data
dict |
|---|
{
"paragraphs": [
{
"context": "Σύνοψη CDC 21 ΜΑΡΤΙΟΥ 2020, https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases-updates/summary.htmlΠρόκειται για μια ταχέως εξελισσόμενη κατάσταση και το CDC θα παρέχει ενημερωμένες πληροφορίες και καθοδήγηση μόλις γίνουν διαθέσιμες. Ενημερώθηκε στις 21 Μαρτίου , 2020 Το CDC ανταποκρίνεται σε μια πανδημία αναπνευστικής νόσου που εξαπλώνεται από άτομο σε άτομο που προκαλείται από έναν νέο (νέο) κοροναϊό. Η ασθένεια έχει ονομαστεί «νόσος του κορωνοϊού 2019» (συντομογραφία «COVID-19»). Αυτή η κατάσταση ενέχει σοβαρό κίνδυνο για τη δημόσια υγεία. Η ομοσπονδιακή κυβέρνηση συνεργάζεται στενά με πολιτειακούς, τοπικούς, φυλετικούς και εδαφικούς εταίρους, καθώς και με εταίρους δημόσιας υγείας, για να ανταποκριθεί σε αυτήν την κατάσταση. Το COVID-19 μπορεί να προκαλέσει ήπια έως σοβαρή ασθένεια. Η πιο σοβαρή ασθένεια εμφανίζεται σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας. Κατάσταση στις Η.Π.Α. Διαφορετικά μέρη της χώρας παρουσιάζουν διαφορετικά επίπεδα δραστηριότητας COVID-19. Οι Ηνωμένες Πολιτείες σε εθνικό επίπεδο βρίσκονται στη φάση έναρξης της πανδημίας. Τα κράτη στα οποία παρατηρείται εξάπλωση της κοινότητας βρίσκονται σε φάση επιτάχυνσης. Η διάρκεια και η σοβαρότητα κάθε φάσης πανδημίας μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με τα χαρακτηριστικά του ιού και την ανταπόκριση στη δημόσια υγεία. Το CDC και τα κρατικά και τοπικά εργαστήρια δημόσιας υγείας πραγματοποιούν δοκιμές για τον ιό που προκαλεί το COVID-19. Δείτε τον χάρτη δοκιμών του Εργαστηρίου Δημόσιας Υγείας του CDC. Και οι 50 πολιτείες έχουν αναφέρει κρούσματα COVID-19 στο CDC.U.S. Τα κρούσματα COVID-19 περιλαμβάνουν:Εισαγόμενα κρούσματα σε ταξιδιώτεςΠεριπτώσεις μεταξύ των στενών επαφών ενός γνωστού κρούσματος Περιπτώσεις που αποκτήθηκαν από την κοινότητα όπου η πηγή της μόλυνσης είναι άγνωστη. Είκοσι επτά πολιτείες των ΗΠΑ αναφέρουν κάποια εξάπλωση του COVID-19 στην κοινότητα. Δείτε τους τελευταίους αριθμούς κρουσμάτων, θανάτων , και έναν χάρτη των πολιτειών με τα αναφερόμενα κρούσματα.Το CDC προτείνειΌλοι μπορούν να κάνουν το μέρος τους για να μας βοηθήσουν να ανταποκριθούμε σε αυτήν την αναδυόμενη απειλή για τη δημόσια υγεία:Στις 16 Μαρτίου, ο Λευκός Οίκος ανακοίνωσε ένα πρόγραμμα που ονομάζεται «15 ημέρες για να επιβραδύνει τη διάδοση», εικονίδιο pdf εξωτερικό εικονίδιο που είναι μια πανεθνική προσπάθεια για την επιβράδυνση της εξάπλωσης του COVID-19 μέσω της εφαρμογής κοινωνικής απόστασης σε όλα τα επίπεδα της κοινωνίας. Οι ηλικιωμένοι και τα άτομα με σοβαρές χρόνιες παθήσεις θα πρέπει να λαμβάνουν ιδιαίτερες προφυλάξεις επειδή διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν σοβαρή ασθένεια COVID-19 .Εάν είστε πάροχος υγειονομικής περίθαλψης, χρησιμοποιήστε την κρίση σας για να προσδιορίσετε εάν ένας ασθενής έχει σημεία και συμπτώματα συμβατά με τον COVID-19 και εάν ο ασθενής πρέπει να υποβληθεί σε εξέταση. Παράγοντες που πρέπει να ληφθούν υπόψη εκτός από τα κλινικά συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν: Ο ασθενής έχει πρόσφατα ταξίδια από μια πληγείσα περιοχή; Είχε ο ασθενής στενή επαφή με κάποιον με COVID-19 ή με ασθενείς με πνευμονία άγνωστης αιτίας; Διαμένει ο ασθενής σε περιοχή όπου υπήρξε κοινοτική εξάπλωση του COVID-19; Εάν είστε πάροχος υγειονομικής περίθαλψης ή ανταποκρινόμενος στη δημόσια υγεία που φροντίζει έναν ασθενή με COVID-19, φροντίστε τον εαυτό σας και ακολουθήστε τις συνιστώμενες διαδικασίες ελέγχου της λοίμωξης. Άτομα που παρουσιάζουν πυρετό ή βήχα θα πρέπει να εξετάσουν εάν μπορεί να έχουν COVID-19, ανάλογα με τον τόπο διαμονής τους, το ιστορικό ταξιδιού τους ή άλλες εκθέσεις. Περισσότερες από τις μισές ΗΠΑ παρατηρούν κάποιο επίπεδο εξάπλωσης του COVID-19 στην κοινότητα. Οι δοκιμές για COVID-19 μπορούν να προσπελαστούν μέσω ιατρικών παρόχων ή τμημάτων δημόσιας υγείας, αλλά δεν υπάρχει θεραπεία για αυτόν τον ιό. Οι περισσότεροι άνθρωποι έχουν ήπια ασθένεια και μπορούν να αναρρώσουν στο σπίτι χωρίς ιατρική περίθαλψη. Για άτομα που είναι άρρωστα με COVID-19, αλλά δεν είναι αρκετά άρρωστα ώστε να νοσηλευτούν, ακολουθήστε τις οδηγίες του CDC σχετικά με το πώς να μειώσετε τον κίνδυνο εξάπλωσης της ασθένειάς σας σε οι υπολοιποι. Τα άτομα που είναι ήπια άρρωστα με COVID-19 μπορούν να απομονωθούν στο σπίτι κατά τη διάρκεια της ασθένειάς τους. Εάν έχετε βρεθεί στην Κίνα ή σε άλλη πληγείσα περιοχή ή έχετε εκτεθεί σε κάποιον άρρωστο με COVID-19 τις τελευταίες 14 ημέρες, θα αντιμετωπίσετε περιορισμούς στην κίνηση και τη δραστηριότητά σας. Ακολουθήστε τις οδηγίες κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Η συνεργασία σας είναι αναπόσπαστο στοιχείο της συνεχιζόμενης ανταπόκρισης στη δημόσια υγεία στην προσπάθεια επιβράδυνσης της εξάπλωσης αυτού του ιού. Εμφάνιση COVID-19 Το COVID-19 προκαλείται από κορωνοϊό. Οι κοροναϊοί είναι μια μεγάλη οικογένεια ιών που είναι κοινοί σε ανθρώπους και σε πολλά διαφορετικά είδη ζώων, συμπεριλαμβανομένων των καμήλων, των βοοειδών, των γατών και των νυχτερίδων. Σπάνια, οι κοροναϊοί των ζώων μπορούν να μολύνουν ανθρώπους και στη συνέχεια να εξαπλωθούν μεταξύ ατόμων όπως με MERS-CoV, SARS-CoV και τώρα με αυτόν τον νέο ιό (ονομάζεται SARS-CoV-2). Ο ιός SARS-CoV-2 είναι ένας βήτα κορωνοϊός, όπως MERS-CoV και SARS-CoV. Και οι τρεις αυτοί ιοί έχουν την προέλευσή τους στις νυχτερίδες. Οι αλληλουχίες από ασθενείς στις ΗΠΑ είναι παρόμοιες με αυτήν που δημοσίευσε αρχικά η Κίνα, υποδηλώνοντας μια πιθανή μεμονωμένη, πρόσφατη εμφάνιση αυτού του ιού από μια δεξαμενή ζώων. Από νωρίς, πολλοί από τους ασθενείς στο επίκεντρο της επιδημίας στο Wuhan, στην επαρχία Hubei, στην Κίνα είχε κάποια σύνδεση με μια μεγάλη αγορά θαλασσινών και ζώντων ζώων, υποδηλώνοντας εξάπλωση από ζώο σε άτομο. Αργότερα, ένας αυξανόμενος αριθμός ασθενών σύμφωνα με αναφορές δεν είχαν έκθεση σε αγορές ζώων, γεγονός που υποδηλώνει εξάπλωση από άτομο σε άτομο. Στη συνέχεια, η εξάπλωση από άτομο σε άτομο αναφέρθηκε εκτός Χουμπέι και σε χώρες εκτός Κίνας, συμπεριλαμβανομένων των Ηνωμένων Πολιτειών. Ορισμένοι διεθνείς προορισμοί έχουν τώρα συνεχή εξάπλωση της κοινότητας με τον ιό που προκαλεί το COVID-19, όπως και ορισμένες περιοχές των Ηνωμένων Πολιτειών. Η κοινοτική εξάπλωση σημαίνει ότι ορισμένα άτομα έχουν μολυνθεί και δεν είναι γνωστό πώς ή πού εκτέθηκαν. Μάθετε περισσότερα για την εξάπλωση αυτού του νεοεμφανιζόμενου κοροναϊού. ΣοβαρότηταΗ πλήρης κλινική εικόνα σχετικά με τον COVID-19 δεν είναι πλήρως γνωστή. Οι αναφερόμενες ασθένειες κυμαίνονται από πολύ ήπιες (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων χωρίς αναφερόμενα συμπτώματα) έως σοβαρές, συμπεριλαμβανομένης της ασθένειας που οδηγεί σε θάνατο. Ενώ οι πληροφορίες μέχρι στιγμής υποδηλώνουν ότι οι περισσότερες ασθένειες COVID-19 είναι ήπιες, ένα εξωτερικό εικονίδιο αναφοράς από την Κίνα υποδηλώνει ότι σοβαρή ασθένεια εμφανίζεται στο 16% των περιπτώσεων. Οι ηλικιωμένοι και οι άνθρωποι όλων των ηλικιών με σοβαρές χρόνιες ιατρικές παθήσεις - όπως καρδιακές παθήσεις, πνευμονικές παθήσεις και διαβήτης, για παράδειγμα - φαίνεται να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν σοβαρή ασθένεια COVID-19. Μια Εβδομαδιαία Έκθεση Νοσηρότητας & Θνησιμότητας του CDC που εξέτασε τη σοβαρότητα της νόσου μεταξύ των περιπτώσεων COVID-19 στις Ηνωμένες Πολιτείες ανά ηλικιακή ομάδα διαπίστωσε ότι το 80% των θανάτων αφορούσαν ενήλικες 65 ετών και άνω με το υψηλότερο ποσοστό σοβαρών εκβάσεων να εμφανίζεται σε άτομα 85 ετών και παλαιότερα.Μάθετε περισσότερα σχετικά με τα συμπτώματα που σχετίζονται με το COVID-19. Πανδημία COVID-19Η πανδημία είναι μια παγκόσμια επιδημία ασθένειας. Οι πανδημίες συμβαίνουν όταν ένας νέος ιός εμφανίζεται για να μολύνει ανθρώπους και μπορεί να εξαπλωθεί μεταξύ των ανθρώπων με βιώσιμο τρόπο. Επειδή υπάρχει ελάχιστη έως καθόλου προϋπάρχουσα ανοσία έναντι του νέου ιού, εξαπλώνεται παγκοσμίως. Ο ιός που προκαλεί το COVID-19 μολύνει ανθρώπους και μεταδίδεται εύκολα από άτομο σε άτομο. Τα κρούσματα έχουν εντοπιστεί στις περισσότερες χώρες παγκοσμίως και η εξάπλωση της κοινότητας ανιχνεύεται σε αυξανόμενο αριθμό χωρών. Στις 11 Μαρτίου, το ξέσπασμα του COVID-19 χαρακτηρίστηκε ως πανδημία από το εξωτερικό εικονίδιο του ΠΟΥ. Αυτή είναι η πρώτη πανδημία που είναι γνωστό ότι προκαλείται από την εμφάνιση ενός νέου κοροναϊού. Τον περασμένο αιώνα, υπήρξαν τέσσερις πανδημίες που προκλήθηκαν από την εμφάνιση νέων ιών γρίπης. Ως αποτέλεσμα, οι περισσότερες έρευνες και καθοδήγηση σχετικά με τις πανδημίες αφορούν ειδικά τη γρίπη, αλλά οι ίδιες προϋποθέσεις μπορούν να εφαρμοστούν και στην τρέχουσα πανδημία COVID-19. Οι πανδημίες αναπνευστικών ασθενειών ακολουθούν μια ορισμένη εξέλιξη που περιγράφεται σε ένα «Πλαίσιο διαστημάτων πανδημίας». Οι πανδημίες ξεκινούν με μια φάση έρευνας, ακολουθούμενη από φάσεις αναγνώρισης, έναρξης και επιτάχυνσης. Η κορύφωση των ασθενειών εμφανίζεται στο τέλος της φάσης επιτάχυνσης, η οποία ακολουθείται από μια φάση επιβράδυνσης, κατά την οποία παρατηρείται μείωση των ασθενειών. Διαφορετικές χώρες μπορεί να βρίσκονται σε διαφορετικές φάσεις της πανδημίας ανά πάσα στιγμή και διαφορετικά μέρη της ίδιας χώρας μπορεί επίσης να βρίσκονται σε διαφορετικές φάσεις πανδημίας. Υπάρχουν συνεχείς έρευνες για να μάθετε περισσότερα. Αυτή είναι μια ταχέως εξελισσόμενη κατάσταση και οι πληροφορίες θα ενημερώνονται μόλις γίνουν διαθέσιμες. Εκτίμηση Κινδύνου Ο κίνδυνος εξαρτάται από τα χαρακτηριστικά του ιού, συμπεριλαμβανομένου του πόσο καλά εξαπλώνεται μεταξύ των ανθρώπων. τη σοβαρότητα της προκύπτουσας ασθένειας· και τα ιατρικά ή άλλα διαθέσιμα μέτρα για τον έλεγχο των επιπτώσεων του ιού (για παράδειγμα, εμβόλια ή φάρμακα που μπορούν να θεραπεύσουν την ασθένεια) και τη σχετική επιτυχία αυτών. Ελλείψει εμβολίου ή θεραπευτικών φαρμάκων, οι μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις γίνονται η πιο σημαντική στρατηγική ανταπόκρισης. Αυτές είναι κοινοτικές παρεμβάσεις που μπορούν να μειώσουν τον αντίκτυπο της νόσου. Ο κίνδυνος από το COVID-19 για τους Αμερικανούς μπορεί να αναλυθεί σε κίνδυνο έκθεσης έναντι κινδύνου σοβαρής ασθένειας και θανάτου. Κίνδυνος έκθεσης: Ο άμεσος κίνδυνος έκθεσης σε αυτόν τον ιό είναι εξακολουθεί να είναι χαμηλό για τους περισσότερους Αμερικανούς, αλλά καθώς η επιδημία επεκτείνεται, αυτός ο κίνδυνος θα αυξηθεί. Περιπτώσεις COVID-19 και περιπτώσεις εξάπλωσης στην κοινότητα αναφέρονται σε έναν αυξανόμενο αριθμό πολιτειών. Οι άνθρωποι σε μέρη όπου έχει αναφερθεί συνεχιζόμενη εξάπλωση του ιού που προκαλεί το COVID-19 στην κοινότητα διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο έκθεσης, με το επίπεδο κινδύνου ανάλογα με την τοποθεσία. Οι εργαζόμενοι στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης που φροντίζουν ασθενείς με COVID-19 διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο έκθεσης. Οι στενές επαφές των ατόμων με COVID-19 διατρέχουν επίσης υψηλό κίνδυνο έκθεσης. Οι ταξιδιώτες που επιστρέφουν από επηρεασμένες διεθνείς τοποθεσίες όπου εμφανίζεται επίσης η εξάπλωση της κοινότητας είναι σε αυξημένο κίνδυνο έκθεσης, με το επίπεδο κινδύνου να εξαρτάται από το πού ταξίδεψαν. Κίνδυνος σοβαρής ασθένειας: Οι πρώτες πληροφορίες από την Κίνα, όπου ξεκίνησε για πρώτη φορά ο COVID-19, δείχνουν ότι ορισμένα άτομα διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο να αρρωστήσουν πολύ από αυτήν την ασθένεια. Αυτό περιλαμβάνει:Ηλικιωμένους, με κίνδυνο αύξησης ανάλογα με την ηλικία. Άτομα που πάσχουν από σοβαρές χρόνιες παθήσεις όπως:Καρδιακή νόσος Διαβήτης Πνευμονοπάθεια Το CDC έχει αναπτύξει οδηγίες για να βοηθήσει στην αξιολόγηση κινδύνου και στη διαχείριση ατόμων με πιθανή έκθεση στον COVID-19. Τι μπορεί να συμβείΠερισσότερες περιπτώσεις Ο COVID-19 είναι πιθανό να εντοπιστεί στις Ηνωμένες Πολιτείες τις επόμενες ημέρες, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων περιπτώσεων εξάπλωσης στην κοινότητα. Το CDC αναμένει ότι θα συμβεί ευρεία μετάδοση του COVID-19 στις Ηνωμένες Πολιτείες. Τους επόμενους μήνες, το μεγαλύτερο μέρος του πληθυσμού των ΗΠΑ θα εκτεθεί σε αυτόν τον ιό. Η ευρεία μετάδοση του COVID-19 θα μπορούσε να μεταφραστεί σε μεγάλο αριθμό ανθρώπων που χρειάζονται ιατρική φροντίδα ταυτόχρονα. Τα σχολεία, τα κέντρα παιδικής μέριμνας και οι χώροι εργασίας ενδέχεται να αντιμετωπίσουν περισσότερες απουσίες. Μαζικές συγκεντρώσεις μπορεί να είναι αραιές ή να αναβάλλονται. Τα συστήματα δημόσιας υγείας και υγειονομικής περίθαλψης μπορεί να υπερφορτωθούν, με αυξημένα ποσοστά νοσηλειών και θανάτων. Άλλες κρίσιμες υποδομές, όπως η επιβολή του νόμου, οι ιατρικές υπηρεσίες έκτακτης ανάγκης και τομείς του κλάδου των μεταφορών ενδέχεται επίσης να επηρεαστούν. Οι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης και τα νοσοκομεία μπορεί να κατακλύζονται. Προς το παρόν, δεν υπάρχει εμβόλιο που να προστατεύει από τον COVID-19 και δεν έχουν εγκριθεί φάρμακα για την αντιμετώπισή του. Οι μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις θα είναι η πιο σημαντική στρατηγική απόκρισης για την προσπάθεια καθυστέρησης της εξάπλωσης του ιού και τη μείωση του αντίκτυπου της νόσου. Απάντηση CDC Οι παγκόσμιες προσπάθειες αυτή τη στιγμή εστιάζονται ταυτόχρονα στη μείωση της εξάπλωσης και του αντίκτυπου αυτού του ιού. Η ομοσπονδιακή κυβέρνηση συνεργάζεται στενά με πολιτειακούς, τοπικούς, φυλετικούς και εδαφικούς εταίρους, καθώς και με εταίρους δημόσιας υγείας, για να ανταποκριθεί σε αυτήν την απειλή για τη δημόσια υγεία. Τα κυριότερα σημεία του CDC's ResponseCDC δημιούργησε ένα Σύστημα Διαχείρισης Περιστατικών COVID-19 στις 7 Ιανουαρίου 2020. Στις 21 Ιανουαρίου, το CDC ενεργοποίησε το Κέντρο Επιχειρήσεων Έκτακτης Ανάγκης για την καλύτερη παροχή συνεχούς υποστήριξης στην απόκριση του COVID-19. Η κυβέρνηση των ΗΠΑ έχει λάβει πρωτοφανή μέτρα όσον αφορά τα ταξίδια ως απάντηση στην αυξανόμενη απειλή για τη δημόσια υγεία που δημιουργεί αυτός ο νέος κορονοϊός: Ξένοι υπήκοοι που έχουν βρεθεί στην Κίνα, το Ιράν, το Ηνωμένο Βασίλειο, την Ιρλανδία και οποιαδήποτε από τις 26 ευρωπαϊκές χώρες του χώρου Σένγκεν τις τελευταίες 14 ημέρες δεν μπορεί να εισέλθει στις Ηνωμένες Πολιτείες. πολίτες, κάτοικοι και τα στενά μέλη της οικογένειάς τους που ήταν σε οποιαδήποτε από αυτές τις χώρες τις τελευταίες 14 ημέρες μπορούν να εισέλθουν στις Ηνωμένες Πολιτείες, αλλά υπόκεινται σε παρακολούθηση της υγείας και πιθανή καραντίνα για έως και 14 ημέρες. Άτομα που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο σοβαρή ασθένεια COVID-19 αποφύγετε τα ταξίδια με κρουαζιέρα και τα μη απαραίτητα αεροπορικά ταξίδια. Το CDC έχει εκδώσει πρόσθετες ειδικές ταξιδιωτικές οδηγίες σχετικά με το COVID-19. Το CDC έχει εκδώσει κλινικές οδηγίες, όπως:Κλινική καθοδήγηση για τη διαχείριση ασθενών με επιβεβαιωμένη νόσο του κοροναϊού (COVID-19 ).Συστάσεις πρόληψης και ελέγχου λοιμώξεων για ασθενείς, συμπεριλαμβανομένης της καθοδήγησης για τη χρήση ατομικού προστατευτικού εξοπλισμού (ΜΑΠ) κατά τη διάρκεια έλλειψης. Το CDC έχει εκδώσει επίσης οδηγίες για άλλες ρυθμίσεις, όπως:Προετοιμασία για τον COVID-19: Εγκαταστάσεις μακροχρόνιας φροντίδας, νοσηλευτική Το HomesDiscontinuation of Home Isolation for Persons with COVID-19CDC έχει αναπτύξει διεπιστημονικές ομάδες για την υποστήριξη των κρατικών υπηρεσιών υγείας στην αναγνώριση περιπτώσεων, την ανίχνευση επαφών, την κλινική διαχείριση και τις δημόσιες επικοινωνίες. Το CDC έχει συνεργαστεί με ομοσπονδιακούς εταίρους για να υποστηρίξει την ασφαλή επιστροφή Αμερικανών στο εξωτερικό που έχουν πάει επηρεάζεται από τον COVID-19. Ένα σημαντικό μέρος του ρόλου του CDC κατά τη διάρκεια έκτακτης ανάγκης για τη δημόσια υγεία είναι να αναπτύξει ένα τεστ για το παθογόνο και να εξοπλίσει τα κρατικά και τοπικά εργαστήρια δημόσιας υγείας με ικανότητα δοκιμών. Το CDC ανέπτυξε ένα τεστ rRT-PCR για τη διάγνωση του COVID-19. Από το απόγευμα της 17ης Μαρτίου, 89 κρατικά και τοπικά εργαστήρια δημόσιας υγείας σε 50 πολιτείες, η Περιφέρεια της Κολούμπια, το Γκουάμ και το Πουέρτο Ρίκο έχουν επαληθεύσει με επιτυχία και χρησιμοποιούν επί του παρόντος διαγνωστικά τεστ CDC COVID-19. Οι εμπορικοί κατασκευαστές παράγουν τώρα τα δικά τους Το CDC έχει αναπτύξει τον ιό COVID-19 σε κυτταρική καλλιέργεια, κάτι που είναι απαραίτητο για περαιτέρω μελέτες, συμπεριλαμβανομένου του πρόσθετου γενετικού χαρακτηρισμού. Ο ιός που αναπτύχθηκε σε κύτταρα στάλθηκε στο εξωτερικό εικονίδιο του NIH Resources Repository για χρήση από την ευρεία επιστημονική κοινότητα. Το CDC αναπτύσσει επίσης ένα ορολογικό τεστ για το COVID-19. Άλλοι διαθέσιμοι πόροιΟι παρακάτω πόροι είναι διαθέσιμοι με πληροφορίες σχετικά με COVID-19World Health Organization, Coronavirusexternal εικόνισμα",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 15264,
"text": "50"
}
],
"id": 226,
"question": "Πόσες πολιτείες στις ΗΠΑ έχουν αναφέρει κρούσματα COVID-19;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 2098,
"text": "16 Μαρτίου"
}
],
"id": 227,
"question": "Πότε ξεκίνησε ο Λευκός Οίκος το πρόγραμμα «15 ημέρες για να επιβραδύνει τη διάδοση»;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 5044,
"text": "MERS-CoV και SARS-CoV."
