_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 378
6.62k
|
|---|---|
6826100 | İnsüsyasiya edilmiş pluripotent kök hüceyrələr (iPSCs) ümumiyyətlə hüceyrələrə Oct4, Sox2, Klf4 və Myc (OSKM) ötürülməsi ilə yaradılır. Baxmayaraq ki, iPSCs pluripotentdir, onlar keyfiyyət baxımından tez-tez böyük dəyişkənlik göstərir, bu siçanlarda ximerik töhfə və tetraploid tamamlanma ilə ölçülür. Gələcək terapiya tətbiqləri üçün etibarlı yüksək keyfiyyətli iPSCs lazım olacaq. Burada göstəririk ki, iPSC keyfiyyətinin əsas müəyyənedicilərindən biri istifadə edilən proqramlaşdırma faktorlarının kombinasiyaıdır. Tetraploid tamamlanmaya əsaslanaraq biz müəyyən etdik ki, siçan embrion fibroblastlarında (MEFs) Sall4, Nanog, Esrrb və Lin28 (SNEL) ekotopik ifadəsi, OSKM daxil olan digər faktorlar da daxil olmaqla, digər faktorlarla müqayisədə daha effektiv şəkildə yüksək keyfiyyətli iPSCs yaratdı. Yüksək və aşağı keyfiyyətli xətlər arasında fərqli metilləşmə bölgələri, usta tənzimləyicilərin transkript sayı, spesifik super gücləndiricilərin yaradılması və ümumi aneuploidiya oxşar olmasına baxmayaraq, anormal gen ifadəsi, xromosom 8 trisomiyası və anormal H2A.X çökməsi fərqləndirici xüsusiyyətlər idi ki, bunlar potensial olaraq insana da tətbiq edilə bilər. |
6828370 | Messenger RNT (mRNT) əsas rolu zülal sintezi yerlərinə zülal kodlayan məlumatları çatdırmaqdır. Lakin, mikroRNA-ların RNT-lərə birləşdiyini nəzərə alaraq fərz edirdik ki, RNT-lər, zülal-kodlama funksiyalarından asılı olmadan, mikroRNA-ların birləşməsi üçün rəqabət aparmaq qabiliyyətinə əsaslanan tənzimləyici rol daşıyır. RNT-lərin protein-kodlayan funksiyadan asılı olmayan rolunun nümunəsi olaraq, PTEN şiş basdırıcı geninin və onun псевдогенні PTENP1 tərəfindən istehsal edilən mRNA-lar arasındakı funksional əlaqəni və bu qarşılıqlı əlaqənin kritik nəticələrini təsvir edirik. PTENP1-in bioloji olaraq aktiv olduğunu və hüceyrə səviyyələrini tənzimləyərək böyüməni basdırıcı rol oynadığını tapırıq. Biz həmçinin göstəririk ki, PTENP1 loci insan xərçəngində xüsusi olaraq itirilib. Analizimizi псевдогенні olan digər xərçənglə əlaqəli genlərə, məsələn, onkogen KRAS-a da genişləndirdik. Biz həmçinin PTEN kimi zülal-kodlayan genlərin transkriptlərinin bioloji olaraq aktiv olduğunu göstəririk. Bu tapıntılar ifadə edilmiş псевдогенні yeni bioloji rol atribütü edib, zülal-kodlayan gen ifadəsini tənzimləyə biləcəyini və mRNAs üçün qeyri-kodlayan funksiya aşkar edir. |
6836086 | Qram-mənfi bakteriyalar zəhərli birləşmələrdən, məsələn, antibiotiklərdən və yuyucu vasitələrdən hüceyrəni qorumaq üçün maneə kimi fəaliyyət göstərən xarici membrana (XM) malikdir. XM fosfolipidlərdən, qlikolipidlərdən və zülallardan ibarət olduqca asimmetrik bir qatdır. Bu vacib orqanelin yığılması sitoplazmanın xaricində, ATP kimi açıq enerji mənbələrinin olmadığı bir mühitdə baş verir və bu prosesin mexanizmləri zəif başa düşülür. Biz Escherichia coli bakteriyalarında XM zülallarının yığılması üçün tələb olunan multiprotein kompleksin identifikasiyasını təsvir edirik. Biz həmçinin bu zülal yığılması kompleksinin komponentlərini kodlayan genlərlə, XM-də lipopolisaxaridlərin (LPS) yığılmasında iştirak edən bir zülalı kodlayan imp genləri arasında genetik qarşılıqlı əlaqələri nümayiş etdiririk. Bu genetik qarşılıqlı əlaqələr, YfgL adlı zülal yığılması kompleksinin lipoprotein komponentlərindən birinin, XM yığılma prosesinin ümumi idarəsi ilə əlaqələndirən bir homeostatik nəzarət mexanizmində rolunu təklif edir. |
6903077 | Tək telli ribonuklein turşusu (RNA) viruslarında, virus kapsidi yığılması və genomun qablaşdırılması bir-biri ilə əlaqəli proseslərdir. Krio-elektron mikroskopiyası və tək hissəcik analizi istifadə edərək, bakteriofaq MS2-nin asimmetrik virion strukturunu təyin etdik, bu struktur 178 nüsxə örtük zülalı, A-protein isə tək nüsxə və RNA genomundan ibarətdir. Bu təyin etdi ki, situasiya daxilində, viral RNA genomu müəyyən bir konformasiya qazana bilər. RNA, demək olar ki, hamısı kapsidin daxili səthinə yaxın yerləşən sap-döngə şəkalində bir şəbəkə formasında olur və əsasən kapsidin bir yarısında yerləşən örtük zülalı dimelərinə bağlanır. Bu, genomik RNA-nın genom qablaşdırılması və virion yığılmasında yüksək dərəcədə iştirak etdiyini göstərir. |
6923961 | Anormal DNT metilasiyası şiş bastırıcısı və DNT təmir genlərinin şiş meydana gəlməsi və irəliləməsi zamanı susdurulmasının əsas yollarından biri hesab edilənə baxmayaraq, xərçəngdə DNT metilasiyasının dəyişikliklərinin əsas mexanizmləri hələ də aydın deyil. Burada biz göstəririk ki, prostaglandin E(2) (PGE(2)) bəzi şiş bastırıcı və DNT təmir genlərini DNT metilasiyası vasitəsilə susduraraq şişin böyüməsini təşviq edir. Bu tapıntılar PGE(2)-nin şişin irəliləməsini təşviqetməsində əvvəlcədən tanınmamış bir rolunu üzə çıxarır. |
6944800 | Xərçənglər mürəkkəb toxuma mühitlərində inkişaf edir və davamlı böyümə, invaziya və metastaz üçün onlara bağlıdır. Şiş hüceyrələrindən fərqli olaraq, şiş mikro mühitindəki stromal hüceyrə növləri genetik baxımdan sabitdir və buna görə də, müqavimət və şişin təkrarlanması riskini azaltmaqla cazibədar terapevtik hədəf kimi təmsil edilir. Lakin, pro-tumorgenik TME-ni xüsusi olaraq dağıtmaq çətin bir vəzifədir, çünki TME həm faydalı, həm də zərərli nəticələr doğurmaq üçün müxtəlif qabiliyyətlərə malikdir. Bundan əlavə, bir çox tədqiqatlar mikromühitin şiş hüceyrələrini normallaşdırmağa qadir olduğunu göstərmişdir ki, bu da stromal hüceyrələrin yenidən təhsili, belə desək, hədəf alınmış məhv etmədən daha çox, xərçəngin müalicəsi üçün təsirli bir strategiya ola biləcəyini göstərir. Burada biz xərçəngin irəliləməsi və metastazın xüsusi mərhələləri zamanı TME-nin paradoksal rollarını, həmçinin TME içində stromal hüceyrələri anti-tumorgenik təsirlər üçün yenidən təhsil etmək cəhdləri barədə müzakirə edirik. |
6955746 | İnformasiya inteqrasiyası müxtəlif hissi sahələr arasında çox hissiyatlı siqnalları birləşdirilmiş şəkildə təqdim etmək üçün ekoloji kontekstdə qavrayışın fundamental xüsusiyyətidir. Neyrofiziologiyadan qaynaqlanan bir cəlbedici hipotezə əsasən, erkən və birbaşa fərqli hissi siqnallar arasında faz modulyasiyası mövcuddur. Biz audiovizual filmlərə baxan iştirakçılardan əldə olunan magnetoensefaloqrafiya (MEG) qeydlərinə əsaslanan dəlillər təqdim edirik ki, aşağı tezlikli neyron informasiyası eşitmə və görmə axınları arasında informasiyanın sinergetik koordinasiyasının əsasını təşkil edir. Xüsusilə, 2-7 Hz arası delta və tetta bant cavablarının fazası hər iki hissiyyat modallığında stimulların dinamikası haqqında güclü (tək sınaqlarda) və istifadə oluna bilən informasiya (müvəqqəti strukturu təhlil etmək üçün) daşıyır. Bu eksperimentlər insanlar üzərində ilk dəfə göstərir ki, kortikal mexanizmin müəyyən bir hissəsi - erkən hissi sahələrdə delta-tetta faz modulyasiyası - təbii audiovizual axınları davamlı izləmədə, dinamik çox hissiyyatlı məlumatları daşımaqda və real vaxtda hisslərarası qarşılıqlı təsiri əks etdirməkdə vacib "aktiv" rol oynayır. |
6969753 | Aktiv olaraq miqrasiya edən və ətraf toxumaları işğal edən metastatik şiş hüceyrələri ekstrasellüler matriks (ESM) baryerlərini parçalamaq üçün invadopodiyaya arxalanır. Invadopodiya, ESM-in parçalanması üçün tələb olunan fermentlərin lokallaşdırıldığı membran çıxıntılarıdır. Invadopodiyanın formalaşması, funksiyası və tənzimlənməsi haqqında çox az məlumat var. Burada göstəririk ki, invadopodiya iki fərqli tərəfə malikdir: (a) hüceyrə aktin sitoskeletini təşkil edərək membran çıxıntıları yaratmaq üçün struktur və (b) ESM-in parçalanması üçün proteolitik ferment(lər)dən istifadə edən funksional aspekt. Kiçik interferensiya RNT (siRNA) inhibəsi invadopodiyanın strukturunun təşkil olunmasının kortaktina ehtiyac duyduğunu müəyyən etdi, proteaz inhibitoru araşdırmaları isə membran tipləri 1 matriks metalloproteinaz (MT1-MMP) firmanın əsas invadopodial fermenti olduğuna və MDA-MB-231 süd əhəmiyyətli şiş hüceyrə xəttində gelatinin matriks parçalanmasından məsul olduğuna işarə etdi. Kortaktinin inhibəsi nəticəsində invadopodial strukturun yığılmasının qarşısının alınması invadopodiyanın formalaşmasının uğursuzluğu səbəbindən matriks parçalanmasının bloklanması ilə nəticələndi. Ya proteaz inhibitəsi, ya da MT1-MMP siRNA depleşməsi matriksə yapışmış ventral hüceyrə membranında aktin-kortaktin yığılmaları kimi müəyyən olunan invadopodial strukturun formalaşmasını orta dərəcədə azaltdı. MT1-MMP inhibəsi və ya tükənməsi zamanı meydana gələn invadopodiya, aktin-kortaktin yığılmalarını özündə saxlamağa davam etsə də, matriksi parçalamaqda aciz idi. Fərqli zaman nöqtələrində hüceyrələri nəzərdən keçirmək və canlı hüceyrə görüntüləmə dörd fərqli invadopodial mərhələni açıq etdi: matrikslə yapışmış membranda kortaktin aqreqasiyası, kortaktin aqreqasiyası sahəsində MT1-MMP yığılması, invadopodiya sahəsində matriksin parçalanması və sonrakı MT1-MMP yığılması ilə əlaqəli olan məhvedilmiş matriksin fokusu ilə davam edən ərazidən kortaktinin dissosiyasiyası. Bu nəticələrə əsaslanaraq, mərhələli bir invadopodiya formalaşması və funksiyası modelini təklif edirik. |
7098463 | BAKIŞ Tibbi tədqiqatlar göstərir ki, cərrahi yolla arıqlamaq tip 2 şəkərli diabet üçün effektiv müalicə ola bilər. MƏQSƏD Cərrahi yolla arıqlamağın adi kilo vermə və diabet müalicəsi metodlarından daha yaxşı glymping kontrolu və daha az dərman istifadəsi tələb edib-etmədiyini müəyyən etmək. DİZAYN, YERLƏR VƏ İŞTİRAKÇILAR Dekabr 2002-dən Dekabr 2006-dək Avstraliya Universiteti Obezlik Tədqiqat Mərkəzində, cəmiyyətdəki peyvənd proqramlarına əsaslanan müalicə proqramlarına cəlb olunan, açıq-saçaqlı randomizə edilmiş nəzarətli tədqiqat. İştirakçılar yeni diaqnoz qoyulmuş (<2 il) tip 2 şəkərli diabetli 60 obez xəstə (BMI >30 və <40) idi. MÜDAFİLƏLƏR Adi diabet müalicəsi və yaşam tərzinin dəyişdirilməsi ilə arıqlamağa fokuslanma vs laparoskopik tənzimlənən mədənin bantla bağlanması və adi diabet müalicəsi ilə. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ Tip 2 diabetin remissiyası (glükozanın aclıq səviyyəsi <126 mg/dL [7.0 mmol/L] və şəkərli hemoglobin [HbA1c] dəyəri <6.2% qlykemik müalicə almadan). İkinci dərəcəli ölçmələr çəki və metabolik sindromun komponentlərini əhatə etdi. Analiz niyyətdə müalicə əsasında aparıldı. NƏTİCƏLƏR Qeydiyyatdan keçən 60 xəstədən, 55-i (92%) 2 illik davamlı izləmə dövrünü tamamladı. Tip 2 diabetin remissiyasına cərrahi qrupda 22 (73%) və adi-terapiya qrupunda 4 (13%) nail olundu. Cərrahi qrup üçün remissiya nisbəti 5.5 (95% etibarlılıq intervalı, 2.2-14.0) idi. Cərrahi və adi terapiya qrupları müvafiq olaraq 2 il ərzində ortalama (SD) 20.7% (8.6%) və 1.7% (5.2%) çəki itirdilər (P < .001). Tip 2 diabetin remissiyası çəki itkisi ilə bağlı idi (R^2 = 0.46, P < .001) və aşağı başlanğıc HbA1c səviyyələri ilə (birgə R^2 = 0.52, P < .001). Hər iki qrupda ciddi komplikasiyalar müşahidə edilmədi. NƏTİCƏLƏR Cərrahi müalicəyə randomizasiya olunan iştirakçılarda daha çox çəki itirmək vasitəsilə tip 2 diabetin remissiyasına nail olmaq ehtimalı daha yüksək oldu. Bu nəticələr daha böyük, müxtəlif populyasiyada təsdiqlənməli və uzunmüddətli təsir dəyərləndirilməlidir. SINAQ QEYDİYYATI actr.org Identifikator: ACTRN012605000159651. |
7185591 | Kalori məhdudiyyəti bir çox orqanizmdə yaşlanmanı yavaşladır və ömrü uzadır. Xəmir maya göbələyində kalori məhdudiyyətinin yaşlanmanı Sir2-nin aktivləşməsi ilə yavaşlatdığını təklif edən mexanizmi bir izah təklif edilmişdir. Burada biz kalori məhdudiyyəti ilə əlaqəli uzunömürlülük faydasının əksəriyyətinə məsul olan Sir2-dən asılı olmayan bir yolun müəyyən edilməsini bildiririk FOB1-in silinməsi və SIR2-nin həddən artıq ifadə olunması əvvəlcədən yaşlı ana hüceyrələrdə toksik rDNA dairələrinin səviyyəsini azaltmaqla ömrü uzatdığı aşkar edilmişdir Biz kalori məhdudiyyətinin bu genetik müdaxilələrdən hər biri ilə birləşdirilməsinin uzunömürlüyü əhəmiyyətli dərəcədə artırdığını və indiyə qədər bildirilmiş ən uzunömürlü maya göbələk növünü meydana gətirdiyini aşkar etdik. Bundan əlavə, Sir2 və Fob1-məy olan hüceyrələrdə kalori məhdudiyyəti daha çox ömür uzadılmasına səbəb olur Sir2-nin olduğu hüceyrələrlə müqayisədə Bu tapıntılar Sir2 və kalori məhdudiyyətinin maya göbələklərində və bəlkə də yuxarı eukariotlarda uzunömürlülüyü təşviq etmək üçün paralel yollarda fəaliyyət göstərdiyini göstərir |
7209559 | KONTEKST Uşaqlarda distal ön qol sümüklərinin qırılması halları pubertal böyümə sürətlənməsi dövründə ən yüksək nöqtəyə çatır, bəlkə də bu zaman fiziki fəaliyyət artdığı üçün maksimal skelet böyüməsi zamanı artan kalsium tələbatı nəticəsində boşalan kortikal sümük kütləsinin keçici qıtlığı yaranır. Buna görə də, fiziki fəaliyyət və ya pəhrizdəki dəyişikliklər ön qol sümüyü qırılması riskinə təsir göstərə bilər. MƏQSƏD Son illərdə uşaqlarda distal ön qol sümüklərinin qırılma hallarının artıb-artmadığını müəyyənləşdirmək. DİZAYN, ŞƏRTLƏR VƏ XƏSTƏLƏR 1969-1971, 1979-1981, 1989-1991 və 1999-2001 illərində Rochester, Minn-də 35 yaşından kiçik və distal ön qol sümüklərinin qırılması olan əhali arasında aparılan əhali əsaslı tədqiqat. ƏSAS NƏTİCƏ GÖSTƏRİCİSİ 4 zaman dövründə distal ön qol sümüklərinin qırılması hallarının təxmin edilən insidensiyası. NƏTİCƏLƏR Yaşa və cinsiyyətə uyğunlaşdırılmış illik insidensiya hər 100 000 nəfərə görə 1969-1971-ci illərdə 263.3 (95% etibar intervalı [CI], 231.1-295.4) olan göstəricilərdən 1979-1981-ci illərdə 322.3 (95% CI, 285.3-359.4) və 1989-1991-ci illərdə 399.8 (95% CI, 361.0-438.6) səviyyəsinə kimi artmış, 1999-2001-ci illərdə isə 372.9 (95% CI, 339.1-406.7) səviyyəsində stabil qalmışdır. Yaşa uyğunlaşdırılmış insidensiya rəqəmləri 1969-1971-ci illər ilə müqayisədə 1999-2001-ci illərdə kişi əhali arasında 32% artmışdır (409.4 [95% CI, 359.9-459.0] vs 309.4 [95% CI, 259.3-359.5]; P=.01) və qız əhali arasında eyni dövrlərdə 56% artmışdır (334.3 [95% CI, 288.6-380.1] vs 214.6 [95% CI, 174.9-254.4]; P<.001). Ən yüksək insidensiya və ən böyük artım oğlanlarda 11-14 yaş aralığında və qızlarda 8-11 yaş aralığında baş vermişdir. NƏTİCƏLƏR Uşaqlarda və yeniyetmələrdə distal ön qol sümüklərinin qırılmasında statistik olaraq əhəmiyyətli artım mövcuddur, lakin bunun fiziki fəaliyyətin dəyişən nümunələrindən, zəif kalsium qəbuluna görə az sümük yığılmasından və ya hər ikisindən qaynaqlandığı hələ ki bəlli deyil. Lakin, çox sayda uşaq qırılmaları nəzərə alındığında, bu artımın səbəblərinin müəyyənləşdirilməsi üçün tədqiqatlar aparmaq lazımdır. |
7224723 | HIV, CD4(+) T limfositlərinin azalması və fürsətçi infeksiyaların inkişafı ilə xarakterizə olunan xroniki infeksiya yaradır. Viral yayılmanın qarşısını alan dərmanlara baxmayaraq, yüksək təsirli antiretrovirus terapiyaya (HAART) və immun cavaba müqavimət göstərən xarakterizə olunmamış yoluxmuş hüceyrə rezervuarları səbəbindən HIV infeksiyasını müalicə etmək çətindir. Burada yoluxmuş şəxslərdən alınan CD34(+) hüceyrələrdən və in vitro şəraitdə tədqiq olunan vəhşi tip HIV-dən istifadə edərək CD34(+) multipotent hematopoetik progenitor hüceyrələrinin (HPC-lərin) infeksiyasını və yox edilməsini göstərdik. Bəzi HPC-lərdə viral gen ifadəsinin diferensiya amilləri tərəfindən aktivləşənə qədər hüceyrə mədəniyyətində sabit şəkildə davam edən latent infeksiyanı aşkar etdik. İn vitro şəraitdə latent yoluxmuş hüceyrələri birbaşa aşkar edən unikal bir reportyor HIV, aktiv və latent yoluxmuş HPC-lərin müxtəlif populyasiyalarının mövcudluğunu təsdiqlədi. Bu tapıntılar HIV sümük iliyi patologiyasının və HIV-nin davamlı infeksiyaya səbəb olan mexanizmlərinin anlaşılması üçün mühüm nəticələrə malikdir. |
7370282 | Adaptiv immunitetin başlanması üçün dendritik hüceyrələr (DClər) parenxima toxumalarından limfoid orqanlara keçərək stromal skafoldlarla miqrasiya edir ki, bu da podoplanin (PDPN) qlikoproteinini nümayiş etdirir. PDPN limfatik endotelyal və fibroblastik retikulyar hüceyrələr tərəfindən ifadə olunur və trombositlərdə C-tip lektin reseptoru, CLEC-2-ni aktivləşdirərək inkişaf zamanı qan-limfa ayrılmasını təşviq edir. Burada, DClərin morfodinamık davranışı və hərəkətliliyi üçün CLEC-2-nin rolunu təsvir edirik. DClərdə CLEC-2 çatışmazlığı onların limfatikalara girişini və limfa düyünlərinə və içlərindəki hərəkətlərini zəiflətdi, beləliklə T hüceyrələrini fəallaşdırılmasını azaltdı. DC-lərin yayıla bilməsi və stromal səthlər boyunca miqrasiya edə bilməsi üçün CLEC-2-nin PDPN ilə qarşılıqlı təsiri vacib idi və membran protruziyalarını induksiya etmək üçün kifayət idi. CLEC-2 aktivləşməsi RhoA fəaliyyətinin və miozin yüngül zəncir fosforilasiyasının tənzimlənməsi ilə hüceyrənin yayılmasını və Vav siqnalizasiyası və Rac1 aktivləşməsi ilə F-aktin zəngin protruziyaları tetişdirdi. Beləliklə, PDPN tərəfindən CLEC-2-nin aktivləşdirilməsi stromal səthlər boyunca səmərəli hərəkətliliyi təşviq etmək üçün DC-lərdə aktin sitoskeletini yenidən təşkil edir. |
7433668 | Vərəm və helmint infeksiyaları dünyanın bir çox yerində yanaşı mövcuddur, lakin helmintlərin törətdiyi Th2 reaksiyalarının sahibin Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infeksiyasını kontrol etmə qabiliyyətinə təsiri tam araşdırılmamışdır. Biz göstəririk ki, bağırsaq helminti Nippostrongylus brasiliensis (Nb) ilə yoluxmuş siçanlar hava yolu ilə yoluxmuş Mtb infeksiyasına qarşı müvəqqəti olaraq müqavimətin zəifləməsini nümayiş etdirir. Əlavə olaraq, Nb infeksiyasının ikinci dozası ilə yoluxmuş siçanların ağciyərlərində bakteriyaların yükünü əhəmiyyətli dərəcədə artırır. Maraqlıdır ki, yoluxmuş heyvanlarda Th2 reaksiyası, qoruyucu Mtb-spesifik Th1 hücresel immun reaksiyalarının başlanğıcına və inkişafına mane olmayıb. Lakin, helmintin törətdiyi Th2 mühit nəticəsində ağciyərlərdə alternativ aktivləşmiş makrofaqların (AAM-lər) toplanması baş verib. İnterleykin (IL) 4Rα çatışmayan birgə yoluxmuş siçanlar, Mtb infeksiyasını kontrol etmək qabiliyyətini yaxşılaşdırmış və bu, AAM-lərin əhəmiyyətli dərəcədə az toplanması ilə müşahidə olunub. Daha da əhəmiyyətlisi, IL-4Rα(-/-) siçanlarına vərəmli makrofaqların köçürülməsi, IL-4Rα(-/-) makrofaqları alanlara nisbətən onların ağciyərlərində daha yüksək Mtb yükü ilə nəticələnib, bu da IL-4R yolunun birgə yoluxmuş heyvanların artan həssaslığına birbaşa töhfə verdiyini göstərir. Buna görə də, Th2 reaksiyası, qismən makrofaqların IL-4Rα siqnal yolu vasitəsi ilə alternativ aktivasiya edilməsi ilə Mtb-nin daxili hüceyrələrdə davamlılığını gücləndirə bilər. |
7485455 | ARXA FON Zoonozlar, məsələn, SARS kimi insan populyasiyalarında yayılmadan əvvəl ehtiyat növlərlə təmasda olan insan populyasiyalarında ara-sıra infeksiyalara səbəb olur. İnsanlarda genişmiqyaslı epidemiyaların riski insan halları tərəfindən yoluxdurulan orta insan sayını ifadə edən çoxalma sayını R izləməklə qiymətləndirilə bilər. Lakin indiyə qədər R-nin təxmini üçün insan qruplarının ətraflı yayılma araşdırmaları tələb olunurdu ki, bunlar üçün resurslar və təcrübə həmişə əlçatan deyil. Əlavə olaraq, mövcud metodlar mühüm seçim və qeydə alınmama qərəzlərini düzəltmir. Burada biz bu məhdudiyyətlərin çoxunu aradan qaldıran sadə təxmin metodlarını təqdim edirik. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR Yanaşmamız xəstəliyin ötürülməsinin qənaətcil riyazi modelinə əsaslanır və yalnız adi nəzarət və standart iş araşdırmaları vasitəsilə toplanan məlumatlara ehtiyac var. Biz bunu ABŞ-da H3N2v-M donuz mənşəli influenza A virusunun, Malayziya və Banqladeşdə Nipah virusunun ötürülməsini qiymətləndirmək üçün tətbiq etdik və hər zoonoz nümunəsinə (Dominikan Respublikasında xolera) də bənzərsiz bir misal təqdim etdik. Təxmin iki sadə cəmi statistika əsaslanır, təbii rezervuarda aşkar olunan halların arasında yoluxanların nisbəti (G) və hər bir kollektivdə ilkin aşkarlanan halların alt dəstəsində (F). Əgər bir halın aşkarlanması eyni kollektivdən olan digər halların aşkarlanmasına təsir etmirsə, aşkar etdik ki, R, 1-G ilə təxmin edilə bilər; əks halda, hal aşkarlanma nisbəti aşağı olduqda R, 1-F ilə təxmin edilə bilər. Daha ümumi hallarda, R-yə dair hüdudlar yenə də müəyyən edilə bilər. NƏTİCƏLƏR Məlumat tələbləri məhdud olan və yeni zoonozların yaratdığı risklərin möhkəm qiymətləndirilməsini təmin edən sadə bir yanaşma inkişaf etdirmişik. Biz bunu, bu virusun mümkün pandemik təhlükəsini qiymətləndirməyin vacib bir addımı olaraq H3N2v-M virusu üçün ötürücülüyü təxmin edərək izah edirik. Redaktorların Xülasəsi üçün məqalənin davamını oxuyun. |
