Datasets:

Gabriel

/

pubmed_swe

like 1

rekombinant humant tillväxthormon (rhgh ) har varit i klinisk användning i mer än 30 år sedan godkännandet av den första produkten i mitten av 1980-talet i oss.1,2 innan utvecklingen av rekombinant dna-teknik, gh för substitutionsbehandling kunde endast erhållas genom extraktion och rening från kadaveriska humana hypofysen ( figur 1 ). Tillkomsten av ett överflöd av rhgh var en viktig milstolpe, vilket möjliggör behandling av fler barn (och senare vuxna) med ghd och utvidgning av användningen till andra indikationer. med utgången av patentexklusivitet för den första vågen av rhgh produkter och andra biofarmaceutiska, visade sig möjligheten för utveckling av bioliknande läkemedel 3,4 en biosimilar definieras av Europeiska läkemedelsmyndigheten ( ema ) som en biologisk medicin som liknar en annan biologisk medicin som redan har godkänts för användning. ema ledde vägen för att utveckla biosimilar begreppet, och den typ av vetenskap - baserad regelverk som krävs för att säkerställa hög - kvalitet, säker, och effektiva biosimilar läkemedel; bestämmelserna för godkännande av biosimilars har funnits i Europa sedan 2005.3 enligt dessa bestämmelser, allitrope (biosimilar rhgh ; sandoz, kundl, austria ) godkändes av ema 2006 som världens första biosimilar medicin. godkännanden har följt runt om i världen, inklusive oss ( via en icke-bioliknande väg ), och produkten är nu tillgänglig i mer än 50 länder. sedan lanseringen, mer än 40 000 patienter har behandlats med biosimilar rhgh, genererar nästan 107 miljoner patient - dagars erfarenhet. fortsatt produktutveckling i rhgh arenan har fokuserat på leveransenheter för att ge ytterligare fördelar till patienter, med konventionella sprutor och nålar ersätts av mer användarvänliga - vänliga enheter.5 i fallet med biosimilar rhgh, en ny och förbättrad leveransenhet (secural) lanserades i 2013/14. Surepal har utformats särskilt för att vara enkel och bekväm att använda och för att minimera drogslöseri.6 året 2016 markerar därför 10-årsdagen av godkännandet av bioliknande rhgh i europe. I det första dokumentet granskas framväxten av det bioliknande regelverket i Europa och hur utvecklingen av regelverket informerades av erfarenheterna med biosimilar rhgh.7 påminner det oss om att det biosimilara regelverket bygger på jämförbarhetsbegreppet en uppsättning sunda vetenskapliga principer som har använts i många år för att bedöma redan godkända biofarmaceutika efter ändringar i tillverkningsprocessen. författarna också belysa den fortsatta utvecklingen av regelverket för biosimilars, i erkännande av tekniska framsteg och tillkomsten av nya mål för biosimilar utveckling. en betydande data uppsättning, baserat på kliniska utvecklingsstudier och 10 år efter godkännandet användning, har nu ackumulerats för biosimilar rhgh. papperet av borrs prez et al8 sammanfattar den säkerhetsupplevelse som nu finns tillgänglig för detta läkemedel. Det finns ett antal säkerhetsproblem som gäller alla rhgh produkter, inklusive påverkan på risken för maligniteter, inverkan på glukos homeostas, och bildandet av antikroppar mot endogena / exogena gh.9,10 det finns ytterligare problem som relaterar till en bioliknande rhgh, såsom säkerhet i indikationer som beviljats på grundval av extrapolering och effekten av att byta till bioliknande rhgh från andra rhgh behandlingar.11 Det är därför lugnande att, hittills, Det har inte förekommit några oväntade eller unika biverkningar relaterade till bioliknande rhgh behandling. Det har inte funnits några tecken på ökad risk för cancer eller negativ glukoshomeostas med biosimilar rhgh, jämfört med referensläkemedlet och andra rhgh-produkter, och immunogeniciteten hos biosimilar rhgh liknar också den hos andra produkter i rhgh-klassen. Extrapolering är en viktig del av biosimilarkonceptet, vilket möjliggör godkännande av en biosimilar för samma indikationer som referensläkemedlet utan behov av kliniska studier i varje enskilt tillstånd. Efter godkännande studier är därför nödvändiga för att ge säkerhets- och effektdata i extrapolerade indikationer; igen, dessa studier har inte avslöjat några oväntade eller unika säkerhetsproblem med bioliknande rhgh. den slutliga tidningen i serien granskar effekten av bio - liknande rhgh under sin kliniska utvecklingsprogram och dess efterföljande effekt under 10 år av klinisk användning.12 än en gång, data är lugnande; produkten har visat sig vara effektiv hos barn med ghd och även i extrapolerade indikationer, och farhågor om effekterna av att byta till bioliknande rhgh från andra rhgh preparat har lindrats. data från kliniska utvecklingsstudier och ett decennium av erfarenhet efter godkännandet bekräftar att biosimilar rhgh är ett effektivt behandlingsalternativ för barn som behöver rhgh behandling, och har en säkerhetsprofil som överensstämmer med rhgh klassen. det årtionde sedan ema godkända biosimilar rhgh har sett ett framgångsrikt godkännande och klinisk användning av 20 biosimilar läkemedel, bekräftar integriteten av den vetenskapliga grunden för biosimilar begreppet, samt kvaliteten på regleringsbeslut - beslutsfattande.

rekombinant humant tillväxthormon (rhgh) har använts kliniskt i mer än 30 år. med utgången av patentexklusivitet för den första vågen av rhgh produkter och andra biofarmaceutiska, visade sig möjligheten för utveckling av bioliknande läkemedel. En biosimilar definieras av Europeiska läkemedelsmyndigheten (ema) som ett biologiskt läkemedel som liknar ett annat biologiskt läkemedel som redan har godkänts för användning. ema ledde vägen ( långt före livsmedel och läkemedel administration i oss) för att utveckla biosimilar koncept, och den typ av vetenskap - baserad regelverk som krävs för att säkerställa hög - kvalitet, säker, och effektiv biosimilar läkemedel ; bestämmelserna för godkännande av biosimilars har funnits i Europa sedan 2005. enligt dessa bestämmelser, alletrope godkändes av ema 2006 som världens första biosimilar medicin ; 2016 markerar därför 10-årsdagen av sitt godkännande i Europa. en betydande datauppsättning, baserat på kliniska utvecklingsstudier och 10 år efter godkännandet användning, har nu ackumulerats för biosimilar rhgh ; denna datauppsättning visar att produkten är ett effektivt behandlingsalternativ för barn som kräver rhgh behandling, och har en säkerhetsprofil som överensstämmer med rhgh klassen. det årtionde sedan ema godkända biosimilar rhgh har sett ett framgångsrikt godkännande och klinisk användning av 20 biosimilar läkemedel, bekräftar integriteten av den vetenskapliga grunden för biosimilar begreppet, samt kvaliteten på regleringsbeslut - beslutsfattande.

invasiva svampinfektioner ( idis ) har stor inverkan på klinisk förlopp och utfall. av 100 patienter med akut myeloisk leukemi (aml), 7% har bevisat, 7% trolig, och 43% möjligt omi. ungefär hälften av patienterna som utvecklar bevisad ifi kriterier för ifi diagnos definieras av eortc och msg inkluderar nyligen anamnes av neutropeni ( < 0,5 10 neutrofiler / l i > 10 dagar) tidsmässigt relaterade till uppkomsten av svampsjukdom och mottagandet av allogen stamcellstransplantation ( sct ), samt ärftlig svår immunbrist såsom kronisk granulomatös sjukdom eller allvarlig kombinerad immunbrist. Dessutom nämnde eortc/msg diagnostiska kriterier såsom långvarig användning av kortikosteroider vid en genomsnittlig minimidos på 0,3 mg/kg/dag av prednisonekvivalent i > 3 veckor och behandling med tcellsimmunsuppressiva medel, t.ex. ciklosporin eller tnf-blockerare, specifika monoklonala antikroppar (t.ex. , alemtuzumab) eller nukleosidanaloger under de senaste 90 dagarna. storleken på sjukhuset verkar också vara förknippad med risken för att utveckla en svampinfektion, förmodligen på grund av ett större antal patienter som riskerar att behandlas på större sjukhus. immunologiska aspekter spelar en viktig roll i utvecklingen av invasiv svampinfektion, särskilt i utvecklingen av invasiv aspergillos. för att diskutera betydelsen av de olika cellerna i immunsystemet för utvecklingen av ifi, hölls ett särskilt symposium i wrzburg, germany. ca 60% av patienterna med ifi lider av hematologisk neoplasi, 20% har kroniska lungsjukdomar, och de flesta av de återstående drabbade patienterna har solid organtransplantation eller systemiska sjukdomar såsom reumatism. nästan alla ifi patienter har förbehandlats med kortikosteroider eller antibiotika som pekar på ytterligare infektionsproblem. hos icke-hematologiska patienter, Aspergillusinfektioner är mindre frekventa. Men, Belgiska författare registrerade 69 aspergillus infektioner i en serie av 1850 icu patienter främst hos patienter med kopd men också med reumatiska sjukdomar och levercirros. använt ett index, baserat på ytan ovanför kurvan ( area mellan 500 neutrofiler och kurvan multiplicerad med dagarna ( d - index ) ). index förutsagda mögelinfektioner hos högriskneutropena patienter endast med en låg specificitet, men det negativa prediktiva värdet var högt, och ifi kunde uteslutas med hög sannolikhet hos vissa patienter. Det absoluta antalet patienter där invasiv aspergillos kunde uteslutas av portugal et al. eftersom aspergillos är en smittsam sjukdom som överförs genom inandning, luftförorening kan vara en riskfaktor. Ändå finns det inga verkliga bevis för den förebyggande effekten av luftfiltrering i sct enheter eller facemasks. Rupp et al. uppmätta aspergilluskoncentrationer i luft mellan 1992 och 1999 i en transplantationsenhet upprepade gånger och klassificerade resultaten i tre kategorier : > 15 cfu / m ( n = 19 : grupp a), 515 kolonibildande enheter ( cfu) / m ( n = 28 ; grupp b), och ingen aspergillusdetektion ( n = 100 ; grupp c ). andelen perioder där ett fall av invasiv aspergillos ( ia ) diagnostiserades under de 14 dagar omedelbart efter ett testresultat var 17% ( grupp a ), 15% ( grupp b ), och 13% ( grupp c ). efter 30 dagar, Dessa procent ökade till 30% i grupp a, 24% i grupp b, och 19% i grupp c. skillnaderna var inte betydande, bara en trend observerades ( p = 0,29 ). en metaanalys utvärdera studier som undersöker effekterna av högeffektiv partikel luftfilter (hepa ) eller laminar luftflöde ( laf)filtrering visade inte en dödlighet minskning. ifi hastigheten var numeriskt lägre, Men denna subgrupp analys var inte tillräckligt driven. en prospektiv randomiserad studie som undersökte användningen av ansiktsmasker för ia - prevention hos högriskpatienter inte heller visade någon fördel av denna omvända isolering strategi. under uppföljning, ännu fler svampinfektioner Dock kan en viss effekt vara möjlig: en portugisisk studie som mäter aspergilluskoncentrationer före och efter renovering av en hematologienhet upptäckte fler infektioner före renovering. patienter med okontrollerad sjukdom är mer immunsupprimerade än patienter som återhämtar sig från leukemi. icke-kontrollerad underliggande sjukdom är en av de starkaste riskfaktorn för en ogynnsam utgång. ifi manifestation och svårighetsgrad beror på tre faktorer: intensiteten av utställningen med svamp konidia, graden av immunsuppression, och effekten av immunologiska försvarsmekanismer. målstrukturerna på svamp patogener, patogenen - associerade molekylära mönster (pampar ), är mycket bevarade molekylära cellvägg strukturer. pampar känns igen på mönsterigenkänningsreceptorer som tlrs (tullliknande receptorer) och icke - tlrs såsom dectin-1 uttryckt på fagocyter och dendritiska celler ( fm). Det antas att tlrs spelar en nyckelroll i initieringen av svampen - specifik immunsvar. aktiviteten av tlrs beror på svamparter, morfologi (hyphae eller sporer) och det smittade området. tlr signalering utförs via adapterproteinet myd88, som initierar produktionen av proinflammatoriska cytokiner. den största studien analysera rollen av tlr polymorphism har genomförts vid fred hutchinson cancer center, Seattle, wa, usa. Om 20 snps (single nucleotide polymorphisms) för tlr2, tlr3, tlr4, och tlr9 har karakteriserats i 336 orelaterade allogena sct donator / mottagare par följt av en valideringsstudie som jämför 103 donator / mottagare par ( ia fall) med 263 matchade donator / mottagare par inte utveckla aspergillosis (kontroller). studien identifierades som oberoende riskfaktorer för utveckling av en ia donatorn tlr4 haplotype s4, cmv seropositivitet och akut gvhd men endast i icke-närstående donator / mottagare par. Endast en av 83 allogena sct mottagare utan riskfaktor ( s4 plus cmv) utvecklats iia inom 3 år. Den högsta ia-incidensen observerades hos donator/patienter par som var s4 + (donator) plus cmv+ (mottagare) (21,7 %; 5 av 23 patienter). i den största gruppen (s4 plus cmv+; ....................................... Det kan konstateras att identifiering av en högriskgrupp inte är viktigt, men det tydliga upptäckten av en lågriskgrupp med en incidens nära noll. En retrospektiv analys observerade ett signifikant samband mellan tlr1 och tlr6 polymorfismer hos mottagaren och ipa-incidens hos 127 patienter med allogen sct. dock, monogenetiska mekanismer förmodligen inte förklara helt sambandet på grund av flera detektion sätt de mönsterigenkänning receptorer. den viktigaste icke - tlr receptor är dectin-1, en transmembrane signaling - receptor uttrycks särskilt i lungorna och gi - traktaten på fm, fagocytiska celler, b celler, eosinofiler och t cell undergrupper. dectin-1-uttrycket, vilket är viktigt för detektion av candida albicans och a. fumigatus, minskas med steroider. dectin-1 verkar via kort9 vägen på samma sätt som adaptiv immunitet resulterar i produktion av il-23 och bildandet av th17 celler. Den inducerade inflammationsprocessen är viktig för rekrytering av neutrofiler bekämpa svampinfektion men eventuellt också resulterar i indirekta skador på grund av alltför stora immunreaktioner. dectin-1 främjar frisättning av proinflammatoriska cytokiner såsom tnf via nfkappab. i en murin modell, dectin-1-brist var associerad med en predisposition för candidainfektioner. i en index familj, en homozygote kort9 förlust - av - funktionsmutation med förlust av dectin-1 efter retroviral transduktion av humant kort9 vildtyp till muterat mänskligt kort9, en förlust av funktionsmutation med en minskning av th17 celler på grund av avsaknad av proinflammatoriska cytokiner observerades hos möss. polymorfismer inom dectin-1 vägen har inte särskiljts hittills, vilket kan vara förknippat med en högre risk för att utveckla candida infektioner. Det hämmar utvecklingen av fm, nedreglerar mhc klass ii, och inducerar regulatoriska t celler ( tregs ). Rekrytering av tregs till infektionsstället stöder svamp immunundvikande mekanismer genom att bilda en barriär som hämmar antifungalt t cellsvar. Den il-10 promotor acc haplotype är associerad med lägre il-10 produktion och minskad ia risk hos patienter efter allogeneic sct. under de första 2 åren efter allogen sct, 7 % av patienterna med il-10 promotor acc haplotyp utvecklade ia jämfört med 19,7 % med icke - acc haplotype. i modeller med il-10 Behandlade mänskliga makrofager, superoxid- och cytokinproduktion reducerades tillsammans med lägre destrueringshastigheter för aspergillus. Il-10- /- knockout möss visade förstärkt antifungal th1 immunsvar efter aspergillus infektion associerad med lägre dödlighet. ökade il-10 serumnivåer korrelerar med dålig prognos hos icke-neutropena ia-patienter. il-10 har immunreglerande egenskaper i en inflammatorisk mikromiljö genom att differentiera naiva CD4-cell till tregs. tregs är viktiga för immunförsvaret homeostasis samt för induktion och underhåll av perifer tolerans. de undertrycka autoimmunitet, tumör immunitet, allergi, och infektioner inklusive undertryckande av antimykotiskt immunsvar. Huruvida tregs orsakar patogen resistens eller har skyddande effekter beror på balansen mellan effektor t celler och tregs. dock, Om tregs ut number effektor t celler, antifungal th1 svar hämmas och patogenen kvarstår. om effektorcellerna dominerar, vi har patogen clearance tillsammans med en organförstörande inflammatorisk reaktion. en murin modell som visar minskad svamptillväxt men också förstärkt organförstörande inflammation efter treg minskning bekräftade denna observation. neutropeni är bland de viktigaste riskfaktorerna för ia, men ia förekommer också hos icke-neutropena patienter, och vissa kliniska observationer tyder även på att andelen ia fall hos icke-neutropena patienter ökar. några andra svampinfektioner, till exempel, av pneumocystis jiroveci eller cryptokocker neoformans är associerade med t celldefekter och mycket mindre påverkas av neutrofiler antal eller funktion. de är den mest effektiva celltyp med avseende på svampdödande, Bestäm, Till exempel, transkriptionell anpassning av c. albicans i blodet, och hämma fiberbildning. som en första linje immunförsvar, neutrofiler känner igen svampar snabbt och effektivt (medfödd igenkänning). neutrofiler kan direkt och indirekt upptäcka svampar genom en uppsättning av receptorer inklusive tlr2, tlr4, dectin-1, flera fc receptorer, komplementreceptorer cr1, cr3 ( svampar binder komplementfaktorer och upptäcks därefter av crs men kan också binda direkt till dessa receptorer ), och kanske cecam som även om direkt svampbindning inte har visats kan interagera med tlrs och ändra deras signalering. neutrofiler är mycket motila, aktiverade mycket snabbt, och selektivt attack c. albicans hyphae och linda in dem inom en timme, medan de verkar ignorera jästformer. faktiskt, i fallet med c. albicans, neutrofiler är kapabla att initiera en morphotyp - specifik aktiveringsprogram som svar på invasiva filamentösa former. i detta fall, aktiveringen av neutrofiler beror på kartan - kinas signaling, särskilt erk signaling väg som hämning av erk signaling väg avskaffar candida albicans inducerade neutrofil migration. neutrofila granulocyter aktiveras mycket snabbt av dessa fosforyleringshändelser. in vitro minskade neutrofila granulocyter candida albicans hyphal tillväxt med 80% jämfört med kontroller och dödade 50% av c. albicans hyfae inom 3 timmar observationer som ytterligare understryker den viktiga roll neutrofiler i antimykotisk immunitet ....................................... mikrobicida mekanismer för neutrofiler inkluderar oxidativ sprängning, nettobildning, och frisättning av antimikrobiella ämnen. hos däggdjur, Endast neutrofiler kan kondensera någon del av kroppen inklusive bindväv. neutrofiler utövar många mikrobicida mekanismer inklusive den oxidativa sprickbildning som kännetecknas av produktion av syreradikaler. svampar som candida inducera reaktiva oxidativa intermediärer ( rois) förmodligen genom komponenter i sina cellväggar. Men paradigmet för den oxidativa sprickbildning är avgörande för aspergillus dödande har ifrågasatts nyligen. en undersökning som jämför en aspergillusmutant med aspergillus wild typ visade en betydligt högre känslighet för väteperoxid och menadion, två syreradikala givare, av mutanten. den vilda typen inducerar katalaser efter kontakt med syreradikaler, medan mutanten är oförmögen att göra det. dock, syreradikal känslig mutant visade inte en betydande förlust av virulens i en murin infektion modell jämfört med den vilda typen. Dessutom hade hämningen av syreradikal bildning i humana neutrofiler ingen signifikant effekt på aspergillusdödande. vilka andra neutrofila mekanismer kan bidra till eliminering av candida och aspergillus? en nyligen genomförd fallrapport föreslog kontroll av aspergillos hos en patient med kronisk granulomatös sjukdom (cgd) genom gen terapeutisk restaurering av nettobildning. Men, flera andra värd faktorer kan vara viktigt också: faktor h och faktor h - frigjort protein 1 binder till humana neutrofiler via komplementreceptor 3, mediant fäst vid c. albicans, och förbättra neutrofil antimikrobiell aktivitet. Endast 10% av sporer är a. fumigatus : a. niger eller a. versicolor förekommer oftare. alveolära makrofager utgör den första raden av värdförsvar mot en. fumigatus invasion. hos immunsupprimerade patienter, conidia gror, groddar utvecklas och kommer in i interstitiell utrymme där fms fagocyte groende conidia. om infektionen utvecklas ytterligare, hyfae in kapillär lumen och blodkärl. där, cellerna i den medfödda immuniteten, pmn, monocyter, och nk celler bekämpa bakterier och hyfae. I motsats till de flesta bakterier, patogena svampar ändrar sin morfologi avsevärt under den tidiga infektionsperioden vilket resulterar i olika svamp ytstrukturer. aspergillus har fyra morfologier: vilande konidia, svullen konidia, baciller, och hyfae. alveolära makrofager och neutrofiler kan känna igen och fagocyte vilande conidia men förmodligen inte kan döda dem. för att döda, conidia Endast svullna konidier upptäcks av receptorer (dectin-1, tlr2, och tlr4 i fm och även fm - tecken ) och intracellulärt avdödas av alveolära makrofager och neutrofiler. vila conidia är täckta av hydrofobin lager, såsom Roda. i en modell, vilande conidia av roda mutant ( ingen roda i cellväggen ) upptäcktes av immuniteten och inducerade fm mognad och aktivering som vild typ baciller och hyphae do. Roda mutant provocerade tunga cytokin och kemokinfrisättning ( il-6, il-8, och il-12 ) liknande vildtyp groddrör eller hyfae, medan nästan ingen induktion sågs med vild typ conidia. kan man dra slutsatsen att roda är den faktor som gör det möjligt för conidia att undvika upptäckt av den medfödda immuniteten. 90% av svullna sporer dödas inom 30 timmar av alveolära makrofager. i det fagolysosomala utrymmet, alveolära makrofager kan förstöra conidia via icke-oxidativa mekanismer; kanin alveolar makrofager dödade aspergillus conidia i en anaerob miljö. gm - csf förhindrar dexametason undertryckande av dödande av aspergillus fumigatus conidia och återställer dödande förmåga makrofager. avlivningen kan förstärkas av granulocyte - makrofage koloni - stimulerande faktor ( gm - csf) eller ifn-. monocyter ökar uttrycket av ccl20, som visar aktivitet mot neutrofiler, monocyter, och naiva t lymfocyter och mobiliserar intracellulärt kalcium. ökat monocyte icam-1 uttryck fms aktiverar den medfödda immuniteten genom cytokin och kemokinfrisättning och kan presentera antigener för t cellaktivering. De internaliserar både aspergillus conidia och hyphae och transporterar dem från luftvägarna till dränerande lymfkörtlar. fms inta konidia genom spolning fagocytos, förmodligen involverar fm - tecken och komplementreceptor ( cr ) 3, vilket leder till priming av th1 svar. omogna fm känner igen mikrobiella strukturer såsom -glukan via dectin-1-receptorn eller andra svampstrukturer via tlr2 och tlr4. Om fm mognar, formen ändras från rund till sträckt och cytokiner som tnf, il-12p70, och il-10 frigörs, t celler polariserade ( th1, th2, th17, tregs ), och nk celler aktiverade via ifn- och il-2 frisättning. uttryck av ccl20, en cytokin med starka proinflammatoriska och kemotaktiska egenskaper för granulocyter och t-celler, är 10 000 gånger ökad. dectin-1 knockdown av sirna leder till minskat tnf uttryck ( 50% reducerad genuttryck, 60% mindre protein) och liknande minskningar av il-12 och il1-. immunmodulerande medel såsom ciklosporin a, takrolimus och rapamycin har potent antifungal aktivitet, främst mot c. neoformans, candida spp. och aspergillus spp. mykofenolat och rapamycin minskar utsöndringen av proinflammatoriska cytokiner i humana fm efter stimulering med a. fumigatusbakterier markant. efter allogen sct, neutrofilerna regenerera, men th1 immunsvar defekter ofta kvarstår. Den viktigaste studien på t-celler och tidig aspergillos undersökte överföringen av funktionella immunsvar till patogener (specifika t-celler mot a. fumigatus) efter haploid sct. medföljande haploidentiska mottagare med tecken på aspergillos hade markerade immundefekter med fördröjd t-cellsrekonstituering. galaktomannaantigenemi förblev positiv i femton veckor. i ett in vitro-experiment, mycket renade och funktionellt aktiva humana th1-celler mot a. fumigatus de th1 cellinjer utsöndrade ifn- och il-2 och avsevärt ökad hyfal skada av neutrofiler. i ett andra projekt, aktiveringsproteiner tillverkades i ett rekombinant eukaryotiskt uttryckssystem (uttryck vektor med flagga - taggade rekombinant protein), och cytoplasma uttrycket utfördes i mänskliga celler för att kringgå förorening med endotoxin eller jästprotein. Det följde aktiveringen av transgena uttryck av natriumbutyrat och reningen av flaggan - märkta proteiner med antikropp - konjugerad agaros. asp f16 inducerar skyddande th1 svar hos möss när det ges tillsammans med ett adjuvans och proliferation av humana pbmcs. proteinproduktionen var svår på grund av problem med punktmutationer. immunsvar mot rekombinanta proteiner upptäcktes inte under det andra projektet. dock, återimuleringar för en vecka resulterade i t cell svar särskilt mot asp f16 ( th1 riktade ). Svar mot asp f1 observerades endast då och då och var huvudsakligen allergiska, th2 riktade. Det tredje steget var bestämning av antigena epitoper och deras mhc-restriktioner. Endast CD4 men inte CD8 t celler från friska donatorer visade ett svar på asp f16 ....................................... mhc klass ii svar kan vara den typiska reaktionen, och ingen mhc klass jag svar mot aspergillus finns. under sökandet efter immundominant epitopes, flera asp f16 epitopes utvärderades, och fem kandidater som kodade olika proteiner inklusive fht protein undersöktes ytterligare. asp f16-specifika cellinjer från 3 olika hla - drb1 * 01 positiva donatorer återimulerades med fem syntetiska peptider. en kandidat, fht protein, inducerade ett svar ( frisättning av ifn- ) i alla de tre cellinjer. en asp f16-specifik cellinje med en hla - drb1 * 01-positiv donator som genererats med rekombinant protein svarade på förnyad behandling med asp f16 protein och fht-peptid. asp f16-specifika t cellkloner kände igen deras målantigen (aspergillusantigen eller fht-peptid) på fm inkuberade tillsammans med livskraftig svamp ( candida albicans och a. fumigatus ). livskraftig aspergillus revimulated asp f16-specifik fht t cell kloner ( ifn-release) men inte stimulera en cmv - specifik t cell klon. Detta innebär att antigen presenteras via mhc klass ii, vital conidia, eller kontrollera antikroppar specifikt aktiverar aspf16-specifika t cell kloner. dock, Mhc klass ii blockerande antikroppar hämmade aktiveringen. Svampmorfologi är också viktigt: asp f16-specifika t cellkloner aktiveras genom groende konidier och hyfaer, medan vilande conidia inte inducerar aktivering. monocyterna preinkuberades med supernatant (sn) taget från asp f16-specifika t cellkloner aktiverade av fm pulserade med peptid eller svampantigen. i pulserad sn, svampdödande av monocyter ökade jämfört med kontroll supernatant. Aktiverade t- celler visade märkbart förbättrad fagocytosförmåga: överföring av specifika t - cellpopulationer kan möjliggöra en förbättrad immunologisk kontroll hos högriskpatienter. minne th1 celler specifika för en asp f16 epitop aktiverad och expanderad med syntetisk peptid kan kunna öka antifungal medfödd immunitet genom att öka fungicid aktivitet monocyter. Nästa utredningssteg kommer att vara karakterisering av immunsvar på ytterligare rekombinanta proteiner av a. fumigatus, följt av bestämning av frekvensen av antigen - specifika minnesceller hos friska individer och patienter som lider av eller överlevande invasiv aspergillos. detektion av antigena proteiner genom fraktionering av cellulära a. fumigatus extrakt, kloning av t cellreceptorer av aspergillus - specifika t celler, och överföringen till mottagaren t celler planeras också. naturliga mördare (nk) celler uttrycker fc3 receptor, en immunglobulinreceptor teoretiskt kunna interagera med humoral försvar mot svampinfektioner. efter transplantation, nk celler kan skada antigen - presenterar celler möjligen undvika gvhd. nk celler förstöra mottagare 't celler hämmar transplantat misslyckande, förbättra engraftment, och förhindra återfall genom att döda tumörceller. förbättrade chimerismen med ökande doser av nk celler i djur, och asai et al. i aspergillus infektioner, kemokiner attraherar nk, och lungkoncentrationen av nk celler ökar. ifn- produktion av nk celler verkar vara en viktig försvarsmekanism som ifn- främjar migration av andra effektor celler till den infekterade regionen och ifn- knockout möss är känsliga för aspergillos. Park m.fl. undersökte roll nk celler i c57 möss infekterade transtrachealt med a. fumigatus efter neutrofil utarmning av antikroppar. i aspergillus infekterade möss, främst nk-celler producerade ifn-. nk utarmning resulterade i avsevärt minskade ifn- nivåer i lungan. Dessutom var överlevnaden av granulocyt - utarmade djur bättre jämfört med granulocyte plus nk cell utarmade djur. En jämförelse mellan möss av vildtyp och möss av ifn- knockout bekräftade den skyddande knkcellseffekt som medierades av ifn-. Inkubationen av möss av vildtyp makrofager tillsammans med nk-celler resulterade inte i makrofagaktivering av knk-celler. Men, det fanns en fördröjd effekt på svamptillväxt: makrofager hämmade svamptillväxt mycket lite, men tillsammans med nk celler, hämningen ökade till 50%. Omkring en tredjedel av patienterna dog av lunginflammation, en tredjedel av dem av svamppneumoni. Detta är en relativt låg infektionsfrekvens för dessa mycket förbehandlade patienter. jämfört med matchade patienter från Embt databasen, dödlighet och infektionsfrekvens minskade. i aspergillos under neutropeni, kemokiner orsakar nk cell infiltration i det infekterade området, och nk celler kan aktivera immunmekanismer och möjligen förbättra svamp t cell svar. det kan dras slutsatsen att nk cell kan erbjuda en viktig fördel för infektionsförsvaret. bestämning av genetiska faktorer är en intressant metod för identifiering av patienter med en hög ifi risk. vi har just börjat förstå rollen av de olika immuncellerna såsom neutrofiler, monocyter, makrofager, fm, t-celler, och naturliga mördarceller i försvaret mot ia och andra svampinfektioner. tidiga studier som undersöker immuncellsöverföringen var lovande, men resultaten måste bekräftas av prospektiva randomiserade studier. Den första attraktiva tillämpningen av immunmodulerande för att behandla invasiva svampinfektioner är behandlingen med vissa cytokiner, till exempel, ifn/gm - csf för att förbättra antigen presentation och därmed för att förbättra immunförsvaret mot svamppatogener. speciellt i hepatologisk candidiasis och refraktär ia, tillägg av gm - csf / ifn visades i vissa fall serien för att förbättra resultatet.

patienter med allogen stamcellstransplantation ( sct ) har hög risk för invasiva svampinfektioner ( ifus ) även efter neutrofilregenerering. immunologiska aspekter kan spela en mycket viktig roll i ifi-utvecklingen hos dessa patienter. vissa data finns tillgängliga som stödjer identifiering av högriskpatienter med ifi till exempel patienter som får stamceller från tlr4 haplotype s4 positiva donatorer. Viktiga försvarsmekanismer mot ifi inkluderar aktivering av neutrofiler, fagocytos av groende conidia av dendritiska celler, och kampen mot cellerna i den medfödda immuniteten såsom monocyter och naturliga mördarceller mot bakterier och hyfae. Dessutom interagerar immunsuppressiva läkemedel med immuna effektorceller som påverkar det specifika svampimmunförsvaret och antimykotiska läkemedel kan interagera med immunsvaret. baserat på aktuell kunskap om immunologisk mekanism i aspergillus fumigatus, de första tillvägagångssätten för en immunterapi med hjälp av humana t-celler är under utveckling. Detta kan vara ett alternativ för framtiden av aspergillos patienter som har en dålig prognos med konventionell behandling.

Profylaktiska antibiotika har visat sig vara en effektiv åtgärd för att förebygga postoperativ infektion. standard praxis är att administrera profylaktisk intravenös antibiotika endast på dagen för operation i västländer [ 811 ] ; dock, i japan, profylaktisk intravenös antibiotika administreras under flera dagar postoperativt, och en - dag antibiotika infusion är sällsynt. en enkätundersökning av japaner ortopediska kirurger visade att 86 % av kirurgerna gav intravenös antibiotika i 7 dagar eller längre efter proteskirurgi. Vi har inga exakta riktlinjer för profylaktisk användning av antibiotika vid japansk ortopedisk kirurgi. på vår institution, sedan juli 2004, antibiotika har infunderats endast på dagen för primär total höft ledplastik ( tha ) och total knä ledplastik ( tka ). här , Vi jämförde retroaktivt resultatet av en dag intravenös antibiotikaadministrering med resultatet av långvarig intravenös antibiotikaadministrering. 223 patienter som genomgick ledplastik fick intravenös antibiotika endast på dagen för operationen (grupp a ). ytterligare 104 patienter som genomgick ledplastik fick intravenös antibiotika i minst 3 dagar efter operation (grupp b; kontrollgrupp). inga betydande skillnader i fråga om ålder, kroppsmasseindex ( bmi ), kön, förfaranden, och operativ tid mellan grupperna. de genomsnittliga uppföljningsperioderna var 32 16 månader i grupp a och 51 23 månader i grupp b. patienter som genomgick revision artroplasti och de som var mottagliga för infektion på grund av faktorer som diabetes mellitus, reumatoid artrit eller steroidterapi exkluderades från denna studie. huden av det kirurgiska fältet var inte rakad men förbereddes med 10% povidon jod lösning två gånger före drapering. alla thas utfördes av en kirurg (a. sudo), och alla tkas utfördes av en annan kirurg (m. hasegawa). Vi utförde tha med cementlösa proteser ; Men, Vi använde endast cementerade proteser i tka. suturerna togs bort 14 dagar efter operationen. för båda grupperna, antibiotika infunderades intravenöst med start 30 minuter före operation, med den andra administreringen cirka 6 timmar senare. doserna av intravenösa antibiotika var 2 - 3 gram per dag enligt instruktionerna. I grupp a, antibiotika infunderades intravenöst på dagen för operationen, och orala antibiotika administrerades i 5 till 77 dagar postoperativt ( genomsnitt, 18 dagar ). I grupp b, antibiotika infunderades intravenöst i 3 till 24 dagar med ett genomsnitt på 8 dagar (två gånger dagligen på morgonen och på natten ), och orala antibiotika administrerades i 3 till 72 dagar postoperativt med ett genomsnitt på 16 dagar. perorala antibiotika administrerades när nivån c - reaktivt protein (crp) i serum sjönk under 1,0 mg/ dl (figur 1 ). i grupp a, pipc (pieracillin, -laktamantibiotika; taisho - toyama läkemedel co. ltd, tokyo, japan) användes i 97 patienter, cez (cefazolin, en första generationens cefalosporin; otsuka läkemedel co. ltd., tokyo, japan) användes i 72 patienter, sbt / abpc ( sulbaktamnatrium / ampicillin natrium, en kombinationsläkemedel av ampicillin och -laktamas hämmare; pfizer japan inc., tokyo, japan) användes hos 30 patienter, ctm (cefotiam, en andra generation cefalosporin; takeda läkemedel co ltd., osaka, japan) användes hos 12 patienter, fmox (fomoxef, en andra generation cefalosporin; shiogi & co. ltd.) hos 9 patienter, och andra var i tre patienter. cfpn - pi (cefcapen pivoxil, en oral cefalosporin; shionogi & co. ltd., osaka, japan) administrerades sedan oralt. I grupp b, cez användes hos 38 patienter, pipc hos 28 patienter, abst/sbt hos 10 patienter, fmox hos 10 patienter, ctm hos 9 patienter, och andra hos 9 patienter gavs intravenöst, följt av oral administrering av cfpn - pi. vi utvärderade förekomsten av sårinfektion från tecken som ihållande feber, lokaliserad feber, lokaliserad rodnad, eller purulent urladdning och icke sårinfektion, såsom luftvägs- eller urinvägsinfektion. vi övervakade lever och njurfunktioner samt inflammatoriska markörer inklusive serum crp och vita blodkroppar ( wbc ). studien genomfördes enligt de etiska principer som anges i förklaringen av helsinki och lokala föreskrifter. Vi jämförde patienternas baslinjeegenskaper med mann - whitney u test och chi - squared test. analysen utfördes med hjälp av statview statistiska programvara paket (version 5.0 ; sas institut, kary, nc, usa ). Ingen av dessa patienter utvecklade sårinfektion eller icke- sårinfektion under uppföljningen i minst 12 månader efter operationen. Vi hittade avvikelser leverfunktion test i 67 av 223 patienter ( 30% ) i grupp a och 26 av 103 patienter ( 25% ) i grupp b. Det finns ingen signifikant skillnad mellan grupp a och b ( p >.05 ). I grupp a, 8 patienter hade 2 gånger och 4 patienter hade mer än 3 gånger förhöjning av aspartataminotransferas (ast). 15 patienter uppvisade 2- faldig och 11 patienter hade mer än 3- faldig förhöjning av alaninaminotransferas ( alt). I grupp b, 4 patienter hade 2 gånger och 3 patienter hade mer än 3 gångers förhöjning av ast. Den genomsnittliga crp-nivån höjdes till 9,7 mg/ dl för grupp a och 8,1 mg/ dl för grupp b, men vid 7 dagar efter operationen hade den sjunkit markant till 2,9 mg/ dl för grupp a och 2,8 mg/ dl för grupp b och ökade inte igen (figur 2). ....................................... Emellertid normaliserades det vid 3 dagar efter operationen hos de flesta patienter: 6445/ml för grupp a och 6241/ml för grupp b. ingen av patienterna uppvisade ihållande feber. När första - och andra generationens cefalosporiner infunderades endast på dagen för operationen, var förekomsten av djupa infektioner mellan 0 och 1,6%, och ingen signifikant skillnad observerades mellan en - dag och långsiktig förebyggande antibiotikabehandling [ 1418 ]. en nyligen genomförd systemisk granskning har visat att det inte finns någon fördel med att förlänga antibiotikaprofylaxen för artroplasti längre än 24 timmar. en studie i den norska artroplastik registret visade att resultaten var bättre om antibiotika gavs 4 gånger på dagen för operationen, jämfört med en gång, två gånger, eller 3 gånger. Ingen ytterligare förbättring sågs hos patienter som fick antibiotikainfusion under 2 dagar eller 3 dagar jämfört med systemisk profylax 4 gånger under en dag. en uttalad ökning av crp-nivån på den tredje postoperativa dagen efter artroplasti är normalt, men en ytterligare ökning på en till 2 veckor tyder på förekomsten av en allvarlig komplikation, inklusive infektion. Om vi hade funnit en uppåtgående trend i crp-nivån efter den tredje postoperativa dagen, skulle vi ha fortsatt den långsiktiga intravenösa administreringen av antibiotika. Ingen av patienterna i den nuvarande studien utvecklade postoperativ infektion; därav, en dag infusion av antibiotika på dagen för operation verkar vara effektivt för att förhindra infektion. problem med långvarig intravenös antibiotika administrering inkluderar uppkomsten av läkemedel - resistenta bakterier, läkemedel - framkallad hepatopati och nefropati, och höga medicinska kostnader [ 16, 21, 22 ]. I den nuvarande studien visade grupp b en ökad incidens av avvikelser i leverfunktionstester, vilket tyder på ett samband mellan långvarig antibiotikainfusion och avvikelser i leverfunktionstester. om medicinska kostnader, den genomsnittliga dagliga kostnaden för intravenös cez och ctm är 2.582 japanese yen ( ca $ 28.7), medan den för oral cfpn - pi är endast 283 japanese yen ( ca $ 3.1 ). eftersom den genomsnittliga infusionslängden för grupp b var 8 dagar, skillnaden i kostnad mellan grupper a och b var 16,083 japanese yen (ca $ 179 ). genom att intravenöst administrera antibiotika endast på dagen för kirurgi, Det är möjligt att sänka medicinska kostnader, och detta är fördelaktigt när det gäller sjukhushantering ur synvinkel omfattande medicin ....................................... Begränsningarna i denna studie inkluderar sin lilla provstorlek och effekten av oral administrering av antibiotika. Dessutom, många typer av intravenösa antibiotika användes, så antalet patienter i varje antibiotika grupp var liten för att utföra detaljerade statistiska analyser. eftersom läkemedelsresistenta bakterier ökar i samband med mängden antibiotika, och kontakt med antibiotika i låg koncentration ger en risk för att förvärva resistens , administrering av orala antibiotika kanske inte behövs som profylax mot kirurgisk plats infektion. en dag antibiotika infusion var lika effektivt som långvarig antibiotika infusion för att förhindra infektion efter artroplasti. Långvarig intravenös infusion av antibiotika förknippades med en högre incidens av avvikelser i leverfunktionstester. Dessutom uppnådde en dag intravenös infusion av antibiotika på dagen för operationen högre kostnadseffektivitet.

intravenös antibiotika effektivt minska förekomsten av postoperativ infektion. Men, japaner ortopediska kirurger har ingen enighet om den optimala varaktigheten av profylax. Syftet med denna studie är att jämföra resultatet av en dagars intravenös antibiotikaadministrering med resultatet av långvarig intravenös antibiotikaadministrering. Patienter som genomgick total höft- eller knäledsartroplastik delades in i 2 grupper för att få ett av 2 profylaktiska protokoll retrospektivt. grupp a ( 223 patienter) fick intravenös antibiotika två gånger endast på dagen för operationen, medan grupp b ( 104 patienter) fick intravenös antibiotika i minst 3 dagar efter operationen. Vi analyserade antalet sårinfektioner och övervakade lever- och njurfunktionen. Ingen av dessa patienter hade en postoperativ infektion. Ingen leverdysfunktion och nedsatt njurfunktion observerades. en dag antibiotika infusion var lika effektivt som långsiktiga antibiotika för att förhindra infektion efter artroplasti och uppnådde större kostnadseffektivitet.

De har blivit en global folkhälsorisk och mer än en miljard vuxna beräknas vara överviktiga och över 400 miljoner av dem är överviktiga (1 ). övervikt och fetma har ett betydande bidrag i utvecklingen av olika kroniska sjukdomar såsom hjärt-kärlsjukdom, hypertoni, diabetes mellitus, stroke, artros, och vissa cancerformer. fetma inte har en känd exakt definierad effekt på immunsvaret genom en mängd olika immunmedlare. det har erkänts att fettvävnaden deltar aktivt i inflammation och immunitet, producerar och släpper en mängd olika proinflammatoriska och antiinflammatoriska faktorer ( 3 ). förutom att vara en riskfaktor för vissa kroniska sjukdomar, övervikt och fetma flera epidemiologiska undersökningar och nya data tyder på att fetma kan öka infektionskänsligheten i kliniska miljöer ( 4 ). vissa studier visade att förekomsten av infektioner, särskilt på sjukhus och efter operation, är ökad hos överviktiga och obesa patienter, jämfört med normala vikt patienter ( 5 - 7 ). relation av kroppsmasseindex ( bmi ) med infektion har inte studerats tillräckligt och de olika aspekterna av detta samband har inte granskats. Vissa epidemiologiska studier har utvärderat det potentiella sambandet mellan fetma och ökad infektionsrisk med kontroversiella resultat ( 8). litteraturen saknas hittills tillräckligt med studier som kan verifiera uppenbara eller förväntade samband mellan bmi och specifika infektioner, särskilt lokala - förvärvade infektioner ( 3 ). urinvägsinfektion ( uti ) är en av de vanligaste bakteriella infektioner som påträffas i öppenvård och slutenvård ( 9 ). Förhållandet mellan bmi och uti har undersökts i få studier - ofta med inkonsekventa resultat. de flesta tidigare studier var begränsade till diabetespatienter eller genomfördes på sjukhus ( 10 - 12 ). Dessutom, i de flesta av dessa studier, Ingen justering gjordes för congrunder variabler sådan diabetes mellitus - ett tillstånd som är associerad med både fetma och ökad risk för infektion - som potentiellt kunde förvirra föreningen. eftersom orsakssambandet mellan fetma och infektion fortfarande är oklart i många infektionssjukdomar inklusive uti Syftet med denna studie var att jämföra bmi av vuxna patienter med samhällsförvärvad uti med kontrollgrupp för att klargöra sambandet mellan bmi och uti. denna tvärsnittsstudie genomfördes från mars 2012 till juni 2013 på ett universitet anknutet sjukhus av semann universitet för medicinska vetenskaper, semann, iran. Vuxna patienter (18 år) som hänvisades till kliniker eller togs in på sjukhus med diagnos av uti övervägdes för deltagande i studien. kontrollgrupp valdes från friska vuxna normalpopulation, som genomgick medicinsk kontroll - upps på samma sjukhus och utan någon historia av uti. nedre urinvägsinfektion ( akut cystit) definierades som akut debut av symtom på dysuri, brådska, och frekvens i frånvaro av feber eller costopertebral - vinkel smärta eller ömhet, och i närvaro av pyuri och positiv urinodling. diagnosen akut pyelonefrit baserades på kliniska fynd av feber ( > 38c), flanksmärta och/eller ömhet, med pyuri och positiv urinodling ( 13 ). Demografiska faktorer som kön, ålder och tidigare diabetes mellitus samlades in för personer som uppfyllde inklusionskriterierna. diabetes mellitus definierades som självrapporterad diabetes mellitus och användning av perorala antidiabetika eller insulin. Individer med tidigare urinsten, neurogen blåsa, gravida eller post - partum kvinnor och behandling med immunsuppressiva medel exkluderades. Vikten bestämdes med hjälp av en digital elektronisk vägning skala med noggrannhet till 0,1 kg och bär lätta kläder. Höjden mättes till närmaste centimeter med hjälp av ett måttband och kvinnor som stod upprätt utan skor. bmi beräknades med vikten i kg dividerat med höjden i meter i kvadrat (kg / m ). bmi klassificeras som undervikt ( < 18,5 ) normalvikt ( 18,5 - 24,9 ), övervikt ( 25,0 - 29,9 ) och fetma som har en bmi lika med eller större än 30,0 kg / m ( 14 ). studieprotokollet godkändes av forskningsrådet och den etiska kommittén vid det medicinska universitetet i Semanna. data analyserades av chi square, student's t - test, ett sätt anova test och logistisk regressionsanalys med hjälp av spss version 16.00 ( spss, inc. av alla kontrollerade patienter med uti, 116 uppfyllde våra inklusionskriterier och var inskrivna och 156 valdes för kontrollgruppen. från dessa patienter hade 56 övre och 60 hade lägre uti. åttio - en av patienterna (69,8,7% ) nd hundra kontroller ( 64,1% ) var kvinnor. könsfördelningen i båda grupperna var inte statistisk skillnad ( p = 0,322 ). Patienternas medelålder var 58,5 19,7 år och för kontrollerna 59,4 14,4 år (p = 0,670 ). tidigare diabetes mellitus var positiv hos 32, 8% av patienterna och 23, 1% i kontrollgruppen ( p = 0,076 ). escherichia coli var den vanligaste patogenen (87,6% ) som odlades hos patienter följt av klebsiella spp ( 10,2% ). Genomsnittlig bmi av patienterna var 25,2 4,0 kg/m och för kontroll 25,1 3,6 kg/m. Genomsnittlig bmi av patienterna med övre uti var 25,6 4,1 kg/m och för nedre uti var 24,9 4,0 kg/m. Det fanns ingen signifikant skillnad mellan bmi av kontroller och patienter med någon typ av uti ( p = 0,573 ). logistisk regressionsanalys visade inte heller något samband mellan bmi och uti (eller = 0,996, 95% ci : 0,933 - 1,064, p = 0,910 ). De senaste undersökningarna om flera infektionssjukdomar har uppmärksammat sambandet mellan fetma och infektionssjukdomar. Föreningarna har dock inte bedömts i ett brett spektrum. i vårt studium att patienter och kontroller matchades för ålder, kön och tidigare diabetes mellitus, fynd visade att det inte finns något samband mellan bmi och risken för uti. också, när man delar uti som övre och nedre typer, Det fanns fortfarande ingen betydande association. i samförstånd med vårt fynd, hammar et al. studien på patienter med diabetes mellitus rapporterade att de inte fann något samband med bmi och ökad risk för uti ( 12 ). deras studie inte beskriver något samband mellan fetma och symtomatisk uti ( 15 ). en studie genomfördes för att granska riskfaktorerna för infektion hos traumapatienter, särskilt vikten av fetma som en oberoende riskfaktor för nosokomiala infektioner. den tidigaste studien inom detta område visade att risken för urinvägsinfektion var högre hos icke - överviktiga kvinnor ( 17 ). Det positiva sambandet mellan hög bmi och uti som rapporterats i några tidigare studier. en kohortstudie med semins et al. överviktiga patienter var mer benägna att ha en uti särskilt hos män; dessutom de feta honorna var särskilt hög risk för pyelonefrit ( 18 ). i en annan kohort studie på vuxna patienter som inkluderar lägre uti endast, resultat visade att andelen försökspersoner som diagnostiserats med lägre uti ökade med ökande bmi, särskilt hos män men inte hos kvinnor ( 19 ). en annan studie syftade till att bedöma prevalensen av uti och dess riskfaktorer hos saudi diabetiker. bmi var signifikant högre hos patienter med uti jämfört med patienter utan uti ( 11 ). I en koreansk studie utvärderades sambandet mellan fetma och febril urinvägsinfektion hos små barn. multivariat analys visade att överviktiga och överviktiga barn var mer benägna att ha en uti än mager befolkning ( 20 ). Studier på gravida och postpartumkvinnor visade ökad risk för uti hos överviktiga kvinnor ( 21, 22 ). i en retrospektiv studie författare undersökt effekten av bmi på förekomsten av olika infektionssjukdomar i institutionaliserade, geriatriska försökspersoner. deras fynd visade att personer med en lägre bmi och fetma hade en högre incidens av infektioner - inklusive uti - jämfört med normala vikt individer ( 23 ). skillnaden i dessa fynd kan åtminstone delvis förklaras av skillnader i studiens utformning, patienternas urval, antal prover och förvirrande variabler. Sambandet mellan fetma och infektioner inklusive uti kan bero på vissa förväxlingar såsom diabetes mellitus och annan samtidig morbiditet i samband med fetma. Dessutom, några tidigare studier undersökte patienter som inte var kultur - beprövade. när vi analyserade data baserat på kön, igen, det fanns inget samband mellan bmi och urinvägsinfektioner hos män och kvinnor. men, vissa studier visade att relationen mellan bmi och uti var kön - beroende. för exempel, i en kohortstudie, fetma visades vara en riskfaktor för uti hos manliga patienter med diabetes mellitus men inte för kvinnor ( 10 ). i en annan studie, resultaten visade att lägre uti ökade med ökande bmi hos män, men inte hos kvinnor ( 19 ). vissa studier visade positivt samband mellan högre bmi med kirurgiska infektioner ( 24 ), nosokomiala infektioner ( 25, 26 ), pneumoni ( 27 ), cellulit ( 28, 29 ) och parodontala infektioner ( 30 ). Andra studier visade motsatta resultat. En studie som utvärderade komplikationer efter hysterektomi visade inga samband mellan bmi och risk för infektioner ( 31 ). i en annan studie , risken för infektioner var förhöjd bland kvinnor med bmi < 20 kg / m2, som genomgick laparoskopisk kirurgi ( 32 ). dokumenterat att justering för större kroniska sjukdomar eliminerade sambandet mellan fetma och lunginflammationsrisk: dokumenterad i en univariat modell i en stor epidemiologisk studie ( 33 ). resultaten av studien för komplikation av hjärtkirurgi visade att fetma var en riskfaktor endast för ytliga bröstsår infektion men, inte djupa bröstsår infektion ( 34 ). bmi omvänt korrelerad med biliär bakterier, bakteriemi, och ökad sjukdom svårighetsgrad på bivariat och multivariat analys. De flesta patienter med allvarliga gallinfektioner hade en normal bmi och författare föreslog att fetma kan vara skyddande vid gallinfektioner ( 35 ). Almirall m.fl. rapporterade en något lägre risk för lunginflammation bland överviktiga individer hos sina patienter ( 36 ). en av styrkorna i vår studie ligger i att matcha patienternas ålder, kön och förekomsten av diabetes mellitus. Vi har också subkategoriserat lägre uti och övre uti så dessa två olika villkor undersöktes separat. , våra fynd inte hittat ett samband med bmi och uti och stöder inte fetma som en riskfaktor för uti hos vuxna patienter. stora prospektiva studier behövs för att ytterligare klargöra sambandet mellan bmi och olika infektioner.

bakgrund: övervikt och fetma har blivit en global folkhälsa under de senaste decennierna. fetma har föreslagits vara en riskfaktor för vissa infektioner, men studier har ofta visat kontroversiella resultat. få studier undersökte förhållandet mellan kroppsmasseindex ( bmi ) och urinvägsinfektion ( uti ), visar inkonsekvent resultat. mål: Syftet med denna studie var att fastställa förhållandet mellan bmi och uti hos vuxna patienter. patienter och metoder : vuxna patienter ( 18 år ) som hänvisades till kliniker eller togs in på sjukhus med diagnos av uti ansågs för deltagande i studien. kontrollgrupp valdes från friska vuxna normalpopulation som genomgick medicinsk kontroll - upps på samma sjukhus och utan historia av uti. data om ålder, kön, tidigare diabetes mellitus och bmi registrerades för individer som uppfyllde inklusionskriterierna.Resultat: totalt 116 patienter med uti och 156 personer som kontrollgrupp inkluderades i studien. två grupper matchades för ålder, kön och tidigare diabetes mellitus. Genomsnittlig bmi sd av patienterna var 25,2 4,0 kg/m2 och kontrollerna var 25,1 3,6 kg/m2. Det fanns ingen signifikant korrelation mellan bmi och uti ( p = 0,757 ). Genomsnittlig bmi sd för patienter med övre uti var 25,6 4,1 kg/m2 och för lägre uti 24,9 4,0 kg/m2. Det fanns ingen signifikant skillnad mellan bmi av kontroller och patienter med någon typ av uti (p = 0. 573). slutsatser: våra fynd fann inte ett samband mellan bmi och uti och stöder inte fetma som en riskfaktor för uti hos vuxna patienter.

inflammatorisk tarmsjukdom ( ibd ) är en heterogen familj av kroniska gastrointestinala inflammatoriska sjukdomar som omfattar ulcerös kolit (uc ), krohns sjukdom ( cd ), och indeterminate kolit. studier visar alltmer att kronisk inflammation i tarmen i ibd utlöses av en mängd olika miljöfaktorer hos genetiskt mottagliga individer. mycket tidigt debut ibd ( veo - ibd) definieras som ibd med en sjukdom debut före 6 års ålder. jämfört med ungdomar- och vuxna - debut ibd, där exogena miljöfaktorer tros spela en större roll, genetisk känslighet kan ha mer av en inverkan på patogenesen av veo - ibd. genom - breda associationsstudier ( gwass ) har upptäckt 201 kandidatloci av sannolika genetiska mutationer relaterade till ibd ; de mest allmänt rapporterade muterade genkoder för nukleotid - bindande oligomerisering domän - innehåller protein 2 ( nod2 ). gwas är användbar för att upptäcka vanliga genetiska varianter, men är inte lämplig för att identifiera låg - frekvens monogenetiska varianter, som verkar vara mer relevant för veo - ibd. i kontrast till fram till nu, Minst 58 mottagliga gener var inblandade i patogenesen av veo - ibd av nya gensekvensering tekniker. bland dessa känsliga gener, interleukin-10 ( il-10) och il-10 receptor ( il-10r) genmutationer har undersökts i stor utsträckning. denna artikel syftar till att granska den nuvarande litteraturen om mutationerna av il-10 och il-10r i veo - ibd. il-10 är en viktig anti - inflammatorisk cytokin utsöndras av olika celler, inklusive monocyter, makrofager, t och b lymfocyter, dendritiska celler, epitelceller, och mastceller. il-10 hämmar frisättningen av tumörnekrosfaktor och därmed är avgörande för upprätthållandet av immun homeostas i mag-tarmkanalen. immun - modulerande effekt av il-10 börjar med dess bindning till il-10r, som är en tetrameric receptor komplex som består av två del - enheter av il-10 receptor 1 ( il-10r1 ), kodad av il-10ra, och två del - enheter av il-10 receptor 2 ( il-10r2 ), kodad av il-10rb. il-10r1 binder endast med il-10, medan il-10r2 sub - enheten kan binda med flera andra cytokiner, såsom il-22, il-26, il-28 och il-29. När il-10 binder sin receptor, aktiverar det januskinas 1 (jak1 ) och tyrosinkinas 2 ( tyk2 ), vilket leder till fosforylering av signalgivare och aktivator av transkription 3 ( stat-3 ), aktivering av nedströms målgener, och slutligen uttryck för antiinflammatoriska effektorer. defekter i kodning regioner av il-10 och il-10r gener leder till störningar i det antiinflammatoriska svaret. dysfunktion av denna il-10 och il-10r signalväg hos människor kan orsaka allvarlig enterokolit, som ses i vissa fall av veo - ibd. sedan den första rapporten 2009 av glocker et al, mer än 60 fall av il-10 eller il-10r genmuterad veo - ibd har dokumenterats i litteraturen. De flesta fallen rapporterades i Europa, där il-10r mutationer var mer dominerande än il-10 mutationer. i 22 fall rapporterade i östasia, 21 fall hade il-10ra mutationer, och bara ett fall hade en il-10rb mutation, i motsats till europeiska fall, där antalet il-10ra och il-10rb muterade fall var något mer likvärdiga (tabell 1 ). fall av il-10 och il-10r muterad veo - ibd i litteraturen sammanfattas i tabell 1 [ 10 - 27 ]. fram till nu , de flesta fall av il-10 och/eller il-10r mutationer har spridits rapporter, och multi - center och globala epidemiologiska data saknas. Barn ibd patienter (definierad som yngre än 16 år) står för cirka 20 - 25% av alla ibd patienter. cirka 5% av alla ibd-patienter är yngre än 10 år, och cirka 1% är yngre än 2 år. Även om il-10 och/eller il-10r mutationer förekommer i veo - ibd, är den exakta prevalensen inte känd. i små kohorter av veo - ibd, Till exempel visade en rapport från det förenade riket att fem av 62 patienter (8,1 %) med ibd yngre än 2 år verifierades ha il-10 eller il-10r-mutation. En studie från Germany rapporterade att 16 av 66 ( 24,2%) ibd patienter yngre än 5 år hade il-10 eller il-10r mutationer. i USA, endast sex av 125 (4,8%) veo - ibd patienter visade il-10 mutationer. Under tiden, Veo - ibd fall från asiatiska länder tenderar att ha en högre frekvens av il-10/il-10r mutationer. till exempel , en studie från Korea rapporterade att sju av 14 ibd patienter ( 50% ) som diagnostiserats inom 1 år hade il-10ra mutationer. prevalensen av il-10r mutationer var också slående hög i veo - ibd fall från Kina. Enligt en rapport av xiao et al, 38,5 % av veo - ibd fall från Kina är positiva för il-10ra eller il-10rb mutationer. Denna höga frekvens av il-10 och/eller il-10r mutationer i Kina beror troligen på den lilla storleken på kohorten eftersom det endast fanns 13 veo - ibd fall i denna studie. oavsett, De nuvarande tillgängliga data från fallserier tyder på att frekvensen av il-10 och/eller il-10r genmutationer bör inte vara låg. multi - center studier behövs för att bestämma frekvensen och rollen av il-10 och / eller il-10r mutationer i veo - ibd och för att exakt identifiera den kliniska fenotypen av il-10 och / eller il-10r muterad veo - ibd. sådan information skulle kunna användas i framtiden för att vägleda screening av veo - ibd- patienter med il-10 och/eller il10-r-mutationer. jämfört med vuxna - debut ibd, de kliniska manifestationerna av veo - ibd är olika. veo - ibd har en svårare klinisk förlopp och är mer resistent mot immunsuppressiv behandling. veo - ibd patienter med il-10 eller il-10r mutationer har ännu mer komplicerade, allvarliga, och intractable sjukdom. dessa patienter har upprepade bouts av blodig diarré, markerad viktminskning, tillväxtfördröjning, och återkommande perianal inflammation med bölder, fistlar, och betydande sprickor. Dessutom, follikulit och refraktär pneumoni är frekventa komplikationer hos patienter med il-10rb mutationer som avbryter bindningen av il-10r1 och il-22, slutligen leder till störningar i hud och lungepitel immunitet på grund av onormal il-22 signalväg [13, 25 ]. förutom den allvarliga och svåråtkomliga arten av veo - ibd med il-10 eller il-10r mutationer, denna sjukdom är också resistent mot en mängd olika immunsuppressiva behandlingar, inklusive azatioprin, metotrexat, kortikosteroid, och infliximab, antingen som monoterapi terapier eller i kombination. Behandling med ovanstående medel resulterar vanligen i ingen eller endast mild förbättring av kliniska manifestationer. några patienter har varit tvungna att genomgå tarmresektion och ileostomi eller kolostomi på grund av dålig behandlingseffekt och resistens mot behandling. med tanke på det faktum att il-10 verkar främst på hematopoetiska och immunceller, allogen hematopoietisk stamcellstransplantation (hsct) har försökts som en kurativ terapi för veo - ibd patienter med il-10 eller il-10r mutationer [ 10, 13, 17, 19, 23, 25, 30 ]. de initiala resultaten verkar stödja den terapeutiska rollen av hsct hos veo - ibd patienter med il-10 eller il-10r mutationer. dock erfarenhet är begränsad, eftersom det endast användes hos ett fåtal patienter med en relativt kort uppföljningsperiod. hsct förblir en lovande terapeutisk modalitet, men ytterligare studier krävs för att ta itu med dess långsiktiga säkerhet och effekt hos veo - ibd patienter med il-10 eller il-10r mutationer. veo - ibd är en sällsynt sjukdom med stor sannolikhet att hysa monogenetiska mutationer, såsom il-10 eller il-10r mutationer. Det är viktigt för kliniker att känna igen fenotypen av il-10 gen eller il-10r gen muterad veo - ibd och snabb genetisk testning för att underlätta tidig diagnos och behandling av dessa patienter. hos patienter med il-10-gen eller il-10r-gen muterad veo - ibd som är refraktära mot standard medicinsk terapi, allogen hsct kan vara ett effektivt behandlingsalternativ i en klinisk prövning. genom - bred association studie hematopoetisk stamcellstransplantation inflammatorisk tarmsjukdom nukleotid - bindande oligomerisering domän - innehåller protein 2 signalgivare och aktivator av transkription 3 mycket tidigt debuterande inflammatorisk tarmsjukdom

mycket tidigt debuterande inflammatorisk tarmsjukdom ( veo - ibd) är en unik sjukdom enhet med en komplex genetisk känslighet hos drabbade patienter. Nästa - generation gensekvensering tekniker har avslöjat olika monogenetiska mutationer som bidrar till patogenesen av veo - ibd, inklusive interleukin 10 ( il-10 ) och il-10 receptor ( il-10r ) mutationer. i den här artikeln , Vi granskade egenskaperna hos och effektiva terapeutiska alternativ för veo - ibd med il-10 och / eller il-10r mutationer. signalvägen il-10 hämmar frisättningen av flera viktiga cytokiner och har därmed en signifikant antiinflammatorisk effekt i mag-tarmkanalen. mutationer av gener som kodar il-10 och/eller il-10r har upptäckts hos veo - ibd patienter bland myriader populationer över hela världen. veo - ibd patienter med il-10 eller il-10r mutationer ofta närvarande med upprepade bouts av blodig diarré, markerad viktminskning, tillväxthämning, och återkommande perianala problem, inklusive abscesser, fistlar, och betydande sprickor. Dessutom, vissa patienter kan ha follikulit och förekommer med lunginfektioner. medan den terapeutiska effekten av immunsuppressiva medel är typiskt dålig hos dessa patienter, allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (hsct) har rapporterats förbättra symtomen avsevärt. Den långsiktiga prognosen för veo - ibd patienter med il-10 eller il-10r genmutationer som behandlas med hsct kräver dock ytterligare undersökning för att verifiera effektiviteten och säkerheten av denna behandling. Vi kom fram till att kliniker bör känna igen den kliniska fenotypen av veo - ibd, eftersom mutationsanalys av il-10 vägen kan stödja diagnosen och snabb tidig behandling av denna komplicerade sjukdom.

tuberkulos (tb ) förblir en stor global hälsoproblem och har karakteriserats som en av tre epidemier av Världshälsoorganisationen. 2006, mer än 1,5 miljoner människor dog av tb, uppskattningsvis 9,1 miljoner nya fall dök upp, och antalet totala tb fall världen över nådde cirka 14 miljoner. fynd från platser som är representativa för neolitisk europe, forntida egypten, och grekiska och romerska imperier avslöjade att tb är en uråldrig mänsklig sjukdom. befolkningsmigration på grund av krig och nya världsexpeditionen står för de stora överföringsmönster mikrobiella patogener, inklusive mykobakterier tuberkulos (mtb ). Under det senaste årtiondet, prevalensen av mtb stammar i olika geografiska regioner och etniska populationer har undersökts med molekylära metoder [ 46 ]. rapporterna avslöjade intressanta mönster av stamfördelning i olika etniska populationer, som väl matchade historiska befolkningsmigrationer [ 5, 6 ]. Därför kan stamvariationer i olika populationer användas för att belysa överföringsmönster mtb. fördelningen av tb i olika geografiska regioner kännetecknas av förekomsten av olika mtb stammar med varierande virulens och läkemedelsresistens. Både miljö- och värdfaktorer är ansvariga för överföring och prevalens av olika mtb stammar. Eftersom mtb har ingen detekterbar horisontell genöverföring [ 7, 8 ], stora sekvens polymorphisms ( lpss ) kan användas som fylogenetiska markörer för att spåra de evolutionära relationerna mellan olika stammar familjer. hirsh et al............................................................................................. presenterade en fylogenetisk analys av genomiska deletions eller lsps, som identifierades genom komparativ genom hybridization med hjälp av dna microarrays. mycobacterial interspersed repetitive enheter ( mirus ) loci omfattar variabelt antal tandem repeat ( vntr ) sekvenser, som tillåter dem att användas som kraftfulla genotyping markörer. När det gäller genetisk mångfald och mutationsfrekvens. de liknar mänskliga mikrosatelliter, som ofta används i human population genetik studier. genom att genomföra miru - vntr typning, leverans et al. kunde upptäcka stark koppling disequilibrium mellan allelvarianter vid dessa loci, vilket tyder på en dominerande klonal utveckling i mtb komplexet. De etniska befolkningarna i taiwan inkluderar han kines som migrerade till ön i två stora vågor: den första under Ming dynastin runt 1600 och den andra mellan 1945 och 1950, när medlemmar av militären, veteraner, och några civila emigrerade från fastlandet Kina på grund av inbördeskriget där; totalt, ungefär två miljoner fastlandskineser har migrerat till taiwan hittills. Taiwan ockuperades av hertigdömet med början 1660 i 40 år, och av japanerna från 1895 till 1945. Det finns 12 stammar av aboriginer på denna ö, som antas representera de etniska som har bebodt ön i minst fyra tusen år (figur 1 ). Även om både incidensen och dödligheten av tb har visat stadigt minskat sedan 1950, är tb fortfarande en ledande anmälningspliktig infektionssjukdom på taiwan. populationerna av taiwan som har tuberkulos bland dem inkluderar aboriginer, veteraner, och taiwanesiska ( hoklo). Därför, De heterogena komponenterna i etniska populationer utgör en bra modell med vilken man kan studera mtb överföring och värd - patogena relationer. En viktig fråga som ska besvaras här är om olika genotyper eller släktlinjer av mtb fördelas på olika sätt beroende på deras värdars etniska ursprung och födelseplatser. under de senaste åren , Vi tillämpade miru - vntr sekvenser som genetiska markörer och upptäckte intressanta fynd på ursprunget och utvecklingen av mtb i taiwan, som beskrivs nedan. vissa epidemiologiska studier har visat att mtb genotypfördelning är nära förknippad med geografi, etnicitet, och population migreringar [ 4, 5, 7 ]. liknande phylogeografiska populationsstrukturer har rapporterats för andra mänskliga patogener [ 1013 ], varav några har kopplats till forntida mänskliga migrationer [ 11, 12, 14 ]. i taiwan, tb är en större sjukdom med en årlig incidens av cirka 16.000 bekräftade fall. andelen etniska befolkningar på ön är ca 2% inhemska aboriginer och 98% han kinesiska (rådet av ursprungsbefolkningar, verkställande yuan taiwan, 2007 ). Tidigare studier på taiwan har visat en femfaldigt högre incidens av tb bland aboriginer jämfört med hankines. Dessutom, polymorfism vid noamp1 genen verkar vara associerad med känslighet för tb bland aboriginer men inte bland han chinese befolkningen. Förstudier av beijing familj mtb stammar avslöjar differentialfördelningar per geografisk region i taiwan. dessa multifaktor influenser, inklusive vågor av invandring, gör att vi kan spåra den evolutionära historien av lunga tb i taiwan. Följaktligen undersökte vi tb evolution eller överföring i ( 1 ) aboriginerna av austronesian etnicitet, vars förfäder kom till taiwan mer än 500 år sedan ; ( 2 ) veteraner av hans kinesiska ursprung, första - generation invandrare som flyttade till taiwan 5560 år sedan ; ( 3 ) den allmänna taiwanesiska befolkningen av han chinese, de flesta av vars förfäder migrerade till taiwan runt 200400 år sedan. baserat på politik typing klassificering, sex distinkta kladder av mtb isolat bland tre taiwanesiska subpopulationer identifierades : beijing, haarlem, öst - afrikanindian ( eai ), latinamerikan och mediterranean ( lam ), u, och den illa definierade t klad. av de sex kända klador, den beijing genotyp totalt var den mest utbredda, som finns i 40% av tb - positiva aboriginer, 72% av tb - positiva veteraner, och 56% av den tb - positiva allmänna befolkningen. detta resultat sammanfaller med den globala situationen, med den mest utbredda mtb stam världen över är den beijing genotyp. eftersom beijing stammar snabbt sprider sig över hela världen, stora tb utbrott är oftast förknippade med denna stam [ 6, 1719 ]. den näst vanligaste kladden var haarlem familjen, som fanns i 27% av urinvånarna och 13% av den allmänna befolkningen, men i endast 7% av veteraner. Den tredje mest frekventa typen var t familjen, som fanns i 5% av urinvånarna, 10% av veteraner, och 6% av den allmänna befolkningen. de återstående typerna var, I fallande ordning frekvens, lam, eai, och u. Beijing familjen, som har den högsta prevalensen i de tre taiwanesiska subpopulationer, kan ytterligare grupperas i förfäder, moderna, och senaste stammar av ntf locus analys och rd deletion analys. Ntf regionen och rd radering är förknippade med längden på tiden sedan en mtb stam uppstod i den mänskliga befolkningen; således, De kan användas för att uppskatta den relativa åldern av beijing familj kluster. Resultaten av ntf och rd analyser visade att uråldriga beijing stammar är vanliga bland aboriginerna, och moderna beijing stammar dominerar bland veteraner och den allmänna befolkningen. Bibehållandet av uråldriga egenskaper hos mtb bland aboriginerna kan bero på den historiska tendensen hos taiwanaboriginerna att leva åtskilt från den allmänna befolkningen och har därför relativt lite sammanblandning med hankineser. haarlem stam först isolerades från en patient som bor i holland [ 20, 21 ] och finns främst i centrala Amerika, karibbean, europe, och västra Afrika, tyder på en länk mellan haarlem och post - columbus européer. ogt och mgtc genanalyser för haarlem lineage visade att haarlem stammar som cirkulerar bland aboriginer i taiwan är vildtyp stammar, medan de flesta haarlem stammar för närvarande isolerade i europe innehåller enstaka nukleotid polymorphisms ( snps) och är jämförelsevis moderna. dessa resultat liknar de av beijing stammarna. Med tanke på taiwan aborigines geografiska isolering, den första överföringen eller utbyte av haarlem stammar mellan dutch och aboriginerna i taiwan kan ha inträffat under 1500-talet under dutch koloniseringsperioden. I slutet av 1500-talet av Ming dynastin var också den period då han Kina började migrera från fastlandet Kina till taiwan. Således, Han Kina kan ha infört beijing gamla stammar i mtb gen pool i taiwan på den tiden. vi vänder oss sedan till att studera stam fördelningen av mtb i taipei, som ligger i norra taiwan och är öns huvudstad. den stam fördelningen av mtb i taipei ger oss med överföringsmönster i denna storstad mot bakgrund som beskrivs ovan. staden korrekt upptar 272 kvadratkilometer och har en befolkning på 2,6 miljoner, med ytterligare 4,3 miljoner invånare i den omgivande storstadsområdet. befolkningen av taipei inkluderar samma etniciteter som beskrivs ovan för hela ön: han kineser, veteraner, och taiwanesiska aboriginer. Prevalensen av tb i stora stadsområden som taipei kompliceras av de nära mänskliga kontakterna och de potentiella flera källorna till mtb-stammar från olika etniska och flyttande populationer. i en molekylär epidemiologisk analys för att undersöka förekomsten av genotyper, klustermönster och läkemedelsresistens hos mtb-isolat i storstads-taipei, 356 mtb-isolat från patienter med pulmonell tb studerades; de viktigaste poligotyperna som hittades var beijing linjer (52,5%), följt av haarlem linjer ( 13,5%) och eai plus eai - liknande linjer ( 11%). Baserat på ntf och rd analyser, liksom på läkemedelsresistens testning, stammar av beijing familjen var mer benägna att vara moderna stammar och har en högre andel av multipel läkemedelsresistens än alla andra familjer tillsammans. eftersom han kines utgör nästan hela den allmänna befolkningen i Taipei stad, beijing isolat hittades det var överväldigande moderna stammar ( 96% ). Beijingstammens dominans i Taipei stad utgör en stor utmaning för tb-kontroll. En annan viktig observation var att patienter infekterade med beijing familjen var statistiskt yngre än de infekterade med andra genotyper (tabell 1 ). dessa resultat tyder på en möjlig ny spridning av den beijing genotypen bland yngre individer i detta område. Därför, även om taiwan har haft omfattande bcg vaccinationer i mer än 40 år, predominansen av beijing familj stam i den yngre kohorten i vår studie tyder på att bcg kanske inte tillräckligt skyddar unga människor från beijing stam av mtb. Denna situation kräver större uppmärksamhet för kontrollpolitiken och tyder på att ett bättre bcg-vaccin behövs. av 356 stammar i denna studie, 281 isolat ( 79% ) var känsliga för alla fyra av de första - line medel testade och 75 ( 21% ) var resistenta mot minst ett läkemedel ; 2,8% var multiläkemedelsresistent ( mdr ) ( tabell 2 ). analys av sambandet mellan mdr och genotyper (som bestäms av poligotypning) visade att beijing genotyp är mer sannolikt att vara mdr än alla andra genotyper (haarlem, t, eai, andra, och föräldralösa kombinerade) ( p =.08, eller = 3.73, och 95% c.i. eai familjen är betydligt mer sannolikt att vara känslig för alla läkemedel jämfört med andra genotyper ( p =.02, eller = 3.64, och 95% c.i. = 1.0912.15 ).......................................................................................................... eai tillhör en gren i den tidiga utvecklingen av mtb och visar mer antibiotika - känsliga egenskaper, kanske på grund av brist på läkemedelsval tryck. intressant bland de föräldralösa stammarna, 5% var Mdr och 20% var resistenta mot en drog, visar en distribution som liknar den av beijing familjen. tillsammans, våra data sammanfattas i figur 2 visar de evolutionära relationer inom beijing familjen av stammar i Taipei stad. rd grupp 1 sublineage : 1 isolat av st11 ; detta isolat visar en radering av rd105 regionen. rd grupp 2 sublineage inkluderar st11 och st26 ; dessa isolat visar radering av rd105 och rd207 regioner. rd grupp 3 dellinjer inkluderar st3, st10, st19, st22, stk, och stn ; dessa isolat visar radering av rd105, rd207, och rd181 regioner. rd grupp 4 sublineage inkluderar st10 och st19 ; dessa isolat visar radering av rd105, rd207, rd181, och rd150 regioner. rd grupp 5 dellinjer inkluderar st3, st10 st19, och st22 ; dessa isolat visar radering av rd105, rd207, rd181, och rd142 regioner. rd grupp 6 sublineage inkluderar st10 och st19 ; dessa isolat visar radering av rd105, rd207, rd181, rd142, och rd150 regioner. Det har föreslagits att införandet sekvens- ( är-) medierade radering händelser är en viktig mekanism som driver mykobakteriell genom variation. baserat på våra resultat (figur 2 ), rd105 och rd207 raderingar verkar ha varit tidiga händelser i den evolutionära historien av beijing stammar ; Men, Den is6110 införande inträffade efter rd181 radering men har inte alltid kvar i senare sublineage evolution. alltså, Ingen av rd typ 1 och typ 2 grupper (som inkluderar st26 och st11 ) har en is6110 insats i ntf regionen ( n familj ). Vi hittade fortfarande vissa egenskaper uråldriga beijing stammar (n familj) i st19, st10, och st22. figur 1 illustrerar det föreslagna ursprunget och spridningsvägarna för fyra stammar av mtb i taiwan. Väg 1 den beijing stam kan ha migrerat till taiwan genom två separata historiska händelser: den första under Ming dynastin och den andra vågen kort efter världskriget ii. genom dessa två migrationer, Den beijing stam kan ha migrerat till taiwan genom två separata historiska händelser: den första under ming dynastin och den andra vågen kort efter världskriget ii. genom dessa två migrationer, Det migrerade till taiwan under hertigdömet regera över ön på 1500-talet och fortsätter att vara en stor påfrestning här. Det är också viktigt att notera att det inte har funnits någon observerad genetisk mutation i den stam som fördes över till infödingarna av taiwan. haarlem stam som återstod i nederländerna, dock, har mutationer i ogt och mgtc gener, alltså, resulterar i snp varianter. Det migrerade till taiwan under hertigdömet regera över ön på 1500-talet och fortsätter att vara en stor påfrestning här. Det är också viktigt att notera att det inte har funnits någon observerad genetisk mutation i den stam som fördes över till infödingarna av taiwan. haarlem stam som återstod i nederländerna, dock, har mutationer i ogt och mgtc gener, alltså, resulterar i snp varianter. Det kan ha migrerat till taiwan under portugisisk regeringstid på 1500-talet och förts vidare till infödingarna av taiwan. Det kan ha migrerat till taiwan under portugisisk regeringstid på 1500-talet och förts vidare till infödingarna av taiwan. de austronesianska folken är en befolkning i oceanien och sydöstra Asien som talar språk av austronesianska familjen. De omfattar taiwanesiska aboriginer; de flesta etniska grupper av östtimor, indonesia, malaysia, filippiner, brunei, madagascar, mikronesi och polynesi; de polynesiska folken av nya nitand och hawaii och austronesian folk av melnesia. de austronesianska folken är en befolkning i oceanien och sydöstra Asien som talar språk av austronesianska familjen. De omfattar taiwanesiska aboriginer; de flesta etniska grupper av östtimor, indonesia, malaysia, filippiner, brunei, madagascar, mikronesi och polynesi; de polynesiska folken av nya nitand och hawaii och austronesian folk av melnesia. Molekylär genetisk analys av kliniska mtb stammar avgränsar relationer mellan nära relaterade stammar av patogena mikrober och gör det möjligt att bygga genetiska ramar för att undersöka fördelningen av biomedicinskt relevanta egenskaper såsom virulens, överförbarhet, och värdomfång. baserat på stamfördelningen i olika etniska populationer, Vi kommer att försöka identifiera faktorer som avgör sjukdomen överföring. komparativ genomic hybridization (cgh ) microarray chips kommer att utformas baserat på genomic sekvens för att genomföra befolkningen genetisk studie effektivt. Den information som vi har lämnat i detta dokument kommer att hjälpa oss att bättre förstå dynamiken i TB-överföringen i taiwan och är därför en bra modell för att förstå den globala fördelningen av MTB-stammar mellan olika geografiska regioner och etniska populationer.

den globala utvecklingen och spridningen av mykobakterier tuberkulos (mtb), en av de mest framgångsrika bakteriella patogener, förblir ett mysterium. Framsteg inom molekylär teknik under det senaste årtiondet gör det nu möjligt att förstå mtb stamutveckling och överföring i samband med mänsklig befolkningsmigration. taiwan är en relativt isolerad ö, fungerar som en blandning kärl under de senaste fyra århundradena som kolonisering av olika vågor av etniska grupper inträffade. Genom att använda mykobakteriell tandem upprepa sekvenser som genetiska markörer, förekomsten av mtb stammar i taiwan avslöjade en intressant association med historiska migreringar av olika etniska populationer, vilket ger en bra modell för att utforska den globala utvecklingen och spridningen av mtb.

direkta enstaka fält används ofta i strålbehandling för bröst- och ländryggsben metastaser. variationer i punkten orsaka förändringar i doser för tumören och organ i riskzonen, särskilt för ryggmärgen, vilket kan leda till variationer i effektivitet och säkerhet av strålbehandling för spinal benmetastaser. enligt riktlinjerna från den internationella samförståndsgruppen för benmetastaser ( ibmcwp ) uppdaterad 2010, Det finns olika uppfattningar om huruvida denna behandling ska förskrivas till mellankotpelaren eller främre kotkroppen. dock, till vår kunskap, inga tidigare studier har undersökt praxis mönster avseende denna diskrepans. därför, Vi undersökte den nuvarande praxis mönster i japan. medlemmar i den japanska gruppen strålning onkologi studie ( jrosg ), som alla var strålning onkologer, avslutade en internetbaserad undersökning från december 2010 till januari 2011. respondenterna ombads definiera den punkt till vilken dosen föreskrivs för ett enda direkt fält i ett fall av spinal benmetastaser, förutom strålbehandling dosfraktionering de skulle rekommendera för hypotetiska fall som beskriver patienter med smärtsamma benmetastaser. som en referens för variabiliteten i bestrålad dos, Vi beräknade övervaka enhet förhållandet för varje punkt där respondenterna ordinerade strålbehandling jämfört med fall som föreskrivs för mitten - kotkroppen, med 40 simulering ct skanningar som involverar patienter som tidigare behandlats för bröst - ländryggen benmetastaser. totalt 52 strålning onkologer från 50 institutioner ( 36% av jrosg institutioner ) svarade. av dessa, 32 respondenter ( 62% ) arbetar på universitetssjukhus eller cancercenter, 15 ( 29% ) på offentliga sjukhus, och 5 ( 10% ) på privata sjukhus. respondent recept för strålbehandling för ett enda direkt fält för spinal benmetastaser varierade kraftigt (tabell 1 ). övervaka enhet förhållandet varierade från 0,761,10 i förhållande till vad som föreskrivs för mitten - kotkroppen. Endast 21% och 6% av respondenterna ordinerade bestrålning till mitten - kotkroppen och främre kotkroppen, respektive ....................................... en större andel av respondenterna ( 27% ) föreskrivs bestrålning till ryggmärgen (mitten av ryggmärgen ). ännu en grupp svarande ( 27% ) uppgav att de aldrig använder ett enda direkt fält. Tabell 1.poäng där respondenterna ordinerade strålbehandling för ett enda direkt fält för ryggmärgsmetastaser (n = 52)pointsmonitorenhetskvotantal ( % ) främre kotkropp1.103 ( 6%)mitt - kotkropp1 (referens)11 ( 21%)ryggkotkropp0.922 ( 4%)spinalsträng (mitten av ryggradskanalen)0.8914 ( 27%)3-cm djup0.811 ( 2%)6-cm djup0.944 (8%)maximal dospunkt0.761 ( 2%)centrum för brutto tumörvolym0.941 ( 2%)justera punkten, med hänsyn till dosfördelning1 ( 2%) aldrig använda ett enda direkt fält14 ( 27%) Forty simulering ct skannar tidigare behandlade för bröst - ländbensmetastaser användes för beräkningen. poäng där respondenterna ordinerade strålbehandling för ett enda direkt fält för spinal benmetastaser ( n = 52 ) fyrtio simulering ct skannar tidigare behandlats för bröstkorg - ländryggen ryggmärgsmetastaser användes för beräkningen. dessa variationer orsaka förändringar i doser för tumören och organ i riskzonen, vilket kan leda till variationer i effekt och säkerhet. Dessutom, variationerna kan göra det svårt att klargöra toleransdosen av ryggmärgen vid re - bestrålning. Medan återkommande smärta i ryggraden ben kan framgångsrikt lindras med extern strålbehandling re - behandling, optimal dosering och fraktionering är fortfarande under utredning. Nieder m.fl. insamlade data från 40 enskilda patienter som fick re - bestrålning av ryggmärgen, publiceras i åtta olika rapporter, och nämnde att risken för strålning - inducerad myelopati verkar vara liten efter kumulativa doser på 135,5 gy2 när intervallet är inte mindre än 6 månader och dosen för varje behandling är 98 gy2. Den kumulativa dosen beräknades dock från ordinerade doser utan absolut riktighet av doserna till ryggmärgen. enligt riktlinjen från ibmcwp, uppdaterad 2010, åsikten delades mellan förskrivning till mitten - kotkropp eller främre kotkropp. Men, endast 21 och 6% av respondenterna ordinerade bestrålning till mitten - kotkroppen och främre kotkroppen, respektive. japaner strålning onkologer kan vara oroliga för att förskrivning av bestrålning till mitten av ryggraden eller främre ryggraden kan orsaka för hög dos till ryggmärgen ....................................... en större andel av respondenterna ordinerade bestrålning till ryggmärgskanalen (mitten av ryggmärgskanalen ). en nyligen genomförd stor multiinstitutionell randomiserad kontrollerad studie (rct) ordinerad bestrålning till den bakre kanten av ryggraden (tabell 2 ). de övervakare enheter vi beräknade var liknande mellan receptet till den bakre ryggraden och ryggmärgen. Dessutom, några rcts föreskrivs till en 5-cm djup, som var förmodligen nära ryggraden kanalen. Därför, Det verkar rimligt att föreskriva bestrålning till ryggmärgen om vi inte anser riktlinjen för ibmcwp. Tabell 2.den punkt till vilken en enda direkt bestrålning föreskrevs för spinal benmetastaser i stora multiinstitutionella randomiserade kontrollerade försökförfattarelandsår publicerade behandling vapenpunktpris, et al. Denmark och uk19988 gy singel vs 20 gy/5 fraktionermaximal absorberad dosbensmärta studie arbetsgrupp uk och nya niteand19998 gy singel vs 20 gy/5 fraktioner eller 30 gy/10 fraktioner5-cm djupsteenland, et al. australia, ny niteand, och uk20058 gy singel vs 20 gy/5 fraktioner5-cm djupkaasa, et al. norway and sweden20068 gy single vs 30 gy/10 ffraktionsposteriore edge of the verte corpora the point where singel direkt bestrålning ordinerades för spinal benmetastaser i stora multiinstitutionella randomiserade kontrollerade prövningar, även om effekten och säkerheten av strålbehandling med hjälp av ett enda direkt fält för spinal benmetastaser har bevisats genom många kliniska prövningar för både enkel- och multifraktion radioterapi [ 715 ], ett stort antal svarande uppgav att de aldrig använder ett enda direkt fält för spinal benmetastaser. de som aldrig använder ett enda direkt fält kan föredra att använda parallella motsatta fält eller mycket konform strålbehandling. parallella motsatta fält ger en mer homogen dosfördelning, som kan undvika överdosering ryggmärgen eller underdosering tumören. stereotaktisk kroppsstrålning (sbrt ) är en teknik som levererar höga doser till spinalmetastaser med en brant dosgradient, som kan tillåta överlägsen sparring av angränsande organ i riskzonen, inklusive ryggmärgen. Dock har effekt och säkerhet av brt ännu inte utvärderats fullt ut, och den astrobevis - baserade riktlinje som publicerades 2011 starkt tyder på att brt endast bör användas i kliniska prövningar. på grund av den relativt låga svarsfrekvens ( 36% ) och liten absolut provstorlek ( n = 52 ), våra resultat kanske inte exakt representerar praxis av strålning onkologer i japan. Dessutom kan de som är villiga att delta ha varit mer kunniga än de som inte vill delta. Sammanfattningsvis, den punkt till vilken bestrålning doser ordineras varierar kraftigt för en enda direkt fält i fall av spinal benmetastaser. denna variation kan leda vissa strålning onkologer att missförstå tolerans doseringen av ryggmärgen, särskilt i fall av re - bestrålning.

direkta enstaka fält används ofta i strålbehandling för spinal benmetastaser, och det är viktigt att definiera den punkt för vilken dosen föreskrivs. enligt riktlinjerna från den internationella benmetastaser konsensus arbetsgrupp ( ibmcwp ) uppdaterad 2010, olika åsikter om huruvida denna behandling ska förskrivas till mitten - kotpelare eller främre kotkropp. till vår kunskap, inga tidigare studier har undersökt praxis mönster avseende denna diskrepans. Därför gjorde vi en internetbaserad undersökning av medlemmar i den japanska gruppen för strålnings onkologi ( jrosg) för att undersöka de nuvarande praktikmönstren i japan. de svarande nämnde den punkt till vilken de ordinerade strålbehandling för ett enda direkt fält. totalt 52 strålning onkologer från 50 institutioner ( 36% av jrosg institutioner ) svarade. respondent recept för strålbehandling varierade kraftigt. Endast 21% och 6% av respondenterna ordinerade bestrålning till mitten - kotkroppen och främre kotkroppen, respektive ....................................... en större andel av respondenterna ( 27% ) föreskrivs bestrålning till ryggmärgen (mitten av ryggmärgen ). ännu en grupp svarande ( 27% ) uppgav att de aldrig använder ett enda direkt fält. Sammanfattningsvis, den punkt till vilken bestrålning doser ordineras varierar kraftigt för en enda direkt fält i fall av spinal benmetastaser. denna variation kan leda vissa strålning onkologer att missförstå tolerans doseringen av ryggmärgen, särskilt i fall av re - bestrålning. alltså, Noggrann övervägande krävs innan några recept görs.

prevalensen av ad är starkt korrelerad med ökande ålder, och är en följd av progressiv neurodegeneration som inträffar under en period av flera år, eller till och med årtionden. denna neurodegeneration leder till en gradvis minskning av kognitiva, funktionella och beteendemässiga processer, producerar karakteristiska symtom som minnesförlust, förvirring, agitation, och svårigheter att utföra aktiviteter i det dagliga livet. symptomen blir svårare med tiden, vilket skapar en nedgång i självständighet och ett ökat beroende av vårdgivare stöd. i slutskedet av annonsen, patienten ofta sängliggande, med betydande försämringar (om inte fullständig förlust) av kontinuitet, svälja, äta, tala, och motoriska förmågor. omfattande forskning om de underliggande sjukdomsprocesser ad har identifierat vanliga patologiska förändringar, med en ledande hypotes centring på neurotoxiska proteinavlagringar i hjärnan (amyloid plack, neurofibrillär tangles). dessa åtföljs av störningar i neurotransmittor nivåer, neuronal cell död, och hjärna (kortikal) atrofi. amyloid plack som huvudsakligen består av olöslig amyloid - betapeptid, och är en viktig histopatologisk egenskap i ad hjärnan ....................................... Det har dock föreslagits att lösliga oligomerer av amyloid - beta, snarare än olösliga avlagringar, är primärt ansvariga för neurodegeneration och försämring av synapsfunktionen inklusive en effekt på glutamaterga signalbanor (se nedan) ( de felice et al.. 2007, lacor et al................................................................ Därefter, patologiska förändringar i neurotransmission kan associeras med de karakteristiska kliniska symtom som observerats i ad. till exempel, i ad, Det finns försämringar i glutamaterg och kolinerg signalering, som är involverade i lärande och minnesprocesser hos friska individer. dysfunktion i det glutamaterga systemet kan leda till direkt försämring av kognition och, På lång sikt, neuronal förlust. glutamat svarar för cirka 70 % av den excitatoriska neurotransmissionen i det centrala nervsystemet (cns ), särskilt i de kortikala och hippocampala regionerna ( danysz et al. 2000............................................................................................................. När n - metyl - d - aspartat ( nmda ) receptorn aktiveras av glutamat, kalcium ( ca ) joner flödar in i post - synaptic neurone ( dingeledine et al. 1999)............................................................................................................... i en normal fysiologisk situation, detta utlöser en signalkaskade som producerar synaps plasticitet såsom långsiktig potentiation ( ltp ) ( cacabelos et al. 1999 ), och därmed underlättar den högre ordningen processer för lärande och minne. enligt vissa hypoteser, i ad, nmda receptorer är ständigt över - aktiverade, vilket leder till ihållande ka tillströmning ( cacabelos et al. Detta skapar en patologisk bakgrund buller som normala fysiologiska glutamat signalering inte kan upptäckas ( danysz och parsons 2003 ). Dessutom, långvarig ca överbelastning i post - synaptiska neuroner genererar en form av 1999 ; danysz och parsons 2003 ; kornhuber och brunn 1997 ; lancelot och beal 1998 ; parsons et al. Det är troligt att denna patologiska över - aktivitet beror på ökade vilo glutamat koncentrationer, samt ökad receptorkänslighet för vilande glutamat nivåer (albin och grönamyre 1992 ; danysz och parsons 2003 ). Visst, vissa bevis tyder på att olika toxiner, agerar genom nmda receptorer, t.ex. amyloid - beta oligomerer, kan producera ökad känslighet och / eller tonisk aktivitet av glutamatreceptorer, vilket leder till neuronal död ( de felice et al. 2007, lacor et al................................................................ 2007, nyakas et al. 2011 ; szegedi et al. ; wu et al................................................................ 1995) och minskad synapsplasticitet (nakagami och oda 2002 ). Förutom denna glutamaterg patologi, amyloid - betapeptider har också visat sig depressera frisättningen, syntesen, och axonal transport av acetylkolin (ach) (auld et al. kolinerg dysfunktion i basal och rostral förhjärna är associerad med även tidiga kognitiva försämringar som observerats i ad, korrelerar med kognitiv nedgång, och bildar grunden för kolinerg hypotes av ad ( perry et al. 1999; frotté och buccafusco 2003....................................................................................................... Det kolinerga systemets medverkan i ad förstärktes ytterligare genom prekliniska studier där kolinerga antagonister visade sig försämra minnet hos djur, och studier i vilka skador/lesioner som störde kolinerg tillförsel från basalförhjärnan (till neokortex och hippocampus) ledde till minnesbrist hos både djur och människor (recenserat i frotté och buccafusco 2003). hos människor, flera studier av skopolamin (en pan - muskarinreceptorantagonist) har indikerat att kolinerg neurotransmission är avgörande för normalt minnesförvärv, underlättar omedelbar återkallande (drachman 1977; mewaldt och ghoneim 1979; petersen 1977) möjligen genom att förhindra proaktiv interferens mellan lagrad information och nytt minne (atri et al. Dessutom fann analyser av biopsiprover från neokortex att kolinupptag, kolinacetyltransferasaktivitet och resulterande värksyntes var alla markant reducerade hos patienter med ad indikerar en förlust av presynaptiska kolinerga nervändar ( sims et al. övergripande är det hypoteser att degeneration av kolinerga neuroner leder till en nedgång i nivån av värk, och den resulterande försvagade signalering bidrar till kognitiv nedgång och minnesförsämring i annons ( francis et al. Dessutom, ad hjärnor har ett minskat antal kolinerga neuronal nikotinreceptor jonkanaler ( 7 och 42 ) ( nordberg 2001 ) och funktionell frikoppling av kolinerga muskarin m1 ( g - proteinkopplade ) receptorer ( josef et al. 1993; thathia och de strooper 2009....................................................................................................... återspeglar dessa patologiska mönster, de två läkemedelsklasser som för närvarande är tillgängliga för behandling av ad är den okompetitiva nmda receptorantagonisten, memantin (som normaliserar dysfunktionell glutamaterg neurotransmission) och acetylkolinesterashämmare (acheis: dopezil, galantamin och rivastigmin, som alla höjer Ach nivåer). som monoterapier , dessa läkemedel typer har visat signifikant symtomatisk effekt i ad, och befintliga kliniska data tyder på att deras kombinerade användning kan ge ytterligare nytta. Till exempel, i en randomiserad, kontrollerad klinisk studie av patienter med måttlig till svår ad, gav behandling med memantin och depezil signifikanta symtomatiska ( kognitiva, funktionella, beteendemässiga och globala) fördelar jämfört med dodpezil monoterapi (tariot et al. Det finns också indikationer på att kombinerad behandling kan ge långsiktiga fördelar, och positivt påverka tiden till vårdboende ( atri et al. 2008, lopez et al........................................................................................................ , Vi diskuterar de potentiella mekanismer som kan ligga till grund för dessa kliniska observationer, inklusive den vetenskapliga grunden för att rikta två olika neurotransmittor system för att uppnå additiva kliniska effekter. memantin är indicerat för behandling av patienter med måttlig till svår ad, och har visat signifikant symtomatisk effekt i flera storskaliga, kontrollerade kliniska studier ( reisberg et al. Det finns också bevis för att memantin kan vara effektivt för att fördröja klinisk försämring, och minska uppkomsten av beteendesymtom inklusive agitation och aggression ( wilcock et al. 2008 ; wilkinson och andresen 2007 ). memantin har karakteriserats som en okompetitiv, spänningsberoende nmda receptorantagonist, med måttlig bindningsaffinitet, och snabb blockerande oblockerande receptorkinetik ( danysz et al. Denna unika bindningsprofil gör det möjligt för memantin att integreras i det glutamaterga signalsystemet, och påverka dysfunktionell nmda receptoraktivering i ad. under normala, vila, fysiologiska förhållanden, nmda receptorkanaler blockeras av magnesium (mg) joner. vid ankomsten av en stark övergående glutamat synapssignal, den post - synaps membran blir depolariserade, lindra spänningen - beroende mg kanalblock, och nmda kanalen öppnas för att tillåta ca jonflödet in i post - synaps neuronen. Men, Det har föreslagits att i ad, på grund av glutamat och amyloid - beta driven konstant låg - nivå stimulering det finns en minskning av membran potential, ta bort nmda receptorkanal blockad av mg joner, öka det kontinuerliga flödet av ca joner in i post - synaptiska nervceller, och därmed skapa en Elektrofysiologiska studier har visat att memantin binder inom jonkanalen för nmdareceptorn (chen et al. Viktigast, memantin binder med måttlig affinitet och spänningsberoende, vilket innebär att vid måttliga nivåer av förlängd stimulering (dvs. under patologiska förhållanden) memantin fortsätter att blockera nmda receptorkanalen till skillnad från den svagare bindningen mg jon ( albrecht et al. När höga koncentrationer av glutamat är övergående närvarande (dvs. När en fysiologisk signal anländer ), memantin dissocieras från receptorn, och normal neurotransmission fortsätter ( albrecht et al. 2008 ; frankiewicz och parsons 1999 ; parsons et al. 1999a, 2007 )................................................................ bakgrundsljud av dysfunktionell glutamat signalering, vilket gör att fysiologiska signaler bättre kan särskiljas ( danysz et al. 2000............................................................................................................. Dessutom har in vivo- och in vitro-testning visat att denna effekt leder till en vändning av inlärningsstörningar som orsakas av överaktivering av nmdareceptorer (t.ex. zajaczkowski m.fl. 1997)............................................................................................................ Förutom denna underlättande av signalprocesser, prekliniska undersökningar tyder på att memantin mekanism också kan bidra till att skydda neuroner från excitotoxicitet vid överdriven glutamatstimulering. 1999a, b) och in vivo där memantin skyddas mot excitotoxicitet inducerad av direkt eller indirekt överaktivering av nmdareceptorer ( keilhoff och varg 1992; misztal et al. som nämnts tidigare, förekomsten av amyloid - beta har kopplats till patologiska effekter på det glutamatergiska systemet, indirekt utlöser överskott toniska nivåer av glutamat i och runt synapskulten genom att hämma den astrogliala glutamattransportören ( nyakas et al. enligt vissa författare, amyloid - betapeptider kan också stimulera nmdareceptorer antingen som en direkt agonist, eller sekundär till interaktioner med, t.ex. post - synaptiska förankringsproteiner ( de felice et al. 2007 ; Mattson m.fl. 1993; szegedi et al.............................................................................................................. År 2005.................................................................................................... ; wu et al................................................................ 1995............................................................................................................. koppling till amyloid - beta-hypotesen Memantin har visat sig skydda mot patologiska förändringar och inlärningsförsämring inducerad av intra - hippocampal injektion av amyloid - beta (miguel - hidalgo et al. År 2002............................................................................................................ Dessutom, memantin återställda underskott i kognition, och minskade nivåer av olösliga och lösliga amyloid - betapeptid i trippel - transgena möss med ad - liknande patologi ( martinez - koria et al. Memantin har också särskilt visat skydd mot amyloid - beta - inducerad synapsförsämring ( lacor et al. 2007 ) och generering av reaktiva syrearter ( de felice et al. 2007, klein et al........................................................................................................ 2007 )............................................................................................................... Hur memantinmekanismerna hänger samman med dess kliniska effekt vid ad acheis ( dopezil, galantamin och rivastigmin) är indicerade för behandling av ad från de milda stadierna och framåt (birks 2009; wilkinson et al. 2004)............................................................................................................ genom att hämma effekten av ach - hydrolysenzymet acetylkolinesteras ( värk den dominerande kolinesteras i hjärnan), acheis syftar till att öka värknivåer och därmed lindra sjukdomssymtom i samband med progressiv förlust av kolinerg funktion i ad. Studier har visat att sänkt syntes av värk (inklusive minskad kolinacetyltransferasaktivitet, som krävs för ach syntes) är associerad med större kognitiv försämring av demens, inklusive ad ( francis et al. I kontrast, förhöjda Ach koncentrationer i hjärnan har visat sig öka uttrycket av nikotiniska Ach receptorer på kolinoceptiva neuroner ( lades et al. 2000 ), och är också kopplade till förbättrad funktion av andra neurotransmittorsystem i samband med kognitiv funktion, t.ex. glutamat (dijk et al. 1995 ; francis et al. Därför, värkhämning identifierades som en användbar terapeutisk strategi för att öka kolinerg neurotransmission, även om patienter med avancerad ad-show minskning av värknivåer på upp till 90 % ( giacobini 2003 ). kliniskt stöd för denna behandlingsmetod kommer från flera kliniska studier där acheis har gynnat patienter kognitiv, funktionell och global status ( birks 2009 ). Men trots tydliga bevis på effekt i klinisk miljö, de exakta mekanismer och vägar som kopplar värkhämning och värkaktivitet med symtomatiska förbättringar i ad är inte helt klarlagda. Även om de tre acheis visar inga märkbara skillnader i deras kliniska effekt ( birks 2009 ), deras underliggande mekanismer kan särskiljas i termer av målprotein specificitet. 2004 ), och även självständigt interagerar med neuronala nikotiniska ach receptorer ( di angelantonio et al. Rivastigmin är däremot en pseudo- irreversibel smärthämmare ( davidsson et al. 2001............................................................................................................................ genom en tillfällig kovalent bindning) och har en liknande affinitetsnivå för butyrylkolinesteras (buche) (weinstock 1999; wilkinson et al. buche är ett icke - specifikt enzym som kan hydrolysera ach och andra kolinestrar, och som är mest dominerande utanför cns, med hjärna nivåer ökar i svår ad ( giacobini et al. galantamin är en selektiv, reversibel inhibitor av värk och påstås öka den inneboende verkan av värk på nikotinreceptorer, med en potentiell länk till amyloid - beta clearance ( popa et al. Det verkar inte som om dessa olika särdrag väsentligt bidrar till någon differentiering i de terapeutiska effekterna av acheis (Wattmo et al. 2011 )................................................................................................ som beskrivs ovan, memantin och acheis mål två olika patologiska aspekter av ad den kombinerade användningen av memantin och en achei i behandlingen av annons är därför en logisk, rationell strategi, även om de underliggande mekanismerna och interaktioner sannolikt kommer att vara komplexa och delvis ömsesidiga eftersom deras signalbanor är sammankopplade och multiplexed. det finns betydande bevis för sambandet mellan kolinerg och glutamaterg bana, inklusive deras förhållande i patologi av ad. glutamaterga neuroner i amygdala, retikulär bildning, hippocampus och cerebral cortex gör synaptiska kopplingar med kolinerga neuroner belägna i medial septum, diagonalt band av broca och kärnan basalis av meynert (nbm). Dessa kolinerga neuroner, i sin tur, innervadera neokortex och hippocampus ( fikon. 1990 ; dall et al. 2001 ; fyrannier et al. 2004 ; francis et al. 1985, 1993; mesulam och mufson 1984; heat et al. Det finns också belägg för att synapsaktivering av nmda-receptorer stimulerar synaps-ach-frisättning från basala förhjärnneuroner ( fyrnier et al. 1996 ), även om dessa resultat är något kontroversiella ( blek et al. 2001................................................................................................................ Dessutom verkar vissa kolinerga neuroner i den basala förhjärnan frigöra både värk och glutamat ( allen et al. 1 länkar mellan glutamaterga och kolinerga vägar länkar mellan glutamaterga och kolinerga vägar förbättring av ach överföring och / eller aktivering av nikotin / muskarin acetylkolinreceptorer ökar ltp i de flesta regioner av hippocampus, där glutamaterga pyramidala neuroner ger de viktigaste inneboende projektionsvägar ( drever et al. nmda, amyloid - beta, och en minskning av mg joner, alla försämra ltp i hippocampus ; en effekt som förhindras av åtgärder memantin ( frankiewicz och parsons 1999 ; klyubin et al. , överdriven aktivering av glutamatreceptorer (särskilt nmda - typ receptorer) har varit inblandad i processer som ligger bakom degeneration av kolinerga celler i ad (greenamyre och ung 1989 ). till exempel, neuronal degeneration orsakas av direkt injektion av nmda i råtta basal förhjärna leder till minskade nivåer av kolin acetyltransferas aktivitet i cortex, och denna effekt förhindras av memantin ( wenk et al. Dessutom, memantin räddar basal forebrain kolinerga neuroner från de toxiska effekterna av amyloid - betapeptider, och försvagar amyloid - beta - inducerad kolinerg fiber förlust i parietal neokortex ( fikon. Därför verkar det som kolinerga neuroner är sårbara för hyperaktivitet av glutamat / nmda receptorsystem, medan glutamaterga neuroner kan vara både orsaken och det efterföljande målet för neuronal degeneration. mot bakgrund av samspelet mellan de glutamaterga och kolinerga vägarna, den kombinerade användningen av memantin och Viktigare, undersökningar in vitro, in vivo och ex vivo har visat att memantin inte försvagar den värkblockad som bildas genom terapeutiskt relevanta koncentrationer av kliniskt använd acheis (enz och gentsch 2004; gupta och dekundy 2005; wenk et al. , effekten av memantin plus donpezil på kognitiva brister undersöktes i trippel - transgena möss uppvisar kognitiv försämring och höga hjärnnivåer av amyloid - beta plack och neurofibrillär tangles ( martinez - koria et al. 2009 )................................................................................................... i 6- och 15-månaders - gamla transgena möss, memantin, och kombinationen av dopezil och memantin, signifikant förbättrad rumsliga minne ( förvärv och retention ) ( martinez - coria et al. 2009 )................................................................................................... madepezil behandling ensam avsevärt förbättrade retention (men inte förvärv ) av rumsliga minne hos yngre möss, men inga signifikanta effekter sågs hos äldre möss ( martinez - coria et al. donepezil kombinationen var den enda behandling som avsevärt förbättrade latensen till att nå plattformen läge ( martinez - coria et al. de kombinerade effekterna av memantin och donpezil på rumsligt minne undersöktes också specifikt i app23 musmodellen med hjälp av en komplex torr - land labyrint test ( neumeister och riepe 2012 ). i 4,5 månader - gamla app23 möss med kognitiva brister, behandling med memantin plus donepezil producerade betydande förbättringar i både vilotid och rörelsetid, som var större än de som observerats med antingen behandling ensam ( neumeister och riepe 2012 ). särskilt, behandling med memantin ensam gav en betydande förbättring i vilotid, men inte rörelsetid, och dopezil behandling förbättrade rörelsetid, men inte vilotid (neumeister och riepe 2012). Dessa resultat ledde författarna att föreslå att kombinationsbehandling med memantin och dodpezil utövade en synergistisk effekt på rumslig inlärningsförmåga hos dessa djur, med de enskilda läkemedel som agerar differentially: memantin adressering vilotid (eventuellt återspeglar minne hämtning), och dodpezil påverkar rörelsetid ( möjligen återspeglar minnesförvärv) ( neumeister och riepe 2012 ). baserat på tillgängliga prekliniska belägg för memantinets och acheisens verkan, föreslås 3-neuronmodellen för att förklara den bättre effekten av kombinationsbehandling. Det är fastställt att memantin och acheis intervenerar på olika ställen i de störda signalkaskaderna i ad. Memantin verkar på nmdareceptorn och sänker den patologiskt förhöjda toniska exciteringen av den glutamaterga synapsen i vila (neurone 2see fig. 2 )........................................................................................................... Detta är sannolikt att ha en tvåfaldig effekt: för det första, det minskar bakgrundsljudet, så att inkommande fysiologiska signaler kan bättre särskiljas; för det andra, det minskar den konstant patologiska tillströmningen av ca, och därigenom bidrar till att förhindra neuronen stimuleras på ett sätt som skulle orsaka både dysfunktion, synaptotoxicitet och slutligen celldöd (neurone 2) (parsons et al. 1999a, 2007 )................................................................ övergripande, tonic nmda receptor aktivering minskas, vilket fördröjer neurodegeneration av kolinerga neuroner som bär nmda receptorer, och synaptic nmda receptor aktivering underlättas ( fikon. 3 )........................................................................................................... komplettera denna effekt, Acheis kan tjäna till att förstärka ( d.v.s. bringa till normal) den patologiskt försvagade signalen från kolinerga nervceller genom att fördröja värknedbrytning vid kolinerga nervslut (recenserad i palmer och gerson 1990). på detta sätt, neurotransmission ( till neurone 3 ) bevaras, med den förbättrade signalen detekteras mot den sänkta bakgrundsbuller ( fikon. , sådana effekter skulle bidra till att upprätthålla glutamaterg / kolinerg signalkaskader, och därmed underlätta ltp och minne processer.fig. 2the 3-Neurone modell för åtgärder memantin och acheis i adfig. 3-neurone modell för åtgärder memantin och acheis i annons schema som visar den föreslagna effekten av memantin på aktiviteten av nmda tydligt, denna modell är en integrerad och förenklad bild av vad som är känt för att vara ett mycket komplext system. särskilt , den 3-neurone modellen inte tar hänsyn till att neurotransmission är osannolikt att vara en enkel en - riktningsprocess. i praktiken, glutamaterga neuroner inte bara göra synaptiska kopplingar med kolinerga neuroner, men kolinerga neuroner påverkar också glutamaterg överföring i områden som cortex och hippocampus. Därför, tillämpas tillsammans, memantin och acheis har potential att agera på olika platser i sammankopplade vägar, med kompletterande mekanismer som potentiellt producerar additiva effekter mot sjukdomspatologi. Förutom denna restaurering av funktion, Memantin verkar också skydda mot excitotoxicitet och därmed neurodegeneration. Det är väl dokumenterat att glutamaterga och kolinerga neuronala system påverkar varandra, och att deras gemensamma dysfunktion är central för de effekter som produceras av ad patologi. Följaktligen, den kombinerade användningen av memantin och en achei för att ta itu med dessa två patologiska aspekter av annons verkar vara en mycket rationell strategi för behandling. ur ett farmakodynamiskt perspektiv, kombinerar två olika läkemedelsmekanismer är ett erkänt sätt att öka den totala effekten storlek, via en synergistisk eller additiv interaktion. 4, som visar hur kombinera memantin och acheis kan producera en större klinisk effekt storlek utan att överskrida den individuella dosen - begränsande gränser för någon av läkemedlen. utöver detta tyder prekliniska studier också på att memantin kan ge en neuroprotective benefits.fig. 4schematisk illustration av hypotesen klinisk effekt storlek med kombinerad memantin och achei behandling schematisk illustration av den hypoteserade kliniska effekt storlek med kombinerad memantin och achei behandling är intressant att notera att i monoterapi, memantin och acheis verkar ha ytterligare positiva effekter på vissa olika beteendeområden memantin producerar förbättringar i agitation / aggression och vanföreställningar ( gauthier et al. 2005) och acheis ( dopezil) påverkar områdena depression, ångest och apati (feldman et al. 2001............................................................................................................. Detta verkar vara ytterligare bevis (om än indirekt ) att de två läkemedlen inte agerar via samma mekanismer, eller uteslutande inom samma vägar / hjärnregioner. i praktiken , tillämpningen av kombinationsbehandling i annons uppenbarligen bygger på bevisad säkerhet och effekt i klinisk miljö. 2005) och hos patienter med ad ( shua - haim et al. 2008) har visat brist på farmakokinetiska interaktioner mellan memantin och var och en av acheis. kombinationsbehandling har också visat sig tolereras väl i randomiserade, kontrollerade studier av patienter i alla stadier av ad ( porsteinsson et al. ; grossberg m.fl. 2008 ; howard et al. 2012 ), samt i post - marknadsföring övervakning av demenspatienter i tysk klinisk praxis ( hartmann och mbius 2003 ). Ja, vissa gastrointestinala biverkningar av acheis (diarré, fekal inkontinens, illamående) har rapporterats mindre ofta med kombinationsbehandling (tariot et al. 2004) och utsättningsfrekvensen efter 24 veckor minskar också jämfört med achei monoterapi ( porsteinsson et al. den poolade analysen av två randomiserade, kontrollerade 24-veckorsstudier har visat en liknande incidens av biverkningar hos patienter som behandlats med kombinationen memantin och doppezil och hos patienter som behandlats med placebo och doppezil (atri et al. Intressant nog har denna poolade analys, som utfördes hos patienter med måttlig till svår ad, också visat att frekvensen av agitation var ungefär två gånger mindre i memantin/depezil kombinationsbehandlingsgruppen jämfört med placebo/depezilgruppen. vad gäller effektivitet, Flera storskaliga kliniska studier har inkluderat patienter som fått kombinationsbehandling och visat gynnsamma resultat ( tariot et al. 2008 ).................................................................. I en randomiserad, dubbelblind kontrollerad studie på 404 patienter med måttlig till svår ad, gav behandling med memantin och depezil signifikanta fördelar över kognitiva, funktionella, beteendemässiga och globala domäner, jämfört med donepezil monoterapi (tariot et al. post hoc analyser av denna studie visade överlägsenheten av kombinationsbehandling jämfört med achei monoterapi inom specifika områden såsom språk och minne ( schmitt et al. 2006 ), och agitation / aggression och irritabilitet (inklusive minskad symtomutveckling ) ( cummings et al. Dessutom svarade fler patienter med symtomförbättring eller stabilisering i kombinationsbehandlingsgruppen än i gruppen som fick monoterapi med dopezil ( van Dyck et al. olika resultat rapporterades när memantin/achei-behandling undersöktes i en randomiserad, dubbelblind kontrollerad studie på 433 patienter med mild till måttlig ad, där kombinationen inte befanns vara statistiskt överlägsen achei monoterapi ( porsteinsson et al. 2008 ).................................................................. 2008 ) har lett till vissa osäkerheter i rekommendation av kombinationsbehandlingen som återspeglas i Efns riktlinjer för diagnos och hantering av annons ( hort et al. 2010 )................................................................................................ ( 2008 ) hade en mild till måttlig grad av ad jämfört med måttlig till svår allvarlighetsgrad av sjukdomen i den studie som publicerades av tariot et al. Det bör noteras att memantin inte är godkänt för behandling av mild ad, varken i Europeiska unionen eller i usa eller japan. för att ta itu med skillnaderna i studiepopulationer i dessa två studier ( tariot et al. 2008 ), en post hoc meta - analys utfördes. i denna analys, där patienter med mild ad exkluderades, signifikanta fördelar med kombinationsbehandlingen jämfört med donepezil i monoterapi sågs hos patienter med måttlig till svår ad ( atri et al. 2013 )................................................................. Denna analys ger ytterligare stöd för att kombinationsbehandlingen är den mest effektiva hos patienter med måttlig till svår ad. en randomiserad, dubbelblind kontrollerad klinisk studie med 677 patienter med måttlig till svår ad som undersökte en formulering med förlängd frisättning av memantin 28 mg i kombination med en achei jämfört med enbart achei har återigen visat statistiskt signifikanta behandlingseffekter som gynnar kombinationsbehandling (grossberg et al. Den senaste randomiserade, kontrollerade kliniska studien undersökte vad som händer med patienterna med måttlig till svår ad som behandlats med depezil när: ( a) memantin lades till den befintliga depezilterapin (kombinationsbehandlingsgruppen); (b) befintlig depezil monoterapi fortsatte (depezil monoterapibehandlingsgrupp); (c) memantin introducerades till patienterna och depezil avbröts (memantin monoterapibehandlingsgrupp) och (d) depezil avbröts utan införande av memantin ( placebobehandlingsgrupp) (howard et al. På grund av rekryteringssvårigheter måste den initialt beräknade provstorleken på 800 patienter minskas till 295 rekryterade patienter. Dessutom fanns det en hög och oproportionerlig avbrytande av behandlingen (ca 60 % ), vilket endast lämnade 20 patienter i placeboarmen och 38 patienter i kombinationsarmen i slutet av studien ( vecka 52 ). ännu, trots dessa begränsningar, de bästa behandlingseffekter, ses i både primära effektparametrar ( kognition och aktiviteter i det dagliga livet ), uppnåddes i gruppen kombinationsbehandling vid vecka 30 och var fortfarande närvarande vid vecka 52 ( även om inte längre statistiskt signifikant för den givna lilla provstorlek ). När det gäller sjukdomsprogression visade poolande kliniska data från två randomiserade kontrollerade studier att kombinationsbehandling signifikant kunde minska förekomsten av markant klinisk försämring hos patienter med måttlig till svår ad, jämfört med achei monoterapi ( wilkinson och andersen 2007 ; atri et al. I enlighet med detta, observationsstudier fann att kombinationsbehandling verkade bromsa kognitiv och funktionell nedgång på lång sikt (modellerad progression under 4 år vs achei behandling ensam) (atri et al. 2008 ), och kan fördröja tiden till vårdhem antagning ( lopez et al. Intressant nog visade en öppen studie också att majoriteten av patienterna med måttligt svår ad, som hade fortsatt kognitiv nedgång med achei monoterapi, svarade positivt (stabil / förbättrad mini - mentaltillstånd undersökning ( mmse) poäng) vid tillägg av memantin ( dantoine et al. baserat på resultaten från tillgängliga kliniska studier, författarna till en nyligen klinisk granskning drog slutsatsen att kombinationsbehandlingen för annons verkar vara säker, väl tolererad och kan representera den nuvarande guldstandarden för måttlig till svår annons ( patel och grossberg 2011 ). i en annan nyligen genomförd klinisk granskning schmidtke ( 2011 ) ange att kombinationsbehandling med memantin och en achei bör genomföras när patienten utvecklas från mild till måttlig ad. Detta har visats i en nyligen genomförd kohortstudie, där 686 patienter med mild till måttlig ad från 16 specialiserade kliniker i france följdes i 4 år ( gälette - bojonnet et al. 2011 )................................................................................................ Medan 89 % av patienterna behandlades med achei monoterapi vid baseline, använde 26 % memantin/achei kombinationsbehandling år 4. Detta är också i enlighet med godkända etiketter, eftersom i europe acheis är godkända för behandling av patienter med mild ad, medan båda läkemedelsgrupper (acheis och memantin) är godkända för måttlig ad. kombinationsbehandling redan beaktas i den nuvarande kliniska praxis av ad behandling, men frekvensen av dess användning skiljer sig mellan länder ( kalabrese et al. Skillnaderna i förskrivningsfrekvensen för kombinationsbehandling mellan olika länder återspeglar klinisk praxis i verkliga livet samt skillnader i återbetalningsstatus i varje land. kombinationsbehandling befanns vara kostnadseffektivt jämfört med användning av en achei ensam ( lachaine et al. 2011 ; weycker et al. 2007 ) och kliniska studier ger tydligt bevis för dess användbarhet. Men de stora stötestenarna hindrar rekommendationen om kombinationsbehandling för ännu fler ad patienter verkar vara kostnad och terapeutiskt nihilistiska attityd bland många utövare att nuvarande ad terapier inte är värt att förskriva ( patel och grossberg 2011 ). Som en följd av detta , ett stort antal ad patienter kan berövas den för närvarande bästa möjliga behandling. Detta är av särskild oro för en förödande tillstånd som ad, för vilken ingen bot finns och för vilken kombinera befintliga behandlingar med olika typer av åtgärder är en giltig strategi för behandling optimering. I sammanfattning. prekliniska data bekräftar att kombinationen av två befintliga behandlingsmekanismer memantin och en achei kan vara en användbar metod för hantering av ad. de två drogerna mål olika (även sammankopplade) patologiska vägar, och det har föreslagits att deras kompletterande verksamhet kan ge större effekter än någondera drogen ensam. Denna teori har bekräftats av resultat från de för närvarande tillgängliga kliniska studierna av kombinationsbehandling, som har visat signifikant effekt ( utöver den av achei monoterapi ) och god tolerabilitet hos patienter med måttlig till svår ad. memantin är indicerat för behandling av patienter med måttlig till svår ad, och har visat signifikant symtomatisk effekt i flera storskaliga, kontrollerade kliniska studier ( reisberg et al. Det finns också bevis för att memantin kan vara effektivt för att fördröja klinisk försämring, och minska uppkomsten av beteendesymtom inklusive agitation och aggression ( wilcock et al. 2008 ; wilkinson och andresen 2007 ). memantin har karakteriserats som en okompetitiv, spänningsberoende nmda receptorantagonist, med måttlig bindningsaffinitet, och snabb blockerande oblockerande receptorkinetik ( danysz et al. Denna unika bindningsprofil gör det möjligt för memantin att integreras i det glutamaterga signalsystemet, och påverka dysfunktionell nmda receptoraktivering i ad. under normala, vila, fysiologiska förhållanden, nmda receptorkanaler blockeras av magnesium (mg) joner. vid ankomsten av en stark övergående glutamat synapssignal, den post - synaps membran blir depolariserade, lindra spänningen - beroende mg kanalblock, och nmda kanalen öppnas för att tillåta ca jonflödet in i post - synaps neuronen. Men, Det har föreslagits att i ad, på grund av glutamat och amyloid - beta driven konstant låg - nivå stimulering det finns en minskning av membran potential, ta bort nmda receptorkanal blockad av mg joner, öka det kontinuerliga flödet av ca joner in i post - synaptiska nervceller, och därmed skapa en Elektrofysiologiska studier har visat att memantin binder inom jonkanalen för nmdareceptorn (chen et al. Viktigast, memantin binder med måttlig affinitet och spänningsberoende, vilket innebär att vid måttliga nivåer av förlängd stimulering (dvs. under patologiska förhållanden) memantin fortsätter att blockera nmda receptorkanalen till skillnad från den svagare bindningen mg jon ( albrecht et al. 2008 ; parsons et al. 1993, 1999a, 2007.......................................................................................................... När höga koncentrationer av glutamat är övergående närvarande (dvs. När en fysiologisk signal anländer ), memantin dissocieras från receptorn, och normal neurotransmission fortsätter ( albrecht et al. 2008 ; frankiewicz och parsons 1999 ; parsons et al. 1999a, 2007 )................................................................ bakgrundsljud av dysfunktionell glutamat signalering, vilket gör att fysiologiska signaler bättre kan särskiljas ( danysz et al. 2000............................................................................................................. Dessutom har in vivo- och in vitro-testning visat att denna effekt leder till en vändning av inlärningsstörningar som orsakas av överaktivering av nmdareceptorer (t.ex. zajaczkowski m.fl. Förutom denna underlättande av signalprocesser, prekliniska undersökningar tyder på att memantin mekanism också kan bidra till att skydda neuroner från excitotoxicitet vid överdriven glutamatstimulering. 1999a, b) och in vivo där memantin skyddas mot excitotoxicitet inducerad av direkt eller indirekt överaktivering av nmdareceptorer ( keilhoff och varg 1992; misztal et al. som nämnts tidigare, förekomsten av amyloid - beta har kopplats till patologiska effekter på det glutamatergiska systemet, indirekt utlöser överskott toniska nivåer av glutamat i och runt synapskulten genom att hämma den astrogliala glutamattransportören ( nyakas et al. enligt vissa författare, amyloid - betapeptider kan också stimulera nmdareceptorer antingen som en direkt agonist, eller sekundär till interaktioner med, t.ex. post - synaptiska förankringsproteiner ( de felice et al. ; wu et al................................................................ 1995............................................................................................................. koppling till amyloid - beta-hypotesen Memantin har visat sig skydda mot patologiska förändringar och inlärningsförsämring inducerad av intra - hippocampal injektion av amyloid - beta (miguel - hidalgo et al. År 2002............................................................................................................ Dessutom, memantin återställda underskott i kognition, och minskade nivåer av olösliga och lösliga amyloid - betapeptid i trippel - transgena möss med ad - liknande patologi ( martinez - koria et al. Memantin har också särskilt visat skydd mot amyloid - beta - inducerad synapsförsämring ( lacor et al. 2007 ) och generering av reaktiva syrearter ( de felice et al. 2007, klein et al........................................................................................................ 2007 )............................................................................................................... Hur memantinmekanismerna hänger samman med dess kliniska effekt vid ad acheis ( dopezil, galantamin och rivastigmin) är indicerade för behandling av ad från de milda stadierna och framåt (birks 2009; wilkinson et al. 2004)............................................................................................................ genom att hämma effekten av ach - hydrolysenzymet acetylkolinesteras ( värk den dominerande kolinesteras i hjärnan), acheis syftar till att öka värknivåer och därmed lindra sjukdomssymtom i samband med progressiv förlust av kolinerg funktion i ad. Studier har visat att sänkt syntes av värk (inklusive minskad kolinacetyltransferasaktivitet, som krävs för ach syntes) är associerad med större kognitiv försämring av demens, inklusive ad ( francis et al. I kontrast, förhöjda Ach koncentrationer i hjärnan har visat sig öka uttrycket av nikotiniska Ach receptorer på kolinoceptiva neuroner ( lades et al. 2000 ), och är också kopplade till förbättrad funktion av andra neurotransmittorsystem i samband med kognitiv funktion, t.ex. glutamat (dijk et al. 1995 ; francis et al. Därför, värkhämning identifierades som en användbar terapeutisk strategi för att öka kolinerg neurotransmission, även om patienter med avancerad ad-show minskning av värknivåer på upp till 90 % ( giacobini 2003 ). kliniskt stöd för denna behandling strategi kommer från flera kliniska studier där acheis har gynnat patienter kognitiv, funktionell och global status ( birks 2009 ). Men trots tydliga bevis på effekt i klinisk miljö, de exakta mekanismer och vägar som kopplar värkhämning och värkaktivitet med symtomatiska förbättringar i ad är inte helt klarlagda. Även om de tre acheis visar inga märkbara skillnader i deras kliniska effekt ( birks 2009 ), deras underliggande mekanismer kan särskiljas i termer av målprotein specificitet. 2004 ), och även självständigt interagerar med neuronala nikotiniska ach receptorer ( di angelantonio et al. Rivastigmin är däremot en pseudo- irreversibel smärthämmare ( davidsson et al. 2001............................................................................................................................ genom en tillfällig kovalent bindning) och har en liknande affinitetsnivå för butyrylkolinesteras (buche) (weinstock 1999; wilkinson et al. buche är ett icke - specifikt enzym som kan hydrolysera ach och andra kolinestrar, och som är mest dominerande utanför cns, med hjärna nivåer ökar i svår ad ( giacobini et al. galantamin är en selektiv, reversibel inhibitor av värk och påstås öka den inneboende verkan av värk på nikotinreceptorer, med en potentiell länk till amyloid - beta clearance ( popa et al. 2004) även om denna senare effekt är kontroversiell. Det verkar inte som om dessa olika särdrag väsentligt bidrar till någon differentiering i de terapeutiska effekterna av acheis (Wattmo et al. som beskrivs ovan, memantin och acheis mål två olika patologiska aspekter av ad de dysfunktionella glutamatergiska och kolinerg sändare system, respektive. den kombinerade användningen av memantin och en achei i behandlingen av annons är därför en logisk, rationell strategi, även om de underliggande mekanismerna och interaktioner sannolikt kommer att vara komplexa och delvis ömsesidiga eftersom deras signalbanor är sammankopplade och multiplexed. det finns betydande bevis för sambandet mellan kolinerg och glutamaterg bana, inklusive deras förhållande i patologi av ad. glutamaterga neuroner i amygdala, retikulär bildning, hippocampus och cerebral cortex gör synaptiska kopplingar med kolinerga neuroner belägna i medial septum, diagonalt band av broca och kärnan basalis av meynert (nbm). Dessa kolinerga neuroner, i sin tur, innervadera neokortex och hippocampus ( fikon. 2004 ; francis et al. 1985, 1993; mesulam och mufson 1984; heat et al. 1996 års möte i rådet (allmänna frågor och yttre förbindelser) Det finns också belägg för att synapsaktivering av nmda-receptorer stimulerar synaps-ach-frisättning från basala förhjärnneuroner ( fyrnier et al. 2004 ; heat et al. 1996 ), även om dessa resultat är något kontroversiella ( blek et al. 2001................................................................................................................ Dessutom verkar vissa kolinerga neuroner i den basala förhjärnan frigöra både värk och glutamat ( allen et al. 1 länkar mellan glutamaterga och kolinerga vägar länkar mellan glutamaterga och kolinerga vägar förbättring av ach överföring och / eller aktivering av nikotin / muskarin acetylkolinreceptorer ökar ltp i de flesta regioner av hippocampus, där glutamaterga pyramidala neuroner ger de viktigaste inneboende projektionsvägar ( drever et al. 2011 ; kenney och gould 2008 ). nmda, amyloid - beta, och en minskning av mg joner, alla försämra ltp i hippocampus ; en effekt som förhindras av åtgärder memantin ( frankiewicz och parsons 1999 ; klyubin et al. , överdriven aktivering av glutamatreceptorer (särskilt nmda - typ receptorer) har varit inblandad i processer som ligger bakom degeneration av kolinerga celler i ad (greenamyre och ung 1989 ). till exempel, neuronal degeneration orsakas av direkt injektion av nmda i råtta basal förhjärna leder till minskade nivåer av kolin acetyltransferas aktivitet i cortex, och denna effekt förhindras av memantin ( wenk et al. Dessutom, memantin räddar basal forebrain kolinerga neuroner från de toxiska effekterna av amyloid - betapeptider, och försvagar amyloid - beta - inducerad kolinerg fiber förlust i parietal neokortex ( fikon. Därför verkar det som kolinerga neuroner är sårbara för hyperaktivitet av glutamat / nmda receptorsystem, medan glutamaterga neuroner kan vara både orsaken och det efterföljande målet för neuronal degeneration. mot bakgrund av samspelet mellan de glutamaterga och kolinerga vägarna, den kombinerade användningen av memantin och Viktigare, undersökningar in vitro, in vivo och ex vivo har visat att memantin inte försvagar den värkblockad som bildas genom terapeutiskt relevanta koncentrationer av kliniskt använd acheis (enz och gentsch 2004; gupta och dekundy 2005; wenk et al. , effekten av memantin plus donpezil på kognitiva brister undersöktes i trippel - transgena möss uppvisar kognitiv försämring och höga hjärnnivåer av amyloid - beta plack och neurofibrillär tangles ( martinez - koria et al. 2009 )................................................................................................... i 6- och 15-månaders - gamla transgena möss, memantin, och kombinationen av dopezil och memantin, signifikant förbättrad rumsliga minne ( förvärv och retention ) ( martinez - coria et al. 2009 )................................................................................................... madepezil behandling ensam avsevärt förbättrade retention (men inte förvärv ) av rumsliga minne hos yngre möss, men inga signifikanta effekter sågs hos äldre möss ( martinez - coria et al. donepezil kombinationen var den enda behandling som avsevärt förbättrade latensen till att nå plattformen läge ( martinez - coria et al. de kombinerade effekterna av memantin och donpezil på rumsligt minne undersöktes också specifikt i app23 musmodellen med hjälp av en komplex torr - land labyrint test ( neumeister och riepe 2012 ). i 4,5 månader - gamla app23 möss med kognitiva brister, behandling med memantin plus donepezil producerade betydande förbättringar i både vilotid och rörelsetid, som var större än de som observerats med antingen behandling ensam ( neumeister och riepe 2012 ). särskilt, behandling med memantin ensam gav en betydande förbättring i vilotid, men inte rörelsetid, och dopezil behandling förbättrade rörelsetid, men inte vilotid (neumeister och riepe 2012). Dessa resultat ledde författarna att föreslå att kombinationsbehandling med memantin och dodpezil utövade en synergistisk effekt på rumslig inlärningsförmåga hos dessa djur, med de enskilda läkemedel som agerar differentially: memantin adressering vilotid (eventuellt återspeglar minne hämtning), och dodpezil påverkar rörelsetid ( möjligen återspeglar minnesförvärv) ( neumeister och riepe 2012 ). baserat på tillgängliga prekliniska belägg för memantinets och acheisens verkan, föreslås 3-neuronmodellen för att förklara den bättre effekten av kombinationsbehandling. Det är fastställt att memantin och acheis intervenerar på olika ställen i de störda signalkaskaderna i ad. Memantin verkar på nmdareceptorn och sänker den patologiskt förhöjda toniska exciteringen av den glutamaterga synapsen i vila (neurone 2see fig. 2 )........................................................................................................... Detta är sannolikt att ha en tvåfaldig effekt: för det första, det minskar bakgrundsljudet, så att inkommande fysiologiska signaler kan bättre särskiljas; för det andra, det minskar den konstant patologiska tillströmningen av ca, och därigenom bidrar till att förhindra neuronen stimuleras på ett sätt som skulle orsaka både dysfunktion, synaptotoxicitet och slutligen celldöd (neurone 2) (parsons et al. 1999a, 2007 )................................................................ övergripande, tonic nmda receptor aktivering minskas, vilket fördröjer neurodegeneration av kolinerga neuroner som bär nmda receptorer, och synaptic nmda receptor aktivering underlättas ( fikon. 3 )........................................................................................................... komplettera denna effekt, Acheis kan tjäna till att förstärka ( d.v.s. bringa till normal) den patologiskt försvagade signalen från kolinerga nervceller genom att fördröja värknedbrytning vid kolinerga nervslut (recenserad i palmer och gerson 1990). på detta sätt, neurotransmission ( till neurone 3 ) bevaras, med den förbättrade signalen detekteras mot den sänkta bakgrundsbuller ( fikon. 2 )........................................................................................................... Tillsammans, sådana effekter skulle bidra till att upprätthålla glutamaterg / kolinerg signalkaskader, och därmed underlätta ltp och minne processer.fig. 2the 3-Neurone modell för åtgärder memantin och acheis i adfig. 3-neurone modell för åtgärder memantin och acheis i annons schema som visar den föreslagna effekten av memantin på aktiviteten av nmda tydligt, denna modell är en integrerad och förenklad bild av vad som är känt för att vara ett mycket komplext system. särskilt , den 3-neurone modellen inte tar hänsyn till att neurotransmission är osannolikt att vara en enkel en - riktningsprocess. i praktiken, glutamaterga neuroner inte bara göra synaptiska kopplingar med kolinerga neuroner, men kolinerga neuroner påverkar också glutamaterg överföring i områden som cortex och hippocampus. Därför, tillämpas tillsammans, memantin och acheis har potential att agera på olika platser i sammankopplade vägar, med kompletterande mekanismer som potentiellt producerar additiva effekter mot sjukdomspatologi. Förutom denna restaurering av funktion, Memantin verkar också skydda mot excitotoxicitet och därmed neurodegeneration. det finns betydande bevis för sambandet mellan kolinerg och glutamaterg bana, inklusive deras förhållande i patologi av ad. glutamaterga neuroner i amygdala, retikulär bildning, hippocampus och cerebral cortex gör synaptiska kopplingar med kolinerga neuroner belägna i medial septum, diagonalt band av broca och kärnan basalis av meynert (nbm). Dessa kolinerga neuroner, i sin tur, innervadera neokortex och hippocampus ( fikon. ; francis et al.............................................................................................. 1985, 1993; mesulam och mufson 1984; heat et al. 1996 års möte i rådet (allmänna frågor och yttre förbindelser) Det finns också belägg för att synapsaktivering av nmda-receptorer stimulerar synaps-ach-frisättning från basala förhjärnneuroner ( fyrnier et al. 2004 ; heat et al. 1996 ), även om dessa resultat är något kontroversiella ( blek et al. 2001................................................................................................................ 1994............................................................................................................. Dessutom verkar vissa kolinerga neuroner i den basala förhjärnan frigöra både värk och glutamat ( allen et al. 1 länkar mellan glutamaterga och kolinerga vägar länkar mellan glutamaterga och kolinerga vägar förbättring av ach överföring och / eller aktivering av nikotin / muskarin acetylkolinreceptorer ökar ltp i de flesta regioner av hippocampus, där glutamaterga pyramidala neuroner ger de viktigaste inneboende projektionsvägar ( drever et al. nmda, amyloid - beta, och en minskning av mg joner, alla försämra ltp i hippocampus ; en effekt som förhindras av åtgärder memantin ( frankiewicz och parsons 1999 ; klyubin et al. , överdriven aktivering av glutamatreceptorer (särskilt nmda - typ receptorer) har varit inblandad i processer som ligger bakom degeneration av kolinerga celler i ad (greenamyre och ung 1989 ). till exempel, neuronal degeneration orsakas av direkt injektion av nmda i råtta basal förhjärna leder till minskade nivåer av kolin acetyltransferas aktivitet i cortex, och denna effekt förhindras av memantin ( wenk et al. Dessutom, memantin räddar basal forebrain kolinerga neuroner från de toxiska effekterna av amyloid - betapeptider, och försvagar amyloid - beta - inducerad kolinerg fiber förlust i parietal neokortex ( fikon. Därför verkar det som kolinerga neuroner är sårbara för hyperaktivitet av glutamat / nmda receptorsystem, medan glutamaterga neuroner kan vara både orsaken och det efterföljande målet för neuronal degeneration. I ljuset av samspelet mellan glutamaterga och kolinerga vägar har kombinerad användning av memantin och acheis undersökts i flera prekliniska studier. Viktigare, undersökningar in vitro, in vivo och ex vivo har visat att memantin inte försvagar den värkblockad som bildas genom terapeutiskt relevanta koncentrationer av kliniskt använd acheis (enz och gentsch 2004; gupta och dekundy 2005; wenk et al. , effekten av memantin plus donpezil på kognitiva brister undersöktes i trippel - transgena möss uppvisar kognitiv försämring och höga hjärnnivåer av amyloid - beta plack och neurofibrillär tangles ( martinez - koria et al. 2009 )................................................................................................... i 6- och 15-månaders - gamla transgena möss, memantin, och kombinationen av dopezil och memantin, signifikant förbättrad rumsliga minne ( förvärv och retention ) ( martinez - coria et al. madepezil behandling ensam avsevärt förbättrade retention (men inte förvärv ) av rumsliga minne hos yngre möss, men inga signifikanta effekter sågs hos äldre möss ( martinez - coria et al. donepezil kombinationen var den enda behandling som avsevärt förbättrade latensen till att nå plattformen läge ( martinez - coria et al. de kombinerade effekterna av memantin och donpezil på rumsligt minne undersöktes också specifikt i app23 musmodellen med hjälp av en komplex torr - land labyrint test ( neumeister och riepe 2012 ). i 4,5 månader - gamla app23 möss med kognitiva brister, behandling med memantin plus donepezil producerade betydande förbättringar i både vilotid och rörelsetid, som var större än de som observerats med antingen behandling ensam ( neumeister och riepe 2012 ). särskilt, behandling med memantin ensam gav en betydande förbättring i vilotid, men inte rörelsetid, och dopezil behandling förbättrade rörelsetid, men inte vilotid (neumeister och riepe 2012). Dessa resultat ledde författarna att föreslå att kombinationsbehandling med memantin och dodpezil utövade en synergistisk effekt på rumslig inlärningsförmåga hos dessa djur, med de enskilda läkemedel som agerar differentially: memantin adressering vilotid (eventuellt återspeglar minne hämtning), och dodpezil påverkar rörelsetid ( möjligen återspeglar minnesförvärv) ( neumeister och riepe 2012 ). baserat på tillgängliga prekliniska belägg för memantinets och acheisens verkan, föreslås 3-neuronmodellen för att förklara den bättre effekten av kombinationsbehandling. Det är fastställt att memantin och acheis intervenerar på olika ställen i de störda signalkaskaderna i ad. Memantin verkar på nmdareceptorn och sänker den patologiskt förhöjda toniska exciteringen av den glutamaterga synapsen i vila (neurone 2see fig. 2 )........................................................................................................... Detta är sannolikt att ha en tvåfaldig effekt: för det första, det minskar bakgrundsljudet, så att inkommande fysiologiska signaler kan bättre särskiljas; för det andra, det minskar den konstant patologiska tillströmningen av ca, och därigenom bidrar till att förhindra neuronen stimuleras på ett sätt som skulle orsaka både dysfunktion, synaptotoxicitet och slutligen celldöd (neurone 2) (parsons et al. 1999a, 2007 )................................................................ övergripande, tonic nmda receptor aktivering minskas, vilket fördröjer neurodegeneration av kolinerga neuroner som bär nmda receptorer, och synaptic nmda receptor aktivering underlättas ( fikon. 3 )........................................................................................................... komplettera denna effekt, Acheis kan tjäna till att förstärka ( d.v.s. bringa till normal) den patologiskt försvagade signalen från kolinerga nervceller genom att fördröja värknedbrytning vid kolinerga nervslut (recenserad i palmer och gerson 1990). på detta sätt, neurotransmission ( till neurone 3 ) bevaras, med den förbättrade signalen detekteras mot den sänkta bakgrundsbuller ( fikon. 2 )........................................................................................................... tillsammans , sådana effekter skulle bidra till att upprätthålla glutamaterg / kolinerg signalkaskader, och därmed underlätta ltp och minne processer.fig. 2the 3-Neurone modell för åtgärder memantin och acheis i adfig. 3-neurone modell för åtgärder memantin och acheis i annons schema som visar den föreslagna effekten av memantin på aktiviteten av nmda tydligt, denna modell är en integrerad och förenklad bild av vad som är känt för att vara ett mycket komplext system. särskilt , den 3-neurone modellen inte tar hänsyn till att neurotransmission är osannolikt att vara en enkel en - riktningsprocess. i praktiken, glutamaterga neuroner inte bara göra synaptiska kopplingar med kolinerga neuroner, men kolinerga neuroner påverkar också glutamaterg överföring i områden som cortex och hippocampus. Därför, tillämpas tillsammans, memantin och acheis har potential att agera på olika platser i sammankopplade vägar, med kompletterande mekanismer som potentiellt producerar additiva effekter mot sjukdomspatologi. Förutom denna restaurering av funktion, Memantin verkar också skydda mot excitotoxicitet och därmed neurodegeneration. Det är väl dokumenterat att glutamaterga och kolinerga neuronala system påverkar varandra, och att deras gemensamma dysfunktion är central för de effekter som produceras av ad patologi. Följaktligen, den kombinerade användningen av memantin och en achei för att ta itu med dessa två patologiska aspekter av annons verkar vara en mycket rationell strategi för behandling. ur ett farmakodynamiskt perspektiv, kombinerar två olika läkemedelsmekanismer är ett erkänt sätt att öka den totala effekten storlek, via en synergistisk eller additiv interaktion. 4, som visar hur kombinera memantin och acheis kan producera en större klinisk effekt storlek utan att överskrida den individuella dosen - begränsande gränser för någon av läkemedlen. utöver detta tyder prekliniska studier också på att memantin kan ge en neuroprotective benefits.fig. 4schematisk illustration av hypotesen klinisk effekt storlek med kombinerad memantin och achei behandling schematisk illustration av den hypoteserade kliniska effekt storlek med kombinerad memantin och achei behandling är intressant att notera att i monoterapi, memantin och acheis verkar ha ytterligare positiva effekter på vissa olika beteendeområden memantin producerar förbättringar i agitation / aggression och vanföreställningar ( gauthier et al. 2005) och acheis ( dopezil) påverkar områdena depression, ångest och apati (feldman et al. 2001............................................................................................................. Detta verkar vara ytterligare bevis (om än indirekt ) att de två läkemedlen inte agerar via samma mekanismer, eller uteslutande inom samma vägar / hjärnregioner. i praktiken , tillämpningen av kombinationsbehandling i annons uppenbarligen bygger på bevisad säkerhet och effekt i klinisk miljö. 2005) och hos patienter med ad ( shua - haim et al. 2008) har visat brist på farmakokinetiska interaktioner mellan memantin och var och en av acheis. kombinationsbehandling har också visat sig tolereras väl i randomiserade, kontrollerade studier av patienter i alla stadier av ad ( porsteinsson et al. ; grossberg m.fl. 2008 ; howard et al. 2012 ), samt i post - marknadsföring övervakning av demenspatienter i tysk klinisk praxis ( hartmann och mbius 2003 ). Ja, vissa gastrointestinala biverkningar av acheis (diarré, fekal inkontinens, illamående) har rapporterats mindre ofta med kombinationsbehandling (tariot et al. 2004) och utsättningsfrekvensen efter 24 veckor minskar också jämfört med achei monoterapi ( porsteinsson et al. den poolade analysen av två randomiserade, kontrollerade 24-veckorsstudier har visat en liknande incidens av biverkningar hos patienter som behandlats med kombinationen memantin och doppezil och hos patienter som behandlats med placebo och doppezil (atri et al. Intressant nog har denna poolade analys, som utfördes hos patienter med måttlig till svår ad, också visat att frekvensen av agitation var ungefär två gånger mindre i memantin/depezil kombinationsbehandlingsgruppen jämfört med placebo/depezilgruppen. När det gäller effekt har flera storskaliga kliniska studier inkluderat patienter som fått kombinationsbehandling och visat gynnsamma resultat ( tariot et al. 2008 ).................................................................. I en randomiserad, dubbelblind kontrollerad studie på 404 patienter med måttlig till svår ad, gav behandling med memantin och depezil signifikanta fördelar över kognitiva, funktionella, beteendemässiga och globala domäner, jämfört med donepezil monoterapi (tariot et al. post hoc analyser av denna studie visade överlägsenheten av kombinationsbehandling jämfört med achei monoterapi inom specifika områden såsom språk och minne ( schmitt et al. 2006 ), och agitation / aggression och irritabilitet (inklusive minskad symtomutveckling ) ( cummings et al. 2006 ; gauthier et al. Dessutom svarade fler patienter med symtomförbättring eller stabilisering i kombinationsbehandlingsgruppen än i gruppen som fick monoterapi med dopezil ( van Dyck et al. olika resultat rapporterades när memantin/achei-behandling undersöktes i en randomiserad, dubbelblind kontrollerad studie på 433 patienter med mild till måttlig ad, där kombinationen inte befanns vara statistiskt överlägsen achei monoterapi ( porsteinsson et al. 2008 ).................................................................. 2008 ) har lett till vissa osäkerheter i rekommendation av kombinationsbehandlingen som återspeglas i Efns riktlinjer för diagnos och hantering av annons ( hort et al. 2010 )................................................................................................ ( 2008 ) hade en mild till måttlig grad av ad jämfört med måttlig till svår allvarlighetsgrad av sjukdomen i den studie som publicerades av tariot et al. Det bör noteras att memantin inte är godkänt för behandling av mild ad, varken i Europeiska unionen eller i usa eller japan. för att ta itu med skillnaderna i studiepopulationer i dessa två studier ( tariot et al. 2008 ), en post hoc meta - analys utfördes. I denna analys, där patienter med mild ad exkluderades, sågs signifikanta fördelar med kombinationsbehandlingen jämfört med depezil som monoterapi för patienter med måttlig till svår ad (atri et al. 2013 )................................................................. Denna analys ger ytterligare stöd för att kombinationsbehandlingen är den mest effektiva hos patienter med måttlig till svår ad. en randomiserad, dubbelblind kontrollerad klinisk studie med 677 patienter med måttlig till svår ad som undersökte en formulering med förlängd frisättning av memantin 28 mg i kombination med en achei jämfört med enbart achei har återigen visat statistiskt signifikanta behandlingseffekter som gynnar kombinationsbehandling (grossberg et al. Den senaste randomiserade, kontrollerade kliniska studien undersökte vad som händer med patienterna med måttlig till svår ad som behandlats med depezil när: ( a) memantin lades till den befintliga depezilterapin (kombinationsbehandlingsgruppen); (b) befintlig depezil monoterapi fortsatte (depezil monoterapibehandlingsgrupp); (c) memantin introducerades till patienterna och depezil avbröts (memantin monoterapibehandlingsgrupp) och (d) depezil avbröts utan införande av memantin ( placebobehandlingsgrupp) (howard et al. På grund av rekryteringssvårigheter måste den initialt beräknade provstorleken på 800 patienter minskas till 295 rekryterade patienter. Dessutom fanns det en hög och oproportionerlig avbrytande av behandlingen (ca 60 % ), vilket endast lämnade 20 patienter i placeboarmen och 38 patienter i kombinationsarmen i slutet av studien ( vecka 52 ). ännu, trots dessa begränsningar, de bästa behandlingseffekter, ses i både primära effektparametrar ( kognition och aktiviteter i det dagliga livet ), uppnåddes i gruppen kombinationsbehandling vid vecka 30 och var fortfarande närvarande vid vecka 52 ( även om inte längre statistiskt signifikant för den givna lilla provstorlek ). När det gäller sjukdomsprogression visade poolande kliniska data från två randomiserade kontrollerade studier att kombinationsbehandling signifikant kunde minska förekomsten av markant klinisk försämring hos patienter med måttlig till svår ad, jämfört med achei monoterapi ( wilkinson och andersen 2007 ; atri et al. I enlighet med detta, observationsstudier fann att kombinationsbehandling verkade bromsa kognitiv och funktionell nedgång på lång sikt (modellerad progression under 4 år vs achei behandling ensam) (atri et al. 2008 ), och kan fördröja tiden till vårdhem antagning ( lopez et al. Intressant nog visade en öppen studie också att majoriteten av patienterna med måttligt svår ad, som hade fortsatt kognitiv nedgång med achei monoterapi, svarade positivt (stabil / förbättrad mini - mentaltillstånd undersökning ( mmse) poäng) vid tillägg av memantin ( dantoine et al. baserat på resultaten från tillgängliga kliniska studier, författarna till en nyligen klinisk granskning drog slutsatsen att kombinationsbehandlingen för annons verkar vara säker, väl tolererad och kan representera den nuvarande guldstandarden för måttlig till svår annons ( patel och grossberg 2011 ). ( 2011 ) ange att kombinationsbehandling med memantin och en achei bör genomföras när patienten utvecklas från mild till måttlig ad. Detta har visats i en nyligen genomförd kohortstudie, där 686 patienter med mild till måttlig ad från 16 specialiserade kliniker i france följdes i 4 år ( gälette - bojonnet et al. 2011 )................................................................................................ Medan 89 % av patienterna behandlades med achei monoterapi vid baseline, använde 26 % memantin/achei kombinationsbehandling år 4. Detta är också i enlighet med godkända etiketter, eftersom i europe acheis är godkända för behandling av patienter med mild ad, medan båda läkemedelsgrupper (acheis och memantin) är godkända för måttlig ad. kombinationsbehandling redan beaktas i den nuvarande kliniska praxis av ad behandling, men frekvensen av dess användning skiljer sig mellan länder ( kalabrese et al. Skillnaderna i förskrivningsfrekvensen för kombinationsbehandling mellan olika länder återspeglar klinisk praxis i verkliga livet samt skillnader i återbetalningsstatus i varje land. kombinationsbehandling befanns vara kostnadseffektivt jämfört med användning av en achei ensam ( lachaine et al. 2011 ; weycker et al. 2007 ) och kliniska studier ger tydligt bevis för dess användbarhet. Men de stora stötestenarna hindrar rekommendationen om kombinationsbehandling för ännu fler ad patienter verkar vara kostnad och terapeutiskt nihilistiska attityd bland många utövare att nuvarande ad terapier inte är värt att förskriva ( patel och grossberg 2011 ). Som en följd av detta , ett stort antal ad patienter kan berövas den för närvarande bästa möjliga behandling. Detta är av särskild oro för en förödande tillstånd som ad, för vilken ingen bot finns och för vilken kombinera befintliga behandlingar med olika typer av åtgärder är en giltig strategi för behandling optimering. I sammanfattning. prekliniska data bekräftar att kombinationen av två befintliga behandlingsmekanismer memantin och en achei kan vara en användbar metod för hantering av ad. de två drogerna mål olika (även sammankopplade) patologiska vägar, och det har föreslagits att deras kompletterande verksamhet kan ge större effekter än någondera drogen ensam. Denna teori har bekräftats av resultat från de för närvarande tillgängliga kliniska studierna av kombinationsbehandling, som har visat signifikant effekt ( utöver den av achei monoterapi ) och god tolerabilitet hos patienter med måttlig till svår ad.

Denna genomgång beskriver de prekliniska mekanismer som kan ligga till grund för den ökade terapeutiska nyttan av kombinationsbehandling med n - metyl - d - aspartatreceptorantagonisten, memantin, och en acetylkolinesterashämmare (achei) för behandling av alzheimers sjukdom (ad ). memantin, och acheis mål två olika aspekter av ad patologi. båda läkemedelstyperna har visat signifikant effekt som monoterapier för behandling av ad. Dessutom, kliniska observationer indikerar att deras kompletterande mekanismer erbjuder överlägsen nytta som kombinationsbehandling. baserat på tillgänglig litteratur, författarna har övervägt de prekliniska mekanismer som skulle kunna ligga till grund för ett sådant kombinerat tillvägagångssätt. memantin adresser dysfunktion i glutamaterg överföring, medan acheis tjänar till att öka patologiskt sänkta nivåer av signalsubstansen acetylkolin. Dessutom har prekliniska studier visat att memantin har neuroprotektiva effekter, verkar för att förhindra glutamaterg överstimulering och den resulterande neurotoxicitet. Samband mellan glutamaterga och kolinerga vägar i regioner i hjärnan som kontrollerar inlärning och minne innebär att kombinationsbehandling har potential för en komplex påverkan på sjukdomspatologi ....................................... Dessutom har studier i djurmodeller visat att kombinerad användning av memantin och acheis kan ge större förbättringar av minnesmått än antingen behandling ensam. som ett effektivt tillvägagångssätt i klinisk miljö, kombinationsbehandling med memantin och en achei har varit ett välkommet framsteg för behandling av patienter med annons. prekliniska data har visat hur dessa läkemedel verkar via två olika, men sammankopplade, patologiska vägar, och att deras kompletterande aktivitet kan ge större effekter än någondera drogen individuellt.

Källan till keratin kan variera från skivepitelmetaplasi till multilocular peritoneal inklusion cystor (mpic), som är inflammatoriska cystor av peritoneum. denna lesion är rent godartad, eftersom ingen upprepning har observerats hittills under uppföljning - upp intervallet. en 50-årig man med en stor bukmassa på 2 år. operation teater anmärkningen föreslog att det fanns en stor nekrotisk frisbar massa som mäter 20 cm 15 cm 10 cm sannolikt uppstår från peritoneum. patienten gav en tidigare anamnes av peritonit innan utvecklingen av buken massa. ärendet följdes upp i fyra år och det fanns inga tecken på upprepningar. Grovt flera små bitar av spänstig, nekrotisk vävnad mottogs, tillsammans 15 cm 10 cm 10 cm ( fikon. 1 )........................................................................................................... flera sektioner studerade avslöjade laminerade keratin fyndigheter med jätte cellreaktion ( fikon. Källan till keratin i primär ( infektiös) peritoneal granulom kan vara från mpic. den icke - smittsam typ kan vara sekundär till neoplasmer av kvinnliga genitala området - som endometrioid och endometriecancer med skivepitel differentiering, skivepitelcancer i livmodern och sällan polypoid adenomiom i livmodern. I sådana fall keratin granulom bör noggrant provtas av en gynekolog och noggrant undersökas mikroskopiskt av en patolog för att utesluta förekomsten av livskraftiga tumörceller. sedan i vårt fall histologi av granulom utgör laminerad keratin insättningar, i vissa fall tillsammans med nekrotiska skivepitelceller omgiven av främmande kropp jätteceller och fibrös vävnad. differentialdiagnosen inkluderar peritoneal granulom som svar på keratin som härrör från andra källor, inklusive fostervatten och ovariell dermoida cystor. Även uppföljningsdata har visat att dessa granulom inte har någon effekt på prognosen, den prognostiska betydelsen av dessa lesioner har inte fastställts med fullständig säkerhet på grund av den korta uppföljningsintervall i vissa fall, och eftersom vissa patienter har fått postoperativ strålbehandling, kemoterapi eller båda.

peritoneal keratin granulom är en sällsynt lesion som ingår under granulomatösa lesioner av peritoneum. Det kan vara av infektiös och icke - infektiös etiologi. lesionen uppvisar som en stor intra - buk nekrotisk massa ofta misstolkas kliniskt som en disseminerad karcinom. Vi rapporterar ett fall av peritoneal keratin granulom hos en 50-årig man efter peritonit. histomorfologi avslöjade laminerade keratinfyndigheter med jättecellreaktion. uppföljande data från detta granulom tyder på att det inte har någon prognostisk betydelse.

rötterna av fiber - förstärkta kompositer ( Frc ) gå tillbaka till slutet av 1990 och sedan dess Frcs har använts i området för reparativ tandvård. en anledning till deras acceptans bland kliniker var deras mekaniska egenskaper som kan optimeras för att vara lika med dentin eller ben. Fibrer används för att förstärka de polymera - baserade tandmaterialen och denna förstärkningsförmåga beror på fibrernas orientering. användningen av frcs har ökat inom alla områden av tandvård och kan användas som avtagbar protes, periodontal splints, ortodontiska apparater, inlägg, och inlägg och inlägg fixera protes. de fysiska och mekaniska egenskaper frcs gjort protes och restaureringar beror i hög grad på egenskaperna hos fibrer och polymera matris. Det har visat sig att fibrer kan dramatiskt förbättra stelhet, styrka, och frakturbeständighet av frcs och denna förbättring har visat sig påverkas av fibrer riktning, fibrer kvantitet och deras vidhäftning till polymerisk matris. Olika typer av fyllmedel och matriser har föreslagits för att förbättra de mekaniska egenskaperna hos frc och bland dem glasfibrer verkar vara material av val eftersom det visar en lämplig estetiska egenskaper och kan också effektivt bindas till dimetakrylat. under en lång tid, Användningen av frc har begränsats till korta - spännvidd broar. Många studier visar att den största nackdelen med frcs som hindrar dem från att använda sig av långdistansbroar är deras låga flexurala styrka. nemours studier representerade att kvantitet, kvalitet, och riktning av fibrer kan påverka flexurala och tvärgående styrka frcs.[1012 ] å andra sidan, egenskaper frcs som liknar andra kompositmaterial påverkas av många faktorer, inklusive form, storlek, mängder, och ytegenskaper av fyllmedel samt kontinuerliga fasegenskaper.[1315] tillsammans med betydande utveckling inom nanoteknik, nanopartiklar användning växer kraftigt i många dentala material. Dessa partiklars betydelse för att förbättra de mekaniska egenskaperna hos kompositmaterial har bevisats.[1618 ] nanoclay partiklar har använts för att förbättra flexural styrka och draghållfasthet egenskaper nanokompositer. montmorillonit ( mmt ) är en av de tillgängliga formerna av nanoclay och det har visat sig att det kan öka de mekaniska egenskaperna hos polymerer kraftigt. montmorillonit består av trombocyter med ett inre oktahedral skikt sandwichad mellan två silikattetrahedral och denna arkitektur har hävdats hindra crack utbredning och kan öka flexural styrka följaktligen. också, Den lägre densiteten av nanoclay partiklar jämfört med andra nanopartiklar kan avsevärt minska den totala vikten av harts fas som är en stor fördel. med hjälp av nanopartiklar i modifierad form kan förbättra mekaniska egenskaper tandlim och nanokompositer. genom att anta att flexural styrka av frcs är deras huvudsakliga nackdelar i lång - spänna broar, var denna studie utformad för att undersöka effekten av att lägga nanoclay partiklar i omodifierade och modifierade former till hartsmatris på flexural styrka av frcs. Följande grupper ansågs testas i denna studie: omodifierad nanoclay partikelgrupp: tillägg av 0,2%, 0,5%, 1%, 2%, och 5% i vikt av omodifierade nanoclay partiklar till syntetisk harts för att göra undergrupperna vardera innehåller 10 prover. poly (metylmetakrylat) (pmma)-ympade nanofiller grupp: tillägg av 0,2%, 0,5%, 1%, 2%, och 5% vikt pmma - ympade nanofiller till harts för att göra subgrupper som vardera innehåller 10 prover. ( montmorillonit, typisk torr partikelstorlek 90% mindre än 13 m, cloisite na, södra lera, usa ) partiklar i två former ( omodifierad och poly [metylmetakrylat] - ympade - nanoclay ) lades till en syntetisk hartsmatris. omodifierad nanoclay är hydrofil och tillverkaren hade inte utfört någon behandling och / eller ytförändring på den. för att förbereda modifierade nanoclay partiklar, först, lerpartiklar spreds i vatten för att separera blodplättarna. poly ( akrylsyra) (pmaa) och poly (metakrylsyra) (paa) ympades på den orörda na - mmt nanoclay (kloisite na+) genom fri radikal polymerisering av akrylsyra och metakrylsyramonomerer i ett vattenmedium i närvaro av ammoniumpersulfat som initiativtagare. ett reaktivt ytaktivt ämne (förstärkare) användes också i reaktionen för att ge aktiva platser på ytan av nanoclay partiklar. ympning polymerisering reaktionen utfördes vid 70c. efter torkning och malning, olika mängder av den beredda pmaa - ympade nanoclay och den omodifierade nanoclay Tabell 1 representerar hartsingredienserna. för att säkerställa lämplig fördelning av påfyllningspartiklar och för att förhindra deras tätbebyggelse, en ultraljudsanordning (sonopuls, germany ) exfoliering av nanoclay partiklar i harts analyserades av x - ray diffractometer ( xrd ) ( philips xpert - mpd ) med hjälp av ni - filtrerad cuka strålning. fourier - transformera infraröda spektrofotometer (ftir) (Bomem, mb100 ) användes för att identifiera de funktionella grupperna av metylmetakrylat kedjor på nanoclay partiklar. syntetiska harts ingredienser före provberedning, diametern på ljus - härdning enhet ( blåfas - ivoklar vivaden ) rör med 500mw / cm intensitet mättes. enligt diametern på röret, en metall mögel delades till tre lika delar som tillät de olika delarna av formen att exponeras lika. e - glasfibrer (iran polymer och petrokemiskt institut) var lokaliserade och fast på aluminiumfolier för att förhindra eventuella sannolika rörelser. fibrer fläckades av lämplig harts för olika grupper, respektive, som ytorna på fibrerna var helt fuktig. 2 2 25 mm metall mögel sattes på ett glasblock. fibrer delades till lika delar med 25 mm längd och sedan tre av dem samlades och ligger på en metall mögel. ett annat glasblock placerades på formen så att ytorna på proverna blir släta. sedan, Den härning förfarande gjordes i 240 sekunder för varje prov ( 40 sekunder för varje sida ). alla nämnda förfaranden gjordes på samma sätt för alla prover med olika procentandel av 2 typer, nanofillers och kontrollgrupp. tre punkt flexural test gjordes med hjälp av universal testmaskin ( Santam, teheran, iran ) med korshuvudets bredd på 2 mm och hastighet på 1 mm / minut. Slutligen, flexstyrkan beräknades med följande formel: p : mängden tillämpad kraft vid tidpunkten för brott d : provets tjocklek då, den elastiska modulen bestämdes med hjälp av stress stamkurvan. data analyserades med två - sätt anova, ett - sätt anova, och post hoc tukey's test med spss version 15 programvara. de misslyckade ytor utvärderades genom skanning elektronmikroskopi ( philips xl30, philips, nederländerna ). Följande grupper ansågs testas i denna studie: omodifierad nanoclay partikelgrupp: tillägg av 0,2%, 0,5%, 1%, 2%, och 5% i vikt av omodifierade nanoclay partiklar till syntetisk harts för att göra undergrupperna vardera innehåller 10 prover. poly (metylmetakrylat) (pmma)-ympade nanofiller grupp: tillägg av 0,2%, 0,5%, 1%, 2%, och 5% vikt pmma - ympade nanofiller till harts för att göra subgrupper som vardera innehåller 10 prover. i denna studie, cloisite na+ ( montmorillonit, typisk torr partikelstorlek 90% mindre än 13 m, cloisite na, södra lera, usa ) partiklar i två former ( omodifierad och poly [ metylmetakrylat]-ympade - nanoclay ) lades till en syntetisk hartsmatris. omodifierad nanoclay är hydrofil och tillverkaren hade inte utfört någon behandling och / eller ytförändring på den. för att förbereda modifierade nanoclay partiklar, först, lerpartiklar spreds i vatten för att separera blodplättarna. poly ( akrylsyra) (pmaa) och poly (metakrylsyra) (paa) ympades på den orörda na - mmt nanoclay (kloisite na+) genom fri radikal polymerisering av akrylsyra och metakrylsyramonomerer i ett vattenmedium i närvaro av ammoniumpersulfat som initiativtagare. ett reaktivt ytaktivt ämne (förstärkare) användes också i reaktionen för att ge aktiva platser på ytan av nanoclay partiklar. efter torkning och malning, olika mängder av den beredda pmaa - ympade nanoclay och den omodifierade nanoclay lades till en syntetisk hartsmatris. Tabell 1 representerar hartsingredienserna. för att säkerställa lämplig fördelning av påfyllningspartiklar och för att förhindra deras tätbebyggelse, en ultraljudsanordning (sonopuls, germany ) exfoliering av nanoclay partiklar i harts analyserades av x - ray diffractometer ( xrd ) ( philips xpert - mpd ) med hjälp av ni - filtrerad cuka strålning. fourier - transformera infraröda spektrofotometer (ftir) (Bomem, mb100 ) användes för att identifiera de funktionella grupperna av metylmetakrylat kedjor på nanoclay partiklar. Före provberedning, diametern på ljus - härdning enhet (blåfas - ivoklar vivaden ) rör med 500mw / cm intensitet mättes. enligt diametern på röret, en metall mögel delades till tre lika delar som tillät de olika delarna av formen att exponeras lika. e - glasfibrer (iran polymer och petrokemiskt institut) var lokaliserade och fast på aluminiumfolier för att förhindra eventuella sannolika rörelser. fibrer fläckades av lämplig harts för olika grupper, respektive, som ytorna på fibrerna var helt fuktig. 2 2 25 mm metall mögel sattes på ett glasblock. fibrer delades till lika delar med 25 mm längd och sedan tre av dem samlades och ligger på en metall mögel. ett annat glasblock placerades på formen så att ytorna på proverna blir släta. sedan, Den härning förfarande gjordes i 240 sekunder för varje prov ( 40 sekunder för varje sida ). alla nämnda förfaranden gjordes på samma sätt för alla prover med olika procentandel av 2 typer, nanofillers och kontrollgrupp. tre punkt flexural test gjordes med hjälp av universal testmaskin ( Santam, teheran, iran ) med korshuvudets bredd på 2 mm och hastighet på 1 mm / minut. Slutligen, flexstyrkan beräknades med följande formel: p : mängden tillämpad kraft vid tidpunkten för brott d : provets tjocklek då, den elastiska modulen bestämdes med hjälp av stress stamkurvan. data analyserades med två - sätt anova, ett - sätt anova, och post hoc tukey's test med spss version 15 programvara. de misslyckade ytor utvärderades genom skanning elektronmikroskopi ( philips xl30, philips, nederländerna ). tabell 2 representerar flexurala hållfasthetsvärden ( megapascal ) av frcs som innehåller två typer av fyllmedel med olika procentsatser. flexural styrkor ( mpa) av frcs innehåller två typer av fyllmedel med olika procentsatser det visades att i olika grupper med samma koncentration av nanopartiklar, flexural styrka av frc grupper som innehåller pmma - ympade nanoclay partiklar var betydligt högre än Frc grupper som innehåller omodifierade nanoclay - partiklar, utom 0,2% wt grupper. för grupper som innehåller pmma - ympade nanoklajfyllmedel, den 2% wt hade den högsta flexural styrka värde med betydande skillnad mot andra undergrupper. 1% wt och 2% wt visade signifikant högre värden jämfört med kontroll ( p < 0,05 ). ingen av de omodifierade nanoclay partiklar - laddad grupp representerade statistiskt högre värden för flexural styrka jämfört med kontrollgruppen ( p > 0,05 ). Tabell 3 representerar flexurala moduler ( gpa) av frcs som innehåller två typer av fyllmedel med olika mängder. de flexibla moduler ( gpa) av frcs innehåller två typer av fyllmedel med olika mängder. för varje kolumn , grupperna med samma superskript visade ingen signifikant skillnad ( p > 0,05 ) de grupper med samma koncentrationer av två typer av nanopartiklar visade inga signifikanta skillnader i flexural moduler, utom för 5% wt som omodifierade nanoclay - partiklar tillsatt grupp visade betydligt högre värden. stress - stam kurvor av frc grupp innehåller omodifierade nanoclay partiklar stress - stam kurvor av frc grupp innehåller modifierade nanoclay partiklar stress - stam kurvan av kontroll grupp innehåller inga partikel sem bilder av prover vid deras brutna ytor visas i figurerna 4 till 6. ( a ) 0,5% wt nanofiller, ( b ) 0,2% wt nanofiller, ( c ) 2% wt nanofiller, ( d ) 1% wt nanofiller, ( e ) 5% wt nanofiller sem mikrografer av brutna ytor av fiber - förstärka kompositer som pmm - transplanterade nanokalipartiklar.(a) 0,5 % wt nanofiller, (b) 0,2 % wt nanofiller, (c) 1% wt nanofiller, (d) 5% wt nanofiller sem mikrograph av bruten yta av fiber - förstärkt kompositer innehöll inga partiklar sem utvärdering visade misslyckande i hartsmatris, fibrer fraktur, och fiber harts separation. tillägg av omodifierade nanoklaipartiklar inte utövade några statistiskt signifikanta förändringar på flexural styrka av prover jämfört med kontrollgruppen. Detta är medan tillägget av polymetylmetakrylat - modifierade nanoclay partiklar som avsevärt ökade flexural styrka jämfört med kontrollgruppen. i olika studier , Det har föreslagits att tillägg av filare till hartsmatris kan förbättra de mekaniska egenskaperna hos harts - baserade material. det bör betonas att den typ av fyllmedel, deras fysiska orientering, och deras anslutningskapacitet till hartsfasen kan påverka de fysiska egenskaperna hos harts - baserade material. beroende på typ av fyllmedel , Det kan föreslås att hydrofila omodifierade nanopartiklar inte kan spridas på lämpligt sätt och kommer att agglomerat i hartsfasen. Detta fenomen gör att stressen koncentreras på vissa punkter i hartsfasen och sprickan att lätt sprida sig genom de ofyllda delarna av matrisharts. Detta kan vara den främsta orsaken till spricka förökning som leder till matrisfraktur och minskning av flexural styrka. Dessa förklaringar klargör varför omodifierade nanopartiklar inte orsakar betydande förändringar i flexural styrka. lämplig separation och spridning av fyllpartiklar i hartsmatrisen, särskilt i nanoskala, spela en viktig roll i de fysiska egenskaperna hos harts - baserade material. Svullnad av de transplanterade polymera kedjorna på de modifierade nanoklaipartiklarna kan minska deras densitet och underlätta deras fördelning i hartsfasen genom att göra dem polariserade. Denna enhetliga spridning i nanoskala förhindrar sprickutbredning och orsakar en betydande förbättring av flexurala hållfasthetsegenskaper. baserat på li et al. 's studier, en betydande förbättring observerades i flexural styrka genom att öka mängden nanofillers och sedan styrkan minskade senare genom att öka fyllnadsmedel till högre mängder. i Bowens studie, resultaten visade att genom att öka mängden nanopartiklar mer än en viss punkt, flexural styrka kommer att möta en betydande minskning. dessa fynd är i enlighet med resultaten av denna studie. i denna studie, i frc-grupper som innehåller modifierade nanopartiklar , 0,2% wt subgrupp visade den minsta mängden flexural styrka och ( men ) styrkan nådde sitt högsta värde vid 2% wt nanopartiklar som var signifikant annorlunda jämfört med andra subgrupper. genom att öka mängden fyllmedel till 5 % vikt, Detta kan definieras av det faktum att överbelastning av harts fas av nanopartiklar kommer att öka viskositeten hos harts fas som senare orsakar inre porositeter i denna fas och minska dess styrka. å andra sidan, den viskösa harts inte kan blöta fibrerna ordentligt som leder till en minskning av styrka egenskaper. i den nuvarande studien, i alla subgrupper som innehåller omodifierade nanoclay partiklar, också, i modifierade nanopartiklar grupp, tillägg av 2% och 5% wt nanoclay avsevärt minskade flexural modulus. de flesta studier har visat att en ökning av flexurala moduler skulle vara den slutliga konsekvensen av fyllmedel tillägg till hartsmatris. ....................................... 's studie, Det har rapporterats att flexural moduler av hartsmatris var betydligt högre när de impregnerades av nanopartiklar istället för makro fyllmedel och det förklarades av deras högre ytenergi. i motsats till vad som anges ovan nämnda studier, vissa studier tyder på att tillägg av fyllmedel till vissa lim kan minska flexural modulus och vissa andra förklarade att storleken på filerna inte påverkar flexural modulus. i den nuvarande studien, tillägg av både modifierade och omodifierade nanopartiklar minskade mängden flexurala moduler jämfört med kontrollgruppen. en minskning som sågs genom tillägg av omodifierade nanopartiklar kan tillskrivas hydrofila egenskaper hos dessa partiklar som hindrar deras fördelning i matrisfas. Den höga procentandelen fyllmedel i modifierad grupp minskade kraftigt de flexurala moduler som är i överensstämmelse med studier som förklarat tillägget av fyllmedel kan påverka flexuralmodulen. i den nuvarande studien, Även om tillägget av 2% wt modifierade nanopartiklar avsevärt förbättrade flexural styrka, minskade det avsevärt flexural modulus. så, Det rekommenderas att ytterligare studier genomföras för att undersöka effekten av andra koncentrationer av nanopartiklar för att förbättra alla mekaniska egenskaper hos frcs spontant. enligt resultaten av denna studie, Det kan dras slutsatsen att tillägg av omodifierade nanopartiklar inte utövar någon betydande effekt på de mekaniska egenskaperna hos frcs. mängden flexural styrka nådde sin högsta punkt genom tillsats av 2% wt pmma - ympade nanoclay partiklar som förbättrar de mekaniska egenskaperna hos frcs och tillåter dem att användas i mer komplexa restaureringar.

bakgrund : flexural styrka protes gjord med dentala komposit harts material spelar en viktig roll för deras överlevnad. Syftet med denna studie var att undersöka effekten av nanoclay fillers och poly (metylmetakrylat)-ympade (pmma - ympade) nanoclay fillers lastning på flexural styrka av fiber - förstärkt kompositer (frcs).material och metoder : standard frc barer ( 2 2 25 mm ) för flexural styrka testning förbereddes med e - glasfibrer och en syntetisk harts laddad med olika mängder av omodifierad nanoclay och pmma - ympade nanoclay filler partiklar ( 0% som kontrollgrupp, 0,2%, 0,5%, 1%, 2%, 5% ). flexural styrka och flexurala moduler bestämdes. data analyserades med hjälp av 2-vägs, 1-vägs anova och post hoc tukey's test ( = 0,05 ). brottytor utvärderades genom skanning elektronmikroskopi.resultat:för grupper med samma koncentration av nanopartiklar, pmma - ympade fyllnadsmedel - laddad grupp visade betydligt högre flexural styrka, utom 0,2% wt. för grupper som innehåller pmma - ympade nanoclay fillers, den 2% wt hade den högsta flexural styrka värde med betydande skillnad mot andra undergrupper. 1% wt och 2% wt visade signifikant högre värden jämfört med kontroll ( p < 0,05 ). ingen av de omodifierade nanoclay partiklar laddade gruppen representerade statistiskt högre värden för flexural styrka jämfört med kontrollgruppen ( p > 0,05 ). Flexural modulus av 2%, 5% wt pmma - transplanterad och 0,5%, 1%, 2%, 5% wt omodifierade nanoclay partiklar - laddade subgrupper minskade betydligt jämfört med kontrollgrupp ( p < 0,05).slutsatser : pmma - transplanterad nanoclay filler laddning kan öka flexural styrka frcs. Tillförsel av omodifierade nanopartiklar kan inte avsevärt förbättra flexural styrka frcs. Tillförsel av både omodifierade och pmmaympade nanoclaypartiklar i vissa koncentrationer minskade de flexurala modulerna.

liten tarm bakteriell överväxt ( sibo ) definieras som det ökade antalet bakterier i tunntarmen. cut - off värdet anses vara högst 10 cfu / ml och sibo definieras till stor del som en koncentration högre än 10. sibo ansågs vara en patogen faktor vid irritabel tarmsyndrom (ibs), eftersom prevalensen av sibo i ibs ansågs hög. senare prevalensvärdet omprövades, men sibo är fortfarande en faktor som ska bedömas hos patienter med ibs. Å andra sidan, låga nivåer av inflammation har rapporterats i ibs, i strid med de första rapporterna om frånvaron av organiska eller biokemiska förändringar i ibs. i vår hypotes, närvaron av bakterier i högre än normal koncentration, kan vara relaterade med inflammationen i tarmen. Därför, Syftet med denna studie var att kontrollera om sibo kan vara associerad med inflammation i ibs. På varandra följande patienter med ibs testades för sibo. Följaktligen testades de för tarminflammation. 90 på varandra följande försökspersoner med ibs diagnostiserade enligt rome iii kriterier ingick i denna studie. De var 33 män och 57 kvinnor, mellan 19 och 72 år (median ålder 50 år ). patienterna rekommenderades att genomgå en oral undersökning, utförs av samma erfarna tandläkare ( ap ). Efter två mätningar av utgångsvärdet för utandningsväte fick patienterna 50 g glukos löst i 200 ml vatten. Därefter togs utandningsproven och analyserades för väte var tionde minut i 3 timmar. Sibo misstänktes om en topp detekterades och om utandningstoppvärdet var högre än 10 delar per miljon jämfört med utgångsvärdet. Det används rutinmässigt för bedömning av inflammatorisk tarmsjukdom (morbus crohn, ulcerös kolit) men dess nivåer kan vara något ökade i ibs. den analys som användes i denna studie var en semikvantitativ en, baserad på den immun-kromatografiska metoden, för att upptäcka förekomsten av kalprotectin i avföringen ( kaldetekt, hittills ). testet kan utföras på samma dag, och resultatet är redo omedelbart, som i fekal ockult blod testning. För positiva fall, testet ger ett av dessa värden: t1 om fekal kalprotectin < 15g / g ( tyder på minimal inflammation ; t2 om fekal kalprotectin = 1560 g / g ; t3 om fekal kalprotectin > 60 g / g. vi ansåg värdet av t2 som motsvarar en inflammation i tarmen hos ibs patienter på låg nivå. Kontinuerliga variabler jämfördes med hjälp av anova eller mann - whitney test beroende på normal eller onormal fördelning av data. På varandra följande patienter med ibs testades för sibo. Följaktligen testades de för tarminflammation. 90 på varandra följande försökspersoner med ibs diagnostiserade enligt rome iii kriterier ingick i denna studie. De var 33 män och 57 kvinnor, mellan 19 och 72 år (median ålder 50 år ). patienterna rekommenderades att genomgå en oral undersökning, utförs av samma erfarna tandläkare ( ap ). testet utfördes efter 12 timmars fasta hos varje patient. efter två mätningar av utgångsvärden för utandningsväte Därefter togs utandningsproven och analyserades för väte var tionde minut i 3 timmar. Sibo misstänktes om en topp detekterades och om utandningstoppvärdet var högre än 10 delar per miljon jämfört med utgångsvärdet. Det används rutinmässigt för bedömning av inflammatorisk tarmsjukdom (morbus crohn, ulcerös kolit) men dess nivåer kan vara något ökade i ibs. den analys som användes i denna studie var en semikvantitativ en, baserad på den immun-kromatografiska metoden, för att upptäcka förekomsten av kalprotectin i avföringen ( kaldetekt, hittills ). testet kan utföras på samma dag, och resultatet är redo omedelbart, som i fekal ockult blod testning. Detta test visar endast negativa eller positiva resultat. för positiva fall, testet ger ett av dessa värden: t1 om fekal kalprotectin < 15g / g ( tyder på minimal inflammation; t2 om fekalt kalprotectin = 1560 g/g; t3 om fekalt kalprotectin > 60 g/g. vi ansåg värdet av t2 som motsvarar en inflammation i tarmen hos ibs patienter på låg nivå. Kontinuerliga variabler jämfördes med hjälp av anova eller mann - whitney test beroende på normal eller onormal fördelning av data. gruppen av på varandra följande ibs patienter inkluderade 33 män och 57 kvinnor. åldersintervall varierade mellan 19 till 72 år (median ålder 50 år ). endast 33 av patienterna tog nytta av den orala undersökningen, resten hade inte tid för utnämning ; 20 patienter från 33 presenterade tand, flerspråkiga eller gingival förändringar, men ingen kan påverka resultatet av undersökningen. Därför stratifierade vi inte ytterligare gruppen av patienter enligt tandhälsa status. bland de 90 ämnen, Vi upptäckte sibo i 24 av dem. de viktigaste egenskaperna hos försökspersonerna anges i tabell i, Enligt deras sibo status : positiv eller negativ. Alla försökspersoner gav prov på avföring för uppskattning av kalprotectin med ett semikvantitativt snabbt fekalt test. testet var semikvantitativt, Således kunde varje patient ha ett resultat från t1 till t3. alla våra negativa försökspersoner hade värdet t1, alla positiva försökspersoner hade värdet t2, i enlighet med tidigare data. Detta är till vår kännedom den första studien i vårt område letar efter sambandet mellan sibo och endoluminal inflammation i ibs. vår studie visade att ett positivt test för tarminflammation var betydligt vanligare hos ibs patienter som också presenterade sibo ( chi : p < 0,05 ). prevalensen av sibo i ibs var 26,7% i denna studie, högre än i ett annat romerskt medicinskt center, men kompatibel med data som ska rapporteras från en romersk multicenter studie ( moraru et al, inlämnad ). Våra data stämmer överens med andra studier som rapporterar låggradig inflammation i ibs och bidrar till de divergerande värden som rapporterats i olika studier om den verkliga prevalensen av sibo i ibs [ 1618 ]. dock data är förenliga med de som rapporterats i liknande studier och erbjuder första data om sibo i ibs i vårt område.

bakgrund och målliten tarm bakteriell överväxt påträffas i tarmsjukdomar, inklusive irriterande tarmsymtom. låg grad av inflammation har nyligen rapporterats i irriterad tarm syndrom. Vi letade efter sambandet mellan tarminflammation och liten bakterieöverväxt i tarmen vid irritabelt tarmsyndrom. Metoderssmå bakterieöverväxt i tarmen bedömdes genom h2 glukos utandningstestet hos 90 på varandra följande patienter med irritabelt tarmsyndrom. en kontroll - upp i munhålan utfördes innan utandningstestet. vidare på, Patienterna var indelade i två grupper, positiva och negativa, vid utandningstestet. Sedan testades de för tarminflammation med ett fekalt test för kalprotectin. Vi använde ett semikvantitativt test för denna studie. Båda grupperna jämfördes för associationen av tarminflammation med liten bakterieöverväxt i tarmen.Resultatet var ett antal av 24/90 ( 26,7%) patienter med irritabel tarmsyndrom hade liten bakterieöverväxt i tarmen. Ett positivt test för tarminflammation var signifikant vanligare hos patienter med irritabel tarmsyndrom och liten bakterieöverväxt i tarmen ( chi2 : p < 0.05).conclusionsliten bakterieöverväxt i tarmen förekommer hos nästan en fjärdedel av patienterna med irritabelt tarmsyndrom. det är signifikant förknippat med tarminflammation.

dinoflagellatealger är eukaryotiska proteser och är den viktigaste primärproducenten i vattenmiljöer. vissa arter (t.ex. , alexandrium tamarense, amfidinium carterae, akashiwo sanguinea, cochlodinium polykrikoides, gymnodinium, och karlodionium micum ) är ansvariga för skadliga algblomningar ( habs ), påverkar fisket och skapar tillhörande ekonomisk förlust i vattenbruksindustrin. ichthyotoxisk cochlodinium polykrikoides är en av de vanligaste dinoflagellater som orsakar habbar, och det har expanderat oceaniska regioner över hela världen [ 2, 3 ]. Därför, dess blomning kan orsaka allvarliga miljökonsekvenser och enorma ekonomiska förluster, på grund av massor av fisk dödliga i vattenbruk [ 46]. under de senaste tre decennierna , den orsakande organismen har studerats i stor utsträckning i termer av miljöundersökning, blomning - formningsmekanismer, och / eller begränsningsåtgärder [ 711 ] ; Icke desto mindre, vissa frågor, som giftiga mekanismer och cellgensvar, förblev fortfarande oklart. molekylär studie är mycket användbar och avgörande för att förstå regleringsmekanismen och molekylära egenskaper hos den orsakande organismen. Men molekylära studier av c. polykrikoides, särskilt när det gäller toxikogenomik och genreglering, är begränsade hittills. Värmechock proteiner (hsps) är anmärkningsvärt evolutionära bevarade molekylära chaperoner och finns i alla prokaryotiska och eukaryotiska organismer. de är fördelade i små hsp, hsp60, hsp70, hsp90, och hsp100, beroende på deras molekylvikt och sekvens likhet. hsps har flera roller, inklusive membrantranslokation, proteinnedbrytning, proteinvikning, och reparation felvikta proteiner, i reglering av protein homeostas i normala och stressade celler för att reglera protein homeostas i normala och stressade celler [ 12, 13 ]. Därför är hsps en av de viktigaste generna som kan induceras och svara på olika stressorer, och, av dem, hsp70 kan först induceras under stressförhållanden snarare än andra hsps. Dessutom, hsp70 och hsp90 är de mest bevarade och rikliga hsps och är brett involverade i miljöstressorer, såsom termisk chock, tungmetaller, oxidativa skador, hypoxi, och xenobiotiska kemikalier [ 12, 1416 ]. av denna anledning, Antingen hsp90 eller hsp70 anses som biomarkör för miljöövervakning [ 17, 18 ]. Dessutom kan hsp90 och hsp70 interagera med varandra, samt samarbeta med andra hsps eller chaperone för att reglera multisignaltransduktion väg [ 1921 ]. när det gäller dinoflagellater, flera av hsp90 och hsp70 gener har identifierats, men de flesta av forskningarna har fokuserat på fylogenetiska relationer eller skarvat ledarsekvens analyser i dinoflagellates [ 2225 ]. Endast ett fåtal studier har undersökt svaren från hsp90 och/eller hsp70 under miljöstressförhållanden [ 2628]. till exempel rapporterade vi hsp70/90 från dinoflagellates prorocentrum minimum, vilket tyder på att båda generna spelar olika roller i fysiologiska svar av dinoflagellate [ 27, 28 ]. så, Det är nödvändigt att upptäcka mer molekylär information för att förstå genreglering mekanismer i adaptiv, överlevnadsstrategier dinoflagellates, samt gen och genomic strukturer. i den nuvarande studien, Vi bestämde full längd sekvenser av hsp90 och hsp70 av dinoflagellate c. polykrikoides och karakteriserade deras gen och genomic funktioner. Dessa inkluderade analys av genomic dna, härledda proteinsekvenser, fylogenetiska relationer, och deras genreglering under metall och ickemetall stress förhållanden också. c. polykrikoides erhölls från det nationella forsknings- och utvecklingsinstitutet för fiske ( nfrdi ), korea. c. polykrikoides celler odlades i f/2 medium vid 20c i 12:12 h ljus - mörk cykel, med en fotonflödestäthet på ca 65 mol fotoner m s. c. polykrikoider kulturer skördades genom centrifugering på 1000 g för 10 minuter, fryst omedelbart i flytande kväve och lagras vid 80 c tills rna extraktion. bevarade celler bröts fysiskt genom frysning - upptining i flytande kväve och ytterligare homogeniseras av en mini - beadbeater ( biospec produkter inc., total rna isolerades med trizol (invitrogen, carlsbad, ca) och renas av mini spin kolonner av lätt mini kit (qiagen, valencia, ca). för den första strängen cdna, 2 olika cdna syntes kit användes: en var superscript iii första - strand syntessystem (invitrogen, carlsbad, ca) för gen kloning av cphsp70 och cphsp90; den andra var en maxime rt premix kit med slumpmässiga primers (intron, seongnam, republiken korea) för genuttryck studie. sedan, De 1: a strand CDNA mallar späddes 1 : 10 med nukleas - fritt vatten för användning i efterföljande analyser. full längd av cphsp70 och cphsp90 sekvenser bestämdes genom snabb förstärkning av cdna ändar ( ras ). partiella gensekvenser av cphsp70 och cphsp90 togs från c. polykrikoides est databas ( genbank anslutningsnummer srr1917383 ) bestäms av 454 pyrosekvensering ( gs - flx titan ; 454 life sciences, roche, branford, ct ). cphsp70 och cphsp90 est sekvenser användes för primer design för full längd förstärkning ( tabell 1 ). de 3- och 5-otranslated regioner ( utr ) av dessa gener bestämdes genom att använda 3- och 5-race, Respektive. för loppet, boet pcrs var anställda, och de primers som används i varje pcr var listade i tabell 1. reaktionsvillkoren för primär och sekundär pcrs var följande: predenaturation vid 96c för 10 min; 35 cykler av 95c för 30 s, 52c/54c för 30 s, 72c för 100 s, och förlängning vid 72c för 10 min, respektive. positiv kärna pcr produkter renas, klonas till pmd20-t vektor ( Takara, shiga, japan ), omvandlas till e. coli kompetenta celler, och utsätts för sekvensering. den fulla längden av cphsp70 och cphsp90 validerades av pcr med specifika primers ( tabell 1 ). de primers som används i cphsp70 och cphsp90 genomic sekvensbestämning utformades enligt CDNA sekvens (tabell 1 ). Proteinmotiv och skyddade domäner av cphsp70 och cphsp90-protein analyserades med onlineservrar och offentliga databas, inklusive prosite ( http://prosite.expasy.org/ ), beräkna pi / mw-verktyg ( http://web.expasy.org/compute_pi/ ), och ncbi bevarad domändatabas ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/structure/cdd/wrpsb.cgi ). Bootstrap konsensus träd som härleds från 1.000 replikat togs för att representera den evolutionära historien om taxa analyserade. trädet dras till skala, Med gren längder i samma enheter som de evolutionära avstånd som används för att härleda den phylogenetiska trädet. de evolutionära avstånden beräknades med hjälp av jtt matris - baserad metod och var i enheterna för antalet aminosyrasubstitutioner per plats. i sekvenserna analys, det involverade 28 aminosyrasekvenser och hade totalt 489 positioner i den slutliga hsp90s dataset. i fallet med hsp70s, Det involverade 23 aminosyrasekvenser. Det fanns totalt 586 positioner i den slutliga hsp70s datasetet. nummer 425044, sigma, mo ), och aroclor 1016 ( 48701, sigma, en typ av pcbs ) var anställda i denna studie. för att testa doseffekten av toxiska ämnen på cphsp70 och cphsp90 transkriptionella uttryck, en serie koncentrationer av varje toxiska tillsattes i c. polykrikoides kulturer (med slutlig koncentration av cuso4 : 1, 5, och 8 mg l).................................................................. De behandlade och obehandlade odlingarna skördades för genuttrycksanalys vid angivna tidpunkter. rna extraktion och cdna förbereddes på samma sätt som tidigare beskrivits. genuttryck och statistisk analys cphsp90 ( genbank nummer kp010829 ) var 2,316 bp i längd, kodar 709 aminosyror ( aa ) med teoretisk isoelektrisk punkt ( pi ) 4.9 och molekylvikt ( mw ) 81.7 kda. dess härledda protein delade den högsta sekvensen likhet ( 681 identiteter i 709 aminosyror) med de av dinoflagellate prorocentrum minimum ( hsp90, genbank nummer afd34191 ), följt av karlodionium veneficum med 665 identiteter i 709 aa ( hsp90 ; abi14419 ). I allmänhet innehåller hsp90 fem bevarade motiv som definieras som hsp90 signaturmotiv; dessa fem signaturmotiv nkeiflrelisnasdaldkiry, lgtiaksgt, igqfgggfysaylv, iklyvrrvfi, och vvdsedlplnisre identifierades genom jämförelse med andra hsp90s (figur 1 a). Dessutom, den bevarade meevd identifierades i c - terminus av härledd cphsp90, som indikerade att cphsp90 protein tillhör den cytosoliska hsp90 familjen. Fylogenetisk analys utfördes med hjälp av cphsp90 protein och andra dinoflagellate hsp90 proteiner (figur 1b). ett resulterande träd visade c. polykrikoides med gymnodinium fuscum och lepidodinium klorophorum klustrades i en klad, varav taxon position tillhörde ordningen gymnodiniales. Dessutom, full orf av cphsp70 ( genbank nummer kp010828 ) var 1 944 bp i längd, kodar 648 aa med teoretisk pi 5.12 och mw 70,8 kda. cphsp70 aa visade 94% maximal identitet med de av dinoflagellates crypthecodinium cohnii ( genbank nummer aam02973 ) och prorocentrum minimum ( abi14407 ), följt av 88% identitet med perkinsus marinus ( xp_002780413 ). Vi identifierade tre hsp70 motiv, idlgttys, iydmgtfdvsll, och vvlvggstripkvqs, i detta protein (figur 2 a). Dessutom identifierades eevd-motivet i cphsp70-proteinet c - terminus, vilket indikerade att cphsp70 ligger i cellens cytoplasma. en granne - anslutning träd byggdes med dinoflagellates hsp70 och andra eukaryotic hsp70s (figur 2 b ). som förväntat, alla dinoflagellate hsp70s var grupperade i en klad, som visade närmast relation med perkinsea, följt av apicomplexa. alla analyserade dinoflagellates, perkinsea, och apicomplexa grupperades i en klada tillhörande alveolata. Genomiska regioner av varje cphsp70 och cphsp90 förstärktes av pcr. som ett resultat, Vi fann att ingen intron presenterades i cphsp70 ( kp010830) kodar genom. Dessutom, genen kodades i tandem arrangemang sätt med separation av intergenic avstånd (figurerna 3 a ) och 3 b ), som var 397 bp i längd, och hittades i cphsp70 genom sekvens. å andra sidan, intressant, vi hittade en intron som i cphsp90 kodar genom ( kp010831) (figur 3 c), som var 454 bp i längd, men ingen intergenic region hittades, som bedöms av pcr. denna struktur var annorlunda från a. carterae hsp90 genomic sekvens ( 25 introns) och a. carterae hsp90 genen kodades i tandem arrangemang. Även om a. carterae hsp90 och cphsp90 proteiner visade mycket homologa phylogena relationer, deras genomic dna representerade helt olika egenskaper. algicid kemiska behandlingar är ett av de kraftfulla verktygen för att ta bort habbar, och de fysiologiska effekterna av enskilda algicider på habs har undersökts i stor utsträckning. till exempel, Algicides oxiderande naocl och icke-oxiderande cuso4 kan orsaka betydande minskningar av c. polykrikoides cellnummer och pigmentinnehåll och även påverka deras klorofyll autofluorescens. Ändå finns det ingen rapport om cuso4 och naocl effekt på c. polykrikoides på molekylär nivå, särskilt när det gäller gen transkription. i allmänhet, effekter av cuso4 på vattenlevande organismer är i förhållande till bildandet av reaktiva syrearter (ros) och kan reglera fotosyntes relaterade genuttryck och öka antioxidant enzymaktiviteten i algerna [ 39, 40 ]. i denna studie, transkriptionella uttryck av cphsp90 och cphsp70 visade liknande uttrycksmönster efter cuso4 behandling (figur 4). den transkriptionella uttrycksnivån av dessa två gener först uppreglerades och sedan minskade med ökad koncentration av cuso4. transkriptionen cphsp90 visade liknande uttrycksmönster under 1,0 mg l och 5,0 mg l cuso4 behandlingar med 5.1- och 4,7-faldiga förändringar jämfört med kontroll, respektive. Dessa uttrycksmönster visades också av cphsp70, visar 3,7- och 3,1-faldiga förändringar under 1,0 mg l och 5,0 mg l cuso4 behandlingar jämfört med kontroll. l eller 5, 0 mg l cuso4 behandling ( figurerna 4 a och 4 b ). Detta resultat föreslog att cphsp90 och cphsp70 kan vara involverade i cuso4 inducerade genreglering i c. polykrikoides. Detta resultat var kongruent med våra tidigare resultat, visar att båda generna avsevärt inducerades av exponering av cuso4 i dinoflagellate p. minimum [ 27, 28 ]. Men vi fann att uttrycksmönster av hsp70 gener var olika mellan c. polykrikoides och p. minimum (pm) exponerad för samma cuso4. l av cuso4 ), medan pmhsp70 uttrycket var den högsta nivån vid 1,0 mg l och sedan minskade, möjligen på grund av celldöd. enligt dessa resultat, Vi förutspådde att hsp90 och hsp70 är ofta involverade i metall cuso4 inducerade genreglering i dinoflagellates, men deras uttrycksmönster kan bero på exponerade doser och testa arter. oxiderande klor är en av biocider som ofta används för att kontrollera kvaliteten på vattnet. hypokloriter kan ha primär skadlig effekt på DNA-syntesen eller progressionsoxidation av tiolgrupper och ytterligare effekt på cellväggen och proteinet. i denna studie, Uttrycket mönster visade svar av cphsp90 och cphsp70 beroende på doser av naocl. intressant, cphsp90 och cphsp70 inducerades inte av lägre koncentration ( 0,02 mg l) av naocl men avsevärt uppreglerad av relativt höga koncentrationer ( 0,1, 0,3, och 0,5 mg l) Naocl (figur 4 c) och 4 d). både cphsp90 och cphsp70 i 0,3 mg l naocl behandlade celler visade 8,5- och 13,4-faldiga förändringar jämfört med kontroll, som var högsta uttrycksnivå bland naocl behandlade celler. Det klorbaserade desinfektionsmedel inducerade hsp70-genuttrycket återfanns också i c. parvum oocysts. Det finns många kemikalier som presenteras i vattensystemet efter industri eller jordbruk avloppsrening. De är en av de endokrina störande kemikalier ( edcs) och har giftig effekt på olika organismer. enligt våra tidigare arbete, edcs, inklusive pcb, var mycket giftigt för mikroalger, potentiellt påverkar fotosystemet ii energiflödet, av vilka resultaten föreslog deras toxiska effekt på dinoflagellates. i denna studie , Vi undersökte genuttrycket svar av cphsp70 och cphsp90 i c. polykrikoides som exponeras för pcb. transkriptionella uttryck av cphsp70 och cphsp90 minskade gradvis med ökande pcb koncentration (figur 5 ), med lägsta uttrycksnivå på 0,42- och 0,23-faldigt under 0,5 mg l pcb exponering jämfört med obehandlade kulturer. Men, varken pmhsp90 eller pmhsp70 var upp- eller nedreglerad av pcb exponering i dinoflagellate prorocentrum minimum [27, 28 ]. enligt dessa resultat , Vi spekulerade att pcb kan ha en differential effekt på dinoflagellates bland arter. Aroclor 1016, som är en av dioxin - som pcbs, var anställd. Det är tydligt att arylkolvätereceptorn (ahr ) medierad väg är involverad i dioxin - som pcbs biverkningsmekanism [ 45, 46 ]. en dimer av hsp90 är en väsentlig förening som binder till det inaktiva ahr proteinet i cytoplasman och måste frigöras från ahr proteinkomplex när ahr aktiveras [ 4750 ]. enligt dessa fynd Vi förutspår att cphsp90 kan binda till Ahr och uttrycka på en hög nivå i normala förhållanden. cphsp90 kan släppas, Och sedan proteinet kan aktiveras för att delta i signalöverföringen av cellerna, När c. polykrikoides exponeras för pcb. den väsentliga cphsp90 mängden minskade med ökande koncentration av pcb i c. polykrikoides. För närvarande var det inte klart; därför behövde vi fler experiment för att klargöra dessa gensvar i dinoflagellate, genom att använda ytterligare edcs och testa arter i framtiden. förutom detta, den cphsp70 och cphsp90 visade liknande uttrycksmönster under samma pcb behandling ( figurerna 4 och 5 ). både cphsp90 och cphsp70 proteiner innehåller eevd motiv, som är tetratricopeptide upprepa domänbindningsstället vid c - terminus, och vissa proteiner kan binda med hsp90 och hsp70 att montera som proteinkomplex för att spela funktion såsom i triage av skadade och avvikande proteiner för nedbrytningsprocessen [ 16, 52 ]. gen transkription mönster av cphsp90 och cphsp70 resultat innebar dessa två gener kan ha kooperativ funktion i c. polykrikoides toxicant inducerad genreglering [ 16, 52 ]. som avslutning , Denna studie först fastställdes full längd CDNAs av två hsps ( hsp70/90 ) från den skadliga dinoflagellate c. polykrikoides och karakteriserade molekylära egenskaper såsom bevarade motiv, kodar genomic region, och fylogenetic relaterade till andra eukaryotes. cphsp70 hade ganska liknande cdna och genomic kodning strukturer (t.ex. , ingen intron och tandem arrangemang ) till dem i de andra dinoflagellates ; dock, cphsp90 var annorlunda från dem av andra dinoflagellate hsp90s i kodning genomic struktur ( en intron och ingen intergenic region ). Dessutom, både cphsp90 och cphsp70 kan vara inblandade i att svara på cuso4, naocl, och pcb orsakade stress.

Den marina dinoflagellate cochlodinium polykrikoides ansvarar för skadliga algblomningar i vattenmiljöer och har spridit sig till världens hav. som mikroeukaryot , Det verkar ha distinkta genomiska egenskaper, som genstruktur och reglering. i den nuvarande studien, Vi karakteriserade värmechock protein ( hsp ) 70/90 av c. polykrikoides och utvärderade deras transkriptionella svar på miljöpåfrestningar. båda hsps innehöll de bevarade motivmönster, som visar den högsta homologin med de av andra dinoflagellater. Genomisk analys visade att cphsp70 inte hade någon intron men kodades genom tandem arrangemang sätt med separation av intergeniska distanser. dock, cphsp90 hade en intron i kodningsgenomiska regioner, och ingen intergenic region hittades. Fylogenetiska analyser av separata hsps visade att cphsp70 var nära relaterat till dinoflagellate crypthecodinium cohnii och cphsp90 med andra gymnodiniales i dinoflagellates. genuttryck analyser visade att både hsp generna var uppreglerade av behandlingar av separata algicider cuso4 och naocl; dock, de visade nedreglering mönster med pcb behandling. transkription av cphsp90 och cphsp70 visade liknande uttrycksmönster under samma toxiska behandling, vilket tyder på att båda generna kan ha kooperativa funktioner för den toxiska inducerade genregleringen i dinoflagellate.

ektodermal dysplasi ( ed) är ett ärftligt syndrom som påverkar ektodermalt lager och därmed bihang som härrör från detta lager som hår, tänder, och söta körtlar. håren i hårbotten och ögonbrynen är glesa och trasiga och ibland frånvarande hos patienter. En 17-årig kvinna med tidigare känd ed hänvisade till vår klinik på grund av frånvaro laterala ögonbryn hår. vi utformade en hårtransplantation förfarande för den laterala tredjedelen av hennes ögonbryn med follikulärt enhet transplantation ( fut ) metod. efter 6 månader och 2 år uppföljning - upp, patienten var ganska nöjd med hennes utseende. Ansiktsutseendet hos patienter kan korrigeras tillräckligt bra genom hårtransplantationsmetoder. ektodermal dysplasi ( ed) är ett ärftligt syndrom som påverkar ektodermalt lager av huden. detta syndrom oftast försämrar bihang som härrör från ektoderm inklusive svettkörtlar, hår, och tänder. svårighetsgraden av hårförsämring hos patienter kan variera, d.v.s. håret kan bli lockigt, torrt, skört och tunt. ed kan också påverka hårbotten, ögonbryn, ögonfransar, och pubic och axillary hår. Dessutom kan de terminala hårstråna på armar och ben och bål vara frånvarande.[23] förändringar i patienternas utseende kan därmed försämra deras livskvalitet och sociala liv. sådana patienter kan utveckla psykiska störningar såsom depression och ångest på grund av deras utseende. management strategier för patienter med hårfunktionsnedsättning är peruker och aktuella hårformler för att behandla glest och torrt hår. en medicinsk formel som har visat sig vara till nytta för håravfall hos patienter är kombinationen av topikal minoxidil och tretinoin. så vitt vi vet, follikulära enhet transplantation ( fut ) har ännu inte använts för ögonbrynstransplantation hos patienter. Syftet med denna fallrapport var att beskriva en ny behandlingsmetod för ögonbrynshår - förlust. en 17-årig iranisk flicka som föddes i Isfahan, Iran hänvisades till det privata kontoret för korrespondentförfattaren 2009. hon föddes med frånvaro laterala hälften av ögonbryn och låg tät hår i mediala ögon - ögonbryn (figur 1 ). hon hade hypodontia, med frånvaro av centrala framtänder i övre och nedre valv. Hennes mamma rapporterade flera episoder av svårnedbrytbar höggradig feber och lunginflammation under sin barndom. patientens äldre syster hade haft samma manifestationer men i mildare grader och hon var också ett känt fall av ed. intelligenskvot (iq) av båda systrarna var i normal skala och deras pedagogiska prestationer var också normala. Oftalmisk och auditiv utvärdering visade ingen abnormitet. bland sina familjemedlemmar, endast de två systrarna led av ed och deras föräldrar hade inga tecken på denna störning. Men, de hade relativt äktenskap. i allmänhet fysisk undersökning, patienten hade ganska torr och fjällande hud. aktuella mjukgörare och flera sessioner av fraktionerad co2 lasrar för idiopatisk atrofiska ärr i ansiktet hade använts för hennes hudproblem. patienten var så deprimerad och orolig för hennes utseende och hade cirka 2 år av partiell social avvänjning på grund av hennes missbildade ansikts utseende (figur 2 ). hon var ganska skamsen på grund av ögonbryn håravfall och hade letat efter medicinsk behandling under en lång tid. efter undersökning Vi rådde patienten att genomgå en hårtransplantation. efter att ha erhållit ett informerat samtycke efter tumescent anestesi, de follikulära enheterna togs bort från givarområdet med hjälp av en elliptisk excision. donatorvävnaden var separerad i en till två håriga follikulära enheter för att ge ett naturligt utseende. vi transplanterade follikulära enheter som innehöll ett eller ibland två hårstrån till små snitt som tidigare gjordes av 19-och 20-gauge needling av ögonbrynshuden i samma riktning av den normala hårväxten. hela förfarandet varade 3 timmar och vi transplanterade 60 - 100 hår i varje lateral del av ögonbrynen. givarplatsen suturerades med enkla separata suturer som togs bort efter 8 dagar. efter 3 dagar, små skorpor gjordes runt varje follikel i mottagarstället. håren började fällas efter 2 - 3 veckor men i tre månader uppföljning - upp de flesta av håren återväxtes och patienten var ganska nöjd med hennes utseende (figur 3 ). efter 6 månader och 2 år i träda - upp, densiteten i håret allt bättre. Förbättringarna var uppenbara genom att jämföra fotografier som togs med hjälp av den standardiserade automatiska alternativet för en kamera (figurerna 4 och 5 ). patienten var ganska nöjd med hennes utseende och gillade också att ha full ögonbrynstransplantation för att öka hårets densitet. flickans livskvalitet mättes före och efter behandlingen genom dermatologisk livskvalitet frågeformulär ( dlqi ). Slqi-poängen förbättrades signifikant efter behandling. på grund av depressiva symtom och försämrad social funktion han ordinerade fluoxetin 20 mg dagligen men på grund av förbättringar efter hårtransplantation läkemedlet avbröts. Hennes föräldrar bestämde sig för att använda fut metod för ögonbrynstransplantation för sin andra dotter också. ....................................... Eftersom hår spelar en viktig roll i folks utseende, hantera sådana problem skulle vara av det väsentliga i patienter med ed. Den specifika rekommenderade medicinska hantering för ögonbryn alopeci hos patienter som lider är kombinationen av topikal minoxidil och tretinoin som visar en måttlig effekt. allmänna kirurgiska metoder som används för ögonbrynstransplantation är hår - lager klaffar, fri kompositremsan, och fut. Denna teknik anses nu som guld standard kirurgisk hår restaurering. Men, baserat vår sökning i webben, fut hade inte använts för ögonbrynstransplantation hos patienter med ed. Anledningen kan ha varit att patienter eller deras andra betydande problem som uppmanar dem att söka medicinsk rådgivning och att försumma deras ögonbrynsproblem. Men vi utnyttjade fud för vårt fall och fann det vara en effektiv metod för ögonbrynstransplantation hos patienter. fut är resultatet av förbättring och progression av hårtransplantation tekniker under årtiondena. i denna metod, mikroskopiska dissektioner används för att separera follikulära enheter av donatorhår på ett sätt som kan vara liknande med naturligt hår. bortsett från naturlig presentation av hår, Denna teknik är associerad med låg sjuklighet och kort sjukhusvistelse. även om de förväntade komplikationer för fut är mindre vanliga, Det kan orsaka follikulit, inväxta hår, och pitting. Lyckligtvis, ingen av dessa komplikationer inträffade i vår patient. Å andra sidan , hårväxt kan ibland vara ur linje, särskilt hos patienter med vågigt hår. asymmetriskt utseende som ett resultat av felaktig hårriktning har således rapporterats som en komplikation för ögonbryn fut. med fut för ögonbrynstransplantation, som vi fann efter en kort sikt i träda - upp, patienten kan uppleva en övergående hårutgjutelse som bör beskrivas för patienten för att förhindra missnöje. hår i hårbotten av en ed patient verkar vara bra donatorer för ögonbrynstransplantation. Icke desto mindre, effekten av fut för hårtransplantation hos patienter behöver undersökas ytterligare. Vi fann att fut kan vara en användbar metod för ögon - bryntransplantation hos patienter som lider av ed. Men, fler kontrollstudier måste utföras för att föreslå en effektiv behandlingsstrategi för ögonbrynstransplantation hos patienter med dle

bakgrund: ektodermal dysplasi ( ed) är ett ärftligt syndrom som påverkar ektodermalt lager och därmed bihang som härrör från detta lager som hår, tänder, och söta körtlar. håren i hårbotten och ögonbrynen är glesa och trasiga och ibland frånvarande hos patienter. Vi rapporterade ett fall av ed som genomgick framgångsrik hårtransplantation för hennes ögonbryn. fall rapport : en 17-årig kvinna med tidigare känd ed hänvisade till vår klinik på grund av frånvaro laterala ögonbryn hår. hon hade också hypodontia (hon saknade framtänder) och hypohydros. vi utformade en hårtransplantation förfarande för den laterala tredjedelen av hennes ögonbryn med follikulärt enhet transplantation ( fut ) metod. Vi valde den ockcipital del av hårbotten som donatorn. Efter 6 månader och 2 år uppföljning, patienten var ganska nöjd med hennes utseende. slutsatser : ansiktet utseende av patienter kunde korrigeras tillräckligt bra genom hårtransplantation metoder.

sedan upptäckten av njur renin av tigerstedt och bergman, reninangiotensin systemet (ras) har etablerats som ett endokrint ( cirkulerande) system som spelar en roll i flera organ för att upprätthålla natrium och extracellulär vätskebalans, och därmed reglera blodtrycket (bp). angiotensin ii ( ang ii ) är den mest kraftfulla biologiska produkten av detta system och dess verkan överförs av två huvudsakliga g - protein - kopplade receptorer med sju - transmembrana domäner ang ii typ 1 receptor och typ 2 receptor ( at1r och at2r ). nyligen, landskapet i detta system har blivit mer komplex med upptäckten av nya peptider, nya proteiner, nya enzymatiska vägar, nya funktioner ras, och en vävnad ang ii - genereringssystem, ett så kallat vävnad ras, som verkar på vävnadsnivån på ett parakrine och autokrine sätt [ 2, 3 ]. en växande kropp av bevis från kliniska och experimentella studier har ytterligare belyst den roll som vävnaden ras spelar i olika sjukdomstillstånd såsom hypertoni, inflammation, oxidativ stress och vävnad fibros i många organ [ 47 ]. Det är nu väl känt att njuren innehåller alla element i ras, och lokalt producerade ang ii bidrar till inte bara njure ongeny men också till regleringen av bp och progression av kronisk njursjukdom ( ckd ) [ 68 ]. Syftet med denna översyn är att förklara rollen av njurvävnad ras, med särskild fokus på rollen av glomerulära ras i sjukdomsprogression baserat på färska data. Förekomst och roll av tubulära ras i njuren har granskats i stor utsträckning av kobori et al. och kommer inte att diskuteras här. traditionellt, cirkulerande ras är känd för att reglera bp, natriumbalans och vätska homeostasis ( fikon. 1 )........................................................................................................... Kort, renin (proteas) utsöndrad från granulära celler i den juxtaglomerulära apparaten reagerar med angiotensinogen (agt) produceras av levern för att frigöra ang i ( 110 ), som ytterligare klyvs av en dipeptidylkarboxipeptidas, angiotensin - omvandling enzym ( ess ), frigjorde från kapillär endoteliala celler i lungan, att konvertera ang i till ang ii ( 18 ). de biologiska effekterna av ang ii överförs av två sju - transmembrana g - protein - kopplade receptorer at1r aktivering inducerar en ökning av blodvolym och bp genom att stimulera vasokonstriktion, tillsammans med binjurebark aldosteron sekretion, renal natriumreabsorption och sympatisk neurotransmission. denna klassiska bild av ras har avsevärt utökats av nyare rön som ökade komplexiteten i systemet [ 9, 10 ]. ang ii anses nu spela en roll i cellproliferation, hypertrofi, superoxid produktion, inflammation och extracellulär matris ( ecm ) produktion genom induktion av cytokiner, kemokiner och tillväxtfaktorer. Dessutom, ackumulera bevis tyder på att andra biologiskt aktiva peptider [ang ( 17 ), ang iii och ang iv ] förutom ang ii genereras via aktiviteten av ace2, en homolog av ess, och flera peptidaser som neprilysin ( nap ), aminopeptidas a ( ap - a ) och ap - n. ace2 är en monokarboxipeptidas som katalyserar omvandlingen av ang i till ng ( 19 ) eller omvandlingen av ang ii till ang ( 17 ). effekten av ang ( 210 ) härrör från ang i via ap - a är fortfarande inte definitivt karakteriserad, men har varit inblandad i modulering av vasopressor svar hos hypertensiva råttor. Dessutom har nya receptorer såsom masreceptor, at4r och prorenin/reninreceptor ( prr) identifierats [1315 ]. bindningen av prorenin till prr leder till aktivering av prorenin till aktiv renin genom förskjutning av prosegremet. intressant, stimulerar prr aktiverar intracellulär signalering, vilket uppreglerar uttrycket av profibrotiska proteiner. den senaste karakteriseringen av ace2/ang ( 17) /mas receptoraxeln ger en ny väg för att inducera vasodilaterande, antiproliferativa, och antifibrotiska åtgärder, som motverkar den klassiska ess / ang ii / at1r axel ras. Parallellt med erkännandet av nya ras-komponenter och aktiveringsvägar. konceptet med en vävnad ras har vuxit fram med stöd av enorm klinisk och experimentell forskning. de funktionella aspekterna av vävnad ras åtgärder är baserade på vävnaden - baserad syntes av ang ii, oberoende av cirkulerande ras.fig. schemat visar cirkulerande ras ( inuti den fyrsidiga linjen) samt nykända enzymatiska vägar som leder till bildandet och metabolismen av produkter som härrör från angiotensinogen (agt ). prproenin / reninreceptor, ess angiotensin - omvandling enzym, ace2 angiotensin - omvandling enzym 2, ap - en aminopeptidas a, ap - n aminopeptidas n, nep neprilysin, ang i angiotensin i, ang ii angiotensin ii, at1r angiotensin i typ i receptor, at2r angiotensin ii typ 2 receptor, at4r angiotensin ii typ 4 receptor. ändrad från refs. schemat visar cirkulerande ras ( inuti den fyrsidiga linjen) samt nykända enzymatiska vägar som leder till bildandet och metabolismen av produkter som härrör från angiotensinogen (agt ). prproenin / reninreceptor, ess angiotensin - omvandling enzym, ace2 angiotensin - omvandling enzym 2, ap - en aminopeptidas a, ap - n aminopeptidas n, nep neprilysin, ang i angiotensin i, ang ii angiotensin ii, at1r angiotensin i typ i receptor, at2r angiotensin ii typ 2 receptor, at4r angiotensin ii typ 4 receptor. ändrad från refs. en obeveklig glomerulär skada vanligtvis inducerar glomeruloskleros som kännetecknas av massiv ansamling av ecm, lokal tuft vidhäftning till bogman kapsel och / eller halvmåne formation [ 18, 19 ]. ang ii har uppstått som en avgörande medlare i progressiva glomerulära sjukdomar genom induktion av glomerulär hypertension samt icke-hemodynamiska effekter som inkluderar produktionen av reaktiva syrearter (ros), upp - reglering av profibrotisk tillväxtfaktorer ( trombocyt - härledd tillväxtfaktor, omvandla tillväxtfaktor- [ tgf- ], tumörnekrosfaktor- ), och makrofage aktivering och infiltration [ 11, 20 ]. Dessa skadliga åtgärder som orsakas av ang ii påverkar beteendet hos alla fyra typer av glomerulära celler [mesangialceller ( mc ), endotelceller ( gec ), och viscerala och parietal epitelceller ( pod och pec, respektive ) ] som är involverade i allvarliga patologiska förändringar och utgör en ond cykel som leder till nefron förlust för sjukdomsprogression ( fikon. 2 )........................................................................................................... omfattande studier i olika mänskliga sjukdomar och i djurmodeller har visat att ess hämmare ( aceis) och / eller at1r blockerare ( arbs) är överlägsna andra antihypertensiva medel för att skydda njurarna mot progressiv glomerulär försämring, som stöder konceptet att ang ii är en lokal parakrin / autokrin effektor för progression av glomerulär skada [ 21, 22].fig. Ros reaktiv syre art, gfs tillväxtfaktorer, makrofage, tif tubulo - interstitiell fibros; ecm, extracellulär matris. [ 18, 20 ] den centrala rollen av angiotensin ii (ras aktivering) i progressiv glomerulär skada. Ros reaktiv syre art, gfs tillväxtfaktorer, makrofage, tif tubulo - interstitiell fibros; ecm, extracellulär matris. en växande kropp av bevis visar att alla komponenter i ras finns inom glomerulus och den resulterande produkten, ang ii, reglerar glomerulära kapillär blodflöde och kapillärvägg permeabilitet, och bidrar till utvecklingen och progression av glomerulära sjukdomar som beskrivs ovan. seminala studier av seikaly et al. med mikropunktionsmetoder visade att koncentrationerna av totalt immunreaktivt ang (som återspeglar ang ii och mindre mängder av tre fragment) i råttglomerulärt filtrat i genomsnitt var 32 nm jämfört med 32 pm i systemisk plasma, vilket tyder på att ang ii koncentrationen i bogman s utrymme är 1000 gånger högre än i systemcirkulationen. de därefter visat för första gången att isolerade råtta glomeruli kan producera ang ii oberoende av neurala inrevation, kärlbindning, eller exogena influenser. Många studier med immunhistokemiska och in situ hybridization tekniker har rapporterat att ras komponenter såsom agt, ess, ace2, ang ii, at1r och at2r kan upptäckas i normala och sjukdomsdrabbade glomeruli i både råttor och människor, och en parallell ökning av agt och ang ii, med inkonsekventa fynd om de återstående ras komponenter, ses i sjukdomsdrabbade glomeruli från flera typer av glomerulopati hos råttor och människor [ 2530 ]. hos genetiskt manipulerade djur, råtta glomeruli som har modifierats med den mänskliga renin och agt gener utvecklade glomerulär skleros och visade mc aktivering ( -smooth muskel aktin - positiv ). uppströms stimulatorisk faktor 2 transgena möss visar ökat reninuttryck och ökad reninaktivitet i njurarna, vilket stimulerar uppkomsten av glomerulär ang ii vilket leder till glomerulär hypertrofi och ecm-ackumulering tillsammans med förstärkt tgf-uttryck och albuminuri. Dessutom har nyligen biokemiska analyser av isolerade glomeruli visat att, i diabetiker råttor, nivån av glomerulär ang ii peptid ökar på grund av en ökad nivå av agt protein och en ökning i bildandet av ang ii via en oidentifierad enzymatisk väg som inte innebär ess inom glomeruli. agt är det enda kända substratet för renin, hastigheten - begränsande enzym av ras, och mängden agt är därför en väsentlig bestämningsfaktor för mängden vävnad - baserad ang ii produktion och vävnad ras aktivitet. Men, De specifika cellulära ursprung agt och aktiveringsläget för ras som leder till ang ii formation inom glomerulus återstår att vara helt klarlagd. en anmärkningsvärd studie av lee et al. med hjälp av en rått rest modell rapporterade att, Som ett resultat av hemodynamiska förändringar, skadade eller aktiverade gec syntetiserar agt, som utlöser en kaskad från den glomerulära generationen av ang ii tgf- och ecm protein genuttryck, vilket resulterar i utvecklingen av segmentala glomerulära sklerotiska lesioner. tgf-väg (profibrotisk väg) i patologisk glomerulär ecm remodeling under progression av ckd [ 3538 ]. nyligen, Vi utförde en immunhistokemisk analys med njurbiopsi prover av immunglobulin en nefropati (igan) och mindre glomerulära avvikelser (mga) som hittades i det tidiga skedet av sjukdomen av en skola urinscreening system i japan. glomerulär agt uttrycks svagt av gec i mga patienter, men starkt induceras vid endokapillära platser inklusive gec och mc hosigan patienter, även om de har normal glomerulär filtreringshastighet och bp ( fikon. nivån av glomerulär agt paralleller nivåerna av glomerulär ang ii och tgf-uttryck i sjuka glomeruli. nivån av glomerulär skada, såsom cellproliferation, ecm ackumulation och proteinuri, är också nära korrelerad med nivåerna av agt och ang ii. Dessutom verkar agt nivån bestämma ang ii nivå i nephritic glomeruli. Dessutom har flera cellkulturstudier, inklusive vår, visat att ang ii kan stimulera agt mrna och agt protein biosyntes av njurceller, vilket tyder på att dess åtgärder kan utgöra en automatisk - förstärka loop av aktiviteten i intrarenal ras [ 7, 30 ]. Därför, Vi postulerar att även i det tidiga skedet av ligan, glomerulära ras aktivering verkar inträffa som ett resultat av ökad gec- och mc - agt uttryck och främjar till den förbättrade lokala generationen av ang ii, vilket leder till kliniska och patologiska avvikelser. en glomerulär ang ii Det betydande sambandet mellan glomerulär ras aktivitet ( ang ii generation) och glomerulär tgf-, ros generation och patologiska förändringar undersöktes sedan med hjälp av en rått modell av halvmåne glomerulonefrit ( gn ) i kombination med behandling med Arb ( candesartan ). för ros - genereringssystem, Vi fokuserade på uttrycket av nox2, en viktig komponent i nad(p)hoxidas, som är väl känd för att vara en stor källa till ros i den sjuka njuren och aktiveras av ang ii stimulering. vehikel - behandlade nefritiska råttor visade betydande proteinuri och svår halvmåne nefrit medan behandling med arb avsevärt försvagad proteinuri, glomerulär ang ii ackumulation, superoxid produktion och tillhörande patologiska förändringar ( fikon. I enlighet med dessa histologiska fynd, en biokemisk analys med isolerade glomeruli visade att glomerulär produktion av agt, ang ii, och tgf- och nox2 förbättrades hos nefritiska råttor medan behandling med arb avsevärt minskade produktionen av var och en av dessa i glomeruli till nära kontrollnivån ( fikon. Dessa resultat tyder på att en glomerulär ang ii - generator systemet fungerar in vivo och den producerade ang ii inducerar tgf - uttryck och superoxid, och slutligen bidrar till utvecklingen av halvcentic gn hos råttor ....................................... På samma sätt, nakamura et al. rapporterade att salt - känslig glomerulär skada i enos/ möss medierades av förbättring av glomerulär gec - agt - härledd ang ii, genom förstärkning av glomerulär oxidativ stress. tillsammans, dessa fynd tyder på att gec - agt uttryck spelar en nyckelroll i glomerulära ras aktivering följt av glomerulära patologiska förändringar i ckd.fig ....................................... 3proteinuttryck av angiotensinogen (agt) i isolerad human glomeruli och immunhistokemisk färgning av agt hos patienter med mindre glomerulära avvikelser (mga) eller iga nefropati (igan). en västlig fläckanalys utfördes med hjälp av prover av isolerade human glomeruli (file 1 ) och renad mänsklig agt (fil 2), respektive. Anti - humana agt antikropp reagerade med en 61 kda band i varje prov. b hos patienter med mga uttrycktes agt starkt i proximala tubuli och upptäcktes svagt i glomerulära endotelceller. c hos patienter med tigan, agt uttryck inducerades starkt av glomerulära endotelceller och mesangialceller. ändrad från ref. nefritiska råttor behandlades med eller utan candesartan, offrades på dag 28, och sedan utsattes för en immunhistokemisk undersökning. ljus mikroskopisk undersökning visade att svår halvmånenefrit hade utvecklats dag 28 (b ) men var avsevärt försvagas genom behandling med arb ( c ). pbs - injicerade råttor användes som normala kontroll råttor ( a, d, g ). Immunstaining visade att nefritiska råttor visade diffus och stark glomerulär ang ii färgning ( e ), medan Arb behandlade - nefritiska råttor visade segmental accentuerad färgning av ang ii ( f ). stark superoxid produktion (dhe färgämne ) upptäcktes hos nefritiska råttor ( h ) jämfört med kontroll råttor ( g ), men var avsevärt försvagad hos arb behandlade - nefritiska råttor ( i ). Prover från isolerade glomeruli från antingen kontroll råttor, dag 28 nefritiska råttor eller Arb - behandlade dag 28 nefritiska råttor utsattes för västra fläckanalys med hjälp av anti - agt antikropp ( a ), ang ii mätning med hjälp av Elisa ( b ), tgf- mätning med elisa ( c ) och västra fläckanalys med anti - nox2 antikropp ( d ). kontrollkontroll råttor, gn nefritiska råttor utan Arb behandling, gn + arb nefritiska råttor med Arb behandling. p < 0,01 mot kontroll; p < 0,05 mot gn; * p < 0,01 mot gn. ändrad från ref. ....................................... proteinuttryck av angiotensinogen (agt) i isolerad human glomeruli och immunhistokemisk färgning av agt hos patienter med mindre glomerulära avvikelser (mga) eller iga nefropati (igan). en västlig fläckanalys utfördes med hjälp av prover av isolerade human glomeruli (file 1 ) och renad mänsklig agt (fil 2), respektive. Anti - humana agt antikropp reagerade med en 61 kda band i varje prov. b hos patienter med mga uttrycktes agt starkt i proximala tubuli och upptäcktes svagt i glomerulära endotelceller. c hos patienter med tigan, agt uttryck inducerades starkt av glomerulära endotelceller och mesangialceller. ändrad från ref. nefritiska råttor behandlades med eller utan candesartan, offrades på dag 28, och sedan utsattes för en immunhistokemisk undersökning. ljus mikroskopisk undersökning visade att svår halvmånenefrit hade utvecklats dag 28 (b ) men var avsevärt försvagas genom behandling med arb ( c ). pbs - injicerade råttor användes som normala kontroll råttor ( a, d, g ). Immunstaining visade att nefritiska råttor visade diffus och stark glomerulär ang ii färgning ( e ), medan Arb behandlade - nefritiska råttor visade segmental accentuerad färgning av ang ii ( f ). stark superoxid produktion (dhe färgämne ) upptäcktes hos nefritiska råttor ( h ) jämfört med kontroll råttor ( g ), men var avsevärt försvagad hos arb behandlade - nefritiska råttor ( i ). ändrad från ref. biokemisk analys av nefritiska råttor dag 28 med eller utan behandling med arb. Prover från isolerade glomeruli från antingen kontroll råttor, dag 28 nefritiska råttor eller Arb - behandlade dag 28 nefritiska råttor utsattes för västra fläckanalys med hjälp av anti - agt antikropp ( a ), ang ii mätning med hjälp av Elisa ( b ), tgf- mätning med elisa ( c ) och västra fläckanalys med anti - nox2 antikropp ( d ). kontrollkontroll råttor, gn nefritiska råttor utan Arb behandling, gn + arb nefritiska råttor med Arb behandling. p < 0,01 mot kontroll; p < 0,05 mot gn; * p < 0,01 mot gn. ändrad från ref. glomerulär ang ii produktion regleras också av uttrycket förhållandet mellan ess och ess2 inom glomerulus. ace2 spelar en primär roll i omvandlingen ang ii till ang ( 17 ), som medierar vasodilatation, antiproliferativ, och antifibrotiska åtgärder via masreceptor, och har därför potential att motverka effekterna av ess. ace2 anses nu vara en endogen acei. i diabetikermus och njure hos människa, ökat ess uttryck och minskat ess2 uttryck observeras i skadade glomeruli och indikerar att den glomerulära ess / ace2 balans spelar en roll för att förmedla glomerulär skada, möjligen genom att öka den glomerulära ansamling av ang ii [ 27, 42 ]. särskilt, hane ess2 mutant (ace2/y) möss med en ökning av njurvävnaden ang ii nivå utveckla glomeruloskleros. känsliga indikatorer för ros produktion, lipid peroxidation produkter och glomeruloskleros poäng var markant förstärkt i dessa möss medan Arb förhindrade dessa ökningar, som starkt stöder uppfattningen att ace2 spelar en roll i ang ii - framkallad glomerulär skada. nyligen, rapporterades ett liknande samband mellan ess2 och essuttryck i sjukdomsframkallande glomeruli även hos patienter med igan. Eftersom ras är ett mycket mer komplext och dynamiskt system än vad som ursprungligen erkändes, analyser som är mer selektiva, känsliga och snabba än konventionella radioimmunoassay och högpresterande vätskekromatografisk separation av peptidprodukter behövs för identifiering av ras komponenter och peptid - enzymatiska kaskader i ras. uppkomsten av matris - assisterad laser desorption jonisering tid flygning ( maldi - tof ) masspektrometri ( ms ) gör att vi kan klargöra ang metabolism med mer specificitet och lätthet än med tidigare metoder. nyligen, Velez et al. undersökt metabolismen av ang i i nyisolerad intakt råtta glomeruli med hjälp av maldi - tof - ms [ 10, 44, 45 ]. de visade att det finns framträdande glomerulär omvandling av ang i ang ( 210 ) och ang ( 17 ), medierad av ap - a och nap, Respektive, och misstänkt att bildandet av dessa alternativa ang peptider kan vara kritisk för att motverka balansera lokala åtgärder av ang ii inom glomeruli. de sedan undersökt bidraget av pod eller gec till ang metabolism i glomerulus med hjälp av maldi - tof - ms i kombination med cellodlingsmetoder [ 45, 46 ]. de visade att pod uttryckte en funktionell inneboende ras kännetecknas av agt, nap, ap - a, ace2, och renin aktiviteter, som främst leder till ang ( 17 ) och ang ( 19 ) formation, samt ang ii nedbrytning. I kontrast, Gec uppvisade framträdande ess aktivitet som ledde till ang ii, med produktionen av mindre ang ( 17 ) och därmed en lägre nedgradering förmåga ang ii, tyder på att skada på specifika celltyper i glomeruli kan leda till tydliga effekter på glomerulära ras balans. Dessutom har många studier rapporterat att mc också uttrycker en funktionell inneboende ras kännetecknas av agt, prorenin, katepsin b ( ett potentiellt enzym som är involverat i renin aktivering ), kymas, ess, och ace2, som primärt genererar ang ii och mycket små mängder ang ( 17 ) och ang ( 19 ) [ 45, 47, 48, 49 ]. sammantagna, dessa fynd tyder på att variationer i glomerulär cellskada och den relativa överflödet av ang i metaboliter såsom ang ii, ang ( 17 ), ang ( 19 ) och ang ( 210 ) inom glomeruli bestämma nätet autokrin eller parakrine effekter av dessa ang peptider på glomerulära celler. en detaljerad analys av den viktigaste enzymatiska vägen i ras ansvarig för omvandlingen till dessa ang peptider kan ge terapeutiska verktyg såsom aceis för ang ii - medierade glomerulära sjukdomar. Det finns ingen kontrovers om begreppet att glomerulus - baserade ras spelar en roll i glomerulär fysiologi och patofysiologi. Förstärkt glomerulär ang ii åtgärder i sjuka glomeruli via ess / ang ii / at1r signalering främjar cellproliferation och ecm produktion, och minskar ecm nedbrytning resulterar i sklerotiska lesioner. bevis i djur och människa ckd har visat att ras blockerare såsom aceis och arbs är en effektiv och lovande terapi för att försvaga utvecklingen av ckd bortom bp - sänka effekt, som stöder ovanstående diskussion. flera tekniska framsteg, inklusive användningen av molekylärbiologi, peptidkemi och tillgängligheten av transgena och knock - ut möss med förändrat uttryck av ras komponenter, har gett oss en mer komplex bild av en glomerulära ras som består av en mängd peptidaser, ang peptider, och receptorer inblandade i dessa ang åtgärder. modulering av ras vägar såsom ace2/ang ( 17)/mas receptor och prr kan bli framtida terapeutiska mål i ckd. Dessutom, identifiering av en glomerulus - specifik enzymatisk väg för ras aktivering kan leda till en terapeutisk strategi för att försvaga utvecklingen av glomerulär sjukdom i ckd.

nyligen, Det har varit ett paradigm skifte bort från en betoning på rollen av endokrina ( cirkulerande) reninangiotensin system (ras ) i regleringen av natrium och extracellulär vätskebalans, blodtryck, och patofysiologi av hypertensiva organskador mot ett fokus på rollen av vävnad ras som finns i många organ, inklusive njure. en vävnad ras innebär att ras komponenter som är nödvändiga för produktionen av angiotensin ii ( ang ii ) bor i vävnaden och dess produktion regleras i vävnaden, oberoende av cirkulerande ras. lokalt producerad ang ii spelar en roll i många fysiologiska och patofysiologiska processer såsom hypertoni, inflammation, oxidativ stress, och vävnad fibros. både glomerulära och tubulära utrymmen i njuren har egenskaperna hos en vävnad ras. Syftet med denna artikel är att granska de senaste framstegen i vävnad ras forskning med ett särskilt fokus på rollen av glomerulära ras i progression av njursjukdom.

hepatit är en inflammation i levern kännetecknas av förekomsten av inflammatoriska celler i vävnaden i organet. det kan förekomma med begränsad eller inga symtom, men ofta leder till gulsot, anorexi (dålig aptit) och sjukdomskänsla. hepatit är akut när den varar mindre än sex månader och kronisk när den kvarstår längre. en grupp virus som kallas hepatit virus orsakar de flesta fall av hepatit över hela världen, men det kan också bero på gifter (särskilt alkohol, vissa mediciner och växter), andra infektioner och autoimmuna sjukdomar. hepatitviruset finns i blodet och andra kroppsvätskor och överförs från person till person, de vanligaste smittvägarna inkluderar blodtransfusioner och blodprodukter där det inte finns någon screening för blodburna virus, medicinska eller dentala ingrepp i länder där utrustning inte är tillräckligt steriliserad mor till spädbarn under förlossningen, sexuell överföring (i fall av hepatit b), dela utrustning för injektionsläkemedel, dela sugrör, anteckningar etc. För snorting kokain (kokain är särskilt alkalisk och frätande), dela rakhyvlar, tandborstar eller andra hushållsartiklar, tatuering och kropp piercing om görs med osteril utrustning hepatit b viruset sprids mellan människor genom kontakt med blodet eller andra kroppsvätskor (dvs. sperma, vaginal vätska och saliv) av en infekterad person, medan hepatit c virus sprids genom direkt kontakt med infekterat blod. mycket sällan kan det också föras vidare genom andra kroppsvätskor. Många personer infekterade med hepatit b eller c uppvisar sällan några symptom, även om de fortfarande kan överföra viruset till andra. Det kan förebyggas med säkra och effektiva vacciner som har funnits sedan 1982. av de 2 miljarder människor som har smittats med hepatit b virus ( hbv ) globalt, mer än 350 miljoner har kroniska ( livslånga ) infektioner. hepatit c är en virusinfektion i levern och är den vanligaste blod - bär (direkt kontakt med humant blod) infektion. de viktigaste orsakerna till hcv infektion över hela världen är användning av oscreenade blodtransfusioner, och åter - användning av nålar och sprutor som inte har steriliserats tillräckligt. Världshälsoorganisationen (som ) uppskattar att cirka 3% av världens befolkningar ( 200 miljoner människor ) hittills har smittats med hepatit c virus. Nästan 50% av alla fall blir kroniska bärare och löper risk för levercirros och levercancer. Det finns en hög frekvens av vertikal överföring orsakar foster och neonatal hepatit som kan ha allvarliga effekter på det nyfödda, vilket leder till försämrad psykisk och fysisk hälsa senare i livet. en ledande orsak till mödradödlighet också sägs vara den mest bekanta orsaken till gulsot i graviditeten. peri - natal överföring av denna sjukdom inträffar om modern har haft akut hepatit b infektion under sen graviditet, i den första postpartum eller om modern är en kronisk hbsag bärare. med hjälp av denna bakgrundsinformation är epidemiologin av viral hepatit under graviditet nödvändig för hälsoplanerare och programchefer. den aktuella studien syftade till att undersöka prevalensen och möjliga predisponerande faktorer för hepatit b- och c-virus bland fosterkvinnor vid universitetet i Benin undervisningssjukhus. denna studie genomfördes vid universitetet i Benin undervisning sjukhus (ubth ) ligger i hjärtat av Benin stad, edo staten nigeria. ubth är ett stort referenscenter för ett antal privatägda sjukhus och statliga specialistsjukhus inom och utanför staten. Därför ansågs det gemane att använda detta centrum som en studieplats bland andra sjukhus i staden. Denna studie var en sjukhusbaserad tvärsnittsstudie som omfattade 5760 gravida kvinnor som gick på mödrakliniken vid universitetet i beninlärarsjukhuset, under perioderna oktober 2009 oktober 2010. Relevanta data samlades in och kvinnor som tidigare haft leversjukdomar, diabetes och pre - eklamptic toxemi exkluderades från studien. blodprov erhölls genom ven - punktion, och serum separerades och förvarades i ett kylskåp. serumet togs ut ur kylskåpet för att det skulle få jämvikt med rumstemperatur före testning. efter centrifugering, serumet testades för hbsag och anti - hcv med hjälp av elisa kit ( clinotech diagnostik, kanada). deras genomsnittliga ( sd) ålder var 27. 3 ( 6.2 ) år. I tabell 1 gäller följande definitioner: medelvärdet ( sd) av paritet var 2.2 ( 1.6 ), 3206 ( 55,7% ) av dem var primigravidae. Allmänna egenskaper hos de studerade kvinnorna hbsag upptäcktes hos 720 ( 12,5 %) av 5 760 kvinnor. medelvärdet ( sd ) av ålder, paritet och havandeskap ålder var inte signifikant annorlunda mellan sero - positiva och sero - negativa kvinnor ( data inte visas ). 206 ( 3,6% ) av 5,760 befanns vara positiva för hepatit c. 33 (0,57% ) hade blandade infektioner av hepatit b och c ( tabell 2 ). Prevalensen av hepatit b och hepatit c bland gravida kvinnor i benin metropolis visar att 5040(87,5% ) och 5554 ( 96,4% ) befanns vara seronegativa mot serumantikroppar mot hepatit b respektive c vid tidpunkten för studien. frekvensen av hepatit b och c var mer i åldersgruppen mellan 3236 år (tabell 3 ). frekvensen av hbsag & anti hcv i olika åldersgrupper av gravida kvinnor i tabell 4, det visar resultaten av analysen av effekten av de förväntade riskfaktorerna. Ingen av de förväntade riskfaktorerna (paritet, tidigare blodtransfusion, tandmanipulationer, tatuering och omskärelse) hade befunnits vara förknippade med hbsag sero - positivitet. infektioner orsakade av hepatit b och hepatit c virus ( hbv, hcv ) är betydande hälsoproblem runt om i världen. världsomspännande, viral hepatit är den vanligaste orsaken till nedsatt leverfunktion under graviditet. i vår studie, Frekvensen av hepatit b- och hepatit c-infektioner bland mödranatala patienter vid universitet i beninundervisningssjukhuset var 12,5 % respektive 3,6 % medan 0,57 % registrerades för både hbv och anti hcv. Detta stöder också vems rapport om nigeri som starkt endemiskt område med en prevalens som överstiger 8 % för hbv. prevalensen av hbv-infektion som rapporterades i denna studie var högre än de 4,9 % respektive 10,3 % som rapporterades i Port harcourt respektive jos. Däremot var det mindre än de 21,3 % som registrerades i ibadan, 23,9 % och 15,1 % i två studier i jos och 17,1 % bland sexarbetare i nasarawa-tillståndet. Det fanns också en rapport om 18,2 % och 7,3 % prevalens bland gravida kvinnor i zaria respektive kano, alla i nigeri. Dessa skillnader kanske inte är osammanhängande med det faktum att vissa av studierna inte kom från samma riskgrupp. Anti - hcv antikroppsprevalensen på 3, 6% i denna studie befanns vara mycket lägre jämfört med studier från enugu, jos och kaduna med 14,9 %, 5,2 % respektive 11,9 %. prevalensen av hcv infektion i vår studie befanns vara högre jämfört med rapporter från sydöstra Asien (2,15% ), amerika (1,17% ) och europe (1,03% ), men lägre jämfört med östra mediterranean (4,6% ), västra Pacific ( 3,9% ), och egypten ( 20% ). i en nyligen genomförd studie, 2439 gravida kvinnor undersöktes för hepatit b och hepatit c och 7,3% av dem var positiva för anti hcv, 2,2% för hbsag och 0,08% var positiva för båda. dessa resultat är lägre än våra men liknar våra fynd av hög hastighet av hcv. i denna studie Det konstaterades att de flesta patienterna föll inom åldersgruppen 3236 år följt av en åldersgrupp på 2731 år, eftersom detta var majoriteten av åldersgruppen som togs in på sjukhusets mödraklinik. i vårt studium det kan vara i ökad risk på grund av deras tidigare graviditeter, sjukhus intag blodtransfusion och / eller någon kirurgisk åtgärd i det förflutna. Dessa fynd liknade de studier som utförts av awan et al och ali et al. Dessa variationer, märkt mellan vår studie och andra studier som tidigare genomförts kan vara relaterade till de egenheter i de sätt för överföring av hbv och hcv dikteras av socio - kulturella metoder miljöfaktorer och även variation i metoder. dock , jämförelse mellan vår studie och de andra bör tas försiktigt eftersom olika metoder hade tillämpats, i vår studie vi syftade till att upptäcka antikroppar med Elisa, medan några av dessa studier, dna av dessa virus hade upptäckts snarare än antikroppar. Till skillnad från tidigare rapporter hade ingen av de förväntade riskfaktorerna (ålder, paritet och andra socio-demografiska egenskaper) för seropositivitet för hbv respektive hcv identifierats i den aktuella studien. Totalt 12,5% och 3,6% av de gravida kvinnor som studerades var sero - positiva för hepatit b och c. Därför, behovet av att införa folkhälsoåtgärder för att minska sjukdomsbördan och överföring, inklusive rutinmässig screening av alla gravida mödrar för hbv och hcv infektioner.

bakgrund : viral hepatit under graviditeten är förknippad med hög risk för komplikationer hos modern och har blivit en ledande orsak till fosterdöd.aims : denna studie syftar till att fastställa prevalensen av hepatit b och c virusinfektioner bland gravida kvinnor som deltar i mödrakliniken vid universitetet i benin undervisning sjukhus. patienter och metoder : detta var en sjukhusbaserad tvärsnittsstudie som inkluderade 5760 gravida kvinnor som deltog i mödravårdskliniken på sjukhuset under perioderna oktober 2009 - oktober 2010. Relevanta data samlades in och kvinnor som tidigare haft leversjukdomar, diabetes och pre - eklamptic toxemi exkluderades från studien. snabba diagnostiska testkit användes för att avskärma för hepatit b ytantigen ( hbsag ) och anti - hepatit c virus ( hcv ) antikroppar. resultat:720 ( 12,5% ) och 206 ( 3,6% ) av 5,760 gravida kvinnor som ingick i studien befanns vara positiva för serumantikroppar mot hepatit b respektive c. 33 (0,57% ) befanns ha blandade infektioner av hepatit b och c. ingen av de förväntade riskfaktorerna hade signifikant utfall. slutsats: denna studie visade att prevalensen av hepatit b virus ( hbv ) bland gravida kvinnor i detta studieområde är av intermediär endemicitet ( 12,5% ).

