t i n ol，视黄醇）主要存在千陆地动物和海产鱼类，而维生素A2(3－脱氢视黄醇）则主要存在于淡水鱼，A2效性大约只有凡的1/3，维生素A一般指A而言。鱼肝油中富含维生素A。由植物性食物供给的B－胡萝卜素(beta carotene)是维生素A的前体，在小肠壁转换成视黄醇。人工合成维生素A有顺反异构体，以全反式维生素A活性最强。维生素A缺乏可致夜盲症和角膜软化。1单位的维生素A=O.3µg维生素A=O.3视黄醇当量(RE)。 【体内过程】食物中的维生素A90％以上为酣型（视黄酷），口服后经胃肠道吸收完全，脂肪、蛋白质、维生素E及体内胆盐可增加维生素A的吸收。视黄酷先在肠腔内被胰酶分解，然后进入小肠细胞内重新酣化。用药后Tmux为4小时，大部分转变为软脂酸视黄酣贮存于肝脏星形细胞，视黄酷可被水解为视黄醇从肝脏释出，与视黄醇结合蛋白结合后进入血液循环。肝脏维生素A的平均浓度约lOOµg/g，血浆中约30-70µg/dl，视网膜中含量丰富。维生素A几乎全部在体内代谢，视黄醇先氧化成视黄酸，再氧化成视黄酸（全反式维A酸，retinoid acid)，最后以各种代谢产物的形式经肾脏和肠道排出，少量以原形经乳汁排出。 【药理作用与机制】 此外，维生素A还参与经基类固醇的脱氢、胆固醇的合成、膜通透性的调节以及药物在肝微粒体中去甲基和胫基化过程。 【临床应用及评价］用千防治夜盲症、干眼病等维生素A缺乏症，在幼儿、妊娠、哺乳妇女等需要量增大时可提高预防量。对维生素A吸收贮藏不良性疾病如脂肪便、胆管闭塞、肝硬化、胃全切等需要长期应用维生素A。 ［用法与注意事项】1补充需要口服，男性每日5000U(1500RE)，女性包括孕妇每日4000U(1200RE)，乳母每日6000U(1800RE)。婴儿每日600U-1500U，儿童每日2000-3000U。 2.治疗用量成人维生素A缺乏，每日口服l万U~2.5万U(3000RE-7500RE)，服用1周～2周；干眼病，每日口服2.5万U~5万U(7500RE-15OOORE)，服用1周～2周。 胃肠道外给药。患者如有呕吐、恶心或手术前后、吸收不良综合征、眼损害较严重时，可予维生素A肌内注射，成人每日6万U~10万U(I.8万RE~3万RE)，连用3天，继用每日5万U(1.5万RE)，共2周。 【不良反应与防治］摄入过械维生素A，可致严重中毒，甚至死亡。以6个月至3岁的婴儿发生率最高。表现为食欲缺乏、皮肤痛痒、毛发于枯、脱发、口唇翍裂、易激动、骨痛、骨折、颅内压增高（头痛呕吐、前冈宽而隆起）。一般停药l~2周后可消失。成人一次剂量超过100万U，小儿一次超过7.5万U，即可致急性中毒。不论成入或小儿，如连续每日服10万U超过6个月，可致慢性中毒，须注意。血中维生素A浓度超过lOOµg/dl时，可考虑为中毒，应立即停药。 维生素D(vitamin D) 维生素D具有胆骨化醇生物活性的类固醇衍生物。维生素D常与维生素A共存千鱼肝油中，也存在于肝、乳汁、蛋黄、奶油、鱼籽中。维生素D有D2～队六种异构体，以维生素D2(calciferol，骨化醇）和维生素队(cholecalciferol，胆骨化醇）最为常用。动物组织、人体皮肤内均含有维生素队的前体7－脱氢胆固醇，经日光（或紫外线）照射后，转变成维生素队。酵母等内含有麦角固醇，经紫外线照射后转变成维生素D20队与队两者作用相同。维生素D的同类衍生物有骨化二醇(calcifediol,25－轻胆骨化醇）骨化三醇(calcitriol,1a,25－双胫骨化醇）及双氢速肖醇(dihydrotachysterol, DHT)。 1国际单位维生素D=0.025µ,g维生素D。 【体内过程］维生素D注射和口服均易吸收，吸收后以脂蛋白复合体形式在乳糜颗粒中沿淋巴管转运入血。皮肤内合成的维生素队可通过微血管直接进入血液循环。维生素D在血浆中与a－球蛋白维生素D结合蛋白相结合，随血流进入肝脏，在肝脏微粒体轻化为骨化二醇(25-0H-D3)，再经肾脏近曲小管上皮细胞线粒体中的la-胫化酶进一步经化为骨化三醇(la,25-(OH)2队），即活性型骨化三醇的血中浓度是6-7ng/ml,t112为3~5天，在肾脏被水解成la,24,25-(OH)3队。骨化二醇则水解成24,25-(0H)2队。上述代谢产物主要经胆汁排出，仅少量经肾脏排泄。 【药理作用与机制】维生素D促进小肠黏膜刷状缘对钙的吸收及肾小管重吸收磷，提高血钙、血磷浓度，协同甲状旁腺激素(PTH)、降钙素(CT)，促进旧骨释放磷酸钙，维持及调节血浆钙、磷正常浓度。维生素D促使钙沉着于新骨形成部位，使袧橡酸盐在骨中沉积，促进骨钙化及成骨细胞功能和骨样组织成熟。高钙血症时，CT分泌增多，l－轻化酶活性受抑，使骨化二醇转变成骨化三醇减少，证实骨化三醇代谢受PTH和CT的调节，磷酸盐、钙亦能调节l－轻化酶的活性。 【临床应用及评价】有关各种病理状况时选用维生素D及其衍生物的列举如下：日～3日。2婴儿手足抽描症口服l日2000-5000U,1个月后改为每日400U。3预防维生素D缺乏症母乳喂养的婴儿1日400U，妊娠期必要时1日400U。【不良反应和防治】 l.短期内摄入超量或长期服用大量维生素D，可导致严重中毒反应（如成人摄入维生素D每日20万U~60万U、小儿每日20万U~40万U数周或数月可致严重毒性反应）。 2.维生素D中毒引起的高钙血症，可引起全身性血管钙化、肾钙质沉淀及其他软组织钙化，而致高血压及肾衰竭，上述不良反应多发生千高钙血症伴有高磷血症时。儿童可致生长停滞，屡见于长期应用维生素队每日1800U后。中毒剂量可因个体差异而不同，但每日应用1万U超过数月后，对正常人亦可致毒性反应。维生素D中毒可因肾、心血管功能衰竭而致死。 3治疗中发现下列情况时需高度警惕维生素D中毒表现：早期症状食欲缺乏、恶心、呕吐、极度口渴、多尿、便秘和腹泻交替发生，以后逐渐消退，易烦躁，进一步发展至抑郁状态。 维生素E(vitamin E，生音酚） 维生素E是一类具有抗不孕作用的脂溶性维生索，故又称生育酚。自然界中维生素E有八种异构体，其中以a生育酚活性最强，在动物组织中占全部生育酚的90％左右，故通常也以其代表维生素E。维生素E广泛分布千动植物组织中，在麦胚油、豆油、玉米油中含量丰富。人工合成品为消旋混合物，对热稳定，易被紫外线和氧化剂所破坏。维生素E活性现在以a生育酚当量来替代以往用的维生素E单位(U),lU维生素E=1mg dl-CI'.生育酚酰醋酸。 【体内过程］维生素E约50%-80％在肠道吸收（十二指肠），吸收需要有胆盐与饮食中脂肪存在，以及正常的胰腺功能。吸收后经淋巴以乳糜微粒状到达血液，与血浆B－脂蛋白结合，贮存千全身组织，尤其是脂肪中，贮存量可高达供4年所需。Cl'.-生育酚在组织中能氧化成Q－生育醋，后者再还原为C\'.－生育氢酕，并与肝脏中的葡萄糖醋酸结合，主要经胆汁分泌入肠，随粪便排出。Cl'.-生育酚自尿中排泄甚少，尿中排泄的代谢物为生育酸及其葡萄糖昔酸酷，两者均具有与维生素E近似甚至更强的生物活性。 【药理作用与机制】维生素E可增强细胞膜、线粒体、微粒体和浆膜磷脂的抗氧化能力，维待生物膜正常结构；提高组织对低氧的耐受性，使氧在体内的利用率增加。促进精子生成和活动、促进卯泡生成与发育、促进黄体孕酮分泌，增强生殖功能。 ［临床应用及评价】 【用法与注意事项】成人常规剂量：10-lOOmg，每日1~3次，口服或肌内注射。 【不良反应与防治】1.长期应用本药易引起血小板聚集。2.长期大剂量服用本药（每日量400-800mg)，可引起视物模糊，乳腺肿大、腹泻、头晕、流感样综合征、头痛、恶心及胃痉挛，乏力软弱。3.有报道每日服用800mg以上者，长期服用时，可引起高血压、荨麻疹、糖尿病和加重心绞痛，甚至可乳癌和免疫功能下降。4.本药外用可引起接触性皮炎。5.国外有报道本药可导致下列临床疾病：肺栓塞、阴道出血、肠绞痛、肌无力及肌病（伴有血清肌酐激酶浓度升高及肌酸尿）、创伤痊愈速度减慢（动物实验）。 【药物相互作用】维生素E可促进维生素A的吸收、利用和肝脏贮存；食物中维生素A、硒或含硫氨基酸不足、或多价不饱和脂肪酸含量增加时维生素E需要量大大增加。新霉素、考来烯胺等因影响脂肪吸收，可减低维生素E的吸收率。口服避孕药可加速维生素E的代谢；雌激素与维生素E并用时，如用量大、疗程长，可诱发血栓性静脉炎。维生素E可增强洋地黄的强心作用和华法林等抗凝剂的抗凝作用；还可桔抗维生素k，降低血液凝固性。 I.常用的水溶性维生素和脂溶性维生素有哪些？各自的生理药理作用是什么？2.各种维生素缺乏症的特点是什么？如何防治维生素缺乏症？3.各种维生素有何临床应用？过量使用维生素有哪些不良反应？ 