مرحبًا ورحمة الله وبركاته بسم الله الرحمن الرحيم
دائمًا ما نحكي إنه في بداية أي محاضرة إذا أحد عنده
استفسار عن ما تم ذكره أو شرحه من قبل أو ما تم
مناقشته
في المحاضرات السابقة ممكن نبدأ، نسأل يعني قبل
أن نبدأ المحاضرة، المحاضرة
اليوم هو الفصل الثالث عشر من الكتاب، حقيقةً يعني فيه
معلومات صعبة، فيها أن بعضها عبارة عن علاجات وطرق
علاج يعني نسميها تجريبية، فبالتالي الـ
الذي قد لا تكون كلها من الأشياء المثبتة المعتمدة
الـapproved ويمكن استخدامها، لكن ليس غلط أن الواحد
ينتبه لمستويات علاجات ومعالجة الأمراض الوراثية
بالنسبة
لِمحاضرة اليوم، أنا أظن يعني من أهم الأشياء التي
تعطينا هيكلة للعلاجات الممكنة، بيظل العلاج
الأخير في الأسفل، وهو العلاج على مستوى العائلة، الـ
Genetic Counseling، الـ Carrier Screening، الـ Pre-
Symptomatic Diagnosis، مبادئ من طرق
العلاج التي أحيانًا تتفاوت حسب الحالة وحسب المرض
وسيكون هناك إن شاء الله فصل لاحق في هذا المبحث
عن آليات وكيفية عمل الـGenetic Counseling، ما هي
مبادئه، وكيف نفعل ذلك، وماذا نفعل فيه، والأشياء هذه. إذا
افترضنا أن الأمراض التي ناتجة عن خلل في الجينات
في النهاية ستظهر بروتين معين، لأن الجين هو الشفرة
الوراثية لبروتينات معينة، وبالتالي ستكون المحصلة هي
إنتاج بروتين معين. مستويات العلاجات أو مستويات أنواع
التدخلات الممكنة، ممكن أن نقوم بتعديل نفس الجين
المصاب، طبعاً هذه قضية كبيرة جداً وهناك
صعوبة بالغة في تعديل الجين في أي إنسان، إذا ذكرنا أن هذه
الجينات والمادة الوراثية في كل الخلايا متشابهة
وأنها محددة من لحظة التكون والتخلق عند تلقيح
البويضة، فمن تلك اللحظة الأصل أن كل المادة الوراثية
في كل الخلايا ناتجة ومتشابهة، إلا إذا حصلت عملية
طفرات غير مخططة لها، فتحدث، فأحياناً نستطيع
أن نغير في الـSomatic Genotype، يعني في خلايا الجسم
بعد ذلك، ويعني هذه قضية تكون في حالات محددة، بقضية
نقل الأعضاء، مثلًا، أو أسهلها من هذه الناحية
هي قضية الأشياء الوراثية، عملية نقل النخاع العظمي
أو يمكن الـ Stem Cells، التي هي الخلايا الجذعية
بطريقة علاج، فيه هناك بعض الأمراض لا يمكن استخدام
هذا الأسلوب.
لأن هناك محاولات أخرى، يعني الإشكالية كيف تدخل
الـجين داخل النواة، داخل الخلية، في كل
خلية، يعني، فهي الأمر ليس سهلًا، فهناك محاولات أخرى
لإعطاء أدوية لتغيير الـجين expression، وهو نابع
يعني كمثال أيضًا من الـ Sickle Cell باستخدام دواء
الذي هو Decitabine، ولحد
الآن يعني هو تجريبي، الكلام قديم قليلًا في الكتاب
التابع لكم، ويمكن أن يصبح مقبولاً أكثر، نحاول بطريقة فهم
العوامل التي تتحكم في الجين، والجين
Expression، ممكن الواحد يصلح ويزيد من إفراز أو
تكوين جين معين، هناك محاولات
عن طريق أجزاء، التي هي الـ Mutant Messenger RNA
لأن
نكون بتدخل
وبتحطيم بروتين نحن لا نرغب فيه، مثل الـ Amyloidosis
كمرض.
يعني سواءً مرات أنواع منه، الـ Amyloid deposits مثلًا
في الـ Alzheimer أو في مثلًا نفس الـ Classical
Amyloidosis، الـ Amyloidosis، هذا مرات راح نحكي عنه
أحيانًا نقوم بالـ Protein Replacement، يعني أنه ماشي
هذا الإنسان عنده بروتين ناقص، أنا أعطي مثلًا واحد
عنده Hemophilia أو نقص factor A، بُسير بشكل عند
الاحتياج أو بشكل متكرر، أعطي Cryoprecipitate أو
أعطي Recombinant factor A أو كذلك، أو مثلًا زي حالات
مرض الـ Gaucher، الذي هو من الـ Metabolic Diseases
بيكون فيه نقص إنزيم معين، «Glucocerebrosidase»
بصير نعطيها، بلاحظ أنه بيفيد وبحسن وكذا، أحيانًا
التأثير على الـ Mutant Protein بتغيير أو بتعويض أو
بتداخل مع، إعطاء الـ، إذا كان من المشاكل أن وظيفة
البروتين صارت أضعف، نعطيه شيء يخلي وظيفة البروتين
هذا أقوى وأحسن، ونحسنها، فالـ Pyridoxine في classic
Homocystinuria بيكون تحسين، يعني الآن عن طريق فهمنا
لـ
آلية المرض، مثلًا مثلًا الـ Phenylketonuria، ومعرفة
العامل المسبب للأعراض، مثلًا مثلًا مثلًا الـ
Phenylalanine، في هذه الحالة ممكن أنا أطلب
أن نغير الحمية تبع الإنسان، هذا الـ Dietary
Intervention، بحيث أن نعطيه لو Phenylalanine، ديات
أو لو بروتين، ديات بشكل عام، بالذات إذا فيه بروتين
