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다만 이러한 사업이 개별적 산발적으로 이루어지지 않도록 체계적인 형태로 조정되는 지도자의 네트워크 역량은 매우 중요하다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 강서푸른이학교 사업도 살펴보면 아주 새로운 사업을 구안한 것 보다는 이미 여기에 참여하고 있는 6개 기관들의 기존사업과 많이 비슷하다. 다만 그 동안 필요하고 잘 할 수 있음에도 혼자 힘으로 할 수 없었던 사업을 지도자들이 총괄적인 입장에서 조율하며 실행하고 있는 것이다. 기존에 하고 있었다하여도 자원의 부족으로 강서지역 전체를 아우를 수 없었던 사업 또는 그 대상의 폭이 좁던 사업들이 확대된 형태로 구성한 것이다. 이는 직접 사업을 수행하여야 하는 개별기관의 입장에서 매우 접근하기 쉬운 방식으로 네트워크 사업을 통하여 업무가 가중되는 부담감을 줄이고 효율적으로 관리될 수 있다.

바른미래당 김수민 국회의원은 보수통합 논의와 관련 안철수계 의원들은 대부분 안전대표를 따를 것이라며 통합에 대해선 어떤 식으로든 흡수된다는 느낌을 줄 수밖에 없다며 자유한국당과의 통합에 대해선 부정적 입장을 명확히 했다..

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 충북지역 기자간담회 [충청일보 배명식기자] 바른미래당 김수민 국회의원(비례)은 12일 보수 통합 논의와 관련 "안철수계 의원들은 대부분 안 전 대표를 따를 것"이라고 밝혔다. 김 의원은 이날 충북지역 기자간담회에서 "미국 유학길에 오른 안 전 의원이 최근 상황에 대한 보고를 다 받고 있을 것이다. 당장은 정치 발언을 일절 금하고 있으나 조만간 결단을 내리지 않겠느냐"며 이같이 전했다. 국민의당 출신의 김 의원은 권은희 의원 등과 함께 바른미래당 내 안철수계로 분류된다. 김 의원은 당내 비당권파 모임인 '변화와 혁신을 위한 비상행동'(변혁)이 추진하는 신당과 함께할 가능성도 열어뒀다. 그는 "안 전 의원이 끝내 입장 표명을 하지 않으면 차선책이 필요한 데, 개혁보수의 재건을 내건 변혁의 신당이 대안이 될 수 있을 것"이라고 말했다. 김 의원 등 안철수계 의원 7명은 변혁에 참여하고 있으나 '12월 탈당·창당'이라는 유승민 의원(변혁 대표)의 향후 로드맵에는 신중한 입장을 보이고 있다. 권 의원을 제외한 김 의원 등 나머지 6명은 스스로 탈당하면 의원직을 잃는 비례대표이다. 따라서 안 전 의원의 변혁 동참 여부를 지켜본 뒤 향후 노선을 분명히 하겠다는 뜻으로 풀이된다. 자유한국당과의 통합에 대해선 부정적인 입장을 분명히 했다. 김 의원은 "한국당은 '탄핵'을 인정하지 않을 것"이라며 "'탄핵'을 인정 않는 한국당과의 통합은 불가하다"고 말했다. 이어 "특히 통합을 이야기하면 어떤 식으로든 흡수된다는 느낌을 줄 수밖에 없다"고 덧붙였다.

n$을 풀기 위해 양쪽에 $n$을 더하면 $4\equiv n+10\pmod{14}$를 구할 수 있습니다. 그런 다음 양쪽에서 $10$을 빼면 $-6\equiv n\pmod{14}$를 얻을 수 있습니다. 하지만 저는 나머지가 양수인 것을 선호하므로 양변에 $14$를 더하면 $8\equiv n\pmod{14}$를 얻을 수 있습니다. 즉, $n$은 $14$로 나누었을 때 $8$과 같은 나머지를 갖습니다. 이제 이것을 사용하여 $m+n$ 모듈로 $14$를 구할 수 있습니다. m$과 $n$에 대한 합을 더하면 $m+n\equiv 4+8\pmod{14}$를 구할 수 있습니다. 단순화하면 $m+n\equiv 12\pmod{14}$가 됩니다. 즉, $m+n$을 $14$로 나누면 $12$와 같은 나머지가 남는다는 뜻입니다.

이 문제에서 $m$과 $n$은 정수입니다. m\equiv 4\pmod{14}$ 이고 $m-n\equiv 10\pmod{14}$ 이라면, $m+n$ 을 $14$ 로 나누면 나머지는 어떻게 될까요?

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이러한 상황은 산림 이용에 대한 국민수요의 세분화·다양화와 맞물리면서 기존의 산림 관리를 주도적으로 담당해온 국가 행정의 업무와 재정적 부담을 증가시키는 결과를 낳았다(Tae, 2015).

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 공공성은 본래 행정학, 정책학, 사회복지학 분야에서 많이 다루고 있는 주제이다. 사전적으로는‘한 개인이나 단체가 아닌 일반 사회구성원 전체에 두루 관련되는 성질’을 의미하지만, 시대와 지역, 학문 분야에 따라 그 개념과 등장 배경이 다르게 나타난다(Paik, 2007). 산림복지서비스와 연계성이 큰 사회서비스 분야에서는 경제위기 이후 공공부문의 시장화가 본격적으로 이루어지면서 이윤 추구를 목적으로 사회서비스를 제공하는 것에 대한 우려 차원에서의 공공성 확보가 대두되었다(Lee and Oh, 2012). 즉 보다 많은 이용자들의 욕구와 자원을 연계시키고, 이용자들이 가진 사회·경제적 문제를 해결하기 위한 것을 사회서비스의 궁극적인 목적으로 설정하고 이러한 목표를 달성하기 위한 접근으로 공공성의 개념과 공공성 확대방안을 연구하고 있다(Kim, 2014). 한편, 우리나라는 산림을 둘러싼 경제구조의 취약성 및 고유의 자원적 속성 때문에 전통적으로 국가 행정의 틀 안에서 관리되어 왔다. 즉 시장경제에서 존립하기 어려운 산림 관련 영역을 정부가 직접 시행하거나 위탁·관리 해 온 것이다. 그 결과, 산림자원의 보전 및 효율적 관리체계를 구축하고 공익적 가치를 창출하는 성과는 있었지만, 산림자원 및 산림서비스의 이용에 대한 민간 시장을 형성하고 경쟁력을 강화시키는데 한계가 있었다(Tae, 2015).

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또한, 일부분은 기계 장치를 통해 이루어지고는 있으나 대부분의 용접, 조립 등의 가공이 작업자에 의해 이루어져 조립의 정확성이 떨어지는 문제점이 발생되는 것이 사실이다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 일반적으로, 화물을 선박이나 항공기를 이용하여 장거리로 수송할 때는 규격화된 크기의 컨테이너를 이용하게 되는데, 이때 화물은 통상 조립식 운반 박스 내부에 수용되도록 포장되며, 화물이 포장된 조립식 운반 박스는 컨테이너 내부에 다단으로 적재된 상태에서 수송된다. 이러한 조립식 운반 박스는 (특허문헌 0001)과 (특허문헌 0002)를 참조하면, 도시된 바와 같이, 대개 운반이 용이하도록 팔레트를 구비하며, 팔레트 상단 외곽에 복수개의 측벽이 입설되도록 조립하여 상부로 개방된 박스형상을 취한다. 그리고 측벽 상단에는 그 상부에 적재되는 다른 조립식 운반 박스의 하단을 지지하기 위한 보조지지대 부재로서 날개판이 구비된다. 한편, 이러한 보통의 조립식 운반 박스는 목재 또는 합성수지재를 이용하여 조립되는데, 목재의 경우 병해충 등의 외부 환경에 민감하여 내구성이 떨어지며 외국으로 이동 시 검역을 받아야하는 단점이 있으며, 합성수지재는 내충격성이나 강도가 약하고 쉽게 오염되기 때문에 반복 사용되는 운반 박스의 속성을 크게 만족시키지 못하였다. 또한, 목재는 재활용도는 높지만 원가가 비싸기 때문에 제조사에 부담이 크며, 합성수지재는 재활용도가 떨어지기 때문에 오히려 폐기처분하는데 비용이 발생하였다. 그리하여, 최근에는 알루미늄, 철재, 스테인리스 스틸 등과 같은 금속재를 이용한 운반 박스의 사용이 늘어나고 있다. 그러나, 이러한 금속재의 운반 박스는 대개, 프로파일이나 판형의 재료에 구멍을 뚫어 볼트나 리벳을 이용하여 조립을 하게 되는데, 상기 드릴링, 볼팅, 리벳팅 작업이 많아지면 너무 번거롭고, 작업자가 각 과정을 거칠때 잦은 이동으로 볼트의 풀림 또는 드릴링한 부분, 볼트나 리벳의 부식 등의 문제가 발생하였다. 따라서, 이러한 문제점을 해결하기 위해 금속재의 운반 박스의 제조에 있어서 용접의 방법을 이용하게 되는데, 이러한 용접 작업은 제조방법상 각각의 단계별 작업자가 부품을 이송하고 이동시켜 작업하게 되기 때문에 많은 인건비가 들어가게 되고 대량 생산이 어려운 문제점이 있었다. 또한, 단순 작업의 반복으로 불량이 발생할 문제점이 또한 발생되었다. 더불어, 이러한 금속재질의 운반 박스의 제조에 있어서, 팔레트와 사방의 측벽은 각각 작업자가 프레임과 금속판 등을 자르고 이동하여 하나의 운반 박스를 만들게 되는 바, 제조되는 부품의 작업시간이 굉장히 많이 소요되며, 많은 수의 작업자들이 함께 작업을 진행해야만 하는 문제점이 발생하였다.

26일 부산, 울산, 경남 광역자치단체장 당선인들은 정책간담회를 통해 새로운 화합과 번영을 위한 상생 협약식을 갖고 민주당 또한 적극 지원하겠다고 밝혔으니 시민들의 기대감을 잊지 말고 부울경 상생을 통한 미래성장의 새로운 역사를 만들기 바란다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: . 더민주당이 이번 지방선거에서 울산과 부산, 경남 광역단체장을 석권함으로써 동남권의 상생 발전을 위한 논의가 시작됐다. 부산 오거돈, 울산 송철호, 경남 김경수 광역자치단체장 당선인들은 26 일 현장 정책간담회를 통해 부울경의 새로운 화합과 번영을 위해 상생 협약식을 가졌다. 이번 협약은 부·울·경의 통합행정에 방점이 찍혔다. 협약의 내용을 보면 '동남권 공동협력기구'를 설치해 공동의 문제를 함께 대응하게 된다. 또, 동남권의 교통문제 해결을 위해 '동남권 광역교통청'을 신설, 광역도로 혼잡해소를 위한 광역철도망 운영과 광역급행버스, 광역환승제, 통합환승요금제 도입을 추진하게 된다. 그리고 동남권 맑은 물 확보를 위해 낙동강의 수질개선과 풍부한 유량을 확보하고 재해·재난 예방에도 적극 노력키로 했다. 여기에다 동남권 공동번영과 미래 먹거리를 창출하기 위한 '광역혁신경제권'을 구성해 조선, 자동차, 기계 등 주력산업에 새로운 성장동력을 불어넣기로 했다. 이를 위해 R&D 연구역량을 획기적으로 강화하기 위한 정책을 추진하고 한반도 평화시대에 공동으로 대비하게 된다. 또, 원전의 안전한 운영, 지진과 태풍에 대한 대비, 미세먼지 발생량 감축 등 시민의 안전한 삶을 함께 추구하고 행동하게 되며 문재인 대통령의 공약인 동남권 관문공항에 걸 맞는 신공항 건설을 위해 부울경 공동의 TF팀을 구성키로 했다. 이러한 내용 중에 울산은 광역철도망과 광역버스와 조선, 자동차 등 주력산업에 대한 성장동력, 원전의 안전한 운영 등이 최대의 관심사가 될 수 있다. 울산은 경제 위기에 따른 인구의 유출이 심해지는 등 해결해야 할 사안들이 많다. 이번 협약에 대해 민주당이 상생협약 내용에 대해 당 차원에서 적극 지원하겠다고 밝혔다. 그러면서 지역 현안과 경제를 살릴 방안에 대해 최선을 다하겠다고 약속했다. 이 같은 약속은 부·울·경 시민들의 기대감을 갖게 만든 만큼 반드시 이뤄져야 한다. 부·울·경 시민들이 집권여당인 민주당을 이번 선거에서 선택한 것은 지역 경제가 힘들고 이를 해결해 달라는 목소리다. 부·울·경의 통합행정이 빛을 발하기 위해서는 광역단체장들의 노력도 중요하지만 중앙정부의 지원이 뒤따라야 한다. 이를 바탕으로 상생의 돛을 단 부울경이 미래 성장을 위한 새로운 역사가 되길 기원한다.

파주시는 경의선 전철을 이용하는 출퇴근 시민들이 편하게 대중교통을 이용할 수 있도록 경의중앙선 금촌역에서 운정신도시의 야당역을 연계하는 마을버스 노선을 다음 달 4일 개통한다고 28일 밝혔다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 이준영 기자 파주시는 금촌과 운정신도시를 연계하는 마을버스 노선을 다음 달 4일 개통한다고 28일 밝혔다. 해당 노선에는 파주시 최초로 전기차<사진>가 운행된다. 시는 지난 5월 금촌역~산내마을~야당역을 연계하는 마을버스 운송사업자를 공개모집했으며, 그 결과 6개 업체 중 전기버스를 제안한 ㈜맑은교통이 해당 노선을 운영하게 됐다. 노선번호는 085번으로, 운행 구간은 금촌역~금릉역~산내마을~한빛마을~야당역을 연결하며 전기버스 10대가 10~20분 간격으로 운행한다. 경의중앙선 금촌역에서 첫차 오전 5시 20분, 막차 0시 5분이며, 야당역에서 첫차 오전 6시, 막차 0시 45분으로 경의선 전철을 이용하는 출퇴근 시민들이 보다 편리하게 대중교통을 이용할 수 있을 것으로 보인다. 기존 노선은 운정역 위주였으나 신설 노선은 야당역의 출퇴근 수요와 주변 상권시설도 편리하게 이용할 수 있을 전망이다. 다만, 차량 크기가 작아 승객이 몰릴 때에는 승하차에 어려움이 있을 수 있기에 해당 업체는 이용수요를 점검해 내년부터 점차적으로 대형 전기버스로 교체할 계획이다. 최종환 시장은 "이번에 개통하는 노선에 전기버스가 투입돼 대기환경 개선에 일조할 수 있게 됐다"며 "앞으로 시민이 더욱 편리하게 버스를 이용할 수 있도록 다양한 대중교통 정책을 펴겠다"고 말했다. 파주=이준영 기자 skypro12@kihoilbo.co.kr

이를 살펴보기 위해 우선 남성 가장 중심성에 대한 인식이 어떻게 변화하였는지 확인할 것이다. 앞서 말한 것처럼 ‘아내는 남편을 내조하는 것이 더 중요하다’는 명제에 대한 의견과, ‘아버지의 권위는 어떤 경우에도 존중되어야 한다’라는 명제에 대한 의견으로부터 이를 추측할 수 있다. 2008년도와 2018년에 해당 문항이 조사되었는데, <그림 4-1>과 <그림 4-2>에서 볼 수 있다시피 상당한 변화를 확인할 수 있다. 먼저 <그림 4-1>을 살펴보자 2008년의 경우, 아내가 남편을 내조하는 것이 중요하다는 의견에 61.4%가 찬성하였으나, 2018년에는 33.1%로 감소하였다. 대신 그 명제에 반대하는 의견은 2008년 21.3%에서 49.2%로 증가하였다. 2008년에는 찬성이 반대보다 높은 비중을 차지하고 있었지만, 10년이 지난 시점에서는 그 순서가 바뀐 것이다. 아버지의 권위가 존중되어야 한다는 의견에 대한 변화도, 앞선 문항보다는 덜 극적이지만 20% 포인트 이상의 변화를 보여주고 있다. 찬성이 2008년 79.7%에서 2018년 58.8%로 감소하였으며, 반대가 10.5%에서 26.8%로 증가하였다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 동아시아 국제사회조사 참여 및 국제비교연구 : 문화와 세계화 요약문: 남성 가부장제에 대한 인식 변화를 파악하기 위한 설문조사가 진행됐다. 내조의 중요성에 대해 긍정하는 의견이 약 28% 감소, 부정하는 의견은 약 28%로 증가했다. 아버지의 권위 존중에 대해서도 찬성이 줄고 반대가 증가해, 10년 동안 남성 가부장제를 옹호하는 입장이 상당히 감소한 것으로 나타났다.

제목: 건축공사중지명령취소 적법한 건축허가를 받아 공사가 진행되던 중 건축물의 대지가 도로와 접하는 면의 폭이 건축법시행령 제63조 제1항의 규정이 정한 기준에 미달함이 발견되었으나, 건축공사를 중지시키면 건축주는 큰 불이익을 입고 건물이 완공된다고 해도 생활환경보호상 심각하게 나쁜 영향을 주지 않는다면 이에 대해 건축공사중지명령을 내리는 것은 재량권의 일탈 내지 남용에 해당한다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 적법한 건축허가를 받아 공사가 진행되던 중에 인접대지 소유자의 진정으로 건축물의 대지가 도로와 접하는 면의 폭이 건축법시행령 제63조 제1항의 규정이 정한 기준에 미달함이 발견되었으나, 이미 많은 금액의 공사비를 투입하여 골조 및 외벽공사를 마친 상태이었으므로 건축공사를 중지시키게 되면 건축주에게 커다란 불이익을 입히게 되는 반면 건물의 완공으로 인하여 적정한 생활환경보호상 심각하게 나쁜 영향을 주는 것이라고 보여지지 아니하고, 건물에 관한 공사를 계속하게 하는 것이 심히 공익을 해치는 것이라고 할 수 없다 하여 건축공사중지명령이 재량권의 일탈 내지 남용에 해당한다고 본 사례.

아울러, 동아리별로 교사와 함께 학부모 자원봉사자가 함께 활동함으로써, 교육공동체가 다 함께 학생들의 활동에 참여하여 지역사회가 함께하는 자유학기제를 완성하고자 하는 프로그램이다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 꿈 동아리는 기존 취미 중심의 동아리 활동을 벗어나서, 같은 진로 희망을 가진 학생들과 길잡 이 교사, 외부 전문가 멘토, 학부모가 함께 참여해 LTI(Learning Through Internships) 프로젝트 학습 모형에 따라 운영된다. 꿈 동아리 활동은 기존의 창의적 체험활동(주당 3시간) 시간을 활용해 매 주 목요일 오후 시간에 진행된다. 동아리 활동은 교 내에서 이뤄지는 진로탐색 및 자기 계발활동, 관련 직 업군의 외부 전문가 멘토 초청 강의, 외부 전문가 멘토의 직장 방문을 통한 직업 체험 등 다양하게 이뤄 지고 있다.

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이 글에서는 이러한 관점에서, 지역인들이 경험하는 언어적 타자화의 원인을 알아보겠다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 급속한 근대화 과정 속에서 자본과 문화, 언어는 중심에서 주변으로 빠르게 확산되는 양상을 보인다. 그 결과 주변의 문화와 언어는 그 설자리를 잃어버리고 있다. 특히 언어의 경우, 주변의 언어인 지역어는 표준어에 밀려 소멸의 길로 접어들고 있으며, 지역어의 주변화와 함께 그 사용자인 지역인 역시 주변화나 열등감을 경험하고 있다. 언어적 소외와 배제의 경험이 인간 의식의 타자화로 확산되는 양상이 발생하는 것이다. 하지만 중심화 현상이 유례없는 속도와 규모로 진행되고 있어도 사람들은 여전히 자기가 몸담은 지역을 무대로 살아가고 있으며, 일상 역시 지역, 지역적인 것과 분리될 수 없다. 지역인들이 타자 의식에서 벗어나 스스로를 주체로 인식하고 구성해 나가기 위해서는 지역, 지역적인 것의 가치를 재인식하고 이를 실천적 행위로 옮길 때라야 가능할 것이다. 언어사용의 측면에서 볼 때 지역에서 살아가는 지역인이 주체가 된다는 것은, 자신이 태어날 때부터 배워 사용한 지역어를 어떠한 억압도 없이 사용할 수 있는 상황을 누리는 것으로 볼 수 있다.

지식 시각화는 컴퓨터나 다른 시각화 기법을 활용하여 두 사람 간에 지식을 효과적으로 전달할 때 유용한 방법입니다. 이를 위해 스케치, 다이어그램, 이미지, 오브제, 인터랙티브 시각화, 정보 시각화 애플리케이션, 가상 시각화 등 다양한 형태를 사용합니다. 지식 시각화는 정보 시각화와 달리 통찰력을 전달하고 새로운 지식 단위를 창출하는 것에 초점을 둡니다. 이를 통해 사실뿐만 아니라 심화된 통찰력, 경험, 태도, 가치, 기대치, 관점, 의견, 예견 등을 전달하며, 더 깊은 이해와 새로운 시각을 제공합니다.

지식 시각화는 무엇을 위해 사용되는 방법인가요?

구본홍은 대구에서 태어난 대한민국의 언론인으로, 현재 아시아투데이 부회장을 지냈습니다. 그는 과거 MBC 보도국 기자와 뉴스데스크 주말앵커를 포함한 여러 직책을 차지했으며, 또한 MBC 보도국 정치부 부장, MBC 해설위원, MBC 보도국 국장, MBC 경영본부 본부장, CTS기독교TV 부사장, 고려대학교 언론대학원 석좌교수, 제17대 대통령직인수위원회 자문위원, YTN 대표이사 사장, CTS기독교TV 사장 등의 직책을 거쳤습니다.

구본홍은 누구인가?

제목: [사설]통합당의 잇단 막말, 이런 사람이 총선 후보라니 경기 부천병에 출마한 차명진 미래통합당 후보가 세월호 자원봉사자와 세월호 유가족에 대해서 막말을 한데 대해 통합당은 후보를 제명하기로 하였는데, 이러한 후보는 정치를 못하게 해야 한다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 정말 저질이다. 경기 부천병에 출마한 차명진 미래통합당 후보가 "2018년 5월에 세월호 자원봉사자와 세월호 유가족이 텐트 안에서 말로 표현할 수 없는 문란한 행위를 했다는 기사를 이미 알고 있다"고 했다. 그는 "○○○사건 아세요"라며 이런 말을 했다. 차마 옮기기 힘든 표현이다. 그가 언급한 기사는 한 인터넷 언론이 보도한 것이다. 국회의원이 되겠다는 제1야당의 후보가 아무 근거도, 확인도 없이 이런 황당한 얘기를 TV 후보토론회에서 버젓이 내뱉었다. 세월호 참사 6주기를 앞두고 있는 때다. 도저히 제정신이라고 볼 수 없다. 그는 지난해 4월엔 페이스북에 "세월호 유가족들. 자식의 죽음에 대한 세간의 동병상련을 회 쳐 먹고, 찜 쪄 먹고, 그것도 모자라 뼈까지 발라 먹고 징하게 해 처먹는다"는 글을 올린 바 있다. 통합당은 여론이 심상치 않자 8일 차 후보를 제명키로 했다. 제명이 확정되면 후보 자격이 박탈된다. 통합당은 이날 오전엔 '세대 비하' 발언으로 논란이 된 김대호 후보(서울 관악갑)를 제명했다. 그는 "3040은 무지" "나이 들면 다 장애인"이라고 특정 세대를 돌아가며 비하했다. 총선 선거운동 기간 중 막말을 이유로 지역구 국회의원 후보를 제명하기는 처음이다. 그것도 오전에 한 명, 오후에 한 명으로 하루에 두 명이다. 사안의 심각성을 감안해 서둘러 비판여론을 잠재우려는 심산일 테지만 그렇게 끝날 일이 아니다. 차 후보 같은 사람에게 공천장을 준 것부터 그간 그가 내뱉었던 숱한 세월호 유족 모독 발언들에 대해 당이 면죄부를 준 거나 다름없다. 당 지도부는 국민에게 사과하고, 책임을 져야 한다. 통합당의 막말은 이제 놀랍지도 않다. 유독 이 당에 막말과 설화가 줄을 잇는 건 무슨 말을 해도 아무 일 없다는 듯 무사할 수 있기 때문이다. 인천에 출마한 민경욱 후보는 20대 국회 최악의 막말 정치인으로 지탄받았지만, 공천관리위원회의 거듭된 반대에도 결국 공천장을 손에 쥐었다. 막말 전력자를 공천에서 배제한다고 했으나 다 빈소리였다. 황교안 대표 등 당 지도부까지 걸핏하면 막말 퍼레이드에 가세하는 판이니 누가 누구를 나무랄 수 없는 분위기도 있을 것이다. 정치권의 언어는 공공에 미치는 영향을 감안해 다른 어느 곳보다 품위를 갖추고 절제되어야 한다. 그렇지 못한 저질들은 정치판에 발을 붙이지 못하게 해야 한다. 당이 못한다면 유권자가 가려내는 수밖에 없다.

29일 전남도는 담양대나무축제, 보성다향대축제, 영암왕인문화축제, 정남진장흥물축제, 추억의충장축제가 문화부의 ‘2020~2021년도 문화관광축제’로 선정됐다고 밝히며 앞으로 2년간 국비 지원과 함께 한국관광공사를 통한 국내외 홍보·마케팅 지원 등을 받게 된다고 전했다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 2020 ‘문화관광 축제’ 선정 담양대나무축제, 보성다향대축제, 영암왕인문화축제, 정남진장흥물축제, 추억의충장축제가 29일 문화부의 ‘2020~2021년도 문화관광축제’로 선정됐다. 사진은 지난 10월 5일 광주 금남로에서 열린 제16회 추억의 충장축제 거리퍼레이드 모습 <광주일보 자료사진> 추억의 충장축제와 담양대나무축제 등 광주·전남 5개 축제가 정부의 내년도 ‘문화관광축제’로 선정됐다. 29일 전남도에 따르면 문화체육관광부는 광주·전남 5개 축제를 비롯, 전국 35개 축제를 2020~2021년 ‘문화관광축제’로 선정, 발표했다. 문체부는 지난 1996년부터 우수한 지역 축제를 선별해 매년 문화관광축제로 지정, 지원하고 있으며 지정된 축제는 향후 2년간 국비 지원과 함께 한국관광공사를 통한 국내외 홍보·마케팅 지원 등을 받게 된다. 문체부는 내년부터는 기존 문화관광축제 등급제를 폐지하고 등급 구분없이 직접 재정지원 대상 문화관광축제를 지정, 지원키로 했다. 내년에 지원을 받게된 광주·전남지역 대상 축제로는 ▲담양대나무축제 ▲보성다향대축제 ▲영암왕인문화축제 ▲정남진장흥물축제 ▲추억의충장축제 등 5개가 선정됐다. 이들 축제는 올해 문화관광축제로도 선정된 바 있다. 올해 문화관광축제에 이름을 올렸던 진도신비의바닷길축제, 강진청자축제 등은 내년 지원 대상에는 제외됐다. /김지을 기자 dok2000@kwangju.co.kr

유전학적 검사법은 돌연변이를 일으킨 집단에서 관심 있는 표현형을 가진 개체를 식별하고 선별하는 실험적 기술입니다. 이 기술은 유전자 기능뿐만 아니라 분자 수준의 사건까지 기저에 있는 생물학적 과정이나 경로에 대한 중요한 정보를 제공할 수 있습니다. 전방향 및 역방향 유전학 검사법은 유전자의 기능을 알아내는 것을 목표로 합니다. 전방향 유전학 검사법은 표현형을 가지고 시작하여 책임지는 유전자를 찾는 반면, 역방향 유전학 검사법은 알고 있는 유전자를 파괴한 후 그 결과로 생기는 표현형을 분석합니다. 성공적인 전방향 유전학적 검사법은 알려진 유전자 배경 지식과 간단한 실험적 절차를 사용하여 다수의 개체를 스크리닝할 수 있습니다. 자연적인 대립유전자 돌연변이는 드물기 때문에 스크리닝 전에 알려진 돌연변이 유발 요인을 사용하여 개체 집단에 돌연변이를 일으킵니다. 포화도 검사법은 한 생물체나 종에서의 특정 표현형과 관련된 모든 유전자를 밝히는 데 사용됩니다. 온도 감수성 스크린은 온도를 바꾸어 돌연변이 표현형을 향상시키는 것을 수반합니다. 고전적 유전학적 접근에 따라 연구자는 유전자의 위치를 나타내는 작업을 할 수 있습니다. 위치추적 클로닝은 한 유전자 안에서 대략적인 염색체의 위치가 알려진 경우 특정 표현형에 대한 유전자를 확인하는 방법입니다. 현재 위치추적 클로닝은 게놈 시퀀스 데이터베이스로부터 바로 기성품 콘틱을 사용하거나 후보 영역의 자료를 통해 유전자를 분석할 수 있습니다.

유전학적 검사법은 무엇을 식별하고 선별하는 실험적인 기술인가요?

2008년 개장하여 실내사격장 수동표적의 전자표적교체, 클레이 차광막 철거, 주차유도선 설치 등의 시설을 개선한 대구사격장이 공공용물 명칭 제·개정’에 따라 2019년 1월 7일부로 대구국제사격장(Daegu International Shooting range)으로 명칭이 변경됐다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 김종현 대구사격장은 공공용물 명칭 제·개정’에 따라 2019년 1월 7일부로 대구국제사격장(Daegu International Shooting range)으로 명칭이 변경됐다. 2008년 개장한 대구사격장은 2010년 대구시설공단이 대구광역시로부터 수탁받아 현재까지 시설 및 운영관리를 하고 있다. 공단은 대구사격장을 국제사격장으로 조성하기 위해 실내사격장 수동표적의 전자표적교체, 클레이 차광막 철거, 주차유도선 설치 등의 시설을 개선했다. 또한 시민들을 위한 서바이벌체험장 및 VR사격체험장도 설치해 다양한 레저문화도 조성했다. 이러한 공단의 노력으로 대구국제사격장은 세계소방관 사격대회(2010년), 리우올림픽 선발전(2016년), 제1회 대구광역시장배 사격대회(2018년) 등 국내외 주요사격대회를 성공적으로 개최하였으며 작년기준으로 약 17만명(일 평균 약 500명)이 이용, 경쟁력 있는 국제사격장 및 대구의 대표 문화체육시설로 발돋움했다. 앞으로도 대구국제사격장은 명칭이 변경된 만큼 지속적인 시설 개선 및 대구시와의 긴밀한 협력을 통해 권위있는 국제사격대회를 유치하고 보다 많은 시민들이 올 수 있도록 노력할 예정이다. 대구시설공단 김호경 이사장은 “대구국제사격장에서 권위있는 국제사격대회를 지속적으로 개최하고 시민들의 편의성 및 즐거움을 향상시켜 대구 경제 활성화에 기여하겠다”고 밝혔다. 김종현기자 oplm@idaegu.co.kr 대구국제사격장 전경

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특히 후자와 관련하여 자동판매기의 유지관리 과정에서 위치이동을 요하는 경우가 많은데, 비교적 중량물이기 때문에 1인의 관리자가 취급하기에 힘겹고 위험하다.이러한 애로 사항을 개선하기 위해 참고할 수 있는 선행기술문헌으로서, 한국 등록실용신안공보 제0133353호(선행문헌 1), 한국 등록특허공보 제0768170호(선행문헌 2) 등의 특허문헌이 알려져 있다.선행문헌 1은 회전축에 지지되어서 구름운동되도록 커버의 내측에 장착된 원형바퀴; 커버와 상기 원형바퀴의 사이에 위치된 제동부' 등을 구비하며, 사용자가 제동레버를 조작하여 제동부의 위치를 이동시키면 제동부가 원형바퀴와 면접촉 혹은 분리되어 구동부를 궤정 혹은 해정시키게 됨으로써 자동판매기를 용이하게 이동 및 고정 설치할 수 있는 효과를 기대한다.선행문헌 2는 김치저장고의 본체의 하단전방 영역에 마련된 전방푸트부재에 볼 형태의 바퀴를 구비하고, 바퀴가 지면에 대해 회전 가능하도록 지지부재의 하단에 마련된 구동부에 안착되며, 상기 바퀴의 회전을 정지시키기 위한 스토퍼를 구비함으로써, 비교적 중량이 큰 대용량의 김치저장고라도 위치를 용이하게 이동시키는 효과를 기대한다.그러나, 상기한 선행문헌에 제시되는 방식을 적용하더라도 경사로 등을 포함하는 경로상에서 중량물인 자동판매기를 이동시키기 용이하지 않다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 생활패턴의 변화로 다양한 장소에서 다양한 종류의 자동판매기가 보급되고 있으며, 근래 들어 양적인 성장에서 질적인 성장으로 변모하기 위한 추세가 강화되고 있다. 이러한 추세에는 작동 신뢰성과 위생성 외에 전시 상품의 유인성, 자동판매기 배치의 변화 등이 포함된다.

제목: [사설] 취업자 증가 속 침체 빠진 제주권 경기 한국은행이 발표한 '지역경제보고서'에 따르면 제주권 경기는 전년 4 분기에 비해 하락한 경기침체상태로, 올해 들어 취업자가 증가하고 건설투자가 소폭 확대되는 등 일부 낙관적인 측면도 보이고 있지만 언제 경기가 회복될지 모르므로 가계에서는 성급한 투자를 자제하는 등의 신중한 태도를 지녀야 한다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 제주경기가 침체상태에서 벗어나지 못하고 있는 가운데 올해 들어 취업자가 크게 늘고 건설투자가 소폭 증가하는 등 긍정적인 면도 없지 않아 위안을 주고 있다. 한국은행이 2019 년 1 분기 중 지역 내 업체와 유관기관 등을 대상으로 실시한 모니터링 결과를 수록한 '지역경제보고서'(2019 년 3 월호)에 따르면 제주권 경기는 전년 4 분기에 비해 조금 나빠졌다. 한국은행 제주지역본부가 도내 46 개 업체와 유관기관을 대상으로 한 모니터링 결과 생산부문의 경우 운수·숙박업 및 부동산업은 감소하고 도소매업은 보합 수준을 보이는 등 서비스업 생산이 소폭 감소했다. 수요에서는 보건·의료서비스 등에 대한 소비가 소폭 늘었지만 외식업이 관광·건설경기 부진으로 부정적인 영향을 받음에 따라 전체적인 1 분기 중 소비는 전년 4 분기에 비해 다소 줄었다. 또 1 분기 중 건설투자가 전분기보다 소폭 증가한 것으로 조사된 가운데 앞으로도 지자체의 건설경기 활성화정책, 올해 중 824 억원 규모의 무역·연안항 시설 리모델링 사업을 비롯한 공공부문 SOC사업 착공 등에 힘입에 소폭 증가할 것이라는 전망이 눈에 띈다. 특히 1~2 월 중 제주지역 취업자 수가 전년 동기에 비해 1 만명 증가, 전년 4 분기(1000 명)에 비해 증가폭이 10 배에 이른 점은 매우 긍정적으로 받아들여진다. 이밖에 1~2 월 중 주택 매매가격은 전년 12 월 대비 보합 수준인 반면 아파트 매매가격은 인구 순유입 규모 축소, 정부의 대출규제 영향 등으로 매입 수요가 감소하면서 전년 4 분기 0.2% 하락에 이어 0.3%로 하락폭이 더 커졌다. 이처럼 일부 낙관적인 요소에도 불구하고 전체적으로는 제주경기가 언제 호전될지 모르는 상태가 이어질 것으로 보임에 따라 가계에서는 섣부른 투자를 자제하는 등 신중한 자세가 요구되고 있다.

이경호는 대한민국의 배우이며, 1977년에 데뷔했습니다. 그는 연극, 영화, 뮤지컬, TV 프로그램 등 다양한 매체에서 활약했으며, 각종 상을 수상하였습니다. 또한 한국방송연기자노동조합 운영위원장, 한국대중문화예술인복지회 이사장, KMDB 한국영화 데이터베이스 등에서도 활동했습니다. 이경호는 서울재동초등학교와 중앙중학교, 중앙고등학교를 졸업하였고, 동국대학교를 졸업했습니다. 또한 민주자유당, 신한국당, 새정치국민회의, 새천년민주당, 민주노동당, 자유민주연합 등 다양한 정당에 소속되었습니다. 그는 한나라당의 정치인으로도 알려져 있습니다.

이경호가 대한민국에서 데뷔한 연도는?

최저임금 지원금 신청은 사업주 입장에서 지원금을 신청하는것보다 부담이 늘기 때문에 1%대의 저조한 신청률을 보이고 있고, 이는 현재 지원금 정책의 개선이 필요하다는 증거이다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 최저임금 정부보조 지원금 신청률이 낮자 장관들이 거리로 나섰다는 사실은 두고두고 고개를 갸유뚱하게 만든다. 정부는 홍보부족 때문으로 판단하는 모양이지만 3 조원 규모의 일자리 안정자금을 풀기로 결정한지 두달이 넘도록 신청률이 1% 남짓한 수준이라면 안내문 나눠준다고 달라질지 의문이다. 신청률이 20~30%까지 올라간다 해도 다를 건 없다. 정치 투표라면 1%의 비율이라도 당락을 가를 수 있다. 하지만 정부 보조금 준다는데 신청을 안 한다는 건 완전히 다른 얘기다. 아예 수혜자들이 등을 돌리고 있다고 보는게 옳다. 현실과 동떨어진 정책이란 얘기다. 사업자나 근로자 모두 각종 이유로 소득 신고를 하지 않는 경우가 많다. 지원금을 받으려면 신고와 등록을 해야 한다. 4 대 보험 가입의 부담이 생긴다. 사업주 입장에선 지원금 받는 것보다 부담이 더 늘어날 수도 있다. 더구나 지원금은 언제까지 나올지 알 수 없고 앞으로 2 년간 최저임금 인상률은 계속 가파르다. 아예 직원을 줄이는 긴축이 낫다고 판단할 가능성이 높다. 현실이 그렇다. 제도와 현실 사이엔 그만큼의 괴리가 있다. 부동산 공시지가와 실거래가가 다른 것과 마찬가지다. 최저임금이 다같이 잘 살자는 취지란 건 누구나 안다. 거기에 반대할 사람은 없다. 문제는 속도와 폭이다. 너무 큰 폭으로, 그것도 광속으로 진행하니 문제라는 것이다. 최저임금의 급속인상으로 인한 부작용 사례는 날마다 새로운 게 나온다. 근무 시간을 줄이거나 점심값, 상여금 등을 포함시키고도 월급을 190 만 원 미만으로 맞추고는 13 만원의 정부 보조금을 받아 실질적으로 회사가 더 많은 이익을 챙기는 '도덕적 해이' 사례는 이미 구문이다. 최근엔 공공 복지기관 장애인 활동보조인들에게 주는 정부 지원금이 최저임금 수준에 미치지 못해 최저임금 위반 사업장으로 적발되는 일이 허다하다. 최저임금률보다 낮은 수가로 재정악화를 겪자 폐업하는 기관도 생겼다. 인상 시행 후 첫 임금이 지급되었으니 이제 조만간 일반 민간 사업장에서도 최저임금도 받지못했다며 사업주를 고발하는 일들이 줄을 이을게 분명하다. 물론 주민들이 자발적으로 관리비를 올려 감원없이 경비원들의 임금과 신분을 보장해줬다는 미담도 없지 않다. 최저임금이 콘크리트 아파트에 온정을 불어넣은 셈이다. 하지만 기업에서도 아파트 미담과 같은 일이 나오길 기대하긴 어렵다. 오너들은 과연 사업을 계속할 수 있느냐를 고민중이다. 1%의 저조한 신청률은 정책 변경이 필요하다는 걸 알려주는 신호다. 그걸 알아야 한다.

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실제로 이해중심 교육과정에 대 한 연구 담론에서도 백워드 설계에 초점을 둔 단원 개발 등의 연구가 다 수를 차지한다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 올해는 2015 개정 교육과정의 단계적인 현장 적용이 시작된 지 3년째 되는 해이다. 교육과정이 개정될 때마다 개정의 취지를 살려 현장에 안착 시키기 위한 각종 연수가 마련되고 새로운 교육과정에 대한 현장 교사들 의 기대와 관심이 없었던 바는 아니지만 2015 개정 교육과정이 교육 현장 에 미치는 영향력은 눈여겨볼만 하다. 이는 우선 2015 개정 교육과정이 기반하고 있는 이해중심 교육과정(Understanding by Design)의 백워드 설계 가 현장 교사들로 하여금 수업 설계 과정에서부터 평가를 염두에 둔 통합 적인 활동을 구안하도록 유도한다는 것이 주된 요인일 것이다. 대다수 교 사들이 교과서나 전통적인 활동, 단시수업에 초점을 맞추어 수업을 계획 해 온 것과 달리 백워드 설계란 산출 즉, 바라는 결과에 초점을 맞추어 수 업을 계획하는 것이다. 이렇게 할 때 학습자는 그들이 수행해야 하는 것을 더 잘 이해할 수 있다고 보기 때문이다.

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있도록

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 지하 시설은 현대 사회에서 없어서는 안 될 사회기간시설이며, 지하철, 철도, 고속도로, 재료수송, 하수 및 상수의 운송을 담당하는데 광범위하게 사용되고 있다. 지진 활동이 예상되는 지역에 이러한 지하 구조물이 건설될 경우, 지하구조물은 정적인 하중뿐만 아니라 지진하중에도 견딜 수 <MASK> 설계되어야 한다. 역사적으로 지하구조물은 지진 발생시 지상 구조물에 비해 적은 피해가 발생하였다. 하지만 최근 1995년 일본 고베지진과, 1999년 대만 Chi-chi지진, 1999년 터키 Kocaeli지진에서 지하구조물에 심각한 피해가 발생하였으며, 이로 인하여 지금까지의 지하구조물의 내진설계에 대한 우려와 관심이 증가하고 있다. 일반적으로 지하구조물에 가해지는 설계 지진력은 주변지반에 의해 구조물에 가해지는 변형 또는 변형률의 항으로 표현된다. 가장 간단한 해석 방법은 지하구조물과 지반의 상호작용을 무시하는 것이다. 이 때, 지진에 의해 발생한 지반의 자유지반변형 (free-field deformation)이 산정되며, 구조물은 이 변형에 견딜 수 <MASK> 설계된다. 이러한 방법은 낮은 수준의 진동이 예상되거나 구조물이 암반 같은 견고한 지반에 존재할 때는 만족스러운 결과를 나타낸다. 또 다른 방법은 주변지반과 구조물 사이의 상호작용을 고려하는 방법이다. 유사정적 (pseudo-static)해석에서는 지반의 변형이 구조물에 정적인 하중으로 가해지며, 구조물-지반의 상호 작용에 의한 동적 또는 파전달 (wave propagation) 효과는 고려되지 않는다. 이때, 지진에 의해 구조물은 주변 지반과 함께 변형을 일으키고, 구조물은 구조적인 강성의 변화 없이 자유지반변형을 한다는 가정에 기초를 두고 있다. 동적 해석에서는 유한요소해석 또는 유한차분해석 같은 수치해석 기법에 의해 비선형적인 구조물-지반의 상호작용을 고려할 수 있다. 이러한 해석방법에는 설계응답스펙트럼을 만족하는 시간 이력을 지반입력운동으로 사용한다.

리히텐슈타인은 제2차 세계 대전 때 독일 국방군 공군에서 사용한 극초기형 레이다 중 하나로, 텔레풍케네르에서 개발되었습니다. 총 4개의 제식모델이 있으며, 이 중 202호 무전기 리히텐슈타인 B형/C형과 212호 무전기 리히텐슈타인 C-1형, 220호 무전기 리히텐슈타인 SN-2형, 그리고 드물게 사용된 228호 무전기 리히텐슈타인 SN-3형이 있습니다. 리히텐슈타인 시리즈는 전쟁 내내 야간전투기들에서 광범위하게 사용된 유일한 레이다였습니다. 1944년에는 초단파 대역을 사용하는 경쟁 기종 216-218호 무전기 넵툰이 더 다목적 사용이 가능한 잠재력을 보여주었고, 이후로는 마이크로파 대역을 사용하는 240호 무전기 베를린이 양산 생산될 계획이었습니다. 그러나 베를린 시스템은 전쟁 종료 시점까지도 시험 단계였습니다.

리히텐슈타인은 어떤 무전기의 제식모델이었나요?

제목: [사설] 대구청년연대은행 ‘디딤’ 금융안전망 역할 기대된다 대구청년연대은행 '디딤'을 대구청년빚쟁이네트워크가 지난달 28일 설립 했는데 디딤은 사회 협동조합으로 불우한 경제상태에 있는 청년들을 보호할 수 있을 것이라 전망하며 현재 청년부채의 문제는 심각하며 디딤 뿐만 아니라 지방정부와 금융권은 금융문제를 겪고 있는 청년들을 도와주어야 할 것이다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 대구 청년부채 문제 해결을 위한 공동체가 출범하며 지역사회의 관심을 모으고 있다. 화제의 주인공은 지난달 28 일 대구청년빚쟁이네트워크가 설립을 선포한 대구청년연대은행 '디딤'(디디고 일어설 수 있는 곳)이다. 디딤은 청년 스스로 금융 문제를 해결하기 위한 사회적 협동조합으로 한계적 경제상황에 처한 청년들을 보호하는 역할을 해나갈 것으로 기대된다. 나아가 부실한 사회·금융안전망의 보완에 대한 전 사회적 필요성을 환기하는 동시에 제도권 금융에서 소외된 청년들을 위한 대안적 금융안전망으로 발전해 나가며 청년 자수(自手)·자조 공동체의 롤 모델이 됐으면 한다. 대구청년연대은행 디딤의 출범은 무엇보다 청년부채의 심각성이 위험한 단계에 이르렀다는 점에서 시의적절하다. 대구청년빚쟁이네트워크가 지난 9 월부터 11 월까지 대구지역 청년(만19~39 세) 430 명을 대상으로 한 '2018 년 대구지역 청년부채 현황 및 사회안전망에 관한 실태조사' 결과, 대구 청년 채무자 평균 부채는 3 천8 만원으로 지난해보다 400 여만원 늘었다. 이에 비해 월 평균 임금은 165 만원으로 지난해보다 20 만원 감소했다. 이처럼 부채는 늘고 상환여력은 떨어지는 상황에서 금융절벽 타개방안은 주로 사채나 상대적으로 고금리인 제 2·3 금융권에 의존해 더욱 우려스러운 실정이다. 한마디로 빚내 빚 갚는 악순환을 거치며 부채는 증가의 소용돌이에 상승하게 되는 것이다. 지방정부와 제도권 금융권은 청년들의 이러한 재기의 몸부림을 무겁게 받아들이고 이들에게 도움의 손길을 내밀어야 한다. 우선 기존의 청년지원정책은 제대로 홍보되지 않아 청년들이 잘 모르고 있거나 알고 있더라도 접근하기 어려운 것으로 조사됐다. 부채 해결을 위해 정부 정책이나 제도를 이용한 경험이 있다고 응답한 비율은 11.2%에 불과했다. 이는 청년 지원정책과 제도의 마련은 물론 이용·활용도를 높일 대책 또한 중요한 과제라는 사실을 방증하고 있다. 특히 청년이 교육, 주거, 생활 등 삶의 필수적인 요소를 해결하기 위해 부채를 지고, 악성부채에 시달리면서도 해결 방도를 몰라 벼랑까지 몰린다면 사회의 존립기반마저 위태롭게 된다. 디딤은 이달부터 조합원을 모집하고 내년부터 본격 대출을 개시한다. 청년들이 작은 힘이나마 즐겁게, 힘차게, 야심차게 출발한 만큼 연대의 저력을 발휘하고 '협동과 관계'란 담보와 '돈·재능 기부·노동 등의 자율 이자'란 이자를 디딤돌 삼아 괄목할 만한 성과를 내기 바란다. 상부상조의 전통과 원칙에 입각해 첫발을 내디딘 디딤에 대한 지지와 후원 또한 절실한 시점이다.

다양한 헬스기구를 갖추고 전문 트레이너가 배치돼 맞춤형 운동처방과 체력증진 프로그램 서비스를 제공하고 있는 충주종합운동장에 위치한 건강증진센터가 지난해 5월 본격운영에 들어가며 평일 9시부터 6시까지 격주 토요일에도 운영해 연간 약 4천 400여명의 시민이 이용하는것으로 나타났다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 올해 4천400여명 체력인증 및 체력관리 충주시에서 운영 중인 체력인증센터를 이용하는 시민들이 체력향상과 건강증진을 위해 운동에 열중하고 있다. [충북일보=충주] 충주시에서 운영 중인 체력인증센터가 이용시민이 늘어나며 체력향상과 건강증진 공간으로 인기를 끌고 있다. 시에 따르면 충주종합운동장에 위치한 센터는 지난해 5월부터 본격운영에 들어갔으며 연간 약 4천400여 명의 충주시민이 센터를 이용한 것으로 나타났다. 이처럼 건강증진센터가 인기를 끄는 이유는 트레드밀, 근력운동기구 등 다양한 헬스기구를 갖추고 전문 트레이너가 배치돼 맞춤형 운동처방과 체력증진 프로그램 서비스를 제공하기 있기 때문이다. 충주센터를 이용한 국원고 박현식 체육교사는 전국 체력왕을 뽑는 '국민체력100 체력왕 선발대회' 본선에 진출해 최종 3위를 차지하기도 했다. 센터는 지금까지 충주노인복지관(남부분관), 충주정신건강증진센터, 한국교통대학교, 건국대학교, 국원고등학교, 충주노인종합복지관, 세계소방관경기대회추진단, 충주여성친화도시 시민참여단 등을 대상으로 찾아가는 체력관리 서비스를 제공했다. 김만영 센터장은 "국민체력인증사업의 적극적인 홍보를 위해 청소년, 성인, 노인, 공공기관, 기업 및 직장인 등을 대상으로 찾아가는 체력관리 전담팀을 별도 운영하고 있다"며 "앞으로도 체력관리가 필요한 곳이라면 적극적으로 지원할 계획"이라고 밝혔다 건강증진센터는 평일 오전 9시부터 오후 6까지 운영되며 직장인을 위해 격주로 토요일에도 운영하고 있다.

24일 문희상 국회의장은 나경원 원내대표를 비롯 수십명의 자유한국당 의원들의 항의를 받다가 저혈당 쇼크가 와서 병원으로 이동해 치료를 받고있다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 노컷뉴스 한국당 "바른미래당 사보임 허락하지 말라" 고성 항의 중 몸싸움 문희상, 쇼크로 여의도 성모병원 이동…"절대적 안정 필요하다는 의사 소견" 문희상 국회의장이 24일 의장실로 자유한국당 의원들의 항의를 받다가 저혈당 쇼크가 와서 병원으로 이동해 치료를 받고 있다. 국회 박수현 국회의장 비서실장은 이날 국회에서 기자들과 만나 "굉장히 충격이 심해서 쇼크 상태"라며 "절대적인 안정이 필요하다는 의사 소견을 받았다"고 전했다. 문 의장은 병원으로 이동하기 전 국회 의무실에서 휴식을 취했다. 일단 저혈당 쇼크인 것 같다는 소견을 받았다고 박 실장은 전했다. 사건은 이날 오전 한국당 나경원 원내대표를 비롯 수십명의 한국당 의원들이 의장실로 찾아가 항의하는 과정에서 일어났다. 바른미래당 김관영 원내대표가 패스트트랙에 반대하는 사법개혁특위 위원인 자당 오신환 의원을 사보임하기로 하자, 한국당 의원들이 최종 승인 권한을 가진 의장에게 이를 허락하지 말아달라고 압박하러 간 것이다. 한국당 의원들은 문 의장에게 "국회법상 사보임을 허락해선 안된다"거나 "사퇴하세요!"라고 압박했고, 문 의장은 "이러면 국민이 국회 우습게알아요! 국회가 난장판이야!"라고 맞섰다. 문 의장은 이렇게 한국당 의원들의 요청을 거부했자, 한국당 의원들은 고성을 지르며 극렬 항의하기 시작했다. 한국당 의원들은 급기야 문 의장의 앞길을 막아섰고, 이를 뚫고 가려는 문 의장에게 일부 한국당 의원들은 몸싸움을 벌이며 막아섰다. 이 과정에서 문 의장은 쇼크에 이르는 무리를 했고, 경호원들에 의해 긴급히 대피하는 소동까지 벌어진 것이다. 서울 여의도 성모병원에서 안정을 취하면서 진료를 받고 있는 것으로 전해졌다.

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제목: 부하라 힘찬병원 개원, 한-우즈벡 정부 의료협력 첫 성과 지난25일 보건복지부는 우즈베키스탄 보건부와 교류협력에 의해 해외진출 프로젝트 지원사업의 일환으로 현지에 부하라 힘찬병원을 개원했다고 밝히고 이에 박능후 보건복지부 장관은 이번 부하라 힘찬병원의 개원을 통해 보건복지부는 보건의료산업 해외진출 성공을 위하여 보다 적극적으로 지원해 나갈 계획이라 말했다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 보건복지부는 우즈베키스탄(이하 우즈벡) 보건부와 쌓아온 교류협력을 바탕으로 추진한 우즈벡 부하라 힘찬병원이 현지에서 개원했다고 25일 밝혔다. 부하라 힘찬병원은 우즈벡을 포함한 중앙아시아에서 국내 민간의료기관이 단독으로 투자해 개원한 첫 병원급 의료기관이다. 보건복지부는 우수한 우리나라 의료기관들이 해외로 진출해 안정적으로 현지에서 안착할 수 있도록 '의료 해외진출 프로젝트 지원사업'을 실시하고 있다. 2016년 6월 의료 해외진출 신고제 시행 이후, 올해 11월까지 18개국에 총 66건의 의료기관이 해외로 진출했으며 민간 의료기관들이 해외진출과 관련해 위험을 줄이기위 한 전문가 자문 및 사업발굴 상담 등을 지원하고 있다. 박능후 보건복지부 장관은 "이번 부하라 힘찬병원 개원은 정부간 협력과 민간 의료기관 해외 진출을 지원하기 위한 정책의 성과"라며 "앞으로도 보건복지부는 보건의료산업 해외진출 성공을 위해 보다 적극적으로 지원해 나갈 계획"이라고 밝혔다. 부하라 힘찬병원 외관 이러한 성과를 보여주는 첫번째 사례가 이번 부하라 힘찬병원이다. 한국과 우즈벡은 지난 2011년 8월 체결한 보건의료 협력 업무협약(MOU)을 맺었을 뿐 아니라 올해 4월 문재인 대통령의 우즈벡 방문을 계기로 '한-우즈벡 보건의료 협력센터'를 개소하며 적극적으로 움직였다. 힘찬병원은 지난 2017년 11월 우즈벡 정부와 토지·건물 무상 임차 등을 내용으로 하는 협약을 맺고, 2018년 9월 공사에 착수해 정형외과·신경외과·일반외과·내과 등의 진료과와 100병상 규모의 종합병원으로 개원했다. 또한 한국의사2명, 간호사 2명, 물리치료사 1명, 병원행정직 5명 등을 파견하고, 현지 의료인 176명을 채용해 현지와 차별화된 양질의 의료서비스를 제공할 예정이다. 특히 부하라 힘찬병원은 부하라 국립의대와 물리치료과를 공동으로 개설해 한국의 우수한 의료기술을 전수하는 등 우즈벡과 중앙아시아를 아우르는 중심(허브) 병원의 역할을 할 것으로 기대된다. 힘찬병원 관계자는 "국가간 보건의료협력이 이행되면서 한국의 의사가 현지에서 직접 진료 및 수술이 가능해다"며 "부하라 힘찬병원이 한국에서와 똑같은 의료환경을 갖추게 됐다"고 말했다. 현지의 교육생들도 한국의사들이 친절함과 시스템에 놀라워한다며 중앙아시아 지역에 한국형 병원으로 첫 진출이 의미가 있는만큼 좋은 사례로 만들어 가겠다고 설명했다. 부하라 힘찬병원 서정필 병원장은 "현지의료인력의 교육에 가장 중점을 두고 있다"면서 "건물이나 기자재 등 하드웨어만 한국형이 아닌 한국형 의료서비스(소프트웨어)를 갖추는 것이 더욱 필요하다. 낙후된 환경이지만 한국형 의료케어가 가능하도록 더욱 노력하겠다"고 전했다.

상대평가(relative evaluation)는 규준 지향 평가(norm-referenced evaluation)라고도 하며, 학습자의 학업 성취 정도를 그가 속해 있는 집단 또는 비교 집단의 규준에 비추어 상대적 서열에 의해 판단하는 평가를 가리킨다. 따라서 이 평가법에 의하게 되면 학습자의 성취 정도는 설정된 교육 목표의 달성 정도에 관계없이, 그가 속한 집단이나 비교 집단의 다른 학습자의 성취 수준에 의해 결정된다. 즉, 한 학생이 무엇을 얼마나 잘할 줄 아느냐를 알려주는 것이 아니라 다른 학생들과 비교해서 어느 위치에 있느냐를 알려주는 평가로, 상대평가는 한 학생의 성취도가 소속 집단에서 상대적으로 어느 위치에 있는가를 나타내 준다. 예를 들어, 어떤 학생이 그런대로 성공적인 학습 결과를 얻었다고 해도 다른 학생과 비교하여 뒤떨어졌다면, 그 학생은 좋은 성적을 받지 못하는 것이다. 반대로 어떤 학생이 그다지 좋지 못한 학습 결과를 보였더라도 같은 집단의 다른 학생과 비교했을 때 우수하다면 그 학생은 좋은 성적을 받는 것이다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 국민안전교육 표준실무 : 안전교육의 이론과 실제(상) 요약문: 상대평가는 학업 성취 정도를 상대적 서열로 판단하는 평가로 이 평가법에 의하면 학업 성취 정도는 다른 학습자의 성취 수준에 의해 결정된다. 즉, 학생이 얼마나 잘한지를 알려주는 것이 아니라 다른 학생과 비교해 어느 위치에 있는지를 알려주는 것이다.

농림축산식품부는 지난해 '동물 학대'의 범주를 유기·유실동물을 판매하거나, 죽일 목적으로 포획하는 행위까지 확장한 데 이어 향후 동물 학대로 동물을 죽음에 이르게 하는 행위에 대한 처벌을 '3년 이하의 징역 또는 3천만원 이하의 벌금'으로 추가 상향할 것이라고 18일 밝히다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 관리 의무 위반으로 상해·질병 유발해도 처벌 황성조l food2drink@naver.com - 농식품부, 반려동물 학대·유기 방지책 마련 동물을 학대해 죽이면 3년 이하의 징역에 처하는 등 정부가 반려동물 학대 및 유기 행위에 대한 처벌을 강화하고 나섰다. 농림축산식품부는 18일 "앞으로 동물 학대로 동물을 죽음에 이르게 하는 행위에 대한 처벌을 '3년 이하의 징역 또는 3천만원 이하의 벌금'으로 추가 상향할 것"이라고 밝혔다. 앞서 농식품부는 지난해 관련 규정을 손질해 '동물 학대'의 범위를 유기·유실동물을 판매하거나, 죽일 목적으로 포획하는 행위까지 넓혔다. 특히 자신의 능력을 넘어서 지나치게 많은 동물을 기르는 이른바 '애니멀 호딩'도 동물 학대의 범주에 포함했다. 반려동물 주인이 사육 관리 의무를 위반해 상해를 입히거나 질병을 유발하는 경우가 이에 해당한다. 또 동물 학대 행위자에 대한 벌칙을 '1년 이하의 징역 또는 1천만원 이하의 벌금'에서 '2년 이하의 징역 또는 2천만원 이하의 벌금'으로 강화하고, 법인 대표자나 종업원이 형사처분을 받으면 법인에도 벌금형을 부과할 수 있도록 했다. 정부는 지자체장이 동물보호센터 운영 실태를 연 2회 이상 점검하고, 그 결과에 따라 지정을 취소하는 등 필요한 조치를 하도록 했다. 이 밖에 유기·유실 방지를 위해 동물 미등록자를 대상으로 하는 과태료를 상향하고, 동물 유기 처벌을 100만원 이하 과태료에서 300만원 이하로 상향했다. /황성조기자 황성조 food2drink@naver.com

상태(常態)에 있어서의 기계적 강도가 크고, 약 300℃로 가열해도 열열화(熱劣化)되기 어려운 전해 동합금박을 제공한다. pH4 이하의 액 중에서는 산화물로서 존재하는 금속 또는 그 산화물을 포함하는 전해 동합금박, 및 그 제조방법.