1. Brnnton LL, Lazo JS, Parker KL. Goodman&Gilman's the pharmacological basis of therapeut ics.11th ed. New York:McGraw-Hill,2006也记2陈新谦，金有豫，汤光．新编药物学17版北京：人民卫生出版社，20113国家药典委员会中华人民共和国药典－临床用药须知－化学药和生物制品卷2010年版．北京：中国医药科技出版社，20114.中华医学会场外肠内营养学分会，北京医学会场外肠内营养学分会．维生素制剂临床应用专家共识中华外科杂志，2015,53(7):481-4875. Virginia A. Moyer, MD, MPH, on behalf of the U. S. Preventive Services Task Force. Vitamin, mineral, and multivitamin supplements for the primary prevention of cardiovascular disease and cancer:U.S. preventive services t as k伽ce recommendation statement. Annals of Internal Medicine. Ann Intern Med,2014,160(8):558-564（戴海斌） 本章主要介绍临床上常用的利尿药。利尿药在临床上主要用千治疗各种原因引起的水肿性疾病，也可用于某些非水肿性疾病，如高血压、慢性心功能不全等。目前临床常用的利尿药，主要直接作用于肾小管通过减少对水、电解质的重吸收而发挥利尿作用。按照它们在肾脏的作用机制分为Na+K+-2Cl-共转运子抑制药（如吠塞米）；Na+-CI一共转运子抑制药（如氢氯嗟唉）；抑制肾远曲小管和集合管对Na十的再吸收及N旷通道抑制药（如螺内酷）、碳酸酐酶抑制药（如乙酰嗤胺）等。渗透性利尿药又称脱水药，包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。静脉注射给药后，渗透性利尿药可以提高血浆渗透压，产生组织脱水作用。当这些药物通过肾脏时，不易被重吸收，使水在髓拌升支和近曲小管的重吸收减少，肾排水量增加，产生渗透性利尿作用。 第一节概述 尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管和集合管的重吸收及分泌而实现的，利尿药通过作用于肾单位的不同部位（图34-1)，增加Na•和水的排出，而产生利尿作用。 一、肾小球滤过 血液中的成分除蛋白质和血细胞外，均可经肾小球滤过而形成原尿。正常人每日原尿量可达Ca2+NaHC03NaCl NaCl(＋甲状旁腺激素）@A^远曲小管皮质部NaCl------- 恼 - 质 - 部 - - - -----------（＋陛固酮） 利尿药 心碳酸酐酶抑制剂H少＠渗透性利尿药（脱水药）（＋抗利尿激素）＠集合管＠拌利尿药＠嗟唉类利尿药@)＠醋固酮拈抗药©H20＠抗利尿激素拈抗药180L，但排出的终尿仅为1~2L，说明约99％的原尿在肾小管被重吸收。有些药物作用于肾小球，如强心昔氨茶碱多巴胺等，可以通过加强心肌收缩力、扩张肾血管、增加肾血流量和肾小球滤过率，使原尿生成增加，但由于肾脏存在球－管平衡的调节机制，终尿量并不能明显增多，利尿作用很弱。因此目前常用的利尿药不是作用于肾小球，而是直接作用于肾小管，通过减少对水、电解质的重吸收而发挥利尿作用。 二、肾小管重吸收 1.近曲小管原尿中约85%NaHC03、40%NaCl、葡萄糖、氨基酸和其他所有可滤过的有机溶质通过近曲小管特定的转运系统被重吸收，60％的水被动重吸收以维持近曲小管液体渗透压的稳定。在目前应用的利尿药中，只有碳酸酐酶抑制药主要在近曲小管起作用。 近曲小管重吸收NaHC03是由近曲小管顶质膜（管腔面）的Na+-H+交换子(Na+-H+exchanger)所触发的。该转运系统促进管腔内的Na十进入细胞，交换细胞内的H+。基侧质膜的Na+-K+-ATP酶(Na亡K+-ATPase)将吸收进入细胞内的Na+泵出细胞，进入间质。W分泌进入管腔与HC03一形成H2C03o后者进一步脱水成为CO2和H20，然后迅速进入细胞，在细胞内再水化成为H2C03。H2C03在细胞内分解后，W用于Na+-H+交换。CO2经勹种特殊的转运子转运通过基侧质膜入血。管腔内的脱水反应和细胞内的再水化反应均由碳酸酐酶(carbonic anhydrase, CA)催化。碳酸酐酶的活性可以被碳酸酐酶抑制药所抑制。 在近曲小管远端，HC03-和有机溶质被小管液带走，此时小管液中主要含有NaCl。Na十被持续重吸收，但Na+/H+交换子驱动的W的分泌则不再继续与HC03一结合，游离W导致管腔pH降低，激活Cl-－碱交换子(er-base exchanger)，最终净吸收NaCl。目前尚无利尿药影响该过程。 由于近曲小管对水有高度通透性，管腔液的渗透压和Na十浓度在整个近曲小管液中保持恒定。 近曲小管存在有机阴离子和有机阳离子输送系统，它们主动分泌有机酸和碱，维持体内酸碱平衡。血中尿酸、对氨基马尿酸、利尿药和抗生素等可经有机阴离子分泌系统（近曲小管的中1/3)分泌至管腔。位于近曲小管近段和中段的有机阳离子分泌系统主要分泌肌昔、胆碱等。大多数利尿药必须经过有机酸分泌系统进入肾小管后才能到达作用部位。另外血中一些内源性和外源性的有机化合物也经上述系统分泌排泄，例如尿酸、肌昔、胆酸、肾上腺素、去甲肾上腺素、组胺、吗啡、普鲁卡因胺、时1啋美辛等。上述物质与利尿药会相互竞争肾小管的分泌通道，干扰利尿药到达其作用部位并影响其在肾脏的排泄。 2.髓拌降支细段降支细段只吸收水。由于此段髓质高渗，水被渗透压驱动而重吸收。 值得一提的是，近曲小管和髓拌降支细段上皮细胞顶质膜存在水通道(water channel)蛋白或称水孔蛋白(aquaporin, AQP)，因此对水的通透性大。水孔蛋白是特异通透水分子的孔道，现在认为水依渗透压的被动转运主要是通过水通道。在近曲小管和髓拌降支细段上皮细胞顶质膜上分布的水通道蛋白主要为AQPl。 3.髓拌升支粗段髓质和皮质部原尿中约35％的Na+在此段被重吸收。髓拌升支粗段对NaCl的重吸收依赖于管腔膜上的Na+-K+-2Cl一共转运子(Na+-K+-2Ci-cotransporter)，拌利尿药(loop diuretics)选择性阻断该转运子。 进入细胞内的Na十由基侧质膜上的Na+-K+-ATP酶主动转运至细胞间质，在细胞内蓄积的K十扩散返回管腔，形成K十的再循环，造成管腔内正电位，驱动Mg”和C汒的重吸收。因此抑制髓拌升支粗段的利尿药，不仅增加NaCl的排出，也增加Ca2+,M忙的排出。 髓拌升支粗段不通透水，因而该段在尿液的稀释和浓缩机制中具有重要意义。不仅稀释了管腔液而且重吸收的Na十与尿素可维持髓质的高渗，当尿液流经集合管时，在抗利尿激素(antidiuretic hormone, AD H)的调节下，大最的水被再吸收，使尿液浓缩。Na+-K+-2Cl一共转运子抑制药抑制NaCl的重吸收，一方面降低了肾的稀释功能，另一方面由于髓质的高渗无法维持而降低了肾的浓缩功能，排\r)]f. 出大量接近千等渗的尿液，产生强大的利尿作用。 4.远曲小管滤液中约10％的NaC l在远曲小管被重吸收，主要通过Na•-Cl-－共同转运子(Na二Cl-cotransporter)。与升支粗段一样远曲小管相对不通透水，NaCl的重吸收进一步稀释了小管液。嗟喽类利尿药通过阻断Na+-Cl-－共同转运子而产生作用。另外，Ca2＋通过顶质膜上的Ca2＋通道和基侧质膜上的Na+－Ca2＋交换子(Na+-Ca2+exchanger)而被重吸收，甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)可以调节这个过程。 5集合管集合管重吸收原尿中2%～5％的NaCl，重吸收的机制与其他节段不同。主细胞顶质膜通过不同的通道转运Na十和排出k十，进入主细胞内的Na十通过基侧质膜的Na+-K+-ATP酶转运进入血液循环。由千Na十进入细胞的驱动力超过臣的分泌，因而Na+的重吸收超过K的分泌，可产生显著的管腔负电位。该负电位驱动C「通过旁细胞途径吸收入血。 由于集合管管腔Na+的浓度与K的分泌有密切的联系。作用千集合管上游的利尿药如果增加Na十的排出，则将促进集合管k十的分泌。而且如果Na十的排出方式是与离子结合，如与HC03一结合，釭则不容易在集合管被重吸收，导致管腔的负电位增加，进一步促进K十的分泌。 醋固酮(aldosterone)通过对基因转录的影响，增加顶质膜N旷通道和K十通道的活性以及Na+-K+ATP酶的活性，促进N旷的重吸收以及K的分泌。