عالي بـ Phenylalanine، حيث أن نمنع أعراض تبعات
المرض، ما نتدخل في البروتين، ما نتدخل في الجين على
مستوى الـ Metabolic Metabolism أو على مستوى نفس
الآلية
تبع التسبب بالمرض، نستخدمها في علاجه، في
الـUric Acid defects، مثلًا، الـ Sodium Benzoate أيضًا
يغير ويعدل في آليات التسبب
بالمرض، والـ Pathogenesis، أحيانًا ندخل لتخفيف مظهر
المرض، مثلًا الذي عنده ثلاسيميا أو Sickle Cell، أُصبح
أعطي Blood Transfusion، مثلًا Surgical Intervention،
مثلًا Correction of Congenital Heart Disease، إذا
كان مرض نتيجته أن فيه مثلًا خلل خلقي أو عيب خلقي
في القلب، أُدخل، يعني الذي يجب أن يتذكره الواحد
أن أحيانًا قد يكون عندي آليات، طبعًا كل
هذه التدخلات
العلاجية بهذا الشكل تقوم على أساس، يجب أن يكون بعد
التفكير والتقدير والفهم
الـ Pathogenesis، يقوم الواحد بتطوير الدواء لتعطيل
أو تحسين جانب معين، فنعمل بعدين دراسات حول هذه الطرق
من العلاجات، و هذه طريقة العلاج نجحت
وأثبتت بشكل متكرر
الدراسة تحسين الوضع، فيصبح يعتمد، وينشر، ويناقش في
المؤتمرات، ويقيمها الخبراء، ويجربها الناس على مستوى أكبر
وأكبر وأكبر، وليس غلط أن الواحد يكون منتبهًا لهذه
الخيارات من العلاجات، حتى يشارك
في علاج كثير من الأمراض، كل واحد حسب خبرته، حسب ما
يرى، حسب يعني، تحتاج بشكل كبير مراكز متخصصة
تحتاج ناس عملت على هذه العلاجات، حتى تقيمها
الإنسان، و ترى درجة نجاحها، فـ
الدراسات تتفاوت، أي الأشياء الممكن استخدامها، يعني
هذا هنا
ملخص مرة ثانية لأنواع العلاجات بشكل مجمل، هنا لأمراض
الوراثية، الـ Mendelian، وبقيم نسبة نوعية استفادة
الناس منها ضمن دراسة معينة في وقت معين، لا أعرف كم
مرض هنا، يعني العدد الكلي للأمراض التي تم تقييمها
ونسبة الاستفادة منها، ودرجة قبولها كطريقة
علاج، نتكلم في الـ Product Replacement مثلًا زي الدم
في حالة الثلاسيميا، Substrate Restriction مثلًا
الـ Dietary
مثلًا مثلًا الـ Phenylalanine والبروتينات، الـ Toxin Removal، الـ Coenzyme Supplementation، الـ
Inhibition of Toxic أو الـ Toxin Production أو الـ
Effect، الـ Enzyme Replacement Therapy، يعني لا أرى
أن فرق كثير عن رقم واحد، الخلايا التي ممكن
نفكر فيها. التعويض الـ gene في الإنسان المصاب، يتفاوت
بين Liver Transplantation، Bone Marrow Transplantation،
Kidney Transplantation، بالمقارنة مع الـ Stem cell
في مرات كثيرة، يعني، هذه النسب
أظن ليس غلط أن الواحد يتطلع عليها، ليس مفيدة و هي دراسة في
لحظة معينة، على 57 مرض، هنا في حالة Inborn Errors of
Metabolism، يعني هذه Specifically مجموعة أمراض
التي فيها مشكلة في الميتابوليزم
وميتابوليتات، المشروعات الموجودة في الشخص
ومتابوليتات المشروعات الموجودة في الشخص.
الفكرة أنه أيضًا يعني هكذا بشكل مجمل من دراسة محددة
نفسها التي عرضناها قبل قليل، أنها من سنة 1983
هناك 57 مرضًا و 31 حالة
أو مرضًا، يعني حتى العلاج الذي نحكي عنه نجد
فيه No Response، يعني الأفكار والطرق، والعلاجات كانت
مرتفع من 57، يعني أكثر من النصف بكثير كان فيه عدم
استجابة، فيه 17% استجابة بسيطة أو محدودة، على 9
على 9 أمراض، الاستجابة أقل، والنسبة عادةً أقل بكثير
لا يوجد Response، هذا الكلام سنة 83، كل ما نتقدم
بـ 93، وأخر دراسة بـ 2008، فـ كلمة 2008
تقول أن هذه الدراسة قديمة جدًا، لأنه الآن يعني
عادةً خلال 12 سنة نجد تقدمًا أشد بكثير، ويمكن
كان سيعملون دراسة يكملون النتيجة، الفكرة أنهم
مع تقدم الوقت، وحتى الكلام لسنة 2008، النسب صارت بالعكس
يعني صار عندنا أمراض أكثر، بأكثر من عشرين مرة
تقريبًا، نتوقع استجابة كاملة، يعني الفكرة أنه مع
فهم آلية المرض، والـ Mechanism تبعه، الجين تبعه،
الخلل كيف يكون في الجين، وتأثير الخلل على البروتين
وتأثير البروتين الوظيفي، كل هذا الفهم يعطينا مع
تقدم الطب والعلم والفهم أدوات أقوى، لنحسن المرض
ونخفف آثاره، طبعًا يظل أن
نأخذها، كما حكينا في محاضرة لاحقة، قضية منع المرض،
الـ Prevention، يعني الـ Genetic Counseling،
الـ Family Planning، الـ Testing، الأشياء هذه التي
تساعد في منع المرض، حتى احتمالية حدوثه قبل
حدوثه، فهي مبادئ عامة.