주어진 문장을 읽고 간략하게 요약해주세요. 문장: [ 발명의 명칭 ] 고강도, 고내열 전해 동박 및 그 제조방법HIGH STRENGTH, HIGH HEAT-RESISTANCE ELECTROLYTIC COPPER FOIL, AND MANUFACTURING METHOD FOR SAME [ 기술분야 ] 본 발명은 전해 동합금박 예를 들면, 구리(Cu)-텅스텐(W)계 동합금 등의 전해 동합금박과 그 제조방법에 관한 것이다. [ 배경기술 ] 종래로부터 전해 동박은 리지드 프린트 배선판, 플렉서블 프린트 배선판, 전자파 차폐 재료를 비롯한 여러 분야에서 사용되어 왔다.이들 분야 중 폴리이미드 필름과 접합한 플렉서블 프린트 배선판(이하,“FPC”라고 함)에 관한 분야에서는, 하드디스크 드라이브(이하, “HDD”라고 함) 서스펜션 재료, 혹은 테이프 오토메이티드 본딩(Tape Automated Bonding)(이하, "TAB"라 함) 재료로서 동박의 강도 향상이 요구되어 왔다.HDD에 탑재되어 있는 서스펜션은, 고용량화가 진행됨에 따라 종래에 사용되어 왔던 와이어 타입의 서스펜션에서, 기억매체인 디스크에 대해 부력과 위치 정밀도가 안정적인 배선 일체형 서스펜션으로 대부분이 교체되어 왔다.이러한 배선 일체형 서스펜션에는 (1) FSA(Flex Suspension Assembly)법이라 불리는 플렉서블 프린트기판을 가공하고 접착제를 이용하여 접합한 타입, (2) CIS(Circuit Integrated Suspension)법이라 불리는 폴리이미드수지의 전구체인 아미드산을 형상 가공한 후, 폴리이미드화하고, 얻어진 폴리이미드 상에 도금 가공을 더 실시함으로써 배선을 형성하는 타입, (3) TSA(Trace Suspension Assembly)법이라 불리는 스테인레스박-폴리이미드수지-동박으로 이루어진 3층 구조의 적층체를 에칭 가공에 의해 소정의 형상으로 가공하는 타입의 3종류의 타입이 있다.이 중 TSA법 서스펜션은 고강도를 가지는 스테인레스박을 동박과 적층함으로써, 용이하게 플라잉 리드를 형성시키는 것이 가능하고, 형상 가공에서의 자유도가 높다는 점이나 비교적 저렴하고 치수 정밀도가 좋다는 점에서 폭넓게 사용되고 있다.TSA법에 의해 형성되는 서스펜션에서는, 스테인레스박의 두께는 12 ~ 30㎛ 정도, 폴리이미드층의 두께는 5 ~ 20㎛ 정도, 동박의 두께는 7 ~ 14㎛ 정도인 재료를 이용하여 적층체가 제조되고 있다.적층체의 제조는 우선 기체(基體)가 되는 스테인레스박 상에 폴리이미드수지 전구체 함유액을 도포한다. 도포 후, 예비 가열에 의해 용매를 제거한 후, 더 가열 처리하여 폴리이미드화를 실시하고, 이어서 폴리이미드화한 폴리이미드수지층 상에 동박을 겹치고, 300℃ 정도의 온도에서 가열 압착하고 라미네이트하여, 스테인레스층/폴리이미드층/구리층으로 이루어진 적층체를 제조한다.이러한 300℃ 정도의 가열에서, 스테인레스박에는 치수 변화가 거의 보이지 않는다. 그러나 종래의 전해 동박을 사용하면, 전해 동박은 300℃ 정도의 온도에서 소둔되고, 재결정이 진행되고 연화되어 치수 변화가 생긴다. 이로 인해 라미네이트 후에 적층체에 휘어짐이 발생하고, 제품의 치수 정밀도에 지장을 초래하고 있었다.라미네이트 후에 적층체에 휘어짐을 발생시키지 않기 위해서는, 동박에는 가열시의 치수 변화가 가능한 작은 것이 요구되고, 통상적으로 0.1% 이하가 요구되고 있다.이 요구를 충족시키는 동박으로서 종래에는 압연 동합금박이 사용되고 있다. 압연 동합금박은 300℃ 정도의 온도에서는 소둔되기 어렵고, 가열시의 치수 변화가 작으며, 기계적 강도 변화도 작다.압연 동합금박이란, 구리를 주성분으로 하고, 주석, 아연, 철, 니켈, 크롬, 인, 지르코늄, 마그네슘, 실리콘 등의 구리 이외의 적어도 1종 이상의 원소를 함유하는 동합금을 압연 가공에 의해 박화(箔化)한 박이다. 이러한 압연 동합금박은 원소의 종류, 조합에 따라 300℃ 정도의 가열로는 소둔되기 어렵고, 인장 강도, 0.2% 내력, 신장율 등이 그다지 변화하지 않는 것이 있다.예를 들면, Cu-0.2mass%Cr-0.1mass%Zr-0.2mass%Zn(Cu-2000ppmCr-1000ppmZr-2000ppmZn)과 같은 압연 동합금박은, TSA법 서스펜션 이외에 HDD 서스펜션재로서도 바람직하게 사용되고 있다.또한 TAB재료에 있어서도 TSA법 서스펜션이나 HDD 서스펜션 재료와 마찬가지로 동박의 고강도화가 요구되고 있다.TAB제품에 있어서는, 제품의 거의 중앙부에 위치하는 디바이스 홀에 배치되는 이너 리드(플라잉 리드)에 대해, IC칩의 복수개의 단자를 직접 본딩한다.이 때의 본딩은 본딩장치(본더)를 이용하여 순간적으로 통전 가열하여, 일정한 본딩압을 부가하여 실시한다. 이 때 전해 동박을 에칭 형성하여 얻어진 이너 리드는, 본딩압으로 인장되어 지나치게 늘어난다는 문제가 있다.전해 동박을 고강도로 함으로써 이너 리드의 느슨해짐, 파단이 일어나기 어려워진다. 그리하여 전해 동박의 강도가 지나치게 작으면 소성 변형에 의해 이너 리드에 느슨해짐이 발생하고, 현저한 경우에는 파단되는 문제가 있다.한편, 동박 표면을 저조도화(低粗度化)함으로써, TAB의 배선을 에칭에 의해 형성할 때, 배선의 측벽이 오버 에칭에 의해 과잉으로 가늘어지는 것을 방지할 수 있고, 세선(細線)을 에칭 형성하는 것이 가능하다. 그 이유는 이하와 같다. 일반적으로 HDD, TAB의 배선은 동박을 폴리이미드 기재에 가열 라미네이트한 후, 레지스트를 실시하고, 에칭에 의해 형성한다. 이 때, 동박 표면의 조도가 거칠면 폴리이미드 표면에 동박이 파고 들어가고, 파고 들어간 부분을 에칭에 의해 제거하고자 하면 배선의 측벽이 오버 에칭되어 선폭이 가늘어지게 된다. 이것을 회피하기 위해 동박 표면을 저조도화하는 것이 바람직하다.따라서 이너 리드의 선폭을 세선화하기 위해서는, 사용하는 전해 동박은 저조도화된 조면(粗面)을 가지면서 고강도인 것이 요구된다.이 경우에도, 상태(常態)(25℃ 1기압, 이하 동일)에서 동박 또는 동합금박이 고강도인 동시에, 가열한 후에도 고강도일 필요가 있다.TAB 용도인 경우에는, 동박과 폴리이미드층이 접합된 2층의 FPC, 또는 동박과 폴리이미드층과 접착제층이 접합된 3층의 FPC가 사용된다. 3층의 FPC에서는 동박에 폴리이미드를 접합할 때, 에폭시계의 접착제를 사용하고, 180℃ 전후의 온도에서 접합한다. 또한 폴리이미드계의 접착제를 사용한 2층의 FPC에서는, 300℃ 전후의 온도에서 접합을 실시한다.만약에 상태(常態)에서 기계적 강도가 큰 동박이라도, 폴리이미드에 접착했을 때에 연화되어서는 의미가 없다. 종래의 고강도 전해 동박은 상태(常態)에서의 기계적 강도가 크고, 180℃ 전후로 가열해도 거의 기계적 강도는 변화하지 않지만, 300℃ 정도로 가열한 경우에는 소둔되어 재결정이 진행되기 때문에, 급속히 연화되어 기계적 강도가 현저하게 저하되어 버린다.동박의 폴리이미드수지 기재와 접합하는 면(통상적으로는 동박의 조면(粗面))이 저조도이면서 기계적 강도도 우수한 전해 동박으로서, 이하에 나타낸 바와 같이 각종 연구가 이루어져 왔다.예를 들면, 특허문헌 1에는 프린트 배선판 용도나 리튬 이차전지용 음극 집전체 용도에 적합한 동박으로서 조면(粗面) 조도(Rz)가 2.0㎛ 이하로 균일하게 저조도화된 조면을 가지고, 180℃에 있어서의 신장율이 10.0% 이상인 저조면 전해 동박이 기재되어 있다.그리고 황산-황산구리 수용액을 전해액으로 하여, 폴리에틸렌이민 또는 그 유도체, 활성 유기 유황 화합물의 술폰산염, 농도 20 ~ 120㎎/L의 염소이온(염화물이온) 및 소정 농도의 옥시에틸렌계 계면 활성제를 존재시킴으로써, 상기한 전해 동박이 얻어진다고 되어 있다.또한 특허문헌 2에는 전해 동박의 조면 조도(Rz)는 2.5㎛ 이하이고, 전착(電着) 완료 시점으로부터 20분 이내에 측정한 25℃에 있어서의 인장 강도가 820MPa 이상이며, 전착 완료 시점으로부터 20분 이내에 측정한 25℃에 있어서의 인장 강도에 대한 전착 완료 시점으로부터 300분 경과시에 측정한 25℃에 있어서의 인장 강도의 저하율이 10% 이하인 전해 동박이 기재되어 있다.그리고 황산-황산구리 수용액을 전해액으로 하여, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌이민, 활성 유기 유황 화합물의 술폰산염, 아세틸렌글리콜, 및 농도 20 ~ 120㎎/L의 염화물이온을 존재시켜 상기한 전해 동박이 얻어진다고 되어 있다.또한 특허문헌 3에는 본질적으로 원기둥 형상 입자 및 쌍정경계(twin boundary)가 없고, 10㎛까지의 평균 입자 사이즈를 갖는 입자 구조를 가지는 전착 동박으로서, 상기 입자 구조가 실질적으로 똑같고 랜덤하게 배향하는 입자 구조인, 제어된 낮은 프로파일의 전착 동박이 기재되어 있다.이 전착 동박은 23℃에 있어서의 최대 인장 강도가 87,000 ~ 120,000psi(600MPa ~ 827MPa)의 범위에 있고, 180℃에 있어서의 최대 인장 강도가 25,000 ~ 35,000psi(172MPa ~ 241MPa)로 하고 있다.특허문헌 4에는 황산 산성 황산구리 전해액 중에, 텅스텐 혹은 텅스텐 화합물과, 아교와 20 ~ 120㎎/L의 염화물 이온을 더 첨가한 전해액으로 전해 동박을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그 효과로서 180℃에 있어서의 열간 신장율이 3% 이상이고, 조면의 조도가 크며, 핀홀 발생이 적은 동박이 제조 가능하다고 기재되어 있다.그리하여 본 발명자들은 황산-황산구리 전해액 중에 텅스텐 혹은 텅스텐 화합물을 첨가하고, 아교와 20 ~ 120㎎/L의 염화물이온을 더 첨가한 전해액으로 전석(電析)시키는 실험을 반복 실시하여, 특허문헌 4가 목적으로 하는 180℃에 있어서의 열간 신장율이 3% 이상이고, 조면의 조도가 크며, 핀홀 발생이 적은 동박을 제조할 수 있다는 것을 확인했다. 그러나 이 동박을 분석한 결과, 이 전해 동박 중에는 텅스텐이 공석(共析)하고 있지 않다는 것이 판명되었다. 즉, 전해 동합금박(구리-텅스텐계 동합금박)을 얻을 수 없었다(후술하는 비교예 4 참조).따라서, 특허문헌 4에 기재된 방법으로는 조면이 저조도이고, 상태(常態)에서 큰 기계적 강도를 구비하며, 고온으로 가열해도 기계적 강도가 저하되기 어려운 전해 동합금박을 제조할 수 없다.그 원인 등에 관한 견해는 후술한다.또한 특허문헌 6에는 구리가 미세 결정립으로서 존재하고 있으며, SnO2가 초미립자로서 분산되어 있는 분산강화형 전해 동박이 기재되어 있다.특허문헌 6에는 황산 산성 황산구리 전해액 중에 구리이온, 황산이온 및 주석이온과 폴리에틸렌글리콜 등의 유기 첨가제를 함유시키고, 산소 함유 가스로 버블링 처리하여 전해액 중에 SnO2초미립자를 생성시키고, 이 전해액을 이용하여 상기 분산강화형 전해 동박을 얻는 것이 기재되어 있다.또한 특허문헌 7에는 은(Ag)을 포함하는 전해 동박이 기재되어 있다.특허문헌 7에는 이 전해 동박을 소정 농도의 은이온을 부가하는 은염을 첨가한 황산 산성 황산구리 전해액을 이용하여 전해 동박을 얻는 것이 기재되어 있다. 은은 이 전해 동박 중에 공석하여 존재하고 있다고 여겨지고 있다. [ 선행기술문헌 ] [ 특허문헌 ] 특허문헌 1 : 일본특허 제4120806호 공보특허문헌 2 : 일본특허 제4273309호 공보특허문헌 3 : 일본특허 제3270637호 공보특허문헌 4 : 일본특허 제3238278호 공보특허문헌 5 : 일본특허공개 제2009-221592호 공보특허문헌 6 : 일본특허공개 제2000-17476호 공보특허문헌 7 : 일본특허 제3943214호 공보 [ 발명의 개요 ] [ 해결하려는 과제 ] 그러나 상기 특허문헌 1 ~ 4, 6 및 7에 기재된 전해 동박의 경우, 어느 것이나 모두 상태(常態)에서의 기계적 강도는 크지만, 약 300℃라는 고온으로 가열했을 경우에는 현저하게 기계적 강도가 저하된다.상기 특허문헌 1 ~ 4 및 6에 기재되어 있는 전해 동박의 경우, 어느 것이나 모두 황산-황산구리계 전해액을 이용하고, 첨가제의 종류는 특허문헌 1 ~ 4 및 6에서 다르지만, 어느 것이나 모두 유기 화합물을 첨가제로서 사용하고 있다(본 명세서에 있어서는 유기 첨가제라고 기재한다).유기 첨가제는 통상적으로는 결정의 성장을 억제하는 효과가 있는 것이 많아, 결정립계에 도입된다고 생각되고 있다. 이 경우, 결정립계에 도입되는 유기 첨가제의 양이 많을수록 기계적 강도가 향상되는 경향이 있다(특허문헌 5 참조).유기 첨가제가 결정립계에 도입된 특허문헌 1 ~ 4 및 6에 기재된 전해 동박의 경우, 어느 것이나 모두 상태(常態)에서의 기계적 강도가 크지만, 약 300℃라는 고온으로 가열했을 경우에는 현저하게 기계적 강도가 저하된다. 이는 결정립계에 도입된 유기 첨가제가 약 300℃라는 고온으로 가열했을 경우에는 분해되게 되어, 결과적으로 기계적 강도가 저하되는 것으로 생각된다.한편, 유기 첨가제를 이용하지 않는 특허문헌 7에 기재된 전해 동박에 있어서도, 상기 유기 첨가제를 이용한 전해 동박과 마찬가지로, 약 300℃라는 고온으로 가열했을 경우에는 현저하게 기계적 강도가 저하된다는 것을 알 수 있었다.따라서, 본 발명은 상태(常態)에서의 기계적 강도가 크고, 또한 예를 들면, 상기 약 300℃의 고온으로 가열해도 기계적 특성이 열열화(熱劣化)되기 어려운 전해 동합금박을 제공하는 것을 과제로 한다.또한 본 발명은 종래에는 야금(冶金)적으로는 구리와의 합금 형성이 불가능했던 금속을 전해 동합금박 중에 도입시킴으로써, 높은 도전율, 높은 항장력이면서 내열성이 우수한 전해 동합금박을 제공하는 것을 다른 과제로 한다. [ 과제의 해결 수단 ] 본 발명자들은 예의 검토를 거듭한 결과, 상기 유기 첨가제를 이용하지 않으면서, 또한 염화물 이온 농도를 소정의 저농도로 조정한 전해액으로부터 전해 석출(전석 혹은 전착이라고도 함)시킴으로써, 상태(常態)에서의 기계적 강도가 크면서, 또한 약 300℃로 가열해도 기계적 강도의 열열화가 작은 전해 동합금박이 얻어진다는 것을 알아냈다.또한 본 발명자들은 pH4 이하의 액 중에서는 산화물로서 존재하는 금속의 금속염을 용해한 수용액과, 황산구리 수용액을 혼합하여 얻은 전해액으로서, 염화물이온 농도를 소정의 저농도로 조정한 전해액을 사용하여 박을 제조함으로써, 상기 금속의 산화물의 초미립자 및 그 일부가 환원된 금속의 초미립자를 전해 동박에 도입시키는 것에 의해, 높은 도전율, 높은 항장력이면서 내열성이 우수한 전해 동합금박이 얻어진다는 것을 알아냈다.본 발명은 이러한 지견에 근거하여 완성하기에 이른 것이다.즉, 본 발명에 의하면 이하의 수단이 제공된다.(1) W, Mo, Ti 또는 Te의 군으로부터 선택된 1종 이상의 원소를, 10~2610ppm 포함하는 전해 동합금박.(2) (1)에 있어서, 염소를 10ppm 미만 박(箔) 중에 포함하는 전해 동합금박.(3) (1)에 있어서, 염소를 1ppm 미만 박(箔) 중에 포함하는 전해 동합금박.(4) (1)에 있어서, 모재인 구리가 미세 결정립으로 존재하고 있으며, W, Mo, Ti 또는 Te의 금속산화물이 초미립자로서 모재에 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 전해 동합금박.(5) (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 있어서, 도전율이 65% IACS 이상인 전해 동합금박.(6) (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 있어서, 상태(常態)에 있어서의 항장력값이 500MPa 이상이고, 300℃ 가열 처리 후의 항장력값의 상태(常態)에서의 항장력값에 대한 비가 80% 이상인 전해 동합금박.(7) 황산구리 수용액과 W, Mo, Ti 또는 Te의 군으로부터 선택된 1종 이상의 원소의 금속염의 수용액과의 혼합액에, 3㎎/L 이하의 염화물 이온농도가 되도록 염산 혹은 수용성 염소함유 화합물을 첨가하여, 전해액을 준비하고, 상기 전해액을 이용하여 전해 석출에 의하여 전해 동합금박을 제조하는 (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 기재된 전해 동합금박의 제조방법.(8) 텅스텐을 10 ~ 2000ppm 함유하고, 잔부가 구리 및 불가피한 불순물로 이루어진 전해 동합금박.(9) (8)에 있어서, 염소를 10ppm 미만 박(箔) 중에 포함하는 전해 동합금박(10) (8)에 있어서, 염소를 1ppm 미만 박(箔) 중에 포함하는 전해 동합금박.(11) (8)에 있어서, 모재인 구리가 미세 결정립으로 존재하고 있으며, 텅스텐의 금속산화물이 초미립자로서 모재에 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 전해 동합금박.(12) (8) 내지 (11) 중 어느 한 항에 있어서, 도전율이 65% IACS 이상인 전해 동합금박.(13) (8) 내지 (11) 중 어느 한 항에 있어서, 상태(常態)에 있어서의 항장력값이 500MPa 이상이고, 300℃ 가열 처리 후의 항장력값의 상태(常態)에서의 항장력값에 대한 비가 80% 이상인 전해 동합금박.(14) 염화물 이온 농도 3㎎/L 이하의 황산-황산구리계 전해액에, 텅스텐염을 용해한 수용액을 혼합하여 전해액을 얻고, 이 전해액으로부터 전해 석출에 의해 전해 동합금박을 제조하는 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 전해 동합금박의 제조방법. [ 발명의 효과 ] 본 발명의 전해 동합금박은 예를 들면, Cu-W 합금 등의 동합금의 전해박이기 때문에, 상태(常態)에서의 기계적 강도가 크면서, 또한 약 300℃ 의 고온으로 가열해도 기계적 강도의 열열화가 작다.또한 여기에서 기계적 강도란 인장 강도, 0.2% 내력 등을 가리킨다.또한 본 발명의 전해 동합금박은 종래 야금적으로는 구리와의 합금화가 곤란했던 W, Mo, Ti, Te 등의 금속을 전해 동합금박 중에 그 금속의 산화물의 초미립자로서 도입시킴으로써, 높은 도전율, 높은 항장력이면서 내열성이 우수하다. 여기에서, 상기 금속산화물의 극히 일부는 금속으로 환원되어 금속 초미립자로서 본 발명의 전해 동합금박에 도입되는 경우도 있다. 본 발명에 있어서는, 본 발명의 전해 동합금박중에 존재하는 이러한 금속산화물의 초미립자 및 금속의 초미립자를 합쳐, 전해 동합금박중에 도입된 금속이라고 한다.이로 인해 본 발명의 전해 동합금박은, 플렉서블 프린트 배선판(FPC)이나 리튬이온 이차전지용 음극 집전체 등의 각종 용도에 바람직하게 이용할 수 있다.또한 본 발명의 전해 동합금박의 제조방법은, 간편한 방법으로 상기 전해 동합금박을 제조하는 방법으로서 바람직한 것이다.본 발명의 상기 및 다른 특징 및 이점은, 하기 기재에 의해 보다 명확해질 것이다. [ 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 ] (전해 동합금박의 조성)본 발명의 전해 동합금박은, pH4 이하의 액 중에서는 산화물로서 존재하는 금속을 그 산화물의 초미립자로서 또는 환원된 금속의 초미립자로서 포함한다. 본 발명의 전해 동합금박은, 염소를 10ppm 미만(염소 프리, 즉, 염소 함유량 0ppm인 경우도 포함)의 양으로 함유하는 것이 바람직하고, 염소를 1ppm 미만의 양으로 함유하는 것이 더 바람직하다.우선, 상기한 pH4 이하의 액 중, 바람직하게는 황산 산성의 액 중에서는 산화물로서 존재하는 금속으로서는 W, Mo, Ti 또는 Te의 적어도 1종인 것이 바람직하다. 더 바람직하게는, 이들 금속종 중의 어느 1종을 포함한다.전해 동합금박 중에서의 이러한 금속의 함유량(도입량)은, 상기 금속으로서 환산하여 80 ~ 2610ppm이 바람직하고, 100 ~ 2500ppm이 더 바람직하고, 110 ~ 2460ppm이 더욱 더 바람직하고, 210 ~ 2460ppm이 특히 바람직하다. 함유량이 지나치게 적으면, 내열 효과가 현저하게 감소하고 예를 들면, 300℃로 가열한 후의 항장력이 상태(常態)에서의 항장력에 대한 비로서 80% 이하로 낮아지게 된다. 한편, 함유량이 지나치게 많으면, 상기 항장력의 향상 효과에 그 이상의 개선이 나타나지 않으며, 또한 도전율이 저하된다.다음으로, 전해 동합금박 중에서의 염소의 함유량(도입량)은 10ppm 미만이다. 전해 동합금박의 염소 함유량이 10ppm 이상인 경우, 금속산화물의 도입량이 극단적으로 감소하고, 항장력, 내열성의 향상 효과가 현저하게 저하된다.(전해 동합금박의 결정립과 분산입자)본 발명의 전해 동합금박 중에서는, 모재인 구리가 미세 결정립으로서 존재하고 있으며, 상기 금속의 금속산화물이 초미립자로서 모재에 분산되어 있다.모재인 구리의 미세 결정립의 입자 사이즈(GS)는, 바람직하게는 5 ~ 500㎚이고, 더 바람직하게는 5 ~ 50㎚이다.한편, 상기 금속을 함유하는 금속산화물의 초미립자의 입자 지름은, 바람직하게는 0.5 ~ 20㎚이고, 더 바람직하게는 0.5 ~ 2㎚이다. 또한 상기 금속이 초미립자로서 존재하는 경우 그 입자 지름은, 바람직하게는 0.5 ~ 20㎚이고, 더 바람직하게는 0.5 ~ 2㎚이다.(전해 동합금박의 제조방법)본 발명의 전해 동합금박은 다음의 제조방법에 의해 제조할 수 있다.우선, 황산구리 수용액과 상기 금속의 금속염의 수용액과의 혼합액에, 3㎎/L 이하의 염화물 이온 농도가 되도록 염산 혹은 수용성 염소함유 화합물을 첨가하여 전해액을 준비하고, 상기 전해액을 이용하여 전해 석출에 의해 전해 동합금박을 제조한다.1. 전해액 조성전해액으로서, 구리 이온 농도 50 ~ 120g/L, 유리된 황산 이온 농도 30 ~ 150g/L, 염화물 이온 농도 3㎎/L 이하로 조제한 황산구리 함유 수용액을 기본적인 전해액 조성으로 한다. 여기에서, 본 발명에 있어서 염화물 이온을 포함하지 않는다는 것은, 염화물 이온 농도가 3㎎/L 이하인 것을 말한다.구리 이온과 유리된 황산 이온은, 황산구리 수용액을 상기 각 이온 농도를 부여하도록 조정하면 얻어진다. 혹은, 소정의 구리 이온 농도를 부여한 황산구리 수용액에 추가로 황산을 첨가하여 이들 이온 농도를 조정할 수도 있다.염화물 이온은, 염산 혹은 수용성 염소함유 화합물에 의해 부여할 수 있다. 수용성 염소함유 화합물로서는 예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화암모늄 등을 이용할 수 있다.2. 금속염의 첨가상기 금속의 염을 용해시킨 금속염 수용액을 pH4 이하의 전해액, 바람직하게는 황산 산성의 전해액에 첨가함으로써, 금속산화물의 초미립자를 전해액 중에 분산시키고, 이것을 전해 석출시에 동박중에 도입한다.상기 금속염으로서는 물(pH가 pH4보다 높고 pH9 미만), 알칼리(pH9 이상), 열농황산(hot concentrated sulfuric acid) 등의 용매중에서 이온화하고, pH4 이하에서는 산화물이 되는 것이면 되고, 그 종류에 특별히 제한은 없다. 이러한 금속염의 예로서는, 금속이 W나 Mo이면 각각 그 산소산염을, 금속이 Ti이면 그 황산염을 들 수 있다. 예를 들면, 텅스텐산나트륨, 텅스텐산칼륨, 텅스텐산암모늄 등의 텅스텐산염, 몰리브덴산나트륨, 몰리브덴산칼륨, 몰리브덴산암모늄 등의 몰리브덴산염, 황산티타늄 등의 티타늄염을 이용할 수 있다.또한 엄밀하게는 금속염에 해당하지 않지만, 용매중에서 이온화하고, pH4 이하에서는 산화물이 되는 것이면 된다. 예를 들면, 텔루륨 옥사이드는 열농황산 중에서 이온화하기 때문에 본 발명에 이용할 수 있다.이들 금속염 수용액의 농도는, 1㎎/L ~ 500㎎/L(해당 금속으로서)가 바람직하고, 10㎎/L ~ 250㎎/L(해당 금속으로서)가 더 바람직하다. 이 농도가 지나치게 낮으면 목적으로 하는 금속이 충분히 동박 중에 도입되기 어려워진다. 한편, 이 농도가 지나치게 높으면 목적으로 하는 금속이 동박 중에 과잉으로 도입되어, 도전율이 저하되거나, 내열성의 향상 효과가 포화되어 반대로 내열성이 저하되어버려, 가열 후의 항장력이 저하되는 경우가 있다.본 발명에 있어서는 상기 소정의 염화물 농도로 조정하기 위해, 전해액이나 금속염 수용액을 조제하기 위해 이용하는 물이 염화물 이온을 가능한 포함하지 않는 것이 바람직하다. 이 점에서는 금속염 수용액의 조제를, 금속염을 순수(純水) 중에 용해시켜 실시하는 것이 바람직하다. 여기에서 순수란, 금속 이온 및 염화물 이온을 가능한 포함하지 않는 물이 바람직하다. 구체적으로는 염화물 이온 농도가 3㎎/L 이하인 물이 바람직하고, 염화물 이온 농도가 1㎎/L 미만인 물이 더 바람직하다.3. 제조 조건전해 석출시의 조건은 이하와 같다.전류 밀도 30 ~ 100A/dm2온도 30 ~ 70℃이상의 조건에서 박두께가 예를 들면, 12㎛인 전해 동합금박을 제조할 수 있다.(메커니즘)전해액에 금속염 수용액을 첨가하는 것은, 동박 중에 도입하는 금속을 그 이온으로서 수용액 중에 존재시켜 두고, 이것을 전해액에 투입하기 위해서이다. 이러한 투입 형태로 함으로써, 금속 이온이 pH4 이하인 전해액 중에서 산화물로 변환될 때에 금속 산화물의 초미립자를 형성한다. 이에 대해, 금속염을 직접 전해액에 투입해도 금속 산화물의 초미립자는 형성되지 않고, 따라서 항장력, 내열성의 향상 효과는 얻어지지 않는다.전해액 중의 염화물 이온을 3㎎/L 이하의 저농도로 억제하는 것은, 금속 산화물 초미립자의 석출시에 염소가 구리 표면에 특이 흡착됨으로써, 금속 산화물 초미립자의 흡착을 저해하는 것을 방지하기 위해서이다. 염화물 이온의 농도가 3㎎/L보다 높으면, 전해 동합금박 중으로의 금속 도입이 감소하고, 항장력, 내열성의 향상 효과가 급격히 저하된다.(전위(轉位)의 저해 효과)동박를 포함하여 금속 재료는, 재결정 온도 이상으로 가열하는 것에 의해 재결정하여 결정립이 조대화되고, 그 결과 강도가 저하된다. 여기에서, 재결정 과정의 기점이 되는 것은 전위(격자 결손 등의 불안정한 상태)의 이동이다. 본 발명의 전해 동합금박에 있어서는, 금속산화물 초미립자가 모상(母相)내에 분산되는 것에 의해, 상기 미립자 주위의 전위의 이동을 저해한다. 따라서, 보다 고온으로 가열하지 않으면 연화되지 않으므로, 높은 내열성이 얻어진다.본 명세서에 있어서는 이것을 "전위의 저해 효과가 높다"라고 한다.(전해 동합금박의 박두께)본 발명의 전해 동합금박의 박두께에는 특별히 제한은 없고, 사용 용도에서의 요구 박두께에 따라 조정하면 된다. 예를 들면, 플렉서블 프린트 배선판(FPC)용으로는 3 ~ 20㎛로 하면 된다. 한편, 리튬이온 이차전지용 음극 집전체용으로는 5 ~ 30㎛로 하면 된다.(전해 동합금박의 물성)본 발명의 전해 동합금박은, 도전율이 55% IACS 이상인 것이 바람직하고, 65% IACS 이상인 것이 더 바람직하며, 70% IACS 이상인 것이 특히 바람직하다. 도전율의 상한에는 특별히 제한은 없고, 100% IACS를 초과하는 경우도 있다.본 발명의 전해 동합금박은, 상태(常態)에 있어서의 항장력값이 500MPa 이상인 것이 바람직하고, 600 MPa 이상인 것이 더 바람직하다. 상태(常態)에 있어서의 항장력의 상한에는 특별히 제한은 없고, 통상적으로 1100MPa 이하이다.본 발명의 전해 동합금박은, 300℃ 가열 처리 후의 항장력값의 상태(常態)에서의 항장력값에 대한 비가 50% 이상인 것이 바람직하고, 80% 이상인 것이 더 바람직하며, 이 비가 90% 이상인 것이 특히 바람직하다. 이러한 비의 상한에는 특별히 제한은 없고, 100%를 초과하는(즉, 가열 후에 항장력이 증가하는) 경우도 있다.본 발명의 전해 동합금박의 일실시형태는, 텅스텐을 함유하고, 잔부가 구리 및 불가피한 불순물로 이루어진 전해 동합금박이다.여기에서, 텅스텐을 함유한다라는 것은, 텅스텐 산화물의 초미립자로서 모재 중에 분산되어 존재하는 것을 말한다. 다만, 텅스텐의 모재로의 도입 과정에서 텅스텐 산화물의 극히 일부가 금속 텅스텐으로 환원되어 도입되어 있는 경우도 있다. 본 발명에 있어서 전계 동합금박이 텅스텐을 포함한다라는 것은, 텅스텐 산화물의 초미립자가 모재 중에 분산되어 존재하고 있는 경우 이외에, 이러한 금속 텅스텐의 초미립자로서 모재 중에 분산되어 존재하고 있는 경우도 포함하는 의미이다.본 명세서에 있어서는, 이러한 텅스텐 산화물의 초미립자와 금속 텅스텐의 초미립자를 합쳐, 전해 동합금박중에 포함되는 텅스텐이라고 한다.전해 동합금박에 포함되는 텅스텐의 양은 10 ~ 2000ppm의 범위가 바람직하고, 280 ~ 2000ppm의 범위가 더 바람직하다. 여기에서 전해 동합금박에 포함되는 텅스텐의 양이란, 텅스텐 산화물 혹은 금속 텅스텐의 각각의 초미립자로서 함유되어 있는 텅스텐 성분을 금속 텅스텐으로 환산한 함유량이다. 텅스텐의 함유량이 지나치게 적으면 그 첨가 효과가 거의 나타나지 않는다. 한편, 텅스텐의 첨가량이 지나치게 많으면 그 첨가 효과가 포화되어, 비용이 높아짐에도 불구하고, 물성 개선 효과가 나타나지 않는다.즉, 텅스텐을 10ppm 미만의 양으로 함유하는 전해 동합금박에서는, 300℃에서 1시간(이하, 「300℃ × 1H」라고 약기함) 가열 후의 기계적 강도가, 텅스텐을 함유하지 않는 경우와 거의 마찬가지로 현저하게 저하된다.텅스텐의 첨가량을 증가시킴에 따라 300℃ × 1H 가열 후의 강도의 저하는 작아지지만, 함유량이 어느 정도 많아지면 그 효과는 포화되게 된다. 그 유효한 첨가량의 상한은 2000ppm 정도이다.또한 성분의 함유량 표시에 사용한 단위 「ppm」은, 「mg/kg」을 의미한다. 또한 0.0001mass%=1ppm이다.본 발명의 전해 동합금박은, 구리 이온과 텅스텐염으로부터 pH4 이하로 생성한 텅스텐 산화물을 함유하는 pH4 이하의 황산구리계 전해액을 전해하는 것에 의해 얻어진다.전해액에 함유되는 텅스텐염으로서는, 황산-황산구리 용액 중에서 용해되는 것이면 되고, 텅스텐산나트륨, 텅스텐산암모늄, 텅스텐산칼륨 등을 들 수 있다.본 발명의 전해 동합금박은, 저염화물 이온 농도의 전해액 중에 있어서, 텅스텐염으로부터 발생한 텅스텐산 이온이 pH4 이하의 전해액 중에서 변화한 텅스텐 산화물이, 이 전해액을 이용한 전해 석출에 의해, 텅스텐 산화물(WO3, W2O5, WO2 등)인 상태로 혹은 환원된 금속 텅스텐으로서 전해 동박 중에 도입된 것으로 생각된다. 여기에서, 이러한 텅스텐 산화물(WO3, W2O5, WO2 등) 또는 금속 텅스텐은, 상기 초미립자로서 모재 중에 분산되어 존재하고 있다.즉, 본 발명의 전해 동합금박은, 저염화물 이온 농도의 황산-황산구리 전해액으로서 텅스텐 산화물을 포함하는 전해액으로부터 전해 석출에 의해 형성한다. 이 텅스텐 산화물을 포함하는 황산-황산구리 전해액 중에서는, 텅스텐염으로부터 텅스텐산 이온(WO42- 혹은 WO52- 등)을 거쳐 텅스텐 산화물이 초미립자 형태로 형성되어 있는 것으로 생각된다.저염화물 이온 농도의 텅스텐 산화물을 포함하는 황산-황산구리 전해액에 의해 구리 전석을 실시하고, 전해 동합금박을 형성하면 텅스텐 산화물(WO3, W2O5, WO2 등) 또는 금속 텅스텐의 각각의 초미립자가 결정립계에 흡착되고, 결정핵의 성장이 억제되고, 결정립이 미세화(낮은 프로파일화)되어, 상태(常態)에서 큰 기계적 강도를 구비한 전해 동합금박이 형성된다.이러한 전해 동합금박의 결정립계에 존재하는 텅스텐 산화물(WO3, W2O5, WO2 등) 또는 금속 텅스텐의 각각의 초미립자는, 벌키한 구리 결정과 결합 혹은 흡수되는 일 없이, 텅스텐 산화물(WO3, W2O5, WO2 등) 또는 금속 텅스텐 각각의 초미립자인 상태로 결정립계에 머무는 것으로 생각된다.텅스텐 산화물 혹은 텅스텐을 함유하는 전해 동합금박은 300℃ 정도의 고온으로 가열해도, 텅스텐 산화물(WO3, W2O5, WO2 등) 또는 금속 텅스텐 각각의 초미립자는 결정립계에 머무는 것에 의해, 구리의 미세 결정이 열에 의해 재결정되어 결정립이 조대화되는 것을 방지하는 기능을 한다.따라서, 본 발명의 전해 동합금박은, 조면 조도가 저조도이고, 상태(常態)에서의 기계적 강도가 크며, 300℃ 정도의 고온으로 가열한 후에도 기계적 강도의 저하가 작다라는, 지금까지의 유기 첨가제를 함유하는 황산-황산구리계의 전해액에 의해 제조된 전해 동박에는 나타나지 않은 우수한 특징을 가진다.종래로부터 전해 동박은, 회전하는 티타늄 드럼상에 황산-황산구리계의 전해액으로부터 구리를 전석시키고, 이것을 박리하여 연속적으로 권취하는 것에 의해 제조한다. 동박의 전해액에 접하고 있는 면을 조면(粗面), 티타늄 드럼에 접하고 있는 면을 광택면이라고 부른다.본 발명의 전해 동합금박은 예를 들면, 조면 조도가 Rz≤2.5㎛로서 저조도이다. 광택면은 티타늄 드럼의 레플리카로 되어 있으며, Rz=0.5 ~ 3.0㎛ 정도이다.또한 여기에서, Rz란 JISB0601-1994에 기초하여 측정한 Rz(10점 평균 조도)를 가리킨다.전술한 바와 같이, 종래의 황산-황산구리계의 전해액에 첨가되는 유기 첨가제는, 전해액 중에서 금속 원소, 염소와 함께 화합물을 형성하는 것으로 생각된다. 이 경우 금속 원소는 구리이다. 따라서, 황산-황산구리 전해액 중에서 구리-유기 첨가제-염소의 화합물이 형성된다. 이 전해액에 의한 구리 전석에 의해 전해 동박을 형성하면, 구리-유기 첨가제-염소의 화합물이 결정립계에 흡착되고, 결정핵의 성장이 억제되고, 결정립이 미세화되어, 상태(常態)에서 큰 기계적 강도를 구비한 전해 동박이 형성된다.그러나 이 동박은 결정립계에 존재하는 물질이, 구리-유기 첨가제-염소 화합물이기 때문에 구리는 벌키한 구리 결정과 결합 혹은 흡수되고, 결정립계에 존재하는 물질이, 유기 첨가제와 염소뿐만이 되기 때문에, 이들 유기 첨가제와 염소는 300℃ 정도의 고온에 노출되면 분해되고, 그 결과 기계적 강도가 저하되는 것으로 생각된다.300℃ 정도의 고온으로 가열했을 경우에 인장 강도가 현저하게 저하되는 이유는, 상기한 바와 같이 결정립계에 존재하는 화합물이 유기 화합물(유기 첨가제)이고, 상기 유기 화합물은 300℃ 정도의 가열에 의해 분해되기 쉽기 때문에, 기계적 강도가 저하되는 것으로 생각된다.특허문헌 1 ~ 4 및 6에 기재된 기술에서는 각각 상이한 유기 화합물을 사용하여 전해 동박을 제조하고 있지만, 어느 것이나 모두 유기 첨가제와 염소를 포함하는 황산-황산구리 전해액으로부터 제조된 것이며, 전해 동박의 결정립계에 흡착되어 있는 것은 유기 화합물 성분이기 때문에, 이러한 전해 동박이 약 300℃ 의 고온에 노출되었을 경우, 현저하게 기계적 강도가 저하 하는 것은, 결정립계에 흡착되어 있는 화합물이 어느 것이나 모두 약 300℃ 의 고온 가열로 분해되기 쉬운 유기 화합물이기 때문인 것으로 생각된다.이에 반해, 본 발명의 전해 동합금박은, 저염화물 이온 농도의 황산-황산구리 전해액에 텅스텐 산화물을 함유시킨 전해액으로부터 전해 석출에 의해 형성된 전해 동합금박이다.상술한 바와 같이 텅스텐 성분으로서는, 황산-황산구리 전해액 중에서 텅스텐산 이온(WO42- 혹은 WO52- 등)을 거쳐 텅스텐 산화물(WO3, W2O5, WO2 등) 또는 금속 텅스텐의 각각의 초미립자가 형성되는 것으로 생각된다. 이 전해액에 의해 구리 전석을 실시하여 동합금박을 형성하면, 텅스텐 산화물(WO3, W2O5, WO2 등) 또는 금속 텅스텐의 각각의 초미립자가 그 초미립자 형태인 상태로 결정립계에 흡착된다. 그 결과 결정핵의 성장이 억제되고, 결정립이 미세화되어, 상태(常態)에서 큰 기계적 강도를 구비한 전해 동합금박이 형성된다.따라서, 본 발명의 전해 동합금박은, 텅스텐 산화물(WO3, W2O5, WO2 등) 또는 금속 텅스텐의 각각의 초미립자가 결정립계에 존재하기 때문에, 구리-유기 화합물-염소 화합물의 경우와는 달리, 텅스텐은 벌키한 구리 결정과 결합 혹은 흡수되는 일 없이, 텅스텐 산화물(WO3, W2O5, WO2 등) 또는 금속 텅스텐의 각각의 초미립자인 상태로 결정립계에 머무는 것으로 생각된다.이로 인해 300℃ 정도의 고온에 노출되어도, 텅스텐 산화물(WO3, W2O5, WO2 등) 또는 금속 텅스텐의 각각의 초미립자는 결정립계에 머물고, 구리의 미세 결정이 열에 의해 재결정되어, 결정이 조대화되는 것을 방지하는 기능을 한다.따라서, 조면의 조도가 저조도이고, 상태(常態)에서의 기계적 강도가 크고, 300℃ 정도의 고온으로 가열한 후에도 기계적 강도의 저하가 작으며, 지금까지의 유기 첨가제를 이용한 황산-황산구리계의 전해액에 의해 제조된 전해 동박에는 나타나지 않는 우수한 특징을 가진다.본 발명의 전해 동합금박은, 플렉서블 프린트 배선판(FPC)이나 리튬이온 이차전지용 음극 집전체 등에 바람직하게 이용할 수 있다.전술한 바와 같이 FPC의 경우에는 저조도인 것, 및 폴리이미드를 캐스트 혹은 가열 라미네이트한 후에 일정 이상의 강도가 필요하다.또한 리튬이온 이차전지용 음극 집전체에서는, 바인더에 폴리이미드를 사용했을 경우, 폴리이미드를 경화시키기 위해 음극에 가열 처리를 실시한다. 이러한 가열 후에 동박이 연화되어, 그 강도가 지나치게 작아지면, 충전 방전시에 활물질의 팽창 수축의 응력이 동박에 가해져, 동박에 변형이 일어나는 경우가 있다. 더욱 더 현저한 경우에는 동박에 파단이 발생하는 경우가 있다. 따라서, 음극 집전체용 동박은, 가열 후에 일정 이상의 강도가 필요하다.이처럼 플렉서블 프린트 배선판(FPC)과 리튬이온 이차전지용 음극 집전체의 어느 쪽의 경우에도, 폴리이미드의 가열 경화에는 300℃ 정도의 온도로 가열이 이루어진다. 따라서, 동박은 300℃ × 1H 정도의 온도로 가열되어도, 그 후에 일정 이상의 강도가 필요하다.본 발명의 전해 동합금박에 있어서는, 이러한 기계적 특성의 합격 레벨의 기준은, 각 항목에 대해 이하와 같다. 조면 조도(M면 조도)가 Ra≤0.5㎛, Rz≤2.5㎛이다. 상태(常態)에서의 인장 강도가 TS≥500MPa, 0.2% 내력이 YS≥300MPa, 신장율이 El≥2%이다. 180℃ 가열 후의 인장 강도가 TS≥310MPa, 0.2% 내력이 YS≥200MPa, 신장율이 El≥1.5%이다. 300℃ × 1H 가열 후의 인장 강도가 TS≥280MPa, 0.2% 내력이 YS≥150MPa, 신장율이 El≥2.5%이다. 또한 300℃ × 1H 가열 후의 항장력의 상태(常態)에서의 항장력에 대한 비(%)는, 60% 이상이다.실시예이하에서 실시예에 기초하여 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.[실시예 1〕황산-황산구리계의 전해액으로서 이하의 욕(浴)을 기본욕 조성으로서 이용했다.Cu=50 ~ 150g/LH2SO4=20 ~ 200g/L첨가제 A1로서 텅스텐산나트륨을 이하의 양으로 용해한 수용액을 조제하고, 이 수용액을 상기 기본욕 조성의 전해액에 첨가하여 전해액 1을 얻었다.텅스텐산나트륨=1㎎/L ~ 500㎎/L(텅스텐으로서)후술하는 표 1에서는, 이 실시예 1로서, 첨가제 A로서의 텅스텐산나트륨을 이하의 7개 수준의 첨가량으로 첨가했을 경우에 대해, 실시예 1-1 ~ 1-7로서 나타낸다.실시예 1-1 텅스텐산나트륨=260㎎/L(텅스텐으로서)실시예 1-2 텅스텐산나트륨=150㎎/L(텅스텐으로서)실시예 1-3 텅스텐산나트륨=100㎎/L(텅스텐으로서)실시예 1-4 텅스텐산나트륨=50㎎/L(텅스텐으로서)실시예 1-5 텅스텐산나트륨=30㎎/L(텅스텐으로서)실시예 1-6 텅스텐산나트륨=20㎎/L(텅스텐으로서)실시예 1-7 텅스텐산나트륨=10㎎/L(텅스텐으로서)염화물 이온 농도는 모두 0㎎/L(전혀 첨가하지 않음)로 했다.이러한 7개 수준의 전해액 1 중 어느 하나를 이용하여 이하의 조건에서 전석을 실시하여, 각각 12㎛ 두께의 텅스텐 함유 전해 동합금박을 제조했다.전류 밀도 = 30 ~ 100A/dm2온도 = 30 ~ 70℃얻어진 각 전해 동합금박의 조면(M면)의 표면 조도와, 그 상태(常態)에서의 인장 강도(TS), 0.2% 내력(YS) 및 신장율(El), 180℃×1H 가열 후의 인장 강도, 0.2% 내력 및 신장율, 및 300℃ × 1H 가열 후의 인장 강도, 0.2% 내력 및 신장율과, 동합금박 중의 W 함유량을 각각 측정했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.여기에서, 조면(M면)의 표면 조도는 JISB0601-1994에 기초하여 측정하고, Ra(산술 평균 조도) 및 Rz(10점 평균 조도)로서 표시했다.또한 인장 강도, 0.2% 내력, 신장율(파단 신장율)은 JISZ2241-1880에 기초하여 측정했다.동합금박 중의 W 함유량에 대해서는, 일정 질량의 전해 동합금박을 산으로 용해한 후, 용액 중의 W를 ICP 발광분광 분석법에 의해 분석하여, 전해 동합금박에 함유되어 있던 W양을 구했다. 결과를 함유W량(ppm)으로서 표 1에 나타냈다.본 실시예에 있어서의 동합금박의 기계적 특성의 합격 레벨의 기준은, 각 측정 항목에 대해 이하와 같다. 조면 조도(M면 조도)가 Ra≤0.5㎛, Rz≤2.5㎛이다. 상태(常態)에서의 인장 강도가 TS≥500MPa, 0.2% 내력이 YS≥300MPa, 신장율이 El≥2%이다. 180℃ 가열 후의 인장 강도가 TS≥310MPa, 0.2% 내력이 YS≥200MPa, 신장율이 El≥1.5%이다. 300℃ × 1H 가열 후의 인장 강도가 TS≥280MPa, 0.2% 내력이 YS≥150MPa, 신장율이 El≥2.5%이다. 또한 300℃ × 1H 가열후의 항장력의 상태(常態)에서의 항장력에 대한 비(%)는, 60% 이상이다.〔실시예 2〕황산-황산구리계의 전해액으로서 이하의 욕(浴)을 기본욕 조성으로서 이용했다.Cu=80 ~ 120g/LH2SO4=80 ~ 120g/L첨가제 A2로서 텅스텐산암모늄을 이하의 첨가량으로 용해한 수용액을 조제하고, 이 수용액을 상기 기본욕 조성의 전해액에 첨가하여 전해액 2를 얻었다.실시예 2 텅스텐산암모늄=150㎎/L(텅스텐으로서)염화물 이온 농도는 0㎎/L(전혀 첨가하지 않음)로 했다.이 전해액 2를 이용하여 이하의 조건에서 전석을 실시하여, 12㎛ 두께의 텅스텐 함유 전해 동합금박을 제조했다.전류 밀도 = 50 ~ 100A/dm2온도 = 50 ~ 70℃얻어진 전해 동합금박의 조면(M면)의 표면 조도와, 그 상태(常態)에서의 인장 강도, 0.2% 내력 및 신장율, 180℃×1H 가열 후의 인장 강도, 0.2% 내력 및 신장율, 및 300℃ × 1H 가열 후의 인장 강도, 0.2% 내력 및 신장율과, 함유W량을 각각 측정했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.〔실시예 3〕황산-황산구리계의 전해액으로서 이하의 욕(浴)을 기본욕 조성으로서 이용했다.Cu=80 ~ 120g/LH2SO4=80 ~ 120g/L기본욕에 첨가제 A3으로서 텅스텐산칼륨을 이하의 첨가량으로 용해한 수용액을 조제하고, 이 수용액을 상기 기본욕 조성의 전해액에 첨가하여 전해액 2를 얻었다.실시예 3 텅스텐산칼륨=150㎎/L(텅스텐으로서)염화물 이온 농도는 0㎎/L(전혀 첨가하지 않음)로 했다.이 전해액 3을 이용하여 이하의 조건에서 전석을 실시하여, 12㎛ 두께의 텅스텐 함유 전해 동합금박을 제조했다.전류 밀도 = 50 ~ 100A/dm2온도 = 50 ~ 70℃얻어진 전해 동합금박의 조면(M면)의 표면 조도와, 그 상태(常態)에서의 인장 강도, 0.2% 내력 및 신장율, 180℃×1H 가열 후의 인장 강도, 0.2% 내력 및 신장율, 및 300℃×1H 가열 후의 인장 강도, 0.2% 내력 및 신장율과, 함유W량을 각각 측정했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.〔비교예 1〕실시예 1과 동일한 방법으로, 다만 W첨가량을 텅스텐산나트륨=3㎎/L(텅스텐으로서)로 저농도로 바꾸어, 두께가 12㎛이고 W 함유량이 5ppm인 전해 동합금박을 제조했다.얻어진 전해 동합금박의 조면(M면)의 표면 조도와, 그 상태(常態)에서의 인장 강도, 0.2% 내력 및 신장율, 180℃×1H 가열 후의 인장 강도, 0.2% 내력 및 신장율, 및 300℃×1H 가열 후의 인장 강도, 0.2% 내력 및 신장율과, 함유W량을 각각 측정했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.〔비교예 2〕황산-황산구리계의 전해액으로서 이하의 욕을 기본욕 조성으로 하고, 첨가제는 아무것도 첨가하지 않았다.Cu=80 ~ 120g/LH2SO4=80 ~ 120g/L이 전해액을 이용하여 이하의 조건으로 전석을 실시하여, 12㎛ 두께의 전해 동박을 제조했다.전류 밀도 = 50 ~ 100A/dm2온도 = 50 ~ 70℃얻어진 전해 동합금박의 조면(M면)의 표면 조도와, 그 상태(常態)에서의 인장 강도, 0.2% 내력 및 신장율, 180℃×1H 가열 후의 인장 강도, 0.2% 내력 및 신장율, 및 300℃×1H 가열 후의 인장 강도, 0.2% 내력 및 신장율과, 함유W량을 각각 측정했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.〔비교예 3〕황산-황산구리계의 전해액으로서 이하의 욕(浴)을 기본욕 조성으로서 이용했다.Cu=80 ~ 120g/LH2SO4=80 ~ 120g/L기본욕에 첨가제 A1로서 텅스텐산나트륨, 첨가제 B로서 염산을 각각 이하의 양을 첨가하여 전해액을 얻었다.텅스텐산나트륨=10㎎/L ~ 100㎎/L(텅스텐으로서)염화물 이온(CL-)=20㎎/L ~ 100㎎/L이 전해액을 이용하여 이하의 조건에서 전석을 실시하여, 12㎛ 두께의 전해 동박을 제조했다.전류 밀도 = 50 ~ 100A/dm2온도 = 50 ~ 70℃얻어진 전해 동합금박의 조면(M면)의 표면 조도와, 그 상태(常態)에서의 인장 강도, 0.2% 내력 및 신장율, 180℃×1H 가열 후의 인장 강도, 0.2% 내력 및 신장율, 및 300℃×1H 가열 후의 인장 강도, 0.2% 내력 및 신장율과, 함유W량을 각각 측정했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.〔비교예 4〕황산-황산구리계의 전해액으로서 이하의 욕(浴)을 기본욕 조성으로서 이용했다.Cu=80 ~ 120g/LH2SO4=80 ~ 120g/L기본욕에 첨가제 A1로서 텅스텐산나트륨, 첨가제 B로서 염산, 첨가제 C로서 아교를 각각 이하의 양을 첨가했다.텅스텐산나트륨=10㎎/L ~ 100㎎/L(텅스텐으로서)염화물 이온(CL-)=20㎎/L ~ 100㎎/L아교=2 ~ 10㎎/L이 전해액을 이용하여 이하의 조건에서 전석을 실시하여, 12㎛ 두께의 전해 동박을 제조했다.전류 밀도 = 50 ~ 100A/dm2온도 = 50 ~ 70℃얻어진 전해 동합금박의 조면(M면)의 표면 조도와, 그 상태(常態)에서의 인장 강도, 0.2% 내력 및 신장율, 180℃×1H 가열 후의 인장 강도, 0.2% 내력 및 신장율, 및 300℃×1H 가열 후의 인장 강도, 0.2% 내력 및 신장율과, 함유W량을 각각 측정했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.실시예 1-1 ~ 1-7 및 실시예 2와 실시예 3의 텅스텐 함유 전해 동합금박은, 표면 조도가 충분히 작고, 또한 상태(常態)에서의 기계적 강도가 크고, 180℃×1H 가열 후에도 300℃×1H 가열 후에도 기계적 강도의 저하가 작으며 예를 들면, 인장 강도로 300MPa 이상의 값을 유지하고 있다.또한 텅스텐의 함유량이 500ppm 이하가 되면 함유량이 작아지는 것에 비례하여 기계적 강도도 저하되는 경향이 나타나지만, 실시예 1-7로부터도 명백하듯이 텅스텐 함유량이 10ppm 이상이면, 예를 들면, 인장 강도는 300MPa 이상을 나타내고 있다.비교예 1의 텅스텐을 5ppm 포함하는 전해 동합금박은, 비교예 2의 텅스텐을 전혀 포함하지 않는 전해 동박과 거의 동등한 기계적 특성을 나타내고 있다. 함유 텅스텐량이 지나치게 적으면 텅스텐의 첨가 효과가 낮고, 실시예에 비해 기계 특성이 뒤떨어지는 결과가 되었다.비교예 3의 전해액 중에 텅스텐 및 3㎎/L을 초과하는 염화물 이온을 첨가한 전해 동박은, 상태(常態)에서의 기계적 강도가 부족하고, 또한 300℃×1H 가열 후에는 기계적 강도가 현저하게 저하되어 있다. 또한 이 동박 중의 W량을 측정한 결과, 검출 하한치(1ppm(=0.0001mass%)) 이하였다.전해액 중에 염화물 이온을 포함하면 텅스텐의 석출이 억제되고, 전해 동박이 형성되지만, Cu-W 동합금으로 이루어진 전해 동합금박은 형성되지 않은 것을 알 수 있다.비교예 4는 특허문헌 4(일본특허 제3238278호)에 기초하여 작성한 것이며, 비교예 3의 전해액에 아교를 더 첨가한 조성으로 작성한 것이다.조면의 조도가 거칠고, 상태(常態)에서의 기계적 강도도 작고, 300℃×1H 가열 후에는 기계적 강도가 현저하게 저하되는 전해 동박이었다. 또한 이 동박 중의 W량을 측정해 보면, 검출 하한 이하였다.전해액 중에 3㎎/L를 초과하는 양으로 염화물 이온을 포함하면, 텅스텐 등의 구리와 합금을 발생시키기 어려운 금속의 전해 석출이 억제되고, 예를 들면, 아교 등의 유기 첨가제의 첨가 효과에 기초하여 조면 조도가 거친 전해 동박은 형성되지만, 전해 동합금박은 형성되지 않는다는 것을 확인했다.전술한 바와 같이 본 발명자들은 본 발명에 이르는 검토 과정에서, 황산-황산구리 전해액 중에 텅스텐염으로부터 변화한 텅스텐 산화물을 존재시키고, 염화물 이온을 3㎎/L를 초과하는 고농도로 더 함유시키면, 전석 구리 중에 텅스텐이 공석하지 않고, 결과적으로 전해 동합금박을 얻을 수 없다는 것을 확인했다. 본 발명은 이 견지에 기초한 것이다.〔실시예 11 ~ 21 및 비교예 11 ~ 13, 참고예〕실시예 11 ~ 21 및 비교예 11에서는, 황산-황산구리계의 전해액으로서 이하의 욕을 기본욕 조성으로서 이용했다.Cu=80 ~ 120g/LH2SO4=80 ~ 120g/L상기 기본욕에, 첨가제로서 표 2에 기재된 각종 금속염 화합물(각종 금속원)과 염화나트륨(염화물 이온원)을 첨가하고, 표 2에 기재된 바와 같은 금속염 농도와 염화물 이온 농도로 조정하여 전해액을 얻었다.이 각종 전해액 중 어느 하나를 이용하여 이하의 조건으로 전석을 실시하여, 각각 12 ㎛ 두께의 전해 동합금박을 제조했다.전류 밀도=50 ~ 100A/dm2온도=50 ~ 70℃비교예 12는, 특허문헌 6(일본공개특허 제2000-17476호 공보)에 기초하여 이하와 같이 작성했다. CuSO4ㆍH2O, H2SO4, 및 SnSO4를 함유하는 전해액을 공기로 버블링 처리하여, CuSO4ㆍH2O=250g/dm3(g/L), H2SO4=50g/L, SnO2초미립자=3g/L, SnSO4=10g/L, 폴리에테르로서 폴리에틸렌글리콜=0.001 ~ 0.1g/L로 이루어진 전해액을 조제했다. 이 전해액을 이용하여 전류 밀도=10A/dm2, 욕온도=50℃의 조건으로 전석을 실시하여, 12㎛ 두께의 전해 동합금박을 제조했다.비교예 13은, 특허문헌 7(일본특허 제3943214호 공보)에 기초하여 이하와 같이 작성했다. 구리 이온 농도 70 ~ 120g/L, 황산 이온 농도 50 ~ 120g/L인 황산 산성 황산구리 용액 중에 은이온을 50ppm 첨가한 전해액을 이용했다. 이 전해액을 이용하여 전류 밀도=120A/dm2, 전해액 온도=57℃의 조건으로 전석을 실시하여, 12㎛ 두께의 전해 동박을 제조했다.참고예로서는, 12㎛ 두께의 시판되는 Cu-0.015 ~ 0.03Zr 압연 동합금박(상품명: HCL(등록상표)-02Z, 히타치전선주식회사 제품)을 이용했다.얻어진 각 실시예 및 비교예의 전해 동(합금)박 및 참고예의 압연 동합금박에 대해, 상태(常態)에서의 항장력(인장 강도, TS), 300℃×1H 가열 후의 항장력, 그것들의 비, 도전율(EC), 염소 함유량, 금속 함유량을 각각 다음과 같이 하여 측정했다.항장력은 JISZ2241-1880에 기초하여 측정했다. 동박의 상태(常態)에 있어서의 항장력값이 500MPa 이상을 양호, 500MPa 미만을 불량이라고 판단했다. 또한 더 바람직한 태양에서의 조건으로서, 동박을 300℃에서 1시간(300℃×1H) 가열 처리 후의 항장력값의 상태(常態)에서의 항장력값에 대한 비가 80% 이상을 양호, 80% 미만을 불량이라고 판단했다.도전율은 JIS-K6271에 기초하여, 4단자법(전류전압법)으로 측정했다. 동박의 도전율이 65% IACS 이상을 우수, 50% IACS 이상을 양호, 50% IACS 미만을 불량이라고 판단했다.동박 중의 W 등의 금속과 Cl의 함유량에 대해서는, 일정 질량의 전해 동(합금)박을 산으로 용해한 후, 얻어진 용액 중의 W 등의 금속량을 ICP 발광분광분석법에 의해 분석함으로써 구했다. 또한 얻어진 용액 중의 염소 함유량을 염화은적정법(검출 한계: 10ppm)에 의해 구했다.그 결과를 표 2에 나타낸다.실시예 11 ~ 14는 금속산화물로서 텅스텐(W)의 산화물 초미립자를, 실시예 18은 몰리브덴(Mo)의 산화물 초미립자를, 실시예 19는 티타늄(Ti)의 산화물 초미립자를, 실시예 20은 텔루륨(Te)의 산화물 초미립자를, 각각 전해 동합금박 중에 도입하고 있으며, 그 도입량은 각 금속 환산으로 100 ~ 2500ppm의 범위내에 있다. 이로 인해 500MPa 이상의 높은 상태(常態) 항장력을 가지고, 300℃ 가열 후의 항장력의 저하율도 낮게 억제되어 있다. 도전율도 65% 이상으로 높다.실시예 16은 텅스텐(W)의 산화물 초미립자가, 실시예 21은 몰리브덴(Mo)의 산화물 초미립자가, 각각 100ppm 미만밖에 도입되어 있지 않고 그 양이 낮다. 이로 인해 상태(常態)에서의 항장력은 충분히 높지만, 300℃ H 가열 후의 항장력은 크게 저하되었다.실시예 15는 텅스텐(W)의 산화물 초미립자의 도입량이 2500ppm을 초과하고 있다. 이로 인해 항장력과 내열성의 향상 효과는 나타나지만, 도전율이 65%보다 낮았다.실시예 17은 전해액에서의 염화물 이온 함유량이 3ppm이었을 경우이다. 실시예 11 ~ 14와 손색이 없는 결과를 나타냈다.또한 실시예 13은, 상기 실시예 1-1과는 금속(W)함유량이 상이한 시험예이다. 어느 것이나 모두 금속(W) 함유량이 많기 때문에, 함유한 금속(W)의 효과가 포화되어 있으며, 2개의 시험예에서 실험 결과가 동일해진 것으로 생각된다.또한 표 2에는 기재되어 있지 않지만, 실시예 11 ~ 16의 전해 동박의 염소량을 SIMS(Secondary Ion Mass Spectrometry) 분석에 있어서 측정했다. SIMS분석의 측정 조건은, 1차 이온: Cs+(5kV, 100nA), 2차(검출) 이온: 구리(Cu)63Cu-ㆍ염소(Cl)35Cl-, 스퍼터 영역: 200㎛×400㎛에서 실시했다. 전해 동박의 표면은 오염이나 산화 피막의 영향이 있으므로 표면으로부터 깊이 방향 2㎛까지 스퍼터 제거한 후에 측정을 시작하고, 깊이 4㎛까지 분석을 실시했다. 각 측정 원소의 강도의 평균값과 구리의 강도의 평균값으로부터 강도비를 산출하여 표준 시료와 비교하여 정량화한 결과, 각 실시예의 전해 동박에 있어서의 염소 함유량은, 1ppm 미만인 것이 확인되었다. 염소 함유량이 적음으로써, 텅스텐량이 증가하여 내열성 향상에 공헌하고 있는 것으로 추찰된다.비교예 11은 10ppm 보다 많은 염소를 포함하고 있다. 이로 인해 텅스텐(W)의 산화물 초미립자의 도입량이 적고, 항장력도 실시예 11 ~ 14과 비교하여 현저하게 낮은 값으로 되었다.비교예 12는 특허문헌 6(일본공개특허 제2000-17476호 공보)에 기초하여 작성한 시험예이다. Cu-Sn은 압연 합금으로도 잘 알려져 있다. 비교예 12의 전계 동박에서는, 각종 특성값이나 제조 비용을 Cu-Sn 압연 합금과 비교해도 우위성은 인정되지 않는다. 또한 황산 산성 전해액 중에서 산화물이 아닌 황산 주석(SnSO4)을 산소 버블링에 의해 강제적으로 산화하여 SnO2초미립자로 하고 있기 때문에, 제조상의 비용이 들뿐만 아니라, 상기 전해액 중에서 생성하여 동박에 도입되는 상기 산화물의 입자 지름(20㎚ 초과)이 본 발명에 비해 현저하게 크기 때문에 도전율도 극히 낮았다.비교예 13은 특허문헌 7(일본특허 제3943214호 공보)에 기초하여 작성한 시험예이다. 비교예 13의 전계 동박에서는, Ag는 Cu와 고용(固溶)하여 금속Ag로서 도입되어 있다. 이로 인해 금속을 산화물의 초미립자로서 도입하여 석출 강화하고 있는 본 발명의 실시예와 비교하여, 300℃×1H 가열 후의 항장력의 상태(常態)에서의 항장력에 대한 비(%)가 뒤떨어졌다. 이는 모재에 분산된 입자의 입자 지름이 작을수록 전위의 저해 효과(즉, 내열성)이 높아지는 바, 비교예 13에서는 전위의 저해 효과가 낮고, 가열에 의한 항장력의 저하 방지 효과가 압도적으로 낮았다는 것을 나타내고 있다.참고예는 Cu-0.02Zr 압연 동합금박이다. 본 발명의 전해 동합금박이, 압연 동합금박과 비교해도 동등 이상의 기계적 특성과 도전율을 가지고 있다는 것을 알 수 있다.[산업상의 이용 가능성]본 발명의 전해 동합금박은, 가열 후에도 큰 기계적 강도가 요구되는 프린트 배선판 재료 예를 들면, HDD 서스펜션 재료, 혹은 TAB 재료 분야의 구성 재료로서 바람직하다.또한 프린트 배선판 재료뿐만 아니라, 고온으로 가열한 후에도 큰 기계적 강도와 도전성이 요구되는 분야의 구성 재료로서도 바람직하게 사용할 수 있다.또한 본 발명의 전해 동합금박은, 리튬이온 이차전지용 음극 집전체 등의 전지 부재 용도로도 바람직하게 이용할 수 있다.본 발명을 그 실시태양과 함께 설명했지만, 특별히 지정하지 않는 한 본 발명을 설명의 어떠한 세부에 있어서도 한정하려는 것은 아니며, 첨부된 청구범위에 나타낸 발명의 정신과 범위에 반하지 않고 폭넓게 해석되어야 한다고 생각한다.본 출원은 2011년 10월 31일에 일본에서 특허 출원된 특허출원 제2011-238485에 기초한 우선권을 주장하는 것이며, 이것은 여기에 참조되어 그 내용을 본 명세서의 기재의 일부로서 포함한다.

천국 최후의 항전은 스타크래프트1 유즈맵으로, 신이 잠에 빠져 있을 때 천국의 진영에 악마 3군주가 쳐들어간다는 설정이 특징입니다. 승리 조건은 천사 진영의 지옥의 3군주 사망, 천국의 신 왕좌 파괴, 신의 사망 등입니다. 천국 진영은 라인을 형성하여 방어하고, 악마 진영은 라인을 돌파하여 신의 왕좌를 파괴하는 전술을 취합니다. 천국 진영은 예수와 천사들을 중심으로 운영하며, 악마 진영은 사탄과 악마 영웅들을 중심으로 운영합니다. 천국 진영은 일반 천사를 제외한 모든 천사 유닛을 컨트롤하고, 악마 진영은 끊임없는 병력을 지원받습니다. 천국 최후의 항전은 한국에서 축복의 광장과 최후의 성전의 전투를 중심으로 진행하는 경우가 많으며, 한국에는 많은 천국 최후의 항전 커뮤니티가 있습니다. 그러나 이 게임은 밸런스 문제와 배타성 문제로 인해 신규 유저에 대한 관대함이 부족하고, 신규 유저가 게임을 플레이하지 못하는 경우가 많습니다.

천국 최후의 항전은 어떤 유즈맵인가?

또한 학생이 적성과 진로에 따라 맞춤형으로 교육받을 수 있는 체제를 마련하기 위해 선택과목을 ‘일반선택’과 ‘진로선택’으로 구분하여 제시하였습니다. 일반선택은 고등학교 단계에서 필요한 각 교과별 학문의 기본적 이해를 바탕으로 한 과목으로, 기본 이수단위는 5단위이며 2단위 범위 내에서 증감 운영이 가능하고, 진로선택은 교과 융합학습, 진로 안내학습, 교과별 심화학습 및 실생활 체험학습 등이 가능한 과목으로, 학생들은 진로선택을 통해 보다 심화된 학습이나 자신의 진로에 도움이 되는 과목을 배울 수 있으며, 기본이수단위는 5단위이고, 3단위 범위 내에서 증감 운영을 허용하는 등 보다 유연성을 더 부여 하였습니다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 행복한 교육 요약문: 학생의 맞춤형 교육을 위해 선택과목을 교과별 학문의 기본적 이해를 바탕으로 한 ‘일반선택’과 심화 학습이나 진로에 도움이 되는 ‘진로선택’으로 구분하여 유연성을 부여하였다.

제목: [사설] 서울대 定試비중 25% 더 높여야 한다 서울대는 이번에 정시 비중을 24.6%로 제한했으나 더 늘려서 과도한 스펙 경쟁을 줄이고 저소득계층의 우수학생들에게 더 많은 기회를 제공하고 다른 대학들도 논술을 폐지해 사교육에 의존하는 학부모들의 이중고를 덜어줘야 할 것이다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 서울대가 수시 선발 비중을 줄이고 정시 논술고사 및 구술면접을 전면 폐지하는 내용의 2015학년도 입시안을 내놓았다. 서울대는 2014학년도 입시안에서 수시 선발 비중을 82.6%까지 늘리고 중장기적으로도 수시 비중을 계속 늘려가겠다고 밝혔으나 이번 입시안에서는 수시 선발 비중을 75.4%로 축소하고 오히려 정시 선발 비중을 늘리기로 한 것이다. 2014학년도 입시안은 입학사정관전형 확대라는 전임 이명박정부의 기조에 충실했다면 이번 입시안은 입시전형 간소화 및 사교육비 부담 완화라는 박근혜정부의 공약에 발맞춘 것으로 보인다. 다른 대학들의 바로미터가 되는 서울대 입시안이 백년대계를 선도하기는커녕 정권에 따라 오락가락하는 모양새가 가히 보기 좋지는 않다. 하지만 정시 비중 확대 및 입시 전형 간소화라는 이번 입시안의 방향은 분명히 옳다. 논술고사는 고교 교육과정을 뛰어넘는 난이도 탓에 학생들이 사교육 시장에 의존할 수밖에 없어 사교육비 증가와 고교 과정 파행의 한 원인으로 지목돼 왔다. 다른 대학들도 수시 논술을 폐지해 학생과 학부모들의 이중고를 덜어줘야 할 것이다. 서울대는 이번에 정시 비중을 24.6%로 제한했으나 더 늘려야 한다. 그동안 대학 입시에서 각 대학들이 수시 전형을 강화해 각종 수상 경력 등 스펙 경쟁을 부추겨왔다. 3000개가 넘는 전형이 난립한 것도 이 때문이다. 중ㆍ고교 교실이 학업포기ㆍ왕따ㆍ폭력 등으로 황폐화된 것 역시 과도한 경쟁을 부추기는 내신 학적부 탓이 크다. 지난 10년간 공교육 정상화를 이유로 대학 입시에서 내신 비중을 계속 늘려왔지만 학교 현장은 더욱 피폐해지고 사교육비 부담은 늘기만 했다. 과도한 스펙 경쟁을 줄이고 저소득계층의 우수학생들에게 더 많은 기회를 제공할 수 있다는 점에서 정시 확대가 바람직한 방향이다.

군산서 응급실 직원 폭행한 40 대 검거하는 등 병원 응급실에서 환자가 의료인을 폭행하는 사건이 잇따르고 있는데 의료인의 피해와 환자의 안전에도 위험하기 때문에 응급실 폭행은 생명이 달린 문제인 만큼 처벌을 강화해야 한다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 새전북 신문 군산서 응급실 직원 폭행한 40 대 검거 전북, 폭행 전국 5 위 대책 마련 절실 병원 응급실에서 환자가 의료인을 폭행하는 사건이 잇따르고 있다. 폭행을 당한 의료인뿐 아니라 위급하게 응급실을 찾은 다른 환자들의 생명에도 위협이 되는 일이다. 군산경찰서는 지난 9 일 오후 11 시50 분쯤 군산시 한 병원 응급실 원무과 직원 A(28)씨의 멱살을 잡아 흔들고 욕설한 뒤 안내판을 던진 혐의(폭행 등)로 B(40)씨를 불구속 입건했다고 했다. 병원 응급실 직원의 멱살을 잡는 등 행패를 부린 40 대 남성이 경찰에 붙잡힌 것이다. 복통을 호소하는 아내와 함께 병원을 찾은 B씨는 보호자 확인서를 적어달라는 A씨의 요구에 "치료를 먼저 해달라"고 언성을 높였다고 한다. 응급실 밖으로 이동한 B씨는 A씨와 대화를 나누다가 반말을 하며 폭력을 행사했으며, 당시 B씨는 술에 취한 상태였다고 알려졌다. 출동한 경찰은 B씨를 현행범 체포했으며, A씨는 찰과상 외에 별다른 상처를 입지 않은 것으로 알려졌다. 앞서 전주의 한 병원 응급실에서 술에 취한 19 세 여성이 간호사 등 의료인 2 명을 폭행했다. 지난달 1 일에도 익산의 한 병원 응급실에서 환자가 의사를 때려 의사의 코뼈가 골절됐다. 대한응급의학회 실태조사에 의하면 응급실에서 평균 월 1 회 폭행사태가 벌어지고 있다. 응급의료인의 97%가 폭언을 들었고, 63%는 폭행을 경험했다. 55%는 근무 중 생명의 위협을 느낀 적이 있다고 한다. 국회 보건복지위원회 김승희 의원(자유한국당)이 보건복지부로부터 제출받은 '2017 년 응급의료 방해 등 관련 신고 및 고소 현황'에 따르면 지난해 도내 응급의료기관에서 폭행이나 위협 등으로 신고한 건수는 65 건으로 집계됐다. 전북은 경기도(198 건), 서울(105 건), 경남(98 건), 부산(76 건)에 이어 5 번째로 많았다. 응급의료행위 방해는 주로 지역응급의료기관에서 발생(43 건)했으며, 난동(29 건), 폭행(18 건) 등 순으로 나타났으며, 방해 가해자의 66%(43 건)는 술에 취한 채 벌인 행동으로 조사됐다. 응급실은 말 그대로 다급한 상태의 환자들이 찾는 곳이다. 그것도 심야에 술에 취해 폭력을 행사하고 응급실을 아수라장으로 만드는 것을 방치해서는 안된다. 의료인에게 직접 피해를 줄 뿐 아니라 환자들의 안전도 위태롭게 한다. 때문에 의료진은 항상 폭행의 위험 속에 노출돼 있다. 하지만 솜방망이 처벌과 경찰의 안일한 대처로 이런 폭행 사건이 매번 반복되고 있다. 보복할까 두렵지만, 응급실 의료진 폭력을 무겁게 처벌하는 관행을 만들어야 한다. 응급실 폭행은 생명이 달린 문제인 만큼 처벌을 강화해야 한다. 병원에 경찰 파견근무나 청원경찰제도 도입 등 적극적인 대응책을 마련해야 한다, 특사경 같은 실효성 없는 제도 말고 의료인·환자들을 폭력에서 보호할 수 있는 제도를 시급히 도입해야 한다.

이에 따라 기존 장비 교체를 위해 현재 정부투자연구개발에 의한 업체 주관의 장거리레이더 사업을 진행중이다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 주요국을 비롯하여, 현재 우리 군은 24시간 공중 감시능력 구축을 위해 조기경보기, 장거리레이더, 저고도레이더, 이동형 장거리레이더 등의 복합 레이더 체계를 운용하고 있는데 이 중 장거리레이더는 한국방공식별구역(KADIZ: Korea Air Defence Identification Zone) 내 공중 항적 감시를 위한 주요 자산이다. 우리 군의 장거리레이더는 1980~1990년대 초에 전력화되어 운용수명이 도래하고 있어 운용유지비용이 지속적으로 증가하고 있는 추세이다.

부산도시철도 노사가 임금인상율 0.9%와 신규인력 540명 채용에 잠정 합의하여 차질을 빚었던 도시철도는 정상운행된다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 11일 오후 부산 금정구 부산교통공사 노포차량사업소에서 열린 부산지하철 노사간 임단협 본교섭에 참석한 이종국(오른쪽) 부산교통공사 사장이 최무덕 노조위원장과 인사하고 있다. 강선배 기자 ksun@ 부산도시철도 노사가 파업 이틀만인 11일 오후 임금인상율과 신규채용 규모에 잠정합의했다. 이로써 운행 차질을 빚었던 도시철도는 12일 첫차부터 정상운행된다. 노조는 내주 대의원회의 표결을 거쳐 잠정합의안 수용 여부를 최종 결정한다. 11일 부산교통공사와 부산지하철노조는 금정구 노포차량기지사무실에서 본교섭을 벌여 내년 임금인상율 0.9%와 신규인력 540명 채용을 잠정합의했다. 노사는 이날 오후 6시 30분께부터 공사 이종국 사장과 노조 최무덕 위원장등이 참여해 본교섭을 벌였다. 이 자리에서 노사는 그동안 가장 큰 쟁점이었던 임금인상률을 두고 한발씩 양보한 안을 내놓았다. 공사 측은 기존의 임금인상률 동결 입장을 철회하고 1%내의 임금인상률을 제시했다. 노조도 당초 정부의 공무원 임금 가이드라인인 1.8% 인상안에서 한발 물러섰다. 결국 노사는 1%를 넘지 않는 0.9% 임금인상률에 합의했다. 이로써 파업으로 비상근무체제로 운영되던 도시철도는 12일 오전 5시꼐 첫 차부터 정상 운영된다. 앞서 노사는 임금인상률을 놓고 막판까지 협상을 벌이다 접점을 찾지 못해, 노조는 10일부터 파업에 돌입했다. 노사가 이날 전격적으로 재협상에 나선 것은 파업에 부정적인 여론 때문으로 보인다. 노조는 동종 기관 중 가장 높은 임금을 받는 데도 파업을 강행했다는 지적을 받았다. 사측과 오 시장은 SNS 글로 '노동에 대한 편견'을 비판받기도 했다. 송지연 기자 sjy@

제목: [사설] 북·미 정상의 ‘싱가포르 대타결’ 기대한다 미국은 다음 달 북한과의 '핵 담판'을 앞두고 CVID를 공식입장으로 밝혔고, 한·미 또한 정상간의 전화 외교를 통해 북·미 정상의 속 뜻을 공유할 수 있도록 중재해야 한다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 도널드 트럼프 미국 대통령과 김정은 북한 국무위원장이 다음달 12 일 싱가포르에서 역사적인 '핵 담판'을 벌인다. 두 정상이 핵 폐기 및 평화체제 정착을 위한 로드맵에 합의한다면 북·미 및 남ㆍ북의 적대 관계가 해소되면서 한반도가 본격적인 평화체제로 전환될 가능성이 크다. 70 년 동안 냉전을 이어 온 남북한은 물론 세계사적으로 기념비적인 일이 아닐 수 없다. 트럼프 대통령은 그제 트위터에서 북·미 정상회담 날짜와 장소를 밝히면서 "세계 평화를 위한 매우 특별한 순간으로 만들 것"이라고 밝혔다. 어제도 "(북·미 회담이) 큰 성공이 될 것"이라고 장담했다. 조선중앙TV도 폼페이오 미 국무장관이 김 위원장을 면담하고 떠난 뒤 "만족한 합의를 보았다"고 전했다. 외교 전문가들은 이런 반응들에 대해 두 정상이 회담에서 '빅딜'을 이뤄 낼 여건이 조성됐음을 확인해 주는 것이란 분석을 내놓고 있다. 미국은 그동안 '완전하고 검증 가능하며 불가역적인'(CVID) 핵 폐기를 북한에 요구해 왔다. 일각에서 '영구적인'(PVID) 핵 폐기까지 주장했지만, 폼페이오 방북 이후 미국 정부는 CVID가 공식 입장임을 분명히 밝혔다. 일부 전문가들은 '돌이킬 수 없는'(irreversible)이란 단어가 이미 '영구적'(permanent)이란 의미를 담고 있으므로 CVID면 충분하다고 해석하기도 한다. 미국이 CVID를 거듭 강조하는 것은 북·미가 'CVID 비핵화' 카드와 체제 안전 보장 카드를 맞바꾸는 데 합의했다는 의미로 해석된다. 이와 관련해 중앙TV는 김 위원장이 폼페이오 장관으로부터 트럼프 대통령의 구두 메시지를 전해듣고 '새로운 대안'에 대해 높이 평가하고 사의를 표했다고 보도했다. 미국이 의미 있는 '선물'을 준비했음을 짐작하게 한다. 북·미 회담 일정이 확정되면서 당사국들은 물론 한국과 주변국들의 외교 행보도 바빠질 것으로 보인다. 북한과 미국은 더 구체적인 비핵화 및 평화체제 구축 방안 마련에 나설 것이고, 중국과 러시아, 일본 등 주변국들은 자국의 영향력을 조금이라도 높이기 위해 외교력을 총동원할 가능성이 크다. 다음달 8~9 일 열리는 G7 정상회의에선 주요국들의 치열한 외교전이 예상된다. 주목해야 할 점은 북·미 간 다리를 놓은 문재인 대통령의 역할이다. 이미 양측이 비핵화의 큰 그림을 그린 만큼 '디테일'에서 의견 차이를 최소화하도록 모든 채널을 동원해야 할 것이다. 먼저 남북 정상 간에 설치된 '핫라인'을 통해 자주 의견을 교환할 필요가 있다. 이미 한·미 정상 간엔 긴밀한 소통이 이뤄지고 있는 만큼 전화 외교를 통해 북·미 정상이 의중을 공유토록 중재해야 한다. 22 일 워싱턴에서 열리는 한·미 정상회담도 북·미 간 조율을 문 대통령이 직접 중재할 수 있는 중요한 기회다. 가능하다면 G7 정상회의에도 참석해 비핵화 합의가 잘 이행되도록 협력을 촉구했으면 한다.

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다기능 광학필름으로서는, 예를 들면, 반사방지기능을 비롯해서, 내찰상성, 형광등 등의 실내 광원의 반사에 의한 눈부심 등을 방지하는 방현기능, PDP에 있어서는, 근적외선 차단기능, 나아가서는 대전방지기능, 오염방지기능 등 중에서 선택되는 적어도 2종 이상의 기능을 가지는 광학필름을 들 수 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 플라스마 디스플레이(PDP), 브라운관(CRT), 액정 디스플레이(LCD) 등의 화상표시장치에 있어서는, 화면에 외부로부터 광이 입사되고, 이 광이 반사되어서 표시화상을 잘 보이지 않게 하는 경우가 있으며, 특히 최근, 디스플레이의 대형화에 따라서, 상기 문제를 해결하는 것이, 점점 더 중요한 과제로 되고 있다. 이와 같은 과제를 해결하기 위해서, 지금까지 각종의 디스플레이에 대해서, 다양한 반사방지처리나 방현처리가 취해지고 있다. 그 하나로서 반사방지필름을 각종의 디스플레이에 사용하는 것이 실행되고 있다.이 반사방지필름은, 종래, 증착이나 스퍼터링 등의 건식법에 의해, 기재(基材)필름 위에, 저굴절률의 물질(MgF2)을 박막화하는 방법이나, 굴절률이 높은 물질[ITO(주석 도핑된 산화인듐), TiO2 등]과 굴절률이 낮은 물질(MgF2, SiO2 등)을 교대로 적층하는 방법 등에 의해 제작되고 있다. 그러나, 이와 같은 건식법에 의해 제작된 반사방지필름은, 제조비용이 비싸게 드는 것을 면할 수 없다고 하는 문제가 있었다.그래서, 최근, 습식법, 즉 코팅에 의해 반사방지필름을 제작하는 것이 시도되고 있다. 그러나, 이 습식법에 의해 제작된 반사방지필름에 있어서는, 상기한 건식법에 의한 반사방지필름에 비해서, 표면의 내찰상성이 떨어진다고 하는 문제가 발생한다.그래서, 습식법에 있어서의 상기 문제를 해결하기 위해서, 전리방사선 경화형 수지조성물을 이용해서 경화층(하드코트층)을 부가하여 형성하는 것이 실행되고 있다. 예를 들면 기재필름 위에, (1) 전리방사선에 의한 경화 수지를 함유한 두께 2~20㎛의 하드코트층, 전리방사선에 의한 경화 수지와, 안티몬 도핑된 산화주석을 함유한 적어도 2종의 금속산화물을 함유하고, 굴절률이 1.65~1.80의 범위에 있는 두께 60~160㎚의 고굴절률층, 및 실록산계 폴리머를 함유하고, 굴절률이 1.37~1.47의 범위에 있는 두께 80~180㎚의 저굴절률층을 순차적으로 적층해서 이루어지는 광학용 필름(예를 들면, 특허문헌 1 참조), (2) 금속산화물과, 열 또는 전리방사선에 의한 경화물을 함유한 두께 2~20㎛의 하드코트층, 및 다공성 실리카와 폴리실록산계 폴리머를 함유하고, 굴절률이 1.30~1.45의 범위에 있는 두께 40~200㎚의 저굴절률층을 순차적으로 적층해서 이루어지는 광학용 필름(예를 들면, 특허문헌 2 참조) 등이 개시되어 있다.이들의 광학용 필름은, 화상표시소자의 표면의 광의 반사를 효과적으로 방지하는 동시에, 내찰상성이 우수한 반사방지필름이다.그런데, 상기한 각 디스플레이에 이용되는 광학필름에 있어서는, 최근 비용면에서, 광학필름의 사용량을 줄이기 위해서, 다기능 광학필름에 대한 요망이 많아지고 있다.

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즉, 이단의 금서로 인식되고 있던 『노자』에 대한 주해를 군주의 수양론이라는 관점에서 새롭게 독해한 율곡의 『노자』 편찬에는 성리학적 세계의학문관에 경도된 지식인 계층의 이념성에 대한 율곡의 문제인식이 노정되어 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 본 논문은 율곡의 『순언』에 대한 저술 동기를 중심으로 『순언』의 군주 수양론 속에 기능하고 있는 새로운 사회의 창출을 위한 사회개혁에 대한 의지를 율곡의 사상체계 속에서 규명하는 것을 목적으로 한다. 이단으로 금기시되었던 도가사상에 대한 율곡의 이해는 『순언』의 편찬으로 상징된다. 그리고 이것은 현실사회에 대한 율곡의 새로운 문제의식이 촉발된 것에 해당한다. 다시 말해, 노자사상을 원용하여 발전시킨 『순언』의 군주 수양론은 성리학적 세계관으로 일괄할 수 없는 군주의 정치행위와 역할에 대한 사회적 의미를 노자사상을 기반으로 표명하고 있다. 그리고 이것은 성리학적 세계의 명분론과 현실정치의 괴리로 인해 야기되는 사회의 여러 모순들에 대한 율곡의 실천적 인식을 대변하는 것이기도 하다. 즉, 학문의 실증적 효용과 기능을 강조하는 율곡의 학문하기 방식 속에서 현실사회의 문제를 해결하기 위한 새로운 방안은 명분론적 세계의 이념성을 넘어 보다 실재성을 갖는 현실적인 내용으로 전환된다. 이 점에서 율곡의 『노자』 이해는 현실사회의 문제를 타개하고, 그 문제의 극복을 위한 새로운 방안을 군주의 수양론을 통해 모색한 것에 해당한다.

이전 학습자들과 관계를 계속 유지하기 위한 모범사례로는 이메일 그룹 목록을 설정한다거나 정기적으로 다양한 사안에 대해 질의하거나 피드백을 요청한다거나 학습자들에게도 역시 질의나 피드백 요청을 장려하고 사진을 공유하게 하고 가능한 한 자주 직접 만남을 갖게 하고 연락처 변동 여부를 계속 확인하는 것 등이 있다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 장기적으로 일어난 변화를 평가하고 이러한 변화를 특정 인권교육 과정과 연계시킬 수 있는지를 파악하고자 하는 노력은 비록 쉽지는 않지만 결코 불가능한 일은 아니다. 기여도 분석과 같은 새로운 접근법을 통합하고 보다 체계적으로 평가에 접근함으로써 인권교육 영향 평가에서 나타나는 지속적인 도전과제들을 해결하는데 도움이 될 것이다. 전이 및 영향 평가의 또 다른 도전과제는 인권교육 과정에 참여한 다양한 이해관계자 및 이전 학습자들과 관계를 유지하는 일이다. 처음에, 즉 다시 말해 교육과정이 끝난 직후에는 학습자들이 다른 학습자들과 계속 연락하고 자신들의 이야기나 경험을 나누는데 여전히 열심이기 쉽다. 시간이 지나면서, 그리고 학습자들이 다시자기 업무에 치이기 시작하면서 종종 소통이 뜸해지고 학습자들 간에 공동체 의식을 유지하기가 점점 어려워질 수 있다.

이채익 의원은 16일 청년몰 조성사업과 관련하여 울산신정평화시장의 상권활성화 방안과 시장가치 극대화를 당부하며 상인회, 남구청 관련자들과 간담회를 가졌다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 김준형 ▲ 이채익 의원이 16일 청년몰 조성사업 대상지인 울산신정평화시장 상인회 사무실에서 시장 상권활성화를 위해 안수일 시의원, 이정훈 남구의원, 상인회, 남구청 관계자들과 간담회를 가졌다. 이채익 의원(남구갑)은 16일 청년몰 조성사업 대상지인 울산신정평화시장의 상권활성화를 위해 안수일 시의원, 이정훈 남구의원, 상인회, 남구청 관계자들과 간담회를 가졌다. 박현대 시장상인회장은 시장 상인회 사무실에서 열린 간담회에서 “신정평화시장은 신정동 중심에 위치해 중요한 기능을 담당해 왔지만 과거에 비해 이용 고객수와 매출액이 크게 감소하고 있는 추세”라며 “지난해 11월 ‘청년몰 3차 조성사업’ 대상지로 선정돼 점포 수 15개 내외로 2년간 국비 약 12억원이 지원될 예정”이라고 소개했다. 이어 “청년들이 마음껏 꿈을 펼치고 침체된 전통시장을 다시 살아나게 되길 기대하고 있다”며 “임대료 문제 및 부족한 주차공간을 위해 주차장 확보를 위해 지원해 달라”고 건의했다. 이 의원은 “지난해 3월 홍종학 중소벤처기업부장관과 간담회를 가져 어렵게 청년몰사업에 선정됐다”라며 “단순한 쇼핑 공간의 개념을 넘어 보다 차별화된 공간으로 탈바꿈하기 위해 청년몰사업을 추진하고 있다”고 밝혔다. 이어 “임대료 문제는 남구청과 협조를 유기적으로 진행하도록 하고 주차장 확보는 중장기적인 접근이 필요해 시구의원들과 함께 최선의 노력을 하겠다”며 “대형마트와의 경쟁하기 위해서는 강점과 약점을 파악해 시장의 가치를 극대화해야 할 것”이라고 당부했다.

따라서 대일 공동전선을 구축하기 위해 한국을 유인하려는 중국의 ‘우애공세’(예를 들면 일본의 전쟁범죄에 대한 역사 공동연구, 일본의 보수우경화에 대한 공동전선 구축 등 제안)에 어떻게 대처할 것인가는 당분간 우리 정부에 매우 어려운 숙제를 던져줄 것이다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 통일에 대한 우호적 지지를 어떻게 강화할 것인지와 관련된 여러 가지 도전과 과제가 있다. 무엇보다도 한·미 동맹의 명실상부한 전략동맹화를 통해 여하한 경우에도 한·미 동맹관계의 근간이 건전하게 유지될 것이라는 신뢰를 주어야 한다. 현재 악화일로를 걷고 있는 한·일 관계 개선을 통한 추가적인 지지 확보도 중요하다. 통일이 가시화되면 결국 미국과 일본 등 우리와 체제와 가치를 공유하는 국가들이 국제적 지지세력을 형성할 것이기 때문이다.

오하늬는 1990년 3월 26일부터 현재까지 활동 중인 대한민국의 배우예요. 그녀는 2014년 '벚꽃때문에'와 '목격자', 2015년 '쎄시봉', '순수의 시대', '스물', '무뢰한', '해어화', '밀정', '미옥', 'iLuv', '나를 기억해', '박화영', '그대 이름은 장미', '백년의 유산'과 같은 영화와 TV 드라마에 출연했습니다.

오하늬는 대한민국의 배우예요.

제목: 美유명 팝스타 리한나의 `Fenty Beauty` 9월 한국 상륙 2017년 세계적인 팝스타 리한나와 LVMH 그룹의 자회사 켄도가 합작해 만든 글로벌 메이크업 브랜드 '펜티 뷰티 (Fenty Beauty)'가 올 9월 홍콩, 마카오와 함께 한국에 론칭하며 아시아권을 공략한다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 세계적인 팝스타 리한나의 글로벌 메이크업 브랜드 '펜티 뷰티 (Fenty Beauty)'가 올 9월 한국에 론칭한다. 펜티 뷰티는 2017년 리한나와 LVMH 그룹의 자회사 켄도가 합작해 만든 글로벌 메이크업 브랜드로, 17개국에 동시 진출하며 화제가 됐다. 펜티 뷰티는 이번에 한국뿐 아니라 홍콩과 마카오도 동시 론칭을 진행하면서 아시아권을 공략할 계획이다. 9월 3일부터 한국의 롯데 면세점, 신세계 면세점, 신라 면세점을 통해 선보일 예정이며, 그 외 아시아권에서는 홍콩의 디에프에스 그룹과 하베이 니콜라스, 뷰티 애비뉴, 뷰티 바자, 세포라를 통해 구입할 수 있다. '포괄성'을 핵심 가치로 하는 펜티 뷰티는 폭넓은 구성의 메이크업 제품 라인업을 갖췄다. 모든 피부 타입에 맞는 포뮬러를 갖췄으며 다양한 피부 톤을 고려한 색상을 선보이는 것이 특징이다. 한국과 홍콩에서 시작되는 아시아권 진출 역시 '모두를 위한 뷰티(Beauty For All)'라는 브랜드 철학이 바탕이 됐다. 리한나는 "전세계 모든 여성들을 대상으로 한 포괄적이면서도 보편적인 뷰티 브랜드를 만들고 싶었다"며 "모든 사람들이 자신의 인종이나 피부 톤, 문화, 스타일과는 상관없이 자기자신을 아름답고, 존중하는 자랑스러운 존재로 느꼈으면 한다"고 전했다. 한편 최근 들어 글로벌 뷰티, 패션 기업들의 한국 진출이 이어지고 있어 주목된다. 특히 LVMH 그룹이 한국에 대한 큰 관심을 보이고 있다. LVMH의 뷰티 편집숍 브랜드 세포라는 올해 10월 한국에 첫 매장을 낼 예정이며 LVMH의 온라인 명품 편집숍 '24S'도 최근 한국어 서비스를 론칭했다. 글로벌 시장조사기관 유로모니터에 따르면 지난해 한국 명품 시장규모는 전년보다 4.7% 증가한 122억3960만(약 13조3923억원) 규모로 전 세계 8위를 차지했다. 특히 소비 신인류라 불리는 국내 밀레니얼 세대가 명품 구매의 큰 손으로 빠르게 성장하고 있다.

제목: RIST, 미세먼지연구센터 설립...미세먼지 저감기술 개발해 산업현장에 적용할 예정 9일 광양분원에서 현판 제막식을 가진 RIST는 산업 전반에 적용할 수 있는 미세먼지 저감기술을 개발하기 위해 미세먼지연구센터를 설립했으며, 다양한 산업공정에서 쓰일 수 있는 초미세먼지 포집용 고효율 집진기술, 질소산화물과 황산화물을 제거할 수 있는 새로운 청정시스템 등을 구축해 나갈 예정이다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 우선 포항·광양제철소부터 시작 RIST가 9일 광양분원에서 '미세먼지연구센터' 현판 제막식을 가졌다.(왼쪽 세 번째가 장인화 포스코 사장, 오른쪽 세 번째가 유성 RIST 원장). RIST 제공 포항산업과학연구원(RIST·원장 유성)이 미세먼지연구센터를 설립했다. 포스코 그룹의 기술연구소 역할을 하는 RIST는 9일 광양분원에서 장인화 포스코 사장, 이시우 광양제철소장, 유성 RIST 원장 등 30여 명이 참석한 가운데 미세먼지연구센터 현판 제막식을 갖고 본격 운영에 들어갔다. 미세먼지연구센터는 산업 전반에 적용할 수 있는 미세먼지 저감기술을 개발하기 위해 신설됐으며 화학, 화학공학, 환경, 연소 관련 박사급 인력 10여 명이 근무하고 있다. 먼저 다양한 산업공정에서 쓰일 수 있는 초미세먼지 포집용 고효율 집진기술, 질소산화물과 황산화물을 제거할 수 있는 새로운 청정시스템, 연소과정에서 발생하는 질소산화물을 낮은 비용으로 저감할 수 있는 기술, 사물인터넷(IoT)을 활용한 집진기 운전 자동제어기술 등을 개발할 예정이다. 개발된 기술은 포스코 포항·광양제철소에 우선 적용해 기술 검증을 완료하고 국내외 산업현장에 보급할 방침이다. 또 미세먼지 측정·분석 기술을 도입해 주변 지역에 미치는 환경 영향을 평가를 통해 제철소 환경개선 활동이 꾸준히 이뤄질 수 있도록 지원할 계획도 추진한다. 아울러 정부부처 및 서울대, KC코트렐 등 국내외 최고 연구기관 및 전문가 집단과의 미세먼지 해결을 위한 공동 연구도 진행한다. 고동준 RIST 미세먼지연구센터장은 "RIST와 포스코의 연구개발 역량을 결집해 국가적 난제인 미세먼지 문제 해결에 기여할 수 있도록 하겠다"고 말했다. 박승혁 기자 psh@imaeil.com

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전성은 대한민국의 변호사이자 사회 운동가로, 1958년 10월 17일 태어난 그녀는 대한민국의 법조인이다. 그녀는 2004년 사법시험에 합격하여 변호사의 길을 시작했다. 배재고등학교를 졸업한 후 고려대학교에 입학하여 정치외교학과를 졸업했다. 학생운동에 참여하면서 두 번의 제적과 투옥을 겪었다. 1987년에 고려대학교를 졸업하고, 1989년에 경기남부지역 노동운동단체협의회 공동대표와 같은 역할을 했다. 또한 1991년에 전국민족민주운동 연합 중앙위원이었다. 1993년에 국가보안법 위반으로 구속되었다. 그러나 1994년부터 경실련 기획실장으로 일하면서 금융실명제 주도 쌀과 기초농산물 수입개방저지 범국민비상대책위원회를 주도했다. 2004년에 제 46회 사법고시에 합격하여 변호사가 된 것이다. 그 후 사법 연수원을 마치고 법률사무소를 창립했다. 또한 한국 투명성 기구 감사, 사랑의 연탄 나눔 운동 감사, 민주화 운동 기념 사업회 감사, 한국 DMZ 평화생명동산 부이사장, 한국도로공사 법률자문변호사, 인본사회 연구소 이사장, 경기도 고문변호사, 서울특별시 법률고문, 접경지역 미래발전연구소 소장, 한국농어촌공사 법률고문, 농협중앙회 고문변호사, 더불어민주당 강원도당 평화접경지역 특별위원회 위원장, 경기도시공사 법률고문, 더불어민주당 인권위원회 부위원장 등 다양한 직책을 거쳤다. 또한 광주 민주화 운동에 참여하여 광주민주화운동 유공자로 인정받았다.

전성은 대한민국의 변호사이자 사회 운동가로 무슨 직업을 가지고 있나요?

차체에 습식 진공흡입 모듈 및 슬러지 탱크를 장착하고, 습식 진공흡입 모듈과 슬러지 탱크와의 연결관에 이중 밸브를 형성하고, 차체와 분리된 건식 필터 박스를 이중 밸브에 연결하여, 습식 슬러지 및 건식 슬러지를 모두 흡입할 수 있는, 건식 필터 분리 방식의 건습식 겸용 준설차에 관한 것으로서, 차체; 상기 차체에 탑재되고, 진공펌프를 구비하되, 상기 진공펌프는 상기 차체의 엔진으로부터 동력을 공급받는 진공흡입모듈; 압축용기 형태의 저장 탱크로 구성되어 상기 차체에 탑재되고, 측면 또는 후면에 배출물을 흡입하는 흡입호스를 구비하고, 흡입된 배출물을 저장하는 슬러지탱크; 상기 슬러지탱크와 상기 진공흡입모듈을 연결하는 배관으로 구성되는 연결라인; 및, 상기 차체와 분리가능한 건식필터모듈을 포함하고, 상기 연결라인 상에 이중밸브를 형성하되, 상기 이중밸브는 상기 슬러지탱크와 상기 진공흡입모듈 간에 직접 연결 또는 우회 연결을 선택적으로 연결할 수 있도록 구성되되, 우회 연결시 상기 건식필터모듈로 우회해서 연결되는 구성을 마련한다. 상기와 같은 건습식 겸용 준설차에 의하면, 준설차 차체와 분리 가능한 건식 필터 박스를 구비함으로써, 흡입력이 강력한 습식 준설차만으로 건식과 습식 배출물 모두를 흡입할 수 있고, 이를 통해, 건식 준설차를 제작하거나 유지할 필요가 없어 제작비용이나 유지비용이 감소한다.