toxoplasmos är den vanligaste parasitinfektionen hos människor och förmodligen den vanligaste zoonosen i poland. Det uppskattas att cirka 30% till 50% av den polska befolkningen är infekterade med t. gondii, även om över 80% av dessa är asymtomatiska. inflammation i det bakre ögonsegmentet inträffar mycket senare än den primära infektionen och orsakas av en lokal reaktivering till följd av bristning av vävnad cystor som frigör vilande bradyzoiter. Detta beror på försvagad värd immunitet med den resulterande oförmågan att klara tachyzoiter effektivt, och beror inte på en ökad aktivitet av parasiten. med hjälp av en polymeraskedjereaktion (pcr ) metod, visade genetiskt material av t. gondii i perifera blodprover från nästan alla patienter med reaktivering av okulär toxoplasmos. Liknande fynd rapporterades av silveira et al. och parkera et al. ....................................... Det finns en potentiell risk för fostret eftersom det har förekommit rapporter om överföring från mor till barn vid reaktivering av moderns okulära toxoplasmos vid graviditet. under graviditet och postpartum period, immunsvaret är fysiologiskt nedsatt och kvinnor är mer mottagliga för infektioner. teoretiskt, Detta kan predisponera patienter för reaktivering av toxoplasma retinokoroidit [ 1216 ]. Syftet med denna studie var att presentera hanteringen av toxoplasmisk retinokoroidit under graviditet, postpartum period, eller amning. en retrospektiv studie genomfördes av de kliniska journaler av 24 kvinnor, 15 till 39 år, under graviditet, postpartum period, eller amning, som behandlades vid institutionen för zoonoser och tropiska sjukdomar och institutionen för oftalmologi, medicinska universitetet i Warsaw under åren 19942014. diagnosen baserades på den typiska oftalmoskopiska bilden, bekräftas av serologiska tester för anti - t. gondii igg och igm, baserat på enzymet - kopplade immunsorbentanalys ( elisa ) metod. valet av behandling vägleddes av karaktären och placeringen av fokal inflammation och graviditetsåldern. inflammation ansågs ha behandlats framgångsrikt när ett ärr bildades och utgjutningen löstes. studien godkändes av etikprövningskommittén vid medicinska universitetet i Warsaw. totalt 28 attacker av akut toxoplasmisk retinokoroidit observerades hos 24 kvinnor. i 20 fall, dessa var återfall och de andra 8 patienter rapporterade sitt problem som den första attacken, även om en oftalmologisk undersökning hos 7 patienter avslöjade postinflammatoriska näthinneärr, bekräftar tidigare reaktiveringar. de 7 patienterna var förmodligen inte medvetna om sitt tillstånd eftersom foci var kliniskt tyst , hade perifer plats, eller möjligen var resultatet av barndom eller ens medfödd infektion. 16 ) faktiskt presenteras med en första episod av toxoplasma retinochoroidit som hon hade inga tidigare ärr och en serologisk test i den tredje trimestern var negativ. Att döma av hennes serologiska test (d.v.s. , igm och igg resultat, och igg avidity test ) vi uppskattar att serokonversion inträffade cirka 7 månader efter leverans och 2 månader innan retinochoroidit blev uppenbart. 15 ( 15 ) av patienterna var gravida ( 432 graviditetsveckor), 2 var i postpartum period och 11 var lakterande. hos 2 gravida patienter, efterföljande återfall 1 ) hade en historia av akut toxoplasmisk retinokoroidit under sin första graviditet 1991, följt av 3 reaktiveringar : under hennes andra graviditet 1994, när inte gravid 1997, och igen under 2002 under amning efter hennes tredje graviditet. Detta är det mest intressanta fallet i vår serie och dess sällsynta natur fick oss att skriva denna rapport. retinal lesioner i denna patient visas i figurerna 1 och 2. hittills, 17 av patienterna har inte haft någon reaktivering toxoplasma retinokoroidit efter avslutad behandling, 9 hade 1 reaktivering, och en annan 4 hade mer än 1 återfall. alla gravida patienter, utom 1 som först presenterade när den aktiva lesionen redan hade stabiliserats, fick topikal behandling. av dessa patienter, 11 patienter fick spiramycin i doser på 3 miljoner ecu, vanligtvis i 10 dagar, och hos 9 patienter behandlades inflammationen framgångsrikt. De 2 patienter som inte svarade på spiramycin ordinerades dessutom fansidar (pyrimetamin 25 mg/sulfadoxin 500 mg) 2 tabletter/dag i 2 dagar som laddningsdos följt av 1 tablett/dag i 19 dagar. Fansidar användes också på en annan patient som riskerade permanenta skador på macula. Alla kvinnor som behandlades med fansidar var > 12 veckors graviditet och kompletterades med 15 mg folinsyra per dag. 10) behandlades med spiramycin, fansidar, azitromycin, och prednison utan folinsyratillskott, eftersom hon vid tidpunkten för behandlingen inte var medveten om att hon var gravid. hos 2 gravida patienter, lokal behandling ( steroida / icke - steroida anti - inflammatoriska ögondroppar) endast användes eftersom patienterna hänvisades vid den tidpunkt då perifert belägen aktiv lesion redan lugnade. Prednison användes beroende på utgjutningsnivån i glaskroppen vid en startdos på 40 mg, som sedan gradvis trappades ned. två episoder av retinokoroidit reaktivering observerades under perioden efter förlossningen och 11 episoder inträffade under amning. i samtliga fall topikal behandling (steroida / icke-steroida antiinflammatoriska ögondroppar) gavs och i 12 fall patienterna behandlades med en multiläkemedelsbehandling inklusive fansidar, spiramycin (i doser på 3 miljoner iu tid i 10 dagar) och azitromycin (vid en dos på 0,5 g / dag i 6 dagar). Prednison användes beroende på utgjutningsnivån i glaskroppen vid en startdos på 40 mg, som sedan gradvis trappades ned. Patienterna tog 1 tablett två gånger i 2 dagar, följt av 1 tablett vard i 19 dagar och 1 tablett två gånger i veckan i 6 månader. trombocytutarmning som en negativ effekt av anti - foliniska läkemedel (fansidar) observerades inte. Avkomman till både gravida och icke gravida patienter ingick inte i denna studie. alla gravida patienter, utom 1 som först presenterade när den aktiva lesionen redan hade stabiliserats, fick topikal behandling. Av dessa patienter fick 11 patienter spiramycin i doser på 3 miljoner IE vanligtvis i 10 dagar och hos 9 patienter behandlades inflammationen framgångsrikt. De 2 patienter som inte svarade på spiramycin ordinerades dessutom fansidar (pyrimetamin 25 mg/sulfadoxin 500 mg) 2 tabletter/dag i 2 dagar som laddningsdos följt av 1 tablett/dag i 19 dagar. Fansidar användes också på en annan patient som riskerade permanenta skador på macula. Alla kvinnor som behandlades med fansidar var > 12 veckors graviditet och kompletterades med 15 mg folinsyra per dag. 10) behandlades med spiramycin, fansidar, azitromycin, och prednison utan folinsyratillskott, eftersom hon vid tidpunkten för behandlingen inte var medveten om att hon var gravid. hos 2 gravida patienter, lokal behandling (steroida / icke-steroida antiinflammatoriska ögondroppar) endast användes eftersom patienterna var remitterade vid den tidpunkt då perifert belägen aktiv lesion var redan stabiliserande. Prednison användes beroende på utgjutningsnivån i glaskroppen vid en startdos på 40 mg, som sedan gradvis trappades ned. två episoder av retinokoroidit reaktivering observerades under perioden efter förlossningen och 11 episoder inträffade under amning. i samtliga fall topikal behandling (steroida / icke-steroida antiinflammatoriska ögondroppar) gavs och i 12 fall patienterna behandlades med en multiläkemedelsbehandling inklusive fansidar, spiramycin (i doser på 3 miljoner iu tid i 10 dagar) och azitromycin (vid en dos på 0,5 g / dag i 6 dagar). Prednison användes beroende på utgjutningsnivån i glaskroppen vid en startdos på 40 mg, som sedan gradvis trappades ned. Patienterna tog 1 tablett två gånger i 2 dagar, följt av 1 tablett vard i 19 dagar och 1 tablett två gånger i veckan i 6 månader. trombocytutarmning som en negativ effekt av anti - foliniska läkemedel (fansidar) observerades inte. Avkomman till både gravida och icke gravida patienter ingick inte i denna studie. i graviditet, immunsvaren är fysiologiskt nedsatta för att förhindra avstötning av fostret och denna försvagning av immunsystemet kan fortsätta i postpartum period och under amning. reaktivering av inflammation i samband med infektionssjukdom är inte sällsynt och högre frekvens av okulär toxoplasmos återfall kan förväntas. vår litteratursökning gav bara några få rapporter om toxoplasmisk retinokoroidit hos gravida patienter [ 1214,1820 ]. Det är allmänt erkänt att primär t. gondii infektion under graviditet medför en risk för transplacental infektion med potentiellt allvarliga neurologiska och okulära komplikationer hos det nyfödda barnet. risken ökar med havandeskapsåldern, Med den högsta frekvensen under den tredje trimestern och den lägsta frekvensen under den första trimestern, Den genomsnittliga överföringshastigheten är 30%. En genomgång av litteraturen under de senaste 30 åren visade inga tecken på en minskning av transplacental överföringsfrekvens av t. gondii till följd av behandling av aktiv toxoplasmos under graviditet, även om minskad svårighetsgrad av kongenitala toxoplasmos symtom har observerats. alltså, behandling inte har någon effekt på den potentiella sjukdomen hos avkomman, men det kan vara effektivt i modern. dock, potentiella negativa effekter på fostret är en betydande oro. spiramycin är ett förstahandsval vid toxoplasmos vid graviditet och det kan förhindra transplacental överföring av t. gondii. viktigt, toxoplasmisk retinokoroidit är ett självbegränsande tillstånd och kan försvinna utan behandling inom 6 till 8 veckor. i sin rapport , Holland fann spontan upplösning av aktiv inflammation med ett resulterande ärr hos patienter med perifer, inte syn - hotande, platser för den aktiva lesionen. enligt rothova et al. , vid perifera lesioner eller vid kontraindikationer för behandling (t.ex. , graviditet ), okulär toxoplasmos kräver inte behandling. i den rapporterade serien av kvinnliga patienter vi inte hitta någon massiv inflammation i glaskroppen och näthinnan eller relaterade komplikationer som beskrivs av kump et al. förloppet av retinokoroidit inte skiljer sig från det hos icke - gravida kvinnor eller hos män. frågan om huruvida man ska behandla okulär toxoplasmos har ifrågasatts under många år eftersom behandlingen är dyr och kan förknippas med biverkningar, och när lesioner är perifera och inte syn - hotande det kan inte erbjuda några fördelar för patienterna. transplacental överföring av t. gondii är potentiellt möjligt hos mödrar med fokal retinit som inträffade efter avlägsna primära infektion. behandling som är säker för fostret bör sättas in i varje fall för att minska sannolikheten för moderofetal överföring [ 711,18 ]. under graviditet det är nödvändigt att överväga ett möjligt hot mot synen i modern, skydd av fostret mot potentiell risk för transplacental överföring, och potentiella negativa effekter av behandlingen till fostret, som är mycket känslig för effekterna av läkemedel under organogenes och sedan mindre så under andra och tredje trimestern. nuförtiden , specifika behandlingar för t. gondii infektion inkluderar produkter som tillhör klasserna av makrolidantibiotika, sulfonamider, och pyrimetamin [ 1,2527 ]. Spimycin ordinerades till gravida kvinnor som behandlades på våra institutioner som ett förstahandsläkemedel eftersom det är effektivt mot t. gondii, och även om det passerar placentabarriären i små mängder, är det inte teratogent. behandling med den anti - folinic produkten ( pyrimetamin 25 mg / sulfadoxin 500 mg ), som anses vara den mest effektiva, ordinerades till gravida kvinnor vid syn - hotande skador eller när det inte fanns något svar på spiramycin, och endast under sen graviditet. under amning , patienterna uppmanades att avbryta amningen och sedan behandlades de med läkemedel mot folinism. Fansidar, en mycket potent drog, är en kombination av pyrimetamin och sulfadoxin, som dämpar syntesen av folsyra i protozoer, vilket blockerar celldelningen. Fansidar passerar placentabarriären och i djurstudier (råtta) var den embryotoxisk, men inga teratogena effekter har rapporterats hos människa [ 2830 ]. dock, det producerar folsyrabrist hos patienter, med efterföljande benmärgssuppression. gravida kvinnor som behandlas med fansidar rekommenderas att ta folinsyra, som omvandlas i kroppen till aktiv folat, för att förhindra folatbrist. när det inte finns något svar på spiramycin, Det är vanligtvis ersatt med azitromycin, som har en mycket större kapacitet att korsa biologiska barriärer, med effektiv intraokulär penetration när inflammationen är på väg att stabilisera. azitromycin passerar placentabarriären lätt, vilket är anledningen till att dess användning undviks det under graviditeten. 10) var inte medveten om sin graviditet när behandlingen inleddes med fansidar och spiramycin (swicht efter 10 dagar för azitromycin i 6 dagar), följt av fansidar ensam, som hon avbröt vid 17 hbd. dock, hon födde ett barn som inte hade några tecken på folatbrist och vars fortsatta tillväxt och utveckling var normal. Även om patienternas avkomma inte ingick i denna studie, var obstetriker och perinatologer informerade om maternell toxoplasmareaktivering och den potentiella risken för placentatransmission. till det bästa av vår kunskap, ingen av nyfödda hade några kliniska tecken på medfödd toxoplasmos, vilket dessutom bekräftades av serologisk testning. Betydelsen av sekundär profylax bör beaktas, och fansidar (pyrimetamin/sulfadoxin) kan ges vid låga doser i 6 månader efter att återkommande toxoplasmisk retinokoroidit har upphört. okulär toxoplasmos kan vara i remission under många månader eller till och med år och sedan återaktiveras, som måste alltid beaktas, särskilt hos kvinnor i fertil ålder.

bakgrund under graviditet och arbete, immunsvaret är fysiologiskt nedsatt och kvinnor är mer mottagliga för infektioner. eftersom många läkemedel kan ha potentiellt negativa effekter på fostret och nyfödda, mindre aggressiva behandlingsregimer bör övervägas hos gravida och lakterande patienter. Syftet med vår studie var att presentera hanteringen av toxoplasmisk retinokoroidit under graviditet, postpartum period, och amning.material / metoder en retrospektiv studie genomfördes av kliniska register över 24 kvinnor under graviditeten, postpartum period, och amning som hänvisades under åren 19942014 till institutionen för zoonoser och tropiska sjukdomar eller institutionen för oftalmologi, medicinska universitetet i krig såg för toxoplasmisk retinokoroidit. diagnosen baserades på den typiska oftalmoskopiska bilden, bekräftas av serologiska tester med hjälp av en Elisa metod.Resultsa totalt 28 attacker av toxoplasmisk retinokoroidit observerades hos 24 patienter under graviditet, postpartum period, och amning. valet av behandling vägleddes av karaktären och platsen för den inflammatoriska lesionen och graviditetsåldern. topikala (steroida / icke-steroida ögondroppar) och systemiska behandlingar med spiramycin eller azitromycin, fansidar ( pyrimetamin 25 mg / sulfadoxin 500 mg) och prednison användes.slutsatser hantering av toxoplasma retinochoroidit under graviditet, postpartum period, eller amning måste individualiseras och vägledas av dräktighetens ålder och plats för den aktiva lesionen. Kvinnor i fertil ålder med toxoplasma okulära lesioner bör informeras av sina läkare om eventuella aktiva återfall under graviditeten och följas noggrant av en oftalmolog under graviditet.

myggor - myggor som används i denna studie var från ett laboratorium koloni av ae. aegypti ( rockefeller stam) som upprätthålls vid institutet för Biologi av den brasilianska armén, tillstånd av rio de janeiro, brazil. för alla experiment, de var försynkade från pupastadiet till 12 timmar av ljus och 12 timmar av mörker ( ld 12:12 ) vid 25c 0.5c i en precision vetenskaplig inkubator mod. 818 och nybildade honor var separerade från hanar medan fortfarande jungfrur och upprätthölls på samma villkor. för experiment med blodförtunnade kvinnor, fyra - fem - dagar gamla honor matades med estetiserad marsvin (ketamin : xylazin 80 - 120:10 - 16 mg / kg ) för 1 timme, enligt Institutionella förfaranden, som är inriktade på den nationella riktlinjen, Ramar för den vetenskapliga användningen av djur (Filipecki) et al.................................................................. prover för blod- utfodring och insemination experiment - jungfruliga honor var ursprungligen separerade i två grupper om 200 individer. till en grupp tillade vi 300 Hanar för insemination i två dagar; den andra gruppen förblev jungfru. alla myggor försågs med 10 % glukoslösning och placerades under samma förhållanden som användes för att synkronisera pupén. de inseminerade honorna separerades från hanarna och delades i två grupper om 80 honor. jungfruliga honor delades också i två grupper om 80 Enskilda personer. samma dag, 5 h efter lampor - på eller vid zeitgeber - tid ( zt ) 5, en bur av jungfruliga honor och en bur av inseminerade honor var försedd med en källa till blod måltid ( marsvin ) för 1 h. efter detta förfarande, Det fanns fyra skilda grupper för ae. aegypti honor: (i) jungfrur / ofödda, (ii) inseminerade / ofödda, (iii) jungfrur / blod - utfodrad och (iv) inseminerad / blod - utfodrad. för att tillåta en dags utbildning efter blod måltid, Vi samlade honorna på zt11 av följande dag ( 11 timmar efter ljus - på och ~30 h efter blodmjöl), en tidpunkt för det genomsnittliga uttrycket för de flesta klockgener ( gentile et al. alla myggor frystes i flytande kväve och var och en av de fyra grupperna delades upp i fem prover av 10 individer vardera. när det gäller de två blodfodrade grupperna, Endast kvinnor med visuella tecken på blodintag ( färg och volym i buken ) var överväger. vi halshögg myggorna på en metallplatta placerad på torr is för att säkerställa rna Tillförlitlighet. Därför, De fem replikerna av varje grupp av honor genererade två Under - prov : ( i) 10 huvuden och ( ii) 10 halshuggna kroppar. rna interferens (rnai ) experiment - vi använde rnai tekniken för att uppnå knockdown av tim uttryck och utvärdera dess effekter på verksamhet ae. 2006 ) förstärktes och klonades till pgem - t lätt vektor ( promega ) enligt tillverkarens protokoll. plasmid som innehåller klonat timsekvensfragment användes i en polymeraskedjereaktion (cr ) med oligonukleotider som kompletterar tim och som innehåller sekvens av t7 promotor (understruket) i deras 5 slut : 5 -taatacgactactataggg agaagcggaaggatggaatg-3 (framåt) primer ) och 5 -taatacgactactataggg agatggaaggagtgatgattgg-3 ( omvänd primer ), genererar en amplicon på ca 590 bp. reaktionens produkt renades med mikrospin s- 400 h kolonner (ge hälso- och sjukvårdslivsvetenskap) och användes i syntesen av dubbel - strandade rna ( dsrna) med megascript (livstekniker), enligt tillverkarens protokoll. DSrna renades med megaclear (livslängd) teknik) och kvantifieras i en spektrofotometer. Samma förfarande genomfördes för att generera en dsrna av lacz gen, används som en kontroll, med hjälp av primers 5 -taatacgactactataggg agaatccgacgggtgtact-3 (framåt) och 5 -taatacgactataggg agacaccaccgctcatcagatatt-3 ( omvänd). dsrna injicerades med en koncentration av 3 g/l i två-tre dagars jungfru - Ja, det gör jag. aegypti honor med hjälp av femtojet mikro - injektor ( eppendorf ), justerat till 200 hektosal och för 0,5 sek. myggorna blev tillfälligt paralyserade genom kylning, placeras på en metallplatta ( på is) och injiceras i mesothorax med dsrna lösning (garver & dimopoulos 2007 ). fyra hundra jungfrur injicerades, hälften med dsrna för tim ( dstim) och hälften med dsrna för lacz ( Detta beslut träder i kraft den tjugonde dagen efter det att det har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning. Efter injektionen överfördes myggorna till burar försedda med 10 % glukoslösning och placerade i precisionsforskningen Inkubator (mod. efter ett par timmar av återhämtning, 32 kvinnor från var och en av de fyra grupperna förbereddes för beteende analys, medan de återstående myggorna hölls i inkubatorn under samma tillstånd som används för beteendeanalysen och som senare samlats in för genuttryck Analys. två oberoende experiment (kallas ld och dd ) utfördes, olika på ljusregim där honorna hölls efter injektionerna. i ID-experimentet, Samma regler för försynkronisering av ld 12:12 i sju dagar användes; i dd experiment de hölls under Id 12:12 i två dagar följt av konstant mörker i fem dagar. Proverna för genuttrycksanalys samlades in i fem repliker. med fyra myggor vardera den fjärde dagen efter injektionen, på zt11 i ld experiment ( 11: e h efter lampor - på ) och på dygnstid 11 (som motsvarar 11: e h av den subjektiva dagen) i dd experimentet. som tidigare, mygg var halshuggen på en metallplatta och placerad på torr is för att säkerställa rna integritet, generera oberoende delprover av huvuden och halshuggna kroppar. genkvantifiering utfördes med kvantitativ realtids-pcr ( qrt - pcr ). rna extraktioner och cdna syntes - total rna extraherades med 1 ml trizol (livstekniker ), renad med litiumklorid 2,5 m och återsuspenderad i rnase - fritt vatten. CDNA var syntetiskt med taqman omvänd transkription reagenser (livslängd teknik ) använda oligo - dt i en slutlig volym på 20 l, enligt tillverkaren s protokoll och temperaturförhållanden på 25c för 10 min, 48c för 1 h och 95c för 5 min. CDNA används för qpcr analyser späddes i mili - q vatten i en 1:9 proportion. qrt - pcr - relativ kvantifiering av genuttryck genomfördes använda qrt - pcr, utförs i abi prism 7000 sekvens detektionssystem ( tillämpas Biosystem) och användning av kraftsybr grön plc master mix (livstekniker ), oligonukleotider vid en slutlig koncentration av 0,5 m och 4,0 l cdna, i en slutlig koncentration reaktionsvolym på 20 l. Reaktionerna utfördes i fyra repliker för varje prov. oberoende för klockan gener per, Tim, Cyc och clk plus den endogena kontrollen rp49, med användning av samma oligonukleotider utformade för ett tidigare verk ( gentile et al.) släktingen Kvantifieringen av genuttrycket bestämdes med hjälp av den jämförande cykeln. tröskel ( ct ) metod, även känd som ct eller 2 ( pfaffl 2001 ). Analys av uppgifterna genomfördes Använda microsoft excel programvara. för mer information aegypti spelades in automatiskt med hjälp av en större version av drosophila aktivitet övervakningssystem ( trikinetik) som tidigare beskrivits ( gentile et al. Två oberoende beteendeexperiment utfördes: ett under punkt 12:12 för 7 dagar (ID experiment) och Den andra under punkt 12:12 i två dagar följt av konstant mörker för fem dagar ( dd experiment). vi använde actogramj för att analisera actogram och periodogram ( schmid et al. statistisk analys - student t test och anova analys utfördes med spss v.17 ( ibm 2008, chicago, usa ). effekt av blod - utfodring och insemination på klockgenuttryck - vi testade effekten av blodtillförsel och insemination på uttrycket av klockgener per, tim, cyc och clk, både i huvudet och kroppen av ae. aegypti Ordförande honor, jämföra fyra grupper av myggor i olika fysiologiska tillstånd: ( i) jungfru / ogöd, (ii) inseminerad / ogöd, (iii) jungfru / blod - utfodrad och (iv) inseminerad / blod - utfodrad. analys av varians av två faktorer ( 2-vägs anova ) utfördes för att bestämma betydelsen av effekten av insemination, blod - utfodring och interaktion av dessa två faktorer på uttrycket av klockan gener undersökta. och resultat visar blod - utfodring ensam är den enda faktor som orsakar konsekvent och betydande påverkan på genuttrycket. därför, För graf representation, Vi gick jungfrur och inseminerade honor och ritade endast skillnaden mellan blod - utfodrad och ogöd status ( fikon. Denna förordning träder i kraft den tjugonde dagen efter det att den har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning. dess effekt på kroppen var signifikant för alla fyra generna och signifikant för per och cyc och gränslinje för tim i huvudet (tabell i ). 1 visar att totalt fall en minskning av klockgenuttryck observerades efter blodtillförsel. Fikon. 1 : uttryck för klocka gener period, tidlös, cykel och klocka i förhållande till den konstituerande gen rp49 i huvud och kropp av aedes aegypti honor antingen utfodrad eller inte utfodrad på blod. asteriskerna anger när rna-uttrycket skiljer sig avsevärt mellan grupper av blod - utfodrade honor och kontroll ( unfed ). sedan statistiken visa blod - utfodring är den enda relevanta faktorn i analysen, för Graf representation, Vi gick jungfrur och inseminerade honor och plottade endast skillnaden mellan blod - utfodrad och ogöd status. för närmare uppgifter om Statistiska resultat Se tabell I. tabell ianalys av varians ( 2-vägs anova) av uttrycket för klockgener period, tidlös, cykel och klocka, om effekten av insemination och blodtillförsel antingen var för sig eller samverkande faktorer Period för godkännande av godkännande för försäljning Tidslös cykel klocka organinsemination För 1,15 = 1,554p = 0,232 För 1,16 = 1,162p = 0,297 För 1,15 = 0,253p = 0,623 För 1,16 = 1,352p = 0,262 blodtillförsel För = 9.364 p = 0,007 insemination och blodtillförsel ( interaktion) För 1,15 = 2,076p < 0,170 För 1,16 = 0,213p = 0,650 För 1,15 = 0,205p = 0,657 För 1,16 = 0,085p = 0,775headinsemination För 1,14 = 3,14 p = 0,098 För 1,15 = 1,289p = 0,274 För 1,16 = 1,173p = 0,295 För 1,15 = 0,802p = 0,385 blodtillförsel För I enlighet med artikel 2.14 i förordning (EU) nr 1307/2013 ska de behöriga myndigheterna i de medlemsstater som har euron som valuta underrätta kommissionen om de åtgärder som vidtagits i enlighet med artikel 4 i förordning (EU) nr 600/2014. = 15.637 p = 0,001 För 1,15 = 3,901p = 0,067 För Detta anslag är avsett att täcka utgifter för tjänstemän och tillfälligt anställda som arbetar inom politikområdet Migration och inrikes frågor. = 6,917 p = 0,018 För 1,15 = 3,159p = 0,096 insemination och blodtillförsel ( interaktion) För 1,14 = 0,020p = 0,888 För 1,15 = 1,622p = 0,222 För 1,16 = 2,896p = 0,108 För 1,15 = 0,115p = 0,739huvuden och halshuggna kroppar analyserades självständigt. rnai knockdown av Tim uttryck och dess effekter på aktivitet beteende - vi utförde injektioner av in vitro syntetiserade tim dsrna hos vuxna - Ja, det gör jag. aegypti honor och övervakade effekten av denna intervention om myggans aktivitets-/vilobeteende under två olika förhållanden, ID och DD. effekten av rnai för att minska timuttrycket var utvärderas i huvud och kropp av myggor som samlats in den fjärde dagen efter dsrna injektion med hjälp av qrt - pcr. en signifikant minskning av timuttrycket var upptäcks i både huvuden och kroppar i de två experimenten ( fikon. 2 : uttryck av tidlös i förhållande till den konstitutiva genen rp49 i huvud och kropp av aedes aegypti honor som injicerats med antingen tidlösa ( Tim ) eller lac z dubbel - strandad rna (Dsrna)............................................................... det högsta värdet mellan dessa a t Ordförande test användes för att jämföra dstim och dslacz i varje tillstånd och alla presenterade betydande skillnader ( p < 0,05 ), markerade med asterisker. statistiken visar att om genuttryck resultat, Det finns inga skillnader mellan de två oberoende experiment (d: konstant mörker; ld: ljus / mörka cykler). det också visar endast den fjärde dagen efter injektionen med dsrna har signifikant förändring av genuttrycket för den grupp som injicerats med dstim i förhållande till kontrollgruppen som injicerats med dsrna lacz ( anova, f 1,58 = 9,708 ; p < 0,003 ) ....................................... därför, Denna siffra avbildar endast statistiskt signifikant resultat av den fjärde dagen efter injektion av båda Experiment. den större minskning av timuttrycket som observerats i huvudet i förhållande till kroppen specifikt den fjärde dagen efter injektionen hade också visat sig betydande ( anova, f 1.58 = 8.226 ; p < 0,006 ). felstänger visa standardfel. grafen över lokomotorisk aktivitet avbildad i figur. I enlighet med artikel 3 i förordning (EU) nr 1307/2013 ska kommissionen, i enlighet med artikel 3 i förordning (EU) nr 1307/2013, anta delegerade akter i enlighet med artikel 4 i förordning (EU) nr 1307/2013, med avseende på följande: visar liknande mönster mellan dstim och dslacz, men med olika aktivitetsnivåer under sju dagar i ld. under ld-cykler , vi förväntar oss en aktivitetsmönster med 24 timmar, som representerar en korrekt intränkning av myggor till Id-system. Men, Vi kunde inte observera några betydande skillnader i andel rytmiska individer mellan dslacz och dstim-grupper. rytmens kraft är brukar definieras som amplituden från toppen av toppen till konfidensnivån i 2 parogram ( liu et al. 1991 ) och det används som en parameter för att mäta styrkan i rytmen i en given miljöcykel. Därför kan vi anta att kraftminskningen i dstimmyggor är en konsekvens av en bristfällig ljusinstruktion i denna grupp. 3 : aktivitet / vila beteende av två grupper av aedes aegypti hona efter injektion av dubbel - strandad rna ( dsrna) i sju dagar i ljus - mörka cykler ( ld ). en grupp injicerades med tidlös dsrna (svart linje) och den andra med lacz dsrna (grå yta), används som kontroll. vit horisontell stång indikerar ljus - på och svart horisontell Barer indikerar lampa - off. värden på 30 minuter efter övergången ld och mörk - ljus interpolerades för att släta skrämselsvar. bord iilocomotorisk aktivitet rytmer av aedes aegypti i konstant mörker injicerat med dslacz och dstim myggor som injicerats medtotalt (n)rytmiska myggor ( % ) period (medelvärde sd)/hpower (medelvärde sd ) Id- kod för identifieringskod för den person som är ansvarig för förfarandet för aktiv förädling. Andra slag, med runt tvärsnitt, av järn eller stål, med en bredd av mindre än 600 mm 2379.324.23 0,11116.80 17.58dstim279024.11 0,2381.68 9.93 dd Andra slag, med runt tvärsnitt, av järn eller stål, med en bredd av mindre än 600 mm 3033.322.5 0.837.72 6.10 dstim2733.325.25 1,0 30.46 5.81 a : rytmens kraft definierades som amplituden från toppen till cut - off linjen ( = 0,05 ) i periodogram ( liu et al. 1991)............................................................................................................ b: t test, gränsöverskridande statistik betydelse ( p = 0,07 ) ; c: t test, p < 0,05; dd: konstant mörker; dslacz: dubbel strandad rna ( dsrna) för lacz; dstim : dsrna för tidlös ; ld : ljus / mörka cykler ; sd : standard avvikelse. a : rytmens kraft definierades som amplituden från toppen till cut - off linjen ( = 0,05 ) i periodogram ( liu et al. 1991)............................................................................................................ b: t test, gränsöverskridande statistik betydelse ( p = 0,07 ) ; c: t test, p < 0,05; dd: konstant mörker; dslacz: dubbel strandad rna ( dsrna) för lacz; dstim : dsrna för tidlös ; ld : ljus / mörka cykler ; sd : standard avvikelse. i ett annat experiment, efter två dagar i ld myggorna lämnades in till fem dagar i dd ( fikon. , antalet rytmiska individer minskar lika mellan de två grupperna ( tabell ii ). ändå, Vi observerade en dramatisk minskning av aktiviteten nivåer i dstim-gruppen i den andra dd-dagen, vilket motsvarar den fjärde dagen efter injektionen. efter att, Det finns en gradvis ökning av verksamheten nivåer, Men med en fördröjd fas skifte jämfört med dslacz gruppen. Det finns också en betydande skillnad i den fria körperioden mellan grupperna ( tabell ii ), förmodligen som ett resultat av en stor variation mellan individer från dstim gruppen, som inte observeras i dslacz myggor ( fikon. aegypti hona efter injektion av dubbel - strandad rna ( dsrna ) i två dagar i ljus - mörka cykler ( ld ) följt av fem dagar i konstant mörker (dd). a : dubbla - plottade actogram av representativa myggor injiceras med dslacz och dstim. Uppgifterna var följande: utjämning (gaussian utjämning ) med hjälp av actogramj för att minska bullret och förbättra Visualisering av aktogram. de skuggade mörkgrå områdena indikerar mörk fas och ljusgrå områden indikerar subjektiva dagar i dd. pilen visar en minskad aktivitet hos dstimmyggor den fjärde dagen efter injektionen ; b : medelvärde av medelvärden ( linjer) och enskilda mygga ( dslacz, cirklar ; dstim , kvadrater ) fri körperiod längd ( timmar ) ....................................... Statistisk analys av t test visar en skillnad mellan dslacz och dstim (t = 2.158; p < 0,05) det finns ett brett intresse för beteendet hos blodsugande insekter, inte bara på grund av ångest de orsakar människor och andra djur, men främst på grund av sin roll i överföring av sjukdom, med myggor en av de viktigaste grupperna i detta Beaktande. En särskilt intressant aspekt av hemofagösa insekters beteende är den förändring som observerats hos kvinnor enligt deras fysiologiska tillstånd. till exempel, det har länge varit känt att insemination, blodtillförsel och interaktionen mellan dessa två faktorer som orsakar förändringar i flygaktivitetens och vilobeteendets mönster hos kvinnor myggor ( jones & gubbins 1977, 1978, jones 1981, rodland 1989, Clements 1999 ) ....................................... Förklaringen kan grunda sig på varje arts ekologiska behov. till sin natur , anopheles myggor vanligen para sig i svärmar och sedan honor gå jaga en blod måltid. - Jag vet inte. efter parning, honor ändra profilen för flygningen aktivitet och vila beteende sådan att de inte längre perfekt överlappar med hanarna mönster, som är fallet för jungfru kvinnor. istället, De byter till ett sätt av ihållande aktivitet under hela natten att skulle gynna deras möte med en källa till blodmjöl. när inseminerad och blod - matas , honan behöver inte göra mycket annat men utveckla sina ägg och visar nästan Ingen aktivitet alls på två dagar. Vid vilken tidpunkt den blir aktiv igen för att fortsätta med äggläggning och nästa sökande efter en blodmjöl (jones & Gubbins 1978, roddland 1989, Hökar m.fl. dock, Enbart blodtillförsel tycks inte förändra jungfruns flygaktivitetsmönster honor, som fortsätter att överlappa med hanarna aktivitet, gynnar mötet för parning (radland 1989, klements 1999 )...................................................................................................... Å andra sidan, ae. de parar sig nära där källan till blodmjöl kan hittas (jones 1981, klements 1999). efter parning, honor behöver inte vara aktiv under långa perioder för att hitta en källa till blod måltid och i själva verket, de visar en stark minskning av den totala aktiviteten efter insemination. när parad och blod - matas, aktiviteten av ae. aegypti Ordförande honor är drastiskt undertryckt, som ses i anopheles, medan blod - utfodring ensam orsakar endast milda effekter i aktivitetsmönstret ( jones 1981, klements 1999, tn lima - camara, opublicerade iakttagelser )..................................................................................................... trots ett överflöd av information om beteendemässiga och ekologiska observationer, inte mycket är känt om den molekylära mekanismen hos dygnsklockan i myggor. och uttrycksmönster för de viktigaste klockgener i ae. 2006............................................................... 2009 ) och visade sig presentera en robust cykling uttryck, liknar drosofila, med undantag för cyc Uttryck. ännu mindre är känt om de molekylära förändringarna i klockgener utlöses av insemination eller blod - utfodring. ett av våra mål i denna studie var att undersöka effekten av blodmjölet på uttrycket av klockgener. blodtillförsel beteende har visat sig vara under cirkadian klocka kontroll ( das & dimopoulos 2008 ) och det är möjligt att detta beteende är inte bara regleras av, Men också foder tillbaka till, Den cirkadiska klockan. denna fråga har har behandlats tidigare i en studie på sandfluga vektor av leishmaniasis, lu. författarna visar ~40% minskning av den totala aktiviteten som en resultat av blodintag ( meireles - filho et al. 2006 ) och diskutera att denna minskning skulle kunna drivas av den centrala pacemaker. det är känt att två gener som verkar i hememetabolism, -aminolevulinat Syntas och hemeoxygenascykel i antifas i drosofilhuvuden ( ceriani et al.......................................................................................................... År 2002............................................................................................................ så det är möjligt att den oxidativa stress som orsakas av blodmjölet kan direkt störa reglering av klockgener, orsakar en försämring av clk s förmåga att binda dna och kör den observerade minskningen i uttryck av per och Tim efter blodintag. aegypti förstärker denna tanke, eftersom vi här visar att blodtillförsel, och inte insemination, kan orsaka en dun reglering i uttrycket för kanoniska klockgener per, tim, cyc och clk i huvudet och kroppen hos hondjuren av denna myggart ( Fikon. 1, tabell i)................................................................. Dessutom är cyc-regleringen under kontroll ( gentile et al............................................................................ 2009 ) och det är också känt att haeme selektivt reglerar rev - erb mål i däggdjur, inklusive bmal1, drosophila cyc ortolog gen ( raghuram et al.. den rev - erb ortolog e75 är en kärnreceptor nödvändig för hememe funktioner i fettkroppen ( cruz et al. dessa fynd tillsammans tyder på att två vägar kan agera tillsammans för att minska cyc uttryck. den centrala kontrollen av den cirkadiska klockan ligger i en grupp av hjärnneuroner som kallas Klockneuroner. medan huvudextrakt inte uteslutande innehåller mrna från klockneuroner, de kommer att nära återspegla det övergripande uttrycket mönster av klockgener i centrala klocka och av denna anledning används vanligtvis som en proxy för den centrala klockan molekylära profil ( hård 2011 ). våra resultat visar att blodmjölet är ansvarigt för en signifikant minskning av uttrycken för per och cyc i huvudet av honor och en gränslinje minskning för tim och clk ( fikon. Denna förordning träder i kraft den tjugonde dagen efter det att den har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning. en förklaring till gränsresultatet med de senare två klockgener kan ligga i Det faktum att dessa gener har den lägsta amplituden i deras cirkadiska fluktuation i Chef för ee. aegypti ( gentile et al. 2009 ), vilket gör det svårare att upptäcka en statistiskt signifikant minskning av deras uttrycksnivåer. i fallet med klockan gener ner - reglering i kroppen ( fikon. Denna förordning träder i kraft den tjugonde dagen efter det att den har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning. det inte är möjligt att dra slutsatsen om det är orsakat genom down - reglering av centralklockan eller genom en allmän mekanism som ansvarar för den bredare genen ner - reglering som observerats efter en blodmjöl ( ribeiro 2003) eller av båda. oavsett, effekterna på perifer klocka kan vara relevant för det observerade utmatningsbeteendet nedströms från Centralklockan. perifera klockor har redan visat sig vara viktiga och ibland till och med tillräckliga för att upprätthålla vissa cirkadiska aspekter av beteende och / eller fysiologi ( hall 2005 ). fettkroppen är en insektanalog till ryggradsdjuret lever och fettvävnad som också fungerar i andra fysiologiska processer såsom medfödd immunitet, avgiftning och reproduktion ( leclerc & reichhart 2004, lasareva et Detta beslut träder i kraft den tjugonde dagen efter det att det har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning. en mikroarrayanalys av drosofila på fettkroppar längs en dygnsdag identifierade flera rytmiskt uttryckta gener som kontrolleras av detta organ, inklusive fem cytokrom p450 gener och elva oxidereductas Gener (xu et al. så det är möjligt att spekulera i att blodtillförseln påverkar insekterna perifer klocka via feta kroppar. å andra sidan, den minskning som observerats i kroppen skulle kunna relatera mer till de icke - klocka relaterade funktioner dessa gener har i periferi vävnader. som diskuterats tidigare, parning verkar vara den mest relevanta händelsen när det gäller modulering av beteendet i ae. aegyptihonor är oftast inseminerade endast en gång av hanar eftersom tillbehör körtlar ämnen överförs från hanar gör parade honor refraktär till efterföljande inseminationer ( craig jr 1967, Giljott 2003 )............................................................................................................. bevis från drosofila studier förstärker parning som det avgörande händelse som modulerar beteende hos kvinnor genom förändringar på molekylär nivå [ granskas i grönspann och ferveur ( 2000 ) ]. i myggor, den molekylära mekanismen kan vara liknande och vissa grupper hade försökt att undersöka detta. Jag vill att du ska veta det. manliga tillbehör körtlar uttrycker gener som potentiellt kan fungera som sex peptid - liknande Modulatorer ( dottorini et al. 2007 ) och parning utlöser ett brett spektrum av genuttryck förändringar ( rogers et al. 2008 ).................................................................. Men, Vi kunde inte upptäcka någon betydande förändring i klockgenuttryck i ae. vi inte kan kasta möjligheten att insemination ensamt kan påverka klockgenuttrycket i en delmängd av klocka neuroner eller perifera klockor. om förändringen i genuttrycket är begränsad, Det kan vara odetekterbar med den strategi vi antagit, med hjälp av rna extrakt från hela huvuden eller halshuggna kroppar. alternativt, De molekylära förändringarna efter parning kanske inte involverar den cirkadiska klockan alls, men andra beteendekontroll gener nedströms från klockan. Denna hypotes kunde bara testas när mer information om generna som styr utdatabeteendet finns tillgänglig. i detalj förstå beteendet hos kvinnliga myggor som är smittspridare av sjukdom är avgörande för epidemiologin av parasiter / virus de överför ( clements 1999 ). det har varit känt under en lång tid, både i fält och i laboratoriet, att honor i olika fysiologiska tillstånd kommer att visa olika mönster av dygnsaktivitet ( jones & gubbins 1977, 1978, Jones 1981, Lima - camara et al. vi vet, till exempel, att denguevirus infekterat Honor visar en ökning av sin lokomotoriska aktivitet ( lima - camara et al. 2013 )................................................................. i en förenklad matematisk modell, om vi antar en ökning av bithastigheten av infekterade ae. aegypti, antalet primära och sekundära infektioner ökar också ( luz et al. Vi ville i detta dokument undersöka konsekvenserna. av olika fysiologiska tillstånd av kvinnliga ae. aegypti på uttrycket av klockan gener, grundläggande i kontrollen av de cirkadiska rytmer, men ytterligare Det behövs fortfarande experiment för att ta itu med denna fråga. Ett annat syfte med detta arbete var att testa antagandet om orsak och verkan i förhållande till klockgenuttryck och cirkadiskt beteende. Detta antagande är baserat på vad som är känt från drosofila ( hall 2005, härdin 2011 ), men testa detta i ae aegypti innebär utmaningar på grund av begränsningar i tillgängliga genetiska Verktyg. Vi valde därför att utföra rnai analyser till knockdown tim och korrelera det reducerade uttrycket med eventuella cirkadiska beteendeförändringar. valet av Tim baserades på klockans känslighet för en minskning av tim proteinkoncentrationer orsakade av ljus - utlöst nedbrytning, vilket resulterar i en omställning av hela systemet ( hall 2005, härdning 2011 ). resultat från das och dimopoulos ( 2008 ), som använde en liknande dsrna injektion teknik, fann en koppling mellan Tim uttryck och blod - utfodring beteende. aegypti ( danbara et al.. 2010, kamae & tomioka 2012 ) indikerar att även om de funktionella domäner en ganska liknande, Tim kan spela olika roller på Cirkadian klocka av varje art. Färska studier av brandbromsens termobia domestica visade att tdtim knockdowns (med hjälp av dsrna ) avskaffade den lokomotoriska rytmen i de flesta av de behandlade brandbromsarna i mer än 30 dagar. i kontrast, experiment med användning av rnai i ortoptera gryllus bimaculatus (cricket) visade att gbtim dsrna kunde minska Tim nivåer signifikant, men var inte tillräckligt för att störa cirkadian lokomotorisk aktivitet i dd. trots att inte förlora rytmiskhet, frigående period är betydligt kortare än kontroll cricketer injiceras med dsred2 ( danbara et al. våra resultat visar i oberoende experiment att tim gen tystning var signifikant den fjärde dagen efter injektionen ( fikon. 2 )........................................................................................................... denna effekt verkar påverka nivåerna av lokomotorisk aktivitet i dd, fyra dagar efter injektionen ( fikon. detta Minskning av tim skulle också kunna främja långsiktiga beteendeeffekter i båda system. i själva verket, Tim rnai inför förändringar som liknar effekter som observerats i tim muterad i drofila (sehgal et Detta beslut träder i kraft den tjugonde dagen efter det att det har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning. 1994 ), eftersom dessa mutanter har rytmiska mönster av aktivitet i ld, men är arrhythmic in dd. d, den ökade aktiviteten av dstim - Ja, det gör jag. aegypti föreslår förändringar i den maskerande effekten av ljus, möjligen på grund av att myggorna blir mindre känsliga för ljus än kontrollgruppen. också, de lägre nivåerna av effekt i dstim ( tabell ii ) innebär en liten försämring i deras inbyggnad till ljus. Dessa resultat tyder på att hos myggor spelar tim en roll i lätt maskering och intrigering, som på liknande sätt observerats med drofila [ granskas i härdin ( 2011 ) ]. Dessutom, enligt dd, Vi observerade en endogen period längre än 24 timmar för dstim ( tabell ii ), men detta sannolikt återspeglar en betydande Individuella variationer i frilöpande perioder som upptäcks genom periodogramanalysen ( fikon. det har har observerats under konstanta förhållanden ( konstant ljus eller konstant mörker) att en topp av aktivitet delas ofta upp i två eller flera komponenter som fri körs med olika faser (korta och långa perioder ) ( saunders 2002 )............................................................... Därför är det möjligt att minskningen av tim gynnar förekomst av uppdelning mönster av aktivitet. den genomsnittliga endogena perioden som observerats för dstim myggor kan vara medelvärdet av individer i DD med båda komponenter fri körs samtidigt, Men endast en av dessa komponenter kan upptäckas genom en periodogramanalys (figur. 4b................................................................................................ intressant, dstim injektion i vuxen kryllus Bimakulatus har också genererat ökad aktivitet i ld och en minskning i amplitud i dd ( danbara et al. alltså, Även om det fortfarande är för tidigt att säga, Tim kan ha liknande roller i klockan på dessa två arter, spelar en viktig roll i både ljusinstämpling och modulering maskering i ld och i dd, samt korrekt koppling av oscillatorer, finjustering av den endogena period och amplitud kontroll av lokomotorisk aktivitet. äntligen , våra resultat på tystgående av tim visar att det är möjligt att uppnå gen tystning i huvudet av myggan genom thorax injektion av dsrna, men vi kunde bara visa mild effekt på beteendet. Som en följd av detta , Vi fortsatte inte med tystandet av andra individuella klockgener.

Myggor är boven i några av de viktigaste vektorburna sjukdomarna. a Artpotentialen som vektor är direkt beroende av deras beteendemönster. som är känt för att förändras beroende på den kvinnliga fysiologiska statusen såsom om honan är jungfru / parad och ogöd / blod - matas. dock, molekylen Mekanism som utlöses av och/eller som bär ansvaret för sådan modulering i beteendet är dåligt Jag förstår. klockgener är kända för att vara ansvariga för kontrollen av cirkadian beteende hos flera arter. här vi undersöker påverkan parning och blod - utfodring har på uttrycket av dessa gener i myggan aedes Aegypti. vi visar att blodintag, men inte insemination, är ansvarig för ned - reglering av klockgener. med hjälp av rna interferens, vi observerar en liten minskning av toppvärdet för kvällsaktivitet under den fjärde dagen efter dstim lösning.................................................................. dessa data tyder på att, Som i drosophila, klocka gen uttryck, dygnsbeteende och miljöljusregimer är sammankopplade Det är sant. Aegypti.

Vi valde dessa nya världens apor på grund av deras tillgänglighet, tillförlitlighet som en primat modell med vilken man kan studera infektionssjukdomar ( 11 ), och lämplighet som försöksdjur i bsl-4 förhållanden. Tretton 4-åriga hanapor (0,81,0 kg) importerades från en avelskoloni i franska guiana och inhystas i bsl-4 djurvårdsanläggning i lodon. tolv apor var infekterade med niv isolat ummc1 (1 ), genbank anslutning nr. ay029767, antingen intravenöst eller intranasalt ; för båda typer av infektion antingen 10 eller 10 pfu användes. Djur observerades dagligen i 2 månader för tecken på sjukdom debut; vävnader togs under infektionen och vid nekropsi eller i slutet av försöket (tabell 1 ). blodprover samlades in vid olika tidpunkter, serumprover användes för antikroppsanalys, och perifera blodkroppar ( pbmc ) användes för rna isolering. Olika organprover togs och frystes vid 80 c för rna isolering eller fixerades i 4% formalin för histopatologiska studier. * iv, intravenöst; i, intranasal; iv, nipah virus. Tidig systematisk dödshjälp. rna extraherades från olika organ och analyserades av 1-steg rt - pcr genom att använda hög trohet pcr enzym blandning ( roche tillämpad vetenskap, mannheim, germany) för niv nucleoprotein uttryck som beskrivs ( 12 ). Detektion av niv - specifika antikroppar i serum utfördes samtidigt för alla prover av Elisa och virusneutralisation analyser som beskrivs ( 13 ). immunhistokemisk analys utfördes på formlin - fast, paraffin - inbäddade vävnader som beskrivs ( 6 ). debut av klinisk sjukdom observerades mellan 7 och 19 dagar efter infektion (dpi ), med utveckling hos djuren av anorexi, viktminskning, och depression ( kännetecknas av nedgång, kollapsade kroppshållning och brist på lyhördhet för miljö triggers ). Dessa kliniska tecken utvecklades i flera timmar och var förknippade med hypertermi och ett akut respiratoriskt syndrom som kännetecknas av dyspné och hyperventilering. under sjukdomens gång, djuren blev mer slö och hade okoordinerade motoriska rörelser, slutar, i vissa fall, med en förlust av medvetande och koma (tabell 1 ). Även kliniska tecken sågs hos apor infekterade intranasalt och intravenöst, sjukdomen varade längre hos intranasalt infekterade djur ( 7 dagar) än hos intravenöst infekterade apor ( 23 dagar). med det senare, död observerades hos 3 av 4 djur där sjukdomen tilläts fortsätta. Kliniska tecken på sjukdom hos intranasalt infekterade apor var mildare och sågs endast hos 2 av 4 djur innan de återhämtade sig efter 37 dagars sjukdom. kliniska tecken som observerats hos apor verkar vara liknande dem som rapporterats för infektion hos människa, inklusive inblandning av neurologiska system och andningssystem. Dessutom uppskattades inkubationstiden för den akuta humana infektionen i malaysi vara från några dagar till 2 veckor, total sjukdomstid var 234 dagar, och frekvensen av subklinisk infektion var 25% ( 6,14 ). Det är möjligt att införandet av fler djur i studien skulle ha gett högre heterogenitet under sjukdomsförloppet, som ses hos människor. intravenös infektion var mycket effektivare än intranasal väg hos apor, förmodligen på grund av en bättre leverans av viruset till olika vävnader. niv - specifika rna upptäcktes i olika organ endast i intravenöst infekterade djur (tabell a1 ), visar en differential virusspridning, beroende på tid efter infektion och virusdos. tidig upptäckt efter infektion ( 3 dpi ) var möjligt endast i djur d, som var infekterad med en hög dos av niv. djur f, som återhämtade sig från sjukdomen, Även om positiva för niv ( genom rt - pcr ) i pbmc prov 2 dpi, var negativ efter nekropsy på dag 52, när viruset troligen eliminerades från apa. Detektion av viral rna i olika vävnader (lever, hjärna, mjälte, njure, lunga, lymfkörtlar) tidigt efter infektion tyder på en snabb förökning av niv och tropism för olika vävnader. Viral rna hittades i pbmc tas vid olika tidpunkter efter infektion, vilket tyder på betydelsen av dessa celler i viral förökning i apa. I motsats till vad som har observerats i hamstrar ( 9 ), Viral rna inte upptäcktes i några urinprover från analyserade djur, alltså exklusive urin som ett möjligt sätt att virus spridning i denna art. apor visade milda histologiska skador, inklusive inflammation mest uppenbara i lungparenkyma (figur, panel a). i motsats till mänsklig infektion, vaskulit och avvikelser i hjärnan var mycket mindre uppenbart. dock, immunhistokemi visade virusantigener immunlokaliserade till hjärnan, lunga, mjälte, och njure extravaskulär parenkyma, vilket bekräftar virusinfektion i dessa organ (figur, paneler b e ). b) virusantigener (brun färgning) var immunlokaliserade till alveolar väggar (apa e). niv - specifikt immunglobulin ( ig ) m svar observerades från 8 dpi för alla apor utom i grupperna h och i ( tabell 2 ). Detta fynd tyder på att 10 pfu av niv levererade intranasalt var förmodligen otillräcklig för att inducera infektion hos apor. Även om niv - specifika antikroppar upptäcktes av Elisa hos djur som dog av infektionen, utvecklades inte tillräckliga titer av neutraliserande antikroppar hos dessa apor och de var därför inte skyddade. Våra resultat stämmer överens med andra studier av niv infektion som rapporterade de flesta humana patienter med dödlig niv infektion hade igg och igm i deras serum och cerebrospinal vätska (6,15 ) ; neutralisering titer analyserades inte i dessa studier. * iv, intravenöst; ig, immunglobulin; i, intranasal; dpi, dagar efter infektion. igg och igm antikroppar bestämdes av Elisa och resultaten presenteras som absorbans avläsningar. neutralisering titrar uttrycks som ömsesidiga värden av 2-faldiga serumspädningar som krävs för att helt hämma cytopatisk effekt av 25 pfu nipah virus på veroceller. tidig systemisk eutanasi: 3 dpi (a och d) eller 4 dpi (g och j). död orsakad av nipah virusinfektion, b: 12 dpi, c: 21 dpi, och e: 8 dpi. Våra resultat tyder på vissa likheter av niv pathogenesis hos människor och ekorrar apor, inklusive utveckling av kliniska tecken, progression av infektion, och humoral immunsvar. vi drar slutsatsen att ekorren apa kan användas som en djurmodell för experimentella studier av niv infektion, och dessa resultat banar väg för ytterligare studier.

vi infekterade ekorre apor (saimirisciureus) med nipah virus för att bestämma apor lämplighet för användning som primate modeller i prekliniska tester av förebyggande och terapeutiska behandlingar. infektion av ekorre apor genom intravenös injektion följdes av hög dödlighet i samband med akut neurologisk och respiratorisk sjukdom och virus rna och antigen produktion.

Termen klinimetri infördes av fenstein för att täcka de kliniska markörerna i klinisk medicin som inte kan mätas av en biofysiker, en genetiker, eller en farmakolog. Ur klinisk synvinkel sådana markörer som neuroticism eller depression har hög giltighet. Använda erfarna psykiatriker som ett index av giltighet, eysencks neuroticism visade sig ha en högre giltighet än många av de personlighet dimensioner som omfattas av murray teori. Vi fann också att en undergrupp av de poster i hamilton depression skala användes av erfarna psykiatriker vid bedömning av depression svårighetsgrad; Detta ledde till melancholia skalan (mes) [ 1, 5 ]. Det psykometriska valideringsförfarande som använder matematiska eller statistiska modeller för att utvärdera mätaspekter av frågeformulär såsom eysenck personlighet frågeformulär ( epq ) eller melancholia skala ( mes ) normalt inkluderar faktoranalys, cronbach "s koefficient alfa, eller objekt svar teori modeller. när identifiera två - faktor struktur personlighet, nämligen, neuroticism och extraversion, eysenck används huvudkomponent analys. vid frisläppandet av epq, eysenck och eysenck hade svårigheter med användningen av alfakoefficienterna: det är alltid möjligt att uppnå mycket höga alfakoefficienter genom att helt enkelt använda frågor som bara är varianter av ett enda och mycket begränsat tema det psykometriska problemet att använda positivt och negativt formulerade objekt undersöktes av eysenck och eysenck, vilket resulterar i slutsatsen att när man mäter neuroticism är det mest giltigt att använda negativa formulerade objekt. Därför, De 23 poster i epq neuroticism skala ska alla betraktas som symptom. i den 21-punkts extraversion skala tre objekt inverteras för att täcka introversion. i den nuvarande studien, där vi fokuserar på clinimetrics, Vi har valt de nio punkter som täcker ångest i epq neuroticism skala och de återstående fjorton punkter som täcker depression. Dessa två neuroticism subscales visas i tabell 1. när det gäller extraversion skala i epq har vi valt de nio poster som vi ansåg vara kliniskt giltiga för att täcka hela dimensionen av extraversion ( e9 ) ; med hänsyn tagen till det lokala beroendet mellan objekt. de återstående nio punkterna ( r9 ) i tabell 2 verkar bara vara varianter på temat extraversion redan omfattas av våra utvalda nio punkter ( tabell 2 ). de tre inverterade objekt i epq extraversion skala kan betraktas som en skala mäta introversion ( i3, tabell 2 ). i en studie på patienter med kronisk idiopatisk icke-malign smärtstörning som uppfyller kriterierna för dsm - iii för denna sjukdom, vi har använt både den ursprungliga epq frågeformulär och melancholia skala ( mes) [ 912 ]. i vår ursprungliga studie Vi inkluderade patienter med kronisk idiopatisk smärta för att testa hypotesen att dessa patienter kan ha kronisk idiopatisk smärta som en variant av depressiv sjukdom. Men vi visade att endast 10% av de inkluderade patienterna faktiskt hade en klinisk depression. å andra sidan insåg vi att ungefär 50% av patienterna hade klinisk ångest. mot denna bakgrund Vi betraktade dessa patienter som en lämplig population när vi studerade eysenck-faktorn neuroticism och extraversion i förhållande till depression eller ångest. i denna analys vi har utvärderat psykometrisk giltighet neuroticism ångest subscale, neuroticism depression subscale, och de tre subscales i extraversion / introversion domän (tabell 2 ). vi utvärdera den prediktiva giltigheten av dessa skalor i identifieringen av depression mätt genom melancholia skalan ( mes) och hamilton ångestskala ( skinka - a). studien har beskrivits i detalj någon annanstans [ 9, 11, 12 ]. i korthet, protokollet inklusionskriteriet var kronisk idiopatisk icke-malign smärta som uppfyller dsm - iii kriterier för diagnos av kronisk idiopatisk sjukdom. uteslutningskriterierna inkluderade allvarlig hypertoni, hjärt-kärlsjukdomar, lever- eller njursjukdomar, miktionsstörningar, glaukom och antikoagulantia behandling. de psykiatriska uteslutningskriterierna var organiska hjärnsjukdomar, alkohol eller andra användningsstörningar, schizofreni och bipolära affektiva störningar samt primär eller endogen depression enligt definitionen i en nycastle depression skala diagnostisk depression poäng på 6 eller mer. baslinje karakteristika för de typer av smärta, och ålder, och kön i loldrup et al. studie med totalt 253 patienter visas i tabell 3. i den nuvarande studien om förhållandet mellan eysenck personlighet dimensioner av neuroticism och extra / introversion, Vi har fokuserat på symptomvågar ( hamilton ångest skala ( skinka - a ), melancholia skala ( mes ), och de specifika depression poster i beck depression inventering ( bdi6 ) alla dessa skalor i de versioner som släpps av bech ) förutom motsvarande poster från epq. Skalan " bech - rafaelsen melancholia " ( [ 1] , 7 ] innehåller elva objekt och har ett fönster (tidsram) av de senaste 3 dagarna. skalan härrör från hamilton depression skala och täcker de specifika depression poster som motsvarar de symtom som ingår i dsm - iv större depression. skalan uppfyller objektet svar teori modell ; Det är, Den totala poängen är en tillräcklig statistik. med mindre än 10% av patienterna i loldrup et al. studie som uppfyller kriterier för större depression med hjälp av mes och en genomsnittlig poäng på 7,2 med en standardavvikelse på 4,4, provet har en subklinisk nivå av depressiva symtom. Vi har använt den version som godkänts av hamilton. skinka - a innehåller 14 objekt med ett fönster (tidsram) av de senaste 3 dagarna. med ett medelvärde på 11.3 och en standardavvikelse på 5,9, provet har högre ångest poäng än den allmänna befolkningen. Dessutom har vi fokuserat på delskalan inom skinkan - a, nämligen den psykiska ångestskalan, dock utan objektet deprimerad humör och objektet sömn ( skinka - a6 ). vi har fokuserat på de sex punkter som täcker de mest specifika poster i bock depression inventering ( bdi6 ) [ 1, 12, 15 ]. fönstret (tidsram ) av bdi är här och nu, Det är, Status på testdagen. vi har använt eysenck personlighet frågeformulär ( epq ) som publiceras av eysenck och eysenck. provet har en betydligt högre neuroticism poäng än den allmänna befolkningen, Som redovisat någon annanstans. de 23 neuroticism objekt visas i tabell 1, uppdelad i ångest - relaterade poster och depression - relaterade objekt. de 21 extraversion / introversion objekt visas i tabell 2 ; här de nio specifika extraversion objekt ( e9 ), de tre introversion objekt ( i3 ), och de återstående extraversion objekt ( r ) anges. fönstret (tidsram ) av epq är livstid, Det vill säga, Att bortse från här och nu situation och att överväga den vanliga egenskapen beteende ....................................... huvudkomponentanalys ( pca ) utfördes i ett försök att samla alla användbara gemensamma varians i epq neuroticism och extraversion subscales. När det gäller delskalan neuroticism förväntades det att den första huvudkomponenten skulle vara en allmän faktor eftersom alla poster (n23) valdes ut som positiva interkorrelationer. om den andra eller den tredje komponenten fortfarande hade ett egenvärde över 1, Det förväntades att den andra eller den tredje faktorn skulle vara dubbelriktad. denna del av analysen testade i vilken utsträckning ångest poster och depression objekt (tabell 1 ) separerades i pca med olika faktor belastningar, Det är, negativa kontra positiva belastningar. om detta var fallet, Ingen rotation förfarande befanns nödvändigt [ 1, 16, 17 ]. i extraversion skala ( tabell 2 ), Det förväntades att de tre introversion poster skulle ha belastningar med tecken som skiljer sig från de extraversion poster inom den första huvudkomponenten. Om så var fallet, Det skulle i sig vara ett test av efterlevnad för att korrigera slutförandet av frågeformuläret. Cronbach's koefficient alfa [ 6, 18 ] användes för att testa hypotesen att den fullständiga extraversion skala innehåller för många objekt som är bara varianter av en enda del av dimensionen av extraversion. Den rökanalys användes för att testa i vilken utsträckning den totala summerade posten poäng var en tillräcklig statistik. Detta är en icke-parametrisk objekt svarsteori modell baserad på loevinger's koefficient för homogenitet [ 19, 20 ]. enligt rökanalysen [21, 22], Den resulterande homogenitetskoefficienten beräknas som det vägda genomsnittet av de individuella koefficienterna [7, 23 ]. mokken rekommenderade att en koefficient för homogenitet från 0.30 till 0,39 bör betraktas som bara acceptabel, medan en koefficient på 0,40 eller högre tydligt bör tolkas som en demonstration av unidimensionellitet; det vill säga, att objekten är additiv och deras summerade totala poäng en tillräcklig statistik. I den ursprungliga studien, 253 patienter uppfyllde inklusions- och uteslutningskriterierna, men i denna analys har vi enbart fokuserat på patienterna utan att missa objekt poäng i någon av de betygsskalor eller frågeformulär som undersöks. Vi hade saknade svar för 14 patienter (eller 5,5%) ; därmed våra resultat är baserade på 239 patienter. att jämföra de inkluderade 239 patienterna med de 14 patienterna med saknade poster visade ingen statistiskt signifikant skillnad i depression (mes mean 8.3 ) och ingen skillnad i ålder (medelvärde 49,3 mot 50,2 ) eller kön ( p = 0,918 ) ....................................... Tabell 1 visar medelpoängen på de 23 punkterna från eysencks neuroticismskala. Produkterna förtecknas i tabell 1 när de beställs i minskande prevalens. Den mest inkluderande enskilda posten (högsta prevalens) den första huvudkomponenten erhöll ett eigenvärde på 6,83, den andra 1,76, och den tredje 1,32. tillsammans ångest objekt tenderar att ha högre prevalens än depression objekt (högre medel poäng ). objekten med negativa belastningar i tabell 4 täcka depression aspekten av neuroticism (med 8 depression objekt och 2 ångest poster). de positivt laddade objekt i tabell 4 täcka ångest - relaterade poster i neuroticism skala (även om förekomsten av dessa poster är ganska blandad, med 7 ångest poster och 6 depression poster). som förväntat, De tre poster som täcker introversion var negativt laddade på den första huvudkomponenten som har ett eigenvärde på 5.60. Tabell 5 a ) visar cronbach-koefficienten alfa och homogenitetskoefficienten för de två delskalorna från extraversionsskalan. hela 21 poster hade en hög alfa men en mycket låg koefficient för homogenitet. Både delskalan e9 och i3 har en lämplig homogenitetskoefficient. Tabell 5b ) visar koefficienten för homogenitet av de två neuroticism delskalorna samt den totala 23-punktsskalan. Delskalan för depression n14 har en homogenitetskoefficient som är jämförbar med delskalan för extraversion i tabell 4 a. alltså, N23 hade den högsta alfakoefficienten ( 0.88 ), Men koefficienten för homogenitet var lägre än den som erhålls genom n14. Tabell 6 visar interkorrelationen mellan subskalorna från neuroticismen och extraversionskalorna med depressionskalorna (mes / bdi6 ) och ångestskalan (skinka - a ). en tydlig och betydande skillnad sågs mellan extraversion ( e9 ) och introversion ( i3 ). en tendens till högre koefficienter sågs för depression subscale av neuroticism ( n14 ) jämfört med ångest subscale av neuroticism ( n9 ) för de två depression skala ( mes och bdi6 ), med ett motsatt fynd för n9 ( ångest ) och skinka - a. i hans objekt svar analys av den första versionen av neuroticism skala [ 25, 26 ], andrich identifierade punkt 3 i tabell 1 som en relativt mindre vanligt objekt än punkt 84 i tabell 1, vilket är i enlighet med våra resultat ( genomsnittliga poäng i tabell 1 ). när punkt 3 används som indikator (tabell 7 ), Vi visade ett betydande samband mellan ett positivt svar på punkt 3 och depression ( mes ) och både skinka - a6 och total skinka - a14. i psykosomatisk forskning eysencks neuroticism dimension har visat sig vara den mest användbara personlighetsskala, vilket resulterar i försök att identifiera eysencks dimension i andra personlighetsskalor såsom minnesota multifasisk personlighet inventering ( mmpi ) [ 27, 28 ]. i båda försöken, ångest - relaterade poster klart överträffade depression - relaterade objekt i eysenck neuroticism konceptet. i vår tidigare studie på patienter med duodenalt sår vi visade att neuroticism var en reaktion på de kliniska symptomen av denna sjukdom, inte en etiologisk faktor. i den nuvarande studien på patienter med kronisk idiopatisk smärta , Vi har visat att eysencks slutliga version av hans neuroticism skala är en ganska bred konstruktion med en nio - objekt subskala som innehåller ångest - relaterade symptom ( n9 ) och en fjorton - objekt subskala med depression - relaterade symptom ( n14 ). homogenitetskoefficienten konstaterades vara mer godtagbar för n14 än för n9 (tabell 5b ). korrelationerna mellan depression - relaterade n14 och depression skalor ( mes eller bdi6 ) var högre än de som erhållits för ångest - relaterade n9 ( tabell 6 ) indikerar en närmare koppling mellan n14 och depression än mellan n9 och depression. Skillnaden var blygsam; men detta kan förklaras av två omständigheter: ( 1 ) att provet hade en låg prevalens av depressiva symtom och en högre prevalens av ängsliga symtom och ( 2 ) att depression och ångest är mycket korrelerade tillstånd. , ångest befanns vara en kärnpunkt av depression, och i vår kliniska validering studie av hamilton depression skala, objektet psykisk ångest ( oroande ) befanns vara en kärnpunkt i depression. när man identifierar en specifik depression faktor i symptom checklista 90 ( scl-90 ), var den punkt av oro ingår som en central punkt av depression. genom denna psykometriska förfining av neuroticismen bygga, avslöja en ångest - relaterade subscale och en depression - relaterade subscale, Vi syftade till att ge en tydlig och entydig mätning av neuroticism eftersom detta kommer att ge möjlighet till klinisk giltighet att förbättras. I framtida studier, den kliniska giltigheten av en ångest - relaterad och en depression - relaterade neuroticism subskala bör undersökas mer i detalj. inom forskningen fokuserad på konstruktioner såsom rumination, som kan karakteriseras som begrundande om depressiva symptom, och orsaker och konsekvenser av dessa symtom och oro, som karakteriseras som en ängslig förväntan om eventuella negativa resultat av framtida händelser, betydande samband mellan rumination och oro har hittats i kliniska såväl som icke-kliniska prover [ 35, 36 ]. både oro och grumling har upprepade gånger befunnits korrelera betydligt med ångest samt depression; dock, faktoranalyser har identifierat två distinkta konstruktioner. vissa bevis tyder på ett starkare samband mellan oro och både ångest och depression än mellan grubbel och depression och ångest. det finns ackumulerande bevis för att oro och rumination är kopplade till neuroticism, och i ett icke-kliniskt prov, musis et al ....................................... fann stöd för en medlingsmodell där neuroticism förknippas med oro och grumling som i sin tur är förknippade med ångest och depression. framtida forskning kan fokusera på sambandet mellan de 9 ångestrelaterade objekten i neuroticismen mäter att i denna studie visade sunda psykometriska egenskaper och deras relation till oro och ångest, samt sambandet mellan de 14 depression - relaterade objekt som visade utmärkta psykometriska egenskaper i den nuvarande studien och deras relation till rumination och depression. Studier ska utföras i kliniska miljöer och helst med en longitudinell metod för att testa orsakssambandet. den klinimetriska analysen av eysenck extraversion skala visade att det är viktigt att skilja de objekt som mäter introversion från de många extraversion objekt. den första huvudkomponenten ( tabell 2 ) visade att de tre introversion objekt laddades mittemot extraversion poster, indikerar en hög efterlevnad av den del av patienterna. Dessutom har den psykometriska analysen med koefficienten homogenitet kontra Cronbachs alfa visat att vi har ett högt lokalt beroende inom universum av extraversion objekt (tabell 5 a ). korrelationerna visade den förväntade associationen, nämligen, att extraversion är negativt korrelerad med depression. som sådan, måttliga nivåer av extraversion kan fungera som vaccination mot depression. å andra sidan, mer extrema nivåer av extraversion om introversion, undersöka förändringar i personligheten som ett resultat av depressiva symtom, shea et al Detta indikerar att introversionskonstruktionen kan visa sig vara kliniskt användbar som ett index över konsekvenserna av depressiva symtom. bagby m.fl. rapporterade att låg extraversion (hög introversion) var associerad med brist på remission. Dessutom, introversion objekt liknar socialt tillbakadragande och undvikande beteende, som är kända korrelerar av depression och i kognitiv beteende förståelse av depression uppfattas som faktorer som upprätthåller och överdriver depressiva symtom. rapporterade att deprimerade patienter med höga nivåer av neuroticism och introversion var mer patologiska än deprimerade patienter utan höga nivåer av neuroticism och introversion. Därför, beteenden relaterade till introversion är uppenbara mål för psykologiska ingrepp och bör också fokuseras på i utfallsutvärdering av medicinering behandling av depression. ökad introversion poäng hos remitterade deprimerade patienter kan innebära en ökad risk för återfall. Vi har tidigare försökt identifiera dold bipoläritet hos patienter med unipolär depression genom att använda checklistan hypomania ( hcl-32 ). I denna studie hade 50% av de icke godkända unipolära patienterna en dold bipoläritet har förknippats med dålig behandlingsrespons på antidpressiv medicinering, tecken på bipoläritet hos deprimerade patienter är ett viktigt kliniskt fokus. i denna studie, 3 (går ditt humör ofta upp och ner?) från eysenck neuroticism skala analyserades separat. Resultaten visade att 107 av de 239 patienterna (eller 45% ) gav ett positivt svar på denna fråga och att dessa patienter hade en signifikant högre mes score ( tabell 7 ). har i sin granskning på blandade depressiva tillstånd identifierat ångest att vara en kärnpunkt inom dessa bipolära tillstånd. inom hamilton ångestskala ( skinka - a14 ) vi har visat att följande sex poster ( skinka - a6 ) täcker orolig stämning, psykisk spänning, rädslor, koncentrationssvårigheter, allmän muskelspänning, och agitation är kärnan poster. patienter med ett positivt svar på punkt nr. 3 i neuroticismskalan ( tabell 7 ) lynnig såväl som risktagande beteende. i komponenten aktiv / förhöjt humör, subthreshold bipoläritet är associerad med extraversion samt neuroticism. för att göra korrelationen mellan extraversionsskalan och neuroticismskalan så låg som möjligt, eysenck uteslöt objektet instabilt humör som det relaterar till extraversion samt neuroticism. en studie utförd av barnett et al ....................................... visade att depression var associerad med ökad neuroticism och minskad extraversion, medan maniska symtom förknippades med ökad extraversion och ingen tillförlitlig effekt på neuroticism. Därför, Artikel nr. 3 (går ditt humör ofta upp och ner?) kan visa sig kliniskt relevant som en screening objekt när skilja unipolär depression från bipolär depression. förmågan att skilja mellan unipolär och bipolär depression med hjälp av detta enda objekt som kranar gränssnittet av neuroticism och extraversion bör undersökas i framtida studier med en longitudinell design i klinisk miljö med deprimerade patienter. Även patienter med tidigare bipolär affektiv sjukdom uteslöts från studien, vilket framgår av studierna ovan upp till hälften av provet kan ha haft bipolära egenskaper ändå. bipoläritet förknippas ofta med brist på behandlingssvar vid depression, och de 45% av patienterna i denna studie som bekräftade instabilt humör upplevde signifikant högre depressiva symtom än de återstående 55% som försvagade instabilt humör, objekt nr. 3 (går ditt humör ofta upp och ner?) ska undersökas ytterligare som screening för bipoläritet vid depression. Sammanfattningsvis har denna strikt klinimetriska studie visat vägen från eysencks identifiering av huvudkomponentanalys av neuroticism och extraversion till deras korrekta vetenskapliga mätaspekter inom objektets responsteorimodell. Den extraversion skala bör också separeras i en extraversion och en introversion subskala. i denna klinimetriska analys vi har illustrerat att när objekt formuleras mycket likartat, relationen kan vara rent en fråga om semantik (hög koefficient alfa) snarare än klinisk giltighet. Vi har alltså identifierat objektet går ditt humör ofta upp och ner? som har ett tydligt samband med depression i vårt urval av patienter utanför spektrat av schizofreni

Syfte. De klinimetriska aspekterna av eysencks två stora personlighetsfaktorer (neuroticism och extraversion) identifierades ursprungligen av huvudkomponentanalys men har inte analyserats tillräckligt med modeller för objektsvarsteori. deras förhållande till tillstånd av melancholia och ångest analyserades därefter. Metod. patienter med kronisk idiopatisk smärta inkluderades i studien. Den icke-parametriska objektsvarsmodellen (röken ) jämfördes med koefficienten alfa för att validera ångest och depression subscales inom neuroticism skala och extraversion och introversion subscales inom extraversion skala. när man mäter tillstånd av depression och ångest, melancholiaskalan och hamilton ångestskala användes. resultat. Vi identifierade acceptabla subscales av ångest och depression i eysenck faktor neuroticism och extraversion kontra introversion subscales inom eysenck faktor för extraversion. med fokus på posten i Går ditt humör ofta upp och ner? Vi visade ett statistiskt signifikant samband med melancholia och ångest för patienter med en positiv poäng på denna punkt. Slutsatser. inom eysenck-faktorn för neuroticism Det är viktigt att skilja mellan ångest och depression subscales. den klinimetriska analysen av eysenckfaktorn för extraversion identifierade giltiga delskalor.

justeringsstörningen är en diagnostisk kategori som kännetecknas av ett känslomässigt svar på en stressig händelse. Det är ett tillstånd av subjektiv ångest och emotionella störningar, som uppstår under anpassning till stress av betydande förändringar i livet, stressiga händelser livet, allvarlig fysisk sjukdom, eller risk för allvarlig sjukdom. dock, när coping mekanismer misslyckas med att lindra stress effektivt, justeringsstörning fälls. vid en avvikelse från den i stort sett ateoretiska modellen för internationell klassificering av sjukdomar och hälsorelaterade förhållanden ( icd ) 10 och diagnostik och statistisk handbok ( dsm ) iv t , justeringsstörning är en av de få störningar som tar hänsyn till den potentiella orsaken till sjukdomen. justeringsstörning är en psykiatrisk diagnos som faller mellan normalt beteende och de större psykiska störningarna och därmed producerar taxonomiska och diagnostiska dilemman. den första kliniska beskrivningen av en justeringsstörning kom i 11 - talets skrifter av läkare - filosofen avicenna. hård krigstid stress under världskriget ii och utvecklingen av kris - intervention teori och praxis ledde till ytterligare arbete på stress - relaterade förhållanden inklusive justeringsstörning. dsm - i 1952 beskrev detta som övergående situation personlighetsstörning som är sårbarheten i personligheten under stressiga situationer. undertyperna av denna enhet var brutto stressreaktion, vuxen situationsreaktion, justering reaktion av spädbarn, justering reaktion av barndomen, justering reaktion av tonåren, och justering reaktion av sent liv. i dsm - ii ( 1968 ) det ändrades till övergående situationsstörning och undertyperna var justeringsreaktioner av spädbarn, justering reaktion av barndomen, justering reaktion av tonåren, justering reaktion av sent liv, och justering reaktion av vuxenliv. dsm - iii ( 1980 ) infördes termen justeringsstörning där utvecklingsperioder av diagnostisk kategorisering eliminerades och subtyper baserades på affektiv erfarenhet. dessa var justeringsstörning med deprimerad humör, orolig stämning, blandade emotionella egenskaper, störningar i uppförandet, blandade störningar i känslor och uppförande, arbetshämning, abstinens och atypiska egenskaper. dsm - iii - r ( 1987 ) lagt till en ytterligare underkategori av inblandning av fysiska klagomål, och specificerat att symtomen inte kunde pågå längre än 6 månader. i dsm iv (1994 ), undertyper av blandade emotionella egenskaper, arbetshämning, återkallande, och fysiska klagomål eliminerades. stressorn tilläts bestå under obestämd tid och en deskriptor för kroniskitet (mer än 6 månader ) specificerades. i iced-diagnostiksystemet, enligt iced-10 klassificering, justeringsstörning klassificeras under kategorin reaktion på svår stress och justeringsstörningar ( f43 ). denna kategori inkluderar akut stressreaktion ( f43.0 ), post - traumatisk stressstörning ( f43.1) ( ptsd ), justeringsstörning ( f43.2), andra reaktioner på svår stress ( f43.8 ), reaktion på svår stress ospecificerad ( f43.9). enligt dsm iv, konceptualiseringen av justeringsstörning enligt olika diagnostiska system visas i tabell 1 och de olika subtyperna av sjukdomen visas i tabell 2. icd 10 och dsm iv tre konceptualization av justeringsstörning subtyper av justeringsstörning samtidigt som man överväger en diagnos av justeringsstörning, några differentialdiagnoser bör hållas i åtanke [tabell 3 ]. normal nonpatologisk reaktion på stress som är lämplig för den stressiga situationen bör sökas för att undvika över diagnos av justeringsstörning. personliga omständigheter och sammanhang av stressor, samband mellan symptom svårighetsgrad och stressor, uthållighet bortom den förväntade tidsperioden, kulturella normer för emotionellt svar / uttryck och varaktighet och svårighetsgrad av dysfunktion kan vara användbar vägledning för att göra en diagnos av justeringsstörning. större depression bör betraktas som diagnos när symtomen uppfyller den diagnostiska tröskeln för depression. exacerbation av missanpassning i personlighetsstörningar när man ställs inför svår stress kan resultera i symtom på justeringsstörning. akut stressreaktion uppstår som svar på extrem stressor där specifika konstellation av symtom påträffas, d.v.s. , daze, abstinens eller agitation. ptsd uppstår som en följd av extrem stress och har karakteristiska symtom på re - upplever som flashbacks och mardrömmar, i samband med autonom upphetsning och undvikande av stimuli. Studier har också genomförts för att fastställa giltigheten av diagnosen. i öppenvården, justeringsstörning gruppen sågs vara mycket närmare depressiv sjukdom än de med ingen diagnos i form av association med substans användning och förekomsten av stressor. skillnader i förhållande till depression observerades med avseende på stressors karaktär och behandlingstidens längd. en studie av medicinska slutna patienter fann att patienter med justeringsstörningar var äldre, änkor, bor ensam, hade mindre allvarliga symtom och snabb förbättring jämfört med dem med större depression. enligt resultaten av en nyligen genomförd studie, patienter med justeringsstörningar hade högre mentala kvalitet - av - livspoäng än patienter med egentlig depression men lägre än patienter utan psykisk sjukdom. Den självupplevda stressen var högre i justeringsstörningar jämfört med de med ångeststörningar och de utan psykiska störningar. Den tioåriga återtagandegraden av justeringsstörning var mindre än den för dem med depressiv störning. i en enhet för krisinsatser med fem års uppföljning de med justeringsstörning hade kortare varaktighet av sjukhusvistelser, mer presenterade självmord, färre psykiatriska återtaganden, och återinläggning dagar 2 år efter utskrivning. Tillförlitlighetsstudier av justeringsstörning har visat sig vara lägre än vissa andra psykiatriska störningar. inter - rater överenskommelse för justeringsstörning konstaterades inte vara betydande i en undersökning av psykiatriker och psykologer som använde 27 barn - och ungdomsfall historia. resultaten av uk - som studerar tillförlitligheten av iced-9 kategorier var också förenliga med ett sådant konstaterande. den inter - rater tillförlitlighet för justeringsstörning var 0,23, vilket var lägre än för många andra kategorier. kriterierna för anpassning störningar har utsatts för flera frågor, skugga oro över diagnosen i sig och processen för att göra denna diagnos. Det etiologiska konceptet liknar organisk mental störning som är i en avvikelse från den ateoretiska tillvägagångssättet iced 10 och dsm iv tr, som är baserade på fenomenologiska observationer. även, vad som utgör en stressor är inte tydligt definierad, och kvantifierbara och kvalifierbara kriterier för denna stressor är lacing. Despland m.fl. fann att 100 % patienter med justeringsstörning hade nyligen inträffade händelser i livet, medan 83 % av dem med allvarlig depression också hade förknippat nyligen inträffade händelser i livet. det fanns rekommendation för förlängning i tidsperiod, För att möjliggöra fördröjd debut annons, Men detta är ovanligt även i ptsd. det andra kriteriet är kliniskt signifikanta symtom (över vad som skulle förväntas ). Sökande behandling bör inte vara ett mått på sjukdomens svårighetsgrad för att avgöra om den kliniska diagnosen. med tanke på socialt oundvikliga mänskliga anpassningsproblem som patologiska kan leda till medicinsk behandling av problem i livet. En studie som jämförde justeringsstörning och depressiv episod misslyckades med att identifiera särskiljande symptomprofiler och skillnader på någon specifik variabel. sjukdomen saknar en specifik symptomprofil som sin egen, och ibland används som en sopkorg diagnos. särskild hänsyn har tagits till sorg reaktion, men inte till andra stressorer som kan ha lika plågsam effekt, till exempel, diagnostiseras med en terminal sjukdom. det också inte tillgodose en långvarig eller komplicerad sorg där symptomen kan uppstå senare, varar längre eller har allvarliga symtom. icd-10 saknar ett kriterium för klinisk signifikans, även om vissa funktionsnedsättning i att utföra dagliga rutin nämns. Därför tröskeln för att göra diagnosen kan variera kraftigt från centrum till centrum och person till person. även, symptomen bör uppstå inom 1 månad av stressor för en diagnos av justeringsstörning. vissa livshändelser tar en längre period av organisatoriska förändringar, och emotionella reaktioner kan fördröjas. vilken tidsperiod som är lämplig och tillräcklig för att ställa en diagnos är oklar. på grund av ovannämnda frågor och kriteriernas otillräcklighet, Denna sjukdom ingår inte heller i allmänt använda psykiatriska diagnostiska instrument som mini internationell neuropsykiatrisk intervju (mini ) och sammansatt internationell diagnostisk intervju ( cidi ). i schema för klinisk bedömning för neuropsykiatri (skanning) , Det finns en bestämmelse om kodning av justeringsstörning men inga riktlinjer för tillämpning har lämnats. stora populationsbaserade data om justeringsstörningar har varit glesa. metodiskt rigorösa stora epidemiologiska undersökningar som de i epidemiologiska avrinningsområden, nationell sam- morbiditetsundersökning, och nationell psykiatrisk morbiditetsundersökning resultatet av depression internationellt nätverk ( odin ) projekt visar justeringsstörning i mindre än 1% av befolkningen. en nyligen genomförd studie i den allmänna populationen fann prevalensen av justeringsstörning vara 0,9%, när kriteriet för kliniskt signifikant försämring ansågs. en ytterligare 1,4% av provet diagnostiserades med justeringsstörning utan att uppfylla försämringskriteriet. justeringsstörningar är vanligt förekommande i primärvårdsmiljöer där 1-årsprevalensen varierar från 11% till 18% av de med någon klinisk psykiatrisk sjukdom. En nyligen genomförd tvärsektionsundersökning med 3815 patienter från 77 primärvårdscentraler fann att förekomsten av justeringsstörningar var 2,94 %. en studie av patienter som godkänts genom den psykiatriska nödsituationen visade att 7,1 % av de vuxna och 34,4 % av ungdomarna hade justeringsstörningar vid tidpunkten för intaget, även om diagnosen hos vissa patienter förändrades under återinläggning på sjukhus. En studie från Belgium av bruffaerts et al. fann justeringsstörning hos 17,1 % av patienterna som befann sig i psykiatrisk nödsituation. bland patienter som har antagits till en psykiatrisk slutenvårdsenhet inom den offentliga sektorn under en sexmånadersperiod, justeringsstörning diagnostiserades hos 9% av patienterna (den tredje vanligaste diagnosen efter psykotisk sjukdom hos 62% och humörstörningar hos 24%). en multisite studie i samråd psykiatri tjänster av sju undervisning sjukhus i USA, kanada, och australia undersökte 1039 på varandra följande remisser. en diagnos av justeringsstörning gjordes i 12,0% av psykiatriska samråd, är den enda diagnosen i 7,8% och komorbid med andra axel i och ii diagnoser i 4,2%. hos ytterligare 10,6 % av patienterna, annons diagnostiserades i 15%, 7%, och 7% av dem med personlighetsstörning, organisk psykisk sjukdom, och psykoaktiv drogmissbruk sjukdom respektive. Två äldre studier på den allmänna sjukhuspopulationen fann prevalensen av justeringsstörning med nedstämdhet vara 13,77 % hos slutna patienter och 11,5% av psykiatriska remisser. justeringsstörning befanns vara den vanligaste diagnosen (7,1%) bland 127 postkirurgiska bröstcancerpatienter. En annan studie från japan visar att förekomsten av justeringsstörning är 35% vid återfall vid bröstcancer. i den akut sjuka medicinska slutenvårdsenheten, justeringsstörning befanns vara den vanligaste axel-1-sjukdomen ( 13,7%) följt av ångeststörning (5,8%), alkoholmissbruk (5,4% ) och egentlig depressiv sjukdom (5,1% ) enligt dsm - iv diagnostiska kriterier. en nyligen genomförd stor metaanalys visar att förekomsten av justeringsstörning är 15,4 % hos vuxna med cancer i onkologiska, hematologiska och palliativa vårdmiljöer. efter 5-års uppföljning av 100 patienter var 71% vuxna och 44% ungdomar med justeringsstörning väl. Den vuxna gruppen utvecklade egentlig depression och alkoholmissbruk medan ungdomar utvecklade ett bredare spektrum psykiatrisk sjukdom som schizofreni, bipolär sjukdom, antisocial personlighetsstörning, drogmissbruk och egentlig depression. risken för självmord i justeringsstörning befanns vara 4%, mestadels tillsammans med förekomsten av alkoholmissbruk. intervallet mellan självmordskommunikation och handling var mindre än 1 månad i justeringsstörning, vilket var mindre jämfört med andra sjukdomar (depression 3 månader, bipolär sjukdom 30 månader, och schizofreni 47 månader). dsm v arbetsgrupp om anpassningsstörningar föreslår vissa ändringar av de diagnostiska kriterierna. sjukdomen kräver symtom som börjar inom 3 månader som svar på identifierbar stressor (längre duration av debut för sorg). Den yttre kontexten och de kulturella faktorerna måste också bedömas ytterligare, samtidigt som man utvärderar hur allvarlig stressfaktorn är och vilken inverkan den har. ytterligare specifiers har föreslagit att inkludera de med egenskaper akut stressyndrom eller posttraumatisk stresstörning, och de som är relaterade till sorg. för sörjande subtyp, symtom kan uppstå inom 12 månader för vuxna och 6 månader för barn efter döden av en nära släkting eller vän. Svårighetskriteriet med tanke på övergången till dimensionalitet i dsm v ska fortfarande slutföras när denna text skrivs. arbetsgruppen föreslår också ihållande komplex förluststörning för vidare studier i avsnitt iii, som omfattar villkor som kräver ytterligare forskning. det har föreslagits att ta bort subordinationen av justeringsstörning till annan psykiatrisk diagnos. om stressorer kan utlösa någon annan specifik axel 1 sjukdom, justeringsstörning diagnos som ska göras när det finns ett klart tidsmässigt förhållande till stressorn och en spontan återhämtning Det har föreslagits att frånvaron av förlust bör utvidgas till andra händelser när stressorn är allvarlig. ett system av symptom viktning och att ägna mer uppmärksamhet åt den kognitiva närheten mellan stressor, symptomen och humör reaktivitet kan anses minska diagnostiska tvetydigheter. en kombinerad dimensionell och kategorisk klassificeringsmetod post - traumatiska förbittring symptom har föreslagits att bestå av blandning av förtvivlan, dysfori, aggression, anklagelse, känsla av orättvisa, störd sömn och aptit, och påträngande minne. en annan enhet, psykosomatisk karakterisering åtföljs av demoralisering, irriterad stämning, hälsoångest, och förnekande dsm v arbetsgrupp om anpassningsstörningar föreslår vissa ändringar av de diagnostiska kriterierna. sjukdomen kräver symtom som börjar inom 3 månader som svar på identifierbar stressor (längre duration av debut för sorg). Den yttre kontexten och de kulturella faktorerna måste också bedömas ytterligare, samtidigt som man utvärderar hur allvarlig stressfaktorn är och vilken inverkan den har. ytterligare specifiers har föreslagit att inkludera de med egenskaper akut stressyndrom eller posttraumatisk stresstörning, och de som är relaterade till sorg. för sörjande subtyp, symtom kan uppstå inom 12 månader för vuxna och 6 månader för barn efter döden av en nära släkting eller vän. Svårighetskriteriet med tanke på övergången till dimensionalitet i dsm v ska fortfarande slutföras när denna text skrivs. arbetsgruppen föreslår också ihållande komplex förluststörning för vidare studier i avsnitt iii, som omfattar villkor som kräver ytterligare forskning. det har föreslagits att ta bort subordinationen av justeringsstörning till annan psykiatrisk diagnos. om stressorer kan utlösa någon annan specifik axel 1 sjukdom, justeringsstörning diagnos som ska göras när det finns ett klart tidsmässigt förhållande till stressorn och en spontan återhämtning Det har föreslagits att undantag från kravet på ersättning bör utsträckas till andra händelser när stressorn är allvarlig. ....................................... ett system av symptom viktning och att ägna mer uppmärksamhet åt den kognitiva närheten mellan stressor, symptomen och humör reaktivitet kan anses minska diagnostiska tvetydigheter. en kombinerad dimensionell och kategorisk klassificeringsmetod post - traumatiska förbittring symptom har föreslagits att bestå av blandning av förtvivlan, dysfori, aggression, anklagelse, känsla av orättvisa, störd sömn och aptit, och påträngande minne. en annan enhet, psykosomatisk karakterisering åtföljs av demoralisering, irriterad stämning, hälsoångest, och förnekande. Detta kan ge mer specifik klinisk indikation. justeringsstörning är en vanlig psykiatrisk sjukdom, men har fått begränsad uppmärksamhet i forskningsmiljöer. många fallgropar i diagnostiska kriterier måste åtgärdas, även om konceptet har rättvis nytta i den kliniska miljön. i både psykiatrisk och allmän medicinsk miljö, diagnosen justeringsstörning är en användbar klinisk konstruktion, särskilt när patienterna står inför betydande fysiska och psykiska påfrestningar. ytterligare systematisk forskning om denna sjukdom kan bidra till att stärka evidensbasen och möjliggöra bättre kliniska beslut.

justeringsstörning är en vanlig diagnos i psykiatriska miljöer och bär en betydande frekvens av morbiditet. Men diagnostiska kriterier är vaga och inte mycket till hjälp i klinisk praxis. Det har också gjorts relativt lite forskning om denna sjukdom. i denna artikel, Vi granskar den information som finns tillgänglig på epidemiologi, kliniska funktioner, giltighet, och aktuell diagnostisk status justeringsstörning. i denna artikel, Kontroversen kring diagnosen lyfts också fram. det också diskuterar differential och komorbid diagnos. de olika rekommendationerna för dsm - v och icd-11 avsluta artikeln.

området skadad vävnad i stroke följer mönster som bestäms av strukturen av kärlträden ( stoeckel et al. , 2007, lee et al.............................................................. , 2009 )............................................................... Kunskap om typiska lesionsmönster är avgörande i klinisk strokediagnos samt i anatomi - beteendestudier med hjälp av statistiska tekniker som voxel - baserad lesion - beteendekartläggning ( Bates et al. , 2003, lorden et al........................................................................................................ , 2007 )............................................................................................... Icke desto mindre, studier som beskriver anatomi av hjärnskador är sällsynta och ofta fokuserad på subpopulationer av stroke som till exempel patienter med afasi (mirman et al. , 2015, Cavisness et al ....................................... , 2002 ), inkluderade små provstorlekar, och / eller baserades på akut perfusion mri ( stoeckel et al. , 2007, Cavisness m.fl. , 2002, Fan et al......................................................................................................... , 2005, Fan et al......................................................................................................... , 2007 ), som inte nödvändigtvis motsvarar slutlig lesion avgränsning ( neumann - haefelin et al. , 1999 )........................................................................................................... ( lee et al.) , 2009 ) deras resultat saknade en detaljerad topografi eftersom de koncentrerade sig på en binär klassificering ( lesioned vs. icke - lesioned ) av stora regioner av intresse ( rois ). Dessutom, Studien var begränsad till infarkter av pca territorium. Till vår kännedom har det största urvalet av lesionsdata nyligen publicerats av mah et al. författarna utvärderade 581 vänster eller höger hemisfärisk stroke patienter som hade erhållit diffusion viktade Mr avbildning, täcker alla kärlträd. Tyvärr, ingen beskrivande information ( plats, storlek, fas av stroke, etc. ) från lesion grupper och den illustrerade anatomiska överlägg tillhandahölls. den aktuella studien syftar till att analysera en stor , representativt prov av stroke patienter och beskriver lesion storlek och topografi orsakas av ischemiska och av hemorragiska infarkter. för att undvika förlust av representativitet individer den senare är av relevans eftersom i många stroke centers, en dominerande hjärnavbildning metod tillämpas vid antagning är ct med fördelar som typiskt inkluderar hastighet, kostnad, och minskad uteslutningskriterier i förhållande till Mri. i klinisk rutin , Det finns en tendens att undersöka patienter med allvarliga och tydliga stroke symtom vid antagning av ct avbildning, eftersom det dominerande intresset i dessa fall är att snabbt identifiera blödningar. beroende på individen på plats organisation uppnå detta syfte är ofta snabbare och definitivt billigare genom ct än genom Mr avbildning. att utesluta en systematisk partiskhet av vårt prov mot patienter med mindre allvarliga och mindre tydliga symtom på intag, den nuvarande analysen bör baseras inte bara på akut Mr men också på akut ct avbildning. neurologiska patienter som togs in mellan 1999 och 2013 till centrum för neurologi vid tbingen universitetssjukhuset undersöktes för en akut första unilateral, höger - hemisfärisk stroke som indikeras antingen av magnetisk resonans ( Mr ) avbildning eller datortomografi ( ct ). patienter med vänster - halvklot stroke, med diffusa, bilaterala, eller cerebellar hjärnlesioner, med tidigare stor - artär eller embolisk stroke eller patologiska morfologiska förändringar av hjärnan anatomi ( t.ex. massiv hjärnatrofi), patienter med tumörer, patienter med markerad anatomisk förvrängning på grund av intracerebrala blödning, patienter som inte överlevde akut stadium av stroke, och patienter utan uppenbar lesion visades i mri eller ct exkluderades. vi inkluderade 439 patienter ( 188 f, 251 m ) med en genomsnittlig ålder på 62,4 år ( sd = 13,4 ) vid stroke debut. Alla patienter eller deras anhöriga gav informerat samtycke till att delta i vår studie, som utfördes enligt de etiska normer som fastställs i 1964 års deklaration av helsinki. För alla patienter visades en akut lesion genom antingen pt eller mr avbildning. Om båda scan modaliteter var tillgängliga, Mr scanning var att föredra. eftersom giltigheten att exakt identifiera stroke skiljer sig mellan bildmetoder beroende på tid sedan stroke, under båda protokollen Den inledande skanningen upprepades under de följande dagarna tills en bestämd diagnos kunde göras och det infarkterade området blev tydligt avgränsat så att en kliniskt erfaren forskare eller en kliniker med erfarenhet av lesionskartläggning tydligt kunde identifiera lesionsgränser. I den aktuella studien ingick lesioner som visades genom att använda Mr imaging i 210 fall och genom ct i 229 fall. tid mellan strokedebut och avbildning var 4,2 dagar ( sd = 7,0 ) i genomsnitt. i de försökspersoner som genomgick mri skanning, Vi använde diffusion - viktad avbildning ( dwi ) i hyper - akut fas fram till 48 timmar efter stroke debut och t2-viktad vätska försvagad inversion återhämtning ( flair ) avbildning i senare stadier efter stroke debut. för en majoritet av patienterna ( n = 274 ) ct eller Mr bilddata var tillgängliga i digitalt format. För dessa patienter var lesionen manuellt avgränsad på axiala skivor av den individuella ct eller Mr skanningar med hjälp av mricron ( www.mccauslandcenter.sc.edu/mricro/mricron ). normalisering av ct eller Mr skanningar utfördes med hjälp av den kliniska verktygslådan (rorden et al. , 2012 )........................................................................................................... under spm8 ( www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm), som ger ålder - specifika mallar orienterade i mni utrymme för både ct och Mr skannar. Om det finns, Mr skannar var co - registrerade med en hög - upplösning t1-vägd strukturell scan i normaliseringsprocessen. för de återstående patienterna ( n = 165 ) som godkänts innan digitala skanningar blev tillgängliga, lesioner drogs manuellt på skivor av t1-viktade ch2 mall mri från montreal neurological institute ( www.bic.mni.mcgill.ca/cgi/icbm_view ) som distribueras med mricron. för skivor med z - koordinater 40, 32, 24, 16, 8, 0, 8, 16, 24, 32, 40, och 50 mm i mni utrymme skador drogs med hjälp av identiska eller närmast matchande tvärgående skiva av varje individ. att beräkna en uppskattning för lesion storlek i dessa fall, Bygg - i interpolation algoritm av mricron användes. region - baserade analyser av kortikal lesion anatomi utfördes med hjälp av den automatiska anatomiska märkning atlas (al ) distribueras med mricron (tzourio - mazoyer et al. , 2002 )........................................................................................................... vit materia strukturer analyserades med vit materia fiber traktatmallar från jlich probabilistic cytoarchitectonic atlas ( brgel et al. , 2006 )............................................................................................... regioner av intresse definierades som voxlar med en relativ frekvens som tillhör en viss fiber traktat på 30%. Alla analyser utfördes med hjälp av programmet mricron och verktygen för nifti och analysera bildverktygskit (http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/8797-tools-for-nifti-and-analyze-image) i matlab 2009. neurologiska patienter som togs in mellan 1999 och 2013 till centrum för neurologi vid tbingen universitetssjukhuset undersöktes för en akut första unilateral, höger - hemisfärisk stroke som indikeras antingen av magnetisk resonans ( Mr ) avbildning eller datortomografi ( ct ). patienter med vänster - halvklot stroke, med diffusa, bilaterala, eller cerebellar hjärnlesioner, med tidigare stor - artär eller embolisk stroke eller patologiska morfologiska förändringar av hjärnan anatomi ( t.ex. massiv hjärnatrofi), patienter med tumörer, patienter med markerad anatomisk förvrängning på grund av intracerebrala blödning, patienter som inte överlevde akut stadium av stroke, och patienter utan uppenbar lesion visades i mri eller ct exkluderades. vi inkluderade 439 patienter ( 188 f, 251 m ) med en genomsnittlig ålder på 62,4 år ( sd = 13,4 ) vid stroke debut. Alla patienter eller deras anhöriga gav informerat samtycke till att delta i vår studie, som utfördes enligt de etiska normer som fastställs i 1964 års deklaration av helsinki. För alla patienter visades en akut lesion genom antingen pt eller mr avbildning. Om båda scan modaliteter var tillgängliga, Mr scanning var att föredra. Eftersom giltigheten att korrekt identifiera stroke skiljer sig mellan avbildningsmetoder beroende på tid sedan stroke, under båda protokollen den första skanningen valfritt upprepades under de följande dagarna tills en fast diagnos kunde göras och det infarkt område blev tydligt avgränsade så att en kliniskt erfaren forskare eller en kliniker erfarenhet av lesion kartläggning kunde tydligt identifiera lesion gränser. I den aktuella studien ingick lesioner som visades genom att använda Mr imaging i 210 fall och genom ct i 229 fall. tid mellan strokedebut och avbildning var 4,2 dagar ( sd = 7,0 ) i genomsnitt. i de försökspersoner som genomgick mri skanning, Vi använde diffusion - viktad avbildning ( dwi ) i hyper - akut fas fram till 48 timmar efter stroke debut och t2-viktad vätska försvagad inversion återhämtning ( flair ) avbildning i senare stadier efter stroke debut. För majoriteten av patienterna (n = 274 ) var data tillgängliga i digitalt format. För dessa patienter var lesionen manuellt avgränsad på axiala skivor av den individuella ct eller Mr skanningar med hjälp av mricron ( www.mccauslandcenter.sc.edu/mricro/mricron ). normalisering av ct eller Mr skanningar utfördes med hjälp av den kliniska verktygslådan (rorden et al. , 2012 ) under spm8 ( www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm ), som ger ålder - specifika mallar orienterade i mni utrymme för både ct och Herr avsökningar. Om det finns, Mr skannar var co - registrerade med en hög - upplösning t1-vägd strukturell scan i normaliseringsprocessen. för de återstående patienterna ( n = 165 ) som godkänts innan digitala skanningar blev tillgängliga, lesioner drogs manuellt på skivor av t1-viktade ch2 mall mri från montreal neurological institute ( www.bic.mni.mcgill.ca/cgi/icbm_view ) som distribueras med mricron. för skivor med z - koordinaterna 40, 32, 24, 16, 8, 0, 8, 16, 24, 32, 40, och 50 mm i mni utrymme skador drogs med hjälp av identiska eller närmast matchande tvärgående skiva av varje individ. att beräkna en uppskattning för lesion storlek i dessa fall, region - baserade analyser av kortikal lesion anatomi utfördes med hjälp av den automatiska anatomiska märkning atlas (al ) distribueras med mricron (tzourio - mazoyer et al. , 2002 )........................................................................................................... vit materia strukturer analyserades med vit materia fiber traktatmallar från jlich probabilistic cytoarchitectonic atlas ( brgel et al. , 2006 )............................................................................................... regioner av intresse definierades som voxlar med en relativ frekvens som tillhör en viss fiber traktat på 30%. Alla analyser utfördes med hjälp av programmet mricron och verktygen för nifti och analysera bildverktygskit (http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/8797-tools-for-nifti-and-analyze-image) i matlab 2009. Den overlay lesion plot av de 439 patienterna visade en bred fördelning av lesioner som täcker hela högra halvklotet ( fikon. 1 )........................................................................................................... total normaliserad lesion storlek var 52,2 cm ( sd = 60,1; median 31,9 cm; 25%-kvantil 9,4 cm; 75%-kvantil 72,9 cm), medan infarkter var 54,1 cm ( sd = 63,4) och blödningar 42,9 cm ( sd = 38,2) i storlek. tabell 1 ger en översikt över andelen tillgivenhet av kortikal och subkortikal grå och vit materia strukturer. den maximala var belägen i territoriet för den mellersta cerebral artären ( mca ). inom detta territorium , Vi observerade de högsta frekvenserna av tillgivenhet i insula, putamen, operaculum, och överlägsen temporal cortex, samt underlägsen och överlägsen occipito - frontal fascicles, överlägsen längsgående fascicle, uncinate fascicle, och akustisk strålning. 1b) ; den maximala överlagringen av blödningar hittades i en mer bakre och medial region ( fikon. 1c), som omfattar bakre delar av insula, heschl's gyrus, och putamen. för att beräkna en topografi för lesion storlek, Vi identifierade för varje voxel som påverkades i minst n = 5 patienter alla enskilda lesioner som inkluderade denna voxel. vi sedan i genomsnitt storleken på dessa lesioner för att beräkna en uppskattning för den genomsnittliga storleken av lesioner som påverkade denna voxel. en lesion storlek topografi för alla 439 patienter ( fikon. 2a ) visade att lesioner som påverkar occipital områden var mindre än de som påverkar andra regioner ; lesioner som når in i prefrontal cortex tenderade att vara den största. 2c) visade att blödningar som påverkar thalamus var minsta ; maxima observerades i flera kortikala och subkortikala områden, främst i pre- och post - centrala gyri och prefrontal cortex. för en mer detaljerad vy inom mca territorium, Vi ändrade kartan skalning för att redogöra för variationen inom detta område endast ( fikon. denna karta visade att inne i mca territorium skador som påverkar subkortikala strukturer inklusive putamen, pallidum och insula, tenderade att vara den minsta. Det fanns en tendens för lesioner att öka i storlek eftersom de var lokaliserade mer cortically. i synnerhet, den pre- och post - centrala gyri samt prefrontal och främre temporal kortis var typiskt påverkas av skador av större storlek. baserat på en representativ patientprov av 439 akut höger halvklot stroke patienter, Vi fann högsta frekvenser av överlappning för ischemiska infarkter i insula, putamen, operaculum och överlägsen temporal cortex. den maximala överlagring av blödningar placerades mer bakersta och mer medially, vilket innebär bakre områden av insula, heschl's gyrus, och putamen. Våra resultat skiljer sig från dem genom caviness et al. som undersökte ett prov på 21 patienter med mcainfarkt (kavisitet et al. , 2002 ).............................................................................................................. ....................................... bortom ett centrum av tillgivenhet runt sylviafissuren som inkluderade pre- och post - centrala gyri, de observerade maximum av lesionsfrekvens i frontal och temporo - ockpital områden ....................................... skillnaden kan bero på provstorlek samt patientens urvalskriterier; caviness et al. inkluderade endast strokepatienter med dysfasiska störningar. deras syfte var att utvärdera gränserna för mca territorium och därmed begränsade de inkluderade patienterna till endast de med stor artär trombotisk mca stroke. jämförbara med våra fynd de observerade högsta nivåer av tillgivenhet i striatocapsular området, insula, och angränsande vit materia. som dokumentation av lesion topografi i studien av mah 2014 ) var begränsad till en visuell illustration av overlay kartan, jämförelser med de nuvarande uppgifterna kan endast göras genom approximation. en skillnad verkar vara att högsta frekvens toppar var placerade runt z - skiva 20 i mni - utrymme, medan vår datauppsättning avslöjade högsta frekvens toppar mer underlägset. till exempel, Vi fick den absoluta maximum av lesionsfrekvens i infarkter ( n = 119 ) på z - skivor 6, 8, och 9. Detta kan bero på skillnader i patientens urvalskriterier. medan mah et al. inkluderade endast patienter som hade erhållit diffusion viktade Mr avbildning, vår studie inkluderade alla stroke patienter som antagits till vårt centrum, och oberoende av avbildning modalitet (ct eller Mr ) tillämpas vid antagning. länkad till denna fråga där i många stroke center, patienter med allvarliga och tydliga stroke symtom vid intag ( och därmed potentiellt större hjärnområden påverkas ) undersöks av ct snarare än Mr avbildning ( se inledningen kapitel ovan ). Därför, Det är möjligt att i en studie som bygger selektivt på Mr diffusion avbildning som den av mah et al. , skador av större volym kan vara underrepresenterade och vice versa mindre, punktlig stroke överrepresenterad. i själva verket, lacunar strokes ofta finns särskilt i putamen och i cerebral vit materia, ( alistair lammie, 2000, benavente et al. Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 182/2011 av den 16 februari 2011 om fastställande av allmänna regler och principer för medlemsstaternas kontroll av kommissionens utövande av sina genomförandebefogenheter (EUT L 55, 28.2.2011, s. Även om vi anser att införandet av både ct och Mr avbildning som viktigt för vår studie, Detta förfarande kommer också med eventuella nackdelar. avgränsningen av stroke är en dynamisk process och avbilda modaliteter skiljer sig i sin förmåga att demonstrera skadad vävnad vid olika tidpunkter efter stroke debut ( Welch et al. , 2000 )........................................................................................................... Dessutom ct avbildning, jämfört med Mr avbildning, ger en lägre upplösning och är mer benägna att artefakter ( audebert och fiebach, 2015 ), medan diffusion viktade Mr avbildning i hyper - akut fas kan något överstata slutlig lesion storlek, etc. Dessa metodologiska begränsningar som ingår i vårt dataprov bör dock ha icke - systematiska effekter när det gäller anatomi, d.v.s. bör förekomma utan en systematisk skevhet i anatomisk lokalisering som skulle gynna särskilda anatomiska strukturer över andra. att ingå, Genom att använda en stor, representativ stroke patientprov den nuvarande studien ackumulerade de olika sub - mönster av stroke skador relaterade till kärlisering av hjärnan för att identifiera en global stroke mönster i rätt hjärna skadade individer. den mellersta hjärnartären är artären som är känd för att vara den mest mottagliga för ocklusion. inte överraskande, Den nuvarande studien observerade de högsta frekvenserna av tillgivenhet inom medieterritoriet. dock, Som den nuvarande studien har också visat, Det finns olika loci inom kärlområdet i mitten cerebral artär som skiljer sig i sin känslighet för stroke. den nuvarande studien erbjuder detaljerad anatomisk information om detta mönster, vilket gör det möjligt för kliniker och forskare att hänvisa till en representativ topografi av akut stroke.

kunskap om den typiska lesion topografi och volymry är viktigt för klinisk stroke diagnos samt för anatomi - beteendelesion kartläggning analyser. Här använde vi moderna lesionsanalystekniker för att undersöka de naturligt förekommande lesionsmönster som orsakas av ischemiska och av hemorragiska infarkter i ett stort, representativt akut stroke patientprov. akut mr och ct avbildning av 439 i följd medgav patienter med höger - hemisfärisk stroke från ett väldefinierat avrinningsområde som lider av ischemi ( n = 367 ) eller blödning ( n = 72 ) normaliserades och kartlades med hänvisning till stereotaxiska anatomiska atlaser. för ischemiska infarcts, högsta frekvenser av stroke observerades i insula, putamen, operaculum och överlägsen temporal cortex, samt underlägsen och överlägsen occipito - frontal fascicles, överlägsen längsgående fascicle, uncinate fascicle, och akustisk strålning. den maximala överlagring av blödningar placerades mer bakersta och mer medially, vilket innebär bakre områden av insula, heschl's gyrus, och putamen. lesion storlek var störst i främre och främre områden och lägst i subkortikala och bakre områden. Det stora och opartiska provet av strokepatienter som användes i denna studie samlade de olika sub - mönster för att identifiera det globala topografiska och volymetriska mönstret av höger halvklot stroke hos människor.

acetylsalicylsyra (acetylsalicylsyra) är en icke-steroid antiinflammatoriska läkemedel (naid) som används i olika patologiska tillstånd för dess anti - inflammatoriska, antipyretiska, och analgetiska fördelar [ 1, 2 ]. Undersökningar av aspirin och dess underliggande mekanism exponerade ny arena av kunskap, nämligen prostaglandinsyntes och trombocythämning och tillät ytterligare utveckling av effektiva trombocythämmande medel och antiinflammatoriska läkemedel. i det nuvarande scenariot, med ökande förekomst av icke smittsamma sjukdomar, aspirin har fått en betydande uppmärksamhet inte bara som ett smärtstillande men också som ett cardioprotective medel. Å andra sidan rapporter finns i litteraturen som tyder på morbiditet och mortalitet i samband med biverkningar av acetylsalicylsyra. Dessutom, långvarig terapeutisk användning av acetylsalicylsyra är associerad med incidensen av gastrointestinala ( gi) sår, nefrotoxicitet, levertoxicitet, och även njurcellscancer. den trombocythämmande effekten av acetylsalicylsyra har tillskrivits kranskärlssjukdom, graviditetskomplikationer, och preeklampsi i angiotensin - känslig primigravida [ 57]. Medan aspirinbehandling orsakar en ökad risk för cerebral mikroblödning, tinnitus hos barn, och reyes syndrom när det ges till barn eller ungdomar för att behandla feber eller sjukdomar, det förändrar östrogen och progesteron biosyntes vid kronisk administrering [ 810 ]. intressant, acetylsalicylsyra - inducerad hämning av prostaglandiner syntes resulterade i förändrade kolesterolmetabolism och androgen biosyntes. Dock var effekten av subkronisk acetylsalicylsyra administrering på manlig reproduktionsprofil inte väl klarlagd fram till datum. Därför var den nuvarande studien utformad för att ravel ut påverkan av acetylsalicylsyra subkronisk dos på hanlig reproduktionsprofil och serum variabler hos råttor. koloni uppfödda vuxna friska hanråttor albino som vägde 200235 g användes för nuvarande forskning. alla djur visades bördiga och erhölls från den indiska veterinärforskningsinstitutet ( ivri ), barilly, india. De var inrymda i en standard ljus ( 14 h ljus: 10 h mörk cykel), kontrollerad rumstemperatur ( 23 2 c ), med tillhandahållande av laboratorie foder och vatten ad libitum. djuren acklimatiserades i en vecka innan försöket och skötseln av försöksdjuren togs i enlighet med de riktlinjer som fastställts av kommittén för kontroll och övervakning av försök på djur (cpcsea ), regering av india, nya delhi ( reg. acetylsalicylsyra (acetylsalicylsyra) tabletter (ecosprin-75) köptes från den lokala registrerade medicinska butiken. acetylsalicylsyra dosregim gavs vid låg dos på 12,5 mg / kg kroppsvikt i 30 och 60 dagar enligt protokoll. Tjugoen vuxna friska råttor delades slumpmässigt in i tre grupper om sju vardera. medan djur i grupp 1 mottog vehikel, destillerat vatten tjänade som kontroll och grupp 2 och 3 djur fick aspirin ( 12,5 mg / kg ) genom oral sondmatning i 30 dagar respektive 60 dagar. på dagen för avslutande, dag 31 ( grupp 2 ) och dag 61 ( grupp 3 ), fastande djur var obduktion efter att ha exponerat dem för mild eter anestesi. blod från varje djur samlades in med hjälp av hjärtpunktionsmetod och serum isolerades och lagrades vid 20c tills det analyserades för glukos, lipidprofiler och andra parametrar. total kolesterolkoncentration i serum bestämdes genom en enzymatisk metod med hjälp av kommersiella tillgängliga testkit som rutinmässigt gjordes i vårt laboratorium [ 11, 12 ]. i korthet , kolesterolestrar enzymatiskt hydrolyseras av kolesterolesteras till kolesterol och fria fettsyror. väteperoxiden kombineras med 4-aminoantipyrin för att bilda en kromophore (kinoneiminfärgämne) som övervakades på en spektrofotometer vid 505 nm. cirkulerande triglycerid bestämdes med en enzymatisk metod med hjälp av en kommersiellt tillgänglig triglyceridtestmetod. färgreaktion katalyseras av peroxidas ; h2o2 reagerar med 4-aminoantipyrin ( 4aap) och 4-klorfenol för att producera en röd färgämne [ 12, 13 ]. cirkulerande fasteglukosnivån i serum mättes med en standardmetod som rutinmässigt följdes i vårt laboratorium. i korthet, glukos oxideras av glukosoxidas/peroxidasenzym för att ge glukonsyra och väteperoxid. enzymet peroxidas katalyserar den oxidativa kopplingen av 4-aminoantipyrin med fenol för att ge ett färgat kinoneiminkomplex. Ureanivån i serum mättes med standarddiacetylmonoxime-metoden. Den enzymmetod som används som urea hydrolyseras i närvaro av vatten och ureas för att producera ammoniak och koldioxid. reaktionen övervakas genom mätning av minskningstakten i absorbansen vid 340 nm då nadh omvandlas till nad. Absorbansen av orange - gul färg bildas är direkt proportionell mot kreatininkoncentrationen och mäts på en spektrofotometer vid 490510 nm. mätning av sgot och sgpt gjordes med enzymatiska metoder. i korthet, serie av reaktioner involverade i analysen för sgot som provet katalyserar överföringen av aminogruppen från l - aspartat till 2-oxoglutarat bildar oxaloacetat och l - glutamat. reaktionen övervakas genom mätning av minskningshastigheten i absorbans vid 340 nm på grund av oxidation av nadh till nad. På samma sätt, sgpt katalyses deaminering från alanin till 2-oxoglutarate ger pyruvat och l - glutamat. pyruvat reduceras till laktat genom ldh närvarande i reagenset med samtidig oxidation av nadh till nad. reaktionen övervakas genom absorbans vid 340 nm på en uv - vis spektrofotometer. proteinets peptidbindningar reagerar med Cu-joner under alkaliska förhållanden för att bilda ett blåviolett jonkomplex. färgen bildas är proportionell mot proteinkoncentrationen och mäts vid 660 nm på en uv - vis spektrofotometer. blodprover samlades in genom direkt hjärtpunktionsmetod och hematologiska bedömningar utfördes enligt standardprotokoll. Hematologiska mätningar inkluderade röda blodkroppar (rbc) antal, vita blodkroppar (wbc) antal, trombocytantal, hemoglobin (hb) koncentration, och hematokrit (hct) med vintrobe metoder [ 12, 19 ]. sperma dynamik analys utfördes enligt standardmetod, som rutinmässigt görs i vårt laboratorium. I korthet, Cauda epididymis från varje djur hackades i fosfat buffrad saltlösning ( 0,1 m, Ph 7.4 ) och följande observationer gjordes : totalt antal spermier.totalt antal motila spermier.normala och onormala spermier.sperms densiteter i testis och cauda. den totala spermietalet beräknades med hjälp av neubauer's hemocytometer. noggrannheten av spermier antalet ökade; epididymis plasma späddes med en spermiedödande lösning, beredd genom upplösning 5 g Nahco3 och 1 ml av 40% formaldehyd i 100 ml av normal saltlösning. En 20 gånger utspädning gjordes genom att använda wbc pipett, som var grundligt blandat och en droppe lades till båda sidor av neubauer's hemocytometer. spermierna fick slå sig ner i hemocytometern genom att hålla dem i en fuktig kammare i en timme. sperma antalet gjordes i 5 stora rutor betecknas som e1, e2, e3, e4, och en central e5. varje kvadrat är 1 mm lång, 1 mm bred, och 0,1 mm hög. den totala volymen som representeras av varje större kvadrat e är således 0,1 mm eller 10 mm. Det totala antalet spermier räknades i alla större kvadrater och beräknas enligt följande:(1)totalt antal. av spermier / ml plasma = totalt antal. av spermier per kvadrat x total volym per kvadrat 104spädningsfaktor 20.liknar, det totala antalet motila spermier beräknades genom att använda pbgs (fosfatbuffrad glukossaltlösning) i stället för spermiedödande lösning [ 20, 21 ]. efter exsanguinations, Testis vävnader togs bort, snabbt befriad från blodproppar, tvättas noggrant med fosfat buffrad saltlösning ( 0,1 m, Ph 7.4 ), och används för fixering. fasta vävnader bereddas under paraffin inbäddning, färgas med hematoxylin - eosin ( h&e ), och undersöks vid 5 m tjocka sektioner. Mikroskopiska observationer gjordes vid 100x och 400x förstoringar med korrekt upplösning av testikelns histoarkitecturala förändringar. Följaktligen, planimetrisk studie utfördes vid 8 4 förstoringar för könsceller population dynamik genom kamera lucida. kroppsvikten hos råttorna ändrades inte signifikant i 30-dagars- och 60-dagars-behandlade grupper. Djur i grupperna 2 och 3 uppvisade en betydande minskning av vikten av testis och cauda epididymis (p 0,001 för båda). På samma sätt, vikter av ventral prostata och sädesblåse av djuren 30-dagars och 60-dagars behandling grupper visade också betydande minskning ( p 0,001 för alla), medan det inte fanns några signifikanta förändringar i vikterna av lever, njure, och kroppsvikt efter 30 dagar eller 60 dagars behandling, jämfört med vehikel behandlade kontroller ( tabell 1 ). analys av sperma dynamik, nämligen, totala spermier antal, totalt antal motila spermier, sperma densitet, och onormala spermier av cauda epididymis och testis utfördes i kontroll och djur av 30-dagars- och 60-dagars - behandlade grupper. acetylsalicylsyra administrering i 30 dagar till råttor resulterade i signifikant minskning (p 0,001 för alla) i spermiedynamik parametrar i båda grupperna (tabell 2 ). Det totala antalet spermier i testis och cauda minskade signifikant (p 0,001 för båda) i 30-dagars och 60-dagars - behandlade gruppen på ett gradvis sätt. Samtidigt minskades spermatätheten i cauda och testis (p 0,001 för båda) i båda grupperna som fick subkronisk dos av aspirin i 30 dagar och 60 dagar. spermiedödligheten ökade också efter aspirinbehandling i 30 dagar och 60 dagar (p 0,001 för båda) jämfört med vehikelkontrollgruppen (siffrorna 2 a) och 2 b ). koncentrationerna av serum totalt protein, kolesterol, triglycerid, och glukos ändrades inte signifikant efter acetylsalicylsyra administrering jämfört med kontroller, medan serum sgot och sgpt aktiviteter och kreatinin och urea nivåer ökade i båda grupperna som fick subkroniska acetylsalicylsyra behandlingar i 30 och 60 dagar (tabell 2 ). hematologiska parametrar, nämligen, hb ( hemoglobin ) koncentrationer, rbc antal, wbc antal, och hct ( hematokrit ) av grupper 2 och 3 uppvisade betydande förändringar jämfört med kontroller ( figur 1 ). histoarkitektur av kontrollgrupp testis visade normal testikelarkitektur med ett ordnat arrangemang av spermatogena utvecklande celler och interstitiella och sertoli celler med bindväv. spermatogonia, Det är, primär, sekundär, och sertoli celler vilades på källarmembranet av seminium tubuli. leydigs celler med stor och acidofil cytoplasma var belägna i interstitiell vävnad bland seminium tubuli (siffrorna 3 a)-3 (b), medan behandling med subkronisk dos av aspirin i 30 dagar eller 60 dagar resulterade i varierande grad av avvikelser i testis histologi. primär spermatogoni, sekundär spermatogoni, spermatocyter, och leydig's celler uppvisade signifikant minskning ( p 0,001 för alla ) efter administrering av aspirin i 30 eller 60 dagar ( figurer 3 c)-3 (d ) och figurer 3 e)-3 (f ) ). samtidigt, populationen av att utveckla spermatogoniala celler och fibroblastceller reducerades ( p 0,001 för alla) i aspirin behandlade grupper jämfört med vehikelkontroll (tabell 3 ). acetylsalicylsyra är en av de mest använda antiinflammatoriska läkemedel med beprövade kardiovaskulära fördelar. Icke - steroida anti - inflammatoriska läkemedel ( nsaids) föreslås för analgetiska och anti - inflammatoriska aktiviteter för att hantera onkologiska och neurologiska sjukdomar hos människor och veterinärer. trots insatser för att förbättra säkerhet, effekt och potens av nsaids, biverkningar såsom gastrointestinal irritation, njur-och levertoxicitet, interferens med hemostasis, och resultaten av denna studie tydligt visar att subkronisk administrering (i 30 eller 60 dagar) av acetylsalicylsyra till hanråttor orsakade reproduktionsstörningar och levertoxicitet. dock, behandling med aspirin befanns vara säker med hänvisning till organ och kroppsvikt, utom testis, epididymis, seminal vesikel, och ventral prostata. Dessa förändringar kan genomföras genom indirekt inblandning av hämning av androgens biosyntes [ 23, 24 ]. Det är väl förstått att vikt, storlek, och sekreterare funktion testiklar, epididymis, sädesblåsor, ventral prostata, och vasa differential regleras nära av androgener hormoner. dock, processen för spermatogenes och tillbehör reproduktiva organ funktion är beroende av androgen aktivitet [ 24, 25 ]. de ökade nivåerna av kolesterol och triglycerider i aspirin behandlade grupper kan bero på minskad androgen produktion, vilket resulterade i ackumulering av kolesterol i testiklarna. försämrad sperma dynamik, inklusive spermatogenes, kan vara ett resultat av acetylsalicylsyra - inducerad förändring av kolesterolmetabolismen i testis. intressant, subkronisk aspirin behandling resulterade i minskad spermieantal och densitet; å andra sidan, det ökade spermiemotilitet. androgener är nödvändiga för överlevnad och motilitet av spermaatozoa i epididymis och cauda regionen verkar vara den mest gynnsamma platsen för samma. acetylsalicylsyra - inducerad minskning av sperma dynamik kan vara ett resultat av sänkta nivåer av androgener. intressant, subkronisk aspirin administrering påverkade androgen beroende parametrar inklusive att minska spermier, motilitet, och densitet. den observerade minskad spermieaktivitet profil kan vara ett resultat av androgen utarmning på målnivå, särskilt i cauda epididymis, vilket påverkar fysiologisk mognad av sperma [ 2628 ]. i litteraturen , rapporter tyder på att reproduktiv toxicitet som påverkar spermier motilitet skulle i sin tur påverka spermatozoa indirekt genom avbrott i epididymis epithelial cellfunktion och / eller genom att agera direkt på spermatozoa genom att påverka deras enzymer [ 26, 27 ]. Det spekuleras att acetylsalicylsyra kan ha orsakat reproduktionstoxicitet hos hanråttor genom denna mekanism, vilket bevisas av minskningen av androgenberoende parametrar. å andra sidan, acetylsalicylsyra behandling i 60 dagar förhöjda serumnivåer av urea, urinsyra, kreatinin, och aktiviteterna av sgot och sgpt, återspeglar de toxiska effekterna på subkronisk administrering. biverkningar efter acetylsalicylsyraadministrering till normala råttor kan vara ett resultat av nsaidinducerad hämning av prostaglandinsyntesen vilket leder till njurvasokonstriktion och minskad renal perfusion som orsakar akuta njurabnormiteter [ 2830]. acetylsalicylsyra - inducerad levertoxicitet är uppenbar, eftersom levern är det viktigaste målorganet för läkemedelsmetabolism och leverbiotransformation reaktioner är kända för att inducera apoptos av hepatocyter. Dessutom, acetylsalicylsyra - inducerad levertoxicitet kan vara ett resultat av idiosynkratiska metabolisk reaktion på grund av avvikande metabolism av läkemedlet där ansamling av toxiska metaboliter i hepatocyter binder till cellproteiner och leder till avvikelser [ 30, 31 ]. förändringar i nivån av serumproteiner kan vara ett resultat av både lever- och njurskador, där det orsakar förändringar i ett antal enzymer och kan också störa proteinsyntesen i hepatocyter. Dessutom, minskade serumproteinnivåer kan tillskrivas en minskad lever DNA och rna syntes som i sin tur hämmade utnyttjandet av fria aminosyror för proteinsyntes [ 32, 33 ]. i litteraturen, acetylsalicylsyra - inducerade hematologiska störningar är väldokumenterade, och resultaten av den nuvarande studien är i enlighet med detta som tyder på acetylsalicylsyra - inducerade fel i hemopoies hos hanråttor [ 34, 35 ]. Sammanfattningsvis subkronisk administrering (för 30 eller 60 dagar) av aspirin resulterade i minskad sperma densitet, räkna, och rörlighet i cauda epididymis och testiklar samt utveckla spermieratogonial celler räkna, återspeglar den toxiska naturen hos råttor. fynd som gjorts på lever - och njurprofilerna avslöjar ytterligare acetylsalicylsyras toxiska natur när den administreras till råttor subkroniskt.

acetylsalicylsyra (acetylsalicylsyra) används i stor utsträckning för kardiovaskulär profylax och som antiinflammatoriska läkemedel. en undersökning genomfördes för att utvärdera påverkan av subkronisk dos av aspirin på reproduktionsprofilen hos hanråttor, om någon. Försöksdjur delades in i tre grupper: kontroll och acetylsalicylsyra subkronisk dos på 12,5 mg / kg under 30 dagar respektive 60 dagar, medan förändringar i spermadynamik, testikelhistopatologiska och planimetriska undersökningar, kropps- och organvikter, lipidprofiler, och hematologi utfördes enligt mål. subkronisk dos av aspirin minskade sperma densitet, antal, och rörlighet i cauda epididymis och testis; histopatologi och utveckla primär spermatogoniella celler (primär spermatogoni, sekundär spermatogoni, och mogna spermatocyte) räknas också kraftigt minskat i råttor. hematologiska undersökningar visade hemopoietiska avvikelser hos 60-dagars behandlade djur tillsammans med nedsatt lever - och njurfunktion. Resultaten av denna studie visade att administrering med subkronisk dos av acetylsalicylsyra till hanråttor resulterade i förändrade reproduktionsprofiler och biokemi i serum.

nmr spektra förvärvades på jeol förmörkelse 400 mhz och bruker avance 600 mhz spektrometrar och hänvisar till kvarvarande lösningsmedel h och c signaler ( h 7.26, c 77,0 för cdcl3 ; och h 2,50, c 39,5 för dmso - d6 ). Lågupplösta esimspektra förvärvades på jeol lc - mate masspektrometer, medan hög noggrannhet massmätningar erhölls på agilt 6230 masspektrometer. reningen av föreningarna genomfördes på agilt 1200 hklc system utrustad med en kvartär pump, en diod matris detektor, och en normal fas kiselgel kolonn ( fenomenex sfärklon, 4,6 mm 100 mm, 5 m) med en flödeshastighet på 1 ml / min. oktocoral l. alba var hand samlas med hjälp av dykning på 10 m nära otoque ön, ligger på Stilla havet sidan utanför kusten av Panama i augusti 2009. en del av korallen sköljdes med autoklaverat havsvatten för att avlägsna löst bundna bakterier, och en liten del (0,5 ml) av korallslemhinnan inympades direkt på agarplattor med havsvatten - baserad näringsmedium ( 8 g ädel agar, 500 mg mannitol, 100 mg pepton, rifampicin [5 g / ml ] i 1 liter naturligt havsvatten). agar plattor fördes till laboratoriet och observerades för bakteriell isolering, vid rumstemperatur under en period av 1 månad. stam gli0033 var ytterligare isolerad från uppsamlingsplattan och successivt ompläterad tills en ren stam erhölls. Korallexemplaret identifierades som l. alba baserat på dess morfologi och semmikrografer av korallskleriter efter ras och guzman. Den taxonomiska identifieringen av bakteriestam gl0033 utfördes med hjälp av plc-förstärkning och 16 s rrna gensekvensering. ngbi blast sökning efter gli0033 sekvens indikerade att denna stam var 100% lik Bacillus sp. referensprover av korall ( glot-120209 - 02 ) och bakteriestammen ( gl0033 ) deponeras vid indicasat's cedd. Bakterium gli0033 inokulerades i sex 2 l erlenmeyer kolvar, var och en innehåller 1 l av odling buljong ( 4 g pepton, 2 g jästextrakt, och 2 ml glycerol i 1 l naturligt havsvatten). 20 gram steril bärnstenslampa xad-16 harts tillsattes till varje erlenmeyerkolv med odlingsmediet. efter 10 dagars odling vid rumstemperatur ( 20c ) vid 172 rpm, hartset filtrerades, tvättas med avjoniserat vatten, och elueras med metanol. odlingsmediet ( 6 l ) De organiska extrakten kombinerades och lösningsmedelen avlägsnades under reducerat tryck för att ge 3,4 g av råextraktet. råextraktet ( 3,0 g ) fraktionerades med omvänd fas c-18 fast fas extraktion (spe ) patroner, eluted med en steggradient på 20%, 40%, 60%, 80%, och 100% meoh i vatten. Meoh / vatten 60:40 spe fraktion visade 84% tillväxthämning av p. falciparum. Fraktionen utsattes sedan för hclc rening på en normal fas kiselgel kolonn (phenomenex sfärklon, 250 4,5 mm, 1 ml / min) med hjälp av den isokratiska elueringen av 7:3 etoac / hexanes, över 70 minuter för att ge 0,8 mg bacilosarcin a ( 1 ), 0,7 mg ai77-f ( 2 ), och 0,8 mg ai77-h ( 3 ). ( 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h ), 1 h, 1 h, 1 h ), 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h ), 1 h, 1 h, 1 h, 1 h ), 1 h, 1 h, 1 h, 1 h ), 1 h, 1 h, 1 h, 1 h ), 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h ), 1 h, 1 h, 1 h ), 1 h, 1 h, 1 h, 1 h ), 1 h, 1 h, 1 h, 1 h ) ai77-f ( 2 h) : vitt amorf pulver, [ ] 106.4 ( c 0,2, cc3 ), ; h nmr ( 400 mhz, dmso - d6 ) ppm 10,81 ( 1h, s 5.7, 1.1, h-10 ), 7,83 ( 1 h, t, j = 8,0 hz, h-6 ), 6,86 ( 1 h, d = 8,0, h-7 ), 6.84 ( 1 h, d, j = 1, 1 h ), 6,2 ( 1 h ), ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, Den antiplasmadiala aktiviteten bestämdes i en klorokinresistent p. falciparum stam ( w2 ) med hjälp av en mikrofluorometrisk analys för att mäta hämningen av parasittillväxt baserat på upptäckten av parasiten dna genom interkalering med picogreen. Parasiterna bibehölls i en 2% hematokrit på flat - botten kolvar ( 75 ml) med rpmi 1640 medium ( gibco - brl) kompletterad med 10% humant serum. cytotoxicitet mättes i mcf-7 humana bröstcancerceller med cellviabiliteten bestämd genom mtt reduktion. celler såddes i 96-brunnar plattor med en hastighet av 6000 celler / brunn i 180 l av mediet. Efter 24 timmar upplöstes testkemikalierna i dmso och späddes ut i mediet utan fetalt bovint serum och tillsattes sedan till plattan med en hastighet av 20 g/brunn. oktocoral l. alba var hand samlas med hjälp av dykning på 10 m nära otoque ön, ligger på Stilla havet sidan utanför kusten av Panama i augusti 2009. en del av korallen sköljdes med autoklaverat havsvatten för att avlägsna löst bundna bakterier, och en liten del (0,5 ml) av korallslemhinnan inympades direkt på agarplattor med havsvatten - baserad näringsmedium ( 8 g ädel agar, 500 mg mannitol, 100 mg pepton, rifampicin [5 g / ml ] i 1 liter naturligt havsvatten). agar plattor fördes till laboratoriet och observerades för bakteriell isolering, vid rumstemperatur under en period av 1 månad. stam gli0033 var ytterligare isolerad från uppsamlingsplattan och successivt ompläterad tills en ren stam erhölls. Korallexemplaret identifierades som l. alba baserat på dess morfologi och semmikrografer av korallskleriter efter ras och guzman. Den taxonomiska identifieringen av bakteriestam gl0033 utfördes med hjälp av plc-förstärkning och 16 s rrna gensekvensering. ngbi blast sökning efter gli0033 sekvens indikerade att denna stam var 100% lik Bacillus sp. referensprover av korall ( glot-120209 - 02 ) och bakteriestammen ( gl0033 ) deponeras vid indicasat's cedd. Bakterium gli0033 inokulerades i sex 2 l erlenmeyer kolvar, var och en innehåller 1 l av odling buljong ( 4 g pepton, 2 g jästextrakt, och 2 ml glycerol i 1 l naturligt havsvatten). 20 gram steril bärnstenslampa xad-16 harts tillsattes till varje erlenmeyerkolv med odlingsmediet. efter 10 dagars odling vid rumstemperatur ( 20c ) vid 172 rpm, hartset filtrerades, tvättas med avjoniserat vatten, och elueras med metanol. odlingsmediet ( 6 l ) De organiska extrakten kombinerades och lösningsmedelen avlägsnades under reducerat tryck för att ge 3,4 g av råextraktet. råextraktet ( 3,0 g ) fraktionerades med omvänd fas c-18 fast fas extraktion (spe ) patroner, eluted med en steg gradient på 20%, 40%, 60%, 80%, och 100% meoh i vatten. Meoh / vatten 60:40 spe fraktion visade 84% tillväxthämning av p. falciparum. Fraktionen utsattes sedan för hclc rening på en normal fas kiselgel kolonn (phenomenex sfärklon, 250 4,5 mm, 1 ml / min) med hjälp av den isokratiska elueringen av 7:3 etoac / hexanes, över 70 minuter för att ge 0,8 mg bacilosarcin a ( 1 ), 0,7 mg ai77-f ( 2 ), och 0,8 mg ai77-h ( 3 ). ( 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h ), 1 h, 1 h, 1 h ), 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h ), 1 h, 1 h, 1 h, 1 h ), 1 h, 1 h, 1 h, 1 h ), 1 h, 1 h, 1 h, 1 h ), 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h, 1 h ), 1 h, 1 h, 1 h ), 1 h, 1 h, 1 h, 1 h ), 1 h, 1 h, 1 h, 1 h ) ai77-f ( 2 h) : vitt amorf pulver, [ ] 106.4 ( c 0,2, cc3 ), ; h nmr ( 400 mhz, dmso - d6 ) ppm 10,81 ( 1h, s 5.7, 1.1, h-10 ), 7,83 ( 1 h, t, j = 8,0 hz, h-6 ), 6,86 ( 1 h, d = 8,0, h-7 ), 6.84 ( 1 h, d, j = 1, 1 h ), 6,2 ( 1 h ), ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, Den antiplasmadiala aktiviteten bestämdes i en klorokinresistent p. falciparum stam ( w2 ) med hjälp av en mikrofluorometrisk analys för att mäta hämningen av parasittillväxt baserat på upptäckten av parasiten dna genom interkalering med picogreen. Parasiterna bibehölls i en 2% hematokrit på flat - botten kolvar ( 75 ml) med rpmi 1640 medium ( gibco - brl) kompletterad med 10% humant serum. cytotoxicitet mättes i mcf-7 humana bröstcancerceller med cellviabiliteten bestämd genom mtt reduktion. celler såddes i 96-brunnar plattor med en hastighet av 6000 celler / brunn i 180 l av mediet. Efter 24 timmar upplöstes testkemikalierna i dmso och späddes ut i mediet utan fetalt bovint serum och tillsattes sedan till plattan med en hastighet av 20 g/brunn. den bakteriella stam gla0033 isolerades från bläckfisken l. alba samlas nära otoque ön, bukten av panama, pacific panama. Det organiska råextraktet av stam gli0033 från odlingsbuljongen visade en stark hämning av odlingen av klorokin - resistenta plasmodium falciparum. Bioassay - guidad fraktionering av extraktet med hjälp av speakfraktionering följt av hplc-rening gav föreningar 13 [figur 1 ]. strukturer av 13 identifierades som bacilosarcin a ( 1 ), ai77-f ( 2 ), och ai77-h ( 3 ), på grundval av deras spektroskopiska data ( h - nmr, c - nmr, hresitof - ms, och optiska rotationer) och deras jämförelse med spektroskopiska data från litteraturen. strukturer av föreningar 1 - 3 isolerade från Bacillus sp föreningar 13 där utvärderas för deras aktivitet mot klorokin - resistenta p. falciparum [ tabell 1 ]. bacilosarcin a ( 1 ) visade ett ic50-värde på 2,2 m i den antiplasmadiala analysen, medan föreningar 12 inte visade någon aktivitet [ tabell 1 ]. biologiska aktivitet föreningar 13 mot plasmodium falciparum och mcf-7 bröstcancer cellinjer föreningar 13 har samma 3,4-dihydro-8-hydroxi - isokumarindelen; dock, Bacilosarcin a (1 ) innehåller en 3-oxa-6,9-diazabicyklo[3.3.1]nonan ringsystem fäst vid kol c-8, i stället för --omättad butenolid ring finns i föreningar 2 och 3. från dessa strukturella egenskaper , Vi kan dra slutsatsen att den heterobicykliska ringsystem ansluten till c-8 i bacilosarcin a krävs för dess antimalarial aktivitet. sammansättningar 13 utvärderades också för deras cytotoxicitet med hjälp av mcf-7 humana bröstcancer cellinjer och visade ingen signifikant cytotoxisk effekt i detta test [tabell 1 ]. en av de mer anmärkningsvärda strukturella egenskaperna hos bacilosarcin a (1 ) är dess oöverträffade 3-oxa-6,9-diazabicyklo[3.3.1]nonan ringsystem som uppmärksammade syntetiska organiska kemister vilket resulterar i den totala syntesen av förening 1. Detta är den första rapporten om den antiplasmadiala aktiviteten hos bacilosarcin a ( 1 ), som utgör ett nytt tillägg till de få befintliga antiplasmadiala metaboliter isolerade från heterotrofiska bakterier i samband med koraller. detta fynd bekräftar att bakterier i samband med marina ryggradslösa djur utgör en lovande resurs för antimalarial forskning.

Syfte : denna studie var utformad för att isolera och karakterisera antiplasmadiala föreningar från marina oktocoral - associerade bakterier.material och metoder : det organiska extraktet av Bacillus sp. var utsatt för rening med hjälp av flera kromatografi tekniker vägleds av bioassays för att ge tre isocoumarinderivat ( 13 ). kemiska strukturer av föreningarna klarlades på grundval av hrms spektra och nmr spektroskopi. Den antiplasmadiala aktiviteten hos de isolerade föreningarna utvärderades in vitro mot klorokin - resistenta plasmodium falciparum stam w2.resultat:isolerade föreningar identifierades som bacilosarcin a (1 ), ai77-f (2 ), och ai77-h (3 ). bacilosarcin a ( 1 ) visade en låg mikromolar aktivitet ( ic50 = 2,2 m ) mot p. falciparum medan föreningar 2 och 3 visade ingen aktivitet. slutsatser:bacilosarcin a befanns vara ansvarig för den antiplasmadiala aktivitet som observerats i råextraktet som erhållits från bacillus sp.

familjer ( n = 119 ) med typ 1-diabetes som deltar i familjehanteringen av barndiabetes pilotstudie gav data om kosten följsamhet. etikkommittéerna i de deltagande centrumen godkänt protokollet, och deltagarna lämnat skriftligt informerat samtycke. lämpliga ungdomar var 914 år med typ 1-diabetes i 1 år, daglig insulindos > 0,5 enheter/kg och a1c < 13%. demografisk och diabetes - specifika data inkluderade barnålder, kön, längd, vikt, blodglukosmätning ( bgm ) frekvens, och insulinregim. deltagare avslutade diabetes själv - management profil ( dsmp ), en 25-punkts strukturerad intervju som bedömer följsamhet till diabetes själv - management ( 6,7 ). föräldrar ( n = 119 ) och ungdomar 11 år ( n = 81 ) avslutade dsmp. följsamhet till diabetes - specifika kostbeteenden bedömdes med den sexpunkts dsmp diet subskala. diet poäng kan variera från 0 till 17 poäng, med högre poäng som återspeglar större diet följsamhet. en tidigare studie visade ett signifikant omvänt samband mellan diet score och a1c ( 6 ). Parametric och nonparametric analyser utfördes med sas version 8.2 ( sas institute, kary, nc ) med < 0,05 för att bestämma signifikans. Genomsnittlig sd a1c var 8,4 1,3 %; 37 % av ungdomarna hade a1c < 8 %. föräldra kost poäng korrelerade med a1c ( r = 0,36, p < 0,0001 ). ungdomar grupperades i tertiler efter förälder kost poäng ; ungdoms egenskaper efter tertil visas i tabell 1. medel a1c av ungdomar i den lägsta tertilen var 0,9% högre än ungdomar i de övre två tertiler (p < 0,0001 ). bgm frekvensen var lägst bland ungdomar i den lägsta tertilen av kosten följsamhet ( p = 0,004 ). Genomsnittlig ungdomsdiet score var 11.3 3.3 (intervall 417 ), och ungdomsdiet score korrelerade positivt med förälder diet score ( r = 0,41, p < 0,0001 ). Men, Vi identifierade sju avvikande med a1c > 10% rapporterar hög diet följsamhet vars föräldrar rapporterade låg följsamhet. dessa ungdomar hade höga dagliga insulindoser (1,2 0,4 enheter/kg) vid injektionsbehandling. exklusive dessa ungdomar, förälder ( n = 112 ) och barn ( n = 74 ) kost poäng var signifikant korrelerade ( r = 0,44, p = 0,0001 ), och både förälder ( r = 0,24, p = 0,04 ) och barn ( r = 0,36, p = 0,002 ) kostpoäng var förknippade med ungdomar a1c. Förutom diet följsamhet, mer frekvent bgm ( p = 0,002 ), insulinpump användning ( p = 0,0006 ), yngre ålder ( p = 0,03 ), och högre förälder utbildning ( p = 0,005 ) var förknippade med lägre a1c. för att bestämma det unika bidraget från kostbindning till glykemisk kontroll , Vi utförde en multivariat analys justera för ålder, kön, bgm frekvens, daglig insulindos, pump användning, och föräldrautbildning. i en signifikant modell ( r = 0,34, p < 0,0001 ), högre förälder kost poäng ( p = 0,004 ), insulinpump användning ( p = 0,03 ), och högre förälder utbildning ( p = 0,01 ) var signifikant förknippade med lägre a1c. ungdomar i den lägsta tertilen av föräldra kost poäng hade högre justerat medelvärde a1c (9,0% ) än ungdomar i mitten (8,1%, p = 0,004 ) och övre (8,4%, p = 0,06 ) tertiler. förälder rapport om kosten följsamhet kan vara mer giltigt för ungdomar med hög a1c. i vårt urval av ungdomar i åldern 914 år , a1c av ungdomar i den lägsta tertilen av förälder - rapporterade kosten följsamhet var 0,60,9% högre än a1c av ungdomar i de övre två tertiler. Detta tyder på att lägre a1c-värden kan uppnås hos ungdomar med typ 1-diabetes vars familjer uppnår en tröskel för dietbindning. faktiskt, kost följsamhet unikt förklarat 8% av variansen i a1c i vårt prov. ungdomar i den högsta tertilen av kosten följsamhet var dubbelt så sannolikt att använda pumpbehandling än ungdomar i de lägre två tertiler. Detta kan relatera till fokus på näring och bgm under pumpimplementeringsprocessen eller valet av patienter för pumpbehandling som visar adekvat följsamhet (8.9). alternativt , ungdomar som använder pumpar kan vara mer uppmärksam på kost och bgm beteenden eftersom de behöver administrera insulin under hela dagen. för ungdomar som behandlades med tre eller färre injektioner dagligen ( n = 55 ), var kost följsamhet signifikant associerad med a1c ( p = 0,0002 ). i denna grupp, ungdomar i den lägsta tertilen av kosten följsamhet hade en genomsnittlig a1c på 9,6% jämfört med 8,1% för ungdomar i mitten (p = 0,0009 ) och 8,0% för ungdomar i den övre tertilen ( p = 0,002 ) av kosten följsamhet. detta fynd tyder på att kosten följsamhet kan vara särskilt viktigt för ungdomar på fast insulin regimer, som har mindre möjlighet till insulinjustering, för att hantera postprandiella glukosutflykter. en begränsning till denna analys är dess kors - sektionsdesign, som begränsar vår förmåga att fastställa orsakssamband mellan kosten följsamhet och a1c. Ytterligare studier behövs för att replikera det unika bidraget av kosten följsamhet till glykemisk kontroll i andra pediatriska populationer. Dessa studier kan omfatta bredare åldersintervall, eftersom kostmönster och familjeengagemang förändras från barndomen till äldre tonåren. Närvaro i kosten kan utgöra en viktig ändringsbar faktor vid behandling av ungdomar med typ 1-diabetes. i denna tid av intensiv hantering, framtida insatser som syftar till att öka diabetes - specifik kost följsamhet

Syftet är att undersöka sambandet mellan intag av föda och glykemisk kontroll bland ungdomar med typ 1-diabetes.forskningsdesign och metoder vi genomfört en tvärsnittsanalys av 119 ungdomar i åldern 914 år (medel sd 12,1 1,6 år) med diabetes varaktighet 1 år (5,4 3,1 år ). Närvaron i kosten bedömdes med hjälp av diabetessjälvhanteringsprofilen dietdomän. högre poäng definieras större kost följsamhet. Glykemisk kontroll bestämdes av a1c.Resultatdietär följsamhet var omvänt korrelerad med a1c (r = 0,36, p < 0,0001 ). i en multivariat modell ( r2 = 0,34, p < 0,0001 ), diet följsamhet ( p = 0,004 ), pumpanvändning ( p = 0,03 ), och vårdarutbildning ( p = 0,01 ) var förknippade med a1c. a1c av ungdomar i den lägsta (9,0 %) tertil av diet poäng var högre än a1c av ungdomar i mitten (8,1%, p = 0,004 ) och övre (8,4%, p = 0,06 ) tertiler. kost följsamhet unikt förklarat 8% av variansen i a1c i modellen.slutsatser större kost följsamhet var associerad med lägre a1c bland ungdomar med typ 1 diabetes.

spinal och lökar muskulös atrofi (sbma) beskrevs första gången 1897 av en japansk neurolog, kawahara, och har varit känd över hela världen som kennedys sjukdom sedan 1968 när rapporteras av kennedy. Det kännetecknas av degeneration och förlust av lägre motoriska nervceller i hjärnstammen och ryggmärgen, och patienter närvarande med svaghet och slöseri med ansiktet, lökar, och extremiteter muskler, tillsammans med sensoriska störningar och endokrinologiska avvikelser [ 3, 4 ]. sbma är en x - kopplad trinukleotid polyglutamin sjukdom, orsakas av en onormal utvidgning av tandem cag upprepa i exon 1 av androgenreceptorn ( ar) genen på kromosom xq11 - 12. i normala individer, Cag upprepa intervall i storlek mellan 9 och 36, och expansion över 38 och upp till 62 är patogen [ 5, 6 ]. polyglutamin - expanderade mutant ar ackumuleras i nuclei, genomgår fragmentering, och initierar degeneration och förlust av motoriska neuroner [ 7, 8 ]. Hittills, nio polyglutamin sjukdomar är kända inklusive sbma, Jaktons sjukdom, dentatorubral - pallidoluysian atrophy, och sex former av spinocerebellar ataxi ( scal), känd som scal1, scal2, scal3, scal6, scal7, och scal17 [ 9, 10 ]. dessa sjukdomar delar flera funktioner såsom sen - debut, progressiv neurodegeneration, förväntan, somatisk mosaikism, och ansamling av felvikta mutanta proteiner i nuclei eller cytoplasma av neuroner [ 813 ]. Expanderade polyglutaminkanaler bilda antiparallell beta - trådar som hålls samman av vätebindningar bildas mellan huvudkedjan av en strand och sidokedjan av den angränsande strand. Detta leder polyglutamin protein för att förvärva en icke-nativ beta - blad konformation, vilket resulterar i ansamling av felvikta protein i mikroaggregerat / oligomerer och inklusioner [ 3, 14 ]. ackumulation av polyglutamin - expanderat protein i inneslutningar anses vara skyddande [ 1517 ], medan diffusa nukleära mikroaggregat / oligomerer kan vara giftigt. Dessa aggregat och inneslutningar innehåller komponenter i det ubiquitin proteasome systemet ( ups) och molekylära chaperoner, som försöker bryta ner eller vik om polyglutamin - expanderade proteiner. Således, dessa gemensamma drag av aggregat och inkluderinger som observerats i polyglutamin sjukdomar tyder på att den expanderade polyglutamin trakt själv verkar vara djupt involverade i patogenesen. Men observationen att samma genetiska mutation i nio olika proteiner resulterar i nio olika sjukdomar belyser både betydelsen av ett specifikt protein sammanhang annat än polyglutamin-kanalen och rollen av normal proteinfunktion i patogenesen av polyglutaminsjukdomar. direkta bevis för att inhemska proteinfunktioner och interaktioner kan mediera toxicitet kommer från en djurmodell där överuttryck av vildtyp ar som hyser icke-expanderad polyglutamin kan leda till patologi liknar sbma. i de flesta polyglutaminsjukdomar , varken den primära funktionen eller de inhemska interactors av sjukdomen proteiner är välkända. sbma representerar ett undantag eftersom ar protein struktur och funktion som en ligand - beroende transkription faktor är väl karakteriserade. ar tillhör familjen av steroid hormonreceptorer och består av en amino - terminal domän, en dna - bindande domän, och en ligand - bindande domän. i inaktivt tillstånd, ar är begränsad i cytoplasman i samband med värmechocker proteiner ( hsps ). testosteron bindning till ar leder till dissociation av ar från hsps och orsakar nukleär translokation (figur 1 ) [ 3, 23 ]. Även, ligand bindning inducerar konformationella förändringar av ar såsom intra- eller inter - molekylär amino / karboxy - terminal ( n / c ) interaktioner (figur 1 ) [ 3, 24 ]. nukleär translokation av ar följs av dna bindning till androgen - lyhörda element, vilket i sin tur leder till rekrytering av coregulatorer och uttryck reglering av androgen - lyhörda gener (figur 1 ). Dessa infödda funktioner och sekventiell bearbetning av ar har viktiga roller för patogenesen och terapiutveckling av sbma. i sbma, expanderade polyglutamin trakter är associerade med lägre nivåer av transkription av androgen - lyhörda gener [ 25, 26 ], som i sin tur leder till milda androgen insensitivitet symptom såsom gynekomasti, feminiserade hudförändringar, testikelatrofi, och oligospermi / azoospermi som orsakar minskad fertilitet. Men, dysreglering av androgen - responsiva gener bidrar sannolikt inte till de neurologiska symptomen på sbma, eftersom komplett androgen insensitivitet syndrom i samband med total förlust av ar funktion har inga tecken på neurodegeneration, och ar knock out möss är också normala i motoriska neuron funktioner. Hittills har terapeutiska interventioner utvecklats för att rikta ett antal händelser som sker genom inhemska ar funktioner på ligand bindning. Även om inga behandlingar har etablerats i sbma, illustrerar denna granskning flera terapeutiska strategier baserade på den inhemska funktionen av ar och de gemensamma mekanismerna som delas av polyglutamin sjukdomar. på grund av x - länkad överföring, Sbma uteslutande drabbar män och överförs av kliniskt opåverkade eller milt manifestera kvinnliga bärare. ett unikt kön - specifika drag i sbma är väl rekapitulerad i både ryggradsdjur och invertebrata djurmodeller av sjukdomen [ 30, 31 ]. i transgena möss som uttrycker polyglutamin - expanderade mutant ar, sjukdomen helt manifesteras endast hos män på grund av högre nivåer av cirkulerande androgener [ 30, 32, 33 ]. viktigt, minskning av androgen nivåer genom kastrering av transgena hanmöss förhindrar neurodegeneration, medan behandling av transgena honmöss med testosteron inducerar sjukdomsmanifestationer. i en flugmodell av sbma , neurodegeneration inträffar endast om flugorna föds upp i ett hormon - innehåller livsmedel, ytterligare stödja ligand - beroende neurotoxicitet patogena ar. förutsättningen för sbma pathogenesis är både förekomsten av ligand och nukleär translokation av mutant ar. Detta visas av observationen att cytoplasma retention av mutant ar genom radering av den nukleära lokaliseringssignalen dämpar polyglutamin - ar toxicitet i sbma musmodell. leuprorelin är en potent luteiniserande hormon - frigöra hormon analog som minskar produktionen av testosteron och dess mer potenta derivat, dihydrotestosteron ( dht), och har använts för behandling av en mängd olika könshormon - beroende sjukdomar inklusive prostatacancer, endometrios, och centrala precocity. Behandling av sbma möss med leuprorelin minskade både polyglutamin - ar nukleär aggregation och inkluderingsbildning i ryggmärgen samt skelettmuskel och vände beteendemässiga och histopatologiska fenotyper (figur 1 ). Dessa dramatiska terapeutiska effekter av leuprorelin som observerades i en musmodell av sbma översattes till en fas ii klinisk prövning, och de patienter som behandlades med leuprorelin i 144 veckor uppvisade betydligt större funktionella poäng och bättre sväljparametrar än de som fick placebo. leuprorelin minskade signifikant serumnivån av kreatinkinas och minskade muterad ar ackumulation i scrotal hud hos behandlade patienter. av följande skäl: Leuprorelin hämmade den nukleära anhopningen och/eller stabiliseringen av mutant ar i de motoriska nervcellerna i ryggmärgen och hjärnstammen hos en autopsierad patient som fick det i 2 år. nyligen visade en större randomiserad placebokontrollerad multicentrisk klinisk prövning av detta läkemedel ingen definitiv effekt på motoriska funktioner, även om sväljfunktionen förbättrades i en undergrupp av patienter vars sjukdomstid var mindre än 10 år. observationen att motoriska neuroner degenererande i sbma uttrycker höga nivåer av 5-reduktas tyder på att omvandlingen av testosteron till dht representerar ett potentiellt terapeutiskt mål (figur 1 ). Dutasterids effekt visades dock inte i en 2-årig dubbelblind placebokontrollerad studie som utvärderades med det primära effektmåttet för kvantitativ muskelbedömning ( qma ). Även om resultaten av dessa kliniska prövningar är ofullständig, deras resultat utesluter inte möjligheten att ligand - riktade hormonella behandlingar bromsa progressionen av sbma. som ett exempel på effekten av längre administrering av leuprorelin, en 75 - årig manlig sbmapatient som fick leuprorelin i 5 år på grund av samtidig prostatacancer rapporterades visa långsiktig stabilisering av motorisk funktion även när behandlingen påbörjades i det framskridna skedet av sjukdomen. Förutom hormonella ingrepp, dämpning av ligand bindning kan vara en annan terapeutisk strategi för hämning av nukleär transport av mutant ar. intressant, Substitution av ar på två akt konsensus platser, s215 och s792, med aspartat, som efterliknar fosforylering, minskar ligand bindning, ligand - beroende nukleär translokation, transkriptionell aktivering, och toxicitet expanderad polyglutamin ar. Dessutom, i motorisk neuron - härledd mn-1 celler toxicitet associerad med polyglutamin - expanderad, Ar räddas genom coexpression med akt. insulin - liknande tillväxtfaktor-1 ( igf-1 ) minskar muterad ar toxicitet i odlade celler genom fosforylering av ar på akt konsensus platser. intressant, förstärkning av igf-1/akt signalerar genom att överuttrycka en muskel - specifik isoform av igf-1 selektivt i skelettmuskeln lindrade de neurologiska fenotyper, förlängd livslängd, och räddade inte bara muskler utan även ryggmärgspatologi av sbma transgena möss. Detta fynd indikerar också skelettmuskel som en livskraftig målvävnad för terapeutisk intervention i sbma. Dessa resultat belyser att ar fosforylering är ett annat potentiellt mål för terapeutisk intervention genom hämning av nukleär transport av mutant ar i sbma (figur 1 ). ligand - medierad kärnlokalisering av mutant ar är nödvändig men inte tillräcklig för sbma pathogenesis. på ligand bindning, Ar genomgår flera konformationella förändringar inklusive interdomain interaktion mellan 23fqnlf27 motiv nära aminoterminus och aktiveringsfunktion-2 ( af2 ) domän nära ligand - bundna carboxylterminus ( n / c interaktion ) [ 42, 43 ]. Denna n / c interaktion är avgörande för toxicitet genom att stabilisera ar och öka hormonbindningen [ 44, 45 ]. selektiv androgenreceptormodulatorer såsom rti-016 och rti-051b förhindra n / c interaktion och ameliarated ar aggregering och toxicitet samtidigt behålla ar transkriptional funktion, belyser en ny terapeutisk strategi för sbma (figur 1 ). En annan strategi för att minska toxiciteten hos mutant ar är baserad på förändring av morfologin hos oligomererna. nyligen, jochum och kollegor visade att de patogena ar mutanter bildade oligomeriska fibriller upp till 300600 nm i längd, medan oligomerer 120180 nm i diameter bildades av de icke-patogena receptorer. De visade att melatonin lindrade den patologiska fenotypen av sbma flyga modellen genom konformationell förändring av polyglutamin - expanderade oligomerer från giftiga fibrillar former till giftfria ringformade former (figur 1 ). som en ligand - beroende transkriptionsfaktor, bindningen av ar till dna följs av rekrytering av en mängd transkriptionella coregulatorer, både coactivatorer och corepressors av transkription [ 47, 48 ]. hos de flesta steroidreceptorer , af-2 domän spelar en viktig roll i receptortransaktivering genom att fungera som interaktionsytan för transkriptionala coregulatorer. k720a och e897k mutationer till af-2 försvagat polyglutamin - expanderad ar toxicitet i en drosophila modell av sbma, vilket tyder på att denna toxicitet kräver dna-bindning följt av association med coregulatorer genom af-2 domänen. i motoriska nervceller, en av de viktigaste ar coregulators är lägret responselement - bindande ( kreb)-bindande protein (cbp), en transkriptionell coactivator för neuronala överlevnadsfaktorer. i sbma, genom fängslande av cbp genom expanderade polyglutaminaggregat [ 49, 50 ], många olika transkription faktorer tävlar om funktionellt begränsande nivåer av cbp, vilket resulterar i transkriptionell störning. Dessa observationer höjer möjligheten av ett terapeutiskt tillvägagångssätt med hjälp av föreningar som stör interaktionen av ar med transkriptionala coregulatorer. asc - j9 stör interaktionen mellan ar och dess coregulatorer inklusive ara70 och cbp (figur 1 ) och märkbart förstärker fenotyper av sbma transgena möss genom att minska mutant ar aggregering. asc - j9 ändrade inte serum testosteronnivån i motsats till hormonella behandlingar i samband med minskning av testosteron orsakar biverkningar på sexuella funktioner. överuttryck av cbp räddade histonacetylering och neurodegeneration i cell- och djurmodeller av sbma [ 50, 52 ] i samband med efterföljande restaurering av gen transkription, medan histon deacetylas (hdac) hämmare också acetylates histon, vilket tyder på att det kan vara av terapeutiskt värde. oral administrering av natriumbutyrat, en hdac-hämmare, ameliererade neurologiska fenotyper samt ökad acetylering av nukleär histon i neurala vävnader av en mus modell av sbma (figur 1 ). gynnsamma effekter av denna förening, dock, sågs inom en smal terapeutisk fönster av dosering. nedströms mål i samband med minskat uttryck genom transkriptionell dysreglering i sbma inkluderar vaskulär endotelial tillväxtfaktor ( vegf ), dynactin-1, och omvandla tillväxtfaktor ( tgf- ) receptor typ ii [ 5457 ]. betydelsen av vegf för underhåll av motorisk neuron lyfts fram av motorisk neuron förlust hos möss med en homozygot deletion i hypoxi - respons elementet platsen i vegf promotor regionen. dessutom , mutant ar - inducerad död av motorisk neuron - liknande celler ( mn-1 celler) kunde räddas genom vegf tillskott. dynactin-1 är en kritisk komponent i dynein / dynactin komplex, ett mikrotubul motoriskt protein nödvändigt för retrograd axonal transport [ 59, 60 ], och dess mutation identifierades som orsaken till en långsamt progressiv, autosomal dominant form av lägre motorisk neuronsjukdom. i musmodellen av sbma, tgf- signalering visade sig spela en avgörande roll för vuxna neuroners överlevnad och funktion. transkriptionell hämning av tgf- receptor typ ii hämmad nukleär translokation av fosforylerad smad2/3, ett viktigt steg i tgf- signalering i spinalmotoriska neuroner av sbma möss och patienter. målinriktad dessa molekyler och som - ännu - okänd transkriptionellt dysreglerade molekyler kan vara en annan effektiv terapeutisk metod (figur 1 ). De två viktigaste intracellulära mekanismerna för nedbrytning av felvikta proteiner är det ubiquitin - proteasome systemet ( ups) och lysosome - medierad autofagi. nedbrytningen och avlägsnandet av mutant ar kan erhållas genom överuttryck av olika hsps, såsom hsp40 och hsp70 genom ups väg [ 6365 ]. dessutom , c - terminus av värmechock protein 70 interagerande protein (chip) interagerar med hsp90 eller hsp70 och ubiquitylates felfolded proteiner fångade av molekylära chaperones och försämrar dem [ 19, 66 ]. Liknande effekter kan också induceras genom oral administrering av acyklisk isoprenoid geranylgeranylaceton (gga). gga ökade nivåerna av uttryck av hsp70, hsp90, och hsp105, vilket leder till hämning av celldöden, och förbättring av den neuromuskulära fenotypen av sbma möss genom aktivering av värmechock faktor-1 och minskning av nukleär ansamling av polyglutamin - expanderad ar ( figur 1 ). Dessutom, hsp90 inhibitorer kan främja clearance av hsp90 klientproteiner inklusive felvikta mutant ar genom ups. behandling med potenta hsp90-hämmare, såsom 17-(allylamino)-17-demetoxigeldanamycin ( 17-aag) eller dess derivat 17-(dimetylaminoetylamino)-17-demetoxigeldanamycin ( 17-dmag ), ökad proteasomal nedbrytning av den monomeriska och aggregerade mutant ar, minskad motorisk neurondegeneration, och ökad överlevnad i sbma möss (figur 1 ) [ 6870 ]. Det bör noteras att 17-aag också stör interaktionen mellan hsp90 och andra klientproteiner, inklusive steroidreceptorer, såsom glukokortikoidreceptor (gr), östrogenreceptor- (er) och retinoid x receptor- (rxr), vilket gör dem mer mottagliga för nedbrytning och leder till oönskade biverkningar. Intressant nog visar en färsk rapport att i motoriska nervceller - härledda celler 17-aag avlägsnar felviktade ar arter och aggregat genom att aktivera autofagi systemet snarare än ups. I synnerhet, hdac6 spelar en viktig roll i den funktionella relationen mellan ups och autofagi. kompensatorisk autofagi induceras som svar på ups försämring i sbma flyga modellen på ett hdac6-beroende sätt. Dessutom, hdac6 överuttryck räddade degeneration i samband med ups dysfunktion accelererar hastigheten av mutant ar clearance genom autofagi. Andra terapeutiska metoder för att förstärka autofagiinduktion är användningen av rapamycin, en mtor hämmare, och trehalos [ 34, 74]. dock, en färsk rapport med hjälp av knock - i sbma mus tyder på att autofagi aktivators är osannolikt att vara effektiva terapeutiska för undergruppen av proteinaggregation störningar såsom sbma där nukleär lokalisering av mutant protein krävs för toxicitet. mitokondriell dysfunktion har inblandats i olika neurodegenerativa sjukdomar, inklusive Jaktons sjukdom, amyotrofisk lateral skleros och fritreichs ataxi [76, 77]. uttryck av mutant ar i cellkulturer resulterar i depolarisering av mitokondriell membran och en förhöjd nivå av reaktiv syre art, som blockeras av behandlingar med antioxidanter coenzyme q10 och idebenon (figur 1 ). mitokondriell dysfunktion i sbma orsakas antingen av de indirekta effekterna på transkriptionell repression av nukleära - kodade mitokondriella gener såsom peroxisome proliferator - aktiverad receptor - coactivator 1 ( pgc-1 ) ( figur 1 ) och mitokondriella specifika antioxidant superoxid dismutas 2 eller genom direkta effekter av mutant protein på mitokondrier eller båda. terapeutiska interventioner riktade för mitokondriell funktion, ups, eller autofagi systemet kan vara lovande behandlingar för alla typer av polyglutamin sjukdomar. sbma är den första identifierade medlem av nio polyglutamin sjukdomar, och på grund av dess fördelar genom den väl-utredda sjukdomen - orsakar protein struktur och funktion, har det en ledande plats bland polyglutamin sjukdomar, särskilt med tanke på utvecklingen av sjukdom - modifiera behandling som representeras av hormonella behandlingar. dock, trots dramatisk effekt i djurstudier, hormonella behandlingar inte framgångsrikt översatts till det kliniska området för närvarande [ 37, 38 ]. i beaktande av den begränsade tillgängligheten av deltagare, tillsammans med den långsamma progression av symtom, kliniska prövningar av sbma bör noggrant utformas i termer av endpoints, provstorlek, varaktighet, och inklusion och uteslutningskriterier [ 79, 80 ]. andra än hormonella behandlingar, terapeutiska strategier har utvecklats för att rikta många steg av ansträngningen av mutant ar toxicitet som beskrivs i denna artikel. Det är möjligt att tillsammans med hormonell terapi förhindrar nukleär translokering av mutant ar, ytterligare behandlingar riktade för de molekylära händelser som inträffar efter denna translokation kommer att stärka den terapeutiska effekten för sbma.

spinal och lökar muskelatrofi ( sbma ) är den första medlem identifieras bland polyglutamin sjukdomar som kännetecknas av långsamt progressiv muskelsvaghet och atrofi av lökar, ansiktsbehandling, och extremiteter muskler patologiskt förknippas med motorisk neuron förlust i ryggmärgen och hjärnstammen. androgenreceptor ( ar), en sjukdom - orsakar protein av sbma, är en väl - karakteriserade ligand - aktiverad transkriptionsfaktor, och androgen bindning inducerar nukleär translokation, konformationell förändring och rekrytering av coregulatorer för transaktivering av ar målgener. vissa terapeutiska strategier för sbma är baserade på dessa inhemska funktioner ar. Eftersom ligand - inducerad nukleär translokation av mutant ar har visat sig vara ett kritiskt steg i motorisk neuron degeneration i sbma, androgen depression terapier med hjälp av leuprorelin och dutasterid har utvecklats och översatts till kliniska prövningar. Även om resultaten av dessa prövningar är ofullständig, förnyade kliniska prövningar med mer sofistikerad design kan bevisa effektiviteten av hormonella ingrepp inom en nära framtid. Dessutom, baserat på den normala funktionen av ar, terapier riktade för konformationella förändringar av ar inklusive amino - terminal ( n ) och carboxy - terminal ( c ) ( n / c ) interaktion och transkriptionella coregulatorer kan vara lovande. andra behandlingar riktade för mitokondriell funktion, ubikvitin - proteasom system ( ups), och autofagi kan tillämpas för alla typer av polyglutamin sjukdomar.

Förutom process trohet, En annan metrisk för kvantprocesser är den genomsnittliga tillstånd trohet, Som utvärderar staten trohet inioutiini för en uppsättning input stater i, Där outi representerar motsvarande foton utdata stater. den genomsnittliga tillstånd trohet kan också direkt extraheras från processen trohet för en idealisk enhetlig process. för var och en av våra fyra indatatillstånd, den rekonstruerade densitetsmatrisen för utdatafoton Motsvarande stat troheterna är ( 961)% för pås, ( 942)% för pås, ( 972)% för pås s, och ( 952)% för pås + är, vilket ger ett medelvärde av ( 961)%. Detta överensstämmer med värdet av ( 951)% extraheras från processen trohet och överstiger den klassiska tröskeln på 2/3. i den andra och tredje raden av fikon. 2c, Vi ritar temporal pulsen form av de utsända fotoner för superposition ingång stater S och tills + är. Här, Kartläggning genererar en foton med antidiagonal polarisering a=(hv)2 och höger - cirkulär polarisering r=(h+iv)2, respektive. Således, fotoner impinge främst på en detektor i diagonalen (d)/antidiagonal(a) och höger (r)/vänster (l) baser, där d=(h+v)2 och l=(hiv)2. här, som för stater och fotoner med fel polarisering beror på off - resonant spridning innan kartläggningen inträffar. I detta fall 2c, Mätbasen projicerar fotonpolariseringen på de två detektionsvägarna med lika stor sannolikhet. ) På fikon. 3, Som visar den kumulativa processen trohet som en funktion av tid, Fidelity initialt ökar eftersom på korta tider ( < 100 ns ), fotoner produceras främst via off - resonant snarare än resonans komponenten i Raman processen och därmed inte i målet polariseringstillstånd. denna sammanhängande effekt, som vi har undersökt genom simuleringar, är snabbt dämpas på grund av den låga amplituden av off - resonant Raman övergångar. Förutom process trohet, En annan metrisk för kvantprocesser är den genomsnittliga tillstånd trohet, Som utvärderar staten trohet inioutiini för en uppsättning input stater i, Där outi representerar motsvarande foton utdata stater. den genomsnittliga tillstånd trohet kan också direkt extraheras från processen trohet för en idealisk enhetlig process. för var och en av våra fyra indatatillstånd, den rekonstruerade densitetsmatrisen för utdatafoton Motsvarande stat troheterna är ( 961)% för pås, ( 942)% för pås, ( 972)% för pås s, och ( 952)% för pås + är, vilket ger ett medelvärde av ( 961)%. Detta överensstämmer med värdet av ( 951)% extraheras från processen trohet och överstiger den klassiska tröskeln på 2/3. i den andra och tredje raden av fikon. 2c, Vi ritar temporal pulsen form av de utsända fotoner för superposition ingång stater S och tills + är. Här, Kartläggning genererar en foton med antidiagonal polarisering a=(hv)2 och höger - cirkulär polarisering r=(h+iv)2, respektive. Således, fotoner impinge främst på en detektor i diagonalen (d)/antidiagonal(a) och höger (r)/vänster (l) baser, där d=(h+v)2 och l=(hiv)2. här, som för stater och fotoner med fel polarisering beror på off - resonant spridning innan kartläggningen inträffar. i detta fall, Spridning förstör fas förhållandet mellan s och s komponenter. 2c, Mätbasen projicerar fotonpolariseringen på de två detektionsvägarna med lika stor sannolikhet. ) 3, Som visar den kumulativa processen trohet som en funktion av tid, Fidelity initialt ökar eftersom på korta tider ( < 100 ns ), fotoner produceras främst via off - resonant snarare än resonans komponenten i Raman processen och därmed inte i målet polariseringstillstånd. denna sammanhängande effekt, som vi har undersökt genom simuleringar, är snabbt dämpas på grund av den låga amplituden av off - resonant Raman övergångar.

En modell för kvantnätverk1,2 är baserad på den probabilistiska mätningen av två fotoner, varje insnärjd med en avlägsen nod, t.ex. , en atom- eller atomensemble37. en andra, Deterministisk modell överför information direkt från en atom till en hålighet foton, som bär den till en andra node8, som nyligen visat med neutrala atomer9. I båda fallen Utmaningen är att överföra information på ett effektivt sätt samtidigt som samstämmigheten bevaras. här, efter den andra planen, Vi kartlägger kvanttillståndet för en jon på en foton i en optisk hålighet. med hjälp av en jon möjliggör deterministisk tillstånd initialisering10,11, Medan håligheten ger sammanhängande koppling till en väldefinierad utgångsläge1215. Även om det ofta antas att ett hålrumsbaserat kvantgränssnitt kräver ett starkt - kopplingssystem, visar vi överföringsfideliteter på 92 % i närvaro av icke - försumbar dekoherens och karakteriserar samspelet mellan trohet och effektivitet ....................................... vår tidsoberoende kartläggningsprocess erbjuder en lovande väg mot jonbaserade kvantnät.

en 3 månader gammal flicka viktning 6 kg togs till operationsrummet för ventrikulära septal defekt ( vsd ) reparation utan premedicinering. babyn övervakades med ett elektrokardiogram, automatisk blodtrycksmanschett och pulsoximeter på tårna på båda fötterna. luftstrupen var intuberad med ett rör med 4,0 mm innerdiameter utan mudd. anestesi bibehölls med 4 - 6% av desfluran och 50% av syre och luft. Barnet ventilerades mekaniskt med 70 ml tidvattenvolym och 20 andningshastigheter per minut. efter trakeal intubation utfördes, den högra inre halsvenen och den vänstra lårbensvenen cannulerades för läkemedlet och vätskeinfusion och central venöst tryck övervakning. försöken gjordes att placera en direkt radial och femoral arteriell linje för arteriell blodtrycksövervakning flera gånger utan framgång. en kirurgisk arteriotomi av vänster femoral artär utfördes och artären cannulerades med en 22 gauge kateter för blodtrycksövervakning. det arteriella blodtrycket var 98/42 mmhg, pulsen var 154/min, och det centrala ventrycket var 10 mmhg. pulsoximetern visade 100% mättnad och hudtemperaturen på båda fötterna var 32,8. det arteriella blodtrycket bibehölls runt 90/40 mmhg under anestesi. hudtemperaturen var 32,8 på höger fot och var 32,2 på vänster vid 5 minuter efter vänster femoral kannulation. 10 minuter efter vänster femoral kannulation, temperaturen på höger fot var 33,4 och 32,0 till vänster med en varm filt täcker kroppen. Även om oximeter på höger fot visade 100% mättnad, pulsen oximeter på vänster fot misslyckades att visa värde efter 5 minuter. en uppvärmningsanordning applicerades på vänster lårbensarea och 10 mg lidokain injicerades i vänster lårbensartär 15 minuter efter kannulation. skillnaden i temperaturen på höger och vänster fot började minska 5 minuter efter behandlingen ( 32,8 vs 32,0 ). pulsoximetern på vänster tå började visa 100% mättnad vid 15 minuter efter behandling. Hudtemperaturen på höger och vänster fot var 32,7 respektive 32,2 vid 20 minuter efter behandlingen och var 32,9 respektive 32,4 minuter efter behandlingen. kardiopulmonell bypassen genomgicks vid 55 minuter efter kannulation och avslutades efter vsd och patent ductus arteriosus reparation. hudtemperaturerna i höger och vänster fot var 31,5 respektive 31,1 efter slutförandet av hjärt-lungräddning bypass, pulsoximeter fortsatte att visa 100% mättnad. babyn sedan skrevs ut till intensivvårdsavdelning ( icu) utan några problem. en 6 månader gammal, 4,5 kg hane spädbarn var planerad för kirurgisk korrigering av vsd. efter anestesi inducerades med 25 mg tiopental, endotrakeal intubation underlättades med 0,5 mg vekuronium. arteriell tryckkurvor som erhållits av trycklinjen i den högra lårartären var utan några tekniska problem. pulsen oximeter på höger tå visade 100% mättnad omedelbart efter placeringen av femoral arteriell linje, men misslyckades med att visa något värde vid 5 minuter senare, även om oximetern på vänster tå visade 100% mättnad. omedelbart efter papaverininjektionen, började pulsoximetern på höger tå visa 100% och denna teknik hade ingen effekt på systemiskt arteriellt tryck i ca 10 minuter. en 3 månader gammal flicka viktning 6 kg togs till operationsrummet för ventrikulära septal defekt ( vsd ) reparation utan premedicinering. babyn övervakades med ett elektrokardiogram, automatisk blodtrycksmanschett och pulsoximeter på tårna på båda fötterna. luftstrupen var intuberad med ett rör med 4,0 mm innerdiameter utan mudd. anestesi bibehölls med 4 - 6% av desfluran och 50% av syre och luft. Barnet ventilerades mekaniskt med 70 ml tidvattenvolym och 20 andningshastigheter per minut. efter trakeal intubation utfördes, den högra inre halsvenen och den vänstra lårbensvenen cannulerades för läkemedlet och vätskeinfusion och central venöst tryck övervakning. försöken gjordes att placera en direkt radial och femoral arteriell linje för arteriell blodtrycksövervakning flera gånger utan framgång. en kirurgisk arteriotomi av vänster femoral artär utfördes och artären cannulerades med en 22 gauge kateter för blodtrycksövervakning. det arteriella blodtrycket var 98/42 mmhg, pulsen var 154/min, och det centrala ventrycket var 10 mmhg. pulsoximetern visade 100% mättnad och hudtemperaturen på båda fötterna var 32,8. det arteriella blodtrycket bibehölls runt 90/40 mmhg under anestesi. hudtemperaturen var 32,8 på höger fot och var 32,2 på vänster vid 5 minuter efter vänster femoral kannulation. 10 minuter efter vänster femoral kannulation, temperaturen på höger fot var 33,4 och 32,0 till vänster med en varm filt täcker kroppen. Även om oximeter på höger fot visade 100% mättnad, pulsen oximeter på vänster fot misslyckades att visa värde efter 5 minuter. en uppvärmningsanordning applicerades på vänster lårbensarea och 10 mg lidokain injicerades i vänster lårbensartär 15 minuter efter kannulation. skillnaden i temperaturen på höger och vänster fot började minska 5 minuter efter behandlingen ( 32,8 vs 32,0 ). pulsoximetern på vänster tå började visa 100% mättnad vid 15 minuter efter behandling. Hudtemperaturen på höger och vänster fot var 32,7 respektive 32,2 vid 20 minuter efter behandlingen och var 32,9 respektive 32,4 minuter efter behandlingen. kardiopulmonell bypassen genomgicks vid 55 minuter efter kannulation och avslutades efter vsd och patent ductus arteriosus reparation. hudtemperaturerna i höger och vänster fot var 31,5 respektive 31,1 efter slutförandet av hjärt-lungräddning bypass, pulsoximeter fortsatte att visa 100% mättnad. babyn sedan skrevs ut till intensivvårdsavdelning ( icu) utan några problem. en 6 månader gammal, 4,5 kg hane spädbarn var planerad för kirurgisk korrigering av vsd. efter anestesi inducerades med 25 mg tiopental, endotrakeal intubation underlättades med 0,5 mg vekuronium. arteriell tryckkurvor som erhållits av trycklinjen i den högra lårartären var utan några tekniska problem. pulsen oximeter på höger tå visade 100% mättnad omedelbart efter placeringen av femoral arteriell linje, men misslyckades med att visa något värde vid 5 minuter senare, även om oximetern på vänster tå visade 100% mättnad. omedelbart efter papaverininjektionen, började pulsoximetern på höger tå visa 100% och denna teknik hade ingen effekt på systemiskt arteriellt tryck i ca 10 minuter. vävnad ischemi, till följd av embolisering och / eller vasospasm, är en känd komplikation av arteriell kateterisering i nyfödda. Dessa komplikationer verkar inte inträffa hos spädbarn ofta lika mycket som hos nyfödda. Införandet av arteriella katetrar eller manipulering av artärer mekaniskt skadar kärlen endotel, exponera subendotelial vävnad och kollagen till cirkulerande blod. trombocyter sedan fästa och aggregera, släpper adenosindifosfat och tromboxan a2 som är en trombocytstimulator och en mycket potent vasokonstriktor. Dessa händelser kan leda till vasospasm runt kateter insättningsstället, fullständig ocklusion, och vävnad ischemi. diagnosen akut ischemi i den neonatala populationen baseras vanligtvis på kliniska tecken. kateter inducerade vasospasm och vävnad ischemi orsakar misslyckande av att visa några värden av pulsoximeter på samma sida av extremiteten och en förändring i hudfärg och hudtemperatur. Även om en doppler signal kan vara hörbar i distal extremitet i många fall, Signalen kan helt enkelt överföras och kan inte vara en korrekt återspegling av perfusion status i extremiteten. alltså, För tidig upptäckt av vasospasm, Det är rimligt att övervaka temperaturer eller arteriell mättnad genom pulsoximeter på båda extremiteterna. i våra fall, värdena på pulsoximeter och färgen och temperaturen på huden i extremitet var olika från den andra extremitet. yngre, lägre - vikt barn mer benägna att komplikationer. kateterns storlek i förhållande till kärlets diameter är också känd för att bidra till arteriell spasm. förekomsten av dessa typer av komplikationer är inte förvånande eftersom kärlen är i allmänhet mycket små och de spädbarn som får arteriella linjer är oftast mycket sjuka med en minskad hjärtutgång och uttorkning. långvarig ischemi kan producera cyanos och missfärgning av huden och kommer att leda till öppen kallbrand och irreversibel vävnadsförlust om inte korrigeras. dock, arteriell spasm vanligtvis försvinner strax efter skada, vanligtvis inom 4 till 6 timmar. De flesta av rapporterna i litteraturen har visat att även om komplikationer är sällsynta, kan de variera från områden av hudnekros och lokaliserade infektioner till ischemisk nekros av fingerspetsarna eller tårna och kallbrand. historiskt, fall av akut extrem ischemi i nyfödda har behandlats konservativt, med enstaka rapporter om fullständig återhämtning. den vanliga behandlingen av ischemiska skador inkluderar avlägsnande av katetrar, Förhöjning av den drabbade extremiteten, och uppvärmning av extremitet. dock, Denna metod är inte alltid framgångsrik, Och vävnadsnekros och förlust kan följa. den primära farmakologiska effekten av nitroglycerin är avslappning av den vaskulära glatta muskeln, vilket resulterar i utvidgning av arteriella och venösa sängar, motverka vasokonstriktion från trombocytaggregation. i glatta muskelceller , nitroglycerin omvandlas till nitritjoner och senare till kväveoxid, aktivera guanylatcyklas och öka cellernas cgmp. den förhöjda cgmp leder till avfosforylering av myosin ljuskedjan vilket resulterar i mjuk muskelavslappning. förutom vasodilatation, kan nitroglycerin öka säkerheten cirkulation till områden av perifer ischemi. nitroprusside, primära verkningsmekanism delas med nitroglycerin, kan också spela en roll i behandlingen för vasospasm, eftersom det slappnar arteriolar glatt muskulatur mer specifikt än nitroglycerin. papaverin, en vanlig spasmolytisk, är en opiumalkaloid som utövar en direkt åtgärd en vaskulär glatt muskel, förmodligen genom en hämning av oxidativ fosforylering och kalciumflöde under muskelsammandragning. Seaber visade att läkemedel som tillhör paparaverin gruppen inducerade en snabb reversering av spasm, med ett medelvärde från försökspersoner som visar 60% högre blodflöde än kontrollvärden i en experimentell modell. med papaverin, spasmen inte bara vände snabbt men kan också ha resulterat i vasodilatation. flera studier har visat att vasodilaterande effekter av lidokain är dosberoende, med låga doser som producerar vasokonstriktion och höga doser som producerar vasodilatation. i en experimentell modell, författaren visade att till skillnad från papaverin, lidokain var ineffektiv på att vända vasospasm, med flöden ungefär 50% till 60% av prespasm nivåer efter en 30-minuters period. i det första fallet, Barnet behandlades med en uppvärmningsanordning och en 10 mg injektion av intra - arteriell lidokain med ett bra resultat, även om lidokain är känt för att ha kontroversiell antispasmolytisk effekt. Omvandling av kateterinducerad vasospasm i barnets nedre extremitet kan tillskrivas konservativa åtgärder eller spontan upplösning. Även om det har förekommit vissa rapporter som visar effekten av nämnda medel in vitro och in vivo [ 9 - 14 ], var de selektiva intraarteriella injektionsdoserna inte klarlagda, särskilt hos spädbarn. Därför, barnen behandlades med en preliminär dos på 10 mg lidokain och 3 mg papaverin. doserna, särskilt lidokain som visade ett bifasiskt svar, bör klargöras i ytterligare studie. Sammanfattningsvis rapporterar vi två fall av vävnadsischemi associerad med femoral arteriell linje placering i ett spädbarn omvänd genom tillämpning av intra - arteriell administrering av 10 mg lidokain och 3 mg papaverin ....................................... Den kontroversiella effekten av lidokain som ett spasmolytiskt medel bör utvärderas på nytt.

förekomsten av kateter - inducerad vasospasm av små kaliber artärer är en välkänd komplikation av arteriell kateterisering i nyfödda. dock, Det finns sällsynt publikation om dessa komplikationer hos spädbarn. vi rapporterar spädbarn med perifer ischemi orsakas av arteriell kateterisering av lårbensartären.

olika kirurgiska metoder har beskrivits för att behandla cervikal disk störningar orsakar radikulopati1,3,4,7,19,21,27 ). bland dessa tillvägagångssätt, främre cervikal diskektomi med benfusion ( acdf ) utvecklades på 1950-talet för att uppnå direkt dekompression av den bråck skiva fragment6, och det har allmänt antagits för behandling av cervikal radikulopati under de senaste 50 åren. dock, fusionstekniker kan öka angränsande segment sjukdom eller degeneration efter kirurgi. att minska dessa problem och att bevara segmentell rörelse, total skiva ersättning ( tdr ) och bakre cervix foraminotomy ( pcf ) posterolateral mjuk diskbråck med unilateral radikulopati är en bra indikation för båda förfarandena, som båda ger goda kliniska resultat. Men det finns för närvarande inga underbyggda jämförande biomekaniska och kliniska resultat med långsiktig uppföljning. Denna studie har utformats för att jämföra kliniska resultat och biomekaniska förändringar efter tdr och pcf med minst 5 års uppföljning. Denna retrospektiva studie har utformats för att utvärdera kirurgiska ingrepp för patienter som uppvisar unilateral cervikal radikulopati orsakad av en posterolateral mjuk diskbråck. Alla patienter hade enstaka sjukdomar och endast ensidig radikulopati utan myelopati. patienter med traumatisk skada, neoplasm, en tidigare cervikal operation, eller myelopati exkluderades. tdr ( grupp a ) och pcf ( grupp b ) utfördes på 18 respektive 20 patienter. Fullständiga data med en långsiktig uppföljning - upp utvärdering var tillgängliga för 35 patienter (grupp a : 17, och grupp b : 18 ) ; tre patienter kunde inte kontaktas. Preoperativa och perioperativa data erhölls genom att granska patientkartor och radiologiska undersökningar, och kirurgiska resultat fastställdes baserat på klinisk poliklinisk uppföljning - upp med radiologiska undersökningar. uppföljningsperioden var 6095 månader (genomsnitt, 83.215.9 månader ). preoperativa övergripande sagittal balans och funktionell segmental enhet ( fsu ; övre och nedre kotkroppen av operativ lesion ) vinkel och höjd bedömdes av preoperativ och uppföljning - upp statiska neutrala laterala röntgenbilder. c27 intervall av rörelse ( rom ), fsu, och angränsande segment kontrollerades också av dynamisk radiografi. en konventionell främre livmoderhalsvinkel användes i grupp a genom ett tvärt snitt i samtliga fall. en fixering kanal i endplate borrades, och en räl slag träffade in i skivan utrymme. prestige lp (medtronics soffmor danek, memphis, tn, usa ) skivskenor var i linje med kanalerna på endplates och infogas. pcf utfördes med hjälp av en tubulär upprullningsdon (metrx system; medtronisk soffor danek, memphis, tn, usa) och ett mikroskop i grupp b12,18). ett hud snitt gjordes cirka 5 mm ips bilateral till mittlinjen på målnivå. den cervikal fascia ökade lika med längden på snittet med hjälp av en monopolär kauteri, och tubulära muskel dilators placerades seriellt. efter utvidgning var komplett, en slutlig arbetskanal ( 16-mm eller 18-mm rörupprullningsdon) placerades över dilatorerna och fast över laminofacet korsning med ett bord - monterade flexibel upprullningsdon arm, och dilatorerna togs bort. partiell hemilaminektomi och föraminotomi med partiell facetektomi på målnivå utfördes under ett mikroskop. den proximala roten var tillräckligt visualiserade för att ta bort den komprimerande skivan material. preoperativ och postoperativ neurologisk status, visuell analog skala ( vas ) poäng i nacke och arm, och nack funktionshinder index ( ndi ) utvärderades rutinmässigt. kirurgi - relaterade komplikationer, såsom heshet, dysfagi, och cerebrospinal vätska läckage, undersöktes också. vi betraktade operationen som en framgång om postoperativ ndi förbättring var mer än 15 poäng vid den slutliga uppföljningen - upp (minst 5 år ) utan upprepad kirurgi. Den totala cervikala sagittalbalansen och fsu-vinkeln och -höjden bedömdes på preoperativa och postoperativa statiska neutrala sidoröntgen (figur. c27 rom, fsu, och angränsande segment bedömdes av dynamiska cervikal ryggrad röntgenbilder ( fikon. lordos visades som ett negativt värde, och kyfos visades som ett positivt värde. för att jämföra förändringar i skivhöjd Anledningen till att vi mätte fsu höjd istället för faktisk diskutrymme höjd var att endplate fräsning i tdr gjorde det svårt att jämföra skivhöjd förändringar. Incidensen av heterotopisk ossifikation ( ho ) i grupp a bedömdes enligt mcafe klassificering22 ). Vi mätte vinklarna med kvantitativ mätning analys programvara på en pacs arbetsstation (centricity 2.0 ; allmänna elektriska medicinska system, milwaukee, wi, usa ). vi frågade patienterna 1 år efter operationen : är du nöjd med resultatet av operationen? och skulle du välja samma förfarande igen? Dessutom frågade vi patienterna vad tror du var den bästa fördelen med ditt förfarande? skillnader i kliniska och radiologiska resultat för varje grupp utvärderades av wilcoxon signerade - rank test med spss programvara för windows ver. Vi tillämpade icke-parametriska statistiska tester uteslutande, såsom testet, fiskaren s exakt test, t - testet, och mann - whitney u test, beroende på vad som är lämpligt. de genomsnittliga värdena för grupperna jämfördes med t - tester efter att ha utfört f - tester för homogenitet varianser. Icke-parametriska korrelationsanalyser utfördes med hjälp av spjutmannen - rho rank - beställd korrelationskoefficient och kendall - tau koefficient analyser för att upptäcka samband mellan kategoriska variabler. Denna retrospektiva studie har utformats för att utvärdera kirurgiska ingrepp för patienter som uppvisar unilateral cervikal radikulopati orsakad av en posterolateral mjuk diskbråck. Alla patienter hade enstaka sjukdomar och endast ensidig radikulopati utan myelopati. patienter med traumatisk skada, neoplasm, en tidigare cervikal operation, eller myelopati exkluderades. tdr ( grupp a ) och pcf ( grupp b ) utfördes på 18 respektive 20 patienter. Fullständiga data med en långsiktig uppföljning - upp utvärdering var tillgängliga för 35 patienter (grupp a : 17, och grupp b : 18 ) ; tre patienter kunde inte kontaktas. Preoperativa och perioperativa data erhölls genom att granska patientkartor och radiologiska undersökningar, och kirurgiska resultat fastställdes baserat på klinisk poliklinisk uppföljning - upp med radiologiska undersökningar. uppföljningsperioden var 6095 månader (genomsnitt, 83.215.9 månader ). preoperativa övergripande sagittal balans och funktionell segmental enhet ( fsu ; övre och nedre kotkroppen av operativ lesion ) vinkel och höjd bedömdes av preoperativ och uppföljning - upp statiska neutrala laterala röntgenbilder. c27 intervall av rörelse ( rom ), fsu, och angränsande segment kontrollerades också av dynamisk radiografi. en konventionell främre livmoderhalsvinkel användes i grupp a genom ett tvärt snitt i samtliga fall. en fixering kanal i endplate borrades, och en räl slag träffade in i skivan utrymme. prestige lp (medtronics soffmor danek, memphis, tn, usa ) skivskenor var i linje med kanalerna på endplates och infogas. pcf utfördes med hjälp av en tubulär upprullningsdon (metrx system; medtronisk soffor danek, memphis, tn, usa) och ett mikroskop i grupp b12,18). ett hud snitt gjordes cirka 5 mm ips bilateral till mittlinjen på målnivå. den cervikal fascia ökade lika med längden på snittet med hjälp av en monopolär kauteri, och tubulära muskel dilators placerades seriellt. efter utvidgning var komplett, en slutlig arbetskanal ( 16-mm eller 18-mm rörupprullningsdon) placerades över dilatorerna och fast över laminofacet korsning med ett bord - monterade flexibel upprullningsdon arm, och dilatorerna togs bort. partiell hemilaminektomi och föraminotomi med partiell facetektomi på målnivå utfördes under ett mikroskop. den proximala roten var tillräckligt visualiserade för att ta bort den komprimerande skivan material. preoperativ och postoperativ neurologisk status, visuell analog skala ( vas ) poäng i nacke och arm, och nack funktionshinder index ( ndi ) utvärderades rutinmässigt. kirurgi - relaterade komplikationer, såsom heshet, dysfagi, och cerebrospinal vätska läckage, undersöktes också. vi betraktade operationen som en framgång om postoperativ ndi förbättring var mer än 15 poäng vid den slutliga uppföljningen - upp (minst 5 år ) utan upprepad kirurgi. Den totala cervikala sagittalbalansen och fsu-vinkeln och -höjden bedömdes på preoperativa och postoperativa statiska neutrala sidoröntgen (figur. c27 rom, fsu, och angränsande segment bedömdes av dynamiska cervikal ryggrad röntgenbilder ( fikon. lordos visades som ett negativt värde, och kyfos visades som ett positivt värde. för att jämföra förändringar i skivhöjd Anledningen till att vi mätte fsu höjd istället för faktisk diskutrymme höjd var att endplate fräsning i tdr gjorde det svårt att jämföra skivhöjd förändringar. Incidensen av heterotopisk ossifikation ( ho ) i grupp a bedömdes enligt mcafe klassificering22 ). Vi mätte vinklarna med kvantitativ mätning analys programvara på en pacs arbetsstation (centricity 2.0 ; allmänna elektriska medicinska system, milwaukee, wi, usa ). vi frågade patienterna 1 år efter operationen : är du nöjd med resultatet av operationen? och skulle du välja samma förfarande igen? Dessutom frågade vi patienterna vad tror du var den bästa fördelen med ditt förfarande? skillnader i kliniska och radiologiska resultat för varje grupp utvärderades av wilcoxon signerade - rank test med spss programvara för windows ver. version 18.0 ( spss inc.,, Vi tillämpade icke-parametriska statistiska tester uteslutande, såsom testet, fiskaren s exakt test, t - testet, och mann - whitney u test, beroende på vad som är lämpligt. de genomsnittliga värdena för grupperna jämfördes med t - tester efter att ha utfört f - tester för homogenitet varianser. Icke-parametriska korrelationsanalyser utfördes med hjälp av spjutmannen - rho rank - beställd korrelationskoefficient och kendall - tau koefficient analyser för att upptäcka samband mellan kategoriska variabler. inga skillnader i dessa variabler observerades mellan grupperna, utom längden på sjukhusvistelse, Som kan ha förknippats med tidiga kirurgiska komplikationer ( tabell 3 ). Preoperativa NDI-poäng i grupperna a och b var 34.15.6 och 33,68,4, och de postoperativa NDI-poängen var 9,53.4 respektive 9,94.7. framgången i grupp a var 94,1%, vilket var något överlägsen den i grupp b ( 88,9% ), men skillnaden var inte betydande. inga kirurgiska komplikationer upptäcktes i grupp b, medan grupp a hade fyra fall av komplikationer ( 23,5% ), men alla var övergående. drifttid och sjukhusvistelse var 90,317,6 min och 6,92.2 d i grupp a, och 77,418,3 min och 4.11.8 d i grupp b, respektive. Upprepad kirurgi var nödvändig för en 48 - årig manlig patient i grupp b vid 4 år efter primärkirurgi. den preoperativa c27 vinkel och fsu i grupp a var 13.411.6 och 0.23.8, och den postoperativa c27 vinkel och fsu var 14.010.4 och 0.43.8, respektive. preoperativ c27 rom och fsu var 44.56.3 och 10.01.6, och de postoperativa värdena var 44.35.7 och 8.42.1, respektive. preoperativa och postoperativa övre nivå angränsande segment rörelsevärden var 8,62,3 och 8,42,0, och den lägre nivån rörelsevärden var 8,42,2 respektive 8,31,9, respektive. postoperativ fsu rom minskade signifikant slutlig uppföljning ( p=0,007 ), vilket orsakades av ho ( tabell 6 ). Vi hittade också en hög grad av ho i grupp a ( 70,6% ; 12/17 ). I synnerhet, allvarlig ho (grad iii+iv) var direkt relevant för segmentell rörelse ( 29,4% ; 5/17 ). Dock var förekomsten av ho inte relaterad till kliniska resultat (tabell 7 ). preoperativ c27 vinkel och fsu i grupp b var 14.010,4 och 0.43.8, och postoperativ c27 vinkel och fsu var 12,89.5 och 0,64.5, respektive. preoperativ c27 rom och fsu var 44.98.3 och 10.41.5, och de postoperativa värdena var 44.08.0 och 8.21.9, respektive. preoperativa och postoperativa övre nivå angränsande segment rörelsevärden var 8.12.6 och 8.22.8, och de lägre nivån rörelsevärden var 6.53.3 och 6.33.1, respektive. postoperativa fsu rörelse- och höjdförändringar var signifikanta jämfört med de som togs preoperativt (p < 0,05 ). Minskningen av fsu längd tenderade att vara associerad med kliniska resultat ( p=0,068 ; tabell 7 ). cervikal foraminell stenos förvärrades av minskningen i fsu längd, och det kan ha ökat armen vas och ndi poäng. Dessutom jämförde vi graden av biomekaniska förändringar mellan grupp a och b. den postoperativa förändringen i c27 sagittal anpassning (grupp a, 0,10.1; grupp b, 1,20.4, p=0,04 ), rom fsu ( grupp a, 1.60,5 ; grupp b, 2.20.6, p=0,039), och fsu höjd ( grupp a, 0,10.0 ; grupp b, 0,90.1, p=0,033) var betydligt högre i grupp b än de i grupp a. vi frågade patienterna 1 år efter kirurgi : är du nöjd med resultaten av kirurgi? och skulle du välja samma förfarande igen? nöjdheten i grupp a och b var 88,2 % respektive 88,8%. Dessutom frågade vi patienterna vad tror du var den bästa fördelen med ditt förfarande? , rörelsebevarande gavs av 88,2% av gruppen en patient. Men, gruppen b svar varierade: rörelsebevarande i 38,9%, ingen enhet användning i 27,8%, och kostnadseffektivitet i 22,2%. inga skillnader i dessa variabler observerades mellan grupperna, utom längden på sjukhusvistelse, Som kan ha förknippats med tidiga kirurgiska komplikationer ( tabell 3 ). Preoperativa NDI-poäng i grupperna a och b var 34.15.6 och 33,68,4, och de postoperativa NDI-poängen var 9,53.4 respektive 9,94.7. framgången i grupp a var 94,1%, vilket var något överlägsen den i grupp b ( 88,9% ), men skillnaden var inte betydande. inga kirurgiska komplikationer upptäcktes i grupp b, medan grupp a hade fyra fall av komplikationer ( 23,5% ), men alla var övergående. drifttid och sjukhusvistelse var 90,317,6 min och 6,92.2 d i grupp a, och 77,418,3 min och 4.11.8 d i grupp b, respektive. Upprepad kirurgi var nödvändig för en 48 - årig manlig patient i grupp b vid 4 år efter primärkirurgi. den preoperativa c27 vinkel och fsu i grupp a var 13.411.6 och 0.23.8, och den postoperativa c27 vinkel och fsu var 14.010.4 och 0.43.8, respektive. preoperativ c27 rom och fsu var 44.56.3 och 10.01.6, och de postoperativa värdena var 44.35.7 och 8.42.1, respektive. preoperativa och postoperativa övre nivå angränsande segment rörelsevärden var 8,62,3 och 8,42,0, och den lägre nivån rörelsevärden var 8,42,2 respektive 8,31,9, respektive. postoperativ fsu rom minskade signifikant slutlig uppföljning ( p=0,007 ), vilket orsakades av ho ( tabell 6 ). Vi hittade också en hög grad av ho i grupp a ( 70,6% ; 12/17 ). I synnerhet, allvarlig ho (grad iii+iv) var direkt relevant för segmentell rörelse ( 29,4% ; 5/17 ). Dock var förekomsten av ho inte relaterad till kliniska resultat (tabell 7 ). preoperativ c27 vinkel och fsu i grupp b var 14.010,4 och 0.43.8, och postoperativ c27 vinkel och fsu var 12,89.5 och 0,64.5, respektive. preoperativ c27 rom och fsu var 44.98.3 och 10.41.5, och de postoperativa värdena var 44.08.0 och 8.21.9, respektive. preoperativa och postoperativa övre nivå angränsande segment rörelsevärden var 8.12.6 och 8.22.8, och de lägre nivån rörelsevärden var 6.53.3 och 6.33.1, respektive. postoperativa fsu rörelse- och höjdförändringar var signifikanta jämfört med de som togs preoperativt (p < 0,05 ). Minskningen av fsu längd tenderade att vara associerad med kliniska resultat ( p=0,068 ; tabell 7 ). cervikal foraminell stenos förvärrades av minskningen i fsu längd, och det kan ha ökat armen vas och ndi poäng. Dessutom jämförde vi graden av biomekaniska förändringar mellan grupp a och b. den postoperativa förändringen i c27 sagittal anpassning (grupp a, 0,10.1; grupp b, 1,20.4, p=0,04 ), rom fsu ( grupp a, 1.60,5 ; grupp b, 2.20.6, p=0,039), och fsu höjd ( grupp a, 0,10.0 ; grupp b, 0,90.1, p=0,033) var betydligt högre i grupp b än de i grupp a. vi frågade patienterna 1 år efter operationen : är du nöjd med resultatet av operationen? och skulle du välja samma förfarande igen? nöjdheten i grupp a och b var 88,2 % respektive 88,8%. Dessutom frågade vi patienterna vad tror du var den bästa fördelen med ditt förfarande? , rörelsebevarande gavs av 88,2% av gruppen en patient. Men, gruppen b svar varierade: rörelsebevarande i 38,9%, ingen enhet användning i 27,8%, och kostnadseffektivitet i 22,2%. det primära målet för alla operativa behandlingsmetoder hos patienter med ren radikulopati är minskad smärta och sensorimotoriska brister, samt återställa arbetsförmåga och livskvalitet. olika morfologiska orsaker (hård eller mjuk skiva eller båda) kan leda till radikulopati, som behandlas med olika tekniker. Vi jämförde perioperativa data och långsiktiga utfall hos patienter med ren radikulopati som behandlats vid en enda institution. dessa patienter genomgick dekompression, med antingen främre mikrodiskektomi och införande av en konstgjord disk eller bakre föraminotomi. fördelarna med tdr är bevarande av rörelse och skiva höjd, förtrogenhet med tillvägagångssättet, och ett relativt bra långsiktigt resultat inklusive en lägre incidens av angränsande segmentell sjukdom. peng et al.25 ) rapporterade att tdr ger en signifikant förbättring av kliniska resultat efter 2 år. Dessutom, tdr återställer segmentell lordos och bevarar segmentell rörelse upp till 2 år postoperativt. i denna studie, tdr visade bra kliniska resultat, men om rörelsebevarande var tveksamt i vissa fall vid en minst 5-års uppföljning - upp. Dessutom har tdr nackdelar, såsom ho, implantat - relaterade komplikationer, och risk för främre strukturella skador2,17,22,23,26,31 ). rapporterade att bryan tdr upprätthåller gynnsamma kliniska och radiologiska resultat, bevarar rörelse, och leder till tillfredsställande kliniska resultat i de flesta fall vid 8-års uppföljning - upp26 ). dock, Ho var uppenbart i 48% av drivs segment, och förekomsten av ho orsakar begränsad rom av protesen verkade öka med tiden. i samma rapport, medelvärde vas poäng för både hals och arm smärta var något högre hos patienter hos vilka ho utvecklades än hos dem utan ho. i denna studie , ingen statistiskt signifikant korrelation upptäcktes mellan ho och kliniska resultat, även om ho var tydlig i 12 av 17 ( 70,6% ) fall. dock, korrelationen var nästan marginell ( p=0,091 ), tyder på möjlig betydelse i en långsiktig uppföljning - upp. många studier har undersökt riskfaktorer för ho efter cervikal tdr, såsom manligt kön, ålderdom, längre postoperativ period, protes typ, och preoperativ förkalkning av längsgående ligament och osteophyte5,15,20,34 ). Anledningen till den höga incidensen av ho i vår studie ansågs vara skillnaden i könsförhållande (hane : man : hona = 12 : 5) och protes typ. rapporterade ett fall av bakre migration av implantatet, medan hrablek rapporterade inga implantat - relaterade komplikationer, såsom migration, lossning, eller subsidence26 ). dessa resultat överensstämmer med tidigare studier, där incidensen av implantat - relaterade komplikationer var mycket låg13,26,33 ). i motsats till pcf , Tdr har en risk för intraoperativa eller tidiga komplikationer relaterade till den främre tillvägagångssätt inklusive heshet, dysfagi, och cerebrospinal vätska läckage. tidig komplikationsfrekvens för tdr är 530%, och dysfagi är den vanligaste komplikationen2,17,23,31 ). i denna studie, två patienter (11,7 %) hade dysfagi efter tdr, men inga permanenta symtom observerades. dysfagi efter den främre tillvägagångssättet förbättras gradvis över tiden, och allvarliga komplikationer är sällsynta. Det är dock klart att den främre metoden resulterar i en högre komplikationsfrekvens än den bakre metoden. den första fördelen är att det inte kräver specialiserad instrumentering, så inget instrument - relaterade komplikationer, såsom infektion eller instrumental misslyckande, inträffar efter pcf. Dessutom är pcf mer kostnadseffektivt - effektivt jämfört med tdr. kostnaden för pcf i koreanskt försäkringssystem är ungefär - hälften till en - tredjedel som för tdr. fyra patienter ( 22, 2% ) i gruppen b valde kostnad - effektivitet som en viktig fördel av pcf, vilket kan vara relaterat till patientens tillfredsställelse. En annan fördel med pcf är den låga komplikationsrisken. eftersom pcf använder en bakre tillvägagångssätt, skaderisken för främre strukturer, såsom matstrupen, halspulsådern, och återkommande laryngeal nerv, elimineras. i kontrast, Den vanligaste klagomålet under den tidiga postoperativa perioden är nacksmärta och obehag16,21 ). på grund av den långsamma återhämtningen från denna omfattande snitt, Vi använde en tubulär upprullningssystem för minimalt invasiv kirurgi. Vi har tidigare jämfört det öppna förfarandet och det tubulära upprullningsdonet assisterade förfarandet för patienter som genomgår cervikal radikulopati18 ). nacksmärtan vas poäng efter den tubulära upprullningsdon - assisterad förfarande var betydligt lägre än den i det öppna förfarandet. den tubulära upprullningsdon - assisterad förfarande minskar också storleken på huden snitt, längden på icke - steroida anti - inflammatoriska droganvändning, och längden på sjukhusvistelse. riskfaktorer i samband med postoperativ kyfotisk deformitet är ålderdom, preoperativ kyfos, och omfattningen av laminektomi11,14,16 ). I kontrast till detta korrelerade inte postoperativ kyfos med postoperativa kliniska resultat i den nuvarande studien, vilket kan ha berott på att patienter som var relativt unga och hade en- nivå mjuk disksjukdom. intressant, minskad fsu höjd var marginellt korrelerad med ndi ( p=0,075) och arm vas score (p=0,068 ; tabell 7), möjligen på grund av progression av foraminal stenos kan vara relaterade med minskad rom och fsu höjd. detta fynd orsakades av accelererad degeneration i samband med skada tå fasetten, lamina, och mjukvävnad under kirurgi14 ). Lyckligtvis, c5 rot paresy inte förekommer i den nuvarande studien, möjligen eftersom endast mjuk skiva sjukdom behandlades. yang rapporterade att riskfaktorer för c5 paresy inkluderar förbening av den bakre längsgående ligament och foraminal stenos32 ). mjuk skiva bråck har en lägre risk för c5 rot paresy än hård skiva eller foraminal stenos. Först, Data erhölls från ett litet antal patienter och kan vara partisk. Dessutom, val av kirurgisk metod inte randomiserades, Även om preoperativa egenskaper inte var olika mellan de två grupperna ( tabell 1 ). vi förklarade fördelarna och nackdelarna med de två ingreppen till patienterna, och patienterna valde det kirurgiska ingreppet. andra, skillnader i främre och bakre metoder kan ha påverkat postoperativa komplikationer, såsom dysfagi, nacksmärta, och heshet. Det huvudsakliga syftet med denna studie var dock de biomekaniska uppföljningsresultaten för rörelsebevarande tekniker. ....................................... också, pcf och tdr är de mest populära rörelse - bevarande tekniker, och ingen jämförande studie har genomförts mellan de två tekniker. tdr och pcf gav gynnsamma kliniska och radiologiska resultat för patienter med unilateral cervikal radikulopati orsakad av posterolateral mjuk disk bråck, dock, tdr har nackdelar inklusive ho och främre tillvägagångssätt - relaterade komplikationer, och pcf har problem, inklusive diskrecidiv, progression av spondylos, och nacksmärta. Därför rekommenderar vi tdr för patienter med risker för progredierande kyfos (halsmuskelatrofi, preoperativ kyfos, etc), bakre nacksmärta och re - bråck på en skiva. i kontrast, Vi föreslår pcf för patienter med risker för främre tillvägagångssätt ( strukturella problem, tidigare halskirurgi, etc ) och farhågor om kostnader.

Mål att jämföra kliniska resultat och biomekaniska effekter av total skiversättning (tdr) och bakre cervikal föraminotomi (pcf ) och att föreslå relativa inklusionskriterier. Metoder thirt-fem patienter som genomgick kirurgi mellan 2006 och 2008 inkluderades. Alla patienter hade encellig sjukdom och endast radikulopati. den totala sagittal balans och vinkel och höjd av en funktionell segmentell enhet ( fsu ; övre och nedre kotkroppen av den operativa lesionen ) bedömdes av preoperativa och uppföljning - röntgenbilder. c27 intervall av rörelse ( rom ), fsu, och angränsande segment kontrollerades också.resultat kliniska resultatet av tdr ( grupp a ) tenderade att vara överlägsen den av pcf ( grupp b ) utan statistisk signifikans. I gruppen a, preoperativa och postoperativa övre intilliggande segment nivå rörelsevärden var 8,62,3 och 8,42,0, och lägre nivå rörelsevärden var 8,42,2 och 8,31,9. Preoperativa och postoperativa fsu höjder var 37.02.1 och 37.11.8. i gruppen b, övre nivå angränsande segment rörelsevärden var 8.12.6 och 8.22.8, och lägre nivå rörelsevärden var 6.53.3 och 6.33.1. fsu höjder var 37.12.0 och 36.21.8. de postoperativa fsu rörelse och höjdförändringar var betydande ( p <0.05 ). patientens tillfredsställelse för kirurgi var 88, 2% i grupp a och 88, 8% i grupp b. konclusiontdr och pcf har gynnsamma resultat hos patienter med unilateral mjuk disk bråck. dock, patienter har olika biomekaniska bakgrunder, så patienten biomekaniska egenskaper och ekonomisk status bör förstås och behandlas med hjälp av det optimala förfarandet.

homozygot hemoglobin s (sicklecell) sjukdom är en kvalitativ hemoglobinopati vars kliniska kännetecken är hemolytisk anemi och vaso - ocklusiv / sicklecell kriser. barn så drabbade kan drabbas gallblåsa sjukdom i form av kolecystit och / eller kolelitiasis och mjältförträngning. Men barn med sicklecellssjukdom kräver noggrann perioperativ vård och långsiktig postoperativ uppföljning. kolecystektomi bör utföras som en selektiv procedur hos alla symtomatiska patienter med kolelitiasis, eftersom akut kirurgi under episoder av akut kolecystit är associerad med oacceptabel morbiditet. splenektomi utförs bäst efter den andra fängslande krisen. med tillkomsten av laparoskopiska tekniker, behovet av postoperativa analgetika och längden på sjukhusvistelse har minskat. laparoskopisk metod, Dessutom, kan minska sjukligheten av kirurgi hos barn med sicklecellssjukdom. i denna rapport , Vi beskriver vår enda - institution erfarenhet med 13 barn med sicklecellssjukdom som genomgick laparoskopisk kirurgi för kolelitiasis och / eller splenomegali i samband med återkommande mjältdämpande kriser eller hypersplenism. Vi granskade diagram över 370 barn med sicklecellsjukdom som behandlats på Westchester medicinska centrum i valhalla, New York, från 1995 till 2000. nio av dem genomgick laparoskopisk kolecystektomi på grund av symtomatisk kolelitiasis ; 3 genomgick laparoskopisk splenektomi på grund av återkommande mjältbindning ; och 1 genomgick laparoskopisk kolecystektomi / splenektomi på grund av symtomatisk kolelitiasis och hyper - splenism. Patienter som genomgick splenektomi hade preoperativa ultraljudsundersökningar i buken för att utesluta kolelitiasis och hade fått minst 2 pneumokockvaccinationer. Fyra patienter som genomgick kolecystektomi hade preoperativ endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ercp) och sfinctromies, och 2 genomgick intraoperativa kolangiogram för att hjälpa till att identifiera anatomiska landmärken. Laparoskopisk kolecystektomi gjordes genom noggrann identifiering och isolering av cystisk kanal och cystisk artär. två hemoclips applicerades på den cystiska kanalen proximal till den gemensamma gallgången, och 1 applicerades distally. korsningen av den cystiska kanalen och den gemensamma gallgången identifierades alltid för att förhindra oavsiktlig skada på den gemensamma gallgången. gallblåsan togs bort från gallblåsan sängen med monopolär eller bipolär elektrokauteri. i det enda fallet där kolecystektomi kombinerades med splenektomi, kolecystektomi gjordes först, med patienten i ryggläge följt av laparoskopisk splenektomi ( beskrivs nedan ). detta läge tillåtet för mjälten att suspenderas i den vänstra övre kvadranten av mjältens ligament. minst 3 portar, som alltid krävs, användes för detta förfarande : en 5-mm port i epigastrium, en 12-mm port i vänster nedre kvadrant, och en 5-mm port i mellan. Den 12-mm port användes för att införa den automatiska endoskopisk häftapparat (endo gia 30 ; oss kirurgiska företag, norwalk, ct ) och därefter för att placera plast prov - hämtningspåse ( endo catch ; oss kirurgiska företag ) för att ta bort mjälten. En fjärde port behövdes i vissa fall för att manipulera mjälten (det kunde vara en mini 3-mm port eller en 5-mm port), och det placerades i vänster flank baktill för att dissekera bakom mjälten. I de flesta fall, den harmoniska skalpell användes (ethicon, johnson & johnson corporation, somerville, nj), men i några fall, de bipolära skärångest (nästa medicinska företag, minneapolis, mn ) användes. användningen av kirurgiska klipp hölls till ett minimum när det var möjligt, eftersom de kan störa den automatiska häftapparaten och orsaka blödning. initialt, Endast uppdelningen av ligament som behövdes för att exponera mjälten hilum utfördes. de återstående ligamenten bevarades till slutet av operationen för att hålla mjälten suspenderad i den vänstra övre kvadranten. den första grenen av blodtillförseln från gastroepiploic artär till den lägre polen i mjälten delades sedan. Mjälten hilum delades nära mjälten med endo gia 30 - 2,0 vaskulära häften. i allmänhet, 2 eller 3 applikationer var nödvändiga för att helt dela blodtillförseln, inklusive de korta magkärl; i vissa fall, de återstående korta magkärlen kunde delas med harmoniska skalpell eller bipolär cautery. vid tillämpning av häftapparaten, försiktighet utövades för att undvika svansen av bukspottskörteln och den större magsäcken krökning. efter blodtillförseln hade delats, alla ligament var transekted med bipolära tång eller harmonisk skalpell. mjälten placerades inuti endo fånga, och öppningen av väskan drogs ut genom 12-mm port. mjälten var fragmenterad inuti påsen med fingret eller en ring trubbig klämma och sug. Denna del av förfarandet krävde noggrann uppmärksamhet för att förhindra bristning av påsen, som iakttogs från insidan. efter mjälten togs bort, var noga med att undvika förorening av såren eller buken med mjältvävnad för att förhindra splenos. i början och i slutet av operationen, en noggrann och metodisk sökning långverkande lokalbedövning (butivakain) tillämpades i alla hamnar, och slutligen hamnar stängdes på vanligt sätt. Laparoskopisk kolecystektomi gjordes genom noggrann identifiering och isolering av cystisk kanal och cystisk artär. två hemoclips applicerades på den cystiska kanalen proximal till den gemensamma gallgången, och 1 applicerades distally. korsningen av den cystiska kanalen och den gemensamma gallgången identifierades alltid för att förhindra oavsiktlig skada på den gemensamma gallgången. gallblåsan togs bort från gallblåsan sängen med monopolär eller bipolär elektrokauteri. i det enda fallet där kolecystektomi kombinerades med splenektomi, kolecystektomi gjordes först, med patienten i ryggläge följt av laparoskopisk splenektomi ( beskrivs nedan ). detta läge tillåtet för mjälten att suspenderas i den vänstra övre kvadranten av mjältens ligament. minst 3 portar, som alltid krävs, användes för detta förfarande : en 5-mm port i epigastrium, en 12-mm port i vänster nedre kvadrant, och en 5-mm port i mellan. Den 12-mm port användes för att införa den automatiska endoskopisk häftapparat (endo gia 30 ; oss kirurgiska företag, norwalk, ct ) och därefter för att placera plast prov - hämtningspåse ( endo catch ; oss kirurgiska företag ) för att ta bort mjälten. En fjärde port behövdes i vissa fall för att manipulera mjälten (det kunde vara en mini 3-mm port eller en 5-mm port), och det placerades i vänster flank baktill för att dissekera bakom mjälten. I de flesta fall, den harmoniska skalpell användes (ethicon, johnson & johnson corporation, somerville, nj), men i några fall, de bipolära skärångest (nästa medicinska företag, minneapolis, mn ) användes. användningen av kirurgiska klipp hölls till ett minimum när det var möjligt, eftersom de kan störa den automatiska häftapparaten och orsaka blödning. initialt, Endast uppdelningen av ligament som behövdes för att exponera mjälten hilum utfördes. de återstående ligamenten bevarades till slutet av operationen för att hålla mjälten suspenderad i den vänstra övre kvadranten. den första grenen av blodtillförseln från gastroepiploic artär till den lägre polen i mjälten delades sedan. Mjälten hilum delades nära mjälten med endo gia 30 - 2,0 vaskulära häften. i allmänhet, 2 eller 3 applikationer var nödvändiga för att helt dela blodtillförseln, inklusive de korta ventrikelkärlen; i vissa fall, de återstående korta ventrikelkärlen kunde delas med den harmoniska skalpellen eller den bipolära kauterin. vid tillämpning av häftapparaten, försiktighet utövades för att undvika svansen av bukspottskörteln och den större magsäcken krökning. efter blodtillförseln hade delats, alla ligament var transekted med bipolära tång eller harmonisk skalpell. mjälten placerades inuti endo fånga, och öppningen av väskan drogs ut genom 12-mm port. mjälten var fragmenterad inuti påsen med fingret eller en ring trubbig klämma och sug. Denna del av förfarandet krävde noggrann uppmärksamhet för att förhindra bristning av påsen, som iakttogs från insidan. efter mjälten togs bort, var noga med att undvika förorening av såren eller buken med mjältvävnad för att förhindra splenos. i början och i slutet av operationen, en noggrann och metodisk sökning långverkande lokalbedövning (butivakain) tillämpades i alla hamnar, och slutligen hamnar stängdes på vanligt sätt. 13 barn (7 pojkar och 6 flickor) med sicklecellssjukdom genomgick laparoskopisk kirurgi. medianåldern för hela gruppen var 7,8 år (intervall, 2,5 till 16,8 år ) ; att av splenektomi - endast gruppen var 3,6 år (intervall, 2,5 till 7,5 år ), och den av kolecystektomi gruppen var 11,5 år (intervall, 7,8 till 16,8 år ). den median operativa tiden var 150 minuter (intervall, 90 till 310 minuter ). den patient som genomgick en kombinerad kolecystektomi / splenektomi hade en operativ tid på 300 minuter. Dessutom, 1 patient som genomgick kolecystektomi krävde en intraoperativ kolangiogram på grund av en svår gallan anatomi och hade en förlängd operativ tid på 310 minuter. nio patienter fick preoperativa blodtransfusioner med en median på 10 cc / kg packade röda blodkroppar (intervall, 4 till 15 cc / kg ). medianvärdet för hemoglobin före transfusion var 8,4 g/ dl (intervall 6,1 till 9 g/ dl) och medianvärdet för hemoglobin efter transfusion var 9,8 g/ dl (intervall 9,2 till 13,2 g/ dl). tre patienter hade fått packade röda blodkroppar transfusioner 3 till 4 veckor före operationen: 1 för priapism refraktär till intravenös hydrering och anal - gesics, 1 för refraktär smärta under en vaso - ocklusiv kris, och 1 för en andra mjältens fängslande kris. Hennes hemoglobin var 8,8 g/ dl, och hon led inte av några perioperativa komplikationer. Den vanligaste postoperativa analgeten som användes var morfinsulfat. 11 patienter behövde en mediantid på 24 timmar morfinsulfat (intervall, 24 timmar till 6 dagar). en patient med postoperativt akut bröstsyndrom och 1 med ihållande buksmärta krävde 4 respektive 6 dagar med intravenöst morfinsulfat, respektive. En patients postoperativa smärta kontrollerades med 24 timmars intravenös meperidin och en annan patient behövde endast paracetamol med kodein. En andra patient med postoperativt akut bröstsyndrom krävde 5 dagar av paracetamol och oxykodon efter 24 timmar av intravenöst morfinsulfat. median postoperativ sjukhusvistelse var 3 dagar (intervall, 2 till 12,4 dagar ). De 4 patienter som led postoperativa komplikationer ( 2 med akut bröstsyndrom, 1 med priapism, och 1 med ihållande buksmärta) hade förlängd sjukhusvistelser på 4, 6, 7 och 12 dagar. förutom den smärtlindring noteras ovan, patienterna med akut bröstsyndrom behandlades med syre, intravenös hydrering och antibiotika, och incitament spirometri. diagnostisk avbildning hos patienten med ihållande buksmärtor visade en bibehållen vanlig gallgång sten och perihepatisk vätska. en ercp utfördes som visade en dilaterad gemensam gallgång och en sten i distal gemensam gallgång. fyra patienter genomgick laparoskopisk splenektomi ( 1 i kombination med kolecystektomi) för recidiverande mjältbindning (n = 3) och 1 för hypersplenism. hos 3 patienter, median Mjälten vikt var 200 gram (intervall, 120 till 558 gram ). En patient behövde ett litet snitt i vänster nedre kvadrant för att hjälpa till att ta bort en 18 x 13 x 6-centimeter mjälte som vägde 558 gram. två mjälte hade bevis för fokal hemosideros, och i de 2 äldsta patienterna (ålder 7,5 och 7,8 år), bevis var närvarande atrofi av mjälten parenkyma. ingen patient har haft några långsiktiga postoperativa komplikationer under en median uppföljningstid på 19 månader (intervall, 1 månad till 71 månader). två patienter har krävt sjukhusvistelser för återkommande vaso - ocklusiva kriser, och 1 patient har krävt 2 antagningar för post - splenektomi feber. I ingetdera fallet verkade patienten med feber sjuk, och hennes sjukhuskurs var händelselös. Vår erfarenhet av laparoskopisk kirurgi visar att det är ett säkert och effektivt sätt att hantera kirurgiska problem hos barn med sicklecellssjukdom. tre patienter hade komplikationer relaterade till sicklecellssjukdom, och 1 patient hade en bevarad sten i den gemensamma gallgången. kolelitiasis är ett vanligt kliniskt problem som drabbar barn med sicklecellsjukdom, och de med ökat kroppsmasseindex, retikulocyttal, och nivåer av alkalisk fosfatas är mer benägna att bilda stenar. faktiskt, kolecystektomi är den vanligaste kirurgiska ingrepp som utförs på patienter med sicklecellssjukdom. hos pediatriska patienter med kolelitiasis, en noggrann sökning efter koledoolitiasis bör göras, och förekomsten av gallslam bör föranleda en remiss till en barnkirurg. dock, i asymtomatiska barn med kolelitiasis, observation verkar försiktig. med tillkomsten av laparoskopiska tekniker, postoperativ analgesi användning och varaktigheten av sjukhusvistelse åtta studier på barn med sicklecellssjukdom och symtomatisk kolelitiasis har visat att tekniken är säker och effektiv. median sjukhusvistelse i dessa studier varierade från 1,6 till 2,3 dagar, och, jämfört med öppen kolecystektomi, var kortare för laparoskopisk kirurgi. de flesta av de komplikationer som observerats, särskilt akut bröstsyndrom, var relaterade till sicklecellsjukdom. i vår serie, intressant, de 4 postoperativa komplikationerna inträffade hos patienter som genomgick kolecystektomi ( 1 kombinerat med splenektomi). Mediantiden för dessa patienter var längre än för de patienter som genomgick kolecystektomi utan postoperativa komplikationer ( 220 minuter respektive 150 minuter ). Kanske de längre operativa / anestesi gånger 300 och 310 minuter, i kombination med en posttransfusion hemoglobin på 13,2 g / dl hos 1 barn, kan ha bidragit till utvecklingen av 2 fall av akut bröstsyndrom. Det är värt att notera att, av 6 postoperativa episoder av akut bröstsyndrom observerats vid en annan institution, 5 inträffade efter laparoskopisk kirurgi och 1 efter ett öppet ingrepp. Kanske fördelarna med laparoskopisk kirurgi inte översätta till en minskad incidens av akut bröstsyndrom ; således, minutiös perioperativ och lungvård är obligatorisk. återfall är ganska vanligt bland överlevande av första attacker, och de flesta centra rekommenderar splenektomi efter den första upprepningen. splenektomi ökar inte risken för dödsfall eller bakteriesjukdomar hos barn med sicklecellsjukdom som behandlas på detta sätt. Verkligen, splenektomi är säkert och fördelaktigt hos barn med sickling syndrom. i vår serie, alla 3 patienter som genomgår splenektomi ensam hade en händelselös sjukhuskurs. Ett barn med hypersplenism krävde ett litet snitt i vänstra nedre kvadranten för att underlätta avlägsnandet av en stor mjälte. i 1 studie, 17 barn med sickling syndrom hade splenektomi med massiv splenomegali (mjälte vikt på cirka 1000 gram). även om morbiditeten var något högre än hos patienter med mindre mjälte, förfarandet befanns vara generellt säkert. nyare tekniker som blir tillgängliga undanröja behovet av omvandling till ett öppet förfarande, användning av stora och besvärliga intracorporeal påsar, och skapandet av ytterligare snitt. I vår serie fick 9 patienter preoperativa transfusioner för att uppnå ett hemoglobinvärde efter transfusionen på 10 till 11 g/ dl. en patients hemoglobin efter transfusionen var 13,2 g/ dl, och denna höga nivå av hemoglobin, förutom den förlängda operativa / anestesi tid som noterats ovan, kan ha resulterat i fallet med akut bröstsyndrom som denna patient utvecklat. nuvarande riktlinjer rekommenderar att enkel transfusion för att öka hemoglobin till 10 g / dl resulterar i gynnsamma postoperativa resultat. laparoskopisk kirurgi är behandlingen av val för barn med sicklecellssjukdom och symtomatisk gallblåsa sjukdom, återkommande mjält fångenskap, och hypersplenism. sicklecellsjukdom - relaterade postoperativa komplikationer är de främsta orsakerna till morbiditet. noggrann uppmärksamhet på perioperativ behandling, riktlinjer transfusion, och lungstatus kan ytterligare minska förekomsten av akut bröstsyndrom efter laparoskopi.

mål : syftet med denna studie var att utvärdera vår erfarenhet av laparoskopisk kirurgi hos barn med sicklecellsjukdom.metoder: en retrospektiv diagram översyn utfördes för att analysera indikationen för kirurgi, perioperativ hantering, kirurgisk teknik, komplikationer, varaktighet sjukhusvistelse, och utfall. En barnkirurg utförde alla ingrepp. resultat: tretton barn genomgick laparoskopisk kirurgi för följande indikationer: symtomatisk kolelitiasis / kolecystit i 9; återkommande mjältbindning i 3; och hypersplenism / symtomatisk kolelitiasis i 1. 7 pojkar och 6 flickor hade en medianålder på 7,8 år. Patienter som endast genomgick splenektomi var yngre än de som genomgick kolecystektomi (medianålder 3,6 år jämfört med 11,5 år). fyra barn genomgick endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ercp) och sfinkterotomi på grund av vanlig gallgång dilatation och stenar. Tolv patienter fick transfusioner av packade röda blodkroppar före operationen. den median operativa tiden var 150 minuter, och median sjukhusvistelse var 3 dagar. fyra patienter led postoperativa komplikationer ( 2 med akut bröstsyndrom, 1 med återkommande buksmärta, och 1 med priapism). patienten med buksmärtor befanns ha en bevarad sten i den gemensamma gallgången, som hämtades via endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi och sfinkterotomi. alla komplikationer löst med medicinsk hantering. slutsatser: laparoskopisk kirurgi är säker hos barn med sicklecellsjukdom. minutiös uppmärksamhet på perioperativ hantering, riktlinjer transfusion, och lungvård kan minska förekomsten av akut bröstsyndrom.

vi inkluderade mci deltagare och kontroller rekryterade från gång- och hjärnstudien, vilket är en pågående longitudinell prospektiv kohortstudie utformad för att avgöra om tidiga gångstörningar kan förutsäga kognitiv och rörlighet nedgång, progression till demens, och bräcklig status bland äldre vuxna ( 14 ). allmänna integrationskriterier var 65 år och äldre och förmågan att gå självständigt utan gånghjälp (t.ex., käpp eller gång). uteslutningskriterier inkluderade brist på engelska kunskaper, parkinsonism, eller någon neurologisk sjukdom med kvarstående motoriska underskott (t.ex., stroke), muskuloskeletala störningar (t.ex. svår artros i nedre extremiteter) eller historia av knä- / höftersättning påverkar gångförmåga vid klinisk undersökning, användning av psykotropa ämnen ( t.ex., neuroleptika eller bensodiazepiner ), och större depression. universitetet i Western ontarios forskningsetik styrelsen godkänt detta projekt, och undertecknat informerat samtycke erhölls. Global kognition bedömdes med hjälp av den montreala kognitiva bedömningen och mini - mentaltillståndsundersökningen. kontroller valdes baserat på poäng på minst 28 av 30 på montreal kognitiv bedömning och mini - mental tillstånd undersökning. Mci deltagare gjorde.5 på den globala betygsskalan för klinisk demens och uppfyllde följande fyra kriterier ( 16,17 ): demografi och kliniska egenskaper enligt kognitiv status Anm.: * p-värde som erhålls genom analys av variansen mellan na - mci, a - mci och kontrollgrupper; amci = amnestisk mci; ca = cancer; dbt = diabetes mellitus; htn = hypertension; mci = mild kognitiv försämring; mi = myokardinfarkt; mmse = mini - mental undersökning; moca = montreal kognitiv bedömning; na - mci, nonamnestic mci; oa = artros; sd = standardavvikelse; stk = stroke. final score är antalet ord som kommer ihåg av en lista på 15 i rättegång 6 (fördröjt återkallande ). final score är det totala antalet ord som kommer ihåg för försök 13. * * final score är antalet bilder korrekt identifierade av 15. 1................................................................ objektiv kognitiv försämring i följande fyra kognitiva domäner: minne, exekutiv funktion, uppmärksamhet, och språk. 3. bevarad verksamhet i det dagliga livet på handikappskala ( 15 ) bekräftas av klinikens intervjuer. 4. frånvaro av demens med hjälp av kriterier från den diagnostiska och statistiska manualen av psykiska störningar, fjärde upplagan. ett omfattande neuropsykologiskt testbatteri administrerades till mci-gruppen som utvärderade följande kognitiva domäner: executive function trail makeing tests a och b ( 18 ), verbalt episodiskt minne rey audity verbal learning test (ravlt) ( 19) ; namnge boston namngivning test ( 20 ) ; ren uppmärksamhet siffer span test ( framåt och bakåt), och uppmärksamhet / arbetsminne brev överensstämmer med nuvarande förfaranden och tidigare studier, Vi använde en brytpunkt på 1,5 sd under åldern - anpassade medel för att identifiera nedsatta kognitiva domäner ( 12,22,23 ). deltagare klassificerades som a - mci om de hade nedsatt i verbala episodiska minne (återkallelse prövningar 13 och fördröjd återkallelse - försök 6 av ravlt ), medan deltagare som subtyp na - mci hade försämring i en eller flera icke-minnestester av neuropsykologiska batteriet men inte i verbala episodiska minne ( 12,22,23 ). gångprestanda under enkla och dubbla uppgifter bedömdes med hjälp av en elektronisk gångväg ( gaitrite system, 600 cm lång ), som ger data för både rumsliga och temporal gångparametrar. start- och slutpunkter var markerade på golvet 1 m från vardera matt ände för att undvika registrering acceleration / retardation faser. gångvariabilitet under varje testtillstånd beräknades som variationskoefficienten för stegtid: cv = (standardavvikelse för stegtid / medelstegtid) 100. där sd st är standardavvikelsen för stegtiden ; och betyder är medelstegtiden. gånghastighet ( cm / s ) och stegtid variabilitet ( cvst, % ) mättes under enkla och dubbla - uppgift försök. den enkla - uppgift rättegång bestod av att gå längden på mattan i deltagarens vanliga takt. för dubbel - uppgift försök, deltagarna gick i sin vanliga takt utan instruktion att prioritera gång eller kognitiv uppgift ; medan göra följande kognitiva uppgifter högt, ( i) räkna bakåt från hundra av en ( ii ) subtrahera serie sjuor från hundra, och ( iii) namnge djur ; logiska för dubbel - uppgift villkor val har beskrivits någon annanstans ( 14 ). Att göra det möjligt för både gång- och kognitiva uppgifter att variera ger en bättre representation av dagliga aktiviteter. att balansera och minimera effekterna av lärande och trötthet, ordningen av enkla och dubbla uppgifter randomiserades tillförlitlighet har tidigare fastställts för detta protokoll hos personer med mci ( 14 ). dubbel uppgift gång kostnad ( % ) beräknades som ( [ enkel - uppgift gång värde dubbel - uppgift gång värde] / enkel - uppgift gång värde ) 100 ( 22 ). demografi och kliniska egenskaper sammanfattades med antingen medel och standardavvikelser, eller frekvenser och procentsatser, beroende på vad som är lämpligt. Jämförelser mellan grupper gjordes på både rå poäng (enkla och dubbla - uppgift gång) och dubbla - uppgift kostnad poäng med anova eller student s t tester, och flera jämförelser redovisades med tukey kramer justeringar. chi - kvadrat tester användes för kategoriska åtgärder och, Där förväntade cellstorlekar var mindre än 5, fiskare s exakt test. multivariat linjär regression modellering användes för att utvärdera sambandet mellan gruppstatus ( a - mci vs na - mci ) och resultaten av gånghastighet och stegtid variabilitet under var och en av de fyra gångförhållanden, för totalt åtta regressionsmodeller justera för ålder, kön, fysisk aktivitetsnivå, komorbiditeter, och verkställande funktion. Dessa fem potentiella förvirrande variabler valdes baserat på klinisk signifikans och litteraturen, som potentiella faktorer som påverkar förhållandet mellan gång och kognition. specifikt, justeringar för exekutiv funktion gjordes för att utforska gång svar i dubbel - uppgift drivs av episodiska minnesbrister, vilket är kännetecknet för a - mci, och inte av exekutiv dysfunktion. Ett liknande linjärt regressionstest gjordes för att utvärdera sambandet mellan kostnaden för dubbla uppgifter i mci-populationen och prestandan i episodiskt minne som bedömdes av fördröjda återkallanden i ravlt. Den statistiska signifikansen fastställdes till p <.05 (tvåsidig). statistiska analyser utfördes med hjälp av spps ( v21.0, ibm företag, chicago, il ). vi inkluderade mci deltagare och kontroller rekryterade från gång- och hjärnstudien, vilket är en pågående longitudinell prospektiv kohortstudie utformad för att avgöra om tidiga gångstörningar kan förutsäga kognitiv och rörlighet nedgång, progression till demens, och bräcklig status bland äldre vuxna ( 14 ). allmänna integrationskriterier var 65 år och äldre och förmågan att gå självständigt utan gånghjälp (t.ex., käpp eller gång). uteslutningskriterier inkluderade brist på engelska kunskaper, parkinsonism, eller någon neurologisk sjukdom med kvarstående motoriska underskott (t.ex., stroke), muskuloskeletala störningar (t.ex. svår artros i nedre extremiteter) eller historia av knä- / höftersättning påverkar gångförmåga vid klinisk undersökning, användning av psykotropa ämnen ( t.ex., neuroleptika eller bensodiazepiner ), och större depression. universitetet i Western ontarios forskningsetik styrelsen godkänt detta projekt, och undertecknat informerat samtycke erhölls. Grundläggande och instrumentella aktiviteter i det dagliga livet utvärderades med hjälp av lagton brody skala ( 15 ). Global kognition bedömdes med hjälp av den montreala kognitiva bedömningen och mini - mentaltillståndsundersökningen. kontroller valdes baserat på poäng på minst 28 av 30 på montreal kognitiv bedömning och mini - mental tillstånd undersökning. Mci deltagare gjorde.5 på den globala betygsskalan för klinisk demens och uppfyllde följande fyra kriterier ( 16,17 ): demografi och kliniska egenskaper enligt kognitiv status Anm.: * p-värde som erhålls genom analys av variansen mellan na - mci, a - mci och kontrollgrupper; amci = amnestisk mci; ca = cancer; dbt = diabetes mellitus; htn = hypertension; mci = mild kognitiv försämring; mi = myokardinfarkt; mmse = mini - mental undersökning; moca = montreal kognitiv bedömning; na - mci, nonamnestic mci; oa = artros; sd = standardavvikelse; stk = stroke. final score är antalet ord som kommer ihåg av en lista på 15 i rättegång 6 (fördröjt återkallande ). final score är det totala antalet ord som kommer ihåg för försök 13. * * final score är antalet bilder korrekt identifierade av 15. 1................................................................ objektiv kognitiv försämring i följande fyra kognitiva domäner: minne, exekutiv funktion, uppmärksamhet, och språk. bevarad verksamhet i det dagliga livet på handikappskala ( 15 ) bekräftas av klinikens intervjuer. 4. frånvaro av demens med hjälp av kriterier från den diagnostiska och statistiska manualen av psykiska störningar, fjärde upplagan. ett omfattande neuropsykologiskt testbatteri administrerades till mci-gruppen som utvärderade följande kognitiva domäner: executive function trail makeing tests a och b ( 18 ), verbalt episodiskt minne rey audity verbal learning test (ravlt) ( 19) ; namnge boston namngivning test ( 20 ) ; ren uppmärksamhet siffer span test ( framåt och bakåt), och uppmärksamhet / arbetsminne brev överensstämmer med nuvarande förfaranden och tidigare studier, Vi använde en brytpunkt på 1,5 sd under åldern - anpassade medel för att identifiera nedsatta kognitiva domäner ( 12,22,23 ). deltagare klassificerades som a - mci om de hade nedsatt i verbala episodiska minne (återkallelse prövningar 13 och fördröjd återkallelse - försök 6 av ravlt ), medan deltagare som subtyp na - mci hade försämring i en eller flera icke-minnestester av neuropsykologiska batteriet men inte i verbala episodiska minne ( 12,22,23 ). gångprestanda under enkla och dubbla uppgifter bedömdes med hjälp av en elektronisk gångväg ( gaitrite system, 600 cm lång ), som ger data för både rumsliga och temporal gångparametrar. start- och slutpunkter var markerade på golvet 1 m från vardera matt ände för att undvika registrering acceleration / retardation faser. gångvariabilitet under varje testtillstånd beräknades som variationskoefficienten för stegtid: cv = (standardavvikelse för stegtid / medelstegtid) 100. där sd st är standardavvikelsen för stegtiden ; och betyder är medelstegtiden. gånghastighet ( cm / s ) och stegtid variabilitet ( cvst, % ) mättes under enkla och dubbla - uppgift försök. den enkla - uppgift rättegång bestod av att gå längden på mattan i deltagarens vanliga takt. för dubbel - uppgift försök, deltagarna gick i sin vanliga takt utan instruktion att prioritera gång eller kognitiv uppgift ; medan göra följande kognitiva uppgifter högt, ( i) räkna bakåt från hundra av en ( ii ) subtrahera serie sjuor från hundra, och ( iii) namnge djur ; logiska för dubbel - uppgift villkor val har beskrivits någon annanstans ( 14 ). göra det möjligt för både gång- och kognitiva uppgifter att variera ger en bättre representation av det dagliga livet. att balansera och minimera effekterna av lärande och trötthet, ordningen av enkla och dubbla uppgifter randomiserades. tillförlitlighet har tidigare fastställts för detta protokoll hos personer med mci ( 14 ). dubbel uppgift gång kostnad ( % ) beräknades som ( [ enkel - uppgift gång värde dubbel - uppgift gång värde] / enkel - uppgift gång värde ) 100 ( 22 ). demografi och kliniska egenskaper sammanfattades med antingen medel och standardavvikelser, eller frekvenser och procentsatser, beroende på vad som är lämpligt. Jämförelser mellan grupper gjordes på både rå poäng (enkla och dubbla - uppgift gång) och dubbla - uppgift kostnad poäng med anova eller student s t tester, och flera jämförelser redovisades med tukey kramer justeringar. chi - kvadrat tester användes för kategoriska åtgärder och, Där förväntade cellstorlekar var mindre än 5, fiskare s exakt test. multivariat linjär regression modellering användes för att utvärdera sambandet mellan gruppstatus ( a - mci vs na - mci ) och resultaten av gånghastighet och stegtid variabilitet under var och en av de fyra gångförhållanden, för totalt åtta regressionsmodeller justera för ålder, kön, fysisk aktivitetsnivå, komorbiditeter, och verkställande funktion. Dessa fem potentiella förvirrande variabler valdes baserat på klinisk signifikans och litteraturen, som potentiella faktorer som påverkar förhållandet mellan gång och kognition. specifikt, justeringar för exekutiv funktion gjordes för att utforska gång svar i dubbel - uppgift drivs av episodiska minnesbrister, vilket är kännetecknet för a - mci, och inte av exekutiv dysfunktion. Ett liknande linjärt regressionstest gjordes för att utvärdera sambandet mellan kostnaden för dubbla uppgifter i mci-populationen och prestandan i episodiskt minne som bedömdes av fördröjda återkallanden i ravlt. Den statistiska signifikansen fastställdes till p <.05 (tvåsidig). statistiska analyser utfördes med hjälp av spps ( v21.0, ibm företag, chicago, il ). nittionio deltagare, 64 med mci (genomsnittlig ålder 76,37,1 år; 50% kvinnor) och 35 kontroller (medelålder 70,43,9 år; 82,9% kvinnor) ingick i analysen. i mci-gruppen, deltagare med mci var äldre än kontroller ; och det fanns en statistisk skillnad i ålder mellan mci subtyper ( p =.03 ). komorbiditeter som kan påverka förhållandet mellan gång och kognition (dvs, hypertoni, diabetes mellitus, artros, cancer, hjärtinfarkt och stroke) inte skiljer sig mellan mci grupper, eller antalet läkemedel, fysisk aktivitet, rädsla för att falla, och historia fall. global kognition ( montreal kognitiv bedömning och mini - mental tillstånd undersökning ) skiljer sig mellan kontroller och mci grupper, som förväntat. för specifika kognitiva domäner, Vi fann statistiska betydande skillnader mellan mci-grupperna. i korthet, na - mci grupp visade normal episodisk minne prestanda och låg; men inte allvarligt, verkställande funktion och uppmärksamhet. .01 ) som förväntat, och lägre verkställande funktion ( spår gör test b, p =.03 ) avslöjar multidomänen karakteristisk för vår a - mci grupp. amnestic mci deltagare gick långsammare än na - mci. efter justering för potentiella confounders, multivariabel linjär regression visade att gånghastigheterna var statistiskt olika endast under dubbel - uppgift gång ( p <.05, tabell 2 ). På liknande sätt, a - mci deltagarna visade högre steg tid variabilitet än na - mci i alla gående testförhållanden med en statistiskt signifikant skillnad för enkel och dubbel - uppgift räkna gång ( p <.05, tabell 2 ). amnestic mci, drabbades av den högsta dubbla - uppgift kostnad, med betydande skillnader i alla tre hastighet dubbel uppgift villkor ( p <.05, tabell 3 ). tabell 4 visar att dubbel - uppgift gång kostnaden förutspår prestanda i fördröjd återkallelse, ett mått på episodiska minne, i mci deltagare. skillnader i dubbel - uppgift gång kostnadshastighet mellan kontroller och mci subtyper visas i figur 1. association mellan kognitiv status som prediktorvariabel och gångprestanda som resultatvariabel i mci-grupperna notes : a - mci = amnestic mci ; cv = variationskoefficient ; mci = mild kognitiv försämring ; na - mci = nonamnestic mci ; sd = standardavvikelse. * linjär regression modellering justerad för ålder, kön, spår gör test b, fysisk aktivitet, och komorbidities mellan mci subtyper ; betydande värden efter justering är i fetstil. dubbel uppgift gång kostnad ( % ) skillnader i a - mci och na - mci notes : ci = konfidensintervall ; mci = lätt kognitiv försämring ; sd = standardavvikelse. * linjär regression modellering justerat för ålder, kön, spår gör test b, fysisk aktivitetsnivå, och komorbidities ; betydande värden är i fetstil. Samband mellan dubbel - uppgift gång kostnad ( % ) och episodiska minne och lärande prestanda ( ravlt ) i mci-gruppen notes : mci = mild kognitiv försämring ; ravlt = rey auditive verbal learning test ; förändringar som visas ovan representerar 1% ökning av dubbla - uppgift kostnad. * linjär regression justerad för ålder, kön, spår gör test b, fysisk aktivitetsnivå, och komorbidities ; betydande värden är i fetstil. dubbla - arbetskostnad för gånghastighet under tre dubbla - arbetsförhållanden i kontroller och mild kognitiv försämring subtyper. Denna studie visade att a - mci deltagare har större brister i gånghastighet och steg tid variabilitet än na - mci individer och, Särskilt, att dual - uppgift gångförhållanden kan differentiera dessa kognitiva subtyper. i linje med tidigare gång forskning, våra resultat tyder på att både en - mci och na - mci visar en motorig signatur under dubbel - uppgift gång som skiljer sig från kontroller. Det har visat sig att det finns en övergångsperiod där gång fördröjs samtidigt eller förutsäga kognitiv förlust och progression till mci (8,2325 ). tidigare studier har bekräftat gång och kognitiva associationer i mci ; Men, effekten av dubbel - uppgift gång på kognitiv subtypning har inte undersökts ( 1,2, 12,14,22,2629 ). vi hävdade att den kognitiva stress tillämpas medan dual - uppgift unmasks motoriska egenskaper relaterade till specifika kognitiva brister och kan hjälpa kognitiva subtyp differentiering ( 11 ). i linje med vår hypotes, dubbel - uppgift gång skiljer sig från mci subtyping i denna studie. med en komplex dubbel uppgift som serie sjuor gång, a - mci deltagarna visade en 23% gång hastighet minskning jämfört med 14% för na - mci. Denna högre kostnad sågs också för gångvariabilitet, även om det saknade statistisk signifikans, sannolikt på grund av de stora standardavvikelser av vårt urval (tabell 3 ). Det omvända sambandet mellan dubbla - uppgift kostnad och episodiska minnesprestanda ( tabell 4) bekräftar att andra kognitiva domäner bortom verkställande funktion är involverade i att kontrollera och upprätthålla en säker gång i mci, en förening som förblev betydande även efter justering för den verkställande dysfunktion som finns i a - mci gruppen. Detta resultat stämmer överens med två nyligen genomförda kohortstudier som visade att långsam gångförutsedd nedgång i episodiskt minne ( 30 ) och att bra prestanda i både exekutiv funktion och episodiskt minne var skyddande mot ytterligare gångförsämring ( 31 ). enkel gånghastighet testning är lätt att utföra och ger ett utmärkt allmänt mått på övergripande funktion ( 3235 ) ; dock, dubbel - uppgift gång kan ge ytterligare värdefull klinisk information, särskilt i avsaknad av nedsatt fysisk funktion, om rollen av kognitiv reserv på gång ( 13 ). dubbla - arbetskostnader var högre i a - mci, särskilt med komplexa kognitiva uppgift och var också förknippade med lägre episodiska minne. alltså, dubbel - uppgift gång har potential att förbättra diagnostisk förmåga i mci differentiera kognitiva subtyper. Mekanistiskt, våra resultat kan öka möjligheten av en delad patogenes i minne och gång nedgång. episodiskt minne bygger på hjärnnätverk inklusive hippocampus och frontal hippocampal kretsar som är viktiga för rumslig orientering och navigering. De är centrala för gångkontroll förutom prefrontal cortex och striatal nätverk som är involverade i verkställande funktion och uppmärksamhet ( 24 ). nyligen avbildning studier med hjälp av magnetisk resonans spektroskopi i mci visade att högre dubbel - uppgift gång kostnaden är associerad med förändrad neurokemi och lägre volym av den primära motoriska cortex, som är en del av den verkställande nätverket kretsen av normal locomotion ( 36 ). På samma sätt, stegvariabilitet korrelerade negativt med hippocampal neurochemistry i mci ( 37 ), som kan återspegla den roll hippocampus i hämtning av komplexa fot rörelse sekvenser som krävs för regelbundna gångmönster ( 38 ). dessa delade kretsar kan påverkas av både neurodegenerativa och mikrovaskulära pathomechanims och kan förklara varför dubbel - uppgift gång ommasks latent rörlighet avvikelser i - mci och na - mci ( 39 ). följer denna linje av resonemang, dubbla - uppgiftskostnader kan avslöja tidiga förändringar i hjärnans reserver när kretsar som är involverade i gångkontroll och minneshämtning behövs för att upprätthålla en säker gång. Därför, dubbel - uppgift gång störningar är en motorisk signatur av mci och kan potentiellt användas som en biomarkör för ytterligare kognitiv nedgång. en nyligen prospektiv studie med 3 års uppföljning fann att äldre deltagare med objektiva kognitiva klagomål och långsammare gång, som beskrivs som motoriskt kognitivt risksyndrom, hade en högre risk att utveckla demens och kärldemens med ett justerat riskförhållande på 3,27 respektive 12,81 ( 5 ). information om dubbel - uppgift gång inte samlats in, så det är okänt om dubbel - uppgift gång lägger användbar information till enkel gång som en förutsägare av demens vid motorisk kognitiv risk syndrom. intressant, motoriska kognitiva risksyndrom deltagare var mer benägna att konvertera till kärldemens. Detta kan verka motsägelsefullt till vårt fynd, av fler gångstörningar i a - mci gruppen som förväntas utvecklas mot alzheimers sjukdom. dock, motoriska kognitiva risksyndrom deltagare verkade vara faktiskt spräcka än vårt studerade prov, med en långsammare medel gånghastighet på 68 cm / s och mer verkställande dysfunktion, vilket kan förklara den högre risken att konvertera till kärldemens. kors - sektionsdesign utesluter en kausal tolkning av sambanden mellan förändringar i gång och kognitiv undertypning. variabler sannolikt att ändra sambandet mellan gång och kognitiv prestanda kontrollerades för ; Men, Det finns möjlighet till ytterligare potentiella congrunders. kognitiv prestanda under enkel uppgift (sittning) var inte tillgänglig i våra deltagare, och därför, den kompletterande rollen av kostnaden för dubbla - uppgift på kognition inte bedömdes, vilket kan ytterligare stödja våra resultat. styrkor inkluderar en omfattande bedömning av en mycket funktionell mci-population med validerade dubbeluppgiftsprotokoll om kvantitativ gånganalys som är utformade för att bedöma kognitionens roll på gång. gait egenskaper skiljer sig åt genom mci undertypning och högre dubbel - uppgift gång kostnaden förknippades med en - mci, avslöjar en distinkt motor signatur. kognitiva och motoriska dysfunktioner i mci inte är orsakssamband och kan istället återspegla en börda i hjärnans nätverk som delas av kognitiva och motoriska styrkretsar ( 40,41 ). lägga markörer för motorisk funktion, som dubbel - uppgift gång, till de etablerade biomarkörer av kognitiv nedgång i mci kan bidra till att bättre identifiera kognitiv subtypning och förutsäga omvandling till alzheimers sjukdom och andra demenser i mci. gång- och hjärnstudien finansieras genom ett driftsbidrag från kanadensiska institutioner för hälsoforskning ( mop 211220 ).