7521113 | Tək nüvəli fagositlər, monositlər, makrofaqlar və dendritik hüceyrələr də daxil olmaqla, toxuma bütövlüyünə, həmçinin təbii və adaptiv immun müdafiəyə töhfə verir. İş bölgüsü üçün ortaya çıxan sübutlar göstərir ki, bu hüceyrələrin manipulə edilməsi terapevtik potensiala malik ola bilər. Bununla belə, fərdi populyasiyaların spesifik ontogeniyaları və bu hüceyrə şəbəkəsinin ümumi funksional təşkilatı yaxşı müəyyən edilməmişdir. Burada biz konstitutiv və şərti CX(3)CR1 promotoru ilə idarə olunan Cre rekombinaz ifadəsindən istifadə edərək siçan monositi və makrofag bölməsində bir taleyin xəritələşdirilməsi tədqiqatını təqdim edirik. Biz göstərdik ki, əsas toxuma rezident makrofag populyasiyaları, o cümlədən qaraciyər Kupffer hüceyrələri və ağciyər alveolyar, dalaq və peritoneal makrofaglar doğumdan əvvəl qurulur və sonrakı yetkinlik dövründə qan monositi ilə doldurulmasından asılı olmayaraq qorunur. Bundan əlavə, biz müəyyən etmişik ki, qısa ömürlü Ly6C(+) monositi qan-rezident Ly6C(-) hüceyrələrinin mütləq sabit vəziyyət prekursorları təşkil edir və Ly6C(+) qan monositi bolluğu onların nəslinin dövran ömürünü dinamik olaraq idarə edir. |
7552215 | MƏQSƏD Kilo vermək və sağlamlıq vəziyyətini yaxşılaşdırmaq üçün anti-obezite dərmanlarının uzunmüddətli təsirini ümumiləşdirmək. DİZAYN Yenilənmiş meta-analiz randomizə edilmiş sınaqlar üzrə. MƏLUMATLARIN MƏNBƏLƏRİ Medline, Embase, Cochrane kontrolled trials register, Cari Elmi meta-register kontrolled sınaqlar, və müəyyən edilmiş məqalələrin referans siyahıları. Bütün məlumat mənbələri dekabr 2002-ci ildən (son axtarış tarixi) dekabr 2006-cı ilədək axtarıldı. NƏZƏRDƏN KEÇİRİLMİŞ TƏDQİQATLAR 18 yaşdan yuxarı böyüklərdə bir il və ya daha uzun müddət istifadə edilən təsdiq olunmuş anti-obezite dərmanlarının ikiqat kor təsadüfi seçmə ilə placebo ilə idarə olunan sınaqları. NƏTİCƏLƏR Bir ildən dörd ilə qədər davam edən 30 sınaq iştirak daxilolma kriteriyalarını təmin etdi: 16 orlistat (n=10 631 iştirakçı), 10 sibutramin (n=2623), və dörd rimonabant (n=6365). Bunlardan 14 sınaq yeni idi və 16 daha əvvəl müəyyən edilmişdir. İştirakçıların təxirə salınma dərəcəsi orta hesabla 30-40% olmuşdur. Placebo ilə müqayisədə, orlistat 2.9 kq çəki azaltdı (95% etibarilik intervalı 2.5 kq-dan 3.2 kq-a), sibutramin 4.2 kq (3.6 kq-dan 4.7 kq-a), və rimonabant 4.7 kq (4.1 kq-dan 5.3 kq-a). Aktiv dərman müalicəsi alan xəstələr 5% və 10% çəki itirmə hədlərini əhəmiyyətli dərəcədə daha çox əldə etdilər. Orlistat diabet insidansını azaltdı və diabet xəstələrində ümumi xolesterol və aşağı sıxlıqlı lipoprotein xolesterolu, qan təzyiqi və qlisemik nəzarəti yaxşılaşdırdı, amma həzm sistemi yan təsirlərini artırdı və yüksək sıxlıqlı lipoprotein konsentrasiyasını bir qədər azaltdı. Sibutramin [düzəliş] yüksək sıxlıqlı lipoprotein xolesterolu və trigliseridlərin konsentrasiyasını yaxşılaşdırdı [düzəliş] Rimonabant yüksək sıxlıqlı lipoprotein xolesterolu və trigliseridlərin konsentrasiyasını, qan təzyiqi və qlisemik nəzarəti yaxşılaşdırdı, ancaq əhval pozğunluğu riskini artırdı. NƏTİCƏLƏR Orlistat, sibutramin, və rimonabant mülayim çəki azaldır, kardiovaskulyar risk profillərində fərqli təsirlərə malikdir və müəyyən xüsusi yan təsirləri vardır. |
7662206 | Sənayeləşmiş ölkələrdə baş verən ölümlərin dörddə biri koronar ürək xəstəliyindən qaynaqlanır. Bir əsrlik araşdırma əsl səbəbkar amili üzə çıxarıb: xolesterolu daşıyan aşağı sıxlıqlı lipoprotein (ASL). ASL qaraciyərdə xüsusi reseptorlar (ASLR) ilə idarə olunur və qan dövranından çıxarılır. ASLR-ləri aradan qaldıran mutasiyalar ASL-ni artırır və uşaqlıqda ürək tutmalarına səbəb olur, ASL-ni artıran mutasiyalar isə ASL-ni azaldır və ürək tutmalarını azaldır. Əgər biz koronar xəstəliyi aradan qaldırmaq istəyiriksə, ASL-ni azaltmaq əsas hədəf olmalıdır. Bu hədəfə çatmaq üçün təsirli vasitələr hazırda mövcuddur. Əsas suallar bunlardır: kim müalicə olunmalı, nə vaxt müalicə başlanmalı və nə qədər müddət müalicə davam etməlidir. |
7662395 | MƏQSƏDLƏR Çində az inkişaf etmiş bir əyalətin tipik kənd rayonunda perinatal ölümə qiymət vermək üçün yerli mülki qeydiyyat məlumatlarından istifadənin öyrənilməsi, 1999-2000. DİZAYN Retrospektiv kohorta tədqiqatı. Hamiləlik qeydiyyatdan doğumdan yeddi gün sonrakı körpənin nəticəsinə qədər izlənilən qadın kohortası. MÜHİT Şərqi Çinin 20 kənd qəsəbəsində adi ailə planlama qeydləri. SUBYEKTLƏR 1999-cu il ərzində yerli ailə planlama sistemi tərəfindən qeydiyyata alınmış 3697 hamiləliklər. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇMƏLƏRİ Abortlar, ölü doğuşlar, erkən neonatal ölüm, perinatal ölüm. NƏTİCƏLƏR Yalnız üç halda izləmə itirildi. Hamilə qadınların orta yaşı 25.9 idi. Üç yüz on iki hamiləlik abort edildi və 240-u düşük ilə nəticələndi (cəmi 552, 15%). Perinatal ölüm nisbəti hər 1000 doğuma 69, ölü doğuş nisbəti hər 1000 doğuma 24 və erkən neonatal ölüm hər 1000 canlı doğuma 46 idi. Erkən neonatal ölüm hər 1000 canlı doğuma oğlanlarda 29, qızlarda 69 idi. Perinatal ölüm nisbəti paritetlə əhəmiyyətli dərəcədə artdı və adambaşına gəliri daha az olan qəsəbələrdə daha yüksək idi. NƏTİCƏLƏR Ən yerli səviyyədə ailə planlama sistemi Çinin kənd yerlərində perinatal ölümü öyrənmək üçün faydalı məlumat mənbəyidir. Tədqiqat rayondaki perinatal ölüm nisbəti daha əvvəl həm kənd, həm də şəhər ərazilərində bildiriləndən daha yüksək idi. Paritet və körpənin cinsi üzrə nəticələr bir uşaq siyasətinin təsiri haqqında narahatlıq doğurur. |
7821634 | Neoadjuvant kimyaterapiya (NAC) döş xərçəngi olan xəstələrin təxminən 30%-də patoloji tam cavab (pCR) yaradır. Bununla belə, bir çox xəstədə kimyaterapiyadan sonra qalıq xərçəng qalır və bu, metastatik təkrarlanma riskinin artması və pCR əldə edənlərdən daha pis nəticə ilə əlaqələndirilir. Bütün fərziyyəmiz ondan ibarət idi ki, NAC sonrası şişlərin molekulyar profilini tədqiq etmək dərmana qarşı müqavimətlə bağlı genləri müəyyən edəcək. NAC sonrası cərrahi yolla çıxarılmış döş xərçənglərini profilə salmaq üçün rəqəmsal transkript sayılmasından istifadə olundu. Dual spesifik zülal fosfataz 4 (DUSP4), bir ERK fosfatazının aşağı konsentrasiyaları yüksək NAC sonrası şiş hüceyrələrinin proliferasiyası və bazal tiplilərə bənzər döş xərçəngi (BLBC) statusu ilə əlaqələndirildi. BLBC digər döş xərçəngi alt tiplərinə nisbətən yüksək DUSP4 promotor metilasiyasına və Ras-ERK yol aktivasiya gen ifadəsi nümunələrinə malik idi. DUSP4 aşırı ifadəsi kimyaterapiya ilə təhrik olunan apoptozu artırdı, halbuki DUSP4 çatışmazlığı kimyaterapiyaya cavabı zəiflətdi. NAC sonrası ilkin şişlərdə azalmış DUSP4 ifadəsi müalicəyə davamlı yüksək Ki-67 nəticələri və qısa təkrarlanma-sız sağalma ilə əlaqələndirildi. Nəhayət, BLBC ksenoqraftlarında mitogen-aktivasiyalı protein kinaz kinazının (MEK) dayandırılması doksetaksel müalicəsi ilə sinerjizə olundu. Beləliklə, DUSP4-ün azalması BLBC-də Ras-ERK yolunu aktivləşdirir və buna görə anti-xərçəng kimyaterapiyasına cavab zəifləyir. |
7873737 | ANAMNEZ Şəkərli diabet kəskin koronar sindromlar (KKS) sonrası mənfi nəticələrin əsas risk amilidir. Bu xəstəlik artmış trombosit aqreqasiyası ilə əlaqəli ola biləcəyi üçün, biz diabetli xəstələrin KKS zamanı trombosit glikoprotein (GP) IIb/IIIa reseptorunun inhibisiyasından xüsusi fayda götürüb-götürmədiyini araşdırdıq. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR Biz 6 irimiqyaslı trombosit GP IIb/IIIa inhibitor KKS tədqiqatlarında qeydə alınan diabetik populyasiyaların meta-analizini apardıq: PRISM, PRISM-PLUS, PARAGON A, PARAGON B, PURSUIT və GUSTO IV. 6458 diabetli xəstə arasında trombosit GP IIb/IIIa inhibisiyası 30 gündə əhəmiyyətli dərəcədə ölüm hallarının azalması ilə əlaqələndirildi, 6.2%-dən 4.6%-ə qədər (OR 0.74; 95% CI 0.59-dan 0.92-yə; P=0.007). Əksinə, 23 072 qeyri-diabetik xəstədə heç bir sağ qalma faydası müşahidə olunmadı (3.0% və 3.0%). Trombosit GP IIb/IIIa inhibisiyası və diabet statusu arasındakı qarşılıqlı əlaqə statistik olaraq əhəmiyyətli idi (P=0.036). İndeks xəstəxanaya yerləşdirilərkən perkutan koronar müdaxilə (PCI) keçirmiş 1279 diabetli xəstə arasında bu agentlərin istifadəsi 30 gündə ölüm hallarının azalması ilə əlaqələndirildi, 4.0%-dən 1.2%-ə qədər (OR 0.30; 95% CI 0.14-dən 0.69-a; P=0.002). NƏTİCƏLƏR Bu meta-analiz, qeyri-ST seqmenti yüksəlməmiş KKS tibbi idarəolunması üçün intravenoz trombosit GP IIb/IIIa inhibitorlarının bütün iri miqyaslı sınaq təcrübəsini əhatə edərək, bu agentlərin diabetli xəstələrdə 30 gündə ölümləri əhəmiyyətli dərəcədə azalda biləcəyini göstərir. Randomizasiya edilmiş qiymətləndirməyə əsaslanmasa da, sağ qalma faydası PCI keçirmiş xəstələrdə daha böyük miqyasda görünür. Buna görə də, trombosit GP IIb/IIIa inhibitorlarının KKS olan diabetik xəstələrdə güclü şəkildə nəzərə alınması tələb olunur. |
7898952 | Biz insan glioblastomasında (GBM) genomik dəyişikliklərin nümunələrini təsvir etmək üçün qeyri-heuristik genom topoqrafiya skan (GTS) alqoritmi hazırlamışıq və bu da tez-tez p18(INK4C) və p16(INK4A) kodelesiyasını müəyyənləşdirir. P18(INK4C)-yı həm p16(INK4A), həm də p18(INK4C) üçün null olan GBM hüceyrələrində funksional olaraq bərpa etmək hüceyrə dövrü irəliləməsinin və şiş yaratma potensialının zəifləməsi ilə nəticələndi. Əksinə, p16(INK4A)-çatışmaz ilkin astrositlərdə və ya təsis olunmuş GBM hüceyrələrində p18(INK4C)-nin RNAi vasitəsilə yığılmasının azaldılması in vitro və in vivo şiş yaratma qabiliyyətini artırdı. Bundan əlavə, ilkin astrositlərdə p16(INK4A)-nın akut basdırılması ilə eyni vaxtda p18(INK4C)-nin artması müşahidə olundu. Birlikdə, bu tapıntılar astrosit soyunda bir geri-bildiriş tənzimləmə dövrəsini üzə çıxarır və insan GBM-də p18(INK4C)-nin həqiqi şiş basdırıcı rolunu göstərir ki, bu da digər INK4 ailə üzvləri ilə birlikdə uygunsuz proliferasiyanı məhdudlaşdırmaq üçün birgə fəaliyyət göstərir. |
7975937 | Melanoma və digər xərçəng hüceyrələrinin anti-tumor immunitetini necə aşdığı tam başa düşülmür. Burada biz Braf(V600E) mutant siçan melanoma hüceyrələri tərəfindən əmələ gələn şişlərin bir immunokompetent sahibdə böyüməsinin onların prostaglandin E2 istehsalını tələb etdiyini göstəririk ki, bu da immuniteti zəiflədir və tumor-promoting iltihabı artırır. Braf(V600E) siçan melanoma hüceyrələrində olduğu kimi, Nras(G12D) melanoma və ya süd vəzi və ya kolorektal xərçəng hüceyrələrində də siklooksigenazlar (COX) və ya prostaglandin E sintezlərinin genetik ablasiyası onları immun nəzarətə həssas edir və şişin iltihab profilini klassik anti-xərçəng immun yollarına doğru dəyişdirir. Bu siçan COX-asılı iltihab imzası insan dəri melanoması biopsiyalarında da çox yaxşı qorunub saxlanılır, bu da növlər arasında COX aktivliyinin immun zəiflədici bir fakt olaraq çıxış etdiyini göstərir. Pre-klinik məlumatlar COX-inhibisiyasının anti-PD-1 blokadası ilə sinergistik təsir göstərərək şişlərin məhvini təmin etdiyini göstərir, bu isə COX inhibitorlarının xərçəng xəstələrində immun əsaslı terapiyalar üçün faydalı adjuvantlar ola biləcəyini bildirir. |
8002887 | Autofagiya ac qaldıqda hərəkətə keçən əsas katabolik prosesdir. Sitoplazmadakı autofaqiyanın tənzimlənməsi yaxşı tanınsa da, nüvə hadisələrinin də autofagiya səbəb olmaq və ya onu maneə törətmək üçün tənzimlədiyi aydın olur. Bununla belə, spesifik ardıcıllıqla transkripsiya faktorlarının autofagiya üçün zəruri olan genlərin ifadəsini necə modulyasiya etdiyinə dair dərindən başa düşülmə hələ də yox dərəcəsindədir. Burada, Foxk zülallarını (Foxk1 və Foxk2) əzələ hüceyrələrində və fibroblastlarda autofagiyanın transkripsiya repressoru olaraq müəyyən edirik. Maraqlıdır ki, Foxk1/2 əzələdə eyni anda həm autofagiya həm də atrafiya hədəflərini induksiya edən digər bir forkhead transkripsiya faktoru olan Foxo3-ə qarşı tarazlayıcı rol oynayır. Foxk1/2 xüsusi olaraq histon H4 asetilasiyasını və kritik autofagiya genlərinin ifadəsini məhdudlaşdırmaq üçün Sin3A-HDAC komplekslərini cəlb edir. Qeyd etmək lazımdır ki, mTOR Foxk1-in nüvə daxil olmasını təmin etməklə onun transkripsiya fəaliyyətini təşviq edir və beləliklə, qida zəngin şəraitdə baza autofagiya səviyyələrini məhdudlaşdırır. Tədqiqatımız göstərir ki, qidalanma vəziyyəti qədim və qorunmuş bir mexanizm vasitəsilə mTOR tərəfindən təfsilata uyğunlaşdırılır və Foxk-Sin3 vasitəçili transkripsiya nəzarəti ilə əsas autofagiya genlərini basdıraraq autofagiyanı məhdudlaşdırır. |
8042158 | Sistemli məqalə icmalları, sübuta əsaslanan qərar qəbul etməyə köməkçi kimi geniş istifadə olunur. Məsələn, randomizə edilmiş nəzarətli tədqiqatların icmalları müntəzəm olaraq səhiyyə müdaxilələrinin effektivliyi ilə bağlı suallara cavab vermək üçün istifadə olunur. Lakin sübuta əsaslanan tibbin təməl daşlarından biri kimi sistemli icmalların yüksək nüfuzu onların məqsədi və metodları ilə bağlı bir neçə yanlış təsəvvürə səbəb olub. Bunlardan biri, sistemli icmalların yalnız randomizə edilmiş nəzarətli tədqiqatlara tətbiq olunduğu və qeyri-randomizə edilmiş tədqiqatlar və ya keyfiyyətli tədqiqatlar kimi digər sübut formaları ilə məşğul ola bilmədikləri inancıdır. Sistemli məqalə icmalı sübutları tapmaq, qiymətləndirmək və sintez etmək üsuludur. Antman və həmkarları tərəfindən, səhiyyə müdaxilələrinin effektivliyinin qiymətləndirilməsində müntəzəm yenilənən sistemli icmalların dəyəri, müasir sistemli icmal tərəfindən müəyyən edilmiş müalicələrini əhatə etməyən icmal məqalələrinin mövcud olmasını göstərməklə dramatik şəkildə göstərildi. Birincil tədqiqatların nəticələrinin kəmiyyət sintezi üçün "meta-analiz" terminini ortaya atan Gene Glassdan bəri təxminən dörddəbir əsr keçir. Bununla yanaşı, sosial elmlər sahəsində 1960-cı illərdən etibarən, məqalələrin icmalında qərəzi məhdudlaşdırmaq üçün açıq cəhdlərin əhəmiyyəti vurğulanıb. Son illərdə sistemli icmallar səhiyyə xidmətləri tədqiqatlarında mühüm rol oynayıb və qərar qəbul etmə proseslərində sübuta əsaslanan yanaşmalara artan maraq onların istifadəsinin artacağının ehtimalını artırır. Hər kəs sistemli icmaların zəruri və ya arzu olunan olduğunu qəbul etmir və sistemli icmaların klinik tətbiqlərindən daha uzaqlaşdıqca onların faydası barədə sinizm artır. Tez-tez sistemli icmaların daha geniş rolunu inkar etmək üçün bir neçə arqument istifadə olunur və bu arqumentlər tez-tez sistemli icmaların tarixi, məqsədi, metodları və istifadəsi barədə böyük yanlış təsəvvürlərə əsaslanır. Mən ... haqqında səkkiz ümumi mifləri araşdırmışam. |
8087082 | Mikrotübül (MT) sitoskeleti hüceyrə funksiyasının bir çox aspektləri üçün tələb olunur, daxilindəki materialların daşınması, hüceyrə qütblüyünün saxlanması və mitozun nizamlanması daxil olmaqla. Bu funksiyalar MT-lərlə əlaqəli zülallar (MAPs) tərəfindən koordinasiya olunur, hansılar ki, birlikdə çalışaraq MT-lərə bağlanır və onların xüsusiyyətlərini dəyişdirirlər. Biz MT kosehldimə assayından istifadə etmişik, 1D və 2D PAGE və kütlə spektrometrisi ilə birləşdirilərək, erkən Drosophila embrionlarından 250-dən çox MAP müəyyən etmişik. Bu yolla təcrid olunmuş yeni MAP-ların hüceyrə funksiyasını təhlil etmək üçün iki tamamlayıcı yanaşma qəbul etmişik. Birincisi, MT təşkilində iştirak edən əvvəllər xarakterizə olunmamış 21 geni müəyyən edən RNA müdaxiləsi (RNAi) ekranını həyata keçirmişik. İkincisi, MAP-ların putativ qarşılıqlı təsir şəbəkələrini yaratmaq üçün ikili zülal qarşılıqlı təsir məlumatlarına əsaslanan bioinformatik analiz aparmışıq. Hər iki yanaşmanı birləşdirərək, hüceyrə dövranının tənzimlənməsi və mitozda potensial əhəmiyyətli rollara malik olan MAP komplekslərini müəyyən edib doğrulaşdırmışıq. Bu tədqiqat belə bir multidisiplinar yanaşmanın bioloji baxımdan əhəmiyyətli məlumatlar toplamağa imkan verdiyini göstərir və hüceyrə bölünməsində vacib olan yeni MAP-ları müəyyən edir. |
8126244 | Ribosomların biogenezi bütün eukariotlarda qorunan vacib hüceyrə prosesi olub, ribosom komponentlərinin bir neçə hüceyrə bölməsi vasitəsilə yığılması, modifikasiyası və daşınması üçün >170 gen tələb olunur. İntensiv tədqiqata baxmayaraq, bu yol çox güman ki, əlavə bir çox genləri əhatə edir. Burada biz şəbəkə ilə yönləndirilən genetikadan - funksional genom və proteomik tədqiqatlarda son nailiyyətlərdən istifadə edərək, namizəd genləri bioloji proseslərlə əlaqələndirən yanaşma - istifadəsi ilə əlavə ribosom biogenezi genlərini hesablama yolu ilə müəyyənləşdirmək məqsədilə müraciət etdik. Biz >100 namizəd maya genini bir sıra testlərdə eksperimental olaraq qiymətləndirdik və ən azı 15 yeni genin iştirakını təsdiq etdik, o cümlədən əvvəlcə xarakterizə olunmamış genləri (YDL063C, YIL091C, YOR287C, YOR006C/TSR3, YOL022C/TSR4). Biz yeni genləri ribosomal subunitin yetkinləşməsi, ribosomal hissəciklərlə assosiasiya və ribosomal subunitin nüvə ixracı ilə xüsusi aspektlərlə əlaqələndirdik və 5S, 7S, 20S, 27S və 35S rRNA'larının emalı üçün xüsusi tələb olunan genləri müəyyən etdik. Bu nəticələr ribosom biogenezi ilə mRNA splicing arasındakı yeni əlaqələri aşkar edir və biogenez yoluna, əksəriyyəti insan homologları ilə birlikdə, >10% yeni gen əlavə edir, bu da ümumiyyətlə qorunan eukariot prosesinin başa düşülməsini əhəmiyyətli dərəcədə genişləndirir. |
8148122 | Məməlilərdə DNT replikasiyası, S mərhələsində xüsusi zamanlarda megabaza ölçülü xromosom segmentlərini təkrarlayan replikon klasterlərinin koordinat atəşi ilə tənzimlənir. Sitogenetik tədqiqatlar göstərir ki, bu “replikon klasterləri” çoxlu hüceyrə nəsilləri ərzində mövcud olan subxromosomal vahidlər kimi birləşirlər, lakin belə vahidlərin molekulyar sərhədləri anlaşılmaz qalmağa davam edir. Üstəlik, fərqlənmə zamanı replikasiya vaxtının dəyişməsi dərəcəsi və onların transkripsiya dəyişiklikləri ilə əlaqəsi ciddi şəkildə tədqiq edilməmişdir. Biz siçan embrional kök hüceyrələrində (mESC) neyron prekursor hüceyrələrə fərqlənmə öncəsi və sonrası yüksək qətnaməli replikasiya vaxtı profillərini yaratdıq. Göstəririk ki, xromosomlar, "replikasiya domenləri" adlandırdığımız çoxmeqabazalı uyğun replikasiya vahidlərinə, keçid bölgələri ilə ayrılan bölmələnə bilər ki, bunların replikasiya kinetikası böyük orijinsiz seqmentlərlə uyğundurlar. Replikasiya domenlərinin molekulyar sərhədləri uzaqdan əlaqəli ESC xətləri və indüklənmiş pluripotent kök hüceyrələr arasında təəccüblü şəkildə yaxşı qorunmuşdur. Gözlənilməz halda, ESC fərqlənməsi, kiçik fərqlənmiş replikasiya domenlərinin daha böyük uyğun replikasiya olunan vahidlərinə birləşməsi ilə müşayiət olundu, hansı ki, onların replikasiya vaxtı izoxor GC məzmunu və LINE-1 yerdəyişən elementlərinin sıxlığı ilə daha çox uzlaşmışdır, lakin gen sıxlığı ilə deyil. Replikasiya vaxtı dəyişiklikləri zəif promotorlar üçün güclü promotorlardan daha çox transkripsiya dəyişiklikləri ilə koordinasiya olunmuşdur və nüvədaxili mövqenin yenidən təşkil olunması ilə müşayiət olunmuşdur. Nəticəyə gəlirik ki, replikasiya profilləri hüceyrə növünə özəldir və bu profillərdə dəyişikliklər fərqlənmə zamanı təşkilatda böyük dəyişikliklərə məruz qalan xromosom seqmentlərini aşkara çıxarır. Üstəlik, kiçik replikasiya domenləri və ətrafında olan izoxor replikasiyasını kəsən yüksək sıxlıqlı zaman keçid bölgələri, pluripotent vəziyyətin yeni xarakteristikasıdır. |