주어진 문장을 읽고 간략하게 요약해주세요. 문장: [ 발명의 명칭 ] 건식 필터 분리 방식의 건습식 겸용 준설차A vacuum truck of both wet and dry type with a separable dry filter box [ 기술분야 ] 본 발명은 차체에 습식 진공흡입 모듈 및 슬러지 탱크를 장착하고, 습식 진공흡입 모듈과 슬러지 탱크와의 연결관에 이중 밸브를 형성하고, 차체와 분리된 건식 필터 박스를 이중 밸브에 연결하여, 습식 슬러지 및 건식 슬러지를 모두 흡입할 수 있는, 건식 필터 분리 방식의 건습식 겸용 준설차에 관한 것이다. [ 배경기술 ] 일반적으로 하수관 내부의 정체구간이나, 공장 내 폐수처리장 및 저장탱크를 지속적으로 사용하다 보면, 내부에 슬러지가 쌓이고 고형화되어서, 하수관과 탱크의 효율이 떨어지고, 하수의 역류나 공장의 공장에 문제를 발생시킬 수 있다. 따라서, 이를 방지하기 위해서, 주기적으로 퇴적물을 제거하는 준설작업이 요구된다. 그리고 이러한 준설작업을 효율적으로 진행하기 위해서 준설차(진공흡입차)를 이용해 작업하게 된다.준설차는 진공펌프(blower)를 이용하여 탱크 내부에 진공을 발생시켜, 배출물, 오수, 폐기물 등 각종 물질들을 흡입하여 적재하고, 적재한 물질을 폐기물 처리장으로 운반한다. 일반적으로, 준설차는 물이 섞인 슬러지와 같은 물질을 흡입할 수 있는 습식 준설차[특허문헌 1]와, 먼지, 분진, 분말과 같은 건식 물질을 흡입할 수 있는 건식 준설차로 구분된다.도 1을 참조하면, 종래의 습식 준설차(1)는 차체(2)에 준설작업 후 배출물을 회수하는 슬러지탱크(4) 및, 진공펌프(5)를 구비한 습식진공흡입 모듈(3)을 탑재하고, 진공펌프(5)를 통해 흡입관(7)을 이용하여 배출물 및 오물이 함유된 오수를 흡입하여 슬러지탱크(4)로 회수하는 구조로 이루어진다. 준설차(1)의 진공펌프(5)는 동력전달축(PTO)(미도시)을 통해, 차량(또는 트럭)의 엔진을 동력으로 사용한다. 이때, 습식 준설차(1)의 슬러지 흡입에 앞서서, 별도의 살수차(미도시)가 고압분사식 제트 클리너 장비를 이용하여 초고압수 분사 방식으로 막힌 하수관을 뚫고 하수관로의 배출물과 오물을 긁어낸다. 그리고 긁어낸 슬러지는 준설차(1)의 진공펌프(5)에 의해 진공 흡입 방식에 의해 회수 처리된다. 또는 준설차(1)의 차체(2)에 고압수로 사용되는 물을 저장하는 물탱크(미도시)와, 저장된 물을 고압 분사시키는 고압살수펌프(미도시)를 더 구비하여, 준설차(1) 자체가 하수관로에 퇴적된 배출물과 오물을 긁어낼 수도 있다.또한, 습식 준설차(1)는 습식진공흡입 모듈(3)에 분진을 포집하는 사이클론(6)을 더 구비하기도 한다. 즉, 사이클론(6)은 슬러지탱크(4)와 진공펌프(5) 사이에 설치되어, 슬러지탱크(4)로부터 흡입된 공기가 내주면을 회전하여 하측으로 이동된 후, 중앙에서 상측으로 상승 이동되도록 함으로써 하측에서 분진을 포집한다. 즉, 배출물에 일부 분진 등과 같은 건식물질을 포함되는 경우, 건식물질이 배출물의 흡입과정에서 진공펌프로 이송되어 오작동이 발생할 수 있기 때문이다.또한, 도 2에서 보는 바와 같이, 종래의 건식 준설차(1b)는 차체(2b)에 준설작업 후 배출물을 회수하는 슬러지탱크(4b), 백필터를 구비한 건식필터 모듈(8b), 및, 진공펌프(5b)를 구비한 건식진공흡입 모듈을 탑재한다. 그리고 건식 준설차(1b)는 진공펌프(5b)를 통해 흡입관(7b)을 통해 건식 배출물을 흡입하여 슬러지탱크(4b)로 일부 회수하고, 특히 분진들을 건식필터 모듈(8b)의 백필터를 거치게 하여 분질들을 포집한다. 앞서, 건식 준설차(1)와 마찬가지로 진공펌프(5b)의 동력은 동력전달축(PTO)(미도시)을 통해 차량(또는 트럭)의 엔진 동력으로 사용한다.한편, 건식 준설차는 먼지를 잡을 수 있는 필터를 장착하여, 분말이나 먼지 흡입시 먼지가 외부로 날리지 않는다는 장점이 있으나, 습식 작업이 불가능하다. 또한, 장착되는 필터 박스가 공간을 차지하여, 차체에 큰 진공펌프(Blower) 나 복잡한 배관을 장착할 수 있는 공간이 부족하다는 단점이 있다. 또한, 습식 준설차는 강력한 진공펌프(Blower)를 장착하거나 직렬식으로 진공펌프(Blower)를 두 개 장착하고, 배출까지 가능한 복잡한 배관 구조가 가능하지만, 먼지가 많은 작업을 할 경우 먼지가 차량 주변으로 나올 가능성이 있다.따라서 준설 작업시, 습식 배출물과 건식 배출물에 따라 건식 준설차와, 습식 준설차를 모두 준비해야 하는 문제점이 있다. 또한, 준설 업체에서도, 건식 준설차와, 습식 준설차를 모두 구비해야 하기 때문에, 준설차 제작 비용이나 유지 비용이 많이 소요된다.이러한 문제점을 해결하고자, 건습식 복합 준설차가 개발되고 있다[특허문헌 2]. 상기와 같은 종래의 건습식 겸용 준설차는 건식 필터를 거치는 배관(건식 진공흡입용 배관)과, 그렇지 않은 배관(습식 진공흡입용 배관)을 구분하여 이중으로 구성한다. 또한, 하나의 준설차 차체 내에, 습식 배출물도 흡입도 가능한 진공흡입모듈, 건식필터, 슬러지탱크를 모두 탑재해야 하므로, 배치 공간이 협소하다. 따라서 건습식 복합 준설차는 제작 단가가 비싸지만, 공간상 좋은 습식 모듈을 장착할 수 없고, 슬러지탱크의 용량도 줄여야 되는 문제점이 있다. [ 선행기술문헌 ] [ 특허문헌 ] 한국 등록특허공보 제10-0984267호(2010.09.30.공고)한국 등록특허공보 제10-0759875호(2007.09.20.공고) [ 발명의 개요 ] [ 해결하려는 과제 ] 본 발명의 목적은 상술한 바와 같은 문제점을 해결하기 위한 것으로, 차체에 습식 진공흡입 모듈 및 슬러지 탱크를 장착하고, 습식 진공흡입 모듈과 슬러지 탱크와의 연결관에 이중 밸브를 형성하고, 차체와 분리된 건식 필터 박스를 이중 밸브에 연결하여, 습식 슬러지 및 건식 슬러지를 모두 흡입할 수 있는, 건식 필터 분리 방식의 건습식 겸용 준설차를 제공하는 것이다. [ 과제의 해결 수단 ] 상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 건식 필터 분리 방식의 건습식 겸용 준설차에 관한 것으로서, 차체; 상기 차체에 탑재되고, 진공펌프를 구비하되, 상기 진공펌프는 상기 차체의 엔진으로부터 동력을 공급받는 진공흡입모듈; 압축용기 형태의 저장 탱크로 구성되어 상기 차체에 탑재되고, 측면 또는 후면에 배출물을 흡입하는 흡입호스를 구비하고, 흡입된 배출물을 저장하는 슬러지탱크; 상기 슬러지탱크와 상기 진공흡입모듈을 연결하는 배관으로 구성되는 연결라인; 및, 상기 차체와 분리가능한 건식필터모듈을 포함하고, 상기 연결라인 상에 이중밸브를 형성하되, 상기 이중밸브는 상기 슬러지탱크와 상기 진공흡입모듈 간에 직접 연결 또는 우회 연결을 선택적으로 연결할 수 있도록 구성되되, 우회 연결시 상기 건식필터모듈로 우회해서 연결되는 것을 특징으로 한다.또한, 본 발명은 건식 필터 분리 방식의 건습식 겸용 준설차로서, 상기 준설차와 분리가능한 건식필터모듈을 이용하여 준설 작업을 수행하는 건식 필터 분리 방식의 건습식 겸용 준설차에 관한 것으로서, 차체; 상기 차체에 탑재되고, 진공펌프를 구비하는 진공흡입모듈; 압축용기 형태의 저장 탱크로 구성되어 상기 차체에 탑재되고, 측면 또는 후면에 배출물을 흡입하는 흡입호스를 구비하고, 흡입된 배출물을 저장하는 슬러지탱크; 및, 상기 슬러지탱크와 상기 진공흡입모듈을 연결하는 배관으로 구성되는 연결라인을 포함하고, 상기 연결라인 상에 이중밸브를 형성하되, 상기 이중밸브는 상기 슬러지탱크와 상기 진공흡입모듈 간에 직접 연결 또는 우회 연결을 선택적으로 연결할 수 있도록 구성되되, 우회 연결시 상기 건식필터모듈로 우회해서 연결되는 것을 특징으로 한다.또, 본 발명은 건식 필터 분리 방식의 건습식 겸용 준설차에 있어서, 상기 연결라인은, 상기 슬러지탱크와 연결되는 제1 연결부; 상기 진공흡입모듈과 연결되는 제2 연결부; 상기 제1 연결부와 수직으로 연결되는 제3 연결부; 및, 상기 제2 연결부와 수직으로 연결되는 제4 연결부를 포함하고, 상기 이중밸브는 상기 제1 연결부와 상기 제2 연결부 사이에 형성되는 제1 밸브, 상기 제3 연결부에 형성되는 제2 밸브, 및, 상기 제4 연결부에 형성되는 제3 밸브를 포함하는 것을 특징으로 한다.또, 본 발명은 건식 필터 분리 방식의 건습식 겸용 준설차에 있어서, 상기 준설차가 습식물질을 흡입하는 경우, 상기 제1 밸브가 개방되고, 상기 제2 밸브와 제3 밸브가 폐쇄되어, 상기 진공펌프는 상기 슬러지탱크의 내부 공기를 상기 제1 연결부와 상기 제2 연결부를 통해 직접 흡입하는 것을 특징으로 한다.또, 본 발명은 건식 필터 분리 방식의 건습식 겸용 준설차에 있어서, 상기 준설차가 건식물질을 흡입하는 경우, 상기 제1 밸브가 폐쇄되고, 상기 제2 밸브와 제3 밸브가 개방되어, 상기 진공펌프는 상기 슬러지탱크의 내부 공기를 상기 제1 연결부에서 흡입하여 상기 제3 연결부를 통해, 상기 건식필터모듈로 이송시키고, 상기 건식필터모듈에서 정화되어 온 공기를 상기 제4 연결부로 흡입하여, 상기 제2 연결부를 통해 상기 진공흡입모듈로 우회하여 흡입하는 것을 특징으로 한다.또, 본 발명은 건식 필터 분리 방식의 건습식 겸용 준설차에 있어서, 상기 건식필터모듈은 트레일러에 탑재되거나 장착되고, 상기 트레일러는 상기 차체에 탈부착되도록 구성되어, 상기 차체에 결합되어 이동되는 것을 특징으로 한다.또, 본 발명은 건식 필터 분리 방식의 건습식 겸용 준설차에 있어서, 상기 진공흡입모듈은, 분진을 포집하는 사이클론을 더 구비하되, 상기 사이클론은 상기 진공펌프와 상기 연결라인 사이에 설치되는 것을 특징으로 한다.또, 본 발명은 건식 필터 분리 방식의 건습식 겸용 준설차에 있어서, 상기 건식필터모듈은 다수 개의 필터들이 내장되어 있는 백필터를 구비한 본체와, 공기를 유입하는 상기 본체의 필터유입구와 연결되는 유입라인, 및, 공기를 배출하는 상기 본체의 필터배출구와 연결되는 배출라인을 포함하고, 상기 유입라인은 상기 제3 연결부와 결합되고, 상기 배출라인은 상기 제4 연결부와 결합되어, 상기 제3 연결부를 통해 상기 유입라인으로부터 유입되는 공기를 상기 백필터로 정화하고, 정화된 공기를 상기 배출라인을 통해 상기 제4 연결부로 공급하는 것을 특징으로 한다. [ 발명의 효과 ] 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 건식 필터 분리 방식의 건습식 겸용 준설차에 의하면, 준설차 차체와 분리 가능한 건식 필터 박스를 구비함으로써, 흡입력이 강력한 습식 준설차만으로 건식과 습식 배출물 모두를 흡입할 수 있고, 이를 통해, 건식 준설차를 제작하거나 유지할 필요가 없어 제작비용이나 유지비용이 감소되는 효과가 얻어진다.또한, 본 발명에 따른 건식 필터 분리 방식의 건습식 겸용 준설차에 의하면, 건식 필터 박스를 연결하여 습직 준설차의 강력한 흡입력을 가진 진공펌프로 건식 물질 흡입 작업을 수행함으로써, 원거리 작업 등 고진공 작업을 종래 건식 준설차 보다 고성능의 흡인력으로 건식 작업을 할 수 있는 효과가 얻어진다.또한, 본 발명에 따른 건식 필터 분리 방식의 건습식 겸용 준설차에 의하면, 건식 필터 박스를 별도로 제작함으로써, 차량에 탑재가 불가능한 크기의 대용량 필터를 장착할 수 있고, 이를 통해, 훨씬 더 효율적인 건식 작업을 수행할 수 있는 효과가 얻어진다. 즉, 저용량의 필터 박스인 경우, 백필터에 쌓이는 분진에 의해 필터가 빈번히 막혀 흡입 효율이 떨어지고, 이를 위해 백필터의 분진을 털어주는 작업 시간이 필요하여, 전체 건식 배출물 흡입작업 시간이 길어진다. [ 도면의 간단한 설명 ] 도 1은 종래기술에 따른 습식 준설차를 나타낸 도면.도 2는 종래기술에 따른 건식 준설차를 나타낸 도면.도 3과 4는 본 발명의 일실시예에 따른 건식 필터 분리 방식의 건습식 겸용 준설차의 구성을 나타낸 개략도.도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 건식필터 모듈에 대한 구성도.도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 건습식 겸용 준설차를 습식용 준설작업 시의 이중밸브 동작을 나타낸 도면.도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 건습식 겸용 준설차를 건식용 준설작업 시의 이중밸브 동작을 나타낸 도면.도 8은 본 발명에 따른 분리형 건식필터모듈이 독립형으로 실시되는 예시도.도 9는 본 발명에 따른 분리형 건식필터모듈이 차량 부착형으로 실시되는 예시도. [ 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 ] 이하, 본 발명의 실시를 위한 구체적인 내용을 도면에 따라서 설명한다.또한, 본 발명을 설명하는데 있어서 동일 부분은 동일 부호를 붙이고, 그 반복 설명은 생략한다.먼저, 본 발명의 일실시예에 따른 건식 필터 분리 방식의 건습식 겸용 준설차의 구성을 도 3 및 도 4를 참조하여 설명한다.도 3에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 건습식 겸용 준설차(100)는 차체(10), 진공펌프(21)를 구비한 진공흡입모듈(20), 준설작업 후 배출물을 회수하는 슬러지탱크(30), 슬러지탱크(30)와 진공흡입모듈(20)을 관으로 연결하는 연결라인(40), 필터백으로 구성되어 분진 등을 필터링하는 건식필터모듈(70), 배출물을 흡입하는 흡입호스(60), 및, 연결라인(40) 상에서 직접 연결 또는 우회 연결을 선택적으로 연결하는 이중밸브(50)로 구성된다.본 발명의 건습식 겸용 준설차(100)는 건식필터모듈(70)을 차체(10)와 별도로 구비하고, 그외 각 구성은 모두 차체(10)에 구비된다.진공흡입모듈(20)은 진공을 발생시키기 위한 모듈로서, 진공펌프(20)를 구비한다. 진공펌프(21)는 차체(10)의 엔진(미도시)으로부터 동력을 공급받아 흡입력을 제공한다. 즉, 본 발명의 건습식 겸용 준설차(100)는 차체의 엔진으로부터 동력을 인출하여 진공펌프(21)로 동력을 전달하는 동력인출장치(PTO)(미도시)가 더 구비될 수 있다.진공흡입모듈(20)은 강력한 흡입력을 위하여 직렬식으로 진공펌프 모듈을 적어도 2개 장착할 수 있다. 또한, 진공흡입모듈(20)은 분진 등을 포집하는 사이클론(22)을 더 구비할 수 있다. 사이클론(22)은 연결라인(40)으로부터 흡입된 공기가 내주면을 회전하여 하측으로 이동된 후, 중앙에서 상측으로 상승 이동되도록 함으로써 하측에서 분진을 포집한다. 즉, 연결라인(40)으로부터 흡입된 공기 중에서 일부 분진 등과 같은 건식물질을 포함되는 경우, 건식물질이 진공펌프(21)로 이송되는 것을 방지한다. 이를 통해, 진공펌프(21)의 오작동을 막을 수 있다.다음으로, 슬러지탱크(30)는 차체(10)에 탑재되어 습식의 슬러지 또는 무거운 건식의 슬러지를 적재(저장)하는 압축용기 형태의 저장 탱크이다. 슬러지탱크(30)의 후방 또는 측면에는 흡입호스(60)를 연결하거나 관통시키는 제1 유입배출구(31)를 형성한다. 또한, 슬러지탱크(30)의 상부에는 연결라인(40)과 연결되거나 관통시키는 제2 유입배출구(32)를 형성한다. 즉, 제1 유입배출구(31)는 슬러지를 흡입하거나 배출시키기 위한 것이고, 제2 유입배출구(32)는 공기를 배출하거나 유입시키기 위한 것이다.연결라인(40)은 슬러지탱크(30)와 진공흡입모듈(20)을 연결하는 배관으로서, 진공펌프(21)에 의하여 슬러지탱크(30)로부터 그 내부 공기를 흡입하여 진공흡입모듈(20)로 배출한다. 진공펌프(21)에 의해 슬러지탱크(30)의 내부 공기가 흡입되어 배출되면, 슬러지탱크(30) 내부는 진공형태로 형성되고, 이로 인해 흡입호스(60)를 통해 배출물이 흡입된다.도 4에서 보는 바와 같이, 연결라인(40)은 슬러지탱크(30)와 연결되는 제1 연결부(41)와, 진공흡입모듈(20)과 연결되는 제2 연결부(42), 제1 연결부(41)에 수직으로 연결되는 제3 연결부(43), 및, 제2 연결부(42)와 수직으로 연결되는 제4 연결부(44)로 구성된다.또한, 제3 연결부(43) 및 제4 연결부(44)의 끝단에는 각각 건식필터모듈(70)의 유입라인(81) 또는 배출라인(82)과 연결하기 위한 제1 결합부(45)와 제2 결합부(46)이 각각 구비된다. 제1 결합부(45)와 제2 결합부(46)는 암수 나사 결합방식(또는 캬프링식) 또는 볼트 너트 결합 방식(또는 볼트타입) 등으로 구성된다. 그외에도 배관을 연결하여 결합시키는 수단이면 어느 수단도 적용이 가능하다.한편, 슬러지탱크(30)에 흡입되어 적재한 슬러지들은 폐기물 처리장에 버려지게 되는데, 이때, 슬러지를 배출시키기 위하여, 진공흡입모듈(20)부분에서 배관을 반대로 설치하여 슬러지탱크(30)내 공기를 압축시키고 유입배출구(31)을 통해서 슬러지를 밀어낼 수 있다. 이를 위해서 별도 배관이나 밸브가 추가될 수도 있다.다음으로, 이중밸브(50)는 진공흡입모듈(20)을 슬러지탱크(30)에 연결시킬 때, 직접 연결시킬 것인지, 건식필터모듈(70)을 통해 우회 연결시킬 것인지를, 선택적으로 연결하기 위한 밸브 장치이다. 이때, 전자를 직접 연결 방식이라 하고, 후자를 우회 연결 방식이라 부르기로 한다.도 4에서 보는 바와 같이, 이중밸브(50)는 연결라인(40) 상에 구비된다. 구체적으로, 이중밸브(50)는 연결라인(40)의 제1 연결부(41)와 제2 연결부(42) 사이에 형성되는 제1 밸브(51), 제3 연결부(43)에 형성되는 제2 밸브(52), 제4 연결부(43)에 형성되는 제3 밸브(53)로 구성된다.다음으로, 건식필터모듈(70)은 필터백(72)으로 구성되어 분진 등을 필터링하는 장치로서, 차체(10)에 구비되지 않고 차체(10)와는 별도로 독립적으로 구성된다. 또는 다른 실시예로서, 건식필터모듈(70)은 차체(10)와 분리가능하도록 구성된다. 구체적인 설명은 이하에서 기재한다.다음으로, 본 발명의 일실시예에 따른 건식필터모듈(70)의 구성을 도 5를 참조하여 보다 구체적으로 설명한다.도 5에서 보는 바와 같이, 건식필터모듈(70)은 본체(71), 다수 개의 필터들이 내장되어 있는 백필터(72), 공기가 유입되는 필터유입구(71a)와 공기가 배출되는 필터배출구(71b), 백필터(72) 아래에 형성되어 분진 등 건식물질이 적층되는 하부실(73), 하부실(73)의 하단에 구비되어 분진 등 건식물질을 배출하는 분진배출밸브(75), 백필터(73)의 위에 형성되어 필터된 공기가 흘러가는 상부실(74), 상부실(74) 내 백필터(72) 위에 설치되어 백필터(72)의 청소작업을 수행하기 위해 분사노즐(76a)과 압축기(76b)로 구성되는 탈진유닛(76) 및 본체(71)를 지지하는 지지수단(77)으로 구성된다.필터유입구(71a)는 유입라인(81)과 연결되어, 분진 등 건식물질을 포함하는 공기를 유입한다. 유입된 공기는 하부실(73) 통로를 통해 백필터(72)를 거쳐 필터된다. 즉, 공기 내 분진 등 건식물질은 백필터(72)에 부착되어 걸러진다. 걸러진 분진 등 건식물질들은 하부실(73)로 적층되고, 분진배출밸브(75)에 의해 외부로 배출된다. 분진배출밸브(75)는 로타리(rotary) 밸브 방식이나 스크류 컨베이어(screw conveyor) 밸브 방식이 사용될 수 있다.백필터(70)는 다수의 필터로 구성되어, 공기 내의 분진 등을 포집하여 필터링한다. 이때, 백필터(70)의 필터 표면에 분진 등이 달라붙는데, 이들을 제거하여 청소하기 위해, 백필터(70) 위에 탈진유닛(76)이 구비된다. 탈진유닛(76)은 압축된 공기를 공급하는 압축기(76b)와 공기를 분사시키는 분사노즐(76a)로 구성된다.분진 등 건식물질이 걸러진 순수한 공기(필터링된 공기)는 필터배출구(71b)에 연결된 배출라인(82)을 통해 배출된다.또한, 지지수단(77)은 본체(71)를 지지하기 위한 수단으로서 지지대 등으로 구성될 수 있다. 다른 실시예로서, 지지수단(77)은 바퀴 등 이동수단을 더 구비할 수 있다.다음으로, 본 발명의 일실시예에 따라 이중밸브(50)에 의해 공기의 흐름을 제어하는 방법을 도 6과 도 7을 참조하여 보다 구체적으로 설명한다.먼저, 배출물이 습식물질인 경우, 도 6에서 보는 바와 같이, 제2 밸브(52) 및 제3 밸브(53)가 폐쇄되고, 제1 밸브(51)가 개방되게 한다. 상기와 같은 밸브의 연결방식을 직접 연결 방식이라 한다. 이 경우, 슬러지탱크(30) 내부의 공기가 진공펌프(21)에 의해 제1 연결부(41)를 통해 흡입되어 바로 제2 연결부(42)를 거쳐 진공흡입모듈(20)로 이동된다. 도 6의 도면에서, 개방된 밸브(51)는 하얗게 표시하고, 폐쇠된 밸브(52,53)는 검게 표시되고 있다.다음으로, 배출물이 건식물질인 경우, 도 7에서 보는 바와 같이, 제1 밸브(51)가 폐쇄되고, 제2 밸브(52) 및 제3 밸브(53)가 개방되게 한다. 상기와 같은 밸브의 연결방식을 우회 연결 방식이라 한다. 이 경우, 슬러지탱크(30) 내부의 공기가 진공펌프(21)에 의해 제1 연결부(41)를 통해 흡입되고, 이 공기는 제3 연결부(43)를 통해 진공흡입모듈(70)의 흡입라인(81)으로 공급된다. 그리고 흡입라인(81)으로 공급된 공기는 건식필터모듈(70)의 백필터(72)를 통과하여 필터링된다(또는 정화된다). 그리고 필터링된 공기(또는 정화된 공기)는 다시 배출라인(82)으로 배출되고, 배출된 그 공기는 제4 연결부(44)를 통해 다시 연결라인(40)으로 재유입된다. 그리고 제4 연결부(44)를 통해 정화된 공기는 제2 연결부(42)를 거쳐 진공흡입모듈(20)로 이송된다.다음으로, 본 발명에 따른 건식필터모듈(70)의 실시예들을 도 8과 도 9를 참조하여 설명한다.도 8에서 보는 바와 같이, 건식필터모듈(70)은 지지수단(77)이 분리되어, 본체(71)만 이동될 수 있게 구현할 수 있다. 이 경우, 건식필터모듈(70)을 차량에 의해 이동시키고, 작업 현장에 하역 설치하여 사용될 수 있다.또한, 도 9에서 보는 바와 같이, 건식필터모듈(70)을 트레일러로 구성하여, 준설차에 탈부착할 수 있도록 구현할 수 있다. 즉, 습식 준설 작업만 수행하는 경우에는 준설차만 이동하고, 건식 준설 작업이 필요한 경우에는, 건식필터모듈(70)이 설치된(또는 탑재된) 트레일러를 준설차에 결합시키고, 준설차를 작업장으로 이동시킨다.이상, 본 발명자에 의해서 이루어진 발명을 상기 실시 예에 따라 구체적으로 설명하였지만, 본 발명은 상기 실시 예에 한정되는 것은 아니고, 그 요지를 이탈하지 않는 범위에서 여러 가지로 변경 가능한 것은 물론이다. [ 부호의 설명 ] 10 : 차체 20 : 진공흡입모듈21 : 진공펌프 22 : 사이클론30 : 슬러지탱크 31 : 제1 유입배출구32 : 제2 유입배출구 40 : 연결라인 41 : 제1 연결부42 : 제2 연결부 43 : 제3 연결부44 : 제4 연결부 45 : 제1 결합부 46 : 제2 결합부 50 : 이중밸브 51 : 제1 밸브52 : 제2 밸브 53 : 제3 밸브60 : 흡입호스 70 : 건식필터모듈 71 : 본체71a: 필터유입구 71b : 필터배출구72 : 백필터 73 : 하부실74 : 상부실 75 : 분진배출밸브76 : 탈진유닛 76a : 분사노즐76b : 압축기81 : 유입라인 82 : 배출라인

청주와 중국 웨이하이시까지 정기노선 출항으로 1시간대 접근이 가능해짐에 따라 청주시가 중국과의 관광 교류 및 상생 발전을 기대하고 있으나 지역 내 빈약한 관광자원 문제로 중국 관광 활성화에만 도움이 주는 꼴이 될 수 있어 우려되고 있다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 한종수 정기노선 취항으로 중국으로의 접근성만 편리해져 (동양일보 한종수 기자) 청주시가 정기노선이 취항한 중국 산동성 웨이하이시와의 문화·관광분야 협력 구축을 통해 상생·발전할 수 있는 발판을 마련한다는 계획이지만 빈약한 관광자원 탓에 자칫 중국 관광 활성화만 도와주는 꼴이 되는 것 아니냐는 우려 섞인 목소리가 나오고 있다. 22일 시에 따르면 중국 산동성 웨이하이시 대표단은 이날 청주시를 방문해 도시재생허브센터 대회의실에서 관광설명회를 개최했다. 대표단은 지난 2일부터 청주국제공항과 웨이하이 국제공항 간 정기노선이 주 3회 취항함에 따라 중국내 관광 활성화를 위해 청주를 방문한 것으로 알려졌다. 문화와여행국 강문일 부국장 등 대표단은 이날 오전 김항섭 부시장과 만나 양 도시 간 문화·체육·관광교류 방향에 대한 의견을 나눈 뒤 장애인스포츠센터와 하나병원 등 관내 주요시설을 견학하고 오후에는 도시재생허브센터 대회의실에서 관광설명회를 개최했다. 이어 23일에는 대통령별장인 청남대를 견학한 후 청주국제공항을 통해 귀국할 에정이다. 시 관계자는 "정기노선 취항으로 청주에서 중국 웨이하이시까지는 1시간대 접근이 가능하게 됐다"며 "이번 만남이 양 도시 간 상생 발전할 수 있는 발판이 되길 바란다"고 말했다. 그러나 시민들은 "청주에 사는 시민들도 주말이면 갈 곳이 없어 인근 도시에서 원정 관광과 쇼핑을 즐기는 판에 중국 국민들이 비행기까지 타고 와서 청주를 관광할 일이 있겠냐"며 "정기노선 취항으로 중국으로의 접근성은 좋아졌는지 몰라도 관광 활성화를 기대하는 것은 너무 앞서는 생각"이라고 입을 모았다. 그러면서 "청주국제공항이 활성화 되면 대한민국으로 들어오는 관문으로써의 역할을 할 뿐 지역에서의 소비는 극히 드물 것"이라며 "변변한 쇼핑몰 하나 없는 지역에서 이 같은 현상은 당연할 일"이라고 꼬집었다. 1개 시할구와 원덩시(文登市, 문등시), 룽청시(?成市, 영성시), 루산시(乳山市, 유산시) 등 3개 현급시(??市)로 이뤄진 웨이하이시(威海市.위해시)는 해도(海?)의 경치, 해안의 백사장, 온천, 기이한 산과 바위, 저수지, 호수 등 다양한 자연경관을 비롯해 독자적인 양식을 갖춘 도시건축물과 공원, 사적(史迹), 도교사원 등 인문경관으로 유명세를 타고 있다. 또 룽청시에는 신라의 해상왕 장보고(張保辜)가 건립한 적산법화원(赤山法?院)이 1988년 중건돼 1994년 7월 당시 김영삼 대통령이 이곳을 방문해 장보고기념탑에 친필로 '張保辜紀念塔'이란 글을 남기기도 했다. 빈약한 관광자원을 보유한 시에 비해 웨이하이시는 관광 보고로 관광객들의 사랑을 받고 있는 곳이다. 또 국내 여러 도시와도 교류를 활발히 진행해 전남 여수시(1995년)와 완도군(1996년), 경기 하남시(2005년)와 각각 자매결연 했고 경기 부천시, 서울 용산구, 인천 중구, 인천 부평구, 경북 울주군, 충남 천안시, 경기 시흥시, 경남 통영시, 충북 옥천군, 경기 평택시와도 우호교류협정을 맺고 있어 양 도시 간 협력체계 구축도 큰 의미를 두기에는 무리가 있다는 지적이다 . 한종수 기자

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이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 심부 터널에 대한 이론적인 연구는 서상용(1981)이 유한차분법을 이용하여 전자파 탐사법의 이론해를 계산하였고, 서백수(1988)는 유한요소법을 이용하여 탄성파 탐사법의 이론해를 계산하였다. 국내의 심부 지하 터널(땅굴)에 대한 현장 자료처리 연구로는 이두성(2003)이 P, S파속도 영상도출에 의한 연구를 시도하였다. 최근에는 한 개의 파동원에 대하여 여러 개의 수신기에서 <MASK> 수신하는 탄성파 토모그래피 방법이 많이 사용된다(서백수, 현병구 1993; Dines and Lytle, 1979; Becht et al., 2004). 탄성파 토모그래피에서의 역산 기법은 사용하는 정보의 종류에 따라 초동(first arrival time)을 이용하는 역산 기법과 모든 파형 정보를 이용하는 전파형 역산이 많이 사용되고 있다(한현철, 1997; Lou and Schuster, 1991). 전파형 역산은 고분해능이라는 장점이 있으나, 초기값과 자료의 잡음에 민감하며 초기 추정값이 실제 모델과 다를 경우 계산이 매우 부정확할 수도 있다. 또한 파동방정식을 풀어야 하므로 주시 역산에 비하여 많은 계산 시간이 요구되므로 본 연구에서는 초동주시역산법을 이용하여 토모그램을 작성하였으며 이러한 자료처리를 통하여 앞으로의 심부 터널 자료 해석에 도움을 주고자 하였다.

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이때 제2 절연막(230) 및 제3 절연막(250)에는 각각 컨택홀(231, 251)이 형성된다.이때, 상기 에지 영역(Y)에 있어 실드 구조(220) 및 게이트 구조(240)의 적층이 불가피하며, 상기 적층 면적이 넓으면 넓을수록 반도체 소자의 가장 중요한 요인 중에 하나인 Igss 특성(게이트/소스 또는 게이트/드레인 누설 전류)의 저하 가능성이 높아진다.또한, 상기 적층 구조에 의한 절대적인 고단차의 발생이 불가피하며, 이로 인하여 포토 공정에서의 디포커스 결함(De-fcous) 및 식각 공정에서의 패시베이션의 결함(Passivation Through) 등의 단점이 있었다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: DMOS(Double diffused MOS) 트랜지스터와 같이 고전압용 반도체 소자로 주로 이용되는 MOS 트랜지스터의 채널은 통상적으로 기판 표면과 수평한 방향으로 형성되나, 최근 반도체 소자의 설계 규칙(design rule)이 감소함에 따라 고집적화에 용이한 수직채널(vertical channel)을 갖는 고전압용 MOS 트랜지스터, 이른바 트렌치 MOS 트랜지스터에 대한 관심이 증가하고 있는 추세이다. 트렌치 MOS 트랜지스터의 구조를 간략히 살펴보면 드레인은 기판 후면에 배치되고, 소스는 기판의 상면에 배치되며, 게이트는 기판 표면에 파여진 트렌치 내부에 배치된 구조를 가지며, 전류는 트렌치의 측벽을 따라 기판 상하로 흐르게 된다.도 1은 종래기술에 따른 반도체 소자의 액티브 영역 및 에지 영역을 나타내는 평면도이고, 도 2는 도 1의 절단선(A-B)을 통해 바라본 절단면도이다.도 1 및 도 2를 참조하면, 종래기술에 따른 반도체 소자는 액티브 영역(X) 및 에지 영역(Y)으로 구분되며, 액티브 영역(X)은 트렌치(100)와 트렌치 트랜지스터 셀(101_1) 및 액티브 영역 내부 컨택(101)을 포함하고, 에지 영역(Y)은 전극에 전압을 인가하기 위한 컨택 패턴을 포함한다. 좀더 구체적으로, 기판(200)상에는 제1 절연막(210)이 형성되고, 제1 절연막(210)상에는 실드 구조(220)가 형성되어 있으며, 그 상부에는 제2 절연막(230), 게이트 구조(240) 및 제3 절연막(250)이 형성된다.

제목: 카자흐스탄에 충북선진의료 알리다 충북도는 '해외의료 신규시장 개척 및 진출지원' 사업의 일환으로 해외의료사업 신규 진출국가로 카자흐스탄을 선정하고 청주하나병원·충북대학교병원과 함께 의료 교류 활성화를 위하여 카자흐스탄을 방문하였는데 이들 병원은 앞으로 현지에서 하나병원과의 심혈관시술 가능 여부 등을 따져 업무협약을 추진한다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: ▲ 충북도와 청주하나병원, 충북대병원 관계자들이 스즈가노프 병원에서 현지 의료진과 함께 기념촬영을 하고 있다. [충청일보 진재석 기자] 충북도내 선진 의료기술이 카자흐스탄까지 전해지고 있다. 충북도는 청주하나병원·충북대학교병원과 함께 지난 6일부터 10일까지 4박 5일간 의료 교류 활성화를 위해 카자흐스탄을 방문했다. 카자흐스탄은 국내 의료기관 진료 인원이 최근 5년간 6만여 명에 달할 정도로 중앙아시아의 블루오션이다. 그러나 도내 유입 환자는 거의 없는 실정이다. 이에 충북도는 '해외의료 신규시장 개척 및 진출지원' 사업의 일환으로 올해 해외의료사업 신규 진출국가로 카자흐스탄을 선정했다. 도내 의료기관과의 현지 방문도 이번 사업을 통해 이뤄졌다. 현지 방문에 동행한 손태장 하나병원 원무부장은 협력병원인 도스따르병원을 비롯해 3년 전 방문했던 중앙알마티 시립병원·스즈가노프 병원 등을 찾아 중증질환 관련 기술이전 및 의료진 연수 요청 등을 논의했다. 이들 병원은 앞으로 현지에서 하나병원과의 심혈관시술 가능 여부 등을 따져 업무협약을 추진하기로 했다. 방문단은 김 빅토르 고려인 중소기업연합회장과 김림마 고려인 카자흐스탄 인민배우 등 현지에서 영향력 있는 고려인들을 초청해 의료 교류 활성화 및 네트워크 강화를 위한 행사도 열었다. 박한석 충북도 해외의료팀장은 "이번 방문을 통해 카자흐스탄에 충북 해외의료사업 확대 기반을 마련하고, 도내 의료기관과 알마티시의 의료기관간 사업 교류가 활성화될 것으로 기대한다"고 했다.

EU의 경우 강력한 배출가스 규제 실시 후 현실적인 대안으로 고려되어 왔던 클린 디젤이 한계에 봉착함에 따라 자동차업계의 대응이 PHEV의 보급 확대로 선회하고 있다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 실제로 미국, 중국, EU, 일본 등의 주요국이 발전분야와 수송분야를 중심으로 환경 규제를 계속 강화하고 있다([그림 6] 참조). 온실가스 배출량이 세계 1위인 중국에서도 2017년부터 대도시에서는 선진국 수준의 자동차 배기가스 및 연비규제가 도입될 예정이며, 국가 전체적으로도 규제가 강화되고 있다. 온실가스 배출량 2위인 미국의 경우도 캘리포니아 주를 중심으로 공해차량에 대한 벌금을 강화하면서 2018년부터는 하이브리드 자동차까지도 규제하고 EV, PHEV(플러그인 하이브리드 자동차 : 충전 가능한 하이브리드 자동차)로의 전환을 유도할 방침이다. 이 규제에는 각 자동차 회사들이 EV 판매비율을 단계적으로 높여야 한다는 규정이 포함되어 있다.

국토교통부 등 관련 기관에서는 증가하는 항공교통 수요에 대응하기 위해서 정시성 및 안전, 환경, 보안 등에 초점을 맞춰서 관리기술의 연구 개발을 추진하고 있다. 공항의 효율적 운영과 관련해서는 자동화된 항공기 지상이동 유도 및 통제시스템 개발, 시스템을 통한 이동체의 안전성 평가기술 등의 연구 개발이 추진되고 있다. 공항환경과 관련해서는 활주로 내 이물질(FOD)를 통제하는데 기반이 될 수 있는 자동탐지시스템과 온실가스 배출을 저감하기위한 저감기술과 항공기 배출량을 분석하는 시뮬레이션 기술 개발, 공항 인근의 주민피해를 줄이기 위한 소음관리 기술의 연구가 진행되고 있는 실정이다. 그밖에 편의성 및 보안과 관련해서는 공항수화물을 처리하기 위한 부품 및 자동 수화물 전송 기술과 여객의 휴대수화물을 보안적 측면에서 관리하기 위한 차세대 검색 기술의 개발 등이 해당된다. 국토교통과학기술진흥원에서는 이러한 기술들의 연구 개발을 통해 2023년까지 정시성 92%, 항공기 지연 결항을 25% 감소시킬 것으로 기대하고 있다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: ICT 융복합 기반 국가교통기술 혁신 중장기 과제 발굴 요약문: 항공교통 수요가 증가함에 따라 국토교통부 등에서는 공항의 효율적 운영이나 공항환경, 편의성 및 보완을 개선하기 위해 관리기술 개발을 연구하고 있다. 국토교통과학기술진흥원은 이러한 기술 개발을 통해 정시성 및 항공기 지연 결항 관련 문제가 완화될 것으로 예상하고 있다.

폴리에틸렌 배관 융착부의 콜드퓨전 탐상방법이 개시된다. 본 발명에 의한 폴리에틸렌 배관 융착부의 콜드퓨전 탐상방법는, a) 기준 거리값 획득을 위한 배관들을 열판을 이용하여 맞대기 융착하여 연결하거나, 열선이 내장된 연결소켓을 이용하여 융착하되, 상기 배관의 규격에 따라 설정된 조건에 따라 전원을 인가하여 각 상기 배관을 연결하는 단계; b) 상기 a) 단계에 따라 연결된 배관의 융착부에 대한 위상배열초음파 탐상을 실시하여 상기 열판 또는 열선으로부터 발생된 용융열에 의해 녹았다가 냉각된 부분과 용융열이 전달되지 않은 부분의 경계선을 파악하고, 상기 열판 또는 열선과 상기 경계선 사이의 거리를 측정하여 기준 거리값을 얻는 단계; c) 상기 a) 단계에서 사용된 배관과 동일한 규격의 배관들을 열판을 이용하여 맞대기 융착하여 연결하거나, 열선이 내장된 연결소켓을 이용하여 융착하되, 상기 배관의 규격에 따라 설정된 조건에 따라 전원을 인가하여 상기 배관들을 연결하는 단계; d) 상기 c) 단계에 따라 연결된 배관의 융착부에 대한 위상배열초음파 탐상을 실시하여 상기 열판 또는 열선으로부터 발생된 용융열에 의해 녹았다가 냉각된 부분과 용융열이 전달되지 않은 부분의 경계선을 파악하고, 상기 열판 또는 열선과 상기 경계선 사이의 거리를 측정하여 측정 거리값을 얻는 단계; 및 e) 상기 d) 단계에서 얻은 측정 거리값과 상기 b) 단계에서 얻은 기준 거리값을 비교하여 상기 측정 거리값이 상기 기준 거리값보다 작은 경우에 상기 c) 단계에서 형성된 융착부의 콜드퓨전 결함으로 판정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 의하면, 폴리에틸렌 배관의 융착부를 위상배열초음파 탐상기로 탐상하여 열판 또는 열선으로부터 발생된 용융열에 의해 녹았다가 냉각된 부분과 용융열이 전달되지 않은 부분의 경계선을 파악하고, 열판 또는 열선과 경계선 사이의 거리를 측정하여 얻은 측정 거리값을 기준 거리값과 비교하여 측정 거리값이 정상범위에 있는지를 판단함으로써 융착부에 유변학적 결함인 콜드퓨전이 발생했는지의 여부를 비파괴적으로 검사할 수 있는 효과를 제공할 수 있게 된다. .

주어진 문장을 읽고 간략하게 요약해주세요. 문장: [ 발명의 명칭 ] 폴리에틸렌 배관 융착부의 콜드퓨전 탐상방법INSPECTION METHOD FOR COLD FUSION ON FUSION JOINT OF POLYETHYLENE PIPES [ 기술분야 ] 본 발명은 폴리에틸렌 배관 융착부의 콜드퓨전 탐상방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 폴리에틸렌 배관의 융착시 유변학적 결함인 콜드퓨전의 발생여부를 비파괴 방식으로 정확하게 검사할 수 있는 폴리에틸렌 배관 융착부의 콜드퓨전 탐상방법에 관한 것이다. [ 배경기술 ] 석탄 및 석유에 의존하던 인류는 청정 에너지인 가스의 사용과 더불어 보다나은 삶을 이룰 수 있게 되었고 그러한 인류의 기대에 맞추어 가스산업은 급속히 발전하게 되었다. 가스는 청정성 및 사용의 편리성 등 여러 장점으로 인해 가정 및 산업용으로 널리 보급되어 국민 생활의 질적인 향상과 국가산업발전에도 크게 기여하였다.그러나 천연가스 사용의 증가에 따라 가스를 공급하기 위한 배관망이 증가하게 되었고 이에 따라 가스사고도 증가하게 되었다. 그러한 가스사고의 증가로 인하여 가스배관의 안전성 문제 등에 대한 관심이 높아졌다. 80년대까지 도시가스 배관중 지하매설 배관은 강관에 폴리에틸렌을 피복시킨 PLP(폴리에틸렌 피복강관)가 주로 사용되었다. 그러나 강관 및 폴리에틸렌 피복강관은 시공상의 어려움과 더불어 부식문제가 발생되어 안전성, 유지보수 등 많은 문제점을 도출시켰다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 내구연한, 경제성, 접합성, 내식성, 충격성, 내화학성 등 여러 가지 조건이 우수한 폴리에틸렌 배관 사용이 급격히 증가하였고 우리나라도 1990년대부터 저압배관으로 폴리에틸렌 배관이 주로 사용되었다.폴리에틸렌 배관의 시공 안정성은 관 재료 자체의 물성보다는 배관의 융착성능에 따라 좌우되며, 융착성능에 직접적인 영향을 미치는 중요한 요소는 융착에 사용되는 융착장비의 성능과 융착절차의 준수여부이다.융착방식으로서 전기 융착은 폴리에틸렌 배관과 배관을 맞대기로 융착하는 맞대기 융착(BUTT융착기)과는 달리 내부에 열선이 설치되어 있는 연결소켓 이음관을 사용한다. 즉 연결부위에 이음관을 삽입한 후 이음관 내부의 열선에 열을 공급하여 이음관 내부와 폴리에틸렌 배관 외면을 서로 융착하여 결합하는 방식이다. 이와 같은 융착방식을 이용하여 폴리에틸렌 배관을 융착하는 방법들 중에서, 연결소켓을 이용하여 연결하는 과정을 첨부된 도면 중에서 도 1을 참조하여 살펴보면 다음과 같다.도 1의 (A)에 도시된 바와 같이, 열선(1-1)이 내장된 소켓(1)의 양쪽에 연결할 파이프(2,3)을 삽입한 후 도 1의 (B)에 도시된 바와 같이 열선(1-1)에 전기를 인가하면, 열선(1-1)에서 열이 발생하면서 도 1의 (C) 및 (D)에 도시된 바와 같이 소켓(1)과 파이프(2,3)이 용융열에 의해 용융되면서 일체화되는 것이다. 이와 같이 연결소켓을 이용하여 2개의 파이프를 융착하여 연결할 때, 융착부에는 융착 결함이 발생할 수 있다. 예를 들면, 융합불량, 공극발생, 흙이나 이물질에 의한 결함 등과 같이 형태를 갖는 결함이 발생할 수 있고, 콜드퓨전(COLD FUSION)과 같이 형태를 갖는 않는 유변학적 결함이 발생할 수 있다. 유변학적 결함인 콜드퓨전은 폴리에틸렌 수지가 용융열에 의해 용융될 때 불충분하게 용융되어 발생되는 것으로 불완전 융착을 의미한다. 이와 같은 콜드퓨전 결함은 폴리에틸렌 소재 자체의 문제 또는 외부 환경(온도)에 의해 용융열이 충분히 전달되지 못하여 용융상태가 불량하게 되는 것으로, 인장 파단 실험시 파단면이 매끄럽고 흰색을 띠는 특징을 보이며, 이러한 결함은 연결부(파이프)의 수명을 단축시키는 원인이 된다. 즉, 도 2에 도시된 바와 같이 열선(1-1)에서 발생된 용융열은 전원이 인가되는 시간에 따라 온도가 높아져 열선(1-1)으로부터 점차 먼거리까지 전달된다. 그러나, 배관의 소재인 폴리에틸렌 자체의 결함이나 외부 온도 조건, 전원 인가 시간 등 다양한 저해 요인에 의해 열선(1-1)의 용융열이 기준치에 미달하여 전달됨으로써, 해당 융착부의 냉각시 콜드퓨전과 같은 융합불량이 발생하게 되는 것이다. 그러나 파이프 융착부의 결함을 검사하는 방법들은 다양하게 개시되었으나, 전술한 콜드퓨전과 같은 결함을 검사할 수 있는 방법은 없었다. 예를 들면, 대한민국 공개특허 제10-1998-72372호(공개일 : 1998.11.05)에는 폴리에틸렌 배관 연결부의 융착시 융착 확인 방법이 개시되어 있다. 이 방법에 의하면, 플랜지부에 열선이 위치된 폴리에틸렌 배관 연결부의 열선의 끝부분에 유색 의 색인도색층을 칠해 융착이 완료되면, 배관 연결부와 폴리에틸렌 파이프 사이로 유색의 용융물이 흘러내려 융착을 눈으로 확인하거나, 플랜지부의 내경부에 4방향의 홈을 형성하여 융착이 완료되면, 홈으로 용융물이 돌출되어 융착을 눈으로 확인하는 것으로, 실질적으로 내부에 콜드퓨전과 같은 유변학적 결함이 존재하는지 여부를 알 수 없었다.한편, 대한민국 등록특허 제10-438373호(공고일 : 2004.07.03)에는 휴대용 폴리에틸렌 배관의 전기융착부 초음파검사장치가 개시되어 있다. 이 장치에 의하면, 배열 초음파를 이용하여 폴리에틸렌 배관의 전기 융착부를 실시간으로 영상화하고 이 영상을 이용하여 융착상태와 이물질 존재여부를 직접적으로 확인할 수 있음으로써, 이물질 등에 의한 형태를 갖는 융착 결함을 용이하게 검사할 수 있었으나 유변학적 결함인 콜드퓨전과 같은 결함은 검사할 수 없는 문제점이 있었다. 이와 같이 종래기술에 개시된 검사방법으로는 폴리에틸렌 배관의 융착부에서 발생할 수 있는 유변학적 결함인 콜드퓨전의 발생여부를 검사할 수 없었기 때문에 콜드퓨전을 비파괴적으로 검사할 수 있는 수단이 절실히 요구되었다. [ 선행기술문헌 ] [ 특허문헌 ] . 대한민국 공개특허 제10-1998-72372호(공개일 : 1998.11.05). 대한민국 등록특허 제10-438373호(공고일 : 2004.07.03) [ 발명의 개요 ] [ 해결하려는 과제 ] 본 발명의 목적은, 폴리에틸렌 배관의 융착부에서 발생할 수 있는 유변학적 결함인 콜드퓨전의 발생여부를 비파괴적으로 검사할 수 있는 수단을 제공하는데 있다. 또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다. [ 과제의 해결 수단 ] 상기 목적은, 본 발명에 따라, a) 기준 거리값 획득을 위한 배관들을 열판을 이용하여 맞대기 융착하여 연결하거나, 열선이 내장된 연결소켓을 이용하여 융착하되, 상기 배관의 규격에 따라 설정된 조건에 따라 전원을 인가하여 각 상기 배관을 연결하는 단계; b) 상기 a) 단계에 따라 연결된 배관의 융착부에 대한 위상배열초음파 탐상을 실시하여 상기 열판 또는 열선으로부터 발생된 용융열에 의해 녹았다가 냉각된 부분과 용융열이 전달되지 않은 부분의 경계선을 파악하고, 상기 열판 또는 열선과 상기 경계선 사이의 거리를 측정하여 기준 거리값을 얻는 단계; c) 상기 a) 단계에서 사용된 배관과 동일한 규격의 배관들을 열판을 이용하여 맞대기 융착하여 연결하거나, 열선이 내장된 연결소켓을 이용하여 융착하되, 상기 배관의 규격에 따라 설정된 조건에 따라 전원을 인가하여 상기 배관들을 연결하는 단계; d) 상기 c) 단계에 따라 연결된 배관의 융착부에 대한 위상배열초음파 탐상을 실시하여 상기 열판 또는 열선으로부터 발생된 용융열에 의해 녹았다가 냉각된 부분과 용융열이 전달되지 않은 부분의 경계선을 파악하고, 상기 열판 또는 열선과 상기 경계선 사이의 거리를 측정하여 측정 거리값을 얻는 단계; 및 e) 상기 b) 단계에서 얻은 각각의 기준 거리값 중에서 상기 c) 단계에서 사용된 배관의 규격과 같은 규격의 배관에 해당하는 기준 거리값과 상기 d) 단계에서 얻은 측정 거리값을 비교하여 상기 측정 거리값이 상기 기준 거리값보다 작거나 큰 경우에 상기 c) 단계에서 형성된 융착부의 콜드퓨전 결함 또는 오버 퓨전 결함으로 판정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리에틸렌 배관 융착부의 콜드퓨전 탐상방법에 의해 달성된다.상기 a) 단계 및 b) 단계를 각 배관의 규격에 따라 각각 실시하여 얻은 기준 거리값들을 배관의 규격별로 저장부에 저장하는 단계를 더 포함하고, 상기 e) 단계는, 상기 d) 단계에서 얻은 측정 거리값 및 해당 배관에 대한 규격을 입력받은 후, 상기 d) 단계에서 입력된 배관의 규격과 일치하는 상기 저장부에 저장된 배관에 대한 상기 기준 거리값과 상기 측정 거리값을 비교하는 단계; 및 상기 기준 거리값과 상기 측정 거리값을 비교하여 상기 측정 거리값이 상기 기준 거리값 보다 작으면 상기 융착부를 콜드퓨전 결함으로 판단하고, 상기 측정 거리값이 상기 기준 거리값 보다 크면 오버 퓨전으로 판단하며, 판단결과를 출력하는 단계를 더 포함할 수 있다. [ 발명의 효과 ] 본 발명에 의하면, 폴리에틸렌 배관의 융착부를 위상배열초음파 탐상기로 탐상하여 열판 또는 열선으로부터 발생된 용융열에 의해 녹았다가 냉각된 부분과 용융열이 전달되지 않은 부분의 경계선을 파악하고, 열판 또는 열선과 경계선 사이의 거리를 측정하여 얻은 측정 거리값을 기준 거리값과 비교하여 측정 거리값이 정상범위에 있는지를 판단함으로써 융착부에 유변학적 결함인 콜드퓨전이 발생했는지의 여부를 비파괴적으로 검사할 수 있는 효과를 제공할 수 있게 된다. 즉, 배관의 융착부에서 열판이나 열선으로부터 용융열이 전파된 거리를 위상배열초음파로 측정한 후 그 측정 거리값을 정상 융착시의 기준 거리값과 비교하여 정상 융착여부를 비파괴적으로 판정할 수 있는 효과를 제공할 수 있게 된다. [ 도면의 간단한 설명 ] 도 1은 종래기술에 의한 배관 연결과정을 설명하기 위한 개략적 단면도이다. 도 2는 폴리에틸렌 배관 융착부의 콜드퓨전 결함을 설명하기 위한 개략도이다.도 3은 본 발명에 따른 폴리에틸렌 배관 융착부의 콜드퓨전 탐상방법을 설명하기 위한 순서도이다. 도 4는 도 3에 도시된 폴리에틸렌 배관 융착부의 콜드퓨전 탐상방법을 설명하기 위한 개략적 단면도이다.도 5는 도 4에 도시된 폴리에틸렌 배관 융착부의 콜드퓨전 탐상방법으로 융착부를 탐상한 결과를 도시한 사진들이다. 도 6은 도 3에 도시된 폴리에틸렌 배관 융착부의 콜드퓨전 탐상방법을 수행하기 위한 시스템을 도시한 개략적 블럭도이다. 도 7 내지 도 11은 도 3에 도시된 폴리에틸렌 배관 융착부의 콜드퓨전 탐상방법을 설명하기 위한 위상배열초음파 측정결과를 도시한 사진들이다. 도 12는 본 발명에 따른 폴리에틸렌 배관 융착부의 콜드퓨전 탐상방법의 다른 실시예를 설명하기 위한 순서도이다. [ 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 ] 이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예들을 상세하게 설명하면 다음과 같다. 다만, 본 발명을 설명함에 있어서, 이미 공지된 기능 혹은 구성에 대한 설명은, 본 발명의 요지를 명료하게 하기 위하여 생략하기로 한다.첨부된 도면 중에서, 도 3은 본 발명에 따른 폴리에틸렌 배관 융착부의 콜드퓨전 탐상방법을 설명하기 위한 순서도이고, 도 4는 도 3에 도시된 폴리에틸렌 배관 융착부의 콜드퓨전 탐상방법을 설명하기 위한 개략적 단면도이다. 도 3 및 도 4에 도시된 바와 같이, 폴리에틸렌 배관 융착부의 콜드퓨전 탐상방법은, 각 배관(50)들을 규격별로 융착한 후 융착부(64)를 위상배열초음파장치(10)로 탐상하여 규격별 배관(50)들에 대한 기준 거리값들을 획득한 후 현장에서 실제로 융착되는 배관(50)의 융착부(64)를 위상배열초음파장치(10)로 탐상하여 측정 거리값을 획득하여 측정 거리값을 규격이 갖은 배관(50)의 기준 거리값과 비교하여 측정 거리값이 기준 거리값과 같으면 정상 융착으로 판정하고, 기준 거리값보다 크거나 작으면 불량 융착으로 판정하여 배관(50)들의 융착부(64)에 대한 융착 불량여부를 비파괴적인 방법으로 검사할 수 있는 것이다. 이를 보다 구체적으로 설명하기로 한다. 설명에 앞서, 배관(50)들을 융착하여 연결하는 방식은 다양하게 공지되어 있으나, 본 실시예에서는 열선(62)이 내장된 연결소켓(60)을 이용하여 양쪽의 배관(50)을 연결하는 것을 기준으로 설명한다. 연결소켓(60)을 이용한 융착장치는 설정된 시간동안 설정된 전압의 전류를 열선(62)에 인가하도록 구성된 것으로, 시간을 전원 인가 시간을 설정할 수 있고, 인가 전류의 전압을 설정할 수 있다. 그리고 연결소켓(60)에는 융착장치와 전기적으로 연결되는 연결부를 갖는다. 위상배열초음파(Development of Phased-Array Ultrasonic)는, 공지된 기술이므로 상세한 설명은 생략하며, 위상배열초음파장치(10)는, 배관(50)들의 융착부(64)에 대하여 배열초음파 탐상을 실시하여 열선(62)으로부터 발생된 용융열에 의해 녹았다가 냉각된 부분과 용융열이 전달되지 않은 부분의 경계선(BL)을 영상 및 수치값으로 획득하여 파악하기 위한 것이다. a) 단계(S1)기준 거리값 획득을 위한 배관(50)들을 열선(62)이 내장된 연결소켓(60)을 이용하여 융착한다. 이때, 배관(50)들의 규격에 따라 설정된 조건을 토대로 연결소켓(60)에 전원을 인가하여 각 배관(50)을 연결한다. 즉, 배관(50)들을 규격별로 구분한 후 각 규격별 배관(50)을 연결소켓(60)을 이용한 융착장치로 융착하여 연결하는 것이다. 예를 들면, 밀도가 0.939g/㎤이고, 외경이 225mm 이며, 두께는 20.5mm 이고, 길이는 250mm인 배관(50)의 경우에, 실효치 전압(RMS Voltage) 39.8V를 600sec 동안 인가한다. 이와 같이 열선(62)에 전원을 인가하면, 열선(62)에 의해 형성된 용융열이 시간이 지남에 따라 도 4에 도시된 바와 같이 점차 확산되어 연결소켓(60)과 배관(50)을 용융시켜 융착부(64)를 형성하게 된다. 즉, 배관(50)의 일부분과 연결소켓(60)의 경계영역 및 그 주변 영역이 열선(62)의 용융열에 의해 녹아 서로 융착되는 것이다. 이때, 열선(62)로부터 발생된 용융열이 도달한 영역과 도달하지 못한 영역의 경계에는 경계선(BL)이 형성된다. 이 경계선(BL)과 열선(62) 사이의 거리는 정상적으로 융착한 융착부(64)의 경우에 일정한 값(거리 값)을 갖게 된다. 이러한 단계는, 배관(50)들의 규격별 기준 거리값들을 각각 획득하여 비교 자료로서 사용하기 위한 것이다. 즉 규격별 각 배관(50)들의 기준 거리값을 획득하여 그 데이터를 저장함으로써, 현장에서 시공되는 각 배관(50)들의 측정 거리값이 획득되었을 때, 이를 기 저장된 기준 거리값들 중에서 서로 일치하는 규격의 배관(50)에 해당하는 기준 거리값과 비교할 수 있도록 하기 위한 것이다. b) 단계(S2)전술한 a) 단계에 따라 연결된 배관(50)의 융착부(64)에 대하여 위상배열초음파장치(10)로 탐상을 실시하여 열선(62)으로부터 발생된 용융열에 의해 녹았다가 냉각된 부분과 용융열이 전달되지 않은 부분의 경계선(BL)을 파악한다. 그리고 열선(62)과 경계선(BL) 사이의 거리(L1)를 측정하여 기준 거리값을 얻는다. 즉, 위상배열초음파장치(10)는 열선(62)의 용융열에 의해 녹았다가 냉각된 융착부(64)의 조직 변화를 감지할 수 없어도 폴리에틸렌 수지가 열선(62)의 용융열에 의해 녹았다가 냉각된 부분과 용융열이 전혀 전달되지 않은 부분의 경계선(BL)은 감지되어 화면으로 출력될 수 있으므로, 이를 이용하여 규격별 각 배관(50)들의 융착부(64)에 대한 기준 거리값을 얻는 것이다. 이와 같은 과정으로 얻어진 각각의 기준 거리값은 위상배열초음파장치(10) 또는 위상배열초음파장치(10)와 연결된 별도의 시스템에 저장될 수 있다. c) 단계(S3)전술한 a) 단계에서 사용된 배관(50)과 동일한 규격의 배관(50)들을 시공 현장에서 열선(62)이 내장된 연결소켓(60)을 이용하여 융착하되, 배관(50)의 규격에 따라 설정된 조건에 따라 전원을 인가하여 배관(50)들을 연결한다. 즉, 연결소켓(60)의 양쪽 내부에 배관(60)들의 단부를 각각 삽입한 후 연결소켓(60)의 외부 양쪽에 구비된 접속구를 통하여 열선(62)에 전원을 인가한다. 예를 들면, 밀도가 0.939g/㎤이고, 외경이 225mm 이며, 두께는 20.5mm 이고, 길이는 250mm인 배관(50)의 경우에, 실효치 전압(RMS Voltage) 39.8V를 600sec 동안 인가한다. 이와 같이 연결소켓(60)의 열선(62)에 인가되는 전원의 인가 시간 등은 각 배관(50)의 규격에 따라 다르게 설정하여 적용한다. d) 단계(S4)전술한 c) 단계에 따라 연결된 배관(50)의 융착부(64)에 대하여 위상배열초음파장치(10)로 위상배열초음파 탐상을 실시하여 열선(62)으로부터 발생된 용융열에 의해 녹았다가 냉각된 부분과 용융열이 전달되지 않은 부분의 경계선(BL)을 파악하고, 열선(62)과 경계선(BL) 사이의 거리(L2)를 측정하여 측정 거리값을 얻는다.e) 단계(S5)전술한 d) 단계에서 얻은 측정 거리값과 전술한 b) 단계에서 얻은 기준 거리값을 비교하여 측정 거리값이 기준 거리값보다 작은 경우에 c) 단계에서 형성된 융착부(64)는 콜드퓨전 결함으로 판정한다. 예들 들면, 도 5의 (a)에 도시된 바와 같이, 위상배열초음파장치(10)로 기준 거리값 획득을 위한 배관(50)들(대조군 - 정상적인 가열조건으로 가열한 배관)의 융착부(64)를 탐상한 결과, 열선(62)과 경계선(BL) 사이의 거리(L1)가 5.9mm 이고, 시공 현장에서 연결된 배관(50)의 융착부(64)를 위상배열초음파장치(10)로 탐상한 결과 도 5의 (b)에 도시된 바와 같이 열선(62)과 경계선(BL) 사이의 거리(L2)가 2.5mm 라면, 측정 거리값인 2.5mm가 기준 거리값인 5.9mm보다 작으므로 시공 현장에서 연결된 배관(50)의 융착부(64)는 콜드퓨전 결함으로 판정하는 것이다. 만약, 측정 거리값이 기준 거리값보다 큰 경우에는 오버 퓨전 결함으로 판단한다. 즉, 측정 거리값이 기준 거리값보다 더 큰 경우는 열선(62)으로부터 용융열이 과도하게 발생하여 융착부(64)가 과도하게 녹는 현상을 유발한다. 따라서 이와 같이 측정 거리값이 기준 거리값보다 큰 경우에는 오버 퓨전 결함으로 판정하는 것이다. 한편, 폴리에틸렌 배관 융착부의 콜드퓨전 탐상방법은, 전술한 a) 단계 및 b) 단계를 각 배관(50)의 규격에 따라 각각 실시하여 얻은 기준 거리값들을 배관(50)의 규격별로 저장부(40)에 저장하는 단계를 더 포함한다. 즉, 위상배열초음파장치(10)로 탐상하여 측정한 기준 거리값들을 제어부(20)가 저장부(40)에 저장하는 것이다. 그리고, 전술한 e) 단계는, 도 6에 도시된 바와 같이, d) 단계에서 얻은 측정 거리값 및 해당 배관(50)에 대한 규격을 입력받은 후, d) 단계에서 입력된 배관(50)의 규격과 일치하는 저장부(40)에 저장된 배관(50)에 대한 기준 거리값과 측정 거리값을 비교하는 단계와, 기준 거리값과 측정 거리값을 비교하여 측정 거리값이 기준 거리값 보다 작으면 융착부(64)를 콜드퓨전 결함으로 판단하고, 도 12에 도시된 바와 같이, 기준 거리값과 측정 거리값을 비교하여 측정 거리값이 기준 거리값 보다 크면 오버 퓨전 결함으로 판단하여 판단결과를 출력하는 단계를 더 포함할 수 있다. 즉, 제어부(20)는, 전술한 b) 단계를 통하여 획득된 각 규격별 배관(50)들의 기준 거리값이 위상배열초음파장치(10) 또는 기타 입력장치를 통하여 입력되면 이를 저장부(40)에 저장하고, d) 단계를 통하여 획득된 시공 현장의 배관(50)에 대한 측정 거리값이 위상배열초음파장치(10) 또는 기타 입력장치를 통하여 입력되면, 시공 현장의 배관(50)에 해당하는 규격의 배관(50)에 대한 기준 거리값을 저장부(40)로부터 호출하여 이를 측정 거리값과 비교한 후 그 결과를 표시부(30)에 표시하거나 출력하도록 구성되는 것이다.이와 같은 과정으로 폴리에틸렌 배관(50)의 융착부(64)를 위상배열초음파장치(10)로 탐상하여 열선(62)과 경계선(BL) 사이의 거리(L2)를 파악하여 이를 기준 거리값과 비교하여 융착부(64)의 콜드퓨전 결함을 판정할 수 있음으로써, 폴리에틸렌 배관(50)의 융착부(64)에 대한 콜드퓨전 결함여부 검사를 비파괴적 방법으로 용이하고 신속하며 정확하게 확인할 수 있게 된다. [실험예]폴리에틸렌 밀도가 0.939g/㎤이고, 외경이 225mm 이며, 두께는 20.5mm 이고, 길이는 250mm인 배관(50)들을 열선(62)을 구비한 연결소켓(60)으로 각각 연결하되, 실효치 전압(RMS Voltage) 39.8V를 780sec, 600sec, 420sec, 250sec, 120sec 동안 각각 인가하였다. 실험결과는 도 7 내지 도 11에 도시된 바와 같다. 도 7을 살펴보면, 실효치 전압 39.9V를 780sec 동안 인가하여 융착한 것으로, 열선(62)과 경계선(BL) 사이의 거리(L1)가 7.2mm이다. 도 8을 살펴보면, 실효치 전압 39.9V를 600sec 동안 인가하여 융착한 것으로, 열선(62)과 경계선(BL) 사이의 거리(L1)가 5.9mm이다. 도 9를 살펴보면, 실효치 전압 39.9V를 420sec 동안 인가하여 융착한 것으로, 열선(62)과 경계선(BL) 사이의 거리(L1)가 3.7mm이다.도 10을 살펴보면, 실효치 전압 39.9V를 240sec 동안 인가하여 융착한 것으로, 열선(62)과 경계선(BL) 사이의 거리(L1)가 1.8mm이다.도 11을 살펴보면, 실효치 전압 39.9V를 120sec 동안 인가하여 융착한 것으로, 열선(62)과 경계선(BL) 사이의 거리(L1)가 1.7mm이다. 이와 같이 열선(62)에 전원을 인가하는 시간에 따라 측정 거리값이 낮아짐을 알 수 있었고, 이와 같이 측정 거리값이 낮아지는 것은 열선(62)의 열이 충분한 거리까지 도달하지 못했음을 의미하고, 이는 콜드퓨전으로 인한 융착 불량의 결함으로 판정할 수 있는 것이다. 그리고, 각 실시예에 따라 융착된 배관들을 파단실험을 한 결과, 히팅타임(heating time) 즉, 열선(62)에 전원을 인가하는 시간이 증가함에 따라 콜드퓨전 현상으로 인한 융착 불량율이 낮아짐을 알 수 있었다. 이러한 실험결과를 토대로, 배관(50)들의 규격에 따라 미리 설정된 정상적 히팅타임(설정된 전원을 소정시간 동안 열선에 인가하는 시간)으로 열선(62)에 전원을 인가하는 경우에, 히팅타임은 600sec(초) 또는 600sec 이상의 시간 동안 인가하는 것이 융착부(64)에서 콜드퓨전 결함이 발생되지 않는 것으로 파악되었고, 780sec 동안 인가하는 경우에 오버 퓨전 결함을 야기할 수 있음을 파악하였다. 따라서, 이러한 기준 측정값을 기준으로 현장에서 융착 시공되어 연결되는 배관(50)들의 융착부(64)에 대한 융착 결함여부, 특히 형태가 없는 유변학적인 결함(콜드퓨전)을 용이하게 판정할 수 있게 된다. 앞에서, 본 발명의 특정한 실시예가 설명되고 도시되었지만 본 발명은 기재된 실시예에 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양하게 수정 및 변형할 수 있음은 이 기술의 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 일이다. 따라서, 그러한 수정예 또는 변형예들은 본 발명의 기술적 사상이나 관점으로부터 개별적으로 이해되어서는 안되며, 변형된 실시예들은 본 발명의 특허청구범위에 속한다 하여야 할 것이다. [ 부호의 설명 ] 10 : 위상배열초음파장치 20 : 제어부30 : 표시부 40 : 저장부50 : 배관 60 : 연결소켓62 : 열선 64 : 융착부BL : 경계선 L1, L2 : 거리

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본 발명은 S100A4에 대한 항체들, 이들 항체들의 제조방법, 이들 항체들을 포함하는 약학 조성물들, 및 이들의 치료 및 진단적 이용에 관한 것이다.