أحيانًا الأنواع من الأمراض، إذا ثبتت، نتكلم عن أن
ممكن أحاول أعطي حتى الدواء في المرحلة الجنينية،
يعني الـ Prenatal، الـ Prenatal يعني في مرحلة جنينية
قبل الولادة، إذا ثبت تشخيص أو نتيجة حالات
سابقة مع فحص الحامل،
طبعاً هي وزوجها، وأحيانًا فحص جزء من الجنين عن طريق
بزل السائل الأمنيوسي، مثلًا الـ Sampling، أحيانًا يأخذ من الـ
مشيمة، أحيانًا يأخذ من الـ Amniotic Fluid، يضع
إبرة دقيقة جدًا في السائل حول الجنين، ويأخذ منه
عينة، وإذا عندك إمكانية فحص نوعي، يعني
الطفرة الوراثية المسببة للمرض، ممكن يكون عندك خيار
أن تعطي دواءً، أحيانًا هذه ظاهرة تحدث، أنك
تعطي الأم دواءً أو شيء يخفف المرض، يعني
أسرع أو يقلل المرض أو الحالة، ممكن يخفف منها
بالعلاج خلال الحمل، مثلًا الـ Folic Acid، هو
للـ Neural Tube Defect في الفتيات، يعني الـ Neural
Tube Defect، الذي هو Neural Tube، أخذناه في الـ
Embryogenesis، أن الجهاز العصبي في الإنسان يتكون
الخلايا، فدول الناس بيسير بس يعني مثلاً ممكن يمر جنب
حبة الفول أو يمر يأكل فول أو بعض الأدوية مثلًا زي
الـ antimalarial drugs، الـ chloroquine أو الـ
hydroxychloroquine، أحيانًا الـ non-steroidal's
أنواع من الأدوية منتجة عنها المرض كله، فاللي بيصير
أنه مثل هؤلاء الأشخاص ما يجب أن نعطيه الـ
antimalarial drugs، حتى لو احتجنا الـ isoniazide
كمان فيه slow acetylators، فيه مثلًا side effect لـ
warfarin، ممكن أنا إذا بعرف واحد عنده certain
genetic mutation، مميع الـ warfarin ممنوع أعطيها الـ
Dietary Restriction، أشهر واحد الـ PKU اللي هو
الـ protein diet اللي هو الـ phenylalanine diet،
لازم تكون في ناس عندهم galactosemia، ليه
الـ increase in galactose، ماشي، الـ galactosemia،
أهـ .. يعني بدنا نمنع الـ galactose، بدنا الواحد
ماعندي فكرة كثير، مش كيف بتكون، بس بدنا الواحد يشوف
هذا السكر موجود في أنه مركبات، أنه أكلات الـBq
بالنسبة للفينيل ألانين يعني هو في غالب
البروتينات، مشتقات الأجبان، مشتقات الخبز، الذرة،
البطاطا، يعني الخبز والذرة، القمح والذرة ممنوعات
أظن أن البطاطا مسموحة، الرز مسموح، الرز العادي لأ
مش مسموح، يعني بتصير أكلات معينة مقبولة، وأشياء مش
مقبولة، وبدنا الواحد ينتبه، من الأكل، وين المادة
موجودة ولازم يبتعد عنها، أحيانًا بنعمل عملية
replacement، زي congenital hypothyroidism، هذه بنعطي
الـ، إذا كان جينيًّا ومعروف عنه، ممكن واحد يعطي الأم
إذا بقدر يدخل عليها، ما بعرف هنا، أما بعد الولادة،
إذا الطفل فيه ارتخاء، فيه تأخر في النمو، فيه جفاف،
لحتى يعني، وهذا بيؤثر على، لها مرض اسمه
"cretinism"، اللي هو يعني hypothyroidism في
الـ neonates وفي الأطفال، وله شكل معين، ويكون سهل
جدا علاجه إذا تم تشخيصه مبكرًا قبل ما يعمل تلف دائم
مثل الـ thyroxine، الـ "بيوتينيداز"
الـ "بيوتينيداز" الـ "بيوتينيداز" الـ
"بيوتينيداز" الـ "بيوتينيداز" الـ "بيوتينيداز"
"بيوتينيداز" الـ "بيوتينيداز" الـ "بيوتينيدناز"
الـ "بيوتينيداز" الـ "بيوتينيداز" الـ uric
acid disorders، حكينا الـ sodium benzoate، الفميليال
الـ hypercholesterolemia، الـ heterozygote زي اللي
هو الـ drugs that sequester bile acids in the
intestine، الليبيذز
الـ hypercholesterolemia، بدأ الـ bile acids عشان
يتم امتصاصها، فإذا يعني أضعفنا عملية الامتصاص الـ
hypercholesterolemia اللي بتأثر كثير على الشرايين
وبتعمل ترسب للدهون، وبتعمل تصلب الشرايين، بنوقفها،
بنساعد، نفس الفكرة لنفس المرض، ممكن نعطي statins،
برضه بتمنع المسبب في تكوين الكوليسترول، وزيادة الـ
level، تفعيل الـ receptor antagonism، "مارفان
سندروم"، الـ "لو سارطان"، investigational، أول مرة
بنتبه عليه، الـ "لو سارطان" هو دواء من أدوية الضغط
"بالسارطان"، "لو سارطان"، "كاندي سارطان"، هدول
مجموعة من أدوية الضغط بتقوم على تثبيت
اللي هو الـ ARBs، اللي هو angiotensin converting
enzyme، شبيهة في وظيفة الـ angiotensin converting
enzyme inhibitor، فالـ
losartan هذا
بيقوم بتنزيل الضغط، ويرفع البوتاسيوم كـ side
effect، له حقين أنه ممكن يستخدم في الـ Marfan
syndrome، يعني هذه برضه محاولات لتحسين
الوضع، هذا أحيانًا
يعني إنك أنت بالذات اللي عنده very high level of
lipids، بقول زي ما كنت حكيت مرة، لما واحد يسحب الدم
تبعه بيلاقي حليبي، يعني مشبع بالدهون درجة عالية جدًا
وهذا على المدى البعيد خطر جدًا، فحطينا أنه في بعض الـ
أتوقع لأي واحد يقول إن هذا علاج تجريبي لـ LDL
aphoresis، اللي هي الـ dialysis أو عملية غسيل الكلى
أو غسيل الدم أو كده، إن أنا آخذ دم الإنسان هذا
وأسحب منه الأشياء الضارة مثلًا، وأرجع له دمه مع ألبومين
سواء العادية أو بحيث أنه يقلل من مستوى الحالة أو
المرض، يعني أنا أظن أشياء كثيرة هنا الواحد بيتعلمها
وهذه أمثلة، في تفاوت بين قدرات الأدوية هذه، والنقطة
اللي ذكرناها أو يعني حطينا في
الـ "جرافات" اللي قبل، إنه فيه تطور، فيه تحسن بس
أحيانًا كثير من الأدوية حتى لما الواحد يجربها وحسب
ما بالدراسة بيقول أعطي الدواء لفلان، النسبة
الكبيرة منه، ممكن للواحد ما يلاقي أي استفادة، ممكن
استفادة بسيطة جدًا، والآن كل ما نتحسن أكثر في فهم
الآليات
للمرض، وبالتالي طرق عمل الأدوية، وبالتالي نزيد نسبة