8148304 | Mayan göbələyi Saccharomyces cerevisiae-də genetik tədqiqatlar göstərir ki, RIM1 geni meyozun müsbət tənzimləyicisini kodlayır. rim1 mutasiyaları çoxlu sayda meyoz genlərinin ifadəsi üçün tələb olunan IME1-in ifadəsini azaltdığı üçün meyoz və spora əmələ gəlməsində qismən qüsur yaradır. Biz RIM1 geninin ardıcıllığını və onun kodlaşdırıcı bölgəsinin funksional təhlilini təqdim edirik. RIM1 gen məhsulu (RIM1) üç C2H2 sink barmağına bənzər bölgə ehtiva edir. Hər bir ehtimal olunan sink barmağında sistein üçün serin əvəzetmələri RIM1 funksiyasını ləğv edir. RIM1-in karboksil-terminalı asidik amin turşuları ilə zəngindir və tam RIM1 aktivliyi üçün tələb olunur. RIM1 həmçinin iki ehtimal olunan cAMP-asılı protein kinaz (cAPK) fosforlaşma yerlərini ehtiva edir. Bir yerdə, serinə qarşı alanin əvəzetməsi RIM1 aktivliyinə təsir göstərmir; digər yerdə isə, bu əvəzetmə aktivliyi azaldır. RIM1-nin bu təhlili göstərir ki, zülal transkripsiya aktivatoru kimi fəaliyyət göstərə bilər. Biz klonlanmış RIM1 genindən istifadə edərək tam rim1 silinməsi yaratmışıq. Bu null allel, əvvəllər izolyasiya edilmiş rim1 mutasiyaları kimi, qismən meyoz qüsuru yaradır. IME1-in maksimum ifadəsi üçün RIM1-dən əlavə, MCK1 və IME4 gen məhsulları tələb olunur. rim1, mck1 və ime4 mutasiyaları ilə əlaqəli qüsurlar, meyoz reporter geninin (ime2-lacZ) ifadəsində və sporulyasiyada toplanır. Bu tapıntılar göstərir ki, RIM1, IME1 ifadəsini stimullaşdırmaq üçün MCK1 və IME4-dən müstəqil olaraq fəaliyyət göstərir. |
8190282 | KONTEKST İnvaziv olmayan ventilyasiya (NIV) kəskin tənəffüs çatışmazlığı olan xəstələrdə endotrakeal intubasiya faizlərinin azaldılması ilə əlaqələndirilmişdir. MƏQSƏD Kəskin hipoksemik tənəffüs çatışmazlığı olan bərk orqan nəqli alıcılarında endotrakeal intubasiyadan qaçmaq üçün əlavə oksigen administrasiyasından istifadə edən standart müalicə ilə NIV-in müqayisəsi. DİZAYN VƏ YER Universitet xəstəxanasının 14 yataqlı ümumi reanimasiya şöbəsində aparılan perspektiv təsadüfi seçilən tədqiqat. XƏSTƏLƏR Dekabr 1995-dən Oktyabr 1997-ə qədər bərk orqan nəql edilən 238 xəstədən 51-i kəskin tənəffüs çatışmazlığı üzrə müalicə edildi. Onlardan 40-ı uyğun gəldi və hər bir qrupa 20 xəstə təsadüfi seçildi. İNTERVENSİYA İnvuaziv olmayan ventilyasiya vs əlavə oksigen administrasiyası ilə standart müalicə. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ İntubasiya və mexaniki ventilyasiyaya ehtiyac, qəbul olunmamış fəsadlar, ventilyator köməyinin müddəti, xəstəxanada qalma müddəti, reanimasiya şöbəsində ölüm. NƏTİCƏLƏR Araşdırmaya daxil olduğunda hər iki qrup oxşar idi. Müalicənin ilk saatı ərzində NIV qrupunda 14 xəstə (70%), standart müalicə qrupunda isə 5 xəstə (25%) PaO2/FIO2 nisbətini yaxşılaşdırdı. Zaman keçdikcə, NIV qrupunda 12 xəstə (60%) və standart müalicəyə təsadüfi seçilən 5 xəstə (25%) PaO2/FIO2-də davamlı yaxşılaşma göstərdi (P = .03). NIV istifadəsi intubasiya faizinin əhəmiyyətli dərəcədə azalması ilə əlaqələndirildi (20% vs 70%; P = .002), ciddi fəsadların faizi (20% vs 50%; P = .05), sağ qalanların reanimasiya şöbəsində qalma müddəti (orta [SD] gün, 5.5 [3] vs 9 [4]; P = .03) və reanimasiya şöbəsi ölümü (20% vs 50%; P = .05). Xəstəxana ölümü fərqlənmədi. NƏTİCƏLƏR Bu nəticələr transplantasiya proqramlarının kəskin tənəffüs çatışmazlığı olan seçilmiş nəql alıcılarının müalicəsində NIV-i nəzərdən keçirməli olduqlarını göstərir. |
8246922 | GİRİŞ İnterlöykin (IL)-12 T-helper (Th) 1 cavablarını stimullaşdıraraq güclü proinflamatuar təsir göstərir. Bu təsirin əsasən STAT4-ün aktivləşdirilməsi və sonrakı interferon (IFN)-gamma istehsalı vasitəsilə vasitəçilik olunduğuna inanılır. Metodlar və Nəticələr - Biz ürək miozini ilə immunizasiya edilən murin eksperimental otoimmun miyokardit (EAM) inkişafında IL-12 reseptoru (IL-12R) siqnalizasiyasının rolunu araşdırmışıq. Həm IL-12Rbeta1-defisitli siçanlar, həm də STAT4-dəficitli siçanlar miyokarditin induksiyası ilə müqavimət göstərirdi. Ekzogen IL-12 ilə müalicə xəstəliyi ağırlaşdırdı. Biz IL-12-nin xəstəliyi təşviq edən təsiri üçün IFN-gamma-nın tələb olunub-olunmadığını araşdırdıq. Əksinə, nəticələrimiz göstərdi ki, IFN-gamma EAM-ı bastırır. Antikorla azaldılması və ya genetik defisit səbəbindən IFN-gamma çatışmazlığı miyokarditi ağırlaşdırdı. Kardiyak miozinlə immunizasiya edilən IFN-gamma-defisitli siçanların dalaqları artmış hüceyrə sayı, daha çox CD3+, CD4+, CD8+ və IL-2 istehsal edən hüceyrələrin sayı və in vitro stimullaşdırma zamanı sitokinlər istehsal etmə qabiliyyətinin artması göstərdi. Rekombinant IFN-gamma ilə müalicə siçanlarda miyokarditin inkişafını bastırdı. NƏTİCƏLƏR IL-12/IL-12R/STAT4 siqnalizasiya EAM inkişafını təşviq edir. Əksinə, IFN-gamma qoruyucu rol oynayır. IFN-gamma-nın xəstəliyi məhdudlaşdıran təsirləri aktivləşdirilmiş T limfositlərin genişlənməsini nəzarət edə bilməsi ilə izah edilə bilər. |
8290953 | Əsaslandırma Biz infarktlaşmış ürək toxuması üzərində epikarda angiogenik yamalar implantasiya etmək üçün metodlar inkişaf etdirmişik ki, bu da zədələnmiş toxumanın revascularizasiyasını stimullaşdırmaq üçündür. Bu təcrübələr epikardial yamaq kimi scaffold əsaslı 3D insan dermal fibroblast mədəniyyəti (3DFC) istifadə edib. 3DFC həyat qabiliyyətli hüceyrələr ehtiva edir ki, bunlar angiogenik böyümə faktorlarını ifraz edir və əvvəlcədən angiogenik fəallığı stimullaşdırdığı göstərilib. Test edilən hipotez o idi ki, həyat qabiliyyətli 3DFC ürək yamağı infarctlaşmış ürək toxuması sahəsində angiogenik cavabı stimullaşdıracaq. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR Sol ön enən tac arteriyanın bir budağının termal ligasiyası ilə ciddi birləşmiş immunodefisiti siçanlarda koronar okluzyonu həyata keçirildi. Həyat qabiliyyətli hüceyrələrlə və ya olmadan 3DFC-lər zədələnmiş sahəyə ölçülüb, zədələnmə yerində epikardiyuma implantasiya edildi və implant almayan infarct cərrahiyyəsi keçirmiş heyvanlarla müqayisə edildi. Cərrahiyyədən 14 və 30 gün sonra ürəklər açıldı və fotoşəkilləri çəkildi və toxuma nümunələri histologiya və sitokimyəvi analiz üçün hazırlandı. Cərrahiyyədən 14 və 30 gün sonra, həyat qabiliyyətli 3DFC alan zədələnmiş miokard qeyri-həyat qabiliyyətli və nəzarətsiz qruplardan əhəmiyyətli dərəcədə böyük angiogenik cavab (arteriollar, venullar və kapilyarları daxil olmaqla) nümayiş etdirdi. NƏTİCƏLƏR Bu heyvan modelində həyat qabiliyyətli 3DFC infarctlaşmış ürək sahəsində angiogenezi stimullaşdırır və zədələnmiş toxumada təmir cavabını artırır. Buna görə, 3DFC-nin potensial istifadəsi infarctla zədələnmiş miokardial toxumanın təmiridir. |
8428935 | FİZİKİ AKTİVLİK, çəki artımına səbəb olan amillərdən biridir, lakin bu münasibətin müxtəlif etnik qruplardan olan uşaqlar üçün də doğru olub-olmadığı məlum deyil. MƏQSƏD: ABŞ uşaqlarında intensiv fəaliyyət və televiziya izləmə vərdişlərini qiymətləndirmək və onların bədən çəkisi və piylənmə ilə əlaqəsini müəyyənləşdirmək. DİZAYN: Milli tədqiqat, fərdi müsahibə və tibbi müayinə ilə həyata keçirilən kəsişən sorğu. MƏKAN VƏ İŞTİRAKÇILAR: 1988-1994-cü illər arasında Milli Sağlamlıq və Qidalanma Tədqiqatının III hissəsi çərçivəsində 8-16 yaş arasında olan 4063 uşaq müayinə edilmişdir. Meksikalı amerikalılar və qeyri-ispan qaradərililər daha etibarlı qiymətləndirmələr əldə etmək üçün həddindən artıq nümunə götürülmüşdür. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ: Həftəlik intensiv fəaliyyət epizodları və gündəlik televizor izləmə saatları və onların bədən kütlə indeksi və bədən piylənməsi ilə əlaqəsi. NƏTİCƏLƏR: ABŞ uşaqlarının səksən faizi həftədə üç və daha çox intensiv fəaliyyət həyata keçirdiyini bildirmişdir. Bu göstərici qeyri-ispan qaradərili və meksikalı amerikalı qızlarda daha az idi (müvafiq olaraq 69% və 73%). ABŞ uşaqlarının iyirmi faizi həftədə iki və ya daha az intensiv fəaliyyətlə məşğul olurdu və bu göstərici qızlarda (26%) oğlanlardan (17%) daha yüksək idi. Ümumilikdə, ABŞ uşaqlarının 26%-i gündə dörd və ya daha çox saat televiziya izləyirdi və 67%-i gündə ən azı iki saat televiziya izləyirdi. Qeyri-ispan qaradərili uşaqlar arasında gündə dörd və daha çox saat televiziya izləmə faizi ən yüksək idi (42%). Hər gün dörd və daha çox saat televiziya izləyən oğlan və qızların bədən piylənməsi (P<.001) və bədən kütlə indeksi (P<.001) iki saatdan az izləyənlərə nisbətən daha yüksək idi. NƏTİCƏLƏR: Bir çox ABŞ uşaqları çox televiziya izləyir və kifayət qədər intensiv fəaliyyətlə məşğul olmur. İntensiv fəaliyyət səviyyəsi ən aşağı qızlar, qeyri-ispan qaradərililər və meksikalı amerikalılar arasında idi. ABŞ uşaqları arasında uzunmüddətli fiziki fəaliyyəti təşviq etmək üçün müdaxilə strategiyaları lazımdır ki, fəaliyyətsizliyin mənfi sağlamlıq nəticələrinin qarşısı alınsın. |
8447873 | FON Kökləri olan fosforlu pestisid (OP) özünə zəhərləmə kənd yerlərində böyük bir problemdir. Müalicəni rəhbərlik etmək üçün kifayət qədər klinik sınaq məlumatı yoxdur, bu da ən yaxşı müalicənin müəyyənləşdirilməsinə mane olur. Zərərli təsirlərin tanınmasına baxmayaraq, Asiyada mədə yuyulması tez-tez edilir. Biz onun effektivliyini qiymətləndirən tədqiqatları müəyyən etməyi məqsəd qoyduq. METOD Mədə yuyulmasının OP pestisid özünə zəhərləmə təsirini qiymətləndirən nəzarətli klinik tədqiqatlar üçün ədəbiyyatı sistematik olaraq axtardıq. NƏTİCƏLƏR Tapılan 56 tədqiqatın hamısı Çinli idi və araşdırılmış müdaxilədən fayda haqqında məlumat verirdi, o cümlədən çoxsaylı mədə yuyulmalarını, yuyulma mayesində norepinefrin və ya pralidoksimin istifadəsini, nalokson və ya skopolaminlə birgə müalicəni, laparotomiya kəsiyindən mədə borusunun yerləşdirilməsini və yutma vaxtından 12 saatdan gec yuyulmasını. Lakin yalnız 23-ü randomizə olunmuş klinik sınaqlar idi və heç biri keyfiyyətlərinin qiymətləndirilməsi üçün adekvat metodologiya təqdim etmirdi. Xəstə populyasiyası və tədqiqat müalicə protokolu müəyyən edilməmişdir - kontrol qrupundakı hadisələrin ölüm faizi ilə böyük dəyişkənlik (4.5-dən 93%-ə qədər) tədqiqatlar arasında və nəticədə tədqiqat qrupları arasında böyük dəyişkənlik olduğunu göstərir. Heç bir tədqiqat kontrol qrupu ilə müqayisədə heç bir mədə yuyulması etməyən bir müdaxilə qrupunu müqayisə etməyib və ya əhəmiyyətli miqdarda zəhərin çıxarıldığını bildirən hər hansı məlumat təqdim etməyib. NƏTİCƏ Asiyada OP pestisid zəhərlənməsi üçün çoxlu mədə yuyulmalarının geniş istifadə olunmasına baxmayaraq, onun klinik effektivliyini dəstəkləyən yüksək keyfiyyətli dəlil yoxdur. Hər hansı miqdarda zəhərin əhəmiyyətli dərəcədə çıxarılmasına müvəffəq olduğu xəstələri və müddəti müəyyənləşdirmək üçün tədqiqatlara ehtiyac var. Bu tədqiqatlardan sonra OP pestisid zəhərlənməsində tək və ya çoxlu mədə yuyulmasının effektivliyini və təhlükəsizliyini araşdırmaq üçün geniş klinik sınaqlar tələb olunacaq. |
8460275 | Fərqli qidalarla əhatə olunmasına baxmayaraq, məməli hüceyrələri əsasən qlükoza və sərbəst aminturşuları metabolizə edir. Son zamanlarda Ras induksiyası ilə makropinositoz edilmiş ekstrasellüler zülalların transformasiya olunmuş hüceyrələrin ekstrasellüler glutaminə asılılığını azaltdığı göstərildi. Burada biz, zülal makropinositozunun həmçinin vacib aminturşu mənbəyi kimi xidmət edə biləcəyini göstəririk. Ekstrasellüler zülalların lizosomal deqradasiyası hüceyrə sağ qalmasını təmin edə və mTORC1-in aktivləşməsinə səbəb ola bilər, lakin əhəmiyyətli hüceyrə yığılmasına gətirib çıxara bilmir. Aminturşu dolğun şərtlərində böyüməni təşviq edən fəaliyyətindən fərqli olaraq, mTORC1 aktivləşməsinin ektrasellüler zülallara əsaslanan hüceyrələrdə proliferasiyanı azaltdığını aşkar etdik. mTORC1-nin inhibə edilməsi endositoz edilmiş zülalların katabolizmini artırır və in vitro şəraitdə qida çatışmazlığı olan şərtlər altında və in vivo şəraitdə damarları zəif inkişaf etmiş şişlərdə hüceyrə proliferasiyasını artırır. Buna görə, ekstrasellüler zülalların qidalı istifadəsini maneə törədərək, mTORC1 sərbəst aminturşuların mövcudluğuna bağlı böyüməni təmin edir. Bu nəticələr, mTOR inhibitorlarını terapevtik vasitələr kimi istifadəsi üçün mühüm təsirlər yarada bilər. |
8533245 | ERlə əlaqəli deqradasiya (ERAD) yolu, düzgün qatlanmayan və yığılmayan proteinləri ER-dən proteazomaya yönəldərək vacib hüceyrə təhlükəsizlik funksiyasını yerinə yetirir. Buna baxmayaraq, membran proteinlərinin ERAD-ı vasitəçilik edən komponentlər haqqında çox az məlumat var. Burada biz evolyusiya ilə qorunan romboid ailəsinin zülalı RHBDL4-ün ubiquitin-asılı ER-rezident intramembran proteaz olduğunu və ER stressi zamanı tənzimləndiyini göstəririk. RHBDL4 sabit olmayan transmembran heliksləri olan tək-sarqlı və polytopik membran proteinlərini parçalayıb, onları kanonik ERAD mexanizmi ilə deqradasiyaya yönəldir. RHBDL4 xüsusi olaraq AAA+-ATPaza p97-yə bağlanır, proteolitik emalı və sitozola yerləşməni funksional olaraq əlaqələndirir. Romboidlərin və ERAD faktoru derlinin filogenetik əlaqəsi, intramembran proteoliz və protein yerinin dəyişdirilməsi üçün substratların eyni mexanizm ilə toplanmasını təklif edir. |
8551160 | Mitoxondrilər əksər eukariot hüceyrələrdə əsas enerji-mənbəyi sistemidir. Bundan əlavə, onlar aralıq metabolizması, kalsium siqnalı və apoptozda iştirak edirlər. Bu yaxşı müəyyən edilmiş funksiyaları nəzərə alaraq, mitoxondrial funksiyanın pozulmasının bütün toxumalarda sadə və proqnozlaşdırıla bilən bir sıra qüsurlara səbəb olacağı gözlənilə bilərdi. Lakin, mitoxondrial disfunksiya çoxhüceyrəli orqanizmlərdə pleiotropik təsirlərə malikdir. Aydındır ki, mitoxondrilərin əsas bioloji haqqında hələ də başa düşülməli çox şey var. Burada bu orqanellərin dinamikasının (birləşmə və parçalanma) inkişaf və xəstəlikdə vacib olduğunu ifadə edən son işləri müzakirə edirik. |
8563659 | Herpes simplex virusun (HSV)-2 infeksiyası ilə HIV-1 yoluxması arasındakı mexanizmi araşdırmaq üçün, antiviral müalicə alan və almayan xəstələrin HSV-2 lezyonlarından ardıcıl biopsiyalardan hüceyrə infiltratının in situ təhlilini apardıq. CD4(+) və CD8(+) T hüceyrələri və plazmasitoid və miyeloid dendritik hüceyrələrdən (DC-lər) ibarət qarışıq populyasiya, DC-SIGN ifadə edən hüceyrələr daxil olmaqla, hətta gündəlik antiviral terapiya ilə sağaldıqdan sonra aylarla HSV-2 reaktivasiya yerlərində qalmağa davam etdi. Davam edən CD4(+) T hüceyrələri HSV-2 antigeninə cavab verdi, kemokin reseptoru CCR5-in ifadəsi ilə zənginləşdi və CD123 və ya DC-SIGN interleykin-3 reseptorunu ifadə edən DC-lərlə yanaşı yerləşdi. HIV-1-in CCR5-tropik suşu ilə ex vivo infeksiyası, sağalmış genital lezyon biopsiyalarından əldə edilən hüceyrələrdə nəzarət dəri biopsiyalarından olan hüceyrələrdən daha çox konsentrasiyalarda inteqrasiya olunmuş HIV-1 DNT-si aşkar etdi. Genital sahədə HIV reseptorlu iltihab hüceyrələrinin davamlılığı və zənginləşməsi anti-HSV-2 terapiyanın HIV yoluxmasını azaltmaq qabiliyyətini izah edir. |
8582337 | ƏHƏMİYYƏT. ABŞ-dakı əsas sağlamlıq problemlərini başa düşmək və onların zamanla necə dəyişdiyini bilmək, milli sağlamlıq siyasətini məlumatlandırmaq üçün vacibdir. MƏQSƏDLƏR. 1990-2010-cu illər arasında ABŞ-dakı xəstəliklər, xəsarətlər və əsas risk amillərinin yükünü ölçmək və bu ölçümləri İqtisadi Əməkdaşlıq və İnkişaf Təşkilatının (OECD) 34 ölkəsi ilə müqayisə etməkdir. DİZAYN. ABŞ-ın sağlamlıq vəziyyətini təsvir etmək və ABŞ-da sağlamlıq nəticələrini OECD-nin 34 ölkəsi ilə müqayisə etmək üçün 2010-cu il Qlobal Xəstələnmə Yükü Tədqiqatı üçün inkişaf etdirilmiş 291 xəstəlik və xəsarət, bu xəstəliklərin və xəsarətlərin 1160 nəticəsi və 67 risk amili və ya risk faktorları qruplarının təsviri epidemiologiyaya dair sistematik analizi istifadə etdik. Vaxtından əvvəl ölümü nəzərə alaraq itirilən həyat illəri (YLL) hər yaşda olan ölüm sayının həmin yaşda olan istinad ömür gözləməsinə vurulması ilə hesablanmışdır. Əlilliklə yaşanan illər (YLD) hər bir nəticə üçün yayılma (sistematik icmallar əsasında) əlillik çəkisi (ahali əsaslı araşdırmalar əsasında) ilə vurulması ilə hesablanmışdır; bu araşdırmada əlillik sağlamlığın qısa və ya uzunmüddətli itirilməsi deməkdir. Əlilliyə düzəliş edilmiş həyat illəri (DALY) YLD və YLL-lərin cəmi kimi qiymətləndirilmişdir. Risk amilləri ilə bağlı ölümlər və DALY sistematik icmallar və risk-nəticə cütləri üçün nisbi risklərin məta-təhlilləri əsasında müəyyən edilmişdir. Ümumilikdə əhali sağlamlığını təsvir etmək üçün sağlam həyat gözləməsi (HALE) istifadə olunmuşdur, bu həm həyat müddətini, həm də müxtəlif yaşlarda yaşanan sağlamlıq səviyyələrini nəzərə alır. NƏTİCƏLƏR. ABŞ üçün hər iki cinsin birləşdirilmiş həyatı gözləmə müddəti 1990-cı ildə 75.2 il ikən, 2010-cu ildə 78.2 ilə artmışdır; eyni dövr ərzində HALE 65.8 ildən 68.1 ilə artmışdır. 2010-cu ildə ən çox YLL-yə səbəb olan xəstəliklər və xəsarətlər iskemik ürək xəstəliyi, ağciyər xərçəngi, insult, xroniki obstruktiv ağciyər xəstəliyi və yol xəsarətləri olmuşdur. Yaş-standartlaşdırılmış YLL göstəriciləri Alzheimer xəstəliyi, narkotik istifadəsi pozğunluqları, xroniki böyrək xəstəliyi, böyrək xərçəngi və düşmələr üçün artmışdır. 2010-cu ildə ən çox YLD yaratmış xəstəliklər aşağı arxa ağrısı, böyük depressiv pozğunluq, digər musculoskeletal pozğunluqlar, boyun ağrısı və anksiyete pozğunluqları olmuşdur. ABŞ əhalisi yaşlandıqca, YLD-lər YLL-lərdən daha çox DALY-nin bir hissəsini təşkil etmişdir. DALY ilə əlaqəli əsas risk amilləri pəhriz riskləri, tütün çəkmək, yüksək bədən kütləsi indeksi, yüksək qan təzyiqi, yüksək oruc plazma qlükoza səviyyəsi, fiziki passivlik və alkoqol istifadəsi olmuşdur. 1990-2010-cu illər arasında 34 OECD ölkəsi arasında ABŞ-ın yaş-standartlaşdırılmış ölüm göstəricisi sırası 18-dən 27-yə, yaş-standartlaşdırılmış YLL göstəricisi sırası 23-dən 28-ə, yaş-standartlaşdırılmış YLD göstəricisi sırası 5-dən 6-ya, doğuşdakı gözlənilən ömür sırası 20-dən 27-yə və HALE sırası 14-dən 26-ya dəyişmişdir. NƏTİCƏLƏR VƏ ƏHƏMİYYƏTİ. 1990-2010-cu illər arasında ABŞ əhəmiyyətli dərəcədə sağlamlığın yaxşılaşdırılmasında irəliləyiş əldə etmişdir. Doğuşdakı gözlənilən ömür və HALE artmış, bütün yaşlarda hər səbəbdən ölüm göstəriciləri azalmış və yaşa xas əlilliklə yaşanan illər sabit qalmışdır. Ancaq xəstəlik və xroniki əlillik indi ABŞ sağlamlıq yükünün demək olar yarısını təşkil edir və ABŞ-da əhali sağlamlığında irəliləyişlər digər zəngin millətlərin əhali sağlamlığında əldə etdiyi irəliləyişlərə ayaq uydura bilməmişdir. |
8595678 | MTHFR 677C→T polimorfizmi artmış homosistein konsentrasiyası və insult riskinin yüksəlməsi ilə əlaqələndirilmişdir. Əvvəlki ümumi analizlər göstərirdi ki, bu təsirlər ən çox aşağı folat istehlak edən bölgələrdə nəzərə çarpırdı, lakin folat təsiri ilə kiçik tədqiqat təhrifini ayırd etmək çətin idi. Homosisteini azaldan müdaxilələrin təsiri ilə bağlı aparılan randomizə edilmiş sınaqların metaanalizi koronar ürək xəstəlikləri və ya insult hadisələrində azalma olmadığını göstərdi, lakin sınaqlar ümumiyyətlə yüksək folat istehlak edən populyasiyalarda aparılmışdı. Kiçik tədqiqat təhriflərinin təsirini azaltmağı və folat statusunun MTHFR 677C→T ilə insult arasındakı əlaqəni dəyişib-dəyişmədiyini genetik analiz və randomizə edilmiş kontrollu sınaqların metaanalizi vasitəsilə araşdırmağı nəzərdə tutduq. METODLAR Homosistein və 20,885 insult hadisəsi haqqında məlumatları ehtiva edən 237 datasetdən ibarət genetik tədqiqatlar üzrə əməkdaşlıq qurduq. Homosistein azaldan müalicə sınaqları və insult riski ilə bağlı 13 randomizə edilmiş sınağın metaanalizi ilə genetik nəticələri müqayisə etdik (45,549 fərd, 2314 insult hadisəsi, 269 keçici iskemik hadisələr). NƏTİCƏLƏR MTHFR 677C→T variantının homosistein konsentrasiyasına təsiri aşağı folat bölgələrində (Asiya; TT və CC genotipi olan fərdlər arasındakı fərq, 3,12 μmol/L, 95% CI 2,23-dən 4,01-ə qədər) folat fortifikasiyası olan bölgələrə nisbətən (Amerika, Avstraliya və Yeni Zelandiya, yüksək; 0,13 μmol/L, -0,85-dən 1,11-ə qədər) daha böyük idi. Asiyada insult ehtimal nisbəti (OR) daha yüksək idi (1,68, 95% CI 1,44-dən 1,97-ə qədər) Amerika, Avstraliya və Yeni Zelandiyada yüksək folatlı bölgələrə nisbətən (1,03, 0,84-dən 1,25-ə qədər). Əksər randomizə edilmiş sınaqlar yüksək və ya artan populyasiya folat konsentrasiyası olan bölgələrdə həyata keçirilib. Homosistein azaldan müdaxilələrin insult riski üzərinə olan təsiri ilə bağlı sınaqların ümumi nisbi riski (RR) (0,94, 95% CI 0,85-dən 1,04-ə qədər) oxşar folat statusu olan populyasiyalarda böyük genetik tədqiqatlar üçün eyni dərəcədə homosistein azalması proqnozu ilə oxşar idi (proqnozlaşdırılan RR 1,00, 95% CI 0,90-dan 1,11-ə qədər). Aşağı folat bölgələrində (Asiya) böyük genetik tədqiqatlardan homosistein azalmasının proqnozlaşdırılan təsiri daha böyük idi (RR 0,78, 95% CI 0,68-dən 0,90-ə qədər), lakin heç bir sınaq yalnız aşağı folat bölgəsində homosisteinin azalmasının insult riski üzərinə təsirini qiymətləndirməyib. YORUM Artan səviyyələrdə və ya əhali folat əlavəsi siyasəti olan bölgələrdə, genetik tədqiqatlardan və randomizə edilmiş sınaqlardan əldə edilmiş sübutlar homosisteinin azalmasının insultdan qorunmada faydasının olmadığını göstərir. Folat tərəfindən təsirin modifikasiyasını kiçik tədqiqat təhrifindən fərqləndirmək üçün aşağı folat şəraitində MTHFR 677C→T və insult arasındakı əlaqəyə dair genişləndirilmiş genetik tədqiqatlara ehtiyac var. Əgər gələcəkdə homosisteini azaldan müdaxilələrin insultdan qorunma təsiri ilə bağlı randomizə edilmiş sınaqlar aparılacaqsa, onlar aşağı folat istehlakı olan bölgələrdə həyata keçirilməlidir. FİNANSLAMA Tam maliyyə mənbələri məqalənin sonunda verilmişdir (təşəkkürlər bölməsinə baxın). |