주어진 문장을 읽고 간략하게 요약해주세요. 문장: [ 발명의 명칭 ] Ｓ100Ａ4 항체들 및 이들의 치료 용도S100A4 ANTIBODIES AND THERAPEUTIC USES THEREOF [ 기술분야 ] 본 발명은 분자 면역학 및 인간 질병의 치료에 관한 것이다. 구체적으로, 이는 인간 S100A4에 대한 항체들, 이들 항체들을 포함하는 약학 조성물들, 및 이들의 치료 및 진단 용도에 관한 것이다. [ 배경기술 ] 암은 인간의 악성질병들 중 가장 흔한 유형의 것으로, 암의 치사성(fatality)은 최초 종양 세포들이 먼 위치로 유포된(disseminate) 이후의 전이 형성으로 인한 결과이다.종양 진행, 혈관칼슘-결합 단백질들의 S100 족의 구성원인, 전이-유도 S100A4 단백질의, 혈관신생(angiogenesis) 및 전이성 유포에서의 일시적인(casual) 관련은 몇몇 시도들에 의해 증명되어 왔다.S100A4는, 직접적인 세포-세포 접촉 또는 오토크라인/파라크라인(autocrine/paracrine) 시토카인 및 성장 인자 신호화(signalling)에 의해 주로 매개되는, 종양 세포들과 그들의 기질(섬유아세포들, 내피, 평활근, 염증성 및 신경 세포들 포함))간에 일어나는 종양-기질(tumor-stroma) 교차상호작용(cross-talk)에 중추적인 역할을 한다. 예로서, 표피 성장 인자, 종양 성장 인자-β1 및 섬유아세포 성장 인자-2는 S100A4의 발현들을 자극할 수 있고 (Strutz 등, Kidney Int. 2002;61(5):1714~1728); 종양 또는 기질 세포들 중 어느 하나에 의해 종양 환경 내로 방출된 S100A4는 종양 세포들 내에서 전이-촉진 캐스캐이드반응들(pro-metastatic cascades)을 촉발시키며 (Grum-Schwensen 등, Cancer Res. 2005;65(9):3772~3780); 종양 세포들 또는 종양-관련 섬유아세포들은 정상의 섬유아세포들과 대조적으로, 높은 수준의 S100A4를 발현하고 (Ambartsumian 등, Oncogene. 1996;13(8):1621~1630); 기타 숙주-유래된 종양 기질 세포들, 예컨대 림프구들 및 마크로파지는 활성화시 S100A4의 발현을 증가시킨다 (Grigorian 등, Electrophoresis. 1994;15(3~4):463~468).S100A4는 혈관신생자극(proangiogenic) 인자로서 작용하여, 세포외 기질의 자극 및 리모델링 (열화(degrading) 효소들의 생성)을 통한 종양 혈관신생 및 내피 세포들의 운동성에 영향을 미친다 (Schmidt-Hansen 등, J. Biol. Chem. 2004;279(23):24498~24504).S100A4 유전자 자체는 본래 전이성이 높은 마우스 유선 선암종(mammary adenocarcinoma)에서 구분되어 발현되는 유전자로서 분리되었다 (Ebralidze 등, Genes Dev. 1989; 3(7):1086~1093). S100A4 유전자의 비-전이성 종양 세포주들 내로의 도입 및 전이성인 세포주들에서의 그의 억제가 그러한 세포들의 종양형성성 및 전이성 인과관계를 변경시킴이 증명되었으며, 그에 따라 이의 종양 진행 및 전이 형성에서의 관련이 입증되었다 (Lloyd 등, Oncogene. 1998; 17(4):465~473).임상에서, S100A4의 높은 수준의 발현과 암환자들에서의 좋지 않은 예후간에 양의 상관관계가 있다는 것이 특히 하기의 경우들에서 증명되었다: 유방 암종 (Rudland PS 등, Cancer Res 2000. 60(6): 1595~1603), 전립선 암종 (Saleem M 등, PNAS 2006. 103(40): 14825~30), 폐 암종 (Tsuna M 등, Anticancer Res 2009. 29(7): 2547~54), 결장 암종 (Cho Y 등, World J Gastroent 2005. 11(31): 4852~6), 췌장 암종 (Rosty C 등, Am J Pathol 2002. 160(1): 45~50), 신장 암종 (Bandiera A 등, World J Surg 2009. 33(7): 1414~20), 위 암종 (Yonemura Y 등, Clin Cancer Res 2000. 6(11): 4234~42), 난소 암종 (Maelandsmo GM 등, Tumor Biol 2009. 30(1):15-25), 유두 갑상선 암종 (Min HS 등, Mod Pathol 2008. 21(6): 748~55), 흑색종 (Andersen K 등, Mod Pathol 2004. 17(8): 990~997), 간세포 암종 (Cui J 등, J Can Res Clin Oncol 2004. 130(10): 615~22), 방광 암종 (Agerbaek M 등, Eur Urol 2006. 50(4): 777~785), 지방육종 침습성 암종 (Pazzaglia L 등, Anticancer Res 2004. 24(2B): 967~972), 신경아세포종(neuroblastoma) (Bjornland K 등, J Pediatr Surg 2001. 36(7): 1040~44), 식도 편평상피세포 암종 (Ninomiya I 등, Int J Oncol 2001. 18(4): 715~20), 골육종(osteosarcoma) (Mathisen B 등, Clin Exp Metastasis 2003. 20(8): 701~11), 담낭 암종 (Nakamura T 등, Int J Oncol 2002. 20(5): 937~41), 구강 편평상피세포 암종 (Moriyama-Kita M 등, Oral Oncol 2004. 40(5): 496~500), 자궁내막 암종 (Xie R 등, Lab Invest 2009. 89(8): 937~947), 및 수모세포종(medulloblastoma) (Hernan R 등, Cancer Res 2003. 63(1): 140~148).각종 비-악성 병리 상태들에서의 S100A4의 관련성도, 다수의 연구군들에 의하여 증명되어 왔으며, 특히 자가면역성 염증 및 심혈관, 신경 및 폐 기관들에서의 장애들과 같은 병리 상태에서 증명되어 왔다 (Grigorian M 등, Current Molecular Medicine 2008. 8(6):492~6). 따라서, S100A4는 임상적 적용을 위한 후보 타겟이다. 그러나, S100A4의 생물학적 기능의 복잡성 및 그의 작용의 전체 메커니즘은 알려지지 않았으므로, 이 단백질의 세포내 또는 세포외 작용들 중 어느 하나를 차단하는 억제제들은 아직까지 없다.항체에 기초한 치료는 다수의 질병들에서 효과적인 치료의 필수적인 부분으로서 알려져 왔다. 지난 10년간, 모노클로날(monoclonal) 항체들은 악성 및 비악성 질병들의 치료에서 주요한 치료제가 되어왔다.오늘날까지, S100A4에 대하여 발생된 모노클로날 및 폴리클로날(polyclonal) 항체들은 다른 여러 회사들 및 연구진들에 의하여 제공되어 왔다 (특히, Zhang 등, Calcium Binding Proteins 2006. 1:4, 219~223; Germany, antibodies-online GmbH의 ABIN167355 및 ABIN171123; Denmark, DakoCytomation의 A5114). 과학 문헌들 및 특허에서 알려주는 내용들은 이들 항체들의 치료 적용들에 대하여 추측을 하고는 있으나, 본 발명자들의 최선의 지식에서, 현 기술수준에서의 항체들이 암 및 비-악성 질병들의 치료 문제를 실질적으로 해결한 자료에 대한 증거는 아직 없다.WO2000064475 (Research Corporation Technologies, Inc.)는, (i) mts-1 단백질에 대항하는 항체들 (항체들이 독소에 컨쥬게이트될 수 있음)을 이용하여 mts-1을 억제 또는 (ii) 안티센스 mts-1 뉴클레오티드 서열을 암호화하는 핵산을 제공함에 의한, 악성 암의 진단 방법을 개시한다.따라서, 현 기술수준에서 S100A4 단백질을 타겟팅하는, 암 치료, 특히 혈관신생 및 전이의 치료를 위한 새로운 치료 방법들을 제공하는 것이 요구된다.추가적으로, 진단 수준에서, S100A4는 정상적인 세포의 종양 세포로의 분화 과정에서의 좋은 마커로 고려될 수 있으며, 따라서 이는 암종들의 세포학적 실험에서 좋은 바이오마커(biomarker)이다. 그러나, 암 조직에서 S100A4의 발현의 검출은 환자의 생검을 필요로한다는 단점을 갖는다. 따라서, 현 기술수준에서, 대상에서 S100A4의 수준을 검출하므로써, 더욱 간단하고 덜 침습성인 암의 임상적 진단 방법을 제공하는 것이 요구되고 있다. [ 발명의 개요 ] 발명의 요약제 1 측면에서, 본 발명은 항-혈관신생 활성을 갖는 특이적 항-S100A4 항체 또는 상기 항체의 항-혈관신생 활성을 실질적으로 보존하고 있는 상기 항체의 단편에 관한 것으로, 상기 항체는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:(i) 서열 ELPSFLGKRT (서열번호: 3)을 포함하는 S100A4의 에피토프를 인식하는 항체,(ii) 서열 EGFPDKQPRKK (서열번호: 24)를 포함하는 S100A4의 에피토프를 인식하는 항체, 및(iii) 하이브리도마 ECACC 11051804에 의해 생성되는 항체.또다른 측면에서, 본 발명은 기탁 번호(accession number) ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804로 기탁된 세포주로 이루어지는 군으로부터 선택된 하이브리도마 세포에 관한 것이다.또다른 측면에서, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의, 본 발명에 따른 적어도 하나의 항체 또는 그의 단편 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.또다른 측면에서, 본 발명은, 전이 및 원하지 않는 혈관신생으로부터 선택되는 질병에 대한 예방 및/또는 치료 용도를 위한 본 발명에 따른 항체 또는 단편에 관한 것이다.추가적인 측면에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 단편 및 하기 군으로부터 선택되는 제 2의 성분을 포함하는 접합물(conjugate)에 관한 것이며:(a) 항혈관신생제(antiangiogenic agent)(b) 항전이제(antimetastatic agent)(c) 세포독성제(d) 소염제또한, 전이, 원하지 않는 혈관신생관련 질병 및 염증관련 질병으로부터 선택되는 질병의 예방 및/또는 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.또다른 측면에서, 본 발명은 기탁번호 ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804로 기탁된 세포주들로부터 선택된 하이브리도마 세포주를, 상기 항체의 생산이 가능한 조건에서 배양하는 것을 포함하는 본 발명에 따른 모노클로날 항체를 수득하는 방법에 관한 것이다.추가의 측면들에서, 본 발명은 특이적 항-S100A4 항체 및 항대사물질을 포함하는 조성물 및 그의 암 또는 전이의 예방 및/또는 치료에서의 이용에 관한 것이다.또다른 측면에서, 본 발명은, 항원에의 결합능을 갖는 S100A4 단백질 또는 그의 단편에 특이적으로 결합하는 항체의, 염증 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조에의 용도에 관한 것이다.또다른 측면에서, 본 발명은 다음 단계들을 포함하는, 대상에서 암 또는 염증 관련 질병의 시험관 내 진단방법에 관한 것이다:(a) ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하이브리도마에 의해 생산되는 모노클로날 항체 또는 상기 항체의 기능적 변형체를 사용하므로써, 상기 대상의 생체액 중에서 S100A4 단백질 또는 그의 변형체 수준을 검출하는 단계,(b) 상기 수준을 기준 값과 비교하여, 기준 값에 대하여 S100A4 단백질 또는 그의 변형체의 증가된 수준이 암 또는 염증 관련 질병을 앓고 있는 대상에서 나타나는 것인 단계.또다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 샘플에서의 S100A4 검출 방법에 관한 것이다:(i) S100A4를 포함하는 것으로 의심되는 샘플을, 본 발명에서 정의된 것과 같은 특이적 항-S100A4 항체 또는 그의 단편과 접촉시키는 단계; 및(ii) S100A4와 항체 또는 그의 단편 간의 면역 복합체들의 형성을 검출하는 단계로, 상기 S100A4와 상기 항체 간의 면역 복합체들의 검출은 샘플 중 S100A4의 존재를 나타낸다.또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 항체 또는 그의 단편을 포함하는 생체액에서 암 또는 염증 관련 질병의 진단을 위한 키트에 관한 것이다.또다른 측면에서, 본 발명은 암을 진단받은 대상을 대한 맞춤형 치료를 설계하기 위한 시험관 내 방법에 관한 것으로, 이는 ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804로 이루어지는 군으로부터 선택된 하이브리도마에 의해 생산된 모노클로날 항체 또는 상기 항체의 기능적 변형체를 이용하므로써 상기 대상의 생체액 중 S100A4 단백질 또는 그의 변형체의 수준을, 동일한 모노클로날 항체를 이용한 치료 전 후에 검출하며, 여기에서 치료 전 S100A4 단백질 또는 그의 변형체의 수준에 비하여 치료 후 S100A4 단백질 또는 그의 변형체의 수준의 증가는 환자가 원래 받은 치료에 대한 대안이 필요하다는 것을 나타내는 것이다.본 발명의 한 목적은 인간 또는 쥐과의 S100A4에는 특이적으로 결합하지만 다른 S100 과의 단백질들에는 결합하지 않는 항체들을 제공하는 것이다.본 발명의 목적은 인간 또는 쥐과의 S100A4에는 나노그램들, 및 피코그램들의 검출 한계에서 민감하게 결합하는 항체들을 제공하는 것이다.본 발명의 한 중요한 목적은, 악성 및 비악성 질병들에 대해 증명된 활성을 갖는 S100A4에 대한 치료 항체를 제공하는 것이다.본 발명의 한 중요한 목적은, 체내에서 그의 기능 작용 전에 대사되거나 분해되지 않으면서, 악성 및 비악성 질병들에 대해 생체 내에서의 증명된 활성을 갖는 S100A4에 대한 치료 항체를 제공하는 것이다.본 발명의 한 중요한 목적은 최소의 독성 또는 독성 없이, 악성 및 비악성 질병들에 대해 증명된 활성을 갖는 S100A4에 대한 치료 항체들을 제공하는 것이다.본 발명의 한 목적은 종양 성장을 저해할 수 있는 S100A4에 대한 항체들을 제공하는 것이다.본 발명의 한 목적은 종양 발생(development)을 저해할 수 있는 S100A4에 대한 항체들을 제공하는 것이다.본 발명의 한 목적은 혈관신생 및 종양 혈관신생을 저해할 수 있는 S100A4에 대한 항체들을 제공하는 것이다.본 발명의 한 목적은 내피 세포 이동(cell migration)을 저해할 수 있는 S100A4에 대한 항체들을 제공하는 것이다.본 발명의 한 목적은 암 줄기세포들을 저해할 수 있는 S100A4에 대한 항체들을 제공하는 것이다.본 발명의 한 목적은 염증 과정을 저해할 수 있는 S100A4에 대한 항체들을 제공하는 것이다. [ 도면의 간단한 설명 ] 도 1. 웨스턴-블롯 분석에 의해 결정된 S100A4 단백질 발현. (A) 상이한 기원들의 종양 세포주들 및 마우스 배아 섬유아세포 세포주 NIH3T3로부터의 총 추출물들 중에서의 S100A4 발현 수준. (B) 종양 유도된 HCT116, MiaPACA-2 및 BxPC3 이종이식(xenograft) 모델들로부터의 총 추출물 중 S100A4 발현 수준. (C) 종양 세포주 MDA-MB-231 및 이 세포주로부터 유래된 암 줄기세포들로부터의 총 추출물 중 S100A4 발현 수준.도 2. S100A4 발현의 면역조직학적 분석. 2개의 췌장 선암종 세포주들 Panc1 및 BxPC3로부터 유래된 종양들에서, 조직학에 사용된 S100A4에 대한 가장 많이 인용된 토끼 폴리클로날 항체(Dako)와 5C3간의, S100A4 발현 및 분포의 비교 면역조직학적 분석. 사진들 (A-D)는 40배 배율로 찍은 것이다. 사진들 (E-H)는 120배 배율로 찍은 것이다. (A) 마우스 모노클로날 항체 5C3으로 염색된, BxPC3 세포주 이종이식 모델로부터 유도된 샘플에서 종양의 중심에서보다 침습성 전면에서 S100A4의 보다 강한 발현을 나타내는 경우. (B) Dako로부터의 토끼 폴리클로날 항체로 염색된, BxPC3 세포주 이종이식 모델로부터 유래된 샘플에서 종양의 중심에서보다 침습성 전면에서 S100A4의 보다 강한 발현이 나타나는 경우. (C) BxPC3 세포주 이종이식 모델로부터 유래된 종양에서 음성 대조구로서 사용된 비-관련(non-related) 마우스 모노클로날 항체 항-폴리히스티딘으로 염색. (D) BxPC3 세포주 이종이식 모델로부터 유도된 종양 샘플에서 일차 항체 없이 음성 대조구 염색. (E) 마우스 모노클로날 항체 5C3로 염색된, Panc-1 세포주 이종이식 모델로부터 유래된 종양의 세포질 및 핵에서의 S100A4의 강한 발현. (F) Dako로부터의 토끼 폴리클로날 항체로 염색된 Panc-1 세포주 이종이식 모델로부터 유래된 종양의 세포질 및 및 핵에서의 S100A4의 강한 발현. (G) Panc-1 세포주 이종이식 모델로부터 유래된 종양에서 음성 대조구로서 사용된 비-관련 마우스 모노클로날 항체 항-폴리히스티딘으로 염색. (H) Panc-1 세포주 이종이식 모델로부터 유래된 종양 샘플에서 일차 항체 없이 음성 대조구 염색.도 3. 5C3은 S100A4에 의해 유도된 MMP9 단백분해활성을 중화한다. HUVECs 컨디셔닝된 매질 중 MMPs의 단백분해 활성. HUVECs는 24시간 동안 상이한 자극들로 처리되었다. 상등액들을 원심분리하여 파편들을 제거하고, 젤라틴 자이모그래피(gelatin zymography)로 분석하였다. 보다 명확한 밴드는 MMP9 및 MMP2 활성을 나타낸다. (A) S100A4는 투여량-의존 방식으로 MMP9의 활성 형태들의 분비를 증가시킨다. (B) 모노클로날 항체 5C3은 재조합 S100A4 단백질에 의해 유도된 MMP9의 활성 형태들의 생산을 중화하였다.도 4. HUVEC의 이동(migration)에서 S100A4에 대한 모노클로날 항체들의 저해 효과. 이동의 유도 전에, 항체들을 37℃에서 2시간 동안 S100A4 단백질과 함께 인큐베이션하였다. HUVEC's를 24시간 동안 S100A4 (1μM), VEGF (3ng/ml), VEGF과 S100A4의 조합물 또는 이들 단백질들과 항체들의 조합물 (5C3, 1E2, 8B6, 6B9, 5A3, 5H4)로 처리하였다. (A) 세포들을 5C3 (0.25, 0.5, 1, 2 및 4μM) 및 5H4 (4μM)로 24시간 동안 처리하였다. 각 데이터 지점은, 100% 이동을 나타내는 양성 대조구 (왼쪽 막대)에 대하여 정규화된다. 양성 대조구는 EBM과 보충물들 (EGM) 및 FCS (완전 배지)와 함께 인큐베이션된 세포들에 대응한다. (B) 세포들을 24시간 동안 5C3, 1E2, 8B6, 6B9, 5A3 (2μM)로 처리하였다. 각 데이터 지점은, 100% 이동을 나타내는 VEGF와 S100A4에 의해 유도된 이동에 대하여 정규화된다. 막대들은 평균±표준편차를 나타낸다. ** p 003c# 0.005 ("만-휘트니(Mann-Whitney) U 검정").도 5. 인간 췌장 (MiaPACA-2) 종양들에서의 5C3 항체의 항체-종양 활성. 암컷 무흉선(athymic), 누드(nude) 마우스들을, 보충물 없이 0.1ml 배양 배지 중에서 5×106 MiaPACA-2 세포들을 이용하여, 0일 째에 마우스들의 오른쪽 옆구리 상단에 피하주사 접종하였다. MiaPACA-2 세포들에서 종양들이 65~160mm3에 도달되면, 처리를 개시하였다. 처리군들은 동물 10마리로 하였다. PBS (음성 대조구) 또는 5C3 (25mg/kg)를 복강내로 1주에 3회 제공하였다(1010100). 최종 제조 버퍼를 비히클 대조구로서 제공하였다. 종양 크기를 1주일에 3회 측정하고, 종양 부피를 하기 식에 따라 계산하였다: 종양 크기 = 너비2.길이/2. 실험 종료시 (MiaPACA-2 세포들에 대하여 30일), 종양들을 갖고 있는 마우스들을 희생시키고, 종양들을 제거하고 칭량하였다. (A, B) MiaPACA-2 실험들에 대한 결과. 관련 종양 부피 및 종양 중량의 그래프들은 평균±표준편차 ns p 003e# 0.05, * p 003c# 0.05, *** p 003c# 0.001 ("만-휘트니 U검정")를 나타낸다.도 6. 누드 마우스들에서 모노클로날 항체 5C3을 이용한 투여 스케쥴.도 7. 종양 미세혈관(microvasculature)의 정량화. MiaPACA-2 종양들로부터의 미세혈관 (쥐과 CD31 모노클로날 항체)의 면역조직화학적 분석들. 혈관구조 수준들을 실험 종료(30일)시 측정하여, PBS 대조구 및 모노클로날 항체 5C3로 처리된 동물들을 비교하였다. (A) mm2당 혈관 프로파일들 (v.p.)의 수단으로서 발현된 규정된 종양 부피(MVD)에서 혈관 밀도. (B) 종양에서의 혈관 면적의 정량화 (Aa).정량화는 120배 배율에서 종양들의 크기에 따라 슬라이스 당 8 내지 39 사진들간의 분석으로 정량화하였다. NIH ImageJ imaging 소프트웨어를 이용하여 영상들을 분석하였다. 그래프들은 평균±표준편차, * p003c#0.05 ("만-휘트니 검정")를 나타낸다.도 8. 모노클로날 항체 5C3은 생체 내 독성 효과를 나타내지 않는다. 암컷인 무흉선 누드 마우스들을, 보충물 없이 0.1ml 배양 배지 중에서 5×106 MiaPACA-2 세포들 또는 1×106 HCT116 세포들을, 0일 째에 마우스들의 오른쪽 옆구리 상단에 피하주사 접종하였다. MiaPACA-2의 경우 종양이 65~160mm3 또는 HCT116의 경우 종양이 155~370 mm3 에 도달하면, 처리를 개시하였다. 처리군들은 MiaPACA-2 또는 HCT116 세포들에 대하여 각각 동물 10 마리 또는 동물 7마리였다. PBS (음성 대조구) 또는 5C3 (25mg/kg)을 1주 당 3회 복강내로 제공하였다(1010100). 최종 제조 버퍼를 비히클 대조구로서 제공하였다. 체중을 시험에 따라 1주 당 3회 측정하였다. 체중 그래프는 평균±표준편차를 나타낸다.도 9. S100A4의 혈장 수준의 결정. 종양이 없는 동물들에서 S100A4 수준(Basal-02)에 비교하여 무흉선 마우스들 (MiaPACA-2, HCT116, MDAMB-231, Colo205)에서의 몇몇 이종이식 모델들에서의 S100A4 단백질 혈장 수준을 샌드위치 ELISA 방법에 의하여 결정하였다. MiaPACA-2+5C3 및 HCT116+5C3 조건들은, 5C3 모노클로날 항체에 결합되지 않은, 혈장 내 S100A4의 수준을 나타낸다. 혈장 수준을 실험 종료시 측정하였다. 혈장 수준의 그래프는 평균±표준편차를 나타낸다.도 10. 모노클로날 항체 5C3와 조합된 젬시타빈(Gemcitabine)의 세포 생육성에서의 시너지 효과. 헥소스아미니다제(hexosaminidase) 활성에 의하여, 젬시타빈 단독 또는 모노클로날 항체 5C3와 조합된 세포 생육성에 대한 효과를 측정하였다. 젬시타빈의 세포독성 투여량-반응 효과는 모노클로날 항체 5C3의 조합으로 상승적으로 개선된다. MiaPACA-2 세포들을 5C3과 함께, 또는 5C3 없이 상이한 투여량으로, 40nM 또는 100nM의 일정 농도로, 72시간 동안 화학치료 약물과 함께 인큐베이션하였다. 생육성을 100%의 생육성을 나타내는, 화합물들(젬시타빈 또는 5C3)이 없는 세포들인, 양성 대조구에 대하여 정규화하하였다.도 11. THP-1 단핵세포들에서 S100A4에 의해 유도된 IL-8 방출에 대한 모노클로날 항체 5C3의 저해 효과. (A) 24시간 인큐베이션 후, THP-1 단핵구들에 의해 분비된 IL-8에 대한 S100A4의 투여량 반응 및 이의 LPS에 의해 유도된 분비(양성 대조구)에 대한 비교. (B) 3μM에서 24시간 동안 S100A4로 처리된 THP-1 단핵구들에서의 IL-8 방출에 대한, 5C3의 효과. 세포들은 항상 항-마우스 IgG(Fc 특이적)로 처리하여 Fc 수용체-유도된 IL-8 방출을 회피하였다. 상등액들로부터의 IL-8을 ELISA에 의하여 분석하였다. 값들은 평균±표준편차를 나타낸다. [ 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 ] 발명의 상세한 설명본 발명의 발명자들은 예기치 않게, S100A4 단백질에 대한 모노클로날 항체들이 이종이식 종양 모델 모두에서 시험관내 운동성 분석에서 내피 세포들의 S100A4-유도된 이동을 중화할 수 있고(실시예 9 참조), S100A4에 의해 유도된 혈관신생능을 중화할 수 있음(실시예 11 참조)을 발견하였다. 이들 결과들은, 항-S100A4 항체가 원하지 않는 혈관신생 및 전이 관련 질병들, 예컨대 암의 예방 및/또는 치료에 유용하다는 것을 나타낸다.본 발명은, 특이적으로 S100A4와 상호작용하고, S100A4 혈관신생 작용을 차단하고 5C3, 1E2, 6B9, 5A3 및 8B6로서 명명된, 인간 및 쥐 S100A4 단백질에 대한 모노클로날 항체들을 제공한다. 본 발명자들은 이들 항체들이 종양 성장, 종양 혈관 신생을 억제하고, 나아가 생체 내에서 독성 부작용이 없거나, 독성을 최소로 갖기 때문에, 중요한 약물학적 활성들을 갖는다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 흥미롭게도, 본 발명자들에 의해 수행된 작업은 S100A4에 의해 유도된 내피 세포 이동에서 상기 항체들의 작용의 신규 차단 메커니즘을 밝혔다.본 발명의 발명자들은 생체액 내에서 S100A4의 수준들이 암의 조기 검출을 위한 진단 마커로서 적당함을 추가적으로 증명하였다. 따라서, 본 발명은 상기 항체들을 갖는 생체액 내 S100A4의 수준을 검출하므로써, 시험관 내 방법 및 환자에서의 암 진단용 키트에도 관한 것이다.본 발명의 항-혈관신생 항체들첫번째 측면에서, 본 발명은 항-혈관신생 활성을 갖는 특이적 항-S100A4 항체 및 상기 항체의 항-혈관신생 활성을 실질적으로 보존하는 단편에 관한 것으로, 상기 항체는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:(i) 서열 ELPSFLGKRT (서열번호: 3)을 포함하는 S100A4의 에피토프를 인식하는 항체,(ii) 서열 EGFPDKQPRKK (서열번호: 24)를 포함하는 S100A4의 에피토프를 인식하는 항체 및(iii) 하이브리도마 ECACC 11051804에 의해 생산되는 항체.본 발명의 제 1 측면에서 여기 사용된 것과 같은, "항체"라는 용어는 결정된 항원에 결합능을 갖고, 면역글로불린 분자의 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 적어도 하나의 폴리펩티드들 포함하는 단량체성 및 다량체성 단백질에 관한 것이다. 상기 항체라는 용어는 예로서, 폴리클로날 항체들, 모노클로날 항체들과 같은 알려진 임의의 유형의 항체 및 유전공학적으로 처리된 항체들, 예컨대 키메라성 항체들, 인간화 항체들, 영장류화(primatized) 항체들, 인간 항체들 및 2특이적 항체들을 포함한다. "항체"라는 용어의 보다 광범위한 정의는 "정의" 섹션에 나타내었다."폴리클로날 항체들" 및 "모노클로날 항체들"이라는 용어들은 "정의" 섹션에 나타내었다. 특정 구체예에서, 상기 항체는 모노클로날 항체이다."키메라성(chimeric) 항체들"은 한 종의 항체의 가변 영역들(대개 그 모노클로날 항체가 생성된 포유동물) 및 또다른 종의 불변 영역들(그 키메라성 항체가 사용될 종)로 구축된 항체들로서 이해된다. 상기 구축물의 목적은 원래의 모노클로날 항체를 갖지만, 치료될 대상에서 덜 면역원성이고 더 잘 감내되고(tolerated), 개선된 혈청 반감기를 갖고 면역학적 이펙터(effector) 메커니즘에 의해 인식될 수 있는 항체, 즉 보체인, 세포독성 세포들의 Fc 수용체 또는 종 특이성을 나타내는 기타 특이적 면역글로불린 수용체들 Fc 수용체를 수득하고자 하는 것이다. 바람직한 구체예에서, 키메라성 항체들은 쥐 가변 영역들 및 인간 불변영역들에 의해 형성된다."인간화 항체"는 부모 항체의 항원 결합능을 보존하고 있으나, 인간에서는 덜 면역원성인, 전형적으로 쥐과 항체인, 인간이 아닌 생물로부터의 항체로서 이해된다. 이는 상이한 과정들을 통하여 달성될 수 있으며, 상기 과정은 다음 단계들을 포함한다: (a) 완전한 비인간 가변 도메인들을 인간 불변영역들 내로 그래프팅(grafting)하여 키메라 항체들을 생성하는 단계; (b) 인간 프레임워크 및 불변영역들에서 비인간 상보성 결정 영역들(CDR)만을, 중요(critical) 프레임워크 잔기들만을 유지 또는 유지하지 않으면서 그래프팅하는 단계; 및 (c) 이들을, 표면 잔기들을 대체하므로써, 인간 가변 도메인에 유사한 부분으로 "가리면서", 완전한 비인간 가변성 도메인들을 이식하는 단계."영장류화된 항체"는, 원숭이 항체(또는 다른 영장동물)의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인들을 포함하도록 유전적으로 조작된 재조합 항체, 구체적으로 필리핀원숭이(cynomolgus monkey)의 항체, 및 인간 불변 도메인의 서열들, 바람직하게는 인간 감마 1 내지 4 면역글로불린의 불변 영역(또는 PE 변형물)을 포함하는 항체로서 이해된다. 상기 항체들의 제조는 Newman 등, Biotechnology, 10: 1458~1460 (1992); 특허 문서 US 5,658,570 및 US 6,113,898에 설명되어 있다. 이들 항체들은 인간 항체들과 고도로, 즉 85%~98%의 상동성을 나타내며, 이들은 인간 이펙터 기능들을 가지며, 면역원성이 더욱 낮으며, 인간 항원들에 대해 높은 친화성을 나타낼 수 있다는 것이 기재되어 있다. 재조합 항체들의 생성을 위한 또다른 매우 유효한 방법이 Newman, Biotechnology, 10: 1455~1460 (1992)에 설명되어 있다."인간 항체"는, 임의의 알려진 표준 방법들에 의하여 생산되는 인간 경쇄 및 중쇄들 및 불변 영역들을 완전히 포함하는 항체로서 이해된다. 하기 "정의" 섹션에서 더욱 광범위하게 정의된다."2특이적 항체들" 또는 "2관능성 항체들"은 하기 "정의" 섹션에서 정의된다.본 발명은 상기 항체의 항-혈관신생 활성을 실질적으로 보존하고 있는 상이한 유형들의 상기 언급된 항체들의 단편의 이용도 포함한다. "항체 단편"이라는 용어는 Fab, F(ab')2, Fab'과 같은 항체 단편들, 단일쇄 Fv 단편들 (scFv), 디아바디들(diabodies) 및 나노바디들(nanobodies)를 포함한다.항체들의 파파인 분해는 "Fab" 단편들로서 언급되는 단일 항원 결합 자리를 각각 갖는 2 개의 동일한 항원 결합 단편들 및 쉽게 결정화되는 능력이 이름에 반영된 잔류 "Fc" 단편을 생성한다. 펩신 처리는, 2개의 항원 결합 자리를 갖고 항원에 대하여 여전히 가교될 수 있는 F(ab')2 단편을 생산한다."Fv"는 완전한 항원 결합 및 항원 인식 자리를 포함하는 최소 항체 단편이다. 이 영역은 강한 비공유결합성으로 연합된 가변성 경쇄 및 중쇄 2량체의 가변 도메인으로 이루어진다. 이러한 구조에서, 각 가변 도메인의 상기 3개의 과가변성(hypervariable) 영역들은 상호작용하여 VH-VL 2량체의 표면 상에서의 항원 결합 자리를 규정한다. 전체로서, 6개의 과가변성 영역들은 항원-항체 특이성을 항체에 부여한다. 그러나, 완전한 결합 자리보다 친화성을 덜 갖지만, 단일한 가변성 도메인만이 (또는 Fv 절반, 항원에 대해 특이적인 단지 3개의 과가변성 영역들을 포함한다) 항원 이식능 및 항원 결합능을 갖는다.상기 Fab 단편은 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 첫번째 불변 도메인 (CH1)도 포함한다. Fab' 단편들은, 중쇄의 도메인 Fab 단편들과, 항체 힌지(hinge) 영역의 하나 이상의 시스테인들을 포함하여, 중쇄의 도메인 CH1의 카르복시 말단에서의 몇몇 잔기들의 첨가 면에서 상이하다.상기 "단일쇄 Fv" 또는 "scFv" 항체 단편들은 항체의 VH 및 VL 도메인들을 포함하며, 여기에서 이들 도메인들은 단일 폴리펩티드 사슬 중에 존재한다. 바람직하게는, 상기 Fv 폴리펩티드는 추가적으로 VH와 VL 도메인들 간의 링커 폴리펩티드를 포함하며, 이는 scFv가 항원 결합에 바람직한 구조를 형성하는 것을 가능하게 한다. scFv의 리뷰와 관련하여, Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, N.Y., pp. 269-315 (1994) 참조."디아바디들(diabodies)"이라는 용어는 2개의 항원 결합 자리들을 갖는 작은 항체 단편들을 의미하며, 이들 단편들은 동일한 폴리펩티드 사슬 내에서 경쇄 가변 도메인 (VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다 (VH-VL). 동일한 사슬 중에서 2 개의 도메인들 간의 짝짓기(pairing)가 가능하기에는 너무 짧은 링커를 이용하므로써, 도메인들이 또다른 사슬의 상보성 도메인들과 짝지어 2개의 항원 자리들을 생성하도록 강제한다. 디아바디들은 예로서, 문서 EP 404,097; WO 93/11161; 및 Hollinger 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 6444-6448 (1993)에 보다 구체적으로 설명되어 있다."나노바디들"은 면역글로불린들의 중쇄의 항원 결합 영역 (VH 단편)에 의해 단독으로 형성되는 소형 크기의 독립체들(entities) (15kDa)을 나타낸다. 상기 나노바디들은 낙타과(Camelidae)의 동물들, 예컨대 낙타, 라마(llama) 및 단봉 낙타, 주로 라마; 및 상어과 동물들의 면역화 후 주로 생성되며, 이들은 천연적으로 경쇄가 없고 중쇄 가변 도메인에 의해 항원을 인식하는 항체들을 갖는 특이성을 갖는다. 그럼에도 불구하고, 이들 소스들로부터 유래된 나노바디들은 이들의 치료 적용을 위한 인간화 과정을 필요로 한다. 나노바디들을 수득하기 위한 또다른 잠재적인 공급원은, 가변 영역의 VH 및 VL 도메인들을 분리함에 의한, 상이한 인간 샘플들로부터 유래된 항체들로부터이다. 나노바디들은, 전체 항체들과 관련된 생산 비용 감소, 안정성 및 면역원성 감소와 같은 장점들을 제공한다.다른 항체 단편들은 "정의" 섹션에서 열거된다.본 발명에 따른 항체들은 항-혈관신생 활성을 갖는다.본 "항혈관신생 활성"을 갖는 발현은 상기 항체들이 S100A4-유도된 혈관신생을 저해하는 능력을 의미한다. 상기 항혈관신생 활성은, 상기 항체 또는 그의 단편이 본 출원의 실시예 9에 예로서 나타낸 것과 같은 S100A4-유도된 이동 HUVEC 세포들의 이동을 차단하는 능력을 시험관 내 결정하거나 또는 본 발명의 실시예 11에 설명되는 것과 같이 S100A4를 과잉발현하는 종양 세포들의 이식으로부터 유래되는 암종들에서 종양 혈관의 형성을 차단하는 생체 내 시험으로 결정하므로써 결정될 수 있다. 본 발명에 따라, 항-S100A4 항체는 S100A4 단백질의 혈관신생 활성의 적어도 100% 적어도 90%, 적어도 80%, 적어도 70%, 적어도 60%, 적어도 50%, 적어도 40%, 적어도 30%, 적어도 20% 또는 적어도 10%를 차단하는 경우 항혈관신생성인 것으로 간주된다.본 발명의 제 1 측면에 포함되는 항체 단편들은, 그들이 유래된 전체 항체 S100A4 항원에의 결합능을 보존하며, 이들은 S100A4 단백질의 혈관신생 활성을 저해하는 기능도 보유한다.여기 사용된 것과 같은, "항-S100A4 단백질의 항-혈관신생 활성을 보존한다"라는 표현은, 완전한 항체보다 항-혈관신생 활성을 실질적으로 나타내는 항체 단편의 능력을 나타낸다. 상기 항혈관신생 활성은, 상기 항체 또는 그의 단편이 예로서 본 출원의 실시예 9에 나타낸 것과 같이 S100A4-유도된 이동 HUVEC 세포들의 이동을 차단할 수 있는 능력을 시험관 내 실험으로 결정하므로써 또는 항체가 본 발명의 실시예 11에서 설명된 것과 같이 S100A4를 과잉발현하는 종양 세포들의 이식으로부터 유래된 암종들에서 종양 혈관 형성을 차단하는 능력을 생체 내 실험으로 결정하므로서 결정될 수 있다. 종양 혈관 형성의 차단은 항체로 처리되지 않은 동물들과 비교하여 미세혈관들의 수에서의 감소로서 측정될 수 있거나 또는 항체로 처리되지 않은 동물들과 비교하여 미세혈관들의 밀도에서의 감소로서 측정될 수 있다. 항체 단편은, 항체 활성의 적어도 100%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55% 또는 50%를 나타내는 경우, 그 항체의 항-혈관신생 활성을 보존하는 것이다.본 발명에 유용한 항체들은 S100A4 단백질에 특이적이어야만 한다. 상기 "특이적"이라는 용어는 S100A4 단백질에 특이적으로 결합하지만 S100 과의 다른 단백질들에는 결합하지 않는 항체들의 능력을 의미한다.원하는 특이성을 갖는 항체들을 확인하기 위하여, 면역화학적 분석, 예컨대 면역형광, 유세포 분석(flow cytometry), 웨스턴 블롯 및 ELISA 분석, 방사선면역측정, 면역조직화학적 분석, 면역침강 또는 당 기술분야에 알려진 기타 면역화학적 분석들이 사용될 수 있다. 경쟁적 결합 또는 면역방사계수측정(immunoradiometric) 분석법에 대한 다수의 프로토콜들이 당 기술분야에 알려져 있다. 상기 면역분석법은 S100A4 단백질의 항체 및 면역원간의 복합체 형성을 측정하는 것을 전형적으로 포함한다.본 발명의 제 1 측면에 따른 상기 항체 또는 그의 단편은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:(i) 서열 ELPSFLGKRT (서열번호: 3)을 포함하는 S100A4의 에피토프를 인식하는 항체,(ii) 서열 EGFPDKQPRKK (서열번호: 24)를 포함하는 S100A4의 에피토프를 인식하는 항체 및(iii) 하이브리도마 ECACC 11051804에 의해 생산되는 항체.상기 "S100A4의 에피토프를 인식하는 항체"라는 표현은, 상기 항체가 이 서열을 포함하지 않는 다른 에피토프들에 실질적인 결합을 나타내지 않으면서 이 에피토프에는 특이적인 결합을 나타낼 수 있음을 나타낸다. 항체가 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는지의 여부를 결정하기 위한 적당한 방법들은 본 발명의 실시예 14에 나타내었으며, 여기에서 타겟 단백질의 완전한 서열을 나타내는 펩티드들은 상기 항체 또는 그의 단편에 대하여 시험된다. 항체가 상기 에피토프의 서열을 포함하지 않는 펩티드에 대해서보다 상기 에피토프의 서열을 포함하는 펩티드에 대하여 실질적으로 더욱 높은 친화성으로 결합하는 경우, 그 에피토프에 특이적으로 결합하는 것으로 간주된다. 본 명세서에서 사용된 "실질적으로 더욱 높은 친화성"이라는 표현은, 의도된 측정 기기 또는 방법을 이용하여 검출한 경우 다른 아미노산 서열의 수준에 대해 구분가능한 특정 아미노산 서열에 대한 친화성 수준을 의미한다. 바람직하게는, 항체 및 상기 에피토프를 포함하는 펩티드간의 결합 친화성은, 항체와 상기 에피토프 서열을 포함하지 않는 펩티드간의 결합 친화성보다 적어도 10배 이상, 적어도 100배 이상, 적어도 1000배 이상, 적어도 10000배 이상, 적어도 100000배 이상, 적어도 1000000배 이상으로 높다. 실질적으로 높은 친화성을 갖는 결합의 결합상수 (association constant)(Ka)는 예로서, 적어도 107M-1, 바람직하게는 적어도 108M-1, 및 보다 바람직하게는 적어도 109M-1 이하이다."S100A4"라는 표현은 하기 "정의" 섹션에서 정의된다. 상기 표현은 단백질의 기능성이 유지되는 한, 생리학적으로 관련된 번역 후 모든 화학적 변경 형태들, 예로서 글리코실화, 포스포릴화 또는 아세틸화 등도 포함한다. 상기 표현은 이에 제한되지는 않지만, 사육 및 농장 동물들(소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 또는 설치류), 영장류 및 인간들을 포함하는 임의의 포유동물 종들의 S100A4를 포괄한다. 바람직하게는, S100A4는 인간이다.본 발명의 제 1의 측면은 S100A4의 기능적으로 균등한 변형물들의 이용을 고려한다. 본 명세서에 사용된 것과 같은, "S100A4의 기능적으로 균등한 변형물"은 S100A4와 관련하여 본 발명에서 설명된 혈관신생 기능을, 시험관 내 및 생체 내 모두에서, S100A4와 공유하며, 아미노산 서열에서의 최소 동일성(identity)을 갖는, 임의의 분자로서 이해된다. S100A4의 변형체들은 천연 및 인공 모두일 수 있다."천연 변형물"이라는 표현은 다른 종들에서 자연적으로 존재하는 상기 언급된 인간 S100A4의 모든 변형물들, 즉 S100A4 오솔로그들(orthologs)을 의미한다. 상기 천연 변형물들은 이에 제한되지는 않지만, 기탁번호 DAA31755.1 (2010.5.21판)을 갖는 예측된(predicted) 서열에 대응하는 소의 S100A4; 기탁번호 NP_036750.1 (2011.4.10 판)을 갖는 예측된 서열에 대응하는 쥐들의 S100A4; 기탁번호 NP_035441.1 (2011.5.29 판)을 갖는 예측된 서열에 대응하는 마우스들의 S100A4; 기탁번호 NP_001003161.1 (2011.2.19 판)을 갖는 예측된 서열에 대응하는 개들의 S100A4을 포함한다. 본 발명의 제 1 측면에서의 사용에 적당한 S100A4의 천연 변형물들은 하나 이상의 아미노산들의 삽입, 치환 또는 결실에 의하여 상기 서열들로부터 유래될 수도 있으며, 천연 대립유전자들, 대안적인 과정으로부터 초래하는 변형물들 및 자연에 존재하는 분비 및 절단(truncated) 형태들을 포함한다.본 발명에서 사용될 수 있는 S100A4는, 천연유래 S100A4와 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 경우, 천연 서열일 수 있다. 이러한 천연 서열의 폴리펩티드들은 자연으로부터 분리될 수 있거나 또는 재조합 및/또는 합성 수단에 의해 생산될 수 있다. 따라서, 본 발명의 S100A4는, S100A4를 암호화하는(encoding) 폴리뉴클레오티드 또는 이의 기능적으로 균등한 변형물의 이종성(heterologous) 생물, 예컨대 세균, 효모 또는 벌레 또는 포유동물 세포에서의 발현에 의해 수득된 재조합 단백질일 수 있다. 상기 재조합 단백질은 이후의 정제를 용이하게 하는 히스티딘들의 아미노-말단 테일(tail)을 갖는 융합 단백질로서 수득될 수 있다. 상기 단백질들의 발현 및 정제는 당업자에게 알려진 방법들 및 당 기술수준에서 설명되는 바에 따라 수행될 수 있다.바람직한 구체예에서, 상기 S100A4는 인간 기원으로, 바람직하게는 서열번호: 21의 서열이다. 또다른 바람직한 구체예에서, S100A4는, 서열번호: 25의 서열로, 3개의 추가적인 아미노산들의 아미노-말단 테일을 갖는 인간 S100A4의 서열을 포함하는 융합 단백질의 발현으로부터 유래한다.서열번호: 251 GSHMACPLEK ALDVMVSTFH KYSGKEGDKF KLNKSELKEL LTRELPSFLG KRTDEAAFQK61 LMSNLDSNRD NEVDFQEYCV FLSCIAMMCN EFFEGFPDKQ PRKK다르게는, 상기 S100A4는 재조합 및/또는 합성 수단들에 의하여 수득할 수 있는 S100A4의 기능적으로 균등한 인공 변형물일 수 있다.상기 "변형물"이라는 용어에 대해서는 하기 "정의" 섹션에서 더욱 상세한 정보를 찾을 수 있다.본 발명의 제 1 측면에서 고려되는 S100A4의 변형물들은 제한없이, 하기와 같은 S100A4의 적어도 하나의 기능들을 나타낸다:- MMP9 기질 메탈로프로테이나아제(metalloproteinase) 작용의 활성화능, 이는 본 발명의 실시예 8에 설명된 방법에 의하여 결정될 수 있음.- 내피 세포 이동의 유도능, 이는 본 발명의 실시예 9에 설명된 방법에 의하여 결정될 수 있음.- 누드 마우스에서 종양 발달 유도능, 이는 본 발명의 실시예 10에 설명된 방법에 의하여 결정될 수 있음.- 혈관신생능 또는 종양 미세혈관 형성능, 이는 본 출원의 실시예 11에 설명된 방법에 의하여 결정될 수 있음.- IL8의 분비에 의해 매개되는 단핵구들에서 염증성 반응의 유도능, 본 출원의 실시예 16에 설명된 방법에 의하여 결정될 수 있음.추가적으로, 본 발명의 제 1 측면에서 고려되는 S100A4의 기능적으로 균등한 변형물들은, 상기 언급된 S100A4의 상이한 천연 변형물들과 적어도 60%, 65%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99% 유사성 또는 동일성을 나타내는 폴리펩티드들을 포함한다. 2개의 폴리펩티드들 간의 동일성 정도는, 당업자에게 널리 알려진 컴퓨터 및 방법들에서 실시되는 알고리즘(algorithm)들을 이용하여 결정된다. 2 아미노산 서열들 간의 동일성은 바람직하게는 BLASTP 알고리즘을 이용하여 결정된다 (BLAST Manual, Altschul, S. 등, NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894, Altschul, S., 등, J., 1990, Mol. Biol. 215:403-410). 동일성 정도를 계산하기 위한 방법은 하기 "정의" 섹션에서 나타내었다.상기 "항체의 항-혈관신생 활성을 실질적으로 보존한다"는 표현은 본 발명의 제 1 측면의 항체가 항-혈관신생 활성을 완전하게 소실할 수 없음을 의미한다.일반적으로, 본 발명의 항체의 아미노산 서열에서의 변경들도 고려된다. 예로서, 상기 항체의 결합 친화성 및/또는 기타 생물학적 성질들을 개선시키는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열들의 변형물들은 상기 항체를 암호화하는 핵산에 적당한 뉴클레오티드 변화들을 도입하거나, 또는 펩티드 합성에 의하여 제조된다. 상기 변경들은 예로서, 항체의 아미노산 서열들에서 잔기들의 제거 및/또는 삽입들 및/또는 치환들을 포함한다. 제거, 삽입 및 치환의 임의의 조합을 수행하여 최종 구축물을 달성하며, 단 상기 최종 구축물은 상기 단백질의 원하는 특징들, 즉 S100A4 결합 특이성 및 안타고니스트(antagonist) 항-혈관신생 활성을 갖는다. 아미노산들에서의 변화들은, 글리코실화 자리들의 수 또는 위치를 변경시키는 것과 같이, 항체의 번역 후 과정들을 변경시킬 수도 있다.아미노산 서열에서의 일부 삽입들은, 하나의 잔기에서 백 이상의 잔기들을 포함하는 폴리펩티드에 이르기까지 길이 면에서 변화하는 아미노 말단 및/또는 카르복시 말단 융합물들 및 하나 또는 수 개의 아미노산 잔기들의 서열 내에서의 삽입물들을 포함한다. 말단 삽입물들의 일부 예들은 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체, 또는 세포독성 폴리펩티드에 융합된 항체를 포함한다. 상기 항체 분자의 삽입에 의한 다른 변형물들은 효소의 항체의 N- 또는 C-말단을 갖는 융합물 또는 항체의 혈청을 증가시키는 폴리펩티드를 포함한다.또다른 유형의 변형물은 아미노산 치환에 의한 변형물이다. 이들 변형물들은 상이한 잔기로 치환된 항체의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 갖는다. 항체 치환에 의한 돌연변이유발(mutagenesis)에 대한 주요 관심을 끄는 자리들은 과가변성 영역들을 포함하지만, FR에서의 변경들도 고려된다.본 발명의 문맥에서, "항원"이라는 표현은 S100A4를 의미한다.본 발명의 제 1 측면의 특이적 항-S100A4 항체는 항원 S100A4의 에피토프를 인식한다. 본 발명자들은 본 발명의 항-혈관신생 항체들이 S100A4의 서열 ELPSFLGKRT (서열번호: 3) 또는 서열 EGFPDKQPRKK (서열번호: 24)에 의해 규정되 영역 내에 포함된 에피토프들을 인식한다는 것을 발견하였다. 따라서, 바람직한 구체예에서, 상기 항체는 서열 ELPSFLGKRT (서열번호: 3)를 포함하는 S100A4의 에피토프를 인식한다. 또다른 바람직한 구체예에서, 상기 항체는 서열 EGFPDKQPRKK (서열번호: 24)을 포함하는 S100A4의 에피토프를 인식한다."에피토프를 인식한다"라는 표현은, 항체가 하기 "정의" 섹션에서 정의되는 것과 같은 에피토프에 결합할 수 있음을 의미한다. 상기 에피토프는 전체 서열 ELPSFLGKRT (서열번호: 3) 또는 EGFPDKQPRKK (서열번호: 24) 또는 상기 서열들의 일부 아미노산들에 의해 형성될 수 있다.본 발명의 제 1 측면의 특이적 항-S100A4 항체는 상기 정의되고 하기 "정의" 섹션에서 정의되는 것과 같은 모노크로날 항체일 수도 있다. 따라서, 바람직한 구체예에서, 본 발명의 제 1 측면의 특이적 항-S100A4 항체 또는 그의 단편은 모노클로날 항체이다.본 발명은 상이한 하이브리도마 세포주들에 의해 생산되는 모노클로날 항체들을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 특허청구범위 제 2항에 따른 특이적 항-S100A4 항체 또는 그의 단편은 ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804 또는 이의 단편으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하이브리도마에 의해 생산된다.본 발명의 문맥에서, "하이브리드 세포" 또는 "하이브리도마"는 단일의 독특한 줄기 세포 및 골수종 세포의 자손인 B-세포 클론 융합 생성물로서 이해된다. 특이적으로, 본 발명의 제 1측면의 모노클로날 항체들은 본 명세서의 실험 부분에서, 본 발명자들에 의해 생성되고 각각 5C3-1B8-1F4, 6B9-1E8-2A8, 5A3-4A6-5B6, 1E2-2H4-2G8 및 8B6-2F6-1H9-1H10로서 확인되는 하이브리도마들로부터 수득된, 5C3, 6B9, 5A3, 1E2 및 8B6로서 언급된 항-S100A4 모노클로날 항체들에 대응한다. 상기 하이브리도마들은, 본 특허출원 신청 전, Porton Down, Salisbury, SP4 OJG, 영국 소재의 미생물 기탁의 국제적 승인(International Recognition of the Deposit of Microorganisms)에 대한 1977.4.28자 부다페스트 조약(Budapest Treaty)에 따르는 목적에 대해 법적으로 승인된 기관인 European Collection of Cell Cultures (ECACC)에 기탁되었다.기탁자들은 Francesc Mitjans 및 Marc Masa from Leitat Technological Center (주소: Baldiri Reixach 15-21 Helix Building, Barcelona, 08028, Spain)이다.상기 European Collection of Cell Cultures (ECACC)는 하이브리도마들 5C3-1B8-1F4, 6B9-1E8-2A8, 5A3-4A6-5B6, 1E2-2H4-2G8 및 8B6-2F6-1H9-1H10 각각에, 개별적인 기탁 번호 ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804를 부여하였다. 본 발명의 항-S100A4 모노클로날 항체들을 수득가능하게 하는 상기 하이브라도마주들의 배양 조건은 본 발명의 모노클로날 항체들의 수득 방법이라는 맥락에서 설명된다.본 명세서에서, 하이브리도마들 5C3-1B8-1F4, 6B9-1E8-2A8, 5A3-4A6-5B6, 1E2-2H4-2G8 및 8B6-2F6-1H9-1H10 및 상기 하이브리도마들에 의해 생산되는 항체들은 이들의 약어 5C3, 6B9, 5A3, 1E2 및 8B6로 각각 표시된다.본 발명은 또한, S100A4에 대한 결합능 및 항-혈관신생능을 유지하는 본 발명의 제 1 측면의 상기 특이적인 항-S100A4 모노클로날 항체들의 단편들도 고려한다. 결합능은, 본 발명의 실시예 5, 6 및 7에 설명된 것과 같은, ELISA 또는 웨스턴 블롯과 같이 당업자에 의해 알려진 방법들을 통하여 확인될 수 있다. 항-혈관신생능을 유지하는 능력은, 본 발명의 실시예 9에 설명된 것과 같이, 당업자에 의해 알려진 방법들을 통하여 확인될 수 있다.상기 "단편"이라 함은, S100A4에 대한 결합능을 유지하는 상기 언급된 모노클로날 항체의 아미노산 서열의 하나 또는 몇몇 부분들에 대응하는 항체 서열의 단편을 의미하며, 따라서 상기 폴리펩티드는 6 CDR 영역들의 서열을 포함하여야만 하며, 이는 본 발명의 제 1 측면의 맥락에서 정의된 항체들, 예컨대 제한없이 유전공학 처리된 항체들 예컨대 키메라 항체들, 인간화 항체 및 2특이적 항체들을 수득하는데 사용될 수 있다. 상기 "단편"은 Fab, F(ab')2, Fab', 단일쇄 Fv 단편들 (scFv), 디아바디들 또는 나노바디들과 같은 항체 단편들을 수득하는데 사용될 수도 있다. 추가적으로, 단편들은 혈관신생을 차단하는 능력을 유지한다.상기 Fab 및 F(ab')2 단편들은 본 발명의 제 1측면의 온전한 모노클로날 항체들의 효소 또는 화학적 절개를 통하여 수득될 수 있다.본 발명의 모노클로날 항체의 파파인 분해는 각각 하나의 항원 결합 자리를 갖는, "Fab" 단편으로서 언급되는 2개의 동일한 항원 결합 단편들을 생산한다. 다음으로, "F(ab')2" 단편은 2개의 항원 결합 자리들을 갖고, 펩신 처리에 의해 수득된다.추가적으로, 상기 "단편"은 유전공학 기술에 의하여, Fab 단편들, 단일쇄 Fv 단편들(scFv) 또는 디아바디들과 같은 또다른 유형의 항체 단편들의 수득을 가능하게 한다.바람직한 구체예에서, 특이적 항-S100A4 항체 또는 그의 단편은 하이브리도마 ECACC 10022401에 의해 생산된다.본 발명은 서열번호: 1을 포함하는 분리된(isolated) 아미노산 서열을 제공한다. 이 아미노산 서열은 S100A4에 대항하는 모노클로날 항체의 가변영역의 경쇄의 FRs 및 CDRs을 포함한다. 특히, 가변영역의 경쇄의 서열들 및 FRs 및 CDRs 각각은 다음과 같다:본 발명은 서열번호: 2를 포함하는 분리된 아미노산 서열을 제공한다. 이 아미노산 서열은 인간 또는 쥐과의 S100A4에 대항하는 모노클로날 항체의 가변영역의 중쇄의 FRs 및 CDRs을 포괄한다. 구체적으로, 가변영역의 중쇄 서열 및 FRs 및 CDRs 각각은 다음과 같다:상기 서열들은 하이브리도마 ECACC 10022401에 의해 생산된 항체에 대응된다. 따라서, 바람직한 구체예에서, 상기 항체 또는 그의 단편은, 항-혈관신생 활성을 실질적으로 유지하며, 서열번호: 1의 서열을 포함하는 적어도 하나의 VL 영역 및 서열번호: 2의 서열 또는 기능적으로 균등한 그의 변형체를 포함하는 적어도 하나의 VH 영역을 포함한다.상기 "VL 영역"이라는 표현은, 항체의 경쇄의 가변영역을 의미하는 한편; "상기 "VH 영역"이라는 표현은, 항체의 중쇄의 가변영역을 의미한다.상기 "항-혈관신생 활성을 실질적으로 유지하는 기능적으로 균등한 그의 변형물"이라는 표현은, 시험관 내 및 생체 내 모두에서, 본 발명의 항체와 항-혈관신생 기능을 공유하고, 최소의 아미노산 서열 동일성을 갖는, 임의의 분자를 의미한다. 본 발명의 항체들의 기능적으로 균등한 변형물들은 하나 이상의 아미노산들의 삽입, 치환 또는 결실을 통하여 상기 서열들로부터 유래될 수 있으며, 재조합 및/또는 합성 수단에 의하여 수득될 수 있다.본 발명의 항체들의 기능적으로 균등한 변형물들은 S100A4 항원에 그들의 결합능 및 S100A4 단백질의 혈관신생 기능 저해능을 보존하여야만 한다. 상기 기능은 당업자에게 알려진 방법들을 통하여 확인될 수 있으며, 예로서 본 발명의 실시예 9에 설명된 것과 같은 VEGF 및 S100A4를 이용한 내피 이동 분석을 통하여 확인될 수 있다.본 발명의 항체들의 기능적으로 균등한 변형물들은, 앞서 언급된 폴리펩티드 서열들과 적어도 60%, 65%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99% 동일성을 나타내는 폴리펩티드; 바람직하게는 적어도 90% 동일성을 나타내는 폴리펩티드이다. 2개의 폴리펩티드들간의 동일성 정도는, 당업자에게 널리 알려진 컴퓨터 상에서 실행되는 알고리즘들 및 방법들을 이용하여 결정된다. 두 아미노산 서열들 간의 동일성은 바람직하게는 BLASTP 알고리즘 (BLAST Manual, Altschul, S. 등, NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894, Altschul, S., 등, J., 1990, Mol. Biol. 215:403-410)을 이용하여 결정된다. 동일성 정도는, 하기 "정의" 섹션에서 설명되는 방법에 따라 계산된다.본 발명은 서열번호: 3을 포함하는 분리된 아미노산 서열을 제공한다. 이러한 아미노산은 인간 또는 쥐과의 S100A4의 에피토프 또는 항원 결정인자에 대응한다.서열번호: 3 ELPSFLGKRT본 발명의 한 구체예에서, 서열번호: 3을 포함하는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편이 제공된다.본 발명의 한 구체예에서, 서열번호:3을 포함하는 폴리펩티드로 포유동물을 면역화하므로써 생산되는 인간 또는 쥐과의 S100A4 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편이 제공된다.본 발명의 한 구체예에서, 상기 항체 또는 그의 단편은 인간 항체 또는 그의 단편; 인간화 항체 또는 그의 단편; 폴리클로날 항체 또는 그의 단편; 모노클로날 항체 또는 그의 단편; Fab 항체; 및 키메라 항체 또는 그의 단편으로부터 선택된다.본 발명의 한 구체예에서, 서열번호: 1을 포함하는 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 모노클로날 항체가 제공된다.본 발명의 한 구체예에서, 서열번호: 2를 포함하는 중쇄 폴리펩티드를 포함하는 모노클로날 항체가 제공된다.본 발명의 한 구체예에서, 프레임워크 영역들(FRs) 및 상보성 결정 영역 (CDRs)을 포함하는 모노클로날 항체가 제공되며, 상기 모노클로날 항체는 서열번호: 1을 포함하는 경쇄 및 서열번호: 2를 포함하는 중쇄를 포함한다.본 발명의 한 구체예에서, 상기 모노클로날 항체는 인간 항체; 인간화 항체; 및 키메라 항체 또는 그의 단편으로부터 선택된다.본 발명의 한 구체예에서, 상기 모노클로날 항체는:a) 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질과만 반응하거나; 또는b) 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질의 작용 메커니즘을 차단하거나; 또는c) 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질의 시험관 내 또는 생체 내 기능적 활성을 차단하거나; 또는d) 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질에 의해 또는 내피 세포에서 VEGF와 조합된 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질에 의해 유도되는 친이동성(promigratory) 효과를 차단하거나; 또는e) 종양 성장을 차단하거나; 또는f) 종양 발생을 차단하거나; 또는g) 종양 혈관신생을 차단하거나; 또는h) 세포적 유포 및 전이 수립을 차단하거나; 또는i) 염증성 과정들을 차단하거나; 또는j) 암 줄기 세포들을 차단하거나; 또는k) 상기 a) 내지 j)의 임의의 조합이다.본 발명의 한 구체예에서, 서열번호: 1 및 서열번호: 2를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 단편이 제공되며, 여기에서 상기 항체 또는 단편은 1가 또는 2가이다. 본 발명은 나아가, 본 명세서에서 제시된 임의의 하나의 구체예들에 따른 모노클로날 항체를 생산할 수 있는 하이브리도마 세포주를 제공한다.본 발명은, 또한 European Collection of Cell Cultures (ECACC)에 기탁번호 10022401 하에 기탁된 하이브리도마 세포주에 의해 수득가능한 모노클로날 항체를 제공한다.본 발명의 한 구체예에서, 모노클로날 항체의 가변영역의 경쇄의 FRs 및 CDRs를 코딩하는 서열번호: 4를 포함하는 분리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다.서열번호: 4 1 GATGTTTTGA TGACCCAAAC TCCACTCTCC CTGCCTGTCA GTCTTGGAGA TCAAGCCTCC 61 ATCTCTTGCA GATCTAGTCA GAGTATTGTA CATAGTAATG GAAACACCTA TTTAGAATGG121 TACCTGCAGA AAACAGGCCA GTCTCCAGAG CTCCTGATCT ACAAAGTTTC CAACCGACTC181 TCTGGGGTCC CAGACAGGTT CAGTGGCAGT GGATCAGGGA CAGATTTCAC ACTCAAGATC241 AGCAGAGTGG AGGCTGAGGA TCTGGGAGTT TATTACTGCT TTCAAGGTTC ACATGTTCCA301 TTCACGTTCG GCTCGGGGAC AAAGTTGGAA ATAAAA본 발명의 한 구체예에서, 모노클로날 항체의 가변영역의 중쇄의 FRs 및 CDRs를 코딩하는 서열번호: 5를 포함하는 분리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다.서열번호: 5 1 GAGGCTCAGC TGCAGCAGTC TGGGGCAGAG CTTGTGAAGC CAGGGGCCTC TGTCAAGTTG 61 TCCTGCACAG CCTCTGGCTT CAACATTCAA GAGACCTATA TGCACTGGGT GAAGCAGAGG121 CCTGAACAGG GCCTGGAGTG GATTGGAAGG ATTGATCCTG CGAATGGTAA TACCAAAGAT181 GACCCGAAGT TCCAGGGCAA GGCCTCTATA ACAGTAGACA CATCCTCCAA CACAGCCTAC241 CTGCAGCTCA GCAGCCTGAC ATCTGAGGAC ACTGCCGTCT ATTACTGTGC TTCAAGTTAT301 GCTATGGACT ACTGGGGTCA AGGAACCTCA GTCACCGTCT CCTCA본 발명의 한 구체예에서, 인간 S100A4 단백질의 에피토프 영역을 코딩하는 서열번호: 6을 포함하는 분리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다.서열번호: 6 GAGCTGCCCAGCTTCTTGGGGAAAAGGACA또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 특이적 항-S100A4 항체 또는 그의 단편은 하이브리도마 ECACC 11051801에 의해 생산된다.또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 특이적 항-S100A4 항체 또는 그의 단편은 하이브리도마 ECACC 11051802에 의해 생산된다.또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 특이적 항-S100A4 항체 또는 그의 단편은 하이브리도마 ECACC 11051803에 의해 생산된다.또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 특이적 항-S100A4 항체 또는 그의 단편은 하이브리도마 ECACC 11051804에 의해 생산되는 항체이다.본 발명의 제 1 측면의 모노클로날 항체들은 인간 내피 세포들의 이동 능을 정지시킬 수 있음을 증명하였다. 따라서, 특정 구체예에서, 본 발명은 인간 내피 세포들의 이동능을 정지시킬 수 있는 상기 항체의 항-혈관신생 활성을 실질적으로 보존하는, 항-혈관신생 활성을 갖는 특이적 항-S100A4 항체 또는 그의 단편에 관한 것이다.상기 "인간 내피 세포들의 이동능을 정지"시킨다는 표현은 적어도 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 100%; 바람직하게는 적어도 20%; 더욱 바람직하게는 적어도 30%; 더욱 바람직하게는 적어도 45%로 상기 세포의 이동능을 저해하는 것으로 이해된다. 상기 이동능의 저해 또는 이동의 저해는 본 발명의 실시예 9에 설명된 분석들에 의해 평가될 수 있다.상기 "인간 내피 세포들의 이동능"이라는 표현은 신생혈관(neovasculature) 형성에서의 주요 단계인, 상기 세포들이 이동하는 능력을 의미한다. 인간 내피 세포들은 포유동물 생물의 모든 혈관 내층에 대어져 있는(lining) 세포들이다. 상기 정의에 포함되는 인간 내피 세포들은, 이에 제한되지는 않지만, 인간 태정맥 내피세포들 (HUVECs)이다. 바람직한 구체예에서, 상기 인간 내피 세포들은 HUVECs 세포들이다.하이브리도마 세포주들 및 본 발명의 모노클로날 항체들의 수득방법또다른 측면에서, 본 발명은, 상기 항체의 생산을 가능하게 하는 조건 하에서, 기탁번호 ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804로 기탁된 이들 세포주들로부터 선택된 하이브리도마 세포주를 배양하는 것을 포함하는 본 발명의 제 1 측면에 따른 모노클로날 항체의 수득방법에 관한 것이다.본 발명의 제 1 측면의 모노클로날 항체들의 수득방법은 당 기술 수준에서 알려진 기존 방법들에 따라 수행될 수 있다. 기본적으로, 상기 방법은 하이브리도마 세포들이 항체들을 생산하고 그들을 매질 내로 분비하는데 적당한 배양 매질 중에서 하이브리도마 세포주를 배양하고, 이어서 생산된 모노클로날 항체들을 포함하는 배양 매질의 상등액을 모으는 것으로 이루어진다. 상기 항체들은 기존의 방법들, 예컨대 친화성 크로마토그래피, 단백질 A 세파로오스(sepharose), 히드록시 아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동 또는 투석에 의하여 임의로 정제될 수 있다."모노클로날 항체"라는 용어는 이전에 이미 정의되었다하이브리도마 세포주를 "배양"한다는 표현은 배양 바이알들(vials) 중 적당한 매질 존재 하에서, 하이브리도마 세포들을 적당한 시간 동안, 상기 세포들의 증식 및 본 발명의 모노클로날 항체들의 생산이 일어나기에 적당한 조건 하에 인큐베이션하는 것으로서 이해된다. 상기 배양은 상이한 조성들을 갖는 배양 매질의 이용을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 첫번째 단계에서, 세포들은 그들의 증식을 선호하는 혈청을 함유한 매질 중에서 배양되고, 상기 세포들을 수집 및 그들을 세척한 후, 무혈청 매질 중에서 이들을 배양하여 항체들을 수득한다. 이 방법에 따른 항체들을 수득하는데 적당한 배양 매질은, 제한없이, 세포 증식에 유리한 L-글루타민 및 우태아혈청으로 보충된 DMEM/F12 및 항체 수집 매질로서 L-글루타민으로 보충되었으나 우태아혈청은 결여한 DMEM/F12 매질("무단백 매질")에 기초한 혼합물이다. 항체들을 생산하기 위한 매질은 합성 세포 배양 매질들의 임의의 매질 또는 혼합물로 이루어질 수도 있으며, 그의 조성 및 이후의 보충은 단백질을 포함하지 않거나("무단백 매질") 또는 상기 단백질들이 매우 낮은 비율로 존재하며("무혈청 매질" 또는 "저단백 매질"), 이들은 면역글로불린들의 군에 속하지 않는다. 상기 매질은 세포 성장 및 유지의 허용 뿐만 아니라 우태아혈청 부재 하에서 성장하도록 미리 순응된 하이브리도마 세포주에 의한 항체들의 분비도 가능하게 하여야만 한다. 바람직한 구체예에서, 상기 세포들의 배양에 적당한 매질은 DMEM/F12 및 L-글루타민을 포함하는 매질이다. 상기 배양이 수행되는 조건은 바람직하게는 습한 환경으로, 37℃ 온도에서 표준 공기 분위기 또는 5% CO2 풍부화된 공기를 이용한다.따라서, 본 발명의 또다른 측면은 기탁번호 ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804로 기탁된 세포주로 이루어지는 군으로부터 선택된 하이브리도마 세포주에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 세포주는 기탁번호 ECACC 10022401의 세포주이다. 또다른 구체예에서, 하이브리도마 세포주는 기탁번호 ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804로 기탁된 세포주로 이루어지는 군으로부터 선택된다."하이브리도마 세포주"라는 표현은, 본 발명의 제 1 측면에서 앞서 정의된 것과 같은 하이브리드 세포들 또는 하이브리도마들에 의해 형성된 세포주를 의미한다. 상기 하이브리도마 세포주는 본 발명의 실시예 4에서 설명된 것과 같은 표준 방법론에 의하여 수득된다. 간략하게는, 마우스들을 인간 재조합 S100A4 단백질으로 면역화하였고, 세포들을 PEG-1500과 같은 융합 유도자 존재 하에서 골수종 세포들과 융합된 면역화된 마우스의 비장으로부터 추출하였다. 상기 하이브리도마들을 HAT 매질 중에서 선택하고, 선택된 각 클론을 희석을 제한하므로써 부클론화하였다(subclone). 확장(expansion)에 적당한 클론들을 DMEM/F12 매질에 적합화하고 동결시켰으며, 이들은 하이브리도마 세포주들 ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804를 구성한다.본 발명의 바람직한 구체예들에서, 이 방법에 의해 제조된 상기 모노클로날 항체는 본 발명의 맥락에서 설명되는 하이브리도마 세포주들에 의해 생산되는 임의의 것일 수 있다.본 발명은 여기 제시된 임의의 하나의 구체예들에 따른 모노클로날 항체의 제조 방법을 더욱 제공하며, 상기 방법은 다음 단계들을 포함한다:(i) 정제된 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질로, 또는 항원에 대한 면역반응을 유도하는데 효과적인 약제와 조합된 정제된 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질로 마우스를 면역화하는 단계;(ii) 하나 이상의 하이브리도마 세포들을 생산하는 단계,(iii) 하나 이상의 세포들을 선택하는 단계로, 그의 상등액은: a) 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질과만 반응하거나; 또는 b) 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질의 작용 메커니즘을 차단하거나; c) 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질의 시험관 내 또는 생체 내 기능 활성을 차단하거나; 또는 d) 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질에 의해 또는 내피 세포들 중 VEGF와 조합된 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질에 의해 유도되는 친이동성 효과를 차단하거나; 또는 e) 종양 성장을 차단하거나; 또는 f) 종양 발생을 차단하거나; 또는 g) 종양 혈관신생을 차단하거나; 또는 h) 세포적 유포 및 전이 수립을 차단하거나; 또는 i) 염증성 과정들을 차단하거나; 또는 j) 암 줄기 세포들을 차단하거나; 또는 k) 상기 a) 내지 j)의 임의의 조합.(iv) 상기 단계 iii)의 선택된 세포들 중 하나로부터 특이적 세포주를 생산하는 단계; 및(v) 상기 세포주로부터 모노클로날 항체를 분리하는 단계.본 발명의 특이적 항-S100A4 항체들을 포함하는 약학 조성물들또다른 측면에서, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 본 발명의 제 1 측면에 따른 적어도 하나의 항체 또는 그의 단편 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.바람직한 구체예에서, 본 발명의 제 1 측면에 따른 항체는 ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804 또는 그의 단편의 군으로부터 선택되는 하이브리도마에 의해 생산되며; 바람직하게는 ECACC 10022401에 의해 생산된다.본 발명에서 사용된 것과 같이, "약학 조성물"이라는 표현은, S100A4 단백질의 과잉발현이 있는 하나의 세포, 세포들의 군, 기관, 조직 또는 동물에, 예정된 투여량의 하나 이상의 치료적으로 유용한 약제들을 투여하기에 적합화된 제제를 의미한다."약학적으로 유효한 양"은 치료효과를 제공할 수 있는, 일반적으로 사용되는 방법으로써 당업자에 의해 결정될 수 있는 양으로서 이해된다.본 발명의 조성물들은 본 발명의 제 1 측면에 따른 하나 이상의 항체들 또는 상기 항체의 항-혈관신생 활성을 실질적으로 보존하는 그의 하나 이상의 단편들을 포함할 수 있다.본 발명의 조성물들은 S100A4 단백질의 과잉발현이 일어나는 병상들, 예컨대 암 또는 염증 관련 질병들의 예방 및/또는 치료를 위한 하나 또는 몇몇 추가적인 화합물들도 포함할 수 있다. 세포독성제들, 항혈관신생제들, 항전이제들 또는 소염제들과 같은 상기 추가적인 화합물들은 모노클로날 항체들에 관계없이 독립체들로서 약학조성물의 일부를 형성할 수 있거나 또는 상기 항체들과의 접합물들을 형성할 수 있다. 약학 조성물들은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제들을 이용하여 통상적인 방법들에 의하여 제조된다."약학적으로 허용가능한 부형제"라는 표현은 활성 성분을 포함하기 위하여 사용되는 치료적으로 비활성인 성분으로, 이는 약물학적/독성학적 관점에서 환자에게 허용가능하고, 조성, 제형, 안정성, 환자에의 용인 및 생체이용성과 관련하여 물리적/화학적 관점에서 그를 제조하는 약물화학자에게 허용되는 것으로 이해된다.약학적으로 허용가능한 부형제들의 수 및 성질은 원하는 투여량 형태에 따라 달라진다. 상기 약학적으로 허용가능한 부형제들은 당업자에게 알려져 있다 (Fauli y Trillo C. (1993) "Tratado de Farmacia Galenica", Luzn 5, S.A. Ediciones, Madrid). 상기 조성물들은 당 기술분야에서 알려진 통상의 방법들에 의하여 제조될 수 있다("Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20째 판, (2003) Genaro A.R., ed., Lippincott Williams 0026# Wilkins, Philadelphia, US).본 발명의 약학 조성물들은 임의의 유형의 적당한 경로, 예컨대 경구 경로, 국소 경로, 흡입 또는 비경구 경로에 의해 투여되어 원하는 투약 형태의 제형에 요구되는 약학적으로 허용가능한 부형제들이 포함될 것이다. 약학 조성물의 바람직한 투여 경로는 정맥 내(endovenous) 경로이다."경구 경로"는 약학 조성물이 연하(deglutition) 후에 생물 내로 통합되는 것으로서 이해된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 고체이든 액체이든, 경구 경로에 의한 투여에 적합한 제형일 수 있다. 경구 경로에 의한 투여에 적당한 투약 형태들은 정제, 캡슐, 시럽 또는 용액일 수 있으며, 당 기술분야에서 알려진 임의의 통상의 부형제를 포함할 수 있으며, 예컨대 결합제들, 예로서 시럽, 아라비아검(acacia), 젤라틴, 소르비톨 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제들 예로서 락토오스, 당, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 압축을 위한 활제들, 예로서 마그네슘 스테아레이트; 붕괴제, 예로서 전분, 폴리비닐피롤리돈, 전분의 나트륨 글리콜레이트 또는 미정질 셀룰로오스; 또는 약학적으로 허용가능한 습윤제들, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트. 고체의 구형 조성물들은, 혼합, 충전 또는 압축이라는 통상적인 과정들에 의하여 제조될 수 있다. 반복적인 혼합 조작들은, 많은 양의 충전제들을 이용하는 조성물들에서 활성 약제를 완전히 분포시키는데 사용될 수 있다. 상기 조작들은 당 기술분야에서 통상의 것이다. 정제들은 예로서, 습식 또는 건식 과립화, 및 일반적인 약학적 실시에서 알려진 과정들에 따라 이들을 임의로 코팅, 특히 장용 코팅하므로써 제조될 수 있다.한편, "국소 경로"는 비전신 경로에 의한 투여로서 이해되며, 본 발명의 약학 조성물을 외부적으로 표피 상, 구강(oral cavity) 내 적용 및 상기 조성물의 귀, 눈 및 코 내로의 적하를 포함하며, 여기에서 혈류로 현저히 도입되지는 않는다. "전신 경로"는 경구 경로, 정맥 경로, 복강 경로 및 근육내 경로에 의한 투여로서 이해된다. 치료 또는 예방 효과에 필요한 항체의 양은 선택된 항체, 치료될 질병의 성질 및 심각성 및 환자에 따라 자연히 변화될 것이다."흡입"은 비강내 경로 및 구강 흡입에 의한 투여로서 이해된다. 상기 투여에 적당한 투약 형태들은, 예컨대 에어로졸 또는 계량 투여 흡입기(meter dosed inhaler)와 같은 것들로, 통상의 기술들에 의하여 제조될 수 있다본 명세서에서 사용된 것과 같은 "비경구"라는 표현은 정맥 경로, 복강 경로, 근육내 경로 또는 피하 경로에 의한 투여를 포함한다. 비경구 투여의 피하, 근육내 및 정맥 투여 형태들이 일반적으로 바람직하다.한 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물들은 예컨대 적당한 투여량 단위의 멸균 용액, 현탁액 또는 동결건조 제품들과 같은 비경구 투여에 대하여 적합화될 수 있다. 그의 주사 이용에 적당한 약학 조성물들은 멸균 수용액들(이들이 물에 용해가능한 경우), 또는 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액들의 즉흥적인 제조를 위한분산액들 및 멸균 분말들을 포함한다. 정맥 경로에 의한 투여의 경우, 일부 적당한 담체들은 포스페이트로 버퍼화된 식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우들에서, 조성물은 멸균이어야만 하며, 주사 용이성의 관점에서 유체어야만 한다. 제조 및 저장 조건 하에서 안정하여야 하며, 세균 및 곰팡이와 같은 미생물들의 오염 작용으로부터 보호되어야만 한다. 상기 담체는 용매 또는 분산액일 수 있으며, 예로서, 물, 에탄올, 약학적으로 허용가능한 폴리올, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 적당한 혼합물들을 포함한다. 적당한 유동성은, 예로서 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지함에 의해, 그리고 계면활성제 이용에 의해 유지될 수 있다. 미생물들의 작용의 예방은 각종 항균제 및 항진균제들, 예로서 파라벤류, 클로로부탄, 페놀, 아스코르빈산, 티오머살(thiomersal) 등에 의하여 달성될 수 있다. 대부분의 경우에서, 조성물은 등장성제(isotonic agents), 예로서 당; 다가알코올들 예컨대 만니톨, 소르비톨; 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물들의 연장된 흡수는, 흡수를 지연시키는 약제, 예로서 알루미늄 및 젤라틴 모노스테아레이트의 포함에 의해 유발될 수 있다.주사가능한 멸균 용액들은 적당한 용매 중에 그 활성 화합물을 필요한 양으로, 필요에 따라 상기 언급된 성분들의 하나 또는 조합물과 함께 혼입시키고, 이어서 멸균막을 통한 여과에 의한 멸균에 의하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액들은 기본 분산 매질을 포함하는 멸균 비히클 중에 활성 화합물 및 앞서 열거된 것들로부터 요구되는 나머지 성분들을 포함시키므로써 제조된다. 주사가능한 멸균 용액들의 제조를 위한 멸균 분말들의 경우, 바람직한 제조 공정들은 진공 건조 및 동결건조이며, 이들은 분말이 미리 여과된 그의 멸균 용액으로부터 활성 성분과 임의의 원하는 추가적인 성분들을 갖도록 한다. 항체들은 일반적으로 동결건조 형태 또는 용액 형태로 저장될 것이다. 치료 항체 조성물들은 일반적으로 멸균 접근 개구를 갖는 포장 내에 수용되며, 예로서 피하주사용 바늘에 의해 천공될 수 있는 마개와 같이 제형을 회수할 수 있는 어댑터(adaptor)를 갖는 정맥주사 용액 백(bag) 또는 바이알이 있다.약학 조성물은 펄스(pulse) 주입, 예로서 항체의 투여량을 감소시키면서 적당하게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 투여량은, 투여가 급성인지 만성인지의 여부에 일부 의존하여, 주사, 보다 바람직하게는 정맥주사 또는 피하 주사에 의하여 투여된다.한 구체예에서, 본 발명의 제 1 측면의 항체를 포함하는 약학 조성물은 신체로부터 신속히 제거되는 것으로부터 보호하는 담체들을 이용하여 제조되며, 예컨대 임플랜트 및 마이크로캡슐화된 투여 시스템을 포함하는 방출 제어 제형이 있다. 에틸렌 비닐아세테이트, 폴리무수물들, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르들 및 폴리락트산과 같은 생분해성 생체적합성 중합체들이 사용될 수 있다. 상기 제형들의 제조방법들은 당업자들에게는 명백할 것이다. 물질들은 Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc에서 상업적으로도 수득가능하다. 서방성 조성물들은, 적당한 제형들 중에 현탁된 항체 결정들의 제제를 포함하며, 이들은 결정들을 현탁액 중에 유지할 수 있다. 이들 제제들은, 피하 또는 복강내 경로에 의하여 주사되는 경우, 서방성 효과를 생성할 수 있다. 다른 조성물들은 리포솜들들 중에 트랩된 항체들도 포함한다. 이러한 항체들을 포함하는 리포좀들은 Epstein 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1985) 82:3688-3692; Hwang 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1980) 77:4030-4034; EP 52,322; EP 36,676; EP 88,046; EP 143,949과 같은 알려진 방법들에 의하여 제조된다.본 발명의 조성물들은 임의의 유형의 포유동물, 바람직하게는 인간 내로 투여되기 적합하다.본 발명은, 본 명세서에서 제공된 구체예들 중 임의의 것에 따른 모노클로날 항체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.본 발명의 한 구체예에서, 약학 조성물은 화학치료제를 더욱 포함한다.본 발명의 또다른 구체예에서, 약학 조성물은 소염제를 더 포함한다.특이적 항-S100A4 항체들 및 항대사물질들을 포함하는 약학 조성물들본 발명자들은 특이적 항체들 항-S100A4와 항대사물질 약물의 조합이 암 치료에 있어서 세포독성제로서의 상승작용적 효과를 갖는다는 것을 놀랍게도 발견하였다(본 발명의 실시예 15 참조)본 발명의 한 측면은 특이적 항-S100A4 항체 및 항대사물질을 포함하는 약학 조성물이다.본 발명에서 사용된 것과 같은 "약학 조성물"이라는 표현은, 하나 또는 몇몇 유용한 치료제들의 예정된 투여량을 하나의 세포, 일군의 세포들, 기관, 조직 또는 암을 겪고있는 동물에 투여하기에 적합화된 제형에 관한 것이다.본 발명의 이러한 측면에서 "특이적 항-S100A4 항체"라는 표현은, S100A4 단백질을 특이적으로 인식하는 임의의 항체를 의미하며, 이는 당 기술분야에서 앞서 개시된 항체들을 포함한다.본 명세서에서 사용된 "항대사물질"은, 넓은 의미에서, 이들의 생물체에 중요한 대사산물들(비타민, 보조효소, 아미노산 및 당류)과 구조적 또는 기능적 유사성으로 인하여, 정상의 대사작용을 방해하는 성분들 및 전자 전달 시스템을 저해하여 에너지-풍부 중간체들의 생산을 방지하는 성분들에 관한 것이다.본 발명에서의 사용에 적당한 항대사물질들은 이에 제한되지는 않지만, 폴린산 항대사물질들 (아미놉테린(aminopterin), 데놉테린(denopterin), 메토트렉세이트, 에다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 놀라트렉시드(nolatrexed), 로메트렉솔(lometrexol), 페메트렉시드(pemetrexed), 랄티트렉시드(raltitrexed), 피리트렉심(piritrexim), 프테롭테린(pteropterin), 류코보린(leucovorin), 10-프로파길-5,8-디데아자폴레이트 (PDDF, CB3717)), 퓨린 유사체들 (클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 머캡토퓨린, 펜토스타틴, 티오구아닌) 및 피리미딘 유사체들 (카페시타빈(capecitabine), 시타라빈 또는 아라-C(ara-C), 데시타빈(decitabine), 플루오로우라실(fluorouracil), 5-플루오로우라실, 독시플루리딘(doxifluridine), 플록수리딘(floxuridine) 및 젬시타빈). 바람직한 구체예에서, 상기 항대사물질은 5-플루오로우라실 및 젬시타빈으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 젬시타빈이다. 대상이 결장암을 앓고 있는 경우, 제 1선의 화학치료 처리는 항대사물질들, 바람직하게는 5-플루오로우라실이다. 대상이 췌장암, 방광암 또는 담낭암을 앓고 있는 경우, 제 1선의 화학치료 처리는 항대사물질들, 바람직하게는 젬시타빈이다.바람직한 구체예에서, 상기 항체는 항-혈관신생 활성을 갖는 특이적 항-S100A4 항체 또는 상기 항체의 항-혈관신생 활성을 실질적으로 보존하고 있는 단편으로, 여기에서 상기 항체는 하기 군으로부터 선택된다:(i) 서열 ELPSFLGKRT (서열번호: 3)을 포함하는 S100A4의 에피토프를 인식하는 항체,(ii) 서열 EGFPDKQPRKK (서열번호: 24)를 포함하는 S100A4의 에피토프를 인식하는 항체 및(iii) 하이브리도마 ECACC 11051804에 의해 생성되는 항체.바람직한 구체예에서, 본 측면에 따른 항체는 모노클로날 항체, 바람직하게는 ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804의 군으로부터 선택된, 보다 바람직하게는 ECACC 10022401인, 하이브리도마에 의해 생산된 모노클로날 항체 또는 그의 단편이다.본 발명자들은 항-S100A4 항체와 항대사물질의 조합이 종양 세포들의 생육력을 감소시킬 수 있음을 증명하였다.따라서, 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 종양 세포들의 생육성을 감소시킬 수 있다."종양 세포들의 생육성을 감소"라는 표현은, 세포들이 생존, 성장 및 증식능이 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 100%; 바람직하게는 적어도 60%; 더욱 바람직하게는 적어도 65%; 가장 바람직하게는 적어도 70% 감소하는 것으로서 이해된다. 상기 생육성의 감소는 본 발명의 실시예 15에서 설명된 분석을 통하여 평가될 수 있다."종양 세포"는, 정상 범위를 벗어나 성장 및 분열하여 주변 조직을 공격하고 때때로 전이를 일으키는 암성 또는 암종성 세포로서도 알려진 악성 세포로서 이해된다. 본 발명의 항체들로 처리될 수 있는 종양 세포들은 S100A4 단백질을 과잉발현하는 세포들이다. 상기 세포들은 알려지고 수립된 세포주들로부터의 종양 세포들 및 암 환자의 기관에 존재하는 종양 세포들을 포함한다. S100A4를 과잉발현하는 종양주들의 몇몇 예시적인 비-제한적 예들은 Colo 205 결장 선암종 종양주, MiaPACA-2 인간 췌장 선암종 종양주, Panc1 인간 췌장 암종 세포주, HCT116 결장 선암종 세포주, MDA-MB-231 유선 선암종 세포주의 배양물로부터 유래된 암 줄기세포들이 있다. 암환자에 존재하며 S100A4를 과잉발현하는 종양 세포들의 예시적이며 비제한적인 예들은, 특히 하기로부터의 종양 세포들이다: 유방 암종 (Rudland PS 등, Cancer Res 2000. 60(6): 1595-1603), 전립선 암종 (Saleem M 등, PNAS 2006. 103(40): 14825-30), 폐 암종 (Tsuna M 등, Anticancer Res 2009. 29(7): 2547-54), 결장 암종 (Cho Y 등, World J Gastroent 2005. 11(31): 4852-6), 췌장 암종 (Rosty C 등, Am J Pathol 2002. 160(1): 45-50), 신장 암종 (Bandiera A 등, World J Surg 2009. 33(7): 1414-20), 위 암종 (Yonemura Y 등, Clin Cancer Res 2000. 6(11): 4234-42), 난소 암종 (Maelandsmo GM 등, Tumor Biol 2009. 30(1):15-25), 유두 갑상선 암종 (Min HS 등, Mod Pathol 2008. 21(6): 748-55), 흑색종 (Andersen K 등, Mod Pathol 2004. 17(8): 990-997), 간세포 암종 (Cui J 등, J Can Res Clin Oncol 2004. 130(10): 615-22), 방광 암종 (Agerbaek M 등, Eur Urol 2006. 50(4): 777-785), 지방육종 침습성 암종 (Pazzaglia L 등, Anticancer Res 2004. 24(2B): 967-972), 신경아세포종 (Bjornland K 등, J Pediatr Surg 2001. 36(7): 1040-44), 식도 편평상피세포 암종 (Ninomiya I 등, Int J Oncol 2001. 18(4): 715-20), 골육종 (Mathisen B 등, Clin Exp Metastasis 2003. 20(8): 701-11), 담낭 암종 (Nakamura T 등, Int J Oncol 2002. 20(5): 937-41), 구강 편평상피세포 암종 (Moriyama-Kita M 등, Oral Oncol 2004. 40(5): 496-500), 자궁내막 암종 (Xie R 등, Lab Invest 2009. 89(8): 937-947), 및 수모세포종 (Hernan R 등, Cancer Res 2003. 63(1): 140-148).S100A4 단백질을 발현하는 종양 세포들은, 본 발명에서 설명된 바에 따라, ELISA 또는 웨스턴 블롯과 같은 기존 방법들에 의하여 확인될 수 있다.한 구체예에서, 그 생육성이 본 발명의 상기 측면의 항체들에 의하여 감소된 종양 세포들은 췌장암 또는 결장암, 바람직하게는 췌장암으로부터의 종양 세포들이다.또다른 측면에서, 본 발명은, 암 또는 전이의 예방 및/또는 치료에의 용도를 위한 특이적 항-S100A4 항체 및 대사물질을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.또다른 측면에서, 본 발명은 암 또는 전이의 예방 및/또는 치료용 의약 제조를 위한 특이적 항-S100A4 항체 및 대사물질을 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.또다른 측면에서, 본 발명은 대상에서 암 또는 전이의 예방 또는 치료방법에 관한 것으로, 상기 대상에 특이적 항-S100A4 항체 및 대사산물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다."예방", "치료", "암" 및 "전이"라는 표현은 본 발명의 항체들의 치료적 이용의 맥락에서 정의될 것이다.이전의 측면들의 모든 특정 구체예들은 상기 측면들에 적용가능하다.본 발명의 항체들의 치료적 이용혈관신생 및 암본 발명은, 본 명세서에서 제시된 구체예들 중 어느 하나에 따른 항체 또는 그의 단편 또는 모노클로날 항체를, 의약으로서의 용도를 위하여 제공한다.본 발명은, 본 명세서에서 제시된 구체예들 중 어느 하나에 따른 항체 또는 그의 단편 또는 모노클로날 항체를, 종양 치료를 위한 의약으로서의 용도를 위하여 제공한다.본 발명은, 본 명세서에서 제시된 구체예들 중 어느 하나에 따른 항체 또는 그의 단편 또는 모노클로날 항체를, 종양 치료를 위한 의약 제조를 위하여 제공한다.또한 본 발명은, 본 명세서에서 제시된 구체예들 중 어느 하나에 따른 항체 또는 그의 단편 또는 모노클로날 항체의 약학적으로 유효한 양을, 상기 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 종양 치료방법을 제공한다.S100A4 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 항-S100A4 항체들은, 상기 단백질이 과잉발현되는 질병들에서의 적용을 갖는다.특히, 상기 S100A4 단백질은, 상기 설명된 것과 같이, 광범위한 종류의 암에서 발현된다.그 결과, S100A4 단백질 리간드들, 보다 특이적으로, 이 단백질에 대해 특이적인 항체들은, 상기 질병 치료를 위해 사용되어질 후보 약물들이다.따라서, 본 발명의 한 측면은, 본 발명의 제 1측면에 따른 항체 및 그의 단편의, 전이 및 원하지 않는 혈관신생 관련 질병들으로부터 선택되는 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다.또다른 측면에서, 본 발명은 전이로부터 선택된 질병 및 원하지 않는 혈관신생 관련 질병으로부터 선택된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조를 위한, 본 발명의 제 1 측면에 따른 항체 또는 단편의 용도에 관한 것이다.또다른 측면에서, 본 발명은 대상에서 전이로부터 선택되는 질병 및 원하지 않는 혈관신생 관련 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 이는 본 발명의 제 1 측면에 따른 항체 또는 단편을 상기 대상에 투여하는 것을 포함한다.상기 "항체" 및 "단편"이라는 용어는 본 발명의 제 1 측면의 맥락에서 앞서 정의되었다."예방(prevention)"은 본 발명의 제 1 측면에 따른 항체 또는 단편, 또는 그를 포함하는 의약을, 질병의 초기 또는 조기 단계에서 또는 그의 개시를 방지하기 위하여 투여하는 것으로서 이해된다."치료(treatment)"라는 표현은, 임상적 징후가 나타나기 전 또는 나타난 후에 그 질병의 진전을 제어하기 위하여, 본 발명의 제 1측면에 따른 항체 또는 그의 단편 또는 그를 포함하는 의약의 투여를 지칭하는데 사용된다. 질병의 진전의 제어는, 이에 제한되지는 않지만, 증상의 감소, 질병 기간의 감소, 병리학적 상태들의 안정화(특이적으로 추가적인 손상을 회피), 질병의 진전의 지연, 병리학적 상태의 (일부 및 완전한) 개선 및 소실(remission)을 포함하는 유리하거나 바람직한 임상적 결과들로서 이해된다. 질병의 진전의 제어는 그 치료가 적용되지 않은 경우 예측되는 생존에 비교한, 생존의 연장도 포함한다."의약"은 본 발명의 제 1측면에 따른 항체 또는 그의 단편을 포함하는 약학 조성물로서 이해된다."전이"라는 용어는 본질적으로 림프성 또는 혈류에 의한, 암 유발 세포들의 원거리(distance) 증식, 및 상기 전이의 목적지들에서 새로운 종양들의 성장으로서 이해된다.본 발명의 맥락에서, "혈관신생"은 기존 혈관들로부터 새로운 혈관들의 형성으로 이루어지는 생리학적 과정을 의미하는 것으로 이해된다. 혈관신생은 신혈관신생으로서도 알려져 있다."원하지 않는 혈관신생 관련 질병들"이라는 표현은, 병원성 혈관신생이 일어나는 모든 질병들, 즉, 암 여부를 떠나, 과정이 해롭거나 바람직하지 않는 모든 경우들에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 범주는, 상처 회복과 같은 필요에 따른 상황에서의 혈관신생의 처리는 제외한다. 본 발명에 따른 화합물들로 치료될 수 있는 원하지 않는 혈관신생 관련 질병들은, 이에 제한되지는 않지만, 염증성 질병들, 특히 만성 염증성 질병들, 예컨대 류마티즘성 관절염, 건선, 유육종증(sarcoidosis) 등; 자가면역 질병들; 바이러스성 질병들; 유전성 질병들; 알러지성 질병들; 세균성 질병들; 안과학적 질병들, 예컨대 당뇨 망막병증(diabetic retinopathy), 미숙아 망막병증(premature retinopathy), 증식성 심방 망막병증(proliferative atrial retinopathy), 망막정맥 폐쇄, 황반변성, 노인성 원반형(senile discoid) 황반변성, 신생혈관성 눈 녹내장(neovascular ocular glaucoma), 맥락막(choroidal) 혈관신생 질병들, 망막성 혈관신생 질병들, 홍조(rubeosis) (각 혈관신생화(angle neovascularization)), 각막 이식 거부반응, 수정체후 섬유증식증(retrolental fibroplasia), 유행성 각결막염, 비타민 A 결핍, 콘택트 렌즈 피로(exhaustion), 어토피컬(atopical) 각막염, 위각막 가장자리 각막염(superior limbic keratitis), 검열반 건성안(pterygium dry eye), 쇼그렌 증후군(Shogrens syndrome), 주사성 좌창(acne rosacea), 플릭텐성 각결막염(phlyctenulosis), 매독(syphilis), 마이코박테리아 감염, 지방변성증, 부식성 물질들로인한 화상, 세균성 궤양, 곰팡이성 궤양, 원생동물 감염, 카포시(Kaposi) 육종, 무렌 각막궤양(Mooren's ulcer), 테리엔 변연 변성(Terrien marginal degeneration), 가장자리 각질용해증(marginal keratolysis), 공막염(scleritis), 만성 망막 박리 등; 죽상동맥경화증(atherosclerosis); 자궁내막증(endometriosis); 비만; 심부전증; 진전(advanced) 신부전증; 내독소혈증(endotoxemia); 독성 쇼크 증후군; 뇌막염; 실리콘-유도된 섬유형성증; 석면-유도된 섬유형성증; 졸중(apoplexia); 치주염; 치은염; 대구성 빈혈(macrocytic anaemia); 불응성 빈혈(refractory anaemia); 5q 결실 증후군; 혈관신생이 HIV에 의한 감염, 간염, 출혈성 모세혈관 확장증(hemorrhagic telangiectasia) 또는 랑뒤-오슬러-웨버 질병(Rendu-Osler-Weber's disease)으로서 변경된 병태들을 포함한다.바람직한 구체예에서, 상기 원하지 않는 혈관신생 관련 질병은 암, 류마티즘성 관절염, 건선, 유육종증, 당뇨 망막병증, 미숙아 망막병증, 망막정맥 폐쇄, 노인성 원반형 황반변성, 죽상동맥경화증, 자궁내막증 및 비만으로부터 선택되는 질병으로, 바람직하게는 암이다.특정 구체예에서, 상기 원하지 않는 혈관신생 관련 질병들은 염증성 질병들이다. "염증성 질병"은 염증성 증상들을 이끌어내는 과도한 또는 변경된 염증성 반응이 있는 임의의 질병으로 이해되어야 한다.본 발명의 화합물들에 의해 치료될 수 있는 상기 염증성 질병들은 이에 제한되지는 않지만, 아디손병(Addison's disease), 여드름, 원형탈모증, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 궤양형성, 아프타 구내염(aphthous stomatitis), 관절염, 동맥경화증, 골관절염, 류마티즘성 관절염, 기관지 천식, 베체트병(Bechet's disease), 베크 유육종증(Boeck's disease), 장 염증성 질병, 크론병(Crohn's disease), 맥락막염, 궤양성 대장염, 셀리악병(celiac's disease), 한냉글로불린혈증(cryoglobulinemia), 황반변성, 피부염, 포진상 피부염, 피부근염(dermatomyositis), 인슐린 의존성 당뇨병, 소아당뇨, 염증성 탈수초성 질병, 듀피트렌 구축(Dupuytren contracture), 뇌척수염, 알러지성 뇌척수염, 엔도프탈미아(endophthalmia), 알러지성 장염, 자가면역 장증후군, 나병결절홍반(erythema nodosum leprosum), 강직성 척추염, 특발성(idiopathic) 안면마비, 만성 피로 증후군, 류마티스성 열, 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 치은염, 사구체신염, 굿패스쳐 증후군(Goodpasture syndrome), 그래이브즈 증후군(Graves syndrome), 하시모토병(Hashimoto's disease), 만성 간염, 조직구증식증(histiocytosis), 국한성 회장염(regional ileitis), 홍채염(iritis), 파종 홍반성 낭창(disseminated lupus erythematous), 전신 홍반성 낭창, 피부 홍반성 낭창, 림프육아종(lymphogranuloma), 전염성 단핵증(infectious mononucleosis), 중증 근무력증(miastenia gravis), 횡단성 척추염(transverse myelitis), 일차특발성 점액수종(primary idiopathic myxedema), 신장증(nephrosis), 비만, 교감성 안염(sympathetic ophthalmia), 육아종성 고환염(granulomatous orchitis), 췌장염, 지방층염(panniculitis), 심상성천포창(pemphigus vulgaris), 치주염, 결절성 다발성 동맥염, 만성 다발성관절염, 다발성근염(polymyositis), 급성 다발성신경근염, 건선, 만성폐쇄성 폐질병, 자반(purpura), 괴저성 농피증(gangrenous pioderma), 리히터증후군(Reiter's syndrome), 당뇨 망막병증, 주사(rosacea), 유육종증, 실조형 경화증(ataxic sclerosis), 진행성 전신성 경화증, 공막염, 강피증(sclerodermia), 다발성 경화증, 파종 경화증, 급성 전방성 포도막염, 백반증(vitiligo), 위플병(Whipple's disease), AIDS 연관 질병들, 중증 복합면역결핍증 및 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr's virus) 예컨대 쇼그렌 증후군, 골관절성결핵(osteoarticular tuberculosis) 및 기생병(parasitic diseases) 예컨대 레슈마니아증(leishmaniasis)을 포함한다. 바람직한 염증성 질병들은 류마티즘성 관절염, 건선, 유육종증, 당뇨 망막병증, 황반변성, 동맥경화증 및 비만이다.또다른 바람직한 구체예에서, 상기 질병은 암이다."암" 또는 "종양"이라는 용어는 포유동물에서 조절되지 않는 세포 성장에 의해 특징되는 생리학적 조건에 관한 것이다. 본 발명의 제 1 측면의 S100A4 단백질에 특이적으로 결합하는 항체들 또는 그의 단편들은 임의의 암 또는 종양, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 유방, 심장, 폐, 소장, 결장, 비장, 신장, 방광, 머리, 목, 난소, 전립선, 뇌, 췌장, 피부, 뼈, 골수, 혈액, 갑상선, 자궁, 고환 및 간 종양들의 치료에 유용하다. 특히, 상기 항체들로 치료될 수 있는 종양들은, 이에 제한되지는 않지만, 선종(adenoma), 혈관육종(angiosarcoma), 성상세포종(astrocytoma), 내피암종, 배아세포종(germinoma), 교모세포종(glioblastoma), 신경교종(glioma), 혈관내피종(hemangioendothelioma), 혈관육종(hemangiosarcoma), 혈종(hematoma), 간모세포종(hepatoblastoma), 백혈병, 림프종, 수모세포종, 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 망막모세포종(retinoblastoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 육종 및 기형종(teratoma)을 포함한다. 특히, 상기 종양/암은 하기 군으로부터 선택된다: 말단 흑자성 흑색종(acral lentiginous melanoma), 광선각화증성(actinic keratosis) 선암종, 선모낭포암(adenoid cystic carcinoma), 선종들, 선육종(adenosarcoma), 선편평상피세포 암종, 성상세포성 종양들(astrocytic tumors), 바르톨린 선(Bartholin agland) 암종, 기저핵 암종, 기관지 선암종, 모세혈관 카르시노이드(capillary carcinoid), 암종, 암육종(carcinosarcoma), 담관암(cholangiocarcinoma), 낭선종(cystadenoma), 내배엽동 종양(endodermal sinus tumor), 자궁내막증식증, 자궁내막 기질 육종, 자궁내막유사성(endometrioid) 선암종, 상의세포(ependymal) 육종, 스윙 육종(Swing's sarcoma), 국소 결절성 과증식증(focal nodular hyperplasia), 생식계열(germ-line) 종양들, 교모세포종, 글루카곤생성종양(glucagonoma), 혈관아종(hemagioblastoma), 혈관내피종, 혈관종(hemangioma), 간 선종, 간 선종증(adenomatosis), 간세포 암종, 인슐린종(insulinoma), 상피내 종양(intraepithelial neoplasia), 상피내 편평상피세포 종양형성, 침습성 편평상피세포 암종, 대세포(large-cell) 암종, 평활근육종(leiomyosarcoma), 흑색종, 악성 흑색종, 악성 중피세포(mesothelial) 종양, 수모세포종, 수질상피종(medulloepithelioma), 점액표피양(mucoepidermoid) 암종, 신경아세포종, 신경상피(neuroepithelial) 선암종, 결절성 흑색종, 골육종, 유두상 장액성(papillary serous) 선암종, 뇌하수체 종양들, 형질세포종(plasmacytoma), 가육종(pseudosarcoma), 폐 아세포종, 신장세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액성 암종, 소세포(small-cell) 암종, 연조직 암종, 소마토트로핀 분비 종양, 편평상피세포 암종, 편평상피세포 세포암종, 미분화 암종, 포도막(uveal) 흑색종, 사마귀형(verrucous) 암종, 비포마(vipoma), 윌름 종양(Wilm's tumor). 본 발명의 한 구체예에서, 종양은 하기 구성된 군으로부터 선택된다 : 유방암종, 전립선 암종, 폐 암종, 결장 암종, 췌장 암종, 신장 암종, 위 암종, 난소 암종, 유두 갑상선 암종, 흑색종, 간세포 암종, 방광 암종, 지방육종 침습성 암종, 신경아세포종, 식도 편평상피세포 암종, 골육종, 담낭 암종, 구강 편평상피세포 암종, 자궁내막 암종 및 수모세포종. 또다른 구체예에서, 상기 종양은 결장 암종, 췌장 암종 및 임의의 다른 S100A4 매개 종양들로부터 선택된다.본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 항체들을 이용하여 예방 또는 치료되는 종양/암은 췌장암 및 결장암, 바람직하게는 췌장암으로부터 선택된다."췌장암"이라는 표현은 선암종 및 그의 일부 변형물들을 포함하는 췌장의 임의의 악성 신생물로서 이해된다."결장직장암"이라는 표현은 결장, 직장 또는 충수에서의 신생물형성에 의해 특징되는 암으로서 이해된다. 결장암은, 항문에 걸린 항문암과 임상적으로 구분된다.본 발명의 한 구체예에서, 상기 의약은 단독 치료제로서 본 발명의 제 1측면에 따른 하나 이상의 항체들을 포함한다. 그러나, 본 발명의 의약은 암 치료를 위한 하나 또는 몇몇의 추가적인 화합물들도 포함한다. 따라서, 본 발명의 또다른 구체예에서, 의약은 본 발명에 따른 항체 및 상기 질병의 치료에 유용한 하나 이상의 치료제들의 병용 투여를 위하여 제조된다.상기 질병의 치료에 유용한 "치료제"라는 용어는 암 치료에 사용되기 적당한 약제를 의미한다.암 치료의 경우, 본 발명의 항체는 추가적인 치료 활성 화합물, 예컨대 세포독성제, 항혈관신생제 또는 항전이제와 조합되어 사용될 수 있다.암 치료를 위한 본 발명의 항체들과 조합되어 사용될 수 있는 세포독성제들은, 이에 제한되지는 않지만, 독소루비신 및 다우노루비신과 같은 안트라사이클린 항생제들, 탁솔(Taxol) 및 도세탁셀(docetaxel)과 같은 탁산류(taxanes), 빈크리스틴 및 빈블라스틴과 같은 빈카 알칼로이드류, 5-플루오로우라실 (5-FU), 류코보린(leucovorin), 이리노테칸(irinotecan), 이다루비신(idarubicin), 미토마이신 C (mitomycin C), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 랄티트렉시드(raltitrexed), 타목시펜, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 마이토잔트론(mitoxantrone), 블레녹산(blenoxane) 또는 미트라마이신(mithramycin)을 포함한다. 암 치료를 위하여 본 발명의 항체와 조합하여 사용될 수 있는 항혈관신생제들은 이에 제한되지는 않지만, 하기 군으로부터 선택되는 항혈관신생제를 포함한다: 파클리탁셀, 2-메톡시에스트라디올, 프리노마스타트(prinomastat), 바티마스타트(batimastat), BAY 12-9566, 카르복시아미도트리아졸(carboxyamidotriazole), CC-1088, 덱스트로메토르판 아세트산(dextromethorphan acetic acid), 디메틸잔테논(dimethylxanthenone) 아세트산, 엔도스타틴(endostatin), IM-862, 마리스타트(marimastat), 페니실라민(penicillamine), PTK787/ZK 222584, RPI.4610, 스쿠알라민 락테이트(squalamine lactate), SU5416, 탈리도미드(thalidomide), 콤브레타스타틴(combretastatin), 타목시펜, COL-3, 네오바스타트(neovastat), BMS-275291, SU6668, 항-VEGF 항체들, Medi-522 (비탁신(Vitaxin) II), CAI, 인터류킨 12, IM862, 아밀로리드(amiloride), 안지오스타틴(angiostatin), Kl-3 안지오스타틴, Kl-5 안지오스타틴, 캅토프릴(Captopril), DL-알파-디플루오로메틸오르니틴, DL-알파-디플루오로메틸오르니틴 HCl, 엔도스타틴, 푸마길린(fumagillin), 허비마이신(herbimycin) A, 4-히드록시페닐레틴아미드, 주글론(juglone), 라미닌(laminin), 라미닌 헥사펩티드, 라미닌 펜타펩티드, 라벤두스틴(lavendustin) A, 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone), 미노시클린(minocycline), 플라센타 태반 리보뉴클레아제 저해제, 수마린(suramin), 트롬보스폰딘(thrombospondin), 혈관신생자극 인자들에 대항하는 항체(예로서, 아바스틴(Avastin), 에르비툭스(Erbitux), 벡티빅스(Vectibix), 허셉틴(Herceptin)); 혈관신생자극 성장 인자들의 저분자량 티로신 키나아제 저해제들(예로서, 타르세바(Tarceva), 넥사바르(Nexavar), 수텐트(Sutent), 이레사(Iressa)); mTOR 저해제들 (예로서, 토리셀(Torisel)); 인터페론 알파, 베타 및 감마, IL-12, 기질 메탈로프로테나아제 저해제들 (예로서, COL3, 마리마스타트(marimastat), 바티마스타트(batimastat)); ZD6474, SUl1248, 바이탁신(vitaxin); PDGFR 저해제들 (예로서, 글리벡(Gleevec)); NM3 및 2-ME2; 시렌지티드(cilengitide)와 같은 시클로펩티드들. 암 치료를 위해 본 발명의 항체들과 조합하여 사용될 수 있는 항전이제들은, 이에 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다: 알킬화제와 같은 항전이제로서 작용하는 임의의 약제; 5-플루오로우라실, 페메트렉시드(pemetrexed) (MTA), 랄티트렉시드 (TDX)와 같은 항대사물질들; 시스플라틴 또는 옥살리플라틴과 같은 백금 세포독성제들; 토포아이소머라아제(topoisomerase) 저해제들; 항미세소관제들(antimicrotubule agents); 안트라사이클린류; 식물성 알칼로이드들; GTP아제 저해제들; 혈관신생 저해제들; 기질 메탈로프로테나아제 저해제들; 세포 사이클 조절 키나아제의 저해제들, 예컨대 사이클린-의존성 키나아제들 및 사이클린 저해제들; Wnt 신호화 저해제들; E2F 전사인자의 저해제들; 히스톤 탈아세틸화제 저해제들; AKT 키나아제 또는 ATP아제 저해제들."조합된(병용) 투여"는 본 발명에 따른 항체가 암치료에 유용한 치료제와 동일시간에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 함께 또는 구별하여, 동시에 투여될 수 있는 것으로서 이해된다. 예로서, 본 발명의 항체의 투여가 첫번째로 수행될 수 있으며, 이어서 상기 병리의 처리에 유용한 하나 이상의 치료제들이 투여될 수 있다; 또는 본 발명의 항체의 투여는 마지막으로 수행될 수 있으며, 그 전에 상기 병리의 처리에 유용한 하나 이상의 치료제들의 투여가 선행될 수 있다; 또는 본 발명의 항체의 투여는 상기 병리의 처리에 유용한 하나 이상의 치료제들의 투여와 동시에 수행될 수 있다.당업자는 본 발명의 맥락에서, 본 발명에 따른 항체와 암치료에 유용한 추가적인 치료제의 조합 투여를 위한 의약이 단일 투여 형태 또는 별개의 투약 형태들로서 제조될 수 있다는 것을 이해할 것이다.바람직한 구체예에서, 항-혈관신생 활성을 갖는 특이적 항-S100A4 항체는 모노클로날 항체, 바람직하게는 ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804의 군으로부터 선택되는 하이브리도마에 의해 생산되는 항체; 보다 바람직하게는 하이브리도마 ECACC 10022401에 의해 생산되는 항체이다.또다른 측면에서, 본 발명은 의학에서의 용도를 위한, ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804의 군으로부터 선택되는 하이브리도마에 의해 생산되는 특이적 항-S100A4 항체 또는 그의 단편에 관한 것이다.본 발명은 또한, 임의의 S100A4 매개 질병들의 치료를 위한 의약으로서의 용도를 위한, 본 명세서에서 제시된 구체예들 중 어느 하나에 따른 항체 또는 그의 단편 또는 모노클로날 항체를 제공한다.본 발명은 또한, S100A4 매개 질병들의 치료를 위한 의약 제조를 위한, 본 명세서에서 제시된 구체예들 중 어느 하나에 따른 항체 또는 그의 단편 또는 모노클로날 항체를 제공한다.본 발명은 S100A4 매개 질병들의 치료방법을 제공하며, 이는 본 명세서에서 제시된 구체예들 중 어느 하나에 따른 항체 또는 그의 단편 또는 모노클로날 항체의 약학적으로 유효한 양을 상기 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함한다.염증본 발명자들은 특이적 항-S100A4 항체들이 염증 관련 질병들의 예방 및/또는 치료에 유용하다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 한 측면은, 염증 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 의약 제조를 위한 항원에 결합능을 갖는 S100A4 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편의 이용에 관한 것이다.또다른 측면에서, 본 발명은 염증 관련 질병의 예방 및/또는 치료에서의 이용을 위한 항원 결합능을 갖는, S100A4 단백질 또는 그의 단편에 특이적으로 결합하는 항체에 관한 것이다.또다른 측면에서, 본 발명은 대상에서 염증 관련 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 이는 항원 결합능을 갖는 S100A4 단백질 또는 그의 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 대상에 투여하는 것을 포함한다.본 발명의 이 측면의 맥락에서, "S100A4 단백질에 특이적으로 결합하는 항체"라는 표현은 S100 과의 다른 단백질들은 인식하지 않지만 S100A4 단백질은 특이적으로 인식하는 항체를 의미한다. 상기 발현은 선행기술에서 미리 개시된 항체들을 포함한다.상기 "단편"이라는 용어는 항원 결합능을 갖는 항체의 단편을 의미한다. 이는 상기 단편이 항-혈관신생 활성을 가질 필요는 없다."염증 관련 질병"이라는 표현은, 암 여부에 관계없이, 즉 상기 과정이 유해하거나 바람직하지 않은 경우, 병리학적 염증이 일어나는 모든 질병들에 관한 것이다. 염증 관련 질병들은, 염증성 증상들을 일으키는 과도하거나 또는 변경된 염증 반응들이 존재하는 염증성 질병들을 포함한다. 본 발명의 항체들에 의해 치료될 수 있는 상기 염증성 질병들은 이에 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다: 아디손병, 여드름, 원형탈모증, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 궤양형성, 아프타 구내염, 관절염, 동맥경화증, 골관절염, 류마티즘성 관절염, 기관지 천식, 베체트병, 베크 유육종증, 장 염증성 질병, 크론병, 맥락막염, 궤양성 대장염, 셀리악병, 한냉글로불린혈증, 황반변성, 피부염, 포진상 피부염, 피부근염, 인슐린 의존성 당뇨병, 소아당뇨, 염증성 탈수초성 질병, 듀피트렌 구축, 뇌척수염, 알러지성 뇌척수염, 엔도프탈미아, 알러지성 장염, 자가면역 장증후군, 나병결절홍반, 강직성 척추염, 특발성 안면마비, 만성 피로 증후군, 류마티스성 열, 낭포성 섬유증, 치은염, 사구체신염, 굿패스쳐 증후군, 그래이브즈 증후군, 하시모토병, 만성 간염, 조직구증식증, 국한성 회장염, 홍채염, 파종 홍반성 낭창, 전신 홍반성 낭창, 피부 홍반성 낭창, 림프육아종, 전염성 단핵증, 중증 근무력증, 횡단성 척추염, 일차특발성 점액수종, 신장증, 비만, 교감성 안염, 육아종성 고환염, 췌장염, 지방층염, 심상성천포창, 치주염, 결절성 다발성 동맥염, 만성 다발성관절염, 다발성근염, 급성 다발성신경근염, 건선, 만성폐쇄성 폐질병, 자반, 괴저성 농피증, 리히터 증후군, 당뇨 망막병증, 주사, 유육종증, 실조형 경화증, 진행성 전신성 경화증, 공막염, 강피증, 다발성 경화증, 파종 경화증, 급성 전방성 포도막염, 백반증, 위플병, AIDS관련 질병들, 중증복합면역결핍증 및 엡스타인 바 바이러스, 예컨대 쇼그렌 증후군, 골관절성결핵 및 기생병 예컨대 레슈마니아증. 바람직한 염증성 질병들은 류마티즘성 관절염, 동맥경화증, 건선, 염증성 장 질병 및 이식-대-숙주 질병이다."의약", "예방" 및 "치료"라는 용어는 본 발명의 항체들의 치료적 이용의 맥락에서 정의된다.바람직한 구체예에서, 상기 S100A4 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편은 항-혈관신생 활성을 갖는 항-S100A4 항체 또는 상기 항체의 항-혈관신생 활성을 실질적으로 보존하고 있는 그의 단편으로, 여기에서 항체는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:(i) 서열 ELPSFLGKRT (서열번호: 3)을 포함하는 S100A4의 에피토프를 인식하는 항체,(ii) 서열 EGFPDKQPRKK (서열번호: 24)를 포함하는 S100A4의 에피토프를 인식하는 항체 및(iii) 하이브리도마 ECACC 11051804에 의해 생성되는 항체.보다 바람직한 구체예에서, 상기 항체는 ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804의 군으로부터 선택되는 하이브리도마에 의해 생산되고; 보다 바람직하게는 상기 하이브리도마는 ECACC 10022401이다.본 발명의 항체들의 접합물들 및 그의 이용본 발명의 제 1 측면의 항체들이 S100A4 단백질에 결합할 수 있고, 이 단백질이 암에서 과잉발현된다는 가정 하에, 본 발명의 제 1 측면에 따른 상기 항-혈관신생 활성을 갖는 특이적 항-S100A4 항체 또는 그의 단편은 S100A4의 발현 자리에 대해 치료 활성을 갖는 화합물들을 운반하는데 적합한 약제들을 구성한다.상기 S100A4 단백질은, 각종 암들에서 상기 설명된 것과 같이 발현된다. 상기 단백질은 류마티즘성 관절염과 같은 염증 관련 질병들에서도 발현된다.따라서, 또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제 1 측면에 따른 항체 또는 그의 단편 및 하기 군으로부터 선택되는 제 2 성분을 포함하는 접합물에 관한 것이다:a) 항혈관신생제,b) 항전이제, c) 세포독성제d) 소염제.바람직한 구체예에서, 상기 제 2 성분은: a) 항혈관신생제, b) 항전이제, 및 c) 세포독성제의 군으로부터 선택된다.본 발명의 한 맥락에서 "접합물"은 적어도 하나의 제 2의 성분에 결합, 연결 또는 연합된 본 발명의 제 1 측면에 따른 항체에 의해 형성된 조합물(assembly)로서 이해된다.본 발명의 제 1측면에 따른 항체들 또는 단편은 상기 제 1 측면의 맥락에서 설명된다."제 2 성분"은 본 발명의 모노클로날 항체에 의하여 그의 작용 자리로 향하는 치료 활성을 갖는 분자로서 이해된다.상기 S100A4 단백질은 종양 세포들에서 과잉발현된다. 따라서, 본 발명의 항체들은 항종양 약물들을 발현 자리들로 향하게 하는데 사용될 수 있다.본 발명에서 사용된 것과 같은, "세포독성제"라는 용어는 세포 사멸을 촉진시킬 수 있고, 세포들, 특히 신속하게 증식하는 세포들, 더욱 특히 종양 세포들의 성장 감소, 성장 저지 또는 파괴 능을 갖는 약제에 관한 것이다. 세포 사멸은, 예컨대 아폽토시스(apoptosis)와 같은 임의의 메커니즘에 의해 유발될 수 있으며, 이는 이러한 원인에 제한되지는 않지만, 대사 저해, 세포골격의 조직화 방해 또는 DNA의 화학 변경에 의하여 유발될 수 있다. 상기 세포독성제라는 용어는, 작은 유기 분자들, 펩티드들, 올리고뉴클레오티드들 등을 포함하는 임의의 화학치료제; 독소들; 효소들; 시토카인들; 방사성동위원소들 또는 방사성치료제들을 포함한다."화학치료제"들은 이에 제한되지는 않지만, 독소루비신 및 다우노루비신과 같은 안트라사이클린 항생제들, 탁솔 및 도세탁셀과 같은 탁산류, 빈크리스틴 및 빈블라스틴과 같은 빈카 알칼로이드류, 5-플루오로우라실 (5-FU), 류코보린, 이리노테칸, 이다루비신, 미토마이신 C, 옥살리플라틴, 랄티트렉시드, 타목시펜, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 마이토잔트론, 블레녹산 또는 미트라마이신과 같은 화학 화합물들, 젬시타빈과 같은 항대사물질들로서 이해된다."독소"는, 본 발명의 항체와 접합하여 면역독소를 형성하는 독성제로서 이해된다. 결정된 독소들과 항체들과의 접합은 상기 독소들의 독성을 감소시켜, 이들의 치료제로서의 이용을 가능하게 하는데, 이는 그렇지 않은 경우 지나치게 독성일 수 있기 때문이다. 독소와 항체간의 결합은 화학적으로 수행되며, 그의 생물학적 활성은 보존된다. 이들의 분리는 일반적으로 항체에 의해 인식되는 타겟 세포들의 리소자임들에서, 상기 언급된 화학 결합이 리소자임들에 의해 제공된 둘러싸인(enclosed) 산성 세포 환경 내에서만 깨어지도록 하는 방식으로 일어난다. 본 발명의 맥락에서 유용한 독소들은 식물 독소, 세균성 독소, 곰팡이 또는 동물 기원의 독소들 및 그의 단편들, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 리신(ricin) A-사슬, 사포닌, 디프테리아 A-사슬, 디프테리아 독소의 활성 비결합 단편들, 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 외독소(exotoxin) A-사슬, 아브린(abrin) A-사슬, 모데신(modecin) A-사슬, α-사르신(α-sarcin), 레우라이츠 포르디(Leurites fordii) A-단백질들, 디안틴(dianthin) 단백질들, 파이톨라카 아메리카나(Phytolaca americana) (PAPI, PAPII 및 PAP-S) 단백질들, 모모르디카 카란티아(Momordica charantia) 저해제, 쿠르신(curcine), 크로틴(crotin), 사포나리아 오피시날리스(Saponaria officinalis) 저해제, 젤로닌(gelonin), 마이토젤린(mitogelin), 레스트릭토신(restrictocin), 페노마이신(phenomycin), 에노마이신(enomycin) 및 트리코테신(trichothecenes)이다."효소들"은, 본 발명의 맥락에서 독소 또는 약물 활성화 효소들로서 이해되며, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 에토포시드(etoposide) 및 독소루비신을 활성화시키는 알칼리성 포스파타아제; 질소 머스타드(nitrogen mustards)를 활성화시키는 카르복시펩티다아제 G2; 독소루비신, 파클리탁셀 및 미토마이신을 활성화시키는 베타-락타마아제가 있다."시토카인들"은 면역 반응의 조절 목적을 위하여 면역체계의 세포들을 합성하는 상이한 크기들 및 분자량들의 펩티드들로서 이해되며, 이들은 호르몬, 성장인자들, 괴사 인자들, 등일 수 있다. 이들은 천연 기원 또는 재조합 세포 배양물들 및 천연 서열 시토카인들의 생물학적으로 활성인 균등물들일 수 있다. 이들의 항체와의 접합은 면역시토카인들을 유발한다. 본 발명에 유용한 시토카인들은, 이에 제한되지는 않지만, TNF 인자 알파, INF-감마, GM-GSF 인자 또는 IL-2이다."방사성동위원소들"은 방사성 활성인 동위원소들로서 이해되며, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 131I, 90Y, 177Lu, 188Re, 67Cu, 211At, 213Bi, 125I, 111In이다."항혈관신생제"는 새로운 혈관들의 형성, 즉 혈관신생을 저해 또는 감소시키는 화학적 또는 생물학적 성분으로서 이해된다. 본 발명의 제 1 측면의 항체들과 컨쥬게이트될 수 있는 항혈관신생제들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 다음 군으로부터 선택되는 항혈관신생제들을 포함한다: 파클리탁셀, 2-메톡시에스타라디올, 프리노마스타트, 바티마스타트, BAY 12-9566, 카르복시아미도트리아졸, CC-1088, 덱스트로메토르판 아세트산, 디메틸잔테논 아세트산, 엔도스타틴, IM-862, 마리스타트, 페니실라민, PTK787/ZK 222584, RPI.4610, 스쿠알라민 락테이트, SU5416, 탈리도미드, 콤브레타스타틴, 타목시펜, COL-3, 네오바스타트, BMS-275291, SU6668, 항-VEGF 항체들, Medi-522 (비탁신 II), CAI, 인터류킨 12, IM862, 아밀로리드, 안지오스타틴, Kl-3 안지오스타틴, Kl-5 안지오스타틴, 캅토프릴, DL-알파-디플루오로메틸오르니틴, DL-알파-디플루오로메틸오르니틴 HCl, 엔도스타틴, 푸마길린, 허비마이신 A, 4-히드록시페닐레틴아미드, 주글론, 라미닌, 라미닌 헥사펩티드, 라미닌 펜타펩티드, 라벤두스틴 A, 메드록시프로게스테론, 미노시클린, 플라센타 태반 리보뉴클레아제 저해제, 수마린, 트롬보스폰딘, 혈관신생자극 인자들에 대항하는 항체(예로서, 아바스틴, 에르비툭스, 벡티빅스, 허셉틴); 혈관신생자극 성장 인자들의 저분자량 티로신 키나아제 저해제들(예로서, 타르세바, 넥사바르, 수텐트, 이레사); mTOR 저해제들 (예로서, 토리셀); 인터페론 알파, 베타 및 감마, IL-12, 기질 메탈로프로테나아제 저해제들 (예로서, COL3, 마리마스타트, 바티마스타트); ZD6474, SUl1248, 바이탁신; PDGFR 저해제들 (예로서, 글리벡); NM3 및 2-ME2; 시렌지티드와 같은 시클로펩티드들."항전이제"는 전이, 즉 암 유발 세포들의 근본적으로 림프 또는 혈류에 의한, 원거리 증식 및 상기 전이의 목적지에서 새로운 종양들의 성장을 저해 또는 감소시키는, 화학적 또는 생물학적 성분으로서 이해된다.본 발명의 제 1 측면의 항체들과 컨쥬게이트될 수 있는 항전이제들은, 이에 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다: 항전이제로서 작용할 수 있는, 알킬화제들과 같은 임의의 세포독성제; 5-플루오로우라실, 페메트렉시드 (MTA), 랄티트렉시드 (TDX)와 같은 항대사물질들; 시스플라틴 또는 옥살리플라틴과 같은 백금 세포독성제들; 토포아이소머라아제 저해제들; 항미세소관제들; 안트라사이클린류; 식물성 알칼로이드들; GTP아제 저해제들; 혈관신생 저해제들; 기질 메탈로프로테나아제 저해제들; 세포 사이클 조절 키나아제의 저해제들, 예컨대 사이클린-의존성 키나아제들 및 사이클린 저해제들; Wnt 신호화 저해제들; E2F 전사인자의 저해제들; 히스톤 탈아세틸화제 저해제들; AKT 키나아제 또는 ATP아제 저해제들.상기 항체 및 다른 약제와의 접합물들은 다양한 커플링제들 또는 2관능성 단백질 링커들을 이용하여 창출될 수 있다. 링커는 세포 내에서 약제 방출을 가능하게 하는 "탈착성(detachable) 링커"일 수 있으며, 예컨대 산-불안정성(acid-labile) 링커, 펩티다아제-민감성 링커, 디메틸 링커 또는 디술파이드 함유 링커이다.S100A4 단백질은 염증 관련 질병들에서도 발현된다. 따라서, 본 발명의 항체들은 소염제들을 발현 자리들로 향하게 하는데 사용될 수 있다."소염제"라는 용어는 프로스타글란딘 합성을 저해 또는 차단하는 임의의 소염제를 의미한다. 이에 제한되지는 않지만, 유용한 소염제들로는 5-아미노살리실산 및 그를 포함하는 약제들(술파살라진(sulfasalazine), 메살라민(mesalamine), 메살라진(mesalazine), 올살라진(olsalazine)); 아세틸살리실산; 코르티코스테로이들, 예컨대 하이드로코르티손, 코르티손, 트리암시놀론; 부데소나이드; 프레드니손; 데플라자코트, 메토트렉세이트; 인플릭시맙; 아달리무맙(adalimumab)이 있다.바람직한 구체예에서, 본 발명의 접합물인 특이적 항-S100A4 항체는 모노클로날 항체, 바람직하게는 ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804로부터 선택되는 하이브리도마 또는 그의 단편에 의해 생산되는 모노클로날 항체 또는 그의 단편; 보다 바람직하게는 하이브리도마 ECACC 10022401에 의해 생산되는 모노클로날 항체 또는 그의 단편이다.따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 의약에서의 용도를 위한 본 발명의 제 1 측면에 따른 항체 또는 그의 단편을 포함하는 접합물에 관한 것이다.또다른 측면에서, 본 발명은 전이로부터 선택되는 질병, 원하지 않는 혈관신생 관련 질병 및 염증 관련 질병; 바람직하게는 전이로부터 선택되는 질병 및 원하지 않는 혈관신생 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조를 위한, 본 발명의 제 1 측면에 따른 항-혈관신생 활성을 갖는 특이적 항-S100A4 항체 또는 그의 단편을 포함하는 접합물의 이용에 관한 것이다.또다른 측면에서, 본 발명은 전이로부터 선택되는 질병, 원하지 않는 혈관신생 관련 질병 및 염증 관련 질병; 바람직하게는 전이로부터 선택되는 질병 및 원하지 않는 혈관신생 관련 질병의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한, 본 발명의 제 1 측면에 따른 항-혈관신생 활성을 갖는 특이적 항-S100A4 항체 또는 그의 단편을 포함하는 접합물에 관한 것이다.또다른 측면에서, 본 발명은 전이로부터 선택되는 질병, 원하지 않는 혈관신생 관련 질병 및 염증 관련 질병을 앓고 있는 대상에서의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 이는 본 발명의 제 1 측면에 따른 항-혈관신생 활성을 갖는 특이적 항-S100A4 항체 또는 그의 단편을 포함하는 접합물을 상기 대상에 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 질병은 전이 및 원하지 않는 혈관신생 관련 질병으로부터 선택된다.바람직한 구체예에서, 특이적 항-S100A4 항체는 모노클로날 항체, 바람직하게는 ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804의 군으로부터 선택되는 하이브리도마 또는 그의 단편에 의해 생산되는 모노클로날 항체 또는 그의 단편; 더욱 바람직하게는 하이브리도마 ECACC 10022401에 의해 생산되는 모노클로날 항체 또는 그의 단편이다.이들 발명의 측면들의 맥락에서 "의약(medicament)"은, 본 발명의 제 1 측면의 항체 또는 그의 단편과, 암치료, 특히 전이로부터 선택되는 질병 및 원하지 않는 혈관신생 관련 질병의 치료에 유용한 화합물 또는 염증 관련 질병의 치료에 유용한 화합물과의 접합물을 포함하는 약학 조성물로서 이해된다."예방", "치료", "전이", "원하지 않는 혈관신생 관련 질병" 및 "염증 관련 질병"이라는 용어는 본 발명의 치료적 용도의 맥락에서 앞서 정의되었다.본 발명의 진단 방법S100A4 단백질은 종양 세포들에 의한 세포외 매질 내로 분비되기 때문에, 이의 존재는 각종 생체액들 중에서 검출될 수 있어, 암 진단에 사용될 수 있다. 상기 단백질은, 류마티즘성 관절염과 같은 염증 관련 질병을 앓고 있는 환자들의 혈장 및 관절 활액에서도 발견된다.따라서, 한 측면에서 본 발명은 다음을 포함하는, 대상에서 시험관 내 암 또는 염증 관련 질병의 진단 방법에 관한 것이다:(a) ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하이브리도마에 의해 생산된 모노클로날 항체 또는 상기 항체의 기능적 변형물을 이용하므로써, 상기 대상의 생체액 중에서 S100A4 단백질 또는 그의 변형체의 수준을 검출하고;(b) 상기 수준을 참조 값과 비교하며,여기에서, 참조값에 비하여 S100A4 단백질 또는 그의 변형체의 증가된 수준은 암 또는 염증 관련 질병을 앓고 있는 대상을 나타낸다.본 발명의 맥락에서, "암 진단을 위한 시험관 내 방법"은 대상에서, 환자로부터 분리된 생체액 중에 가용성인 S100A4 단백질의 존재를 검출하므로써 악성 종양의 존재를 나타내는 것을 가능하게 하는 방법으로서 이해된다. 환자들의 적당한 선택 및 최적 투여량의 결정을 가능하게 하기 위하여, S100A4 선택 약물들의 투여 전에 종양에 의해 생산된 S100A4의 발현을 증명하는데도 유용하다.본 발명의 맥락에서, "염증 관련 질병을 진단하기 위한 시험관 내 방법"은, 환자로부터 분리된 생체액 중에 가용성인 S100A4 단백질의 존재를 검출하므로써, 대상에서 염증성 질병의 존재를 나타내는 것을 가능하게 하는 방법으로서 이해된다.본 발명에서 "대상"은, 포유동물로서 분류되는 임의의 동물로서 이해되며, 이에 제한되지는 않지만 사육 및 농장 동물들, 영장류 및 인간들, 예로서 인간, 비-인간 영장류들, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 또는 설치류들을 포함한다. 바람직하게는, 상기 대상은 임의의 인종 또는 연령의 여성 또는 남성 인간이다. 본 발명의 맥락에서, 상기 대상은 암 또는 염증 관련 질병을 잠재적으로 앓고 있는 대상 또는 암 또는 염증 관련 질병을 앞서 진단받은 대상이다.본 발명의 방법의 제 1 단계는 본 발명의 모노클로날 항체들을 이용하여 연구대상의 생체액 중 S100A4 단백질 또는 그의 변형체의 수준을 결정하는 것을 포함한다.본 발명의 맥락에서 "생체액"이라는 용어는, 생리학적 또는 병리학적 여부에 관계없이, 대상의 신체에서 생산된 임의의 생물학적 분비물 또는 유체를 의미한다. 이러한 생체액은, 이에 제한되지는 않지만, 혈액, 혈장, 혈청, 기관지폐포 세척액(bronchoalveolar washing fluid), 소변, 코 분비물, 귀 분비물, 요도 분비물, 뇌척수액, 흉막액, 활액, 복막액, 복수액(ascites), 심막액(pericardial liquid), 양수, 위액, 림프액, 간질액(interstitial fluid), 타액, 담(sputum), 액체 퇴적물(liquid deposition), 눈물, 점액, 땀, 젖, 정액, 질분비물, 궤양, 물집, 종기 및 기타 표면 발진들로부터의 액체를 포함한다. 상기 샘플들은, 당업자에 의해 당 기술 수준에서 알려진 과정들, 예컨대 혈액 추출, 기관지경법(bronchofibroscopy) 동안이 주입(instilling) 및 흡출(aspirating), 대조천자(cisternal puncture), 심실천자 또는 요추 천자(lumbar puncture), 흉막 천자 또는 흉강천자(thoracocentesis), 관절 또는 활액 경피 천자, 복부 천자, 양수천자, 객담, 복강 경피 천자, 심막 경피 천자, 등에 의하여, 또는 단순 채집을 이용하여 수득될 수 있다.바람직한 구체예에서, 상기 생체액은 혈액, 혈장 및 혈청으로부터 선택되고, 바람직하게는 혈청, 보다 바람직하게는 혈장이다. 상기 혈액 샘플은 동맥 또는 정맥, 대개 팔꿈치 안쪽의 정맥 또는 손등의 정맥을 천자하므로써 전형적으로 추출되며, 상기 혈액 샘플은 기밀(air-tight) 바이알 또는 주사기 중에 수집된다. 발 뒤꿈치 또는 손가락의 끝마디뼈(distal phalanxes) 상에서의 모세혈관 천자는 미세방법(micromethod)을 이용한 분석을 위해 수행될 수 있다. 혈청은, 전혈 샘플로부터, 상기 샘플이 응고되도록 10분 동안 정치시키고 이어서 혈청(상등액)으로부터 세포들(침전물)을 분리하기 위한 목적으로 이를 1,500rpm에서 10분 동안 원심분리하므로써 항응고제 부재하에 수득될 수 있다. 그 후, 혈장 샘플을 수득하기 위하여 전혈을 항응고제와 접촉시키고, 3,000rpm에서 20분 동안 원심분리시킨다. 상기 원심분리의 침전물은 형성된 성분들에 대응하며, 상등액은 혈장에 대응한다.수득된 혈청 또는 혈장은 본 발명의 방법에 의한 샘플 분석을 위한 저장 튜브로 이동될 수 있다.또다른 구체예에서, 상기 생체액은 관절 윤활액이다.S100A4 단백질의 발현 수준은 기존 방법들에 의하여 검출 및 정량화될 수 있다.상기 방법은, 이에 제한되지는 않지만, RAGE와 같은 그의 리간드들 중 하나에 대한 이의 친화성을 측정함에 의한 S100A4의 검출 및 이후 S100A4-리간드 복합체의 정량화; 또는 ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804로 이루어지는 군으로부터 선택된 하이브리도마에 의해 생산된 S100A4 단백질(또는 항원성 결정인자들을 포함하는 그의 단편) 또는 상기 항체의 기능적 변형체에 대한 특이적인 결합능을 갖는 모노클로날 항체들을 이용함에 의한 방법을 포함한다. 그 후, 결과의 항원-항체 복합체들을 정량한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에서 사용된 항체는 하이브리도마 ECACC 10022401에 의해 생산된 항체이다.본 발명은 상기 항체들의 기능적 변형체들의 이용도 고려한다. 본 발명의 모노클로날 항체들의 "기능적 변형체"는, 시험관 내 및 생체 내에 모두에서, 상기 모노클로날 항체들과 연관된 본 발명에 기재된 하나 이상의 기능들을 상기 모노클로날 항체들과 공유하고, 아미노산 서열에서의 최소 동일성을 갖는 임의의 분자로서 이해된다. 본 발명의 모노클로날 항체들의 기능적 변형체들은 하나 이상의 아미노산들의 삽입, 치환 또는 결실에 의하여 상기 서열들로부터 유도될 수 있고, 재조합 및/또는 합성 수단에 의해 수득될 수 있다.본 발명의 모노클로날 항체들의 기능적 변형체들은 S100A4 항원에의 그들의 결합능 및 또한 혈관신생과 같은 S100A4 단백질의 하나 이상의 특징적인 기능들에 대한 저해능도 보존하고 있어야만 한다. 상기 기능들은 본 발명의 실시예들에서 설명된 방법들을 통해 결정될 수 있다.본 발명의 모노클로날 항체들의 기능적 변형체들은, 상기 항체들의 폴리펩티드 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%의 유사성 또는 동일성을 나타내는 폴리펩티드들을 포함한다. 두 폴리펩티드들 간의 동일성 정도는 컴퓨터에서 실행되는 알고리즘들 및 당업자에 널리 알려진 방법들을 이용하여 결정된다. 두 아미노산 서열들 간의 동일성은 바람직하게는 BLASTP 알고리즘을 이용하여 결정된다 (BLAST Manual, Altschul, S. 등, NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894, Altschul, S., 등, J., 1990, Mol. Biol. 215:403~410).추가적으로, 본 발명의 방법에서 사용되는 항체들은 검출제로 표지될(label) 수 있거나 또는 표지되지 않을 수 있다. 특정 구체예에서, 사용된 항체는 검출제에 컨쥬게이트된다.본 발명의 맥락에서, "검출제(detectable agent)" 및 "라벨링(labelling)"이라는 표현은 동의어이며, 이들은 효소, 방사성 또는 형광 방법들로써 그의 검출을 가능하게 하는 성질의 약제를 의미한다. 검출 화합물은 효소, 방사성 라벨된 화합물 또는 방사성 동위원소, 형광색소(fluorochrome), 화학발광 시약, 효소성 기질 또는 보조인자(cofactor), 효소성 저해제, 입자, 염료 등일 수 있다.방사동위원소 또는 방사성핵종들로도 명명되는 방사성 동위원소를 통해 방사성 라벨된 화합물들은, 이에 제한되지는 않지만, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I를 포함한다. 형광 표지들은 이에 제한되지는 않지만, 로다민, 인-란타나이드들 또는 FITC를 포함할 수 있다. 효소성 라벨들은, 이에 제한되지는 않지만, 호스래디쉬 퍼옥시다아제(horseradish peroxidase), β-갈락토시다아제, 루시퍼라아제 또는 알칼리성 포스파타아제를 포함할 수 있다. 바람직한 라벨링은, 이에 제한되지는 않지만, 플루오레세인(fluorescein), 알칼리성 포스파타아제와 같은 포스파타아제, 비오틴, 아비딘, 호스래디쉬 퍼옥시다아제와 같은 퍼옥시다아제 및 비오틴 관련 화합물들 또는 아비딘 관련 화합물들(예로서, 스트렙트아비딘 또는 ImmunoPure�� NeutrAvidin, Pierce, Rockford, IL로부터 입수가능)을 포함한다.본 발명에서 사용될 수 있는 다양한 광범위한 공지된 분석들이 있으며, 이들 분석들은 일차적인 비-라벨된 항체들 및 이차적인 표지된 항체들을 이용하고; 상이러한 기술들은 웨스턴 블롯 또는 웨스턴 전달, ELISA (효소 결합 면역흡수분석: Enzyme Linked Immunosorbent Assay), RIA (방사성면역분석: radioimmunoassay), 경쟁적 EIA (경쟁적 효소 면역분석: competitive enzyme immunoassay), DAS-ELISA (이중 항체 샌드위치 ELISA: double antibody sandwich ELISA), 또는 단백질 마이크로어레이(microarrays) 또는 특이적 항체들을 포함하는 바이오칩(biochips)의 이용에 기초한 기술들 또는 반응성 스트립들(strips)과 같은 형태의 콜로이드성 침전에 기초한 분석들을 포함한다. S100A4 단백질을 검출하는 다른 방법들은 친화성 크로마토그래피, 리간드 결합 분석들 등과 같은 기술들을 포함한다.특정 구체예에서, S100A4의 수준의 정량화는 웨스턴 블롯 또는 ELISA에 의하여 수행된다.보다 특정의 구체예에서, S100A4 단백질 또는 그의 변형체들의 수준은 웨스턴 블롯에 의해 결정된다. 웨스턴 블롯은, S100A4에 특이적인 항체와의 인큐베이션 및 전개 시스템(예로서, 화학발광)에 의하여, 변성 조건 하에서 겔 중 전기영동을 통해 미리 용해된 단백질들의 검출, 및 막, 일반적으로 니트로셀룰로오스 막 상에서의 고정화를 기초로 한다.또다른 바람직한 구체예에서, 진단은 ELISA에 의하여 수행된다. 상기 기술은 기질 상에 고정화된 항-S100A4 항체를 통한 샘플 중 S100A4 단백질의 검출 및 이후 제 2 항체에 의한 S100A4-항체 복합체의 검출을 기초로 한다.본 명세서에서 사용된 것과 같은 "단백질"은 공유결합 또는 비공유결합들에 의해 결합된 아미노산의 분자 사슬을 의미한다. 상기 용어는 생리학적으로 관련된 모든 번역후 화학 변경 형태들을 포함한다. 본 발명의 범주 내에 속하는 번역 후 변경들은, 예로서 신호 펩티드 분할(cleavage), 글리코실화, 아세틸화, 포스포릴화, 이소프레닐화, 단백분해, 미리스틸화(myristoylation), 단백질 접힘 및 단백분해 과정 등을 포함한다. 추가적으로, 단백질들은 번역후 변경들에 의해 또는 번역 동안 비천연 아미노산들을 도입함에 의해 형성된 비천연 아미노산들을 포함할 수 있다."S100A4"라는 용어는 본 발명의 제 1 발명의 측면의 맥락에서 정의되었다. 본 발명의 진단 방법의 경우, 검출된 S100A4는, 분석될 생체액이 추출된 대상이 속하는 종에 대응하는 것이다.상기 언급된 것과 같이, 상기 단백질의 변형체들은 본 발명의 방법에서 S100A4 단백질의 수준을 측정하는데도 사용될 수 있다.따라서, S100A4 단백질의 변형체들은 다음과 같을 수 있다: (i) 하나 이상의 아미노산 잔기들이 보존성 또는 비보존성 아미노산 잔기로 치환된 것들 (바람직하게는 보존성 아미노산) 및 상기 치환된 아미노산 잔기는 유전암호에 의해 암호화되거나 또는 되지 않을 수 있다, (ii) 하나 이상의 변경된 아미노산 잔기들, 예로서 치환기들의 커플링에 의해 결합된 잔기들이 있는 것들, (iii) 단백질이 S100A4의 대안적인 스플라이싱(splicing) 변형체인 것들 및/또는 (iv) 단백질의 단편들. 단편들은 원래 서열의 단백분해 과정을 통해 생성된다 (다수의 자리에서의 단백 분해 포함). 상기 변형체들은 본 발명의 범주 내에 속한다.본 발명에 따른 변형체들은 원래의 아미노산 서열에 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 96% 유사하거나 동일한 아미노산 서열들을 포함한다. 알려진 것과 같이, 상기 2개의 단백질들간의 유사성은 단백질의 아미노산 서열을 제 2의 단백질 서열과 비교하므로써 결정된다. 2 단백질들간의 동일성 정도는 컴퓨터 알고리즘들 및 당업자에 의해 널리 알려진 방법들, 바람직하게는 BLASTP 알고리즘을 이용하는 방법들을 이용하여 결정된다 [BLASTManual, Altschul, S., 등, NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894, Altschul, S., 등, J. Mol. Biol. 215: 403~410 (1990)].구체적인 구체예에서, 변형체는 포유동물, 바람직하게는 인간 변형체, 보다 바람직하게는 원래 아미노산 서열과 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 96%의 유사성 또는 동일성을 갖는 변형체이다.당업자는 본 발명의 방법이 S100A4 단백질의 발현의 절대 수준 및 상대 수준 모두를 이용하여 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명에서, "S100A4 단백질의 수준"이라는 표현은 상기 단백질의 절대 수준 및 상대 수준 모두를 의미하는데 사용된다."절대 수준"이라는 표현은 샘플 중에서 관심 대상의 단백질의 총 량을 의미한다. 상기 값은 단위 부피 당 단위 질량들로 표시되는(즉, ng/ml 샘플) 단백질 농도, 단위 부피 당 단백질 분자 수(예로서, pmol 단백질/ml 샘플), 총 단백질 단위질량 당 S100A4 단백질 단위 질량 (pg S100A4/mg 총 단백질) 또는 총 단백질의 단위 질량 당 S100A4 분자들의 수(예로서, pmol S100A4/총 단백질 mg)로서 제공될 수 있다."상대 수준"이라는 표현은 연구 대상의 S100A4 단백질의 발현과 참조 단백질의 발현간의 관계를 의미하며, 즉 상기 참조 단백질에 대해 표준화된 형태의 S100A의 농도가 규정된다.상이한 샘플들간의 단백질 값들을 표준화하기 위하여, 분석될 샘플들에서의 S100A4 단백질 수준을 대조구 단백질의 발현과 비교하는 것이 가능하다. 본 발명에서 "대조구 단백질"은 비종양 세포들에 대하여 종양 세포들에서 그 발현 수준이 변화되지 않거나 단지 제한된 양으로만 변화하는 단백질로서 이해된다. 바람직하게는, 대조구 단백질은 구조적으로 발현되는 유전자들에 의해 암호화된 단백질로, 이들 유전자들은 항상 활성이거나 또는 일정하게 전사되어, 이들 단백질들이 구조적으로 발현되고 필수적인 세포 기능들을 실시하도록 한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 바람직한 대조구 단백질들은 이에 제한되지는 않지만, β-2-마이크로글로불린 (B2M), 유비퀴틴, 18-S 리보솜성 단백질, 사이클로필린(cyclophilin), GAPDH, PSMB4, 튜불린(tubulin) 및 액틴을 포함한다.당업자는 S100A4 단백질의 아미노산 서열에서의 돌연변이들이 그의 발현의 검출에 영향을 미치지 않으며, 따라서 아미노산 서열의 돌연변이들에 의해 생성되는 이 단백질의 변형체들이 본 발명의 범주 내에 속한다는 것을 이해한다.샘플 중 S100A4의 발현 수준이 일단 결정되면, 단계 (a)에서 수득된 S100A4d의 수준을 참조값과 비교하는 것으로 이루어지는 본 발명의 단계 (b)를 실행한다."참조값"은 바람직하게는, 암에 의해 영향받지 않은 정상의 개인들로부터 분석될 생체액의 혼합물에 의해 형성된 샘플 수집물로부터 유래된다. 상기 참조값은 당 기술분야에서 잘 알려진 기술들, 예로서 건강한 대상으로부터 취한 생체액 중 측정된 S100A4 단백질의 수준의 평균을 결정함에 의하여 결정될 수 있다. 상기 참조값은 분석될 동일한 대상으로부터 취해진 구성적으로 발현된 단백질로부터 수득될 수도 있다.일단 참조값이 수립되면, 단계 (a)에서 수득된 S100A4의 수준들의 값은 이 참조값과 비교될 수 있고, 따라서 참조값에 대하여 그 대상의 S100A4 단백질의 수준에서의 변경들을 검출가능하다. 보다 특이적으로, 본 발명의 방법에서, 참조값에 비하여 S100A4의 수준의 증가는 대상이 암 또는 염증 관련 질병을 앓고 있다는 것을 나타낸다.본 발명의 맥락에서, 참조값에 대하여 "증가된 수준"은, 참조값에 비하여 참조값의 적어도 1.1배, 1.5배, 5배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배 또는 그 이상을 넘는 S100A4의 수준의 변화량으로서 이해된다.따라서, 일단 상기 비교가 수행되면, 대상이 암 또는 염증 관련 질병을 앓는 경우, 본 발명의 방법은 진단을 가능하게 한다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 암, 특히 췌장암 및 결장암의 진단에 적당하다.또다른 특정 구체예에서, 본 방법은 염증 관련 질병, 바람직하게는 류마티즘성 관절염의 진단에 적당하다."암" 및 "염증 관련 질병"이라는 표현은 앞서 정의되었다.S100A4의 검출방법본 발명의 제 1 측면에서 정의된 것과 같은 항체들은 생체액과 상이한 다른 유형의 생물학적 샘플들 중 S100A4를 검출하는데도 유용하다. 상기 검출 과정들은, 그 세포들이 S100A4 단백질을 발현하는 세포들인, 암 또는 염증 관련 질병들의 진단 및/또는 예후에 유리하게 적용된다.이들 항체들은 면역형광, 유세포 분석, 친화성 크로마토그래피 또는 면역침강과 같은 표준 기술들에 의하여 S100A4 단백질을 발현하는 세포들 및 조직들을 확인하는데 사용될 수 있다. 예로서, 본 발명의 모노클로날 항체는 S100A4 단백질을 발현하는 종양 세포의 확인을 촉진할 수 있으며, 대상에서 암 진단을 가능한다.