醒固酮拈抗药螺内酷以及氨苯蝶唗等药物作用于此部位，它们又称为保钾利尿药。 影响尿浓缩的最后关键是抗利尿激素（也称加压素）。在无加压索存在的情况下，集合管不通透水，而这一过程也有AQP2型水通道的参与。 第二节Na+-K+-2C|－－共转运子抑制药 Na+-K•-2Cl-－共转运子抑制药又称拌利尿药(loop diuretics)或高效能利尿药，它们主要作用部位在髓拌升支粗段，选择性的抑制NaCl的重吸收。由于本类药物对NaCl的重吸收具有强大的抑制能力，而且不易导致酸中毒，因此是目前最有效的利尿药。常用药物有吠塞米(furosemide，速尿），依他尼酸(ethacrynic acid，利尿酸），布美他尼(bumetanide)。三种药物的化学结构各不相同，依他尼酸是一个苯氧基乙酸衍生物，吹塞米和布美他尼与碳酸酐酶抑制药一样是磺胺的衍生物，临床上应用的另一个药物托拉塞米(torasemide)是它们的活性代谢物，其ti/2比它的原形药长。 【药理作用】本类药能便肾小管对N旷的重吸收由原来的99.4％下降为70%-80%，正常状态下，持续给予大剂量吠塞米可使成人24小时内排尿50-60L。利尿作用的分子机制是特异性地与Cl一结合位点结合而抑制分布在髓拌升支管腔膜侧的Na+-K亡2Cl一共转运子，因而抑制NaCl的重吸收，降低肾的稀释与浓缩功能，排出大量接近于等渗的尿液。 同时，由于K重吸收减少，降低了K的再循环导致的管腔正电位，减小了ca2+, Mg”重吸收的驱动力，使它们的重吸收减少，排泄增加。输送到远曲小管和集合管的Na十增加又促使Na十－K＋交换增加，从而使K的排泄进一步增加。 综上所述，Na+-K+-2Cl-－共转运子抑制药可以使尿中Na•,K+,Cl-、Mg2•,C汒排出增多，大剂量吠塞米也可以抑制近曲小管的碳酸酐酶活性，使HC03一排出增加。 Na+-K+-2Cl-－共转运子抑制药促进肾脏前列腺素的合成。因此非笛体类抗炎药(NSAIDs)，如时1啋美辛(indomethacin)，通过抑制环氧酶而减少肾脏前列腺素的合成，可以干扰利尿药的作用，特别是对于肾病综合征和肝硬化的患者，这种干扰作用更为明显。 Na+-K+-2Cl-－共转运子抑制药通过对血管的调节作用而影响血流动力学。对心力衰竭的患者，在其利尿作用发生前就能产生有效的血管扩张作用。吠塞米和依他尼酸能迅速增加全身静脉血容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。映塞米还能增加肾血流量，改变肾皮质内血流分布。其机制可能与其降低血管对血管收缩因子（如血管紧张素ll和去甲肾上腺素）的反应性；增加引起血管舒张的前列腺素类的生成；以及对动脉阻力血管产生钾离子通道开放的作用等有关。 【体内过程】本类药物能被迅速吸收，吹塞米在口服30分钟内，静注5分钟后生效，维持2~3小时。消除主要通过肾脏近曲小管有机酸分泌机制排泌或由肾小球滤过，随尿以原形排出。tl/2的长短受肾功能影响，正常为1小时左右，肾功能不全时可延长至IO小时。由于时1啋美辛和丙磺舒(probenecid)与Na•-K+-2Cl-－共转运子抑制药相互竞争近曲小管有机酸分泌途径，因此若与Na•-K•-2Cl-－共转运子抑制药同时使用，则影响后者的排泄和作用。由于Na•-K•-2Cl-－共转运子抑制药作用千肾小管的管腔侧，因此其作用的发挥也与它们在尿中的排泄量有一定关系。 【临床应用】Na•-K•-2c1-－共转运子抑制药主要用于肺水肿和其他严重水肿以及急性高血钙等。 1.急性肺水肿和脑水肿静脉注射吠塞米能迅速扩张容量血管，使回心血量减少，在利尿作用发生之前即可缓解急性肺水肿，是急性肺水肿的迅速有效的治疗手段之一。同时由于利尿，使血液浓缩，血浆渗透压增高，也有利于消除脑水肿，对脑水肿合并心衰者尤为适用。 2其他严重水肿可治疗包括心源性、肝源性、肾源性等在内的各类水肿。主要用于其他利尿药无效的严重水肿患者。 3.急慢性肾衰竭急性肾衰时，Na•-K•-2Cl-－共转运子抑制药可增加尿量和K十的排出，冲洗肾小管，减少肾小管的萎缩和坏死，但不延缓肾衰的进程。大剂量吠塞米可以治疗慢性肾衰，增加尿量，在其他药物无效时，仍然能产生作用。其扩张肾血管，增加肾血流量和肾小球滤过率，对肾衰也有一定的好处。 4高钙血症本类药可以抑制Ca2•的重吸收，降低血钙。通过联合应用Na+－K+－2C仁共转运子抑制药和静脉输入生理盐水而大大增加Ca2+的排泄，这对迅速控制高钙血症有一定的临床意义。5加速某些毒物的排泄应用本类药物，结合输液，可使尿量增加，在一天内达到5L以上。主要用于某些经肾排泄的药物中毒的抢救，如长效巴比妥类、水杨酸类、澳剂、氛化物、碟化物等。 ［不良反应】 1.水与电解质紊乱常为过度利尿所引起，表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯性碱血症，长期应用还可引起低血镁。 低氯性碱血症是由于该类药增加盐和水的排泄，因而加强集合管k十和订的分泌所致。低血钾可增强强心甘对心脏的毒性，低血钾对肝硬化的患者可能诱发肝性脑病。故应注意及时补充钾盐或加服保钾利尿药。 低血镁是由于Na•-K•-ATP酶的激活需要Mg2+，当低血钾和低血镁同时存在时，如不纠正低血镁，即使补充k十也不易纠正低钾血症。 2耳毒性表现为耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，呈剂量依赖性。耳毒性的发生机制可能与药物引起内耳淋巴液电解质成分改变有关。肾功能不全或同时使用其他耳毒性药物，如并用氨基糖甘类抗生素时较易发生耳毒性。依他尼酸最易引起，且可能发生永久性耳聋。布美他尼的耳毒性最小，为吠塞米的1/6，听力有缺陷及急性肾衰者宜选用布美他尼。 3.高尿酸血症Na"-K+-2Cl-－共转运子抑制药可能造成高尿酸血症。这与利尿后血容量降低，细胞外液容积减少，导致尿酸经近曲小管的重吸收增加有关；另外，本类药和尿酸竞争有机酸分泌途径也是原因之一。长期用药时多数患者可出现高尿酸血症，但临床痛风的发生率较低。 4其他可引起高血糖（但很少促成糖尿病）；升高LDH胆固醇和三酰甘油、降低HDL胆固醇；引起恶心、呕吐，大剂量时还可出现胃肠出血。少数患者可发生白细胞、血小板减少。亦可发生过敏反应，表现为皮疹、嗜酸性粒细胞增多、偶有间质性肾炎等，停药后可以迅速恢复，这是由千有磺胺结构，对磺胺过敏的人对吠塞米、布美他尼和托拉塞米可发生交叉过敏反应，而非磺胺衍生物的依他尼酸则较少引起过敏反应。 第三节Na+-C|-－共转运子抑制药 本节包括嗟嗦类及类嗟唉类药物。人们在研究和开发更有效的碳酸酐酶抑制药时，发现了嗟唉类(thiazides)，但碳酸酐酶抑制剂主要增加NaHC03的排泄，而嗟唉类则主要促进NaCl的排泄。虽然部分嗟唉类药物仍然能够明显抑制碳酸酐酶的活性，但这并不是它们产生利尿作用的主要机制。 嗟唉类是临床广泛应用的一类口服利尿药和降压药。它们是由杂环苯并嗟二嗓与一个磺酰胺基组成。本类药物作用相似，仅所用剂最不同，但均能达到同样效果。氢氯嗟嗟(hydrochlorothiazide)是本类药物的原形药物，常用的嗟喽类尚有氯嗟嗓(chlorothiazide)。其他类似嗟唉类的利尿药有时1呕帕胺(indapamide)、氯嗟酮(chlortalidone，氯猷酮）、美托拉宗(metolazone)、嗤乙宗(quinethazone)，它们虽无嗟嗓环但有磺胺结构，它们的利尿作用与嗟嗦类相似（表34-1)，故在本节一并介绍。时1达帕胺在高血压的治疗中更为常用，并且与其他相关药物比较，很少引起代谢紊乱。 ［药理作用】 1利尿作用嗟唉类增强NaCl和水的排出，产生温和持久的利尿作用。其作用机制是抑制远曲小管近端Na•-Cl一共转运子，抑制NaCl的重吸收。由于转运至远曲小管的Na十增加，促进了K+-Na•交换。尿中除排出Na\C1一外，K的排泄也增多，长期服用可引起低血钾。本类药对碳酸酐酶有一定的抑制作用，故略增加HC03一的排泄。 与Na•-K•-2c1-－共转运子抑制药一样，嗟唉类的作用依赖于前列腺素的产生，而且也能被非肖体类抗炎药所抑制。 此外，与Na+－K+－2Cl-－共转运子抑制药相反，本类药物还促进远曲小管由PfH调节的Ca2＋重吸收过程，而减少尿Ca"含量，减少Ca2•在管腔中的沉积。这可能是由千N旷重吸收减少，肾小管上皮细胞内Na十降低，促进基侧质膜的Na+-Ca2＋交换所致。 2.抗利尿作用嗟唉类利尿药能明显减少尿崩症患者的尿量及口渴症状，主要因排Na十使血浆渗透压降低而减轻口渴感。其抗利尿作用机制不明。 3.降压作用嗟唉类利尿药是常用的降压药，临床研究显示嗟嗓类利尿药能降低与高血压相关的卒中和心脏病的发生率。