8646760 | Zülalların modifikasiyaları canlı orqanizmlərin əksər bioloji prosesləri üçün mühüm rol oynayır. Zülalların amin-terminallı asetilasiyası həyat ağacının bütün hissələrində rast gəlinən ümumi bir modifikasiyadır: yenicə əmələ gələn polipeptid zəncirinin N-terminusu, tez-tez başlanğıc metionin qalığının çıxarılmasından sonra, translasiya zamanı asetilasiyaya məruz qalır. Bu proseslərdə iştirak edən fermentlər və zülal kompleksləri geniş şəkildə öyrənilsə də, belə N-terminallı modifikasiya hadisələrinin bioloji funksiyası haqqında çox az şey bilinir. N-terminus asetilasiyasının ümumi prinsiplərini müəyyən etmək üçün biz Drosophila Kc167 hüceyrələrindən çıxarılan zülalların amin-terminallı peptidlərini təhlil etdik. Biz 1.200-dən çox yetkin zülal N-terminuslarını aşkar etdik və göstərdik ki, N-terminallı asetilasiya həşəratlarda insanlardakı kimi oxşar tezliklə baş verir. Zülallarda N-terminallı asetilasiyanın əsl təyinedici faktoru olaraq biz (X)PX qaydasını müəyyən edə bildik, bu da bütün hallarda asetilasiyanın qarşısının alınmasını göstərir. Bu qaydanın N-terminus asetil qrupunun varlığının və ya yoxluğunun bioloji əhəmiyyətini öyrənmək üçün genetik bir zülal mühəndisliyində istifadə oluna biləcəyini göstərdik və bununla da N-terminallı asetilasiyanın funksional əhəmiyyətini yoxlamaq üçün ümumi bir assay yaratdıq. Bu assayı mutasiya olunmuş zülalları hüceyrə xətlərində və milçək hüceyrələrində transgen kimi ifadə etdirərək tətbiq etdik. Burada biz hüceyrələrdə və bütün orqanizmlərdə N-terminallı asetilasiyaların funksional əhəmiyyətini sistemli şəkildə öyrənmək üçün sadə bir strategiya təqdim edirik. (X)PX qaydasının aşağı və yuxarı evkariotlarda ümumi keçərliliyi olduğuna görə, biz bütün növlərdə N-terminallı asetilasiyanın funksiyasını öyrənmək üçün istifadə edilə biləcəyini təklif edirik. |
8764879 | Leykemiyalar və digər xərçəng növləri xərçəngi saxlamağa kömək edən özünü yeniləyən kök hüceyrələrə malikdir. Xərçəng kök hüceyrələrinin məhv edilməsi uğurlu antixərçəng terapiyası üçün vacib hesab edilir. Leykemiyayla əlaqəli monositik leyemiya sink barmağı (MOZ)-TIF2 füzyon zülalı ilə törədilmiş kəskin miyeloid leyemiya (AML) modeli istifadə edərək, burada göstəririk ki, leyemiya kök hüceyrələrinin məhv edilməsi ilə AML sağaldıla bilər. MOZ-TIF2 və MOZ-CBP MOZ füzyon zülalları tranzkripsiya faktoru PU.1 ilə qarşılıqlı əlaqədə olaraq makrofaj koloniyasını stimullaşdıran faktor reseptorunun (CSF1R, M-CSFR, c-FMS və ya CD115 kimi də tanınır) ifadəsini stimullaşdırdı. PU.1-defisitli siçanlarla aparılan tədqiqatlar göstərdi ki, PU.1 MOZ-TIF2-nin AML kök hüceyrələrini təsis etmək və saxlamaq qabiliyyəti üçün vacibdir. CSF1R-ni yüksək miqdarda ifadə edən hüceyrələr (CSF1Rhigh hüceyrələr), lakin CSF1R-ni az miqdarda ifadə edən hüceyrələr (CSF1Rlow hüceyrələr) deyil, güclü leyemiya başlanğıc aktivliyi göstərdi. CSF1R promotoru tərəfindən idarə olunan dərman-induklu intihar genini ifadə edən transgenik siçanlardan istifadə edərək, biz AML-ni CSF1Rhigh hüceyrələrinin məhv edilməsi ilə sağaltdıq. Bundan başqa, AML induksiyası CSF1R-defisitli siçanlarda basdırıldı və CSF1R inhibitorları MOZ-TIF2 tərəfindən törədilən leykemiyanın irəliləməsini yavaşlatdı. Beləliklə, AML-nin bu alt növündə leyemiya kök hüceyrələri CSF1Rhigh hüceyrə populyasiyasına daxildir və biz təklif edirik ki, PU.1 vasitəsi ilə CSF1R ifadəsinin artırılmasına yönəlmiş terapiya faydalı bir yanaşma ola bilər. |
8774475 | Drosophila-da Scribble kimi hüceyrə qütbləşmə zülallarının itməsi, nəzarətsiz şəkildə hüceyrələrin çoxalmasını artıraraq neoplaziyaya səbəb olur. Məməlilərdə qütbləşmə zülallarının şiş meydana gəlməsi zamanı rolu tam başa düşülmür. Burada, süd vəzi epitellərində Scribble-un azalmasının hüceyrə qütbləşməsini pozduğunu, üçölçülü morfogenezisi blokladığını, apoptozu maneə törətdiyini və in vivo displaziyaya səbəb olduğunu göstəririk, bu uzun müddət sonra şişlərə çevrilir. Scribble-un itməsi, apoptoz yolunun aktivləşməsini bloklayaraq epitelyal hüceyrələri transformasiya etmək və in vivo şişlərin əmələ gəlməsinə səbəb olan c-myc kimi onkogenlərlə əməkdaşlıq edir. İtirmə kimi, Scribble-un hüceyrə-hüceyrə bağlantısından yanlış yerə köçürülməsi hüceyrə transformasiyasını təşviq etmək üçün kifayət idi. Maraqlıdır ki, siçan və insanlarda spontan süd vəzi şişləri həm azaldılmış, həm də yanlış yerə köçürülmüş Scribble-ə malikdir. Beləliklə, nümayiş etdiririk ki, scribble döş xərçənginin əmələ gəlməsini inhibə edir və qütbləşmə yollarının tənzimlənməsindən çıxarılması morfogenezis pozaraq və hüceyrə ölümünü maneə törədərək məməlilərdə displastik və neoplastik böyüməni təşviq edir. |
8780599 | MƏQSƏD 2003-cü ildə təklif olunan Polipill konsepti ürək-damar riskinin idarə olunması baxımından faydalı olsa da, potensial xərcləri və mənfi təsirləri onun əsas çatışmazlıqlarıdır. Bu tədqiqatın məqsədi Polipill-ə daha dadlı və təhlükəsiz alternativ - Polimeali tapmaq idi. METODLAR Polimealin tərkibinə dair məlumatlar ədəbiyyatdan götürülmüşdür. Elmi dəlillərə əsaslanan reseptə şərab, balıq, tünd şokolad, meyvələr, tərəvəzlər, sarımsaq və badam daxildir. Framingham ürək tədqiqatı və Framingham nəsil tədqiqatlarından alınan məlumatlar, 50 yaşdan etibarən ümumi əhali arasında Polimealin faydalarını modelləşdirmək üçün həyat cədvəlləri qurmaq üçün istifadə edilmişdir, çarpan əlaqəliliklər nəzərə alınaraq. NƏTİCƏLƏR Polimealin tərkib hissələrinin birləşdirilməsi ürək-damar xəstəliyi hadisələrini 76% azaldardı. Kişilər üçün gündəlik Polimeal qəbul edilməsi ümumi ömür müddətinin 6,6 il artması, ürək-damar xəstəliyindən azad ömür müddətinin 9,0 il artması və ürək-damar xəstəliyi olan ömrün 2,4 il azalması ilə nəticələnirdi. Qadınlar üçün müvafiq fərqlər 4,8, 8,1 və 3,3 il idi. NƏTİCƏ Polimeal, ümumi əhali arasında ürək-damar xəstəliklərinin azalması və ömür müddətinin artması üçün effektiv, qeyri-farmakoloji, təhlükəsiz, ucuz və dadlı bir alternativ vəd edir. |
8883846 | Ümumdünya HIV Vaksini Müəssisəsi 2007-ci ilin may ayında iki günlük bir seminar keçirdi ki, bu seminarda HIV-ə qarşı humoral immun reaksiyaları və viral neytrallaşdırıcı və digər potensial qoruyucu antikor reaksiyaları induksiya edən vaksinlərin dizaynı üsulları müzakirə olunsun. Bu seminarın məqsədləri, Müəssisə Strateji Planının 2005-ci ildə ilk dəfə nəşr olunduğundan bu yana meydana çıxan əsas elmi məsələləri, boşluqları və imkanları müəyyənləşdirmək və Enterprise tərəfdaşlarının yeni fəaliyyətləri planlaşdırmaq üçün istifadə edə biləcəyi tövsiyələr vermək idi. Ən təsirli viral vaksinlər, ən azından qismən, məhv edən və ya neytrallaşdıran antikorları yaradaraq işləyir və mövcud məlumatlar güclü bir anti-viral neytrallaşdırıcı antikorları ortaya çıxarmalı olan optimal effektiv bir HIV-1 vaksinini güclü bir şəkildə təklif edir. Lakin HIV-1, kəskin viral patogenlərdən fərqli olaraq, ev sahibi orqanizmdə kroniki olaraq çoxalır və antikor reaksiyasından yayılır. Bu immun qaçınma, eləcədə dünya üzrə HIV-1 ştamları arasındakı böyük genetik variasiya, vaksin inkişafına böyük maneələr törətmişdir. Mövcud HIV vaksin namizədləri, dövr edən virus ştamlarının çoxuna qarşı neytrallaşdırıcı antikorlar ortaya çıxarmır və buna görə də qoruyucu antikor reaksiyasının induksiyası HIV-1 vaksin inkişafı üçün əsas prioritet olaraq qalır. Antikor əsasında HIV-1 vaksini üçün vaksin dizaynındakı irəliləyiş, ümumiyyətlə in vitro testləri ilə vaksin təsirindən yaranan antikorların müxtəlif viral izolatları neytrallaşdırma qabiliyyətini ölçməklə qiymətləndirilir, bu isə əsasən HIV-1-in əsas genetik alt tiplərini (kladlarını) təmsil edir [2]. Hər nə qədər ki, vaksin qəbul edənlərdə qorunmanı proqnozlaşdıracaq neytrallaşdırma miqdarı və genişliyi bilinməsə də, mövcud vaksin immünojenlərinin dövr edən izolatların yalnız kiçik bir hissəsini neytrallaşdırdığı aydındır. Bu sahədə böyük irəliləyişlərə ehtiyac vardır. Həmçinin, virus neytrallaşdırması bir vaksin üçün kritik bir meyar sayılsa da, bu, antikor əsasında HIV-1 vaksin immünojenləri ilə uğuru proqnozlaşdırmaq üçün yeganə meyar olmaya bilər. HIV-1-ə qarşı neytrallaşdırıcı antikorların əsas hədəfləri, reseptor və kofaq yığınlarına bağlanması və virusun hüceyrələrə girişinə imkan verən membran füzionu hadisələrinə vasitə olan səth gp120 və trans-membran gp41 zərf qlikoproteinləridir (Env) [3]. Antikorlar, virusu neytrallaşdıraraq bu viral tikanlara bağlanaraq virusun CD4+ T hüceyrələri kimi yoluxucu hüceyrələrə girişini bloklayır [4,5]. Kroniki olaraq ev sahibində çoxalmaq üçün, virus şəkər molekullarının (N-bağlı glikanlar) sıx xarici örtüyü və gp120 molekulu üzərində strategik olaraq yerləşən kistinə–kistin döngə strukturları daxil olmaqla, bir neçə mexanizmdən istifadə edir [6-8]. Bu qalxan mexanizmləri, çox təsirli olsalar da, fitnes məhdudiyyətləri tərəfindən zəifləmişdir. Bu zəif bölgələrin dəqiq yeri və molekulyar strukturu haqqında məlumat, təkmilləşdirilmiş vaksin immünojenlərinin rasional dizaynı üçün dəyərli ola bilər. Seminarda iştirak edənlər, düzgün diqqət yetirildikdə, sahəni təsirli bir antikor əsasında HIV-1 vaksinini yaxınlaşdıracaq dörd əsas sahəni müəyyən etdilər: (1) strukturla yardım olunan immünojen dizaynı, (2) Fc reseptorlarının və komplementin rolu, (3) testlərin standartlaşdırılması və təsdiqi, və (4) B hüceyrə reaksiyalarının immunorequlyasiyası. |
8997410 | Son tədqiqatlar aktin filamentlərinin nukleatoru və şaxələnmə yaradan Arp2/3 kompleksinin fəaliyyətini eksperimental şəkildə azaldaraq hüceyrə kənarının lamellipodial (LP) bölgəsinin dendritik aktin sitoskeletini araşdırmışdır. Biz burada dəniz kirpisi koelomositi kimi geniş LP bölgəsinə sahib olan və uyğun olaraq mərkəzə doğru artan axını göstərən hüceyrələrdə Arp2/3 kompleksinin farmakoloji inhibisini tədqiqatlara əlavə edirik. İşıq və elektron mikroskopiyasından istifadə etməklə, CK666 dərmanı vasitəsilə Arp2/3 kompleksinin inhibisinin LP-nin aktin arxitekturasını əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdirdiyini, mərkəzə doğru axını yavaşlatdığını, asılan hüceyrələrdə lamellipodialdan filopodiala forma dəyişikliyini idarə etdiyini və hüceyrə yayılması zamanı yeni aktin struktur təşkilatını induksiya etdiyini göstəririk. Koelomositlərdə CK666 fenotipinin ümumi xüsusiyyəti transvers aktin yayı idi və yay yaranması formun inhibitoru tərəfindən dayandırıldı. Həmçinin sübut edirik ki, CK666 müalicəsi geniş LP bölgəsinə malik digər hüceyrələrdə, xüsusən balıq keratositləri və Drosophila S2 hüceyrələrində aktin yayı əmələ gətirir. Biz hipotez irəli sürürük ki, koelomositlərdə Arp2/3 kompleksinin inhibisiyası ilə görünən aktin yayı, dendritik aktin şəbəkəsinin istehsalı üçün dayaq kimi xidmət edə biləcək uzun ana filamentlərin abartılmış təzahürü ola bilər. |
9167230 | ARXİVA GÖRƏ Dünyada gənc uşaqlarda kəskin aşağı tənəffüs yollarının infeksiyaları (ALRI) səbəbindən illik xəstəxanaya qəbul və xəstəxana daxilində ölüm halları məlum deyil. Biz, 2010-cu ildə 5 yaşdan kiçik uşaqlarda belə infeksiyalar üçün qəbul və ölüm halları nisbətini təxmin etməyi hədəflədik. METODLAR Biz 5 yaşdan kiçik uşaqlarda ciddi və çox ciddi ALRI üçün qəbul nisbətini, yaş və regiona görə ayıraraq, 1 yanvar 1990-cı ildən 31 mart 2012-ci ilə qədər nəşr olunmuş tədqiqatların sistematik icmalı və 28 dərc edilməmiş populyasiya əsaslı tədqiqatlardan əldə olunan məlumatlarla təxmin etdik. 2010-cu il üçün əhali təxminlərinə bu nisbət təxminlərini tətbiq edərək, həmin il ciddi ALRI ilə xəstəxanaya yerləşdirilən uşaqların qlobal və regional yükünü hesabladıq. Biz xəstəxana əsaslı tədqiqatlardan hadisə ölümlüyü nisbətləri ilə təxminləri birləşdirərək ciddi və çox ciddi ALRI səbəbindən xəstəxana daxilində ölüm halları nisbətini təxmin etdik. NƏTİCƏLƏR Biz uyğun 89 tədqiqatı müəyyən etdik və 2010-cu ildə, dünya üzrə gənc uşaqlarda ciddi ALRI ilə 11,9 milyon (95% CI 10,3-13,9 milyon) epizod və çox ciddi ALRI ilə 3,0 milyon (2,1-4,2 milyon) epizodun xəstəxanaya qəbulla nəticələndiyini təxmin etdik. Uşaqlar arasında cinsiyyət fərqi daha böyük olmaqla insidensiya oğlanlarda daha yüksək idi, xüsusilə Cənubi Asiya tədqiqatlarında. Müxtəlif 37 xəstəxana tədqiqatından əldə olunan ciddi ALRI ilə bağlı hadisə ölümlüyü nisbətlərinə əsaslanaraq, xəstəxana daxilində təxminən 265,000 (95% CI 160,000-450,000) gənc uşağın öldüyünü təxmin etdik ki, bu ölümlərin 99%-i inkişaf etməkdə olan ölkələrdə baş verirdi. Məluata görə, ciddi ALRI ilə xəstəxanada müalicə olunan uşaqların 62%-i xəstəxanalarda olsa da, ölümlərin 81%-i xəstəxanaların xaricində baş verir. YORUMLAMA Ciddi ALRI dünya üzrə səhiyyə xidmətləri üzərində böyük yükdür və gənc uşaqlarda xəstəxana müraciəti və qəbulunun əsas səbəbidir. Xəstəxanaya çatışma və, məsələn, cinsiyyət və kənd vəziyyətinə aid bərabərsizliklərin azaldılması belə infeksiya ilə bağlı ölümləri əhəmiyyətli dərəcədə azalda bilər. Ciddi xəstəliyin birgə idarə olunması icma əsaslı yanaşma ilə pnevmoniyadan ölüm və səhiyyə bərabərsizliklərini azaltmaq üçün vacib strategiya ola bilər. MALİYYƏLƏŞDİRİLMƏ WHO. |
9283422 | T hüceyrə reseptorunun (TCR) siqnalı mikroklasterlərdə başlanır və davam etdirilir; lakin TCR ilə zəngin olan mərkəzi supramolekulyar aktivasiya klasterində (cSMAC) siqnalın baş verib-vermədiyi məlum deyil. Biz göstərdik ki, mikroklasterlərin birləşməsi ilə yaradılan cSMAC mikroklasterlərdən daha çox CD45 ehtiva edir və ubikvitinləşdirilmiş membran zülallarının deqradasiyası üçün təsnif edilməsində iştirak edən bir lipid olan lizobisfosfatid turşusu ilə zəngindir. TCR vasitəsilə kalsium siqnalı anti-MHCp müalicəsi ilə 2 dəqiqə və latrunkulin-A müalicəsi ilə 1 dəqiqə ərzində bloklandı. cSMAC-də TCR-MHCp qarşılıqlı əlaqələri bu pozuntuya 10 dəqiqə davam etdi və buna görə də siqnalı davam etdirmək üçün kifayət deyildi. TCR mikroklasterləri də anti-MHCp və latrunkulin-A müalicələri ilə pozulmaya qarşı davamlı idi. Biz təklif edirik ki, TCR siqnalı stabilizasiya edilmiş mikroklasterlər tərəfindən davam etdirilir və TCR-lərin deqradasiya üçün təsnif edildiyi bir quruluş olan cSMAC-da dayandırılır. Tədqiqatlarımız F-aktinin TCR siqnalında mikroklasterlərin formalaşması xaricində bir rol oynadığını aşkar edir. |
9315213 | ARXA PLAN Fibroblast böyümə faktoru 21 (FGF21) qlükoza və lipid mübadiləsi və insulin həssaslığı üzərində çoxsaylı təsirlərə malik bir metabolik hormondur. O, həm peroksisom proliferasiya edən reseptor α, həm də γ-nin əsas hədəfidir ki, bunların agonistləri müvafiq olaraq lipid səviyyəsini aşağı salmaq və insulin həssaslığını artırmaq üçün istifadə edilmişdir. Lakin, FGF21-in ürək-damar sistemindəki rolu hələ də aydın deyil. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR FGF21-in aterosklerozdakı rolları FGF21 çatışmazlığı və rekombinant FGF21 ilə təkrar doldurmanın apolipoprotein E(-/-) siçanlarında təsirini qiymətləndirməklə araşdırılmışdır. FGF21 çatışmazlığı apolipoprotein E(-/-) siçanlarında aterosklerotik lövhə əmələ gəlməsinin əhəmiyyətli dərəcədə pisləşməsinə və vaxtsız ölümə səbəb olur ki, bu da hipoaddiponektinemiya və ciddi hiperxolesterolemiya ilə müşayiət olunur. FGF21-in təkrar doldurulması apolipoprotein E(-/-) siçanlarında 2 müstəqil mexanizm vasitəsilə aterosklerozdan qoruma təmin edir: addiponektin istehsalını artıran addipositləri induksiya etməklə ki, bu da növbəti dəfə qan damarlarına təsir edərək nevintima formalaşmasını və makrofaqlarda iltihabı inhibə edir və qaraciyərdə transkripsiya faktoru sterol tənzimləyici element bağlayan protein-2-nin ifadəsini basdırmaqla, nəticədə xolesterol sintezini azaldır və hiperxolesterolemiyanı zəiflədir. Addiponektin ilə xroniki müalicə FGF21 çatışmazlığı olan apolipoprotein E(-/-) siçanlarında hiperxolesterolemiya üzərində açıq təsir göstərmədən qismən aterosklerozu geri çevirir. Əksinə, FGF21-in xolesterol səviyyəsini aşağı salan təsirləri qaraciyər ifadəsi sterol tənzimləyici element bağlayan protein-2 tərəfindən ləğv olunur. NƏTİCƏLƏR FGF21 qaraciyər, yağ toxuması və qan damarları arasında çoxorqanlı əlaqəni incə tənzimləməklə aterosklerozdan qoruyur. |
9394119 | VACİBLİK BRCA1 və ya BRCA2 (BRCA1/2) spesifik mutasiyaların xərçəng riski ilə əlaqəsi barədə məhdud məlumat mövcuddur. MƏQSƏD BRCA1/2 daşıyıcıları üçün mutasiya-specifik xərçəng risklərini müəyyən etmək. DAZİR, TƏŞKİLAT VƏ İŞTİRAKÇILAR 1937 və 2011-ci illər arasında müəyyən edilmiş və xəstəliklə əlaqəli BRCA1 və ya BRCA2 mutasiyalarını daşıdığı aşkar edilən qadınların müşahidə tədqiqatı. Beynəlxalq nümunə 6 qitədə 33 ölkədə 55 mərkəzdən 19,581 BRCA1 mutasiyası və 11,900 BRCA2 mutasiyasını daşıyan qadınlardan ibarət idi. Biz döş və yumurtalıq xərçəngi üçün mutasiya növü, funksiyası və nukleotid yerinə əsaslanan təhlükə nisbətlərini təxmin etdik. Biz həmçinin RHR-i, döş ilə yumurtalıq xərçəngi təhlükə nisbətlərinin nisbətini təxmin etdik. RHR-dən yuxarı olan bir dəyər yüksək döş xərçəngi riski, RHR-dən az bir dəyər yüksək yumurtalıq xərçəngi riskini göstərirdi. MARUZELƏR BRCA1 və ya BRCA2 mutasiyaları. ƏSAS NƏTİCƏLƏR VƏ ÖLÇÜLƏR Döş və yumurtalıq xərçəngi riskləri. NƏTİCƏLƏR BRCA1 mutasiyasını daşıyanlar arasında, 9052 qadın (46%) döş xərçəngi, 2317 (12%) yumurtalıq xərçəngi, 1041 (5%) həm döş, həm də yumurtalıq xərçəngi və 7171 (37%) xərçəngsiz daşıyıcı idi. BRCA2 mutasiyasını daşıyanlar arasında, 6180 qadın (52%) döş xərçəngi, 682 (6%) yumurtalıq xərçəngi, 272 (2%) həm döş, həm də yumurtalıq xərçəngi və 4766 (40%) xərçəngsiz daşıyıcı idi. BRCA1-də 3 döş xərçəngi klaster bölgəsi (BCCR) müəyyən etdik: c.179-dan c.505-ə qədər (BCCR1; RHR = 1.46; 95% CI, 1.22-1.74; P = 2 × 10(-6)), c.4328-dən c.4945-ə qədər (BCCR2; RHR = 1.34; 95% CI, 1.01-1.78; P = .04) və c.5261-dən c.5563-ə qədər (BCCR2', RHR = 1.38; 95% CI, 1.22-1.55; P = 6 × 10(-9)). Həmçinin c.1380-dən c.4062-yə qədər olan bir yumurtalıq xərçəngi klaster bölgəsi (OCCR) aşkar etdik (təxminən ekson 11) RHR = 0.62 (95% CI, 0.56-0.70; P = 9 × 10(-17)). BRCA2-də, c.1-dən c.596-ya qədər olan bir neçə BCCR müşahidə etdik (BCCR1; RHR = 1.71; 95% CI, 1.06-2.78; P = .03), c.772-dən c.1806-ya qədər (BCCR1'; RHR = 1.63; 95% CI, 1.10-2.40; P = .01) və c.7394-dən c.8904-ə qədər (BCCR2; RHR = 2.31; 95% CI, 1.69-3.16; P = .00002). Həmçinin 3 OCCR müəyyən etdik: birincisi (OCCR1) qonşu olan c.3249-dan c.5681-ə qədər idi c.5946delT (6174delT; RHR = 0.51; 95% CI, 0.44-0.60; P = 6 × 10(-17)). İkinci OCCR c.6645-dən c.7471-ə qədər yayıldı (OCCR2; RHR = 0.57; 95% CI, 0.41-0.80; P = .001). Əsası möhkəm degradasyonu təmin edən mutasiyalar, həm BRCA1, həm də BRCA2 mutasiya daşıyıcıları üçün fərqli döş və ya yumurtalıq xərçəngi riskləri və döş xərçənginin erkən yaşda diaqnozu ilə əlaqəli idi. NƏTİCƏLƏR VƏ MƏNZİLƏR Döş və yumurtalıq xərçəngi riskləri BRCA1/2 mutasiyasının növü və yerinə görə dəyişirdi. Uyğun təsdiqlə bu məlumatlar, BRCA1 və BRCA2 mutasiyalarını daşıyanlar üçün risk qiymətləndirilməsi və xərçəngin qarşısının alınması qərarlarının verilməsi üçün təsirlərə malik ola bilər. |