따라서, 또다른 측면에서, 본 발명은 다음 단계들을 포함하는, 대상에서 암 또는 염증 관련 질병의 시험관 내 진단방법에 관한 것이다:(i) ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804의 군으로부터 선택된 하이브리도마에 의해 생산된 특이적 항-S100A4 모노클로날 항체 또는 상기 항체의 기능적 변형체에 의하여, 상기 대상의 세포 또는 조직에서 S100A4 단백질 또는 그의 변형체의 수준을 검출하는 단계(ii) 상기 수준을 참조 값과 비교하는 단계,여기에서, 참조값에 대하여 S100A4 단백질 또는 그의 변형체의 증가된 수준은 암 또는 염증 관련 질병을 앓는 대상을 나타낸다."시험관 내 방법"이라는 표현은, 샘플을 취한 대상으로부터 분리된 그 생물학적 샘플 중에서 상기 방법을 실시한다는 것을 의미한다. 상기 생물학적 샘플은 혈액 세포, 상피 세포, 생식세포 등과 같은 세포 또는 조직의 생검 샘플일 수 있다."S100A4 단백질의 수준", "변형체", "참조값" 및 "증가된 수준"이라는 표현은 본 발명의 진단 방법의 맥락에서 이미 정의되었다.검출은 라벨링 기에 대한 항체의 커플링(즉, 물리적 결합)을 통하여 촉진될 수 있다.또다른 측면에서, 본 발명은 다음 단계들을 포함하는, 샘플 중 S100A4의 검출 방법에 관한 것이다:(i) S100A4를 포함하는 것으로 의심되는 샘플을, 본 발명의 제 1 측면에서 정의된 것과 같은 특이적 항-S100A4 항체 또는 그의 단편과 접촉시키는 단계; 및(ii) S100A4와 항체 또는 그의 단편 사이의 면역 복합체들의 형성을 검출하는 단계,상기 S100A4와 상기 항체 사이의 면역 복합체들의 검출은 샘플 중 S100A4의 존재를 나타낸다.S100A4 검출 방법의 바람직한 구체예에서, 특이적 항-S100A4 항체는 ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804의 군으로부터 선택되는 하이브리도마에 의해 생산되는 모노클로날 항체 또는 상기 항체의 기능적 변형체이다.본 발명의 모노클로날 항체들이 S100A4 단백질을 인식한다는 가정 하에, 이들은 샘플로부터 상기 단백질을 정제하는데 사용될 수 있다.바람직하게는, S100A4의 정제에서의 용도를 위하여, 본 발명의 제 1측면의 모노클로날 항체들은 이들을 지지체 또는 기질과 연합하므로써 사용된다. 원칙적으로, 임의의 유형의 지지체는 본 발명의 방법들에서 사용될 수 있으나, 폴리머 유형의 지지체들, 예컨대 세파덱스(Sephadex), 덱스트란, 수가용성인 폴리아미노산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리글루탐산 (PGA), 폴리락트산(PLA), 폴리락트-코-글리콜산(PLGA), 폴리((D,L-락티드-코-글리콜리드) (PLA/PLGA), 폴리(히드록시알킬메타크릴아미드), 폴리글리세롤, 폴리아미도아민 (PAMAM) 및 폴리에틸렌이민 (PEI)이 바람직하다.전형적으로, 본 발명의 제 1측면의 모노클로날 항체들을 이용한 S100A4의 정제는 다음 단계들을 포함하는 과정을 통하여 실시된다:(i) S100A4 단백질이 그로부터 정제되어질 샘플을, 항체와 S100A4 단백질간의 결합이 일어나기 적당한 조건 하에서 지지체 상에 고정된, ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, 11051803 및 ECACC 11051804의 군으로부터 선택되는 하이브리도마에 의해 생산된 항체 또는 그의 단편과 접촉시키는 단계;(ii) 단계 (i)에서 형성된 복합체들을 세척하여, 지지체-항체 접합물에 비특이적으로 결합된 샘플로부터 모든 화합물들을 제거하는 단계; 및(iii) 상기 화합물에 결합된 상기 S100A4 단백질을 용리하는 단계.본 발명의 S100A4 단백질의 정제방법은, 예로서 친화성 크로마토그래피 컬럼들을 포함하는, 친화성에 의한 임의의 알려진 단백질 정제 방법을 이용하여 실시될 수 있으며, 상기 컬럼의 정지상은 고체 지지체에 컨쥬게이트된 본 발명의 제 1 측면에 따른 모노클로날 항체들에 의해 형성된다.본 발명의 키트들 및 그들의 용도또다른 측면에서, 본 발명은 생체액 중 암 또는 염증 관련 질병을 진단하기 위한 키트에 관한 것으로, 본 발명의 제 1 측면에 따른 적어도 하나의 항체 또는 단편을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 항체는 ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, 11051803 및 ECACC 11051804의 군으로부터 선택되는 하이브리도마에 의해 생산되는 항체 또는 그의 단편이다. 특정 구체예에서, 상기 질병은 암, 바람직하게는 췌장암 또는 결장암이다. 또다른 바람직한 구체예에서, 상기 질병은 염증 관련 질병, 바람직하게는 류마티즘성 관절염이다.또다른 측면에서, 본 발명은 대상의 생체액에서 암 또는 염증 관련 질병을 진단하기 위해 앞서 정의된 것과 같은 키트의 용도에 관한 것이다.특정 구체예에서, 상기 질병은 암, 바람직하게는 췌장암 또는 결장암이다. 또다른 바람직한 구체예에서, 상기 질병은 염증 관련 질병, 바람직하게는 류마티즘성 관절염이다.본 명세서에서 사용된 것과 같은 "키트(kit)"라는 용어는, S100A4의 수준을 검출하는데 적당한 시약들의 세트와 하나 이상의 유형의 요소들 또는 성분들의 조합물을 의미한다 (예로서, 다른 유형들의 생화학 시약들, 용기들, 그의 상업적 판매에 적당한 포장, 시약들이 결합되는 기질들, 전자 하드웨어 성분들, 등).본 발명에서, "S100A4의 수준을 검출하는데 적당한 시약들"은 ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804의 군으로부터 선택되는 하이브리도마에 의해 생산된 특이적 항-S100A4 모노클로날 항체 또는 그의 단편 및 선택적으로 하나 이상의 구조적 단백질을 검출하기 위한 시약들로서 이해된다.당업자에 의해 이해될 것이나, 본 발명의 키트의 항체들은 생체액의 분석에 적당한 것으로 알려진 단백질 수준 결정을 위한 모든 기술들에서 사용될 수 있으며, 예컨대 웨스턴 블롯 또는 웨스턴 전달, ELISA, RIA, 경쟁적 EIA, DAS-ELISA, 바이오칩의 이용에 기초한 기술들, 단백질 마이크로어레이, 반응성 스트립들 중 콜로이드성 침전 등이 있다.항체들은, 항체들의 지지체에 대한 고정을 용이하게 하기 위하여 임의로 처리된, 막, 플라스틱 또는 유리와 같은 고체 지지체에 고정될 수 있다. 상기 고체 지지체는, S100A 단백질을 특이적으로 인식하고, 상기 단백질의 발현 수준을 검출하는데 사용될 수 있는 항체들의 세트를 적어도 포함한다.본 발명의 키트들은 구조 유전자에 의해 암호화된 단백질을 검출하기 위한 시약들을 추가적으로 포함한다. 상기 추가적인 시약들의 이용성은 생체마커들의 발현에서의 차이들이, 샘플에서 총 단백질 양의 상이한 양으로 인해, 발현의 상대 수준에서 실제 차이들보다 더욱 나는 것을 배재하여, 상이한 샘플들(예로서, 분석될 샘플 및 대조구 샘플)에서 수행된 측정들을 표준화하는 것을 가능하게 한다. 본 발명에서 구조 유전자들은 항상 활성이거나 또는 일정하게 전사되는 유전자로, 구조적으로 발현된 단백질들을 암호화하고 필수적인 세포 기능들을 실시한다. 구조적으로 발현되고 본 발명에서 사용되는 단백질들은 제한 없이, β-2-마이크로글로불린 (B2M), 유비퀴틴, 18-S 리보솜성 단백질, 시클로필린, GAPDH, PSMB4, 튜불린 및 액틴을 포함한다.본 발명의 방법의 특정 구체예들 모두는 본 발명의 키트들 및 그들의 용도에 적용가능하다.맞춤(customizing) 치료 방법본 발명자들은, 본 발명의 모노클로날 항체를 이용한 암을 앓고 있는 대상의 치료가 치료 전 더 높았던 순환성 S100A4 단백질 전체를 차단한다는 것을 발견하였다.따라서, 또다른 측면에서, 본 발명은, 다음 단계들을 포함하는 암으로 진단받은 대상에 대해 맞춤화된 치료를 설계하는 시험관 내 방법에 관한 것이다:(i) 상기 대상의 생체액 중 S100A4 단백질 또는 그의 변형체의 수준을 결정하는 단계, 및(ii) 상기 S100A4 단백질의 수준을 참조값과 비교하는 단계로,상기 참조 수준에 대하여 S100A4 단백질 또는 그의 변형체의 증가된 수준은, 환자가 항-혈관신생 활성을 갖는 특이적 항-S100A4 항체 또는 상기 항체의 항-혈관신생 활성을 실질적으로 보존하고 있는 그의 단편으로 치료되어야 함을 나타내고, 여기에서 상기 항체는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:(a) 서열 ELPSFLGKRT (서열번호: 3)을 포함하는 S100A4의 에피토프를 인식하는 항체,(b) 서열 EGFPDKQPRKK (서열번호: 24)를 포함하는 S100A4의 에피토프를 인식하는 항체 및(c) 하이브리도마 ECACC 11051804에 의해 생산되는 항체."맞춤화된 치료를 설계한다"는 표현은, 상기 방법에 의해 수득된 결과들이, 상기 대상이 본 발명의 모노클로날 항체들을 이용한 치료에 후보자인지의 여부를 결정하는데 유용함을 의미한다."대상"이라는 표현은, 암을 진단받은 인간 및 인간이 아닌 동물들을 의미한다. 인간이 아닌 동물들은 모든 척추동물들, 예로서 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대 영장류 및 비-인간 영장류들, 양, 개, 토끼, 쥐, 마우스, 소, 닭, 양서류들, 및 파충류들을 포함한다."암", "S100A4 단백질", "상기 단백질의 변형체", "생체액", "모노클로날 항체", "하이브리도마", "항체의 기능적 변형체"는 앞서 정의되었다.본 발명의 측면의 맥락에서, 상기 대상은 적어도 본 발명의 모노클로날 항체로 처리되기 위하여 선택되며, S100A4의 수준을 감독하기 위하여 동일한 항체가 사용된다. S100A4 단백질의 수준이 참조 수준보다 높은 경우, 상기 대상은 투여된 본 발명의 모노클로날 항체를 이용한 치료에 대한 후보자가 된다.S100A4 단백질의 발현 수준은, 환자로부터의 샘플 중에서 상기 단백질을 검출 및 정량하는 것을 가능하게 하는 임의의 통상적인 방법에 의하여 정량화될 수 있다. 이 분석에서 사용된 항체들은 표지되거나 혹은 되지 않을 수 있다. 사용될 수 있는 마커들의 예시적인 예들은 방사성 동위원소, 효소, 형광단들(fluorophores), 화학발광 시약, 효소성 기질 또는 보조인자, 효소성 저해제, 입자, 염료 등을 포함한다.본 발명에 사용될 수 있는, 비-라벨된 항체들 (일차 항체) 및 라벨된 항체들(이차 항체)을 이용하는, 알려진 다양한 분석들이 있으며; 이들 기술들은 웨스턴 블롯, ELISA (효소 결합 면역흡수분석), RIA (방사성면역분석), 경쟁적 EIA (경쟁적 효소 면역분석), DAS-ELISA (이중 항체 샌드위치 ELISA), 면역세포화학 및 면역조직화학적 기술들, 단백질 바이오칩들 또는 특이적 항체들을 포함하는 마이크로어레이들의 사용에 기초한 기술들 또는 딥스틱들(dipsticks)과 같은 형태들에서 콜로이드성 침전에 기초한 분석들을 포함한다.바람직한 구체예에서, 단계 (i)에서 S100A4 단백질의 수준의 결정은 ECACC 10022401, ECACC 11051801, ECACC 11051802, ECACC 11051803 및 ECACC 11051804로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하이브리도마에 의해 생산된 모노클로날 항체 또는 상기 항체의 기능적 변형체를 이용하므로써 실시된다.특정 구체예에서, S100A4 단백질의 수준은 웨스턴 블롯, 면역조직화학 또는 ELISA로써 정량화된다.본 발명의 다른 측면들본 발명은, 본 명세서에서 제시된 구체예들 중 어느 하나에 따른 항체 또는 그의 단편 또는 모노클로날 항체의, 대상에서 종양 또는 임의의 다른 S100A4 매개 질병들의 확인, 위치, 평가, 진단, 예후 또는 감독을 위한 마커로서의 이용을 제공한다.본 발명은, 여기 제시된 구체예들 중 어느 하나에 따른 항체 또는 그의 단편 또는 모노클로날 항체를 포함하는 생성물 및 항암제를, 종양 치료에서 동시, 분리 또는 순차적인 이용을 위한 병용 제제로서 더욱 제공한다.본 발명은, 여기 제시된 구체예들 중 어느 하나에 따른 항체 또는 그의 단편 또는 모노클로날 항체를 포함하는 생성물 및 치료제를, S100A4 매개 질병들의 치료에서 동시, 분리 또는 순차적인 이용을 위한 병용 제제로서 더욱 제공한다.종양 치료를 위한 의약으로서의 용도를 위한 인간 또는 쥐과의 S100A4 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편.정의"S100A4", "S100A4 단백질", "S100 칼슘-결합 단백질 A4", "칼슘 단백질", "칼바스쿨린(calvasculin)", "메타스타신(metastasin)", "쥐과 태반 상동체(murine placental homolog)", "MTS1", "CAPL", "p9Ka", "18A2", "pEL98", "42A", "FSP1", "섬유아세포-특이적 단백질-1", "악성 형질전환 억제 1", "백혈병 다중약물 내성 연관 단백질", "OTTHUMP00000015469", "OTTHUMP00000032895"이라는 표현은 상호변경가능하게 사용되며, 인간 또는 쥐과의 S100A4의 변형체들, 아이소폼들(isoforms), 종 상동체들, 및 인간 또는 쥐과의 S100A4와 적어도 하나의 공통된 에피토프를 갖는 유사체들도 포함한다.인간 S100A4에 대한 완전한 cDNA 서열은 Genbank 기탁번호 M80563(1994. 10. 31)를 갖는다.쥐과의 S100A4 완전한 cDNA 서열은 Genbank 기탁번호 D00208 (1997.12.5)를 갖는다.인간 S100A4에 대한 완전한 단백질 서열은 UniProt 기탁번호 P26447 (1992.8.1)를 갖는다:서열번호: 21MACPLEKALDVMVSTFHKYSGKEGDKFKLNKSELKELLTRELPSFLGKRTDEAAFQKLMSNLDSNRDNEVDFQEYCVFLSCIAMMCNEFFEGFPDKQPRKK쥐과의 S100A4에 대한 완전한 단백질 서열은 UniProt 기탁번호 P07091 (1988. 4. 1)을 갖는다."항체"라는 용어는, 가장 광범위한 의미에서 본 명세서에서 사용되며, 이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 모노클로날 항체들 (전장의 모노클로날 항체들 포함), 폴리클로날 항체들, 다중특이적 항체들 (예로서, 2특이적 항체들), 및 항체 단편들을 망라한다.온전한 "항체"는 이황화물 결합들에 의해 내부결합된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 이종성다중결합성(heteromultimeric) 당단백질들을 포함한다. 전형적으로, 각 경쇄는 하나의 공유결합 2황화물 결합에 의하여 중쇄에 연결되는 한편, 상이한 면역글로불린 아이소타입(isotype)의 중쇄들간의 2황화물 결합들의 수는 다양하게 변화된다. 각 중쇄 및 경쇄는 사슬내부(intrachain) 2황화물 브릿지들(bridges)도 갖는다. 각 중쇄는 한 말단에서 중쇄 가변 영역 (본 명세서에서 HCVR 또는 VH로 약어표기됨)에 이어 중쇄 불변 영역을 갖는다. 상기 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3, 3개의 도메인들로 구성된다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 LCVR 또는 VL로 약어표기됨) 및 경쇄 불변 영역을 그의 다른 말단에 갖는다. 상기 경쇄 불변 영역은, 하나의 도메인 CL로 구성된다. 상기 VH 및 VL 영역들은, 상보성 결정 영역 (CDR)로 명명되는, 과변이(hypervariability)의 영역들, 프레임워크 영역들(framework regions: FR)로 명명되는, 산재된 보다 보존적인 영역들로 더욱 세분될 수 있다. 각 VH 및 VL은 3개의 CDRs 및 4개의 FRs로 구성되며, 이는 다음 순서로 아미노 말단에서 카르복시 말단으로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역들은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 포함한다. 불변 영역들은 항원에 대한 항체의 결합에 직접 관련되지는 않지만, 항체 의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)에서의 참여, Fc 수용체에의 결합을 통한 대식작용, 신생아기 Fc 수용체 (FcRn)를 통한 반감기/소거율(clearance rate) 및 보체 캐스캐이드의 C1q 성분을 통한 보체 의존성 세포독성과 같은 각종 이펙터 작용들을 나타낸다."단편"이라는 용어는, 항체를 의미하는 경우에는, 인간 또는 쥐과의 S100A4에 결합하는 능력을 보유하는, 일부 중쇄 또는 경쇄 가변 서열을 포함하는 항체의 항원 결합 단편들을 의미한다. 단편들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어지는 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 2황화물 브릿지 결합에 의하여 연결된 2개의 Fab 단편들을 포함하는 2가 단편인, F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인들로 이루어지는 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 팔(arm)의 VL 및 VH 도메인들로 이루어지는 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 이루어지는 dAb 단편 (Ward 등, (1989) Nature 341:544~546); 및 (vi) 독립된 상보성 결정 영역 (CDR). 단편들은 재조합 기술, 온전한 항체들의 효소적 또는 화학적 분할, 예로서 파파인 분해(예로서, WO94/29348 참조)에 의해 제조될 수 있다.나아가, Fv 단편의 2 도메인들 VL 및 VH는 별개의 유전자들에 의해 암호화되지만, 이들은 재조합 방법들을 이용하여, 그들이 단일한 단백질 사슬로서 제조되는 것을 가능하게 하는 합성 링커에 의하여 결합될 수 있으며, 상기 단일 단백질사슬에서 VL 및 VH 영역들은 짝을 이루어 1가 분자들을 형성한다 (단일 사슬 Fv (scFv)로서도 알려짐; See, e.g., Bird 등. (1988) Science 242:423~426; 및 Huston 등, (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879~5883). 이러한 단일 사슬 항체는 참고로 "항체"라는 용어에 포함된다."모노클로날 항체"라는 용어는 균질한 분자 조성의 항체 분자들의 제제, 즉 개체군을 포함하는 개별적인 항체들이, 소량으로 존재할 수 있는 자연적으로 일어나는 가능한 돌연변이들을 제외하고, 동일한 것을 의미한다. 모노클로날 항체 조성물은 특정 에피토프 또는 항원 결합 자리에 대하여 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타낸다. 모노클로날 항체들은 단일 고유 부모 세포 및 종양 혈장 세포의 B-세포 클론 자손의 융합물의 잡종 세포 생성물에 의하여 생산된다. 나아가, 전형적으로 상이한 결정인자들(에피토프들)에 대항하는 상이한 항체들을 포함하는 폴리클로날 항체 제제들과 대조적으로, 각 모노클로날 항체는 항원에 대한 단일한 결정인자에 직접 대항한다."디클로날(diclonal) 항체"라는 표현은 쥐과의 또는 인간 S100A4에 대한 적어도 2개의 항체들의 제제를 의미한다. 전형적으로, 상이한 항체들은 상이한 에피토프들에 결합한다."올리고클로날(oligoclonal) 항체"라는 표현은 쥐과 또는 인간 S100A4에 대한 3개 내지 100개의 상이한 항체들의 제제를 의미한다. 전형적으로, 이러한 제제 중의 항체들은 일정 범위의 상이한 에피토프들에 결합한다."폴리클로날 항체"라는 표현은 상이한 B-세포주들로부터 유래된 쥐과 또는 인간 S100A4에 대한 1 이상(2 이상)의 상이한 항체들, 즉 특이적 항원 (S100A4)에 대하여 분비되는 면역글로불린들의 혼합물의 제제를 의미한다. 이러한 제제는 일정 범위의 상이한 에피토프에 결합하는 항체들을 포함한다."2특이적 항체"라는 표현은 2개의 상이한 결합 특이성을 갖는 항체를 의미하며, 예로서 미국특허 5,922,845 및 5,837,243; Zeilder (1999) J. Immunol. 163:1246~1252; Somasundaram (1999) Hum. Antibodies 9:47~54; Keler (1997) Cancer Res. 57:4008~4014 참조. 예로서, 2특이적 항체는 세포 표면 항원에 대한 하나의 결합자리 및 이펙터 세포의 표면 상에서 Fc 수용체에 대한 제 2 결합자리를 가질 수 있다. 예시적인 2특이적 항체들은 B-세포 표면 마커의 2개의 상이한 에피토프들에 결합할 수 있다. 상기 항체들 중 다른 것들은 제 1 B-세포 마커에 결합할 수 있으며, 추가적으로 제 2 B-세포 표면 마커에 결합할 수 있다. 다르게는, 항 B-세포 마커의 결합 팔은 백혈구 중의 촉발(triggering) 분자, 예컨대 T-세포 수용체 분자 (예로서, CD2 또는 CD3), 또는 IgG에 대한 Fc 수용체 (FcyR), 예컨대 FcyRI (CD64), FcyRII (CD32) 및 FcyRIII (CD 16)에 결합하는 팔과 결합하여, 세포 방어 기작이 B-세포에 집중되도록 할 수 있다. 2특이적 항체들은 B-세포에 대항하여 세포독성제들의 위치를 정하는데 사용될 수도 있다. 이들 항체들은 림프구의 마커에 대한 결합팔 및 세포독성제에 결합하는 팔을 갖는다 (예로서, 사포린(saporin), 항-인터페론-α, 빈카 알칼로이드, 리신 A-사슬, 메토트렉세이트 또는 방사성 햅텐 동위원소). 2특이적 항체들은 전체 항체들로서 또는 항체 단편들로서 제조될 수 있다 (예로서, F(ab)2 2특이적 항체들).2특이적 항체들은 디아바디드를 더 포함한다. 디아바디들은 2가, 2특이적 항체들로, 여기에서 VH 및 VL 도메인들은 단일 폴리펩티드 사슬 상에서 발현되지만, 동일한 사슬 상의 2개의 도메인들간의 결합쌍을 형성(pairing)하기에는 너무 짧은 링커를 이용하므로써, 도메인들이 또다른 사슬의 상보적 도메인들과 결합쌍을 형성하도록 하여 2개의 항원 결합 자리들을 생성한다(예로서, Holliger, P., 등. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444~6448; Poljak, RJ., 등. (1994) Structure 2:1121~1123)."다중특이적 항체"라는 표현은, 그 항체가 적어도 3개의 결합 자리들 또는 특이성들을 갖는다는 것을 의미한다."에피토프"라는 용어는, 항체에 대한 특이적 결합을 가능하게 하는 단백질 결정인자, 또는 항체가 그의 Ag에 결합하는 장소, 또는 나아가 T-세포 수용체가 결합하는 MHC 분자 중에 존재하는 펩티드를 의미한다. 에피토프들은 아미노산들 또는 당 곁사슬들과 같은 분자들의 화학적으로 활성인 표면 그룹화물(groupings)로 이루어지며, 일반적으로 특이적인 3차원 구조적 특징들 및 특이적 전하 특징들을 갖는다. 입체구조적(conformational) 및 비-입체구조적 에피토프들은, 입체구조에 대한 결합은 변성 용매의 존재 하에서 소실되지만 비-입체구조적 에피토프들은 그렇지 않다는 점에서 구분된다."분리된"이라는 표현은 그의 천연 환경으로부터 확인되고 분리되거나 또는 제거되는 것을 의미한다. 예로서, 생물체에 자연적으로 존재하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 분리된 것이 아니지만, 그의 천연 상태의 공존 물질들로부터 분리된 동일한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 "분리된" 것이며, 이에 제한되지는 않지만, 그 세포가 그 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드가 분리되어 나온 세포들과 동일한 종들 또는 유형이라 하더라도, 그러한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드가 세포 내로 다시 도입되는 경우도 포함한다"항원에 대항하여 면역 반응을 유도하는데 효과적인 약제"라는 표현은, 면역 반응들의 자극제로서 작용하여, 그 자신에서 임의의 특이적 항원 효과를 갖지 않으면서 백신에 대한 반응을 증가시키는 작용을 하는 본 발명의 모노클로날 항체와 상이한 물질을 의미한다. 이러한 약제는 당 분야에서 보조제(adjuvant)로도 알려져 있다. 예로서, 지질 A, 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis) 또는 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 유도된 단백질들, 프로인트(Freund's) 불완전 보조제 및 완전 보조제 (Difco Laboratories, Detroit, Mich.); 머크 보조제 65(Merck Adjuvant 65) (Merck and Company, Inc., Rahway, N.J.); 알루미늄염들, 예컨대 수산화알루미늄 겔(알륨) 또는 인산알루미늄; 칼슘, 철 또는 아연의 염들; 아실화 티로신 아실화 당류의 불용성 현탁액; 양이온적으로 또는 음이온적으로 유도체화된 다당류; 폴리포스파겐 생분해성 중심체들(microspheres); 모노포스포릴 지질 A 및 퀼(quil) A를 포함한다. 시토카인들, 예컨대 GM CSF 또는 인터류킨-2, 인터류킨-7, 또는 인터류킨-12도 보조제들로서 사용될 수 있다."특이적으로 결합한다"는 표현은, 항체들 및 그의 항원 결합 단편들을 의미하는 경우, 상기 항체가 쥐과의 또는 인간 S100A4에 결합하며, 다른 쥐과의 또는 인간 단백질들에 결합하지 않거나 무의미한 정도로 결합한다는 것을 나타낸다. 그러나, 상기 표현은 본 발명의 항체들이 S100A4의 다른 형태들과 교차반응성일 수도 있다는 사실을 배제하는 것은 아니다. "특이적으로 결합한다"는 표현은, 단백질들 및 다른 생물학적 약제들(biologics)의 이종성 개체군 중 단백질의 존재를 결정하는 결합 반응을 의미한다. 전형적으로, 상기 항체는 적어도 약 1×106 M-1 또는 107 M-1, 또는 약 108 M-1 내지 109 M-1, 또는 약 1010 M-1 내지 1011 M-1 또는 그 이상의 결합 상수(Ka)로 결합하며, 예정된 항원 또는 밀접하게 관련된 항원 외에, 비특이적 항원(예로서, BSA, 카제인)에의 결합에 대한 그의 친화성보다 적어도 2배 더 큰 친화성으로 예정된 항원에 결합한다. "항원을 인식하는 항체" 및 "항원에 특이적인 항체"라는 표현은 본 명세서에서 "항원에 특이적으로 결합하는 항체"라는 표현과 상호변경가능하게 사용된다."특이적으로 결합한다" 또는 "특이적 결합"이라는 표현은, 펩티드를 지칭하는 경우, 타겟 분자에 대하여 배타적으로 또는 현저하게, 중간 또는 높은 결합 친화성을 갖는 펩티드 분자를 의미한다. 상기 "특이적으로 결합한다"는 표현은 단백질 또는 다른 생물학적 약제들의 이종성 개체군의 존재 하에서 타겟 단백질의 존재를 결정하는 결합 반응을 의미한다. 따라서, 지정된 분석 조건 하에서, 상기 특정된 결합 부분들은 특정 타겟 단백질에 우선적으로 결합하고, 시험 샘플에 존재하는 다른 성분들에 현저한 양으로 결합하지 않는다. 그러한 조건 하에서 타겟 단백질에 대한 특이적 결합은 특정 타겟 항원에 대한 그의 특이성에 대하여 선택된 결합 부분을 필요로 할 수 있다. 특정 단백질과 특이적으로 반응하는 리간드들을 선택하기 위하여 다양한 분석 형태들이 사용될 수 있다. 예로서, 인간 또는 쥐과의 S100A4와 특이적으로 반응하는 펩티드들을 확인하기 위하여 고체상 ELISA 면역분석, 면역침강, 바이아코어(Biacore) 및 웨스턴 블롯이 사용된다. 전형적으로, 특이적 또는 선택적 반응은 적어도 2배의 백그라운드 신호 또는 노이즈일 것이며, 보다 전형적으로는 10배 이상의 백그라운드일 것이다.본 발명의 항체 및 그의 항원 결합 단편과 관련하여 본 명세서 전체에 걸쳐 사용된 "차단한다(blocks)"라는 표현은 인간 또는 쥐과의 S100A4의 생물학적 활성이 본 발명의 항체들 및 항원 결합 단편들의 존재시, 이들의 부재시 인간 또는 쥐과의 S100A4의 활성에 비하여 감소된다는 것을 의미한다. 차단은 이에 제한되지는 않지만, 하나 이상의 리간드 결합을 중화, 수용체의 리간드 활성화를 방지, 인간 또는 쥐과의 S100A4를 하향조절(down regulateing)하거나 또는 이펙터 기능성에의 영향을 미치는 것에 기인할 수 있다. 봉쇄(blockade) 수준은 몇가지 방법들, 예로서 하기 실시예에서, 단백분해활성, 세포 이동, 종양 발생, 종양 혈관신생 및 종양 유포(전이)에서 설명되는 바와 같은 분석들의 이용에 의하여 측정될 수 있다.항체 또는 그의 항원 결합 단편이 차단할 수 있다면, 이는 쥐과 또는 인간 S100A4 결합 단백질 및 그의 수용체간의 상호작용의 저해를 나타내는 것이다."인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질의 작용 메커니즘"이라는 표현은 S100A4 단백질의 세포내 및 세포외 기능 각각을 의미한다. S100A4 단백질의 세포내 기능은 이러한 세포 운동성, 침입, 세포 분할 및 생존과 같은 중요한 세포 기능들을 방해하고(Kriajevska MV 등, J Biol Chem 1994. 269(31):19679~82 and Grigorian M 등, J Biol Chem 2001. 276(25):22699~708); 몇몇 세포내 타겟 단백질들, 예컨대 비-근육 미오신 II (Kriajevska MV 등, J Biol Chem 1994. 269(31):19679~82 and Ford HL 등, Oncogene 1995. 10(8):1597~1605); 및 립프린β1(Liprinβ1) (Kriajevska M 등, J Biol Chem 2002. 277(7):5229~35)의 중쇄에의 결합 및 그들의 조절; 종양 억제제 단백질 p53와의 상호작용 및 그의 전사촉진(transactivation) 기능을 제어하고 그에 의하여 세포-특이적 방식으로 차별적으로 p53-타겟 유전자 발현을 조정한다 (Grigorian M 등, J Biol Chem 2001. 276(25):22699-708). S100A4 단백질의 세포외 기능들은, 종양 세포 운동성, 생존 및 아폽토시스의 세포특이적 조정자(modulator); 혈관신생 인자로서의 작용(Ambartsumian N 등, Oncogene 2001. 20(34):4685~95; Pedersen MV 등, J Neurosci Res 2004. 77(6):777~86; Belot N 등, Biochim Biophys Acta 2002. 1600(1~2):74~83 및 Pedersen KB 등, BMC Cancer 2004. 19;452); 전이-촉진제; 종양의 혈관망 증진제; 신생혈관화의 자극제; 내피 세포 운동성의 증가; 종양 세포 세포골격의 리모델링(remodeling); 세포 운동성 및 접착 촉진; 단백분해적으로 활성인 MMPs의 유도를 통한 세포외 기질의 분해 촉진 기능들을 포함한다. 세포외 S100A4 기능들은, 수용체 RAGE에 결합하고, 신호 형질도입 또는 내면화(internalization)에 이어 세포내 타겟 단백질들(p53, 비근육성 미오신 및 기타)과의 상호작용을 통한 일련의 캐스캐이드 반응들을 촉발시킴에 의한, 종양 내피 세포들을 타겟하는 기능들도 포함한다. 그 결과, 종양 세포들은 더욱 전진된 전이성 표현형 활성을 획득한다. 추가적인 세포외 S100A4 기능들은 내피 세포들의 타겟팅, 그에 의한 그들의 운동성의 자극, 종양 혈관신생의 증진, 및 따라서 전이성 유포에 대한 경로를 제공하는 것을 포함한다 (Schmidt-Hansen B 등, J Biol Chem 2004. 279(23):24498~504).IgG 항체에 대한 "높은 친화성"이라는 표현은, 적어도 약 107M-1, 적어도 약 108M-1, 적어도 약 109M-1, 적어도 약 1010M-1, 적어도 약 1011M-1 또는 적어도 약 1012M-1 또는 그 이상, 예로서 1013M-1 또는 1014M-1 또는 그 이상의 평형 결합 상수(Ka)를 의미한다. 그러나, "높은 친화성" 결합은 다른 항체 아이소타입들에 따라 변화할 수 있다.여기 사용된 것과 같은, "Ka"라는 표현은, 특히 항체-항원 상호작용의 평형 결합 상수를 의미하고자 하는 것이다. 이 상수는 1/M의 단위를 갖는다.여기 사용된 것과 같은, "Kd"라는 표현은, 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 의미하고자 하는 것이다. 이 상수는 M의 단위를 갖는다.여기 사용된 것과 같은, "ka"라는 표현은, 특정 항체-항원 상호작용의 동적 결합 상수를 의미하고자 하는 것이다. 이 상수는 1/Ms의 단위를 갖는다.여기 사용된 것과 같은, "kd"라는 표현은, 특정 항체-항원 상호작용의 동적 평형 해리 상수를 의미하고자 하는 것이다. 이 상수는 1/s의 단위를 갖는다."특정 항체-항원 상호작용"이라는 표현은 평형 및 동적 상수들이 측정되는 실험되는 조건을 의미한다."아이소타입"이라는 표현은, 중쇄 불변영역 유전자들에 의하여 암호화되는 항체 부류(예로서, IgM 또는 IgG1)를 의미한다."핵산" 또는 "폴리뉴클레오티드"라는 표현은 DNA 분자 및 RNA 분자들을 포함하고자 하는 것이다. 핵산은 단일가닥 또는 이중가닥일 수 있다.인간 또는 쥐과의 S100A4에 결합하는 항체들 또는 그의 항체 단편들(예로서, VR, VL, CDR3)을 암호화하는 핵산들과 관련하여 "분리된 핵산" 또는 "분리된 폴리뉴클레오티드"라는 표현은, 핵산으로서 여기에서 항체 또는 항체 부분을 암호화하는 뉴클레오티드 서열들이, 인간 또는 쥐과의 S100A4 외의 항원들에 결합하는 항체들 또는 항체 부분들을 암호화하는, 인간 게놈 DNA 중 핵산에 천연적으로 측면근접(flank)할 수 있는 다른 뉴클레오티드 서열들을 갖지 않는 핵산을 의미하고자 하는 것이다.항체들 및 그의 단편들과 관련하여 사용된 것과 같은 "안정성"이라는 표현은, 직접 결합 ELISA에 의해 결정되는 경우, 항체 또는 항원 결합 단편의 활성이 -20℃, 4℃, 또는 37℃에서 혈청 중 인큐베이션한지 12일 후 EC50 출발값들에 필적하는 것을 의미한다."인간 항체"라는 표현은, 인간 생식계열 면역글로불린 서열들로부터 유래된 가변영역 및 불변영역(존재하는 경우)을 갖는 항체들을 포함한다. 본 발명의 인간 서열 항체들은 인간 생식계열 면역글로불린 서열들 (예로서, 시험관 내에서 랜덤 또는 위치-특이적 돌연변이유발원성에 의해 유도된 돌연변이 또는 생체 내에서 체세포 돌연변이에 의해 유도된 돌연변이들)에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기들을 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명에서 사용된 것과 같은 "인간 항체"라는 표현은, 마우스와 같은 또다른 포유동물 종들의 생식계열로부터 유도된 CDR 서열들이 인간 프레임워크 서열들 상으로 이식된 항체들(즉, 인간화 항체들)을 포함하고자 하는 것은 아니다."키메라성 항체"라는 표현은 억셉터(aceptor) 항체로부터 유래된 경쇄 및 중쇄 불변 영역들과 연합된 공여자 항체로부터 유래된 천연적으로 존재하는 가변 도메인 (경쇄 및 중쇄들)을 포함하는 공학적으로 처리된 유형의 항체를 의미한다."인간화 항체"라는 표현은 CDR들이 비-인간 공여자 면역글로불린으로부터 유래된 것이고, 상기 분자의 나머지 면역글로불린-유래 부분들은 하나 (또는 그 이상)의 인간 면역글로불린(들)로부터 유도된 것인, 공학적으로 처리된 유형의 항체를 의미한다. 추가적으로, 프레임워크 지지체 잔기들은 결합 친화성을 보존하도록 변경될 수 있다 (예로서, Queen 등, Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029~10032 (1989), Hodgson 등, Bio/Technology, 9:421 (1991) 참조). 적당한 인간 억셉터 항체는, 공여자 항체의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열들에 대한 상동성에 의하여, 통상적인 데이타베이스, 예로서 KABAT�� 데이타베이스, 로스 알라모스(Los Alamos) 데이타베이스, 및 스위스 단백질(Swiss Protein) 데이타베이스로부터 선택된 하나일 수 있다. 공여자 항체 프레임워크 영역들에 대한 상동성 (아미노산 기준)에 의해 특징되는 인간 항체는 공여자 CDRs의 삽입을 위하여 중쇄 불변 영역 및/또는 중쇄 가변 프레임워크 영역을 제공하는데 적당할 수 있다. 경쇄 불변 또는 가변 프레임워크 영역들을 공여할 수 있는 적당한 억셉터 항체는 유사한 방식으로 선택될 수 있다. 상기 억셉터 항체 중쇄 및 경쇄들은 동일한 억셉터 항체로부터 기원할 것을 필요로 하지는 않음에 유의하여야 한다. 선행기술은 이러한 인간화 항체들을 생산하는 몇몇 방식들을 설명한다 - 예로서 EP-A-0239400 및 EP-A-054951."공여자 항체"라는 표현은 그의 가변 도메인들, CDRs, 또는 그의 다른 기능성 단편들 또는 그의 유사체들의 아미노산 서열들이 제 1 면역글로불린 파트너(partner)에 제공하여, 변경된 면역글로불린 암호화 영역 및 공여자 항체의 항원 특이성 및 중화 작용 특징을 갖는 결과의 발현된 변경된 항체를 제공하는 항체를 의미한다."억셉터 항체"라는 표현은 공여자 항체에 대하여 이종성인 항체 (모노클로날 및/또는 재조합)을 의미하며, 이는 그의 중쇄 및/또는 경쇄 프레임워크 영역들 및/또는 그의 중쇄 및/또는 경쇄 불변영역들을 암호화하는 아미노산 서열들 모두 (또는 임의의 부분, 바람직하게는 전부)를 제 1 면역글로불린 파트너에게 제공하는 항체를 의미한다. 인간 항체는 억셉터 항체이다."CDRs"라는 두문자어는, 항체의 상보성 결정 영역 아미노산 서열들을 의미하며, 이는 면역글로불린 중쇄 및 경쇄들의 과가변성 도메인들이다. 예로서, Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1987) 참조. 면역글로불린의 가변성 부분에는 3개의 중쇄 및 3개의 경쇄 CDRs (또는 CDR 영역들)이 존재한다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 것과 같은 "CDRs"은 모든 3개의 중쇄 CDRs, 또는 모든 3개의 경쇄 CDRs(또는 적절한 경우, 모든 중쇄 및 모든 경쇄 CDRs 모두)을 의미한다. 항체의 구조 및 단백질 접힘구조는, 다른 잔기들이 항원 결합 영역의 고려되는 부분일 수 있으며 당업자에 의하여 그렇게 이해될 수 있는 것임을 의미할 수 있다. 예로서, Chothia 등, (1989), Conformations of immunoglobulin hypervariable domains; Nature 342, p877~883 참조. CDRs은 항체의 항원 또는 에피토프로의 결합에 대다수의 접촉 잔기들을 제공한다. 본 발명에서 관심 대상의 CDRs은 공여자 항체 가변 중쇄 및 경쇄 서열들로부터 유래되며, 천연적으로 존재하는 CDRs의 유사체들을 포함하며, 상기 유사체들도 그들이 유래된 공여자 항체와 동일한 항원 결합 특이성 및/또는 중화능을 공유 또는 보유한다.본 명세서 전체에 걸쳐, 항체 서열들 중 아미노산 잔기들은 Kabat 방식에 따라 번호매김된다. 유사하게, "CDR", "CDRL1", "CDRL2", "CDRL3", "CDRH1", "CDRH2", "CDRH3"이라는 용어들은 Kabat 번호매김 체계를 따르며, 이는 Kabat 등; Sequences of proteins of Immunological Interest NIH, 1987에 설명된 바와 같다. 예로서, Chothia 등, (1989)에 설명된 것과 같은 CDR 서열들의 대안적인 정의들은 당업자에게 명백할 것이다."유도된"이라는 용어는 그 공급원이 그 물질의 물리적 기원이라는 의미 뿐 아니라, 구조적으로 그 물질에 동일(일차 아미노산 서열 면에서)하지만 그 기준 공급원으로부터 기원하지는 않는 물질도 규정하고자 하는 것이라는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 예로서 "그로부터 CDRH3가 유도된 공여자 항체에서 발견되는 잔기들"은 공여자 항체로부터 정제된 것일 필요는 없다."VH" 및 "VL"이라는 표현은 항체의 중쇄 가변성 도메인 및 경쇄 가변성 도메인 각각을 의미한다.본 명세서에서 사용된 것과 같은 "이펙터 기능"이라는 용어는, 하나 이상의 항체 의존성 세포 매개된 세포독성 활성 (ADCC) 및 상보성 의존 세포독성 활성 (CDC) 매개된 반응들, Fc-매개된 대식작용 및 FcRn 수용체를 통한 항체 재순환을 의미하고자 하는 것이다. 항체 및 각종 Fc 수용체들 (FcR)의 불변 영역간의 상호작용은 항체의 이펙터 기능들을 매개하는 것으로 여겨진다. 현저한 생물학적 효과들은 이펙터 기능의 결과, 특히 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC), 보체의 고정화 (보체 의존성 세포독성 또는 CDC), 대식작용 (항체-의존성 세포-매개된 대식작용 또는 ADCP) 및 항체의 반감기/소거일 수 있다. 일반적으로, 이펙터 기능을 매개하는 능력은 항체의 항원에의 결합을 필요로 하며, 모든 항체들이 모든 이펙터 기능을 매개하지는 않을 것이다. 이펙터 기능은 다수의 방식으로 측정될 수 있으며, 이는 예로서 FcyR111의 자연살생세포들에의 결합을 통하여 또는 ADCC 이펙터 기능에 대한 측정을 위해 FcyRI의 단핵구들/마크로파지들에의 결합 통한 방법들을 포함한다.항체들의 중쇄 불변 영역에 대한 각종 변경들이 원하는 이펙터 성질에 따라 실시될 수 있다. 다음 a) 및 b) 기능들을 본질적으로 결여한 인간 불변 영역들은 IgG4 불변영역 및 IgG2 불변영역을 포함한다: a) 전통적인 경로에 의한 보체 활성화; 및 b) 항체-의존성 세포 세포독성을 매개. 특이적 돌연변이들을 포함하는 IgG1 불변영역들은 Fc 수용체들에 대한 결합을 감소시키고, 따라서 ADCC 및 CDC에 대한 결합도 감소시키는 것이 개별적으로 설명되어 왔다 (Duncan 등, Nature 1988, 332; 563~564; Lund 등, J. Immunol. 1991, 147; 2657~2662; Chappel 등, PNAS 1991,88; 9036~9040; Burton and Woof, Adv. Immunol. 1992,51 ;1~84; Morgan 등, Immunology 1995,86; 319~324; Hezareh 등, J. Virol. 2001, 75 (24); 12161~12168). 잔기 Asn297 상에서, 특이적 돌연변이들 또는 변경된 글리코실화를 포함하는 인간 IgG1 불변영역들은 Fc 수용체들에 대한 결합을 개선시키는 것으로 설명되어 왔다. 이들은, 일부 경우들에서 ADCC 및 CDC를 개선시키는 것으로도 나타났다 (Lazar 등, PNAS 2006, 103; 4005~4010; Shields 등, J Bioi Chem 2001, 276; 6591~6604; Nechansky 등, Mollmmunol, 2007, 44; 1815~1817).IgG 항체들의 경우, ADCC 및 ADCP를 포함하는 이펙터 기능성들은, 그 중쇄 불변영역과 면역 세포들의 표면 상에 존재하는 Fcγ과 수용체들과의 상호작용에 의하여 매개된다. 인간들에서, 이들은 FcγRI (CD64), FcγRII (CD32) 및 FcγRIII (CD16)을 포함한다. 항원에 결합된 항체간의 상호작용 및 Fc/Fcγ 복합체의 형성은 다양한 세포독성, 면역 세포 활성화, 대식작용 및 염증성 시토카인들의 방출을 포함하는 효과범위를 유도한다. 불변영역에서 특이적 치환들은 (S239D/I332E 포함) 특정 Fc 수용체들에 대한 중쇄 불변 영역의 친화성을 증가시켜, 그에 따라 항체의 이펙터 기능성을 개선시키는 것으로 알려져 있다 (Lazar 등, PNAS 2006)."상동성" 또는 "서열 상동성"이라는 용어는, 그들의 공통된 조상으로 인한, 서열들 간의 유사성 정도를 의미한다. 당업자에게 알려진, 상동성을 계산하기 위한, 다양한 서열 데이타베이스 유사성 조사 도구들이 존재하며, 예컨대 FASTA, BLAST가 있다."동일성(identity)" 또는 "서열 동일성"이라는 표현은, 폴리뉴클레오티드들 및 폴리펩티드들"의 경우, 경우에 따라 다르지만, 하기 (1) 및 (2)에서 제공된 알고리즘을 이용하여 계산된 비교를 의미한다:(1) 폴리뉴클레오티드들에 대한 동일성은, 소정의 서열 중 뉴클레오티드의 총 수를 100으로 나눈 % 동일성을 규정하는 정수를 곱하고, 그 결과물을 상기 서열 중 뉴클레오티드들의 상기 총 수로부터 차감하므로써 계산되거나, 또는:nn ≤ xn - (xnㆍy),식 중, nn은 뉴클레오티드 변경물들의 수이고, xn은 소정의 서열에서 뉴클레오티드들의 총 수이고, y는 95%인 경우 0.95, 97%인 경우 0.97 또는 100%인 경우 1.00,이고, ㆍ는 곱셈 연산자 기호이며, xn 및 y의 임의의 비-정수 결과수치는 그를 xn에서 빼기 전에 버림하여 가장 가까운 정수로 한다. 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열의 변경물들은 비-센스(nonsense), 미스센스(missense) 또는 구조이동 돌연변이(frameshift mutations)를 창출할 수 있으며, 이에 따라, 그러한 변경들을 따른 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 폴리펩티드를 변경할 수 있다.(2) 폴리펩티드에 대한 동일성은 아미노산의 총 수를, 100으로 나눈 퍼센트 동일성을 규정하는 정수와 곱한 후, 그 결과수치를 상기 아미노산 총 수로부터 빼는 것에 의하여 계산되거나, 또는:na ≤ xa - (xaㆍy),식 중, na는 아미노 변경물들의 수이고, xa는 소정의 서열에서 아미노산들의 총 수이고, y는 95%인 경우 0.95, 97%인 경우 0.97 또는 100%인 경우 1.00,이고, ㆍ는 곱셈 연산자에 대한 기호이며, 식 중, xa 및 y의 임의의 비-정수 결과수치는 이를 xa로부터 차감시키기 전에 가장 가까운 정수로 버림한다."변형체(들)"이라는 표현은, 참조 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 각각과 상이하지만 본질적인 성질들은 보유하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드를 의미한다. 폴리뉴클레오티드의 전형적인 변형체는 또다른 참조 폴리뉴클레오티드와 뉴클레오티드 서열이 상이하다. 변형체 메이어(mayor)의 뉴클레오티드 서열에서의 변화들은 참조 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화되는 폴리펩티드의 아미노산 서열을 변경시키지 않을 수 있다. 뉴클레오티드 변화들은, 하기 설명되는 것과 같이, 참조 서열에 의해 암호화되는 폴리펩티드에서의 아미노산 치환들, 추가들, 결실들, 융합 단백질들 및 절단물들(truncations)을 결과로서 제공할 수 있다. 폴리펩티드의 전형적인 변형체는 또다른 참조 폴리펩티드와 아미노산 서열 면에서 상이하다. 일반적으로, 차이점들은, 참조 폴리펩티드 및 변형체의 서열들이 전체적으로 밀접하게 유사하고, 많은 영역들에서 동일하도록 제한된다. 변형체 및 참조 폴리펩티드는 임의의 조합중 하나 이상의 치환, 첨가, 결실에 의하여 아미노산 서열면에서 상이할 수 있다. 치환되거나 또는 삽입된 아미노산 잔기 메이어(mayor)는 유전자 암호에 의해 암호화되는 것이 아닐 수 있다. 특정 아미노산 치환들은 "보존성"인 것으로 간주된다는 것이 당 분야에서 잘 인지되어 있다. 아미노산은 공통의 측쇄 성질에 기초한 군으로 나누어지며, 본 발명의 항원 또는 그의 항원 결합 단편의 결합 친화성을 모두 또는 실질적으로 모두 유지하는 군들 내에서의 치환들은 보존성 치환들로서 여겨지며, 이는 하기 표에 나타내었다.본 발명의 일부 측면들에서, 일부, 예로서 5~10, 1~5, 1~3, 1~2개의 아미노산 잔기들 또는 1개의 아미노산 잔기는 임의의 조합으로 치환, 결실되거나 부가된 변형체들이 포함될 수 있다. 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 변형체는 대립유전형질 변형체와 같은 자연적으로 존재하는 것일 수 있거나, 또는 자연적으로 존재하는 것으로 알려지지 않은 변형체일 수 있다. 폴리뉴클레오티드들 및 폴리펩티드들의 자연적으로 존재하지 않는 변형체들은, 돌연변이원성 기술들, 직접 합성 및 당업자들에게 알려진 다른 재조합 방법들에 의하여 제조될 수 있다.키메라성 및 인간화 항체들의 생산인간 질병들 또는 장애들의 치료에서 온전한 비-인간 항체들의 이용은 이제는 잘 확립된 면역원성 문제들에 대한 잠재성이 따르며, 이는 환자의 면역 시스템이 비-인간 온전한 항체를 자신의 것이 아닌 것으로서 인식할 수 있어 중화 반응을 개시할 수 있다는 것이다. 이는 비-인간 항체의 인간 환자로의 다중 투여시 특히 명백하다. 이들 문제들을 극복하기 위하여 수년간에 걸쳐 각종 기술들이 개발되어 왔으며, 이들은 일반적으로 온전한 항체에서 비-인간 아미노산 서열들의 조성을 감소시키는 한편, 면역화된 동물, 예로서 마우스, 쥐 또는 토끼로부터 비-인간 항체들을 수득하는데 있어 상대적 용이성을 유지하는 것을 포함한다. 광범위하게는 2가지 방법들이 이를 달성하는데 사용되어 왔다. 첫번째 방법은 키메라성 항체들로, 이는 일반적으로 인간 불변영역에 융합된 비-인간 (예로서, 마우스와 같은 설치류) 가변 도메인을 포함한다. 항체의 항원-결합 자리는 가변 도메인들 내에 위치되기 때문에, 키메라성 항체는 항원에 대한 그의 결합 친화성을 유지하지만 인간 불변영역의 이펙터 기능들을 획득하고, 따라서 앞서 설명된 것과 같이 이펙터 기능들을 수행할 수 있다. 키메라성 항체들은 재조합 DNA 방법들을 이용하여 전형적으로 생산된다. 항체들을 암호화하는 DNA(예로서, cDNA)는 전통적인 절차들, 예로서 본 발명의 항체의 H 및 L 사슬들을 암호화하는 유전자들에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브들을 이용하므로써 암호화 및 서열화된다. 하이브리도마 세포들은 그러한 DNA의 전형적인 공급원으로서 제공된다. 일단 분리되면, DNA는 발현 벡터들 내에 배치되며, 이는 형질감염되지 않으면 항체 합성을 수득하기 위한 면역글로불린 단백질을 생산하지 않는 숙주세포들, 예컨대 E.Coli, COS 세포들, CHO 세포들 또는 골수종 세포들 내로 형질감염된다. 상기 DNA는 인간 L 및 H 사슬들에 대한 코딩 서열로 대응 비-인간 (예로서, 쥐과) H 및 L 불변영역들을 치환하므로써 변경되며, 예로서 Morrison; PNAS 81, 6851 (1984) 참조.두번째 방법은 인간화 항체들의 생성을 포함하며, 여기에서 항체의 상기 비-인간 내용물은 가변 도메인을 인간화하므로써 감소된다. 인간화를 위한 2가지 기술들이 대중적으로 받아들여졌다. 첫번째는 CDR 그래프팅에 의한 인간화이다. CDRs는 항체의 N-말단 가까이에 고리들(loops)을 구축하며, 여기에서 이들은 프레임워크 영역들에 의해 제공되는 골격(scaffold)에 놓여지는(mounted) 표면을 형성한다. 항체의 항원-결합 특이성은 주로 토포그래피(topography) 및 그의 CDR 표면의 화학 특이성들에 의해 규정된다. 이들 특징들은 이에따라 개별적인 CDRs의 입체구조에 의해, CDRs의 상대 배치에 의해, 그리고 CDRs를 포함하는 잔기들의 측쇄들의 성질 및 배치에 의하여 결정된다. 비-인간 (예로서, 쥐과) 항체들 ("공여자 항체들")의 CDRs만을 인간 프레임워크 ("억셉터 프레임워크") 및 불변영역들 상으로 그래프팅하므로써 면역원성에서의 큰 감소가 달성될 수 있다 (Jones 등 (1986) Nature 321,522~525 및 Verhoeyen M 등 (1988) Science 239, 1534~1536, 참조). 그러나, CDR 그래프팅 자체는 항원 결합 성능들의 완전한 보유를 결과로서 일으키지 않을 수 있으며, 현저한 항원 결합 친화성이 회복되는 경우, 공여자 항체의 일부 프레임워크 잔기들 (때때로 "역 돌연변이")이 인간화 분자에서 보존될 필요가 있다는 것이 종종 발견된다 (Queen C 등 (1989) PNAS 86, 10029~10033, Co, M 등 (1991) Nature 351, 501~502 참조). 이러한 경우, 인간 프레임워크 (FR)을 제공하기 위하여, 비-인간 공여자 항체에 대한 가장 큰 서열 상동성을 나타내는 인간 가변 도메인들은 데이터베이스로부터 선택된다. 인간 FRs의 선택은 인간 컨센선스(consensus) 또는 개별적인 인간 항체들 중 하나로부터 이루어질 수 있다. 필요한 경우, 공여자 항체로부터의 주요 잔기들은 인간 억셉터 프레임워크 내로 치환되어 CDR 입체구조들을 보존한다. 항체의 컴퓨터 모델링은 이러한 구조적으로 중요한 잔기들을 확인하는 것을 보조하는데 사용될 수 있으며, 이는 WO99/48523 참조.대안적으로, 인간화는 "베니어링(veneering)" 공정에 의하여 달성될 수 있다. 독특한 인간 및 쥐과 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 가변 도메인들의 통계적 분석은, 노출된 잔기들의 정확한 패턴들은 인간 및 쥐과 항체들에서 상이하고, 가장 개별적인 표면 위치들은 적은 수의 상이한 잔기들을 강하게 선호한다는 것을 밝혔다(Padlan E.A. 등; (1991) Mol.Immunol.28, 489~498 및 Pedersen J.T. 등(1994) J.Mol.Biol. 235; 959~973 참조).따라서, 인간 항체들에서 일반적으로 발견되는 것과는 상이한 그의 프레임워크 영역들에서 노출된 잔기들을 대체(replacing)하므로써 비-인간 Fv의 면역원성을 감소시키는 것이 가능하다. 단백질 면역원성은 표면 접근성과 상관될 수 있기 때문에, 표면 잔기들의 대체는 그 마우스 가변 도메인이 인간 면역 시스템에 대하여 "비가시성"으로 만들기에 충분할 수 있다 (Mark G.E. 등 (1994) in Handbook of Experimental Pharmacology vol.113: The pharmacology of monoclonal antibodies, Springer-Verlag, pp105~134 참조). 이러한 인간화 절차는 "베니어링"으로서 언급되는데, 이는 항체의 표면만이 변경되어, 지지 잔기들은 방해받지 않은 채로 남기 때문이다.인간 항체들의 생산본 발명의 모노클로날 항체들 (mAbs)은 기존의 모노 클로날 항체 방법 예로서, Kohler and Milstein, Nature 256: 495 (1975)의 표준 체세포 혼성화 기술을 포함하는 각종 기술들에 의하여 생산될 수 있다. 모노클로날 항체를 생산하기 위한 임의의 기술이 사용될 수 있으며, 예로서 B 림프구들의 바이러스 또는 종양형성성 형질전환이 있다. 하이브리도마들을 제조하기 위한 하나의 동물계로 쥐과의 계통이 있다. 마우스에서의 하이브리도마 생산은 매우 잘 수립된 절차이다. 융합을 위해 면역화된 비장세포들의 분리를 위한 면역화 프로토콜들 및 기술들은 당 분야에 알려져 있다. 융합 파트너들 (예로서, 쥐과의 골수종 세포들) 및 융합 절차들도 알려져 있다(예로서, Harlow and Lane (1988), Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor New York 참조).쥐과 또는 인간 S100A4에 대한 인간 모노클로날 항체들은 마우스 계보다는 인간 면역계를 갖는 유전자변형(transgenic) 마우스들을 이용하여 생성될 수 있다. 마우스 면역글로불린 유전자좌는 인간 면역글로불린 유전자 절편들로 대체된 몇몇 유전자변형 마우스들이 이제 입수가능하다 (Tomizuka K, (2000) PNAS 97,722~727; Fishwild D.M (1996) Nature Biotechnol. 14,845~851, Mendez MJ, 1997, Nature Genetics, 15,146~156 참조). 항원 도전의 경우, 그러한 마우스들은 관심대상의 항체들이 선택될 수 있는 인간 항체들의 레퍼터리를 생산할 수 있다. 특히, 인간 림프구들이 방사선조사된 마우스들 내로 이식되는 트리메라™(Trimera™) 시스템 (Eren R 등, (1998) Immunology 93:154~161 참조), 인간 (또는 기타 종들) 림프구들이 시험관 내 거대하게 모인(pooled) 항체 생성 절차에 이어 디컨벌레이트된(deconvulated), 제한 희석 및 선택 절차를 효과적으로 처리하는 선별된 림프구 항체 시스템 (Selected Lymphocyte Antibody System: SLAM Babcook 등, PNAS (1996) 93:7843~7848) 및 Xenomouse II™ (Abgenix Inc)가 있다. 선택적인 방법이 Morphodoma™ 기술을 이용하는 Morphotek Inc로부터 이용가능하다.인간 또는 쥐과의 S100A4를 위한 완전한 인간 모노클로날 항체들을 생성하기 위한 구체적인 절차들은 하기 실시예에 설명된다. 각종 항원들의 누적 경험은, 완전 프로인트 보조제에서 항원으로 최초로 복막내적으로 (IP) 면역화되고, 이어서 불완전 프로인트 보조제에서 항원으로 매주 IP 면역화(총 6까지)되는 경우, 유전자변형 마우스들이 반응한다는 것을 나타내었다. 그러나, 프로인트 보조제 외의 보조제들도 효과적인 것으로 나타난다. 추가적으로, 보조제 부재 하에 전체 세포들은 매우 면역원성인 것으로 발견된다. 면역반응은 역안와(retroorbital) 출혈에 의해 수득되는 혈장 샘플들을 이용한 면역화 프로토콜 과정 동안에 걸쳐 모니터링될 수 있다. 혈장은 ELISA에 의해 스크리닝될 수 있으며, 충분한 역가의 항-S100A4 인간 면역글로불린을 갖는 마우스들이 융합에 사용될 수 있다. 마우스들은, 살생 및 비장 제거 전 3일에 항원으로 정맥주사로 부스트될 수 있다. 각 면역화를 위한 2~3 융합들이 수행될 필요가 있음이 예측된다. 6마리 내지 24마리 마우스들이 각 항원에 대해 전형적으로 면역화된다.인간 항-S100A4 항원들을 정제하기 위하여, 선택된 하이브리도마들은 모노클로날 항체 정제를 위해 2리터 스피너-플라스크들(spinner-flasks) 중에서 성장될 수 있다. 단백질 A-세파로오스(Pharmacia, Piscataway, NJ)를 이용하여 친화성 크로마토그래피 전에 상등액들은 여과 및 농축될 수 있다. 용리된 IgG는 정제를 보장하기 위하여 겔 전기영동 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 확인될 수 있다. 버퍼 용액은 PBS 내로 교환될 수 있으며, 농도는 1.43의 흡광계수를 이용하여 OD280에 의하여 결정될 수 있다. 모노클로날 항체들은 분취하여 -80℃에서 저장할 수 있다.선택된 인간 항-S100A4 모노클로날 항체들이 독특한 에피토프에 결합하는지의 여부를 결정하기 위하여, 각 항체는 상업적으로 입수가능한 시약들을 이용하여 비오티닐화될 수 있다(Pierce, Rockford, IL). 비라벨된 모노클로날 항체들을 이용한 경쟁 연구들 및 비오티닐화 모노클로날 항체들은 인간 또는 쥐과의 S100A4 코팅된-ELISA 플레이트들을 이용하여 수행될 수 있다. 비오티닐화 MAb 결합은 스트렙트-아비딘-알칼라인 포스파타아제 프로브를 이용하여 검출될 수 있다.정제된 항체들의 아이소타입을 결정하기 위하여, 아이소타입 ELISAs를 수행할 수 있다. 마이크로적정 플레이트들의 웰들은 1㎍/ml의 항-인간 IgG로 4℃에서 하룻밤 동안 코팅될 수 있다. 1% BSA로 차단한 후, 플레이트들을 1㎍/ml 이하의 모노클로날 항체들 또는 정제된 아이소타입 대조구들과 1시간 내지 2시간 동안 실온에서 반응시킨다. 웰들을 그 후 인간 IgG1 또는 인간 IgM-특이적 알칼리성 포스파타아제-컨쥬게이트된 프로브들과 반응시킬 수 있다. 플레이트들을 전개시키고 상기 설명된 바와 같이 분석하였다.인간 또는 쥐과의 S100A4를 발현하는 생세포들에 대한 모노클로날 항체들의 결합을 증명하기 위하여, 유세포 분석을 사용할 수 있다. 간략하게는, (표준 성장 조건 하에서 성장한) 인간 또는 쥐과의 S100A4를 발현하는 세포주들을, 0.1% BSA 및 10% 우태아혈청을 포함하는 PBS 중 각종 농도의 모노클로날 항체들과 혼합하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세척 후, 세포들을 플루오레세인-라벨된 항-인간 IgG 항체와, 일차 항체 염색에서와 동일한 조건 하에서 반응시킨다. 샘플들은 단일 세포들 상에서 게이트(gate)를 위하여 광 및 측면 산란 성질들을 이용하여 FACScan 기기에 의하여 분석될 수 있다. 플루오레세인 현미경을 이용한 선택적인 분석이 추가적으로 또는 유세포 분석방법 대신 사용될 수 있다. 세포들은 상기 설명된 것과 똑같이 염색될 수 있으며, 플루오레세인 현미경 관찰에 의해 검사된다. 이러한 방법은 개별적인 세포들의 시각화를 가능하게 하지만, 항원 밀도에 따라 감소된 감도를 가질 수 있다.항-S100A4 인간 IgGs는 인간 또는 쥐과의 S100A4 항원과의 반응성에 대하여 웨스턴 블롯팅에 의하여 더욱 시험될 수 있다. 간략하게는, 인간 또는 쥐과의 S100A4를 발현하는 세포들로부터의 세포 추출물들을 제조하여 나트륨 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 투입될 수 있다. 전기영동 후, 분리된 항원들은 니트로셀룰로오스 막들로 이동되며, 10% 우태아혈청으로 차단하고, 시험될 모노클로날 항체들을 이용하여 탐침된다. 인간 IgG 결합은 항-인간 IgG 알카리성 포스파타아제를 이용하여 검출될 수 있으며, BCIP/NBT 기질 정제들을 이용하여 될 수 있다 (Sigma Chem. Co., St. Louis, MO).파지 디스플레이 기술은 인간 항체들 (및 그의 단편들)을 생산하는데 사용될 수 있으며, McCafferty; Nature, 348, 552~553 (1990) 및 Griffiths AD 등(1994) EMBO 13:3245~3260 참조. 이 기술에 따르면 항체 가변 도메인 유전자들은, M13 또는 fd와 같은 섬유상 박테리오파아지의 단백질 유전자의 주요 코트(coat) 또는 작은 코트 내로 인 프레임 (in frame) 클로닝되고, 파지 입자의 표면 상에서 기능성 항원 결합 단편으로서 디스플레이된다 (일반적으로 헬퍼 파지의 보조를 받아). 항체의 기능적 성질들의 선택은 그러한 성질들을 나타내는 항체를 암호화하는 유전자의 선택하는 결과를 일으킨다. 파지 디스플레이 기술은 상기 설명된 질병 또는 장애를 앓고 있는 개인들로부터 또는 대안적으로 비면역화된 인간 공여자들로부터 취한 인간 B 세포들로부터 만들어진 라이브러리들로부터 항원 특이적 항체들을 선발하는데 사용될 수 있다 (Marks; J.Mol.Bio. 222, 581~597, 1991 참조). 불변 도메인을 포함하는 온전한 인간 항체가 바람직한 경우, 파지 디스플레이된 유도된 단편을, 원하는 불변 영역들을 포함하고 안정한 발현 세포주들을 수립하는 포유동물 발현 벡터들 내로 재클로닝하는 것이 필요하다.친화성 돌연변이 기술 (Marks; Bio/technol 10, 779~783 (1992))은 결합 친화성을 개선시키는데 사용될 수 있으며, 여기에서 일차 인간 항체의 친화성은 H 및L 사슬 가변 도메인들을 천연적으로 존재하는 변형체들로 순차적으로 대체하고 개선된 결합 친화성에 기초하여 선택하므로써 개선되다. "에피토프 임프린팅"과 같은 이 기술의 변형들도 이용가능하다: WO93/06213 참조. Waterhouse; Nucl.Acids Res 21, 2265~2266 (1993) 참조.약학 조성물들본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 조제된 하나 또는 조합된 모노클로날 항체들 또는 그의 단편들을 포함하는 약학 조성물들을 제공한다. 일부 조성물들은 본 발명의 다수의 (예로서, 2 이상) 분리된 항체들 또는 단편들의 조합을 포함한다. 일부 조성물들에서, 조성물의 항체들 또는 그의 단편들 각각은 인간 또는 쥐과의 S100A4의 구분되는 미리-선발된 에피토프에 결합하는 모노클로날 항체이다.선택된 투여 경로에 관계없이, 적당한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물들 또는 본 발명의 약학 조성물들은 당업자에게 알려진 통상의 방법들에 의하여 약학적으로 허용가능한 투약 형태들로 제형화된다.항체로 투여하는 경우, 투여량은 숙주 체중의 약 0.0001mg/kg 내지 100mg/kg, 및 더욱 일반적으로 0.01mg/kg 내지 5mg/kg의 범위이다. 예로서, 투여량은 1mg/kg 체중 또는 10mg/kg 체중 또는 1~10mg/kg의 범위 내이다. 면역원들을 암호화하는 핵산들에 대한 투약량은 환자 당 약 10ng 내지 1g, 100ng 내지 100mg, 1㎍ 내지 10mg, 또는 30~300 ㎍ DNA의 범위이다. 감염성 바이러스성 벡터들에 대한 투약량은 1회 투여 당 10~100 또는 그 이상의 비리온(virions)에서 변화가능하다.치료 적용을 위하여, 약학 조성물들은 확립된 질병으로 고통받고 있는 환자에게 그 질병의 더이상의 전개를 정지 또는 저해시키거나 또는 그 질병, 그의 증상들 또는 생화학적 마커들을 역전 또는 제거시키기에 충분한 양으로 투여된다. 예방 적용을 위하여, 약학 조성물들은 질병에 걸리기 쉽거나 질병의 위험이 있는 환자에게, 그 질병의 전개, 그의 증상 및 생물학적 마커들을 지연, 저해 또는 방지하기에 충분한 양으로 투여된다. 이를 달성하기에 적당한 양은 "치료적으로-유효한" 또는 "예방적으로-유효한" 투여량으로서 정의된다. 투약량은 치료될 질병, 대상의 크기, 대상의 증상의 심각성, 및 특정 조성물 또는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 특히, 종양 치료에서, "치료적으로 유효한 투약량"은 종양 성장을 미처리된 대상들에 비하여 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 80% 까지 저해할 수 있다. 화합물의 암 저해능은 인간 종양들에서의 효능을 예측가능한 동물 모델계통에서 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 성질을, 화합물의 저해능을 시험관 내 통상적인 분석들에 의해 검사하므로써 평가할 수 있다. 치료적으로 유효한 양의 치료 화합물은 종양 크기를 감소시키거나 그렇지 않으면 대상에서 증상을 완화시킬 수 있다.본 발명의 조성물은 당 분야에서 알려진 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로 및 방법은 원하는 결과들에 따라 변화된다. 치료 조성물의 경우, 본 발명의 제형들은 경구, 비강, 국소 (볼 및 설하(sublingual) 포함), 직장, 질 및 비경구 투여에 적당한 것들을 포함한다. 제형들은 약학 분야에 알려진 임의의 방법들에 의하여 제조될 수 있으며, 바람직하게는 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)의 양호 제조실시(Good Manufacturing Practice: GMP)에 완전히 따르는 방식으로 제조될 수 있다."비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"이라는 표현은 장(enteral) 및 국소 투여 외의 투여 방식을 의미하며, 일반적으로 주사에 의하며, 이에 제한되지는 않지만, 정맥주사, 근육내, 동맥내, 척추강내(intrathecal), 관절낭내(intracapsular), 안와내(intraorbital), 심장내(intracardiac), 피부내, 복강내, 경기관(transtracheal), 피하(subcutaneous), 피하세포(subcuticular), 관절내(intraarticular), 피막하(subcapsular), 지주막하(subarachnoid), 척수내(intraspinal), 경막외 및 복장내(intrastemal) 주사 및 주입을 포함한다.약학적으로 허용가능한 담체들은, 생리학적으로 상용가능한, 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 등장 및 흡수 지연제, 등을 포함한다. 담체는 정맥, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 표피 투여에 적합할 수 있다(예로서, 주사 또는 주입). 투여 경로에 따라, 활성 화합물, 즉 항체 또는 그의 단편, 2특이적 및 다중특이적 분자는, 산 작용 및 화합물을 비활성화할 수 있는 기타 자연 조건들로부터 화합물을 보호하기 위한 물질로 코팅될 수 있다.활성 화합물들은, 방출 조절제와 같이 화합물의 빠른 방출을 막는 담체들과 함께 제조될 수 있으며, 이는 임플랜트, 경피 패치 및 미세캡슐화 전달 시스템을 포함한다. 생분해성, 생체적합성 중합체들, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 다가무수물들, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르들 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형들의 제조를 위한 많은 방법들이 예로서, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978에 기재되어 있다.본 발명의 화합물을 소정의 투여 경로에 의하여 투여하기 위하여, 화합물을 그의 비활성화를 방지하기 위한 물질과 함께 코팅하거나, 또는 함께 투여하는 것이 필요할 수 있다. 예로서, 화합물은 적절한 담체, 예로서 리포좀 또는 희석제 중에서 대상에 투여될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 희석제들은 염수 및 수성 버퍼 용액들을 포함한다. 리포좀들은 수중유중수(water-in-oil-in-water) CFG 에멀션들 및 통상의 리포좀들을 포함한다 (Strejan 등, (1984) J. Neuroimmunol. 7:27). 활성 화합물이 상기 설명된 바와 같이 적당하게 보호된 경우, 화합물은 비활성 희석제 또는 융합가능한(assimilable) 가식성 담체와 함께 경구투여될 수 있다.전형적으로 약학적으로 허용가능한 담체들은 멸균 수용액들 또는 분산액들 및 멸균 주사용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말들을 포함한다. 약학적으로 활성인 성분들에 대한 이러한 매질 및 약제의 이용은 당 분야에 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 약제가 활성 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고, 본 발명의 약학 조성물들에서의 이들의 이용은 고려된다. 보충 활성 화합물들이 조성물들에 혼입될 수도 있다.치료 조성물들은 전형적으로 멸균, 실질적으로 등장성이고 제조 및 저장 조건 하에서 안정하여야만 한다. 이들은 양호한 주사성이 존재하는 정도로 유체여야만 하며, 세균 및 곰팡이와 같은 미생물들의 오염 작용에 저항하여 보존되어야만 한다. 조성물은 용액, 미세에멀션, 리포좀 또는 높은 약물 농도에 적당한 기타 배열된 구조로서 제형화될 수 있다. 담체는, 예로서 물, 등장성 버퍼화된 염수, 에탄올, 폴리올 (예로서, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜, 등) 및 이의 적당한 혼합물들을 포함하는 용매 또는 분산매질, 올리브오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르들일 수 있다. 적절한 유동성은, 예로서 레시틴과 같은 코팅의 이용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 이용에 의하여 유지될 수 있다. 많은 경우들에서, 조성물 중, 등장제들, 예로서 당류, 만니톨, 소르비톨과 같은 다가알코올들, 또는 염화 나트륨을 포함하는 것이 바람직하다. 주사가능한 조성물들의 연장된 흡수는, 흡수를 지연시키는 약제, 예로서 모노스테아레이트염들 및 젤라틴을 조성물 중에 포함시키므로써 야기될 수 있다.멸균 주사성 용액들은, 상기 열거된 성분들의 하나 또는 조합과 함께 적절한 용매 중에서 활성 화합물을 혼입시키므로써 제조될 수 있으며, 필요에 따라, 이후 멸균 미세여과된다. 일반적으로, 분산액들은 활성 화합물을, 상기 열거된 기본 분산 매질 및 필요한 다른 성분들을 포함하는 멸균 비히클 내로 혼입시키므로써 제조된다. 멸균 주사성 용액들의 제조를 위한 멸균 분말들의 경우 바람직한 제조방법은 진공건조 및 동결건조(냉동건조)로, 이는 이전에 멸균여과된 용액으로부터 활성성분에 더하여 임의의 추가적인 바람직한 성분의 분말을 생성한다.이들 조성물들은 보존제들, 습윤제들, 항산화제들, 유화제들 및 분산제들과 같은 부형제들도 포함할 수 있다. 미생물들의 존재의 방지는 상기와 같은, 멸균 절차들 및 각종 항균제들 및 항진균제들, 예로서 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르빈산 등에 의하여 보장될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 항산화제들의 실시예들은 다음을 포함한다: (1) 수용성 항산화제들, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 염산염, 나트륨 비술페이트(sodium bisulfate), 나트륨 메타비술파이트(sodium metabisulfite), 아황산나트륨, 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤, 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등.치료 조성물들은 당 분야에서 알려진 의약 기기들을 이용하여 투여될 수도 있다. 예로서, 바람직한 구체예에서, 본 발명의 치료 조성물은 무바늘(needeless) 피하주사장치, 제어된 속도로 의약 분배를 위한 임플랜트성 미세-주입 펌프 등을 이용하여 투여될 수 있다.본 발명의 화합물들이 의약으로서 인간 및 동물들에게 투여되는 경우, 이들은 단독으로, 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 예로서 0.01% 내지 99.5% (또는 0.1 내지 90%)의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물로서 제공될 수 있다.본 발명의 방법들 및 용도인간 또는 쥐과의 S100A4에 대한 모노클로날 항체들 및 그의 단편들 및 그의 유도체들 또는 접합물들은 시험관 및 생체 내에서 진단 및 치료 용도들을 갖는다. 예로서, 이들 분자들은, 예로서 시험관 내 또는 생체 외에서 배양물 중 세포들, 조직, 기관들에 또는 예로서, 생체 내에서 대상에 각종 장애들을 치료, 예방, 감독 또는 진단하기 위하여 투여될 수 있다."대상"이라는 용어는 인간 및 비-인간 동물들을 포함한다. 비-인간 동물들은 모든 척추동물들, 예로서 포유동물들 및 비-포유동물들, 예컨대 영장류 및 비-인간 영장류들, 양, 개, 토끼, 쥐, 마우스들, 소, 닭, 양서류들 및 파충류들을 포함한다. 나타낸 경우를 제외하고, "환자" 또는 "대상"은 서로교환가능하게 사용된다.방법들은 임의의 종류의 암을 치료하는데 사용될 수 있으며, 이는 이에 제한되지는 않지만 유방암, 전립선암, 림프종, 피부암, 췌장암, 결장암, 흑색종, 악성 흑색종, 난소암, 뇌암, 일차 뇌암종, 머리-목 암, 신경교종, 교모세포종, 간암, 방광암, 비소세포(non-small cell) 폐암, 머리 또는 목 암종, 유방암종, 난소 암종, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 윌름즈(Wilms) 종양, 자궁경부 암종, 고환암종, 방광 암종, 췌장 암종, 위암종, 결장암종, 전립선 암종, 요생식기(genitourinary) 암종, 갑상선 암종, 식도 암종, 골수종, 다발성 골수종, 부신(adrenal) 암종, 신장 세포 암종, 자궁내막 암종, 부신 피질 암종, 악성 췌장 인슐린종, 악성 유 암종(carcinoid carcinoma), 융모막암종(choriocarcinoma), 균상 식육종(mycosis fungoides), 악성 고칼슘혈증, 경부 이상증식(cervical hyperplasia), 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 털모양 세포(hairy cell) 백혈병, 신경아세포종, 횡문근육종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 진성 적혈구증가증(polycythemia vera), 본태성 혈소판 증가증(essential thrombocytosis), 호지킨병(Hodgkin's disease), 비호지킨성 림프종, 연조직 육종, 골육종(osteogenic sarcoma), 1차 매크로글로불린혈증(macroglobulinemia) 및 망막모세포종을 포함한다. 일부 구체예들에서, 치료될 암세포들은 전이성이다. 다른 구체예들에서, 치료된 암세포들은 항암제 또는 항혈관신생제들에 저항성이다.구체적으로, 본 발명의 항체들 및 그의 단편들은 종양들을 처리하는데 사용될 수 있으며, 여기에서 종양은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 유방암종, 전립선 암종, 폐 암종, 결장 암종, 췌장 암종, 신장 암종, 위 암종, 난소 암종, 유두 갑상선 암종, 흑색종, 간세포 암종, 방광 암종, 지방육종 침습성 암종, 신경아세포종, 식도 편평상피세포 암종, 골육종, 담낭 암종, 구강 편평상피세포 암종, 자궁내막 암종, 수모세포종, 및 임의의 다른 S100A4 발현 종양.구체적으로, 본 발명의 항체들 및 그의 단편들은 신장장애, 류마티즘성 관절염, 폐 긴장항진증, 건선 및 기타 S100A4 매개된 질병들을 치료하는데 사용될 수 있다.신장장애의 전개 또는 매개에 있어서 S100A4의 역할의 증거는 특히 다음 문서들에서 제공되었다: Inoue, T., Okada, H., Takenaka, T., Watanabe, Y. 0026# Suzuki, H. 2009 (A case report suggesting the occurrence of epithelial-mesenchymal transition in obstructive nephropathy. Clin. Exp. Nephrol 13, 385~388); Yamaguchi, Y. 등, 2009 (Epithelial-mesenchymal transition as a potential explanation for podocyte depletion in diabetic nephropathy. Am. J. Kidney Dis 54, 653~664); Le Hir, M., Hegyi, I., Cueni-Loffing, D., Loffing, J. 0026# Kaissling, B. 2005 (Characterization of renal interstitial fibroblast-specific protein 1/S100A4-positive cells in healthy and inflamed rodent kidneys. Histochem. Cell Biol 123, 335~346).류마티즘성 관절염의 전개 또는 매개에 있어서 S100A4의 역할의 증거는 특히 다음 문서들에서 제공되었다: Bo, G. 등, 2009 (Analyses of differential proteome of human synovial fibroblasts obtained from arthritis. Clin. Rheumatol 28, 191~199); Oslejskova, L. 등, 2009 (Metastasis-inducing S100A4 protein is associated with the disease activity of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 48, 1590~1594); Masuda, K. 등, 2002 (Molecular profile of synovial fibroblasts in rheumatoid arthritis depends on the stage of proliferation. arthritis Res 4, R8).폐 긴장항진증의 전개 또는 매개에 있어서 S100A4의 역할의 증거는 특히 다음 문서들에서 제공되었다: Peng, T. 등, 2009 (Plasma levels of S100A4 in portopulmonary hypertension. Biomarkers 14, 156~160); Hodge, S. 등, 2009 (Posttransplant bronchiolitis obliterans syndrome is associated with bronchial epithelial to mesenchymal transition. Am. J. Transplant 9, 727~733); Spiekerkoetter, E. 등, 2008 (Reactivation of gammaHV68 induces neointimal lesions in pulmonary arteries of S100A4/Mts1-overexpressing mice in association with degradation of elastin. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol 294, L276~289); Brisset, A.C. 등, 2007 (Intimal smooth muscle cells of porcine and human coronary artery express S100A4, a marker of the rhomboid phenotype in vitro. Circ. Res 100, 1055~1062); Lawrie, A. 등, 2005 (Interdependent serotonin transporter and receptor pathways regulate S100A4/Mts1, a gene associated with pulmonary vascular disease. Circ. Res 97, 227~235); Merklinger, S.L. 등, 2005 (Increased fibulin-5 and elastin in S100A4/Mts1 mice with pulmonary hypertension. Circ. Res 97, 596~604); Greenway, S. 등, 2004 (S100A4/Mts1 produces murine pulmonary artery changes resembling plexogenic arteriopathy and is increased in human plexogenic arteriopathy. Am. J. Pathol 164, 253~262).건선의 전개 또는 매개에 있어서 S100A4의 역할의 증거는 특히 다음 문서들에서 제공되었다: Zibert, JR, Skov, L. Thyssen JP, Jacobsen GK, Grigorian M. 2010 (Significance of the S100A4 protein in psoriasis. J Invest Dermatology. 130(1): 150~60); Eckert RL, Broome AM, Ruse M, Robinson N, Ryan D, Lee K. 2004 (J Invest Dermatol. 123(1): 23~33)."치료(treating)"라는 표현은, 질병의 증상, 합병증, 또는 생화학적 표시의 개시를 예방 또는 지연시키기기 위하여 본 발명의 화합물들 또는 약제들을 투여하여, 증상을 완화시키거나, 질병, 질환 또는 장애의 더이상의 전개를 정지 또는 저해하는 것을 포함한다. 치료는 예방적(질병의 개시를 방지 또는 지연, 또는 임상적 또는 그의 준임상적(subclinical) 증상의 발현을 방지하기 위함) 또는 질병이 나타난 후 증상의 치료적 억제 또는 완화일 수 있다.부품 키트(Kits-of-parts)본 발명은 나아가, 종양 치료에서 동시, 분리 또는 순차적인 이용을 위한 조합된 제제로서, 본 명세서에서 제시된 임의의 하나의 구체예들에 따른 항체 또는 그의 단편 또는 모노클로날 항체, 및 항암제를 포함하는 생산품에 관한 것이다.S100A4에 대한 항체들이 또다른 약제와 함께 투여되는 경우, 상기 두 성분은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체들 및 그의 단편들은 병용 치료, 즉 다른 약제들과 조합되어 투여될 수 있다. 예로서, 암치료에서 병용 치료법은 적어도 하나의 항암제 또는 다른 통상의 치료법, 예컨대 방사선 치료와 더불어 본 발명의 항체 조성물을 포함할 수 있다.이러한 항암제 또는 기타 통상의 치료는 이에 제한되지는 않지만, 아폽토시스 조절제들, 화학치료 항신생물제, 면역치료제들, 항미생물제들, 항바이러스제들, 항진균제들, 소염제들 및 외과적 중재 및 방사선치료를 포함한다.다수의 적당한 항암제들은, 상기 언급된 임의의 질병들, 병 또는 장애들을 치료, 예방 또는 완화시키기 위하여 예컨대 하기와 조합 또는 공동투여하는 것이 고려된다: 아폽토시스를 유도하는 약제들; 폴리뉴클레오티드들 (예로서, 항-센스, 리보자임, siRNA); 폴리펩티드들 (예로서, 효소들 및 항체들); 생물학적 유사체들(mimetics) (예로서, 고시폴(gossypol) 또는 BH3 유사체들); S100A4와 결합(예로서, 올리고머화 또는 착화)하는 약제들; 알칼로이드들; 알킬화제들; 항종양 항생제들; 항대사물질들; 호르몬들; 백금 화합물들; 모노클로날 또는 폴리클로날 항체들 (예로서, 항암약물들, 독소들, 디펜신들(defensins)과 컨쥬게이트된 항체들), 독소들; 방사성 핵종들; 생물학적 반응 개질제들 (예로서, 인터페론들 (예로서, IFN-.알파.) 및 인터류킨들 (예로서, IL-2)); 입양 면역요법제들(adoptive immunotherapy agents); 조혈 성장 인자들; 종양 세포 분화를 유도하는 약제들 (예로서, 모든-트랜스-레티논산); 유전자 치료 시약들 (예로서, 안티센스 요법 시약 및 뉴클레오티드들); 종양 백신들; 혈관신생 저해제들; 프로테아좀(proteasome) 저해제들; NF-KB 조절제들; 항-CDK 화합물들; HDAC 저해제들; 등.아폽토시스 조절제들은, 이에 제한되지는 않지만, 방사선 (예로서, X-선들,감마선들, UV); 종양 괴사 인자 (TNF)-관련 인자들 (예로서, TNF 부류 수용체 단백질들, TNF 부류 리간드들, TRAIL, TRAILR1 또는 TRAILR2에 대한 항체들); 키나아제 저해제들 (예로서, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 키나아제 저해제, 혈관(vascular) 성장 인자 수용체 (VGFR) 키나아제 저해제, 섬유아세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 키나아제 저해제, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 키나아제 저해제, 및 Bcr-Abl 키나아제 저해제들 (예컨대 이마티닙 메실레이트); 안티센스 분자들; 항체들 (예로서, 트라스투주맵(trastuzumab), 리툭시맵(rituximab), 이브리투모맵 티욱세탄 (ibritumomab tiuxetan) 및 베바시주맵 (bevacizumab); 항-에스트로겐들 (예로서, 랄록시펜(raloxifene) 및 타목시펜); 항-안드로겐들 (예로서, 플루타미드(flutamide), 비칼루타미드(bicalutamide), 피나스테라이드(finasteride), 아미노글루테타미드(aminoglutethamide), 케토코나졸(ketoconazole) 및 코르티코스테로이드들); 시클로옥시게나아제 2(cyclooxygenase 2: COX-2) 저해제들 (예로서, 셀레콕십(celecoxib), 멜록시캄(meloxicam), NS-398 및 비-스테로이드성 소염 약물들 (NSAIDs)); 소염성 약물들 (예로서, 부타졸리딘(butazolidin), 덱사메타손(dexamethasone), 히드록시클로로킨(hydroxychloroquine), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페닐부타존(phenylbutazone), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone)); 및 암 화학치료 약물들 (예로서, 이리노테칸(irinotecan), 플루다라빈(fludarabine), 다카르바진(dacarbazine), 미토잔트론, 젬투주맵 오조가마이신(gemtuzumab ozogamicin), 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate), 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴(oxaliplatin), 플루오로우라실, 독소루비신, 젬시타빈, 보르테조밉(bortezomib), 제피티닙(gefitinib), 베바시주맵 또는 파클리탁셀); 세포 신호화 분자들; 세라마이드들 및 시토카인들; 스타우로스포린(staurosporine) 등.항신생물제 또는 또는 항-과증식제들은 알킬화제들, 항대사물질들, 및 천연 생산물들 (예로서, 허브 및 기타 식물 및 동물 유래된 화합물들)을 포함한다.알킬화제들은, 이에 제한되지는 않지만 다음을 포함한다: 1) 질소 머스터드 (예로서, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 (L-사르콜리신) 및 클로람부실); 2) 에틸렌이민들 및 메틸멜라민들 (예로서, 헥사메틸멜라민 및 티오테파); 3) 알킬 술포네이트들 (예로서, 부술판); 4) 니트로소우레아들 (예로서, 카르무스틴; 로무스틴; 세무스틴; 및 스트렙토조신); 및 5) 트리아젠 (예로서, 다카르바진; 디메틸 트리아제노이미드-아졸카르복사미드).항대사물질들은 이에 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다: 1) 폴린산 유사체들(예로서, 메토트렉세이트 (암폽테린)); 2) 피리미딘 유사체들 (예로서, 플루오로우라실, 플록수리딘 및 시타라빈 (시토신 아라비노사이드); 및 3) 퓨린 유사체들 (예로서, 머캡토퓨린, 티오구아닌 및 펜토스타틴).화학치료제들은 이에 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다: 1) 빈카 알칼로이드들 (예로서, 빈블라스틴 (VLB), 빈크리스틴); 2) 에피포도필로톡신 (epipodophyllotoxins) (예로서, 에토포시드 및 테니포시드); 3) 항생제들 (예로서, 닥티노마이신(dactinomycin) (악티노마이신 D), 다우노루비신 (다우노마이신; 루비도마이신), 독소루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신), 및 미토마이신 (미토마이신 C)); 4) 효소들 (예로서, L-아스파라기나아제); 5) 생물학적 반응 변경제들 (예로서, 인터페론-알파); 6) 백금 배위 착화합물들 (예로서, 시스플라틴 (cis-DDP) 및 카르보플라틴); 7) 안트라센디온류 (anthracenediones) (예로서, 미토잔트론); 8) 치환 우레아들 (예로서, 히드록시우레아); 9) 메틸히드라진 유도체들 (예로서, 프로카르바진 (N-메틸히드라진; MIH)); 10) 아드레노코르티칼 억제제들 (예로서, 미토탄(mitotane) (o,p'-DDD) 및 아미노글루테트이미드); 11) 아드레노코르티코스테로이드들 (adrenocorticosteroids) (예로서, 프레드니손); 12) 프로게스틴류 (예로서, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 및 메제스테롤(megestrol) 아세테이트; 13) 에스트로겐들 (예로서, 디에틸스틸베스트롤 및 에티닐 에스트라디올); 14) 항에스트로겐들 (예로서, 타목시펜); 15) 안드로겐류 (예로서, 테스토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론); 16) 항안드로겐류 (예로서, 플루타미드); 및 17) 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체들 (예로서, 류플로리드(leuprolide)).다른 통상의 항암제들은 이에 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다: 아드리아마이신, 5-플루오로우라실, 에토포시드, 캄프토테신, 악티노마이신 D, 미토마이신 C, 시스플라틴, 도세탁셀, 젬시타빈, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 보르테조밉, 제피티닙, 베바시주맵, 탈메틸화제, her-2의 저해제들, IGF-IR의 저해제들, 혈관 내피 성장인자 (VEGF), VEGFR의 저해제들, mTOR 저해제들, 마이토틱(mitotic) 저해제들, Smad 저해제들 및 탁산류. 이들 약제들은 단독으로, 조합된 치료 조성물로, 키트로, 또는 면역치료제들 등과의 조합으로 제조 및 사용될 수 있다.방사선 투여량이 허용되지 않는 부정적인 부작용 없이 환자에 의해 감내되는 한, 임의의 유형의 방사선이 환자에게 적용될 수 있다. 적당한 유형의 방사선치료는, 예로서 이온화(전자기) 방사선치료 (예로서, X-선들 또는 감마선들) 또는 입자 빔 방사선치료 (예로서, 고선형 에너지 방사선)을 포함한다.본 발명은 또한 하기에 대한 것이다:[1]. 서열번호: 1, 서열번호: 2 및 서열번호: 3으로부터 선택되는 서열을 포함하는 분리된 아미노산 서열.[2]. 서열번호: 3을 포함하는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편.[3]. 서열번호: 3을 포함하는 폴리펩티드로 포유동물을 면역화하므로써 생산되는 인간 또는 쥐과의 S100A4 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편.[4]. 상기 [2] 또는 [3]의 상기 항체 또는 그의 단편으로서, 상기 항체 또는 그의 단편은 인간 항체 또는 그의 단편; 인간화 항체 또는 그의 단편; 폴리클로날 항체 또는 그의 단편; 모노클로날 항체 또는 그의 단편; Fab 항체; 및 키메라 항체 또는 그의 단편으로부터 선택된다.[5]. 모노클로날 항체로서, 상기 모노클로날 항체는 서열번호: 1을 포함하는 경쇄 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 상기 모노클로날 항체는 서열번호: 2를 포함하는 중쇄 폴리펩티드를 포함한다.[6]. 프레임워크 영역들 (FRs) 및 상보성 결정 영역들 (CDRs)을 포함하는 모노클로날 항체로서, 상기 모노클로날 항체는 서열번호: 1을 포함하는 경쇄 및 서열번호: 2를 포함하는 중쇄를 포함한다.[7]. 상기 [5] 또는 [6]의 모노클로날 항체로서, 상기 모노클로날 항체는 인간 항체; 인간화 항체; 및 키메라 항체 또는 그의 단편으로부터 선택된다.[8]. 상기 [5], [6] 또는 [7]에 따른 모노클로날 항체로서, 상기 모노클로날 항체는:a) 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질과만 반응하거나; 또는b) 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질의 작용 메커니즘을 차단하거나; 또는c) 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질의 시험관 내 또는 생체 내 기능적 활성을 차단하거나; 또는d) 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질에 의해 또는 내피 세포에서 혈관 내피 성장 인자(VEGF)와 조합된 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질에 의해 유도되는 친이동성 효과를 차단하거나; 또는e) 종양 성장을 차단하거나; 또는f) 종양 발생을 차단하거나; 또는g) 종양 혈관신생을 차단하거나; 또는h) 세포적 유포 및 전이 수립을 차단하거나; 또는i) 암 줄기 세포들을 차단하거나; 또는j) 상기 a) 내지 i)의 임의의 조합이다.[9]. 서열번호: 1 및 서열번호: 2를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 단편으로서, 상기 항체 또는 그의 단편은 1가 또는 2가이다.[10]. [5], [6], [7], [8] 또는 [9]에 따른 모노클로날 항체를 생산할 수 있는 하이브리도마 세포주.[11]. European Collection of Cell Cultures (ECACC)에 기탁번호 10022401로 기탁된 하이브리도마 세포주에 의해 수득가능한 모노클로날 항체.[12]. 분리된 폴리뉴클레오티드로서, 상기 분리된 폴리뉴클레오티드는 모노클로날 항체의 가변영역의 경쇄의 FRs 및 CDRs를 코딩하는 서열번호: 4를 포함하거나, 또는 상기 분리된 폴리뉴클레오티드는 모노클로날 항체의 가변영역의 중쇄의 FRs 및 CDRs를 코딩하는 서열번호: 5를 포함한다.[13]. 인간 S100A4 단백질의 에피토프 영역을 코딩하는 서열번호: 6을 포함하는 분리된 폴리뉴클레오티드.[14]. 상기 [5], [6], [7], [8], [9] 또는 [11]에 따른 모노클로날 항체의 제조방법으로서, 상기 방법은 다음 단계들을 포함한다:(i) 정제된 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질로, 또는 항원에 대한 면역반응을 유도하는데 효과적인 약제와 조합된 정제된 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질로 마우스를 면역화하는 단계;(ii) 하나 이상의 하이브리도마 세포들을 생산하는 단계,(iii) 하나 이상의 세포들을 선택하는 단계로, 그의 상등액은:` a) 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질과만 반응하거나; 또는 b) 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질의 작용 메커니즘을 차단하거나; c) 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질의 시험관 내 또는 생체 내 기능 활성을 차단하거나; 또는 d) 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질에 의해 또는 내피 세포들 중 VEGF와 조합된 인간 또는 쥐과의 S100A4 단백질에 의해 유도되는 친이동성 효과를 차단하거나; 또는 e) 종양 성장을 차단하거나; 또는 f) 종양 발생을 차단하거나; 또는 g) 종양 혈관신생을 차단하거나; 또는 h) 세포적 유포 및 전이 수립을 차단하거나; 또는 i) 암 줄기 세포들을 차단하거나; 또는 j) 상기 a) 내지 i)의 임의의 조합이다.(iv) 상기 단계 iii)의 선택된 세포들 중 하나로부터 특이적 세포주를 생산하는 단계; 및(v) 상기 세포주로부터 모노클로날 항체를 분리하는 단계.[15]. 상기 [5], [6], [7], [8], [9] 또는 [11]에 따른 모노클로날 항체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.[16]. 화학치료제를 더 포함하는, 상기 [15]에 따른 약학 조성물.[17]. 의약으로서의 용도를 위한, 상기 [2], [3] 또는 [4]에 따른 상기 항체 또는 그의 단편, 또는 상기 [5], [6], [7], [8], [9] 또는 [11]에 따른 모노클로날 항체.[18]. 종양 치료용 의약으로서의 용도를 위한, 상기 [2], [3] 또는 [4]에 따른 상기 항체 또는 그의 단편 또는 상기 [5], [6], [7], [8], [9] 또는 [11]에 따른 모노클로날 항체.[19]. 종양 치료용 의약 제조를 위한, 상기 [2], [3] 또는 [4]에 따른 항체 또는 그의 단편, 또는 상기 [5], [6], [7], [8], [9] 또는 [11]에 따른 모노클로날 항체의 이용.[20]. 치료를 필요로 하는 대상에, 약학적으로 유효한 양의 상기 [5], [6], [7], [8], [9] 또는 [11]에 따른 모노클로날 항체를 투여하는 것을 포함하는 종양 치료방법.[21]. 상기 [18]에 따른 상기 항체 또는 그의 단편 또는 모노클로날 항체, 상기 [19]에 따른 이용, 또는 상기 [20]에 따른 종양 치료방법에 있어서, 상기 종양은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 유방 암종, 전립선 암종, 폐 암종, 결장 암종, 췌장 암종, 신장 암종, 위 암종, 난소 암종, 유두 갑상선 암종, 흑색종, 간세포 암종, 방광 암종, 지방육종 침습성 암종, 신경아세포종, 식도 편평상피세포 암종, 골육종, 담낭 암종, 구강 편평상피세포 암종, 자궁내막 암종, 수모세포종, 및 임의의 기타 S100A4 매개된 종양들.[22]. 상기 [2], [3] 또는 [4]에 따른 항체 또는 단편, 또는 상기 [5], [6], [7], [8], [9] 또는 [11]에 따른 모노클로날 항체의, 대상에서의 종양 또는 임의의 다른 S100A4 매개 질병들의 확인, 위치, 평가, 진단, 예후 또는 감독을 위한 마커로서의 이용.[23]. 종양 치료에서의 동시, 개별 또는 순차적 이용을 위한 병용 제제로서 상기 [2], [3] 또는 [4]에 따른 항체 또는 그의 단편, 또는 상기 [5], [6], [7], [8], [9] 또는 [11]에 따른 모노클로날 항체, 및 항암제를 포함하는 생산품.[24]. 종양 치료용 의약으로서의 용도를 위한 인간 또는 쥐과의 S100A4 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편.본 발명은, 하기 실시예들에 의해 설명되며, 이들은 단지 본 발명의 예시를 위한 것이지 본 발명을 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다.실시예들재조합 인간 S100A4 단백질 및 모노클로날 항체의 제조실시예 1: 종양 세포주들들 및 배양물들의 기원 및 제조인간 태정맥 내피 세포들 (HUVECs, Lonza)을, hEGF, 하이드로코르티손, 소 뇌추출물 및 젠타마이신(EGM, Lonza) 및 10% FCS (Invitrogen)로 보충된, 내피세포 기초 매질 EMB(Lonza)중의 소가죽(Sigma)로부터의 1% B 유형 젤라틴 상에서 배양하였다. HUVECs를 6~9 계대(passages) 사이에 사용하였으며, 모든 실험들은 동일 배치의 세포들을 이용하여, 80~85%의 컨플루언스(confluence)에서 실시된다.결장 선암종 HCT-116 (ATCC, 번호:CCL-247) 및 췌장 선암종 MiaPACA-2 (ECACC, 번호.:85062806) 세포주들을 10% FCS (Invitrogen)와 2mM L-글루타민으로 보충된 DMEM 고-글루코오스 (PAA)로 배양하였다.골수종 세포들을 10% FCS (PAA; Australian origin)와 2mM GlutaMAX™I (Invitrogen)으로 보충된 RPMI 1640 (PAA)에서 배양하였다.모든 세포들을 습윤된 5% CO2-분위기 중 37℃에서 배양하였으며, EZ-PCR 마이코플라즈마 시험 키트 (Biological Industries)에 의하여 평가된 바에 따르면 일관되게 마이코플라스마가 없었다.실시예 2: 동물들의 기원 및 제조항체 생산을 위한 마우스들 (암컷 BALB/cAnNHsd); 6주령) 및 종양 모델들을 위한 마우스들 ("누드 마우스들" 암컷 무흉선 (Hsd: 무흉선 Nude-Foxn1nu; 6~7주령)을 Harlan Laboratories Models, S.L. (Barcelona, Spain)로부터 수득하였다. 누드 마우스들을 마이크로-분리기 케이지들(cages) 중 멸균실에 유지시켰으며, 소정의 멸균된 음식과 물을 임의로 첨가하였다. 모든 조작들은 층류 후드 중에서 수행되었다.실시예 3: 재조합 인간 S100A4 단백질의 획득전장 인간 S100A4를 암호화하는 단편을, 인간 결장 선암종으로부터 유도된, 세포주 HCT-116의 mRNA로부터의 RT-PCR에 의하여 수득하였다. PCR에 사용된 특정 프라이머들은 다음과 같았다:서열번호: 225'-ACTCACATATGGCGTGCCCTCTGGAGAAGGCCCTGGATGTG-3'서열번호: 235'-ACTCATGAGCTCATCATTTCTTCCTGGGCTGCTTATCTGGGAA-3' S100A4 cDNA는 세균성 발현 벡터 pET28a(+) (Novagen)의 NdeI 자리 내로 클로닝되었고, 양성 클론들은 DNA 서열분석에 의해 선택 및 확인되었다. 이 구축물은 대장균 TunerTM (DE3) 컴피턴트(competent) 세포들 (Novagen) 내로 형질전환되고, 상기 단백질은 6시간 동안 1mM 이소프로필-D-티오갈락토-피라노시드 (IPTG; Sigma)를 이용하여 유도되었다. 그 후, 세균들을 수확하고 버퍼 A 중에서 초음파처리에 의해 분리하였다 (100 ㎍/mL 리소짐(lisozim), 0.5M NaCl, 10mM Na2HPO4.2H2O, 10mM NaH2PO4.2H2O 및 10mM 이미다졸 pH 7.5). 분해물을 원심분리 및 HiTrapTM 킬레이트화 친화도 컬럼 (Amersham)을 통하여 여과하여 청징화하였다. 단백질을 버퍼 B (0.5M NaCl, 10mM Na2HPO4.2H2O, 10mM NaH2PO4.2H2O 및 300mM 이미다졸 pH 7.5)를 이용하여 용리하였다. 일부 실험들에서, 트롬빈 프로테아제를 이용하여 히스티딘 태그(tag)를 분할하였다 (Novagen, 인식 서열은 Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser이며, 분할 자리는 Arg과 Gly 사이). 따라서, 최종 전장 재조합 S100A4 단백질은 N-말단에서 추가적인 Gly-Ser-His를 갖는다. 효소분해 후, 다중-히스티딘 서열 태그를 이용하여 남아있는 다중-his 사슬을 HiTrapTM 킬레이트화 친화도 컬럼(Amersham)에 의해 제거하고, 재조합 S100A4 단백질을 함유하는 상등액의 순도를 SDS-12% (w/v) 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의하여 확인하였다.실시예 4: S100A4에 대한 모노클로날 항체들의 수득표준 기술들을 이용하여 모노클로날 항체 (MAb) 융합, ELISA 스크리닝 및 부클로닝을 수행하였다. 배양물들의 유지, 확장 및 규모 확대는 습윤된 분위기(94% 공기 및 6% CO2) 중 37℃에서 수행하였다.각 모노클로날 항체의 경우, 5마리 동물들을 다음 프로토콜에 따라 태환 재조합 S100A4을 이용하여 면역화하였다. PBS (137mM NaCl, 2.8mM KCl, 8.1mM Na2HPO4, 1.5mM KH2PO4; pH 7.2) 중에서 희석된 S100A4 단백질 50마이크로그램을, 초기 피하(s.c.) 면역화를 위하여 완전 프로인트 보조제 (Sigma)를 갖는, 그리고 19일 및 35일에 순차적인 주사(s.c.)를 위하여 불완전 프로인트 보조제 (Sigma)를 갖는 에멀션으로서 사용하였다. 세번째 주사한지 10일 후, 혈청을 수득 및 시험하였다. 51일에, PBS 중 희석된 S100A4 단백질 25㎍의 최종 부스트는 가장 높은 역가의 혈청을 갖는 마우스에 정맥주사로 제공되었다.최종 주사한지 4일 후 융합을 수행하였다. 수득된 Mabs는 골수종 세포들과 선택된 마우스로부터의 비장 세포들을 PEG-1500 (Roche Diagnostics)을 융합 유도체로서 사용하여 각각 1/10의 비율로 하나의 융합으로부터 유래되었다. 그 후, 세포들을 혼성물들의 선택을 위하여 HAT (Invitrogen)을 포함하는 매질 중 96 마이크로웰 플레이트들 중에 플레이팅되었다(plated).하이브리도마 상등액들을, ELISA에 의하여 재조합 인간 S100A4과의 반응성에 대하여 스크리닝하였다. S100A4 단백질 (PBS중 3㎍/mL) 50㎕를 MaxiSorp 96 마이크로웰 플레이트들 (NUNC) 상에서 4℃에서 하룻밤 동안 코팅하였다. PBS로 세척하고 차단한 후(PBS 중 1% 탈지유(skimmed milk); 1시간; 37℃), 50㎕의 하이브리도마 상등액들을 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 실온에서, 칼슘-마그네슘이 없는 PBS-HT (274mM NaCl, 2.8mM KCl, 8.1mM Na2HPO4, 1.5mM KH2PO4, 0.1% Tween-20; pH 7.2)를 이용하여 5회 세척 후, 결합된 면역글로불린들을, 기질로서 테트라메틸벤지딘 3,3 5,5 (TBM, Sigma)를 이용하여 HRP-컨쥬게이트된 염소 항-마우스 IgG/IgM (Jackson ImmunoResearch)로 검출하였다.클로닝을 위하여 플레이트 백그라운드보다 3배 더 큰 광학 밀도를 갖는 웰들을 선택하였다. 모노클로날 항체 5C3 (내부 코드(internal code) 5C3-1B8-1F4; ECACC 10022401), 1E2 (내부 코드 1E2-2H4-2G8; ECACC 11051803), 6B9 (내부 코드 6B9-1E8-2A8; ECACC 11051801), 8B6 (내부 코드 8B6-2F6-1H9-1H10; ECACC 11051804) 및 5A3 (internal code 5A3-4A6-5B6; ECACC 11051802)에 대응하는 클론들을 시험관 내 및 생체 내 분석을 위해 선택하고, 제한 희석에 의하여 부클론화하였다. 웰 당 0.1 및 0.01 세포로 성장한 부클론들만이 확장에 적당한 것으로 간주되어, DMEM/F12 매질 (PAA)에 적합화 및 동결되었다.대규모 정제를 위하여, 175cm2 배양 플라스크 중에서 10% 우태아 혈청 (PAA, 호주산) 및 2mM의 L-글루타민 (GlutaMAX™I, Invitrogen)을 포함하는 DMEM/F12에서 하이브리도마 세포들을 배양하였다. 세포 농도가 0.8x106세포/mL (85% 넘게 생육)에 도달했을 때, 배양 배지를 제거하고 세포들을 혈청 없는 DMEM/F12 배지를 이용하여 2회 세척하였다. 그 후, 80% DMEM/F12, 20% CD하이브리도마 (Invitrogen) 및 2mM의 L-글루타민을 포함하는 50ml의 매질을 각 플라스크에 첨가하고 96시간 동안 인큐베이션하였다. 종료시, 무혈청 배지를 수집하고, 원심분리하고 정제때까지 동결시켰다.하이브리도마로부터의 무혈청 상등액 6리터를 수득하였다. 여과 후, 정제 5ml HiTrap 단백질 G HP 친화도 컬럼 (Amersham)을 이용하여 정제하였다. 용리된 항체를 농축하고, 저-결합 Ultracel�� 막(30000 NMWL, Millipore)을 갖는 Amicon�� Ultra-15 원심분리 여과 장치를 이용하여, PBS 중에서 정용여과하였다(diafiltrated). 최종 조절된(conditioned) 항체들을 280nm에서 정량화하였다.실시예 5: 모노클로날 항체들 5C3, 1E2, 6B9, 8B6, 5A3의 교차-반응성 특징화: 모노클로날 항체들은 S100A4와만 반응한다모노클로날 항체들 5C3, 1E2, 6B9, 8B6 및 5A3를, 하기 S100 과의 다른 원들에 대한 교차-반응성에 대하여 스크리닝하였다: 재조합 인간 S100A1, S100A2, S100A6 (Abnova), 재조합 인간 S100A7, S100P (Leitat Biomed Division에서, MDA-MD-468 유방 선암종 세포주로부터 및 HeLa 자궁경부(cervix) 선암종 세포주로부터 각각 클로닝됨), 및 재조합 쥐과 S100A4 (Leitat Biomed Division에서, NIH/3T3 마우스 배아 섬유아세포 선암종 세포주로부터 클로닝됨). S100A4에 대항하는 모노클로날 항체들에 대한 면역글로불린 아이소타입을 마우스 면역글로불린 서브타이핑(subtyping) 키트(Sigma)를 이용하여 결정하였다.정제된 인간 S100A4, 인간 S100A1, 인간 S100A2, 인간 S100A6, 인간 S100A7, 인간 S100P, 및 쥐과의 S100A4 상에서의 ELISA에 의한 항체 스크리닝은, 모노클로날 항체 5C3, 1E2, 8B6 및 5A3이 인간 및 쥐과 S100A4와, 동일한 강도로 반응한 한편, 6B9는 인간 S100A4 만을 인식하였음을 나타내었다 (표 1).ELISA에 의해 분석된 5C3, 1E2, 6B9, 8B6, 5A3 특이성ELISA에서 mAb의 반응 패턴항체면역원아이소타입인간 S100A4마우스 S100A4인간 S100A1인간 S100A2인간 S100A6인간 S100A7인간 S100P5C3인간 S100A4IgG1++++++++-----1E2인간 S100A4IgG2a++++++++nanana--6B9인간 S100A4IgG1++++-nanana--8B6인간 S100A4IgG1++++++++nanana--5A3인간 S100A4IgG1++++++++nanana--++++ 양성 반응, - 반응 없음, na 분석되지 않음실시예 6: 웨스턴 블롯체 의한 5C3의 면역-특징화세포 및 종양 샘플들을 PBS로 2회 헹구고, 빙냉 세포 용해 버퍼(150mM NaCl, 1% IGEPAL CA630, 5mM EDTA, 100㎍/mL PMSF, 1mM Na3VO4, 1mM NaF 및 50mM Tris pH 7.4)로 즉시 용균시켰다. 용균물들을 원심분리하여 청징화하고(cleared), 브래드포드(Bradford) 시약 (Bio-Rad)를 이용하여 단백질 농도를 정량하였다. 총 추출물들 (50mg)을 환원 조건 하에서 12% SDS-폴리아크릴아미드 겔 (PAGE) 전기영동 중에서 분해하고, BioTraceTM PVDF 막들 (PALL corporation)로 이동시켰다. 막들을 TBS 및 0.1% Tween-20 중에서 5% 탈지건조유를 이용하여 1시간 동안 차단시키고, 관련 일차 항체와 함께 하룻밤 동안, 그 후 차단 버퍼 중에서 1시간 동안 2차 항체와 함께 인큐베이션시킨 후, 각 인큐베이션 후 TBS 및 0.1% Tween-20 중에서 10분 동안 3회 세척하였다. 신호들을 ECLTM 웨스턴 블로팅 검출 시약들 (Amersham)을 이용하여 전개시키고, HyperfilmTM ECL (Amersham)에 노출시켰다.항체들의 농도는 하기와 같았다: 2차 항체들로서, 모노클로날 마우스 항-인간 S100A4 5C3 (Leitat Biomed Division) 1㎍/mL; 다클론성 토끼 항-튜불린(anti-tubulin) (ICN Biomedicals) 1:5000 희석액; 염소 항-마우스 (Jackson ImmunoResearch) 0.04㎍/ml 및 염소 항-토끼 (Sigma) 1:25000 희석액.도 1a~1b는 몇몇 종양 세포주들, 마우스 배아 섬유아세포 세포주 NIH3T3 및 HCT116, MiaPACA-2 및 BxPC3 세포주 이종이식 모델들로부터 유래된 종양 샘플들에서 S100A4 단백질의 발현 패턴을 나타낸다. 인간 췌장 선암종 세포주들 MiaPACA-2 및 Panc1은, 또다른 인간 췌장 선암종 세포주인 BxPC3보다 더욱 높은 발현 수준을 나타내었다. 도 1b에서 알 수 있는 바와 같이, BxPC3로부터 유래된 종양들은 배양물 중 BxPC3이 갖는 것보다 더 높은 수준의 S100A4 발현을 나타내었다. S100A4 수준의 이러한 증가는 악성 침습성 종양들(이는 면역조직학 섹션에서도 관찰됨)의 생성에 있어 단백질의 직접적인 역할을 나타내는 것일 수 있다. 이들 증가된 수준들은 종양 세포들 자신 또는 종양 기질 세포들 중 어느 하나에 의하여 생성될 수 있다. 유선 선암종 세포주들 MDA-MB-231 및 468은 무의미한 S100A4 단백질 수준을 나타내었으나, 도 1c에서, MDA-MB-231의 배양물로부터 유래된 암 줄기 세포들이 S100A4 발현의 상승된 수준을 나타내었음을 관찰할 수 있다. 결장 선암종 세포주 Colo 205 및 또다른 결장 선암종 세포주, HCT116으로부터 유래된 종양들은 높은 수준의 단백질 발현을 나타내었다. 도 1a는, 5C3이 인간 S100A4와 반응할 뿐만 아니라, 쥐과의 S100A4 (NIH-3T3 마우스 섬유아세포)와도 반응한다는 것을 나타내었다(NIH-3T3 마우스 섬유아세포).5C3로 수득된 동일한 결과들은 다른 mAbs의 경우에도 확장될 수 있을 것이지만, 변성된 S100A4 단백질과 반응하지 않은 8B6 (데이터 미도시)은 예외이다.실시예 7: 면역조직화학에 의한 5C3의 면역-특징화종양 블럭들로부터 4개의 마이크로미터 두께의 섹션들을 탈파라핀화하고, 등급 알코올 중에서 재수화하고 가공하였다. 간략하게는, 항원 회복(retrieval)을 10mM 나트륨 시트레이트, pH 6.0 중에서 0.05% Tween-20과 함께 15분 동안 마이크로파 오븐에서 수행하였다. 내생의 퍼옥시다아제 활성을 증류수 중 3% H2O2 용액으로 차단하고, 슬라이드들을 5% 정상의 염소 혈청 중에서 30분 동안 인큐베이션하여 비특이적 염색을 방지하였다. 그 후, 이들을 적절하게 희석된 1차 항체들과 4℃에서 하루밤 동안 인큐베이션하였다. 다음 항체들을 사용하였다: 마우스 모노클로날 항체 5C3 (1㎍/mL), Dako (희석 1:200)로부터의 토끼 폴리클로날 항-S100A4 항체 및 R0026#D 시스템들 (5㎍/mL)로부터의 마우스 모노클로날 항-폴리히스티딘 항체. 그 후, 상기 절단물들을 2㎍/mL의 적절하게 비오티닐화된 염소 항-마우스 IgG (H+L) (Vector Laboratories) 및 2㎍/mL의 비오티닐화된 염소 항-토끼 IgG (H+L) (Vector Laboratories)와 함께, 60분 동안 인큐베이션하고, 실온에서 30분 동안 ABC 복합체(Dako)와 인큐베이션하였다. NovaRed (Dako)를 발색체(chromogen)으로서 사용하였다. 음성 대조구로서, 일차 항체를 비-관련된 모노클로날 항체 (항-폴리히스티딘)로 치환하였다.5C3 모노클로날 항체를 이용한 면역조직화학적 분석 (도 2)은, Panc 1 또는 BxPC3 췌장 선암종 이종이식 모델들 중 어느 하나로부터 유래된 종양의 중심부에서보다 침습성 전방에서의 S100A4 발현 수준이 더욱 높았음을 보여주었다. 또한, 고배율 (×120)에서의 분석들은, 세포질에서 뿐만 아니라 종양 세포들의 핵들에서의 단백질의 존재를 나타내었다. 면역조직화학적 분석을 위하여 S100A4 대하여 가장 많이 인용된 항체를 사용하였을 때 (Dako로부터의 토끼 폴리클로날 항체), 본 발명자들은 동일한 분포 패턴을 관찰하였다.이들 결과들을 모두 함께 고려시, 본 발명자들은 시험된 모노클로날 항체들이 진단 분석에서의 도구로서 사용될 수 있음을 확인하였다실시예 8: 5C3은 S100A4에 의해 유도된 MMP9 기질 금속프로테나아제 활성을 변조한다.정량적 단백질 기질 자이모그래피 방법은 세포외 기질의 파괴, 성장 인자들의 가동(mobilisation), 표면 분자들의 가공의 지표로서 입증되며, 기질 및 종양 세포들의 이동 및 침습성 과정과 상관된다. 암환자들에서, 이러한 표준 실험 기술은 질병의 임상적 정도의 척도를 반영하는 것으로 나타난다. 환자의 혈청 중 MMP 활성 분석은 암의 하위군들 구분을 위한 진단 값을 가질 수 있으며 보다 높은 전이 가능성을 갖는 것들을 결정할 수 있을 것이다.HUVECs는, 24-웰 배양 플레이트들에서 EBM과 보충물들 (EGM) 및 10% FCS 중에서 성장하였다. 자극 전, 혈청 또는 기타 보충물들 부재 하에 EBM 중에서 세포들을 4시간 동안 유지하였다. 그 후, EBM 중 S100A4 (0.3-1-3 mM)를 상기 배양물에 첨가하여, 이들의 기질 금속프로테나아제들(MMPs)의 활성형 분비 증가능을 분석하였다. S100A4 자극을 차단하는 5C3의 저해 효과를 시험하기 위하여, 1~2μM의 항체들을, 배양물에 첨가하기 전에, S100A4 (1μM)와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. 37℃에서 24시간 후, 파편들을 제거하기 위하여 상등액을 원심분리하였다. 그 후, 환원제 없이 10mL의 램리(Laemmli) 샘플 버퍼(80mM Tris-HCl pH 6.8, 4% SDS, 10% 글리세롤, 0.01% 브로모페놀 블루)를 10μl의 맑은 상등액들 각각에 첨가하였으며, 이는 비등 없이, 돼지 피부로부터의 A 형 젤라틴(Sigma)와 공중합된 8% SDS-폴리아크릴아미드 겔에 1mg/ml의 최종 농도로 부하되었다. 전기영동 후, H2O 중 2.5% Triton X-100를 이용하여 겔을 15분 동안 3회 세척하여 SDS를 제거하였다. 50mM Tris-HCl pH 7.5, 10mM CaCl2 및 0.02% NaN3 존재하에 37℃에서 겔을 48시간 인큐베이션하므로써 활성화가 나타났다. 1:3:6 부피비의 아세트산, 메탄올 및 물 중 0.1% 나프톨 아미도 블랙 (Sigma)을 이용하여, 실온에서 1시간 동안 염색을 수행하였다. 그 후, 어두운 배경 위에 명확한 밴드들이 나타날 때까지, 겔들을 탈염(destaining) 용액으로 세척하였다. NIH ImageJ 영상화 소프트웨어를 이용하여 밴드들을 정량하였다.본 발명자들은 내피 이동의 유도에서 S100A4의 작용 메커니즘 일부를 결정하고자, HUVECs로부터의 컨디셔닝된 매질 중에서 MMPs의 생산 및 활성화를 분석하였다. S100A4 (0.3-1-3μM)로 처리된 세포들로부터의 컨디셔닝된 매질은 비처리된 세포들로부터의 것들에 비하여 MMP9단백질의 실질적으로 더욱 활성형들을 포함하였다. 이 활성은 투여량-의존성이었다 (도 3A). 이들 차이들은 처리 24시간에 검출되었다. 매질 중 MMP9의 활성은, 항-S100A4 항체 5C3이 S100A4 단백질과 함께 첨가되었을 때 완전히 감소되었다 (도 3B). S100A4는 이러한 세포 모델에서 MMP2 활성에서의 변화를 유도하지 않았다.본 발명자들은, S100A4로 처리된 HUVECs의 컨디셔닝된 매질 중에서 검출된 증진된 단백분해 활성이, VEGF와 S100A4가 배양물에 첨가되는 경우 이동의 자극과 상관되는 것으로 추측할 수 있었다. 이는 적어도 부분적으로 MMP9의 작용에 대해 의존적이다.실시예 9: S100A4 및 VEGF는 HUVECs 이동에 대한 상승작용적 효과를 나타내고, 모노클로날 항체들 5C3, 1E2, 6B9, 8B6 및 5A3는 이러한 활성을 차단한다.내피 세포들(EC)은 임의의 포유동물의 모든 혈관들 내부에 덧대어져 있다. EC는 병적 상황 또는 생리적 상황에 기원할 수 있는 특정 자극들 하에서 새로운 혈관 형성을 개시하는 역할을 하는 세포들이다. EC 이동은 이러한 신생혈관 형성에서의 주요 단계인 것으로서 현재 인정되고 있다. 따라서, EC 이동 연구들은 항-신생혈관 약물의 치료 활성 프로파일을 완전히 나타낸다.8μm기공들을 갖는 광-불투명 PET 막 필터 삽입물들이 있는 24-웰 세포 배양 플레이트들(Becton Dickinson로부터의 Transwell HTS FluoroBlokTM Multiwell Insert Systems)을 사용하여 이동 활성을 시험하였다. 상기 Transwell 막들의 상부 및 하부 표면들을 15㎍/mL의 I형 Collagen (Upstate)으로, 37℃에서 2시간 동안 코팅하였다. 혈청 또는 다른 보충물들 부재 하에 100μl의 EMB 중에 현탁된 내피 세포들(5×104 HUVEC)을, 상기 콜라겐 코팅 후, 각 Transwell 챔버의 상부 면 상에 접종하고, 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, S100A4 (1μM)를, 단독 또는 EBM 중 VEGF(3ng/mL)와의 조합으로, 24-웰 플레이트들의 하부 구역에 첨가하여 이들의 화학주성 능(chemotactic capacity)을 시험하였다. 항-S100A4 (5C3, 1E2, 6B9, 8B6, 5A3) 모노클로날 항체들의 저해능을 시험하기 위하여 (Leitat Biomed Division), 몇몇 농도의 (도 4 참조) 항체들을, 이동을 개시하기 위하여 상기 트랜스웰(transwell)의 하부 챔버에 첨가하기 전에, S100A4 및 VEGF과 함께 또는 단독의 VEGF과 함께 2시간 동안 인큐베이션하였다. 5H4 (Leitat Biomed Division)로 명명되는 다른 모노클로날 항체 항-S100A4를 이용하여 활성을 비교하였다. 37℃에서 24시간 후, 트랜스웰의 하부측으로 이동한 세포들을 5μM Calcein-AM (Calbiochem)과 함께 37℃에서 25~30분 동안 인큐베이션하였다. 이동된 세포들을 ×10배 확대로 광현미경 하에서 계수하였다. 군들 간의 비교는 양쪽 비모수적 (two-tailed nonparametric) 만-휘트니 U검정을 이용하여 수행되었다. P 값에 대한 차이가 0.05 미만이면 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.이 실험은 S100A4와 다른 혈관신생 인자 (VEGF)의 조합이 HUVECs의 이동 활성을 상승작용적으로 증가시켰음을 최초로 증명하였다. S100A4를 1μM의 투여량으로 시험하였으며, 대조구 -EBM에 비하여 현저한 활성을 나타내지는 않았다. 3ng/mL의 단독 VEGF와 HUVECs의 인큐베이션은 EMB에 비하여, 각각 2.4-배로 전이를 증가시켰다. VEGF (3ng/mL)이 S100A4 (1μM)와 조합되는 경우, 상승작용적 효과가 관찰되었다(도 4). 특히, 재조합 S100A4 (1μM)가 VEGF (3ng/mL)와 함께 첨가되는 경우, 전이는 VEGF 단독의 효과에 비하여 235% 증가하였다.본 발명자들은 S100A4의 친전이성(promigratory) 활성을 저해하기 위하여, 모노클로날 항체들 항-S100A4 (5C3, 1E2, 6B9, 8B6, 5A3)도 사용하였다. 도 4A에 나타낸 바와 같이, 250nM의 5C3은, VEGF (3 ng/mL)과 S100A4 (1μM) 의 조합의 HUVECs 이동에 대한 상승작용적 효과를 완전히 없앴다. 5C3으로 인한 이동의 저해는 투여량-의존적이었다. 항체는 VEFG 단독에 의해 유도된 이동에 영향을 미치지 않았다. 대조적으로, 5H4 로 명명되는 다른 모노클로날 항체 항-S100A4는 중화 효과를 나타내지 않았다. 도 4B는, 5C3과 비교하여 모두 2μM에서 작용하는 S100A4에 대한 다른 모노클로날 항체들의 저해 활성을 나타내었다. 생화학적 데이터와 함께 이들 모두를 고려하여, 이들 결과들은 5C3, 1E2, 6B9, 8B6 및 5A3이 S100A4에 특이적으로 결합하고, HUVECs 전이에 대하여 S100A4에 의해 유도된 시험관 내 중화 활성을 나타낸다는 것을 증명하였다.실시예 10: 5C3은 누드 마우스들에서 MiaPACA-2 및 HCT116 종양 전개를 차단한다종양 이종이식편들은, 화학치료 결과들이 암 화학치료에 대한 잠재적인 임상적 관련성을 갖는 경우에서 반응들을 평가하는데 흔히 사용된다. 따라서 종양 이종이식편들은 이종이식편 데이터를 임상 데이터와 상관시키는데 좋은 모델들이다. 상이한 유형의 이종이식된 종양들을 이용한 약물 시험은 면역-결핍 동물들에서 수득된 이종이식편들의 반응이 임상적 실시에서의 반응에 필적한다는 것을 나타내었다. 추가적으로, 특정 종양 유형의 이종이식편들은 질병에 대항하는 알려진 임상 활성을 갖는 약제들을 확인할 수 있다.지수적(exponential) 성장기의 MiaPACA-2 인간 췌장 선암종 세포주 및 HCT116 인간 결장 선암종 세포주는 트립신-EDTA (0.05%/0.02%) (Invitrogen)를 이용하여 수확, 세척되고 트립판 블루(trypan blue) 염료 배제에 의하여 생육성에 대하여 시험되었다. 생육성은 95% 초과였다. 일차 종양 성장을 위하여, 세포들 (0.1mL DMEM 고글루코오즈 중 MiaPACA-2 또는 HCT116 각각에 대한 5x106 또는 1x106 세포들)은 누드 마우스들의 옆구리 내로 피하주사되었다. MiaPACA-2의 경우 65~160mm3 사이의 종양 부피들 및 HCT116의 경우 155~370mm3 사이의 부피들을 이용하여, 평균 종양 크기가 군들 간에 균일하도록(MiaPACA-2의 경우 약 100mm3 또는 HCT116의 경우 220mm3 ), 마우스들을 10마리 마우스들 각각 (MiaPACA-2) 또는 7마리 마우스들 각각 (HCT116)의 2개 군으로 나누었다. 종양 성장은 캘리퍼스(calipers)를 이용하여 종양 직경들을 측정하였으며, 종양 부피는 편장 타원면(prolate ellipsoid)에 대해 근사된 하기 공식을 이용하여 계산하였다:부피= (Dxd2)/2식 중, D은 종양의 가장 긴 축을 나타내고, d 는 가장 짧은 축을 나타낸다. 마우스들은 비히클 (PBS) 또는 항체 중 어느 하나로, 복강 내 (i.p.), 주 3회 25mg/Kg/100μL 멸균 PBS로 처리되었으며, 규정된 종양 부피(100mm3 및 220mm3)에서 처리를 시작하였다. 실험 종료시, 동물들을 살생시키고, 종양들을 외과수술로 제거하고, 칭량하였으며, 종양의 반은 이후의 CD31 면역염색 분석을 위해 OCT 화합물 중에 임베딩시키고, 나머지 반은 이후의 분석을 위하여 포름알데히드 중에 고정시켰다. MiaPACA-2 또는 HCT116 종양들을 포함하는 동물들로부터의 혈액 샘플들을, EDTA-코팅된 물질을 사용하여, 실험 종료시 수집하였다(모든 동물들). 직후에, 혈장 샘플들을 실온에서 5000rpm으로 10분 동안 원심분리시키고, 분석때까지 -20℃에서 저장하였다.군들 간의 비교는 양쪽 비모수적 만-휘트니 U검정을 이용하여 수행되었다. P 값에 대한 차이가 0.05 미만이면 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.본 발명자들은 무흉선 누드 마우스들에서 MiaPACA-2 (도 5) 또는 HCT116 종양들의 피하 발생에 대한 5C3의 효과를 연구하였다. MiaPACA-2/HCT116 세포주들 또는 누드 마우스들에서의 MiaPACA-2/HCT116로부터 발생된 종양들 중 하나는 S100A4 단백질 발현의 높은 수준 및 상기 단백질의 배양 배지 내 및 혈액내 각각으로의 분비를 나타내었다 (데이터 미도시). 췌장 및 결장 종양들에서 S100A4의 역할 및 상기 단백질이 이들 세포주에 의해 분비된다는 증거로 인하여, 본 발명자들은 본 발명의 모노클로날 항체 5C3의 생체 내 활성을 시험하기 위하여 이 모델을 시도해보기로 결정하였다.이종이식편들을 이식하고 배양하였으며, 종양을 갖는 동물들을 임의로 지정하고 상기 설명된 것과 같이 치료하였다. MiaPACA-2의 경우 세포 이식 후 17일에 치료를 개시하였으며 (각 군의 평균 종양 부피가 100mm3보다 높았음) (0일), 치료한지 30일 후 종양들을 수집하였다. HCT116의 경우 세포 이식 후 23일에 치료를 개시하였다(각 군의 평균 종양 부피가 220mm3보다 높았음) (0일). 5C3을 복강내 경로에 의하여 제공하여 (25mg/kg), 도 6에 나타낸 주 투여 스케쥴로 3회 투여하였다(MiaPACA-2에 대한 예).도 5A는 MiaPACA-2 종양을 갖는 마우스들에 대하여, 시간에 따른 5C3의 항종양 활성의 비교 분석을 나타낸다. 대조구(비히클)는 초기 부피 (치료 전)에 대하여 592%의 평균 상대 종양 부피를 갖는 최대 종양 성장을 나타내었다. 5C3-주사된 마우스들에서의 종양 부피 변화들은 초기 부피에 비하여 274%의 최대 평균 상대 종양 부피를 나타내었다(30일). 이들 데이터와 관련하여, 본 발명자들은 5C3을 이용한 치료가 실험 종료시 대조구에 비하여 종양 중량에서의 통계적으로 유의한 감소를 유도하였음을 관찰하였다(도 5B). 추가적으로, 이들 차이들은 계산된 종양 부피 및 종양 중량의 T/C 비율에 반영된다: 각각 46% 및 38%.HCT116 종양을 갖는 마우스들의 경우 시간에 따른 5C3의 항종양 활성. 대조구(비히클)는 초기 부피 (치료 전)에 대하여 557%의 평균 상대 종양 부피를 갖는 최대 종양 성장을 나타내었다. 5C3-주사된 마우스들에서의 종양 부피 변화들은 초기 부피에 비하여 511%의 최대 평균 상대 종양 부피를 나타내었다(21일). 이들 데이터와 관련하여, 본 발명자들은 5C3을 이용한 치료가 실험 종료시(21일) 대조구에 비하여, 종양 부피 평가에서 관찰된 것 보다 더 높은, 종양 중량에서의 감소를 유도하였음을 관찰하였다(데이터 미도시). 추가적으로, 이들 차이들은 계산된 종양 부피 및 종양 중량의 T/C 비율(처리군 대 대조구)에 반영된다: 각각 91% 및 74%.따라서, 본 발명자들은, MiaPACA-2 인간 췌장 종양에 대한 비처리군 (비히클)에 비하여, S100A4에 대한 모노클로날 항체를 이용한 치료가 종양 성장에서 통계적으로 현저히 두드러지는 지연 및 종양 중량에 영향을 미치는 HCT116 인간 결장 종양에서의 내부종양 (intratumoral) 괴사에서의 증가를 유도하였다는 것을 최초로 증명하였다. 실시예 11: 5C3은 종양 신생혈관 형성을 차단한다.실험적 증거는, 특정 크기가 넘는 종양 성장은, 전이도 허용할 수 있는 혈관 신생을 필요로 한다는 것을 제안한다. 종양 혈관신생이 암종에서의 전이에 어떻게 상관되는지를 연구하기 위하여, 조사자들은 미세혈관들(모세혈관들 및 소정맥들)을 계수하고 초기 침습성 암종들내의 미세혈관들의 밀도를 등급화하였다. 미세혈관들의 수 및 밀도 등급은 원위 전이들에도 상관되었다. 종양 혈관신생의 평가는 따라서, 공격적 치료에 대하여 초기 유방암종을 갖는 환자들을 선발하는데 유익한 것으로 입증될 수 있다.MiaPACA-2 이종이식편 종양 모델로부터의 종양들은 임베딩 및 동결된 OCT (Tissue-Tek��Sakura)였다. 각 종양의 중심부에 대응하는 하나의 동결절단물(cryosection) (5㎛)을 분석하였다. 절단물들을 아세톤/클로로포름 (1:1) 중, -20℃에서 5분 동안 고정시키고, 실온에서 하룻밤 동안 건조시키고, PBS로 세척하고, 암실에서 PBS 중 H2O2 (0.03%)로 4℃에서 10분 동안 처리하였다. 그 후, 절단물들을 PBS로 세척하고, PBS-BSA (2%)와 토끼 혈청(5%) (Vector) 를 이용하여 4℃에서 20분동안 차단하고, 아비딘-비오틴 차단 용액 (Dako)으로 각각 4℃에서 10분 동안 차단하였다. 샘플들을 실온에서 1시간 동안 일차 항체와 함께 인큐베이션하였다; 차단 버퍼 중에서 희석된 CD31 (희석 1:200, BD PharMingen) 에 대한 모노클로날 쥐 항-마우스 항체. 인큐베이션 절단면들을, 이차 항체 (희석 1:500, Vector)로서 폴리클로날 비오티닐화 항-쥐 항체와 함께 실온에서 30분 동안 인큐베이션한 후, ABC 시약 (Pierce)과 함께 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 최종적으로, 절단물들을 NovaRed (Vector)와 함께 20분 동안 4℃에서 인큐베이션하고, 헤마톡실린 해리스 (Sigma)로 10초 동안 염색하고, DPX 비수성 탑재(mounting) 매질(Sigma)을 이용하여 탑재하였다혈관신생 정량은 2개의 기준을 이용하여 측정하였다:종양의 크기에 따라 슬라이스 하나 당 8 및 39개의 사진들을 찍어 NIH ImageJ imaging 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.군들 간의 비교는 양쪽 비모수적 만-휘트니 U검정을 이용하여 수행되었다. P 값에 대한 차이가 0.05 미만이면 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.본 발명자들은 5C3이 생체 내 종양 혈관신생에 실질적으로 영향을 미치는지의 여부를 조사하였다. 종양 혈관신생의 평가는 CD31 면역염색 및 2 개의 분석 근사값들에 근거하여 수행되었다: 미세혈관 밀도(MicroVessel Density: M.V.D.) 및 혈관의 분획 면적(A.A.).표 2는, 동물 하나하나마다 수득된, 각 피하 MiaPACA-2 종양에 대해 분석된 사진들의 수와 관련하여, 혈관의 총 면적, 혈관 번호, 종양 총 면적 및 MVD 및 %A.A. 정량화의 모든 데이터를 나타낸다.모노클로날 항체 5C3로 처리된 동물들로부터의 종양들은, 대조구(비히클)로부터의 동물들에 비하여, 미세혈관 밀도에서 약 40%의 감소 및 혈관에 의해 점유된 절단면적의 30%의 감소를 나타내었다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 내부종양 미세혈관들에서의 이러한 차이들은 통계적으로 유의하였다.본 실험 데이터는, 종양 발생을 차단하는 5C3의 효과가, 부분적으로는 종양 혈관신생의 가장 강한 감소로 인한 것일 수 있다는 것을 밝혔다.실시예 12: 5C3 치료는 체중 감소 또는 불리한 부작용들을 유도하지 않는다.비히클 대조구와 5C3-처리군의 투여일에서의 체중 프로파일을 실험에 따른 투여 전에 모니터링하였다. 어떤 군에서도 체중 손실은 관찰되지 않았으며, 치료들은 방해받지 않았다.도 8은 실험에 따른 동물들의 체중 프로파일을 나타낸다. 5C3은 주 당 3회의 투여량 스케쥴로 실험 종료시까지 25mg/kg에서 잘 감내되었다.동물들의 거시적 분석들은 기관들에서의 이상들을 증명하지 못하였다. 본 발명자들은 실험에 따라 어떤 동물에서도 불리한 부작용들을 관찰하지 못했다 (운동 실조증(motor incoordination), 마비, 사지 기능장애(ataxia), 경련(convulsions), 설사, 악액질(cachexia), 홍반, 저체온증, 사망).실시예 13: 이종이식편 종양 모델에서 S100A4의 혈장 정량화암환자에서의 치료 향상을 위한 중요한 과정인, 종양 및 전이의 초기 검출이 요구되고 있다. 혈액에 기초한 정량화 방법들로서 비-침습성인 간단한 시험들을 이용한 분자 바이오마커들의 검출은, 종양의 존재를 검출하고 암치료를 모니터링하는데 가장 임상적으로 요구되는 것들 중 하나이다.S100A4의 혈장 수준은 샌드위치 ELISA 방법에 의하여 정량화되었다. 간략하게는, 96개 마이크로리터 플레이트들 (Maxisorb, NUNC)을, PBS (100㎕/웰) 중에 희석된 10㎍/ml의 모노클로날 항체 5C3으로, 4℃에서 24시간 코팅하였다. 상기 코팅을 제거 후, 플레이트들을 PBS로 2회 세척하고, 차단 버퍼 (1%의 탈지유 함유 PBS) 중에서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.희석 버퍼(PBS-4% BSA) 중 1:4로 희석된 혈장 샘플들을 웰들에 적용하고 (100㎕/웰), 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트들을 세척 버퍼 (PBS-0.1% Tween-20)로 8회 세척하고, 적절히 희석된 토끼 폴리클로날 항-S100A4 이차 항체 (Dako) 상기 웰들에 적용하고 (100㎕/웰), 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.플레이트들을 세척 버퍼로 8회 세척하고, 적절히 희석된 컨쥬게이트된 염소 항-토끼-IgG-퍼옥시다아제 (Sigma)를 각 웰에 첨가하고 (100㎕/웰), 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세척 버퍼로 8회 세척 후, 100㎕의 테트라메틸벤지딘 기질 (Sigma)을 첨가하여 ELISA를 나타내었으며, 1M HCl로 정지시키기 전에 RT에서 30분 인큐베이션하였다. 흡광도는 450nm에 두었다.기준 혈장 샘플들(종양 없는 동물들)에 대한 표준 곡선을, 희석 버퍼 중 쥐과의 재조합 S100A4의 순차적인 희석에 의하여 수득하였다. 최종 혈장 샘플들 (실험 종료시 종양을 갖는 동물들)에 대한 표준 곡선을, 희석 버퍼 중 인간 재조합 S100A4의 순차적인 희석에 의하여 수득하였다.도 9는 몇몇 MiaPACA-2, Colo205, MDA-MB-231 및 HCT116 세포주들의 피하 종양(약 600~1000mm3의 평균 종양 부피)을 갖고 있는 동물들에서 S100A4의 혈장 수준의 정량화를 나타낸다. 실험 데이터는 종양들이 없는 동물들에서 S100A4 단백질의 기본 발현 (Basal-02)과 동물들에 종양이 존재하는 경우 실험 종료시에서의 발현간의 일정한 차이를 증명하였다.도 9는 모노클로날 항체 5C3 (MiaPACA-2 및 HCT116 이종이식 종양 모델)로 처리된 동물들에서의 S100A4 단백질 수준도 나타내며, 이는 대응 치료(실시예 10 참조)가 혈장에서 총 순환성 S100A4 단백질을 차단한다는 것을 나타낸다. 실시예 14: 모노클로날 항체들 5C3, 1E2, 6B9. 8B6 및 5A3의 에피토프 결정항체 인식의 에피토프 영역의 결정은 ELISA에 의해 평가되었다. 간략하게는, 인간 S100A4 단백질의 전장 서열을 9개의 중복(overlapping) 펩티드들로 분획화하였다. 96 마이크로역가 플레이트들 (Maxisorb, NUNC)을 PBS (100㎕/웰) 중에서 희석된 각 펩티드들을 24시간 동안 4℃에서 3㎍/ml로 코팅하였다. 희석 버퍼 (BSA의 PBS-1%) 중에서 5㎍/ml로 희석된 항체들 항-S100A4들을 웰들에 적용하고 (100㎕/웰), 37℃에서 90분 인큐베이션하였다. 플레이트들을 세척 버퍼 (Tween-20의 PBS-0.1%)로 8회 세척하고, 적절한 희석으로, 컨쥬게이트된 염소 항-마우스-IgG-퍼옥시다아제 (Jackson Immunoresearch)를 각 웰(100㎕/웰) 에 첨가하고 30분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 세척 버퍼로 8회 세척한 후, ELISA는, 100㎕의 테트라메틸벤디딘 기질(Sigma)을 첨가하고 1M의HCl로 정지되기 전, 실온에서 15분 동안 인큐베이션되어 나타내었다. 흡광도는 450nm에 두었다.표 3은 기능성 5C3, 1E2, 6B9, 8B6 및 5A3 모노클로날 항체들에 의해 인식되는 인간 S100A4의 영역을 나타낸다. 8B6 항체는 9개의 설계된 선형 펩티드들 중 어느것도 인식하지 않았음에 주목하여, 이는 단백질의 입체구조적 영역을 인식한다는 가능성을 본 발명자들에게 제공하였다. 5H4로 명명되는, 인간 S100A4에 대항하는 또다른 모노클로날 항체는 이동 분석에서 음성 대조구로서 사용되었으며, 상이한 영역을 인식한다 (VMVSTFHKYSGKEGDKFKLN) (서열번호: 26).모노클로날 항체들에 의해 인식된 S100A4의 서열들모노클로날 항체S100A4 서열기탁번호5C3ELPSFLGKRT (서열번호: 3)100224011E2EGFPDKQPRKK (서열번호: 24)110518036B9EGFPDKQPRKK (서열번호: 24)110518015A3EGFPDKQPRKK (서열번호: 24)110518028B6------11051804실시예 15: 젬시타빈과 5C3의 세포독성 효과암은 다단계 및 다수인자 과정이며, 따라서 상이한 분자 타겟들 또는 종양 구획들에 대한 치료 전략들이 현재 이 질병과 싸우기 위한 최선의 선택이다. 젬시타빈을 이용한 기존의 화학치료는, 진전된 췌장암에 대한 표준적인 제 1선의 치료로, 광범위하게 이용되지만, 화학내성의 획득 및 다수의 부작용들로 인하여 온건한 정도의 이익만을 제공한다. 따라서, 몇몇 종양 구획들을 감작할 수 있고, 표준 화학치료와 조합하여 종양 세포들을 죽이는데 보다 효과적인 독성이 덜한 타겟화된 약제의 동정이 필요하다. 췌장암 치료에 대한 항종양 효과의 개선 및 새로운 시약의 동정을 위하여, 본 발명자들은 젬시타빈과 조합된 모노클로날 항체 5C3의, 인간 MiaPACA-2 췌장암 세포주에서의 세포 증식 및 생육성에 대한 효과를 조사하였다.젬시타빈 및 모노클로날 항체 5C3의 세포독성 효과는 헥소스아미니다제 활성에 의해 측정하였다. 간략하게는, MiaPACA-2 세포들을, 50㎕의 DMEM 배지 중 96-웰 세포 배양 플레이트들 (5x103 세포들/웰) 상에 플레이트하였다. 24시간 후, 몇몇 농도의 젬시타빈 단독 또는 5C3과의 조합물 (40nM, 100nM)의 50㎕의 배지를 각 웰에 첨가하고, 72시간 동안 배양하였다. 배양 매질을 제거한 후, 세포들을 PBC로 1회 세척하였다. 60마이크로리터의 기질 용액 (p-니트로페놀-N-아세틸-베타-D-글루코사미드 7.5mM , 나트륨 시트레이트 0.1M, 0.25% Triton X-100, pH 5.0)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트들을 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하고; 이 인큐베이션 시간 이후, 밝은 황색이 나타나면, 90㎕의 전개 용액(글리신 50mM, EDTA 5mM, pH 10.4)을 첨가하여 플레이트들을 전개시키고, 450nm에서의 흡광도를 다중-웰 스캐닝 분광광도계를 이용하여 측정하였다. 데이터 분석은, 100%의 생육성으로서 간주되는 음성 대조구(미처리된 세포들)을 이용하여 결과들을 정규화하여 수행하였다.곡선들은, S자형(sigmoidal) 투여량-반응 (가변 경사) 식을 이용하여 조절하였으며, EC50 값은 하기 식으로부터 수득하였다:Y= 바닥 + (최상단-바닥)/(1+10^((LogEC50-X)*언덕경사))식 중, X는 로그 농도이고, Y는 반응이다. Y는 바닥(Bottom)에서 시작하며, S자 형태로 최상단(Top)으로 간다.젬시타빈과 5C3간의 상호작용 수준을 평가하기 위하여 (상승작용적, 추가적 또는 길항제(antagonist) 작용), 초우-탈라레이(Chou-Talalay)에 의해 제안된 방법의 변형을 이용하였다. 간략하게는, 젬시타빈과 5C3을 합한 효과는 조합 지수 (CI)에 의하여 정량하였다:CI= (D)1/(Dm)1식 중, (Dm)1= EC50 약물 1 농도이고, (D)1= EC50 (약물 1 + 약물 2) CI 지수를 이용한 값들(시너지, 부가, 길항)의 결정003c#0.1매우 강한 상승작용효과0.90-1.10거의 추가적0.1-0.3강한 상승작용효과1.20-1.45약한 길항성0.3-0.7상승작용1.45-3.3길항성0.7-0.85중간정도의 상승작용3.3-10강항 길항성0.85-0.9약한 상승작용003e#10매우 강한 길항성도 10은 MiaPACA-2 세포주에서 젬시타빈 단독 및 젬시타빈과 2종류 농도의 모노클로날 항체 5C3의 조합물을 이용한 처리들에 의해 유도된 세포 생육성에서의 효과를 나타낸다. 젬시타빈에 대한 EC50은 8.356nM이었다. 5C3과의 조합은, 40nM과 100nM의 mAb에 대하여 각각 5.161nM 및 4.586 nM의 EC50을 나타내었다.CI 지수의 결정은 젬시타빈과 각각 40nM 및 100 nM의 5C3의 조합에 대하여 0.61 및 0.54의 값을 나타내었으며, 이는 2개의 화합물들의 상승작용적 효과를 증명하였다.이 실험은, S100A4에 대항하는 모노클로날 항체와 화학치료약물 젬시타빈의 조합이 상기 약물 단독의 효과를 상승작용적으로 향상시킬 수 있다는 것을 최초로 증명하였다. 이러한 이유로, 모노클로날 항체들 항-S100A4는 암환자 치료를 위한 화학치료 약물과의 조합에서의 사용을 위한 신규한 후보물질인 것으로서 입증될 수 있다.실시예 16: S100A4는 THP1 단핵구들에서 IL8의 분비를 유도하고, 모노클로날 항체 5C3는 이러한 효과를 차단한다.만성 염증성 질병들은 단핵성 세포들, 예컨대 단핵구들 및 림프구들의 활성화에 의하여 특징화되는 많은 군의 장애들을 포함한다. 만성 염증 및 자가면역 질병들에서의 현저한 특징들(hallmarks) 중 하나는 단핵구/마크로파지 세포들의 강한 활성화 및 축적이다. 활성화된 단핵구들 및 마크로파지들은 대부분의 만성 염증성 장애들에서 시토카인들의 가장 중요한 공급원이다. 이러한 모든 사실들을 고려하여, S100A4 봉쇄가 단핵구들 활성이 중추적인 역할을 하는 만성 염증성 질병들의 치료에 유용할 수 있을 지의 여부를 관찰하였다.5C3의 단핵구 활성화에 대한 효과를 평가하기 위하여, 인간 단핵구성 세포주, THP-1을 S100A4에 노출시키고, 분비된 IL-8 수준들의 정도를 단핵구 활성화의 표지로서 사용하였다.인간 단핵구성 백혈병 세포주 THP-1의 세포들(ATCC)을, 10% FCS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 1640 배양배지 중에서, 습윤된 인큐베이터 중 37℃, 5% CO2에서 배양시켰다. 세포들을 5.0 x 105세포들/웰로 플레이트하였다. S100A4 및 5C3 항체를, 단핵구들 첨가 전에 1시간 동안 함게 인큐베이션하였다. Fc 수용체 반응을 방지하기 위하여, 항-마우스 IgG (Fc 특이적)를 모든 경우들에 항상 첨가하였다. 세포 배양물 상등액들을 24시간 후 모아서, -20℃에 저장하였다. IL-8의 수준을 샌드위치 ELISA에 의하여 분석하였다.S100A4는 투여량 반응 방식으로 인간 단핵구들을 활성화하여 시토카인 방출을 유도하였다 (도 11A). 이 반응은 모노클로날 항체 5C3 (도 11B)에 의하여 차단될 수 있다. 이 반응은 모노클로날 항체 5C3에 의해 차단될 수 있다 (도 11B). S100A4 부재 하에 5C3 및 항-마우스 모두는 IL-8 수준에 영향을 미치지 않는다(데이터 미도시).이러한 사실들은, 5C3이 모든 만성 염증성 질병들, 예컨대 단핵구 활성이 이들의 병태생리에서 중추적인 역할을 하는, 류마티즘성 관절염, 건선성 관절염, 건선, 염증성 장질환, 동맥경화증, 다발성 경화증, 등의 치료에 유용할 수 있음을 제안한다.생물학적 물질의 기탁5C3-1B8-1F4 항-S100A4 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마는, 부타페스트 조약에서 규정된 조건 하에, European Collection of Cell Cultures (ECACC) (Porton Down, Salisbury, SP4 OJG, 영국)에 기탁되었다. 이는 2010.2.24일 기탁되었으며, 상기 기탁물에 부여된 번호는 10022401 이었다.6B9-1E8-2A8 항-S100A4 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마는, 부타페스트 조약에서 규정된 조건 하에, European Collection of Cell Cultures (ECACC) (Porton Down, Salisbury, SP4 OJG, 영국)에 기탁되었다. 이는 2011.5.18일 기탁되었으며, 상기 기탁물에 부여된 번호는 ECACC 11051801 이었다.5A3-4A6-5B6 항-S100A4 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마는, 부타페스트 조약에서 규정된 조건 하에, European Collection of Cell Cultures (ECACC) (Porton Down, Salisbury, SP4 OJG, 영국)에 기탁되었다. 이는 2011.5.18일 기탁되었으며, 상기 기탁물에 부여된 번호는 ECACC 11051802 이었다.1E2-2H4-2G8 항-S100A4 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마는, 부타페스트 조약에서 규정된 조건 하에, European Collection of Cell Cultures (ECACC) (Porton Down, Salisbury, SP4 OJG, 영국)에 기탁되었다. 이는 2011.5.18일 기탁되었으며, 상기 기탁물에 부여된 번호는 ECACC 11051803 이었다.8B6-2F6-1H9-1H10 항-S100A4 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마는, 부타페스트 조약에서 규정된 조건 하에, European Collection of Cell Cultures (ECACC) (Porton Down, Salisbury, SP4 OJG, 영국)에 기탁되었다. 이는 2011.5.18일 기탁되었으며, 상기 기탁물에 부여된 번호는 ECACC 11051804 이었다.