}
],
"id": 232,
"question": "Ποιοι ιοί είναι παρόμοιοι με τον κοροναϊό COVID-19;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 8467,
"text": "φάση έρευνας, ακολουθούμενη από φάσεις αναγνώρισης, έναρξης και επιτάχυνσης"
}
],
"id": 233,
"question": "Ποιες είναι οι φάσεις μιας πανδημίας;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 8581,
"text": "στο τέλος της φάσης επιτάχυνσης"
}
],
"id": 234,
"question": "Σε ποια φάση εμφανίζεται η κορύφωση της πανδημίας;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 5120,
"text": "νυχτερίδες"
}
],
"id": 235,
"question": "Σε ποιο είδος πιθανότατα προήλθε ο ιός COVID-19;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Προσδιορισμός τοποθεσιών με πιθανές μη ανιχνευμένες εισαγόμενες περιπτώσεις σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου Coronavirus 2 με τη χρήση προβλέψεων εισαγωγής, https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/26/7/20-0250_articleVolume 26, Number 70000000. Συγγραφέας, René Niehus, Aimee Taylor1, Caroline O'Flaherty Buckee και Marc Lipsitch Σχόλια προς τον συγγραφέα Συνδέσεις συγγραφέων: Harvard T.H. Chan School of Public Health, Βοστώνη, Μασαχουσέτη, ΗΠΑ πρότεινε αναφορά για αυτό το άρθροΠερίληψη Περιπτώσεις λοίμωξης από τον κορωνοϊό 2 με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο (SARS-CoV-2) που εξάγονται από την ηπειρωτική Κίνα θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε αυτοσυντηρούμενα κρούσματα σε άλλες χώρες. Μέχρι τον Φεβρουάριο του 2020, αρκετές χώρες ανέφεραν εισαγόμενα κρούσματα SARS-CoV-2. Για τον περιορισμό του ιού, η έγκαιρη ανίχνευση των εισαγόμενων κρουσμάτων SARS-CoV-2 είναι κρίσιμης σημασίας. Χρησιμοποιήσαμε εκτιμήσεις όγκου αεροπορικών ταξιδιών από τη Γουχάν της Κίνας προς διεθνείς προορισμούς και ένα γενικευμένο μοντέλο γραμμικής παλινδρόμησης για να εντοπίσουμε τοποθεσίες που θα μπορούσαν να έχουν μη ανιχνευμένα εισαγόμενα κρούσματα. Το μοντέλο μας μπορεί να προσαρμοστεί ώστε να λαμβάνεται υπόψη η εξαγωγή κρουσμάτων από άλλες τοποθεσίες καθώς ο ιός εξαπλώνεται και περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τις εισαγωγές και τη μετάδοση γίνονται διαθέσιμες. Η έγκαιρη ανίχνευση και τα κατάλληλα μέτρα ελέγχου μπορούν να μειώσουν τον κίνδυνο μετάδοσης σε όλες τις τοποθεσίες. Ένας νέος κορωνοϊός, που αργότερα ονομάστηκε σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κοροναϊός 2 (SARS-CoV-2), εντοπίστηκε τον Δεκέμβριο του 2019 στην πόλη Γουχάν, πρωτεύουσα της Χουμπέι Επαρχία, Κίνα, όπου επιβεβαιώθηκαν για πρώτη φορά κρούσματα (1). Κατά τη διάρκεια του Δεκεμβρίου 2019 – Φεβρουαρίου 2020, ο αριθμός των επιβεβαιωμένων κρουσμάτων αυξήθηκε δραστικά. Οι εκτιμήσεις του μοντέλου υποδηλώνουν ότι >75.000 άτομα είχαν μολυνθεί έως τις 25 Ιανουαρίου 2020 και η επιδημία είχε χρόνο διπλασιασμού ≈6 ημερών (2). Μέχρι το τέλος Ιανουαρίου 2020, τέθηκαν σε εφαρμογή ταξιδιωτικοί περιορισμοί για τη Γουχάν και τις γειτονικές πόλεις. Ωστόσο, ο ιός εξαπλώθηκε από τη Γουχάν σε άλλες πόλεις της Κίνας και εκτός της χώρας. Έως τις 4 Φεβρουαρίου 2020, συνολικά 23 τοποθεσίες εκτός της ηπειρωτικής Κίνας ανέφεραν κρούσματα, 22 από τις οποίες ανέφεραν εισαγόμενα κρούσματα. Η Ισπανία ανέφερε κρούσμα που προκλήθηκε από δευτερογενή μετάδοση (3). Τα περισσότερα κρούσματα που εισήχθησαν σε άλλες τοποθεσίες έχουν συνδεθεί με πρόσφατο ιστορικό ταξιδιού από την Κίνα (3), γεγονός που υποδηλώνει ότι τα αεροπορικά ταξίδια διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην εξαγωγή κρουσμάτων σε τοποθεσίες εκτός Κίνας. Για να αποτραπεί η μετατροπή άλλων πόλεων και χωρών στο επίκεντρο της επιδημίας SARS-CoV-2, απαιτούνται ουσιαστικές στοχευμένες παρεμβάσεις στη δημόσια υγεία για τον εντοπισμό κρουσμάτων και τον έλεγχο της τοπικής εξάπλωσης του ιού. Συλλέξαμε εκτιμήσεις για τον όγκο των αεροπορικών ταξιδιών από τη Γουχάν σε 194 διεθνείς προορισμούς. Στη συνέχεια, εντοπίσαμε 49 χώρες που είχαν βαθμολογία >49,2/100 στην κατηγορία 2, Έγκαιρη Ανίχνευση και Αναφορά Επιδημιών Πιθανού Διεθνούς Προβλήματος, του Δείκτη Παγκόσμιας Ασφάλειας Υγείας (GHS) (4). Υποθέσαμε ότι αυτές οι τοποθεσίες θα ήταν ικανές στον εντοπισμό του SARS-CoV-2 και στην αναφορά επιβεβαιωμένων εισαγόμενων κρουσμάτων, τα οποία αναφέρουμε ως εισαγόμενα και αναφερόμενα κρούσματα. Εκτελέσαμε ένα γενικευμένο μοντέλο γραμμικής παλινδρόμησης σε αυτό το υποσύνολο. με βάση τα αποτελέσματα, δημιουργήσαμε προβλέψεις για το υπόλοιπο δείγμα. Χρησιμοποιώντας αυτές τις προβλέψεις, εντοπίσαμε τοποθεσίες που ενδέχεται να μην ανιχνεύουν εισαγόμενα κρούσματα.ΜέθοδοιΓια να εντοπίσουμε τοποθεσίες που αναφέρουν λιγότερα από τα προβλεπόμενα εισαγόμενα κρούσματα μόλυνσης από τον SARS-CoV-2, προσαρμόσαμε ένα μοντέλο σε δεδομένα από 49 τοποθεσίες εκτός ηπειρωτικής Κίνας με υψηλή ικανότητα επιτήρησης σύμφωνα με Δείκτης GHS (4). Μεταξύ αυτών, 17 είχαν υψηλή ταξιδιωτική συνδεσιμότητα με τη Γουχάν και 32 είχαν χαμηλή συνδεσιμότητα με τη Γουχάν. Θεωρήσαμε ότι οι τοποθεσίες ήταν χώρες χωρίς καμία θέση σχετικά με εδαφικές διεκδικήσεις. Πραγματοποιήσαμε μια παλινδρόμηση Poisson χρησιμοποιώντας τον σωρευτικό αριθμό των εισαγόμενων-και-αναφερθέντων κρουσμάτων SARS-CoV-2 σε αυτές τις 49 χώρες και τον εκτιμώμενο αριθμό ημερήσιων επιβατών αεροπορικών εταιρειών από το αεροδρόμιο της Γουχάν. Στη συνέχεια, συγκρίναμε τις προβλέψεις από αυτό το μοντέλο με εισαγόμενα και αναφερόμενα κρούσματα σε 194 τοποθεσίες από τον Δείκτη GHS, εξαιρουμένης της Κίνας ως του επίκεντρου της επιδημίας. Το μοντέλο απαιτεί δεδομένα για εισαγόμενα και αναφερόμενα κρούσματα μόλυνσης από SARS-CoV-2. ημερήσιος όγκος αεροπορικών ταξιδιών και ικανότητα επιτήρησης. Λάβαμε δεδομένα για εισαγόμενα και αναφερόμενα κρούσματα συγκεντρωτικά ανά προορισμό από την τεχνική έκθεση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας που εκδόθηκε στις 4 Φεβρουαρίου 2020 (3). Υποθέσαμε πλήθος περιπτώσεων 0 για τοποθεσίες που δεν αναφέρονται. Χρησιμοποιήσαμε την 4η Φεβρουαρίου ως το όριο για τις σωρευτικές εισαγωγές-και-αναφερθέντες κρούσματα, επειδή τα εξαγόμενα κρούσματα από την επαρχία Hubei μειώθηκαν γρήγορα μετά από αυτήν την ημερομηνία (3), πιθανότατα λόγω των ταξιδιωτικών περιορισμών για την εφαρμογή της επαρχίας στις 23 Ιανουαρίου. Ορίσαμε τις εισαγόμενες-και-αναφερόμενες περιπτώσεις ως εκείνες με γνωστό ταξιδιωτικό ιστορικό από την Κίνα. Από αυτούς, το 83% είχε ιστορικό ταξιδιού από την επαρχία Χουμπέι και το 17% ταξίδεψε από άγνωστες τοποθεσίες στην Κίνα (3). Εξαιρέσαμε τα αναφερόμενα κρούσματα που πιθανόν να προκλήθηκαν από μετάδοση εκτός Κίνας ή περιπτώσεις στις οποίες η πηγή μετάδοσης ήταν ακόμη υπό έρευνα (3). Επιπλέον, εξαιρέσαμε το Χονγκ Κονγκ, το Μακάο και την Ταϊβάν από το μοντέλο μας, επειδή τα τοπικά μεταδιδόμενα και εισαγόμενα κρούσματα δεν κατανεμήθηκαν σε αυτές τις τοποθεσίες. Λάβαμε δεδομένα για τα καθημερινά αεροπορικά ταξίδια από μια μελέτη μοντελοποίησης που βασίζεται σε δίκτυο (S. Lai et al., unpub. δεδομένα, https://doi.org/10.1101/2020.02.04.20020479External Link) που ανέφεραν μηνιαίες εκτιμήσεις όγκου αεροπορικών ταξιδιών για τις 27 τοποθεσίες εκτός της ηπειρωτικής Κίνας που συνδέονται περισσότερο με το Wuhan. Αυτές οι εκτιμήσεις υπολογίστηκαν από τα στοιχεία της Διεθνούς Ένωσης Αεροπορικών Ταξιδιών από τον Φεβρουάριο του 2018, τα οποία περιλαμβάνουν απευθείας και έμμεσα δρομολόγια πτήσεων από τη Γουχάν. Για αυτές τις 27 τοποθεσίες, ο εκτιμώμενος όγκος αεροπορικών ταξιδιών είναι >6 επιβάτες/ημέρα. Υποθέσαμε ότι οι όγκοι ταξιδιών για τοποθεσίες που δεν είναι από τις πιο συνδεδεμένες λογοκρίνονται από ένα όριο ανίχνευσης. Χρησιμοποιήσαμε μια κοινή μέθοδο αντιμετώπισης λογοκριμένων δεδομένων από περιβαλλοντική δειγματοληψία (5) ή μεταβολομική (6), για να ορίσουμε τον ημερήσιο όγκο αεροπορικών ταξιδιών στο μισό του ελάχιστου που αναφέρθηκε προηγουμένως. Επομένως, χρησιμοποιήσαμε 3 επιβάτες/ημέρα για τον εκτιμώμενο όγκο ταξιδιών για τις 167 τοποθεσίες από τον Δείκτη GHS που δεν αναφέρονται από τους Lai et al. Δοκιμάσαμε την ευρωστία των αποτελεσμάτων μας χρησιμοποιώντας ένα σύνολο εναλλακτικών τιμών 0,1, 1 και 6 επιβατών/ημέρα για τα λογοκριμένα δεδομένα. Ορίσαμε τοποθεσίες υψηλής επιτήρησης ως εκείνες με δείκτη GHS για την κατηγορία 2 πάνω από το 75ο τεταρτημόριο. Αξιολογήσαμε τον αριθμό των τοποθεσιών υψηλής επιτήρησης, εκείνων με 0 εισαγόμενες και αναφερόμενες περιπτώσεις και τοποθεσίες χαμηλής επιτήρησης, εκείνων με πλήθος υποθέσεων >1 (Πίνακας). Για το μοντέλο μας, υποθέσαμε ότι μετράει η σωρευτική εισαγωγή και αναφορά περιπτώσεων Σε 49 τοποθεσίες υψηλής επιτήρησης ακολουθεί μια διανομή Poisson από την αρχή της επιδημίας έως τις 4 Φεβρουαρίου 2020. Τότε ο αναμενόμενος αριθμός κρουσμάτων είναι γραμμικά ανάλογος με τον ημερήσιο όγκο αεροπορικών ταξιδιών στον ακόλουθο τύπο: όπου i υποδηλώνει τοποθεσία, Ci υποδηλώνει τον αριθμό των εισαγόμενων και αναφερόμενων περιπτώσεων σε μια τοποθεσία, λi υποδηλώνει τον αναμενόμενο αριθμό περιπτώσεων σε μια τοποθεσία, β σημαίνει ο συντελεστής παλινδρόμησης και το xi υποδηλώνει τον ημερήσιο όγκο αεροπορικών ταξιδιών μιας τοποθεσίας. Το μοντέλο Poisson υποθέτει ότι οι περιπτώσεις είναι ανεξάρτητες και ότι η διακύμανση είναι ίση με τον αναμενόμενο αριθμό περιπτώσεων. Οι περιπτώσεις εισαγωγής και αναφοράς πιθανότατα πληρούν την υπόθεση της ανεξαρτησίας, επειδή η τιμή εξαιρεί περιπτώσεις με τοπική μετάδοση. Ελέγξαμε επίσης την ευρωστία των αποτελεσμάτων μας χρησιμοποιώντας ένα υπερδιασπαρμένο μοντέλο με αρνητική διωνυμική πιθανότητα. Υπολογίσαμε την τιμή p της παραμέτρου υπερδιασποράς, όπως φαίνεται στο Gelman and Hill (7). Μικρογραφία του γραφήματος παλινδρόμησης τοποθεσιών με πιθανές μη ανιχνευμένες εισαγόμενες περιπτώσεις σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου κοροναϊού 2 (SARS-CoV-2) ανά όγκο αεροπορικών ταξιδιών από τη Γουχάν , Κίνα. Όγκος αεροπορικών ταξιδιών μετρημένος σε αριθμό ατόμων/ημέρα. Οχι. Οι περιπτώσεις αναφέρεται σε πιθανές μη ανιχνευμένες εισαγόμενες περιπτώσεις SARS-CoV-2. Η συμπαγής γραμμή υποδεικνύει τον αναμενόμενο αριθμό περιπτώσεων εισαγωγής και αναφοράς για τοποθεσίες. Οι διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν το 95% των ορίων του διαστήματος πρόβλεψης που εξομαλύνονται για όλες τις τοποθεσίες. Οι μωβ κουκκίδες υποδεικνύουν τη θέσηΕικόνα 1. Γράφημα παλινδρόμησης τοποθεσιών με πιθανά μη ανιχνευμένα εισαγόμενα κρούσματα σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου κορωνοϊού 2 (SARS-CoV-2) κατά όγκο αεροπορικών ταξιδιών από τη Γουχάν της Κίνας. Ο όγκος αεροπορικών ταξιδιών μετρήθηκε σε αριθμό...Χρησιμοποιήσαμε την έκδοση R 3.6.1 (https://www.r-project.orgExternal Link) για να υπολογίσουμε , τη μέγιστη εκτίμηση πιθανότητας του β και την αναμενόμενη εισαγόμενη-και-αναφερόμενη περίπτωση καταμέτρηση δεδομένης υψηλής επιτήρησης (Εικόνα 1). Υπολογίσαμε επίσης τα όρια του διαστήματος πρόβλεψης 95% (PI) σε αυτό το μοντέλο υψηλής επιτήρησης και για τις 194 τιμές του ημερήσιου όγκου αεροπορικών ταξιδιών (Εικόνα 1). Αρχικά, δημιουργήσαμε ένα bootstrapped σύνολο δεδομένων δειγματοληπτικά n τοποθεσίες με αντικατάσταση μεταξύ τοποθεσιών υψηλής επιτήρησης. Στη συνέχεια, επανεκτιμήσαμε το β χρησιμοποιώντας το bootstrapped σύνολο δεδομένων. Τέλος, προσομοιώσαμε πλήθος περιπτώσεων εισαγωγής και αναφοράς και για τις 194 τοποθεσίες στο μοντέλο μας, χρησιμοποιώντας την εκτίμηση του β από το σύνολο δεδομένων εκκίνησης. Επαναλάβαμε τα 3 βήματα 50.000 φορές για να δημιουργήσουμε 50.000 προσομοιωμένες μετρήσεις περιπτώσεων εισαγωγής και αναφοράς για καθεμία από τις θέσεις που υπολογίζονται στα κατώτερα και ανώτερα όρια PI (PI 2,5%–97,5%). Εξομαλύναμε τα όρια PI 95% χρησιμοποιώντας το ggplot2 στο R (8). Προσαρμόσαμε τις μετρήσεις εισαγόμενων και αναφερόμενων περιπτώσεων των 49 τοποθεσιών υψηλής επιτήρησης στο μοντέλο και τις σχεδιάσαμε μαζί με 145 τοποθεσίες με χαμηλή ικανότητα επιτήρησης (Εικόνα 1). Σημειώσαμε κάποια αλληλεπικάλυψη μεταξύ τοποθεσιών υψηλής και χαμηλής επιτήρησης (Εικόνα 1). Μικρογραφία αναλύσεων εισαγόμενων-και-αναφερόμενων περιπτώσεων και ημερήσιου όγκου αεροπορικών ταξιδιών χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο για την πρόβλεψη τοποθεσιών με δυνητικά μη ανιχνευμένες περιπτώσεις σοβαρού οξέος αναπνευστικού ιού 2 (SARS-CoV -2). Όγκος αεροπορικών ταξιδιών μετρημένος σε αριθμό ατόμων/ημέρα. Οχι. Οι περιπτώσεις αναφέρεται σε πιθανές μη ανιχνευμένες εισαγόμενες περιπτώσεις SARS-CoV-2. Η συμπαγής γραμμή δείχνει τους αναμενόμενους αριθμούς περιπτώσεων εισαγωγής και αναφοράς με βάση το μοντέλο μας που είναι τοποθετημένο σε θέσεις υψηλής επιτήρησης, που υποδεικνύονται με μωβ κουκκίδες. Οι διακεκομμένες γραμμές δείχνουν το 95% στην εικόνα 2. Αναλύσεις εισαγόμενων και αναφερόμενων περιπτώσεων και ημερήσιου όγκου αεροπορικών ταξιδιών χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο για την πρόβλεψη τοποθεσιών με δυνητικά μη ανιχνευμένες περιπτώσεις σοβαρού οξέος αναπνευστικού ιού 2 (SARS-CoV-2). Ο όγκος αεροπορικών ταξιδιών μετρήθηκε σε...Για να αξιολογήσουμε την ευρωστία των αποτελεσμάτων μας, εκτελέσαμε 8 επιπλέον αναλύσεις παλινδρόμησης εφαρμόζοντας μια σειρά αλλαγών στην ανάλυση. Οι αλλαγές περιλάμβαναν τα εξής: ορίστε τον ημερήσιο όγκο αεροπορικών ταξιδιών σε 0,1, 1 ή 6 επιβάτες/ημέρα για τοποθεσίες που δεν αναφέρονται από τους Lai et al. (unpub. data, https://doi.org/10.1101/2020.02.04.20020479External Link) (Εικόνα 2, πίνακες A–C); αφαίρεσε όλες τις τοποθεσίες που δεν αναφέρονται από τους Lai et al. πριν την τοποθέτηση (Εικόνα 2, πίνακας D). καθόρισε τοποθεσίες υψηλής επιτήρησης χρησιμοποιώντας ένα πιο ήπιο κριτήριο του δείκτη GHS, το 50ο ποσό (Εικόνα 2, πίνακας E) και ένα πιο αυστηρό κριτήριο, το 95ο τεταρτημόριο (Εικόνα 2, πίνακας F). απέκλεισε την Ταϊλάνδη από το μοντέλο επειδή είναι ένα σημείο υψηλής μόχλευσης (Εικόνα 2, πίνακας Ζ). ή χρησιμοποίησε μια υπερδιασπαρμένη πιθανότητα Poisson με μια αρνητική διωνυμική πιθανότητα (Εικόνα 2, πλαίσιο Η). Παρέχουμε κώδικα για αυτές τις αναλύσεις στο GitHub (https://github.com/c2-d2/cov19flightimportExternal Link). Κορυφαία ΑποτελέσματαΔιαπιστώσαμε ότι ο ημερήσιος όγκος αεροπορικών ταξιδιών συσχετίζεται θετικά με εισαγόμενους και αναφερόμενους αριθμούς κρουσμάτων μόλυνσης από SARS-CoV-2 μεταξύ τοποθεσίες υψηλής επιτήρησης (Εικόνα 1). Σημειώσαμε ότι η αύξηση του όγκου πτήσεων κατά 31 επιβάτες/ημέρα σχετίζεται με 1 επιπλέον αναμενόμενο εισαγόμενο και αναφερόμενο κρούσμα. Επιπλέον, η Σιγκαπούρη και η Ινδία βρίσκονται πάνω από το 95% PI στο μοντέλο μας. Η Σιγκαπούρη είχε 12 περισσότερες εισαγόμενες και αναφερόμενες περιπτώσεις (95% PI 6–17 περιπτώσεις) από το αναμενόμενο και η Ινδία είχε 3 (95% PI 1–3 περιπτώσεις) περισσότερες από τις αναμενόμενες. Η Ταϊλάνδη έχει σχετικά υψηλό όγκο αεροπορικών ταξιδιών σε σύγκριση με άλλες τοποθεσίες, αλλά βρίσκεται κάτω από το 95% PI, αναφέροντας 16 (95% PI 1–40 περιπτώσεις) λιγότερες εισαγόμενες και αναφερόμενες περιπτώσεις από ό,τι αναμενόταν βάσει του μοντέλου. Η Ινδονησία βρίσκεται κάτω από το PI και δεν έχει εισαγόμενα και αναφερόμενα κρούσματα, αλλά ο αναμενόμενος αριθμός κρουσμάτων είναι 5 (95% PI 1–10 περιπτώσεις) στο μοντέλο μας. Και στις 8 αναλύσεις παλινδρόμησης ευρωστίας, παρατηρήσαμε με συνέπεια ότι η Σιγκαπούρη βρίσκεται πάνω από το 95% του PI και η Ταϊλάνδη και η Ινδονησία βρίσκονται παρακάτω (Εικόνα 2). Η Ινδία παραμένει πάνω από το 95% PI σε όλες τις αναλύσεις ευρωστίας, εκτός από τις περιπτώσεις που χρησιμοποιήσαμε τον πιο αυστηρό δείκτη GHS, 95ο τεταρτημόριο, για την τοποθέτηση. τότε η Ινδία βρίσκεται στο άνω όριο του PI 95% (Εικόνα 2, πίνακας F). TopDiscussion Σκοπεύαμε να εντοπίσουμε τοποθεσίες με πιθανές μη ανιχνευμένες ή μη ανιχνευμένες εισαγόμενες περιπτώσεις SARS-CoV-2, προσαρμόζοντας ένα μοντέλο στον αριθμό των κρουσμάτων σε τοποθεσίες με υψηλό ικανότητα επιτήρησης και όγκοι αεροπορικών ταξιδιών από την Ουχάν στην τοποθεσία. Το μοντέλο μας μπορεί να προσαρμοστεί ώστε να λαμβάνεται υπόψη η εξαγωγή κρουσμάτων από τοποθεσίες εκτός της Γουχάν καθώς αναπτύσσεται η επιδημία και γίνονται διαθέσιμες περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τις εισαγωγές και την αυτοσυντηρούμενη μετάδοση. Ένα βασικό πλεονέκτημα αυτού του μοντέλου είναι ότι δεν βασίζεται σε εκτιμήσεις επίπτωσης ή επιπολασμού στο επίκεντρο της επιδημίας. Επίσης, χρησιμοποιήσαμε σκόπιμα ένα απλό γενικευμένο γραμμικό μοντέλο. Η γραμμικότητα του αναμενόμενου αριθμού περιπτώσεων σημαίνει ότι έχουμε μόνο 1 συντελεστή παλινδρόμησης στο μοντέλο και όχι επιπλέον παραμέτρους. Στη συνέχεια, η πιθανότητα Poisson καταγράφει τις πολλές μετρήσεις 0 που παρατηρούνται για λιγότερο συνδεδεμένες τοποθεσίες, αλλά επίσης περιγράφει την κλίση μεταξύ του αριθμού περιπτώσεων και των δεδομένων πτήσης μεταξύ των περισσότερων συνδεδεμένων τοποθεσιών. Πιστεύουμε ότι αυτό το μοντέλο παρέχει την πιο λιτή φαινομενολογική περιγραφή των δεδομένων. Σύμφωνα με το μοντέλο μας, τοποθεσίες πάνω από το 95% PI των εισαγόμενων-και-αναφερόμενων περιπτώσεων θα μπορούσαν να έχουν υψηλότερη ικανότητα ανίχνευσης περιπτώσεων. Τοποθεσίες κάτω από το 95% PI ενδέχεται να έχουν μη ανιχνευμένες περιπτώσεις λόγω των αναμενόμενων εισαγόμενων και αναφερόμενων περιπτώσεων υπό υψηλή επιτήρηση. Ο υποεντοπισμός των κρουσμάτων θα μπορούσε να αυξήσει τη διεθνή εξάπλωση της επιδημίας, επειδή θα μπορούσε να χαθεί η αλυσίδα μετάδοσης, μειώνοντας τις ευκαιρίες για την ανάπτυξη στρατηγικών ελέγχου που βασίζονται σε περιπτώσεις. Συνιστούμε την ταχεία ενίσχυση των προσπαθειών επιτήρησης και ελέγχου της επιδημίας σε τοποθεσίες κάτω από το 95% του κατώτερου ορίου PI, ιδιαίτερα στην Ινδονησία, για τον περιορισμό της πιθανής τοπικής μετάδοσης. Η έγκαιρη ανίχνευση περιπτώσεων και η εμφύτευση κατάλληλων μέτρων ελέγχου μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο αυτοσυντηρούμενης μετάδοσης σε όλες τις τοποθεσίες.TopDr. Ο De Salazar είναι ερευνητής στο Harvard T.H. Chan School of Public Health, που εργάζεται σε στατιστικά μοντέλα πολλαπλής κλίμακας μολυσματικών ασθενειών σε μοντέλα ξενιστή, πληθυσμού και μεταπληθυσμού. Τα ερευνητικά του ενδιαφέροντα περιλαμβάνουν διαγνωστικές εργαστηριακές μεθόδους και ανταπόκριση στη δημόσια υγεία. Κορυφαία Ευχαριστίες Ευχαριστούμε την Pamela Martinez, τον Nicholas Jewel και τον Stephen Kissler για τα πολύτιμα σχόλια. Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Γενικών Ιατρικών Επιστημών των ΗΠΑ (βραβείο αρ. U54GM088558). Το P.M.D υποστηρίχθηκε από το Fellowship Foundation Ramon Areces. ΤΕΧΝΗ. και C.O.B. υποστηρίχθηκαν από το Βραβείο Έρευνας Maximizing Investigator (αρ. R35GM124715-02) από το Εθνικό Ινστιτούτο Γενικών Ιατρικών Επιστημών των ΗΠΑ. Οι συγγραφείς είναι αποκλειστικά υπεύθυνοι για αυτό το περιεχόμενο και δεν αντιπροσωπεύει απαραίτητα τις επίσημες απόψεις του Εθνικού Ινστιτούτου Γενικών Ιατρικών Επιστημών ή των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας. Δήλωση συμφερόντων: Ο Marc Lipsitch έχει λάβει αμοιβές συμβούλων από τη Merck. Όλοι οι άλλοι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά ενδιαφέροντα. TopReferencesZhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. Ένα ξέσπασμα πνευμονίας που σχετίζεται με έναν νέο κορωνοϊό πιθανής προέλευσης νυχτερίδων. Φύση. 2020; 579:270–3. Wu JT, Leung K, Leung GM. Τώρα πρόβλεψη και πρόβλεψη της πιθανής εγχώριας και διεθνούς εξάπλωσης της επιδημίας 2019-nCoV που προέρχεται από τη Γουχάν της Κίνας: μια μελέτη μοντελοποίησης. Νυστέρι. 2020; 395:689–97. DOIExternal LinkPubMedExternal LinkWorld Health Organization. Αναφορά κατάστασης για τη νόσο του κοροναϊού 2019 (COVID-19)—15, 4 Φεβρουαρίου 2020 [αναφέρθηκε στις 14 Φεβρουαρίου 2020]. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200204-sitrep-15-ncov.pdfExternal Link Nuclear Threat Initiative και Johns Hopkins Center for Health Security. Παγκόσμιος δείκτης ασφάλειας υγείας [αναφέρθηκε στις 14 Φεβρουαρίου 2020]. https://www.ghsindex.orgExternal LinkUS Environmental Protection Agency. Αξιολόγηση ποιότητας δεδομένων: στατιστικές μέθοδοι για επαγγελματίες EPA QA/G9-S [αναφέρεται στις 14 Φεβρουαρίου 2020]. Ουάσιγκτον: Ο Οργανισμός; 2006. https://www.epa.gov/sites/production/files/2015-08/documents/g9s-final.pdfExternal LinkLamichhane S, Sen P, Dickens AM, Hyötyläinen T, Orešič M. An overview of metabolomics data analysis : τρέχοντα εργαλεία και μελλοντικές προοπτικές. Στο: Jaumot J, Bedia C, Tauler R, συντάκτες. Ολοκληρωμένη αναλυτική χημεία. Τομ. 82. Άμστερνταμ: Elsevier; 2018. Σελ. 387–413.Gelman A, Hill J. Αναλυτικές μέθοδοι για την κοινωνική έρευνα. Στο: Ανάλυση δεδομένων με χρήση παλινδρόμησης και πολυεπίπεδων/ιεραρχικών μοντέλων. Cambridge: Cambridge University Press; 2006. Σελ. 235–236.Wickham H. ggplot2: κομψά γραφικά για ανάλυση δεδομένων. Νέα Υόρκη: Springer; 2016.Εικόνες ΚορυφήςΕικόνα 1. Γράφημα παλινδρόμησης τοποθεσιών με πιθανά μη ανιχνευμένα εισαγόμενα κρούσματα σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου κορωνοϊού 2 (SARS-CoV-2) κατά όγκο αεροπορικών ταξιδιών από τη Γουχάν της Κίνας. Όγκος αεροπορικού ταξιδιού μετρημένος στο...Εικόνα 2. Αναλύσεις εισαγόμενων και αναφερόμενων περιπτώσεων και ημερήσιου όγκου αεροπορικών ταξιδιών χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο για την πρόβλεψη τοποθεσιών με δυνητικά μη ανιχνευμένες περιπτώσεις σοβαρού οξέος αναπνευστικού ιού 2 (SARS-CoV-2). Όγκος αεροπορικών ταξιδιών...Πίνακας. Ικανότητα επιτήρησης τοποθεσιών με και χωρίς εισαγόμενα και αναφερόμενα κρούσματα σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου κοροναϊού 2, 2020 Κορυφή Προτεινόμενη αναφορά για αυτό το άρθρο: De Salazar PM, Niehus R, Taylor A, O'Flaherty Buckee C, Lipsitch M. Προσδιορισμός τοποθεσιών με πιθανές μη ανιχνεύσιμες εισαγόμενες περιπτώσεις κορονοϊού 2 σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου χρησιμοποιώντας προβλέψεις εισαγωγής. Emerg Infect Dis. Ιούλιος 2020 [ημερομηνία αναφοράς]. https://doi.org/10.3201/eid2607.200250DOI: 10.3201/eid2607.200250Αρχική Ημερομηνία δημοσίευσης: 3/24/20201Αυτοί οι συγγραφείς συνεισέφεραν εξίσου σε αυτό το άρθρο. Πίνακας περιεχομένων — Τόμος 20J20, Τόμος 20Ju",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 4678,
"text": "ημερήσιος όγκος αεροπορικών ταξιδιών"
}
],
"id": 247,
"question": "Ποιος παράγοντας συσχετίζεται θετικά με τον αριθμό των εισαγόμενων και αναφερόμενων περιπτώσεων μόλυνσης από SARS-CoV-2;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Κορωνοϊός MERS: διαγνωστικά, επιδημιολογία και μετάδοσηhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4687373/SHA: f6fcf1a99cbd073c5821d1c4ffa3f2c6daf8ae29Authors: Mackay. Arden, Katherine E.Date: 2015-12-22DOI: 10.1186/s12985-015-0439-5License: cc-byAbstract: Οι πρώτες γνωστές περιπτώσεις αναπνευστικού συνδρόμου της Μέσης Ανατολής (MERS), που σχετίζονται με μόλυνση από νέο κορωνοϊό (CoV) , συνέβη το 2012 στην Ιορδανία αλλά αναφέρθηκαν αναδρομικά. Η πρώτη υπόθεση που αναφέρθηκε δημόσια ήταν από την Τζέντα, στο Βασίλειο της Σαουδικής Αραβίας (KSA). Από τότε, αλληλουχίες MERS-CoV έχουν βρεθεί σε μια νυχτερίδα και σε πολλές καμήλες dromedary (DC). Ο MERS-CoV είναι ενζωοτικός στο DC σε όλη την Αραβική Χερσόνησο και σε μέρη της Αφρικής, προκαλώντας ήπιες ασθένειες του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος στη δεξαμενή της καμήλας και σποραδικές, αλλά σχετικά σπάνιες ανθρώπινες λοιμώξεις. Ο τρόπος με τον οποίο ακριβώς μεταδίδεται ο ιός στους ανθρώπους παραμένει άγνωστος, αλλά η στενή και μακροχρόνια έκθεση φαίνεται να αποτελεί απαίτηση. Το KSA είναι το επίκεντρο του MERS, με την πλειονότητα των ανθρώπινων κρουσμάτων. Στους ανθρώπους, το MERS είναι κυρίως γνωστό ως νόσος της κατώτερης αναπνευστικής οδού (LRT) που περιλαμβάνει πυρετό, βήχα, αναπνευστικές δυσκολίες και πνευμονία που μπορεί να εξελιχθεί σε σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, πολυοργανική ανεπάρκεια και θάνατο στο 20% έως 40% των μολυσμένων. Ωστόσο, ο MERS-CoV έχει επίσης ανιχνευθεί σε ήπιες ασθένειες που μοιάζουν με γρίπη και σε ασθένειες χωρίς σημεία ή συμπτώματα. Οι ηλικιωμένοι άνδρες εμφανώς υποφέρουν από σοβαρή ασθένεια και οι ασθενείς με MERS συχνά έχουν συννοσηρότητες. Σε σύγκριση με το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο (SARS), μια άλλη μερικές φορές θανατηφόρα ζωονοσογόνος νόσος του κορωνοϊού που έχει εξαφανιστεί, το MERS εξελίσσεται ταχύτερα σε αναπνευστική ανεπάρκεια και οξεία νεφρική βλάβη (έχει επίσης συγγένεια για ανάπτυξη στα νεφρικά κύτταρα σε εργαστηριακές συνθήκες), αναφέρεται συχνότερα σε ασθενείς με υποκείμενη νόσο και είναι πιο συχνά θανατηφόρος. Τα περισσότερα ανθρώπινα κρούσματα MERS έχουν συνδεθεί με ελλείψεις στην πρόληψη και τον έλεγχο λοιμώξεων (IPC) σε χώρους υγειονομικής περίθαλψης, με περίπου το 20% όλων των ανιχνεύσεων ιών να αναφέρονται μεταξύ των εργαζομένων στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης (HCW) και υψηλότερη έκθεση σε εκείνους με επαγγέλματα που τους φέρνουν σε στενή επαφή με καμήλες. Οι ορολογικές έρευνες έχουν βρει εκτεταμένες ενδείξεις παλαιότερης μόλυνσης σε ενήλικες καμήλες και περιορισμένη προηγούμενη έκθεση μεταξύ των ανθρώπων. Ευαίσθητα, επικυρωμένα διαγνωστικά με βάση την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο αντίστροφης μεταγραφάσης (RT-rtPCR) ήταν διαθέσιμα σχεδόν από την αρχή της εμφάνισης του MERS. Ενώ η βασική ιολογία του MERS-CoV έχει προχωρήσει τα τελευταία τρία χρόνια, η κατανόηση της αλληλεπίδρασης μεταξύ καμήλας, περιβάλλοντος και ανθρώπου παραμένει περιορισμένη. ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΟ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΟ ΥΛΙΚΟ: Η ηλεκτρονική έκδοση αυτού του άρθρου (doi:10.1186/s12985-015-0439-5) περιέχει συμπληρωματικό υλικό, το οποίο είναι διαθέσιμο σε εξουσιοδοτημένους χρήστες. Κείμενο: Ένα email από τον Dr Ali Mohamed Zaki, έναν Αιγύπτιο ιολόγο που εργάζεται στο Το Νοσοκομείο Dr Soliman Fakeeh στη Τζέντα στο Βασίλειο της Σαουδικής Αραβίας (KSA) ανακοίνωσε την πρώτη καλλιέργεια ενός νέου κοροναϊού στον κόσμο. Το email δημοσιεύθηκε στον ιστότοπο του δικτύου επαγγελματικών αναδυόμενων νοσημάτων (ProMED) στις 20 Σεπτεμβρίου 2012 [1] (Εικ. 1) και περιέγραψε το πρώτο περιστατικό που αναφέρθηκε, ένας 60χρονος άνδρας από το Bisha στο KSA. Αυτές οι πληροφορίες οδήγησαν στη γρήγορη ανακάλυψη ενός δεύτερου κρούσματος του ιού, αυτή τη φορά σε έναν άρρωστο ασθενή στο Ηνωμένο Βασίλειο, ο οποίος είχε μεταφερθεί από το Κατάρ για περίθαλψη [2] . Ο νέος ιός αρχικά ονομαζόταν νέος κοροναϊός (nCoV) και στη συνέχεια ονομάστηκε κορωνοϊός με το αναπνευστικό σύνδρομο της Μέσης Ανατολής (MERS-CoV). Από τις 2 Σεπτεμβρίου 2015, υπήρξαν 1.493 ανιχνεύσεις ιικού RNA ή ειδικών για τον ιό αντισωμάτων σε 26 χώρες (Πρόσθετο αρχείο 1: Εικόνα S1 ) που επιβεβαιώθηκαν από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), με πάνω από το ένα τρίτο των θετικών ατόμων πεθαίνουν (τουλάχιστον 527, 35 %) [3] . Από εκείνη την πρώτη αναφορά, μια αργή διαδικασία ανακάλυψης τα επόμενα δύο έως τρία χρόνια αποκάλυψε έναν ιό που είχε μολύνει πάνω από το 90 % των ενήλικων καμηλών dromedary (DC; Camelus dromedarius) στην KSA [4] , επίσης DC σε όλη την Αραβική Χερσόνησο και μέρη της Αφρικής που αποτελούν πηγή εισαγωγών DC για την KSA [5] . Μέχρι σήμερα, ο MERS-CoV δεν έχει ανιχνευθεί σε DC που έχουν δοκιμαστεί σε ζωολογικούς κήπους ή κοπάδια από άλλα μέρη του κόσμου [6] [7] [8] [9] . Περιστασιακά, ο ιός μεταδίδεται από μολυσμένα DC σε εκτεθειμένους ανθρώπους. Η επακόλουθη μετάδοση σε άλλους ανθρώπους απαιτεί σχετικά στενή και παρατεταμένη έκθεση [10] . Η πρώτη ιική απομόνωση κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας και εκφράστηκαν ανησυχίες ότι αυτό θα περιόριζε την πρόσβαση τόσο στον ιό όσο και στα ιικά διαγνωστικά [11, 12] . Ωστόσο, τα ευαίσθητα, επικυρωμένα διαγνωστικά με βάση την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο της αντίστροφης μεταγραφάσης (RT-rtPCR) περιγράφηκαν γρήγορα και ο ιός κατέστη ελεύθερα διαθέσιμος με την επιφύλαξη συνήθων ζητημάτων βιοασφάλειας [13] . Μεταγενέστερη επιδημιολογία και έρευνα ταυτοποίησε τον κυτταρικό υποδοχέα ως εξωπεπτιδάση διπεπτιδυλική πεπτιδάση 4 (DPP4; ονομάζεται επίσης CD26). ότι ο MERS-CoV έχει ευρύ τροπισμό, αντιγράφεται καλύτερα σε ορισμένες κυτταρικές σειρές και προκαλεί μια πιο προφλεγμονώδη απόκριση από τον SARS-CoV. είναι ευρέως διαδεδομένο στα DC. έχει τη δυνατότητα να μολύνει άλλα ζώα και ότι το MERS σκοτώνει τον ανθρώπινο ξενιστή του πιο συχνά από το SARS (20-40 % έναντι 9 % για το SARS [14] ) [15] [16] [17] [18] [19] . στους ανθρώπους, στην έκδηλη ασθένεια δόθηκε το όνομα αναπνευστικό σύνδρομο της Μέσης Ανατολής, με το ακρωνύμιο MERS. Από διαλείποντα συμβάντα μετάδοσης από ζώο σε άνθρωπο, ο MERS-CoV εξαπλώνεται σποραδικά μεταξύ των ανθρώπων, προκαλώντας πιο σοβαρή ασθένεια στους ηλικιωμένους, ιδιαίτερα στους άνδρες, με προϋπάρχουσες ασθένειες. Η εξάπλωση του MERS-CoV μεταξύ των ανθρώπων έχει συσχετιστεί συχνά με κρούσματα στα νοσοκομεία, με περίπου 20% όλων των περιπτώσεων μέχρι σήμερα να αφορούν εργαζόμενους στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης. λοίμωξη, στους ανθρώπους, ο ιός μπορεί να είναι πιο σοβαρό και ευκαιριακό παθογόνο που σχετίζεται με το θάνατο έως και 40 % των αναφερόμενων περιπτώσεων. Δεν έχει ακόμη αποδειχθεί εάν οι λοιμώξεις που πιστεύεται ότι έχουν αποκτηθεί από ζωική πηγή έχουν πιο σοβαρή έκβαση από αυτές που μεταδίδονται μεταξύ των ανθρώπων [20] . Μελέτες έχουν δείξει ότι η μέση περίοδος επώασης για το MERS είναι πέντε έως έξι ημέρες, που κυμαίνεται από δύο έως 16 ημέρες, με 13 έως 14 ημέρες μεταξύ της έναρξης της ασθένειας σε ένα άτομο και στη συνέχεια της μετάδοσης σε άλλο [21] [22] [23] [ 24] . Μεταξύ αυτών με προοδευτική ασθένεια, ο διάμεσος χρόνος θανάτου είναι 11 έως 13 ημέρες, που κυμαίνεται από πέντε έως 27 ημέρες [23, 24]. Ο πυρετός και τα γαστρεντερικά συμπτώματα μπορεί να σχηματίσουν ένα πρόδρομο, μετά το οποίο τα συμπτώματα μειώνονται, για να ακολουθήσει ένα πιο σοβαρό συστηματικό και αναπνευστικό σύνδρομο [25, 26] . Ο πρώτος ορισμός περιπτώσεων του ΠΟΥ [27] όρισε πιθανές περιπτώσεις MERS με βάση την παρουσία εμπύρετη ασθένεια, βήχας και ανάγκη νοσηλείας με υποψία προσβολής της κατώτερης αναπνευστικής οδού (LRT). Περιλάμβανε επίσης ρόλους για επαφή με πιθανή ή επιβεβαιωμένη περίπτωση ή για ταξίδι ή διαμονή στην Αραβική Χερσόνησο. Εάν τηρηθεί αυστηρά, μόνο το σοβαρό σύνδρομο θα υπόκειται σε εργαστηριακό έλεγχο, το οποίο ήταν το παράδειγμα από νωρίς [21] . Από τον Ιούλιο του 2013, ο αναθεωρημένος ορισμός των κρουσμάτων του ΠΟΥ περιελάμβανε τη σημασία της αναζήτησης και κατανόησης του ρόλου των ασυμπτωματικών περιπτώσεων και από τον Ιούνιο του 2014, ο ορισμός του ΠΟΥ δήλωνε πιο ξεκάθαρα ότι ένα επιβεβαιωμένο κρούσμα περιελάμβανε οποιοδήποτε άτομο του οποίου το δείγμα ήταν θετικό σε RT-PCR για MERS- CoV, ή ποιος προκάλεσε ορομετατροπή, ανεξάρτητα από κλινικά σημεία και συμπτώματα. [28] [29] [30] Εκτός από τις αναφορές του ΠΟΥ και του Υπουργείου Υγείας της KSA, ασυμπτωματικά ή υποκλινικά περιστατικά μόλυνσης από MERS-CoV τεκμηριώθηκαν στην επιστημονική βιβλιογραφία αν και όχι πάντα τόσο συχνά όσο συνέβαιναν νωρίς [31, 32] . Ο ορισμός του KSA για ένα κρούσμα έγινε πιο αυστηρός στις 13 Μαΐου 2014, βασιζόμενος στην παρουσία τόσο κλινικών χαρακτηριστικών όσο και εργαστηριακής επιβεβαίωσης [33] . Από τον Δεκέμβριο του 2014 προτάθηκε ο έλεγχος ασυμπτωματικών ατόμων [34] , που ενισχύθηκε από έναν ορισμό περιπτώσεων που δημοσιεύθηκε από το Υπουργείο Υγείας της KSA τον Ιούνιο του 2015 [35] . Το KSA ήταν η πηγή του 79 % των ανθρώπινων κρουσμάτων. Το σοβαρό MERS είναι αξιοσημείωτο για τον αντίκτυπό του στους ηλικιωμένους άνδρες με συννοσηρά νοσήματα όπως ο σακχαρώδης διαβήτης, η κίρρωση και διάφορες πνευμονικές, νεφρικές και καρδιακές παθήσεις [36] [37] [38] . Είναι ενδιαφέρον τον Ιούνιο του 2015, ένα ξέσπασμα στη Νότια Κορέα ακολούθησε παρόμοια κατανομή [39, 40]. Μεταξύ των εργαστηριακά επιβεβαιωμένων περιπτώσεων, τα σημεία και τα συμπτώματα του πυρετού, του βήχα και της ανώτερης αναπνευστικής οδού (URT) εμφανίζονται συνήθως πρώτα, ακολουθούμενα μέσα σε μια εβδομάδα από προοδευτική δυσφορία LRT και λεμφοπενία [37] . Οι ασθενείς συχνά προσέρχονται σε νοσοκομείο με πνευμονία, ή χειρότερα, και έχουν αναφερθεί δευτερογενείς βακτηριακές λοιμώξεις [37, 41]. Η νόσος μπορεί να εξελιχθεί σε σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας και σε ανεπάρκεια πολυοργανικού συστήματος [37] . Ο MERS φέρεται να έχει σκοτώσει περίπου το 35% όλων των αναφερόμενων κρουσμάτων, το 42% των περιπτώσεων στην KSA, ωστόσο μόνο το 19% των περιπτώσεων στη Νότια Κορέα, όπου η θνησιμότητα κυμαινόταν από 7% μεταξύ νεότερων ηλικιακών ομάδων έως 40% μεταξύ των ατόμων ηλικίας 60 ετών και άνω [42]; όλες μπορεί να είναι διογκωμένες τιμές με ασυμπτωματικές ή ήπιες λοιμώξεις μερικές φορές δεν αναζητούνται ή δεν αναφέρονται [34] . Η γενική υποστηρικτική φροντίδα είναι το κλειδί για τη διαχείριση σοβαρών περιπτώσεων [43] . Παιδιά κάτω των 14 ετών σπάνια αναφέρεται ότι είναι θετικά στον MERS-CoV, αποτελώντας μόνο το 1,1 % (n = 16) των συνολικών αναφερόμενων περιπτώσεων. Μεταξύ 1ης Σεπτεμβρίου 2012 και 2ας Δεκεμβρίου 2013, μια μελέτη περιέγραψε τον τότε απολογισμό των παιδιατρικών περιπτώσεων στην KSA, που ήταν 11 (ηλικίας δύο έως 16 ετών. διάμεσος 13 έτη). εννέα ήταν ασυμπτωματικοί (72 %) και ένα βρέφος πέθανε [44] . Στο Αμμάν της Ιορδανίας, δοκιμάστηκαν 1.005 δείγματα από νοσηλευόμενα παιδιά ηλικίας κάτω των δύο ετών με πυρετό ή/και αναπνευστικά σημεία και συμπτώματα, αλλά κανένα δεν ήταν θετικό για MERS-CoV RNA, παρόλο που συλλέχθηκαν σε παρόμοια χρονική στιγμή με την πρώτη γνωστή εστία MERS-CoV στη γειτονική πόλη Al-Zarqa [45] . Μια θνησιγένεια δεύτερου τριμήνου συνέβη σε μια έγκυο γυναίκα κατά τη διάρκεια μιας οξείας αναπνευστικής νόσου και ενώ δεν ήταν θετική RT-rtPCR, η μητέρα ανέπτυξε στη συνέχεια αντισώματα κατά του MERS-CoV, υποδηλώνοντας πρόσφατη μόλυνση [46] . Το ιστορικό έκθεσής της σε έναν θετικό συγγενή MERS-CoV RT-rtPCR και έναν σύζυγο που αντιδρά σε αντισώματα, η περίοδος επώασης και το ιστορικό των συμπτωμάτων της πληρούσαν τα κριτήρια του ΠΟΥ για πιθανή περίπτωση MERS-CoV [46] . Οι διαγνωστικές μέθοδοι δημοσιεύθηκαν εντός ημερών το email ProMED που αναγγέλλει την πρώτη περίπτωση MERS [47] , συμπεριλαμβανομένων αρκετών, πλέον, χρυσών προτύπων εσωτερικών αναλύσεων RT-rtPCR (Εικ. 2) καθώς και καλλιέργεια ιού σε κύτταρα Vero και LLC-MK2 [18, 47, 48]. Μια επιθηλιακή κυτταρική σειρά αδενοκαρκινώματος παχέος εντέρου (Caco-2) έχει από τότε συνιστάται για την απομόνωση λοιμώξεων MERS-CoV [49] . Εμείς προηγουμένως [18] . ). Τα ανοιχτά πλαίσια ανάγνωσης υποδεικνύονται ως κίτρινα ορθογώνια με αγκύλες από τερματικές μη μεταφρασμένες περιοχές (UTR; γκρίζα ορθογώνια). FS-frame-shift. Οι προβλεπόμενες περιοχές που περιλαμβάνουν σημεία διακοπής ανασυνδυασμού υποδεικνύονται με πορτοκαλί χάπια. Δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας Geneious v8.1 [211] και σχολιάστηκε με χρήση του Adobe Illustrator. Κάτω από αυτό είναι ένα σχηματικό που απεικονίζει τη θέση των εκκινητών RT-PCR (τα μπλε βέλη υποδεικνύουν κατεύθυνση) και των ολιγο-ανιχνευτών (πράσινα ορθογώνια) που χρησιμοποιούνται στις πρώτες δοκιμές διαλογής RT-rtPCR και στις συμβατικές, ημι-φωλιασμένες (τρεις εκκινητές) αναλύσεις επιβεβαιωτικής αλληλουχίας RT-PCR [47, 48]. Η εντολή