الأشياء اللي بنعطيها أدوية بشكل عام، فهذه بعض
الأمثلة
بالنسبة للـ ammonia، بالنسبة للـ urea cycle defect
الـ sodium benzoate اللي هي يعني إنه الـ ammonia
بشكل يعني في
الإنسان الطبيعي، الـ protein catabolism للـ amino
acids، بدخل الـ NH3، المشي اللي هو الـ الـ الـ الـ
ammonia اللي هو toxic ومش كويس، وكذا، الأصل أن تروح
إلى شيء اسمه الـ urea cycle بحيث أنه بيطلع عند الـ
urea اللي بيطلع في الـ bowel، فهذا بيعمل يعني مشاكل
ممكن يعمل أظنّي stones، ممكن يعمل mental problem
ممكن يأثر على أشياء أخرى، ما شوفتش حالات ما بعرف
عنها، فيه عندنا شيء اسمه uricecle defect أو enzymes
أو problems، فإذا أعطيت حاجة اسمها sodium benzoate
سيحول مع الـ glycine والبنزوات، الـ urea، آسف، الأمونيا
ستتحول لـ hippurate، الـ hippurate هذا شيء ممكن يخرج في
الـ bowel، فبالتالي أنا أخفف المرض، وأمنع مشاكله، وأجد
آلية أخرى للجسم، وللـ "cell cycle" أو للجسم أنه
يخلص من الـ "toxic product" الـ "toxic product" اللي
بيكون very high بالنسبة لما يكون المرض موجود
ماشي، فهذا مثال على شيء نستفيد منه، بالنسبة
للـ familial hypercholesterolemia heterozygous، شكله
الـ homozygous بيكون شديد كثير وما بعيش أو كده أو
هيك، من
ناحية الأمراض هذه، اللي هو الـ familial
hypercholesterolemia heterozygous، بعد ما يعني
الـ LDL، low density lipoprotein، بتم أخذه بخلايا
الكبد، ناشي مع الـ HMG، هذا اللي هو الـ product تبع
اللي هو يعني المادة مع الـ coenzyme A بيكون الـ LDL
والمادة هذه بتتحول لكوليسترول، بيتم برضه إفرازه
ضمن الـ bile acid، وبرجع مرة ثانية، بدخل في الجسم
وبعدين محمول على LDL أو الكوليسترول بالذات، الـ low
density اللي هو الكوليسترول السيء، الـ high density
lipoprotein، الـ high-density lipoprotein لأ، كويس
وعلى أكس، protective، لو زاد، ما في مشكلة إذا كانت
زيادة منه، فإذا أنت أعطيت دواء أو شيء بيمنع امتصاص
الـ bile acid وهي الشيء المطلوب حتى يتم امتصاص الـ
lipids بشكل عام، الكوليسترول، الـ triglycerides، الـ
fatty acids، أي شيء من هذا النوع، بيحتاج الواحد لـ
bile acid حتى يتم الـ absorption، فإذا أنا أعطيت شيء
يوقف الـ absorption، بقلل الـ LDL اللي بوجود في
الجسم، وإذا حطيت برضه product that inhibit الـ
enzyme اللي بتؤدي لتقليل الـ synthesis برضه
للكوليسترول، في حالة ما يكون شديد كثير، برضه بتكون
آلية أخرى، يعني، فأحيانًا نحتاج أنه ننزل الـ LDL
وهذه أمثلة على نتيجة فهمنا للـ "ميكانيزم"
والـ "ميتابوليزم" والأشياء هذه، وكيف أنا أتدخل،
فإذا فيه "familial hypercholesterolemia heterozygous" الـ
"hyperlipidemia" من هذا النوع، familial، ولو دخل بالـ
premature death، ولو دخل إنه يكون فيه مشكلة هنا
نتكلم عن الـ Marfan syndrome، برضه حكينا على إن الـ
"لو سارطان" بيحاولوا إنه يستفيدوا منه حتى يعالجوا
هذه الحالة، ويعني
أول مرة بنتبه عليها، وما عندي خبرة كبيرة فيها، مارفان
سندروم، بالأخر كلها problem جينية، بيصير خلل في
المادة، والنسيج الضام، فبيصير صحيح الإنسان بيطلع طويل
كثير، بس معرض إنه يصير عنده subluxation، يعني
الأطراف مرنة كثير، بيصير الـ high-arch palate، بيصير
الـ lens dislocation في العيون، والـ congenital
يعني، أو الـ aortic aneurysm، الـ dilatation of the
abdominal aorta، كل هذه مظاهر، وشكله أنه يعني هذا
من استخدامات هذه الأدوية في يعني بقالية معينة يعني
الاستخدام هنا يعني حسب اللي يعني بدل واحد يكون
يأخذ أحدث معلومة على أحدث شيء متفق عليه، يعني
الأدوية من الأنواع الثانية، ماشي، بالنسبة
لـ… يعني زي
ما في عندنا فهم أكبر لخطوات تنشيط أي protein معين
يعني دائمًا نتكلم عن يعني غير الـ coding DNA تبع
الـ gene تبع الـ protein المعين اللي نتكلم عنه
أحيانًا يعني من خلال فهم خلق الإنسان، من خلال فهمنا
شو العوامل اللي بتخلي في الخلية هذه، هذا الـ gene
يشتغل، في الغالب راح يكون يعني اللي هو بيسموهم زي
growth factors، يعني signal
transduction mechanisms لتنشيط مواقع معينة في الـ
DNA، فلما يعرف الواحد الآليات هذه، ممكن يحسن قضية
علاجها بشكل متخصص، على إنه الأشياء اللي بدنا هيها
سواء نرغب إنه نزيد أو نقلل حسب المرض أو حسب الحالة
يعني إذا كان المنتج هو البروتين الفاسد المسبب للمرض
بدي لو فيه أقدر إنه المنشط لهذا البروتين أسكره
بكون خلصت المريض من هذا البروتين السيء، يعني فيه،
إذا بننتبه في حالة اسمها hereditary angioneurotic
edema أو hereditary angioedema، هذا من الأمراض اللي
أنا بتعامل معها، مرض نادر جدًا، عبارة عن حالة الإنسان
بيصير يطلع عليه يعني، وذمات وعائية زي ما بيقولوا
بالإنجليزي، angioedema، من الأمراض الشائعة جداً
الناس بيصير عندهم urticaria، angioedema، urticaria
اللي هي حالة يعني إن الإنسان بيكون عليه زي قرص
البعوض، طفح مزعج بسبب الحكة، زي قرص البعوض هذا
بنسميها "يوريتكاريا"، الـ "يوريتكاريا" شائعة جداً
ولها أسباب كثيرة، تحسس، ومرات أمراض كبد أو أمراض
غدة درقية أو أمراض كلية أو أمراض طفيليات أو
parasitic infection تعمل حساسية كذا، بس فيه نوعية
محددة عبارة عن حالة وراثية autosomal dominant،