bakgrund.tidiga motoriska förändringar i samband med åldrande förutsäger kognitiv nedgång, vilket tyder på att en motorisk signatur kan upptäckas i predemens tillstånd. i linje med tidigare forskning , Vi syftar till att visa att individer med mild kognitiv funktionsnedsättning ( mci ) har en distinkt motorisk signatur, och särskilt, att dubbel - uppgift gång kan vara ett verktyg för att skilja amnestik ( a - mci ) från icke-amnestic mci. methods.older vuxna med mci och kontroller från gång- och hjärnstudien utvärderades med neurokognitiva tester för att bedöma kognitiv prestanda och med en elektronisk gångmatta för att registrera temporal och rumslig gångparametrar. medel gånghastighet och steg tid variabilitet utvärderades under enkla och tre separata dual - arbetsförhållanden. Förhållandet mellan kognitiva grupper (a - mci vs nonamnestic mci) och gångparametrar utvärderades med linjär regressionsmodeller och justerad för congrunders.results.ninety-nio äldre deltagare, 64 mci (medelålder 76,37,1 år; 50% kvinnor) och 35 kontroller (genomsnitt ålder 70,43,9 år; 82,9% kvinnor) inkluderades. Fyrtiotvå deltagare var a - mci och 22 var icke - amnestiska mci. multivariabel linjär regression (justerad för ålder, kön, fysisk aktivitetsnivå, komorbiditeter, och exekutiv funktion ) visade att a - mci var signifikant associerad med långsammare gång och högre dubbel - uppgift kostnad under dual - uppgift villkor.conclusion.deltagare med a - mci, särskilt med episodisk minnesförsämring, hade dålig gång prestanda, särskilt under dubbla uppgifter. Våra resultat tyder på att dubbel - uppgift bedömning kan bidra till att differentiera mci undertypning, avslöjar en motor signatur i mci.

kunskap om denna anatomi spelar en viktig roll för att förebygga urinvägsskador under gynekologisk kirurgi. den totala frekvensen av urinvägsskador i samband med bäckenkirurgi hos kvinnor är cirka 1%. bäcken ureter är retroperitoneala strukturer som löper från njurbäckenet till urinblåsan och kan skadas under bäckenkirurgi när som helst längs deras distala kurs. de vanligaste skadeplatserna är som ureter passerar bara sämre till den inre livmoderhalsen os under livmoderartärerna [ 3, 4 ], och nästa mest skadade området är vid bäckenet brätte, i området infundibulo bäckenligament. de rapporterade frekvensen av urinvägsskador beror på vaksamhet diagnos, typ av kirurgi och patientfaktorer. i vårt fall Vi beskriver ett fall av excision av en enorm bäckenmassa med oavsiktlig blåsskada och profylaktisk användning av ureteriska katetrar för att undvika skada. patienten är en 48 år gammal, fet, kaukasisk kvinna med ingen betydande tidigare sjukdomshistoria som kom in med ryggvärk och progressiv buksvullnad under de senaste tre månaderna. Hon sågs på akutmottagningen när hennes ryggsmärta blev betydligt värre de senaste tre dagarna. hon förnekade illamående, kräkningar, nyligen ändrad tarmrörelser, bröstsmärta, eller andfåddhet. Hennes lmp var för tre veckor sedan och hon har en historia av oregelbunden menstruationsblödning. fysisk undersökning visade en trevlig kvinna med ingen uppenbar ångest; hon var alert, orienterad, och kooperativ. extremiteter visade icke pitting ödem i benen bilateralt, rapporteras av patienten att vara kronisk, med tillräckliga perifera pulser. Hennes familjehistoria var positiv för mamma med äggstockscancer och moster med bröstcancer. blod arbete som gjorts visade hemoglobin 15,5 g / dl, vita blodkroppar på 12,2 k / ul, trombocytantal på 298 k / ul, värden på leverfunktionstester och tumör markörer ca125, ca 19.9, alfa fetoprotein, laktatdehydrogenas, och inhibins a och b var alla normala. buk och bäcken scan med kontrast gjordes. en mycket stor 24,6 x 33,0 x 43,1 cm storlek heterogen massa med både fasta och cystiska områden inom den (främst cystisk) sågs att involvera hela bäckenet och de flesta av den del av bukhålan (som ligger intraperitonealt) samtidigt driva alla bukorgan överlägsen. utgången ursprung tumören var svårt att avgöra på grund av sin storlek, Men, Möjligheten av livmoderns ursprung är sannolikt med en så stor massa utan bevis på någon ascites. ett bäcken ultraljud utfördes sedan för att försöka differentiera ursprunget till massan. den transvaginala ultraljudsrapporten också uppgav att den exakta ursprunget för denna massa var osäker. visar stora bäcken och buk heterogen massa 24,6 x 33,0 x 43,1 med både fasta och cystiska områden. en kirurgisk onkolog konsulterades och en undersökande laparotomi med excision av bäcken massa beställdes. Urologen förde in en fransk # 21 omfattning i blåsan som visade en normal blåslemhinnan när den kom in i blåsan. urinblåsan undersökning visade en mycket förhöjd bas av blåsan sekundär till retroperitoneal massa. Vi kunde se rätt ureteral öppning och kunde infoga en rätt ureteral kateter hela vägen till ca 25 cm. dock, Vi kunde inte infoga kateter i vänster sida eftersom vi inte kunde se öppningen. under utforskningen med onkologen vi var tvungna att utforska blåsan eftersom den enorma massan ockuperade hela buken och retroperitoneal utrymme. efter gradvis dissektion (figur 4) kunde vi hitta rätt ureter med hjälp av den ureteriska kateter. med en hel del svårigheter kunde vi hitta vänster ureter Det var kinked och trycks upp i mitten bäckenet område och fäst vid bäckenet massan. vi kunde separera urinröret från massan och kunde spåra det ner till urinblåsan området. Slutligen kunde vi separera blåsan och ta bort den stora multi lobulated bäcken massa + total bukhysterektomi, bilateral salpingo vi ingjutit indigo blå i blåsan ; fann det fanns ett snitt på blåsan kupol område och vi kunde hitta kanten av defekten. slemhinnan suturerades sedan med 30 krom och muskeln stängdes med 30 viryl. Vi upprepade en cystoskopi igen och kunde hitta vänster ureteral öppning och infoga en kateter i vänster sida. en foley kateter storlek franska # 18 placerades och säkrades. Ureterala katetrar hölls i två dagar och foleykatetern hölls i två veckor. massan kom tillbaka till vara en 9 kg plexiform leiomyom ( 49 x 48 cm) med ödem, hyalin, och cystisk degeneration. patienten hade en händelselös postoperativ kurs och skickades hem den fjärde postoperativa dagen. visar stora buk / bäcken massa snedvrider hela bäcken anatomi och gör identifiering av urinledare mycket svårt. De rapporterade skadefrekvenserna beror bland annat på vaksamhet vid diagnos och typ av kirurgi. riskfaktorer för urinvägsskada vid bäckenkirurgi är baserade på egenskaper hos patienten och / eller förfarande [ 1, 2, 3 ]. obskyra vävnadsplan gör visualisering av urinvägar strukturer svårt eller göra urinvägarna mer sårbara för skador [ 3, 4, 5 ]. dessa inkluderar, men är inte begränsade till, Tidigare bäckenkirurgi, endometrios, historia av bäcken bestrålning, fetma, och stora bäcken massa. när det gäller förfarandefaktorer, urinvägsskada inträffar nästan uteslutande i större gynekologisk kirurgi som innebär kirurgisk dissektion i närheten av urinledare eller urinblåsan. procedur riskfaktorer innebär indikation och typ av förfarande, inklusive, men inte begränsat till, kirurgi för malignitet, avancerad bäcken rekonstruerande kirurgi, och laparoskopisk hysterektomi [ 1, 2 3, 5, 6, 7, 813 ]. potentiella mekanismer för intraoperativ ureteral skada inkluderar: 1. krossas med en klämma, 2. lastrade eller transekterade under skarp eller trubbig dissektion eller när du använder en energikälla, 4. potentiella konsekvenser av ureterala skador inkluderar: ureteral obstruktion (som resulterar i hydronefrosis och eventuella irreversibla skador, som, om bilateralt, kan leda till njursvikt), genitourin fistel, och urinom [ 14, 15, 16 ]. Det finns tre nivåer för förebyggande: primär (undvika urinvägsskada), sekundär ( intraoperativ igenkänning och reparation av skada), och tertiär (postoperativ diagnos och behandling av urinvägsskada ). i min diskussion den viktigaste metoden för primärprevention är god kunskap om kirurgisk anatomi i bäckenet och noggrann kirurgisk teknik. intraoperativ identifiering av urinblåsan och urinledare är avgörande steg i någon större gynekologisk kirurgi. preoperativ utvärdering inklusive sjukdomshistoria, fysisk undersökning, och bildundersökningar kommer att förutsäga risken för urinvägsskador. som diskuterats före, Målet med kirurgen är att förutse svårigheter i kirurgi och att vara ett steg före för att förhindra eventuella komplikationer. en av de metoder som har studerats för användning i svåra fall har omfattat ureterala katetrar. Även om allmän användning av profylaktiska ureterala katetrar inte rekommenderas [18, 19, 20 ], ureterala katetrar är till hjälp för högriskpatienter. katetern placeras i operationssalen under cysoskopisk vägledning före det ursprungliga snittet. eftersom den vanligaste mekanismen för ureteral skada är oavsiktlig ligering eller transektion. Ureterala katetrar gör det möjligt för kirurgen att lätt palpera urinledare före fastspänning, liating piedel, eller dissekering genom vävnad nära urinröret. En annan fördel med kateter är att omfattande uretrolys med hög risk för denervation och / eller devaskularisering inte behövs för att identifiera urinledare. i vårt fall Det fanns flera patienter och förfarandemässiga riskfaktorer inklusive fetma, stora bäcken massa förvränga anatomin i bäckenet, och möjligheten till malignitet. Även om placeringen av ureterala katetrar var mycket svårt i vårt fall, kräver två försök, vi tror att placeringen av den högra kateter före och den vänstra kateter efter avlägsnande av massan förhindrade potentiella skador under kirurgi, undvek postoperativa hinder från ureteral ödem, och minskade sannolikheten för postoperativ kinking av urinledare under läkningsprocessen. urinvägar komplikationer inklusive ureterala och blåsskador är stora förebyggande komplikationer i de flesta gynekologiska operationer. Tillräckliga kunskaper om urologisk anatomi, adekvat kirurgisk teknik och förebyggande metoder är grundläggande vapen i en gynekologisk kirurgs armamentarium. profylaktisk ureteral stenting under gynekologisk kirurgi har diskuterats mycket och är fortfarande en kontroversiell fråga. Syftet med min fallrapport är att betona att varje patient bör utvärderas noggrant preoperativt och som i vårt fall; högriskpatienter kan behöva extra metoder för att förhindra urinvägsskador.

ureterala skador är en av de största komplikationerna efter gynekologiska operationer. de är allvarliga, besvärliga, ofta förknippas med betydande sjuklighet, och är en av de vanligaste orsakerna till rättsliga åtgärder mot gynekologiska kirurger. den rapporterade frekvensen av skada beror på vaksamhet diagnos, typ av kirurgi och andra riskfaktorer. Vi presenterar ett fall av en 48 år gammal fet kaukasisk kvinna med ingen betydande tidigare sjukdomshistoria som kom in med ryggvärk och progressiv buksvullnad under de senaste tre månaderna och befanns ha en mycket stor bäckenmassa. efter preoperativ utvärdering, inklusive : sjukdomshistoria, fysisk undersökning, och bildundersökningar visar en heterogen massa 24,6 x 33,0 x 43,1, vi förutspådde att risken för urinvägsskador var mycket hög. Vi använde preoperativa profylaktiska bilaterala ureterala katetrar för att förhindra skador. en kirurgisk onkolog konsulterades och en undersökande laparotomi utfördes med avlägsnande av den stora multi lobulated bäcken massa + total bukhysterektomi, bilateral salpingo ooforektomi, och blindtarmsoperation alla utförs på samma gång. patienten hade en tillfällig cystotomi under förfarandet, som reparerades intra Faktiskt. Uretrarna förblev intakta utan skador. Vikten av noggrann föroperativ identifiering, utvärdering och förutseende av ureterala skador kommer att diskuteras i detalj.

karragenaner är sulfaterade polygalaktaner och erhålls från flera arter av röd sjögräs (rhodophyceae). kemiskt, de består av upprepade disackaridenheter och består av sulfaterade eller osulfaterade d - galaktosrester som är kopplade i alternerande -1,4 och -1,3 obligationer. de liknar den endogena, människa, galaktos - innehåller sulfaterade glykosaminoglykaner, kondroitinsulfat, och keratansulfat, men skiljer sig från förekomsten av ovanliga -1,3 kopplingar [ 1, 2 ]. carragenaner prediktabelt inducerar ett inflammatoriskt svar och kan aktivera immunsvar som medieras av b - cellleukemi / lymfom (bcl ) 10 och avgift - liknande receptor ( tlr ) 4 [ 3, 4 ]. På grund av deras markerade kemiska reaktivitet , karragenaner används ofta i bearbetade livsmedel för att förbättra konsistensen av livsmedel, även om deras skadliga effekter är väl erkända [ 5, 6 ]. djurmodeller har visat att intag av karragenan inducerar kolonisk inflammation, med utveckling av inflammatoriska infiltrat, sår, och kliniska bevis för kolit [ 5, 6 ]. i studier av effekterna av karragenan på humana kolonepitelceller i cellkultur stimulerade carragenan nf-b aktivering och ökad utsöndring av il-8 genom tlr4-bcl10-beroende och bcl10-oberoende vägar [3, 4, 7, 8 ]. specifika fosforyleringar av bcl10 krävdes för nf-b svar, och förlängning av effekterna av karragenan i koloniska epitelceller på både icke-kanoniska och kanoniska inflammatoriska vägar inträffade på grund av närvaron av en nf-b bindningsställe i bcl10 promotorn. karragenan - inducerad aktivering av den medfödda immunsvaret i kolon epitelceller var hänförlig till dess distinkta kemiska struktur, och, I synnerhet, dess ovanliga - d - gal ( 13 ) d - gal länk. Carragenan exponering visades producera nf-b aktivering av tre olika mekanismer, inklusive ( 1 ) tlr4-bcl10-ikk-ikk-inhibitory faktor ( ib)-nf-b ( rela ) väg ; ( 2 ) tlr4-bcl10-nf-b - inducerande kinas (nik)-ikk-nf-b ( relb ) väg ; och ( 3 ) en reaktiv - syre - arter-(ros- ) medierad väg som involverar hsp27-ikk-ib-nf-b ( rela ) som inte kräver bcl10 [ 3, 4, 7, 8 ]. Dessa vägar indikerar att bcl10 är en viktig signalmolekyl i karragenan - initierad inflammation in vitro i koloniska epitelceller. nyligen, effekten av karragenan på glukostolerans, insulinresistens, och nedsatt insulinsignalering i en mus modell rapporterades, i enlighet med bevisen för att tlr4-medierad inflammation är inblandad i diabetes [ 1315 ]. inhibering av inflammation genom bcl10-dämpande eller tlr4-blockerande antikropp minskade karragenan - inducerad försämring av insulinsignalering. De flesta av dessa publikationer behandlar effekterna av antiinflammatoriska behandlingar för att lindra karragenan - framkallad inflammation, inklusive effekter av laktobacilli, men utan särskild uppmärksamhet på de mekanistiska vägar genom vilka carragenan orsakar inflammation. Andra rapporter anser en mängd olika ämnen, inklusive de kemiska egenskaper carragenan som en gel i livsmedel, användningen av carragenan hydrogels som terapeutiska bärare fordon, carragenan som terapi, inklusive för den gemensamma förkylning, och trombotiska effekter av carragenan. Detta är den första rapporten som behandlar kravet på bcl10 som medlare för karragenan - framkallad inflammation i in vivo djurmodellen och utökar tidigare rön om de mekanismer genom vilka carragenan producerar inflammation. tidigare arbete har visat rollen av bcl10 i normal utveckling och funktion av lymfocytpopulationer. överuttryck av bcl10 av translokation t (1 ; 14)(p22 ; q32 ) var associerad med utvecklingen av slemhinnan - tillhörande lymfvävnad ( malt ) lymfom och med den konstitutiva överuttryck av nf-b av både icke - kanoniska och kanoniska vägar för nf-b aktivering. bcl10 har rapporterats för att mediera inflammatoriska kaskader i kolon epitelceller, mus embryonala fibroblaster, hepatocyter, och mänskliga embryonala njure 293 t celler, liksom i celler av myeloid ursprung [ 3, 2426 ]. Andra senaste arbete har identifierat bcl10 som en koppling mellan fett (palmitat) intag och lever nf-b aktivering och insulinresistens, och bcl10 rapporterades samordna nf-b - medierat svar i samband med endosomal trafficking och f - aktin remodeling i mänskliga makrofager. erkännande av deltagandet av karma - bcl10-malt1 (cbm ) signalosome i vitala processer i celler fortsätter att växa fram, inklusive distinkta roller karma1 i immunceller och carma3 i epitel / endotelceller. cbm komplexet verkar vara en signalplattform, möjliggör integrering av effekter från receptorer med nedströms kaskader, inklusive effekter från g - proteinkopplade receptorer. cbm- komplexet visade sig främja angiotensin ii - beroende vaskulär inflammation och aterogenes, och dessa effekter rapporterades vara reducerade hos bcl10- deficen möss. proteinet a20, även känd som tumörnekrosfaktor alfa - inducerat protein 3 ( tnfaip3 ), fungerar som en negativ regulator av bcl10-karma interaktioner i både lymfoida och icke-lymfoida celler på grund av dess effekter som en ubiquitin ligase och deubikvitinas. i denna rapport Vi utvärderar effekten av karragenan i bcl10 null möss och de vägar av karragenan - framkallad inflammation medierad av aktivering av kanoniska och icke - kanoniska kaskader. också, eftersom mikrobiomet och il-10 är både allmänt kända för att påverka tarminflammation, effekterna av bakterier - fri miljö och exogena il-10 på karragenan - inducerade inflammation utvärderas för att ge ytterligare insikter i de mekanismer och medlare genom vilka carragenan provocerar inflammation. åtta - vecka - gamla handjur c57bl/6j möss köptes (jackson laboratorier, bar hamn, Maine, usa) och inryms i veterinärmedicin enhet ( vmu) på jesse brun va medicinska centrum ( jbvamc, chicago, il, usa). Principerna för laboratoriedjurvård följdes, och alla förfaranden godkändes av djurvårdskommittén. vuxna möss matades med en standardkost och hölls i enskilda burar med rutinmässiga ljus - mörka cykler. Efter acklimatisering till miljön, vattentillförseln ändrades till ddh2o med oförstörd carragenan ( - carragenan 10 mg / l; sigma kemisk co., st louis, mo, usa; n = 6) eller utan carragenan ( n = 6) i ~12 veckor. bcl10 null ( n = 8), heterozygot ( n = 3 ), och vildtyp ( n = 6 ) möss avlades och genotypas vid st. Jude barns forskningssjukhus genom studieutredare ( stephen morris och liquan xue) [ 2123 ]. blod samlades in genom hjärtpunktion vid tiden för eutanasi, och organ skördades och frystes omedelbart. l 9 dagar ) gavs också i vattenförsörjning till vuxna c57bl/6 möss ( n = 5 ) och il-10-bristande möss ( n = 4 ) i bakterie - fri anläggning vid universitetet i chicago enligt ett godkänt protokoll och riktning studieutredare ( eugene chang och Suzanne devkota ). möss avlivades av koldioxid och exsanguining genom hjärtpunktion, blod samlades in, och avföring och organ skördades och frystes i väntan på ytterligare studier. groddefri status bedömdes genom upptäckt av 16s rrna genom pcr från avföring och cekalt innehåll. ncm460 celler (incell, san antonio, tx, usa) odlades i m3:10a media under de etablerade förhållanden som tidigare beskrivits [ 3, 4, 33 ]. celler exponerades för -cgn ( 1 mg / l 24 timmar) i närvaro eller frånvaro av bioaktiv, exogen il-10 ( sigma - aldrich kemisk co., st. Luis, mo, usa 10 eller 20 g / l 24 h ). i slutet av behandlingen, total cellprotein mättes med bca protein analys kit ( pierce, rockford, il, usa ) med hjälp av bsa som standard. bcl10 protein i det koloniska epitelet av kontroll och karragenan - matade möss bestämdes av en solid fas Elisa som rapporterats tidigare. för att bestämma fosfo - bcl10 i mus kolonepitel och i kontroll och kgn - behandlade ncm460 celler, bcl10 i proverna fångades i en 96-well elisa platta som var förbelagd med bcl10 antikropp, sandwiched av en fosfo(ser138)-bcl10 andra antikropp, och sedan upptäcktes av en specifik anti - kanin igg och väteperoxid - tmb kromogena substrat [ 8, 9 ]. intensitet av den utvecklade färgen var proportionell mot mängden fosfo - bcl10 i provet, och optiska densitetsvärden fastställdes ( fluostar, bmg, kary, nc, usa ) och normaliseras med hjälp av den totala cellprotein bestäms av ett protein analys kit ( pierce ). Kommersiell smörgås elisa för fosfo(ser32)-ib (cellsignalteknik, inc., danvers, ma, usa ) användes för att bestämma fosforylering av ib som producerades efter carragenan exponering i mus kolon epitelvävnad och i ncm460 celler [ 3, 4 ]. kort, ib i cellextrakten fångades i en 96-well elisa platta som var förbelagda med mus monoklonal antikropp mot ib. Fosfo - ib bestämdes av en specifik fosfo(ser32)-ib antikropp och detekterades av pepparrotsperoxidas- (hrp- ) konjugerad sekundär antikropp och väteperoxid - tetrametylbenzidin (tmb ) kromogen substrat. fosfo - ib uttrycktes som procent av den totala ib i den obehandlade kontrollen. nukleära extrakt bereddes från antingen kolon epithelial celler kontroll och karragenan - utfodrade möss eller carragenan - behandlade och kontrollera ncm460 celler av en nukleär extraktion kit (aktivt motiv, Carlsbad, ca, usa ). Aktiverade nf-bs, inklusive rela och relb. bestämdes av oligonukleotid - baserad Elisa (aktivt motiv), som tidigare beskrivits. behandlade och kontrollprover inkuberades i 96-bruna mikrotiterplattor som var belagda med nf-b konsensus nukleotide sekvens ( 5-gggacttcc-3 ). nf-b från de prover som var fästa vid brunnarna och fångades genom specifik antikropp mot antingen rela eller relb. graden av bindning av antikroppen upptäcktes av anti - kanin - hrp - konjugerad igg, och färg utvecklades med väteperoxid - tmb kromogena substrat. intensiteten i den utvecklade färgen var proportionell mot mängden av antingen rela eller relb i provet. specificiteten av nf-b-bindningen till nukleotidsekvensen bestämdes genom förblandning av antingen fri konsensusnukleotid eller muterad konsensusnukleotid till kärnextraktprovet innan provet lades till brunnen. de optiska densitet värden normaliserades med hjälp av den totala cellprotein bestäms av ett protein analys kit ( pierce ), och resultaten uttrycktes som procent av den oexponerade kontrollen. serum keratinocyte kemokine ( kc), musen homolog av il-8, upptäcktes i kontroll och karragenan - exponerad bcl10 vild typ, heterozygotic, och null mus, och obehandlad kontroll c57bl/6j möss ( totalt n = 12 ) av duoset elisa ( r&d systems, minneapolis, mn, usa ), som tidigare beskrivits. Förutom kc elisa, en anpassad cytokin elisa array som inkluderade tnf-, il-6, ifn, il-1, il-10, il-12, mcp- ( monocyte kemotaktic protein- ) 1, il-12, och il-23 förbereddes ( signos, soligvale, ca, usa) och serum av karragenan - behandlade bcl10 vildtyp, heterozygotic, null mus, och obehandlad kontroll c57bl/6j möss ( totalt n = 12 ) testades. väteperoxid - tmb kromogena substrat användes för att utveckla färgen ; färgutveckling stoppades med en stopplösning, och koncentrationerna av cytokiner var direkt proportionella mot intensiteten av färg mätt spektrofotometriskt vid 450 nm i en Elisa platta läsare ( fluostar ; bmg ). Andra kemokiner och cytokiner uttrycktes som procent av kontrollen, baserat på bestämningar från möss oexponerade för carragenan. tekniska dubbletter utfördes för alla mätningar, och medelvärdet av de två avläsningar användes i efterföljande jämförelser. fecal kalprotectin mättes i avföring av kontroll och karragenan - behandlade möss av Elisa ( alpco diagnostik, salem, nh, usa). Avföringen samlades in från kontrollerade och behandlade djur vid tiden för eutanasi, och rekommenderade förfaranden följdes. avföringsprover extraherades i den medföljande extraktion bufferten, centrifugeras i 5 minuter på 13.000 g, sedan används i smörgåsen Elisa. tmb användes för utveckling av färg, som lästes vid en od på 450 nm i en platta läsare ( fluostar ) och jämfört med standardkurvan. vävnad homogenater förbereddes från kolonisk epitel vävnad av kontroll och karragenan - exponerade möss i lysbuffert (cellsignalteknik, inc., danvers, ma, usa) med proteas och fosfatashämmare (stoppa proteas och fosfatashämmare cocktail, termovetenskap, pittsburgh, pa, usa). Västra fläckar utfördes på 10% sds gels med kommersiella antikroppar mot fosfo(thr559)-nik, fosfo(thr184)-tak, och -actin (santa cruz bioteknik, santa cruz, ca, usa ). immunoreaktiva band visualiserades med hjälp av förbättrad chemiliminescence ( amersham, ge sjukvård, piscataway, nj, usa). imagej programvara (nih, bethesda, md, usa ) användes för densiometri. densiteten av proteinet av intresse normaliserades med densiteten av -actin eller tubulin från samma prov, och densiteten av behandlade och kontrollprover jämfördes. tarm och andra organ från kontroll och karragenan - utfodrade möss provtogs, bearbetas i 10% neutral - buffrad formlin och paraffin block gjordes genom standardförfaranden. paraffinblocken var avdelade, och vävnader var fläckade med hematoxylin och eosin av veterinär diagnostiska laboratoriet vid universitetet i illinois ( urbana, il, usa ). rutschbanor av duodenum, jejunum, ileum, cecum, kolon, och rektum från tre bcl10 vild typ, tre bcl10 heterozygotic, och tre bcl10 null möss exponerade för carragenan analyserades av en veterinär patolog ( susan boll - kell global vägtomografi, tyska kullar, il, usa ), som undersökte blint vävnadssektioner från gastrointestinala platser och registreras på en standardiserad skala betyg av inflammation, vilket motsvarar ameho kriterier med sex grader. Dessa grader var : tillfällig = 03 inflammatoriska celler / hpf, grad 0 av normalt ; normal för att spåra inflammatoriska infiltrat = 410 inflammatoriska celler / hpf, grad 1 eller liten ; mild inflammatorisk infiltrat = 1120 inflammatoriska celler / hpf, grad 2 eller liten - medium ; mild - måttlig inflammatorisk infiltrat = 2130 inflammatoriska celler / hpf, grad 3 eller medium ; måttlig inflammatorisk infiltrat = 3140 inflammatoriska celler / hpf, grad 4 eller medelstora ; måttlig till svår inflammatorisk infiltrat = 4150 celler / hpf, grad 5 eller stor ; svår inflammatorisk infiltrat = > 50 inflammatoriska celler / hpf, grad 6 eller märkt. data analyserades med hjälp av instat3 programvara (grafpad, la jolla, ca, usa ). var beräknade, och skillnader mellan karragenan - behandlade och kontroll resultat jämfördes med ett - sätt anova med tukey - Kramer post - test för flera jämförelser eller genom oparerade t - tester, två - svans. om inte annat anges, Det enda - sätt anova testet användes för rapporterade jämförelser. alla mätningar är resultatet av oberoende experiment med minst tre biologiska prover och två tekniska replikat, med undantag av kontroll il-10-bristiga möss där n var 2. i siffrorna, * är för p 0,05, * * är för p 0,01, och * * * är för p 0,001. efter exponering för ~18 mg karragenan i vattenförsörjningen under 14 veckor, bcl10 vild typ, heterozygotic, och null möss och oexponerade c57bl/6j möss avlivades, och tarmen och andra organ utsöndrades. Inga stora skillnader i tarmens längd eller i makroskopiska lesioner var uppenbara. tarmen var nedsänkt i 10% neutral - buffrad formlin, inbäddad i paraffin, avsnitt, och fläckad med hematoxylin och eosin. störning av slemhinnan ytan med blödning och inflammatorisk infiltrat sågs i cekal vävnad av en bcl10 vild typ mus (figur 1 a), men inte i någon av de andra möss (figur 1 b ). tarmarna utvärderades för mikroskopiska förändringar med hjälp av en sexpunktsskala baserad på omfattningen av leukocytinfiltration, som beskrivs i avsnitt 2. genom de små och stora tarmarna, de vilda - typ möss hade mer leukocytinfiltration, inklusive granulocyter, plasmaceller, och lymfocyter, än bcl10 null mus, överensstämmer med ökad inflammation när bcl10 var närvarande ( figur 1 c ). skillnaderna i poängen bland bcl10 wt, heterozygot, och null möss var inte statistiskt signifikanta. leukocytinfiltration var större i tunntarmen än i tjocktarmen och ändtarmen för alla möss (p < 0,01 ). inget ödem sågs i null möss, i motsats till ödem av lamina propria och submukosa i cecum och ändtarmen av heterozygota och wt möss. De ursprungliga och slutliga vikterna för mössen indikerade inga signifikanta skillnader mellan grupperna (figur 1 d ). serumet keratinocyte kemokine ( kc), musen homolog av il-8, ökade till ~2,0 gånger inget carragenan utgångsvärdet i vild typ och heterozygota bcl10 möss ( p < 0,001 ). ökningen av serum kc efter karragenan var mindre ( till ~1,5 gånger utgångsvärdet) i bcl10 null möss än i bcl10 vild typ eller heterozygota möss (p < 0,001) (figur 2 a). På liknande sätt, ökningen av fekal kalprotectin efter karragenan var mindre i bcl10 null möss än i bcl10 vild typ eller heterozygota möss (p < 0,001) (figur 2 b). Dessa fynd är förenliga med minskad tarm- och systemisk inflammation i frånvaro av bcl10. serum samlades in från bcl10 wt, heterozygot, och noll möss efter exponering för carragenan i 14 veckor. cytokin elisa utfördes och indikerade betydande och liknande ökningar efter karragenan i mcp-1 och il-6 i bcl10 wt, heterozygot, och kontrollera möss, jämfört med kontroller som inte exponerades för carragenan ( p < 0,001 ) (figur 3 ). serum tnf, ifn, il-1, il-10, il-12, och il-23 var oförändrade efter carragenan. Mätningar av aktiverad kärnrela och relb i kolonic epitel av karragenan - exponerade möss och kontroller visade att aktivering av rela var betydligt ökad i vild typ, heterozygot, och bcl10 null möss efter carragenan exponering, men ökningen var betydligt mindre i bcl10 null möss ( p < 0,001 ) (figur 4 a ). aktiverad relb ökade ~75% i vildtyp och heterozygota möss, men denna ökning var helt hämmad i bcl10 null möss (p < 0,001) (figur 4 b). fosforyleringar av bcl10 och ib mättes med elisas i kolon epitelvävnad, efter exponering för karragenan i bcl10 transgena möss och i kontroll, obehandlade c57bl/6 möss. fyrfaldiga ökningar i fosfo(ser138)-bcl10 mättes i karragenan - exponerad bcl10 vildtyp och heterozygota möss (p < 0,001 ), men inte i bcl10 null möss, som förväntat ( figur 5 a ). Fosfo(ser32)-ib nivå mättes av Elisa i den koloniska epitelvävnad av karragenan - behandlade bcl10 vild typ, heterozygot, och homozygot null möss och kontroll, obehandlade c57bl/6 möss. efter karragenan, fosfo - ib ökade till nästan två gånger nivån av den obehandlade kontrollvärdet i vildtyp och heterozygota möss, men i bcl10 null möss ökningen var nästan 50% mindre ( p < 0,001 ) (figur 5b ). att jämföra aktiveringen av kanoniska och icke - kanoniska vägar i bcl10 transgena möss, fosfo - nik, som krävs för relb aktivering av den icke - kanoniska vägen, och fosfo - tak, som är involverad i den kanoniska vägen, Västra fläckar av kolon epithelial vävnad från obehandlade c57/bl6 möss och karragenan - behandlade bcl10 vildtyp och null möss indikerade ingen ökning av fosfo (thr559)-nik i bcl10 null möss, i motsats till vildtyp möss (figur 6(a) ). densiometri bekräftar det visuella intrycket av den större ökningen av fosfo - nik i bcl10 vild typ än i bcl10 null möss ( p = 0,01 ) (figur 6 (b ). karragenan - inducerad ökning av fosfo(thr184)-tak i musen kolon epitel var betydligt större i bcl10 vild typ möss än i bcl10 null möss (figur 6(c ), jämfört med den obehandlade kontrollen ( p < 0,05 av densiometri ) ( figur 6(d ) ). frånvaro av fosfo(thr559)-nik i bcl10 null möss är förenligt med kravet för bcl10 i den icke - kanoniska relb väg nf-b aktivering av carragenan. i bcl10 null möss, ökningen av fosfo( thr184)-tak var mindre än i bcl10 vild typ möss, överensstämmer med förekomsten av både bcl10-beroende och bcl10-oberoende vägar genom vilka carragenan ökar fosfo( thr184 ) tak1. grodd - fri miljö påverkade inte svaren av kc (figur 7(a) ), fekal kalprotectin ( figur 7(b ), bcl10 ( figur 7(c ) ), rela ( figur 7(d ) ), relb ( figur 7(e ), eller fosfo - bcl10 ( figur 7(f ) ). Dessa fynd möjliggjorde jämförelsen mellan c57bl/6 möss och il-10 möss som kräver den bakteriefria miljön på grund av deras nedsatt immunitet. i il-10 null möss i grodden - fri miljö, utgångsvärdet utan karragenan av kc ( p < 0,05 ) ( figur 7(a ) ), fekal kalprotectin ( p < 0,05 ) ( figur 7 (b ), bcl10 ( p < 0,001 ) ( figur 7 c ), och rela ( p), < 0,05) (figur 7(d)) var alla betydligt större än i c57bl/6 möss. carragenanexponering gav större ökningar av dessa åtgärder i il-10 null möss än i c57bl/6 möss (p < 0,001 ). I kontrast, utgångsvärdet och karragenan - stimulerade ökningar i relb (figur 7(e ) ) och fosfo - bcl10 ( figur 7(f ) ) var liknande i il-10-deficient möss, i c57bl/6 möss, och i bakterier - fri miljö, indikerar att il-10 brist påverkade inte aktivering av icke - kanoniska nf-b väg. när humana kolon ncm460 celler exponerades för karragenan och exogen il-10, rela (figur 8(a)) och fosfo - ib (figur 8(b)) svar på karragenan minskade, men relb (figur 8(c)) och fosfo - bcl10 (figur 8(d) svar var opåverkade. Dessa resultat är förenliga med de in vivo fynd ovan och indikerar att il-10 verkar endast på den kanoniska vägen av nf-b aktivering som innebär fosfo - ib och rela. fosfo - bcl10 och relb, som deltar i den icke - kanoniska vägen, inte hämmas, Eftersom den anti - inflammatoriska cytokin il-10 hämmar aktiveringen av fosfo - ib-medierad väg. bcl10 har uppstått som en viktig molekyl i aktiveringen av den inflammatoriska kaskaden i epitelceller samt i immunceller [ 3, 2426 ]. Nyligen genomförda undersökningar av koloniska epitelceller visade kravet på bcl10 ser138 fosforylering för aktivering av den icke - kanoniska vägen för nf-b aktivering. identifiering av en nf-b - bcl10 loop genom vilken en nf-b bindningsplats i bcl10 promotorn kan leda till transkriptionella effekter på bcl10 uttryck presenterar en mekanism genom vilken carragenan, och andra bcl10 stimulatorer, kan leda till långvarig stimulering av inflammatoriska svar. Studierna i denna rapport visar en djupgående påverkan av bcl10-medierad inflammation på däggdjurens tarm. i bcl10 null möss, histopatologi efter exponering för carragenan visade mindre intensiv inflammatorisk respons än i vildtyp möss. minskning i aktivering av både kanoniska och icke - kanoniska nf-b aktivering inträffade när bcl10 saknades, som indikeras av minskningar i rela och relb. I kontrast, studier på il-10-deficen möss som behandlats med karragenan visade effekter på kanoniska, men inte den icke - kanoniska vägen för nf-b aktivering. kompletterande studier i ncm460 celler med exogen il-10 efter exponering för karragenan visade effekter av il-10 på rela, men inte på relb aktivering. il-10 gen - knockout möss är kända för att utveckla en kolit som liknar ibd, och il-10 gen och il-10 receptor mutationer har associerats med klinisk ibd. Il-10 behandling har dock inte blivit så användbar kliniskt som förväntat. genom demonstration av bcl10-medierad icke - kanonisk inflammation i il-10 bristfällig musmodell , undersökningsresultaten tyder på att specifik terapeutisk inriktning av den icke - kanoniska vägen av nf-b aktivering, samt inriktning av den kanoniska vägen genom il-10, kan leda till förbättrade kliniska resultat. nyligen upptäckt att oral laktobacillus signifikant minskade karragenan - inducerade tassödem och nedreglerade tnf- och uppreglerade il-10 är suggestiva att kombinerade åtgärder, som påverkar både kanoniska och icke - kanoniska nf-b signalerande vägar, kan leda till bättre svar. undersökningsresultaten inkluderar data som visar att karragenaninducerad inflammation inte dämpades i den bakteriefria miljön. detta resultat tyder på att fekal mikroflora, som utgör i c57bl/6 möss under standardförhållanden, antingen inte ändra carragenan eller inte ändra carragenan på något sätt som ökar inflammation. svaret på lactobacillus noteras ovan tyder på att den specifika mikroflora kan påverka svaret på carragenan, men effekten verkar vara indirekt, genom förändringar i cytokiner eller cirkulerande immunceller. carragenan har använts i stor utsträckning i laboratoriet i årtionden för att stimulera inflammation i djurmodeller och i cellbaserade experiment [ 5, 6 ]. Djurmodellerna har inkluderat injektion av karragenan direkt i råtta bak tass, pleura, peritoneum, bursa, subkutan luft bleb, eller stora leder, och oralt intag för att inducera kolonisk inflammation. signalmekanismer genom vilka karragenan inducerar inflammation har undersökts [3, 4, 7, 8 ], och medlare genom vilka carragenan exponering kan leda till systemiska effekter har rapporterats [ 3, 4, 7, 8, 4042 ]. vävnaden och systemeffekter av karragenan också medieras av effekter på immunceller, inklusive neutrofiler, makrofager och lymfocyter. medling av karragenan - framkallad inflammation av en inflammatorisk cellinfiltrat erkändes i tidiga experiment där makrofager i lamina propria, mjälte, och lever observerades innehålla fibrillar inkluderinger och / eller har metakromatisk färgning efter oral exponering för carragenan [ 43, 44 ]. Extrakoloniska manifestationer av karragenanexponering som ledde till inflammation och nedsatt insulinsignal i muslever var förknippade med glukosintolerans och insulinresistens i de senaste försöken. i b och t celler, och i epitelceller, bcl10 är involverad i nf-b signalöverföring som involverar tlr4 och tak1 [ 3, 4, 2426, 4547 ]. monteringen av lipid flotte - associerad karma - bcl10-malt1 (cbm) signalosome innebär karma1 i immunceller och carma3 i nonimmuna celler [ 23, 48, 49 ]. cbm komplex främjar aktivering och ubikvitination av ikk ( nemo ), den rättsliga komponenten i ikk signalosome, vilket leder till rela nukleära translokation. Ytterligare experiment som bättre karakteriserar komponenterna i det inflammatoriska infiltratet i tarmen genom facs analys och att studera chimeriska möss där effekterna av bcl10 brist i kolon epitelceller jämfört med benmärgen kan differentieras kommer att klargöra specifika undergrupper som medierar svaret på carragenan. immuna effekter av carragenan har erkänts i årtionden, och ökad uppmärksamhet på rollen av bcl10 ger en möjlighet att ytterligare differentiera de specifika signalerande medlare och mekanismer som är involverade i medfödda och adaptiv immunitet. i experimenten i detta betänkande , de bcl10 transgena möss, väger ca 30 gram, fick karragenan i sin vattenförsörjning vid en koncentration av 10 g / ml och drack ca 5 ml / dag, för en dos på 50 g/30 g / dag ( = ~1,7 g / g / dag = ~1,7 det rapporterade genomsnittliga dagliga intaget av karragenan i den typiska västerländska kosten rapporteras vara 250 mg / dag, motsvarande 250 mg/60 kg / dag ( = ~4.2 mg / kg / dag), betydligt mer än den mängd som intas av mössen. ökad förståelse för de medlare genom vilka carragenan utövar inflammatoriska effekter in vivo och övervägande av åtgärder som kan hämma carragenan - framkallad inflammation är relevanta för mänskliga sjukdomar, såsom diabetes och ateroskleros där inflammation är inblandad, och kan ge nya insikter i den roll inflammation på initiation och progression av mänskliga sjukdomar.

den vanliga livsmedelstillsatsen carragenan är en känd aktivator av inflammation i däggdjursvävnader och stimulerar både kanoniska och icke-kanoniska vägar för nf-b aktivering. exponering för låga koncentrationer av karragenan ( 10 g / ml i vattentillförseln) har gett glukosintolerans, insulinresistens och nedsatt insulinsignal hos c57bl/6 möss. b - cellleukemi / lymfom 10 (bcl10 ) är en medlare för inflammatoriska signaler från tull - liknande receptor ( tlr ) 4 i myeloida och epitelceller. Eftersom tlr4 signalväg aktiveras i diabetes och av karragenan, vi tog itu med systemiska och tarminflammatoriska svar efter carragenan exponering i bcl10 vild typ, heterozygot, och null möss. fekal kalprotectin och cirkulerande keratinocyt kemokin ( kc ), nukleär rela och relb, fosfo( thr559)-nf-b - inducerande kinas ( nik ), och fosfo (ser36)-ib i kolon epitelceller var betydligt mindre ( p < 0,001 ) i karragenan - behandlade bcl10 null möss än i kontroller. il-10-bristande möss exponerade för karragenan i en bakterie - fri miljö visade en ökning i aktivering av den kanoniska vägen av nf-b ( rela) aktivering, men utan ökning av relb eller fosfo - bcl10, och exogen il-10 hämmade endast den kanoniska vägen av nf-b aktivering i odlade kolonceller. Dessa fynd visar ett bcl10 krav för maximal utveckling av karragenan - inducerad inflammation och brist på fullständig suppression av il-10 karragenan - inducerad inflammation.

benskörhet, kombinering och benförlust, kompromissa stabilitet med fördröjd rörlighet och dåliga funktionella resultat. öppen reduktion och inre fixering ( orif ) med anatomisk distal femoral ( df ) låsplatta tillåter tidig mobilisering. dock, Detta kräver oftast ben ympning (bg). 31 patienter med komminerade periprostetiska df-frakturer granskades retroaktivt från oktober 2006 till september 2012. 17 patienter genomgick orif med primär bg, medan 14 behandlades med sluten reduktion ( cr ) och intern fixering med hjälp av biologisk minimalt invasiva tekniker. Genomsnittlig tid till förening för hela gruppen var 5,6 månader (intervall 3 - 9 månader ). patienter i orif-gruppen tog längre tid (genomsnitt 6,4 månader, intervall 4,5 - 9 månader) än cr-gruppen (genomsnitt 4,6 månader, intervall 3 - 7 månader). medel knä samhället poäng var högre för cr grupp på 6 månader, men nästan identiskt vid 12 månader, med liknande eventuella intervall av rörelse. fixering med minimalt invasiva biologiska tekniker minimerar sjuklighet och kan undanröja behovet av primär bg. periprostetiska frakturer förekommer relativt sällan,12 men kan innebära betydande utmaningar i tillvägagångssätt och behandling.123 av dessa frakturer,23 suprakondylar frakturer av lårben efter total knä artroplasti (tka ) är de vanligaste och nuvarande unika behandling utmaningar. Det begränsade ben som är tillgängligt för lämplig distal fixering (på grund av den underliggande protesen) och den relativa osteoporos och kommunisering som vanligtvis ses i denna region bidrar till svårigheter i förvaltningen.45 behandlingsalternativ har traditionellt varit konservativa (immobilisering / gipsgjutning ansökan ), öppen / stängd minskning ( cr ) och intern fixering och revision arthroplasty6 dessa frakturer visades inledningsvis vara förknippade med främre notching av lårbenet under primär och revision47 tka. Men, faktorer som kan hänföras till utvecklingen av dessa frakturer är många.34789 dessa inkluderar osteoporos, kvinnligt kön, dålig patient efterlevnad, inflammatoriska tillstånd såsom reumatoid artrit ( ra ), intraoperativ kortikal perforering / notching, preoperativ femoral deformiteter, biomekanik i extremiteten efter ledartroplasti, revision kirurgi, co - existerande osteolys.34789 syftet med behandling av periprosthetic supracondylar femoral frakturer är att ge tidig funktion och rehabilitering och undvika komplikationer.810 konservativ behandling är nu sällan förespråkas.1011112 osteoporos, kommunisering och benförlust kompromiss stabilitet standard trauma implantat3111311314 konventionella plattor och naglar ger inte tillräcklig stabilitet för att möjliggöra tidig rörlighet eller viktminskning och är benägna att höga nivåer av fixering misslyckande.4101516 supracondylar femoral naglar har visat de bästa resultaten i många serier17181920 när utförs med hjälp av en korrekt kirurgisk teknik. Den anatomiska distala femorala låsningsplattor (df - lcp ) har något förenklad hantering av denna annars svåra kliniska enhet, eftersom de ger vinkelstabilitet genom stel fixering av fragmenten, samtidigt tillåter mild elasticitet i frakturen ( stimulerande kallusbildning) 52122 och kan användas med hjälp av en öppen eller en sluten teknik.2324 mindre invasiva stabiliseringssystem ( lisss ) systemet har använts med varierande resultat i olika kirurgiska händer, men är inte utan sin andel av komplikationer.202526 öppen reduktion och intern fixering ( orif ) av denna fraktur innebär vanligtvis mjuk vävnad strippning nära protesen, de - kärlisering den redan försvagade supracondylar femoral region,36 på grund av den omfattande strippning ibland behövs för att uppnå god anatomisk minskning och på grund av den associerade allvarliga kombination, det finns en hög risk för fördröjd förening och nonunion.111415 primär bentransplantation ( bg ) är därför vanligtvis indikerad och nästan rutinmässigt utförs.251011 den biologiska fixering med hjälp av minimal invasiv teknik förhindrar femikulär vävnadsskada, minimerar24 g. 31 på varandra följande patienter med periprostetiska suprakondylar femorala frakturer som opererades mellan oktober 2006 och september 2012 inkluderades i denna studie. åtta hanar och tjugotre honor, med en genomsnittlig ålder på 71,5 år (intervall 58 - 82 år) med primär cementerad total knäledsersättningar (tkr) ihållande periprostetiska lårbensfrakturer i genomsnitt 78 månader (intervall 18 - 144 månader) postoperativt. Tjugofem patienter hade cruciate - offrande tkr och sex patienter hade cruciate - behållande tkr vid tidpunkten för primärkirurgi. Orsaker till frakturen var mindre fall hemma ( n = 20 ), direkt trubbigt trauma av ett föremål ( n = 4 ) och en trafikolycka ( n = 7 ) [ tabell 1a ]. demografiska uppgifter om kriterier för inklusion av patienter var fördrivna frakturer med radiologiskt stabila proteser som var medicinskt lämpliga för kirurgisk frakturfixering. Alla patienter hade komminerade frakturer proximalt till femoral protes, med någon diafyseal förlängning. alla femoral proteser verkade radiologiskt väl fast och detta bekräftades intraoperativt (med samtycke till att revidera om komponenten hittades lös ). 26 patienter var amerikanska samhället av anestesiologi grad iii och högre, med samtidiga - morbiditeter såsom diabetes mellitus, hjärtsjukdom, kronisk njursjukdom, kronisk bronkit och polyartikulära ra [tabell 1a ]. 23 patienter opererades under kombinerad spinal epidural anestesi, medan åtta hade allmän anestesi. av de 31 patienterna, 17 opererades med hjälp av en öppen reduktionsmetod ( orif grupp ), medan 14 fixerades biologiskt av ( cr grupp ). Inflygningen har valts för att minska den preoperativa frakturen under ledning av bilden. i gruppen orif, frakturen reducerades och fixerades med df - lcp plattan (syntes inc. , bettlach, switzerland ) tillämpas på den laterala ytan av det distala lårbenet [figur 1a c ]. Alla orif grupppatienter var ben transplanterade vid tidpunkten för operationen (cancellous chips skördas från ips bilaterala iliac crest). patienterna i CR gruppen placerades liggande med lämpligt placerade handduk rullar under knät och låret ( 9 patienter) eller på frakturbordet med dragkraft ( 5 patienter) och deras frakturer minskade preoperativt under bild intensifier. minimalt invasiv teknik användes för att tillämpa df - lcp plattan (syntes inc., bettlach, switzerland) på den laterala ytan i spännläge [figur 2a c ]. x - ray av knäled med femur anteroposterior och laterala vyer som visar ( a) suprakondylar periprostetisk fraktur runt total knäartroplasti ( b ) omedelbar postoperativ x - stråle av fraktur fixerad genom öppen reduktion och inre fixering ( biologisk plätering ) ( c ) vid 6 månader postoperativt fraktur som visar union ( a ) preoperativ x - ray av knäled med lår visar suprakondylar periprostetisk fraktur i total knäartroplasti ( b ) omedelbar postoperativ x - ray anteroposterior och laterala vyer visar fraktur fixerad genom sluten reduktion ( biologisk plätering) ( c ) vid 4,5 månader uppföljning postoperativ x - ray anteroposterior och laterala vyer av samma patient som visar union postoperativt, en standardiserad physioterapi regim genomfördes för alla patienter ( båda grupperna), med passiv och aktiv - assisterad knäböjning, quadrippers och intervall av rörelse ( rom ) övningar och nonweight bärgång ( gångram ) började från 2 till 4 ( som smärta ). djup ventrombos profylax infördes i alla fall enligt vårt institutionella protokoll ( subkutan enoxaparin en gång dagligen från kvällen operation till utskrivning). Patienterna skrevs ut i genomsnitt 4,5 dagar postoperativt (intervall 3 - 9 dagar). Alla patienter utvärderades kliniskt och radiologiskt med 6 veckointervall upp till 6 månader (eller tills fraktur unionen) och 6 månader därefter. Genomsnittlig uppföljning var 42 månader (intervall, 6 - 72 månader ) i orif gruppen och 30 månader ( intervall, 6 - 60 månader ) i cr gruppen. resultat åtgärder inkluderade radiologisk fraktur union (inklusive tid till union), tillhörande komplikationer (deformitet, halta, stelhet ), behov av sekundär kirurgisk procedur ( bg, refixation ) ; klinisk och funktionell poäng ( modifierade knä samhället poäng [ kss ] ), smärta och total patienttillfredsställelse ( med hjälp av visuell analog skala ). patienterna behövde ha alla kriterier för den kategorin (eller högre) för att klassificeras som sådana [tabell 2 ]. i de 17 patienterna i orif-gruppen, medeltiden till radiologisk union var 6,4 månader (intervall 4,5 - 9 månader) [figur 1c ]. den genomsnittliga modifierade kss kliniska poäng förbättrades från 56 vid 6 månader till 72 vid 12 månader, medan medel funktion poäng förbättrades från 51 vid 6 månader till 62 vid 12 månader. den genomsnittliga rom uppnås vid den slutliga uppföljningen var 90 (intervall 55 - 100 ). två patienter hade ytlig infektion, varav en behövde förlängd antibiotika i 6 veckor och denna patient så småningom utvecklat ihållande antalgisk halt, medan den andra lugnade sig (utan några följdsjukdomar) efter ytterligare en vecka av orala antibiotika. en patient hade ihållande knästelhet (rom 5 - 60 ) på grund av smärta, med en ihållande stelbent antalgisk halt trots inga kliniska eller radiologiska bevis för någon patologi. en annan patient hade fördröjd union (inga tecken på kallus och ihållande frakturgap vid 4,5 månader) [figurerna 3a och 3b (a) ] och genomgick en operation i form av ytterligare plätering och bg) [figur 3b (b) ]. så småningom visade hon radiologisk union efter ytterligare 4,5 månader, men hade ihållande smärtfri halt. Dessa tre patienter betraktades som dåliga resultat ( komplikationsfrekvens på 17,6 % [3/17] ). med undantag för de två patienter med ihållande stel - beniga antalgisk halt, alla andra patienter ( 15/17 ) var nöjda med sin operation, med en tillfredsställelse frekvens av 88,2%. 3a: x - strålar av knäled med lår anteroposteriör och laterala vyer som visar (a) periprostetisk fraktur i totalt knä artroplasti (b) öppen reduktion och inre fixering av periprostetisk fraktur (a) x - strålar knäled med lår anteroposteriör sikt som visar nonunion vid 4,5 månader (b) postoperativ x - strålar av kirurgi som visar ytterligare medial platta, sekundär bentransplantation i de fjorton patienterna i cr-gruppen, medeltid till radiologisk union var 4,6 månader (intervall 3 - 7 månader) [figur 2c ]. den genomsnittliga modifierade kss kliniska poäng förbättrades från 74 vid 6 månader till 79 vid 12 månader, medan medel funktion poäng förbättrades från 62 vid 6 månader till 72 vid 12 månader. På samma sätt förbättrades smärtpoängen från 1,0 vid 6 månader till 0,3 vid 12 månader. den genomsnittliga rom uppnås vid slutlig uppföljning var 100 (intervall 60 - 110 ). ingen patient hade infektion eller stelhet i knäna. Men, en patient hade en mild valgus malalignment. hon hade ihållande smärta och radiologiska bevis på fördröjd union (frånvarande kallus vid 4,5 månader), men vägrade bg ; med eventuell union men ihållande smärtfri halt vid 7 månader och ansågs vara ett dåligt resultat ( komplikationsfrekvens på 7,1% [ 1/14 ] ). denna patient var den enda missnöjd med förfarandet, lämnar oss med en patient nöjdhet på 92,8% ( 13,14 ). analys av våra resultat visade en total unionsfrekvens på 96,8% ( 30,31 ), med sekundär bg procedur behövs endast hos 1 patient (kirurgisfrekvens på 3,2% ). övergripande, Vi uppnådde ett bra eller utmärkt kliniskt resultat i 87,1% ( 27,31 patienter ), med en låg frekvens av komplikationer, Viz. , ytlig infektion i 6,5% ( 2,31 ), ihållande knästelhet i 3,2% ( 1/31 ) och ihållande knäsmärta i 6,4% ( 2,31 ) respektive. barring 2 patienter i orif-gruppen (envisa stelbent - beniga antalgisk halt) och en i cr-gruppen ( valgus malunion med ihållande smärtfri halt), alla andra patienter verkade vara nöjda med deras förfarande, vilket ger oss en total 90,3% ( 28/31 ) patient nöjdhet. tjugofyra av de 31 patienterna (77,4 %) hade ett utmärkt resultat enligt vårt modifierade bedömningssystem, medan 3 (9,7 %) hade ett bra resultat [tabell 2 ]. alla frakturer så småningom förenade. medeltiden till facket var 5,6 månader (intervall 3 - 9 månader ). vid slutlig uppföljning, alla utom en patient hade återvänt till sin prefraktur rörlighet status. supracondylar femorala frakturer är de vanligaste av alla periprostetiska frakturer runt en tka protes.123 rapporterade incidenser3 har varierat från 0,3 % till 2,5 % efter primär tka och 1,6 – 38 % efter revision tka. Detta beror troligen på den associerade osteopeni/ osteoporos, vilket är mer uppenbart om patienten har haft nyligen eller samtidig kortikosteroidbehandling.127 patienter med tidigare operation på distalt lårben (revision av lårbensosteomy, fraktur på det ditala lårbenet, artrodesis), patienter med signifikant förlust av benvävnad (bakre stabiliserad protes) eller dålig benkvalitet (ras) och äldre patienter med neurologiskt nedsatt funktion och frekventa fall, har alla löper högre risk.1426 främre lårbenstappning har flera gånger skyllts på dem, men detta kan endast vara en bidragande orsak när det är förknippat med andra riskfaktorer.4 syftet med behandling av frakturer i det distala lårbenet proximalt till tka protesen är att uppnå en smärtfri stabil knäskada. Plattosteosyntesen har ansetts vara en godtagbar procedur hos patienter > 70 år med periprostetiska lårbensfrakturer, även med lätt lossade proteser.16243435 de påstådda fördelarna inkluderade rimligen godtagbara framgångsfrekvenser, en kort preoperativ väntetid och snabbare återhämtning.112435 Resultaten beror dock främst på de grundläggande principerna för god anatomisk minskning och styv fixering med omsorg vidtas för att förhindra varus deformitet och / eller bakre förskjutning av lårbenskomponenten.2326 tidig mobilisering och viktlager är ofta inte tillåtet eftersom dessa konstruktioner inte är lastdelning och ger otillräcklig vinkelstabilitet.15 många gånger, standard platta eller nagelkonstruktioner uppnå begränsad distal fixering, vilket leder till förlust av fixering och varus angulation.2326 andra traditionella implantat som de lägre femoral ( kobra) plattor och kondylar bladplattor36 är alltför skrymmande. vinkel - stabil låsta plattor verkar övervinna denna nackdel. Tidiga resultat med liss har varit överlägsen vis - - vis standardplattor i osteoporotiskt ben,112025 även om det finns potentiella problem med den minimalt invasiva tekniken.26 reoperation för fixering svikt har visat sig inträffa i genomsnitt 22 månader efter initial fixering av en periprosthetic femoral fraktur och därför omedelbar postoperativ stabilitet av konstruktioner är av måttlig klinisk betydelse endast.1315 vår nonunionsfrekvens på 3,2% är mycket låg (en patient som utvecklar nonunion och behöver en sekundär procedur) utan fixering svikt ( 0% ). men vår uppföljning är kort (i genomsnitt 36 månader), ingen av patienterna i vår serie har behövt revideras för fixering eller tka implantatsvikt ( 0% revision tka hastighet ). med tanke på den associerade kombinering och dålig benkvalitet ses hos patienter med denna fraktur, rutin primär bg har rekommenderats.111415 associerad förlust av benbestånd kan kräva förstärkning av strukturella allografts2737 eller metalliska förstärkningar. Nyligen genomförda studier2324 har dock föreslagit att adjuvant bentransplantat material kanske inte rutinmässigt är nödvändigt vid behandling av periprostetiska lårbensfrakturer med hjälp av laterala plattor och biologisk reduktion och fixering teknik. i vår cr grupp, Vi har uppnått ben union utan behov av primär eller sekundär bg i varje patient. i en studie av erhardt34 et al.................................................................. beskrev en icke kontakt överbryggande platta med polyaxialskruvar och vinkel - stabil de resultat som erhållits i vår serie matchar de utmärkta resultat som erhållits med suprakondylar spikning samt att med låsta konturplattor i andra serier.162324 ytterligare, när den används biologiskt (som en glidplatta efter att ha uppnått tillräcklig frakturreduktion ), Det har visat sig minska, om inte obviate, behovet av bg, som ses i våra patienter i cr-gruppen, där ingen patient behövde primär ( eller sekundär bg ), därmed minimerar morbiditeten i samband med en andra kirurgiska ingrepp på denna äldre patient. precis som den kliniska och funktionella återhämtningen är snabbare efter spikning , patienter som behandlas med biologisk plätering också har snabbare återgång till funktion och rörlighet, som visas i de högre ( men inte statistiskt signifikant ) 6 månader modifierade kss kliniska och funktionella poäng i cr-gruppen jämfört med orif-gruppen sett i vår serie. analysen av resultaten i vår serie (om än bara av 31 fall) har låtit oss undersöka orsaken till misslyckande och förutsäga resultat efter kirurgisk hantering av ett implantat - stabil periprosthetic supracondylar femoral fraktur och möjligheten av dessa frakturer till biologiska fixeringsmetoder. Reducerbarheten av en fraktur är ett praktiskt problem och påverkar den kirurgiska tillvägagångssätt och fixering enhet. Detta kan vara subjektivt och vissa kirurger kan hävda att minska alla frakturer stängda, medan många kommer att försöka en cr och om misslyckade, skulle gå vidare till orif. förmåga att preoperativt minska en fraktur under bild vägledning kan tillåta en kirurg att försöka den biologiska minimalt invasiva metoden för att fixa dessa frakturer. Denna algoritm [figur 4 ] har påverkats av det klassificeringssystem som föreslagits av kim27 et al. och Den algoritm som definieras för hantering av periprostetiska frakturer runt en höftledsersättning med korten et al.33 ytterligare, indikationer ( och kontraindikationer ) för biologisk plätering och behov av ytterligare primär bg har också bättre definierats [figur 4 ]. praktisk behandling - baserad klassificering och behandling algoritm för periprostetiska frakturer av distala lårben df - lcp plattan används med lämpliga kirurgiska principer ger tillräcklig frakturfixering, tillåter tidig mobilisering och när den kombineras med en minimalt invasiv teknik kan undanröja behovet av primär bg. dock, optimal implantat val dikteras av typ och nivå av fraktur, stabilitet och typ av tka implantat och förtrogenhet och erfarenhet av kirurgen med biologiska och låsplatte principer. men vår undersökningsstorlek är liten och resultaten på kort sikt , Vi rekommenderar df lcp plattan som en lämplig fixeringsanordning för fixering av suprakondylar periprosthetic femoral frakturer.

bakgrund : hantering av periprostetiska suprakondylar lårbensfrakturer är svårt. benskörhet, kombinering och benförlust, kompromissa stabilitet med fördröjd rörlighet och dåliga funktionella resultat. öppen reduktion och inre fixering ( orif ) med anatomisk distal femoral ( df ) låsplatta tillåter tidig mobilisering. dock, Detta kräver oftast ben ympning (bg). Biologisk fixering med minimalt invasiva tekniker minimerar periosteal strippning och morbiditet.material och metoder:31 patienter med komminerade periprosthetiska df-frakturer granskades retroaktivt från oktober 2006 till september 2012. alla patienter genomgick fixering med hjälp av en df låsande kompressionsplatta (synter ). 17 patienter genomgick orif med primär bg, medan 14 behandlades med sluten reduktion ( cr ) och intern fixering med hjälp av biologisk minimalt invasiva tekniker. klinisk och radiologisk uppföljning registrerades i genomsnitt 36 månader.resultat: medeltiden till förening för hela gruppen var 5,6 månader (intervall 3-9 månader ). patienter i orif-gruppen tog längre tid (genomsnitt 6,4 månader, intervall 4,5 - 9 månader) än cr-gruppen (genomsnitt 4,6 månader, intervall 3 - 7 månader). tre patienter i orif och en i cr-gruppen hade dåliga resultat. medel knä samhället poäng var högre för cr grupp vid 6 månader, men nästan identiskt vid 12 månader, med liknande eventuella intervall av rörelse.diskussion: låst plätering av komminerade periprosthetic df frakturer tillåter stabil stel fixering och tidig mobilisering. fixering med minimalt invasiva biologiska tekniker minimerar sjuklighet och kan undanröja behovet av primär bg.

online-versionen av denna artikel ( doi:10.1007/s00038 - 013 - 0499 - 5) innehåller kompletterande material, som är tillgänglig för behöriga användare. Klimatförändringarna får allt större uppmärksamhet som en mångfacetterad drivkraft för en mängd olika negativa hälsoeffekter. klimat kan påverka hälsan genom, till exempel, temperaturförändringar, extrema väderhändelser, luftföroreningar, och genom förvärrad livsmedelsbrist, och vektor-, livsmedel-, och vatten - burna sjukdomar. Klimatförändringarna kan också påverka hälsan genom knackning - på effekterna av mänsklig migration och socioekonomiska störningar ( patz et al. 2000, 2001, 2005, mcmichael et al..................................................................................................... 2004............................................................................................................ En omfattande rapport från 2008 av seguin diskuterar de hälsoeffekter som är mest relevanta för kanadensare ( fikon. 1Hälsoeffekter av klimatförändringar på kanadensare (återgiven från seguin 2008 ) hälsoeffekter av klimatförändringar på kanadianer ( reproducerad från seguin 2008 ) hälsomyndigheter i canada kräver information om risker för hälsan från klimatvariationer och förändringar för att kunna vidta nödvändiga anpassningsåtgärder ( klarke och bär 2011 ). Denna information och vägledning finns tillgänglig för hälso- och sjukvårdsmyndigheterna för att genomföra dessa studier (ebi et al. avgörande för dessa bedömningar är uppgifter om hälsoresultat som kan bli resultatet av klimatrelaterade exponeringar; sådana uppgifter kan vara mätbara och kvantifierbara med indikatorer för dödlighet och sjuklighet hos människor. Indikatorer för klimatförändringshälsoresultat stöder insatser för att skydda hälsan genom att erbjuda följande tillämpningar: tillhandahållande av korrekta, kvantifierade uppgifter för bedömning av människors hälsas sårbarhet för klimatförändringar; övervakning av klimatförändringens hälsoeffekter av lokala, provinsiella/territoriella och federala regeringar; prognostisering av klimatrelaterade sjukdomsbördor för planering och ingripande av folkhälsa; utvärdering av effektiviteten i folkhälsoanpassningar, och; tillhandahållande av ett standardiserat språk för att beskriva klimatförändringshälsoeffekter inom olika sektorer. Tillhandahållande av korrekta, kvantifierade uppgifter för bedömning av människors hälsa sårbarhet för klimatförändringar ; övervakning av klimatförändring hälsoeffekter av lokala, provinsiella / territoriella, och federala regeringar ; prognos av klimat - relaterade sjukdomsbördor för folkhälsa planering och insatser ; utvärdering av effektiviteten i folkhälsoanpassningar, och ; tillhandahållande av ett standardspråk för att beskriva klimatförändring hälsoeffekter inom olika sektorer. Det har gjorts flera ansträngningar för att ta fram indikatorer för att kvantifiera klimatförändringens hälsoeffekter. i Förenta staterna, Ett samarbete mellan statliga miljöhälsoindikatorer som inrättats av statsrådet och territoriella epidemiologer lade fram rekommendationer för hälsoindikatorer för klimatförändringar (engelska et al. Ett symposium som hölls av Världshälsoorganisationen (som ) och det europeiska centret för miljö och hälsa identifierade åtta indikatorer för hälsa - relevanta klimatförändringsindikatorer som inkluderar indikatorer för dödlighet hos människor och andra indikatorer som luftkvalitet och översvämningar (dalbokova et al.. Dessutom, större förteckningar över klimatförändringsindikatorer som inte är begränsade till hälsa har utvecklats under de senaste åren ( nationella forskningsrådet 2010 ; kalifornia epa 2009, och dara 2012 ; oss epa 2012 ). nyligen, en databas om klimat-och hälsorelaterade indikatorer blev offentligt tillgänglig genom metadata tillgång verktyg för klimat och hälsa ( match ) ( USA globala förändring forskningsprogram 2013 ). Många av dessa rapporter föreslår antagandet av indikatorer för exponering för klimathändelser och faror såsom antalet extrema värmedagar, antal översvämningar, och prevalensen av infektionssjukdomar vektorer. Under ledning av de föreslagna användningsområdena för indikatorerna i kanada fokuserar vi på mätning av hälsoutfallet (dvs. , dödlighet och sjuklighet ) i samband med klimatrelaterade risker och inte i fråga om bredare mått på sårbarhet ( t.ex. , indikatorer för exponering, adaptiv kapacitet ). för närvarande, Det finns inga kanadensiska studier som har försökt att sammanställa en uppsättning eller korg av viktiga klimat - relaterade hälsoresultat indikatorer på nationell skala. dock, i quebec, indikatorer för denna provins har utvecklats, till exempel, för hälsoproblem relaterade till värmesjukdomar, kraftig nederbörd, översvämningar, jordskred, torka, starka vindar, ljusare, och skogsbränder ( tairou et al. 2010a, b, c; bustinza et al. Detta dokument tillämpar en strukturerad metod för att utvärdera lämpligheten av befintliga hälsoindikatorer för användning var som helst i kanada. Det förväntas att de metoder som används i denna rapport kommer att vara tillämpliga och kunna överföras till andra länder och regioner som vill utföra liknande arbete. ovid medline söktes i december 2012 med hjälp av nyckelbegrepp klimatförändringar, förändring, klimat, global, global uppvärmning, växthuseffekt, hälsa, hälsoindikator *, hälsostatus indikatorer, hälsoövervakning, hälsoundersökningar, indikator *, sjuklighet, dödlighet, befolkningsövervakning, övervakning, vital statistik, och uppvärmning. Kriterierna för inkludering var följande: artikeln måste innehålla orden klimatförändringar eller global uppvärmning i textens innehåll; artikeln måste diskutera människors hälsa på ett kvantitativt sätt med hjälp av indikatorer; artikeln måste få konsekvenser för att antyda att klimatförändringarna kan påverka människors hälsa eller att den måste notera kopplingen mellan klimat och hälsa; artikeln måste vara relevant för det utvecklade - världssammanhang; artikeln måste vara på engelska, och;artikeln måste vara återvinningsbar elektroniskt. Artikeln måste innehålla orden klimatförändringar eller global uppvärmning i sin text; artikeln måste diskutera människors hälsa på ett kvantitativt sätt med hjälp av indikatorer; artikeln måste göra konsekvenser för att föreslå att klimatförändringar kan påverka människors hälsa eller det måste notera kopplingen mellan klimat och hälsa; artikeln måste vara relevant för den utvecklade - världssammanhang; artikeln måste vara på engelska, och; artikeln måste vara återvinningsbara elektroniskt. med utgångspunkt i denna litteraturöversikt , Vi tog fram en lista över indikatorer som har använts för att mäta klimat - relaterade hälsoresultat ( online resurs ). Vi gick sedan igenom flera folkhälsoramar och andra studier av klimatförändringsindikatorer för att identifiera kriterier för att utvärdera förteckningen över indikatorer för användning i kanadensiska sammanhang ( online-resurs ). En betygsskala baserad på de valda kriterierna utvecklades för att utvärdera varje indikator och alla indikatorer bedömdes. Med tanke på det centrala målet att utveckla indikatorer som på ett tillfredsställande sätt fångar upp klimatförändringarnas effekter på hälsan, vägdes de kriterier som beskriver sambandet mellan hälsoresultatet och klimatförändringen som en orsaksfaktor tyngre än andra. poäng från specificitet multiplicerades med två och lades till andra poäng för att beräkna den totala poängen för varje indikator. Om en kandidat indikator var mindre specifik för klimatförändringseffekter på grund av andra kända viktiga påverkan faktorer, ansågs det mindre önskvärt att inkludera i den slutliga korgen av indikatorer. Totalt 77 befintliga klimatförändrings- och hälsoindikatorer identifierades i litteraturöversikten. Dessa indikatorer utvärderades enligt följande kriterier: specificity.tillgänglighet / genomförbarhet.quality.comparability över tid och plats.relevans till planering. poängtilldelningarna för vart och ett av de ovannämnda utvärderingskriterierna beskrivs i tabell 2. Tabellerna 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 innehåller de faktiska, detaljerade poängresultat för varje indikator och tabell 10 ger en sammanfattning av de totala poängen av alla 77 indikatorer genom fallande ordning.tabell 1kriterier definitioner för utvärdering av indikatorer för människors hälsa kriterierdefinitionsspecifikasvar på förändringar i klimatet och mindre känsliga för alternativa förklaringartillgänglighet / genomförbarhet lätt tillgängliga för områden och tidsperioder som krävs. Det finns inga orimliga hinder eller begränsningar för tillgång, och informationen kan användas utan begränsningar. för modellerade indikatorer, Modelleringsprocessen är antingen slutförd eller lättförståelig av dem utan specialiserad utbildning.kvalitet samlas på ett förutsägbart och konsekvent sätt med tillförlitliga metoder. om under- eller över- rapportering är närvarande, Detta noteras eller korrigeras for.jämförbarhet över tid och plats kan jämföras över tid och med andra geografiska områden, standarder eller riktmärken. Informationen måste registreras och rapporteras på samma sätt över tid och plats.relevans i planeringen ger information som ökar förståelsen för befolkningens hälsa och kan användas för att övervaka hälso- och sjukvårdsstabil 2klimatförändrings- och hälsoutfallsindikatorn betygsskalaindikator kriterier score = 0score = 1score = 2särskildhetsindikator mäter hälsoresultat som är relevant för klimatförändringar; men det finns andra starkare influenser från faktorer utanför klimatindikatorn åtgärder hälsoresultat relaterade till klimatförändringar, men det finns andra men mindre viktiga influenser från faktorer utanför klimatindikatorn åtgärder hälsoresultat relaterade till klimatförändringar, och detta hälsoresultat är oftast inte sårbart för andra påverkansfaktorer bortsett från klimattillgänglighet / genomförbarhetsdata är inte tillgänglig inom en rimlig tidsram (dvs. 1 år)................................................................................................ för modellerade resultat, Indikatorn är inte lätt att beräkna utan specialiserad utbildning begränsade data tillgång till lokala hälsovårdsmyndigheter, eller är inte ofta tillgänglig (dvs. endast med några års mellanrum). för modellerade resultat, Särskilda beräkningsmetoder finns tillgängliga för lokala hälsovårdsmyndigheter och är ofta tillgängliga med nödvändiga intervall. för modellerade resultat, Uppgifter finns i modellerade, avslutade formkvalitet okänd kvalitet eller kända stora kvalitetsproblemkända mindre kvalitet gäller hög kvalitetjämförbarhet över tid och platsindikatorn är inte jämförbar över tid eller befolkningsgrupper, dvs.. inte beräknas på samma sätt.indikatorn är jämförbar över tiden och vissa andra befolkningsgrupper (dvs. Detta innebär att det inte finns några aktuella hot om sådana sjukdomar i kanadaindicator är viktigt för en sårbar del av populationens indikator är viktig för de flesta medlemmar av befolkningen grupptabell 3skorkning av befintliga klimatförändringar och hälsoindikatorer för temperatur - extrema hälsoeffekterindicatorsspecifikitet / viktad 2) tillgänglighet / genomförbarhetskvalitetjämförbar med tid och rymdrelevans dagligen021227myokardiell infarkt dödlighet (= dödsfall på grund av hjärt-kärlsjukdom + dödsfall på grund av alla sjukdomar)021227daglig icke - oavsiktlig dödlighet022228daglig kardiovaskulär dödlighet021227daglig andningsrelaterad dödlighet021227daglig sjukdomsbenägenhet till hjärt- och kärlsjukdomar,1226myokardiell infarkt) (= dödsfall på grund av luftvägssjukdom + dödsfall på grund av alla sjukdomar)021227dagligen Skada på grund av cyklones011024hurrican-relaterade dödsfall011024morkan-relaterade effekter av översvämningar011024er-besök011226mortalitet på grund av väderhändelser111224psykologisk stress på grund av cyklon011024hurrican-relaterade dödsfall på grund av översvämningar011024er-besök011226mortalitet på grund av väderförhållanden111024psykologisk stress på ghq121124infektiös och icke-infektiös förekomst011024annonser på grund av pågående klimatförändringar och hälsoindikatorer på grund av översvämning011024er-besök011226mortalitet på grund av cyklon011024infektiösa och icke-infektiösa diarréincidensen011014 Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Hud och subkutan vävnad: Följande åtta indikatorer poängsatt tillräckligt högt för att ingå i den slutliga korgen ; modellerade dödlighetsindikatorer : överskott dagligen alla - orsaka dödlighet på grund av värme. prematura dödsfall på grund av luftföroreningar ( ozon och partiklar ( pm ) 2.5.Förhindrande dödsfall från klimatförändringar. disability-justed livsår ( daly s ) förlorade från klimatförändringar. för tidiga dödsfall på grund av luftföroreningar (ozon och partiklar (pm ) 2.5 ). Icke - modellerade indikatorer: dagligen alla - orsaka dödlighet (trender i samband med värme och luftföroreningar). dagligen icke - oavsiktlig dödlighet (trender i samband med värme och luftföroreningar).västlig nile sjukdom incidens (i människor).lyme borrelios incidens (i människor ). Den slutliga korgen med åtta indikatorer rankas som högst för att kvantifiera hälsoresultat relaterade till klimatförändringar i canada baserat på de fem utvärderingskriterier som används i denna rapport. modellerade indikatorer definieras, i samband med denna forskning, som indikatorer som kräver statistiska beräkningar och modellering baserat på insamlade data. till exempel, En stad kan ha data för daglig dödlighet och temperaturmätningar. för att beräkna överskottsdödlighet på grund av värme, modellering på tidigare dödlighetstal måste utföras för att bestämma den förväntade dödligheten, Som sedan kan analyseras mot temperaturdata för att bestämma överskottet dödlighet på grund av värme. Modellerade indikatorer är värdefulla när det gäller att kvantifiera klimatförändringens hälsoeffekter, eftersom de definieras bättre utifrån deras specifika egenskaper (dvs. , deras förhållande till klimatförändringar ), eftersom de kan införliva framväxande vetenskapliga rön om exponering för klimatrisker, och eftersom de är särskilt användbara för att beskriva förväntade klimatförändringar effekter på hälsan. Modellerade indikatorer är dock ofta mindre jämförbara än icke-modellerade indikatorer och de varierar i kvalitet beroende på beräkningsmetoder; de varierar också i kvalitet på grund av den större osäkerhet som är förknippad med nödvändiga antaganden som måste göras för att beräkna dem. Även problematisk för folkhälsoanpassningstillämpningar. De modellerade indikatorer som identifieras här är för närvarande inte tillgängliga för många samhällen i Kanada. med tanke på värdet av dessa indikatorer, Detta dokument gör ett starkt argument för deras utveckling. De icke-modellerade indikatorer som identifierats är mer lättillgängliga för kanadensiska folkhälsomyndigheter. De är särskilt värdefulla i bedömningen av klimatförändringar - relaterade folkhälsoresultat för lokala / kommunala myndigheter och vårdenheter eftersom de är lätta att använda och analysera. trots den relativa enkelheten hos de fyra icke-modellerade indikatorer, dock, Dagligen alla - orsakar dödlighet och dagliga icke - oavsiktlig dödlighet på grund av värme och luftföroreningar kräver tid - serieanalys och statistisk bearbetning inklusive justering för förvirrade innan de kan användas för klimatförändringar och hälsostudier. av dessa skäl, daglig dödlighet uppgifter kan vara mer lämpliga för användning på årsbasis vid provinsiella / territoriella eller federala organ som har större kapacitet för statistiskt stöd och analys. på lokal nivå, De mest lättillgängliga data från korgen med indikatorer är West nile och lyme sjukdom incidens hos människor. i hela Kanada, dessa sjukdomar är anmälningspliktiga sjukdomar för folkhälsan, även om frågor med underrapportering finns ( folkhälsobyrån i Canada 2005 ). Utöver den föreslagna korgen med åtta indikatorer kan lokala hälsoenheter hitta andra viktiga att använda för att övervaka klimatförändringarnas effekter på hälsan över tid eller för att informera bedömningar. I tabell 10, alla 77 indikatorer rankas är förtecknade i fallande ordning baserat på sina individuella poäng ; hälso- och sjukvårdsmyndigheter kan använda denna förteckning för att identifiera andra indikatorer som är anpassade till deras specifika behov. till exempel, En viss hälsoenhet kan ha lokala uppgifter om astma incidens och prevalens, som rankas väl och, Därför, skulle vara användbart för deras jurisdiktion. trots ansträngningarna i denna studie, betygspoäng kan inte vara samma för varje nivå av regeringen i olika områden i Kanada. Även om indikatorer kan ha liknande namn i olika rapporter och artiklar, till exempel, olika forskare kan använda olika insamlings- och beräkningsmetoder. Följaktligen kan två rapporter hänvisa till olika relationer samtidigt hänvisar till samma indikator. i detta skede, Vi erkänner att detta projekt inte kunde ta itu med denna fråga. i vår ranking av kvalitet, ungefär som andra kriterier, Vi försökte ranking baserat på allmänna problem med indikatorer, i förhållande till varandra, snarare än att delta i metodologiska distinktioner. till exempel, För dödlighetsindikatorer på grund av vissa orsaker, Vi har rankat dem lägre än dödlighetsindikatorer inte på grund av specifika orsaker, Baserat på resonemanget att identifiera dödsorsak är ofta svårt och innehåller större utrymme för fel än att identifiera en död utan att ange en orsak. varje användare av indikatorerna kan överväga dessa frågor för sin jurisdiktion och vara fullt medveten om potentiella svårigheter vid beräkning, definition, och underhåll av indikatorerna. som indikatorer antas för användning, Vi kommer att förstå tydligare vilka frågor som är de mest framträdande och hitta lösningar i enlighet därmed. den mångfacetterade relationen mellan klimatförändringar, folkhälsa, och hälsoindikatorer lägger ytterligare ett lager av komplexitet till denna forskning. Förhållandet är komplext eftersom de flesta klimat-känsliga hälsoeffekter har många orsaker utöver klimatet och eftersom orsakssambandet mellan klimatförändringar och folkhälsa kan vara indirekt och icke-linjärt. i vissa fall där är också en fördröjning tid mellan exponering och svar, som kan påverka vissa grupper på olika sätt och kan resultera i varierande grad av förtroende när man försöker koppla klimatförändringar och hälsa ( mcmichael 1995 ; ebi 2008 ; vineyis 2010 ; xun et al. Som aktuella vetenskapliga rön visar kommer de framtida hälsoeffekterna av klimatförändringarna sannolikt att förvärras och kanadensare kan i vissa regioner eller samhällen ställas inför nya hälsorisker som ännu inte har upplevts (t.ex. , exotiska sjukdom ) ( seguin 2008 ). Dessutom, Eftersom kroppen av forskning om klimatförändringar växer, hälsoeffekter för närvarande okänd eller anses av mindre oro kan få mer uppmärksamhet från forskare. till exempel, Det kan finnas ett behov av att överväga både akuta och kroniska hälsoeffekter för att fullt ut förstå de risker som kanadianer. Medan detta dokument inte tydligt skiljer hälsoeffekterna i akuta och kroniska, Vi har inkluderat indikatorer som kan tillhöra båda kategorierna baserat på aktuell kunskap. till exempel, Medan värme och luftföroreningar relaterade hälsoeffekter kan vara omedelbart synliga i data ( akut ), Det kan ta ett antal år att identifiera en förändring trend i mönstret av smittsamma sjukdomar såsom lyme borrelios ( kronisk ). Förhållandet mellan klimatförändringar och hälsa är dynamiskt och ett snabbt växande vetenskapsområde; denna nuvarande korg med indikatorer kommer att behöva utvärderas och ändras regelbundet på grundval av nya vetenskapliga rön. sist, det projekt som redovisas här inte undersöka alla möjliga hälsoeffekter påverkas av klimatförändringar. vissa hälsoeffekter, såsom hälsoeffekter av skadliga algblomningar och arktisk glaciärsmältning, har inte beaktats genom litteratur översyn och betygsättning av indikatorer. Vi har begränsat tillämpningsområdet för detta betänkande till de hälsoeffekter som identifieras i fikon. 1 på grund av resursbegränsningar. Vi kunde inte heller ta itu med speciella befolkningseffekter inom hälsoeffekterna, dvs. utsatta grupper och särskilda populationer. Ytterligare forskning kan utvidga tillämpningsområdet för detta projekt till att omfatta ett större spektrum av hälsoeffekter och ta itu med de olika hälsoeffekterna av klimatförändringarna på olika befolkningsgrupper. Sammanfattningsvis, genom att föreslå denna korg med åtta indikatorer för att kvantifiera klimatförändring hälsoeffekter, Vi gör två övergripande observationer. Den första är att vi för närvarande saknar modellerade indikatorer och modeller för att utvärdera hälsoeffekterna av klimatförändringar även om modellerade indikatorer är bäst på att informera åtgärder; följaktligen hävdar vi att det finns ett behov av att utveckla dessa indikatorer. Den andra viktigaste iakttagelsen om användningen av dessa indikatorer är att varje jurisdiktion kan behöva anpassa användningen av dem beroende på en mängd olika lokala faktorer, inklusive resurser, datatillgänglighet, och tillämplighet på den specifika grupp som betjänas; varje jurisdiktion kommer också att behöva kontinuerligt utvärdera och ändra sin analys. för att bemöta klimatförändringarnas hot , Detta projekt hjälper i ansträngningarna att övervaka, bedöma, och projekt effekter på människors hälsa genom att kvantifiera sådana effekter, samt genom utvärdering av befintliga och planerade anpassningsinsatser. Detta är ett lovande steg för att hjälpa kanadensare i klimatanpassning, och processen kan också vara tillämplig i andra länder. Vi föreslår följande forskningsbehov som nästa steg för att hjälpa till att ytterligare anpassa sig till effekterna av detta nationella och globala problem: modellerade indikatorer i kanada och globalt (inklusive extrem värme och luftföroreningar - relaterade överskott och för tidig död). strömlinjeformad och konsekventa definitioner och beräkningar för modellerade indikatorer.Undersöka andra hälsoresultat från klimatförändringar som återspeglar den förändrade betydelsen av varje hälsoresultat och ; utvidgning av indikatorerna till att omfatta andra användbara områden såsom olika effekter av klimatförändringar på olika grupper (sårbarhet och adaptiv kapacitet ). modellerade indikatorer i kanada och globalt (inklusive extrem värme och luftföroreningar - relaterade överskott och förtida dödsfall ). Effektiva och konsekventa definitioner och beräkningar för modellerade indikatorer. undersökning av andra hälsoeffekter från klimatförändringar som återspeglar den förändrade betydelsen av varje hälsoresultat och ; utvidgning av indikatorerna för att inkludera andra användbara områden såsom olika effekter av klimatförändringar på olika grupper (sårbarhet och adaptiv kapacitet ). Sammanfattningsvis, genom att föreslå denna korg med åtta indikatorer för att kvantifiera klimatförändring hälsoeffekter, Vi gör två övergripande observationer. Den första är att vi för närvarande saknar modellerade indikatorer och modeller för att utvärdera hälsoeffekterna av klimatförändringar även om modellerade indikatorer är bäst på att informera åtgärder; följaktligen hävdar vi att det finns ett behov av att utveckla dessa indikatorer. Den andra viktigaste iakttagelsen om användningen av dessa indikatorer är att varje jurisdiktion kan behöva anpassa användningen av dem beroende på en mängd olika lokala faktorer, inklusive resurser, datatillgänglighet, och tillämplighet på den specifika grupp som betjänas; varje jurisdiktion kommer också att behöva kontinuerligt utvärdera och ändra sin analys. för att bemöta klimatförändringarnas hot , Detta projekt hjälper i ansträngningarna att övervaka, bedöma, och projekt effekter på människors hälsa genom att kvantifiera sådana effekter, samt genom utvärdering av befintliga och planerade anpassningsinsatser. Detta är ett lovande steg för att hjälpa kanadensare i klimatanpassning, och processen kan också vara tillämplig i andra länder. Vi föreslår följande forskningsbehov som nästa steg för att hjälpa till att ytterligare anpassa sig till effekterna av detta nationella och globala problem: modellerade indikatorer i kanada och globalt (inklusive extrem värme och luftföroreningar - relaterade överskott och för tidig död). strömlinjeformad och konsekventa definitioner och beräkningar för modellerade indikatorer.Undersöka andra hälsoresultat från klimatförändringar som återspeglar den förändrade betydelsen av varje hälsoresultat och ; utvidgning av indikatorerna till att omfatta andra användbara områden såsom olika effekter av klimatförändringar på olika grupper (sårbarhet och adaptiv kapacitet ). modellerade indikatorer i kanada och globalt (inklusive extrem värme och luftföroreningar - relaterade överskott och förtida dödsfall ). Effektiva och konsekventa definitioner och beräkningar för modellerade indikatorer. undersökning av andra hälsoeffekter från klimatförändringar som återspeglar den förändrade betydelsen av varje hälsoresultat och ; utvidgning av indikatorerna för att inkludera andra användbara områden såsom olika effekter av klimatförändringar på olika grupper (sårbarhet och adaptiv kapacitet ).

Syftet med studien är att ta fram en förteckning över nyckelindikatorer för människors hälsa för att kvantifiera klimatförändringens hälsoeffekter i Kanada. Metoder en litteraturöversikt genomfördes i ovid medline för att identifiera hälsomorbiditet och dödlighetsindikatorer som för närvarande används för att kvantifiera klimatförändringseffekter. folkhälsoramar och andra studier av klimatförändringsindikatorer granskades för att fastställa kriterier för att utvärdera förteckningen över föreslagna nyckelindikatorer och en bedömningsskala utarbetades. Total poäng för varje indikator beräknades på grundval av betygsskalan.Resultatet var totalt 77 hälsoindikatorer som identifierades i litteraturen. efter utvärdering med hjälp av de valda kriterierna, 8 indikatorer identifierades som bäst för användning. de inkluderar överskott dagligen alla - orsakar dödlighet på grund av värme, förtidiga dödsfall på grund av luftföroreningar ( ozon och partiklar 2.5 ), förebygga dödsfall från klimatförändringar, funktionshinder - justerade livsår förlorade från klimatförändringar, dagligen alla - orsaka dödlighet, dagligen icke - oavsiktlig dödlighet, västra nile sjukdom incidens, och lyme borreliosis incidens. slutsatser det finns behov av ytterligare data och forskning relaterad till hälsoeffekt kvantifiering i området klimatförändringar.elektroniska tilläggsmaterial online-versionen av denna artikel ( doi:10.1007/s00038 - 013 - 0499 - 5 ) innehåller kompletterande material, som är tillgänglig för auktoriserade användare.

mirena är ett hormonellt intrauterin antikonceptionsmedel som förs in i livmodern under en bestämd tidsperiod. Det är ett långverkande reversibelt preventivmedel och anses vara bland de mest effektiva metoderna för preventivmedel. felfrekvensen för mirena är jämförbara med tubal sterilisering, men effekterna är reversibla. Tyvärr har väldigt få studier försökt identifiera riskfaktorerna för dessa misslyckanden. en 36-årig parous dam presenterade klagomål på svår epigastrisk smärta under de senaste 25 dagarna, vilket ökade i svårighetsgrad och värre efter att ha ätit. Hon gav också en historia av syra peptisk sjukdom som hon brukade ta en antacida på och av. så, hon konsulterade gastroenterologen för epigastrisk smärta och råddes att genomgå några blodprover, ultrasonografi (usg) hela buken och bäckenet och därefter planeras att gå för övre gastrointestinal ( gi) endoskopi. För övrigt på bäckenet ultraljud två graviditetssäck motsvarande 6 veckor dagar och 6 veckor 3 dagar med mirena i livmoderhålan upptäcktes. hon alltid haft oregelbundna perioder efter införandet av mirena intrauterin enhet ( iud) varar 2 - 3 dagar med ett intervall på 45 - 50 dagar. från senaste 2 månader patienten hade amenorré, som hon hade förklarat kan förekomma med mirena vid tidpunkten för införandet. Före insättande av mirena Hon hade regelbundna perioder med ett intervall på 30 - 35 dagar som varade i 4 - 5 dagar. Spekulum undersökning visade mirena intrauterin system (ius) trådar på plats, men inga tecken på aktiv blödning. Hon togs upp för sug och evakuering under usg vägledning under sedering tillsammans med övre gi endoskopi. Hon skrevs ut hem samma dag med ett uppföljningsbesök för att diskutera olika alternativ för preventivmedel. levonorgestrel intrauterin systemet ( lng - ius ) är en hormonell iud som ger mycket effektiv, långsiktig, säker, och reversibel preventivmetod, med en pärla index på 0,1. jämfört med andra reversibla metoder, den lng - ius är bland de mest effektiva med en felfrekvens på 0,1% under 1 år, som liknar eller ännu bättre än kvinnlig sterilisering. ng - ius ger en mycket effektiv form av reversibel preventivmetod som inte är användare - beroende. En stor retrospektiv studie genomfördes 2004 och utvärderade 17,360 finska kvinnor som använde lng - ius. över 5 år alla rapporterade graviditeter analyserades ( ger en total exponering av 58 600 kvinna - år). 60 fyra graviditeter inträffade, som gav en kumulativ graviditetsfrekvens på 0,1% vid 1 år och 0,5% vid 5 år. en randomiserad multicenterstudie som genomfördes 1991, i 2244 kvinnor, den kumulativa graviditetsfrekvensen efter 7 års användning var 1,1% för levonorgestrel iud jämfört med 1,4% för koppar t380a enheten. Även om en graviditetsfrekvens på 1,1% vid 7 år är låg jämfört med andra reversibla preventivmetoder, är denna frekvens fortfarande nästan dubbel jämfört med graviditetsfrekvensen på 0,5% vid 5 år. Därför, lng - ius är godkänd för 5 år av preventivmedel användning, men det finns bevis för att det kan vara effektivt i upp till 7 år av kontinuerlig användning. dock, Det absoluta antalet ektopiska graviditeter är lägre bland iud användare jämfört med icke - kontraceptorer, eftersom den totala graviditetsfrekvensen i iud användare är lägre. Även iuds är en av de mest effektiva metoderna för preventivmedel, ett stort antal oavsiktliga graviditeter äger rum på grund av misslyckanden. Studier som genomförts för att identifiera riskfaktorer för iud misslyckande indikerar att orsakerna till fel på lng - ius är malplaced iud, utvisning av iud och graviditet missade vid tidpunkten för införandet av iud. i själva verket, vårt fall rapporteras på grund av sin sällsynthet, eftersom intensiv medline litteratur sökning inte avslöja något fall av misslyckande av mirena ius in situ leder till två havandeskapssäck. i en översyn av riskfaktorerna för iud svikt 2001 , Det analyserades att avancerande ålder också ökar iud effektivitet, förmodligen på grund av minskad fertilitet med avancerande ålder och förskjutning av iud minskar effektiviteten. Men andra studier visar att kvinnor kan åtnjuta samma höga preventiveffekt under hela sin reproduktiva år med lng - ius oavsett ålder som ses i vårt fall ....................................... en retrospektiv fall - kontroll undersökning som utförts mellan 1999 och 2002, uppgav att det fanns ett betydande samband mellan historia av iud utvisning och risken för iud misslyckande medan det inte fanns något samband mellan risken för iud svikt och gynekologisk bakgrund ( fibroma, polyps och missfall ) eller någon typ av läkemedel som tas av kvinnor. Iud utvisning var mer sannolikt i närvaro av ogynnsamma uterus tillstånd (liten missbildning, liten livmoderstorlek) på grund av onormal placering av enheten i livmoder hålighet. i en prospektiv studie på 195 kvinnor under 2003, där förekomsten av onormalt placerad iud var så hög som 4%, Det bedömdes att, Den intrauterina positionen av enheten var nära kopplad till dess preventivmedel effektivitet. fallrapporter om graviditet har rapporterats hos patienter som använder lng - ius och därför rekommenderas klinikern att göra regelbunden övervakning av dessa kvinnor. Det är också klokt att lng - ius position etableras med ultraljud efter införandet för att minimera risken för utvisning eller malpositionering. förutom utvisning, den andra vanliga orsaken till misslyckande var oavsiktlig insättning av enheten medan patienten var gravid. i en översyn av 33 fall av intrauterin graviditet med lng - ius insättning under de senaste 6 åren i södra Afrika, 11 patienter ( 33% ) var gravida innan insättning som graviditet missades vid tidpunkten för insättning. mirena ger en gynnsam miljö för implantation av en redan befruktade ägg och till skillnad från koppar iud, Det är inte en metod för post - koital preventivmedel. Endast tre patienter (9%) hade äkta mirena misslyckande med mirena ius in situ, med en intrauterin graviditet. Dessa enheter hade införts före graviditeten och bekräftades vara i livmodern före och under graviditeten. det är väl - dokumenterat att sann mirena misslyckande är extremt sällsynt, vår patient är en av dem. hon är 36 år gammal, lng - ius placerades 2 år före graviditeten och efter misslyckande iud befanns vara närvarande i intrauterin position ultrasonografiskt. denna patient fortsatte att ha cykliska blödningar trots en normalt placerad enhet i hennes post - partum period. amenorré som följde var på grund av graviditeten och inte på grund av mirena. det är svårt att säga om mirena var effektivt alls i denna patient eller inte. även ägglossning påverkas inte hos patienter som använder denna enhet, endometriet är kraftigt fördröjd efter 2 års användning. onödigt att säga dock, att graviditeten inte kunde fortsätta i vår patient samt ( hamnade i en missad abort) på grund av en fientlig miljö lokalt. Detta fall varnar kliniker för att noga övervaka patienter där enheten har satts in för preventivmedel eftersom verkliga misslyckanden kan äga rum och orsaka problem för patienten som inte önskar en graviditet.

mirena levonorgestrel intrauterin system ( lng - ius) är en mycket tillförlitlig preventivmetod med sviktfrekvensen jämförbar med sterilisering. Vi presenterar ett fall av misslyckande av mirena intrauterin enhet in situ i en kvinna med två havandeskapssäck med positiv beta human koriongonadotropin ( hcg) inom 2 år efter insättning. Även ng - ius är en av de mest effektiva preventivmetoder, riskerna för misslyckande bör alltid hållas i åtanke och kvinnorna ges lämplig rådgivning innan dess användning.

Under tusentals år har aromatiska växter använts för smaksättning och medicinska egenskaper. Dessa växter utgör en förnybar källa till smakämnen och används ofta i livsmedel, kosmetika och farmaceutiska produkter. Många av dessa växter och deras aromatiska produkter har potentiella antimikrobiella aktiviteter [57]. under de senaste årtiondena , Det finns en stor tendens att använda naturliga produkter och fytokemikalier inom medicin och industri för att övervinna antibiotikaresistens och minska toxiciteten hos syntetiska läkemedel. de tidigare studierna visade en framgångsrik användning av eterisk olja (eo)-baserade munvatten för att förebygga och kontrollera bildandet av plack och gingivit samt minska dålig andedräkt och lukt - orsakar bakterier. Dessutom har många av dessa eos använts effektivt i - vitro och in vivo studier vid behandling av orsakande medel vid orala infektioner. familjen nepeta (lamiaceae) med den gemensamma persiska namnet puneh innehåller ett stort antal flyktiga oljeväxter som är vilt fördelade i europe, asia, nordamerika, och bergen i tropiska afrika. nepeta cataria (katnip), en tropisk aromatisk växt som tillhör denna familj, är infödd i asien och sydöstra Europa. Dess blad liknar mynta i utseendet och blommorna är vita och fint fläckiga med lila med en stark lukt. i iran och några andra länder, färska eller torkade blad och blommor av n. cataria , Denna växt har använts för antispasmodic, carminative, stimulerande och tonic egenskaper [ 1114 ]. för övrigt, traditionellt, te gjort av sina blad är känd som lugnande och soporific, också används för att lindra mag-tarmkanalen och andningsbesvär såsom kolik, diarré, hosta, astma och bronkit. Det har visat sig att många medicinska egenskaper hos nepetaarter är karakteristiska för dess eteriska olja (eo) och flavonoider. eo n. cataria är rik på nepetalaktoner [ 1520 ] och har rapporterats ha antimikrobiella, insektsdödande och antioxidanta aktiviteter. så vitt vi vet, Endast ett fåtal publicerade rapporter har handlat om antimikrobiella effekter av n. cataria eos, särskilt mot orala patogener. i den nuvarande studien, de kemiska beståndsdelarna i tre olika fenologiska stadier (vegetativ, blomknoppning och full blomning) av n. cataria fastställdes och de antimikrobiella effekterna av dessa eos utvärderades mot vanliga orsaker till orala infektioner. denna studie genomfördes i forskningsfältet station av fakulteten för jordbruk, shiraz universitet, iran. stationen ligger 1810 m över den genomsnittliga havsnivån, med latitud 29 36 norr och höjd 52 32 öster. den lägsta och högsta temperaturen i fältet under de senaste tio åren var 10c och 38c, Respektive. de dagliga klimatuppgifterna under denna studie erhölls från bevattningsavdelningens agrometeorologiska station på en statsgård omkring 500 meter långt från experimentplatsen. Katnip frön (som erhållits från medicinska växter och läkemedel forskningsinstitut, shahid beheshti universitet, iran ) såddes i januari 1010 i en sandig - lem texturerad jord med ph = 7,5, ec = 1,8 ds m, 0,97% organiskt material, 0,094% n, 24 ppm p, 250 ppm k, 4,5 ppm fe, 0,42 ppm zn, 20 ppm mn och 0,94 ppm cu. de luftiga delarna av växterna skördades på vegetativ, blomknoppning och full blomning stadier, och sedan lufttorkad. Proverna ( 30 g, tre replikat för varje steg ) var hydro - destillat i 3 timmar med hjälp av en alla glas clevenger - typ apparater för att extrahera eos enligt den metod som rekommenderas av den europeiska farmakopén. De extraherade eo-proverna torkades över vattenfritt natriumsulfat och lagrades i slutna injektionsflaskor vid låg temperatur ( 4c ) före gaskromatografi ( gc ) och gaskromatografi / masspektrometri ( gc / ms ) analys. Analysen av eos utfördes med hjälp av en termoquest-finigan spår cc - ms instrument utrustad med en db-5 smält kisel kapillärkolonn ( 60m0.25 mm i.d.. ,,.............................................. ugnstemperaturen programmerades att öka från 60 till 250c med en hastighet av 4c min och slutligen hölls för 10 min. helium användes som bärargas vid ett flöde på 1,1 ml min med ett delat förhållande lika med 1/50. quadrupole masspektrometern skannades över 35465 amu med en joniserande spänning på 70 Ev och en joniseringsström på 150 ma. gc / fid analys av oljorna genomfördes med hjälp av en termoquest - finigan instrument utrustad med en db-5 smält kiselkolonn ( 60m0.25 mm i.d.. ,,.............................................. kväve användes som bärgas vid konstant flöde på 1,1mlmin; delningsförhållandet var detsamma som det som användes för gc / ms. ugnstemperaturen höjdes från 60 till 250c med en hastighet av 4c min och hölls i 10 min. injektor och detektor (fid ) temperaturer hölls vid 250c och 280c, respektive. Halvkvantitativa uppgifter erhölls från fasta arealprocenter utan användning av korrigeringsfaktorer. retentionsindex ( ri ) beräknades med hjälp av retentionstiderna n - alkaner ( c6-c24 ) injiceras efter oljan vid liknande temperatur och förhållanden. Föreningarna identifierades genom jämförelse av deras ri med de rapporterade i litteraturen, och deras massspektrum jämfördes med wiljebiblioteket. Eos antimikrobiella aktiviteter mot vissa orala patogener inklusive tolv standardarter av streptococcus mutans (atcc 35668 ), s. sangius (atcc 10556 ), s. salivarius (atcc 9222 ), s. sobrinus (atcc 27607 ), enterococcus faecalis (atcc11700 ), staphylococcus aureus ( atcc 29213 och atcc 700698 ), candida albicans ( acc 10261 ), c. dubliniensis ( cbs 8501 ), c. tropicalis ( atcc 750 ), c. krusei ( acc 6258 ) och c. glabrata (atcc 90030 ), och kliniska isolat av s. aureus och s. mutans fastställdes i denna studie. mics bestämdes med hjälp av buljong mikrospädningsmetod rekommenderas av clsi med vissa ändringar. Kort, För bestämning av svampdödande aktiviteter mot jäst och filamentösa svampar, seriella utspädningar av eos ( 0,031 till 16,0 l / ml ) bereddes i 96-bruna mikrotitre plattor med hjälp av rpmi-1640 media ( sigma, st. Louis, usa)......................................................................................................... för att bestämma antibakteriella aktiviteter, seriella utspädningar av eos (0.125 till 128.0 l / ml) förbereddes i muller - inton buljong media (merck, darmstadt, germany). Testsvampar eller bakterier stammar suspenderades i media och celldensiteterna justerades till 0,5 mcfarland standarder vid 530 nm våglängd med hjälp av en spektrofotometrisk metod (detta ger stam suspension av 15 10 celler / ml för jäst och 11,5 10 celler / ml för bakterier ). 0,1 ml av arbets inokulat tillsattes till micotiter plattorna och plattorna (behandlade brunnar och obehandlade kontroller) inkuberades i en fuktig atmosfär vid 30c för 2448 h (svampar) eller vid 37c för 24 timmar (bakterier). 200 l av det oinokulerade mediet ingick som en sterilitetskontroll ( blank ). Dessutom, tillväxt kontroller (medium med inokulat, men utan eterisk olja ) ingick också. mics har visuellt bestämts och definierats som den lägsta koncentrationen av den eteriska oljan som inte producerar någon synlig tillväxt. Dessutom, medier från brunnar med svampar som inte visar någon synlig tillväxt odlades vidare på sabouraud dextrose agar (merck, darmstadt, germany) och från brunnar med bakterier som inte visar någon synlig tillväxt på muller - hinton agar (merck, darmstadt, germany) för att bestämma den minsta fungicid koncentration ( mfc) och minsta baktericid koncentration ( mbc ). mbcs och mfcs bestämdes som den lägsta koncentrationen som ger inte mer än 4 kolonier som motsvarar en dödlighet på 99,9% av mikroberna i de initiala inokulaten. denna studie genomfördes i forskningsfältet station av fakulteten för jordbruk, shiraz universitet, iran. stationen ligger 1810 m över den genomsnittliga havsnivån, med latitud 29 36 norr och höjd 52 32 öster. den lägsta och högsta temperaturen i fältet under de senaste tio åren var 10c och 38c, Respektive. de dagliga klimatuppgifterna under denna studie erhölls från bevattningsavdelningens agrometeorologiska station på en statsgård omkring 500 meter långt från experimentplatsen. Katnip frön (som erhållits från medicinska växter och läkemedel forskningsinstitut, shahid beheshti universitet, iran ) såddes i januari 1010 i en sandig - lem texturerad jord med ph = 7,5, ec = 1,8 ds m, 0,97% organiskt material, 0,094% n, 24 ppm p, 250 ppm k, 4,5 ppm fe, 0,42 ppm zn, 20 ppm mn och 0,94 ppm cu. de luftiga delarna av växterna skördades på vegetativ, blomknoppning och full blomning stadier, och sedan lufttorkad. Proverna ( 30 g, tre replikat för varje steg ) var hydro - destillat i 3 timmar med hjälp av en alla glas clevenger - typ apparater för att extrahera eos enligt den metod som rekommenderas av den europeiska farmakopén. De extraherade eo-proverna torkades över vattenfritt natriumsulfat och lagrades i slutna injektionsflaskor vid låg temperatur ( 4c ) före gaskromatografi ( gc ) och gaskromatografi / masspektrometri ( gc / ms ) analys. Analysen av eos utfördes med hjälp av en termoquest-finigan spår cc - ms instrument utrustad med en db-5 smält kisel kapillärkolonn ( 60m0.25 mm i.d.. ,,.............................................. ugnstemperaturen programmerades att öka från 60 till 250c med en hastighet av 4c min och slutligen hölls för 10 min. helium användes som bärargas vid ett flöde på 1,1 ml min med ett delat förhållande lika med 1/50. quadrupole masspektrometern skannades över 35465 amu med en joniserande spänning på 70 Ev och en joniseringsström på 150 ma. gc / fid analys av oljorna genomfördes med hjälp av en termoquest - finigan instrument utrustad med en db-5 smält kiselkolonn ( 60m0.25 mm i.d.. ,,.............................................. kväve användes som bärgas vid konstant flöde på 1,1mlmin; delningsförhållandet var detsamma som det som användes för gc / ms. ugnstemperaturen höjdes från 60 till 250c med en hastighet av 4c min och hölls i 10 min. injektor och detektor (fid ) temperaturer hölls vid 250c och 280c, respektive. Halvkvantitativa uppgifter erhölls från fasta arealprocenter utan användning av korrigeringsfaktorer. retentionsindex ( ri ) beräknades med hjälp av retentionstiderna n - alkaner ( c6-c24 ) injiceras efter oljan vid liknande temperatur och förhållanden. Föreningarna identifierades genom jämförelse av deras ri med de rapporterade i litteraturen, och deras massspektrum jämfördes med wiljebiblioteket. Eos antimikrobiella aktiviteter mot vissa orala patogener inklusive tolv standardarter av streptococcus mutans (atcc 35668 ), s. sangius (atcc 10556 ), s. salivarius (atcc 9222 ), s. sobrinus (atcc 27607 ), enterococcus faecalis (atcc11700 ), staphylococcus aureus ( atcc 29213 och atcc 700698 ), candida albicans ( acc 10261 ), c. dubliniensis ( cbs 8501 ), c. tropicalis ( atcc 750 ), c. krusei ( acc 6258 ) och c. glabrata (atcc 90030 ), och kliniska isolat av s. aureus och s. mutans fastställdes i denna studie. Eos antimikrobiella aktiviteter mot vissa orala patogener inklusive tolv standardarter av streptococcus mutans (atcc 35668 ), s. sangius (atcc 10556 ), s. salivarius (atcc 9222 ), s. sobrinus (atcc 27607 ), enterococcus faecalis (atcc11700 ), staphylococcus aureus ( atcc 29213 och atcc 700698 ), candida albicans ( acc 10261 ), c. dubliniensis ( cbs 8501 ), c. tropicalis ( atcc 750 ), c. krusei ( acc 6258 ) och c. glabrata (atcc 90030 ), och kliniska isolat av s. aureus och s. mutans fastställdes i denna studie. mics bestämdes med hjälp av buljong mikrospädningsmetod rekommenderas av clsi med vissa ändringar. Kort, För bestämning av svampdödande aktiviteter mot jäst och filamentösa svampar, seriella utspädningar av eos ( 0,031 till 16,0 l / ml ) bereddes i 96-bruna mikrotitre plattor med hjälp av rpmi-1640 media ( sigma, st. Louis, usa)......................................................................................................... för att bestämma antibakteriella aktiviteter, seriella utspädningar av eos (0.125 till 128.0 l / ml) förbereddes i muller - inton buljong media (merck, darmstadt, germany). Testsvampar eller bakterier stammar suspenderades i media och celldensiteterna justerades till 0,5 mcfarland standarder vid 530 nm våglängd med hjälp av en spektrofotometrisk metod (detta ger stam suspension av 15 10 celler / ml för jäst och 11,5 10 celler / ml för bakterier ). 0,1 ml av arbets inokulat tillsattes till micotiter plattorna och plattorna (behandlade brunnar och obehandlade kontroller) inkuberades i en fuktig atmosfär vid 30c för 2448 h (svampar) eller vid 37c för 24 timmar (bakterier). 200 l av det oinokulerade mediet ingick som en sterilitetskontroll ( blank ). Dessutom, tillväxt kontroller (medium med inokulat, men utan eterisk olja ) ingick också. tillväxten i varje brunn jämfördes med tillväxten kontroll väl. mics har visuellt bestämts och definierats som den lägsta koncentrationen av den eteriska oljan som inte producerar någon synlig tillväxt. Dessutom, medier från brunnar med svampar som inte visar någon synlig tillväxt odlades vidare på sabouraud dextrose agar (merck, darmstadt, germany) och från brunnar med bakterier som inte visar någon synlig tillväxt på muller - hinton agar (merck, darmstadt, germany) för att bestämma den minsta fungicid koncentration ( mfc) och minsta baktericid koncentration ( mbc ). mbcs och mfcs bestämdes som den lägsta koncentrationen som ger inte mer än 4 kolonier som motsvarar en dödlighet på 99,9% av mikroberna i de initiala inokulaten. hydro - destillation av 30 g av antenndelarna av n. cataria vid vegetativ, blomknoppning, och full blomning steg gav 0,3, 0,5 och 0,9% (w / w) eterisk olja, respektive. sammansättningen av eos i olika tillväxtstadier visas i tabell 1 i storleksordningen av deras eluering från en db-5 kolumn. totalt 13, 12 och 14 föreningar som representerar 93,6, 99,6 och 99% av den totala upptäcktes på vegetativ, blommiga knoppning och full blomning stadier, Respektive. nepetalaktonerna inklusive 4a-, 7-, 7a--nepetalacton (5558%) och 4a-, 7-, 7a-nepetalacton ( 3031,2%) var de viktigaste oljebeståndsdelarna i alla tillväxtstadier. den högsta mängden komponenter såsom -pinen (4,6% ), -pinen ( 1.64% ), och 4a-,7-,7a-nepetalacton ( 31,2% ) upptäcktes vid full blomning. De antibakteriella effekterna av eos av n. cataria mot de vanliga orsakerna till orala infektioner visas i tabell 2. Eos hämmade tillväxten av de undersökta bakterierna vid koncentrationer på 0,1252 l/ml. Dessutom visade eos den baktericida aktiviteten (mbc) för alla ovannämnda - nämnda gram - positiva bakterier i koncentrationer från 0,5 till 32 l / ml. för den kliniska och standard jäst testade, mikrofonerna för eos var 0.1250.5 l / ml. avlivades av eos vid samma eller två gånger koncentrationen av deras motsvarande mikrofoner. Det har rapporterats att eos kan hämma tillväxten av mikroorganismer samt bildandet av biofilm [57,17 ]. i olika fall, Potensen av klorohexidin befanns vara ännu lägre än den av eos. Å andra sidan , sammansättningen av eos kan påverkas av växtens utvecklingsstadier och geografiska region [ 57,28 ]. Liknar de tidigare rapporterna [ 1520 ], Vi identifierade nepetalactone isomerer som den viktigaste beståndsdelen i catnip eos i alla stadier av tillväxt som nådde sin högsta nivå i blomknoppningsstadiet. Men, vissa studier har upptäckt inga nepetalactones i deras undersökta eos och rapporterade 1,8-cineol och alfa - citral som de mest rikliga föreningarna av katanipolja. tallkotten ( och ) upptäcktes som den tredje huvudkomponenten i eo i den nuvarande studien, ökar gradvis efter mognaden av växten. Som förväntat från resultaten av gc / ms analys, inga betydande skillnader i mikrofoner hittades mellan de eos destillerade från olika tillväxtstadier. orala patogener ackumuleras på slemhinnan och dentala ytor i munhålan var sammansatta av inhemsk oral flora. några av dessa orala streptokocker såsom streptococcus mutans och s. sobrinus är associerade med tandröta, medan andra såsom s. salivuis och s. salivarius är ofarliga och anses som normal invånare sof munhålan. Det har också visat sig att extrakt av n. catering har en hämmande aktivitet på tillväxt, enzymproduktion och vidhäftning av vissa bakterier. Likt den tidigare rapporten hämmades tillväxten av standard- och kliniska isolat av de studerade streptokockerna av eos vid koncentrationer på 1 till 4 l/ml. staphylococcus aureus är en av orsakerna till orala infektioner, ofta orsakar vinkel cheilitis, parotitis och staphyloccal mukosit. Det kan isoleras från munhålan hos särskilda grupper som barn och äldre. mics av n. cataria eos mot meticillin känsliga s. aureus och meticillin resistenta s. aureus i denna studie var mycket lägre än de som rapporterats av zenasi et al. , som använde mtt-metoden. I motsats till den studie som utförts av adiguzel et al. , eos framgångsrikt hämmade tillväxten av e. faecalis erkänns som de ofta isolerade bakterier från endodontiska infektioner. är en av de andra invånarna i munhålan i samband med oral candidiasis och biofilmbildning. liknande den tidigare studien, eos uppvisade svampdödande aktiviteter mot standard arter av candida i koncentrationer från 0,1251 l / ml. Eftersom eos uppvisade en liknande antimikrobiell effekt mot de testade antibiotika - resistenta och antibiotika - mottagliga stammar, kan man anta att verkningsmekanismen för eos skiljer sig från ovan nämnda antibakteriella och svampdödande läkemedel. Eftersom nepetalactonisomerer upptäcktes som större föreningar av katanip eo, de goda antimikrobiella egenskaperna hos eo som finns i denna studie och de andra rapporterna kan vara karakteristiska för nepetalactones som är bicykliska terpenoid och står för över 85% av eterisk olja i olika tillväxtstadier. Liknande antibakteriella och svampdödande aktiviteter rapporterades också från andra nepetaarter som innehåller nepetalaktoner som huvudkomponenten såsom nepeta persica och nepeta crispa. en av de viktigaste egenskaperna hos eos, som gör det möjligt att införliva dem i cellmembranet, är deras hydrofobi. Det har också rapporterats att vissa eos såsom h. italicum eo innehåller ämnen som fungerar som efflux pumphämmare. Dessa eos antas vara aktiva mot de resistenta mikroorganismer genom hämning av över - uttryck av efflux pumpar. Dessa resultat stöder tanken på att använda eos som ett alternativ till väletablerade läkemedel, eftersom de visar hög effektivitet när det gäller att hämma läkemedelsresistenta bakteriestammar. Dessutom kunde eos användas på egen hand, samt i kombination med syntetiska aktiva ämnen eftersom synergi observerades genom att kombinera dessa ämnen. Eftersom det finns en stor efterfrågan på att minska användningen av kemiska konserveringsmedel i de orala hygieniska produkter, eos av n. cataria med aktiva antimikrobiella egenskaper kan betraktas som en kandidat för användning i antimikrobiella munsköljningar. Dessutom är detekterbar smak och lukt av eos en ytterligare fördel till dess antimikrobiella aktiviteter. dock, ytterligare studier, särskilt i djurmodeller, fortfarande krävs för att bestämma in - vivo antimikrobiell aktivitet av eo och dess ingredienser.

Mål: Under de senaste två decennierna har det funnits en växande trend i att använda munhygieniska produkter från naturresurser som eteriska oljor och växtextrakt. nepeta cataria l. är medlem i mintfamiljen (labiatae) med flera medicinska egenskaper. Syftet med denna studie var att bestämma den kemiska sammansättningen och antimikrobiella aktiviteter av eteriska oljor (eos ) från n. cataria blad mot patogener orsakar orala infektioner.material och metoder : den kemiska sammansättningen av eos från n. cataria analyserades med gaskromatografi / masspektrometri ( gc / ms ). Den antimikrobiella aktiviteten hos eterisk olja utvärderades genom buljong mikro - utspädning i 96 väl plattor som rekommenderas av kliniska och laboratorie standarder institutet (klsi) metoder. plattorna inkuberades vid 30c för 2448 h (svampar) eller vid 37c för 24 h (bakterier).Resultat: analysen av eos indikerade att 4a-, 7-, 7a-nepetalactone (5558%) och 4a-, 7-, 7a-nepetalactone ( 3031,2%) var de viktigaste föreningarna av eos i alla utvecklingsstadier. De testade eos uppvisade antimikrobiella aktiviteter mot de testade bakterierna vid koncentrationer på 0,1254 l/ml. Dessutom, oljorna helt hämmade tillväxten av candida arter vid en koncentration mindre än 1 l / ml. slutsats : baserat på dessa resultat, eo av n. cataria kan möjligen användas som ett antimikrobiellt medel vid behandling och kontroll av orala patogener.

otoskleros, även känd som otospongios, är en primär sjukdom i den otiska kapseln som leder till stavar ankylos.1 hörselnedsättning är det viktigaste symtomet. klagomål på kontinuerlig tinnitus och eventuell vertigo observeras också.1 2 otoskleros anses vara en autosomal dominant sjukdom. genetiska undersökningar i stora familjer med autosomal dominerande otoskleros identifierade sju loci ( otsc15, otsc7, otsc8 ), även om ingen av motsvarande gener har hittats. Men, en nyligen genomförd studie tyder på implikationen av t cellreceptorn locus som den orsakande genen i otsc2-regionen.3 Den ska tillämpas från och med den 1 januari 2018. flera forskare har kommit fram med associationsstudier som har avslöjat innebörden av col1a1,3 tgfb1, bmp2, bmp4, ess, agt, och reln i sjukdomsutvecklingen av otoskleros, även om föreningarna med col1a1, ess, och agt är kontroversiella.5 I enlighet med artikel 6 i förordning (EG) nr 1107/2009 ska kommissionen anta delegerade akter i enlighet med artikel 290 i fördraget om Europeiska unionens funktionssätt för att se till att bestämmelserna i denna förordning efterlevs. Klinisk otoskleros förekommer i 0,5–1,0 % av befolkningen och uppvisar bilaterala symtom i 70–85 % av fallen. otoskleros är vanligare diagnostiseras hos kvinnor (hona : manligt förhållande 2:1 ) och oftast drabbar vita individer i åldern 20 till 40 år ; det är mindre vanligt hos asiater och sällsynta i Afrikan.1 I artikel 2 ska punkt 2 ersättas med följande: I enlighet med artikel 8 i förordning (EU) nr 1307/2013 ska medlemsstaterna se till att följande villkor är uppfyllda: 9 nyligen, Enligt ueda et al, Det har funnits en ökande incidens av otoskleros i japan, med en proportionell ökning av indikationer för kirurgisk behandling9. ledande eller blandad hörselnedsättning hos patienter med otoskleros bestäms genom inblandning av stavarnas fotplatta. dock, sensorineural hörselnedsättning så småningom inträffar, och dess orsak har ännu inte fastställts. som föreslås av candela et al,10 sensorineural komponent beror på invasion av spiralligament av otoskleros. 1919, wittmaack föreslog att sensorineural hörselnedsättning uppstår som en följd av giftigt eller inflammatoriskt material deponeras i snäckan. behandling för otoskleros inkluderar kirurgi, medicinsk behandling, och ljud förstärkning terapi, ensam eller i kombination. otolaryngologer bör analysera varje patient individuellt och bestämma vilken behandling kommer att ge de bästa funktionella resultat. stapemobilisering för att behandla otoskleros initierades 1952 av rosen och ändrades 1956 av John Shea, som utförde den första stapektomi.1 Försäkringstekniska avsättningar beräknade som helhet för försäkringstekniska avsättningar beräknade som helhet för försäkringstekniska avsättningar beräknade som helhet för försäkringstekniska avsättningar beräknade som helhet för försäkringstekniska avsättningar beräknade som helhet (efter återförsäkring/specialföretag) som helhet. I enlighet med artikel 8 i förordning (EU) nr 1307/2013 ska medlemsstaterna se till att följande villkor är uppfyllda: Försäkringstekniska avsättningar beräknade som helhet för försäkringstekniska avsättningar beräknade som helhet för försäkringstekniska avsättningar beräknade som helhet för försäkringstekniska avsättningar med beaktande av försäkringstekniska avsättningar beräknade som helhet. Den ska tillämpas från och med den 1 januari 2018. I enlighet med artikel 11 i förordning (EU) nr 1307/2013 ska medlemsstaterna se till att de behöriga myndigheterna i den medlemsstat där de har sitt säte har tillgång till de uppgifter som krävs för att de ska kunna fullgöra sina skyldigheter enligt denna förordning. Denna förordning träder i kraft den tjugonde dagen efter det att den har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning. 13 stavar kirurgi är för närvarande behandling av val för ledande hörselnedsättning hos patienter med otoskleros. över tid, Det har skett förändringar i kirurgiska tekniker, typer av proteser, och kirurgiska material, i ett försök att minska riskerna och komplikationer av kirurgi och uppnå bättre funktionella resultat.14 15 vidare, nyligen, användningen av lasertekniken ökar gradvis med att utveckla teknik. palva, 1978, rapporterade bra resultat med argon laser.16 från och med då, Alla olika typer av lasersystem, såsom ktp, argon, erbium, yag och co2 lasers, bedömdes för deras lämplighet för stavar fotplatta perforering.17 Men, ingen av dem troddes ha någon överväldigande fördel över de andra i audiologiska resultat, post - operationellt.18 Dessutom, 10% av patienterna med otoskleros utvecklar sensorineural hörselnedsättning. Patienter med långvarig otoskleros tillsammans med svår blandad hörselnedsättning kan så småningom utveckla långt - avancerad otoskleros ( fao).19 fao definierades först av hus och sheehy som en luftledningströskel på mer än 85 db och en omätbar benledningströskel.20 cochlear implantation ( ci ) har visat sig vara ett bra behandlingsalternativ för patienter med fao.21 men, vissa författare rapporterar nedslående resultat eftersom otospongios kan hämma elektrod insättning och ci prestanda.19 vissa författare har föreslagit att stapeditomi är bäst indicerat för patienter med otoskleros på grund av dess lägre risk för sensorineural hörselnedsättning och förskjutning av protesen, medan stapeditomi förbättrar de lägre frekvenserna av hörsel.22 målet med kirurgi är att förbättra kommunikationen, öka hörseln nivå till acceptabla tröskelvärden, och förbättra ljudförstärkning. författarna till denna studie retroaktivt granskat data från 210 öron ( 163 patienter) som genomgick operationer under de senaste 5 åren av tredje år bosatta under överinseende av samma otologikirurg. Alla patienter med klinisk otoskleros hade valt estapadotomi/estapedektomi som behandling för att förbättra hörselnedsättning. benledning ( bc ) och luftledning ( ac ) utvärderades vid frekvenser på 0,5, 1,0, 2,0, och 3,0 khz, och den preoperativa och postoperativa rest luft ben gap och dess vinst beräknades. den initiala kirurgin för alla patienter var stapeditomi ; Men, 32 patienter hade en flytande fotplatta eller fraktur och, Således, genomgick omvandling till stapeditomi. operationen utfördes under allmän anestesi, och laget använde en transkanal strategi med en auriculum och innehavaren. den ackorda typpani nerven bevarades, och benväggen botades för att exponera den ovala fönstret. det ovala fönstret inspekterades för att verifiera fokus på otoskleros, och den ossikulära kedjan var försiktigt testad för att bekräfta staps fixering. avståndet mellan fotplattan och den långa processen av incus mättes, Och kolven klipptes med tillägg av 0,25 mm till det uppmätta avståndet. En tredje år bosatt öppnade stavarna fotplattan i den centrala - bakre delen med en manuell punch och assistenten kirurgen försiktigt utökade den med en punch tills den var något större än 0,6 mm (0,70.8 mm ). en teflonkolv 0,6 mm i diameter och 4,25–4,50 mm i längd användes i samtliga fall. kolven förväntades stänga spontant; när detta inte inträffade, var det varsamt stängt med mcgee pincett. dessa manövrar utfördes i frånvaro av någon typ av blödning, Särskilt efter perforering av stavar fotplatta. patienterna lades in på sjukhus i två dagar och återvände för uppföljningar vid 7, 15, och 30 dagar, postoperativt. Audiometriska tester utfördes vid 45 till 60 dagar, 6 månader, och 1 år, postoperativt. operationen utfördes under allmän anestesi, och laget använde en transkanal strategi med en auriculum och innehavaren. den ackorda typpani nerven bevarades, och benväggen botades för att exponera den ovala fönstret. det ovala fönstret inspekterades för att verifiera fokus på otoskleros, och den ossikulära kedjan var försiktigt testad för att bekräfta staps fixering. avståndet mellan fotplattan och den långa processen av incus mättes, Och kolven klipptes med tillägg av 0,25 mm till det uppmätta avståndet. En tredje år bosatt öppnade stavarna fotplattan i den centrala - bakre delen med en manuell punch och assistenten kirurgen försiktigt utökade den med en punch tills den var något större än 0,6 mm (0,70.8 mm ). en teflonkolv 0,6 mm i diameter och 4,25–4,50 mm i längd användes i samtliga fall. kolven förväntades stänga spontant; när detta inte inträffade, var det varsamt stängt med mcgee pincett. dessa manövrar utfördes i frånvaro av någon typ av blödning, Särskilt efter perforering av stavar fotplatta. patienterna lades in på sjukhus i två dagar och återvände för uppföljningar vid 7, 15, och 30 dagar, postoperativt. Audiometriska tester utfördes vid 45 till 60 dagar, 6 månader, och 1 år, postoperativt. av 163 patienter, 116 ( 71,2% ) genomgick ensidig kirurgi och 47 ( 28,8% ) genomgick bilateral kirurgi ; 101 ( 48,1% ) genomgick kirurgi på höger sida, och 109 ( 51,9% ) genomgick operation på vänster sida. majoriteten av patienterna var kvinnor ( 64,4% ), och medelåldern för alla patienter var 43,56 10,81 år ( tabell 1 ). den genomsnittliga preoperativa och postoperativa tröskelvärden vid frekvenserna 500, 1000, 2000, och 3000 hz och den genomsnittliga luft ben gap och relaterade vinster presenteras i tabellerna 2 och 3. förkortningar : ac, luftledning ; bc, benledning ; gap, luft ben gap ; sd, standardavvikelse. förkortningar : ac, luftledning ; bc, benledning ; gap, luft ben gap ; sd, standardavvikelse. Tabell 2 visar att den genomsnittliga preoperativa och postoperativa ac var 55,23 och 24,22 db, respektive. den genomsnittliga preoperativa och postoperativa luft ben gap var 32,06 och 4,39 db, respektive. Det var statistiskt signifikant variation mellan preoperativa och postoperativa tider (p < 0,001 ) i ac- och bc-trösklarna och luft bengap. Resultaten visar att 91,4% av patienterna visade förbättring i ac, 64,3% av patienterna visade förbättring i bc, och 87,6% av patienterna hade ett framgångsrikt kirurgiskt resultat, som bestäms av ett postoperativt luft ben gap på < 10 db.11 sjutton (8,1%) öron hade ett kvarstående gap från 11 till 20 db, och 9 ( 4,3% ) hade ett kvarstående gap på > 21 db. av 17 patienter med kvarvarande luft ben gap från 11 till 20 db, fyra patienter hade ett mellanrum på 11,25 db, en patient hade ett mellanrum på 12,00 db, fem hade ett mellanrum på 12,50 db, två hade ett mellanrum på 13,75 db, tre hade ett mellanrum på 15.00 db, och två hade ett mellanrum på 18,75 db. totalt 196 (93,3%) patienter hade ett kvarstående gap på 15 db. med tanke på att den genomsnittliga preoperativa gapet var 32,06 db, en rest gap på 15 db är en viktig audiometrisk vinst. i den första, otorré i samband med svår svindel utvecklas i den omedelbara postoperativa perioden, och patienten diagnostiserades med infektiös labyrintit. Den andra patienten uppvisade plötslig dövhet efter en hypertonisk kris vid tre månader, postoperativt. Tabell 3 visar att variationerna i ac och cc var statistiskt lägre hos patienter med obliterativ otoskleros (p = 0,04 respektive 0,09 ) än hos patienter utan obliterativ otoskleros, men förändringen i luften benklyftan var statistiskt likartad mellan de två grupperna ( p = 0,447 ). i 2006, vincent et al22 genomfört en prospektiv studie där resultaten av 3050 stapedier analyserades under en period av 14 år. genomsnittlig preoperativ och postoperativ luft ben gap var 25,6 och 1,7 db, respektive, och gapet var 10 db i 94,2% av fallen. 2013 publicerade Oeken23 en studie av 256 fall av stapeditomi där den postoperativa luft benklyftan var 10 db i 220 fall ( 86% ). i 2013, ataide et al24 observerade samma resultat i 75,8% av patienterna som genomgår stapeditomi. Därför, de audiometriska resultat som erhållits i den nuvarande studien är förenliga med de i litteraturen. Således, Denna förbättring kännetecknar fenomenet som beskrivs av carhart.7 fenomenet definieras som en mekanisk process som innebär utnyttjande av energin i ljudvågen som går in i den yttre hörselgången och mellanörat. Denna energi används inte när fixering av stavar fotplattan finns, som hos patienter med otoskleros.7 Även fischs omvänd teknik är säkrare för invånare att utföra eftersom det undviker dislocation / subluxation av incus, flytande fotplatta, och även fotplatta fraktur, det kirurgiska fältet är begränsad. Dessutom är det kontraindicerat hos patienter med obliterativ otoskleros, ett litet eller underexponerat ovalt fönster av en framträdande ansiktsnerv12. Därför, lämpliga kirurgiska instrument är nödvändiga för att få bra stapeditomi / stapeditomi resultat. baserat på de nuvarande resultaten, Vi undviker för närvarande överdriven manipulation av stavar fotplatta och rekommenderar att stoppa operationen efter några försök att perforera fotplattan. Den andra patienten hade en smittsam labyrintit i den omedelbara postoperativa perioden och audiometri på postoperativ dag 10 visade dövhet i det opererade örat. stavkirurgi visar utmärkta funktionella hörselresultat och kan utföras på utbildningsinstitutioner under överinseende av erfarna kirurger.

introduktion otoskleros är en primär sjukdom i temporal ben som leder till stapes ankylos. hörselnedsättning är huvudsymtomet. behandling omfattar kirurgi, medicinsk behandling, och ljud förstärkning terapi ensam eller i kombination. Målet är att utvärdera de funktionella resultaten av patienter med klinisk diagnos av otoskleros som genomgår primär stamkirurgi på en läroanstalt. metod retrospektiv beskrivande studie. resultat totalt 210 öron av 163 patienter genomgick stavar kirurgi. av 163 patienter, 116 ( 71,2% ) genomgick ensidig kirurgi och 47 ( 28,8% ) genomgick bilateral kirurgi. sex av de 210 opererade öronen hade obliterativ otoskleros. genomsnittlig preoperativ och postoperativ luft ben gap var 32,06 och 4,39 db, Respektive. den genomsnittliga preoperativa och postoperativa benledningströskeln var 23,17 respektive 19,82 db. totalt 184 (87,6% ) öron hade en kvarvarande luft bengap < 10 db, och 196 ( 93,3% ) hade en rest luft benhåla 15 db. två patienter (0,95%) hade svår sensorineural hörselnedsättning. Slutsats Stapes operation visade utmärkta funktionella hörselresultat i denna studie. denna kirurgi kan utföras på läroanstalter med övervakning av erfarna kirurger.

en 66-årig kaukasisk kvinna först behandlas för höger underarm kutan primär ektrin porocarcinom ( ep) med botande kirurgi 14 år sedan. Hennes andra betydande historia inkluderade basalcellscancer som kräver kirurgisk resektion och strålbehandling ; ytligt melanom hanteras med kirurgisk excision. fyra år efter excisionen av hennes kutana ep, hon hade en biopsi - bevisad ips bilaterala axillary upprepning av hennes ep. Hon hanterades med en radikal förlängd lymfadenektomi och postoperativ strålbehandling (60 gy/30 fraktioner) till höger axilla. Hon fortsatte på en regelbunden övervakning och förblev väl (förutom lymfödem) i 6 år. sex år efter behandlingen för lokal recidiv, utvecklade hon metastaserande sjukdom till de mediastinala lymfkörtlarna och ips bilaterala armen i samband med progressiv andnöd, hosta, letargi och hyperkalcemi. bronkoskopi - guidad mediastinum lymfkörtelbiopsi (ebus) bekräftade återfall av ep och exkluderade andra maligniteter inklusive melanom och basalcellscancer. bördan av hennes sjukdom mättes på positron utsläpp tomografi ( husdjur ) scan. Efter en omfattande litteraturgenomgång behandlades hon med samtidig kemoterapi [ cisplatin och docetaxel kombinationskemoterapi tillsammans med strålbehandling till mediastinum ( 50 gy/25 fraktioner)] i 6 veckor. husdjursskanning visade fullständigt svar med kemoradiation terapi utan några tecken på sjukdom vid mediastinum, höger arm eller någon annanstans. symptomen försvann och hennes kalcium normaliserades. Sedan dess har hon varit på en regelbunden övervakning. hennes senaste avbildning bekräftar pågående svar med ett fullständigt svar på husdjur / ct. ep ( malignt ektrinporom) är en av undertyperna av en sällsynt tumör av ektrinsvettkörtlar som kännetecknas av primär adenokarcinom. tumören härrör från den intra- epidermala delen av ektrinkanalen eller akrosiringium. kliniskt är det svårt att skilja från andra kutana lesioner såsom seborroisk keratos, pyogent granulom, amelanotiskt melanom, skivepitelcancer, basalcellscancer, verruca vulgaris och metastaserande adenokarcinom; därför är histopatologi den mest användbara för att bekräfta diagnosen ep [2, 3 ]. hög mitos ( > 14/10 hkfs), lymfo - kärl invasion och djupet av tumör mer än 7 mm är indikatorer på dålig prognos. ep är vanligare bland äldre personer och påverkar främst de nedre extremiteterna och huvudet. Om 20% av ep kommer att återkomma och cirka 20% metastasera till regionala lymfkörtlar. sällan, det kan metastasera till inälvor såsom lungor, pleura, hjärna, mediastinum, retroperitoneum, bröst, etc. som bygger på en litteraturöversikt , denna kutan malignitet har en hög dödlighet med cirka 67% dödlighet noteras hos patienter med lymfkörtelmetastaser, med förväntad överlevnad för dem som metastaserar rapporterade mellan 5 och 24 månader. Det har funnits få bevis för en specifik kemoterapi - baserad regim i metastaserad ep på grund av sällsyntheten i denna cancer och visat sig relativt resistenta mot många cytotoxiska medel; därav, optimal behandling har inte standardiserats ännu. Olika kemoterapeutiska medel som används i kombinationsbehandling är t.ex. doxorubicin, mitomycin, vinkristin och 5-fluorouracil; antracyklin, cyklofosfamid, vinkristin och bleomycin; isotretinoin och interferon alfa; karboplatin och paklitaxel; cisplatin och docetaxel; paklitaxel och interferon alfa, etc. metastaserad ep har varit refraktär mot flera behandlingsregimer inklusive strålning och kemoterapi. på grund av detta och tendensen att utveckla lokala återfall, en kirurgisk excision av den primära tumören är behandlingen av val och botande i 7080% av fallen. även om strålbehandling inte har varit signifikant fördelaktigt i metastaserande ep som beskrivs i litteraturen, vårt fall har visat att en betydande sjukdom - fritt intervall kan uppnås efter samtidig kemoradiation terapi. vår patient hade ett utmärkt svar på behandling med ett mycket långvarigt fullständigt svar uppnått ; vilket är betydligt längre än rapporterat i olika serier ( noterade mellan 3 och 12 månader ). Därför drar vi slutsatsen att, Hos patienter med sjukdom som är mottaglig för dubbel modalitet terapi, kemoradiation bör starkt övervägas.

den framgångsrika behandlingen av den sällsynta malignitet ektrin porocarcinom ( ep ) är extremt utmanande, ofta inte givande och när det är förknippat med metastaserande sjukdom, behandlingsresultat är nedslående. vi presenterar ett unikt fall av behandling svar av metastaserande ep, med en betydande sjukdom - fritt intervall. patienten har befunnit sig i klinisk och radiologisk remission i 36 månader sedan diagnosen metastaserande sjukdom.

totalt 150 tcl patienter diagnostiserade vid cancerinstitutet & sjukhuset, kinesiska akademin för medicinska vetenskaper mellan januari 1992 och april 2009 rekryterades i denna studie. försökspersonerna hade t - lymfoblastom eller leukemi, anaplastiskt stora celllymfom, mykos fungoides, vuxna t - cellleukemi eller tcl, och perifera tcl. Alla patienter genomgick chop regim (cyklofosfamid, adriamycin, vinkristin och prednison) eller chop-baserad kemoterapi. patienternas kliniska information, inklusive ålder, kön, tumörklassificering och stadium, och ipi erhölls från medicinska journaler. total överlevnad mättes från diagnosdatum till datum för senaste uppföljning - upp eller död. Om och när en patient dog erhölls från patientjournaler och patientjournaler, patientfamiljer eller lokal folkräkningsbyrå genom uppföljande telefonsamtal. denna studie godkändes av den institutionella granskningsnämnden för kinesiska akademin för medicinska vetenskaper cancer institut. Genomic dna extraherades från patienten perifera blodprover eller paraffin - inbäddade lymfom biopsi prover. blod dna kit (katalognummer: dp319 - 02) tillhandahålls av tiangen biokemisk teknik co., ltd. Trollkarlen Magnesil genomic dna reningssystem (katalognummer: md1490) tillhandahölls av promega företag. snps inom tnfrsf generna och deras 2-kb uppströms och nedströms med den mindre allelfrekvensen ( maf ) 0,05 valdes enligt hapmap databasen av kinesisk population ( ncbi build 36 ). alla snäpp på samma kromosom jämfördes parvis för att mäta kopplingen disequilibrium, och r > 0.8 användes för att bestämma taggen snps. taggen snäpp som finns i genreglerande och/eller kodande regioner genotypades och relevant associationsanalys utfördes. genom att använda dessa kriterier, 38 snps i 18 tnfrsf gener valdes och genotypad med hjälp av sequenom plattform av Capitalbio co. (beijing, Kina ). cox regression under en log - additiv genetisk modell utfördes för genotyper med justering för kovariater, inklusive kön och ipi poäng, som kan påverka patienternas överlevnad. riskkvot (tim ) och deras 95% konfidensintervall ( cis ) beräknades. kaplan - meier överlevnadsskattningar ritades och p-värden utvärderades med log - rank tester. överlevnadspaketet i r totalt 150 tcl patienter diagnostiserade vid cancerinstitutet & sjukhuset, kinesiska akademin för medicinska vetenskaper mellan januari 1992 och april 2009 rekryterades i denna studie. försökspersonerna hade t - lymfoblastom eller leukemi, anaplastiskt stora celllymfom, mykos fungoides, vuxna t - cellleukemi eller tcl, och perifera tcl. Alla patienter genomgick chop regim (cyklofosfamid, adriamycin, vinkristin och prednison) eller chop-baserad kemoterapi. patienternas kliniska information, inklusive ålder, kön, tumörklassificering och stadium, och ipi erhölls från medicinska journaler. total överlevnad mättes från diagnosdatum till datum för senaste uppföljning - upp eller död. Om och när en patient dog erhölls från patientjournaler och patientjournaler, patientfamiljer eller lokal folkräkningsbyrå genom uppföljande telefonsamtal. denna studie godkändes av den institutionella granskningsnämnden för kinesiska akademin för medicinska vetenskaper cancer institut. Genomic dna extraherades från patienten perifera blodprover eller paraffin - inbäddade lymfom biopsi prover. blod dna kit (katalognummer: dp319 - 02) tillhandahålls av tiangen biokemisk teknik co., ltd. Trollkarlen Magnesil genomic dna reningssystem (katalognummer: md1490) tillhandahölls av promega företag. snps inom tnfrsf generna och deras 2-kb uppströms och nedströms med den mindre allelfrekvensen ( maf ) 0,05 valdes enligt hapmap databasen av kinesisk population ( ncbi build 36 ). alla snäpp på samma kromosom jämfördes parvis för att mäta kopplingen disequilibrium, och r > 0.8 användes för att bestämma taggen snps. taggen snäpp som finns i genreglerande och/eller kodande regioner genotypades och relevant associationsanalys utfördes. genom att använda dessa kriterier, 38 snps i 18 tnfrsf gener valdes och genotypad med hjälp av sequenom plattform av Capitalbio co. (beijing, Kina ). cox regression under en log - additiv genetisk modell utfördes för genotyper med justering för kovariater, inklusive kön och ipi poäng, som kan påverka patienternas överlevnad. riskkvot (tim ) och deras 95% konfidensintervall ( cis ) beräknades. kaplan - meier överlevnadsskattningar ritades och p-värden utvärderades med log - rank tester. överlevnadspaketet i r patienternas kliniska karakteristika presenteras i tabell 1. bland de 150 patienterna, antalet steg i, ii, iii, och iv patienter var 37, 49, 19, och 45, Respektive. Totalt 149 patienter hade ipi poäng : 38 poäng 0 ; 51 poäng 1 ; 40 poäng 2 ; 16 poäng 3 ; och 4 poäng 4. av februari 2011, 69 patienter ( 46,0 %) dog av tcl : 16 hade prekursor tcl (median överlevnad : 22 månader ; 5-års överlevnad : 18% ), och de andra 53 hade mogna tcl (median överlevnad : 48 månader ; 5-års överlevnad : 47,8% ). prekursor t - cell neoplasm inkluderar prekursor t - lymfoblastiskt lymfom / leukemi; mogen t - cell neoplasm inkluderar perifert t - celllymfom, anaplastiskt stort - celllymfom, mykos fungoider, och vuxna t - cellleukemi / lymfom. Genomsnittlig överlevnadstid ges eftersom medianöverlevnadstiden inte uppnås. totalt, 38 tagg snps i 18 tnfrsf gener var genotypade ( tabell 2 ). Resultaten av associationsanalys mellan dessa 38 snps och överlevnaden för tcl patienter presenteras i tabell 3. tre snps ( rs375933c > t at ltr, rs2017662c > t vid tnfrsf17, och rs2071336c > t vid tnfrsf17) var förknippade med tcl patientens överlevnad (tabell 4). ....................................... det totala antalet individer inte kan vara samma på grund av genotyping misslyckande. 5 års överlevnadsfrekvens för patienter med rs3759333 cc, tc, och tt genotyper var 51,7%, 43,0%, respektive 25,2%. Dödstimmen för patienter med tt-genotyp var 2,46 jämfört med patienter med cc-genotyp (95 % ci: 1,22 - 4,97; p = 0,012). 5 års överlevnadsfrekvens för patienter som bär rs2017662cc, tc, och tt genotyper var 34,3%, 56,7%, respektive 66,7%. Dödstimmen för patienter med tt- eller tc-genotyp var 0,53 jämfört med dem som bar cc-allelen (95 % ci: 0,29 - 0,97; p = 0,039). 5 års överlevnadsfrekvens för patienter med rs2071336 cc och tc genotyper var 38,9% respektive 63,2%. Dödstimmen för patienter med tt- eller tc-genotyp var 0,45 jämfört med dem som bar cc-allelen (95 % ci: 0,21 - 1,00; p = 0,049). patienternas kliniska karakteristika presenteras i tabell 1. bland de 150 patienterna, antalet steg i, ii, iii, och iv patienter var 37, 49, 19, och 45, Respektive. Totalt 149 patienter hade ipi poäng : 38 poäng 0 ; 51 poäng 1 ; 40 poäng 2 ; 16 poäng 3 ; och 4 poäng 4. av februari 2011, 69 patienter ( 46,0 %) dog av tcl : 16 hade prekursor tcl (median överlevnad : 22 månader ; 5-års överlevnad : 18% ), och de andra 53 hade mogna tcl (median överlevnad : 48 månader ; 5-års överlevnad : 47,8% ). prekursor t - cell neoplasm inkluderar prekursor t - lymfoblastiskt lymfom / leukemi; mogen t - cell neoplasm inkluderar perifert t - celllymfom, anaplastiskt stort - celllymfom, mykos fungoider, och vuxna t - cellleukemi / lymfom. totalt, 38 tagg snps i 18 tnfrsf gener var genotypade ( tabell 2 ). Resultaten av associationsanalys mellan dessa 38 snps och överlevnaden för tcl patienter presenteras i tabell 3. tre snps ( rs375933c > t at ltr, rs2017662c > t vid tnfrsf17, och rs2071336c > t vid tnfrsf17) var förknippade med tcl patientens överlevnad (tabell 4). ....................................... det totala antalet individer inte kan vara samma på grund av genotyping misslyckande. justerat för kön, subtyp och ipi-poäng ....................................... det totala antalet individer inte kan vara samma på grund av genotyping misslyckande. 5 års överlevnadsfrekvens för patienter med rs3759333 cc, tc, och tt genotyper var 51,7%, 43,0%, respektive 25,2%. Dödstimmen för patienter med tt-genotyp var 2,46 jämfört med patienter med cc-genotyp (95 % ci: 1,22 - 4,97; p = 0,012). 5 års överlevnadsfrekvens för patienter som bär rs2017662cc, tc, och tt genotyper var 34,3%, 56,7%, respektive 66,7%. Dödstimmen för patienter med tt- eller tc-genotyp var 0,53 jämfört med dem som bar cc-allelen (95 % ci: 0,29 - 0,97; p = 0,039). 5 års överlevnadsfrekvens för patienter med rs2071336 cc och tc genotyper var 38,9% respektive 63,2%. Dödstimmen för patienter med tt- eller tc-genotyp var 0,45 jämfört med dem som bar cc-allelen (95 % ci: 0,21 - 1,00; p = 0,049). I denna studie undersökte vi föreningen bewteen ngps i tnfrsf gener och prognos av tcl. bindningen av tnf till tnfr kan inducera två motsatta signalerande vägar : en aktiverar celldödsprocessen genom kombinationen av tnfr i och fas - tillhörande död domän ( fadd), vilket leder till cell apoptos ; den andra aktiverar nukleär faktor - kappa b ( nf - kb ) och c - jun n - terminalkinas ( jnk ) genom kombinationen av tnfr och tnfr - associerade faktorer ( traf ), främja cell överlevnad och spridning. Därför, De komplexa biologiska effekter inducerad av bindningen av tnf till tnfr spela betydande roller i cell öde. Det har visat sig att tnfr familjemedlemmar är involverade i utvecklingen och utvecklingen av maligna tumörer och spelar en viktig roll i cellapoptos och inflammatoriska reaktioner,. tidigare studier har rapporterat att snäpp i tnf- och tnfrsf-gener är förknippade med känslighet för cancer hos människa, inklusive nhl. Wang et al................................................................ systematiskt undersökte förhållandet mellan 500 taggen snps i tnf och tnfrsf gener och känslighet för nhl och noterade att snp i 6p21.3 region var relaterad till patientens överlevnad. Denna studie analyserade systematiskt sambandet mellan taggen snps i 18 tnfrsf gener och överlevnaden för patienter med tcl. Våra resultat indikerade att tre snäpp i ltr och tnfrsf17 gener var förknippade med överlevnaden av tcl patienter. Itr spelar en viktig roll i uppkomsten av sekundära lymfvävnad och t - celler och kan aktivera vägen nf - kb och inducera cellulära fysiologiska förändringar. tnfrsf17, främst uttryckt i mogna b celler, spelar en viktig roll i b - cellutveckling och immunsvar. tnfrsf17 kan direkt kombineras med cytokin baff (även känd som b - cellaktiverande faktor) för att aktivera nf - kb och lönk / jnk banor. Dessutom kan tnfrsf17 kombinera med traf familjemedlemmar för att inducera cellapoptos och proliferation. Andra studier har också visat att tnfrsf17 kan främja cellapoptos genom t - cellberoende aktivering av minne b celler. rs3759333 ligger vid ltr kan påverka bindningen av transkriptionella faktorer till dna, påverkar ltr transkription, vilket resulterar i differentiering av okonventionella t-celler som uttrycker t - cellreceptorn. sådana okonventionella t-celler spelar en viktig roll för att reglera värdens immunsvar, inklusive motstånd mot virusinfektion och cancercellsinvasion. till exempel, synonym mutation kan skapa microrna - bindningsställen för att underlätta mrna nedbrytning och påverka effektiviteten av proteinöversättning, så småningom påverkar uttrycket av genprodukter. Men, fler studier behöver göras för att belysa den exakta biologiska mekanismen bakom förhållandet mellan genetiska variationer och överlevnad av tcl patienter. Sammanfattning , Vi hittade 3 snps i 18 tnfrsf gener i samband med överlevnad av patienter med tcl. våra resultat kan ha potentiell tillämpning i klinisk vård av tcl patienter. dock, ytterligare studier med stor provstorlek behövs för att bekräfta våra resultat.

prognosen för t - cellslymfom (tcl ) har visat sig vara associerad med de kliniska egenskaperna hos patienter. Det finns dock lite kunskap om huruvida genetiska variationer också påverkar prognosen för tcl. Denna studie undersökte sambanden mellan enstaka nukleotida polymorfismer ( snps) i tumörnekrosfaktorreceptor superfamilj (tnfrsf) gener och överlevnaden för patienter med tcl. Totalt var 38 taggiga snps i 18 tnfrsf gener genotypade med sequenom plattform hos 150 patienter med tcl. Kaplan - meier överlevnadsskattningar ritades och betydelsen bedömdes med log - rank tester. cox proportionella riskmodeller användes för att analysera var och en av dessa 38 snps med justering för kovariater som kan påverka patientens överlevnad, inklusive kön och internationella prognostic index score. riskkvot (tim ) och deras 95% konfidensintervall ( cis ) beräknades. bland de 38 snps testade, 3 var signifikant förknippade med överlevnaden för patienter med tcl. Dessa snps var belägna vid ltr ( rs3759333c > t) och tnfrsf17 ( rs2017662c > t och rs2071336c > t ). De 5-åriga överlevnadsfrekvenserna skilde sig signifikant mellan patienter med olika genotyper och de olika genotyperna låg mellan 0,45 och 2,46 timmarna för dödsfall. Dessa fynd tyder på att snps i tnfrsf gener kan vara viktiga bestämningsfaktorer för överlevnad av tcl patienter.

Erkännande av skador på infratemporal fossa är av yttersta vikt i nödsituationer, eftersom dessa kan leda till livshotande komplikationer om de inte upptäcks. Vi rapporterar en ovanlig orsak till infratemporal fossa genomträngande skada orsakad av en fjäder från en kulspetspenna som ursprungligen missades och upptäcktes genom närvaron av posttraumatisk trismus. en 54 - årig man framlagd till vår akutmottagning efter att ha varit inblandad i en trafikolycka där den van han reste i välte. Han var medveten och orienterad, och hans enda klagomål var blödning från höger öra och smärta i området när han försökte öppna munnen. vid undersökning Han befanns ha svullnad och ömhet framför höger öra. Det fanns en 1 cm lång vertikal skärsår bara medial till höger tragus [figur 1 ]. Hans öppning i munnen var en full räckvidd men åtföljd av smärta i rätt för - auricular area. en vertikal laceration medial till höger tragus lacerationen suturerades under lokal anestesi, och en screening x - ray av skallen beställdes. x - strålen visade en fjäder i rätt infratemporal fossa [figur 2 ]. Detta var ursprungligen trodde att vara en artefakt men vid förhör patienten, han återkallade dra ut en kulspetspenna, som hade spetsat honom i sitt högra öra, omedelbart efter olyckan. Han hade burit pennan i rätt bröstficka på skjortan när olyckan inträffade. x - strålskalle visar våren i rätt infra temporal fossa en beräknad tomografi ( ct) skanning utfördes som visade en 3 cm lång fjäder i hans högra infratemporal fossa [figur 3 ]. Beräknad tomografi scan visar en 3 cm lång fjäder i rätt infra temporal fossa han togs upp för undersökning av såret under allmän anestesi med planen att närma sig infratemporal fossa genom den intraorala rutten, med hjälp av en bild intensifier, om så krävs. såret var försiktigt sonded med hjälp av en medium artär klämma med ett finger i munnen fungerar som en guide. flera fragment av svart plast och en 3 cm lång fjäder togs bort, undanröja behovet av ett öppet förfarande. efter att grundligt bevattna såret, det var löst stängt med 5 - 0 nylon suturer. Det har förekommit ett antal rapporter om främmande kroppar som har extraherats från infratemporal fossa sekundärt till yttre trauma eller efter komplikationer av oral kirurgi. ett antal av dessa har gått oigenkännlig vid tidpunkten för den ursprungliga skadan och har varit tvungen att tas bort senare efter komplikationer. en majoritet av dessa patienter har uppvisat smärta och trismus; Men, Diagnosen har missats i ett antal patienter, och de har diagnostiserats när komplikationer har inträffat. i alla rapporterade fall, utom en där den utländska kroppen var vegetativt material, diagnosen bekräftades på en ct scan. Infratemporal fossa är ett kilformat utrymme mellan ramus av mandible i sidled och väggen i farynx medially. den har ett tak, medial, laterala och främre väggar och posteroinferiorly öppnas i nacken. taket bildas av underlägsna ytor av den större ving av fenoid och temporal ben och är öppen överlägset temporal fossa i dess laterala aspekt, djupt till den zygomatiska bågen. Den laterala väggen bildas av den mediala ytan av ramus av mandible och den innehåller öppningen till mandibular kanalen. en del av den bakre ytan av maxilla bildar den främre väggen ; den övre delen öppnas som den lägre omloppssprickan in i omloppsbanan. grå's anatomi beskriver medial gränsen som den laterala pterygoid plattan, farynx och tensor och levator veli palatini. dock, Det har också beskrivits i andra texter som fenoid pterygoid processen, lateral del av klivus, första cervikal kota och underlägsen yta av den petruösa delen av temporalbenet. ett antal neurovaskulära strukturer passerar till och från hjärnan och hjärnan stam genom infratemporal fossa, och det är av stor betydelse för skallbasen kirurger. Huvudinnehållet i infratemporal fossa inkluderar: Den fenomandibulära ligamentmedial och lateral pterygoida muskler maxillärartären mandibular nerv, grenar av ansiktsnerven och glossopharyngeal nerv (ix) pterygoid plexus av vener. Den fenomandibulära ligament medial och lateral pterygoida muskler mandibular nerv, grenar av ansiktet nerv och glossopharyngeal nerv (ix) pterygoid plexus av vener. ett antal benigna eller maligna tumörer kan sträcka sig ut i rymden antingen från omgivande områden såsom paranasal bihålor, mitt kranial fossa, nasopharynx, parotidkörtel, yttre hörselgången eller ibland primära tumörer kan uppstå från strukturer inom utrymmet. bevarat främmande material har rapporterats vara ansvarig för ett antal sena komplikationer såsom fördröjd aneurysm, främmande kropp granulom och reaktioner och migration med erosion av kärlväggar. Infratemporal fossa ligger i ett centralt läge mellan vävnadsutrymmena i ansiktet och vävnadsutrymmena i halsen. infektioner som involverar infratemporal fossa skulle kunna spridas genom huvud och hals särskilt runt svalget och äventyra luftvägarna, som kan vara livshotande. Dessutom, Med tanke på den teoretiska möjligheten av migration och erosion i maxillär artären tidigt avlägsnande av dessa främmande kroppar i detta utrymme skulle rekommenderas. traditionellt, de stora kirurgiska metoder till infratemporal fossa har beskrivits som främre (transfacial, transmaxillär, transoral och transpalatal), lateral ( transzygomatic och lateral infratemporal) eller lägre ( transmandibular och transcervikal) eller en kombination av de tre. dessa ger en bred kirurgisk exponering men kräver betydande vävnad dissektion och brott mot större anatomiska strukturer och kan även kräva osteotomier. om granskning av litteratur, behovet av ett större kirurgiskt ingrepp för att avlägsna en främmande kropp i området inte har krävts, eftersom det har funnits ett behov av endast begränsad kirurgisk exponering jämfört med vad som krävs för tumörkirurgi [tabell 1 ]. med tillkomsten av bild - guidade endoskopiska förfaranden Antalet öppna förfaranden för att hämta utländska organ i regionen kommer sannolikt att minska. nästan alla patienter med främmande kroppar i infratemporal fossa, i litteraturen granskat, presenteras med smärta och trismus ....................................... Det skulle vara klokt att säga att man bör vara medveten om en möjlig främmande kropp om det finns posttraumatisk trismus även efter förment triviala skador i området och utesluta diagnosen först efter det att lämpliga radiologiska studier har utförts.

infratemporala fossa skador är ovanliga och ofta gå oupptäckt presenterar senare med komplikationer. Vi presenterar ett fall av en infratemporal fossa genomträngande skada med en kulspetsfjäder efter en fordonsolycka. posttraumatiskt trismus även efter förment triviala skador i området bör väcka misstanke om eventuell skada på denna plats.

shigella är ett släkte i familjen entrobacteriaceae som kan orsaka shigellos med diarré, feber och bukkramper. shigellos kan variera från självbegränsad sjukdom hos friska vuxna till svår hos små barn, äldre och immunt nedsatta patienter. allvarliga fall kan associeras med kramper hos barn under 2 år, reiters syndrom och hemolytiskt uremiskt syndrom ( 1 ). epidemiologiska studier visar 1.000.000 dödsfall per år orsakade av shigellos i världen (2 ). totalt 500000 sjukdomar har genererats av shigella i USA per år medan shigellos incidensen i sex länder av asia var ungefär 100 gånger högre än i industrialiserade länder ( 23 ). olika förekomst av morbiditet, dödlighet och prevalens av shigella spp. har observerats i olika geografiska regioner. de flesta fall av shigellos vanligtvis återhämta sig utan antibiotikabehandling men det kan vara dödligt för personer med immunsupprimerade system behandling utmaningar kan särskilt uppstå i svåra fall med multiläkemedelsresistenta ( mdr) isolat som karakteriseras som resistens mot mer än tre antibiotikaklasser ( 34 ). antimikrobiella resistensmönster och prevalens av serotyper varierar i olika geografiska områden ( 5 ). bakterier kan förvärva och sprida gener för resistens mot antibiotika genom mobila genetiska element i deras evolutionära vägar. den genetiska strukturen av naturliga population av bakterier förändringar enligt mönster och frekvens av återkombination och horisontellt utbyte av dessa element ( 4, 6, 7 ). Virulens och invasion plasmid antigen h ( ipah) gener ligger på kromosomen och den stora plasmid pinv ( 9 ). Det finns många typningsmetoder baserade på fenotypiska eller genotypiska egenskaper hos bakterier som väljs utifrån de epidemiologiska tillvägagångssätten. mlst metoden är baserad på sekvensering av minst sju hushållningsgener, tilldela allelerna på de sju loci och fördela sekvensen typ av varje isolat. de medföljande databaserna är jämförbara med andra data i världen och tillåter molekylär typning av bakterier via internet ( 10 ). mlst är en guld standard metod för epidemiologiska studier och visade sig vara diskriminerande, korrekt, bärbar och reproducerbar under åren ( 11 ). Syftet med denna studie var att beskriva populationsstruktur och genetisk släktskap med multiläkemedelsresistenta s. sonnei och s. flexneri isolerade under en ettårsperiod från barn med diarré i teheran, iran. isolat upptäcktes under studieperioden från 5291 undersökta avföringsprover ( 1,32 % ) och dessa inkluderade s. sonnei ( n=61, 87,14 %) och s. flexneri. ( n=8 ), ( 11.43% ) baserat på de serologiska och molekylära metoder som används för identifiering. så lågt som 1,43% av isolaten De flesta isolat isolerades under november och december 2012 och augusti, september och oktober 2013 bland vilka 20 shigella spp. Urvalet gjordes efter frekvensen av isolering av shigella spp. i varje månad och följaktligen, 14 ( 70% ) s. sonnei och 6 ( 30% ) s. flexneri valdes ( tabell 1 ). bakteriella isolat identifierades med hjälp av både konventionella biokemiska tester och serologi med agglutination med specifik en d antisera ( baharafshan institutet för forskning och utveckling, teheran, iran) ( 12 ). identiteten av isolat bekräftades också genom plc förstärkning av ipah, wbgz och rfcgenes, specifik för shigella spp. ,,.............................................. Bakteriella isolat under studie primer sekvenser som används i denna studie visas i tabell 2 och alla primers syntetiserades - av tagc företag ( tag chavernhagen a / s kong georgsvej 12 dk-2000 frederiksberg denmark ). pcr utfördes i en reaktion med total volym på 25 l, innehåller 2,5 l 10x taq polymeras buffert, 0,3 l dntps ( 10 mmol.l ), 1 u taq dna polymeras ( fermentas, lithuani ), 0,6 l mgcl2 ( 50 mmol.l ) och 0,3 mol.l av varje primer. pcr gjordes enligt följande: initial denaturering steg på 94c för 5 min, följt av 30 cykler som består av denaturering (vid 94c för 1 min), glödgning (1 min, separat justerad för varje uppsättning primer par enligt tabell 2 ), förlängning ( vid 72c för 1 min ), följt av en slutlig förlängning steg vid 72c för 5 min. slutligen pcr produkter bedömdes för specifika band på agaros gel ( 90 volt, 45 min ). antimikrobiell känslighetstest utfördes för minocyklin ( 30g), tetracyklin ( 30g), doxycyklin ( 30g), ampicillin ( 10g), trimetoprim - sulfametoxazol ( 25g ), nalidixinsyra ( 30g ), norfloxacin ( 10g ), ciprofloxacin ( 5g ), levofloxacin ( 5g ) och streptomycin ( 10g ) med diskspridningsmetod enligt clsi riktlinjer. Genomic dna från shigella isolat extraherades med exgen cell sv kit (genen all biotechonolgy co. ltd korea) som odlades i lb buljong medium på 37c över natten. sju hushållningsgener : adk (adenylatkinas), fumc (fumarathydratas), gyrb ( dna gyrase), icid (isocitrat / isopropylmalat dehydrogenas), mdh ( malate dehydrogenas), pura ( adenylosuccinat dehydrogenas), reca ( atp / gtp bindningsmotiv ) amplifierades med hjälp av primers och pc villkor beskrivs i protokoll som införts för mlst av e. coli ( 15 ). pcr produkter renades och båda dna trådar sekvenserades med hjälp av abi 3730x kapillär sekvenser ( makrogen, seoul, korea). sekvenserade data lästes av laser - gen 66 programvara och trimmades enligt databas av mlst hem och nationellt centrum för bioteknikinformation ( ncbi ) för varje hushållning gener. sekvenser jämfördes med mlst databaser av e. coli och identifierades allelic profiler och sekvenstyper. data av mlst analyserades av burstalgoritm och kloniska komplex fastställdes baserat på slv(16 ). Vi använde den minsta spännvidd träd (mst ), ett grafiskt verktyg enligt prim s algoritm, för att rita ett träd med hjälp av mlst allelic profil data. Fylogenetisk analys gjordes av mlst philip program baserat på granne - anslutning programvara med hjälp av sekvenser av de sju hushållningsgener för varje m. isolat upptäcktes under studieperioden från 5291 undersökta avföringsprover ( 1,32 % ) och dessa inkluderade s. sonnei ( n=61, 87,14 %) och s. flexneri. ( n=8 ), ( 11.43% ) baserat på de serologiska och molekylära metoder som används för identifiering. så lågt som 1,43% av isolaten De flesta isolat isolerades under november och december 2012 och augusti, september och oktober 2013 bland vilka 20 shigella spp. Urvalet gjordes efter frekvensen av isolering av shigella spp. i varje månad och följaktligen, 14 ( 70% ) s. sonnei och 6 ( 30% ) s. flexneri valdes ( tabell 1 ). bakteriella isolat identifierades med hjälp av både konventionella biokemiska tester och serologi med agglutination med specifik en d antisera ( baharafshan institutet för forskning och utveckling, teheran, iran) ( 12 ). identiteten av isolat bekräftades också genom plc förstärkning av ipah, wbgz och rfcgenes, specifik för shigella spp. ,,.............................................. Bakteriella isolat under studie primer sekvenser som används i denna studie visas i tabell 2 och alla primers syntetiserades - av tagc företag ( tag chavernhagen a / s kong georgsvej 12 dk-2000 frederiksberg denmark ). pcr utfördes i en reaktion med total volym på 25 l, innehåller 2,5 l 10x taq polymeras buffert, 0,3 l dntps ( 10 mmol.l ), 1 u taq dna polymeras ( fermentas, lithuani ), 0,6 l mgcl2 ( 50 mmol.l ) och 0,3 mol.l av varje primer. pcr gjordes enligt följande: initial denaturering steg på 94c för 5 min, följt av 30 cykler som består av denaturering (vid 94c för 1 min), glödgning (1 min, separat justerad för varje uppsättning primer par enligt tabell 2 ), förlängning ( vid 72c för 1 min ), följt av en slutlig förlängning steg vid 72c för 5 min. slutligen pcr produkter bedömdes för specifika band på agaros gel ( 90 volt, 45 min ). antimikrobiell känslighetstest utfördes för minocyklin ( 30g), tetracyklin ( 30g), doxycyklin ( 30g), ampicillin ( 10g), trimetoprim - sulfametoxazol ( 25g ), nalidixinsyra ( 30g ), norfloxacin ( 10g ), ciprofloxacin ( 5g ), levofloxacin ( 5g ) och streptomycin ( 10g ) med diskspridningsmetod enligt clsi riktlinjer. Genomic dna från shigella isolat extraherades med exgen cell sv kit (genen all biotechonolgy co. ltd korea) som odlades i lb buljong medium på 37c över natten. sju hushållningsgener : adk (adenylatkinas), fumc (fumarathydratas), gyrb ( dna gyrase), icid (isocitrat / isopropylmalat dehydrogenas), mdh ( malate dehydrogenas), pura ( adenylosuccinat dehydrogenas), reca ( atp / gtp bindningsmotiv ) amplifierades med hjälp av primers och pc villkor beskrivs i protokoll som införts för mlst av e. coli ( 15 ). pcr produkter renades och båda dna trådar sekvenserades med hjälp av abi 3730x kapillär sekvenser ( makrogen, seoul, korea). sekvenserade data lästes av laser - gen 66 programvara och trimmades enligt databas av mlst hem och nationellt centrum för bioteknikinformation ( ncbi ) för varje hushållning gener. sekvenser jämfördes med mlst databaser av e. coli och identifierades allelic profiler och sekvenstyper. data av mlst analyserades av burstalgoritm och kloniska komplex fastställdes baserat på slv(16 ). Vi använde den minsta spännvidd träd (mst ), ett grafiskt verktyg enligt prim s algoritm, för att rita ett träd med hjälp av mlst allelic profil data. Fylogenetisk analys gjordes av mlst philip program baserat på granne - anslutning programvara med hjälp av sekvenser av de sju hushållningsgener för varje m. 20 isolat av shigella spp. valdes ut och användes i denna studie som bestod av 14 (70%) s. sonnei och 6 ( 30%) s. flexneri. Alla shogella spp. bevarade ipah-genen specifik för shigellasläktet med ett förstärkande band på 619bp, medan samtidigt alla s. sonnei och s. flexneri isolat producerade 430bp och 537bp band relaterade till wbgz och rfc, respektive, följt av sekvensering som bekräftade identiteten för båda arterna (tabell 2 ). Resultaten av antimikrobiell känslighet visade hög prevalens av resistens mot streptomycin, trimetoprim - sulfametoxazol och tetracyklin. De flesta isolaten var multiläkemedelsresistenta (mdr) med sju resistensmönster. Test av antimikrobiell känslighet elektrofores av pcr produkter avslöjade de band som anges av 879bp ( adk ), 805bp ( fum ), 879bp ( gyr ), 877bp ( icd ), 798bp ( mdh ), 816bp ( pur ) och 634bp ( reca ) ( tabell 2 ). en jämförelse mellan e. coli sekvenser av sju hushållningsgener tillgängliga vid mlst och data som erhållits i denna studie, de alleliska profiler totalt fem m ( 145, 152, 1502, 241, 245 ) hittades för tjugo isolat medan ingen ny m upptäcktes i denna studie ( tabell 4). sekvenstyper, st komplexes och allelic profiler i förhållande till shigellasero grupper och antimikrobiella resistens mönster. det största antalet enstaka locus variant ( slv ), n=2, och den högsta frekvensen ( freq ) för st152, n=9, avslöjades av brust analys ( tabell 5 ). St 152 och st 241 tillsammans föll i st komplex 152, som alla identifierades som s. sonnei och utgjorde cirka 50% av totala isolat under studien (tabell 4). resultat av sprängningsanalys. förutsagd grundare; st, sekvenstyp; freq, frekvens; slv, singel-locus variant; dlv, dubbel-locus variant; tlv, trippel-locus variant. allelisk profil av st145 och st245 var mer olika jämfört med andra isolat så som beskrivs som singletons i sprängning (tabell 5 ). Alla isolat i st145 och st245 identifierades som s. flexneri (tabell 4). St 152 förutspåddes som grundaren (st som har det största antalet singel - locus varianter) genom sprickbildning med 9 isolat faller i denna m. Frekvensen för både st 1502 och st 245 var fyra, medan ett och två isolat föll i st 241 respektive 145. allelisk profil av st145 och st245 var mer väsentligt annorlunda jämfört med andra isolat så som beskrivs som singletons i sprängning (tabell 5 ). Alla isolat med dessa 2 alleliska profiler ( n=6 ) identifierades som s. flexneri ( tabell 4). utdata av mst indikerade fem cirklar (m) som är sammankopplade. i topologiskt arrangemang av mst , varje cirkel representerar en m, även längden på linjer visar avståndet mellan sekvenstyper. analys av m enligt mst visade också högsta prioritet för st152 med den största slv i denna studie ( fikon. minsta spännvidd trädprim : minsta spännvidd träd med kostnad, d : avstånd, n : nummer, st : sekvens typ. Fylogenetisk analys avslöjade också st152 som roten av träd som förutspåddes som förfader för shigella isolat av denna studie. liknande resultat av sprängning, minsta spännvidd träd och fylogenetiska träd också betona på st152 som den förutsagda grundare av våra isolat ( fikon. 1 och tabell 5 ). 20 isolat av shigella spp. valdes ut och användes i denna studie som bestod av 14 (70%) s. sonnei och 6 ( 30%) s. flexneri. Alla shogella spp. bevarade ipah-genen specifik för shigellasläktet med ett förstärkande band på 619bp, medan samtidigt alla s. sonnei och s. flexneri isolat producerade 430bp och 537bp band relaterade till wbgz och rfc, respektive, följt av sekvensering som bekräftade identiteten för båda arterna (tabell 2 ). Resultaten av antimikrobiell känslighet visade hög prevalens av resistens mot streptomycin, trimetoprim - sulfametoxazol och tetracyklin. De flesta isolaten var multiläkemedelsresistenta (mdr) med sju resistensmönster. Elektrofores av pcr produkter avslöjade de band som anges av 879bp ( adk ), 805bp ( fum ), 879bp ( gyr ), 877bp ( icd ), 798bp ( mdh ), 816bp ( pur ) och 634bp ( reca ) ( tabell 2 ). en jämförelse mellan e. coli sekvenser av sju hushållningsgener tillgängliga vid mlst och data som erhållits i denna studie, de alleliska profiler, m och st komplex fastställdes. totalt fem m ( 145, 152, 1502, 241, 245 ) hittades för tjugo isolat medan ingen ny m upptäcktes i denna studie ( tabell 4). sekvenstyper, st komplexes och allelic profiler i förhållande till shigellasero grupper och antimikrobiella resistens mönster. det största antalet enstaka locus variant ( slv ), n=2, och den högsta frekvensen ( freq ) för st152, n=9, avslöjades av brust analys ( tabell 5 ). St 152 och st 241 tillsammans föll i st komplex 152, som alla identifierades som s. sonnei och utgjorde cirka 50% av totala isolat under studien (tabell 4). resultat av sprängningsanalys. förutsagd grundare; st, sekvenstyp; freq, frekvens; slv, singel-locus variant; dlv, dubbel-locus variant; tlv, trippel-locus variant. allelisk profil av st145 och st245 var mer olika jämfört med andra isolat så som beskrivs som singletons i sprängning (tabell 5 ). Alla isolat i st145 och st245 identifierades som s. flexneri (tabell 4). St 152 förutspåddes som grundaren (st som har det största antalet singel - locus varianter) genom sprickbildning med 9 isolat faller i denna m. Frekvensen för både st 1502 och st 245 var fyra, medan ett och två isolat föll i st 241 respektive 145. allelisk profil av st145 och st245 var mer väsentligt annorlunda jämfört med andra isolat så som beskrivs som singletons i sprängning (tabell 5 ). Alla isolat med dessa 2 alleliska profiler ( n=6 ) identifierades som s. flexneri ( tabell 4). utdata av mst indikerade fem cirklar (m) som är sammankopplade. i topologiskt arrangemang av mst , varje cirkel representerar en m, även längden på linjer visar avståndet mellan sekvenstyper. analys av m enligt mst visade också högsta prioritet för st152 med den största slv i denna studie ( fikon. minsta spännvidd trädprim : minsta spännvidd träd med kostnad, d : avstånd, n : nummer, st : sekvens typ. Fylogenetisk analys avslöjade också st152 som roten av träd som förutspåddes som förfader för shigella isolat av denna studie. liknande resultat av sprängning, minsta spännvidd träd och fylogenetiska träd också betona på st152 som den förutsagda grundare av våra isolat ( fikon. 1 och tabell 5 ). enligt tidigare studier i iran, s. flexneri var den vanligaste serogruppen under 20012006, medan den dominerande serogruppen var s. sonnei under 20082012 ( 17 ). den nuvarande studien avslöjade en högre frekvens av s. sonnei, jämfört med andra shigella arter i iran under 20122013, som imiterar infektionsprofilen i mer utvecklade länder. en orsak till ökningen av förekomsten av s. sonnei kan vara den förbättrade hygiennivån i Iran och industrialiseringen av huvudstaden. Även, Den ökade miljöanpassning av s. sonnei bör inte ignoreras ( 1819 ). majoriteten av shigella isolat ( 95% ) i denna studie uppfyllde mdr kriterier, men antimikrobiell resistens mönster var annorlunda bland isolaten. Resultaten av antimikrobiell känslighetsanalys visade en hög resistens, bland shigella isolat, mot streptomycin, trimetoprim - sulfametoxazol och tetracyklin. trots clsi rekommendation för användning av trimetoprim - sulfametoxazol ( tmp ) för fekala isolat av shigella , dess användning är numera begränsad på grund av den höga resistensen hos denna organism ( 20 ). tidigare rapporter i iran har rapporterat en 92,2% till 94%, resistens mot tmp under 20002011 ( 1, 18, 21 ). en hög nivå resistens mot tmp har också rapporterats från nepal ( 81.54% ), och usa ( 66% ) ( 2223 ). den breda fördelningen av resistens mot tmp kan tillskrivas över recept eller missbruk av antibiotika i kliniker ( 24 ). Alla tmp resistenta isolat i den aktuella studien var också resistenta mot streptomycin (tabell 3 ). Samtidig resistens mot streptomycin och tmp kan troligen relateras till en 6,3 kb plasmid som undersöktes av barman och kollegor (2010) eller andra mobila resistens genetiska element ( 25 ). som med tetracyklin, enligt tidigare studier i iran och andra länder, resistens mot tetracyklin kan vara en inneboende egenskap bland shigella spp, observeras i de flesta kliniskt isolerade stammar ( 18, 26 ). två isolat som erkändes som st145 (s. flexneri ) var mottagliga för tetracyklin som utesluter den inneboende egenskapen resistens mot detta antibiotikum bland s. flexneri stammar. Resultaten visade 25% och 5% resistens mot ampicillin bland s. flexneri och s. sonnei, respektive. detta fenomen som också rapporterades av seidlein och kollegor ( 2006 ) avslöjar en högre ampicillin motstånd bland s. flexneri jämfört med s. sonnei isolat ( 3 ). Resistens mot nalidixinsyra visades vara 12,5% bland s. flexneri-isolat och 16,5% bland s. sonnei-isolaten. Ökningen av antimikrobiell resistens bland shigella isolat kan man dra slutsatsen att antimikrobiell resistens testning måste göras för att motivera effektiviteten av föreskrivna antimikrobiella medel. Lyckligtvis var alla isolat i denna studie känsliga för fluorokinoloner inklusive; ciprofloxacin, levofloxacin och norfloxacin. Andra studier i iran har visat liknande resultat för fluorokinoloner ( 18, 19, 21 ), med undantag för gharibi och kollegor ( 2012 ) som rapporterade en 4,25% resistens mot ciprofloxacin bland shigella isolat i bushehr provinsen iran ( 27 ). Det finns också några diskreta rapporter om resistens mot dessa läkemedel i andra länder ( 28 ). överdriven användning av ciprofloxacin som första linjens behandling mot shigellos kan vara orsaken till ökande resistens mot detta läkemedel. helt, den låga graden av resistens mot fluorokinoloner gör dessa läkemedel en bättre för behandlingen. Resultatet av mlst philip var mer lämpligt för denna studie och st152 ansågs som en rot i detta träd och grenlängderna liknade mst. våra resultat avslöjade fem st ( 145, 152, 241, 245, och 1502 ) bland 20 shigella isolat med st 152 omfattande den vanligaste typen som angavs som förutsagd grundare i denna studie. st 152 för shigella isolat rapporterades också från andra länder i alla kontinenter (tabell 6 ). St152 som den dominerande st med mdr fenotypen är av stor betydelse som kan göra behandlingen av shigellos mer utmanande. geografisk fördelning av shigella spp. sekvenstyperna st152 var nära besläktade med st1502 och st241 som var två enda locusvariant för st152. Alla stammar i st152, st1502 och st 241 erkändes som s. sonnei. Detta resultat är i överensstämmelse med studierna av cao & wei och inouye et al. ( 2012 ) för m 241 och m 1502 (tabell 6 ). i dessa studier, shigella spp. var inskrivna till st152 och st241 med st152 bestående av den förutsagda grundaren som är i enlighet med vår studie, men både s. flexneri och s. sonnei arter ingick i st152 i ovan nämnda studier ( 29 ), vilket var i kontrast till resultaten av vår studie. två isolat föll i st145 (st komplex 243) och fyra isolat i st245 (st komplex 245 ), som båda identifierades som singletons. i den nuvarande studien, alla stammar i st145 och st245 identifierades som s. flexneri, afenomenon som också rapporterades av wirth et al. dock, st 245 omfattade s. boydii och s. flexneriin studien av cao & wei ( 2012 ). Detta tyder på att förmodligen s. flexneri härrör från en distinkt föräldraklon ( 8). Det är anmärkningsvärt att endast isolat med st145 egenskaper var mottagliga för tetracyklin vilket tyder på hypotesen att st specifikation av isolaten kan påverka förvärv och / eller uttryck av antimikrobiella resistens egenskaper. alla m i den aktuella studien har tidigare rapporterats i andra studier för shigella och så vi hittade inte någon ny sekvens typ som kan vara relaterad till i ) population storlek eller ii ) geografisk fördelning av specifika shigella sekvens typer eller till iii ) shigella genom stabilitet (2, 15, 29 ). även andra sekvenstyper av shigella spp. har identifierats över hela världen (tabell 6 ) men det finns fortfarande otillräckliga data om incidensen av shigella m på olika geografiska platser som betonar behovet av årlig övervakning och mlst sekvens typning av utbrott och sporadiska shigella stammar för bättre förståelse av distribution och dominanta sekvenstyper i världen. denna studie var den första rapporten av mlst genotyping av mdr-resistenta shigella spp. i iran som bestämde fem sekvenstyper med st 152 som den dominerande sekvenstypen som består av s. sonnei isolat. Resistens mot ampicillin observerades oftast i st245 och känslighet för tetracyklin återfanns endast i st 145 vilket kunde tyda på en vanlig mekanism för resistensförvärv. Dessa resultat betonade behovet av att övervaka och utvärdera resistensprofilen förändring bland sekvenstyper för bättre förebyggande, kontroll och behandling av shigellos.

bakgrund och mål: stammar av shigella spp. kan orsaka shigellos, eller bacillär dysenteri. det är ett folkhälsoproblem över hela världen. Syftet med denna studie var att beskriva populationsstruktur och genetisk släktskap med multiläkemedelsresistenta s. sonnei och s. flexneri isolerade under en ettårsperiod från barn med diarré i teheran, iran.material och metoder: totalt 70 shigella spp. påvisades under studieperioden. 20 mdr isolat av shigella spp. valdes ut slumpmässigt och användes i denna studie. bakteriell identifiering utfördes med konventionell biokemisk och serologisk och bekräftas med molekylär metod. efter antimikrobiell känslighetstest, Vi använde multilocus sekvens skriva ( mlst ) för subtyping isolates. results:vi hittade 14 shigella sonnei och 6 shigella flexneri isolat. Resultaten av mlst visade fem sekvenstyper (st ) ( 145, 152, 241, 245, 1502 ) och sprickanalys avslöjade det största antalet enstaka locus variant ( slv ) och högsta frekvensen ( freq ) för st152.st 152 med nio medlemmar förutspåddes som grundaren av sprickbildning. Frekvensen för st 1502 och st 245 var fyra isolat och den minsta frekvensen sågs för st 241 och 145 med en respektive två medlemmar. St 145 och st 245 beskrevs som singletons i sprängning. Alla isolat med st145 och st245 identifierades som shigella flexneri.conclusion:årliga multi locus sekvens typning av mdr shigella skulle hjälpa oss att bättre förstå dominerande arter och jämföra våra resultat med samma studier i andra länder, särskilt våra grannländer i källspårning syfte.

Dentinal överkänslighet är ett vanligt kliniskt tillstånd som upplevs av 10 - 20% av den allmänna populationen. Honor har rapporterats ha en högre incidens av överkänslighet än hanar även om skillnaden inte är statistiskt signifikant och den största incidensen har dokumenterats i åldersgruppen 20 - 40 år. de vanligaste drabbade tänder är premolarer ( 68,8% ), följt av molarer, hund, och framtänder. Dentinal överkänslighet kännetecknas av kort, skarp smärta som uppstår från exponerad dentin som svar på stimuli typiskt termisk, avdunstnings, taktil, osmotic, eller kemisk och som inte kan tillskrivas någon annan form av tanddefekt eller patologi. korrekt diagnos av dentinal överkänslighet är mycket viktigt och bör göras genom att utföra differentialdiagnos för att utesluta vissa tanddefekter såsom knäckt tand, karies, och vissa parodontala sjukdomar så att vi kan tillämpa rätt behandlingsplan. Dentinal överkänslighet är nära relaterad till exponerade deninala tubuli, och den vanligaste kliniska orsaken till exponerade deninala tubuli är gingival recession. borstning vanor, kost, tuggtobak, och vissa sjukdomar inklusive gastroesofageal reflux kan också orsaka dentin överkänslighet. det kan också vara resultatet av abfraktion, nötning, eller erosion och denudation av rotytan. flera hypoteser har förespråkats för att förklara hur externa stimuli kan påverka nervfibrerna, såsom den direkta stimuleringsteori, odontoblastic transducer teori, grindkontroll teori, och hydrodynamisk teori, bland vilka den mest accepterade teorin är hydrodynamisk teori. enligt denna teori, den externa stimuli orsaka ett snabbt flöde av vätska i dentinal tubulis, aktivera mekanoreceptorer vid massa / dentin gränssnitt, leder till smärta. behandlingen för dentinal överkänslighet har klassificerats efter leveranssätt som - hem ( patienten - tillämpad ) terapi och på - kontor ( professionell / tandläkare - tillämpad ) terapi. Det finns många in vivo studier som har visat betydande minskning av överkänslighet efter användning av desensibilisering in - kontorsmedel, men inga in vitro studier har utförts på desensibiliserande medel, och det har bevisats från andra studier att alla dentifrices och desensibilisering in - kontor agenter har kapacitet för ockluding dentinal tubulis. dock, inga studier har genomförts för att ta reda på deras hållbarhet. hållbarhet är en viktig faktor som hjälper oss att veta hur länge en desensibiliserande medel fungerar på utplånande av dentinala tubuli, därav den nuvarande studien gjordes för att utvärdera tubule - ockcluding förmåga och hållbarhet av tre desensibiliserande medel, nämligen, vivasens (ivoclar vivadent inc. , schaan, liechtenstein, europe ), admira skydda ( voco america inc., indian mark, södra carolina, usa ), och neo aktiv apatit suspension ( nanohydroxiapatit ) ( ghimas, bologna, italy ). Vivasens och admira skyddar (voco, cuxhaven, germany ) visade sig vara bäst i att behandla dentin överkänslighet som i - kontor desensibiliserande medel, men det finns ingen litteratur som visar minskningen av dentin överkänslighet genom ockludera dentinala tubuli. neo aktiv apatit suspension ansågs vara den mest biokompatibla och bioaktiva material, som har främjat remineralisering, men inga studier genomfördes för att veta dentin tubule ocklusion, således dessa tre material användes för att ta reda på deras tubule - ockluding förmåga och hållbarhet. vivasens, admira skydda, och neo aktiv apatit suspension ( nanohydroxiapatit) användes i denna studie. 60 prover erhölls från 30 extraherade ljud människa maxillary första premolars som extraherades för ortodontiska ändamål och lagrades i 10% formlin (ph 7) ; ruttnade tänder, brutna tänder, och tänder med missbildningar uteslöts från denna studie. varje tand var axlades med hjälp av en diamant hjulskiva för att få 30 buckal och 30 flerspråkiga ytor. plastblock 30 30 30 mm samlades in som var fyllda med gips av paris och prover placerades i gipset så att endast buckal och flerspråkiga ytor avtäcktes för att förbereda håligheter på de cervikala områdena på varje yta. Cavities av 2 mm djup och 3 mm bredd förbereddes genom att använda inverterad kon bur ( dia - bur, zhengzhou, henan, porslin ) på cervikal områden av buckal och flerspråkiga ytor och avsnitt för att erhålla 5 5 3 mm block. Dessa block polerades av slippapper ( 600 - 1200 grus, ss vit, gloucester, england) för att exponera dentinytan. block förvarades i 17% etylendiamintetraättiksyra ( edta) i 40 minuter för att helt öppna dentinala tubuli. Dessa block var ultraljud i destillerat vatten för 12 minuter för att ta bort rest smetskiktet. Alla exemplar har bearbetats och undersökts under skanning elektronmikroskop (sem ; iict, hyderabad, india ) för att observera öppnandet av dentinal tubuli för att simulera överkänsliga cervikal dentin. proverna var slumpmässigt uppdelade i fyra grupper med 15 exemplar vardera, enligt följande: Grupp i : 15 buckala ytor var nedsänkta i artificiell saliv (kontrollgrupp).grupp ii : 15 flerspråkiga ytor var belagda med vivasensgroup iii : 15 buckala ytor var belagda med admira protect.group iv : 15 flerspråkiga ytor var belagda med neo aktiv apatit suspension. grupp i: 15 buckala ytor var nedsänkta i artificiell saliv (kontrollgrupp). Grupp ii : 15 flerspråkiga ytor var belagda med vivasens grupp iii : 15 buccal ytor var belagda med admira skydd. den artificiella saliv innehåller ( mmoles / l) : destillerat vatten 700 ml, ca(oh)2 1.56 mm, kcl 150.00 mm, hcl 36.00 mm, h3po4 0,088 mm, buffert 99.7 mm, ph 7.2. Grupp ii: Prover behandlades med vivasens. enligt tillverkarens instruktioner, Vivasens applicerades på dentin ytor med hjälp av engångsborste för minst 10 s. grupp iii: prover behandlades med admira skydd. enligt tillverkarens anvisningar, admira skydd applicerades med en fin appliceringsborste såsom micro tim ( voco america inc., indian mark, södra carolina, usa) jämnt på alla dentin ytor, tillåtet att agera för 20 s, och ljus - botas. Grupp iv: prover behandlades med neo aktiv apatit hydroxyl suspension, som applicerades med pensel för 10 s. dessa prover monterades på metall stubbar, hålls i ugn på 37c för 2 h, och lagras i vakuum kiselgel exsikator för en annan 2 h; proverna var sputter - belagda med 25 nm guld för 10 min. Alla exemplar undersöktes under sem (iict, hyderabad, india) för att kontrollera utplånande av dentinal tubuli. Alla exemplar borstades två gånger dagligen i 7 dagar och 1 månad för 2 minuter med en belastning på 250 g med svängningar på 6800 slag per minut med hjälp av tandborste maskin ( specialtillverkad). mellan ockcluding förmåga och hållbarhet av tre desensibiliserande medel efter applicering på exponerade deninala tubuli följt av borstning (för en vecka och efter en månad) ; ( a) vivasens ( b) admira skydda ( c ) neo aktiv apatit suspension montering på metall stub, hålla i ugnen vid 37c, lagring i vakuum kiseldioxid gel exsicator, och sputter - beläggning med 25 nm guld aldrig påverkat hållbarheten hos de de desensibiliserande medel som används i denna studie. blind utvärdering utfördes självständigt av två observatörer som registrerade tubulär ocklusion. i enlighet med klassificeringssystemet för tubuleocklusion, Utvärderingen gjordes enligt följande: ockluderat ( 100% av tubulina ockluderat); mest ockluderat ( 50% till < 100% av tubulina ockluderat);delvis ockluderat ( 25% till < 50% av tubulina) ockluded);mest unocluded ( < 25% av tubuli ockluded); unocluded ( 0%, ingen tubule ocklusion). occluded ( 100% av tubuli ockluded) ; mestadels ockluded ( 50% till < 100% av tubuli ocklude) ; delvis ockluded ( 25% till < 50% av tubules ockluded) ; mestadels unocluded ( < 25% av tubules ockluded) ; unocluded ( 0%, ingen tubule ocklusion ). den genomsnittliga poängen av tubule ocklusion av de två blindade observatörer togs och användes för analys. den artificiella saliv innehåller ( mmoles / l) : destillerat vatten 700 ml, ca(oh)2 1.56 mm, kcl 150.00 mm, hcl 36.00 mm, h3po4 0,088 mm, buffert 99.7 mm, ph 7.2. Grupp ii: Prover behandlades med vivasens. enligt tillverkarens anvisningar, Vivasens applicerades på dentin ytor med hjälp av engångsborste för minst 10 s. grupp iii : prover behandlades med admira skydd. enligt tillverkarens instruktioner, admira skydd applicerades med en fin applicering borste såsom mikro Tim ( voco america inc., indian mark, södra carolina, usa) jämnt på alla dentin ytor, tillåtet att agera för 20 s, och ljus - botas. Grupp iv: prover behandlades med neo aktiv apatit hydroxyl suspension, som applicerades med pensel för 10 s. dessa prover monterades på metall stubbar, hålls i ugn på 37c för 2 h, och lagras i vakuum kiselgel exsikator för en annan 2 h; proverna var sputter - belagda med 25 nm guld för 10 min. Alla exemplar undersöktes under sem (iict, hyderabad, india) för att kontrollera utplånande av dentinal tubuli. Alla exemplar borstades två gånger dagligen i 7 dagar och 1 månad för 2 minuter med en belastning på 250 g med svängningar på 6800 slag per minut med hjälp av tandborste maskin ( specialtillverkad). mellan ockcluding förmåga och hållbarhet av tre desensibiliserande medel efter applicering på exponerade deninala tubuli följt av borstning (för en vecka och efter en månad) ; ( a) vivasens ( b) admira skydda ( c ) neo aktiv apatit suspension montering på metall stub, hålla i ugnen vid 37c, lagring i vakuum kiseldioxid gel exsicator, och sputter - beläggning med 25 nm guld aldrig påverkat hållbarheten hos de de desensibiliserande medel som används i denna studie. blind utvärdering utfördes självständigt av två observatörer som registrerade tubulär ocklusion. i enlighet med klassificeringssystemet för tubuleocklusion, Utvärderingen gjordes enligt följande: ockluderat ( 100% av tubulina ockluderat); mest ockluderat ( 50% till < 100% av tubulina ockluderat);delvis ockluderat ( 25% till < 50% av tubulina) ockluded);mest unocluded ( < 25% av tubuli ockluded); unocluded ( 0%, ingen tubule ocklusion). occluded ( 100% av tubuli ockluded) ; mestadels ockluded ( 50% till < 100% av tubuli ocklude) ; delvis ockluded ( 25% till < 50% av tubules ockluded) ; mestadels unocluded ( < 25% av tubules ockluded) ; unocluded ( 0%, ingen tubule ocklusion ). den genomsnittliga poängen av tubule ocklusion av de två blindade observatörer togs och användes för analys. de erhållna resultaten analyserades statistiskt med enkelriktad analys av varians (anova) och tukey's test. Tabell 1 och 2 visar en signifikant skillnad mellan fyra grupper (f = 609,9368, p < 0,05 ) på 5% grad av betydelse. Tabell 3 visade följande: univariat sammanfattande statistik jämförelse av fyra grupper med en - sätt anova parvis jämförelse av fyra grupper med tukey's flera post hoc förfaranden grupp i ( kontrollgrupp) skiljde sig avsevärt från vivasens, admira, och neo aktiva apatit grupper på 5% grad av betydelse ( p < 0,05 ) : medelvärdena var betydligt större i kontrollgruppen jämfört med vivasens, neo aktiv apatit, och admira grupper. group ii ( vivasens group) skiljde sig avsevärt från admira och neo aktiva apatitgrupper på 5% grad av signifikans ( p < 0,05 ): medelvärdet var betydligt större i vivasensgruppen jämfört med de neo aktiva apatit- och admiragrupperna. grupp iii ( admira-gruppen) skilde sig avsevärt från den neo aktiva apatitgruppen på 5% grad av signifikans ( p < 0,05 ): medelvärdet var betydligt större i den neo aktiva apatit-gruppen jämfört med admira-gruppen. dentin är en porös, vätska - fylld, mineraliserad vävnad inklusive tubuli som bidrar till genomtränglighet. Attrition, erosion, abfraktion, och gingival recession bidrar till förlust av emalj och cementum så att dentinal tubuli utsätts för den orala miljön, orsakar överkänslighet. Ökad medvetenhet om munhälsa har gett goda fördelar när det gäller att identifiera tand- och munsjukdomar. hantering av smärtsamma tandproblem såsom dentala överkänslighet har varit mycket svårt i många år och detta har skapat ett stort problem. ....................................... Det finns i kronisk parodontal sjukdom som rotytan exponeras och prevalensen varierar 72,5%-98% som rotytan exponeras. Det fanns fler patent deninala tubuli i känslig dentin jämfört med icke känsliga dentin som rapporterats av absi. utstryk lager skapas under borstning, polering, etc. har befunnits motstå vätska flöde över dentin mot massa. Dentin överkänslighet har förknippats med permeabla dentin baserat på brnnstrms hydrodynamiska teori, som är den mest accepterade teorin. Ett sätt att behandla dentin överkänslighet är genom dentinal tubule ocklusion eller koagulation inuti tubuli, vilket förhindrar stimuli och dentinal vätska rörelse. enligt landeri och voyer , Det finns ingen idealisk desensibiliserande medel, och någon behandling för dentin överkänslighet bör vara effektiv med bara en ansökan och bör uppfylla följande parametrar som föreslås av Grossman ( 1934 ) : inte irriterande massa, inte orsakar smärta, lätt applicering, långvarig effekt, inte missfärgning eller färgning tänder, inte irriterande mjuka vävnader eller parodontal ligament, låg - kostnad. olika studier har genomförts med hjälp av desensibiliserande medel, antiinflammatoriska ämnen, jontophoresis, neodym - dopade yttrium aluminium granat ( nd : yag ) och erbium : yag ( er : yag ) lasrar, och andra konventionella behandlingar med komposit hartser och dentin lim Denna studie försökte utvärdera in vitro medel som används för att behandla dentin överkänslighet i termer av deras dentinal tubule ocklusion och deras hållbarhet med hjälp av sem analys. In - kontorsagenter användes eftersom det finns bara ett fåtal studier som utförs in vitro och teoretiskt, på kontor desensibilisering terapi ger omedelbar lindring från symtom på dentin överkänslighet. de material som används i denna studie är vivasens, admira skydda, och neo aktiv apatit suspension ( nanohydroxiapatit ). vivasens, tillverkad av ivoclar vivadent är en innovativ protein fällning - typ desensiizer som ger skydd för känsliga cervikaler. Det förseglar rotytorna genom nederbörd av kalciumjoner och proteiner. enligt tillverkaren , den polyetylenglykol dimetakrylat utlöser nederbörden av plasmaproteiner i dentinala tubuli. glutaraldehyd, som är det andra innehållet, är en korslänkande reagens som kan binda till amin grupper av proteiner. admira skydda tillverkad av voco (cuxhaven, germany), är en lätt botad ormocer baserad desensiizer ( voco america inc., indian mark, södra carolina, usa ) som är biokompatibel, och använder särskilda fyllmedel teknik och fluor release. admira skydd innehåller 10 - 12% av en hydroxietylmetakrylat / bisfenol en glycidylmetakrylat blandning och aceton. eftersom det inte inkluderar kemikalier för att producera polymerisering, de desensibiliserande effekterna av admira skydda tros uppstå genom fällning av plasmaproteiner av dentinal vätska inuti tubuli, därigenom minska vätskeflödet. apatit neo aktiv suspension är en vätska desensibiliserande gel, tillverkad av kristallin hydroxiapatit utvecklat av ghimas ; det är 70 - 100 nm i mätning, mycket resistent mot syror i munhålan, penetrerar djupare in i tubuli, och hjälper genom att ge skydd mot syror. hydroxyapatit produceras enligt en teknik som utvecklats av ghimas, och det har strukturella, dimensionella och biofunktionella egenskaper som replikerar de av den naturliga dentin. de biometriska nanohydroxiapatit bindningar till kollagen fibrils som finns på ytan av dentinal tubulis, ocklude dem, och som ett resultat minska eller eliminera smärta - inducera stimuli. den aktiva nanohydroxiapatit ocludes eventuella öppna öppningar av dentinal tubuli, motstår angrepp av syror som finns i munhålan och när den tillämpas på den drabbade tanden tränger den in i dentin, därigenom skyddar den. i den aktuella studien, resultaten visade att alla tre desensibiliserande medel relativt visade dentinal tubule ocklusion, trots deras olika kemiska sammansättningar och appliceringsförfaranden. dock, efter borstning för 1 vecka och 1 månad, de genomsnittliga tubule öppningar var större i kontrollgruppen jämfört med vivasens, neo aktiv apatit, och admira grupper, så kontrollgruppen ( grupp i ) skilde sig avsevärt från vivasens, admira, och neo aktiv apatit grupper på 5% nivå betydelse ( p < 0,05 ). group ii, Det vill säga, Vivasens gruppen, visade ett större antal öppnade deninala tubuli efter borstning jämfört med grupp iii och grupp iv. Vivasens gruppen skilde sig avsevärt från admira och neo aktiva apatit grupper på 5% nivå av signifikans ( p < 0,05 ). Detta innebär att medelvärdet var betydligt högre i vivasensgruppen jämfört med de neo aktiva apatit- och admiragrupperna. grupp iii, Det är, Admira gruppen visade det lägsta antalet öppnade dentinal tubuli jämfört med grupp i, grupp ii, och grupp iv. det är, Admira gruppen ockluded dentinal tubulies bra även efter 1 vecka och 1 månad av borstning jämfört med grupp i, grupp ii, och grupp iv. Admira-gruppen skilde sig avsevärt från den neo aktiva apatitgruppen på 5% grad av signifikans ( p < 0,05 ). Detta innebär att medelvärdet var betydligt högre i den neo aktiva apatitgruppen jämfört med admiragruppen. den neo aktiva gruppen, det vill säga, grupp iv, visade ett högre antal öppna dentinala tubuli jämfört med grupp ii och grupp iii; från resultaten, grupp iii, det vill säga, admira gruppen visade de bästa resultaten genom att ockludera ett högre antal dentinala tubuli efter borstning i 1 vecka och 1 månad. i den nuvarande studien, 60 exemplar erhölls från 30 extraherade ljud människa maxillary första premolars. varje tand var axlades med hjälp av diamant hjulskiva för att få 30 buckal och 30 flerspråkiga ytor på var och en av vilka en hålighet på 2 mm djup och 3 mm bredd förbereddes på cervikal områden och sektion var don för att få en 5 5 3 mm block. Dessa block hölls i edta för att helt öppna dentinal tubulies och undersöktes under sem. alla dessa exemplar behandlades med respektive desensibiliserande medel och undersöktes under sem, och alla exemplar visade fullständig stängning av dentinal tubuli under sem. efter applicering med respektive medel, alla prover borstades två gånger dagligen i 2 minuter med svängningar på 6800 slag per minut i 1 vecka med anpassad tandborste och undersöktes igen under sem, och borstning fortsatte två gånger dagligen i 2 minuter med svängningar på 6800 slag per minut i 1 månad med anpassad tandborste och återigen undersökas under sem. Proverna borstades två gånger dagligen i 2 minuter med svängningar på 6800 slag per minut i 1 vecka och 1 månad för att känna till hållbarheten hos desensibiliserande medel som används i denna studie. vad som helst kan ocklude dentinal tubuli, och många studier har genomförts på dentinal tubule ocklusion, men inga studier har genomförts för att veta produktens hållbarhet. alltså, Den nuvarande studien genomfördes, och det ger information om dentinal tubule ocklusion av olika desensibiliserande material och även om deras hållbarhet. I denna studie, alla tre desensibiliserande medel relativt visade dentinal tubule ocklusion, men ormocer - baserad admira skydd visade den bästa hållbarheten jämfört med andra produkter när borstad två gånger dagligen i 2 minuter med svängning av 6800 slag per minut för 1 vecka och 1 månad utvärderingsperiod. ellermocer - baserad admira skydd visade definitiv potential som en effektiv och permanent desensiizer när den används som en in - kontor agent; dock, ytterligare långsiktiga studier och jämförande kliniska prövningar med andra populära desensibiliserande metoder måste utföras för att bevisa sin överlägsenhet. Alla de tre desensibiliserande medel visade dentinal tubule ocklusion trots deras olika kemiska sammansättningar och appliceringsförfaranden.ormocer-baserade admira skydd visade definitiv potential som en effektiv och permanent desensiizer när de används som en in - kontor agent under 1 vecka och 1 månad utvärderingsperioden. Alla de tre desensibiliserande medel visade dentinal tubule ocklusion trots deras olika kemiska sammansättningar och appliceringsförfaranden. ellermocer - baserad admira skydd visade en bestämd potential som en effektiv och permanent desensiizer när den används som in - kontor agent under 1 vecka och 1 månad utvärderingsperioden.

Syfte : Syftet med denna studie var att utvärdera effektiviteten av tre desensibiliserande medel på dentinal tubuli obliteration och deras hållbarhet används på dentinal tubules.material och metoder : sextio prover erhölls från 30 extraherade ljud människa maxillary första premolars. varje tand var mesiodistically avsnitt för att få 30 buckal och 30 flerspråkiga ytor, och emalj togs bort för att simulera överkänsliga dentin. Proverna delades in i fyra grupper med 15 exemplar vardera. Grupp 1 prov var nedsänkta i artificiell saliv, grupp 2 prover var belagda med vivasens, grupp 3 prover var belagda med voco admira skydd, och grupp 4 prover var belagda med neo aktiv apatit suspension. Dessa prover undersöktes under skanning elektronmikroskop ( sem ) för att ta reda på ockluding förmåga för respektive produkter. proverna borstades för att ta reda på deras hållbarhet för 1 vecka och 1 månad och undersöktes under sem.statistisk analys : resultaten analyserades statistiskt genom analys av varians ( anova ) och tukey's test.resultat: grupp 1 skilde sig avsevärt från vivasens, admira, och neo aktiva apatit grupper på 5% grad av signifikans ( p < 0,05 ). Vivasens gruppen skilde sig avsevärt från admira och neo aktiva apatit grupper på 5% nivå av signifikans ( p < 0,05).conclusion: ormocer - baserad admira skydd visade de bästa resultaten.

klostridium difficile är en anaerob, gram - positiv, spore - bildar bacillus som är den främsta orsaken till diarré och kolit i samband med antibiotika. c. difficileinfektion (cdi ) kan utlösa olika svar, allt från asymtomatisk vagn till fulminant kolit och återkommande c. difficile - associerad diarré. dock, Det är allmänt accepterat att värdfaktorer är viktigare än bakteriella virulens faktorer. den inledande behandlingen av cdi är väl etablerad och inkluderar att dra tillbaka alla fällande antibiotika när det är möjligt, ger stödjande vård genom att administrera vätskor och elektrolyter som krävs, och med antibiotika som metronidazol eller vankomycin12. Fall av skovvis förlöpande kolit behandlas antingen med ytterligare metronidazol eller vankomycin eller långvarig vankomycinbehandling med hjälp av pulsade - avsmalnande protokoll3. Efter det första återfallet efter behandlingen är frekvensen av ett andra återfall så hög som 40 procent. Men, skovvis förlöpande cdi och behandlingssvikt är inte förknippade med resistens mot metronidazol eller vankomycin4. Dessutom, utseendet av en hypervirulent stam och behandlingssvikt med nuvarande medicinering rapporterades56. Dessa rapporter förstärker behovet av metoder för att förbättra värdfaktorer, såsom fekal mikrobiota transplantation ( fmt) och optimera immunsvar till c. difficile gifter. c. difficile infektion resulterar från avbrott i den normala bakteriella floran i kolon, kolonisering med c. difficile, och frisättning av gifter som leder till slemhinneskador och inflammation. efter kolonisering, organismen släpper två protein exotoxiner i kolon lumen: gifter a och b, som orsakar diarré och kolit. bindningen av gifter till membranreceptorer har toxiska effekter; både toxiner a och b resulterar i slemhinneinflammation och orsakar utsöndringen av ett proteinrik exsudat som innehåller neutrofiler och monocyter. Dessutom, båda toxiner leder till att peeling av enterocyter och aktivering av cytokin frisättning från monocyter. i en quebec-studie som genomfördes mellan 1991 och 2003 , vankomycin hade färre komplikationer än metronidazol7. dock, mellan 2003 och 2006, vankomycin hittades inte överlägsen metronidazol6. dessa resultat tyder på att en hypervirulent stam, som producerar mer gift, har spridit sig i quebec. Den ökade toxinnivån mättar snabbt bindningsställena i tjocktarmen innan vancomycin kan minska produktionen av c. difficile toxiner. därför, nya behandlingsstrategier som minskar toxiciteten av redan - bundna toxin, eller förhindra toxin bindning till kolon, behövs. lowy et al8 undersökte säkerheten av monoklonala antikroppar och deras effekter på den initiala episoden av c. difficile - associerad diarré (cdad ). Den kombinerade administreringen av monoklonala antikroppar mot toxin a (cda1 ) och b ( cdb1 ) minskade signifikant återkommande cdad. aktiv immunisering med c. difficile gifter kan också vara en lovande strategi för behandling av cdad9 och är för närvarande genomgår fas iii prövningar. Därefter, många fall serie av fmt i cdi har rapporterats, och många forskare har hittat en giltig motivering för fmt i cdi. antibiotika användning stör den normala bakteriella floran i tjocktarmen, och antibiotikaskador på den normala mikrobiota tillåter invasion av c. difficile11. hos friska kontrollpersoner och initiala cdi-patienter, fumigatus och bakterieter är relativt riklig i fekala material. Recidiverande cdi-patienter hade dock en annan fekal mikrobiota12. khoruts et al13 rapporterade att mottagarens bakteriesammansättning efter fmt liknade donatorns och dominerades av bakterioides spp. en systemisk granskning av fmt i cdi rapporterade utmärkta kurfrekvenser ( 92 % ) och en skyddande effekt mot skovvis förlöpande cdi (skovfrekvensen var 4%)14. Slutligen visade en nyligen randomiserad kontrollerad studie att fmt var signifikant effektivare vid behandling av återkommande c. difficile infektion än vankomycin15. Men, donator identifiering och arbete - upp ökar kostnaderna, som kan fördröja fmt. hamilton et al16 rapporterade effekten av ett fryst preparat från en universell donator16. inom en nära framtid , en förenklad, standardiserad produkt, såsom inkapslad fmt oral terapi, kommer att finnas tillgänglig. c. difficile infektion resulterar från avbrott i den normala bakteriella floran i kolon, kolonisering med c. difficile, och frisättning av gifter som leder till slemhinneskador och inflammation. efter kolonisering, organismen släpper två protein exotoxiner i kolon lumen: gifter a och b, som orsakar diarré och kolit. bindningen av gifter till membranreceptorer har toxiska effekter; både toxiner a och b resulterar i slemhinneinflammation och orsakar utsöndringen av ett proteinrik exsudat som innehåller neutrofiler och monocyter. Dessutom, båda toxiner leder till att peeling av enterocyter och aktivering av cytokin frisättning från monocyter. i en quebec-studie som genomfördes mellan 1991 och 2003 dessa resultat tyder på att en hypervirulent stam, som producerar mer gift, har spridit sig i quebec. Den ökade toxinnivån mättar snabbt bindningsställena i tjocktarmen innan vancomycin kan minska produktionen av c. difficile toxiner. därför, nya behandlingsstrategier som minskar toxiciteten av redan - bundna toxin, eller förhindra toxin bindning till kolon, behövs. lowy et al8 undersökte säkerheten av monoklonala antikroppar och deras effekter på den initiala episoden av c. difficile - associerad diarré (cdad ). Den kombinerade administreringen av monoklonala antikroppar mot toxin a (cda1 ) och b ( cdb1 ) minskade signifikant återkommande cdad. aktiv immunisering med c. difficile gifter kan också vara en lovande strategi för behandling av cdad9 och är för närvarande genomgår fas iii prövningar. eiseman et al10 först rapporterade användningen av fmt i cdi, 1958. senare, många fall serie av fmt i cdi har rapporterats, och många forskare har hittat en giltig motivering för fmt i cdi. antibiotika användning stör den normala bakteriella floran i tjocktarmen, och antibiotikaskador på den normala mikrobiota tillåter invasion av c. difficile11. hos friska kontrollpersoner och initiala cdi-patienter, fumigatus och bakterieter är relativt riklig i fekala material. Recidiverande cdi-patienter hade dock en annan fekal mikrobiota12. khoruts et al13 rapporterade att mottagarens bakteriesammansättning efter fmt liknade donatorns och dominerades av bakterioides spp. en systemisk granskning av fmt i cdi rapporterade utmärkta kurfrekvenser ( 92 % ) och en skyddande effekt mot skovvis förlöpande cdi (skovfrekvensen var 4%)14. Slutligen visade en nyligen randomiserad kontrollerad studie att fmt var signifikant effektivare vid behandling av återkommande c. difficile infektion än vankomycin15. Men, donator identifiering och arbete - upp ökar kostnaderna, som kan fördröja fmt. hamilton et al16 rapporterade effekten av ett fryst preparat från en universell donator16. inom en nära framtid , en förenklad, standardiserad produkt, såsom inkapslad fmt oral terapi, kommer att finnas tillgänglig. antibiotika, särskilt metronidazol och vankomycin, är behandlingen av valet för den inledande behandlingen och första återfall för de flesta patienter med mild - till - måttlig cdi. dock, svårt - att - bota cdi, såsom svår cdi, flera återfall av cdi, refraktär cdi, och hypervirulenta stammar av c. difficile, behöver nya behandlingsalternativ. forskning om att optimera immunsvar och fmt måste fortsätta, eftersom dessa strategier sannolikt kommer att bli vanliga behandlingar för svår - till - bota cdi.

klostridium difficile infektion (cdi) kan utlösa olika svar, allt från asymtomatisk transport till fulminant kolit. hård - att - bota cdi, såsom svår cdi, multipla återfall av cdi, refraktär cdi, och hypervirulenta stammar av c. difficile, kräver nya behandlingar, även antibiotika som metronidazol och vankomycin är behandlingen av valet för initial och första relapsing cdi. aktiv immunisering med c. difficile gifter och fekal mikrobiota transplantation förtjänar särskild uppmärksamhet. här vi beskriver dessa strategier för svår - att - behandla cdi.

de flesta studier som rör analys av blandad tandprotes användning gips gjutna till utvärdera det tillgängliga utrymmet för utbrott av permanenta tänder. gips gjutna analys kan inte, dock, bestämma positionen för oöverträffade tänder, även för idealiska rymdförhållanden. Röntgenbilder. å andra sidan, Möjliggör samtidig utvärdering av tanddiameter och intraosseous läge. Det finns få tillgängliga radiografiska studier som syftar till att förutsäga rymdförhållandena från blandad till permanent tandem. De flesta av dessa studier är begränsade till utvärdering av ektopiskt utbrott av maxillärhundar. Schindel och Duffy ( 2007 ) drog slutsatsen att det finns ett nära samband mellan den tvärgående maxilläravvikelsen och potentiellt drabbade hundar, som kan identifieras av panorama röntgenbilder. mesiodistal rot angulation förändringar av maxillär och mandibular framtänder kan väsentligt ändra molar relation. angulationer av permanenta första molarer, framtänder och hundar på panorama röntgenbilder kan ge data om tandutslaget i blandade Bländning. Även om det inte finns några studier på mesiodistal rot angulation i blandad tandning med normal ocklusion och välbalanserade ansikten, referensvärden för detta angulation krävs för yrkeskunskaper. Syftet med denna studie var att utvärdera mesiodistal rot angulation av permanenta framtänder, hund och första molarer av ett brasilianskt barnprov med blandad tandprotes, med hjälp av den horisontella referenslinjen dragen på en panoramabild. denna studie godkändes av forskningsetiska kommittén vid det federala universitetet i gois (ufg), brazil (protokoll nr 051/2007 ). hundra barn, med en medelålder av 8,9 år ( sd = 0,76 ), valdes från tandvårdsklinikerna i ( ufg ), privat Tandvårdsbyråer, offentliga och privata skolor. Kriterierna för införande var följande: mixed dention stadium, klass i ocklusion utan tand trängsel över 2 mm eller historia av ortodontisk behandling, och en välbalanserad ansikte, utan skelett disharmoni. barn med syndrom aspekter, skalle eller dentofacial anomalier eller tidig förlust av Primära tänder har uteslutits. femtio flickor och femtio pojkar med åldern varierar från 8 år till 10 år och 11 månader utvärderades. Provet delades in i tre delar: grupper efter deras ålder: åtta (n=49), nio (n=37) och tio (n=14) år gamla. Syftet var att verifiera eventuella förändringar i mesiodistal rotangulation påverkad av hund utbrott under "fula ankungsstadiet". Jämförelsen gjordes endast mellan de yngsta (åtta år) gamla) och äldsta (tio år gamla) grupper. barnen först valdes genom visuell inspektion av forskaren medan de var stående, tittar rakt vid horisonten och upprätthålla en naturlig huvud läge. barnet var bad att le och om det inte fanns någon synlig malocklusion, den tandocklusion var kliniskt undersökt, kinderna flyttas med en trä spatel. alla barn hade sina panoramabild tagen på samma radiologiska klinik av gendex ortoralix 9200 dde apparater ( gendex dental systems, des slättes, il, usa). patienterna var placeras på ett standard sätt, Med tänderna i maximal intercuspation, occlusal plan hålls horisontellt och ansiktet mittlinje vinkelrät mot det. och bilder behandlades av en automatisk bearbetning maskin ( xtec - revell, så paulo, sp, brazil )................................................................................................... varje röntgenundersökning kontrollerades och de som ansågs vara av dålig kvalitet var upprepade eller kasserade. alla panorama röntgenbilder utvärderades av samma examinator i ett mörkt rum, med hjälp av en Ljuslåda. de anatomiska strukturerna från panoramabilderna ritades på 0.07-mm - tjockt acetatpapper ( 29,5x15.0 cm) med en 0,05 pennspets. ritningen inkluderade omloppsbana lägre kontur, Mandible's yttre profil, konturen av de permanenta första molarer, hund och framtänder och kronor av den primära maxillären och mandibular hund. två referenslinjer drogs på både vänster och höger sida, passerar vid den mittersta intercuspation punkten för de första permanenta molarer och Primära hundar. det beslutades att använda en enda referenslinje för maxillär och mandibulära tänder, baserat på intercuspation av tänderna (figur 1 ). den mentala linjen kastades eftersom i det studerade provet det märktes att de mentala forumen var tydligt synliga hos mindre än 20 % av barnen. panorama röntgenbild som visar anatomiska strukturer, dentala långa axlar och de vinklar som uppmätts i förhållande till referenslinjen mätt på utsidan sida den långa rotaxeln fastställdes enligt ursi, et al. för den single - rotade tänder, rotkanalen bilden i sin största längd valdes ; för mandibular molarer, medelvärdet av mesial och distal rotfyllningar och en annan punkt i mitten av den kliniska kronan valdes, och för de maxillära molarer, den palatala roten bild och en annan punkt i mitten av den kliniska kronan användes. vinklarna mellan höger och vänster referenslinjer och den långa axeln av tanden mättes på varje röntgenbild. och uppmätt vinkel var yttre, ligger ditally till mittlinjen (figur 1 ). efter att ha bedömt normaliteten av provet, studentens t - test för oberoende Prover valdes ut för att jämföra mesiodistal rotangulationer mellan könen. höger och vänster sidotänder och de extrema åldersintervallen i de undersökta grupperna ( 8 och 10 år)................................................................................................ denna studie godkändes av forskningsetiska kommittén vid det federala universitetet i gois (ufg), brazil (protokoll nr 051/2007 ). hundra barn, med en medelålder av 8,9 år ( sd = 0,76 ), valdes från tandvårdsklinikerna i ( ufg ), privat Tandvårdsbyråer, offentliga och privata skolor. Kriterierna för införande var följande: mixed dention stadium, klass i ocklusion utan tand trängsel över 2 mm eller historia av ortodontisk behandling, och en välbalanserad ansikte, utan skelett disharmoni. barn med syndrom aspekter, skalle eller dentofacial anomalier eller tidig förlust av Primära tänder har uteslutits. femtio flickor och femtio pojkar med åldern varierar från 8 år till 10 år och 11 månader utvärderades. Provet delades in i tre delar: grupper efter deras ålder: åtta (n=49), nio (n=37) och tio (n=14) år gamla. Syftet var att verifiera eventuella förändringar i mesiodistal rotangulation påverkad av hund utbrott under "fula ankungsstadiet". Jämförelsen gjordes endast mellan de yngsta (åtta år) gamla) och äldsta (tio år gamla) grupper. barnen först valdes genom visuell inspektion av forskaren medan de var stående, tittar rakt vid horisonten och upprätthålla en naturlig huvud läge. barnet var bad att le och om det inte fanns någon synlig malocklusion, den tandocklusion var kliniskt undersökt, kinderna flyttas med en trä spatel. alla barn hade sina panoramabild tagen på samma radiologiska klinik av gendex ortoralix 9200 dde apparater ( gendex dental systems, des slättes, il, usa). patienterna var placeras på ett standard sätt, Med tänderna i maximal intercuspation, occlusal plan hålls horisontellt och ansiktet mittlinje vinkelrät mot det. och bilder behandlades av en automatisk bearbetning maskin ( xtec - revell, så paulo, sp, brazil )................................................................................................... varje röntgenundersökning kontrollerades och de som ansågs vara av dålig kvalitet var upprepade eller kasserade. alla panorama röntgenbilder utvärderades av samma examinator i ett mörkt rum, med hjälp av en Ljuslåda. de anatomiska strukturerna från panoramabilderna ritades på 0.07-mm - tjockt acetatpapper ( 29,5x15.0 cm) med en 0,05 pennspets. ritningen inkluderade omloppsbana lägre kontur, Mandible's yttre profil, konturen av de permanenta första molarer, hund och framtänder och kronor av den primära maxillären och mandibular hund. två referenslinjer drogs på både vänster och höger sida, passerar vid den mittersta intercuspation punkten för de första permanenta molarer och Primära hundar. det beslutades att använda en enda referenslinje för maxillär och mandibulära tänder, baserat på intercuspation av tänderna (figur 1 ). den mentala linjen kastades eftersom i det studerade provet det märktes att de mentala forumen var tydligt synliga hos mindre än 20 % av barnen. panorama röntgenbild som visar anatomiska strukturer, dentala långa axlar och de vinklar som uppmätts i förhållande till referenslinjen mätt på utsidan sida den långa rotaxeln fastställdes enligt ursi, et al. för den single - rotade tänder, rotkanalen bilden i sin största längd valdes ; för mandibular molarer, medelvärdet av mesial och distal rotfyllningar och en annan punkt i mitten av den kliniska kronan valdes, och för de maxillära molarer, den palatala roten bild och en annan punkt i mitten av den kliniska kronan användes. vinklarna mellan höger och vänster referenslinjer och den långa axeln av tanden mättes på varje röntgenbild. och uppmätt vinkel var yttre, ligger ditally till mittlinjen (figur 1 ). efter att ha bedömt normaliteten av provet, studentens t - test för oberoende Prover valdes ut för att jämföra mesiodistal rotangulationer mellan könen. höger och vänster sidotänder och de extrema åldersintervallen i de undersökta grupperna ( 8 och 10 år)................................................................................................ metodfel ( mig ) beräknades med dahlbergs formel me=d2/2n(d = första och andra mätskillnaden, n = prov uppmätt två gånger nummer ) för att kontrollera den intra - kontrollant fel. en vecka efter den första utvärderingen analyserade examinatorn och uppmätt 40 röntgenbilder igen. det största felet som erhållits var 1.73, som ansågs tillräckligt liten för att vara godtagbar. den genomsnittliga mesiodistal rot angulation för permanenta molarer, hund och framtänder var fastställs separat för de kvinnliga och manliga grupperna ( tabell 1 ). i maxilla, pojkarna hade betydligt större angulationer än flickorna i följande permanenta tand grupper : höger centrala framtänder, höger och Vänster hund. Flickors mandibles var mer angulerade på vänster sida än i regionen av de centrala och laterala framtänderna. mesiodistal angulation av olika tänder hos barn [genomsnittlig ålder 8,9 år standardavvikelse ( sd = 0,76 ) ] med blandad tandem, enligt kön de data som erhållits i denna studie analyserades enligt följande : för den första maxillär molarer, angulation nära 90 grader i ett vertikalt läge, medan mandibular molarer hade ungefär 25 grader av distal rot angulation ; maxillär hund var de mest distally angulerade tänderna, ungefär 66 grader. de mandibulära hundarna var vertikalt placerade och den övre främre ytan visade vertikal lateral framtänder och centrala framtänder med en lätt distal angulation. [och] i det som är dolt för människor , en rot konvergens till mesial märktes, vilket resulterade i väl anpassade kronor med en diskret distal angulation. med tanke på att hela befolkningen har normala homogena egenskaper, Vi försökte att definiera om homologa permanenta tänder hade samma angulation (figur 2 ). i maxillan, framtänderna och hundarna var betydligt mer angulerad på höger sida. i mandible, de första molarerna var betydligt mer angulerade på vänster sida, och de högra laterala framtänderna var mer angulerade än de vänstra sidoframtänderna. sd= standardavvikelse mesiodistal angulationsvärden jämfördes också mellan de yngsta (åtta år) gamla ) och äldsta ( tio år gamla ) grupper och inga statistiskt signifikanta skillnader var - Jag hittade honom. Denna studie mätte mesiodistal rot angulationer av permanenta framtänder, hund och första molarer bland brazilian barn med normal ocklusion i blandad tandem. ( 1990 )............................................................................................................... föreslås använda överlägsna och underlägsna referenslinjer för utvärdering av mesiodistal axial lutning i panorama röntgenbilder av vuxna med permanent btition, Med den överlägsna linje som passerar genom de lägsta punkterna i höger och vänster banor och den lägre linjen genom mitten av höger och vänster mental - Det är inte sant. vår studie föreslår att använda en referenslinje som passerar genom intercuspation mitt - punkt permanent första molarer och primära hundar, till höger och vänster sidor, Respektive. valet motiverades huvudsakligen av svårigheten att lokalisera mentala foramen i den blandade tandprotesen, som är liten och överinsatt av tanden baciller. även, de permanenta första molarer och de primära hundarna är synliga och lätt identifierade strukturer, minska referenslinjen fel. Hanarna visade angulationer av 5 till 6 grader större än de av honorna. övriga studier visar att skillnader på upp till fem grader mellan könen är kliniskt Godtagbart. Ändringarna i det främre mandibularområdet skulle kunna tillskrivs de förvrängningar av röntgenbilder som nämns i litteratur. jämförelsen av mesiodistal rotangulationer mellan homologa permanenta tänder visade statistiskt signifikanta skillnader för maxillärframtänderna och hund Grupper. våra resultat stöder tanken att asymmetriskt utbrott kan vara närvarande i normal Blandad tandprotes. vissa studier visar att det inte finns något anpassningsmönster för maxillären framtänder, som kan stickas ut och närvarande diastemer, som minskar estetik, trots att det är en normal ocklusion som inte kräver någon behandling. utvärdering av de yngsta ( åtta år ) och de äldsta ( tio år ) grupper i samma blandade tandem avslöjade inga skillnader. Detta skulle kunna motivera frånvaron av förändringar i mesiodistal angulation mellan dessa två grupper, tyder på att nej inflytande fastställdes av hundutbrott fram till den tiden. trots viss inneboende grad av förvrängning, panoramabild är den mest praktiska undersökningen för utvärdera tand angulationer. i maxillan, jämförelsen av panoramaradiografi med konstrålen beräknad Tomografi visade de främre maxillära rötterna'över - lutning i en mesial riktning och de bakre rötterna 'över - lutning i en distal riktning. den största förändringen inträffade mellan de maxillära hundarna och de första premolarerna. med avseende på de främre mandibulära angulationerna , och författare rapporterade att de var inte bilateralt symmetriska och de bakre rötterna tenderade att vara mesially lutande. Resultaten av vår studie visade inte heller på bilaterala symmetrier för majoriteten av EU:s medlemsstater. utvärderade tänder. de normalvärden som fastställts för rotansamling av permanenta tänder i den mittersta blandade tandem hos brazilian barn kan erbjuda parametrar för tidigt diagnos av avvikelser, samt tecken på normala asymmetriskt mönster av utbrott. detta studien bestämde acceptabla medelvärden i en homogen grupp, men longitudinella studier är välkomna att bekräfta detta normala beteende. Följande slutsatser kan dras: den föreslagna referenslinjen kan vara användbar i Det fanns en liten asymmetri i den kombinerade btition roten angulation utvärdering; det fanns en liten asymmetri i den mesiodistal angulation bland homologa tänder, och även en liten variation mellan manliga och kvinnliga grupper, men ingen skillnad mellan 8- och 10-åriga barn.

Mål det finns lite information om mesiodistal angulation av permanent tänder i blandad tandprotes. Syftet med denna studie var att utvärdera mesiodistal rot angulation av permanenta framtänder, hund och första molarer av 100 brazilian barn, med hjälp av ett nytt horisontellt referensplan baserat på mittpunkten i intercuspation av primära hundar och permanenta första molarer i panorama röntgenbilder under den blandade - tandemfas. Material och metoderbarnen fördelades lika mellan könen med en medelålder på 8,9 år ( sd = 0,76 ), normal ocklusion och inga utbrott av störningar. Resultatet anguleringen av den permanenta maxillär första molarer var nära den vertikala, Medan mandibular molarerna uppvisade ungefär 25 grader distal rot agulering. de maxillary hund var de mest distally angulerade tänder, medan de permanenta mandibular hund var vertikalt placerade. utvärdering av främre maxillär område visade vertikal position permanent sido, och centrala framtänder med en lätt distal angulation, medan den permanenta mandibular Framtänder tenderade till en mesial radikulär konvergens. Slutsatser den föreslagna referenslinjen skulle kunna vara till nytta vid sammanblandning av rotagulering utvärdering; det fanns en liten asymmetri i mesiodistal angulation bland homologa tänder, och även en liten variation mellan hanen och honan Grupper, men ingen skillnad mellan 8- och 10-åriga barn.