정부는 안정적 공급을 위하여 공급 예비율을 유지하는 정책을 추진한다. 우리나라는 연료비 단가가 낮은 기저발전기 그룹과 높은 일반 발전기 그룹 간의 변동비 즉 발전 연료비와 발전 특성의 차이가 크다. 공급 예비율이 유지될 때 우리나라의 부하 패턴에 서 계통한계가격은 첨두 설비가 결정하는 구조가 되고 첨두 설비에서 빈번한 기동정지로 인하여 계통한계가격이 상승하게 된다. 연료비용에 의한 시간대별 계통한계가격을 획일적으로 전기판매 가격으로 적용하면 기저설비에서는 계통한계가격과 실제 에너지 가격의 차이에 의한 용량요금 회수가 증가하여 수익률이 향상되나 첨두 설비는 예비력이 높아지면 발전에 투입되는 비율이 낮아져서 에너지 수입단가인 시장 가격과 생산 비용인 연료비용 간의 차이가 줄어들어 설비비용의 회수가 어렵다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 통상법률 통권 제121호 요약문: 정부는 공급 예비율을 유지하는 정책을 추진한다. 기저설비의 확충은 평균가격을 낮추는 요인으로 작용하고 있다.

이 DSGE 모형은 전력･에너지수요에 영향을 미치는 영향을 ICT 자본의 효율성 개선(intensive margin)과 물량효과(extensive margin)로 포착하는데, 비ICT 산업, ICT 산업, 전력산업의 연관관계를 총체적으로 고려하여 효율성 개선과 물량효과를 수량적으로 산출해낸다는 것이 주요한 특징이다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 사전연구를 통해 ICT 혁신이 산업별 에너지･전력 수요에 미치는 영향을 모형화하기 위해 효율 등 생산성, 산업구조 변화, 전력화 등 에너지소비 구조 등의 변화와 산업 간 연관관계를 동시에 고려해야 한다는 점을 파악하였다. 이를 토대로 산업별 생산성과 생산성의 상대적 변화(ICT에 특화된 기술 또는 ICT혁신)가 산업별 전력수요와 에너지 효율성 지표인 에너지원단위와 전력원단위의 변화에 미치는 영향을 분석할 수 있는 DSGE 모형을 구축･추정하였다.