9433958 | Beyindəki neyronların mikrobların yoluxmasına qarşı həssaslığı klinik nəticələrin əsas müəyyənedici amili olsa da, bu həssaslığı idarə edən molekulyar faktorlar haqqında çox az şey bilinir. Burada biz göstəririk ki, fərqli beyin bölgələrindən iki növ neyronlar bir neçə müsbət zəncirli RNT viruslarının replikasiyasına fərqli icazə verirlər. Serebellumun qranul hüceyrə neyronları və serebral korteksin kortikal neyronları eks vivo və in vivo viral infeksiyaya qarşı fərqli həssaslıq göstərən unikal anadangəlmə immun proqramlarına malikdir. Kortikal neyronları qranul hüceyrə neyronlarında daha yüksək səviyyədə ifadə olunan genlər ilə infeksiya edərək, müxtəlif neyrotrop viruslara qarşı antiviral təsiri vasitəçi edən üç interferon-stimulyasiya olunmuş gen (İSG; Ifi27, Irg1 və Rsad2 (Viperin olaraq da bilinir)) müəyyən etdik. Üstəlik, müəyyən etdik ki, epigenetik vəziyyət və İSG-lərin mikroRNA (miRNA) ilə tənzimlənməsi qranul hüceyrə neyronlarında antiviral cavabın artması ilə əlaqəlidir. Beləliklə, təkamül baxımından fərqli beyin bölgələrindən olan neyronlar bir-birindən asılı olaraq infeksiyaya qarşı həssaslığının yaranmasına böyük ehtimal təkan verən unikal anadangəlmə immun xüsusiyyətlərə malikdir. |
9500590 | X xromosomunda kodlanan Foxp3 transkripsiya faktorunun nəzarət etdiyi tənzimləyici T (Treg) hüceyrələri timusdakı (tTreg) və ekstratimusal (periferik, pTreg) olaraq yaranır və onların çatışmazlığı ölümcül autoimmun xəstəliklərə səbəb olur. Burada, pTreg hüceyrələrinin generasiyası üçün vacib, lakin tTreg hüceyrələri üçün lüzumsuz olan Foxp3 gücləndirici, qorunmuş kodlaşdırılmayan ardıcıllığın 1 (CNS1) yalnız plasentar məməlilərdə mövcud olduğunu nümayiş etdiririk. CNS1 əsasən, erkən məməlilər radiasiyası zamanı retrotranspozisiya keçirmiş məməlilərə aid geniş yayılmış dispers edilmiş təkrarlarla (MIR) tərtib olunub. Hamiləlik zamanı, modeldə ataya məxsus alloantigenə spesifik pTreg hüceyrələri CNS1-asılı şəkildə yaranmış və plasentada toplanmışdır. Bundan başqa, allogenik, amma sinkgenik olmayan erkəklərlə cütləşdirildikdə, CNS1-defisitli dişilərdə artırılmış fetal rezorbsiya, artmış immun hüceyrə infiltrasyonu və spiral arteriyaların yanlış yenidən tərtib olunması müşahidə edilmişdir. Nəticələrimiz təklif edir ki, təkamül zamanı plasental heyvanlarda Treg hüceyrələrinin ekstratimusal diferensiasiyası üçün CNS1-asılı mexanizm meydana gəlib və bu, maternal-fetal tolerantlığı təmin edir. |
9505402 | Burada biz epidermal böyümə faktoru reseptoru (EGFR) tirozin kinaz inhibitoru (TKI) AZD9291-ə müqavimət göstərmiş inkişaf etmiş ağciyər xərçəngi olan subyektlərdən toplanan hüceyrəsiz plazma DNT-si (cfDNA) üzərində araşdırma apardıq. İlk olaraq yeddi subyektdən alınan cfDNA-nın növbəti nəsil sekvenləşdirilməsini apardıq və birində alınmış EGFR C797S mutasiyasını aşkar etdik; bu mutasiya edilmiş EGFR konstruksiyasının bir hüceyrə xəttində ifadə olunması onu AZD9291-ə qarşı müqavimətli etdi. Daha sonra 15 AZD9291 ilə müalicə olunan subyektdən toplanmış ardıcıl cfDNA nümunələrində damcı rəqəmsal PCR apardıq. Hamısı müalicədən əvvəl T790M mutasiyası üçün pozitiv idi, lakin AZD9291-ə müqavimət inkişaf etdikdə üç molekulyar alt növ ortaya çıxdı: altı halda C797S mutasiyası əldə edildi, beş halda T790M mutasiyası qorundu, lakin C797S mutasiyası əldə edilmədi və dörd halda əsas EGFR aktivləşdirici mutasiyanın mövcud olmasına baxmayaraq T790M mutasiyası itirildi. Tapıntılarımız AZD9291-ə müqavimət göstərən şişlərin müxtəlif mexanizmlərini dərk etməyə dair məlumat verir və EGFR C797S mutasiyası tərəfindən vasitə edilən müqaviməti dəf etməyə qadir olan terapiyaların zəruriliyini vurğulayır. |
9558539 | Xərçəng kök hüceyrələri şiş formalaşmasını və metastazı idarə edir, amma onların metastatik xüsusiyyətlərə necə sahib olduqları tam başa düşülmür. Burada göstəririk ki, bütün kolorektal xərçəng kök hüceyrələri (CR-CSCs) miqrasiya və metastatik şişlərin yaranması üçün tələb olunan CD44v6 ifadə edir. CD44v6 ifadəsi ilkin şişlərdə aşağıdır, lakin klonogenik CR-CSC populyasiyalarını ayırd edir. Şişlə əlaqəli hüceyrələrdən ifraz olunan sitokinlər hepatosit böyümə faktoru (HGF), osteopontin (OPN) və stroma mənşəli amil 1α (SDF-1) CR-CSC-lərdə CD44v6 ifadəsini Wnt/β-catenin yolunu aktivləşdirərək artırır ki, bu da miqrasiyanı və metastazı təşviq edir. CD44v6(-) progenitor hüceyrələri metastatik lezyonlar yaratmır, lakin sitokinlərlə müalicə olunduqda, CD44v6 ifadəsi və metastatik qabiliyyət qazanır. Əhəmiyyətli olaraq, fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) inhibisiyası seçici şəkildə CD44v6 CR-CSC-ləri öldürür və metastatik artımı azaldır. Pasient qruplarında, CD44v6-nın aşağı səviyyələri daha yüksək sağ qalma ehtimalını proqnozlaşdırır. Beləliklə, kolorektal xərçəngdə metastatik proses CD44v6 ifadəsi vasitəsilə CSC-lər tərəfindən başlanır ki, bu həm funksional biomarker, həm də terapevtik hədəfdir. |
9559146 | Yenilənə bilən toxumalara sahib orqanizmlərin hüceyrələri müxtəlif stresslərə, o cümlədən funksional olmayan telomerlər, DNT zədəsi, güclü mitogenik siqnallar və pozulmuş xromatin qarşısında daim hüceyrə dövründən çəkilə bilərlər. Bu reaksiya, hüceyrə qocalması adlanır və p53 və RB şiş bastırıcı zülalları tərəfindən idarə olunur, güclü bir antixərçəng mexanizmi təşkil edir. Buna baxmayaraq, qocalıq hüceyrələri yaşlanma və bəzi yaşla əlaqəli xəstəliklərə, o cümlədən gec yaşda xərçəngə töhfə verə biləcək fenotipik dəyişikliklər əldə edir. Beləliklə, qocalıq reaksiyası əksinə pleiotropik ola bilər, erkən həyat sağ qalmasını xərçəngin inkişafının qarşısını almaqla təşviq etsə də, nəticədə funksional olmayan yaşlı hüceyrələrin yığılması ilə uzunömürlülüyü məhdudlaşdırır. |
9638032 | Parkinson xəstəliyinin ən yayılmış genetik səbəbi Leucinlə zəngin təkrar kinaz 2 (LRRK2) mutasiyalarıdır. LRRK2 çoxfunksiyalı bir zülaldır və bir çox hüceyrə proseslərinə təsir edir və mikrotubullar ilə birləşdiyi təsvir edilmişdir. Mikrotubul əsaslı aksonal nəqliyyatın qüsurlu olması Parkinson xəstəliyinə səbəb ola biləcəyi müəyyən bir fərziyyəsidir, lakin LRRK2 mutasiyalarının bu prosesi təsir edib-etmədiyi hələ məlum deyil. Burada biz patogenik Roc-COR domen mutasiyalarını (R1441C, Y1699C) ehtiva edən LRRK2-nin deasetılı mikrotubullar ilə təkrar-təkrar birləşdiyini və ilkin neyronlarda və Drosophilada aksonal nəqliyyatı inhibə etdiyini aşkar etdik, bu səbəbdən lokomotor qüsurlara səbəb olur. İn vitro şəraitdə, deasetilaz inhibitorları və ya tubulin asetilaz αTAT1 istifadə edərək mikrotubul asetilasiyasını artırmaq mutasiya olunmuş LRRK2-nin mikrotubullarla birləşməsinin qarşısını alır və deasetilaz inhibitoru trichostatin A (TSA) aksonal nəqliyyatı bərpa edir. In vivo şəraitində HDAC6 və Sirt2 deasetilazların söndürülməsi və ya TSA tətbiqi həm aksonal nəqliyyatı, həm də lokomotor davranışı bərpa edir. Beləliklə, bu tədqiqat patogenik bir mexanizmi və Parkinson xəstəliyi üçün potensial müdaxilə metodunu ortaya qoyur. |
9650982 | Yeni genetik faktorları müəyyən etmək üçün biz şərqi asiyalılar arasında geniş miqyaslı bir assosiasiya tədqiqatı apardıq. 2098 xəstə və 5749 nəzarət iştirakçısının genom-ölçülü məlumatlarını təhlil edərək, müstəqil bir nümunə dəstində, o cümlədən 5358 xəstə və 5922 nəzarət iştirakçısı daxil olmaqla, təsdiq üçün 64 ümidverici SNP seçdik. Bütün şərqi asiyalı nümunələrin birləşdirilmiş təhlilində assosiasiya P dəyərləri 8.58 × 10^(-7) -dən 3.77 × 10^(-10) qədər olan dörd SNP müəyyən etdik. Bu dörd SNP-nin üçü avropalı mənşəli 26060 nəfərdə aparılan bir tədqiqatda təsdiqləndi və həm şərqi asiyalı, həm də avropa mənşəli əhali qruplarının məlumatlarının meta-analizindən alınmış birləşdirilmiş P dəyərləri rs647161 (5q31.1) üçün 1.22 × 10^(-10), rs2423279 (20p12.3) üçün 6.64 × 10^(-9) və rs10774214 (12p13.32, CCND2 geninə yaxın) üçün 3.06 × 10^(-8) oldu. Bu tədqiqat üç yeni CRC həssaslıq lokusu müəyyən etdi və CRC-nin genetikası və biologiyası haqqında əlavə məlumatlar təqdim edir. |
9669099 | Hüceyrə çoxalması və sağqalmasında iştirak edən hədəf genlərinin yaxınlığında və ya daxilində bağlanma p53 tumor supressor geninə onların transkripsiyasını və hüceyrə dövrü prosesini tənzimləməyə imkan verir. Genom miqyasında xromatin bağlanma profillərini istifadə edərək, p53-in heç bir məlum hədəf genindən uzaqda yerləşən bölgələrə də bağlandığını təsvir edirik. Maraqlıdır ki, bu bölgələrin bir çoxu qorunmuş p53 bağlanma yerlərinə və məlum olan bütün enhancer bölgəsi xüsusiyyətlərinə malikdir. Bu p53-bağlanmış enhancer bölgələrinin (p53BER) həqiqətən enhancer fəaliyyəti olduğunu və uzun məsafəli p53-asılı transkripsiya tənzimləməsini təmin etmək üçün çoxsaylı qonşu genlərlə intraxromosomal olaraq əlaqə qurduğunu göstəririk. Bundan əlavə, p53BER-lər p53-asılı şəkildə əlaqəli hədəf genlərin səmərəli transkripsiya artırılmasına və p53-asılı hüceyrə dövrü durdurulmasına tələb olunan enhancer RNA-lar (eRNA) istehsal edir. Beləliklə, nəticələrimiz p53-a transkripsiya artırma fəaliyyətini bir genomik bağlanma nöqtəsindən bir çox geni tənzimləmə qabiliyyətini verməkdədir. Ayrıca, p53BER-lərdən eRNA istehsalı p53-un səmərəli transkripsiya artırılması üçün tələb olunur. |
9745001 | MƏQSƏD Yodiyanın uzun müddətli təsirini qeyri-toksik çoxnodüllü zoblu xəstələrdə tiroid funksiyası və ölçüsünə təsirini araşdırmaq. DİZAYN Radioaktiv yodiya müalicəsi üçün seçilmiş və nəzərdə tutulmuş doza olan 3.7 MBq/q tiroid toxumasına görə azı 12 ay (mediana 48 ay) izlənilən ardıcıl çoxnodüllü qeyri-toksik zoblu xəstələr. XƏSTƏLƏR Digər 69 xəstə böyüyən çoxnodüllü qeyri-toksik zob nəticəsində yerli sıxışdırma simptomları və ya kosmetik narahatlıqlar yaşayan xəstələr idi. Müalicə yüksək əməliyyat riski, əvvəllər tiroidoktomiya və ya əməliyyatdan imtina səbəbindən seçilmişdir. ƏSAS NƏTICƏ ÖLÇÜMLƏRİ Müalicə öncəsi və 1, 2, 3, 6, 12 ay sonra və sonra hər il standart tiroid funksiyası dəyişənləri və ultrasəs ilə müəyyən edilmiş tiroid həcmi. NƏTİCƏLƏR 56 xəstə bir doza ilə, 12 xəstə iki doza ilə və biri dörd doza ilə müalicə olundu. Bir doza ilə müalicə olunan və euthyroid olaraq qalan 45 xəstədə mediana tiroid həcmi izlənilmə zamanı ölçülən 39 xəstədə 73 (interkvartil diapazon 50-106) ml-dən 29 (23-48) ml-ə qədər azaldı. Median azalma 40 (22-48) ml (60% azalma, p < 0.0001) olmuş, bunun yarısı üç ay içində baş vermişdir. İki doza ilə müalicə olunan xəstələrdə və hipotiroidizm və hipertireoidizm inkişaf edən xəstələrdə də əhəmiyyətli bir tiroid həcmi azalma müşahidə olunmuşdur. On bir xəstədə hipotiroidizm inkişaf etmişdir (beş il üçün yığılmış risk 22%, 95% etimad intervalı 4.8% - 38.4%). Əsas effektlər az idi: üç hipertireoidizm və iki radiasiya tiroiditi halı. Bir xəstə nəticədən narazı idi; o, altı ay sonra əməliyyata yönəldildi. NƏTİCƏLƏR Tiroid həcminin əhəmiyyətli dərəcədə azalması və az hipotiroidizm və az yan təsirlə müşayiət olunan radioaktiv yodiya istifadəsi seçilmiş qeyri-toksik çoxnodüllü zob hallarında əməliyyata cazibəli alternativ edir. |
9764256 | ARAŞDIRMA MƏQSƏDİ İnsan papilloma virusunun (HPV) testi sitologiyadan daha həssas olmasına baxmayaraq, iki dəfə 5 il aralıda HPV-nin DNT skrininqi yolu ilə aşkarlanması qiymətləndirilməmişdir. Bu araşdırmanın məqsədi birinci müayinədə HPV DNT testinin ikinci skrininq zamanı serviks intraepitelial neoplaziyası (CIN) 3-cü dərəcəsi və ya daha pis, CIN 2-ci dərəcəsi və ya daha pis, həmçinin servikal xərçəngin aşkarlanma ehtimalını azaldıb-azaltmadığını qiymətləndirmək idi. METODLAR Bu randomizə olunmuş təcrübədə, 29-56 yaşlı qadınlar Hollandiya servikal skrininq proqramında iştirak etmək üçün təsadüfi olaraq HPV DNT (GP5+/6+-PCR metodu) və sitologiya müştərək testi və ya təkcə sitologiya testinə təyin edilmişdir, yanvar 1999-dan sentyabr 2002-yə qədər. Randomizasiya (1:1 nisbəti ilə) servikal nümunə götürüldükdən sonra kompüter tərəfindən yaradılmış təsadüfi nömrələrlə həyata keçirilmişdir. 5 il sonra ikinci skrininq zamanı hər iki qrupda HPV DNT və sitologiya müştərək testi həyata keçirilib; tədqiqatçılar xəstənin təyin olunduğu qrupa maskalanmışdır. Birincil son nöqtə CIN 3-cü dərəcə və ya daha pis hallarının sayıdır. Təhlil müayinəyə niyyətə əsaslanmışdır. Təcrübə artıq başa çatıb və qeydiyyatda olan nömrə ISRCTN20781131-dir. NƏTİCƏLƏR 22,420 qadın müdaxilə qrupuna və 22,518 qadın nəzarət qrupuna təsadüfi olaraq təyin edilmişdir; birinci skrininqdə müvafiq olaraq 19,999 və 20,106 qadın analiz üçün uyğundur. İkinci skrininqdə müdaxilə qrupunda 19,579 qadın və nəzarət qrupunda 19,731 qadın iştirak etmişdir, müvafiq olaraq 16,750 və 16,743 iştirakçı qatılıb. İkinci turda, müdaxilə qrupunda CIN 3-cü dərəcə və ya daha pis hallar nəzarət qrupuna nisbətən daha az idi (müdaxilə qrupunda 88/19,579 vs nəzarət qrupunda 122/19,731; nisbi risk 0,73, 95% CI 0,55-0,96; p=0,023). Servikal xərçəng də müdaxilə qrupunda nəzarət qrupundan daha az idi (müdaxilə qrupunda 4/19,579 vs nəzarət qrupunda 14/19,731; 0,29, 0,10-0,87; p=0,031). Birinci turda, qruplar arasında CIN 3-cü dərəcə və ya daha pis hallarının aşkarlanması əhəmiyyətli fərqlilik göstərmirdi (müdaxilə qrupunda 171/19,999 vs nəzarət qrupunda 150/20,106; 1·15, 0·92-1·43; p=0,239), lakin normal sitologiyalı qadınlarda əhəmiyyətli dərəcədə daha çox yayılmışdır (müdaxilə qrupunda 34/19,286 vs nəzarət qrupunda 12/19,373; 2,85, 1,47-5,49; p=0,001). Əlavə olaraq, müdaxilə qrupunda CIN 2-ci dərəcə və ya daha pis hallar nəzarət qrupundan daha çox aşkarlanmışdır (müdaxilə qrupunda 267/19,999 vs nəzarət qrupunda 215/20,106; 1·25, 1·05-1·50; p=0,015). ikinci skrininqdə, HPV16-müsbət CIN 3-cü dərəcə və ya daha pis hallar müdaxilə qrupunda nəzarət qrupundan daha az aşkar edilmişdir (müdaxilə qrupunda 17/9,481 vs nəzarət qrupunda 35/9,354; 0,48, 0,27-0,85; p=0,012); non-HPV16-müsbət CIN 3-cü dərəcə və ya daha pis hallar qruplar arasında fərqlənməmişdir (müdaxilə qrupunda 25/9,481 vs nəzarət qrupunda 25/9,354; 0,99, 0,57-1,72; p=1,00). Kümülatif olaraq, CIN 3-cü dərəcə və ya daha pis və CIN 2-ci dərəcə və ya daha pis hallar qrup arasında əhəmiyyətli dərəcədə fərqlilik göstərməmişdir, nə bütün qrup üçün (CIN 3-cü dərəcə və ya daha pis: müdaxilə qrupunda 259/19,999 vs nəzarət qrupunda 272/20,106; 0,96, 0,81-1,14, p=0,631; CIN 2-ci dərəcə və ya daha pis: müdaxilə qrupunda 427/19,999 vs nəzarət qrupunda 399/20,106; 1,08, 0,94-1,24; p=0,292), nə də ilk dəfə dəvət olunan qadın alt qrupları üçün (CIN 3-cü dərəcə və ya daha pis 29–33 yaşlı qadınlarda: 102/3,139 vs 105/3,128; 0,97, 0,74-1,27; CIN 2-ci dərəcə və ya daha pis 29–33 yaşlı qadınlarda: 153/3,139 vs 151/3,128; 1,01, 0,81-1,26; 34-56 yaşlı qadınlarda CIN 3-cü dərəcə və ya daha pis: müvafiq olaraq 157/16,860 vs 167/16,978; 0,95, 0,76-1,18; 34-56 yaşlı qadınlarda CIN 2-ci dərəcə və ya daha pis: 274/16,860 vs 248/16,978; 1,11, 0,94-1,32). TƏFSİR HPV DNT testinin servikal skrininqdə tətbiqi klinik cəhətdən əhəmiyyətli olan CIN 2-ci dərəcə və ya daha pis halların erkən aşkarlanmasına gətirib çıxarır ki, bu da düzgün müalicə olunduqda CIN 3-cü dərəcə və ya daha pislərlə əlaqədar hallardan və servikal xərçəngdən qorunmanı artırır. HPV16 səbəb olduğu yüksək dərəcəli servikal lezyonların erkən aşkarlanması bu üstünlüyün əsasını təşkil edirdi. Nəticələrimiz 29 yaşdan yuxarı bütün qadınlarda HPV DNT testinin istifadəsinə dəstək verir. MALİYYƏ DƏSTƏYİ Zorg Onderzoek Nederland (Hollandiya Sağlamlıq Araşdırmaları və İnkişaf Təşkilatı). |
9767444 | Yumurtalıq xərçəngi bütün ginekoloji xərçənglər arasında ən ölümcül olanıdır və yeni terapiyaların hazırlanmasına təcili ehtiyac var. Epiteliya yumurtalıq xərçəngi (EYX) immunosupressiv mikro mühit ilə səciyyələnir və yumurtalıq xərçənglərinin immunoterapiyalara cavabı indiyədək zəif olub. Biz indi siçan modelində klinik cəhətdən uyğun dozada olan DNA metiltransferaza və histon deasetilaza inhibitorlarının (DNMTi və HDACi müvafiq olaraq) tip I IFN siqnalizasiyası vasitəsilə immunosupressiv mikro mühiti azaltdığını və immun checkpoint terapiyasına cavabı yaxşılaşdırdığını aşkar etdik. Bu məlumatlar göstərir ki, DNMTi 5-azasitidinin (AZA) in vivo antitümor reaksiya göstərməsi üçün tip I IFN cavabı tələb olunur. Tip I IFN siqnalizasiyası vasitəsilə, AZA şiş mikro mühitində CD45+ immun hüceyrələrin sayını və aktiv CD8+ T və təbii qatillər (NK) hüceyrələrinin faizini artırır, eyni zamanda şiş yükünü azaldır və yaşamağı uzadır. AZA həmçinin şiş və immun hüceyrələrdə virus müdafiə gen ifadəsini artırır və şiş mikro mühitində maqrofajların və miyeloid tərkibli supressiv hüceyrələrin faizini azaldır. HDACi-nin AZA-ya əlavə edilməsi, xüsusi olaraq T və NK hüceyrə aktivləşməsini artıraraq və maqrofajları AZA müalicəsi ilə tək müqayisədə azaldaraq, immun mikro mühitin modulyasiyasını gücləndirir, siçanların yaşama müddətini daha da artırır. Nəhayət, DNMTi/HDACi və immun checkpoint inhibitoru α-PD-1-in üçlü birləşməsi ən yaxşı antitümor təsiri və ən uzun ümumi sağ qalma müddətini təmin edir və gələcəkdə yumurtalıq xərçəngi üzrə klinik sınaqlar üçün cəlbedici namizəd ola bilər. |
9889151 | FACT, Spt16 və Pob3 heterodimeri, vacib histon köməkçisidir. Biz göstəririk ki, FACT funksiyasının mərkəzində olan H2A-H2B bağlayıcısı hər bir subunitin C termini yaxınlığındakı qısa turşu bölgələrində yerləşir. Bu bölgələr boyunca olan mutasiyalar bağlanmaya təsir edir və yumşaqdan ölümcülə qədər olan fenotiplərə səbəb olur, ən böyük fərdi töhfələr gözlənilmədən hər bir domen daxilindəki aromatik qalıq və yaxın karboksilat qalıq tərəfindən gəlir. Spt16 və Pob3 H2A-H2B üzərində üst-üstə düşən sahələrə bağlanır və Spt16-Pob3 heterodimerləri iki H2A-H2B dimerlərinə eyni zamanda bağlanır, bu durum bir nukleosomun komponentlərinin stoikiyometrisinə bənzərdir. Spt16:H2A-H2B kristal strukturu biokimyəvi və genetik məlumatları izah edir, Pob3 bağlanması üçün bir model təqdim edir və FACT yenidən təşkilinin mexanizmini biokimyəvi təsdiq edərək işıqlandırır. Üstəlik, ANP32E və Swr1-in H2A.Z-H2B ilə bağlanmasının gözlənilməz oxşarlığı müxtəlif H2A-H2B köməkçilərinin histon bağlanmasının ümumi mexanizmlərindən istifadə etdiyini və nukleosom funksiyalarını tənzimlədiyini göstərir. |
9955779 | DNT-metyllasiyanı aradan qaldıran agentlərin (DNT-metiltransferazanın inhibitorları [DNMTilər]) histon deasetilaza inhibitorları (HDACilər) ilə birləşdirilməsi xərçəng immunoterapiyasının təkmilləşdirilməsi üçün ümid vəd edir. Bu məqalədə, HDACilərin farmakoloji və izoform spesifikliyi DNMTiyə əlavə edilməsinin istiqamətləndirilməsi üçün araşdırılır, beləliklə, qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (NSCLC) üçün güclü antitümör təsir göstərən yeni, aşağı dozalı, ardıcıl bir rejim hazırlanır. İn-vitro NSCLC hüceyrə xətlərində istifadə edilərək, qismən ikiqat saplı RNA (dsRNA) induksiyası vasitəsilə idarə olunan antigen təqdimat mexanizmasının yuxarı tənzimləməsi ilə birlikdə interferon α/β əsaslı transkripsiya proqramı izah edilir. Bu, MYC siqnalizasiyasının basdırılması və T hüceyrə kemotaksiksiyanı CCL5-in artması ilə müşayiət olunur. Bu kombinasiyalı müalicə sxeminin NSCLC siçan modellərində istifadəsi tumarın immun qaçışını geri çevirir və T hüceyrələri tükənmə durumunu yaddaş və effektor T hüceyrə fenotiplərinə doğru tənzimləyir. Gələcək klinik sınaq üçün NSCLC-nin immun nəzarət nöqtəsi terapiyasının təkmilləşdirilməsinin araşdırılmasında əsas korrelyativ elm metrikləri müəyyən edilir. |