用药初期（一至数周）通过排N旷利尿作用，使细胞外液体和血容量减少从而使心输出量降低、血压下降。用药初期由于减压反射的调节，可出现短暂的儿茶酚胺分泌增多，RAAS系统活化，导致外周阻力增加；继续长期用药，则通过扩张外周血管而降低外周阻力，血压继续下降。其扩血管机制可能是由于小动脉平滑肌细胞内N旷浓渡减少，使Na+－Ca2＋交换减弱，细胞内Ca"浓度降低，并减弱了血管平滑肌细胞膜受体对去甲肾上腺素等内源性缩血管物质的反应性（见第十八章）。 【体内过程］本类药脂溶性较高，口服吸收迅速而完全，口服后1~2小时起效，4～6小时血药浓度达高峰。所有的嗟唉类均以有机酸的形式从肾小管分泌，因而与尿酸的分泌产生竞争，可使尿酸的分泌速率降低。一般3~6小时排出体外。氯嗟唉相对脂溶性小，因此常采用相对大的剂釐，且其吸收缓慢，而作用时间较长。时甘达帕胺主要经过胆汁排泄，但仍有足够的活性形式经过肾清除，从而发挥它在远曲小管的利尿作用。【临床应用】 【不良反应】1电解质紊乱如低血钾、低血钠、低血镁、低氯血症、代谢性碱血症等，合用留钾利尿药可防治。2.高尿酸血症痛风者慎用。 3.代谢变化可导致高血糖、高脂血症。可使糖尿病患者以及糖耐量中度异常的患者血糖升高，可能是因其抑制了胰岛素的分泌以及减少组织利用葡萄糖。纠正低血钾后可部分翻转高血糖效应。本类药物可使血清胆固醇增加5%-15%，并增加低密度脂蛋白。糖尿病、高脂血症患者慎用。 4.可逆的勃起功能障碍低剂量给药则不常见，这一不良反应是在一项对轻度高血压患者进行的双盲临床试验中发现的。5过敏反应本类药物为磺胺类药物，与磺胺类有交叉过敏反应。可见皮疹、皮炎（包括光敏性皮炎）等，偶见严重的过敏反应如溶血性贫血、血小板减少、坏死性胰腺炎等。 第四节肾远曲小管和集合管对N a十的再吸收及Na十通道抑制药本类药物也称作保钾利尿药(potassium-sparing diuretics)。它们在集合管和远曲小管产生作用。它们或者通过直接拈抗醒固酮受体（如螺内酉扩依普利酮）或者通过阻滞肾小管上皮细胞膜上的Na+通道（氨苯蝶唗、阿米洛利）而发挥作用。 —、酵固酮受体阻断药 螺内酷 螺内酷(spironolactone)又称安体舒通(antisterone)，是人工合成的肖体类化合物，其化学结构与醒固酮相似。 【药理作用】螺内酷是醒固酮的竞争性拈抗药。酸固酮从肾上腺皮质释放后，进入远曲小管细胞，并与胞质内盐皮质激素的胞质受体结合成醒固酮受体复合物，然后转位进入胞核诱导特异DNA的转录、翻译，产生醒固酮诱导蛋白，进而调控Na+,K+转运。螺内酷及其代谢产物坎利酮(canrenone)结构与醋固酮相似，结合到胞质中的盐皮质激素受体，阻止醒固酮－受体复合物的核转位，而产生拈抗醋固酮的作用。 另外，该药也能干扰细胞内醋固酮活性代谢物的形成，影响醋固酮作用的充分发挥，表现出排N旷保k的作用。 ［临床应用］螺内酣的利尿作用弱，起效缓慢而持久，服药后1天起效，2～4天达最大效应。其无利尿作用。 【不良反应】其不良反应较轻，少数患者可引起头痛、困倦与精神紊乱等。久用可引起高血钾，尤其当肾功能不良时，故肾功能不全者禁用。此外，还有性激素样副作用，可引起男子乳房女性化和性功能障碍、妇女多毛症等，停药可消失。 依曾利酮 依普利酮(eplerenone)是选择性醋固酮受体拈抗剂，于2002年9月获美国FDA批准。依普利酮口服给药后约经1.5小时达到血药峰浓度，半衰期为4~6小时，吸收不受食物的影响。其副作用较小，对高血压、心力衰竭等的疗效较好，具有广阔的临床使用前景。依普利酮抗酸固酮受体的活性约为螺内酣的两倍。依普利酮可显著地降低实验性充血性心力衰竭Wistar大鼠的血管过氧化物形成，从而改善血管的收缩和舒张功能。另一方面它对醒固酮受体具有高度的选择性，而对肾上腺糖皮质激素、黄体酮和雄激素受体的亲和性较低，从而克服了螺内酷的促孕和抗雄激素等副作用。 二、阻滞肾小管上皮细胞Na十通道的利尿药 氨苯蝶锭和阿米洛利 氨苯蝶唗(triamterene)和阿米洛利(amiloride)虽化学结构不同，却有相同的药理作用。 【药理作用】它们均作用于远曲小管末端和集合管，通过阻滞管腔Na十通道而减少Na十的重吸收。同时由于减少Na十的重吸收，使管腔的负电位降低，因此驱动k十分泌的动力减少，抑制了K十分泌，从而产生排Na＼利尿、保k十的作用。此二药的作用并非竞争性桔抗酸固酮，它们对肾上腺切除的动物仍有保钾利尿作用。 阿米洛利在高浓度时，阻滞Na+-H+和Na+-Ca2＋反向转运子(antiporters)，可能抑制W和Ca2+的排泄。【体内过程】氨苯蝶唗在肝脏代谢，但其活性形式及代谢物也从肾脏排泄。阿米洛利则主要以原形经肾脏排泄。由千氨苯蝶唗消除途径广泛，因此t l/2比阿米洛利短，前者为4.2小时，后者为6~9小时氨苯蝶唗需频繁用药。［临床应用】它们在临床上常与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿。【不良反应】不良反应较少。长期服用可致高钾血症，严重肝、肾功能不全、有高钾血症倾向者禁用。偶见嗜睡、恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。另外，有报道氨苯蝶唗和时1啋美辛合用可引起急性肾衰竭。 第五节碳酸酐酶抑制药 乙酰挫胺 乙酰嗤胺(acetazolamide)又称醋陛磺胺(diamox)，是碳酸酐酶抑制药的原形药。碳酸酐酶抑制药(carbonic anhydrase inh伽tor)是现代利尿药发展的先驱，是磺胺的衍生物，在应用磺胺抗菌时，发现它能造成碱利尿和高氯性酸中毒，进而开发出碳酸酐酶抑制药。乙酰嗤胺的化学结构中有磺胺基，是其活性必需基团。 【作用与作用机制】乙酰嗤胺通过抑制碳酸酐酶的活性而抑制HC03一的重吸收。由于Na飞E近曲小管可与HC03-结合排出，近曲小管N旷重吸收会减少，水的重吸收减少。但集合管Na十重吸收会大大增加，使氏的分泌相应增多(Na•-K•交换增多）。因而碳酸酐酶抑制药主要造成尿中HCO;、K+和水的排出增多。由于碳酸酐酶还参与集合管酸的分泌，因此集合管也是这类药物利尿的另一个次要部位。 乙酰嗤胺还抑制肾脏以外部位碳酸酐酶依赖的HC03一的转运。如眼睫状体向房水中分泌HC03一，以及脉络丛向脑脊液分泌HC03一，从而减少房水和脑脊液的生成量以及降低pH值。 【临床应用】由千新利尿药的不断涌现，加之其利尿作用较弱，本类药物现在很少作为利尿药使用。但它们仍有几种特殊的用途。 1治疗青光眼减少房水的生成，降低眼内压，对多种类型的青光眼有效，是乙酰挫胺应用最广的适应证。多佐胺(dorzolamide)和布林嗤胺(brinzolamide)是两个新的碳酸酐酶抑制药，眼局部应用能够降低眼内压。 2急性高山病登山者在急速登上3000m以上时会出现无力、头晕、头疼和失眠的症状。一般较轻，几天后可自然缓解。但严重时会出现肺水肿或脑水肿而危及生命。乙酰嗤胺可减少脑脊液的生成和降低脑脊液及脑组织的pH值，减轻症状，改善机体功能。在开始攀登前24小时口服乙酰嗤胺可起到预防作用。 3缄化尿液通过采用乙酰嗤胺碱化尿液可促进尿酸、胱氨酸和弱酸性物质（如阿司匹林）的排泄。但只在使用初期有效，长时间服用乙酰嗤胺要注意补充给予碳酸氢盐。 症，以增加磷酸盐的尿排泄等。【不良反应］严重不良反应少见。1过敏反应作为磺胺的衍生物，可能会造成骨髓抑制、皮肤毒性、磺胺样肾损害、对磺胺过敏的患者易对本药产生过敏反应。2代谢性酸中毒长期用药后，体内贮存的HC03一减少可导致高氯性酸中毒。 3.尿结石其减少HC03-的作用会导致磷酸盐尿和高钙尿症。长期用药也会引起肾脏排泄可溶性物质的能力下降，而且钙盐在碱性pH下相对难溶，易形成肾结石。 4失钾同时给予KCI补充可以纠正。 5其他较大剂量可引起嗜睡和感觉异常；肾衰患者使用该类药物可引起蓄积造成中枢神经系统毒性。 第六节渗透性利尿药 渗透性利尿药(osmotic diuret i cs)又称脱水药，包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。静脉注射给药后，可以提高血浆渗透压，产生组织脱水作用。当这些药物通过肾脏时，不易被重吸收，使水在髓拌升支和近曲小管的重吸收减少，肾排水增加，产生渗透性利尿作用。该类药一般具备如下特点：心静脉注射后不易通过毛细血管进入组织；＠易经肾小球滤过；＠不易被肾小管再吸收。 甘露酵 甘露醇(mannitol)为己六醇结构，临床主要用20％的高渗溶液静脉注射或静脉点滴。 【药理作用和临床应用］ 1.脱水作用静脉注射后，能迅速提高血浆渗透压，使组织间液向血浆转移而产生组织脱水作用，可降低颅内压和眼内压。甘露醇口服用药则造成渗透性腹泻，可用于从胃肠道消除毒性物质。 