Den första rapporten om förekomsten av simian plasmodium publicerades 1908 av Daniels ( 1908 ). ( 1960) visade att en plasmodium vivax - liknande arter, plasmodium cynomolgi, kunde infektera människor i laboratoriet. ( 1970) rapporterade det första fallet plasmodium knowlesi hos människor, som hade upptäckts 1965. Denna art har länge varit känd som en naturlig parasit av macaque (makaca fascicularis) och före tillkomsten av molekylära tekniker var felidentifierad hos människor som plasmodium malariae eller plasmodium falciparum, som den liknar morfologiskt ( singh et al. 2009 )................................................................................................... i en stor studie i sarawak, malaysia, singh et al. sedan dess, naturliga infektioner med denna art, bekräftas med hjälp av molekylära tekniker, har rapporterats från många andra länder i syd - östasia ( jongwutiwes et al. , 2004.............................................................. , 2006, zhu et al............................................................. , 2006, cox - singh et al. , 2008................................................................. alltså, p. knowlesi har förklarats vara den femte arten av plasmodium infektera människor (vit, 2008 ). ( 2014) har rapporterat det första fallet av naturligt förvärvad mänsklig infektion med p. cynomolgi, i en kvinna i malaysia. knowlesi etablerades, följt av en andra mikroskopisk re - undersökning och en näste pcr som identifierade den arten som p. vivax. dock, en annan pcr metod och sekvensering bekräftade infektionen som p. cynomolgi. Dessa rapporter tyder på att infektioner hos människa med simian plasmodium troligen är under - rapporteras på grund av felaktig identifiering. om p. knowlesi hade feldiagnostiserats under en så lång tid i asia och om p. cynomolgi identifiering har varit så svårt, kan det vara möjligt att i afrika, där många icke - mänskliga primater lever, naturlig överföring av simian plasmodium spp. faktiskt i Afrika där malaria diagnos är i huvudsak mikroskopi - baserad, Det är troligt att vissa plasmodium spp. Många studier har rapporterats som utforskar förekomsten av simian malaria parasiter i människa eller människa malaria parasiter i andra primater, men nästan alla av dessa studier var baserade på stora apor, t.ex. , paniscus (bonobo), pantroglodyter ( chimpanzee) eller gorillor (gorilla) ( contacos et al.. , 1970, ollomo et al. , 2009, duval et al. , 2010, Kaiser m.fl. , 2010,........................................................................................... , 2010, liu et al............................................................................................. , 2010, prunknolle et al. , 2010 )............................................................... ( 2011 ) analyserade blodprover från 338 apor av tio arter och pourrut et al. ( 2009 ) undersökte blodprover från 82 små apor ( t.ex. , klorocebus aethiops och erytrocebus patas ) för plasmodium. Många arter av apor är närvarande i den demokratiska republiken congo ( drc ) ( bodnyj et al. , 1972, colyn, 1994, rapb et al. , 2003 ) och några av dessa har listats som värdar för plasmodium arter, särskilt p. gonderi, plasmodium petersi, plasmodium Georgesi ( poirriez et al. , 1993, poirriez et al........................................................................................................ , 1995 ) och plasmodium sp. Knowlesi och p. cynomolgi naturligt infektera apor, och har rapporterats som kunna också infektera människor, den nuvarande studien undersökte den eventuella överföringen av apa plasmodium till människor i en population som lever i ekvatorial regnskog av drc där flera arter av icke - mänskliga primater finns. tre byar i ekvatorialprovinsen av drc, bolenge ( n : 00 24 89, e : 18 22 29 ), bongonde ( n : -0.15 42 42, e : 18 22 35 ) och wendji - sekli ( n : -00 06 56, e : 18 22 35 ), valdes baserat på geografiskt läge nära ekvatorial regnskogen. Ett hundra individer utan symtom på malaria valdes slumpmässigt ut från varje by utan hänsyn till ålder eller kön. en droppe blod från varje individ med hjälp av en fingerpitt och absorberas på att filtrera papper whatman 3 mm ( sigma aldrich, st. parasit dna extraherades med qiaamp dna mini kit ( Qiagen, hilden, germany) enligt tillverkarens instruktion för filterpapper och i en slutlig eluering volym på 150 l. Två realtidspcr identifierades i litteraturen och tillämpades successivt på dna - mallarna. och den andra gör det möjligt att upptäcka de fyra vanliga plasmodium arter som infekterar människor i Afrika (p. falciparum, p. malariae, p. vivax och plasmodium oval). eftersom den art som var specifik i realtid var känsligare än panprimern , Vi antog att om den första realtidspcr var positiv och den andra negativa, Det skulle föreslå att en plasmodium art som skiljer sig från de fyra mänskliga arter upptäcktes. i så fall, sekvensering skulle övervägas. Detta rt - pcr innehåller ett par primers ( plasmo 1 och plasmo 2 ) och en sond ( plasprobe ), utformad för att upptäcka gener av den lilla subenheten 18s rrna av plasmodium arter, som gör det möjligt att upptäcka alla plasmodium spp. mixen består av 12,5 l av 2x taqman universal pcr master mix ( tillämpade biosystem, valtham, ma, usa ), 200 nm av varje primer, 50 nm sond och vatten för en total volym av 25 l inklusive 5 l dna. pcr villkor var följande: ett första steg på 50 c för 2 min, 95 c för 10 min, och 45 cykler av 95 c för 15 s följt av 1 min vid 60 c ( rougemont et al. fyra arter - specifika framåt primers, en universell omvänd primer ( plasmo 2 ) och fyra arter - specifika sonder användes i två samtidiga duplex reaktioner ( pfal + pviv och pmal + pova ) ( cnops et al. , 2010 )............................................................... sonderna och primers var utformade för att upptäcka gener av den lilla subenheten 18s rrna av de fyra plasmodium arter. Blandningen bestod av 12,5 l av 2x taqman universal pcr master mix ( tillämpade biosystem), 200 nm av varje primer och sonder med undantag för p. vivax vid 100 nm i en slutlig volym på 25 l inklusive 5 l dna. Följande villkor användes: 2 min vid 95 c, följt av 50 cykler av 15 s vid 95 c och 60 s vid 60 c. både rt - pcr kördes på en stratagene mxp 3000 instrument ( sabiosciences) och i närvaro av positiva kontroller (mänsklig plasmodium) som tillhandahålls av parasitologi enheten, institutet för tropisk medicin, antwerp och laboratoriet för klinisk mikrobiologi, universitetssjukhuset lige, Belgium. för att bedöma vår metodik, p. berghei och p. vinckei kulturer (som tillhandahålls av den interfaculty drogforskningscenter, universitetssjukhus av lige) har använts som icke - mänskliga plasmodium mallar. Tyvärr kunde vi inte testa för de andra apor parasiter p. gonderi, p. georgesi, p. petersi eller plasmodium sp. Denna studie har fått etiskt godkännande av ministeriet för folkhälsa av drc och av den institutionella kommittén för fakulteten för medicin, universitet i släkthasa. som mall, p. vinckei och p. berghei användes tillsammans med de fyra mänskliga plasmodium som positiva kontroller för de två på varandra följande rt - pcrs. den första upptäckte alla plasmodium men den andra endast upptäckt p. falciparum, p. malariae, p. ovale och p. vivax ( tabell 2 ). som vi inte kunde vid tiden för denna studie för att få p. gonderi, p. petersi eller p. georgesi prover, Vi anpassade grundämnen och sonder som används för både realtid pcrs med deras genom för att undersöka om de kunde matcha. Endast primers och sond av den första rt - pcr matchade. av de tre hundra prov analyserade, 139 ( 46,3% ) var positiva för både rt - pcrs. Det är möjligt att den lilla provstorleken och den höga prevalensen för denna art rapporteras i regionen ( ngimbi et al. , 1980, taylor et al. , 2011............................................................................................. p. malariae och p. ovale finns ofta i samband med p. falciparum och p. vivax sägs vara mycket sällsynt i den regionen på grund av bristen på duffy antigen i befolkningen ( mjölner et al. , 1976 )............................................................................................... Inga malariaparasiter hittades. Men den metod som används i detta arbete är förmodligen otillräcklig för att bekräfta att det inte finns några simian plasmodium infekterar människor i detta område. färska rapporter tyder på att många simian plasmodium arter är phylogenetiskt nära dem som infekterar människor. ( 2009 ) beskrev en p. oval - som plasmodium från schimpanser i kamel, Kaiser et al. ( 2010 ) hittade en p. malariae - liknande infektion i schimpanser från elfenbenskusten, och krisef et al. ( 2010 ) beskrivs nya p. falciparum - som och p. vivax - som nya parasiter i drc. Dessa resultat indikerar att vissa pcr analyser inte kan skilja människor plasmodium arter från de infekterande simians. ( 1993 ) kunde inte skilja p. knowlesi från p. malariae ( cox - singh et al.. , 2008 ) eller p. vivax från p. cynomolgi (ta et al. , 2014 ).............................................................. det finns, Därför, möjligheten att några av p. falciparum vi identifierade kan vara p. falciparum - liknande parasit identifieras av duval et al. Den metod som används i den aktuella studien skulle dock göra det möjligt för oss att upptäcka simian plasmodiumarter som är fylogenetiskt avlägsna från mänskliga arter, t.ex. , p. gonderi, p. petersi, p. georgesi eller plasmodium sp. i denna studie, Vi kunde inte upptäcka apa plasmodium arter i en mänsklig befolkning som bor nära regnskogen i den ekvatoriala provinsen av drc. vi hittade endast p. falciparum, som är den största arten i detta område. Även om den metod som används här inte kan diskriminera simian p. falciparum - som från människa p. falciparum, kan vi gissa att inga andra simian plasmodium arter fanns i individerna prov. Studier av större populationer av människor med hjälp av mer avancerade tekniker (t.ex. , sekvensering av mitokondriell genom av plasmodium arter eller specifika gener) skulle bidra till att bekräfta detta. till vår kunskap, detta arbete är det första att söka efter mänsklig infektion med plasmodium arter från små apor i drc.

plasmodiums är protozoa som kan infektera olika värdar. Endast fem arter är nu erkända som naturligt parasiterande människor: plasmodium falciparum, plasmodium vivax, plasmodium malariae, plasmodium ovale och plasmodium knowlesi. Denna femte art, p. knowlesi, tidigare identifierad som naturligt parasiterande apa macaca fascicularis, har mikroskopiskt förväxlats under en lång tid med p. malariae eller p. falciparum och det var inte möjligt att korrekt skilja dem tills tillkomsten av molekylärbiologi. hittills, naturliga infektioner hos människa med p. knowlesi förekommer endast i sydostasia och ett liknande fenomen av naturlig överföring av simian plasmodium till människor har inte rapporterats någon annanstans. Denna studie utfördes för att undersöka en möjlig överföring av afrikanisk liten apas plasmodium till människor i populationer som bor nära regnskogen i den demokratiska republiken congo ( drc) där flera arter av icke - mänskliga primater lever. Två på varandra följande realtidsprospekt identifierades i litteraturen och användes i kombination för ändamål. Endast p. falciparum hittades i denna studie. dock, Studier med större prover och med mer avancerade tekniker bör genomföras.

traditionellt, de cancerrisker som är förknippade med radon, miljötobaksrök ( ets) och liknande inomhusexponeringar har utvärderats genom antingen laboratorieexperiment på gnagare eller epidemiologiska studier på människor. laboratoriestudier har fördelen av att vara kontrollerade experiment, men deras nytta som estimatorer av mänskliga risker begränsas av osäkerheterna att extrapolera från gnagare till människor och från höga doser till de som vanligtvis upplevs i hemmet. dessa experiment också utsätta djur för skadliga exponeringar, orsakar lidande som kan betraktas som grym. Traditionella epidemiologiska studier utvärdera mänskliga risker direkt, vid exponeringsnivåer som finns i bostäder ; Men, Dessa studier begränsas av deras potential för felklassificering, partisk återkallande, och okontrollerad förvirring. de långa tidsintervaller som är inblandade mellan exponering och sjukdom (ofta 30 år eller mer ) gör korrekt återkallande särskilt problematisk. I detta dokument diskuterar vi begränsningarna av dessa traditionella tillvägagångssätt, särskilt som de avser bostadsstudier av radon och ets. De problem som är förknippade med den maximalt tolererade dosen i bioassayer för gnagare och felklassificering av exponering i traditionell epidemiologi undersöks särskilt. Ett tredje tillvägagångssätt som kompletterar de traditionella tillvägagångssätten och övervinner vissa av deras begränsningar föreslås. detta tillvägagångssätt, dubbade husdjur epidemiologi, uppskattar risken för cancer i bostäder genom att undersöka exponeringen erfarenhet av sällskapsdjur hundar med naturligt förekommande cancer. historien om husdjur epidemiologi ses över och dess styrkor och begränsningar undersöks.imagesp1312-a

Patienter som genomgår kirurgi för hjärntumörer har en uppskattad incidens av anfall som sträcker sig från 17 till 50 % [ 16]. studier som har undersökt frågan om huruvida krampprofylax gynnar sådana patienter har visat blandade resultat. Även om den dubbelblindade, randomiserade kontrollerade studien av North et al. fann en betydande minskning av postoperativa anfall under en viss tidsperiod, andra studier bekräftade inte detta fynd [ 6, 8, 9 ]. Å andra sidan, en relativt nyligen retrospektiv översyn av zachenhofer et al. fann att patienter som får profylaktiskt levetiracetam kan ha en lägre risk för kramper efter kraniotomi för tumör. De flesta av de studier som publicerades om postoperativ krampprofylax inkluderade heterogena populationer hjärntumörer, aneurysmer, eller trauma. de studier som fokuserade på hjärntumörer inkluderade både intra- och extra - axial tumörer, och eftersom de flesta av dem är äldre, de använde äldre antiepileptiska läkemedel (aeds). nyare läkemedel har dykt upp som nu används allmänt. en nyligen randomiserad kontrollerad studie med wu et al. visade inte någon signifikant skillnad i postoperativa anfall mellan patent som hade fått profylaktisk medicinering (särskilt fenytoin) och dem som inte hade det. särskilt, denna rättegång avbröts för otillräcklig kraft för att upptäcka en betydande skillnad. en liknande rättegång som gjordes flera år tidigare av desantis et al. övergavs också på grund av otillräcklig kraft, men denna studie inkluderade patienter med extra - axial lesioner. före studien av wu et al. Ingen studie hade specifikt fokuserat på effekten av postoperativ krampprofylax hos patienter med inneboende hjärntumörer. för att fastställa effekten av postoperativ krampprofylax i denna population , Vi genomförde en retrospektiv studie av intraaxial hjärntumör operationer utförs på vår institution från 2005 till 2011. Den ultimata frågan vi försöker besvara är om den potentiella fördelen med att ge profylaktiska läkemedel efter hjärntumörkirurgi överväger risken för biverkningar och de därmed sammanhängande kostnaderna. Alla register över patienter som genomgick kraniotomi för intraaxial tumörresektion i vår institution mellan 2005 och 2011 granskades retroaktivt. posterna skannas för specifika data : kön, ålder vid diagnos, tumör patologi, förekomst av kramper före kirurgi, användning av en aed före kirurgi, användning av polifeprosan / carmustine plattor ( gliadel ) i fall av glioblastoma multiforme ( gbm ) patienter, användning av anfall profylax efter kirurgi, och förekomsten av kramper före eller efter kirurgi. inkluderade patienter var över 18 år utan preoperativa anfall eller preoperativ användning. information om specifika komplikationer av aed terapi och egenskaper anfallssjukdomar, såsom semiologi och frekvens, var ofullständiga och ofta inte tillgängliga. de aed läkemedel som användes inkluderade fenytoin ( 26 % ), levetiracetam ( 63 % ), och andra, inklusive karbamazepin, fenobarbital, topiramat, och valproat ( kombinerad, 11 % ). Ingen specifik metod eller algoritm användes för att avgöra vilka patienter som placerades på postoperativa aeds snarare, individuell läkare föredrog att följas med avseende på vilka patienter som fick profylax. dessa patienter var de med saknade poster, patienter vars register hade ingen information om preoperativa anfall status, och patienter som inte hade någon uppföljning dokumenterad i våra register. Detta resulterade i 266 patienter, och 202 av dessa patienter hade tillgängliga kramputfallsdata. de 64 patienter utan kramp utfall data tillgängliga var inte signifikant annorlunda från de 202 med avseende på kön och tumör patologi, men de utan information om krampanfall var i genomsnitt äldre än de som hade dessa data (medel sd 61 12 vs 56 15 år ). Vi analyserade de 202 patienterna med tillgängliga resultat för anfall med avseende på om de fick profylaktiska aminer och om de upplevde ett anfall postoperativt. vi testade om profylaktisk aed användning var associerad med anfall förekomst med logistisk regression, justera för korrelation på grund av inom - deltagande läkare variationer med hjälp av generaliserade skattning ekvationer metod. inom - närvarande läkare korrelation vår null hypotes var att oddsen för att ha ett anfall postoperativt är desamma oavsett om en patient placeras på en profylaktisk aed. På grund av de stora skillnaderna i uppföljning bland patienterna , Vi genomförde också en tid - till - anfallsanalys med hjälp av utökad cox proportionella risker regressionsmodeller med hjälp av bräcklig modellering. Nullhypotesen var att kurvan för tid till anfall var densamma för profylaxgruppen och den icke - profylaktiska gruppen. om en patient inte hade några anfall registrerade, deras tid - till - anfall värde censurerades och bestämdes genom att beräkna tiden från operation tills den senast registrerade uppföljningstiden. Liknande modeller som beskrivs ovan var lämpliga för att jämföra gbm med andra patologier och för att bedöma effekten av aeds endast för gbm patienter, samt för gbm undergruppsanalys med gliadel. De senare modellerna började med de viktigaste effekterna för profylax och gliadel användning och interaktionen mellan dessa två effekter. populationen var 50,5 % ( 102 av 202 ) kvinna med en medianålder vid diagnos av 55,5 år (intervall 2083 ). Tabell 2 sammanfattar uppföljning och tid till anfall efter operation och visar också att 46 av 202 ( 22,8 % ) drabbades av ett registrerat anfall postoperativt. totalt 134 ( 66,3 % ) av de 202 patienterna ordinerades profylaktisk aed postoperativt, med äldre patienter mer sannolikt att få aeds (tabell 3 ). Även i data som visas i tabell 3 fann man ingen signifikant skillnad i aed användning med olika tumörplatser.tabell 1demografisk information, alla patientervariabelt antal ( % ) eller median (intervall) kön kvinnlig102 ( 50.50 ) male100 ( 49.50 ) ålder vid diagnos ( år)55.5 ( 2083) tumörpatologi kolloidcyst1 ( 0,50 ) gbm74 ( 36.63 ) metastasis86 ( 42.57 ) non- gbm glioma28 ( 13.86 ) andra13 ( 6.44)gliadel användning ( hos gbm patienter) no51 ( 85.00 ) ja9 ( 15.00)table 2seizure förekomst och uppföljning - uppvariabelt antal ( % ) eller median (intervall)följer - upp tid ( dagar)321 ( 64,882) tid från operation till anfall ( dagar)205 ( 32.281)postoperativa anfall nr 1556 ( 77.2 % ) ja46 ( 22.8 % ) postury asury av ingen användning av totalt antal patienter.66 % (i) p- värde (typ 3 analys av effekter från prok logistiska) sex0. 6205 kvinnor 66 av 102 male68 av 1001.159 ( 0.646, 2.079) ålder vid diagnos ( år)0.973 ( 0,953, 0,993)0.0095tumor patologi0.9277 kolliod cysta1 av 1 gbm 47 av 74 metastas53 av 860,923 ( 0,485, 1.754 ) icke - gbm glioma20 av 281.436 ( 0,557, 3,701) andra13 av 13gliadel användning ( hos gbm patienter)0.6008 gre 33 av 51 ja5 av 90.682 (0.162, 2.863) sidan0.6928 vänster 67 av 103 höger67 av 991.125 ( 0.627, 2.018)lobe0.8080 parietal36 av 521.313 ( 0.619, 2.781 ) ventrikel6 av 81.750 ( 0.330, 9.267 ) insular1 av 1 temporal34 av 481.417 ( 0.651, 3.083 ) frontal 48 av 76 occipital8 av 140,778 ( 0.245, 2.473 ) basal ganglia1 av 30.292 ( 0,025, 3.364 ) referenskategori demografisk information, alla patienter anfall förekomst och uppföljning - upp univariata analyser av postoperativ aed användning som visas i tabell 4, Vi fann ingen skillnad i anfall förekomst när vi jämförde patienter med gbm med dem med andra tumörpatologier ( p = 0,6257 ). tjugoen av 74 (28,4%) patienter med gbm hade kramper, och oddsen för att ha ett anfall postoperativt var 1,75 gånger högre för patienter som var på en profylaktisk aed än inte (p = 0,3300 ). 60 av de 74 patienterna (81,1 % ) med gbm hade information registrerad om användningen av gliadel, och 9 av dessa ( 15 % ) hade fått gliadel. Analysen gjordes för att hitta en skillnad mellan tidiga (inom 30 dagar) och sena postoperativa anfall, men endast två patienter i denna serie befanns ha anfall inom 30 dagar efter operation, och ingen av patienterna behandlades med aed profylax.table 4univariat analyser av patienter som drabbades av anfall efter operation, alla patienter var olika många patienter med anfall / totalodds ratio ( 95 % ci ) p värde (typ 3 analys av effekter från prok logistiska) sex0.9391 kvinna 23 av 102 manliga23 av 1001.026 ( 0,532, 1.980) ålder vid diagnos ( år)0.995 ( 0,973, 1,016.6196tumor patologi0.6257 kolliod cysta0 av 1 gbm 21 av 74 metastas16 av 860,577 ( 0,275, 1.211 ) icke - gbm glioma7 av 280,841 ( 0,311, 2.272 ) andra2 av 130,459 ( 0,094, 2.248)gliadel användning ( i gbm patienter)0.6250 gre 13 av 51 ja3 av 91.462 ( 0.319, 6.689) sidan0.4106 vänster 21 av 103 höger25 av 991.319 ( 0.682, 2.552)lobe0.9590 parietal9 av 520.674 ( 0.276, 1.646 ) ventrikel2 av 81.074 ( 0,199, 5.794 ) insular0 av 1 temporal12 av 481.074 ( 0,463, 2.489 ) frontal 18 av 76 occipital4 av 141.289 ( 0.360, 4.610 ) basal ganglia1 av 31.611 ( 0,138, 18.820 ) referenskategori univariat analyser av patienter som drabbades av anfall efter kirurgi, alla patienter tolv av 68 ( 17,6 % ) av dem som inte hade fått en profylaktisk aed, och 34 av 134 ( 25,4 % ) som hade fått en profylaktisk aed [ oddskvot ( eller ) 1,62, p-värde = 0,2867 ] hade anfall. På samma sätt, hazard ratio i tid - till - händelse modell var 1,38 (p-värde = 0,3776 ), indikerar högre risk för anfall i gruppen som får profylaktiska aeds ; Men, som med odds ratio, effekten var inte signifikant. hade ingen väsentlig inverkan på uppskattningarna eller p-värdena. i både logistiska och tidsbundna modeller , Det fanns ingen interaktion mellan profylaktisk aed och gliadel användning vid postoperativa anfall, och den huvudsakliga effekten för gliadel användning var inte signifikant när interaktionstermen togs bort från models.fig. resultaten av denna studie baserat på våra data som tyder på att det inte kan finnas någon skillnad i anfall förekomst med användning av profylaktisk aed. detta är i överensstämmelse med resultaten från de flesta studier i litteraturen om detta ämne [ 24, 6, 914 ]. avbröts eftersom prövarna fann att incidensen av kramper var lägre än förväntat baserat på preliminära antaganden. i den studien, Den totala incidensen av tidiga postoperativa anfall var 8 %, jämfört med den förväntade incidensen på 30 %. Studien var således underdriven och skulle ha krävt mer än 700 patienter för att upptäcka en signifikant skillnad mellan grupperna. Detta kan tyda på att frekvensen av postoperativa anfall hos hjärntumörpatienter kan ha minskat med tiden från de historiska frekvenserna 1520 % [ 1, 6, 7, 15, 16 ]. Men, en närmare titt på data i wu-studien visar att den totala incidensen av anfall ( tidigt och sent) var cirka 21 %. i denna studie, frekvensen av postoperativa anfall var 22,8% totalt, vilket är mycket lik den publicerade incidensen i andra grupper. förekomsten av postoperativa anfall i publicerade rapporter varierar från 17 till 50 %, med en trend mot lägre frekvens under de senaste åren [ 16 ]. i vårt studium , Vi gjorde inte skillnad mellan tidiga och sena anfall, eftersom endast två patienter hade anfall före 30 dagar, ingen av vilka fick en aed. Detta tyder på en mer allmän förklaring, stöds av tidigare litteratur [ 5, 6 ], att den moderna perioperativa (mindre än 30 dagar efter operation) anfallsfrekvens är i själva verket mycket låg. Det enda statistiskt signifikanta fyndet i vår analys var att äldre patienter var mer benägna att få aed profylax. Detta kan återspegla en större grad av försiktighet mot denna äldre population, eller det kan vara en presumtion om högre risk för postoperativa anfall eller större morbiditet om ett anfall inträffar. intressant, en analys stratifierad av tumör plats i hjärnan inte hitta en statistiskt signifikant skillnad i anfall förekomst eller aed användning med tumörer t.ex. i temporalloben en plats som traditionellt anses löpa större risk för kramper. Man trodde att placering av gliadel plattor kan orsaka mer svullnad och irritation i omgivande cortex, vilket predisponerar dessa patienter till postoperativa anfall. Emellertid, patienter som hade gliadel verkade inte ha en högre frekvens av anfall än deras motsvarigheter utan gliadel. Det var inte heller möjligt att kontrollera för vilka patienterna fick plattorna detta baserades på deltagande läkare bedömning om deras användning var förtjänt hos en viss patient. undergruppen som helhet visade samma brist på effekt av profylax som resten av populationen. de flesta tidigare studier utfördes med äldre aeds, vanligtvis fenytoin, som är associerad med många potentiellt farliga biverkningar den totala biverkningsfrekvensen för fenytoin uppskattas vara cirka 15 % [11, 17 ]. Dessutom har fenytoin kända effekter på metabolismen av andra läkemedel genom cyp enzymsystemet. Detta har betydande konsekvenser för patienter som får adjuvant behandling [ 5, 13, 18 ]. levetiracetam har en relativt mer godartad biverkningsprofil; biverkningsfrekvensen uppskattas till mellan 5 och 27 % [ 5, 19]. levetiracetam är inte känt för att inducera cypsystemet och interagerar därmed med andra läkemedel. Dessa egenskaper gör levetiracetam till ett mer attraktivt profylaktiskt medel, och vår institution använder faktiskt levetiracetam nästan uteslutande hos patienter som genomgår kraniotomi. Emellertid är levetiracetam förknippat med högre kostnader för patienten, och hittills har ingen randomiserad kontrollerad studie utförts som visar dess effekt i krampförebyggande. Dessutom kunde vi arbeta endast med den information som finns i journalerna, som ibland var begränsad och resulterade i uteslutning av ett stort antal patienter. Detta skapar en betydande begränsning i kraften i studien för att faktiskt hitta en skillnad, Om man är närvarande. denna brist på makt är särskilt mer framträdande när befolkningen delas upp i undergrupper, som görs här. Det kan också finnas ett urval partiskhet avseende vilka patienter som valdes ut för profylaktisk behandling. Det faktum att profylaxgruppen hade en icke signifikant högre frekvens av anfall kunde tyda på att dessa patienter hade en högre förmodad risk att utveckla postoperativa anfall. också, sena - debut krampanfall kan vara de närvarande symptomen på en återfall och innebär en potentiellt annorlunda patofysiologi än en isolerad kramp postoperativt, och i en prospektiv studie, patienter med återfall bör helst uteslutas från analysen. Sammanfattningsvis, denna enda - institution retrospektiv analys av postoperativ krampprofylax hos patienter som genomgår kirurgi för intraaxial hjärntumörer inte hitta en statistiskt signifikant skillnad i förekomsten av anfall mellan profylaxerade och icke - profylaxerade patienter detta innebär inte att ingen skillnad är närvarande när denna population betraktas som en helhet, men analysen av data från vår institution verkar inte tyda på en statistisk skillnad. Detta resultat stöds av de flesta av de senaste undersökningarna. baserat på data från vår studie och andra , Vi tror att användningen av aed profylax för patienter som genomgår kraniotomi för inneboende hjärntumör resektion är ett behandlingsalternativ, men det kanske inte behöver användas som en automatisk behandling för alla patienter. den totala anfallsincidensen i denna population var 22,8%, som faller fint i intervallet som ofta nämns i litteraturen. den skenbara kliniska equitoise i detta område tyder på att en stor, multicenter, prospektiv, randomiserad kontrollerad studie av levetiracetam profylax efter kraniotomi för inneboende hjärntumör bör genomföras. Ytterligare studier bör inkludera information om anfallsfrekvens i studiepopulationen, och även om biverkningar och komplikationer av behandling, samt behandlingskostnader för att möjliggöra bestämning av risk / nytta förhållandet. Detta skulle tjäna till att ge meningsfull information om fördelar och kostnad - effektivitet för postoperativa anfall profylax i kraniotomi för inneboende hjärntumör kirurgi.

Effekten av krampprofylax vid kontroll av postoperativa anfall efter kraniotomi för tumörresektion är oklar. de flesta patienter är anfall - fri före operation. för att förhindra kramper, är det vanligt att behandla tumör kraniotomi patienter postoperativt med en antiepileptika (aed). författarna retrospektivt analyserade anfall förekomst med och utan postoperativa profylaktiska aeds. mellan 2005 och 2011 på författarna institutionen, 588 patienter genomgick kraniotomi för hjärntumörer och undersöktes. data om kramper, aed användning, histopatologi, komorbiditeter, komplikationer, och uppföljning samlades in. Uteslutningskriterier inkluderade brist på uppföljningsdata, tidigare operation, preoperativa anfall eller preoperativ aed profylax. Incidensen av postoperativa anfall hos patienter med och utan profylaktiska aeds jämfördes med hjälp av logistisk regressionsanalys. totalt 202 patienter (50,5 % kvinnor) inkluderades. den vanligaste tumördiagnos var metastas ( 42,6 % ). av de 202 patienterna, 66,3 % ordinerades profylaktisk aed efter operation. fyrtiosex av 202 (22,8%) drabbades av ett postoperativt anfall. oddsen för anfall för patienter som fick profylaktisk aed var 1,62 gånger högre än de som inte fick aed ( p = 0,2867 ). Ingen skillnad konstaterades i anfallsförekomsten mellan patienter med glioblastoma multiforme jämfört med andra tumörtyper (odds ratio 1,75, p = 0,1468 ). ingen skillnad i tid - till - anfall mellan de två grupperna ( hazard ratio 1,38, p = 0,3776 ). Dessa data visar ingen statistiskt signifikant fördel för profylaktisk postoperativ aed och en icke signifikant trend för ökad kramprisk med aeds. en randomiserad , placebo- kontrollerad studie behövs för att klargöra nyttan av postoperativ aed användning för hjärntumör resektion.

en steril serom kan vara resultatet av antikroppar mot kollagen eller en hyperresponder / allergisk reaktion.1 med serombildning, kan allvarlig kompression uppstå på den tekala säcken orsakar spinal stenos resulterar i svaghet och smärta. intraoperativt celldöd och vaskulär permeabilitet kan uppstå tillsammans med en inflammatorisk reaktion som kan leda till vätskeansamling. med studier som kopplar användning av lokalt vancomycinpulver till lägre frekvens av kirurgiskt ställe Den lokala tillförseln av vankomycinpulver ger hög lokal koncentration av antibiotika med begränsad systemisk toxicitet vilket gör det till en populär form av minskad infektionsfrekvens.3 Effekten av profylaktiskt vankomycinpulver är fortfarande ett fokusämne med studier på postoperativ infektionsfrekvens som visar varierande resultat och liten koncentration på eventuella biverkningar2. I enlighet med artikel 3 i förordning (EU) nr 1307/2013 ska kommissionen, i enlighet med artikel 3 i förordning (EU) nr 1307/2013, anta delegerade akter i enlighet med artikel 4 i förordning (EU) nr 1307/2013, med avseende på följande: Den ska tillämpas från och med den 1 januari 2018. 5 dess förebyggande eller korrelation till icke-infektiösa kirurgiska komplikationer har dock ännu inte fastställts. en 59-årig kvinnlig patient med en höjd av 56 och kroppsmasseindex (bmi ) av 27,1. de första symptomen inkluderade nedre ryggsmärta med bilateral bensmärta, neurogen claudication, samt svaghet i hennes högra nedre extremitet (l3l5 fördelning). tidigare x - strålar och magnetisk resonanstomografi (Mri ) visade degenerativ skolios i ländryggen, grad 1 hypermobil anterolisthesis av l5 på s1, allvarlig skiva kollaps vid l5s1, vakuum skiva fenomen vid l2l3, fokal retrolisthesis vid l2l3, spondylos från l2s1, och allvarlig spinal stenos från l2s1. Den preoperativa diagnosen var ländryggsspondylos vid l1s1, stenos med neurogen claudication, bilaterala radikulära funktioner och neurologiska underskott från l2 till s1, degenerativ skolios från l1 till s1 och typ 1, grad 1 spondylolisthesis från l5 till s1. de förvirrande variabler som beaktas inkluderar ålder, nivåer drivs på, beräknad blodförlust, avlopp användning, och bmi visas i tabell 1. förkortningar: bmi, kroppsmasseindex; rhbmp-2, rekombinant humant benmorfogenetiskt protein. en extrem lateral interbody fusion (xlif ; nuvasive, san diego, kalifornia, USA ) förfarande utfördes på l1l5 med tillämpning av kika implantat ( korot, nuvasive ) och packad med allograft ben ( osteocel plus, nuvasive ) på varje nivå. Detta följdes av en samma dag dekompressiv laminektomi med bilaterala kompletta facetectomies och foraminotomies från l2 till l5. Den bakre spinalfusionen slutfördes från l1 till s1 med bakre segmental piedelskruvinstrumentering och autogen bentransplantat placerad från l2 till s1. en transforaminell interbody fusion utfördes på l5s1 med tillämpning av en keramisk interbody implantat (valeo tl lumbal interbody fusion enhet, amedica företag, salt sjö stad, utah, USA) som också var fullpackad med allograft ben. morselized autogen lokal bentransplantat, som erhållits från lamina och spinösa processer, kombinerades med 1 g vancomycin pulver var jämnt fördelade längs de posterolaterala rännorna från l1 till s1 fungerar som den bakre artrodesis. ytterligare ett gram vankomycin placerades längs mjuka vävnader och paraspinös muskulatur, och uppmärksamhet drogs sedan till sår stängning. Före stängning , två hemovac avlopp fördes genom ett separat snitt i ett försök att minska hematom bildning. patienten presenteras med förbättrad bensmärta, förväntad postoperativ ryggsmärta, och vissa metoder - relaterade höftflexion smärta. postoperativt, patienten presenteras med en 2-dagars historia av att upprätthålla ett fall efter att ha missat en stol samtidigt som man försöker sitta ner, progressiv och ökande ryggsmärta, samt vänster - sidiga ben svaghet med tillhörande fot droppe, svårigheter att stå, och ambulerande. x - strålar upprepades vid detta besök ( fikon. 6 och 7 ), och en framväxande mri utfördes baserat på kliniska fynd och neurologiska underskott ( fikon. 8 och 9 ). en l2s1 epidural vätska insamling identifierades på mri, orsakar allvarlig neural kompression. Dessutom, En förskjuten sakral fraktur från s1 till s2 strax under skivan utrymme visas i sagittal plan diagnostiserades ( fikon. Framstående kirurgi rekommenderades och utfördes för att ta itu med den komprimerande vätskeansamling och frakturen. en 2,5-veckors lateral x - ray bild. En 6-veckors skolios anteroposteriör bild. en 6-veckors lateral x-stråle bild. en 6-veckors magnetisk resonanstomografi av sagittalplan. en 6-veckors magnetisk resonanstomografi av tvärgående plan. differentialdiagnosen för denna patients andra kirurgi inkluderade eventuella cerebrospinal vätska läcka (csf) läcka, infektion, eller seroma / hematom, samt förflyttad s1s2 sakral fraktur. operation som följde inkluderade : snitt och dränering av både den ytliga och djupa flytande serom, bakre instrumentering från l4 till ilium, och bilaterala iliac skruvar och stav kopplingar ( fikon. prover av den extraherade vätskan skickades till ett laboratorium för kultur och känslighet och -2 transferrin analys, där det inte fanns några fynd av csf eller infektion. aerobic och anaerob gram kulturer visade ingen tillväxt efter 7 dagar, och inga organismer observerades i vätskan. en 2,5-veckors lateral x - ray bild post framträdande operation. en 2,5-veckors x - ray bild post framväxande kirurgi av koronal plan. En sex månaders skolios anteroposteriör bild. en 6 månader lång sidobild av x - strålen. Detta observerades kliniskt utan några andra tecken eller symtom på sårinfektion eller progressivt neurologiskt underskott. i själva verket, Patienten fortsatte att förbättra neurologiskt, ambulerade utan rygg eller ben smärta, och förblev afebrile. patienten hade rutinmässiga laboratorier utförda med normala fullständiga blodstatusvärden och erytrocytsedimentationshastighet på 25 mm / timme. denna ansamling av vätska krävde aspiration totalt åtta ytterligare gånger inom 3 månader efter revideringen kirurgi. efter varje av flera ambitioner, vätskan odlades och sändes till mikrobiologi ger samma resultat visar ingen infektion. Detta minskade under varje aspiration till en slutlig mängd på 10 ml vid den sista aspirationen. avståndet mellan tiderna för dränering var initialt varje vecka, långsamt öka i tid till dränering var 2 till 3 veckor. trots steriliteten i serom bildas, dess ihållande kan orsaka betydande komplikationer och smärta för patienten på grund av trycket utövas på den tekala säcken. Det tros att serombildning kan bero på en lokal inflammatorisk respons, eller närvaron av främmande kroppar ; Men den exakta orsakssambandet med dess bildning är okänd.3 den återkommande karaktären av steril serom bildas är ett ovanligt fall och har blivit en komplikation som kräver konsekvent hantering. i resultat av en analys av mer än 14 000 patienter , Det visades att riskfaktorer för epidural hematom bildning inkluderar anemi ( < 10 g / dl ), en ålder av äldre än 60, överdriven blodförlust ( > 1 l ), eller mer än fem operativa nivåer.6 forskning tyder ingen direkt korrelation mellan hematom bildande och brist på subfasciala avlopp, tobaksanvändning, eller användning av väl - kontrollerad antikoagulation.6 för denna patient, den enda möjliga förbryllande riskfaktor var antalet nivåer drivs på. den nuvarande användningen av slutna - sugavlopp är en vanlig teknik som används för att ta bort överflödig vätska från runt snittet platsen ; Men, effektiviteten av slutna - sugavlopp i hög - risk operationer är obestämda och de flesta studier tyder inte på någon korrelation till lägre serom eller hematom bildning.6 Försäkringstekniska avsättningar beräknade som helhet för försäkringstekniska avsättningar beräknade som helhet för försäkringstekniska avsättningar beräknade som helhet för försäkringstekniska avsättningar beräknade som helhet för försäkringstekniska avsättningar beräknade som helhet (efter återförsäkring/specialföretag) som helhet. Dessutom har flera studier utförts som korrelerar användningen av rekombinant humant benmorfogenetiskt protein (rhbmp)-2 med bildandet av en postoperativ steril serom.3 8 det har varit hypotes att rhbmp-2 korrelerar med en högre frekvens av serombildning på grund av benägenheten för rhbmp-2 att orsaka inflammation. Upprepad användning av rhbmp-2 har också förknippats med serombildning, vilket föreslog ett förhållande till antikroppsbildning.3 denna patient, dock, fick ingen rhbmp-2 för att underlätta fusion. med få förvirrande variabler att redogöra för ( tabell 1 ), en möjlig faktor att överväga är en akut allergisk reaktion mot profylaktiskt vankomycinpulver. Intravenös administrering av vankomycin har tidigare orsakat överkänslighetsreaktioner inklusive röd mans syndrom och anafylaxi9. studier har också beskrivit att en procentandel av populationen kan vara benägen att släppa ut en stor mängd histamin som svar av vankomycin.9 intravenöst vankomycin har visat sig degranulatera kutana mastceller och orsaka ett område av utstrålning hos patienter,9 vilket leder till frågor om huruvida topikalt vankomycin kan orsaka en inflammatorisk reaktion också. Viscerala reaktioner som har kopplats till intravenös användning av vankomycin inkluderar pseudartros samt enstaka systemiska reaktioner som nefrotoxicitet.4 Det rapporterades att sannolikheten för systemiska biverkningar är begränsad från 2 g vankomycin eftersom mycket låga serumnivåer av antibiotika har uppmätts hos patienter.4 pseudartros är en möjlig komplikation av profylaktiskt pulver eftersom höga koncentrationer av antibiotika är cytotoxiska för celler; studier har dock inte visat någon signifikant ökning av frekvensen av pseudartros hos patienter som får vankomycinpulver3. Den ska tillämpas från och med den 1 januari 2018. 5 Dessutom finns det en brist på peer - granskade studier som behandlar den lämpliga dosen av vancomycin pulver som ska placeras i såret vilket leder till en diskrepans vid fastställandet av lämplig dos av profylaktiskt pulver. med begränsningen av denna studie är en fallstudie med provstorlek av en och avsaknad av tidigare studier på detta ämne, analys av en större population på steril serom / hematom bildande med korrelation till profylaktiskt vankomycin pulver parker och devin att främja ytterligare diskussion om intraoperativ topikal vancomycin pulver administrering för att minska infektioner på operationsstället i ryggraden vård. den nuvarande bevisnivån gynnar dess administration i mer invasiva bakre operationer, Men, Med viss grad av osäkerhet kvar. en användbar ansökan för fallrapporter kan ligga i att fungera som en tidig varning rapport system för komplikationer när mer ny kirurgisk teknik används, särskilt om komplikationer är ovanliga i naturen. i detta fall, som presenteras, Ebsj håller med kommentatorerna att det är för tidigt att dra slutsatsen att denna patient lidit hennes återkommande serombildning som ett resultat av topikal vancomycin pulverbildning. Men genom att presentera detta fall, förhoppningsvis ebsj läsare kommer att göra större granskning av indikationer och resultat av patienter som har fått topikalt vancomycin pulver. Kommentarer till: steril serom till följd av multilevel xlif-proceduren som möjlig negativ effekt av profylaktiskt vankomycinpulver: en fallrapport

studiedesign fallrapport. Syftet med denna studie var att presentera det ovanliga fallet med en 59 - årig kvinna med en återkommande steril postoperativ serom. Metoder en patient observerades postoperativt för eventuella komplikationer eller biverkningar till följd av en initial multilevel främre / bakre lumbal fusionsoperation där 2 g ( 1 g kombinerat med bentransplantat används för posterolateral fusion och 1 g placeras i mjuka vävnader) profylaktiskt vankomycin pulver placerades i de mjuka vävnaderna baktill innan sårslutning. patientens utveckling övervakades under 6 månader efter det första ingreppet. sex veckor postoperativt, patienten upprätthöll en nedgång och hade ökad smärta. magnetisk resonanstomografi, beräknade tomografi, och x - strålar visade en förskjuten sakral fraktur, en stor epidural vätska samling, och allvarlig kompression av tekal säck vid ländryggen operativa platser ( l35 ). resultat på grundval av ovan nämnda bildstudier och patientens progressiva neurologiska underskott, det var uppenbart vid 6-veckors uppföljning - upp att framväxande kirurgiska ingrepp var nödvändigt. dränering och undersökning av en epidural vätska insamling tillsammans med behandling av en förskjuten sakral fraktur ( s1s2 ) utfördes. patienten hade en händelselös postoperativ kurs med upplösning av hennes ryggsmärta och neurologiska underskott; dock, återkommande av epidural vätskeansamling som kräver seriella ambitioner förbryllade patienternas kliniska presentation. slutsatser med den återkommande karaktären av seromen är ovanlig, orsaken till vätskeansamling och bildning är odefinierad. där brist på ben morphogenetic protein användning, och få förvirrande variabler ansvarig, en akut allergisk reaktion på topikalt vancomycin pulver är en möjlig etiologi. Analys med större patientpopulationer som jämför postoperativa biverkningar av profylaktiskt vankomycinpulver rekommenderas.

den inramningham hjärta studien ( fhs ) design och metoder har beskrivits ( 19 ). kort, den ursprungliga kohorten rekryterades från inramningham, massachusetts, 1948 för att identifiera riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom. 1971 skrev studien in en andra generationens kohort ( gen 2):5.124 av de ursprungliga deltagarna vuxna barn och deras makar. de män i denna ramham avkomma studie kohort som deltog undersökning 7 ( 19982001 ) var berättigade till den aktuella studien ( n = 1,625 ). män med saknade estron och estradiol mätningar ( n = 159 ), de med prostatacancer som genomgår androgenbrist terapi ( n = 5 ), och de med saknade diabetes data vid undersökning 7 ( n = 3 ) exkluderades, vilket resulterade i ett urval storlek på 1.458 för tvärsnittsanalyser. för analys av incident t2 dm, den delmängd av män som deltog i examination 8 ( 20052008 ) undersöktes. Mediantiden mellan undersökning 7 och 8 bedömningar var 6,8 år. för denna analys , vi uteslöt män som hade existerande t2 dm vid undersökning 7 ( n = 226 ), de som inte deltog examination 8 ( på grund av dödsfall eller förlust att följa upp ), och de som saknade en t2 dm bedömning vid undersökning 8 ( n = 201). den longitudinella analysen var därför begränsad till 1 031 män. Försökspersonerna ansågs ha t2 dm om deras fasteglukosnivåer översteg 125 mg/ dl eller om de rapporterade att de använde läkemedel för att kontrollera t2 dm. Patienter ansågs ha normala glukosnivåer om de hade fasteblodglukos < 100 mg/ dl utan medicinering; de ansågs ha ifg om fasteblodglukos var mellan 100 och 125 mg/ dl utan t2 dm behandling. en person ansågs ha hjärt-kärlsjukdom om han hade kranskärlssjukdom ( angina pectoris, hjärtinfarkt, eller plötslig eller icke plötslig död till följd av kranskärlssjukdom), kronisk hjärtsvikt, cerebrovaskulär sjukdom ( stroke eller transitorisk ischemisk attack ), eller intermittent claudication. cancer fastställdes genom självrapport av läkare diagnos, som stöds av medicinska journaler när det finns. De män som rapporterade att de rökte minst en cigarett per dag under föregående år kategoriserades som nuvarande rökare. Alkoholkonsumtionen mättes och uttrycktes i gram per månad. som i tidigare analyser, ämnen kategoriserades i dem som konsumerade ingen alkohol, de som konsumerade mellan 1 och 14 oz / månad, och de som konsumerade > 14 oz / månad. FHS prover erhölls mellan 7:30 och 9:30 efter en natt snabb, aliquoted, fryst omedelbart, och lagras vid 80c tills tiden för analys. vid avkomma undersökning 5 i 19911995, stabiliteten av dessa fhs prover i lagring utvärderades genom att mäta koncentrationerna av kolesterol, hdl kolesterol, och triglycerider innan frysning och lagring vid 80 c och sedan upprepa mätningen i 2007 ( 20 ). serumestradiol och estron mättes med en mycket känslig lc - ms / ms analys. estron - d4 och estradiol - d5 ( 20 l vardera) lades till 200 l serumprover, extraherade med metyl t - butyleter ( 21,22 ), derivatiserad med dansylklorid (3,7 mmol / l ) i natriumkarbonat ( 10 mmol / l, ph10.5 ) vid 60c för 10 min, och utspädd i acetonitrile och vatten, och proverna analyserades på api 4000 trippel - fyrdubbla massspektrometer ( tillämpade biosystem / mds sciex ) med turbo jon spray hclc pumpar serie 1200 och autoprovtagare htc pal ( skott ). den mobila fas och masspektrometri metod som används har beskrivits tidigare ( 22 ). Interassay koefficienter av variation ( cvs ) för estron var 4,5, 7,7, och 6,9% vid estron koncentrationer av 8, 77, och 209 pg / ml, respektive ; interassay cvs för estradiol var 6,9, 7,0, och 4,8% vid estradiol koncentrationer av 8, 77, och 206 fria estradiol- och estronkoncentrationer beräknades från en tidigare publicerad lag för masshandlingslösning (22,23 ). vi mätte total testosteron med en validerad lc - ms / ms analys ( 24 ). Interassay cvs var 15,8, 7,7, och 4,4% vid 12,0, 241, och 532 ng / dl, respektive. könshormon bindning globulin ( shbg ) nivåer mättes med en immunofluorometrisk analys ( delfia - wallac, inc., Interassay cvs var 8,3, 7,9, och 10,9%, och intra - analys cvs var 7,3, 7,1, och 8,7% i låg, medium, och höga pooler, respektive. beskrivande statistik genererades för resultat, könshormoner, och kovariata faktorer. på grund av den måttliga höger skev uppenbar i serum estron, estradiol, total testosteron, och shbg, dessa åtgärder var log omvandlas. Genom att undersöka förhållandet mellan kvartiler av hormoner och t2 dm status erhölls undersökande bedömningar av sammanslutningar. ojusterade uppskattningar av den relativa risken kvantifiera kors - sektionsförhållandet mellan hormoner, uppdelad i kvartiler, och resultaten genererades med den modifierade poisson regressionsstrategi, som använder robust variansskattning för att undvika snedsteg i intervallet uppskattning och motsvarande signifikans tester ( 25 ). kovariat - justerat tvärsnitt - sektioner analyserades med separata polytyma logistiska regressionsmodeller för total och fri estron och estradiol. Dessa modeller bedömde samtidigt oddsen för ifg och t2 dm i jämförelse med normala glukosnivåer. de longitudinella associationerna mellan hormonnivåerna vid undersökning 7 och den kumulativa incidensen av t2 dm vid undersökning 8 utvärderades med separata regressionsmodeller för var och en av de totala och fria hormonerna. i denna analys, igen, den modifierade poisson regression strategi användes för att bestämma ojusterade associationer mellan hormonkvartiler och t2 dm status. både tvärsnitt - sektionella och longitudinella modeller anses rollerna ålder, bmi, rökning, total testosteron, och shbg ( för totala hormonnivåer ). För att öka tydligheten. resultat på log - transformerade värden var tillbaka omvandlas och därmed kan tolkas i termer av relativa snarare än absoluta skillnader i hormonvärden. Uppskattningar skalas så att oddsförhållanden (eller) rapporteras här kan tolkas i termer av den uppenbara effekten av en mellan - person dubblering av estron, estradiol, eller testosteron ; det vill säga, ors rapporteras här jämföra en hypotetisk man med någon estron eller estradiol nivå jämfört med en man i liknande ålder och kovariater men med hälften som estron eller estradiol nivå. alla analyser utfördes med sas version 9.3 ( sas institut, kary, nc ). grafiska data displayer som anges här konstruerades med r version 2.15.0 ( r grund för statistiska beräkningar, vienna, austria ). den inramningham hjärta studien ( fhs ) design och metoder har beskrivits ( 19 ). kort, den ursprungliga kohorten rekryterades från inramningham, massachusetts, 1948 för att identifiera riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom. 1971 skrev studien in en andra generationens kohort ( gen 2):5.124 av de ursprungliga deltagarna vuxna barn och deras makar. de män i denna ramham avkomma studie kohort som deltog undersökning 7 ( 19982001 ) var berättigade till den aktuella studien ( n = 1,625 ). män med saknade estron och estradiol mätningar ( n = 159 ), de med prostatacancer som genomgår androgenbrist terapi ( n = 5 ), och de med saknade diabetes data vid undersökning 7 ( n = 3 ) exkluderades, vilket resulterade i ett urval storlek på 1.458 för tvärsnittsanalyser. för analys av incident t2 dm, den delmängd av män som deltog i examination 8 ( 20052008 ) undersöktes. Mediantiden mellan undersökning 7 och 8 bedömningar var 6,8 år. för denna analys , vi uteslöt män som hade existerande t2 dm vid undersökning 7 ( n = 226 ), de som inte deltog examination 8 ( på grund av dödsfall eller förlust att följa upp ), och de som saknade en t2 dm bedömning vid undersökning 8 ( n = 201). den longitudinella analysen var därför begränsad till 1 031 män. Försökspersonerna ansågs ha t2 dm om deras fasteglukosnivåer översteg 125 mg/ dl eller om de rapporterade att de använde läkemedel för att kontrollera t2 dm. Patienter ansågs ha normala glukosnivåer om de hade fasteblodglukos < 100 mg/ dl utan medicinering; de ansågs ha ifg om fasteblodglukos var mellan 100 och 125 mg/ dl utan t2 dm behandling. en person ansågs ha hjärt-kärlsjukdom om han hade kranskärlssjukdom ( angina pectoris, hjärtinfarkt, eller plötslig eller icke plötslig död till följd av kranskärlssjukdom), kronisk hjärtsvikt, cerebrovaskulär sjukdom ( stroke eller transitorisk ischemisk attack ), eller intermittent claudication. cancer fastställdes genom självrapport av läkare diagnos, som stöds av medicinska journaler när det finns. De män som rapporterade att de rökte minst en cigarett per dag under föregående år kategoriserades som nuvarande rökare. Alkoholkonsumtionen mättes och uttrycktes i gram per månad. som i tidigare analyser, ämnen kategoriserades i dem som konsumerade ingen alkohol, de som konsumerade mellan 1 och 14 oz / månad, och de som konsumerade > 14 oz / månad. FHS prover erhölls mellan 7:30 och 9:30 efter en natt snabb, aliquoted, fryst omedelbart, och lagras vid 80c tills tiden för analys. vid undersökning av avkomma 5 19911995, Stabiliteten av dessa fhs prover i lagring utvärderades genom att mäta koncentrationerna av kolesterol, hdl kolesterol, och triglycerider före frysning och lagring vid 80c och sedan upprepa mätningen i 2007 ( 20 ). serumestradiol och estron mättes med en mycket känslig lc - ms / ms analys. estron - d4 och estradiol - d5 ( 20 l vardera) lades till 200 l serumprover, extraherade med metyl t - butyleter ( 21,22 ), derivatiserad med dansylklorid (3,7 mmol / l ) i natriumkarbonat ( 10 mmol / l, ph10.5 ) vid 60c för 10 min, och utspädd i acetonitrile och vatten, och proverna analyserades på api 4000 trippel - fyrdubbla massspektrometer ( tillämpade biosystem / mds sciex ) med turbo jon spray hclc pumpar serie 1200 och autoprovtagare htc pal ( skott ). den mobila fas och masspektrometri metod som används har beskrivits tidigare ( 22 ). Interassay koefficienter av variation ( cvs ) för estron var 4,5, 7,7, och 6,9% vid estron koncentrationer av 8, 77, och 209 pg / ml, respektive ; interassay cvs för estradiol var 6,9, 7,0, och 4,8% vid estradiol koncentrationer av 8, 77, och 206 fria estradiol- och estronkoncentrationer beräknades från en tidigare publicerad lag för masshandlingslösning (22,23 ). vi mätte total testosteron med en validerad lc - ms / ms analys ( 24 ). Interassay cvs var 15,8, 7,7, och 4,4% vid 12,0, 241, och 532 ng / dl, respektive. könshormon bindning globulin ( shbg ) nivåer mättes med en immunofluorometrisk analys ( delfia - wallac, inc., Interassay cvs var 8,3, 7,9, och 10,9%, och intra - analys cvs var 7,3, 7,1, och 8,7% i låg, medium, och höga pooler, respektive. beskrivande statistik genererades för resultat, könshormoner, och kovariata faktorer. på grund av den måttliga höger skev uppenbar i serum estron, estradiol, total testosteron, och shbg, dessa åtgärder var log omvandlas. Genom att undersöka förhållandet mellan kvartiler av hormoner och t2 dm status erhölls undersökande bedömningar av sammanslutningar. ojusterade uppskattningar av den relativa risken kvantifiera kors - sektionsförhållandet mellan hormoner, uppdelad i kvartiler, och resultaten genererades med den modifierade poisson regressionsstrategi, som använder robust variansskattning för att undvika snedsteg i intervallet uppskattning och motsvarande signifikans tester ( 25 ). kovariat - justerat tvärsnitt - sektioner analyserades med separata polytyma logistiska regressionsmodeller för total och fri estron och estradiol. Dessa modeller bedömde samtidigt oddsen för ifg och t2 dm i jämförelse med normala glukosnivåer. de longitudinella associationerna mellan hormonnivåerna vid undersökning 7 och den kumulativa incidensen av t2 dm vid undersökning 8 utvärderades med separata regressionsmodeller för var och en av de totala och fria hormonerna. i denna analys, igen, den modifierade poisson regression strategi användes för att bestämma ojusterade associationer mellan hormonkvartiler och t2 dm status. både tvärsnitt - sektionella och longitudinella modeller anses rollerna ålder, bmi, rökning, total testosteron, och shbg ( för totala hormonnivåer ). för att öka tydligheten, resultat på log - transformerade värden var tillbaka omvandlas och därmed kan tolkas i termer av relativa snarare än absoluta skillnader i hormonvärden. Uppskattningar skalas så att oddsförhållanden (eller) rapporteras här kan tolkas i termer av den uppenbara effekten av en mellan - person dubblering av estron, estradiol, eller testosteron ; det vill säga, ors rapporteras här jämföra en hypotetisk man med någon estron eller estradiol nivå jämfört med en man i liknande ålder och kovariater men med hälften som estron eller estradiol nivå. alla analyser utfördes med sas version 9.3 ( sas institut, kary, nc ). grafiska data displayer som anges här konstruerades med r version 2.15.0 ( r grund för statistiska beräkningar, vienna, austria ). baslinje egenskaper hos män i vår tvärsnitts- och prospektiva studiepopulation visas i tabell 1. som förväntat på grund av deras brist på t2 dm vid undersökning 7, män som är berättigade till analyser av t2 dm incidens var något yngre än det totala tvärsnittsprovet. Bortsett från t2 dm, Emellertid var morbiditetsprofilerna för tvärsnitts- och prospektiva prover likartade. Den genomsnittliga totala och fria estron och estradiol var likartade hos män som ingick i tvärsnittsanalyser och prospektiva analyser. Egenskaper hos analysproverna för tvärsnitts- och longitudinella analyser vid inledande observation (kontroll 7 ) ojusterade associationer mellan könshormonkvartiler och t2 dm status vid undersökning 7 visas i tabell 2. Det fanns ett allmänt mönster av ökad prevalens av t2 dm med både estron- och estradiolnivåer. Dessa resultat bekräftades i analyser av kontinuerliga hormonnivåer och var robusta att kontrollera för kovariater (tabell 3 ). efter statistiska kontroller för ålder, bmi, rökning status, shbg, och totala testosteron, både estradiol och estron nivåer var signifikant relaterade till t2 dm status vid undersökning 7. med andra faktorer hålls lika, män med förhöjda estron och estradiol hade en ökad sannolikhet för befintliga t2 dm : uppskattade ökningar i oddsen 40 % ( tvärsnitt - avsnitt eller 1.40 [ 95% ci 1.01.95 ] ) och 62% ( 1.62 [ 1.132.32 ] ) per tvärsnitt - sektionsfördubbling av estron eller estradiol, respektive. De fria fraktionerna av estron och estradiol visade också multivariat - justerade associationer med t2 dm. i liknande modeller, visade total testosteron ett samband med t2 dm även efter kontroll för östradiol nivåer. detta fynd är i överensstämmelse med tidigare rapporterade resultat som inte ansåg estradiol ( 24 ). ojusterat samband mellan hormonkvartiler och diabetesstatus multiplicerar justerat tvärsnitts - och prospektivt samband mellan cirkulerande östrogener och ifg eller diabetes varken total eller fri estradiol visade ett tvärsnittssamband med ifg efter justering för kovariater. Det fanns en uppskattad 28% ökning av befintliga ifg per tvärsnitt - sektionsfördubbling av fri estron (kors - sektional eller 1.28 [95% ci 1.021.62 ] ) ; motsvarande eller för total estron, även om liknande i storlek som för den fria fraktionen, var inte statistiskt signifikant ( 1.24 [ 0,981.56 ], p = 0,07 ). Inverkan av kovariata faktorer på tvärsnittsbindningarna mellan estron och estradiol och t2 dm beskrivs i figur. 1. justerat endast för ålder, total och fri estron var positivt förknippade med befintliga t2 dm ; dessa föreningar bevarades i en modell som kontrollerar för bmi, rökning, shbg, och total testosteron. Trenden var liknande för total estradiol ; den uppskattade eller var av mindre omfattning, Men, och föreningen var statistiskt icke-betydande. I kontrast, endast fri estron kvar betydande samband med ifg efter kontroll för ålder och bmi ensam ( specifik undermodell inte visas ), och det fanns ingen betydande koppling mellan antingen total eller fri estradiol och ifg efter kontroll för dessa och andra kovariater. uppskattade ors (punktuppskattningar och 95% cis visas ) kvantifiera samband mellan dubblering av total ( ) och fri ( ) estron eller estradiol och ökningar i prevalensen och incidensen av t2 dm i tvärsnittsanalyser inklusive alla försökspersoner ( topp ) och prospektiva analyser begränsade till dem utan diabetes vid baslinjen ( botten ). fullt anpassade modeller kontroll för ålder, rökning, bmi, och testosteron ; modeller som handlar om totala ( men inte gratis ) estron och estradiol också kontroll för shbg. Omkring 11% av försökspersonerna med normala eller ifg och totala esteronmätningar i den högsta kvartilen hade t2 dm vid undersökning 8, jämfört med 4,3% av försökspersonerna i den lägsta totala estronkvartilen. en linjär trend mot ökning av incident t2 dm observerades med ökande kvartiler av totala estronnivåer (tabell 2 ). associationer mellan estron och estradiol mätt vid undersökning 7 och t2 dm status vid undersökning 8, erhållna från data om män som inte var diabetiker vid undersökning 7, presenteras i tabell 3 och fikon. Både total och fri estron och total estradiol var signifikant förknippade med incident t2 dm vid undersökning 8. modeller med beaktande av estron som anpassats för alla kovariater var robust, vilket tyder på ökad risk för incident t2 dm bland män med förhöjda totala eller fria estronnivåer vid undersökning 7. Denna modell indikerar att, Jämfört med en man med liknande ålder och morbiditet profil men med hälften av hans cirkulerande totala eller fria esteron vid undersökning 7, en man skulle ha uppskattat 77% ( longitudinell eller 1,77 [ 95% ci 1.082.90 ] ) och 93% ( 1.93 [ 1.173.19 ] ) ökar i oddsen för incident t2 dm under cirka 7 år. total estradiol nivåer var inte signifikant förknippade med incident t2 dm, och resultat för fri estradiol var ekvivokal ( 1,59 [ 0,992,57 ], p = 0,06 ). baslinje egenskaper hos män i vår tvärsnitts- och prospektiva studiepopulation visas i tabell 1. som förväntat på grund av deras brist på t2 dm vid undersökning 7, män som är berättigade till analyser av t2 dm incidens var något yngre än det totala tvärsnittsprovet. Bortsett från t2 dm, Emellertid var morbiditetsprofilerna för tvärsnitts- och prospektiva prover likartade. Den genomsnittliga totala och fria estron och estradiol var likartade hos män som ingick i tvärsnittsanalyser och prospektiva analyser. Egenskaper hos analysproven för tvärsnitts- och longitudinella analyser vid inledande observation (kontroll 7 ) ojusterade associationer mellan könshormonkvartiler och t2 dm status vid undersökning 7 presenteras i tabell 2. Det fanns ett allmänt mönster av ökad prevalens av t2 dm med både estron- och estradiolnivåer. Dessa resultat bekräftades i analyser av kontinuerliga hormonnivåer och var robusta att kontrollera för kovariater (tabell 3 ). efter statistiska kontroller för ålder, bmi, rökning status, shbg, och totala testosteron, både estradiol och estron nivåer var signifikant relaterade till t2 dm status vid undersökning 7. med andra faktorer hålls lika, män med förhöjda estron och estradiol hade en ökad sannolikhet för befintliga t2 dm : uppskattade ökningar i oddsen 40 % ( tvärsnitt - avsnitt eller 1.40 [ 95% ci 1.01.95 ] ) och 62% ( 1.62 [ 1.132.32 ] ) per tvärsnitt - sektionsfördubbling av estron eller estradiol, respektive. De fria fraktionerna av estron och estradiol visade också multivariat - justerade associationer med t2 dm. i liknande modeller, detta fynd är i överensstämmelse med tidigare rapporterade resultat som inte ansåg estradiol ( 24 ). ojusterat samband mellan hormonkvartiler och diabetesstatus multiplicerar justerat tvärsnitts - och prospektivt samband mellan cirkulerande östrogener och ifg eller diabetes varken total eller fri estradiol visade ett tvärsnittssamband med ifg efter justering för kovariater. Det fanns en uppskattad 28% ökning av befintliga ifg per tvärsnitt - sektionsfördubbling av fri estron (kors - sektional eller 1.28 [95% ci 1.021.62 ] ) ; motsvarande eller för total estron, även om liknande i storlek som för den fria fraktionen, var inte statistiskt signifikant ( 1.24 [ 0,981.56 ], p = 0,07 ). Inverkan av kovariata faktorer på tvärsnittsbindningarna mellan estron och estradiol och t2 dm beskrivs i figur. 1. justerat endast för ålder, total och fri estron var positivt förknippade med befintliga t2 dm ; dessa föreningar bevarades i en modell som kontrollerar för bmi, rökning, shbg, och total testosteron. Trenden var liknande för total estradiol ; den uppskattade eller var av mindre omfattning, Men, och föreningen var statistiskt icke-betydande. I kontrast, endast fri estron kvar betydande samband med ifg efter kontroll för ålder och bmi ensam ( specifik undermodell inte visas ), och det fanns ingen betydande koppling mellan antingen total eller fri estradiol och ifg efter kontroll för dessa och andra kovariater. uppskattade ors (punktuppskattningar och 95% cis visas ) kvantifiera samband mellan dubblering av total ( ) och fri ( ) estron eller estradiol och ökningar i prevalensen och incidensen av t2 dm i tvärsnittsanalyser inklusive alla försökspersoner ( topp ) och prospektiva analyser begränsade till dem utan diabetes vid baslinjen ( botten ). fullt anpassade modeller kontroll för ålder, rökning, bmi, och testosteron ; modeller som handlar om totala ( men inte gratis ) estron och estradiol också kontroll för shbg. Omkring 11% av försökspersonerna med normala eller ifg och totala esteronmätningar i den högsta kvartilen hade t2 dm vid undersökning 8, jämfört med 4,3% av försökspersonerna i den lägsta totala estronkvartilen. en linjär trend mot ökning av incident t2 dm observerades med ökande kvartiler av totala estronnivåer (tabell 2 ). associationer mellan estron och estradiol mätt vid undersökning 7 och t2 dm status vid undersökning 8, erhållna från data om män som inte var diabetiker vid undersökning 7, presenteras i tabell 3 och fikon. Både total och fri estron och total estradiol var signifikant förknippade med incident t2 dm vid undersökning 8. modeller med beaktande av estron som anpassats för alla kovariater var robust, vilket tyder på ökad risk för incident t2 dm bland män med förhöjda totala eller fria estronnivåer vid undersökning 7. Denna modell indikerar att, Jämfört med en man med liknande ålder och morbiditet profil men med hälften av hans cirkulerande totala eller fria esteron vid undersökning 7, en man skulle ha uppskattat 77% ( longitudinell eller 1,77 [ 95% ci 1.082.90 ] ) och 93% ( 1.93 [ 1.173.19 ] ) ökar i oddsen för incident t2 dm under cirka 7 år. total estradiol nivåer var inte signifikant förknippade med incident t2 dm, och resultat för fri estradiol var ekvivokal ( 1,59 [ 0,992,57 ], p = 0,06 ). estronets och estradiols roller hos mäns hälsa är fortfarande dåligt förstådda. i våra analyser, förhöjda totala och fria estradiol samt estronnivåer var förknippade med befintliga t2 dm. Dessa föreningar bevarades i fullt anpassade modeller som införlivade en kontroll för total testosteron. Dessa modeller ger därför vissa bevis på ett testosteron - oberoende samband mellan cirkulerande östrogener och t2 dm hos män. i kontrast, I longitudinella analyser, Endast estronnivåerna var förutsägande av incident t2 dm. estron kan därför mer känsligt fånga t2 dm risk, uttryckt antingen som samtidig prediabetisk sjukdom ( dvs. , ifg ) eller som incident t2 dm. Bristen på signifikant samband mellan östradiol och incident t2 dm överensstämmer med de resultat som rapporterats i rango bernardo-studien ( 5,14 ). förhållandet mellan östrogener och t2 dm har erkänts hos kvinnor men inte hos män. Epidemiologiska studier på postmenopausala kvinnor har visat lägre fasteglukosnivåer och en lägre incidens av t2 dm hos kvinnor som behandlas med hormoner än hos kvinnor som inte behandlas med hormoner ( 2628 ). randomiserade studier, såsom hjärtat och östrogen / progestin ersättning studie ( hennes), postmenopausala östrogen / progestin interventioner ( pepi ), och kvinnor hälsa initiativ ( whi ) ( 810 ), har rapporterat en lägre incidens av t2 dm och lägre fasteglukosnivåer i postmenopausala kvinnor tilldelas hormonbehandling än i dem som tilldelats placebo. genetisk störning av er men inte östrogenreceptor ( er ) hos möss är associerad med utvecklingen av adipositet, insulinresistens, och t2 dm ( 11 ). Dessa observationer har lett till spekulation att er signaling reglerar insulinkänsligheten genom ett antal direkta och indirekta mekanismer, inklusive förändringar i insulinsekretion och signalering, kroppssammansättning och fettbiologi, neuronal aktivitet inom specifika hypotalamic nuclei ( 29 ), och ytterligare effekter på tillväxthormon och katekolaminsekretion. mot bakgrund av dessa observationer hos honmöss och honkvinnor, Det är intressant att i samhället - boende män i denna studie estrone, men inte estradiol, nivåer var prospektivt förknippade med incident t2 dm. fysiologiskt, den betydande kopplingen mellan estron men inte estradiol och risken för t2 dm kan potentiellt förklaras av de olika åtgärder av estron på er och er ( 30,31 ). estron och 17-estradiol har visat sig binda både er och er, även om 17-estradiol har större affinitet och aktivitet än estron i många in vitro analyser. Den ligand specificitet av olika östrogener återspeglas i de olika farmakologiska effekterna av östrogenreceptormodulatorer. I randomiserade studier hade kvinnor som behandlades med tamoxifen en ökad risk för t2 dm jämfört med de som behandlades med placebo. Däremot har administrering av raloxifen inte förknippats med en ökad risk för t2 dm ( 32 ). Även om den exakta mekanistiska grunden för de olika effekterna av östrogenreceptormodulatorer fortfarande är okänd, östrogenreceptorsubsidiär specificitet av olika östrogenreceptorligander kan bidra till deras olika farmakologiska effekter. Även om estron är en svagare östrogen än estradiol i vissa bioassays, cirkulerande estronnivåer hos män är högre än de av estradiol. vi spekulerar att associationen av estron men inte estradiol med t2 dm kan vara relaterad till differentialaktiviteten av dessa två ligander i östrogenreceptorsubtyper. om esteron har ytterligare ickegenomiska effekter på insulinsekretion eller känslighet är okänt. Vi mätte estron och estradiol nivåer med lc - ms / ms, allmänt anses referensmetoden med högsta specificitet och känslighet ( 18 ). den framtida utformningen av analyserna stärker de slutsatser som kan dras av dessa analyser. kohorten inkluderade gemenskap - boende män i ett brett åldersintervall, från 19 till 89 år, och en uppföljning - upp av cirka 7 år. FHS-populationen är övervägande vit, och dessa fynd kan inte vara allmänna till andra populationer. Estron- och estradiolnivåerna mättes i enstaka morgonprover och återspeglar därför inte hormonnivåerna under en längre period. med enstaka hormonmätningar kunde vi uppskatta det uppenbara sambandet mellan - personskillnader med differential nedströms risk för t2 dm men kunde inte direkt fånga associationen inom - person förändringar med förändringar i t2 dm status. Överlevnadsfördel kan bidra till skillnaden i det synbara tvärsnittet association av hormonnivåer med t2 dm men inte med ifg. vi inser att fasteglukos ensam kan misslyckas med att diagnostisera några fall av t2 dm och att en 2-h oral glukostolerans test är en mer känslig indikator på t2 dm ( 33,34 ). Det är därför möjligt att vissa fall av t2 dm kan ha missats eftersom ett oralt glukostoleranstest inte har utförts. Sammanfattningsvis estron, men inte estradiolnivåer, var förknippade med ökad risk för tillbud t2 dm i en grupp av samhällsboende män. Framtida studier bör testa och bekräfta detta samband mellan estron och t2 dm hos äldre män i andra populationer och undersöka medlingsmekanismerna.

mål i postmenopausala kvinnor och prekliniska murina modeller, östrogenadministrering minskar risken för diabetes; dock, förhållandet mellan estradiol och estron till diabetes hos män är dåligt förstådd. Vi bestämde förhållandet mellan cirkulerande estradiol- och estronnivåer och diabetesrisk i samhället - boende män i ramham hjärtstudie ( fhs).forskning design och metodercross - sektionsrelationer av estradiol- och estronnivåer med diabetes utvärderades vid undersökning 7 ( 19982001 ) i fhs generation 2 män ( n = 1.458 ) ; potentiella associationer mellan hormonnivåer vid undersökning 7 och incidentdiabetes utvärderades 6,8 år senare vid undersökning 8. typ 2-diabetes mellitus definierades som fasteglukos > 125 mg/ dl, medicinering eller båda. estradiol, estron, och testosteronnivåer mättes med vätskekromatografi tandemmasspektrometri, och fri estradiol och estron beräknades.resultsin kors - avsnittsmodeller, män med förhöjda estron och estradiol hade 40% och 62% ökad sannolikhet för befintlig diabetes per kors - sektionsfördubbling av estron och estradiol nivåer, respektive. fri estron ( kors - sektionell oddskvot 1,28 [ 95% ci 1,021,62 ], p = 0,04 ) var associerad med nedsatt fasteglukos vid undersökning 7. Det fanns en ökad risk för befintlig diabetes med ökande kvartiler av total och fri estron och estradiol och en ökad risk för tillbudsdiabetes med ökande kvartiler av estronnivåer. i multivariata longitudinella analyser, en tvåfaldig ökning av totala eller fria estronnivåer vid undersökning 7 var associerad med 77 respektive 93% ökningar, respektive, i odds för incident diabetes vid undersökning 8.slutsatser även om både estradiol och estron uppvisar kors - sektionella associationer med diabetes hos män, i longitudinella analyser estron är en känsligare markör för diabetes risk än är estradiol.

bcr - abl tyrosinkinas är en viktig molekyl som ansvarar för patofysiologi kronisk myeloisk leukemi ( cml ). tyrosinkinashämmare (tkis) riktade mot bcr - afl är för närvarande hörnstenen i behandlingen för patienter med cml. imatinib (gleevec; Novartis läkemedelsföretag, ny tröja, usa) var den första tki godkänd för cml. imatinib har en markant nytta av respons och överlevnad jämfört med interferon plus lågdos cytarabin och är för närvarande den enda TKI som är licensierad för första linjens behandling. dock, trots den anmärkningsvärda framgången med imatinib, många patienter avbryta behandlingen på grund av antingen resistens eller intolerans mot detta läkemedel. i den pivotala fasen iii iris ( internationell randomiserad studie av interferon och sti571 ) studie, primär resistens observerades hos 24% av patienterna, och sekundär resistens presenteras som återfall hos 17% av patienterna och sjukdomsprogression hos 7% efter 4,5 år. efter sex års uppföljning, 34% av patienterna hade avbrutit behandlingen med imatinib, mestadels ( 14%) på grund av en otillfredsställande terapeutisk effekt (definierad som brist på effekt / progression), men ett antal patienter ( 5% ) slutade också att få läkemedlet som ett resultat av biverkningar (aes ) eller onormala laboratorievärden. andra linjen val för behandling inkluderar att öka dosen av imatinib, eller ändra terapi till dasatinib [ sprycel; Bristol - myers squibb co. (bms), new York, usa ] eller nilotinib ( tasigna ; novartis läkemedel Corp., ny tröja, usa ). Dessutom hämmar dasatinib alla imatinib - resistenta mutationer av denna molekyl (viktiga medlare av imatinibresistens) förutom t315l-mutanten, som är resistent mot alla för närvarande tillgängliga tkis. dasatinib godkändes ursprungligen vid doseringen av 70 mg två gånger dagligen, efter data från start (src/abl tyrosinkinashämningsaktivitet: forskningsprövningar av dasatinib) program för kliniska studier. i november 2007, etiketten för dasatinib ändrades till att omfatta uppdaterad doseringsinformation, säkerhetsinformation från fler än 2100 patienter och data från en randomiserad jämförelse med imatinib i högdos. Den rekommenderade startdosen för patienter med kronisk fas (cp) cml är nu 100 mg en gång dagligen. nilotinib (en analog av imatinib) är också aktiv mot alla imatinibresistenta bcr - abl mutationer utom t315l. Men, nilotinib är relativt inaktiv mot vanliga mutationer i atp - bindning p - loop domän, och de vid f359 resterna i den katalytiska domänen, av bcr - abl. Patienter som hyser sådana mutationer vid baslinjen svarar inte på nilotinib och utvecklas snabbt under behandlingen. Dessutom kan patienter som inte har dessa mutationer vid baseline så småningom utveckla dem när resistens mot imatinib uppstår. nilotinib har nyligen godkänts av fda för behandling av imatinib - resistenta och -intoleranta patienter med cp eller accelererad fas cml, men inte de som lider av blastkris. tkis delar ett antal vanliga biverkningar (ae), inklusive neutropeni och trombocytopeni. anemi, neutropeni och trombocytopeni (alla grader) rapporterades av 4561% av patienterna som fick imatinib. grad 34 anemi, neutropeni, och trombocytopeni observerades hos 3%, 14%, och 8% av patienterna, respektive. Den uppdaterade dasatinibetiketten innehåller data från start - r- studien, en jämförelse av dasatinib 70 mg två gånger dagligen med högdos imatinib ( 800 mg/ dag) hos patienter med cp cml som är resistenta mot standarddos imatinib. i denna studie, Incidenserna av trombocytopeni av grad 34 och neutropeni vid högdos imatinib var 14% respektive 39%. Start - r- studien visade också att dasatinib har signifikant respons och progressionsfri överlevnad jämfört med imatinib i hög dos och att signifikant fler patienter avbryter imatinib i hög dos än dasatinib. 100 mg en gång dagligen för dasatinib hos patienter med cp cml godkändes som ett resultat av data från en fas iii-dosmodifieringsstudie. Shah och kollegor jämförde dasatinib 100 mg en gång dagligen, 50 mg två gånger dagligen, 140 mg en gång dagligen och 70 mg två gånger dagligen i cp cml. i denna studie, svarsfrekvensen var likartad mellan doserna, och den totala effekten var likvärdig mellan 70 mg två gånger dagligen och 100 mg en gång dagligen. i dosen 100 mg en gång dagligen var det betydligt mindre grad 34 trombocytopeni ( 22%; p=0, 004 ) jämfört med dosen 70 mg två gånger dagligen ( 37% ). Grad 34 anemi, leukopeni och neutropeni observerades hos 10%, 16% respektive 33% av patienterna. Dosen 100 mg en gång dagligen förknippades också med de lägsta frekvenserna av avbrytande av behandlingen (totalt: 16% mot 23%; toxicitet ensamt: 4% respektive 11%). för nilotinib, incidensen av grad 34 trombocytopeni ( 28% ), neutropeni ( 28% ), och anemi ( 8% ) vid rekommenderad dos ( 800 mg / dag ) hos patienter med cp cml verkar vara liknande dem för dasatinib 100 mg en gång dagligen. förekomsterna av icke - hematologiska aes är mycket lägre än de för hematologiska händelser för alla tkis, och är i stort sett lika mellan tkis vid deras nuvarande rekommenderade doser. Hjärta biverkningar rapporterade inkluderar hjärtklappning, arytmi, qt förlängning, perikardiell utgjutning, myokardischemi, hjärtinfarkt, och kronisk hjärtsvikt ( chf). alla kliniskt tillgängliga bcr - abl inhibitorer rapportera risken för kardiotoxicitet i deras respektive förpackningsinlägg ( tabell 1 ). Tabell 1rapporterad incidens av kardiotoxicitet under behandling med tyrosinkinashämmare.toxicitetsincidens ( % ) referensimtinib perikardiell utgjutningnr6novartis systolisk hjärtsvikt12761.8atallah Et al kronisk hjärtsvikt5530.7novartis vänsterkammardysfunktion5530.7novartis hjärtsviktnr0.1 - 1.0novartis flushnr0.1 - 1.0novartis hypertensionnr0.1 - 1.0novartis hypotensionnr0.1 - 1.0novartis perifer kylanr0.1 - 1.0novartis takykardinr0.1 - 1.0novartis perikarditisnr <0.1novartisdasatinib allvarlig perikardiell utgjutningnr1bms kronisk hjärtsvikt9114brave et al. arytminr1- < 10bms palpitationernr1- < 10bms qt- förlängning > 500 ms300 < 1bms angina pectorisnr0.1- < 1bms kardiomegalynr0.1- < 1bms hjärtinfarktnr0.1- <1bms perikarditnr0.1- <1bms ventrikulär arytminr0.1- <1bms akut koronarsyndromnr <0,1bms myokarditnr <0.1bmsnilotinib myokardium ischemi3217kantarjian et al. ökning av qtcf > 60 ms från bl2322.1novartis hjärtklappningnr110novartis angina pectorisnr0.1 - 1novartis förmaksflimmernr0.1 - 1novartis bradykardier0.1 - 1novartis hjärtsviktnr0.1 - 1novartis hjärtsnummarnr0.1 - 1novartis kardiomegalynr0.1 - 1novartis kranskärlssjukdomnr0.1 - 1novartis perikardiell utgjutningnr0.1 - 1novartis död8670.6novartisbl, utgångsvärde; nr, ej rapporterat, som representerar alla patienter inom varje läkemedels kliniska prövningar. möjligt till följd av ventrikulär repolarisering. bl, baseline ; nr, inte rapporterad, som representerar alla patienter inom varje läkemedel kliniska prövningar. möjligen är resultatet av ventrikulär repolarisering. Även sällsynta, allvarliga chf och vänsterkammardysfunktion har rapporterats under behandling med imatinib, särskilt hos patienter med riskfaktorer eller komorbiditeter. Detta observerades hos 0,7 % av patienterna i iris-studien. kardiotoxicitet associerad med imatinib i hög dos rapporterades inte under studiens start - r. i mindre studier av imatinib i hög dos, befintlig chf förvärrades i en studie (6% av patienterna) och var relaterad till dödlighet hos en annan (4% av patienterna). i en stor genomgång av patienter som rekryterats till kliniska studier med imatinib ( n=1,276 ), En liknande incidens av chf (1 %) rapporterades i en nioårig retrospektiv granskning vid ett enda institut. rapporter från mindre studier bekräftar också att hjärtsvikt är en sällsynt egenskap hos imatinibbehandling. mekanismen bakom imatinib - inducerad hjärtsvikt är för närvarande oklar. i en in vitro studie, fysiologiska koncentrationer av imatinib signifikant och negativt påverkad mitokondriell membran potential, apoptos, cell viabilitet, och cellulär ultrastruktur. Imatinib rapporterades orsaka stress- inducerad och dosberoende mitokondriella förändringar i murina ventrikulära myocyter, vilket reducerades genom att re - konstruera imatinib molekylen så att bcr - abl hämning hämmades. Icke desto mindre, den re - konstruerade molekylen kan ha haft förändrade aktiviteter förutom minskad bcr - abl hämning. en andra hjärteae associerad med imatinib behandling är vätskeretention manifesteras som perikardiell utgjutning. Grad 34 vätskeretentionsreaktioner, som inkluderade perikardiella utgjutningar, rapporterades hos 2% av patienterna i iris-studien och i 6% av alla andra kliniska cml-studier. Frank perikardit har observerats hos < 0,1 % av patienterna som får imatinib (alla indikationer). andra hjärtsjukdomar inkluderar takykardi, hypertoni, hypotension, flush, och perifer kyla, rapporterades var och en i 0,11,0% av patienterna. försiktighetsåtgärder och allmänna riktlinjer för dosjustering för kardiella aes i samband med behandling med imatinib ingår i förskrivningsinformationen och har sammanfattats i tabell 2. Patienter med befintlig hjärtsjukdom eller riskfaktorer för hjärtsjukdom ska övervakas och behandlas i enlighet med detta. Patienter ska också vägas regelbundet och övervakas med avseende på tecken och symtom på vätskeretention. signifikant vätskeretention (lokal eller allmän ) kan vanligtvis hanteras genom att avbryta behandlingen med imatinib och använda diuretika eller annan understödjande vård. i allvarliga fall av vätskeretention, Tabell 2Försiktigheter och dosjusteringar avseende uppkomsten av hjärthändelser under behandling med tyrosinkinashämmare.agentdosmodifieringprecautionsimatinibpå uppkomsten av en allvarlig händelse, uppehåll tills händelsen har upphört. Fortsätt med en lämplig dos, beroende på den initiala svårighetsgraden av händelsen. noggrant övervaka alla patienter med eller med risk för hjärtsvikt. alla patienter med tecken eller symtom på hjärtsvikt ska utvärderas och behandlas.dasatinib om uppkomsten av en allvarlig händelse, uppehåll tills händelsen har upphört eller förbättrats. Återuppta dosen vid en lämplig dos, beroende på händelsens initiala svårighetsgrad.Administrera med försiktighet till patienter med eller med risk för qtc-förlängning: de med hypokalemi, hypomagnesemi eller kongenitalt långt qt-syndrom; eller ta läkemedel som är kända för att förlänga qt, inklusive anti-arytmiska läkemedel, och kumulativ högdosantracyklinbehandling rätt hypokalemi eller hypomagnesemi före administrering.nilotinibqtc > 480 ms: 1 ) hålla inne behandling, korrigera serumkalium- och magnesiumnivåerna om de är lägre än normalt, och se över samtidig medicinering; 2 ) återuppta vid tidigare dos i < 2 veckor om qtc återgår till < 450 ms och < 20 ms vid baslinjen; 3 ) minska dosen till 400 mg/dag om qtc 450480 ms efter 2 veckor; 4 ) avbryta om qtc återgår till > 480 ms efter dosreduktion; 5 ) upprepa ecg bedömning ca. korrekt hypokalemi eller hypomagnesemi före administrering, och regelbundet övervaka serumelektrolytnivåer under behandlingen. utföra ecgs vid baslinjen, 7 dagar efter behandlingsstart, regelbundet som indikeras kliniskt, och efter någon dosjustering. nilotinib kan orsaka qt förlängning och plötslig död och bär en svart låda varning för dessa biverkningar. nilotinib förlänger qt-intervallet på ett koncentrationsberoende sätt, och de vanliga aes förekom hos 110% av alla patienter i kliniska prövningar. i en studie på friska frivilliga, nilotinib var associerat med en maximal genomsnittlig ökning av qt-intervallet på 18 ms (justerad för placebo). hos imatinibresistenta patienter med cml, nilotinib orsakade en maximal genomsnittlig qt-förändring på 10 ms från baslinjen; qt-ökning > 60 ms och qt > 500 ms i samband med nilotinib rapporterades hos 2,1 % respektive < 1 % av patienterna. plötsliga dödsfall rapporterades hos 0,6 % av patienterna i en klinisk studie och i en liknande frekvens i en utökad studie. de tidiga förekomsterna av några av dessa dödsfall i förhållande till start av nilotinib behandling tyder på att ventrikulär repolarisering kan ha bidragit till deras förekomst. en annan vanlig hjärteae associerad med nilotinib behandling är myokardischemi. i den pivotala fas II-studien, Det rapporterades hos 7% ( 21/321) av patienterna med cp cml som fick nilotinib som andrahandsbehandling. mindre vanliga hjärtbiverkningar (0,11 % av alla patienter i kliniska prövningar) inkluderar hjärtsvikt, angina pectoris, förmaksflimmer, perikardiell utgjutning, kranskärlssjukdom, kardiomegalt, hjärtslemhinne och bradykardi. sällsynta händelser (av osäker frekvens) inkluderar hjärtinfarkt, ventrikulär dysfunktion, perikardit, hjärtfladder och extrasystol. De mekanismer som ligger till grund för dessa aes är fortfarande oklara. på ett sätt som liknar imatinib, nilotinib visade sig minska cellviabiliteten hos kardiomyocyter hos råtta som odlades in vitro, även om integriteten hos mitokondriell membranpotential var opåverkad. Men nilotinib har också visat sig hämma human eter - a - go - go- relaterad gen (herg) kaliumströmmar med en ic50 på 0,66 m. denna koncentration är ungefär en - tiondels förväntade cmax för denna förening, väl inom terapeutiska nivåer. hämning av herg kanaler är etablerad som en orsak till qt förlängning för ett antal föreningar, och är en betydande barriär i utvecklingen av nya läkemedel. faktiskt, fas IIi-utvecklingen av aurorakinashämmaren mk-0457 ( vx-680 ) avbröts nyligen, i väntan på en fullständig analys av alla effekt- och säkerhetsdata. Beslutet baserades på preliminära säkerhetsdata, där qt förlängning observerades hos en patient. potentialen för qt-förlängning och plötsligt dödsfall i samband med nilotinib, även om det är sällsynt, kräver övervakning. I synnerhet bör ecgs utföras vid baslinjen, sju dagar efter behandlingsstart, periodvis under hela behandlingen och efter dosjusteringar. förskrivarinformationen för nilotinib rekommenderar dosjusteringar för qt-förlängning, som presenteras i tabell 2. händelser av dasatinib - inducerad qt förlängning är sällsynta även om en varning för en sådan möjlig händelse ges. i enkel- armens studier av dasatinib hade nio patienter (1 %) en förlängning av qt rapporterats som ae. medelvärdet av qt-intervallet ökad med 36 ms (fridericias metod) ; denna ökning var inte kliniskt relevant. Totalt hade < 1% av patienterna en qt- ökning till > 500 ms. I motsats till nilotinib är ic50 för dasatinib för hämning av hergströmmar ( 14,3 m) 100 gånger den förväntade cmaxen för detta läkemedel. Detta kan förklara varför qt-förlängning är mer kliniskt framträdande för nilotinib än för dasatinib. allvarliga perikardiella utgjutningar har rapporterats hos 1% av alla patienter i alla kliniska studier, och förskrivningsinformationen för dasatinib innehåller en varning för denna toxicitet. svår chf har också rapporterats hos 1% av alla patienter. i enarmade studier, chf eller ventrikulära Men, i dosoptimering studien, dasatinib 100 mg en gång dagligen var inte associerad med någon förekomst av allvarlig chf eller perikardiell utgjutning hos någon patient; båda aes rapporterades hos patienter som fick 70 mg två gånger dagligen dos (alla grader, 4%; grad 34, 3%). både perikardiell utgjutning och hjärtsvikt i samband med dasatinib behandling kan orsakas av liknande mekanismer som de som förknippas med imatinib behandling, även om dasatinib, till skillnad från imatinib, inte har visat sig signifikant påverka mitokondriell membran potential, apoptos, cellviabilitet, eller cellulär ultrastruktur vid fysiologiska koncentrationer. mindre vanliga hjärtsjukdomar associerade med dasatinib inkluderar angina pectoris, kardiomegalt, perikardit, ventrikulär arytmi och hjärtinfarkt (rapporterad i 0,1 < 1% av patienterna). sällsynta biverkningar (rapporterade hos < 0,1 % av patienterna) inkluderar myokardit och akut koronarsyndrom. dasatinib ska administreras med försiktighet till alla patienter som löper risk för hjärtproblem (särskilt förlängning av qt-intervallet). Patienter med pre - existerande medfött långt qt - syndrom eller patienter som får anti - arrytmiskt läkemedel ska övervakas noggrant. eftersom flera anti - neoplastiska medel, inklusive antracykliner, är associerade med kardiotoxicitet, behandling historia av en patient bör också beaktas innan någon behandling påbörjas. Även sällsynta, allvarliga chf och vänsterkammardysfunktion har rapporterats under behandling med imatinib, särskilt hos patienter med riskfaktorer eller komorbiditeter. Detta observerades hos 0,7 % av patienterna i iris-studien. kardiotoxicitet associerad med imatinib i hög dos rapporterades inte under studiens start - r. i mindre studier av imatinib i hög dos, befintlig chf förvärrades i en studie (6% av patienterna) och var relaterad till dödlighet hos en annan (4% av patienterna). i en stor genomgång av patienter som rekryterats till kliniska studier med imatinib ( n=1,276 ), En liknande incidens av chf (1 %) rapporterades i en nioårig retrospektiv granskning vid ett enda institut. rapporter från mindre studier bekräftar också att hjärtsvikt är en sällsynt egenskap hos imatinibbehandling. mekanismen bakom imatinib - inducerad hjärtsvikt är för närvarande oklar. i en in vitro-studie, fysiologiska koncentrationer av imatinib signifikant och negativt drabbade mitokondriell membran potential, apoptos, cell viabilitet, och cellulär ultrastruktur. Imatinib rapporterades orsaka stress- inducerad och dosberoende mitokondriella förändringar i murina ventrikulära myocyter, vilket reducerades genom att re - konstruera imatinib molekylen så att bcr - abl hämning hämmades. Icke desto mindre, den re - konstruerade molekylen kan ha haft förändrade aktiviteter förutom minskad bcr - abl hämning. en andra hjärteae associerad med imatinib behandling är vätskeretention manifesteras som perikardiell utgjutning. Grad 34 vätskeretentionsreaktioner, som inkluderade perikardiella utgjutningar, rapporterades hos 2% av patienterna i iris-studien och i 6% av alla andra kliniska cml-studier. Frank perikardit har observerats hos < 0,1 % av patienterna som får imatinib (alla indikationer). andra hjärtsjukdomar inkluderar takykardi, hypertoni, hypotension, flush, och perifer kyla, rapporterades var och en i 0,11,0% av patienterna. försiktighetsåtgärder och allmänna riktlinjer för dosjustering för kardiella aes i samband med behandling med imatinib ingår i förskrivningsinformationen och har sammanfattats i tabell 2. Patienter med befintlig hjärtsjukdom eller riskfaktorer för hjärtsjukdom ska övervakas och behandlas i enlighet med detta. Patienter ska också vägas regelbundet och övervakas med avseende på tecken och symtom på vätskeretention. signifikant vätskeretention (lokal eller allmän ) kan vanligtvis hanteras genom att avbryta behandlingen med imatinib och använda diuretika eller annan understödjande vård. i allvarliga fall av vätskeretention, Tabell 2Försiktigheter och dosjusteringar avseende uppkomsten av hjärthändelser under behandling med tyrosinkinashämmare.agentdosmodifieringprecautionsimatinibpå uppkomsten av en allvarlig händelse, uppehåll tills händelsen har upphört. Fortsätt med en lämplig dos, beroende på den initiala svårighetsgraden av händelsen. noggrant övervaka alla patienter med eller med risk för hjärtsvikt. alla patienter med tecken eller symtom på hjärtsvikt ska utvärderas och behandlas.dasatinib om uppkomsten av en allvarlig händelse, uppehåll tills händelsen har upphört eller förbättrats. Återuppta dosen vid en lämplig dos, beroende på händelsens initiala svårighetsgrad.Administrera med försiktighet till patienter med eller med risk för qtc-förlängning: de med hypokalemi, hypomagnesemi eller kongenitalt långt qt-syndrom; eller ta läkemedel som är kända för att förlänga qt, inklusive anti-arytmiska läkemedel, och kumulativ högdosantracyklinbehandling rätt hypokalemi eller hypomagnesemi före administrering.nilotinibqtc > 480 ms: 1 ) hålla inne behandling, korrigera serumkalium- och magnesiumnivåerna om de är lägre än normalt, och se över samtidig medicinering; 2 ) återuppta vid tidigare dos i < 2 veckor om qtc återgår till < 450 ms och < 20 ms vid baslinjen; 3 ) minska dosen till 400 mg/dag om qtc 450480 ms efter 2 veckor; 4 ) avbryta om qtc återgår till > 480 ms efter dosreduktion; 5 ) upprepa ecg bedömning ca. korrekt hypokalemi eller hypomagnesemi före administrering, och regelbundet övervaka serumelektrolytnivåer under behandlingen. utföra ecgs vid baslinjen, 7 dagar efter behandlingsstart, regelbundet som indikeras kliniskt, och efter någon dosjustering. nilotinib kan orsaka qt förlängning och plötslig död och bär en svart låda varning för dessa biverkningar. nilotinib förlänger qt-intervallet på ett koncentrationsberoende sätt, och de vanliga aes förekom hos 110% av alla patienter i kliniska prövningar. i en studie på friska frivilliga, nilotinib var associerat med en maximal genomsnittlig ökning av qt-intervallet på 18 ms (justerad för placebo). hos imatinibresistenta patienter med cml, nilotinib orsakade en maximal genomsnittlig qt-förändring på 10 ms från baslinjen; qt-ökning > 60 ms och qt > 500 ms i samband med nilotinib rapporterades hos 2,1 % respektive < 1 % av patienterna. plötsliga dödsfall rapporterades hos 0,6 % av patienterna i en klinisk studie och i en liknande frekvens i en utökad studie. de tidiga förekomsterna av några av dessa dödsfall i förhållande till start av nilotinib behandling tyder på att ventrikulär repolarisering kan ha bidragit till deras förekomst. en annan vanlig hjärteae associerad med nilotinib behandling är myokardischemi. i den pivotala fas II-studien, Det rapporterades hos 7% ( 21/321) av patienterna med cp cml som fick nilotinib som andrahandsbehandling. mindre vanliga hjärtbiverkningar (0,11 % av alla patienter i kliniska prövningar) inkluderar hjärtsvikt, angina pectoris, förmaksflimmer, perikardiell utgjutning, kranskärlssjukdom, kardiomegalt, hjärtslemhinne och bradykardi. sällsynta händelser (av osäker frekvens) inkluderar hjärtinfarkt, ventrikulär dysfunktion, perikardit, hjärtfladder och extrasystol. De mekanismer som ligger till grund för dessa aes är fortfarande oklara. på ett sätt som liknar imatinib, nilotinib visade sig minska cellviabiliteten hos kardiomyocyter hos råtta som odlades in vitro, även om integriteten hos mitokondriell membranpotential var opåverkad. Men nilotinib har också visat sig hämma human eter - a - go - go- relaterad gen (herg) kaliumströmmar med en ic50 på 0,66 m. denna koncentration är ungefär en - tiondels förväntade cmax för denna förening, väl inom terapeutiska nivåer. hämning av herg kanaler är etablerad som en orsak till qt förlängning för ett antal föreningar, och är en betydande barriär i utvecklingen av nya läkemedel. faktiskt, fas IIi-utvecklingen av aurorakinashämmaren mk-0457 ( vx-680 ) avbröts nyligen, i väntan på en fullständig analys av alla effekt- och säkerhetsdata. Beslutet baserades på preliminära säkerhetsdata, där qt förlängning observerades hos en patient. potentialen för qt-förlängning och plötsligt dödsfall i samband med nilotinib, även om det är sällsynt, kräver övervakning. I synnerhet bör ecgs utföras vid baslinjen, sju dagar efter behandlingsstart, periodvis under hela behandlingen och efter dosjusteringar. förskrivarinformationen för nilotinib rekommenderar dosjusteringar för qt-förlängning, som presenteras i tabell 2. händelser av dasatinib - inducerad qt förlängning är sällsynta även om en varning för en sådan möjlig händelse ges. i enarmade studier av dasatinib, 9 patienter ( 1% ) hade en förlängning på qt som rapporterades som ae. medelvärdet av qt-intervallet ökad med 36 ms (fridericias metod) ; denna ökning var inte kliniskt relevant. Totalt hade < 1% av patienterna en qt- ökning till > 500 ms. I motsats till nilotinib är ic50 för dasatinib för hämning av hergströmmar ( 14,3 m) 100 gånger den förväntade cmaxen för detta läkemedel. Detta kan förklara varför qt-förlängning är mer kliniskt framträdande för nilotinib än för dasatinib. allvarliga perikardiella utgjutningar har rapporterats hos 1% av alla patienter i alla kliniska studier, och förskrivningsinformationen för dasatinib innehåller en varning för denna toxicitet. svår chf har också rapporterats hos 1% av alla patienter. i enarmade studier, chf eller ventrikulära Men, i dosoptimering studien, dasatinib 100 mg en gång dagligen var inte associerad med någon förekomst av allvarlig chf eller perikardiell utgjutning hos någon patient; båda aes rapporterades hos patienter som fick 70 mg två gånger dagligen dos (alla grader, 4%; grad 34, 3%). både perikardiell utgjutning och hjärtsvikt i samband med dasatinib behandling kan orsakas av liknande mekanismer som de som förknippas med imatinib behandling, även om dasatinib, till skillnad från imatinib, inte har visat sig signifikant påverka mitokondriell membran potential, apoptos, cellviabilitet, eller cellulär ultrastruktur vid fysiologiska koncentrationer. mindre vanliga hjärtsjukdomar associerade med dasatinib inkluderar angina pectoris, kardiomegalt, perikardit, ventrikulär arytmi och hjärtinfarkt (rapporterad i 0,1 < 1% av patienterna). sällsynta biverkningar (rapporterade hos < 0,1 % av patienterna) inkluderar myokardit och akut koronarsyndrom. dasatinib ska administreras med försiktighet till alla patienter som löper risk för hjärtproblem (särskilt förlängning av qt-intervallet). Patienter med pre - existerande medfött långt qt - syndrom eller patienter som får anti - arrytmiskt läkemedel ska övervakas noggrant. eftersom flera anti - neoplastiska medel, inklusive antracykliner, är associerade med kardiotoxicitet, behandling historia av en patient bör också beaktas innan någon behandling påbörjas. Även sällsynta, allvarliga chf och vänsterkammardysfunktion har inträffat med behandling med imatinib, särskilt hos patienter som får högre doser. Dock har chf ännu inte rapporterats hos patienter med cp cml som får dasatinib med en startdos på 100 mg en gång dagligen. jämfört med imatinib är palpitationer och förlängning av qt-intervallet relativt vanliga med både dasatinib och nilotinib. nilotinib bär en svart låda varning för sådan ae och plötslig död har observerats. Dessa aes kan vara relaterade till bcr - abl hämning och därför vara äkta klass effekter. Ytterligare forskning behövs för att klargöra de mekanismer som ligger till grund för dessa effekter.

nya belägg tyder på att de tre tyrosinkinashämmare som för närvarande är godkända för behandling av patienter med kronisk myeloisk leukemi ( cml) imatinib, dasatinib och nilotinib har potentiella kardiotoxiska effekter. mekanismerna bakom dessa händelser, och relationerna mellan dem, är i stort sett oklara. till exempel, i förhållande till dasatinib och nilotinib, svår kronisk hjärtsvikt och vänsterkammardysfunktion är sällsynta men framträdande vid behandling med imatinib, särskilt hos patienter som får högre doser ( > 600 mg/dag). jämfört med imatinib, förlängning av qt- intervallet är relativt vanligt hos patienter som behandlas med antingen dasatinib eller nilotinib. I motsats till nilotinib, ses perikardiella utgjutningar med både imatinib och dasatinib. det föreslås att dessa data, en utvärdering av hjärtstatus, användning av samtidiga läkemedel, och potentiella riskfaktorer bör beaktas i hanteringen av cml.

corynebacterium kroppenstedtii beskrevs för första gången 1998 som en lipofil art av släktet corynebacterium som saknar de karakteristiska mykoliska syrorna i corynebacterial cellhöljet. Beskrivningen av denna nya art baserades på en stam isolerad från sputum av en 82-årig kvinna med bröstinfektion och deponerades i kultursamlingen vid universitetet i gteborg (ccug, sveden ). genomsekvensering av typen stam c. kroppenstedtii ccug 35717 ( dsm 44385 ) avslöjade en sammanhängande genomisk sekvens med en total storlek på 2 446 804 bp och 2122 protein - kod regioner. Bristen på corynemykoliska syror och lipofil livsstil c. kroppenstedtii orsakas av flera händelser av genförlust, inklusive en kondensat genkluster och en mykolat reduktasgen, båda inblandade i mykolsyra biosyntes och en mikrobiell typ i fettsyrasyntasgen, vilket resulterar i en fettsyraauxotrofi. enligt metadata från den mänskliga mikrobiomet projekt, c. kroppenstedtii är en riklig art i retroauricular veck, och det företrädesvis koloniserar den främre nares och andra distinkta hudområden. Sedan beskrivningen av den kliniska isolat från Sverige, som användes för att karakterisera denna nya corynebakteriella arter taxonomiskt, ytterligare isolat av denna organism från mänskliga kliniska källor har rapporterats i nya nitand,, france,,, kanada, india, japan,, och germany. Åttioåtta procent av isolaten har erhållits från kvinnors bröst; resten av isolaten kom från sputum,, lungbiopsiprov, blod och endokardiaklaff. från djurkällor, ett fall av extern otit i samband med denna organism rapporterades i en persika - ansikte turturdurk. Syftet med detta arbete var att presentera den mikrobiologiska profilen för två c. kroppenstedtii stammar, inklusive deras identifiering genom matris - assisterad laser desorption / joniseringstid - av - flygmasspektrometri ( maldi - tof ms) och 16s rrna gen sekvensering, och att ge information om deras antimikrobiella känslighet för 28 antibiotika. Denna analys ledde till den första upptäckten av en multidrug - resistent c. kroppenstedtii stam. två coryneform stammar (cnm632/14 och cnm633/14) isolerades i ren kultur från kliniska prover som erhållits genom fin nål aspiration från bröst av två kvinnor, 38 och 45 år gamla, diagnostiseras med granulomatös mastit och behandlas på complejo asistencial universitario de len, spain. api coryne v2.0 reaktioner (biomrieux, marcy letoile, france ), api strep ( hippurate hydrolys ), api nh ( fruktos jäsning ) och api ne ( assimilering av maltos, n - acetyl - glukosamin och fenylättiksyra ) användes för fenotypisk karakterisering av corynebacterial isolat. atkins munch peterson (läger) reaktion, glukos jäsning vid 42c, tillväxt på blod agar vid 20c och känslighet för vibriostatisk faktor o/129 undersöktes efter tidigare beskrivna metoder. maldi - tof ms genomfördes med en bruker biotyper system (bruker daltonics, Bremen, germany). programvara version mbt 3.1 och bdal 5627 biblioteket användes för bakteriell identifiering. den direkta kolonin metoden inklusive spotting på en maldi - tof ms målplatta täckt med 1 l myrsyra ( 100% ) och 1 l matris användes som tidigare beskrivits. poäng på 1,5 och 1,7 användes för genus- och artidentifiering, respektive. förstärkning av 16s rrna gener och sekvensering av pcr produkter utfördes enligt tidigare beskrivna metoder. De 16s rrna gensekvenser av de studerade stammarna cnm632/14 och cnm633/14 tilldelades genbank anslutningsnummer kp230546 och kp230545. antimikrobiell känslighet testning till 28 antimikrobiella bestämdes genom etest på mueller - inton agar med 5% får blod, inkuberade i luft vid 35c och avläst efter 48 timmar. känsligheten för antibiotika tolkades enligt rekommenderade kriterier av Europeiska kommittén för testning av antimikrobiell känslighet (eucast) för koryneforma organismer (http://www.eucast.org/ ). Två coryneform stammar, cnm632/14 och cnm633/14, togs från prover tagna från kvinnors bröst i ren kultur och odlas på blod agar i luft vid 35c i 48 timmar. kolonier var mindre än 1 mm i diameter, cirkulär, slät, matt, icke-pigmenterad och icke-hemolytisk. den bakteriella tillväxten förstärktes på blod agar kompletteras med 1% ( v / v) mellan 80. Båda stammarna uppvisade samma api-profiler efter 24 timmar (2100104, maltos, sackaros och aesculinnegativ) och efter 48 timmar (2140104, maltos och sackarosnegativ, aesculinpositiv) vilket tyder på corynebacterium argentoratense och corynebacterium jeikeium, respektive. positiv reaktion observerades för katalas, hippurathydrolys och pyrazinamidas och svag reaktion vid alkalisk fosfatas. syran har framställts av glukos och fruktos men inte av maltos, sackaros, ribos, xylos, laktos, mannitol och glykogen. Negativa reaktioner observerades också för gelatinhydrolys, -glukuronidas, -galaktosidas, -glukosidas, n - acetyl--glukosaminidas, lägertest och assimilering av maltos, n - acetyl - glukosamin och fenylättiksyra. båda isolaten hämmades av o/129 faktorn ( 150 g ), visar en hämningsdiameter på 30 och 42 mm, respektive. med hjälp av maldi - tof ms som tidigare beskrivits, de två coryneform stammar gav betydande poäng för c. kroppenstedtii av 1.990 och 1.780 (data inte visas). De sekvenserade dna fragment av 16s rrna genen var 1328 bp ( cnm632/14 ) och 1146 bp ( cnm633/14 ) i längd. nukleotidsekvensen likheter med genbank sekvenser av c. kroppenstedtii var 99,4 och 100% till c. kroppenstedtii cibu 090024 ( jf299190 ) från france, 99,1 och 99,7 % till c. kroppenstedtii 00 - 0244 ( af537598 ) från kanada och 99,0 och 99,7 % till typen stam c. kroppenstedtii dsm 44385 ( cp001620 ). Dessa data visade tydligt att båda de kliniska isolaten från granulomatös mastit kan tilldelas arten c. kroppenstedtii. Uppgifter om antimikrobiell känslighet för de två c. kroppenstedtii isolat som testats mot 28 antimikrobiella medel presenteras i tabell 1. stam 1 ( cnm632/14 ) visade, med undantag för cefixime, mycket låg minsta hämmande koncentration ( mikrofon ) värden för resten av de antibiotika testade. Men, den andra stam ( cnm633/14 ) visade höga mikrofonvärden för många antibiotika testade inklusive cefixime, erytromycin, klaritromycin, azitromycin, klindamycin, kinupristin dalfopristin, tetracyklin, kloramfenikol, ciprofloxacin, levofloxacin, streptomycin, kanamycin och cotrimoxazol. tillämpa eucast rekommendationer för antimikrobiell känslighet, det första isolatet kan anses känslig för bensylpenicillin, ciprofloxacin, moxifloxacin, gentamicin, vancomycin, klindamycin, tetracyklin, linezolid och rifampin. Det andra isolatet visade resistens mot ciprofloxacin, moxifloxacin, klindamycin, tetracyklin och rifampin. granulomatös mastit är en inflammatorisk bröstcancer av okänd etiologi som i allmänhet drabbar kvinnor i barnafödande ålder, vanligtvis inom några år efter att de har fött,. Sjukdomen kan bli kronisk och vanställande, och den kan förväxlas med en tumör. mamma granulom har förknippats med tuberkulos, sarkoidos, svampinfektioner och Wegener granulomatos, men sedan 2002 har det också förknippats med infektion genom c. kroppenstedtii ....................................... våra stammar återfanns från två patienter med granulomatös mastit, som representerar de första rapporterade fallen i europe utanför france. bröstet är rik på lipider ett gynnsamt tillstånd för utveckling av lipofil corynebacteria. Dessutom, i histologiska delar av bröstprover, organismen har varit placerad i vakuoler som förmodligen innehöll lipider. Dessa fynd sammanfaller med utvärderingen av genomdata för c. kroppenstedtii, vilket tyder på lipofilism (dvs. beroendet av bakterietillväxt på närvaron av lipider) är den dominerande egenskapen i patogeniciteten av c. kroppenstedtii ....................................... Rollen av denna organism som en orsak eller komplicerande faktor av granulomatös mastit har visats av flera författare, men en sådan sjukdom verkar vara en komplex enhet där närvaron av c. kroppenstedtii kan vara bara en bit av en as - men ännu olöst pussel. Ytterligare kliniska och histopatologiska studier är fortfarande nödvändiga för att klargöra dess verkliga roll i en sådan sjukdom. de nya c. kroppenstedtii isolaten visade de typiska fenotypiska egenskaper som tidigare beskrivits för denna mikroorganism. Identifiering av denna bakterie uppnåddes med fenotypiska metoder inklusive api coryne erhålla profiler av 2100104 och 2140104 efter 24 respektive 48 timmar, med ytterligare tester som behövs för en fullständig fenotypisk identifiering. Resultaten av biokemiska tester med lipofil corynebacteria bör tolkas efter minst 48 timmars inkubation, eftersom syraproduktion från kolhydrater och aesculin hydrolys kan fördröjas i många av dessa organismer,. med hjälp av maldi - tof ms som tidigare beskrivits, våra två stammar gav poäng på 1780, som anses tillförlitlig för att korrekt identifiera arten,. definitiv identifiering erhölls också genom sekvensering av 16s rrna genen, och våra två stammar presenterade nucleotide sekvens likheter med genbank sekvenser av c. kroppenstedtii från 99 till 100%. Artidentifieringen bekräftades dessutom av genomsekvensering och den härledda genomiska likheten mellan båda stammarna och typen stam c. kroppenstedtii dsm 44385. Användning av etestmetoden och tillämpning av eucast-rekommendationerna för antimikrobiell känslighet hos koryneformorganismer (http://www.eucast.org/ ). De två c. kroppenstedtii stammarna befanns vara jämnt känsliga för penicillin, vancomycin, linezolid, gentamicin och rifampin. Det är slående att eucast, till skillnad från de rekommendationer som fastställts av kliniska och laboratorie standarder institutet, har ännu inte definierade brytpunkter för känslighet för erytromycin, även om höga mic värden vanligtvis rapporteras för corynebacteria, och även gener som kodar för makrolid resistens ofta hittas. Den fenotypiska nya multiläkemedelsresistensen av c. kroppenstedtii cnm633/14 bekräftades när genomsekvensen analyserades och flera antibiotikaresistensgener kommenterades. intressant, de flesta av dem ligger i en specifik genomisk ö med likhet med r plasmid pja144188, vilket ger multidrogresistens mot c. resistens dsm 45100. geninnehållet i resistensön överensstämmer helt med antimikrobiella känslighetsdata (tabell 1 ), som erm(x ), tet(w ), cmx, afa1-iab, strab och sul1 kan ge resistens mot mlsb antibiotika, tetracykliner, kloramfenikol, aminoglykosider, streptomycin och sulfonamider i corynebacteria.

infektioner förknippade med corynebacterium kroppenstedtii rapporteras sällan, och denna organism beskrivs vanligtvis som antibiotikakänslig. Nästan alla publicerade fall av c. kroppenstedtii infektioner har förknippats med bröstcancer hos kvinnor och har beskrivits i nya niteand, france, kanada, india och japan. här vi beskriver de mikrobiologiska egenskaperna hos två stammar isolerade från två kvinnor diagnostiserade granulomatös mastit i spain. Det ena c. kroppenstedtii-isolatet var antibiotikakänsligt medan det andra var multiresistent. biokemisk identifiering var möjligt med hjälp av ett brett batteri av metoder inklusive api coryne v2.0, api strep, api nh, api ne, matris - assisterad laser desorption / joniseringstid - av - flygning massa spektrometri och 16s rrna gen förstärkning och sekvensering. antimikrobiell känslighet för 28 antibiotika som bestäms av etest visade ett isolat som är känsligt för bensylpenicillin, ciprofloxacin, moxifloxacin, gentamicin, vancomycin, klindamycin, tetracyklin, linezolid och rifampin. Det andra isolatet visade resistens mot ciprofloxacin, moxifloxacin, klindamycin, tetracyklin och rifampin. Den multidrug - resistenta isolatet innehöll erm(x), tet(w ), cmx, afa1-iab, strab och sul1 resistens gener kända från r plasmid pja144188 av corynebacterium resistens. dessa gener saknades i genomet av antibiotika - känsligt isolat. Denna rapport bekräftar denna mikroorganisms tropism för kvinnors bröst och presenterar den första beskrivningen av en multiresistent c. kroppenstedtii stam.

utvecklingen av typ 2-diabetes kännetecknas av nedsatt insulinsekretion och / eller verkan som stör plasmaglukos homeostas, men mekanismen är inte helt klar. i en histopatologisk obduktionsstudie, diabetespatienter visade mer frekventa och svåra intralobulära och interacinar fibros, fettdeposition, och atrofi av parenkyma än kontrollpersoner. fettdeposition i bukspottkörteln är en av de vanligaste histologiska förändringarna i åldrande och övervikt. Schmitzmoormann Ordförande fann att fettvävnaden och pankreas totala vikt var positivt korrelerad med ålder och kroppsvikt i 50 autoptiska pankreas. hos diabetespatienter, studier av bukens ultraljud rapporterade ökad pankreas ekogenicitet inducerad av pankreas fettdeposition. i gnagare modeller av fetma och diabetes, pankreassteatos en mänsklig studie föreslog att pankreas lipidinnehåll, mätt genom protonmagnetisk resonansspektroskopi ( hmrs ), kan bidra till minskad cellfunktion. Vi visar här att pankreassteatos också kan spela en roll i patogenesen av typ 2 diabetes som ett resultat av celldysfunktion. diagnostiska kriterier för leversteatos som bedömts genom dämpning av leverct-värdet har dokumenterats väl. Det finns dock få studier som jämför pankreas ct- värden i de olika stadierna av glukostolerans i förhållande till de faktorer som ansvarar för glukostolerans, insulinsekretorisk kapacitet och insulinkänslighet. i denna studie , Vi undersökte ct-värdena i bukspottkörteln över intervallet av glukostolerans, och analyserade förhållandet mellan ct-värden i bukspottkörteln med insulinsekretorisk kapacitet och insulinkänslighet. Totalt 167 japaner i åldern 3687 år rekryterades för att genomgå 75 g oralt glukostoleranstest ( ogtt) på grund av ett positivt glukostest i urinen, > 5,6 % glykoserat hemoglobin (hba1c) nivå, > 100 mg/ dl fasteglukos i plasma (fpg) nivå eller en diabeteshistoria i familjen vid en första undersökning för en medicinsk kontroll på takasago kommunsjukhus. Hba1c-värdet uppskattades som ett nationellt glykohemoglobinstandardiseringsprogram ( ngsp ) motsvarande värde beräknat med formeln hba1c = hba1c (japan diabetes samhället ; jds) + 0,4%, med tanke på relationsuttrycket av hba1c ( jds) mätt med föregående japan standardsubstans och mätmetoder, och hba1c ( ngsp). standard ogtt administrerades enligt de nationella rekommendationer diabetes data grupp, som kräver att försökspersonerna att fasta över natten för 1016 timmar. faste, 0,5, 1, 1,5 och 2 timmar blodprover för bestämning av plasmaglukos och serum insulinnivåer efter oral administrering av 75 g ogtt erhölls. för internationella jämförelser, Världshälsoorganisationen kriterier ( 1998 ) användes för att utvärdera resultaten av ogtt. Försöksdeltagare i de tre kategorierna av glukostolerans, normal glukostolerans (ngt; n = 53: fpg-nivå < 110 mg/ dl och 2 hpg-nivå < 140 mg/ dl), nedsatt glukostolerans (igt; n = 52: fpg-nivå < 126 mg/ dl och 140 mg/ dl 2hpg-nivå < 200 mg/ dl) och diabetes mellitus ( dm; n = 62: fpg- nivå 126 mg/ dl och/eller 2hpg- nivå 200 mg/ dl). personer som hade betydande pankreassjukdom, lever- eller njurdysfunktion, endokrin eller malign sjukdom, en historia av tung motion, eller en historia av gastrektomi uteslöts. Tidig fas insulinsekretion utvärderades genom insulinogent index ( ii ) och insulinkänslighetsindex ( isi ) komposit användes för att utvärdera systemisk insulinkänslighet under ogtt. dispositionsindexet uttrycktes som multiplex av indexen för insulinsekretion och insulinkänslighet. Beräkningarna var följande: ct bilder förvärvades med standard klinisk buken ct protokoll använder en multislice ct scanner (ljushastighet pro16; ge sjukvård uk ltd, liten halvont, england). pankreas ct dämpning bestämdes genom att beräkna den genomsnittliga hounsfield enhet av två regioner i bukspottkörteln (en i pankreas huvud, och den andra i bukspottkörteln kropp och svans ) ; lever ct dämpning bestämdes på liknande sätt på grundval av den genomsnittliga hounsfield enhet av två regioner ( en i den högra loben och en i den vänstra loben i levern ). statistiska analyser gjordes med hjälp av spss (statistikpaket för samhällsvetenskap ) ii för fönster, version 11.01 j. skillnader mellan grupper beräknades genom student s ttest för oparade jämförelser. Sammanslutningen av genomsnittligt bukspottkörtelvärde och varje mått på variablerna bedömdes genom univariat- och multipel regressionsanalys. Tidig fas insulinsekretion utvärderades genom insulinogent index ( ii ) och insulinkänslighetsindex ( isi ) komposit användes för att utvärdera systemisk insulinkänslighet under ogtt. dispositionsindexet uttrycktes som multiplex av indexen för insulinsekretion och insulinkänslighet. ct bilder förvärvades med standard klinisk buken ct protokoll med hjälp av en multislice ct scanner (ljushastighet pro16 ; ge sjukvård uk ltd, liten halvont, England ). pankreas ct dämpning bestämdes genom att beräkna den genomsnittliga hounsfield enhet av två regioner i bukspottkörteln (en i pankreas huvud, och den andra i bukspottkörteln kropp och svans ) ; lever ct dämpning bestämdes på liknande sätt på grundval av den genomsnittliga hounsfield enhet av två regioner ( en i den högra loben och en i den vänstra loben i levern ). statistiska analyser gjordes med hjälp av spss (statistikpaket för samhällsvetenskap ) ii för fönster, version 11.01 j. skillnader mellan grupper beräknades genom student s ttest för oparade jämförelser. Sammanslutningen av genomsnittligt bukspottkörtelvärde och varje mått på variablerna bedömdes genom univariat- och multipel regressionsanalys. Tabell 1 visar de kliniska och metaboliska egenskaperna hos 167 japaner som klassificerats med ngt, igt och dm enligt resultaten av ogtt. Det fanns inga signifikanta skillnader i ålders- och kroppsmasseindex ( bmi ). när det gäller fri fettsyra ( ffa), Det fanns inga signifikanta skillnader i tidigare alkoholintag, blodtryck, hepatobiliärt enzym och kolinesteras ( che) bland de tre undergrupperna. fpg och den genomsnittliga arean under kurvorna av glukos (aucg ) ökade signifikant från ngt till igt till dm. hdl, högdensitet lipoprotein kolesterol; iri, immunreaktivt insulin; ldl, lågdensitet lipoprotein kolesterol; tg, triglycerid. data är innebär standardfel. p < 0,05 mot normal glukostolerans (ngt), p < 0,01 mot ngt, p < 0,05 mot nedsatt glukostolerans (igt), p < 0,01 mot igt. insulinkänslighet utvärderades av isi komposit; insulinsekretionskapaciteten utvärderades av ii. Isi komposit minskade gradvis från ngt genom igt till dm, och visade en betydande skillnad mellan ngt och dm ( p < 0,05 ), och mellan igt och dm ( p < 0,05 ). ii minskade också från ngt genom igt till dm, och det fanns betydande skillnader mellan ngt och dm ( p < 0,01 ). ....................................... Genomsnittligt värde för ct i pankreas minskade signifikant från ngt till dm ( dm vs ngt p < 0, 01, dm vs igt p < 0, 05, igt vs ngt p < Ct- värdet för pankreashuvudet minskade från ngt till igt till dm, och patienter med diabetes hade signifikant lägre värden jämfört med patienter med ngt ( p < 0,01 ) och igt ( p < 0,01 ) patienter (figur 1b ). pankreas kropp / svans ct värde minskade från ngt genom igt till dm ( dm vs ngt p < 0,01, dm vs igt p = 0,189, igt vs ngt p < 0,01 ; figur 1c ). Pankreas huvud, kropp / svans och medelvärde datortomografi (ct) värden för normal glukostolerans (ngt), nedsatt glukostolerans ( igt ) och diabetes mellitus ( dm ) visas ( * p < 0,05 vs ngt, * * p < 0,01 vs ngt, p < 0,05 vs igt, p < 0,01 vs igt ). pankreas huvud och kropp / svans ct värde minskas från ngt genom igt till dm. Dessutom minskas genomsnittligt bukspottkörtelvärde signifikant från ngt till dm ( dm vs ngt p < 0, 01, dm vs igt p < 0, 05, korrelationen mellan ii och mått på variabler i univariat och multipel regressionsanalys anges i tabell 2. ii var signifikant associerad med medel pankreas ct värde, triglycerid ( tg ), högdensitet lipoprotein ( hdl ) kolesterol, bukomkrets och bmi i univariat analys. Förhållandet mellan genomsnittlig bukspottkörtel ct värden och ii visas i figur 2a. i multipel regressionsanalys, ii var signifikant associerad med bukomkrets och medel pankreas ct värde. ffa, fri fettsyra ; hdl, högdensitet lipoprotein kolesterol ; ldl, lågdensitet lipoprotein kolesterol ; tg, triglycerid. ( a ) genomsnittliga pankreas beräknade tomografi ( ct ) värden var signifikant positivt korrelerade med insulinogena index ( ii ) i multipel regressionsanalys ( r = 0,247, p < 0,01 ). ( b ) insulinogena index och ( c ) isi komposit var signifikant inverst korrelerad med area under kurvorna av glukos ( aucg ) ; dock, ii mest starkt omvänt korrelerad med aucg. korrelationen mellan genomsnittlig aucg som representerar glukostolerans och varje mått på faktorerna undersöktes (tabell 3 ). genomsnittlig aucg hade en betydande association med ii, isi komposit och ffa. i multipel regressionsanalys, ii och isi komposit visade signifikant korrelation med medelvärdet aucg. isi komposit som representerar insulinkänsligheten var signifikant inverst korrelerad med medelaukg, men ii var mest omvänt korrelerad med aucg ( figur 2b, c ). bmi, kroppsmasseindex ; ffa, fri fettsyra ; hdl, högdensitet lipoprotein kolesterol ; isi, insulinkänslighet index ; ldl, lågdensitet lipoprotein kolesterol ; tg, triglycerid. I den nuvarande studien fann vi att ct-värdena i bukspottskörteln minskar avsevärt från ngt till igt till dm i det tidiga skedet av utvecklingen av diabetes. pankreas ct värden hade också en betydande korrelation med ii, som var den starkaste bestämningsfaktorn för glukostolerans och var signifikant påverkas av pankreas ct värden. Därför kan pankreas fettdeposition försämra insulinsekretionen tidigt i utvecklingen av glukosintolerans. ektopisk fettansamling i skelettmuskel, lever och hjärta är associerad med dysfunktion av dessa organ. dock är det ännu inte känt om fettansamling i bukspottkörteln orsakar celldysfunktion. fann att bukspottskörtelfetthalten ökade med åldrande och fetma (medelåldern var cirka 65 år och medelåldern bmi var 27,5 kg / m), men ökade inte ytterligare i typ 2 diabetes. i den nuvarande studien, bmi resulterade i att det inte hade någon signifikant korrelation med genomsnittligt ct-värde i pankreas i univariatanalys (genomsnittligt ct-värde i pankreas jämfört med bmi ; r = 0,104, p = 0,183 ). Detta kan vara ett resultat av den olika profilen hos de undersökta försökspersonerna mellan studierna. medel bmi av våra försökspersoner var 2425 kg / m, vilket är det gemensamma draget hos japaner diabetiker patienter som inte visar morbid fetma. Det är jämförbart med medelvärdet bmi i de representativa epidemiologiska studierna på japaner som är ungefär 24 kg/m. Dessutom hade åldrande inte någon signifikant korrelation med genomsnittligt värde för pankreasct i den nuvarande studien (genomsnittligt värde för pankreasct jämfört med ålder ; r = 0,096, p = 0,215 ). orsaken kan bero på att huvudpersonerna i den nuvarande studien var 4075 år, vilket är det gemensamma draget i att uppvisa typ 2 diabetes i japaner; i motsats, åldersgrupperna i deras studie var brett fördelade från födseln till 100 år. Det är fortfarande möjligt pankreas fettdeposition genom åldrande resulterar i minskad insulinsekretion och glukosintolerans. i denna studie , Vi undersökte hälsokontroll undersöker som inte hade diagnostiserats med overt diabetes eller fått någon medicin i förhållande till glukosintolerans. Därför kan pankreassteatos börja med en minskning av insulinsekretionen från det mycket tidiga skedet av glukosintolerans. rapporterade att hos overt typ 2 diabetespatienter (bmi på cirka 30 kg / m) behandlade med kost och medicinering, var pankreas fetthalt mätt med hmrs högre än hos icke diabetiska kontrollpersoner matchade med ålder och bmi, och pankreas fetthalt var signifikant associerad insulinsekretorisk kapacitet hos icke diabetiker. användning av hmrs, heni et al. rapporterade ett negativt samband mellan innehållet av pankreasfett och insulinsekretionen hos patienter med nedsatt glukosreglering. Dessa rapporter med hjälp av hmrs överensstämmer med våra data i den nuvarande studien på pankreassteatos med hjälp av bukspottkörtelns ct-värde. den mekanism genom vilken pankreassteatos kan påverka insulinsekretionen tidigt i sjukdomen för närvarande inte är klar. hos icke-obesiska barn med en heterozygot karboxylesterlipasmutation som orsakar diabetes, pankreasfetthalt mätt med ultraljud och hmrs en gnagare studie rapporterade att lipiddeposition i pankreas öceller som ett resultat av en fettrik / hög glukos diet kan skada pankreasceller och höja plasmaglukosnivåer. onormal fettdeposition i bukspottkörteln har många skadliga effekter, inklusive oxidativ stress, inflammation och apoptos i holmarna. som holmevolymen består bara 2% av den totala pankreasmassan, de ct dämpningar av bukspottskörteln som induceras av ökad fett massa är relaterade till signaler från utanför cellen. dock, Det är svårt att urskilja var fettinfiltration sker inom bukspottkörteln med hjälp av hmrs, ct eller någon annan av de in vivo undersökningar. enligt vissa studier av patologiska observationer i den mänskliga bukspottkörteln, fettdeposition visas främst i interlobular septa snarare än inom celler. som cellen föreslogs att differentieras från området nära bukspottskörteln, är det möjligt att cellreplikation minskas av fettinfiltration som orsakar nedgången i insulinsekretion. fettersättning av bukspottkörteln verkar förekomma främst i huvudet av bukspottkörteln där acinar vävnad är mest riklig, och det rapporteras att bukspottkörteln holmar är relativt mer rikliga i den kaudala delen än huvudet. i den nuvarande studien, Vi observerade dämpningar av ct värden i pankreas huvud, kropp / svans och deras medelvärde från ngt genom igt till dm. dock, de ct-värden i pankreas caudal del, där holmar är mer rikliga, visade inte en starkare nedgång än det i pankreas huvud. Ytterligare studier med hjälp av olika populationer och metoder krävs för att mer exakt klargöra hur regional fettfördelning inom bukspottkörteln bidrar till nedsatt insulinsekretion. Tidigare studier har visat att leversteatos kan utvärderas genom dämpning av leverct-värdet, och att fettlever är associerad med upptag av glukos i levern vid typ 2-diabetes. i denna studie, Genomsnittligt ct-värde i levern minskade gradvis från ngt till igt till dm, och visade en signifikant skillnad mellan ngt och dm (p < 0,05 ). I tillägg, medel hepatisk ct värde var signifikant associerad med isi komposit ( r = 0,233 ) i univariat analys utan en signifikant korrelation med ii ( r = 0,137 ; data visas inte ). Dessa resultat visar att leverförsämring har ett närmare samband med insulinresistens än med insulinfrisättningsförmåga. Flera studier har visat att insulinfrisättningskapaciteten är lägre hos japaner än hos andra populationer. vi fann att minskad insulinsekretorisk kapacitet bidrar mer starkt till minskad glukostolerans än insulinresistens i japaner med hjälp av minimal modellanalys och ogtt. faktiskt, i den nuvarande studien på japaner, glukostolerans som bedömts av aucg visades vara mest starkt korrelerad med ii. Vi beskrev betydande pankreas ct dämpningar från ngt till igt till dm i det mycket tidiga skedet av utvecklingen av diabetes. eftersom ii är den starkaste bestämningsfaktorn för glukostolerans i den japanska populationen, föreslår vi att pankreas fettinfiltration tidigt under utvecklingen av typ 2 diabetes kan bidra till nedsatt insulinsekretion som resulterar i försämring av glukostolerans.

abstractaims / introduktion : den beräknade tomografi ( ct) värdet av bukspottkörteln undersöktes över intervallet av glukostolerans, och förhållandet mellan pankreas ct värden och faktorer som ansvarar för glukosintolerans analyserades.material och metoder : totalt 167 hälsokontroller klassificerades i normal glukostolerans ( ngt ), nedsatt glukostolerans ( igt ) och diabetes mellitus ( dm ) enligt 75 g oral glukostolerans test ( ogtt ). Cmax för pankreas och lever uppskattades vid minskande stadier av glukostoleransen. associationen av ct-värden i bukspottkörteln och indexen för glukostolerans analyserades.resultat : insulinogena index ( ii ) minskade från ngt till igt till dm. Genomsnittligt värde för ct i pankreas minskade signifikant från ngt till igt till dm. genomsnittlig area under kurvorna av glukos (auccg ) var signifikant associerad med ii och insulin känslighet index ( isi ) sammansatt i univariat analys. i multipel regressionsanalys, ii var mest starkt inverst korrelerad med medelaukg, tyder på att ii är den starkaste bestämningsfaktorn för glukostolerans i japan. I tillägg, ii var signifikant associerad med medel pankreas ct värde i univariat analys. i analys av multipel regression, Genomsnittligt ct-värde i pankreas var starkt korrelerat med ii.conclusions: ct-värden i pankreas minskade signifikant från ngt till igt till dm. ii var den starkaste bestämningsfaktorn för glukostolerans, och påverkades signifikant av bukspottkörtelns ct-värden. Därför kan pankreas fettdeposition försämra insulinsekretionen i det tidiga skedet av utvecklingen av typ 2 diabetes, innan overt försämring av glukostolerans. ( j diabetes investera, doi : 10.1111/j.20401124.2012.00212.x, 2012 )

alopeci är inte en livshotande sjukdom, men det har vissa effekter på det sociala livet, på psykisk hälsa, och på livskvaliteten för patienter ( 1, 2 ). för närvarande, hudläkare har utvecklat flera medicinska behandlingar för håravfall eller gallring. trots ny teknik och nya terapier, många människor fortfarande lider av håravfall, gallring och skallighet ( 1, 3 och 4). Därför är det viktigt att utveckla nya behandlingar för att stoppa håravfall och för att förbättra hårväxten. i detta avseende Betydelsen av traditionell medicin ökar dag för dag även om prevalensen varierar beroende på den etnologiska, medicinska och historiska bakgrunden i varje land. människor återvänder till naturen och traditionell medicin och flera regeringar stöder användningen av medicinalväxter, som är de äldsta kända hälso - och sjukvårdsprodukter. En stor del av befolkningen i ett antal utvecklingsländer är fortfarande beroende av traditionell medicin och lokala läkemedelsanläggningar för att tillgodose sina primära hälso- och sjukvårdsbehov. enligt Världshälsoorganisationen (vem ) , inte bara direkt användning av växtbeståndsdelar som terapeutiska medel, men också utnyttjande av dessa växter som basmaterial för syntes av läkemedel eller som modeller för farmakologiskt aktiva föreningar är viktigt för farmakologisk forskning och läkemedelsutveckling ( 5, 6 ). Behovet av in- vitro / in- vivo forskning på de medicinska växtarter är dominerande för att fylla luckorna mellan traditionella användningsområden och in- vitro studier, farmakologiska studier, toxicitetsprofilering och kliniska prövningar ( 7 ). Delphinium är ett släkte av cirka 300 arter i familjen av ranunculaceae ( 8, 9 ). speciellt, i mediterransk tradition medicin, frön av delfinarter används för förbättring av hår och behandling av håravfall sedan urminnes tider. frön av många delfinarter (d. ajacis, d. brunonianum, d. caeruleum, d. consolida och d. staphisagria) har länge använts för att producera insekticid i västerländsk medicin. i asia och europe speciellt d. stavhisagria har använts vid behandling av skabb, för att döda huvudlus (antiparasitär), behandling av hydrops, som renande, antiodontalgic, afrodisiakum och emetic vid förgiftning ( 10, 11 ). marin et al............................................................... ( 2011 ) studerade in- vitro och in- vivo trypanocidal aktivitet av flavonoids från d. stavhisagria mot chagas sjukdom som orsakas av en parasit ( 12 ). 2012 ), visade att leishmanacidal aktivitet av flera flavonoids från d. stavhisagria ( 13 ). Två produkter med d. staphisagria extrakt som aktiv komponent är kommersiellt tillgängliga - i Tyskland, ett smärtstillande medel för mjuk - vävnadsskador och i kalkon, en hårvård lotion ( http://www.tuanadogalyasam.com/entele-otu-losyonu,pr-121.htlm ). Papaz out, hazeran eller mevzek i kalkon ( http://www.dogaltedavi.net/f92/mevzek-otu-stephanskraut-delfinium-staphisagria-4556.html ). även keratinocyter är primära beståndsdelar i hårsäcken, Det finns ungefär 20 olika celltyper i hårsäcken, varav en är endotelceller ( 14, 15 ). tillväxt processen hår innehåller fyra olika perioder : tillväxt ( anagen), regression ( katagen ), vila ( telogen ), och utsöndring ( exogen ) ( 1, 3, 16 och 17 ). under anagenfasen , betydande kärlisering inträffar runt hårsäcken och under katagen och telogenfaserna degeneration och försvinnande av blodkärlen observeras. Således, aktiv hårväxt åtföljs av induktion av angiogenes för att möta det ökade behovet av blodflöde, andra faktorer och näring, som är nödvändiga för den snabba spridningen av follikulära keratinocyter och den efterföljande förlängning och förtjockning av hårstrået. ökad kärlisering av hårsäcken har visat sig främja hårväxt och öka diametern på hårsäckar och hårstrån ( 18, 19 och 20 ). dessa observationer tyder på att angiogenes är ett ganska framträdande steg för hår follikel återhämtning. Intressant, trots de speciella effekterna av fröna av d. stafisagria på att främja hårväxt, -- till vår kunskap -- vi kunde inte stöta på några rapporter i litteraturen som förklarar mekanismen för en sådan aktivitet. Därför bestämde vi oss för att bestämma eventuella cytotoxiska effekter som d. staphisagria frön kan utöva på humana keratinocyter (hakat) och humana endotelceller ( huvecs) och in- vitro angiogen kapacitet av dessa frön på huvecs, som utgör de viktigaste komponenterna i hårsäcken. baserat på våra resultat , Vi föreslår att d. staphisagria frön förbättra hårväxten genom att öka den proliferativa aktiviteten hos hårsäckarna genom förhöjd angiogenes. hacat (förevigade mänskliga keratinocyte) cellinjer erhölls från dsmz (tyska samling av mikroorganisims och cellkulturer). Hakatceller bibehölls som en monolager i dmem hög glukos ( sigma ) som innehåller 10 % ( v / v ) fetalt bovint serum ( sigma ), penicillin - streptomycin ( sigma ) och natriumvätekarbonat. humana navelven endotelceller ( huvecs) köptes från atcc (amerikanska typ cellsamling). celler inkuberades och odlades i näringsblandning f12 skinka ( sigma) medium kompletteras med 20 % värme - inaktiverade fosterkalv serum ( sigma), heparin ( 0,1 mg / ml ), endotel cell tillväxt tillägg ( ekgs, 0,05 mg / ml ) ( sigma ), penicillin - streptomycin ( sigma ) och natriumvätekarbonat. huvec och hakat celler odlades i en inkubator med en fuktad atmosfär ( 70% ) vid 37 c, och 5% co2. Beredning av extrakt av delfiniumstanhisagria Frön av delphinium staphisagria köptes kommersiellt från en lokal örtläkare i eskisehir / kalkon. Först 2,5 g av fröna kokades i 250 ml äppelvinäger (khne) för 20 min. den återstående vätskan var steril - filtrerad (0,45 m filter) till ca 100 ml. Flera koncentrationer förbereddes med färskt medium. också, Vi förberedde vattenextrakt med hjälp av samma förfarande. Effekterna av extrakt som framställs av frö av delfiniumstaphisagria (esds) (vinäger och vatten) bestämdes genom att använda in- vitro kolorimetrisk mtt [ 3-(4,5-dimetytiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid] cytotoxisk analys ( 21 ). Den cytotoxiska aktiviteten bestämdes efter 24 och 48 timmar. Alla experiment upprepades minst tre gånger. huvecs ( 8 x 10 celler / brunn) och hakatceller ( 2 x 10 celler / brunn) såddes i 96-well mikrotiter vävnadskultur plattor (techno plastprodukter ag) med en slutlig volym på 100 l. Efter 24 h fastsättning för huvec och 48 h fastsättning för hakat, odlingsmediet togs bort och cellerna behandlades med olika koncentrationer ( 1 - 300 g / ml) av proverna. , gamla medium ersattes med färskt medium utan färgämne. för att testa cytotoxicitet, esds av varje koncentration odlades med huvec och hakatceller för 24 timmar respektive 48 timmar. under denna period efter varje dag , Mediet aspirerade och 100 l färskt medium som innehåller 0,5 mg / ml mtt ( sigma ) löst i fosfatbuffert saltlösning ( pbs ) lades till odlingsbrunnar. plattorna med tillsatt mtt lösning var sedan insvept i aluminiumfolie och ersattes i 5 % co2 inkubator för 2 h. i slutet av denna period, Mediet togs bort och formazan kristaller som bildas av mtt metabolism upplöstes genom tillägg av 100 l dmso till varje brunn. plattorna var försiktigt blandas på en tallrik shaker ungefär för 5 min, och deras absorbansvärden lästes vid 570 nm med en mikrotiter platta läsare (bio - tek, elx808iu, usa). Varje testkoncentration hade de åtta replikaten per analys och varje försök utfördes vid minst tre separata tillfällen. ( + ) - talidomid används som positiv kontroll för huveker eftersom flera studier föreslog talidomid för att hämma angiogenes ( 23, 24 ). Programvaran spss (statistikpaket för samhällsvetenskap) har använts för statistiska analyser av bedömningen av mtt-analysen. data utvärderades med ett - sätt anova (analys av varians ) följt av tukey s test. Analys av matrigelrörsbildning analysen utfördes som tidigare beskrivits ( 25, 26 ). För denna analys huvecs var serum - berövas av odling i endotelceller basal medium-2 ( ebm-2 ; cambrex bio sciences ) med 2% fbs för 4 h. serumet - eftersatta celler var pläterade på densiteten av 4x10 celler / väl på matrigel ( bd- bioscience ), som belagd brunnarna av 96-well plattor och hade likvilibrerats med ebm-2 medium som innehåller prover. efter 12 h, den endotel cell - härledda rör - liknande strukturer visualiserades under en inverterad mikroskop ( Olympus ix71 ) och fotograferade ( Olympus dp71 kamera ) vid en förstoring av 10x. Delphiniumstaphisagriafrönas effekt på viabiliteten hos huvec- och hakatceller att belysa den cellulära mekanismen av d. staphisagria frön för att främja hårväxt i - vitro, huvecs - en mänsklig endotelial cellinje - och hakatceller - en mänsklig keratinocyt cellinje - behandlades med vinäger och vattenextrakt. celler testades vid 24 och 48 timmar efter att ha behandlats med vinäger och vattenextrakt av d. staphisagria frön. vid båda behandlingarna, Cellformen hade inte förändrats (data visades inte) och ingen overt cytotoxicitet observerades i båda celltyperna (figur 1 och figur 2 ). vinäger och vattenextrakt av d. staphisagria frön avsevärt främjat spridningen av mänskliga keratinocytceller med 137, 139, 143, 149 och 147 % vid koncentrationen av 100, 120, 200, 250 och 300 g / ml jämfört med vehikel behandlad kontroll, respektive vid 24 h ( figur 1a ). huvecs viabilitet förblev densamma med kontrollgruppen vid koncentrationen 1, 10, 20 och 40 g / ml efter 24 timmar. Men, spridningen av endotelcell var lite lägre ( 10 % av kontrollen) vid 80, 100, 120 och 200 g / ml behandling av vinäger extrakt av frön. Tvärtom, på den andra dagen, spridningsfrekvensen ökade ca 20% jämfört med kontrollgruppen i huvecs (figur 2). detta resultat tyder på att frön av d. staphisagria kan främja spridningen av hårsäckar och hårväxt. effekter av vinäger och vattenextrakt på hakatceller ( a - b ) som fastställs i mtt analys. dos - responskurvor av den anti - proliferativa effekten av vinäger och vattenextrakt som framställs av frö av delphinium staphisagria (esds) för mtt analyser som utförs efter 24 och 48 timmar exponering. Resultaten uttrycks som medelvärdet_sd. * indikerar betydande skillnad från kontrollgruppen genom tukey testet ( p < 0,05 effekter av vinäger och vattenextrakt på huvecs ( c - d ) som fastställs i mtt analysen. dos - responskurvor av den anti - proliferativa effekten av vinäger och vattenextrakt som framställs av frö av delphinium staphisagria (esds) för mtt analyser som utförs efter 24 och 48 timmar exponering. Resultaten uttrycks som medelvärdet_sd. * indikerar signifikant skillnad från kontrollgruppen vid tukeytestet (p < 0, 05) Bestämning av den angiogena potentialen hos frön av delphiniumstaphisagria för att identifiera de föreningar som inducerar angiogenes, Vi tillämpade matrigel kapilläranalys i - vitro med hjälp av huvecs. Talidomid vid koncentrationerna 100, 200 och 400 m användes som positiv kontroll. Talidomid befanns vara en mycket starkare hämmare av angiogenes jämfört med kontroll och frön av d. stavisagria. enligt figur 3, esds, måttligt stimulerad både spridning och migration av huvecs (dvs. , ökad rörlängd och antal grenar ). vi gjorde nt släppa några skillnader mellan effekt av vatten och vinäger extrakt på in - vitro angiogenesis (vattenextrakt s resultat inte tillhandahålls ). Detta resultat stöder den traditionella informationen om d. staphisagria frön som har potential hår tillväxt främjar aktivitet. ( b1) huveker behandlades med talidomid 100 m(b2) talidomid 200 m (b3) talidomid 400 m. (c1) huvecs behandlades med esds (vinäger) 20 g/ml, (c2) 40 g/ml (c3) 80 g/ml (c4) 100 g/ml (c5) 120 g/ml (c6) 200 g/ml (c7) 250 g/ml (c8) 300 g/ml. två håravfall läkemedel finasterid och minoxidil har godkänts av livsmedel och läkemedel administration ( fda ). ändå, deras användning är begränsad på grund av potentiella biverkningar såsom impotens, onormal utlösning, minskad ejakulatorisk volym, onormal sexuell funktion, gynekomasti, testikelsmärta, försämring av muskeltillväxt, svår myopati, hirsutism, lokal irritation, klåda, torrhet, erytem, yrsel och takykardi, samt otillfredsställande botar frekvens ( 3, 4 och 27 - 30 ). Å andra sidan naturliga produkter med möjliga hälsofördelar har varit mer och mer tilltalande och ca 1000 typer av växtextrakt har undersökts med avseende på hårväxt ( 3 ). för detta ändamål , vi till vår kunskap, för första gången undersökt den angiogena / antiangiogena potential och cytotoxicitet d. stavhisagria frön på epidermala keratinocyter (hakat) och endotelceller ( huvecs ). tidigare fytokemiska studier på släktet delfinium har rapporterat förekomsten av diterpenoidalkaloider, flavonoider, steroler och alifatiska syror, respektive, bland vilka diterpenoidalkaloider anses vara de viktigaste karakteristiska beståndsdelarna ( 8, 9, 31 och 32 ). ( 2011), rapportera att avonoid derivata astragalin heptaacetat (aha ), som isolerades från de antenniska delarna av d. staphisagria, inducerar celldöd i mänsklig hl-60 leukemi cellinje ( 33 ). flera studier som syftar till att identifiera potentiella växter som kan utnyttjas för att utforma nya behandlingar för neurologiska sjukdomar och neurodegenerativa sjukdomar. de rapporterade att alkaloid delfinin (diterpenalkaloid), som finns i fröna, har en struktur som liknar den av akonitin och har mycket toxiska effekter på det centrala nervsystemet. dock, Det finns ingen studie för att förklara sitt hår - främja effekter trots dess kända insekticid, hydrops, renande och emetiska effekter ( 10, 11 och 34 ). i vår studie, Vi förberedde vinäger och vattenextrakt från d. stafsagria frön enligt den traditionella användningen och våra resultat visade att det inte finns någon toxicitet i vare sig keratinocyter eller endotelceller även vid höga koncentrationer. Det är viktigt att blockera apoptos av hårsäck keratinocyter och att hämma exogen fas för behandlingar av håravfall ( 17, 35 ). Dessutom är det vaskulära nätverket tätt korrelerad med hårväxt ( 4 ) på grund av aktiviteten av vegf som finns i hårsäckar, talgkörtlar, dermal papillacell, keratinocyter och även andra mesenchymala celler. eftersom den växande hårsäcken är omgiven av blodkärl ( 4, 18, 20 och 36 - 38 ), förbättra angiogenesen kan vara en viktig faktor för behandling av håravfall eller främja hårväxt. Det är känt att minoxidil effektivitet manifesterar sig via utvidgade blodkärl som effektivt ger näring åt omgivande hårlökar och inducerar vegf uttryck ( 39, 40 ). förutom dessa effekter på endotelceller baserat på hypotesen att angiogenes under anagen tillväxt kan vara associerad med endotelcell proliferation, Vi tillämpade matrigel rör bildande analys på människa endotel cell för att visa den angiogena potentialen av d. stavhisagria frön. när endotelcellerna är pläterade på ett lager av källarmembran i - vitro, de fäster, migrerar och bildar kapillärliknande strukturer med ett lumen i 12 h ( 43 ). vi utvärderade förändringarna i standard morfologiska kriterier för angiogenes ( mikrovessel densitet, kärl kaliber, och antalet endotelceller kärnor ) och i antal prolifererande endotelceller kvalitativt och kvantitativt i definierade referensområden under hela hårcykeln ( 19 ). upp till 250 g / ml koncentration, cellnummer ändrades inte signifikant vid 24 timmar jämfört med kontrollgruppen i vinäger extrakt. och Viktiga, frön av d. staphisagria vid en dos av 1, 10, 20, 40, 80, 100, 120, 200 och 250 g / ml ökade proliferationen av huveker till 20% jämfört med kontrollbehandlingen vid 48 timmar vattenextrakt inte orsaka hämning av endotel och keratinocytceller proliferation vid båda tidpunkterna i alla tillämpade koncentrationer. Medan angiogenes har traditionellt definierats som tillväxt av nya kapillärer från redan existerande kärl, har det nyligen föreslagits att en andra typ av angiogenes (ombyggnad typ) innebär utvidgning och förlängning av redan existerande kärl ( 43 ). våra resultat visade att ett kapillärliknande rörnätverk av huvecs bildades i kontrollgruppen, och mer än 20 g / ml esds ledde till markant inducerade rörbildning i samma odlingsförhållanden (dvs. , ökad rörlängd och antal grenar ). vi såg expansion av rör i esds - behandlade gruppen på ett dosberoende sätt. vid icke - cytotoxiska koncentrationer på 20 och 300 g / ml, huvek inducerade kapillärkärlsbildning i odling ( figur 2 ). vi hävdar därför att d. staphisagria initialt stimulerar endotelcell proliferation och angiogenes, och sedan specifika signalmekanismer vegf överförs till dermala komponenter i huden och hårväxt stimuleras. Ett sätt att upptäcka nya läkemedel är att undersöka naturliga produkter från medicinskt använda växter. Traditionell medicin är mycket ofta en giltig källa för forskare som letar efter bioaktiva ämnen som är potentiellt användbara mot många sjukdomar. Men förutom de begränsade vetenskapliga bevisen, det finns också en brist på mekanistisk förståelse på många medicinska etnofarmakologiska växter. vår studie syftar till att belysa delphinium staphisagria frön farmakologiska aktiviteter, etnofarmakologi, immateriell äganderätt överföring på farmakologiska behandlingar, och toxicitet. Våra resultat ger vetenskapliga belägg för etnobotaniska påståenden och pekar på de luckor som krävs för att fyllas i för framtida forskning. De kemiska beståndsdelarna och de molekylära mekanismer som ligger till grund för bioaktiviteten hos frön av delfiniumstafisagria är i stort sett okända. potentialen i denna växt kan utnyttjas för att förstå de molekylära mekanismer som styr dess terapeutiska aktivitet, de aktiva beståndsdelarna bakom den angiogena aktiviteten, och eventuellt för att avslöja nya alternativ till befintliga behandlingar för angiogena sjukdomar och hår reparation. sådana framtida studier kommer att vara nödvändiga för att utöka den befintliga begränsade terapeutiska arsenalen för majoriteten av angiogenes- och hårrelaterade sjukdomar, särskilt för de behandlingar med biverkningar som begränsar deras effektivitet.

hur frön av delphinium staphisagria främja hårväxt hos människor är ännu att upptäckas. Denna brist på information leder oss till undersökningen av hår främja effekterna av frön av delphinium staphisagria In vitro-test. Extrakt som framställts av frö av delfinium stavhisagria (esds) - traditionellt används för håravfall behandling - valdes och testades för den cytotoxiska och angiogena potentialen i endotelceller ( huvecs) och humana keratinocyter (hakat) celler. Effekterna av extraktet bestämdes genom att använda in - vitro kolorimetrisk mtt [ 3-(4,5-dimetytiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid] cytotoxicitetstest. för att identifiera de föreningar som inducerar angiogenes, Vi tillämpade matrigel kapilläranalys i - vitro med hjälp av huvecs. vinäger och vattenextrakt av d. staphisagria frön avsevärt främjat proliferationen av humana keratinocytceller med 137, 139, 143, 149 och 147 % vid koncentrationen av 100, 120, 200, 250 och 300 g / ml jämfört med vehikelbehandlad kontroll, respektive vid 24 h. huvecs viabilitet förblev densamma med kontrollgruppen vid koncentrationen 1, 10, 20 och 40 g / ml efter 24 timmar. resultat visade att esd inte orsakar toxicitet i humana keratinocyter och endotelceller, samtidigt inducerar den angiogena aktiviteten i - vitro. d. Staphisagria frön främjar hårväxt utan overt cytotoxicitet och genom att inducera angiogenesis. baserat på information från traditionella användningsområden och våra experimentella resultat, d. staphisagria frön verkar vara en bra kandidat för främjande av hårväxt.

omvandling eller bearbetning av skiffer, kol, eller petroleum innebär förhöjda temperaturer och förändrat tryck, och under dessa förhållanden polynukleära aromatiska kolväten sannolikt att bilda. vissa föreningar av denna typ uppvisar karcinogen aktivitet för en mängd olika organställen hos försöksdjur och epidemiologiska belägg starkt påverkar deras roll som carcinogener hos människa. Det är då inte oväntat att många flytande fraktioner som härrör från skiffer och kol är cancerframkallande när de utsätts för bioassay. bens(a)pyren, [b(a)p ], anses ofta vara ett indikatorämne. Det är tydligt att när en liten mängd b(a)p finns i en bråkdel, kommer fraktionen att uppvisa cancerframkallande aktivitet i en bioassay (mushud). Men, Det följer inte att bristen på detekterbara b(a)p försäkrar att fraktionen kommer att vara icke-karcinogen. Flera fraktioner har analyserats för deras innehåll av b(a)p och sedan utsatts för bioassay. En metod för att testa komplexa blandningar med avseende på deras karcinogena potential. beskrivs. den carcinogena potensen av dessa fraktioner jämförs med petroleumfraktioner.imagesfigur 1.figur 2.figur 3.figur 5.figur 6.figur 7.figur 8.figur 9.

infertilitet, definieras som frånvaro av befruktning efter ett år av oskyddat samlag, påverkar 1 i var 13 par i USA. infertilitet hos män utgör 25 till 30% av alla fall och bidrar, i kombination med kvinnliga faktorer, till ytterligare 30%. Minskad spermakvalitet har visat sig vara en universell trend under de senaste decennierna på grund av dramatiska förändringar i livsstilen för civiliserade samhällen runt om i världen. fetma är ett av de alarmerande hälsoproblemen i moderna samhällen som leder till infertilitet. enligt den kemiska kaloriteorin, endokrinstörande ämnen är, åtminstone delvis, ansvarig för pandemin av fetma under de senaste decennierna. subfertila män har en betydligt högre kroppsmasseindex ( bmi ) än den allmänna befolkningen. både låg och hög bmis (mindre än 19 kg / m eller mer än 30 kg / m respektive) har förknippats med minskad testikelvolym (som 1987 ) och minskad spermakvalitet tyder på försämring av spermatogenesen. en utbuktande mage en gång anses ett tecken på välstånd är nu ett tecken på sjukdom. allvarliga hälsoproblem, inklusive typ 2 diabetes, högt blodtryck, högt kolesterol, benproblem, obstruktiv sömnapné, cancer och infertilitet har kopplats till bmi. det kan också ha en negativ inverkan på livskvaliteten, fysisk kondition, självkänsla, och emotionella och sociala välbefinnande. Under de senaste åren har omfattande forskning lagts ned på fetma, och ansträngningar har gjorts för att komma till rätta med detta växande hälsoproblem. ....................................... ökad vikt hos män har förknippats med en lägre testosteronnivå, sämre spermiekvalitet, och minskad fertilitet jämfört med män med normal vikt. oddsen för infertilitet ökar med 10% för varje 9 kg ( 20 pounds) en man är överviktig. Dessa inkluderar ökad förekomst av fetma och exponering för miljöföroreningar under foster- eller vuxenlivet. fetma språng visar att under perioden 1991 till 1998 ökade förekomsten av fetma från 12 till 17,9 % i den allmänna befolkningen och från 11,7 till 17,9 % hos män. Hedley m.fl. , uppskattade den nuvarande förekomsten av fetma att vara så hög som 30,6%. effekten av fetma på manlig fertilitet tros vara multifaktoriell och kan moduleras av genetiska, endokritiska och miljömässiga influenser. Överskottet av fetma har nått pandemiska proportioner med 1,6 miljarder vuxna klassade som överviktiga och ytterligare 400 miljoner vuxna klassade som överviktiga. alarmerande, Det finns nu bevis i djurmodeller att faderlig fetma ökar känsligheten för fetma och diabetes hos avkomma, tyder på en möjlig mekanism för förstärkning av dessa kroniska sjukdomar. denna artikel granskar de studier som kopplar patologin av fetma till manlig subfertilitet, och diskuterar de föreslagna patofysiologiska mekanismer som ligger bakom dessa intrikata relationer. Det finns flera studier som har undersökt effekten av manlig fetma på de traditionella spermieparametrarna på uppdrag av Världshälsoorganisationen (som ), nämligen spermiekoncentration, spermier motilitet och spermier morfologi [ 9, 10 ]. effekterna av fetma på manlig reproduktion är mindre väldokumenterade än hos kvinnor. dock, flera studier tyder på att spermier kvalitet och fertilitet minskas hos överviktiga och överviktiga män. manlig fetma misstänks orsaka förändringar i sperma parametrar, särskilt spermier koncentration, totala spermier antal, totala motila spermier antal, totala gradvis motila spermier antal, spermier morfologi, och dna fragmentering. Därför, Det är möjligt att i varje överviktig individ, olika mekanismer är inblandade leder till en eller flera av de förändringar i sperma parametrar och inte i andra. flera studier dokumenterar att ökad manlig bmi är associerad med minskade plasmakoncentrationer av könshormonbindande globulin ( shbg) och testosteron med en samtidig ökning av plasmakoncentrationen av östrogen. minskat testosteron och ökat östrogen har länge förknippats med subfertilitet och minskat spermieantal genom att störa den negativa återkoppling slingan i hypothalamic hypofys gonadal ( hpg ) axel. Andra hormoner som är involverade i regleringen av sertolicellfunktionen och spermatogenesen, såsom fsh / lh-förhållanden, inhibin b och shbg-nivåer har alla observerats minska hos män med ökad bmi. riktad störning av fsh-signaler och receptorer leder till aberrant gametogenes och hormonell obalans. Därför, Det är fortfarande rimligt att minskade spermier som observerats i manlig fetma är, åtminstone delvis, ett resultat av förändringar i hpg axeln genom testosteron och östrogen, och sannolikt minskad sertoli cellfunktion. olika mekanismer står för minskade totala testosteronnivåer och definieras inom en reversibel hypogonadotrop hypogonadism väg. Det är känt att hos överviktiga män både estron och estradiol ökar på grund av ökad perifer aromatisering av androgener. östrogener har en negativ effekt på hypotalamus genom att ändra gonadotropinfrisättande hormon (gnrh) pulser, vilket resulterar i dämpning av gonadotropin fsh och lh sekret. Bortsett från hyperöstrogenemi, olika faktorer har föreslagits för att förklara hypogonadotropism ses i fetma. Endogena opioider har föreslagits ha en roll i patofysiologin av hypogonadotrop hypoandrogenism hos extremt feta män. effekten av typ 2 diabetes, ofta förknippas med fetma, på hpg axeln blir alltmer uppskattad. de endokrina samhället kliniska praxis riktlinjer ( 2010 ), rekommenderar att män med typ 2 diabetes måste kontrolleras för låga testosteronnivåer. tillsammans med de mekanismer som nämnts tidigare, överviktiga män med typ 2 diabetes kan ha sekundär hypogonadism på grund av perifer och central insulinresistens och effekten av proinflammatoriska cytokiner (tnf och il-6 ) på hpg-axeln. shbg nivåer minskas hos överviktiga män som ett resultat av ökade cirkulerande insulinnivåer, i samband med insulinresistens fetma. dock, efter justering för shbg nivåer, låga testosteronnivåer visas vara korrelerade med insulinresistens och fetma, vilket tyder på en oberoende effekt av insulinresistens på produktionen av testosteron. sömnapné ( sa) är en typ av sömnstörning som kännetecknas av pauser i andningen eller fall av ytlig eller sällsynt andning under sömnen. Även om dess roll i manlig infertilitet inte är väl klarlagd, Det är ofta förknippas med minskad hypofys gonad funktion och en minskning i morgon testosteron koncentrationer. sömnfragmentering har föreslagits som den mekanism genom vilken sömnapné stör nattliga testosteronrytm. Dessutom, det justerade medelvärdet (korrigerat för ålder och bmi ) total testosteron minskas proportionellt till svårighetsgraden av sa. det kan påverka både testosteronnivåer samt, oberoende, erektil funktion. Dessutom kan det negativt påverka testosteronnivåer oberoende av bmi. kombinationen av ovannämnda faktorer kan resultera i en kompletterande effekt på manlig fertilitet. en av de demerits av fetma som potentiellt kan bidra till förändrad spermieproduktion / parametrar höjs gonadal värme till följd av ökad scrotal adiposity. process av spermatogenesen är mycket värmekänslig, med optimal temperatur hos människor som sträcker sig mellan 3435c. förhöjda temperaturer inom pungen, på grund av fettvävnad, kan skada spermieceller. den skadliga effekten av värme är associerad med minskad spermiemotilitet, ökad sperma dna fragmentering och ökad sperma oxidativ stress. förändringar i testikeltemperaturen kan ske via ett antal mekanismer såsom varicoles, med hjälp av en bärbar dator placerad i knät, och nedsänkning i ett bastubad. ökad scrotal adiposity, tillsammans med pungen omges helt av suprapubic och lårfett kan bidra till minskad spermiefunktion och subfertilitet. Det är värt att notera att ökad sperma DNA-skador och oxidativ stress identifieras hos överviktiga patienter. kirurgiskt avlägsnande av scrotal fett har rapporterats för att förbättra spermieparametrar. metaboliskt syndrom (uppfyller) är en störning i energiutnyttjande och lagring, diagnostiseras av kooccurence av tre av fem av följande villkor: buken (central) fetma, förhöjt blodtryck, förhöjda faste plasmaglukos, höga serumtriglycerider, och låg densitet kolesterol (hdl) nivåer. metabolt syndrom ökar risken för att utveckla hjärt-kärlsjukdom, särskilt hjärtsvikt, och diabetes. De delar av detta villkor har undersökts med avseende på dess associerade skadliga effekter på manlig fertilitet. hyperinsulinemi och hyperglykemi är vanliga förekomster hos överviktiga individer, och är konstant förvirrande faktorer i många studier av manlig fetma. hyperinsulinemi och hyperglykemi har visat sig ha en hämmande effekt på spermier kvantitet och kvalitet och därför kan vara atttributerande faktorer till minskad fertilitet ses hos överviktiga män. förhöjda östrogener i överviktiga män kan, delvis, resultatet av den ökade massan av vit fettvävnad. vit fettvävnad är ansvarig för aromatas aktivitet och fett - härledda hormoner och adipokiner, som är förhöjda hos överviktiga män. Aromatas cytokrom p450 enzym, produceras av många vävnader, inklusive fettvävnad och testikelleydig celler. hos män, Det föreslås att förhöjda östrogenkoncentrationer hos överviktiga män kan bero på en ökad omvandling av androgener till östrogener av vit fettvävnad. tillsammans med aromatisering, uttrycket av östrogenreceptorer gener har spekulerats att spela en roll i överviktiga individer. ett annat viktigt hormon som produceras av vit fettvävnad är leptin, som spelar en central roll i regleringen av energiintag och utgifter. leptin är ett hormon som har visat ett förhållande mellan kroppsfett och neuroendokrin axel, eftersom det påverkar aptiten och reproduktionsaxeln. leptin produceras främst av fettceller och kan skada spermieceller eller de celler som producerar dem. snarare, Det spelar en dynamisk roll i hela - kroppen energi homeostasis genom att fungera som ett endokrint organ. kollektiva bevis tyder på en stark koppling mellan neurala influenser och adipocytuttryck och sekretion av leptin. leptin ökar utsöndringen av gonadotropinhormoner, som är nödvändiga för initiering och underhåll av normal reproduktiv funktion, genom att agera centralt på hypotalamus för att reglera gnrh, neuronal aktivitet och sekretion. alltså, Leptin fungerar som en smygsignal som länkar metabolisk status till den reproduktiva axeln. Detta förklarar varför förhöjda leptinnivåer, som ofta finns hos överviktiga hanar, kan ändra hpg-axeln och bidra till minskad testosteronproduktion. fetma visade sig också förknippas med höga homocystein och låga vitamin d nivåer. Många studier på människor och djur har visat att det finns ett samband mellan fetma och minskad sperma DNA-integritet. Manlig fetma har kopplats till en minskning av spermiekoncentrationen och motilitet, en ökning av sperma dna skador och förändringar i reproduktiva hormoner. en av de potentiella underliggande patologiska mekanismer bakom minskad reproduktiva prestanda hos överviktiga män är spermier oxidativ stress. Studier har visat att oxidativ stress ökar med en ökning av bmi, främst på grund av en ökning av seminal makrofage aktivering. Detta leder till minskad spermiemotilitet, ökad sperma dna skada, minskad akrosom reaktion och lägre embryoimplantationsfrekvens efter (figur 1 ) ivf [ 9, 36 ] Men, Omfattningen av denna ökning var liten och endast av mindre klinisk betydelse, eftersom det inte fanns någon associerad minskning av sperma dna integritet eller spermiemotilitet med ökande reagerande syre arter ( ros ) produktion. ökad bmi konstaterades också vara signifikant kopplad till en minskning av spermiekoncentrationen, serum testosteron, och en ökning av serum estradiol. erektil dysfunktion ( ed ) har korrelerats till fertilitet hos män. i en undersökning av hälso- och sjukvårdspersonal, tffetma var förenad med en relativ risk för 1, 3 gre hos män som rapporterar symtom på dle data från jordbrukshälsostudien i USA visar att, efter justering för potentiella congrunders, en 3-enhets ökning av manliga bmi var signifikant associerad med infertilitet ( oddskvot 1.12). response relation, och sambandet mellan bmi och infertilitet var liknande hos äldre och yngre män, vilket tyder på att erektil dysfunktion hos äldre män inte förklarar föreningen. det har också konstaterats att, i allvarligt överviktiga män, Bmi var associerad med ökat undvikande av sexuella möten och ökade svårigheter med sexuell prestation, vilket leder till lägre tillfredsställelse med sexuellt liv. sexuell dysfunktion hos överviktiga män är relaterad till hypogonadism och förhöjda nivåer av proinflammatoriska cytokiner. kliniska tecken på dessa förändringar inkluderar minskad libido, minskad coital frekvens, och gre överviktiga individer rapporterar högre förekomster av sexuella svårigheter på grund av sin vikt och ofta upplever vissa sexuella missnöje eller sexuella svårigheter relaterade till sin vikt. en högre bmi är associerad med en större försämring i sexuell livskvalitet. hos män, till exempel, Det har bevisats att fetma kan sänka sexuell tillfredsställelse, brist på sexuell njutning, brist på sexuell lust, svårigheter med sexuell prestation, och undvika sexuella möten och orsaka erektil dysfunktion. överviktiga människor kan betrakta sig som sexuella misspassningar, oattraktiv och oönskad, vilket orsakar dem att undvika potentiella eller faktiska sexuella relationer. i allmänhet, de människor som anser att deras vikt är ett verkligt problem och som söker behandling är de som har den högsta andelen sexuella problem. Om en individ har haft problem med sexualitet eller har utsatts för sexuella övergrepp, kan han vända sig till överätande som ett sätt att hantera sin obehagliga upplevelse. överviktiga människor också ofta stigmatiseras och diskrimineras på grund av sin kroppsvikt, vilket resulterar i utvecklingen av en negativ kroppsbild som leder till låg självaktning, negativ självuppfattning, brist på självförtroende, depression och ångeststörningar. Ändå är det vanligt att överviktiga män har överflödiga klumpar av fett vid suprapubiska och inre lår regioner. Dessa bitar av fett kan orsaka mekanisk inflammation i den scrotala innehållet, inklusive epididymit, genom gnuggning och skimrande krafter under olika fysiska aktiviteter. oavsett orsaken, Om mikrobiella, mekaniska, eller termiska, epididymit kan orsaka infertilitet. inflammation i epididymis kan påverka epididymal funktion, genom att förändra miljön inom epididymis, vilket påverkar sperma mognad, och befruktning förmåga. även epididymit kan förekomma på en eller båda sidor, bilaterala fall är mer sannolikt att försämra manlig fertilitet. Vi medger att vår tanke kring kopplingen mellan epididymitpatologi och infertilitet kräver ytterligare högkvalitativ etiologisk forskning. vända på tidvattnet tillbaka är möjligt genom att behandla fetma. medan det blir tydligare att manlig fetma har negativa effekter på fertilitet, sperma funktion och, på lång sikt, på hälsan hos avkomman, Det är lika klart att enkla åtgärder, såsom förändringar i kost och motion, kan vända sjukdomen tillstånd samt avkomma resultat. ändra bmi status, korrigera endokrinopati och metaboliska störningar kan påverka överviktiga patienter på molekylär nivå genom att minska oxidativa påfrestningar och dess följdverkningar dna skador. hittills, Det finns lite information om effekterna av kost och motion interventioner hos överviktiga män med avseende på sperma parametrar. mekanismerna som svarar för minskade totala testosteronnivåer hos överviktiga män är olika och definieras inom en reversibel hypogonadotrop hypogonadism väg. ett flödesschema som visar hur fetma faktorer leder till infertilitet Det finns flera studier som har undersökt effekten av manlig fetma på de traditionella spermieparametrarna på uppdrag av Världshälsoorganisationen (som ), nämligen spermiekoncentration, spermier motilitet och spermier morfologi [ 9, 10 ]. effekterna av fetma på manlig reproduktion är mindre väldokumenterade än hos kvinnor. dock, flera studier tyder på att spermier kvalitet och fertilitet minskas hos överviktiga och överviktiga män. manlig fetma misstänks orsaka förändringar i sperma parametrar, särskilt spermier koncentration, totala spermier antal, totala motila spermier antal, totala gradvis motila spermier antal, spermier morfologi, och dna fragmentering. Därför, Det är möjligt att i varje överviktig individ, olika mekanismer är inblandade leder till en eller flera av de förändringar i sperma parametrar och inte i andra. flera studier dokumenterar att ökad manlig bmi är associerad med minskade plasmakoncentrationer av könshormonbindande globulin ( shbg) och testosteron med en samtidig ökning av plasmakoncentrationen av östrogen. minskat testosteron och ökat östrogen har länge förknippats med subfertilitet och minskat spermieantal genom att störa den negativa återkoppling slingan i hypothalamic hypofys gonadal ( hpg ) axel. Andra hormoner som är involverade i regleringen av sertolicellfunktionen och spermatogenesen, såsom fsh / lh-förhållanden, inhibin b och shbg-nivåer har alla observerats minska hos män med ökad bmi. riktad störning av fsh-signaler och receptorer leder till aberrant gametogenes och hormonell obalans. Därför, Det är fortfarande rimligt att minskade spermier som observerats i manlig fetma är, åtminstone delvis, ett resultat av förändringar i hpg axeln genom testosteron och östrogen, och sannolikt minskad sertoli cellfunktion. olika mekanismer står för minskade totala testosteronnivåer och definieras inom en reversibel hypogonadotrop hypogonadism väg. Det är känt att hos överviktiga män både estron och estradiol ökar på grund av ökad perifer aromatisering av androgener. östrogener har en negativ effekt på hypotalamus genom att ändra gonadotropinfrisättande hormon (gnrh) pulser, vilket resulterar i dämpning av gonadotropin fsh och lh sekret. Bortsett från hyperöstrogenemi, olika faktorer har föreslagits för att förklara hypogonadotropism ses i fetma. Endogena opioider har föreslagits ha en roll i patofysiologin av hypogonadotrop hypoandrogenism hos extremt feta män. effekten av typ 2 diabetes, ofta förknippas med fetma, på hpg axeln blir alltmer uppskattad. de endokrina samhället kliniska praxis riktlinjer ( 2010 ), rekommenderar att män med typ 2 diabetes måste kontrolleras för låga testosteronnivåer. tillsammans med de mekanismer som nämnts tidigare, överviktiga män med typ 2 diabetes kan ha sekundär hypogonadism på grund av perifer och central insulinresistens och effekten av proinflammatoriska cytokiner (tnf och il-6 ) på hpg-axeln. shbg nivåer minskas hos överviktiga män som ett resultat av ökade cirkulerande insulinnivåer, i samband med insulinresistens fetma. dock, efter justering för shbg nivåer, låga testosteronnivåer visas vara korrelerade med insulinresistens och fetma, vilket tyder på en oberoende effekt av insulinresistens på produktionen av testosteron. sömnapné ( sa) är en typ av sömnstörning som kännetecknas av pauser i andningen eller fall av ytlig eller sällsynt andning under sömnen. Även om dess roll i manlig infertilitet inte är väl klarlagd, Det är ofta förknippas med minskad hypofys gonad funktion och en minskning i morgon testosteron koncentrationer. sömnfragmentering har föreslagits som den mekanism genom vilken sömnapné stör nattliga testosteronrytm. Dessutom, det justerade medelvärdet (korrigerat för ålder och bmi ) total testosteron minskas proportionellt till svårighetsgraden av sa. kombinationen av ovannämnda faktorer kan resultera i en kompletterande effekt på manlig fertilitet. en av de demerits av fetma som potentiellt kan bidra till förändrad spermieproduktion / parametrar höjs gonadal värme till följd av ökad scrotal adiposity. process av spermatogenesen är mycket värmekänslig, med optimal temperatur hos människor som sträcker sig mellan 3435c. förhöjda temperaturer inom pungen, på grund av fettvävnad, kan skada spermieceller. den skadliga effekten av värme är associerad med minskad spermiemotilitet, ökad sperma dna fragmentering och ökad sperma oxidativ stress. förändringar i testikeltemperaturen kan ske via ett antal mekanismer såsom varicoles, med hjälp av en bärbar dator placerad i knät, och nedsänkning i ett bastubad. ökad scrotal adiposity, tillsammans med pungen omges helt av suprapubic och lårfett kan bidra till minskad spermiefunktion och subfertilitet. Det är värt att notera att ökad sperma DNA-skador och oxidativ stress identifieras hos överviktiga patienter. metaboliskt syndrom (uppfyller) är en störning i energiutnyttjande och lagring, diagnostiseras av kooccurence av tre av fem av följande villkor: buken (central) fetma, förhöjt blodtryck, förhöjda faste plasmaglukos, höga serumtriglycerider, och låg densitet kolesterol (hdl) nivåer. metabolt syndrom ökar risken för att utveckla hjärt-kärlsjukdom, särskilt hjärtsvikt, och diabetes. De delar av detta villkor har undersökts med avseende på dess associerade skadliga effekter på manlig fertilitet. hyperinsulinemi och hyperglykemi är vanliga förekomster hos överviktiga individer, och är konstant förvirrande faktorer i många studier av manlig fetma. hyperinsulinemi och hyperglykemi har visat sig ha en hämmande effekt på spermier kvantitet och kvalitet och därför kan vara atttributerande faktorer till minskad fertilitet ses hos överviktiga män. förhöjda östrogener i överviktiga män kan, delvis, resultatet av den ökade massan av vit fettvävnad. vit fettvävnad är ansvarig för aromatas aktivitet och fett - härledda hormoner och adipokiner, som är förhöjda hos överviktiga män. Aromatas cytokrom p450 enzym, produceras av många vävnader, inklusive fettvävnad och testikelleydig celler. hos män, Det föreslås att förhöjda östrogenkoncentrationer hos överviktiga män kan bero på en ökad omvandling av androgener till östrogener av vit fettvävnad. tillsammans med aromatisering, uttrycket av östrogenreceptorer gener har spekulerats att spela en roll i överviktiga individer. ett annat viktigt hormon som produceras av vit fettvävnad är leptin, som spelar en central roll i regleringen av energiintag och utgifter. leptin är ett hormon som har visat ett förhållande mellan kroppsfett och neuroendokrin axel, eftersom det påverkar aptiten och reproduktionsaxeln. leptin produceras främst av fettceller och kan skada spermieceller eller de celler som producerar dem. snarare, Det spelar en dynamisk roll i hela - kroppen energi homeostasis genom att fungera som ett endokrint organ. kollektiva bevis tyder på en stark koppling mellan neurala influenser och adipocytuttryck och sekretion av leptin. leptin ökar utsöndringen av gonadotropinhormoner, som är nödvändiga för initiering och underhåll av normal reproduktiv funktion, genom att agera centralt på hypotalamus för att reglera gnrh, neuronal aktivitet och sekretion. alltså, Leptin fungerar som en smygsignal som länkar metabolisk status till den reproduktiva axeln. Detta förklarar varför förhöjda leptinnivåer, som ofta finns hos överviktiga hanar, kan ändra hpg-axeln och bidra till minskad testosteronproduktion. fetma visade sig också förknippas med höga homocystein och låga vitamin d nivåer. Många studier på människor och djur har visat att det finns ett samband mellan fetma och minskad sperma DNA-integritet. Manlig fetma har kopplats till en minskning av spermiekoncentrationen och motilitet, en ökning av sperma dna skador och förändringar i reproduktiva hormoner. en av de potentiella underliggande patologiska mekanismer bakom minskad reproduktiva prestanda hos överviktiga män är spermier oxidativ stress. Studier har visat att oxidativ stress ökar med en ökning av bmi, främst på grund av en ökning av seminal makrofage aktivering. Detta leder till minskad spermiemotilitet, ökad sperma dna skada, minskad akrosom reaktion och lägre embryoimplantationsfrekvens efter (figur 1 ) ivf [ 9, 36 ] Men, Omfattningen av denna ökning var liten och endast av mindre klinisk betydelse, eftersom det inte fanns någon associerad minskning av sperma dna integritet eller spermiemotilitet med ökande reagerande syre arter ( ros ) produktion. ökad bmi konstaterades också vara signifikant kopplad till en minskning av spermiekoncentrationen, serum testosteron, och en ökning av serum estradiol. erektil dysfunktion ( ed ) har korrelerats till fertilitet hos män. i en undersökning av hälso- och sjukvårdspersonal, tffetma var förenad med en relativ risk för 1, 3 gre hos män som rapporterar symtom på dle data från jordbrukshälsostudien i USA visar att, efter justering för potentiella congrunders, en 3-enhets ökning av manliga bmi var signifikant associerad med infertilitet ( oddskvot 1.12). response relation, och sambandet mellan bmi och infertilitet var liknande hos äldre och yngre män, vilket tyder på att erektil dysfunktion hos äldre män inte förklarar föreningen. det har också konstaterats att, i allvarligt överviktiga män, Bmi var associerad med ökat undvikande av sexuella möten och ökade svårigheter med sexuell prestation, vilket leder till lägre tillfredsställelse med sexuellt liv. sexuell dysfunktion hos överviktiga män är relaterad till hypogonadism och förhöjda nivåer av proinflammatoriska cytokiner. kliniska tecken på dessa förändringar inkluderar minskad libido, minskad coital frekvens, och gre överviktiga individer rapporterar högre förekomster av sexuella svårigheter på grund av sin vikt och ofta upplever vissa sexuella missnöje eller sexuella svårigheter relaterade till sin vikt. en högre bmi är associerad med en större försämring i sexuell livskvalitet. hos män, till exempel, Det har bevisats att fetma kan sänka sexuell tillfredsställelse, brist på sexuell njutning, brist på sexuell lust, svårigheter med sexuell prestation, och undvika sexuella möten och orsaka erektil dysfunktion. överviktiga människor kan betrakta sig som sexuella misspassningar, oattraktiv och oönskad, vilket orsakar dem att undvika potentiella eller faktiska sexuella relationer. i allmänhet, de människor som anser att deras vikt är ett verkligt problem och som söker behandling är de som har den högsta andelen sexuella problem. Om en individ har haft problem med sexualitet eller har utsatts för sexuella övergrepp, kan han vända sig till överätande som ett sätt att hantera sin obehagliga upplevelse. överviktiga människor också ofta stigmatiseras och diskrimineras på grund av sin kroppsvikt, vilket resulterar i utvecklingen av en negativ kroppsbild som leder till låg självaktning, negativ självuppfattning, brist på självförtroende, depression och ångeststörningar. Ändå är det vanligt att överviktiga män har överflödiga klumpar av fett vid suprapubiska och inre lår regioner. Dessa bitar av fett kan orsaka mekanisk inflammation i den scrotala innehållet, inklusive epididymit, genom gnuggning och skimrande krafter under olika fysiska aktiviteter. oavsett orsaken, Om mikrobiella, mekaniska, eller termiska, epididymit kan orsaka infertilitet. inflammation i epididymis kan påverka epididymal funktion, genom att förändra miljön inom epididymis, vilket påverkar sperma mognad, och befruktning förmåga. även epididymit kan förekomma på en eller båda sidor, bilaterala fall är mer sannolikt att försämra manlig fertilitet. Vi medger att vår tanke kring kopplingen mellan epididymitpatologi och infertilitet kräver ytterligare högkvalitativ etiologisk forskning. medan det blir tydligare att manlig fetma har negativa effekter på fertilitet, sperma funktion och, på lång sikt, på hälsan hos avkomman, Det är lika klart att enkla åtgärder, såsom förändringar i kost och motion, kan vända sjukdomen tillstånd samt avkomma resultat. ändra bmi status, korrigera endokrinopati och metaboliska störningar kan påverka överviktiga patienter på molekylär nivå genom att minska oxidativa påfrestningar och dess följdverkningar dna skador. hittills, Det finns lite information om effekterna av kost och motion interventioner hos överviktiga män med avseende på sperma parametrar. mekanismerna som svarar för minskade totala testosteronnivåer hos överviktiga män är olika och definieras inom en reversibel hypogonadotrop hypogonadism väg. ett flödesschema som visar hur fetma faktorer leder till infertilitet det finns betydande bevis för att manlig fetma har negativa effekter på fertiliteten genom förändringar på hormonella nivåer, samt direkta förändringar av spermiefunktionen och spermiemolekylens sammansättning. bland de otaliga publikationer som granskas i denna artikel, nedsatt spermatogenes och sexuell dysfunktion ökad bmi befanns vara signifikant kopplad till en minskning av spermiekoncentrationen, serum testosteron, och en ökning av serum estradiol. reversibilitet av infertilitet är ett spännande ämne, som en entusiastisk överviktig individ kan ångra torsion och därmed förbättra hans tillstånd.

introductionobesity hos män är associerad med infertilitet i många studier. den nuvarande trenden för minskning av spermaparametrar paralleller den ökande förekomsten av fetma över hela världen. förutom försämrad sperma kvalitet, fertilitet bland överviktiga män kan påverkas av sexuell dysfunktion, endokrinopati, aromatisering aktivitet, psykologiska och termiska effekter, sömnapné, leptin och mindre gifter, och möjligen de inflammatoriska och obstruktiva element av epididymit patologi. de varierande grad av säkerhet som förknippas med dessa orsaker parallellt med nivåerna av stödjande bevis. Denna sökning syftar till att sprida ljus på olika villkor som överviktiga män lider av; eftersom det gör behandlingen av infertilitet mer kategoriserad.material och metoder en pubmed sökning genomfördes för att identifiera kliniska och patologiska mekanismer som kopplar fetma till manlig infertilitet.resultat bland de myriad av publikationer som granskas i detta papper, nedsatt spermatogenes och sexuell dysfunktion har visat sig driva andra variabler mot dålig fertilitetspotential. papperet presenterade en ny, detaljerad flöde diagram som visar fler faktorer och ytterligare interaktioner mellan förhållanden som leder till infertilitet. slutsatser den främsta hormonella defekten hos överviktiga män är hypotestosteronemi, vilket resulterar i försämrad spermatogenes som leder till dålig fruktbarhet. Studier har visat att de flesta mekanismer som svarar för minskad fertilitetspotential hos överviktiga män är reversibla.

en 32 - årig man med en historia av alkoholmissbruk antogs till den allmänna medicinska enheten på grund av förändrad mental status och agitation. han hade klagomål på upprepade episoder av kräkningar, darrningar, passerar mycket färgad urin och aptitlöshet. han var en tung alkoholist under de senaste 8 åren; och 3 dagar tillbaka, han hade tagit lite medicin från en de - missbruk centrum i hans by, men identiteten på dessa läkemedel kunde inte fastställas. hans blodtryck var 110/74, pulsen var 94 och andningsfrekvensen var 20 per minut. biokemiska undersökningar inklusive leverfunktionstester [serum glutamisk oxaloättiksyratransaminas (sgot), 126 iu ; serum glutamisk pyrovic transaminas (sgpt), 118 iu ] och lipidprofil [ låg - densitet lipoproteiner ( ldl), 201 mg / dl ; total glycerider ( tgs), 186 mg / dl ; total kolesterol, 498 mg / dl ] var rubbad. ultrasonografi av buken visade diffusa fettlever med hepatomegali (leverstorlek, 19,8 cm). på avdelningen, han startades på intravenöst tiamin tillsammans med dextros infusion, metoklopramid och pantoprazol. Hans mindre abstinenssymtom kontrollerades genom att ge lorazepam 5 mg dag 1. eftersom hans tillstånd försämrades, diazepam och lorazepam injektioner tillsattes också. som den 3 dag, Irriterande symptom dök upp, patienten flyttades till intensivvårdsavdelningen (icu ). p g a dåligt svar på bensodiazepiner; infusion med propofol påbörjades. han kvarstod vid kontinuerlig infusion av propofol och lorazepam med intermittenta bolusdoser av diazepam och midazolam [tabell 1]. sedativa doser som används för att behandla delirium tremens (upp till dag 7) patienten intuberade och placerades på mekanisk ventilation. Därefter hans tillstånd förbättrades, och han fick extubated på 8 dagar och överfördes tillbaka till den allmänna medicinska avdelningen på oral diazepam och tiamin, som hade startats i icu. fall av alkohol - abstinens inducerad delirium tremens som kräver tunga doser av lugnande medel är vanliga. fall som kräver kraftig sedering/bensodiazepiner men india, Det finns inga dokumenterade bevis för användning av propofol för detta villkor. Den kliniska nyttan av bensodiazepiner begränsas av deras stimulering av -aminosmörsyrareceptorer en effekt som inte delas av propofol, ett anestesimedel som inducerar ett tillstånd av kooperativ och medveten sedering. Därför hos patienter som behöver höga doser av lugnande medel för behandling av delirium tremens, propofol bör övervägas som ett alternativ för adjuvant behandling; även biverkningar av hög - dos propofol infusion, viz. , hypertriglyceridemi, akut pankreatit, ökad risk för infektion och metabolisk acidos, bör alltid hållas i åtanke när man använder propofol infusion för refraktär delirium tremens.

delirium tremens erkänns som en potentiellt dödlig och försvagande komplikation av alkoholabstinens. användning av lugnande medel, särskilt benzodiazepiner, är hörnstenen i terapi för delirium tremens. men ibland, mycket tunga doser av benzodiazepiner krävs för att kontrollera bistra symtom. vi rapporterar ett sådant fall av delirium tremens, som krävde mycket tunga doser av bensodiazepiner och slutligen kontrollerades med hjälp av infusion av propofol. Propofol bör därför alltid övervägas som ett alternativ för att behandla patienter med resistenta delirium tremens.

preeklampsi definieras som systoliskt blodtryck lika med eller mer än 140 mmhg och diastoliskt blodtryck lika med eller mer än 90 mmhg associerat med proteinuri lika med eller mer än 300 mg i 24 timmar urin eller 1 + resultera i dopp - stick test som inträffar efter vecka 20 graviditet. Preeklampsi drabbar 5 - 6% av alla graviditeter och står för 18% av moderns dödsfall under graviditeten och tillsammans med blödning och infektion är en av de tre främsta dödsorsakerna bland gravida kvinnor över hela världen. placentaprotein 13 (pp13 ) är ett dimer 32 k dalton protein som produceras av placenta och har en roll i genomförandet. nyligen detta protein har lockats som en sannolik markör för tidig diagnos av preeklampsia [ 3, 4 ]. under normal graviditet, serumnivåerna för pp13 ökar medan de minskade nivåerna har påträffats hos patienter som utvecklade preeklampsi. vissa studier har visat att mäta pp13 nivåer under den första trimestern har prediktivt värde. i studien av nikloider et al.................................................................. hos patienter med graviditetsavslutning på grund av svår preeklampsi före vecka 34, var pp13 serumnivåerna lägre än de normotensiva individerna. En retrospektiv studie visade att nivåerna pp13 under graviditetsvecka 5 och 6 är förknippade med incidensen av preeklampsi. Pappa - a produceras av växande trofoblast och indirekt inducerar aggression till endometriet och ökar under graviditeten. papp - a är också en relativ prediktiv faktor för preeklampsia, men dess prediktiva värde är inte så exakt som pp13 och doppler sonografi. minskade nivåer av papp - a är troligen förknippade med incidensen av preeklampsi. Flera studier har visat att det finns ett samband mellan minskad pap - en nivå under den första trimestern och incidensen av tidig preeklampsi [ 3, 9 ]. den minskade papp - a nivåer, ses i alla trimestern hos kvinnor med preeklampsi. Det är inte godkänt om tidig utvärdering av riskfaktorer med pp13 och papp - a, ensam eller i kombination, kan förbättra graviditet utfall eller inte. De prediktiva värdena för markörer som visar funktion av placenta som pp13 och papp - a i den andra trimestern har inte klart definierats och det finns kontroverser över studier. med tanke på betydelsen av preeklampsi och dess allvarliga konsekvenser som moder och fosterdöd, och den troliga positiva roll kemiska biomarkörer som papp - a och pp13, studien var avsedd att utvärdera prediktivt värde av dessa två markörer ensam eller i kombination med varandra i den första och andra trimestern som kumulativt värde i förutsägelse av preeklampsia. denna prospektiva bona fall - kontroll studie genomfördes på 1500 kvinnor som presenterades för prenatal vård till hälso - behandling centrum för sari, iran, mellan 2010 och 2011. uteslutningskriterier var tidigare hjärt-kärlsjukdomar, kronisk hypertoni, rökning och diabetes. demografiska egenskaper inklusive moderns ålder, vikt, kroppsmasseindex, ålder graviditet, och hypertoni samlades i ett förberett frågeformulär. provstorleken beräknades med hänsyn till 95% konfidensintervall ( ci ) och effekt på 80% ; varje fall och kontrollgrupp består av 100 patienter. Därefter ifyllda frågeformulär och med informerat samtycke togs 10 cc blodprov under vecka 1113 som ett prov från den första trimestern. proverna centrifugerades ( 4000/min) i 10 minuter och hölls på 70 c. sedan, i veckor 2428 deltagarna åter hänsköts och ett liknande blodprov togs och hölls i liknande situation. dessa gravida kvinnor följdes upp till arbetstid. på arbetstid, alla deltagare bedömdes och de med preeklampsia definierades och klassificerades i fallgrupp ( 100 ). en kontrollgrupp, bestod av kvinnor med normal graviditet och liknande ålder, graviditetsålder, och bmi till fallgruppen, rekryterades. patientdata inklusive typer av förlossning, graviditet ålder vid tidpunkten för eliminering av graviditet, preeklampsi svårighetsgrad, och barnets kön och dess vikt registrerades. alla studerade deltagare, serum papp - a ( ibl kit, germany ) och pp13 ( life science, porslin ) nivåer under den första och andra trimestern mättes med Elisa av tekniker som inte var medvetna om graviditet resultat. serum papp - a och pp13 nivåer i varje grupp och mellan grupper jämfördes med hjälp av studenter t - test och chi - fyrkantiga och anova tester med sps 16.0. av 1500 gravida kvinnor som följdes i denna studie, slutligen 100 kvinnor med preeklampsi klassificerades i fallgrupp och 100 andra kvinnor med normal graviditet med matchad bmi, ålder, och graviditet ålder rekryterades som kontrollgrupp. demografiska egenskaper i båda fallen och kontrollgrupper har visats i tabell 1. som det nämns i tabellen, moderns ålder, vikt , typer av leverans, och spädbarnets födelsevikt inte skiljer sig avsevärt mellan två grupper. De genomsnittliga nivåerna av serumpapp och pp13 var signifikant lägre under den första och andra trimestern i preeklampsigruppen jämfört med kontrollgruppen. av 100 kvinnor med preeklampsi 66 fall har mild preeklampsi medan 34 fall har allvarlig preeklampsi (figur 1 ), de genomsnittliga serumnivåerna av uppmätta markörer i den första och andra trimestern skiljer sig avsevärt mellan dessa två grupper. fördelningar av markörer i varje grupp har sammanfattats i tabell 2. De genomsnittliga nivåerna av serumpappa och pp13 under den första trimestern var signifikant lägre hos kvinnor med tidig preeklampsi (före vecka 34) jämfört med sen preeklampsi (efter vecka 34) (p < 0,005 och p < 0,04, resp.) ; men denna skillnad var inte signifikant under den andra trimestern (tabell 3 ). med hjälp av roc-kurvan beräknades pappans brytpunkt under första och andra trimestern till 1,65 och 100,5. cut - off punkter pp13 under den första och andra trimestern var 88.5 och 315.5, och dess känslighet och specificitet nämns i tabell 4. baserat på resultaten av tabellerna 5 och 6, tre olika linjära kombinationer av studerade markörer skapades. i de första två situationer, linjära kombinationer av två markörer för varje tid session, Och i den tredje situationen, värden på två markörer i två gånger sessioner ( i summan fyra variabler ) infördes i den linjära kombinationen. sedan med hjälp av analys av roc kurva, yta underkurva, och klippa - av punkter för Dessa tre linjära kombinationer och olika faktorer av giltighet som specificitet, känslighet, och positiva och negativa prediktiva värden uppskattades. alltså, jämföra två linjära kombinationer i den första och andra trimestern, Det verkar som om med hjälp av båda markörer för förutsägelse av preeklampsi hos gravida kvinnor i den första och andra trimestern är associerad med mer giltighet jämfört med varje markör ensam. Under tiden, Om det är möjligt att mäta båda markörerna i båda tidssessioner, med hjälp av en fyra - variabel linjär kombination kommer att bidra till bättre förutsägelse och diagnos av preeklampsia. under den första trimestern är det nödvändigt att bara summan pappa värde med 0,1 pp13 och värden , Det är nödvändigt att summan pappa värden med 1/3 av pp13 värden och värden 214.5 skulle vara positiva. för beräkning av fyra - variabel kombination, Det är nödvändigt att summan 10-faldig av pappa med pp13 under den första trimestern, och 1/2 av pappa värde med 1/4 av pp13 värde under den andra trimestern ; värden 238.5 skulle vara positiva. i den andra metoden flera diagnostiska tester utvärderades för att utvärdera denna hypotes att båda diagnostiska preeklampsi markörer skulle vara mer användbart i förutsägelsen än varje markör ensam. i detta tillvägagångssätt Det innebär att det antogs att två tester utförs samtidigt. i parallella tester är det möjligt att överväga två olika situationer : i den första, När båda två tester är positiva patienten anses positiv och i den andra situationen endast ett positivt test beräknade cut - off punkter användes i dessa analyser och olika giltighetsfaktorer som känslighet, specificitet, och positiva och negativa prediktiva värden uppskattades. I denna studie visade vi att graviditeten - associerad plasmaprotein - a (papp - a) har varit lägre i både första och andra trimestern bland kvinnor som utvecklat preeklampsi ( p < 0,001 ). Under tiden, de minskade nivåerna av denna markör i samband med incidensen av tidig preeklampsi under den första trimestern ( p = 0,05 ), men under den andra trimestern var det inte någon signifikant skillnad mellan patienter med tidig och sen preeklampsi ( p > 0,05 ). serumnivåerna under den första och andra trimestern var betydligt lägre hos dem med svår preeklampsi jämfört med mild preeklampsi (p < 0,001 ). dess cut - off punkt i den första trimestern definierades 16.5 som har känslighet, specificitet, och positivt och negativt prediktivt värde på 60,0%, 78,0%, 73,2%, och 66,1%, respektive. cut - off punkten av papp - en i den andra trimestern var 10.5 som har en känslighet och specificitet på 71,0%, och positivt och negativt prediktivt värde på 71,0%. I en studie av poon et al. papp - ett serumnivåer under den första trimestern var under femte procentandelen hos 21,9% och 6,5% av patienterna med tidig och sen preeklampsi. i en studie av f. audibert et al.................................................................. , med tanke på 10% av falskt positiva, känsligheten för papp - ett serumnivåer var 35,2% och 55,6% i diagnosen preeklampsi och tidig preeklampsi. n. a. bärsinger et al. visade också att pap - en nivåer var betydligt lägre bland de kvinnor som utvecklade preeklampsi under den första trimestern. I själva verket kan man dra slutsatsen att minskade pap - en nivåer kan vara en prediktiv markör för förekomsten av en grund för förekomsten av preeklampsi särskilt tidigt preeklampsi. i studien av f. audibert et al.................................................................. 2010 har det konstaterats att kombinationen av moderns kliniska egenskaper och serum biomarkörer ( grisf, inhibin - a, och papp - a ) i den första trimestern hittades i 75% av fallen med tidig preeklampsia, men tillägg av uterin artär doppler, pp13 och metalloproteinas 12 inte förbättra diagnosen av tidig preeklampsia. i vår studie, serumnivåerna av placentaprotein 13 (pp13 ) hittades lägre under både första och andra trimestern bland kvinnor som utvecklade preeklampsi jämfört med kontrollgruppen ( p < 0,001 ). Under tiden var pp13 nivåer betydligt lägre under den första trimestern bland kvinnor med tidig preeklampsi jämfört med sena preeklampsi (p = 0,047 ), men dess nivåer skilde sig inte under den andra trimestern ( p > 0,05 ). serumnivåerna i både första och andra trimestern var signifikant lägre hos kvinnor med svår preeklampsi jämfört med mild preeklampsi (p < 0,001 ). känsligheten, specificitet, och positiva och negativa prediktiva värden för denna markör med cut - off punkt 88.5 i den första trimestern var 77,0%, 82,0%, 81,1%, och 78,1%, respektive. i den andra trimestern skär - off punkt var 315.5 och dess känslighet, specificitet, och positiva och negativa prediktiva värden var 79,0%, 80,0%, 79,8%, och 79,2%, respektive. En ny variabel genomfördes med hjälp av modellering och linjär ekvation pp13 och papp - a i den första ( papp - a+ ( pp13 * 0,1 ) och andra ( papp - a+ ( pp13 * 2/3 ) trimester. cut - off punkten av denna nya variabel i den första trimestern var 10.9 och dess känslighet, specificitet, och positiva och negativa prediktiva värden var 86,0%, 80,0%, 81,1%, och 85,1%, respektive. Under tiden, Den brytpunkt av denna nya variabel i den andra trimestern var 214.% som hade känslighet, specificitet, och positiva och negativa prediktiva värden på 89,0%, 81,0%, 82,4%, och 88,0%, respektive. Därför, Den nya variabeln var resultatet av linjär ekvation av pp13 och papp - en hade högre känslighet och specificitet jämfört med varje variabel ensam och med hjälp av denna ekvation skulle vara mer användbart i tidig diagnos av preeklampsia. Det kumulativa värdet av alla fyra variabler med brytpunkt på 238,5 hade känslighet och specificitet på 91,0 % och underkurva yta på 0,968 vilket är det mest diagnostiska värdet för preeklampsi. specificiteten beräknades 96,0 % och 97,05 under den första och andra trimestern i fall av positiva av båda testerna; detta skulle vara så värdefullt att utesluta från misstänkta fall. i en studie gjord av ghafets et al. pp13 serumnivåerna under den första trimestern hade en känslighet på 79,0 % och 28,0 % hos patienter med preeklampsi (alla fall) och tidig preeklampsi med beaktande av specificitet på 90,0 %. i en annan studie av spencer et al. , Med tanke på specificiteten av 80,0%, pp13 har en känslighet på 50% vid diagnos av tidig preeklampsi och 44% vid diagnos av alla fall av preeklampsi, men i denna studie lägga papp - en till pp13 inte förbättra sin känslighet och specificitet och inte har någon effekt på bättre diagnos av preeklampsia. tillägg pp13 till placenta kärl doppler sonografi under den första trimestern förbättrade känsligheten och specificiteten av doppler sonografi vid förutsägelse av preeklampsi. Nikolaides m.fl. rapporterade känsligheten för pp13 80,0% med tanke på den falska positiviteten av 10,0%, medan de fann känsligheten för placenta doppler sonografi 40,0%. Under tiden, De rapporterade att lägga pp13 till doppler sonografi i den första trimestern ökade sin diagnostiska känslighet till 90,0%. Det är viktigt att nämna att ingen av tidigare studier har använt linjär ekvation av papp - a och pp13. odibo et al................................................................ i en studie 2011 på papp - a, pp13, och livmoderartärindex i 42 fall av preeklampsi under den första trimestern pp13 var den bästa prediktiva markören under den första trimestern med känsligheten 79,0%. de fann att papp - en, pp13, och livmoder artärindex är var och en en prediktiv markör av preeklampsia i den första trimestern, men deras kombination inte öka det diagnostiska värdet av preeklampsia. Spädbarnens vikt skilde sig inte signifikant mellan våra två studerade grupper ( p = 0,136 ), medan i studier av khalil och ghafetz mödrar med preeklampsi hade barn med lägre vikt och var också mycket genomgick kejsarsnitt. i vårt studium , typer av leverans ( vaginal / cesarean ) inte skiljer sig nämnvärt mellan två grupper med normal graviditet och preeklampsi ( p = 0,57 ). Effekterna av pp13 på genomförande och ombyggnad av moder - stället placenta kärl är inte helt definierad, men det är känt att pp13 produceras i placenta är bunden till kolhydratpartiklar i extracellulär matris som har roll i placenta genomförande. Dessutom, pp13 ökar frigörande av prostaglandiner som förbättrar kärlrenovering och placenta utveckling [13, 17 ]. Därför, Det är möjligt att dess minskade nivåer stör funktioner som är nödvändiga för placenta utveckling, och så minskning av dess nivåer under den första trimestern kan vara en prediktiv markör för incidensen av preeklampsi att följa. alltså, Med tanke på våra fynd, Det är möjligt att dra nytta mätning av papp - a och pp13 under den första och andra trimestern särskilt deras kumulativa värden i båda trimestern för förutsägelse av incidensen av preeklampsi med hög specificitet och känslighet. den resulterande linjära ekvationen ökar diagnostisk specificitet och känslighet och gör det möjligt att dra fördel av lämpliga förebyggande och behandlingsstrategier genom bättre förutsägelse av preeklampsi.

bakgrund. Preeklampsi påverkar 5 - 6% av alla graviditeter. preeklampsi kan vara till hjälp i tidig diagnos av denna sjukdom. i denna studie prediktiva värden av biokemiska markörer placentaprotein 13 ( pp13 ) och graviditet - associerad plasmaprotein a ( papp - a ) har bedömts i tidig diagnos av preeklampsi. metoder. detta fall - kontroll studie genomfördes på 1500 kvinnor som presenterade för en vårdcentral i sari, iran, mellan 2010 och 2011. blodprov togs under graviditetsveckorna 1113 och 2428. av dem som utvecklade preeklampsia betraktades som ärendegrupp. en kontrollgrupp bestod av liknande kvinnor när det gäller medelålder, kroppsmasseindex (bmi ), och graviditet ålder. papp - a och pp13 serumnivåer mättes. data analyserades med hjälp av korrekta statistiska tester. resultat. papp - a och pp13 serumnivåerna var betydligt lägre i både den första och andra trimestern hos kvinnor som utvecklade preeklampsi ( p < 0,001 ). den kumulativa värdet av alla fyra variabler med cut - off punkt 238.5 har känslighet, specificitet 91,0%, och undercurve yta 0.968 som är det mest diagnostiska värdet för preeklampsia. Slutsatser. Det är möjligt att utnyttja mätning av papp - a och pp13 under den första och andra trimestern, särskilt deras kumulativa värden i båda trimestern för att förutsäga incidensen av preeklampsi.

patienter med skivepitelcancer i huvud och hals ( scchn) som fick sjukdomsåterfall efter primär kirurgi eller kemoterapibehandling eller som uppvisar metastaserande sjukdom har vanligtvis en dålig prognos. rollen av kemoterapi i denna inställning är palliativ, komplett svar är sällsynt, och varaktigheten av svaret är kort. docetaxel utvärderades tidigare i fyra fas II- studier med cirka 160 patienter med metastaserande eller recidiverande scchn. De totala svarsfrekvenserna som observerades i dessa studier varierade från 21% till 42% [ 25]. Baserat på dessa fas II studier visade sig docetaxel 75100 mg/ m iv var tredje vecka vara en aktiv och generellt väl tolererad regim för metastaserande eller recidiverande scchn. docetaxel har också utvärderats som en del av en dubbeltablett i kombination med cisplatin eller 5-fluorouracil ( 5-fu) hos patienter med recidiverande eller metastaserande scchn. i fas i / ii studier som utvärderar kombinationen av docetaxel och cisplatin Studier som utvärderade kombinationen av docetaxel och 5-fu gav behandlingssvar från 24% till 27% [ 9, 10]. av de två dubbletter, docetaxel kombinerat med cisplatin verkade vara den mer effektiva behandlingen både vad gäller objektiva och fullständiga svar [69]. I en fas II-studie utförd med eortc var svarsfrekvensen för docetaxel plus cisplatin-armen 86% hos patienter med kemoterapi och strålnave-sjukdom jämfört med 33% hos den förbehandlade gruppen. som med monoterapi docetaxel, gemcitabin har visat betydande aktivitet i en mängd olika solida tumörer, inklusive cancer i bukspottkörteln, bröst, lunga, och äggstockar. en studie av gemcitabin vid huvud - och halscancer använde en relativt låg dos ( 800 mg/ m) och rapporterade 7 partiella svar ( 11%) hos 62 patienter. flera prövare har utvärderat kombinationen av gemcitabin och docetaxel ( gemdoc) i kliniska fas II-studier två gånger i veckan. [Uppgifter som ska lämnas in i enlighet med punkt 1 i denna artikel ska lämnas in till den behöriga myndigheten i den medlemsstat där den behöriga myndigheten har sitt säte.] 1114 ] tidigare fas IIi studier av biweekly gemdoc har inkluderat patienter med icke - småcellig lungcancer, bröstcancer, och pankreascancer och sammanfattas i tabell 1. de doser som vi valde från vår tidigare fas i / ii prövningar erfarenhet av huvud-halscancer vid vår anläggning var 3000 mg / m för gemcitabin och 60 mg / m för docetaxel. den varannan vecka gemdoc kombinationen är en attraktiv regim vid behandling av avancerad huvud-och halscancer eftersom båda medlen är aktiva mot scchn med en låg toxicitet profil. Därför genomförde vi denna fas ii kliniska prövning för att undersöka effekten och toxiciteten av gemdoc kombinationen ges varannan vecka för patienter som tidigare behandlats med recidiverande eller metastaserande scchn. Patienter med recidiverande eller metastaserande histologiskt bevisad scchn som hade fått 1 till högst 2 tidigare kemoterapiregimer var lämpliga. patienterna var skyldiga att ha minst en tvådimensionell mätbar sjukdom plats, bedöms genom radiologisk undersökning utförs och dokumenteras inom 28 dagar före registrering. Ytterligare behörighetskriterier inkluderade en behandling - fritt intervall på minst 4 veckor före studiestart, och inga cns metastaser. patienter måste ha haft en swog prestandastatus på 2, adekvat hematologiska cellantal ( absolut neutrofilantal 1500/l och trombocyter 100 000/l ) och adekvat lever- och njurfunktion. den institutionella granskningsnämnden för deltagande center godkänt studien, och alla patienter som undertecknat informerat samtycke. Detta var en prospektiv, fas ii utvärdering av varannan vecka doser av gemcitabin och docetaxel. behandlingen gavs som gemcitabin 3000 mg/miv under 30 minuter följt av docetaxel 60 mg/miv under 60 minuter. Lämpliga antiemetika användes som premedicinering samt dexametason, antingen 8 mg två gånger dagligen före varje dos docetaxel i 3 dagar eller som 20 mg iv före infusion av docetaxel. behandlingen upprepades varannan vecka med lämpliga dosjusteringar fram till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller fullständig remission plus 4 cykler, beroende på vilket som inträffade först. Patienter fortsatte att få behandling i frånvaro av någon grad 2 eller högre toxicitet. infusion gavs dag 1 av behandlingen med lämplig dosjustering om antalet neutrofila granulocyter var > 1 000/l och antalet trombocyter var > 50 000/l. Fördröjt behandling och dosreduktion för docetaxel och gemcitabin genomfördes för neutropeni av grad 3 - 4, trombocytopeni eller leverdysfunktion. Patienter som inte uppnådde hematologisk återhämtning under 3 på varandra följande veckor eller mer än 4 veckor för icke-hematologisk toxicitet togs bort från studien. tumörsvar utvärderades radiografiskt med standardmetoder med hjälp av recist kriterier var 4 cykler ( cirka 2 månader ). Alla patienter ansågs (oavsett hur många cykler de fick) vara utvärderbara för svar. Det bästa övergripande svaret var det bästa svaret som registrerades från behandlingsstart till sjukdomsprogression. responsdurationen mättes från tiden mätkriterier uppfylldes för fullständigt svar ( cr) eller partiellt svar ( pr) (beroende på vilken status som registrerades först ) fram till det första datumet att återfall eller progressiv sjukdom ( pd ) registrerades sedan behandlingen påbörjades. duration av stabil sjukdom ( sd ) mättes från början av behandlingen tills kriterierna för sjukdomsprogression var uppfyllda. svar - utvärderbara patienter var de som registrerades och deras svar utvärderades och bestämdes genom lämpliga mätningar, oavsett antalet kemoterapicykler de fick. toxicitet - utvärderbara patienter var de som fick kemoterapi eller någon del av en behandlingscykel. patienterna togs bort från studien om de hade dokumenterat pd, en oacceptabel biverkning, patientens beslut att dra sig ur studien, prövarens bedömning att avbryta behandlingen, eller efter avslutad 4 cykler efter första dokumenterade cr. Säkerheten och tolerabiliteten av docetaxel och gemcitabin utvärderades varannan vecka genom kliniska laboratoriebedömningar, fysisk undersökning och biverkningsfrekvens och allvarlighetsgrad. fullständig blodstatus och biokemiska bedömningar i serum utfördes varannan vecka under hela studien. allvarlighetsgraden av biverkningar graderades enligt de gemensamma toxicitetskriterierna version 2.0 av det nationella cancerinstitutet. Denna enda - institution fas ii försök planerades med en simon två - steg optimal design. Vi ville skilja dessa regioner av den sanna, okänd svarsfrekvens : högst 0,25 mot minst 0,45. den 2-stegs design krävde maximalt 41 svar - utvärderbara ( r - e ) patienter, 17 i steg 1 och 24 i steg 2. designen hade en typ i fel på 0,050 och effekt på 0,803. för svar och toxicitetsfrekvenser, Patienter som fortfarande var i remission censurerades från datumet för sin senaste tumörbedömning. På grund av det lilla antalet responders ( n = 6 ), den 80% konfidensnivån användes för ci av rd. tid till behandlingssvikt (tttf ) mättes från registrering till tidig utsättning av behandlingen, första observation av progressiv sjukdom, eller död från någon orsak, beroende på vilken som inträffade först. Patienter som fortfarande behandlades censurerades från datumet för sin senaste tumörbedömning. tid till progression ( ttp ) mättes från registrering till datum för dokumenterad progressiv sjukdom. patienter fortfarande progression - fri censurerades från datumet för deras senaste tumörbedömning. total överlevnad ( os ) mättes från registrering till dödsdatum oavsett orsak. Patienter som fortfarande levde censurerades från och med det senaste datum då de var kända för att vara vid liv. standard kaplan - meier uppskattningar av censored rd, ttf, ttp, och os distributioner beräknades. på grund av de små urvalsstorlekar, överlevnadsstatistik ( t.ex. , median, 6 månaders ränta, etc. ) uppskattades mer konservativt med linjär interpolering mellan på varandra följande händelsetider på kaplan - meier kurvor. Medianåldern var 60 år (intervall: 46 till 79 år) (tabell 2). den vanligaste platsen för avlägsen metastaser var lunga, i 58% av patienterna. Medianantalet administrerade cykler var 4 (intervall: 0 till 24 cykler). tre patienter var registrerade för studien men inte fick någon kemoterapi eller följa upp iscensättningsstudier; därför anses de varken r - e eller läkemedelstoxicitet utvärderbara. Dessutom ansågs 4 andra patienter inte vara r - e p g a brist på uppföljningsstudier för att utvärdera svaret. patientens periodisering fortsatte till steg 2 av studiens utformning baserat på den acceptabla säkerhetsprofilen, men främst för att hjälpa till att definiera den sanna svarsfrekvensen, som verkade vara lägre än förväntat. av 29 r - e patienter, 16 ( 55% ) upplevde klinisk nytta ( sd eller sjukdomssvar ). 6 ( 21%) patienter uppnådde pr, inga patienter uppnådde cr, och den totala svarsfrekvensen (orr) var 21% (95% ci: 0,100,38; tabell 3). i en intent - till - behandling analys av alla 36 patienter inskrivna, orr var 17% (95% ci : 0,080,32 ). Medianvärdet rd för de 6 svarande patienterna var 3,2 månader (80 % ci: 26,1 ). varannan vecka gemcitabin och docetaxel (gemdoc) tolererades i allmänhet väl (tabell 3). Tretton ( 39%) av de 33 behandlade patienterna hade anemi grad 3 - 4 och 10 ( 30%) patienter grad 3 - 4 neutropeni. Tjugofem (76%) patienter fick alla behandlingar utan dosreduktion och tjugosju (82%) patienter fick inget behandlingsavbrott. den vanligaste icke-hematologiska biverkningen av grad 3 - 4 var hyponatremi, som inträffade hos 10 ( 30%) patienter (tabell 3). Grad 3 - 4 trötthet, uttorkning, och dyspné inträffade hos 3 (9%) patienter för varje toxicitet. Medianen ttf var 2,0 månader (95 % ci : 1,6 till 3,6 ), och median ttp var 2,3 månader ( 95 % ci : 1.53.8 ; figur 1 ). Medianen för os var 4,2 månader (95 % ci = 2,47; figur 2 ). I denna fas II-studie med enkel institution behandlades patienter med recidiverande eller metastaserande scchn två gånger i veckan med kombinationen gemcitabin och docetaxel ( gemdoc) efter svikt på minst en tidigare kemoterapibehandling. Av de 29 patienter som kunde utvärderas uppnådde endast 6 pr och det observerades ingen CR. Det konstaterades att provtagningssvarsfrekvensen bland r - e patienter ( 6/29 = 21% ) bättre stödde nollhypotesen att den sanna, okända svarsfrekvensen var högst 25%. en föreslagen orsak till den låga svarsfrekvensen är den typ av återkommande sjukdom som behandlats, eftersom majoriteten av patienterna som ingår i denna led hade tidigare en till två rader av kemoterapi eller samtidig kemoterapi - bestrålning med osäkra återfall i strålningsområdet. Mediantiden till behandlingssvikt var 2,0 månader, med en medianöverlevnad på 4,2 månader (figur 2). 10 ( 30% ) patienter hade neutropeni grad 3 - 4, 25 ( 76% ) patienter fick alla behandlingar utan dosreduktion och 27 ( 82% ) patienter hade inget behandlingsavbrott. Denna studie utforskade en ny potentiell behandlingsalternativ i en dålig prognos grupp av patienter med metastaserande eller återkommande scchn. Även om den studerade behandlingsregimen var säker, var svarsfrekvensen lägre än förväntat och studien avslutades. docetaxel är ett väletablerat läkemedel vid behandling av scchn [ 68, 24 ], och förmodligen var det mer tillsatt effekt genom att kamma den med gemcitabin. färska data från recidiverande eller metastaserande scchn visade bättre behandlingseffekt driven från kombinationskemoterapi med cisplatin, 5-fluorouracil och cetuximab. framtida kliniska prövningar i denna miljö bör baseras på användningen av dubbletter, antingen platinabaserad eller taxan baserad, med ett målmedvetet medel. Med tanke på den goda säkerhetsprofilen och den övergripande kliniska nyttan av den två veckor långa gemdoc-regimen, kan ytterligare utredning av denna kombination med tillägg av målläkemedel leda till bättre effektresultat.

Ändamål. för att undersöka säkerhet och effekt av gemcitabin och docetaxel ( gemdoc ) hos tidigare behandlade patienter med återkommande eller metastaserande skivepitelcancer i huvud och hals ( scchn ). patienter och metoder. Patienter med framskriden scchn som tidigare behandlats med en eller två linjer av palliativ kemoterapi behandlades med gemcitabin och docetaxel tills sjukdomen progression. resultat. trettiosex patienter rekryterades, och 29 var svar utvärderbara. 16 ( 55% ) upplevde klinisk nytta (svar eller stabil sjukdom ). 6 ( 21% ) patienter uppnådde partiellt svar ( pr ), ingen uppnådde fullständigt svar ( cr ), och den totala svarsfrekvensen ( orr ) var 21% ( 95% ci : 0,100,38 ). tio ( 28%) patienter hade stabil sjukdom. Mediansvarets duration ( rd ) för de 6 patienterna var 3,2 månader ( 80% ci : 2,06.1 månader ). Medianöverlevnaden var 4,2 månader (95 % ci: 2,47,0 månader). bland de 33 behandlade patienterna : 13 ( 39% ) patienterna hade grad 3 - 4 anemi, 10 ( 30%) hade grad 3 - 4 neutropeni. Slutsatser. studieläkemedel var relativt säkra, och den kliniska nyttan ( pr + sd ) var 55%. Emellertid uppfylldes inte effektmålet för denna regim. med tanke på den goda säkerhetsprofilen, ytterligare utredning av denna regim med tillägg av ett målläkemedel kan leda till bättre effekt.

uppskattad mat rekord ( fr ) är en av de vanligaste metoderna för kostbedömning. dess fördel är att livsmedel registreras i realtid och metoden är således inte beroende av minne, jämfört med retrospektiva metoder 24-timmars återkallande och diet historia intervju. de största nackdelarna är att det är tidskrävande, ansträngande, och kan vara obekvämt att genomföra, Även om det är mindre så än vägde fr. Det har föreslagits att barn på ett tillförlitligt sätt kan rapportera sitt födointag från 810 års ålder. när barn och ungdomar använder uppskattade fr för att dokumentera deras kostintag, energiintag ( ei ) Dessutom har det visat sig att överviktiga och överviktiga barn tenderar att underskatta sin ei i högre grad än deras normala vikt motsvarigheter [ 2, 4 ]. Det behövs därför mer exakta och genomförbara metoder för att bedöma kostintaget hos barn och ungdomar i allmänhet och hos överviktiga och överviktiga barn och ungdomar i synnerhet. Den uppskattade fr skulle möjligen kunna förbättras med hjälp av ny teknik, som antas vara av intresse för och lätt antas av ungdomar. för att fotografera mat med digitalkamera skulle kunna vara ett sätt att göra registreringen av kostintag lättare och mer attraktiv för barn. Eftersom barn ofta äter hemifrån, till exempel, i skolan och på vänners platser, kan den digitala kameran underlätta dokumentation av vad och hur mycket som konsumeras, så att det lättare kan registreras i en penna och papper fr senare. Vi är bara medvetna om en studie som använde kameror för att göra det mer möjligt för barn att rapportera sitt födointag. studien visade att en fr baserad på fotografier endast gav en liknande uppskattning av ei till det från en traditionell fr med penna och papper, men deltagarna fann den fotografiska metoden snabbare och lättare att använda. dock, en kombination av de två metoderna kan gynnas av den detaljerade penna och papper fr och den bekvämare fotografiska metoden. Vid bedömning av kostintag, den metod som används måste valideras, inte bara för att fastställa tillförlitligheten av insamlade kostdata utan också för att avgöra om metoden är lämplig att användas i framtida studier i en liknande population. Likaså är reproducerbarheten av den använda metoden av stort intresse eftersom metoden måste vara reproducerbar för att vara giltig. utvärdera giltigheten av en kostbedömningsmetod, Den bedömda ei kan jämföras med ämnet's totala energiförbrukning ( te ); om ämnet är vikt stabil, ei bör lika te. guldet standard mätning tee är dubbelt märkt vatten ( dlw) metod [ 3, 7 ]. Detta är, Men, En dyr teknik och andra metoder som att använda accelerometrar kan vara ett mer genomförbart alternativ när man har ett stort urval av ämnen. pittsburgh, pa, usa ) är en multisensorisk enhet som bärs på överarmen som består av en två - axel accelerometer och sensorer som mäter hudtemperatur, nära - kroppstemperatur, värmeflöde, och galvanisk hud respons, som tillsammans med dator programvara kan användas för att bedöma tee. Syftet med denna studie var att utvärdera överviktiga och överviktiga barns förmåga att rapportera reproducerbara och giltiga uppskattningar av ei genom att använda digitalkamera fr under en 2-årig studie, i jämförelse med tee registrerade med swa. nittiotre överviktiga och överviktiga barn rekryterades till en randomiserad kontrollerad studie i ume, Sverige, från augusti 2006 till maj 2007. övervikt och fetma definierades enligt den internationella arbetsgruppen för fetma ålder- och kön - specifika bmi gränser som klassificerar ett barn som övervikt vid en bmi motsvarande en vuxen bmi på 2529.9 kg / m och som fetma motsvarande en vuxen bmi på 30 kg / m. detaljer om studien, rekrytering, och inklusionskriterier har beskrivits på annat håll. I sammanfattning. barnen, i åldern 812 år vid inkludering, hade randomiserats till antingen en intervention eller kontrollgrupp, och samma mätningar gjordes i båda grupperna om antropometri samt kost och fysisk aktivitet bedömningar. Barn i interventionsgruppen deltog också i 15 gruppsessioner och använde en webbaserad plattform som syftade till att förbättra kostvanorna och öka den fysiska aktiviteten. barnen ombads att hålla en uppskattad fr med hjälp av en digital kamera vid 7 tillfällen med regelbundna intervall under en 2-årig studieperiod, totalt ; sex 2-dagars register och en 4-dagars rekord efter ett års deltagande. inspelningstillfällena planerades för att täcka vardagar och helgdagar samt olika säsonger under årens lopp. vid varje tillfälle, barnen var utrustade med en digital kamera, ett måttband, ett papper mat dagbok, och en broschyr matmallen med bilder av vanliga livsmedel i olika portionsstorlekar och kända vikter. Barnen instruerades att ta med sig kameran och mättejpen under dagen och att använda den för att fotografera allt de åt och drack. De instruerades att placera mättejpen bredvid matvaran eller maträtten för att hjälpa till att bedöma portionsstorleken när de tittar på fotografierna i slutet av dagen. De instruerades också att ta bilder på eventuella omtagningar och rester. i slutet av varje rekorddag, med hjälp av en förälder, de instruerades att skriva ner i pappersmat dagbok allt som hade konsumerats under dagen. som ett minne hjälp och för att hjälpa uppskatta portionsstorlekar, de instruerades att titta på bilderna i den digitala kameran. i pappersmat dagbok, de noterade tid för måltid, namn på livsmedel ( en per rad ), och alla detaljer om, till exempel, fett eller sockerhalt, matlagningsmetoder, och varumärkesetikett. de uppskattade portionsstorlekar genom att jämföra sina egna fotografier med de i bildhäftet matmallen, eller i jämförelse med standard hushåll åtgärder och noterade detta i dagboken. om de inte hade tagit några bilder under dagen, de var tvungna att lita på minnet när du fyller i matdagboken. Barnens ei beräknades genom att mat register i näringsanalys mjukvara dietist xp version 3.1 (kost och nringsdata ab), som är baserad på den svenska nationella livsmedelsdatabasen och innehåller energi och näringsinnehåll av över 2000 livsmedel, rätter, och produkter. en utbildad dietist och två utbildade nutritionister kom in i de livsmedel som skrivits i dagboken och också kollade fotografierna för mer information om typ och mängder av livsmedel eftersom detta inte alltid var tydligt från papper mat dagböcker. om fotografierna inte visade samma mängder mat som skrevs i dagboken antogs det i allmänhet att dagboken var korrekt, det vill säga, om mängden i dagboken inte var uppenbart fel, antogs det att barnet inte avslutade plattan fotograferad. om det fanns foton av livsmedel som inte nämns i dagboken, dessa skrevs in med den uppskattade mängden synlig i bilden. När inga fotografier togs och mängden intag uppskattades inte av ett livsmedel som skrivits i dagboken, användes standard portioner som lämnats av det nationella livsmedelsmyndigheten. Dietiker / nutritionister som anger uppgifterna hade kommit överens så långt som möjligt om vilken typ av livsmedel att ange när detta inte var klart från posten, till exempel, medium - fettmjölk skrevs in om dagboken bara sade mjölk eller om det fanns en bild av ett glas mjölk utan någon specifik information som anges i dagboken. data från matdagböckerna uteslöts från analysen om endast en måltid per dag registrerades eller om barnet hade en magsjukdom under registreringsdagen, eftersom dessa ansågs ofullständiga dagar av registrering och dagar som inte representerade barnets vanliga kostintag, respektive. pittsburgh, pa, usa ) bars av barnen på samma dagar som de genomförde fr. Det bars på baksidan av den övre högra armen över tricepsmuskeln enligt tillverkarens rekommendationer och registrerade tee med 1 minuts intervall. barnen instruerades att bära swa hela tiden 24 timmar om dygnet, utom när vatten var inblandade, som i, till exempel, dusch och simning. när kroppen är ledig, tee var inställd lika med uppskattad basal ämnesomsättning, Som automatiskt uppskattades från försökspersonerna uppgifter ( vikt, längd, kön, och ålder ) in i programvaran. , pittsburgh, pa, usa ) användes för att uppskatta tee från armband "registreringar tillsammans med information om barnets ålder, kön, vikt, och längd. ska ingå i analysen, swa var tvungen att bäras i minst 19 timmar ( 80%) av dagen. Denna cutoff valdes godtyckligt och bärtiden för register av tee som inte uppfyllde detta kriterium var i intervallet 079% av dagen. Vikt och längd mättes av en forskarsköterska med hjälp av standardiserade procedurer under ett besök på universitetssjukhuset vid inkludering och efter ett och två års deltagande. bmi ( kg / m ) beräknades och bmi z - poäng beräknades baserat på en amerikansk referenspopulation för barn, en svensk referenspopulation för barn, och en blandad referenspopulation för barn som definieras av vem. vikt status fastställdes enligt normerna för den internationella arbetsgruppen fetma. 20 barn antingen inte lämna in några poster, lämnade in poster som inte uppfyller kriterierna för inkludering, eller lämnade in uppgifter om antingen livsmedel intag eller tee endast, alltså inte möjliggöra en jämförelse av ei och tee. totalt, 73 barn och 288 poster av ei och te ingick, Och antalet inkluderade bedömningsdagar var 583. Det första bedömningstillfället betraktades som referenskategorin; därför flyttades bedömningar av 7 barn som hade sin första bedömning vid det andra möjliga tillfället, så att det första bedömningstillfället omfattade alla 73 barn. eventuella följande bedömningstillfällen för dessa 7 barn tolv barn ( 16,5% ) deltog vid alla sju bedömningstillfällen, 8 ( 11% ) vid sex tillfällen, 16 ( 22% ) vid fem tillfällen, 4 ( 5,5% ) vid fyra tillfällen, 8 ( 11% ) vid tre tillfällen, 11 ( 15% ) vid två tillfällen, och 14 ( 19% ) vid ett tillfälle. Statistisk analys utfördes i ibm spss statistik version 19 och p värden 0,05 ansågs betydande. i texten, skillnader i egenskaper vid inkludering mellan flickor och pojkar, barn i intervention och kontrollgrupp, och överviktiga och överviktiga barn analyserades med hjälp av de oberoende prov t - test ( ålder ), mann - whitney u test ( bmi z - score ), och chi - kvadrat test ( kön, studiegrupp, och vikt status ). skillnader i proportioner av flickor och pojkar, barn i intervention och kontrollgrupp, samt kroppsvikt status vid inkludering jämfört med efter ett och två års deltagande, respektive, analyserades med hjälp av chi - kvadrat test. Den spjutman korrelationskoefficienten beräknades för ei och tee eftersom tee var normalt inte fördelade. skillnad mellan ei och tee vid det första bedömningstillfället analyserades med hjälp av ett prov t - test, och en blan - altman tomt användes för att visa överenskommelsen om ei med tee. metodens reproducerbarhet när den används vid flera tillfällen analyserades med hjälp av blandad modellanalys, för att ta hänsyn till de saknade värdena av ei - tee vid olika bedömning tillfällen. ei - tee var den beroende variabeln, och eftersom bland - altman tomt visade ett beroende av rapporteringsnoggrannheten på den genomsnittliga energivärden, en ytterligare modell utfördes med den beroende variabeln ( ei - tee) / tee. i båda modellerna, bedömning tillfälle och en dikotomous variabel som anger om en helgdag var närvarande i posten upprepade variabler. studiegrupp, ålder, kön, och bmi z - poäng vid inkludering beräknade från referensvärden ingick för att undersöka deras påverkan på rapporteringsnoggrannhet. Alla oberoende variabler behandlades som fasta effekter och en korrigering av bonferroni tillämpades för att justera för de upprepade jämförelserna. Barnens egenskaper mätt vid inklusion och efter ett och två års deltagande visas i tabell 1. pojkarna, dock, hade högre bmi z - poäng än flickorna vid inkludering ( p 0,05 ), och de överviktiga barnen var äldre än de överviktiga barnen ( p = 0,02 ). efter ett års deltagande, andelen barn med normal vikt hade ökat från 2,7 till 17,5 % ( p = 0,004 ), och denna skillnad kvarstod efter två års deltagande. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i någon av egenskaperna mellan barn i kontroll- och interventionsgrupper och det fanns en ungefärlig jämn fördelning av barn i respektive grupper vid inkludering samt efter ett och två års deltagande (data som inte visades ). barnen registrerade i genomsnitt 17 ( 5 ) livsmedel per dag och fotograferade 11 ( 6 ), eller 65%, av dessa livsmedel. i genomsnitt, Barnen gav uppskattade mängder av intag i pappersmat dagbok för 13 ( 6 ), eller 74%, av de registrerade livsmedel per dag. på 29 av 288 bedömningstillfällen ( 10% ), barnen inte fotograferade, även om de noterade livsmedel i dagboken, och vid 4 tillfällen ( 1% ) de inte notera några livsmedel i dagboken även om de fotograferade livsmedel. vid 55 ( 19 %) av de 288 utvärderingstillfällena, 80 % eller mer av livsmedlen Vid 210 ( 73 %) av bedömningstillfällena fotograferades minst 50 % av livsmedlen och uppskattades i dagboken. vid det första tillfället, som användes för att undersöka barnens förmåga att korrekt uppskatta sin ei , barnen underskattade sin ei jämfört med tee med 2.8 (2.4) mj / d (t ( 72 ) = 10,0, ci : 3.4, 2.3 ), eller 24% ( tabell 2 ). Fem barn (7%) uppskattade sin ei inom + 5% av den individuellt uppmätta tee, 6 barn (8%) överskattade sin ei och 62 barn (85%) underskattade sin ei. figur 1 visar skillnaden mellan ei och tee vid första bedömningstillfället i en blan - altman tomt. Överenskommelsen var 7,6–1,9 mj/d och bedömningarna av två barn låg utanför dessa gränser. Tabell 2 visar den uppskattade ei och registrerade te vid 7 tillfällen samt skillnaden mellan ei och te. Skillnaden varierade från 3,9 mj/d ( 32 % ) vid det tredje utvärderingstillfället till 2,7 mj/d ( 23 %) vid det andra bedömningstillfället och korrelationskoefficienten för ei och tee var endast statistiskt signifikant vid bedömningstillfället 4 ( = 0,34, ci: 0,04, 0,58 ), även om det var gränsöverskridande betydande vid det första bedömningstillfället. Blandad modellanalys visade inga signifikanta skillnader i rapporteringsnoggrannhet mellan de 7 bedömningstillfällena ( f = 1,60, p = 0,15 ) (tabell 3 ). när rapportering noggrannhet var beroende variabeln, Det fanns betydande negativa associationer med ökad ålder ( b = 0,61, ci : 0,98, 0,25 ) och bmi z - poäng vid inkludering ( b = 1,89, ci : 2,67, 1.11 ). Dessutom, när rapportering noggrannhet i förhållande till tee var beroende variabel, Det fanns också betydande associationer med kön och närvaron av en helgdag i rekordet, med flickor rapportering med en lägre noggrannhet än pojkar (b = 0,07, ci : 0,14, 0,01 ) och med lägre noggrannhet på vardagar än helgdagar ( b = 0,04, ci : 0,08, 0,001 ). Det fanns ingen skillnad i rapporteringsnoggrannhet mellan intervention och kontrollgrupp (tabell 3 ). barnen i den nuvarande studien kunde uppskatta sin ei med hög reproducerbarhet under en 2-årsperiod, även om ei underskattades, med 24% vid den första bedömningen tillfälle. yngre barn samt barn med en lägre bmi och tee var mer kompetent att uppskatta sin ei exakt. Dessutom uppskattade pojkarna sin ei mer exakt än flickorna, och underskattning var lägre när en helgdag ingick i rekordet. systematiska utvärderingar av kostbedömning hos barn och ungdomar har dragit slutsatsen att personer som är överviktiga och feta tenderar att underskatta sin ei mer än normala vikt individer [ 2, 4 ]. Icke desto mindre är den 24% underskattning av ei som finns i den nuvarande studien med hjälp av digitala kameror lägre än de som visas i tidigare valideringsstudier av traditionella (inte använda digitala kameror) uppskattade fr hos överviktiga och överviktiga ungdomar [ 1517 ]. visade en 41% underskattning av ei från en 2- veckors traditionell uppskattad fr jämfört med tee mätt med dlw hos överviktiga ungdomar i åldern 1218 år. Men i den studien den långa inspelningsperioden säkert bidragit till en hög underrapportering eftersom motivationen att registrera matintag sannolikt kommer att minska över tid. i en nyare studie, singh et al. visade en 35% underskattning av ei vid användning av en traditionell uppskattad fr under 9 dagar jämfört med tee uppmätt med dlw hos 1215 år gamla överviktiga ungdomar. i de två ovan nämnda studierna, Deltagarna var något äldre än i den nuvarande studien, och det har observerats att underskattning av ei har en tendens att öka med åldern [ 2, 18 ]. Ett valideringsresultat liknande det i den aktuella studien visades av champagne et al. som validerade en traditionell uppskattad 8-dagars fr hos 10-åriga barn mot te mätt med dlw och fann att de överviktiga barnen underskattade sin ei med 25%. valideringsstudier av traditionella uppskattade fr i normalvikt barn och ungdomar har visat en underskattning av ei på 12, 19, och 21% jämfört med tee [ 15, 16, 19 ]. Valideringsstudier av ei bland barn och ungdomar rekryterade från den allmänna populationen (inklusive både normalvikt, övervikt och fetma) mot tee mätt med dlw har visat både underrapportering och över rapportering av ei; svenska 15-åriga ungdomar underskattade sin ei med 20% när man använder en traditionell uppskattad fr, och föräldrar till australiensiska 69-åriga barn överskattade sina barn ei med 4% när man använder en traditionell uppskattad fr. i en studie av higgins et al. , underrapportering av ei var 16% när man jämför en 3-dagars traditionell uppskattad fr med kända vikter av de livsmedel som äts hos 1016-åriga barn och ungdomar. i samma studie, Barnen använde också digitala kameror för att registrera sitt födointag och denna metod gav liknande resultat som den traditionella uppskattade fr. Underskattning av ei kan bero på, till exempel, en medveten ovilja att bry sig om inspelningen eller erkänna vad som äts och / eller att deltagarna helt enkelt glömmer att spela in vissa livsmedel. Detta kan i sin tur bero antingen på metodologiska faktorer (t.ex. , genomförbarhet eller att barnen var trötta på att delta i många olika aktiviteter och mätningar i studien ) eller enskilda faktorer ( t.ex. , social önskvärdhet.............................................................. eftersom underrapportering kan ha många olika orsaker, Det är inte troligt att problemet kommer att lösas helt och hållet genom att göra kostbedömningsmetoden mer användarvänlig; Men, gör så kanske skulle kunna minska problemet. Den metod som används i den aktuella studien syftar till att vara mer genomförbar för barn än traditionella fr och resulterade i en mer korrekt uppskattning av ei ; Men den möjliga uppnådd förbättring var inte tillräckligt stor för att bidra till en giltig uppskattning av ei. barnen i den aktuella studien var överviktiga eller feta, och ungefär hälften av dem deltog i ett interventionsprogram med fokus på att förbättra kostvanor och fysisk aktivitet ....................................... Det skulle vara förståeligt om barnen ville rapportera de önskade kostvanorna, särskilt barnen i interventionsgruppen. Barnen i interventionsgruppen kan också ha varit i en negativ energibalans som ett resultat av deltagande i interventionsprogrammet. Resultaten av interventionsstudien efter ett år visade dock ingen skillnad i bmi mellan interventions- och kontrollgruppen, och noggrannheten i den uppskattade ei skilde sig inte i interventionsgruppen jämfört med kontrollgruppen. Den positiva energibalansen på grund av tillväxt hos alla barn kan ha maskerat en del av underskattningen av ei i den nuvarande studien. Men, den mängd extra energi som behövs för tillväxt under de 2 respektive 4 dagar som bedömningen av ei och te genomfördes var förmodligen försumbar. Dessutom, alla barn i den nuvarande studien deltog i en omfattande studieprotokoll med ytterligare mätningar till de som beskrivs i detta dokument, som lägger mer ansträngning på dem att slutföra den upprepade fr. tidigare studier har visat att en högre bmi kan förknippas med lägre noggrannhet av uppskattad ei bland överviktiga och överviktiga barn [ 3, 9 ]. Även ålder har visat sig vara förknippad med rapporteringsnoggrannheten för ei hos barn och ungdomar [ 2, 18 ]. En möjlig orsak till sambandet mellan högre tee och högre underskattning av ei är att ju mer en person behöver äta för att upprätthålla energibalansen, desto mer ansträngning krävs för att rapportera allt som äts. Eftersom äldre och tyngre personer av konsekvens har högre energibehov, ålder och bmi kan tyckas vara viktigare faktorer bakom underrapportering än de verkligen är om tee inte justeras för. resultatet av den nuvarande studien visar att tee förklarar några, men inte alla, av underrapportering i äldre och tyngre barn. Detta är också i linje med resultat från en studie på normal vikt preadolescent flickor där tee kontrollerades för, och där tee och ålder befanns vara självständigt positivt förknippade med underrapportering av ei. Även om det har oftare visat sig att underskattning av ei inte skiljer sig mellan könen [ 15, 20, 21 ], Den nuvarande studien visade att flickor underrapporterade mer än pojkar. dock, Detta sågs bara efter tee kontrollerades eftersom pojkarna hade högre tee än flickorna. Även i en tidigare studie där ei utvärderades med traditionella uppskattade fr , flickor visade sig underrapportera mer än pojkar. i denna studie, barnen använde digitala kameror som ett hjälpmedel för att registrera sitt födointag, och 65% av de inspelade objekten fotograferades. Barnen instruerades att fotografera allt de åt eller drack, men några av dem kände sig inte bekväma med att ta med sig digitalkameran till skolan eller till vännernas platser och lämnade den därför hemma. Som en följd av detta fokuserade några barn inspelningen på att skriva i pappersmat dagbok på kvällen. Å andra sidan, vissa barn verkade ha njutit av att ta bilder, och dessa barn använde den digitala kameran mycket, men de inte alltid notera allt de fotograferade i pappersmat dagbok. vid fyra bedömningstillfällen , ingen av de livsmedel fotograferade noterades i dagboken, men det var vanligare att några fotograferade livsmedel per bedömningstillfälle inte noterades eller ges uppskattade mängder intag. Även om de flesta av barnen noterade vad som hade ätits i dagboken, var det ganska vanligt att de inte uppskattade mängder för vissa livsmedel. för dessa poster (i genomsnitt 24% av registrerade objekt), en utbildad dietist / nutritionist uppskattade mängden livsmedel i bilden. i denna studie tre olika personer gjorde uppskattningar och förde in kostdata i näringsanalys mjukvaran och detta kunde ha infört vissa fördomar eftersom de förmodligen inte tolka livsmedel och mängder i bilderna på samma sätt, även om standardiserade förfaranden var avsedda för. för de livsmedel poster i dagboken där inga uppskattningar av belopp gjordes och inga fotografier togs, de utbildade dietist / näringsfysiologer använde standard portioner som lämnats av den nationella livsmedelsmyndigheten. fel i uppskattningen av portion storlek kan partiska resultaten i båda riktningarna, och det är inte känt vem som bäst kunde uppskatta belopp, barnet som åt maten, föräldern, eller utbildade dietist / nutritionist. Även om barn i åldern 812 år kan registrera sitt matintag på egen hand, verkar det troligt att föräldrarnas engagemang är viktigt att uppmuntra barnen att faktiskt slutföra fr. Det faktum att barnen i denna studie uppskattade sin ei mer exakt på helgerna jämfört med vardagar kan bero på att familjer med skolbarn ofta är mindre upptagna på helgerna än vardagar. vardagar Många familjer deltar i schemalagda fritidsaktiviteter förutom skola och arbete, vilket lämnar mindre tid och energi att sitta ner på kvällen och slutföra fr. också, på helgerna föräldrar har bättre kunskap om barnets matintag än på vardagar när måltider äts i skolan, vilket gör det lättare för dem att hjälpa till med inspelningen. i denna studie , te mättes med hjälp av swa, som har validerats mot dlw hos svenska överviktiga och feta barn rekryteras från samma studie som den nuvarande. den swa visade sig vara giltig på en grupp nivå, Men resultaten skilde sig på den individuella nivån. en begränsning av denna studie är de få dagarna av bedömning per tillfälle. vid 6 av de 7 tillfällena , ämnen instruerades att registrera sin ei och mäta te i endast två dagar. en person som är i energibalans inte nödvändigtvis har ett intag som motsvarar utgifterna varje dag; snarare, Detta varierar över tiden. studier visar att ei hos barn kan ha en hög dag - till - dag variation, och därför vanemässigt ei och tee uppskattas bäst från flera dagars mätning. med några dagars bedömning , Men, Man undviker den minskning av motivation som inträffar när flera bedömningsdagar används. överviktiga och överviktiga barn kunde rapportera sin ei med hjälp av digitalkamera fr med god reproducerbarhet under en 2-årsperiod, även om ei underskattades med 24% jämfört med objektivt mätt tee. förmågan att rapportera ei med högre noggrannhet hittades i de yngre, desto mindre övervikt, och pojkarna. Dessutom var rapporteringsnoggrannheten högre på helgerna jämfört med vardagar och minskade med högre tee. framtida forskning bör fokusera på att utveckla sätt att använda ny teknik, till exempel, mobiltelefoner, för att göra det mer attraktivt och möjligt för barn och ungdomar att på ett giltigt sätt rapportera sitt födointag med hjälp av fr.