9988425 | Pluripotent siçan embrionik kök (ES) hüceyrələri sadə monokulturada simmetrik bölünmələr ilə çoxalır. Lakin, in vivo şəraitdə kök hüceyrələrin xüsusi mikromühitə bağlı olduğu və əsasən asimmetrik bölünmələr yaşadığı düşünülür. Saf toxuma kök hüceyrələrinin ekzo vivo genişlənməsi əldə edilməmişdir. Neyral ilkin hüceyrələr, neyrosfer adlanan üzən klastrlarda diferensiallaşmış nəsillərlə birgə yayılır. Neyrosferlərdə kök hüceyrələrin payı azdır və onlar birbaşa müşahidə edilə və ya tədqiq oluna bilməz. Burada mürəkkəb neyrosfer mühitinin kök hüceyrə saxlanması üçün vacib olmadığını və fibroblast böyümə faktoru 2 (FGF-2) və epidermal böyümə faktoru (EGF) birləşməsinin saf neyral kök (NS) hüceyrələrinin simmetrik bölünmələr vasitəsilə əldə edilməsi və davamlı genişlənməsi üçün kifayət olduğunu göstəririk. NS hüceyrələri ilk dəfə siçan ES hüceyrələrindən əldə edildi. Neyral çizgi induksiyası əsas kültür mühitində böyümə faktoru əlavə edilməsindən sonra baş verdi. Yalnız EGF və FGF-2 varlığında, əldə edilən NS hüceyrələri davamlı proliferasiya edir, diploid və klonogendir. Uzun müddətli genişlənmədən sonra, onlar in vitro şəraitdə və yaşlı beynə transplantasiya edildikdə neyronlara və astrositlərə effektiv şəkildə diferensiallaşma qabiliyyətini saxlayır. Tək NS hüceyrələrindən yaranan koloniyalar böyümə faktoru geri çəkildikdə neyronlar istehsal edir. NS hüceyrələri morfoloji, hüceyrə bioloji və molekulyar xüsusiyyətləri etibarlı olaraq radial qliyaları, neyronların və qliyaların inkişaf öncüllərini ifadə edir. Bu profilə uygun olaraq, fetal siçan beynindən asanlıqla adherent NS hüceyrə xətləri yaradıla bilir. İnsan ES hüceyrələrindən və insan fetal beynindən də oxşar NS hüceyrələr alınır. Xarici faktorlar olan EGF və FGF-2 NS hüceyrələrinin saf simmetrik özünü yeniləyən bölünmələrini davam etdirmək üçün yetərlidir. Nəticə olaraq əldə edilən kültürlər, müşayiət edən diferensiasiyasız toxumaya xüsusi kök hüceyrələrinin ilk məlum nümünəsidir. Bu homojen kültürlər, toxumaya xas olan kök hüceyrəni təyin edən molekulyar mexanizmlərin dəqiq ayrılmasını və pluripotent ES hüceyrələrlə birbaşa müqayisəni mümkün edəcək. |
10009203 | Sinir sistemi inkişaf etdikcə, fərqlənən neyronlar arasında formalaşan əlaqələrdə təbii bir dəyişkənlik mövcuddur. Bu dəyişkənliyə baxmayaraq, funksional və müstəsna dərəcədə dayanıqlı sinir dövrələri formalaşır. Neyronlar, daxil olan siqnallardakı dəyişkənliklə mübarizə aparmaq üçün elektrik xüsusiyyətlərində balanslaşdırıcı, homeostatik dəyişikliklər edirlər. Burada göstəririk ki, neyronlar həmçinin strukturlarına kompensator tənzimləmələr edirlər. Drosophila embrionunun gec mərhələsində ilk əlaqəsini alan və ilk dəfə elektrik fəaliyyətə başlayan mərkəzi neyronun (aCC) dendritlərinin inkişafını analiz etdik. Eyni zamanda, inkişaf edən postsinaptik arborun üzərində presinaptik sahələrin paylanmasını təhlil etdik. Presinaptik tərəfdaşların genetik manipulyasiyaları göstərir ki, postsinaptik dendritik arbor, sinaptik sahələrin fəaliyyəti və sıxlığında dəyişiklikləri kompensasiya etmək üçün böyüməsini tənzimləyir. Presinaptik neyrotransmitterin sintezini və ya indüksiyasını dayandırmaq daha böyük dendritik genişlənməyə səbəb olur. Əksinə, presinaptik sərbəst buraxılma sahələrinin sıxlığının artması, dendritik arborun genişliyini azaltmağa səbəb olur. Bu böyümə tənzimləmələri arboro lokal olaraq baş verir və presinaptik sahələrin yaxınlığında olan neyritlərin böyüməsini təşviq etmək və ya hamilə etmək nəticəsində baş verir. Protein kinaz A-nın postsinaptik fəaliyyət vəziyyətinin sinaptik fəaliyyətə cavab olaraq bu struktur tənzimləməsini idarə etdiyini göstərən sübutlar təqdim edirik. Bu tapıntılar, ən azından erkən əlaqəlilik mərhələlərində, dendritik arborun aldığı həcm və giriş paylanmasına uyğun olaraq ölçü və geometriyasını tənzimləyən bir homeostatik cihaz kimi davrandığını göstərir. Böyüyən arbor, münasib səviyyədə giriş təmin etmək üçün təbii olaraq baş verən sinaptik sıxlıq və fəaliyyət dəyişikliklərini təzmin edir. |
10071552 | FON Məlumat Yüksək gəlirli ölkələrdə piylənmə və 2-ci tip şəkərli diabeti azaltmaq üçün şəkərlə şirinləşdirilən içkilərin (ŞŞİ) vergiyə cəlb edilməsi təklif olunmuşdur. Biz, Hindistanda orta gəlirli ölkədə belə bir maliyyə strategiyasının potensial sağlamlıq təsirlərini qiymətləndirmək istədik, burada ŞŞİ istehlakı, vergilər artırıldıqdan sonra ŞŞİ ilə digər içkilər arasında əvəzləşmə nümunələri və əhalidə xroniki xəstəlik riski arasında geniş fərqlilik mövcuddur. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR 100,855 Hindistan ailəsini əhatə edən milli nümayəndə sorğusundan alınan istehlak və qiymət dəyişiklikləri məlumatlarından istifadə edərək, əvvəlcə ŞŞİ qiymətindəki dəyişikliklərin adambaşına düşən ŞŞİ istehlakını və digər içkilərlə əvəzləməni necə dəyişdiyini hesabladıq. Daha sonra, ŞŞİ satış meyllərini, bədən kütlə indeksi (BKI) və şəkərli diabet hadisələrinin yaş, cins, gəlir və şəhər/kənd yaşayışına görə təsnif edərək, kalori istehlakı, glikemik yük, artıq çəki/piylənmə yayılması və Hindistan subpopulyasiyasında, 20% ŞŞİ aksiz vergisi tətbiq edilən 2-ci tip şəkərli diabet hadisələrinin insidensiyasını əhatə edən təsdiqlənmiş mikrosimulyasiyaya daxil etdik. Əgər ŞŞİ istehlakı dünyəvi meyllərə uyğun olaraq xətti artmağa davam edərsə, 20%-lik ŞŞİ vergisinin müxtəlif Hindistan subpopulyasiyasında artı, çəki və piylənmə yayılmasını 3.0% (95% CI 1.6% - 5.9%) və 2-ci tip şəkərli diabet insidensiyasını 1.6% (95% CI 1.2% - 1.9%) azaltması gözlənilirdi. Bununla belə, sənaye marketinq modellərinə uyğun olaraq ŞŞİ istehlak meyllərinin sürətlənməsi vergiləndirmənin effektivliyini artıracaq və 2014-2023-cü illər arasında müvafiq olaraq artıq çəki/piylənmənin 4.2%-ni (95% CI 2.5% - 10.0%) və yeni şəkərli diabet insidensiyasının 2.5%-ni (95% CI 1.0% - 2.8%) önləyəcəkdi. Cari istehlak və BKI paylanmalarını nəzərə alaraq, nəticələrimiz ən böyük nisbət təsirinin gənc kənd kişiləri arasında gözlənilməsini göstərir, şəhər əhalisinin ŞŞİ vergilərinin izolyasiya edilmiş fayda sahibləri olacağını əvvəlcədən fərz etdiyimiz hipotezi təkzib edir. Bu qiymətləndirmə yanaşmasının əsas məhdudiyyətləri əvvəlki illərdən olan istehlakçı xərcləmə davranışının qiymət elastikliklərində tutulub gələcək istehlakçılar arasındakı davranışları əks etdirəcəyi və bizim hesablamalarımızı məlumat üçün istifadə olunan pəhriz çağırış məlumatlarında istehlakın aşağı bildirilə biləcəyi ehtimalıdır. NƏTİCƏ Yüksək vergi dərəcəsi ilə davam edən ŞŞİ vergiləndirməsi Hindistanda həm şəhər, həm də kənd subpopulyasiyasında artan piylənmə və 2-ci tip şəkərli diabeti azaltmağa kömək edə bilər. |
10072941 | Epidemioloji tədqiqatlar göstərir ki, azalmış qan təzyiqi və qan təzyiqinin aylar və ya illər ərzində azalması dializ xəstələrində ölüm hallarının artması ilə əlaqələndirilir. Əksinə, randomizə olunmuş, nəzarətli tədqiqatlar antihipertenziv terapiyanın faydalarını təyin etmək üçün kifayət qədər gücə malik deyillər. Uzunmüddətli dializdə iştirak edən və antihipertenziv dərman terapiyası alan xəstələr bu meta-analizin mövzusu oldu. Qiymətləndirilən nəticələr müalicə edilmiş qrupda nəzarət qrupuna nisbətən ürək-damar hadisələri və hər səbəbdən ölüm halları üzrə təhlükə nisbətidir. 5 tədqiqatda müəyyən etdiyimiz 1202 xəstə arasında, nəzarət və ya plasebo qrupu ilə müqayisədə antihipertenziv terapiyanın ümumi faydası sabit təsirlər modeli istifadə edilərək ürək-damar hadisələri üçün birləşdirilmiş təhlükə nisbəti 0.69 (95% ET: 0.56-dan 0.84-ə) və təsadüfi təsirlər modeli istifadə edilərək 0.62 (95% ET: 0.45-dən 0.86-ya) idi. Həssaslıq analizində, hipertenziv qrupun birləşdirilmiş təhlükə nisbəti 0.49 (95% ET: 0.35-dən 0.67-yə) olduğu qənaətinə gəldik, lakin normotensivlər də araşdırmaya daxil edildikdə daha az ürək-damar qoruması müşahidə edildi (birləşdirilmiş təhlükə nisbəti 0.86 [95% ET: 0.67-dən 1.12-yə]). Hipertenziv və "normotensivin daxil edildiyi" qruplar arasında heterogenlik testi əhəmiyyətli oldu (P<0.006). Ölüm və ürək-damar hadisələri üçün risk nisbətləri üçün də oxşar nəticələr müşahidə edildi. Egger testinə və huni qrafikinə əsasən nəşr qərəzi sübut edildi. Randomizə olunmuş tədqiqatlar hemodializ xəstələrində antihipertenziv terapiyanın faydasını təklif etdi. Bu müşahidələri təsdiqləmək üçün xüsusilə hipertenziv olanlar arasında kifayət qədər gücə malik randomizə olunmuş tədqiqatlara ehtiyac vardır. |
10165258 | Hematopoietik kök hüceyrələrin (HSC) sakitliyini qorumaq qan hüceyrələrinin ömür boyu yaranması üçün mühüm xüsusiyyətdir. Yüksək dərəcədə zəngin olan uzunmüddətli bərpa olunan HSC (LT-HSC) hovuzunda (Lin(-)Sca1(+)c-Kit(hi)CD150(+)CD48(-)) hüceyrələrin təxminən 75 faizini sakit vəziyyətdədir, yalnız az bir hissəsi dövriyyədədir. Transkripsiya faktoru GATA-3 timusda T hüceyrələrinin müxtəlif mərhələlərində inkişafı və periferik orqanlarda Th2 diferensiasiyası üçün həyati əhəmiyyət kəsb edir. HSC-lərdə GATA-3-ün ifadə olunduğu yaxşı sənədləşdirilmiş olsa da, timusdan əvvəlki hər hansı sələf hüceyrədə GATA-3 rolunun olduğu müəyyən edilməmişdir. Hazırkı tədqiqatda biz göstəririk ki, Gata3-null mutant siçanlarda daha az LT-HSC yaranır və Gata3-null LT-HSC-lərin daha az hissəsi dövriyyədədir. Bundan əlavə, Gata3 mutant hematopoetik sələf hüceyrələri 5-fluorourasil tərəfindən induksiya edilən miyelosupressiyadan sonra artan dövriyyə vəziyyətinə daxil ola bilmir. Beləliklə, GATA-3 normal sayda LT-HSC-lərin saxlanması və onların hüceyrə dövranına daxil olması üçün tələb olunur. |
10284593 | Klinik müşahidə və ex vivo tədqiqatlar atrial fibrilasiya ilə iltihab arasında güclü bir əlaqə qurmuşdur. Lakin, iltihabın atrial fibrilasiyanın səbəbi və ya nəticəsi olub-olmaması və hansı spesifik iltihab mediatorlarının atriyanın fibrilasiyaya həssaslığını artırması hələ də qeyri-müəyyəndir. Burada, neytrofillər tərəfindən bol miqdarda ifadə olunan bir heme fermenti olan mieloperoksidazanın (MPO) atrial fibrilasiyanın patofiziologiyasında mexaniki iştirakına dair eksperimental və klinik sübutlar təqdim edirik. Leykosit aktivliyini təşviq etmək üçün angiotensin II (AngII) ilə əvvəlcədən müalicə olunan MPO çatışmazlığı olan siçanlar, yabanı tip siçanlarla müqayisədə MPO məhsulu olan 3-xlorotirozinin atrial toxuma bolluğu, matriks metalloproteinazaların aktivliyi və atrial fibrozu az göstərdi. Sağ atrial elektrofizioloji stimulasiyadan sonra, MPO çatışmazlığı olan siçanlar atrial fibrilasiyadan qorunmuşdular ki, bu da MPO bərpa edildikdə tərsinə çevrildi. Atrial fibrilasiyası olan insanlarda MPO-nun plazma konsentrasiyaları və sağ atrial toxumada MPO yükü atrial fibrilasiyadan məhrum olan şəxslərlə müqayisədə daha yüksək idi. Atriyada MPO, 3-xlorotirozinin əhəmiyyətli dərəcədə artmış formalaşması ilə birgə yerdəyişir. Məlumatlarımız göstərir ki, MPO, atriumun struktur yenidən formalaşması üçün vacib bir şərtdir və bu da atrial fibrilasiyaya həssaslığı artırır. |
10300888 | Heyvanların, ev heyvanlarının və kənd təsərrüfatı bitkilərinin evcilləşdirilməsi yaxşı sənədləşdirilsə də, qidaların istehsalı ilə əlaqəli mikrobların mövcud insan seçiminə məruz qalıb-kalmadığı və müxtəlif sənaye ştammlarının haradan gəldiyi hələ də qeyri-müəyyəndir. Burada biz 157 sənaye Saccharomyces cerevisiae mayasının genomlarını və fenomlarını təqdim edirik. Analizlərimiz göstərir ki, bugünkü sənaye mayaları genetik və fenotip olaraq vəhşi növlərdən ayrılmış və yalnız bir neçə əcdaddan mürəkkəb evcilləşdirmə nümunələri və yerli fərqliliklər vasitəsilə meydana gəlmiş beş alt soy xəttinə bölünə bilər. Geniş miqyaslı fenotipləmə və genom təhlili, stresə dözümlülük, şəkər istifadəsi və ləzzət istehsalı üçün güclü sənaye xas seçiminin mövcud olduğunu, cinsiyyət dövrü və təbiətdə sağ qalmaqla bağlı digər fenotiplərin isə, xüsusən də pivə mayalarında azaldığını göstərir. Birlikdə, bu nəticələr sənaye mayalarının mənşəyini, təkamül tarixini və fenotipik müxtəlifliyini aydınlaşdırır və üstün ştamların daha da seçimi üçün resurs təmin edir. |
10504681 | Bitkilər ətraf mühit dəyişikliklərinə uyğunlaşaraq böyümə və inkişaflarını nizamlayaraq böyük bir qabiliyyət inkişaf etdiriblər. Hormon və inkişaf siqnalları arasındakı qarşılıqlı əlaqə bu böyük plastikliyi yaratmaqda əsas mexanizmdir. Buna yaxşı bir nümunə, toxuma növü, inkişaf mərhələsi və ətraf mühit şəraitindən asılı olan etilen hormonuna cavabdır. Arabidopsis wei8 mutantını xarakterizə edərək, kiçik bir gen ailəsinin etilenə toxuma spesifik cavabları vasitə etdiyini tapdıq. Biokimyəvi tədqiqatlar göstərdi ki, WEI8 əsas, lakin genetik olaraq xarakterizə olunmamış indol-3-piruv turşusu (IPA) vasitəsi ilə auxin biosintetik yolunda uzun illər gözlənilən triptofan aminotransferaz, TAA1-ni kodlaşdırır. TAA1 və onun paraloglarının təhlili yerli auxin istehsalı, toxuma spesifik etilen təsirləri və orqan inkişafı arasında bir əlaqə aşkar etdi. Beləcə, auxin istehsalının IPA yolu, ətraf mühit və inkişaf siqnallarına cavab olaraq güclü auxin gradientlərinin yaranmasında əsas rol oynayır. |
10534299 | AgRP neyronlarının fəaliyyəti yeməyi və çəki artımını artırır, halbuki yaxınlıqdakı POMC neyronlarının fəaliyyəti əks təsir göstərir. Lakin, bu neyronları nəzarətdə saxlamaq üçün eksitator glutamatergik girişin rolu naməlumdur. Bu sualı cavablandırmaq üçün biz NMDA reseptorları (NMDARs) olmayan AgRP və ya POMC neyronlarına malik siçanlar yaratdıq. AgRP neyronlarından NMDAR-ların silinməsi çəki, bədən piyini və qida qəbulunu əhəmiyyətli dərəcədə azaltdı, halbuki POMC neyronlarından silinməsi heç bir təsir göstərmədi. c-Fos, Agrp və Npy mRNA ifadəsi, AMPA reseptoru vasitəli EPSC-lər, depolarizasiya və atəş dərəcələri ilə qiymətləndirilən aclıqla AgRP neyronlarının aktivləşdirilməsi NMDAR-lara ehtiyac duyurdu. Bundan əlavə, AgRP neyronlarının dendritik xətlərə malik olması və aclığın yaratdığı artan glutamatergik girişin xətlərdə artımla müşaiyət olunması synaptogenezis və spinogenezis yarandığını işarə edir. Beləliklə, glutamatergik sinaptik ötürülmə və onun NMDAR-lar tərəfindən modulyasiyası AgRP neyronlarının nəzarətində və aclığa hüceyrəvi və davranışsal cavabı təyin etmədə əsas rollar oynayır. |
10536636 | Korluq və zəif görmə cənubi Sudanda geniş yayılmış hesab olunur. Bununla belə, miqyası və coğrafi paylanması əksəriyyətlə məlum deyil. Biz cənubi Sudan, Mankien payamında (rayonu) korluq və zəif görmə yayılmasını qiymətləndirmək, korluq və zəif görmənin əsas səbəblərini müəyyənləşdirmək və korluğun qarşısının alınması proqramları üçün hədəfləri qiymətləndirməyi məqsəd qoyduq. |
10546779 | Somatik hüceyrə nüvəsinin köçürülməsi (SCNT) texnologiyası son vaxtlarda genetik tərkibi oxşar olan heyvanlar yaratmaq üçün istifadə olunub. Bu araşdırmada, klonlanmış insan blastosistindən çox potensial embrion kök (ES) hüceyrə xəttinin (SCNT-hES-1) əldə edilməsini bildiririk. SCNT-hES-1 hüceyrələri tipik ES hüceyrə morfologiyasında və hüceyrə səthi markerlərində idi və in vitro şəraitdə embriyoid cisimciklərə diferensiasiya etmək və ciddi birləşmiş immun çatışmazlıqlı siçanlarda in vivo vəziyyətdə hüceyrə törəmələri olan teratomalar yaratmaq qabiliyyətinə sahib idilər. 70-dən çox pasaj boyunca davamlı proliferasiyadan sonra, SCNT-hES-1 hüceyrələri normal karyotipləri qorudular və somatik nüvə donor hüceyrələri ilə genetik olaraq eyni idilər. Hüceyrələrin partenogenetik mənşəyə malik olması ehtimalını tamamilə istisna edə bilməsək də, imprinting analizləri əldə edilən insan ES hüceyrələrinin SCNT mənşəyini dəstəkləyir. |
10582939 | KONTEKST Anticisim əsaslı induksiya terapiyası və kalsineurin inhibitorları (CNI-lər) böyrək alıcılarında kəskin rəddetmə hallarını azaldır; lakin, fürsətçi infeksiyalar və toksik CNI təsirləri hələ də çətinlik yaradır. Məruzələrə görə, mezenkimal kök hüceyrələri (MSC-lər) qraft-a qarşı ev sahibi xəstəliyini uğurla müalicə etmişdir. MƏQSƏD ABO-uyğun, kross-match mənfi, canlı-doğma donorundan böyrək transplantasiyası keçirmiş son mərhələ böyrək xəstəliyi olan xəstələr üçün anticisim induksiyasının əvəzi olaraq autolog MSC-ləri qiymətləndirmək. DİZAYN, TƏŞKİLAT, VƏ XƏSTƏLƏR Bu tək mərkəzli, perspektivli, açıq-etiketli, randomizə olunmuş tədqiqata 2008-ci ilin fevralından 2009-cu ilin mayına qədər 159 xəstə daxil edilmişdir, bu tarixdə nəsil tamamlandı. MÜDAXİLƏ Xəstələr böyrək reprofuziyası zamanı və iki həftə sonra ilikdən çıxarılan autolog MSC (1-2 x 10(6)/kg) ilə inokulyasiya olunmuşdu. Standart dozada CNI alan 53 xəstə (standartın 80%), aşağı dozada CNI alan 52 xəstə və kontrol qrupunda anti-IL-2 reseptor antikoru və standart-doza CNI alan 51 xəstə vardı. ƏSAS NƏTİCƏLƏR Primer ölçü 1-illik kəskin rəddetmə incidansı və böyrək funksiyası (təxmin edilən glomerul filtrasiya dərəcəsi [eGFR]); sekunder ölçü isə xəstə və greft sağ qalması və advers hadisələr incidansı idi. NƏTİCƏLƏR 13-30 ay arasında xəstə və greft sağ qalmağı bütün qruplarda bənzər idi. 6 aydan sonra, autolog MSC və standart-doza CNI qrupu (4/53 xəstə, 7.5% [95% CI, 0.4%-14.7%; P = .04]) və aşağı doza qrupu (4/52 xəstə, 7.7% [95% CI, 0.5%-14.9%; P = .046]) ilə müqayisədə kontrol qrupunda (11/51 xəstə, 21.6% [95% CI, 10.5%-32.6%]) biopsiya ilə təsdiqlənmiş kəskin rəddetmə oldu. Heç bir xəstə autolog MSC qrupunda qlükortikoidə rezistent rəddetmə yaşamadı, amma kontrol qrupunda 4 xəstə (7.8% [95% CI, 0.6%-15.1%; ümumi P=.02]) yaşadı. Böyrək funksiyası hər iki MSC qrupunda əməliyyatdan sonra ilk ay ərzində daha tez bərpa olundu və eGFR səviyyələri artdı, kontrol qrupu ilə müqayisədə. Standart doza CNI alan xəstələrdə orta fərq 6.2 mL/dəq hər 1.73 m(2) (95% CI, 0.4-11.9; P=.04), aşağı doza CNI qrupu isə 10.0 mL/dəq hər 1.73 m(2) (95% CI, 3.8-16.2; P=.002) olaraq daha yüksək idi. Həmçinin, 1-illik izləmə müddətində, MSC-müalicə qruplarının birləşmiş analizi kontrol qrupu ilə müqayisədə fırsatçı infeksiyalara əhəmiyyətli dərəcədə azalmış risk göstərdi (risk nisbəti, 0.42; 95% CI, 0.20-0.85, P=.02). NƏTİCƏ Böyrək transplantasiyası keçirmiş xəstələr arasında, autolog MSC-lərin anti-IL-2 reseptor antikoru induksiya terapiyası ilə müqayisədə istifadə olunması kəskin rəddetmə incidansının aşağı olması, fırsatçı infeksiyalara azalmış risk və 1 ildə daha yaxşı təxmin edilən böyrək funksiyası ilə nəticələndi. TƏCRÜBƏ KAYDI clinicaltrials.gov Tanıtım Nömrəsi: NCT00658073 |
10608822 | Bir çox növdə toxuma və ya orqanizm səviyyəsində hüceyrə bölünməsinin gündəlik sinxron ritmləri müşahidə edilir və bu, sirkadiyen saat və hüceyrə dövrü osilatorlarının bir-biri ilə əlaqəli olduğunu göstərir. Məməlilər üçün, məlum mexaniki qarşılıqlı təsirlərə baxmayaraq, belə bir əlaqənin saat və hüceyrə dövrü irəliləyişinə təsiri və bunun bioloji əhəmiyyəti başa düşülmür. Xüsusən, tək hüceyrə səviyyəsində hüceyrə bölünməsinin vaxt cəhətdən təşkili necə bu gündəlik ritmi toxuma səviyyəsində yaradır, bilmirik. Burada, çoxspektral canli hüceyrələr təsvirlərini, hesablama metodlarını və riyazi modelləşdirməni çoxalan siçan fibroblastlarında bu sualı araşdırmaq üçün istifadə edirik. Göstəririk ki, sinxronizasiya edilməmiş hüceyrələrdə hüceyrə dövrü və sirkadiyen saat bir-birini 1:1 nisbətində güclü şəkildə faza kilidləyir, belə ki, genişlənən hüceyrə populyasiyasında iki osilator ortaq tezliklə sinxron şəkildə osillatır. Deksametazonun sinxronizasiyası əlavə saat vəziyyətlərini ortaya qoyur. Aşağı dövr faza kilidli vəziyyətin yanında deksamezon sinxronizasiyasından sonra hüceyrələrin keçdiyi əhəmiyyətli dərəcədə yüksək dövrlü saatı olan fərqli biraraya gələn vəziyyətlər vardır. Tək hüceyrə səviyyəsində saatla faza kilidləmə yolu ilə hüceyrə bölünməsinin vaxt cəhətdən əlaqələndirilməsi əhəmiyyətli nəticələrə malikdir, çünki pozulmuş sirkadiyen funksiyası getdikcə artan şəkildə bir çox xəstəliklərin, o cümlədən xərçəngin patogenezi ilə əlaqələndirilir. |