甘露醇是治疗脑水肿、降低颅内压安全而有效的首选药物。也可用千青光眼急性发作和患者术前应用以降低眼内压。 2利尿作用静注甘露醇后，血浆渗透压升高，血容量增加，血液黏滞度降低，并通过稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤过率。该药在肾小球滤过后不易被重吸收，使水在髓拌升支和近曲小管的重吸收减少，而产生利尿作用。 另外，由于排尿速率的增加，减少了尿液与肾小管上皮细胞接触的时间，使几乎所有电解质的重吸收减少。如抑制髓拌升支对Na十的重吸收，可以降低髓质高渗区的渗透压，进而抑制集合管水的重吸收。一般在10~20分钟左右起效，2～3小时达高峰，持续6~8小时。 可用于预防急性肾衰竭。在少尿时，若及时应用甘露醇，通过脱水作用，可减轻肾间质水肿。同时渗透性利尿效应可维持足够的尿量，稀释肾小管内有害物质，保护肾小管免于坏死。另外，还能改善急性肾衰早期的血流动力学变化，对肾衰竭伴有低血压者效果较好。 【不良反应】少见，注射过快时可引起一过性头痛、眩晕、畏寒和视力模糊。因可增加循环血量而增加心脏负荷，慢性心功能不全者禁用。另外，活动性颅内出血者禁用。 山梨酵 山梨醇(sorbitol)是甘露醇的同分异构体，作用与临床应用同甘露醇，进入人体内大部分在肝内转化为果糖，故作用较弱。易溶千水，价廉，一般可制成25％的高渗液使用。 高渗葡萄糖 50％的高渗葡萄糖(hypertonic gluc ose)也有脱水及渗透性利尿作用，但因其可部分地从血管弥散进入组织中，且易被代谢，故作用弱而不持久。停药后，可出现颅内压回升而引起反跳，临床上主要用于治疗脑水肿和急性肺水肿，一般与甘露醇合用。 鼻霄—5.－- 习思考题 1.常用的利尿药分为几类？其在肾脏的作用部位和作用机制是什么？ 2.嗟嗓类利尿药降压的作用机制是什么？不良反应有哪些？ 3.简述吠塞术利尿作用的特点、应用和不良反应。 参考文 I. Sica DA,Carter B,Cushman W,e l al. Thiazide and loop diuretics. J Clin Hypertens,2011,13(9):639-643（谭焕然） 休克(shock)有着复杂的病理生理过程，临床针对不同病因使用不同类型的药物，以期恢复有效循环血摄，降低死亡率。本章主要介绍当前临床常用的休克治疗药物，包括心血管活性药物（血管扩张药、收缩血管药、强心药）、激素等。 第一节概述 休克是各种致病因素引起的组织灌注和细胞氧合不足的临床综合征。不论何种原因引起的休克，均有其共同的病理生理改变，即组织灌注不足导致的组织缺氧、无氧代谢、炎症瀑布反应激活和器官功能障碍。休克的主要特征是微循环功能障碍，并可能导致器官功能衰竭等严重后果。其临床突出表现为血压下降、心率和呼吸加快、脉搏细弱、神志淡漠、面色苍白、皮肤冰冷、出冷汗、尿量减少等。常见的病因有：失血、烧伤、创伤、感染、过敏、强烈的神经刺激、心脏和大血管的病变等。休克的分类方法很多，按病因可将其分类为：失血性休克、失液性休克、创伤性休克、感染性休克、过敏性休克、神经源性休克和心源性休克等。按容量进行分类，创伤和失血引起的休克划为低血容量性休克。按微循环功能变化可将休克划分成微循环收缩期、微循环扩张期和微循环衰竭期。 第二节休克治疗的原则 休克的治疗必须采取综合疗法，治疗休克的重点是纠正全身组织的血液灌注和对组织提供足够的氧，恢复患者的正常代谢和脏器功能，对于不同类型的休克，应当针对引起休克的原因和休克不同发展阶段的重要生理紊乱采取相应治疗。 1积极处理原发病在积极治疗休克的同时，寻找引起休克的原因，针对病因进行治疗。 2补充血容量对于低血容量休克扩容治疗是抗休克治疗的基本手段，扩容所用的液体应包括晶体液和胶体液，晶体液与胶体液之比为3:1，补液原则先快后慢，先晶后胶。必要时进行成分输血，滴速宜先快后慢，用量宜先多后少，尽快改善微循环、逆转休克状态。补液量应视患者具体情况和心肾功能状态决定，同时补液过程中注意监测血流动力学指标和微循环情况以评估扩容效果。 晶体液：包括生理盐水、平衡盐溶液和高渗氯化钠溶液，平衡盐溶液因其电解质含量、酸碱度、渗透压和细胞外液接近，并可提高功能性细胞外容量和部分纠正酸中毒，故为目前晶体液中理想的选择。常用的平衡盐溶液包括碳酸氢钠林格液和乳酸钠林格液。 胶体液：胶体液主要分为两大类，一是全血及血制品，二是化学合成的高分子胶体物质。目前最常用的是低分子右旋糖酐（分子量2万～4万），其具有防止红细胞凝集，抑制血栓形成的作用，还可提高血浆渗透压，稀释血液以降低血黏度，防止DIC。使用时滴速宜快(4小时内），因其可包裹于血小板表面使凝血功能障碍，故每日用量以不超过1000-1500ml为宜，有严重肾功能减退、充血性心力衰竭和出血倾向者慎用；此外，胫乙基淀粉(706代血浆）也是扩容的常用血浆代用品，低蛋白血症患者还可选择血浆、白蛋白和全血等成分输血。 Ban s al等对7项中心随机对照实验进行Meta分析显示，初始液体复苏选用晶体液（生理盐水、乳酸林格液）与胶体液（白蛋白、6％或10％轻乙基淀粉或其他胶体液）对脓毒症患者28~30天病死率无影响，且胶体液较贵，因此推荐，对脓毒症休克的液体复苏首选晶体液。 3血管活性药物的使用在充分扩容的基础上血压仍不稳定或内脏循环灌注仍不足时，可考虑应用血管活性药物以稳定血液循环，维持脏器灌注。主要包括血管扩张药物、血管收缩药物和强心药物三大类，具体见本章第三节。 4.纠正酸碱平衡失调和电解质紊乱主要是纠正酸中毒和高或低钾血症，纠正酸中毒可增强心肌收缩力，恢复血管对血管活性药物的反应性，首选的缓冲液为5％碳酸氢钠，其次为11.2％的乳酸钠，但注意避免过量使用以免不利于组织血氧的释放。 第三节心血管活性药物—、血管扩张药 由于休克时机体交感－肾上腺髓质强烈兴奋，血中儿茶酚胺浓度升高，毛细血管前阻力明显升高，导致微循环灌注量急剧减少，组织发生严重缺血性缺氧。因此，应使用血管扩张药，能解除小动脉痉挛，改善微循环和组织缺氧。另外，血管扩张药还可降低外周阻力，减轻心脏后负荷，使容量血管扩张，减少回心血量，减轻心脏前负荷，从而增加心输出量。但需注意，在使用该类药物之前，应首先补充血容量，纠正电解质紊乱和酸碱平衡失调，否则会导致血压进一步下降。 (—)直接扩血管药 硝普钠(sodium nitroprusside) 【体内过程］静滴后立即达血药浓度峰值，其水平随剂量而定。静滴停止后作用维持1~10分钟。本药由红细胞在肝脏内代谢为硫氧酸盐。肾功能正常者t l/2为7天。 【药理作用与机制】为硝基扩血管药，进入体内释放一氧化氮(NO)扩张血管。对动脉和静脉平滑肌均有直接扩张作用。表现为直接扩张阻力血管和容量血管，降低左心室充盈压和射血阻抗，降低心室的前后负荷。但不影响心率，降低心肌耗氧量。 ［临床应用及评价】主要用于心源性休克，特别是左室充盈压及射血阻抗高的急性心肌梗死患者。可改善心内膜下心肌供血，缩小梗死范围。该药起效快、作用时间短。使用时应监测血压，随时调整滴速，以防过快引起血压下降。用药后，因心搏出量增加，肺淤血减轻，肾血流量增加，尿量增加。 ［不良反应与防治】长期、大量使用时，硝普钠的代谢产物硫氝酸盐在血中浓度过高，妨碍镇的转运，引起甲状腺功能低下；肾功能减退时，代谢产物排泄减慢，可致蓄积中毒，出现恶心、耳鸣、虚弱、肌痉挛、定向障碍、精神症状。为防止蓄积中毒，应监测血中硫氮酸盐浓度，超过10mg/100ml时应停药，并用硫代硫酸钠防治。肝功能不全时应慎用，因硝普钠的代谢受影响。 【药物相互作用】与多巴酚丁胺同用，可使心排血量增多而肺毛细血管樑压降低；与拟交感胺类同用，降压效果减弱。 【用法与注意事项】本品只宜作静脉滴注，0.5µg/(kg·min)开始，根据治疗反应以0.5µg/(kg·min)逐渐调整剂量；成人常用量为3µg/(kg·min)，极量为lOµg/(k g·min)；小儿常用量为1.4µg/(kg·min)；静脉滴注时，输液器需要避光。 硝酸甘沺(nitroglycerin) 【体内过程】口服因肝脏首过效应，在肝内被有机硝酸酷还原酶降解，生物利用度仅为8%，蛋白结合率为60%。舌下给药2~3分钟起效，5分钟达最大效应，血药浓度峰值为2-3ng/ml，作用待续10~30分钟。主要在肝内代谢，迅速而完全，经肾排出。 【药理作用与机制】在平滑肌细胞及血管内皮细胞中降解后产生NO，刺激细胞内的鸟昔酸环化酶(GC)，产生cGMP，激活蛋白激酶G(PKG)，促使血管平滑肌松弛。表现为舒张全身静脉、动脉。 【临床应用及评价】大剂量硝酸甘油有对抗临床心源性休克时血流动力学异常的作用，它减弱血管收缩、降低外周阻力和心脏前负荷、增加左室搏出量。