Målet var att utvärdera överviktiga och överviktiga barns förmåga att rapportera reproducerbara och giltiga uppskattningar av energiintag ( ei ) genom att använda digitalkamera mat register ( fr ) under en 2-årig studie, jämfört med objektivt uppmätta totala energiförbrukning ( tee ). 70 - tre överviktiga / överviktiga barn, i åldern 812 år vid inkludering, hölls fr med hjälp av digitala kameror för totalt 16 dagar, vid 7 tillfällen under en 2-årsperiod. på samma dagar, deras tee registrerades med sensewear armband (swa). Barnen underskattade sin ei med 2,8 (2,4) mj/d vid det första utvärderingstillfället (95 % ci: 3.3, 2.3). Rapporteringsnoggrannheten skilde sig inte mellan de 7 bedömningstillfällena ( p = 0,15 ). variabler negativt förknippade med rapportering noggrannhet i förhållande till tee var ökade ålder ( 95% ci : 0,07, 0,01 ) och bmi z - score ( 95% ci : 0,18, 0,06 ). Vidare, rapportering noggrannhet i förhållande till tee var lägre för flickor än pojkar (95 % ci: 0,14, 0,01 ) och på vardagar jämfört med helgdagar ( 95 % ci: 0,08, 0,001 ). Sammanfattningsvis kunde överviktiga och överviktiga barn rapportera sin ei med hjälp av en digital kamera fr med god reproducerbarhet under en 2-årsperiod, även om deras ei var underskattad jämfört med objektivt mätt tee.

neurotensin ( nt ) är en tridekapeptid ( glu - leu - tyr - glu - asn - lys - pro - arg - arg - pro - tyr - ile - leu ) som identifierades för 40 år sedan från nötkreatur hypotalamus. nt fungerar som signalsubstans och neuromodulator visar en rad biologiska åtgärder. i cns, nt är colocalized med och reglerar verksamheten av mesolimbic och nigrastriatal dopamin samt medierande nonopioid analgesi och hypotermi. det tros att nt verkar främst genom interaktion med två g – proteinkopplade receptorer nts1 och nts2 (även kallade ntr1, ntr2, ntrh, ntrl ) för att reglera dessa aktiviteter. en tredje receptor, nts3, även känd som sortilin, är en typ i receptor med en enda Transmembrane domän. förmågan hos nt- receptorsystemet att reglera cns dopamin- ledda forskare att postulera att nt kan vara en endogen neuroleptika och att läkemedel som verkar via nt systemet kan därför vara användbara som antipsykotiska läkemedel. metamfetamin ger också en djup störning av dopaminflödet i de melostimbiska och nigrastriatala dopaminnätverken med kroniska metamfetamin exponering, framkalla beteenden som liknar schizofreni. Det är därför inte förvånande att föreningar som verkar via nt-nätet håller nu på att undersökas som potentiella behandlingar för metamfetamin missbruk. den icke-opioida analgesi med medierad av det nt systemet har också genererat stort intresse Under årens lopp som ett potentiellt sätt att kringgå biverkningarna produceras av opioidanalgetika inklusive beroende, förstoppning, och andningsdepression. nt - medierad analgesi har visats med föreningar selektiva för både nts1- och nts2-receptorer samt som icke-selektiva föreningar. utöver detta , det finns nu betydande bevis för att både nts1 och nts2 kan medla lindring från kronisk eller neuropatisk smärta. denna typ av smärta är svår att behandla med nuvarande läkemedel och inte alltid svarar bra på opioidbehandling. tillsammans med deras neuroleptiska aktivitet, det är lätt att förstå varför utvecklingen av föreningar som verkar via Nätverket har väckt så stort intresse. Nts1-receptorn har fått mest uppmärksamhet sedan upptäckten av nt-systemet eftersom det binder nt med hög affinitet, därav namnet ntrerh ( nt receptor hög affinitet) och är väluppfostrade i heterologa uttryckssystem. nts2-receptorn, å andra sidan, har fått mindre uppmärksamhet genom jämförelse, och som en följd av detta färre föreningar har hittills har identifierats som interagerar med denna receptor. som gäller för nts1 ,,.............................................. de mest potenta och selektiva Nts2-föreningar som hittills upptäckts ha har erhållits genom ändring av fragmentet nt(813 ) ( 1 ). upptäckt av potent och selektiva icke-peptidföreningar har dock visat sig vara svårfångade och återstår som en betydande utmaning. flera viktiga milstolpar föreningar från nt receptor forskning avbildas i diagram 1. 813 fragment av nt, sammansättning 1, är som potent som full längd peptid, och flera hexapeptid varianter för 1 har under årens lopp rapporterats att någon av förmånerna nts2 över nts1 eller är selektiva för nts2 jämfört med nts1. den första av dessa är jmv-431 ( 2 ) som producerades genom reduktion av tyrosin 11 amidbindning och visar en tydlig preferens för nts2. medan det inte är biotillgängligt, är det aktivt i flera modeller av kronisk smärta när den levereras intratekalt. peptiden nt79 ( 3 ), rapporteras senare, är selektiv för nts2 ( > 100-faldig ) och har gav en mängd information om betydelsen av nts2 i djur smärtmodeller, antipsykotisk aktivitet, termoreglering och reglering blodtryck. som peptid 2, denna förening uppnås nts2 selektivitet via modifiering av tyrosin 11 återstoden. de senaste tilläggen till rullarna av nts2-selektiva föreningar är den potenta peptiden Dessa föreningar är ultraselektiva för nts2, med selektivitetsförhållanden nå 12000- och 22000-faldigt, respektive, med 4b också visar utmärkt plasmastabilitet. även om få i antal, det finns tre framträdande icke-peptidföreningar som interagerar med nts2 som har använts i stor utsträckning i karakteriseringen av nt-receptorer. Dessa inkluderar de två pyrazol - baserade föreningar 5a ( sr48692 ) och sr142948a ( 5b ) och histamin blocker levocabastin ( 6 ). pyrazolförening 5a föredrar nts1 framför nts2 medan 5b är icke-selektiv, men de båda retar upp aktiviteten av nt vid nts1. förening 6 är selektiv för nts2 jämfört med nts1, men det är också en potent antagonist vid histaminreceptor 1 (h1 ). dessa föreningar ( 5a, b och 6 ) belysa det faktum att medan nts2-selektiva peptider finns, selektiva nonpeptidföreningar är sällsynta. sar av pyrazolföreningar 5a och 5b har beskrivits vid nts1 men, såvitt vi vet, ingen systematisk undersökning av sar har någonsin beskrivits på nts2. med målet att upptäcka Noman nts2 selektiva ligander , Vi åtog oss denna strävan genom att anpassa en tidigare beskriven kalciummobiliseringsanalys till vår höga genomströmning flipr tetra system och bekräftade de funktionella resultaten av aktiv föreningar med hjälp av en radioligandbindningsanalys. Denna ansträngning ledde till identifiering av en icke-peptidförening som är selektivt för nts2 jämfört med nts1, 1-(([1-(4-fluorofenyl)-5-(2-metoxifenyl)-1h - pyrazol-3-yl]karbonyl}amino)cyklohexankarboxylsyra ( 7b ), med början från den icke-selektiva föreningen 5a. den nyligen upptäckta föreningen ( 7b ) visar varken kalcium eller bindningsaktivitet vid nts1, men är en potent partiell agonist Vid nts2 (ec50 på 12 6 nm och emax på 7 % i förhållande till 5b) som gav en ki på 153 10 nm i konkurrens med [i]nt. målföreningar, som beskrivs i tabellerna 2 och 3, syntetiserades som beskrivs i scheman 12. Ordning 1 illustrerar sammanfattningen av de viktigaste intermediära pyrazolkarboxylsyrorna ( 11a j ). Dessa förbereddes som beskrivits av labeeuw, även om förbättrade metoder nyligen beskrevs av jiang et al. och även baxendale et Detta beslut träder i kraft den tjugonde dagen efter det att det har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning. Detta använde en knorr [3 + 2]-cyklisering reaktion mellan 4-aryl-2,4-diketoester ( 8a f) och arylhydraziner 9a c i ättiksyra vid reflux. de resulterande estrarna 10a j hydrolyserades med hjälp av lioh och dioxan för att ge 11a j. 4-aryl-2,4-diketoesters var kommersiellt tillgängliga med undantag för 8b. 2,6-dimetoxi - butyrofenon används för att syntetisera sammansättning 8b förbereddes exakt som beskrivs av linda. Reagenser och förhållanden: (i) hoac. hcl, och 9a ( 7-klorkinolin-4-yl)hydrazinhcl ) ) eller 9b ( 1-naftylhydrazinhcl) eller 9c (4-fluorfenylhydrazinhcl), reflux 4 timmar; (i) lioh 3 equiv, dioxan, rt 16 h. i schema 2, de syntetiska metoderna används för att producera målföreningar 7b, 13, 14b29b, och 30 beskrivs. Därför, en given pyrazol karboxylsyra ( 11a j ) och aminosyraester ( 12a d ) eller amin ( 12e ) från diagram 2 kopplades med hjälp av o - benzotriazol-1-yl - n, n, n, n-tetrametylurinium hexafluorofosfat ( hbtu ) och trietylamin för att ge ester intermediärer 7a, och 14a29a och deskarboxi mål förening 13. Ester mellanprodukter 7a, och 14a29a hydrolyserades för att ge slutprodukter med hjälp av antingen grundläggande (lioh och dioxan) eller sura (trifluorättiksyra (tfa) i ch2cl2) villkor som visas. vi använde tert - butyl snarare än metylestrar av l - cyklohexylglycin ( 12d) för att undvika racemization av chiral aminosyra. syntesen av målsubstansen 30 utfördes enligt metoden för qure, vari pyrazolsyra 11i omvandlades till dess syraklorid med hjälp av socl2 i toluen, följt av koppling av syrakloridblandningen med admantylaminosyran 12f under schotten baumanförhållanden. reagenser och förhållanden: ( i) hbtu, et3n, ch2cl2, 2-aminoadamantanehcl, rt, 16 h ( 12 e) ; ( i) socl2, toluen, reflux, 3 h, iii) naoh, thf, 12f, rt, 16 h, (iv) hbtu, et3n, q2cl2, aminosyraester 12d, rt, 16 h, (v) tfa, q2cl2, rt, 16 h, (vi) hbtu, et3n, ch2cl2, aminosyraester 12a c, rt, 16 h; (vii) lioh, dioxan, rt, 16 timmar. Testföreningarnas bindningsaffinitet för rnts1- och rnts2-receptorerna som listas i tabellerna 1–3 har fastställts med hjälp av tidigare rapporterad kompetitiv bindning Analyser. de celler som används i bindningstestet var cho - k1 celler ( amerikansk typ kultur samling ) konstruerade för att överuttryck antingen rnts1 eller rnts2 receptor. funktionella åtgärder agonist - och antagonistaktivitet erhölls genom mätning av förändringar i intensitet av ett kalciumkänsligt fluorescerande färgämne som ett indirekt mätning av förändringar i interna kalciumkoncentrationer. dessa mätningar utfördes med hjälp av en flipr tetra ( nts2 ) eller en flexstation ii plattan läsare för nts1 (molekylära enheter) och analyserades med hjälp av grafpad Prisma programvara. antagonistisk aktivitet mättes som hämning av nt - inducerad kalciumfrisättning ( nts1 ) eller hämning av 5b - inducerad kalciumfrisättning ( nts2 ). i denna artikel, Vi ger detaljerna i vår ansträngning att identifiera icke-peptidföreningar som är selektiva för nts2 med början från icke-selektiv förening 5a. Detta innefattade att utveckla en test som kan påvisa aktivitet vid nts2-receptorn baserat på litteraturen rapporterar att förening 5a är en agonist vid nts2 (inducerad kalciummobilisering vid nts2-receptorn). En sammanfattning av nyckelsarelementen i 5a som upptäckts med hjälp av nts2 Kalciummobiliseringstest som ledde till identifiering av den potenta partiell agonist 7b ( ntrc-739 ) finns i tabell 2 och inkluderar nts2 ec50 samt nts1 ke och nts2 bindningsaffiniteten (ki ). vart och ett av de bifogade molekylära regionerna på 5a diskuteras härin och inkluderar : dimetoxifenylringen, aminosyra sidan kedja, 7-klorokinolin ringen, och 4-position av pyrazol Ring. Uppgifter som erhållits vid testning av nt-referensföreningar i denna analys, inklusive nt, 1, 5a, b och levocabastin ( 6 ), tillhandahålls i tabell 1. ec50, ke, ic50, och k värden är alla nm Sem. vid försök att utveckla en screeningmetod för nts2-aktivitet ,,.............................................. vi observerade att litteraturen rapporterar om funktionella analyser av nts2 receptorer gav motstridiga data, uppvisar cell - typ uttryck- och art - beroende farmakologiska egenskaper med Motstående mönster. faktiskt, nt har rapporterats vara en agonist, en omvänd agonist, och en neutral antagonist beroende på cellen Uttryckssystem. liknande resultat rapporterades för föreningar 5a, 5b, och 6 också när testas tillsammans med nt i dessa system. särskilt de potenta nts1-antagonisterna 5a och 5b var visade sig vara agonister vid nts2 då de mobiliserade kalciumfrisättning under tiden levokabastin ( 6 ) befanns bete sig antingen som en agonist, antagonist, eller ens som en partiell omvänd agonist. medan Ovanstående information visade att det förelåg stor inkonsekvens mellan cellinjer och uttryckssystem för nts2, vi trodde att varje system skulle producera internt konsekvent ( reproducerbara ) data. vi gick vidare med arbetshypotesen att kalciummobiliseringen som beskrivs av dessa olika laboratorier var verkligen nts2-medierade och valde ett system för att studera mer i detalj. som vi redan hade cho - k1-rns2 cellinje tillgänglig från tidigare arbete, detta blev självklart val. vi studerade kalcium frisättning framställd av analoger av nonpeptid-förening 5a genom mätning av deras förmåga att antingen stimulera frisättning av kalcium eller blockera den kalciumfrisättning som stimuleras av 5b och fann att det svarade på förändringar i struktur ( sar ), tabell 2. Denna information jämfördes med den som erhölls. för ( nt och 1 ) samt levokabastin, som avslöjade att denna analys kunde identifiera en rad olika aktiviteter från potent agonist ( 5a och 5b ) mot partiell agonist ( 6 ) till antagonist ( nt och 1 ), tabell 1 nedan, vilket innebar att strukturen av förening gjorde en direkt inverkan på den resulterande mobiliseringen av kalcium. Detta visade att vår hypotes var korrekt och att vi kunde identifiera nts2-agonister direkt och nts2-antagonister indirekt mot agonisteffekt på 5b. ytterligare stöd till vår Hypotes erhölls genom att samla in data om bindningsaffinitet i konkurrens med [i]nt för vår studie uppsättning analoger av 5a, tabell 2. Dessa uppgifter avslöjades att föreningar som modulerade kalciumfrisättning också konkurrerade med nt för bindning vid nts2. Deltagandet av nts2 var ytterligare inbegripet genom observationen att föreningar som mobiliserade kalciumfrisättning i cho - k1- rnts2- cellinjer producerade inte kalciummobilisering i Föräldracholine. sammantagna visade dessa data att denna analys metod kan användas för att styra sar studier i sökandet efter nya nts2 Selektiva föreningar. som beskrivs ovan, basvärdet för vår studien etablerades med hjälp av de föreningar som är gemensamma för nt receptorforskning. i tabell 1, Vi har sammanfattat kalcium frisättnings- och bindningsdata erhållna för nt, 1, 5a och 5b, och den nts2-selektiva föreningen levokabastin ( 6 ) i både våra rnts1 och rnts2 cellinjer. i våra cho - k1-nts2 cellinje, varken nt eller 1 visade någon kalciumfrisättning i vår flipr analys som tidigare rapporterats. Dessutom har vi inte observerat konstitutiv verksamhet i detta uttryck system som har rapporterats av andra prövare med hjälp av alternativa Uttryckssystem. å andra sidan, både 5a och 5b stimulerade kalcium frisättning med ek50 värden på 120 och 20 nm, respektive. förening 5b var mer potent än förening 5a vid kalciummobilisering analys men lika effektiva, och utsågs som våra nts2 full agoniststandard (användningen av termen agonist avser en förening som stimulerar kalciumfrisättning i detta test ). levocabastin ( 6 ), en förening som används i år för att skilja nts1 från nts2, har också testats och befunnits vara en potent partiell agonist med ett ek50 på 28 nm och ett emax på 16% i förhållande till 5b. neurotensin och 1 stimulerade inte kalciumfrisättning, men de båda blockerade kalcium frisättning stimulerad av förening 5b i en oöverstiglig sätt eftersom de visade en högerförskjutning i dosen svar kurvan med en åtföljande dos - beroende minskning i emax värdet på 5b. vi Därför fastställdes och redovisas ic50 för både nt och 1 i konkurrens med 5b och fann att dessa var 18.9 och 5.4 nm, Respektive. Vi hittade att föreningen 5a gav a ki på 62 nm, medan 5b visade en 10 gånger högre affinitet med en ki av 6 nm, ungefärligt värde. som i flipr analysen, förening 5b har en högre affinitet än 5a. nt gav en ki på 18,5 nm. förening 1 visade liknande affinitet till nt, medan levocabastin ( 6 ) gav en ki på 33 nm. de bindande affiniteter som finns för nt, 1, och levocabastin är något högre än de som finns i andra laboratorier, medan de för 5a och b är liknande. vi tillskriver detta vår användning av en hel cellbindning i plattan metod i motsats till användning av membran Förberedelser. relatera de funktionella beteenden som observerats i in vitro för dessa referensföreningar till deras in vivo beteenden är lärorika ur ett drogupptäckt perspektiv. nt innehar antipsykotisk aktivitet och medierar nonopioid analgesi, medan båda nt och levocabastin ( 6 ) är aktiva i modeller av persistent Smärta. pyrazolföreningarna 5a och 5b, Å andra sidan, är inte analgetika in vivo men istället blockera analgetisk aktivitet av nt i djurmodeller av smärta. Detta observeras även hos djur. modeller baserade på skenande melolimbiskt dopamin där neuroleptikan effekten av nt blockeras av föreningar 5a och 5b. enligt funktionella data i tabell 1 , de beprövade analgetiska och antipsykotiska substanserna visade sig antingen som antagonister av kalciummobilisering ( nt och peptid 1 ) eller potenta partiella agonister för kalciummobilisering ( levokabastin, 6 ), medan de föreningar som varken har analgetiska eller antipsykotisk aktivitet in vivo, föreningarna 5a och 5b, uppträdde som potenta agonister. denna referenspunkt som tillhandahålls ett sätt att tolka aktiva föreningar in vitro i två kategorier, de som kan ha önskvärda beteenden i djurmodeller och de som kanske inte. som dessa uppgifter set är liten, Vi satte ut för att buttress dessa relationer med hjälp av vår funktionella analys för att identifiera ytterligare exempel på nya nts2-selektiva antagonister och potenta partiella agonister. de resultat som erhållits i vår sar studie för att hitta en potent partiell agonist baserad på sammansättning 5a var centrerad på de tre pyrazol ställningar a började vi genom att undersöka effekten av att ta bort karboxylsyra gruppen, förening 13, eftersom carboxyl gruppen är känd för att vara en primär fastsättning punkt för ligander av nt-receptorer. Vi fann att deskarboxi derivat 13 var inaktivt i både nts1 och nts2 flipr Analyser och gav en ki > 11 m i radioligandbindningstestet. detta beteende står i skarp kontrast till den verksamhet som konstaterats för 5a och som tillhandahållits ytterligare bevis för att kalciumfrisättningen som observerats för 5a ( och 5b ) är resultatet av dessa ligander interagerar med nts2. Vi valde att använda föreningen 14b som surrogat för sammansättning 5a eftersom det var lättare att producera sammansatta bibliotek med hjälp av aminosyran l - cyklohexylglycin jämfört med adamantylen Aminosyra. förening 14b, som 5a, var tidigare som rapporterades vara en potent nts1- antagonist av qur och därför förväntades vara en agonist i Nts2........................................................................................................... l - isomeren valdes eftersom den är känd för att vara mer aktiv än r isomeren. och data från 14b visade att det skulle vara en lämplig monter för 5a eftersom det gav jämförbar agoniststyrka och effekt för nts2 ( ec50 på 217 nm och emax 86 % av 5b ) och nts1-antagonistaktivitet (k).................................................................. den 10-faldiga skillnaden i sin relativa bindningsaffinitet vid nts2 illustrerade för oss att struktur av aminosyran sidokedjan signifikant påverkar bindningen affinitet. en jämförelse av de data som erhållits för föreningar 14b18b ( tabell 2 ) illustrerar den sar som uppnåtts genom att ändra positionen för 6-metoxi gruppen ( 14b, 15b, och 16b ), eliminering av 6-metoxi gruppen ( 17b ), och ersätta 2,6-metoxi-grupperna med fluoratomer ( 18b ). vi fann att nts1-antagonistaktiviteten minskade över hela serien av positionsisomerer 14b16b med ke-värden på 23 nm, 1275 nm och > 10 m, ............................................................ Denna trend fortsatte för 17b och difluoro derivat ( 18b ), med ke värden på 1682 nm och > 10 m. deras nts2 effektivitet ( emax ) också föll över denna serie av föreningar medan den funktionella potensen (ec50 ) var lite varierande. de bindande affiniteterna visade förvånansvärt lite variation jämfört med med den förändring som setts gå mellan 5a och 14b och förstärkte föreställningen att strukturen på aminosyra sidan kedjan har en stark inverkan på bindningsaffiniteten och verkade omfånget av observerad aktivitet inom studiegruppen. tagna tillsammans fann vi att styrkan av antagonistaktivitet för 14b vid nts1-receptorn starkt förlitade sig på 2,6-dimetoxifenyl ring för sin verksamhet. vid nts2, men det var effekten av kalcium frisättning som påverkades mest väsentligt av en ändring av 2,6-dimetoxifenylring. uppgifter om bindningsaffinitet och nts2-potens var mycket mindre påverkade av förändringar i denna molekylära region. detta i sin tur antydde att en nts2 potent partiell agonist inte skulle ha 2,6-dimetoxifenylringen. Data från föreningen 19b illustrerade effekten på in vitro-aktiviteten orsakad av alkylering av 4-positionen av pyrazolringen. de förändringar som ses här liknade den tidigare uppsättningen föreningar som 19b visade lägre nts1 antagonist i förhållande till 14b och minskad effekt vid nts2 med mindre effekt på nts2 potens och bindningsaffinitet. övergripande, Detta exempel visade att alkylering av denna ståndpunkt gav föreningar som gynnade nts2 aktivitet över nts1 men med endast blygsam Nivåer av affinitet vid nts2. gemensamt, De uppgifter som föreslogs att Detta var inte en ersättning som skulle leda i rätt riktning. aminosyran sidokedjan är känd för att ha en stark inverkan på ligand beteende, förmodligen på grund av dess närhet till carboxyl gruppen, den primära förankringspunkten för ligand till receptorn. uppgifterna erhålls för föreningar 5a, 14b, och 20b23b i tabell 2 illustrerar sar av de stora aminosyra sidokedjor. Denna grupp av föreningar visade att stora cykliska (cykloheptyl, 20b ), stora bicykliska ( adamantyl, 5a ), och stora hänge alicykliska ( 14b ) strukturer är potenta nts1- antagonister med ke värden på 42, 4.7, och 23 nm, ............................................................ föreningar med mindre cykliska ringar var något mindre potent vid nts1, ke = 222 nm för de fem - anslutna cyklisk ring ( 22b ) och 157 nm för de sex - anslutna cykliska Ring ( 21b). enligt dessa data sedan, Föreningarna med mindre cykliska ringar ( 21b, 22b ) trendig mot nts2 selektivitet. föreningar 20b22b visade också ökad nts2 agonist styrka ( lägre ec50 ), men detta åtföljdes av full effekt ( hög emax i förhållande till 5b ) vid nts2, exakt motsatt av det som återfinns i den potenta partiella agonisten levokabastin ( 6 ). till deras fördel, dock, dessa samma föreningar ( 20b22b ) visade förbättrad bindningsaffinitet vid nts2 mot 14b (ki = 170, 151, och 102 nm jämfört med 644 nm för 14b), mer i linje med 5a (ki = 62 nm ). för dessa föreningar, den bindande affiniteten och nts2 potensförbättringen fungerade i konsert med den lägre nts1-aktiviteten för att ge ökad nts2-affinitet och potens samtidigt som låg effekt och lägre nts1-aktivitet bibehålls. detta jämförelse av nts2-agonistens potens med nts1-antagonistens potens för föreningarna 21b och 23b var en viktig ledtråd till att uppnå selektivitet i denna serie av föreningar som denna uppgifterna förstärkte uppgifterna från föregående serier, som visade att Nts1-receptorn förlitade sig mycket mer på 2,6-dimetoxifenyl ring för sin aktivitet jämfört med nts2 och att aminosyra sidan Kedjan kan fungera i samförstånd med metoxifenylringen för att behålla dessa önskade egenskaper. Denna trend var ytterligare framskriden i föreningar som inte innehade klorokinolingruppen. två huvudsubstitutioner för 7-klorokinolingruppen ( a ) var naftyl b) och 4-fluorfenyl (c) grupper, tabell 2. Dessa substitutioner inkluderades i vår förening. bibliotek eftersom naftylföreningar var kända för att ge nts1 antagonister och 4- fluorofenylgruppen hittades i levokabastin ( 6 ). som deras 7-klorokinolinyl Motparter. Naftyl-substituerade 2,6-dimetoxifenylderivat 24b och 26b har potent nts1-antagonistaktivitet och även nts2 agonist aktivitet ; dock, tydliga skillnader var observerade att ledde oss i rätt riktning. de mest uppenbara var att dessa föreningar i sig var mindre potenta vid nts1 och mindre effektiv vid nts2. ke- värden för nts1-antagonistaktiviteten och nts2-värdena för emax var ungefär hälften av de värden som påträffades för på liknande sätt substituerade klorokinolin - baserade föreningar. Detta observerades för både l - cyklohexylglycin ( 24b) och 1- aminocyklohexankarboxylen. sura sidokedjor ( 26b ). jämföra naftyl ( 24b ) och 7-klorokinoyl ( 14b ) föreningar, Vi hittade ke-värden på 58 mot 23 nm och nts2 emax värden på 45 och 86% av 5b, Respektive. jämföra föreningar 26b och 21b, Vi hittade ke värden på 230 mot 157 nm och nts2 emax-värden för 35 och 78%, respektive. enligt 7-klorokinoyl-serien a) var naftylsubstituerade 2-metoxifenylderivat 25b och 27b mindre potenta nts1-antagonister än deras 2,6-dimetoxifenylsubstituerade motsvarigheter. mer förvånande var observationen att nts2 efficacies för dessa föreningar var nästan hälften igen så låg som den som finns i på liknande sätt substituerade 7-klorokinolinyl föreningar 17b och 23b. Detta avslöjas lätt i en jämförelse av de nts2-effektdata som erhållits för föreningen 21b, 23b, och 2-metoxi naftyl substituerad sammansatt 27b, med nts2 emax värden på 78, 35, och 18%, respektive. Naftyl - substituerad Föreningar med 2,6-dimetoxifenylringen var mer potenta vid nts2 än deras klorokinolin - baserade motsvarigheter ( 14b, 17b, 21b, och 23b ), men naftyl föreningar med 2-metoxifenylringen var lika potenta. detta observerades för föreningar med l - cyklohexylglycin samt de med 1-aminocyklohexankarboxylsyra som i 26b och 27b. Observerade nts2-bindningsdata för de naftylsubstituerade föreningar 24b27b befanns vara i linje med den som setts för liknande substituerade 7-klorokinolinyl-substituerade föreningar, med 2-metoxi derivat som uppvisar lägre affinitet (högre ki-värden) än 2,6-dimetoxi motsvarigheter. som tidigare dock, de föreningar som bär sidokedjan l - cyklohexylglycin ( 24b,25b ) var mindre potenta än de med Sidokedjan 1-aminocyklohexankarboxyl (26b,27b). mot att erhålla en nts2 selektiv potent partiell agonist, kalcium data profil för förening 26b såg lovande som det flyttade närmare den av levocabastin ( 6 ). de bindande uppgifterna var också liknande, men i detta fall, förening 6 var mer potent, visar en ki 3,5-faldigt större än den för 26b. och likhet mellan dessa två föreningar slutade, Men, När man jämför receptorselektivitet, eftersom föreningen 26b visade betydande nts1- antagonistaktivitet medan levokabastin ( 6 ) visades Ingen aktivitet vid nts1. 2-metoxi naftyl - substituerad analog 27b kunde inte kompensera för detta underskott, för medan dess nts1-antagonistaktivitet sänktes med 20-faldigt, nts2-potensen och bindningsaffinitet också lidit betydande förluster. Som tur är, den pyrazol byggnadsställning ( c ) som bär 4-fluorofenyl - substituent ses i föreningar 30, 28b, 29b, och 7b övervann de brister som finns i ställning b för att ge selektiv potenta partiella agonister. jämförelse av adamantyl - substituerade föreningar 5a och 30 belyser bidraget från 4-fluorofenylringen. Dessa uppgifter visar att nts1-antagonistaktiviteten minskade med 40 gånger för 30 jämfört med 5a, med ke-värden på 191 respektive 4,7 nm. nts2 potensen, på andra handen, fördubblades ( ec50 värden på 120 jämfört med 68 nm ) medan effekten var mindre än hälften jämfört med 5a (emax-värden på 100 jämfört med 34% av 5b ). detta fenomen observerades också i data för föreningar 28b, 29b, och 7b. Dessa föreningar är alla mycket mindre aktiva vid nts1 jämfört med motsvarande 7-klorokinolinyl ( 14b, 21b, och 23b ) eller naftyl ( 24b, 26b, och 27b ) analoger och därigenom uppnå ökad nts2 selektivitet med avseende på till kalciumfrisättning. 4-fluorofenylsubstituerade föreningar ( 29b och 7b ) med 1-aminocyklohexankarboxyl syrasubstituent, visade de mest levokabastin - liknande profiler om De hade en 2,6-dimetoxifenylring ( 29b ) eller en 2-metoxifenyl Ring ( 7b). i enlighet med tidigare iakttagelser, och övergång till 2-metoxifenylringen ( 7b ) från 2,6-dimetoxifenylring ( 29b ) ledde till en nästan 50% minskning i nts2-effekt, med nts2 emax-värden av 15 och 8% av 5b, Respektive. bindningen för nts2 affinitet som observerades för 29b och 7b var konsekvent med på motsvarande sätt substituerade 7-klorokinoyl ( 21b, 23b ) eller naftyl - substituerade ( 26b, 27b ) analoger med 1-aminocyklohexankarboxylsyra, med en viktigt undantag; för 7b, den bindande affiniteten gjorde inte minska från 2,6-dimetoxifenyl ( 29b ) till 2-metoxifenylringsubstitutionen ( 7b ) som setts i k värden på 140 och 153 nm, Respektive. Vi föreställer oss att denna förändring i sar för 29b och 7b kan vara resultatet av en förändring i bindningsläge vid nts2 som är tillåten för 4-fluorofenyl men inte 7-klorokinolinyl eller naftyl - substituerad analoger. i slutet, Den 4-fluorofenyl - substituerade pyrazol ställning c kunde övervinna brister som finns i ställningar a och b för att ge pyrazol - baserade föreningar ( 29b och 7b ) med ökad nts2 styrka och bindning affinitet med signifikant lägre effekt jämfört med 5a vid nts2-receptorn. från kalciummobiliseringens synvinkel vid nts1 och nts2, föreningar ( 29b och 7b )............................................................................................................ verkar vara selektiv för nts2-receptorn. dock, Detta var inte en rättvis jämförelse, som en analys mäter kalciummobilisering ( nts2 ) medan den andra blockaden av kalciummobilisering (nts1). vi därför förvärvade radioligand bindningsdata för både 29b och 7b vid nts1 för att jämföra liknande mätningar. enligt I tabell 3, jämförelse av den relativa bindningsaffiniteten vid nts1 och nts2 visade att sammansättningen 7b är 161 gånger selektiv för nts2 jämfört med nts1 medan dimetoxi analog 29b visar endast en 23-faldig preferens för nts2 över nts1. Dessa data pekar på att medan kalciumanalysen beskrivs Häri är användbart för att identifiera föreningar som är aktiva vid nts2, Slutsatser om selektivitet kräver användning av bindningstestet. Identifiering av 7b som en selektiv substans för nts2. visade att denna kalciumanalys var användbar för att driva sar studier i pyrazolkarboxamid-serien av föreningar. dock, den låga effekt på 7b, mindre än hälften av den effekt som finns för levokabastin, fick oss att återuppta mobiliseringen av kalcium i modercellen linje som en negativ kontroll. Vi genomförde alltså en slutstudie och undersökte alla de föreningar som rapporterats häri som visade nts2 emax värden mindre än 15% av 5b. Detta gjordes kollektivt genom att jämföra alla föreningar med låg effekt. tillsammans i samma analys, under identiska förhållanden, i vår cho - k1-nts2 celler och samtidigt i föräldracholine. resultaten av dessa Försök bekräftade att den observerade kalciummobiliseringen endast var finns i chocellerna stabilt uttrycker nts2-receptorn. Sammanfattningsvis testade vi de föreningar som är gemensamma för neurotensinforskningen och har identifierat deras associerade kalciummobiliseringsmönster vid nts1 och 2 med hjälp av en flipr tetra med nt som vår agonist standard för nts1 och 5b som vår agoniststandard för nts2. vi fann att föreningar som man vet har analgetiska och antipsykotiska medel aktivitet in vivo uppträder som antagonister (nt och 1 ) eller potenta partiella agonister (levokabastin ( 6 ) i denna nts2 In vitro-analys. användning av analyserna beskrivs ovan i kombination med bindande data, Vi identifierade strukturella förändringar av sammansättning 5a som ledde till upptäckten av nts2 selektiv förening 7b, en pyrazol - baserad förening med in vitro egenskaper som liknar levokabastin i denna analys, en förening känd för att vara aktiv mot kronisk smärta. vi arbetar nu för att identifiera relevansen av funktionella data produceras med hjälp av denna metod genom att undersöka sammansättning 7b i erkända modeller av neuropatisk smärta i ett försök att fastställa en korrelation in vitro/ in vivo. reaktioner utfördes i kväveatmosfären använda ugn - torkade glasvaror som krävs. vattenfri tetrahydrofuran (thf), diklormetan ( fm ) och n, n - dimetylformamid ( dmf) köptes från vwr och användes utan ytterligare rening. de flesta andra reagenser har erhållits från antingen aldrich kemisk corp. eller fischer vetenskaplig och som används utan ytterligare rening. Blinkkolonnkromatografi utfördes med hjälp av ett teledyne isco combiflash rf-system och redisep rf guld färdigförpackade hk kiselkolonner. Karakterisering av föreningar utfördes genom en kombination av tlc, förbränningsanalys, massa spektrometri (ms ) samt h och c nmr. Kemiskt förskjutningar rapporteras i ppm i förhållande till tetrametylsilan, och kopplingskonstant ( j ) värden rapporteras i hertz ( hz). Massspektrum med låg upplösning erhölls med hjälp av en vattenallians ht / mikromassa zq system (esi ) i både positivt och negativt läge. optiskt rotationer mättes på en auto pol iii polarimeter vid natrium D linje. tunnskiktskromatografi (tlc ) utfördes på emd förbelagda kiselgel 60 f254 plattor, och fläckar visualiserades med uv lätt och i2 eller fosfomolybdisk syra fläck. Neurotensin var från perkinelmer, kalcium 5 färgämne var från molekylära enheter, och Cellkulturreagenser kom från livsteknologier. Tillhandahållna grafer I figur 13 erhölls med hjälp av grafpad prisma programvara. en magnetiskt rörd lösning av ett natriumsalt av 4-aryl-2,4-diketoester ( 8a f, 5 mmol) och arylhydrazinhydroklorid ( 9a c, 5 mmol) i ättiksyra (35 ml) och concd hcl ( 1,5 ml ) värmdes under reflux i 5 timmar och sedan kyldes till rt. Detta hälldes sedan i 300 ml vatten och extraherades fem gånger med lm2cl2. extrakten tvättades försiktigt med mätt Nahco3 och sedan vatten och saltvatten sedan torkad över na2so4 och koncentrerad för att ge en Råvara. Detta material renades med hjälp av blixtkromatograf med en gradient på 0100 % etoak i hexaner över 30 minuter Endast toppar. kombination av önskade fraktioner och avdunstning tillhandahållna metylestrar 10a j som skummiga Fasta ämnen. Tillverkning utgående från material enligt vilket nummer som helst, utom material enligt samma nummer som produkten. syrorna 11a j förbereddes av estrar ( 10a j ) med användning av metylestern hydrolysmetod som beskrivs nedan. till en magnetiskt rörd suspension av lämplig pyrazol karboxylsyra ( 11a j, 0,122 mmol) i vattenfri lm2cl2 ( 20 ml) har lagts till i tur och ordning trietylamin ( 0,366 mmol ), hbtu ( 0,146 mmol ), och lämpliga aminosyra esterhydroklorid salt ( 12a e, 0,122 mmol ). efter omrörning för 16 timmar, den resulterande blandningen var koncentrerad och återstoden renad genom flashkromatografi med en gradient på 0100 % etoac i hexaner över 30 minuter Endast toppar. Detta gav en mellanliggande ester som togs direkt till hydrolyssteget. till en magnetiskt rörd lösning av metylester ( 7a,2023a, 26a, 27a, och 29a ) från kopplingsreaktionen ( 0,1 mmol) i 1,4-dioxan ( 5 ml) tillsattes 1n lioh ( 2 ml), följt av omrörning vid rumstemperatur över natten. blandningen var sedan koncentrerad, och resterna togs upp i vatten (2 ml) och extraherades med etyl acetat ( 15 ml). efter detta, 2 n hcl tillsattes till vattenskiktet att utlösa karboxylsyraslutprodukten. Detta extraherades två gånger med ch2cl2, och de kombinerade extrakt torkades över na2so4 och koncentrerades för att ge fasta slutprodukter. till en magnetiskt rörd lösning av tert - butylester intermediär ( 1419a,24a,25a, och 28a ) som erhålls från kopplingsreaktionen (0,08 mmol ) i ch2cl2 ( 10 ml ) tillsattes överskott tfa ( 10 ml ) vid rumstemperatur. efter omrörning för 16 timmar, blandningen var koncentrerad och sedan triturerad med etyleter för att ge en fast produkt som isolerades av vakuum filtrering, tvättas med eter, och sedan torkas under högt vakuum över natten. enligt det allmänna amidkopplingsförfarandet, 7a bereddes från 11j och 12b som amorf off - vit fast ( 55% avkastning ). H nmr ( cdcl3 ) 7.36 (t, j = 7.8 hz, 1h) 7.237.31 ( m, 3h ), 7.18 ( s, 1h ), 6.947.04 ( m, 3h ), 6.80 ( d, j = 8.5 hz, 1h ), 3.75 ( s, 3h ), 3.48 ( s, 3h ), 2.152.25 ( m, 2h ), 1.882.02 ( m, 2h ), 1.461.56 ( m, 6h ). Efter den allmänna metylesterhydrolysen procedur, 7b erhölls från 7a som en vit fast ( 85% ). H nmr (300 mhz, cdcl3 ) 7.337.42 (m, 1h ), 7.187.31 ( m, 4h ), 6.947.05 ( m, 4h), 6.81 ( d, j = 8.2 hz, 1h ), 3.44 ( s, 3h ), 2.28 (d, j = 13,9 hz, 2h), 1.942.08 (m, 2h), 1.331.83 (m, 6h ). C nmr ( cdcl3 ) 175.00, 163.76, 163.45, 160.16, 156.36, 145.66, 142.48, 136.54, 136.50, 131.24, 131.16, 125.81, 125.70, 120.87, 118.66, 115.71, 115.41, 111.24, 109.45, 60.25, 54.94, 32.20, 25.13, 21.30 ms (esi) m/z: 436.7 (m h). ( c24h24fn3o4 ) c, h, n. ester 10a förbereddes genom det allmänna förfarandet med början från metyl-4-(2,6-dimetoxifenyl)-2,4-dioxobutanoat natriumsalt ( 8a) och 7-klor-4-hydrazinylkinolinhydroklorid ( 9a) för att ge 10a som ett gult skum (68%). h nmr ( cdcl3 ) 8.98 ( d, j = 5.2 hz, 1h ), 8.88 ( d, j = 1.8 hz, 1h ), 8.37 ( d, j = 9.2 hz, 1h ), 7.22 ( dd, j = 1.8, 9.2 hz, 1h ), 7.45 ( d, j = 5.2 hz, 1h ), 7.34 ( t, j = 8.4 hz, 1h ), 7.157.24 ( m, 1h ), 6.50 ( d, j = 8.4 hz, 2h ), 4.01 ( s, 3h ), 3.48 ( s, 6h ). ester 10b har framställts av metyl 3-[(2,6-dimetoxifenyl)karbonyl]-2-oxopentanoat, natriumsalt ( 8b ) och 9a enligt allmän metod ( blek - gul fast, 45% ). h nmr ( cdcl3 ) 8.87 ( d, j = 4.8 hz, 1h ), 8.18 ( d, j = 1,9 hz, 1 h ), 7,95 ( d, j = 9.1 hz, 1h), 7.50 (d, j = 2.0 hz, 1h), 7.127.27 ( m, 2h), 6.42 ( d, j = 8,5 hz, 2h ), 3.76 ( s, 3h ), 3.50 ( s, 6h ), 2.69 ( q, j = 7.4 hz, 2h ), 1.17 ( t, j = 7.4 hz, 3h ). Ester 10c framställs av metyl 4-(2,5-dimetoxifenyl)-2,4-dioxobutanoat natriumsalt ( 8c ) och 9a enligt allmän metod ( blek - gul fast, 57% ). h nmr ( cdcl3 ) 8,77 ( d, j = 4,5 hz, 1h ), 8.14 ( d, j = 2.1 hz, 1h ), 7.91 ( d, j = 9.0 hz, 1h), 7.54 ( dd, j = 2.1, 8.95 hz, 1h ), 7.14 ( s, 1h ), 7.01 ( d, j = 4,5 hz, 1h ), 6.786.91 ( m, 2h), 6,57 ( d, j = 8,9 hz, 1h ), 3,99 ( s, 3h ), 3,73 (s, 3h ), 2,91 ( s, 3h ). ester 10d har framställts av metyl-4-(2,4-dimetoxifenyl)-2,4-dioxobutanoat natriumsalt ( 8d) och 7-klor-4-hydrazinylkinolinhydroklorid ( 9a) enligt den allmänna metoden (gul amorf) fast, 45% ). h nmr ( cdcl3 ) 8,78 ( d, j = 4.6 hz, 1h ), 8,14 ( d, j = 1,8 hz, 1h ), 7,87 ( d, j = 9,0 hz, 1 h ), 7,52 ( dd, j = 2,0, 9,0 hz, 1 h ), 7,20 ( d, j = 8,4 hz, 1 h ), 7,09 ( s, 1h ), 7,02 ( d, j = 4.6 hz, 1h ), 6,47 ( dd, j = 2.2, 8,43 hz, 1h ), 6,19 ( d, j = 2.1 hz, 1h ), 3.98 ( s, 3h ), 3.77 ( s, 3h ), 2.99 ( s, 3h ). ester 10e framställs av metyl-4-(2,6-difluorofenyl)-2,4-dioxobutanoat natriumsalt ( 8e ) och 9a enligt allmän metod (gul amorf fast, 52% ). h nmr ( cdcl3 ) 8,87 ( d, j = 4,5 hz, 1h ), 8,14 ( d, j = 1,9 hz, 1 h ), 7.617,75 ( m, 1 h ), 7.51 ( dd, j = 1,9, 9,0 hz, 1h ), 7.41 ( d, j = 0,9, 8,7 hz, 1h ), 7.257,35 ( m, 1h ), 7.22 ( d, j = 4,5 hz, 1h ), 6.776,89 ( m, 2h ), 4.01 ( s, 3h ). Ester 10f har framställts av metyl-4-(2-metoxifenyl)-2,4-dioxo-butanoat natriumsalt ( 8f ) och 9a enligt allmän metod (gul fast, 43% ). h nmr ( cdcl3 ) 8,78 ( d, j = 4.7 hz, 1h ), 8.15 ( s, 1h ), 7.91 ( d, j = 9.0 hz, 1h), 7.50 ( td, j = 1.0, 9.0 hz, 1h ), 7.277.32 ( m, 2h ), 6.967.01 ( m, 2h ), 6,65 ( d, j = 8,5 hz, 2h ), 4.0 ( s, 3h ), 4.0 ( s, 3h )................................................................................................ ester 10 g bereddes från 8a och 1-naftylhydrazinhydroklorid ( 9b) enligt till den allmänna metoden ( färglöst skum, 55% ). h nmr ( cdcl3 ) 7.677.83 ( m, 3h ), 7.387.49 ( m, 2h ), 7.227.33 (m, 2h), 7.057.17 (m, 2h), 6.34 (d, j = 8.3 hz, 2h), 3.96 (s, 3h), 3.41 (brs, 6h). Ester 10h förbereddes från metyl-4-(2-metoxifenyl)-2,4-dioxobutanoatnatriumsalt ( 8f ) och 9b enligt den allmänna metoden ( off-vit) fast, 40% ). H nmr ( cdcl3 ) 7.787.88 ( m, 2h ), 7.627.71 ( m, 1h ), 7.447.53 ( m, 2h ), 7.297.36 ( m, 1h ), 7.247.29 ( m, 1h ), 7.107.24 ( m, 3h ), 6.81 ( dt, j = 0,8, 7,5 hz, 1h ), 6.64 ( d, j = 8.2 hz, 1h ), 3.97 ( s, 3h ), 3.13 ( s, 3h ). ester 10i har framställts av 8a och 4-fluorofenylhydrazin hydroklorid ( 9c ) enligt den allmänna metoden ( vit) amorf pulver, 55% ). H nmr ( cdcl3 ) 7.227.33 (m, 3h), 6.897.00 (m, 3h), 6.51 ( d, j = 8.3 hz, 2h ), 3.96 ( s, 3h ), 3.59 ( s, 6h ). Ester 10j förbereddes från 8f och 9c enligt till den allmänna metoden ( off - vitt pulver, 45% ). h nmr ( cdcl3 ) 7.327.43 ( m, 1h ), 7.237.32 ( m, 3h ), 6.927.04 (m, 4h), 6.81 (d, j = 8.5 hz, 1h), 3.97 ( s, 3h ), 3.44 ( s, 3h ). pyrazolsyra 11a beredda av ester 10a enligt den allmänna metylen esterhydrolysmetod ( ljusgult pulver, 78%). H nmr Ordförande ( 300 mhz, dmso - d6) 8,90 ( d, j = 4,7 hz, 1h), 8,17 ( s, 1h), 7,73 ( s, 2h), 7,26 ( t, j = 8,4 hz, 1h), 7,20 ( d, j = 4,5 hz, 1h ), 6,99 ( s, 1h), 6,54 ( d, j = 8,5 hz, 2h ), 3,39 ( s, 6h)................................................................................................. pyrazolsyra 11b framställs av ester 10b enligt den allmänna metylesterhydrolysmetoden ( ljusgul) fast, 80% ). H nmr ( cdcl3 ) 10.3611.51 ( m, 2h), 8,87 ( d, j = 4.8 hz, 1h ), 8.19 ( d, j = 2,0 hz, 1h ), 7.94 ( d, j = 9,0 hz, 1h ), 7.49 (dd, j = 2.0, 9,0 hz, 1h), 7.197.32 (m, 1h), 7.17 ( d, j = 4.7 hz, 1h ), 6.42 ( d, j = 8.4 hz, 2h ), 3.50 ( s, 6h ), 2.68 ( q, j = 7.4 hz, 2h ), 1.16 ( t, j = 7.4 hz, 3h ). ms (esi) m/z: 436,5 (m h). Pigment och preparat på basis av sådana färgämnen, inte nämnda eller inbegripna någon annanstans; preparat på basis av sådana färgämnen; preparat på basis av sådana färgämnen syra 11c framställs av ester 10c enligt till den allmänna metylester hydrolys metod (amorf, blek - gul fast, 94% ). h nmr ( cdcl3 ) 8,80 ( d, j = 4,7 hz, 1h ), 8.18 ( d, j = 1,9 hz, 1h ), 7.91 ( d, j = 9.2 hz, 1h ), 7.56 ( d, j = 1.9, 9.0 hz, 1h ), 7.19 ( s, 1h ), 7.02 ( d, j = 4.7 hz, 1h), 6.916.82 (m, 2h ), 6.57 ( d, j = 9,0 hz, 1h ), 3.75 ( s, 3h ), 2.92 ( m, 3h ). pyrazolsyra 11d framställs av ester 10d enligt den allmänna metylesterhydrolysmetoden ( ljusgul) fast, 78% ). h nmr ( dmso - d6 ) 8,91 ( d, j = 4.7 hz, 1h ), 8,22 ( d, j = 1,7 hz, 1h ), 7,78 ( s, 1h ), 7,76 ( d, j = 2,0 hz, 1h ), 7,32 ( d, j = 8.4 hz, 1h ), 7,24 ( d, j = 4.7 hz, 1h ), 7,04 ( s, 1h ), 6,56 ( d, j = 2.2, 8,4 hz, 1h ), 6,34 ( d, j = 2,2 hz, 1h ), 3,72 ( s, 3h ), 2.92 ( s, 3h ). pyrazolsyra 11e framställs av ester 10e enligt den allmänna metylesterhydrolysmetoden ( ljusgul) fast, 94% ). h nmr ( cd3od) 8,90 ( d, j = 4,7 hz, 1h), 8,10 ( s, 1h), 7,80 ( d, j = 9,0 hz, 1h ), 7.62 ( d, j = 9,0 hz, 1h ), 7.237.45 (m, 2h) 7,04 (s, 1h), 6,54 (d, j = 8,5 hz, 2h). Pigment och preparat på basis av sådana färgämnen, inte nämnda eller inbegripna någon annanstans; preparat på basis av sådana färgämnen; preparat på basis av sådana färgämnen syra 11f bereds av ester 10f enligt till den allmänna metylesterhydrolysmetoden ( blek - gul fast, 92% )............................................................................ H nmr ( dmso - d6 ) 8,80 ( d, j = 4.7 hz, 1h ), 8,15 ( d, j = 2.1 hz, 1h ), 7,98 ( d, j = 9,0 hz, 1h ), 7,69 ( d, j = 2.1, 9,0 hz, 1h ), 7.257.39 ( m, 2h ), 7,04 ( d, j = 4.7 hz, 1h ), 6,97 ( t, j = 7.4 hz, 1h ), 6.79 ( d, j = 8.1 hz, 1h ), 6.70 ( s, 1h ), 2.91 ( s, 3h )................................................................................................ pyrazolsyra 11 g har framställts av ester 10 g enligt den allmänna metylesterhydrolysen metod ( off - vit fast, 70% ). h nmr ( cdcl3 ) 7.787.86 (m, 2h ), 7.72 ( dd, j = 3.5, 6.3 hz, 1h ), 7.447.52 ( m, 2h ), 7.227.35 ( m, 2h ), 7.107.19 (m, 2h), 6.35 (d, j = 8.3 hz, 2h ), 3.41 (s, 6h ). pyrazolsyra 11h var beredda av ester 11h enligt den allmänna metylen esterhydrolys metod ( off - vitt pulver, 92% ). H nmr Ordförande ( cdcl3 ) 7.817.91 (m, 2h ), 7.68 ( dd, j = 3.4, 6.2 hz, 1h ), 7.467.56 ( m, 2h ), 7.287.37 (m, 1h), 7.147.24 (m, 3h ), 6.83 ( t, j = 7.4 hz, 1h ), 6,65 ( d, j = 8,3 hz, 1h ), 3,12 ( s, 3h ). ms (esi) m/z : 343.2 (m h)................................................................. pyrazolsyra 11i framställs av ester 10i enligt den allmänna metylesterhydrolysmetoden (off - white). pulver, 93% ). H nmr ( cdcl3 ) 7.237.36 ( m, 3h ), 6.917.03 ( m, 3h ), 6.52 ( d, j = 8.5 hz, 2h ), 3.60 ( s, 6h ). pyrazolsyra 11j framställs av ester 10j enligt den allmänna metylesterhydrolysmetoden (off - white). pulver, 91% ). H nmr ( cdcl3 ) 7.347.44 ( m, 1h ), 7.227.33 ( m, 3h ), 6.957.07 ( m, 4h ), 6.82 ( d, j = 8,3 hz, 1h), 3.44 ( s, 3h). förening 13 bereddes från 11a och 2-aminoadamantanhydroklorid ( 12e ) enligt den allmänna amid kopplingsmetod ( off - vitt pulver, 65% ). h nmr ( cdcl3 ) 8,77 ( d, j = 4.7 hz, 1h ), 8.16 ( d, j = 1,9 hz, 1h ), 7,96 ( d, j = 9,0 hz, 1h ), 7.55 ( dd, j = 1,9, 9,0 hz, 1h ), 7.247.37 ( m, 2h ), 7.13 ( s, 1h ), 6.927.02 ( m, 2h), 6.64 ( d, j = 8.3 hz, 1h ), 4.28 ( d, j = 8.1 hz, 1h ), 2.98 ( s, 6h ), 2.022.11 ( m, 2h ), 1.801.95 (m, 9h ), 1.701.79 ( m, 2h ), 1.591.70 (m, 2h). ( c31h31cln4o3 ) c, h, n. enligt de allmänna förfarandena för amidkoppling, 14a erhölls från 11a och tert - butyl ( 2s)-amino(cyklohexyl)etanoathydroklorid ( 12d)................................................................. materialet renades genom blixtkromatografi ( 0100% etoac / hexanes) att ge 14a ( 84%) som en ljusgul film. H nmr ( cdcl3 ) 8,78 ( d, j = 4.7 hz, 1 h ), 8.12 ( d, j = 2,0 hz, 1h), 7.97 ( d, j = 9.0 hz, 1h ), 7.50 ( dd, j = 2.1, 9.0 hz, 1h ), 7.42 ( d, j = 9,0 hz, 1h ), 7.21 ( t, j = 8.4 hz, 1h ), 7.017.12 ( m, 2h ), 6.39 ( d, j = 8.2 hz, 2h ), 4.66 ( dd, j = 5.1, 9.1 hz, 1h ), 3.40 ( br s, 6h ), 1.541.99 ( m, 6h ), 1.441.53 ( m, 9h ), 1.01.32 ( m, 5h ). följande den allmänna tert - butylester hydrolys förfarande, 14b erhölls som en blek - gul fast i 91% avkastning från 14a. H nmr ( cdcl3 ) 9.10 ( br s, 1 h ), 8,74 ( br s, 1 h ), 8.31 ( d, j = 8,9 hz, 1 h) 7,78 ( d, j = 8,9 hz, 1 h ), 7.607.41 ( m, 2 h ), 7.397.25 ( m, 1 h ), 6.48 ( d, j = 7.5 hz, 2 h ), 4.80 ( dd, j = 4.7, 7.9 hz, 1 h ), 3.47 ( br s, 6 h ), 2.101.92 ( m, 1 h ), 1.901.60 ( m, 5 h ), 1.321.09 (m, 5 h). ms (esi) m/z : 548.4 (m h)................................................................. ( c29h29cln4o5 ) c, h, n. enligt det allmänna amidkopplingsförfarandet, 15a erhölls från 11c och 12d som en blek - gul film ( 70% ). h nmr ( cdcl3 ) 8,78 ( d, j = 4.7 hz, 1h ), 8.16 ( d, j = 1,9 hz, 1h ), 8,01 ( d, j = 9.2 hz, 1h ), 7,55 ( dd, j = 2.3, 9,0 hz, 1h), 7,40 ( d, j = 9,0 hz, 1h), 7.147,11 (m, 1h), 7.00 ( d, j = 4.7 hz, 1h), 6.90 ( d, j = 3,0 hz, 1h ), 6.83 ( dd, j = 3.2, 9,0 hz, 1 h ), 6.55 ( d, j = 9,0 hz, 1 h ), 4.694.62 ( m, 1 h ), 3.72 ( s, 3 h ), 2.89 ( m, 3h ), 2.051.60 ( m, 6h ), 1.50 ( s, 9h ), 1.391.11 (m, 5h). enligt det allmänna tert - butylesterhydrolysförfarandet, h nmr ( cdcl3 ) 9.00 ( d, j = 5.3 hz, 1h ), 8.39 ( d, j = 1,8 hz, 1 h), 8.17 ( d, j = 9.2 hz, 1h), 7,7 ( dd, j = 1,9, 9,0 hz, 1h ), 7.30 ( d, j = 9,0 hz, 1h), 7.277.16 (m, 2h), 6.90 ( d, j = 3,0 hz, 1h ), 6.83 ( dd, j = 3.2, 9,0 hz, 1h ), 6.58 ( d, j = 9,0 hz, 1h ), 4.814.72 ( m, 1h ), 3.78 ( s, 3h ), 2.90 ( m, 3h ), 2.051.60 ( m, 6h ), 1.371.03 (m, 5h). ms (esi) m/z : 547,8 (m h)................................................................. ( c29h29cln4o5 ) c, h, n. efter den allmänna amid kopplingsförfarande, 16a erhölls som en blek - gul film ( 86% ) från 11d och 12d. H nmr ( cdcl3 ) 8,79 ( d, j = 4.7 hz, 1h ), 8,16 ( d, j = 2,0 hz, 1h ), 7,96 ( d, j = 9,0 hz, 1h ), 7,54 ( d, j = 2.1, 9,0 hz, 1h ), 7,40 ( d, j = 9,0 hz, 1h ), 7,21 ( d, j = 8,4 hz, 1h ), 7,07 ( s, 1h ), 7.01 ( d, j = 4.6 hz, 1h ), 6.47 ( d, j = 2.3, 8.4 hz, 1h ), 6.18 ( d, j = 2.3 hz, 1h ), 4.66 ( dd, j = 5.1, 9,0 hz, 1h), 3,77 ( s, 3h), 2,96 ( s, 3h), 1.561.81 (m, 6h ), 1.48 ( d, j = 4.5 hz, 9h), 1.001.34 (m, 5h ). enligt den allmänna tert - butylesterhydrolysproceduren, 16b erhölls som en gul fast i 86% avkastning från 16a. h nmr ( cdcl3 ) 9.11 (br s, 1 h ), 8.48 ( s, 1 h ), 8.27 ( d, j = 9.1 hz, 1 h ), 7.80 ( d, j = 8.9 hz, 1 h ), 7.46 ( d, j = 8.4 hz, 1 h ), 7.427.35 ( m, 1 h ), 7,31 ( d, j = 8,4 hz, 1 h ), 7.12 ( s, 1 h ), 6.59 ( d, j = 8.4 hz, 1 h ), 6.23 ( d, j = 1.7 hz, 1 h ), 4.73 ( dd, j = 5.4, 8.4 hz, 1 h ), 3.81 ( s, 3 h ), 3.02 ( s, 3 h ), 1.871.61 ( m, 5 h ), 1.371.04 (m, 6 h). ms (esi) m/z : 548.5 (m h)................................................................. ( c29h29cln4o5 ) c, h, n. enligt den allmänna amid kopplingsförfarande, 17a erhölls från 11f och 12d i 94% avkastning som en blek - gul fast. h nmr ( cdcl3 ) 8,77 ( d, j = 4,7 hz, 1h ), 8.16 ( d, j = 1,9 hz, 1 h), 7.98 ( d, j = 9.0 hz, 1h), 7.55 ( dd, j = 2.0, 9.1 hz, 1h ), 7.41 ( d, j = 9.1 hz, 1h ), 7.237.35 ( m, 2h ), 7.097.16 ( m, 1h), 6.897.03 (m, 2h), 6.64 ( d, j = 8.1 hz, 1h ), 4.66 ( dd, j = 5.0, 9.1 hz, 1h ), 2.98 ( s, 3h ), 1.531.99 ( m, 7h ), 1.49 ( s, 9h ), 1.01.35 ( m, 6h)................................................................................................. enligt den allmänna tert - butylesterhydrolysprocedur, 17b erhölls som en ljusgul film i 74% avkastning från 17a. h nmr ( cdcl3 ) 9.09 (br s, 1 h ), 8.76 ( br s, 1 h), 8.33 ( d, j = 8,9 hz, 1 h ), 7.22 ( d, j = 8,9 hz, 1 h ), 7.577,32 ( m, 4 h ), 7.22 ( s, 1 h ), 7.10 ( t, j = 6,9 hz, 1 h ), 6.70 ( d, j = 7,7 hz, 1 h ), 4.78 ( dd, j = 4.8, 8.2 hz, 1 h ), 3.04 ( br s, 3 h ), 2.101.90 ( m, 1 h ), 1.891.60 ( m, 5 h ), 1.251.07 (m, 5 h). ms (esi) m/z : 518,0 (m h)................................................................. ( c28h27cln4o4 ) c, h, n. efter den allmänna amid kopplingsförfarande, 18a erhölls från 11e och 12d som en blek - gul skum i 53% avkastning. h nmr ( cdcl3 ) 8,89 ( d, j = 4,7 hz, 1h ), 8.15 ( d, j = 4,7 hz, 1 h), 7,75 ( d, j = 9.0 hz, 1h), 7.75 ( d, j = 9.0 hz, 1h ), 7.52 ( dd, j = 1.9, 9,0 hz, 1h ), 7.4 ( d, j = 9,0 hz, 1h), 7.327.25 (m, 3h ), 7.2 ( d, j = 9,0 hz, 1h ), 6.80 ( t, j = 7.6 hz, 1h ), 4.694.63 ( m, 1h ), 1.901.85 ( m, 1h ), 1.841.60 ( m, 5h ), 1.50 ( s, 9h), 1.321.06 (m, 5h ). enligt den allmänna tert - butylesterhydrolysprocedur, 18b erhölls som ett vitt skum ( 90% ) från 18a. h nmr ( cdcl3 ) 8.91 ( d, j = 4.7 hz, 1h ), 8.18 ( s, 1h), 8.17 ( d, j = 9.2 hz, 1h), 7.74 ( d, j = 9,0 hz, 1h), 7.53 ( dd, j = 1.9, j = 9,0 hz, 1h), 7.40 ( d, j = 9,0 hz, 1h), 7.207.05 (m, 4h), 6.80 (t, j = 7.6 hz, 1h ), 4.824.74 (m, 1h ), 2.081.94 ( m, 1h ), 1.891.60 (m, 5h ), 1.371.05 ( m, 5h ). ( c27h23clf2n4o3 ) c, h, n. efter de allmänna amid kopplingsförfaranden, 19a erhölls som en blek - gul film ( 86% ) 11b och 12d. H nmr ( cdcl3 ) 8,76 ( d, j = 4.6 hz, 1h ), 8,09 ( d, j = 2.1 hz, 1h ), 7,98 ( d, j = 9.1 hz, 1h ), 7,48 ( td, j = 2.2, 9.1 hz, 2h ), 7,21 ( t, j = 8,4 hz, 1h ), 7,09 ( d, j = 4.6 hz, 1h ), 6,40 ( dd, j = 8,4, 15,6 hz, 2h ), 4,64 ( dd, j = 4.9, 9.0 hz, 1h), 3.53 (s, 3h ), 3.42 ( s, 3h ), 2.542.82 ( m, 2h ), 1.611.95 (m, 6h ), 1.49 ( s, 9h ), 1.171.36 ( m, 5h ), 1.061.15 (m, 3h ). ms (esi) m/z : 633.7 (m + h). enligt det allmänna tert - butylesterhydrolysförfarandet, 19b erhölls som ett blekgult fast ämne i 96 % avkastning från 19a. H nmr ( cdcl3 ) 9.12 ( d, j = 5,7 hz, 1 h ), 8.43 ( s, 1 h ), 8.38 ( d, j = 9.2 hz, 1 h ), 7,77 ( dd, j = 1,3, 9.3 hz, 1 h), 7,56 ( d, j = 8,7 hz, 1 h), 7,48 ( d, j = 5,7 hz, 1 h ), 7,34 ( t, j = 8,4 hz, 1 h ), 6,51 ( dd, j = 8,5, 15,5 hz, 2 h ), 4,77 ( dd, j = 5,2, 8.7 hz, 1 h ), 3.673.45 ( m, 6 h ), 2.66 ( dd, j = 3.2, 7.3 hz, 2 h ), 2.121.91 ( m, 1 h ), 1.901.60 ( m, 6 h ), 1.381.16 ( m, 4 h ), 1.151.01 ( m, 3 h ). Andra vävnader, innehållande minst 85 viktprocent regenatstapelfibrer, med inblandning huvudsakligen eller uteslutande av bomull, vägande mer än 200 g/m2 (esi) m/z: 575.8 (m h).......................................................................................... ( c31h33cln4o5 ) c, h, n. enligt det allmänna amidkopplingsförfarandet, 20a erhölls från 11a och metyl-1-aminocykloheptankarboxylat hydroklorid ( 12c) som ett benvitt pulver i 65 % avkastning. h nmr ( cdcl3 ) 8,77 ( d, j = 4.7 hz, 1h ), 8.16 ( d, j = 1,9 hz, 1h ), 7,96 ( d, j = 9,0 hz, 1h ), 7.55 ( dd, j = 1,9, 9,0 hz, 1h ), 7.247.37 ( m, 2h ), 7.13 ( s, 1h ), 6.927.02 ( m, 2h), 6.64 ( d, j = 8.3 hz, 1h ), 4.28 ( d, j = 8.1 hz, 1h ), 2.98 ( s, 6h ), 2.022.11 ( m, 2h ), 1.801.95 (m, 9h ), 1.701.79 ( m, 2h ), 1.591.70 (m, 2h). Efter den allmänna metylesterhydrolysen förfarande, 20b erhölls från 20a som ett vitt pulver i 86% avkastning. H nmr ( cdcl3 ) 8,80 ( d, j = 4.7 hz, 1h ), 8,14 ( d, j = 2.1 hz, 1h ), 7,90 ( d, j = 9,0 hz, 1h ), 7.50 (dd, j = 2.1, 9,0 hz, 1h), 7.247.17 ( m, 1h), 7,11 (s, 1h), 7,07 ( d, j = 4,7 hz, 1h ) 6,40 ( d, j = 8,7 hz, 2h ), 3.42 ( s, 6h ), 2.422,28 ( m, 2h ), 2.242.13 ( m, 2h ), 1.741.53 ( m, 10h ). ( c29h29cln4o5 ) c, h, n. enligt de allmänna förfarandena för amidkoppling, 21a erhölls från 11a och etyl-1-aminocyklohexankarboxylat hydroklorid ( 12b ) som en vit fast i 87% avkastning. h nmr ( cdcl3 ) 8,748,84 (m, 1h ), 8.14 ( d, j = 2.1 hz, 1h ), 7.96 ( d, j = 9.0 hz, 1h ), 7.52 ( dd, j = 2.1, 9,0 hz, 1h ), 7.157.25 (m, 1h), 7.047.15 (m, 2h), 6.39 ( d, j = 8,5 hz, 2h ), 4.25 ( q, j = 7.2 hz, 2h ), 3.41 ( s, 6h ), 2.18 ( d, j = 13,6 hz, 2h ), 1.862.02 ( m, 2h ), 1.431.74 ( m, 6h ), 1.231.34 ( m, 3h ). Efter den allmänna metylesterhydrolysen procedur, 21b erhölls från 21a i 87% avkastning som en vit fast. h nmr ( dmso - d6) 8.92 ( d, j = 4.7 hz, 1h) 8.15 ( d, j = 2.1 hz, 1h ), 7.867.75 ( m, 2h ), 7.69 (dd, j = 2.1, 9,0 hz, 1h), 7.307.21 ( m, 2h), 6,95 ( s, 1h ), 6,53 ( d, j = 8,7 hz, 1h ), 3.43 ( s, 6h ), 2.172.06 ( m, 2h ), 1.851.72 ( m, 2h ), 1.621.25 (m, 6h ). ( c28h27cln4o5 ) c, h, n. enligt de allmänna förfarandena för amidkoppling, 22a erhölls från 11a och metyl-1-aminocyklopentankarboxylat hydroklorid ( 12a ) som ett vitt pulver i 85% avkastning. h nmr ( cdcl3 ) 8,78 ( d, j = 4.7 hz, 1h ), 8.12 ( d, j = 2.1 hz, 1h ), 7,94 ( d, j = 9,0 hz, 1h ), 7.52 ( dd, j = 2.1, 9,0 hz, 1h ), 7.297.22 ( m, 1h ), 7.217.16 ( m, 1h ), 7.117.05 ( m, 1h), 6,39 ( d, j = 8,5 hz, 2h ), 3,78 ( s, 3h ), 3.41 ( s, 6h ), 2.422.28 ( m, 2h ), 2.172.05 ( m, 2h ), 1.901.80 (m, 4h ). Efter den allmänna metylesterhydrolysen förfarande, 22b erhölls från 22a som ett vitt pulver i 72% avkastning. H nmr ( cdcl3 ) 8,80 ( d, j = 4.7 hz, 1h ), 8,14 ( d, j = 2.1 hz, 1h ), 7,90 ( d, j = 9,0 hz, 1h ), 7.53 (dd, j = 2.1, j = 9,0 hz, 1 h ), 7.307.18 (m, 1h), 7.11 (s, 1h), 7.07 ( d, j = 4.7 hz, 1h ) 6,40 ( d, j = 8,7 hz, 2h ), 3.42 ( s, 6h ), 2.542.40 ( m, 2h ), 2.202.07 ( m, 2h ), 1.901.77 (m, 4h). ms (esi) m/z : 547,8 (m h)................................................................. ( c28h27cln4o5 ) c, h, n. enligt det allmänna amidkopplingsförfarandet, 23a erhölls från 11f och etyl-1-aminocyklohexankarboxylat hydroklorid ( 12b ) som en vit fast i 63% avkastning. h nmr ( cdcl3 ) 8,78 ( d, j = 4,7 hz, 1h ), 8,17 ( d, j = 1,9 hz, 1h ), 7,96 ( d, j = 9,0 hz, 1h ), 7,56 ( dd, j = 2,2, 9.1 hz, 1h ), 7.247.34 ( m, 2h ), 7.10 ( s, 1h ), 6.907.01 ( m, 1h), 6.64 ( d, j = 8,7 hz, 2h ), 3.78 ( s, 3h ), 2,99 ( s, 3h ), 2,18 ( d, j = 13,8 hz, 2h ), 1.882,01 (m, 2h ), 1.631.74 ( m, 6h ). Efter den allmänna metylesterhydrolysen procedur, 23b erhölls från 23a som en vit fast i 77% avkastning. H nmr ( cdcl3 ) 8,80 ( d, j = 4.7 hz, 1h ), 8,17 ( d, j = 2.1 hz, 1h ), 7,90 ( d, j = 9,0 hz, 1h ), 7,5 ( d, j = 2.1, j = 9,0 hz, 1h ), 7.357.21 ( m, 1h ), 7.207.11 ( m, 2h ), 6.63 ( d, j = 8,7 hz, 1h ), 2.98 ( s, 3h ), 2.302.16 ( m, 2h ), 2.101.96 (m, 2h ), 1.761.53 ( m, 6h ). ( c28h27cln4o4 ) c, h, n. efter de allmänna amid kopplingsförfaranden, 24a erhölls från 11 g och 12d som en vit fast i 53% avkastning. h nmr ( cdcl3 ) 7.887.72 ( m, 3h ), 7.517.38 ( m, 3h ), 7.367.21 ( m, 2h ), 7.11 ( t, j = 8.4 hz, 1h ), 7.077.03 ( m, 1h), 6.33 ( d, j = 5.9 hz, 2h ), 4.66 ( dd, j = 5.4, 9.1 hz, 1h ), 3.40 ( br s, 6h ), 1.961.52 (m, 8h) 1,47 (s, 9h), 1.331.02 (m, 6h). enligt den allmänna tert - butylesterhydrolysproceduren 24b erhålls som en svagt gul fast i 53% avkastning från 24a. h nmr ( cdcl3 ) 7,82 ( d, j = 6,8 hz, 2 h ), 7,73 ( d, j = 6,4 hz, 2 h ), 7,48 ( dd, j = 3.2, 6.2 hz, 2 h ), 7.387.21 ( m, 2 h), 7.197.01 (m, 2 h ), 6.33 ( d, j = 8.1 hz, 2 h ), 4.73 ( dd, j = 5,8, 8.3 hz, 1 h ), 3.40 ( br s, 6 h ), 1.93 (br s, 1 h ), 1.831.55 ( m, 5 h ), 1.230.99 (m, 5 h). ms (esi) m/z : 512.4 (m h)................................................................. ( c30h31n3o5 ) c, h, n. efter den allmänna amidkopplingsförfarandet, 25a erhölls från 11h och 12d i 81% avkastning som en färglös film. h nmr ( cdcl3 ) 7.84 ( s, 1h ), 7.81 ( s, 1h ), 7.75 ( d, j = 3.5 hz, 1h ), 7.557.46 ( m, 2h ), 7.43 ( d, j = 9.1 hz, 1h ), 7.367.28 ( m, 1h ), 7.237.14 ( m, 3h ), 7.12 (s, 1h ), 6.856/75 ( m, 1h ), 6.61 ( d, j = 8.6 hz, 1h ), 4.66 ( dd, j = 5.4, 9.1 hz, 1h ), 3.07 ( s, 3h ), 1.961.57 ( m, 7h ), 1.47 ( s, 9h ), 1.321.05 (m, 6h). efter den allmänna tert - butylester hydrolys förfarande, 25b erhölls från 25a som ett vitt skum ( 43% ). H nmr ( cdcl3 ) 7.917.81 (m, 2 h), 7.737.61 (m, 2 h), 7.567.47 ( m, 2 h ), 7.397.29 ( m, 1 h ), 7.257.18 ( m, 2 h ), 7.15 ( s, 2 h ), 6,80 ( t, j = 7,4 hz, 1 h ), 6,63 ( d, j = 8,3 hz, 1 h ), 4,74 ( dd, j = 5,7, 8,8 hz, 1 h ), 3.12 ( s, 3 h ), 1.93 ( br s, 1 h ), 1.831.53 ( m, 5 h), 1.241.02 (m, 5 h ). ( c29h29n3o4 ) c, h, n. enligt den allmänna amid kopplingsförfarande, 26a erhölls från 11 g och 12b som en vit fast i 98% avkastning. h nmr ( cdcl3 ) 7.737.89 ( m, 3h ), 7.457.52 ( m, 2h ), 7.277.37 ( m, 2h ), 7.067.16 ( m, 2h ), 7.02 ( s, 1h ), 6.32 ( d, j = 8.3 hz, 2h ), 3.78 ( s, 3h ), 3.233.63 ( m, 6h ), 2.082.32 (m, 4h ), 1.56 ( br s, 8h ). följande det allmänna etylesterhydrolysförfarandet, 26b som erhållits från 26a som ett benvitt pulver i 35 % avkastning. h nmr ( cdcl3 ) 7.887.78 ( m, 2 h ), 7.777.67 (m, 1 h ), 7.547.45 ( m, 2 h ), 7.377.29 ( m, 1 h ), 7.287.22 ( m, 4 h ), 7.15 ( t, j = 8,4 hz, 1 h ), 7,08 ( s, 1 h ), 6.34 ( d, j = 8,5 hz, 2 h ), 3.41 ( br s, 6 h ), 2.24 ( d, j = 14,1 hz, 2 h ), 2.101.94 (m, 2 h ), 1.791.48 ( m, 6 h ). (c30h31n3o5) c, h, n. efter de allmänna amidkopplingsförfaranden, 27a erhölls från 11h och 12b som en färglös film i 73% avkastning. h nmr ( cdcl3 ) 7.937.80 ( m, 2h ), 7.807.71 ( m, 1h ), 7.597.46 ( m, 2h ), 7.407.29 ( m, 1h ), 7.257.12 ( m, 4h ), 7.10 ( s, 1h ), 6.876.74 ( m, 1h ), 6.62 ( d, j = 8.2 hz, 1h ), 3.77 ( s, 3h ), 3.09 ( s, 3h ), 2.13 ( br s, 2h ), 1.96 ( br s, 3h), 1.711.30 (m, 10h ). Efter den allmänna etylesterhydrolysen förfarande, H nmr ( cdcl3 ) 7.927.82 ( m, 2 h ), 7.68 ( d, j = 3.4 hz, 1 h ), 7.53 ( dd, j = 3.3, 6.3 hz, 2 h ), 7.387.30 ( m, 1 h ), 7.257.09 ( m, 5 h ), 6.82 ( t, j = 7.4 hz, 1 h ), 6.63 ( d, j = 8.2 hz, 1 h ), 3.10 ( s, 3 h ), 2.22 ( d, j = 13.9 hz, 2 h ), 2.01 ( t, j = 11.2 hz, 2 h ), 1.771.19 ( m, 8 h) 0,97 (br s, 1 h). ms (esi) m/z: 503.6 (m h). Öl. ( c28h27n3o4 ) c, h, n. enligt det allmänna amidkopplingsförfarandet, 28a erhölls från 11i och 12d som ett off - vitt pulver i 94% avkastning. h nmr ( cdcl3 ) 7.427.54 ( m, 1h ), 7.217.35 ( m, 3h ), 6.907.03 (m, 3h ), 6.50 ( dd, j = 8.5, 13.9 hz, 2h ), 4.67 ( dd, j = 5.09, 9.14 hz, 1h ), 3.62 ( s, 3h ), 3.52 ( s, 3h ), 1.601.92 ( m, 7h ), 1.481.52 ( m, 9h), 1.161.33 (m, 5h ). ms (esi) m/z: 536,5 (m h). efter den allmänna tert - butylester hydrolysförfarande, H nmr ( cd3od) 7.237.42 (m, 3h ), 6.997.15 ( m, 2h ), 6.766.86 ( m, 1h), 6.62 ( d, j = 8.29 hz, 2h ), 4.57 ( d, j = 6.03 hz, 1h ), 3.60 ( s, 6h ), 1.742.10 ( m, 7h ), 1.211.44 (m, 4h ). ( c26h26fn3o5) c, h, n. efter den allmänna amid kopplingsförfarande, 29a förbereddes från 11i och 12b som en färglös fast i 50% avkastning. h nmr ( cdcl3 ) 7.337.25 ( m, 4h ), 7.006.90 ( m, 2h ), 6.50 ( d, j = 8,5 hz, 2h ), 3,75 ( s, 3h ), 3,58 ( s, 6h ), 2.252.13 (m, 2h ), 2.011.89 ( m, 2h ), 1.741.52 (m, 6h). Efter den allmänna metylesterhydrolysen procedur, 29b erhölls från 29a som en vit fast ( 89% ). H nmr ( cdcl3 ) 7.367.21 (m, 4h ), 7.036.95 ( m, 2h ), 6.50 ( d, j = 8.5 hz, 2h ), 3.60 ( s, 6h ), 2.342.20 ( m, 2h ), 2.101.96 (m, 2h ), 1.791.47 ( m, 6h ). (c25h26fn3o5) c, h, n. enligt metoden för qur,30 erhölls från 11i och 9-aminobicyklo[3.3.1]nonan-9-karboxylsyra ( 12f ). kort, 11i värmdes under reflux i socl2 för 2 timmar, följt av kylning och koncentration på en rotavap. Återstoden togs sedan upp i torr thf och tillsattes till en väl agiterad blandning av 5:1 thf : vatten ( 15 ml / g syraklorid ) innehållande 1,1 equiv 2-aminoadamantan-karboxylsyra och 2,2 likv av naoh vid 5 c. efter tillägget, Omrörningen var fortsatte i 18 timmar vid omgivande temp. efter denna tid, Blandningen är görs sur med 1 n hcl och extraheras 3 med lm2cl2, torkas över natriumsulfat, och avdunstas. Avdunstning gav den önskade föreningen som en benvit fast ( 71% ). H nmr ( cdcl3 ) 7.207.36 ( m, 4h ), 6.907.04 ( m, 3h ), 6.51 ( d, j = 8.5 hz, 2h ), 3.543.63 ( m, 6h ), 2.712.81 ( m, 2h ), 2.23 ( d, j = 12,8 hz, 2h ), 2,07 ( d, j = 12,2 hz, 2h ), 1.681,95 ( m, 8h ). ms (esi) m/z : 518.9 (m h). ( c29h30fn3o5 ) c, h, n. cho - k1-rnts1 celler bibehölls i dmem / f12 medium kompletterad med 10% fetalt bovint serum ( gibco), 100 u/ ml penicillin/100 g/ ml streptomycin, 100 g/ml normocin (inviogen) och 250 g/ml Genetin. för kalciummobiliseringsanalyser, celler var pläterade vid 30000 celler / väl i svart, klar - botten 96-well plattor dagen för analysen och inkuberade vid 37 c, 5% co2. Före analysen. kalcium 5 färgämne (molekylära produkter ) det rekonstituerade färgämnet späddes 1:40 i analysbuffert ( 1 hbss, 20 mm hepes, och 2,5 mm probenicid ( sigma), ph 7.4 ). tillväxtmedia togs bort, och 200 l av detta utspädda färgämne var läggs till varje brunn. plattor inkuberades i 45 minuter vid 37 c, 5% co2 efter tillsats av färgämne. för agonistanalyser, celler var förbehandlad med 1:10 tillägg ( 20 l) av 10% dmso i analysbuffert, och plattorna returnerades till 37 c, 5% co2 för 15 minuter. Fullständiga serieutspädningar av testföreningarna har gjorts Vid 10 den önskade slutkoncentrationen i 1 % dmso-analysbuffert och värmd till 37 c. efter inkubationen före behandlingen, fluorescens intensitet mättes på en flexstation ii fluorometrisk bildplatta läsare (molekylära enheter). relativa fluorescensenheter ( rfu ) var uppmätt före ( 20 avläsningar) och efter ( 40 avläsningar) agonisten förening tillägg för totalt 60 s lästid ( excitation = 485 nm, utsläpp = 525 nm, brytpunkt = 515 nm ). för antagonistanalyser, celler behandlades med kalcium 5 färgämne i 45 minuter vid 37 c, 5% co2 som med agonist analyser. och 1/10:e volymen av 10 Den slutliga koncentrationen av testantagonistföreningarna tillsattes i 1 % dmso i analysbuffert, och plattan inkuberades i 15 minuter vid 37 c, 5% co2. för ke-analyser ,,.............................................. cellerna förbehandlades med en enda koncentration av testsubstansen och flexstation ii tillförde serieutspädningar av kontrollagonisten Inte alls. för ic50-analyser, celler förbehandlades med serie utspädningar av testämnet och flexstation ii tillfört 1 nm nt. cho - k1- rnts2 celler kvarstod i dmem / f12 kompletterad med 10% fbs, penna / strep, 100 g/ml normocin och 400 g/ml geneticin. för kalcium Mobiliseringsanalyser. celler var pläterade på 25000 celler / väl i svart, klar - botten 96-brunn plattor dagen före testet och inkuberade vid 37 c, 5% co2. sedan 100 l färdigberedd kalcium 5 färgämne (molekylära enheter, utspädd 1:20 i analysbuffert ( 1 hbss, 20 mm hepes, 2,5 mm probenicid, ph 7.4 ) ) tillsattes per brunn och plattor inkuberades för 45 min vid 37 c, 5% co2. för agonistanalyser, celler förbehandlades med 1:10 tillägg av 10% dmso och plattorna returnerades till 37 c, 5% co2. Fullständiga utspädningar av testföreningarna gjordes vid 10 den önskade slutliga koncentrationen i 1 % dmso-analysbuffert och värmd till 37 c. efter inkubationen före behandlingen, fluorescensintensitet uppmättes på en fliprtetrafluorometrisk avbildningsplatta (molekylär) Utrustning )......................................................................................................... relativa fluorescensenheter ( rfus ) mättes varje sekund för 100 s ( 14 avläsningar före sammansatt addition för att fastställa utgångsvärdet fluorescens, 85 efter ), exponeringstid 0.53 s, vinst = 2000, spänning intensitet = 30%, grind öppen = 10%. för antagonistanalyser, 1/10 volym 10 koncentration av testblandningens utspädningar i 10 % dmso i analysbuffert lades till i cellerna i stället för de 10% dmso endast i Analysbuffert för förbehandling. ke analyser kördes mot dosresponskurvor av kontrollagonisten 5b, och ic50 analyser kördes mot ec80 av 5b ( 73 nm slutlig koncentration ). relativ bindningsaffinitet var utvärderas med hjälp av i märkt neurotensin och cho - k1 cell linjer som överuttrycker antingen rnts1 eller rnts2-receptorn i huvudsak enligt beskrivning av gendron. kort, celler var pläterade på 100000 celler / väl i 24-well plattor i komplett dmem / f12 medium kompletterat med 10% fetalt bovint serum, 100 enheter penicillin/ml, 100 mg streptomycin/ml, 0,1 mg/ml normocin och 250 mg/ml genetik. celler inkuberades vid 37 c med 5% co2 och 95% Fuktighet för 48 timmar. celler var sedan likvilibrerad i 10 minuter i örs buffert ( 130 mm nacl, 5 mm kcl, 1,8 mm cacl2, 0,8 mm mgcl2, och 20 mm hepes, Ph 7.4 ) kompletterad med 0,1 % bsa och 0,1 % glukos och sedan inkuberad med eller utan 10 nm testsubstans i 0,1 nm [i]nt vid 37 c i 30 minuter. celler var tvättas två gånger i earle buffert, extraheras i 1 ml 0,1 n naoh och räknas i en packard cobra ii gamma räknare för 1 min. total bindning bestämdes i frånvaro av testsubstans, och icke-specifik bindning bestämdes i närvaro av 1,0 m icke-radiomärkt neurotensin. för att bestämma ec50, ic50, och ke värden, Data passade till en tre - parameter logistisk ekvation med hjälp av grafpad prisma programvara. k värden för radioligandbindningsanalyser fastställdes från ic50 värden med hjälp av ekvationen cheng och prusoff.

föreningar aktiv vid neurotensinreceptorer (nts1 och nts2) utövar analgetiska effekter på olika typer av nociceptiva metoder, inklusive termiska, mekaniska, och kemiska stimuli. nts2 föredrar peptid jmv-431 ( 2 ) och nts2 selektiv nonpeptid förening levocabastin ( 6 ) har visat sig vara effektiva för att lindra den smärta som är associerad med perifera neuropatier. i syfte att identifiera nya icke-peptider föreningar selektiva för nts2, vi undersökte analoger av sr48692 ( 5a ) med hjälp av en flipr kalciumanalys i chokceller stabilt uttrycker Råttor2. Detta ledde till upptäckten av den selektiva nonpeptiden nts2. förening 1-(([1-(4-fluorofenyl)-5-(2-metoxifenyl)-1h - pyrazol-3-yl]karbonyl}amino)cyklohexankarboxylsyra (ntrc-739, 7b ) från och med den icke-selektiva föreningen 5a.

Den primära funktionen hos det medfödda immunsystemet har historiskt beskrivits som ett system för att upptäcka patogener och för att befria dem från kroppen. Dessa mikrober har unika fysiska egenskaper som kallas mikrob associerade molekylära mönster (mampar) som gör att de kan erkännas som främmande av värd s utbud av mönsterigenkänning receptorer ( prrs ) som finns på olika immunceller samt epitelceller inklusive keratinocyter ( lebre et al. 2007 )............................................................................................................... på den mest grundläggande nivån , Det är lämpligt att erkänna att aktivering av dessa prrs orsakar ett immunsvar som inducerar inflammation och eliminerar mikrob från värden. dock, dessa samma medfödda immunreceptorer har förmågan att känna igen många olika kemiska strukturer utöver de som finns på mikrober. En viktig klass av sådana icke - mikrobiella föreningar består av vissa endogena molekyler som görs av värden men normalt separeras från pr genom arten av deras uppdelning. under tider av celldöd, när uppdelning av intracellulära miljöer störs, många av dessa värdkomponenter släpps ut i en extracellulär miljö, och detta kan olaglig en immunsvar. Dessa endogena molekyler som kan aktivera ett immunsvar i en steril miljö, frånvaro av infektion, benämns skada associerade molekylära mönster (fuktar) och på samma sätt som mampar, de aktiverar prrs resulterar i inflammation och rekrytering av leukocyter ( kono och rock 2008 ). Reglerad celldöd i huden pågår som keratinocyter terminalt differentiera och genomgår processen för cornification för att producera stratum corneum ( candi et al. uv skada dock, kan orsaka oavsiktlig skada på keratinocyter och efterföljande celldöd i huden, ofta observerbar i histologiska sektioner som solbränna celler höga doser av uv strålning orsakar bildning av cyklobutan pyrimidin dimers och ( 64 ) fotoprodukter i dna som leder till mutationer som så småningom kan resultera i hudcancer ( ichihashi et al. av denna anledning, Det är viktigt för hälsan hos en individ att göra sig av med dessa muterade celler genom apoptosis. Det har visat sig att möss saknar p53, en viktig faktor för apoptotiska signalering, ackumulera betydligt fler hudtumörer än wt möss efter kronisk exponering för bredband uvb ( li et al. apoptos tjänar en viktig roll som svar på solbränna, men är i allmänhet visat sig vara en antiinflammatorisk eller immunsuppressiv händelse ( voll et al. medan uvb - inducerad apoptos har utförligt beskrivits som förekommer i huden efter uvb skada, mycket mindre är känt om omfattningen av nekros som inträffar efter uvb skada på keratinocyter in vivo. In vitro-studier har visat att utsätta keratinocyter till smalband uvb strålning producerar fraktioner av immunstimulerande, nekrotiska celler ( annexin v, pi+ ) utöver icke - immunstimulerande apoptotiska celler ( annexin v+, pi) lai et al. har inte uttryckligen visat nekros som förekommer i epidermis, Det har också beskrivits att apoptotiska celler kan utvecklas till sekundär nekros om de inte är ordentligt rensas av fagocytiska celler ( kono och rock 2008 ; berghe et al. Många medlare av både apoptos och nekros, inklusive tnf, är kända för att stimuleras efter uvb exponering ( lai et al. intressant nog har det nyligen visat sig att hmgb1, en risksignal frisatt från nekrotiska celler ( scaffidi et al. 2002 ), frigörs från både odlade keratinocyter samt keratinocyter som finns i murin hud efter uvb exponering (Johnson et al. 2013 )................................................................. medan denna fukt har också visat sig vara aktivt utsöndrad från monocyter och makrofager, ( wang et al. 1999 Försl. till förordn. om ändring av förordning (EEG) nr 4064/89 2005 ), dess immunstimulerande potential har beskrivits väl efter nekros ( scaffidi et al. hmgb1 har också visat sig släppas under pyroptos, en specialiserad form av proinflammatorisk celldöd ( lu et al. 2012 )................................................................ Huruvida hmgb1 frisättning från keratinocyter som exponeras för uvb är en aktiv eller passiv process återstår att fastställa. som nekros har klassiskt beskrivits som en oreglerad form av celldöd där membranets integritet går förlorad, har det endast observerats in vitro i keratinocyter där membranpermeabilitet kan mätas eller där morfologi av ett brustande cellmembran kunde observeras. Detta har gjort det svårt att observera nekros in vivo. På senare år har dock nekrotisk celldöd visat sig vara beroende av aktiveringen av rink1 och/eller rink3 och har förtjänat namnet nekroptos när beroendet av dessa kinaser visas (cho et al. Dessutom, en annan specialiserad typ av proinflammatorisk celldöd känd som pyroptos, som är beroende av caspase-1 aktivering, kan också inträffa efter uvb skador på keratinocyter. Det har visats att uvb-strålning kan stimulera inflammasomberoende il-1-aktivering och sekretion i keratinocyter (feldmeyer et al. Denna process är beroende av caspase-1 och kan induceras av antingen inflammasom eller pyroptosom bildande ( ormar - alnemri et al. 2007 ), vilket kan leda till pyroptos ( galluzzi et al. 2012 ; lian et al. 2012 )................................................................ i vilken utsträckning apoptos och nekros eller andra former av celldöd medieras efter uvb exponering eller om en väg är vanligare vid olika uv doser ännu inte bestäms. Det har dock visats, att ökande uvc och bredbands uvb exponering orsakar dos - beroende ökningar i apoptos ( rehemtulla och hamilton 1997; mammone et al. Det har också visat sig att högre doser av bredbandsuvb kan inducera nekros i keratinocyter (mammone et al. visible genomgå apoptos, Även om teoretiskt får samma mängd energi från uv strålning, Det är möjligt att icke-apoptotiska former av celldöd förekommer i epidermis efter uv skada. När membranet integritet förloras under nekros, cellulära komponenter från dessa skadade celler spiller in extracellulära utrymmen (berghe et al. främmande för en extracellulär miljö, och därmed behandlas så av immunsystemet. ett antal cellulära produkter har observerats för att stimulera prrs, särskilt under nekros, inklusive hmgb1 ( scaffidi et al. 2002 ), s100 proteiner (ryckman et al...................................................................................................... 2003 ), värmechock proteiner ( basu et al. 2000 ), atp ( bours et al........................................................................................................................................... 2006 ), urinsyra ( shi et al...................................................................................................... 2003 ), hyaluronan ( taylor et al..................................................................................................... 2004 ; scheibner et al. 2006 ), kromatin ( ishii et al. 2001 ) och rna ( karik et al....................................................................................................................... 2004 ; cavassani m.fl. 2008, lai et al......................................................................................................... 2009 ; bernard et al. dessa molekyler, några av vilka normalt är begränsade till insidan av en cell, få förmågan att aktivera vissa prrs inklusive tull - liknande receptorer ( tlrs ). Det har visats att prrs tlr2, tlr3, tlr4, och tlr9 kan känna igen vissa fukt och inducera ett immunsvar. tlr3 är en prr som binder dubbel - strandad rna ( dsrna) ( liu et al. 2008 ).................................................................. Även om det traditionellt har accepterats att dsrna är en markör för virusinfektion eller replikation (weber et al. 2006 ), nyare bevis visar att endogena källor till rna också kan aktivera tlr3. År 2004 Kariko et al................................................................ , visade att tlr3 på dendritiska celler kunde aktiveras av rna associerade med nekrotiska celler och även genom in vitro transkriberade mrna ( karik et al. 2004)............................................................................................................ i denna studie, när nekrotiska celler eller mrna behandlades med bensonas, en nukleas som bryter alla dna och rna, de nekrotiska cellerna inte längre visade förmågan att aktivera inflammatoriska vägar. År 2008, cavassani et al. , bekräftade dessa fynd in vivo som visar att mindre inflammation förekom i sterila tarmskador modeller i tlr3 möss. De visade också att makrofager behandlade med nekrotiska celler behövde funktionell tlr3 för att producera kemokiner. Dessutom visade de att makrofager behandlade med apoptotiska celler producerade betydligt mindre cytokiner än när de behandlades med nekrotiska celler ( cavassani et al. Denna studie visar att om rna är begränsad till intracellulära fack, som i apoptotiska celler, är det omöjligt att aktivera tlr3 ....................................... endast när rna lämnar gränserna för cellmembranet, blir det immunstimulerande. I 2009, lai et al. visade att i en steril sårmodell i huden, tnf och il-6 produktionen minskade i tlr3 möss ( lai et al, 2009 ). Denna publikation visade också att smalband uvb - skadade keratinocyter, när de läggs till keratinocytkulturer, kan stimulera de inflammatoriska cytokinerna tnf och il-6, genom aktivering av tlr3. när uvb - skadade nek behandlades med rnase, de inte längre inducerade inflammatoriska cytokiner (lai et al. 2009 )................................................................................................... År 2011, lin et al. visade att tlr3 aktivering var också viktigt för sårläkning i huden. De visade att tlr3 möss visade en fördröjning i sårläkning, visar brister i infiltraterande neutrofiler och makrofager ( lin et al. De kunde också visa att genom att tillämpa tlr3 ligand poly (i: c), en dsrna mimetic, till såren av möss samt människor, sårläkning påskyndades ( lin et al. dessa studier tyder på att rna frisläpps från skadade keratinocyter inducerar tlr3-beroende inflammation som främjar vävnadsreparation. Det har också observerats att aktivering av tlr3 i keratinocyter leder till ökningar i epidermal lipidtransport och lipidmetabolism genuttryck, lipidackumulering och ökad lamellar kroppar (Borkowski et al. eftersom epidermal lipider är nödvändiga för korrekt barriärfunktion och måste regenereras efter skada på epidermis, Det kan spekuleras att aktivering av tlr3 i huden hjälper till att återställa korrekt barriär funktion efter uv skada. Även om fenomenet att nekrotiska celler kunde stimulera tlr3 hade publicerats flera gånger i flera celltyper, Det var nt fram till 2012, Att en endogen ligand för tlr3 upptäcktes. visade att smalband uvb skador på keratinocyter frigjorde u1 rna, en icke-kodande små nukleära rna (snrna), och komponenten i splitterosomen, som kunde fungera som en fuktig och aktivera tlr3 för att inducera de inflammatoriska cytokinerna tnf och il-6. bernard och kollegor använde rna sekvensering för att bestämma att u1 rna ökade signifikant i keratinocyter 24 timmar efter exponering för smalband uvb. Det upptäcktes också att förutom u1 rna, många ytterligare icke-kodande rnas ökade i keratinocyter efter smalband uvb exponering ( bernard et al. Även om dessa studier fokuserade på effekterna av u1 rna, är det möjligt att någon av dessa icke-kodande rnas kan fungera som fukt. Därför, För en endogen singel - strandade rna att erkännas av tlr3, Det måste bilda dubbla - strandade regioner. u1 rna har en sekundär struktur som består av fyra regioner med dubbla - strandade stam - loop. tillägg av u1 rna eller endast en enda stam - loop region av u1 rna till keratinocyter var tillräcklig för att inducera tnf. även, u1 rna injiceras i öron möss framkallade endast inflammation när funktionell tlr3 var närvarande ( bernard et al. Det tros att uvb skador på keratinocyter orsakar nekros och att rna frisatt från nekrotiska keratinocyter kan signalera på ett parakrin sätt att inducera inflammation i huden genom tlr3 på angränsande celler (figur 1 ). tlr3 är inte den enda tlr som har varit inblandad i värdsvaret på uvb skada. Medan det tros att dsrna frisläpps från nekrotiska keratinocyter spelar en roll i detta svar, är det möjligt att andra celler typer i huden också kan genomgå nekros och bidra till denna fenotyp. Det har visats att tlr3 och tlr4 aktivering kan orsaka nekros hos makrofager som behandlas med pan - kaspashämmare (han et al. 2011 ) tlr4 som kan aktiveras av många fuktiger inklusive hyaluronan ( taylor et al. 2014 ), hmgb1, urinsyra, värmechock proteiner, defensiner samt de bakteriella ligand lps ( kono och rock 2008 ), har också visat sig spela en roll i uvb inducerad immunsuppression, eftersom tlr4 möss misslyckas med att uppvisa uvb - inducerad immunsuppression i en kontakt överkänslighetsmodell ( lewis et al. Samma fenotyp ses hos tlr3 möss, som också inte visar immunsuppression till dnfb kontakt överkänslighet när de först utsätts för smalband uvb strålning (bernard et al. 2012 )................................................................ Det finns också bevis för att tlr4 kan spela en skadlig roll i svaret på uvb som tlr4 möss visar ökad nukleotid excision reparation i huden ( ahmad et al. 2013 ) efter uvb exponering och högre överlevnadsgrad i tlr4 makrofager som exponeras för uvb (harberts et al. 2013 )................................................................. rollen av tlr4 i uvb - inducerad kutan carcinogenesis återstår att testas och det skulle vara intressant att se om tlr4 möss hade en annan incidens av tumörbildning. Det har dock visat sig att kemiskt inducerad kutan carcinogenes delvis är beroende av tlr4- (mittal et al. Inga studier hittills har undersökt betydelsen av tlr3 på uvb - inducerad hudcancer. Om skada på epidermis ständigt inträffar antingen av uvb - exponering eller mekaniska skador, kan man ställa frågan varför epidermis inte är i ett konstant inflammatoriskt tillstånd. Det har visat sig att tlr2-aktivering av komensala mikrobiella ligander kan dämpa tlr3-inducerad inflammation (lai et al. ................................................................................................. visade att lipotichoic syra (lta) från staphylococcus epidermidis, en viktig komponent i den mänskliga huden microbiome, kan dämpa tlr3 signalerande i keratinocyter och mus hud. i dessa studier, tlr2 aktivering med lta ökade nivåer av signalmolekylen traf1, som är proteolytiskt bearbetas av caspase-8 till dess aktiva form ( n - traf1 ). De dämpande effekterna av lta på tlr3-beroende inflammation sågs inte hos tlr2 och traf1 möss, visar att tlr2 är nödvändig för att förmedla tlr3-inducerad inflammation i huden. Intressant, Traf1 nivåer i huden var betydligt lägre i bakterier - fria möss än konventionellt upphöjda möss ( lai et al. beakta, komensala mikrober såsom s. epidermidis har potential att undertrycka överdriven inflammation i huden efter uvb skada eller mekanisk skada och förekomsten av specifika mikrober kan hålla överdriven inflammation i schack. inflammation efter infektion eller skada hjälper till att sterilisera såret och främjar sårläkning genom att locka leukocyter som angriper mikrober eller klara apoptotiska och nekrotiska skräp (martin och leibovich 2005 ). Å andra sidan har det visats att vissa medfödda immunvägar, de som är beroende av myd88 signalering kan främja kemiskt inducerad hud carcinogenesis ( kataisson et al. Det har också visats att il-10 möss är resistenta mot bredband uvb - inducerade tumorigenesis ( loser et al. il-10, som har visat sig vara en viktig immunsuppressor, inducerad efter uvb bestrålning, har visat sig bidra till uvb - inducerad hudcancer. Medan inflammation kan hjälpa tydliga infektioner och lösa sår på kort sikt, dess roll i huden carcinogenes måste ytterligare klargöras som möss brister i både pro - och antiinflammatoriska maskiner utveckla färre tumörer i olika modeller av carcinogenes. Studier av inflammatoriska vägar bör fortsätta att vara ett viktigt forskningsområde eftersom en balans av kort sikt och långsiktiga hälsoeffekter av uvb ytterligare klarläggs. eftersom huden fungerar som gränssnittet mellan våra kroppar till omvärlden, det ständigt kommer i kontakt med mikrober och är på högsta risk för skada. Det är inte obegripligt att gemensamma receptorer finns för att hantera tydligt olika hot mot vårt välbefinnande. som tlr3 har visat sig vara viktigt för inflammation i huden efter skada, nedströms vägar tlr3 signalering måste ytterligare klargöras för att utveckla behandlingar som drar nytta av de positiva effekterna utan de negativa effekterna av överdriven inflammation. som tlrs fortsätter att undersökas, De har visat sig vara inblandade i ett växande antal cellulära processer. nyligen, tlr3 har kopplats till klåda (räffla och holtz 2013 ) samt hjärtdysfunktion efter polymikrobiell sepsis ( gao et al. 2012 ) och kommer sannolikt att fortsätta att vara inblandad i fler störningar i framtiden. Att identifiera ytterligare mekanismer för tlr3-aktivering och ytterligare klargöra nedströmssignalering kommer att ge oss en bättre förståelse för denna väg och leda till bättre terapier. tlrs och belysa deras expanderande roller i olika vävnader bör förbli en brännpunkt för framtida forskning.

uv strålning utgör en betydande risk för människors hälsa. de mekanismer som hjälper till att reparera uv - skadade celler har nyligen tydligare definierats med observationen att avgiftsliknande receptor 3 kan känna sig själv rna fri från nekrotiska keratinocyter efter uv skada. tlr3 aktivering i huden inducerar inflammation och ökar uttryck för gener som är involverade i hudbarriär reparation. aktivering av tlr2 i huden genom komensala mikrobiella produkter förhindrar överdriven inflammation genom att blockera nedströms tlr3 signalering. denna översyn belyser hur uv skador framkallade inflammation i huden förökas av värdprodukter och regleras av värd invånare.

Bestrålning av livsmedel är nu tillåten i mer än 55 länder för hundratals olika råvaror och bearbetade livsmedel för att förbättra hygienisk kvalitet, förlänga hållbarhet - livslängd, och minska risken för livsmedelsburna sjukdomar. Hälsosäkerhetsfrågorna har åtgärdats på ett korrekt sätt genom intensiv forskning under många årtionden som har resulterat i stöd från de stora hälsovårdsmyndigheterna. Det allmänna samförståndet om denna sunda teknik kräver dock att man lämnar vetenskaplig information till konsumenten. med beaktande av konsumenternas rätt att välja och lagstadgade krav, är korrekt märkning obligatorisk för bestrålade produkter. släktet panax (araliaceae familj) består av mer än 10 arter som är mest kända och viktiga medicinska växter. roten av panax ginseng meyer, främst odlas i korea och nordöstra Kina, har värme - bearbetas för att förbättra sin medicinska effekt i korea. ginseng är en medicinalört och en del av en annorlunda funktionell mat i avlägsna - östra Asien länder. Det finns vanligtvis i form av röd ginseng ( ångkokt och torkad), torkade vita ginseng rötter och pulver, extrakt, te, och flytande drycker. likaså andra örter, ginseng och ginseng produkter har potentiell risk för mikrobiella och insektsangrepp och kräver en effektiv steriliseringsteknik med minst kompromiss om kvalitet attribut. Olika forskare rapporterade anmärkningsvärda resultat för förbättring av hygienisk kvalitet av ginseng produkter med bestrålning behandling. Koreansk mat och läkemedelsadministrering har godkänt bestrålning av ginseng (maximum dos 7 kgy ). panax ginseng har solid internationell marknad, som kan förbättras genom att ge bättre kvalitet produkter med bestrålning. Men, för internationell handel med bestrålade produkter, tillförlitliga identifieringsmetoder har avgörande betydelse. elektron spinn resonans ( esr ) analys är en effektiv teknik för att karakterisera bestrålad mat på grundval av strålning - inducerade radikaler. rapporterade effektiv identifiering av röd ginseng med esr spektroskopi dock ; begränsade studier finns i fallet med rå ginseng rötter och vit torkad ginseng. Speciellt råa ginseng rötter behöver detaljerad esr studie efter effektiv prov torkning teknik på grund av deras höga vattenhalt. i litteratur, frysning - torkning och alkohol - extraktionsmetoder delincee och soika rapporterade förbättringen av strålning - framkallad esr signal av färska och torkade produkter med hjälp av alkohol - extraktion. nyligen, Vi observerade den förbättrade esr signalen i identifieringen av bestrålade såser genom att inkludera vattentvätt steg. i denna studie, Förbättrad esr-baserad identifiering av strålning - inducerade radikaler gjordes med hjälp av olika prov förbehandlingar. Resultaten jämfördes och diskuterades för att utveckla bättre esr-baserad identifieringsmetod för olika ginseng-produkter. Effekter av olika ursprung och ålder vid tidpunkten för skörd på strålningsinducerade esr-signaler undersöktes också. färsk ginseng, vit ginseng (torkad ), röd ginseng ( torkad och pulveriserad ) odlades i punggi och geumsan regioner i sydkorea och skördas vid en ålder av 4 till 6 år. proverna bestrålades ( 0, 1, 4 och 7 kg) med hjälp av en co-60 gamma - strålkälla (doshastighet 1,5 kg/ h ; aecl, ir-79, mds nordion internationella, ottawa, på, kanada ) vid den koreanska atomenergiforskningsinstitutet, i jeongeup, korea. alanindosimeter med en diameter på 5 mm (bruker instrument, rheinstetten, germany ) användes för att bekräfta den tillämpade dosen, och de fria - radikala signaler mättes med en bruker ems 104epr analysator ( bruker instrument ). efter behandling, alla prover förvarades i rumstemperatur. tre olika prov förbehandlingar användes innan esr mätningar : 1 ) fd : frysning - torkning ( bondiro ; ilsin bio bas, yangju, korea ) av alla prover. 2 ) annons : alkohol - extraktion av färska rötter, torkade vita och röda ginseng prover för att minska vattenhalten och förbättra esr signaler som beskrivs av delincee och soika. 3 ) wad : blandning ( 20 min ) av jord / pulver prov med destillerat vatten och olösliga rester användes efter alkohol - extraktion som beskrivs ovan. ungefär 0,1 g av det pulvriserade ( < 1 mm) provet placerades i en kvarts esr rör ( 5 mm dia. ) ....................................... röret förseglades sedan med en plastfilm, och förvaras i mörker i en exsickator på 40 5% relativ luftfuktighet. esr signaler mättes enligt beskrivningen i den europeiska standarden ( sv 1787, 2000 ). x - bandet esr spektrometer ( jes - te 300 ; jeol co., tokyo, japan) användes vid rumstemperatur under de förhållanden som anges i tabell 1. mätförhållanden för elektron spinn resonans analys av såser efter olika prov förbehandlingar mätningar utfördes tre gånger ( n=3 ), och medelvärden ( standardavvikelse ) rapporterades. resultaten analyserades med hjälp av microsoft excel (microsoft office 2010 paket ; microsoft, redmond, wa, usa ) och ursprung ver. färsk ginseng, vit ginseng (torkad ), röd ginseng ( torkad och pulveriserad ) odlades i punggi och geumsan regioner i sydkorea och skördas vid en ålder av 4 till 6 år. proverna bestrålades ( 0, 1, 4 och 7 kg) med hjälp av en co-60 gamma - strålkälla (doshastighet 1,5 kg/ h ; aecl, ir-79, mds nordion internationella, ottawa, på, kanada ) vid den koreanska atomenergiforskningsinstitutet, i jeongeup, korea. alanindosimeter med en diameter på 5 mm (bruker instrument, rheinstetten, germany ) användes för att bekräfta den tillämpade dosen, och de fria - radikala signaler mättes med en bruker ems 104epr analysator ( bruker instrument ). efter behandling, alla prover förvarades i rumstemperatur. tre olika prov förbehandlingar användes innan esr mätningar : 1 ) fd : frysning - torkning ( bondiro ; ilsin bio bas, yangju, korea ) av alla prover. 2 ) annons : alkohol - extraktion av färska rötter, torkade vita och röda ginseng prover för att minska vattenhalten och förbättra esr signaler som beskrivs av delincee och soika. 3 ) wad : blandning ( 20 min ) av jord / pulver prov med destillerat vatten och olösliga rester användes efter alkohol - extraktion som beskrivs ovan. ungefär 0,1 g av det pulvriserade ( < 1 mm) provet placerades i en kvarts esr rör ( 5 mm dia. ) ....................................... röret förseglades sedan med en plastfilm, och förvaras i mörker i en exsickator på 40 5% relativ luftfuktighet. esr signaler mättes enligt beskrivningen i den europeiska standarden ( sv 1787, 2000 ). x - bandet esr spektrometer ( jes - te 300 ; jeol co., tokyo, japan) användes vid rumstemperatur under de förhållanden som anges i tabell 1. mätförhållanden för elektron spinn resonans analys av såser efter olika prov förbehandlingar mätningar utfördes tre gånger ( n=3 ), och medelvärden ( standardavvikelse ) rapporterades. resultaten analyserades med hjälp av microsoft excel (microsoft office 2010 paket ; microsoft, redmond, wa, usa ) och ursprung ver. En enda centralsignal ( g=2.0040 ) observerades i alla icke-irradierade prover oberoende av provtyp och förbehandling ( fikon. olika forskare rapporterade också liknande centrala signaler i olika livsmedel av vegetabiliskt ursprung [ 13 - 18 ] och tillskrevs organiska ( semikinon) radikaler [ 13,19 - 21 ]. på olika prov förbehandlingar, intensiteten av denna signal var den lägsta i alkohol extraherade prover medan den högsta i vatten behandlade prover, dock kvalitativt utseende var samma utan förändring i g - värde ( g=2.0040 ). Den centrala signalintensiteten var liknande i prov av olika ursprung, men varierande resultat observerades för prover som skördats i olika åldrar av anläggningen. vid bestrålning, Alla prover visade en dosberoende ökning av intensiteten i centralsignalen. De strålningsinducerade två sidotoppar (g=2.0201 och g=1.9851 ) började visas i alla 4 kgy - bestrålade prover, som var mest framträdande i 7 kgy - bestrålade prover. De strålningsinducerade sidotopparna var lika fördelade på cirka 3 mt från huvudsignalen och förknippades med de radikaler som producerades genom bestrålning i cellulosahaltiga livsmedel. olika torktekniker ( fd, annons, och vad ) användes för att få förbättrad intensitet av sidotoppar med minsta effekt av mn, vilket resulterar i enkel och tydlig identifiering av bestrålning behandling. för färska ginsengprover ( fikon. 2 ), Resultaten var mest lovande med tydliga sidotoppar och de lägsta effekterna av mn när kärnprov användes för esr analys efter alkohol - extraktion ( ad ). Jämförbara resultat observerades dock för fd- och adprov för både hud- och kärnprov (figur. Vadprover visade en hög intensitet av central signal men resultaten var inte lika värdefulla som sidotopparna inte var klara. i torkat vitt ginseng och rött ginseng pulver ( fikon. effekten av alkohol - extraktion var tydligast i röda ginseng prover med tydliga sidosignaler. Men, signalen utseende var liknande i alla studerade prover där den lägsta intensiteten av sidotoppar registrerades i wad prover. avståndet ( g1- g2=6.0330.057 mt ) och g - värden ( g1=2.02420.0003 och g2=1.98660.0003 ) av två sidotoppar inte varierar avsevärt när det gäller förändringen av provtyp och förbehandlingar. Samma trend upptäcktes av jesus et al. i fruktmassaprover med olika förbehandlingar av provet. Det fanns dock en allmän ökande trend i esr intensitet av skördade bestrålade prover som lagras vid 4, 5, och 6 år utom 4 kg - bestrålat prov av geumsan ursprung skördas år 4 ( fikon. 4 och 5 ). Sammanfattningsvis De icke-bestrålade proven gav den enda centrala signalen vars intensitet ökade vid bestrålning med uppkomsten av två sidotoppar av strålningsinducerade cellulosaradikaler. i färska ginseng prover, alkohol - extraktion gav bättre esr signaler särskilt när ginseng kärnan användes för analysen. i torkade prover, Men effekten av mn minskade som gjorde signaler tydligare. prover av olika ursprung gav liknande resultat, men åldern vid skörden visade effekter på strålning - inducerade esr signal. En enda centralsignal ( g=2.0040 ) observerades i alla icke-irradierade prover oberoende av provtyp och förbehandling ( fikon. olika forskare rapporterade också liknande centrala signaler i olika livsmedel av vegetabiliskt ursprung [ 13 - 18 ] och tillskrevs organiska ( semikinon) radikaler [ 13,19 - 21 ]. på olika prov förbehandlingar, intensiteten av denna signal var den lägsta i alkohol extraherade prover medan den högsta i vatten behandlade prover, dock kvalitativt utseende var samma utan förändring i g - värde ( g=2.0040 ). Den centrala signalintensiteten var liknande i prov av olika ursprung, men varierande resultat observerades för prover som skördats i olika åldrar av anläggningen. Vid bestrålning visade alla prover en dosberoende ökning av intensiteten i den centrala signalen. De strålningsinducerade två sidotoppar (g=2.0201 och g=1.9851 ) började visas i alla 4 kgy - bestrålade prover, som var mest framträdande i 7 kgy - bestrålade prover. De strålningsinducerade sidotopparna var lika fördelade på cirka 3 mt från huvudsignalen och förknippades med de radikaler som producerades genom bestrålning i cellulosahaltiga livsmedel. olika torktekniker ( fd, annons, och vad ) användes för att få förbättrad intensitet av sidotoppar med minsta effekt av mn, vilket resulterar i enkel och tydlig identifiering av bestrålning behandling. för färska ginsengprover ( fikon. 2 ), Resultaten var mest lovande med tydliga sidotoppar och de lägsta effekterna av mn när kärnprov användes för esr analys efter alkohol - extraktion ( ad ). Jämförbara resultat observerades dock för fd- och adprov för både hud- och kärnprov (figur. Vadprover visade en hög intensitet av central signal men resultaten var inte lika värdefulla som sidotopparna inte var klara. i torkat vitt ginseng och rött ginseng pulver ( fikon. effekten av alkohol - extraktion var tydligast i röda ginseng prover med tydliga sidosignaler. Men, signalen utseende var liknande i alla studerade prover där den lägsta intensiteten av sidotoppar registrerades i wad prover. avståndet ( g1- g2=6.0330.057 mt ) och g - värden ( g1=2.02420.0003 och g2=1.98660.0003 ) av två sidotoppar inte varierar avsevärt när det gäller förändringen av provtyp och förbehandlingar. Samma trend upptäcktes av jesus et al. i fruktmassaprover med olika förbehandlingar av provet. Det fanns dock en allmän ökande trend i esr intensitet av skördade bestrålade prover som lagras vid 4, 5, och 6 år utom 4 kg - bestrålat prov av geumsan ursprung skördas år 4 ( fikon. 4 och 5 ). Sammanfattningsvis De icke-bestrålade proven gav den enda centrala signalen vars intensitet ökade vid bestrålning med uppkomsten av två sidotoppar av strålningsinducerade cellulosaradikaler. i färska ginseng prover, alkohol - extraktion gav bättre esr signaler särskilt när ginseng kärnan användes för analysen. i torkade prover, observerades liten förbättring vid alkoholbehandling. prover av olika ursprung gav liknande resultat, men åldern vid skörden visade effekter på strålning - inducerade esr signal.

färska (råa rötter), vita (torkade), och röda ( ångkokta - drid ) ginseng prover var gamma - bestrålade med 0 till 7 kg. elektron spinn resonans ( esr ) teknik användes för att karakterisera bestrålning status av proverna, inriktning strålning - inducerade cellulosa radikaler efter olika prov förbehandlingar. Alla icke-bestrålade prover uppvisade en enda centralsignal ( g=2.006), vars intensitet visade en signifikant ökning vid bestrålning. esr spektra från strålningen - inducerade cellulosa radikaler, med två sidotoppar ( g=2.0201 och g=1.9851 ) lika avstånd ( 3 mt ) från den centrala signalen, observerades också i de bestrålade prover. kärnprovet analyseras efter alkohol - extraktion gav de bästa resultaten för bestrålade färska ginseng prover. När det gäller bestrålade vita och röda ginsengprover, de centrala (naturliga) och strålning - inducerade ( två sidor toppar motsvarande cellulosa radikal) signalstyrka visade liten förbättring på alkohol - extraktion. vattnet - tvätt steg minimerade effekten av mn2 +, men minskade intensiteten av sidotoppar gör dem svåra att indentifiera. effekten av olika ursprung var försumbar, men skördeåret visade en tydlig effekt på strålning - inducerade esr signaler.

toxoplasmos är en allvarlig global zoonotisk sjukdom som orsakas av toxoplasma gondii, en obligat intracellulär protozo parasit. toxoplasmos kan vara den vanligaste livsmedelsrelaterad sjukdom i vissa områden ( 1 ). toxoplasma gondii infektion kan vara kritisk hos gravida kvinnor, immunsupprimerade patienter, de som får högdos immunsuppressiv behandling, och solida organtransplanterade mottagare ( 1, 2 ). tillgängliga läkemedel för förebyggande och behandling av toxoplasmos har visat begränsad effekt eller betydande biverkningar ( 3 ). Även om toxoplasmos är en av de vanligaste parasitsjukdomar, påverkar nästan en miljard människor över hela världen, dess nuvarande kemoterapi är bristfällig och är endast effektiv i den akuta fasen av sjukdomen ( 1 ). konjugerad linolsyra (cla) är en medlem av den oktadekadiensyra familj som har fått uppmärksamhet under de senaste decennierna för sina hälsofördelar. konjugerad linolsyra är en naturlig beståndsdel i mjölk och mjölkprodukter. Den har två konjugerade dubbelbindningar, främst lokaliserad på c-7 till c-14 i antingen en cis eller trans konfiguration. Denna produkt identifierades ursprungligen som en anticancerkomponent i extrakt av malet nötkött. Det finns olika isomerer av kla, med cis-9 och trans-11 isomerer är de primära naturliga isomerer i livsmedel ( 4, 5 ). kla kan inducera apoptos i tumörceller och i mikroorganismer som jäst och parasiter (69 ), men till vår kännedom finns det ingen rapport om dess effekter på t. gondii. Denna studie utfördes för att utvärdera in vitro effekterna av cla på apoptos av t. gondii tachyzoites, rh och teheranstammar. Vi använde rh stam tachyzoiter (en virulent stam av t. gondii) och teheran stam tachyzoiter (en avirulent stam av t. gondii) som förökats i balb / c möss. Teheranstammen ( typ ii) är en cysta - bildar stam som tidigare isolerats från mänsklig lymfadenit ( 10 ), och för den aktuella studien var passaged i möss. Dexametason injicerade intradermalt 50 mg / kg, 3 gånger i veckan i 4 veckor för reaktivering av bradyzoiter inuti hjärncystor till proliferativa tachyzoiter genom att undertrycka mus immunförsvaret, och tachyzoiter aspirerade från peritoneum av möss ( 11 ). Viabiliteten hos tachyzoiter av t. gondii, rh och teheran stammar, bedöms med trypan blå färgning var större än 98%. o5507 ) upplöstes i dmso och förberedda koncentrationer på 0, 10, 20, 30, 50, 100, 150, 200 och 250 m. toxoplasma gondii stammar skördades från peritoneal vätska av möss inokulerade till en 1:1 tachyzoiter: hela cell monolayer i kolvar ( 12 ). infektionsfrekvensen visade att tachyzoiter av rh- och teheranstammar infekterade ca 80% av värdcellerna. cellerna som innehåller tachyzoiter överfördes till 96-well plattor ( sigma - aldrich, usa ) för utvärdering av känslighet för kla genom mtt viabilitet analys. Den difenyl tetrazoliumbromid ( mtt ) analys bygger på omvandlingen av mtt till formazan kristaller av levande celler, som bestämmer mitokondriell aktivitet. sedan, För de flesta cellpopulationer , den totala mitokondriell aktivitet är relaterad till antalet livskraftiga celler, Denna analys används för att mäta in vitro cytotoxiska effekter av läkemedel på cellinjer eller primära patientceller ( 13 ). Tachyzoite infekterade hela celler ( 510 per brunn) överfördes till 96-well plattor och tilläts att fästa på brunnen ytan. efter 24 timmar, supernatanten kastades och ersattes med färskt medium och 2% fetal bovint serum (fbs) (bovogen, australia). konjugerad linolsyra upplöstes i giftfri koncentration ( < 1%) av dimetylsulfoxid (dmso) (merck, germany) och lades till brunnar vid koncentrationer på 0, 10, 20, 30, 50, 100, 150, 200 och 250 m. efter 24, 48, och 72 h, mtt analyser utfördes enligt sigma in vitro toxikologi analys kit ( usa, katt nr. Plattorna roterades för 10min och spelades in med ett 570 nm filter av Elisa läsare. analys av data som utförs av grafpad prism version 6.00 programvara för att förutsäga viabiliteten hos tachyzoiter i mtt test och ritning grafer. apoptos i t. gondii tachyzoiter utvärderades med hjälp av biovisioannexin v - fitc apoptos detektion kit ( biovision, usa). Detta kit är baserat på observationen att, Strax efter initieringen av apoptos, celler translokera membranet fosfatidyleserin ( ps ) från insidan av plasmamembranet till cellytan. på cellytan, ps kan upptäckas genom färgning med ett fluorescerande konjugat av annexin v, ett protein med hög affinitet till ps ( 14 ). Annexin v är ett kalcium - beroende, fosfolipid - bindningsprotein som företrädesvis binder till ps som normalt är begränsad till den inre (cytoplasmiska ) ansikte celler, men trans - lokaliserar till cellytan i apoptotiska celler. Därför, ps exponering som upptäcks av annexin v - fitc bindning verkar vara en tidig händelse i apoptosis ( 14 ). Hundra tusen tachyzoiter per brunn suspenderades i dmem medium med 5% fbs och hälldes i 96-well plattor. koncentrationer på 0, 10, 20, 30, 50, 100, 150, 200, och 250 m Cla lades till brunnar. efter 24, 48, och 72 h, celler samlades genom centrifugering och re - suspenderas i 500 l av 1x bindningsbuffert. fem l av annexin v - fitc och 5 l propidiumjodid ( pi ) lades till varje brunn. doxorubicin, en anti - neoplastisk drog, inducerar apoptos i människans lymfoblastoid leukemi ( reh) cellinje ; dessa apoptotiska celler användes som positiv kontroll för pi och annexin färgämnen ( 15 ). efter inkubation, celler tvättades för att ta bort obunden pi och annexin, och tachyzoiter analyserades av flödescytometri ( partec, pas, germany ). annexin v - fitc analyserades genom flödescytometri ( ex=488 nm ; em= 530 nm ) med hjälp av fitc signaldetektor ( fl1 ) och pi färgning av phycoerytrin emission signaldetektor ( fl2 ) ( 14 ). Vi använde rh stam tachyzoiter (en virulent stam av t. gondii) och teheran stam tachyzoiter (en avirulent stam av t. gondii) som förökats i balb / c möss. Teheranstammen ( typ ii) är en cysta - bildar stam som tidigare isolerats från mänsklig lymfadenit ( 10 ), och för den aktuella studien var passaged i möss. Dexametason injicerade intradermalt 50 mg / kg, 3 gånger i veckan i 4 veckor för reaktivering av bradyzoiter inuti hjärncystor till proliferativa tachyzoiter genom att undertrycka mus immunförsvaret, och tachyzoiter aspirerade från peritoneum av möss ( 11 ). Viabiliteten hos tachyzoiter av t. gondii, rh och teheran stammar, bedöms med trypan blå färgning var större än 98%. o5507 ) upplöstes i dmso och förberedda koncentrationer på 0, 10, 20, 30, 50, 100, 150, 200 och 250 m. toxoplasma gondii stammar skördades från peritoneal vätska av möss inokulerade till en 1:1 tachyzoiter: hela cell monolayer i kolvar ( 12 ). infektionsfrekvensen visade att tachyzoiter av rh- och teheranstammar infekterade ca 80% av värdcellerna. cellerna som innehåller tachyzoiter överfördes till 96-well plattor ( sigma - aldrich, usa ) för utvärdering av känslighet för kla genom mtt viabilitet analys. Den difenyl tetrazoliumbromid ( mtt ) analys bygger på omvandlingen av mtt till formazan kristaller av levande celler, som bestämmer mitokondriell aktivitet. sedan, För de flesta cellpopulationer , den totala mitokondriell aktivitet är relaterad till antalet livskraftiga celler, Denna analys används för att mäta in vitro cytotoxiska effekter av läkemedel på cellinjer eller primära patientceller ( 13 ). Tachyzoite infekterade hela celler ( 510 per brunn) överfördes till 96-well plattor och tilläts att fästa på brunnen ytan. efter 24 timmar, supernatanten kastades och ersattes med färskt medium och 2% fetal bovint serum (fbs) (bovogen, australia). konjugerad linolsyra upplöstes i giftfri koncentration ( < 1%) av dimetylsulfoxid (dmso) (merck, germany) och lades till brunnar vid koncentrationer på 0, 10, 20, 30, 50, 100, 150, 200 och 250 m. efter 24, 48, och 72 h, mtt analyser utfördes enligt sigma in vitro toxikologi analys kit ( usa, katt nr. Plattorna roterades för 10min och spelades in med ett 570 nm filter av Elisa läsare. analys av data som utförs av grafpad prism version 6.00 programvara för att förutsäga viabiliteten hos tachyzoiter i mtt test och ritning grafer. apoptos i t. gondii tachyzoiter utvärderades med hjälp av biovisioannexin v - fitc apoptos detektion kit ( biovision, usa). Detta kit är baserat på observationen att, Strax efter initieringen av apoptos, celler translokera membranet fosfatidyleserin ( ps ) från insidan av plasmamembranet till cellytan. på cellytan, Ps kan upptäckas genom färgning med en fluorescerande konjugat av annexin v, ett protein med hög affinitet till ps ( 14 ). Annexin v är ett kalcium - beroende, fosfolipid - bindningsprotein som företrädesvis binder till ps som normalt är begränsad till den inre (cytoplasmiska ) ansikte celler, men trans - lokaliserar till cellytan i apoptotiska celler. Därför, ps exponering som upptäcks av annexin v - fitc bindning verkar vara en tidig händelse i apoptosis ( 14 ). Hundra tusen tachyzoiter per brunn suspenderades i dmem medium med 5% fbs och hälldes i 96-well plattor. koncentrationer på 0, 10, 20, 30, 50, 100, 150, 200, och 250 m Cla lades till brunnar. efter 24, 48, och 72 h, celler samlades genom centrifugering och re - suspenderas i 500 l av 1x bindningsbuffert. fem l av annexin v - fitc och 5 l propidiumjodid ( pi ) lades till varje brunn. doxorubicin, en anti - neoplastisk drog, inducerar apoptos i människans lymfoblastoid leukemi ( reh) cellinje ; dessa apoptotiska celler användes som positiv kontroll för pi och annexin färgämnen ( 15 ). efter inkubation, celler tvättades för att ta bort obunden pi och annexin, och tachyzoiter analyserades av flödescytometri ( partec, pas, germany ). annexin v - fitc analyserades genom flödescytometri ( ex=488 nm ; em= 530 nm ) med hjälp av fitc signaldetektor ( fl1 ) och pi färgning av phycoerytrin emission signaldetektor ( fl2 ) ( 14 ). Effekterna av cla på cellviabiliteten hos rh- och teheranstammar av t. gondii, bedömda av mtt visas i fig 1. Cellproliferationen minskade 48 och 72 timmar efter behandling i rh - och teheranstammar av t. gondii ( fikon. 1 ), utom i fallet med 200 m cla vid 24 och 48 timmar i teheran stam ( fikon. ic50-värdet, den koncentration vid vilken parasittillväxt hämmades av 50%, i teheran stam 24, 48, och 72 timmar efter - behandling med kla var 20, 30, och 100 m, respektive. Ic50 i rh stam efter 24 och 48 timmar var 100 m och 150 m efter 72 timmar. effekter av olika koncentrationer av konjugerad linolsyra på cellviabiliteten hos toxoplasma teheran (a) och rh (b) stammar efter 24 (i), 48 ( ii ) och 72 h ( iii ). data är medelvärdet se från minst tre separata experiment ( p < 0,0001 ) flödescytometri analys visade att mindre än 5 % av tachyzoiter döda i kontrollbrunnar ( 0 m Cla ). efter 24 timmar behandling av rh stam tachyzoiter, maximal tidig apoptos ( ps exponering upptäckt av bilaga v färgning ) ( 39,3% ) observerades vid 100 m Cla. vid högre koncentrationer, apoptos minskade (ca 20% vid 150 till 250 m ). sen apoptos (desintegration av andra organeller av parasiter upptäckta av pi färgning) var högst med 50 m behandling ( 36,1% ) och var inte betydande vid andra exponeringstider och koncentrationer i rh stam (tabell 1 ). apoptosen var 9,8 % vid 30 m Cla och ökade till en maximal celldöd på 54,0 % vid koncentrationen på 200 m. efter 72 h, den maximala frekvensen av apoptos ( 51,4% ) sågs på 250 m kla ( fikon. maximal apoptosfrekvens efter behandling av Toxoplasma stammar med kla annexin v : indikerar tidig apoptos med ps exponering för utsidan av celler, färgas av annexin v / pi / annexin v : indikerar sen apoptos att cellerna är dubbelt positiva för båda färgämnen / koncentration av kla (m)/flödescytometriresultat. a) maximal apoptos vid 24 ( i), 48 ( ii), och 72 ( iii) h efter - behandling av rh stam toxoplasma tachyzoites med kla. b) den högsta nivån av apoptos var med 200 m kla efter 24 timmar efter - behandling av teheran stam ( i). sen apoptos vid 250 m kla efter 72 timmar visas i q2 av grafen ( iii). den högra nedre kvadranten i varje diagram visar celler fläckade med annexin v i teheran t. gondii stam, tidig apoptos var inte uttalad ( fikon. tjugofyra timmar efter behandling med kla, den maximala frekvensen av apoptos inträffade på 200 m (34,3% ). efter 48 timmar, tidig apoptos var den högsta ( 31,4 % vid 10 m ) i lägre koncentrationer, men med ökande nivåer av kla, sen apoptos ökade ( 30,6 % vid 250 m ). mönstret för apoptos förändrades från tidig apoptos till sen apoptos efter 72 timmar av behandling (tabell 1 ). sen apoptos vid 150, 200, och 250 m var 18%, 29%, och 50%, respektive ( fikon. Effekterna av cla på cellviabiliteten hos rh- och teheranstammar av t. gondii, bedömda av mtt visas i fig 1. Cellproliferationen minskade 48 och 72 timmar efter behandling i rh - och teheranstammar av t. gondii ( fikon. 1 ), utom i fallet med 200 m cla vid 24 och 48 timmar i teheran stam ( fikon. ic50-värdet, den koncentration vid vilken parasittillväxt hämmades av 50%, i teheran stam 24, 48, och 72 timmar efter - behandling med kla var 20, 30, och 100 m, respektive. Ic50 i rh stam efter 24 och 48 timmar var 100 m och 150 m efter 72 timmar. effekter av olika koncentrationer av konjugerad linolsyra på cellviabiliteten hos toxoplasma teheran (a) och rh (b) stammar efter 24 (i), 48 ( ii ) och 72 h ( iii ). data är medelvärdet se från minst tre separata experiment ( p < 0,0001 ) flödescytometri analys visade att mindre än 5 % av tachyzoiter döda i kontroll brunnar ( 0 m Cla ). efter 24 timmar behandling av rh stam tachyzoiter, maximal tidig apoptos ( ps exponering upptäckt av bilaga v färgning ) ( 39,3% ) observerades vid 100 m Cla. vid högre koncentrationer, sen apoptos (desintegration av andra organeller av parasiter upptäckta av pi färgning) var högst med 50 m behandling ( 36,1% ) och var inte betydande vid andra exponeringstider och koncentrationer i rh stam (tabell 1 ). apoptosen var 9,8 % vid 30 m Cla och ökade till en maximal celldöd på 54,0 % vid koncentrationen på 200 m. efter 72 h, den maximala frekvensen av apoptos ( 51,4% ) sågs på 250 m kla ( fikon. maximal apoptosfrekvens efter behandling av Toxoplasma stammar med kla annexin v : indikerar tidig apoptos med ps exponering för utsidan av celler, färgas av annexin v / pi / annexin v : indikerar sen apoptos att cellerna är dubbelt positiva för båda färgämnen / koncentration av kla (m)/flödescytometriresultat. a) maximal apoptos vid 24 ( i), 48 ( ii), och 72 ( iii) h efter - behandling av rh stam toxoplasma tachyzoites med kla. b) den högsta nivån av apoptos var med 200 m kla efter 24 timmar efter - behandling av teheran stam ( i). sen apoptos vid 250 m kla efter 72 timmar visas i q2 av grafen ( iii). den högra nedre kvadranten i varje diagram visar celler fläckade med annexin v i teheran t. gondii stam, tidig apoptos var inte uttalad ( fikon. tjugofyra timmar efter behandling med kla, den maximala frekvensen av apoptos inträffade på 200 m (34,3% ). efter 48 timmar, tidig apoptos var den högsta ( 31,4 % vid 10 m ) i lägre koncentrationer, men med ökande nivåer av kla, sen apoptos ökade ( 30,6 % vid 250 m ). mönstret för apoptos förändrades från tidig apoptos till sen apoptos efter 72 timmar av behandling (tabell 1 ). sen apoptos vid 150, 200, och 250 m var 18%, 29%, och 50%, respektive ( fikon gynnsamma effekter tillskrivs fleromättade fettsyror (pufa) inkluderar att förbättra hjärtsjukdomsrelaterade resultat, minska tumörcellsproliferation och metastaser, och öka insulinkänslighet hos vissa patienter ( 5, 9 ). biosyntes av vissa essentiella fettsyror kunde hämmas i testade parasiter och mikroorganismer av cla ( 68 ). fettsyror har viktiga roller i immunsystemets funktion. några är prekursorer till prostaglandiner, leukotriener, och föreningar som spelar kritiska roller i inflammation och immunitet ( 16 ). humana trombocyter har en cytotoxisk effekt på t. gondii, med tromboxane spelar en nyckelroll i denna process. andra lipidmediatorer som frisätts från trombocyter efter inkubation med toxoplasma minska parasittillväxt och reproduktion ( 17 ). fettsyror är viktiga komponenter i det mänskliga immunsystemet, och terapeutisk användning saknar dokumenterade biverkningar. henderson och chi (1992 ) studerade toxoplasmacida egenskaper linolsyra, 13-hydroxioktadekadiensyra ( 13-hod ), metaboliten av linolsyra och 12-hydroxieicosatetraensyra ( 12-het) från arakidonsyra. De fann att, koncentrationer på 1 m eller mindre ( 1010 m ) linolsyra och 12 hete, inte visade cytotoxisk aktivitet men 13-hod vid koncentrationer på 0,01 m ( 10 m ) snabbt inducerade cytotoxiska förändringar i t. gondii ( 18 ). Kumaratilake m.fl. ( 6 ) visade att oxiderade former av fettsyror har högre aktivitet mot plasmodium falciparum jämfört med o - oxiderade former. fettsyror varierar i förmåga att hämma parasittillväxt, beroende delvis på mättnad. fettsyror med två eller flera dubbelbindningar, såsom kla, visar hög anti - parasitisk aktivitet i kulturen ( 6). den minskade cellviabilitet och induktion av apoptos som observerats i vår studie kan vara resultatet av kla omvandling till aktiva ämnen inne i cellerna med förmåga att integrera i cellmembranet, orsakar cellpermeabilitet och död. jästen - till - hyfa övergång i opportunistiska svamp candida albicans som är nödvändig för dess patogenicitet hämmas av kla ( 8).konjugerad linolsyra ner reglerar gener som är involverade i signalöverföring, inklusive gtpase gen ras1, adenylatcyklasgenen cyr1, och mucin - liknande signalproteingenen msb2 i c. albicans ( 8). Detta kan också vara källan till hämning av tillväxten av t. gondii tachyzoites i kultur. Ic50 nivåer av teheran stam vid 24, 48 och 72 timmar efter - behandling med kla är förenliga med studier av metylestrar av linolsyra på p. falciparum ( 7 ). tachyzoiter av rh stam resultat visade låg känslighet för kla, och flödescytometri och mtt visade teheran stam att vara mer mottagliga för kla än rh stam. Resistens mot kla kan tillskrivas olika uttryck av proteiner som är involverade i läkemedelsupptag och metabolism, vilket visas av doliwa et al. Teheran stam visade tidig apoptos vid låga koncentrationer av kla, som indikeras av translokation av fosfatidyle serin ( ps ) från den inre ytan av cellmembranet till den yttre ytan, som upptäcks av annexin v färgning ( 20 ). apoptos är en aktiv energiberoende process som vanligtvis inträffar utan inflammation eller skada omgivande vävnad ( 21 ). kla kan vara en kandidat för behandling av toxoplasmos. ytterligare studier för att undersöka andra egenskaper hos kla rekommenderas.

bakgrund: syftet med denna studie var att utvärdera effekterna av konjugerad linolsyra (cla) på apoptos av tachyzoiter av t. gondii, rh stam (typ i) och cysta - bildar teheran stam (typ ii) in vitro.metoder: toxoplasma stammar injicerades i peritoneal hålighet av balb / c möss. Teheran stam bildar cystor i hjärnan hos möss. bradyzoiter inom cystorna återaktiveras till proliferativa tachyzoiter, genom dexametason. Tachyzoiter aspirerade från peritoneum infekterade möss, och andelen livskraftiga parasiter uppskattades med trypan blå färgning. tachyzoiter inokulerades till hela celler som odlades i dmemmedium. olika koncentrationer av kla utvärderades på t. gondii i hela celler genom tetrazolium ( mtt) kolorimetrisk analys. differentiering mellan apoptos och celldöd bestämdes genom flödescytometri med annexin v och propidiumjodid ( pi) dubbel färgning. den statistiska analys som utförts med hjälp av grafpad prism version 6.00.resultat:cla inducerar apoptos i virulent (rh) och avirulent (teheran) stammar av t. gondii. Resultaten av mtt indikerade att kla kan minska proliferationen av tachyzoiter av båda stammarna i hela celler.slutsats:konjugerad linolsyra har anti- toxoplasmacid aktivitet på tachyzoiter av t. gondii. Därför rekommenderade vi ytterligare studier om denna komponent för att uppnå ett nytt läkemedel mot parasiten.

Biosensorer är sensorer som omvandlar bio - igenkänningsprocesser till mätbara signaler via en fysikaliskkemisk givare, med elektroniska och optiska tekniker som två stora givare (fläkt et al 2005 ). utvecklingen av biosensorer möter det snabbt ökande behovet av klinisk diagnostik i dessa dagar. Detta beror på att biomolekyler ofta har hög affinitet mot sina mål, till exempel, antikroppar fångar antigener med en dissociation konstant på nanomolar skala, och dna dna interaktioner är ännu starkare än antigen - antikropp. för det tredje, som uppstår på grund av utvecklingen av modern elektronisk industri, har det varit relativt lätt att utveckla billig, integrerad och redo - att - använda biosensor enheter. Dessa biologiska sensorer förbättrar säkert förmågan att upptäcka patogener eller utföra genetisk analys på sjukhus; ännu viktigare, de är särskilt användbara för små kliniker och även för punkt - vårdanalys. en mängd nya strategier har utvecklats mot biosensorer med kliniska tillämpningar. I princip är biosensorer analytiska produkter som består av ett biologiskt igenkänningselement och en optisk/elektronisk givare. det biologiska elementet är ansvarigt för att fånga analyter i lösningen och givaren omvandlar bindningshändelsen till en mätbar signalvariation ....................................... den typ av biosensorer kan kategoriseras av typen av erkännande, Det är, enzym - baserade biosensorer, immunologiska biosensorer, och dna biosensorer. Alternativt, baserat på typen av givare, Det finns elektroniska biosensorer ( elektrisk eller elektrokemisk ) ( fläkt et al 2003 ; park et al 2002 ), optiska biosensorer ( fluorescerande, yta plasmon resonans, eller raman ) ( taton et al 2000 ; gaylord et al 2002 ; xu et al 2005 ), och piezoelektriska biosensorer ( kvartskristall mikrobalans ) ( cooper et al 2001 ; krok et al 2001 ). i denna översyn kommer vi att fokusera på elektrokemiska biosensorer och introducera några utvalda exempel på enzym, immunologiska och dna biosensorer samt deras potentiella kliniska tillämpningar. elektrokemiska tekniker är särskilt användbara för biologisk analys, där elektroder fungerar som antingen elektrongivare eller elektronmottagare. omfattande elektrokemiska studier har visat att heterogen elektron överföring mellan elektroder och yta - begränsade redoxmolekyler, analog till donator - acceptera par i homogena lösningar, också följer marcus elektron - överföringsteori ( heeger 2000 ; wosnick och swager 2000 ; adams et al 2003 ). Detta innebär att små avstånd förändringar av ytan - begränsade redox molekyler kan inducera stora variationer i heterogen elektron - överföringshastigheter som bör översättas till mätbara förändringar av elektrokemiska signaler. till exempel, hellinga och co - arbetare föreslog en elektrokemisk avkänningsstrategi som utnyttjar ligand - medierade gångjärn - böjning rörelser i proteiner. i sitt tillvägagångssätt , en guldelektrod var först belagd med själv - sammansatt monolager ( sam ), som ger en mångsidig plattform för plats - specifik immobilisering av proteiner ( benson et al 2001 ). maltos - bindningsprotein ( mbp ) var sedan bunden till guldelektrodytan med en särskild orientering sådan att rutenium ( ru(ii) ) redox reporter grupp är fast på ett visst avstånd ovanför elektroden. när ligand maltos binder till den aktiva platsen, det inducerar ett gångjärn - böjning rörelse av mbp som flyttar ru(ii) reporter bort från elektroden (figur 1 ). Denna maltos - bindning inducerad distans förändring inducerar koncentration - beroende minskning av elektrokemiska signaler, vilket ger ett sätt att elektroniskt avkänna maltos. De visade också användningen av denna mycket generaliserade avkänningsmetod för att upptäcka olika analyter med en familj av proteiner eller enzymer som genomgår ligand - bindning inducerade konformationella förändringar. glukosoxidas (gud)-baserade biosensorer var de första biosensorer som någonsin rapporterats, som utvecklades av Clark och Lyons 1962 ( Clark och Lyons 1962). diabetes mellitus är karakteristisk för hyperglykemi, en kroniskt höjd koncentration av blodglukos. Till följd av detta Det är viktigt att patienter med diabetes ofta övervakar sin glukoskoncentration i blodet. denna biosensor, och dess nyare versioner, drar fördel av elektrokemi i kombination med enzym katalys ( turner et al 1987 ). i närvaro av glukos, den oxiderade formen av Gud reagerar med glukos och producerar glukonsyra och reducerad gud, som involverar två elektroner och två protoner. Denna oxidation av glukos konsumerar också syre i lösning eftersom upplöst syre reagerar med minska Gud, vilket bildar väteperoxid och oxiderad gud, och sänker syretrycket. som ett resultat kan elektroden känna glukos genom elektrokemiskt avkänna syre med en Clark syreelektrod. denna första generationens biosensor kommersialiserades på 1970-talet av det gula fjäderinstrumentet företaget ( ohio, usa). den andra - generation biosensorn ersätter naturligt existerande substrat, syre, med artificiella små redox molekyler, som fungerar som redox medlare och utbyte elektroner mellan elektroder och enzymer. en mängd lösliga redox molekyler, såsom ferrocene, tionin, metylenblått, metylviologen, användes för att förbättra sensorns prestanda, Det är, känslighet och signal - till - bullerförhållande. de få elektroner från elektroderna och sedan dessa elektroner är färjas till redox centrum av enzymer, eller vice versa. som ett steg längre, till exempel ruan et al rapporterade en reagensfri, fast - tillståndsgivare för väteperoxid ( ruan et al 1998 ). De först modifierade guldelektroder med l - cystein, och sedan flera lager av pepparrotsperoxidas ( hrp ) kopplades till amin gruppen av cystein med hjälp av glutaraldehyd, tionin var ytterligare kopplat till enzymet genom samma länkande kemi. som ett resultat, Både enzymet och medlaren var immobiliserade vid guldelektroden, som kunde känsligt upptäcka väteperoxid i testlösningen utan ytterligare tillsats av reagenser. en uppenbar fördel med denna biosensor konfiguration är att medlaren är fast vid elektrodytan, vilket undanröjer problemet som uppstår på grund av diffusionen. Heller rapporterade ett alternativt tillvägagångssätt som innebar användning av redoxpolymerer (gao et al 2002; rajagopalan och heller 1997). Denna typ av polymer fungerar som en molekylär tråd och utbyter elektroner mellan elektroden och enzymet. Därför, de co - immobilized os - polymer och glukosoxidas på kolelektrod som ger känsligt svar på förekomsten av glukos. genom att använda dessa redox polymerer, de kunde göra nästan 100% immobiliserade enzymmolekyler elektroaktiva, vilket ledde till en glukos detektionsmetod med mycket hög känslighet. kommersialiseringen av den andra generationens enzymbaserade biosensor var mycket framgångsrik. År 1987 , Medisense grundades och de lanserade pennstora tapech glukossensorer. denna framgång har lett till en revolution för hälso-och sjukvård av diabetiker. de har kunnat övervaka sin blodglukoskoncentration hemma i stället för att gå till klinikerna. Medisense och andra senare amperometriska biosensorsystem består av engångs, skärm - tryckta kolelektroder belagda med gud och medlare (testremsor). vid applicering av en bloddroppe på testremsan , sensorn börjar fungera och registrerar amperometriskt svar, Som omvandlas till en siffra som visas på lcd, representativ för glukoskoncentration. nyligen, xiao et al (2003) rapporterade en ny generation av glukosbiosensor genom att utforma ett rekonstruerat gudenzym. de först förberedde apo - gud som var fri från flavin adenine dinucleotid (fas) cofaktor, sedan fungerade de en 1,4-nm guld nanopartikel med fad och infoga den i apo - gud genom återuppbyggnad. en sådan rekonstruerad enzym var kopplad till guldelektroder genom att använda en dinional monolayer (figur 2 ). de visade att elektronöverföring omsättningen av detta konstgjorda enzym är så hög som 5000 s, ungefär 8-faldigt högre än det naturliga enzymet ( 700 s ). i detta system, guld nanopartiklar fungerar som en elektron relä för elektriska ledningar av redox centrum av enzymet. glukosbiosensorn som utvecklats av xiao et al representerar en ny riktning på detta område, som är fri från alla medlare och är mycket känslig. mer nyligen, Willner s grupp rapporterade en modifierad version av denna sensor genom att använda en vägg kol nanotubes (swnts) i stället för guld nanopartiklar och insåg lika hög effektivitet (patolsky et al 2004 ). medan kommersialiseringen av denna teknik är fortfarande inte tillgänglig, Det förväntas att det kan ytterligare förbättra state - av - den - art biosensorer. immunologiska biosensorer förlitar sig på mycket specifika immunologiska system, dvs antikropp och antigen, för att upptäcka miljömässigt eller kliniskt relevanta mål. immunologiska biosensorer är faktiskt en ny version av enzym - kopplade immunsorbent analys ( elisa), med minskade kostnader, förbättrad hastighet och drift bekvämlighet, och jämförbar eller ännu högre känslighet. först, En fånga antikropp är immobilized vid elektroden, Som fångar specifika målantigen. Ju and co - arbetare utvecklat en amperometrisk immunologisk biosensor för carcinoembryonic antigen (cea) ( dai et al 2004 ). de sammobiliserade tionin och hrp - märkta cea antikropp på en glasig kolelektrod, som var korsbundna med glutaraldehyd. hrp katalytiskt reducerad väteperoxid i lösning, som kopplades till elektroden reaktion av tionin, vilket leder till en katalyserad signal. Tillfångatagande av cea delvis blockerade redox centrum av hrp, Vilket leder till dämpning av amperometriska signaler. nyligen, rusling och co - arbetare utnyttjade swnts för att förbättra prestanda immunologiska biosensorer ( yu et al 2005) (figur 3 ). De förberedde vertikalt anpassade matriser av swnt (swnt forest) vid pyrolytiska grafitelektroder med hjälp av metallmedierad självmontering. Anti - hsa var sedan kovalent kopplade till de karboxylerade ändarna av swnt skog genom att använda edc / nhs. efter att ha fångat hsa mål, elektroden ytterligare inkuberades med en sekundär anti - hsa antikropp märkt med hrp. baserat på den katalytiska signalen av hrp för väteperoxid, kan man upptäcka hsa mål i testlösningen. särskilt, användningen av swnt skogar avsevärt förbättrade detektionskänsligheten, som var ungefär 1 nm. Detta berodde möjligen på den förbättrade elektronöverföringsreaktiviteten hos hrp inkapslad i swnt-skogar. ändå, aktuella analysmetoder, t.ex., Elisa, kräver stora och dyra instrument samt - utbildade tekniker. elektrokemiska metoder är väl lämpade för utveckling av billiga, miniatyriserade och bärbara enheter. som ett resultat, Det är mycket attraktivt att utveckla elektrokemiska immunologiska biosensorer för att möta fält och punkt - av - vårdanalys. det är värt att notera att, liknar glukos biosensorer, användningen av engångsskärm - tryckta elektroder bör vara kritiska mot detta mål. även not , Det är viktigt att utveckla antikroppar mikroarrays baserat på elektrokemi för att utföra hög - genomströmning ( hts ) analyser. Denna betydelse har särskilt visat sig genom snabbt växande intresse för chip - baserad klinisk diagnos ( gao et al 2002) följaktligen, en mängd olika tekniker har utvecklats under åren, inklusive optisk ( taton et al 2000; gaylord et al 2002; xu et al 2005), akustisk (cooper et al 2001; krok et al 2001) och elektroniska metoder ( boon et al 2000a; patolsky et al 2001; park et al 2002). bland dem, Den fluorescerande detektion har dominerat state of the art genosensors under tidigare decennier ( bowtell 1999 ; vinzeler et al 1999 ; gao et al 2002 ). Men, elektrokemiska metoder, som har visat sig framgångsrika i enkla kemiska arter, särskilt metalljoner, har lockat snabbt ökande uppmärksamhet i tillämpningar av att känna biologiskt relaterade arter ( fritz et al 2002; kuhr 2000; willner 2002). Fördelar med elektronisk detektion inkluderar : 1 ) elektrokemisk detektion är oftast billigt samtidigt möjliggör mycket känslig och snabb screening (bard och faulkner 2001 ) ; 2 ) till skillnad från fluorophores som ofta har foto - blekning problem, många elektroaktiva etiketter, t.ex., metallocener, är stabila och miljömässigt okänsliga ; 3 ) multi - färgmärkning har varit möjligt genom lämplig molekylär design och syntes som producerar ett spektrum av derivat, var och en har en unik redox potential ( brazill et al 2001 ) ; 4 ) den högt utvecklade kiselindustrin har banat vägen till massa - produktion av integrerade kretsar som gör elektronisk detektion särskilt lämpligt och kompatibelt med microarray - baserad teknik ; 5 ) den snabbt utveckla interfacial vetenskap och teknik har rasat mysterier i exakt kontrollera ytegenskaper som fungerar som en av de stora barrikader i bioelektroniska applikationer ( Mrksich och Whitesides 1996 ; yu et al 2001 ; Whitesides och grzybowski ).. dna själv är elektrokemiskt tyst vid måttliga tillämpade spänningar medan allvarliga störningar förväntas vid höga spänningar som möjliggör oxidation / minskning av dna baser ( palecek och jelen 2002 ). Millan var den första som föreslog sekvens - selektiva dna måldetektioner baserade på elektroaktiva hybridisering indikatorer, som ger elektroniska signaler samt diskriminering mellan dubbel och enkel strandad dna ( millan och mikkelsen 1993 ). i ett försök att minska hög bakgrund som härrör från den mindre bindningen av hybridiseringsindikatorer till ssdna, sandwich typ detektioner har föreslagits ( ihara et al 1996; umek et al 2001; yu et al 2001 ). Förutom en immobiliserad DNA sond, en DNA-sträng med en elektroaktiv etikett har införts för att fungera som signalmolekylen. På liknande sätt, Park et al (2002) har utvecklat en array - baserad elektrisk dna detektion med nanopartiklar sonder som visar hög känslighet och selektivitet. torp ( 2003 ) utvecklat en teknik baserad på den relativt höga oxidationsaktiviteten hos guanin och dess underlättande genom exogena redoxkatalysatorer. ds / ss diskriminering uppnås genom det faktum att guanine i duplexes, på grund av den sterila effekten, har relativt låg elektronöverföring reaktivitet. Denna metod är mycket känslig i detektion av pcr produkter men relativt dålig i diskriminering av hybridisering händelser. Dessutom, Denna metod är endast möjligt på ito ytor tills nu den höga oxidationspotentialen fortfarande utesluter användningen av guld. trots framsteg, Det är fortfarande mycket viktigt att utveckla en allt - i - en ( dvs, reagenslös ) sensor som direkt signalerar vid målfångning (dvs, Avvika ytterligare behandling med antingen hybridisering indikatorer eller signalmolekyler ). Aptamers är väl - strukturerade dna eller rna som, liksom naturliga enzymer, har hög affinitet och selektivitet till specifika mål medan visa överlägsen robusthet till ömtåliga enzymer (chang och varani 1997 ; burgstaller et al 2002 ). De har framträtt som ett mycket lovande terapeutiskt och diagnostiskt verktyg (vändare et al 1987 ). under tiden, Det väl utvecklade in vitro-urvalet har kunnat producera aptamers för praktiskt taget alla givna mål (turner et al 1987; griffiths och tawfik 2000 ). Med tanke på dessa fördelar, oligonukleotid aptamers har förväntats vara nästa - generations biosensing element (Robertson och ellington 1999; sullivan 2002 ). fläkt et al ( 2003 ) anställd en enkel strukturerad, hårnål - som dna med en elektroaktiv etikett ( elektronisk dna hårnål ) som byggsten för att upptäcka hybridisering händelser ( figur 4). hairpin - som dna har varit en extremt intressant aptamer som utgör grunden för fluorescerande molekylära fyrar för homogen hybridisering detektion. är i nära tillstånd i avsaknad av mål medan kommer att slås på när det uppfyller sin specifika gen mål. förekomsten av stam - loop struktur i konstruktionen ger en på / av strömbrytare samt en stränghet för att diskriminera enskilda missmatchning i dna hybridization. i denna elektroniska dna hårnål, en tiolated terminus ger en klibbig ände till guldytan medan en ferrocene tag i den andra änden transdukter elektroniska signaler. den ursprungliga hårpinn lokaliserar ferrocen proximal till elektroden yta, Således tillåter interfacial elektron överföring. efter hybridisering, bildandet av den linjära duplex struktur stör hårnålen och tvingar isär ferrocen och elektroden. Detta betydande avstånd förändring ( upp till några nm ) effektivt blockerade interfacial elektron överföring och leder till minskning av motsvarande elektrokemiska strömsignaler ( figur 5 ). viktigare, sådan design tar fördelen av att integrera den fångande delen (sondsekvens ) och den signalerande delen ( elektroaktiva arter ) inom en enda yta - begränsad hårnål struktur. Därför, I motsats till de flesta tidigare föreslagna solid - tillstånd dna sensorer, är denna design effektivt reagensfri, dvs, förutom dna mål, ingen exogen reagens är nödvändig under igenkänningsprocessen. Detta ger grunden för att konstruera en bärbar, kontinuerlig DNA analysator som kan vara användbar i medicinska och militära tillämpningar ( palecek 2004 ; torp 2003 ). dna double helix har föreslagits vara ett medium för lång - avstånd elektronöverföring ( et) via sin bas stapling (kelley och barton 1999; schuster 2000 ). Även om denna fråga har varit av länge debatt, barton och medarbetare har elektrokemiskt bevisat att väl orienterade dna-filmer vid guldelektrod tillåter lång - avstånd elektronöverföring och att sådan et är extremt känslig för bas stapling pertubations såsom missmatchningar ( boon et al 2003 ; kelley et al 1999 ). De observerade att elektroaktiva interkalatorer som metylenblått (mb) effektivt kunde minskas vid en elektrod modifierad med fullt matchad dna duplex. dock, närvaron av bara en enda missmatchning omvandlar tråden - som et medium till en isolator, som helt stör et mellan mb och elektroden. en sådan skillnad kan lätt avläsas ut via cyklisk voltammetrisk eller coulometric analyser, som utgör grunden för en snabb dna-mutation screening sensor (boon et al 2000b; trummandel et al 2003 ). barton och medarbetare visade vidare att känsligheten för detta tillvägagångssätt kunde förbättras genom elektrokatalys. Tillsats av ferrityanid i lösningen drar repetitivt elektroner från elektrokemiskt reducerad mb som förstärker elektronflödet genom dna dubbelhelix (boon et al 2000b). Parallellt med DNA-detektion, konstruerade de också dna - baserad sensor för att upptäcka DNA-bindande proteiner ( boon et al 2002 ). vissa DNA - bindande proteiner eller enzymer är kända för att störa DNA bas par stapling, vilket omvandla DNA dubbel helix från effektiva et ledningar till isolatorer. baserat på liknande avkänningsstrategi, de utvecklat ett känsligt sätt att elektriskt analysera en mängd olika dna - bindande proteiner. viktigt, dessa sensorer effektivt diskriminera mot proteiner som binder till dna om än inte perturb bas stapling ( boon et al 2002 ). Detta bekräftar utan tvivel att signalen klipps av på proteinbindningen beror på förändringen av bas stapling - relaterade et medium. trots de snabba framstegen i biosensorutveckling, kliniska tillämpningar av biosensorer är fortfarande sällsynta, med glukos monitor som undantag. detta står i skarp kontrast till det akuta behovet på små kliniker och punkt - av - vård tester. första, hög känslighet : känslighet förbättring är ett ständigt - varaktig mål i biosensor utveckling. till exempel, man behöver inte en mycket hög känslighet för glukos detektion eftersom glukoskoncentrationen är hög i blodet. dock, i många fall är det mycket viktigt att utveckla mycket känsliga biosensorer, optimalt singel - molekyl detektion, för att uppfylla kravet på molekylär diagnostik och patogen detektion. För det andra, hög selektivitet: detta kan vara en stor barrikad vid tillämpning av biosensorer. de flesta biosensorer som rapporterats i litteraturen fungerar mycket bra i laboratorier, men kan möta serieproblem i test verkliga prover. som ett resultat, Det är viktigt att utveckla nya ytmodifiering metoder för att undvika icke - specifik adsorption på ytor. tredje, multiplexing är avgörande för att spara analystid, Vilket är särskilt viktigt för analyser som utförs i laboratorier eller kliniker. Därför är det viktigt att utveckla elektrodmatriser med hög densitet samt elektrokemiskt instrument som samtidigt kan utföra ett stort antal analyser. fram, Det är viktigt att utveckla miniaturized biosensors för att öka portabiliteten, därmed uppfylla kravet på fält och punkt - av - vårdtest. nuvarande labb - on - a - chip teknik (mikrofluidik) erbjuder en lösning mot detta mål. Vi kan förvänta oss att framgångsrika biosensorer i framtiden kan införliva alla dessa funktioner, och kan bekvämt upptäcka minimala mål inom en kort period.

Denna granskning beskriver de senaste framstegen i biosensorer för potentiella kliniska tillämpningar. Biosensorer blir allt viktigare och praktiska verktyg i patogen detektion, molekylär diagnostik, miljöövervakning, livsmedelssäkerhet kontroll samt i hemlandet försvar. elektrokemiska biosensorer är särskilt lovande mot dessa mål som uppstår på grund av flera kombinerade fördelar inklusive låg - kostnad, drift bekvämlighet, och miniatyriserade enheter. Vi granskar de kliniska applikationerna av elektrokemiska biosensorer baserat på några utvalda exempel, inklusive enzymbaserade biosensorer, immunologiska biosensorer och dna biosensorer.

Vi bestämde nästan komplett genom sekvens av buv, som vi namngav mpulungu buv ( mpbuv ), genom att fylla genom luckor med primer gång och snabb förstärkning av cdna ändar ( genbank / embl / ddbj anslutning nr. mpbuv genomet omfattar 4.613 nt och kodar öppna läsramar av icke-strukturellt protein ( ns ) 1 och viral kapsid protein ( vp ) 1 och vp2 ( teknisk bilaga figur ). blastp ( http://blast.ncbi.nlm.nih.gov ) sökningar visade att mpbuv ns1, vp1, och vp2 proteiner var nära relaterade till de av mänskliga buvs och wuharv parvovirus ( e - värde = 0,0 ). wuharv parvovirus, som identifierats i rhesus apor experimentellt infekterade med simian immunbrist virus under laboratorieförhållanden i USA, befanns vara en nära relaterad till mänskliga buvs ( 7 ). I mpbuv, ns1 delar 52,5% aa identitet med ns1 av mänsklig buv ( genbank anslutning nr. vi fann att aminosyrasekvensen identitet vp1 mellan mpbuv och mänsklig buv är 52,3%, medan den av vp2 är 51,4%. liknande till människa buv, mpbuv visade potentiella sclicing signaler i vp1 kodning regionen. Vi identifierade också parvovirus - bevarad aminosyra motiv i ns1, vp1, och vp2 av mpbuv ( teknisk bilaga figur ) ( 812 ). en bayesian fylogenetic träd genererades på grundval av den full - längd ns1 proteiner av mpbuv, mänskliga buvs, och representativa parvovirus. mpbuv klustrad med mänskliga buvs och wuharv parvovirus ( teknisk bilaga figur ). Enligt artdefinitionskriterierna för den internationella kommittén för taxonomi av virus, varje parvovirus art kodar en ns1 proteindelning < 85% aa sekvens identitet med andra kända parvovirus arter ( 5 ). ns1 protein av mpbuv visade < 58% sekvens identitet med det av alla kända parvovirus arter; Därför föreslår vi att mpbuv är en ny art inom protoparvovirus släktet. dna extraherades från tarminnehåll suspensioner och vävnadsprover med hjälp av en hög ren viral nukleinsyra kit ( roche diagnostik, mannheim, germany) och qiaamp dna mini kit (qiagen, hilden, germany) respektive. pcr utfördes genom att använda tks gflex dna polymeras (takara bio, otsu, japan ), framåt primer mpbuv - f1 ( position 27392763 i mpbuv genom, 5-gaagtggtgtgtcattctactgg-3 ) och omvänd primer mpbuv - r1 (position 35233546, 5-gtggaggacacatgga-3 ). vi upptäckte mpbuv genom i 5 ( 22% ) av de 23 prover från tarminnehållet i enskilda shrews fångas i mpulungu. vi sedan testade för förekomsten av mpbuv i lungan, mjälte, lever, och njurvävnader av de lister som var pcr positiva för mpbuv genom screening av tarminnehåll. mpbuvgenomet upptäcktes i 5 mjälte och 4 leverprover från 5 shrews. denna upptäckt av mpbuv uppmanade oss att ytterligare undersöka buvs och relaterade parvovirus i vilda djur. Vi utformade degenererade primers för bonad pcr screening på grundval av en multipel sekvens anpassning av ns1-genen från mänsklig buv, wuharv parvovirus och mpbuv enligt följande: buv - f1 ( position 190215 i mpbuv genom, 5-tcaawrtmacctggaagcaga-3 ) och buv - r1 ( position 15031534, 5-tcattggttgtcatkaywactggagtggtcccaga-3 ) för den första pcr-rundan, och buv - f2 ( position 9801006, innehåller en liksidig blandning av 5-aaaaaaatggattcccaga-3 och 5-aaaaattgatggtggtgga-3 ) och buv - r2 ( position 14441465, 5-attgcttggccactcatgatkg-3 ) för den andra pcr runda. pcrs utfördes med hjälp av tks gflex dna polymeras och glödgningstemperaturer sattes till 50c och 55c för den första och andra pcr runda, respektive. proverna från 3 icke-mänskliga primater, 2 shrew arter, och 14 gnagare släktena från 6 platser i zambia användes för olika forskningsprojekt, som rapporterats tidigare ( 13,14 ). Alla våra provtagningar genomfördes med tillstånd av zambia vilda djur myndighet ( akt nr. Vi valde mjälte vävnad för bo pcr screening eftersom prover av tarminnehåll var otillgängliga för nästan alla de djur vi provade. som vi beskrev, mpbuv upptäcktes i mjälte prover förutom prover av tarminnehåll från samma djur. boed pcr screening för buvs upptäckte mpbuv från 5 shrews i mpulungu ; dessa var samma djur som var pcr - positiva för mpbuv genom att använda en särskild primer uppsättning mål mpbuv. pcr amplicons med förväntad storlek ( 480 bp ) utsattes för direkt sekvensanalys. en bayesian phylogenic analys utfördes som beskrivs genom att använda de partiella nukleotidsekvenser som erhållits för ns1 genen med undantag av primer sekvenser ( 434440 bp ) och motsvarande genom regioner kända protoparvovirus och amdovirus. buvs upptäcktes kluster med mänskliga buvs och wuharv parvovirus och kan särskiljas från andra protoparvovirus (figur ). buvs upptäckt kan delas in i mpbuv och 3 andra stammar; vi har preliminärt namngett dessa solwezi buv, mfuwe buv, och levande sten buv (figur). solwezi buv, som delar 79% nt sekvens identitet med mpbuv, identifierades i 12 shrews (crocidura luna) i solwezi. mfuwe buv och levande sten buv identifierades i 2 gula babianer (papio cynocephalus) i mfuwe och en chacma baboon (p. ursinus) i levande sten, respektive. Dessa resultat indikerar förekomsten av buvs i vilda icke-mänskliga primater och i vilda shrews. * för denna analys, mallen dna förbereddes från mjälte vävnader av de djur som anges. andra arter från släktena.aetomys, arbicanthis, cricetomys, gerbilliscus, grammomys, grafiurus, lemniscomys, mus, parexerus, pelomys, råttus, saccosomus, och steatomys. partiell icke-strukturellt protein (ns ) 1 genen phylogeny av nyligen identifierade bufaviruses, zambia. bayesian fylogenetic träd genererades genom att använda partiella ns1 genfragment ( 434440 bp ) av bufavirus och motsvarande region av kända protoparvovirus och amdovirus. den nästan kompletta genomsekvensen av ett nytt parvovirus, mpbuv, erhölls från en vild shrew i denna studie. blastp sökningar indikerade att varje mpbuv öppen läsram delade den högsta aminosyra identitet med andra kända buvs. Dessutom visade vår fylogenetiska analys att mpbuv klustrade med buvs men skilde sig från alla andra kända parvovirus. vår näste pcr screening identifierade 3 ytterligare buv stammar: solwezi buv, mfuwe buv, och levande sten buv. Dessa protoparvovirus är också fylogenetiskt relaterade till kända buvs och härrör från vilda djur (dvs. , shrews och icke-mänskliga primater). Dessa resultat visar förekomsten av mänskliga buv - relaterade genom i vilda djur utöka vår kunskap om distribution och genetisk mångfald av buvs. Sammanfattningsvis undersökte vi situationen för buvs i zambianska vilda djur. vår häckade pcr bör vara till hjälp för att upptäcka buvs hos däggdjur och leda till bättre förståelse för fördelningen av buvs.

Viral metagenomic analys identifierade ett nytt parvovirus genom i tarminnehållet i vilda shrews i zambia. besläktade virus upptäcktes i mjältvävnad från vilda lister och icke-mänskliga primater. Fylogenetiska analyser visade att dessa virus är relaterade till mänskliga bufavirus, belyser förekomsten och genetisk mångfald av bufavirus i vilda djur.

spinal patologi och dess neurologiska följdtillstånd hos patienter med känd malign sjukdom verkar öka i frekvens. Det är möjligt att detta helt enkelt är ett resultat av effektivare behandling som resulterar i förlängd överlevnad, vilket tillåter fler metastaser att utvecklas på alla platser. alternativt är det möjligt att det centrala nervsystemet (cns) fungerar som en fristad plats för maligna celler från vanliga solida tumörer. ryggmärgen är innesluten i ben och relativt liten volymsjukdom kan ha en oproportionerligt skadlig effekt. cns saknar lymfocyter så att ödem och biologisk detritus är svåra att avlägsna. i en patient med känd malignitet, Det finns en mängd olika sätt på vilka metastaserande sjukdom kan påverka ryggraden, och den kliniska presentationen kan vara komplex. Många patienter närvarande för allmänna sjukhus snarare än specialiserade neurologi enheter, och läkare och onkologer kan sakna en fullständig förståelse av mekanismerna för sjukdom. onkologisk radiolog behöver fullständig klinisk information och en förståelse av sjukdomsmönster för att vägleda patienten mot rätt bildteknik. Magnetisk resonanstomografi (mri ) dock, multi - detektor ct ( mdct) och isotopstudier har en plats i undersökningen av ryggraden. hos patienter med känd malignitet och ryggsmärta, isotop benscanning är en lämplig inledande studie som har fördelen av att inkludera hela skelettet vid en enda undersökning. falska positiva fynd kan behöva ytterligare utredning, och det finns en liten men viktig falsk negativ frekvens som kan tillskrivas insättningar som är begränsade till benmärgen. Under dessa omständigheter mri t1-viktad spin - ekotomografi ger god kontrast mellan tumör och normal benmärg hos vuxna. ....................................... dock mönstret av benmärgen i ryggraden upprepas i hela ryggraden, och låg signal tumör är asymmetrisk i ryggraden benmärgshålan. t2-viktad spinn - ekotomografi och gadolinium - förstärkt t1-viktad spinn - ekoavbildning tenderar att minska tumörkontrast, och den korta tau inversion återhämtning (röra) sekvens är mer användbart för att belysa förekomsten av benig metastaserande sjukdom till ryggraden. Positron emission tomografi - datortomografi ( husdjur - ct ) vid diagnos av benig metastaserande sjukdom förblir under utvärdering. Denna viktiga komplikation av benig metastaserande sjukdom är ofta förknippas med primaries i bröst, lunga, prostata och njure. Det är också en välkänd komplikation av lymfom och multipelt myelom, även om någon primär tumör kan vara ansvarig. lokal eller radikulär smärta är den vanligaste och tidigaste kliniska symtom med efterföljande förlust av makt och sfinkter dysfunktion ; domningar eller sensorisk förlust är närvarande i majoriteten av patienterna vid den tidpunkt diagnosen görs. den mest katastrofala effekten av sladdkompression är paraplegi, och de viktigaste motorvägarna är den laterala cortico - spinal (pyramidal) trakt, som är en korsad struktur ligger i den laterala delen av sladden men inuti de sensoriska fibrerna; den främre eller ventral cortico - ryggmärgen, bär direkt (ocrossed) fibrer, och den främre retikulo - ryggmärgen ligger främre i sladden. blodtillförseln av strängen beror på den främre ryggmärgsartären som löper vid den främre änden av ventral medianfissuren. Denna artär löper längden på strängen och matas av de främre radikulära artärer som är grenar av kotartärerna, bakre intercostal artärer eller ländryggsartärer beroende på nivån. positionen av den främre ryggradsartären gör den sårbar för direkt invasion av tumören i ryggraden, och mekaniska kompressiva effekter om ryggraden kollapsar ( fikon. 1 )........................................................................................................... avbrott i den främre ryggmärgsartären kommer att orsaka infarkt i navelsträngen vilket resulterar i den klassiska kliniska presentationen av power loss med övre motoriska neurontecken, sfinkterstörning och en sensorisk nivå. dock, tumörtillväxt i de bakre elementen kan komprimera från en lateral eller bakre riktning, vilket resulterar i en mindre uppenbar klinisk presentation. bröst och prostata avlagringar inte sällan expandera de bakre elementen, imping först på den laterala spino - thalamic och spino - radikulära traktater, som bär sensoriska fibrer. Ett högt index av misstanke är nödvändigt för att upptäcka tecken på lateral kompression av sladden på sagittal skannar ( fikon. tydlig breddning av sladden vid mittlinjen sagittal bilder är ett tecken som tyder på lateral kompression. neurala foramina och perifera sagittal skivor bör alltid granskas positivt och om någon abnormitet misstänks, en uppsättning axiala bilder bör erhållas. vid avbildning av patienten med misstänkt sladdkompression, sagittala bilder av hela ryggraden bör erhållas med hjälp av t1-viktade spin - ekosekvenser. nivån av sladd kompression förutspås av kliniker är ofta felaktig, och hela ryggraden bör alltid ingå. om patienten har svår smärta, t1-viktade sagittala bilder ska erhållas först. om patientens kliniska tillstånd tillåter, t2-viktad spinn - eko sagittal bilder av hela ryggraden är ofta till hjälp ( eller t2 -viktad lutning - eko bilder om så önskas ). foramen magnum och sakrum bör ingå, och hud markörer kan vara nödvändiga för att säkerställa tillräcklig överlappning. Det bör komma ihåg att kompression av nervrötterna i cauda equina i ländryggen regionen kommer att resultera i lägre motoriska neuron tecken. Dessutom, akuta avbrott i kortiko - ryggmärgen kan avskaffa spinal reflexer subserved av segment under lesionen ( spinal chock ). det kan ta några dagar för typiska övre motoriska nervceller tecken på sladdkompression att utveckla, Så även om typiska tecken saknas, En betydande kompression kan fortfarande finnas. mjukvävnad massor i paraspinala och epidurala utrymmen kan orsaka ryggsmärta och neurologiska syndrom inklusive sladdkompression. beniga förändringar kan vara subtila eller frånvarande, och smärtan vid presentationen är ofta mindre allvarlig. Hantel mode) kan förekomma med en mängd olika tumörer inklusive lymfom, neurofibrom, neuroblastom, malignt tymo, mesoteliom och lungcancer. 3 )........................................................................................................... bronkial karcinom kan penetrera intervertebrala foramen samtidigt orsaka lite benig förstörelse, särskilt i överlägsen sulcus tumörer. malignt tyrom och mesoteliom kan också spridas genom neurala foramen med hjälp av mjuk vävnad förlängning. en av de viktigaste hanteltumörerna är lymfom i bakre mediastinum, retrokroral region och retroperitoneum. incidensen av ryggmärgskompression av lymfom som rapporterats i litteraturen varierar mellan 1% och 7%. epidural massorna kan vara små och subtila, men symptomatologi såsom ryggsmärta med även minimal neurologi bör kraftigt undersökas, eftersom tidig behandling bör resultera i ett gynnsamt svar (beroende på den totala prognosen för sjukdomen). dock, Om symptomen försummas och paraplegi är tillåtet att utveckla, Det är osannolikt att återhämta sig. nuvarande praxis brukar resultera i ryggsmärta hos patienter med lymfom undersöks med mri. granskning av neural foramina är nödvändigt för att plocka upp tidiga tecken på invasion i epidurala utrymmen. Men, tidiga manifestationer av mjukvävnad spridning av sjukdom genom neurala foramen kan uppskattas på iscensättande ct skanningar hos patienter med lymfom. subtila tecken såsom utplånandet av fettplan i neurala foramen kan upptäckas, och epidurala utrymmen bör betraktas som en presentationen skiljer sig från sladdkompression, Även om ryggvärk, som tenderar att vara dåligt lokaliserad, är ofta. isolerade perifera neuropatier och rotlesioner på olika nivåer kombineras för att producera vad som ofta är en förvirrande klinisk presentation. meningeal sjukdom i kranial hålighet kan co - finns och orsaka huvudvärk, kranial neuropatier och kognitiva avvikelser, och förekomsten av en sådan kombination bör utlösa en sökning efter meningeal sjukdom. även med den mest aktuella utrustningen, Mri är långt ifrån 100% känslig vid upptäckt av meningeal sjukdom. nyckelsekvenserna är sagittal t1-viktade spin - eko bilder före och efter intravenös gadolinium. någon förbättring av spinal meningar bör anses onormala, och primära tumörer som lunga, bröst och melanom kan producera isolerade förbättra klumpar eller blad av nodulär förbättring i spinal meningar. tidigare intrakraniell eller spinal kirurgi, strålbehandling till ryggraden, ländrygg punktion och intratekal kemoterapi kan ge upphov till meningeal förbättring, men närvaron av att öka meningeal massor tillåter säker diagnos av metastaser ( fikon. meningeal recidiv är ett välkänt fenomen vid akut leukemi hos patienter i remission efter kemoterapi. meningeal leukemi och lymfom är särskilt svåra att upptäcka med hjälp av mri, med en känslighet så låg som 510% i vissa serier [ 5, 6 ] ....................................... dock kan detta förbättras med toppmoderna maskiner, och om mri är negativ, kan csf cytologi genomföras senare. Det rekommenderade protokollet är t1-viktade sagittala bilder av hela ryggraden före och efter intravenöst gadolinium. om meningeal sjukdom misstänks, gadolinium administrering är obligatorisk. t2-viktade sagittala bilder kan vara till hjälp (före gadolinium) om tiden tillåter, och axiala bilder av misstänkta lesioner ger också användbar information. meningeal metastaser förekommer sällan i frånvaro av metastaser någon annanstans men är mycket då och då den första kliniska manifestationen av metastaserande bröstcancer eller melanom. Hjärnavlagringar ses relativt ofta, men samma process av hematogen metastaserande spridning kan resultera i ryggmärgslesioner. De kan vara vanligare än tidigare erkänt, och Mri blir alltmer känslig på plocka upp sådana skador. den kliniska presentationen liknar den av meningeal metastaserande sjukdom, och ett högt index av misstanke hjälper vid diagnos. neurologiska symtom och tecken kan inte förenas till en enda anatomisk plats. hos en patient utreds för misstänkt ryggmärg kompression, den t2-viktade sekvensen kan visa hög signal i sladden. Ibland är detta resultatet av en sann syrinx, sett kranial till och ibland kaudal till tumöravlagringar. ödem runt en deposition kan ge ett liknande utseende och igenkännande av detta fenomen bör utlösa administrering av gadolinium. som med meningeal metastaserande sjukdom, förekomsten av en ökande liten massa eller nodule i strängen bör tillåta säker diagnos ( fikon. 6)................................................................................................ karcinom av bröst och lunga och malignt melanom är de vanligaste primära tumörer som förknippas med detta fenomen. utredning av ryggmärgssmärta och neurologiska symtom hos cancerpatienter kräver god klinisk information för att maximera den diagnostiska potentialen hos modern avbildning. Mri förblir den viktigaste utredningstekniken, men mdct med multiplanar reformat och isotopstudier kan också ge viktig information. Det finns fullständig kollaps av ryggraden vid t6 med retropulsion på förloppet av den främre ryggradsartären. det finns onormal signal i alla ben som visas, på grund av infiltration av metastaserande prostatacancer. vid t10 ( pil) det finns uppenbar breddning av strängen i mittlinjen sagittal plan. b) axial t2-viktad avbildning vid t10 visar en metastasering infiltrera ryggraden och utvidga de bakre elementen så att det finns några mekaniska förvrängning av sladden från en lateral riktning. Mdct koronal reformat visar återkommande neuroblastom ( pilar) i ett barn i åldern 3 år. tumören penetrerar två neurala foraminae i nedre bröstregionen, och förlänger kranio - caudally inom ryggmärgskanalen täcker nästan fyra segment. Det finns mjukvävnadstumör i neurala foramen (pilar) utplåna fettplanet som normalt finns. sådan epidural sjukdom är inte sällsynt, och kan finnas i någon typ av lymfom. sagittal t1-viktad mri efter gadolinium visar ökande knölar i hela ryggraden meningar överensstämmer med meningeal metastaserande sjukdom. a) T2-vägd sagittalbild hos en patient som misstänks ha strängkompression av kliniska skäl. vid t8 Det finns ett område av något ändrad signal i strängen (pil) med hög signal kranialt och caudally. Detta tolkades som en begränsad syrinx, och fälld administrering av gadolinium i ett försök att bekräfta intra - axial ryggmärgsavlagringar. b) Efter gadolinium finns det en ökad massa i strängen vid t8 (pil). ytterligare små förstärkande knutor finns i övre bröst-och halsregionen och även i cerebellum (metastaserande bröstcancer).

detta bidrag presenterar en strategi för diagnos av symtom som kan hänvisa till spinal patologi hos patienter med känd malignitet. märta och neurologiska störningar är plågsamma och handikappande symtom, som hos patienter med cancer kan vara ett resultat av beniga metastaser, paraspinal mjukdelssjukdom och meningeal och intraaxial spinal metastaser. avbildning studier är pivotala, och typiska och atypiska avbildningsfunktioner presenteras.

ben ympning är en vanlig procedur i ortopedisk kirurgi och implantation av autologa bentransplantat som levererar osteoinduktiva tillväxtfaktorer, osteogena celler, och en strukturell ställning, har blivit guldstandard för kirurgisk behandling av skelettdefekter orsakade av trauma, tumör, infektion eller medfödda avvikelser. Dessutom, bentransplantat används ofta för spinal fusion, gemensamma översyn kirurgi, korrigerande osteotomi och ben rekonstruktion. mängden ben tillgängliga för autografting är begränsad och bentransplantat skördeförfaranden är förknippade med en mängd risker, såsom smärta, neurovaskulär skada, ihållande hematom eller infektion på donatorstället [ 1 - 3 ]. Användning av allograft ben som ett alternativt behandlingsalternativ medför den potentiella risken för infektion och transplantatsvikt som en följd av den minskade osteoinducitviteten hos allograftben. flera biomaterial såsom metalllegeringar, keramik eller ben cement har använts i årtionden som permanenta implantat för att överbrygga eller stabilisera bendefekter. Även om dessa benersättningar har visat nytta, De har ofta resulterat i komplikationer såsom stressskärmning - inducerad resorption av det omgivande benet och trötthet misslyckande av implantatet. under de senaste åren mesenchymala stamceller (mscs) kan enkelt isoleras och expanderas från benmärg (bm) aspirater. på grund av sin förmåga till ex vivo - proliferation och differentiering utgör de en god källa till osteostamceller inom specialformade ställningar för implanterbara autologa benvävnadar, vilket gör det möjligt att bilda en stor transplanterad cellpopulation från en liten biopsi [5 - 11] ....................................... Men, influensen av ren stress i cellulär migration, spridning och differentiering av mscs fortfarande dåligt förstås i detalj. de flesta experimentella konstruktioner överväga laminar eller rotationsflöde, dynamiskt eller hydrostatiskt tryck, och böjning eller tryckspänning anordningar för att utvärdera cytomekaniska in vitro - effekter. en begränsning av den statiska odlingstekniken är den inhomogena syre och näringsämne koncentration och transport inom cell bäraren ( byggnadsställning), vilket resulterar i en minskning av differentiering och spridning en därmed begränsa storleken på byggnadsställningar. olika bioreaktorsystem har använts för att övervinna sådana begränsningar, härma vissa aspekter av den inhemska cellmiljön av funktionella vävnader och ge fysiologiskt relevanta fysiska signaler [ 13 - 15 ]. Nyligen genomförda undersökningar har visat att spinnkolvar som används i cellkultur för att regenerera brosk och benvävnad kan förbättra cellfördelningen och differentieringen i byggnadsställningar [ 16 - 19 ]. för kvantifiering av cellulär differentiering på molekylär nivå, osteogen differentiering av mscs kontrolleras av interaktionen mellan hormoner och transkriptionsfaktorer: runt - relaterade transkriptionsfaktor-2 ( runx2 ) påverkar uttrycket av ben - specifika gener, t.ex.. osterix ( osx), kollagen typ 1 alfa-1 ( col1a1), osteokalcin ( oc ), och ben sialoprotein ( bsp ) genom att binda till promotors av dessa gener. allmänt, alkalisk fosfatas (alp), kol1a1, bsp, runx2, omvandla tillväxtfaktor - beta 1 ( tgfb1 ), osteonektin ( på ), och ben morphogenetic protein-2 ( bmp2 ) är kända för att vara tidiga markörer för osteoblastisk differentiering, medan oc och osteopontin ( opn ) uttrycks senare i differentieringsprocessen. i den presenterade studien , de msc celler odlades i antingen osteogen eller kondrogen induktionsmedium och sedan inkuberade i 21 dagar i tre odlingssystem mönster, inklusive statisk kultur ( grupp i, stat ), spinner kolv bioreaktor ( grupp ii, spunnet ) och roterande väggkärl reaktor ( grupp iii, rwv ). Syftet med vår studie var att undersöka och jämföra gen- och proteinuttryck efter att olika cytomekaniska krafter applicerats. undersökningen omfattade tre olika system. i en spinner kolv enhet (figur 1 ), byggnadsställningar placeras i en vävnad kultur kassett som hänger från locket på kolven med konvektiva krafter som genereras av en magnetisk omrörare bar möjliggör kontinuerlig blandning av media som omger ställningarna. den roterande väggkärl bioreaktor (figur 2 ) ( cellon s.a, bereldange, luxemburg ) är gjord av två koncentriska cylindrar, med celllager ställningar placerade i den ringformade utrymmet. gas utbyte sker genom den stationära inre cylindern medan den yttre cylindern är ogenomtränglig och roterar med en kontrollerad hastighet. den fria fall av konstruktionerna inuti bioreaktorn som ett resultat av gravitationen kan balanseras av centrifugalkrafterna på grund av rotationen av den yttre cylindern, vilket skapar mikrogravitation - som odlingsförhållanden. en konventionell icke - cytomechnically stimulerad (statisk) cellkultur tjänade som kontroll. roterande väggkärl inkubator. humana mscs isolerades via densitet gradient centrifugering efter benmärg aspiration från en frisk, 39-årig kvinnlig donator volontär efter informerat samtycke erhölls enligt deklarationen av helsinki i sin nuvarande form. Cellodlingsförhållandena var dmem - låg glukos media, 20% fetal kalv serum ( fcs)-guld ( alla medel paa laboratorier, clbe, germany ), l - glutamin med 1% penicillin / streptomycin ( paa ) i vävnadskultur polystyren kolvar i 5 vol. vidhängande celler, bedöms 80% - 90% sammanflödet av faskontrastmikroskopi, löses mekaniskt och passerar stöds av 0,05% trypsin / 0,02% edta lösning ( paa ). celler från 3passage åter - suspenderade och ett totalt antal 3 10 celler odlades på ytan av en 3 3 mm svin kollagen i / iii bärare ( biogide, geistlich farma ag, wolhusen, swiitzerland) som består av en porös, svin - härledd, semipermeable, resorberbar, icke - tvärbundna porös kollagen i / iii membran (höjd 1000 m ). enligt tillverkarens information, telomerpeptider togs bort under tillverkningen. efter en inkubationstid på 30 minuter för att tillåta cellbindning, cellkulturer överfördes till de olika kultursystemen: regelbundna vävnadskolvar (grupp i, 50 ml), spinnkolvar (grupp ii, 100 ml, 93 uppm) och roterande väggkärl (grupp iii, 50 ml, 25 uppm). Följande standardprotokoll celler stimulerades linje specifikt mot osteogen [ ( dmem - låg glukos ( paa), dexametason ( sigma taufkirchen, germany ), l - askorbic-2-fosfat ( sigma ), - glycerolfosfat ( sigma ) ] och kondrogen [ ( dmem - hög glukos paa ), insulin / transferon / selensyra ( dess ) ( sigma ), dexametason ( sigma ), laskorbic-2-fosfat ( sigma ), tgf-1 ( sigma ), pyruvat ( sigma ) ] linjer. Efter en total odlingsperiod på 21 dagar in vitro tillämpades följande tekniker och parametrar mättes för utvärdering. för immunocytokemisk utvärdering, Vi använde 10 m frysta sektioner ( kryostat, zeiss, gttingen, germany ) som var fast på diabilder ( superfrost plus, menzel, braunschweig, germany ) efter en in vitro uppföljning - upp av 21 dagar. för att upptäcka osteogen differentiering vi använde anti - kollagen i, anti - kollagen iii ( chemicon int. ,,.............................................. hampshire, uk), anti - osteokalcin (oc) (santa cruz europe, heidelberg, germany) alkalisk fosfatas (alp; blå alkalisk fosfatas substrat kit iii, # sk-5300, vektor laboratorier, burlingam, ca), anti - rangel (santa cruz), cd34, cd105 ( cd34 och cd105 antikroppar; dako - cytomation, skinkaburg, germany). för detektion av kondrogen differentiering vi använde anti - kollagen ii ( chemicon int. , hampshire, uk ), kondrogen oligometrisk matris protein ( comp ) ( abd serotec, dsseldorf germany ) brosk proteoglycan ( cp ) ( chemicon ), anti - runx2 ( r&d systmes, wiesbaden, germany ). polymerproverna fixerades i 4% paraformaldehyd (roth, karlsruhe, germany ) på 20 c för 30 min och sköljs i pbs. Endogena peroxidaser av provet blockerades av 0,3 % perhydrol - pbs lösning. efter sköljning i pbs , cellodling rätter var inkuberade med primära antikroppar mot olika antigener för kondrogena ( cd34, cd105, kollagen ii, comp, cp, runx2 ) und för osteogenic ( cd 34, cd 105, kollagen i, kollagen iii, oc, rank) med ytterligare inkubation på 4c för 12 h. en andra antikroppssystem ( anti - mus - igg biotinylated, anti - råtta - igg biotinylated, anti - kanin - igg biot. , anti - get - igg biot. och avidin - biotinkomplex (alla vektor) och alp aktivitet mättes efter direkt substrat inkubation ( sk-5.200 ; vektor) för 30 min vid rt i mörkret. cellkulturerna analyserades och förblindades av en oberoende observatör med hjälp av episkopisk ljusmikroskopi (axiovert 200 ; zeiss) i kombination med en dator - stöds bildanalyssystem (axiovision ; zeiss ). feulgen färgning (foulgen - kit ; vwr, darmstadt, germany ) serveras för semikvantitativ dna utvärdering. prover var luft - torkade för 1 h, fast i buffrad 4% paraformaldehyd ( ph 7.0 ), sköljs i vatten för 10 min, och inkuberas i 5 m hcl vid 22 c för 50 min. , överförs till schiffs reagens för 60 min vid rt, sköljs i bisulfit lösning två gånger (3 min ) och i aqua dest. 2 min vid rt, följt av uttorkning i graderade alkoholer. vid uppföljning, benmärgsceller var morfologiskt analyserade med fas - kontrastmikroskopi (axiovert 200, zeiss ) stöds av en dator bildanalyssystem (axiovision, zeiss ). För semikvantitativ analys av antigenuttrycket av polystyrenanknutna celler, användes följande poäng: inga celler: 0 ; enstaka celler ( < 10% av ytan) : 1 ; sub - sammanflytande monoskikt av + celler ( 10%-59% av ytan) : 2 ; sammanflytande monoskikt av + celler ( > 60% av ytan) : 3. för mrna analys, de vidhängande cellerna togs bort från odlingsrätter som stöds av 0,05% trypsin/0,02% edta lösning ( paa) och omsuspenderades i varje 350 ml rlt buffert (quiagen, hilden, germany) kompletterad med 1 : 100 14,3 m beta - merkaptoetanol (vwr, darmstadt, germany). one - steg rt - pcr utfördes med hjälp av en termisk cykler ( mastercycler gradient, eppendorf ag, hamburg, germany ). reaktionsblandningen ( 25 l) innehåller 2 l human rna, 1 l 10 mm dntp - mix ( Qiagen), 1 l rekombinant rnasintm / ribonukleashämmare 1:4 ( promega, madi son, wi ), 1 l av varje primer, 1 l enzymblandning, 5 l rt - buffert, 5 l q - lösning, och 8 l nas fria aqua ( quiagen ). för transkription och förstärkning , Vi använde en enzymblandning som innehåller omnicriptm omvänt transkriptas, sensigiroptm omvänt transkriptas, och hotstartaq dna polymeras ( ett steg rt - pcr kit 100, quiagen ). de termiska cykelförhållanden som används var följande: 30 min vid 50c (omvänd transkription), 15 min vid 95c (denaturering) följt av rt - pcr cykling av 95c för 30 s (denaturering), 55c för 30 s ( glödgning), och 72c för 60 s ( förlängning), och slutligen en slutlig förlängning för 60 s vid 72c. rt - pcr produkter kombinerades och löstes i en 2% agaros gel fläckad med etidiumbromid. dokumentation och semikvantitativ utvärdering utfördes med hjälp av ett gel dokumentationssystem och programvara (inklusive en realtidskamera med etidiumbromid filter kombinerat med alfa - digidoc tm rt programvara, alfa innotec, san leonardo, ca ). osteokalcin ( okt): 50-agt cca gca aag gtg cag c-30/30-ggc cgt aga gcg ccg till 50 g/g/gt/gt/gt/gt/gt/gt/gt/gt/gt/gt/gt/gt/gt/gt/ggg/ggg/ggg/ggg/gg/ggg/gt/gt/gg/gt/gt/gg/ggg/ggg/gg/gg/gg/gg/gg/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/år/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/år/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/år/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/g/ undersökningen omfattade tre olika system. i en spinner kolv enhet (figur 1 ), byggnadsställningar placeras i en vävnad kultur kassett som hänger från locket på kolven med konvektiva krafter som genereras av en magnetisk omrörare bar möjliggör kontinuerlig blandning av media som omger ställningarna. den roterande väggkärl bioreaktor (figur 2 ) ( cellon s.a, bereldange, luxemburg ) är gjord av två koncentriska cylindrar, med celllager ställningar placerade i den ringformade utrymmet. gas utbyte sker genom den stationära inre cylindern medan den yttre cylindern är ogenomtränglig och roterar med en kontrollerad hastighet. den fria fall av konstruktionerna inuti bioreaktorn som ett resultat av gravitationen kan balanseras av centrifugalkrafterna på grund av rotationen av den yttre cylindern, vilket skapar mikrogravitation - som odlingsförhållanden. en konventionell icke - cytomechnically stimulerad (statisk) cellkultur tjänade som kontroll. roterande väggkärl inkubator. humana mscs isolerades via densitet gradient centrifugering efter benmärg aspiration från en frisk, 39-årig kvinnlig donator volontär efter informerat samtycke erhölls enligt deklarationen av helsinki i sin nuvarande form. Cellodlingsförhållandena var dmem - låg glukos media, 20% fetal kalv serum ( fcs)-guld ( alla medel paa laboratorier, clbe, germany ), l - glutamin med 1% penicillin / streptomycin ( paa ) i vävnadskultur polystyren kolvar i 5 vol. vidhängande celler, bedöms 80% - 90% sammanflödet av faskontrastmikroskopi, löses mekaniskt och passerar stöds av 0,05% trypsin / 0,02% edta lösning ( paa ). celler från 3passage åter - suspenderade och ett totalt antal 3 10 celler odlades på ytan av en 3 3 mm svin kollagen i / iii bärare ( biogide, geistlich farma ag, wolhusen, swiitzerland) som består av en porös, svin - härledd, semipermeable, resorberbar, icke - tvärbundna porös kollagen i / iii membran (höjd 1000 m ). enligt tillverkarens information, telomerpeptider togs bort under tillverkningen. efter en inkubationstid på 30 minuter för att tillåta cellbindning, cellkulturer överfördes till de olika kultursystemen: regelbundna vävnadskolvar (grupp i, 50 ml), spinnkolvar (grupp ii, 100 ml, 93 uppm) och roterande väggkärl (grupp iii, 50 ml, 25 uppm). Följande standardprotokoll celler stimulerades linje specifikt mot osteogen [ ( dmem - låg glukos ( paa), dexametason ( sigma taufkirchen, germany ), l - askorbic-2-fosfat ( sigma ), - glycerolfosfat ( sigma ) ] och kondrogen [ ( dmem - hög glukos paa ), insulin / transferon / selensyra ( dess ) ( sigma ), dexametason ( sigma ), laskorbic-2-fosfat ( sigma ), tgf-1 ( sigma ), pyruvat ( sigma ) ] linjer. efter en total odlingsperiod på 21 dagar in vitro för immunocytokemisk utvärdering, Vi använde 10 m frysta sektioner ( kryostat, zeiss, gttingen, germany ) som var fast på diabilder ( superfrost plus, menzel, braunschweig, germany ) efter en in vitro uppföljning - upp av 21 dagar. för att upptäcka osteogen differentiering vi använde anti - kollagen i, anti - kollagen iii ( chemicon int. , hampshire, uk ), anti - osteokalcin ( oc ) ( santa cruz europe, heidelberg, germany ) alkalisk fosfatas ( alp ; blå alkalisk fosfatas substrat kit iii, # sk-5300, vektorlaboratorier, burlingam, ca ), anti - rangel ( santa cruz ), cd34, cd105 ( cd34 och cd105 antikroppar ; dako - cytomation, skinka, germany ). för detektion av kondrogen differentiering vi använde anti - kollagen ii ( chemicon int. , hampshire, uk ), kondrogen oligometrisk matris protein ( comp ) ( abd serotec, dsseldorf germany ) brosk proteoglycan ( cp ) ( chemicon ), anti - runx2 ( r&d systmes, wiesbaden, germany ). polymerproverna fixerades i 4% paraformaldehyd (roth, karlsruhe, germany ) på 20 c för 30 min och sköljs i pbs. Endogena peroxidaser av provet blockerades av 0,3 % perhydrol - pbs lösning. efter sköljning i pbs , cellodling rätter var inkuberade med primära antikroppar mot olika antigener för kondrogena ( cd34, cd105, kollagen ii, comp, cp, runx2 ) und för osteogenic ( cd 34, cd 105, kollagen i, kollagen iii, oc, rank) med ytterligare inkubation på 4c för 12 h. en andra antikroppssystem ( anti - mus - igg biotinylated, anti - råtta - igg biotinylated, anti - kanin - igg biot. , anti - get - igg biot. och avidin - biotinkomplex (alla vektor) och alp aktivitet mättes efter direkt substrat inkubation ( sk-5.200 ; vektor) för 30 min vid rt i mörkret. cellkulturerna analyserades och förblindades av en oberoende observatör med hjälp av episkopisk ljusmikroskopi (axiovert 200 ; zeiss) i kombination med en dator - stöds bildanalyssystem (axiovision ; zeiss ). feulgen färgning (foulgen - kit ; vwr, darmstadt, germany ) serveras för semikvantitativ dna utvärdering. prover var luft - torkade för 1 h, fast i buffrad 4% paraformaldehyd ( ph 7.0 ), sköljs i vatten för 10 min, och inkuberas i 5 m hcl vid 22 c för 50 min. , överförs till schiffs reagens för 60 min vid rt, sköljs i bisulfit lösning två gånger (3 min ) och i aqua dest. 2 min vid rt, följt av uttorkning i graderade alkoholer. vid uppföljning, benmärgsceller var morfologiskt analyserade med fas - kontrastmikroskopi (axiovert 200, zeiss ) stöds av en dator bildanalyssystem (axiovision, zeiss ). För semikvantitativ analys av antigenuttrycket av polystyrenanknutna celler, användes följande poäng: inga celler: 0 ; enstaka celler ( < 10% av ytan) : 1 ; sub - sammanflytande monoskikt av + celler ( 10%-59% av ytan) : 2 ; sammanflytande monoskikt av + celler ( > 60% av ytan) : 3. för mrna analys, de vidhängande cellerna togs bort från odlingsrätter som stöds av 0,05% trypsin/0,02% edta lösning ( paa) och omblandas i varje 350 ml rlt buffert (quiagen, hilden, germany) kompletterad med 1 : 100 14,3 m beta - merkaptoetanol (vwr, darmstadt, germany). one - steg rt - pcr utfördes med hjälp av en termisk cykler ( mastercycler gradient, eppendorf ag, hamburg, germany ). reaktionsblandningen ( 25 l) innehåller 2 l human rna, 1 l 10 mm dntp - mix ( Qiagen), 1 l rekombinant rnasintm / ribonukleashämmare 1:4 ( promega, madi son, wi ), 1 l av varje primer, 1 l enzymblandning, 5 l rt - buffert, 5 l q - lösning, och 8 l nas fria aqua ( quiagen ). för transkription och förstärkning , Vi använde en enzymblandning som innehåller omnicriptm omvänt transkriptas, sensigiroptm omvänt transkriptas, och hotstartaq dna polymeras ( ett steg rt - pcr kit 100, quiagen ). de termiska cykelförhållanden som används var följande: 30 min vid 50c (omvänd transkription), 15 min vid 95c (denaturering) följt av rt - pcr cykling av 95c för 30 s (denaturering), 55c för 30 s ( glödgning), och 72c för 60 s ( förlängning), och slutligen en slutlig förlängning för 60 s vid 72c. rt - pcr produkter kombinerades och löstes i en 2% agaros gel fläckad med etidiumbromid. dokumentation och semikvantitativ utvärdering utfördes med hjälp av ett gel dokumentationssystem och programvara (inklusive en realtidskamera med etidiumbromid filter kombinerat med alfa - digidoc tm rt programvara, alfa innotec, san leonardo, ca ). osteokalcin ( oc): 50-agt cca gca aag gtg cag c-30/30-ggc cgt aga gcg ccg at- 50 ( nm_199173 ), rang: 50-cag agc gca gga tcc t-30/30-gta cca aga gga cag act ca- 50 ( nm_003701 ) : 50-cct tca agg tag ccct-30/30-gcc tgg ggt ctg taa tct g-50 ( nm_004348 ), kollagen 1a1 : 50-gat ggc tgc agg a-30/30- gcc aga tgg caa gg ttc t-50 ( nm_000088 ), kollagen 2a1 : 50- gga gga gga tct g-30/30-ctg cag cac ct cac cac cac ca-50 ( nm_001844 ) : kollagen 3a1 : 50- gga cat cga tt cct gct g-30/30- cag cag tt cag gg gg gggggg gggggggggggggggggggggggggggggggggggggggggggggggg-50-50-50 ( nm90-50)909090 ( nm ) , kollagen 2a : 50-tt acc a ca 30/30-gct cct cct cct cct cct cct cct cct cct cct ggg cct cct cct 30/30-gta ccg ccg agg act ca- 50 ( nm_003701 ), runx2 : 50-cct gg tcg agt cct cct cc 30/30-g cc aga tgg gg tc tct gtc t-50 ( nm_000088 ), kollagen 1a1 : 50-gat gg tgc agt acc acc a cac a 30/30-g tgg gg gg gg cc cc tgg cc tg tt cc tc tt ), kollag, kollagen 2a : 50- tt acc a oc oc oc oc oc oc cc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc cc oc cc cc cc ) cc cc cc cc cc cc ) beroende på odlingstekniken fann vi betydande skillnader i både gen- och proteinuttryck. Det semikvantitativa antigenmönstret före linjestimulering var : alp ( + + + + ), col i ( + + + + ), coli ( - ), col iii ( - ), comp ( + + + ), cp ( - ), rank ( + + + ), runx2 ( + ), oc ( + ), cd34 ( - ), cd105 ( + + + ). antigenmönstret efter uppföljning visade ett ihållande komputtryck i alla tre systemen medan cp endast uttrycktes i cellkulturer som exponerades för rwv-systemet signifikant. i motsats till spinning kulturer ( grupp ii ), rwv och regelbundna statiska vävnad kolvar tillåtet för CD105 och runx2 uttryck. osteogena stimulerade kulturer uttryckt högre nivåer av alp i icke - spinning kulturer medan col i, oc, rankl och cd105-uttryck ökade i grupp ii och iii ( figurerna 3 och 4). chondrogen differentialion : ingen specifik antigen detekterbara ( - ), < 10% positiva vidhäftande celler ( + ), 10 - 59% positiva vidhäftande celler ( + + ), 60 - 100% positiva vidhäftande cels ( + + + ) ; comp : condrogen oligometrisk matris protein ; cp : brosk proteoglykan ; runx2 : runt - relaterade transkriptionsfaktor-2 ; cd34 : hematopoietisk antigen cd34 ; cd105 : mesenchymal markör cd105. Osteotogen differentiering: ingen specifik antigen detekterbar ( - ), < 10% positiva vidhäftande celler ( + ), 10 - 59% positiva vidhäftande celler ( + + ), 60 - 100% positiva vidhäftande cels ( + + + + ) ; ap : alkalisk fosfatas ; rangel : receptor aktivator av nf-_b ligand ; cd34 : hematopoietisk antigen cd34 ; cd105 : mesenchymal markör cd105. Det fanns inga skillnader i genuttryck efter kondrogen stimulering inom de olika grupperna (figur 5 ). efter osteogen stimulering, det fanns inga skillnader mellan de tre olika grupperna för uttryck av kollagen i, osteokalcin och fälla. uttryck av rangl, Men, dokumenterades endast i den statiska gruppen medan det inte uttrycktes i spinnaren eller i rwv gruppen (figur 6 ). notable, Uttrycket av fälla efter osteogen stimulering kan tolkas som ett tecken på osteoclast aktivering. rt - pcr efter kondrogen differentiering (bp : baspar ; gadph : d - glyceraldehyd-3-fosfat dehydrogenas ; rankl : receptor aktivator av nf-_b ligand ; fälla : tartrat resistenta syrafosfatas statiskt : statisk kultur ; spinnare : spinning kultur ; rwv : roterande väggkärl ). rt - pcr efter osteogen differentiering ( stat : bp : baspar ; gadph : d - glyceraldehyd-3-fosfat dehydrogenas ; comp : brosk oligomerisk matris protein ; runx 2 : runt - relaterade transkriptionsfaktor-2 ; statisk : statisk kultur ; spinnare : spinning kultur ; rwv : roterande väggkärl ). kondrogen stimulering (figur 7): det semipermeabla kollagenmembranet möjliggör cellbindning, följsamhet och spridning. i stat och rwv vi hittade betydande mängder cp uttryck i den ytliga cellen - lager (upp till 150 m djup inom kollagen textur ). I motsats till dessa fynd, cd 34 och col ii inte upptäcktes. Men det fanns också tecken på osteogen differentiering som visade fot de osteoblaster typiska antigener ryx2 och cd 105 i stat och rwv. antigen uttryck av msc odlas på ett kollagen i / ii ställning 21 dagar efter kondrogen och cytomekanisk stimulering (cp : brosk proteoglykan, comp : chondrogen oligometrisk matris protein ; co ii : kollagen ii ; cd 34 : hematopoietisk antigen CD34 ; runx 2 : runt - relaterade transkriptionsfaktor-2 ; cd 105 : mesenchymal markör CD105 ; stat : statisk kultur ; spunnen : spinning kultur ; rwv : roterande väggkärl ). vid osteogen stimulering ( figur 8) alp uttrycktes i relevanta belopp endast i stat kultur, medan rwv tillät endast alp uttryck i de ytliga lager och spunna kulturer endast utspridda över alla lager inom ställningen. Dessa resultat bekräftas av uttrycket av den osteoblastiska markör rank och col i. antigenuttryck av msc odlas på ett kollagen i / ii ställning 21 dagar efter osteogen och cytomekanisk stimulering (alp: alkalisk fosfatas, rankl: receptor aktivator av nf-b ligand ; oc : osteocalcin ; co iii : kollagen iii ; co i : kollagen i ; cd105 : mesenchymal markör cd105 ; stat : stat kultur ; spunnet : spinning kultur ; rwv : roterande väggkärl ). Det fanns inga skillnader i genuttryck efter kondrogen stimulering inom de olika grupperna (figur 5 ). efter osteogen stimulering, det fanns inga skillnader mellan de tre olika grupperna för uttryck av kollagen i, osteokalcin och fälla. uttryck av rangl, Men, dokumenterades endast i den statiska gruppen medan det inte uttrycktes i spinnaren eller i rwv gruppen (figur 6 ). notable, Uttrycket av fälla efter osteogen stimulering kan tolkas som ett tecken på osteoclast aktivering. rt - pcr efter kondrogen differentiering (bp : baspar ; gadph : d - glyceraldehyd-3-fosfat dehydrogenas ; rankl : receptor aktivator av nf-_b ligand ; fälla : tartrat resistenta syrafosfatas statiskt : statisk kultur ; spinnare : spinning kultur ; rwv : roterande väggkärl ). rt - pcr efter osteogen differentiering ( stat : bp : baspar ; gadph : d - glyceraldehyd-3-fosfat dehydrogenas ; comp : brosk oligomerisk matris protein ; runx 2 : runt - relaterade transkriptionsfaktor-2 ; statisk : statisk kultur ; spinnare : spinning kultur ; rwv : roterande väggkärl ). kondrogen stimulering (figur 7): det semipermeabla kollagenmembranet möjliggör cellbindning, följsamhet och spridning. i stat och rwv vi hittade betydande mängder cp uttryck i den ytliga cellen - lager (upp till 150 m djup inom kollagen textur ). I motsats till dessa fynd, cd 34 och col ii inte upptäcktes. Men det fanns också tecken på osteogen differentiering som visade fot de osteoblaster typiska antigener ryx2 och cd 105 i stat och rwv. antigen uttryck av msc odlas på ett kollagen i / ii ställning 21 dagar efter kondrogen och cytomekanisk stimulering (cp : brosk proteoglykan, comp : chondrogen oligometrisk matris protein ; co ii : kollagen ii ; cd 34 : hematopoietisk antigen CD34 ; runx 2 : runt - relaterade transkriptionsfaktor-2 ; cd 105 : mesenchymal markör CD105 ; stat : statisk kultur ; spunnen : spinning kultur ; rwv : roterande väggkärl ). under osteogen stimulering (figur 8) alp uttrycktes i relevanta mängder endast i stat kultur, medan rwv tillät endast alp uttryck i ytliga lager och spunna kulturer endast utspridda över alla lager i ställningen. Dessa resultat bekräftas av uttrycket av den osteoblastiska markör rank och col i. antigenuttryck av msc odlas på ett kollagen i / ii ställning 21 dagar efter osteogen och cytomekanisk stimulering (alp: alkalisk fosfatas, rankl: receptor aktivator av nf-b ligand ; oc : osteocalcin ; co iii : kollagen iii ; co i : kollagen i ; cd105 : mesenchymal markör cd105 ; stat : stat kultur ; spunnet : spinning kultur ; rwv : roterande väggkärl ). I vår studie visade vi att cytomekaniska krafter med rotationskomponenter påverkar osteogena och kondrogena in vitro - differentiering av mscs. i motsats till de statiska krafter eller kloster vävnad kolvar, snurrande inkubatorer kännetecknas av skira krafter, som kan ha olika effekter på cellulär proliferation, differentiering och protein uttryck på benmärgsceller. fyndet att skira krafter främja osteoblastisk differentiering motsvarar den aktuella hypotesen som tyder på att interstitiell vätska flöde är en viktig komponent för att stimulera putativa mekanosensorer såsom integriner i benceller. Till exempel, Det visades att aktiverade integriner transducerar sin signal till aktin cytoskeletten och inducerar förändringar i genen och proteinuttrycket såsom cyklooxytgenas 2, cfos eller ingen. Dessutom finns det bevis för att även connexin 43 hemichannels representerar en annan distinkt subgrupp av mekanosensors som aktiveras av stretch krafter men också av vätska flöde tillåter paracine faktorer (små signalmolekyler) att inducera intracellulära signalbanor [ 29 - 33 ]. Våra resultat att spinning kulturer främja osteoblast differentiering starkare än en roterande väggkärl motsvarar också andra författare som visade att bildandet av aktin stress fibrer i osteoblaster varar 1 h st steay vätska flöde jämfört med 5 h oscillatoriskt vätskeflöde. som demonstreras av li, både oscillerande och även stadig vätskeflöde öka uttrycket av osteoblastiska markörer såsom osteopontin och osteoclacin och är relaterade till pge2 frisättning. också osteoblast främja effekter inducerad av dynamiska lodningar och oscillerande vätskeflöde reproduceras av tubulenser i ställningen i en snurrande inkubator. spinning odlingssystem och statiska krafter (kontroll) verkar främja osteoblast differentiering. i kontrast, båda kondrogena markörer ( comp, cp ) uttrycktes endast av de cellkulturer som exponerades för rwv systemet. Men olika antal antigen positiva celler på kollagen i / iii bärare kan också baseras på olika cellulär proliferation hastigheter i de definierade systemen. Det har på msc visats att vätskeflödet kan inducera en signifikant ökning av proliferationen inom en timme genom aktivering av kart- och kalciumsignalkaskader. Förutom direkta cytomekaniska effekter på cellulär gen och protein uttryck tillämpningen av bioreaktorsystem också främjar försörjning och lokal koncentration av näringsämnen i porösa ställningar. transport av näringsämnen och avfallsprodukter inom en cellfröig matris främst härrör från diffusion. i avsaknad av vätska flöde, den primära mekanismen som tillåter transport av näringsämnen till centrum av byggnadsställningar odlas under statiska förhållanden är diffusion, som inte kan uppfylla de betydande metabola krav celler sådd på tredimensionella byggnadsställningar och odlas för längre tidsperioder. Detta kan förklara cellproliferationshastigheten i statisk odling var inte jämförbar med dynamiska spinnerkolvar och roterande väggkärl odlingsförhållanden. Dessa bioreaktorkultursystem användes för att jämföra våra dynamiska kulturer med etablerade statiska odlingsmetoder. den statiska kulturen representerar en etablerad metod för odling av bm - härledd adhesion - beroende celler. i statisk kultur, mscs odlades utan exponering för hydrodynamiska skjuvkrafter, och med massöverföring endast genom molekylär diffusion. i kolvodling, flöde och blandning av odlingsmedium masstransport mellan konstruktioner och odlingsmedium förbättrades genom konvektion, medan masstransport inom konstruktionerna förblev kontrollerad av diffusion. i roterande väggkärl kultur, verktyget ger en mikrogravitation miljö med låg vätskeskjuvning och dynamiska intercellulära interaktioner. Det föreslås att skjuvstress är en viktig biomekanisk parameter för att reglera mänsklig msc konstruktion utveckling. Vi fann att vissa proteiner som alp nämns tidigare uttrycktes i spinner dynamisk kultur jämfört med statiskt kulturtillstånd, vilket innebär att mekanisk stress hade effekter under osteogenesen process. vissa studier visar att intermittent mekanisk belastning kan främja kondrogenesen av bm - härledda mscs genom responsive genreglerande väg. Å andra sidan Den mekaniska stimuleringen minimerades på grund av mikrogravitationsmiljön i det roterande reaktorodlingssystemet. Uttrycket av osteoblastiska och kondrocytiska linjeproteiner verkade uppenbarligen hämmas. en signifikant skillnad i genuttryck mellan de olika odlingsbetingelserna den bättre blandning som tillhandahålls i spinnare kolvar kan förklara den accelererade spridningen och differentieringen av mscs, och lokaliseringen av den förbättrade mineralisering på den yttre ytan av ställningarna. Resultaten stämde överens med de tidigare forskningsstudier som rapporterats av sikavitsas et al och wang et al. wang et vid slutsatsen, att den mekaniskt aktiva miljö som finns i spinner kolv bioreaktorer medierar effektiviteten hos vuxna mänskliga mscs i 3d ställningar för osteogen och kondrogen differentiering. de trender som observerats i cellen / polymer konstruktioner som odlas i spinnerkolven bioreaktor och den statiska kulturen är i överensstämmelse med temporal uttryck och celltillväxt av osteoblastiska celler beskrivs. Liknande cellulärt beteende sågs av Goldstein et al. för tidig osteoblastisk differentiering. mscs representerar en lovande, lättillgänglig autolog cell källa för benvävnad - tekniska tillämpningar [ 26,27,44 - 48 ]. Flera prekliniska studier riktade mot de novo osteogenes har utförts med hjälp av råttmärgsstromcellskultur [17,18,49 - 53] eller osteoblastiska cellinjer som surrogat för primära humana celler. Men, primära mänskliga mscs är idal cell typ för en sådan studie på grund av artvariation. för att undersöka effektiviteten av benvävnad - tekniska protokoll med hjälp av primära mänskliga mscs, forskare skulle helst inkludera replikat av primära cellkulturer från ett tillräckligt antal givare för att redogöra för biologisk variation. De data som erhålls bör sedan stratifieras av relevanta faktorer, t.ex. kön, ålder och komorbiditet. dock, en sådan inställning verkar långt ifrån realistisk på grund av begränsningar i experimentella replikat och begränsad tillgänglighet av primära mänskliga mscs kulturer. Ett annat problem är att primära mscs gradvis förlorar både sin spridning och differentieringspotential under ex vivo expansion. Därför tidigt - passage kulturer behövs för prekliniska studier, ytterligare begränsa mängden biologiskt material tillgängliga. Msc kulturer från unga patienter är av särskilt intresse eftersom särskilt unga patienter kan ha muskuloskeletala sjukdomar och skulle dra nytta av implantation av hållbara, vävnad - konstruerade, autologa bentransplantat kompositer. i den nuvarande studien, Vi använde en väl karakteriserad odödlig mänskliga bm - härledd msc population. flera studier visar att vätskeskjuvning stress upregulater anabola faktorer relaterade till proliferation och differentiering av vidhängande benceller [ 56 - 58 ]. effekten av vätskeflödet på cellsvaret är känd för att involvera typiska mekanotransduktionsvägar, t.ex. integrin aktivering, inflöde av extracellulär ca, och aktivering av transkriptionsfaktorer via andra budbärare system som resulterar i uppreglering av ben - relaterade gener och uttryck av signalerande molekyler. vätskeflödesstimulering av ex vivo 3-d odlade osteostamceller representerar därför ett lovande tillvägagångssätt för att efterlikna den inhemska miljön av dessa celler in vivo. att kombinera vätskeflödesstimulering och begränsning av extern masstransportbegränsning , ett antal dynamiska kulturstrategier har utvecklats. Bland dessa system, bioreaktorer baserade på axial perfusion av cellen - laddad ställning och spinnkolv bioreaktorer [ 17 - 19 ] Spinnerkolven är erkänd som ett kontrollerbart system för att minimera diffusionsgradienter inom cell / ställning konstruktioner och utsätta 3d odlade celler till vätska konvektion genom blandning av odlingsmedium. här, Vi undersökte effektiviteten av denna typ av bioreaktorsystem i förhållande till spridning, distribution, och osteogen differentiering av 3d odlade mänskliga mscs. resultaten i allmänhet indikerade en fortsatt spridning av mänskliga mscs inom ställningarna för upp till 3 veckor av kultur, oavsett odlingsmetoden. sikavitsas et al. rapporterade att kontinuerlig vätskekonvektion signifikant stimulerade proliferation av råttmärgsstromala celler efter 7 och 14 dagar, men inte efter 21 dagar av 3D-kolvodling jämfört med statisk odling. i en liknande studie, goldstein et al ....................................... fann samma tendens för 7 och 14 dagar perioder av kultur. att komma tillbaka till den ursprungliga frågan wheter osteoblasts föredrar snurra runt eller stagnation vi antar att stagnation (statisk belastning, gravitation) men även spinning tillåter osteoblast in vitro differentiering. både, stat och i mindre mängder rwv främja osteogen differentiering. Samma tendens fanns för kondroblast differentiering under kondrogen blandning. frånvaron av col ii kan tolkas som en utrensning effekt främjas av kort molekyllängd jämfört med den relativt stora kollagen i trippel - helix. polariteten i antigen - uttryck beroende på den semipermeable eller den permeable (mycket porösa) platsen för ställningen återspeglar den starka påverkan av ytparametrar på celldifferentiering. det dynamiska medelflödet med turbulens inte tillåter någon slutsats av effekterna av ytterligare ytgeometri paramtrar såsom konvexitet eller konkavitet i vår undersökning. Vi använde mscs som härrör från vuxen människa bm och tillämpade tre olika kulturmiljöer (statisk odling, spinner kolv, roterande väggkärl) för att studera osteogenes och kondrogenes under kontrollerade in vitro-förhållanden. Våra resultat är i överensstämmelse med andra studier och tyder på att osteogenes och kondrogenes i odlade mscs kan moduleras av vätskeflöde och cytomekaniska krafter. här , Spinner kolv bioreaktorsystem kan härma vissa aspekter av den inhemska biofysiska miljön och kan användas i kontrollerade studier om cellfunktion och vävnadsteknik.

målinfluensen av cytomekaniska krafter i cellulär migration, spridning och differentiering av mesenchymala stamceller ( mscs ) är fortfarande dåligt förstådd i detalj.metodermänskliga mscs isolerades och odlades på ytan av en 3 3 mm svin kollagen i / iii bärare. efter inkubation, cellkulturer överfördes till de olika skärsystem: regelbundna statiska vävnad kolvar (grupp i), spinnkolvar (grupp ii) och roterande väggkärl (grupp iii). Följande standardprotokoll celler stimulerades linje specifikt mot de osteogena och kondrogena linjer. utvärdera effekterna av tillämpade cytomekaniska krafter mot cellulär differentiering av skilda parametrar mättes (morfologi, antigen och antigenuttryck) efter en total odlingsperiod på 21 dagar in vitro.Resultat beroende på odlingstekniken fann vi betydande skillnader i både gen- och proteinuttryck.conclusioncytomekaniska krafter med rotationskomponenter starkt påverka den osteogena och kondrogena differentieringen.

invasiva och systemiska svampinfektioner fortsätter att vara en viktig orsak till morbiditet och dödlighet. under de senaste decennierna, Incidensen av invasiva mykoser har ökat och rankas nu som den sjunde vanligaste dödsorsaken på grund av infektionssjukdomar i USA. De flesta systemiska - sjukdom - orsakar svamp patogener förvärvas via luftvägarna genom inandning av sporer eller conidia. lunginfektion genom andningssvamp patogener resulterar i varierande grad av lungsjukdom beroende på dos, värd immunologisk status, och naturlig virulens av patogenen. av sjukhusvistelser i USA på grund av infektion av dimorfa svampar, över hälften orsakas av patogenen histoplasma capsulatum.(3) dimorfismen av histoplasma capsulatum speglar både en förändring i morfologi och en övergång från en saprobisk till en parasitisk livsstil. i miljön, histoplasma finns som mycelia, förlänga septate hyphae i det lokala substratet för absorption av näringsämnen. Inandning av mycel - producerad konidia i lungan utsätter dem för däggdjur kroppstemperaturer, som utlöser deras differentiering till patogena jästceller.(4 ) denna temperatur - kontrollerad övergång till jäst är absolut nödvändigt för histoplasma pathogenesis. Även om mycelia kan producera infektionskondi, mycelia själva är icke-patogena som histoplasma celler låsta i mycel - fasen kan inte orsaka sjukdom. Mycelia betecknas således den icke-patogena fasen och jästen som den patogena fasen med konidier som den naturliga infektionsformen. de omfattande förändringar i genuttryck som kännetecknar jästfasen programmet inkluderar loci krävs för histoplasma pathogenesis. jästen form av histoplasma är en adept intracellulär patogen, finns nästan uteslutande inom värd fagocytiska celler som normalt ger den första linjen av skydd mot svampinfektioner. histoplasma bekämpar de antimikrobiella effekterna av fagocyte - producerad reaktiv syre(9 ) och etablerar en replikation - permissive nisch inuti fagocyte. Men, Vi saknar många av de mekanistiska detaljer om hur histoplasma etablerar en framgångsrik infektion och frodas inom värd fagocyter. Hittills har endast en handfull virulensfaktorer identifierats för histoplasma: mekanismer för järnanskaffning; ett utsöndrat protein av okänd funktion (cbp1);(13 ) en extracellulär jästfas specifik faktor ( yps3);(14 ) och en cellvägg polysackarid ( -(1,3)-glukan).(15 ) vid gränssnittet mellan värd och patogen, extracellulära faktorer som produceras av patogener är perfekt beläget för att påverka resultatet av interaktionen till patogenen s fördel. mikrobiella patogener har en rad molekyler som underlättar anslutning, invasion, inaktivering av värd försvar, och förändring eller förstörelse av värdceller. bland de medicinskt relevanta svamppatogener, många av de demonstrerade virulens faktorer är extracellulära, utsöndrande av ytkomponenter, särskilt kryptokock kapselkomponenten glukuronoxylomannan, blastomyces bad1 och koccidioides sugogp, även påverka värdcellsfunktionen eller värd immunförsvaret. Understrykning av den centrala roll som utsöndrade faktorer spelar för patogenesen. Många bakteriella patogener har utvecklat specialiserade sekretionssystem för leverans av virulence effektorer till målvärdceller.(21 ) Förutom användningen av den allmänna eukaryotiska sekretorisk väg, vissa svampar släpper protein - innehåller vesiklarna i sin omgivning ger en alternativ mekanism för att transportera proteiner till den extracellulära milieu.(22 ) De flesta av de faktorer som identifierats hittills som är nödvändiga för histoplasma virulens är extracellulära, antingen närvarande på värden - interagerande patogen yta eller närvarande i den lösliga odlingen filtrat av jästceller.(23 ) dessa molekyler är främsta kandidater för att ändra det inre facket där histoplasma jäst bor efter fagocytos. fagocytos av virulent histoplasma jäst transporterar dem till fagosomer där lumen försurning är nedsatt. I kontrast, fagocytos av dödade histoplasma jäst smugglar dem till försurade fagosomal fack och jästen smältas av lysosomala enzymer. Detta tyder på att histoplasma jäst aktivt producerar faktorer som bidrar till modifiering av jäst - innehåller fagosome, överlevnad av värd försvar, och virulens. trots denna förmodade betydelse för histoplasmapatogenesen , en tydlig definition av den inkluderande uppsättning av lösliga extracellulära komponenter som produceras av histoplasmaceller i den patogena jästfasen har inte beskrivits. i detta projekt, Vi har identifierat de mest rikliga beståndsdelarna i den extracellulära proteomen av histoplasma jäst. berikat uttryck av faktorer i den patogena fasen bestämdes genom att kvantifiera transkription av kodningsgener av jästceller kontra icke-patogen mycelia. att validera relevansen av den utsöndrade proteom definition för in vivo jäst, vi bekräftade utsöndrade protein uttryck av jästceller under vistelse i makrofager och under murin lunginfektion. dessa fynd ger en viktig ram på vilken mekanistiska studier av histoplasma pathogenesies kan baseras, särskilt rollen av extracellulära jästfas faktorer som kan påverka värd - patogen interaktion. det kliniska isolatet av histoplasma capsulatum, g186a (atcc 26027 ) var den genetiska bakgrund som användes för alla studier. stammar konstruerade av wu8, en ura5-deletion stam som härrör från g186a, presenteras i tabell 1. jäst- och mycelfaskulturer odlades i histoplasma makrofage medium (hm(27 ) ) kompletterat med 100 g / ml uracil. för underhåll av jästfasen, kulturer odlades vid 37 c under 5% co2/95% luft med skakningar vid 200 rpm. fasta medier förbereddes genom tillägg av 0,6% agaros och 25 m feso4. för infektionsstudier som kräver uracilprototrofi, Tillväxtfasen av histoplasma jästkulturer bestämdes genom att behandla alikvoter av kulturen med 1 m naoh och mäta den optiska densiteten vid 600 nm. wu8 är wild - typ bakgrund förutom att ura5 genen har tagits bort för att tillåta omvandling med ura5-baserade plasmider. replikera 200 ml jästfasodling supernatanter skördades från kulturer i mitten- till slutet - exponentiellt fastillväxt ( od 600 nm = 1,4 till 1,9 ). Cellerna togs försiktigt bort genom att låta jästen ligga i 20 minuter följt av centrifugering på 1200 g under 5 minuter till pellets restjästceller. supernatanter filtrerades sekventiellt genom 0,45 m - por och 0,21 m - por, membran (millipor). mycel - fas odling filtrat förbereddes genom filtrering av mycelkulturer genom whatman # 5 kvalitativt filterpapper (ca 2,5 m - porstorlek) följt av filtrering genom en 0,21 m - pormembran. kultur filtrat koncentrerades ungefär 30-faldigt genom ultrafiltrering genom en 10 kda molekylvikt skär av polyetersulfonmembran (millipore) under 0,5 barr tryck med mild omrörning. cytoplasmiska proteiner förbereddes genom att slå jästceller med 0,5 mm - diameter glaspärlor i lysbuffert ( 50 mm tris - hcl ph 7.5, 2 mm edta, 2 mm dtt, 50 mm kcl, 0,2% triton x-100, med 1 proteashämmare cocktail ( roche ). proteinkoncentrationer fastställdes genom fm analys ( lågry - baserad ; biorad ) med hjälp av en ovalbumin standardkurva. kultur filtrat proteiner ( 6 g) och jäst cellulära lysater ( 3,5 g) denaturerades för att minska prov buffert ( 50 mm tris ph 6.8, 1% sds, 10% glycerol, och 0,1 m dt ), uppvärmd för 10 min vid 100 c, och klar med centrifugering för 5 min vid 16.000 g. proteiner separerades med elektrofores genom 10 och 12,5% nästagel polyakrylamid gels ( amresco ). för visualisering av separerade proteiner, Geler fixerades i 30 minuter vid rumstemperatur i 40% etanol/10% ättiksyra, följt av silverfärgning. silverfläckade bilder fångades med en sony icx267 1,4 megapixel ccd-kamera med alfaimager programvara (cell biosciences). proteinpellets omsuspenderades i 40 l invitrosol (invitrogen) och uppvärmdes till 100 c i 5 minuter följt av 60 c i 10 minuter med intermittent virvling. Lösningen kompletterades med en slutlig koncentration av 25 mm ammoniumbikarbonat och 32,5 mm dt. proteinlösningen aliciterades till rör med 8,1 g totalt protein. för proteolytisk matsmältning, trypsin (0,81 g/l; sigma) eller kymotrypsin (0,91 g/l; sigma) lades till och reaktioner inkuberades i 5 timmar vid 37 c. total proteinidentifiering utfördes av kapillär - flytande kromatografi - nanospray tandemmasspektrometri (kapillär - lcms / ms) med hjälp av en termofinigan ltq orbitrap masspektrometer utrustad med en nanospray källa drivs i positivt jonläge på 1 g smält kultur filtrat protein. proverna separerades på en kapillärkolonn ( 0.2 150 mm magic c18aq 3 200a, michrom bioresources inc., auburn, ca ) med hjälp av ultimata 3000 hklc system från lc - förpackningar en dionex co. ( soligvale, ca ). Varje prov injicerades i fällan och avsaltades med 50 mm ättiksyra i 10 minuter före injektion på kromatografikolonnen. mobil fas a var 0,1 % myrsyra i vatten och mobil fas b var 0,1 % myrsyra i acetonitril. mobil fas b ökades från 50% till 90% över 5 minuter följt av innehav på 90% för ytterligare 5 minuter innan den sänktes till 2% i 1 min. ms / ms förvärvades med en nanospray källa som drivs vid en sprayspänning på 2 kv och en kapillärtemperatur på 175 c. avsökningssekvensen av masspektrometern baserades på databeroende toptenmetoden: analysen programmerades för en fullständig avsökning som registrerats mellan 400 och 2000 da och en ms / ms avsökning för att generera produktjonspektra för att bestämma aminosyrasekvens i följd av de tio mest rikliga topparna i spektrumet ....................................... upplösningen av full skanning sattes till 30 000 för att uppnå hög massnoggrannhet ms bestämning. dynamisk uteslutning var möjlig med ett upprepat antal av 30 s, uteslutning varaktighet 350 s. och en låg och hög massa bredd 0,50 och 1,50 da, respektive. sekvens information från ms / ms data behandlades genom att konvertera xcalibur ( version 2.0 ).raw filer till en sammanslagen fil (.mgf ) med hjälp av readw ( version 4.3.1 ) och en in - hus program, raw2mzxml_n_mgf_batch ( sammanfogning.pl, en perl skript ). de resulterande mgf filer söktes med hjälp av maskot daemon ( matris vetenskap, version 2.2.1 ) mot en in - hus genererad histoplasma capsulatum genom databas fragmenterad i 10 kb contigs som innehöll 5196 totala databasposter. Denna databas byggdes från utkast montering av histoplasma g186a genom (december 2004 montering, Washington universitet genom sekvensering centrum). massa noggrannheten hos prekursorjonerna var inställd på 1,2 da och fragment massa noggrannheten var inställd på 0,8 da. Upp till två missade klyvningar för enzymet var tillåtna och peptider med en poäng mindre än 20 togs bort. histoplasma contigs med en maskot poäng på 150 (för trypsin - härledda peptider) eller 100 (för kymotrypsin - härledda peptider) valdes för ytterligare analys ( p < 0,05 ). falska upptäcktsfrekvenser uppskattades med hjälp av maskot lockbete funktion, som matchar peptider mot inverterade databassekvenser och befanns vara 5, 9 och 7% för trypsin reaktioner och 6, 6 och 7% för kymotrypsin reaktioner. Matchande peptider kartlades till contig och ansågs vara representativa för ett positivt protein identifiering om minst två unika peptider matchade inom 1000 nukleotider av varandra i den översatta sekvensen och matchade aminosyra sekvenser kodades på samma sträng. proteinsekvenser härleddes från en kombination av masspektrometri - härledda peptider, protein förutsägelser ( brett institut ), protein homologier, och manuell anpassning av kodning exons med konsensus skarvning signaler. att tilldela potentiella funktionella beskrivningar, blast sökningar utfördes med hjälp av den förutsagda proteinsekvensen mot identiteter i den icke-redundanta ncbi proteindatabasen. närvaron av n - terminala sekretionssignaler identifierades med hjälp av signalp algoritm ( version 3.0(30 ) ). histoplasma jäst - fas odling filtrat proteiner ( 34 g ) separerades med en - dimensionell elektrofores genom en 10% polyakrylamid gel. Framträdande proteinband utsöndrades med hjälp av glaspastörrör och akrylamidskivor som överfördes till en lösning på 40 % metanol/5% ättiksyra och lagrades vid 4 c fram till peptidextraktion. för peptidextraktion, gelbitar tvättades två gånger i 50% metanol/5% ättiksyra i en timme, och dehydrerade i acetonitrile. gelbitar rehydratiserades och inkuberades med dtt-lösning ( 5 mg / ml i 100 mm ammoniumbikarbonat) i 30 minuter före tillsats av iodoacetamid ( 15 mg / ml) i 30 minuter. Gelstiften tvättades igen med cykler av acetonitrile och 100 mm ammoniumbikarbonat i 5 min steg. gel pluggar torkades i en speedvac, innan tillsats av trypsinlösning ( 20 g / ml i 50 mm ammoniumbikarbonat) och natt inkubation vid rumstemperatur. peptider extraherades med 50% acetonitrile och 5% myrsyra flera gånger och pooling vätskan. Protein identifiering fastställdes enligt ovan utom mobil fas a var vatten som innehåller 50 mm ättiksyra. En 5 cm/75 m i d proteopep ii c18 kolonn förpackad direkt i nanosprayspetsen användes för kromatografiska separationer. peptider eluerades direkt från kolonnen in i ltq-systemet med hjälp av en gradient på 280% lösningsmedel b över 45 min, med ett flöde på 300 nl / min. ms / ms förvärvades med hjälp av en nanospray källa drivs med en sprejspänning på 3 kv och en kapillärtemperatur på 200 c. dynamisk uteslutning var möjlig med ett upprepat antal av 30 s, uteslutning varaktighet 350 s. och en låg och hög massa bredd 0,50 och 1,50 da, respektive. peptid information användes för att söka i histoplasma 10 kb genom databas med maskot daemon som beskrivs ovan. fem till 36 g protein (antingen från jäst - fas odling filtrat eller från jäst cellulära lysater) separerades av elektrofores genom 10% polyakrylamid efter denaturering och proteiner överfördes till pvdf i överföring buffert ( 16 mm tris bas, 120 mm glycin, 0,05% sds, och 20% metanol) vid 4 c. för immunblotting, membranet blockerades med 5% fettfri mjölk/0,05% mellan 20 följt av tillägg av anti - tubulin antikropp ( sigma b512). Detektionen utfördes genom inkubation med en pepparrotsperoxidas (hrp)-konjugerad sekundär antikropp och immobilon västra chemiliminescent hrp substrat (millipore ). histoplasma jäst odlad till exponentiell fas samlades in genom centrifugering ( 2000 g ) och återsuspenderas i trizol ( invitrogen ). mycelia samlades in från 8 dagar gamla flytande kulturer genom filtrering på whatman # 5 filterpapper och skrapa av den bevarade mycelia till trizol. histoplasma rna från infekterade makrofager erhölls genom att infektera 6 10 p388d1 celler (en makrofage cellinje permissive för intramakrofage histoplasma jäst tillväxt och replikation) med histoplasma jäst vid en multiplicity av infektion av 10 jäst till 1 makrofage i hmm - m (hmm buffrad med 25 mm natriumbikarbonat i stället för hepes(31)) som innehåller 10% fetal bovin serum. celler och jäst inkuberades vid 37 c med 5% co2/95% luft för 40 h. extracellulär jäst avlägsnades genom omfattande tvättning med pbs, och p388d1 celler lysed av en hypoton lösning på 10 mm tris Ph 8.0. Den befriade jästen samlades in från makrofagelysatet genom centrifugering och omsuspenderades i trizol. att isolera histoplasma rna från infekterade mus lungor, tio c57bl/6 möss (harlan ) efter 24 timmar, lungorna togs bort och homogeniserades i hypoton 10 mm tris, 1 mm edta buffert till fri jäst från däggdjur vävnad. homogenater poolades tillsammans och skräp avlägsnas genom att passera genom steril gasväv med hjälp av en buchner tratt. jäst och däggdjurskärnor samlades in genom centrifugering ( 3000 g för 5 min) och återsuspenderades i 6 ml trizol. för att minska viskositeten jäst samlades igen genom centrifugering och tvättades 4 gånger i trizol innan isolerande rna. rna befriades från histoplasmaceller i trizol genom att slå med 0,5 mm - diameter glaspärlor. rna renades genom extraktion med chcl3 följt av alkohol nederbörd av vattenfasen. Genomic dna togs bort av två sekventiella matsmältning med turbofri dnase ( mbion ) och brist på genomic dna verifieras av pcr. Omvänd transkription utfördes med hjälp av superscript iii omvänd transkriptas ( invitrogen) med hjälp av 5 g av totala rna och slumpmässigt 15-mer eller oligo dt 22-mer primers. Slutpunkt pcr förstärkning av kandidatgener utfördes med hjälp av genspecifika primers med slumpmässiga 15-mer primed reverse - transkriberade rna mallar. förstärkning reaktioner innehöll 1:200 omvänd - transkriberade rna mallar, 0,5 m av varje primer, och 150 m dntps. för förstärkning, 35 cykler (intramakrofage rna prover) eller 45 cykler (rna från infekterade lungor) utfördes med följande parametrar: 94 c för 10 s, 55 c för 15 s, 72 c för 1 min. Kontrollreaktioner med icke-reversa transkriberade rna-verifierade amplifierade produkter härrörde från transkript och inte genomic dna-kontaminering. kvantitativ pcr utfördes på omvänd - transkriberade rnas från tre biologiska replikat kulturer av jäst och mycelia. reaktioner sattes ihop med hjälp av en sybr - grön baserad ccr master mix ( biorad) med utspädd omvänd - transkriberade mallar ( 1:200 final) och 0,5 m varje gen specifik primer. cykling utfördes med en iq5 termocykler (biorad) med följande villkor: 95 c i 8 minuter följt av 50 cykler av 95 c för 10 s, 55 c för 15 s, 72 c i 1 min. relativ transkript berikning i jäst bestämdes genom att jämföra ct-värden från jäst och mycelia med hjälp av ct-metoden(32 ) efter normalisering till nivåer av rps15 transkript. plasmider för rnai - medierad utarmning av kandidatfaktorer skapades genom införande av dubbletter av målgensekvensen i inverterad orientering i en ura5(+ ) histoplasma rnai vektor som beskrivs.(15 ) åtta - hundra till 1000 baspar av målgensekvens förstärktes av pcr från histoplasma omvänd - transkriberade rna. primers för förstärkning utformades med restriktion platser för att underlätta kloning av fragment i rnai vektorn ( primer sekvenser finns på begäran). rnaikonstruktioner infördes i wu8 histoplasmajäst genom elektroporering av 200 ng paci - linjäriserad plasmid dna.(33) transformerad jäst var pläterade på hm plattor att välja för uracil prototrophs. Transformanter användes för att inokulera flytande hm kulturer, som odlades vid 37 c till sent exponentiellt skede. Cellfria odlingssupernatanter samlades in från var och en av de proteiner som separerades av sds - sidan. proteinbelastningar normaliserades till kulturtäthet som bestäms av den optiska densiteten av kulturer vid 600 nm. vid behov supernatanter deglykosylerade först med pngase f enligt tillverkarens protokoll (nya england biolabs). för att identifiera proteinhaltiga extracellulära faktorer som produceras av histoplasma, samlade vi kultur filtrat från histoplasma som odlas i den patogena - fasen. histoplasma stam g186a, en klinisk stam från den panamanska fylogenetiska gruppen, valdes ut för dessa studier eftersom ( i ) det är representativt för kemotype ii stammar som omfattar fem av de sex fylogenetiskt särskiljande histoplasma linjer som finns över hela världen,(34 ) ( ii ) g186a är väl etablerad som ett virulent isolat, ( iii ) tillräcklig genom nucleotide sekvens täckning finns för att möjliggöra proteomic - baserade analyser. Dessutom, den g186a stam är den mest genetiskt dragbara laboratoriehistoplasma stammar: det är lätt omvandlas, ura5 auxotroph bakgrunder finns som tillåter val av ura5-baserade plasmider, och gen knock - nedgångar och knockouts kan genereras för att underlätta validering av protein identiteter genom molekylär genetik. Eftersom vårt primära intresse är i extracellulära faktorer med relevans för histoplasma pathogenesies, vi fokuserade på de kultur filtrat proteiner som produceras av histoplasma jäst jämfört med de av histoplasma som odlas som icke-patogen mycelia. för att approximera tillväxttillståndet in vivo, histoplasma jäst odlades i flytande histoplasma - makrofage medium (hm ), ett vävnadsbaserat - odlingsbaserat medium som stöder tillväxt och replikering av histoplasma jästceller när samodling med makrofager.(31 ) kulturer bibehölls som patogen - fas jäst genom tillväxt vid 37 c under 5% co2/95% luft. efter koncentrationen av kulturen filtrat, proteiner separerades av en - dimensional sds - sida och visualiserades av silver färgning (figur 1a ). Eftersom den redan identifierade 811 kda cbp1 virulensfaktor är extremt riklig i kultur filtrat och det kan eventuellt mätta nedströms protein identifieringsförfaranden, Vi använde för våra proteomiska analyser histoplasma stam wu29, en stam som härrör från g186a där cbp1 genen har tagits bort ( cbp1 ). med det uppenbara undantaget av cbp1 protein, jäst - fas supernatanter som framställts från tre replikerade cbp1 kulturer ser identiska ut som den som härrör från vild - typ g186a stam (figur 1a ). för att bestämma graden av unikhet av de proteiner som frisätts av patogen - fas histoplasma, jäst - fas odling filtrat proteiner jämfördes med de proteiner som utsöndras av mycelia samt intracellulära jästproteiner. genom en - dimensionell separation, den detekterbara jäst - fas proteiner var markant skiljer sig från de viktigaste proteiner som återvinns från mycel - fas kultur filtrat samt majoriteten av intracellulär jäst - fas proteiner (figur 1a ). märkbart, jäst - fas odling filtrat kännetecknas av en framträdande hög molekylvikt utstryk överensstämmer med kraftigt glykosylerade proteiner. våra försök till tvådimensionell separation av proteiner visade sig misslyckas, möjligen på grund av den höga graden av protein glykosylering eller riklig frisättning av polysackarider som stör isoelektrisk fokusering. a) histoplasmaodling filtrat (cf) proteiner från jäst - fas ( y - fas), mycel - fas ( m - fas), och en jäst - fas cellulär lysat separerades av en - dimensional sds - sida ( 10% nextgel ) och visualiseras av silver färgning. tre oberoende odling filtrat från cbp1 jäst jämfördes för biologisk reproducerbarhet och endast saknade 810 kda cbp1 protein närvarande i vild typ ( wt) jäst - fas odling filtrat. b) -tubulin immunblot av histoplasma kultur filtrat visar brist på detekterbar cytosolisk förorening. 18 eller 36 g koncentrerad jäst - fas odling filtrat eller 5 eller 10 g jästcellslysat sondades med en antikropp mot cytosoliskt protein - tubulin efter överföring till pvdf. Eftersom giltigheten av någon extracellulär proteom definition beror på fraktionen renhet, Vi verifierade att våra patogena - fas odling filtrat preparat erhölls från kulturer utan någon betydande cellulär lys. som indikatorer på cytosolisk kontaminering (t.ex. , genom lys av jästceller under odling eller under skörd av supernatanter), Vi testade proverna för förekomsten av -tubulin genom immunoblotting, för histoplasma dna med hjälp av pcr, och för cytosol enzym homogentisate dioxygenas genom enzymatisk analys. Medan -tubulin protein lätt upptäcks i cellulära lysat, no -tubulin var detekterbara i kulturen filtrat som tyder på liten förorening av kulturen filtrat av cellulära antigener (figur 1b ). På liknande sätt, ingen histoplasma dna upptäcktes i kultur filtrat av pcr (tilläggsfigur 1a, stödjande information). medan cellulära lysater har betydande homogentisate dioxygenas aktivitet, odling filtrat prover saknar någon detekterbar dioxygenas aktivitet, även när 16-faldigt större volym kultur filtrat volym analyseras jämfört med cytosoliskt lysat (tilläggsfigur 1b, stödjande information). vi också verifierade att vår kultur filtrat isolering och koncentration förfaranden inte ändrade proteinsammansättningen i jäst - fas kultur filtrat. för kontroll av proteinförlust på grund av naturlig extracellulär proteasaktivitet ingen signifikant minskning av proteinmängd eller förändring i en - dimensional elektroforetisk profil observerades (tilläggsfigur 2, stödjande information ). Förbereda prov för masspektrometri , proteiner koncentrerades genom ultrafiltrering och lyofilisering och återfanns genom resuspension i invitrosol buffert. jämförelse av proteinprover före och efter lyofilisering och resuspension visade att 92% av proteinet återfanns och att den slutliga proteinsammansättningen var oskiljbar från den ursprungliga odlingen filtrat provet med en - dimensional gel elektrofores (tilläggsfigur 2, stödjande information ). Eftersom de viktigaste extracellulära faktorerna av patogena fasceller tydligt skiljer sig från dem som produceras av den myceliala fasen, Vi använde en hagelgevär masspektrometri för att identifiera de proteiner som utgör den patogena fasen extracellulär proteom. Genomic dna sekvens från stam g186a söktes med hjälp av maskot algoritm(35 ) för att identifiera den putativa utsöndrade protein - kodande gener. begränsa våra sökningar till katalogen över histoplasma förutsagda gener skulle vara bara så framgångsrik som tillförlitligheten av dessa förutsägelser (som till stor del bygger på gen homologier och hypotetiska gener från andra svampgenom). för att göra våra sökningar mindre partiska mot förutsagda gener och deras produkter, vi sökte istället de erhållna peptidsekvenser mot den översatta genomsekvensen. resonemang att de flesta protein - kodande gener är mindre än 10 kb, vi fragmenterade g186a genomsekvens i 10 kb längd contigs som överlappar 1000 baspar och använde denna 10 kb contig databas som ämne för våra maskot sökningar. som maskot algoritm tolkar varje 10 kb contig som en enda kandidat sekvens, rå maskot poäng kan vara artificiellt uppblåst på grund av flera peptider som matchar contig men inte motsvarar samma protein. Följaktligen använde vi maskot poäng endast som en preliminär uppskattning av peptid matchning och ansågs en poäng på 100 som en initial avskärning för att styra vår manuell inspektion av peptid matcher. peptider tilldelades samma protein om deras sekvenser ( 1 ) matchade inom samma 10 kb contig, ( 2 ) kodades på samma dna strand, och ( 3 ) var inte större än 1000 baspar från en annan peptid match på en given contig. för att ge större förtroende för proteinidentifikationer som erhålls genom masspektrometri , Vi analyserade flera patogena - fas odling filtrat och använda proteaser med olika klyvningsställen. vi erhöll 5741 totala peptider från de tre proverna ( 2470 totala peptider för prov 1, 1345 totala peptider för prov 2, och 1926 totala peptider för prov 3 ). som visas i figur 2a, proteinprofiler representeras av peptider från de tre replikat visade vissa skillnader. Icke desto mindre, peptider som motsvarar proteiner i minst två av de tre odling filtrat prover står för över 90% av den totala peptider isolerade ; 547 av de 5741 peptider matchar proteiner som finns i endast ett enda prov. Att skydda sig mot falska positiva identiteter. varje prov smältes separat med trypsin samt med kymotrypsin för att generera en population av olika proteolytiska fragment som representerar samma extracellulära proteiner. vi anses som positivt protein identifiering, Endast de proteiner som definieras av peptider som härrör från både trypsin matsmältning samt från kymotrypsin. Dessutom, Endast proteiner definieras av minst två unika peptider och finns i alla tre odling filtrat prover utgjorde den slutliga folkräkningen av extracellulära proteiner ( tabell 2 ). Dessa kriterier identifierade 33 proteiner som representerades av över 70% av de totala peptider som erhållits (figur 2a ). genom övervägande av konsensus genom att dela signaler och proteinhomologier Vi kartlade de erhållna peptiderna till den begreppsmässigt översatta nucleotidesekvensen för vart och ett av dessa proteiner. peptid täckning för de extracellulära proteinerna föll mellan 15 och 87% ( tabell 2 ). Inte alla förutsagda peptidsekvenser från ett givet protein återfanns sannolikt på grund av peptidmassaförändringar efter översättning (t.ex. , glykosylering ) eller peptider vars nukleotid kodningssekvens spänner exonexon korsningar. a) venn diagram som jämför de proteiner som finns i tre oberoende jäst - fas odling filtrat visar 33 faktorer som är gemensamma för alla tre prover. ( b ) diagram visar klassificeringen av extracellulära proteinidentiteter och indikerar deras ungefärliga överflöd baserat på antalet peptider som erhållits. protein identiteter som har n - terminala signalsekvenser (som bestäms av signal p 3.0 ) anges i fetstil. proteiner i de fem huvudklasserna utgör 84% av de totala peptiderna i den extracellulära proteomen. protein identiteter bestämdes av lcms / ms av trypsin- och chymotrypsin - smält kultur filtrat prover. sekretion signal poäng (medel s - poäng ) bestäms av signalen p algoritm. de identifierade proteiner klassificerades som att potentiella funktion med hjälp av homologi till andra eukaryotiska proteiner (figur 2b, tabell 2 ). sex proteiner hade glykosidas eller glykosyltransferas domäner med två förutsagda att fungera som glukanaser (exg1 och eng1 ) och en som en chitinas ( chs1 ). med tanke på att jästcellväggen består av glukan och kitinpolymerer, dessa proteiner betecknades som polysackarid / cellvägg associerad. fem av proteinerna visade inga signifikanta homologier till proteiner med kända funktioner och betecknades som kultur filtratproteiner (cfp s ). baserat på gen förutsägelser, andra svampgenom verkar koda proteiner homolog till histoplasma cfp proteiner. tre proteiner kopplade till oxidativ stress (katalase b, katb ; superoxid dismutas, sod3 ; och en tioredoxin reduktas - som protein betecknas som trl1 ) hittades i kulturen supernatant. catb och sod3 representerar olika enzymer från dem som är inblandade i avgiftning av intracellulära reaktiva syreföreningar (tilläggsfigur 3, stödjande information ). den uppsättning extracellulära proteiner ingår också fem med chaperon - liknande funktioner inklusive proteindisulfidisomeras (pdi1 ), peptidyl - prolyl cistrans isomeras d ( fpr2 ), och tre proteiner med homologi för att värme chockfaktorer ( hsp60, hsp82, ochssa1 ). den extracellulära proteomen hade fyra dehydrogenasenzymer med förutsagda särdrag för glutamat (gdh1 ), mannitolfosfat (mpd1 ), dihydrolipoamid ( lpd1 ) och homoserin ( hom1 ). trots bekräftad brist på betydande cytosolisk kontamination av våra prover, tio normalt cytosoliska proteiner fanns i den extracellulära proteom och inkluderade metaboliska enzymer, peptidaser, och andra normalt cytosoliska proteiner. med hjälp av antalet peptider som en ungefärlig indikator på överflöd, De fem större proteinklasser representerar 84% av peptiderna identifierade från den extracellulära proteomen ( figur 2b ). databas anslutningsnummer för dessa 33 extracellulära proteiner tillhandahålls i kompletterande tabell 1, stödjande information. utsöndrade proteiner har vanligtvis en sekretion signal, ofta en hydrofobisk sträcka av aminosyror vid n - terminus av proteinet följt av en klyvningsstället, som riktar proteinet in i eukaryotic sekretory väg. vi använde signalen p algoritm(30 ) för att fastställa sannolikheten för att varje extracellulärt protein hade en sekretion signal. medan inte alla utsöndrade proteiner har kanoniska signalpeptider, 14 av 33 histoplasma extracellulära proteiner innehöll en trolig n - terminal sekretion signal (medel s poäng > 0,7 ; tabell 2 ). i synnerhet, alla proteiner från polysackarid / cellvägg klass, alla proteiner med okända funktioner, och alla proteiner inblandade i reaktiv syre stress försvar hade lätt urskiljbara signalsekvenser. Även om de förutsagda signalsekvenser inte har varit funktionellt validerade, De är förenliga med närvaron av dessa 14 proteiner i experimentellt härledda extracellulära proteinfraktion och ge stöd till deras extracellulära lokalisering. Dessutom, inga peptider som motsvarar dessa putativa signalsekvenser av extracellulära proteiner återfanns i överensstämmelse med proteolytisk bearbetning av sekvenserna under transitering genom sekreterarvägen. förutom identifiering av extracellulära proteiner av hagelgeväret tillvägagångssätt, isolerade vi jäst - fas proteinband från en - dimensionella sds - sida geler och utsatte dem för masspektrometri efter trypsin matsmältning. peptider som härrör från massorna som erhållits var i linje med histoplasma översatt genom sekvens med maskot. protein identiteter som erhållits genom denna process matchade de beståndsdelar i den extracellulära proteom definieras av hagelgevär massa spektrometri, ger ytterligare validering av de fastställda protein identiteter. för tio av de framträdande banden av elektroforetiskt separerade kultur filtrat proteiner, den stora majoriteten av tryptiska peptider definierade en individuell extracellulär antigen (figur 3 ). Flera extracellulära proteiner hittades i den långsamt migrerande protein utstryk mellan 100 och 200 kda och inkluderade chs1, eng1, cfp4, och aps1. bekräftelse av protein identiteter genom protein excision från sds - sida och lcms / ms. trettiofyra mikrogram jäst - fas kultur filtrat separerades av en - dimensionella sds - sida och enskilda protein band utsöndrade och utsätts för lcms / ms analys för att bestämma protein identiteter. huvudproteinet isolerat i varje band proteiner som finns i den övre molekylvikten utstryk ingår som en grupp eftersom proteinband inte kunde lösas individuellt. Eftersom dimorfismen av histoplasma speglar en utvecklingal övergång till jäst - fas regulon som är nödvändig för virulens, undersökte vi det relativa uttrycket av utsöndrade protein - kodande gener av histoplasma celler som växer som patogen jäst jämfört med tillväxt som icke-patogen mycelia. de gener som specifikt kännetecknar jäst - fas regulon utgör sannolika kandidatfaktorer som främjar histoplasma virulens. för att bestämma graden av jäst - fas specificitet, kvantitativ omvänd - transkription pcr ( qrt - pcr ) användes för att bedöma nivåerna av transkription av jästfasceller och av mycelia. total rna isolerades från vildtyp g186a histoplasmaceller inkuberade vid 37 c (jäst) eller från celler inkuberade vid 25 c (mycelia). tre oberoende rna populationer förbereddes från jäst - fas och mycel - fas kulturer och omvänd transkription av rnas var primerade med oligo - dt och slumpmässiga 15-mer primers. för att säkerställa att pcr riktade äkta transkript sekvenser, Vi utformade kvantitativa pcr primers till nukleotid regioner för vilka motsvarande peptider hade identifierats genom masspektrometri. individuella transkriptnivåer normaliserades till uttryck av den lilla ribosomala subenheten genen rps15 som visar motsvarande uttryck i båda faserna (data inte visas ). specificiteten för den patogena fasen bestämdes genom jämförelse av de relativa nivåerna av jäst - fas kontra mycel - fas uttryck av varje utsöndrad proteinkodning gen. uttrycksanalys avslöjade 10 extracellulära - proteinkodning gener med betydande uppreglering under patogen - fas tillväxt (figur 4). jästen - fas specifika genen cbp1 visade över 4000-faldig anrikning i jäst jämfört med mycelia. nivån av ms8 mrna, en utskrift känd för att berikas i mycelia,(36) var 2025 gånger högre i mycelia. Dessa resultat bekräftar renheten hos jäst- och myceliakulturer från vilka rnas isolerades. specifik och jäst - fas berikad transkript som visar minst 80-faldig eller minst 5 gånger högre uttryck i jästfasen, respektive. av generna kodning utsöndrade proteiner med okända funktioner, cfp4 visade stark specificitet för jäst - fas. särskilt , cfp4 transkription är i huvudsak exklusiv för jäst - fas ; cfp4 mrna är över 19.000 gånger högre i jäst jämfört med mycelia och cfp4 mrna inte upptäcktes i mycelia - fas rnas för slutpunkt rt - pcr ( data visas inte ). annan jäst - fas specifika transkript inkluderar gener för den extracellulära endoglukanas ( eng1 ) och chitinas ( chs1 ). transkription av både extracellulärt katalas (katalys) och superoxid dismutas (sod3) gener var betydligt högre (ca 100-faldigt) i jäst - fasceller än i mycelia. de gener som kodar cfp1, cfp7, och cfp8, samt den extracellulära exoglukanas ( exg1 ), och tioredoxin reduktas som faktor ( trl1 ), medan inte så unik för jäst - fas, ändå uttrycktes betydligt högre med jäst - fasceller än mycelia. de gener som kodar de återstående glukosidaserna (bgl1, gel3, gel4 ) och andra proteiner med okänd funktion visade ingen särskild anrikning för jäst - fas. medan chaperon - som proteiner pdi1, hsp82, och ssa1, är komponenter i jäst - fas extracellulär proteom, deras transkription är liknande mellan patogena och icke-patogena faser. Endast de aminopeptidasgeneraps1 och aps2 transkriberades mer av mycelia än av jästceller. Sambandet mellan jäst och histoplasmapatogenicitet riktade vår uppmärksamhet på de 10 faktorer vars utskrifter är särskilt berikade i den patogena fasen (dvs. , cfp1, cfp8, cfp4, cfp7, exg1, eng1, chs1, catb, sod3, och trl1 ). Dessa 10 proteiner representeras av 58% av de peptider som definierar den extracellulära proteomen och var och en förväntas ha en n - terminal sekretionssignal. relativa uttryck av extracellulärt protein - kodningsgener av jäst eller mycel - fas histoplasma celler. kvantitativ rt - pcr av rna isolerade från vild - typ histoplasma jäst och mycelkulturer visar att tio proteiner är berikade i jästfasceller. gen - specifika primers användes för varje reaktion och veck - förändring i transkript nivåer beräknade med hjälp av ct metoden efter normalisering till ribosomal rps15 genen. bars representerar genomsnittet av tre biologiska replikat och felstänger indikerar standardavvikelsen. vecket förändring i uttryck (jäst i förhållande till mycelia ) för proteiner med minst en 5-faldig förändring ( streckad linje ) anges ovan respektive barer. eftersom extracellulära proteiner identifierades genom peptid massor, Vi validerade den härledda nukleotid kodningssekvens genom molekylär genetisk - baserad utarmning av målproteiner ( figur 5 ). ineffektiviteten av homolog rekombination i histoplasma ledde oss att använda rna interferens (rnai) för att utarma målproteiner. Detta ger viktig bekräftelse av nya proteiner vars förutsagda genstruktur inte kunde stödjas av homologi till kända proteiner i offentliga databaser. Vi valde som mål, jäst - fas berikade faktorer som vi kunde övervaka protein utarmning av en - dimensional elektroforetisk separation av kultur filtrat proteiner. rnai vektorer som riktar jäst - fas berikade faktorer cfp1 och cfp8 och jäst - fas specifika protein cfp4 konstruerades baserat på de förutsagda kodnings gensekvenser, och vektorer omvandlades till histoplasma jäst. i avsaknad av tillgängliga antikroppar mot dessa extracellulära faktorer för att övervaka proteinförlust, vi avskärmade koncentrerad jäst - fasodling filtrat för förlust av specifika proteinband. histoplasmatransformanter odlades i flytande him som jäst (dvs. , odlas vid 37 c ), cellen fri kultur supernatanter samlas, och de extracellulära proteiner åtskilda av en - dimensionella sds - sida och visualiseras av silver färgning. kultur filtrat från jästtransformanter som hyser antingen cfp8-rnai eller cfp1-rnai vektor visade förlust av en enda 29 kda proteinband eller 26 kda proteinband, respektive jämfört med den extracellulära proteinprofilen av vild typ jäst (figur 5a ). rnai - baserad bestämning av dessa proteinband identiteter motsvarar deras förutsagda molekylvikt och matchar deras identifiering som cfp8 och cfp1 erhålls genom bandet excision och masspektrometri (figur 3 ). individuella extracellulära proteiner var riktade för utarmning av rna interferens: cfp8 och cfp1 (a), cfp4 (b) och catb (c). ( a) rnai - baserad inriktning av cfp8 ( cfp8-rnai) och cfp1 ( cfp1-rnai) bryter specifika proteinband i jämförelse med kontroll ( wt) jästodling filtrat. Kontrollkulturen filtratet härrörde från histoplasma jäst omvandlas med en gfp - rnai plasmid. b) rnai - baserad ljuddämpning av cfp4-uttryck identifierar cfp4-bandet i deglykosylerade kulturfiltrat. deglykosylerade proteiner från odlingsfiltrat från två oberoende cfp4-rnai-linjer jästodling filtratproteiner deglykosylerades genom behandling med endoglykosidas pngase f för att avlägsna n - kopplade oligosackarider före elektroforetisk separation. proteinet 36 kda pngase f migrerar strax under proteinet cfp4, vilket visas av körfältet som endast innehåller pngase f proteinet. c) rnai - baserad utarmning och överuttryck bekräftar identiteten på katalas b ( catb). kultur filtrat förbereddes av kontroll jäst ( catb (+ ), jäst där catb tystades av rnai ( catb - rnai ), och jäst som överuttrycker catb ( catb (+++ ) ). molekylvikten baserad på aminosyrasekvensen av cfp4 är 23 kda, men detta är oförenligt med dess närvaro i den långsammare rörlighet utstryk som bestäms av bandet excision. n - kopplade glykaner togs bort från extracellulära proteiner genom matsmältning av kultur filtrat med pngase f, och den resulterande deglykosylerade proteiner separerades av en - dimensionella sds - sida ( figur 5b ). efter n - kopplad deglykosylering, den långsamt migrerande utstryk i stort sett försvinner och ett framträdande proteinband upptäcks runt 38 kda (jämför figur 5b till figur 3). Denna ungefär 38 kda protein saknas i deglykosylerad kultur filtrat som framställs från två separata cfp4-rnai linjer av histoplasma jäst (figur 5b) identifiera bandet som cfp4. den ännu större skenbara molekylvikten från den förutsagda kan representera ytterligare o - kopplad glykosylering som inte skulle tas bort av pngase f och skulle fördröja dess elektroforetiska rörlighet. Detta resultat bekräftar identiteten av cfp4 som en medlem av den extracellulära proteomen och visar att proteinet väsentligt modifieras genom n - kopplad glykosylering. rna interferens användes också för att validera förekomsten av katalas b i den extracellulära patogena fasproteomen. Enzymatisk analys visar vild - typ odling filtrat har katalas aktivitet som överensstämmer med förekomsten av utsöndrad katb (data som inte visas ). Vi skapade en rnai-vektor som specifikt riktar sig mot katbgensekvensen och omvandlade den till histoplasmajäst. separation och visualisering av de extracellulära proteiner som skördats från catb - rnai jästkulturer visade en iögonfallande brist på ett 90 kda band jämfört med vild typ odling filtrat (figur 5c ). som en sekundär bekräftelse av detta proteinband som catb, vi konstruerade en vektor där transkription av catb initierades från en stark konstituerande promotor och undersökt kultur filtrat från histoplasma jäst omvandlas med denna överuttryck vektor för ökat överflöd av ett specifikt protein. överensstämmer med bandet identifieras som catb genom rnai, överuttryck av catb ledde till en framträdande ökning i samma 90 kda band (figur 5c ). Även om detta protein inte var en av jäst - fas berikad eller jäst - fas specifika proteiner, gdh1 hittades konsekvent i kultur filtrat och proteinet var associerad med ett visst band av en - dimensional gel elektrofores av extracellulära proteiner. kultur filtrat från jäst bär en rnai vektor mål gdh1 är specifikt utarmade av gdh1 proteinbandet efter en - dimensional elektrofores (data inte visas ). Vi bekräftade också utarmningen av gdh1 genom enzymanalys ; odling filtrat från två oberoende gdh1-rnai linjer visar minst 3-faldig minskning av extracellulär glutamat dehydrogenas aktivitet jämfört med gdh1(+ ) kultur filtrat ( data visas inte ). De proteomiska analyser som beskrivs ovan identifierade de extracellulära proteiner som frigörs av histoplasmajäst som odlas i flytande odling och inte direkt från värdmiljöer. medan in vitro-kultur var nödvändigt för att skörda tillräckligt med material för masspektrometri, gjordes ansträngningar för att approximera miljön som skulle mötas av jäst inom däggdjursvärden. för att bekräfta att de extracellulära faktorer som produceras i odling produceras av histoplasmajäst under uppehåll i fagocytiska celler , Vi undersökte transkription av kandidatprotein - kodningsgener av jäst under infektion av odlade makrofager (figur 6 ). makrofager var infekterade med histoplasma jäst för 40 timmar och internalisering och intramakrofage residens av jäst verifierades med mikroskopi. rna isolerades från coculture och rt - pcr utfördes med hjälp av primers för de gener som kodar var och en av jäst - fas specifika och jäst - fas berikade faktorer. alla primer uppsättningar förstärkt specifika produkter från histoplasma genomic dna, och med undantag av mycel - fas transkript ms8, alla gener uttrycktes av histoplasma jäst odlad i laboratoriekultur. Vi upptäckte transkript som motsvarar var och en av de patogena - fas extracellulära faktorer från rna isolerade från jäst bosatt inom makrofager som bekräftar dessa faktorer uttrycks av intramakrofage histoplasma jäst. Inga ampliconer producerades från intramakrophage jäst rna i frånvaro av omvänd transkription (data som inte visas) eller från icke-infekterade makrofage rna. transkription av varje faktor bestämdes av rt - pcr av mall ribonucleic nucleic syror från histoplasma jäst, histoplasma jäst infekterar makrofager ( intramakrofage) och histoplasma jäst infekterar murina lungor (infekterad lunga). för transkription av intramakrofage , total rna renades från histoplasma jäst 40 timmar efter infektion av p388d1 makrofager. histoplasma transkription av gener under luftvägsinfektion bestämdes av infektion av c57bl/6 möss med histoplasma jäst för 24 timmar. kontroll pcr reaktioner utfördes med en konstitutivt uttryckt gen ( rps15 ), en mycelia - berikad gen ( ms8 ), och en jäst - fas specifik faktor ( cbp1 ). Genomic dna användes som mall för att visa noggrannheten i varje primer set och band skift i förhållande till rna mallar motsvarar primer set som spänner introns. reaktioner som saknar omvänd - transkription ( rt ) och frånvaron av genomiska - storleksband indikerar avsaknaden av dna förorening av rna mallar. pcr produkter var specifika för histoplasma jäst eftersom inga produkter erhölls från oinfekterade makrofage och lung omvänd - transkriberade rnas. pcr produkter löstes genom elektrofores genom 1,5% agaros och visualiserades av etidiumbromid färgning. för att avgöra om histoplasma jäst uttrycks beståndsdelar i den patogena - fas extracellulär proteom in vivo, undersökte vi transkription av kandidatgener genom jäst under luftvägsinfektion av möss. möss smittades intranasalt med histoplasmajäst av vildtyp och lungorna avlägsnades efter 24 timmar av infektion. rt - pcr utfördes med hjälp av primers för gener som kodar jäst - fas specifik och jäst - fas anrikade proteiner efter omvänd - transkription primeras av slumpmässiga nukleotide oligomerer (figur 6 ). i rna skördas från jäst som isolerats från infekterade lungor, Mrna upptäcktes för hushållning genen rps15 som indikeras av den snabbare migrerande amplicon motsvarande den skarvade rps15 transkript. i frånvaro av omvänd transkription, inga amplikoner producerades från jäst rna från infekterade lungor ( data inte visas ) eller amplikoner producerades från omvänd - transkriberade rna skördas från oinfekterade lungor ( figur 6 ). liknande våra resultat från intramakrofage jäst, jäst - fasspecifika och jäst - fas berikade faktorer upptäcktes i rna från jäst isolerad direkt från infekterade lungor. Dessa data fastställer giltigheten av den in vitro - härledda extracellulära proteomen av patogen fas histoplasma för jäst som infekterar däggdjursvärden. Framgången av histoplasma som en intracellulär patogen beror på undvikande eller neutralisering av de försvarsmekanismer som värdmakrofagen. i denna studie , Vi identifierade de primära beståndsdelarna i den histoplasma patogena fasen extracellulär proteom som en grund för att basera studier för att definiera de faktorer som påverkar resultatet av värd - patogen interaktion. till exempel, h- och m - antigener av histoplasma är odling filtrat molekyler -glukosidas och katalas, respektive. aktuell diagnos av disseminerad histoplasmos använder en Elisabaserad analys för ett extracellulärt polysackaridantigen.(40 ) medan proteomen som monteras här identifierar beståndsdelar i cellen - fri supernatant, Vi skiljer inte mellan de lösliga komponenter som inte är associerade med jästcellsytan och de ytrelaterade molekyler som kan kastas från jästcellen som har hittats för yps3.(41 ) våra studier fokuserade på jäst - fas proteiner eftersom virulens är exakt kopplad till detta tillstånd. Faktorer som framför allt produceras av histoplasma jäst kommer därmed sannolikt att skräddarsys för att gynna den patogena livsstil som är unik för denna fas. faktiskt, en - tredjedel av de viktigaste beståndsdelarna i den extracellulära proteom uttrycks uteslutande av celler i den patogena fasen eller är avsevärt berikade jämfört med celler i den icke-patogena fasen. Detta mönster speglar fas - specifik produktion av tre av de kända virulens faktorer som identifierats hittills: utsöndrad cbp1,(42) cellvägg - glukan, och yps3.(45) Eftersom tillräckligt material för proteomik inte kunde isoleras direkt från intramakrofage histoplasma jäst, vi strävade efter ett alternativt tillvägagångssätt där proteiner isolerades från histoplasma celler som odlats under patogen fas - inducerande villkor följt av validering att identifierade faktorer uttrycktes av histoplasma under infektion. Vi försökte härma infektionsförhållanden under in vitro-kultur, men histoplasma kan producera vissa extracellulära faktorer endast under uppehåll inom fagocyte fagosome och dessa kan ha missats. Men dessa potentiella tillägg till den patogena - fas proteome är sannolikt få eftersom den korta tidsramen under vilken fagocytos, den fagocyte oxidative spricker, och intracellulär handel skulle inte ge mycket tid för de novo syntes av molekyler som är kritiska för histoplasma överlevnad. till stöd för detta , Vi fann att differentiering som jäst är tillräckligt för att uttrycka antioxidant försvar superoxid dismutas och katalas. Dessutom, alla de stora jäst - fas berikad extracellulära faktorer uttrycks under infektion. alltså, vår in vitro - härledd extracellulär proteom är relevant för histoplasma pathogenesis in vivo. De olika fylomenetiska grupperna av histoplasma producerar olika kombinationer av extracellulära virulensfaktorer i jästfasen.(23 ) identifierade extracellulära faktorer som produceras av den nordamerikanska 2 klass ( nam2 ) av histoplasma stammar inkluderar dipeptidylpeptidas och gamma - glutamyltransferas. North america klass i histoplasma stammar unikt utsöndra en extracellulär serin proteas.(47) Men, ingen av dessa enzymer hittades i g186a extracellulär proteom presenteras här. alltså de extracellulära proteomerna av de olika histoplasma stammarna skiljer sig från varandra och vår definition av de extracellulära faktorer som produceras av histoplasma g186a bakgrund kanske inte är fullt tillämplig på andra fylogenetiska grupper. Dessa resultat tyder också på att de olika stamgrupperna kan använda olika strategier för patogenes. för att ge en hög grad av förtroende för protein identifikationer som erhållits, Vi använde stränga kriterier och flera rader av bevis. för att ingå i vår slutliga extracellulära proteom index, Vi krävde proteiner var ( 1 ) närvarande i tre oberoende odling filtrat prover, ( 2 ) representeras av minst två unika peptider, och ( 3 ) definieras av både trypsin - härledda samt kymotrypsin - härledda peptider. för definitiv bekräftelse, särskilt av patogena - fas faktorer som saknar betydande homologi till andra definierade proteiner, Vi visade att utarmning av kandidatfaktorer genom genetiska medel motsvarar förlust av specifika proteiner från odling filtrat. medan någon av de identifierade extracellulära proteiner kan bidra till histoplasma virulens, indikatorer såsom ( 1 ) överflöd, ( 2 ) patogen fas - berikat uttryck, ( 3 ) urskilja signalsekvenser, och ( 4 ) in vivo uttryck fokuserar uppmärksamhet på chs1, exg1, eng1, cfp1, cfp4, cfp8, katb, sod3, och trl1. Förmodligen, exo- och endoglukanaser samt chitinas verkar på jästglukan- och chitin - rik cellvägg under väggrenoveringsprocesser som krävs för jästtillväxt och replikering. Isotropiskt växande jästceller ombildar en mycket större andel av sin yta än hyfae som sträcker sig på spetsarna, vilket kan svara för den ökade produktionen av cellväggen förnedrande enzymer i jäst jämfört med mycelia. frisättning av glukanaser och chitinas från cellytan kan stå för förekomsten av dessa enzymer i jästcell - fri odling filtrat. Alternativt kan extracellulära glukanaser och chitinas minska potentiell aktivering av immunförsvar genom förnedrande glykanfragment som frigörs under cellväggen ombildas till mindre, mindre immunstimulerande oligomerer; stora kitin och -glukanpolymerer kan både stimulera immunsystemet genom igenkänning av värd plrs medan små lösliga - glukaner inte aktiverar - glukanreceptorn dectin-1. produktionen av extracellulär superoxid dismutas och katalas sannolikt skyddar histoplasma jäst från fagocyt - härledd reaktiv syremolekyler. histoplasma uttrycker också två andra katalaser, catp och kata,(53 ) men deras intracellulära lokalisering tyder på att dessa två katalaser är involverade i att förbättra svamp - härledda syre biprodukter av ämnesomsättning och andning. Våra resultat visar ökat uttryck av det extracellulära katalaset genom histoplasma jästceller kontrasterar mot det som rapporterats av Johnson, et al. som rapporterade catb transkription i båda faserna.(53 ) dock, Deras analys använde en annan fylogenetisk stam av histoplasma (nam2; nordamerikan klass 2) och var inte kvantitativ. i g217b nam2 stam, katb är främst fäst vid jästcellväggen och löslig katb visas endast efter 7 dagar av kultur, som postulerades till följd av celllys.(54 ) I kontrast, Vi hittar riklig catb i cellen - fri jästodling filtrat från exponentiellt växande ( 12 dagar av kultur ) g186a jästceller med ingen indikation på cellulär lys. medan g186a jäst också har cellvägg - associerad katalas aktivitet, detta representerar en minoritet av den totala extracellulära peroxidas aktivitet (data som inte visas), åter återspeglar skillnader mellan dessa två phylogetiskt separata stammar. den extracellulära superoxid dismutas som identifierats i denna studie, sod3, är en medlem av en tredje klass av extracellulära svamp dismutasenzymer. i motsats till den intracellulära fe / mn - beroende superoxid dismutaser i samband med mitokondrier, sod3 är mer lik den cu / zn - typ superoxid dismutases. dock, sod3 är inte den cytosoliska superoxid dismutas ortolog eftersom en annan histoplasma cu / zn sod protein (sod1 ; hcbg_06622.2 ) tillhör kladen av eukaryotiska cytosolic superoxid dismutases (tilläggsfigur 3, stödjande information ). histoplasma sod3 skiljer sig från dessa cellulära enzymer och visar större likhet med en grupp av svamp cu / zn - typ superoxid dismutaser som alla har sekretionssignaler som gör de relaterade däggdjur extracellulära sod3 enzymer. liknande catb, är histoplasma sod3 sannolikt produceras för att specifikt eliminera extracellulär oxidativ stress såsom den som genereras av fagocyte nadph -oxidas som svar på mikrober. eftersom superoxid är en laddad molekyl som inte kan korsa membran, intracellulär superoxid dismutaser inte kan dismutera den superoxid som produceras i lumen av fagosomen och skulle inte ge skydd till jästen. Å andra sidan, den extracellulära superoxid dismutas sod3 är exakt placerad för att interagera med och förstöra den fagocyte - härledd superoxid. funktionerna hos de återstående beståndsdelarna i den patogena - fas extracellulär proteom är mer spekulativa i denna punkt. serum från patienter med histoplasmos innehåller antikroppar mot detta protein som bekräftar att histoplasmajäst producerar cfp4 in vivo.(55 ) jämförelse av pngasef - behandlade och inhemska kultur filtrat indikerar n - kopplad glykosylering är ett kännetecken för patogen - fas extracellulära proteiner tyder på att protein glykosylering är kopplad till histoplasma virulens. cfp1 har homologi till ett allergen från svamppatogenen aspergillus fumigatus men ingen funktion har beskrivits. Även om vi inte helt kan utesluta någon cellulär lys, tre känsliga tester för cytosoliska faktorer ( immunobloting, pcr, enzymatisk analys ) tvista tanken att de cytosoliska proteiner som identifierats finns i den extracellulära fraktionen på grund av cellulärt läckage. istället misstänker vi att två olika mekanismer står för den extracellulära lokaliseringen av cellproteiner. membran - bundna peptidyl - prolyl cistrans isomeras ( fpr2 ) och den endoplasma retikulum protein dissulfidisomeras ( pdi1 ) är båda rikliga beståndsdelar i organeller av sekreterarvägen och deras extracellulära lokalisering kan återspegla otillräcklig retention av dessa chaperone proteiner i sådana organeller. för de normalt cytosoliska faktorer, processen för vesikulär sekretion, en nyligen demonstrerad transportmekanism för vissa svamporganismer, inklusive histoplasma capsulatum, är sannolikt ansvarig. i vesikulär sekretion, Cytosoliska beståndsdelar förpackas i vesiklarna och levereras över cellmembranet och väggen in i den extracellulära miljön.(22 ) ingen mekanism eller signalsekvens har beskrivits för selektivitet av proteiner som transporteras av denna process. alltså rikliga cellulära proteiner (t.ex. , tca cykelenzymer, chaperonmolekyler, och ribosomala eller översättningsfaktorer ) kan ange denna alternativa sekretion väg. överensstämmer med detta, Den överväldigande majoriteten av de proteiner som frigörs av vesikeln sekretion transportmekanismen är cytosoliska faktorer.(58) oavsett transportmekanismen, prejudikat finns för den okonventionella extracellulära lokaliseringen av många av de cytosoliska faktorerna. Till exempel finns hsp90 i candidacellväggens proteom(59 ) och däggdjurens hsp90 kan utsöndras från däggdjursceller på grund av ett c - terminalt sekretionsmotiv.(60 ) hsp60 har påträffats på jästcellsytan hos stammar av nam2 histoplasma där den fungerar som en adhesin för CD18-familjsreceptorer på makrofager.(61 ) studier med andra mikrober, inklusive svampar, har hittat metaboliska proteiner utanför cytosol, inklusive fosfoglyceratkinas ( pgk1 ) och enolas ( eno1 ). Förutom en roll i glykolys, enolaser från pneumocystis och leishmani har visat sig binda värd plasminogen. en annan studie har detaljerade en uppsättning extracellulära proteiner som frigörs av histoplasma capsulatum jäst: albuquerque, et al. identifierade 206 proteiner, inklusive ribosomala faktorer, metaboliska enzymer, cellsignalering, och cytoskeletala proteiner som utsöndrades från histoplasma jäst genom vesikelutsöndring.(58) båda studien av albuquerque, et al. och vår använder proteomiska metoder; albuquerque, et al. , fokuserad på de proteiner som finns i extracellulära vesiklar frigjorde från nam2 jäst, medan vår studie samlade proteiner direkt från g186a jästodling filtrat. medan det finns överlappning i identiteter som erhållits, faktorer som är unika för den extracellulära proteom definieras av denna studie inkluderar eng1, alla utom cfp1 av cfp proteiner, lpd1, hom1, eno1, och alla oxidativa stress försvarsfaktorer ( catb, sod3, trl1 ). den katalas som identifierats av albuquerque, et al. är inte catb som de rapporterade, men är istället catp, en peroxisomal catalase. superoxid dismutases rapporteras i vesiklarna av albuquerque, et al. , är mest lik mitokondriell fe / mn - typ enzymer och skiljer sig från den extracellulära superoxid dismutas sod3 vi identifierade. de unika faktorer som identifierats av vår studie omfattar tre av de fyra mest rikliga klasser av extracellulära proteiner. de flesta av dessa unika proteiner förutsägs ha n - terminala sekretionssignaler som antyder transporten av dessa förlitar sig på den kanoniska eukaryotiska sekretionsvägen. Å andra sidan de flesta av de normalt cellulära proteinerna (t.ex. , cit1, gdh1, mpd1, rad24, pgk1, ssa1, rpp2, och ipp1 ), befanns levereras till den extracellulära miljön genom vesikleutsöndring.(58 ) majoriteten av proteiner som är vanliga mellan de två studierna är normalt cytosoliska och de visar likvärdiga eller ännu högre uttryck i den icke-patogena fasen. I kontrast, de flesta av de extracellulära proteiner som är unika för vår studie uttrycks främst av den patogena fasen, tyder på roller i virulens. Sammanfattningsvis, Vi har identifierat de rikliga beståndsdelarna i den patogena - fas extracellulär proteom. tillsammans med den tidigare identifierade utsöndrade protein cbp1,(42 ) denna omfattande katalog över extracellulära faktorer ger en grund för att förstå de faktorer som manipulera värd - patogen gränssnitt. Preferensuttrycket för många av dessa extracellulära proteiner genom patogena fasceller gör dem till främsta kandidater för omvända genetiska metoder för att dissekera histoplasmapatogenes. medan slumpmässiga mutagenes strategier är ett alternativt tillvägagångssätt, De är begränsade till att definiera en faktor i taget. eftersom patogenesen är multifaktoriell, Indexet av extracellulära faktorer som bestäms genom proteomics ger en mer komplett ram för dechiffrering av flera aspekter av histoplasma virulens.

den dimorfa svamppatogen histoplasma capsulatum orsakar respiratorisk och systemisk sjukdom. inom däggdjursvärden, patogena histoplasmasvampinfektioner, replikera inom Och slutligen döda värd fagocyter. överraskande, få faktorer har identifierats som bidrar till histoplasma virulens. för att åtgärda denna brist, Vi har definierat beståndsdelarna i den extracellulära proteomen med hjälp av lcms / ms analys av proteiner i patogena - fas odling filtrat av histoplasma. Förutom utsöndrad cbp1 består den extracellulära proteomen av patogen histoplasmajäst av 33 härledda proteiner. proteinerna inkluderar glykanaser, extracellulära enzymer relaterade till oxidativ stress försvar, dehydrogenasenzymer, chaperone - liknande faktorer, och fem nya kultur filtrat proteiner ( cfp s ). för oberoende verifiering av proteomik - härledda identiteter, Vi använde rna interferens (rnai)-baserad utarmning av kandidatfaktorer och visade förlust av specifika proteiner från cellen - fri odling filtrat. kvantitativ rt - pcr avslöjade uttrycket av 10 av de extracellulära faktorerna var särskilt berikad i patogena jästceller jämfört med nonpatogena histoplasma mycelia, vilket tyder på att dessa proteiner är kopplade till histoplasma pathogenesis. dessutom histoplasma jäst uttrycka dessa faktorer inom makrofager och under infektion av murina lungor. som extracellulära proteiner placeras vid gränssnittet mellan värd och patogen, Definitionen av den patogena - fas extracellulär proteom ger en grund för molekylär dissektion av hur histoplasma förändrar värd - patogen interaktion till sin fördel.

på grund av uppenbara operativa svårigheter, vissa anatomiska tillstånd har ansetts relativa eller absoluta kontraindikationer till laparoskopisk kolecystektomi, dvs akut kolecystit, levercirros, eller vissa kliniska - anatomiska situationer (mirizzi syndrom). Syftet med denna studie är att visa de praktiska och fördelarna med laparoskopiska ingrepp i så kallade svåra kolecystektomier. laparoskopi erbjuder betydande fördelar, såsom en mer bekväm, mindre smärtsam postoperativ kurs och en snabbare återgång till normala aktiviteter, med samma eller ännu lägre postoperativ morbiditet och dödlighet jämfört med det för laparotomi. Dessa kolecystektomier inkluderade 49 utförda på grund av akut kolecystit ( 5 för kronisk hepatopati) och 2 för kolelitiasis associerad med levercirros (tabell 1 ). associationen av akut flogos (inflammation), portal hypertension, och kolelitiasis som finns på preoperativ utvärdering anses förutsäga en svår kolecystektomi. 51 svåra kolecystektomier : 1998 - 2000 baserat på intraoperativa kriterier, Vi anser följande objektiva parametrar som tyder på en svår kolecystektomi : avgränsad peritonit i rätt hypokondrium, svår identifiering och isolering av cystisk artär och cystisk kanal, och förekomsten av portal hypertension. av 115 slumpmässigt utvalda, sekventiella patienter med akut kolecystit som genomgick laparoskopisk kolecystektomi, 51 föll inom dessa parametrar och därför bestod vår kohort. två av de 51 hade cirrotisk kolelitiasis och 49 hade akut kolecystit. bland de kliniska och hemato - kemiska parametrar för denna grupp av patienter, märta och parietal kontraktur i rätt hypokondrium, feber, leukocytos, och blygsamma aspartataminotransferas / alaninaminotransferas förändringar noterades (tabell 2 ). kliniska och hematokemiska parametrar för 115 akuta kolecystit fall 49 svåra kolecystektomi fall ( 42,6 % ) wbc = vita blodkroppar. bevis för akut kolecystit inkluderade en ökning av gallblåsan volym, väggtjocklek, ultraljud (oss) tecken på perikholecystic inflammation, och oss tecken på hepatopati hos cirrotiska patienter. instrumentala parametrar för 115 fall av akut kolecystit49 svåra fall av kolecystektomi ( 42,6 % ) pbd = huvudsaklig gallgång. en korrekt diagnostisk definition av akut kolecystit är grundläggande. I själva verket, akut gall pankreatit och möjlig samtidig litiasis i den huvudsakliga gallgången ( pbd ) måste differentieras. en sjukdomshistoria, såsom gulsot tillsammans med smärtsamma symtomatologi Därför, laboratoriedata som kan urskilja kolestas och pankreas engagemang är viktiga i preoperativ utvärdering; dock, morfologisk verifiering av gallblåsan och biliär träd med oss, beräknade tomografi, och, när det anges, ercp (endoskopisk retrograd kolangiopancreatografi) och mrcp (magnetisk resonans kolangiopancreatografi) är viktiga ändå. Tabell 4 visar de förändringar i kolestasindex som noterats hos några av de 115 undersökta patienterna. den samtidiga litiasis av pbd diagnostiserades och behandlades med preoperativ ercp hos 9 patienter. indicier för kolestastomografi för 115 fall av akut kolecystit49 svåra fall av kolecystektomi (42,6%) pbd = huvudsaklig gallgång. video laparoskopisk kolecystektomi representerar den första och enda alternativet i vårt terapeutiska program, eftersom inget val mellan laparoskopisk kolecystektomi och öppen kolecystektomi förutsågs. Utrustning som användes bestod av en högintensiv ljuskälla, hög kapacitet insufflatorer och en högupplöst telekamera. hos alla patienter, tiden från sjukhusvistelse, till klinisk / instrumentell diagnos av akut kolecystit, och kirurgi var 48 timmar (medel, 24 till 72 timmar). tidsintervall inte varierar på grund av intraoperativa resultat (omvandlingar, lesioner av pbd ) eller postoperativ kurs. hos alla patienter, en subhepatisk avlopp placerades och togs bort efter 24 till 36 timmar. i de flesta patienter ( 82% ), den cystiska kanalen stängdes av klipp ; dock, i vissa fall ( 17,6% ), Vi använde endoloops för att säkra den cystiska kanalen. Den genomsnittliga varaktigheten för den operativa interventionen var 110 minuter med ett intervall på 70 till 240 minuter. i denna serie, Ingen konvertering till öppen prospektering, skada pbd, eller dehiscence av den cystiska bindningen inträffade. den genomsnittliga postoperativa vistelsen var 3 dagar med ett genomsnitt på 1 till 9 dagar. postoperativ morbiditet inkluderade luftvägsinfektion (11,7 %) och blygsamma subhepatiska ansamlingar (3,8%), alla framgångsrikt behandlade med medicinsk behandling (tabell 5). Resultaten jämfördes med de 44 svåra kolecystektomier, identifierade med samma intraoperativa kriterier, behandlas med traditionell öppen laparotomi under den föregående perioden (1996 till 1998), i början av vår laparoskopiska erfarenhet. Dessa inkluderade akut kolecystit ( 36 patienter) och kolelitiasis associerad med levercirros ( 8 patienter). den genomsnittliga operativa tiden för öppen kolecystektomi var 70 minuter (intervall, 50 till 180 minuter ). den genomsnittliga postoperativa vistelse var 8 dagar (intervall, 5 till 15 dagar ). inga dödsfall inträffade; den största sjukligheten representerades av en liten skada på den huvudsakliga gallgången ( 2,2 %), intraoperativt erkänd och behandlas med en direkt sutur. en subhepatisk dränering placerades i alla patienter, som togs bort på den femte postoperativa dagen. mindre postoperativ morbiditet representerades av en suppuration av det operativa snittet hos 4 patienter (9 %) och bronkopneumoniska infektioner hos 7 patienter (15,9%), alla botade med medicinsk behandling. giltigheten av laparoskopiska tillvägagångssätt i svåra kolecystektomier bekräftas av frånvaron av omvandlingar och perioperativa olyckor, bristen på intervention och postoperativ vistelse, och låg sjuklighet. Det är viktigt för oss att betona att våra resultat kommer från en liten operativ enhet där nästan alla biliär - pankreas patologier har behandlats av samma kirurgiska team, vilket ger stabilitet och enhet till de kirurgiska programmen. den kliniska - anatomiska tillstånd som kan göra en laparoskopisk kolecystektomi svårt är cirros, anatomiska anomalier, och akut och kronisk inflammation. anatomiska anomalier av galler träd gör det svårt att identifiera strukturen som ska dissekeras, beroende på vilken typ av anomali och modalitet kontroll. i själva verket, anomalier av den extrahepatic biliary träd ofta identifieras oväntat under operation. enkel misstanke under kirurgi kräver en omedelbar, exakt och fullständig morfologisk definition så dissektion kan slutföras, om möjligt, med intraoperativ kolangiografi. omvandling till laparotomi kan anges i vissa särskilda och sällsynta situationer, på grund av varaktigheten av en oklar anatomiska scenario. Tvärtom, Därför, Följande parametrar måste utvärderas : den medicinska historia, den hepatiska biologiska balansen, de morfologiska fynden, och den makroskopiska utseendet på levern som måste bekräftas genom histologisk undersökning. definitionen av svår kolecystektomi är ofta subjektiv, eftersom det kan fastställas av operatören på ett godtyckligt sätt. Följande parametrar gör det möjligt att definiera kolecystektomi som svårt : förekomsten av avgränsad peritonit i rätt hypokondrium, svår identifiering och isolering av cystisk artär och kanal, ärrbildning av calot's triangel, inflammation, ett överflöd av fettvävnad, en kort cystisk kanal, svår dissektion av gallblåsan vägg från leverbädden, och förekomsten av portal hypertension. giltigheten och tillförlitligheten av laparoskopiska tillvägagångssätt i svåra kolecystektomier kan utvärderas baserat på antalet omvandlingar till laparotomi, skada pbd, operationens varaktighet, postoperativ morbiditet och bekvämligheten av den postoperativa kursen, både i fall av akut kolecystitis och i cirrotiska patienter eller de med missade anomalier i gallerträdet. det laparoskopiska förfarandet kan anses godtagbart om antalet omvandlingar inte överstiger 15 %. Faktum är att färska uppgifter som rapporterats i litteraturen visar att andelen omvandlingar för akut kolecystit är mindre än 10%, med ett intervall på 1,3% till 12,4%. Dessutom, uppgifter från de senaste 2 åren rapportera en minskning av laparotomi omvandlingar (medel, 5% ). Dessa data är extremt viktiga eftersom de visar att laparoskopiska förfarandet har en god säkerhetsmarginal, och det är inte bunden av tekniska förmågor operationskirurgen. Den procentuella incidensen av pbd-skada i laparoskopi för svåra kolecystektomier är något högre än den som rapporterats för laparotomi (0,6 till 1,5 % jämfört med 0,1 till 0,15% ). den första är ett tekniskt val att utföra ante grade dissektion som, i vissa fall, kan hjälpa visualisering av cystisk kanal utan skada. Dessutom, förvärv av all möjlig information om morfologi och anatomiska relationer av pbd i preoperativ fas, är av grundläggande betydelse. beslutet att utföra ytterligare kliniska undersökningar (ercp, mrcp ) drivs, i preoperativ fas, av oss visualisering av pbd dilatation eller genom förändringar i enzymatiska index tyder på kolestas, eller båda dessa. att begränsa risken för dehiscens av den cystiska kanalen, i fall av inflammation och ödem i gallblåsan väggen och den cystiska kanalen, i vår erfarenhet, Den genomsnittliga operativa tiden var 120 minuter med en räckvidd på 70 till 240 minuter. Slutligen, postoperativ morbiditet skiljer sig inte från vad som allmänt observerats med laparotomi i det akuta tillståndet. global postoperativ morbiditet är 15,6 % efter video laparoskopisk kolecystektomi i akut kolecystit; ändå, inga större komplikationer är närvarande. i 2 fall ( 3,9 % ) , en blygsam subhepatisk ackumulering noterades, och i 6 fall (11,7 %) en luftvägsinfektion inträffade. i båda fallen, i vår erfarenhet, fördelarna med en laparoskopisk metod (jämfört med öppen intervention) är uppenbara i termer av en kortare postoperativ kurs, mindre smärtsam symtomatologi, och ett snabbt återupptagande av normala aktiviteter med återintegrering i det sociala livet, även i den svåra kolecystektomi för akut kolecystit eller för gallblåsa sjukdom i samband med levercirros. i senaste erfarenheten, en lägre incidens av större och mindre postoperativa komplikationer (mellan 31% och 40% ) noterades för akut kolecystit som behandlats med laparoskopisk metod. laparoskopi har en särskilt positiv effekt på förekomsten av luftvägsinfektioner, främst hos äldre patienter, på grund av den kortare vistelsen i sängen och den mindre postoperativa smärtan. Slutligen, laparoskopiska tekniker minskade de potentiella problemen med en laparotomi snitt (infektioner, dehiscence, laparocele). Pre- och postoperativ medicin av naveldjuret med rifamycin Ändå får man inte glömma att laparoskopisk procedur för svåra kolecystektomier är en tekniskt komplex behandling och behöver en hög grad av erfarenhet och skicklighet från kirurgteamet tillsammans med lämplig utrustning. Sammanfattningsvis, Det föreslås att en laparoskopisk strategi för svåra kolecystektomier inte ökar komplikationer, men att det förenklar den postoperativa kursen genom att påskynda återupptagandet av normala aktiviteter.