10648422 | HİV infeksiyası zamanı viral replikasiya və bağırsaqdan qana mikrobial translokasiya hiperimmun aktivliyə səbəb olur ki, bu da HİV infeksiyası zamanı CD4+ T hüceyrələrinin sayının azalmasına töhfə verir. Proqramlaşdırılmış ölüm-1 (PD-1) və interleykin-10 (IL-10) hər ikisi HİV infeksiyası zamanı yuxarı tənzimlənir. PD-1 və proqramlaşdırılmış ölüm ligandı-1 (PD-L1) arasındakı qarşılıqlı təsirlərin və IL-10 ilə IL-10 reseptoru (IL-10R) arasındakı qarşılıqlı təsirlərin bloklanması heyvan modellərində xroniki viral infeksiyaların təmizlənməsinə və T hüceyrə funksiyasının yaxşılaşmasına səbəb olur. Burada biz göstəririk ki, HİV ilə yoluxmuş şəxslərin plazmasında yüksək miqdarda mikrobial məhsullar və iltihab sitokinləri monositlərdə PD-1 ifadəsinin yuxarı tənzimlənməsinə gətirib çıxarır ki, bu da yüksək plazma IL-10 konsentrasiyası ilə əlaqələndirilir. Müxtəlif hüceyrə tiplərində ifadə olunan PD-L1 tərəfindən monositlərdə ifadə olunan PD-1-in prosesə daxil edilməsi IL-10 istehsalını induksiya edir və geri dönən CD4+ T hüceyrə disfunksiyasına səbəb olur. Biz PD-1-in yeni funksiyasını təsvir edirik ki, mikrobial məhsullar PD-L1 tərəfindən PD-1-in bağlanmasından sonra PD-1 səviyyələrini və monositlər tərəfindən IL-10 istehsalını yuxarı tənzimləməklə T hüceyrə genişlənməsini və funksiyasını inhibə edir. |
10697096 | ARXAPLAN Bu araşdırmanın məqsədi idman məşqi ilə donuzların koronar rezistent arteriyalarının vazodilator reaksiyalarının artdığı hipotezini yoxlamaq idi. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR Yucatan miniatür donuzları təsadüfi olaraq idman məşqli (ET) və sedentary (SED) nəzarət donuzları qruplarına bölündü. ET donuzları 16-20 həftə davam edən mərhələli yüyürüş bandı məşq proqramına yerləşdirildi və SED donuzları həmin müddət ərzində hərəkətsiz qaldılar. Çapları 64-157 mikron olan koronar rezistent arteriyalar endoteliyuma bağlı olmayan dilatorlar atriumium nitroprussid (1 x 10^-10-dan 1 x 10^-4 mol/L-ə) və adenozin (1 x 10^-10-dan 1 x 10^-5 mol/L-ə) və endoteliyuma bağlı agent olan bradikinin (1 x 10^-13-dən 3 x 10^-7 mol/L-ə) ilə olan rahatlama reaksiyalarının in vitro qiymətləndirilməsi üçün izolyasiya edildi. Adenozin və natrium nitroprussidə olan rahatlama reaksiyaları məşq nəticəsində dəyişmədi. ET donuzlarının koronar rezistent arteriyalarında bradikinə olan endoteliyuma bağlı rahatlama artdı (IC50: ET, 0.07 +/- 0.02 nmol/L; SED, 1.59 +/- 0.09 nmol/L). Bradikinlə induksiya olunan vazodilasiyanın ET-nin təsiri ilə prostanoidlər və ya azot oksid sintaza yolu ilə əlaqəli olub-olmadığını müəyyən etmək üçün bradikinin reaksiyaları həm ET, həm də SED donuzlarının koronar rezistent arteriyalarında indometasin və nitro-monometil L-arginin (L-NMMA) varlığında müayinə edildi. Həm indometasin, həm də L-NMMA hər iki qrupun damarlarında bradikininlə induksiya olunan rahatlamanı əhəmiyyətli dərəcədə inhibe etdi. Bradikinlə induksiya olunan rahatlama indometasindən sonra azalmış olsa da, ET qrupundakı damarların rahatlaması hələ də artmış qaldı. L-NMMA ET donuzlarından olan koronar rezistent arteriyalarda bradikininlə induksiya olunan rahatlamanın daha çox inhibe olunmasına səbəb oldu və məşq nəticəsində artan bradikinin reaksiyalarını aradan qaldırdı. NƏTİCƏLƏR Bu nəticələr məşqin bradikininlə induksiya olunan vazodilasiyanı L-arginin/nitroksid sintaza yolu ilə endoteliyumdan qaynaqlanan rahatlama faktoru/nitroksid istehsalının artması vasitəsilə artırdığını göstərir. |
10874408 | Spo11 zülalı tərəfindən əmələ gətirilən DNT-nin ikiqat zəncirli qırılmaları (DSB) meiotik rekombinasiyanı başladır. Əvvəlki DSB xəritələşdirmə araşdırmaları qırılma emalında qüsurlu olan rad50S və ya sae2Δ mutantlarını, Spo11-ə bağlı DSB-ləri yığmaq üçün istifadə edib və böyük (≥ 50 kb) "DSB-isti" bölgələri, oxşar ölçüdə "DSB-soyuq" bölgələrindən ayırdıqlarını bildiriblər. Əhəmiyyətli rekombinasiya bəzi DSB-soyuq bölgələrində baş verir, bu da rad50S və ya sae2Δ mutantlarında DSB modellərinin normal olmadığını göstərir. Buna görə də, işləmə qabiliyyətli, təmir qüsurlu dmc1Δ və dmc1Δ rad51Δ mutantlarında yığılan tək-zəncir DNT (ssDNA) ilə əlaqəli DSB-ləri qlobal miqyasda xəritələşdirmək üçün yeni bir üsul inkişaf etdirdik. DSB-lər məlum isti nöqtələrdə müşahidə edildi, amma həmçinin əvvəlki "DSB-soyuq" bölgələrində, o cümlədən sentromerlərə və telomerlərə yaxın nahiyələrdə də görüldü. Təxminən genomun 40%-i rad50S mutantlarında DSB-soyuq olsa da, dmc1Δ-dan alınan meiotik ssDNA-nın analizi göstərir ki, bu bölgələrin əksəriyyəti əhəmiyyətli DSB fəaliyyətinə malikdir. Dmc1Δ, rad50S və vəhşi tip hüceyrələrdə seçilmiş bölgələrdə DSB-lərin Southern blot analizləri bu tapıntıları təsdiqləyir. Beləliklə, DSB-lər əvvəllər düşünüldüyündən daha bərabər şəkildə paylanmışdır. dmc1, dmc1 rad51 və dmc1 spo11 mutant suşlarında Dmc1-nin cüt zəncir mübadiləsi fəaliyyəti olaraq genom miqyasında mühüm önəmə malik olduğunu və Spo11 tərəfindən yaradan zədələrin bütün meiotik rekombinasiyanı başladığını təsdiqləyir. |
10883736 | Kontekst Yağlı qaraciyərdən steatohepatitə və sirroza keçidi təmin edən mexanizmlər naməlumdur. Heyvan modellərində yağlı qaraciyərli obez siçanlar qaraciyər adenozin trifosfat (ATP) tükənməsi və nekroza qarşı həssasdırlar, bu da dəyişmiş qaraciyər enerji homeostazının iştirak edə biləcəyini göstərir. Məqsəd Yağlı qaraciyər xəstələrinin qaraciyər ATP tükənməsindən sonra bərpasının zəiflədiyini müəyyən etmək. Dizayn Qaraciyər ATP ehtiyatlarının nüvə maqnit rezonans spektroskopiyası ilə izlənməsi, fruktoz inyeksiyası ilə müvəqqəti qaraciyər ATP tükənməsi induksiyasından əvvəl və sonra. Tədqiqat 15 iyul və 30 avqust 1998 tarixlərində aparıldı. Yerləşdirmə Universitet xəstəxanası. Xəstələr Biopsiya ilə təsdiqlənmiş qeyri-alkoqollu steatohepatiti olan ardıcıl səkkiz yetkin və yaş və cins cəhətdən uyğunlaşdırılmış 7 sağlam nəzarət obyekti. Əsas Nəticə Ölçüsü Fruktoz infuziyasından 1 saat sonra xəstələrdə vs nəzarətlə ATP səviyyəsi. Nəticələr Xəstələrdə serum aminotransferaza səviyyələri artmışdı (P = .02 vs nəzarət); albümin və bilirubin dəyərləri normal idi və hər iki qrupda portal hipertenziyanın klinik əlamətləri mövcud deyildi. Bununla belə, 2 xəstədə qaraciyər biopsiyasında orta dərəcədə fibroz və 1-də sirroz müşahidə edildi. Orta serum qlükoza, xolesterol və triqliserid səviyyələri qruplar arasında oxşardı, lakin xəstələr nəzarət obyektlərindən əhəmiyyətli dərəcədə çox çəkiyə malik idi (P = .02). Fruktoz infuziyasından əvvəl qaraciyər ATP səviyyələri hər iki qrupda oxşar idi və fruktoz infuziyasından sonra hər ikisində oxşar şəkildə azaldı (P = .01 vs ilkin ATP səviyyələri). Ancaq nəzarət obyektləri 1 saatlıq izləmə dövründə qaraciyər ATP ehtiyatlarını bərpa edə bildi (P<.02 vs minimum ATP), xəstələr isə yox. Beləliklə, tədqiqatın sonunda xəstələrin qaraciyər ATP səviyyələri nəzarət obyektlərindən aşağı idi (P = .04). Bədən kütlə indeksi (BMI) hətta nəzarət obyektlərində də ATP bərpası ilə tərs nisbətdə idi (R = -0.768; P = .07). Xəstələrdə BMI nəzarət obyektlərindən daha yüksək idi (P = .02) və yağlı qaraciyər və serum aminotransferazanın artması ilə güclü əlaqəli idi, lakin bu iki parametrdən heç biri və ya fibrosisinyin histoloji şiddəti qaraciyər ATP bərpasını güclü şəkildə proqnozlaşdırmırdı. Nəticələr Bu məlumatlar göstərir ki, qaraciyər ATP tükənməsindən bərpa sağlam nəzarət obyektlərində bədən kütləsi artdıqca daha az səmərəli olur və obezite ilə əlaqəli qeyri-alkoqollu steatohepatiti olan xəstələrdə təməli pozulmuş olur. |
10984005 | KONTEKST ABŞ-da 1.5 milyondan çox yetkin şəxs diqqət-çatışmazlığı/hiperaktivlik (ADHD) xəstəliyinin müalicəsi üçün təyin olunmuş stimulantlar və digər dərmanlar istifadə edir. Bu preparatlar ürək dərəcəsini və qan təzyiqini artıra bilər və onların ürək-damar təhlükəsizliyi ilə bağlı narahatlıqları artırır. MƏQSƏD ADHD xəstəliyinin müalicəsi üçün təyin olunmuş dərmanların istifadəsi ilə gənc və orta yaşlı yetkinlərdə ciddi ürək-damar hadisələri riskinin artması arasında bir əlaqənin olub-olmadığını araşdırmaq. TƏDBİR, ŞƏRAİT, VƏ İŞTİRAKÇILAR 4 araşdırma yerindən (OptumInsight Epidemiology, Tennessee Medicaid, Kaiser Permanente California, və HMO Research Network) elektron sağlamlıq qeydləri istifadə edilən retrospektiv, əhali əsaslı kohort araşdırması 1986-cı ildə bir yerdə başlayaraq və bütün yerlərdə 2005-ci ildə sona çatmışdır, 2007-ci il sorğu məlumatları istifadə edərək əlavə kovariat qiymətləndirməsi ilə. İştirakçılar ilkin olaraq metilfenidat, amfetamin və ya atomoksetin üçün reçetə edilmiş 25-64 yaş aralığındakı yetkinlər idi. Hər dərman istifadəçisi (n = 150,359) 2 istifadə etməyənlə tədqiqat yeri, doğum ili, cins və təqvim ili üzrə uyğunlaşdırlmışdır (ümumi istifadəçilər və qeyri-istifadəçilər 443,198). ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ Ciddi ürək-damar hadisələri, miyokard infarktı (MI), qəfil ürək ölümləri (SCD) və ya insult daxil olmaqla, mövcud və ya yeni istifadəçilərlə uzaq istifadəçilər arasında müqayisə edərək sağlam istifadəçi qərəzini nəzərə almaq üçün. NƏTİCƏLƏR 806,182 nəfər-illik izləndiyi dövrdə (median, adambaşına 1.3 il) 1357 MI hadisəsi, 296 SCD hadisəsi və 575 insult hadisəsi baş vermişdir. Mövcud istifadə üçün 107,322 nəfər-illik (median, 0.33 il) ilə 1000 nəfər-illik üçün xam insidensiya MI üçün 1.34 (95% CI, 1.14-1.57), SCD üçün 0.30 (95% CI, 0.20-0.42) və insult üçün 0.56 (95% CI, 0.43-0.72) olmuşdur. Mövcud istifadəçi ilə qeyri-istifadəçi arasında ciddi ürək-damar hadisələri üçün multivariable-adjusted əmsal nisbəti (RR) 0.83 (95% CI, 0.72-0.96) olmuşdur. ADHD dərmanlarının yeni istifadəçiləri arasında düzəldilmiş RR 0.77 (95% CI, 0.63-0.94) olmuşdur. Mövcud istifadəyə nisbətən uzaq istifadə üçün düzəldilmiş RR 1.03 (95% CI, 0.86-1.24) olmuşdur; yeni istifadə üçün uzaq istifadə ilə müqayisədə düzəldilmiş RR 1.02 (95% CI, 0.82-1.28) olmuşdur; 1.28-in yuxarı limiti 25-44 yaşlarında hər 1000 nəfər-illik üçün əlavə olaraq 0.19 hadisələrə və 45-64 yaşlarında hər 1000 nəfər-illik üçün əlavə olaraq 0.77 hadisələrə uyğun gəlir. NƏTİCƏLƏR Gənc və orta yaşlı yetkinlər arasında, ADHD dərmanlarının cari və ya yeni istifadəsi, istifadəsiz və ya uzaq istifadə ilə müqayisədə, ciddi ürək-damar hadisələrinin artmış riski ilə əlaqəli olmamışdır. Aşkar olunan qoruyucu əlaqələr, ehtimalla sağlam istifadəçi qərəzini təmsil edir. |
10991183 | Fərdi hüceyrələrin mexaniki qüvvələrə reaksiyası biologlar üçün böyük maraq kəsb edir, çünki qüvvə hüceyrə davranışının bir çox aspektinə təsir göstərir. İntegrinlərə qüvvənin tətbiqi sitoskeletin düzülüşünü və bağlı yapışma kompleksinin böyüməsini tetikleyerek, hüceyrə sərtliyinin artmasına, başqa sözlə, gücləndirilməsinə səbəb olur. RhoA-nın gücləndirmə zamanı rol oynadığı nümayiş etdirilsə də, onun aktivliyini tənzimləyən molekulyar mexanizmlər məlum deyil. Biokimyəvi və biofiziki yanaşmaları birləşdirərək, biz iki guanin nukleotid mübadilə faktorunu (GEFs), LARG və GEF-H1-i, qüvvəyə hüceyrə adaptasiyasını tənzimləyən əsas molekullar kimi müəyyən etdik. Göstərdik ki, integrinlərin gərginlik qüvvəsi ilə stimullaşdırılması bu iki GEF-in aktivləşməsini və onların yapışma komplekslərinə cəlb edilməsini tetikleyir. Təəccüblü olaraq, LARG və GEF-H1 aktivləşməsi ayrı-ayrı siqnal yollarını əhatə edir. Nəticələrimiz LARG-ın Src ailəsi tirosin kinaz Fyn tərəfindən aktivləşdirildiyini, GEF-H1 katalitik aktivliyinin isə FAK və Ras-ı əhatə edən bir siqnal kaskadının aşağısındakı ERK tərəfindən artırıldığını açıqlayır. |
11041152 | Molekulyar mühərriklər, ya fərdi mikrotubulların sabitliyini nəzarət edərək, ya da mikrotubul massivlərini birləşdirərək və sürüşdürərək, mitotik milin formalaşmasında kritik rollar oynayır. Kinesin-8 mühərrikləri mikrotubul dinamikasını tənzimləyən rolları ilə daha çox tanınır. Onlar mikrotubul destabilizasiya fəaliyyəti göstərir və müxtəlif hüceyrə növləri və orqanizmlərdə mil uzunluğunu məhdudlaşdırır. Burada, biz brütləşən maya kinesin-8-in, Kip3-nün antiparalel mikrotubul sürüşdürmə fəaliyyətini bildiririk. Bu sürüşdürmə fəaliyyətinin in vivo əhəmiyyəti Kip3-ün sürüşdürmə fəaliyyəti ilə mikrotubul destabilizasiya fəaliyyətini ayıran komplementar Kip3 mutantlarının müəyyənləşdirilməsi ilə təsbit edilmişdir. Cin8 ilə bərabər, bir kinesin-5 ailə üzvü olan Kip3-nün sürüşdürmə fəaliyyəti bipolyar mil quruluşunu və genom sabitliyinin saxlanmasını təşviq edir. Biz sürüşdürmə-dağıtma modelini təklif edirik, burda Kip3-nün sürüşdürən və destabilizasiya edən fəaliyyəti pre-anafaz zamanı balanslanır. Bu, normal mil quraşmasını asanlaşdırır. Lakin Kip3-nün destabilizasiya edici fəaliyyəti gec anafazada üstünlük təşkil edir, mil uzanmasını maneə törədir və nəticədə milin dağılmasını təşviq edir. |
11172205 | Bərk şiş xərçəng və ev sahibi hüceyrələrdən ibarət olan, hüceyrələrarası matrisəyə yerləşmiş və qan damarları ilə qidalanan bir orqandır. Şişin patofiziologiyasını başa düşmək üçün hər bir komponenti dinamik tədqiqatlarda fərqləndirmək və müşahidə etmək qabiliyyəti öncədən şərtdir. Standart flüoroforlar bu komponentlərin eyni vaxtda canlandırılmasını çətinləşdirir. Burada biz multiphoton mikroskopiya texnikalarından və yaşıl flüoresan proteini ifadə edən transgen siçanlardan istifadə etdik və bunları kvant nöqtəli preparatlarla birləşdirdik. Biz göstərdik ki, bu flüoresan yarımkeçirici nanokristalları şiş damarlarını həm perivaskulyar hüceyrələrdən, həm də matrisdən eyni vaxtda görüntüləmək və ayırd etmək üçün fərdiləşdirilə bilər. Üstəlik, fərqli ölçüdə olan hissəciklərin şişə giriş qabiliyyətini ölçmək üçün onlardan istifadə etdik. Nəticədə, kvant nöqtələrlə etiketlenmiş sümük iliyi mənşəli prekursor hüceyrələrinin şiş damarlarına toplanmasını uğurla müşahidə etdik. Bu nümunələr kvant nöqtələrinin şiş patofiziologiyasını öyrənmək və müalicə yolları yaratmaq üçün çox yönlü olduğunu göstərir. |
11254556 | Onurucun hipersensitifliyinin patoloji hallarda başlanğıcı olaraq periferiyadan beyinə ağrıya spesifik təsirlər ötürən onurğa beyni neyronlarında sinaptik uzunmüddətli potensiasiya (LTP) təklif edilmişdir. Əvvəlki tədqiqatlar bu proseslərdə NMDA reseptoru-NO yolunu və onun aşağı axınıda yer alan ikinci peyğəmbər cGMP-ni funksional olaraq əlaqələndirmişdir. cGMP müxtəlif ion kanallarını, kinazları və fosfodiesterazları həm pre-, həm də post-sinaptik olaraq geniş şəkildə təsir edə bildiyindən, onurğa beyni LTP-ni vasitəçilik edən cGMP hədəflərinin dəqiq kimliyi, onların fəaliyyət mexanizmləri və onurğa sinir dövranındakı yerini hələ dəqiq müəyyənləşdirmək mümkün olmamışdır. Burada biz tapdıq ki, Protein Kinaz G1 (PKG-I) presinaptik olaraq nesisəptor terminallarında lokalizasiya edərək onurğa beyni LTP-nin ifadəsində əsas rol oynayır. Cre-lox P sistemi istifadə edərək, onurğa beynində nesisəptorların presinaptik terminallarında, lakin postsinaptik neyronlarda və ya başqa yerlərdə deyil, məhz PKG-I-nin nesisəptor-spesifik knockout siçanlarını (SNS-PKG-I(-/-) siçanları) yaratdıq. Araşdırmalar göstərdi ki, adlandırılan sinapslarda nesisəptorlar və periaqueduktal bozluğa (PAG) çatan onurğa beyni neyronları arasında aktivlikdən sonra yaranan LTP, SNS-PKG-I(-/-) siçanlarında tamamilə ləğv edildi, baxmayaraq ki, bazal sinaptik ötürücülük təsir görmədi. Sinaptik uğursuzluq nisbətləri və cüt-nəbəz nisbətlərinin təhlili, presinaptik PKG-I-nin neyrotransmitter buraxılma ehtimalını tənzimləməkdə rol oynadığını göstərdi. İnositol 1,4,5-trifosfat reseptoru 1 və miozin yüngül zəncir kinazı, nesisəptiv neyronlarda presinaptik PKG-I-nin əsas fosforilasiya hədəfləri kimi işə qəbul edildi. Nəhayət, davranış analizləri vivo şərtlərində göstərdi ki, bir neçə aktivlikdən qaynaqlanan nesisəptiv hipersensitivlik modellərində SNS-PKG-I(-/-) siçanlarında əhəmiyyətli qüsurlar vardı və farmakoloji tədqiqatlar, nesisəptorların onurğa beyni terminallarında ifadə olunan PKG-I-nin açıq töhfəsini müəyyən etdi. Nəticələrimiz belə göstərir ki, nesisəptorlardan buraxılma ehtimalının artması ilə bağlı presinaptik mexanizmlər onurğa-PAG proyeksiya neyronlarında sinaptik LTP-nin ifadəsində fəaliyyət göstərir və nesisəptor terminallarında presinaptik PKG-I bu prosesdə ağrı həssaslığının tənzimlənməsi üçün mühüm rol oynayır. |
11291348 | Maf onkoproteinləri AP-1 superailəsinə aid b-Zip transkripsiya faktorlarıdır. Onlar inkişaf, metabolik və şiş proseslərində iştirak edirlər. Maf proteinləri insan çoxlu miyelomalarının təxminən 50%-ində həddindən artıq ifadə olunur. Burada biz göstəririk ki, Maf-transformasiya fəaliyyətinə GSK-3-dən asılı fosforilləşmə nəzarət edir və GSK-3 tərəfindən fosforilləşməni bir proteinin onkogen fəaliyyətini artıra bilir. Mikroarray analizindən istifadə edərək, GSK-3 vasitəsilə idarə olunan Maf fosforilləşməsinin şişkollagenin yenilənməsi və xərçəngin inkişafı ilə əlaqəli gen ifadəsinin alt proqramını müəyyən edirik. Həmçinin GSK-3-ün MafA-nı ardıcıl olaraq S61, T57, T53 və S49 qalıqlarında fosforilləşdirdiyini və bunun onun ubikitinasiyasına və deqradasiyasına səbəb olduğunu göstəririk. Paradoksal olaraq, bu fosforilləşmə koaktivator P/CAF-ın cəlb olunması vasitəsilə MafA transkripsiya fəaliyyətini artırır. Biz daha da göstəririk ki, P/CAF MafA-nı ubikitinasiyadan və deqradasiyadan qoruyur, bu isə koaktivator kompleksinin sərbəst buraxıldıqda, MafA-nın poliyubikitinləndiyini və deqradasiyaya uğradığını, cavabın sona çatmasını təmin etdiyini irəli sürür. |
11328820 | Revmatik artritin (RA) inkişafına gətirib çıxaran ilkin hadisələr hələ də aydın deyil, lakin sitrullinləşdirilmiş protein antigenlərinə (ACPA-lar) qarşı autoantikorlərin yaranması əhəmiyyətli bir patogen hadisə hesab olunur. Müxtəlif autoimmun xəstəlikləri olan xəstələrdən ayrılmış neyrofillər neyrofillərdə ifrat xarici tələc (NET) formalaşmasının artdığını göstərir, bu fenomen immunostimulyator molekullar kontekstində autoantigenlərin aşkar olunmasına səbəb olur. RA-da anormal NETosisin baş verib-vermədiyini, onun tetikleyicilərini və zərərli iltihablı nəticələrini araşdırdıq. Sağlam nəzarət və osteoartrit (OA) olan xəstələrdən fərqli olaraq, dövran edən və RA sinovial mayesindəki neyrofillərdə artmış NETosis müşahidə edildi. Daha sonra, NET-lər RA sinovial toxumasına, revmatoid düyünlərə və dəriyə infiltrasiyası aşkar olundu. NETosis ACPA varlığı və səviyyələri və sistemik iltihab göstəriciləri ilə əlaqəli idi. RA serumları və yüksək səviyyədə ACPA və ya revmatoid faktoru olan RA xəstələrindən ayrılan immunoqlobulin fraksiyaları NETosisin əhəmiyyətli dərəcədə artırdı və bu autoantikorlarla induksiya edilən NET-lər fərqli protein tərkibini göstərdi. Həqiqətən də, NETosis zamanı neyrofillər RA patogenezi ilə əlaqəli sitrullinləşdirilmiş autoantigenləri xaric edir və anti-sitrullinləşmiş vimentin anticismləri güclü şəkildə NET meydanağını inkişaf etdirirdi. Üstəlik, iltihab mənbələri olan interleykin-17A (IL-17A) və tumor nekrozu faktoru-α (TNF-α) RA neyrofillərində NETosisə səbəb olurdu. NET-lər RA və OA sinovial fibroblastlarında iltihab reaksiyalarını əhəmiyyətli dərəcədə artırırdı, o cümlədən IL-6, IL-8, kemokinlər və adeziya molekullarının induksiyası da daxil olmaqla. Bu müşahidələr sürətli NETosisi RA patogenezi ilə əlaqələndirir, sitrullinləşmiş autoantigenlərin və immunostimulyator molekulların xaric olunması vasitəsilə biləkdə və kənarda anormal adaptiv və təbii immun cavablarını təşviq edərək, bu xəstəliyin patogen mexanizmlərini davam etdirə bilər. |