心肌梗死或严重心衰引起的中心静脉压升高、低血压和临床休克综合征的患者，静注大剂量硝酸甘油对预后有决定性影响，其疗效比常规的升压药物更好。 【不良反应与防治】常见的包括眩晕、晕厥、面颊和颈部潮红，严重者可出现头痛、呕吐和心动过速等。 ［药物相互作用】与乙酰胆碱、组胺或去甲肾上腺素同用，疗效可降低。与降压药或血管扩张剂合用可使体位性降压作用增强。 【用法与注意事项】舌下含服一次0.25-0.5mg，每5分钟可重复给予0.5mg，直至疼痛缓解。15分钟内仍不缓解或疼痛加剧，应立即采取其他医疗措施。静注单次20mg，静推速度2mg/min，随后20-40µg/min静滴，静脉滴注以5µg/min开始，每3~5分钟增加5µg/min，如在20µg/min时无效可以lOµg/min递增，以后可以20µg/min递增。具体剂量应根据血压、心率和其他血流动力学参数调整。 硝酸异山梨酷(isosorb ide dinitrate) 口服吸收完全，蛋白结合率低。口服l5~40分钟起效，持续4~6小时；舌下2~5分钟起效，15分钟达到最大效应。静脉、舌下含服、口服时t l/2分别是20分钟、1小时和4小时。通过肝脏代谢，肾脏排泄。用千治疗对洋地黄毒昔或利尿剂效果不满意的充血性心力衰竭患者。用噩为：口服一次5~20mg,6-8小时一次，静脉滴注一般剂量为2~10mg/h，剂最须根据患者反应而调节。 （二）扩血管兼强心药 异丙肾上腺素(isoproterenol) 【体内过程】口服易在肠黏膜与硫酸基结合而失效，气雾剂吸入给药，吸收较快。吸收后主要在肝脏和其他组织被儿荼酚氧位甲基转移酶(COMT)所代谢，维待时间较肾上腺素略长。 【药理作用与机制］使B受体激动，使心肌收缩力加强，心率加快，心输出量增加。激动血管的队受体，舒张外周及内脏的小血管，降低血管阻力，改善微循环。但它可以舒张血管，使静脉回流量减少，所以只能轻度升高血压。 【临床应用及评价】用千低排高阻型感染性休克伴有心功能不全而强心药及多巴胺无效时。由千本品增加心肌耗氧量，同时使舒张压下降，造成冠脉供血不足，引起心肌缺血，甚至引起心律失常，故不宜用于心源性休克。【不良反应与防治】常见口咽发干、心悸。少见头晕目眩、颜面潮红、恶心、心率加快、震颤、多汗乏力等如果出现上述症状，应该减药或停药。患者的心率超过120次／分时不宜应用，心绞痛、心肌梗死、快速性心律失常冠心病、甲状腺功能亢进嗜铭细胞瘤患者禁用。 【用法与注意事项】应先补充血容量，纠正酸中毒。常用量1mg加入5％葡萄糖液500ml中，滴速0.5-2µg/min，不应超过Sµg/min。使收缩压在12kPa，脉压2.66kPa以上，心率不超过120次／分钟。 多巴胺(dopamine) 【体内过程］静注5分钟起效，持续5~10分钟，作用时间和用量无关。在体内很快通过单胺氧化酶及COMT的作用，在肝、肾及血浆中降解成无活性的化合物，一次用量的25％左右代谢成去甲肾上腺素。t l/2约为2分钟。经过肾排泄。 ［药理作用与机制】主要激动a、B和多巴胺趴受体。作用因剂量而异。小剂量0.5~2µg/(kg·min)，能激动DI受体，使肾、肠系膜、冠脉及脑血管扩张，心脏有轻度正性频率、正性肌力作用；小到中等剂量2-lOµg/(kg·min)以兴奋队受体为主，心脏的正性频率、正性肌力作用明显，对维持血压有利；剂量大千lOµg/(kg·min)时，兴奋皮肤、黏膜、骨骼肌等组织的m受体，血管收缩，使肾、肠血流量减少，同时还可能诱发心律失常。本药能于扰醒固酮的合成与释放，产生排钠利尿作用，改善肾功能。 ［临床应用及评价］常用于低血容量性休克、感染性休克和心源性休克的治疗，特别是伴有肾功能不全、心输出量降低、外周阻力高的清况。但是用药前应补充血容量，纠正酸中毒。 【不良反应与防治】偶有恶心，呕吐。多巴胺剂量过大或输液速度过快，可出现快速型心律失常，特别对千已有心肌缺血或心律失常的患者更常见。用药过量所致高血压可用酚妥拉明拈抗。静脉滴注时，发生外漏可引起局部缺血、坏死。可用酚妥拉明5~10mg加生理盐水10ml作局部浸润注射，已有快速型心律失常的患者不宜使用。嗜铅细胞瘤的患者禁用。室性心律失常、闭塞性血管病、心肌梗死、动脉硬化和高血压患者慎用。 【药物相互作用】多巴胺与全身麻醉药如环丙烧、氝烧合用可引起室性心律失常。本药经单胺氧化酶(MAO)代谢，用本药前2~3周曾接受过单胺氧化酶抑制药治疗者，使用本药时，初始剂量至少应减至常用剂量的1/10。三环类抗抑郁药可增强本药的心血管作用。盐酸多巴胺与利尿剂同用可增加利尿作用。大剂量的多巴胺与a受体阻断药如酚茉明、酚妥拉明等同用，后者的扩血管效应可被本品的外周血管收缩作用拈抗。 ［用法与注意事项】本品应以生理盐水或葡萄糖液稀释后使用。成人常用治疗剂量为1~5µg/(kg·mi n),10分钟内以l-4µg/(kg·min)速度递增，以达到疗效。不宜超过20µg/(kg·min)，因可增加急性左心衰竭的发生率。不推荐小剂量的多巴胺保护肾脏功能。 （三）cx受体阻断药 酚妥拉明(phentolamine) 【体内过程】口服生物利用度低。肌内注射20分钟血药浓度达到峰值，作用持续30~45分钟，静脉注射2分钟血药浓度达到高峰，作用持续15~30分钟。静脉注射的t l/2约19分钟。 【药理作用与机制］为短效a受体阻断药，能使血管扩张，降低周围血管阻力。本药对小静脉的作用比对小动脉强，可以降低毛细血管静水压，降低肺循环阻力，防止肺水肿的发生。同时，也能增强心肌收缩力，增加心输出量。 ［临床应用及评价】适用千心排血量低、外周阻力高、已补足血容量的感染性、神经源性及心源性休克患者。［不良反应与防治】常见不良反应为低血压，心动过速或心律失常和心绞痛。腹痛、腹泻、恶心、呕吐等症状可能与该药的拟胆碱作用引起的胃肠平滑肌兴奋有关。［药物相互作用】甲磺酸酚妥拉明与拟交感胺类药同用，可使后者的周围血管收缩作用抵消或减弱。普蔡洛尔可阻滞本药降压和增加心率的效应，本药可使强心背毒性反应增强。 【用法与注意事项】使用之前应先补足血容量。成人常用剂量为20-40mg，加入5％葡萄糖500ml中，以0.3-0.5mg/min静滴。与去甲肾上腺素合用时本药剂量为3~5mg，去甲肾上腺素05~1mg加入5％葡萄糖500ml中静滴，视血压情况调节剂量，以防血压剧降。 （四）胆碱能受体阻滞药 东茛蓉碱(scopolamine) 【药理作用与机制】为一种外周作用较强的抗胆碱药。中枢作用以抑制为主，能抑制腺体分泌，解除毛细血管痉挛，改善微循环，扩张支气管，解除平滑肌痉挛。 【临床应用及评价】用于麻醉前给药，胃酸分泌过多，感染性休克等。 【不良反应与防治】常有口干，灼热，皮肤潮红，兴奋，烦躁，心跳加快。 【用法与注意事项】青光眼、前列腺增生者慎用，口服一次0.3-0.6mg，一日0.6-1.2mg。皮下或肌内注射，一次0.3-0.5mg。（五）冬眠合剂由氯丙唉(chlorpromazine)、异丙嗦(promethazine)和眽替唗(pethidine)组成。【药理作用与机制】氯丙唉可使器官活动减少，组织耗氧量降低，体温降低。并且阻断受体，使处于收缩的小动脉扩张，改善微循环。异丙唉有中枢抑制作用和抗组胺作用。眽替唗有镇静、镇痛作用。【临床应用及评价】低血容量、感染中毒性休克的危重病症的辅助治疗。对机体有保护作用，可减少死亡率。【用法与注意事项】一般氯丙唉50mg、异丙喷50mg、眽替唗100mg加入5％葡萄糖液250ml中，缓慢静滴。应密切观察患者体温、脉搏、血压、呼吸，保持呼吸道通畅，并应补充血容量，纠正酸中毒。 二、血管收缩药 本类药物能够通过收缩血管、升高血压、增加组织灌流压，同时能增强心肌收缩力和心输出量。但本类药物的缩血管作用会使末梢血管进一步收缩，并能引起肾血流量减少，造成少尿或无尿，所以仅适合千短期内少量使用，如症状无明显改善，即应停药，改用其他抗休克药物。主要适用于：心血压骤降，需短时间内提升血压、增强心肌收缩力、保证重要脏器（心、脑）的血液供应；＠补充血容量后，血压仍不回升，外周阻力低，心输出量少者；＠与a受体阻断药合用，可去除其a受体的兴奋作用，保留B受体兴奋作用。常用的血管收缩药物有：肾上腺素、间轻胺和去甲肾上腺素。 肾上腺索(adrenaline) 【体内过程】局部应用于黏膜表面，但吸收很少。皮下注射约6~15分钟后起效，待续作用1~2小时；肌内注射吸收快而完全，持续作用80分钟。在交感神经末梢、肝和其他组织被降解成无活性的物质，经肾排泄。 【药理作用与机制】小剂量肾上腺素兴奋心脏使心输出量增加，收缩压中度升高，同时作用千骨骼肌血管床的队肾上腺素受体，血管扩张，周围血管阻力降低而降低舒张压。较大剂量时作用于骨骼肌血管床a肾上腺素受体，使血管收缩，增加外周血管阻力，使收缩压、舒张压均增高，并且能抑制组胺和白三烯等过敏物质的释放。 ［临床应用及评价］主要用于过敏性休克的治疗。纠正主要由体外循环所引起的低排血量综合征。对千脓毒性休克，虽然有些研究显示，肾上腺素对内脏循环有不良作用，但是当需要更多的血管升压药来维持足够血压时，建议首选肾上腺素。 【不良反应与防治】常见有心悸搏动性头痛。若焦虑、烦躁、头痛、眩晕、震颤、面色苍白、恐惧、多汗等症状持续存在时应引起注意。而胸痛、心悸症状较少见，一旦出现应引起注意，可用酚妥拉明面4戊}或亚硝酸盐对抗。 【药物相互作用】盐酸肾上腺素与Cl'.受体阻断药如酚妥拉明、酚苯明等合用时，可以使加压作用减弱。与全身麻醉药如氯仿(chloroform)、娠烧(halothane)合用，可使心肌对拟交感胺类药物更敏感，应减量使用，否则有发生室性心律失常的危险。与洋地黄合用可导致心律失常。与降糖药合用，可使降糖效应减弱。 【用法与注意事项】成人用量初始量为0.5mg，皮下或肌内注射，随后0.025-0.05mg静脉注射，如需要可每隔5~15分钟重复给药一次。 去甲肾上腺素(noradrenaline) 【体内过程］临床上一般采取静脉滴注。静脉给药后起效迅速，停止滴注后作用时效维持l~2分钟。主要在肝内代谢，一部分在各组织内依靠COMT和单胺氧化酶作用，转化为无活性的代谢产物，经肾脏排泄。 【药理作用与机制】可以激动血管的Cl'.受体，使全身血管收缩，使总的外周阻力增加，使收缩压和舒张压升高，增加冠状动脉血流量；激动心脏的队受体使心肌收缩力增加，心率加快，心输出量增加。但大剂量时，易引起心律失常。 【临床应用及评价】用千各种休克（除外出血性休克）早期。小剂量短期内静滴，以维待血压，保证脑、心等重要器官血液供应。也可用千治疗椎管内阻滞时的低血压及心搏骤停的复苏后血压维持。与多巴胺相比，本药对心率和SV的影响较小，却能更有效的改善脓毒性休克患者的低血压状态，因此推荐作为脓毒性休克患者的首选血管升压药物。 【不良反应与防治】静脉滴注时间长，药液外漏可以引起局部组织的缺血、坏死，可用酚妥拉明或普鲁卡因局部浸润注射。若大剂量长时间使用，使肾血管收缩引起急性肾小管坏死，可致急性肾衰竭。若连用数日后突然停药，可能会发生低血压，应逐渐停药，并补充血容量。 【药物相互作用】去甲肾上腺素与全身麻醉药如氯仿、氛烧合用，可使心肌对拟交感胺类药物更敏感，容易发生室性心律失常，不宜同用。与洋地黄类同用，易致心律失常。应密切注意心电监测。【用法与注意事项】成人常用量开始以8-12µg/min速度滴注，调整滴速以达到血压升至理想水平。维持量2-4µg/min，小儿常用0.02-0.1µg/(kg·min)。如与全血或血浆同用，需分开注射。 去氧肾上腺素(phenylephrine) ［体内过程】不宜口服。皮下注射，升压作用10~，15分钟起效，持续50~60分钟；肌内注射一般也是10~15分钟起效，持续30-120分钟；静脉注射立即起效，持续15~20分钟。在胃肠道和肝脏内被单胺氧化酶降解。 【药理作用与机制】作用于Q受体引起血管收缩，外周阻力增加，导致收缩压和舒张压俱增。本品收缩血管作用比肾上腺素和（或）麻黄碱(ephedrine)长，在治疗剂量很少引起中枢神经系统兴奋。［临床应用及评价】用于治疗休克及麻醉时维持血压。也用于治疗室上性心动过速。【不良反应与防治］可引起胸部不适或疼痛、眩晕、易激动、持续性头疼和呕吐等。【药物相互作用】先用Cl'.受体阻断药后再用本品，可减弱其升压作用。与单胺氧化酶抑制剂同用，可增强其升压作用。与催产药合用，可引起严重的高血压。与硝酸盐类同用时可使本品升压作用与硝酸盐类的抗心绞痛作用均减弱。 【用淙与注意事项】使用时应注意与其他拟交感胺有交叉过敏反应。老年人慎用。对千严重低血压和休克，成人常用静脉滴注给药，5％葡萄糖注射液或氯化钠注射液每500ml中加本品10mg，开始时滴速为100~180滴／分钟，血压稳定后减至40~60滴／分钟，必要时浓度可加倍，根据血压调整妇己滴速。 第三十五章休克的临床用药497 间轻胺(metaraminol) （体内过程】肌内注射约10分钟起效；皮下注射5~20分钟，作用持续约1小时；静脉注射l~2分钟起效，作用持续20分钟。主要在肝内代谢，代谢物大多经过胆汁和尿液排出。 【药理作用与机制】是人工合成的拟交感胺，对心脏、血管的作用与去甲肾上腺素相似，激动心脏队受体可使心肌收缩力增强，心输出量增加，激动a受体使小血管收缩，血压升高，通过迷走神经反射使心率相应地减慢，对心输出蜇影响不大。小剂量应用时主要表现为队受体兴奋，心肌收缩力增强，心输出量增加。 【临床应用及评价】用千各种休克的早期，可与多巴胺合用治疗重症休克，包括心源性休克和感染性休克等。 （不良反应与防治】血压增高可引起头痛、眩晕、恶心、呕吐，减量可以缓解，若血压明显升高，可以用酚妥拉明5~10mg静脉注射。短期内连续使用易出现耐受。 【用法与注意事项】成入静脉注射初始量用05~5mg，继而静脉滴注，将本药15-IOOmg加入生理盐水或5％葡萄糖液500ml中，根据血压调整滴数和用最。小儿肌肉或皮下注射，按0. lmg/kg，用千严重休克。 三、强心药 氨力农(amrinone) 【体内过程】口服后1小时起效，1~3小时达最大效应，作用维持4~6小时。静脉注射2分钟起效，10分钟达到高峰，局为5~30分钟，作用持续1~1.5小时。10%~40％氨力农通过肾脏排泄，其余部分主要在肝中乙酰化。肝或肾功能减退患者，应酌减其量。 【药理作用与机制】抑制细胞内磷酸二酷酶活性，增加细胞内cAMP的水平，从而增加心肌收缩性，扩张动静脉。同时具有正性肌力和扩张血管的作用。在严重的心力衰竭患者中能增加心输出最、射血分数，并能降低心脏充盈压和系统动脉血压。对平均动脉压和心率无明显影响。 【临床应用及评价】用于各种原因引起的急性心力衰竭，慢性心力衰竭急性加重期的短期治疗。 【不良反应与防治】少数有胃肠道反应，如食欲减退、恶心和呕吐等。有肝脏毒性，可引起发热和可逆性血小板减少。其他不良反应包括头疼、发热和过敏反应等。长期口服由于副作用大，甚至导致死亡率增加，口服制剂已不再应用，现在只限于其他治疗无效的心力衰竭短期静脉制剂应用。 【药物相互作用】与硝酸异山梨酷合用有相加效应。本品可加强洋地黄的正性肌力作用。 【用法与注意事项】本品静脉注射用于严重心力衰竭和心源性休克，首剂750µg/kg,2~3分钟注射完，并用5~lOµg/(kg·min)作静脉滴注维持疗效，每日最大剂量不超过lOmg/kg，疗程不超过2周。应作液体、电解质平衡和血流动力学监测。对心脏充盈压不升高的患者，应避免使用，否则将使血压进一步下降。 米力农(milrinone) （体内过程］口服在0.5小时内生效，1~3小时达到最大效应，tl/2为2小时，主要在肝脏代谢失活，静脉给药5~15分钟生效，tl/2为2~3小时。【药理作用与机制］本品为氨力农的类似物，兼有正性肌力作用和血管扩张作用，但其作用是氨力农的10~30倍，耐受性好，对动脉血压和心率无明显影响，其心血管效应和剂量有关。 【临床应用及评价】同氨力农。 （不良反应与防治］少数有头痛、室性心律失常、血小板减少等。过量时，可有低血压和心动过速。 ［药物相互作用】同氨力农。 【用法与注意事项】静脉注射25-75µ,g/kg，以后每分钟0.25-1. Oµ,g/kg维持，每日最大剂量不超过1.13µ,g/kg。疗程不超过2周。 去乙酰毛花苦(deslanoside) 【体内过程】口服后2小时见效，作用维持3~6天。静脉注射5~30分钟起效，作用维持2~4天。大鼠静脉注射后，绝大部分在胆汁排泄，约70％以原形排出，只有少佩在最初24小时内出现在尿中。 【药理作用与机制】本品属于洋地黄类强心药，是在毛花洋地黄中提出的一种速效强心甘。机制类似于毒毛花昔k，作用较洋地黄和地高辛快，但比毒毛花昔K稍慢。 ［临床应用及评价】适用千急性心力衰竭和慢性心力衰竭急性加重。 ［不良反应与防治】常见新发心律失常，如室性期前收缩，常见食欲缺乏、恶心、呕吐（刺激延髓中枢）、下腹痛、异常乏力、虚弱等。 【药物相互作用】可使奎尼丁血药浓度升高1倍，甚至达到中毒浓度，血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素受体拈抗药可使本药血药浓度升高，维拉帕米、地尔硫革、胺殡酮可使本药血药浓度升高，引起严重心动过缓。排钾利尿药（如布美他尼、依他尼酸）可引起低血钾而致洋地黄中毒。 【用法与注意事项】静脉注射成人剂量首次0.4-0.8mg，用葡萄糖注射液稀释后缓慢注射，需要时，可间隔2~4小时后再给0.2mg；维持量为每日0.2-0.4mg，用葡萄糖注射液稀释后缓慢注射，一日一次，或分2次，间隔12小时。 多巴胺(dopamine) 见血管扩张药章节 多巴酚丁胺(dobutamine) 【体内过程】口服无效。