Hemoglobin تبعه اللي عنده … اللي إذا كان مصاب بـ SS،
Sickle Cell Disease، ماشي؟ فيه Sickle Cell Carrier
SA، حتى المصابين لما نيجي نعمل حتى Protein
Electrophoresis أو Hemoglobin Electrophoresis
بنلاقي ممكن يعني لأنه في فترة في حياة الإنسان كان
عنده Hemoglobin-F، مش الـHemoglobin من هذا النوع
فالملاحظ أنه لو إنسان زال عنده إنتاج للـHemoglobin
-F بنسبة أكبر، بيصير المرض أخف، والسبب أنه كل ما
ارتفعت كمية الـHemoglobin-F في خلايا الدم الحمراء
الـ Cycling Phenomena بتقل، ما بتحدث بنفس الطريقة
فبالتالي إذا حطينا
شيء بِدَلالة معينة، يعني زودنا نسبة الـ Hemoglobin F
طبعاً بدّه يكون Hemoglobin F جوا خلايا الدم
الحمراء، يعني لازم نتدخل أو بدَلالة معينة نصل إلى
نفس الخلايا المصابة ونحاول أن نغيّر فيها الـ
Hemoglobinopathies والـ Sickle Cells وكذا بشكل
عام، يعني بالذات إذا كان المكان متقدم طبياً فيه
وبالذات إذا شُخصت الحالة مبكراً وتم يعني
بالتفكير والتدخل، إذا كان هناك خبرة أو إمكانات أو
شيء آخر قبل أن يُعطى الإنسان نقل دم بشكل كبير، يعني
أول علاج سريع لما بتكون فيه أزمة و Crisis ومشاكل
أنه نعطي دم، بيحسن المريض عرضياً، بشكل أعراضه يعني
الـ Anemia بيخففها، الـ Sickle Cell Episode بيخففه
بيعمل تحسين للمريض يعني، فالنقل
للمخاع العظم، ماشي؟ للـ Thalassemia أو الـ
Hemoglobinopathies، واللي راح ناخد بعد شوية اللي هم
الأمراض نقصان المناعة الأولية، الـ Primary Immune
Deficiencies، زي الـ Severe Combined Immune
Deficiency، الـ SCID، هدول إذا الواحد بقدر يعمل
Bone Marrow Transplantation أو تمثل Transplantation من
إنسان قريب بكون كويس، بس أحياناً إذا تم إعطاء يعني
لما يكون فيه نقلة من شخص عادة ما في مشكلة ما بنفش
داعي لدمة أو لا شيء محدد من قبل زاد إنه نفس
الإنسان، مناعته ضعيفة ما بتخليه يقدر يرفض العضو اللي
معطيه له، مش عارف؟ بس بالنسبة
للـHemoglobinopathies، إذا تم إعطاء الدم مرات كثيرة
إلا كل مرة بكون في بعض خلايا الدم البيضاء أو بعض
الـAntigens، زي مثال مثلًا حتى لو بشكل نادر، للـRare
Blood Groups، كأنه أعطانا إنسان زي ما بنعطي زي ما
يحصل مع المرأة الحامل بالـRH Incompatibility، إنه
يكون الجنين
الأول اللي أتلقاه Positive، بيكون الجنين الأول
بيعدي وما فيش مشكلة، بس بعدين لما يصير
الـSensitization، ما بيظل الجنين الثالث أو الرابع
بيصير يتجهد كل ما يتم حمل، يعني فالفكرة أنه إذا بدنا
نقل نخاع عظم لـ هذه المشكلة اللي هي الـHemoglobin
opathies، لازم يعمل بشكل مبكر، لازم يعمل قبل ما يُعطى
المريض عدد كبير من نقل الدم، ويقال عليه عملية
الـAlloimmunization، بيصير المناعة منشطة كثير
بحيث أنها ترفض نقل الدم، وبالتالي تصير مشاكل، فبديل
آخر لما ما يكون عنده إمكانية لهذا النوع من العلاج
الأكثر أنه أنا أعدل درجة الـDNA methylation، بدواء
مثل ديستابين
لزيادة الـ hemoglobin F، اللي بيحسن الـ Sickle Cell
على الأقل مظهرياً، مع اللي إذا بننتبه للسهم الرابع
اللي هو الـ Gene Therapy، زي الـ X-Linked Severe
Combined Immune Deficiency، زي اللي هو الـ
Adenosine Deaminase Deficiency، أحيانًا إذا في نقص
إنزيم معين، بالذات في قضية نقل النخاع العظم فهو من
ناحية تقنية، من ناحية procedure، خفيف وبسيط وسهل جداً
يعني ما فيه تعقيدات كثيرة، يعني يُنقل في جسم المصاب
عن طريق نقل الدم، يعني هيك زي نقل الدم، لما أنقل أنا
نخاع عظم، نخاع العظم من المتبرع، بنيجي وبنخدره
وبنيجي على العظام الكبيرة، فيه عظام الحوض مثلاً
بالذات، بإبر كبيرة، كثير مرات، بنسحب نخاع العظم
من الإنسان الطبيعي، فبتطلع لنا كمية بتكون شبيهة
بوحدة الدم، بحيث إنه نقلها للإنسان المصاب بكون عن
طريق نقل دم عادي، والخلايا الجذعية والخلايا النخاع
العظم بتعرف تنتقل، ترجع عن طريق الدم لنخاع العظم
تبعها
ففي آليات أخرى، زي إنه نعطي Small Inactive RNA
Segments، يعني عبارة عن إن أنا أعطي
شيء يؤثر على إنه يخرّب أو يقلل الـMessenger RNA، كل
المشاكل اللي يعني بذكر مرة ثانية، يعني في بعض
الأشياء أنا عندي خبرة فيها شوية، ويعني راح نتفرج
على كثير من الأشياء بعدين، بحط لك إياها على إنه
تجربة، قام وبيعملها، وكانت النتيجة نص نص، كويسة
كثير، كويسة بشكل واضح، كذا، وتلاقي شغلات عبارة عن
عمليات دراسية، الـ «Messenger RNA» جوا الخلية صعب أن
الواحد يغيره، وكانت تعطي، حتى لو ما بستطيعش أني مثلاً
أجيب حبة الدواء للمريض يأخذها، أو حتى إذا شيء صعب أنه
يكون عن طريق الفم، حتى عن طريق الوريد، لو دخّلته جوا
الجسم بشكل حقن أو بالوريد، ليس بالضرورة إنه يكون
مفيد إنه بدّك الدواء هذا يصل جوا الخلايا، لحيث إنه
يعني أو بالذات إذا الـMolecule كبير وComplex وكذا
الجسم بحكمته ما بيسمحله يدخل جوا الخلية، فقضية
زي الـTransthyretin، الـ Trans-thyretine في الـ
Amyloidosis، يعني نوع من استخدام الـ RNA لتعديل على
مستوى الـ expression أو الـ function of the
messenger RNA، أحياناً في
بعض الأدوية، لأنه لما يكون عندي أنا جزء من الـ الـ
Pathology، جزء من تسبب المرض، أنه الـ يعني زي ما
تقوله مثلاً، كيف الفرق بين الـ الـ Hemoglobin
العادي، الـ Beta Chain، والـ Sickle Beta Chain
في حالة الـ Sickle Cell Disease، أنه الـ Sickle
Cell Disease، الـ Mutant Protein، الـ Abnormal