δημοσίευσης σημειώνεται μέχρι την πρώτη [27η Σεπτεμβρίου 2012. κόκκινο] και δεύτερη [6η Δεκεμβρίου 2012. πορτοκαλί] έγχρωμα ορθογώνια? τόσο από τους Corman et al. [47, 48] Αυτές οι αναλύσεις που προτείνονται από τον ΠΟΥ επισημαίνονται από κάτω με κίτρινες κουκκίδες [53] . Ο αντίστροφος εκκινητής NSeq περιείχε σταθερά μία αναντιστοιχία αλληλουχίας με ορισμένες παραλλαγές MERS-CoV. Μια τροποποιημένη εκδοχή αυτού από τον Mackay IM, Arden KE. Αναπνευστικό σύνδρομο Μέσης Ανατολής: Μια αναδυόμενη λοίμωξη από κορωνοϊό που παρακολουθείται από το πλήθος. Το Virus Res 2015 Vol 202:60-88 με άδεια από τον Elsevier [5] εξέτασε τον ευρύ τροπισμό του MERS-CoV [5] . Ωστόσο, όπως περιγράφεται καλά, η κυτταρική καλλιέργεια είναι μια αργή, εξειδικευμένη και μη ευαίσθητη μέθοδος [50] ενώ οι τεχνικές που βασίζονται στην PCR είναι η προτιμώμενη μέθοδος για την ανίχνευση του MERS-CoV. Τα πρώτα ανοιχτά πλαίσια ανάγνωσης (ORF 1a και 1b; Σύκο. 2) έχουν γίνει βασικός διαγνωστικός και ταξινομικός στόχος για την αναγνώριση ειδών CoV. Με λιγότερο από 80% ταυτότητα μεταξύ της αλληλουχίας αμινοξέων του MERS ORF 1ab και των συγγενών του betacoronavirus, Tylonycteris bat HKU4 και Pipistrellus bat HKU5, μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι πρόκειται για έναν νέο και ξεχωριστό ιό. Ο MERS-CoV προβλέπεται να κωδικοποιεί δέκα ανοιχτά πλαίσια ανάγνωσης με 5' και 3' αμετάφραστες περιοχές [51] . Οι δομικές πρωτεΐνες περιλαμβάνουν την ακίδα (S), το περίβλημα (Ε), τη μεμβράνη (Μ) και το νουκλεοκαψίδιο (Ν) [52] . Τα προϊόντα των ORF1a και ORF1b προβλέπεται ότι κωδικοποιούν μη δομικές πρωτεΐνες. Η πλειοψηφία των δοκιμών δειγμάτων μέχρι σήμερα έχει χρησιμοποιήσει επικυρωμένες δοκιμές RT-rtPCR που έχουν αποδειχθεί ευαίσθητες και ειδικές [47, 48, 53]. Το κιτ RealStar® χρησιμοποιεί αυτές τις συνιστώμενες από την ΠΟΥ αναλύσεις [54] . Οι αλληλουχίες-στόχοι αυτών των δοκιμασιών διαλογής δεν έχουν αλλάξει μεταξύ των γονιδιωμάτων που εξετάστηκαν τουλάχιστον μέχρι τα μέσα του 2015 (παρατήρηση IMM). Άλλες αναλύσεις RT-rtPCR έχουν αναπτυχθεί και επικυρωθεί για χρήση ως εργαστηριακά διαγνωστικά εργαλεία [55] [56] [57] . Επιπλέον, έχουν σχεδιαστεί ισοθερμικές δοκιμασίες με τη μεσολάβηση βρόχου [58, 59] ή πολυμεράσης ανασυνδυάσης [60] για ανάπτυξη πεδίου. Η υψηλή απόδοση και η αναγνώριση ιικών πρωτεϊνών το καθιστούν ελκυστική επιλογή. Η ανίχνευση ιικών πρωτεϊνών αντί του ιικού RNA υποδεικνύει την πιθανή παρουσία μολυσματικού ιού. Το πρώτο γρήγορο ανοσοχρωματογραφικό εργαλείο που περιγράφηκε θα μπορούσε να ανιχνεύσει ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδίου MERS-CoV από ρινικά επιχρίσματα DC με 94% ευαισθησία και 100% ειδικότητα σε σύγκριση με το RT-rtPCR [61] . Μια διαφορετική προσέγγιση χρησιμοποίησε ELISA σύλληψης με βάση μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύει την πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδίου MERS-CoV με ευαισθησία 10 3 TCID 50 και 100 % ειδικότητα [62] . Η επίδειξη ορομετατροπής σε λοίμωξη MERS-CoV πληροί τον τρέχοντα ορισμό του ΠΟΥ μια περίπτωση τόσο βελτιστοποιημένη και πλήρως επικυρωμένη οροαναλύσεις που χρησιμοποιούνται παράλληλα με καλά κλινικά ιστορικά είναι χρήσιμες τόσο για τον εντοπισμό προηγούμενης μόλυνσης από MERS-CoV όσο και για την υποστήριξη μελετών μετάδοσης. Επειδή ο ορολογικός έλεγχος είναι, από τη φύση του, αναδρομικός, είναι σύνηθες να ανιχνεύεται ένα ιικό αποτύπωμα, με τη μορφή αντισωμάτων, απουσία σημείων ή συμπτωμάτων ασθένειας και συχνά απουσία οποιουδήποτε ιικού RNA [63] . Στρατηγική , οι εκτεταμένες ορολογικές έρευνες σε ανθρώπους με χρήση δειγμάτων που συλλέχθηκαν μετά το 2012 είναι σπάνιες. Μεγάλο μέρος της Αραβικής Χερσονήσου και ολόκληρο το Κέρας της Αφρικής στερούνται βασικών δεδομένων που περιγράφουν το ποσοστό της κοινότητας που μπορεί να έχει μολυνθεί από τον MERS-CoV. Ωστόσο, οι ορολογικές έρευνες είχαν ευρεία χρήση για την αποσαφήνιση του ρόλου των DC ως πηγής μετάδοσης για τον MERS-CoV. Λόγω της κοινής ταυτότητας μεταξύ του DC και του ανθρώπινου MERS-CoV (βλ. Μοριακή επιδημιολογία: χρήση γονιδιωμάτων για την κατανόηση των εστιών), οι ορολογικές δοκιμασίες για τις ορολογικές έρευνες DC θα πρέπει να μπορούν να μεταφερθούν στον ανθρώπινο έλεγχο με ελάχιστη επαναδιαμόρφωση. Επίσης, δεν έχει βρεθεί καμία διαγνωστικά σχετική παραλλαγή στη δραστηριότητα εξουδετέρωσης μεταξύ μιας σειράς κυκλοφορούντων ελεγμένων απομονώσεων MERS-CoV και ορών, επομένως οι ορολογικές αναλύσεις ολόκληρου του ιού ή με βάση συγκεκριμένες πρωτεΐνες θα πρέπει να αποδίδουν ισοδύναμα στην ανίχνευση ορολογικών αποκρίσεων στον μεμονωμένο MERS-CoV ορότυπος [49] . Η ανάπτυξη ισχυρών ορολογικών αναλύσεων απαιτεί αξιόπιστα πάνελ καλά χαρακτηρισμένων ορών ζώων ή ανθρώπων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που είναι θετικοί για αντισώματα ειδικά για το MERS-CoV, καθώς και σε πιθανές πηγές διασταυρούμενης αντίδρασης [64] . Η απόκτηση αυτών των υλικών ήταν προβληματική και επιβράδυνε την ανάπτυξη και την εμπορευματοποίηση δοκιμασιών ανίχνευσης αντισωμάτων για δοκιμές σε ανθρώπους [64] . Έχει κυκλοφορήσει ένας αριθμός εμπορικών κιτ ELISA, κιτ ανοσοφθορισμού (IFA), ανασυνδυασμένων πρωτεϊνών και μονοκλωνικών αντισωμάτων [31, [65] [66] [67] [68] . Αρχικά, τα συμβατικά IFAs χρησιμοποιήθηκαν για τις ανθρώπινες ορολογικές έρευνες. Αυτά βασίστηκαν στην κυτταροκαλλιέργεια μολυσμένων με MERS-CoV ως πηγή αντιγόνου, ανιχνεύοντας την παρουσία ανθρώπινων αντι-MERS-CoV IgG, IgM ή εξουδετερωτικών αντισωμάτων σε ανθρώπινα δείγματα [18, 48, 69]. Δεν βρέθηκε κανένα σημάδι αντισωμάτων MERS-CoV σε 2.400 ορούς από ασθενείς που επισκέφθηκαν το Νοσοκομείο στη Τζέντα, από το 2010 έως το 2012, πριν από την περιγραφή του MERS-CoV [18] . Ούτε οι μέθοδοι IFA ανίχνευσαν σημάδια προηγούμενης λοίμωξης από MERS-CoV σε ένα μικρό δείγμα 130 υγιών αιμοδοτών από άλλο Νοσοκομείο στη Τζέντα (που συλλέχθηκαν μεταξύ Ιανουαρίου και Δεκεμβρίου 2012) [70] . Από 226 εργαζόμενους σε σφαγεία, μόνο οκτώ (3,5 %) ήταν θετικοί με IFA και αυτοί οι οροί δεν μπορούσαν να επιβεβαιωθούν με τεστ εξουδετέρωσης ιού (NT). Η μελέτη έδειξε ότι το HCoV-HKU1 ήταν μια πιθανή πηγή διασταυρούμενης αντίδρασης αντιγόνου σε ολόκληρο τον ιό IFA [70] . Ολόκληρος ο ιός MERS-CoV IFA υπέφερε επίσης από κάποια διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με ορούς ασθενών που αναρρώνουν από SARS και αυτό δεν μπορούσε να επιλυθεί με μια εξέταση NT που ήταν επίσης διασταυρούμενη [71] . Το IFA που χρησιμοποιεί ανασυνδυασμένες πρωτεΐνες αντί του IFA ολόκληρου του ιού, έχει αποδειχθεί ότι είναι ένα πιο συγκεκριμένο εργαλείο [31] . Δεδομένου ότι έχουν διαπιστωθεί ασυμπτωματικές ζωονόσοι [72] , η απουσία αντισωμάτων κατά του MERS-CoV μεταξύ ορισμένων ανθρώπων που έχουν τακτική και στενή επαφή με καμήλες μπορεί να αντανακλά τη σπανιότητα των ενεργά μολυσμένων ζώων στα κρεοπωλεία, έναν περιορισμένο κίνδυνο μετάδοσης που σχετίζεται με τη σφαγή DCs [70 ] , μια προϋπάρχουσα διασταυρούμενη προστατευτική ανοσολογική κατάσταση ή κάποιος άλλος παράγοντας(οι) που έχει ως αποτέλεσμα χαμηλό κίνδυνο ασθένειας και ταυτόχρονη ορομετατροπή που αναπτύσσεται μετά από έκθεση σε αυτήν την ομάδα. Η IFA χρησιμοποιεί ανασυνδυασμένες πρωτεΐνες αντ' αυτού. Ορισμένες ορολογικές δοκιμασίες έχουν παρακάμψει τους κινδύνους της εργασίας με μολυσματικό ιό δημιουργώντας επιμολυσμένα κύτταρα που εκφράζουν ανασυνδυασμένα τμήματα του νουκλεοκαψιδίου MERS-CoV και πρωτεϊνών ακίδας [48, 73] ή χρησιμοποιώντας έναν ανασυνδυασμένο φακοϊό που εκφράζει τον MERS-CoV πρωτεΐνη ακίδας και λουσιφεράση [74, 75]. Μια δοκιμασία εξουδετέρωσης ψευδοσωματιδίων (ppNT) έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως σε μελέτες σε ζώα και ήταν τουλάχιστον εξίσου ευαίσθητη με την παραδοσιακή δοκιμή μικροεξουδετέρωσης (MNT). [10, 74, [76] [77] [78] ] Μελέτες που χρησιμοποιούν μικρούς αριθμούς δειγμάτων και ppNT δεν βρήκαν στοιχεία εξουδετερωτικού αντισώματος MERS-CoV σε ορούς από 158 παιδιά με λοιμώξεις LRT μεταξύ Μαΐου 2010 και Μαΐου 2011, 110 οροί από 19 σε άνδρες αιμοδότες ηλικίας 52 ετών και 300 αυτοαναγνωρισμένους εργάτες ζώων από την περιοχή Jazan της KSA το 2012 [79, 80] . Ομοίως, μια μελέτη τεσσάρων βοσκών σε επαφή με μολυσμένο κοπάδι DC στο Al-Ahsa, οκτώ άτομα που είχαν διακοπτόμενη επαφή με το κοπάδι, 30 κτηνιάτρους και προσωπικό υποστήριξης που δεν εκτέθηκαν στο κοπάδι, τρεις απροστάτευτοι εργάτες σφαγείων στο Al- Το Ahsa και 146 μάρτυρες που δεν εκτέθηκαν σε DC σε κανέναν επαγγελματικό ρόλο, δεν βρήκαν κανένα ορολογικό στοιχείο προηγούμενης μόλυνσης από MERS-CoV χρησιμοποιώντας τον προσδιορισμό ppNT [10] . Μια καθυστέρηση στην ανταπόκριση του εξουδετερωτικού αντισώματος στη λοίμωξη από MERS-CoV συσχετίστηκε με αυξημένη σοβαρότητα της νόσου σε περιπτώσεις της Νότιας Κορέας με τις περισσότερες ανταποκρίσεις να ανιχνεύονται την τρίτη εβδομάδα της νόσου, ενώ άλλες, παρόλο που η νόσος ήταν σοβαρή, δεν ανταποκρίθηκαν για τέσσερις ή περισσότερες εβδομάδες [81 ] . Οι επιπτώσεις στην ικανότητά μας να ανιχνεύουμε οποιαδήποτε απόκριση σε ήπιες ή ασυμπτωματικές περιπτώσεις δεν διερευνήθηκαν, αλλά μπορεί να είναι ένας σημαντικός παράγοντας για την κατανόηση της έκθεσης στην ευρύτερη κοινότητα.Ένα ξέσπασμα οξείας νόσου LRT στην Ιορδανία σε νοσοκομείο το 2012 βρέθηκε αναδρομικά ότι σχετίζεται με Λοίμωξη MERS-CoV, αρχικά με χρήση RT-rtPCR, αλλά στη συνέχεια, και σε μεγαλύτερη κλίμακα, μέσω θετικότητας με ELISA και δοκιμή IFA ή MNT. [46, 82, 83] Αυτό το ξέσπασμα προϋπήρχε του πρώτου κρούσματος MERS στην KSA. Η ELISA χρησιμοποίησε μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδίου από την ομάδα 2 betacoronavirus bat-CoV HKU5 για τον εντοπισμό αντισωμάτων έναντι της ισοδύναμης διασταυρούμενης πρωτεΐνης MERS-CoV [71] . Επικυρώθηκε χρησιμοποιώντας 545 ορούς που συλλέχθηκαν από άτομα με προηγούμενες λοιμώξεις από HCoV-OC43, HCoV-229E, SARS-CoV, HCoV-NL63, HRV, HMPV ή γρίπη A(H1N1), αλλά φέρεται να ήταν λιγότερο ειδικός από την ανασυνδυασμένη IFA που συζητήθηκε παραπάνω. Εξακολουθούσε να θεωρείται ένα εφαρμόσιμο εργαλείο για τον έλεγχο μεγάλου αριθμού δειγμάτων [82] . Μια μικροσυστοιχία πρωτεΐνης που εκφράζει την υπομονάδα πρωτεΐνης S1 έχει επίσης επικυρωθεί και χρησιμοποιείται ευρέως για δοκιμές DC [5, 84]. Η ανίχνευση μόλυνσης από MERS-CoV χρησιμοποιώντας μικροσυστοιχία πρωτεΐνης ELISA ή υπομονάδας S1 [84] συνήθως ακολουθείται από επιβεβαιωτική IFA ή/και εξουδετέρωση μείωσης της πλάκας (PRNT) [69, 70, 85] ή τεστ MNT. [74, 85, 86] Αυτή η διαδικασία επιβεβαίωσης στοχεύει στο να διασφαλίσει ότι τα αντισώματα που ανιχνεύονται είναι σε θέση να εξουδετερώσουν ειδικά τον επιδιωκόμενο ιό και δεν είναι ευρύτερα αντιδραστικά σε άλλους κοροναϊούς που βρίσκονται σε DCs (βόειος CoV, BCoV) ή στον άνθρωπο (HCoV-OC43, HCoV- 229E, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, SARS-CoV). Στη μεγαλύτερη μελέτη ανθρώπινων ορών, μια κλιμακωτή διαγνωστική διαδικασία όρισε τόσο τους ανασυνδυασμένους ορούς IFA όσο και τους θετικούς ανασυνδυασμένους ELISA στην οροθετικότητα «σταδίου 1». Ένα οροθετικό αποτέλεσμα σταδίου 2 απαιτούσε επιπλέον ένα κατάλληλα τιτλοδοτημένο αποτέλεσμα PRNT [87] . Η μελέτη διαπίστωσε ότι 15 οροί που συλλέχθηκαν το 2012 έως το 2013 από 10.009 (0,2 %) άτομα σε 13 επαρχίες της KSA περιείχαν αντισώματα MERS-CoV, αλλά σημαντικά υψηλότερα ποσοστά εμφανίστηκαν σε βοσκούς καμήλων (δύο από 87· 2,3 %) και εργαζόμενοι σε σφαγεία (πέντε από 140· 3,6 %) [87] . Απαιτούνται σύγχρονες έρευνες. Το MERS-CoV δεν φαίνεται να μεταδίδεται εύκολα από τα DC στον άνθρωπο, ή ίσως είναι [72] , αλλά γενικά δεν προκαλεί ανιχνεύσιμη ανοσοαπόκριση εάν προκύψει μόνο ήπια ασθένεια ή ασυμπτωματική μόλυνση. Οι ορολογικές αναλύσεις χρειάζονται περαιτέρω επικύρωση σε αυτόν τον τομέα, επομένως απαιτείται προσοχή κατά τη μετακίνηση αλγορίθμων διαγνωστικής ορολογίας που αναπτύχθηκαν πρόσφατα από ένα ερευνητικό περιβάλλον σε ένα περιβάλλον που ενημερώνει τις αποφάσεις για τη δημόσια υγεία. Αυτό ενισχύθηκε όταν ένα ψευδώς θετικό κρούσμα στις ΗΠΑ, που υποτίθεται ότι είχε μολυνθεί μετά από χειραψία και δύο κατ' ιδίαν συναντήσεις, δεν άντεξε περαιτέρω επιβεβαιωτική ανάλυση χρησιμοποιώντας μια πιο συγκεκριμένη, ανάλυση NT και στη συνέχεια ανακλήθηκε [88, 89] . Ο ΠΟΥ συνιστά τη δειγματοληψία από το LRT για τη δοκιμή MERS-CoV RT-rtPCR, ειδικά όταν η συλλογή του δείγματος καθυστερεί κατά μία εβδομάδα ή περισσότερο μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. [53] Τα δείγματα LRT είναι επίσης τα καλύτερα για την προσπάθεια απομόνωσης μολυσματικού ιού, αν και η επιτυχία της καλλιέργειας μειώνεται όταν η ασθένεια επιμένει [49] . Οι συνιστώμενοι τύποι δειγμάτων περιλαμβάνουν βρογχοκυψελιδική πλύση (BAL), τραχειακή/τραχειοβρογχική αναρρόφηση, υπεζωκοτικό υγρό και πτύελα [53, 90]. Τα νωπά δείγματα αποδίδουν καλύτερα διαγνωστικά αποτελέσματα από το υλικό ψύξης [69] και εάν είναι πιθανές καθυστερήσεις στη δοκιμή ≥72 ωρών, τα δείγματα (εκτός από το αίμα) θα πρέπει να καταψύχονται στους -70°C [90] . Εάν είναι διαθέσιμο, μπορούν επίσης να ελεγχθούν βιοψία πνεύμονα ή ιστοί αυτοψίας [53] . Ωστόσο, η URT είναι μια λιγότερο επεμβατική και πιο βολική τοποθεσία δειγματοληψίας και συνιστάται στοματοφαρυγγικό επίχρισμα και λάρυγγα ή ρινοφαρυγγική αναρρόφηση/πλύση όταν πρόκειται να διεξαχθεί δειγματοληψία URT [90] . Οι ζευγαρωμένοι οροί, που συλλέγονται με διαφορά δύο έως τριών εβδομάδων είναι προτιμότεροι για ορολογικό έλεγχο, ενώ ένα μόνο δείγμα προτείνεται να είναι επαρκές εάν συλλέγεται δύο εβδομάδες μετά την έναρξη της νόσου ή ένας μόνος ορός που συλλέγεται κατά τις πρώτες 10-12 ημέρες εάν διεξάγεται RT-rtPCR [53 , 90]. Έχει βρεθεί ότι τα ανθρώπινα ούρα και τα κόπρανα περιέχουν RNA MERS-CoV 12 έως 26 ημέρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων [25, 69, 91] και αναφέρονται ως δείγματα που πρέπει να ληφθούν υπόψη [53, 90]. Σε δύο περιπτώσεις που έφτασαν στην Ολλανδία, τα ούρα ήταν αρνητικά RT-rtPCR, αλλά τα κόπρανα ήταν ασθενώς θετικά και οι οροί ήταν θετικοί σε RT-rtPCR για πέντε ή περισσότερες ημέρες [25] . Η εύρεση του ιικού RNA του MERS-CoV στον ορό παρέχει μια οδό για αναδρομικές μελέτες που βασίζονται σε PCR εάν δεν είναι διαθέσιμα αναπνευστικά δείγματα [83] . Η RNAαιμία μπορεί επίσης να συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου. Τα σημάδια του ιού εξαφανίστηκαν από τον ορό ενός ασθενή που είχε αναρρώσει, αλλά παρέμειναν μέχρι το θάνατο ενός άλλου [92] . Κλινικά ύποπτα κρούσματα MERS μπορεί να επιστρέψουν αρνητικά αποτελέσματα με RT-rtPCR. Τα δεδομένα έχουν δείξει ότι ένα ή περισσότερα αρνητικά δείγματα URT μπορεί να αντικρούονται από περαιτέρω δειγματοληψία URT ή τη χρήση δειγμάτων LRT, η οποία προτιμάται [2, 43, 93]. Υψηλότερα ιικά φορτία εμφανίζονται στο LRT σε σύγκριση με το URT. [22, 69, 88, 94] Αυτό ταιριάζει με την παρατήρηση ότι η πλειονότητα των συμπτωμάτων της νόσου αναφέρεται ότι εκδηλώνεται ως συστηματική και ασθένεια LRT [21] . Ωστόσο, μερικές φορές, ακόμη και δείγματα LRT από περιπτώσεις MERS μπορεί αρχικά να είναι αρνητικά, για να γίνουν αργότερα θετικά με RT-PCR [95] . Αυτό μπορεί να οφείλεται σε κακή δειγματοληψία όταν ο βήχας απουσιάζει ή δεν είναι παραγωγικός ή επειδή το ιικό φορτίο είναι χαμηλό [95] . Παρόλα αυτά, τόσο οι μεγαλύτερες μελέτες για τον ανθρώπινο MERS-CoV [32, [96] [97] [98] όσο και οι μικρότερες [22, 25, 99] , χρησιμοποιούν δείγματα από το URT. Αξίζει λοιπόν να σημειωθεί ότι μια μελέτη ανέφερε συσχέτιση μεταξύ υψηλότερων φορτίων στο URT και χειρότερης κλινικής έκβασης, συμπεριλαμβανομένης της εντατικής θεραπείας και του θανάτου [94] . Κατά τη συγγραφή, δεν υπάρχουν ανθρώπινα δεδομένα για να καθοριστεί εάν ο ιός αναδιπλασιάζεται αποκλειστικά ή κατά προτίμηση στο LRT ή στο URT, ή σε άλλους ανθρώπινους ιστούς in vivo, αν και το MERS-CoV RNA έχει ανιχνευθεί τόσο από το URT όσο και από το LRT σε μοντέλο πιθήκου μακάκου. 100] .