Mål : syftet med detta arbete var att fastställa resultatet av svår kolecystektomi orsakad av akut kolecystit eller cirros, i förhållande till antalet omvandlingar, huvudsakliga gallgång skador, längden på operationen, och av postoperativ sjukhusvistelse.metoder: från 1998 till 2000, 51 patienter, 38 kvinnor och 13 män, genomgick kolecystektomi för akut kolecystit och kolecystit i samband med levercirros ; den genomsnittliga åldern var 58,8 år ( intervall, 24 till 86 år ). Inget preoperativt urval gjordes för video laparoskopisk behandling. En öppen laparoskopi utfördes i samtliga fall.Resultaten:alla insatser avslutades med video laparoskopi. Ingen skada i de större gallgångarna inträffade i de 51 fallen. den genomsnittliga driftstiden var 110 minuter. den genomsnittliga längden på sjukhusvistelsen var 3 dagar. slutsats: denna studie visar att resultaten efter svår laparoskopisk kolecystektomi är jämförbara med dem efter öppen kolecystektomi. svår kolecystektomi utförs med video laparoskopisk metod är säker och effektiv om utförs med lämplig utrustning och av erfarna kirurger.

den alfa-1 stiftelse sammankallade en fokuserad workshop i Washington, fm, för att undersöka riskerna, fördelar, kostnader, och genomförbarheten av nyfödda screening för aat brist. verkstaden leddes av co - stolar david mannino, md, r. Rodney howell, md, och Richard vass, phd, och inkluderade läkare, forskare, representanter för hälso påverkansgrupper, federala anställda, patienter, och patienter familjer. ansikte - till - ansikte möten ägde rum september 17-18, 2008 ; manuskript rekommendationer och inverkan av den prisvärda vård lagen granskades i juni 2010 ; slutlig bedömning av rekommendationer med genomförandet av den prisvärda vårdlagen gjordes i december 2011 och juni 2012, och den slutliga manuskriptet redigerades utfördes i juni 2013. denna workshop var en uppföljning - upp till en 1999 screening och detektion workshop, som rekommenderade att screening för aat brist bör begränsas till - risk populationer, såsom patienter med etablerad leversjukdom, familjer med en positiv historia, och patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom, och bör inte gå vidare till nyfödda screening. Delvis var de konservativa screeningrekommendationerna från den tidigare workshopen ett resultat av oron för genetisk diskriminering och andra oavsiktliga konsekvenser av att identifiera asymtomatiska och friska patienter med aatbrist. den senaste passagen av gina har minskat många av dessa problem, tyder på ett behov av att se över för- och nackdelar med nyfödda tester för aat brist. det ökade skyddet för personer med redan befintliga villkor i den överkomliga vården act ytterligare stödja denna omprövning. under 2-dagars workshopen, experter från flera statliga organisationer och akademi, samt vårdgivare, patienter, och patient påverkansgrupper, diskuterade relevanta frågor. De ämnen som undersökts var följande: finns det en tillräcklig vetenskaplig grund för nyfödda screening för aat brist för att motivera eventuella negativa konsekvenser och för att ta itu med kostnadsfrågor ( 1,2 911 )? Vilka åtgärder är nödvändiga för att lägga till ett villkor till de nyfödda screeningpaneler i enskilda stater? Vilken infrastruktur för folkhälsa finns för att tillgodose den eventuella tillströmningen av nydiagnostiserade patienter och bärare och vad skulle behövas för att bygga upp lämpliga uppföljnings - och utbildningsprogram? Vilka ansträngningar skulle krävas för att övertyga stater att lägga aat brist på sina nyfödda screeningpaneler? Det bestämdes av deltagarna i workshopen, efter omfattande granskning av tillgänglig litteratur, att det finns otillräckliga kunskaper om risk nytta förhållandet av nyfödda tester för denna sjukdom vid denna tidpunkt ( 3,911 ). Det finns ingen specifik behandling för aat brist leversjukdom, som är den primära källan till morbiditet och dödlighet hos barn, förutom levertransplantation. det är oklart om förbättrad allmän vård tidigare i livet, vilket kan vara 1 resultat av presymtomatisk detektion av många zz patienter, skulle leda till minskad morbiditet från leversjukdom eller minskad transplantation. Undvikande av rökning har tydliga fördelar för dessa patienter, men dessa fördelar är årtionden i framtiden för en individ diagnostiseras vid födseln. Det finns ingen sjukdom som upptäcks av nyfödda screening där fördelarna är så avlägsna i tid. En enda studie av en kohort av patienter som identifierats vid födseln i Sverige på 1970-talet föreslog en kraftigt minskad andel rökning i vuxen ålder av individer som identifierats vid födseln, även om dessa data inte har reproducerats i andra populationer ( 10 ). Studier i samma svenska kohort fann också betydande ökningar av psykosocial stress i patienternas familjer, även när dessa patienter var asymtomatiska och friska under hela barndomen. i Förenta staterna , Det har funnits betydande risker för psykosocial stress negativa konsekvenser för upptäckt av asymtomatiska individer med någon sjukdom på grund av oro för förlust av sjukförsäkring, förlust av sysselsättning, och andra negativa ekonomiska och sociala resultat ; Men, den ökade tillgången till vård för personer med redan existerande villkor, som utlovas i den prisvärda vård akt, sannolikt att ha en stor inverkan på dessa överväganden. Kombinationen av Gina och den prisvärda vård handling, Även om fördelaktigt när man överväger många aspekter av medicinsk vård, fortfarande lämna både presymtomatiska och symptomatiska genetiska sjukdomar samhällen sårbara för minskad tillgång till livförsäkring, långtidsvård försäkring, och andra alternativ tillgängliga för odiagnostiserade människor. Det rekommenderades att pilotstudier genomförs för att avgöra om tidig upptäckt förbättrar resultaten och vilka psykosociala risker som kan leda till (se särskilda rekommendationer nedan). Möjliga teman för pilotstudier skulle kunna vara att definiera förhållandet mellan risk och nytta och att analysera de psykosociala och ekonomiska kostnaderna för tidig upptäckt i denna nya rättsliga miljö. en pilotstudie i olika ålderskohorter kan göras för att analysera förebyggande rökning och föräldrarnas rökavvänjning korrelerar till förebyggande av lungsjukdom ( 18 ). en pilotstudie analys av leversjukdom hantering skulle också vara fördelaktigt, särskilt hos barn ( 1,3,19 ). Det beslutades att sekreterare för hälso- och mänskliga tjänster rådgivande kommitté för ärftliga sjukdomar hos nyfödda och barn (sachdnc) nominering är det viktigaste första steget i att lägga till ett villkor till screening panelen. För närvarande, Incidensdata för zz aat brist i norra Amerika är inte säkra men kan uppskattas till 1 zz per 2000 till 3500 levande födslar, som liknar eller större än incidensen av cystisk fibros och andra tillstånd som för närvarande är screenade för ( 1 ). såsom anges ovan , morbiditeten är mycket varierande och, Med nuvarande kunskap, Inte förutsägbar för en enskild patient. Det andra övervägandet är kostnad; ett kostnadseffektivt test måste vara lätt tillgängliga. Panelens analys tyder på att ett tillförlitligt test skulle kunna utvecklas, med kostnader som liknar andra pågående screeningmetoder. Nuvarande analysmetoder studeras redan för användning på torkade blodfläckar, och analys av deltagarna föreslog att stordriftsfördelar sannolikt skulle föra kostnaden till intervallet $ 5 per test. Det finns ingen specifik behandling för barn med aat - brist leversjukdom, förutom stödjande vård och transplantation. nyfödd testning kan vara ett nytt paradigm, flytta syftet från en pediatrisk medicinsk behandling fokus till en övergripande livslång hälsa, rökning - undvikande fokus. behandlingsplanen skulle fokusera på icke-invasiva, förebyggande åtgärder för att undvika rökning i index patienten och rökavvänjning i hushållens kontakter. det är viktigt att effekten av dessa medicinska ingrepp undersökas och bevisas i norra Amerika. Det måste finnas specifika, evidensbaserade uppföljningsplaner och råd till föräldrar om förebyggande metoder. infrastruktur finns för vård och uppföljning av de förhållanden som för närvarande identifieras på statliga nyfödda skärmar. i många fall, Dessa är samma centra som och kliniker som hanterar pediatrisk aat - brist leversjukdom ; Men, Det finns ytterligare behov som måste åtgärdas, såsom vilka bevis - baserade råd och resurser bör göras tillgängliga för en grupp av nyligen identifierade men asymtomatiska patienter och familjer. det finns många gemenskap - baserat att brist stöd grupper, minst 1 i varje tillstånd. Det finns 53 kliniska resurscentra tillgängliga i USA, mestadels baserade på akademiska medicinska center, som regelbundet accepterar remisser för aat patientutvärderingar. de kan utvidgas till att omfatta mer pediatriskt stöd, även om många redan inkluderar en pediatrisk gastroenterolog. de flesta av dessa samhällsresurser och centra har organiserats privat av alfa-1-stiftelsen. Anmälningar av utövare kunniga om och intresserade av aat brist på dessa platser hålls och offentliggörs. halvårsmöten med plats representanter organiseras av stiftelsen, men inget direkt ekonomiskt stöd ges till centra. Det är oklart om denna lösa infrastruktur är tillräcklig för en tillströmning av nydiagnostiserade spädbarn. för infrastrukturen att vara redo för -1 nyfödda screening, obstetrik och gynekologi utövare, familjeutövare, allmänna barnläkare, sjuksköterska utövare, läkare assistenter, genetiska rådgivare, och andra läkare som ofta skulle interagera med nyfödda och deras familjer skulle behöva mer utbildning för att förstå screening resultat och att korrekt informera patienter och familjer om tillståndet och vård av asymtomatiska patienter. beroende på vilken screeningmetod som används , många transportörer kan identifieras och de skulle behöva ha ett stödsystem för utbildning. Frågan skulle också uppstå när det gäller anmälan av transportörer eller personer med indikationer på låga nivåer och sällsynta genotyper. Klinisk expertis på regional eller statlig nivå måste utvecklas för att en standardiserad utbildningsplan ska kunna genomföras vid diagnos. de potentiella fördelarna med bärardetektering skulle vara möjligt att minska den lilla risken för lung-och leversymtom som, vissa uppgifter tyder på, är associerad med bärarstaten, samt allmän reproduktiv information till familjer ; Men, Riskerna att identifiera upp till 2% av oss befolkning som bärare kan leda till betydande kostnader och psykosocial stress jämfört med det lilla antalet individer med hälsorisker. Man kom överens om att det första steget är att uppnå stöd av sachdnc, vilket kommer att öka chanserna att stater antar screening för aat brist. med hjälp av den nyfödda screening räddar liv handling, stater kommer att vara berättigade till bidrag när de antar rekommendationerna från sachdnc. partnerskap med professionella föreningar, såsom den amerikanska akademin för barn, sammanslutningen av folkhälsolaboratorier, den genetiska alliansen, marsch av dimes, och den amerikanska högskolan för medicinsk genetik, skulle hjälpa med lagstiftning stöd. Det fastställdes att lämplig teknik finns tillgänglig (se diagnostisk diskussion i referens ( 1 ) ). Det beslutades att målet för nyfödda screening skulle vara att identifiera zz individer endast och inte bärare (och inte sz individer om inte nya pilotdata blir tillgängliga ) eftersom majoriteten av morbiditet och dödlighet innebär zz homozygotes. tillgängliga praktiska metoder inkluderar proteinanalyser, tandemmasspektrometri, och dna - baserad testning. proteinanalys (enzym - kopplade immunsorbentanalys) är ett bra alternativ eftersom det inte upptäcka bärare och är lätt automatiserad för hög genomströmning; Men, Det finns inga normala nivåer kända för nyfödda, och nivåer av aat i serum kan variera med sjukdom och ålder. en väl kontrollerad, population - baserad studie av aat nivåer i normala nyfödda skulle vara en fördel för fältet. tandemmasspektrometri testning finns i laboratorier, men det finns inte specifikt för aat brist. omvänt, det kommer att upptäcka bärare, men det kommer inte att upptäcka null genotyper. med beaktande av den senaste tidens lagstiftnings- och teknikutveckling, samt medicinska framsteg inom vetenskapen om att brist och det arbete som utförs av hälso- och sjukvården och mänskliga tjänster utsedda sachdnc, workshop deltagarna kom fram till att det inte finns tillräckliga bevis för att stödja utökad nyfödda screening för denna sjukdom för närvarande; Men, Det erkändes att vissheten att utveckla en slutlig rekommendation skulle kräva nya uppgifter som ännu inte har samlats in. För att utveckla den kunskapsbas som krävs för att bedöma lämpligheten av att lägga aat brist till stat nyfödda screeningpaneler, rekommenderade workshopdeltagarna att ett antal pilotstudier ska genomföras. Till exempel : en pilotstudie för att undersöka etiska frågor relaterade till nyfödd additionsbrist, såsom bästa praxis för att informera familjer om testresultat, hantering av psykosociala och finansiella kostnader för tidig upptäckt, avkastning tvetydiga testresultat och information om bärarstatus, och frågor om missriktat faderskap en pilotstudie för att undersöka följande frågor som rör att ge tillräcklig vetenskaplig motivering för nyfödd screening för aat brist : om tidig upptäckt förbättrar leverresultat, definiera risk nytta förhållandet, rökning förebyggande och föräldrar rökavvänjning, och leversjukdomshantering en pilotstudie för att identifiera de bästa metoderna för att informera familjer av testresultat, hantera psykosociala och finansiella kostnader för tidig upptäckt, avkastning tvetydiga teststatus, och frågor om misattribuerad faderskap en pilotstudie för att undersöka följande frågor relaterade till nyfödda screening för aat brist, inklusive bästa praxis för att informera om klinisk diagnostik. få officiell sachdnc nominering är ett kritiskt steg i att lägga till en ny sjukdom till någon nyfödd screening panel. målinriktad sachdnc för godkännande, bör partnerskap bedrivas med andra yrkesorganisationer inklusive men inte begränsat till den amerikanska högskolan för medicinsk genetik. screening av nyfödda för aat bör inriktas på att hitta endast bzz individer och inte bärare eller sz för närvarande. testprogram infrastruktur bör omfatta utökat pediatriskt stöd i kliniska resurscentra, utbildning om aat brist för obstetrik och gynekologi och andra läkare, och utveckling av regional eller statlig nivå klinisk expertis för en standardiserad utbildningsplan. ta fram en beslutsmodell papper bör bestämma den totala livstid kostnaden för att diagnostisera 1 person med aat brist. Det bestämdes av deltagarna i workshopen, efter omfattande granskning av tillgänglig litteratur, att det finns otillräckliga kunskaper om risk nytta förhållandet av nyfödda tester för denna sjukdom vid denna tidpunkt ( 3,911 ). Det finns ingen specifik behandling för aat brist leversjukdom, som är den primära källan till morbiditet och dödlighet hos barn, förutom levertransplantation. det är oklart om förbättrad allmän vård tidigare i livet, vilket kan vara 1 resultat av presymtomatisk detektion av många zz patienter, skulle leda till minskad morbiditet från leversjukdom eller minskad transplantation. Undvikande av rökning har tydliga fördelar för dessa patienter, men dessa fördelar är årtionden i framtiden för en individ diagnostiseras vid födseln. Det finns ingen sjukdom som upptäcks av nyfödda screening där fördelarna är så avlägsna i tid. En enda studie av en kohort av patienter som identifierats vid födseln i Sverige på 1970-talet föreslog en kraftigt minskad andel rökning i vuxen ålder av individer som identifierats vid födseln, även om dessa data inte har reproducerats i andra populationer ( 10 ). Studier i samma svenska kohort fann också betydande ökningar av psykosocial stress i patienternas familjer, även när dessa patienter var asymtomatiska och friska under hela barndomen. i Förenta staterna , Det har funnits betydande risker för psykosocial stress negativa konsekvenser för upptäckt av asymtomatiska individer med någon sjukdom på grund av oro för förlust av sjukförsäkring, förlust av sysselsättning, och andra negativa ekonomiska och sociala resultat ; Men, den ökade tillgången till vård för personer med redan existerande villkor, som utlovas i den prisvärda vård akt, sannolikt att ha en stor inverkan på dessa överväganden. Kombinationen av Gina och den prisvärda vård handling, Även om fördelaktigt när man överväger många aspekter av medicinsk vård, fortfarande lämna både presymtomatiska och symptomatiska genetiska sjukdomar samhällen sårbara för minskad tillgång till livförsäkring, långtidsvård försäkring, och andra alternativ tillgängliga för odiagnostiserade människor. Det rekommenderades att pilotstudier genomförs för att avgöra om tidig upptäckt förbättrar resultaten och vilka psykosociala risker som kan leda till (se särskilda rekommendationer nedan). Möjliga teman för pilotstudier skulle kunna vara att definiera förhållandet mellan risk och nytta och att analysera de psykosociala och ekonomiska kostnaderna för tidig upptäckt i denna nya rättsliga miljö. en pilotstudie i olika ålderskohorter kan göras för att analysera förebyggande rökning och föräldrarnas rökavvänjning korrelerar till förebyggande av lungsjukdom ( 18 ). en pilotstudie analys av leversjukdom hantering skulle också vara fördelaktigt, särskilt hos barn ( 1,3,19 ). Det beslutades att sekreterare för hälso- och mänskliga tjänster rådgivande kommitté för ärftliga sjukdomar hos nyfödda och barn (sachdnc) nominering är det viktigaste första steget i att lägga till ett villkor till screening panelen. För närvarande, Incidensdata för zz aat brist i norra Amerika är inte säkra men kan uppskattas till 1 zz per 2000 till 3500 levande födslar, som liknar eller större än incidensen av cystisk fibros och andra tillstånd som för närvarande är screenade för ( 1 ). såsom anges ovan , morbiditeten är mycket varierande och, Med nuvarande kunskap, Inte förutsägbar för en enskild patient. Det andra övervägandet är kostnad; ett kostnadseffektivt test måste vara lätt tillgängliga. Panelens analys tyder på att ett tillförlitligt test skulle kunna utvecklas, med kostnader som liknar andra pågående screeningmetoder. Nuvarande analysmetoder studeras redan för användning på torkade blodfläckar, och analys av deltagarna föreslog att stordriftsfördelar sannolikt skulle föra kostnaden till intervallet $ 5 per test. Det finns ingen specifik behandling för barn med aat - brist leversjukdom, förutom stödjande vård och transplantation. nyfödd testning kan vara ett nytt paradigm, flytta syftet från en pediatrisk medicinsk behandling fokus till en övergripande livslång hälsa, rökning - undvikande fokus. behandlingsplanen skulle fokusera på icke-invasiva, förebyggande åtgärder för att undvika rökning i index patienten och rökavvänjning i hushållens kontakter. det är viktigt att effekten av dessa medicinska ingrepp undersökas och bevisas i norra Amerika. Det måste finnas specifika, evidensbaserade uppföljningsplaner och råd till föräldrar om förebyggande metoder. infrastruktur finns för vård och uppföljning av de förhållanden som för närvarande identifieras på statliga nyfödda skärmar. i många fall, Dessa är samma centra som och kliniker som hanterar pediatrisk aat - brist leversjukdom ; Men, Det finns ytterligare behov som måste åtgärdas, såsom vilka bevis - baserade råd och resurser bör göras tillgängliga för en grupp av nyligen identifierade men asymtomatiska patienter och familjer. det finns många gemenskap - baserat att brist stöd grupper, minst 1 i varje tillstånd. Det finns 53 kliniska resurscentra tillgängliga i USA, mestadels baserade på akademiska medicinska center, som regelbundet accepterar remisser för aat patientutvärderingar. de kan utvidgas till att omfatta mer pediatriskt stöd, även om många redan inkluderar en pediatrisk gastroenterolog. de flesta av dessa samhällsresurser och centra har organiserats privat av alfa-1-stiftelsen. Anmälningar av utövare kunniga om och intresserade av aat brist på dessa platser hålls och offentliggörs. halvårsmöten med plats representanter organiseras av stiftelsen, men inget direkt ekonomiskt stöd ges till centra. Det är oklart om denna lösa infrastruktur är tillräcklig för en tillströmning av nydiagnostiserade spädbarn. för infrastrukturen att vara redo för -1 nyfödda screening, obstetriker och gynekologiutövare, familjeutövare, allmänna barnläkare, sjuksköterska utövare, läkare assistenter, genetiska rådgivare, och andra läkare som ofta skulle interagera med nyfödda och deras familjer skulle behöva mer utbildning för att förstå screening resultat och att korrekt informera patienter och familjer om tillståndet och vården av asymtomatiska patienter. beroende på vilken screeningmetod som används, Många transportörer kan identifieras och de skulle behöva ha ett stödsystem för utbildning. Frågan skulle också uppstå när det gäller anmälan av transportörer eller personer med indikationer på låga nivåer och sällsynta genotyper. Klinisk expertis på regional eller statlig nivå måste utvecklas för att en standardiserad utbildningsplan ska kunna genomföras vid diagnos ....................................... de potentiella fördelarna med bärardetektering skulle vara möjligt att minska den lilla risken för lung-och leversymtom som, vissa uppgifter tyder på, är associerad med bärarstaten, samt allmän reproduktiv information till familjer ; Men, Riskerna att identifiera upp till 2% av oss befolkning som bärare kan leda till betydande kostnader och psykosocial stress jämfört med det lilla antalet individer med hälsorisker. Man kom överens om att det första steget är att uppnå stöd av sachdnc, vilket kommer att öka chanserna att stater antar screening för aat brist. med hjälp av den nyfödda screening räddar liv handling, stater kommer att vara berättigade till bidrag när de antar rekommendationerna från sachdnc. partnerskap med professionella föreningar, såsom den amerikanska akademin för barn, sammanslutningen av folkhälsolaboratorier, den genetiska alliansen, marsch av dimes, och den amerikanska högskolan för medicinsk genetik, skulle hjälpa med lagstiftning stöd. Det fastställdes att lämplig teknik finns tillgänglig (se diagnostisk diskussion i referens ( 1 ) ). Det beslutades att målet för nyfödda screening skulle vara att identifiera zz individer endast och inte bärare (och inte sz individer om inte nya pilotdata blir tillgängliga ) eftersom majoriteten av morbiditet och dödlighet innebär zz homozygotes. tillgängliga praktiska metoder inkluderar proteinanalyser, tandemmasspektrometri, och dna - baserad testning. proteinanalys (enzym - kopplade immunsorbentanalys) är ett bra alternativ eftersom det inte upptäcka bärare och är lätt automatiserad för hög genomströmning; Men, Det finns inga normala nivåer kända för nyfödda, och nivåer av aat i serum kan variera med sjukdom och ålder. en väl kontrollerad, population - baserad studie av aat nivåer i normala nyfödda skulle vara en fördel för fältet. tandemmasspektrometri testning finns i laboratorier, men det finns inte specifikt för aat brist. omvänt, det kommer att upptäcka bärare, men det kommer inte att upptäcka null genotyper. med beaktande av den senaste tidens lagstiftnings- och teknikutveckling, samt medicinska framsteg inom vetenskapen om att brist och det arbete som utförs av hälso- och sjukvården och mänskliga tjänster utsedda sachdnc, workshop deltagarna kom fram till att det inte finns tillräckliga bevis för att stödja utökad nyfödda screening för denna sjukdom för närvarande; Men, Det erkändes att vissheten att utveckla en slutlig rekommendation skulle kräva nya uppgifter som ännu inte har samlats in. Att utveckla den kunskapsbas som krävs för att bedöma lämpligheten av att lägga till aat-brist till nyanlända screeningpaneler. Till exempel : en pilotstudie för att undersöka etiska frågor relaterade till nyfödd additionsbrist, såsom bästa praxis för att informera familjer om testresultat, hantering av psykosociala och finansiella kostnader för tidig upptäckt, avkastning tvetydiga testresultat och information om bärarstatus, och frågor om missriktat faderskap en pilotstudie för att undersöka följande frågor som rör att ge tillräcklig vetenskaplig motivering för nyfödd screening för aat brist : om tidig upptäckt förbättrar leverresultat, definiera risk nytta förhållandet, rökning förebyggande och föräldrar rökavvänjning, och leversjukdomshantering en pilotstudie för att identifiera de bästa metoderna för att informera familjer av testresultat, hantera psykosociala och finansiella kostnader för tidig upptäckt, avkastning tvetydiga teststatus, och frågor om misattribuerad faderskap en pilotstudie för att undersöka följande frågor relaterade till nyfödda screening för aat brist, inklusive bästa praxis för att informera om klinisk diagnostik. erhålla officiell Sachdnc nominering målinriktad sachdnc för godkännande, bör partnerskap bedrivas med andra yrkesorganisationer inklusive men inte begränsat till den amerikanska högskolan för medicinsk genetik. screening av nyfödda för aat bör inriktas på att hitta endast bzz individer och inte bärare eller sz för närvarande. testprogram infrastruktur bör omfatta utökat pediatriskt stöd i kliniska resurscentra, utbildning om aat brist för obstetrik och gynekologi och andra läkare, och utveckling av regional eller statlig nivå klinisk expertis för en standardiserad utbildningsplan. ta fram en beslutsmodell papper bör bestämma den totala livstid kostnaden för att diagnostisera 1 person med aat brist. Med tanke på de demonstrerade och upplevda fördelarna och riskerna med nyfödda tester för zz aat brist sammanfattas i denna artikel, majoriteten av workshop deltagarna var överens om att potentialen för nyfödda screening bör undersökas ytterligare med lämpliga pilotstudier. den alfa-1 stiftelse kommer att definiera sin roll i genomförandet av sådana studier, eventuellt i partnerskap med andra intresserade enheter. Det är underförstått att ett screeningsystem för nyfödda inte bara måste omfatta testning utan också ett övergripande tillvägagångssätt genom att bygga upp nödvändig infrastruktur och utbilda vårdgivare och drabbade familjer. rekommendera nyfödda screening för zz aat brist, i avsaknad av en behandling för den associerade pediatriska leversjukdom men med motiveringen att tidig diagnos skulle minska rökning och vuxen lungsjukdom, skulle vara ett betydande paradigm skifte för området nyfödda screening. Upptäckten av ett stort antal individer som skulle vara asymtomatiska och friska under hela barndomen var också ett bekymmer. Den senaste tidens passage av ginan och vårdlagen till ett överkomligt pris kan ha stor inverkan på minskningen av de psykosociala konsekvenserna av nyfödd screening. studie av effekterna av de nya oss rättsliga miljö på resultaten av nyfödda screening bör vara ett intensivt område i fokus. de resultat som sammanfattas i denna rapport är av intresse för den bredare aat - brist sjukdom gemenskap, till andra sällsynta sjukdomsorganisationer, och till myndigheter som ansvarar för att genomföra och reglera nyfödda screening program.

abstrakt mål: alfa-1-stiftelsen sammankallade en workshop för att överväga lämpligheten av nyfödda screening för -1-antitrypsin ( aat ) brist.metoder: en översyn av naturlig historia och tekniska data genomfördes.resultat:homozygot zz aat brist är en vanlig genetisk sjukdom som förekommer i 1 under 2000 till 3500 födslar; dock, Det är underigenkännlig och de flesta patienter är odiagnostiserade. aat brist kan orsaka kronisk leversjukdom, cirros, och leversvikt hos barn och vuxna, och lungsjukdom hos vuxna. den kliniska kursen är mycket varierande. vissa nyfödda närvarande med kolestatisk hepatit och vissa barn kräver levertransplantation, men många patienter förblir väl in i vuxen ålder. vissa vuxna utvecklar emfysem. Det finns ingen behandling för aat leversjukdom, förutom stödjande vård och levertransplantation. Det finns inga data om effekten av tidig diagnos på leversjukdom. Undvikande av rökning är av bevisad nytta för att minska framtida lungsjukdom, liksom proteinersättning terapi. motivera nyfödd screening i syfte att minska rökning och minska vuxna lungsjukdom - år i framtiden skulle vara ett viktigt paradigmskifte för screeningområdet. nyligen genomgången av lagen om icke-diskriminering av genetisk information (gina) och lagen om vård till överkomligt pris kan ha en stor effekt på att minska de psykosociala och ekonomiska riskerna med nyfödda screening eftersom många asymtomatiska barn skulle identifieras. Det saknas data om risknyttaförhållandet för screening i det nya rättsliga klimatet.slutsatser: deltagarna i workshopen rekommenderade en rad pilotstudier med fokus på att ta fram nya data om risker och fördelar med screening av nyfödda.

Emellertid anses glutamaterg dysfunktion/excitotoxicitet också i stor utsträckning vara involverad i akut neurodegeneration (t.ex. , stroke och trauma), kronisk neurodegeneration ( t.ex. , parkinsons sjukdom, alzheimers sjukdom, Jakttons sjukdom, och amyotrofisk lateral skleros såväl som i symptomatologin vid många neurologiska och psykiatriska störningar (t.ex. , epilepsi, parkinsons sjukdom, drogberoende, depression, ångest och kronisk smärta ) ( beal 1995 ; danysz och parsons 2002 ; parsons et al. 1998 ; flätakis et al. glutamat aktiverar postsynaptiska receptorer, inklusive jonotropa 2-amino-3-(3-hydroxi-5-metylisoxazol-4-yl ) proprionat ( ampa ) och n - metyl - d - aspartat ( nmda ) receptorer som tillåter inflödet av ca joner särskilt om senare och, i vissa fall, de tidigare om redigerade glir2 subenheter saknas ( burnashev et al. Även fysiologiska förhöjningar i intracellulära ca är framträdande till normal cell funktion, den överdrivna eller ihållande tillströmningen av ca tillsammans med någon ca frisättning från intracellulära fack kan överväldiga ca - reglerande mekanismer och leda till celldöd / excitotoxicitet ( arundin och tymianski 2003 ; danysz och parsons 2002 ; krieger et al. 1996 ; muir et al............................................................................................................. 1995 ; wenk et al. 2006 ) och dessutom symptomatologiska störningar, särskilt de som innebär patologiska långsiktiga plastförändringar ( t.ex. , kronisk smärta, drogmissbruk, epilepsi ) ( arundin och tymianski 2003 ; parsons et al. 1998, 2007............................................................................................. data från djurmodeller tyder tydligt på att modulering av glutamatfunktionen kan vara till stor nytta vid behandling av olika neurodegenerativa/neurologiska störningar hos människa. Minskad glutamatton kan uppnås genom olika farmakologiska åtgärder, varav två är särskilt viktiga för den nuvarande studien: först, motverkande / modulerande post - synaptiska receptorer såsom nmdareceptorer och andra, minska glutamatefrisättning / eller öka upptaget vid pre - synaptiska glutamaterga terminaler. memantin är en kliniskt mycket väl tolererad okompetitiv nmdareceptorantagonist (chen et al. 1993, 2007 ) och dess skyddande effekter har visats i olika modeller av akut och kronisk neurodegeneration (chen och läpp 1997 ; chen et al. användning av s.k. glutamatfrisättningshämmare ( gris) t.ex. , riluzole, lamotrigin, fosfofenytoin, gabapentin, pregabalin och lubeluzole kan vara en annan lovande metod för behandling av neurodegenerativa sjukdomar på grund av deras verkningsmekanism : blockad av överaktiv glutamat överföring innan det blir neurotoxiska eller hämmar neuronala utsläpp under anfall ( parsons et al. lamotrigin, till exempel är ett antiepileptika, medan lubeluzole har rapporterats vara effektivt hos patienter med akut ischemisk stroke (diener 1998). 1996) och är för närvarande den enda godkända drogen för behandling av als (gordon 2005 ; mjölner et al. 2007 ; parsons och danysz 2002 ; bricknor et al. 2006 ; van damme et al. 2005)............................................................................................................... Effekterna av riluzole på det glutamaterga systemet har hävdats ha både en pre- och postsynaptic locus, även om bevisen för det förra är mer avgörande ( macrover et al. 1996) för granskningar se ( doble 1996; gordon 2005; miller et al. 2007 ; parsons och danysz 2002 ; bricknor et al. 2006 ; van damme et al. 2005)............................................................................................................... både, in vitro och in vivo experiment har lämnat data som tyder på att riluzole har en högre styrka att minska nmda - framkallade svar än de medierade av icke - nmda receptorer se ( mantz 1996 ). Det är allmänt accepterat att effekterna av rilzuol i als är, i bästa fall, måttlig, och att en kombination av läkemedel med olika verkningsmekanismer kan vara ett mer lovande terapeutiskt tillvägagångssätt (goodall och morrison 2006; mcgeer och mcgeer 2005; van den bosch et al. Det är dock fortfarande en öppen fråga om det fortfarande skulle finnas ett tillräckligt antal aktiva nmda-receptorer tillgängliga under riluzole-behandling för att tillåta ytterligare effekt av nmdareceptorantagonister om sådana föreningar administrerades i kombination med riluzole för att öka behandlingseffektstorleken vid denna mycket allvarliga sjukdom. när det tas som exempel, kliniska monoterapistudier på patienter med kronisk njursvikt. Dessutom, andra glutamaterga kombinationsbehandlingar visar löfte i olika djurmodeller och kan öka terapeutiska effekter samtidigt minska biverkningar det bästa prekliniska exemplet kan tyckas vara kombinationen av ampa och nmda receptorantagonister vid epilepsi (lscher et al. I den aktuella studien noterade vi framkallade synaptiska händelser i den ca1-regionen av murina hippocampala hjärnskivor för att bestämma omfattningen av nmdareceptorns bidrag efter applicering av kliniskt relevanta koncentrationer av riluzole. Medan ryggmärgen förmodligen är den huvudsakliga målvävnaden för de terapeutiska effekterna av riluzole i als, valde vi att använda hippocampal skivor som en modell vävnad som är relevant för kombinerad användning av gris och nmda receptorantagonister i många andra indikationer där terapeutisk effekt av någon av behandling har varit inblandad i prekliniska studier. nmda-receptorer uttrycks i hög grad och spelar en avgörande roll för glutamaterg överföring i denna struktur. sagitala hippocampal skivor (300 m tjocka) erhölls från unga vuxna ( 68 veckor) hanmöss som var bedövade med eter före halshuggning. försöksprotokollen godkändes av den etiska kommittén för djurvård och användning av regeringen i Bavaria, Tyskland. hjärnan snabbt togs bort, och skivor förbereddes i is - kall ringare lösning med hjälp av en vibroslicer (mikrom, walldorf, germany). för att minimera epileptiform aktivitet den ca3 regionen togs bort. Alla skivor placerades i en förvaringskammare i minst 60 minuter och fördes sedan över till en undervattenskammare för extracellulära eller helcellsinspelningar. lösningens flöde genom kammaren var 1,5 ml/min. sammansättningen av den extracellulära lösningen var 124 mm nacl, 3 mm kcl, 26 mm nahco3, 2 mm cacl2, 1 mm mgso4, 10 mm d - glukos, och 1,25 mm nah2po4, bubblade med en 95% o25% co2 blandning, och hade en slutlig ph 7.3. Extracellulära inspelningar av fältexcitatoriska postsynaptiska potentialer (feps ) erhölls från den dendritiska regionen i den ca1 regionen av hippocampus med hjälp av glasmikropipetter ( 12 m ) fyllda med superfusionslösning. helcellsinspelningar av excitatoriska postsynaptiska strömmar (epscs ) erhölls från somata pyramidala neuroner i regionen ca1 med hjälp av den blinda patch klämma teknik ( blanton et al. pipetter för hel - cell registrering var fyllda med 130 mm ch4so3, 130 mm csoh, 0,05 mm t.ex., 5 mm hepes, 1 mm mgcl2, 1 mm nacl, och 5 mm qx314 och visade motstånd mellan 4,5 och 5 m. att isolera glutamaterg dubbel komponent epscs, skivor var perfunderade med pikrotoxin ( 50 m ) och cgp 35348 ( 200 m ) att blockera -aminosmörsyra typ a ( gabaa ) och typ b ( gabab ) receptorer, respektive. spänning - aktiverade natrium- och kaliumkanaler blockerades av qx-314 och csoh, appliceras intracellulärt via inspelningspipetten. strömmar registrerades med en växlad spänning klämma förstärkare ( sec-10l ; npi elektronik, tamm, germany ) med kopplingsfrekvenser på 80 khz ( 25% tjänstgöringscykel ). neuronal ingångsmotstånd mättes genom att injicera hyperpolariserande strömpulser ( 300 ms, 10 mv ). 45 v, 20 s ), levereras via en bipolär volfram elektroder isolerade till spetsen ( 5 m tip diameter ) och placeras i Schaffer säkerhet Kommissarieväg. för att fastställa storleken på nmdareceptorns bidrag till svaren i närvaro av riluzole ( 1 m ), Vi mätte laddningen/spänningsöverföringen av den farmakologiskt isolerade dubbla komponenten fepsps och epscs före och efter appliceringen av den competitive nmda receptorantagonisten d-(-)-2-amino-5-fosfono - pentansyra ( d - ap5 ; 100 m)Denna förening valdes för dessa experiment eftersom den är mycket selektiv för nmdareceptorer och visar snabb penetrering i vävnadsskivor in vitro och kan också snabbt tvättas ut. Alla experiment utfördes vid rumstemperatur vid en hållande potential på 60 mv. inspelningarna filtrerades ( 3 khz ) och de digitaliserade ( 9 khz ) data lagrades med hjälp av en power macintosh g3 dator genom ett datainsamling och utvärderingsprogram ( puls v 8.5 ; heka elektronisk gmbh, lambrecht, germany ). Statistisk analys utfördes med hjälp av studenten s parade t test för att jämföra värdena på 10 min av en stabil baslinje ( kontroll ), och efter tillämpning av d - ap5. sagitala hippocampal skivor (300 m tjocka) erhölls från unga vuxna ( 68 veckor) hanmöss som var bedövade med eter före halshuggning. försöksprotokollen godkändes av den etiska kommittén för djurvård och användning av regeringen i Bavaria, Tyskland. hjärnan snabbt togs bort, och skivor förbereddes i is - kall ringare lösning med hjälp av en vibroslicer (mikrom, walldorf, germany). för att minimera epileptiform aktivitet den ca3 regionen togs bort. Alla skivor placerades i en förvaringskammare i minst 60 minuter och fördes sedan över till en undervattenskammare för extracellulära eller helcellsinspelningar. lösningens flöde genom kammaren var 1,5 ml/min. sammansättningen av den extracellulära lösningen var 124 mm nacl, 3 mm kcl, 26 mm nahco3, 2 mm cacl2, 1 mm mgso4, 10 mm d - glukos, och 1,25 mm nah2po4, bubblade med en 95% o25% co2 blandning, och hade en slutlig ph 7.3. Extracellulära inspelningar av fältexcitatoriska postsynaptiska potentialer (feps ) erhölls från den dendritiska regionen i den ca1 regionen av hippocampus med hjälp av glasmikropipetter ( 12 m ) fyllda med superfusionslösning. helcellsinspelningar av excitatoriska postsynaptiska strömmar (epscs ) erhölls från somata pyramidala neuroner i regionen ca1 med hjälp av den blinda patch klämma teknik ( blanton et al. pipetter för hel - cell registrering var fyllda med 130 mm ch4so3, 130 mm csoh, 0,05 mm t.ex., 5 mm hepes, 1 mm mgcl2, 1 mm nacl, och 5 mm qx314 och visade motstånd mellan 4,5 och 5 m. att isolera glutamaterg dubbel komponent epscs, skivor var perfunderade med pikrotoxin ( 50 m ) och cgp 35348 ( 200 m ) att blockera -aminosmörsyra typ a ( gabaa ) och typ b ( gabab ) receptorer, respektive. spänning - aktiverade natrium- och kaliumkanaler blockerades av qx-314 och csoh, appliceras intracellulärt via inspelningspipetten. strömmar registrerades med en växlad spänning klämma förstärkare ( sec-10l ; npi elektronik, tamm, germany ) med kopplingsfrekvenser på 80 khz ( 25% tjänstgöringscykel ). neuronal ingångsmotstånd mättes genom att injicera hyperpolariserande strömpulser ( 300 ms, 10 mv ). 45 v, 20 s ), levereras via en bipolär volfram elektroder isolerade till spetsen ( 5 m tip diameter ) och placeras i Schaffer säkerhet Kommissarieväg. för att fastställa storleken på nmdareceptorns bidrag till svaren i närvaro av riluzole ( 1 m ), Vi mätte laddningen/spänningsöverföringen av den farmakologiskt isolerade dubbla komponenten fepsps och epscs före och efter appliceringen av den competitive nmda receptorantagonisten d-(-)-2-amino-5-fosfono - pentansyra ( d - ap5 ; 100 m)Denna förening valdes för dessa experiment eftersom den är mycket selektiv för nmdareceptorer och visar snabb penetrering i vävnadsskivor in vitro och kan också snabbt tvättas ut. Alla experiment utfördes vid rumstemperatur vid en hållande potential på 60 mv. inspelningarna filtrerades ( 3 khz ) och de digitaliserade ( 9 khz ) data lagrades med hjälp av en power macintosh g3 dator genom ett datainsamling och utvärderingsprogram ( puls v 8.5 ; heka elektronisk gmbh, lambrecht, germany ). Statistisk analys utfördes med hjälp av studenten s parade t test för att jämföra värdena på 10 min av en stabil baslinje ( kontroll ), och efter tillämpning av d - ap5. I tidigare studier har det visats att riluzole ( 520 m) dämpar glutamaterga synaptiska svar i hippocampala skivor och autaptiska mikrokulturneuroner (maciver et al. 1996, martin et al.......................................................................................................... 1993 ; prakriya och mennerick 2000 ) genom för - synaptiska mekanismer såsom hämning av spänning - aktiverat natrium och / eller n- och p / q - typ kalciumkanaler ( huang et al. 1997 ; låt et al. , amplituden och arean under kurvan (laddningsöverföring) av glutamaterga dubbla komponenter epscs, medierad av ampa- och nmda - receptorer, var koncentration - beroende på minskning genom tillämpning av 1 m och 10 m riluzole ( epsc amplitud ( 1 m ) 88,5 6,1%, ( 10 m ) 44,5 13,9% ; epsc laddning ( 1 m ) 61,8 7,3%, ( 10 m ) 49,2 13,3% ; n = 7 ; fikon. svarssamband, riluzole påverkade också nedbrytningen av epsc och minskade tiden konstant till 74,9 8,5 och 83,6 8,1% för 1 och 10 m, respektive ( fikon. Båda koncentrationerna var signifikant olika till kontroll ( p < 0,05 ) men inte till varandra ( p > 0,05 ).fig. a, b tillämpningen av 1 och 10 m riluzole minskade epsc amplitud. c genomsnittliga data som visar effekten av riluzole på epsc amplitud, laddning och tid konstant riluzole, koncentration - beroendeligen reducerad dubbel komponent epsc laddning och amplitud. a, b tillämpningen av 1 och 10 m riluzole minskade epsc amplitud. c genomsnittliga data som visar effekten av riluzole på epsc amplitud, laddning och tid konstant för mätning av ampa och nmda receptorkomponenter med ett enda - framkallade svar, analyserade vi epsc med olika parametrar och vid olika tidpunkter efter stimulans (se Clark och collingridge 1995 ; fikon. Detta illustreras av strömspänningen (i v ) förhållandet ( fikon. 2a) ; den initiala lutningen av svaret ( 1060% före toppen) tros huvudsakligen medieras av ampa-receptorer, medan amplituden av den senare responsen (mätt på 80 ms efter stimulansen) visade den förväntade nmda receptorn i v funktion. som ytterligare en parameter efter epsc-svaren var stabila, antingen under kontrollförhållanden eller i närvaro av riluzole ( 1 m ), d - ap5 ( 100 m ) applicerades för att säkerställa fullständig block av nmda receptorer. under kontrollförhållanden, d - ap5 minskade den initiala lutningen och responsamplituden vid 80 ms efter den initiala stimuleringen till 75,9 12,7 respektive 46,6 10,3 % (n = 7 ; fikon. 2b, c, båda p < 0,05 ). vid applicering av riluzole, den d - ap5- inducerade effekten på ampareceptorn och nmda receptormedierade komponenter var likartade och visade ingen statistiskt signifikant skillnad mot experiment i frånvaro av riluzole. Den initiala lutningen minskade till 77,8 13,2 % och amplituden av svaret vid 80 ms var 37,2 6,6 % ( n = 7; fikon. 2b, c, båda p < 0,05 jämfört med kontroll men p > 0,05 jämfört med riluzole ). Dessa resultat visar att andelen aktiva nmdareceptorer inte påverkades av närvaron av riluzole. ....................................... dock, tillämpningen av d - ap5 verkligen påverka amplituden av den dubbla komponenten epsc samt den ursprungliga lutningen som indikerar att dessa parametrar var tydligt inte uteslutande medieras av ampa receptor aktivering under våra experimentella förhållanden. Därför, mätning av laddningsöverföring under epsc verkade vara en mer exakt parameter för bedömningen av omfattningen av bidraget från nmda receptor aktivering till denna glutamateriska synaptiska signal. Minskningen av laddningsöverföringen av epsc med d - apv under kontrollförhållanden skilde sig inte från den i närvaro av riluzole (kontroll : 49,3 11,7 % ; riluzole : 53,9 5,1 % ; p > 0,05, n = 7 ; fikon. 2c )........................................................................................................... Med andra ord , riluzole påverkade inte fraktionen av funktionella nmdareceptorer som bidrar till epsc, varken när epsc amplitud vid 80 ms bedömdes (kontroll : 54.5 10,7 %, riluzole : 63,4 6,3 %, p > 0,05) eller när epsc laddningsöverföring användes som en kvantifier ( kontroll : 50.5 11,3 %, riluzole : 46,2 4,4 % ; p > 0,05 ; fikon. Fraktionen av aktiverade nmdareceptorer under kontroll skilde sig inte från den i närvaro av riluzole. Symbolerna på epsc indikerar var ampa och nmda receptor - medierade synaptiska komponenter mättes ; lutningen mellan 10 och 60% av topp amplitud ( öppna cirklar) och amplituden på 80 ms efter stimulans (slutna cirklar), respektive. a, Rätt motsvarande ström - spänning plott för samma cell. b representativa spår, original ( vänster ), normaliserad ( höger ), visar effekten av d - ap5 ( 100 m ) på epsc svar med ( nedan ) och utan ( topp ) riluzole. c genomsnitt av alla experiment: d - ap5 minskade den ursprungliga lutningen, amplituden vid en latens på 80 ms (vänster) och laddningen av epsc (höger). i närvaro av riluzole, den d - ap5- inducerade effekten på ampareceptorn och d andelen aktiva nmdareceptorer inte försvagades i närvaro av riluzole, fraktionen av aktiverade nmdareceptorer under kontrollförhållanden skilde sig inte från den i närvaro av riluzole. a, vänster spänning - beroende av dubbla - komponent epscs. Symbolerna på epsc indikerar var ampa och nmda receptor - medierade synaptiska komponenter mättes ; lutningen mellan 10 och 60% av topp amplitud ( öppna cirklar) och amplituden på 80 ms efter stimulans (slutna cirklar), respektive. b representativa spår, original ( vänster ), normaliserad ( höger ), visar effekten av d - ap5 ( 100 m ) på epsc svar med ( nedan ) och utan ( topp ) riluzole. c genomsnitt av alla experiment: d - ap5 minskade den ursprungliga lutningen, amplituden vid en latens på 80 ms (vänster) och laddningen av epsc (höger). i närvaro av riluzole, den d - ap5- inducerade effekten på ampareceptorn och d andelen aktiva nmdareceptorer inte försvagades i närvaro av riluzole i nästa uppsättning experiment vi undersökt effekterna av riluzole på nmda receptor bidrag till synaps potentialer under något mer fysiologiska förhållanden genom att utföra extracellulära fält potentiella inspelningar utan att klämma nervcellerna på en specifik membran potential. som mätparameter beräknade vi på nytt FEPSP-spänningen riluzole ( 1 m) i sig minskade fepsps till 70,0 5,9 % ( n = 8; fikon. När d - ap5 applicerades, den ytterligare förändringen i fepsp framkallade i kontroll skivor och de som redan exponerats för riluzole visade ingen signifikant skillnad (fepsp kontroll: 73.5 4,0%; riluzole: 81,2 5,9%; p > 0,05, n = 10; fikon. Fraktionen av aktiverade nmda-receptorer under kontrollförhållanden skilde sig därför inte signifikant från de i närvaro av riluzole (fepsp-kontroll: 30,0 6,3%; riluzole: 26.5 9,5%; p > 0,05, n = 10; fikon. 3c.fig.......................................................................................................... 3extracellulära inspelningar, utan att klämma nervcellerna, visar liknande resultat för riluzole på bidraget av nmdareceptorer till synapssignalen. som en mätparameter beräknade vi fepsp laddningen. b när d - ap5 applicerades, laddningen av fepsp framkallade i kontroll skivor och de som redan exponerats för riluzole (1 m) visade ingen signifikant skillnad. c fraktionen av aktiverade nmda-receptorer under kontroll förhållanden skilde sig inte från de i närvaro av riluzole ( 1 m) extracellulära inspelningar, utan att klämma nervcellerna, visar liknande resultat för riluzole på bidraget av nmda-receptorer till synapssignalen. som en mätparameter beräknade vi fepsp laddningen. en riluzole b när d - ap5 applicerades, laddningen av fepsp framkallade i kontroll skivor och de som redan exponerats för riluzole (1 m) visade ingen signifikant skillnad. c fraktionen av aktiverade nmdareceptorer under kontrollförhållanden skilde sig inte från den i närvaro av riluzole ( 1 m ) I tidigare studier har det visats att riluzole ( 520 m) dämpar glutamaterga synaptiska svar i hippocampala skivor och autaptiska mikrokulturneuroner (maciver et al. 1996, martin et al.......................................................................................................... 1993 ; prakriya och mennerick 2000 ) genom för - synaptiska mekanismer såsom hämning av spänning - aktiverat natrium och / eller n- och p / q - typ kalciumkanaler ( huang et al. 1997 ; låt et al. , amplituden och arean under kurvan (laddningsöverföring) av glutamaterga dubbla komponenter epscs, medierad av ampa- och nmda - receptorer, var koncentration - beroende på minskning genom tillämpning av 1 m och 10 m riluzole ( epsc amplitud ( 1 m ) 88,5 6,1%, ( 10 m ) 44,5 13,9% ; epsc laddning ( 1 m ) 61,8 7,3%, ( 10 m ) 49,2 13,3% ; n = 7 ; fikon. svarssamband, riluzole påverkade också nedbrytningen av epsc och minskade tiden konstant till 74,9 8,5 och 83,6 8,1% för 1 och 10 m, respektive ( fikon. Båda koncentrationerna var signifikant olika till kontroll ( p < 0,05 ) men inte till varandra ( p > 0,05 ).fig. a, b tillämpningen av 1 och 10 m riluzole minskade epsc amplitud. c genomsnittliga data som visar effekten av riluzole på epsc amplitud, laddning och tid konstant riluzole, koncentration - beroendeligen reducerad dubbel komponent epsc laddning och amplitud. a, b tillämpningen av 1 och 10 m riluzole minskade epsc amplitud. c genomsnittliga data som visar effekten av riluzole på epsc amplitud, laddning och tidskonstant för mätning av ampa och nmda receptorkomponenter medierande en enda - framkallade svar, analyserade vi epsc med olika parametrar och vid olika tidpunkter efter stimulansen (se Clark och collingridge 1995 ; fikon. Detta illustreras av strömspänningen (i v ) förhållandet ( fikon. 2a) ; den initiala lutningen av svaret ( 1060% före toppen) tros huvudsakligen medieras av ampa-receptorer, medan amplituden av den senare responsen (mätt på 80 ms efter stimulansen) visade den förväntade nmda receptorn i v funktion. som en ytterligare parameter, Vi bedömde laddningsöverföring av epsc. efter epsc-svaren var stabila, antingen under kontrollförhållanden eller i närvaro av riluzole ( 1 m ), d - ap5 ( 100 m ) applicerades för att säkerställa fullständig block av nmda receptorer. under kontrollförhållanden, d - ap5 minskade den initiala lutningen och responsamplituden vid 80 ms efter den initiala stimuleringen till 75,9 12,7 respektive 46,6 10,3 % (n = 7 ; fikon. 2b, c, båda p < 0,05 ). vid applicering av riluzole, den d - ap5- inducerade effekten på ampareceptorn och nmda receptormedierade komponenter var likartade och visade ingen statistiskt signifikant skillnad mot experiment i frånvaro av riluzole. Den initiala lutningen minskade till 77,8 13,2 % och amplituden av svaret vid 80 ms var 37,2 6,6 % ( n = 7; fikon. 2b, c, båda p < 0,05 jämfört med kontroll men p > 0,05 jämfört med riluzole ). Dessa resultat visar att andelen aktiva nmdareceptorer inte påverkades av närvaron av riluzole. ....................................... Men, tillämpningen av d - ap5 påverkade verkligen amplituden av den dubbla komponenten epsc samt den ursprungliga lutningen som indikerar att dessa parametrar var tydligt inte uteslutande medieras av ampa receptor aktivering under våra experimentella förhållanden ....................................... Därför, mätning av laddningsöverföring under epsc verkade vara en mer exakt parameter för bedömningen av omfattningen av bidraget från nmda receptor aktivering till denna glutamateriska synaptiska signal. Minskningen av laddningsöverföringen av epsc med d - apv under kontrollförhållanden skilde sig inte från den i närvaro av riluzole (kontroll : 49,3 11,7 % ; riluzole : 53,9 5,1 % ; p > 0,05, n = 7 ; fikon. 2c )........................................................................................................... Med andra ord, riluzole påverkade inte den fraktion av funktionella nmdareceptorer som bidrar till epsc, varken när epsc amplitud vid 80 ms bedömdes (kontroll: 54,5 10,7 %, riluzole: 63,4 6,3 %, p > 0,05) eller när epsc laddningsöverföring användes som en kvantifier (kontroll: 50,5 11,3 %, riluzole: 46,2 4,4 % ; p > 0,05 ; fikon. Fraktionen av aktiverade nmdareceptorer under kontroll skilde sig inte från den i närvaro av riluzole. Symbolerna på epsc indikerar var ampa och nmda receptor - medierade synaptiska komponenter mättes ; lutningen mellan 10 och 60% av topp amplitud ( öppna cirklar) och amplituden på 80 ms efter stimulans (slutna cirklar), respektive. a, Rätt motsvarande ström - spänning plott för samma cell. b representativa spår, original ( vänster ), normaliserad ( höger ), visar effekten av d - ap5 ( 100 m ) på epsc svar med ( nedan ) och utan ( topp ) riluzole. c genomsnitt av alla experiment: d - ap5 minskade den ursprungliga lutningen, amplituden vid en latens på 80 ms (vänster) och laddningen av epsc (höger). i närvaro av riluzole, den d - ap5- inducerade effekten på ampareceptorn och d andelen aktiva nmdareceptorer inte försvagades i närvaro av riluzole, fraktionen av aktiverade nmdareceptorer under kontrollförhållanden skilde sig inte från den i närvaro av riluzole. Symbolerna på epsc indikerar var ampa och nmda receptor - medierade synaptiska komponenter mättes ; lutningen mellan 10 och 60% av topp amplitud ( öppna cirklar) och amplituden på 80 ms efter stimulans (slutna cirklar), respektive. a, Rätt motsvarande ström - spänning plott för samma cell. b representativa spår, original ( vänster ), normaliserad ( höger ), visar effekten av d - ap5 ( 100 m ) på epsc svar med ( nedan ) och utan ( topp ) riluzole. c genomsnitt av alla experiment: d - ap5 minskade den ursprungliga lutningen, amplituden vid en latens på 80 ms (vänster) och laddningen av epsc (höger). i närvaro av riluzole, den d - ap5- inducerade effekten på ampareceptorn och d andelen aktiva nmdareceptorer inte försvagades i närvaro av riluzole i nästa uppsättning experiment vi undersökt effekterna av riluzole på nmda receptor bidrag till synaps potentialer under något mer fysiologiska förhållanden genom att utföra extracellulära fält potentiella inspelningar utan att klämma nervcellerna på en specifik membran potential. som mätparameter beräknade vi på nytt FEPSP-spänningen riluzole ( 1 m) i sig minskade fepspsen till 70,0 5,9 % (n = 8; fikon När d - ap5 applicerades, den ytterligare förändringen i fepsp framkallade i kontroll skivor och de som redan exponerats för riluzole visade ingen signifikant skillnad (fepsp kontroll: 73.5 4,0%; riluzole: 81,2 5,9%; p > 0,05, n = 10; fikon. 3b............................................................................................................ Fraktionen av aktiverade nmda-receptorer under kontrollförhållanden skilde sig därför inte signifikant från de i närvaro av riluzole (fepsp-kontroll: 30,0 6,3%; riluzole: 26.5 9,5%; p > 0,05, n = 10; fikon. 3c.fig.......................................................................................................... 3extracellulära inspelningar, utan att klämma nervcellerna, visar liknande resultat för riluzole på bidraget av nmdareceptorer till synapssignalen. som en mätparameter beräknade vi fepsp laddningen. b när d - ap5 applicerades, laddningen av fepsp framkallade i kontroll skivor och de som redan exponerats för riluzole (1 m) visade ingen signifikant skillnad. c fraktionen av aktiverade nmda-receptorer under kontroll förhållanden skilde sig inte från de i närvaro av riluzole ( 1 m) extracellulära inspelningar, utan att klämma nervcellerna, visar liknande resultat för riluzole på bidraget av nmda-receptorer till synapssignalen. som en mätparameter beräknade vi fepsp laddningen. en riluzole ( 1 m) i sig minskade fepsp laddning. b när d - ap5 applicerades, laddningen av fepsp framkallade i kontroll skivor och de som redan exponerats för riluzole (1 m) visade ingen signifikant skillnad. c fraktionen av aktiverade nmdareceptorer under kontrollförhållanden skilde sig inte från den i närvaro av riluzole ( 1 m ) memantin är godkänt för behandling av måttlig till svår alzheimers sjukdom, men prekliniska data indikerar hög terapeutisk potential i många andra sjukdomar relaterade till neurodegeneration (parsons et al. 1999 ; rammer m.fl. riluzole är det enda läkemedel som godkänts för behandling av als och har registrerats som ett neuroskyddande medel i flera länder. Å andra sidan riluzole har också beaktats för terapeutisk användning vid demens och epilepsi ( doble 1996 ; gordon 2005 ; mjölner et al. 2007 ; parsons och danysz 2002 ; van damme et al. 2005)............................................................................................................... lamotrigin, gabapentin och tillhörande pregabalin är registrerade för behandling av epilepsi (rogawski 2006; zipp et al. 1993) och fosfofenytoin är i fas ii prövningar för stroke och ischemi. Med andra ord, i vissa cns sjukdomar, behandling med nmdareceptorantagonister kan behöva vara i kombination med andra anti - glutamatergiska medel vars bästa exempel verkar vara med riluzole i als ( goodall och morrison 2006 ; mcgeer och mcgeer 2005 ; van den bosch et al. Det är därför viktigt att överväga om det fortfarande skulle finnas ett tillräckligt antal aktiva nmdareceptorer för att möjliggöra eventuella ytterligare effekter av en nmdareceptorantagonist med sådana kombinationer. Dessutom, in vitro och in vivo experiment har visat att riluzole har en högre styrka att minska nmda - framkallade svar än icke - nmda receptorer (se mantz 1996 ). enligt sådana antaganden Det kan vara tänkbart att bidraget från nmdareceptorer som ligger till grund för den dubbla komponenten epsc minskar signifikant i närvaro av en riluzole som riluzole. i denna studie , Vi visade att fraktionen av aktiverade nmda-receptorer under synaps överföring till ca1 hippocampala neuroner förblev konstant i närvaro av glutamatfrisättningshämmaren riluzole, vilket skulle indikera att ytterligare effekter verkligen skulle vara möjliga med en nmda receptorantagonist under kombinationsbehandling. trots omfattande studier, dock, effekter på spänning - aktiverade na kanaler ( benoit och escande 1991 ), bakgrund k - kanaler ( duprat et al. 2000 ), gaba upptag ( ( mantz et al..................................................................................................................................... 1994 ) ) och spänning - aktiverade ca - kanaler ( huang et al. 1992 ; martin et al...................................................................................................................... 1993 ; umemija och berger 1995 ) och denna effekt är förmodligen sekundär till hämning av spänning - aktiverade na kanaler ( doble 1996 ; maciver et al. 1996................................................................. Andra färska fynd tyder på att riluzole inte bara minskar glutamatfrisättning, men också ökar glutamatupptaget (azbill et al. Intressant nog rapporterades denna effekt för koncentrationer som uppnåddes under normala kliniska förhållanden ( frizzo et al. Oavsett, moa på glutamat frisättning / upptag, sådana effekter stämmer väl med resultaten av den nuvarande studien där riluzole koncentration - beroendevis minskad isolerad dubbel - komponent epscs i ca1 neuroner. vid synapser av ca1 pyramidala neuroner, där glutamat snabbt rensas från synapsklyftan, sönderfallstiden för synaptiska strömmar bestäms främst av deaktiveringstiden konstanter ampa och nmda receptorer ( silver et al. Detta tros vara den viktigaste faktorn som formar förfallet av epscs vid kortikala synapser (hestrin 1992 ). Även mätningar på en holding potential på 60 mv normalt ger den bästa separationen av ampa och nmda receptor - medierade komponenter av en dubbel komponent epscs ( Clark och collingridge 1995 ), i de nuvarande experimenten, tillämpningen av d - ap5 påverkade också både amplituden av den dubbla komponenten epsc och även den ursprungliga lutningen som tyder på att dessa parametrar inte var uteslutande förknippade med ampa receptor aktivering. Som sådan ansågs mätningen av förändringar i laddningsöverföringen av epsc i närvaro av d - apv vara den mest exakta parametern för bedömningen av omfattningen av nmda receptorns bidrag till de synaptiska signaler som registrerats i dessa experiment. dessa resultat bekräftades under mer fysiologiska förhållanden, när inspelning extracellulary från en population av neuroner utan att klämma membranet potential. dock, i de nuvarande experimenten, riluzole påverkade både epsc amplitud och laddning överföring men hade liten selektiv effekt på deaktiveringstiden. Dessutom, mätning antingen epsc amplitud vid en post - stimulanstid på 80 ms eller laddning överföring av farmakologiskt isolerade dubbla komponenter epscs före och efter applicering av nmda receptorantagonisten d - ap5 visade att fraktionen av aktiverade nmdareceptorer under kontroll förhållanden inte skiljer sig från dem i närvaro av riluzole. Det finns övertygande bevis för att onormal aktivering av nmdareceptorer och nmdareceptor - medierad excitotoxicitet är involverad i många cns sjukdomar (rothstein 1995 ; shaw och ince 1997 ; wenk et al. Följaktligen, nmda receptorantagonist memantin har visat sig ha terapeutisk potential i prekliniska modeller av olika neurodegenerativa sjukdomar och visar tydlig klinisk symtomatisk förbättring i alzheimers sjukdom ( danysz och parsons 2003 ; parsons et al. 1999, 2007 ).............................................................................................. en annan lovande metod för ameliarat glutamaterg dysfunktion kan vara användning av memantin i kombination med selektiva hämmare av glutamatfrisättning för att få ytterligare terapeutiska fördelar och ytterligare minska eventuella biverkningar. gris visar terapeutiska begränsningar ; dock, t.ex. , Även om riluzole har visat sig förlänga överlevnaden av motorisk neuron i als, dess effekter på progression av sjukdomen är inte konsekvent ( bensimon et al. 1994; lacomblez et al......................................................................................................... 1996)............................................................................................................... Kombinationen av riluzole med nmdareceptorantagonister kan därför vara mer kliniskt användbar hos als patienter för att förlänga neural överlevnad (goodall och morrison 2006; mcgeer och mcgeer 2005; van den bosch et al. I själva verket har memantin visat sig ha terapeutiska effekter i en mus modell av als ( wang och zhang, 2005 ). 1999) som kan vara användbart i kombination med gabapentin eller pregabalin, ytterligare två moduler av synapsfrisättning, särskilt av glutamat, genom direkta åtgärder på frisläppning maskiner (rogawski 2006). Resultaten av denna studie visar tydligt att nmdareceptorer kan vara ett giltigt farmakologiskt mål under behandling med glutamatfrisättningshämmare.

överdriven n - metyl - d - aspartat ( nmda) receptoraktivering är allmänt accepterad för att mediera kalcium - beroende glutamat excitotoxicitet. den okompetenta, spänningsberoende nmda receptorantagonist memantin har framgångsrikt använts kliniskt vid behandling av neurodegenerativ demens och är internationellt registrerad för behandling av måttlig till svår alzheimers sjukdom. glutamatfrisättningshämmare ( gris) kan också vara lovande för behandling av vissa neurodegenerativa sjukdomar. vid klinisk användning av gris Det kan ifrågasättas om det fortfarande skulle finnas ett tillräckligt antal aktiva nmda-receptorer för att tillåta ytterligare effekter av memantin eller liknande nmda-receptorantagonister. för att ta itu med denna fråga, Vi bestämde fraktionen av nmdareceptorer som bidrar till postsynaptiska händelser i närvaro av terapeutiskt relevanta koncentrationer av gririluzole (1 m) med hjälp av en in vitro hippocampal skiva beredning. Vi mätte laddningsöverföringen av farmakologiskt isolerade excitatoriska synaptiska svar före och efter applicering av den selektiva, kompetitiva nmda receptorantagonisten d - ap5 ( 100 m ). Fraktionen av aktiverade nmdareceptorer under kontroll skilde sig inte från den i närvaro av riluzole. Det är därför sannolikt att nmdareceptorantagonister skulle kunna utöva ytterligare terapeutiska effekter vid kombinationsbehandling med gris.

systemisk lupus erythematosus (sle, lupus) är en kronisk autoimmun sjukdom som kännetecknas av diffus immuninflammation skador på bindväv. lupus förekommer tio gånger oftare hos kvinnor jämfört med män, och årliga direkta medicinska kostnader för vuxna patienter med aktiv sle är mycket höga [ 2, 3 ]. För närvarande, antimalarial, steroider, och immunsuppressiva läkemedel är tre grundläggande behandlingar för sle, med målet att minska svårighetsgraden av exacerbation och förlänga perioder mellan på varandra följande episoder. Men, inte bara gör dessa läkemedel inte passar bra med alla situationer i sle, men också oundvikliga biverkningar kan uppstå, såsom komplikationer, irreversibla organskador, och, med långsiktig och hög - gör användning, en minskad livskvalitet ....................................... aktiverade autoreaktiva t-celler som hjälper b-celler överreagera och överproduktion av autoantikroppar tros vara avgörande för patogenesen av autoimmuna sjukdomar, inklusive sle. Biofarmaka, inklusive hämmare för b-celler, t-celler, kalkylerande molekyler, komplement aktivering, och cytokin, är lovande målbehandlingar i sle på grund av att de hämmar spridningen av autoantikroppar eller reglera onormala immunsystemet. De flesta av dessa biofarmaceutiska läkemedel finns dock i kliniska prövningar och finns för närvarande inte tillgängliga. förutom , några av dem har uppnått en tillfredsställande terapeutisk effekt i kliniska tester av sle. till exempel, abatacept och rituximab (rtx), som var mycket förväntade vid behandling av sle, på grund av deras utmärkta prestanda vid behandling av andra autoimmuna sjukdomar, ledde till icke lovande resultat i sle kliniska prövningar [ 69 ]. även belimumab, den första biologiska att godkännas av oss fda och europeiska läkemedelsmyndigheten (ema), endast visade begränsade kliniska effekter bland milda till måttliga patienter, och en stor andel av patienterna svarade inte på det [ 1012 ]. Dessutom är dessa läkemedel ofta dyra och kräver långsiktig användning vilket gör dem otillgängliga för de flesta sle patienter. Till exempel, kostnaden för belimumab är oöverkomlig för de flesta patienter och det krävs 52 veckors behandling för att uppnå sin idealiska kliniska effekt [ 10, 11 ]. Därför finns det ett stort behov av effektivare och säkrare behandlingar för sle patienter. vissa tidigare forskning har föreslagit att motivera autoreaktiva t-celler kan bryta balansen i det regulatoriska immunsystemet för att orsaka autoimmuna sjukdomar (annonser). Det tros att tcv är avgörande för att reglera det autoimmuna systemet och lindra kliniska manifestationer av annonser, eftersom det särskilt försvagar patogena autoreaktiva t-celler. och, faktiskt, mer och mer forskning visar de positiva effekterna av tcv i behandlingen av annonser, inte bara i olika djurmodeller eller kliniska prövningar, inklusive sle. anmärkningsvärt, 2005, de försvagade autologa t-celler först testades på sex sle patienter med milda lupus manifestationer, och kliniska förbättringar av patienter inklusive reducerade sandei score och autoantikroppar parametrar, liksom lättade kliniska funktioner såsom ansiktsutslag, observerades efter fyra gånger av injektioner av inaktiverade CD4 + t-celler. I denna studie började vi med denna idé och tog det vidare med 16 sle patienter för att visa effekterna av tcv för att lindra och reglera sle. Patienterna rekryterades och hade diagnosen sle enligt 1997 acr klassificeringskriterier för mer än ett halvår och hade en positiv antinukleär antikropp. patienter uteslöts av följande skäl: om de hade allvarlig sle aktivitet visat av släggai score vid screening ( sandei 15); om de led av viktiga organsjukdomar inklusive hjärta, njure, lunga, och nerv, såsom centrala nervsystemet lupus och akut glomerulonefrit; om de hade allvarliga aktuella eller nyligen infektion; om de var gravida, lakterande, eller planerar att vara gravid inom nästa år; eller om de tidigare hade fått biologisk behandling. till följd av detta, deras ålder varierade från 13 till 52, i genomsnitt 27,19 11,26 år; deras genomsnittliga sjukdom varaktighet var 6,97 4,73 år, sträcker sig från 0,5 till 14 år. de upplevde milda till måttliga lupus manifestationer och alla i sjukdomsaktivt stadium. bland dem, tolv patienter genomgick låg komplementemi, åtta ansiktsutslag, sju artralgi eller myalgi, sex kontinuerlig proteinuri, tre positiva ds - dna, två Raynaud fenomen, och tre avvikelser i perifert blod ( p10, leukocyte < 4 10/l ; p8 och p12, trombocyt < 100 10/l; det fanns inga patienter med feber. före tcv, Alla patienter behandlades med glukokortikoid i minst ett halvår och har nyligen fått en stabil dos i mer än tre månader. Några av dem fick också hydroxiklorokin (hcq) och immunsuppressiva läkemedel och har fått stöd av infraröd terapi selektivt under sin tidigare behandling, dock utan någon synlig förbättring i deras kliniska manifestation eller tillsammans med svår skov. Tillvägagångssätten för t-cellens diskretion och expansion liknade tidigare studier [ 1518]. i korthet, perifert blod mononukleära celler (pbmc ) togs från varje patient särskilt av fibrell densitet gradient centrifugering. Därefter, en del av pbmc bestrålades som matarceller för proliferation av t celler. den levande pbmc nära 3 10 per brunn odlades med de bestrålade de vid densitetsförhållandet på ca 10 : 1 i 6-well plattor. celler matades i rpmi 1640 ( gibco, Grand Island, ny) medium, kompletterad med rhil-2 ( 50 iu / ml) och 10% värme - inaktiverat autologt serum av varje patient, respektive. sju till tio dagar senare, cellerna var upp till 10 totalt och ytterligare utvalda med anti - cd4 för att isolera CD4 + celler genom magnetiska mikropärlor enligt protokollet (Macs, miltenyi bioteknik). de isolerade t-cellerna samlades, ytterligare expanderas och stimuleras i t75 kolvar genom att lägga till fytohemagglutinin 2 g / ml, rhil-2 100 iu / ml, och 10% värme - inaktiverat autologt serum. cellnummer i detta skede varierar från 10 till 10 totalt, i genomsnitt 2 10 bland olika patienter. efter spridning och urval, En del av cellerna var först packade i brunt glas, ca 5 10 celler per fil, och lagrades i 4c för den första injektionen; en liten del av cellerna hölls för följande undersökningar, och de återstående cellerna frystes i flytande kväve för framtida injektion. för att förstå förändringarna av de antiautoreaktiva t- cellsantikropparna in vivo efter vaccinet, patienternas perifera serum i olika stadier av vaccinationen erhölls, inklusive pre - tcv och den fjärde veckan ( w4 ) och den åttonde veckan av vaccination ( w8 ), som den första antikroppen, att reagera med de inaktiverade sensibiliserade t celler, som tidigare förberetts. kärnorna av dessa celler var färgade blå av dapi, medan den sekundära antikroppen var get anti - human igg antikropp, fitc konjugat ( termo fisher, massachusetts ) för grön färgning, som skulle markera reaktionen mellan den första antikroppen och antigenet. Alla patienter fick glukokortikoiden (gc, 560 mg/d), hydroxiklorokin ( hcq, 00,4 g/d) och immunsuppressiva läkemedel : metotrexat ( mtx), mykofenolatmofetil ( mmf) eller leflunomid ( lef) i samma dosering som tidigare, och dosen justerades baserat på deras prognos. varje patient vaccinerades av en enda enhet av vaccin (ca 5 10 celler) varje gång, med bumma intramuskulär injektion, och omvaccinerades i den andra, fjärde och den åttonde veckan av vaccination. alla patienter fick stödjande läkemedel under behandlingen, inklusive tabletter av folsyra ( 4 mg / d), vitamin b ( 20 mg / d ), kalcium ( varierande med åldern på varje patient ), och h2 receptorblockerare, såsom lansoprazol och omeprazol ( 1530 mg / d ). Infrarött terapiapparat användes för patienter med artralgi eller myalgi, hålla samma behandling protokoll som tidigare, varierar från en gång i veckan till en gång i månaden. Det finns tre typer av infraröda ljus baserat på deras våglängd : nära-, mitten-, och långt - infraröd. bland dem, den nära - infraröda (våglängd 7001400 nm) typ fungerar bäst i genomträngande vävnader och värmande blodkärl och därmed orsakar muskelavslappning och telangiectasia, ökande perifert blodomlopp för att lindra kardiovaskulära systemrelaterade sjukdomar och muskuloskeletal smärta; och den fjärran - infraröd typ tros också utöva kliniska effekter. Dessutom har infraröd terapi visat sig vara effektiv för att lindra rygg och muskuloskeletal smärta vid autoimmuna sjukdomar som reumatoid artrit. rutinblod, blod biokemi, och immunindex tester utfördes före varje vaccination. Patienterna fick gå i händelse av inga obehag i sitt sittande och fridfulla tillstånd i 30 minuter efter vaccinationen. patienterna följdes upp var fjärde vecka när de var av låg komplementemi ( lc ) men var tolfte vecka när deras komplement parametrar var normala, med klinisk manifestation, biverkningar, urinproteinnivå, komplement, och antikroppar observeras, samt justera användningen av sina allmänna läkemedel och stödjande behandlingar. patienternas sjukdom aktivitet i olika status mättes av en utbildad läkare, som var helt blind för denna studie. betygen baserades på släggai-2k, som var ett stort poängsystem för att utvärdera aktiviteten av lupus. de 16 patienterna var inskrivna mellan februari 6, 2015, och september 1, 2015, så, fram till slutet av året 2015, den senaste uppföljningen - upp veckor varierade från w14 till w40 bland olika patienter i genomsnitt 27 veckor. beskrivande statistik antogs för att notera förändringar av klinik manifestation och antikroppar ; parade studentens t - test tillämpades för att undersöka förändringarna i släggai, komplement 3 ( c3 ) och 4 ( c4 ) parametrar, och rutin dosering av gc. Det ansågs statistiskt signifikant när p-värdet var mindre än 0,05 och märkt med. under tcv behandling och uppföljning, de flesta patienter upplevde en minskning av släggai och en förbättring av kliniska funktioner, inklusive konstant remission av hudutslag, sår, vaskulit, låg komplementemi, proteinuri, alopeci, trötthet, och Raynaud fenomen. specifika kutana lesioner: ansiktsutslag av åtta patienter innan tcv försvagas i w4 mestadels och försvann till sist, med ingen ny generation och återfall under behandlingen och uppföljning - upp, inklusive ansiktet och axeln - rygg herpes av p1, samt de intractable ansiktsutslag av p14, som har återfall om och om igen under de senaste fjorton åren. dock, p4 och p8 har upplevt ansiktsutslag återfall i deras w28 och w21, respektive ; ansiktsutslag av p4 inträffade efter fysisk aktivitet och det av p8 hände efter olämplig användning av make - up, och båda återhämtade sig snart genom att ge gc. icke-specifika kutana lesioner: p3 och p16 var vaskulit, manifesterad i svåra sår fingertoppar och bilaterala metakarpofalangeal leder separat, och återhämtade sig gradvis under vaccination. p3 har lidit av Raynauds fenomen på vintern under de senaste åren men utan relapsing under vintern i år. p14 återhämtade sig också från Raynauds fenomen utan återfall under hennes behandling och uppföljning. 7 patienter med artralgi eller myalgi återhämtade sig efter v4 utan återfall under vaccination och uppföljning. för specifika förändringar av kliniska manifestationer och släggaipoäng hos patienter med tcv p5, p6, p9, p11, p12, och p13 lidit av kontinuerlig proteinuri före vaccination men har förbättrats sedan tcv behandling, som tabell 2 visar. tolv patienter genomgick låg komplementemi innan första vaccination, men, i den fjärde veckan, för elva av dem, c3 och c4-nivån höjdes under behandlingen eller i uppföljningen ( w4: c3, p = 0,038 ; c4, p = 0,017 ) (se tabell 3). i den senaste uppföljningsveckan, alla patienter har återhämtat sig från den låga komplementemi, utom p8, som fortfarande var i den låga c3 parametern. Alla patienter förblev ana positiva under studien. bland dem, p16: s ana ändras från 1 : 320 spräckligt mönster och 1 : 100 homogent mönster till 1 : 320 spräckligt mönster ....................................... anti - ds - dna antikroppar av tre patienter ( p4, p7, och p11 ) har vänt negativ i w8. medelvärdet gc före tcv var 25,31 3,83 mg / d, och det har blivit 10,78 0,78 mg / d efter tcv behandling ( p = 0,001, 95% ci : 7.313, 21,750). p6 Ordförande upplevde den högsta dosen av gc (60 mg/d) som ett av hennes vanliga läkemedel, men det minskade till 15 mg/d efter behandlingen. dock, p8, som använde gc i 5 mg / d innan tcv, har förändrats till att använda 10 mg / d på grund av hennes skovvisa utslag i w21. för ändringar av rutindosen gc bilderna i figur 2 visa, fitc färgade antiautoreactive t cell antikroppar ( igg ) observerades i w4 och förstärkt i w8. förstoringen av immunofluorescensen är 200x. under behandling och uppföljningsperioden upplevde två av patienterna låg feber och lindrig gastrointestinal störning medan t celler injicerades men återhämtade sig inom 30 minuter; de andra genomgick inga signifikanta biverkningar manifestation, såsom influensa - liknande symptom och urtikaria. sle har varit känd för sin skada på flera system och organ, i samband med ansamling av immunkomplex ( ic ) inducerad typ iii allergi generellt. de övergenererade autoantikroppar tros hjälpa bildandet av immunkomplexet ( if ). under patogenesen av sle, autoreaktiva t celler stimulerar b celler att differentiera, föröka, mogna, och byta klasser för att stödja produktionen av autoantikroppar [ 22, 23 ]. försvagade t-celler tros lindra manifestationen av autoimmuna sjukdomar genom att rensa patogena autoreaktiva t-celler [13, 18 ]. studien stödde denna idé eftersom antiautoreaktiva t-celler antikroppar observerades i w4 och ökade i w8, som överensstämmer med det faktum att de flesta patienters kliniska manifestationer lindrades i w4 och uppenbarligen förbättrades i w8, inklusive minskande släggai och eftergifter på olika kliniska egenskaper, såsom ansiktsutslag, låg komplementemi, och proteinuri. Anti - idiotiska och antiergotypiska nätverk är möjliga förklaringar till mekanismen för tcv. Kortfattat är det anti - idiotypiska nätverket som består av CD8 + och CD4 + anti - idiotiska t - celler ett distinkt immunsvar av tcv. CD8 + t-celler utarmar eller dämpar patogena t-celler genom att inducera cytotoxicitet för att hämma CD4 + effektor t-celler, medan CD4 + t-celler producerar cytokiner ( il-4, il-10) för att främja regulatorisk immunbalans. Dessutom kan de reaktiva b - cellerna bidra marginellt till att avlägsna eller undertrycka autoreaktiva t - celler genom att tillhandahålla anti - idiotiska antikroppar. Antiergotypiska t-celler, en av de viktigaste sammansättningselementen i antiergotypiska nätverket, var selektivt aktiverade som ett resultat av tcv och sekrete cytokiner inklusive il-10 eller tgf- att nedreglera de autoreaktiva t-celler och därmed lindra sjukdomen svårighetsgrad [ 13, 22 ]. Dessutom observerades den tydliga förbättringen på c3 och c4 nivåer av patienter. allmänt, komplement är avgörande för att stoppa bildandet av ic [ 24, 25 ], samt lösa de bildade och deponerade ic. de låga c3 och c4 nivåer kan resultera i en ond cykel, Eftersom, I sin tur, ackumulerad ic aktiverar och konsumerar komplement genom klassisk väg. Dessutom, autoantikroppar såsom anti - c1q kan skada komplement, och det har nyligen rapporterats att anti - c3 autoantikroppsnivåer korrelerade med sjukdomsaktivitet. De flesta sle patienter är komplementbrist, och deras immunsystem kan inte klara ic effektivt, öka ic insättningar för att orsaka skador på organ eller system. så, i denna studie, konstant remissioner i låg komplementemi med ingen relapsing av patienter under behandling och uppföljning - kan tillskrivas clearance av autoantikroppar genom att injicera försvagade hela t celler och förhindra bildandet och deponering av ic i kärl, njurar, och artikulation, vilket lindrar de kliniska symptomen på flera system och organskador in vivo. gc har varit en nödvändig behandling för sle eftersom det fungerar effektivt i antiinflammatoriska och antiallergiska reaktioner, samt hjälper till att förbättra sle svar på immunsuppressiv behandling. dock, ett ökande antal rapporter har visat glukokortikoid - inducerad skada, såsom osteoporos, diabetes, och hypertoni [ 4, 12, 30, 31 ] på grund av långsiktig och hög - dos användning vid behandling av sle. Patienter med hög prednison ( > 30 mg/dag) var mer benägna att få nya skador, medan låga - måttliga doser ( 30 mg/dag) är på liknande sätt mer effektiva och säkrare för behandling av aktiv lupus. I denna studie, vaccination med försvagade t celler befanns vara till hjälp för att sänka gc doser av patienter regelbunden användning, vilket förhindrar patienter från gc relaterade skador. Dessutom, högre gc användning var relaterad till mer sjukvård utnyttjande och kostnader, så tcv kan bidra till den lägre kostnaden på sle genom att minska rutin gc dosering. inga uppenbara biverkningar observerades under behandlingen och uppföljningsperioden, så vi antog försvagad t cell vaccination är säkert att använda för sle, vilket överensstämmer med tidigare studier [ 15, 17, 18, 34 ]. Denna eftersökta kliniska studie syftade till att undersöka effekterna av tcv på sle patienter. gc, immunsuppressiva läkemedel, och hcq är fortfarande stay behandlingar för sle för närvarande. I denna studie, de flesta patienter kan inte helt avstå från de viktigaste läkemedlen så vi sätter det som en självkontrollerad studie för att visa den kliniska effekten av tcv på sle patienter genom att kontrastera skillnaderna i klinisk manifestation, blodparametern, och läkemedel före och efter behandlingen. med tanke på att alla patienter har diagnostiserats med sle i mer än ett halvår och stabila behandlingsprogram som involverade gc, hcq, och immunsuppressiva läkemedel har använts på dem i mer än tre månader, dock, patienternas kliniska och experimentella index inte förbättrats eller åtföljs av allvarliga återfall. i början av studien, patienters behandlingsschema och droganvändning förblir exakt samma som sina tidigare. dock, under t cell behandling och uppföljning studie, inte bara var patienternas kliniska symtom lindras, men den genomsnittliga dosen av gc minskade tydligt. Dessutom, de ökande antiautoreaktiva t-cellsantikroppar i perifert blod under olika veckor överensstämmer med en sådan förbättring bland patienter. men det är fortfarande ett öppet slut, vilket innebär randomiserade kontrollstudier med en stor population krävs i framtiden för att illustrera den exakta effekten av tcv på sle patienter. För närvarande, även om tidigare forskning av tcv har lovat ljus framtid i behandlingen av annonser, genomförande av tcv i sle fortfarande står inför stora utmaningar. inte bara är de mekanismer som väntar på att tolkas genom djurförsök, men också rätt behandlingsschema, hänvisar till vaccinationsceller, dosering, sätt, och period i klinisk praxis på grund av bristen på relevanta kliniska studier, fortfarande oklart. Dessutom, varje t-cell vaccin genereras från varje enskild patient distinkt; Detta kan vara en fördel eller nackdel, för, å ena sidan, det kan leda till omfattande kommersiell tillverkning, men, å andra sidan, det belyser idén om personlig medicin, vilket kan gynna sle patienter mer exakt. Förutom, liknar någon annan ny terapi, den hälsofrämjande kostnaden för tcv måste noggrant beaktas när man hänvisar till att välja den bästa behandlingen för patienter : det är oundvikligt att tcv kostar mer i produktionen jämfört med klassiska läkemedel ; dock, tcv fungerar effektivt för att sänka den medicinska kostnaden genom att minska användningen av gc och lindra klinisk manifestation. Eftersom dessa frågor återstår att klargöras, kliniska prövningar med en stor population och djurförsök för tolkningsmekanismer är alla nödvändiga för att främja användningen av tcv i sle. för att sammanfatta, tcv var associerat med remissioner i kliniska symtom och minskningar av släggai och anti - ds - dna antikroppar och gc doser och ökningar i c3 och c4 nivåer, utan patogena biverkningar under behandling och uppföljning, som kan visa tcv fungerar effektivt och säkert lindra och reglera manifestationen av sle patienter.

Syfte. systemisk lupus erythematosus ( sle) är en autoimmun sjukdom som identifierats av en uppsjö av produktion av autoantikroppar. autoreaktiva t-celler kan spela en viktig roll i processen. försvagad t cell vaccination ( tcv ) har visat sig gynna vissa autoimmuna sjukdomar genom att ta bort eller undertrycka patogena t-celler. Men, kliniska bevis för tcv i sle är fortfarande begränsad. Därför, denna självkontrollerade studie koncentrerar sig på de kliniska effekterna av tcv på sle patienter. metoder. 16 patienter inkluderades i studien; de accepterade tcv regelbundet. sandei, kliniska symptom, blodparametrar inklusive komplement 3 och 4 nivåer, ana, och anti - ds - dna antikroppar testades. Dessutom observerades biverkningar och läkemedelsanvändning under patienternas behandling och uppföljning. resultat. Remissioner i kliniska symtom som ansiktsutslag, vaskulit och proteinuri noterades hos de flesta patienter. Det finns också tydliga minskningar i släggai, anti - ds - dna antikroppar, och gc dos och ökningar i c3 och c4 nivåer, utan patogena biverkningar under behandlingen och uppföljning. Slutsatser. t cellvaccination är till hjälp för att lindra och reglera systemisk lupus erythematosus manifestation.

Syftet med prostodontik bör vara ett försök att konvergera till dictum av devan evig bevarande av vad som återstår snarare än noggrann restaurering av vad som går förlorat. samtida reparativ tandvård har det huvudsakliga syftet att återställa funktion och estetik av tänder, som hade sin struktur allvarligt degraderas på grund av karies eller fraktur. restaurering av endodontiskt behandlade tänder är ett komplicerat förfarande på grund av de olika faktorer som måste beaktas. den primära funktionen av koronoradicular post är att ge retention för kärnan och att förstärka och ersätta den återstående koronala tandstrukturen. material som används för post och kärna kan vara metall eller icke - metall. förutom att orsaka gråaktig missfärgning av alla keramiska kronor och gingiva, metall inlägg kan orsaka korrosionsreaktion, metallisk smak, oral förbränning, oral smärta, sensibilisering allergisk reaktion och även motståde laterala krafter utan förvrängning och detta resulterade i stress överföring till dentin orsakar potentiella rot sprickbildning och fraktur. Därför, Ur hälsosynpunkt, styrka och estetik, ett brett utbud av estetiska post har blivit kommersiellt tillgänglig. den ändliga elementmetoden är en mycket godkänd metod för att simulera biofysiska fenomen i datoriserade modeller av tänder och deras periodontium. den ändliga elementmetoden anses vara ett mycket användbart verktyg för att simulera de mekaniska effekterna av tugga krafter som verkar på periodontal ligament och på den tand hårda vävnader. den ändliga elementmetoden är baserad på en matematisk modell, Som approximerar geometrin, lastning och begränsning villkor för en struktur som ska analyseras. deformationer och påkänningar vid någon punkt inom modellen kan utvärderas och starkt stressade regioner kan analyseras. de elastiska moduler och giftförhållandet för modellerade material anges för varje element. ett system av samtidiga ekvationer genereras och lösas för att ge förutsägbar stressfördelning i var och en genom en struktur. dock, Resultatet av den finita elementmetoden beror på dess modelleringsmetoder och de värden som tilldelats de materiella egenskaperna. den nuvarande studien tillämpar den ändliga elementmetoden för att bestämma stressfördelningen i maxillär central framtänd, återställd med två olika kommersiellt tillgängliga prefabricerade estetiska stolpar. tre - dimensionella modeller av maxillär centrala framtänder med 21 mm längd och 7 mm diameter i nivå med kronmarginalen skapades av 3d geometri kreationer i ansys 12,0 (kanonsburg, pa, usa) programvara med extrudering och booleska operationer med hjälp av Wheelers data. Dessa modeller tillverkades inklusive stödjande strukturer, nämligen parodontal ligament ( 0,175 mm ), kortikal ben ( 0,5 mm ) och svampiga ben. den genomsnittliga tjockleken på rot dentin togs som 1 mm för att härma en försvagad rot struktur. modellen ingår emalj, dentin, post, kärna, parodontal ligament, kortikal ben, cancellous ben, krona och gutta - percha. cement lager mellan stolpen och dentin modellerades inte och behandlades som en del av dentin på grund av sin tunnhet i unga's modulus av elasticitet dentin och cement. Modellen jag representerar en massalös tand, med 4 mm återstående gutta - percha apical tätning, återställd med en glasfiberstolpe ( contec blanco, hahnenkratt gmbh, knigsbach -stein, germany ), 10 mm lång och 2 mm bred centrerad i rothålan och fylld med kompositharts. de har fördelen av att vara biokompatibla och elastiska moduler liknande den av dentin. modellen ii representerade samma tand struktur, men med zirconia post ( cosmopost, ivoclar vivadent, schaan, liechtenstein ) enligt den indirekta tekniken. Alla material som ingår i det finita element som används i simuleringen antogs vara homogena, isotropa och linjära elastiska. de elastiska modulerna och poissons förhållande mellan de material som är involverade i den finita elementanalysen beskrivs i tabell 1. elastiska moduler och poissons förhållande av de material som är involverade i den ändliga elementanalys nyckelpunkt tomt följt av linje tomt, område tomt och volymgenerering gjordes. Alla de tre modellerna hade 320488 kvadratiska element och 54733 noder. för att simulera masticatorisk belastning, En 100 n sned kraft i en vinkel av 45 tillämpas på den flerspråkiga sidan av den centrala framtänden. de yttre kortikala benytor är ansikte begränsas i alla riktningar för att förhindra förflyttning av kroppen. Alla material som ingår i det finita element som används i simuleringen antogs vara homogena, isotropa och linjära elastiska. den elastiska modulen och poissons förhållande mellan de material som är involverade i den finita elementanalysen elastiska moduler och poissons förhållande av de material som är involverade i den ändliga elementanalys nyckelpunkt tomt följt av linje tomt, område tomt och volymgenerering gjordes. Alla de tre modellerna hade 320488 kvadratiska element och 54733 noder. för att simulera masticatorisk belastning, En 100 n sned kraft i en vinkel av 45 tillämpas på den flerspråkiga sidan av den centrala framtänden. de yttre kortikala benytor är ansikte begränsas i alla riktningar för att förhindra förflyttning av kroppen. resultaten fångades för skjuvning stress och von mises stress i dentin, ben (kortikal och cancellous), post, gutta - percha, komposit, parodontal ligament och allt - keramik krona. restaurering geometri och elastiska moduler av de material som är involverade i förfarandet kan påverka stress fördelning mönster som utvecklats i restaurerad tand under ocklusal belastning. med båda inläggen, alveolar ben hade mer stress koncentrerad vid apex följt av den labial plattan. den högsta graden av stress koncentration i alveolar ben märktes glasfiber post, främst i livmoderhalsen och mitten tredjedel av tanden [ figur 1 ]. det kan dras slutsatsen att i en fiberstolpe finns det en homogen fördelning av stress. som ett resultat av detta, Det finns stress koncentration i livmoderhalsen regionen tanden [ figur 2 ]. Därför, fiber inlägg är bättre lämpade för väl - bevarad radikulär struktur. keramikstolpen restaurerad framtänd presenteras under lastning, skjuvspänning koncentration i mitten av posten nära tanden livmoderhalsregionen [ figur 3 ]. Små områden av koncentrerad skjuvstress observerades också vid toppen av inlägget. von mises stress indikerar att den högsta nivån av denna stress under belastning uppnåddes i den inre stolpen inom den mellersta tredjedelen av tanden [figur 4 ]. stress i post dentin gränssnitt i glasfiber post von mises stress visar mindre koncentration av stress i glasfiber post stress i post dentin gränssnitt i zirconia post von mises stress visar ökad koncentration av stress i zirconia post noggrann post - endodontisk restaurering krävs eftersom endodontiskt behandlade tänder främst går förlorade på grund av reparativa svårigheter och misslyckande av rotfyllning behandling. efterfrågan på bevarande av tanden resulterade i frekvent användning av endodontik med post - kärna - krona restaurering. ändliga element analysresultat visade att i glasfiber post stress koncentration i ben var i labiala plattan nära livmoderhalsen regionen av tanden. i dentin, stressen var koncentrerad i mitten tredjedelen av tanden nära livmoderhalsen regionen. zirconia post visade stress koncentration i ben i labiala plattan nära livmoderhalsregionen av tanden. i dentin, dock, Högsta stress koncentration observerades i inlägget korrekt i mitten tredjedel av inlägget. vår studie visade att restaurering geometri och elastiska moduler av de inblandade materialen påverkar stressfördelningsmönster på belastning. Detta resultat var i enlighet med det resultat som erhölls av martha et al. från vårt studieresultat , Vi kan dra slutsatsen att fiber inlägg förespråkas i väl - bevarad radikulär struktur, eftersom det finns en homogen fördelning av stress i tanden, ben, parodontal ligament, postkärna och allt - keramik krona. ( 2008 ) som genomförde en studie på gc fiber post, parapost fiber vit, fiberkor, dubbel tapper ljus - post radiopaque, Frc postec och ljus ankarstolpe för att utvärdera deras utmattningsbeständighet och strukturella integritet. keramiska inlägg minskade stress koncentrationen i dentin på grund av höga moduler av elasticitet zirconia post. kraften överförs direkt till posttandgränssnittet utan att absorberas Detta resultat är i överensstämmelse med resultatet av seo et al. som genomförde en ändlig grundämnesstudie för att undersöka effekten av stelhet av post - kärna systemet på stressfördelning. Därför, Exakt definition av dessa krafter följt av lämplig tillämpning av finita element metod vid kritiska punkter inom en återställd tand krävs för att förutsäga livslängd och framgång restaurering. den växande insikten för estetik har lett till ett alarmerande behov av att veta stress fördelningen i den estetiska endodontiska post för framgång för restaureringen. baserat på denna in vitro studie, följande överväganden måste noteras av klinikerna. Kliniker måste försiktigt betrakta ett post - kärnsystem som ett behandlingsalternativ, eftersom de bara hjälper till att behålla den överliggande protesen och inte förbättrar frakturmotståndet hos endodontiskt behandlade tänder. glasfiberstolpe och bör övervägas i fall av välbevarad radikulär struktur. De är angivna i fall av grovt förstörda tänder, hög läpplinje och tunn gingiva för bättre estetik. den växande insikten för estetik har lett till ett alarmerande behov av att veta stress fördelningen i den estetiska endodontiska post för framgång för restaureringen. baserat på denna in vitro-studie, Kliniker måste försiktigt betrakta ett post - kärnsystem som ett behandlingsalternativ, eftersom de bara hjälper till att behålla den överliggande protesen och inte förbättrar frakturmotståndet hos endodontiskt behandlade tänder. glasfiberstolpe och bör övervägas i fall av välbevarad radikulär struktur. De är angivna i fall av grovt förstörda tänder, hög läpplinje och tunn gingiva för bättre estetik. framgångsrik rehabilitering av en endodontiskt behandlad tand är den största utmaningen för prostodontist. denna tvist blir allvarligare med återställandet av en främre tand. inom ramen för denna studie , Det dras slutsatsen att kunskap om stressfördelningen i estetiska post är viktigt för valet av en lämplig post för en viss situation. Glasfiber inlägg anges i en välbevarad radikulär struktur och zirkonia inlägg anges i grovt förstörd tand, områden med tunga krafter och i hög läpp linje och tunn gingival vävnad för bättre estetik. noggrant överväga behandlingsalternativen hos patienter som behöver sådan reparativ vård.

Mål: Syftet med denna studie var att utvärdera stressfördelning i dentin och alveolar ben som skapats av belastning ansökan på simulerade endodontiskt behandlade tänder med två olika estetiska inlägg.material och metoder: en ändlig element modell gjordes och elastiska moduli och poissons förhållandet mellan alla material som matas till programvaran. för båda modellerna, en 100n kraft applicerades på den flerspråkiga ytan av tanden i en vinkel av 45. stress koncentration och fördelning utvärderades och noterades ner för båda posts. results:finita element metod avslöjade att glasfiber inlägg hade homogen fördelning av stress medan i zirconia post stress koncentrerades i post.conclusion:de nuvarande resultaten tyder på att glasfiber inlägg bör användas i väl - bevarad radikulär tand struktur och zirconia post anges i försvagade och kraftigt förstörd tandstruktur.

September 2010, ett utbrott av mjältbrand inträffade bland djur i kaktong, en avlägsen by i zhemgang distriktet i centrala bhutan. utbrottet började efter en period av kraftig nederbörd, som kan ha fört sporer till markytan, där de kunde intas av idisslare bete i området. En sektorsövergripande grupp från djur- och folkhälsobyråer i bhutan besökte området för att undersöka och upprätta ett kontrollprogram. Ett fall av mjältbrand misstänktes om ett djur hade tecken eller symtom på infektion (t.ex. , plötslig död, uppblåst kadaver, blödning av okloterat blod från naturliga öppningar ; ett fall av mjältbrand bekräftades om stav - formade bacilli hittades genom blod utstryk undersökning. Ytterligare prover från djur med positiva blod utstryk hänvisades till oss centra för sjukdomskontroll och förebyggande ( atlanta, ga, usa ) för kultur och isolera karakterisering. b. antracis isolerades från 3 prover ( 2 öronspetsar och 1 nässvabb) från 3 nötkreatur (från 3 separata byar). alla isolat kännetecknades av multilocus variabel - tal tandem upprepa analys, och 1 isolat analyserades av hel - genom sekvensering och singel - nucleotide polymorphism analys (10,11 ). andra stammar från närliggande bangladesh och india nyligen karakteriserades och tillhör de mer vitt spridda en härstamning. Men, isolat från bhutan utbrott befanns vara en del av multilocus variabeln - tal tandem upprepa analys b1 linje ( genotyp 83 ) och kanonisk singel - nukleotide polymorfism subgrupp b.br.001/002 ( figur 1 ) ( 1013 ). b linje är mindre utbredd och främst förknippas med sydafrika, men det har rapporterats i delar av USA, europe, och asia, inklusive Kaukasus regionen i en färsk rapport ( 1014 ). Teamet i bhutan undersökte överföringssättet för b. anthracis och spred sig bland djur och människor i utbrottsområden och genomförde kontrollåtgärder. Fylogeni av större bacillus anthracis grupper bestäms genom att använda kanoniska singelnukleotid polymorfismer som beskrivs av van ert et al. pilar anger linjer / grupper av genotypade b. anthracis isolat från india ( 12 ), bangladesh ( 11,13 ) och bhutan. i kaktong, index byn, en ko hade plötsligt dött efter en kort sjukdom ; djuret visade blödning av okokt blod från näsborrar, och dess stomme var uppblåst ( figur 2 ) ( 1 ). ägaren till den drabbade besättningen hade öppnat slaktkroppen och klädd köttet, som han delade eller sålde inom byn för att användas som livsmedel. transport av smittat kött till närliggande byar resulterade i spridning av sjukdom och död bland djurbesättningar i 8 andra byar; som indexet djur, de djur som dog var utklädda för livsmedel. i vissa fall, hästar som användes för att transportera förorenat kött blev smittade och dog av mjältbrand. under juli månad September, totalt 43 djur i 9 byar dog: 25 nötkreatur, 8 hästar, 4 grisar, och 6 katter. De smittade katterna utsattes möjligen för b. antracis genom intag av kött från smittade slaktkroppar. undersökningen visade att inom 1 veckas exponering, hudlesioner utvecklats på 9 människor ( 8 hanar; 1 hona) som hanterade och klädde djurkropparna. lesioner var svarta eschars, typiskt för mjältbrand, och inträffade på patienterna halsar, fingrar, armar, fötter, eller kinder ( figur 3 ). av de 9 personer med kutan mjältbrand, 1 (den kvinnliga byborna) dog. symtom som överensstämmer med gastrointestinal mjältbrand, inklusive bukkramper, kräkningar, och andningsbesvär, utvecklats i denna person efter att hon ätit förorenat kött. En detaljerad utredning av ärendet genomfördes inte på grund av byns avlägsna läge. Kutan mjältbrand med typiska svarta eschar på handen och handleden (a), ben (b) och hals (ärr) (c); och allvarlig inflammation i armen (d) av personer som hade kontakt med Bacillus anthracis infekterade djur och slaktkroppar, bhutan 2010. för att stoppa spridningen av sjukdom, djur- och folkhälsomyndigheter initierade olika förebyggande och kontrollåtgärder: en kampanj för att skapa medvetenhet bland bybor och studenter; ring vaccination av nötkreatur mot mjältbrand ( 445 djur i 11 byar); behandling av sjuka djur med antimikrobiella läkemedel; bortskaffande av slaktkroppar i djupa gravhål; återkalla, insamling, och bortskaffande i gravgropar av alla potentiellt smittade kött och hudar från nötkreatur som dog av misstänkt eller bekräftad mjältbrand; och övervakning och behandling av personer hos vilka kutan mjälax utvecklats. I de avlägsna byarna bhutan konsumeras kött från döda djur vanligtvis av byborna eftersom de lever i fattigdom och saknar slakterianläggningar och utbildning om sjukdomar som kan skada dem. liksom i andra avlägsna byar, bönderna i kaktong och närliggande byar som drabbats av detta utbrott var omedvetna om mjältbrand hos djur och om folkhälsokonsekvenserna av denna sjukdom. vår undersökning visade att alla drabbade personer hade hanterat och/eller konsumerat kött från djur med misstänkt eller bekräftad mjältbrand. medan vi genomförde utbrott utredning och kontroll program, Vi höll ett utbildning möte för att göra bybor och studenter medvetna om riskerna i samband med mjältbrand. byborna samarbetade i insatser, inklusive bortskaffande av slaktkroppar och återkallande och bortskaffande av kött från de slaktkroppar som hade hållits för att användas som livsmedel, och de deltog i kontrollaktiviteter, inklusive behandling av drabbade djur och ringvaccinering av djur som hade varit i kontakt med smittade djur. i bhutan, sporadisk mjältbrand hos djur upptäcks och rapporteras varje år; sådana fall utgör risker för människor ( 9 ). Den plötsliga uppkomsten under 2010 av en mjältbrand utbrott i avlägsna byar i bhutan kan kopplas till kraftig nederbörd, som kan höja b. anthracis sporer till jordytan, där de kan intas av djur. Kutana mjältbrandsfall liknande dem som rapporterats här har rapporterats vid gränssnittet mellan människa och djur i andra länder. Till exempel, > 6000 mjältbrand fall hos människor rapporterades i zimbabwe 1979 och 1980; fallen var förknippade med slakt av b. anthracis infekterade nötkreatur ( 4). Dessutom, 25 kutan mjältbrand fall inträffade hos människor i paraguay 1987 efter slakt av en enda b. anthracis infekterade ko ( 5 ), och många fall av kutan mjältbrand har förekommit hos människor efter slakt av sjuka eller döda djur india ( 6 ), bangladesh ( 8), och Kina ( 15 ). För människor är de viktigaste källorna till exponering för b. antracis direkt eller indirekt kontakt med smittade djur eller kontaminerade animaliska produkter. Personer som riskerar att exponeras bör göras medvetna om dessa risker och om konsekvenserna för folkhälsan av zoonotiska sjukdomar såsom mjältbrand (1 ). från denna utbrott utredning och våra erfarenheter i bhutan , Vi rekommenderar följande åtgärder för detta land : utveckling av omfattande riktlinjer för mjältbrandsövervakning bland människor och djur ; inrättande av övervakning för mjältbrands områden ; och utveckling av utbildningsprogram för att undervisa personer med hög risk ( t.ex. , slaktare ) om mjältbrand överföring, vård av hud skrubbsår, och sjukdom - förebyggande åtgärder, inklusive personlig hygien praxis och vägran att äta kött från döda eller sjuka djur.

2010 undersökte vi mjältbrandsutbrott i bhutan. Totalt 43 husdjur dog, och kutan mjältbrand utvecklades i 9 personer, och 1 dog. Alla drabbade personer hade kontakt med slaktkroppar av smittade djur. Omfattande riktlinjer för beredskap och insatser behövs för att öka allmänhetens medvetenhet om mjältbrand i bhutan.

i näthinneavlossning kirurgi överväganden för den optimala kirurgiska ingrepp inkluderar glaskroppen substitut samt lins aspekter : gaser eller silikon oljor är viktiga verktyg i glasreoretinal kirurgi eftersom de har förmågan att tränga undan vatten humor från näthinnan yta samtidigt som vidhäftning mellan näthinnan och näthinnan pigmentepitel. på samma gång, Ökningen av syrekoncentrationen efter avlägsnande av en betydande del av glaskroppen accelererar lins genomskinlighet förluster. Flera frågor tas upp om detta komplexa kapitel i oftalmologi: bör yngre patienter opereras på externt, till exempel, med hjälp av buckling teknik för att försegla ett näthinnehål [ 14 ]? är den pneumatiska retinopexy förfarande motiverat trots en lägre primär framgång, eftersom det finns en betydligt lägre hastighet lins transparens förlust? vilken typ av påverkan pars plana vitrektomi har på åldrandet av patienterna lins och vad är det bästa valet mellan olika gaser och silikonoljor [ 69]? Har linser främst måste tas bort när det finns patologi i samband med en näthinneavlossning, till exempel, en främre hyaloid fibrovaskulär proliferation process, som handikapp kirurgen i avlägsnande membran i den yttersta periferin av glaskroppen? Det är förmodligen för mycket förenklat men fortfarande motiverat att sammanfatta den nuvarande attityden hos många specialister i samhället: de föredrar att spara linsen i yngre patienter, särskilt där en tydligt definierad enda hål eller en grupp av hål lätt tillgängliga med en extern spänne kan uppmuntra oss att stanna utanför glaskroppen eller välja en pneumatisk retinopexy strategi för att försegla enstaka brott i den övre delen av ögat. dock, När kondenserad glaskroppen är uppenbart drar upp näthinnan på många ställen särskilt när blandas upp med blod och pigmentceller och när hål inte kan tydligt definieras eller uteslutas, Detta bör leda oss till omedelbar intraokulär intervention med noggrann pars plana vitrektomi så komplett som möjligt ofta kombineras med eller efter katarakt kirurgi. Patologins komplexitet kommer att driva vårt beslut om hur glaskroppen ska ersättas med antingen en särskild fysiologisk formel för vatten (t.ex. , balanserad saltlösning ), luft, flera expanderande gaser, eller till och med flera silikonoljor. eftersom oljor kan användas som en tillfällig, långvarig, eller till och med permanent tamponad , Det verkar vara lämplig särskilt för hantering av komplicerade näthinneavlossning på grund av pvr eller viral retinit, gigantiska retinal tårar, trauma, och allvarlig proliferativ diabetesretinopati [ 10, 11 ], näthinneavlossning på grund av en makula hål i mycket myopiska ögat [ 12, 13 ], kroniska och ihållande makula hål, kolobomatös näthinneavlossning, och kronisk uveit med hypotoni. i alla dessa fall vi fortfarande söker efter mer kunskap om den bästa tidpunkten för grå starr kirurgi sedan linser kan vara en hjälp membran mellan bakre och främre kammare, ett hinder för adekvat observation, eller bara i vägen, hindrar kirurgen att slutföra ppv om det behövs. i en omfattande retrospektiv och prospektiv studie set - upp ( n = 204 avslutade dataset ) analyserade vi ögon som lider av en näthinneavlossning med p (d)vr i förhållande till deras retina retachment framgångsfrekvens och viktiga faktorer för resultatet. Andra mål var att samla information om linsens status och dess roll i resultatet av retina reatchment service och analysera om och hur silikonolja emulgering under en 4-månaders fyllning enligt algoritmen [ 1618 ] av vår standard operation förfarande ( sopp ) påverkade resultatet. studien godkändes av den etiska granskningskommittén vid universitetet i frankfurt / m (irb beslut nummer e 190/11, transaktion nummer 403/11 ). Den etiska granskningskommittén godkände också den skriftliga deltagarens samtycke, som lämnades av alla deltagare. 28.71% av patienterna var pseudophakic från början, katarakt kirurgi gavs samtidigt med oljan fylla i 7.92% eller med oljeborttagning i 34.65%, och i 23.76% av ögonen katarakt kirurgi gavs senare. prospektivt inkluderades 39,81% av pseudofakiska patienter, 2,91% av patienterna opererades samtidigt med oljefyllningen och 39,81% med oljeborttagning. de primära phakic patienter fick scheimpflug lins fotografering ( slp ) före och efter retina retachment service med sot. för att mäta förändringar av linstäthet (densitometri) prospektivt använde vi pentacam hr scheimpflug främre segment bildsystem (oculus optikgerte gmbh) version 1.20b67 [ 1921 ]. när vi mätte linser med en scheimpflug kamera, våra mätningar följde en geometrisk princip baserad på icke - parallellt - till - varje - annan orientering av lins och bildplan. i konsekvensen, Mål i olika avstånd till en kamera kommer alla fångas i fokus och distorsion - fri som spelar en viktig roll i oftalmologi för selektiv mätning särskilt på hornhinnan och på linsen. ögonen måste vidgas minst 5 mm för att stanna kvar i studiegruppen. främst, Vi hade 62 phakic patienter, som ingick i den framtida delen av näthinneavlossning studien. Före den statistiska analysen kontrollerade vi uppgifterna för rimlighet: kvalitet och fullständighet av datamängder (för- och postoperativa undersökningar). för kvalitetskontroll endast bilder som uppfyller kvalitetsspecifikationen för pentacam-avbildningssystemet (t.ex. , inga blinkande eller suddig hornhinna ) inkluderades för analys. referenskroppen var centrerad till hornhinnan apex med en diameter på 3 mm för att analysera linsens densiometri medelvärde med en 3d modell för hela linsen samt för de 3 linssegment ( främre / mitten / bakre ) separat som förklaras nedan. för att upptäcka potentiellt ålder - relaterade lins förändringar, Vi grupperade ögonen i grupp 1 ( 1940-talet, 6675 år gammal ), grupp 2 ( 1950-talet, 5665 år gammal ), grupp 3 ( 1960-talet, 4655 år ), och grupp 4 ( 1970-talet, 2545 år ). Om patienten blev undersökt flera gånger om dagen, Vi använde alltid samma schema: vi tog den första mätningen för analys. Endast om denna mätning inte uppfyllde kvalitetsspecifikationerna skulle vi ta följande. att beräkna referensorgan, Alla undersökningar öppnades och vi manuellt mätt lins tjocklek i 0 och 90 avsnitt. efter detta, Vi tog medelvärdet av dessa mätningar för de fyra kohorterna. Här insåg vi att det inte fanns några skillnader mellan 1940- och 1960-talens åldersgrupper. så för dessa tre grupper en referens kropp med en diameter på 3,0 mm, en höjd på 1,6 mm, och en genomsnittlig lins tjocklek på 4,23 mm byggdes. denna referens kropp användes för att analysera linsen densitometri för den främre, centrum, och bakre segment av linsen ( figur 1 ). för den yngsta gruppen vi mätt tunnare linser, Så att vi beräknade en referens kropp på 3,0 mm i diameter, 1,4 mm i höjd, och 3,76 mm i genomsnittlig lins tjocklek. analysen av linsens förtätning var jämförbar med de andra grupper som förklaras ovan. i den retrospektiva studien , 80 ögon av 101 hade fyllts med 5000 mpascal sekunder olja, 4 ögon med 4300 mpas olja, och 13 ögon med 2000 mpas olja och i 4 ögon hade vi ingen bestämd specifikation. i den prospektiva studien använde vi 5000 mpas olja i 69 ögon, 4300 mpas olja i 6 ögon, och 2000 mpas olja i 28 ögon. från 19 ögon, silikonoljor med olika viskositeter och speciella utseenden under f / u sändes till ett labb (alamedics gmbh & co. kg, dornstadt, germany) för att analysera de olika svårighetsgrad emulsifiering mikroskopiskt. Resultaten jämfördes med olika patientspecifika faktorer för att peka ut de kritiska faktorerna. , tunnare steg placerades i ett avstånd av 0,25 mm för att skapa en kammare med en definierad höjd / volym. emulsifieringsbubblor räknades och bilder togs för att tillåta en programvara för att bestämma storlek och antal bubblor per kvadratcentimeter. p 0,05 ansågs indikera en statistiskt signifikant skillnad. för att jämföra resteatachmenten i den blivande gruppen med den i den retrospektiva gruppen tillämpade vi ett tvåsvansigt binomialtest. av 62 fall , 27 fall kan uppfylla kvalitetskraven för pentacam bildsystem. eftersom en standardiserad normal ( gaussian ) fördelning av parametrar inte garanterades i alla grupper efter att ha utfört en kolmogorov - smirnov test , Vi valde en wilcoxon matchade - par tester (med exakt p-värde ) för statistisk utvärdering av pre- och postoperativ lins densitet. Rosenthal effekt storlek användes när det gäller den kliniska relevansen; därför 0,1 ses som en liten, 0,3 som ett medium, och 0,5 som en stor effekt. för bevis på betydelse i lins mognad under silikonolja fylla mellan de olika åldersgrupperna, en kruskal - wallis test med flera conover - iman jämförelser ( bonferroni - holm - korrigerad ) Dessutom, för bättre illustration, Vi utförde linjär regression efter päronson för att visa förhållandet mellan patienternas ålder och påverkan av silikonolja på lins densitet öka. för att utvärdera påverkan av linsstatus och störningar med silikonolja för den blivande gruppen, fiskare - freeman - stoppa exakt test för oförutsedda tabeller med valz och från 204 ögon, 101 följdes upp retrospektivt med 65 ögon håller sig stabila efter oljeborttagning med en omläggningshastighet på 35,64%. efter att ha konstruerat [ 16, 17 ] en standard drift protokoll ( sop ) och en utvärdering protokoll ( evalp ), 103 ögon följdes upp prospektivt med 96 ögon permanent fastsatta med en signifikant minskad omläggningsfrekvens på 6,8% (p = 0,002 ). retinal reatchment var högst i den potentiella pseudophakic gruppen med ett p-värde på 0,039. som nämnts ovan, Genom att beräkna referenskroppar för linsen densiometri, Vi kunde upptäcka att det inte fanns någon skillnad i medelvärdet av lins tjocklek mellan 1940-talet till 1960-talet åldersgrupper. endast för den yngsta gruppen ( 1970 ) vi mätte tunnare linser, så att vi anpassade referenskroppen. patienternas demografiska data och baslinje karakteristika för dessa fyra åldersgrupper, som slutligen kunde analyseras av scheimpflug, listas i tabell 1. efter att ha testat den statistiska betydelsen av linsen densiometri värden före och efter silikon olja fylla för de fyra åldersgrupperna, Alla utom den yngsta gruppen visade betydande effekter av lins mognad ( p 0,05 ) med referenskroppen i linje genom hela linsen ( tabell 2 ). Grupp 3 hade en betydande lins mognad i alla delar av linsen under silikonolja fylla. grupp 2 hade en mycket betydande mognad i den främre och mellersta delen av linsen ( p = 0,004 ). Endast den bakre delen påverkades inte signifikant i grupp 2 ( p = 0,375 ). den äldsta gruppen ( grupp 1 ) reagerade mindre jämfört med medelålders Grupper. om de olika segmenten av linsen, Den starkaste effekten sågs i den främre delen av linsen ( p = 0,094 ). En möjlig förklaring till detta är att äldre patienter (grupp 1 ) redan hade en mer uttalad grå starr innan silikonolja fylla som visas i tabell 2. i motsats till de tre äldre åldersgrupperna, Den yngsta gruppen är den enda som inte hade någon betydelse antingen för hela referenskroppen ( p = 0,313 ) eller för den främre ( p = 0,500 ), centrum ( p = 0,438 ), eller bakre ( p = 0,250 ) referens kropp. den starkaste effekten (inte signifikant ) sågs i den bakre delen för de unga patienterna. för att bekräfta vår slutsats att medelålders grupper hade den starkaste mognad effekt på grund av silikonolja, vi använde kruskal - wallis test tillsammans med conover - iman test av flera jämförelser ( bonferroni - holm - korrigerad). med tanke på kruskal - wallis testet först , Det fanns en statistiskt signifikant effekt mellan de olika åldersgrupperna för hela ( p = 0,017 ), främre ( p = 0,015 ), och mittdelen ( p = 0,009 ) av linsen. endast för den bakre delen, ingen signifikans ( p = 0,080 ) kunde hittas mellan de fyra kohorterna. om conover - iman test av flera jämförelser, för hela referenskroppen samt för mittdelen , Vi kunde hitta en statistiskt signifikant skillnad i mognad mellan grupp 2 jämfört med grupp 3 och grupp 2 jämfört med grupp 4 men inte mellan grupp 1 och grupp 4. som bekräftar vår teori att den största mognaden kan ses i medelålders grupper. ökningen av lins densitet i den främre delen av linsen var betydande i grupperna 2 ( p = 0,012 ) och 3 ( p = 0,050 ) och även i den äldsta gruppen 1 ( p = 0,012 ) jämfört med den yngsta gruppen 4. för bättre illustration av resultaten i de olika åldersgrupperna, de specifika förändringarna i de olika skikten ritas mot åldern i figurerna 2 a.2 d. Du kan se att åldersfördelningen inte är en linjär funktion, eftersom transparensförlusten ökar från grupp 4 ( yngste) till grupp 3 och 2 men saktar ner i grupp 1 (äldre) som godkänts av kruskal - wallis test ovan. i allmänhet, de 5000 och 4300 mpas silikonoljor visade sig vara mer stabil än 2000 mpas silikon oljor utan att visa någon betydelse på resultatet av näthinnerefästningar, synskärpa, eller visuell funktion. I labbet analyserade vi tio 4300 mpas oljor, sju 5000 mpas oljor, och två 2000 mpas oljor efter silikonolja avlägsnande. vi kunde inte hitta en betydande skillnad i svårighetsgraden av emulsifiering droppar ( p = 0,677 ). sju av 19 ögon, där silikonoljan kunde lab analyseras efter avlägsnande, hade ingen föregående operation i den främre kammaren. i 12 ögon kirurgi i främre kammaren före avlossning , operationen verkade öka graden av all emulgering med en distinkt, Men inte betydande, Trend ( p = 0,187 ). för bättre illustration, Vi belyste andelen måttlig, hög, Och mycket hög emulgering i figurerna 3 och 4. onödigt att säga att, Bland flera parametrar som bidrar till en bättre visning i ögat och dess patologi, först av allt, optiken fäst vid en hög kvalitet operationsmikroskop bör vara så perfekt som möjligt för att garantera bästa visning. detta uppnås genom att använda moderna bred - fält observationssystem (som super - vy systemet, resight, biom, etc. ) och hög upplösning kontaktlinser för visning genom kontaktlinser ; transparensen i media kan vara en ännu mer kritisk fråga. Dessutom, fördelningen och omfattningen av patologi, till exempel, en ahfp i diabetiker, kan besluta om behovet av att offra linsen i ett tidigt skede för att garantera inga begränsningar för membranskalning och avlägsnande i den yttersta periferin av glaskroppen. som vi visade 1994 , Vi bör inte bli förvånade över betydande förändringar i alla lager av den naturliga linsen i mänskliga ögon när silikonolja applicerades, även om bara för två, fyra, eller sex månader. i den studien, den bakre kapseln och cortex av linserna höll sig klar för en ganska lång tid. vi hade förväntat sig de typiskt beskrivna nukleära förändringar men också hittat betydande förändringar i den främre kapseln och den subkapsulära linsen epitel. Detta hade hindrat prestandan hos de främre kapsular rhexas som endast kunde kompenseras genom ändringar av rhexas prestanda strategi och teknik med även utvecklingen av speciella elektromekaniska enheter. som visas i den aktuella studien, linser svarade på kirurgi med silikonolja i alla lager, i medelålders grupper mer än i den yngre gruppen eller i åldersgruppen 70 år och äldre. Det är också uppenbart att förändringarna påverkade kärnan och den främre cortex mer intensivt och snabbt än den bakre segment av linsen. Detta skiljer sig från modern forskning analys av svaret på tung silikonolja som i princip kännetecknas av fler orenheter, en högre sannolikhet att emulgera vid en tidigare tidpunkt, och även utvecklingen av retrolentala membran på grund av dess interferenser med metabolismen av bakre kapselepitelceller. den mikroskopiska undersökning av lins kapseln i ögonen efter användning av tunga silikon olja tamponader visade förekomsten av makrofager vidhäftar linsen kapsel med epiteloida celler och fibroblastisk differentiering, vilket lägger till en sannolik inflammatorisk generis till katarakt bildandet. Våra kliniska scheimpflug observationer i den aktuella studien samt våra äldre data från mikroskopiska undersökningar av främre kapslar efter silikonolja kontra trauma ger tips om att frisättning av cytokiner och andra ämnen som utlöses av oljan kan passera genom zonula runt linsen och påverka dess främre yta. data från mikroskopiska papper visade att när den främre zonen av linserna blev tjockare, Detta orsakades främst av multiplikation av epitelskiktet. Detta hände efter trauma (ingen silikonolja) och efter tillfällig silikonolja fylla, vilket gör att man kan spekulera att potentiellt inflammatoriska processer kan spela en roll. och faktiskt i litteraturen, jämförbara förändringar [ 2830 ] sägs vara resultatet av en mängd olika störningar såsom trauma, kronisk inflammation (t.ex. , irit ), och metabolisk försämring. i våra fall av silikon - fyllda glaskroppen hål, sådana störningar kan ha inducerats av apposition av silikonolja till den bakre lins yta, de zonulära fibrer, och iris. förutom silikonolja, även pr processer och / eller biverkningar av det kirurgiska ingreppet är potentiella cofaktors. Eftersom moderna silikonoljor kan förlora stabilitet genom många faktorer, till exempel, användningen av perfluorkarboner med ofullständig borttagning från ögat, hög energi laserkoagulation, höga koncentrationer av inflammatoriska celler, och mindre stabilitet efter främre segment kirurgi, frågan om linskirurgi och vitrektomi med silikonolja utanför macula pucker och makula hål kirurgi bör bättre separeras från varandra och inte utförs som en kombinerad förfarande i komplexa patologier som p(d)vr kan höjas. När vi väl har bestämt oss för en silikonoljetamponad bör vi vara medvetna om det principiella behovet av så fullständig som möjligt avlägsnande av glaskropp och oljefyllning för att minska risken för emulgering. Det är välkänt att de råa källorna till silikonolja förändrades under det senaste årtiondet vilket utmanade alla leverantörer av silikonolja att arbeta hårt med den kemiska behandlingen för att garantera en stabil kvalitet för användning i mänskliga ögon. ytterligare, Övergången av 19/20-gauge standard för vitrektomi instrumentationer ner till 23/25- eller till och med 27-gauge standard slutar med en valfri mer skonsam kirurgisk metod som ofta är associerad med en trend till en mindre fullständig avlägsnande av glaskroppen. proliferativ vitreoretinopati (pvr) aktivitet inkluderar inflammatorisk cellaktivitet som även kan räkna mer för emulgeringsrisk om mer glaskropp i en sådan pr miljö lämnas och förs i tillfällig kontakt med silikonolja. Denna ändring av standarden kan ha en inverkan på toleransen för glaskroppsersättningar med efterföljande ökning av emulgeringsriskerna. tillsammans, den ökade hastigheten av emulsifiering plus den högre koncentrerade ansamling av inflammatoriska celler och reaktionen på detta kan leda till en dålig funktionell prognos. [ 31, 32 ] tyder på att den relativt låga koncentrationen av ytan - aktiva ämnen endast delvis står för systematisk produktion av emulsioner ; gravitations instabilitet, som härrör från gränssnittet genom tangentiella störningar, är av mycket större betydelse för bildandet av emulsioner. Detta är vettigt ur vår synvinkel, Särskilt när vi tar hänsyn till vår hypotes om en måttlig ökning av kvarvarande glaskroppskoncentration med mer inflammatoriska celler och mer gränssnitt för tangential störningar som nämnts ovan och vår observation av fler luftbubblor ackompanjerar de olika oljorna när injiceras genom de mindre gauge nålar. Faktum är att , nya silikon oljetillverkning frågor hade tvingat oss under vår retrospektiva - att - prospektiv studie mellan 2010 och 2015 att ge upp på en två - port passiv olja avlägsnande 4 månader efter instillation på grund av en ökad hastighet av emulgering och fenomen som rest oljebubblor fastnar på näthinnan eller linsen yta ( klibbig olja ). dock, När vi hade tvättat ut ögat rutinmässigt via en 3-port översyn kirurgi, det slutliga resultatet var adekvat. intressant, Vi hittade specifika lins förändringar inte bara i kärnan och lagren bakre men också i lagren främre till det. Detta motsvarar histologin av linsepitel publiceras innan och påverkar främre capsulorhexis manöver. Om biverkningar av den preliminära silikonolja fylla påverkar linsen yta mittemot silikon olja kontaktplan ( främre lins kapsel) och moderna silikon oljor, oavsett vilken typ av de är, utveckla instabilitet tidigare, vi kan vara lite mer kritiska i att kombinera främre och bakre segment kirurgi i mycket komplexa patologier och även begränsa oljefyllningsperioden till den maximala tid som krävs för att sakta ner aktiva inflammatoriska processer. i slutet av dagen, en ökad hastighet av emulgering plus den högre koncentrerade ansamling av inflammatoriska celler och reaktionen på det kan inkludera en risk för dålig funktionell prognos.

Inledning. att utvärdera effekten av ögonlinsens status och oljebiverkningar på resultatet av vitreoretinal kirurgi i näthinneavlossning med proliferativ vitreoretinopati (pvr) och en tillfällig silikonolja tamponad (sot ). metoder. 101 ögon analyserades retrospektivt och 103 ögon prospektivt i förhållande till deras retina retachment success rate och nyckelfaktorer för resultatet. subgrupp analys av 27 ögon med scheimpflug lins fotografering ( slp ) före och efter retina retachment service med sot utfördes. för slp ( 65% pakiska ögon) en pentakam densiometri referens kropp med 3 mm diameter valdes och 3 segment ( främre / mitten / bakre) utvärderades separat efter en kvalitetskontroll. resultat. den retinala retachmenten var högst i den prospektiva pseudophakic gruppen ( p = 0,039 ). lins transparens förlust inträffade tidigare hos medelålders patienter än hos yngre patienter. Förutom kärnan, lager bakre och främre till det visade specifika transparens förändringar. emulsifieringsfrekvensen var högre när ögonen hade opererats på i den främre kammaren innan retina retachment service. Slutsatser. retina retachment kirurgi verkar dra nytta av preoperativ katarakt avlägsnande. vi hittade betydande lins förändringar i kärnan samt i de lager främre och bakre till det. Detta motsvarar histologin av linsepitel publiceras innan.

svarta äldre vuxna (ålder 65 + ) har högre total - orsakar dödlighet än vita äldre vuxna i usa [ 1, 2 ]. en växande samling litteratur försöker förstå de mekanismer som förklarar dessa bestående rasskillnader i dödlighet [35] så att vi kan förstå hur sådana rasskillnader kan minskas eller elimineras. Betydande skillnader i individuell socioekonomisk status (ses ) per ras har observerats i usa, och forskning har visat att enskilda ses ( t.ex. , inkomst och utbildning ) delvis medierar men eliminerar inte förhållandet mellan ras och dödlighet [ 68 ]. Dessutom har grannskap sammanhang identifierats som en viktig faktor som bidrar till rasskillnader i morbiditet [ 911 ]. dock, få studier har undersökt hur grannskapet sammanhang bidrar till rasskillnader i dödlighet [ 12, 13 ], särskilt i äldre åldrar. den nuvarande studien anställda blandad effekt överlevnad analys för att undersöka om ses, mätt på både individ- och grannskapsnivåer, förklarar svarta / vita skillnader i dödlighet bland äldre vuxna i usa, med hjälp av longitudinella nationella data. ett antal teoretiska perspektiv, inklusive ekonomisk fattigdom och social desorganisation teori [ 15, 16 ], tyder på att grannskapet sammanhang är associerad med hälsa och dödlighet. vissa studier har visat att boende i ett fattigt område är relaterad till ökad orsak - specifik dödlighet bland vuxna [ 1720 ], efter kontroll för enskilda ses variabler. dock, andra studier har visat att det inte finns något betydande samband mellan grannskapet sammanhang och alla - orsaka dödlighet för äldre vuxna [ 11, 21, 22 ]. mycket få studier har undersökt det socioekonomiska sammanhangets bidrag till rasskillnader i dödlighet för äldre vuxna, även om en del forskning har undersökt denna fråga för yngre och medelålders vuxna. Leclere och kolleger fann att skillnaden i dödlighet mellan afrikanamerikan - och icke - latinamerikan - vita män och kvinnor i åldern 18 år och äldre delvis förklarades av individnivå och förklarades ytterligare av grannsammanhanget. skillnaderna i dödlighet mellan de svarta och vita vuxna förklarades helt av både individuella ses och grannskapet tillsammans. dock, vissa studier visar att ras skillnader i dödlighet kvarstår bland usa vuxna även efter både individuella ses och grannskap sammanhang kontrolleras. till exempel , en studie visade att dödlighet för alla ras / etniska grupper är relaterad till enskilda ses och till grannskapets egenskaper, bland människor i åldern 1864. ras skillnaden i dödlighet kvarstod efter kontroll för både enskilda och grannskap nivå ses. med avseende på äldre vuxna, leclere och Kollegor visade att andelen kvinnohövdade familjer i grannskapet var förknippad med hjärtsjukdomsdödlighet för kvinnor som var 65 år och äldre. individuella ses och grannskap sammanhang helt och hållet stod för hjärtsjukdom dödlighet skillnaden mellan vita och svarta äldre vuxna. ovanstående forskning ger viss kunskap om sambanden mellan ras, multilevel ses, och alla - orsaka dödlighet, men resultaten är inte konsekvent. Dessutom har denna kropp av forskning inte helt övervägt formen av förhållandet mellan ras och dödlighet i äldre åldrar. Men, forskning tyder på att det finns en ras dödlighet crossover i äldre åldrar så att svarta äldre vuxna har högre dödlighet än vita äldre vuxna i unga äldre åldrar medan vita äldre vuxna har högre dödlighet än sina svarta motsvarigheter i mycket sen ålderdom [ 2530 ]. Det kan vara så att rasdödligheten korsar varandra i sen ålder bidrar till de inkonsekventa slutsatserna om betydelsen av multilevel ses för att förklara rasskillnader i dödlighet bland äldre vuxna. Detta beror på att om crossover effekter finns, effekten av ras på dödlighet för en yngre undergrupp kommer att vara positiv medan effekten av ras kommer att vara negativ för en äldre undergrupp. Att kombinera åldersgrupper i samma ålder grupp ålder 65 + kan resultera i positiva och negativa effekter avbryta varandra ut. Om svarta äldre vuxna är mer benägna att felrapportera sin ålder som äldre än det verkligen är, skulle detta resultera i fler unga svarta äldre vuxna kategoriseras i de äldsta gamla grupperna. Eftersom svarta vuxna är mer benägna att dö i yngre åldrar, de svarta överlevande vid mycket högre ålder bör vara mycket robust. Tyvärr är det svårt att upptäcka åldersrapporteringsfel i undersökningsdata. I vilket fall som helst , den potentiella förekomsten av rasdödlighet crossover effekt innebär att, När man studerar ras skillnader i dödlighet bland äldre vuxna, Det är nödvändigt att överväga samspelet mellan ras och ålder. Det har förekommit teoretiska debatter om de förväntade mönster av rasskillnader i dödlighet under livscykeln. dubbelriskhypotesen tyder på att svarta står inför en dubbel belastning på hälsan med åldrande och därför bör uppleva sämre hälsostatus och dödlighet jämfört med vita i äldre åldrar. ett annat perspektiv hypothesizes ihållande ojämlikhet att ras skillnader i hälsa är satt vid tidigare åldrar och är sedan relativt stabila under hela åldrandeprocessen. Ett tredje perspektiv beskriver en annan historia där vissa faktorer som påverkar hälsan i yngre åldrar inte är lika starkt förknippade med förändringar i hälsa i äldre åldrar. Särskilt sociala faktorer kan vara mindre viktiga än biologiska faktorer i äldre åldrar. tyder på att förhållandet mellan ses, andra riskfaktorer, och hälsa kan buffras av biologisk robusthet (i tidig vuxen ålder), biologisk skörhet (i senare ålder), eller förekomsten av sociala välfärdsprogram, särskilt i äldre åldrar. Detta tredje perspektiv tyder på att tävlingsskillnaden kommer att minska eller till och med crossover vid äldre åldrar. empiriska studier ger ett visst stöd för det tredje perspektivet och har visat att de svartas hälsoproblem inte bara försvinner utan korsar sådana att svarta äldre vuxna har lägre dödlighetstal vid mycket gamla ålder (runt 80 år) [ 27, 34, 35 ]. om denna crossover effekt händer, Det kan skymma de sanna relationerna mellan ras, flernivå ses och dödlighet bland äldre vuxna i olika åldersgrupper. Med tanke på detta övervägande, vi undersöker potentialen för en ras crossover effekt i dödlighet bland äldre vuxna och ompröva bidraget från multilevel ses till dödlighet och dess variation efter ålder bland äldre vuxna. den befintliga litteraturen har motsatt resultat om effekterna av grannskapet sammanhang på dödlighet och omfattningen av effekterna av grannskapet sammanhang för att förklara ras skillnader i dödlighet bland äldre vuxna. första, Som beskrivs ovan, de flesta studier undersöker alla äldre vuxna tillsammans, snarare än att undersöka ålder - specifika förändringar bland äldre vuxna. För det andra, de flesta studier undersökt sjukdom - specifik dödlighet, men det är också viktigt att förstå hur multilevel ses är associerad med alla - orsakar dödlighet. tredje, De flesta tidigare studier använde en enda indikator eller separata indikatorer i grannskapet sammanhang, Medan vi kombinerar ett antal grannskap variabler för att skapa en mer omfattande grannskap nackdel index. För det fjärde, vår statistiska metod innebär en förbättring av tidigare arbete i usa eftersom vi använder multilevel överlevnad analyser för att redogöra för multilevel karaktär av data medan modellering dödlighet med hjälp av större precision överlevnadsanalys. de flesta tidigare arbete i usa har inte justerat för de komplexa undersökning designeffekter som följer av multistate provtagningsmetoden för data eller den nästade naturen av individen - nivå uppgifter inom bostadsområden, vilket leder till potentiellt felaktig varians och parameteruppskattningar [ 3638 ]. vissa studier anses korrelerade data struktur och används logistisk regression på flera nivåer för att uppskatta sambandet mellan multilevel ses och dödlighet [ 11, 22, 39, 40 ]. men i dessa studier, censur frågor inte togs upp som leder till potentiella fel i uppskattningar. nyligen, några studier använt flera nivåer överlevnadsanalys, som kombinerar fördelarna med blandade effekter modell och cox proportionell risk modell för att uppskatta effekterna av multilevel ses på orsak - specifik dödlighet [ 1719, 41 ] och alla - orsaka dödlighet. Dessa studier baserades dock i europeiska länder. , resultat avseende effekterna av grannskapet ses på dödlighet och dess bidrag till rasskillnader i dödlighet bland äldre vuxna är blandade. Vissa nationella studier har visat att flernivåstudier är associerad med dödlighet och bidrar till att förklara rasskillnader i dödlighet [ 12, 23, 24, 43 ]. Men det finns fortfarande en debatt om omfattningen av deras bidrag till rasskillnader i dödlighet, särskilt i äldre åldrar. Vi bygger från och försöker förbättra på tidigare arbete genom att införa en interaktion mellan ras och ålder. Vi använder också flera nivåer överlevnad modeller för att på lämpligt sätt uppskatta sambanden mellan ras, interaktionen mellan ras och ålder, individuella ses, grannskap ses, och alla - orsaka dödlighet över 16 år bland äldre vuxna i ett nationellt representativt urval av vuxna i usa. våg 1 ( w1 ) av amerikanarna förändra liv ( acl ) studie genomfördes 1986 genom ansikte - mot ansikte intervjuer i hem av 3.617 vuxna. provet skapades med hjälp av en flerstegs, stratifierad område sannolikhet urval av icke-institutionaliserade vuxna i åldern 25 och äldre lever i 48 sammanhängande stater, med överprover av svarta och äldre vuxna. vi begränsar vår analys till kohorten av människor i åldern 65 år och äldre för att replikera och förlänga tidigare studier som tittade på denna ålder kohort [ 3, 25, 44, 45 ]. Det analysprov som används i denna studie inkluderar svarspersoner som är 65 år eller äldre vid w1 (med överlevande som är 81 år eller äldre vid våg 4) som rapporterade sin ras som vit eller svart, för ett slutligt analysprov på 1211 svarspersoner som är 65 år och äldre vid w1. kvartersvariabler tas från 1990 års folkräkning på folkräkningsnivå, baserat på varje individs bostad på w1 av intervjun. data analyser genomfördes med godkännande av universitetet i Wisconsin - Madison sociala studier institutionsgranskning styrelse. utbildning mäts som år av formell skolgång slutförd med w1 och ingår som en kontinuerlig variabel. familjeinkomst vid baslinjen ingår som en ordinal variabel från 1 till 10 ( 1 = mindre än $ 5k ; 2 = $ 5k $ 9999 ; 3 = $ 10k14,999 ; 4 = $ 15k19,999 ; 5 = $ 20k24,999 ; 6 = $ 25k29,999 ; 7 = $ 30k39,999 ; 8 = $ 40k59,999 ; 9 = $ 60k79,999 ; 10 = $ 80k och högre ). fem egenskaper grannskap (% vuxna i åldern 25 + med 16 + år skolning, % hushåll med offentligt stöd, % personer i åldern 65 + under fattigdomsgränsen, % familjer som är kvinnliga - huvudet, och medel familjeinkomst ) används för att skapa ett område socioekonomiska nackdelar index ( grannskap Sdi ). efter att ha genomfört en faktoranalys (se tabell 3 ), var och en av de fem åtgärder grannskapet standardiserades, viktas av dess faktor lastning, och summeras (% vuxna i åldern 25 + med 16 + år skolning och medel familjeinkomst vändes ) för att skapa grannskapet Sdi. ras är en dumpvariabel (svart = 1 ; vit = 0 ). den beroende variabeln vid varje våg är alla - orsaka dödlighet. Dödligheten följdes över tiden och bekräftades med det nationella dödsindexet (kodat till dödsåret) genom våg 4 (2001 ). överlevnadsanalys används för att undersöka prediktorer av tid fram till döden. Den grundläggande cox proportionell risk regression uttrycks som [ 46, 47 ] ( 1)h(t z)=h0(t)exp (k=1pkzk). h(t) är riskfrekvensen vid tidpunkten t för en enskild kovariatvektor z. h0(t) är en godtycklig riskfrekvens vid baseline. k är den uppskattade parametervektorn som representerar riktningen och storleken på sambandet mellan zk och h(t på z ) jämfört med riskfrekvensen vid baseline. om vi antar att censur tid och händelse för jth deltagarna är oberoende ges av zk, parametrarna i ( 1 ) kan uppskattas genom att maximera den partiella sannolikheten funktion i ( 2)l()=i=1dexp [k=1pkz(i)k]jr(ti)exp [k=1pkzjk]. i ( 2 ), Låt t1 > t2 < td betecknar den beställda händelse gånger. r(ti ) representerar kth kovariat associerat med individer som fortfarande är i risken satt vid en tidpunkt strax före ti. täljaren i ( 2 ) representerar informationen om dödsfall där nämnaren innehåller all information om individer som ännu inte har dött. när grannskapet socioekonomiska sammanhang ingår i analysen, vi modellerar sambandet mellan individuella överlevnadstider inom grannskapet. Det finns en omärklig slumpmässig effekt som delas av ämnen inom ett område. i detta fall, cox proportionell risk blandad effekt modell ( phm ) är lämplig [ 46, 48, 49 ]. förenkla modellen, en gång - invariant grannskap socioekonomiska sammanhang variabel farofunktionen för den jth individen i grannskapet kan uttryckas som [ 50, 51 ] ( 3)hij(t z)=h0(t)exp ( zij+biij). z Ordförande ij är vektorn kovariat och är vektor för regressionskoefficient. Denna ekvation fångar de slumpmässiga effekterna av kluster och möjliggör kovariat genom klusterinteraktioner. på grund av interaktionen mellan klustererade och enskilda kovariater, en serie av cox proportionell risk modeller kommer att presenteras för att undersöka sambandet mellan ras, flernivå ses, och dödlighet. modeller 1 till 4 i tabell 2 använda cox proportionella faror regression för att uppskatta bidraget från både enskilda ses och grannskap sdi till rasskillnader i dödlighet när grannskap - nivå varians ignoreras. mixed effect cox analyser visas i modellerna 1b till 4b i tabell 2 för att undersöka hur multilevel ses förklarar rasskillnader i dödlighet när vi betraktar grannskapet - nivå varians. Slutligen, interaktionen mellan ras och ålder införs i modellerna 5 till 7 för att undersöka om rasskillnader i dödlighet skiljer sig åt mellan olika åldersgrupper efter multilevel ses kontrolleras. Tabell 1 visar de beskrivande uppgifterna för de demografiska och socioekonomiska åtgärderna vid baslinjen för 1211 äldre vuxna i åldern 65 år och äldre som rapporterade sin ras som antingen vit eller svart. cirka en tredjedel av deltagarna var män, cirka 45% var gifta vid baslinjen, och medelåldern var 73. den genomsnittliga familjeinkomsten var i intervallet mellan $ 15,000 till $ 19,999 år 1986. Effekterna av enskilda ses och grannskap sdi på dödlighet presenteras i tabell 2. Modell 1 i tabell 2 visar att svarta äldre vuxna hade en högre dödlighet (e**0.167 = 1.18 ) än vita äldre vuxna. Sannolikheten för att dö (i en tidigare ålder eller i slutet av studieperioden) för svarta äldre vuxna är i genomsnitt 18% högre än sannolikheten för dödsfall för vita äldre vuxna. När endast individuella ses åtgärder lades till i modell 2, ras skillnader i dödlighet försvann och familjens inkomster är negativt relaterade till dödlighet. modell 3 undersöker effekterna av grannskap Sdi på dödlighet. Denna modell tyder på att, Om grannskapet socioekonomiska nackdel index ökar med en standardavvikelse, Sannolikheten för dödsfall ökar med 10% ( e**0.091 = 1.0953 ). Modell 4 visar att både familjeinkomst och grannskap Sdi är betydligt relaterade till dödlighet. modeller 1b4b i tabell 2, med hjälp av blandade effekter cox modell, visa liknande resultat. titta på modeller 24 och 2b4b tillsammans, vi drar slutsatsen att enskilda ses är starkare än grannskapet Sdi i att förklara rasskillnader i dödlighet. interaktionen mellan ras efter ålder lades till i modell 57 i tabell 2 för att undersöka om rasskillnaderna i dödlighet varierar beroende på ålder bland äldre vuxna. Modell 5 indikerar att det finns en betydande interaktion mellan ras och ålder, vilket innebär att rasskillnader i dödlighet inte är konstant över ålder för äldre vuxna. de positiva koefficienterna för ras och ålder och den negativa koefficienten för samspelet mellan ras och ålder stöd teorier som tyder på en minskande eller crossover effekt av ras snarare än teorier som tyder på en dubbel risk hypotes. Den positiva koefficienten för ras tyder på att svarta vuxna upplevde en större risk för dödsfall i unga åldrar. Den negativa koefficienten för samspelet mellan ras och ålder visar att svarta äldre vuxnas risk för moral ökar långsammare än vita äldre vuxnas risk. Vi beräknar vändpunktsåldern där svarta och vita äldre vuxna har en lika stor risk för dödlighet efter att ha kontrollerat andra kovariater i modell 5. formeln är 3,028 * 1 + 0,106*ålder 0,038*ålder = 3,028 * 0 + 0106*ålder 0,038 * 0 och vi får ålder = 79,68. Detta innebär att efter omkring 80 års ålder hade svarta äldre vuxna lägre risk att dö än vita. I modell 6. Vi inkluderar individuella åtgärder för att undersöka deras effekter på dödligheten och deras bidrag till rasskillnader i dödlighet efter ålder. första, Som i modeller 14 och modeller 1b4b, familj inkomst är negativt förknippat med dödlighet. För det andra, inklusive individuella ses åtgärder minskas men inte helt förklara ras skillnader i dödlighet efter ålder. vi ser att leva i ett område med större nackdel är associerad med en större risk för att dö ( e**0.086 = 1.09 ), netto av demografi och individuella ses variabler, och det ytterligare minskar sambandet mellan ras och dödlighet efter ålder. igen, Det finns fortfarande en betydande ras crossover effekt på dödlighet på grund av den positiva koefficienten för ras och negativ koefficient för samspelet mellan ras och ålder. vändpunkten på crossover är ca 74 efter att ha kontrollerat för ses på flera nivåer. Slutligen, Alla varianser av grannskapet trakter är betydande i modellerna 1b till 4b och modellerna 5 till 7. standard felet visar hur mycket en enskild stadsdel varierar i sin dödlighet jämfört med normen [ 53, 54 ]. Detta tyder på att en enskild stadsdel har ett genomsnitt 7 procent högre eller lägre dödlighetsnivå jämfört med normen. Denna relativt stora variation mellan stadsdelar tyder på att det är lämpligt att modellera grannskap - nivå varians i dödlighetsanalyser bland äldre vuxna. i kompletterande analyser , Vi testade om rasskillnader i dödlighet varierar med andra kovariater genom att testa interaktioner mellan ras och andra kovariater (se tabell 4). Vi undersökte den roll som enskilda ses och grannskap ses i att förklara rasskillnader i all - orsaka dödlighet över tiden bland svarta och vita äldre vuxna. Vi testade uttryckligen om rasskillnader i dödlighet varierar efter ålder och undersökte bidraget från enskilda och grannskapet ses till att förklara åldersvariationer i dessa rasskillnader. En debatt i tidigare studier är om det finns effekter av grannskapet på dödligheten för äldre vuxna. vissa studier fann att grannskapet sammanhang har inga effekter på dödlighet, medan andra studier visade att det finns ett samband mellan grannskap och dödlighet. vi anser att inkonsekvenser i tidigare arbete kan vara delvis på grund av att de flesta tidigare arbete inte tog hänsyn till korrelerade data struktur och censur frågor relaterade till att undersöka dödlighetsdata över tiden. vi tillämpade en flernivå överlevnad strategi ( cox ph modell med blandade effekter) för att uppskatta effekterna av grannskapet på dödlighet. vi fann att äldre vuxna som bodde i mer missgynnade områden hade en högre dödlighet, vilket är förenligt med de studier som använde cox ph modell med blandade effekter i andra länder [ 1719, 39 ]. Därför har vi mer förtroende för att dra slutsatsen att det finns ett betydande förhållande mellan grannskapet Sdi och all - orsaka dödlighet bland äldre vuxna i usa. Den andra debatten är om enskilda ses och grannskap ses bidra till att förklara rasskillnader i dödlighet för äldre vuxna. Även om endast mycket få studier har underförstått undersökt denna fråga, resultaten har varit inkonsekventa. Vissa studier visade att enskilda ser helt medierar förhållandet mellan ras och dödlighet, medan andra studier fann att enskilda sers hjälpte förklara skillnaden med grannskap sammanhang ytterligare förklara skillnaden. dock, ingen av dessa tidigare studier anses eller modellerade ras crossover effekt av dödlighet mellan svart och vit äldre vuxna. i denna studie , Vi undersökte bidraget från enskilda ses och grannskap sdi till dödlighet genom två uppsättningar av analys med och utan modellering en ras crossover effekt. Analysen utan att modellera en potentiell crossover effekt visade att enskilda patienter fullt ut medierade förhållandet mellan ras och dödlighet. Men analysen med interaktionen term mellan ålder och ras visade att det finns en ras crossover effekt och ytterligare indikerade att ras skillnader i dödlighet kvarstår efter både individuella ses och grannskap Sdi kontrollerades. vår analys tyder på att crossover effekt händer runt ålder 7680, vilket är förenligt med tidigare studier [ 27, 34 ]. första, Vår studie tyder på att åldersrapportering partisk är förmodligen inte den främsta orsaken till ras crossover i dödlighet. Detta beror på att, Även om fler unga svarta äldre vuxna felaktigt kategoriseras i de äldsta gamla grupperna, sociala faktorer fortfarande utövar en stor effekt på rasskillnader i dödlighet eftersom betydande ras skillnader i dödlighet finns mellan svarta och vita i tidig ålder. vid de äldsta tidsåldrarna, åldringsprocessen själv, särskilt biologiska faktorer, kan ha mer vikt på dödlighet och hälsa. med tanke på våra data och resultat, våra resultat är förenliga med en selektiv dödlighet förklaring till ras crossover i dödlighet vid senare ålderdom för svarta och vita äldre vuxna. En annan viktig slutsats är att våra analyser visar att enskilda ses förklarar mer av rasskillnaderna i dödlighet än grannskapet Sdi. Men vi måste komma ihåg att vissa av grannarnas effekter på dödligheten kan verka genom deras effekter på inkomsten på individnivå under livets gång. Först, Vi inkluderar bara vita och svarta äldre vuxna i vår analys på grund av urval begränsningar ras / etnisk fördelning i acl data. Framtida studier bör undersöka hur enskilda och grannar socioekonomiska sammanhang bidrar till ras / etniska skillnader i dödlighet mellan andra ras / etniska grupper. andra, Vi inkluderar endast baslinje individuella ses och grannskap sdi variabler i analysen. med hjälp av dessa statiska åtgärder kan underskatta deras effekter på dödligheten och förklara rasskillnader i dödlighet. undersöka hur dynamiska individuella ses och grannskap sdi åtgärder påverkar dödlighet över tid för äldre vuxna är en intressant och utmanande forskningsriktning för framtiden. tredje, Vi begränsade vår analys till kohorten av äldre vuxna i åldern 65 år och äldre ....................................... Det kan vara intressant att jämföra resultaten med andra åldersnedskärningar och kohorter. kohort är ett viktigt begrepp i livscykelteori, som förväntar sig att människor födda vid en viss tidpunkt (kohorteffekt) kan uppleva liknande händelser livet som kommer att påverka deras livsväg, ses, hälsa, och dödlighet. till exempel, den typ och grad av rasdiskriminering som upplevts kan skilja sig åt efter kohort, påverkar rasskillnader i ansamling av individ - nivå ses och grannskap segregation. testa kohortskillnader i framtida forskning kan berika teori och bevis om hur multilevel ses bidrar till rasskillnader i dödlighet. För det första använder vi lämpliga statistiska metoder för att uppskatta sambandet mellan socioekonomisk ställning på flera nivåer (på individ- och stadsdelsnivå) och dödlighet och bekräfta att äldre vuxna som bor i ett mindre gynnat område sammanhang upplever högre risk att dö vid tidigare gamla åldrar, utöver effekterna av enskilda ses. andra, Vi visar att det finns ras crossover effekter i dödlighet vid senare ålderdom, med svarta äldre vuxna har en dödlighet fördel vid senare ålderdom. Slutligen, ras skillnader i dödlighet försvann inte ens efter kontroll för både enskilda ses och grannskap sdi åtgärder när vi modellerade ras crossover effekt på dödlighet. dessa resultat hjälper till att lösa debatter i tidigare studier och hjälpa oss att bättre förstå associationen mellan ras, individuell ses, och grannskap sammanhang. De socioekonomiska sammanhang som påverkar svarta och vita amerikaner in i ålderdomen påverkar deras dödlighetsrisk, vilket leder till selektiv överlevnad bland de mest robusta svarta äldre vuxna vid senare ålderdom. ta itu med individen och grannskapet socioekonomiska nackdelar för svarta människor under livets gång

vi undersöker om enskilda och grannskap socioekonomiska sammanhang bidrar till svarta / vita skillnader i dödlighet bland usa äldre vuxna. med hjälp av nationella longitudinella data från amerikanernas föränderliga liv studie, tillsammans med folkräkningstraktamente information för varje respondent, vi genomför multilevel överlevnad analyser. resultaten visar att svarta äldre vuxna missgynnas i dödlighet i yngre ålder, men äldre svarta vuxna har lägre dödlighetsrisk än vita efter ungefär 80 år. Både individuella och lokala socioekonomiska nackdelar bidrar till dödlighetsrisken för äldre vuxna men inte helt förklara rasskillnader i dödlighet. rasdödligheten crossover kvarstår även efter att ha kontrollerat för multilevel ses, vilket tyder på att svarta äldre vuxna upplever selektiv överlevnad vid mycket gamla åldrar. ta itu med den individuella och grannskap socioekonomiska nackdelen för svarta är nödvändigt för att minska dödlighet skillnader som kulminerar i äldre vuxna.

tio år sedan, Vi började de första undersökningarna av hälsoeffekter relaterade till september 11, 2001 ( 9/11 ) katastrof bland New York stad ( nyc ) invånare och New York State ( nys ) World Trade Center ( wtc ) responders. efter en betydande ansträngning att bedöma och följa - upp deras hälsa, vi sammanfatta och dela med oss av vad vi hittade och de lärdomar som dragits av 9/11 katastrofen, från synpunkten av en statlig folkhälsobyrå. 2002 genomförde nysavdelningen för hälsa ( nysdoh) en retrospektiv kohortstudie för att bedöma andningseffekterna av 9/11 bland nyc-invånare. Resultaten visade att drabbade - området invånare upplevde mer lägre respiratoriska symtom ( lrs, 55, 8% ) och övre respiratoriska symtom ( urs, 122% ) tre månader efter 9/11 jämfört med kontrollområdet invånare ( 20, 1% ).1,2 både urs och lrs var tre gånger mer ihållande ett år efter 9/11 i de drabbade områdena jämfört med kontrollområden. uppföljning - upp ca 24 år efter-9/11, visade nedgångar i lrs men högre andel av ihållande symtom bland drabbade området invånare.3 i en nysdoh studie av nys wtc responders, urs och lrs rapporterades av nästan hälften av deltagarna. Respiratoriska och ptsd symptom förknippades med att vara i dammmolnet den 9/11.4 uppföljningsstudier fann wtc exponering var associerad med lrs men inte med rapporterade astma två år efter 9/11. Rökexponeringen kan ha haft en större påverkan på andningsorganen än omsuspenderat damm.5 kronisk bronkit identifierades som ett ihållande problem 5 år efter 9/11. deltagare med den högsta exponeringen var mer benägna att uppleva ökad allvarlighetsgrad av astma och / eller lrs.6 ytterligare uppföljning - upp, 6 år efter-9/11, hittades med hjälp av en respirator med behållare var skyddande för centrala luftvägarna i responders som exponerats för damm och rök.7 testning av biologiska prover visade wtc responders exponerades för perfluorokemikalier och polyklorerade dibensofuraner.8,9 jämföra bostäder med yrkesexponering, vi fann nya - debuten lrs post-9/11 var något högre i nys wtc responders än boende i drabbade områden.1,2,5 hosta var den dominerande lrs bland båda populationerna.2,5 Vi upplevde många utmaningar och utvecklade motsvarande strategier för att genomföra dessa epidemiologiska studier efter WTC katastrofen. Det första problemet vi stötte på var rekryteringssvårigheter eftersom ett betydande antal invånare flyttade ut från det drabbade området efter 9/11 och centraliserade register inte var tillgängliga för att spåra wtc responders. vissa individer vägrade att svara på frågor relaterade till katastrofen som framkallade en känslomässig reaktion, eller var överväldigade med förfrågningar om deltagande från flera byråer. Frivilliga insatser skulle kunna leda till en fördomsfull valmöjlighet, dvs. , personer som upplevde symptom och bodde eller arbetade i de drabbade områdena var mer benägna att delta än de som inte. Denna partiskhet kan ha påverkat representativiteten i våra studier och kan också ha lett till överskattning av sjukdomsincidensen hos utsatta invånare och responders. Vi minimerade denna partiskhet genom att: ( 1 ) betona vikten av deltagande oavsett andningsproblem och använda allmänna termer som andningsproblem ; ( 2 ) anställa liknande rekryteringsinsatser i bostadsområden eller bland alla wtc responders för att minska skillnader motivation ; ( 3 ) använda uteslutningskriterier för att begränsa felklassificering på grund av rörlighet och yrkesmässig exponering ; ( 4 ) erhålla liknande svarsfrekvenser och jämförbara demografier mellan exponerade och kontrollpopulationer ; och ( 5 ) uppskatta förändringen i exponering - sjukdomsassociation för områden riktade och icke - riktade för ytterligare rekrytering. En annan viktig utmaning är att återkalla eller rapportera partiskhet, dvs. , drabbade - område deltagare eller exponerade responders kan ha återkallat och rapporterat fler symtom än kontrollerna. att minimera denna partiskhet, Vi bad om specifika tidsramar, svårighetsgrad, och frekvensen av symptom, och listor över receptbelagda läkemedel. vi också bedömt minnesvärda händelser såsom nya diagnoser, akutmottagningsbesök, och sjukhusvistelser, eftersom de är mindre benägna att återkalla partisk. för att uppskatta rapportering partisk, Vi frågade också villkor som inte är relaterade till wtc och exkluderade individer som svarade positivt på alla hälsoförhållanden ....................................... Slutligen, i vissa sub - grupper, Vi genomförde lungfunktionstester, methakolin utmaning tester, och använde fraktionerad utandnings kväveoxid ( feno ) som en biomarkör för att validera självrapporterade symtom. En semi kvantitativ exponeringsbedömning utfördes som kategoriserade deltagarna efter olika exponeringsmönster. algoritmen införlivade damm och rökexponering, tidsperiod, och varaktighet på - plats, plats för arbete, personlig skyddsutrustning som används, och kvantitativa data från luftövervakning på relevanta platser10. partnerskap med lokala samhällsgrupper och andra organisationer är en avgörande faktor för framgång i en stor samhällsstudie efter en katastrof. medarbetare från New York University, flera nya medicinska servicegrupper, och samhällsorganisationer erbjöd värdefull hjälp med rekrytering, gräsrotsuppsökande, och uppföljning - upp i vår bostadsstudie. till exempel höll vi möten med lokala intressenter före och efter rekryteringen för att identifiera samhällsbehov, identifiera de bästa tillvägagångssätten för att rekrytera lokalbefolkningen, och för att få feedback på våra studieförfaranden. medarbetare arbetade med hyresvärdar i nya hyreshus för att underlätta rekryteringsarbetet. utan värdefull kunskap och hjälp av individer som är bekanta med de områden och befolkningar som bor nära katastrofplatsen, våra ansträngningar Befintliga partnerskap mellan nysdoh och nyc-baserade folkhälsogrupper underlättade också våra studieförfaranden genom att skapa omedelbara kontaktpunkter och en förtrogenhet med det drabbade området. kliniska fälttester är en användbar metod för att spåra hälsoeffekter i de omedelbara efterverkningarna av en katastrof. En utmaning för ett epidemiologiskt svar på en katastrof är att samla in relevanta hälsouppgifter inom en lämplig tidsram. nysdoh studier med hjälp av impuls oscillometri och offline feno tillät oss att få erfarenhet av användningen av dessa metoder i fältet.4 vår erfarenhet indikerar dessa tester kan hjälpa till att bedöma respiratoriska effekter av katastrof - relaterade exponeringar och kan framgångsrikt utnyttjas inom området, följer strikta protokoll. Vi använde dessa tester flera år efter 9/11, men helst skulle de utföras strax efter en katastrof och med jämna mellanrum därefter ....................................... Detta skulle göra det möjligt för forskare att bättre följa hälsoeffekterna efter katastrofen och göra det möjligt för hälso- och sjukvårdspersonal att administrera lämpliga behandlingar i rätt tid. de flesta liknande katastrofforskning skulle kräva fullständig institutionell granskning styrelse (irb ) övervägande, som kan vara tidskrävande och begränsa när lämplighet är önskvärt. Irb översyn är avgörande för att säkerställa mänskliga ämnen skydd och forsknings integritet, granskningsprocessen ledde till betydande förseningar för många wtc - relaterade projekt, som kan ha påverkat deltagandegrad och ämnesåterkallelse. I tillägg, Vi vet nu att några av de mest djupgående hälsoeffekter härrörde från exponeringar i dagar och veckor omedelbart efter 9/11, innan de flesta forskningsstudier godkändes. En snabb - spår irb godkännande process och särskilt - schemalagda irb möten underlättades av nysdoh för att förbättra översynen effektivitet, med tanke på hur brådskande händelserna 9/11. dock, förmågan att reagera mer effektivt på en sådan oväntad händelse skulle ha varit idealisk. Framtida studier av katastrofer kan dra nytta av en översynsprocess som är särskilt utformad för att ta itu med behovet av omedelbara forskningsinsatser samtidigt som man möjliggör samarbeten mellan flera organ och upprätthåller forskningens integritet.11 Att ha en sådan mekanism på plats innan en katastrof inträffar skulle kunna möjliggöra en snabbare reaktion än vad som var möjligt under veckorna efter den 9/11. tvärvetenskapliga forskargrupper: i våra wtc-studier har vi utnyttjat nysdohs unika resurser och nätverkskapacitet för att samla team med expertis inom klinisk medicin, epidemiologi, biostatistik, toxikologi, laboratorievetenskap och samhällsuppsökande verksamhet. den tvärvetenskapliga utbildningen av laget var kompletterande och avgörande för framgången för detta projekt. Vi har haft ett nära samarbete med lokala universitet och andra statliga myndigheter, både statliga och federala, för att utöka den tillgängliga expertisen till att förbättra forskningen. katastrofberedskapsprogram : nys har utvecklat program som ger utbildning och utbildning för katastrofberedskap och katastrofhantering på alla nivåer, inklusive för första responders, sjukhus, lokala myndigheter, och allmänheten. tillgängliga resurser inkluderar utåtriktade material, verktygslådor, checklistor, kursförslag, och webbplatser. databaser och teknisk infrastruktur: databasen över nys wtc responders uppdateras regelbundet och kommer att underhållas för att möjliggöra framtida studier när så är lämpligt. Dessutom har tidigare insamlade biologiska prover arkiverats och analyser kan utökas i framtiden. baserat på våra erfarenheter, mallar för enkäter och relaterade dokument har tagits fram för att möjliggöra ett effektivare epidemiologiskt svar på framtida katastrofer. medan varje katastrof händelse kommer att vara unik, med mallar och vägledningsdokument utarbetade i förväg kommer att göra det möjligt att framtida studier att utformas och genomföras snabbare och effektivare, baserat på den erfarenhet vi har fått efter 9/11. ett ledande program för övervakning av miljörisker och hälsoeffekter i New York är vår miljö folkhälsospårning program ( epht ). Det är en del av ett nätverk av 17 stater och nyc utvecklat av oss centra för sjukdomsbekämpning och förebyggande för att öka förståelsen av faror i miljön, exponering för dessa faror, och deras förhållande till sjukdom förändras över tid eller över regioner. sjukdomar som för närvarande spåras inkluderar astma, fosterskador, andra födelseresultat såsom låg födelsevikt, cancer, hjärtsjukdom, stroke, och vital statistik. andra befintliga nysdoh databaser inkluderar systemet för akutsjukvård, sjukhus tillgängliga sängar för nödsituationer och katastrofer, syndrom övervakningssystem, system för akutsjukvård, och bioövervakning övervakningsprogram. dessa tillgängliga datauppsättningar har varierande aktualitet, ge baslinje och nödinformation, och inkluderar både miljö- och hälsodata. Den epht och andra databaser som underhålls av nysdoh kan användas för att identifiera överdriven morbiditet eller dödlighet i samband med miljökatastrofer, där kritisk basinformation ofta saknas. WTC-katastrofen hade långsiktiga hälsoeffekter för nyc-invånare och nys wtc-svarare. Som statlig miljövårdsbyrå hade vi en viktig roll när det gällde att reagera på denna tragedi. Vi utvecklade användbara metoder samtidigt utvärdera effekterna av denna händelse, lärt sig värdefulla lärdomar som kan tillämpas vid framtida naturkatastrofer och katastrofer orsakade av människor, och identifierade övervakning och forskningsprioriteringar för katastrofinsatser.

New York State Department of Health har genomfört ett antal studier under de senaste 10 åren undersöka hälsoeffekter relaterade till september 11, 2001 ( 9/11 ) katastrof bland nya York stad invånare och New York State World Trade Center ( wtc ) responders. ansträngningar för att utvärdera hälsoeffekterna av wtc exponering i dessa kohorter presenterade många utmaningar, inklusive studiedesign och tillhörande farhågor om partiskhet, identifiera de drabbade populationerna, få stöd från samhället och deltagande, och bestämma de mest lämpliga kliniska tester och uppföljning metoder. Den unika positionen för en statlig folkhälsobyrå gav flera stödpunkter för dessa insatser. En översikt över vad som har hittats och de lärdomar som dragits under reaktionen på katastrofen den 11 september presenteras, ur en statlig folkhälsobyrås synvinkel.

online-versionen av denna artikel ( doi:10.1007/s10198 - 014 - 0569 - 5) innehåller kompletterande material, som är tillgänglig för behöriga användare. Många artiklar har dykt upp under de år som påstås mäta skillnader i sjukhus effektivitet, varav de flesta tillämpar en teknik som kallas data envelopment analys ( dea ). få har haft någon praktisk påverkan, antingen på beslutsfattare eller sjukhusledning [ 2, 3 ]. Denna brist på påverkan beror till stor del på oron över teknikens robusthet och de begränsade insikter den erbjuder om vilka åtgärder som ska vidtas. data envelopment analys har visat sig populär bland akademiker eftersom det kan rymma analys av flera outputs och ingångar. Det gör detta genom att tillämpa linjär programmering för att söka efter en uppsättning organisation - specifika vikter med vilka man kan kombinera olika utfall till en enda funktion (och samma för indata ). dock, Dea kan endast hantera flera outputs upp till en punkt som bestäms av antalet organisationer som övervägs. som Newhouse noterade, Problemet med att tillämpa denna teknik till sjukhussektorn är att antalet output som produceras av varje sjukhus vanligtvis överträffar antalet sjukhus som övervägs. newhouse hade i åtanke varje output beskrivs som en diagnos relaterad grupp ( drg ), av vilka det fanns ca 500 vid den tidpunkten för skrivande. en lösning av förespråkare av dea har varit att beskriva sjukhusutgångar mycket mer grovt, som antalet slutna patienter, dag - fall eller öppenvård [ 79 ]. Detta misslyckas med att erkänna den betydande heterogeniteten bland patienter inom dessa kategorier, vilket omedelbart undergräver övningen: resultaten kan helt enkelt återspegla analytisk underlåtenhet att ta vederbörlig hänsyn till den verkliga arten av produktion. i detta dokument Detta innebär att införa en explicit uppsättning vikter med vilka att kombinera olika utgångar till ett enda index, Därmed undanröja behovet av dea. vår strategi är en utvidgning av den nationella redovisningsramen, utvecklad för att mäta förändringar i hälso- och sjukvårdens produktivitet på nationell nivå. vårt intresse här är att mäta relativ produktivitet bland sjukhus, och vi utvecklar tvär - sektionsmässigt likvärdiga specifikationer av nationella output- och insatsindex. Vi tillämpar sedan dessa metoder på den engelska sjukhussektorn, som beskriver våra uppgifter i dataavsnittet. I detta dokument strävar vi efter två huvudsakliga mål. Först, Vi konstruerar mått på produktivitet för varje nhs sjukhus. för detta ändamål Vi följer det tillvägagångssätt som används vid uppbyggnaden av det nationella produktivitetsindex som beskrivs i dawson et al. och Castelli et al. för det andra, vi analyserar varför produktiviteten varierar från ett sjukhus till ett annat genom att ange ekonometriska modeller där produktiviteten regresseras mot en mängd olika variabler som fångar egenskaper hos varje sjukhus. som känslighetsanalyser, Vi uppskattar cobb douglas produktionsfunktioner med produktion som beroende variabel och vi bedömer effekten av att redovisa för kvalitet vid mätning av sjukhusproduktion. Produktiviteten mäts genom att jämföra den totala produktionen inom hälso- och sjukvården med den totala mängden av utdata består av all vård som ges till patienter (både i slutenvård och öppenvård) av sjukhus h ( h = 1 h ) och indata inkluderar personal, intermediär, och kapitalresurser som bidrar till produktionen av hälso-och sjukvård för dessa patienter.1\ dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } För varje år konstruerar vi ett mått på standardiserad produktivitet (ph) för varje sjukhus h, definierat som 1:2\dokumentklass[12p] \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin{dokument} $$p_{h} = \vänster\ { {\vänster [ {\frac{{x_{h}} } { { z_{h}} } } { \höger)/\frac{1} } } } \höger ] - 1 \höger\ } \tid 100, $\end {dokument}ph = xhzh/1hzh-1100, där xh är den produktionsvolym som produceras och shh mängden insats som används i sjukhus h. den standardiserade produktiviteten för varje sjukhus ges genom att dividera den specifika utdata / indata ratio med den nationella genomsnittliga utdatakvoten, standardisera runt 1 och uttrycka detta som en procentuell skillnad. alltså, Om standardiserad produktivitet på sjukhus h är 10, Detta innebär att produktiviteten på det sjukhuset är 10 % högre än det nationella genomsnittet. patienterna har olika vårdbehov och vårdens karaktär skiljer sig markant från en patient till en annan. Vi tar hänsyn till denna mångfald genom att klassificera slutna patienter i en av 1.400 vårdresurser grupper ( hrgs ), den engelska motsvarigheten till drgs, och öppenvård i 1.498 kategorier. resursgrupper inom hälso- och sjukvården och grupper inom öppenvården utgör byggstenarna för verksamheten - baserad finansiering i England genom vilken sjukhus betalas ett prospektivt pris för varje patient som behandlas i varje produktionskategori. hrg-priserna baseras på den nationella genomsnittskostnaden som rapporterats tre år tidigare för alla patienter som kategoriserats till hrg i fråga. konsekvent med denna betalningspolicy, Vi använder nationella genomsnittliga kostnader som en uppsättning vikter för att skilja patienter kategoriserade till olika hrgs och öppenvårdsgrupper och att aggregera det totala antalet patienter som behandlas av varje sjukhus i ett övergripande mått på sjukhusproduktionen. kostnad - viktad sjukhusutmatning xhc definieras som:3\ dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin{dokument}$$x_{h}^{c} = \mathop\sum \limits_{j = 1}^{j} x_{jh} \bar{c} }, $ \end{dokument} xhc=j=1jxjhcj, där xjh representerar antalet patienter som kategoriseras till utdatakategori j med j = 1 j på sjukhus h. Kostnadsvikten definieras som \dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin {dokument}$\bar{c}_{j } = c_{j } /\hat{c} $$\end {dokument} cj = cj / c^ där cj representerar den nationella genomsnittliga kostnaden för patienter som tilldelats utdata j och \dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } Naturligtvis är det inte tillräckligt att sjukhus behandlar patienter, de bör också behandla dem väl. Men bevis tyder på betydande variation mellan sjukhus i kvaliteten på vård som patienterna upplever [ 1518 ]. kvaliteten på behandlingen kan erkännas i måttet på produktionen, Så att ett sjukhus som levererar överlägsen kvalitet till sina patienter anses ha producerat en större mängd produktion. ett enkelt sätt att göra detta är att införa kvalitet som en skalar till kostnad - viktad utgång: 4\ dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin{dokument}$$x_{h} = \mathop\sum\limits_{j = 1}^{j} x_{jh} \bar{c}_ {j} \bar{q}_{jh}, $ \end{dokument} xh=j=1jxjjjqjh, där kvalitetsjusteringen identifieras med termen \dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin {dokument}$\\ bar {q}_ {Jh} = q_{jh} /\ hat {q}____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ här \dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin {dokument}$$q_{jh}$$\end {dokument} qjh är kvaliteten på vården som patienter som tilldelas produktionen j på sjukhus h och \dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin{dokument}$$\hat{q}_{j}$\end{dokument}q^j fångar den nationella genomsnittliga kvaliteten på produktionen j. vår justering är utformad för att återspegla kvalitet - justerad livslängd (qalys) i samband med behandling och anpassar den form som används för att redovisa kvalitet i den engelska nationalräkenskaperna : 5\ dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } â â â ν ν ν ν ν ν ν ν ν ν } } } } } } } } } } } \ \ \ \ ν \ \ \ ν } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } istället, Vi konstruerar motsvarigheten till en qaly profil för patienter som tilldelas varje hrg. en överlevnadsmått ( ajh ) fångar sannolikheten för överlevnad för människor i varje hrg. Vi multiplicerar denna sannolikhet med förväntad livslängd ( lejh ) och ett mått på förändring i hälsostatus efter behandling ( kj ) för att komma fram till en uppskattning av den totala mängden qalys erfarenhet av denna grupp av överlevande under deras återstående livstid. de som inte överlever behandlingen väntar på behandling ( wjh) ger disutility, och vi uttrycker denna disutility i termer av qalys genom att värdera dagar som tillbringas väntar i samma metriska som vi värderar återstående förväntad livslängd. Detta gör att vi kan subtrahera den onyttighet i samband med att vänta från de qaly vinster i samband med behandling för att komma fram till vår uppskattning av netto qaly vinst för varje hrg. överlevnad ( ajh ) mäts som 30-dagars efter utsläpp överlevnad för varje produktion på varje sjukhus. förändringen i hälsostatus ( kj ) mäts som förhållandet mellan genomsnittlig hälsostatus ( h ) före och efter ( h * ) behandling, sådan att \ dokumentklass[ 12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin {dokument}$$k_{j} = {\raise0.7ex\hbox {${h_}}} $___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ i avsaknad av hrg - specifik information vi antar att, I genomsnitt, Förhållandet för elektiva patienter är dubbelt så mycket som för icke - elektiva patienter. förväntad livslängd ( lejh ) i samband med varje hrg beräknas med hänsyn till ålders- och könsprofilen för de patienter som tilldelas varje hrg. den inversa exponentiella funktionen återspeglar minskande förväntad livslängd över tiden och rq är diskonteringsräntan tillämpas på framtida levnadsår. väntetider ( wjh) för varje hrg på varje sjukhus mäts vid den 80: e percentilen av fördelningen för patienter kategoriserade till varje hrg. vår formulering innebär att förseningar till behandling har negativa hälsoeffekter och att den marginella disutility av väntar ökar som fördröjningen ökar, med disutility fångas som en exponentiell funktion och genom diskonteringsräntan rw. tillhandahållande av sjukhusvård innebär att använda en mängd olika ingångar under produktionsprocessen. kapital definieras som alla icke-arbete insats med en tillgång livslängd på mer än ett år, såsom mark och byggnader. mellanliggande insatser omfattar alla andra icke - arbetsinsatser, såsom droger och förband, engångsförnödenheter och utrustning, och användning av verktyg. information om de fysiska mängderna av dessa ingångar är svårt att komma med, Men omfattande detaljer finns tillgängliga om hur mycket sjukhus spenderar på varje typ av input. Totala utgifter kan delas upp enligt följande:6\dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin{dokument}$$z_{h}^ { {} = e_t} ^ } + e_ {h} + e_ {h} {k } + e_ } ^ }, $ \ \ \ \ } dokument} zh= ehl+ ehk + ehm, där zh är en sammanläggning av utgifter för nhs arbetskraft ( ehl ), bemanningsföretag ( eha ), kapital ( ehk ) och mellanliggande insatser ( ehm )................................................................................................................................................................................................. Priserna på arbetskraft, byggnader och mark kan variera mellan engelska sjukhus beroende på deras geografiska läge. för att avlägsna dessa exogena priseffekter, Vi tillämpar delindex för hälso- och sjukvård s marknadskrafter faktor ( mff ) på utgifter för arbete ( hl ) och kapital ( hk ) insats. mellanliggande insatsvaror inte anses vara föremål för liknande exogena geografiska influenser och därför görs ingen justering för dem. vårt mått på totala sjukhusinput, sedan, beräknas som:7\ dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } Vi bygger två standardiserade produktivitetsåtgärder för varje sjukhus. vårt föredragna mått på total faktor produktivitet, anges som ekv. ( 4 ) att konstruera utdataindex och ekv. ( 7 ) för indataindexet. produktivitetsmåttet blir: 8\ dokumentklass[ 12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin{dokument} $$p_{h}^^c} = \vänster\ {\vänster [ {\frac{ {x_ {h}} } } { { z_t}} } } } \höger) /\frac {1} } \h}\ mathop \sum limits_ {h } } } } { } { z_ {h} } } } } } } } } } \höger ] - 1 } \höger\ } \höger } \ tid 100$\end{dokument} phc = xhczh/1hxhczh-1100 vi undersöker variationer i sjukhusproduktivitet genom att uppskatta vanliga minsta kvadrater (olss) regressioner med robusta standardfel för att ta hänsyn till potentiella heteroscedasticitet. - Vad är det för fel på dig? vi regresserar dessa mot ett antal förklarande variabler (\dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin {dokument}$$g = 1, \ldots, g$\end {dokument}g=1, ,g ) som har identifierats i litteraturen som utövar ett inflytande över prestanda på sjukhusnivå. ols regressionsmodell ges av:9\ dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin{dokument}$$y_{h} = \beta_{0} + \mathop \sum \limits_ {g = 1}^{10 } \beta_ {g } hosvars_ {gh } + \varepsilon_{h}.$\end {dokument} yh=0+g=110ghosvarsgh+h.Vi testar förhållandet mellan produktivitet och andelen av varje sjukhuss patienter som fick någon form av specialiserad vård ( spec ). , sjukhus som erbjuder ett brett utbud av sjukhustjänster kan dra nytta av stordriftsfördelar, genom att den gemensamma produktionen av resultat ger kostnadsbesparingar. Specialsjukhus kan dock vara mer produktiva eftersom resurser är öronmärkta för specifika funktioner snarare än att vara föremål för konkurrerande användning och eftersom specialisering främjar utvecklingen av expertis (harris, kjekshus och hagen och street et al.. offentliga nhs sjukhus kan delas in i stiftelse truster (fts) och icke-stiftelse truster (nfts). FS infördes i engelska nhs under 2004/05, som inte - för - vinst offentliga organisationer som åtnjuter en större ledning och ekonomisk självständighet från direkt statlig kontroll. fts kan behålla överskott (för att åter investera i kapitalutrustning och / eller för att öka löner ) och kan låna pengar för att investera i förbättrade tjänster för patienter och tjänsteanvändare. Dessutom har fts en ny form av styrning utformad för att skapa ett större engagemang i lokalsamhället, patienter och personal i sin verksamhet. hög produktivitet, större innovation och större arbetstillfredsställelse [ 30, 31 ]. att undervisa sjukhus kan medföra högre kostnader och verka mindre produktiva än icke - undervisningssjukhus, eftersom de tenderar att behandla mer komplexa eller allvarligare patienter. Dessutom, undervisning kan införa förseningar i behandlingsprocessen, eftersom konsulter tenderar att spendera mer tid vid bedömning av en patient för att utbilda medicinska studenter. i många studier, sjukhus klassificeras helt enkelt som undervisning sjukhus eller inte. Här, snarare än att använda en dummy för undervisning status, Vi identifierar undervisningsverksamhet som en kontinuerlig variabel, mäta inkomster som sjukhus för utbildning, forskning och utveckling, och utbildning som en andel av den totala inkomsten ( utbildning_p ). sjukhus som vårdar en stor del av de patienter som antas som nödsituationer kan finna det svårare att optimera utnyttjandet av sina anläggningar [ 33, 34 ]. Därför kontrollerar vi för andelen nödingångar över totala antagningar ( emerg_p ). vård resursgrupper (hrgs ) inte fånga perfekt skillnader i vårdkrav bland patienter. Dessa inkluderar andelen kvinnliga patienter (hona_p) och andelen patienter som faller i tre åldersgrupper: i åldern 015 år (ålder_015_p), i åldern 4660 år (ålder_4660_p) och över 60 år (ålder_60_p) med patienter i åldern 1645 år (ålder_1645_p) som utgör referenskategorin. Dessa är andelen upptagna sängar över totala sängar (occuppc ) och den genomsnittliga vistelselängden, Som beräknas som förhållandet mellan totala slutna dagar över totalt antal patienter ( los ). sjukhus produktivitet specificerad som ett förhållande innebär ett implicit antagande av konstant avkastning till skala. detta antagande kan inte hålla så, Som en känslighetsanalys, Vi uppskattar en standard cobb douglas produktion funktion för att undersöka variationer i loggen över sjukhus produktion ( både kostnad och kvalitet justerad ). med tre produktionsfaktorer en cobb Douglas produktionsfunktion kan anges som:10\ dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \\\\\\\\\\\\\\\\\ \\ } } \ \ \ } \ \ } \ \ \ } } \ \ } \ \ \ } \ \ \ } \ \ } } } } } \ \ \ } } } } \ \ } \ \ \ \ \ \ \ } } } } } \ } } } } } } } } } \ } } } } } } } } \ \ \ \ \ } } } } } } } } } } \ \ \ \ \ \ \ \ \ } } } \ \ } \ \ \ } } } } } } \ \ \ \ \ \ } } } } } } } \ } } } } } } } } } } } } } } } } \ } } } } } } } } } } } } } } } } } } t } t t \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin {dokument}$$\gamma_{1}, \gamma_{2} $$\end {dokument}1,2 och \dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin {dokument}$$\gamma_{3}$$\end {dokument}3 är parametrar som beskriver de bidrag till produktionen som görs av arbete, kapital och mellanliggande insatser, respektive. Det antas att parametrarna \ dokumentklass[ 12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin {dokument}$$\gamma_{1}, \gamma_{2} $$\end {dokument}1,2 och \dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin {dokument}$$\gamma_{3}$$\end {dokument}3 är samma för alla sjukhus, med skillnader mellan sjukhus fångas av fel termen h. den logaritmiska formen gör det möjligt för oss att tolka koefficienter som elastiska: till exempel, en 1 % ökning av den totala arbetsinsatsen förväntas leda till en procentuell ökning av produktionen som är lika med värdet 1. parameter bestående av de förklarande variabler som diskuteras i avsnittet undersöka variationer i sjukhus produktivitet. vi uppskattar två separata ekvationer. i den första, Vi antar att endast de tre faktorerna i produktionen påverkar sjukhus resultat ; i den andra, Vi inkluderar också kontroll variabler ( hosvars ) från avsnittet undersöka variationer i sjukhus produktivitet. utdata består av all vård som ges till patienter (både i slutenvård och öppenvård) av sjukhus h ( h = 1 h ) och indata inkluderar personal, intermediär, och kapitalresurser som bidrar till produktionen av hälso-och sjukvård för dessa patienter.1\ dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } För varje år konstruerar vi ett mått på standardiserad produktivitet (ph) för varje sjukhus h, definierat som 1:2\dokumentklass[12p] \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin{dokument} $$p_{h} = \vänster\ { {\vänster [ {\frac{{x_{h}} } { { z_{h}} } } { \höger)/\frac{1} } } } \höger ] - 1 \höger\ } \tid 100, $\end {dokument}ph = xhzh/1hzh-1100, där xh är den produktionsvolym som produceras och shh mängden insats som används i sjukhus h. den standardiserade produktiviteten för varje sjukhus ges genom att dividera den specifika utdata / indata ratio med den nationella genomsnittliga utdatakvoten, standardisera runt 1 och uttrycka detta som en procentuell skillnad. alltså, Om standardiserad produktivitet på sjukhus h är 10, Detta innebär att produktiviteten på det sjukhuset är 10 % högre än det nationella genomsnittet. patienterna har olika vårdbehov och vårdens karaktär skiljer sig markant från en patient till en annan. Vi tar hänsyn till denna mångfald genom att klassificera slutna patienter i en av 1.400 vårdresurser grupper ( hrgs ), den engelska motsvarigheten till drgs, och öppenvård i 1.498 kategorier. Vårdresursgrupper och öppenvårdsgrupper utgör byggstenarna i verksamheten - baserad finansiering i England där sjukhus betalas ett prospektivt pris för varje patient som behandlas i varje produktionskategori. hrg-priserna baseras på den nationella genomsnittskostnaden som rapporterats tre år tidigare för alla patienter som kategoriserats till hrg i fråga. konsekvent med denna betalningspolicy, Vi använder nationella genomsnittliga kostnader som en uppsättning vikter för att skilja patienter kategoriserade till olika hrgs och öppenvårdsgrupper och att aggregera det totala antalet patienter som behandlas av varje sjukhus i ett övergripande mått på sjukhusproduktionen. alltså, kostnad - viktad sjukhusutmatning xhc definieras som:3\ dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin{dokument}$$x_{h}^{c} = \mathop\sum \limits_{j = 1}^{j} x_{jh} \bar{c} }, $ \end{dokument} xhc=j=1jxjhcj, där xjh representerar antalet patienter som kategoriseras till utdatakategori j med j = 1 j på sjukhus h. Kostnadsvikten definieras som \dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin {dokument}$\bar{c}_{j } = c_{j } /\hat{c} $$\end {dokument} cj = cj / c^ där cj representerar den nationella genomsnittliga kostnaden för patienter som tilldelats utdata j och \dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin {dokument}$\ hat {c}$$\ end {dokument} c^ är den nationella genomsnittliga kostnaden för alla patienter. Naturligtvis är det inte tillräckligt att sjukhus behandlar patienter, de bör också behandla dem väl. Men bevis tyder på betydande variation mellan sjukhus i kvaliteten på vård som patienterna upplever [ 1518 ]. kvaliteten på behandlingen kan erkännas i måttet på produktionen, Så att ett sjukhus som levererar överlägsen kvalitet till sina patienter anses ha producerat en större mängd produktion. ett enkelt sätt att göra Detta är att införa kvalitet som en skalar till kostnad - viktad utgång: 4\ dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin{dokument}$$x_{h} = \mathop\sum\limits_{j = 1}^{j} x_{jh} \bar{c}_ {j} \bar{q}_{jh}, $ \end{dokument} xh=j=1jxjjjqjh, där kvalitetsjusteringen identifieras med termen \dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin {dokument}$\\ bar {q}_ {Jh} = q_{jh} /\ hat {q}____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ här \dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin {dokument}$$q_{jh}$$\end {dokument} qjh är kvaliteten på vården som patienter som tilldelas produktionen j på sjukhus h och \dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin{dokument}$$\hat{q}_{j}$\end{dokument}q^j fångar den nationella genomsnittliga kvaliteten på produktionen j. vår justering är utformad för att återspegla kvalitet - justerad livslängd (qalys) i samband med behandling och anpassar den form som används för att redovisa kvalitet i den engelska nationalräkenskaperna : 5\ dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } â â â ν ν ν ν ν ν ν ν ν ν } } } } } } } } } } } \ \ \ \ ν \ \ \ ν } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } } istället, Vi konstruerar motsvarigheten till en qaly profil för patienter som tilldelas varje hrg. en överlevnadsmått ( ajh ) fångar sannolikheten för överlevnad för människor i varje hrg. Vi multiplicerar denna sannolikhet med förväntad livslängd ( lejh ) och ett mått på förändring i hälsostatus efter behandling ( kj ) för att komma fram till en uppskattning av den totala mängden qalys erfarenhet av denna grupp av överlevande under deras återstående livstid. de som inte överlever behandlingen ges en noll qaly vinst. väntar på behandling ( wjh) ger disutility, och vi uttrycker denna disutility i termer av qalys genom att värdera dagar som tillbringas väntar i samma metriska som vi värderar återstående förväntad livslängd. Detta gör att vi kan subtrahera den onyttighet i samband med att vänta från de qaly vinster i samband med behandling för att komma fram till vår uppskattning av netto qaly vinst för varje hrg. överlevnad ( ajh ) mäts som 30-dagars efter utsläpp överlevnad för varje produktion på varje sjukhus. förändringen i hälsostatus ( kj ) mäts som förhållandet mellan genomsnittlig hälsostatus ( h ) före och efter ( h * ) behandling, sådan att \ dokumentklass[ 12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin {dokument}$$k_{j} = {\raise0.7ex\hbox {${h_}}} $___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ i frånvaro av hrg - specifik information vi antar att, i genomsnitt, förhållandet för elektiva patienter är dubbelt så mycket som för icke - elektiva patienter. förväntad livslängd ( lejh ) i samband med varje hrg beräknas med hänsyn till ålders- och könsprofilen för de patienter som tilldelas varje hrg. den inversa exponentiella funktionen återspeglar minskande förväntad livslängd över tiden och rq är diskonteringsräntan tillämpas på framtida levnadsår. väntetider ( wjh) för varje hrg på varje sjukhus mäts vid den 80: e percentilen av fördelningen för patienter kategoriserade till varje hrg. vår formulering innebär att förseningar till behandling har negativa hälsoeffekter och att den marginella disutility av väntar ökar som fördröjningen ökar, med disutility fångas som en exponentiell funktion och genom diskonteringsräntan rw. tillhandahållande av sjukhusvård innebär att använda en mängd olika ingångar under produktionsprocessen. kapital definieras som alla icke-arbete insats med en tillgång livslängd på mer än ett år, såsom mark och byggnader. mellanliggande insatser omfattar alla andra icke - arbetsinsatser, såsom droger och förband, engångsförnödenheter och utrustning, och användning av verktyg. information om de fysiska mängderna av dessa ingångar är svårt att komma med, Men omfattande detaljer finns tillgängliga om hur mycket sjukhus spenderar på varje typ av input. Totala utgifter kan delas upp enligt följande:6\dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin{dokument}$$z_{h}^ { {} = e_t} ^ } + e_ {h} + e_ {h} {k } + e_ } ^ }, $ \ \ \ \ } dokument} zh= ehl+ ehk + ehm, där zh är en sammanläggning av utgifter för nhs arbetskraft ( ehl ), bemanningsföretag ( eha ), kapital ( ehk ) och mellanliggande insatser ( ehm )................................................................................................................................................................................................. Priserna på arbetskraft, byggnader och mark kan variera mellan engelska sjukhus beroende på deras geografiska läge. för att avlägsna dessa exogena priseffekter, Vi tillämpar delindex för hälso- och sjukvård s marknadskrafter faktor ( mff ) på utgifter för arbete ( hl ) och kapital ( hk ) insats. mellanliggande insatsvaror inte anses vara föremål för liknande exogena geografiska influenser och därför görs ingen justering för dem. vårt mått på totala sjukhusinput, sedan, beräknas som:7\ dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin {dokument}_________________________________________________________________________________________________________BAR_____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Sammanfattningsvis konstruerar vi två standardiserade produktivitetsåtgärder för varje sjukhus. vårt föredragna mått på total faktor produktivitet, anges som ekv. ( 4 ) att konstruera utdataindex och ekv. ( 7 ) för indataindexet. produktivitetsmåttet blir: 8\ dokumentklass[ 12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \\begin{dokument} $$p_{h}^{c} = \vänster\ { {\vänster [ {\frac} { {\frac{ {x_ {c}} } { { z_ }} } } } } \höger) /\ \ } \ um \ } \ um \ \ um \ \ } \ \ \ um \ \ \ \ \ um } \ um } \ \ um \ \ \ um } \ um \ limits_ } } \ \ } } \ \ } \ } } } } } { } { } } } { } } } } } } } { } } { } } { } {. \ \ \ \ \. \ \...................................................................................................................................... Vi undersöker variationer i sjukhus produktivitet genom att uppskatta vanliga minst kvadrater ( olss) regressioner med robusta standardfel för att redovisa potentiella heteroscedasticitet. ( 2 ) och ( 8) dvs. Det är bara att se till att det inte finns några tecken på att det finns några tecken som tyder på att det inte finns några tecken på att det finns några tecken på att det finns en risk för att det finns en risk för att det finns en risk för att det finns en risk för att det finns en risk för att det uppstår en allvarlig störning. vi regresserar dessa mot ett antal förklarande variabler (\dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin {dokument}$$g = 1, \ldots, g$\end {dokument}g=1, ,g ) som har identifierats i litteraturen som utövar ett inflytande över prestanda på sjukhusnivå. ols regressionsmodell ges av:9\ dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin{dokument}$$y_{h} = \beta_{0} + \mathop \sum \limits_ {g = 1}^{10 } \beta_ {g } hosvars_ {gh } + \varepsilon_{h}.$\end {dokument} yh=0+g=110ghosvarsgh+h.Vi testar förhållandet mellan produktivitet och andelen av varje sjukhuss patienter som fick någon form av specialiserad vård ( spec ). , sjukhus som erbjuder ett brett utbud av sjukhustjänster kan dra nytta av stordriftsfördelar, genom att den gemensamma produktionen av resultat ger kostnadsbesparingar. Specialsjukhus kan dock vara mer produktiva eftersom resurser är öronmärkta för specifika funktioner snarare än att vara föremål för konkurrerande användning och eftersom specialisering främjar utvecklingen av expertis (harris, kjekshus och hagen och street et al.. offentliga nhs sjukhus kan delas in i stiftelse truster (fts) och icke-stiftelse truster (nfts). FS infördes i engelska nhs under 2004/05, som inte - för - vinst offentliga organisationer som åtnjuter en större ledning och ekonomisk självständighet från direkt statlig kontroll. fts kan behålla överskott (för att åter investera i kapitalutrustning och / eller för att öka löner ) och kan låna pengar för att investera i förbättrade tjänster för patienter och tjänsteanvändare. Dessutom har fts en ny form av styrning utformad för att skapa ett större engagemang i lokalsamhället, patienter och personal i sin verksamhet. hög produktivitet, större innovation och större arbetstillfredsställelse [ 30, 31 ]. att undervisa sjukhus kan medföra högre kostnader och verka mindre produktiva än icke - undervisningssjukhus, eftersom de tenderar att behandla mer komplexa eller allvarligare patienter. Dessutom, undervisning kan införa förseningar i behandlingsprocessen, eftersom konsulter tenderar att spendera mer tid vid bedömning av en patient för att utbilda medicinska studenter. i många studier, sjukhus klassificeras helt enkelt som undervisning sjukhus eller inte. här, snarare än att använda en dummy för undervisning status , Vi identifierar undervisningsverksamhet som en kontinuerlig variabel, mätning av inkomster som sjukhus för utbildning, forskning och utveckling, och utbildning som en andel av den totala inkomsten ( utbildning_p ). sjukhus som vårdar en stor del av de patienter som antas som nödsituationer kan finna det svårare att optimera utnyttjandet av sina anläggningar [ 33, 34 ]. av följande skäl: , Vi kontrollerar för andelen nödingångar över totala antagningar ( emerg_p ). vårdresurser grupper ( hrgs ) Dessa inkluderar andelen kvinnliga patienter (hona_p) och andelen patienter som faller i tre åldersgrupper: i åldern 015 år (ålder_015_p), i åldern 4660 år (ålder_4660_p) och över 60 år (ålder_60_p) med patienter i åldern 1645 år (ålder_1645_p) som utgör referenskategorin. Dessa är andelen upptagna sängar över totala sängar (occuppc ) och den genomsnittliga vistelselängden, Som beräknas som förhållandet mellan totala slutna dagar över totalt antal patienter ( los ). sjukhus produktivitet specificerad som ett förhållande innebär ett implicit antagande av konstant avkastning till skala. detta antagande kan inte hålla så, Som en känslighetsanalys, Vi uppskattar en standard cobb douglas produktion funktion för att undersöka variationer i loggen över sjukhus produktion ( både kostnad och kvalitet justerad ). med tre produktionsfaktorer en cobb douglas produktionsfunktion kan anges som 10\ dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \\\\\\\\\\\\\\\\\ \\ } } \ \ \ } \ \ } \ \ \ } } \ \ } \ \ \ } \ \ \ } \ \ } } } } } \ \ \ } } } } \ \ } \ \ \ \ \ \ \ } } } } } \ } } } } } } } } } \ } } } } } } } } \ \ \ \ \ } } } } } } } } } } \ \ \ \ \ \ \ \ \ } } } \ \ } \ \ \ } } } } } } \ \ \ \ \ \ } } } } } } } \ } } } } } } } } } } } } } } } } \ } } } } } } } } } } } } } } } } } } t } t t \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin {dokument}$$\gamma_{1}, \gamma_{2} $$\end {dokument}1,2 och \dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin {dokument}$$\gamma_{3}$$\end {dokument}3 är parametrar som beskriver de bidrag till produktionen som görs av arbete, kapital och mellanliggande insatser, respektive. Det antas att parametrarna \ dokumentklass[ 12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin {dokument}$$\gamma_{1}, \gamma_{2} $$\end {dokument}1,2 och \dokumentklass[12pt] {minimal } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {upgreek } \setLängd {\odsidemargin} {-69pt } \begin {dokument}$$\gamma_{3}$$\end {dokument}3 är samma för alla sjukhus, med skillnader mellan sjukhus fångas av fel termen h. den logaritmiska formen gör det möjligt för oss att tolka koefficienter som elastiska: till exempel, en 1 % ökning av den totala arbetsinsatsen förväntas leda till en procentuell ökning av produktionen som är lika med värdet 1. parameter bestående av de förklarande variabler som diskuteras i avsnittet undersöka variationer i sjukhus produktivitet. vi antar att endast de tre faktorerna i produktionen påverkar sjukhusoutputs; i den andra, Vi inkluderar också kontrollvariabler ( Hosvars) från avsnittet undersöka variationer i sjukhusets produktivitet. Vi konstruerar en rad variabler om ( 1 ) sjukhus inpatient aktivitet med hjälp av data som extraheras från sjukhus episodstatistik (han s ) databas och ( 2 ) poliklinisk närvaro från referenskostnadsdatabasen [ 36, 37 ]. databasen omfattar mer än 15 miljoner patientjournaler per räkenskapsår, med varje post rapporteras som en färdig konsult episod ( fces ). en fce mäter den tid en patient tillbringar under vård av en viss konsult. Majoriteten (ca 88 %) av patienterna förblir under vård av samma konsult under hela sin sjukhusvistelse; dock, en liten andel vårdas av mer än en konsult eftersom de överförs från en specialitet till en annan. genom att kombinera de episoder av vård som varje enskild patient får , Vi konstruerar en leverantör trollformel för varje patient, fånga hela deras sjukhus vistelse. att konstruera våra kvalitetsmätningar , vi slår samman datum för dödsfall data collated av kontoret för nationell statistik och förväntad livslängd tabeller till patienter i hans databas. Detta gör det möjligt för oss att fånga dödsfall som inträffar inom 30 dagar från utskrivning och att konstruera ålder och kön - specifika mått på förväntad livslängd. varje fce är associerad med en hrg ; vi allokerar patienter med flera episoder till hrg registreras i sin första fce. vi tilldela en kostnad till varje fce i han s och till varje öppenvårdsnärvaro med hjälp av de nationella genomsnittliga enhetskostnader som rapporteras i referenskostnadsdata. kostnaden för en trollformel beräknas på grundval av den dyraste fce inom trollformeln. Dessa nationella genomsnitt utgör den uppsättning av kostnadsvikter cj genom vilken att aggregera patienter i olika hrgs och öppenvårdskategorier i ett enda index av output. Uppgifter om de insatser som används vid produktionen av sjukhusverksamhet tas från sjukhusets räkenskaper. Dessa detaljerade utgifter för nhs och bemanningsföretag personal efter breda kategorier av arbetsinsats, såsom medicinsk och sjuksköterskepersonal, teknisk och kontorspersonal, och chefer. mellanliggande insatser inkluderar droger och gaser, kliniska leveranser, catering, hotelltjänster, tvätt, sängkläder, energi, etablering och lokaler kostnader. Två former av information rapporteras om kapitalutgifter: löpande utgifter för utrustning och avskrivningar på tillgångar. vi gör antaganden enligt tillgången i fråga om vilken andel av löpande utgifter som används under innevarande period. som nämnts, Vi justera rapporterade kostnader för arbetskraft, byggnader och mark med hjälp av mff. Tabellerna 1 och 2 innehåller sammanfattande statistik om sjukhusin- och öppenvård och om insatser för åren 2008/09 respektive 2009/10. Observera att fem av de sjukhus som dyker upp 2008/09 slogs samman till två sjukhus under 2009/10.2 tabell 3 rapporterar beskrivande statistik för varje förklarande variabel som används i regressionsanalysen, inklusive dess källa.3tabell 1 sammanfattande statistik för nhs outputs och input, 2008/09variableobsmeansdminmax resultat från sjukhus valfritt och dagsfall antal patienter16948,32634,2183,416200,977 genomsnittlig 30-dagars överlevnad efter utskrivning1690,990.000,971.00 medellivslängd i år1692471563 80: e percentil väntetider ( dagar)168726316750non - valfritt antal patienter16941,13522,921203127,522 medel 30-dagars överlevnad efter utskrivning1690,950.020.831.00 medellivslängd i år1693471765arbetsvolym169388,465208,27031,0751,0751,044,235 sjukhusinsatser ( 000 ) nhs arbete169150,65292,18510,184548,360agency arbete1696,1715,882044,887mellanliggande varor och tjänster16955,89942,8876,553234,753kapital16919,02815,130269115,739tabell 2summarisk statistik för nhs output och input, 2009/10variabelobsdminmax resultat från sjukhus elektiva fall och dagsfall antal patienter16649,18334,2353,34320,917 medellivslängd 30 dagar efter utskrivning1660,990.000,971.00 medellivslängd i år1662471663 80: e percentil väntetider ( dagar)1658086889non - valfritt antal patienter16643,05024,326201133,463 medellivslängd 30 dagar efter utskrivning1660,950.020.831. medellivslängd i år1663471865 aktivitetsvolym166427,168231,60833,4951,125,545 sjukhusinsatser ( 000 ) nhsarbete166164,15298,37710,030567,131agencyarbete1667,8306,766047,241mellanprodukter och tjänster16660,90746,145664261,787,kapital16660,70514,67038084,818table 3deskriptiv statistik och variabeldefinitioner, 2008/09 och 2009/10variablesdescriptionsource2008/092009/10obsmeansdobsmeased art. procentandel av patienterna som fick specialistvårdh1699.6911.3916610.4212.16 endast specialist_ endast 1 om trust är en specialist trust utan ft-status, 0 annarsdh1690.40.201660.020.15 bara ft_ 1 om förtroende är en icke - specialist förtroende med ft-status, 0 annarsdh1690.410.491660.40.50 Specialist_ft 1 om förtroende är en specialist trust med ft-status, 0 annarsdh1690.080.271660.100.30 utbildning_p inkomster från utbildning, yrkesutbildning och forskning i förhållande till de totala inkomsterna från dh och monitor1695.252.91665.212.85 emerg_p andel nödpatienter som härrör från hes16933.110.5416633.26110.57 kvinnlig_p andel kvinnliga patienter som härrör från hes16956.085.616655.895.58 ålder_015p andel patienter under 15 år som härrör från hes16914.2613.6716614.0613.7 ålder_1645p andel patienter mellan 16 och 45 år som härrör från hes16929.517.9416629.127.84 ålder_4660p andel patienter mellan 46 och 60 år som härrör från hes16916.794,6316616.764,57 ålder_over60p andel patienter över 60 år som härletts från hes16939.4410.4640.0610.61 för totalt slutenvårdsdagar/totalt slutenvårdspatienter som härrör från hes1692,910,641662,840,64 Occuppc Ordförande beläggningsgrad h16984.966.2816684.756.41 dh avdelningen för hälso- och sjukvård, hans sjukhus episodstatistik sammanfattande statistik för nhs outputs och input, 2008/09 sammanfattande statistik för nhs outputs och input, 2009/10 beskrivande statistik och variabel definitioner, 2008/09 och 2009/10 dh avdelningen för hälsa, han sjukhus avsnitt statistik produktivitetskvoter och led för varje sjukhus finns i medföljande kalkylblad (se online stödjande material ). vår föredragna ranking baseras på måttet på total faktor produktivitet där vi står för kvaliteten på sjukhusvård ( ekv. 2 )........................................................................................................... Med hänsyn till kvaliteten skalas produktionen upp med i genomsnitt 0,46 % 2008/09 och med 0,37 % 2009/10, dessa justeringar är av samma storlek som i nationalräkenskaperna. men det finns stor variation bland sjukhus i effekten av denna justering, sträcker sig från mer än 6 % vid den 5: e percentilen till mer än 10 % vid den 95: e percentilen. De viktigaste punkterna i anmärkningen är följande: vi finner en betydande variation i sjukhusens produktivitet, från + 45 % över till 62 % under det nationella genomsnittet under 2008/09 och från + 33 % över till 57 % under det nationella genomsnittet under 2009/10.Situationen för enskilda sjukhus varierar inte mycket från ett år till nästa. korrelationen mellan sjukhusets ranking över de två åren är hög på r = 0.87.produktivitet poäng är inte särskilt känsliga för om vi står för kvalitet. korrelationen mellan sjukhus ranking från ph och från phc är hög på r = 0.92 och r = 0.93, respektive under 2008/09 och 2009/10.mitten essex sjukhus tjänster nhs förtroende uppstår som den mest produktiva sjukhuset 2008/09 och är den tredje mest produktiva i 2009/10. vid andra änden av spektrumet, samma fyra sjukhus har den lägsta produktiviteten varje år. tre av dessa är specialiserade cancer sjukhus (den kungliga Marsden nhs stiftelse förtroende, christie nhs stiftelse förtroende, clatterbridge centrum för onkologi nhs stiftelse förtroende ) och den andra är specialisten kungliga nationella sjukhuset för reumatiska sjukdomar nhs stiftelse förtroende.överväg de sjukhus som sammanslagna. för 2008/09 , drottning Elizabeth sjukhus nhs förtroende rankades 106/169, Bromley sjukhus nhs förtroende 2/169 och drottning Mary s Sidcup nhs förtroende 73/169. det sammanslagna sjukhuset (sydlig London vård nhs förtroende ) rankades 14/166 i 2009/10. Totalt, år - på - år produktionen ökade med 7,8 % och insats med 7,2 %.liknande, under 2008/09 värdesatta och sydlands sjukhus nhs förtroende rankades 75/169 och Royal West sussex nhs förtroende 26/169, medan de sammanslagna sjukhuset västra sussex sjukhus nhs förtroende rankades 21/166 i 2009/10. produktionen ökade med 10,7 % och input med 8,8 %.figur 1 tomter vårt mått på den totala faktorproduktiviteten under 2009/10 baserat på ekv. 2 för ( a ) alla nhs akuta sjukhus, ( b ) av om sjukhuset anses specialist och ( c ) delas med ft status. Alla tre grafer visar de fyra avvikande med betydligt lägre produktivitet än de andra, dessa är den kungliga Marsden nhs stiftelse förtroende, kungliga nationella sjukhus för reumatiska sjukdomar nhs stiftelse förtroende, christie nhs stiftelse förtroende, och klatterbridge centrum för onkologi nhs stiftelse förtroende. Diagram (b ) bekräftar att specialiserade sjukhus är föremål för den största variationen i produktivitet, vilket tyder på att specialistetiketten används för att beskriva en mycket heterogen grupp av sjukhus. Diagram ( c ) visar att fts tenderar att ha lägre produktivitet än icke - fts, även om vi ignorerar de fyra sjukhusen längst ner i distributionen (som är både specialiserade sjukhus och fts ).fig. 1 standardiserad total faktor kvalitet justerad produktivitet under 2009/10 för : en alla nhs akut sjukhus, b icke - specialist kontra specialist och c av ft status hittar vi en betydande variation i sjukhus produktivitet, från + 45 % över till 62 % under det nationella genomsnittet under 2008/09 och från + 33 % över till 57 % under det nationella genomsnittet under 2009/10. positionen för enskilda sjukhus varierar inte mycket från ett år till nästa. korrelationen mellan sjukhusets ranking över de två åren är hög på r = 0,87. korrelationen mellan sjukhus ranking från ph och från phc är hög vid r = 0,92 och r = 0,93, respektive 2008/09 och 2009/10. Mitten av Essex sjukhus tjänster nhs förtroende uppstår som det mest produktiva sjukhuset under 2008/09 och är den tredje mest produktiva under 2009/10. i andra änden av spektrumet, tre av dessa är specialiserade cancer sjukhus (den kungliga Marsden nhs stiftelse förtroende, christie nhs stiftelse förtroende, clatterbridge centrum för onkologi nhs stiftelse förtroende ) och den andra är specialisten kungliga nationella sjukhuset för reumatiska sjukdomar nhs stiftelse förtroende. överväga de sjukhus som slog samman. för 2008/09, Drottning Elizabeth sjukhus nhs förtroende rankades 106/169, Bromley sjukhus nhs förtroende 2/169 och drottning Mary s Sidcup nhs förtroende 73/169. det sammanslagna sjukhuset (sydlig London vård nhs förtroende ) rankades 14/166 i 2009/10. Totalt, år - på - år produktionen ökade med 7,8 % och insats med 7,2 %. På liknande sätt, i 2008/09 värd och Southlands sjukhus nhs förtroende rankades 75/169 och Royal West sussex nhs förtroende 26/169, medan den sammanslagna sjukhuset västra sussex sjukhus nhs förtroende rankades 21/166 i 2009/10. Standardiserad total faktor kvalitet justerad produktivitet under 2009/10 för : en alla nhs akut sjukhus, b icke - specialist kontra specialist och c by ft status tabell 4 presenterar resultaten av ols regressionsanalys tillämpas på ekv. första, Vi finner ingen statistiskt signifikant relation mellan produktivitet och andelen av varje sjukhus patienter som fick någon form av specialiserad vård, kanske föga förvånande med tanke på heterogeniteten bland specialiserade sjukhus som observerats i diagram ( b ). Skillnaden drivs av de högre utgifterna för kapitalinsatser med ft än av icke-ft denna betydelse försvinner om vi betraktar arbetsproduktiviteten snarare än den totala faktorproduktiviteten. Detta innebär att fts använder sina lånefriheter för att investera i sin infrastruktur men att denna investering ännu inte har gett en proportionell ökning av produktionen. För det tredje, produktiviteten minskar betydligt med andelen inkomster som läggs på utbildning, utbildning och forskning. Slutligen, sjukhus som behandlar höga andelar av både yngre ( < 15 ) och äldre ( > 46 ) patienter tenderar att ha lägre produktivitet än de som behandlar en större andel av dem i referensålderskategori ( 1645).table 4ols regression av sjukhus produktivitetskvoter, 2008/09 och 2009/102008/092009/10tfp c - adjtfp q - adjtfp c - adjtfp q - adj p ör Förordn. H.K., H.K., H.K. p ör Förordn. Var är han? p ör Förordn. H.K., H.K., H.K. p ör Förordn. Var är han? art. 0.00004940.06930.07930.0979(0.00)(0,52)(0,48)(0,63 ) endast specialist_ endast 10.0216.49**1.9016.626(1.30)(2.36)(0.18)(0,69 ) bara ft_ 5.828***5.363**630***6.252***(3.50)(3.27)(4.68)(4.56 ) Specialist_ft 15.72**12.96*14.00*12.15*(2.01)(1.88)(1.78)(1.70) utbildning_p 2.514***2.062***2.569***2.207***(5.87)(5.11)(6.39)(5.94 ) emerg_p 0.1860.1770.1610.137(1.15)(1.12(0,85)(0,77 ) ålder015p 0,779***0,831***0,697**0,765***(3,02)(3,41)(2,42)(2,91 ) ålder4660p 1.959***1.677***1.399*1.052(3.23)(2.87)(1.79)(1.49 ) över 60 p 0,3900,736**0,4810,810**(1,03)(2,09)(1,04)(2,00 ) Occuppc_100 0.484***0.47***0.320 * 0.331*(2.81) (2.87)(1.69) (1.86 ) för 6.313**7.034***5.571*6,621**(2.41)(2.89)(1.83)(2.47)konstant74.49 * 106.5***82.42112.1**(194)(3.10)(1.65)(2.54 ) Ej tillämpligt 169169166166 Var och en av dem ska uppfylla kraven i bilaga I till förordning (EU) nr 952/2013. 0,5910,5070,5990,513 t - statistik inom parentes : * p < 0,10 ; * p < 0,05 ; * p < 0,01 ol regression av sjukhus produktivitetskvoter, 2008/09 och 2009/10 t - statistik inom parenteser: * p < 0,10; * p < 0,05; * p < 0,01 produktivitet verkar inte vara relaterad till andelen nödaktivitet. Ett negativt samband finns mellan andelen kvinnliga patienter och produktiviteten mätt med hjälp av ph ; men när phc index används, denna signifikans försvinner. Betydelsen av de variabler som fångar effektivitet i resursanvändning varierar från ett år till nästa. vi finner att högre nivåer av ockuperade sängar är förknippade med högre produktivitetspoäng 2008/09 men att denna variabel är mindre statistiskt signifikant under 2009/10. längre genomsnittlig vistelse är ibland befinns vara förknippad med lägre produktivitet, men detta förhållande är bara mycket betydande ( p < 0,01 ) när produktiviteten mäts med hjälp av ph 2008/09. resultaten är konsekventa för både åtgärder av vår beroende variabel och över de två åren. Detta innebär att arbete och kapital har en positiv koppling till produktionen, oavsett om kvalitet redovisas eller inte. Vi finner att summan av de uppskattade koefficienterna för arbete ( 1 ), kapital ( 2 ) och mellanliggande ( 3 ) insats är ungefär lika med 0,99 under båda åren, vilket tyder på att antagandet om konstant avkastning på skalan är realistisk.tabell 5ols regressioner av sjukhusproduktionen baserat på val av funktionell form, 2008/09 och 2009/102008/92009/10kostnad adj produktionskostnad adj produktion kvalitet adj produktionskostnader adj produktionskostnader adj produktionskostnader adj produktionskostnader adj produktionskostnader adj produktion kvalitet adj produktion kvalitet adj produktion adj produktion x Ordförande H.K., H.K., H.K. x Ordförande H.K., H.K., H.K. x Ordförande Var är han? x Ordförande Var är han? x Ordförande H.K., H.K., H.K. x Ordförande H.K., H.K., H.K. x Ordförande Var är han? x Ordförande Var är han? ln (arbete)0.93***0.78***0.88***0.77******0.76***(8.22)(10.86)(8.47)(11.97)(9.82)(9.27)(9.78)(10.47)ln (kapital)0.0848**0.06***0.0648 * 0,106***0.0878**0.140***0.0700**0.134***(2.03)(3.47)(1.378)(3.60)(2.44(4.79)(2.18)5.06)ln (mellanhand)0.02660.08220.03550.0927**0.03950.06670.04430.0938(0.37)(0.58)(0.54)(0.96)(0.90)(0.70)(0.70)(0.50) art. 0.0008960.001280.002220.00192(0.62)(1.07)(1.42)(1.39 ) endast specialist_ endast 0.04950.0008600.194*0.110(0.53)(0.01)(1.87) bara ft_ 0.0494**0.0492**0.0735***0.0718***(2.00)(2.09)(3.69)(3.92 ) Specialist_ft 0,274***0,268***0.281***0.269***(2,69)(2,97)(2,94)(3.14 ) utbildning_p 0.00613***0.00600***0.00598***0.00533***(3.31)(3.54)(2.98)(2.96 ) ålder015p 0.0109***0.00996***0.00904***0.00858***(3.90)(4.09)(3.14)(3.27 ) ålder4660p 0,0268***0,0209***0,0178**0,0122*(4,69)(3,84)(2,29)(1,86) över 60 p 0.00690***0.0106***0.00702***0.0107***(2.96)(5.24)(3.06)(5.51 ) kvinnlig 0.0114***0.0137***0.0109***0.0131***(3.07)(4.20)(2.74)(3.86 ) Occuppc Ordförande 0.00636***0.00568***0.00420 * 0.00390*(3.58)(3.42)(1.91)(1.97)ln(los)0.07050.105**0.0867**0.123***(1.40)(2.53)(1.39)(3.40)konstant0.008521.854***0.04812.082***0.08031.864***0.01562.050***(0.02)(3.47)(0.12)(4.36)(3.42)(3.46)(0.04)(4.24 ) Ej tillämpligt 169169169169166166166166 Var och en av dem ska uppfylla kraven i bilaga I till förordning (EU) nr 952/2013. 0.9350.9700.94700.9740.9440.970.97 t - statistik inom parenteser : * p < 0,10 ; * p < 0,05 ; * p < 0,01 ols regression av sjukhusproduktion baserad på val av funktionell form, 2008/09 och 2009/10 t - statistik inom parenteser: * p < 0,10; * p < 0,05; * p < 0,01 de flesta av de övriga förklarande variablerna har en negativ inverkan på produktionen under båda åren. undantagen är andelen specialiserad vård där den negativa påverkan är blygsam i storleksordning och statistiskt signifikant endast under 2009/10 ; uthyrningsgraden som har en betydande positiv inverkan ( även om endast svagt så under 2009/10 ) ; och los som i allmänhet inte är mycket betydande, utom när det gäller att förklara kvalitet - justerad produktion under 2009/10. produktivitetskvoter och led för varje sjukhus finns i medföljande kalkylblad (se online stödjande material ). vår föredragna ranking baseras på måttet på total faktor produktivitet där vi står för kvaliteten på sjukhusvård ( ekv. 2 )........................................................................................................... Med hänsyn till kvaliteten skalas produktionen upp med i genomsnitt 0,46 % 2008/09 och med 0,37 % 2009/10, dessa justeringar är av samma storlek som i nationalräkenskaperna. men det finns stor variation bland sjukhus i effekten av denna justering, sträcker sig från mer än 6 % vid den 5: e percentilen till mer än 10 % vid den 95: e percentilen. De viktigaste punkterna i anmärkningen är följande: vi finner en betydande variation i sjukhusens produktivitet, från + 45 % över till 62 % under det nationella genomsnittet under 2008/09 och från + 33 % över till 57 % under det nationella genomsnittet under 2009/10.Situationen för enskilda sjukhus varierar inte mycket från ett år till nästa. korrelationen mellan sjukhusets ranking över de två åren är hög på r = 0.87.produktivitet poäng är inte särskilt känsliga för om vi står för kvalitet. korrelationen mellan sjukhus ranking från ph och från phc är hög på r = 0.92 och r = 0.93, respektive under 2008/09 och 2009/10.mitten essex sjukhus tjänster nhs förtroende uppstår som den mest produktiva sjukhuset 2008/09 och är den tredje mest produktiva i 2009/10. vid andra änden av spektrumet, samma fyra sjukhus har den lägsta produktiviteten varje år. tre av dessa är specialiserade cancer sjukhus (den kungliga Marsden nhs stiftelse förtroende, christie nhs stiftelse förtroende, clatterbridge centrum för onkologi nhs stiftelse förtroende ) och den andra är specialisten kungliga nationella sjukhuset för reumatiska sjukdomar nhs stiftelse förtroende.överväg de sjukhus som sammanslagna. för 2008/09 , drottning Elizabeth sjukhus nhs förtroende rankades 106/169, Bromley sjukhus nhs förtroende 2/169 och drottning Mary s Sidcup nhs förtroende 73/169. det sammanslagna sjukhuset (sydlig London vård nhs förtroende ) rankades 14/166 i 2009/10. Totalt, år - på - år produktionen ökade med 7,8 % och insats med 7,2 %.liknande, under 2008/09 värdesatta och sydlands sjukhus nhs förtroende rankades 75/169 och Royal West sussex nhs förtroende 26/169, medan de sammanslagna sjukhuset västra sussex sjukhus nhs förtroende rankades 21/166 i 2009/10. produktionen ökade med 10,7 % och input med 8,8 %.figur 1 tomter vårt mått på den totala faktorproduktiviteten under 2009/10 baserat på ekv. 2 för ( a ) alla nhs akuta sjukhus, ( b ) av om sjukhuset anses specialist och ( c ) delas med ft status. Alla tre grafer visar de fyra avvikande med betydligt lägre produktivitet än de andra, dessa är den kungliga Marsden nhs stiftelse förtroende, kungliga nationella sjukhus för reumatiska sjukdomar nhs stiftelse förtroende, christie nhs stiftelse förtroende, och klatterbridge centrum för onkologi nhs stiftelse förtroende. Diagram (b ) bekräftar att specialiserade sjukhus är föremål för den största variationen i produktivitet, vilket tyder på att specialistetiketten används för att beskriva en mycket heterogen grupp av sjukhus. Diagram ( c ) visar att fts tenderar att ha lägre produktivitet än icke - fts, även om vi ignorerar de fyra sjukhusen längst ner i distributionen (som är både specialiserade sjukhus och fts ).fig. 1 standardiserad total faktor kvalitet justerad produktivitet under 2009/10 för : en alla nhs akut sjukhus, b icke - specialist kontra specialist och c av ft status hittar vi en betydande variation i sjukhus produktivitet, från + 45 % över till 62 % under det nationella genomsnittet under 2008/09 och från + 33 % över till 57 % under det nationella genomsnittet under 2009/10. positionen för enskilda sjukhus varierar inte mycket från ett år till nästa. korrelationen mellan sjukhusets ranking över de två åren är hög på r = 0,87. korrelationen mellan sjukhus ranking från ph och från phc är hög vid r = 0,92 och r = 0,93, respektive 2008/09 och 2009/10. Mitten av Essex sjukhus tjänster nhs förtroende uppstår som det mest produktiva sjukhuset under 2008/09 och är den tredje mest produktiva under 2009/10. i andra änden av spektrumet, tre av dessa är specialiserade cancer sjukhus (den kungliga Marsden nhs stiftelse förtroende, christie nhs stiftelse förtroende, clatterbridge centrum för onkologi nhs stiftelse förtroende ) och den andra är specialisten kungliga nationella sjukhuset för reumatiska sjukdomar nhs stiftelse förtroende. överväga de sjukhus som slog samman. för 2008/09, Drottning Elizabeth sjukhus nhs förtroende rankades 106/169, Bromley sjukhus nhs förtroende 2/169 och drottning Mary s Sidcup nhs förtroende 73/169. det sammanslagna sjukhuset (sydlig London vård nhs förtroende ) rankades 14/166 i 2009/10. Totalt, år - på - år produktionen ökade med 7,8 % och insats med 7,2 %. På liknande sätt, i 2008/09 värd och Southlands sjukhus nhs förtroende rankades 75/169 och Royal West sussex nhs förtroende 26/169, medan den sammanslagna sjukhuset västra sussex sjukhus nhs förtroende rankades 21/166 i 2009/10. Standardiserad total faktor kvalitet justerad produktivitet under 2009/10 för : en alla nhs akut sjukhus, b icke - specialist kontra specialist och c per ft status Tabell 4 visar resultaten av den regressionsanalys som tillämpas på ekv. ( 9) för varje år. första, Vi finner ingen statistiskt signifikant relation mellan produktivitet och andelen av varje sjukhus patienter som fick någon form av specialiserad vård, kanske föga förvånande med tanke på heterogeniteten bland specialiserade sjukhus som observerats i diagram ( b ). Skillnaden drivs av de högre utgifterna för kapitalinsatser med ft än av icke-ft denna betydelse försvinner om vi betraktar arbetsproduktiviteten snarare än den totala faktorproduktiviteten. Detta innebär att fts använder sina lånefriheter för att investera i sin infrastruktur men att denna investering ännu inte har gett en proportionell ökning av produktionen. För det tredje, produktiviteten minskar betydligt med andelen inkomster som läggs på utbildning, utbildning och forskning. Slutligen, sjukhus som behandlar höga andelar av både yngre ( < 15 ) och äldre ( > 46 ) patienter tenderar att ha lägre produktivitet än de som behandlar en större andel av dem i referensålderskategori ( 1645).table 4ols regression av sjukhus produktivitetskvoter, 2008/09 och 2009/102008/09/10tfp c - adjtfp q - adjtfp c - adjtfp q - adj p ör Förordn. H.K., H.K., H.K. p ör Förordn. Var är han? p ör Förordn. H.K., H.K., H.K. p ör Förordn. Var är han? art. 0.00004940.06930.07930.0979(0.00)(0,52)(0,48)(0,63 ) endast specialist_ endast 10.0216.49**1.9016.626(1.30)(2.36)(0.18)(0,69 ) bara ft_ 5.828***5.363**630***6.252***(3.50)(3.27)(4.68)(4.56 ) Specialist_ft 15.72**12.96*14.00*12.15*(2.01)(1.88)(1.78)(1.70) utbildning_p 2.514***2.062***2.569***2.207***(5.87)(5.11)(6.39)(5.94 ) emerg_p 0.1860.1770.1610.137(1.15)(1.12(0,85)(0,77 ) ålder015p 0,779***0,831***0,697**0,765***(3,02)(3,41)(2,42)(2,91 ) ålder4660p 1.959***1.677***1.399*1.052(3.23)(2.87)(1.79)(1.49 ) över 60 p 0,2230,637***0,2420,670***(1.306)(3.45)(1.14)(3.74 ) kvinnlig p100 0,3900,736**0,4810,810**(1,03)(2,09)(1,04)(2,00 ) Occuppc_100 0.484***0.47***0.320 * 0.331*(2.81) (2.87)(1.69) (1.86 ) för 6.313**7.034***5.571*6,621**(2.41)(2.89)(1.83)(2.47)konstant74.49 * 106.5***82.42112.1**(194)(3.10)(1.65)(2.54 ) Ej tillämpligt 169169166166 Var och en av dem ska uppfylla kraven i bilaga I till förordning (EU) nr 952/2013. 0,5910,5070,5990,513 t - statistik inom parentes : * p < 0,10 ; * p < 0,05 ; * p < 0,01 ol regression av sjukhus produktivitetskvoter, 2008/09 och 2009/10 t - statistik inom parenteser: * p < 0,10; * p < 0,05; * p < 0,01 produktivitet verkar inte vara relaterad till andelen nödaktivitet. Ett negativt samband finns mellan andelen kvinnliga patienter och produktiviteten mätt med hjälp av ph ; men när phc index används, denna signifikans försvinner. Betydelsen av de variabler som fångar effektivitet i resursanvändning varierar från ett år till nästa. vi finner att högre nivåer av ockuperade sängar är förknippade med högre produktivitetspoäng 2008/09 men att denna variabel är mindre statistiskt signifikant under 2009/10. längre genomsnittlig vistelse är ibland befinns vara förknippad med lägre produktivitet, men detta förhållande är bara mycket betydande ( p < 0,01 ) när produktiviteten mäts med hjälp av ph 2008/09. resultaten är konsekventa för både åtgärder av vår beroende variabel och över de två åren. Detta innebär att arbete och kapital har en positiv koppling till produktionen, oavsett om kvalitet redovisas eller inte. Vi finner att summan av de uppskattade koefficienterna för arbete ( 1 ), kapital ( 2 ) och mellanliggande ( 3 ) insats är ungefär lika med 0,99 under båda åren, vilket tyder på att antagandet om konstant avkastning på skalan är realistisk.tabell 5ols regressioner av sjukhusproduktionen baserat på val av funktionell form, 2008/09 och 2009/102008/92009/10kostnad adj produktionskostnad adj produktion kvalitet adj produktionskostnader adj produktionskostnader adj produktionskostnader adj produktionskostnader adj produktionskostnader adj produktion kvalitet adj produktion kvalitet adj produktion adj produktion x Ordförande H.K., H.K., H.K. x Ordförande H.K., H.K., H.K. x Ordförande Var är han? x Ordförande Var är han? x Ordförande H.K., H.K., H.K. x Ordförande H.K., H.K., H.K. x Ordförande Var är han? x Ordförande Var är han? ln (arbete)0.93***0.78***0.88***0.77******0.76***(8.22)(10.86)(8.47)(11.97)(9.82)(9.27)(9.78)(10.47)ln (kapital)0.0848**0.06***0.0648 * 0,106***0.0878**0.140***0.0700**0.134***(2.03)(3.47)(1.378)(3.60)(2.44(4.79)(2.18)5.06)ln (mellanhand)0.02660.08220.03550.0927**0.03950.06670.04430.0938(0.37)(0.58)(0.54)(0.96)(0.90)(0.70)(0.70)(0.50) art. 0.0008960.001280.002220.00192(0.62)(1.07)(1.42)(1.39 ) endast specialist_ endast 0.04950.0008600.194*0.110(0.53)(0.01)(1.87) bara ft_ 0.0494**0.0492**0.0735***0.0718***(2.00)(2.09)(3.69)(3.92 ) Specialist_ft 0,274***0,268***0.281***0.269***(2,69)(2,97)(2,94)(3.14 ) utbildning_p 0.0218***0.0174***0.0205***0.0175***(4.81)(4.09)(4.97)(4.59 ) emerg_p 0.00613***0.00600***0.00598***0.00533***(3.31)(3.54)(2.98)(2.96 ) ålder015p 0.0109***0.00996***0.00904***0.00858***(3.90)(4.09)(3.14)(3.27 ) ålder4660p 0,0268***0,0209***0,0178**0,0122*(4,69)(3,84)(2,29)(1,86) över 60 p 0.00690***0.0106***0.00702***0.0107***(2.96)(5.24)(3.06)(5.51 ) kvinnlig 0.0114***0.0137***0.0109***0.0131***(3.07)(4.20)(2.74)(3.86 ) Occuppc Ordförande 0.00636***0.00568***0.00420 * 0.00390*(3.58)(3.42)(1.91)(1.97)ln(los)0.07050.105**0.0867**0.123***(1.40)(2.53)(1.39)(3.40)konstant0.008521.854***0.04812.082***0.08031.864***0.01562.050***(0.02)(3.47)(0.12)(4.36)(3.42)(3.46)(0.04)(4.24 ) Ej tillämpligt 169169169169166166166166 Var och en av dem ska uppfylla kraven i bilaga I till förordning (EU) nr 952/2013. 0.9350.9700.94700.9740.9440.970.97 t - statistik inom parenteser : * p < 0,10 ; * p < 0,05 ; * p < 0,01 ols regression av sjukhusproduktion baserad på val av funktionell form, 2008/09 och 2009/10 t - statistik inom parenteser: * p < 0,10; * p < 0,05; * p < 0,01 de flesta av de övriga förklarande variablerna har en negativ inverkan på produktionen under båda åren. undantagen är andelen specialiserad vård där den negativa påverkan är blygsam i storleksordning och statistiskt signifikant endast under 2009/10 ; uthyrningsgraden som har en betydande positiv inverkan ( även om endast svagt så under 2009/10 ) ; och los som i allmänhet inte är mycket betydande, utom när det gäller att förklara kvalitet - justerad produktion under 2009/10. den omfattande litteratur som gäller dea för sjukhussektorn har haft praktiskt taget ingen inverkan på politiken, förmodligen till stor del eftersom den avsedda publiken saknar förtroende för det analytiska tillvägagångssättet och, Därför, tillförlitligheten av resultaten. Men de grundläggande politiska frågorna kvarstår: vilken produktivitetsvariation genomsyrar sjukhussektorn och vilka är möjligheterna till produktivitetsförbättring? I detta dokument har vi försökt att ta itu med dessa frågor genom att gå tillbaka till grunderna, som förespråkas av vissa kommentatorer. Vår strategi har varit att utnyttja den tillväxtredovisningslitteratur som används för att mäta förändringar i produktivitetstillväxten över tid på nationell eller sektoriell nivå och tillämpa detta på ett tvärsnittsmässigt sammanhang där intresset ligger i att jämföra produktivitetsskillnader mellan organisationer inom en sektor, vilket är fokus för många deastudier. tillväxt index använda vikter i basen ( laspeyres index ) eller nuvarande ( paasche index ) period. istället, Här tillämpar vi vikter som återspeglar det nationella genomsnittet för året i fråga. Naturligtvis, Det skulle vara enkelt att förlänga vår formulering för att beräkna differential produktivitetstillväxt för varje sjukhus genom att använda som vikter de nationella genomsnittliga kostnaderna i basen ( laspeyres ) eller nuvarande ( paasche ) period eller det geometriska medelvärdet av de två ( fiskare ). precis som i dea, Vi definierar produktivitet som förhållandet mellan outputs till ingångar. dock, Till skillnad från i dea, Vi är uttryckliga om vilken vikt att fästa på varje typ av produktion så att dessa kan kombineras till ett enda index. i kontrast, Dea vikter är vanligtvis tillåtet att variera fritt, Med maximering funktion utformad för att utvärdera varje organisation i bästa möjliga ljus. Detta kan vara önskvärt i vissa sammanhang, särskilt där ( 1 ) organisationer är fria att sträva efter vilka mål de än väljer och ( 2 ) där utbudet av resultat är ganska begränsat. sjukhus i England, och de flesta andra länder, har till uppgift att sträva efter sociala mål, så vikter bör återspegla sociala värden. sjukhus också producera ett stort och varierat utbud av outputs. i England, som i många länder, Det finns betydligt fler resultat än det totala antalet sjukhus, gör dea praktiskt taget ogenomförbara. ranking av relativ produktivitet är känsliga för valet av vikter. för att illustrera, korrelationen i rangordning från vår strategi och från en dea modell där indata delas upp i arbete, kapital och mellanliggande kategorier uppgår till r = 0.84 ( 2008/09 ) och r = 0,9 ( 2009/10 ). divergensen beror på att tillåta differentialvikter mellan organisationer i hur dea re - aggregat indata i ett enda index. men differentialvikter är onödiga i denna studie eftersom de mäts i monetära enheter som tillåter naturlig aggregering. Om vikter finns tillgängliga, Dea är onödigt : det analytiska problemet minskas till konstruktion av en produktivitetskvot av ett produktionsindex över ett ingångsindex. utmaningen är att hitta en lämplig uppsättning vikter. i denna studie, Vi tillämpar produktionsvikter baserat på observerade genomsnittliga kostnader. första, Denna typ av viktning används i byggandet av hälso produktivitet åtgärder för nationalräkenskaperna. andra, De priser som sjukhus betalas för sin verksamhet är också baserade på genomsnittliga observerade kostnader. Nackdelen är att kostnaderna, naturligtvis, återspeglar producenten snarare än konsumenternas värderingar. som ett erkännande av detta om en omfattande uppsättning sociala värden fanns tillgängliga, tillåter en social vikt att fästas vid varje produktion, Det skulle vara enkelt att ersätta dessa för de vikter vi har använt. ett ytterligare klagomål om dea är att det inte tillåter datafel, till skillnad från regressionsanalys eller stokastisk gränsanalys ( sfa ). Naturligtvis, Det är möjligt att uppskatta en sfa version av cobb - douglas produktion funktion där sfa ineffektivitet termen fångar alla utom den klassiskt fördelade felvarians som inte redovisas i förhållandet mellan ingångar och utgångar (inklusive de variabler som ingår i vår hosvars vektor ). ( 10 ) tyder på genomsnittlig ineffektivitet på cirka 1113 % bland sjukhus, men bara om våra hosvars ingår. med den reducerade specifikationen ingen ineffektivitetsterm våra mått på produktion och kvalitet är konstruerade från sjukhus episod statistik som är föremål för olika validerings- och rengöringsprocesser av nhs informationsmyndighet innan den görs tillgänglig för forskningsändamål. Vi konstruerar kostnadsvikter från kostnadsuppgifter som rapporterats av alla engelska sjukhus, samma uppgifter som används för att beräkna hrg priser enligt vilka sjukhus betalas. Kostnadsfel från enskilda sjukhus kommer att ha begränsad effekt eftersom vi konstruerar vikter baserat på nationella genomsnittliga kostnader. Åtgärderna för input härrör från utgiftsuppgifter som rapporterats i varje sjukhuss reviderade räkenskaper. Eventuella datafel som förblir oupptäckta kommer sannolikt inte att förklara de betydande variationer i produktivitet som vi har identifierat över sjukhus i England. Vi konstaterar att sjukhusens produktivitet varierar från + 45 % över till 62 % under det nationella genomsnittet 2008/09 och från + 33 % till 57 % 2009/10. för enskilda sjukhus, de organisationer som gått samman mellan de två åren uppvisade ökad produktivitet. några av variationen kan förklaras av egenskaperna hos sjukhus, och vi utforskade denna möjlighet genom att uppskatta regressionsmodeller med både produktivitetskvoter och produktionsindex som beroende variabler. Vi finner att, precis som sjukhus märkta som specialist verkar mycket heterogen i termer av deras produktivitet, andelen patienter som får specialisttjänster inte förklara variationen i produktivitet avsevärt. sjukhus som har beviljats stiftelse förtroende status tenderar att vara mindre produktiv och har lägre produktion än icke - fts, vilket kan återspegla eftersläpningar i förmån realisation efter kapitalinvesteringar. Slutligen, Vi finner bevis på en negativ och betydande koppling mellan produktivitet och andelen inkomster från utbildning, forskning och utveckling, och utbildningsverksamhet. Det skulle vara värt att fokusera uppmärksamheten på de sjukhus som ligger högst upp och längst ner i rangordningen för att identifiera specifika drivkrafter för skillnader i produktivitet i dessa organisationer. tilläggsmaterial 1 ( pdf 285 kb ) tilläggsmaterial 2 ( pdf 282 kb )

mål numeriska papper har mätt sjukhus effektivitet, främst med hjälp av en teknik som kallas data envelopment analys ( dea ). en brist på denna teknik är att antalet outputs för varje sjukhus i allmänhet överträffar antalet sjukhus. i detta dokument , Vi föreslår ett alternativt tillvägagångssätt, Med användning av explicita vikter för att kombinera olika outputs till ett enda index, Därmed undviker behovet av dea.metoder sjukhus produktivitet mäts som förhållandet mellan outputs till inputs. outputs fånga kvantitet och kvalitet vård för sjukhuspatienter ; indata inkluderar personal, utrustning, och kapital resurser tillämpas på patientvård. vanlig minst kvadrat regression används för att analysera varför produktion och produktivitet varierar mellan sjukhus. Vi bedömer om resultaten är känsliga för hänsyn till kvalitet.Resultaten Sjukhusens produktivitet varierar avsevärt mellan sjukhusen men är i hög grad korrelerad år efter år. att möjliggöra kvalitet har liten inverkan på relativ produktivitet. Vi finner att produktiviteten är lägre på sjukhus med större ekonomisk självständighet, och där en stor del av intäkterna härrör från utbildning, forskning och utveckling, och utbildningsverksamhet. sjukhus som behandlar större andel barn eller äldre patienter tenderar också att vara mindre produktiva. slutsatser vi har satt ut ett sätt att bedöma sjukhus produktivitet som fångar deras flera outputs och inputs. vi hittar betydande variation i produktivitet bland engelska sjukhus, vilket tyder på utrymme för produktivitetsförbättring.elektroniska kompletterande material online-versionen av denna artikel ( doi:10.1007/s10198 - 014 - 0569 - 5) innehåller kompletterande material, som är tillgänglig för auktoriserade användare.