Protein، فيه قُلوب ميزة بتخليه ما يشتغلش مظبوط
فمثلاً، شيء مكان المفروض يكون مفتوح، صار عندي
Folding بطريقة مختلفة، وسكر، فإذا عندي دواء أو شيء
بقدر أخلي المكان المفتوح يظل مفتوح وما يسكرش، ممكن
هذا يكون مفيد يعني، فهذا فيه دواء «Lumacaftor»، «Luma
caftor» اللي هو «Stabilizes Reformed» اللي هو
«ΔF508» في مرض معين يعني، فهي كلها أمثلة إلى
أدوية وأشياء، الـ Cystic Fibrosis، وهنا إحنا يعني
يمكن هيك كثير من الأمثلة بتيجي على الـ Cystic
Fibrosis، الممكن
أنا يعني أعطي أدوية تساعد الـ Protein Replacement
يعني بعد ما نوصل يعني ممكن الـ Folding، ممكن أنا
أعطي شيء يـMaintain it، البروتين اللي اتكون هذا
أحياناً بيكون معقد وفي أشياء كثيرة، وأنا مثال على
«سيستيك فايبروسيس»، «Cystic Fibrosis Transmembrane
Conductors Receptor»، وهو نقله أكثر من الـ «domain» وعبارة عن
«gate» للـ «ion exchange»، فبالتالي إذا أنا
لقيت أدوية بتحسن وظيفة الـ Protein هذا، ممكن أنا
مرض زي الـ Cystic Fibrosis أحسنه، الهيموفيليا بيكون
إنه أنا بعمل protein replacement with native
protein، زي هنا، أو إنه الـ Gaucher Disease أو
Fabry Disease، من الـ Metabolic Diseases
الـ ERT برضه ممكن أنا أعطيه بروتين، مرات مع أنه
المفروض يشتغل جوا خلايا، بس إذا بيعطيه بالدم ممكن
أحيانًا يحسن المرض، يعني بالحالة هذه أحياناً بنسوّي
الـ Replacement بـ Modified Protein، ماشي؟ الـ
Regulation، يعني الـ Big هذه نسيت اختصار لإيش، في
أحياناً أدوية وحالات
مثلاً في الكثير، مثلاً التهاب الكبد الوبائي الـ C
اللي بتاعته الـ C فيروس، وإلا عندي أنا مثلاً chronic
granulomatous disease، أو في حالات عندي زي الـ
Natural Killer Cell Deficiency، «طبيعي قاتل الخلايا» في من
الأدوية، دواء عبارة عن هرمون في المناعة تفرزه الجسم
في مرحلة معينة، في مقاومة الفيروسات، اسمه الـ
Interferon، فالـ Interferon الطبيعي
اللي أول ما صنعوه، لما
بأعطيه في جسم الإنسان، بأعطيه حقنة للإنسان هذا
ميزته صحيح، مؤثر وبيعمل Feel، بس بِيرتفع كثير وبيختفي
بسرعة، فبيتم يعني الـ «metabolism» و الـ «half-life»
تبع الدواء أو تبع الهرمون هذا سريع كثير، فعملية الـ
«pegylation»، عملية الـ «peg interferon»، هي عبارة عن
إضافة مركب آخر على الـ Interferon، بحيث أنه بيطول
عمره، وبيخلّي الـ Half-Life أطول، وبيخلّي تأثير
الدواء يستمر لمدة أطول، فعملية الـ Pegylation هي
عبارة عن Modification للبروتين التابع للدواء
وأحياناً بنستفيد منها في خاصية هذه، إنه بتخلّي الـ
الـ Enzyme أو الـ «هرمون» أو الـ «دواء» اللي
مطلوب، بتخلّي مدته في الجسم طويلة، ففي حالات الـ ADA
Deficiency، اللي هو الـ «أدينوسين دِياميناس»
الـEnzyme، اللي في حالات الـSevere Combined Immune
Deficiency، الحالات اللي هي نقص المناعة الـ
للـ T و الـ B-cells، يعني الـ Combined، الـ Both
خلايا المناعة المكتسبة أو المناعة المتخصصة اللي هم
الـ T و الـ B-Lymphocytes، الاثنين هم بيكونوا قليلين
ومش شغالين، وبيصير عندنا أمراض كثيرة، فهذه لما أنا
أعطي الـ Peg ADA، ممكن أنه يحسّن الوضع، ما عندي خبرة في
الحالات هذه، يعني الـSCID، أنا بعرف أنه أهم شيء لهم
لما يكون فيه تشخيص مبكر، أنه يتم عملية نقل نخاع
العظم من شخص قريب، بشكل مفيد، وراح نحكي عن آليات أخرى
إذا ما توفّر donor كويس، ممكن الواحد يعني يأخذ الـ
Bone Marrow تبعه، أو خلايا نفس المريض، عدّلها جينياً في
المختبر، ويرجعها له هي مرة ثانية، يعني قضية الـ
Bone Marrow، للآن الـ Hemoglobinopathies
و الـ Immune Deficiencies، الـ Primary Immune
Deficiencies، هي الأشياء اللي يعني مقبولة ومعروفة
أنها بتوفر وبتفيد وكويسة، الـ Other types of
disease treatment، اللي هو زي الـ Cofactor أو زي
الـ Vitamin B6، اللي هو في Cystinuria بتكون برضه ممكن
أستفيد منها، فهذه أمثلة لـ Molecular Treatments لـ
Genetic Diseases، وهي بعض الآليات والأفكار بالنسبة
للعلاجات، هو أنا بدي أثبت إنه دراسة معينة على حالة
معينة، لما أعطوا الدواء هذا، هنا دراسة تعتبر نسبياً
كبيرة، على 83 حالة، ظلّ منهم 77 حالة، كيف أنه يعني
في مقابل 70 حالة ما أخذوش الدواء أو أخذوا المادة
الخاملة شوية، سكر اللي هو Ivacaftor
Deficiency وهي معلومة ما كنتُ أعرفها
كثيرًا ما يُستخدم هذا الدواء بهذه الطريقة مؤقتًا
لتحسين
وضع المريض حتى يتحمل الـHLA-Bomber
Transplantation يعني مفيد مؤقتًا، عبارة عن نسق
لعملية نقل نخاع العظم بعدها لهذه الحالة الـ
Gaucher Disease
يعني هو من الأمراض التي تصيب الجهاز العصبي أيضًا
Beta-Glucosidase Deficiency فأنا أعوّض الـ
Protein هذا، يعني أظن أنه مطلوب، لم يُذكر في الـ
HLA-Bomber ولا في الـ... يعني مطلوب أن يكون في الـNervous
system أو يكفي الكبد، لأن الكبد هو الأهم للـ
metabolism بشكل عام، يعني فأحيانًا يكون إذا
كان أحد يعرف، مثل الإكحالات، أنه ممكن أن يكون
هي نوع من الأدوية المفيدة، أحيانًا أعدّل في وظيفة
الـ…
يتكوّن الإنزيم الكامل، فأحيانًا إذا كان عندي
mutation بحيث يكون على المستوى العادي من
vitamin cofactor، يكون إن نسبة الإنزيم الكامل
قليلة، والسبب أن هذا الـ cofactor عندما يعمل هنا
لا يعطينا نتيجة جيدة جدًا.