Η κατανομή του DPP4 στους ανθρώπινους ανώτερους αεραγωγούς δεν περιγράφεται επίσης καλά. Μεμονωμένες μελέτες περιπτώσεων σε ανθρώπους αναφέρουν μεγάλες περιόδους αποβολής ιού, μερικές φορές κατά διαστήματα και όχι απαραίτητα συνδεδεμένες με την παρουσία συμπτωμάτων της νόσου. [25, 69, 99, 101] Σε μία περίπτωση, ένας HCW απέβαλε ιικό RNA για 42 ημέρες απουσία ασθένειας [99] . Είναι ένας τομέας υψηλής προτεραιότητας να κατανοήσουμε καλύτερα εάν τέτοιες περιπτώσεις μπορούν να μολύνουν άλλους. Πάνω από τα τρία τέταρτα των περιπτώσεων MERS απέκρουσαν ιικό RNA στα δείγματα LRT τους (αναρροφήσεις τραχείας και πτύελα) για τουλάχιστον 30 ημέρες, ενώ μόνο το 30% των επαφών εξακολουθούσε να αποβάλλει RNA στα δείγματα URT τους [91, 102]. Στη μοναδική μελέτη Εξετάστε την επίδραση του τύπου δείγματος στη μοριακή ανάλυση, 64 ρινοφαρυγγικές αναρροφήσεις (NPA; ένα δείγμα URT), 30 αναρροφήσεις τραχείας, 13 πτύελα και τρεις BAL εξετάστηκαν. Οι αναρροφήσεις τραχείας και το BAL επέστρεψαν τις υψηλότερες τιμές ιικού φορτίου ακολουθούμενες από NPA και πτύελα. Όπως ήταν αναμενόμενο, τα υψηλότερα ιικά φορτία γενικά παραλληλίζονταν με την επιτυχία της αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος και της καλλιέργειας και, στη δοκιμή NPA, συσχετίστηκαν σημαντικά με σοβαρή ασθένεια και θάνατο [49, 94, 103]. Αυτή η μελέτη έδειξε τη σημασία της δειγματοληψίας LRT για την αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος. Όταν ελέγχονται, τα δείγματα θετικά για MERS-CoV είναι συχνά αρνητικά για άλλα παθογόνα [2, 25, 93, 104]. Ωστόσο, πολλές μελέτες δεν κάνουν καμία αναφορά σε πρόσθετες δοκιμές για ενδημικούς ανθρώπινους αναπνευστικούς ιούς [21, 23, 73, 105]. Όταν αναζητούνται ιοί, περιλαμβάνουν ιούς του ανθρώπινου έρπη (HHV), ρινοϊούς (HRV), εντεροϊούς (EV), αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (RSV), ιούς παραγρίππης τύπους 1, 2 και 3 (PIVs), ιούς γρίπης (IFVs), ενδημικούς HCoV, αδενοϊοί (AdVs) μεταπνευμοϊός (MPV) και ιός γρίπης A\\H1N1. έχουν βρεθεί κατά καιρούς συν-ανιχνεύσεις με MERS-CoV [2, 22, 37, 69, 97]. Μερικές φορές περιλαμβάνεται βακτηριακός έλεγχος (για παράδειγμα, για Legionella και Pneumococcus), αλλά ο αντίκτυπος της βακτηριακής συνπαρουσίας είναι επίσης ασαφής [22, [104] [105] [106] . Περαιτέρω δοκιμή του δείγματος LRT από το πρώτο κρούσμα MERS χρησιμοποίησε το IFA για τον έλεγχο ορισμένων ιών (αρνητικό για IFV, PIVs, RSV και AdVs) και RT-PCR για άλλους (αρνητικό για AdV, EVs, MPV και HHV) [18] . Η RT-PCR ανίχνευσε επίσης MERS-CoV. Ο ΠΟΥ συνιστά ανεπιφύλακτα τη διεξαγωγή δοκιμών για άλλα παθογόνα του αναπνευστικού [53], αλλά με αυτή τη σύσταση συχνά απορρίπτεται, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την αντιμετώπιση της εμφάνισης και των επιπτώσεων των συν-λοιμώξεων ή εναλλακτικών ιικών διαγνώσεων τόσο μεταξύ των περιπτώσεων MERS όσο και των επαφών τους. Λίγα είναι γνωστά για άλλες αιτίες πνευμονίας τύπου MERS στο KSA ή για τη γενική επιβάρυνση της νόσου λόγω των γνωστών κλασικών αναπνευστικών ιών. Οι δοκιμές ενηλίκων προσκυνητών που έκαναν το Χατζ το 2012 έως το 2014 δεν ανίχνευσαν κανένα MERS-CoV. Το 2012, δοκιμάστηκαν ρινικά επιχρίσματα από 154 προσκυνητές που συλλέχθηκαν πριν από την αναχώρηση ή την αναχώρηση από την KSA [47] . Το 2013, οι δοκιμές κλιμακώθηκαν σημαντικά με 5.235 ρινοφαρυγγικά επιχρίσματα από 3.210 εισερχόμενους προσκυνητές και 2.025 επιχρίσματα από εξερχόμενους προσκυνητές που δοκιμάστηκαν [98] . Να σημειωθεί ότι οι περισσότεροι προσκυνητές έφτασαν από χώρες χωρίς MERS. Άλλα 114 επιχρίσματα ελήφθησαν από προσκυνητές με ασθένεια που μοιάζει με γρίπη [96, 107]. Σε προηγούμενες συγκεντρώσεις Χατζ, διαπιστώθηκε ότι οι ιοί της γρίπης κυκλοφορούσαν ευρέως, ενώ άλλοι ιοί, συχνά ρινοϊοί, κυκλοφορούσαν πιο επιλεκτικά, ερμηνευόμενος ότι υποδηλώνουν την εισαγωγή τους μαζί με ξένους προσκυνητές. [107] [108] [109] Με την πάροδο του χρόνου, ο αυξημένος εμβολιασμός κατά της γρίπης πιστώθηκε για την πτώση του επιπολασμού των ασθενειών που μοιάζουν με τη γρίπη μεταξύ των προσκυνητών του Χατζ. [110] Συχνά δεν συλλέγεται δείγμα LRT για αυτές τις μελέτες [98, 107, 109], επομένως τα ψευδώς αρνητικά ευρήματα είναι πιθανή, αν και λίγα είναι γνωστά για την αρχική θέση μόλυνσης και αναπαραγωγής MERS-CoV. μπορεί να υποτεθεί ότι ήταν το LRT επειδή η ασθένεια παρατηρήθηκε για πρώτη φορά εκεί, αλλά η URT μπορεί να είναι η τοποθεσία της πιο πρώιμης αναπαραγωγής. Στη Τζέντα μεταξύ Μαρτίου και Ιουλίου 2014 (εφεξής καλούμενη επιδημία Jeddah-2014. Σύκο. 3 ), υπήρξε ταχεία αύξηση των κρουσμάτων MERS, συνοδευόμενη από έντονο έλεγχο. Περίπου 5.000 δείγματα από μέσα και γύρω από την περιοχή δοκιμάστηκαν σε ένα μήνα και απέδωσαν περίπου 140 ανιχνεύσεις MERS-CoV (~3 % επιπολασμός) [111] . Μεταξύ 5.065 ατόμων που συμμετείχαν σε δείγμα και εξετάστηκαν σε όλη την KSA μεταξύ Οκτωβρίου 2012 και Σεπτεμβρίου 2013, 108 (2,1 %) ανιχνεύσεις πραγματοποιήθηκαν σε έναν πληθυσμό με επίκεντρο το νοσοκομείο που περιελάμβανε περιπτώσεις νοσηλείας (n = 2.908. 57,4 %), τις οικογένειές τους (n = 462; 9,1 %) και σχετικοί HCW (n = 1.695; 33,5 %) [32] . Μεταξύ των ανιχνεύσεων, 19 (17,8 %) ήταν HCW και 10 (9,3 %) ήταν οικογενειακές επαφές [32] . Ο επιπολασμός 2-3 % των ενεργών λοιμώξεων MERS-CoV δεν είναι ανόμοιος με τον επιπολασμό άλλων ανθρώπινων CoV στο νοσοκομείο. [112] Ωστόσο, το ποσοστό θανάτων μεταξύ εκείνων που έχουν μολυνθεί με MERS-CoV είναι πολύ υψηλότερο από αυτό που είναι γνωστό για τους HCoVs NL63, HKU1, 229E ή OC43 σε άλλες χώρες, και ακόμη μεγαλύτερο από αυτό για τον SARS-CoV. δεν είναι ένας ιός που θα μπορούσε εύλογα να χαρακτηριστεί ως «καταιγίδα σε ένα φλιτζάνι τσαγιού». Είναι ο χαμηλός ρυθμός μετάδοσης που απέτρεψε την παγκόσμια εξάπλωση, παρά τις πολλές \"ευκαιρίες\". Πολύ νωρίς στην έξαρση του MERS, ορισμένα ζώα θεωρήθηκαν ιδιαίτερα είτε ως η δεξαμενή είτε ως ενδιάμεσος ξενιστής του MERS-CoV με τρία από τα πρώτα πέντε περιπτώσεις που έχουν επαφή με DCs [73, 113, 114] . Σήμερα, οι λοιμώξεις των ζώων MERS-CoV πρέπει να αναφέρονται στον παγκόσμιο οργανισμό για την υγεία των ζώων ως αναδυόμενη ασθένεια [115] . Μια σύνοψη των πρώτων περιπτώσεων MERS που αναφέρθηκαν από τον ΠΟΥ όρισε την επαφή των ζώων με τον άνθρωπο ως άμεση και εντός 10 ημερών πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων [20] . Αυτός ο ορισμός δεν περιλάμβανε συγκεκριμένο περιθώριο λήψης από DCs μέσω μιας οδού που βασίζεται στα σταγονίδια, η οποία είναι πολύ πιθανή οδός για την απόκτηση ενός ιού που προκαλεί αρχικά και κυρίως αναπνευστική νόσο [23] . Οι καμήλες είναι γνωστό ότι παράγουν υψηλά επίπεδα MERS-CoV RNA στο URT και στους πνεύμονές τους [116] . Παρέχοντας υποστήριξη για μια οδό μετάδοσης σταγονιδίων και πιθανώς υποδεικνύοντας την παρουσία RNA σε μικρότερους, ξηρότερους πυρήνες σταγονιδίων, το MERS-CoV RNA αναγνωρίστηκε σε ένα δείγμα αέρα μεγάλου όγκου που συλλέχθηκε από έναν αχυρώνα που στεγάζει ένα μολυσμένο DC [117] . Η ακριβής πηγή από την οποία οι άνθρωποι αποκτούν τον MERS-CoV παραμένει ανεπαρκώς μελετημένη, αλλά φαίνεται πιθανό ότι οι παράγοντες συμπεριφοράς των ζώων και των ανθρώπων μπορεί να παίζουν ρόλο (Εικ. 3) [118] . Αυτοί οι παράγοντες μπορεί να αποδειχθούν σημαντικοί για ανθρώπινες περιπτώσεις που δεν περιγράφουν καμία επαφή DC [119] ούτε οποιαδήποτε επαφή με επιβεβαιωμένο κρούσμα. Το κατά πόσον ο ορισμός της επαφής με ζώα από τον ΠΟΥ είναι επαρκής για τον προσδιορισμό της έκθεσης σε αυτόν τον αναπνευστικό ιό παραμένει ασαφές. Η διατύπωση επικεντρώνεται στην κατανάλωση προϊόντων DC, αλλά δεν αποδίδει συγκεκριμένα κίνδυνο σε μια οδό σταγονιδίων για την απόκτηση του MERS-CoV από την DC [120] . Ορισμένοι ασθενείς με MERS αναφέρονται στις ανακοινώσεις για τη νόσο του ΠΟΥ ότι βρίσκονται κοντά σε DC ή φάρμες, αλλά τα άτομα δεν έχουν περιγράψει ότι έρχονται σε επαφή με τα ζώα. Σε πολλές από αυτές τις περιπτώσεις δεν αναφέρεται εναλλακτική οδός για τη μόλυνση. Το τι συνιστά ορισμό της «επαφής» κατά τη διάρκεια αυτών των συνεντεύξεων έχει οριστεί για μία μελέτη [72] . Παρά αυτή την έλλειψη σαφήνειας, ο ΠΟΥ θεωρεί ότι τα στοιχεία που συνδέουν τη μετάδοση του MERS-CoV μεταξύ DC στον άνθρωπο είναι αδιαμφισβήτητα (Εικ. 4). Δεν έχουν βρεθεί ακόμη οριστικά στοιχεία που υποστηρίζουν τις νυχτερίδες ως πηγή ανθρώπινων μολύνσεων από τον MERS-CoV, αλλά οι νυχτερίδες φαίνεται να φιλοξενούν αντιπροσώπους προγόνων [53, 125]. Ωστόσο, αυτές δεν είναι παραλλαγές του ίδιου ιού ούτε πάντα εντός της ίδιας φυλογενετικής γενεαλογίας με τον MERS-CoV. είναι ο καθένας ένας γενετικά ξεχωριστός ιός. Η μόλυνση από νυχτερίδα σε άνθρωπο από τον MERS-CoV είναι ένα καθαρά εικαστικό γεγονός. Το μόνο στοιχείο ειδικών αποδεικτικών στοιχείων για τον MERS-CoV που υποδεικνύουν νυχτερίδες προέρχεται από την ενίσχυση ενός θραύσματος 190 nt του γονιδίου RNA πολυμεράσης που εξαρτάται από το RNA του γονιδιώματος MERS-CoV, που εντοπίστηκε σε σφαιρίδιο κοπράνων από εντομοφάγο νυχτερίδα Emballonuridae, Taphozous perforatus που βρέθηκε στο Bisha , το KSA [121] . Αν και πολύ σύντομη, η ακολουθία του θραύσματος το όρισε ως διαγνωστική ανακάλυψη. Στη συνέχεια αναφέρθηκε μια σύνδεση με DCs [85] και αυτή η σύνδεση έχει ωριμάσει σε μια επαληθευμένη συσχέτιση [38, 126] (Εικ. 4) . (Βλέπε εικόνα στην προηγούμενη σελίδα.) Σύκο. 3 μηνιαίες ανιχνεύσεις MERS-CoV (μπλε ράβδοι) και κρουσμάτων που πέθαναν (κόκκινες ράβδοι) με ορισμένες ημερομηνίες ενδιαφέροντος σημειωμένες για το 2012 έως τις 4 Σεπτεμβρίου 2015. Υποδεικνύεται μια προσέγγιση του πότε η περίοδος τοκετού DC [128] και πότε απογαλακτίζονται οι νεογέννητοι DC. Η άνοιξη (πράσινο) και το καλοκαίρι (πορτοκαλί) στην Αραβική Χερσόνησο είναι επίσης σκιασμένες. Σημειώστε την αριστερή κλίμακα του άξονα y για το 2014 και το 2015, η οποία είναι μεγαλύτερη από ό,τι για το 2012/13. Οι πηγές αυτών των δημόσιων δεδομένων περιλαμβάνουν τον ΠΟΥ, τα Υπουργεία Υγείας και το FluTrackers [207] [208] [209] . Οι προηγούμενες και οι επόμενες εκδόσεις αυτού του γραφήματος διατηρούνται σε ένα προσωπικό ιστολόγιο [210] . Τροποποιήθηκε και ανατυπώθηκε από Mackay IM, Arden KE. Αναπνευστικό σύνδρομο Μέσης Ανατολής: Μια αναδυόμενη λοίμωξη από κορωνοϊό που παρακολουθείται από το πλήθος. Virus Res 2015 Vol 202:60-88 με άδεια από την Elsevier [5] Οι DCs, που αποτελούν το 95 % όλων των καμήλων, έχουν κεντρική παρουσία στην Αραβική Χερσόνησο όπου η επαφή ανθρώπου-DC κυμαίνεται από μικρή έως κλειστή [119] . Η επαφή μπορεί να είναι συνηθισμένη και μπορεί να συμβεί με διάφορους τρόπους (Εικ. 4α). Υπάρχουν πολλά μεγάλα φεστιβάλ με καλές επισκέψεις, αγώνες, εκπτώσεις και παρελάσεις που περιλαμβάνουν DC και DCs διατηρούνται επίσης και εκτρέφονται κοντά σε κατοικημένες περιοχές στην KSA [127, 128] . Το γάλα και το κρέας DC καταναλώνονται ευρέως και το παλαιότερο DC είναι ένα ζώο τελετουργικής σημασίας μετά το προσκύνημα του Χατζ [129] . Ωστόσο, η συχνότητα μόλυνσης από τον MERS-CoV φέρεται να είναι πολύ χαμηλότερη από ό,τι είναι η ευρέως διαδεδομένη και συχνή συνήθεια να τρώμε, να πίνουμε και να προετοιμάζουμε προϊόντα DC. Η καθημερινή κατάποση φρέσκου μη παστεριωμένου γάλακτος DC είναι κοινή μεταξύ των Βεδουίνων της ερήμου και πολλών άλλων στην KSA. Τα ούρα DC καταναλώνονται επίσης ή χρησιμοποιούνται για υποτιθέμενα οφέλη για την υγεία. Παρά το γεγονός ότι το κρεοπωλείο καμηλών είναι τοπική απασχόληση, ούτε οι κρεοπώλες ούτε άλλες ομάδες κινδύνου μπορούν να εντοπιστούν μεταξύ των κρουσμάτων MERS. Αυτό μπορεί απλώς να είναι ένα ζήτημα αναφοράς και όχι μια ανεξήγητη απουσία MERS. Μια μικρή μελέτη περιπτώσεων ελέγχου που δημοσιεύθηκε το 2015 εντόπισε την άμεση επαφή DC, και όχι την κατάποση προϊόντων, που σχετίζεται με την εμφάνιση του MERS [38] . Η πρώτη ορολογική έρευνα των ζώων που ζουν στην περιοχή της Μέσης Ανατολής πραγματοποιήθηκε κατά την περίοδο 2012-2013 [85] . Λήφθηκαν δείγματα DC από ένα κοπάδι που γεννήθηκε κυρίως στα Κανάρια Νησιά και από DCs του Ομάν (αρχικά εισαγόμενα από το Κέρας της Αφρικής) [85] . Μια δοκιμασία εξουδετερωτικών αντισωμάτων βρήκε μόνο το 10% των ισχυρά οροθετικών των Καναρίων Νήσων [5]. β Οι λοιμώξεις από καμήλα σε άνθρωπο φαίνεται να είναι σπάνιες, ενώ η εξάπλωση της μόλυνσης από άνθρωπο σε άνθρωπο διευκολύνεται τακτικά από την κακή IPC σε περιβάλλοντα υγειονομικής περίθαλψης όπου η μετάδοση ενισχύεται, αντιπροσωπεύοντας το μεγαλύτερο μέρος των περιπτώσεων. Υπάρχουν περιπτώσεις ανθρώπινου MERS που δεν εμπίπτουν σε καμία κατηγορία πηγής και δεν είναι σαφές εάν αυτές αποκτήθηκαν λοίμωξη μέσω κάποιας εντελώς ξεχωριστής οδού ή από περιπτώσεις που διέφυγαν τη διάγνωση. γ Υποθετικοί τρόποι με τους οποίους η υποκλινική (όταν η λοίμωξη μπορεί να μην πληροί ένα προηγουμένως καθορισμένο κλινικό όριο σημείων ή/και συμπτωμάτων) ή ασυμπτωματικός (χωρίς εμφανή σημεία ή μετρημένα, παρατηρημένα ή ανακαλούμενα συμπτώματα ασθένειας) λοίμωξη MERS-CoV μπορεί να εμπλέκεται στη μετάδοση DC οι οροί μπορούσαν να εξουδετερώσουν τον MERS-CoV ενώ όλοι οι οροί DC του Omani είχαν υψηλά επίπεδα ειδικού εξουδετερωτικού αντισώματος MERS-CoV [85] . Αυτό έδειξε ότι τα DCs είχαν στο παρελθόν μολυνθεί από MERS-CoV, ή έναν πολύ παρόμοιο ιό. Από αυτή τη μελέτη, μια σειρά αναφορών που αξιολογήθηκαν από ομοτίμους εξέτασαν τόσο τα DCs όσο και άλλα ζώα και την πιθανότητα να φιλοξενήσουν MERS- μόλυνση από CoV. Οροθετικά DCs έχουν βρεθεί σε όλη την Αραβική Χερσόνησο, συμπεριλαμβανομένου του Ομάν, του KSA, του Κατάρ, της Ιορδανίας, των Ηνωμένων Αραβικών Εμιράτων (ΗΑΕ), του Κουβέιτ καθώς και στο Σουδάν, τη Σομαλία, την Αίγυπτο, την Τυνησία, τη Νιγηρία, την Κένυα και την Αιθιοπία στην Αφρική και τις Κανάριες Νήσους [85, [130] [131] [132] [133] [134] . Άλλα ζώα που δοκιμάστηκαν περιλαμβάνουν πρόβατα, αγελάδες, χοίρους, άλογα, γαϊδούρια, μουλάρια, πουλιά, νεροβούβαλους, κατσίκες, βακτριανές καμήλες, λάμα και γουανάκο (καμήλες της Νότιας Αμερικής) αλλά κανένα δεν είχε ανιχνεύσιμο εξουδετερωτικό αντίσωμα κατά του MERS-CoV [4, 74, 78 , 85, 86, 135, 136]. Δεν έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα ιολογικές ή ορολογικές μελέτες ανθρώπινων δειγμάτων από περιοχές στην Αφρική όπου υπάρχουν καμήλες με ιστορικό MERS-CoV. Ωστόσο, η απουσία ανεξήγητης πνευμονίας που μπορεί να αποδοθεί στη λοίμωξη MERS-CoV μπορεί να μην σηματοδοτεί την απουσία ιού μεταξύ των ανθρώπων σε κάθε χώρα, αλλά απλώς να αντανακλά την έλλειψη δαπανηρών επιδημιολογικών μελετών που διεξάγονται από χώρες με φτωχούς πόρους. Δεν είναι επομένως σαφές εάν το MERS-CoV, ή ένας αντιγονικά σχετιζόμενος CoV, είναι ένα μη αναγνωρισμένο παθογόνο σε αυτές τις περιοχές, που ίσως κυκλοφορεί για ακόμη περισσότερο από ό,τι ήταν γνωστό στην Αραβική Χερσόνησο [133] .Το MERS-CoV RNA έχει επίσης ανιχνευθεί σε Δείγματα DC και ανάκτηση μολυσματικού ιού έχει επίσης επιτευχθεί από δείγματα DC [4, 77, 117, 132, [137] [138] [139] [140] [141] . Από μερικά από αυτά, έχουν προσδιοριστεί η αλληλουχία πλήρους ή πλειοψηφικού μήκους γονιδιωμάτων του MERS-CoV [77, 137, 138]. Οι εκδόσεις DC του MERS-CoV βρέθηκαν να είναι εξίσου παρόμοιες μεταξύ τους, όπως και οι παραλλαγές που ανιχνεύθηκαν από διαφορετικούς ανθρώπους με την πάροδο του χρόνου και σε απόσταση. Οι δοκιμές διαλογής αντισωμάτων έχουν επίσης ανιχνεύσει διασταυρούμενα αντιδραστικά αντισώματα στους ορούς. Αυτοί ταυτοποιήθηκαν ως τέτοιοι με εξέταση ορών έναντι παρόμοιων ιών, για παράδειγμα BCoV ή HCoV-OC43 (ως αντιγονικό φαξ για BCoV). Είναι πιθανό ότι άλλοι ιοί που μοιάζουν με MERS-CoV βρίσκονται επίσης εντός DCs, αλλά αυτό δεν μειώνει το οριστικό εύρημα των γενετικών αλληλουχιών MERS-CoV τόσο σε DCs όσο και σε ανθρώπους [117, 142, 143] . Οι μελέτες διαλογής έχουν δείξει ότι Τα DCs είναι πιο συχνά θετικά για RNA ιού ή ιού, ενώ τα παλαιότερα DCs είναι πιο πιθανό να είναι οροθετικά και RNA ή αρνητικά ιού [76, 77, 144]. Σε ενήλικα DCs, το MERS-CoV RNA έχει ανιχνευθεί σε ζώα με προϋπάρχοντα αντίσωμα, υποδηλώνοντας ότι είναι πιθανή η επαναμόλυνση [77, 144]. Τα ιικά φορτία μεταξύ των θετικών DCs μπορεί να είναι πολύ υψηλά [4, 76, 77, 139, 144] και τα DCs έχουν βρεθεί θετικά τόσο όταν είναι άρρωστα με αναπνευστικά σημεία URT [77, 117, 142, 145] όσο και όταν είναι φαινομενικά υγιή [137]. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι τα DCs φιλοξενούν φυσικές λοιμώξεις MERS-CoV. Επιπλέον, οι αποθηκευμένοι οροί DC έχουν αποκαλύψει σημάδια MERS-CoV σε DC που χρονολογούνται πάνω από τρεις δεκαετίες (το παλαιότερο που συλλέχτηκε το 1983) [4, 133, 135]. Οι παλαιότεροι οροί δεν έχουν δοκιμαστεί και, επομένως, για πόσο καιρό οι DC έχουν προσβληθεί από τον MERS-CoV, είτε ο ιός είναι ενζωοτικός μεταξύ τους, που τους εισήχθη πριν από δεκαετίες ή αιώνες από νυχτερίδες στην Αφρική ή την Αραβική Χερσόνησο, είτε αποτελούν αντικείμενο Τακτικές αλλά βραχύβιες ιογενείς εισβολές από έναν ακόμη άγνωστο ξενιστή, δεν μπορούν να απαντηθούν. Οι ερευνητές προσπάθησαν να προσδιορίσουν μια κατεύθυνση μόλυνσης. Τα DC μετέδιδαν τον ιό στον άνθρωπο ή οι άνθρωποι μολύνουν τα DC; Σε μια τοποθεσία στο Κατάρ, ένας ιδιοκτήτης φάρμας και ο υπάλληλος του αρρώστησαν στα μέσα Οκτωβρίου 2013 και βρέθηκαν θετικοί στο MERS-CoV RNA σε δείγμα πτυέλων και λαιμού, αντίστοιχα. Οι RT-rtPCR βρήκαν RNA MERS-CoV σε 11 από τα 14 θετικά DC ρινικά επιχρίσματα στο αγρόκτημα. έξι (43 %) θετικές με δύο ή περισσότερες αναλύσεις [138]. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ένα πρόσφατο ξέσπασμα είχε εμφανιστεί σε αυτό το κοπάδι. η πρώτη ένδειξη του MERS-CoV RNA που βρέθηκε στα DC με μια χρονική συσχέτιση με ανθρώπινες λοιμώξεις. Τρία θετικά δείγματα DC επιβεβαιώθηκαν με προσδιορισμό της αλληλουχίας ενός τμήματος 358 nt του γονιδίου ακίδας. αυτές οι αλληλουχίες ήταν πανομοιότυπες μεταξύ τους, και πάλι με στενή ομολογία με άλλες αλληλουχίες ανθρώπου και DC MERS-CoV [138] . Τα DCs και οι ανθρώπινες επαφές απέδωσαν αλληλουχίες ORF1a και ORF4b που διέφεραν μόνο κατά ένα μόνο νουκλεοτίδιο η καθεμία, ομαδοποιώντας στενά με την παραλλαγή Hafr-Al-Batin_1_2013 [138]. Μεταγενέστερες περιπτωσιολογικές μελέτες βρήκαν στοιχεία ταυτόχρονης μόλυνσης από άνθρωπο και DC και η κατεύθυνση αυτής της λοίμωξης συμπεραίνεται ότι προέρχεται από τα άρρωστα DCs και τους ανθρώπους τους [117, 142, 146]. Μερικές αλληλουχίες γονιδιώματος έδειξαν ότι ένας άνθρωπος και ένας MERS-CoV RT-rtPCR θετικός DC είχαν μολυνθεί από μια παραλλαγή του ίδιου ιού, που φιλοξενούσε το ίδιο ξεχωριστό μοτίβο νουκλεοτιδικών πολυμορφισμών. [142] Και τα εννέα DC στο κοπάδι του ιδιοκτήτη, που ελήφθησαν σειριακά δείγματα, αντέδρασαν σε ELISA ανασυνδυασμένου αντιγόνου S1, με τα δύο ζώα που ήταν θετικά σε RT-rtPCR να δείχνουν μια μικρή, επαληθεύσιμη αύξηση στον τίτλο αντισωμάτων [142] . Μια αύξηση του τίτλου αρχίζει θεωρητικά 10 έως 21 ημέρες μετά τη μόλυνση DC [142]. Οι συγγραφείς πρότειναν ότι η αύξηση του τίτλου στους ορούς DC που συνέβη παράλληλα με ένα μειωμένο φορτίο RNA, ενώ ο ασθενής ήταν ενεργά άρρωστος και νοσηλευόταν στο νοσοκομείο, έδειξε ότι τα DC μολύνθηκαν πρώτα και στη συνέχεια ο ιδιοκτήτης [117, 142]. Τα αντισώματα BCoV ήταν επίσης παρόντα και αυξάνονταν σε ένα από τα δύο θετικά RT-rtPCR ζώα, αλλά κανένα αντισώμα δεν μπορούσε να εξουδετερώσει τη μόλυνση από BCoV [142] . Η περίοδος τοκετού της καμήλας εμφανίζεται τους χειμερινούς μήνες (μεταξύ τέλους Οκτωβρίου και τέλη Φεβρουαρίου. Σύκο. 3) και αυτή μπορεί να είναι μια περίοδος κατά την οποία υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για τους ανθρώπους μετάδοσης λόγω νέων λοιμώξεων μεταξύ των πληθυσμών που είναι αφελείς DC [128]. Ο ρόλος που μπορεί να παίξει το μητρικό αντίσωμα καμήλας στην καθυστέρηση της μόλυνσης των μόσχων παραμένει άγνωστος [128, 142]. Τα νεανικά DCs φαίνεται να φιλοξενούν ενεργή λοίμωξη πιο συχνά από τα ενήλικα DCs και επομένως η θανάτωση των DCs, που πρέπει να είναι πέντε ετών ή μεγαλύτερα (που ονομάζεται thane), μπορεί να μην συνοδεύεται από σημαντικό κίνδυνο έκθεσης σε μόλυνση. Σε αντίθεση με προηγούμενα αποτελέσματα, οι εργαζόμενοι σε σφαγεία που σκοτώνουν τόσο νεότερους όσο και μεγαλύτερους DCs, μπορεί να είναι μια επαγγελματική ομάδα με σημαντικά υψηλότερη συχνότητα οροθετικότητας στον MERS-CoV όταν τα ζώα έχουν ενεργές λοιμώξεις από MERS-CoV [129, 139, [147] [148] [149] . Οι εκτεταμένες ιολογικές έρευνες των αφρικανικών DCs μπορεί να οδηγήσουν σε περισσότερα οροθετικά ζώα και γεωγραφικές περιοχές στις οποίες οι άνθρωποι μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο. Είναι πιθανό ότι υπάρχουν περιοχές όπου οι άνθρωποι ήδη φιλοξενούν λοιμώξεις MERS-CoV που δεν έχουν εντοπιστεί λόγω απουσίας εργαστηριακής επιτήρησης. Οι ιολογικές έρευνες των νυχτερίδων μπορεί να οδηγήσουν σε ευρήματα προγονικών ιών και ιικών «ελλειπόντων κρίκων» και ο εντοπισμός οποιωνδήποτε άλλων ζωικών πηγών ζωονοσογόνου εξάπλωσης είναι σημαντικός για την ενημέρωση των επιλογών για τη μείωση της ανθρώπινης έκθεσης [56, 76]. ή αγελαδινό γάλα και αποθηκευμένο στους 4°C θα μπορούσε να ανακτηθεί τουλάχιστον 72 ώρες αργότερα και, εάν αποθηκευτεί στους 22°C, η ανάκτηση ήταν δυνατή για έως και 48 ώρες [150] . Ο τίτλος του MERS-CoV μειώθηκε κάπως όταν ανακτήθηκε από το γάλα στους 22°C, αλλά η παστερίωση εξαφάνισε πλήρως τη μολυσματικότητα του MERS-CoV [150] . Σε μια μεταγενέστερη μελέτη, το RNA του MERS-CoV ταυτοποιήθηκε στο γάλα, τη ρινική έκκριση και τα κόπρανα των DC από το Κατάρ [151] .