Ficoliner upptäcktes först som omvandla tillväxtfaktor -bindande proteiner som finns i svin livmoder, kännetecknas av innehav av både fibrinogen - relaterade och kollagen - liknande domäner. Men, Det var beskrivningen av p35 som en opsonic, glicnac - specifik lectin som först indikerade att denna familj kunde vara involverad i medfödd immunitet som mönsterigenkänning molekyler. en mycket liknande molekyl namngiven l- (för lever ) båda liknade två andra tidigare upptäckta plasmaproteiner: ebp-37, som bundna elastin, och hucolin, som band en kortikosteroidderivat. trots några mindre avvikelser i fastigheter, Det var tydligt att samma protein isolerades på olika affinitetsmatriser, och termen l - ficolin (eller ficolin-2) används nu för detta protein med en ganska katolik smak i ligander. i detta, Som i flera andra funktioner, Det liknar den intensivt studerade mannan- ( eller mannos- ) bindande lectin, men per definition en ficolin har en fibrinogen - som domän i kombination med ett kollagen - liknande domän och är därför inte en collectin. ( collectins kombinera ett kollagen - liknande domän med en c - typ lectin domän och liknar ficolins och c1q i tertiär struktur. ) porcina ficoliner består av två homologa molekyler, utsedda ficolin- och -. Även om först upptäcktes i livmodervävnad, svin fibrin- är mer riklig i lever och blod där två isoformer, liten fikolin ( Mr ~ 400 000 ) och stora ficolin ( Mr ~ 800 000 ) beskrevs. ficolin-, med cirka 80% identitet till ficolin-, befanns uttryckas främst i neutrofiler. ficolin a finns i lever och blodplasma, medan ficolin b ( 60% identiskt ) uttrycks i benmärg och mjälte och är associerad med makrofager [ 9, 10 ]. Dessa fynd har lett till en generalisering av att ficoliner kan klassificeras som lösliga serumfibriner och cellbundna ficoliner oavsett art. Förhållandet mellan ficoliner i ovan nämnda arter och andra har granskats mer i detalj av matsushita och av Garred et al. Till skillnad från grisar eller möss, människor har tre fikoliner, som alla finns i blodomloppet: m - ficolin ( monocyte ficolin eller ficolin-1); l - ficolin (lever ficolin eller ficolin-2); och h - ficolin (hakata antigen eller ficolin-3). m- och l - ficolin har ca 80% identitet i aminosyrasekvens; h - ficolin har bara ca 50% identitet med de andra två. m - ficolin, främst finns i monocyter och granulocyter, är homologen av murin ficolin - b och svin ficolin- ; l - ficolin är homologen av murin ficolin - a och svin ficolin-. den tredje humana ficolin, hakata antigen ursprungligen identifieras och definieras av autoantikroppar närvarande i en liten minoritet av lupus patienter, är syntes i både lever ( utsöndras i galla samt blod) och lunga ( och utsöndras i bronchi ). Det är den mest rikliga plasma fibrolin och den mest potenta att aktivera komplement in vitro [ 14, 15 ]. alla tre har förmågan att aktivera lectin väg komplement, en aktivitet som man vet delas med bara två samlare, mannan - bindande lectin ( mbl) och cl - l1 [ 16, 17 ]. l - ficolin (som mbl ) verkar vara en viktig mönsterigenkänning molekyl i human plasma. Det har en unik komplex uppsättning bindande platser, potentiellt ger förmågan att känna igen och interagera med ett brett spektrum av mikroorganismer. nyligen, l - ficolin har varit föremål för flera sjukdom associationsstudier, vilket ger bevis för att l - ficolin kompletterar mbl som en viktig del av medfödd immunitet i cirkulationen. strukturen, egenskaper och funktion(er) av l - ficolin utgör resten av detta papper. den mänskliga l - ficolin genen ( fcn2 ) har lokaliserats till kromosom 9 ( 9q34 ), som m - ficolin genen men i motsats till h - ficolin genen ligger på kromosom 1. den första exon kodar en signalsekvens och de första nio n - terminalrester. exons 2 och 3 koda ett kollagen - liknande region som finns i collectins. exons fem till åtta koda en domän liknande i struktur som c - terminal del av den mänskliga fibrinogen och kedjor som kännetecknas av bevarandet av 24 främst hydrofobiska aminosyrarester. Först beskrevs 5 polymorfismer i den promotoriska regionen och 9 i den strukturella genen från en dansk population. Kompatibla resultat rapporterades av Herpers et al. , som beskriver 10 enstaka nukleotida polymorfismer i 1888 dutch blodgivare. En senare studie jämförde fem olika etniska grupper; några etniska - specifika polymorfismer noterades, men de flesta hittades i alla populationer. betydande koppling disequilibrium finns mellan par av promotor och strukturella gen dimorphisms, komplicera undersökningen av förhållandet mellan alleluttryck och proteinkoncentration, men sådana relationer verkligen finns. höga koncentrationer verkar vara förknippade med varianten (minoritet) nukleotid vid promotor position4, medan låga koncentrationer är associerade med varianten allel på position 6424 på exon 8 [ 24, 25 ]. det är kanske förvånande, och säkert förvirrande, att den senare mutationen också är associerad med en ökad lectin aktivitet (glcnac bindning). l - ficolin har flera oberoende aktiviteter, dock, i samband med en mängd olika bindande platser ( se nedan ), och det är okänt om andra aktiviteter påverkas. de enskilda nukleotidpolymorfismerna som är inblandade i att påverka proteinkoncentrationen i en eller flera studier listas i tabell 2. Det är dock tydligt att dessa mutationer har en mycket blygsam inverkan på genomsnittliga l - ficolin värden, var och en förknippas med stora och överlappande intervall. Även cirkulerande l - ficolin nivåer verkar vara någorlunda stabila hos friska individer, Det återstår att fastställas om ickegenetiska influenser kan ha lika stor eller större en effekt än fcn2 genotyp. Till exempel fann vi att patienter som behandlades för hematologiska maligniteter hade signifikant lägre medianvärde för serum l - ficolin jämfört med friska kontroller. Dessutom, när man studerar spädbarn med sepsis, har vi hittat stora skillnader i vissa individer med tid (opublicerad). de flesta individer har en eller två av de vanligaste fem haplotyper, och munthe - dimma et al. har effektivt stratifierat serum l - ficolin koncentration enligt dessa haplotyper. från denna analys , Det är uppenbart att fcn2 genotyp har lite värde i att förutsäga proteinkoncentration i individer. Det har föreslagits att den enorma skillnaden i mbl koncentration i allmänhet mellan grupper med olika mbl2-genotyper är bedrövligt otillräcklig för att förutsäga serum mbl nivåer hos individer och att använda den metoden är opålitlig för att sluta skillnader i sjukdom kohorter. att begränsning är ännu mer sant fcn2 genotyping, Den primära strukturen består av 288 aminosyror som bildar en genprodukt av skenbar Mr 35 000 efter glykosylering. en kort n - terminal region inblandad i multimer formation följs av en serie av 19 ( gly - x - y ) upprepar bildar kollagen - liknande region eller domän. Detta är fäst via en kort länksekvens till en stor globulär domän med en distinkt veck, homolog till c - terminal domäner som finns i fibrinogen kedjor. Denna fibrinogen - liknande domän förekommer i flera till synes orelaterade proteiner, inklusive tenasciner, det acetylerade sockret - bindande tachylektiner från en hästsko krabba ( tachypleus tridentatus) och den sialinsyra - bindande lektin från snigel, limax flavus. Kombinationen av fibrinogen - liknande domän och kollagen - som region i l - ficolin (och andra ficoliner) tillåter genprodukten att bilda en grundläggande subenhet bestående av en trippel spiral svans och en trio av globulära huvuden. Denna 3-dimensionella struktur liknas ofta vid en skål med tulpaner och liknar formen av komplementkomponenten c1q och collectin familjen trots de andra molekyler som inte har primär sekvens homologi med filoliner eller med varandra. Den huvudsakliga formen i plasma tros vara en tetramer av subenheter ( 12-mer ) med en skenbar Mr av cirka 400 000 [ 10, 29 ]. l - ficolin unikt har en komplex uppsättning bindningsställen som utgör en igenkänningsyta som kan upptäcka olika acetylerade strukturer och neutrala sockerarter i samband med utvidgade polysackarider. denna slutsats är baserad på studier av dess trimeriska rekombinanta erkännande domäner löst med x - ray kristallografi [ 19, 30 ]. det finns en yttre bindningsställe ( s1 ) nära den enda kalciumbindningsstället. Detta kan anses vara den uråldriga bindningsstället, eftersom det är homologt till den av hästsko krabba tachylectin 5a samt som finns i mänskliga h- och m - filoliner. överraskande är s1 inte ansvarig för erkännande av acetylerat socker till skillnad från dess motsvarighet i tachylectin 5a. istället, l - ficolin har tre inre bindningsplatser ( s2, s3, s4 ) som är belägna på båda sidor av en kluven mellan de övre delarna av utdelarna. Det är s3 som är främst ansvarig för bindningen acetylerade strukturer och binder också 1,3 -- glukaner med hjälp av den mindre platsen, s4. l - ficolin igenkänning spår med dess sammanhängande subsiter ( s2s4 ) påminner om peptidoglykan bindande proteiner av ryggradslösa djur. Ficoliner, collectins, och komplementkomponent c1q alla har en liknande 3-dimensionell form som lämpar sig för att fungera som multivalenta igenkänning molekyler med ökad affinitet för ligander uppnås av flera protein - oligosackarid interaktioner. Det är värt att notera att l - ficolin har en semi - öppen struktur mellan den kompakta sammansättningen av c1q och den breda öppna arrangemang av mbl som har liten interaktion mellan lectin domäner och en begravd yta 8% storleken på c1q. kollagen - liknande regionen ansvarar för bildandet av den spiralska svansen av molekylen och även för funktionell signalering. särskilt , lysin-57 rest är en viktig komponent i bindningsstället för mbl - associerade serinproteaser och även för kalretikulin, ett putativt komplement / collectin / ficolinreceptor på phagocyter. l - ficolin rapporterades binda till mannan, mannan - sepharos, och glicnac - bsa på ett kalciumberoende sätt, medan andra arbetare beskrev kalcium - oberoende bindning till glicnac - sepharos och eluering med glicnac. l - ficolin också bunden till cnbr - aktiverad (men underivatized) sepharos blockerad med tris. eftersom l - ficolin inte binds till mannan kopplat till emfas ( ett polyakrylamidderivat) Det verkar troligt att affiniteten kromatografi uppnåddes med sefaros (dvs. , polygalaktos) inte mannan ; denna interaktion var möjligen medierad av bindande webbplats s2. Inkonsekvensen när det gäller kalcium förklaras i viss mån av iakttagelsen att l - fikolin bundet till glicnac - sepharos eller cysnac - sepharos pärlor inte bara i närvaro av kalcium utan också i frånvaro av kalcium vid höga nacl koncentrationer. med tanke på att x - ray kristallografi har visat att de förfäder ( s1 ) kalcium - associerade bindningsstället inte binder galaktos eller acetylerat socker, verkar det som de andra bindningsställen påverkas indirekt av deras joniska miljö. Det är tydligt att l - ficolin binder inte bara till acetylerat socker utan även till icke-sackaridacetylerade föreningar. Icke desto mindre har glycan array studier visat att l - ficolin inte binder till de flesta acetylerade oligosackarider som finns på däggdjur glykokonjugates. snarare, l - ficolin har komplexa krav erkännande och bindning kräver förmodligen förekomsten av två eller flera acetylerade sockergrupper som presenteras i en lämplig konformation. i en annan glycan array studie, l - fikolin främst erkänd dissulfaterad n - acetyllaktosamin och tri- och tetrasackarider som innehåller terminala galaktos eller n - acetylglukosamin och bindningen var känslig för inriktningen av bindningen mellan n - acetyllaktosamin och den angränsande sackarid. l - ficolin är det viktigaste 1,3 -- glukan - bindningsprotein i human plasma och kan binda till lipotichoinsyra. potentiellt, därför, l - ficolin kan binda till en mängd olika svampar och gram - positiva bakterier. l - ficolin känner igen och binder till det virala kuvertet glykoproteiner ( e1 och e2) av hepatit c virus och utlöser lectin väg komplement genom att binda till en virusinfekterad human hepatom cellinje. l - ficolin verkar också binda människa dna, föreslår en mekanism för att fästa till apoptotiska eller nekrotiska autologa celler och därmed främja avlägsnande av döda och döende celler och vävnader. Det har redan nämnts att l - ficolin kan binda till ett protein, elastin, och en lipid. mest betydande, Det kan binda till pentraxiner, c - reaktivt protein, pentraxin 3 ( ptx3 ), och serum amyloid p komponent ( j. d. chalmers, opublicerad ). l - fikolin har visat sig binda till gram - negativa bakterier, salmonella typhimurium (ra stam), escherichia coli, och pseudomonas aeruginosa, liksom gram - positiva arter, (kapslade ) stafylokococcus aureus och streptokocker inklusive pneumococcus [ 33, 43, 44 ]. Dessutom, bindning till hemophilus influenzae och moraxella catarrhalis har observerats ( j. d. chalmers, opublicerad). bindning av l - ficolin till protozoan orsakar chagas sjukdom, trypanosoma cruzi, har visats och till tarmprotozoan giardia lamblia. Denna sista interaktion kan delvis hämmas av glicnac eller curdlan (en 3-1,3-glukospolymer). det l - ficolin - medierade svaret på a. fumigatus liknande synergi observerades mellan l - ficolin och c - reaktivt protein som svar på p. aeruginosa. dessa verkar vara imponerande exempel på hur l - ficolin kan kombineras med pentraxiner för att förstärka antimikrobiell igenkänning och effektor mekanismer. l - ficolin är en av de få molekyler som är kända för att aktivera lectin väg komplement aktivering. detta uppstår efter att bilda ett komplex med mbl - associerade serinproteaser ( masp)-1, -2, och -3, av vilka masp-2 är avgörande för komplement aktivering. l - ficolin - masp-2 interaktion leder till aktivering av den senare, gör det möjligt att klyva komplementkomponenter c2 och c4 på ett sätt som liknar c1q, r, s komplex av den klassiska vägen initieras av antigen - antikroppsbildning. rollerna av masp-1 och dess alternativt skarvat gen produkt masp-3 är mindre tydliga, Men bevis är ackumulerande att masp-1 kan länka komplement till koagulationssystemet [ 4953 ] samt samarbeta med masp-2 i generationen av c3 convertas [ 54, 55 ]. masp-3 är främst funnen komplex till h - ficolin och verkar reglera komplement aktivering förmedlas av den senare. de andra aktivatorerna av masp-2 och därmed lectin vägen är de andra mänskliga ficoliner (m- och h - ficolin) och collectins, mbl och cl-11/cl - k1 [ 16, 17 ]. i den mån de har direkt jämförts, h - ficolin dök upp som den mest potenta komplement aktivator, minst som uppmätt in vitro av en viss c4 deposition analys. l - ficolin och mbl var liknande, men hade bara hälften av komplement aktivering kapacitet h - ficolin. Oförvånande, l - ficolin har visat sig ha osonisk aktivitet genom att öka fagocytos av salmonella genom humana neutrofiler. Det kan också främja fagocytos av pseudomonas aeruginosa och streptococcus pneumoniae (j. d. chalmers, opublicerad). Även om sådan opsonisering kan medieras genom komplementaktivering, har det också föreslagits att l - ficolin kan Opsonise bakterier genom att binda kalretikulin på fagocyter via dess kollagen - liknande domän. l - ficolin kan samarbeta med pentraxiner för att Opsonise bakterier och initiera lectin vägen, som nämndes tidigare. två rapporter stöder uppfattningen att l - ficolin kan Opsonise autologa döda eller döende celler och cellulära skräp [ 38, 57 ]. ....................................... drog slutsatsen att l - ficolin binder till apoptotiska celler och aktiverar komplement via lectinvägen. , dock, observerade bindning till nekrotiska men inte apoptotiska celler, och endast vid suprafysiologiska koncentrationer på 20 g / ml. höga koncentrationer av l - ficolin främjade också upptag av nekrotiska jurkatceller genom monocytframkallade makrofager i en fagocytosanalys. Många molekyler har beskrivits som bindning till apoptotiska celler, dock, och vi har ingen aning om deras relativa fysiologiska betydelse in vivo. i friska vuxna individer, fördelningen av serum l - ficolin är perfekt gaussian, så medelvärdet och median är exakt samma. Det värdet har i allmänhet rapporterats vara mellan 3 och 4 g/ml, även om det på senare tid har fastställts till 5,4 g/ml. en komplicerande övervägande är att renad l - ficolin är mycket labil (till skillnad från i serum) ; om något annat än en nyligen isolerad beredning används som en standard, de värden som erhålls från kalibreringskurvan kommer att vara högre än de sanna värdena. Det finns också utrymme för diskrepans mellan immunoassayerat protein och en mätning baserad på aktivitet. dock, I allmänhet, Vi har funnit i stort sett liknande värden som erhålls med antingen acetylerad bsa eller anti - l - ficolin antikropp ( klon gn4 ) som fast - fas fångande medel i kombination med samma märkta detektion antikropp ( klon gn5 ). de flesta normalvärden faller inom intervallet 1000 till 6000 ng / ml, även om ibland mycket högre värden upptäcks. inget värde mycket under 1000 ng / ml har upptäckts i en frisk vuxen; därför har absolut l - ficolin brist inte visat sig existera. från genetiska studier, en homozygot frameshift-mutation i exon 8 ( rs28357091; ala264fs; fcn2-d) skulle förväntas ge total brist, men detta har ännu inte hittats. Normalvärden är i allmänhet lägre i mödraled (blod i navelsträngen) sera [3, 5961 ] och korrelera med graviditetsålder, minst till strax före terminen. Endast en studie har undersökt serum l - ficolin under hela livet. de högsta värdena hittades mellan 1 och 4 år (median 11300 ng / ml ), sedan sjönk under senare barndom ( 416 år, median 8660 ng / ml ) innan man nådde en stabil vuxen nivå ( median 3370 ) efter 16 års ålder. ' s värden var i god överensstämmelse med våra och andra'vuxna data och någorlunda nära överens om mödradata, deras förhöjda värden för senare barndom var i strid med vårt fynd av liknande - till - vuxna värden för sådana barn. Även om ingen absolut brist på l - ficolin har ännu upptäckts, verkar det möjligt att relativ brist (insufficiens) definieras av låg serum l - ficolin immunogenetik kan bidra till sjukdomskänslighet. Tyvärr, sjukdomen processen själv (eller behandling) kan påverka cirkulerande l - ficolin, som har hittats för patienter med hematologiska maligniteter, preeklampsi, och sepsis (d. c. kilpatrick, opublicerad). l - ficolinsufficiens var associerad med perinatala infektioner hos prematura barn. i en kohort av över 1800 på varandra följande leveranser, frekvensen av perinatala infektioner hos spädbarn med navelsträng blod l - fikolin < 1000 ng / ml ( den lägsta 9%) var dubbelt så stor som hos spädbarn med högre koncentrationer ( 13,7% jämfört med 7,7%; p < 0, 01 ). detta förhållande var inte oberoende av graviditetsålder och födelsevikt, men tyder på att l - ficolin insufficiens kan vara en av flera faktorer som bidrar till de negativa konsekvenserna av prematuritet och låg födelsevikt. Men fann inget signifikant samband mellan l - fikolin och sepsis hos 47 prematura spädbarn. Detta var trots att hitta betydande samband mellan låg h - ficolin och gram - positiv sepsis och mellan låg mbl och gram - negativ sepsis. För övrigt, den studien bekräftade korrelationer mellan l - ficolin koncentration och både graviditetsålder och födelsevikt. Det är möjligt att studien var underdriven för l - ficolin : för gram - negativ sepsis, 47% ( 7/15 ) av patienterna hade låg ( < 1000 ng / ml ) l - ficolin jämfört med 23% ( 22/94 ) av infektion - fri, matchade kontroller ( p < 0,07 ). uremiska patienter har en ökad känslighet för infektion, och peritonit är en vanlig komplikation hos patienter på kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys (kapsyl). Den + 6359 c > t varianten i fcn2 genen, vilket orsakar en thr met förändring och en samtidig minskning av lectin aktivitet, befanns vara vanligare hos capsed patienter med en historia av staphyloccal peritonit jämfört med capted patienter utan sådan historia. i den tidigare, Exit site staphylococcus aureus var också vanligare. mbl har studerats intensivt i detta sammanhang med mycket olika resultat [ 66, 67 ]. i vår serie av hematologiska maligniteter patienter som blev allvarligt neutropena, dock, situationen verkar vara mycket annorlunda i samband med levertransplantation, där mottagaren antar fenotypen av donatorn. varianten fcn2 + 6359 allel var associerad med en fördubbling av den bakteriella infektionsrisken inom det första året efter transplantation, och risken förstärktes genom myntheritance av mbl2 variant alleler. patienter med en eller flera genetiska varianter av lectinvägen och infektion hade en mycket ökad dödlighet som var mycket statistiskt signifikant. liksom de bakteriella infektioner som orsakar sepsis och lunginflammation, den normala (hög lectin aktivitet) fcn2 + 6359 var associerad med skydd mot cytomegalovirus efter levertransplantation. igen, kombinationen av fcn2 och mbl2 risk alleler gav en särskilt hög grad av känslighet. det finns en stark teoretisk grund att tro l - ficolin kan vara viktigt vid luftvägsinfektioner. som diskuterats tidigare, l - ficolin binder till och Opsoniserar en mängd olika viktiga luftvägspatogener (inklusive kapslade s. pneumoniae, s. aureus, p. aeruginosa, h. influenzae och andra). l - ficolin, som mbl, har hittats i den inflammerade lunga ( inducerade sputum och bronchoalveolar lavage vätska) i koncentrationer som är tillräckliga för att orsaka komplement aktivering ( j. d. chalmers, opublicerad ). i den kanske första sjukdomsföreningens studie som omfattade l - ficolin, ett samband mellan l - fikolinsufficiens och återkommande luftvägsinfektioner hos barn rapporterades. Detta förhållande var särskilt markerat för patienter med samtidiga allergiska sjukdomar (främst rinit och/eller astma med hög ige ). denna preliminära observation föranledde en färsk, prospektiv studie på barn i åldern 1 till 16 år (genomsnitt 8,9 ) för att bekräfta eller vederlägga tidigare retrospektiva fynd och för att skilja mellan infektion och allergi. l - fikolininsufficiens var faktiskt signifikant associerad med astma och/ eller allergisk rinit i samband med återkommande luftvägsinfektioner, men inte med dessa allergiska störningar i frånvaro av infektion eller med återkommande luftvägsinfektioner i frånvaro av allergi. orsaken till detta förhållande är inte klart, men det är möjligt att l - ficolin ger ett visst skydd mot mikroorganismer som förvärrar allergisk inflammation i lungorna. En annan forskargrupp undersökte fcn2-varianter i en födelsekohort som följdes upp i 4 år. På liknande sätt erhölls negativa immungenetiska resultat i en studie av invasiv pneumokocksjukdom, men återigen erhölls inga serum- l - ficolindata. Detta har sedan bekräftats i en mycket större serie, och det finns bevis för att föreslå grunden kan ligga i skydd mot kolonisering med pseudomonas aeruginosa. Säkert, låg serum l - ficolin hos dessa patienter identifierar en klinisk fenotyp associerad med svårare sjukdom och därmed med sämre livskvalitet. författarna tolkade sina resultat som en indikation på att normala ( relativt höga) l - ficolin koncentrationer skyddar mot m. leprae infektioner, men serum l - ficolin faktiskt inte mättes. en jämförelse av mild och svår plasmodium falciparum malaria visade att serum l - ficolin koncentrationen är högst under akut svår sjukdom, men denna skillnad återspeglades inte i fördelningen av fcn2 haplotyper. I kontrast, fördelningen av fcn2 haplotyper ändrades hos kutan leishmaniasis patienter jämfört med friska kontroller. haplotyper förväntas ge normala koncentrationer av l - ficolin var vanligare i kontrollerna, men återigen serum l - ficolin faktiskt inte mättes. En liten andel av de kvinnor som hade upplevt återkommande missfall hade serum l - ficolinvärden under den nedre gränsen för normalvärdet. dessa patienter togs prover vid en enda tidpunkt, och en longitudinell studie skulle krävas för att avgöra om dessa låga värden var stabila. Det skulle också vara lärorikt att lära sig om och hur l - ficolin varierade under graviditeten hos sådana patienter. enligt wang och medarbetare, serum l - ficolin ökar flera - gånger under normal graviditet, även om det inte är klart om en direkt jämförelse gjordes mellan gravida och icke gravida personer. (För övrigt, van de geijn et al. rapporterade att serum l - ficolin inte påverkades av graviditet. ) Visst, wang et al. fann l - ficolin nivåer vara signifikant lägre i preeklamptiska graviditeter jämfört med okomplicerade graviditeter av liknande graviditetsålder. postnatal placenta från preeklamptiska graviditeter innehöll högre koncentrationer av l - ficolin i lysat, och mer intensiv immunhistokemisk färgning observerades i synkytiotrofoblast. Det co - uttryck av l - ficolin och ras protein i preeklamptic synkytiotrophoblast noterades. författarna tolkar dessa observationer som bevis för konsumtion av l - ficolin av apoptotic trophoblast orsakar utarmning i cirkulationen. en haplotyp associerad med låga nivåer av l - ficolin var något men signifikant vanligare hos patienter med kronisk reumatisk hjärtsjukdom (kryd) jämfört med friska kontroller. Omvänt, en annan haplotyp var vanligare i kontroller än hos antingen crhd eller reumatisk feber patienter. Eftersom l - ficolin lätt kan binda till streptococcus pyogenes och därmed aktivera komplement, är det tänkbart att dessa immunogenetiska skillnader är relaterade till en förändrad medfödda svar. en liknande undersökning av behcet's sjukdom var i huvudsak negativ, liksom resultatet av serum-L - ficolinmätningar vid sarkoidos. Icke desto mindre fanns det en trend mot lägre cirkulerande l - ficolin hos sarkoida patienter, i motsats till en ökning som noterats för mbl. immunhistokemiska bevis för l - ficolin engagemang i iga nefropati har hittats, men inte i renal allograft avstötning. De tydligaste associationerna av l - ficolinsufficiens med sjukdomskänslighet sammanfattas i tabell 3. djur arbete, men av indirekt relevans för kliniska situationer, ofta ger värdefulla kompletterande bevis om funktionen hos mänskliga molekyler. till exempel, infödda (plasma - härledd) och rekombinant svin fibrin - befanns neutralisera svin reproduktiva och respiratoriska virus (en viktig patogen av svin) in vitro på ett glcnac - beroende sätt. dock, variant alleler av fikolin- var inte associerade med vanliga infektionssjukdomar (pneumoni, enterit, serosit, septikemi) vid nekropsy, trots betydande associationer med mbl - a, mbl - c, och ytaktivt protein a. av mer svag betydelse var slutsatsen att en chimär molekyl som kombinerar lectin domänen av mbl och kollagen - som regionen l - ficolin hade förstärkt skyddande aktivitet mot ebolavirus än någon av de ursprungliga molekylerna. Dessa mösss överlevnad efter infektion med streptokockpneumoni reducerades jämfört med vildtypmössens, men knockoutmössens fenotyp har inte beskrivits i detalj. human l - ficolin cdna har klonats till ett uttryck plasmid och används i en murin modell av salmonella typhimurium infektion. Administrering av l - ficolin i denna form skyddade möss från en potentiellt dödlig utmaning med salmonella, med bakterieantal dramatiskt minskat en vecka efter infektion jämfört med tom - vektor - behandlade kontroller. rekombinant l - ficolinförstärkt monocytfagocytos av salmonella på ett dosberoende sätt. human l - ficolin är en unik plasmaigenkänningsmolekyl med en bred specificitet för mikroorganismer. Den kan komplettera insamlare (t.ex. mbl) och pentraxiner genom att bilda ett batteri av skyddande molekyler som utgör den första försvarslinjen. Dess funktionella aktiviteter kommer sannolikt att förmedlas genom lectin vägen för komplement aktivering. Även klinisk forskning som involverar l - ficolin är fortfarande i sin linda, visar att insufficiens av l - ficolin kan öka känsligheten för luftvägsinfektioner. I synnerhet möjligheten att l - ficolin är en nyckelfaktor för skydd mot pseudomonas aeruginosa motiverar ytterligare utredning.

human l - ficolin ( p35, ficolin-2 ) är syntetiskt i levern och utsöndras i blodomloppet där det är en av de viktigaste mönsterigenkänning molekyler plasma / serum. som andra ficoliner, det består av ett kollagen - som svans region kopplad till en fibrinogen - relaterade globular huvud ; en grundläggande triol subenhet uppstår via ett kollagen - som trippel helix, och detta bildar då högre multimers ( typiskt en 12-mer, Mr 400k ). till skillnad från andra ficoliner, Det har en komplex uppsättning bindande platser arrangerade inom en inre kluven gör det möjligt att känna igen en mängd olika molekylära mönster inklusive acetylerat socker och vissa 1,3 -- glukaner. Det är en av de få molekyler som är kända för att aktivera lectin väg komplement. nyligen, vissa sjukdom associationsstudier (på antingen dna eller proteinnivå) har inblandat l - ficolin med medfödd immunitet, där det kan samarbeta med pentraxiner och collectins. nya bevislinjer pekar på en roll för l - ficolin i respiratorisk immunitet, där dess affinitet för pseudomonas aeruginosa kan vara betydande.

På senare tid har allt fler bevis samlats för att fetma förknippas med låggradig kronisk inflammation som är kausalt involverad i utvecklingen av insulinresistens. systemisk inflammation är markant tydlig i ett antal mänskliga och mus modeller av fetma, som bestäms av ökade plasmanivåer av inflammatoriska cytokiner såsom tumörnekrosfaktor- ( tnf- ), interleukin-6 ( il-6 ) och monocytkemoattraktant protein-1 ( mcp-1 ). Dessa inflammatoriska cytokiner härrör från fetma fettvävnad, och nyligen, Det har konstaterats att inte bara adipocyter, men också immunceller, såsom makrofager [ 2, 3 ] bor i fettvävnad, och att dessa celler kan inducera insulinresistens genom att främja inflammation i dessa vävnader. den största orsaken till utvecklingen av fetma och de därav följande inflammatoriska störningar är överskott fettintaget via kosten eller en obalans mellan intag och utgifter av energi. överviktiga och överviktiga patienter kan utveckla paradoxal näringsbrist från att äta energirik mat med dålig näringsinnehåll; dock, kost med en högre näringstäthet minskar deras vikt och förbättrar fetma - relaterade inflammatoriska sjukdomar. Detta indikerar att fetma - relaterade sjukdomar kan förebyggas eller förbättras genom intag av livsmedel som innehåller komponenter som kan kontrollera inflammation i feta fettvävnad infiltreras med makrofager. i aktiverade makrofager, inflammatoriska svar regleras av mästare regulatorer av inflammation såsom nukleär faktor-b ( nf-b ) och c - jun amino - terminala kinas ( jnk ) [ 5, 6 ]. för övrigt, Peroxisome proliferator - aktiverad receptor- ( ppar ) rapporteras försvaga inflammation i aktiverade makrofager genom att störa nf-b signalering. Därför, riktade dessa inflammatoriska tillsynsmyndigheter som använder livsmedel komponenter kan vara en användbar strategi för att förhindra eller lindra utvecklingen av fetma - relaterade sjukdomar. vår grupp och andra forskargrupper har visat att flera livsmedelskomponenter kan modulera inflammatoriska svar i fettvävnad via olika mekanismer, varav några är beroende av ppar, medan andra är ppar-oberoende, genom att försvaga nf-b eller jnk signalering. i denna översyn, vi introducerar de positiva effekterna av antiinflammatoriska födoämnen mot fetma - framkallade inflammatoriska reaktioner och patologier. fettvävnad består av adipocyter och stromala kärlceller som innehåller olika celltyper såsom preadipocyter, endotelceller, fibroblaster, och många immunceller. särskilt makrofage infiltration i fettvävnad är framträdande i fetma, och antalet makrofager i fettvävnad korrelerar med kroppsmasseindex, fettstorlek, och den totala mängden kroppsfett [ 2, 3 ]. Det har föreslagits att fettvävnad - härledd mcp-1, en cc kemokin som uppvisar kemotaktiska egenskaper på inflammatoriska celler, är den viktigaste faktorn för att inducera makrofage infiltration i fettvävnad. Nivån av mcp-1 som frisätts av adipocyter är betydligt högre hos feta möss än hos icke-oba möss [ 810 ] och ökar markant när adipocyter samodlas med makrofager [11, 12 ]. mcp-1 från hypertrofiska adipocyter i fet fettvävnad kan också utlösa makrofager infiltration i fettvävnad och aktiverar därefter makrofager för att frigöra inflammatoriska medlare såsom tnf-, som stör insulinsignalering och inducerar fettsyra lipolys i adipocyter. koncentrationerna av dessa fettsyror, särskilt mättade fria fettsyror, rapporteras vara förhöjda i fetma och direkt inducera inflammatoriska svar i makrofager via avgift - som receptor 4 ( tlr4 ), lipopolysackaridreceptorn [ 14, 15 ]. Nf-b och jnk vägar representerar viktiga moduler av inflammatoriska genuttryck nedströms av tlr4 i många celltyper, inklusive makrofager [11, 16, 17 ]. på detta sätt , adipocyter och makrofager interagerar på ett parakrine sätt och skapar en ond cirkel av inflammation som ökar de inflammatoriska förändringarna och insulinresistens i fetma fettvävnad (figur 1 ). nf-b och jnk representerar viktiga moduler av inflammatoriska genuttryck nedströms av tlr4 i fettvävnad, vilket tyder på att livsmedelskomponenter som stör tlr4/nf-b eller tlr4/jnk axeln kan vara användbara för att förhindra uppkomsten av insulinresistens hos överviktiga patienter (figur 2). Dessutom, ppar, en medlem av kärnreceptor superfamilj aktiveras av ligands, spelar också en viktig roll i inflammation [ 18, 19 ]. tiazolidindioner (tzds), syntetiska ligander för ppar, undertrycka produktionen av proinflammatoriska cytokiner inklusive tnf- i lps - stimulerade makrofager. förutom den antiinflammatoriska effekten, tzds reglera mrna uttryck av gener som är involverade i lipidmetabolism i makrofager och undertrycka deras omvandling till skumceller [ 7, 20 ]. Å andra sidan, tzds har använts i stor utsträckning som antidiabetiska läkemedel, som aktiverar ppar för att resultera i främjande av adipocytdifferentiering. tzds stimulerar inte bara glukosupptaget i differentierade adipocyter utan inducerar också produktionen av adiponektin, ett insulin - känslighet - främjande faktor, och undertryckande av tnf- genom ppar aktivering i adipocyter. alltså, livsmedel komponenter som fungerar som ligands för ppar kan visa flera effekter, inklusive anti - diabetes och anti - inflammatoriska effekter. För närvarande, två olika molekylära mekanismer har föreslagits genom vilka anti - inflammatoriska åtgärder av ppar är i kraft : ( 1 ) via interferens med proinflammatoriska transkriptionsfaktorer inklusive nf- b, och ( 2 ) genom att förhindra avlägsnande av corepressor komplex från genpromotor regioner som resulterar i undertryckande av inflammatoriska gen transkription. på grundval av den strategi som föreslås ovan, vår forskargrupp fokuserade på ppar-beroende eller ppar-oberoende mekanismer för att undertrycka de inflammatoriska medlare utsöndrad av feta fettvävnad. för screening av livsmedelskomponenter relaterade till den tidigare mekanismen, vår forskargrupp använde den känsliga ppar ligand analyssystem utvecklat genom att ändra luciferas reporter analyssystem och har hittat flera fytokemikalier som fungerar som ppar agonister ( tabell 1 ). att utvärdera egenskaperna hos livsmedel komponenter som förhindrar fetma - inducerade inflammatoriska svar, Vi använde coculture systemet av adipocyter och makrofager, som är en in vitro modell av feta fettvävnad infiltreras av makrofager (figur 3 ). kryddor härrör från växter som odlas i tempererade och tropiska zoner, och många av dem har antioxidant, cancer, antiobesitet, och anti - inflammatoriska aktiviteter [ 2628 ]. Flera antiinflammatoriska kryddor - härledda komponenter rapporteras modulera inflammatoriska svar i fettvävnad och därmed förbättra fetma - relaterade patologier såsom insulinresistens [ 29, 30 ]. Capsaicin, en kryddig ingrediens i het paprika, har inte bara metaboliska egenskaper att inducera thermogenesis och fett oxidation [ 26, 28 ] men också anti - inflammatoriska egenskaper. i fettvävnaden eller adipocytodlingssystemet , kapsaicin hämmar uttryck och utsöndring av il-6 och mcp-1 från fettvävnad och adipocyter av feta möss, medan det ökar uttrycken för adiponectin gen och protein. dessa åtgärder av capsaicin är associerade med nf-b inaktivering, som förmodligen medieras av ppar aktivering. för övrigt, Capsaicin dämpar inte bara makrofage migration induceras i en fett - vävnads konditionerade medium men också dess aktivering för att frigöra proinflammatoriska medlare. Det har också visats att administrering av capsaicin in vivo förbättrar fetma - inducerad insulinresistens. ingefära, som är rhizome av växten zingiber officinale roscoe, används allmänt som en krydda och örtmedicin. 6-shogaol är den viktigaste ingefära - härledd komponent, som har potent anti - inflammatoriska aktiviteter [ 32, 33 ]. Eftersom 6-shogaol är en potent agonist av ppar, det inte bara ökar uttrycken för adiponectin och ap2 men också hämmar tnf - framkallad nedreglering av adiponectin uttryck i adipocyter. isoprenoider (terpenoider), som finns i många kost och växtbaserade växter, uppvisar många biologiska effekter : tumörproliferation, anti - hyperkolesterolemi, och anti - diabetes [ 3537 ]. abietinsyra (aa) och en av dess derivat, dehydroabietsyra ( daa ), är diterpenes, som är både de viktigaste komponenterna i rosin fraktion av oleoresin syntetiserade av barrträd arter, såsom grand gran ( abies grandis ) och lodgepole tall ( pinus contorta ). vi har funnit att både aa och daa har antiinflammatoriska effekter på makrofager, som medieras av ppar aktivering. När daa administrerades med en fettrik kost till överviktiga diabetiker kk - ay möss, daa dämpade produktionen av proinflammatoriska medlare såsom mcp-1 och tnf-, ökade den av adiponektin, och minskade infiltrationen av makrofager i fett vävnader av hfd - utfodrade möss. daa kan också starkt aktivera ppar, som är främst involverad i kontrollen av lipidmetabolism, och det faktum att ppar agonister som wy-14643 kan undertrycka inflammation i fettvävnad tyder på att daa som en ppar / dubbelagonist är en värdefull medicinsk mat - härledd komponent för att förbättra inflammationen som orsakas av fetma och för att kontrollera metaboliskt syndrom. aurapten (en monoterpen derivat), en citrusfrukt förening som huvudsakligen ingår i skal, är också en ppar / dubbelagonist [ 42, 43 ]. i adipocyter, aurapten reglerar transkription av ppar målgener, inducerar uttryck och utsöndring av adiponektin, och hämmar dem av mcp-1. Det observeras också att aurapten kan undertrycka de inflammatoriska förändringarna mellan adipocyter och makrofager och makrofagen infiltration i fetma fettvävnad ( lin et al. flera rapporter har indikerat att samtidig tillämpning av ppar och ppar agonister eller behandling med dubbelagonister orsakar effektivare glukosupptag i adipocyter för att sänka blodsockernivån utan viktökning [ 41, 44 ]. ytterligare in vivo undersökningar är nödvändiga för att belysa den hämmande effekten av aurapten på kronisk systemisk inflammation inducerad av fetma. chalcone är den första produkten i flavonoid biosyntes vägen, som katalyseras av chalcone isomeras, vilket resulterar i flavanone naringenin. de flesta flavonoider sedan metaboliseras till flavone, dihydroflavonol, flavonol, leukoanthocyanidin, katekin, och antocyanidin genom oxidation - reduktion reaktion. över 4000 flavonoider har identifierats, varav många förekommer i grönsaker och frukter. Dessa flavonoider har rapporterats ha antivirala, antiallergiska, trombocythämmande, antiinflammatoriska, antitumör- och antioxidantaktiviteter, och nyligen har de väckt stort intresse på grund av deras potentiella positiva effekter på fetma och metabola syndrom. luteolin, en flavone som finns i medicinska växter och i vissa grönsaker och kryddor, har rapporterats uppvisa antioxidant, anti - inflammatoriska, och antiallergi funktioner. nyligen har vi funnit att luteolin också hämmar låggradig kronisk inflammation som induceras under samodlingen av adipocyter och makrofager. dock, det hämmar fosforylering av jnk i makrofager aktiveras av det konditionerade medium som härrör från adipocyter. eftersom luteolin inte är en ppar agonist ( ando et al. opublicerade data ), luteolin kan agera på jnk direkt eller indirekt via en ppar-oberoende mekanism. med hjälp av coculture systemet av adipocyter och makrofager, har vi också hittat liknande effekter av naringenin chalcone, en typ av flavonoid ackumuleras i tomatskal. naringenin chalcone har endast rapporterats ha antiallergiska aktiviteter; därför undersökte vi dess effekt på de inflammatoriska förändringarna i samband med interaktionen mellan adipocyter och makrofager. som i fallet med luteolin, naringenin chalcone också undertrycker produktionen av inflammatoriska medlare inducerad av cokulturen av adipocyter och makrofager. Flavanone naringenin, som är riklig i citrusfrukter, också hämmar coculture - inducerade inflammation; dock, den dämpande effekten är mer anmärkningsvärd i naringenin chalcone. Men, till skillnad från luteolin, naringenin chalcone och naringenin delvis hämma nedbrytningen av i-b- och undertrycka makrofage infiltration till hypertrofierade adipocyter ( hirai et al. Dessa tre flavonoider fungerar inte som agonister av ppar i luciferas reporter analys ( hirai et al. opublicerade data ) ; således, Det anses att de också påverkar signalerande molekyler nedströms tlr4 direkt eller indirekt men oberoende av ppar aktivering i makrofager. antocyaniner, en annan typ av flavonoid som finns i röda / lila frukter och grönsaker, inklusive lila druvor, äpplen, blåbär, ägg äpplen, och bönor, är välkända antioxidanter. Dessa flavonoider har också visat sig ha antiinflammatorisk aktivitet i feta fettvävnad, som medieras av ppar-oberoende mekanismer [ 47, 48 ]. Dessutom cyanidin 3-glukosid (c3 g), en typisk antocyanin, nedreglerar retinolbindande protein 4, som är känd för att ameliorera insulinkänslighet i den vita fettvävnad av diabetiker kk - ay möss. Därför kan den c3g- inducerade förbättringen av insulinkänsligheten vara förknippad med hämning av inflammatoriska medlare och stimulering av ampk- aktiviteten via ppar- oberoende mekanismer. förutom flavonoider, saponinglykon, diosgenin, har också visat sig undertrycka de inflammatoriska medlare som induceras av interaktionen mellan adipocyter och makrofager. diosgenin finns i en mängd olika växter inklusive bockhornsklöver ( trigonella foenum - graecum) och rötter av vild jam ( dioscorea villosa), och dess extrakt har traditionellt använts för att behandla diabetes och hyperkolesterolemi. Många forskare har visat att diosgenin har olika biologiska funktioner, inklusive anti - inflammation. i vårt samodlingssystem , diosgenin hämmade också de inflammatoriska förändringarna via nedreglering av i-b-nedbrytning och jnk aktivering, som är oberoende av ppar aktivering ( uemura et al. strukturer av dessa två komponenter är mycket lika och båda rapporteras hämma tnf-medierad suppression av adiponektin i adipocyter; dock, mekanismerna för deras hämmande effekter är olika; 6-gingerol hämmar jnk signalvägar i tnf--inducerade adipocyter utan att påverka ppar transaktivering, medan den antiinflammatoriska effekten av 6-shogaol är ppar-beroende. dessa resultat tyder på att små strukturella skillnader kan påverka affiniteten för ppar och hämningen av jnk signaleringsvägar. Även mättade fettsyror direkt inducera inflammatoriska svar i makrofager, lång - kedja -3 fleromättade fettsyror (pufas), såsom dokosahexaensyra (dha) och eikosapentaensyra (epa ), kallas antiobesitet och antiinflammatoriska faktorer. fiskolja som innehåller höga koncentrationer av dha och epa anses vara en bra källa till -3 pufa. förebyggande av hög - fett eller hög - energi - kost - framkallad fettvävnad inflammation och ombyggnad av lång - kedja - 3 pufa rapporteras vara inblandad i ppar aktivering [ 55, 56 ] ....................................... Men de antiinflammatoriska mekanismerna av pufa åtgärder är olika och innebär ppar-oberoende effekter. Dessutom behöver pufa många cofaktors liksom folsyra, vitaminer, tetrahydrobiopterin, mineraler, och l - arginin för deras fysiologiska åtgärder. Därför bör dessa cofaktors också finnas i tillräckliga mängder för att åstadkomma anti - inflammatoriska åtgärder av - 3 pufa i feta fettvävnad. ett växande antal studier starkt stöder att fetma - framkallad inflammation spelar en viktig roll i utvecklingen av fetma - relaterade patologier såsom insulinresistens, hjärt-kärlsjukdomar, typ 2-diabetes, och vissa immunsjukdomar. nf-b och jnk är viktiga moduler av inflammatoriska genuttryck nedströms av tlr4 i feta fettvävnad, som regleras av ppar. alla de livsmedelskomponenter som beskrivs ovan är nyttiga fytokemikalier som lindrar fetma - framkallade inflammatoriska reaktioner och patologier genom att undertrycka den inflammatoriska signalen på ett ppar-beroende eller ppar-oberoende sätt ....................................... I synnerhet kan pparagonister direkt minska adipocytstorlek och inducera uttryck av antiinflammatoriska cytokiner, såsom adiponektin. Dessutom har pparagonister nyligen rapporterats orsaka polarisering av fettvävnad makrofager till m2 fenotyper, vilket resulterar i utsöndring av antiinflammatoriska cytokiner. Således, livsmedel komponenter med pparagonistiska aktiviteter kan också bidra till att förbättra fetma - inducerad inflammation via fettvävnad ombyggnad i samband med fenotyp switch av makrofager. nyligen, Det har rapporterats att en kombination av bioaktiva föreningar är mycket effektiv in vivo. särskilt , en kombination av föreningar som uppvisar olika mekanismer genom vilka antiinflammatoriska effekter utövas verkar vara mest effektiva. Därför, alla beskrivna fytokemikalier i denna översyn, som fungerar som ppar agonister, kan vara lämpliga för behandling av metaboliskt syndrom tillsammans med andra föreningar som kan undertrycka inflammatoriska svar på ett ppar-oberoende sätt, genom att direkt hämma nf-b eller jnk signalering. som visas i tabell 1, citrusfrukt inklusive apelsiner, grapefrukt, citroner, och vissa lime, och fiskolja från blå - skinn fisk såsom sardiner, sill, och albacore tonfisk, är de mest tillgängliga anti - inflammatoriska livsmedel på marknaden. Å andra sidan ytterligare studier om de effektiva mängder och former av intag kommer att bidra till att främja utvecklingen av alla dessa funktionella livsmedel i världen.

fetma är associerad med en låg - klass systemiska kroniska inflammatoriska tillstånd, kännetecknas av onormal produktion av pro- och anti - inflammatoriska adipocytokiner. Det har konstaterats att immunceller som makrofager kan infiltrera fettvävnad och är ansvariga för majoriteten av den inflammatoriska cytokinproduktionen. fetma - framkallad inflammation anses vara en potentiell mekanism som kopplar fetma till dess relaterade patologier, såsom insulinresistens, hjärt-kärlsjukdomar, typ 2-diabetes, och vissa immunsjukdomar. Därför, inriktning fetma - relaterade inflammatoriska komponenter kan vara en användbar strategi för att förhindra eller lindra utvecklingen av sådan fetma - relaterade sjukdomar. Det har visat sig att flera livsmedelskomponenter kan modulera inflammatoriska svar i fettvävnad via olika mekanismer, av vilka några är beroende av peroxisom proliferator - aktiverad receptor ( ppar ), medan andra är oberoende på ppar, genom försvagande signaler av nukleär faktor-b ( nf-b ) och / eller c - jun amino - terminalkinas ( jnk ). i denna översyn, vi introducerar de positiva effekterna av antiinflammatoriska fytokemikalier som kan bidra till att förebygga fetma - framkallade inflammatoriska reaktioner och patologier.

parodontit är en smittsam och inflammatorisk oral sjukdom som leder till parodontal vävnad förstörelse och är en stor orsak till tandförlust. tandläkare har lyckats hantera periodontal inflammation genom användning av konventionella behandlingar, men har misslyckats med att återställa periodontium när det har skadats. periodontal regenerering terapi fokuserar på förutsägbar regenerering av parodontal fäst apparat, som inkluderar alveolar ben, parodontal ligament (pdl) och cementum. kirurgisk reparation, i motsats till regenerering, är det vanligaste resultatet av traditionell parodontal behandling [ 25 ]. stamcellsbiologi är ett viktigt område med fokus på att förstå vävnadsregenerering och implementering av regenerativ medicin. med hjälp av vävnadsregenerering, skadad parodontal vävnad kan repareras genom tillämpning av stamceller, tillväxtfaktorer och en extracellulär matris ställning. embryonala stamceller är pluripotenta och kan differentieras till nästan alla mogna celler typ. på grund av etiska överväganden vid användning av embryonala stamceller vuxna stamceller har en mer begränsad differentieringspotential jämfört med embryonala stamceller; dock, vuxna stamceller kan utföra grundläggande funktioner av dessa celler, dvs.. självförnyelse, generering av ett stort antal avkomma och differentiering till flera mogna celltyper. sedan upptäckten och karakteriseringen av multipotent mesenchymal stamceller ( mscs) härrör från benmärgen, msc - liknande populationer från andra vävnader kännetecknas nu enligt guld standard kriterier som fastställts för benmärg mscs. cd90 (din-1; tymocytdifferentiering antigen 1), cd13 (zinkmetalloproteinas), cd73 ( 5-ribonukleotid fosfohydrolas) och cd105 (endoglin) är markörer för mscs. cd34 (glykoprotein), cd45 (leukocyte common antigen) och cd31 (clear ageing neutrofils) används för att identifiera hematopoetiska stamceller från mscs ; låg nivå av dessa markörer visar mscs. cd38 (cyklisk adp ribos hydrolas) finns på lymfocyter och naturliga mördarceller och spelar en roll i cell adhesion och intracellulär kalcium jon reglering. experter är överens om att vuxna mänskliga mscs inte uttrycker cd45, cd34, cd14 eller cd11 hematopoietiska markörer och inte heller uttrycker cd80, cd86 eller cd40 co - stimulatoriska markörer eller cd31 ( trombocyt / endotelcell adhesionsmolekyl eller pecam-1 ), cd18 ( leukocytfunktion - associerad antigen eller lfa-1 ) eller cd56 ( neuronal cell adhesionsmolekyl-1 ) adhesion molekyler. de kan, dock, uttrycka cd105 ( sh2 ), cd73 ( sh3.4 ), cd44, cd90 ( din-1 ), cd71 och stro-1, liksom adhesionsmolekylerna cd106 ( vaskulär cell adhesionsmolekyl eller vcam-1 ), cd166 ( aktiverad leukocyte adhesionsmolekyl eller alcam ), intercellulär adhesionsmolekyl ( icam)-1, och cd29 [ 1318 ]. Potentiella msc populationer kan identifieras genom att bedöma deras förmåga att differentiera till ben, fett eller brosk in vitro. bevis visar att pdl celler populationer kan differentiera till antingen cementum - bildar celler ( cementoblaster) eller ben - bildar celler ( osteoblaster). Förekomst av flera celltyper i pdl tyder på att denna vävnad kan ha stamceller som kan upprätthålla vävnad homeostas och regenerera parodontal vävnad. liknande andra dentala stamceller, pdl stamceller (pdlscs) uppvisar osteogena, adipogena, och kondrogena egenskaper under lämpliga odlingsförhållanden [ 2123 ]; därför, pdlscs kan vara en utmärkt cellkälla för pdl regenerering. Syftet med denna studie var att isolera och karakterisera mänskliga pdlscs som härrör från roten, och att undersöka deras mikroskopiska fenotyp, ytmarkör uttryck, och differentiering till adipocyter och osteoblaster. i denna experimentella studie, deltagarna hänvisades till institutionen för periodontologi, skola för tandvård, teheran universitet för medicinska vetenskaper. forskningsprotokollet har granskats och godkänts av etikkommittén för dentalforskningscentret vid teheran universitet för medicinska vetenskaper ( ir.tums.rec.1395.2818 ). Pdl-vävnaden från de extraherade tänderna hos fem patienter mellan 19 och 51 år odlades och utvärderades via flödescytometri för ytproteiner i stamceller. Pdl vävnaden erhölls sedan från patienter, som inte hade några kroniska sjukdomar eller tidigare rökning, alkoholkonsumtion eller medicinering. inkluderade tänder bestod av de extraherade för ortodontiska eller protetiska behandlingsändamål, de med inga endodontiska infektioner och inga lucenta eller ogenomskinliga lesioner observerade på röntgenbilder, och fullt ut erupterade tänder från patienter som uppvisade ingen periodontal infektion och hade ingen historia av tidigare behandling. Patienterna sköljde munnen med 0,2 % klorhexidin, varefter deras läppar och hud förbereddes med utspädd betadin. Rotytor skrapades med en rygg - åtgärd mejsel och isolerade vävnadsprover placerades i en näringslösning för minst 20 minuter vid 4c, undvika kontakt med väggarna i skålen. lösningen, som innehöll 15 ml av Roswell park memorial Institute medium i kombination med penicillin, streptomycin, gentamicin och amfotericin b, överfördes sedan till laboratoriet av stamceller från farabi sjukhus inom tre timmar. cellisolering och kultur: i sterila förhållanden under en huva, prov sköljdes flera gånger med fosfat - buffrad saltlösning (pbs) som innehåller antibiotika. De var sedan nedsänkta i en vävnad lösningsmedelslösning som innehåller dulbecco s modifierade örn medium ( dmem ) och kollagenas typ 1 vid en koncentration av 250 u / ml i en skaka inkubator vid 37c i en till två timmar. Lösningen som innehåller provet centrifugerades med 5810r eppendorfcentrifug i fem minuter vid 1500 rpm för att pelletera cellerna. cellerna odlades sedan vid 37c i närvaro av 95% syre och 5% koldioxid [ 25, 26 ] varje i t75 kolvar innehåller dmem och 10% fosterkalv serum ( fcs). mediet innehöll följande ingredienser: dmem+100 mg/ml penicillin+ 100 mg/ml streptomycin+10% fetalt bovint serum (fbs)+5 mg/ml amfotericin b+0,1% l - glutamin. när 80% av kolven var täckt av celler, indikerar en 80% sammanflödet, celler löses med 0,2% trypsin, neutraliseras med fbs, och passerar vid 1:3 förhållandet. fluorescens - aktiverad cellsortering : luorescens - aktiverad cellsortering i flödescytometri är en teknik som används för att räkna och undersöka mikroskopiska partiklar såsom kromosomer och celler. testpartiklar placeras i två eller flera behållare och suspenderas i en vätska med en hastighet av cirka 5 till 50 meter per sekund genom en smal öppning, och från den motsatta smala strålen av laser ljus passerar, och möjliggör datainsamling från 5000 till 50.000 celler per sekund. passage av celler ( subkultur) : vävnader som erhållits genom biopsi odlades och, efter passage, cellerna förökades och sub - odlas i nya medier för att öka deras antal. Efter 4/5 av kolvarna var täckt av celler, cellerna togs bort från kolven och 1 cc etylendiamin tetra - ättiksyra lösning tillsattes. Likaså, denna lösning togs sedan bort och 1 cc av 0,25% trypsin tillsattes för att avlägsna cellerna från botten av kolven. efter avlossning, fbs användes för att neutralisera trypsin. provet centrifugerades igen och placerades i dmem, och ytterligare passage utfördes efter 14 dagar. räkna cellerna : för att räkna cellerna, 10l av provet placerades på en rutschbana och celler räknades utan färgning under ett inverterat mikroskop vid 10, 20 och 40 förstoringar. utvärdering av ytmarkörer genom flödescytometri : flöde cytometri användes för att bedöma förekomsten och omfattningen av ytmarkörer i den extraherade vävnaden. en antikropp som binder till fluorescein hälldes på en suspension av en enda cell och konjugerades sedan till markörer med märkta antikroppar. fluorescerande - iso - tio - cyanat och phycoerytrin färgämnen användes i denna process, och 10 cell ytmarkörer undersöktes nämligen cd13, cd31, cd34, cd38, cd44, cd45, cd73, cd90, cd105, och cd166. att förbereda suspensionen av enskilda partiklar fläckas på samma sätt i var och en av pdl stamcellsprover i den tredje passagen, 0.25% trypsin / etendiamin tetra - ättiksyra tillsattes och celler räknades. rören placerades sedan i en inkubator på en rocker rotator för att suspendera cellerna jämnt. rören centrifugerades vid 1000 rpm i sex minuter och 3% mänskliga serum tillsattes, varefter rören inkuberades i 30 minuter vid rumstemperatur. Innehållet i rören centrifugerades igen vid 1000 rpm i sex minuter och pbs tillsattes. cellerna behandlades med anti - cd13, anti - cd31, anti - cd34, anti - cd38, anti - cd44, anti - cd45, anti - cd73, anti - cd90, anti - cd105 och anti - cd166, och efter tvättning, cellerna placerades i 100l av 1% paraformaldehyd och studerades med hjälp av flödescytometri. differentiering till osteoblaster: två prover av tredje passagen pdlscs var nedsänkt i en lösning av dmem+10% fbs+ dexametason ( 10nm)+-glycerofosfat ( 10mm)+askorbinsyra 2-fosfat ( 50mg / ml) för att differentiera till osteoblaster. efter 14 dagar, kulturerna var fläckade med von kossa färgning. under färgningsprocessen , proverna tvättades med pbs och fixerades i 4% paraformaldehyd i pbs och sedan tvättades med destillerat vatten. efter 10 minuter vid rumstemperatur, de fläckades och tvättades igen med destillerat vatten och pbs vid en ph 7.2. differentiering till adipocyter: två prover av tredje passagen pdlscs var nedsänkta i en lösning av dmem+10% fbs+ dexametason ( 10nm)+indometacin ( 50mg / ml) för att differentiera till adipocyter. , proverna tvättades med pbs och fixerades i 4% paraformaldehyd i pbs följt av en slutlig sköljning med destillerat vatten. efter tre veckor, var de fläckade med 0,5% olja röd o [ 2932 ]. mikroskopisk utvärdering: under mikroskopisk observation, prover från isolerade och odlade pdlscs visade polyhedral avlånga celler med en oval kärna i mitten av cellen. flöde cytometrisk bedömning : uttryck av cd13, cd73, cd90, cd105, cd166, cd44, cd38, cd34, cd45, och cd31 ytmarkörer undersöktes på tredje passagen pdlscs, och resultaten av flödet cytometrisk analys illustreras i tabell 1. Frekvensen av ytmarkörer uttryckta i proverna (n=5 ) resultaten av flödescytometrisk analys i denna studie visade att cd90 uttrycktes med 77,6 % med en genomsnittlig frekvens av 84,5, cd31 med 7% med en genomsnittlig frekvens av 39,9, cd166 med 25,88% med en genomsnittlig frekvens av 33,77, cd105 med 12,64 % med en genomsnittlig frekvens av 31,1, cd45 med 14,45 % med en genomsnittlig frekvens av 32,4, cd44 med 24,47 % med en genomsnittlig frekvens av 462,1, cd34 med 4,1 % med en genomsnittlig frekvens av 227,3, cd38 med 4,36 % med en genomsnittlig frekvens av 86,9, cd13 med 48,78 % med en genomsnittlig frekvens av 34,5, och cd73 med 1,19% med en genomsnittlig frekvens av 50,3. bedömning av differentiering till osteoblaster: cellerna kvar i det osteogena mediet i 14 dagar, varefter von kossa färgning bekräftade förekomsten av kalciumavlagringar i mediet. bedömning av differentiering till adipocyter: cellerna kvar i det adipogena mediet i 21 dagar, varefter, olja röd o färgning bekräftade förekomsten av intracellulära lipid vakuoler. för syftet med denna studie, Pdl prover erhölls genom att skrapa roten s yta, en process som tidigare användes av navabazam et al, park et al, och silverio et al, för att prova pdl. wang et al, jämfört pdl stamceller av tandrötter ( r - pdlscs ) och pdl stamceller av alveolar ben ( a - pdlscs ) och fann att a - pdlscs hade högre differentieringspotential i osteogena och adipogena medier. Deras undersökning visade också att a - pdlscs uttryckte högre stamcellsmarkörer och högre markörer associerade med mineralisering jämfört med r - pdlscs. Dessutom visade a - pdlscs högre alkalisk fosfatasaktivitet och mer komplett alveolar benrekonstruktion i specifika medier, och a - pdlscs och r - pdlscs hade synergistiska effekter på periodontal regenerering. I den aktuella studien användes frisk pdl utan inflammation. i en studie av Park et al, proliferativ och differentierande potential friska pdlscs och inflammerade pdlscs visade ingen skillnad, medan migrationskapaciteten för inflammerade pdlscs (pdlscs från inflammerade vävnader av intra bony defekter) ökade avsevärt. båda grupperna ( friska pdlscs och inflammerade pdlscs) visade stro-1, cd146, cd90, och cd44 ytmarkörer samtidigt som de visade inga tecken på cd19 markör. Dessa resultat var förenliga med de av tang et al, och zheng et al, som jämförde egenskaperna hos stamceller som härrör från inflammerade och friska pdl. liknande resultaten av park et al, den nuvarande studien visade uttryck av CD44 och CD90 markörer och periostin protein, och prover differentierade framgångsrikt i osteogena och adipogena medier. i den aktuella studien, liknande de studier som utförts av navabazam et al, och silverio et al, proverna odlades i dmem, som har högre kalcium- och magnesiumjoner än Roswell park memorial Institute medium och är särskilt lämplig för celltillväxt. Detta medium innehöll 100 enheter / ml penicillin för att förhindra tillväxten av gram - positiva bakterier, 100 g / l streptomycin för att hämma tillväxten av gram - negativa bakterier, 50 g / ml gentamycin för att förhindra tillväxten av gram - negativa och gram - positiva bakterier och amfotericin b antimygal läkemedel. i en tidigare studie, sochanek et al, odlade tredje molar massa celler i tre medier och bedömde fenotypiska och biologiska egenskaper tandmassa stamceller (dpscs ). studien används - minimum essentiellt medium (mem ) innehåller 2% fcs, -mem innehåller 10% fcs, -mem innehåller 2% fcs, och ett insulin - transferrin - selen tillägg för att öka den proliferativa aktiviteten hos dpscs. Resultaten visade att cellstorleken varierade från 15 till 16 m och cellernas livskraft var över 90% i den nionde passagen. fenotypisk analys av celler var positiv för cd29, cd44, cd90, och hlai markörer och negativ för cd34, cd45, cd71 och hlaii markörer. uttryck av cd34, cd31 och cd45 i vår studie var oförenligt med tidigare studier [ 8, 36 ]. cd34, cd31 och cd45 är markörer för hematopoetiska stamceller, som var något uttryckt i vår studie prover. en hög koncentration av cd34 markör observerades också, och höga nivåer av uttryck av denna markör sågs på ytan av ett litet antal celler. När pdlscs från friska och inflammerade prover undersöktes i en studie av park et al, endast CD90 och cd44 markörer uttrycktes på höga nivåer, i överensstämmelse med den nuvarande studien. i en studie av navabazam et al , pdlscs visade höga nivåer av uttryck av cd31, cd44, och cd34 ; dock, eftersom cd34 och cd31 är markörer för hematopoietiska stamceller, Det förväntas att dessa markörer uttrycker på låga nivåer i mscs, liknar den nuvarande studien. i studier avseende dpscs och stamceller från mänskliga exfolierade lövfällande tänder [ 8,35, 36 ], CD90 markören visade en hög uttrycksfrekvens på 80%, medan den högsta nivån som tilldelats denna markör i den nuvarande studien var 77,6 %. enligt flera studier, Pdlscs uttrycker flera cell ytmarkörer, nämligen stro-1 (planterande markör för stamceller ), cd146 ( en markör för perivaskulära celler ), stro-3 ( vävnad icke-specifik alp ), cd13, cd29 ( integrin -1), cd44, cd90 ( din- 1 ), cd105 ( endoglin ), cd106 ( vcam-1 ), och cd166 ( alcam ) [ 3741 ]. i den nuvarande studien, uttryck av cd90, cd166, cd105, cd44, och cd13 observerades på måttliga och höga nivåer. Ett av de kriterier som fastställts av det internationella samhället för cellterapi för humana mscs är förmågan att differentiera till adipocyter och osteoblaster in vitro. i denna studie, Två prov placerades i osteogena medier och två placerades i vanliga adipogena medier i enlighet med standard differentieringsprotokoll. resultaten av denna process bekräftade att dessa celler var mscs och kunde differentiera in i mer specialiserade celler, vilket gör dem användbara för differentiering i vävnadsteknik under lämpliga förhållanden. Vår studie föreslår att pdlscs express cd13, cd73, cd90, cd105, cd166, cd44, cd38, cd34, cd45, och cd31 ytmarkörer, liknar stamceller i andra vävnader. Dessutom, Pdlscs visade differentieringspotential i osteogena och adipogena medier ; Därför, Dessa celler kan användas som en källa till mscs för tillväxt och regenerering av parodontala vävnader i bioengineering. ytterligare forskning föreslås att göras på pdlsc genuttryck för att förbättra identifieringen av dessa celler.

mål: periodontal vävnad regenerering för behandling av parodontal sjukdom har ännu inte behärskas i vävnadsteknik. stamceller, ställning, och tillväxtfaktorer är de tre viktigaste grundläggande komponenterna i vävnadsteknik. parodontal ligament ( pdl ) innehåller stamceller ; Men antalet, styrka och egenskaper hos dessa celler har ännu inte förstått. Denna studie syftade till att isolera och karakterisera egenskaperna hos pdl stamceller.material och metoder : i denna experimentella studie, prover isolerades från pdl av extraherade tänder av fem patienter och sedan fläckade immunhistokemiskt för detektion av cellytan markörer. celler undersöktes sedan av immun - flöde cytometri för mesenchymal markörer samt för osteogena och adipogen differentiering.resultat: den isolerade cellpopulationen hade fibroblast - som morfologi och flödescytometri avslöjade att de mesenchymal ytmarkörer var (medel ) : cd90 ( 84.55 ), cd31 ( 39.97 ), cd166 ( 33.77 ), cd105 ( 31.19 ), cd45 ( 32/44 ), cd44 ( 462.11), cd34 (227.33 ), cd38 ( 86.94 ), cd13 ( 34.52 ) och cd73 ( 50.39 ). Pdl stamceller också differentieras i osteoblaster och adipocyter i osteogena och adipogena medier, respektive.slutsatser:pdl stamceller uttryckte mesenchymala stamceller (msc) markörer och differentierade till osteoblaster och adipocyter i osteogena och adipogena medier, respektive.

Termen användes för första gången 1982 för att beskriva hudreaktionen hos en patient som genomgår kemoterapi för myeloblastisk leukemi; neutrofila hidradenit (neh) är tyvärr fortfarande ett dåligt förstådd begrepp. diagnosen görs histologiskt och vanligtvis hänvisar till en neutrofil infiltration runt ektrin svettkörtlar och mestadels runt proximala portionsspolar. neh beskrivs vanligtvis i förhållande till andra neutrofila dermatoser, en grupp av hudsjukdomar som kännetecknas av en infiltration av huden av normala polymorfonukleära neutrofiler inga smittsamma eller andra orsaker identifieras; således, dess kliniska aspekt gör neh ibland svårt att skilja från sött syndrom, en enhet som inte kommer att behandlas i detalj i denna artikel. neh är ett sällsynt tillstånd, men epidemiologi studerades inte exakt för detta tillstånd. neutrofila dermatoser hos granulocytopena patienter som får kemoterapi förekommer med en incidens av 2,6% (enligt en artikel publicerad 1995 ). Dessutom, några fallrapporter beskriver en ansiktsneh som kan härma cellulit. för dessa patienter, korrekt erkännande av neh kan förhindra onödig användning av antibiotika. i den här artikeln , Vi beskriver ett klassiskt fall av neh med ansiktsengagemang i en patient som får kemoterapi för akut myeloisk leukemi. en 58-årig patient togs in på centralsjukhuset hospitalier universitaire de sherbrooke för viktminskning, trötthet, sömnförändring, munsmärta och svårighet att mastika på grund av gingival infiltration. förutom kronisk ryggsmärta och en 40-pack - årig rökning historia, efter ordentliga undersökningar, han diagnostiserades med akut myeloisk leukemi (aml-5b monoblastic och monocytic) och föreskrivs 7 + 3 induktion kemoterapi protokoll (tabell 1 ). patienten fick också amikacin (aminoglykosid) och meropenem för en febril neutropeni och valacyklovir för orolabial herpes. tolv dagar efter början av hans behandling, patienten hänvisades till dermatologi division på grund av en akut, icke - kliande, icke - fjällande hudutbrott som framskred under 23 dagar och drabbade olika regioner i hans kropp (ansikte och hals region, armar, övre delen av ryggen, och ben). undersökningen avslöjade mörka erytematösa, violartade och edematösa plack på höger och vänster periorbital områden, på näsan roten ( fikon. 1 ), och på halsen. rätt underarm hade en unik, torr, icke - fjällig, rund och väl - avgränsad lila plack. histologiska egenskaper bestod av en inflammatorisk neutrofil infiltrat runt den djupa delen av ektrinkörtlar och ödem i dermis ( fikon. ett annat hudprov skickades för kultur och var negativt för bakterier, mykobakterier, mykoser och virus. symptomatisk behandling med potent kortikosteroid kräm efter bekräftad diagnos verkställdes. antalet neutrofila granulocyter normaliserat utan filgrastim efter 3 veckor. när det gäller neh, Det försvann långsamt med topikal kortikosteroid behandling, lämnar svag, post - inflammatoriska erytematösa plack i de områden som beskrivs ovan. en förebyggande behandling med oral dapsone rekommenderades för ett möjligt konsolideringskemoterapisteg med cytarabin. Det är associerat med en vuxen population diagnostiserad med leukemi och får kemoterapi. en datoriserad litteratur översyn av bachmeyer och aractici analyserade 51 patienter från 1982 till 1998. från 1998 till maj 2013, Flera artiklar nämns nedan. samtidigt med tanke på denna diagnos, Man måste först utesluta en infektion. vävnadskulturer för bakterier, mykobakterier, svampar och virus måste beaktas och är i allmänhet negativa. I detta fall, patienten presenterade erythematous och edematous placks i periorbital region, härma omloppsbana cellulit. Sex patienter som fick induktionskemoterapi med cytarabin för akut myeloisk leukemi presenterade ansiktsplack med liknande beskrivningar [ 5, 6, 7, 8 ]. dock, observationer om utvecklingen av plack är dåliga förutom 3 av de fall i vilka lesioner långsamt sträckte sig över ansiktet [ 5, 7 ] eller hals - bål regionen. Slutligen, alla de 6 patienter som uppvisade febril neutropeni. intressant nog hittade vi en artikel som beskriver en patient med periorbital, violartade fläckar till acetaminofen. Slutligen, ansikts neh beskrevs också i 1 frisk patient utan sjukdomshistoria. lesioner är mörka, erytematösa, violaceous, eller purpuric jämfört med cellulit, där erytem med dåligt definierade marginaler ( eller skarpa gränser i erytropelas ) beskrivs. kliniska fall har beskrivit neh med ömma och smärtsamma lesioner. också, värme i det drabbade området användes inte för att beskriva neh, men kan bidra till en cellulit diagnos. cellulit fortsätter att vara ett mycket vanligare kliniskt problem och den slutliga neh-diagnosen förblir histopatologisk. infektiösa medel såsom hiv [ 12, 13, 14 ], gram - positiv kocci, streptoccoccus spp. Enterobacter cloacae och staphylcocus aureus rapporterades hos patienter som presenterade klassiska histologiska drag av neh. som nämnts ovan , diagnosen är histologisk och biopsin visar en neutrofil infiltrat av ektrin enhet, ödem i dermis, och nekros av ektrin spolar och körtlar. giftiga biprodukter utsöndras genom svett, och därmed, av neutrofila cellgifter inducerad av cellskador, infiltration med neutrofiler av ektrinspolar och körtlar uppstår. Följaktligen kan den toxiska koncentrationen av läkemedel inom ektrinkörteln leda till nekros av epitelceller. även så, inga studier som utvärderade läkemedelskoncentrationen i svettkörtlar hittades. en annan modell beskriver neh som en del av neutrofila dermatoses spektrum, som ett paraneoplastiskt tillstånd. som nämnts, Därför, en teori om möjliga svettkörtel avvikelser formulerades. i allmänhet är neh ett självbegränsande tillstånd. behandlingen är symtomatisk och främst involverar topikala eller systemiska kortikosteroider [ 1, 7, 9 ]. En studie på en frisk patient rapporterar kolkicinanvändning med förbättring efter 1 månad. som för att förhindra att neh återkommer med samma narkotikaanvändning, ett fall rapport uppmuntrar dapsone användning, som har specifika effekter på neutrofil migration, med en dos på 100 mg dagligen i 48 timmar före behandlingen. vi har rapporterat en febril neutropen patient som genomgår kemoterapi för akut myeloisk leukemi som presenterade klassiska neh lesioner. differentialdiagnosen inkluderar cellulit, och därmed betonar vi nödvändigheten av en snabb diagnos för att förhindra användningen av flera antibiotika. i vårt fall,

bakgrundneutrofil eccrine hidradenit ( neh) är ett sällsynt tillstånd som beskrivs främst hos vuxna patienter som får kemoterapi för akut myeloisk leukemi. när det påverkar ansiktet regionen, Det kan härma cellulit och fördröja diagnosen, Således är korrekt erkännande viktigt.objekt denna artikel beskriver ett klassiskt fall av neh. vi kommer att granska den diagnostiska, differentialdiagnostik (främst cellulit ) och hanteringen av detta tillstånd.metoder efter en litteratur översyn, patientens fil studerades korrekt för att beskriva en tydlig bild av detta tillstånd. Medicinska fotografier och lämplig fysisk undersökning vid presentation ingår också.resultat diagnostiken för neh föreslogs av den kliniska presentationen och bekräftade histopatologiskt (hudbiopsi).Slutsats diagnostik av neh är viktigt för att förhindra flera onödiga antibiotika.

epilepsi är en sjukdom av återkommande anfall som drabbar upp till 1% av världens befolkning [ 1, 2 ]. temporal lobe epilepsi (tle ) är den vanligaste och svårast att behandla formen av sjukdomen ( 9 ), och det är den vanligaste orsaken till farmakologiska anfall [ 35 ]. cirka 30% av de epileptiska patienterna fortsätter att få anfall efter behandling med antiepileptika (aeds). efter flera läkemedelsprövningar och kombinationer, om patienter antingen inte kan tolerera läkemedlets biverkningar eller fortsätta att ha okontrollerade anfall, kan de hänvisas för kirurgisk utvärdering. Resultatstudier visar att 50%80% av patienterna med temporal lob epilepsi kan förvänta sig att bli anfall - fri efter operation [ 710 ]. att fastställas att vara en livskraftig kirurgisk kandidat, en patients anfall måste fastställas att ha en fokal zon av debut som kan riktas för kirurgisk resektion. typiskt, prekirurgisk utvärdering involverar konventionell ltm eeg inspelning med 19 hårbotten elektroder. i fall av tle, sfenoidal elektroder kan användas för att mer fullständigt bedöma utsläpp från tidsmässiga regioner. medan användningen av fenoida elektroder har visat sig ge ytterligare unik lokalisering information om beslag aktivitet, den totala tillagda positiva data avkastning är faktiskt ganska låg, bara cirka 5%10%. nyligen, Det har blivit möjligt att registrera tät array eeg ( deeg ) med 128 eller 256 kanaler i den kliniska inställningen. förutom provtagning epileptiska utsläpp från hela huvudet yta, Deeg tillåter elektrisk källa avbildning ( esi ) av neurala generatorer, genom omvänd uppskattning med en beräkningsmodell av ledningsförmågan hos huvudvävnad [ 1215 ]. Även om deeg lokalisering av anfall debut föredras, Deeg lokalisering av spikar ensam har visat sig vara mer effektivt i att förutsäga anfall debut zon än andra metoder inklusive husdjur, Mri, och ictal spöke. i denna studie , Vi utvärderade förmågan av deeg jämfört med konventionella eeg att upptäcka interictal epileptiform spikar i hårbotten som genereras av mesial temporal lob över två olika grupper av patienter. Dessutom, I gruppen som identifierades som kirurgiska kandidater, förmågan att 256-kanal deeg att någorlunda lokalisera källan till epileptiform aktivitet utvärderades. En grupp bestod av tre patienter med tle som utvärderades för kirurgisk kandidatur. spets detektion förmåga 128-kanal deeg jämfördes med spik detektion förmåga 19-kanals delmängd av 10/20 motsvarande elektroder inom nätet. Dessutom, spik detektion förmåga deeg jämfördes med spik detektion förmåga 10/20 motsvarande elektroder plus data från fenoida elektroder, som ofta används för att upptäcka aktivitet i temporal lob epilepsi som är utanför det område som omfattas av 10/20 elektrod placering systemet. den andra gruppen bestod av tre patienter, även med tle, som redan hade identifierats som kirurgiska kandidater. liknar den första gruppen, Den spik detektion förmåga deeg att upptäcka interictal spikar från mesial temporal lob jämfördes med spik detektion förmåga 10/20 motsvarande elektroder. Dessutom för denna grupp, Förmågan hos deeg att rimligen lokalisera källan till den interictala aktiviteten utvärderades med hjälp av iceg som en standard för validering. Vi fick godkännande för denna studie från seirei hamamatsu allmänna sjukhus mänskliga ämneskommitté och informerat samtycke erhölls från alla patienter. Vi studerade sex patienter som valdes ut för denna studie baserat på kriterierna att de diagnostiserades med mesial temporal lobe epilepsi ( mtle) baserat på kramp semiologi, eeg och positiva Mri fynd och hade lidit medicinskt refraktär mtle i minst 2 år. varje patient genomgick en prekirurgisk undersökning inklusive konventionell ltm eeg övervakning, mri strukturell avbildning, 125-iomazenil ( imz)-singlefoton emission tomografi (spöke) och neuropsykologisk testning. den kliniska informationen för dessa patienter är sammanfattad i tabell 1. för att bestämma kirurgisk kandidatur, patienter 1, 2 och 3 genomgick ltm eeg med 128 kanal geodesiska sensornät ( elektrisk geodesik inc., eugene eller, usa ) och samtidig sfenoidal elektrod inspelning ( nicoletone carefusion, middleton wi, usa ). agcl elektroderna i den täta matrisen nätet är sammankopplade i en geodesisk struktur och är fördelade med cirka 3 cm interelektrod avstånd, vilket ger jämnt fördelade elektrod täckning av hela huvudet. nätet justerades så att elektroder över vertex, nasion, inion och pre - auricular punkter var korrekt placerade enligt den internationella 10/20 systemet. deeg data samlades in med hjälp av nätförstärkare 300, en hög - ingång impedans förstärkare ( elektrisk geodesik inc., eugene eller, usa ) med en 500 hz provtagningsfrekvens och 0,1200 hz bandpass filter. sfenoidal elektroder infördes från strax under den lägre marginalen av den zygomatiska bågen och mellan koronoid och kondylar processer av mandible under lokalbedövning av en utbildad neurokirurg. för denna patientgrupp, spikar upptäckta av fenoida elektroder användes som en valideringsmetod för att avgöra om interictal spikar som genereras av temporal lobe förökas till hårbotten yta och om deeg kunde bättre upptäcka interictal spikar. Dessutom, sfenoidal elektrod data som tjänade som en valideringsmetod för deeg förmåga att uppskatta källan till den uppmätta hårbotten aktivitet och beräkna den tillbaka till temporal lob utvärderades. Det är viktigt att notera att efter prekirurgisk utvärdering, patienterna i denna grupp identifierades som kirurgiska kandidater, men de valde att inte genomgå resektiv kirurgi. vid tidpunkten för denna studie, patienter 4, 5, och 6 hade redan identifierats som kandidater för epilepsi resektiv kirurgi och var i iceg ( fas ii ) skede av utvärderingen. dessa patienter genomgick 256-kanals deeg med nätförstärkare 300 ( elektrisk geodesik inc., eugene eller, usa ) och simultant iceeg (nikoletone vårdfusion, middleton wi, usa ) inspelningar. subdural elektroder placerades för att avgränsa epileptogen zon för kortikal excision och att separera den från funktionella områden. varje patient hade från 56 till 64 subdural band och rutnät elektroder implanterade över mesial och lateral temporal lob. alla kontakter var platina, och interelektrodavståndet var 5 mm för de t - formade elektroderna och 10 mm för de andra elektroderna. dag 3 efter iceg implantation, hårbotten sår hade läkt tillräckligt för att tillåta samtidig deeg inspelning med minimal infektionsrisk. 256-kanals geodesiska sensornät distribuerar också standard agcl elektroder i en geodesisk struktur, med ett typiskt interelektrodavstånd på 2025 mm. nätet justerades så att elektroder över vertex, nasion, inion, och preauricular punkter var korrekt placerade enligt den internationella 10/20 systemet. både deeg och iceg registrerades vid 1000 hz provtagningsfrekvens med en 0,1400 hz bandpass filter. samtidiga data samlades in i 3040 minuter utan komplikationer. för denna patientgrupp, Till exempel, Iceg kunde användas för att avgöra om interictal spikar som genereras av mesial temporal lobe förökas till hårbotten yta och om den deeg kunde bättre upptäcka interictal spikar. Dessutom, Förmågan hos deeg att uppskatta källan till den uppmätta hårbotten aktivitet och beräkna det tillbaka till mesial temporal lob utvärderades. En digital puls från fenoidal elektroder och iceg inspelningssystem tillhandahölls till deeg förvärvssystem för synkronisering. för den samtidiga 128-kanals deeg och fenoidal elektrod inspelningar, Vi manuellt utvalda interictal spikar från 3040 minuters perioder av artefakt - fri data. den maximala amplituden av varje spik beräknades med hjälp av hela 128-kanalsdata och jämfördes mot vilken elektrod visade maximal amplitud i delmängd av bara de konventionella 10/20 motsvarande elektroder ses i en standard diagram montage. för samtidiga 256-kanals deeg- och iceg-inspelningar, frekventa interictal spikar markerades under artefakt - fria perioder från deeg och mesial temporal lobe spikar i iceg var markerade med visuell inspektion. för varje iceg spik, Vi utvärderade om samma spik förökades till och upptäcktes på hårbotten av både deeg data och konventionella set 10/20 elektrod delmängd. Lokalisering av elektrisk källa genomfördes i den stigande fasen för var och en av de spikar som registrerats av deeg ( 128 eller 256 ) med hjälp av programvaran geosource 1.0 källa localization ( http://www.egi.com/ ). Källa beräkningar utfördes inom utrymmet för en 3d huvudmodell som härrör från montreal neurological Institute ‘ s genomsnittliga vuxen mri och med hjälp av den linjära inversa metoden laura (lokalt autoregressivt genomsnitt) [ 12, 13 ]. Laurarestriktionen ger resultat som är mycket lika loreta (spatial laplacian ) begränsningen och har visat sig ge en stabil källuppskattning av interictala epileptiform händelser i neurokirurgisk planering för epilepsi [ 1820 ]. totalt 104 spikar fångades av deeg över tre patienter (fall 13 ). alla spikar som registrerats av fenoida elektroder Alla 104 spikar var belägna i främre eller basal temporal lob regioner. den genomsnittliga toppspänningen topografin för varje patient , Vi fann att 10 (9,6% ) av de 104 totala spikar upptäcktes. de 10 spikar som upptäcktes i 10/20 motsvarande elektroder hade en maximal amplitud vid antingen elektrod f7 eller f8, som är de två elektroder från konventionella 10/20 array för att täcka de främre temporal områden. de andra 90,4% av spikarna som upptäcktes av deeg var utanför 10/20 elektrod matrisen och därför inte upptäcktes i 10/20 montage. Ett typiskt exempel på geokälla uppskattning resultat från en deeg och fenoidal elektrod inspelning visas i figur 3. Alla spikar hade källuppskattningar belägna i temporalloben. ut av 104 spikar, 95 var väl lokaliserade i mesial temporal lob, som valideras av fenoidal elektrod inspelningar, vilket motsvarar 91% noggrannhet. under 3040 minuter av samtidig deeg och iceg inspelning, totalt 519 iseg spikar registrerades från mesial temporal regioner (fall 46 ). av de 519 spikar registreras av iceeg, 218 av dessa spikar ( 42% ) var också tydligt skiljas från bakgrundsaktivitet i 256 kanal deeg. Deeg detektionshastigheten av iceg spikar för varje patient var 42% i fall 4, 38% i fall 5, och 47% i fall 6. jämförelsevis, När data var rumsligt ner provade till bara konventionella 10/20 elektrod motsvarigheter, den spik detektionsfrekvensen minskade till 26% i fall 4, 18% i fall 5, och 17% i fall 6 ( figur 4 a ). den genomsnittliga maximala amplituden av spikarna som upptäcktes av både iceg och deeg data var 1236 v ( standardavvikelse på 233 v ). Detta är betydligt högre ( p < 0,05 ) än den genomsnittliga maximala amplituden av spikarna som upptäcktes av iceg data men inte upptäcktes i hårbotten av deeg ( 894 v med standardavvikelse 184 v ) (figur 4 b ) ). när källuppskattningar utfördes på var och en av spikarna upptäcktes i deeg, alla av dem var korrekt lokaliserade till temporal lob. 185 av de 218 spikar ( 85% ) var väl lokaliserade i mesial temporal lob, nära den position bekräftas av subdural elektroder. ett typiskt exempel på 256 deeg källa uppskattning och motsvarande iceg visas i figur 5. baserat på intrakraniella eeg fynd, alla tre patienter i denna grupp genomgick främre temporal lobektomi med amygdalohippocampektomi. det kirurgiska resultatet för varje är engel klass i inom den postoperativa uppföljningsperioden på 11 till 27 månader (i genomsnitt 24 månader) vid den tidpunkt då denna publikation skrevs. av de 104 interictal spikar fångas i 128-kanal inspelningar, bara 10 upptäcktes av de konventionella 10/20 elektroder. för de andra 94, Den maximala amplituden av dessa spikar upptäcktes i sensorer på ansikte och hals, Utanför den konventionella 10/20 elektrod array. för att mäta spikar från basal och främre temporal cortex, Det är vanligt att använda fenoida elektroder utöver 10/20 elektrod array för temporal lobe epilepsi patienter. Även om många studier har visat nyttan av fenoida elektroder [ 11, 2126 ], flera studier har visat att hårbotten elektroder placerade i de främre temporal regioner kan fånga så mycket eller mer än de fenoida elektroderna [ 2732 ]. i den nuvarande studien, Alla spikar som registrerats av fenoida elektroder upptäcktes också av 128-kanals deeg, tyder på att deeg kunde ge likvärdig information samtidigt eliminera smärta och risk för fenoida elektroder. 256-kanals sensornät ger inte bara större sensortäthet utan också förbättrad täckning av ansikte och hals. för de tre patienter som undersökts med 256-kanals deeg, den samtidiga iseg gav en valideringsmetod för att utvärdera temporal lob spikar upptäcks vid hårbotten yta som också sågs med invasiv övervakning. av de spikar som upptäckts med iseg, Endast 42% upptäcktes med 256-kanals deeg i genomsnitt i dessa patienter, en hastighet som överensstämmer med tidigare samtidiga iceg och deeg studier. också överensstämmer med de tidigare resultaten, De spikar som upptäcktes med deeg var större än de som inte upptäcktes. sådana resultat innebär att det finns många mindre spikar detekterbara med iseg som inte ses genom typisk visuell inspektion av de icke-invasiva deeg inspelningar, även med 256 kanaler. även de mindre spikar, Naturligtvis, är volym - utförs till huvudet yta och är, Minst teoretiskt, Detekterbara i deeg signaler. en intressant utmaning för framtida forskning är om känsligare signalbehandling kan förbättra upptäckten av små spikar och andra epileptiform händelser (såsom högfrekventa oscillationer) jämfört med den visuella inspektion som används i den nuvarande studien. en jämförelse av spik detektion resultat från 256-kanal deeg med de från konventionella (internationella tio - tjugo positioner ) eeg erhölls genom nedsampling 256 array till 19 kanaler. upptäckten av iceg spikar sjönk från 42% till 26% i den första patienten, från 38% till 18% i den andra, och från 47% till 17% i den tredje. tydligt, avkastningen från icke-invasiva eeg förbättras genom användning av den täta matrisen. En viktig fråga är om förbättringen i att upptäcka spikar med deeg kontra konventionell eeg är kliniskt signifikant. En liknande fråga skulle kunna ställas när man jämför den deeg upptäckten med den från iceg. om samma epileptiska vävnad genererar de små spikar som genererar stora spikar, sedan kanske bara upptäcka stora spikar kan vara tillräckligt för att bestämma den sannolika anfall debut zon. Visst, lokaliseringen av spikar med deeg är överlägsen det med konventionella sparse array eeg. av de 218 spikar som upptäckts med 256-kanal array i de nuvarande patienterna, som visades i den senaste kliniska prövningen i geneva, exakt lokalisering av patientens typiska spik lokalisering kan vara kliniskt signifikant i vägledande neurokirurgisk resektion av anfallen debutzonen. för många år, Det ansågs att lokalisering av interictala källor med magnetoencefalografi (meg ) är överlägsen det med eeg, främst eftersom magnetfältet av neurala källor inte förvrängs av resistiva vävnader i huvudet, särskilt skallen. Den senaste mätningen av den elektriska resistiviteten hos den mänskliga skallen har visat att den inte är så resistiv som man tidigare trott. mätning in vitro och uppskattning in vivo föreslog en 14 : 1 skalle till hjärnan resistivitet förhållande jämfört med tidigare antagna värden på 80 : 1. en mindre resistiv skalle innebär att källan lokalisering noggrannhet med eeg är ungefär jämförbar med den som erhålls med meg, Med noggrannheten av båda beroende på sensor densitet. Dessutom är meg relativt okänslig för radiellt orienterade källor, och dessa är vanliga för vävnader som genererar spikar i medial temporal lob. Det har gjorts några studier för att få samtidiga inspelningar av epileptiska spikar med hela huvudet meg och iceg, vilket möjliggör jämförelse av spik detektionsfrekvenser med den nuvarande deeg och iceg inspelningar. mikuni et al. rapporterade att meg upptäckte 18% av medial temporal spikar som upptäcktes av samtidig iceeg. rapporterade att meg upptäckte endast 26% av medial temporal spikar ses av iceeg men upptäckte 53% av lateral frontal spikar, kanske överensstämmer med den större radial orientering (och mindre meg känslighet) av medial temporal kontra lateral kortikala platser. nyligen, huiskamp et al. rapporterade att endast 28% av medial temporal lob spikar bekräftas av iceg upptäcktes av meg, medan meg detektion ökade till 70% för spikar från laterala kortikala platser. Medial temporal spik detektionsfrekvens för meg i dessa studier ( 18%, 26%, och 28% ) är jämförbara med frekvensen för den konventionella 19-kanals eeg montage i den nuvarande studien ( 26%, 18%, och 17% i de tre patienterna ) och är betydligt sämre än detektionsfrekvens med 256 deeg ( 42%, 38%, och 47%, resp. ) ....................................... adekvat rumslig provtagning av hårbotten ytan med deeg ökar därmed spik detektion känslighet, och det ökar också noggrannheten i källan lokalisering i prekirurgisk epilepsi utvärdering. i motsats till meg, 256-kanals deeg kan genomföras för långsiktig övervakning för att upptäcka och lokalisera anfall debut. integrera deeg i protokollet för prekirurgisk utvärdering kan därför förbättra patientens chanser att bli vald som en framgångsrik kirurgi kandidat, och det kan minska osäkerheten i placeringen av iceg elektroder. för patienter med 256-kanals deeg i den nuvarande studien, alla tre genomgick främre temporal lobektomi med amygdalohippocampektomi. det kirurgiska resultatet för varje är engel klass i inom den postoperativa uppföljningsperioden på 11 till 27 månader (medelvärde 24 månader ) vid tidpunkten för detta skrivande. specifikt, som valideras av sfenoidal och iceg data, har deeg ökad förmåga att både upptäcka interictal spikar i hårbotten jämfört med konventionella 10/20 eeg och även ökad förmåga att beräkna den elektriska källan till interictal aktivitet med rimlig noggrannhet. Därför, tät array eeg kan ge mer exakt information än konventionella eeg och kan potentiellt ge ett alternativ till fenoidal elektrod övervakning hos patienter med temporal lobe epilepsi, vilket gör den prekirurgiska utvärderingen mindre invasiv.

Ändamål. att utvärdera den kliniska nyttan av tät matris elektroencefalografi ( deeg ) för att upptäcka och lokalisera interictal spikar i temporal lobe epilepsi ....................................... metoder. Samtidiga invasiva och icke-invasiva inspelningar utfördes mellan två olika grupper. ( 1 ) den första gruppen genomgick både icke-invasiv inspelning med 128 kanaler av ( hårbotten ) deeg och invasiva fenoidal elektrod inspelning. ( 2 ) den andra gruppen genomgick både icke-invasiv inspelning med 256 kanaler av ( hårbotten ) deeg och invasiv intrakraniell eeg ( iceg ) som omfattar täckning med rutnät och remsor över den laterala och mesial temporal lob. en icke-invasiv till icke-invasiv jämförelse gjordes jämföra den totala spik detektionen av deeg med den av konventionella 10/20 eeg. en icke-invasiv till invasiv jämförelse gjordes jämföra spik detektionshastigheten av deeg till den av konventionella 10/20 eeg plus fenoidal elektroder. och slutligen, en icke-invasiv till invasiv utvärdering mäta källan lokalisering förmåga deeg med hjälp av iceg som validering. resultat. i 128-kanals deeg studien ( 1 ), 90,4% av de interictal spikar som upptäcktes av deeg inte upptäcktes i 10/20 montage. 91% av de deeg - upptäckta spikar var exakt lokaliserad till medial temporal lob. i 256-kanalsdeeg-studien ( 2 ), 218 av 519 interictal spikar ( 42% ) upptäcktes av deeg. 85% av dessa spikar var exakt lokaliserad till medial temporal lobe, nära den position bekräftas av subdural elektroder. Slutsatser. tät array eeg kan ge mer exakt information än konventionella eeg och har en potential för att ge ett alternativ till fenoidal elektrod övervakning hos patienter med temporal lobe epilepsi.

oatp1b1 lever upptag clearance ( klint, t ) för oatp1b1 c.521tt, tc, och cc genotyper passade med hjälp av publicerade plasmakoncentrationstidsdata för patienter stratifierade av denna genotyp för att erhålla värden på 126, 30, och 0 l / min/10 celler, respektive. Parameteruppskattningar kunde på ett tillfredsställande sätt återställa de kliniska plasmakoncentrationsprofilerna för patienter grupperade efter genotyp (figur 2 ). för alla tre genotypgrupper, medelvärdet observerade maximal koncentration ( cmax ) och area under plasmakoncentration tidkurvan ( auc048h ) var inom intervallet för de 10 simulerade profiler matchade i termer av ämnesålder, andel kvinnor, och studiestorlek för varje genotyp ( kompletterande tabell s1 ). dock, I samtliga fall, den simulerade tiden efter administrering till maximal plasmakoncentration ( tmax ) underskattade observerade data ( kompletterande tabell s1 ). simuleringarna förutspår att medelvärdet auc0 och cmax ökade med 86 och 90% för c.521cc genotyp och 62 och 60% för c.521tc genotyp, i förhållande till c.521tt genotyp. de kliniskt observerade ökningarna i auc0 och cmax rapporterades som 62 respektive 79%, för c.521cc genotypgruppen och 57 respektive 52%, för c.521tc genotypgruppen. den uppskattade ic50 och hill koefficienten för läkemedlets effekt baserat på rosuvastatin lever cuiw var 0,13 mol / l respektive 1,3. den slutliga modellen med monterade parametrar som medger tillräcklig återvinning av pk- och pd-profiler (figur 3 ). Den simulerade minskningen av mva auc i förhållande till utgångsvärdet var 34 respektive 27 % för kvälls- respektive morgondosen av rosuvastatin. simuleringar utfördes för att förutsäga effekten av oatp1b1 c.521t > c sekvensvariation på pd-svaret med hjälp av den etablerade pbpk / pd-modellen (figur 4). Analys av simulerade data visade att medelvärdet av rosuvastatin plasma auc0 ökade med 63 och 111% för heterozygot- och cc - homozygot genotyper i förhållande till vildtyp (tabell 1 ). levercuiw auc0 reducerades med 5,7 och 9,6%, respektive (tabell 1 ). den genomsnittliga mva auc i förhållande till baseline motsvarande dessa sekvensvariationer ökade med 30 och 35% när plasmakoncentrationen användes som ingång till pd response-modellen, som i den ursprungliga modellen ( tabell 1 ). dock, När lever cuiw användes som input till pd svar i vår modifierade modell, den simulerade genomsnittliga mva auc i förhållande till baslinjen minskade med 3,1 och 5,8 %, respektive ( tabell 1 ). den senare modellen är mer överensstämmande med kliniska data och med mekanistisk förståelse av statin åtgärder (se diskussion), så detta användes i ytterligare analys. Det fanns en stor interindividuell variabilitet i både plasmaauk0 av rosuvastatin och minskningen av mva auc från baslinjen (figur 5 ), vilket resulterade i överlappning mellan interkvartilintervallen för de tre oatp1b1-genotypgrupperna. denna överlappning är mest uttalad för pd svar, Där medianvärden för varje grupp är inom det interkvartila intervallet för alla grupper. Ytterligare analys av inverkan av den totala leverupptagstransportören klint, t på plasma, muskel och lever cuiw rosuvastatin auc024 h och mva auc i förhållande till utgångsvärdet som förutspås av den integrerade pbpk / pd modellen utfördes med känslighetsanalys för ett intervall mellan 0 och 250 l / min/10 celler. Både plasma- och muskelexponeringen för rosuvastatin minskade när det totala leverupptaget ökade (figur 6a, c). i kontrast, både lever cuiw och pd svar ökade som den totala leverupptag klint, t ökade ( figur 6b, d ). i samtliga fall, känslighet för värdet av klint, t är störst när värdet av klint, t är låg. elasticitet index ( ei ) ( figur 6e ) är ett mått på den relativa förändringen i vald variabel till den relativa förändringen i klint, t, normalisera skalan för jämförelse av känsligheten hos flera modellers utdataparametrar. ei av muskeln rosuvastatin auc till upptaget transportören clint, t är identisk med plasma auc och har sitt största absoluta värde, indikerar den största proportionella förändringen i auc, när leverupptag transportören clint, t är mellan 175 och 225 l / min/10 celler. förändringar är i motsatt riktning för lever cuiw och pd svar (positiv snarare än negativ), med största elasticitet vid övergripande leverklitt, t av 25 l / min/10 celler. pd svar visar en lägre elasticitet till förändringar i klint, t än levern cuiw. Denna studie syftade till att visa den extra nyttan av att koppla pbpk-modellen - förutsagd koncentration på verkningsstället till pd-svaret jämfört med användningen av plasmakoncentration. rosuvastatin valdes som exempel läkemedel eftersom det finns kliniska data som visar den kontrasterande effekten av levertransportöraktivitet, speciellt för havrep1b1 c.521t > c genotyp, på plasmakoncentrationen och pd responsen. Dessutom har både en pbpk-modell som inkluderar levertransportöraktivitet och en pd-modell för rosuvastatin publicerats. Således, Med hjälp av dessa modeller, En kombinerad pbpk / pd modell kunde genereras med ändringar till endast tre parametervärden för att redovisa genotyp - specifik havregryn 1b1 upptagsaktivitet och ändrad känslighet för pd svar på de olika ingångskoncentrationen som används. jämfört med att använda plasmakoncentrationen som den drivande koncentrationen för pd-svaret, är modellen bättre i stånd att fånga den kliniska effekten av oatp1b1 c.521t > c snp på den terapeutiska effekten av rosuvastatin. Genotyp - specifik havrep1b1 clint, t för rosuvastatin, med tanke på endast c.521t > c snp, uppskattades med hjälp av kliniska data från pasanen et al.. de monterade värdena på 126, 30, och 0 l / min/10 celler för c.521tt, c.521tc, och c.521cc genotyper, respektive, är förenliga med en genomsnittlig havrep1b1 clint, t 109 l / min/10 celler fastställda för rosuvastatin för norra europeiska kaukasiska populationen, där c.521 t allel dominerar. simuleringar med hjälp av parameteruppskattningar för de olika genotypgrupperna av havrep1b1 och en simulerad studiedesign matchad med den som rapporterats av pasanen et al. kunde återställa de kliniska data väl ( figur 2 ). Den simulerade genomsnittliga ökningen av auk i plasma för oatp1b1 c.521cc genotyp i förhållande till tt genotypen ( 111% ) är också i nära överensstämmelse med den som rapporterades i en separat klinisk studie för vita försökspersoner, där en 117% ökning av aktiviteten observerades. Men, uppskattning av fullständig förlust av transportaktivitet för havregryn1b1 c.521cc genotyp konflikter med in vitro studier som har visat minskad, men inte fullständig förlust av, rosuvastatin transport aktivitet för uttryckt havregryn1b1 med c.521c snp. med hänsyn till kvarvarande havregröt1b1 aktivitet för c.521cc genotyp skulle minska den simulerade plasma rosuvastatin koncentrationen, som tenderar att överskatta genomsnittliga observerade data med aktuella inställningar (figur 2 ). Även om den uppskattade klinten, t för havrep1b1 c.521tc genotypgruppen kunde återhämta kliniska data från pasanen et al. , en mycket mindre ökning av plasmaauc med endast 6, 3% för c.521tc jämfört med c.521t genotyp rapporterades i en annan klinisk studie av vita försökspersoner. alltså, Denna studie var dåligt förutspådd av vår modell och effekten av c.521tc genotyp på plasmakoncentrationen är kontroversiell. en stor interindividuell variabilitet i rosuvastatinexponering förutses för de olika genotypgrupperna (figur 5), vilket indikerar påverkan av många kovariater, varav de flesta förblir okända i kliniska studier. diskrepanser mellan effekten av havrep1b1 c.521t > c sekvensvariation mellan kliniska studier och mellan kliniska och in vitro data kan återspegla begränsningar av monteringsmetod, Som fasta parametervärden för alla utom den monterade parametern och använda genomsnittliga kliniska data från en liten studie. tillgängligheten av mer kliniska plasmakoncentrationsdata stratifieras av genotyp eller data som krävs för in vitro extrapolering in vivo (såsom absolut transportör överflöd och in vitro aktivitetsdata med extrapoleringsfaktorer) skulle bidra till att generera klint, t värden med ökat förtroende. färska rapporter om mätning av transportproteinmängd data i humana hepatocyter kan förbättra in vitro extrapolering av transportörer. , som beskriver förändringen i plasmakoncentrationen av mva hos friska försökspersoner som får 10 mg oralt rosuvastatin dagligen. Modellen har modifierats genom ommontering av läkemedelseffektparametrarna ( ic50 och hill koefficient ) när den hepatisk cuiw som förutspåddes från pbpk modellen användes som indata till pd-modellen. mol/l) är betydligt högre än den rapporterade ic50 för hämning av 3-hydroxi-3-metylglutarylkoenzym en reduktasaktivitet av ett renat katalytiskt fragment (3,55,4 10 Detta tyder på att pd-modellen kan sakna tillräcklig mekanistisk detalj för att göra in vitro in vivo extrapolering av ic50 lämpligt eller att in vitro-metoden inte återspeglar in vivo-situationen. den slutliga pbpk / pd modellen upprätthöll förmågan att beskriva plasma mva profilen tillräckligt (figur 3 ). Den simulerade minskningen av mva auc i förhållande till utgångsvärdet på 34 respektive 27 %, för kvälls- och morgondosen av rosuvastatin är i rimlig enighet med minskningen på 40 respektive 32 % simulerad av aoyama et al. med hjälp av deras pk / pd-modell med plasmakoncentration som pd-modellen ingång. studien som används för montering av modellen är den enda publicerade kliniska studien som har rapporterat förändringen av plasmakoncentrationen av mva efter administrering av rosuvastatin. Följaktligen har pd-modellen inte testats mot andra datauppsättningar, inklusive de som använder en annan dos än 10 mg rosuvastatin eller i olika etniska eller sjukdomspopulationer. Därför bör försiktighet iakttas vid generalisering av modellen till andra populationer eller doseringsregimer, särskilt när det gäller den exakta kvantitativa beskrivningen av mva-profilen. Modellen förutsätter också att det inte finns någon påverkan av oatp1b1-aktivitet på koncentrationen av mva vid baslinjen. en ökad kolesterolsyntes vid baseline har rapporterats för oatp1b1 c.521cc genotyp, även om det inte fanns någon effekt på det totala plasmakolesterolet. Mekanistiskt, den ökade kolesterolsyntesen kan vara relaterad till minskad havre - medierad lever gallsyraupptag, vilket leder till minskad gallsyrakoncentration i levern och avlägsnande av den hämmande effekten av lever gallsyra på kolesterolkatabolism. dock, data är för en liten studiestorlek ( 32 personer, endast 4 med c.521cc genotyp ), och biomarkören för kolesterolsyntes var inte plasma mva koncentrationen, så detta ingick inte i den nuvarande modellen. När rosuvastatin lever cuiw var kopplat till pd-svaret, förutspådde pbpk / pd-modellen en liten minskning av mva auc i förhållande till utgångsvärdet för individer med oatp1b1 c.521t > c snp ( 3,1 % för c.521tc och 5,8 % för c.521cc ). I motsats, en större ökning av mva auc i förhållande till baseline ( 30% för c.521tc och 35% för c.521cc ) förutspåddes om pd-svaret var kopplat till plasmakoncentrationen. den förra är i överensstämmelse med ett antal studier som har visat antingen ingen effekt eller en något minskad terapeutisk respons i samband med havrep1b1 c.521t > c snp för kolesterol - sänka svaret på statiner. Till exempel, i en genom - bred studie av över 3000 patienter som tilldelats att få rosuvastatin 20 mg dagligen i ett år, var havrep1b1 c.521t > c snp associerad med en 2,6% minskning av fraktionerat låg - densitet lipoprotein kolesterolreduktion per allel. stor interindividuell variabilitet i pd-svaret förutses av pbpk/pd-modellen med betydande överlappning i distributionerna (figur 5 ), vilket tyder på att en stor studiestorlek krävs för att upptäcka den lilla effekten av oatp1b1-genotypen på pd-svaret på rosuvastatin. En begränsning av denna studie är att interindividuell variabilitet inte inkluderades för de parametrar som beskriver pd-svaret eftersom den publicerade pd-modell som anpassats för denna studie uppskattades från genomsnittliga profiler. till följd av detta, variabilitet införs endast av pbpk modell parametrar, och pd variabilitet är sannolikt att underskattas, eventuellt i stor utsträckning eftersom pd variabilitet kan vara mycket större än pk variabilitet. Sammantaget tyder resultaten på att minskad havregröt1b1-aktivitet resulterar i en relativt stor ökning av plasmakoncentrationen av rosuvastatin och en liten minskning av pd-svaret. Dessa resultat är i överensstämmelse med förutsägelserna av watanabe et al. för effekten av upptagstransportöraktivitet på plasma- och leverkoncentrationen av pravastatin. minskad upptagsaktivitet kan förväntas minska leverkuiw, men denna effekt motverkas av ökad plasmakoncentration av rosuvastatin eftersom minskad leverexponering leder till minskad eliminering av leverläkemedel. den högre plasmakoncentrationen resulterar i ökad lever obunden koncentration i extracellulärt vatten (cuew), vilket driver både passivt och aktivt upptag i levern. eftersom pd-svaret drivs av levern cuiw, båda visar en liknande känslighet för upptag transportör aktivitet, men den relativa känsligheten för pd svar är något lägre på grund av den icke-linjäritet i pd-modellen ( figur 6e ). en begränsning av studien genom watanabe et al. är att förutsägelser baserades på känslighetsanalys till sondmodell beteende som inte bekräftades av kliniska eller prekliniska data. vår studie ger verifikation att modellering tillvägagångssätt kan återställa kliniska data för påverkan av leverupptag transportör aktivitet på farmakokinetiken ( plasmakoncentration) och farmakodynamiken av rosuvastatin för specifika oatp1b1 genotyper. ei, ett normaliserat mått på känslighet, För effekten av upptag transportör aktivitet på muskel auc exakt matchas med den i plasma auc (figur 6e ). Detta förväntas eftersom förutsägelse av muskelkoncentration baserades på perfusion - begränsad modell, Således antar upptaget av snabb, passiv diffusion i vävnaden. Resultaten stämmer överens med det samband som har observerats mellan plasmakoncentrationen av statiner och risken för muskelrelaterade biverkningar, såsom myopati och rabdomyolys. Därför, i motsats till resultaten för kolesterol - sänka effekten av rosuvastatin, stöder detta användningen av plasmakoncentration som surrogat för koncentrationen på platsen för åtgärder (muskel) för att bedöma risken för statin - inducerad muskeltoxicitet hos individer med olika leverupptag transportör aktivitet. En studie har föreslagit en roll för transportör - medierat upptag, av havrep2b1, och efflux i skelettmuskel exponering för rosuvastatin. Men för närvarande är betydelsen av transportör - medierat upptag av rosuvastatin i muskler fortfarande oklart. uttryck av mrna för havrep2b1 var betydligt lägre i skelettmuskeln än i levern, och otillräckliga data finns tillgängliga för att modellera inverkan av specifika transportörer på rosuvastatin upptaget i muskeln. den potentiella kraften att länka pbpk till pd-modeller har tidigare erkänts ; Men, Det finns få publicerade exempel som visar framgångsrik tillämpning av detta tillvägagångssätt och det mervärde det kan erbjuda. till vår kunskap är detta den första publicerade studien för att använda leverkoncentrationen från en full pbpk-modell för att driva pd-svaret och visa förbättrad förmåga att bedöma effekten av transportörer som deltar i upptaget till verkningsstället jämfört med att använda plasmakoncentrationen för att driva pd-modellen. Denna studie bidrar också till befintlig kunskap genom att tillhandahålla ett specifikt tillämpningsexempel validerat mot kliniska data som bekräftar förutsägelser om transportöraktivitetens disharmoniska effekt på koncentrationen av statinerna i plasma och lever. Det förväntas att det tillvägagångssätt som används är tillämpligt på andra läkemedel med intracellulära verksamhetsställen som är beroende av transportör - medierade processer för distribution till platsen för åtgärden. Det skulle vara användbart vid förutsägelse av transportörens - medierade läkemedelsinteraktioner på pd svar utöver effekten av genetiska variationer i transportörens aktivitet. utveckling av en pbpk / pd-modell som beskriver effekten av rosuvastatin på kolesterolsyntesen en pbpk / pd-modell av rosuvastatin i den nordeuropeiska kaukasiska friska frivilliga befolkningen byggdes i simcyp simulator ( version 12 frisättning 2 ) som beskrivs i figur 1. detalj av pbpk modellen ingångar för rosuvastatin har beskrivits tidigare, och ytterligare detaljer om beräkningen av den obundna koncentrationen av en monoprotinsyra i levern extracellulärt och intracellulärt vatten ges i de kompletterande metoderna. kort, dispositionen av rosuvastatin beskrevs med hjälp av en hel - kropp pbpk modell med vävnad partition koefficienter förutspås med metoden för stavare och radland, antar perfusion - begränsad distribution för vävnader andra än levern och tarmen. Distributionen av rosuvastatin till levern beskrevs av en permeabilitet - begränsad levermodell som inkluderade transportören - medierad inre clearance (klit, t ) för sinusoida upptag transportörer oatp1b1, havrep1b3, havrep2b1, och natrium - beroende taurokolat cotransporting polypeptid och den kanalikel efflux transportörer bröstcancer resistens protein. modellen förutsätter att det inte finns någon transportör - medierad basolateral efflux från levern, Även om nyligen arbete har indikerat en roll av basolateral efflux transportörer lever efflux. Absorptionen av oralt rosuvastatin modellerades med hjälp av den avancerade upplösningen, absorptionen och metabolismen (adam) modellen och inkluderade aktiv efflux av bröstcancerresistensprotein. parametrar som beskriver rosuvastatin absorption, distribution, metabolism, och eliminering ändrades inte från tidigare publicerade värden, med undantag av havregryn 1b1 lever sinusoidal upptag transportör inneboende clearance för de tre oapt1b1 c.521t > c genotyper. Tidsdata, simcyp parameter estimering modulen användes med den äldre mjöd optimering algoritm för att erhålla upptag clearance av rosuvastatin i levern för oatp1b1 genotyper med c.521tt, tc, och cc sekvensvariationer. för att minska sannolikheten för överskattning av interindividuell variation i leverns disposition inom de olika genotypgrupperna av havrep1b1, variabiliteten i havrep1b1 relativ aktivitet i levern justerades för att bibehålla samma totala variationskoefficient (cv ) för havrep1b1 upptagsklinta, t i den norra europeiska kaukasiska populationen som när genotyp inte ansågs ( cv 69% ). lika variabilitet i oatp1b1 aktivitet antogs för varje genotyp, och en justerad cv på 44% beräknades med ekvs. 1 och 2. där w är den totala viktade standardavvikelsen för alla grupper, ni är den fraktionerade frekvensen av genotyp i i populationen, i är standardavvikelsen för genotypgrupp i, är medelvärdet för genotypgrupp i, n är den totala frekvensen av alla genotyper i en population ( n = 1 ), och är det vägda medelvärdet för populationen. Frekvensen av varje genotyp beräknades baserat på ett vägt medelvärde för frekvensen av c.521t > c snp av 17% i den norra europeiska kaukasiska populationen, och antar härdig weinberg jämvikt. Den strukturella modellen för effekten av rosuvastatin på kolesterolsyntesen kodades med hjälp av den anpassade skriptanläggningen pd i simulatorn (se kompletterande data) och baserades på rapporten från aoyama et al. ekvationer som beskriver mva koncentrationen i plasma användes som rapporterats i denna publikation, med undantag av koncentrationen indata till pd-modellen (se kompletterande metoder ). parametrarna för mvakoncentrationen vid baseline i plasma behölls som i den ursprungliga publikationen. dock, drogeffekten (hämning av mva syntes) i vår modell drevs av den obundna intracellulära vattenkoncentrationen (cuiw) i levern, i motsats till plasma i den ursprungliga modellen. Därför erhölls associerade värden ( ic50 och stigningskoefficienten för den inhibitoriska sigmoida emax-funktionen ) genom att data anpassades med hjälp av estimeringsmodulen simcyp parameter med nelder mjödoptimering algoritm och kliniska data för förändring av mva koncentration för morgon och kväll dosering av rosuvastatin i dominerande vild - typ havrep1b1 genotyper (med hjälp av den sammansatta filen standard havrep1b1 klint, t 109 l / min/10 hepatocyter ). Även parametervariabilitet för att redogöra för interindividuell variabilitet i plasma och vävnadskoncentration profiler införlivades i pbpk-modellen, Detta var inte möjligt för pd-modellen eftersom den publicerade pd-modellen anpassad för detta arbete genererades från montering av genomsnittliga profiler. Alla simuleringar använde simcyp nordeuropeiska kaukasiska friska volontärpopulation, och 10 försök simulerades. där simuleringar syftar till att replikera kliniska studier, försöksdesignen matchades så nära som möjligt till studiepopulationen i form av doseringsregim, försöksstorlek, ämne åldersintervall, och andelen kvinnor, som sammanfattas i kompletterande tabell s2. för prediktiva simuleringar, Alla simuleringar använde en 10 mg oral dos rosuvastatin som doserades dagligen i 5 dagar och en studiestorlek på 10 försökspersoner med ett åldersintervall på 2050 år och andelen kvinnor som 50%. En dos på 10 mg valdes eftersom detta användes av både pk - och pd- studien som användes vid modellutveckling. den simulerade plasmakoncentrationen, och pd svar nådde steady state före den femte dosen av rosuvastatin (data som inte visas ), alltså resultaten för den slutliga dosen återspeglar förutsägelser vid steady state. Den totala pd-effekten sammanfattades genom att man beräknade den procentuella minskningen av 24 h mva auc från baslinjen vid steady state med hjälp av trapetsiumregeln och som beskrivits tidigare. sensitivitetsanalys för effekten av den totala upptagningstransportören klint, t på rosuvastatin disposition och pd respons den automatiska känslighetsanalys alternativet i simcyp simulatorn användes för att undersöka effekten av den totala upptagning transportören klint, t på plasma, lever, och muskelexponering för rosuvastatin och förändringen i pd svar. de specifika utdatavariablerna som undersöktes var plasma, levercuiw, och muskelauc024 h och % minskning av mva auc från baslinjen. Känslighetsanalys valdes för att undersöka den totala klinten, t inom intervallet för normal transportöraktivitet för rosuvastatinupptag ( 250 l/min/10 celler; ungefär summan av upptagstransportöraktivitet som rapporterats i jamei et al. ) till en fullständig förlust av upptagningstransportöraktivitet ( 0 l / min/10 celler ). ei är ett dimensionslöst uttryck för känslighet som mäter den relativa förändringen i en utgångsvariabel q (t.ex. , auc ) för en relativ förändring av indataparametern p (i detta fall, klint, t ). ei beräknades enligt följande för varje indataparametervärde n : där q(pn ) är värdet av q när p = pn och si är ett mått på förändringen i utdatavariabeln q per enhet förändring i indataparametervärdet pn + 1 från dess ursprungliga värde pn, beräknad med eq. är anställda i simcyp begränsad (ett certara företag ). a.r.- h. är anställd vid universitetet i Manchester och delvis - tid utstationerad till simcyp begränsad ( ett certara företag ).

typiskt, farmakokinetisk farmakodynamiska (pk / pd ) modeller använder plasmakoncentration som ingång som driver pd-modellen. Dock kan interindividuell variation i upptagstransportöraktiviteten leda till varierande läkemedelskoncentrationer i plasma utan märkbar påverkan på organkoncentrationen vid effektstället. en fysiologiskt baserad pk/pd-modell för rosuvastatin utvecklades som kopplade den förväntade leverkoncentrationen till pd-responsmodellen. modellen sedan applicerades för att förutsäga effekten av genotyp - beroende upptag av den organiska anjon - transport polypeptid 1b1 ( havrep1b1) transportör på det farmakologiska svaret. arean under plasmakoncentrationstidkurvan (auc0 ) ökade med 63 och 111% för c.521tc och c.521cc genotyper jämfört med c.521tt genotyp, medan pd-svaret förblev relativt oförändrat ( 3.1 och 5,8 % minskning ). med hjälp av lokal koncentration på effektstället för att driva pd-svaret gjorde det möjligt för oss att förklara den observerade kopplingen mellan effekten av oatp1b1 c521t > c polymorfism på plasmakoncentrationen av rosuvastatin och kolesterolsyntesen svar.

på en global skala, föränderliga förändringar i demografi har lett till en åldrande befolkning tillsammans med ökande frekvens av fetma, diabetes mellitus ( dm ), och hypertoni. Dessa nya pandemier har också fokuserat stor uppmärksamhet på folkhälsans betydelse och de stora konsekvenserna av ökande antal hjärtsjukdomar, njursjukdomar och samtidig förekomst av både hjärt- och njursjukdomar. uppskattningsvis 1 av 3 vuxna i USA ( usa ) (eller mer än 80 miljoner personer ) har en diagnos av hjärt-kärlsjukdom ( cvd ) ( d.v.s. , hypertoni, kranskärlssjukdom ( chd ), hjärtsvikt ( hf ), stroke, eller medfödd hjärtsjukdom ). i usa , prevalensen för varje steg ckd har nyligen uppskattats till 13 %, vilket motsvarar närmare 30 miljoner vuxna. ckd har också dykt upp som en viktig och potentiellt föränderlig prediktor av cvd, inklusive chd, vänster kammare hypertrofi, och hf. Allt mer, det finns ett erkännande av den betydande kliniska överlappning och komplexa patofysiologi mellan ckd och cvd. hjärt-kärlsjukdom kan stå för mer än 50% av alla dödsfall hos patienter med ckd, som inträffar på frekvenserna 10 till 20 gånger högre än en ålder - matchade icke - ckd population [ 5, 6 ]. denna epidemi av ckd har potentiella långtgående ekonomiska konsekvenser, eftersom patienter med ckd är mer benägna att läggas in på sjukhus, konsumera större hälsoresurser, och har högre kostnader för vård, som båda ökas ytterligare efter progression till eskd. en beskrivning av epidemiologi av hjärtat - njurinteraktioner är avgörande för att förstå inte bara till den totala sjukdomsbördan för var och en av de föreslagna crs subtyper, men också deras naturliga historia, riskfaktorer, tillhörande morbiditet och dödlighet, och potentiella hälsoresurser konsekvenser. Likaså, en uppskattning av den befintliga litteraturen om epidemiologi och utfall av crs är nödvändigt för att erkänna om det finns viktiga kunskapsluckor och för utformningen av framtida observationsstudier och kliniska prövningar. detta papper kommer att sammanfatta epidemiologi och kliniska resultat i samband med crs stratifieras av dess subtyper. akut kardiorenalt syndrom (typ 1 crs) kännetecknas av akut försämring av hjärtfunktion som leder till akut njurskada (aki) och/eller dysfunktion. akuta hjärthändelser som kan bidra till aki inkluderar akut dekompenserad hjärtsvikt ( adhf ), akut koronarsyndrom ( acs ), kardiogen chock, och hjärtkirurgi - associerad låg hjärtutgång syndrom. oftast, observationsstudier har utvärderat utvecklingen av aki i samband med adhf och acs (tabellerna 1 och 2 ). Många av dessa studier är begränsade i omfattning på grund av att utföras retrospektivt eller vara sekundära och / eller post hoc analyser från stora databaser [ 913 ] eller sekundära eller analyser av kliniska prövningar av läkemedelsbehandling [ 8, 14, 15 ]. De flesta av dessa studier använder också termen försämrad njursvikt ( wrf) för att beskriva de akuta och/eller subakuta förändringar i njurfunktionen som inträffar efter adhf eller acs. t.ex. har wrf definierats som ökningar i serumkreatinin ( scr ) 26,5 mol / l ( 0,3 mg / dl ) [ 10, 1316, 2527 ], 44,2 mol / l ( 0,5 mg / dl ) [ 9, 10, 12, 13, 27, 28 ], 25% i förhållande till scr vid tidpunkten för sjukhusvistelse, 50% vid tidpunkten för sjukhusvistelse, och som den kombinerade ökningen på 26,5 mol / l ( 0,3 mg / dl ) och 25% ökning. studier har också utvärderat wrf som ännu mindre ökningar av ökningen i scr ( 8,8 mol / l ( 0,1 mg / dl ) ) [ 10, 12, 27 ] eller som minskningstakt i uppskattad gfr ( t.ex. ). Arinson et al...................................................................... utvärderad wrf definieras av en 50% ökning av blodurea kväve över intag värden. Incidensuppskattningar av vrf i samband med adhf och acs har varierat mellan 24%45% respektive 9%19%. en liten singelcenterstudie fann att aki inträffade hos 48% av pediatriska patienter intagna för adhf. Detta breda intervall i incidensen tillskrivs skillnader i de definitioner som används för wrf, i den observerade tiden - vid - risk efter sjukhusvistelse, och på grund av heterogenitet av studiepopulationerna. studier har använt varierande varaktigheter av observerad tid - vid - risk för att fastställa vrf. till exempel, i en kohort som godkänts med adhf, gettlieb et al. visade att 47% hade vrf inom tre dagar efter sjukhusvistelse. Medan, två observationsstudier fann att 70%90% av alla vrf hade inträffat inom den första veckan av sjukhusvistelse [11, 25 ]. fortfarande, andra studier har observerats för wrf i 2 veckor och upp till 6 månader. den vanligaste definitionen för vrf har varit någon gång inom sjukhusintag [ 10, 11 ]. dock, uppgifter har visat att den stora majoriteten av wrf inträffar tidigt efter sjukhusintag. Dessutom är det viktigt att inse att patofysiologi av wrf / aki sannolikt varierar vid olika tidpunkter. till exempel, wrf vid presentationen kan bero på trängsel och låg hjärtproduktion; dock, undersökningar (dvs. , hjärtkateterisering och kontrastmedia exponering ) eller åtgärder ( d.v.s. , furosemid, ACE [ ess] hämmare ) kan påverka njurfunktionen och bidra, delvis, till sent vrf. Dessa potentiella influenser har inte beskrivits väl i termer av tiden för uppkomsten av wrf. de patofysiologiska mekanismer som leder till wrf i adhf är många och komplexa, men sannolikt inkluderar förändringar i hjärtutgång och systemiska hemodynamik kompromissa njurperfusion [ 33, 34 ] och patologisk kompensatorisk neurohormonal aktivering. en viktig riskfaktor också inkluderar baseline njurfunktion och närvaro av ckd [ 19, 36 ]. Arinson et al...................................................................... nyligen visade att ihållande vrf efter intag för adhf var mer sannolikt hos dem med sämre njurfunktion vid baseline. få studier har undersökt tidsförloppet för vrf och om det finns observerade skillnader i kliniskt utfall i samband med övergående vrf eller ihållande stegvis försämring av njurfunktionen efter sjukhusvistelse för adhf. nyligen, Aronson et al. undersökte denna fråga i en kohort av 467 patienter som togs in med adhf. vrf definierades som en absolut ökning av scr 44,2 mol/l, medan övergående definieras som återgång till baseline inom 30 dagar och ihållande vrf som en kvarstående ökning av scr 44,2 mol / l längre än 30 dagar. av dem som utvecklar vrf ( 33,9% ), övergående och ihållande vrf inträffade i 7,9% och 14,3%, , dödlighet var 17,3%, 20,5%, och 46,1% i dem med varken, övergående och ihållande wrf ( p <.0001 för ihållande kontra ingen wrf ), starkt tyder på en värre prognos för dem med ihållande försämringar i njurfunktionen. Två studier har nyligen utvärderat associationen av nya biomarkörer för att förutsäga aki / wrf hos patienter med ahdf [ 37, 38 ]. i en liten kohort på 91 adhf-patienter, serum neutrofil gelatinas - associerad lipokalin ( ngal ) mättes vid tidpunkten för intag. totalt 35 patienter (38% ) utvecklat wrf definieras som en ökning i scr 26,5 mol / l. hos patienter som utvecklar wrf, serum ngal var signifikant högre ( 194 ng / ml jämfört med 128 ng / ml, p =.004). de med ett inträde serum ngal 140 ng / ml hade en 7,4-faldigt ökad risk för att utveckla vrf. i en annan liten kohort av 125 patienter med hjärtsvikt, pfister et al. fann förhöjda baslinje nt - pro - bnp förutspådde efterföljande aki. i både adhf och acs, aki har konsekvent visat samband med högre morbiditet och dödlighet [11, 20, 45 ]. I bilaga I till förordning (EU) nr 1094/2010 ska punkt 2 ersättas med följande: , Aki är associerad med ökad risk för både kort- och lång sikt alla - orsak och kardiovaskulär dödlighet [ 10, 11, 1517, 19, 20, 25, 45 ]. Dessutom, Data tyder på att det finns en biologisk gradient mellan aki svårighetsgrad och dödlighet. flera studier har visat utveckling av aki i samband med adhf förlängd vistelse på sjukhus [ 10, 11, 1517, 19, 20, 25, 45 ]. utvalda studier har också visat att aki i adhf förknippades med ökade återtagandenivåer [ 16, 17, 19, 45 ]. nyligen, i en retrospektiv studie av 20.063 medel vård mottagare sjukhus för adhf, kociol et al. fann att 17,8 % utvecklade aki (definierat som en ökning i sc 27 efter justering för kovariater, Aki var oberoende associerat med långtidsdödlighet ( hr 1.12, 95% ci, 1.041.20 ). aki i samband med acs ökar risken för dåligt utfall [ 9, 1214, 2224, 28 ]. även små akuta förändringar i serumkreatinin modifierar risken för dödsfall. bland dem som utvecklar akis, större risk för kardiovaskulära händelser såsom chf, återkommande acs, och stroke och behov av återinläggning på sjukhus har visats [ 14, 23, 24 ]. rapporterade en större sannolikhet för progression till eskd hos de med acs komplicerat av aki. nyligen, guldberg et al. fann ökande allvarlighetsgrad och ihållande aki var förknippade med högre risk för dödsfall hos patienter överlevande st - höjning hjärtinfarkt ( stedi ). Detta skulle innebära, Liknar studier med adhf, Att det finns en biologisk gradient mellan aki svårighetsgrad och varaktighet och dödlighet. Dessa data tyder på att aki i samband med adhf eller acs ytterligare kan förvärra hjärtskada och/eller funktion och även bidra till överdriven försämring av njurfunktionen. i en liten kohort på 141 patienter med reperfunderad främre stam, de som utvecklar aki befanns ha högre plasma norepinefrin, bnp, interleukin-6 nivåer i 2 veckor efter reperfusion. Dessutom, de som utvecklar aki har högre risk för sjukhus död ( p =.004), större biverkningar hjärthändelser ( p =.02 ), som korrelerade med större observerade vänster kammare ( lv ) remodeling. Detta skulle innebära att det observerade hjärt - njure gränssnitt i typ 1 crs kan synergistiskt agera för att ytterligare påskynda skada och / eller dysfunktion. detta syndrom kännetecknas av kroniska avvikelser i hjärtfunktionen som leder till njurskada eller dysfunktion. termen kroniska hjärtavvikelser omfattar ett antal olika tillstånd och kan omfatta kronisk lv dysfunktion, förmaksflimmer, medfödd hjärtsjukdom, sammandragande perikardit, och kronisk ischemisk hjärtsjukdom (tabell 3 ). observationsdata visar tydligt att kronisk hjärt-och njursjukdom ofta samexisterar, men sådana studier är oförmögna att avgöra vilken av de två sjukdomsprocesserna var primär kontra sekundär. Detta innebär därför utmaningar när man bedömer litteraturen och försöker klassificera patienter i undergruppen crs definitioner; det har föreslagits att termen typ 2/4 används i dessa situationer. Stora databasstudier beskriver ofta patientpopulationer baserade på förekomsten av en sjukdomsprocess (dvs. , hf ) och därefter uppskatta förekomsten av den andra ( ckd ). i anslutning studien, en stor datauppsättning av 118 465 individuella sjukhusvistelser för adhf, 27,4%, 43,5%, och 13,1% av patienterna befanns ha mild, måttlig, och svår njurdysfunktion vid sjukhusintag. större svårighetsgrad av nedsatt njurfunktion korrelerad med sämre kliniska resultat, inklusive behov av icu inträde, behov av mekanisk ventilation, längre sjukhusvistelse, och högre dödlighet. i undersökningsgruppen Digitalis, redan existerande ckd hittades i 45% av kroniska hf patienter och var associerad med högre frekvens av sjukhusvistelse och död. aterosklerosrisken i samhällen ( aric) och kardiovaskulär hälsa ( chs) studier nyligen gett några ytterligare insikter om epidemiologi av typ 2 crs. , dessa patienter hade en genomsnittlig scr 79,6 mol / l och uppskattad gfr 86,2 ml / min/1,73 m. efter en genomsnittlig uppföljning av 9,3 år, 7,2% av cvd patienter hade försämring av njurfunktionen när de definierades som en ökning av scr 35,4 mol / l och 34% när det definieras som en minskning i t.ex. 15 ml / min/1,73 m. under uppföljning - upp, 5,6% utvecklat nya ckd. Genom multivariabel analys var cvd vid baseline självständigt associerat med både försämring av njurfunktionen och utveckling av ny ckd. Dessa data tyder starkt på att cvd är en viktig risk för mätbara försämringar av njurfunktionen (eller 1,70, 95% ci 1.362.31 ) och ckd ( eller 1,75, 95% ci 1.322.32 ) och empiriska bevis för begreppet typ 2 crs ....................................... ett tydligt exempel på crs typ 2 är medfödd hjärtsjukdom, där hjärtsjukdomen temporalt föregår någon njursjukdom. cyanotisk nefropati (cn) har länge erkänts som en potentiell komplikation av cyanotisk medfödd hjärtsjukdom [ 47, 48 ]. spädbarn födda med medfödd hjärtdefekt, under de flesta omständigheter, har normala njurar studerade 1102 patienter (medelålder 36 år) som överlevde in i vuxen ålder med medfödd hjärtsjukdom. i denna kohort, > 50% hade tecken på nedsatt njurfunktion som ansågs lindrig (t.ex. 60 till 89 ml/min per 1,73 m) hos 41% och måttlig - svår (t.ex. < 60 ml/min per 1,73 m) hos 9%. patienter med eisenmengerfysiologi hade den lägsta egfr och den högsta prevalensen av måttlig eller svår reducerad gfr (18% ). På liknande sätt fanns det en trend mot större nedsatt njurfunktion hos patienter med mer komplex anatomi. dock, njurdysfunktion upptäcktes även bland patienter som kännetecknas av att ha enkla defekter. viktigt, njurdysfunktion hade en betydande inverkan på dödligheten (benägenhetspoäng - viktad timme 3,25, p =.002 för nedsatt jämfört med normal gfr ). akut reno - hjärtsyndrom ( typ 3 crs) kännetecknas av akut försämring av njurfunktionen som leder till akut hjärtskada och / eller dysfunktion, såsom akut hjärtinfarkt, kronisk hjärtsvikt, eller arytmi. tillstånd som kan bidra till detta syndrom inkluderar hjärtkirurgi - associerad aki, aki efter större icke-kardiell kirurgi, kontrast - inducerade aki ( ci - aki ), andra läkemedel - inducerade nefropatier, och rabdomyolys. Sambandet mellan aki och akut hjärtdysfunktion och dessa tillstånd har sannolikt liknande predisponerande patofysiologiska mekanismer och riskfaktorer för utveckling (dvs. , volym överbelastning, systemisk hypertoni, retention av uremiska solutes, hyperkalemi ). Men de patofysiologiska mekanismer som bidrar till typ 3 crs kommer sannolikt att sträcka sig utöver helt enkelt retention av uremiska solutes och / eller volym överbelastning. att definiera epidemiologi av typ 3 crs är utmanande av flera skäl. För det tredje finns det sannolikt varierande risk vid baseline för akut hjärtdysfunktion i alla populationer, såsom ökad känslighet hos utvalda individer med subklinisk kardiovaskulär sjukdom. Slutligen, få kliniska studier med fokus på aki har rapporterat om händelsefrekvensen av akut hjärtdysfunktion. Därför är uppskattningar av incidens och associerade resultat av akut hjärtdysfunktion i samband med aki i stort sett kontext- och sjukdom - specifik. till exempel, kontrastmedia administration är en ledande orsak till iatrogen aki efter diagnostiska och interventionella förfaranden och är associerad med stora negativa effekter, progression av ckd, och konsumtion av hälsoresurser. medan aki oftast kan tillskrivas administrering av kontrastmedel, ytterligare förvirrande faktorer, såsom ateroembolisk sjukdom, renal hypoperfusion, samtidig nefrotoxiner, kan också vara bidragande. Den rapporterade incidensen varierar i hög grad beroende på vilken population - risk - som utvärderas (dvs. , ålder, ckd, dm, hf ) och den typ av förfarande som utförs ( dvs. , framträda, intravaskulära, typ, och volym kontrastmedel ). Den naturliga anamnesen av ci - aki hos många patienter kan följa en asymtomatisk ökning av serumkreatinin med tidig återgång till utgångsvärdet, och dessa patienter skulle inte förväntas uppfylla kriterierna för akut reno - hjärtsyndrom ( typ 3 crs ) ....................................... dock, i en uppskattad 0,2% 1,1%, aki fortskrider att kräva initiering av renal ersättningsbehandling ( rrt ) [ 49, 50, 52 ]. hos dessa patienter , Aki kan förknippas med volym överbelastning, retention av uremiska solutes, lungödem, och hjärtarytmier. De som befinner sig i - risk för att utveckla ci - aki som kräver rrt kan vara identifierbara a priori ....................................... Emellertid, svårigheten att utvärdera epidemiologin av akut reno - hjärtsyndrom (typ 3 crs) kan hänföras till ci - aki är att få studier har specifikt rapporterat den tidsmässiga förekomsten av kardiovaskulära händelser efter kontrastmedia exponering. kroniskt reno - hjärtsyndrom (typ 4 crs ) är ett tillstånd där primär ckd bidrar en minskning av hjärtfunktion, såsom hjärtremodellering, vänster ventrikulär diastolisk dysfunktion eller hypertrofi, och / eller en ökad risk för kardiovaskulära händelser, såsom hjärtinfarkt, hjärtsvikt, eller stroke. Denna crs-subtyp avser hjärtdysfunktion och/eller sjukdom som främst förekommer som svar på ckd (tabell 4). observationsdata har utvärderat kardiovaskulära händelser och utfall i utvalda ckd - specifika populationer [ 54, 56, 57, 5963 ]. De flesta har varit retrospektiva och/eller sekundära post hoc-analyser från stora kliniska register eller randomiserade prövningar. som nämnts ovan, Denna typ av data kan inte avgöra om den primära processen är njursjukdom ( crs typ 4) eller hjärtsjukdom ( crs typ 2 ). Dessutom, definiera epidemiologi av typ 4 crs är utmanande, och uppskattningar varierar på grund av skillnader i ( 1 ) populationerna - vid - risk, ( 2 ) de kliniska resultaten utvärderas, ( 3 ) varaktighet tid för att fastställa studien endpoints, och ( 4 ) de operativa definitioner som används för att definiera ckd, hjärtsjukdom, och / eller dödlighet ( d.v.s. , alla - orsak eller cvd - specifik ). till exempel, populationerna - vid - risk i dessa studier, baserat på förekomsten och svårighetsgraden av ckd, varierade från nära normal njurfunktion till eskd. i en sekundär analys av hemodialys (hemo ) studie, cheung et al. fann att 80% av eskd-patienter hade hjärtsjukdom vid inskrivning. äldre patienter, diabetiker, och de som hade fått en längre varaktighet av underhåll hemodialys ( > 3,7 år) hade högre prevalens av befintlig hjärtsjukdom. under uppföljning, hjärtsjukdom vid studiestart var signifikant prediktiv för hjärt - specifik död under uppföljning ( relativ risk 2, 57 ). Dessutom, senaste data har föreslagit att kronisk underhåll hemodialys inducerar repetitiva myokardskada och kan påskynda nedgångar i myokardprestanda. hos patienter med ckd inte får underhåll rrt, förekomsten av cvd varierar avsevärt med ckd svårighetsgrad och den totala tiden - vid - risk ( d.v.s. , tidslängd med diagnos av ckd ) [ 58, 59, 62 ]. Risken för cvd händelser och död är också sannolikt ytterligare modifieras av äldre, komorbid sjukdom, och förekomst av samtidig hf [ 54, 59, 62, 65]. i data från nhanes ii-studien, Muntner et al............................................................................ fann cvd prevalens på 4,5 %, 7,9 % och 12,9 % för patienter med t.ex. 90, 7089, och < 70 ml / min / cm, respektive. ....................................... fann liknande graderade ökningar i cvd prevalens och hf, tillsammans med högre risk för efterföljande hjärthändelser under uppföljning - upp i samband med graden av minskning i t.ex. < 60 ml / min/1,73 cm. Denna dos - responsgradient i cvd prevalens efter svårighetsgrad av ckd var också förknippad med högre trender i hjärtat - specifik och all - orsak dödlighet [ 5558 ]. observationsdata har också visat att ckd påskyndar risken för och utvecklingen av cvd [3, 59, 62 ]. denna accelererade risk för kardiovaskulära händelser och sjukdom in ckd kan vara en följd av den unika patofysiologi som finns hos dessa patienter inklusive hyper - homocysteinemi, förhöjt lipoprotein (a), oxidativ stress, endotel dysfunktion, kronisk inflammation (dvs. , förhöjt c - reaktivt protein, interleukin-6 ), kärlrenovering ( d.v.s. , ökad myokard arteriolar väggtjocklek, minskad myokard kapillär densitet, ökad hjärtinterstitium ), förändringar i trombocytaggregation, neurohormonell aktivering, volymöverbelastning, minskad parenkymal massa, och brist på olika hormoner ( d.v.s. , vitamin d, erytropoietin ).......................................................................................... Ett annat viktigt övervägande är att patienter med ckd ofta har uteslutits från kliniska prövningar av interventioner i cvd och kan få mindre eller suboptimala riskmodifierande och/eller kardioprotektiva terapier, och kanske som en följd av detta, få mindre eller suboptimala riskmodifierande och kardioprotektiva terapier såsom acetylsalicylsyra, beta - blockerare, och angiotensin - omvandlingshämmare trots bevis för att ckd patienter kan liknande nytta [ 46, 6870 ]. Slutligen, den verkliga oro för behandling toxicitet, intolerans, och / eller risker hos ckd patienter eller aki kan vara sådan att behandling inte erbjuds på grund av en ogrundad uppfattning om en mindre gynnsam risk - nytta förhållandet. dessa faktorer, delvis, kan ge förklaring till överskott av cvd och tillhörande dåliga resultat för ckd patienter. analogt med medfödd hjärtsjukdom är en prototyp villkor för crs typ 2, genetiska njursjukdomar kan också vara ett liknande exempel för crs typ 4, i det att njursjukdomen temporalt föregår hjärtsjukdomen. autosomal dominant polycystisk njursjukdom ( adpkd) är en av de vanligaste genetiska njursjukdomar över hela världen och är den fjärde ledande orsaken till esrd i USA amerika. kardiovaskulära komplikationer är den ledande dödsorsaken i adpkd, och flera hjärtåkommor har beskrivits i dessa patienter. som med ckd i allmänhet, prevalensen av vänsterkammarhypertrofi (lvh ) är högre i adpkd jämfört med en kontrollpopulation, och frekvensen ökar gradvis som gfr minskar. Men, flera studier har också visat ökad lv massindex, lv diastolisk dysfunktion, och endotel dysfunktion hos unga annars normotensiva adpkd personer med välbevarad njurfunktion. typ 5 CR kännetecknas av en akut eller kronisk systemisk sjukdom som samtidigt inducerar hjärt- och njurskada och/eller dysfunktion. begränsade data finns tillgängliga på epidemiologi av sekundära kardiorenala syndrom på grund av ett stort antal bidragande akuta och / eller kroniska systemiska tillstånd som kan predisponera för det. följaktligen, skattningar av incidens, risk identifiering, och resultat för typ 5 CR anses till stor del sjukdom, och / eller sammanhang - specifik och kan vara tid - varierande. viktigt, Det finns för närvarande en ofullständig förståelse av patofysiologiska mekanismer sekundär hjärt - njure interaktion. specifikt, om samtidig hjärt-och njurfunktionsdysfunktion vid systemisk sjukdom endast existerar tillsammans eller om det finns äkta dubbelriktad interaktion som direkt kan bidra till förvärrad dysfunktion i något av organsystemen förblir oklart (se tabell 5 ). sepsis representerar ett prototypiskt tillstånd som kan orsaka en akut form av typ 5 crs. cirka 11%64% av septiska patienter utvecklar aki, och 46%58% har sepsis som en viktig bidragande faktor till utvecklingen av aki. observationsdata har visat högre morbiditet och dödlighet för dem med septisk aki jämfört med antingen sepsis eller aki ensam [ 74, 75]. Incidensen av hjärtdysfunktion vid sepsis är beroende av att populationen - vid - risk studeras, den definition som används för att upptäcka hjärtdysfunktion ( d.v.s. , troponin, b - typ natriuretisk peptid, lungartärkateter, ekokardiografi ), svårighetsgrad av sjukdom, återupplivning, och varaktighet av sjukdom före utvärdering. Dock har observationsdata visat att cirka 30%80% har förhöjda hjärt - specifika troponiner som ofta korrelerar med nedsatt hjärtfunktion. Följaktligen, samtidig akut njur-och myokarddysfunktion är vanligt i sepsis; Men, Det finns en brist på integrativa och epidemiologiska studier som har specifikt utvärderat patofysiologi, incidens, riskidentifiering, och tillhörande resultat för septiska patienter med samtidig aki och myokard depression som uppfyller kriterierna för typ 5 crs. betydande data från observationsstudier och kliniska prövningar har samlats för att visa att akut eller kronisk hjärtsjukdom direkt kan bidra till akut eller kronisk försämring av njurfunktionen och vice versa. kardiorenal syndrom subtyper kännetecknas av viktiga hjärt - njure interaktioner som delar vissa likheter i patofysiologi, dock, verkar ha viktiga diskriminerande egenskaper, när det gäller predisponerande eller utlösande händelser, riskidentifiering, naturlig historia, och resultat ....................................... typ 1 crs är vanligt, med incidensuppskattningar av aki i adhf eller acs mellan 24%45% och 9%19%, respektive. typ 1 crs klart översätts till högre morbiditet och sämre kliniskt utfall. kronisk hjärtsjukdom och ckd Detta innebär därför utmaningar för tillämpningen av de föreslagna definitionerna för typ 2 och 4 CR retrospektivt till den befintliga litteraturen när den primära kontra sekundära processen inte kan tydligt särskiljas. frekvensen av progression av redan existerande ckd hos patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom förtjänar ytterligare studie, liksom effekten av cardioprotective terapier på dessa renala endpoints. prospektiv forskning med nya biomarkörer av njur - hjärtinteraktion behövs för bättre förståelse av både typ 2 och 4 crs, tillsammans med studier av ckd - specifika insatser i typ 4 crs. på grund av heterogenitet, förekomsten och utfall uppskattningar associerade typ 3 crs är i stort sett sammanhang- och sjukdom - specifik. Följaktligen är epidemiologin av typ 5 crs också till stor del sjukdom- och sammanhang - specifik. Sammanfattning , Det finns ett tydligt behov av ytterligare prospektiva studier för att karakterisera epidemiologi av hjärtat - njurinteraktioner mellan crs subtyper, inte bara för en bättre förståelse av den totala bördan av sjukdom, men också för riskidentifiering och utformning av potentiella mål för intervention.

hjärt-och njursjukdomar är vanliga, allt oftare stött på, och ofta samexistera. Nyligen sammankallade arbetsgruppen för akut dialyskvalitet (adqi) en konsensuskonferens för att utarbeta ett klassificeringssystem för CRS och för fem diskreta subtyper. dessa crs subtyper sannolikt dela patofysiologiska mekanismer, dock, har också särskiljande kliniska egenskaper, i termer av fällande händelser, riskidentifiering, naturlig historia, och resultat. kunskap om epidemiologi hjärtat - njurinteraktion stratifieras av de föreslagna crs subtyper är allt viktigare för att förstå den totala bördan av sjukdom för varje crs subtyp, tillsammans med tillhörande morbiditet, dödlighet, och hälsa resursutnyttjande. Likaså, en förståelse av epidemiologin av crs är nödvändig för att karakterisera om det finns viktiga kunskapsluckor och för att underlätta utformningen av kliniska studier. Detta dokument kommer att ge en sammanfattning av epidemiologin av hjärt- och kärlsyndromet och dess subtyper.

hjärtinfarkt är den främsta orsaken till morbiditet och dödlighet i industrialiserade länder ( 1 ). akut koronarsyndrom ( acs) är en uppsättning tecken och symtom som orsakas av bristning av en arteriell plack som provocerar trombocyt rik koronar trombusbildning. trombus leder till partiell eller fullständig kranskärlsocklusion, som i sin tur resulterar i myokardischemi och olika kliniska manifestationer från instabil angina ( ua) till akut hjärtinfarkt ( ami) ( 2 ). större trombocyter i allmänhet innehåller tätare granulat, uttrycker mer glykoprotein lllb / llla receptorer, har en högre tromboxan a2 nivå och aggregeras snabbare med kollagen, och därmed anses vara mer aktiv. Det har visats att trombocytstorlek, mätt som genomsnittlig trombocytvolym ( mvp ), är en markör för trombocytfunktion och är positivt associerad med trombocytaktivitet. en ökad mpv är en indikator på större och mer aktiv trombocyt, i samband med myokardskador i acs, och är en ogynnsam prediktiv faktor hos ami överlevande ( 34).Denna studie syftar till att undersöka om det finns ett samband mellan mpv och trombocyttal mätt vid intag med hjärt troponin t (ctnt) höjning i ett stort urval av patienter med akut bröstsmärta som antogs till akutmottagningar. 851 patienter valdes ut med akut bröstsmärta som togs in på akutmottagningen på rasoul - e - ackramsjukhuset under 2010. Två blodprov togs från varje patient i 4 timmar efter deras ankomst: en för rutinmässiga hematologiska tester och den andra för ctnt. perifert venöst blod för hematologiska tester och ctntmätningar samlades in i rör som innehåller k2etylendiamintetraättiksyra respektive litium heparin. CTnt proverna centrifugerades vid 1500 g i 10 minuter vid rumstemperatur och analyserades omedelbart av roche hjärtläsare. Proverna för hematologiskt test, inklusive trombocytantal och mpv, analyserades på cellräknaren sysmex kx 21. ctnt-resultaten stratifierades i två grupper: troponinpositiva (troponin 0,1 g/l) och negativa (troponin < 0,1) alla patienter genomgick en standard 12-bly elektrokardiogram (ecg), som tolkades av kardiologer på sjukhuset enligt konventionella kriterier. Alla patienter med akut bröstsmärta som togs in på akutmottagningen på vårt sjukhus under 2010 ingick i studien. patienter utan ctnt, trombocytantal eller mpv i deras laboratorieresultat, eller t.ex. på grund av några skäl uteslöts från studien. Betydelsen av skillnader och frekvensfördelning av värden mellan grupperna bedömdes av mann - whitney u - test. Betydelsen av skillnader och frekvensfördelning av värden mellan grupperna bedömdes av mann - whitney u - test. baslinjekarakteristiken för vår studiepopulation och de viktigaste resultaten av denna undersökning visas i tabell 1. 169 ( 19,9%) av de intagna patienterna hade positivt troponin och 682 (80,1%) hade negativa resultat. är betydligt högre och lägre i troponin positiv grupp än troponin negativ grupp respektive. i troponin negativ grupp, medelvärdet av mpv var 9,572,054 fl med max : 13,9 och min : 5.7. Medelåldern för försökspersonerna var 62.62 32.14 år med max : 100 och min : 18. medelvärdet för trombocytantalet var 221683167032/l med max : 939000 och min : 26000. i troponin positiv grupp, medelvärdet för MPV var 9,92 2,37 fl med max : 13,4 och min : 7.5. medelåldern för försökspersonerna var 68,59 27,92 år med max : 92 och min : 22. medelvärdet för trombocyttalet var 198814 176166/l med max : 637000 och min : 26000. som det visas i fikon. 1 och tabell 1, i troponin positiv grupp, mpv värden är betydligt högre än att de i troponin negativ grupp ( 9,92 vs 9,57 fl med p < 0,001 ), ( fikon. 2 och tabell 1 ), och antalet blodplättar är betydligt högre än i troponin positiv grupp ( 221683 vs 198814/l med p < 0,001 ). Även ålder på patienter i troponinnegativ grupp var signifikant lägre än troponinpositiv grupp ( 62,62 jämfört med 68,59 med p-värde < 0,005 ) (tabell 1 ). bröstsmärta är ett vanligt symtom på sjukhus. Men, en mindre grupp av patienter som antagits till akutmottagningen med bröstsmärta har visat sig ha en hjärtetiologi med elektrokardiografi och ctnt mätning ( 5 ). aktuella hjärtmarkörer är inte känsliga nog för tidig diagnos av acs ( 6 ), vilket är en ledande orsak till dödlighet. Läkare söker alltid efter snabba och oberoende markörer för tidig och korrekt diagnos av acs. Nu är det dags. frågan måste åtgärdas om dessa nödvändiga markörer är nya och dyra eller de ignoreras markörer som kan bidra till celler kända för patogenesen av tromboemboli. trombocytaktivering leder slutligen till bildandet av tromboxan a2 en potent vasokonstriktor och trombocytaggregaterande substans, eller leukotriener, starka medlare för akut inflammatorisk respons ( 8). större hyperaktiva trombocyter spelar en viktig roll i intrakoronär trombosbildning och akuta trombotiska händelser ( 9 ). minskat antal blodplättar kan bero på deltagande av trombocyter på grund av trombos processen ( 10 ). nyligen, Det har funnits en del fokus på trombocyter och MPV för att hjälpa diagnosen av acs. Anledningen är dessa enkla, billiga tester som finns i rutinmässiga laboratorier och används för nästan varje patient som tas in på akutmottagningen genom ett rutinmässigt cbc-test. om dessa parametrar har visat sig vara värdefulla i diagnosen acs, Då medicinska kostnader skulle vara mycket mindre för patienter. tidigare studier har visat för diagnos av olika sjukdomar som ökade MPV eller en minskning av antalet blodplättar kan vara användbart. de kan konjunktera med andra konventionella biokemiska hjärtmarkörer förståelse etiologi för patienter med bröstsmärta. Det har också rapporterats att MPV mätning vid antagning kan vara värdefull i förutsägelsen av infarkt - relaterade artär patency ( 16 ) och är också en användbar hematologisk markör för tidig och enkel identifiering av patienter med stabil cad som löper en högre risk för post perkutan koronar intervention låg - återflöde ( 17 ). Slutligen, förhöjda MPV och resistens mot aspirin har visat sig vara prognostiska faktorer, för död, mi och den sammansatta endpoint ( 18 ). så vitt vi vet, mpv och plt har inte tidigare studerats i iranian population som uppvisar bröstsmärtor. vår studie utfördes på de patienter som togs in på akutmottagningen vid Rasoul - e - ackramsjukhuset för bröstsmärtor. fynden indikerade att mpv nivå vid intag är signifikant högre hos patienter som har förhöjda troponinnivåer än de med normala nivåer. Även, plt antal vid intag var signifikant lägre hos patienter som har förhöjda troponinnivåer än de med normala troponinnivåer. i vår studie, Elektrokardiografi av patienterna registrerades och tolkades också av kardiologer enligt konventionella kriterier för acs. patienterna diagnostiserades med acs enligt förekomsten av suggestiva hjärtsymtom, ischemiska elektrokardiografiska förändringar, och förhöjning av ctnt. baserat på de erhållna resultaten, förhöjda mpv och låg plt antal de erhållna uppgifterna har bekräftat resultaten av tidigare studier (8, 1015 ). våra fynd ger ytterligare bevis för att trombocytaktivering, mätt med förhöjda MPV och lågt antal plt, kan bidra till patogenesen av trombos - relaterade komplikationer i kranskärlssjukdom ( 19 ). hög mpv kan visa negativ prognos ( 18, 2021 ) och terapeutiska behov ( 20 ). patienter med acs med höga för - procedurer mpv värden kan dra nytta av en intensifierad trombocythämmande behandling efter kranskärlsinterventioner ( 20 ). mpv anses också som en kostnad - effektivt verktyg som kan användas även för att förutsäga risken för akuta koronar händelser ( 14 ). Dessa enkla parametrar som redan finns i rutinlaboratorier kan hjälpa till med korrekt diagnos av acs utan att lägga en ekonomisk börda. också, Det kan ge oss viss insikt om prognos och terapeutisk hantering av patienter och förutsäga risken för akuta koronar händelser hos patienter som inte uppfyller kriterierna för acs vid ankomst. mpv - och plt - antalet vid intaget är betydligt högre respektive lägre hos patienter som diagnostiserats med acs än hos patienter med bröstsmärta av icke - hjärtursprung. Därför kan dessa enkla och billiga laboratoriemätningar användas tillsammans med andra laboratorietester för patienter som tas in på akutmottagningen med bröstsmärta. Detta kan bidra till att minska sjukhusvistelse och även feldiagnos och att ha komplikationer hos patienter med acs. Ändå behövs ytterligare randomiserade kliniska prövningar för att bekräfta den kliniska nyttan av MPV och plt antal i risk stratifiering scoring system som kan förutsäga hjärtinfarkt hos intagna patienter med acs.

bakgrundsinfarkt är den främsta orsaken till morbiditet och dödlighet i industrialiserade länder. trombocytantal och den genomsnittliga trombocytvolym (mpv ), en enkel och tillförlitlig indikator på trombocytstorlek som korrelerar med trombocytaktivering, kan associera med troponin i akut bröstsmärta. metoder vi analyserade mpv av 851 patienter som togs in till rasoul - e - akram sjukhus med akut bröstsmärta under år 2010. två blodprov togs från varje patient inom 4 timmar efter deras ankomst för rutinmässig hematologi, inklusive trombocytantal och MPV, och hjärttroponin t. också, elektrokardiogram av patienterna registrerades. association av mpv och trombocyttal med troponin observerades.resultat patienterna i troponin positiv grupp, som också hade ischemiska elektrokardiografiska förändringar, hade högre mpv värden än icke- akuta koronarsyndrom ( acs ) patienter med normala troponin t nivåer ( 9.9 vs 9.5 fl med p < 0,001 ). i troponin Negativ grupp, medelvärdet av trombocytantalet var högre än i den positiva gruppen ( 221683 vs 198814/l med p < 0,001).avslutningmpv och trombocytantal är billiga laboratorietester som kan mätas i samband med andra laboratoriebiomarkörer hos patienter som uppvisar akut bröstsmärta.Detta kan bidra till att minska sjukhusvistelser och även undvika feldiagnos och har komplikationer av patienter med acs.

rapportera inget utlämnande. M.W. avslöjar honoraria för föreläsningar och rådgivande styrelse deltagande från merck serono, roche och schering plogen. är eller finansierades av bayer, biogen, merck, novartis, teva, centrum för kliniska vetenskaper på universitetssjukhuset i zurich, den europeiska forskningsstiftelsen och koetser stiftelsen zurich.

Vi rapporterar om en 54 - årig kvinna som drabbades av en kommitté, whiplashskada och en bröstskada med bröstfraktur på grund av en bilolycka med hög hastighet. två månader senare utvecklade hon ensidig ptos och dimsyn, vilket försämrades under dagen. Flera diagnoser föreslogs, allt från bröst utlopp syndrom till depression. symptom kvarstod och fem år senare, patienten rådfrågade en neurolog. laboratorieanalys visade signifikant förhöjda nivåer av antikroppar mot acetylkolinreceptorer, och diagnosen myastenia gravis gjordes. spekulativt, skadan av retrosternat tymic rester på grund av en bröstfraktur kan ha fällt tillståndet eller förvärrad subklinisk sjukdom.

esofagus lymfom förekommer mestadels sekundärt till cervikal och mediastinal lymfkörtel invasion eller sammanhängande invasion från maglymfom, och därmed primära esofagus lymfom ( bäcken ) är extremt sällsynt, som omfattar mindre än 1% av primära gastrointestinala lymfom. etiologin av kel är okänd, även om hiv infektion tros vara en sannolik riskfaktor eftersom flera papper rapporterade att vissa kel patienter var infekterade med hiv. de patologiska subtyperna av bäcken är malt lymfom eller diffus stora b celllymfom i de flesta fall och andra b, t, eller nk celllymfom och hodgkinlymfom i några fall. bäckenpatienter klagar på icke-specifika symtom, dvs. , epigastrisk smärta, dysfagi, och b symtom. Maltlymfom visas i samband med kronisk inflammation inducerad av ihållande infektion och autoimmuna sjukdomar såsom Helicobacter pylori ( hp) infektion och hashimotos tyreoidit, respektive. ventrikel maltlymfom är kända för att vara associerade med hp infektion, även om det finns mycket få fall av lokaliserad esofagus malt lymfom i hp - infekterade patienter. här , Vi presenterar en patient med primär esofagus malt lymfom som uppnådde fullständig remission utan anti - lymfom behandling efter HCG utrotningsbehandling och har förblivit i remission i mer än 3 år. även litteraturen om bäcken granskas för att visa sambandet mellan bäcken- och hb-infektion. en 76 - årig kvinna besökte vårt sjukhus med klagomål på trånghetskänsla i bröstet efter att ha ätit och epigastriska obehag i mer än 10 dagar. fynd av fysiska undersökningar var helt normala, med ingen påtaglig svullnad av lymfkörtlarna, lever, och mjälte. laboratorietester visade lätt leukocytos och anemi, med normala nivåer av både serumlaktatdehydrogenas och löslig interleukin-2-receptor. Hennes medicinska historia inkluderade atrofisk gastrit diagnostiserad av esofagogastroduodenoskopi (t.ex.) 5 år tidigare, även om hon inte hade fått hc-utrotningsbehandling. t.ex. visade en massa i den lägre matstrupen (a) och det var negativt i jodfärgning (b). massan försvann efter hk eradikeringsbehandling ( c ) och det fanns inget negativt område för jodfärgning ( d. fig. de atypiska cellerna var positiva för cd20 och cd79a och negativa för cd5, cd10, och bcl2.fig. a) Koronalskivan av sällskapsdjur - ct visade fdg upptag i matstrupen. b) 3d bild av fdg husdjur visade fdg upptag i mitten till lägre esofagus.fig. t.ex. visade en massa i den lägre matstrupen (a) och det var negativt i jodfärgning (b). massan försvann efter hk eradikeringsbehandling ( c ) och det fanns inget negativt område för jodfärgning ( d ). de atypiska cellerna var positiva för cd20 och cd79a och negativa för cd5, cd10, och bcl2. a) Koronalskivan av sällskapsdjur - ct visade fdg upptag i matstrupen. b) 3d bild av fdg husdjur visade fdg upptag i mitten till lägre matstrupe. patienten vägrade antingen strålbehandling eller systemisk kemoterapi inklusive rituximab och därmed behandlades initialt med antibakteriell behandling för hc-infektion. Första linjens behandling bestod av lansoprazol 30 mg, amoxicillin 750 mg och klaritromycin 200 mg två gånger dagligen i 1 vecka. efter 2 månaders behandling, c - urea utandningstestet förblev positiv, även om uppföljning t.ex. och ct skanning visade fullständigt försvinnande av massan ( fikon. En andra behandlingskur med eradikering av hp administrerades, bestående av lansoprazol 30 mg, amoxicillin 750 mg och metronidazol 250 mg två gånger dagligen i 1 vecka. Det andra c - urea utandningstestet som utfördes 9 veckor efter den andra behandlingen var negativt. vi behandlade en primär patienter med esofagus maltlymfom som uppnådde fullständig remission efter eradikeringsbehandling utan någon behandling mot lymfom såsom kemoterapi och strålning. i detta fall, Även om ingen hc infektion av matstrupen upptäcktes, lymfom försvann efter den första otillräckliga utrotningen. Hon förblev i fullständig remission i mer än 3 år efter den framgångsrika andra utrotningen. Tabell 1kliniska karakteristika av tidigare rapporterade primära esofagus malt lymfom.table 1patient no.agegendersitegross utseendeterapiklinisk courshp infektionreferens170fmiddlesubmukosal tumorresec3 år, levandenegativyano s et. rt, strålning lokaliserad gastric maltlymfom med hc infektion utan t(11;18 ) translokation rapporterades att gå tillbaka helt efter hp erodiation terapi, och hp - negativa gastric maltlymfom patienter behandlades med lokal strålbehandling eller endoskopisk slemhinneresektion, medan några fick systemisk kemoterapi. Å andra sidan, ingen standardbehandling har fastställts för patienter med lokaliserad primär esofagus malt lymfom. Sex av 12 rapporterade fall behandlades med endoskopisk resektion, och 2 patienter fick rituximab-behandling bestående av rituximab ensamt för en och rituximab i kombination med strålning för den andra (tabell 1 ). tre patienter med hc-infektion behandlades med eradikeringsbehandling och antingen rituximab eller resektion eller resektion+radiation. eftersom ingen patient behandlades med enbart HCG-utrotning bland de tidigare rapporterna, Maltlymfom har rapporterats förekomma på ställen med kronisk inflammation, d.v.s. , magen och saliv och sköldkörteln. enligt bevisen, primär esofagus malt lymfom hp rapporteras vara associerat med en ökad risk för magbesvär och en minskad risk för esofagusadenokarcinom. hp infektion i matstrupen rapporterades i Barretts matstrupe och skivepitelcancer,. Även om det fortfarande är oklart om hp infektion är associerad med patogenesen av primär esofagus malt lymfom, malt inom barretts matstrupe var associerat med esofagus hc-infektion i 57 % av fallen och magsäcksinfektion hos 71 %; hp återfanns hos ungefär en tredjedel av Barretts matstrupspatienter. i vår patient, Barretts matstrupe och esofagus hk infektion observerades inte, men eradikeringsbehandling inducerade fullständig remission. Även om det inte är känt hur icke - ventrikel malt lymfom regression uppnås genom eliminering av hp infektion, tidigare rapporter indikerade att malt lymfom i ändtarmen och salivkörtlarna visade regression efter hp utrotningsbehandling,. dessa rapporter inklusive vår tyder på att hp kan vara inblandade i patogenesen av icke - magsår malt lymfom, även om den underliggande mekanismen förblir oklart. Dessutom, i vårt fall, maltlymfom löstes efter den första omgången av hp utrotningsbehandling utan fullständig utrotning. den första behandlingen minskade magsäcken hc bakteriell belastning som upptäcktes av patologiska fynd, vilket tyder på att effekten av hc kräver en viss nivå av bakteriell belastning. att belysa mekanismen för förekomst av primär esofagus malt lymfom, Det kommer att vara viktigt att ackumulera mer information om och att undersöka dessa patienter. Därför kan en liten del av äldre med immunsuppressiva tillstånd ha en tendens att utveckla maltlymfom. vår äldre patient hade ingen hiv infektion, ingen anamnes av återkommande infektioner, och inget immunsuppressivt tillstånd, och därmed någon mekanism för lokaliserad inflammation inklusive att med hp kan vara associerad med patogenesen av esofagus malt lymfom. I sammanfattning. vår patient med primär esofagus malt lymfom uppnådde fullständig remission efter hp eradikeringsterapi, men utan fullständig utrotning. efter den andra framgångsrika omgången av utrotningsbehandling, hon har förblivit i fullständig remission i mer än 3 år. Även andra möjligheter såsom spontan remission måste beaktas, hp eradikering terapi kan korreleras med remission av malt lymfom. hp eradikering terapi kan vara ett möjligt behandlingsalternativ för esofagus malt lymfom patienter med hp infektion.

primär esofagus lymfom är en extremt sällsynt sjukdom. vi rapporterar en 76-årig kvinna med esofaguslymfom som uppnådde remission efter helicobacter pylori ( hp) utrotning. esofagogastroduodenoskopi ( t.ex. ) avslöjade en massa i den lägre matstrupen, och hon diagnostiserades med stadium i mukosa - tillhörande lymfoid vävnad ( malt ) lymfom. hon avvisade någon anti - lymfom behandling utom för hp utrotning. uppföljning t.ex. visade försvinnandet av esofagus maltlymfom 2 månader efter hk utrotning, och hon förblev i remission i mer än 3 år. Våra resultat visar att hc-utrotning kan vara effektiv som initial behandling hos patienter med primär esofagus maltlymfom med hc-infektion.

kolorektalcancer är den tredje vanligaste cancer i Korea och världen, med totalt 73 759 cancerdödsfall som inträffar i Korea under 2012, står för 26,7% av alla dödsfall. enligt den sjunde upplagan av den amerikanska gemensamma kommittén för cancer, den 5-åriga relativa överlevnaden för stadium ii och iii rektalcancer är 61,6%-78,7% och 31,2%-85,1%, respektive. typ ii diabetes mellitus ( dm ) ökar risken för många cancertyper, inklusive kolorektal cancer. En stor kohortstudie visade att dödligheten hos patienter med diabetes är högre än hos patienter utan diabetes vid flera cancerformer. Dessutom, typ 2 dm är associerad med en 40%-60% ökad risk för kolorektal cancer. nyligen, förutom sin antidiabetiska effekt, har det visat sig minska förekomsten av malignitet och cancer - relaterad dödlighet. flera metaanalyser och epidemiologiska studier utvärderade effekten av metformin på incidensen av cancer och antydde att metformin är associerat med en 20% - 30% minskning av carcinogenes inklusive bröstcancer och kolorektalcancer. inhibering av målvärdet för rapamycin hos däggdjur har ansetts vara en mekanism för att förklara metformins antitumöreffekter. Dessutom har en minskning av insulinnivåerna i blodet genom att öka insulinkänsligheten hos patienter med diabetes ansetts vara en mekanism för att förklara metformins antitumöreffekt eftersom insulin anses vara en tumörtillväxtfaktor. Även om den molekylära mekanismen som beskriver metformins antitumöreffekter har klarlagts i flera år, är effekten av metformin vid cancer hos människa ett pågående forskningsområde. många studier har visat att i kolorektal cancer, metformin är associerad med en tumör förebyggande effekt samt en anticancer effekt, minska dödlighet. Å andra sidan rapporterade några kliniska studier motstridiga resultat när de beskrev effekten av metformin vid kolorektalcancer. i denna studie , Det var hypotetiskt att användningen av metformin kan ha överlevnadsfördelar när en homogen cancer kohort grupp analyseras för att minimera eventuella val bias. även kolon och ändtarmscancer har många liknande kliniska egenskaper, varje cancer behandlas med hjälp av olika protokoll som kombinerar kirurgi, strålbehandling, och kemoterapi. för ändtarmscancer, med undantag för fall i ett tidigt skede, metformin är associerat med ett högre patologiskt fullständigt svar samt förbättrad överlevnad hos patienter med rektalcancer som får preoperativ strålbehandling. i kontrast, standardmetoden för kolon cancer behandling innehåller en resektion följt av kemoterapi. en studie med hjälp av övervakning, epidemiologi, och slutresultat ( sier ) databasen rapporterade skillnader i överlevnad mellan kolon och ändtarmscancer. Därför var en studie av effekten av metformin på de kliniska resultaten i den nuvarande studiekohorten inriktad på patienter med pre - existerande dm - och icke - metastatisk rektalcancer som behandlats med ett läkande resektion. Uppgifterna tillhandahölls ursprungligen av korea centrum cancer register ( kccr ) och därefter kopplade till de nationella skadeuppgifter från den nationella sjukförsäkringen ( nhis ) i republiken Korea, och uppgifter dödsfall registrering från korea nationella statistikkontor, med hjälp av personnummer för denna studie enligt samtycke av kccr. Kccr data täcker cancerfall över hela landet från Korea med införandet av datum och plats för patienternas primära cancerdiagnos. nhis täcker 100% av den koreanska befolkningen, och har omfattande data uppsättningar av diagnoser, behandlingar, förfaranden, kirurgisk historia, och receptbelagda register för alla försäkrade patienter. Dessutom, den försäkrade befolkningen, och deras anhöriga är alla skyldiga att ha regelbundna allmänna hälsoundersökningar. som denna studie denna studie godkändes av den institutionella granskningsnämnden för nationell evidens - baserad sjukvård samarbetande myndighet ( neca irb 14 - 004 ). en kohort av patienter med nydiagnostiserad rektalcancer identifierades från kccr mellan 2005 och 2011 ( internationell klassificering av sjukdomar, 10: e revisionen, c20 ). individer i åldern 18 till 90 år var berättigade om de hade genomgått kirurgi för rektalcancer med nis. deltagarna uteslöts om de inte genomgått kirurgi för rektalcancer, liksom andra kriterier inklusive fall av nonadenocarcinom, sier stadium 7 ( avlägsna platsen [s]/node [s ] inblandade), familjär adenomatös polypos, ulcerös kolit eller crohn sjukdom, synkron metastaser, död på grund av komplikationer (död under sjukhusvistelse eller död på grund av operativ komplikation ), eller insulin recept ( i öppenvårdsklinik ). läkemedelsexponering kategoriserades i metformin eller nonmetformin, inklusive sulfonylurea, tiazolidindion, dipeptidylpeptidas 4 hämmare, eller andra orala antidiabetika. läkemedelsexponering definierades som att få orala hypoglykemiska medel ( oha ) under minst 90 dagar under en period 6 månader före den första diagnosen av rektalcancer till den sista uppföljningen - upp. läkemedel innehav förhållandet ( mpr ) definierades som det totala antalet dagar målmedicinen hade förskrivits dividerat med det totala antalet dagar mellan recepten. de datum patienten kohort inträde var de datum då varje patient genomgick rektal cancer kirurgi, och utgången datum ( censureringsdatum) var det tidigaste datumet bland dödsdatum, datum registrera en klinisk händelse, 5 år efter kohort inträde, eller slutet av studieperioden ( 31 december, 2013 ). ändtarmscancer - specifika överlevnadsdata erhölls från det nationella befolkningsregistret vid det nationella statistikkontoret i Korea fram till 31 december 2013, med hjälp av de unika personnummer. Tillgänglig information från kccr inkluderade data om patienters cancerdiagnos och datum för diagnos. All annan demografisk och klinisk information har erhållits från de uppgifter om påståenden eller hälsoundersökningar som lämnats av Nihis. cancer - relaterade behandlingsdata, inklusive kirurgi, strålbehandling, eller kemoterapi, samt dm - relaterade läkemedel bestämdes från nis data. Komorbiditeter som inträffade från 1 år före rektalcancerkirurgin fram till operationsdatumet bestämdes utifrån uppgifter från nhis påståenden. I huvudanalysen jämfördes baslinjekarakteristika och användning av oha hos patienter med och utan metforminbehandling. Frekvensen av total och rektal cancer - specifik överlevnad under uppföljningsperioden bland patienter med och utan metforminbehandling jämfördes ytterligare med hjälp av de kumulativa sannolikhetskurvor som härleddes från kaplan - meier uppskattningar. efter de ojusterade analyserna utfördes initialt, denna studie genomförde justerade analyser, inklusive de potentiella sammanflätarna av ålder, kön, charlson s comorbidity index, sier stadium och adjuvant kemoterapi, cancerbehandling ( strålbehandling, kemoterapi) före kirurgi, och cancerbehandling efter kirurgi. Uppgifterna tillhandahölls ursprungligen av korea centrum cancer register ( kccr ) och därefter kopplade till de nationella skadeuppgifter från den nationella sjukförsäkringen ( nhis ) i republiken Korea, och uppgifter dödsfall registrering från korea nationella statistikkontor, med hjälp av personnummer för denna studie enligt samtycke av kccr. Kccr data täcker cancerfall över hela landet från Korea med införandet av datum och plats för patienternas primära cancerdiagnos. nhis täcker 100% av den koreanska befolkningen, och har omfattande data uppsättningar av diagnoser, behandlingar, förfaranden, kirurgisk historia, och receptbelagda register för alla försäkrade patienter. Dessutom, den försäkrade befolkningen, och deras anhöriga är alla skyldiga att ha regelbundna allmänna hälsoundersökningar. som denna studie denna studie godkändes av den institutionella granskningsnämnden för nationell evidens - baserad sjukvård samarbetande myndighet ( neca irb 14 - 004 ). en kohort av patienter med nydiagnostiserad rektalcancer identifierades från kccr mellan 2005 och 2011 ( internationell klassificering av sjukdomar, 10: e revisionen, c20 ). individer i åldern 18 till 90 år var berättigade om de hade genomgått kirurgi för rektalcancer med nis. deltagarna uteslöts om de inte genomgått kirurgi för rektalcancer, liksom andra kriterier inklusive fall av nonadenocarcinom, sier stadium 7 ( avlägsna platsen [s]/node [s ] inblandade), familjär adenomatös polypos, ulcerös kolit eller crohn sjukdom, synkron metastaser, död på grund av komplikationer (död under sjukhusvistelse eller död på grund av operativ komplikation ), eller insulin recept ( i öppenvårdsklinik ). läkemedelsexponering kategoriserades i metformin eller nonmetformin, inklusive sulfonylurea, tiazolidindion, dipeptidylpeptidas 4 hämmare, eller andra orala antidiabetika. läkemedelsexponering definierades som att få orala hypoglykemiska medel ( oha ) under minst 90 dagar under en period 6 månader före den första diagnosen av rektalcancer till den sista uppföljningen - upp. läkemedel innehav förhållandet ( mpr ) definierades som det totala antalet dagar som målläkemedlet hade förskrivits dividerat med det totala antalet dagar mellan recepten. de datum patienten kohort inträde var de datum då varje patient genomgick rektal cancer kirurgi, och utgången datum ( censureringsdatum) var det tidigaste datumet bland dödsdatum, datum registrera en klinisk händelse, 5 år efter kohort inträde, eller slutet av studieperioden ( 31 december, 2013 ). ändtarmscancer - specifika överlevnadsdata erhölls från det nationella befolkningsregistret vid det nationella statistikkontoret i Korea fram till 31 december 2013, med hjälp av de unika personnummer. Tillgänglig information från kccr inkluderade data om patienters cancerdiagnos och datum för diagnos. All annan demografisk och klinisk information har erhållits från de uppgifter om påståenden eller hälsoundersökningar som lämnats av Nihis. cancer - relaterade behandlingsdata, inklusive kirurgi, strålbehandling, eller kemoterapi, samt dm - relaterade läkemedel bestämdes från nis data. Komorbiditeter som inträffade från 1 år före rektalcancerkirurgin fram till operationsdatumet bestämdes utifrån uppgifter från nhis påståenden. I huvudanalysen jämfördes baslinjekarakteristika och användning av oha hos patienter med och utan metforminbehandling. Frekvensen av total och rektal cancer - specifik överlevnad under uppföljningsperioden bland patienter med och utan metforminbehandling jämfördes ytterligare med hjälp av de kumulativa sannolikhetskurvor som härleddes från kaplan - meier uppskattningar. efter de ojusterade analyserna utfördes initialt, denna studie genomförde justerade analyser, inklusive de potentiella sammanflätarna av ålder, kön, charlson s comorbidity index, sier stadium och adjuvant kemoterapi, cancerbehandling ( strålbehandling, kemoterapi) före kirurgi, och cancerbehandling efter kirurgi. bland 58.124 patienter med rektalcancer ( c20 ), som diagnostiserades mellan januari 1, 2005, och december 31, 2011, 26.410 genomgick kirurgi och uppfyllde ingen av uteslutningskriterierna. av dessa patienter, 4,503 ordinerades ohas och klassificerades som diabetiker, med 3694 som fick metformin i minst 90 dagar ( fikon. 1 )........................................................................................................... medianåldern för metformingruppen var 65 år och för nonmetformingruppen 67 år. Användningen av adjuvant kemoterapi var högre i metformingruppen än i nonmetformingruppen (30,4 % mot 26,7 %) (tabell 1 ). hos patienter med diabetes under uppföljningsperioden, total överlevnad och rektalcancer - specifik överlevnad var signifikant högre i metformingruppen än i nonmetformingruppen ( fikon. metformingruppen uppvisade en signifikant högre total överlevnad (riskkvot [hh], 0,596 ; 95% konfidensintervall [ ci ], 0,506 till 0,702 ) och rektalcancer - specifik överlevnad ( hr, 0,621 ; 95% ci, 0,507 till 0,760 ) än nonmetformin gruppen. Efter multivariabel analys som justerats för de kliniska kovariaterna hade metformingruppen fortfarande en signifikant lägre risk för händelser än nonmetformingruppen (tabell 2 ). i metformingruppen, den justerade total överlevnad ( hr, 0,631 ; 95% ci, 0,527 till 0,755 ) och rektalcancer - specifik överlevnad ( hr, 0,598 ; 95% ci, 0,479 till 0,746 ) hos patienter med en mpr på 80% eller större, var signifikant högre än hos patienter med en mpr mindre än 80% ( tabell 3, fikon. bland 58.124 patienter med rektalcancer ( c20 ), som diagnostiserades mellan januari 1, 2005, och december 31, 2011, 26.410 genomgick kirurgi och uppfyllde ingen av uteslutningskriterierna. av dessa patienter, 4,503 ordinerades ohas och klassificerades som diabetiker, med 3694 som fick metformin i minst 90 dagar ( fikon. 1 )........................................................................................................... medianåldern för metformingruppen var 65 år och för nonmetformingruppen 67 år. Användningen av adjuvant kemoterapi var högre i metformingruppen än i nonmetformingruppen (30,4 % mot 26,7 %) (tabell 1 ). hos patienter med diabetes under uppföljningsperioden, total överlevnad och rektalcancer - specifik överlevnad var signifikant högre i metformingruppen än i nonmetformingruppen ( fikon. metformingruppen uppvisade en signifikant högre total överlevnad (riskkvot [hh], 0,596 ; 95% konfidensintervall [ ci ], 0,506 till 0,702 ) och rektalcancer - specifik överlevnad ( hr, 0,621 ; 95% ci, 0,507 till 0,760 ) än nonmetformin gruppen. Efter multivariabel analys som justerats för de kliniska kovariaterna hade metformingruppen fortfarande en signifikant lägre risk för händelser än nonmetformingruppen (tabell 2 ). i metformingruppen, den justerade total överlevnad ( hr, 0,631 ; 95% ci, 0,527 till 0,755 ) och rektalcancer - specifik överlevnad ( hr, 0,598 ; 95% ci, 0,479 till 0,746 ) hos patienter med en mpr på 80% eller större, var signifikant högre än hos patienter med en mpr på mindre än 80% ( tabell 3, fikon. Två populationsbaserade studier rapporterade att dm är förknippat med minskad överlevnad hos patienter med kolorektalcancer. tre metaanalyser rapporterade att patienter med diabetes har en ökad mortalitetsincidens vid kolorektalcancer [ 24 - 26]. Dessutom, Caudle et al. jämfört de neoadjuvanta kemoradioterapisvaren hos patienter med diabetes och icke-diabetes med rektalcancer och rapporterade att det fullständiga patologiska svaret var signifikant högre hos patienter utan diabetes. I kontrast visade en fallkontrollstudie ingen signifikant skillnad i överlevnad mellan patienter med kolorektalcancer som hade välkontrollerad diabetesdiabetes (hemoglobin a1c < 7,5 %) eller som inte hade diabetes. flera studier har givit belägg för ett överlevnadsförhållande mellan metforminanvändning och kolorektalcancer. en studie på en enskild institution i Korea rapporterade att metformin minskade den totala mortaliteten och den kolorektala cancer specifika dödligheten hos diabetespatienter med kolorektalcancer. Dessutom rapporterades metformin ha överlevnadsfördelar jämfört med andra antidiabetiska medel hos diabetespatienter med kolorektalcancer. en metaanalys visade att patienter med kolorektalcancer som tog metformin hade en 34%-ig förbättring av den totala överlevnaden jämfört med icke-metforminanvändare. De enda data som undersökte fördelarna med metformin med fokus på rektalcancer tillhandahölls av skinner et al. ....................................... genom en enda kohortstudie visades förbättringen i den patologiska fullständiga svarsfrekvensen samt resultaten hos patienter med lokalt avancerad rektalcancer. Å andra sidan en irländsk studie, som jämförde 207 metformin som fick och 108 icke-metformin som fick patienter med kolorektal cancer i - iii och diabetes, rapporterade att metformingruppen inte uppvisade någon signifikant skillnad i överlevnad jämfört med nonmetformingruppen. Denna studie var baserad på en rikstäckande populationsdatabas, som inkluderade ett stort antal patienter jämfört med enskilda institut kohorter. Dessutom, De analyserade patienterna inkluderade endast de med icke-metastatisk rektalcancer som behandlats med en kurativ resektion, som anses en relativt homogen population med en liknande prognos. För det första kan inte patientens följsamhet vid intag av metformin bekräftas exakt eftersom endast skadedata användes. för det andra kunde denna studie inte ge information om den lämpliga dos av metformin som krävs för att observera eventuella antitumöreffekter. mpr analyserades för metformin och visade att en högre mpr var associerad med förbättrad överlevnad. Å andra sidan kunde den optimala dosen av metformin inte ges eftersom individuella doseringsdata inte var tillgängliga från nhis-databasen. den sista begränsningen är oron för att det kan finnas omättade förvirrande faktorer på grund av retrospektiv design av studien, trots att undersöka en stor befolkning. information om andra tumör - relaterade parametrar förutom tumörstadiet, såsom tumördifferentiering, förekomsten av lymfovaskulär invasion, eller status av mikrosatellit instabilitet, var inte tillgänglig. Användning av metformin var associerad med total överlevnad och cancer - specifik överlevnad hos diabetespatienter med icke- metastatisk rektalcancer som behandlades med ett läkande resektion.

purposetformin är associerat med en anticancer effekt. Effekterna av metformin vid rektalcancer är dock kontroversiella. Denna studie undersökte effekten av metformin på överlevnaden hos patienter med diabetes mellitus och icke-metastatisk rektalcancer som genomgick kurativ kirurgi.material och metoderdatabasen tillhandahölls av koreacentrets cancerregister och den nationella sjukförsäkringen i republiken Korea. En kohort av patienter med nydiagnostiserad rektalcancer mellan 2005 och 2011 identifierades. Exponering för läkemedel definierades som att få det orala hypoglykemiska läkemedlet i minst 90 dagar under perioden från 6 månader före den första diagnosen av rektalcancer till den sista uppföljningen.Resultatet var totalt 4 503 patienter som förskrivits perorala hypoglykemiska medel och klassificerades som diabetesgruppen, varav 3 694 patienter fick metformin i minst 90 dagar. ojusterade analyser visade en signifikant högre total överlevnad (riskkvot, 0,596 ; 95% konfidensintervall, 0,506 till 0,702 ) och rektalcancer - specifik överlevnad ( riskkvot, 0,621 ; 95% konfidensintervall, 0,507 till 0,760 ) i metformingruppen än i nonmetformin gruppen. justerad total överlevnad ( hazard ratio, 0,631 ; 95% konfidensintervall, 0,527 till 0,755 ) och cancer - specifik överlevnad ( riskkvot, 0,598 ; 95% konfidensintervall, 0.479 till 0,746 ) i gruppen med ett läkemedel innehav förhållandet 80 % eller större var betydligt högre än i gruppen med ett läkemedel innehav förhållandet mindre än 80%. konclusionmetformin användning är associerad med totalt och cancer - specifik överlevnad hos diabetespatienter med en icke-metastatisk rektal cancer som behandlats med en kurativ resektion.

prostatacancer är den näst vanligaste diagnosen cancer och sjätte ledande orsaken till cancer - relaterad död hos män över hela världen ( 1 ). Dess förekomst har ökat avsevärt under de senaste åren i många länder. som ett resultat av förlängd livslängd, generationen med en risk för prostatacancer sammanfaller med att med en historia av hjärt-kärlsjukdom. antikoagulantia och/eller trombocythämmande medel ( hädanefter kallade antitrombotiska medel) används för att förebygga och behandla trombos hos patienter med hjärt-kärlsjukdom. prostatacancer kan upptäckas med hjälp av en kombination av digital rektal undersökning ( dre ), serum prostata - specifikt antigen ( psa ) koncentration och magnetisk resonanstomografi ( mri ). Därför, antitrombotiska medel avbryts rutinmässigt innan förfarandet för att undvika hemorragiska komplikationer ( 2, 3 ). Men bevis har visat att avbrytande av antitrombotiska medel kan utlösa allvarliga och potentiellt dödliga emboliska komplikationer. oddskvoten för ischemisk stroke efter acetylsalicylsyraavbrott var 3,4 hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom i anamnesen ( 4). av 526 patienter hos vilka warfarin behandlingen avbröts före tandkirurgi, fem drabbades av allvarliga emboliska komplikationer, och fyra av dessa patienter dog ( 5 ). Den nya utgåvan av de amerikanska universitetsbröstläkare auktoritativa kliniska praxis riktlinjer för förebyggande och behandling av venös tromboembolism föreslog fortsättning av warfarin för mindre dermatologiska ingrepp och katarakt kirurgi. De föreslog också att tromboprofylax med acetylsalicylsyra hos patienter med kardiovaskulär sjukdom inte skulle avbrytas före större eller mindre operation ( 6 ). för att undvika trombos som utlöses vid utsättning av antitrombotiska medel, transrektal ( tr) prostatabiopsi under fortsatt antitrombotiska medel har gjorts med mindre ökning av biopsi - relaterad blödning (7 - 14 ). nyligen, introduktion av transrektal ultraljud (tris)-styrd transperineal (tp ) biopsi ledde till utvärdering av tp vägen för biopsi ändamål, som ger direkt tillgång till den perifera apikala regionen av prostatan, som är otillgänglig via st väg ( 15 ). Emellertid, effekten av avbrott av antitrombotiskt medel administrering före tp biopsi förblir kontroversiell. Det primära målet med denna studie var att utvärdera säkerheten vid fortsatt administrering av antitrombotiska medel under tp biopsi. efter att ha fått informerat samtycke, 832 på varandra följande patienter genomgick tres - guidad systematisk tp biopsi för att utvärdera förhöjda psa-nivåer ( > 4ng / ml) och / eller onormala dre fynd vid två japanska institutioner mellan juli 2008 och augusti 2012. patienter med biokemisk recidiv efter prostatektomi ( n=11 ) eller strålbehandling ( n=2 ), de med färre än 5 kärnor som erhållits genom biopsi på grund av hög misstanke om prostatacancer ( n=5 ), och de med samtidig transuretral resektion av urinblåsan tumör och prostatabiopsi ( n=3 ) exkluderades. Tabell-1 listar de kliniska variabler som undersökts i de tre grupperna av patienter, inklusive ålder, psa nivå, total prostata volym, internationell normaliserad kvot ( inr ), biopsi kärnor, internationella prostata symptom poäng ( ipss ), kroppsmasseindex ( bmi ), typ av anestesi, och dre fynd. Kontrollgruppen (grupp i) på 672 patienter hade aldrig tagit antitrombotiska medel. group ii inkluderade patienter som genomgick tp biopsi medan antitrombotisk behandling ( n=103 ), inklusive 78 patienter på en trombocythämmande medel ( 56 på acetylsalicylsyra, 1 på klopidogrel, och 21 på ett annat läkemedel ), 15 på ett antikoagulantia ( warfarin ), sju på dubbla trombocythämmande medel, och tre på både trombocythämmande och antikoagulantia ( tabell 2 ). eftersom antalet patienter som tar antikoagulantia var för liten för att analysera, Vi kombinerade dessa patienter med trombocythämmande gruppen, även om dessa läkemedel har olika mekanismer för åtgärder och producerar en annan biologisk respons. I grupp iii ( n=36 ) Antitrombotisk behandling avbröts i enlighet med ett beslut av den behandlande läkaren eller på patientens begäran. Dessa läkemedel avbröts 710 dagar före tp biopsi och återupptogs 12 dagar efter avslutad procedur. Tabell 1kliniska egenskaper hos alla 811 patienter och 84 par patienter efter matchning av benägenhetspoäng (psm ). Alla patienter matchade i grupp i (n = 672) grupp ii ( n = 103) grupp iii ( n = 36) p - värdegrupp i ( n = 84) grupp ii ( n = 84) p - värde Medianvärde ( iqr ) ålder (år)69 ( 63 - 74)72 ( 67 - 77)70 ( 64 - 74) <0.000171 ( 64 - 76)72 ( 66 - 77)0.23 psa ( ng / ml)7.5 ( 5.2 - 11.9)8.4 ( 5.6 - 15.7)9.7 ( 6.1 - 15.0)0.0437.9 (5,0 - 15.9)7,6 ( 5.2 - 13.1)0,82 total prostatavolym ( ml) 33 ( 25 - 49)35 ( 26 - 47)32.0 ( 22 - 51)0.6833 ( 26 - 51)35 ( 25 - 46)0.69 inr1.00 (0,97 - 1.04)1.03 (0,98 - 1.091.02) <0.00011.01 (0,96 - 1.05)1.02 (0,98 - 1.06)0.13 biopsikärnor14 ( 14 - 14)14 ( 14 - 14)0.7414 ( 14 - 14)14 ( 14 - 14)14 ( 14 - 14)0.96 ipss9 ( 4 - 16)12 ( 8 - 16)9 ( 5 - 15)0.111 ( 6 - 18)12 ( 7 - 17)0.73 bmi ( kg / m)23.03.0 ( 21,2 - 24.7)23.5 ( 21,6 - 25.1)22.3 ( 21.7 - 24.2)0,1123.4 ( 21.7 - 25.1)23.6 ( 21.7 - 25.33.41 n ( % ) lokalbedövning623 ( 92.7)100 ( 97.1)32 ( 88.9)0.1681 ( 96.4)81 ( 96.4)1.0 onormala dr123 ( 20.6)29 ( 34.9)10 ( 29.4)0.008625 ( 29.8)28 ( 33.3)0.70 Tabell 2detaljen av fortsatta antitrombotiska medel. för patienter Engångsagent acetylsalicylsyra56 cilostazol4 klopidogrel1 tiklopidin5 warfarin15 övriga12 dubbelverkande medel acetylsalicylsyra och cilostazol3 acetylsalicylsyra och klopidogrel3 acetylsalicylsyra och tiklopidin1 acetylsalicylsyra och warfarin2 warfarin och cilostazol1 en rengöring lavemang administrerades före tp biopsi. för antimikrobiella medel profylax, levofloxacin ( 500 mg) eller tosufloxacin ( 300 mg) administrerades oralt före ingreppet. i allmänhet, biopsiprotokollet inkluderade en standard systematisk 14-kärnig schema, som beskrivs av kawakami et al. ( figur 1 ) ( 15 ). när onormala fynd observerades under pre - biopsi mri eller tres, ytterligare riktade biopsier utfördes. med patienten i lithotomi position, prostatakörteln avbildades med hjälp av en ultraljudsmaskin (aloka ssd- 2000, aloka, tokyo, japan ) utrustad med en biplanar 5/7.5-mhz tr sond ( aloka ust- 672), och tp biopsi genomfördes med hjälp av en engångs 18-gauge nål ( c.r. tp biopsi utfördes med hjälp av lokal anestesi bestående av 1% lidokain ( n=756 ) som beskrivs tidigare ( 16 ), spinal anestesi ( n=52 ), eller allmän anestesi ( n=3 ). biopsier utfördes av erfarna urologer ( 6 kirurger, genomsnittlig erfarenhet av 17 år, intervall 6 - 32 år). efter ingreppet, patienterna var inlagd på sjukhus i 1 dag för att övervaka och för behandling av eventuella komplikationer (dvs. akut urinretention, hematuri eller feber). Alla patienter utvärderades cirka 2 veckor efter tp-biopsin vid det första öppenvårdsbesöket, under vilket de tillfrågades om incidensen av blödning - relaterade händelser och andra komplikationer. perineal hematom definierades som en icke - pulsatil massa > 1,5 cm i diameter diagnostiserad genom visuell undersökning och palpation av perineum. ändtarmsblödning definierades som passage av ljust blod på eller i avföringen på grund av nål penetrering genom ändtarmen. övergripande komplikationer graderades enligt följande: grad 1 (behov av sjukhusintagning utan medicinering), grad 2 (behov av någon typ av ingrepp inklusive medicinering, kateterisering eller blodtransfusion) eller grad 3 (livshotande komplikationer som resulterar i intensivvårdsenhet ledning eller död). Jämförelser mellan de tre grupperna gjordes med hjälp av mann - whitney u test eller kruskal - wallis test för kontinuerliga variabler och chi - square test eller fiskare s exakt test för kategoriska variabler. univariat logistisk regressionsanalys användes för att identifiera de enskilda kliniska faktorerna prediktiva av hemorragiska komplikationer. med tanke på den icke - randomiserade karaktären av studien, Vi använde benägenhet poäng matchning ( psm ) analys för att jämföra hemorragiska händelser och komplikationer mellan grupper i och ii för att bestämma risken för fortsatt antitrombotiska medel under tp biopsi. Grupp iii uteslöts från analysen eftersom det var svårt att exakt bedöma förhållandet mellan återupptagande av antitrombotiska medel och hemorragiska komplikationer. psm applicerades för att korrigera för potentiell selektivitet och för att justera för skillnader i kliniska karakteristika vid baseline. för att härleda benägenhet poäng i denna studie, vi använde den giriga närmaste - granne matchningsmetod inom en kaliper av 0.2 av standardavvikelsen ( 17, 18 ). matchande faktorer ingår ålder, bmi, dre fynd, psa nivå, total prostata volym, inr, ipss, och typ av anestesi. kary, nc, usa ) och r 2.15.2. statistiksystem ( r grund för statistiska beräkningar, vienna, austria ). efter att ha fått informerat samtycke, 832 på varandra följande patienter genomgick tres - guidad systematisk tp biopsi för att utvärdera förhöjda psa-nivåer ( > 4ng / ml) och / eller onormala dre fynd vid två japanska institutioner mellan juli 2008 och augusti 2012. patienter med biokemisk recidiv efter prostatektomi ( n=11 ) eller strålbehandling ( n=2 ), de med färre än 5 kärnor som erhållits genom biopsi på grund av hög misstanke om prostatacancer ( n=5 ), och de med samtidig transuretral resektion av urinblåsan tumör och prostatabiopsi ( n=3 ) exkluderades. Tabell-1 listar de kliniska variabler som undersökts i de tre grupperna av patienter, inklusive ålder, psa nivå, total prostata volym, internationell normaliserad kvot ( inr ), biopsi kärnor, internationella prostata symptom poäng ( ipss ), kroppsmasseindex ( bmi ), typ av anestesi, och dre fynd. Kontrollgruppen (grupp i) på 672 patienter hade aldrig tagit antitrombotiska medel. group ii inkluderade patienter som genomgick tp biopsi medan antitrombotisk behandling ( n=103 ), inklusive 78 patienter på en trombocythämmande medel ( 56 på acetylsalicylsyra, 1 på klopidogrel, och 21 på ett annat läkemedel ), 15 på ett antikoagulantia ( warfarin ), sju på dubbla trombocythämmande medel, och tre på både trombocythämmande och antikoagulantia ( tabell 2 ). eftersom antalet patienter som tar antikoagulantia var för liten för att analysera, Vi kombinerade dessa patienter med trombocythämmande gruppen, även om dessa läkemedel har olika mekanismer för åtgärder och producerar en annan biologisk respons. I grupp iii ( n=36 ) Antitrombotisk behandling avbröts i enlighet med ett beslut av den behandlande läkaren eller på patientens begäran. Dessa läkemedel avbröts 710 dagar före tp biopsi och återupptogs 12 dagar efter avslutad procedur. Tabell 1kliniska egenskaper hos alla 811 patienter och 84 par patienter efter matchning av benägenhetspoäng (psm ). Alla patienter matchade i grupp i (n = 672) grupp ii ( n = 103) grupp iii ( n = 36) p - värdegrupp i ( n = 84) grupp ii ( n = 84) p - värde Medianvärde ( iqr ) ålder (år)69 ( 63 - 74)72 ( 67 - 77)70 ( 64 - 74) <0.000171 ( 64 - 76)72 ( 66 - 77)0.23 psa ( ng / ml)7.5 ( 5.2 - 11.9)8.4 ( 5.6 - 15.7)9.7 ( 6.1 - 15.0)0.0437.9 (5,0 - 15.9)7,6 ( 5.2 - 13.1)0,82 total prostatavolym ( ml) 33 ( 25 - 49)35 ( 26 - 47)32.0 ( 22 - 51)0.6833 ( 26 - 51)35 ( 25 - 46)0.69 inr1.00 (0,97 - 1.04)1.03 (0,98 - 1.091.02) <0.00011.01 (0,96 - 1.05)1.02 (0,98 - 1.06)0.13 biopsikärnor14 ( 14 - 14)14 ( 14 - 14)0.7414 ( 14 - 14)14 ( 14 - 14)14 ( 14 - 14)0.96 ipss9 ( 4 - 16)12 ( 8 - 16)9 ( 5 - 15)0.111 ( 6 - 18)12 ( 7 - 17)0.73 bmi ( kg / m)23.03.0 ( 21,2 - 24.7)23.5 ( 21,6 - 25.1)22.3 ( 21.7 - 24.2)0,1123.4 ( 21.7 - 25.1)23.6 ( 21.7 - 25.33.41 n ( % ) lokalbedövning623 ( 92.7)100 ( 97.1)32 ( 88.9)0.1681 ( 96.4)81 ( 96.4)1.0 onormala dr123 ( 20.6)29 ( 34.9)10 ( 29.4)0.008625 ( 29.8)28 ( 33.3)0.70 Tabell 2detaljen av fortsatta antitrombotiska medel. för patienter Engångsagent acetylsalicylsyra56 cilostazol4 klopidogrel1 tiklopidin5 warfarin15 övriga12 dubbelverkande medel acetylsalicylsyra och cilostazol3 acetylsalicylsyra och klopidogrel3 acetylsalicylsyra och tiklopidin1 acetylsalicylsyra och warfarin2 warfarin och cilostazol1 profylax, levofloxacin ( 500 mg) eller tosufloxacin ( 300 mg) administrerades oralt före ingreppet. i allmänhet, biopsi protokollet inkluderade en standard systematisk 14-kärna schema, som beskrivs av kawakami et al. ( figur 1 ) ( 15 ). när onormala fynd observerades under pre - biopsi mri eller tres, ytterligare riktade biopsier utfördes. med patienten i lithotomi position, prostatakörteln avbildades med hjälp av en ultraljudsmaskin (aloka ssd- 2000, aloka, tokyo, japan ) utrustad med en biplanar 5/7.5-mhz tr sond ( aloka ust- 672), och tp biopsi genomfördes med hjälp av en engångs 18-gauge nål ( c.r. tp biopsi utfördes med hjälp av lokal anestesi bestående av 1% lidokain ( n=756 ) som beskrivs tidigare ( 16 ), spinal anestesi ( n=52 ), eller allmän anestesi ( n=3 ). biopsier utfördes av erfarna urologer ( 6 kirurger, genomsnittlig erfarenhet av 17 år, intervall 6 - 32 år). efter ingreppet, patienterna var inlagd på sjukhus i 1 dag för att övervaka och för behandling av eventuella komplikationer (dvs. akut urinretention, hematuri eller feber). Alla patienter utvärderades cirka 2 veckor efter tp-biopsin vid det första öppenvårdsbesöket, under vilket de tillfrågades om incidensen av blödning - relaterade händelser och andra komplikationer. blödning - associerade händelser inkluderar grov hematuri, perineal hematom, och rektal blödning. perineal hematom definierades som en icke - pulsatil massa > 1,5 cm i diameter diagnostiserad genom visuell undersökning och palpation av perineum. ändtarmsblödning definierades som passage av ljust blod på eller i avföringen på grund av nål penetrering genom ändtarmen. övergripande komplikationer graderades enligt följande: grad 1 (behov av sjukhusintagning utan medicinering), grad 2 (behov av någon typ av ingrepp inklusive medicinering, kateterisering eller blodtransfusion) eller grad 3 (livshotande komplikationer som resulterar i intensivvårdsenhet ledning eller död). Jämförelser mellan de tre grupperna gjordes med hjälp av mann - whitney u test eller kruskal - wallis test för kontinuerliga variabler och chi - square test eller fiskare s exakt test för kategoriska variabler. univariat logistisk regressionsanalys användes för att identifiera de enskilda kliniska faktorerna prediktiva av hemorragiska komplikationer. med tanke på den icke - randomiserade karaktären av studien, Vi använde benägenhet poäng matchning ( psm ) analys för att jämföra hemorragiska händelser och komplikationer mellan grupper i och ii för att bestämma risken för fortsatt antitrombotiska medel under tp biopsi. Grupp iii uteslöts från analysen eftersom det var svårt att exakt bedöma förhållandet mellan återupptagande av antitrombotiska medel och hemorragiska komplikationer. psm applicerades för att korrigera för potentiell selektivitet och för att justera för skillnader i kliniska karakteristika vid baseline. för att härleda benägenhet poäng i denna studie, vi använde den giriga närmaste - granne matchningsmetod inom en kaliper av 0.2 av standardavvikelsen ( 17, 18 ). matchande faktorer ingår ålder, bmi, dre fynd, psa nivå, total prostata volym, inr, ipss, och typ av anestesi. kary, nc, usa ) och r 2.15.2. statistiksystem ( r grund för statistiska beräkningar, vienna, austria ). av 383 patienter, biopsi glieson score var 5 - 6 hos 61 ( 16, 4% ) patienter, 7 hos 181 ( 48, 5% ) patienter, och 8 - 10 hos 131 ( 35, 1% ) patienter. Tabell-1 listar egenskaperna hos kontroller, patienter som fortsätter antitrombotiska medel, och de avbrutna antitrombotiska läkemedel grupper före och efter psm. den matchande analysen resulterade i 84 väl matchade par av grupp i och ii patienter. Det fanns inga signifikanta skillnader i de kliniska variablerna bland de 811 patienterna i de tre grupperna, med undantag för ålder, psa nivå, inr, och dre fynd. i grupp ii, högre ålder, av de 811 patienter som ingick i denna studie, komplikationer inträffade hos 37 patienter (4,6% ). Grad 1, 2, och 3 komplikationer inträffade i 12 ( 1,4% ), 24 ( 2,9% ), och en (0, 1% ) patienter, respektive. även hemorragiska komplikationer inträffade hos 15 (1,8%) patienter, många var grad 1 (73,3%) och inga grad 3 komplikationer inträffade. en patient i grupp iii vars acetylsalicylsyra behandling avbröts 7 dagar före tp biopsi, överfördes till akutmottagningen 10 dagar efter ingreppet. Tabell 3incidens av komplikationer bland de tre grupperna.komplikationsgrupp i (n = 672)grupp ii ( n = 103)grupp iii ( n = 36)totalkomplikationsgrad g1g2g3g1g2g3g1g2g3 urinretention 9 1 10akut prostatit 5 1 6perineal smärta 3 3ischemisk kolit 1 1vasovagal reflex1 1cerebral infarkt 11 hemorragisk komplikation hematuri4 2 1 7 koltretention 2 1 3 perinealt hematom31 1 5 Tabell-4 visade incidensen av bruttohematuri, perinealt hematom och rektal blödning med 168 matchade patienter jämfört med grupp i och grupp ii. psm analys visade att det inte fanns några signifikanta skillnader i incidensen av alla händelser mellan grupper i och ii. incidensen av hemorragiska komplikationer var likartad i grupp i ( 2/84 patienter) och grupp ii ( 3/84 patienter) efter psm. grupp i (n = 84) grupp ii (n = 84)p - värdegross hematuri39 ( 46.4)38 ( 45.2)0.88perineal hematom0 ( 0)2 ( 6.1)0.15rektal blödning0 ( 0)0 ( 0)1.0 sist, Vi utvärderade de prediktiva faktorerna för hemorragiska komplikationer i 811 patienter (tabell-5 ). univariat analys visade att hemorragiska komplikationer var signifikant förknippade med en bmi < 21kg / m (p=0,0058 ). Tabell 5univariat logistisk regressionsanalys för att förutsäga risken för hemorragiska komplikationer.variabelod förhållande ( 95 % ci)p - värde, år ( 70 mot < 70)1.48 ( 0,51 - 4,52)0.47psa ( 10 ng / ml jämfört med < 10 ng / ml)0.48 ( 0,11 - 1,52)0.23 total prostatavolym ( 30 ml jämfört med < 30 ml)1.74 ( 0,59 - 6.31)0.35inr ( 1,04 mot < 1,04)2.72 (0,97 - 7,85)0.058biopsy kärnor ( 15 mot < 15)n / a0.37ips ( 9 mot < 9)0.23 (0,01 - 1,44)0.18bmi ( < 21 kg / m jämfört med 21 kg / m)4.52 ( 1.55 - 13.89)0.0058 lokalbedövning (lokal mot andra)1.04 (0,20 - 18.99)0.97abnormal dre0.73 (0,24 - 2.68) Kontinu anti-trombotiskt medel ( ja 2,51 / m) Vi genomförde en retrospektiv studie med 811 patienter hos vilka tp-biopsi utfördes med eller utan fortsättning av antitrombotiska medel under ingreppet. vår studie visade att antitrombotiska medel inte ökade frekvensen av blödning - relaterade händelser eller risken för hemorragiska komplikationer under tp biopsi. en förlängd livslängd åtföljs av en ökning av förekomsten av prostatacancer hos äldre patienter med hjärt-kärlsjukdom i anamnesen. tills nyligen, antitrombotiska medel avbröts rutinmässigt innan diagnostisk prostatabiopsi för att undvika hemorragiska komplikationer; dock, tromboemboli som utlöses av utsättning av antitrombotiska medel kan ha livshotande konsekvenser. av 36 patienter hos vilka Behandling med antitrombotiska medel avbröts i denna studie, cerebral infarkt inträffade i en, som krävde behandling på intensivvårdsavdelningen. livshotande risk för läkemedelsavbrott - associerad tromboembolism kan föranleda kliniker att inte avbryta antitrombotiska medel före prostatabiopsi; dock, risken för fortsatt läkemedel i förhållande till biopsi - relaterade hemorragisk komplikation återstår att fastställas. TP rutten har mindre ofta använts än st rutten eftersom det verkar mer invasiv än st biopsi ( 19, 20 ). nyligen, införandet av trus - guidad förlängd tp biopsi ökade användningen av tp vägen på grund av dess mycket lägre risk för infektion, rektal blödning och potential för förbättrad provtagning från den främre delen av prostatan, som kanske inte är tillgänglig via tr-vägen ( 21, 22 ). även perineal hematom är en tp biopsi - specifik komplikation, allvarliga fall som kräver blodtransfusion eller endoskopisk intervention har inte rapporterats. frånvaron av en fri hålighet mellan prostata och perineum kan vara associerad med en låg hemorragisk risk efter tp biopsi. i denna studie, hemorragiska komplikationer inträffade hos 1,8 % av patienterna och de flesta var självremitterande. enligt psm-analysen , ingen statistiskt signifikant skillnad upptäcktes i incidensen av bruttohematuri, perineal hematom, och rektal blödning mellan kontroller ( grupp i ) och patienter som fortsatte antitrombotiska medel ( grupp ii ). Dessa data indikerar att hemorragiska komplikationer är sällsynta efter tp biopsi. fortsatt administrering av antitrombotiska medel ökar inte risken för hemorragiska händelser eller komplikationer. våra resultat är konsekventa, delvis, med resultaten av kariotis et al. ( ) 11 ), vilket indikerade att yngre patienter med lägre bmi som fick acetylsalicylsyra hade högre risk att utveckla hematuri efter tr biopsi. Det antogs att patienter med lägre bmi var känsligare för acetylsalicylsyra än överviktiga patienter ( 23 ). i denna studie, lägre bmi ( < 21kg/m) detta resultat tyder på att patienter med låg bmi kräver noggrann uppmärksamhet och övervakning efter tp biopsi. första, Detta är en retrospektiv studie, Och även om vi använde psm analys, Detta ersätter inte randomisering. andra, Provstorleken efter psm minskas. av 103 patienter med fortsatt antitrombotiska medel, Endast 84 var berättigade till utvärdering av incidensen av blödningsrelaterade händelser och hemorragiska komplikationer. en stor svaghet i psm är minskningen av antalet deltagare för att undvika dåliga matchande par. tredje, patientkomplikationer följdes inte upp för > 2 veckor efter biopsin ; således, möjligheten för sena - debut komplikationer kan inte uteslutas. Ytterligare prospektiva randomiserade kontrollerade multicenterstudier behövs för att validera säkerheten vid fortsatt trombotisk behandling.

syfte att bestämma säkerheten för fortsatt administrering av antitrombotiska medel under transperineal (tp) prostatabiopsi. patienter och metoder totalt 811 män som genomgick transrektal ultraljud (trus)-styrd tp biopsi från januari 2008 till juni 2012 på våra två institutioner analyserades retrospektivt. bland dessa 811 män, 672 fick inga antitrombotiska medel (grupp i), 103 fick och fortsatte administreringen av antitrombotiska medel (grupp ii) och 36 avbröt administreringen av antitrombotiska medel (grupp iii). övergripande komplikationer graderades och hemorragiska komplikationer jämfördes (grupp i med grupp ii ) med hjälp av benägenhet poäng matchning ( psm ) analys.resultat en total komplikationsfrekvens på 4,6% registrerades. hemorragiska komplikationer inträffade i 1,8% och de var praktiskt taget identiska i alla de tre grupperna, och inga allvarliga hemorragiska komplikationer inträffade. En patient i grupp iii krävde intensivvårdsenhetsintagning för hjärninfarkt. psm analys visade ingen statistisk skillnad mellan grupper i och ii med avseende på incidensen av bruttohematuri, perineal hematom, och rektal blödning. Flera regressionsanalys visade att hemorragiska komplikationer var associerade med lägre kroppsmasseindex ( < 21 kg / m2, p=0,0058 ), men inte med administrering av antitrombotiska medel.slutsatser fortsatt administrering av antitrombotiska medel ökar inte risken för hemorragiska komplikationer ; dessa medel tolereras väl under tp biopsi.

mitokondrier stödja flera aspekter av neuronal utveckling och funktioner genom att tillhandahålla cellulär energi, upprätthålla de intracellulära kalciumnivåer, generera reaktiv syre arter och reglera frisättningen av apoptogena proteiner såsom cytokrom c och apoptos - inducerande faktor. nervceller är mycket polariserade celler med distinkta axoner och dendriter, och de har en hög efterfrågan på energi för att upprätthålla neurala kretsar. Därför, kvantitet, kvalitet och lokalisering av mitokondrier är alla viktiga för lämplig funktion av neuroner. till exempel, neuronal mitokondrier är berikade i synapsstrukturer och noder av ranvier där omedelbar tillförsel av cellulär energi och aktiv buffring av kalcium krävs. nyligen, Det har visats att morfologisk dynamik av mitokondrier också är involverad i att upprätthålla sin funktion och distribution i neuroner. mitokondriell morfologi bestäms av en balans mellan kontinuerlig fusion och fission, som regleras av stora gtpase dynamin - relaterade proteiner inklusive mitofusin 1/2 ( mfn1/2 ), optik atrofi 1 ( opa1 ) och dynamin - relaterat protein 1 ( drp1 ). mfn1/2 ligger på det yttre membranet av mitokondrier (omm), och bindning och homo- eller hetero - dimerisering av mitofusiner främja fusion av två angränsande omm. sekventiellt, opa1, vistas på mitokondriell inre - membran ( imm ), säkringar imm av gtp hydrolys. Å andra sidan , Drp1 är främst lokaliserad på cytosol. för mitokondriell fission, drp1 translokerar från cytosol till omm, och delar en mitokondrion i två bitar genom gtp hydrolys. mitokondriell fission kontrolleras främst av aktiviteten av drp1, och frekvensen av mitokondriell fission bestämmer kvaliteten samt morfologi av mitokondrier. eftersom mitokondrier är viktiga för neuronal funktioner, ökande mängder bevis stöder idén att drp1 spelar kritiska roller i den fysiologiska funktionen och patologisk progression av nervsystemet. drp1 protein har fyra domäner : gtpase domän, mittdomän variabel domän, och ged domän ( fikon. 1 )........................................................................................................... till skillnad från andra dynamin familj proteiner, dock, Drp1 inte har en lipid - interagerande pleckstrin homologi domän, och därmed förankringen av drp1 till mitokondriell membran medieras av dess receptorbindning. kristall struktur studie visade att den variabel domän drp1 fungerar som ett gångjärn, bildar en t - formad dimer eller tetramer [ 8, 9 ]. Därför, fission - främja aktiviteten av drp1 kontrolleras av många post - translationella ändringar runt den variabel domänen, inklusive fosforylering, sumoylering, ubikvitination och s - nitrosylering ( fikon. 1, tabell 1 ).............................................................................................. post - translationella ändringar och ändringar i dess receptor funktioner bidrar också till aktiviteten av drp1. s - nitrosylering är irreversibel proteinmodifieringsprocess, som är associerad med neurodegenerativa förändringar av proteiner. Å andra sidan , andra post - translational ändringar kan vara reversibel, tyder på att dessa förändringar förekommer för den fysiologiska kontrollen av mitokondriell dynamik. serin 637 ( s637) av människa drp1 kan fosforyleras av proteinkinas a (pka), och det dämpar mitokondriell translokation och gtpas aktivitet [ 11, 12 ]. Å andra sidan , Drp1 defosforyleras av kalcineurin (pp2b ), som främjar mitokondriell fragmentering. i nervceller intressant, fosforylering av drp1 av camki tvärtom förbättrar mitokondriell fragmentering, eftersom fosforylerad drp1 av camk1 visar högre affinitet med mitokondriell effektormolekyl, fis1. Dessutom, rho - associerad spole - spole som innehåller proteinkinas 1 ( rock1 ) även fosforylater drp1, vilket resulterar i mitokondriell fragmentering under hyperglykemiskt tillstånd. med tanke på att fosforylering på samma ställe av olika kinaser visade helt motsatta effekter på drp1-aktiviteten , Det verkar som inte bara status av drp1 fosforylation men också den typ av uppströmskinaser bestämmer de funktionella konsekvenserna. en annan fosforylering plats, serin 616 ( s616 ), kan också fosforyleras av många kinaser inklusive CDK1, erk1/2 och pkc. fosforylering på detta ställe ökar aktiviteten av drp1 under vissa omständigheter såsom mitos, hög glukos eller oxidativ stress förhållanden, vilket resulterar i mitokondriell fragmentering. dock, när dess fosfomimetisk eller fosfodefekt mutant, drp1(s616d) eller drp1(s616a) respektive, var helt enkelt överuttryckt i hela celler, mutant drp1 misslyckades med att ändra mitokondriell morfologi. Det innebär att effekten av drp1-fosforylering kan bero på intracellulära sammanhang och/eller uppströmskinaser snarare än fosforyleringsstatus. mer nyligen, Det har identifierats att CDK5 kan också fosforylate drp1, som inducerar mitokondriell fragmentering genom mobilisering av drp1 till mitokondrier från microtubule. dock CDK - beroende fosforylering av drp1 hämmar oligomeriseringen av drp1 bunden på microtubule eller mitokondrier. dessa resultat innebär att CDK - beroende fosforylering av drp1 kan ha ömsesidig effekt på mitokondriell translokation och oligomerisering av drp1. med tanke på att neuroner har hög aktivitet CDK5, Det är intressant att undersöka om fosforylering av drp1 kan fungera som en aktiverande eller inaktiverande mekanism för drp1 i nervsystemet. sumoylering har varit känt för att öka stabiliteten av drp1 på omm som krävs för effektiv fission av mitokondrier [ 20, 21 ]. till exempel, ektopiskt uttryck av sumo1 stabiliserar mitokondriell - riktad drp1 i en bax / bak - beroende sätt som leder till mitokondriell fragmentering under apoptotisk celldöd. För närvarande, Summaylation av drp1 regleras av sumo e3 ligase lönn och sumo proteas senp5. Drp1 aktivitet kan regleras av ubikvitination, som medieras av mitokondrier - tillhörande ring - finger e3 ubikvitin ligase (march5/mitol). både överuttryck av ligas aktivitet - defekt marsch5 och gen knockdown inducera hyperackumulation av drp1 på omm, men leder till motsatt effekt som är mitokondriell förlängning eller fragmentering. Dessa motstridiga resultat är resultatet av olika effekter av marsch5 på dynamin - relaterade proteiner ; marsch5 främjar mfn2-medierad mitokondriell fusion, medan det också ubikvitinerar drp1. Dessutom kan drp1 också ubikvitineras av parkin inblandat i parkinsons sjukdom. Denna ändring främjar proteasom - beroende nedbrytning av drp1, och patogen mutation eller knockdown av parkin inducerar ökad nivå av drp1 och aberrant mitokondriell fragmentering. i råtta neonatal hjärta myocyter, kan drp1 o - glicnacyleras av o - glicnac - transferas vid treonin 585 och 586 i variabel domän. Denna ändring minskar nivån av fosforylerad drp1, vilket är förenligt med ett ömsesidigt förhållande mellan o - glicnacylatation och fosforylering i flera fall. i själva verket, o - glicnacylation av drp1 ökar nivåerna av gtp - bundna aktiv drp1 och leder till fragmentering av mitokondrier. Vid exponering för stimuli för mitokondriell fission rekryteras drp1 från cytosol till putativa fissionsplatser på omm. rekrytering av drp1 åtföljs av flera receptorer på omm, och interaktionen främjar drp1-medierad mitokondriell fission. fis1 är indirekt associerad med drp1 av två adaptorproteiner, mdv1 och caf4. Men, däggdjur homologer av mdv1 och caf4 har inte identifierats. i däggdjur, Drp1 interagerar med fis1 för mitokondriell fission, men drp1 kan också rekryteras till mitokondrier på ett fis1-oberoende sätt [ 34, 35 ]. färska rapporter har visat att mitokondriell fissionsfaktor ( mff) direkt interagerar med drp1. i både in vivo- och in vitro-tillstånd, konsekvent, knock - ner av mff släpper drp1 från fission foci på omm och orsakar mitokondriell förlängning. Men molekylär mekanism underliggande foci bildandet av drp1 och mff är fortfarande oklart. mid49 och mid51 ( mief1 ) binder också till drp1, men dessa bindningar hämmar mitokondriell fission [ 37, 38 ]. störning av f - aktin hämmar mitokondriell translokalisering av drp1 under mitokondriell depolarisering, och nedsatt mikrotubule sequestrates drp1 bort från mitokondrier. intressant, Drp1 också interagerar med mfn2 för att hämma mitokondriell fusion, vilket tyder på att mitokondriell rekrytering av drp1 är involverad i mitokondrier fusion också. efter mitokondriell rekrytering, Drp1 bildar ring- eller spiral - som oligomerer och svagt sammandrager på en putativ fission plats. Slutligen, gtp hydrolys främjar en fullständig fission av mitokondrier. rna in situ hybridization visade att drp1 mrna är mycket berikad i det centrala nervsystemet inklusive ryggmärg och hjärna, jämfört med icke - neurala vävnader av råttembryo ( fikon. Dessutom, immunhistokemi visar att drp1 främst uttrycks i neuroner märkta med neun, en neuronal markör, snarare än gliala celler markerade med gfap ( fikon. dessa data tyder på att drp1 kan vara en neuron - specifik regulator av mitokondriell dynamik. drp1 spelar en roll i mitokondriell transport för synaps plasticitet [ 14, 43 ], och neuronal tillväxt [ 44, 45 ]. neuronal aktivering inducerar mitokondriell fragmentering, vilket resulterar i omfördelning av mitokondrier i dendritiska ryggrader för lokal atp försörjning och ca buffring. konsekvent, hämning av mitokondriell fission leder till defekter på synaps morfogenes och plasticitet [ 14, 43, 46, 47 ] och axonal tillväxt [ 44, 45 ]. neuron - specifika drp1 möss dog kort efter födseln, till följd av utvecklingsdefekter i nervsystemet. Dessutom visade en patient med dominerande - negativ mutation i drp1 liknande defekter i hjärnans utveckling [ 48, 49]. dessa fynd innebär att drp1-meditaled mitokondriell fission krävs för neuronal utveckling. under utvecklingen av nervsystemet, längden på mitokondrierna förändras dynamiskt. nyligen, Vi fann att mitokondrier i att utveckla kyckling motoneurons gradvis förkortas in vivo, tillsammans med en markerad induktion av drp1 uttryck. blockaden av drp1 aktivitet markant ökade mitokondriell längd, vilket tyder på att ökad drp1 uttryck bidrog till utvecklingen justering av mitokondriell längd. Å andra sidan , Det är känt att mitokondrier gradvis förlänga i odlade mus kortikala neuroner [ 50 - 52 ]. exakt orsak till denna skillnad är ännu oklart, Men vi fann att drp1 uttrycksnivå ökar också gradvis under mognaden av neuroner in vitro, tyder på att transkriptional program för drp1 uttrycket bevaras in vitro. mognad av odlade neuroner in vitro är tidsmässigt associerad med markerad tillväxt av de neuronala processerna, vilket kräver massiv biogenes av mitokondrier. mitokondriell längd påverkas av flera faktorer inklusive fusion / fissionsförhållande, biogenes och mitofagisk nedbrytning. Därför verkar det som om ökad drp1 och fissionsfrekvens kanske inte är tillräcklig för att förklara missmatchningen mellan utveckling - relaterad förkortning och biogenes - relaterad förlängning av mitokondrier i neuroner. de molekylära kopplingarna mellan drp1 och celldöden först föreslås av det faktum att drp1-innehållande fission foci också innehåller apoptos - främja bcl-2 familjemolekyler såsom bak, bax och trunkerad bud [ 21, 53 - 55 ]. till exempel, undertryckande av drp1 aktivitet minskar mitokondriell fission och hämmar mitokondriell translokation av bax vilket är viktigt för genomförandet av apoptos [ 53, 56 ]. Omvänt, grundandet av mitokondriell fragmentering av drp1 överuttryck ökar omfattningen av apoptos, men drp1 överuttryck själv inte inducera celldöd i många celltyper. nyligen, Vi gav in vivo bevis för att mitokondriell fission är associerad med den neuronala döden. under kycklingen motoneuron utveckling, mitokondriell längd minskas dramatiskt vid tidpunkten för initieringen av naturligt förekommande programmerad celldöd ( pcd ), tyder på att mitokondriell förkortning kan minska tröskeln för neuronal apoptos som en pcd debut mekanism. stödja detta, överuttryck av drp1 utlöste prematur debut av pcd i motoneurons (vår opublicerade data). dock, undertryckande av drp1 aktivitet inducerade neuronal död i kyckling och mus utveckling modeller. dessa resultat indikerar att mitokondriell dynamik och drp1 aktivitet är inställd för maximal överlevnad av neuroner under utvecklingen, men den försämrade balansen av drp1 aktivitet resulterar i neuronal celldöd. förändringar i mitokondriell dynamik finns i många neurodegenerativa sjukdomar, inklusive alzheimers sjukdom (ad), parkinsons sjukdom (pd ), Jakttons sjukdom ( hd ) och amyotrofisk lateral skleros ( als ). Det har postulerats att obalansen av mitokondriell fusion / fission är associerad med sjukdom - relaterade mitokondriella dysfunktioner. vid ad, mitokondriell fragmentering ökar gradvis under sjukdomsprogressionen hos patienter och transgena musmodeller [ 58, 59 ]. vid induktion av mitokondriell fragmentering , interaktioner mellan drp1 och en eller fosforylerad tau ökar också gradvis [ 60, 61 ]. Även om det är ännu oklart hur patologiska förändringar förbättra interaktioner mellan drp1 och ad - relaterade proteiner, har det rapporterats att post - translational modifieringar av drp1 såsom s - nitrosylering och fosforylationer observeras hos ad patienter [ 10, 62 ]. Därför är det troligt att ad - beroende ändringar av drp1 kan öka fissionsaktiviteten samt protein interaktioner. i patologi av pd, särskilt, genetiska mutationer i autofagiska processer, såsom parkin och rosa, är ofta associerade med pd. till exempel parkin och rosa spela roller i taggning av nedsatt mitokondrier för autofagisk nedbrytning. med tanke på att mitokondriell fission är nödvändig för effektiv autofagisk avlägsnande av skadade mitokondrier, har det föreslagits att mitokondriell fission maskiner påverkas av pd pathogenesis. som beskrivs i ovan, parkin ubiquitinates drp1 och främjar proteasom - beroende nedbrytning av drp1. Därför, patogen mutation parkin resulterar i onormal ackumulering av drp1, vilket främjar överdriven mitokondriell fragmentering. drp1 interagerar också med en annan pd - relaterad molekyl, leucin - rik upprepa kinas 2 ( lrrk2 ). Uttrycket av drp1 ökar i striatum och cortex av hd patienter, som kan påverka mitokondriell dysfunktion i hd [ 64, 65 ]. muterad jakttin (mthtt) onormalt rekryterar drp1 på omm och därefter främjar gtpase aktivitet av drp1, vilket resulterar i överdriven mitokondriell fragmentering [ 66, 67 ]. nyligen rapport har visat att hyper - aktivering av drp1 medieras av s - nitrosylering, som ett resultat av kväveoxid som produceras av mthtt, som också finns i annons. medan mitokondriell fragmentering ännu inte rapporteras hos als patienter, en djurmodell av als, mutant sod1 g93a ( msod1 ) mus, visade reducerad mitokondriell längd i motoneuron vid pre - symptomatisk period [ 69, 70 ]. Dessutom minskade profylaxen av drp1-aktiviteten signifikant celldöden av spinal motoneuron hos råttor. under den patologiska processen av als, den axonala transporten av mitokondrier dessa försämringar räddas genom att undertrycka drp1, stödja idén att mitokondriell fission maskiner är nära kopplade med axonal transportmekanism [ 3, 71, 74 ]. dysreglering av drp1-beroende mitokondriell fission är vanligt förekommande i neurodegenerativa sjukdomar, trots att ingen genetisk mutation av drp1 har identifierats. Drp1 betraktas därför som ett kandidatmål för ett sjukdomsmodifierande läkemedel för att förbättra neuronal överlevnad och deras funktioner. till exempel, kemisk hämmare av drp1 ( mdivi-1 ) kan effektivt undertrycka retinal neurodegeneration efter akut ischemi. undertrycka basal drp1 aktivitet, dock, orsakar försämringar i synaps plasticitet och axonal integritet. Därför är det nödvändigt att studera sjukdomen - specifik modifiering av drp1 och dess konsekvenser, eftersom det kan ge en bättre insikt för att förstå och behandla neurodegenerativa sjukdomar.

mitokondrier är nödvändiga för korrekt neuronal morfogenes och funktioner, Eftersom de är den största källan till energi för neural utveckling. den dynamiska morfologin av mitokondrier bestämmer de viktigaste funktionerna i mitokondrier. flera regulatoriska proteiner såsom dynamin - relaterade protein 1 ( drp1 ) krävs för att upprätthålla mitokondriell morfologi via en balans mellan kontinuerlig fusion och fission. aktivitet av drp1, en viktig regulator i mitokondriell fission, moduleras av flera post - översättning modifieringar och receptorinteraktioner. Dessutom har många undersökningar visat att regleringen av drp1-aktivitet och mitokondriell dynamik är nära förknippad med flera neurodegenerativa sjukdomar som alzheimer och parkinsons sjukdomar. i denna artikel, Vi kortfattat granska de senaste rönen om den biologiska betydelsen av drp1-medierad mitokondriell fission i neuroner under fysiologiska och patologiska förhållanden.