11335781 | İmmuno-onkologiyanın metastatik xərçəng üçün ilk geniş uğurlu strategiya kimi meydana çıxması, klinisyenlerin bu yeni tibb sütununu kimyəvi terapiya, şüa və hədəflənmiş kiçik molekul birləşmələri ilə birləşdirməsini tələb edəcək. Eyni dərəcədə vacib olan, immunoterapiyanın məhdudiyyətlərinin və toksikliyinin başa düşülməsidir. İmmunoterapiya başlanğıcda digər mövcud terapiyalara nisbətən nisbətən daha az zəhərli bir yanaşma kimi qəbul edildi və şübhəsiz ki, onlarla müqayisədə belədir. Lakin, immunoterapiyanın istifadəsi daha yaygın hala gəldikcə, xüsusilə ilk və ikinci xətt müalicələri kimi, immunotoksiklik və otoimmünlik immunoterapiyanın Axilles dabanı kimi ortaya çıxır. Bu Perspektivdə, immunotoksikliyin ortaya çıxmasının xəstə üçün ümidverici olduğunu göstərən sübutları müzakirə edirik və otoimmünliyin induksiyasına bağlı ola biləcək mexanizmləri təsvir edirik. Daha sonra immunotoksikliyi məhdudlaşdırmaq üçün yanaşmaları araşdırırıq və onu azaltmaq üçün lazım olan gələcək tədqiqat və hesabat istiqamətlərini müzakirə edirik. |
11360768 | MƏQSƏD Hamiləlikdə qidalanma və həyat tərzi müdaxilələrinin ana və döl çəkisinə təsirini qiymətləndirmək və bu müdaxilələrin mamalıq nəticələrinə təsirini miqdarını müəyyən etmək. DİZAYN Sistematik icmal və meta-analiz. MƏLUMAT MƏNBƏLƏRİ Dil məhdudiyyəti olmadan əvvəlcədən 2012-ci ilin yanvarına qədər əsas məlumat bazaları. TƏDQİQATLARIN SEÇİMİ Hamiləlikdə ana çəkisinə təsir etmək potensialı olan hər hansı qidalanma və ya həyat tərzi müdaxilələrini qiymətləndirən təsadüfi seçilmiş nəzarətli tədqiqatlar. MƏLUMATLARIN SİNTİZASI Nəticələr ikilik verilər üçün nisbi risklər və davamlı verilər üçün orta fərqlər kimi ümumiləşdirilib. NƏTİCƏLƏR Biz üç kateqoriyalı müdaxilələri qiymətləndirən 44 müvafiq təsadüfi seçilmiş nəzarətli tədqiqat (7278 qadın) müəyyən etdik: qidalanma, fiziki fəaliyyət və qarışıq yanaşma. Ümumilikdə, hər hansı müdaxilə ilə kontrol qrupu ilə müqayisədə hamiləlik çəki artımında 1.42 kg (95% etibar intervalı 0.95-dən 1.89 kg-a qədər) azalma müşahidə olunur. Bütün müdaxilələr birlikdə götürüldükdə, doğum çəkisində (orta fərq -50 g, -100-dən 0 g), hamiləlik çağına görə böyük (nisbi risk 0.85, 0.66-dan 1.09-a qədər) və ya hamiləlik çağına görə kiçik (1.00, 0.78-dən 1.28-ə qədər) körpələrin meydana gəlmə tezliyində qruplar arasında əhəmiyyətli fərqlər müşahidə edilmədi, baxmayaraq ki, fiziki fəaliyyət tək başına doğum çəkisi ilə əlaqədar idi (orta fərq -60 g, -120-dən -10 g-a qədər). Müdaxilələr preeklampsiya (0.74, 0.60-dan 0.92-yə qədər) və çiyin distosiyası (0.39, 0.22-dən 0.70-ə qədər) riskini azaltdı, digər kritik əhəmiyyətli nəticələrdə isə əhəmiyyətli təsir müşahidə olunmadı. Qidalanma müdaxiləsi ana hamiləlik çəki artımının ən böyük azalması ilə nəticələndi (3.84 kg, 2.45-dən 5.22 kg-a qədər) və digər müdaxilələrlə müqayisədə hamiləlik nəticələrini yaxşılaşdırdı. Preeklampsiya, gestasional diabet, gestasional hipertenziya və erkən doğuş kimi əhəmiyyətli nəticələr üçün ümumi sübut reytinqi aşağıdan çox aşağıya qədər idi. XÜLASƏ Hamiləlikdə qidalanma və həyat tərzi müdaxilələri ana hamiləlik çəki artımını azalda bilər və həm ana, həm də körpə üçün nəticələri yaxşılaşdıra bilər. Müdaxilələr arasında qidaya əsaslananlar ən təsirli və ana hamiləlik çəki artımının azaldılması və mamalıq nəticələrinin yaxşılaşdırılması ilə əlaqəlidir. |
11369420 | Kəskin Miyeloid Leykemiya (AML), həm böyükləri, həm də uşaqları təsir edən aqressiv bir xərçəng növüdür və tez-tez müalicəyə qarşı davamlı olur. Buna görə də, AML-nin yayılmasında lazım olan siqnalları müəyyən etmək, bu xəstəliyin müalicəsi üçün yeni yanaşmaların inkişaf etdirilməsinin vacib addımıdır. Burada göstəririk ki, Tetraspanin 3, AML-də əsas rol oynayan RNA bağlayıcı protein Musashi 2-nin hədəfidir. Biz Tspan3 geninin nokaut edildiyi siçanlar yaratmışıq və bu siçanlar aşkar qüsurlar olmadan doğulmuşdur. Lakin, Tspan3-ün silinməsi leykemiya kök hüceyrələrinin özünü təzələməsini və xəstəliyin yayılmasını zəiflətmiş və AML-in siçan modellərində sağ qalma müddətini əhəmiyyətli dərəcədə artırmışdır. Əlavə olaraq, Tspan3-lərin inhibəsi AML-li xəstələrin nümunələrinin böyüməsini əngəlləmiş və bu, Tspan3-ün insan xəstəliyində də vacib olduğunu göstərir. Mexanizmin bir hissəsi olaraq göstəririk ki, Tspan3 çatışmazlığı CXCL12/SDF-1-ə cavabları zəiflətmiş və AML-in niş daxilində lokallaşmasında qüsurlara səbəb olmuşdur. Bunlar Tspan3-ün aqressiv leykemiyaların mühüm tənzimləyicisi olduğunu müəyyən edir və Tspan3-ün onkogenezdəki rolunu vurğulayır. |
11419230 | Biz elektrostatik "yüklü zəncirlər" əsasında Twin-arginine translocase-dən olan por meydana gətirən TatA kompleksinin və digər membran zülallarının qatlanması və öz-özünə yığılması üçün bir konsepsiya təklif edirik. TatA-nın hər alt vahidi transmembran seqmentindən, amfifilik heliksdən (APH) və sıx yüklü son bölgədən (DCR) ibarətdir. DCR-dəki yüklərin ardıcıllığı APH-dəki yüklərin naxışına uyğundur, bu da zülalın yeddi duz körpüsü ilə “zəncirlənə” biləcəyini göstərir. Nəticədə meydana gələn qıfsaq yağ təbəqəsinin qalınlığına uyğun olur, beləliklə, intramolekulyar və intermolekulyar duz körpüləri vasitəsilə transmembran por öz-özünə yığıla bilər. Sterik mümkünlük molekulyar dinamikası simulyasiyaları ilə əsaslandırılmış və xüsusi yüklü mutantların monomer-oligomer tarazlığını izləməklə eksperimental sübutlar əldə edilmişdir. Digər membrana bağlı zülallar üçün də oxşar "yüklü zəncirlər" təklif olunur, məsələn, biofilm yaradan peptid TisB, insan antimikrob peptid dermcidin və pestiviral E(RNS) zülalı. |
11527199 | Mədaxil Ürək hüceyrələrinin köçürülməsi (HCT) üçün əlaqəsiz donorların seçimi meyarlarına hər bir insan leykosit antigeni (HLA) lokusunun böyük histouyğunluq kompleksində (MHC) alelləri ilə uyğunlaşdırılması daxildir. Lakin, transplantasiyadan sonra, HLA-identik əlaqəsiz HCT-də belə, immun çatışmazlıq xəstəliyi (GVHD) əhəmiyyətli və potensial həyati təhlükəli bir fəsad olaraq qalır. MHC-də 400-dən çox gen mövcuddur, lakin transplantasiya antigenlərinin ümumi sayı məlum deyil. Transplantasiya nəticəsinə təsir göstərə bilən genlər, əgər əlaqəsiz donor və alıcının uzadılmış MHC haplotipləri müəyyən oluna bilsəydi, əlaqə xəstəliyi (LD) xəritələşdirmə yanaşmaları ilə müəyyən edilə bilərdi. |
11603066 | İki komponentli siqnal ötürmə yolları, histidin protein kinazlar (HPK) və onların cavab tənzimləyicilərindən (RR) ibarət olub, bakteriyaların mühit dəyişikliklərinə cavablarını idarə etmək üçün geniş şəkildə istifadə olunur. Bəzi bakteriyalarda 150-dən çox müxtəlif iki komponentli yollar mövcuddur və bu sistemlərdəki fosfoötürmə reaksiyalarının spesifikliyi arzuolunmaz qarşılıqlı təsirlərin qarşısını almaq üçün ciddi şəkildə idarə olunur. Ən yaxşı başa düşülən iki komponentli siqnal ötürmə yollarından biri kimotaksis yoludur. Burada, kimotaksis HPKi CheA(3)-ün histidin-fosfoötürmə domeninin onun uyğun RR-i CheY(6) ilə kompleksdə 1.40 A kristal strukturunu təqdim edirik. CheA(3)-də hidrofob bir cibə yerləşən CheY(6)-dakı metionin barmağı bu qarşılıqlı təsir üçün vacib olduğu göstərilmişdir və yalnız CheA(3), CheY(6) və CheB(2)-nin müvafiq RR-lərində rast gəlinir. Bu metioninin iki bitişik qalığı ilə kombinasiya edilmiş yer yönləndirici mutagenezi, səthi plazmon rezonansı tədqiqatları və CheA(3)-P-dən CheY(6)-ya fosfoötürmə ilə göstərildiyi kimi, bağlanmanı aradan qaldırdı. Bu metioninin və bitişik alanin qalıqlarının bir sıra qeyri-müvafiq CheY-lərə daxil edilməsi, onların spesifikliyini kəskin şəkildə dəyişdi və CheA(3)-P-dən zülal qarşılıqlı təsiri və sürətli fosfoötürmə oldu. Burada təqdim olunan struktur, CheA-CheY qarşılıqlı təsirini müəyyən etmək üçün spesifiklik tənzimcilərimizi müəyyən etməyə imkan verdi və daha sonra fosfoötürmə siqnalını uğurla yenidən dizayn etdik. Nəticə olaraq, nəticələrimiz biologiyada ən bolluqla yayılmış siqnal ötürmə yollarından biri olan iki komponentli siqnal ötürmə yollarında hüceyrələrin spesifikliyi necə tənzimlədiyini dəyərli bir şəkildə aydınlaşdırır. |
11614737 | ƏHƏMİYYƏT: Tütün asılılığının müalicəsi üçün dərman müalicələrini birləşdirmək siqareti tərgitməyi artıra bilər. MƏQSƏD: Siqaret çəkənlərdə vareniklin və bupropion uzadılmış azad olunma (SR; kombinasiyalı terapiya) ilə təkcə vareniklin (monoterapiya) müqayisəsində təsirli və təhlükəsiz olduğunu müəyyən etmək. DİZAYN, MÜHİT VƏ İŞTİRAKÇILAR: 12 həftəlik müalicə müddəti və 52-ci həftə izləmə ilə tütündən uzaq qalma təsirini araşdıran təsadüfi, kor, plasebo-nəzarətli çoxmərkəzli klinik sınaq, Oktyabr 2009 və Aprel 2013 arasında 3 Orta Qərbdə klinik tədqiqat mərkəzində keçirilib. Beş yüz altı yetkin (≥18 yaşlarında) siqaret çəkən təsadüfi seçilərək və 315 (62%) iştirakçılar sınağı tamamlayıb. MÜDAHİLƏLƏR: On iki həftə vareniklin və bupropion SR və ya vareniklin və plasebo. ƏSAS NƏTİCƏLƏR VƏ GÖSTƏRİCİLƏR: Əsas nəticə 12-ci həftədə tərgitmə faizləri idi, məqsədli tərgitmə tarixindən 2 həftə sonra başlanğıc və keçən 7 gün ərzində siqaret çəkməmək kimi müəyyən edilmişdir. İkinci dərəcəli nəticələr 26 və 52-ci həftələrdə davamlı və nöqtə-prevalens siqaret tərgitmə faizləri idi. Nəticələr biokimyəvi olaraq təsdiq olunub. NƏTİCƏLƏR: 12-ci həftədə, kombinasiyalı terapiya qrupunun 53.0%-i davamlı siqaret tərgitmə və 56.2%-i 7 gün nöqtə-si qalıqsız siqaret tərgitmə əldə etdi, monoterapiya qrupunda isə müvafiq olaraq 43.2% və 48.6% (odds ratio [OR], 1.49; 95% CI, 1.05-2.12; P = .03 və OR, 1.36; 95% CI, 0.95-1.93; P = .09). 26-cı həftədə, kombinasiyalı terapiya qrupunun 36.6%-i davamlı və 38.2%-i 7 gün nöqtə-si qalıqsız siqaret tərgitmə əldə etdi, monoterapiyada isə müvafiq olaraq 27.6% və 31.9% (OR, 1.52; 95% CI, 1.04-2.22; P = .03 və OR, 1.32; 95% CI, 0.91-1.91; P = .14). 52-ci həftədə, kombinasiyalı terapiya qrupunun 30.9%-i davamlı və 36.6%-i 7 gün nöqtə-si qalıqsız siqaret tərgitmə əldə etdi, monoterapiyada isə müvafiq olaraq 24.5% və 29.2% (OR, 1.39; 95% CI, 0.93-2.07; P = .11 və OR, 1.40; 95% CI, 0.96-2.05; P = .08). Kombinasiyalı terapiya alan iştirakçılar daha çox narahatlıq (7.2% qarşı 3.1%; P = .04) və depressiya əlamətləri (3.6% qarşı 0.8%; P = .03) bildirdilər. NƏTİCƏLƏR VƏ ƏHƏMİYYƏT: Siqaret çəkənlərdə, təkcə vareniklin ilə müqayisədə vareniklin və bupropionun birgə istifadəsi 12 və 26 həftələrdə davamlı, lakin 7 gün nöqtəli-si qalıqsız siqaret tərgitməni artırmışdır. Hər iki nəticə 52-ci həftədə əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmirdi. Siqareti tərgitmədə kombinasiyalı terapiyanın rolunu müəyyən etmək üçün daha çox tədqiqat tələb olunur. SINAQ QEYDİRİŞİ: clinicaltrials.gov Identifikatoru: http://clinicaltrials.gov/show/NCT00935818. |
11659421 | Somatik hüceyrələri induksiya olunmuş pluripotent kök hüceyrələrinə (iPSCs) yenidən proqramlaşdırmaq onların identikliyini embrion dövrünə qaytarır və buna görə də gecikmiş xəstəlik modelləşdirməsində əhəmiyyətli maneələr törədir. Bu tədqiqatda biz insan iPSC-dən yaranmış xətlərlərdə yaşlanma ilə əlaqəli xüsusiyyətləri yaratmaq üçün strategiya təsvir edirik və bunu Parkinson xəstəliyinin (PD) modelləşdirilməsinə tətbiq edirik. Bizim yanaşmamız vaxtından əvvəl yaşlanma ilə əlaqəli olan lamin A-nın qısaldılmış forması progerinin ifadəsini əhatə edir. Biz iPSC-dən yaranmış fibroblastlar və neyronlarda progerinin ifadəsinin çoxsaylı yaşlanma ilə əlaqəli markerləri və xüsusiyyətləri, o cümlədən neyromelanin yığılması kimi dopaminə xas fenotipləri induksiya etdiyini aşkar etdik. PD iPSC-dən yaranmış dopamin neyronlarında indüksiyalı yaşlanma, diqqətəlayiq dendrit degenerasiyası, tirozin hidroksilaza (TH) ifadəsinin tədricən itirilməsi və böyümüş mitoxondrialar və ya Lewy-cismi-prekursor daxilolmaları kimi həm yaşlanma, həm də genetik həssaslıq tələb edən xəstəlik fenotiplərini üzə çıxardı. Beləliklə, tədqiqatımız progerin-induksiya olunmuş yaşlanmanın hiPSC əsaslı xəstəlik modellərində gecikmiş yaşla bağlı xəstəlik xüsusiyyətlərini üzə çıxarmaq üçün istifadə oluna biləcəyini göstərir. |
11705328 | MƏLUMAT Serum homosistein səviyyəsini fol turşusu ilə azaltmaq iskemik ürək xəstəliyindən ölüm hallarını azaltmağa kömək edəcək. Homosisteinin azalması maksimum olaraq gündəlik 1 mq fol turşusu dozajı ilə tanınır, lakin aşağı dozalarda (yemək məhsulu ilə zənginləşdirməyə aid olan) təsiri naməlumdur. METODLAR İskemik ürək xəstəliyi olan 151 xəstəni 5 müxtəlif fol turşusu dozajına (0.2, 0.4, 0.6, 0.8 və 1.0 mg/gün) və ya placebo-ya təsadüfi seçdik. Serum homosistein və serum folat analizləri üçün acqarına qan nümunələri başlanğıcda, 3 ay zənginləşmədən sonra və fol turşusu istifadəsi dayandıktan 3 ay sonra götürüldü. NƏTİCƏLƏR Median serum homosistein səviyyəsi artan fol turşusu dozajı ilə azalırdı və maksimum 0.8 mg fol turşusu qəbul edildikdə (placebo ilə düzəliş gördükdə) homosistein azalması 2.7 mikromol/L (23%) oldu, bu, 1 mg/gün və yuxarı fol turşusu dozalarının məlum təsirinə bənzəyirdi. Bir insanın ilk serum homosistein səviyyəsi nə qədər yüksək idisə, fol turşusuna cavab da o qədər böyük idi, lakin başlanğıc səviyyəsindən asılı olmayaraq statistik cəhətdən əhəmiyyətli azalmalar müşahidə edildi. Serum folat səviyyəsi təxminən xətkeş olaraq artdı (hər 0.1 mg fol turşusu üçün 5.5 nmol/L). Placebo qrupunda ölçülmüş serum homosistein səviyyəsində zamanla şəxsi dəyişikliklər fol turşusunun təsiri ilə müqayisədə böyük idi, bu da fərdi azalmaların monitorinqinin praktiki olmadığını göstərir. NƏTİCƏLƏR Serum homosistein səviyyəsinin maksimum azalmasını əldə etmək üçün fol turşusunun gündəlik 0.8 mg dozası tələb olunur. Mövcud ABŞ yemək zənginləşdirmə səviyyələri yalnız əldə edilə bilən homosistein azalmasının kiçik bir hissəsini təmin edəcək. |
11718220 | MƏLUMAT Dərin venaların trombozu (DVT) və pulmonar emboliya insultdan sonra tez-tez baş verir. Cərrahiyyə əməliyyatı keçirən xəstələrin kiçik tədqiqatlarında, mərhələvi sıxıcı corablar (MSC) DVT riskini azaldır. Bu tədqiqatlardan irəli gətirilmiş milli insult qaydaları kifayət qədər sübut olmadan, onların insultlu xəstələrdə istifadəsini tövsiyə edir. Biz insultdan sonra DVT riskini azaltmaq üçün bud uzunluğunda MSC-nin effektivliyini qiymətləndirdik. METODLAR Bu nəticə korlanmış, təsadüfi nəzarətli tədqiqatda kəskin insultdan bir həftə ərzində xəstəxanaya yerləşdirilmiş və hərəkətsiz olan 2518 xəstə İngiltərə, İtaliya və Avstraliyadakı 64 mərkəzdən cəlb edildi. Xəstələr mərkəzi təsadüfiləşdirmə sistemi vasitəsilə rutin qayğılara əlavə olaraq bud uzunluğunda MSC (n=1256) və ya MSC istifadə etməməklə (n=1262) yönləndirilmişdir. Müalicə təyinatından xəbərsiz bir texnik hər iki ayaq üçün təxminən 7-10 gündə və mümkünsə, qeydiyyatdan sonra 25-30 gündə yenidən kompresyon Doppler ultrasəsi keçirmişdir. Əsas nəticə popliteal və ya femoral venalarda simptomatik və ya asimptomatik DVT-nin baş verməsi idi. Təhlillər niyyətə əsasən icra edilmişdir. Bu tədqiqat qeydiyyatdan keçib, nömrəsi ISRCTN28163533. NƏTİCƏLƏR Bütün xəstələr təhlillərə daxil edilmişdir. Əsas nəticə, bud uzunluğunda MSC təyin edilmiş xəstələrdə 126 (10.0%) hadisədə və onların istifadəsindən qaçınmaq təyin edilmiş xəstələrdə 133 (10.5%) hadisədə baş verdi, nəticədə riskdə əhəmiyyətli olmayan 0.5% (95% CI -1.9% - 2.9%) azalma meydana gəldi. Dəri qırılması, yaralar, qabarcıqlar və dəri nekrozu MSC təyin edilmiş xəstələrdə istifadə edilməməsindən qaçınılmış xəstələrə nisbətən daha çox baş verdi (64 [5%] vs 16 [1%]; odds nisbəti 4.18, 95% CI 2.40-7.27). İZAH Bu məlumatlar kəskin insultla xəstəxanaya yerləşdirilmiş xəstələrdə bud uzunluğunda MSC istifadəni dəstəkləmir. Bu nəticələr əsasında milli insult qaydaları yenidən nəzərdən keçirmək lazım ola bilər. MALIYYƏLƏŞDİRMƏ İngiltərənin Tibb Tədqiqat Şurası (UK), Şotlandiya Hökumət Baş Alimi Ofisi, Sinə Yara və İnsult Şotlandiya, Tyco Healthcare (Covidien) ABŞ və UK Insult Tədqiqat Şəbəkəsi. |
11886686 | Nevropeptidlərin hipotalamusdakı əhəmiyyəti təcrübi olaraq müəyyən edilmişdir. In vivo funksiyasını dəyərləndirməkdəki çətinliklər səbəbindən, sürətlə fəaliyyət göstərən neyrotransmitterlər olan glutamat və GABA-nın rolları böyük ölçüdə məlum deyil. Sinaptik vezikulyar daşıyıcılar (glutamat üçün VGLUT-lar və GABA üçün VGAT) neyrotransmitterlərin veziküler qəbul edilməsi və buna görə də sinaptik sərbəst buraxılması üçün tələb olunur. Ventrimedial hipotalamik (VMH) neyronları əsasən glutamatergikdir və VGLUT2 ifadə edir. VMH neyronlarından glutamat sərbəst buraxılmasının rolunu qiymətləndirmək üçün biz SF1 neyronlarında (VMH neyronlarının əsas altqrupu) xüsusi şəkildə VGLUT2 olmayan siçanlar yaratdıq. Bu siçanlar oruc zamanı, oruc tutulan qlükozanı artıran pankreatik hormon olan qlükaqonun artması və qaraciyərdə PGC-1alpha və qlükoqenetik fermentlər olan PEPCK və G6Pase kod edən mRNA-ların artması pozulmuş olduğu hallarda hipoglisemiya keçirirlər. Eyni şəkildə, bu siçanlarda insulin tərəfindən törədilən hipoglisemiyaya və 2-deoksiglükoza (antimetabolit) qarşı tənzimləyici cavablar pozulmuş olur. Beləliklə, VMH neyronlarından glutamatın sərbəst buraxılması hipoglisemiyanın qarşısını almaq üçün fəaliyyət göstərən neyrodairənin mühüm komponentidir. |
11899391 | Bir sıra hesabatlar göstərib ki, 1-ci tip şəkərli diabet də daxil olmaqla, müxtəlif insan otoimmun xəstəliklərinə malik şəxslərin CD4(+)CD25(+) tənzimləyici T hüceyrələri (Treg-lər) sağlam, kontrol fərdlərlə müqayisədə autolog proiltihabi cavabların nəzarətində zəifdirlər. Treg funksiyasının pozulması ilkin, səbəb olan bir hadisə ola bilər və ya xəstəliyin inkişafı zamanı immun sistemindəki pozğunluqlardan qaynaqlana bilər. IL2RA kimi Treg funksiyası ilə əlaqəli genlərdəki polimorfizmlər otoimmun xəstəlik risqini artırır. Bu, autoimmunda qüsurlu Treg-lərin əsas rolunun olduğunu göstərsə də, IL2RA gene polimorfizmləri ilə Treg funksiyası arasında əlaqə araşdırılmamışdır. Biz bu məsələni tədqiq edərək, IL2RA gen məcmusunun 1-ci tip diabetlə əlaqəsi olan Treg kondisiyası və basdırıcı funksiyasına təsirini öyrəndik. Tədqiqatlar sağlam insan subyektlər üzərində aparılmışdır ki, xəstəliyin hər hansı qarışıqlığı olmasın. Biz göstərdik ki, otoimmun xəstəliklə əlaqəli IL2RA gen məcmusunun mövcudluğu antigenlə qarşılaşmış CD4(+) T hüceyrələrində, STAT5a fosforlaşmasının ölçülməsi ilə müəyyən edilən, IL-2 yanıtına zəifləməyə və Treg-lər tərəfindən FOXP3 ifadəsinin azalmasına, eləcə də autolog effektor T hüceyrələrinin proliferasiyasının basdırılmasında azalmaya səbəb olur. Bu məlumatlar, IL2RA gene polimorfizmlərinin immun tənzimləməsinə təsir edən molekulyar və hüceyrəvi mexanizmlərə və nəticədə otoimmun və iltihabi xəstəliklərə həssaslığa necə töhfə verdiyini açıqlayan əsasları təmin edir. |
11902109 | Drosophila limfa vəzisi hematopoetik bir orqandır ki, burada progenitor hüceyrələr, məməlilərdəki ümumi miyeloid progenitora ən çox bənzər olan, proliferasiya edir və üç növ yetkin hüceyrəyə differensiasiya olunur--plazmositlər, kristal hüceyrələr və lamellositlər--onların funksiyaları məməli miyeloid hüceyrələrini xatırladır. Larval inkişafın birinci və erkən ikinci instarlarında, limfa vəzisi yalnız progenitorlar ehtiva edir, lakin üçüncü instarda, limfa vəzisinin ilkin lobunun medial zonasını adlandırılan bir orta bölgə bu progenitorları ehtiva edir və maturing qan hüceyrələri kortikal zona adlanan periferal bir bölgədə yerləşir. Posterior signal mərkəzi olaraq istinad edilən üçüncü bir hüceyrə qrupu hematopoetik niş olaraq funksiyalanır. Məməli miyeloid hüceyrələrinə oxşar şəkildə, Drosophila qan hüceyrələri hipoksiya, infeksiya və oksidləşdirici stress də daxil olmaqla bir neçə stresa cavab verir. Bununla belə, sistemik siqnalların miyeloid progenitorlar tərəfindən necə qəbul edilərək hüceyrə talehinin təyin olunmasına nəzarət etdiyi yaxşı təsvir edilməmişdir. Burada göstəririk ki, Drosophila-nın hematopoetik progenitorları sistemik (insulin) və qidalanma (əlifba amin turşusu) siqnallarının birbaşa hədəfləridir və bu sistemik siqnallar Wingless (WNT məməlilərdə) siqnallaşmasını təşviq edərək progenitorları qoruyur. Bu tədqiqatın məməli miyeloid progenitorlar tərəfindən bu cür müntəzəm birbaşa siqnal qəbulu mexanizmlərinin tədqiq olunmasını təşviq edəcəyini gözləyirik. |
Subsets and Splits