静脉注射l~2分钟内起效，一般10分钟后作用达高峰，持续数分钟。t112约为2分钟。在肝脏代谢，肾脏排出。 【药理作用与机制】主要作用千B受体，对a、队受体作用相对较小。增强心肌收缩力，正性肌力作用强千多巴胺，较少引起心律失常。用药后全身血管效应与外周阻力改变不大。 【临床应用及评价】主要用于治疗心肌梗死后或心脏手术后由于心输出量降低而引起的心源性休克。 【不良反应与防治】用量过高会导致心动过速、快速性心律失常、高血压、头痛，此时应减量或暂时停药。【药物相互作用】与硝普钠合用，可导致心排血量下降，肺毛细血管樑压略降。与B受体阻断药同用，可拈抗本品对B受体的作用，使a受体作用占优势，外周血管阻力加大。 【用法与注意事项】成人常用量：将本品加入5％葡萄糖注射液中稀释后滴注，2.5-10µ,g/(kg·min)。可根据患者反应，调整滴数和时间，并随时观察心率、血压、尿量。应注意：CD使用前应补充血容量；＠不宜与碱性溶液混合；＠本药稀释后应在24小时内使用。存放过久，可发生药物氧化；＠与儿茶酚胺药物有交叉耐药性，故新近使用过B受体阻断药，再用本品可能无效；＠因本药有加快房室传导的作用，故有心房颤动伴快速室率的患者，应先以洋地黄控制心率后再使用本药。 第四节休克的激素治疗 糖皮质激素(glucocorticosteroids) 糖皮质激素具有非特异性抗过敏抗休克作用，但起效缓慢，不可作为首选的抢救措施，但可与肾上腺素合用。需用糖皮质激素时，宜采用冲击剂量，一般用氢化可的松或地塞米松。 ［体内过程】口服和注射均可吸收。氢化可的松(hydrocortisone)的血浆tl/2为80~144分钟；泼尼松龙(prednisolone)因不易被灭活，t112可达200分钟。主要在肝脏代谢。 ［药理作用与机制］糖皮质激素作用包括直接增强心肌收缩力并使心肌细胞对儿茶酚胺的敏感性增加；具有膜稳定性，尤其是溶酶体膜，防止溶酶体破裂；减少致炎物质的合成与释放；抑制血小板聚集；提高机体对细菌内毒素的耐受力，减轻毒血症。 ［临床应用及评价】主要用于抢救感染性休克、心源性休克、过敏性休克、低血容量性休克的辅助治疗。对于感染性休克，毒血症明显时，可短期内应用大剂量激素治疗。这样既减轻中毒症状，同时可强化去甲肾上腺素类药物的升压作用，缓解症状。对过敏性休克，由于能增加肥大细胞膜的稳定性，因而能减少过敏物质的释放，减轻过敏反应。心源性休克时，大剂量激素可增强升压药物的作用。 但应注意治疗感染性休克时需先用足量有效的抗感染药物。过敏性休克应首选肾上腺素。 【不良反应与防治】短期使用副作用少。长期使用，使免疫功能受抑制，致使感染扩散，大量使用激素的同时或停药后应使用抗菌药物，防止诱发和加重感染。 【药物相互作用】与损害肝功能的药物合用会加重肝脏损害，糖皮质激素与NSAIDs合用可增加胃肠道不良反应的发生风险。 ［用法与注意事项】激素治疗的原则是早期、足鼠、短时。以静脉注射为主。氢化可的松200~300mg以生理盐水或5％葡萄糖液500ml稀释后静脉滴注，每日lg，连用不超过3天。地塞米松每日用量3-6mg/kg，泼尼松龙每日30mg/kg。 感染性休克：心对于液体复苏和（或）血管活性药物依赖的患者，可应用糖皮质激素治疗。＠糖皮质激素首选静脉用氢化可的松。每日糖皮质激素用量不大于氢化可的松300mg或相当千300mg氢化可的松的其他制剂。＠如果未能获得氢化可的松，而采用无显著盐皮质激素活性的制剂时，可补充氛可的松50µg/d，口服。＠糖皮质激素疗程一般为7天。 过敏性休克：少糖皮质激素具有非特异性抗过敏抗休克作用，但起效缓慢，不可作为首选的抢救措施，但可与肾上腺素合用；＠需用糖皮质激素时，宜采用冲击剂量，一般用氢化可的松或地塞米松。 第五节其他抗休克药物 高张盐水和中分子轻基淀粉(HES)溶液 高张盐水的优点是用有限的液体量扩充血管的容量，减轻脑水肿和降低颅内压，提高出血性休克患者生存率。喷他淀粉(pentastarch)是一种改良的HES，它去除了10-lOOOkD以外的分子，是均质和副作用小的溶液。最近Vogt等证明，一种改良HES（轻乙基淀粉200/0.5)，剂量为20-36mg/kg时，不但无副作用，还可减少血管活性物质释放，降低血液浓度，维持血容量和改善微循环，使患者心脏指数氧供／氧耗比显著提高。 纳洛酮(naloxone) 【体内过程］口服不吸收，均需注射给药，静注1~2分钟后就达到作用高峰，能很快通过血－脑脊液屏障，脑内浓度达血浆浓度的4.6倍。主要在肝内与葡萄糖醒酸结合后随尿排出。t1/2为60~90分钟，作用时间可达1~4小时。 【药理作用与机制】纳洛酮为阿片受体桔抗药。本品通过阿片受体阻断作用而对抗内啡肤所产生的心肌抑制，使每搏输出量增加，翻转各种休克的低血压。 【临床应用及评价］对感染性、心源性、低血容量性、过敏性休克都有效。 【不良反应与防治】一次注射剂量超过24mg，可产生困倦。一般剂戴下，无明显不良反应。 【用法与注意事项】以0.4-3.0mg加葡萄糖液稀释后静脉注射或静脉滴注。在严重循环障碍时，可舌下或气管内给药。血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme i nh加tor, ACEI)休克时，血中肾素和血管紧张素1I水平升高，其缩血管作用会导致重要器官缺血和循环失代偿，加重休克的病情。血管紧张素转化酶抑制药可减少血管紧张素II的生成，减轻微血管收缩所引起的微循环障碍。最常用的有卡托普利(captopril)等。【体内过程】口服迅速吸收，15分钟起效，1~1.5小时达高峰，待续6~12小时。注射本品15分钟起效，1~2小时作用达到高峰，持续4~6小时。 【药理作用与机制】减少血管紧张素II生成，并能防止缓激肤的失活，促进缓激肤的形成，因而能扩血管。对心率和心输出量无明显影响。其对心脏的保护作用与其增加心脏灌注和减少心肌抑制因子有关。 【临床应用及评价】用于治疗心力衰竭，可单独或与强心药、利尿药合用。［不良反应与防治】常见的有咳嗽、皮疹、发热和痛痒等，在停药或减药、使用抗组胺药后消失。【药物相互作用】与保钾药物如螺内酷和氨苯蝶唗同用可能引起血钾过高。［用法与注意事项】成人治疗心力衰竭卡托普利开始口服12.5mg，一日2~3次，必要时逐渐递增至50mg，一日2~3次。 极化液 休克时，由千组织血流灌注不足，细胞缺氧，导致细胞能量代谢障碍，加之细胞酸中毒，引起线粒体和溶酶体膜破裂，进一步发生细胞溶解，从而损害器官功能，引起功能衰竭。因此，休克的治疗还要针对细胞能量代谢障碍，进行治疗。最常用的有葡萄糖～胰岛素－钾（极化液，glucose-insulin-kalium, GIK)。 【药理作用与机制】GIK中的胰岛素能促进葡萄糖进入细胞内，促进糖的酵解、氧化和糖原合成，使细胞ATP含量增加，同时钾离子进入细胞，除了参与糖原合成外还可维持细胞外液的离子平衡，恢复细胞膜静息电位。GIK可改善心肌代谢、升高血压，降低死亡率、提高存活率。 【临床应用及评价］用千低血容量性休克、心源性休克和感染性休克的治疗。能改善心肌代谢，降低病死率。 【用法与注意事项】由l g氯化钾和lOIU胰岛素加入10％葡萄糖液500ml构成。每次500~1000ml静脉滴注。现有“强化“GIK使用，配方为每1000ml液体中含葡萄糖300g，人胰岛素50IU，氯化钾80mmol/L，但此液需通过大静脉管滴入，并易发生高血糖、高血钾和静脉炎。 氧自由基清除剂 休克时，细胞缺氧激活黄嗦呤氧化酶，抑制超氧化物歧化酶，使超氧阴离子生成增加。清除减少，造成集聚。另一方面，内毒素也会活化白细胞，引起氧自由基进一步增加。氧自由基会造成组织及内皮系统损伤，膜溶解，线粒体损伤，血管通透性增加，使心肌细胞肌浆网钙离子转运系统受损，导致心功能损害。除了肾上腺皮质激素具有抑制氧自由基生成的作用以外，别嗦醇也可抑制氧自由基生成。抗氧化剂、辅酶Q、谷胱甘肤、半胱氨酸、维生素A、C、E等均有清除体内氧自由基的作用，可试用于休克的治疗。 复习思考题 －----一一一· 1.简述休克的治疗措施。2.不同类型休克的补液有什么区别？ 第三十五章休克的临床用药501 1.李俊临床药理学5版北京：人民卫生出版社，20132.陈濒珠，林果为实用内科学14版北京：人民卫生出版社，20133苏定冯，陈丰原心血管药理学4版．北京：人民卫生出版社，20114邓普珍临床休克学上海：上海科学技术出版社，20065严静中国严重脓毒症／脓毒性休克治疗指南(2014)中华内科杂志，2015,(006):557-5816糖皮质激素类药物临床应用指导原则．卫办医政发[2011)23号http:llwww.moh. gov. cn/mo hyzsl s35851（闰素英）