Μια μεμονωμένη μελέτη εξέτασε την ικανότητα του MERS-CoV να επιβιώνει στο περιβάλλον [150] . Πλαστικές ή χαλύβδινες επιφάνειες εμβολιάστηκαν με 10 6 TCID 50 MERS-CoV σε διαφορετική θερμοκρασία και σχετική υγρασία (RH) και επιχειρήθηκε η ανάκτηση του ιού σε κυτταροκαλλιέργεια. Σε υψηλή θερμοκρασία περιβάλλοντος (30°C) και χαμηλή RH (30%), ο MERS-CoV παρέμεινε βιώσιμος για 24 ώρες [150]. Συγκριτικά, ένας πολύ γνωστός και αποτελεσματικά μεταδιδόμενος αναπνευστικός ιός, ο ιός της γρίπης Α, δεν μπορούσε να ανακτηθεί σε καλλιέργεια πέρα από τέσσερις ώρες υπό οποιεσδήποτε συνθήκες [150] . Πειράματα αεροζόλ βρήκαν ότι η βιωσιμότητα του MERS-CoV μειώθηκε μόνο κατά 7% σε χαμηλή RH στους 20°C. Συγκριτικά, ο ιός της γρίπης Α μειώθηκε κατά 95 % [150] . Η επιβίωση του MERS-CoV είναι κατώτερη από αυτή που είχε αποδειχθεί προηγουμένως για τον SARS-CoV [152] . Για το πλαίσιο, τα παθογόνα βακτήρια μπορούν να παραμείνουν βιώσιμα και να μεταφερθούν στον αέρα για 45 λεπτά σε ένα αεροζόλ με βήχα και μπορούν να εξαπλωθούν 4 μέτρα. Η ικανότητα του MERS-CoV να παραμένει βιώσιμος για μεγάλες χρονικές περιόδους του δίνει την ικανότητα να μολύνει πλήρως τις επιφάνειες ενός δωματίου όταν καταλαμβάνεται από έναν μολυσμένο και συμπτωματικό ασθενή [153] . Το κατά πόσον ο MERS-CoV μπορεί να παραμείνει παρασυρόμενος και μολυσματικός για παρατεταμένες περιόδους (πραγματικά αερομεταφερόμενος) παραμένει άγνωστο. Τέτοια ευρήματα διευρύνουν την κατανόησή μας για τις δυνατότητες των σταγονιδίων να μεταδίδουν αναπνευστικούς ιούς σε πολλά περιβάλλοντα, όπως αίθουσες αναμονής νοσοκομείων, τμήματα επειγόντων περιστατικών, αίθουσες θεραπείας, ανοιχτές εγκαταστάσεις εντατικής θεραπείας και ιδιωτικές αίθουσες ασθενών. Η φύση και η ποιότητα της ανταλλαγής, της κυκλοφορίας και του φιλτραρίσματος αέρα είναι σημαντικές μεταβλητές στη μέτρηση και τη μείωση του κινδύνου, όπως και η χρήση αιθουσών αρνητικής πίεσης για τον περιορισμό γνωστών περιπτώσεων. Η εξάπλωση των σταγονιδίων μεταξύ των ανθρώπων θεωρείται ο μηχανισμός μετάδοσης από άνθρωπο σε άνθρωπο και η ανάγκη για προφυλάξεις σταγονιδίων τονίστηκε μετά τα κρούσματα του νοσοκομείου Al-Ahsa, του KSA και της Νότιας Κορέας [21, 23, 154, 155]. Με παρέκταση, τα συμβάντα που δημιουργούν αεροζόλ που περιλαμβάνουν DC (ούρηση, αφόδευση και προετοιμασία και κατανάλωση προϊόντων DC) θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στις προσπάθειες μέτρησης και μείωσης του κινδύνου και να αποστέλλονται μηνύματα χρησιμοποιώντας το κατάλληλο πλαίσιο. Η παροχή αποδεικτικών στοιχείων που υποστηρίζουν την καλύτερη σύνθεση ατομικού προστατευτικού εξοπλισμού που πρέπει να φορούν οι HCW που λαμβάνουν, διαχειρίζονται ή διενεργούν διαδικασίες για μολυσματικά κρούσματα παραμένει προτεραιότητα. Ο MERS-CoV βρέθηκε και χαρακτηρίστηκε λόγω της προφανούς συσχέτισής του με σοβαρές και επομένως πιο εμφανείς , ασθένεια στον άνθρωπο. ήμασταν τα καναρίνια στο ανθρακωρυχείο. Οι ορολογικές δοκιμασίες και οι προοπτικές μελέτες κοόρτης δεν έχουν ακόμη καθορίσει τον βαθμό στον οποίο ηπιότερες ή ασυμπτωματικές περιπτώσεις συμβάλλουν στις αλυσίδες μετάδοσης του MERS-CoV. Ωστόσο, η μετάδοση του MERS-CoV ορίζεται ως σποραδική (μη συνεχής), ενδοοικογενειακή, συχνά σχετίζεται με την υγειονομική περίθαλψη, αναποτελεσματική και απαιτεί στενή και παρατεταμένη επαφή [22, 31, 63, 93, 97, 102, 156] Σε μια οικιακή μελέτη , 14 από τις 280 (5 %) επαφές 26 ασθενών με θετικό δείκτη MERS-CoV ήταν θετικές σε RNA ή αντίσωμα. το ποσοστό γενικής μετάδοσης, ακόμη και σε εστίες είναι περίπου 3 % [31] . Φαίνεται ότι η πλειονότητα των ανθρώπινων κρουσμάτων MERS-CoV, ακόμη και όταν οι αριθμοί φαίνεται να αυξάνονται ξαφνικά, δεν μεταδίδονται εύκολα σε περισσότερους από έναν άλλους ανθρώπους, επομένως μέχρι σήμερα, η τοπική επιδημία του MERS-CoV δεν ήταν αυτοσυντηρούμενη [157 ] [158] [159] [160] [161] . Δηλαδή, ο βασικός αριθμός αναπαραγωγής (R 0 ) -ο μέσος αριθμός λοιμώξεων που προκαλούνται από ένα μολυσμένο άτομο σε έναν πλήρως ευαίσθητο πληθυσμό ήταν κοντά στο ένα σε διάφορες ομάδες και επιδημίες. Εάν το R 0 ήταν μεγαλύτερο από 1, θα αναμενόταν μια σταθερή αύξηση στους αριθμούς των κρουσμάτων. Ορισμένοι υπολογισμοί R o ενδέχεται να επηρεαστούν από την ελλιπή ιχνηλάτηση επαφών υποθέσεων, από περιορισμένες δοκιμές κοινότητας και από τον τρόπο ορισμού μιας υπόθεσης. Το γεγονός ότι ο MERS έχει συνεχή παρουσία στην Αραβική Χερσόνησο από το 2012 οφείλεται σε συνεχιζόμενα, σποραδικά επεισόδια από DC που ενισχύονται από κακώς ελεγχόμενες νοσοκομειακές εστίες. Το πρώτο γνωστό συμβάν μετάδοσης MERS από άνθρωπο σε άνθρωπο ήταν ένα που χαρακτηρίστηκε από οξεία νόσο LRT σε ένα χώρο υγειονομικής περίθαλψης στην Ιορδανία. Σε πλήρη αντίθεση, μια ορολογική έρευνα του HCW που ήταν μερικές φορές σε στενή και παρατεταμένη επαφή με το πρώτο, θανατηφόρο κρούσμα MERS-CoV το 2012 [162], διαπίστωσε ότι κανένας από τους HCW δεν είχε ορομετατραπεί τέσσερις μήνες αργότερα, παρά την απουσία προστασίας των ματιών. και μεταβλητή συμμόρφωση με τα απαιτούμενα πρότυπα ΜΑΠ [162] .Στην αρχή της ιστορίας του MERS, τα δείγματα για δοκιμές συλλέχθηκαν κυρίως από ασθενείς με σοβαρή ασθένεια και όχι από ασθενείς με ηπιότερες οξείες λοιμώξεις του αναπνευστικού. Επαφές επιβεβαιωμένων περιπτώσεων MERS παρατηρήθηκαν συχνά για κλινική ασθένεια, αλλά δεν δοκιμάστηκαν. Αυτές οι παραλείψεις μπορεί να έχουν μπερδέψει την κατανόησή μας για τη μετάδοση του MERS-CoV και να προκατέλαβαν τα πρώιμα δεδομένα προς υψηλότερους αριθμούς σοβαρά ασθενών και νοσηλευόμενων ασθενών, διογκώνοντας το προφανές ποσοστό των θανατηφόρων περιπτώσεων. Οι μελέτες περιπτώσεων ελέγχου δεν επικεντρώθηκαν. Καθώς άλλαζαν τα παραδείγματα των δοκιμών και οι επαφές ελέγχονταν όλο και περισσότερο, αναγνωρίστηκαν περισσότερες ασυμπτωματικές και ήπιες λοιμώξεις [163] . Μια αύξηση των περιπτώσεων που ονομάστηκαν ασυμπτωματικές (που διευρύνουν τον παρονομαστή για τους υπολογισμούς του ποσοστού των θανατηφόρων περιπτώσεων, που ορίζεται στο [164] ) είχε ως αποτέλεσμα μείωση του ποσοστού των θανατηφόρων κρουσμάτων κατά τη διάρκεια της επιδημίας της Τζέντα-2014. Ιστορικά, τέτοιες αυξήσεις συνάδουν με την αλλαγή των ορισμών και των εργαστηριακών ανταποκρίσεων και την κλινική διαχείριση μιας λοίμωξης από ιό που ανακαλύφθηκε πρόσφατα, η οποία πρωτοεμφανίστηκε μόνο μεταξύ των σοβαρά ασθενών. Μετά την παρακολούθηση, πάνω από τα τρία τέταρτα τέτοιων θετικών για το MERS-CoV RNA άτομα θυμήθηκαν ότι είχαν ένα ή περισσότερα συμπτώματα εκείνη τη στιγμή, παρά το γεγονός ότι αναφέρθηκαν ως ασυμπτωματικά [165], εγείροντας κάποιο ερώτημα σχετικά με την αξιοπιστία άλλων αναφερόμενων δεδομένων. Το ποσοστό των θανατηφόρα κρούσματα MERS εντός της KSA σε σύγκριση με εκτός της KSA, καθώς και η κατανομή ηλικίας και φύλου αλλάζουν με διαφορετικούς τρόπους κατά τη σύγκριση των κρουσμάτων MERS. Περίπου το 43 % των κρουσμάτων MERS (549 από 1277) στην KSA ήταν θανατηφόρα μεταξύ του 2012 και του Δεκεμβρίου 2015, ενώ το 21 % (72 από 330) πέθαναν μεταξύ εκείνων που εμφανίστηκαν εκτός της KSA. Ο συνολικός αριθμός των περιπτώσεων ανδρών υπερβαίνει πάντα τις γυναίκες και το ποσοστό των θανάτων ανδρών είναι πάντα μεγαλύτερο από το ποσοστό των θηλυκών που πεθαίνουν. Ωστόσο, το ποσοστό των θανάτων ανδρών από το σύνολο των ανδρών με MERS είναι παρόμοιο με αυτό των γυναικών. Στην KSA, υπάρχει μεγαλύτερο ποσοστό νεότερων ανδρών μεταξύ των κρουσμάτων και των θανάτων από ό,τι παρατηρήθηκε από τα κρούσματα της Νότιας Κορέας το 2015 ή τα κρούσματα της Τζέντα-2014 (Επιπλέον αρχείο 2: Εικόνα S2 ). Το γιατί αυτές οι πτυχές έχουν διαφέρει μπορεί να οφείλεται σε διαφορές στο χρόνο παρουσίασης και διάγνωσης, στη φύση και την ποιότητα της υποστηρικτικής φροντίδας, στον τρόπο που μολύνθηκε ένα άτομο (συνήθειες, έκθεση σε ανθρώπινη ή ζωονοσογόνο πηγή, ιικό φορτίο, οδός μόλυνσης) ή τον βαθμό στον οποίο διαφορετικοί πληθυσμοί επιβαρύνονται από υποκείμενα νοσήματα [40] . Ως ομάδα, τα HCW αποτελούσαν το 16 % των περιπτώσεων MERS στην KSA και τη Νότια Κορέα. Είναι προφανές ότι το εβδομαδιαίο ποσοστό των μολυσμένων HCW αυξάνεται παράλληλα με κάθε απότομη αύξηση των συνολικών ανιχνεύσεων (Εικ. 5) . Τον Μάιο του 2013, ο ΠΟΥ δημοσίευσε οδηγίες για το IPC κατά τη φροντίδα πιθανών ή επιβεβαιωμένων περιπτώσεων μόλυνσης από MERS-CoV σε περιβάλλον υγειονομικής περίθαλψης [166] . Αυτό εξηγείται επειδή μέχρι σήμερα, κάθε αύξηση κρουσμάτων έχει συνδεθεί στενά με κρούσματα υγειονομικής περίθαλψης [118] . Αυτές οι αυξήσεις στις ανιχνεύσεις MERS-CoV μπορούν να μειώσουν τη μέση ηλικία κατά τη διάρκεια κάθε συμβάντος, επειδή οι HCW είναι συνήθως νεότεροι από τους εσωτερικούς ασθενείς με MERS. Οι εγκαταστάσεις υγειονομικής περίθαλψης αποτελούν τακτικό στόχο για προτεινόμενες βελτιώσεις που στοχεύουν στη βελτίωση των διαδικασιών πρόληψης και ελέγχου λοιμώξεων (IPC) [115, 118] . Το μεγαλύτερο μέρος της ανάλυσης της γενετικής MERS-CoV έχει πραγματοποιηθεί χρησιμοποιώντας μεθόδους υψηλής απόδοσης ή \"βαθιάς\" αλληλουχίας για πλήρη επαγωγή γονιδιώματος [167] [168] [169] . Ο MERS-CoV ήταν το πρώτο αντικείμενο μιας τέτοιας ευρείας χρήσης της ανάλυσης σε βάθος για τη μελέτη μιας αναδυόμενης επιδημίας ιού με παγκόσμια εμβέλεια. Η τεχνική μπορεί να παράγει γονιδιωματικό [207] [208] [209] . Οι προηγούμενες και οι επόμενες εκδόσεις αυτού του διαγράμματος διατηρούνται σε ένα προσωπικό ιστολόγιο [210] κάλυψη μήκους σε ένα μόνο πείραμα με εξαιρετικά επαναλαμβανόμενες μετρήσεις κάθε θέσης νουκλεοτιδίου [52, 140] . Παρά το γεγονός ότι οι αναλύσεις έχουν δημοσιευθεί νωρίς, η υπογονιδιωματική αλληλουχία, που κάποτε ήταν ο βασικός άξονας των μελετών για ιικές επιδημίες, έχει δημοσιευθεί λιγότερο συχνά κατά τον χαρακτηρισμό του MERS-CoV [48] . Καθώς έχουν χαρακτηριστεί περισσότερα γονιδιώματα τόσο από ανθρώπους όσο και από DCs, έχουν γίνει εμφανείς δύο clades. Α και Β (Εικ. 6) . Το Clade A περιέχει μόνο γονιδιώματα MERS-CoV που προέρχονται από τον άνθρωπο από την Ιορδανία, ενώ το Clade B περιλαμβάνει την πλειονότητα των γονιδιωμάτων ανθρώπου και καμήλας που έχουν συναχθεί μέχρι στιγμής [168] .Δύο μελέτες κατά τη διάρκεια του 2015, μία εξέτασε τις παραλλαγές MERS-CoV της Jeddah-2014 και μία άλλη σε μια παραλλαγή που εξάγεται από τη Νότια Κορέα στην Κίνα, έχουν πλέον εντοπίσει σημάδια γενετικού ανασυνδυασμού μεταξύ των παραλλαγών MERS-CoV. Ενώ οι αλληλουχίες ολόκληρου του γονιδιώματος ανθρώπου και καμήλας έχουν διατηρήσει >99% ταυτότητα μεταξύ τους, τα μέλη γενετικά διακριτών γενεαλογιών μπορούν και ανταλλάσσουν γενετικό υλικό όταν συνυπάρχουν κατάλληλες συνθήκες και συν-μολύνσεις [170] [171] [172] . Η κοινή ταυτότητα υποδηλώνει ότι η κύρια πηγή για την απόκτηση από τον άνθρωπο είναι το DC και όχι άλλο ζώο, αν και απαιτούνται περισσότερες δοκιμές άλλων ζωικών ειδών για να επιβεβαιωθεί αυτό το συμπέρασμα. Πάνω από ένα μήνα, ένας ιός DC που προσδιορίστηκε σε διαφορετικές περιπτώσεις δεν άλλαξε καθόλου, υποδεικνύοντας έναν βαθμό γονιδιωματικής σταθερότητας στον ξενιστή του, υποστηρίζοντας ότι τα DC είναι ο φυσικός και όχι ο ενδιάμεσος ξενιστής για τον MERS-CoV που γνωρίζουμε σήμερα [77] . Μέχρι σήμερα, ο ανασυνδυασμός έχει εντοπιστεί σε σημεία διακοπής κοντά στο όριο μεταξύ των περιοχών ORF1a και ORF1b, εντός του γονιδίου ακίδας [170] και στην περιοχή ORF1b (Εικ. 2) [172] . Δεν είναι απροσδόκητο να συμβεί ανασυνδυασμός, καθώς είναι πολύ γνωστό μεταξύ άλλων CoVs [124] και επειδή η πλειονότητα των ολόκληρων γονιδιωμάτων MERS-CoV που συλλέχθηκαν από δείγματα τριών ετών (2012-2015) και από ανθρώπους, καμήλες και διαφορετικές χώρες έχουν δείξει στενή γενετική ταυτότητα μεταξύ τους, με αρκετή λεπτή παραλλαγή για να υποστηριχθούν οι έρευνες επιδημιών, εφόσον εφαρμόζεται η αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος [52, 77, 135, 138, 168, [173] [174] [175] .Οι αλλαγές στην αλληλουχία του γονιδιώματος μπορεί να προαναγγέλλουν αλλαγές στη μεταδοτικότητα του ιού, την αναπαραγωγή, την επιμονή, τη θνησιμότητα ή την απόκριση σε μελλοντικά φάρμακα. Εάν έχουμε προηγούμενη γνώση της επίδρασης των γενετικών αλλαγών λόγω ενδελεχών μελετών χαρακτηρισμού, μπορούμε να Εικ. 6 Η γενετική σχέση μεταξύ των αλληλουχιών νουκλεοτιδίων MERS-CoV (λήφθηκε από την GenBank χρησιμοποιώντας τους αναφερόμενους αριθμούς πρόσβασης και από το virological.org [212] ). Αυτό το δέντρο σύνδεσης γειτόνων δημιουργήθηκε στο MEGA v6 χρησιμοποιώντας μια ευθυγράμμιση ανθρώπινων και DCderived MERS-CoV ακολουθιών (Geneious v8.1 [211] ). Τα γράμματα υποδεικνύονται δίπλα σε σκούρες (Clade A) ή ανοιχτόχρωμες (Clade B) μπλε κάθετες ράβδους. Τα εικονίδια καμήλας υποδηλώνουν γονιδιώματα από DC. Τα κρούσματα υγειονομικής περίθαλψης ή της κοινότητας συσκευάζονται και επισημαίνονται χρησιμοποιώντας σχήματα που περιγράφηκαν προηγουμένως [212, 213] παρακολουθούν τις γονιδιωματικές περιοχές και κατανοούν καλύτερα τυχόν αλλαγές στη μετάδοση ή τα πρότυπα ασθενειών καθώς εμφανίζονται. Οι γενετικές μεταλλάξεις που σημειώθηκαν κατά τη διάρκεια των μεγαλύτερων ανθρώπινων κρουσμάτων, της Jeddah-2014, δεν προκάλεσαν σημαντικές αντιγραφικές ή ανοσοτροποποιητικές αλλαγές σε σύγκριση με προηγούμενες παραλλαγές του ιού in vitro [156, 176]. Ωστόσο, κατανοούμε πολύ λίγα από τα φαινοτυπικά αποτελέσματα που προκύπτουν από ανεπαίσθητες γενετικές αλλαγές στα γονιδιώματα του MERS-CoV. Μέχρι σήμερα δεν έχει αναφερθεί καμία κλινική συνάφεια ή εμφανείς in vivo αλλαγές στην αντιγραφή, την απόρριψη ή τη μετάδοση του ιού ή να αποδοθεί σε μεταλλάξεις ή σε νέους ανασυνδυασμένους ιούς [156] . Απαιτούνται όμως επαγρύπνηση και μεγαλύτερες, πιο σύγχρονες και in vivo μελέτες. Η αλληλουχία γονιδιώματος που βρίσκεται σε ένα ξεχωριστό clade ταυτοποιήθηκε από ένα αιγυπτιακό DC που πιθανώς εισήχθη από το Σουδάν. Αυτό δεν ταιριάζει σε κανένα από τα τρέχοντα clades [125, 168, 177] . Ένας ιός που αναλύθηκε από μια νυχτερίδα Neoromicia capensis ήταν πιο στενά συνδεδεμένος με τον MERS-CoV απ' ό,τι άλλες μεγάλες αλληλουχίες που προέρχονταν από νυχτερίδες ήταν σε εκείνο το σημείο, αλλά το γονιδίωμα μιας παραλλαγής ενός MERS-CoV δεν έχει ακόμη ανακαλυφθεί και συναχθεί από καμία νυχτερίδα [125] .Οι αναλύσεις των γονιδιωμάτων MERS-CoV έδειξαν ότι οι περισσότερες διαφορές μεμονωμένων νουκλεοτιδίων μεταξύ των παραλλαγών εντοπίστηκαν στο τελευταίο τρίτο του γονιδιώματος (Εικ. 2), το οποίο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη ακίδας και τις βοηθητικές πρωτεΐνες [168]. Τουλάχιστον εννέα γονιδιώματα MERS-CoV περιείχαν υποκαταστάσεις αμινοξέων στον τομέα δέσμευσης υποδοχέα (RBD) της πρωτεΐνης ακίδας και τα κωδικόνια 158 (Ν-τερματική περιοχή), 460 (RBD), 1020 (στην επταδική επανάληψη 1), 1202 και 1208 φέρουν διερεύνηση ως δείκτες προσαρμοστικής αλλαγής [140, 169]. Η πρωτεΐνη ακίδας δεν είχε αλλάξει στο ανασυνδυασμένο γονιδίωμα MERS-CoV που εντοπίστηκε στην Κίνα το 2015, αλλά αναφέρθηκε ότι διέφερε με υψηλότερο ρυθμό από αυτό για τα πλήρη γονιδιώματα MERS-CoV, μεταξύ των παραλλαγών της Νότιας Κορέας [172, 178]. Αυτό υπογραμμίζει ότι οι υπογονιδιωματικές περιοχές μπορεί να μην περιέχουν πάντα αρκετή γενετική ποικιλότητα για να αποδειχθούν χρήσιμες για τη διαφοροποίηση των παραλλαγών του ιού. Παρόλα αυτά, ένας προσδιορισμός που ενίσχυε ένα θραύσμα 615 νουκλεοτιδίων του γονιδίου του τομέα S2 της ακίδας για την αλληλουχία Sanger συμφώνησε με τα αποτελέσματα που προέκυψαν από τον προσδιορισμό της αλληλουχίας ορισμένων πλήρων γονιδιωμάτων και ήταν χρήσιμη για τον καθορισμό πρόσθετων ομαδοποιήσεων αλληλουχιών [177] . Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί γονιδιωματική αλληλουχία για τον καθορισμό των γεωγραφικών ορίων μιας συστάδας ή μιας εστίας και την παρακολούθηση της προόδου της, με βάση την ομοιότητα των παραλλαγών που εντοπίζονται μεταξύ των μολυσμένων ανθρώπων και ζώων όταν εμφανίζονται μαζί ή μεταξύ διαφορετικών τοποθεσιών και εποχών (Εικ. 6 ) [169] . Αυτή η προσέγγιση χρησιμοποιήθηκε κατά τον καθορισμό της γεωγραφικά περιορισμένης εστίας του νοσοκομειακού MERS στην Al-Ahsa, η οποία σημειώθηκε μεταξύ 1ης Απριλίου και 23ης Μαΐου 2013, καθώς και συστάδων στην Buraidah και μιας κοινοτικής εστίας στο Hafr Al-Batin, στην KSA. Η γονιδιωματική αλληλουχία εντόπισε ότι περίπου 12 ανιχνεύσεις MERS-CoV από ένα ξέσπασμα της κοινότητας στο Hafr Al-Batin μεταξύ Ιουνίου και Αυγούστου 2013 μπορεί να προκλήθηκαν από ένα κρούσμα δείκτη που μολύνθηκε μέσω επαφής DC [175] . Η αλληλούχιση των γονιδιωμάτων MERS-CoV από το ξέσπασμα του νοσοκομείου Al-Ahsa το 2013 έδειξε ότι πολλαπλές παραλλαγές του ιού συνέβαλαν στα κρούσματα, αλλά ότι οι περισσότερες ήταν αρκετά παρόμοιες μεταξύ τους ώστε να συνάδουν με τη μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο. Η μοριακή επιδημιολογία έχει αποκαλύψει κατά τα άλλα κρυμμένους κρίκους στις αλυσίδες μετάδοσης που καλύπτουν μια περίοδο έως και πέντε μηνών [179]. Ωστόσο, τα περισσότερα κρούσματα δεν συνεχίστηκαν για περισσότερο από δύο έως τρεις μήνες και έτσι οι ευκαιρίες για τον ιό να προσαρμοστεί περαιτέρω στους ανθρώπους μέσω της συν-μόλυνσης και της παρατεταμένης σειριακής μετάδοσης ήταν σπάνιες [169] . Στο Ριάντ-2014, γενετικά στοιχεία υποστήριξαν την πιθανότητα πολλαπλών εξωτερικών εισαγωγών ιού, εμπλέκοντας μια σειρά από εγκαταστάσεις υγειονομικής περίθαλψης σε μια εκδήλωση που κατά τα άλλα φαινόταν συνεχόμενη [23, 168, 179]. Το Ριάντ είναι ένας σύνδεσμος για ταξίδια με καμήλες και ανθρώπους και έχει περισσότερα κρούσματα MERS από οποιαδήποτε άλλη περιοχή του KSA μέχρι σήμερα, αλλά φιλοξενεί επίσης ένα ευρύ φάσμα παραλλαγών MERS-CoV [128, 167, 179]. Ωστόσο, το ξέσπασμα στη Νότια Κορέα προήλθε από ένα μόνο μολυσμένο άτομο, με αποτέλεσμα τρεις έως τέσσερις γενιές κρουσμάτων [180, 181]. Μελέτες αυτής της φαινομενικά ανασυνδυασμένης ιικής παραλλαγής δεν βρήκαν αυξημένο εξελικτικό ρυθμό και κανένα σημάδι προσαρμογής του ιού, επομένως το ξέσπασμα φαίνεται να οφείλεται στην περίσταση και όχι στην περίσταση μαζί με τη μετάλλαξη [181] . έχει πραγματοποιηθεί εκτενής ανίχνευση επαφής και τα αποτελέσματα περιγράφονται λεπτομερώς. Η ανίχνευση επαφών είναι απαραίτητη για τον περιορισμό της εμφάνισης και μετάδοσης ενός νέου ιού και σήμερα υποστηρίζεται από τη μοριακή επιδημιολογία. Αν και είναι μια δαπανηρή και χρονοβόρα διαδικασία, η ανίχνευση επαφών μπορεί να εντοπίσει πιθανές νέες λοιμώξεις και μέσω ενεργητικής ή παθητικής παρακολούθησης, να αντιδράσει πιο γρήγορα εάν αναπτυχθεί ασθένεια. Τα αποτελέσματα της ανίχνευσης επαφών μέχρι σήμερα έχουν δείξει ότι η περαιτέρω μετάδοση μεταξύ των ανθρώπων είναι ένα σπάνιο γεγονός. Για παράδειγμα, υπήρξαν 83 επαφές, συμπτωματικές και ασυμπτωματικές, με ένα κρούσμα που υποβλήθηκε σε θεραπεία στη Γερμανία και το οποίο ταξίδεψε από τα ΗΑΕ αλλά δεν βρέθηκε κανένα σημάδι ιού ή αντισώματος σε κανένα από αυτά [73] . Το πρώτο κρούσμα MERS είχε έρθει σε επαφή με 56 HCW και 48 άλλους, αλλά κανένας δεν παρουσίασε καμία ένδειξη μόλυνσης [162] . Σε μια μελέτη 123 επαφών μιας περίπτωσης που αντιμετωπίστηκε στη Γαλλία, μόνο επτά ταιριάζουν με τον ορισμό για μια πιθανή περίπτωση και δοκιμάστηκαν. Ένας που μοιραζόταν ένα δωμάτιο νοσοκομείου 20 m 2 ενώ βρισκόταν σε κρεβάτι 1,5 m μακριά από το περιστατικό δείκτη για παρατεταμένη περίοδο ήταν θετικός [26] . Καμία από τις επαφές των δύο πρώτων κρουσμάτων MERS που εισήχθησαν στις ΗΠΑ το 2014 δεν περιείχε κανένα αποτύπωμα MERS-CoV [182] και καμία από τις 131 επαφές δύο ταξιδιωτών που επέστρεψαν στην Ολλανδία δεν ανέπτυξε αντισώματα MERS-CoV ή εξέτασε θετικό RNA [25, 183] . Οι αναλύσεις των δημόσιων δεδομένων αποκαλύπτουν πολλές πιθανές περιπτώσεις νοσοκομειακής απόκτησης λοίμωξης στην Αραβική Χερσόνησο και αυτά τα δεδομένα μπορεί να συνοδεύονται από ορισμένες λεπτομέρειες που αναφέρουν την επαφή με ένα γνωστό κρούσμα ή εγκατάσταση. Ένα παράδειγμα προσδιόρισε τον πιθανό ρόλο ενός ασθενούς με υποκλινική λοίμωξη, ο οποίος είναι παρών σε νοσοκομείο κατά την εισαγωγή του για άλλους λόγους, ως το πιο πιθανό περιστατικό δείκτη που πυροδοτεί μια συστάδα οικογένειας [93] . Η ανίχνευση επαφών ήταν ένας σημαντικός παράγοντας για τον τερματισμό μιας εστίας του 2015 που αφορούσε πολλά νοσοκομεία της Νότιας Κορέας [184] . Τέτοιες μελέτες καταδεικνύουν την αναγκαιότητα εύρεσης και κατανόησης του ρόλου για ήπιες και ασυμπτωματικές περιπτώσεις, μαζί με τον περιορισμό της στενής επαφής ή της παρατεταμένης έκθεσης των μολυσμένων ατόμων σε άλλους, ιδιαίτερα σε μεγαλύτερα μέλη της οικογένειας και φίλους με υποκείμενο νόσημα (Εικ. 4γ) .Το ξέσπασμα που σχετίζεται με το νοσοκομείο στη Τζέντα το 2014 ήταν η μεγαλύτερη και ταχύτερη συσσώρευση ανιχνεύσεων MERS-CoV μέχρι σήμερα. Ο μεγαλύτερος αριθμός ανιχνεύσεων MERS-CoV οποιουδήποτε μήνα έχει καταγραφεί στην Τζέντα τον Απρίλιο. Το ξέσπασμα σχετιζόταν ως επί το πλείστον (>60% των περιπτώσεων) με εξάπλωση από άνθρωπο σε άνθρωπο εντός νοσοκομειακών περιβαλλόντων και προέκυψε από έλλειψη ή κατάρρευση της πρόληψης και ελέγχου των λοιμώξεων [37, 185, 186]. Αύξηση των θανάτων ακολούθησε την ταχεία αύξηση του αριθμού των κρουσμάτων. Το 2015 σημειώθηκαν δύο μεγάλα κρούσματα. Η Νότια Κορέα ήταν ο τόπος της πρώτης μεγάλης κλίμακας εστίας εκτός της Αραβικής Χερσονήσου και προκάλεσε τα πρώτα κρούσματα τόσο στη Νότια Κορέα όσο και στην Κίνα, που σημειώθηκαν μεταξύ Μαΐου και Ιουλίου 2015. Αυτό ακολούθησε στενά ένα ξεκάθαρο ξέσπασμα στην επαρχία Ar Riyad στην KSA, το οποίο φάνηκε να τέθηκε υπό έλεγχο στις αρχές Νοεμβρίου. Αφού παρέμεινε στο Μπαχρέιν για δύο εβδομάδες, ένας 68χρονος άνδρας (68 εκατ.) ταξίδεψε σπίτι στη Νότια Κορέα μέσω Κατάρ. άφιξη χωρίς συμπτώματα στις 4 Μαΐου 2015 [187] . Ανέπτυξε πυρετό, μυαλγία και βήχα σχεδόν μια εβδομάδα αργότερα (11η). Επισκέφτηκε μια κλινική ως εξωτερικός ασθενής μεταξύ 12 και 15 Μαΐου και εισήχθη στο Νοσοκομείο Α στις 15 [188] . Πήρε εξιτήριο από το Νοσοκομείο Α στις 17, επισκέφθηκε και εισήχθη στο τμήμα επειγόντων περιστατικών του Νοσοκομείου Β στις 18. Κατά τη διάρκεια αυτής της δεύτερης παραμονής, λήφθηκε δείγμα πτυέλων και βρέθηκε θετικό για MERS-CoV στις 20 [187, 188] , προκαλώντας μεταφορά στην καθορισμένη μονάδα θεραπείας απομόνωσης. Σε διάστημα 10 ημερών, το κρούσμα του δείκτη εμφανίστηκε σε τρία διαφορετικά νοσοκομεία, αποδεικνύοντας ένα βασικό χαρακτηριστικό των «αγορών στο νοσοκομείο» που διαμόρφωσε το ξέσπασμα της επιδημίας στη Νότια Κορέα. Περίπου 34 άτομα μολύνθηκαν κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου [187] . Συνολικά δημιουργήθηκαν 186 περιπτώσεις σε αυτό το ξέσπασμα, όλα συνδεδεμένα μέσω μιας ενιαίας αλυσίδας μετάδοσης στα 68 M. 37 περιπτώσεις πέθαναν [189] . Στη Νότια Κορέα, το εθνικό σύστημα ασφάλισης υγείας παρέχει σχετικά χαμηλό κόστος ιατρικής περίθαλψης, επιβαρύνοντας ορισμένα έξοδα καθιστώντας τα μέλη της οικογένειας υπεύθυνα για ένα μέρος της διακονίας των ασθενών, με αποτέλεσμα μερικές φορές να μένουν για μεγάλες περιόδους σε δωμάτια που συχνά έχουν περισσότερα παρά τέσσερα κρεβάτια σε αυτά [24] . Άλλοι παράγοντες που πιστεύεται ότι επέτρεψαν αυτό το ξέσπασμα ήταν η μη εξοικείωση των τοπικών κλινικών γιατρών με το MERS, η ευκολία με την οποία το κοινό μπορεί να επισκεφθεί και να νοσηλευτεί από τριτοβάθμια νοσοκομεία, το έθιμο να επισκέπτονται ασθενείς φίλους και συγγενείς στα νοσοκομεία, η ιεραρχική φύση της κορεατικής κοινωνίας, τα πολυσύχναστα επείγοντα περιστατικά δωμάτια, κακά μέτρα IPC, έλλειψη αιθουσών απομόνωσης αρνητικής πίεσης και κακή ενδονοσοκομειακή επικοινωνία του ιστορικού ασθενειών των ασθενών [24, [190] [191] [192] . Όλες οι αναφερόμενες μεταδόσεις συνέβησαν σε τρεις ή τέσσερις γενιές και εκτός από μία άγνωστη πηγή, όλες είχαν αποκτηθεί από το νοσοκομείο [24, 120, 181, [193] [194] [195] . Λίγες κλινικές λεπτομέρειες σχετικά με αυτές τις περιπτώσεις έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα και οι λεπτομέρειες σχετικά με τη μετάδοση και τον εντοπισμό επαφών είναι ελάχιστες. Τα εμπλεκόμενα νοσοκομεία αρχικά δεν αναγνωρίστηκαν, η κυβερνητική καθοδήγηση και οι ενέργειες παρήγαγαν μπερδεμένα μηνύματα και υπήρχε πολύ περιορισμένη επικοινωνία από νωρίς, γεγονός που είχε ως αποτέλεσμα περιττή ανησυχία, δυσπιστία και διακριτό οικονομικό αντίκτυπο [191, [196] [197] [198] . Στις αρχές της επιδημίας, ένας μολυσμένος ταξιδιώτης, γιος ενός αναγνωρισμένου κρούσματος στη Νότια Κορέα, πέρασε από το Χονγκ Κονγκ καθοδόν προς την Κίνα, όπου εντοπίστηκε, απομονώθηκε και φροντίστηκε στην Κίνα [91, 199, 200]. Καμία επαφή δεν αρρώστησε. Το ξέσπασμα τέθηκε υπό έλεγχο στα τέλη Ιουλίου/αρχές Αυγούστου [201] αφού εφαρμόστηκαν βελτιωμένα μέτρα IPC, ισχυρή παρακολούθηση ιχνηλάτησης επαφών και καραντίνα, διευρυμένες εργαστηριακές δοκιμές, τα νοσοκομεία ασφαλίστηκαν καλύτερα, εξειδικευμένο προσωπικό απεστάλη για τη διαχείριση των κρουσμάτων και αυξήθηκε η διεθνής συνεργασία. 202, 203]. Μια ανασκόπηση των δημόσιων δεδομένων έδειξε ότι, όπως και για το MERS στο KSA, η μεγαλύτερη ηλικία και η παρουσία υποκείμενης νόσου συσχετίστηκαν σημαντικά με μια θανατηφόρα έκβαση στη Νότια Κορέα. [40] Παρόλο που το R 0 είναι <1, τα υπερ-εξαπλωμένα συμβάντα που διευκολύνονται από συνθήκες που δημιουργούνται σε περιβάλλοντα υγειονομικής περίθαλψης και χαρακτηρίζονται από μεγέθη συστάδων άνω των 150, όπως αυτό, δεν είναι απροσδόκητα από τη μόλυνση MERS-CoV [204] . Η δυναμική μιας εστίας εξαρτάται από το R 0 και τα μοτίβα αποβολής του ιού ενός ατόμου, τον τύπο και τη συχνότητα επαφής, τις νοσοκομειακές διαδικασίες και τη δομή και την πυκνότητα του πληθυσμού [204] . Στην περιοχή του Ar Riyad, συμπεριλαμβανομένης της πρωτεύουσας του Ριάντ, ένα νοσοκομείο με έδρα Η συστάδα ξεκίνησε, σε ένα μόνο νοσοκομείο, από τα τέλη Ιουνίου 2015 [205] . Μέχρι τα μέσα Σεπτεμβρίου είχαν αναφερθεί περίπου 170 κρούσματα, αλλά το ξέσπασμα φάνηκε να τέθηκε υπό έλεγχο τον Νοέμβριο. Έγινε εμφανές από νωρίς ότι ο MERS-CoV εξαπλώθηκε σχετικά αναποτελεσματικά από άνθρωπο σε άνθρωπο. Παρά τη συνεχιζόμενη και πιθανώς εποχιακή εισαγωγή του ιού στον ανθρώπινο πληθυσμό μέσω μολυσμένων DCs και ίσως άλλων ζώων που δεν έχουν ακόμη εντοπιστεί, η συντριπτική πλειονότητα της μετάδοσης του MERS-CoV έχει συμβεί από μολυσμένους σε μη μολυσμένους ανθρώπους σε στενή και παρατεταμένη επαφή μέσω περιστάσεων που δημιουργούνται από κακή μόλυνση έλεγχο σε χώρους υγειονομικής περίθαλψης. Αυτός ο ευκαιριακός ιός είχε τη μεγαλύτερη επίδρασή του σε άτομα με υποκείμενα νοσήματα και τέτοια ευάλωτα άτομα, που μερικές φορές πάσχουν από πολλαπλές συννοσηρότητες, έχουν συσχετιστεί συχνότερα με νοσοκομεία, δημιουργώντας μια τέλεια καταιγίδα έκθεσης, μετάδοσης και θνησιμότητας. Παραμένει ασαφές εάν αυτή η ομάδα επηρεάζεται μοναδικά από τον MERS-CoV ή εάν άλλες λοιμώξεις από ιούς του αναπνευστικού, συμπεριλαμβανομένων εκείνων από τους HCoV, έχουν παρόμοια σοβαρή επίδραση. Στη Νότια Κορέα, ένα μόνο εισαγόμενο κρούσμα δημιούργησε ένα ξέσπασμα 185 κρουσμάτων και 36 θανάτων που είχαν δυσανάλογη επίδραση στην οικονομική απόδοση, τη συμπεριφορά της κοινότητας και την εμπιστοσύνη στην κυβέρνηση και το σύστημα υγειονομικής περίθαλψης. Η μετάδοση από το νοικοκυριό από άνθρωπο σε άνθρωπο συμβαίνει αλλά είναι επίσης περιορισμένη. Τα εκπαιδευτικά προγράμματα θα είναι απαραίτητα εργαλεία για την καταπολέμηση της εξάπλωσης του MERS-CoV τόσο εντός των αστικών όσο και των περιφερειακών κοινοτήτων και στο περιβάλλον υγειονομικής περίθαλψης. Η επαγρύπνηση παραμένει σημαντική για περιορισμό, καθώς ο MERS-CoV είναι ένας ιός με γενετική σύνθεση που έχει παρατηρηθεί μόνο για τρεις χρόνια και δεν είναι σταθερό. Μεταξύ όλων των ανθρώπων που αναφέρθηκαν ότι έχουν μολυνθεί, σχεδόν το 40% έχει πεθάνει. Οι συνεχείς εργαστηριακές δοκιμές, η αλληλουχία, η ανάλυση, η έγκαιρη ανταλλαγή δεδομένων και η σαφής επικοινωνία είναι απαραίτητα για να είναι αποτελεσματική αυτή η επαγρύπνηση. Η συνολική ευθυγράμμιση των ορισμών των περιπτώσεων θα βοηθούσε περαιτέρω τον ακριβή υπολογισμό του λόγου θνητότητας περιστατικών, συμπεριλαμβάνοντας υποκλινικούς αριθμούς περιστατικών. Η αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος έχει χρησιμοποιηθεί εκτενώς για τη μελέτη του ταξιδιού και της παραλλαγής του MERS-CoV και παρόλο που παραμένει ένα εργαλείο για τους ειδικούς, φαίνεται να είναι το καλύτερο εργαλείο για τη δουλειά. Το MERS και το SARS έχουν κάποιες κλινικές ομοιότητες, αλλά επίσης αποκλίνουν σημαντικά [206] . Τα καθοριστικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν το υψηλότερο PFC μεταξύ των περιπτώσεων MERS (πάνω από 50 % το 2013 και επί του παρόντος στο 30-40 %· πολύ πάνω από το 9 % του SARS) και την υψηλότερη συσχέτιση μεταξύ του θανατηφόρου MERS και των ηλικιωμένων ανδρών με υποκείμενες συννοσηρότητες. Για τους ιούς, ο MERS-CoV έχει ευρύτερο τροπισμό, αναπτύσσεται πιο γρήγορα in vitro, προκαλεί ταχύτερα κυτταροπαθογόνες αλλαγές, ενεργοποιεί διακριτές μεταγραφικές αποκρίσεις, χρησιμοποιεί διαφορετικό υποδοχέα, προκαλεί μια πιο προφλεγμονώδη κατάσταση και έχει καθυστερημένη εγγενή αντιική απόκριση σε σύγκριση με SARS-CoV. Φαίνεται ότι υπάρχει 2-3% επικράτηση του MERS-CoV στην KSA με 5% πιθανότητα δευτερογενούς μετάδοσης εντός του νοικοκυριού. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος μόλυνσης μέσω συγκεκριμένων επαγγελμάτων σε συγκεκριμένες χρονικές στιγμές και πολύ μεγαλύτερη πιθανότητα μετάδοσης σε άλλους ανθρώπους σε συνθήκες που δημιουργούνται από τον άνθρωπο, γεγονός που οδηγεί σε πιο αποτελεσματική μετάδοση από ό,τι θα προέβλεπε οποιοδήποτε R 0 στην ονομαστική αξία. Ωστόσο, παρά τις πολλαπλές μαζικές συγκεντρώσεις που έδωσαν στον ιό πολλά εκατομμύρια ευκαιρίες εξάπλωσης, αξιοσημείωτα δεν έχουν αναφερθεί κρούσματα MERS ή MERS-CoV κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά από αυτά τα γεγονότα. Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι ο MERS-CoV είναι ένας ιός που προκαλεί ανησυχία πανδημίας. Ωστόσο, τα νοσοκομεία συνεχίζουν να περιγράφουν κρούσματα και κρούσματα MERS στην Αραβική Χερσόνησο. Όσο διευκολύνουμε την εξάπλωση του MERS-CoV μεταξύ των πιο ευάλωτων πληθυσμών μας, ο κόσμος πρέπει να παραμένει σε εγρήγορση για περιπτώσεις που μπορεί να εξάγονται συχνότερα όταν μια χώρα υποδοχής με μολυσμένες δεξαμενές καμήλας αντιμετωπίζει ανθρώπινα σμήνη ή κρούσματα. Ο MERS-CoV φαίνεται να είναι ένας ενζωοτικός ιός που μολύνει το DC URT με ενδείξεις πρόσφατου γενετικού ανασυνδυασμού. Μπορεί κάποτε να είχε την προέλευσή του από τις νυχτερίδες, αλλά τα στοιχεία λείπουν και η συνάφεια αυτών με τη σημερινή συνεχιζόμενη επιδημία είναι ακαδημαϊκή. Χάρη στη γρήγορη δράση, τα ευαίσθητα και γρήγορα μοριακά διαγνωστικά εργαλεία που απαιτούνται για την επίτευξη του στόχου ταχείας και ευαίσθητης ανίχνευσης έχουν τεθεί σε εφαρμογή και έχουν γίνει ευρέως διαθέσιμα από τότε που αναφέρθηκε ο ιός το 2012. Η δοκιμή RT-PCR των δειγμάτων LRT παραμένει το χρυσό πρότυπο για την επιβεβαίωση του MERS-CoV. Τα ορολογικά εργαλεία συνεχίζουν να εμφανίζονται, αλλά χρειάζονται περαιτέρω επικύρωση χρησιμοποιώντας δείγματα από ήπιες και ασυμπτωματικές λοιμώξεις και μια μελέτη κοόρτης με πυκνά δείγματα για την παρακολούθηση επαφών νέων περιπτώσεων μπορεί να καλύψει αυτήν την ανάγκη. Ομοίως, το σημαντικό ερώτημα σχετικά με το εάν όσοι αποβάλλουν το MERS-CoV RNA για παρατεταμένες περιόδους είναι μολυσματικές ενώ φαίνονται καλά, συνεχίζει να μένει αναπάντητο. Δεν είναι ακόμη σαφές πόσες «ασυμπτωματικές» λοιμώξεις έχουν περιγραφεί και αναφερθεί σωστά, γεγονός που με τη σειρά του εγείρει ερωτήματα σχετικά με την αξιοπιστία της συλλογής άλλων κλινικών δεδομένων μέχρι σήμερα. Ενώ η βασική ιολογία του MERS-CoV έχει προχωρήσει τα τελευταία τρία χρόνια, η κατανόηση του τι συμβαίνει και η αλληλεπίδραση μεταξύ της καμήλας, του περιβάλλοντος και του ανθρώπου είναι ακόμα σε αρχικό στάδιο. Πρόσθετο αρχείο 1: Εικόνα S1 . ο",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 16025,
"text": "το 2012"
}
],
"id": 4173,
"question": "Πότε εμφανίστηκαν τα πρώτα γνωστά κρούσματα του αναπνευστικού συνδρόμου της Μέσης Ανατολής (MERS);"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 21470,
"text": "στην Ιορδανία"
}
],
"id": 4174,
"question": "Πού εμφανίστηκαν τα πρώτα γνωστά κρούσματα του αναπνευστικού συνδρόμου της Μέσης Ανατολής (MERS);"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 502,
"text": "Τζέντα, στο Βασίλειο της Σαουδικής Αραβίας (KSA)"
}
],
"id": 4175,
"question": "Από πού προήλθε η πρώτη υπόθεση που αναφέρθηκε δημόσια;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 596,
"text": "σε μια νυχτερίδα και σε πολλές καμήλες dromedary (DC)."
}
],
"id": 4176,
"question": "Σε ποια ζώα έχουν βρεθεί αλληλουχίες MERS-CoV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 686,
"text": "σε όλη την Αραβική Χερσόνησο και σε μέρη της Αφρικής"
}
],
"id": 4177,
"question": "Πού είναι ο MERS-CoV είναι ενζωοτικός στο DC;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 981,
"text": "στενή και μακροχρόνια έκθεση"
}
],
"id": 4180,
"question": "Ποια φαίνεται να είναι η απαίτηση για τη μετάδοση;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 3588,
"text": "το KSA"
}
],
"id": 4181,
"question": "Ποιο είναι το εστιακό σημείο του MERS;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 2262,
"text": "μεταξύ των εργαζομένων στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης (HCW) και υψηλότερη έκθεση σε εκείνους με επαγγέλματα που τους φέρνουν σε στενή επαφή με καμήλες"
}
],
"id": 4188,
"question": "Σε ποιους αναφέρεται το 20% της ανίχνευσης του ιού;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 2455,
"text": "εκτεταμένες ενδείξεις παλαιότερης μόλυνσης σε ενήλικες καμήλες και περιορισμένη προηγούμενη έκθεση μεταξύ των ανθρώπων."