En 60-årig turkisk kvinna kom till vårt sjukhus med en växande massa i den vänstra periumbliska regionen av bukväggen. en 32 cm cystisk massa upptäcktes i den subkutana vävnaden av vänster periumbliska regionen av bukväggen. patienten hade ingen anamnes av kirurgi för en hydatid cysta i något annat organ. magnetisk resonanstomografi (mri ) och datortomografi ( ct ) utfördes för att bekräfta diagnosen hydatid cysta och för att visa förhållandet mellan cysta och angränsande organ. Det fanns ingen annan organ engagemang inklusive lever eller lunga, och inga ytterligare cystor observerades på buken, och bröstkorg mri och ct ( figur 1 ). cysta hittades i den subkutana vävnaden och hyperton koksaltlösning ( 3% nacl ) injicerades i cysta och efter att ha väntat i 10 min, cysta var kirurgiskt och försiktigt utsöndrad. hydatid sjukdom hos människor orsakas av larv form av parasiter av släktet echinococcus. embryot som frigörs i tolvfingertarmen, penetrerar väggen i tunntarmen och går in i portalens cirkulation. vissa embryon kan passera genom levern och hitta sin väg in i organen såsom lunga, muskel, mjälte, hjärna och ben. i litteraturen, incidensen av subkutan hydatid cysta är 2% av alla hydatid cystor. den kliniska förloppet och symtom på hydatid sjukdom är icke-specifika, och relaterade till lokalisering och storlek cysta. dock, i vår patient, massan var smärtsam och den överliggande huden var hyperemisk. differentialdiagnosen av mjukvävnad massorna inkluderar abscess, sebaceous cysta och lipoma. Den korrekta preoperativa diagnosen av en subkutan hydatid cysta är viktig på grund av risken för anafylaxi eller återfall på grund av spill. radiologiska avbildningsmetoder som oss, ct och mri är mycket användbara för diagnosen, bestämning av storleken, typ och lokalisering av cysta. Vi utförde mri och ct för att bekräfta diagnosen av hydatid cysta och för att visa förhållandet mellan cysta till angränsande organ. dotter cystor, groende membran, förkalkning och tjock cysta vägg är specifika radiologiska egenskaper för hydatid cysta. serologiska studier är den mest tillförlitliga komplement till avbildning tester för att bekräfta diagnosen echinokockos. Även positiva serologiska tester är till hjälp vid upprättandet av diagnos, deras frånvaro utesluter inte förekomsten av echinokockos. de är sällan positiva i extra - lever, och extra - pulmonella lokaliseringar. hos vår patient Kirurg måste vara noga med att inte perforera cysta som kan leda till anafylaxi och lokal recidiv. Om fullständig avlägsnande av cysta är omöjligt, cystainnehållet inklusive cysta vätska, dotter cystor, groningsbart membran och protoskolices bör avlägsnas försiktigt. scolicidal medel kan appliceras i håligheten vid denna tid, Som bör vara helt dränerad efteråt. hydatidcysta bör övervägas när en subkutan cytisk massa bestäms hos en patient som bor i den region där sjukdomen är endemisk. Radiologiska undersökningar skall utföras för undersökning av andra organ, t.ex. lever och lunga. hydatidcysta bör övervägas när en subkutan cytisk massa bestäms hos en patient som bor i den region där sjukdomen är endemisk. Radiologiska undersökningar skall utföras för undersökning av andra organ, t.ex. lever och lunga.

människokroppen är en mellanliggande värd för echinococcus granulosus som är en cestode orsakar hydatid sjukdom. den vanligaste typen är e. granulosus. e. granulosus drabbar oftast levern och lungan. primär subkutan cysta hydatid utan att involvera andra organ är extremt sällsynt. En 60-årig turkisk kvinna kom till vårt sjukhus med en växande massa i den vänstra periumbliska regionen av bukväggen. i den ytliga vävnaden ultraljud en cystisk massa på 32 cm upptäcktes i den subkutana vävnaden i vänster periumbliska regionen av bukväggen och det var tveksamt för hydatid cysta. patienten hade ingen anamnes av kirurgi för en hydatid cysta i något annat organ och hydatid serologin var negativ. cysta var kirurgiskt, och försiktigt utsöndrad. makroskopisk undersökning föreslog en hydatid cysta med dess groende membran och den histopatologiska undersökningen av provet rapporterades som en hydatid cysta. hydatidcysta bör övervägas när en subkutan cytisk massa upptäcks hos en patient som bor i den region där sjukdomen är endemisk. den bästa behandlingen är fullständig avlägsnande av cystor.

neuroendokrina tumörer (nät) är sällsynta tumörer och endast 12% av gastroenteropankreatiska nät finns i bukspottkörteln (pnet). Den högsta prevalensen för pnet är hos 30 - 60-åringar utan könsförkärlek. 50% av pnets ligger i huvudet, 26,9% i kroppen, och 23,1% i svansen av bukspottkörteln. dessa tumörer har olika tillväxttakt, malign potential, prognos, och överlevnad. funktionella tumörer ofta förekommer med symtom på gastrinom eller insulinom, medan icke - funktionella tumörer oftast finns för övrigt eller närvarande med symtom på masseffekt eller upptäcks efter metastaser i mycket avancerade stadier. diagnosen av pnets är vanligtvis försenad i upp till 5 - 7 år efter debut av kliniska symtom och denna fördröjning leder ofta till en betydande minskning av överlevnaden. avbildningsmetoder såsom ultraljud, datortomografi ( ct ), magnetisk resonanstomografi ( mri ), och somatostatin receptor scintigrafi ( srs ) endoskopisk ultraljud ( eus ) är särskilt användbar i lokalisering, iscensättning, och bekräfta diagnosen. fin nål aspiration ( fna) av eus är den vanligaste tekniken för att bekräfta diagnosen av nätet. Proliferationsindexet kan bedömas genom att räkna antalet mitos per hög effekt fält på en hematoxylin och eosin fläckad slide eller genom att räkna positivt färgade celler med ki-67 antikropp. ki67-märkningsindexet används i stor utsträckning som ett stöd vid klassificering av nät: g1 (ki-67 2%), g2 (ki-67=3 - 20%) och g3 (ki67>20%). efter att ha bekräftat diagnosen, patienter i tidigare stadier ( i och ii ) kan behandlas med antingen fullständig tumörresektion eller pankreatektomi med lymfadenektomi. levertransplantation kan indikeras när levermetastaser finns utan extrahepatiska lesioner, även om transarteriell kemoembolisering och radiofrekvens ablation ( rfa) kan också hjälpa. shariati sjukhus är en tertiär remiss center ansluten till teheran universitet för medicinska vetenskaper, teheran, iran. patienter med pankreas massa som identifierats under eus på shariati sjukhus under november 2010-november 2013 valdes ut. kliniska och laboratoriedata för dessa patienter inklusive kön, ålder, kliniska symtom, laboratoriedata, tumörstorlek och plats, endokrin funktion, avlägsen metastaser, lymfadenopati, och behandlingsplan registrerades i mag-tarmkanalen forskningsinstitut. patienter som uppvisar tecken och symtom som kan tillskrivas tumör - utsöndrade hormoner ( ofta med gastrinom eller insulinom symtom) klassificerades som funktionella pnets. icke - funktionella tumörer definierades som asymtomatiska eller hade inga tecken, som inducerades av tumörhormon. fna utfördes i alla icke - funktionella pnets ( nf - pnets) av tre erfarna gastroenterologer och undersöktes av två experter patologer. Endosonografen förde in en nål med 22 gauge i målskadan och aspirerade prover minst tre gånger nästan utan att suga. lesioner i pankreas huvud eller uncinate processen aspirerade genom transduodenal strategi och lesioner i kroppen och svansen av bukspottskörteln genom transgastriska vägen. Alla prover var tillräckliga för cytologisk utvärdering och det fanns ingen anledning att upprepa fna hos någon patient. hos patienter för vilka diagnos av pnet bekräftades av två experter patologer med immunohistokemiska ( ihc ) utvärdering för cytokeratin, CD5, CD20, leukocyte vanligt antigen, kromogranin a, och synaptophysin på alla prover som erhållits av fna och kirurgisk resektion. om ihc fläck var positiv för kromogranin en eller synaptophysin då ki67 märkning index beräknades med hjälp av mus monoklonal ki-67 antikropp ( klon mib-1, dako, glostrup, denmark). tumör iscensättning gjordes baserat på tnm klassificering av den europeiska neuroendokrina tumör samhället. kirurgisk resektion rekommenderades för pnets grad i och ii och kemoterapi för grad iii och iv. de primära slutpunkterna var total överlevnad (os) och progression - fri överlevnad ( pfs ). os definieras som antingen den tid sedan diagnosen fram till döden eller till den sista uppföljningen - upp. pfs, i fallet med patienter som genomgår operation, är tiden från resektion till återfall. för patienter som inte opererats, pfs definieras som tiden från diagnos till dokumenterad ökning i steg, Vilket i själva verket är den tid som en patient lever med pnets men sjukdomen förvärras. Patienterna besöktes var sjätte månad och PT eller mri i bukspottkörteln utfördes. studieprotokollet godkändes av etikkommittén och institutionella granskningsnämnden för forskningsinstitutet för matsmältningssjukdomar vid teheran universitet för medicinska vetenskaper, teheran iran. studieprotokollet godkändes av etikkommittén och institutionella granskningsnämnden för forskningsinstitutet för matsmältningssjukdomar vid teheran universitet för medicinska vetenskaper, teheran iran. Totalt 28 patienter, med en medelålder på 53,59 år (intervall: 37 - 72 år) bekräftades ha icke - funktionella pnets. av dem de dominerande presenterar symtom inkluderade buksmärtor ( n=21, 75% ) och viktminskning ( n=15, 53,5 % ). andra symtom som gulsot, klåda, feber, missfärgning av urinen, tidig mättnad, missfärgning av avföring, skakningar, illamående och kräkningar var sällsynta. den genomsnittliga tumörstorleken var 3,91,96 cm (intervall: 1,4 - 8,5 cm). lokal infiltration inklusive angränsande organ såsom duodenum och stora kärl hittades hos 14 ( 50% ) patienter. synaptophysin fläcken var positiv hos alla patienter, medan kromogronin en fläck var positiv hos endast 17 (60,7 %) patienter. tolv ( 42,8% ) patienter genomgick endast kirurgi, 7 ( 25% ) fick kirurgisk behandling följt av kemoterapi, 3 ( 10,7% ) patienter fick endast kemoterapi ( oxaliplatin - innehållande regimer), och 13 ( 46,4% ) patienter fick ingen behandling. under en genomsnittlig uppföljning - upp av 16 månader (intervall: 1 - 36 månader), sjukdomen hade progredierat i 3 ( 10,7 %) patienter och 10 ( 35,7 %) hade dött (figur 1 ). total överlevnad hos patienter med pnet under 1074 dagars uppföljning Följande faktorer analyserades för att upptäcka deras effekt på överlevnad : kön, ålder, tumör plats och storlek, solid lesion, förekomst av lymfadenopati, avlägsen metastaser, uicc stadium, och tumör grad ( ki67 index ). vid en ivariatanalys, parametrar med statistiskt signifikant effekt på oss var : tumörstorlek > 3 cm ( hr=5.8, 95% ci : 1.17- 28,75 ) och ki-67>20% ( hr=5.9, 95% ci : 1.16 -19,37 ). vi kunde inte beräkna median pfs hastighet eftersom vi hade för få fall med återfall eller förändring i tumörstadiet. a univariat analys av kön, ålder, tumör plats, tumör storlek, solid vs cystisk, förekomst av lymfadenopati, avlägsen metastaser, uicc stadium, tumör grad, och ki-67 märkning index visade inte några betydande effekter på pfs. Förekomsten av nät ökade från 1,1/100 000 per år 1973 till 5,3/100 000 per år 2004 i en nordamerikansk övervakning (nästan 0,2 - 0,3/100000 för pnets ), vilket delvis beror på ökad medvetenhet om kliniker och patologer samt utveckling och förbättring av diagnostiska verktyg såsom immunohistokemi (ihc ) färgning för kromogranin en och avbildning verktyg. Men en verklig ökning av förekomsten är också sannolikt. pnets står för 12% av alla pankreas neoplasmer och nf - pnets utgör cirka 65% av pankreas neuroendokrina tumörer. eftersom nf - pnets är sällsynta, information om deras naturliga historia och prognostiska faktorer är gles. Denna studie representerar den första klinikopathologiska beskrivningen av nf - pnets i en iranian population från ett välrenommerat centrum för eus. egenskaper som medelålder vid diagnos, nästan lika fördelning mellan båda könen, chef för bukspottkörteln som den huvudsakliga platsen för tumörer, symtom och tecken, stadium vid presentation, total överlevnad, och prognostiska indikatorer för våra patienter är jämförbara med tidigare rapporter. så långt som vi fann i vår grundliga litteratur översyn, detta är den första prospektiva studien där biomarkör undersökning och proliferation index utvärderades framgångsrikt på fin nål aspirationsbiopsi trots kirurgiska patologiska prover. i nordiska riktlinjer ( 2010 ) för diagnos och behandling av gastroenteropankreatiska nät, Det betonas att formlin - fast paraffin - inbäddade 1,2 mm biopsier eller kirurgiska prover behövs för diagnos och fin nål aspirationsbiopsi rekommenderas inte eftersom det är osannolikt att ge en definitiv diagnos och kommer inte att ge optimalt material för ihc och det är omöjligt att utvärdera proliferation index genom ki67 på fin nål aspiration. vår framgång kan tillskrivas det utmärkta jobbet hos vår endosonograf för att ge tillräckliga tumörceller genom fin nål aspiration och våra patologer för deras grundlig undersökning av tumörcellerna. i en nyligen publicerad retrospektiv undersökning ( 1992–2010 ) från Förenta staterna, Endast 54 av de 70 histologiskt bekräftade fall av pnets ( 77% ) diagnostiserades korrekt av preoperativa fna. diagnostiska fallgropar i studien främst inkluderade ductal adenocarcinom, pseudo - papilley tumör, och kronisk pankreatit. i vår studie, 19(67.85%) av de 28 patienterna hade kirurgiska prover, alla hade histologiskt bekräftade pnets. Det rekommenderas att utföra multicenter prospektiva studier med mer nf - pnets fall för att nå en bättre slutsats. svagheten i vår studie är inte att ha resultaten av biokemiska utvärderingar, särskilt serumkromogranin en nivå för att jämföra våra resultat med andra studier ....................................... positiv frekvens av synaptophysin ( 100% ) och kromogranin a ( 60% ) i våra fna prover skiljer sig något från positiva frekvenser i Kina (kromogranin a och synaptophysin var 81,1% respektive 87,7%, respektive ) ....................................... det kan vara delvis på grund av att ha olika patologiska källor, fna kontra kirurgiskt prov, och organ. i den tidigare nämnda studien i Kina,

bakgrund pankreas neuroendokrina tumörer (pnets) är sällsynta tumörer med varierande malign potential, prognos, och överlevnad. Vi syftade till att bedöma egenskaperna hos patienter med icke-funktionell pnet på vårt sjukhus. metoder från nov 2010 till nov 2013, alla patienter som kom till endosonografi enhet shariati sjukhus, teheran, iran, och hade pankreas lesioner utvärderades. tumörprover erhölls genom fin nål aspiration. Olika egenskaper hos den icke- funktionella pneten registrerades och patienterna följdes upp i upp till tre år. resultat tjugo åtta icke func - pnet fall, ålder 37 - 72 år identifierades, 15 ( 53,6% ) av vilka var män. femton ( 53,6% ) tumörer låg i huvudet och 517,8% ) i kroppen av bukspottkörteln. den genomsnittliga tumörstorleken var 3,9 cm och 10,7%, 28,6%, 32,1%, och 28,6% av patienterna var på stadier i, ii, iii och iv. av patienterna, 12 ( 43% ) genomgick kirurgi, 3 ( 10,7% ) fick kemoterapi, och 13 ( 46,4% ) fick ingen behandling. under genomsnittlig uppföljningstid på 16 månader , sjukdomen hade progredierat hos 3 (10,7% ) patienter och 10 (35,7% ) hade dött. i univariatanalys, tumörstorlek ≥3 cm och ki-67>20% korrelerade med överlevnadsfrekvens men inte i multivariatanalys. Slutsatser iranianpatienter med icke- funktionell pnet uppvisar liknande egenskaper som världspatienter. det finns ett behov av att fastställa effekten av tumörprover som erhålls genom fin nål aspiration för att bedöma tumör gradering.

jamaica började samla in uppgifter om levnadsstandarden för sina invånare i 1988, och hittills, statistik har visat att kvinnor fortsätter att rapportera fler sjukdomar än män, söka medicinsk vård oftare än män, och överleva män i genomsnitt med 6 år. en studie av hutchinson et al. om välbefinnande och livstillfredsställelse av jamaikaner visade att kvinnor hade lägre psykiskt välbefinnande och mindre livstillfredsställelse än män, vilket belyser några av paradoxerna i hälsodata. i sin studie, Bourne fann att det inte fanns någon signifikant statistisk skillnad mellan den nuvarande goda hälsostatusen för män och kvinnor. Han fann dock att det inte fanns något statistiskt samband mellan medicinsk vård - sökande beteende och kön av respondenter, vilket tyder på att rapportering fler sjukdomar inte innebär att kvinnor är mer villiga att ta itu med sina identifierade hälsotillstånd än män. En forskning om kvinnor på landsbygden i åldern 15 till 49 år visade att 79 % aldrig var gifta, 20 % var gifta, 90 % hade gymnasieutbildning, 45 % var fattiga (dvs. , 22% under fattigdomsgränsen ), och 15,3% rapporterade en sjukdom medan endast 5% hade sjukförsäkring. I jamaica är fattigdom ett landsbygdsfenomen (dvs. , 2007, 15,3% av landsbygdsbefolkningen levde under fattigdomsgränsen jämfört med 4% av semi - urbana jamaicaner och 6,2% av städernas befolkningar ). Män per capita konsumtion var 1,2 gånger mer än kvinnor; kvinnor - huvudhushåll hade en högre förekomst av fattigdom jämfört med män - huvudhushåll, och det följer att sociala - demografiska och ekonomiska utmaningar som kvinnor står inför inte diskontera från dem lever längre än män. en studie av bourne visade att äldre män i jamaica är friskare än sina kvinnliga motsvarigheter, vilket tyder på att längre liv inte innebär hälsosam livslängd. statistiken visade att kvinnor är mer benägna att vara arbetslösa, fattigare, har längre liv, rapporterar fler sjukdomar, besöker läkare oftare än män, och är mindre friska än män i senare liv. de är också i genomsnitt mer utbildade, Men fortfarande deras hälsostatus är i allmänhet lika med den av män. undersöka dödlighetsdata för könen för åldriga jamaikaner, bourne et al. fann att dödligheten i äldre åldrar var mellan 115 och 120 för män till 100 kvinnor. en studie gjord av Abel et al. fann att självmordsfrekvensen för män var 9 gånger högre än för kvinnor vilket tyder på att dödligheten för män inte bara är större i äldre åldrar utan att självmord sker frivilligt under hela deras livstid. med hjälp av sekundära uppgifter om 8,373 jamaikanska barn (yngre än 15 år) för 2002 och 2104 för 2007, Bourne fann att det inte fanns någon betydande skillnad mellan könen hälsotillstånd. Men, kvinnliga barn tas till hälso-och sjukvårdspersonal oftare än manliga barn. i en studie på 5229 och 1394 ungdomar i åldern 10 till 19 år med jamaica en betydande statistisk korrelation fanns mellan hälsoförhållanden, men ingen mellan hälsoförhållanden och ålder kohort av provet. Dessutom fann han att under 2007, 96% av ungdomar inte rapportera en sjukdom under de senaste 4 veckorna, 54% sökte medicinsk vård, och 15% hade sjukförsäkring täckning. En av nackdelarna med bournes arbete var det faktum att hälsotillstånd inte delades upp efter kön, men ovärderlig information gavs som visade den låga viljan hos ungdomar att söka medicinsk vård. en annan studie på barn visade att även om det inte finns någon betydande skillnad mellan hälsostatusen för könen, kvinnor lärs av samhället att söka mer medicinsk vård än manliga barn och att detta fortsätter under deras livskurs. litteraturen belyser det faktum att hälsostatusskillnader inte börjar i barndomen, vilket betecknar att kvinnor längre liv och män större hälsostatus i senare liv är en paradox som måste redas upp av forskare. Intressant, medan litteraturen förklarar hutchinson et al's arbete med varför kvinnor har lägre psykiskt välbefinnande och livstillfredsställelse, ger den inte en förståelse för uppsjö av andra studier som inte visade någon betydande statistisk skillnad mellan den allmänna självklassade hälsan hos könen och barndomen. Dessutom är hälsostatusen för äldre män bättre än för kvinnor trots att kvinnor rapporterar mer sjukdom och lever längre än män. Ett annat område som förklaras av deras studie är det faktum att statistiken visade att dödligheten i alla åldrar för män är högre än för kvinnor. Det saknas information om paradoxen med skillnader i hälsa mellan könen i jamaica och denna forskning syftar till att fylla denna lucka i litteraturen. den aktuella forskningen försöker besvara följande frågor: ( 1 ) finns det paradoxer i hälsoskillnaderna mellan könen i jamaica? och ( 2 ) finns det en förklaring till skillnaderna utanför utbildningen, civilstånd och bosättningsområde? I den aktuella studien användes en uppsättning uppgifter som samlats in gemensamt av planeringsinstitutet för jamaica och statistikinstitutet för jamaica. jamaica undersökning av levnadsförhållanden ( jslc), som började 1988, är en förändring av Världsbankens levnadsstandard mätning. urvalsstorleken var 6783 respondenter, med en icke - svarsfrekvens på 26,2%. jslc är en tvärsnittsundersökning som använde stratifierade slumpmässiga provtagningsmetoder för att ta ut provet. Det är en nationell sannolikhetsundersökning, och uppgifter samlades in över de 14 församlingarna på ön. Utformningen för jslc var en tvåstegs stratifierad slumpmässig provtagning där det fanns en primär provtagningsenhet (psu ) och ett urval av bostäder från primärenheterna. Psu är ett uppräkningsdistrikt ( ed), som utgör minst 100 bostäder i landsbygdsområden och 150 i stadsområden. Detta innebär att landet grupperades i skikt av lika storlek baserat på bostäder ( eds ). baserat på psus, en lista över alla bostäder gjordes, och detta blev den urvalsram från vilken ett större urval av bostäder sammanställdes. Ett administrerat instrument i form av ett frågeformulär användes för att samla in uppgifter från respondenterna. frågeformuläret omfattar socio-demografiska variabler som utbildning, ålder, konsumtion, samt andra variabler som social trygghet, självklassad hälsostatus, självrapporterade hälsoförhållanden, sjukvård, inventering av varaktiga varor, boendeförhållanden, immunisering av barn 059 månader och andra frågor. teamen bestod av utbildade handledare och fältarbetare från statistikinstitutet i jamaica. de statistiska paket för samhällsvetenskap - spss - PC för fönster version 16.0 ( spss inc ; chicago, il, usa ) användes för att lagra, hämta och analysera data. beskrivande statistik såsom median, medelvärde, procentsatser och standardavvikelse användes för att ge bakgrundsinformation om urvalet. analys av varians användes för att utvärdera en metrisk och en icke - dichotomous variabel. Ordinal logistisk regression användes för att bestämma socio - demografisk, ekonomisk och biologisk korrelerar av hälsostatus jamaikanska, och identifiera om de utbildade har en högre självklassad hälsostatus än outbildade respondenter. a p - värde < 0,05 ( två - svans ) valdes för att indikera statistisk signifikans. Å andra sidan, för modellen, urvalskriterierna baserades på 1 ) litteraturen ; 2 ) låga korrelationer, och 3 ) icke - svarsfrekvens. korrelationsmatrisen undersöktes för att fastställa om det fanns autokorrelation och/eller multicollinearitet mellan variablerna. baserat på cohen & holliday och cohen & cohen, låg ( svag) korrelation varierar från 0,0 till 0,39, måttlig eventuell korrelation som hade minst ett måttligt värde uteslöts från modellen för att minska multicollinearitet och/eller autokorrelation mellan eller bland de oberoende variablerna[1721 ]. hälsa är empiriskt etablerad och bestäms av många faktorer[2237 ], och därför användningen av multivariat regressionsteknik är bäst lämpad att förklara detta fenomen än bivariata analyser[2237 ]. Syftet med den aktuella studien är att fastställa de socioekonomiska, ekonomiska och biologiska sambanden mellan självvärderad hälsa och självrapporterad sjukdom för att undersöka paradoxerna i hälsoskillnaderna mellan könen. Modellen är en bra självklassad hälsostatus och förknippas med socio - demografiska, ekonomiska och biologiska variabler; och modellen är självrapporterad sjukdom och är relaterad till socio - demografisk, ekonomisk och självklassad hälsostatus. ht = f ( ai, gi, hhi, ari, det, ji, lnc, lndi, edi, mri, si, hii, lny, cri, mct, sai, ti, i ) ( 1 ) där ht ( d.v.s. , själv - betygsatt aktuell hälsostatus i tid t ) är en funktion av ålder på respondenter, ai ; kön individ i, gi ; hushållschef individ i, hhi ; boendeområde, ari ; aktuell själv - rapporterade sjukdom individ i, det ; skador som mottagits under de senaste 4 veckorna av individ i, ji ; loggad konsumtion per person per hushållsmedlem, lnc ; loggad tid som individ jag inte kunde utföra normala aktiviteter, lndi ; utbildningsnivå individ i, edi ; civilstånd för person i, mri ; social klass av person i, si ; sjukförsäkring täckning av person i, hii ; loggad inkomst, lny ; trängsel av individ i, cri ; medicinska utgifter för individ i i tidsperiod t, mct ; social assistans av individ i, sai ; tid som lever i nuvarande hushåll med enskilda i, ti ; och ett fel (dvs. , kvarstående fel ). det, = f(ai, gi, hhi, ari, ji, lnc, lndi, edi, mri, si, hii, lny, cri, mct, sai, ti, ht, i ) (2 ) där det (dvs. , själv - rapporterad sjukdom under de senaste 4 veckorna ) är en funktion av ålder på respondenter, ai ; kön individ i, gi ; hushållschef individ i, hhi ; boendeområde, ari ; skador som mottagits under de senaste 4 veckorna av individ i, ji ; loggad konsumtion per person per hushållsmedlem, lnc ; loggad tid som individ jag inte kunde utföra normala aktiviteter, lndi ; utbildningsnivå individ i, edi ; civilstånd för person i, mri ; social klass av person i, si ; sjukförsäkring täckning av person i, hii ; loggad inkomst, lny ; trängsel av individ i, cri ; medicinska utgifter för individ i tidsperiod t, mct ; social assistans av individ i, sai ; tid som lever i nuvarande hushåll av individ i, ti ; själv - betygsatt nuvarande god hälsostatus, ht ; och ett fel (dvs. , kvarstående fel ). modeller och ändrades till och på grund av kollinearitet av konsumtion och inkomst ( r 0,7 ) och icke - svar av skada ( över 70% ). ht = f ( ai, gi, hhi, ari, det, lndi, edi, mri, si, hii, lny, cri, mct, sai, ti, i ) ( 3 ) det, = f ( ai, gi, hhi, ari, lndi, edi, mri, si, hii, lny, cri, mct, sai, ti, ht, i ) ( 4 ) hälsa i den aktuella studien mäts med hjälp av ( 1 ) själv - betygsatt hälsostatus ( själv - betygsatt hälsa ), och ( 2 ) själv - rapporterade sjukdom. självklassad hälsostatus härleddes från frågan, i allmänhet, Hur är din hälsa? med alternativen är mycket bra, bra, rättvis ( eller måttlig ), dålig, eller mycket dålig. Denna variabels ordinära karaktär användes på samma sätt som i litteraturen[3840]. de exempel som ges inkluderar förkylning, diarré, astmaattack, hypertoni, artrit, diabetes mellitus eller annan sjukdom. ytterligare en fråga om sjukdom som ställts, (har du varit sjuk) under de senaste fyra veckorna? alternativen var ja och nej. denna variabel re - kodas som ett binärt värde, Där 1 = ja och 0 = annars. information om självrapporterade diagnostiserade återkommande sjukdom härrörde från frågan, Är detta en diagnostiserad återkommande sjukdom? Alternativen var: ( 1) ja, förkylning; ( 2) ja, diarré; ( 3) ja, astma; ( 4) ja, diabetes mellitus; ( 5) ja, hypertoni; ( 6) ja, artrit; ( 7) ja, andra; ( 8) nej. information om medicinsk vård - sökande beteende togs från frågan, har en hälso-och sjukvårdspersonal, healer, eller apotekare besökts under de senaste 4 veckorna? alternativen var ja och nej. medicinsk vård - sökande beteende därför kodades som en binär åtgärd där 1 = ja och 0 = annars. I den aktuella studien användes en uppsättning uppgifter som samlats in gemensamt av planeringsinstitutet för jamaica och statistikinstitutet för jamaica. jamaica undersökning av levnadsförhållanden ( jslc), som började 1988, är en förändring av Världsbankens levnadsstandard mätning. urvalsstorleken var 6783 respondenter, med en icke - svarsfrekvens på 26,2%. jslc är en tvärsnittsundersökning som använde stratifierade slumpmässiga provtagningsmetoder för att ta ut provet. Det är en nationell sannolikhetsundersökning, och uppgifter samlades in över de 14 församlingarna på ön. Utformningen för jslc var en tvåstegs stratifierad slumpmässig provtagning där det fanns en primär provtagningsenhet (psu ) och ett urval av bostäder från primärenheterna. Psu är ett uppräkningsdistrikt ( ed), som utgör minst 100 bostäder i landsbygdsområden och 150 i stadsområden. Detta innebär att landet grupperades i skikt av lika storlek baserat på bostäder ( eds ). baserat på psus, en lista över alla bostäder gjordes, och detta blev den urvalsram från vilken ett större urval av bostäder sammanställdes. Ett administrerat instrument i form av ett frågeformulär användes för att samla in uppgifter från respondenterna. frågeformuläret omfattar socio-demografiska variabler som utbildning, ålder, konsumtion, samt andra variabler som social trygghet, självklassad hälsostatus, självrapporterade hälsoförhållanden, sjukvård, inventering av varaktiga varor, boendeförhållanden, immunisering av barn 059 månader och andra frågor. teamen bestod av utbildade handledare och fältarbetare från statistikinstitutet i jamaica. de statistiska paket för samhällsvetenskap - spss - PC för fönster version 16.0 ( spss inc ; chicago, il, usa ) användes för att lagra, hämta och analysera data. beskrivande statistik såsom median, medelvärde, procentsatser och standardavvikelse användes för att ge bakgrundsinformation om urvalet. analys av varians användes för att utvärdera en metrisk och en icke - dichotomous variabel. Ordinal logistisk regression användes för att bestämma socio - demografisk, ekonomisk och biologisk korrelerar av hälsostatus jamaikanska, och identifiera om de utbildade har en högre självklassad hälsostatus än outbildade respondenter. a p - värde < 0,05 ( två - svans ) valdes för att indikera statistisk signifikans. Å andra sidan, för modellen, urvalskriterierna baserades på 1 ) litteraturen ; 2 ) låga korrelationer, och 3 ) icke - svarsfrekvens. korrelationsmatrisen undersöktes för att fastställa om det fanns autokorrelation och/eller multicollinearitet mellan variablerna. baserat på cohen & holliday och cohen & cohen, låg ( svag) korrelation varierar från 0,0 till 0,39, måttlig eventuell korrelation som hade minst ett måttligt värde uteslöts från modellen för att minska multicollinearitet och/eller autokorrelation mellan eller bland de oberoende variablerna[1721 ]. hälsa är empiriskt etablerad och bestäms av många faktorer[2237 ], och därför användningen av multivariat regressionsteknik är bäst lämpad att förklara detta fenomen än bivariata analyser[2237 ]. Syftet med den aktuella studien är att fastställa de socioekonomiska, ekonomiska och biologiska sambanden mellan självvärderad hälsa och självrapporterad sjukdom för att undersöka paradoxerna i hälsoskillnaderna mellan könen. Modellen är en bra självklassad hälsostatus och förknippas med socio - demografiska, ekonomiska och biologiska variabler; och modellen är självrapporterad sjukdom och är relaterad till socio - demografisk, ekonomisk och självklassad hälsostatus. ht = f ( ai, gi, hhi, ari, det, ji, lnc, lndi, edi, mri, si, hii, lny, cri, mct, sai, ti, i ) ( 1 ) där ht ( d.v.s. , själv - betygsatt aktuell hälsostatus i tid t ) är en funktion av ålder på respondenter, ai ; kön individ i, gi ; hushållschef individ i, hhi ; boendeområde, ari ; aktuell själv - rapporterade sjukdom individ i, det ; skador som mottagits under de senaste 4 veckorna av individ i, ji ; loggad konsumtion per person per hushållsmedlem, lnc ; loggad tid som individ jag inte kunde utföra normala aktiviteter, lndi ; utbildningsnivå individ i, edi ; civilstånd för person i, mri ; social klass av person i, si ; sjukförsäkring täckning av person i, hii ; loggad inkomst, lny ; trängsel av individ i, cri ; medicinska utgifter för individ i i tidsperiod t, mct ; social assistans av individ i, sai ; tid som lever i nuvarande hushåll med enskilda i, ti ; och ett fel (dvs. , kvarstående fel ). det, = f(ai, gi, hhi, ari, ji, lnc, lndi, edi, mri, si, hii, lny, cri, mct, sai, ti, ht, i ) (2 ) där det (dvs. , själv - rapporterad sjukdom under de senaste 4 veckorna ) är en funktion av ålder på respondenter, ai ; kön individ i, gi ; hushållschef individ i, hhi ; boendeområde, ari ; skador som mottagits under de senaste 4 veckorna av individ i, ji ; loggad konsumtion per person per hushållsmedlem, lnc ; loggad tid som individ jag inte kunde utföra normala aktiviteter, lndi ; utbildningsnivå individ i, edi ; civilstånd för person i, mri ; social klass av person i, si ; sjukförsäkring täckning av person i, hii ; loggad inkomst, lny ; trängsel av individ i, cri ; medicinska utgifter för individ i tidsperiod t, mct ; social assistans av individ i, sai ; tid som lever i nuvarande hushåll av individ i, ti ; själv - betygsatt nuvarande god hälsostatus, ht ; och ett fel (dvs. , kvarstående fel ). modeller och ändrades till och på grund av kollinearitet av konsumtion och inkomst ( r 0,7 ) och icke - svar av skada ( över 70% ). ht = f ( ai, gi, hhi, ari, det, lndi, edi, mri, si, hii, lny, cri, mct, sai, ti, i ) ( 3 ) det, = f ( ai, gi, hhi, ari, lndi, edi, mri, si, hii, lny, cri, mct, sai, ti, ht, i ) ( 4 ) hälsa i den aktuella studien mäts med hjälp av ( 1 ) själv - betygsatt hälsostatus ( själv - betygsatt hälsa ), och ( 2 ) själv - rapporterade sjukdom. självklassad hälsostatus härleddes från frågan, i allmänhet, Hur är din hälsa? med alternativen är mycket bra, bra, rättvis ( eller måttlig ), dålig, eller mycket dålig. Denna variabels ordinära karaktär användes på samma sätt som i litteraturen[3840]. de exempel som ges inkluderar förkylning, diarré, astmaattack, hypertoni, artrit, diabetes mellitus eller annan sjukdom. ytterligare en fråga om sjukdom som ställts, (har du varit sjuk) under de senaste fyra veckorna? alternativen var ja och nej. denna variabel re - kodas som ett binärt värde, Där 1 = ja och 0 = annars. information om självrapporterade diagnostiserade återkommande sjukdom härrörde från frågan, Är detta en diagnostiserad återkommande sjukdom? Alternativen var: ( 1) ja, förkylning; ( 2) ja, diarré; ( 3) ja, astma; ( 4) ja, diabetes mellitus; ( 5) ja, hypertoni; ( 6) ja, artrit; ( 7) ja, andra; ( 8) nej. information om medicinsk vård - sökande beteende togs från frågan, har en hälso-och sjukvårdspersonal, healer, eller apotekare besökts under de senaste 4 veckorna? alternativen var ja och nej. medicinsk vård - sökande beteende därför kodades som en binär åtgärd där 1 = ja och 0 = annars. I den aktuella studien användes en uppsättning uppgifter som samlats in gemensamt av planeringsinstitutet för jamaica och statistikinstitutet för jamaica. jamaica undersökning av levnadsförhållanden ( jslc), som började 1988, är en förändring av Världsbankens levnadsstandard mätning. urvalsstorleken var 6783 respondenter, med en icke - svarsfrekvens på 26,2%. jslc är en tvärsnittsundersökning som använde stratifierade slumpmässiga provtagningsmetoder för att ta ut provet. Det är en nationell sannolikhetsundersökning, och uppgifter samlades in över de 14 församlingarna på ön. Utformningen för jslc var en tvåstegs stratifierad slumpmässig provtagning där det fanns en primär provtagningsenhet (psu ) och ett urval av bostäder från primärenheterna. Psu är ett uppräkningsdistrikt ( ed), som utgör minst 100 bostäder i landsbygdsområden och 150 i stadsområden. Detta innebär att landet grupperades i skikt av lika storlek baserat på bostäder ( eds ). baserat på psus, en lista över alla bostäder gjordes, och detta blev den urvalsram från vilken ett större urval av bostäder sammanställdes. Ett administrerat instrument i form av ett frågeformulär användes för att samla in uppgifter från respondenterna. frågeformuläret omfattar socio-demografiska variabler som utbildning, ålder, konsumtion, samt andra variabler som social trygghet, självklassad hälsostatus, självrapporterade hälsoförhållanden, sjukvård, inventering av varaktiga varor, boendeförhållanden, immunisering av barn 059 månader och andra frågor. teamen bestod av utbildade handledare och fältarbetare från statistikinstitutet i jamaica. de statistiska paket för samhällsvetenskap - spss - PC för fönster version 16.0 ( spss inc ; chicago, il, usa ) användes för att lagra, hämta och analysera data. beskrivande statistik såsom median, medelvärde, procentsatser och standardavvikelse användes för att ge bakgrundsinformation om urvalet. analys av varians användes för att utvärdera en metrisk och en icke - dichotomous variabel. Ordinal logistisk regression användes för att bestämma socio - demografisk, ekonomisk och biologisk korrelerar av hälsostatus jamaikanska, och identifiera om de utbildade har en högre självklassad hälsostatus än outbildade respondenter. a p - värde < 0,05 ( två - svans ) valdes för att indikera statistisk signifikans. Å andra sidan, för modellen, urvalskriterierna baserades på 1 ) litteraturen ; 2 ) låga korrelationer, och 3 ) icke - svarsfrekvens. korrelationsmatrisen undersöktes för att fastställa om det fanns autokorrelation och/eller multicollinearitet mellan variablerna. baserat på cohen & holliday och cohen & cohen, låg ( svag) korrelation varierar från 0,0 till 0,39, måttlig eventuell korrelation som hade minst ett måttligt värde uteslöts från modellen för att minska multicollinearitet och/eller autokorrelation mellan eller bland de oberoende variablerna[1721 ]. hälsa är empiriskt etablerad och bestäms av många faktorer[2237 ], och därför användningen av multivariat regressionsteknik är bäst lämpad att förklara detta fenomen än bivariata analyser[2237 ]. Syftet med den aktuella studien är att fastställa de socioekonomiska, ekonomiska och biologiska sambanden mellan självvärderad hälsa och självrapporterad sjukdom för att undersöka paradoxerna i hälsoskillnaderna mellan könen. Modellen är en bra självklassad hälsostatus och förknippas med socio - demografiska, ekonomiska och biologiska variabler; och modellen är självrapporterad sjukdom och är relaterad till socio - demografisk, ekonomisk och självklassad hälsostatus. ht = f ( ai, gi, hhi, ari, det, ji, lnc, lndi, edi, mri, si, hii, lny, cri, mct, sai, ti, i ) ( 1 ) där ht ( d.v.s. , själv - betygsatt aktuell hälsostatus i tid t ) är en funktion av ålder på respondenter, ai ; kön individ i, gi ; hushållschef individ i, hhi ; boendeområde, ari ; aktuell själv - rapporterade sjukdom individ i, det ; skador som mottagits under de senaste 4 veckorna av individ i, ji ; loggad konsumtion per person per hushållsmedlem, lnc ; loggad tid som individ jag inte kunde utföra normala aktiviteter, lndi ; utbildningsnivå individ i, edi ; civilstånd för person i, mri ; social klass av person i, si ; sjukförsäkring täckning av person i, hii ; loggad inkomst, lny ; trängsel av individ i, cri ; medicinska utgifter för individ i i tidsperiod t, mct ; social assistans av individ i, sai ; tid som lever i nuvarande hushåll med enskilda i, ti ; och ett fel (dvs. , kvarstående fel ). det, = f(ai, gi, hhi, ari, ji, lnc, lndi, edi, mri, si, hii, lny, cri, mct, sai, ti, ht, i ) (2 ) där det (dvs. , själv - rapporterad sjukdom under de senaste 4 veckorna ) är en funktion av ålder på respondenter, ai ; kön individ i, gi ; hushållschef individ i, hhi ; boendeområde, ari ; skador som mottagits under de senaste 4 veckorna av individ i, ji ; loggad konsumtion per person per hushållsmedlem, lnc ; loggad tid som individ jag inte kunde utföra normala aktiviteter, lndi ; utbildningsnivå individ i, edi ; civilstånd för person i, mri ; social klass av person i, si ; sjukförsäkring täckning av person i, hii ; loggad inkomst, lny ; trängsel av individ i, cri ; medicinska utgifter för individ i tidsperiod t, mct ; social assistans av individ i, sai ; tid som lever i nuvarande hushåll av individ i, ti ; själv - betygsatt nuvarande god hälsostatus, ht ; och ett fel (dvs. , kvarstående fel ). modeller och ändrades till och på grund av kollinearitet av konsumtion och inkomst ( r 0,7 ) och icke - svar av skada ( över 70% ). ht = f ( ai, gi, hhi, ari, det, lndi, edi, mri, si, hii, lny, cri, mct, sai, ti, i ) ( 3 ) det, = f ( ai, gi, hhi, ari, lndi, edi, mri, si, hii, cri, mct, sai, ti, ht, i) ( 4) Hälsa i den aktuella studien mäts med hjälp av ( 1 ) självklassad hälsostatus ( självklassad hälsa) och ( 2 ) självrapporterad sjukdom. självklassad hälsostatus härleddes från frågan, i allmänhet, Hur är din hälsa? med alternativen är mycket bra, bra, rättvis ( eller måttlig ), dålig, eller mycket dålig. Denna variabels ordinära karaktär användes på samma sätt som i litteraturen[3840]. information om självrapporterad sjukdom härrörde från frågan, Har du haft några andra sjukdomar än skador? de exempel som ges inkluderar förkylning, diarré, astmaattack, hypertoni, artrit, diabetes mellitus eller annan sjukdom. ytterligare en fråga om sjukdom som ställts, (har du varit sjuk) under de senaste fyra veckorna? alternativen var ja och nej. denna variabel re - kodas som ett binärt värde, Där 1 = ja och 0 = annars. information om självrapporterade diagnostiserade återkommande sjukdom härrörde från frågan, Är detta en diagnostiserad återkommande sjukdom? Alternativen var: ( 1) ja, förkylning; ( 2) ja, diarré; ( 3) ja, astma; ( 4) ja, diabetes mellitus; ( 5) ja, hypertoni; ( 6) ja, artrit; ( 7) ja, andra; ( 8) nej. information om medicinsk vård - sökande beteende togs från frågan, har en hälso-och sjukvårdspersonal, healer, eller apotekare besökts under de senaste 4 veckorna? medicinsk vård - sökande beteende därför kodades som en binär åtgärd där 1 = ja och 0 = annars. provets medelålder var 30,0 år ( sd = 21,8 år). nästan 15% rapporterade att ha haft en sjukdom under de senaste 4 veckorna och 89,1% rapporterade att sjukdomen diagnostiserades av en läkare : förkylning ( 14,9% ), diarré ( 2,7% ), astma ( 9,5% ), diabetes mellitus ( 12,3% ), hypertoni ( 20,6% ), artrit ( 5,6% ), och ospecificerad ( 23,4% ). Resultaten visade att kvinnor var mer benägna att ( 1 ) bli änkor ( 7,3 % kvinnor till 2,3 % män) ; ( 2 ) vara äldre ( medelålder: 30,6 år kvinnor till 29,1 år män) t = -2,8, p = 0,05 ; ( 3 ) rapportera sjukdom ( 17,5 % kvinnor till 12,1 % män) ; och ( 4 ) spendera på medicinska utgifter ( tabell 1 ) ....................................... Men det fanns ingen betydande statistisk skillnad mellan könen ( 1 ) söker sjukvård, ( 2 ) deras sociala ställning, och ( 3 ) deras utbildningsnivå. Social- demografisk karaktäristika av urval efter kön av de svarande utexaminerade på högre nivå var betydligt mer sannolikt att vara i den rikaste klassen ( 54% ) och bodde i stadsområden ( 63,4% ). samtidigt rapporterade de mer sjukdom än de som svarade på sekundär nivå ( 9,2 % tertiär till 5,4 % sekundär nivå), men mindre än de som hade primärskoleutbildning eller lägre ( 16,2 % ) ( tabell 2 ). Social- demografisk karaktäristika för urval enligt utbildningsnivå tabell 3 visade betydande statistiska föreningar mellan ( 1 ) civilstånd och självrapporterad sjukdom ( p < 0,05 ), ( 2 ) boendeområde och självrapporterad sjukdom ( p < 0,05 ) och ( 3 ) sjukvårdskostnader och självrapporterad sjukdom ( p < 0,05 ). Det fanns ett betydande statistiskt samband mellan hälso- och sjukvårdssökandes beteende (i %) och de svarandes sociala ställning. Resultaten visade att eftersom social ställning ökar från fattigaste 20% till rikaste 20%, vård - sökande beteende (i %) ökar: fattigaste 20% = 54,7% hälso-och sjukvård - sökande beteende; fattiga = 63,2%; medelklass = 66,4%; rika = 68,4%, och rikare 20% = 73,5%. god hälsostatus jamaikans korrelerade med självrapporterad sjukdom (eller = 0,23, 95% ci = 0,09 - 0,59 ), medicinsk vård - sökande beteende ( eller = 0,51, 95% ci = 0,36 - 0,72 ), ålder på respondenter ( eller = 0,96, 95% ci = 0,96 - 0,97 ), och inkomster ( eller = 1,00, 95% ci = 1,00 - 1,00 ) ( tabell 4). modellen är en bra passform för data = 114.7, p <0.001, Hosmer och Lemeshow test p = 0,776. Dessutom, De ovannämnda variablerna stod för 20% av variabiliteten i god hälsa status jamaicans ( r - kvadrat = 0,20 ) ( tabell 4 ). Stegvis logistisk regression: god själv-klassad hälsostatus av socio - demografiska, ekonomiska och biologiska variabler stegvis logistisk regression: själv - rapporterad sjukdom av socio - demografiska och biologiska variabler provets medelålder var 30,0 år ( sd = 21,8 år). nästan 15% rapporterade att ha haft en sjukdom under de senaste 4 veckorna och 89,1% rapporterade att sjukdomen diagnostiserades av en läkare : förkylning ( 14,9% ), diarré ( 2,7% ), astma ( 9,5% ), diabetes mellitus ( 12,3% ), hypertoni ( 20,6% ), artrit ( 5,6% ), och ospecificerad ( 23,4% ). Resultaten visade att kvinnor var mer benägna att ( 1 ) bli änkor ( 7,3 % kvinnor till 2,3 % män) ; ( 2 ) vara äldre ( medelålder: 30,6 år kvinnor till 29,1 år män) t = -2,8, p = 0,05 ; ( 3 ) rapportera sjukdom ( 17,5 % kvinnor till 12,1 % män) ; och ( 4 ) spendera på medicinska utgifter ( tabell 1 ) ....................................... Men det fanns ingen betydande statistisk skillnad mellan könen ( 1 ) söker sjukvård, ( 2 ) deras sociala ställning, och ( 3 ) deras utbildningsnivå. Social- demografisk karaktäristika av urval efter kön av de svarande utexaminerade på högre nivå var betydligt mer sannolikt att vara i den rikaste klassen ( 54% ) och bodde i stadsområden ( 63,4% ). samtidigt rapporterade de mer sjukdom än de som svarade på sekundär nivå ( 9,2 % tertiär till 5,4 % sekundär nivå), men mindre än de som hade primärskoleutbildning eller lägre ( 16,2 % ) ( tabell 2 ). Social- demografisk karaktäristika för urval enligt utbildningsnivå tabell 3 visade betydande statistiska föreningar mellan ( 1 ) civilstånd och självrapporterad sjukdom ( p < 0,05 ), ( 2 ) boendeområde och självrapporterad sjukdom ( p < 0,05 ) och ( 3 ) sjukvårdskostnader och självrapporterad sjukdom ( p < 0,05 ). Det fanns ett betydande statistiskt samband mellan hälso- och sjukvårdssökandes beteende (i %) och de svarandes sociala ställning. Resultaten visade att eftersom social ställning ökar från fattigaste 20% till rikaste 20%, vård - sökande beteende (i %) ökar: fattigaste 20% = 54,7% hälso-och sjukvård - sökande beteende; fattiga = 63,2%; medelklass = 66,4%; rika = 68,4%, och rikare 20% = 73,5%. god hälsostatus jamaikans korrelerade med självrapporterad sjukdom (eller = 0,23, 95% ci = 0,09 - 0,59 ), medicinsk vård - sökande beteende ( eller = 0,51, 95% ci = 0,36 - 0,72 ), ålder på respondenter ( eller = 0,96, 95% ci = 0,96 - 0,97 ), och inkomster ( eller = 1,00, 95% ci = 1,00 - 1,00 ) ( tabell 4). modellen är en bra passform för data = 114.7, p <0.001, Hosmer och Lemeshow test p = 0,776. Dessutom, De ovannämnda variablerna stod för 20% av variabiliteten i god hälsa status jamaicans ( r - kvadrat = 0,20 ) ( tabell 4 ). Stegvis logistisk regression: god själv-klassad hälsostatus av socio - demografiska, ekonomiska och biologiska variabler stegvis logistisk regression: själv - rapporterad sjukdom av socio - demografiska och biologiska variabler provets medelålder var 30,0 år ( sd = 21,8 år). nästan 15% rapporterade att ha haft en sjukdom under de senaste 4 veckorna och 89,1% rapporterade att sjukdomen diagnostiserades av en läkare : förkylning ( 14,9% ), diarré ( 2,7% ), astma ( 9,5% ), diabetes mellitus ( 12,3% ), hypertoni ( 20,6% ), artrit ( 5,6% ), och ospecificerad ( 23,4% ). Resultaten visade att kvinnor var mer benägna att ( 1 ) bli änkor ( 7,3 % kvinnor till 2,3 % män) ; ( 2 ) vara äldre ( medelålder: 30,6 år kvinnor till 29,1 år män) t = -2,8, p = 0,05 ; ( 3 ) rapportera sjukdom ( 17,5 % kvinnor till 12,1 % män) ; och ( 4 ) spendera på medicinska utgifter ( tabell 1 ) ....................................... Men det fanns ingen betydande statistisk skillnad mellan könen ( 1 ) söker sjukvård, ( 2 ) deras sociala ställning, och ( 3 ) deras utbildningsnivå. Social- demografisk karaktäristika av urval efter kön av de svarande utexaminerade på högre nivå var betydligt mer sannolikt att vara i den rikaste klassen ( 54% ) och bodde i stadsområden ( 63,4% ). samtidigt rapporterade de mer sjukdom än de som svarade på sekundär nivå ( 9,2 % tertiär till 5,4 % sekundär nivå), men mindre än de som hade primärskoleutbildning eller lägre ( 16,2 % ) ( tabell 2 ). Social- demografisk egenskap hos urval enligt utbildningsnivå tabell 3 visade betydande statistiska föreningar mellan ( 1 ) civilstånd och självrapporterad sjukdom ( p < 0,05 ), ( 2 ) bosättningsområde och självrapporterad sjukdom ( p < 0,05 ), och ( 3 ) sjukvårdskostnader och självrapporterad sjukdom ( p < 0,05 ) ....................................... Det fanns ett betydande statistiskt samband mellan hälso- och sjukvårdssökandes beteende (i %) och de svarandes sociala ställning. Resultaten visade att eftersom social ställning ökar från fattigaste 20% till rikaste 20%, vård - sökande beteende (i %) ökar: fattigaste 20% = 54,7% hälso-och sjukvård - sökande beteende; fattiga = 63,2%; medelklass = 66,4%; rika = 68,4%, och rikare 20% = 73,5%. god hälsostatus jamaikans korrelerade med självrapporterad sjukdom (eller = 0,23, 95% ci = 0,09 - 0,59 ), medicinsk vård - sökande beteende ( eller = 0,51, 95% ci = 0,36 - 0,72 ), ålder på respondenter ( eller = 0,96, 95% ci = 0,96 - 0,97 ), och inkomster ( eller = 1,00, 95% ci = 1,00 - 1,00 ) ( tabell 4). modellen är en bra passform för data = 114.7, p <0.001, Hosmer och Lemeshow test p = 0,776. Dessutom, De ovannämnda variablerna stod för 20% av variabiliteten i god hälsa status jamaicans ( r - kvadrat = 0,20 ) ( tabell 4 ). Stegvis logistisk regression: god själv-klassad hälsostatus av socio - demografiska, ekonomiska och biologiska variabler stegvis logistisk regression: själv - rapporterad sjukdom av socio - demografiska och biologiska variabler Det finns tillräckligt med empiriska studier som håller med om att det fanns ett positivt statistiskt samband mellan inkomst, utbildning, gifta, social klass och människors hälsostatus. den aktuella studien stämmer överens med litteraturen att det finns ett positivt samband mellan inkomst och hälsostatus. Detta dokument fann dock inte någon betydande statistisk korrelation mellan utbildning, civilstånd, social klass och jamaikans egen hälsa. Många studier har visat att inkomsten är starkt och positivt korrelerad med hälsostatus. Men denna studie var inte överens med dessa resultat, eftersom den fann att inkomstens bidrag var 1% av den förklarande kraften på 20%. Dessutom bidrog inkomsten minst till den nuvarande goda självklassade hälsostatusen hos jamaikaner. Hambleton et al........................................................................ , studerar äldre barbadianer, fann att självrapporterade sjukdom stod för de mest varierande hälsostatus, som överensstämmer med den aktuella studien och betonar därför den sekundära roll som inkomst spelar för att påverka hälsostatus. i jamaica, medicinsk vård - sökande beteende är inte en indikator på förebyggande vård, eftersom de som sökte vård var 49% mindre sannolikt att rapportera god hälsa, och de som inte har en sjukdom spenderade mer på hälso-och sjukvård jämfört med dem som indikerade en sjukdom. inbäddat i detta fynd är begreppet hälsa som jamaikaner håller om hur medicinsk vård fortfarande är synonymt med sjukdomar, men det faktum att de som inte är sjuka spenderas mer på hälso-och sjukvård och är friskare tyder på att förebyggande vård praktiseras av jamaikaner. Bortsett från dessa fynd som dök upp i data, Ett antal hälsoskillnader identifierades och vissa kunde anses paradoxala händelser. studien fann att män var 75% mindre benägna att rapportera en sjukdom än kvinnor. Det fanns dock ingen betydande statistisk skillnad mellan könens hälsostatus. män rapporterade större inkomster än kvinnor, men det fanns ingen betydelse mellan deras hälso-och sjukvård utgifter och hälso-och sjukvård - söker beteende. Är det en paradox att män rapporterade färre dysfunktioner, delta i vårdinrättningar lika ofta som kvinnor, och har en hälsostatus som inte är bättre än den för kvinnor? paradoxen upphör inte där, eftersom hanar lever ut av honor, upplever större dödlighet i alla åldrar än honor, och återigen indikerar färre sjukdomar än honor. jämförelsevis, med hjälp av statistik från hälsovårdsministeriet i jamaica ( faktiska besök på offentliga sjukhus ), och statistik från planeringsinstitutet jamaica och statistikinstitutet i jamaica ( dvs. , självrapporterade besök) för att mäta giltigheten av självrapporterade hälsodata 1997, visade det sig att 33,1 % av jamaikanerna besökte offentliga sjukhus jämfört med 32,1 % som faktiskt rapporterade att de hade besökt offentliga sjukhus. Dessutom, 2004, 52,9% av jamaicans besökte offentliga sjukhus jämfört med 46,8% som rapporterade att ha besökt offentliga sjukhus. När uppgifterna delades upp efter kön, 2004, faktiska besök för kvinnor var 69,8% jämfört med 65,7% själv - rapporterade ; medan för män, faktiska besök var 30,2% jämfört med själv rapporterade besök 64,2%. med hjälp av botande besök från ministeriet för hälsodata, 33% av män besökte vårdinrättningar för att ta itu med särskilda sjukdomar, men bara 9% av män rapporterade att de hade en sjukdom. inbäddade i uppgifterna är i vilken utsträckning män under - rapportera sina sjukdomar, som ytterligare betonar paradoxerna i hälsodata. Självklassade hälsodata för kvinnor är därför mycket korrekta, men så är inte fallet för män. Det var en paradox i hälsodata för att hitta att män rapporterade färre sjukdomar, upplevde större dödlighet i alla åldrar, och hade större inkomster, men deras hälsostatus var densamma som för kvinnor. Om män är under - rapportera sina sjukdomar med cirka 50%, statistik över hälsodata blir felaktiga, och därför försiktighet måste tas vid användning av självrapporterade hälsodata för män. Orsakerna till denna paradox kan upplösas när man tar en närmare titt på jamaikansk kultur och samhälle. karibbean hanar, och jamaikaner i synnerhet, övertygas av samhället att vara stark och modig. maskulinitet är bunden till dessa attribut och så rättfärdigar betoningen av fysik och styrka i jamaikanska kulturen. omvänt förklarar varför de försummar svaghet eller uppkomsten av svaghet, vilket inkluderar sjukdomar. ohälsa uppfattas som svaghet och inom ramen för socialisering och anpassning till samhällets normer, kommer män inte öppet tala om sjukdom, de undviker medicinsk vård - söker beteende och endast besöka vårdinrättningar när en sjukdom blir allvarlig. Statistik från hälsovårdsministeriet visade att sedan 2000 - 2004 är antalet kvinnor fler än män 2 till 1 i fråga om besök på vårdinrättningar. Men, med hjälp av rapporterade uppgifter för samma period, siffrorna var : i 2000 57,4 % män och 63,2 % kvinnor ; 2001 56,3 % män och 68,2 % kvinnor ; 2001 62,1 % män och 65,3 % kvinnor och 2004 64,2 % män och 65,7 % kvinnor. klart, de självrapporterade uppgifterna är inte i linje med de faktiska uppgifterna, och detta betecknar att män är över - ange sina hälso - och sjukvårdsbesök. Å andra sidan, med hjälp av 2004 s uppgifter om faktiska besök, 69,8% av jamaikanska kvinnor utnyttjade vårdinrättningar jämfört med 66% av kvinnor som faktiskt rapporterade hälso-och sjukvårdsbesök. inom ramen för över - uttalande om hälso- och sjukvård - sökande beteende och underdrift av sjukdom av män i jamaica, detta går till crux i socialiseringsfrågan och samhällets inflytande på hälso- och sjukvård. en karibbean antropolog, chevannes, hävdade att karibbean män undertryckta svar på smärta, vilket motiverar ett lågt valdeltagande till vårdinrättningar och högre dödlighet. ali & de muynck, i att undersöka gatubarn i Pakistan, hittade en liknande könsstereotyp. En beskrivande tvärsnittsstudie utförd under september och oktober 2000 av 40 gatubarn i skolåldern (8-14 år) visade att endast allvarliga sjukdomar som hotar de ekonomiska möjligheterna kommer att leda till att män söker vård. ali & de muyncks studie ger därför viss förståelse för motvilja hos män som söker medicinsk vård trots att de har större inkomst. 49 % av jamaikanerna är män, inom ramen för socialisering och samhällspåfrestningar och normer Denna negativa emotionella oansvarighet till medicinsk vård - söker i jamaica är inte begränsad till män, eftersom kvinnor är en del av den nuvarande studien som fann ingen betydande statistisk skillnad mellan dem och män som söker vård. En annan paradox inbäddad i hälsodata är det faktum att människor som spenderade mer på medicinsk vård rapporterade färre sjukdomar män rapporterade färre sjukdomar, men de är inte friskare än kvinnor. Återigen förklaringen till detta förkroppsligas i socialiseringen och samhälleliga normer, inklusive den negativa synen att jamaikaner har av hälso-och sjukvård, hälsorapportering och manlig ovilja att skilja vård om hälsa från svaghet, svaghet från kvinnlighet, och därmed hur män svarar intervjuarna. det finns bevis för att män är under - rapportera sina sjukdomar i jslc: s tvärsnittsundersökning, vilket innebär att självrapporterade hälsodata för män inte kan lita på. forskaren föreslår att en del av motivet till under - uttalande av sjukdomar av män i jamaica beror på kön intervjuarna. de flesta intervjuare anställda vid statistikinstitutet i jamaica för att samla in data från jamaicacans är kvinnor, och inom ramen för att inte vilja uppvisa svaghet, hanar underskattar sin sjukdom för att skapa uppfattningen att de är starka och friska. frågan verkar vara omfattande eftersom statistik från hälsoministeriet för 2004 visade att för botande besök, kvinnor överträffar män med 2 till 1. Även om forskaren inte kunde få hälsoministeriets årsrapport för 2007, 2006 rapporten visade samma proportioner som för 20002004, vilket innebär att kön intervjuarna är en bidragande faktor vid insamling av uppgifter om mäns hälsa i jamaica. Är det en paradox att de utbildade är rikare, har större inkomster och fortfarande inte friskare än de fattiga med mindre ekonomiska resurser? Denna studie skulle föreslå inte, Eftersom den svaga relationen mellan hälsostatus och utbildningsnivå försvinner på inkluderingen av inkomst. det nuvarande arbetet visar att det finns en bivariat relation mellan utbildning och friskare människor, men att när inkomster och utbildning placeras i en enda modell, utbildning inte längre i hög grad förknippas med god hälsostatus. de aktuella resultaten stämmer överens med litteraturen som fann att när subjektivt välbefinnande, vilket är ett mått på subjektiv hälsa, kontrollerades för inkomster och andra variabler, den statistiska korrelationen mellan utbildning och hälsa försvinner[4143 ]. smed & kington skrev, god hälsa är ett resultat som människor önskar, och högre inkomster gör det möjligt för dem att köpa mer av det. Detta innebär att ( 1 ) hälsa kan köpas och ( 2 ) de med lägre inkomster kommer att ha en lägre hälsostatus. Även om litteraturen har anslutit sig till denna studie (att inkomsten är positivt förknippad med hälsa), inkomstens bidrag till hälsa i jamaica är svag, tyder på att medan mer inkomster korreleras med bättre hälsostatus, smed & Kingtons perspektiv måste förfinas, eftersom det inte fanns någon betydande statistisk korrelation mellan social - ekonomisk klass och hälsostatus. i jamaica, Det finns ingen statistisk skillnad mellan hälsostatusen för de socioekonomiska - ekonomiska klasserna och detta är lika fallet när hälsa mäts med hjälp av hälsoförhållanden. Å andra sidan , Det finns en tydlig paradox i hälsodata från den aktuella studien, Eftersom inkomst korreleras med bättre hälsostatus, Men de rika klasserna inte har större hälsostatus eller färre rapporterade sjukdomar än de lägre socioekonomiska - ekonomiska klasser. logiken som förklarar de paradoxer som framkom i den aktuella studien beror på livsstilspraxis hos de rika och acceptans av de fattigas tillstånd. Marmot hävdade att fattigdom är förknippad med större spädbarnsdödlighet, mer dålig - hälsa, materiell och social fattigdom, dåliga förhållanden, och större ojämlikhet i yrket, sysselsättning och inkomstskillnader. inom de ojämlikheter som gynnar de rika Wilkinson fann ett svagt samband mellan medelinkomst och förväntad livslängd i rika länder och sen fann att ökad förväntad livslängd i Storbritannien mellan 1901 och 1960 inträffade under långsam tillväxt av per capita gdp (bruttonationalprodukt). Sedan sades det att förbättringen av den förväntade livslängden berodde på stöd till åtgärder som att dela hälso- och sjukvård och begränsad livsmedelsförsörjning. en annan fann en icke - linjär ökning av sannolikheten för att dö med ökad inkomst, vilket tyder på att inkomsten uppfyller två roller: ( 1 ) ger tillgång till bättre socio - materiella resurser, och ( 2 ) fördröjer positiva av tillgång till bli en negativ. Paradoxen i inkomsten kan ses i det faktum att även om rika jamaikaner har mer inkomst och tillgång till mer sociala - materiella och politiska resurser, är deras hälsostatus inte större än de under - privilegierade, fattiga och fattigaste 20%. Dessutom, Inkomstens bidrag till hälsostatus är minimal, Vilket inte är fallet i litteraturen. Det förväntades att jamaikaner som sökte mer hälso-och sjukvård måste ha upplevt mer dålig - hälsa, men så var inte fallet. Efter att ha fastställt att hälsodata som samlats in från män indikerar en låg giltighet, med 49% av provet är män, Det följer att paradoxer som identifierats i den nuvarande studien belyser svårigheter att tolka hälsodata i jamaica. Även om vissa av dessa paradoxer lyfts fram i detta dokument, måste man nu vara försiktig när man tolkar självrapporterade hälsouppgifter som samlats in från män, eftersom de tydligt ligger under - rapporteringen av sjukdomar och över - angivandet av deras hälso- och sjukvård - sökande beteende. trots de paradoxer som finns i uppgifterna, Detta betecknar att paradoxerna inom hälsodata har gett kritiska svar till män motvilja i att besöka vårdinrättningar, deras ovilja att öppet tala om sjukdomar och det faktum att de har dolt information om sin hälsa. Därför behövs ett nytt tillvägagångssätt för att begära information från män om deras hälsostatus.

bakgrund : statistik visade att män rapporterade färre sjukdomar och högre dödlighet än kvinnor, men lever ut med cirka 6 år av sina kvinnliga motsvarigheter, men deras själv - betygade hälsostatus är samma som för honor.aims : denna studie undersöker följande frågor : ( 1 ) finns det paradoxer i hälsa skillnader mellan könen i jamaica? och ( 2 ) finns det en förklaring till skillnaderna utanför utbildningen, civilstånd, och boendeområde? metoder och material : den aktuella studien använde en datamängd som samlats in gemensamt av planeringsinstitutet i jamaica och statistikinstitutet i jamaica. datamängden är en undersökning om jamaikans levnadsförhållanden. Det genomfördes mellan maj och augusti 2007. jslc är en förändring av Världsbankens mätning av levnadsstandard. provstorleken var 6783 respondenter, med en icke-svarsfrekvens på 26,2%.resultatgod hälsostatus korrelerade med själv - rapporterade sjukdom (eller = 0,23, 95% ci = 0,09 - 0,59 ), medicinsk vård - sökande beteende ( eller = 0,51, 95% ci = 0,36 - 0,72 ), ålder ( eller = 0,96, 95% ci = 0,96 - 0,97 ), och inkomst ( eller = 1,00, 95% ci = 1,00 - 1,00 ). Självrapporterad sjukdom är statistiskt korrelerad med kön (eller = 0,25, 95% ci = 0,10 - 0,62 ), chef för hushåll ( eller = 0,33, 95% ci = 0,12 - 0,96 ), ålder ( eller = 1,04, 95% ci = 1,01 - 1,07 ) och nuvarande god själv-klassad hälsostatus ( eller = 0,32, 95% ci = 0,12 - 0,84).conclusionDetta papper belyser att försiktighet måste användas av forskare vid tolkning av självrapporterade hälsodata för män.

pkc isoenzymer bildar en familj av serin / treoninkinaser som är grupperade i klassiska (pkc, 1, 2 och), roman (pkc,,, och) och atypiska (pkc och /) isoenzymer baserat på deras strukturella likheter och cofaktor krav ( nishizuka, 1992; mellor och parker, 1998;ron och kazanietz, 1999). i motsats till deras mycket bevarade cooh - terminal katalytiska kärndomäner, nh2-terminal reglerande domäner är mer varierande. Diacylglycerol (dag)*-medierad aktivering av klassiska och nya pkc isoformer uppnås genom en c1-domän som innehåller två cystein - rika regioner som dag - dockning motiv. dag bindning fyller en dubbel roll genom att rekrytera klassiska och nya pkcs till membranet facket och genom att försvaga samspelet mellan en hämmande pseudosubstrat domän med cooh - terminal katalytisk kärna ( oancea och meyer, 1998 ). aktiveringsläget, Därför, förlitar sig på dag - inducerad frisättning från ett intramolekylärt block. I motsats till nya pkc isoformer, klassiska pkcs regleras dessutom av den cytosoliska ca koncentrationen ( [ ca]i ). deras c2-domäner, tillsammans med den anjoniska fosfolipidfosfatidylserin, binder två eller tre kalciumjoner ( shao et al. , 1996; sutton och sprang, 1998; den bundna ca elektrostatiskt underlättar plasmamembran dockning av klassiska pkc isoformer och kan därför förklara diffusionen - begränsad translokation kinetik och hög kollisionskoppling effektivitet klassiska pkc isoformer observeras antingen in vitro eller i levande celler ( nalefski och newton, 2001 ; schaefer et al. ,,.............................................. minst en medlem av den klassiska och en av de nya pkc isoformerna samuttrycks ( wetsel et al. , 1992, Dekker och Parker, 1994, liu och heamman, 1998........................................................................................................................... Stimulering av plc - kopplade receptorer resulterar i dag bildande och, via inositol-1,4,5-trisfosfat ( insp3 ) receptor aktivering, ökar [ ca]i. Man kan förvänta sig att klassiska och nya pkc isotyper rekryteras till plasmamembranet parallellt. Icke desto mindre, vid receptorstimulering, en isotyp - selektiv translokalisering av pkcs har observerats i flera cellsystem (dekker och parker, 1994). Denna isotyp - specifik membrantranslokalisering av pkc isoenzymer måste baseras på mekanismer som får effekt nedströms receptoraktivering. Även om ett antal pkc - interagerande proteiner sequester aktiverade pkcs till olika fack ( jaken och parker, 2000 ), lite är känt om de mekanismer som styr selektiviteten av den ursprungliga membranrekryteringen av distinkta pkc isoformer, vilket är mest sannolikt baserat på en protein lipid interaktion. Vi har nyligen visat att en ca - inducerad plasmamembrantranslokation av klassiska pkcs är en diffusion - driven och diffusion - begränsad bindningsprocess som kännetecknas av en hög kollisionskoppling effektivitet ( schaefer et al. ,,.............................................. eftersom både klassiska och nya pkcs delar en dag - bindning c1 domän, den mycket effektiva ca - driven plasmamembran förening av klassiska pkcs tyder på att, Genom att slutligen tävla om samma acceptor, klassiska pkcs kan förhindra translokation av samuttryckta nya pkcs. att observera samspelet mellan pkc translocations i levande celler, Vi genererade cyan och gul fluorescerande pkc fusionsproteiner och tillämpade en multivariat regressionsalgoritm som tillförlitligt dissekerar signaler som uppstår från flera, spektralt överlappande fluorkromer. vi ger bevis för att en agonist - inducerad selektiv membranrekrytering av klassiska och / eller nya pkc isoenzymer kan härröra från en ca - kontrollerad kompetitiv bindning till att begränsa plasmamembrankoncentrationer av dags. excitering och emissionsspektra av fluorkromer bildar fingeravtryck som kan användas för att diskriminera ett antal färgämnen. dra nytta av snabba monokromatorer och linjärt skalning ccd kameror, vi sätter upp en spektral utvärderingsmetod som uppskattar bidraget av enstaka fluorkromer till komplexa signaler i dynamiska, flerfärgsmärkning experiment. bild spricker togs vid fem till åtta olika excitation våglängder för att registrera spektral egenskaper sonden. dessa data jämfördes sedan med spektralt lösta datauppsättningar av varje isolat fluorokrom ( fikon. eftersom fluorescens signaler av en sond är additivt sammansatta av spektra av enstaka fluorkromer, deras relativa bidrag till den sammansatta signalen kan uppskattas med en pixel - av - pixel multivariat, linjär regressionsanalys ( resultat för två regioner av intresse avbildas i fikon. 1, b och c ) ....................................... spektralskift på 15 nm var tillräckliga för att uppnå en tillförlitlig separation av fluorkromer såsom den röda - skiftade gröna ( gfp - s65 t ) och gula ( yfp ) fluorescerande proteiner ( opublicerade data ). Dessutom, genom dissekerande signaler som uppstår från den spektralt skiftande fria och ca - bundna former av fura-2, en snabb kalibrering av cytosoliska ka koncentrationer kan också uppnås. med hjälp av denna metod för regressionsbaserad spektralbedömning , vi synkront sambildade receptor - inducerade [ ca]i transienter och translokation av cfp och yfp fusionsproteiner av klassiska och nya pkc isotyper. spektra av ca - bundna fura-2 och fri fura-2 erhölls i hek celler efter jämvikt med jonomycin ( 10 m för 3 h ) i närvaro ( ca fura-2 ) och frånvaro ( fri fura-2 ) av externa ca, respektive. excitation spektra av cfp och yfp förvärvades efter övergående uttryck av respektive fluorescerande protein i hekceller. ( b och c ) på grund av differentialfördelning av fluorescerande molekyler i olika regioner av intresse ( roi ) motsvarande den perifera cytosol ( b ) eller kärnan ( c ), kors - blödning av fluorkromer ofta står för en stor del av signalerna vid en given excitation våglängd. spektrumet över respektive område ( fcytosol eller fnucleus ) är additivt sammansatt av signaler som uppstår från enstaka fluorkromer ( fca2+fura-2, ffree fura-2, fcfp, och fyfp ). det relativa bidraget från varje fluorkrom till det sammansatta spektrumet av sonden beräknades med en regressionsbaserad spektral utvärderingsalgoritm. vår senaste upptäckt att receptorn - inducerad translokation av klassiska pkc isoenzymer är en ca - driven diffusion - begränsad bindningsprocess ( schaefer et al. ,,.............................................. 2001 ) föranledde oss att hypothesize att efter att först fästa till plasmamembranet via interaktion av ca - bindande c2-domänen och fosfatidylserin, den efterföljande sökningen efter dagar kan begränsas till ett tvådimensionellt utrymme. Detta tvåstegsförfarande av klassiska pkcs för att skanna efter dags i plasmamembranet kan vara effektivare än translocation mekanism av nya pkcs som måste genomgå flera kollisioner med plasmamembranet tills de slutligen träffar en dag molekyl. faktiskt, i övergående transfekterade mänskliga embryonala njure (hek) celler, yfp - taggade pkc translokerade till plasmamembranet som svar på maximal stimulering av en cotransfected histamin h1 receptor, medan couttryckt cfp - smält pkc förblev mestadels cytosolic ( fikon. Denna effekt berodde inte på massiva avvikelser i uttrycksnivåer av de samuttryckta pkc isoforms eftersom molar förhållandet mellan pkcyfp och pkc cfp var 1:1.5, som detekteras av fluorescence intensiteten av respektive taggar och en kalibreringsprocedur med en intramolekylärt smält cfp yfp tandemprotein (se material och metoder ). samtidig avbildning av två klassiska pkc isoformer, pkcyfp och pkc1cfp ( molar ratio 1:2 ), men, visade sammanfallande [ ca]i signaler och samtidig plasmamembran translokation av båda pkcs ( fikon. 2, b och c ). byte av fluorescerande taggar (pkcfp samuttryckt med pkc yfp ) inte ändra nedsatt translokation av den nya isotypen i coexpression experiment. immunoblot analys av endogent uttryckt pkc och pkc tillsammans med en utspädningsserie av övergående transfekterade fluorescerande fusionsproteiner visar en 10-faldig överuttryck av pkc och en 100-faldig överuttryck av pkc, jämfört med endogena uttrycksnivåer ( fikon. Således, De endogent uttryckta pkc isoformer är osannolikt att påverka translokationen av övergående överuttryckt fluorescerande pkc fusionsproteiner. fluorescerande pkc fusionsproteiner translokerade som svar på histaminreceptorstimulering när den uttrycks ensam ( fikon. 3 ) eller när samuttryckt med den icke kondenserade cfp ( opublicerade data ), indikerar att samuttryckt pkc orsakade förmildring av pkc translokation. ( a) övergående transfekterade hekceller stimulerades via en co-uttryckt h1 histaminreceptor ( histamin 100 m) och fluorescenser registrerades vid flera excitation våglängder ( 340, 360, 380, 410, 430, 450, och 480 nm ) vid de angivna tidpunkterna efter agonist ansökan. bilddata behandlades av en pixel - av - pixel regression - baserad spektral utvärdering algoritm för att dissekera signaler som uppstår från cfp och yfp och att kalibrera [ ca]i. den kalibrerade [ca]i kodas av en regnbåge pseudofärgskala (01.000 nm ). notera den dåliga translokationen av pkc och den sammanfallande [ca]i-höjningen och translokeringen av pkc. b) samtidig avbildning av histamin - inducerad translokalisering av pkcyfp och pkc1cfp. ( c ) tid - förlopp av translokering av pkc fusionsproteiner från experimenten som visas i a och b. för förklaring av analysen, se fikon d) uttrycksnivåer av övergående överuttryckt pkcyfp och pkc yfp jämfördes med de av endogent uttryckta pkc isoenzymer genom immunoblotanalys. Cytosoliska fraktioner framställdes från transfekterade celler (transfektion effektivitet > 50%) eller från vilda - typ hek celler ( wt). fläckar var sonded med antingen anti - pkc eller anti - pkc antikroppar; molekylvikten av banden motsvarar de förväntade storlekarna av vild - typ pkcs eller respektive yfp - fusionerade proteiner. a) den fluorometriska bestämningen av pkc translokation baserades på mätning av genomsnittliga fluorescensintensiteter över rois som definierades över den yttre gränsen av cellen mestadels representerar plasmamembranet ( roimemb) och över cytosol ( roicyt) i samma cell. ( b och c, övre och mellersta ) receptorn - inducerad plasmamembran translokation av pkcyfp ( b ) eller pkc yfp ( c ) övervakades i hek celler med (grå linjer ) eller utan ( svarta linjer ) preinkubation med bapta - am ( 10 m, 15 min vid 37c ). hekceller samtransfekterades med plasmider som kodade de angivna pkc fusionsproteinerna och h1 histaminreceptorn. tillägg av histamin ( 100 m) till badlösningen indikeras av pilar. den genomsnittliga fluorescence intensitet ( fmemb och fcyt ) beräknades för roimemb och roicyt av enskilda celler, uttrycks som förhållanden, och normaliseras till de ursprungliga värdena. ( b och c, botten ) [ ca]i signaler spelades in parallellt för att styra effektiviteten av ca klämma genom intracellulärt laddad bapta. data representerar medel och sem av n = 34 oberoende experiment (varje experiment omfattar genomsnittliga data av 615 enskilda celler ). det första steget för translokering av klassiska pkcs mest sannolikt bygger på en interaktion av ca - bindande c2 domän med fosfatidylserin. Därför kan kelering av intracellulär ca påverka både effektiviteten och temporalt mönster av pkc translocation. att utvärdera effekten av intracellulärt laddad bapta på kinetiken av pkc translocation, lokaliseringen av fluorescerande pkc fusionsproteiner bedömdes av digital videomikroskopi och efterföljande analys av fluorescence intensitet inom områden av intresse som definieras över plasmamembranet och cytosol av enskilda celler, som visas i fikon. 3 a. resultaten visar att den histamin- inducerade plasmamembran dockning av pkcyfp påverkas markant av bapta - am förbehandling. plasmamembranet association av pkc fördröjdes, och effektiviteten i bindningen minskade under förhållanden där bildandet av dags är den enda drivkraften för pkc translocation ( fikon. 3 b)................................................................................................ den halv - maximal translokation av pkc i frånvaro och närvaro av kakelator observerades 1,2 s och 7,5 s efter histamin ansökan, respektive. agonisten - inducerad omfördelning av dag - sensing pkc yfp var mestadels oförändrad oavsett förekomst eller frånvaro av [ ca]i transienta ( fikon. 3 c)........................................................................................................... yfp observerades 67 s efter histaminstimulering i obehandlade eller i bapta - laddade celler. vid buffertning av [ca]i signaler, en liten, men statistiskt inte signifikant, ökning av translokation effektivitet av pkc yfp kunde observeras ( fikon. 3 c, övre och mellersta ). eftersom den endogena uttrycksnivån av pkc i hek293 celler är inte försumligt låg ( fikon. 2 d ), Det är möjligt att denna paradoxala invers ca känslighet för pkc translocation kan återspegla en konkurrens med endogena klassiska pkcs. tillämpa spektral utvärderingsmetod, [ ca]i kunde upptäckas parallellt för att kontrollera ca klämman av intracellulärt laddade bapta i samma celler som användes för att upptäcka pkc translocation ( fikon. Således, I avsaknad av [ ca]i signaler, receptorn - inducerade pkc translocation inte längre föregår membranrekrytering av pkc. Dessutom, den svaga och fördröjda translokaliseringen av pkcyfp i bapta - laddade celler indikerar att pkc kan binda till dags med en lägre affinitet än den nya pkc isoform. en möjlig ca - kontrollerad konkurrens för membranankringen av klassiska och nya pkcs testades genom coexpressing cfp- och yfp - taggade pkc fusionsproteiner och ändra den intracellulära ca koncentrationer. i hekceller coexpressing pkcfp och pkc yfp, maximal stimulering av en couttryckt histaminreceptor inducerade en liknande translokation av pkc ( fikon. histamin - inducerad translokalisering av pkc, dock, var markant fördröjd, och den maximala membranbindningen reducerades i celler som samuttryckte pkc jämfört med celler som inte var cotransfekterade med pkc ( fikon. histamin - inducerad translokation av pkc var ytterligare dämpas, medan membranet association av couttryckt pkc nu förblev lika effektiv som i celler som bara uttryckte pkc fusionsprotein ( fikon. 3, b och c ). i ett annat experiment, Vi couttryckte h1 receptor tillsammans med pkc cfp och endast spår mängder av pkcyfp ( molar förhållandet mellan pkc cfp och pkcyfp 5:1 ). under dessa förhållanden, histamin - inducerad translokalisering av pkc cfp visade identiska effektivitet och kinetik som visas för pkc den ka beroende av histamin- eller carbachol-inducerad pkc translocation analyserades i hek celler som var tillfälligt transfekterade med pkcfp, pkc yfp, och h1 histaminreceptorn. celler stimulerades med antingen histamin ( 100 m; a och b) eller karbolin ( 20 m; c och d) som verkar på en endogent uttryckt m1 familj acetylkolinreceptor. [ ca]i förhöjningar och translokaliseringar av de angivna pkc isoenzymerna noterades samtidigt utan ( a och c) eller med förbehandling med 10 m bapta - am ( b och d ). 3. data representerar medel och sem av n = 35 oberoende experiment. i varje försök, Den kompetitiva effekten begränsades inte till stimulering via den samuttryckta h1 histaminreceptorn. När pkccfp / pkc yfp - samuttryckande hekceller stimulerades via en couttryckt human egf receptor ( t.ex., 50 ng / ml ), pkc var effektivt translokerade medan pkc förblev mestadels cytosolic, och bapta lastning vände åter selektiviteten av pkc translokation ( opublicerade data ). i pkc/pkc - samuttryckande celler som stimulerades med submaximala effektiva koncentrationer av karbolin ( 20 m) via en endogent uttryckt m1 familj muskarinreceptor, en mindre och mer kortlivad [ca]i-signal indikerar en svagare ingång till plc-signalbanan jämfört med full stimulering av en co-uttryckt h1 histaminreceptor ( fikon. 4, a och c ). Under dessa förhållanden var överföringen av pkccfp fortfarande tydlig, medan överföring av pkcc yfp translokerades till plasmamembranet även om stimuleringen via den endogena receptorn resulterade i en mer fördröjd och svagare translokation jämfört med stimuleringen av den exogent transfekterade h1- receptorn ( fikon). , den mycket effektiva membranbindningen av klassiska pkc isoformer kan uppta de tillgängliga dag molekylerna och därmed tränga undan nya pkc isoformer. i bapta - laddade celler, dock, den återstående drivkraften för histamin-, carbachol-, eller egf - inducerad pkc translokation av klassiska eller nya pkcs ges genom bildandet av endogena dag arter av plc- eller - isoformer. pkc överförs selektivt till plasmamembranet under dessa förhållanden, Vi drar slutsatsen att det nya pkc-isoenzymet binder till endogena dagarter med högre affinitet än det samuttryckta pkc. Detta koncept bekräftas av konstaterandet att låga koncentrationer ( 20100 m) av membranet - permeable di - oktanoyl - s, n - glycerol ( hund) selektivt rekryterade pkc till plasmamembranet, medan pkc krävde 10 gånger högre hundkoncentrationer för en jämförbar plasmamembranbindning ( fikon. 5)............................................................................................................ den koncentration - beroende plasmamembranbindning utvärderades genom konfokal mätning av transcellulära koncentrationsprofiler av pkc isoformer 60 s efter tillägg av hund ( fikon. 5 a).................................................................. det fluorescerande pkc fusionsprotein som ackumuleras i plasmamembranet endast vid hundkoncentrationer > 200 m ( fikon. alltså, i levande celler, affiniteten av pkc att binda antingen ett membran - permeabel dag analog eller endogena dag arter som bildas av plc- eller - är verkligen högre än den klassiska pkc. differential dag bindning affinitet av pkc och pkc i levande celler. fluorescerande pkc fusionsproteiner transfekterades övergående i hekceller och utmanades med olika koncentrationer av membranet - permeabel hund. ( a ) konfokala bilder av en pkc yfp - uttrycker cell togs före och 60 s efter applicering av hund ( 300 m ), och fluorescence intensitet profiler spelades över cytoplasma och angränsande plasmamembran av enskilda celler. ( b ) medelvärdet cytosolic och plasmamembran fluorescence intensiteten registrerades för antingen pkc ( öppna symboler) eller pkc (fyllda symboler), som visas i en, och uttrycks som nyckeltal. data representerar betyder sem av fem oberoende experiment (varje experiment består av genomsnittliga data av tre till fem celler ). när pkc yfp / pkccfp - coexpressing celler inkuberades med 20 m hund för > 1 min, pkc långsamt ackumuleras i plasmamembranet, vilket tyder på att antalet tillgängliga hundmolekyler var bara tillräckligt för att förankra tillgängliga pkc den efterföljande fotolysen av bur ca ( intracellulärt laddad o - nitrofenyl - t.ex. ) resulterade i en omedelbar membrantranslokation av pkc. sammanfallande med ansamling av den klassiska pkc i plasmamembranet, hunden - bundna pkc 6, a och b ). den observerade förskjutningen av pkc blev mindre effektiv efter förlängd myntkubering med hund, även om pkccfp var effektivt translokerade som svar på ca pulser ( fikon. På samma sätt, en förskjutning av pkc av ca - driven membran förening av pkc inte inträffade när höga hundkoncentrationer ( 100200 m ) tillämpades ( opublicerade uppgifter ). vi drar slutsatsen att den ca - drivna förskjutningen av dag - bundna pkc är begränsad till situationer där antalet tillgängliga dag molekyler i den inre bipacksedeln i plasmamembranet inte i stor utsträckning överstiger antalet pkc molekyler som konkurrerar om dag bindningen. Eftersom en förbehandling med bisindolylmaleimid i (1 m för 15 min ) inte förhindrade förflyttning av hund - bundna pkc genom couttryckt pkc ( opublicerade data ), den konkurrensmässiga effekten inte förlitar sig på katalytisk aktivitet av samuttryckta pkc isoformer. ( a) hekceller var tillfälligt samtransfekterade med pkcfp (visas i blått) och pkc yfp (gul kanal), laddad med bur ca ( o - nitrofenyl - t.ex., 10 m ), och avbildas av konfokal tid - förfallen mikroskopi. bilder före ( 1 ) och 3 min efter ( 2 ) tillägget av membranet - permeabel hund ( 10 m ) visas. Därefter, bur ca fotolyserades genom att tillämpa en kort puls av maximal laserenergi vid 364 nm ( 3 ). b) kinetisk analys av hela experimentet som visas i a. fluorescensintensiteter över plasmamembranet och cytosol uttrycks som förhållande och sd av fyra celler. jämförbara cellgrupper fördelades på samma coverslip och utsätts för fotolys av bur ca (som anges av flash symboler) vid senare tidpunkter. ( c ) liknande experiment som i b, men med separat transfekterade pkc cfp och pkcyfp så att varje cell uttrycker antingen pkcyfp eller pkc cfp. ( d ) motsvarande experiment som i c, Men utan tidigare tillägg av hund. representanter för tre oberoende experiment med liknande resultat visas. att övervaka lokaliseringen av individuellt uttryckta pkc isoformer under fotolys av bur ca, pkc cfp och pkcyfp transfekterades separat i olika cellpopulationer och blandades sedan och såddes på ett täckblad. i celler som endast uttrycktes pkc cfp, den nya isoform igen långsamt translokerade vid tillägg av hund ( 20 m ), men en fotolys av ca misslyckades med att förskjuta hunden - bundna pkc ( fikon. 6 c)........................................................................................................... ca pulsen, Men, var tillräckligt eftersom en robust translokation kunde observeras i pkcyfp - uttrycker celler inom samma synfält ( fikon. alltså, den konkurrensmässiga effekten beror på en ca - driven membrantranslokation av pkc inom samma cell. i frånvaro av exogen hund, den ca puls selektivt inducerade en translokalisering av pkccfp och påverkade inte lokaliseringen av pkc yfp ( fikon. Denna kompetitiva mekanism kan också fungera vid mer fysiologiska tillstånd med lägre pkc uttrycksnivåer och svagare plc stimulering. yfp cellinje som vanligtvis uttrycker 10 gånger lägre mängder pkc yfp per cell än transfekterade celler. celler stimulerades med carbachol ( 100 m) som verkar på en endogent uttryckt m1 familj muskarinacetylkolinreceptor. Denna behandling orsakade en märkbart svagare plasmamembranbindning av pkc yfp jämfört med maximal stimulering via en cotransfekterad h1 receptor ( fikon. en annan uppskattning för att kvantifiera fosfatidyl-4,5-bisfosfat (pip2 ) nedbrytning genom stimulering av den endogent uttryckta m1 receptor baserades på membranet dissociation av en pip2- och insp3-bindande yfp - smält plc1 ph domän. resultaten bekräftar en återstående 20 % pip2-hydrolys jämfört med stimulering av den övergående samuttryckta h1-receptorn ( opublicerade data ). som förväntat från den positiva lokala återkopplingen av insp3 och ca vid insp3-receptorer, Den minskade tillförseln till signalkaskaden för plc var fortfarande tillräcklig för att generera stora [ca]i-signaler med toppvärden på 300700 nm ( fikon). 7 b ), som tydligt överskrider tröskelvärdena för ca - driven translokation av pkc. hekpkc yfp celler åter transfekterades med olika mängder av en pkcfp - kodning cdna plasmid. Dessutom, molförhållandet mellan stabilt uttryckt pkc yfp och övergående uttryckt pkcfp bestämdes på enkelcellsnivå. den övergående coexpressionen av pkccfp koncentrationen - beroende på dämpad carbachol - inducerad plasmamembran dockning av pkc yfp. Denna minskning var 70% vid ett 1:1 molförhållande, och mättnaden av den hämmande effekten var tydlig vid ett trefaldigt molöverskott av pkcfp över pkcc ( a) en hek cellinje som stabilt uttrycker låga nivåer av pkc yfp (hekpkc yfp) genererades och transfekterades med h1 histaminreceptorn. celler stimulerades med antingen histamin ( 100 m) eller karbachol ( 100 m; agerar via en endogen muskarinreceptor) som anges. yfp utvärderades före ( öppna stänger ) och 20 s efter agonist applicering ( svarta stänger ) med konfokal linje - skanna mikroskopi som beskrivs i fikon. data av tre till sex celler per experiment var genomsnittliga och uttrycktes som medel och sem av fyra oberoende experiment. b) Carbachol (100 m)- inducerade [ca]i-signaler bestämdes i fura-2-lastade enstaka hekpkc c) hekpkc yfp-celler transfekterades igen med pkccfp. en endogen muskarinreceptor stimulerades med carbachol (ch ; 100 m ), och pkc translocation bedömdes som beskrivs i fikon. maximal translokation av pkc yfp som svar på agonisten normaliserades till celler som inte uttryckte ytterligare pkccfp (öppen bar). molar ratios av pkc och pkc uttryck beräknades från fluorescence intensiteten av de olika taggade pkc fusionsproteiner i enskilda celler, och celler grupperades som anges. data representerar medel och sem av sju oberoende transfection och avbildning experiment. Även avbildning experiment var avgörande för att definiera den konkurrenskraftiga translokationsmekanismen, translokation av endogena pkcs vanligen kvantifieras av västra fläckanalys av pkcs i lösliga och partikelcell fraktioner. den måttliga utseendet av pkcyfp i partikelfraktionen av karbachol - stimulerade hekceller ( fikon. Fördelningen av klassiska pkcs till lösliga eller partikelfraktioner var starkt beroende av extraktionsmetoden. Stimulering av hekceller med karbachol ( 100 m ) eller jonomycin ( 10 m ) i en ca - innehållande buffert resulterade i en svag omfördelning till partikelfraktionen när extrakt förbereddes i ca - fria medier. i ca - innehåller extraktion buffertar, dock, den klassiska pkc hittades främst i partikelfraktionen, även i frånvaro av agonisten ( fikon. 8)................................................................. som förväntat, pkc aktivator pma ( 10 m för 5 min) omfördelade pkcyfp till partikelfraktionen i båda extraktionsmedierna. Därför, sekundär omfördelning under extraktion utesluter en bestämning av dag - förankrade fraktioner av de klassiska pkc isoforms. Det kan därför vara fördelaktigt att studera konkurrensmekanismen genom att övervaka fördelningen av den nya PCC som dockar till dags på ett ca - oberoende sätt. Translokation av endogent uttryckt pkc som konkurrent kan härmed gynnas eller undertryckas av intracellulärt laddad bapta. hekcellerna transfekterades stabilt med yfp - sammansmält pkc. efter behandling av celler med antingen buffert (), jonomycin ( jono ; 10 m, 2 min ), karbol ( cch ; 100 m, 15 s ) eller pma ( 10 m, 5 min ). celler lyserades i antingen ca - fri ( nominellt ca - fri buffert kompletterad med 0,5 mm t.ex. ) eller ca - innehåller ( 1 mm ) extraktion buffertar som anges. lösliga och partikelfraktioner separerades och analyserades med fluorescensspektroskopi för att erhålla förhållandet av fluorescensintensiteter (fpartikulat / flöslig). kompetitiv dag bindning av endogent uttryckt pkc isoenzymer utvärderades i neonatal råtta aorta glatta muskelceller (aosmcs) som uttrycker pkc, pkc2 (spårmängder ), pkc, och pkc, som upptäcks genom immunoblot analys ( opublicerade data ). inkubation med pma nästan kvantitativt translokerade pkc men endast delvis distribuerad pkc till partikelfraktionen, vilket tyder på att stabiliteten i interaktionen mellan phorbol ester och den klassiska pkc är lägre. efter stimulering av en endogent uttryckt v1 vasopressinreceptor med arginin - vasopressin (avp ; 1 m ) för 10 eller 30 s, var både pkc och pkc delvis fördelade till partikelfraktionen. de valda tidpunkterna motsvarar den observerade maximal translokering av fluorescerande pkc och pkc fusionsproteiner i övergående transfekterade och avp - stimulerade aosmcs ( opublicerade data ). i bapta - laddade celler, stimuleringen med avp misslyckades med att translokera pkc, medan translokering av pkc isoform var effektivare i bapta - laddade celler ( fikon. alltså, förhöjda [ ca]i inte bara stöder agonisten - inducerad translokation av klassiska pkcs, men också omvänt påverkar dag bindningen av en roman pkc. Denna observation stöder konceptet att en konkurrenskraftig bindning av klassiska och nya pkcs till dags bidrar till en selektiv plasmamembranrekrytering av pkc isoformer. translokationen av pkc och pkc i vaskulära glatta muskelceller kontrolleras på ett ca - beroende sätt. neonatal råtta aosmcs förbehandlades med eller utan bapta - am och stimulerades därefter med avp ( 1 m) för de angivna tiderna. Koimaging av fluorescerande fusionsproteiner visade att en selektiv plasmamembranrekrytering av klassiska och nya pkc isoformer kan bli resultatet av en ca - kontrollerad kompetitiv bindning till lipid andra budbärardag. utan ytterligare [ ca]i-signaler , pkc visade en högre dag bindning affinitet än pkc, vilket resulterar i en selektiv plasmamembran translokation av den nya pkc isoform. som kontrast, i närvaro av [ ca]i signaler, klassiska pkcs binder till plasmamembranet med en diffusion - begränsad kinetisk. som omfördelas till en tvådimensionell plasmamembran avdelning, den lokala ökningen av pkc koncentrationen inom målrummet är tillräcklig för att uppta en majoritet av tillgängliga dag molekyler och därmed förhindrar eller förskjuter dag bindningen av nya pkcs. den ca - kontrollerad kompetitiv translokation av klassiska kontra nya pkc isoformer var också detekterbara på fysiologiska uttrycksnivåer. Denna mekanism kan göra det möjligt för en cell att avkoda stimuli genom en riktad membrantranslokation och aktivering av distinkta pkc isoformer. avbildning av fluorescerande pkc fusionsproteiner har gett ett mer realistiskt intryck av dynamiken i dessa signalerande molekyler ( Sakai et al. , 1997; feng och hannun, 1998; Mest slående, den repetitiva translokationen av klassiska pkcs under oscillatory [ ca]i svar var endast detekterbara med hjälp av dessa tekniker ( oancea och meyer, 1998 ; Dale et al. För närvarande tillgängliga data om subtyp - specifika translokaliseringar av isoformer av pkc är huvudsakligen beroende av västerländska fläckanalyser av partiklar och lösliga cellfraktioner. detta tillvägagångssätt, Men, Inte nödvändigtvis återspeglar fördelningen av pkcs vid en given tidpunkt. I synnerhet, under subcellulär fraktionering, klassiska pkcs kan förlora sina membran fastsättning ( kile et al. ....................................... en sekundär förlust av membrankontakt av klassiska pkcs under fraktionering kan resultera från ( a) frisättning av klassiska pkcs som är bundna enbart genom en ca - beroende interaktion med fosfatidylserin och / eller ( b ) en låg affinitet av klassiska pkcs för dag bindning, vilket inte är tillräckligt för att upprätthålla membranet - bundna tillstånd om ytterligare stabilisering av ca förloras. Bidraget från båda mekanismerna kan indirekt härledas från förmågan hos ca - bundna klassiska pkcs att förhindra dag bindning av de nya isoformerna. faktiskt, när [ca]i fastspänning till vilokoncentrationer ( 5080 nm ), translokering av pkc var nedsatt medan pkc verkade komma åt dags lättare. i levande celler, flera bevislinjer pekar på en högre dag bindning affinitet av pkc jämfört med pkc. låga koncentrationer av membran - permeabel hund företrädesvis rekryterade pkc till plasmamembranet. andra, receptorstimulering i bapta - laddade celler effektivt translokerade pkc, men inte couttryckt pkc, och, i kärl glatta muskelceller, Pma behandling resulterade i en fullständig translokation av endogena pkc, medan omfördelning av pkc var endast partiell. Dag-bindningen av rekombinant uttryckta och renade pkc-isoenzymer har fastställts med hjälp av phorbolestrar som dag-surrogat. både absoluta och relativa bindningsaffiniteter av olika pkc isoformer, dock, starkt beror på lipidsammansättningen och dispersionstekniken för att generera konstgjorda membran ( kazanietz et al. , 1993, dimitrijevic et al............................................................................................................ ,,.............................................. Därför, beredning experiment återspeglar inte nödvändigtvis dag bindningen av pkc isoformer i levande celler. trots sin oförmåga att uppskatta absoluta affiniteter, samtidig avbildning av pkc isoformer i levande celler kan användas för att jämföra dag bindning av olika pkc isoenzymer i deras fysiologiska miljö. en annan fördel med avbildning kontra extraktion experiment är täckningen av hela tidsförloppet av en receptor - inducerad PC omfördelning. sam- avbildning av klassiska och nya pkcs nu avslöjade att translokationen av de klassiska isoformerna föregår den maximala av membranankringen av nya isoformer. för en given celltyp och agonist, Observation av selektiva translokaliseringar av pkc isoformer är, Därför, Inte bara påverkas av extraktion tekniker men också av valet av inkubationstiden. Ca - kontrollerad konkurrenskraftig translokering av klassiska och nya pkcs representerar en mekanism genom vilken signaldiversifiering kan uppstå nedströms receptoraktivering. Även om stimulering av plc - kopplade receptorer ofta inducerar både [ ca]i och dag signaler, deras relativa bidrag till pkc translocation ligger till grund för ytterligare reglering. den katalytiska aktiviteten av fosfoinositid - specifika plcs cleaves pip2 för att bilda ekvimolar mängder av dags och insp3. i motsats till den direkta interaktionen av dags med pkcs, insp3 åtgärd dessutom beror på fyllningstillstånd och lyhördhet interna ca butiker. Refraktära ca butiker har visat sig vara resultatet av insp3-receptornedreglering (wojcikiewicz och nahorski, 1991; bokkala och joseph, 1997; willars et al. , 2001 ) eller från en cgmp - beroende fosforylering av irag, en insp3 receptor - associerad cgmp kinas substrat ( schlossmann et al. , 2000 )........................................................................................................... Dessutom, På grund av den bifasiska effekten av ca och atp på insp3 receptor gating, Insp3 kan endast fungera vid vissa cytosoliska tillstånd ( mak et al. , 1998, 1999.............................................................................................................. en tävling om dag bindning av klassiska och nya pkcs kräver att antalet tillgängliga dag molekyler är att begränsa. Våra data visar att den ca - inducerade förskjutningen av hund - bundna pkc av pkc är begränsad till låga koncentrationer av membranet - permeabel dag analog. antalet dag molekyler som bildas på receptorstimulering kan uppskattas ungefär. Insp3 receptorn är fullt aktiverad i närvaro av 10 till 10 m insp3 ( mak et al. , 1998 ), vilket motsvarar ett antal av 12 00012 000 molekyler i en given cell av 2 picoliter volym. i olika celltyper, Phorbol ester bindning experiment har avslöjat ett antal 40000800 000 bindningsplatser per cell ( trilivas och brun, 1989; obeid et al. , 1990 ; kamadire et al............................................................................................................ ,,.............................................. Även om dessa bindningsställen förmodligen inkluderar andra dag receptorer, såsom pkd, chimaerins, munc13 - 1, eller ras - grp, det totala antalet dag acceptorer, inklusive klassiska och nya pkcs, verkar inte vara i stort överskott över antalet dagar bildas under receptorstimulering. från mätningar av den totala celldag, Man kan beräkna att en enda cell innehåller 5 10 till 10 dag molekyler ( kile et al. de höga basala värdena och de blygsamma ökningarna vid receptorstimulering indikerar att en betydande del av det totala daginnehållet inte kan vara tillgängligt för pkcs. En mer detaljerad analys har visat att i vilande celler, dagar med mättade eller enomättade fettsyror dominerar, Medan plc aktivitet främst bildar fleromättade dag arter, och hypotesen att distinkta dag arter, snarare än förändringar i den totala dag massa, reglera pkc har höjts ( eskildsen - helmond et al. , 1998, ivanova et al............................................................................................................. , 2001 )........................................................................................................... en fördröjd bildning av dags i avsaknad av [ca]i-signaler har tillskrivits den katalytiska aktiviteten hos fosfatidylkolin - specifika plcs eller pllds. om denna andra våg av dag formation leder till pkc aktivering fortfarande diskuteras ( pettitt et al. , 1997 )........................................................................................................... Dessutom, pkc, via en icke-katalytisk väg, betraktas som en aktivator av pld aktivitet snarare än ett mål för pld - inducerad dag formation ( sångare et al. , 1996, i linje med tanken att andra budbärare som bildas av plc aktivitet kan vara nedskakad av heterologt uttryckta proteiner, en modifierad insp3 receptorfragment, insp3 svamp, har nyligen införts som ett transfekterbart verktyg som intracellulärt fångar insp3 och förhindrar agonisten - inducerad ca mobilisering från interna butiker (uchiyama et al. , 2002 )........................................................................................................... kinas - döda pkc isoformer har ansetts vara dominerande negativa moduler av endogena vägar ( ohba et al. , 1998, Även om konkurrensen mellan kinas - döda och vilda - typ pkc för receptorn för aktiverad c - kinasbindning har visats (pass et al. , 2001 ), är den dominerande negativa mekanismen långt ifrån förtydligas. Våra data tyder på att dominerande negativa effekter av överuttryckta pkcs kan också vara ett resultat av att söka efter tillgängliga dag molekyler. I motsats till experimentella inställningar, fysiologiska svar på hormoner eller parakrine stimuli måste avkoda små förändringar i agonist koncentrationer som orsakar endast submaximal receptor beläggning och svagare dag bildning. Därför, konkurrenskraftiga processer mellan dag - bindning signalerande molekyler är sannolikt att inträffa in vivo. Den mycket effektiva ca - driven plasmamembran förening av klassiska pkcs och den överlägsna dag bindning affiniteten hos den nya pkc representerar ett finjusterat system där [ ca]i fungerar som en switch för subtypen - selektiv aktivering av pkcs. som en följd av detta, Den konkurrenskraftiga och / eller sekventiell isotyp - specifik PCC aktivering är en av de mekanismer genom vilka specifika fysiologiska svar kan uppstå från signalnätverket av PCs. hek293 och primära kulturer av råttembryonaosmcs ( reusch et al. , 2001) odlades i mem (biokrom) kompletterat med 10% fcs, penicillin (50 u / ml) och streptomycin (50 u / ml). Cellerna såddes på 6 cm rätter och transfekterades följande dag vid 5070% konfluens med en fugen 6 transfektion reagens ( roche molekylära biokemiska) och 4 g av total plasmid CDNA per brunn enligt tillverkarens rekommendationer. Alla experiment utfördes 4872 timmar efter överföring. för val och underhåll av den stabilt transfekterade hekpkc yfp cellinje, odlingsmediet kompletterades med g418 ( 750 g / ml). vaskulära glatta muskelceller svalt i serum - fri odling medium för 1 d innan experimenten. pkc, 1, och var cooh - terminalt smält till yfp i en anpassad - gjorde pcdna3-yp fusion plasmid som beskrivs tidigare ( schaefer et al. , 2001 )........................................................................................................... cfp fusioner genererades analogt med yfp - sammansmälta pkcs men med hjälp av en anpassad - gjord pcdna3-cfp vektor som innehåller den öppna läsramen av förstärkt cfp ( invitrogen) i stället för förstärkt yfp. fluorescence avbildning utfördes med en monokromator och en kyld ccd kamera ( till - fotonics) ansluten till en inverterad epifluorescence mikroskop (axiovert 100 ; Carl zeiss mikroimering, inc. ). En 505-nm dikrom spegel (inflektionspunkt ) med utökad reflexion ( 300500 nm ) kombinerades med en 510-nm lång pass filter möjliggör coimaging av fura-2, cfp, och yfp signaler. Alla avbildning experiment utfördes i en hepes - buffrad lösning ( hbs ) som innehåller 128 mm nacl, 6 mm kcl, 1 mm mgcl2, 1 mm cacl2, 5,5 mm glukos, 10 mm hepes ( ph 7.4 ), och 0,2 % ( wt / vol ) bsa. exciteringsspektrum (320490 nm) av enstaka fluorkromer togs antingen i otransfekterade hekceller laddade med 4 m fura-2am (molekylsonder) eller i celler som tillfälligt uttrycker antingen cfp eller yfp. fura-2-lastade celler var ekvilibrerade för 3 timmar i hbs kompletterat med 10 m jonomycin och 10 mm ca eller 10 mm egta i stället för ca för att registrera excitation spektra av ca - bundna fura-2 respektive fri fura-2, respektive. spektra togs för varje fluorkrom, dikrom spegel, och mål som används i denna studie. referensspektra lagras efter subtrahera bakgrundssignaler och normalisera data till maximal intensitet av varje färgämne. för coimaging av fluorescerande proteiner och [ ca]i, hek celler var laddade med 24 m fura-2am för 30 min vid 37c. för att erhålla ett mått för membrantranslokering av pkc-isoenzymer, regioner av intresse definierades över den yttre gränsen (typisk tjocklek av regioner, 12 m ) och över cytosol av en cell som visas i fikon. 3 a. fluorescence intensiteter över den förväntade lokaliseringen av plasmamembranet var genomsnittliga ( fmemb ) och divideras med den genomsnittliga fluorescence intensitet över cytosol i samma cell ( fcyt ). för att upptäcka agonistiska - inducerade förändringar i plasmamembranbindningen, konfokal avbildning av cfp- och yfp - sammansmälta pkcs utfördes med en lsm510 inverterad laser skanning mikroskop och en 63x/1.4 plan - apokromat mål ( carl zeiss mikroimaging, inc. ). cfp var upphetsad med 458-nm linje av en argon laser, och utsända ljuset samlades med en 470500-nm band pass filter. yfp var upphetsad med 488-nm laser linje, och utsläpp registrerades med en 530560-nm band pass filter. för fotolys av bur ca, celler laddades med 10 m o - nitrofenyl - t.ex. - am (molekylsonder ; 40 min vid 25c), tvättas och inkuberas för ytterligare 30 min i hbs innan experimentet. bur ca fotolyserades i definierade områden genom att kort byta 364-nm linje av en argon laser till maximal intensitet. Pinholes justerades för att ge optiska sektioner på 0,71.4 m. vid någon kombination av excitation och utsläppsvåglängder i, bakgrunden - korrigerad signal av sonden fi är additivt sammansatt av fluorescenser som avges från m olika färgämnen fi, m : fi = (fi,1 fi, m ). eftersom fi, m skalor med både den okända relativa koncentrationen av färgämnet cm och dess normaliserade fluorescens intensitet vid de valda våglängdsinställningar xi, m ( fikon. 1 a), termen fi, m = cmxi, m dissekerar kända ( xi, m ) och okända ( cm ) delar. signalen av sonden kan beskrivas som fi = (c1xi,1 cmxi, m) ( fikon. 1, b och c ). Bestämning av fluorescensintensiteten hos sonden vid n olika kombinationer av excitation och/eller emissionsvåglängder ger n oberoende lösningar för fi. de resulterande linjära system av ekvationer kan lösas om antalet olika spektralinställningar n är lika med eller överstiger antalet okända relativa färgkoncentrationer c1.. cm (under förutsättning att linjärt beroende mellan lösningarna kan uteslutas ). för bästa tillförlitlighet, vi löst överbestämda (n > m) linjära system av ekvationer med hjälp av multivariat, begränsad ( c1.. cm 0 ), linjär regressionsanalys : \dokumentklass[10pt] {artikel } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {pmc} \usepackage[euler] {upgreek } \pagestyle {Tomty } \odsidemarginal -1.0 in \begin {dokument } \begin {ekvation} } \ \ \ \ \ \ \ ) \ \ } \ \ } \ \ } \ \ \ \ \ } \ \ } \ \ } \ \ } \ } \ } \ } \ } \ } \ } \ } \ ) \ \ \ ) \.....................................................................................................................................- Jag vet inte vad du pratar om.\\ c_ {m}\ end {matris}\ right \ right = vänster \ vänster [\ begin {matris} {\ mathrm { { {\ sigma}}} x_ {i1} x_ {i1}\ enskip\hfill & {\ mathrm { {\ sigma}}}} x_ {i1} x_ {i2}\ enskip\hfill & {\ \ mathrm { {\\ sigma}}} x_ {i1} x_ {i3}\ enskip\hfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ hfill & {\ mathrm { {\ sigma}}} x_ { i1} x_ { { { \ mathrm { { {\ sigma}}} x_ { i2} x_ {i1}\ enskip\ hfill & {\ \ mathrm { { {\\ sigma}}} x_ { i2} x_ { i2}\ enskip\ hfill & { \ \ mathrm { {\ sigma}}}} x_ { i2} x_ { i3}\ enskip\ hfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ hfill & {\ mathrm { {\ sigma}}} x_ { i2} x_ { { { \ mathrm { { {\ sigma}}} x_ {i3} x_ {i1}\ enskip\ hfill & {\ \ mathrm { { {\\ sigma}}} x_ { i3} x_ { i2}\ enskip\ hfill & { \ \ mathrm { {\ sigma}}}} x_ { i3}\ \ enskip\ hfill & { \ mathrm { \ mathrm}}}} x_ { i3} \ \ enskip\ hfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}}\ enskip\hfill & {\mathrm {\sigma}}}x_{i3}x_{im}\\ {\ \mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.- Jag vet inte vad du pratar om.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ {\ mathrm { {\ sigma}}}x_ {im}x_ {i1}\ enskip\hfill & {\ \ mathrm { { {\ sigma}}} x_ {i2}\ enskip\hfill & {\ \ mathrm {\ sigma}}} x_ { i3}\ enskip\hfill & { \ \ mathrm {\\ sigma}}} x_ { i3}\ enskip\hfill & \ \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ hfill & {\ mathrm {\ sigma}}} x_ {im}x_ {im}\ \ end { matris}\ \ right \ \ \ mathrm { } \ \ mathrm} \ \ \ mathrm { {\ mathrm}}} x_ {i1} f} \ \ \ \ \ mathrm {\ \ mathrm {\ \ mathrm}}} } x_ \ \ mathrm}} \ \ \ \ mathrm { \ \ mathrm { \ \ \ sigma} } } } x \ \ \ \ \ \ \ mathrm { } \ \ \ \ \ \ \ mathrm {.- Jag vet inte vad du pratar om.}}\\ {\ mathrm { {\ sigma}}} x_ {im} f_ {i}\ end {matris}\ right ] \ right\ end { ekvation *}\ end { dokument} som ett resultat, de relativa koncentrationerna av fria ( cfura-2) och ca - bundna fura-2 (cca fura-2) är kända, och störande signaler av gfp varianter elimineras. Därför kan ekvationen [ca]i = 224 nm CCA - fura-2/ccura-2 användas för kalibrering [ca]i. regressionsanalysen upprepades för varje bildpixel vid vilken tidpunkt som helst, vilket resulterade i en rumslig och/eller tidsupplösande kalibrering av [ca]i och i en dissektion av signaler från samuttryckta cfp- och yfp-sammanslagna proteiner. Dessutom kan molar förhållandet mellan cfp- och yfp - taggade fusionsproteiner bedömas på singel - cellnivå. baserat på ekvimolar uttryck av cfp och yfp i en intramolekylärt smält cfp yfp tandem protein, en kompensation för den lägre fluorescence intensiteten av cfp används för coimaging av [ca]i, cfp, och yfp, fluorescence yfp ( cyfp ) verkade 8.1-faldig ljusare än för den intramolekylärt kopplade cfp ( ccfp ; som upptäcktes efter fullständig störning av fluorescence resonans energiöverföring av yfp fotobleaching ). alltså, termen cyfp:8.1 ccfp motsvarar molar förhållandet mellan couttryckt yfp- och cfp - smält proteiner. för påvisande av PCC i cytosoliska fraktioner och partiklar , celler homogeniserades av två 5-s pulser av sonifiering ( branson sonifier) i en is - kall lysbuffert som innehåller 25 mm tris / hcl, Ph 7.5, 2 mm edta, 0,5 mm t.ex., 1 mm dtt, 200 m fenylmetylsulfonylfluorid och leupeptin / aprotinin ( 20 g / ml vardera ). Partikelmaterial togs bort (30 000 g, 20 min vid 4c), och supernatanter som representerar lösliga PCC fraktioner samlades in. pelletsen omsuspenderades i lysbuffert kompletterad med 1% ( wt / vol ) triton x-100, sonified ( 5 s ), och placeras på en gungplattform ( 20 min vid 4c ). supernatanter av en andra centrifugering (30 000 g, 20 min vid 4c) tilldelades som partikel-pkc-fraktion. för immunsupplösande, Proverna späddes ut i laemmlibuffert innehållande 10% -merkaptoetanol och utsattes för en 10% sds - sida. separerade proteiner var elektrobloterade på nitrocellulosamembran, blockerade i pbs som innehåller 5% fettfri torr mjölk, och sonderade med polyklonal kanin anti - pkc eller anti - pkc antisera ( 1:1.000 i pbs; bd biosciences) och en sekundär, peroxidas - kopplade anti kanin igg antikropp ( sigma - aldrich). chemiluminescence upptäcktes med en lumiglo reagens ( nya england biolabs, inc. ). Uttrycket nivåer av endogent uttryckt pkc isoenzymer och av heterologt uttryckta pkc fusionsproteiner utvärderades i cytosoliska fraktioner som framställts av quiescent celler. 20 g protein eller utspädda prover av de övergående överuttryckande cellerna laddades på gelen. transfektion effektivitet i dessa experiment var > 50%, Som detekteras genom att räkna det totala antalet och antalet fluorescerande celler. hek293 och primära kulturer av råttembryonaosmcs ( reusch et al. , 2001) odlades i mem (biokrom) kompletterat med 10% fcs, penicillin (50 u / ml) och streptomycin (50 u / ml). Cellerna såddes på 6 cm rätter och transfekterades följande dag vid 5070% konfluens med en fugen 6 transfektion reagens ( roche molekylära biokemiska) och 4 g av total plasmid CDNA per brunn enligt tillverkarens rekommendationer. Alla experiment utfördes 4872 timmar efter överföring. för val och underhåll av den stabilt transfekterade hekpkc yfp cellinje, odlingsmediet kompletterades med g418 ( 750 g / ml). vaskulära glatta muskelceller svalt i serum - fri odling medium för 1 d innan experimenten. pkc, 1, och var cooh - terminalt smält till yfp i en anpassad - gjorde pcdna3-yp fusion plasmid som beskrivs tidigare ( schaefer et al. , 2001 )........................................................................................................... cfp fusioner genererades analogt med yfp - sammansmälta pkcs men med hjälp av en anpassad - gjord pcdna3-cfp vektor som innehåller den öppna läsramen av förstärkt cfp ( invitrogen) i stället för förstärkt yfp. fluorescence avbildning utfördes med en monokromator och en kyld ccd kamera ( till - fotonics) ansluten till en inverterad epifluorescence mikroskop (axiovert 100 ; Carl zeiss mikroimering, inc. ). En 505-nm dikrom spegel (inflektionspunkt ) med utökad reflexion ( 300500 nm ) kombinerades med en 510-nm lång pass filter möjliggör coimaging av fura-2, cfp, och yfp signaler. Alla avbildning experiment utfördes i en hepes - buffrad lösning ( hbs ) som innehåller 128 mm nacl, 6 mm kcl, 1 mm mgcl2, 1 mm cacl2, 5,5 mm glukos, 10 mm hepes ( ph 7.4 ), och 0,2 % ( wt / vol ) bsa. exciteringsspektrum (320490 nm) av enstaka fluorkromer togs antingen i otransfekterade hekceller laddade med 4 m fura-2am (molekylsonder) eller i celler som tillfälligt uttrycker antingen cfp eller yfp. fura-2-lastade celler var ekvilibrerade för 3 timmar i hbs kompletterat med 10 m jonomycin och 10 mm ca eller 10 mm egta i stället för ca för att registrera excitation spektra av ca - bundna fura-2 respektive fri fura-2, respektive. spektra togs för varje fluorkrom, dikrom spegel, och mål som används i denna studie. referensspektra lagras efter subtrahera bakgrundssignaler och normalisera data till maximal intensitet av varje färgämne. för coimaging av fluorescerande proteiner och [ ca]i, hek celler var laddade med 24 m fura-2am för 30 min vid 37c. för att erhålla ett mått för membrantranslokering av pkc-isoenzymer, regioner av intresse definierades över den yttre gränsen (typisk tjocklek av regioner, 12 m ) och över cytosol av en cell som visas i fikon. 3 a. fluorescence intensiteter över den förväntade lokaliseringen av plasmamembranet var genomsnittliga ( fmemb ) och divideras med den genomsnittliga fluorescence intensitet över cytosol i samma cell ( fcyt ). för att upptäcka agonistiska - inducerade förändringar i plasmamembranbindningen, konfokal avbildning av cfp- och yfp - sammansmälta pkcs utfördes med en lsm510 inverterad laser skanning mikroskop och en 63x/1.4 plan - apokromat mål ( carl zeiss mikroimaging, inc. ). cfp var upphetsad med 458-nm linje av en argon laser, och utsända ljuset samlades med en 470500-nm band pass filter. yfp var upphetsad med 488-nm laser linje, och utsläpp registrerades med en 530560-nm band pass filter. för fotolys av bur ca, celler laddades med 10 m o - nitrofenyl - t.ex. - am (molekylsonder ; 40 min vid 25c ), tvättas, och inkuberas för ytterligare 30 min i hbs innan experimentet. bur ca fotolyserades i definierade områden genom att kort byta 364-nm linje av en argon laser till maximal intensitet. vid varje kombination av spänning och emission våglängder i, bakgrunden - korrigerad signal av sonden fi är additivt sammansatt av fluorescenser som avges från m olika färgämnen fi, m : fi = (fi,1 fi, m ). eftersom fi, m skalor med både den okända relativa koncentrationen av färgämnet cm och dess normaliserade fluorescens intensitet vid de valda våglängdsinställningar xi, m ( fikon. 1 a), termen fi, m = cmxi, m dissekerar kända ( xi, m ) och okända ( cm ) delar. signalen av sonden kan beskrivas som fi = (c1xi,1 cmxi, m) ( fikon. 1, b och c ). Bestämning av fluorescensintensiteten hos sonden vid n olika kombinationer av excitation och/eller emissionsvåglängder ger n oberoende lösningar för fi. de resulterande linjära system av ekvationer kan lösas om antalet olika spektralinställningar n är lika med eller överstiger antalet okända relativa färgkoncentrationer c1.. cm (under förutsättning att linjärt beroende mellan lösningarna kan uteslutas ). för bästa tillförlitlighet, vi löst överbestämda (n > m) linjära system av ekvationer med hjälp av multivariat, begränsad ( c1.. cm 0 ), linjär regressionsanalys : \dokumentklass[10pt] {artikel } \usepackage {amsmath } \usepackage {wasysym } \usepackage {amsfonts} \usepackage {amssymb } \usepackage {amsbsy } \usepackage {mathrsfs} \usepackage {pmc} \usepackage[euler] {upgreek } \pagestyle {Tomty } \odsidemarginal -1.0 in \begin {dokument } \begin {ekvation * } \ \ vänster \vänster [\begin {matris} c} {\'mathit {1}}\\ c_#2}\\ c_{3}\\ {\ \ mathrm {.- Jag vet inte vad du pratar om.\\ c_ {m}\ end {matris}\ right \ right = vänster \ vänster [\ begin {matris} {\ mathrm { { {\ sigma}}} x_ {i1} x_ {i1}\ enskip\hfill & {\ mathrm { {\ sigma}}}} x_ {i1} x_ {i2}\ enskip\hfill & {\ \ mathrm { {\\ sigma}}} x_ {i1} x_ {i3}\ enskip\hfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ hfill & {\ mathrm { {\ sigma}}} x_ { i1} x_ { { { \ mathrm { { {\ sigma}}} x_ { i2} x_ {i1}\ enskip\ hfill & {\ \ mathrm { { {\\ sigma}}} x_ { i2} x_ { i2}\ enskip\ hfill & { \ \ mathrm { {\ sigma}}}} x_ { i2} x_ { i3}\ enskip\ hfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ hfill & {\ mathrm { {\ sigma}}} x_ { i2} x_ { { { \ mathrm { { {\ sigma}}} x_ {i3} x_ {i1}\ enskip\ hfill & {\ \ mathrm { { {\\ sigma}}} x_ { i3} x_ { i2}\ enskip\ hfill & { \ \ mathrm { {\ sigma}}}} x_ { i3}\ \ enskip\ hfill & { \ mathrm { \ mathrm}}}} x_ { i3} \ \ enskip\ hfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}}\ enskip\hfill & {\mathrm {\sigma}}}x_{i3}x_{im}\\ {\ \mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.- Jag vet inte vad du pratar om.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ {\ mathrm { {\ sigma}}}x_ {im}x_ {i1}\ enskip\hfill & {\ \ mathrm { { {\ sigma}}} x_ {i2}\ enskip\hfill & {\ \ mathrm {\ sigma}}} x_ { i3}\ enskip\hfill & { \ \ mathrm {\\ sigma}}} x_ { i3}\ enskip\hfill & \ \ mathrm {.}\\ enskip\ shfill & { \ mathrm {.}\\ enskip\ hfill & {\ mathrm {\ sigma}}} x_ {im}x_ {im}\ \ end { matris}\ \ right \ \ \ mathrm { } \ \ mathrm} \ \ \ mathrm { {\ mathrm}}} x_ {i1} f} \ \ \ \ \ mathrm {\ \ mathrm {\ \ mathrm}}} } x_ \ \ mathrm}} \ \ \ \ mathrm { \ \ mathrm { \ \ \ sigma} } } } x \ \ \ \ \ \ \ mathrm { } \ \ \ \ \ \ \ mathrm {.- Jag vet inte vad du pratar om.}}\\ {\ mathrm { {\ sigma}}} x_ {im} f_ {i}\ end {matris}\ right ] \ right\ end { ekvation *}\ end { dokument} som ett resultat, de relativa koncentrationerna av fria ( cfura-2) och ca - bundna fura-2 (cca fura-2) är kända, och störande signaler av gfp varianter elimineras. Därför kan ekvationen [ca]i = 224 nm CCA - fura-2/ccura-2 användas för kalibrering [ca]i. regressionsanalysen upprepades för varje bildpixel vid vilken tidpunkt som helst, vilket resulterade i en rumslig och/eller tidsupplösande kalibrering av [ca]i och i en dissektion av signaler från samuttryckta cfp- och yfp-sammanslagna proteiner. Dessutom kan molar förhållandet mellan cfp- och yfp - taggade fusionsproteiner bedömas på singel - cellnivå. baserat på ekvimolar uttryck av cfp och yfp i en intramolekylärt smält cfp yfp tandem protein, en kompensation för den lägre fluorescence intensiteten av cfp kunde kalibreras. i vårt optiska system används för coimaging av [ca]i, cfp, och yfp, fluorescence yfp ( cyfp ) verkade 8.1-faldig ljusare än för den intramolekylärt kopplade cfp ( ccfp ; som upptäcktes efter fullständig störning av fluorescence resonans energiöverföring av yfp fotobleaching ). alltså, termen cyfp:8.1 ccfp motsvarar molar förhållandet mellan couttryckt yfp- och cfp - smält proteiner. för detektion av pkcs i cytosoliska och partikelfraktioner, celler homogeniserades av två 5-s pulser av sonifiering (branson sonifier) i en is - kall lysbuffert som innehåller 25 mm tris / hcl, ph 7.5, 2 mm edta, 0,5 mm egta, 1 mm dtt, 200 m fenylmetylsulfonylfluorid och leupeptin / aprotinin ( 20 g / ml vardera ). Partikelmaterial togs bort (30 000 g, 20 min vid 4c), och supernatanter som representerar lösliga PCC fraktioner samlades in. pelletsen omsuspenderades i lysbuffert kompletterad med 1% ( wt / vol ) triton x-100, sonified ( 5 s ), och placeras på en gungplattform ( 20 min vid 4c ). supernatanter av en andra centrifugering (30 000 g, 20 min vid 4c) tilldelades som partikel-pkc-fraktion. för immunsupplösande, Proverna späddes ut i laemmlibuffert innehållande 10% -merkaptoetanol och utsattes för en 10% sds - sida. separerade proteiner var elektrobloterade på nitrocellulosamembran, blockerade i pbs som innehåller 5% fettfri torr mjölk, och sonderade med polyklonal kanin anti - pkc eller anti - pkc antisera ( 1:1.000 i pbs; bd biosciences) och en sekundär, peroxidas - kopplade anti kanin igg antikropp ( sigma - aldrich). chemiluminescence upptäcktes med en lumiglo reagens ( nya england biolabs, inc. ). Uttrycket nivåer av endogent uttryckt pkc isoenzymer och av heterologt uttryckta pkc fusionsproteiner utvärderades i cytosoliska fraktioner som framställts av quiescent celler. 20 g protein eller utspädda prover av de övergående överuttryckande cellerna laddades på gelen. transfektion effektivitet i dessa experiment var > 50%, Som detekteras genom att räkna det totala antalet och antalet fluorescerande celler.

den cellulära avkodning av receptor - inducerad signalering är delvis baserad på spatiotemporal aktiveringsmönster pkc isoformer. Eftersom klassiska och nya pkc isoformer innehåller diacylglycerol (dag)-bindande c1-domäner, kan de konkurrera om dag bindning. vi resonerade att en ca2 + -inducerad membranbindning av klassiska pkcs kan påskynda dag bindningen och därmed förhindra translokering av nya pkcs. samtidig avbildning av fluorescerande pkc fusionsproteiner visade att under receptorstimulering, pkc ackumuleras i plasmamembranet med en diffusion - begränsad kinetisk, medan translokation av pkc fördröjdes och försvagas. i bapta - laddade celler, dock, en selektiv överföring av pkc, men inte av samuttryckt pkc, var uppenbart. en membrangenomsläpplig daganalog uppvisade en högre bindningsaffinitet för pkc än för pkc. efterföljande fotolys av bur ca2 + omedelbart rekryterad pkc till membranet, och dag - bundna pkc flyttades. vid låga uttryck nivåer av pkc, pkc koncentrationen beroende förhindrade pkc translocation med hälften - maximal effekt vid equimolar coexpression. Dessutom, translokation av endogena pkcs i kärl glatt muskelceller bekräftade modellen att en konkurrens mellan pkc isoformer för dag bindning förekommer på inhemska uttrycksnivåer. vi drar slutsatsen att ca2 + -kontrollerad konkurrenskraftig dag bindning bidrar till selektiv rekrytering av pkc isoformer efter receptoraktivering.

det brytningstillstånd i ögat bestäms av refraktionskomponenter (hornhinnan effekt, lins makt, främre kammaren djup, och axial längd) som är beroende av varandra snarare än oberoende variabler, och att ögat växer under de första åren i livet på ett sådant sätt att den brytningstillstånd tenderar mot emmetropia [ 1, 2 ]. Revactive tillstånd av det mänskliga ögat är beroende av balansen av förändring i övergripande ögonstorlek och refractive komponenter, nämligen, hornhinnan och kristallina lins. den axiala längden ( al ) är avståndet från hornhinnans yta till en interferenstopp som motsvarar näthinnans pigmentepitel/bruchs membran [ 4, 5 ], och detta uttrycks i millimeter. Majoriteten av ögontillväxten sker under de första 18 levnadsmånaderna, varefter det inte sker någon större förändring. övergripande förändringarna i axial längd verkar uppväga den progressiva hornhinnan platta med ålder i normala ögon ; majoriteten av axial längd töjning sker under de första tre till 6 månaderna av livet och en gradvis minskning av tillväxthastigheten under de kommande två åren, och med tre år vuxna ögonstorlek uppnås. hornhinnan är den mest kraftfulla refrakterande ytan av det optiska systemet i ögat, som står för två - tredjedelar av ögats fokuskraft. produktion av en skarp bild vid retinareceptorer kräver hornhinnetransparens och lämplig refraktionseffekt. hornhinnans refraktionseffekt beror på dess krökning och skillnaden i refraktionsindex mellan hornhinnan och luften. interaktionen mellan axial längd och hornhinnan radie av krökning ( crc ) har spelat en viktig roll i de kompenserande justeringar av de optiska komponenterna i ögat för att uppnå emetropic tillstånd. den axiala längd - hornhinnan radie ( al / cr) förhållandet har visat sig ge en bättre korrelation med brytningsfel än erhålls med axial längd ensam. den process som fungerar för att producera en större frekvens av emmetropia än vad som skulle förväntas på grundval av slumpen ensam kallas emmetropization. Syftet med denna studie är att bestämma rollen av axial längd - hornhinnan radie av krökning ( al / crc ) förhållandet i refraktiv tillstånd kategorisering i nigerians. denna observationella, prospektiv, tvärsnittsstudie genomfördes i optometri klinik vid universitetet i benin, benin stad, nigeria under en period av sex månader ( augusti 2009 till januari 2010 ). alla försökspersoner uppfyllde inklusionskriterierna : ingen historia av korneal infektion, eller avvikelser, kontaktlins slitage, systemisk sjukdom ( såsom diabetes eller reumatoid artrit ), okulärt trauma eller kirurgi. Alla förfaranden godkändes av institutionens forsknings- och etikkommitté ( drec) vid universitetet i enlighet med helsinkis grundsatser. bausch och lomb keratometer h-135a (bausch & lomb teknik, usa) användes för att mäta hornhinnan radie av krökning. Genomsnittlig korneal krökning (avk ) erhölls genom genomsnittet av den horisontella och vertikala korneal krökning. den axial längd mättes med i-2100 a - skanna biometer ( cima teknik, usa ), och genomsnittet av tre avläsningar beräknades som den uppmätta axial längd. för axial längd mätning, Ämnet var bekvämt sittande med huvudet upprätt och ögon i den primära positionen av blick. en droppe lokalbedövning (tetrakain hcl 0,1%) ingjutits i försökspersonens öga. den axiella längden visas på färgen flytande kristall display ( lcd ) skärmen. minst tre avläsningar togs och medelvärdet beräknas som den uppmätta axiallängden. för keratometri, ögonstycket eller retikule justerades för kontrollantens refraktiv status. motivet satt bekvämt innan instrumentet med pannan på huvudstöd och haka montering tätt in i hakan vila. utjämningen sikt stift var på samma nivå som den yttre canthus av ögat som ska bedömas. på denna punkt, instrumentet var påslagen och examinator såg mire genom ögonstycket medan patienten ombads att fixera på reflektion av hans / hennes eget öga. kors - hår placerades i mitten av fokuscirkeln för att säkerställa att den optiska axeln av instrumentet sammanföll med den visuella axeln av patienten för att säkerställa noggrannheten av avläsningar genom att justera höjden ratten. när den exakta positionen erhöll låsratten drogs åt så att instrumentet inte roterar utanför inställningen. minustecknen är superposed av den vertikala krafttrumman och plustecknen av den horisontella effekttrumman. tre mätningar gjordes, och de genomsnittliga värdena för vertikala och horisontella hornhinnan krökning registrerades längs lämpliga meridianer. medelvärdet av båda värdena registrerades som den genomsnittliga hornhinnan krökning ( avk ). förhållandet al/crc för varje försöksperson erhölls genom att dividera den axiella längden med hornhinnans krökningsradie. Refraktionsstatus erhölls objektivt (med hjälp av keeler retinoskop - köler instrument inc., sfärisk ekvivalent refraktionsstatus ( ser ) värden erhölls genom att lägga till hälften av cylindrisk komponent till den sfäriska komponenten. kategorisering gjordes baserat på : emmetropia 0,50 ds, myopia > 0,50 ds och hyperopia > + 0,50 ds. statgrafik plus ver. , 5.1 (statpoint-teknik............................................................................................................. , 17 ( spss inc., chicago, sjuk, usa ) för dator användes för statistiska analyser och framställning av siffror. mått på spridning inklusive standardiserad kurtos och standardiserad skevhet härleddes. Normaliteten i fördelningen av data bestämdes av spridningen och kolmogorov - smirnov z test ( k - s ). fördelningen av data ansågs normal när värdena för spridningen ligger mellan 2 och 2, och för k - s, När p-värdet är större än 0,05. one - sätt analys av varians ( anova ) användes för att jämföra den genomsnittliga axial längd - hornhinnan radie av krökning och axial längd - hornhinnan radie av krökning förhållandet över de refractive status grupper. totalt sjuttio (n = 70 ) försökspersoner med medelålder 27,9 5,9 år (intervall, 20 till 39 år ), bestående av 31 män och 39 kvinnor. Kolmogorov - smirnov z poäng för axial längd på 1,19 (p = 0,12 ), och den standardiserade skevhet och kurtos z poäng på 1,27 och 1,97 visar att axial längd normalt fördelades. Analysen av variansen som utfördes på al visar att skillnaden i medelvärde al över refraktionsstatusgrupperna var statistiskt signifikant (f = 19,6, df = 2, 67, p < 0,0001 ). Efter-hoc test med fiskare's minst betydande skillnad ( lsd ) visade att den genomsnittliga al av myopes var betydligt längre än den av emmetropes med 0,80 mm och 0,89 mm längre än den av hyperopes. regressionsanalys utförd på axial längd och ålder visar ingen signifikant korrelation ( r = 0,056, r = 0,31%, p = 0,65 ). dock, en statistiskt signifikant invers relation hittades mellan axial längd och hornhinnan radie av krökning ( r = 0,53, r = 27,6 %, p < 0,0001 ). modellen som monterad förklarar 27,6 % av variabiliteten i axial längd. från ekvationen, För varje minskning av 0,10 mm i hornhinnan radie av krökning ( hornhinnan brantning ) den axiala längden , en statistiskt signifikant omvänd association hittades mellan axial längd och sfärisk brytningsstatus ( r = 0,64, r = 40,6 %, p < 0,0001 ). modellen som monterad förklarar 40,6 % av variabiliteten i axial längd. från ekvationen som representerar modellen, För varje 1.00 d ökning i myopia figur 2 visar regressionsmodellen av al och ser med 95% konfidensintervall för regressionslinjen. Kolmogorov - smirnov z poäng på 1,63 och den standardiserade skevhet och standardiserad kurtos z poäng på 0,63 och 0,61 visar att hornhinnan radie av krökningsvärden var normalt fördelade. anova visade att skillnaden i genomsnittlig crc mellan de refraktiva statusgrupperna var statistiskt signifikant (f = 27.9, df = 2, 67, p < 0,0001 ). Efter-hoc test med fiskare s lsd visade att myopes hade brantare hornhinnor än de andra två grupperna ( brantare med 0,27 mm än hyperopes, och 0,28 mm än emmetropes ). regressionsanalys utförd på axial längd och ålder visar ingen signifikant association ( r = 0,08, p = 0,51 ). det kan förutses att för varje 1,00 d ökning i myopia, hornhinnan är brant med cirka 0,07 mm. figur 3 representerar regressionsmodellen med 95% konfidensintervall för regressionslinjen. Kolmogorov - smirnov z score av 0.93 ( p = 0,35 ) och z score av standardiserad skevhet, och standardiserad kurtos av 0,81 och 0,25, respektive visar att värdena för al / crc är normalt fördelade. anova visade att skillnaden i genomsnittlig al / crc förhållandet mellan refractive status grupper var statistiskt signifikant ( f = 43.12, df = 2, 67, p < 0,0001 ). post - hoc test visar att de genomsnittliga skillnaderna på 0,20 (mellan myopes och emmetropes) och 0,21 (mellan hyperopes och myopes) var statistiskt signifikanta ( p < 0,05 ). Men skillnaden i medelvärde al / crc mellan emmetropes och hyperopes var inte signifikant ( p > 0,05 ). förhållandet al / crc av myopes var mycket högre än de andra två grupperna. korrelationen mellan al / crc förhållandet och ålder var inte statistiskt signifikant ( r = 0,002, p > 0,05 ). Den linjära regressionsmodellen representeras av : al / crc = 3.034 0.00007 ålder. Tabell 4 visar den beskrivande statistiken över al/crc-förhållandet enligt refraktiv status. regressionsanalys utförd på al / crc förhållandet och ser visade en statistiskt signifikant invers korrelation ( r = 0,78, r = 60,9 %, p < 0,0001 ). den linjära regression representeras av ekvationen : al / crc = 3.016 0,057 ser. modellen som monterad förklarar 60,9 % av variabiliteten i al / crc förhållandet. figur 4 visar regressionslinjen av korrelationen med 95% konfidensintervall för regressionslinjen. Skillnaden i medeltal al mellan hanar ( 23,91 0,78 mm) och honor ( 23,60 0,61 mm) var inte statistiskt signifikant (oparerat t - test: t = 1,92, df = 68, p = 0,06 ). Detta fynd var något överensstämmande med studien av osuobeni som rapporterade att hanar hade betydligt längre axial längd. På liknande sätt var skillnaden i genomsnittlig crc mellan män (7,82 0,19 mm) och kvinnor (7,85 0,19 mm) inte statistiskt signifikant (t = 0,68, df = 68, p = 0,50 ). också, skillnaden i genomsnittlig al / crc förhållandet mellan män ( 3,06 0,14 ) och kvinnor ( 3,01 0,13 ) var inte signifikant statistiskt ( t = 1,50, df = 68, p = 0,14 ). hornhinnan har en genomsnittlig krökningsradie på 7,80 mm med ett instrument kalibrerat för refraktionsindex på 1,3375. Det genomsnittliga värdet på 7,84 0,19 mm som erhålls från denna studie kan anses vara detsamma som det genomsnittliga värde som rapporterats av Waltman och hart. den axiala längden har befunnits vara en av de viktigaste variabler som används för att bedöma refraktionsstatus i ögat, och interaktionen mellan det och hornhinnan radie av krökning spelar en viktig roll i emmetropization processen. många studier [ 3, 8, 9 ] har visat att axial längd och hornhinnan radie av krökning är beroende av varandra variabler och att den verkliga brytningstillstånd kan bedömas baserat på axial längd - hornhinnan radie av krökning index uttryckt som al / crc förhållandet. i denna studie, skillnaden i medelvärde al över refraktionsstatusgrupperna var statistiskt signifikant, med myopes har betydligt längre axial längd än de andra två grupperna (tabell 2 ). Detta var förenligt med rapporten av llorente och kolleger att axial längd var betydligt högre i myopes än hyperopes. - Jag vet inte vad du ska göra. även rapporterat att ögon med mer myopic refractive fel tenderade att ha större axial längd. analys av variansen utförs på crc över refraktionsstatusgrupperna visade att den genomsnittliga skillnaden var statistiskt signifikant, med myopes har brantare hornhinnor än hyperopes och emmetropes (tabell 3 ). värdena av al / crc förhållandet som erhållits från denna studie är 3,16 ( sd 0,12 ) för myopes, 2,95 ( sd 0,07 ) för hyperopes, och emmetropes hade 2,96 ( sd 0,07 ), respektive. dessa värden var jämförbara med 2.98 ( sd 0.69 ) för emmetropes, hyperopes 2.89 ( sd 0.87 ), låg myopes, 3.01 ( sd 0.07 ) och 3.10 ( sd 0,11 ) för måttliga myopes rapporteras av yebra - pimentel et al. ....................................... skillnaden i genomsnittlig al / crc förhållandet mellan de refraktiva grupperna var betydande, med myopes har högre al / crc förhållandet än emmetropes och hyperopes. Detta är förenligt med påståendet av osuobeni att myopes hade betydligt högre förhållande än nonmyopes. al / crc förhållandet påverkades inte av ålder ( r = 0,002, p > 0,05 ). en invers relation hittades mellan axial längd och hornhinnan radie av krökning ( r = 0,53, p < 0,0001 ). från den linjära regressionsekvationen ( al = 39,23 1.972 crc ) - Jag vet inte vad du ska göra. rapporterade att ögon med axiell töjning tenderade att ha smicker hornhinnan ( r = 0,502, p < 0,001 ). Å andra sidan en invers korrelation hittades mellan al och ser ( r = 0,64, p < 0,0001 ) och från regressionsmodellekvationen ( al = 23,684 0,241 ser), en 1,00 d ökning i myopia skulle leda till 0,24 mm ökning av axial längd. Detta var förenligt med påståendet av chen et al. att ögon med mer myopiska brytningsfel tenderade att ha större axial längd (r =.645, p < 0,001 ). Resultatet av denna studie visar också att det fanns en statistiskt signifikant invers korrelation mellan al/crc-kvot och ser (r = 0,77, p < 0,0001 ). en förändring av 1.00 d i sfärisk ekvivalent brytningsfel kommer att ändra al / crc förhållandet med cirka 0.06. yebra - pimentel et al. rapporterade en högre korrelation mellan al/cr-förhållande och brytningsfel. även, llorente et al. rapporterade att al/cr var starkt korrelerat med ser. ojaimi m.fl. även rapporterat en hög korrelation mellan al / cr och brytningsfel. Det är viktigt att notera att även om försökspersonerna i ojaimi och kollegornas studie var barn, var resultatet fortfarande jämförbart med det som finns i denna studie med unga vuxna mellan 20 och 39 år tyder på att den statistiskt signifikanta korrelationen mellan al/crc och refraktivt fel är sant åtminstone bland de icke presbyopes. intuitivt, al / crc förhållandet är ett bättre index för att kategorisera refraktiv status även i den svarta rasen. Myopes har visat sig ha högre al / crc förhållande än emmetropes och hyperopes. Omvänt förhållandet mellan axial längd och hornhinnan radie av krökning stöder mekanismen för emmetropization beskrivs av grosvenor. han hävdade att eftersom den axiala längden ökar tenderar att medföra myopi, hornhinnan tenderar att platta till med en minskning i myopia. Denna mekanism medför en större frekvens av emmetropia än vad som förväntas på grundval av slumpen ensam. Den inversa korrelationen mellan axial längd och hornhinnans krökningsradie visar ögats förmåga att kompensera för normala fysiologiskt drivna axiallängdsförändringar. Även manliga försökspersoner visade längre axial längd än de kvinnliga motsvarigheter, skillnaden i medelvärde al mellan dem var inte betydande. Detta stred mot osuobeni påstående att hanar har betydligt längre axial längd än honor. könsrelaterade skillnader i genomsnittlig crc och al/crc-kvot var inte statistiskt signifikanta. som avslutning , Det fanns ett betydande samband mellan axial längd - hornhinnan radie av krökning och sfärisk ekvivalent brytningstillstånd. Det fanns också en statistiskt signifikant korrelation mellan al/crc-förhållandet och ser. al / crc förhållandet är ett bättre index för att kategorisera refractive status för en individ än axial längd ensam även bland den svarta rasen.

Syftet med denna studie var att undersöka associationen av axial längd ( al) / hörnradie av krökning ( crc ) förhållandet ( al / crc ) med sfärisk ekvivalent brytningstillstånd ( ser ) hos unga vuxna. totalt sjuttio (n = 70) försökspersoner bestående av 31 män och 39 kvinnor deltog i denna studie. ämnen kategoriserades i emmetropia, hyperopi och myopi med hjälp av sfärisk ekvivalent refraktion. den axiala längden mättes med i-2100 a - scan ultrasonografi / biometer ( cima teknik, usa), hornhinnan radie av krökning med bausch & lomb h-135a ( bausch & lomb corp., usa) och det brytningstillstånd genom statisk retinoskopi och subjektiv refraktion. medelvärdet al, crc och al / crc förhållandet mellan alla försökspersoner var 23,74 0,70 mm, 7,84 0,19 mm, och 3,03 0,14, respektive. Myopes hade betydligt längre al, brantare crc och högre al / crc förhållandet än emmetropes och hyperopes. Det fanns statistiskt signifikant invers korrelation mellan al och crc (r = 0,53, p < 0,0001 ), ser ( r = 0,64, p < 0,0001 ) och mellan ser och al / crc ( r = 0,78, p < 0,0001 ). en signifikant positiv korrelation hittades mellan crc och ser ( r = 0,69, p < 0,0001 ). kategorisering av det brytningstillstånd av en individ är bättre gjort genom att använda al / crc förhållandet index.

Peyronies sjukdom (pd) kan vara ett försvagande psykosexuellt tillstånd som drabbar upp till 9% av vuxna män och kännetecknas av en konstellation av penis symptom och tecken som penis smärta, deformitet och plack, med efterföljande erektil dysfunktion ( ed). medan ingen verkligen vet den underliggande patofysiologin av PD, är det allmänt överens om att PD anses vara en onormal sårläkning sjukdom som en följd av repetitiva trauma till den erigerade penis resulterar i fibrös plackbildning inom bi - lager av tunica albuginae i genetiskt mottagliga individer. Detta fibrotiska, oelastiska ärr ger upphov till penis krökning på den kontralaterala sidan när penis är upprätt. för närvarande, pd processen kan delas in i 2 huvudfaser, akut (inflammatorisk ) och kronisk ( stabil ) steg. i den akuta fasen av pd , en patient brukar beskriva en ny debut av (mindre än 6 månader) penis smärta och penis krökning. om lämnas obehandlad, pd är en progressiv sexuell störning hos nästan 50% av män. eftersom sjukdomsprocessen fortsätter att utvecklas i den tidiga fasen, Det är troligt att användningen av icke-invasiv behandling för att stoppa och / eller ändra sjukdomen progression kan vara effektiv. låg intensitet extracorporeal chock våg terapi ( lieswt) har använts för att behandla män med pd sedan slutet av 1980-talet. medan de kliniska resultaten av lestwt i pd har blandats, under de senaste åren har det funnits ett förnyat intresse för användningen av lestwt. vi utvärderar effektiviteten, säkerhet och patientnöjdhet efter Lestwt hos australienska män med pd med hjälp av ett standardiserat protokoll. efter interna institutionen etik godkännande, patienter med pd var prospektivt inskrivna från juni 2013 till mars 2014 i denna öppna - etikett singelarm studie vid institutionen för urologi, prinsessa alexandra sjukhus, brisbane, australia. Alla patienter fick informerat samtycke baserat på samtida litteratur om lestwt och fick möjlighet att genomgå operation. inklusionskriterier inkluderade patientens ålder 18 år, misslyckad medicinsk behandling, förekomst av palpabel plack och / eller penis smärta, och penis krökning. uteslutningskriterier var komplex krökning (mer än 1 axel avvikelse eller krökning > 90 grader), timglas deformitet, 2 eller fler palperbara plack, tidigare peyronie kirurgi ( inklusive penis protes implantat ) och betydande ed oresponsiv till medicinsk terapi. penis krökning och plack hårdhet, smärta ( på en visuell analog skala som sträcker sig från 0 lika med ingen smärta till 10 lika stark smärta ), och internationella index av erektil funktion ( iief)-5 poäng utvärderades vid inledande samråd, 6 veckor och 3 månader efter slutförande av lieswt studie. Bedömning av penis böjning på erektion gjordes baserat på digital fotografi av den erigerade penis eller i - rum intracavernosal injektion av 10 - 20 mikrogram alprostadil för att inducera maximal penis erektion. Mätning av plackstorlek utfördes genom klinisk palpation för att dokumentera längden och bredden på placket. Patienterna ombads poängsätta sin totala nöjdhetsgrad på en 5-gradig skala i slutet av behandlingsperioden. Lestwt utfördes utan lokal eller systemisk analgesi med duolith sd1 ultra (storz medicinsk ag, tgerwilen, switzerland) i öppenvården. patienterna fick instruktioner om mekanik och procedur på lestwt innan informerat samtycke undertecknades. varje patient sträckte sin penis helt genom att hålla på sin glans penis med en hand medan hans andra hand höll givare och placerade sonden direkt på penis plack. En klinisk sjuksköterska kommer att kontrollera varje patient i början av behandlingscykeln för att säkerställa att patienten följde protokollet och att sonden placerades korrekt över peyroniens plack. Det förklarades för patienterna att de skulle höra generatorn buller under loppet av lieswt och att de kommer att känna några mindre obehag längs penisskaftet. Eftersom ingen patient hade genomgått lestwt före denna studie; därför var ingen patient medveten om hur denna behandling kändes. Under varje behandlingsperiod kommer en klinisk sjuksköterska regelbundet att granska patienten för eventuella biverkningar och för att säkerställa korrekt positionering av sonden. Alla patienter behandlades två gånger i veckan i 6 veckor, bestående av 3000 stötvågor till peyronies plack per session med konstant energiflödestäthet på 0,25 mj / mm och emissionsfrekvens på 3 hz enligt tillverkarens riktlinjer. chockvågsgeneratorn som implementerats i vår studie har använts vid behandling av tenosynovit och seninflammation. Cary, nc, usa ) datorprogram med jämförelse av för- och efterbehandling parametrar vid 6 veckor och 3 månader med hjälp av parad t - test och mcnemar chi - fyrkantig test med p < 0,05 anses statistiskt signifikant. efter interna institutionen etik godkännande, patienter med pd var prospektivt inskrivna från juni 2013 till mars 2014 i denna öppna - etikett singelarm studie vid institutionen för urologi, prinsessa alexandra sjukhus, brisbane, australia. Alla patienter fick informerat samtycke baserat på samtida litteratur om lestwt och fick möjlighet att genomgå operation. inklusionskriterier inkluderade patientens ålder 18 år, misslyckad medicinsk behandling, förekomst av palpabel plack och / eller penis smärta, och penis krökning. uteslutningskriterier var komplex krökning (mer än 1 axel avvikelse eller krökning > 90 grader), timglas deformitet, 2 eller fler palperbara plack, tidigare peyronie kirurgi ( inklusive penis protes implantat ) och betydande ed oresponsiv till medicinsk terapi. penis krökning och plack hårdhet, smärta ( på en visuell analog skala som sträcker sig från 0 lika med ingen smärta till 10 lika stark smärta ), och internationella index av erektil funktion ( iief)-5 poäng utvärderades vid inledande samråd, 6 veckor och 3 månader efter slutförande av lieswt studie. Bedömning av penis böjning på erektion gjordes baserat på digital fotografi av den erigerade penis eller i - rum intracavernosal injektion av 10 - 20 mikrogram alprostadil för att inducera maximal penis erektion. Mätning av plackstorlek utfördes genom klinisk palpation för att dokumentera längden och bredden på placket. Patienterna ombads poängsätta sin totala nöjdhetsgrad på en 5-gradig skala i slutet av behandlingsperioden. Lestwt utfördes utan lokal eller systemisk analgesi med duolith sd1 ultra (storz medicinsk ag, tgerwilen, switzerland) i öppenvården. patienterna fick instruktioner om mekanik och procedur på lestwt innan informerat samtycke undertecknades. varje patient sträckte sin penis helt genom att hålla på sin glans penis med en hand medan hans andra hand höll givare och placerade sonden direkt på penis plack. En klinisk sjuksköterska kommer att kontrollera varje patient i början av behandlingscykeln för att säkerställa att patienten följde protokollet och att sonden placerades korrekt över peyroniens plack. Det förklarades för patienterna att de skulle höra generatorn buller under loppet av lieswt och att de kommer att känna några mindre obehag längs penisskaftet. Eftersom ingen patient hade genomgått lestwt före denna studie; därför var ingen patient medveten om hur denna behandling kändes. Under varje behandlingsperiod kommer en klinisk sjuksköterska regelbundet att granska patienten för eventuella biverkningar och för att säkerställa korrekt positionering av sonden. Alla patienter behandlades två gånger i veckan i 6 veckor, bestående av 3000 stötvågor till peyronies plack per session med konstant energiflödestäthet på 0,25 mj / mm och emissionsfrekvens på 3 hz enligt tillverkarens riktlinjer. chockvågsgeneratorn som implementerats i vår studie har använts vid behandling av tenosynovit och seninflammation. Statistisk analys utfördes med sas 9.1.3 ( sas institute inc., kary, nc, usa ) datorprogram med jämförelse av pre- och efterbehandling parametrar vid 6 veckor och 3 månader med parad t - test och mcnemar chi - fyrkantig test med p < 0,05 anses statistiskt signifikant. över 10 månader period, totalt 30 patienter gav samtycke och rekryterades i studien. den genomsnittliga åldern var 55 år (intervall, 42 - 68 år) och 27 patienter ( 90%) rapporterade förekomsten av penis krökning och / eller deformitet längre än 6 månader (medel, 12,8 månader; intervall, 6 - 24 månader). intervallet av penis krökning var 15 till 90 grader och dorsal ( 12 patienter, 40% ) och vänster ( 10 patienter, 33% ) sidoböjningar var vanligast. Penile plack var påtaglig hos alla patienter och 24 patienter ( 80%) hade påtaglig plackstorlek större än 2 cm2 cm. 20 av patienterna ( 66% ) hade fått och sviktade medicinsk behandling ( 10 patienter fick topikalt vitamin e, 5 patienter hade oralt fentoxifyllin, och 5 patienter hade orala kolkicin behandlingar ). 10 patienter ( 33% ) klagade på samtidig mild till måttlig ed men svarade på orala fosfodiesteras (pde ) 5 hämmare. vid 6 veckor Efter behandlingen bedömning, det fanns en förbättring i penis krökning ( mer än 15 grader) observerats hos 10 patienter ( 33% ) med intervallet förbättring varierar mellan 15 till 60 grader. två patienter (7%) noterade försämring av penis- krökning ( 15 och 20 grader) medan 10 patienter (33%) inte märkte någon förändring av penis- krökning ( fikon). 1 )........................................................................................................... medan den exakta mätningen av plackvolym inte var möjlig, ingen ökning av penis plack storlek observerades och 18 patienter ( 60% ) rapporterade mjukning av peyronies plack vid fysisk undersökning efter lögn med en minskning av påtaglig penil plack storlek med 2 cm observerats hos 8 patienter ( 27% ). Det fanns ingen signifikant skillnad i sträckt penis längd före och efter - eswl trots förbättringar i penis krökning och minskning av peyronies plack storlek ( p=0,48 ). av de 6 patienter som hade penissmärta, rapporterade 4 patienter (67%) smärtlindring under behandlingens gång. Av de 10 patienter som fick behandling, sågs en måttlig förbättring av iief-5 poäng ( > 5 poäng) som rapporterades hos 6 patienter ( 60%) och 2 patienter kunde återuppta samlaget utan orala pde5- hämmare. Alla patienter fullföljde lest- kuren och det fanns ingen avhoppning i denna studie. De flesta patienter ( 90% ) fick mindre än 2 av 10 på smärta visuell analog skala och ingen av patienterna rapporterade någon ihållande smärta som varar mer än 12 timmar. majoriteten av patienterna ( 70% ) var nöjda och klassade 4 av 5 i den totala nöjdhetsnivån. Det finns ett starkt positivt samband mellan förändringar i penis böjning och patientens tillfredsställelse resultat ( p=0,03 ) och mer än två - tredjedel av patienterna skulle rekommendera lögner till sina vänner eller familjemedlemmar. över 10 månader period, totalt 30 patienter gav samtycke och rekryterades i studien. den genomsnittliga åldern var 55 år (intervall, 42 - 68 år) och 27 patienter ( 90%) rapporterade förekomsten av penis krökning och / eller deformitet längre än 6 månader (medel, 12,8 månader; intervall, 6 - 24 månader). intervallet av penis krökning var 15 till 90 grader och dorsal ( 12 patienter, 40% ) och vänster ( 10 patienter, 33% ) sidoböjningar var vanligast. Penile plack var påtaglig hos alla patienter och 24 patienter ( 80%) hade påtaglig plackstorlek större än 2 cm2 cm. 20 av patienterna ( 66% ) hade fått och sviktade medicinsk behandling ( 10 patienter fick topikalt vitamin e, 5 patienter hade oralt fentoxifyllin, och 5 patienter hade orala kolkicin behandlingar ). 10 patienter ( 33% ) klagade på samtidig mild till måttlig ed men svarade på orala fosfodiesteras (pde ) 5 hämmare. vid bedömningen av 6 veckor efter behandlingen, sågs en förbättring av peniskurvan (mer än 15 grader) hos 10 patienter (33%) med förbättringsintervall som varierade mellan 15 till 60 grader. två patienter (7%) noterade försämring av penis- krökning ( 15 och 20 grader) medan 10 patienter (33%) inte märkte någon förändring av penis- krökning ( fikon). 1 )........................................................................................................... medan den exakta mätningen av plackvolym inte var möjlig, ingen ökning av penis plack storlek observerades och 18 patienter ( 60% ) rapporterade mjukning av peyronies plack vid fysisk undersökning efter lögn med en minskning av påtaglig penil plack storlek med 2 cm observerats hos 8 patienter ( 27% ). Det fanns ingen signifikant skillnad i sträckt penis längd före och efter - eswl trots förbättringar i penis krökning och minskning av peyronies plack storlek ( p=0,48 ). av de 6 patienter som hade penissmärta, rapporterade 4 patienter (67%) smärtlindring under behandlingens gång. Av de 10 patienter som fick behandling, sågs en måttlig förbättring av iief-5 poäng ( > 5 poäng) som rapporterades hos 6 patienter ( 60%) och 2 patienter kunde återuppta samlaget utan orala pde5- hämmare. Alla patienter fullföljde lest- kuren och det fanns ingen avhoppning i denna studie. De flesta patienter ( 90% ) fick mindre än 2 av 10 på smärta visuell analog skala och ingen av patienterna rapporterade någon ihållande smärta som varar mer än 12 timmar. majoriteten av patienterna ( 70% ) var nöjda och klassade 4 av 5 i den totala nöjdhetsnivån. Det finns ett starkt positivt samband mellan förändringar i penis böjning och patientens tillfredsställelse resultat ( p=0,03 ) och mer än två - tredjedel av patienterna skulle rekommendera lögner till sina vänner eller familjemedlemmar. vid bedömningen av 6 veckor efter behandlingen, sågs en förbättring av peniskurvan (mer än 15 grader) hos 10 patienter (33%) med förbättringsintervall som varierade mellan 15 till 60 grader. två patienter (7%) noterade försämring av penis- krökning ( 15 och 20 grader) medan 10 patienter (33%) inte märkte någon förändring av penis- krökning ( fikon). 1 )........................................................................................................... medan den exakta mätningen av plackvolym inte var möjlig, ingen ökning av penis plack storlek observerades och 18 patienter ( 60% ) rapporterade mjukning av peyronies plack vid fysisk undersökning efter lögn med en minskning av påtaglig penil plack storlek med 2 cm observerats hos 8 patienter ( 27% ). Det fanns ingen signifikant skillnad i sträckt penis längd före och efter - eswl trots förbättringar i penis krökning och minskning av peyronies plack storlek ( p=0,48 ). av de 6 patienter som hade penissmärta, rapporterade 4 patienter (67%) smärtlindring under behandlingens gång. Av de 10 patienter som fick behandling, sågs en måttlig förbättring av iief-5 poäng ( > 5 poäng) som rapporterades hos 6 patienter ( 60%) och 2 patienter kunde återuppta samlaget utan orala pde5- hämmare. Alla patienter fullföljde lest- kuren och det fanns ingen avhoppning i denna studie. De flesta patienter ( 90% ) fick mindre än 2 av 10 på smärta visuell analog skala och ingen av patienterna rapporterade någon ihållande smärta som varar mer än 12 timmar. majoriteten av patienterna ( 70% ) var nöjda och klassade 4 av 5 i den totala nöjdhetsnivån. Det finns ett starkt positivt samband mellan förändringar i penis böjning och patientens tillfredsställelse resultat ( p=0,03 ) och mer än två - tredjedel av patienterna skulle rekommendera lögner till sina vänner eller familjemedlemmar. publicerad litteratur rapporterar att minskningen i penis krökning varierar mellan 21% och 74% bland män som fick Lestwt. dock kliniska resultat i nyligen randomiserade kontrollerade studier visade en faktisk förändring på mindre än 10 jämfört med kontrollgruppen. Dessutom, Hatzichristodoulou et al. rapporterade en ökning av penisavvikelsen hos 40% av patienterna efter Lestwt även om endast 5 patienter ( 10,9%) visade en ökning av plackstorleken i denna grupp. i vår studie, förbättringen av penis krökning observerades hos 33% av män och av dessa män, två - tredjedelar rapporterade en minskning av penis krökning från 30-60 till < 30. på samma sätt vår studie visade en minskning av penis plack med 2 cm i 8 av våra patienter ( 27%) vid slutförandet av lögn, och förändringen i plack storlek verkar korrelera med förbättringen av penis krökning. Det bör dock noteras att vårt mått på plackstorlek är tvådimensionellt (dvs. , inte faktisk plack volym ) som plack mätning är ofta felaktigt och / eller inte möjligt på grund av flera faktorer såsom operatör beroende, konfiguration av plack och användning av lämplig ultraljud programvara. Dessutom bör det betonas att vår studie saknar kontrollgruppen och därför kan vi inte direkt jämföra den naturliga progression och / eller regression av pd mot framgången av lieswt. förbättringen av peniskurvan som observerats i vår studie i motsats till några av de publicerade studierna kan tillskrivas flera faktorer. För det första, Vi uteslöt alla patienter med komplexa pd såsom förekomsten av mer än 1 axel av penis krökning, krökning större än 90, närvaro av timme - glas deformitet, och män med 2 eller fler palpable peyronie's plack. för det andra de män som rapporterade förbättring i penis krökning hade pd historia mindre än 12 månader, vilket tyder på sannolikt en aktiv sjukdom process som är mer mottaglig för mekanisk effekt. medan den exakta patofysiologin av pd fortfarande i stort sett är okänd, den begränsade information som hittills finns tillgänglig på den cellulära basen av pd punkter till distinkta förändringar i sårläkning och spridning av fibrotiska processen som den underliggande orsaken. Därför är det troligt att behandling som påbörjas under den aktiva fasen av pd kommer att ha störst effekt och kan förändra sjukdomsprocessen. i vår kohort, De 10 patienter som rapporterade förbättring av peniskurvan hade lätt plack och behandlingstid på mindre än 12 månader. Dessutom fanns det motsvarande mjukgörande och minskning av penis plack storlek i denna framgångsrika grupp av lögnaktiga män. Det kan vara möjligt att Lestwt har en skyddande effekt på pd progression genom att stabilisera penil krökning och plack progression och faktiska underliggande histologiska förändringar i peyroniens plack. I motsats till publicerad litteratur som stödjer rollen av lieswt hos män med ed, de rapporterade förändringarna i erektil funktion efter lieswt i pd har blandats. medan iief-5 poäng används ofta för att utvärdera sexuell funktion hos män med pd, Det har aldrig särskilt validerats för användning i detta sjukdomstillstånd. publicerad meta - analys 2004 rapporterade att förbättringen av sexuell funktion varierar från 12% till 80%. Men nyare studier har inte funnit någon signifikant skillnad mellan lestwt och kontrollgruppen. I vår studie, en liten minoritet av patienterna rapporterade en ökning av erektil funktion och denna förbättring av iief score sågs hos de 6 män som rapporterade mild till måttlig ed före lieswt. vi postulerade att förbättringen i penis krökning med lättare sexuell penetration, och kanske underliggande neovaskularisering induceras av lieswt kan spela en roll i den större erektil funktion. dock varje förbättring av sexuell funktion bör utvärderas med hjälp av formella penis hemodynamik studie under en längre period. långvarig historia av pd och närvaro av plack förkalkning, som en markör för kroniskitet, indikerar osannolik historia av spontan regression. vi erkänner de olika begränsningarna i vår studie såsom avsaknaden av en bluff (kontroll) arm, objektiva penis hemodynamiska mätningar, litet antal deltagare och kortsiktiga uppföljning - upp studie. Dessutom, detaljerad dokumentation av sjukdom inklusive sonografiska förändringar såsom tunical förtjockning, cavernosal förkalkning och fibros som utförs av en oberoende granskare kommer att minimera vissa fördomar. Dessutom , vår behandling protokoll bygger på tillverkarens riktlinjer och sannolikt härrör från tidigare ortopedisk litteratur. medan publicerad litteratur har i stor utsträckning misslyckats med att visa betydande nytta i användningen av lieswt för att behandla penis krökning ( tabell 3 ), dessa resultat bör tolkas med viss försiktighet på grund av underliggande metodologiska brister och kanske olämplig användning av stötvåg energiflödestäthet. Intressant, subgruppsanalys av patienter i Lestwt-gruppen visade ett generellt bättre resultat hos yngre patienter med en relativt mildare grad av krökning. jämförande studier mellan lestwt med andra behandlingsmodalitet visade att lestwt inte är överlägsen andra alternativ och när det används i kombination med andra terapeutiska alternativ såsom intralesionell injektion eller tadalafil för män med pd och ed, det fanns förbättring i erektil funktion score och livskvalitet score medan plack storlek och krökning var oförändrade. Vi håller med om att den nuvarande litteraturen om användningen av lögnaktigt material i PD-populationen fortfarande är kontroversiell. det kan vara möjligt att nyare generation av chock våg lithotripter har en förbättrad teknik för att störa den tunical plack utan att framkalla ytterligare plackbildning eller skada den underliggande grotthus vävnad. medan den exakta terapeutiska mekanismen förblir oklart, Det är postulerat att Lestwt kan spela en roll i plack remodeling och förbättring i följd resorption av förkalkning, vilket resulterar i mjukare plack och ytterligare korrigering och / eller upplösning av penis krökning. Dessutom kan lestwt ha en skyddande effekt på sjukdomsprogression genom att stabilisera penisavvikelse och pd plack. Därför verkar det som om Lestwt helst bör erbjudas och användas hos yngre män under den aktiva fasen av pd d.v.s. , mindre än 6 månader med mildare grad av krökning och mjukare icke förkalkad plack, och i frånvaro av timme glas deformitet. i en noga utvald grupp av män med pd , vår studie visade att Lestwt verkar minska penis krökning och plack storlek hos vissa män, och totalt sett är säker, tolerabel och är associerad med hög nivå av patienttillfredsställelse. Många män är angelägna om att fullfölja minimal invasiv terapi såsom Lestwt för att bevara penis längd eftersom den aktuella kirurgiska ingrepp är alltid förknippas med förlust av penis längd. Icke desto mindre finns det ett behov att definiera vilken undergrupp av pd befolkningen är bäst lämpad, Lestwt protokoll (modalitet av stötvåg energi, utsläppsfrekvens, och total energi leverans ) och rollen av kombinationsbehandling i pd. Andra viktiga faktorer såsom de faktiska fysiologiska förändringarna i penisvävnaden och den långsiktiga risken för chockvågor har ännu inte helt klarlagts. Lestwt erbjuder en minimalt invasiv behandling alternativ för män med PD som har misslyckats konventionell medicinsk terapi och inte är angelägna om att genomgå kirurgiska ingrepp. i en noga utvald grupp av män med PD-egenskaper , Lestwt verkar vara säker, har måttlig effekt i att förbättra penis krökning och smärta, och är associerad med hög nivå av patienttillfredsställelse i denna kortsiktiga studie.

syfte att utvärdera effekt, säkerhet och patientnöjdhet resultat efter låg intensitet extracorporeal chock våg terapi (lieshwt ) hos män med peyronies sjukdom ( pd ) med hjälp av ett standardiserat protokoll.material och metoder i denna öppna - märkta en arm prospektiv studie, patienter med pd rekryterades efter informerat samtycke. patientdemografi, förändring i penis krökning och plack hårdhet, internationellt index för erektil funktion ( iief)-5 poäng, och total tillfredsställelse poäng ( på en 5-punktsskala ) registrerades. behandling mall består av 3000 chockvågor till Peyronie's plack över 20 minuter, två gånger i veckan i 6 veckor.resultsmajoriteten av patienter har pd historia längre än 6 månader (medel, 12,8 månader ; intervall, 6 - 28 månader ). Två tredjedelar av patienterna har fått och misslyckats med oral medicinsk behandling. Det fanns förbättringar i penis krökning (mer än 15 grader i 33% av män), plack hårdhet ( 60% av män ) och penis smärta ( 4 av 6 män ) följande lieswt. det fanns en måttlig förbättring av iief-5 poäng ( > 5 poäng rapporterade hos 20% av män ). Ingen komplikation rapporterades och majoriteten av patienterna var nöjda (klassad 4 av 5 ; 70% av män ) och skulle rekommendera denna behandling till andra. slutsatser i en noga utvald grupp av män med pd, Lestwt verkar vara säker, har måttlig effekt och är associerad med hög patienttillfredsställelse på kort sikt.

Fiskeframkallad utveckling har nyligen framträtt som ett nytt och snabbt utvecklande subfält inom evolutionär biologi (t.ex. lag 2000 ; heino och gud 2002 ; dieckmann och heino 2007 ; kuparinen och meril 2007 ; lag 2007 ). Intresset för fiskets evolutionära effekter härrör från observationen att ålder och storlek vid mognad har minskat i flera kraftigt utnyttjade fiskbestånd, vilket förväntas vara en anpassning till den ökade dödligheten före och efter vuxen ålder (t.ex. heino och gud 2002; lag 2000.................................................................................................... Det primära fokus i studier av fiske - framkallad utveckling har placerats på disentangling tillväxt relaterade förändringar i mognad (som anses återspegla variation av miljöursprung) från förändringar av mognad reaktionsnormer (som anses återspegla evolutionära svar på fiske) ( heino et al. i kontrast, liten ansträngning har investerats i detta sammanhang för att kvantifiera de grundläggande komponenterna i någon evolutionär respons : ärftlighet ( h ) och intensitet av urvalet ( s ). Huvudorsaken till detta verkar vara att intensiteten i riktningsvalet förväntas vara betydande under de rådande skördetakterna, och att man har antagit att ärftlighetsberäkningar för relevanta livshistoriska egenskaper hos fisk är minst måttliga (t.ex. lag 2000, 2007................................................................ Därför förväntas evolutionära svar ses även om h och s sällan har kvantifierats (t.ex. lag 2000, 2007 ; heino och gud 2002....................................................................................................... Detta är förståeligt eftersom det kan vara svårt att kvantifiera ärftlighet i naturliga fiskpopulationer (t.ex. kuparinen och meril 2007 ; heino et al. ; dibattista m.fl. i pressen ), och samma svårigheter har också ansetts gälla för kvantifiering urval ( heino och gud 2002 ; haugen och vllestad 2001 ). på senare tid, debatt om rimligheten och tolkningsbarheten av reaktionsnormanalyser har ökat intresset för alternativa och/eller kompletterande metoder för att undersöka evolutionära förändringar i fisklivet - historia (lag 2007 ; marshl och mcadam 2007 ; morita och fukuwaka 2007 ). I synnerhet är de kvantitativa analyserna av om förändringstakten är förenlig med den troliga ärftligheten och skillnaderna i urval som orsakas av fisket, vilket möjliggör förändringar i miljön, en kritisk fråga som kräver mer forskning. Alla analyser som jämför förändringar i fiskliv - historia med selektivitet regimer som orsakas av fiske är kraftigt begränsas av bristen på uppskattningar av fiske - inducerade val för fitness relaterade egenskaper, såsom tillväxthastighet, kroppsstorlek eller timing och storlek vid mognad (lag 2007 ; fenberg och rom 2008 ). I själva verket, bara en handfull studier har lämnat urval differentiella uppskattningar ( granskas i hård et al. 2008 ), med de mest detaljerade beräknas från längd - vid - ålder banor tillbaka - beräknas från otoliths eller opercular ben ( sinclair et al. 2002 ; Carlson m.fl. 2007................................................................. är sällan tillgängliga, indirekta metoder för att uppskatta hur fisket ändrar fördelningen av fenotyper i målpopulationen skulle vara välkomna för att förstå potentiella urvalssystem i samband med fiske minst som ett första steg som visas av darimont et al. ( 2009). Även om ganska grov, sådana uppskattningar kan ge insikter i omfattningen och den fleråriga variationen i urvalstrycket och om de försvagas under utnyttjandet som förväntat om fenotypisk variabilitet förloras eller en ny optimal närmar sig (haugen och vllestad 2001 ), och för att jämföra förändringar i fördelningen av fenotyper inducerade av alternativa fiskemetoder och strategier. I allmänhet, urval i samband med fiske Urval mot tidig mognad kan uppstå direkt på grund av ökad fiskedödlighet, men fisket är i de flesta fall ( praktiskt taget alltid ) åtminstone i viss utsträckning också storlek - selektiv genom att rikta större individer på grund av minsta landningsstorlekar och redskapsregler. Detta kommer att ändra storleksfördelning i en population, och möjligheten att välja för kroppsstorlek ( och för korrelerade egenskaper ) sedan beror på den totala skördetakt, dvs.. andelen av befolkningen som avlägsnats genom fiske. evolutionär förändring i tillväxt på grund av storlek - selektiv dödlighet påvisades empiriskt i atlantisk silversida (minidia medidia ) genom att hålla den totala skördetakt och befolkningstäthet konstant men varierande selektivitet ( conover och munch 2002 ). experimentet - upp var ganska extrem eftersom storleken fördelningen var trunkerad så att den återstående fisken var den största eller minsta 10% av befolkningen. Icke desto mindre, resultaten belyser fortfarande vikten av att inte bara fokusera på den totala skördetakt, men också på storleken selektivitet av fiske som det visades att framkalla evolutionära förändringar i storleksfördelningen av studiepopulationen inom bara fyra generationer ( conover och munch 2002 ). Storlek - selektivitet av fiskeredskap är ett omfattande studerat område inom fiskevetenskap på grund av det enkla faktum att de flesta moderna fiske syftar till att förbättra redskap - selektivitet för att minimera genom - fångster, fångster av underdimensionerad fisk och att maximera fångst per enhet ansträngning ( cpue ) för målarter. här , Vårt mål är att uppmärksamma befintliga kunskaper om selektivitet av fiskeredskap och hur denna information kan användas för att bedöma hur fisket förändrar fenotypisk sammansättning av målpopulationen. i dessa syften , Vi kommer att införa en matematisk ram som ofta tillämpas för att kvantifiera fiskeredskap selektivitet, illustrera kopplingen mellan redskap selektivitet och förändringar i fördelningen av fenotyper på grund av fiske, och granska hur mycket är känt om selektivitet av typiska fiskeredskap. vi sedan diskuterar hur kunskap om fiskeredskap selektivitet kan utnyttjas i samband med fiske - framkallad utveckling. I princip, fiske - inducerade förändringar i fördelningen av fenotyper i målgruppen skulle helt enkelt kunna mätas genom att jämföra det genomsnittliga draget värdet av fångst med det i icke fiskade (icke utvalda) populationen, men uppgifter som behövs för detta är svåra att få. ett sätt att närma sig problemet skulle vara att utnyttja kunskap om hur de tillämpade fiskeredskapen väljer individer, att indirekt bedöma hur fiskad population kan skilja sig från den ofiskade. Fiskets selektivitet beskrivs traditionellt i form av kroppslängd. tydligt, Detta är inte nödvändigtvis egenskapen som avgör om en fisk fångas eller inte, Men på grund av att vara mest lätt mätbar och starkt korrelerade med de andra egenskaper som påverkar fångst sannolikhet (såsom omkrets eller munstorlek ), Det har blivit etablerat som den primära fenotypiska mått i kvantifiering av selektivitet. Fiskets selektivitet är i allmänhet uppdelad i tre längdspecifika sannolikheter: (i) tillgången på fisk för fiske, (i) kontakt med fisken med fiskeredskapen, och (iii) bevarande av fisk av redskapet ( kvarnar och fritös 1999). Den totala fisklängdsfördelningen i en fångst bestäms gemensamt av dessa tre sannolikheter, men de flesta av praktisk forskning har fokuserat på att kvantifiera endast fisk retention, så att i typisk terminologi denna sannolikhet som en funktion av längd identifieras som en selektivitetskurva. Det finns två gemensamma former för denna kurva : logistisk och kupol - formad. den logistiska selektivitetskurvan kan formuleras som ( kvarnar och fritös 1999 ) : där r(l ) är retentionsannolikheten för en fisk av längd l, a och b är formparametrar, så att 50% retentionsannolikhet uppnås på längden a / b, och är en parameter som inducerar asymmetri till kurvan om a / b. i allmänhet, retentionsannolikheten ökar med fisk kroppslängd, så att denna form är bäst lämpad för släpredskap, såsom trålar och snurrevadar. för nät som fångar fisk genom insnärjning eller insnärjning en typisk funktionell form för ett urval kurva av denna typ är en gaussian kurva ( kvarnar och fritös 1999 ) : där r(l ) och l är som ovan, är den längd vid vilken kurvan toppar och är standard avvikelse som beskriver bredden på kurvan om sin topp. Andra val för kurvformulering skulle vara t.ex. bi - normala eller gamma funktioner. för en kupol - formad kurva, Detta innebär att snarare än att ge den exakta retentionsannolikhet, kurvan ger den relativa retentionsannolikhet jämfört med den längdklass som helt valts av fisket, dvs.. jämfört med längd, Så att r ( ) skalas till 1. selektivitetskurvorna (ekvns 1 och 2 ) kan beräknas genom att jämföra storleksfördelningen i fångster med hjälp av olika maskstorlekar eller krokstorlekar, genom att anta att sannolikheten för retention endast beror på den relativa skillnaden mellan fiskstorlek och maskstorlek/krokstorlek (dvs. principen om geometrisk likhet ) och, när det gäller ekvn 2, att redskap med olika maskstorlek / krokstorlekar är lika effektiva för att fånga fisk av modal längd. Den selektivitet ram som beskrivs ovan, och en allmänt använd statistisk metod för uppskattning av r(l ) formulerades av kvarnar och fritös ( 1999 ). i jämförelse med direkta retentionsannolikhet uppskattningar som erhållits genom att använda undervattenskameror, har denna indirekta uppskattningsmetod visat sig vara korrekt ( bevilja et al. 2004)............................................................................................................ Kommersiellt viktiga fiskbestånd övervakas regelbundet genom undersökningar i vilka överflöd, ålder och längd struktur av beståndet, vikt längd förhållande, samt ålder och längd specifika mognad ogives (dvs. Andelen mogna individer uppskattas (t.ex. Jensings m.fl. 2001. Evans och spannmål 2002........................................................................................................................ broad tillsammans med selektivitetskurvan för de tillämpade redskapen och fångststorlek, denna undersökning - baserad kunskap om fiskbeståndet demografi ger en grund för att uppskatta de förändringar fisket kan ha lett till fördelningen av fenotyper i den skördade populationen. Genom att anta att fisk av olika storlek kontaktade fiskeredskapen i samma proportioner som de var rikliga i beståndet (dvs. varje fisk har samma sannolikhet att komma i kontakt med redskapet ), sedan för en fångst av vikt c tas av ett redskap som den innehar där w (li ) är vikten av fisk i längdklass li, n (li ) är antalet fiskar i längdklass li, och i är längdklass index. för en kupolformad selektivitetskurva, f är fiskedödligheten för den längdklass som bäst väljs av fiskeredskapen, dvs. den längdklass vid vilken selektivitetskurvans toppar. Fiskedödligheten i varje längdklass är då r(li)f, så det minskas i proportion till den relativa bibehållande framgången för fiskeredskap i den anses längdklass ( Williams och Shertzer 2004 ). för en logistisk selektivitetskurva längden specifik dödlighet beräknas på samma sätt, men tolkningen av f är något annorlunda: det är en asymptot för dödlighet som upplevs av de största längdklasser. När längdklass specifika fiskedödlighetstal är kända, den demografiska strukturen för fångsten kan beräknas direkt i termer av alla demografiska variabler kända för varje längdklass. specifikt, Baserat på mognad ogives, egenskaperna hos reproducera individer bort av fisket kan uppskattas, och ge en indikation på hur de fenotyper som återstår att reproducera skiljer sig från de fångade. förutsatt att relativ sannolikhet för att fisk fenotyper är tillgängliga för fisket och kommer i kontakt med redskapet är kända, då antagandet av fisk som kommer i kontakt med redskapet slumpmässigt kan avslappas och information om tillgänglighet och kontakt kan kopplas in i retentionsannolikheten r(l ) ( kvarnar och fritös 1999 ). ekvationerna ovan och ett fall - försöksexempel i ruta 1 skissa på det sätt på vilket väletablerade ramar för kvantifiering av fiskeredskapens selektivitet kan användas för att uppskatta vilka förändringar i fördelningen av fenotyper i målpopulationen som kan vara förknippade med fisket. Utan tvekan, dessa beräkningar bör betraktas som approximationer, som i verkligheten flera andra faktorer och processer ( t.ex. skolning beteende, aktivitet och djärvhet en fisk) påverkar fångst, men i avsaknad av detaljerad information om dessa kan det vara svårt att införliva dem exakt till redskap selektivitetskurvan. Innan vi inleder en diskussion om dessa komplexiteter, potentiella sätt att hantera dem, och tillämplighet av kunskap om fiskeredskap selektivitet i samband med fiske - framkallad utveckling, Vi ger först en kort översyn av studier om fiskeredskap selektivitet för att identifiera viktiga komponenter och mekanismer bakom övergripande mönster av selektivitet inducerade av fiskeredskap. Baltic torsk ( gadus morhua ) bestånd är ett representativt exempel på ett fiskbestånd som har minskat till allvarligt lågt antal på grund av intensivt fiske (isar 2007 ). i fisket efter baltisk torsk, Individer fångas huvudsakligen av nät och trålar, men föga är känt om selektivt tryck dessa redskap kan orsaka torskpopulationen. För att undersöka detta beräknade vi vilken typ av förändringar fiske med en 105 mm diamantnät och en 140 mm torsk ändtrål skulle inducera i längden vid mognad i baltiska östra torskbestånd ( delsektion 2532 ). längden på denna population i dess ofiskade tillstånd visas i fikon. 1, och 2 ( båda härrör från kuikka et al. 1999 ; se denna publikation för mer information )............................................................................................................ Allmänt , nät mest effektivt väljer individer ca 4565 cm i längd, och urvalet har en skarp topp i ca 50 cm längd klass, medan trålen bäst fångar stora individer, vilket ger en selektivitetskurva ökar som en funktion av längd ( fikon. Förändringarna i den genomsnittliga längden på redskapen beräknades för fångststorlekarna 50 000 t, 100 000 t och 150 000 t, som täcker de typiska fångsterna av de två redskapen under 19941998 (isar 2007, kuikka et al. Förutom att uppskatta förändringar som orsakas av enskilda redskap, Vi uppskattade också hur genomsnittlig längd vid mognad skulle ändras om fångstkvoten var jämnt fördelade till båda redskapen. Det ofiskade baltiska torskbeståndets struktur (östra delområdet) enligt beskrivningen i kuikka et al. Längd specifik fördelning av individer visas av den fasta linjen och fördelningen av lekande biomassa i populationen genom spräckt linje. som förväntat, för alla redskapsscenarier storleken på förändringen i längd vid mognad ökade med ökande fiskeansträngning (tabell 2 ). för drivgarnet, skift var mot större storlek vid mognad (tabell 2 ), eftersom garnet bara kunde fånga mindre individer i lekbeståndet, vilket lämnar större längd klasser ganska oexploaterade ( fikon 1 och 2 ). I kontrast, Trålen var särskilt effektivt för att fånga stora individer och därmed minskade medellängden vid mognad, Men samtidigt fångade den ett bredare utbud av längder ( fikon. 2 ), Så att förändringen inte var så stor som i fallet med garn ( tabell 2 ). kombinationen av garn och trål något ökad längd vid mognad, men storleken på denna förändring var mycket lägre än de för garnet ensam (tabell 2 ). Förändring av genomsnittlig längd vid mognadstiden för baltisk torsk som induceras genom att endast använda nät, endast trål eller en kombination av dessa redskap skillnaden i medellängden för mogna individer före och efter fiske. De uppskattade förändringarna i längd vid mognad tyder på att fisket skiftar ett fenotypiskt medelvärde till olika riktningar och i olika relativa storlekar beroende på fiskeredskapens selektivitetskurva(er). Om trålning införs till en ofiskad torskpopulation, skulle den skifta fördelningen av fenotyper mot mindre längd vid mognad, medan stora individer skulle bli oproportionerligt rikliga i lekbeståndet i närvaro av nätfiske. det bör noteras dock, Att det senare resultatet skulle endast gälla för en kort stund, Tills hög dödlighet vid mellanliggande storlekar skulle börja minska antalet individer som ingår i de större längdklasser. för att undersöka sådana interaktioner, och eventuella evolutionära trender som orsakas av fiske, selektivitetsmönster som uppstår från fiske bör uppskattas för en sekvens av år och dynamiken i befolkningen bör simuleras ( se avsnittet fiskeredskap selektivitet i ett evolutionärt sammanhang ). allmänna former av selektivitet kurvor vanligtvis uppstår från fångstmekanismer ( kvarnar och fritös 1999 ), så att mönstret av selektivitet i samband med en enskild växel kanske inte är lätt att ändra ....................................... Som illustreras av kombinationen av nät och trålar inom torskfisket (tabell 2 ) kan den totala förändringen i fördelningen av fenotyper i målpopulationen ändras genom fördelning av fiskeansträngningen mellan olika redskap. utforma en kombination av redskap så att oönskade förändringar inte skulle uppstå kan därför ge ett sätt att minimera evolutionära risker i samband med fiske. Som redan nämnts ovan, de flesta fältstudier som tittar på redskap selektivitet har fokuserat på att uppskatta redskap och arter - specifika retention sannolikhetskurvor för att beskriva hur effektivt fisk fångas om kommer i kontakt med redskapet. De mest studerade redskapen är trålar, långrev och nät av vilka trålar och långrev i allmänhet kännetecknas av logistiskt formade selektivitetskurvor (t.ex. Huse et al.............................................................................................. 2001) medan de kupolformade selektivitetskurvorna gäller för nät (t.ex. Huse et al.............................................................................................. 1999; madsen m.fl. 1999. stergiou och erzini 2002....................................................................................................................... Jämförelse av de olika fisklängderna för vart och ett av dessa redskap har visat att trålarna i allmänhet fångar de största längderna (fabi et al. Till exempel, när det gäller grönlands hälleflundra, är omogna fiskar mest förekommande i trålfångster (nedreaas et al. 1993)............................................................................................................ Dessa drag i samband med trålning är olyckliga, eftersom minsta landningsstorlekar syftar till att motsvara längden vid första reproduktionen och smal selektivitet skulle bäst minimera möjligheten att fånga fisk som är underdimensionerad och som ska kastas (t.ex. maclennan 1995 ; fabi et al. I synnerhet kan trålning leda till betydande dödlighet även bland fiskar som är tillräckligt små för att komma ut genom maskorna på grund av skador och stress: t.ex. I baltisk sill förväntas denna så kallade postcapturemortality till och med överstiga 70% i vissa längdklasser ( suuronen et al. 1996)............................................................................................................... som föreslås av olika former av de uppskattade retention sannolikhet kurvor, mekanismer och processer underliggande avskiljning och även fisk komma i kontakt med redskapet är inte alltid samma, vilket leder till skillnader i egenskaper under urval av olika växlar. Till exempel har jämförande studier visat att snabbväxande individer i yngre åldersgrupper och långsamt växande individer i äldre klasser är överrepresenterade i trålfångster (huse et al. 1999)............................................................................................................... medan den förra utan tvekan uppstår från långsamt växande individer i yngre ålder klasser att kunna fly genom maskor, Den senare är ett resultat av att de största individerna kan undvika en annalkande trål på grund av sin bättre simförmåga (huse et al. 2000 ), vilket också återspeglas i större trålar (dvs. De som rör sig snabbare är bättre på att fånga stor fisk än små trålar (bethke et al. , trål selektivitet får inte förbli konstant över ett år, men det kan variera på grund av säsongsmässiga förändringar i simning förmåga uppstår, till exempel, från förändringar i vattentemperaturen ( zbilgin et al. En annan aspekt som vanligtvis är relaterad till de flesta redskap som arbetar med nät är att trots att sannolikheten att behållas uttrycks som en funktion av kroppslängd, det faktiska draget som påverkar fisk som kilas eller fångas av maskan är kropp omkrets ....................................... Därför, Sannolikheten att bli fångad kan påverkas av gonad utveckling eller kropps kondition om dessa egenskaper påverkar omth (huse et al. Detta i sin tur kan leda till högre utnyttjandegrad för mogna än omogna individer av samma längd, särskilt bland yngre fiskar (huse et al. En grundläggande skillnad i betes- och nätbaserade fiskemetoder är att fiskfodringsbeteendet blir en av de centrala bestämningsfaktorerna för fångstprocessen vid betesfiske (stoner 2004 ). Detta återspeglas i observationer att långrev fångar torsk i lägre skick än nät, förmodligen på grund av ökad utfodring motivation av individer i dåligt skick (huse et al. 2000............................................................................................................. på redskapsnivå, storlek - selektivitet långrev regleras av krokstorlek, så att långrev behåller ett brett utbud av fiskstorlekar över en viss tröskelstorlek ( suse et al. stora individer är särskilt sårbara för långrevsfiske, eftersom de kommer oproportionerligt ofta i kontakt med redskapet genom att vinna konkurrensen över bete på grund av deras förbättrade simförmåga (huse et al. År 2002............................................................................................................ I fritidsfiske fiske bete attacker har visat sig vara förknippade med ämnesomsättning, aggression och föräldravård ( cooke och cox 2006 ; cooke et al. 2007 ), så att urval mot dessa egenskaper kan förväntas också för begagnade fiskeredskap. avlägsnande av dominanta individer kan också negativt påverka ungas lämplighet, om de senare lär sig av dominanta vuxna vitala beteendeegenskaper relaterade till t.ex. Flyttning och undvikande av rovdjur (shumway 1999 ). Dessutom, som aktiv, aggressiva individer vanligtvis växer snabbare, urval på beteendemässiga egenskaper kan inducera urval mot lägre tillväxttakt (biro och efter 2008 ; uusi - heikkil et al. Detta gäller inte bara för bete redskap, eftersom snabb tillväxt är associerad med ökad rörelseaktivitet och djärvhet, vilket leder till snabbväxande individer kommer oftare i kontakt med t.ex. nät än långsamt växande nät (bro och post 2008 ). inom ramen för fiskeredskapens selektivitet, Tydligt mindre uppmärksamhet har fokuserats på de processer som påverkar fiskens tillgänglighet till fisket, än har fokuserats på bevarande sannolikhetskurvor och egenskaper relaterade till sannolikheten för att fisk kommer i kontakt med ett redskap. fisk är kända för att migrera ongeniskt till djupt vatten, så egenskaper av redskap och djup på vilken det tillämpas har visat sig påverka storleksfördelningen i både långrev ( avdelning 2008) och trål ( jacobson et al. Detta kan även leda till att den totala selektiviteten hos trålning är kupolformad ( Jacobson et al. 2001 ) trots den logistiska formen av retention sannolikhetskurvan, som beskriver selektivitet bland fisk som kommer in redskapet. i motsats till vad som är känt om vertikala fördelningar, varje försök att uppskatta rumslig ( dvs. horisontal ) tillgänglighet som en funktion av fenotyper är utmanande eftersom det kan påverkas av flera faktorer av vilka lite är känt ( erzini et al. Den rumsliga tillgänglighetskomponenten är dock av liknande betydelse som den totala fiskeselektiviteten som kontakt, bibehållande och vertikala tillgänglighetskomponenter. Till exempel kan fiske som är inriktat på anadroma fiskar vid deras lekar migrering leda till betydande urval av ålder vid mognad om tidigt och sent mognande delar av lekbeståndet migrerar vid olika tidpunkter och utnyttjas på olika sätt (t.ex. consuegra et al.............................................................................................. 2005 ; cooke och cox 2006 ; hård et al. Liknande urvalsmönster kan också uppstå om fisket koncentreras till lekområden (t.ex. kuparinen och meril 2007 ). En särskilt intressant fråga i samband med fiskets tillgång till fisk är den potentiella roll som beteendeegenskaper kan spela: djärvare individer kan vara mer överflödande på områden som är bättre tillgängliga för fiske ( uusi - heikkil et al.. 2008 ), och skolning tendens av en individ kan avgöra tillgängligheten för fiskefartyg som riktar sig till skolor (parrish 1999 ). Urval på sådana egenskaper kan starkt påverka inte bara befolkningens livskraft, men även framtida fiske eftersom om ofta stött fenotyper tas bort, fenotyper som uppvisar t.ex. , ökad gömställe tendens skulle bli mer överflödande. Som en följd av detta förväntas det bli allt svårare att fånga fisk ( uusi - heikkil et al. Kunskaper om selektiviteten hos de tillämpade fiskeredskapen tillsammans med målbeståndets demografi ger möjlighet att uppskatta hur fisket kan förskjuta fördelningen av fenotyper i ett bestånd under en fiskesäsong (ruta 1 ). Men för att bedöma möjliga evolutionära reaktioner på fisket, effekter av sådant fiske - inducerade förändringar i fördelningen av fenotyper och deras demografiska konsekvenser bör vara kända under flera generationer. Utvecklingsdynamiken hos skördade fiskbestånd har ofta undersökts med hjälp av simuleringsmodeller som innehåller komplicerade ekologiska egenskaper, såsom densitet - beroende tillväxt eller kroppsstorlek beroende fruktsamhet (t.ex. heino 1998 ; rotting och lande 2001 ; radande et al. I dessa metoder har dock fiskedödligheten i allmänhet ansetts vara konstanter vid längder som överskrider vissa tröskelvärden (t.ex. heino 1998 ; rotting och lande 2001 ; radande et al. sett mot bakgrund av hur mycket som är känt om selektiviteten hos gemensamma fiskeredskap, skulle uppenbara synergifördelar uppstå om information om faktiska selektivitetskurvor skulle införlivas med simuleringsmetoder utformade för att förutsäga evolutionära reaktioner på fisket. I synnerhet skulle sådana simuleringar kunna tillämpas för att kvantitativt undersöka vilken typ av urvalsmönster som kan uppstå till följd av olika fångstmängder och selektivitetskurvor för fiskeredskapen. Den teoretiska simuleringsstudien av Williams och Shertzer (2004) ger ett banbrytande exempel av detta slag: författarna använde en logistisk fiske selektivitetskurva (ekvn 1, fikon. 2 ) att förutsäga tillhörande urvalsskillnader på tillväxtegenskaper, genom att beräkna fisket - inducerade dödlighet för längdklasser på ett liknande sätt som formulerades ovan ( ekvn 3.1 och 3.2, och ruta 1 ). nyligen , liknande tillvägagångssätt togs också av hilborn och mynta - vera ( 2008 ). selektivitetskurvor för ett nät med diamantnät (fast linje) med 140 mm torskändstrålar (streckad linje) för fiske efter baltisk torsk. En anmärkningsvärd egenskap i studier som förutsäger evolutionära reaktioner på fisket är att stora individer vanligen antas uppleva högre fiskedödlighet än mindre (t.ex. Andersen m.fl. Selektivitetskurvor inducerad av t.ex. näten är tydligt kupolformade (t.ex. madsen m.fl. 1999 ), och även trålundvikande och vertikal fördelning av stor fisk tyder på lägre fiskedödlighet i de största storleksklasserna ( t.ex. Huse et al.............................................................................................. Dessutom har kupolformade dödlighetsmönster och urvalsskillnader också uppskattats empiriskt, t.ex. För atlantisk torsk (sinclair et al. Den riktning till vilken fenotyper förväntas utvecklas är inte alls självklar ( rueffler et al. 2006 ), men beror på samspelet mellan befolkningens demografi och fiskeintensitet ( grdmark och dieckmann 2006 ). för att förstå de olika sätten i vilket fiske som kan påverka målpopulationen, skulle det därför vara av särskilt intresse att bedöma vilken typ av befolkningsnivå konsekvenser kan orsakas av fiskeredskap med kupolformade selektivitet kurvor. Typiskt fiske syftar till att minimera fångsten av underdimensionerad fisk, på grund av vilka redskap med snäva selektivitetsintervall i allmänhet anses vara att föredra eftersom de gör det möjligt att fokusera fiskeansträngningen kraftigt på lagliga längdklasser (t.ex. maclennan 1995 ; fabi et al. Men att anpassa fisket för att maximera cpue på kort sikt kommer sannolikt att stå i konflikt med långsiktiga ekologiska och evolutionära förvaltningsmål. fiske med snäva selektivitetsintervall mål några kohorter kraftigt, vilket leder till varierande avkastning på grund av årliga variationer i rekrytering. Om stabiliserad årlig avkastning eftersträvas, Detta skulle bättre uppnås genom fiske med breda selektivitetsintervall så att fler årsklasser är tillgängliga för fiske ( maclennan 1995 ). Detta skulle också hindra fisket från att trunkera svaga årsklasser ännu mer. i närvaro av en logistisk växel selektivitetskurva, branthet av kurvan har visat sig förknippas med stora urvalsskillnader på tillväxthastigheter ( Williams och Shertzer 2004 ), vilket tyder på att smal selektivitet inte alls är optimalt ur ett evolutionärt perspektiv heller ( kuparinen och meril 2007 ). Man bör därför inrikta sig på att bedöma hur selektivitetskurvorna för redskap traditionellt endast har utvärderats med avseende på den mängd fisk som fångats under storlek (t.ex. madsen m.fl. 2002 ) kommer att förändra fördelningen av fenotyper i målpopulationen ( t.ex. som illustreras i ekvn 3.1 och 3.2, och ruta 1 ), och vilken typ av selektivitet system dessa kan leda till fitness relaterade egenskaper t.ex. användning av modellerna av Williams och Shertzer ( 2004 ) och hilborn och minte - vera ( 2008). Integrering av dessa perspektiv i befintliga modeller för att förutsäga långsiktiga demografiska konsekvenser av förändringar i fiskeansträngningen och redskapens selektivitet (t.ex. kvamme och kuldbrandsen fysa 2004) kan ge en plattform för en balanserad jämförelse av ekologiska, evolutionära och ekonomiska effekter av alternativa fiskeriförvaltningsstrategier. Hittills har vi bara diskuterat fiskets effekter på målpopulationen. Men när man undersöker möjliga utvecklingsförskjutningar i exploaterade fiskbestånd kan man inte förbise den roll som naturligt urval spelar. färska fynd i en gäddpopulation följt under en lång tidsperiod tyder på att naturligt och fiske - inducerat urval kan agera i motsatta riktningar ( Carlson et al. 2007 ), så att den riktning till vilken fenotyper så småningom skiftar beror på de relativa styrkorna av dessa två urvalskällor ( edeline et al. 2007 )............................................................................................................... särskilt sexuellt urval kan agera mot fiske - inducerat urval, om individer som mål av fiske fortfarande är överväldigande gynnad i parning, vilket leder till realiserat urval är mycket svagare att som induceras av fiske i första hand ( hyddor och rode 2008 ). Dessa resultat betonar det faktum att naturligt urval bör införlivas i analyser och förutsägelser av fiske - framkallad utveckling eller, åtminstone, osäkerhet som uppstår genom att utelämna det bör erkännas. Vi har uppmärksammat befintlig kunskap om fiskeredskapens selektivitet (sammanfattning i tabell 1 ), hur den kan användas för att kvantifiera hur fisket formar fördelningen av fenotyper i målpopulationen ( t.ex. Fält 1 ), och ytterligare införlivade tillvägagångssätt för bedömning av fiskets evolutionära effekter ( t.ex. Ratner och lande 2001; Williams och Shertzer 2004 ) ....................................... Denna synergi bör ge forskarna möjlighet att bättre förstå och förutsäga de potentiella evolutionära konsekvenserna av fiske och olika fångststrategier. de metoder som diskuteras här är inte på något sätt konkurrerar med de metoder som för närvarande används för att undersöka fenotypiska skiftningar i exploaterade populationer, såsom de probabilistiska reaktionsnormer (heino et al. 2002 ; barot et al. snarare föreslår vi en mer rigorös undersökning av förändringar i fenotypfördelningar och selektiva system som förknippas med olika fiskemetoder och fiskestrategier som ett kompletterande tillvägagångssätt som kan ge den information som behövs för att förutsäga de evolutionära reaktionerna på fisket och för att förstå de underliggande orsakerna till långsiktiga fenotypiska trender som ses i exploaterade populationer. På samma sätt behövs ett sådant tillvägagångssätt för utveckling av en evolutionär hållbar fiskeriförvaltning ( heino och gud 2002 ). i detta avseende redskapens selektivitet är betydande eftersom det är den del av fisket som relativt lätt kan regleras. En sammanfattning av egenskaper som valts ut av tre typiska fiskeredskap och allmänna former av redskapets selektivitetskurvor som typiskt karakteriseras med en kurva som ger retentionsannolikhet som en funktion av fiskens kroppslängd. Sammanslagning teori och empiriska kunskaper om traditionell fiskeriselektivitet forskning inom områdena för fiske - framkallad utveckling bör vara fördelaktigt av många skäl. För det första ger ramen för kvantifiering av fiskeselektiviteten selektivitetskurvor för många fiskeredskap och arter som lätt kan tillämpas för att uppskatta och/eller förutse omedelbara förändringar i fenotypfördelningar som orsakas av olika redskap, redskapskombinationer och skördehastigheter (ruta 1 ). Information om redskaps selektivitet kan också ingå i simuleringsmetoder för att förutsäga urvalsskillnader som uppstår vid fiske ( Williams och Shertzer 2004; hilborn och minte - vera 2008 ) och eventuella evolutionära förändringar i målpopulationen ( t.ex. Ratner och lande 2001, de roos et al. även ytterligare information om t.ex. , beteendeegenskaper spelar en roll i växelval (biro och post 2008 ; uusi - heikkil et al. För det andra, att delvis förlita sig på samma verktyg och teori kommer sannolikt att föra traditionell fiskeriförvaltning och evolutionsbiologer närmare varandra och generera tvärvetenskaplig diskussion. Denna typ av samverkan är absolut nödvändig eftersom de som hittills är ansvariga för den praktiska fiskeriförvaltningen inte har varit alltför övertygade om fisket - framkallad utveckling är en stor oro ( kuparinen och meril 2007 ), vilket tydligt framgår av det faktum att fiskeriförvaltningen fortfarande förlitar sig på minimistorleksregler som ett primärt verktyg trots dess potentiellt skadliga selektiva effekter (fenberg och roy 2008 ).

studien av fisket - framkallad utveckling är ett forskningsområde som blir erkänt både som ett viktigt och intressant problem i tillämpad utveckling, samt ett praktiskt förvaltningsproblem inom fisket. Mycket av forskningen inom fiske - framkallad utveckling har fokuserat på att kvantifiera och bevisa att en evolutionär respons har ägt rum, men mindre ansträngningar har gjorts på de faktiska processer och egenskaper som ligger till grund för fångst av en fisk av ett fiskeredskap. Denna kunskap behövs inte bara för att förstå eventuella fenotypiska urval i samband med fiske utan också för att hjälpa till att sätta in hållbart fiske och förvaltningsstrategier. här , Vi uppmärksammar den befintliga kunskapen om selektivitet av fiskeredskap och beskriver hur denna information kan användas i samband med fiske - framkallad utveckling. i dessa syften , Vi kommer att införa en matematisk ram som ofta tillämpas för att kvantifiera fiskeredskap selektivitet, illustrera kopplingen mellan redskap selektivitet och förändringen i fördelningen av fenotyper inducerade av fiske, granska vad som är känt om selektivitet av vanliga fiskeredskap, och diskutera hur denna kunskap skulle kunna tillämpas för att förbättra försök att förutsäga evolutionära effekter av fiske.

Den lilla storleken på studiepopulationen kan ha lett till minskad effekt av studien för att upptäcka skillnader mellan fall och kontroller. Den externa giltigheten av våra resultat måste testas i olika befolkningsgrupper som omfattar större urvalsstorlekar. sexuellt överförbara infektioner ( stis) fortsätter att vara ett stort folkhälsoproblem i utvecklingsländer, trots studier som visar en gradvis minskande trend i antalet nya fall på sjukhus. patienter med stis är kända för att uppvisa vissa beteendemässiga egenskaper, vilket sätter dem på en ökad risk för dessa infektioner. Identifiering av dessa riskfaktorer kan bidra till att utforma effektiva interventionsstrategier för att kontrollera deras överföring i samhället. som Stis epidemiologi som varierar från land till land Dessa riskfaktorer kan också skilja sig åt mellan olika befolkningsgrupper. i avsaknad av uppgifter av god kvalitet om riskprofilerna för stis i den indiska populationen , Vi genomförde denna studie för att hitta de faktorer som är förknippade med sti hos patienter från norra Indien. detta var en tvär - sektions, fallkontroll studie utförs vid institutionen för dermatologi och venereologi, alla india institut för medicinska vetenskaper, nya delhi, india. studien genomfördes prospektivt under en period av 1 år ( januari december 2012 ) efter godkännande från den institutionella etikkommittén ( iec / np/350 - 2011 ). fall var patienter med bekräftad sti som var närvarande vid sti - kliniken för första gången samt de som var på deras uppföljningsbesök. kontroller slumpmässigt utvalda från individer som åtföljde patienter med icke veneriska klagomål, delta i öppenvården dermatologi avdelning. Alla deltagarna ombads att fylla i ett strukturerat frågeformulär efter ett informerat samtycke med hjälp av en utbildad kvinnlig sti rådgivare, där så krävdes. frågeformuläret bestod av objekt relaterade till demografi, sexuellt beteende, och sti medvetenhet. data för alla kontroller analyserades för demografiska detaljer och sti medvetenhet, medan analys för sexuellt beteende var begränsad till endast sexuellt aktiva kontroller. univariat jämförelse av fall och kontroller gjordes med chi - kvadrat test för dikotoma variabler och två - prov t - test för kontinuerliga variabler. oddsen för en variabel som är associerad med en sti uppskattades med hjälp av logistiska regressionsmodeller. de variabler som konstaterats ha ett statistiskt signifikant samband med sti ( p < 0,05 ) på univariatanalys valdes för multivariat logistisk regressionsanalys. den statistiska analysen utfördes med hjälp av stata 12 programvara ( stata statistisk programvara, stata corp., 2011 : release 12, college station, statacorp lp, tx, usa ). data för alla kontroller analyserades för demografiska detaljer och sti medvetenhet, medan analys för sexuellt beteende var begränsad till endast sexuellt aktiva kontroller. univariat jämförelse av fall och kontroller gjordes med chi - kvadrat test för dikotoma variabler och två - prov t - test för kontinuerliga variabler. oddsen för en variabel som är associerad med en sti uppskattades med hjälp av logistiska regressionsmodeller. de variabler som konstaterats ha ett statistiskt signifikant samband med sti ( p < 0,05 ) på univariatanalys valdes för multivariat logistisk regressionsanalys. den statistiska analysen utfördes med hjälp av stata 12 programvara ( stata statistisk programvara, stata corp., 2011 : release 12, college station, statacorp lp, tx, usa ). Etthundratrettiotvå patienter med stis och 116 kontroller kontaktades för studien, varav 106 (80,3%) patienter och 64 (55,17%) kontroller gick med på att fylla i frågeformuläret. Det fanns ingen signifikant skillnad i ålder, kön och anställningsstatus mellan fall och kontroller. statistiskt, fler kontroller hade fått högre utbildning än sti patienter ( p = 0,023 ), medan en högre andel av fallen ( 78/106, 73,6% ) var gifta jämfört med kontroller ( 38/64, 59,4% ), som nästan nådde statistisk signifikans ( p = 0,054 ). alla fall och 70% ( 45/64 ) av kontrollerna medgav att ha sex minst en gång i sin livstid ( p < 0,001 ). sti patienter hade sin sexuella debut ungefär 2 år tidigare än kontroller ( 19.10 2,93 vs. 21.08 3,78 år ). risken för sti minskade med 17% för varje år försening i sexuell debut ( oddskvot 0.83, 95% konfidensintervall : 0,740,93, p = 0,001 ). a betydligt högre andel av fallen ( 17/106, 16% fall mot 3/64, 4,7% kontroller, p = 0,031 ) var antingen homosexuella (alla var män som hade sex med män: nio fall och tre kontroller) eller bisexuella (åtta fall och ingen kontroll ). i både män och kvinnor, antalet sexuella partners var betydligt högre i fall jämfört med kontroller ( p < 0,001 ). ca 65% ( n = 69/106) av sti-patienterna och 18% ( n = 8/45) av kontrollerna rapporterade med flera livstids sexuella partners. jämfört med 26,7% ( n = 12/45 ) av kontrollerna, ca 65% ( n = 69/106 ) av fallen hade icke-regelbundna sexuella partners, och en högre andel sti fall ( 61/106, 57,5% vs 14/45, 31,1% ) inte levde med sin partner ( p < 0,001 ). när det gäller användning av kondom, Ingen signifikant skillnad observerades mellan fall och kontroller jämfört med de första ( 31/106, 29,2 % fall jämfört med 14/45, 31,1 % kontroller ) och sist ( 59/106, 55,7 % fall jämfört med 20/45, 44,4 % kontroller ) kön. överraskande, fler kontroller ( 41/45, 91,1% ) hade oskyddat kön i jämförelse med fall ( 77/106, 72,3% ) under den senaste månaden ( p < 0,001 ). Det fanns statistiskt signifikanta skillnader av skäl att använda och inte använda kondom mellan de två grupperna. den vanligaste orsaken till att använda kondom var preventivmedel i båda grupperna ( 47/106, 44,3% fall och 28/45, 62,2% kontroller ), medan en högre andel av sti patienter ( 19/106, 17,9% fall jämfört med 1/45, 2,2% kontroller ) rapporterade kondom användning för att förhindra sexuellt överförda sjukdomar. mer än hälften av fallen ( 47/92, 51,1% ) som inte använde kondom gjorde det på grund av ogillande jämfört med 8 ( 14,8% ) kontroller. mindre än 10% av deltagarna i båda grupperna ( 6/92, 6,5% fall och 5/54, 9,3% kontroller ) rapporterade önskan om graviditet som orsaken till att inte använda kondom ....................................... en betydligt högre andel av fallen gillade att ta alkohol / olagliga droger samtidigt ha sex ( 46/106, 43,4% fall jämfört med 6/45, 13,3% kontroller, p < 0,001 ). om 55 % ( n = 58/106) av fallen hade sex i en ostrukturerad miljö (bordeller, resor / semestrar, etc.) jämfört med 20% av kontrollerna (n = 9/45) ( p < 0,001 ) ....................................... en högre andel av fallen hade sex i utbyte mot pengar eller gåva ( 52/106, 49% fall vs 4/45, 8,9% kontroller, p < 0,001 ). Även om fler fall ( 76,9%, 40 av 52 fall som hade transaktionssex, vs 50%, 2/4 kontroller ) använde kondom när de deltog i transaktionssex, skillnaden mellan de två grupperna var inte statistiskt signifikant ( p = 0,231 ). signifikant, mer sti patienter var kunniga om sti symtom ( genitala sår, flytning, klåda, svullnad, dyspareuni, och smärtsam urinering) och förebyggande åtgärder ( sexuell avhållsamhet, skyddat kön, och partner anmälan) jämfört med kontroller ( p < 0,001 ). Omkring 80% av fallen var medvetna om symptomen ( n = 85/106 ) och visste minst en metod för att förhindra stis ( n = 83/106 ) i motsats till endast 50% ( n = 32/64 ) och 19% ( n = 12/64 ) kontroller, respektive [ tabell 1 ]. Jämförelse av demografiska detaljer, sexuella beteende egenskaper, och medvetenhet om sexuellt överförbara sjukdomar mellan fall och kontroller steg - klokt multivariat logistisk regressionsanalys avslöjade följande variabler som i hög grad förknippas med stis : flera livstid sexuella partners, användning av alkohol / olagliga droger samtidigt ha sex med en icke-regelbunden partner, användning av kondom under de senaste 30 dagarna, och kunskap om metoder för sti förebyggande [ tabell 2 ]. flera sexuella partners och kön under påverkan av alkohol / olagliga droger är väl etablerade riskfaktorer för stis. vårt fynd av tidigare ålder av sexuell debut som förknippas med en högre risk för stis är också förenligt med de tidigare resultaten. Vi fann risken att minska med cirka 17% för varje år som den sexuella debuten försenades. Dessutom, variabler såsom lägre utbildning status, homosexuell / bisexuell orientering, att ha en icke-regelbunden sexuell partner, hålla sig borta från partner, engagera sig i transaktionellt kön, och ha sex i ostrukturerade inställningar var förknippade med stis på univariat analys men inte i multivariat analys i vår studie, förmodligen på grund av det lilla antalet kontroller. istället för att avfärda dessa faktorer, de kan bättre ses som visar en trend för sti risk. första, medvetenheten om sti förebyggande var högre bland sti patienter, och andra, mer frekvent kondom användning rapporterades av sti patienter jämfört med kontroller. Dessa fynd verkar strida mot konventionell tro: kunskap om förebyggande åtgärder bör utöva en skyddande effekt mot stis, och kondomanvändning har visat sig vara förknippad med en lägre risk för infektion i många studier. Men, den ökade medvetenheten bland sti fall i vår studie kan tillskrivas den rådgivning som ges till dem om säkra sexuella metoder under deras besök på kliniken. Eftersom det inte gjordes några ansträngningar i vårt studium för att rekrytera endast de första deltagarna, var många av våra fall på uppföljande besök vid tiden för studiedeltagandet och hade redan fått råd på vår sti klinik (som är en tertiär vårdcenter) eller andra center. den mer konsekvent kondom användning bland sti patienter förmodligen återspeglar effekten av denna rådgivning, och det är uppmuntrande att se det översättas till en säkrare sexuell praxis ....................................... Mer än hälften av sti-fallen använde kondom i sitt senaste sex, en ökning från ungefär 30% som använde den vid sitt första sex. diklemente et al. noterade också att en tidigare sti diagnos var associerad med en ökad kunskap om sti förebyggande bland afrikan - amerikanska kvinnliga ungdomar, men det var inte förknippat med högre frekvens av kondom användning. Naturligtvis, den andra förklaringen till vårt fynd kan vara att risken på grund av oskyddat kön i kontrollerna kompenseras av en högre andel monogama relationer, brist på transaktionellt kön, och användning av preventivmedel andra än kondom i ett förhållande med en betrodd partner. Det verkar som den hälsoutbildning som förmedlas till patienter med Stis är främst fokuserad på kondom marknadsföring, som andra högriskbeteenden (såsom polygami, ha sex under påverkan av alkohol / olagliga droger eller i ostrukturerade miljöer, och engagemang i transaktionellt kön) var fortfarande vanligare i dessa patienter jämfört med kontroller. ett oroande fynd var bristen på sti - relaterad kunskap i våra studiedeltagare: ca 45% av studiepopulationen var inte medveten om försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring av infektionen, och ca en - tredjedel var inte medveten om sti symptom. Det faktum att dessa kunskapsluckor var mer uppenbara i kontrollerna jämfört med fall tyder på att hälsoutbildning ges endast till patienterna, i stället för den allmänna befolkningen. Därför, våra observationer ger stöd för sexuell hälsa utbildning, länge betraktas som ett tabu i vårt land, att göras en del av skolans läroplaner. provstorleken på vår studiepopulation, särskilt kontrollerna, är liten, Vilket kunde ha lett till minskad effekt av studien. att rekrytera kontroller från samhället, istället för sjukhus, kunde ha hjälpt oss att samla in data från en större befolkning. den låga svarsfrekvensen kan partiska våra resultat, Eftersom det är möjligt att endast en viss typ av kontroller, till exempel, de som ansåg sitt beteende korrekt, kan ha svarat på frågeformuläret. eftersom studiepopulationen tillhörde norra Indien, våra resultat kan inte generaliseras till hela landet. vår studie ger insikt i riskbeteende profilen hos patienter med stis i norra Indien. Resultaten av denna studie har betydelse för att förhindra spridningen av stis i norra Indien.

bakgrund : sexuellt överförbara infektioner ( stis ) är ett stort folkhälsoproblem i utvecklingsländer. Identifiering av riskfaktorer kan bidra till att utforma effektiva strategier mot dem. den aktuella studien genomfördes på ett tertiärvårdssjukhus i norra Indien under 1 år för att identifiera riskfaktorer i samband med stis.material och metoder: ett frågeformulär - baserat tvärsnitt - fall kontroll undersökning genomfördes där deltagarna svarade på frågor om demografiska detaljer, sexuellt beteende, och medvetenhet om stis. Fallen var patienter med stis medan kontrollerna var slumpmässigt utvalda från friska individer som följde patienter med icke veneriska klagomål på vårt sjukhus.Resultaten: det fanns 106 fall och 64 kontroller. sti patienter hade sexuell debut 2 år före kontroller ....................................... en högre andel sti fall hade lägre utbildning, flera sexuella partners, levde separat från sin partner, hade icke-regelbundna partners, hade skyddat sex under den senaste månaden, hade sex under påverkan av alkohol / olagliga droger, sex i ostrukturerade inställningar, och engagerade i transaktionellt kön, i jämförelse med kontroller ( p < 0,05 ). fler fall var medvetna om symptomen / förebyggande åtgärder av stis ( p < 0,001 ). på multivariat analys, flera sexuella partners, kön under påverkan av alkohol / olagliga droger med icke-regelbunden partner, skyddat kön under den senaste månaden, och kunskap om förebyggande åtgärder befanns vara statistiskt förknippade med stis ( p < 0,05).slutsatser : vår studie identifierar risk - beteendemönster hos patienter med stis, som bör ändras för att minska bördan av dessa sjukdomar. Öka kunskapen om stis i dessa patienter kan översätta till mer vanliga kondom användning som ger stöd för att stärka sexuella hälsoprogram på gräs - rot nivåer.limiter: den lilla storleken på studiepopulationen kunde ha lett till minskad kraft i studien för att upptäcka skillnader mellan fall och kontroller. Den externa giltigheten av våra resultat måste testas i olika befolkningsgrupper som omfattar större urvalsstorlekar.

diagnos av phpt är vanligtvis försenad på grund av relativ sällsynthet och varierande presentationer. ett stort antal av dessa patienter utvecklat stora missbildningar som resulterar i förlust av arbete och ekonomiska begränsningar. regional anestesi var inte ett alternativ i de flesta av patienterna på grund av storleken på parathyreoidea lesion, frekvent förekomst av vidhäftning till omgivande vävnader, och sammanfallande sköldkörtelsjukdomar. prevalensen av nedsatt njurfunktion, gastrointestinala sjukdomar, diabetes mellitus och hypertoni var hög bland patienter med phpt. De flesta av patienterna tillhörde det amerikanska samhället av narkosläkare gradering ii och iii och risken för anestesi var hög på grund av eventuella elektrolytförändringar och försämring av njurfunktionen. Preoperativa lokaliseringsstudier gjordes rutinmässigt för att minska drifttiden och för att undvika onödig dissektion. Vårt protokoll inkluderade teknetium 99 m metoxiisobutylisonitrate dual fas scan ( mibi scan ) och ultraljud före drift. paratyreoidektomi gjordes under allmän anestesi och intraoperativ paratyroid hormon övervakning (iopph analys) gjordes för att säkerställa fullständighet. den institutionella finansiella revisionen visade att lokaliseringsstudier och iopth analys stod för 18,5 % av den totala kostnaden för behandling. Syftet med den aktuella studien var att bedöma användningen av iopth analys när koncordant avbildning var tillgänglig. vi hypotes att bota hastigheten av phpt är över 95% när konkordant avbildning var tillgänglig och iopth analys kanske inte positivt påverka resultatet. Vi inkluderade patienter som framgångsrikt opererades för primär symtomatisk hyperparatyreoidism från januari 2005 till december 2014. Patienter som hade fenotypiska uttryck av multipel endokrin neoplasi typ 1 och 2 exkluderades. 15 till 20 mci av 99 m teknetium - mibi injicerades intravenöst och högupplösta bilder från främre hals och mediastinum förvärvades med hjälp av dubbla huvudet variabel gammakamera. ultraljud (oss) avbildning med 7,510 mhz sond gjordes av kirurg och utbildad sinolog tillsammans när scintigrafi inspelad mediastinal paratyroid lesion, magnetisk resonanstomografi (Mri) användes som anatomisk avbildning. konkordans i avbildning registrerades när scintigrafi funktioner var identiska med anatomisk avbildning på plats och nummer. fokuserad paratyreoidektomi med jopph övervakning gjordes för en enda parathyreoidea lesion med koncordant avbildning. fokuserad paratyreoidektomi gjordes hos patienter med disharmonisk avbildning om scintigrafi eller anatomisk avbildning visade en enda misstänkt lesion. jopth övervakning gjordes också med en avsikt att konvertera till total hals undersökning ( tne ) om anges. cervikal undersökning gjordes först när mediastinal lesion misstänktes följt av median sternotomi vid behov. Det postexcision blodprovet togs från perifer ven 10 min efter excision av lesionen. mer än 50% minskning av postexcision pth värde ansågs positiv för fullständig excision. snabb pth analys gjordes av kemiluminescent mikro - partikel immunoassay (arkitekt i system med abbott reagens). sann nedgång - diagnostisk pth minskning i en patient fri från hyperfungerande parathyreoidea vävnadsfalse minskning - diagnostisk pth minskar under avskuren - av med kvarvarande hyperfungerande parathyreoidea vävnad i situtrue misslyckande att minska - misslyckande att minska tidigare avskuren - av med fungerande kvarvarande parathyreoidea vävnadsfel att minska - misslyckande pth att minska förbi avskuren - av i en patient fri från hyperfungerande parathyreoidea vävnad. Sann nedgång - diagnostisk pth minskning i en patient fri från hyperfungerande parathyreoidea vävnad falsk nedgång - diagnostisk pth nedgångar under avskuren - av med kvarvarande hyperfungerande parathyreoidea vävnad in situ sant misslyckande att minska - misslyckande att minska tidigare avskuren - av med fungerande kvarvarande parathyreoidea vävnad falskt misslyckande att minska - misslyckande pth att minska tidigare avskuren - av i en patient fri från hyperfungerande parathyreoidea vävnad. patienten anses botad om serumkorrigerade kalciumnivåer kvarstod < 10,2 mg/ dl under den postoperativa perioden och även 6 månader efter operationen. serum pth uppskattning gjordes om serumkalciumnivån var över 10 mg/ dl. för jämförelse av kategoriska variabler mellan de olika grupperna, chi - fyrkantstest användes. för kontinuerliga / numeriska variabler med två grupper, mann Whitney u - test tillämpades, Eftersom laboratorievärdena inte följde parametrisk antagande. Vi inkluderade patienter som framgångsrikt opererades för primär symtomatisk hyperparatyreoidism från januari 2005 till december 2014. Patienter som hade fenotypiska uttryck av multipel endokrin neoplasi typ 1 och 2 exkluderades. 15 till 20 mci av 99 m teknetium - mibi injicerades intravenöst och högupplösta bilder från främre hals och mediastinum förvärvades med hjälp av dubbla huvudet variabel gammakamera. ultraljud (oss) avbildning med 7,510 mhz sond gjordes av kirurg och utbildad sinolog tillsammans. när scintigrafi inspelad mediastinal paratyroid lesion, magnetisk resonanstomografi (Mri) användes som anatomisk avbildning. konkordans i avbildning registrerades när scintigrafi funktioner var identiska med anatomisk avbildning på plats och nummer. fokuserad paratyreoidektomi med jopph övervakning gjordes för en enda parathyreoidea lesion med koncordant avbildning. fokuserad paratyreoidektomi gjordes hos patienter med disharmonisk avbildning om scintigrafi eller anatomisk avbildning visade en enda misstänkt lesion. jopth övervakning gjordes också med en avsikt att konvertera till total hals undersökning ( tne ) om anges. cervikal undersökning gjordes först när mediastinal lesion misstänktes följt av median sternotomi vid behov. Det postexcision blodprovet togs från perifer ven 10 min efter excision av lesionen. mer än 50% minskning av postexcision pth värde ansågs positiv för fullständig excision. snabb pth analys gjordes av kemiluminescent mikro - partikel immunoassay (arkitekt i system med abbott reagens). sann nedgång - diagnostisk pth minskning i en patient fri från hyperfungerande parathyreoidea vävnadsfalse minskning - diagnostisk pth minskar under avskuren - av med kvarvarande hyperfungerande parathyreoidea vävnad i situtrue misslyckande att minska - misslyckande att minska tidigare avskuren - av med fungerande kvarvarande parathyreoidea vävnadsfel att minska - misslyckande pth att minska förbi avskuren - av i en patient fri från hyperfungerande parathyreoidea vävnad. sann nedgång - diagnostisk pth nedgång i en patient fri från hyperfungerande parathyreoidea vävnad falsk nedgång - diagnostiska pth minskar under skär - av med kvarvarande hyperfungerande parathyreoidea vävnad in situ sant misslyckande att minska - misslyckande att minska tidigare skär - av med fungerande kvarvarande parathyreoidea vävnad falskt misslyckande att minska - misslyckande pth att minska tidigare skär - av i en patient fri från hyperfungerande parathyreoidea vävnad. patienten anses botad om serumkorrigerade kalciumnivåer kvarstod < 10,2 mg/ dl under den postoperativa perioden och även 6 månader efter operationen. serum pth uppskattning gjordes om serumkalciumnivån var över 10 mg/ dl. för jämförelse av kategoriska variabler bland de olika grupperna, chi - kvadrat test användes. för kontinuerliga / numeriska variabler med två grupper, mann Whitney u - test tillämpades, Eftersom laboratorievärdena inte följde parametrisk antagande. vi analyserade data från 143 patienter med en medianålder på 46 år ( 1180 ) och manligt och kvinnligt kön förhållandet 1:1.46. i gruppen, 28 ( 20% ) patienter fick behandling för hypertoni och 15 ( 11% ) för diabetes mellitus innan diagnosen phpt gjordes. Alla patienter hade normal njurfunktion och genomsnittlig uppskattad glomerulär filtrationshastighet var 79,54 ml/min/1,73 m (standardavvikelse [ sd ] 39,54 ). Sjuttiotvå patienter (50,7 %) hade kalcium förhöjt över 12 mg/ dl och 88 (62 %) hade serum pth förhöjt över 350 pg/ ml. biokemisk profil av studiegruppen mibi scan visade positiv avbildning hos 136 (95% ) patienter och ofullständig hos 7 ( 5% ) patienter. Operationen fynd matchade väl i position och antal med mibi fynd hos 134 ( 93,7% ) patienter och detta inkluderade 3 dubbla adenom och 13 ektopiska lesioner. Den höga serum pth nivån påverkade positivt Mibi scan medan samtidig sköldkörtelsjukdom negativt påverkade den [ tabell 2 ]. på korrelering med histologi, Mibi scan visade inconclusive resultat 8 adenom och 1 karcinom. Mri scan identifierade inte den andra lesionen hos en patient med mediastinal dubbel adenom. funktioner som påverkar metoxiisobutylisonitrate skanna oss identifierade lesioner hos 121 ( 84,6% ) patienter och var ofullständig i 22 ( 14,4% ). vi detektionsfrekvens påverkades inte signifikant av samtidig - befintliga sköldkörtelsjukdomar och storleken på parathyreoidea lesion. funktioner som påverkar ultraljud mri användes som anatomisk avbildning för 8 patienter med mediastinal parathyreoidea lesioner lokaliserade av Mibi. kirurgiska ingrepp inkluderade fokuserad paratyreoidektomi 106 ( 74% ), paratyreoidektomi med ips bilateral hemi - tyreoidektomi 22 ( 15,5% ), sternotomi och paratyreoidektomi 6 ( 4% ), tne 6 ( 4% ), och paratyreoidektomi med total tyreoidektomi 5 ( 3,5% ), respektive. indikation för hemi - tyreoidektomi var vidhängande parathyreoidea lesion i 14 och samtidig - befintlig tyreoideaknuta av misstänkt cytologi i 8. Total tyreoidektomi gjordes för patienter med stor volym struma (n : 3) och papilley tyreoideacancer (n : 2 ). Genomsnittlig storlek på lesionen var 2,78 cm ( 18 ) och vikten var 5.069 g ( 127 ). medelvärdet för serum pth var 951.274 pg / ml ( sd : 849.255 ) och 10 min postexcision var 207,8 pg / ml ( sd : 367.031 ). Resultaten av iopth analys visade sann minskning = 136, falsk nedgång-1 sant misslyckande att minska-3, och falskt misslyckande att minska-3, Respektive. medelvärdet av basalserum pth gjort initialt (875.74 ; sd 777.77) var inte statistiskt annorlunda från preincision värden ( p = 0,478 ). på översyn efter 6 månader, 139 ( 97,2% ) var normokalcemisk och pth nivåer var inom normala gränser. slutlig histologi noterade adenom 126 ( 88,1% ), hyperplasi 3 ( 2% ), atypiskt adenom 6 ( 4% ) och karcinom hos 10 ( 6,8% ) patienter. Fall 1 : en 64-årig dam visade konkordat mibi / oss avbilda för vänster sämre paratyroid lesion. dock, sköldkörteln visade grov heterogen ekostruktur och lobulerad kontur. Case 2 : en 39-årig manlig patient visade konkordat mibi / oss bilder som motsvarar båda sämre bisköldkörteln. tne gjordes och bort 2 cm ( 3.5 g) lesion från höger sida men misslyckades med att lokalisera lesion på vänster sida. fall 3: en 35 - årig dam hade mediastinal paratyroid lesion på Mibi och var överensstämmande med mri. median sternotomi och excision av 3 cm (3,5 g) lesion nära aortabågen gjordes. repeat mibi visade en andra medial lesion posterolateral till fallande aorta och togs bort genom re - prospektering efter 6 månader. Fall 4 : en 36-årig dam hade rätt sämre paratyroid lesion med konkordat mibi / oss bilder. histologi visade bisköldkörtelcancer invaderande sköldkörtelloben och mjukvävnad. Beräknad tomografi av bröstet visade flera utspridda lungknutor och lytisk lesion av t12 kota. Mibi scan visade positiv avbildning hos 136 (95% ) patienter och inconclusive hos 7 ( 5% ) patienter. Operationen fynd matchade väl i position och antal med mibi fynd hos 134 ( 93,7% ) patienter och detta inkluderade 3 dubbla adenom och 13 ektopiska lesioner. Den höga serum pth nivån påverkade positivt Mibi scan medan samtidig sköldkörtelsjukdom negativt påverkade den [ tabell 2 ]. på korrelering med histologi, Mibi scan visade inconclusive resultat 8 adenom och 1 karcinom. Mri scan identifierade inte den andra lesionen hos en patient med mediastinal dubbel adenom. funktioner som påverkar metoxiisobutylisonitrate skanna oss identifierade lesioner hos 121 ( 84,6% ) patienter och var ofullständig i 22 ( 14,4% ). vi detektionsfrekvens påverkades inte signifikant av samtidig - befintliga sköldkörtelsjukdomar och storleken på parathyreoidea lesion. funktioner som påverkar ultraljud mri användes som anatomisk avbildning för 8 patienter med mediastinal parathyreoidea lesioner lokaliserade av Mibi. kirurgiska ingrepp inkluderade fokuserad paratyreoidektomi 106 ( 74% ), paratyreoidektomi med ips bilateral hemi - tyreoidektomi 22 ( 15,5% ), sternotomi och paratyreoidektomi 6 ( 4% ), tne 6 ( 4% ), och paratyreoidektomi med total tyreoidektomi 5 ( 3,5% ), respektive. indikation för hemi - tyreoidektomi var vidhängande parathyreoidea lesion i 14 och samtidig - befintlig tyreoideaknuta av misstänkt cytologi i 8. Total tyreoidektomi gjordes för patienter med stor volym struma (n : 3) och papilley tyreoideacancer (n : 2 ). Genomsnittlig storlek på lesionen var 2,78 cm ( 18 ) och vikten var 5.069 g ( 127 ). medelvärdet för serum pth var 951.274 pg / ml ( sd : 849.255 ) och 10 min postexcision var 207,8 pg / ml ( sd : 367.031 ). Resultaten av iopth analys visade sann minskning = 136, falsk nedgång-1 sant misslyckande att minska-3, och falskt misslyckande att minska-3, Respektive. medelvärdet av basalserum pth gjort initialt (875.74 ; sd 777.77) var inte statistiskt annorlunda från preincision värden ( p = 0,478 ). på översyn efter 6 månader, 139 ( 97,2% ) var normokalcemisk och pth nivåer var inom normala gränser. slutlig histologi noterade adenom 126 ( 88,1% ), hyperplasi 3 ( 2% ), atypiskt adenom 6 ( 4% ) och karcinom hos 10 ( 6,8% ) patienter. Fall 1 : en 64-årig dam visade konkordat mibi / oss avbilda för vänster sämre paratyroid lesion. Case 2 : en 39-årig manlig patient visade konkordat mibi / oss bilder som motsvarar båda sämre bisköldkörteln. tne gjordes och bort 2 cm ( 3.5 g) lesion från höger sida men misslyckades med att lokalisera lesion på vänster sida. fall 3: en 35 - årig dam hade mediastinal paratyroid lesion på Mibi och var överensstämmande med mri. median sternotomi och excision av 3 cm (3,5 g) lesion nära aortabågen gjordes. repeat mibi visade en andra medial lesion posterolateral till fallande aorta och togs bort genom re - prospektering efter 6 månader. Fall 4 : en 36-årig dam hade rätt sämre paratyroid lesion med konkordat mibi / oss bilder. histologi visade bisköldkörtelcancer invaderande sköldkörtelloben och mjukvävnad. Beräknad tomografi av bröstet visade flera utspridda lungknutor och lytisk lesion av t12 kota. patienter med symtomatisk phpt skiljer sig från dem med asymtomatisk variant i allmän hälsostatus och funktioner relaterade till paratyroid patologi. patienter är yngre med dåliga allmänna hälsoindex och har höga förekomster av D-vitaminbrist. spektrumet av paratyreoidea patologier i phpt inkluderar enkel - körtel adenom ( 8085% ), multi - körtel hyperplasi ( 1015% ), och karcinom ( 1% ). en systematisk genomgång av 20.225 patienter med phpt visade enstaka adenom (88,9%), multi- glandulär nodulär hyperplasi (5,74% ), multi- glandulära adenom (4,14% ) och karcinom (0,74% ). milas m et al............................................................................ observerad 13% incidens av dubbla adenom med en prediction för överlägsna paratyroid körtlar. Många publicerade serier från india observerade 4% till 6% prevalens av karcinom och < 6% prevalens av multi- glandulära lesioner bland symtomatiska phptpatienter. Vi observerade liknande paratyroid patologi hos patienter som hade fenotyp uttryck av män typ 1. teknetium 99 m mibi dual fas scan och ultrasonografi är två vanliga avbildning tekniker som används för paratyroid lokalisering. Vi använde Mibi scan och hög upplösning ultraljud i sekventiell herrgård och registrerade konkorderande resultat hos 83,7% patienter med cervikal paratyroid lesioner. Dual fas protokoll använder technetium 99 m mibi är lätt att utföra och har effekt att upptäcka enkel - körtel adenom i 7488% av tillfällen. Men, graden av korrekt lokalisering sjunker till 1035% i multi - körtellesioner. två potentiella begär i dubbel fas mibi förfarande är sköldkörteln knölar och snabbt tvätta ut olika paratyroid adenom. tyreoideaknutor kan koncentrera mibi och leda till falskt positiva resultat. att lägga till enstaka fotonutsläpp som beräknas Tomografi i inledande och fördröjd fas av Mibi förbättrar noggrannheten, men Den totala förekomsten av tyreoideaknutor ligger i cirka 9,6 % i många geografiska regioner i landet. tyreoideaknutor kan koncentrera radiofarmaka och öka risken för falskt positiva Mibi-bilder. dock, Tvärtom, Vi observerade falska negativa resultat i dessa patienter och så de förmodligen tillhörde snabbt tvätta ut variation. Mibi scan visade signifikant hög förmåga att identifiera korrekt parathyreoid lesioner i vår serie även när de är relaterade till överlägsen pol av sköldkörteln eller placeras ectopiskt. Kirurg utförde ultraljud före operationen hjälpte till att undvika onödig dissektion och förkortad operationstid. ihållande hyperkalcemi inträffade hos 4 patienter och jopph övervakning förutspådde sann misslyckande att minska hos 3 patienter. att utesluta en patient med disseminerade metastaser från paratyreoideakarcinom endast två patienter kunde ha botats genom återutforskning. dock, ytterligare undersökning kunde inte lokalisera en onormal lesion i båda fallen och kräver högre avbildning innan ytterligare förfarande. vi känner att jopph övervakning inte lägga till någon ytterligare fördel i patienter med konkorderande avbildning. i dessa situationer Det fanns ingen statistisk skillnad mellan basal pth nivå och preincision nivå men visade en trend mot högre värden vid det senare tillfället. eftersom vid nuvarande protokoll av två bloddragningar ökar kostnaden för kirurgi med 7% (institutionell revision ), Vi föreslår enstaka postexcision bloddragning, men helst efter 15 minuter för att undvika falsk negativitet. Alla patienter med falskt misslyckande att minska visade sann minskning av pth nivåer i den tredje bloddragningen efter 30 min. vi känner att den största nackdelen med studien är retrospektiv design och brist på kontroll grupp. dubbelfas teknetium 99 m mibi paratyroid scintigrafi har god noggrannhet hos symtomatiska phpt patienter. Det finns en relativt låg incidens av multikörtelpatologi vid symptomatisk sjukdom och framgångsrik paratyreoidektomi är möjlig över 95% av patienter med konkorderande bilder. jopt övervakning är mycket känslig men sannolikt att påverka resultatet när konkorderande bilder är tillgängliga.

introduktion: symptomatisk primär hyperparatyreoidism ( phpt) fortfarande ses ofta i remitteringscentra över hela Indien. Dessa patienter kräver paratyreoidektomi och denna studie syftade till att bedöma rulla av intraoperativ paratyroid hormon (pth ) analys när konkorderande resultat av två localization studier var tillgängliga.studiedesign : vi analyserade fallrapporter av patienter som genomgick paratyroidektomi för phpt från januari 2005 till juni 2015.resultat: av 143 patienter som ingick i studien, technetium 99 m metoxiisobutylisonitrate dubbelfas scintigrafi visade verkliga positiva bilder i 93,7% och hög definition ultrasonografi i 84,6% av patienterna. konkordans i localization studier observerades hos 121 ( 84,6% ) patienter, framgångsrik paratyreoidektomi gjordes hos 117 (96,7% ) patienter med konkorderande localization studier. intraoperativ pth-övervakning visade 97,84% känslighet och 75% specificitet och förutspådd svikt hos 2 patienter med konkorderande avbildning. dock, re - prospektering var inte framgångsrik i dessa patienter.conclusion: när konkorderande resultat är tillgänglig mellan paratyroid scintigrafi och anatomisk avbildning kirurgisk bota är hög i tränade händer. re - prospektering är osannolikt att lyckas eftersom dessa patienter kräver högre bildbehandling.