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또한, 콘택트렌즈 조성물이 경화가 완료되어 몰드에서 이탈시키는 경우 정전기에 의하여 콘택트렌즈가 몰드에 점착되어 이탈이 어려울 뿐 아니라 이탈 시 가해지는 힘에 의하여 잦은 파손이 발생하며, 조성액이 균일하게 몰드 사이를 채우지 못하여 미성형, 렌즈 편심 등의 불량이 발생하는 문제점이 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 일반적으로, 콘택트렌즈를 포함한 다양한 제품의 제조 공정 중 제조를 위한 부품들 간 마찰이나 이송 중 마찰 등에 의하여 정전기가 발생하여 생산성 저해를 유발하는 문제가 발생한다. 이에 따라, 이를 해결하기 위하여 대한민국 등록특허공보 제10-0489819호에서는 전압인가시 코로나방전에 의해 이온을 생성시키도록 침상부분이 2mm의 곡률반경으로 형성되는 다수의 침상전극을 약 20~30mm간격으로 일렬로 배열하여 형성되는 방전전극부와, 전압이 인가된 방전전극부로부터 이온발생을 유도하기 위한 접지전극부와, 고주파의 교류 고전압을 생성시켜 상기 방전전극부의 각 침상전극에 인가하는 고주파 고전압 발생부로 구성되어 생성이온의 교번속도를 대전물체의 이동속도에 상응하도록 상승시켜 정전기 제거효과를 높힌 고주파 교류 고전압을 이용한 정전기 제거 장치가 개시되어 있으며, 이외에도 제조 공정 중 발생하는 정전기를 제거하기 위한 다양한 장치와 방법이 공지되어 있다.그러나, 합성수지 재질의 상, 하측 몰드 사이에 액체 상태의 콘택트렌즈 조성물을 주입하여 경화하는 과정 중 상, 하측 몰드 사이에 발생하는 정전기를 제거하기 위하여 각 부품. 즉, 상, 하측 몰드에 정전기를 상기한 바와 같이 공지되어 있는 장치나 다양한 방법들을 통하여 1차적으로 제거하더라도, 콘택트렌즈 조성물을 주입하고 상, 하측 몰드를 조립하는 경우 이들 몰드 간의 마찰로 인하여 정전기가 발생하는 문제점이 발생한다.이로 인하여 콘택트렌즈 조성물이 경화 중 기포가 발생하기도 하며 공기 중에 이물질이 몰드에 점착되어 콘택트렌즈 품질 저하를 발생시킨다.

오늘날 여가는 일상생활의 중요한 부분으로 부각되었다. 어떤 교육을 받고 어떤 직업을 선택할 것인가에 대한 결정만큼 어떤 여가 활동을 선택할 것인가에 대한 결정도 개인의 삶의 방향에 영향을 미치는 중요한 과제가 되고 있다(김기호, 김기갑, 문용, 20). 삼성경제연구소에서 206년 1개 기업을 대상으로 실시한 직장생활에서 가장 중요한 요소가 무엇이라고 생각하는지에 관한 조사에 의하면 7개 기업에서 급여수준, 고용안정, 승진 보다 일과 삶의 균형이 직장생활에서 가장 중요하다고 응답한 것으로 나타났다. 이는 높은 지위에 오르고 많은 수입을 버는 것보다 여가 보장된 삶에 가치를 두는 사람들이 늘어나고 있음을 보여준다(이영민, 백승규, 208). 이와 같이 직업에 대한 의식이 변화되어 가며 일과 여가의 균형은 행복한 삶의 영위에 있어 중요한 요소로 부각되고 있다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 고등학생의 여가 활용에 따른 잠재계층 분류 예측요인과 진로정체감의 차이 요약문: 직업에 대한 의식이 변화하면서 일과 삶의 균형을 중요시 여기고 여가활동이 보장된 삶을 추구하는 사람이 늘어나고 있다.

자유한국당이 복당파인 황영철 의원과 친박계인 김재원 의원이 경쟁하고 있는 국회 예결위 위원장직을 놓고 5일 국회에서 경선을 통해 후보자를 선출하기로 했다

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 자유한국당이 2일 복당파인 황영철 의원(홍천-철원-화천-양구-인제)과 친박(親박근혜)계인 김재원 의원(상주-군위-의성-청송)이 자리다툼을 벌이고 있는 국회 예산결산특위 위원장직에 대해 경선을 통해 후보자를 선출하기로 했다. 그간 황 의원은 명분 면에서는 유리한 입장에 있었지만, 당내 분위기는 세대결에서 앞서는 김 의원에게 유리하게 돌아가는 양상이다. 한국당 나경원 원내대표는 이날 당 소속 의원들에게 보낸 공지문에서 “5일 오전 9시 국회 본관에서 예결위원장 후보자 선출을 위한 의원총회를 개최한다”고 밝혔다. 의총에서 경선을 통해 예결위원장 후보자를 뽑겠다는 것이다. 당 사무처는 ‘3일 오전 9시부터 오후 5시까지 후보 등록을 받는다’는 선거 공고문도 냈다. 앞서 지난 3월7일 국회 본회의에서 황 의원은 안상수 의원 후임으로 예결특위위원장에 선출돼 내년 5월말까지 잔여 임기를 채울 예정이었다. 하지만 김 의원은 지난해 20대 국회 후반기 원 구성 당시에 자신은 검찰 기소에 따른 당원권 정지로 상임위원장 배분 논의에서 배제됐다는 점을 이유로 최근 경선 실시를 요구해왔다. 특히 김 의원은 황 의원이 정치자금법 위반 등의 혐의로 2심에서 의원직 상실형을 받은 것을 경선 실시의 또 다른 사유로 제시하고 있다. 김 의원 본인은 국정원 특활비와 관련해 직권남용 권리행사방해 혐의로 1·2심 모두 무죄를 받아 상대적으로 자유로운 입장이다. 이에 황 의원은 이날 입장문을 통해 “경선 결정은 20대 국회 후반기 원 구성 논의 당시 의원총회에서 추인된 사안을 번복한 것”이라며 “그동안의 원칙을 저버린 부당한 사례가 될 것으로 보여 대단히 유감스럽다”고 당의 조치에 반발했다. 현재로선 친박세를 업고 있는 김 의원 입장에 탄력이 붙는 모양새다. 이 때문에 황 의원이 ‘경선 참여 거부’를 선언할 가능성도 예상된다. 권혁식기자 kwonhs@yeongnam.com

본 연구의 목적과 필요성에 따라 군 상담의 개념적 체계를 파악할 수 있는 문항을 구성하였다. 문항 구성의 논리적 근거는 군 상담관련 다양한 문헌에서 주요 내용인 정의, 대상, 범위, 운영 실태 등을 추출하였다. 문헌 연구를 통해 관련 자료를 기반으로 연구자가 군 상담에 맞게 구성하였다. 특히 상담의 기본영역과 주요 문제에 대해 김계현(1995)에서 제시한 『적용영역별 접근 상담심리학』을 본 연구의 개념적 틀로 활용하였다. 주요내용 및 영역으로 불안, 우울관련 정신건강문제, 성격장애문제, 학습장애, 청소년비행 등 교육･학습문제, 직업선택 등 진로문제, 인간관계 등 직장적응문제, 부부갈등, 가족폭력 등 가족문제, 기타 신앙문제, 개인별 욕구문제 등이다. 미군 상담체계를 중심으로 장병･군인배우자･군인자녀들을 위한 상담서비스, 임무수행관련 상담서비스, 미군의 군 사회복지제도 등을 기초로 하였고, 이외에도 관련 법률, 학위논문(강진영, 2010, 응웬티 탐, 2010), 연구기관의 논문(박기영, 2000; 김기연, 2003; 양미진, 2008), 일반저서(이흥윤, 2005; 국방부, 2011; 김태현 외, 2013) 등을 다각적으로 탐색하여 작성하였다. 이후 1차 연구도구에 대해 상담전공 교수 2인의 평정을 받았다. 1차 결과에 대해 전문가 조사와 그 내용에 대한 보완으로 다시 2차 연구도구를 완성한 후 동일 상담전공 교수 2인의 평정을 받았다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 군 상담의 개념적･조직적 체계 구축 방안 연구 요약문: 이 연구는 목적과 필요성에 따라 군 상담을 파악할 수 있는 문항을 구성했다. 문항구성은 군 상담관련 문헌에서 근거해서 추출했다. 다양한 체계를 바탕으로 진행하였고, 1차 연구 이후 그 내용에 대한 보완으로 2차 연구도구를 완성했다.

제목: 청주시, 청소년 발달장애학생에 방과 후 활동 서비스 청주시가 오는 11월부터 12세 이상~18세 미만의 일반 중,고등학교 및 특수학교 재학 중인 지적 및 자폐성 장애학생을 대상으로 '청소년 발달장애학생 방과 후 활동 서비스'를 제공하는데 희망자는 읍,면,동 행정복지센터로 신청하면 된다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 내달부터 본격 지원, 서비스 제공기관 3곳 지정 [충청일보 박재남기자] 충북 청주시가 오는 11월부터 '청소년 발달장애학생 방과 후 활동 서비스'를 펼친다. 시는 방과 후에 취미·여가, 자립 준비, 관람·체험, 자조활동 등 이용자의 욕구와 상황을 고려한 다양한 방과 후 활동 서비스를 서비스 제공기관을 통해 2~4인 그룹을 형성한 후 제공할 계획이다. 이용 대상자는 만 12세 이상에서 만 18세 미만의 일반 중·고등학교 및 특수학교에 재학 중인 지적 및 자폐성 장애 학생이다. 이와 유사한 지원 서비스인 지역아동센터, 다함께 돌봄, 청소년 방과 후 아카데미 이용자는 이용이 제한된다. 시는 올해 대상자 60명을 선정할 예정으로 소득 기준 등은 없지만 기초생활수급자, 차상위, 장애인 부모, 한부모, 조손 가구 등 돌봄 취약가구를 우선 선정한다. 대상자에게는 월 44시간(하루 2시간 기준)의 바우처가 제공되며 평일(오후 4~7시) 최대 3시간과 토요일(오전 9시~오후 6시) 최대 4시간을 이용할 수 있다. 희망자는 청주시 읍·면·동 행정복지센터로 신청하면 된다. 시는 시설기준과 인력 기준, 서비스 제공능력 등을 갖춘 법인 단체 등 3곳(혜원장애인복지관, 사)충북장애인부모연대, 사)한국장애인부모회 충북지회)을 지난 17일 심사를 거쳐 서비스 제공기관으로 지정했다.

버드나무속은 은 말피기목 버드나무과에 속하며, 전 세계적으로 총 3500여 종의 식물이 포함되어 있습니다. 모식종인 흰버들(Salix alba)을 비롯하여 한국에도 다양한 종들이 서식합니다. 그중에는 수양버들, 매자잎버들, 긴잎매자잎버들, 쌍살버들, 제주산버들, 호랑버들, 좀호랑버들, 왕버들, 털왕버들, 개수양버들, 눈산버들, 난장이버들, 내버들, 눈갯버들, 갯버들, 떡버들, 긴잎떡버들, 키버들, 붉은키버들, 용버들, 쪽버들, 진퍼리버들, 반짝버들, 능수버들, 당키버들, 분버들, 콩버들, 큰산버들, 참오글잎버들, 꽃버들, 선버들, 들버들, 육지꽃버들, 여우버들, 유가래나무 등이 있습니다.

버드나무속은 어떤 종들이 포함되어 있나요?

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이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 일반적으로 쿠폰, 상품권 등을 포함하는 바우처(voucher)는 상품이나 서비스 등을 이용하기 위한 금액이나 수량 등이 기재된 증표(이용권)로, 상품이나 서비스의 판매를 촉진시키거나 광고 등의 목적을 위해 제작되며, 음식점과 백화점 등에서 소정의 상품을 구매한 사람에게 다음에 재차 구매할 경우 그 상품에 대하여 소정의 금액만큼 할인이 적용되도록 하는 할인권 <MASK> 소정 금액 이상의 상품을 구매한 대가로 지급되어 소정의 경품과 교환할 수 있도록 하는 경품 교환권 등을 통칭한다.근래에 들어서는 음식점과 백화점 등에서의 물품 구입뿐 아니라 연극, 영화, 도서 구입에도 활용할 수 있는 다양한 바우처가 제작되고 있으며, 또한 인터넷의 보편화에 따른 전자 바우처도 등장하는 등 사회 전반에 걸쳐 새로운 문화로써 정착되고 있고 있다.그러나, 전자 바우처로 일반적으로 많이 사용되고 있는 모바일 쿠폰, 기프트 쿠폰, 할인 쿠폰이나 상품권 등은 대부분 바코드나 등록번호를 등록할 수 있는 체계로 제작되어 있으며, 이러한 전자 바우처는 대부분 이미지라는 단순 데이터가 문자 형식으로 전송되는 방식이기 때문에 복사 <MASK> 위변조될 위험성이 높은 문제점이 있다. 또한, 시스템 상의 오류로 인하여 중복 발행되는 등의 문제점이 발생할 가능성이 높다.

제목: 허창수 전경련 회장 "韓에너지' 인프라기업, 불가리아 진출 기대" 허창수 전경련 회장은 26일 서울 롯데호텔에서 경제5단체가 주최한 보이코 보리소프 불가리아 총리 초청 환영만찬에서 "현재 3억 달러 규모인 양국 교역과 투자가 늘어나길 바란다"고 말하며 최근 불가리아에선 한류의 인기로 더 활발한인적교류가 일어날 수 있을 것이라 언급했고 한국측에서 불가리아 진출 관심기업인 50여명과 불가리아 측에선 카라니코프 장관등 30여명이 만찬에 참가했다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 허창수 전국경제인연합회 회장은 26일 서울 롯데호텔에서 경제5단체(전경련·대한상공회의소·한국무역협회·중소기업중앙회·한국중견기업연합회)가 공동으로 주최한 보이코 보리소프 불가리아 총리 초청 환영만찬에서 "현재 3억 달러 규모인 양국 교역과 투자가 늘어나길 바란다"며 이같이 밝혔다. 이어 "양국은 오랜 역사에도 언어와 종교 등 고유한 문화와 정체성을 지켜온 공통점이 있다"면서 "최근 불가리아에선 한류의 인기로 한국어 수요가 높아지고 있어 앞으로 더 많은 인적교류가 일어날 수 있을 것"이라고 말했다. 실제로 양국의 교역규모는 2015년 이후 지속적으로 증가해왔으며, 한국의 합성수지와 승용차, 불가리아의 곡류와 배전 부분품 등이 주로 거래되고 있다. 한국은 지난해까지 불가리아에 삼성물산·남동발전 등이 2억7000만 달러를, 불가리아는 한국에 136만 달러를 각각 투자했다. 이날 만찬 자리엔 한국측에서 허 회장을 비롯해 김준동 대한상의 상근부회장, 박인구 무역협회 부회장, 서승원 중기중앙회 부회장, 반원익 중견기업연합회 부회장과 1992년부터 불가리아 명예총영사로 활동하고 있는 김희용 동양물산기업 회장이 참석했다. 불가리아 측에선 보리소프 총리와 카라카차노프 부총리, 에밀 카라니코프 재정부 장관, 차베탄 시메노프 불가리아상공회의소 회장 등이 배석했다. 보리소프 총리가 한국을 찾은 것은 이번이 처음이다. 전경련은 이번 만찬이 국빈 방한시 진행하는 경제5단체행사로 2016년 이후 처음으로 주관하게 된 것이라고 설명했다. 엄치성 전경련 국제협력실장은 "요구르트와 장미, 와인으로 유명한 불가리아는 그간 한국과의 경제적 관계가 강하게 구축되진 않았지만 유럽의 발칸반도 국가 중 한류의 인기가 두드러진 국가인 만큼 실권자인 총리의 첫 방한을 계기로 양국의 관계가 보다 깊어질 것"이라고 말했다. 앞서 대한상의는 이날 서울 세종대로 대한상의회관에서 불가리아 중기청, 주한불가리아 대사관과 공동으로 보리소프 총리와 함께 방한한 불가리아 경제사절단을 초청해 '한·불가리아 비즈니스 포럼'을 개최했다. 이 자리엔 한국측에서 김준동 부회장과 김희용 회장을 포함해 불가리아 진출 관심기업인 50여명이, 불가리아 측에선 카라니코프 장관, 시메노프 회장, 보이코 타코브 중기청 대표 등 30여명이 각각 참석했다. 대한상의는 이날 서울 세종대로 대한상의회관에서 불가리아 중기청, 주한불가리아 대사관과 공동으로 보리소프 총리와 함께 방한한 불가리아 경제사절단을 초청해 '한·불가리아 비즈니스 포럼'을 개최했다.

일종의 영합(Zero-sum) 또는 트레이드 오프(trade-off) 개념으로 보아야 한다. 즉 두 지역에서 동시에 전력 투사를 강화할 가능성은 거의 없다. 미국의 국력은 냉전 직후 걸프전을 이끌던 시기에 비교해 볼 때 상대적으로 약화되었다. 보이지 않는 적인 테러와의 전쟁을 추진하면서 막대한 국가재정이 소요되었으나, 테러와의 전쟁은 일반 재래식 전쟁과는 달리 전황도, 승전도, 전리품도 구체화시키기 어려운 개념의 전쟁이었다. 즉 미국 국민들은 더 안전해진 것 같다는 심리적 안정성을 담보하기 위해 막대한 재정 지출을 수용했던 것이다. 그리고 어느 정도 상황이 통제가 되면 가급적 중동지역에서의 관여 수준을 낮추기를 원했다. 그 맥락에서 아시아를 중시하는 오바마의 구상이 지속적으로 발표되었다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 오바마 행정부의 대중동 정책: 아시아 재균형 정책과의 상관성 요약문: 미국은 국민들의 심리적 안정을 보증하기 위해 테러와의 전쟁에 막대한 재정지출을 했고, 가급적 중동지역 관여를 줄이려고 했다. 이와 관련되어 아시아를 중시한 오바마의 구상이 발표되었다.

저는 $CE$의 길이를 구하고 싶기 때문에 기하학과 대수를 사용하여 문제에 주어진 다른 길이와 연관시켜야 합니다. AB$와 $CD$는 각각 $CE$와 $AE$에 수직이므로 둘 다 삼각형 $ACE$의 고도입니다. 즉, 삼각형 $ACE$의 넓이는 밑변 $AE$와 고도 $CD$의 곱의 절반과 밑변 $CE$와 고도 $AB$의 곱의 절반으로 표현할 수 있으므로 다음과 같은 방정식을 작성할 수 있습니다. \cdot AE \cdot CD = \frac{1}{2} \cdot CE \cdot AB.$ 단순화하면 $AE \cdot CD = CE \cdot AB.$ 문제에 주어진 값을 대입하면 $5 \cdot 8 = CE \cdot 4.$ 양변을 $4로 나누면 $CE = 10.$이 됩니다.

C$는 선 $AE$에 있지 않은 점이고 $D$는 선 $AE$에 있는 점으로 $CD \당 AE$입니다.$ 한편, $B$는 선 $CE$에 있는 점으로 $AB \당 CE$입니다.$ 만약 $AB = 4,$ $CD = 8,$이고 $AE = 5,$라면 $CE의 길이는 어떻게 될까요?

제목: [사설]대통령의 하얼빈 실언이 드러낸 청와대 문제 광복절 경축사에서 박근혜 대통령이 안중근 의사의 순국 장소가 하얼빈이라고 실언했던 것처럼, 대통령이 틀린 사실을 언급한 일은 이번이 처음이 아닌데, 이는 청와대 보좌 시스템에 근본적인 문제가 있음을 드러내는 만큼 이제라도 정책 결정 체계를 제대로 세워야 한다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 광복절 경축사에서 안중근 의사의 순국 장소를 하얼빈으로 잘못 언급한 박근혜 대통령의 실수는 단순히 가십거리로 치부할 일이 아니다. 대통령은 말로써 통치하며 그로 인해 축적된 신뢰로 리더십을 구축한다. 특히 광복절 경축사는 대통령이 행하는 가장 중요한 연설이다. 시민들과 한반도 주변국들은 생중계되는 연설을 통해 정부의 생각을 읽고 반응한다. 이런 연설에서 오류가 걸러지지 않고 그대로 전달됐다는 건 납득하기 어렵다. 안 의사는 1909년 하얼빈역에서 초대 조선 통감 이토 히로부미를 권총으로 저격했고 뤼순 감옥으로 압송당해 그곳에서 유언을 남겼다. 해마다 뤼순에서는 안 의사 추모식이 열린다. 그럼에도 박 대통령은 "안중근 의사께서는 차디찬 하얼빈의 감옥에서 '천국에 가서도 우리나라의 회복을 위해 힘쓸 것'이라는 유언을 남겼다"고 말했다. 노무현 대통령 비서실장을 지낸 이병완씨는 페이스북에서 대통령의 광복절 경축사를 위해 적어도 1개월 전부터 관계수석과 비서관으로 작성위원회나 태스크포스가 꾸려지는 게 상식이라고 전했다. 수석실별로 연설에 담을 메시지가 수렴되고 연설비서관이 초고를 작성하면 수차례 회람을 거친다. 이 과정에서 연설문에 나오는 각종 수치와 역사적 사실 등에 대해 끊임없이 사실 확인 작업이 이뤄지는 게 기본이다. 누가 대통령이든 최소한 이런 과정을 거쳐야 한다. 그런데 참모진이 대통령 연설문에 안 의사 순국 장소가 하얼빈으로 언급된 사실을 바로잡지 못했다면 기강이 해이해졌다는 말밖에 안된다. 만약 박 대통령이 참모진과 상의 없이 홀로 연설문에 그 대목을 넣었다면 그 역사적 무지 역시 놀라운 일이다. 대통령이 잘못된 사실을 언급한 일이 처음이 아니란 점에서 이번 일은 청와대 보좌 시스템에 근본적 문제가 있음을 드러냈다. 지난달에도 박 대통령은 무역투자진흥회의를 주재하면서 미국 울워스사의 쥐덫 이야기를 혁신과 성공의 사례로 잘못 인용했다. 경영학에서 대표적인 실패 사례로 거론되고 있는데도 말이다. 도대체 어디에서 어떤 문제가 생겼길래 어처구니없는 일이 벌어지고 있는지 의문이다. 박 대통령이 1인 통치를 하느라 내부 검토 과정이 부실했던 결과라면 심각한 문제가 아닐 수 없다. 기존의 정책이 이런 과정을 통해 결정되었고, 앞으로도 그럴 수 있음을 말해주는 것이기 때문이다. 이번 계기로 정책 결정 체계를 바로 세워야 한다. 시민들이 불안해한다.

제목: 김기남 삼성전자 부회장, 非오너 주식부자 1위 지난 2일 '국내 100대 상장사 비오너 출신 임원의 보유주식 현황'을 분석한 결과 보통주 1주 이상을 보유한 임원 총 3032명중 김기남 삼성전자 부회장이 올해 전문경영인 '주식 부자' 1위에 이름을 올렸으며, 조사 대상 임원 중 주식평가액이 10억원이 넘는 주식을 보유한 임원 수는 지난 2013년에 비해 지속해서 줄어들고 있는 것으로 나타났다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 김기남 삼성전자 부회장이 올해 전문경영인 '주식 부자' 1위에 이름을 올렸다. 또 10억원 이상의 주식을 가진 임원 가운데 절반 이상이 '삼성맨'인 것으로 나타났다. 2일 한국CXO연구소에 따르면 '국내 100대 상장사 비(非)오너 출신 임원의 보유주식 현황'을 분석한 결과 보통주 1주 이상을 보유한 임원은 올해 총 3032명이었다. 이 가운데 삼성전자 디바이스솔루션(DS) 부문장인 김기남 부회장은 자사 주식 20만주를 보유해 주식평가액이 96억8000만원에 달했다. 주식 부자 2위 또한 삼성전자 임원인 김현석 소비자가전(CE) 부문장(사장)으로 주식평가액이 48억2700만원이었고, 4위도 삼성전자의 IT·모바일(IM) 부문 최고경영자(CEO)인 고동진 사장(36억3000만원)이었다. 3위는 메리츠화재의 김용범 부회장(38억2000만원), 5위는 웅진코웨이의 김종배 부사장(29억5900만원), 6위는 삼성엔지니어링의 강성영 부사장(22억1900만원) 등이 각각 이름을 올렸다. 조사 대상 임원 중 주식평가액이 10억원 이상인 32명 가운데서도 삼성전자 임원이 17명에 달해 절반 이상을 차지했다. 이들 32명을 연령대별로 살펴보면 50년대생이 10명으로 가장 많았고, 이중 가장 젊은 주식 부자는 78년생인 네이버의 정민용 책임리더(10억9200만원)였다. 이밖에 BGF리테일의 박재구 사장(16억7400만원), 네이버의 한성숙 사장(12억3900만원), 삼성SDI의 전영현 사장(11억1200만원), KT의 황창규 회장(10억7200만원), LG전자의 조성진 부회장(10억6900만원) 등도 10억원 이상 그룹에 포함됐다. 다만 10억원이 넘는 주식을 보유한 임원 수는 지난 2013년 152명에서 2016년 41명, 올해는 32명으로 지속해서 줄어들고 있는 것으로 나타났다. 오일선 한국CXO연구소 소장은 "주식으로 큰 재미를 보는 임원 숫자가 점차 줄어들고 있다"며 "일부 전문경영인과 임원에 스톡옵션 등을 부여해 경영 촉매제로 삼고 있지만, 실제 수십억 이상을 챙길 수 있는 임원은 많지 않다"고 말했다. 이번 조사의 보유 주식은 우선주를 제외한 보통주 기준이며, 주식평가액은 지난달 27일 종가를 곱한 값이다.

제목: 경기도 제1차 균형발전 결과 포천·연천·양평 낙후도 개선됐다 경기도가 진행한 '경기도 지역발전지수 분석 및 균형발전 정책개발 연구' 결과 제1차 균형발전 사업 대상 6개 시·군 중 포천, 여주, 연천, 양평 4개 시군의 지표 종합점수가 상승해 낙후도가 개선된 것으로 나타났는데, 이번 낙후도 측정 지표와 균형발전 사업간의 인과관계 상의 한계는 있겠지만 낙후도 개선 결과를 고려한다면 향후 균형발전 사업의 필요성에 힘이 실린다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 조윤성 경기도 지역균형발전 6곳 중 4곳 향상… 향후 사업 필요성에 힘 실릴 듯 '거시적 시각' 지원 확대 목소리 경기도가 제1차 지역균형발전 사업을 추진한 결과 6개 낙후지역 중 4개 지역의 낙후도가 개선된 것으로 나타났다. 이번 낙후도 측정 지표와 균형발전 사업간의 인과관계에서 일정부분 한계가 있었지만, 낙후도가 개선됐다는 결과를 두고 봤을 때 향후 균형발전 사업의 필요성에 힘이 실릴 전망이다. 26일 경기도에 따르면 제1차 균형발전 사업이 추진된 6개 시·군의 지표종합 분석결과 4개 시군의 낙후도가 개선된 것으로 나타났다. 경기도가 경기연구원을 통해 진행한 '경기도 지역발전지수 분석 및 균형발전 정책개발 연구' 결과에 따르면 제1차 균형발전 사업 대상인 동두천·포천·여주시, 가평·연천·양평군 6개 시군 중 동두천시와 가평군을 제외한 4개 시군의 지표종합점수가 상승됐다. 경기연은 인구증가율, 2·3차 산업종사비율, 1인당 지방소득세 등 1차 균형발전 계획 수립 당시 지표를 종합해 낙후도 실태를 분석했다. 분석 결과 연천군의 지표종합 점수는 2014년 ―8.63에서 2018년 ―7.23으로 1.4점 올라갔다. 지표종합 점수가 높아지면 낙후도가 개선된 것이며, 반대로 낮아질 경우 낙후도가 악화된 것으로 본다. 두번째로 낙후도가 개선된 지역은 여주시로 2014년 ―6.1에서 2018년 ―5.69로 점수가 0.41 상승했다. 양평군도 2014년 ―8.05에서 ―7.81로 0.24점, 포천시는 같은기간 ―5.81에서 ―5.77로 0.04점 올랐다. 반면, 동두천시와 가평군의 경우 종합지표점수가 0.05점과 0.02점이 각각 떨어졌다. 경기연의 실태 분석 결과 종합 점수의 상승·하락과 도내 발전 순위는 비례하지 않았다. 종합 점수가 올라 낙후도가 개선 됐음에도 순위는 하락하거나, 반대로 종합 점수가 떨어져도 순위는 올라가는 경우가 있었다. 포천시와 양평군의 경우 종합 점수는 올랐음에도 순위는 2014년보다 1단계 씩 하락했다. 낙후도가 개선됐음에도 전체 순위가 떨어졌다는 것은 타 지역의 발전 속도를 따라가지 못했다는 얘기다. 이에 따라 도내 낙후지역에 대한 보다 많은 정책적 배려와 지원 확대가 필요하다는 목소리가 나오고 있다. 경기도 관계자는 "균형발전 사업은 정부와 경기도의 일반사업과는 다르다. 경제성만 따져서는 추진이 불가능한 낙후지역의 필요사업을 지원하는 것이 목적"이라면서 "사업의 목적을 두고 봤을 때 거시적인 시각에서 지원을 확대해 나가는 것이 필요하다"고 밝혔다. 사진=연합(해당 기사와 관련 없음)

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예를 들어, 다음 공정의 처리를 행하는 처리 장치가, 워크의 반송 방향의 반대측에 인접하고 있는 경우, 다음 공정의 처리를 행하는 처리 장치까지 워크를 반송하기 위해서는, 제조 라인을 따라 워크를 약 1바퀴 반송할 필요가 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 반도체 장치는, 제조 라인에 배치된 각종 반도체 제조 설비(처리 장치)를 사용하여, 세정 처리, 열 처리, 성막 처리, 에칭 처리, 이온 주입 처리 등을 반도체 웨이퍼(워크)에 실시함으로써 제조된다. 이러한 처리 장치는, 반도체 장치의 공정순에 대응하도록 제조 라인에 배열되어 있다. 여기서, 반도체 장치의 제조 공정에서는, 동일한 처리가 반복해서 행해지므로(예를 들어, 산화막 형성 시에 있어서의 세정 처리와 전극 형성 시에 있어서의 세정 처리 등), 동일한 제조 라인에는 동일한 처리 장치가 복수 배치된다. 예를 들어, 반도체 장치의 제조 공정은 약 200공정으로 되는 경우가 있고, 이와 같이 많은 공정이 있는 경우에는 제조 라인이 길어진다.일본 특허 출원 공개 제2012-104683호에는, 루프 형상의 반송로에 처리 장치를 배치하고, 당해 루프 형상의 반송로를 따라 워크를 주회시킴으로써 반도체 장치를 제조하는 기술이 개시되어 있다. 일본 특허 출원 공개 제2012-104683호에 개시되어 있는 제조 라인에서는, 다른 공정에 있어서의 동일한 처리에 있어서, 제조 라인에 설치된 동일한 처리 장치를 사용할 수 있다. 즉, 제조 라인에 배치된 처리 장치를 다른 공정에서 공용할 수 있으므로, 제조 라인의 길이를 짧게 할 수 있다.배경 기술에서 설명한 바와 같이, 일본 특허 출원 공개 제2012-104683호에 개시되어 있는 기술에서는, 루프 형상의 반송로에 처리 장치를 배치하고, 당해 루프 형상의 반송로를 따라 워크를 주회시킴으로써 반도체 장치를 제조하고 있다. 따라서, 제조 라인에 배치된 처리 장치를 다른 공정에서 공용할 수 있으므로, 제조 라인의 길이를 짧게 할 수 있다.그러나, 일본 특허 출원 공개 제2012-104683호에 개시되어 있는 제조 라인에서는, 반도체 장치의 공정순에 대응하도록 처리 장치가 배열되어 있지 않으므로, 다음 공정의 처리를 행하는 처리 장치가 이격되어 있는 경우가 있다. 이 경우에는, 다음 공정의 처리를 행하는 처리 장치까지 워크가 반송되는 동안에, 사용하지 않는 처리 장치 앞을 워크가 통과하므로, 워크의 반송 거리가 길어진다고 하는 가능성이 있었다.