بينما عندما أزيد مستوى vitamin cofactor
بشكل كبير جدًا، عندما أعطي جرعات عالية جدًا في الحالة
هذه، يعني أُجبر الـ cofactor على أن يلتصق بالـ
حتى الإنزيم المُعطّل، بحيث يحسن
نسبة وظيفة الإنزيم المطلوبة، بحيث يخفف من
المرض، فهذه أمثلة على الأمراض
والحالات، وأمثلة
عليها، ملاحظات جميلة كثيرة، أفكار
جميلة، كيف الواحد يعالج، يخلص من المشاكل، أحيانًا تعويض
البروتين نفسه، أحيانًا تعديل إذا كان شيء يساعد على أن
المرض لا يظهر، وهنا يُكرّرون نفس الأفكار
لأن الكثير منها من الأشياء، حاطّين Investigational
وInvestigational، مبسوطين هنا لأنه سهل، تجارب
التجاربية
التجاربية... يعني ليس
يعطي ماذا؟ لمرضى لديهم نسبة قليلة من الموت، لا، هذا
يجب أن تُثبت أن الدواء أو التدخل أو طريقة العلاج أولًا
شيء غير قاتل في هذه الناحية أو غير ضار في هذه
المرحلة الأولى، ويكون عدد قليل، إذا ثبت والله إنه
عمل جيد، لا خطر فيه، لا ضرر فيه، ننتقل للمرحلة الثانية
نزيد عدد الحالات، ونبحث عن، نقيم الأثر
في التحسين، في الأثر الذي أريده، أنتم الآن
تتابعون السباق العالمي لـCovid-19
Vaccine، دائمًا يقولون Stage 1 و Stage 2 و Stage
3 أو Phase 1 و Phase 2 و Phase 3، يعني قبل أن، حتى
نثبت أن الدواء فعال وغير ضار، هاتين
الناحيتين، ويكون في البداية، حتى نثبت هذا الكلام من
خلال دراسات، كما رأيتم قبل قليل، تكون القضية أن
أعطي الناس placebo، أعطيهم ماء ملح، أو لا أعطيهم شيء حقيقي
يعني، وذلك لأنها
تكون دراسة بشكل سليم، وتكون كما يقولون
أعمى، أعمى، يعني الطبيب المعالج والمريض نفسه
لا يعرف إن كان قد أعطي الدواء الحقيقي الذي ندرسه
أم أعطي placebo، ماء وملح، لا شيء فيه، لأن
العامل النفسي له تأثير كبير، أحيانًا يكون في تحسن
بالمرضى، 30% من تأثير الأدوية عادة ما يكون placebo
يعني، ممكن
RNA interference، يعني أن أعطي قطعة RNA، أنا
لا أعرف هذا، ليس لدي خبرة فيه، induction of axons
skipping، جين إديتنج، الجين إديتنج يعني
هذا الموضوع، إذا أردنا أن نتخيله كطريقة علاج، جيد
جدا، ولكن حتى الآن، حسب علمي، لا يوجد، ليس هناك
تعديلها،
يعني استخدامها في نوع من العلاج
مرض معين، كعلاج مقبول وجيد، هذا هو موضوع
CRISPR9، هذا نوع من الأساليب المتطورة جدا في المعالجة
الوراثية Gene Editing، يعني أن أصبح لدي
إمكانية أن أمسك أي قطعة من الـ DNA أريدها، وهي
اكتُشفت من خلال البكتيريا وآلياتها في الدفاع عن
نفسها، نقل الخواص ودفاعها ضد الأمراض أو الغزو
من الفيروسات أو من شيء آخر، تُستخدم البروتينات أو
الآليات الخاصة بـ CRISPR9، الـ CRISPR9 يعني الجين إديتنج
يعني أنا أحضر قطعة الـ DNA التي أريدها، إذا كان
مثلًا في مكان ما ثايمين، أضع أدينين، أضع
جوانين، أضع ما أريد، في مكان محدد، أشيل الـ
Nucleotide وأضع شيء آخر كما أريد، الآن
استخدام
هذه التقنية، إذا تمكنوا من إثبات أنها جيدة
لموضوع مثل الثلاسيميا، مثل التليف الكيسي،
عندما يكون الأمر سهلًا، عندما نعرف المطلوب، ونعرف الخلل
الموجود، ونعرف الطفرة بالتحديد، يكون مقبولًا
وجيدًا أخلاقيًا
بالنسبة لـ CRISPR، الأشخاص الذين استخدموه فعليًا
بشكل غير أخلاقي، هم في الصين، شخص (يُعتبرونه)
مختلاً، وحُجِر عليه، وحُبس بعد ذلك، وطبيب حاول أن يعمل
CCR5 جين activation في الأجنة
تابعة لعائلة مصابة بفيروس نقص المناعة البشرية، الفكرة هنا أن الأب
غني جدًا، صيني أظن، استخدم CRISPR في الجنين، يعني
في الـ fertilized egg، حتى الآن، يعني... يعني هنا
يعطينا مجالًا للعب بالمواد الوراثية للإنسان
أو الكائن الحي، فلنكن... يعني بعيدًا عن
المشاكل الأخلاقية، الوراثة تُدخِلنا في مشاكل... أن
إذا كان لدي مرض معروف، وأستخدم هذه التقنية من أجل
علاج المرض، هذا مقبول، وإذا استطعت أن تُثبت أنه جيد،
تمام، لكن هذه التجربة الصينية كانت في
أنهم يحاولون، حسب الطفرة في CCR5 التي
تحدثنا عنها مرة، نسبة من التغيرات للـ