미얀마는 동남아시아에 위치한 나라로, 인구는 약 5600만 명이다. 미얀마의 공식 언어는 미얀마어이며, 정부가 공식으로 인정하는 민족은 135개가 있다. 미얀마는 버마족이 가장 많지만, 샨족, 카렌족, 몬족 등 다른 소수민족도 있다. 미얀마는 1982년부터 1989년까지 군사 정권이 통치하다가 1989년에 미얀마로 국호가 바뀌었다. 미얀마는 인구 밀도가 낮고, 농업과 광업이 주요 산업이다. 미얀마는 2001년부터 2007년까지 평균 물가 상승률이 30.1%였다. 미얀마는 태국, 중화인민공화국, 싱가포르, 대한민국, 인도 등 여러 국가와 경제적 관계를 맺고 있다.

미얀마는 동남아시아에 위치한 나라야?

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종래 보이스 코일 모터가 일방향으로만 구동됨으로써 보이스 코일 모터를 구동하기 위해서는 보빈의 자중 및 판 스프링의 탄성력 보다 큰 구동력을 필요로 하고, 이로 인해 보이스 코일 모터의 소비 전력이 크게 증가 되는 문제점을 갖는다.최근에는 보이스 코일 모터의 가동자를 베이스로부터 플로팅 시켜 보이스 코일 모터를 저 전류 구동시켜 소비 전력을 감소시킨 구조가 개발되고 있다.그러나, 보이스 코일 모터의 가동자를 베이스로부터 플로팅 시킬 경우, 다양한 원인들에 의하여 이미지 센서의 광축에 대하여 렌즈의 광축이 틸트되어 이미지 또는 동영상의 품질이 크게 감소될 수 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 최근 들어, 초소형 디지털 카메라가 내장된 휴대폰 및 타블렛 PC 등이 개발되고 있다.종래 휴대폰 등에 적용되는 초소형 디지털 카메라의 경우, 외부광을 디지털 이미지 또는 디지털 영상으로 변경하는 이미지 센서 및 렌즈 사이의 간격을 조절할 수 없었으나, 최근 이미지 센서와 렌즈 사이의 간격을 조절하는 보이스 코일 모터와 같은 렌즈 구동 장치가 개발되어 초소형 디지털 카메라에서 보다 개선된 디지털 이미지 또는 디지털 영상을 얻을 수 있게 되었다.일반적으로 보이스 코일 모터는 내부에 렌즈가 장착되며 베이스에 배치된 보빈이 베이스로부터 상부로 이동하여 렌즈 및 베이스의 후면에 배치된 이미지 센서 사이의 간격을 조절한다.또한, 종래 보이스 코일 모터의 보빈에는 판 스프링이 결합되어 보이스 코일 모터가 작동하지 않을 때 보빈은 판 스프링의 탄성력에 의하여 항상 베이스와 접촉된다. 즉, 종래 보이스 코일 모터의 보빈은 베이스에 대하여 상부를 향해 일방향으로 구동된다.

제목: 음성군, 2019~2020절기 인플루엔자 무료 예방접종 실시 음성군보건소는 15일부터 6개월 이상 12세 이하 어린이, 임신부, 만 65세 이상 어르신을 대상으로 주민등록상 거주지에 상관없이 인플루엔자 예방접종을 지정 의료기관에서 실시하며 되도록 10~11월에 맞는 것이 효과적이라고 권했다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 음성군보건소는 오는 15일부터 6개월 이상 12세 이하 어린이, 임신부, 만 65세 이상 어르신을 대상으로 인플루엔자(독감) 무료 예방접종을 실시한다고 밝혔다. 올해부터는 임신부 예방접종이 추가돼 산모 수첩을 지참해 지정 의료기관에 방문하면 임신주수와 관계없이 접종이 가능하다. 접종 기간은 △어린이(1회 접종대상) 및 임신부 10월 15일 ~ 2020년 4월 30일 △만 75세 이상(1944년 12월 31일 이전 출생자) 10월 15일 ~ 11월 22일 △만 65세 이상(1954년 12월 31일 이전 출생자) 10월 22일 ~ 11월 22일이다. 인플루엔자 무료 예방접종은 주민등록상 거주지에 상관없이 지정 의료기관에서 받을 수 있으며 지정 의료기관은 관할 보건소에 문의하거나, 예방접종도우미 사이트에서 확인할 수 있다. 또, 군은 인플루엔자 예방접종 대상을 확대해 보건소 및 보건지소, 보건진료소에서 만 62세 이상, 만성질환자, 닭·오리·돼지 등 축산농가 종사자와 국가유공자, 기초생활수급자, 중증 장애인 등의 대상자에게 무료 예방접종을 실시하고 중학생 이상의 희망자에게 백신 소진 시까지 유료 예방접종을 실시한다. 접종 시작일은 읍면별로 상이하므로 방문 전 문의가 필요하다. 이순옥 음성군보건소장은 "인플루엔자 예방접종은 질병 부담을 감소시키는데 매우 효과적인 방법으로 유행 시기 등을 고려해 10~11월에 접종하는 것이 효과적"이라 말했다. 기타 자세한 사항은 음성군보건소 예방접종실로 문의하면 된다. cbsmit@

거리 공간 이론은 두 점 사이의 거리를 두 점을 잇는 곡선들의 길이들의 하한으로 정의하는 공간 이론입니다. 로비어 공간은 이러한 거리 공간 중 하나로, 임의의 닫힌 구간에서 로비어 함수를 갖습니다. 이 함수는 항상 증가 함수이며, 곡선의 길이는 이 수열의 상한입니다. 길이가 유한한 곡선을 길이 갖는 곡선이라고 합니다. 거리의 정의는 매개 변수의 변환에 따라 독립적이며, 모든 완비 볼록 거리 공간은 길이 거리 공간입니다. 또한, 모든 근사적 중심을 갖는 거리 공간은 길이 거리 공간입니다. 완비 거리 공간에 대해 길이 거리 공간 조건과 근사적 중심 조건은 동치입니다. 연결 리만 다양체와 모든 연결 핀슬러 다양체도 길이 거리 공간입니다. 모든 거리 공간에 대해 모든 내재적 거리가 유한하면 길이 거리 공간입니다. 이산 공간은 모든 곡선이 상수 함수이므로 길이 거리 공간입니다. 유클리드 공간의 초구는 길이 거리 공간이 아니지만, 원점을 제거한 유클리드 공간은 길이 거리 공간이지만 완비 거리 공간이 아닙니다. 원순서 집합에 로비어 공간 구조를 주었을 경우, 임의의 곡선의 길이는 증가 함수인지에 따라 0 또는 무한대가 됩니다.

거리 공간 이론은 무엇인가요?

트럼프 대통령은 30일 트윗 계정을 통해 '현대, 기아차와 앱티브가 자율주행 기술개발을 위해 합작법인에 나선다는 빅뉴스'라며 공개적인 찬사를 보냈다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: -현대차그룹-앱티브 40억弗 합작…"훌륭한 일자리 미국으로 돌아오고 있다" 도널드 트럼프 미국 대통령은 30일(현지시간) 현대자동차그룹이 앱티브와 자율주행 합작법인을 설립하기로 한 데 대해 공개적인 찬사를 보냈다. 트럼프 대통령은 이날 트윗 계정을 통해 "현대, 기아와 앱티브가 미국에서 자율주행 기술을 개발하기 위해 40억달러의 합작법인(JV)에 나선다는 빅뉴스"라며 "그것은 많은 달러($$)와 일자리"라고 밝혔다. 그러면서 "훌륭한 일자리들이 미국으로 돌아오고 있다"고 덧붙였다. 현대차그룹은 지난달 23일 미국 뉴욕에서 자율주행 기술력을 보유한 앱티브와 총 40억달러(약 4조7800억원) 가치의 합작법인을 설립하는 본계약을 체결한 바 있다. 지분은 각각 50%씩 갖기로 했다. 현대차그룹에서는 현대차와 기아차, 현대모비스 3사가 총 20억달러를 투자한다. 합작법인 본사는 미국 보스턴에 두며, 이르면 내년에 최종 설립될 예정이다. 앱티브는 제너럴모터스(GM)의 계열사였던 세계적 차량 부품 업체 델파이에서 2017년 12월 분사한 차량용 전장부품과 자율주행 전문 기업이다. 정의선 현대차그룹 수석부회장은 23일 뉴욕에서 별도의 특파원간담회를 하고 5년 내 자율주행차의 본격 양산을 예고하면서 글로벌 자동차 업계의 게임체인저가 되겠다는 비전을 밝히기도 했다.

f^{-1}(a)$를 $f$의 식에 대입하면 \[f(f^{-1}(a))= \frac{1}{1-f^{-1}(a)}를 구할 수 있습니다. \f^{-1}$ 영역의 모든 $x$에 대해 $f(f^{-1}(x))=x$이므로 \[a= \frac{1}{1-f^{-1}(a)},\] $f^{-1}(a)$를 풀면 다음과 같이 됩니다, 1 - f^{-1}(a) = \frac{1}{a} \쿼드 \직교 \쿼드 f^{-1}(a) = 1-\frac{1}{a} = \frac{a-1}{a}를 구할 수 있습니다. $$따라서 $$f^{-1}(a) \times a \times f(a)$는 $$\frac{a-1}{a} \times a \times \frac{1}{1-a} = -1.$$입니다.

f(a) = \frac{1}{1-a}$ 인 경우, 곱 $f^{-1}(a) \times a \times f(a)$ 를 구합니다. ($a \neq 0$ 및 $a \neq 1$이라고 가정합니다.)

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여객기를

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 버스, 열차뿐만 아니라, <MASK> 포함하는 승객 운송수단을 이용하는 승객들은 사고 발생 위험에 노출되어 있으며, 이러한 승객 운송수단에는 상당히 많은 수의 승객들이 탑승하기 때문에, 사고 발생 상황에서, 승객들을 안전하게 대피시키기 위한 수단이 요구되지만, 효율적인 대피 기술이 개발되어 있지 않다.특히, 사고가 야간에 발생하거나, 연기 등으로 승객들의 시야가 확보되지 않는 경우, 승객들이 신속하게 대피할 수 없기 때문에, 승객 운송수단에 발생한 사고는 대형 참사로 이어질 수 있다는 위험이 상존한다.그러나, 종래 기술은 건물, 시설 등과 같은 구조물에서의 대피 수단은 제공하고 있으나, 동적으로 운행되는 승객 운송수단에서 발생한 사고에 대처하여 승객들의 시야를 확보함으로써 승객들을 안전하게 대피할 수 있도록 하는 기술적 수단을 제공하지 못하고 있다는 문제점이 있다.

제목: 文대통령 "2030년 해양신산업 시장 11조원 수준으로 올릴 것" 문재인 대통령은 충남도청에서 열린 해양수산신산업 발전전략 보고대회에서 2030년까지 수산업 매출액 100조 원을 기록하며 해양수산 신산업 혁신전략으로 글로벌 해양부국을 실현해 내겠다고 밝혔다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 문재인 대통령이 10일 "현재 3조원인 수준인 우리 해양신산업 시장을 2030년 11조원 수준으로 끌어 올리겠다"며 정부의 지원을 약속했다. 문 대통령은 이날 충남도청에서 열린 해양수산신산업 발전전략 보고대회에서 "2030년까지 수산업 매출액 100조 원, 어가 소득 8천만 원 시대를 열어갈 것"이라고 말했다. 문 대통령은 "우리의 해양 주력분야는 컨테이너 물동량 세계 4위, 해운 선복량 5위, 양식생산량 7위로 이미 세계적 수준"이라며 "정부는 이런 역량들을 모아 '해양수산 신산업 혁신전략으로 글로벌 해양부국을 실현해내겠다"고 했다. 문 대통령은 이를 위해 △5대 핵심 해양 신산업(해양바이오, 해양관광, 친환경선박, 첨단해양장비, 해양에너지) 적극 육성 △스마트항만, 자율운항선박 등 기존 해양수산업의 스마트화 △현행 3%인 해양수산 R&D, 2022년까지 5%(1조 규모)까지 대폭 확대 등을 언급했다. 문 대통령의 행보는 전국경제투어의 일환으로, 충남을 11번째로 찾았다. 문 대통령은 지난해 10월 30일 전북을 시작으로 지역 경제의 활성화를 위한 행보를 계속해왔다. 이날에는 충남 지역경제인과의 오찬 간담회와 충남 아산에서 열린 삼성디스플레이의 신규투자 및 상생협력 협약식 일정도 함께 소화했다. 실제 문 대통령은 같은 장소에서 "충남은 개방과 교류의 고장"이라며 "이미 2천년 전부터 백제가 새로운 문물을 받아들이면서 부여와 공주에서 문화의 꽃을 피웠고 일본에 전수했다"고 했다. 이어 "이제 충남은 고대 해상교류 허브였던 백제의 꿈을 이어받아, 환황해 해양경제권의 중심으로 거듭나고 있다"고 했다. 아울러 태안 유류 피해 현장을 조속히 복구한 부분을 설명하면서 "세계가 놀란 서해의 기적을 만들어낸 힘으로 다시 한 번 바다에서 우리 경제에 희망을 건져주시길 바란다"고 했다.

가르니에 드 나뷔레는 구호기사단의 10대 단장으로 1190년부터 1192년까지 복무했습니다. 그는 아르수프 전투에서 리처드 1세 휘하의 장수로 싸웠고, 제3차 십자군에서 뛰어난 활약을 보였습니다. 그가 참여한 주요 전투에는 아르수프 전투와 아크레 공방전이 있었습니다. 리처드는 아르수프로 가기 전 야파를 점령하기 전까지 적과의 어떤 교전도 허용하지 않았습니다. 가르니에 구호기사단은 아르수프로 이동하는 동안 이슬람군으로부터 끊임없는 압박을 받았습니다. 이때 가르니에는 한계점에 다다랐고, 리처드에게 공격을 허용해달라고 설득하기 위해 앞으로 갔습니다. 리처드는 이를 거절하며 "기사단장이여, 당신은 공격을 버텨야 할 사람이오. 어떤 사람도 한번에 어느곳으로 갈 수 없소"라고 말했습니다. 공격이 증가하자 단장과 다른 기사들은 이슬람군과 싸우기 시작했습니다. 리처드는 자신의 명령이 지켜지지 않자 전부대에 공격을 명했고, 이로 인해 적은 취약점을 드러냈고, 그들의 공격은 실패로 끝나게 되었습니다. 그래서 리처드의 명령 불응에도 불구하고 가르니에는 전투를 승리로 이끄는데 기여했습니다.

가르니에 드 나뷔레가 구호기사단의 10대 단장으로 복무한 기간은 언제부터 언제까지였지?

오산시는 평가위원회를 통한 사업자 분석을 진행하여 운암뜰 복합단지 조성사업의 우선협상대상자로 창의적인 아이디어와 자본을 갖추고 시와 공동개발에 참여할 민간사업자를 '현대엔지니어링 컨소시엄'으로 선정했다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 오산시는 사업비 7천500억 원이 투입되는 운암뜰 복합단지 조성사업의 우선협상대상자로 ‘현대엔지니어링㈜ 컨소시엄’을 선정했다고 7일 밝혔다. 시는 지난 4월 우수한 교통 및 입지 여건을 갖춰 수도권 남부의 요지로 평가되는 운암뜰 지역에 대해 창의적인 아이디어와 자본을 갖추고 시와 공동 개발에 참여할 민간사업자를 공개모집한 바 있다. 시는 이달 초 평가위원회를 개최해 엄정한 사업자 분석을 진행, 현대엔지니어링㈜ 컨소시엄을 우선협상대상자로 선정했다. 컨소시엄은 현대엔지니어링㈜과 한국투자증권㈜, 미래에셋대우㈜, ㈜케이알산업, 새천년종합건설㈜, 이엠종합건설㈜, 이에스개발㈜, ㈜에코앤스마트 등 8개 건설, 재무, 전략적 출자사로 구성됐다. 시는 우선협상대상자가 제안한 사업계획(안)을 토대로 협상을 진행해 최종 계획안을 확정하고 사업 시행에 관한 세부 협약을 체결한다는 방침이다. 계획대로 사업이 진행되면 내년 상반기 특수목적법인 출자기관을 설립하고, 하반기께 경기도로부터 도시개발구역 지정 및 개발계획 승인을 받은 뒤 2021년 용지 보상 착수, 2022년 하반기 착공에 들어갈 계획이다. 박근성 미래사업과장은 "수도권의 알토란 부지로 꼽히는 운암뜰에 대한 대형 민간사업자들의 뜨거운 관심으로 우선협상대상자 선정이 순조롭게 진행됐다"며 "운암뜰 사업이 오산시의 숙원이었던 만큼 앞으로 절차도 신속하고 공정하게 진행해 개발을 본격화할 것"이라고 말했다. 오산=최승세 기자 css@kihoilbo.co.kr 기호일보, KIHOILBO

제목: 수표금 가계수표에 대한 은행의 지급보증책임을 묻기 위해서는 가계수표상 채무가 수표법상 적법하게 성립 존속되어야 하고 금융단협정중 수신전문위원회 합의사항은 은행간에 가계수표보증카드의 지급보증효력을 통일적으로 해석하도록 하는 지침으로 위 내규는 은행내부의 직무수행 지침에 한정되어 보증카드의 유효기간 경과후에 발행된 선일자가계수표에 대해 은행에게 지급보증책임을 물을 수 없다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 가. 가계수표에 대한 은행의 지급보증책임은 당해 은행의 거래처인 수표보증카드 소지인이 그 카드와 당해 은행으로부터 교부받은 가계수표용지에 표시되어 있는 요건과 방식에 따라 가계수표를 발행하면 그에 의하여 성립되는 수표채무에 부종, 수반하는 연대보증채무라 할 것이므로 은행에 위와 같은 지급보증책임을 추궁하기 위하여는 주채무인 가계수표상의 채무가 수표법상 적법하게 성립 존속되어야 한다. 나. 대한금융단은 금융기관 상호간의 업무 협조를 도모하기 위하여 구성된 일종의 협의체적 성격을 지닌 임의단체로서 금융단협정중 수신전문위원회 합의사항은 은행간에 가급적 가계수표보증카드의 지급보증효력을 통일적으로 해석하도록 하는 지침으로서 금융기관의 은혜적 조치사항을 합의한데 불과한 것이고 은행 위 내규는 은행내부의 직무수행 지침에 불과하여 그 각 지침들이 보통거래약관으로 되었다는 사정이 나타나고 있지 않다면 위와 같은 지침적인 규정들은 보증카드의 유효기간 경과후에 선일자로 발행된 가계수표에 대하여 은행에게 지급보증책임을 묻는 근거로 삼을 수는 없다.

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변화된다

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 최근 엘이디(Light Emitting Diode : 이하, "LED"라 함)가 조명 장치의 광원으로 이용되며, LED를 이용하는 조명 장치는 LED 조명 장치라 한다.LED는 에너지 소비량, 수명 및 광질과 같은 다양한 요소에서 다른 광원들과 차별화되는 이점을 갖는다. 그러나, LED는 정전류에 의하여 구동되는 특성이 있으며, LED 조명 장치는 LED의 정전류에 의하여 구동되는 특성에 의하여 많은 회로의 추가적인 구성을 필요로 한다.이를 해소하기 위하여, 상용 교류 전원을 이용하면서 트랜스포머, 인덕터 등을 사용하지 않고 부품 사용을 최소화한 조명 장치가 개발된 바 있다.이 경우, LED 조명 장치는 교류 전압을 정류하여 정류 전압을 생성하는 정류부, 정류부의 출력단에 직렬로 연결되는 복수의 LED, 복수의 LED 각각의 캐소드(Cathod)에 드레인(Drain) 단자가 연결되는 복수의 스위치, LED와 스위치를 통해 흐르는 구동 전류를 검출하는 전류 검출부, 복수의 스위치를 제어하는 스위치 제어부를 포함하도록 구성될 수 있다.상기한 구성에 의하여, LED 조명 장치는 교류 입력 전원의 위상에 따라 복수의 스위치를 제어하여 복수의 LED에 흐르는 구동 전류를 제어한다.복수의 스위치들은 정류 전압의 변화에 따라 단계적으로 스위칭되며, 복수의 LED에 흐르는 구동 전류의 양은 스위치들의 스위칭 상태 변화에 따라 비선형적으로 <MASK>. 즉, LED 조명 장치의 구동 전류는 비선형적인 계단파 파형을 갖는다.구동 전류의 비선형적인 변화 폭은 단차로 정의될 수 있으며, 구동 전류가 큰 단차를 가지면서 변화되는 경우, LED 조명 장치의 THD 특성은 불량하다. LED 조명 장치는 구동 전류를 단차를 갖도록 제어하므로, THD 특성을 양호하게 개선하는데 한계가 있다.상기한 LED 조명 장치는 THD 특성을 개선하기 위해서 구동 전류가 작은 단차를 가지면서 변화될 수 있도록 많은 수의 스위치를 구성하는 것이 필요하다. 구동 전류의 흐름을 제어하는 스위치의 수가 많아지면, 단차의 수가 많아지면서 작아질 수 있고, 그 결과 THD가 개선될 수 있다.그러나, 실제 제품을 설계 및 제작할 때, LED 조명 장치에 구성할 수 있는 스위치의 수가 제한된다. 그러므로, LED 조명 장치의 THD 특성을 개선하는데 한계가 있다.

제목: 에너지 생산부터 재활용까지...기업이 해결한 도요타市 친환경 에너지의 생산 및 분배, 폐기물의 순환 등을 통한 지속 가능성이 스마트 시티 완성도 지표 중 하나인 가운데 일본의 도요타시는 기업 주도적으로 한 스마트시티 프로젝트의 성공 사례로 꼽힌다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 스마트시티 모델에서 교통·운송을 의미하는 '모빌리티' 다음으로 중요한 요소는 '에너지'다. 스마트시티의 완성도 지표 중 하나가 친환경 에너지의 생산 및 분배, 폐기물의 순환 등을 통한 지속 가능성이기 때문이다. 우리 정부가 2년 전 국가스마트시티 대상지로 부산 에코델타시티를 지정한 것과 비슷한 맥락이다. 부산 에코델타시티는 '물순환' 도시를 콘셉트로 각종 신재생에너지 기술이 대거 투입된다. 부산 스마트시티는 구상만 있을 뿐 아직 제대로 된 계획에도 착수하지 못했다. 그러나 이웃 나라 일본에선 이미 '파일럿' 프로젝트를 기업 주도로 곳곳에서 선보이고 있다. 나고야 주부공항에 내려 지하철을 타고 40여 분을 달리다 보면 나오는 아이치현 도요타시가 대표적이다. 1930년대 일본의 자존심 도요타자동차가 태어난 곳이다. 그러나 수년 전부터는 '친환경 스마트시티'로 더 유명해졌다. 2010년 도요타자동차가 도요타시와 손잡고 정부의 '저탄소 사회 실현 스마트시티' 프로젝트에 지원했다. 당시 일본 정부는 단순히 지방자치단체에 국비를 퍼주는 사업이 아니라 기업·지자체·연구기관이 함께 민·관·학 컨소시엄을 구성하는 것을 자격 조건으로 내걸었다. 대기업의 부동산 개발이 보편적인 일본에선 스마트시티 프로젝트 역시 기업이 개발 주도권을 쥐는 '기업 주도' 시스템으로 가야 실질적 변화가 일어날 수 있다는 판단을 내렸다. 도요타역에서 내려 15분쯤 가면 도요타시의 미래상을 축소한 '도요타 에코풀타운(Toyota ecoful town)'에 도착한다. 2012년 문을 열었는데 도요타시 중심가인 모토시로초 지역 내에 자리 잡고 있다. 친환경 스마트하우스부터 수소연료전지 충전소까지 도요타자동차와 건설 자회사인 도요타홈(Toyota Home)이 자랑하는 기술이 집약돼 있다. 도요타홈이 만든 스마트하우스의 핵심은 지붕에서 태양광에너지를 생산해 가정 내 집안일부터 출퇴근에 필요한 자동차 연료까지 통합 관리하는 시스템인 'HEMS'이다. 에코풀타운을 포함한 도요타시 스마트시티 프로젝트는 정부나 지자체가 아닌 민간 기업이 철저히 주도했다. 도요타자동차뿐 아니라 세계 2위 자동차 부품사 덴소, 일본 최대 부동산업체 다이와하우스그룹, 일본 1위 주택설비업체 릭실(LIXIL)그룹 등 일본을 대표하는 20여 개 기업이 이 프로젝트에 참여했다. 덴소는 자체 개발한 태양광발전 및 전기 컨트롤 시스템을, 릭실은 통풍·단열에 유리한 알루미늄 자재를 스마트하우스에 시범 적용해 상용화가 가능한 수준까지 기술을 끌어올렸다. 다이와하우스는 현재 도요타시 가키모토초에 스마트하우스로 구성된 스마트타운을 조성하고 있다. 일본 정부와 도요타시 역할에는 간섭과 규제가 없다. '스폰서' 역할만 할 뿐이다. 정부는 도요타시 곳곳에 수소충전소를 세우는 등 인프라스트럭처를 구축했다. 도요타시는 시민들이 기업이 만든 친환경 제품(수소자동차나 충전지 등)을 구입하면 보조금을 준다. 스마트하우스를 분양받거나 기존 집을 스마트하우스로 개조하면 재산세를 반으로 깎아준다. 도요타자동차가 만든 수소연료전지 버스 역시 아직 시험 단계인 차량을 도요타시에 한해 운행을 허가받아 검증을 마쳤으며, 내년에 열리는 도쿄올림픽에 정식 운행될 예정이다. ■ 후원 : 한국언론진흥재단

독거노인은 우울증 유병률과 영양 상태는 비독거노인에 비해 매우 취약하며 이것이 미충족 의료의 주요 영향요인으로 작용하므로 독거노인에 대한 보건정책 마련과 의료진의 진료 또는 생활에 대한 개입 시 독거노인의 취약요인을 주목하여야 할 것이다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 여섯째, 필요요인 중에는 건강에 대한 평가를 제외한 모든 요인이 미충족 의료의 영향요인으로 나타났다. 선행연구에 있어 건강에 대한 평가가 미충족 의료의 주요 영향요인으로 나타났는데 본 연구에서 유의하지 않게 나타났다. 따라서 건강에 대한 평가가 다른 필요요인 변수들과 동시에 투입됨에 따라 영향이 다른 변수에 흡수 되어 있을 가능성을 생각해 볼 수 있다. 만성질환 개수는 많을수록 미충족 의료가 증가하는 것으로 나타났으며, 이는 신자은(2013) 연구 결과와 일치하며 기능제한 여부도 선행연구(김진구, 2008; 송해연, 최재우, 박은철, 2015) 결과와 일치한다. 만성질환을 갖고 있는 노인의 경우 치료에 대한 기대수준이 낮을 수 있고 이것이 병의원 이용을 저해할 수 있으므로 적절한 정보 제공과 의료의 질 개선으로 환자의 기대와 의료서비스 이용에 있어 만족을 높여야 할 것이다. 독거노인의 취약영역으로 우울증과 영양상태 주의와 영양상태 고위험도 미충족 의료의 영향요인으로 나타났다. 이는 노인들이 우울감이 있을 때 미충족 의료가 높아진다는 박민정(2014)의 연구 결과와 일치한다.

그 중 2014년 2월 현재 롯데백화점에 일부 제품을 테스트 판매하고 있으며, 홈플러스에 제안서를 제출한 상태이며, 또한 농협중앙회가 가지고 있는 식자재 거래선에 대한 영업을 다각도로 시도하고 있다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 슬로우아일랜드영어조합법인은 2014년을 새로운 도약의 해로 삼아 대형할인점 등의 하이엔드 마켓에 대한 거래처를 더욱더 다양화하고, 신선해초 품목 구성을 보다 더 풍성하게 늘려가려는 당찬 계획을 실행 중이다. 또한 매출액 목표 30억원을 향해 거침없는 질주를 하고 있는 중이다. 먼저 현재 거래처 다변화를 위해 홈플러스, 홈익스프레스, 롯데슈퍼, 롯데백화점 등의 신규 거래처를 개척하고 있다.

제목: ‘직장내 괴롭힘 금지법’ 시행...괴롭힘 기준 혼란 16일부터 직장 내 괴롭힘 금지법(근로기준법 개정)이 시행되나 괴롭힘 개념과 요건 등이 모호하여 어떤 행위가 직장 내 괴롭힘에 해당되는지를 놓고 당분간 혼란이 불가피할 전망이다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 직장내 괴롭힘 해당 되려면 3가지 요소 충족해야 지위우위이용·업무범위초과·피해자 능력에 지장 등 10인↑ 사업장 취업규칙에 금지·예방 등 반영해야 괴롭힘 해당 여부 놓고 현장 혼란 당분간 불가피 뉴시스 16일부터 ‘직장 내 괴롭힘 금지법(근로기준법 개정)’이 시행됨에 따라 우리 사회에 만연한 직장 내 막말과 따돌림이 근절되는 계기로 작용할지 관심이 집중되고 있다. 다만 어떤 행위가 직장 내 괴롭힘에 해당하는지를 놓고 당분간 현장의 혼란이 불가피 할 전망이다. 고용노동부에 따르면 이날부터 직장 내 괴롭힘 금지를 명시한 개정 근로기준법이 시행된다. 근로기준법 상 직장 내 괴롭힘은 ‘사용자 또는 노동자가 직장에서의 지위 또는 관계 등 우위를 이용해 업무상 적정범위를 넘어 다른 노동자에게 신체적·정신적 고통을 주거나 근무환경을 악화시키는 행위’를 말한다. 이에 따라 법상 직장 내 괴롭힘에 해당하려면 ▲직장 내에서 지위나 관계의 우위를 이용할 것 ▲업무상 적정 범위를 넘어설 것 ▲그 행위가 노동자한테 신체적, 정신적 고통을 주거나 근무환경을 악화시키는 행위일 것 등 3가지 요건이 모두 충족돼야 한다. 여기에서 ‘지위의 우위’란 직접적인 지휘명령 관계에 놓여있지 않더라도 회사 내 직위·직급 체계상 수직관계를 이용하는 것을 의미한다. ‘관계의 우위’란 개인 대 집단과 같은 수적 측면, 나이·학벌·성별·출신지역·인종 등 인적 속성, 근속연수·전문지식 등 업무역량, 노조·직장협의회 등 노동자 조직의 구성원 여부, 감사·인사부서 등 업무의 직장 내 영향력, 정규직 여부 등에 있어 상대방이 저항 또는 거절하기 어려울 개연성이 높은 상태로 인정되는 경우를 말한다. 괴롭힘에 해당하는 ‘업무상 적정범위를 넘는 행위’는 “사회 통념에 비춰 볼 때 업무상 필요성이 인정되기 어려운 행위”라고 명시하고 있다. 구체적이고 반복적으로 개인적인 심부름을 시키는 등 인간관계에서 용인될 수 있는 부탁의 수준을 넘어 행해지는 사적 용무 지시 등이 이에 해당된다. 또 지속적이고 반복적인 폭언·욕설을 수반한 업무지시도 직장 내 괴롭힘에 해당된다. 다만 법에 명시된 직장 내 괴롭힘 개념과 요건 등이 모호한 만큼 어떤 행위가 직장 내 괴롭힘에 해당되는지를 놓고 당분간 현장 혼란이 불가피할 전망이다. 고용부가 지난 2월 21일 내놓은 메뉴얼에 따르면 직장 내 괴롭힘에 해당하는지는 당사자의 관계, 행위가 행해진 장소 및 상황, 행위가 계속적인 것인지 여부 등의 구체적인 사정을 참작해 종합적으로 판단해야 한다. 객관적으로 봤을 때 평균적인 사람의 입장에서 신체적·정신적 고통 또는 근무환경 악화가 발생할 수 있는 행위가 있고 이로 인해 피해자에게 신체적·정신적 고통 또는 근무환경의 악화라는 결과가 발생했다는 게 인정돼야 한다. 직장 내 괴롭힘 행위가 발생한 장소는 반드시 사업장 내일 필요가 없으며 사내 메신저, 소셜네트워크서비스(SNS) 등 온라인에서 발생한 경우에도 직장 내 괴롭힘에 해당된다. 이번 법안에 직장 내 괴롭힘 행위에 대한 직접적인 처벌 규정은 포함되지 않았다. 상시 노동자 10인 이상 근무하는 사업장은 취업규칙에 사내에서 금지되는 직장 내 괴롭힘 행위, 직장 내 괴롭힘 예방교육, 재발방지조치 등의 내용을 반영해야 한다. 직장 내 괴롭힘 행위자에 대한 사내 징계규정을 신설 또는 강화하는 것은 노동자 과반수로 조직된 노조 또는 노동자 과반수의 동의가 필요하다. 직장 내 괴롭힘 발생사실을 신고하거나 피해를 주장했음을 이유로 해고 등 불이익 처우를 하는 경우에는 3년 이하의 징역 또는 3000만원 이하의 벌금을 받게 된다. 뉴시스

우리사회 노인의 예술행사 관람률 저하의 원인을 분석해 보면, 도시 노인의 경우 경제활동이 멈추면서 경제적 여유가 부족하기 때문인 것으로 볼 수 있다. 또한 젊은 세대에 비해 시대적으로 문화적 경험이 부족한 데서 비롯된 것으로도 해석할 수 있다. 즉 오늘날의 노인세대는 젊은 시절에 문화를 즐길 수 있는 사회적 여건이 주어지지 않은 측면이 있다. 그리고 농촌 노인의 경우는 도시 노인과 비교하여 공연, 연극, 미술관, 박물관 등과 같은 문화예술 관람의 기회가 적을 뿐만 아니라 문화적, 심리적, 정신적 풍요의 중요성을 인식할 수 있는 기회도 상대적으로 적다는 이유를 짐작할 수 있다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 유럽의 사례연구를 바탕으로 한국사회에서 노년기 삶을 바라보는 패더라임 변화 모색 요약문: 도시 노인의 예술행사 관람률 저하의 원인은 경제적 여유·문화적 경험·사회적 여건 부족이 있으며 농촌 노인은 문화예술 관람과 그 중요성 인식 기회의 부족이 있다.

제목: 중부발전, 제31기 신입사원 입사식 개최 한국중부발전은 1일 제31기 신입사원 입사식을 개최하고, 장애인 전형으로 합격한 6명을 포함해 높은 경쟁률을 거쳐 선발된 54명의 합격자들을 위해서 근무지를 소개하고 정도와 상생을 실천하는 전력산업의 일원이 되길 바란다고 축하하였다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 신입사원 54명 새로운 중부가족으로 맞아 한국중부발전 경영진과 31기 신입사원들이 힘차게 파이팅을 외치고 있다.(앞줄 왼쪽 여덟 번째가 한국중부발전 박형구 사장). 중부발전 제공 한국중부발전(사장 박형구)은 1일 충남 보령에 위치한 본사에서 신입사원 54명과 신입사원 가족, 중부발전 임직원 등 300여 명이 모인 가운데 ‘제31기 신입사원 입사식’을 개최했다고 밝혔다. 새롭게 중부발전 가족이 된 54명의 신입사원은 3개직군(발전기계, 발전전기, 발전화학)으로 블라인드 채용과 국가직무능력표준(NCS) 기반의 시험을 거쳐 선발되었으며, 111대 1의 높은 경쟁률을 뚫고 선발된 우수한 재원으로 입문교육과 발전기초과정 등의 교육을 거쳐 9월중 현장에 배치될 예정이다. 이번 31기 신입사원에는 장애인 전형을 통해 6명의 장애인이 입사하였는 데, 중부발전은 장애인 전형 면접자들을 위해 면접시간 연장과 문자통역 서비스 제공, 면접관과의 효율적 의사소통을 위해 면접관 위치 변경 등 장애인 면접자 중심으로 면접시험을 개선하여 장애인 면접자가 본인의 역량을 발휘할 수 있도록 최선의 노력을 기울였다. 특히 이번에 입사하는 청각장애 2급(중증장애인) 신입사원은 의사소통과 현장업무 등에 어려움이 예상되어 중부발전은 사회적 책임을 다하는 공기업의 역할을 위해 세심한 멘토링과 선배직원과의 적극적인 현장적응 활동 등을 통해 보다 빨리 중부인으로 안정될 수 있도록 다각도로 관심을 기울일 예정이다. 또한 입사식에는 시각장애를 극복하고 아티스트로 인정받은 그룹 “더 블라인드”를 초청하여 밝은 에너지와 긍정의 메시지를 전했다. 입사식 후 박형구 사장과 노조위원장은 신입사원 및 신입사원 가족들과 오찬의 시간을 가져 새롭게 중부발전 가족이 된 신입사원을 축하해 주었으며, 가족들과 함께 보령발전본부 에너지월드를 방문하여 전력산업에 대한 이해와 자녀들이 근무하게 될 장소를 미리 느껴볼 수 있는 기회를 가졌다. 박형구 사장은 “치열한 경쟁을 거쳐 중부발전 가족이 된 것을 진심으로 축하한다”며 “앞으로 젊음과 열정으로 회사의 핵심가치인 도전, 정도, 상생, 역량을 몸소 실천하여 전력산업의 주인공으로 성장하길 바란다”고 축하인사를 전했다. 송현수 기자 songh@busan.com

튜더 왕가는 잉글랜드와 아일랜드 왕국을 다스린 다섯 명의 군주들로 구성된 집안이며, 이들의 통치 덕분에 영국은 세계를 지배할 수 있는 대영제국으로 변모했습니다. 엘리자베스 1세의 치세 기간은 '엘리자베스 왕조'라고 불립니다. 오운 튜더와 발루아의 캐서린이 결혼하여 헨리 6세의 이부동복 동생이 되고, 그들의 아들 에드먼드는 랭커스터 왕가의 혈통을 이어받았습니다. 헨리 7세는 1483년에 리처드 3세를 물리치고 즉위하여 튜더 왕조가 개막되었습니다. 그는 백년전쟁과 장미전쟁으로 인해 나라를 복구하고 절대왕정을 추진했으며, 해외 진출에도 적극적이었습니다. 헨리 8세, 에드워드 6세, 제인 그레이, 메리 1세, 엘리자베스 1세는 헨리 7세의 정책을 계속했고, 엘리자베스 1세는 후사 없이 서거하면서 혈통이 단절되었습니다. 그러나 스코틀랜드의 제임스 6세가 잉글랜드의 제임스 1세로 즉위하여 스튜어트 왕가가 잉글랜드와 스코틀랜드를 통치하게 되었습니다. 1541년에 헨리 8세는 아일랜드의 왕이 되었지만, 실제로는 아일랜드를 지배하지는 못했습니다. 총 6명의 튜더 왕가 출신 군주가 있었습니다.

튜더 왕가는 어떤 집안인가요?

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착체

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 일반적으로 유기 전계 발광 소자(이하, 유기 EL 소자라고 함)는 그 가장 간단한 구조로서, 발광층 및 상기 층을 사이에 낀 한 쌍의 대향전극으로 구성되어 있다. 즉, 유기 EL 소자에서는 양쪽 전극간에 전계가 인가되면, 음극으로부터 전자가 주입되고 양극으로부터 정공이 주입되며, 이들이 발광층에서 재결합하여 광을 방출하는 현상을 이용한다. 최근, 유기 박막을 이용한 유기 EL 소자의 개발이 이루어지게 되었다. 특히 발광 효율을 높이기 위해 전극으로부터 캐리어 주입의 효율 향상을 목적으로 해서 전극의 종류를 최적화하고, 방향족 디아민으로 이루어지는 정공 수송층과 8-하이드록시퀴놀린알루미늄 <MASK>(이하, Alq3라고 함)로 이루어지는 발광층을 전극간에 박막으로서 마련한 소자의 개발로 인해, 종래의 안트라센 등의 단결정을 이용한 소자와 비교해서 대폭적으로 발광 효율이 개선된 점에서, 자발광·고속 응답성과 같은 특징을 가지는 고성능 플랫 패널에의 실용화를 목표로 해서 진행되어 왔다. 또한 소자의 발광 효율을 올리는 시도로서, 형광이 아니라 인광을 이용하는 것도 검토되고 있다. 상기의 방향족 디아민으로 이루어지는 정공 수송층과 Alq3로 이루어지는 발광층을 마련한 소자를 비롯한 많은 소자가 형광 발광을 이용한 것이었는데, 인광 발광을 이용하는, 즉 삼중항 여기 상태로부터의 발광을 이용함으로써, 종래의 형광(일중항)을 이용한 소자에 비해 3~4배 정도의 효율 향상이 기대된다. 이러한 목적을 위해 쿠마린(coumarin) 유도체나 벤조페논 유도체를 발광층으로 하는 것이 검토되어 왔지만 매우 낮은 휘도밖에 얻어지지 않았다. 또한 삼중항 상태를 이용하는 시도로서 유로퓸 <MASK>를 이용하는 것이 검토되어 왔지만, 이것도 고효율의 발광에는 이르지 않았다. 최근에는 특허문헌 1에 제시된 바와 같이 발광의 고효율화나 장수명화를 목적으로 이리듐 <MASK> 등의 유기 금속 <MASK>를 중심으로 인광 발광 도펀트 재료에 관한 연구가 다수 이루어지고 있다.

그럼에도 향후 장애인차별금지 및 권리구제에 관한 법률 약칭 장애인차별금지법에서 장애여성에 차별과 폭력금지를 위한 구체적인 내용을 기대만큼 담아 내지 못할 수도 있다. 이에 장애계에서 지금까지 법제도 마련을 요구해온 경험을 통해 알 수 있듯 2012년 이전 발달장애인들의 권익 옹호를 위한 구체적인 제도나 정책이 존재하지 않았다가 장애계의 지속적이고 적극적인 요구에 의해 2012년 별도로 발달장애인 권리보장 및 지원에 관한 법률이 제정되면서 현재 전국 지방자치단체에 발달장애인 권리보장을 위한 지원센터가 설치 운영되고 정책들이 시행되고 있는 현장을 우리는 이미 경험했다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 2018「장애인차별금지법」시행 10주년 기념 전남지역 정책토론회 요약문: 지금까지 장애계에서 구체적인 제도를 지속하여 요구한 뒤에야 법률이 마련되었던 것을 고려하면, 장애인차별금지법에서 여성의 보호에 대한 내용을 충분히 못 담아낼 수도 있다.

크리스티나 페르난데스 리는 대한민국과 스페인 이중국적을 가진 스페인계-한국계 혼혈 어린이 배우예요. 그녀는 대한민국과 스페인 국적을 가지고 있으며, 여러 TV 프로그램과 광고에 참여했습니다. 그녀는 2005년부터 활동을 시작했으며, 여러 프로젝트에 참여했습니다.

크리스티나 페르난데스 리는 어떤 배우인가요?

본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭장치(90)는 다음과 같이 구성된다. 지지 기능을 하는 테이블(100)과, 상기 테이블(100)의 상면에 고정된 프레임(200)과, 상기 프레임(200)에 로드(310)가 하방을 향하도록 장착된 에어실린더(300)와, 상기 로드(310)의 하부에 연결된 압축샤프트(400)와, 상기 압축샤프트(400)의 하부에 대응되도록 상기 테이블(100)에 형성된 관통구(110)와, 상기 관통구(110)에 대응되도록 상기 테이블(100)의 상면에 부착된 것으로서, 리어브래킷(1)이 안착되도록 형성되고, 상기 관통구(110)에 연결되는 삽입홀(510)이 관통된 지지판(500)과, 상기 테이블(100)에 수용되어 상기 관통구(110)의 하방에 배치되는 절삭부(600)를 포함한다. 또한, 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭방법은 상기 리어브래킷의 종단부 절삭장치(90)를 이용하여 이루어지는 것이다. 따라서, 다음과 같은 효과가 있다. 상기 본 발명에 의하면, 보통선반이나 NC선반과 같은 공작기계를 작동할 줄 모르는 비숙련자도 용이하게 작업할 수 있는 이점이 있고, 절삭 작업이 신속하게 이루어지므로 생산성의 향상이 가능한 효과가 있다. 또한, 리어브래킷(1)의 단턱(5)의 상면(7)이 상기 지지판(500)에 밀착된 상태로 돌출부(9)의 종단부(11)를 절삭하기 때문에, 상기 상면(7)을 기준으로 하여 돌출부(9)의 높이를 공차 범위 안에 들어가도록 절삭할 수 있고, 상기 상면(7)의 종단부(11)의 단부가 평행하도록 절삭할 수 있기 때문에 불량품 발생률을 줄일 수 있는 효과가 있다.

주어진 문장을 읽고 간략하게 요약해주세요. 문장: [ 발명의 명칭 ] 리어브래킷의 종단부 절삭장치 및 리어브래킷의 종단부 절삭방법 END PART CUTTING DEVICE OF REAR BRACKET AND END PART CUTTING METHOD OF REAR BRACKET [ 기술분야 ] 본 발명은 리어브래킷의 종단부 절삭장치 및 리어브래킷의 종단부 절삭방법에 관한 것으로서, 더욱 상세히는 자동차의 스타트모터의 부속인 리어브래킷의 돌출부의 종단부를 비숙련자도 용이하고 신속하게 절삭시킬 수 있고, 상기 종단부가 리어브래킷의 단턱에 형성된 상면에 평행하도록 절삭시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 리어브래킷의 종단부 절삭장치 및 리어브래킷의 종단부 절삭방법에 관한 것이다. [ 배경기술 ] 이하, 첨부되는 도면과 함께 리어브래킷(rear bracket)의 종단부를 절삭하는 배경기술을 살펴보면 다음과 같다. 도 1은 자동차용 스타트모터에 구성되는 리어브래킷을 도시한 사시도, 도 2는 도 1의 F-F'선을 따라 취한 단면도로서 함께 설명한다.일반적으로 자동차용 스타트모터(start motor)에는 도 1에서 도시한 것과 같은 리어브래킷(1)이 구성된다. 상기 리어브래킷(1)은 원형의 베이스판(3)과 상기 베이스판(3)의 일측면 중심부에 원기둥형의 돌출부(9)가 형성되고, 상기 돌출부(9)와 베이스판(3)에 동시에 홀(13, hole)이 관통되어 구성된다. 또한, 상기 베이스판(3)의 상면(4, 돌출부가 형성된 쪽의 일측면)의 테두리에는, 상기 상면(4)보다 낮게 단턱(5)이 형성된다. 이러한 리어브래킷(1)의 경우, 상기 돌출부(9)는 상기 단턱(5)의 상면(7)을 기준으로 하여 규정된 높이(H)가 되어야 하고, 돌출부(9)의 종단부(11)는 상면(7)에 평행하도록 절삭되어야만 제기능을 발휘할 수 있다. 상기 리어브래킷(1)의 제조 과정을 살펴보면, 플레이트를 프레스 공정에 의해서 일차적으로 제조한다. 이때의 리어브래킷(1)은 돌출부(9)와 홀(13) 등 모든 모양이 성형된 상태가 된다. 단지, 돌출부(9)의 높이(H)가 규정된 치수보다 높게 성형된 상태가 된다. 이 상태에서 상기 리어브래킷(1)을 선행기술문헌 1 내지는 2에서 도시한 것과 같은 선반(도시하지 않음)으로 절삭하게 된다. 상기 선반은 프레임의 좌우측에 각각 척과 심압대가 배치되고, 상기 척과 심압대 사이에 공구대가 왕복하도록 구성된 것으로서 절삭 과정을 살펴보면 다음과 같다. 상기 척에 돌출부(9)가 심압대를 향하도록 물린다. 그리고 상기 선반에 구성되는 공구대에 바이트가 부착된 툴을 클램핑한다. 이 상태에서 척을 회전시키고 나서, 공구대를 이송하여 바이트가 리어브래킷(1)에 형성된 단턱(5)의 상면(7)에 터치시킨다. 그리고 상기 터치한 지점을 기준으로 하여 공구대를 설정된 상기 돌출부(9)의 규정된 높이(H)만큼 상기 선반의 심압대 쪽으로 이송시킨다. 다음으로, 툴을 돌출부(9)의 종단부(11) 쪽으로 이송시켜(공구대의 이송 방향에 직각 방향으로) 절삭한다. 이후에 상기 척의 회전을 멈추고 리어브래킷(1)을 이탈시키므로 가공은 완료된다.이러한 배경기술에 의하면 다음과 같은 문제점이 있었다.첫째, 상기 선반은 숙련공이 아니고서는 작업하기 어렵기 때문에 선반을 조작할 줄 모르는 작업자가 상기 리어브래킷(1)의 종단부(11)를 절삭할 수 없는 문제점이 있었다. 이를 해결하기 위해서 NC 선반을 사용할 수도 있지만, 프로그램을 짤 수 있는 숙련공을 필요로 하고 장비가 고가인 문제점이 있었다. 또한, 상기 척에 리어브래킷(1)을 일일이 물렸다가 풀어야 하므로 작업이 번거로운 문제점이 있었다. 따라서, 제조단가가 비싸지고 신속하게 작업할 수 없으므로 생산성이 떨어지는 문제점이 있었다.둘째, 도 2에서처럼 상기 단턱(5)의 상면(7)은 A부 보다 B부가 두꺼운 경우가 발생할 수 있다. 즉, 일착적으로 프레스 공정을 거치기 때문에 상기 단턱(5)의 상면(7)은 평행도가 떨어질 수밖에 없다. 이 상태에서 상기 돌출부(9)의 종단부(11)는 상기 단턱(5)의 상면(7)에 평행하게 절삭되어야 한다. 그러나 선반 작업에서 상기 A부를 바이트로 터치한 후 A부를 기준으로 규정된 거리(규정된 돌출부의 높이)만큼 공구대를 이송시켜서 종단부(11)를 절삭한다면, 도 2의 A부에서 종단부까지의 높이 L과 B부에서 종단부까지의 높이 L'는 달라질 수밖에 없다. 즉, 단턱(5)의 상면(7)과 돌출부(9)의 종단부(11)는 평행하지 않게 되고 상기 ℓL'는 규정된 높이(H)보다 낮아지게 되어 불량을 초래하는 문제점이 있었다. 이렇게 불량이 되는 이유는 리어브래킷(1)을 스타트모터에 장착한 상태에서 단턱(5)의 상면(7)이 스타트모터에 밀착된다. 이때, 돌출부(9)의 종단부(11)는 상기 상면(7)에서 규정된 거리에 있어야 하지만, 상기처럼 L과 L'가 상이할 경우에는 이를 만족할 수 없었다. 물론, 상기 A부와 B부의 두께 차이는 도 2에서처럼 육안으로 확인될 정도로 확연하지는 않지만, 1/100 공차를 필요로 하는 정밀 작업이므로 본래 치수에서 1/100만 어긋나도 불량이 되는 문제점이 있었다. [ 선행기술문헌 ] [ 특허문헌 ] (문헌 1) 한국 특허공개 제10-1995-0000271호 (1995년 01월 03일)(문헌 2) 한국 실용신안등록 제20-0291608호 (2002년 09월 27일) [ 발명의 개요 ] [ 해결하려는 과제 ] 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭장치 및 리어브래킷의 종단부 절삭방법은 다음 사항을 해결하고자 한다.첫째, 비숙련자도 상기 리어브래킷의 종단부를 절삭할 수 있도록 함으로써 제조단가를 낮출 수 있고 신속하게 작업할 수 있으므로 생산성의 향상이 가능하도록 한다.둘째, 상기 돌출부의 종단부가 상기 단턱의 상면과 평행하도록 평면도를 향상시키고, 돌출부의 높이는 상기 상면을 기준으로 하여 허용 공차 범위 안에 있도록 정확성을 향상시킬 수 있도록 한다. 따라서, 불량품의 생산을 줄이고 양품의 생산성을 향상시킬 수 있도록 한다. [ 과제의 해결 수단 ] 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭장치는 상기 과제를 해결하기 위해서 다음과 같이 구성된다. 지지 기능을 하는 테이블과, 상기 테이블의 상면에 고정된 프레임과, 상기 프레임에 로드가 하방을 향하도록 장착된 에어실린더와, 상기 로드의 하부에 연결된 압축샤프트와, 상기 압축샤프트의 하부에 대응되도록 상기 테이블에 형성된 관통구와, 상기 관통구에 대응되도록 상기 테이블의 상면에 부착된 것으로서, 리어브래킷이 안착되도록 형성되고, 상기 관통구에 연결되는 삽입홀이 관통된 지지판과, 상기 테이블에 수용되어 상기 관통구의 하방에 배치되는 절삭부를 포함한다.또한, 상기 지지판은, 리어브래킷이 삽입되도록 상방으로 개방된 홈과, 상기 홈에 관통된 상기 삽입홀을 포함한다. 또한, 상기 절삭부는, 상기 관통구의 하부에 세워진 상태로 배치되고 바이트가 상단에 장착된 툴과, 상기 툴에 회전력을 전달할 수 있도록 상기 테이블의 내부에 지지된 구동모터와, 상기 툴과 구동모터를 승강시키는 승강부를 포함한다.또한, 상기 구동모터는 회전축이 상방을 향하도록 배치되고, 상기 툴은 상기 회전축에 고정된다.또한, 상기 승강부는,상기 구동모터의 하단이 고정된 받침판과, 상기 받침판의 하면에 고정된 너트와, 상기 너트에 체결된 스크류축과, 상기 스크류축의 하부에 연결된 서보모터와, 상기 서보모터의 하단이 부착되고 상기 테이블의 내측에 지지된 하판과, 상기 하판의 상면에 고정되어 상기 받침판을 관통하는 안내축을 포함한다. 또한, 상기 프레임은, 상기 테이블의 상면에 수직으로 세워지게 고정된 수직판과, 상기 수직판의 상단에서 상기 지지판의 상부 쪽으로 연장된 수평판과, 상기 수평판에, 상기 로드가 관통하여 하방을 향하도록 고정된 상기 에어실린더와, 상기 수직판의 내측면에 길이 방향이 상하방을 향하도록 고정된 레일과, 상기 레일에 장착된 가이더와, 상기 가이더와 상기 로드의 하단에 고정된 승강판과, 상기 승강판의 하면에 고정된 상기 압축샤프트를 포함한다. 또한, 상기 승강판의 하면에 장착되어 상기 지지판의 상면을 향하는 거리센서와, 상기 압축샤프트가 하강한 상태에서 상기 거리센서로부터 거리 데이터를 수신하여 규정값 보다 작으면 상기 구동모터와 서보모터에 전기를 공급하지 않도록 설정된 제어부를 포함한다.또한, 상기 테이블의 내부에 수용되어 지지되는 것으로서, 로드가 상기 툴과 상기 관통구 사이를 향하여 측방을 향하는 에어실린더와, 상기 로드에 회전축이 상방을 향하도록 장착된 서보모터와, 상기 회전축에 수평하게 고정된 수평핀과, 상기 수평핀에 장착된 디지털다이얼게이지와, 상기 디지털다이얼게이지에 연계되어 규정 범위를 이외의 데이터가 전송되면 불량 신호를 발신하는 상기 제어부와, 상기 제어부에 연계되어 불량 신호를 수신하여 불량임을 알리는 경보기를 포함한다. 상기 리어브래킷의 종단부 절삭장치를 이용하여 이루어지는 리어브래킷의 종단부 절삭방법은 다음과 같이 이루어진다. 상기 지지판에 리어브래킷이 안착된 상태에서 상기 에어실린더의 작동에 의해서 상기 압축샤프트가 하강하여 상기 리어브래킷의 상면을 누르는 압축단계가 이루어진다. 상기 압축단계 이후에, 상기 거리센서가 상기 지지판 상면까지의 거리를 측정하여 상기 제어부로 거리 데이터를 전송하고, 상기 제어부는 상기 거리 데이터를 수신하여 규정값과 비교하는 거리감지단계가 이루어진다. 상기 거리감지단계 이후에, 상기 제어부는 상기 거리 데이터가 규정값 보다 작으면 상기 구동모터와 서보모터에 전기를 인가하지 않고, 규정값 보다 크면 상기 구동모터와 서보모터에 전기를 인가하여, 상기 서보모터의 구동에 의해서 상기 구동모터가 설정된 이동 거리만큼 상승시키고 상기 구동모터의 작동에 의해서 상기 툴이 회전하면서 상기 지지판의 삽입홀로 관통된 상기 리어브래킷의 돌출부의 종단부를 절삭한 후, 상기 서보모터를 작동시켜서 상기 구동모터를 하강시키고 상기 구동모터의 작동을 멈추게 하는 절삭단계와, 상기 절삭단계에서 상기 서보모터와 구동모터가 작동된 후에, 상기 에어실린더의 작동에 의해서 상기 압축샤프트가 상승하도록 하는 압축해제단계를 포함한다.또한, 상기 절삭단계에서, 상기 제어부는 상기 구동모터가 하강한 후에, 상기 에어실린더를 작동시켜서 로드가 전진하도록 하여, 상기 디지털다이얼게이지가 상기 리어브래킷의 돌출부의 종단부에 접촉되도록 하고, 상기 서보모터를 작동시켜서 상기 디지털다이얼게이지가 180도 회전한 후, 상기 종단부의 돌출 데이터를 수신한 후에 규정 범위를 벗어난 것이면, 상기 경보기를 작동시켜서 불량임을 알리고, 그렇지 않으면 상기 경보기를 작동시키지 않는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 리어브래킷의 종단부 절삭방법. [ 발명의 효과 ] 상기 해결수단에 의한 본 발명에 의하면 다음과 같은 효과가 있다.첫째, 보통선반이나 NC선반과 같은 공작기계를 작동할 줄 모르는 비숙련자도 용이하게 작업할 수 있는 이점이 있고, 절삭 작업이 신속하게 이루어지므로 생산성의 향상이 가능하다. 특히, 절삭 이후에 바로 디지털다이얼게이지에 의해서 제대로 절삭되었는지를 확인할 수 있는 효과가 있다.둘째, 리어브래킷의 단턱의 상면이 상기 지지판에 밀착된 상태로 돌출부의 종단부를 절삭하기 때문에, 상기 상면을 기준으로 하여 돌출부의 높이를 공차 범위 안에 들어가도록 절삭할 수 있고, 상기 상면의 종단부의 단부가 평행하도록 절삭할 수 있기 때문에 불량품 발생률을 줄일 수 있는 효과가 있다. [ 도면의 간단한 설명 ] 도 1은 자동차용 스타트모터에 구성되는 리어브래킷을 도시한 사시도.도 2는 도 1의 F-F'선을 따라 취한 단면도.도 3은 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭장치를 도시한 단면도.도 4는 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭장치에 장착되는 지지판을 도시한 사시도.도 5는 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭장치에 장착되는 지지판에 리어브래킷이 안착된 상태를 도시한 사시도.도 6은 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭장치의 지지판에 안착된 리어브래킷의 종단부를 절삭하는 과정을 도시한 단면도.도 7은 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭장치의 툴에 부착된 바이트의 모양에 따라 상기 종단부에 챔퍼링 및 라운딩 가공이 가능한 것을 도시한 단면도.도 8은 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭장치에 리어브래킷이 안착된 상태에서 측정부에 의해서 절삭 결과를 점검하는 과정을 도시한 단면도.도 9는 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭장치에서 리어브래킷이 이탈된 후 공기를 분사하여 칩을 제거하는 과정을 도시한 단면도.도 10은 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭장치에서 리어브래킷이 불량하게 안착된 상태를 도시한 단면도.도 11은 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭방법을 도시한 블록도. [ 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 ] 이하, 첨부되는 도면과 함께 상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 실시예를 살펴보면 다음과 같다.(리어브래킷의 종단부 절삭장치)도 1은 자동차용 스타트모터에 구성되는 리어브래킷을 도시한 사시도, 도 3은 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭장치를 도시한 단면도, 도 4는 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭장치에 장착되는 지지판을 도시한 사시도, 도 5는 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭장치에 장착되는 지지판에 리어브래킷이 안착된 상태를 도시한 사시도, 도 6은 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭장치의 지지판에 안착된 리어브래킷의 종단부를 절삭하는 과정을 도시한 단면도, 도 7은 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭장치의 툴에 부착된 바이트의 모양에 따라 상기 종단부에 챔퍼링 및 라운딩 가공이 가능한 것을 도시한 단면도, 도 8은 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭장치에 리어브래킷이 안착된 상태에서 측정부에 의해서 절삭 결과를 점검하는 과정을 도시한 단면도, 도 9는 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭장치에서 리어브래킷이 이탈된 후 공기를 분사하여 칩을 제거하는 과정을 도시한 단면도, 도 10은 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭장치에서 리어브래킷이 불량하게 안착된 상태를 도시한 단면도로서 함께 설명한다. 일반적으로 자동차의 스타트모터의 부품으로 사용되는 리어브래킷(1)은, 원형의 베이스판(3)과 상기 베이스판(3)의 일측면 중심부에 원기둥형의 돌출부(9)가 형성되고, 상기 돌출부(9)와 베이스판(3)에 동시에 홀(13, hole)이 관통되어 구성된다. 또한, 상기 베이스판(3)의 상면(4, 돌출부가 형성된 쪽의 일측면)의 테두리에는, 상기 상면(4)보다 낮게 단턱(5)이 형성된다. 또한, 상기 단턱(9)의 측면에는 다수의 플랜지(15)가 돌출되어 구성된다. 그리고 상기 플랜지(15) 중 일부에는 상방으로 돌출된 절곡부(17)가 형성된다. 이러한 리어브래킷(1)은 당해업자라면 누구나 알 수 있는 사항이므로 자세한 설명은 생략한다. 본 발명에 의한 리어브래킷의 종단부 절삭장치(90)는, 상기 돌출부(90)의 단부를 상기 단턱(9)의 상면(7)과 평행하게 절삭하면서 상기 돌출부(90)의 높이를 상면(7)으로부터 규정 범위 안에 있도록, 용이하고 신속하게 절삭할 수 있게 구성된 것을 특징으로 한다. 이를 위하여 본 발명에서는 다음과 같이 구성된다. 지지 기능을 하는 테이블(100)이 구성되고, 상기 테이블(100)의 상면에 프레임(200)이 고정된다. 그리고 상기 프레임(200)에 로드(310)가 하방을 향하도록 에어실린더(300)가 장착되고, 상기 로드(310)의 하부에 압축샤프트(400)가 연결된다. 그리고 상기 압축샤프트(400)의 하부에 대응되도록 상기 테이블(100)에 관통구(110)가 형성된다. 그리고 상기 관통구(110)에 대응되도록 상기 테이블(100)의 상면에 부착된 것으로서, 리어브래킷(1)이 안착되도록 형성되고, 상기 관통구(110)에 연결되는 삽입홀(510)이 관통된 지지판(500)이 구성된다. 그리고 상기 테이블(100)에 수용되어 상기 관통구(110)의 하방에 배치되므로, 상기 지지판(500)에 안착된 리어브래킷(1)의 돌출부(9)의 종단부(11)를 절삭하는 절삭부(600)가 배치된다. 상기 프레임(200)은 도 3에서 도시한 것처럼, 상기 테이블(100)의 상면에 수직으로 세워지게 수직판(210)이 고정되고, 상기 수직판(210)의 상단에서 상기 지지판(500)의 상부 쪽으로 수평판(220)이 연장되어 구성된다. 즉, 상기 프레임(200)은 ㄱ형이 되도록 구성된다. 이때, 상기 수평판(220)과 수직판(210)을 연결하여 지지하는 리브(215)가 더 구성됨은 물론이다. 또한, 상기 에어실린더(300)는 상기 수평판(220)에 상기 로드(310)가 관통하여 하방을 향하도록 고정된다. 또한, 상기 수직판(210)의 내측면에 길이 방향이 상하방을 향하도록 고정된 레일(230)이 구성되며, 상기 레일(230)에 장착된 가이더(240)가 구성된다. 그리고 상기 가이더(240)와 상기 로드(310)의 하단에 승강판(250)이 고정되고, 상기 승강판(250)의 하면에 상기 압축샤프트(400)가 고정된다. 따라서, 압축샤프트(400)는 회전하지 않고 상하방으로 왕복동할 수 있다. 또한, 상기 승강판(250)의 하면에 장착되어 상기 지지판(500)의 상면을 향하는 거리센서(260)가 구성되고, 상기 압축샤프트(400)가 하강한 상태에서 상기 거리센서(260)로부터 거리 데이터를 수신하여 규정값 보다 작으면 후술하는 절삭부(600)의 구동모터(620)와 서보모터(634)에 전기를 공급하지 않도록 설정된 제어부(도시하지 않음)가 구성된다. 즉, 도 8에서처럼, 작업자가 리어브래킷(1)을 지지판(500)에 제대로 안착시키지 않게 되어 단턱(5)의 일부가 지지판(500)의 상면에 밀착되지 않은 경우, 리어브래킷(1)은 경사진 상태가 된다. 이 상태에서 압축샤프트(400)가 하강하게 되면, 하강하는 행정이 짧아지게 된다. 따라서, 상기 거리센서(260)는 규정 거리 보다 짧은 값을 제어부(도시하지 않음)로 보내게 되고 제어부(도시하지 않음)는 이상 상태로 인식하고 후술하는 절삭부(600)가 작동하지 않도록 구성된다.또한, 상기 지지판(500)은 도 4에서 도시한 것처럼, 상기 리어브래킷(1)이 삽입되도록 상방으로 개방된 홈(520)이 구성되고, 상기 홈(520)에 관통된 상기 삽입홀(510)이 형성된다. 상기 홈(520)에는 상기 베이스판(3)이 삽입되고 상기 단턱(5)은 지지판(500)의 상면에 걸리도록 형성된다. 그리고 삽입홀(510)에는 상기 돌출부(9)가 통과하도록 구성된다. 그리고 상기 플랜지(15)가 수용될 수 있도록 지지판(500)의 상면에 상기 홈(520)에 관통되는 측방홈(530)이 형성되고, 상기 홈(520)의 측방에는 상기 절곡부(17)가 통과하는 측방홀(540)이 형성된다. 따라서, 도 5에서처럼, 리어브래킷(1)을 뒤집어서 절곡부(17)가 하방을 향하도록 한 상태에서 지지판(500)에 안착시킬 수 있다. 이때, 상기 단턱(5)은 지지판(500)의 상면에 걸려서 상방으로 튀어나온 상태가 된다.상기 절삭부(600)는 도 3에서 도시한 것처럼, 상기 관통구(110)의 하부에 세워진 상태로 배치되고 바이트(613)가 상단에 장착된 툴(610)이 구성된다. 일례로 상기 툴(610)은 일반적인 선반에 사용되는 것을 사용할 수 있다. 또는 밀링에 사용되는 엔드밀로도 대체할 수 있다. 그리고 상기 툴(610)에 회전력을 전달할 수 있도록 상기 테이블(100)의 내부에 지지된 구동모터(620)가 구성되며, 상기 툴(610)과 구동모터(620)를 승강시키는 승강부(630)가 구성된다. 상기 구동모터(620)는 회전축(621)이 상방을 향하도록 배치되고, 상기 툴(610)은 상기 회전축(621)에 고정되어 수직으로 세워진 상태가 되도록 구성된다. 상기 승강부(630)는 상기 구동모터(620)의 하단이 고정된 받침판(631)이 구성되고, 상기 받침판(631)의 하면에 고정된 너트(632)가 구성되며, 상기 너트(632)에 체결된 스크류축(633)이 구성된다. 이때 너트(632)가 길수록 받침판(631)의 상하 이동거리는 길어지게 된다. 그리고 상기 스크류축(633)의 하부에 연결된 서보모터(634)가 구성되고, 상기 서보모터(634)의 하단이 부착되고 상기 테이블(100)의 내측에 지지된 하판(635)이 구성된다. 그리고 상기 하판(635)의 상면에 고정되어 상기 받침판(631)을 관통하는 안내축(636)이 구성된다. 따라서, 상기 서보모터(634)의 정역 회전에 따라서 상기 툴(610)의 상하 이동이 가능하게 된다. 상기 툴(610)의 상하 이동 거리는 리어브래킷(1)의 돌출부(9)의 높이를 규정 치수대로 절삭할 수 있도록 조정된 것임은 물론이다. 그리고 도 7에서처럼, 상기 바이트(613)의 모양에 따라 돌출부(9)의 종단부(11)는 다양한 모양으로 절삭할 수 있다. 즉, 도 7의 (a)에서처럼 챔퍼링할 수도 있고, 도 7의 (b)에서처럼 라운딩을 할 수도 있으며, 도 7의 (c)에서처럼 종단부(11)의 내측과 외측으로 동시에 챔퍼링을 할 수도 있고, 도 7의 (d)에서처럼 동시에 라운딩을 할 수도 있다. 또한, 도 2 및 도 8에서처럼, 상기 테이블(100)의 내부에 수용되어 지지되는 것으로서, 로드(711)가 상기 툴(610)과 상기 관통구(110) 사이를 향하여 측방을 향하는 에어실린더(710)가 구성된다. 즉, 툴(610)이 하강한 상태에서 툴(610)의 상방으로 측방에서 진입할 수 있게 구성된다. 그리고 상기 로드(711)에 회전축(723)이 상방을 향하도록 서보모터(720)가 장착되고, 상기 회전축(723)에 수평하게 고정된 수평핀(730)이 구성된다. 또한, 상기 수평핀(730)에 장착된 디지털다이얼게이지(740)가 구성된다. 이때, 디지털다이얼게이지(740)는 볼플런저처럼 볼이 구성된 것으로서 볼이 압축되는 정도를 길이 치수로 변환하여 상기 제어부(도시하지 않음)로 발신할 수 있도록 구성된 것이다. 상기 디지털다이얼게이지(740)는 내부에 블루투스 모듈이 내장되고 상기 제어부(도시하지 않음)에도 블루투스 모듈이 접속됨으로써 상호 무선으로 데이터의 송수신이 가능하도록 구성된다. 또는, 디지털다이얼게이지(740)와 제어부(도시하지 않음)는 전선으로 접속되어 구성될 수도 있다. 상기 에어실린더(710)의 로드(711)가 전진할 때 디지털다이얼게이지(740)의 볼은 압축되면서 리어브래킷(1)의 돌출부(9)의 종단부(11)에 접촉할 수 있도록 구성된다. 이때, 상기 제어부(도시하지 않음)는 정방향으로 180도 회전한 후 역방향으로 180도로 회전하는 작동을 반복함으로써 상기 전선이 꼬이는 현상은 발생하지 않도록 프로그램된다. 그리고 상기 디지털다이얼게이지(740)에 연계되어 규정 범위 이외의 데이터가 전송되면 불량 신호를 발신하도록 프로그램된다. 아울러, 상기 제어부(도시하지 않음)에 연계되어 불량 신호를 수신하여 불량임을 알리는 경보기(도시하지 않음)가 구성되는데, 일례로서 경보음과 빛을 발광하는 경광등으로 구성할 수 있다. 또한, 상기 테이블(100)에 지지되어 상기 지지판(500)을 향하는 에어노즐(800)이 구성된다. 상기 에어노즐(800)은 압축기에서 압송되는 공기를 분사하는 것으로서 지지판(500)에서 절삭된 리어브래킷(1)을 이탈시킬 때 칩을 불어낼 수 있도록 구성된다. 상기 리어브래킷의 종단부 절삭장치(100)의 작동 과정을 다음에 설명되는 리어브래킷의 종단부 절삭방법과 함께 살펴본다. (리어브래킷의 종단부 절삭방법)도 1 및 도 3 내지 도 11과 함께 상기 리어브래킷의 종단부 절삭장치(100)를 이용하여 이루어지는 리어브래킷의 종단부 절삭방법을 이하 첨부되는 도면과 함께 살펴보면 다음과 같다. (1) 압축단계; 상기 지지판(500)에 리어브래킷(1)이 안착된 상태에서 상기 에어실린더(300)의 작동에 의해서 상기 압축샤프트(400)가 하강하여 상기 리어브래킷(1)의 상면을 누르는 압축단계가 이루어진다. 즉, 작업자가 리어브래킷(1)을 뒤집어서 도 5에서처럼, 상기 지지판(500)에 안착시킨다. 이때, 상기 단턱(5)은 지지판(500)의 상면에 걸리게 되므로 상방으로 튀어나온 상태가 된다. 이 상태에서 상기 에어실린더(300)를 작동시켜서 상기 압축샤프트(400)가 하강하여 리어브래킷(1)을 압축하여 누르게 한다. (2) 거리감지단계; 상기 압축단계 이후에, 상기 거리센서(260)가 상기 지지판(500) 상면까지의 거리를 측정하여 상기 제어부(도시하지 않음)로 거리 데이터를 전송하고, 상기 제어부(도시하지 않음)는 상기 거리 데이터를 수신하여 규정값과 비교하는 거리감지단계가 이루어진다. 즉, 도 8에서처럼, 작업자가 리어브래킷(1)을 지지판(500)에 제대로 안착시키지 않게 되어 단턱(5)의 일부가 지지판(500)의 상면에 밀착되지 않은 경우, 리어브래킷(1)은 경사진 상태가 된다. 이 상태에서 압축샤프트(400)가 하강하게 되면, 하강하는 행정이 짧아지게 된다. 따라서, 상기 거리센서(260)는 규정 거리 보다 짧은 값을 제어부(도시하지 않음)로 보내게 되고 제어부(도시하지 않음)는 이상 상태로 인식하게 된다. 그렇지 않은 경우에는 정상 상태로 판단하게 된다. (3) 절삭단계;상기 거리감지단계 이후에, 상기 제어부(도시하지 않음)는 상기 거리 데이터가 규정값 보다 작으면 상기 구동모터(620)와 서보모터(634)에 전기를 인가하지 않고, 규정값 보다 크면 상기 구동모터(620)와 서보모터(634)에 전기를 인가하여, 상기 서보모터(634)의 구동에 의해서 상기 구동모터(620)가 설정된 이동 거리만큼 상승시키고 상기 구동모터(620)의 작동에 의해서 상기 툴(610)이 회전하면서 상기 지지판(500)의 삽입홀(510)로 관통된 상기 리어브래킷(1)의 돌출부(9)의 종단부(11)를 절삭한 후, 상기 서보모터(634)를 작동시켜서 상기 구동모터(620)를 하강시키고 상기 구동모터(620)의 작동을 멈추게 하는 절삭단계가 이루어진다.또한, 상기 절삭단계에서 상기 제어부(도시하지 않음)는 절삭이 완료되고 상기 구동모터(620)가 하강한 후에, 상기 에어실린더(710)를 작동시켜서 로드(711)가 전진하도록 하여, 상기 디지털다이얼게이지(740)가 상기 돌출부(9)의 절삭된 종단부(11)에 접촉되도록 한다. 그리고 상기 서보모터(720)를 작동시켜서 상기 디지털다이얼게이지(740)가 상기 종단부(11)에 접촉된 상태에서 180도 회전하도록 한다. 그리고 종단부(11)의 돌출된 정도인 돌출 데이터를 상기 제어부(도시하지 않음)로 보내게 되고, 제어부(도시하지 않음)는 상기 종단부(11)의 돌출 데이터를 수신한 후에 규정 범위를 벗어난 것이면, 상기 경보기(도시하지 않음)를 작동시켜서 불량임을 알리고, 그렇지 않으면 상기 경보기(도시하지 않음)작동시키지 않게 한다. (4) 압축해제단계;상기 절삭단계에서 상기 서보모터(634)와 구동모터(620)가 작동된 후, 즉, 절삭과정을 거친 후에, 상기 에어실린더(300)의 작동에 의해서 상기 압축샤프트(400)가 상승하도록 하는 압축해제단계가 이루어진다. 이때, 상기 에어노즐(800)을 통해서 에어를 분사시켜서 지지판(500)에 떨어진 절삭칩이 이탈되도록 하므로 작업이 완료된다.상기 본 발명에 의하면, 보통선반이나 NC선반과 같은 공작기계를 작동할 줄 모르는 비숙련자도 용이하게 작업할 수 있는 이점이 있고, 절삭 작업이 신속하게 이루어지므로 생산성의 향상이 가능하다. 특히, 절삭 이후에 바로 디지털다이얼게이지(740)에 의해서 제대로 절삭되었는지를 확인할 수 있는 이점이 있다.또한, 상기 리어브래킷(1)의 단턱(5)의 상면(7)이 상기 지지판(500)에 밀착된 상태로 돌출부(9)의 종단부(11)를 절삭하기 때문에, 상기 상면(7)을 기준으로 하여 돌출부(9)의 높이를 공차 범위 안에 들어가도록 절삭할 수 있고, 상기 상면(7)의 종단부(11)의 단부가 평행하도록 절삭할 수 있기 때문에 불량품 발생률을 줄일 수 있는 이점이 있다. 본 명세서에서 설명되는 실시예와 첨부된 도면은 본 발명에 포함되는 기술적 사상의 일부를 예시적으로 설명하는 것에 불과하다. 따라서, 본 명세서에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술적 사상을 한정하기 위한 것이 아니라, 설명하기 위한 것이므로, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술사상의 범위가 한정되는 것은 아님은 자명하다. 본 발명의 명세서 및 도면에 포함된 기술적 사상의 범위 내에서 당업자가 용이하게 유추할 수 있는 변형례와 구체적인 실시예는 모두 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다. [ 부호의 설명 ] 90: 리어브래킷의 종단부 절삭장치 100: 테이블110: 관통구 200: 프레임210: 수직판 215: 리브230: 레일 240: 가이더250: 승강판 260: 거리센서300: 에어실린더 310: 로드400: 압축샤프트 500: 지지판510: 삽입홈 520: 홈530: 측방홈 540: 측방홀600: 절삭부 610: 툴613: 바이트 620: 구동모터621: 회전축 630: 승강부631; 받침판 632: 너트633: 스크류축 634: 서보모터635: 하판 636: 안내축710: 에어실린더 711: 로드720: 서보모터 723: 회전축730: 수평판 740: 디지털다이얼게이지800: 에어노즐

다가오는 추석 같은 명절 연휴에도 다이어트가 필요한 이들에게 베네코리아의 '씨에스3'는 평소 섭취하기 어려운 키토산, 미역귀추출물, 생선콜라겐, 연어 난소막 추출물 등 프리미엄 해양 원료가 포함된 다이어트 식품으로 추천할 만하다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 평년보다 이른 추석을 맞이하듯 여름 역시 끝을 보이고 가을이 다가오고 있다. 천고마비의 계절 가을은 식욕이 돋는 시기로 방심하다 체중이 증가할 수 있으며, 여름과 달리 두꺼운 옷을 입기 때문에 신체의 변화에 둔감 해진다. 특히 추석과 같은 명절의 경우 튀김, 전 등 기름기가 많은 음식을 먹기 때문에 여름처럼 다이어트의 끈을 놓아서는 안된다. 하지만 하루하루 세월이 흐를수록 목표 체중으로 감량하는 것은 쉬운 일이 아니다. 특히 단기간 무리하게 다이어트를 감행하는 경우 갑작스러운 감량으로 몸이 손상되거나 빠른 시간 내에 본래 체중으로 돌아오는 요요 현상이 나타날 수 있는 만큼 자신에게 맞는 다이어트 방법을 찾아야 한다. 이에 최근 주목을 받고 있는 다이어트 방법 중 하나는 건강기능식품 전문 유통업체 베네코리아의 '씨에스3(CS-3)'다. 이는 평소 섭취하기 어려운 키토산(게, 새우), 미역귀추출물, 생선콜라겐(대구), 연어난소막추출물, 알로에베라잎 분말 등 프리미엄 해양 원료가 포함된 다이어트 식품으로 일명 '마린푸드 다이어트'로 불린다. 엄격한 제조 관리 하에 미국에서 제조된 MADE IN USA 제품으로 국내 식품의약안전처의 정식 통관을 받았다. 게 또는 새우 등 갑각류의 껍질에 들어있는 1일 적정 섭취량 3,000mg의 키토산을 몸에 쉽게 섭취(흡수)할 수 있도록 가공해서 만들었다. 또한 다이어트 기간 동안 필요한 영양소를 얻을 수 있어 피부미용, 노화방지에도 효과적이다. 베네코리아 씨에스3는 모델 겸 배우 변정수 또한 추천하는 제품이기도 하다. 해당 제품과 관련해 변정수는 SNS를 통해 "추석 전 달라진 자신의 모습을 확인하고 싶다면 '미역귀', '키토산'이 들어간 씨에스3로 건강한 아름다움을 얻을 수 있길 바란다"며 "하루 3번 식사 30분 전 간단한 섭취만으로도 건강하게 체중을 감량할 수 있는 해당 추석 다이어트 식품을 꼭 챙겨 먹기를 추천한다"고 전했다. 한편 해당 제품은 네이버 스마트스토어를 통해 구매할 수 있다.

ESBL 양성 장내세균 요로감염 환자에서는 경험적 요법과 확정적 요법에 대한 카바페넴과 기타 항생제 치료법간의 임상 효과를 검증하는 추가 비교임상연구가 필요하다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 본 연구결과 ESBL 양성 장내세균 균혈증 환자에서 경험적 요법으로 카바페넴이 우월하다는 근거는 명확히 확인되지 않았으며, 확정적 요법으로는 non-BL/BLIs(특히, cephalosporines)에 비해 카바페넴 사용이 전체 사망 위험 감소와 관련이 있을 수 있는 것으로 나타났다. 증가하는 카바페넴 내성에 대한 우려와, 체계적 문헌 고찰 및 후향적 코호트 연구에서 BL/BLIs 제제가 카바페넴에 비해 비열등성을 보인 점을 고려하였을 때, BL/BLIs 제제가 ESBL 양성 장내세균 균혈증 치료의 적절한 대안제로 사용될 수 있을 것으로 생각된다. 다만, ESBL 양성 균혈증에서 BL/BLIs 제제와 비교하여 확정적 요법으로 사용되는 카바페넴의 효과는 잘 설계된 무작위 배정임상에 의해 확증되어야 한다.