الإستعداد للإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية، هناك من لاحظوا أن
حتى لو تَعَرَّضوا للفيروس، لا يُصابون، لا يستطيع الفيروس أن يدخل
داخل الخلايا، والسبب أنهم يمتلكون شكلًا مختلفًا من CCR5، هذا
الصيني أراد أن بناته لا يتعرضن، لأن هو وزوجته كانا
يأخذان أدوية، ويعالجان أنفسهما، لكن
أراد زيادة في التأكيد، أراد أن أجنة أولاده
وبناته يمتلكون، أو يمتلكن الجين المقاوم بهذه
الطريقة، فاستخدموا CRISPR على الأجنة، وهذا أخلاقيًا
غير مقبول، والسبب أن هذا الشيء دينيًا وعلميًا وأخلاقيًا
حتى الآن حرام ومُجرّم، ولذلك، حتى هناك محاولات لمنع
إجراء الدراسات على الأجنة، والأجنة جزء منها
يكون زيادة عن عمليات التلقيح الصناعي In
vitro fertilization، أحيانًا تبقى أجنة زائدة
فمن يحاول العمل على هذه الأشياء تكون غير
مُنظَّمة، فللآن الجين إديتنج واعد
ممكن أن يُستخدم، ولكن هناك مشاكل أخلاقية، يمكن للواحد
أن يعمل زرع نخاع، Core Blood Stem
Cell Transplantation، زرع كبد، أيضًا
ممكن، خاصة في الكبد، هناك قضية أن
أحيانًا كثيرة، الإنزيمات الخاصة بالتمثيل الغذائي تكون في
الكبد، فلما ينقل شخص كبدًا سليمًا لشخص آخر
ممكن أن يعوّض المشاكل، يعني
أيضًا دراسات، أشياء أخرى، الفكرة
في Bomber أن
الميزة في الـ Bomber أو الـ Stem Cell
يقولون أن آليتها، وأدائها، يعني نقل الكبد يعني
عملية خطيرة وطويلة ومعقدة، ولها مشاكلها
الكبيرة، أن ينقل الشخص الكبد، سواء المتبرع
حي، قريب للمريض، أو من متبرع متوفي
دماغيًا، دائمًا هناك مشكلات كبيرة، أظن هكذا
Somatic
tissue، الـ
Gene Therapy، هنا في العلاج بالخلايا الجسدية، نحاول أن
نضع...
الفكرة هنا، كما ذكرت في مثال CRISPR،
هو عبارة عن أخذ الخلية الملقحة الأولى، وتعديل
فيها، النتيجة أن التغيير والتعديل الذي
قمت به موجود في كل الخلايا، أما لو أخذت جزءًا من
الخلايا في جسم الإنسان كاملاً، وعدّلت فيها شيئًا، وأعدتُها
إليه، هذه تُسمى تعديل الخلايا الجسدية
Somatic Tissue Modification، مثلًا أخذت من إنسان قطعة كبد
وبعد ذلك بالطريقة، وأنا أضع إن الناقل الفيروسي العكسي
Retroviral Vector، أو بأسلوب معين، أدخلت شيء آخر، الجانب المهم في
إدخال جينات جديدة عبر الـ Bomber هو أسهل واحد
وأكثر واحد يُستخدم في أشياء كثيرة، أظن هكذا
انتهينا من الأمثلة، إن شاء الله تكون... هذا فصل فيه
أشياء كثيرة، متقدم جدًا، أحيانًا ما زال غير مُثبت
كثيرًا، يجب أن يكون الواحد متأكدًا منها، وتحتاج خبرة طبية قوية جدًا،
متقدمة، يجب أن يكون لديه خبرة وفهم، طبعًا، في الأمراض
الوراثية بهذا الشكل، في الغالب، غير
الثلاسيميا أو مرض الخلايا المنجلية، لأنها قريبة جدًا من
كثير من الأشياء، بحيث تكون نادرة، وجزء من فاعلية
وتحسن الدواء المعين، هو أنه يتم
تجربته من خلال تجارب علمية سليمة وجيدة، إذا كان لدى أحد
أسئلة، فمرحباً بكم، أو نختم هكذا، سؤال
يا دكتور من كريم، بخصوص الأمراض والتدخلات التي تم
ذكرها، كلها، تقول أن عددها كبير وأنواعها كثيرة، ماذا
الذي يجب أن نركز عليه منها؟ أو ما الذي يُفترض أن نحفظه
منها بهذا المعنى؟ لا، أنظر، أُقترح أن نركز على
ما تحدثت عنه في المحاضرات، الوذمة الوراثية،
Hereditary Angioneurotic Edema، موجود، أستخدمه،
وعندي مثلًا المصابين بهيموفيليا، أعطيهم البروتين
هذا واضح ومستخدم جدًا، ومرضى الهيموفيليا...
يأتون إلى الطوارئ، ويكون لديهم نزيف في العضلات، في
المفاصل، في ...، هذا مرض النزف الشديد، الذي هو
الهيموفيليا، الذي هو شدة النزيف، ترى؟ فهي
الأشياء التي أظن... أركز الواحد عليها،
جداول في قضية المبادئ، حريصٌ على أن في المحاضرة
أشرح المبدأ، وأعطيكم بعض المعلومات السريرية، فهي
التي أتوقع أن ما تحدّثت عنه هو ما يجب أن تركزوا عليه
وهذا فقط في المحاضرة، بالنسبة
للذين يحكون معلومة، ويضعونها ضمن تجارب معينة،
هذا دليل على أنها ليست ثابتة ومعتمدة، لكن يظل