}
],
"id": 4189,
"question": "Τι έχουν βρει οι ορολογικές έρευνες για τον ιό MERS;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 3468,
"text": "20 Σεπτεμβρίου 2012"
}
],
"id": 4192,
"question": "Πότε δημοσιεύτηκε το email;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 3982,
"text": "1.493"
}
],
"id": 4194,
"question": "Πόσα ιικά RNA ή ειδικά αντισώματα για ιούς έχουν ανιχνευθεί;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 4832,
"text": "σχετικά στενή και παρατεταμένη έκθεση"
}
],
"id": 4198,
"question": "Τι απαιτεί η μετέπειτα μετάδοση του MERS-CoV σε άλλους ανθρώπους;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 4877,
"text": "Η πρώτη ιική απομόνωση κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας"
}
],
"id": 4200,
"question": "Τι θα περιόριζε την πρόσβαση τόσο στον ιό όσο και στα διαγνωστικά για ιούς;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 5063,
"text": "ευαίσθητα, επικυρωμένα διαγνωστικά με βάση την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο της αντίστροφης μεταγραφάσης (RT-rtPCR) περιγράφηκαν γρήγορα"
}
],
"id": 4201,
"question": "Πώς έγινε τότε ο ιός δωρεάν;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 5694,
"text": "το MERS σκοτώνει τον ανθρώπινο ξενιστή του πιο συχνά από το SARS (20-40 % έναντι 9 % για το SARS"
}
],
"id": 4204,
"question": "Πώς συγκρίνεται το MERS-CoV με το SARS-CoV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 6820,
"text": "13 έως 14 ημέρες"
}
],
"id": 4211,
"question": "Ποια είναι η διάρκεια μεταξύ της έναρξης της ασθένειας σε ένα άτομο και στη συνέχεια της μετάδοσης σε άλλο;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 7015,
"text": "11 έως 13 ημέρες"
}
],
"id": 4212,
"question": "Ποιος είναι ο διάμεσος χρόνος μέχρι το θάνατο σε περίπτωση προοδευτικής νόσου;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 7082,
"text": "Ο πυρετός και τα γαστρεντερικά συμπτώματα μπορεί να σχηματίσουν ένα πρόδρομο, μετά το οποίο τα συμπτώματα μειώνονται, για να ακολουθήσει ένα πιο σοβαρό συστηματικό και αναπνευστικό σύνδρομο"
}
],
"id": 4214,
"question": "Ποια είναι η εξέλιξη των συμπτωμάτων σε ασθένεια;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 8796,
"text": "79 %"
}
],
"id": 4217,
"question": "Ποιο είναι το ποσοστό των περιπτώσεων για τις οποίες προήλθε η KSA;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 30707,
"text": "πνευμονία"
}
],
"id": 4223,
"question": "Τι παρουσιάζουν συχνά οι ασθενείς σε ένα νοσοκομείο, σε περιπτώσεις MERS;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 4220,
"text": "35 %"
}
],
"id": 4225,
"question": "Τι ποσοστό όλων των αναφερόμενων κρουσμάτων φέρεται να έχει σκοτώσει το MERS;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 13312,
"text": "τεχνικές που βασίζονται στην PCR"
}
],
"id": 4228,
"question": "Ποιες είναι οι προτιμώμενες μέθοδοι για την ανίχνευση του MERS-CoV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 13405,
"text": "Τα πρώτα ανοιχτά πλαίσια ανάγνωσης"
}
],
"id": 4229,
"question": "Ποιος έχει γίνει βασικός διαγνωστικός και ταξινομικός στόχος για την αναγνώριση των ειδών CoV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 15347,
"text": "100 %"
}
],
"id": 4233,
"question": "Ποια είναι η ειδικότητα με το οποίο ανοσοχρωματογραφικό εργαλείο θα μπορούσε να ανιχνεύσει την ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδίου MERS-CoV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 19616,
"text": "δημιουργώντας επιμολυσμένα κύτταρα που εκφράζουν ανασυνδυασμένα τμήματα του νουκλεοκαψιδίου MERS-CoV και πρωτεϊνών ακίδας ["
}
],
"id": 4238,
"question": "Πώς έχουν παρακάμψει ορισμένες ορολογικές αναλύσεις τους κινδύνους της εργασίας με μολυσματικό ιό;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 24465,
"text": "όταν η συλλογή του δείγματος καθυστερεί κατά μία εβδομάδα ή περισσότερο μετά την έναρξη των συμπτωμάτων"
}
],
"id": 4243,
"question": "Πότε συστήνει ο ΠΟΥ το samlinf από το LRT;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 25451,
"text": "συλλέγονται με διαφορά δύο έως τριών εβδομάδων"
}
],
"id": 4246,
"question": "Ποιοι οροί σε ζευγάρια είναι προτιμότεροι;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 25740,
"text": "Έχει βρεθεί ότι τα ανθρώπινα ούρα και τα κόπρανα περιέχουν RNA MERS-CoV"
}
],
"id": 4247,
"question": "Πότε προτείνεται ένα μόνο δείγμα να είναι επαρκές;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 25812,
"text": "12 έως 26 ημέρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων"
}
],
"id": 4248,
"question": "Πόσο καιρό έχει βρεθεί ότι τα ανθρώπινα ούρα και τα κόπρανα περιέχουν RNA MERS-CoV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 28536,
"text": "τουλάχιστον 30 ημέρες"
}
],
"id": 4263,
"question": "Για πόσο καιρό τα κρούσματα MERS αποβάλλουν ιικό RNA στα δείγματα LRT (αναρρόφηση τραχείας και πτύελα);"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 28736,
"text": "ρινοφαρυγγικές αναρροφήσεις"
}
],
"id": 4266,
"question": "Τι είναι το NPA;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 28774,
"text": "δείγμα URT"
}
],
"id": 4267,
"question": "Τι είναι το NPA;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 24787,
"text": "βρογχοκυψελιδική πλύση"
}
],
"id": 4268,
"question": "Τι είναι το BAL;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 33425,
"text": "ο χαμηλός ρυθμός μετάδοσης"
}
],
"id": 4275,
"question": "Τι απέτρεψε την παγκόσμια εξάπλωση του MERS-COV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 47237,
"text": "t"
}
],
"id": 4279,
"question": "Πότε ξεκινά η περίοδος τοκετού της καμήλας;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 47357,
"text": "εργαζόμενοι σε σφαγεία που σκοτώνουν τόσο νεότερους όσο και μεγαλύτερους DC"
}
],
"id": 4281,
"question": "Ποια μπορεί να είναι μια επαγγελματική ομάδα με σημαντικά υψηλότερη συχνότητα οροθετικότητας στον MERS-CoV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 48496,
"text": "παστερίωση"
}
],
"id": 4284,
"question": "Τι αφαίρεσε εντελώς τη μόλυνση MERS-COV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 49067,
"text": "για 24 ώρες"
}
],
"id": 4285,
"question": "Πόσο καιρό ο MERS-CoV παρέμεινε βιώσιμος σε υψηλή θερμοκρασία περιβάλλοντος (30°C) και χαμηλή RH (30%);"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 49652,
"text": "για 45 λεπτά"
}
],
"id": 4286,
"question": "Πόσο καιρό μπορούν τα παθογόνα βακτήρια να παραμείνουν βιώσιμα και να μεταφερθούν στον αέρα σε ένα βήχα αεροζόλ;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 69842,
"text": "4 Μ"
}
],
"id": 4287,
"question": "Πόσο μακριά μπορούν να εξαπλωθούν τα παθογόνα βακτήρια σε ένα βήχα αεροζόλ;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 51840,
"text": "ενδοοικογενειακή,"
}
],
"id": 4290,
"question": "Πώς ορίζεται η μετάδοση του MERS-CoV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 51858,
"text": "συχνά σχετίζεται με την υγειονομική περίθαλψη"
}
],
"id": 4291,
"question": "Πώς ορίζεται η μετάδοση του MERS-CoV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 52645,
"text": "κοντά στο ένα"
}
],
"id": 4299,
"question": "Ποιος είναι ο βασικός αριθμός αναπαραγωγής (R 0 ) για το MERS-COV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 53249,
"text": "οξεία νόσο LRT"
}
],
"id": 4301,
"question": "Ποιο ήταν το πρώτο γνωστό συμβάν μετάδοσης του MERS από άνθρωπο σε άνθρωπο και από ποιο χαρακτηρίστηκε;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 53264,
"text": "σε ένα χώρο υγειονομικής περίθαλψης στην Ιορδανία"
}
],
"id": 4302,
"question": "Πού ήταν το πρώτο γνωστό συμβάν μετάδοσης του MERS από άνθρωπο σε άνθρωπο;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 55554,
"text": "21 %"
}
],
"id": 4367,
"question": "Τι ποσοστό περίπου των κρουσμάτων MERS ήταν θανατηφόρα στην KSA;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 55554,
"text": "21 %"
}
],
"id": 4368,
"question": "Τι ποσοστό περίπου των κρουσμάτων MERS πέθαναν εκτός KSA;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 56530,
"text": "16 %"
}
],
"id": 4369,
"question": "Τι ποσοστό των HCW αποτελούνταν από κρούσματα MERS στην KSA και στη Νότια Κορέα;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 58421,
"text": "μόνο γονιδιώματα MERS-CoV που προέρχονται από τον άνθρωπο"
}
],
"id": 4372,
"question": "Τι περιέχει το Clade A;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 73697,
"text": "Ριάντ"
}
],
"id": 4374,
"question": "Ποια πόλη είχε περισσότερα κρούσματα MERS από οποιαδήποτε άλλη περιοχή της KSA;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 73697,
"text": "Ριάντ"
}
],
"id": 4375,
"question": "Ποια πόλη φιλοξενεί ένα ευρύ φάσμα παραλλαγών MERS-CoV"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 74247,
"text": "από μολυσμένους σε μη μολυσμένους ανθρώπους σε στενή και παρατεταμένη επαφή"
}
],
"id": 4376,
"question": "Πώς έχει συμβεί η συντριπτική πλειοψηφία της μετάδοσης του MERS-CoV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 77698,
"text": "Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι ο MERS-CoV είναι ένας ιός που προκαλεί ανησυχία πανδημίας"
}
],
"id": 4381,
"question": "Υπάρχουν στοιχεία ότι ο MERS-CoV είναι ένας ιός που προκαλεί ανησυχία πανδημίας;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Η μάχη κατά της νόσου του κοροναϊού 2019 (COVID-19): Διαχείριση έκτακτης ανάγκης και έλεγχος λοιμώξεων σε τμήμα ακτινολογίαςhttps://www.jacr.org/article/S1546-1440(20)30285-4/pdfJournal Pre-proofZixing Huang, Shuang Zhao, Shuang Zhao, Zhenlin Li, Weixia Chen, Lihong Zhao, Lipeng Deng, BinSongPII: S1546-1440(20)30285-4DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacr.2020.03.011Αναφορά: JACR εμφανίζεται στο περιοδικό 513: American College of Radiology Ημερομηνία λήψης: 24 Φεβρουαρίου 2020 Αναθεωρημένη Ημερομηνία: 13 Μαρτίου 2020 Ημερομηνία αποδοχής: 15 Μαρτίου 2020 Αναφέρετε αυτό το άρθρο ως: Huang Z, Zhao S, Li Z, Chen W, Zhao L, Deng L, Song B, The Battle Againvirus (COVID-19): Emergency Management and Infection Control in a RadiologyDepartment, Journal of the American College of Radiology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jacr.2020.03.011.Αυτό είναι PDF αρχείο ενός άρθρου που έχει υποστεί βελτιώσεις μετά την αποδοχή, όπως η προσθήκη εξωφύλλου και μεταδεδομένων και μορφοποίηση για αναγνωσιμότητα, αλλά δεν είναι ακόμη η οριστική έκδοση της εγγραφής. Αυτή η έκδοση θα υποβληθεί σε πρόσθετη επεξεργασία αντιγραφής, στοιχειοθεσία και αναθεώρηση προτού δημοσιευτεί στην τελική της μορφή, αλλά παρέχουμε αυτήν την έκδοση για να δώσουμε έγκαιρη προβολή του άρθρου. Λάβετε υπόψη ότι, κατά τη διαδικασία παραγωγής, ενδέχεται να ανακαλυφθούν σφάλματα που θα μπορούσαν να επηρεάσουν το περιεχόμενο και αφορούν όλες τις νομικές δηλώσεις ευθύνης που ισχύουν για το περιοδικό.© 2020 Δημοσιεύτηκε από την Elsevier Inc. για λογαριασμό του Αμερικανικού Κολλεγίου Ραδιολογίας Η Μάχη κατά της νόσου του κοροναϊού 2019 (COVID -19): Διαχείριση Έκτακτης Ανάγκης και Έλεγχος Λοιμώξεων σε Ακτινολογικό Τμήμα Zixing Huang*, Shuang Zhao*, Zhenlin Li, Weixia Chen, Lihong Zhao, Lipeng Deng, Bin SongDepartment of Radiology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China* Zixing Huang και Ο Shuang Zhao συνέβαλε εξίσου σε αυτό το έργο ως συν-πρώτος συγγραφέας. Αντίστοιχος συγγραφέας: Bin Song, Διεύθυνση MDA: Department of Radiology, West China Hospital, Sichuan University.No. 37, GUOXUE Alley, Chengdu, 610041, ChinaTel. : (+86)28 85423680, Φαξ: (+86)28 85582944Email: songlab_radiology@163.com.Συμβολές των συγγραφέωνZXH: συνέλαβε τη μελέτη και συνέταξε το χειρόγραφο. ZS: συνέλαβε τη μελέτη και συνέταξε το μέλος του ZLL. η ομάδα διαχείρισης έκτακτης ανάγκης και ελέγχου λοιμώξεων (EMICT) και συμμετείχε στη διαμόρφωση των μέτρων. WXC: Το μέλος του EMICT και συμμετείχε στη διαμόρφωση των μέτρων. LHZ: Το μέλος του EMICT και συμμετείχε στη διατύπωση themeasures.LPD: Το μέλος του EMICT και συμμετείχε στη διατύπωση των θεματικών μέτρων. BS: Ο επικεφαλής του EMICT, συνέλαβε τη μελέτη και εξέτασε το χειρόγραφο. Όλοι οι συγγραφείς διάβασαν και ενέκριναν το τελικό χειρόγραφο. Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων. Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι είχαν πλήρη πρόσβαση σε όλα τα δεδομένα αυτής της μελέτης και οι συγγραφείς αναλαμβάνουν την πλήρη ευθύνη για την ακεραιότητα των δεδομένων και την ακρίβεια της ανάλυσης δεδομένων1 The Battle Against Novel Coronavirus Pneumonia (COVID-19): Emergency Management and Infection Control in a Ακτινολογικό Τμήμα ΠερίληψηΣτόχος: Να περιγράψουμε τη στρατηγική και τη διαδικασία διαχείρισης έκτακτης ανάγκης και ελέγχου λοιμώξεων του ακτινολογικού μας τμήματος κατά τη διάρκεια της επιδημίας COVID-19. Μέθοδοι: Δημιουργήσαμε ομάδες ελέγχου έκτακτης ανάγκης και ανίχνευσης. Η ομάδα διατύπωσε διάφορα μέτρα: αναδιαμόρφωση του ακτινολογικού τμήματος, προσωπική προστασία και εκπαίδευση του προσωπικού, διαδικασίες εξέτασης για ασθενείς που είναι ύποπτοι ή επιβεβαιωμένοι με COVID-19 καθώς και ασθενείς χωρίς ιστορικό έκθεσης ή συμπτώματα. Τα άτομα με ύποπτη ή επιβεβαιωμένη λοίμωξη COVID-19 σαρώθηκαν στην καθορισμένη μονάδα πυρετού-CT. Αποτελέσματα: Από τις 21 Ιανουαρίου 2020 έως τις 9 Μαρτίου 2020, 3.083 άτομα που ήταν ύποπτα ή επιβεβαιωμένα με COVID-19 υποβλήθηκαν σε εξετάσεις πυρετού-CT. Συμπεριλαμβανομένων των αρχικών εξετάσεων και των επανεξετάσεων, ο συνολικός αριθμός των εξετάσεων πυρετού-CT ανήλθε σε 3.340. Ως αποτέλεσμα των προφυλάσεών μας, κανένα από το προσωπικό του ακτινολογικού τμήματος δεν μολύνθηκε από τον COVID-19. Συμπέρασμα: Ο στρατηγικός σχεδιασμός και οι κατάλληλες προστασίες μπορούν να βοηθήσουν στην προστασία των ασθενών και του προσωπικού έναντι μιας εξαιρετικά μολυσματικής νόσου, διατηρώντας παράλληλα τη λειτουργία σε μεγάλο όγκο. Λέξεις-κλειδιά: Coronavirus , COVID-19, νέος κορονοϊός πνευμονία, έλεγχος λοιμώξεων2Εισαγωγή Όλος ο κόσμος έχει επικεντρωθεί στενά σε ένα ξέσπασμα αναπνευστικής νόσου που προκαλείται από νέο κοροναϊό που αναφέρθηκε για πρώτη φορά στη Γουχάν της Κίνας, στις 31 Δεκεμβρίου 2019 και συνεχίζει να εξαπλώνεται. Στις 11 Φεβρουαρίου 2020, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) ονόμασε την ασθένεια «νόσος του κορωνοϊού 2019» (COVID-19). Μέχρι τις 24:00 της 11ης Μαρτίου 2020, η Εθνική Επιτροπή Υγείας (NHC) είχε λάβει αναφορές για 80.793 επιβεβαιωμένα κρούσματα και 3.169 θάνατοι στην ηπειρωτική Κίνα. Εξακολουθούν να υπάρχουν 14.831 επιβεβαιωμένα κρούσματα (εκ των οποίων 4.257 σε σοβαρή κατάσταση) και 253 ύποπτα κρούσματα ακόμη νοσηλεύονται. Μέχρι σήμερα, 677.243 άτομα έχουν ταυτοποιηθεί ότι είχαν στενή επαφή με μολυσμένους ασθενείς, εκ των οποίων 13.701 βρίσκονται υπό ιατρική παρακολούθηση [1]. Εκτός Κίνας, έχουν σημειωθεί 44.067 εργαστηριακά επιβεβαιωμένα κρούσματα και 1.440 θάνατοι σε 117 χώρες/εδάφη/περιοχές σύμφωνα με τον ΠΟΥ [2]. Ο COVID-19 αποτελεί σημαντική απειλή για τη διεθνή υγεία. Όπως η γρίπη, έτσι και ο COVID-19 πιστεύεται ότι μεταδίδεται κυρίως από άτομο σε άτομο μεταξύ ατόμων που βρίσκονται σε στενή επαφή μεταξύ τους μέσω των αναπνευστικών σταγονιδίων που παράγονται όταν ένα μολυσμένο άτομο βήχει ή φτερνίζεται. Υπό το πρίσμα της μολυσματικής φύσης αυτής της ασθένειας, οι εργαζόμενοι στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης διατρέχουν υψηλό κίνδυνο μόλυνσης από τον COVID-19. Στην Κίνα, οι εργαζόμενοι στον τομέα της υγείας αντιπροσωπεύουν 1.716 επιβεβαιωμένα κρούσματα COVID-19, συμπεριλαμβανομένων έξι θανάτων [3]. Η αξονική τομογραφία (CT) μπορεί να παίξει ρόλο τόσο στη διάγνωση όσο και στην κατηγοριοποίηση του COVID-19 με βάση τους ορισμούς περιπτώσεων που εκδίδονται από τον ΠΟΥ και τις κατευθυντήριες γραμμές θεραπείας από το NHC [4]. Οι ύποπτοι ασθενείς που έχουν τον ιό μπορεί να υποβληθούν σε αξονική τομογραφία θώρακα. Οι διαδικασίες απομόνωσης και φραγής είναι απαραίτητες για την προστασία τόσο του προσωπικού του τμήματος όσο και άλλων ασθενών στο νοσοκομείο. Πρέπει να σημειωθεί ότι λόγω της επικάλυψης των απεικονιστικών ευρημάτων με άλλες αναπνευστικές ασθένειες, η αξονική τομογραφία δεν είναι χρήσιμη ως εργαλείο προσυμπτωματικού ελέγχου. Αλλά μπορεί να βοηθήσει στον προσδιορισμό του βαθμού πνευμονικής εμπλοκής και της πορείας της νόσου. Το νοσοκομείο μας είναι ένα εθνικό περιφερειακό ιατρικό κέντρο με 4.300 κρεβάτια και ένα τριτοβάθμιο κέντρο παραπομπής στην επαρχία Σιτσουάν. Η αρχική ανταπόκριση ξεκίνησε στις 21 Ιανουαρίου 2020, αφού η μετάδοση του COVID-19 επιβεβαιώθηκε ότι είναι από άνθρωπο σε άνθρωπο στις 20 Ιανουαρίου 2020. Το πρώτο ύποπτο κρούσμα COVID-19 στην επαρχία Σιτσουάν αναφέρθηκε στις 21 Ιανουαρίου 2020. Η επαρχιακή κυβέρνηση του Σιτσουάν ξεκίνησε αμέσως την απάντηση πρώτου επιπέδου σε μεγάλες καταστάσεις έκτακτης ανάγκης για τη δημόσια υγεία. Την ίδια ημέρα, το νοσοκομείο μας ορίστηκε να φροντίζει ασθενείς με COVID-19 στην επαρχία Σιτσουάν. Αυτό το άρθρο περιγράφει τη διαδικασία διαχείρισης έκτακτης ανάγκης του ακτινολογικού μας τμήματος για καταστάσεις που περιλαμβάνουν σοβαρές μολυσματικές ασθένειες, όπως το COVID-19, και την εμπειρία προστασίας από λοιμώξεις του τμήματος Το νοσοκομείο παρείχε ατομικό προστατευτικό εξοπλισμό (ιατρικό προστατευτικό ρουχισμό, χειρουργικό καπάκι, μάσκα N95, γάντια, ασπίδες προσώπου και γυαλιά) σε όλο το υγειονομικό προσωπικό του, έστησε τρεις ιατρικές σκηνές (σκηνές πυρετού) για τον έλεγχο των περιστατικών πυρετού στο πάρκινγκ του το τμήμα επειγόντων περιστατικών, σχεδίασε μια διαδρομή εξέτασης και μια περιοχή εξέτασης για ασθενείς που ήταν ύποπτοι για τον ιό και τοποθέτησε επιβεβαιωμένους ασθενείς σε θάλαμο απομόνωσης. Ο «Πυρετός» ήταν ο καθομιλούμενος όρος που χρησιμοποιήθηκε για να προσδιορίσει ύποπτο COVID-19 με βάση συμπτώματα όπως πυρετός ή με επιδημιολογικό ιστορικό πιθανής έκθεσης καθώς και εκείνα με επιβεβαιωμένο COVID-19 που παραπέμπονται για θεραπεία. Επιπλέον, κατά τη διάρκεια της επιδημίας, οι ασθενείς έκτακτης ανάγκης και οι εξωτερικοί ασθενείς4χωρίς πυρετό ζητήθηκαν πληροφορίες όπως επιδημιολογικό ιστορικό και στάλθηκαν σε σκηνές πυρετού, εφόσον πληρούσαν τα ύποπτα κριτήρια. και προσωπικό υποστήριξης). Ο εξοπλισμός του ακτινολογικού τμήματος περιλαμβάνει 12 σαρωτές μαγνητικού συντονισμού (MR), 14 αξονικούς τομογράφους, 15 συστήματα ψηφιακής αφαίρεσης αγγειογραφίας (DSA), 32 σετ συστημάτων ψηφιακής ακτινογραφίας (DR) (συμπεριλαμβανομένων εννέα κινητών σετ DR δίπλα στο κρεβάτι) και 130 απεικονιστικές διαγνωστικές θέσεις εργασίας για συστήματα αρχειοθέτησης εικόνων και επικοινωνίας (PACS). Το μεγαλύτερο μέρος του εξοπλισμού κατανέμεται σε τέσσερα κτίρια στην κεντρική πανεπιστημιούπολη του νοσοκομείου. 4 αξονικοί τομογράφοι, 4 σαρωτές μαγνητικής τομογραφίας, 1 DR βρίσκονται στον πρώτο όροφο του πρώτου κτιρίου εσωτερικών ασθενών και 9 DR και 8 DSA βρίσκονται στον δεύτερο όροφο. 1 αξονικός τομογράφος και 1 μαγνητικός τομογράφος βρίσκονται στο τρίτο κτίριο νοσηλείας. 1 αξονικός τομογράφος και 1 μαγνητικός τομογράφος βρίσκονται στο έκτο κτίριο εσωτερικών ασθενών. Στο τεχνικό κτίριο βρίσκονται 2 αξονικοί τομογράφοι, 2 σαρωτές MR και 7 DSA. Ο υπόλοιπος εξοπλισμός βρίσκεται στο έβδομο κτίριο εσωτερικών ασθενών στην πανεπιστημιούπολη του παραρτήματος. Το πρώτο κτίριο εσωτερικών ασθενών, που βρίσκεται δίπλα στο τμήμα επειγόντων περιστατικών, αναδιαμορφώθηκε για να χειριστεί περιπτώσεις COVID-19. Το τμήμα επειγόντων περιστατικών έστησε σκηνές πυρετού στο πάρκινγκ του τμήματος επειγόντων περιστατικών για τον διαχωρισμό των φυσιολογικών ασθενών έκτακτης ανάγκης από τους ασθενείς με συμπτώματα ή ιστορικό έκθεσης ύποπτους για COVID-19. Καθιερώσαμε ξεχωριστά μέσα πρόσβασης μεταξύ των σκηνών πυρετού και μεταξύ της περιοχής εξέτασης πυρετού του ακτινολογικού τμήματος για την αποφυγή διασταυρούμενης μόλυνσης. Τα μέτρα διαχείρισης έκτακτης ανάγκης και ελέγχου λοιμώξεων, όπως περιγράφονται παρακάτω και εφαρμόζονται στο ακτινολογικό τμήμα κατά τη διάρκεια της εστίας, έχουν εγκριθεί από την επιτροπή ελέγχου λοιμώξεων 5 του νοσοκομείου. Αυτά τα μέτρα είναι σύμφωνα με τους σχετικούς νόμους και κανονισμούς, με σκοπό την προστασία των ασθενών καθώς και του προσωπικού. Ομάδα Διαχείρισης Έκτακτης Ανάγκης Ακτινολογίας και Ελέγχου Λοιμώξεων (EMICT) Ο διευθυντής του ακτινολογικού τμήματος προήδρευσε του EMICT. Τα μέλη του περιλαμβάνουν τον υποδιευθυντή, τον επικεφαλής τεχνολόγο, την προϊσταμένη νοσοκόμα, τον επόπτη μηχανικού εξοπλισμού και τη νοσοκόμα ελέγχου λοιμώξεων του ακτινολογικού τμήματος. Οι ευθύνες της ομάδας περιελάμβαναν (1) συντονισμό μεταξύ της διαχείρισης του νοσοκομείου και του σχεδιασμού των τμημάτων ελέγχου λοιμώξεων και ακτινολογίας. (2) συλλογή των πιο ενημερωμένων πληροφοριών σχετικά με την προστασία για την εκπαίδευση και την εκπαίδευση του προσωπικού στο τμήμα· (3) ανακατανομή του προσωπικού σύμφωνα με την πραγματική κατάσταση. (4) καθιέρωση διαδικασιών CT για ασθενείς με COVID-19. και (5) καθιέρωση ενός σχεδίου διαχείρισης έκτακτης ανάγκης για το ακτινολογικό τμήμα για να διασφαλιστεί ότι το τμήμα θα λειτουργήσει κανονικά. Ύποπτοι ασθενείς Οι ύποπτοι ασθενείς αναγνωρίστηκαν σύμφωνα με το Πρόγραμμα Διάγνωσης και Θεραπείας του Νέου Coronavirus Pneumonia του NHC [5], κυρίως με βάση το επιδημιολογικό ιστορικό .Αναδιαμόρφωση του ακτινολογικού τμήματος Το ακτινολογικό τμήμα χωρίστηκε σε τέσσερις περιοχές [6]: μολυσμένες, ημιμολυσμένες, ρυθμιστικές και καθαρές περιοχές (Εικόνα 1). Η μολυσμένη περιοχή συνδέεται με την κλινική πυρετού και περιλαμβάνει την είσοδο πυρετού, την αίθουσα εξέτασης CT και την αίθουσα εξέτασης DR για 6 επιβεβαιωμένες και ύποπτες περιπτώσεις. Ένας αξονικός τομογράφος και ένα σύστημα DR που βρίσκεται πιο κοντά στο τμήμα επειγόντων περιστατικών ορίζονται ως Fever-CT και Fever-DR για την εξέταση ασθενών με ύποπτο και επιβεβαιωμένο COVID-19. Υπάρχει ξεχωριστή αποκλειστική πρόσβαση μεταξύ της μολυσμένης περιοχής και των σκηνών ελέγχου πυρετού. Η ημιμολυσμένη περιοχή περιλαμβάνει την αίθουσα ελέγχου πυρετού-CT, την αίθουσα ελέγχου πυρετού-DR και άλλους χώρους πρόσβασης για την εξέταση ασθενών. Η ουδέτερη ζώνη περιλαμβάνει χώρους πρόσβασης για ιατρικό προσωπικό και χώρο αποδέσμευσης για τεχνολόγους. Ο καθαρός χώρος περιλαμβάνει το διοικητικό γραφείο και την αίθουσα διάγνωσης. Η μολυσμένη περιοχή απομονώθηκε από άλλες περιοχές χρησιμοποιώντας φυσικά οδοφράγματα. Πρόσφατα τοποθετήθηκαν πινακίδες κατεύθυνσης για την καθοδήγηση ασθενών και προσωπικού. Προσωπική προστασία και εκπαίδευση του προσωπικούΓια την παροχή φροντίδας σε ασθενείς με επιβεβαιωμένο και ύποπτο COVID- 19, όλο το προσωπικό του νοσοκομείου απαιτείται να φορά πλήρη ατομικό προστατευτικό εξοπλισμό [7]: ιατρικό προστατευτικό ρουχισμό, χειρουργικό καπάκι, μάσκα N95, γάντια, ασπίδες προσώπου και γυαλιά. Η χρήση και η αφαίρεση του εξοπλισμού πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις διαδικασίες και υπό την επίβλεψη της νοσοκόμας ελέγχου λοιμώξεων. Επειδή τα μέλη του προσωπικού που εργάζονται στη μολυσμένη περιοχή υφίστανται μεγάλη πίεση, η περιοδική άδεια μπορεί να μειώσει τα επίπεδα σωματικής και ψυχικής πίεσης. Στους τεχνολόγους σε βάρδιες πυρετού-CT παρέχεται διάλειμμα μία φορά την εβδομάδα για τέσσερις ώρες. Επιπλέον, η υγεία του προσωπικού στη μολυσμένη περιοχή πρέπει να παρακολουθείται στενά για τα συμπτώματα του COVID-19. Το έγκυο προσωπικό πρέπει να τοποθετηθεί στην καθαρή περιοχή.7 Το EMICT διατυπώνει και ενημερώνει συνεχώς τις κατευθυντήριες γραμμές και εκπαιδεύει όλο το προσωπικό του Νοσοκομείου WestChina του Πανεπιστημίου Sichuan. Η εκπαίδευση EMICT για το προσωπικό περιλαμβάνει κυρίως έγγραφα σχετικά με τον έλεγχο των λοιμώξεων και τα ευρήματα CT του COVID-19 και διατηρεί μια ομάδα EMICTWeChat για το Νοσοκομείο Δυτικής Κίνας του Πανεπιστημίου Sichuan. Το WeChat είναι η πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη εφαρμογή κοινωνικών μέσων στην Κίνα. Το EMICT δημοσιεύει τις πιο πρόσφατες εθνικές και νοσοκομειακές πληροφορίες σχετικά με τον COVID-19, έγγραφα καθοδήγησης και άλλες ειδοποιήσεις από το νοσοκομείο και το ακτινολογικό τμήμα της ομάδας WeChat σε καθημερινή βάση. Το προσωπικό μπορεί επίσης να αναφέρει στο theEMICT στην ομάδα WeChat οποιαδήποτε στιγμή. Πρωτόκολλα για κάθε τρόπο και οδηγίες ελέγχου λοιμώξεων είναι αναρτημένα στους τοίχους σε όλες τις αίθουσες εξέτασης. Το EMICT υπενθυμίζει περιοδικά στο προσωπικό να λαμβάνει προσωπικά μέτρα για τη μείωση της μόλυνσης, όπως να φορά μάσκες σε όλες τις περιπτώσεις στο ακτινολογικό τμήμα και μάσκες N95 εάν εργάζεται στη μολυσμένη περιοχή. να μην αγγίζετε τη μάσκα και τα μάτια. άσκηση της υγιεινής των χεριών? να κοιτάτε μακριά από τους συναδέλφους όταν τρώτε, πίνετε και μιλάτε. και μη χρήση προσωπικών κινητών τηλεφώνων κατά την υπηρεσία. Επιπλέον, ο επικεφαλής ακτινολόγος θώρακος παρείχε διαλέξεις σε όλους τους ακτινολόγους και τεχνολόγους σχετικά με τυπικά ευρήματα CT της λοίμωξης COVID-19 χρησιμοποιώντας υλικά που αναπτύχθηκαν στο Wuhan, το επίκεντρο της επιδημίας στην Κίνα. Διαδικασίες εξέτασης CT Υπάρχουν δύο σειρές διαδικασιών για την εξέταση CT: ο πυρετός Διαδικασία CT και διαδικασία ρουτίνας CT για όσους δεν είναι ύποπτοι για COVID-19. Η διαδικασία πυρετο-CT για ύποπτο ή επιβεβαιωμένο COVID-19 (Εικόνα 2) 8Προτού ο τεχνολόγος πυρετο-CT χειριστεί τον εξοπλισμό, θα πρέπει να φοράει ατομικό προστατευτικό εξοπλισμό σύμφωνα με τρεις -πρότυπο προστασίας επιπέδου [8]. Πριν ξεκινήσει η CT εξέταση ασθενών με ύποπτο και επιβεβαιωμένο COVID-19, ο θάλαμος απομόνωσης πυρετού ειδοποιεί εκ των προτέρων τον ακτινολόγο. Ο τεχνολόγος Fever-CT ελέγχει τον εξοπλισμό σας και προετοιμάζεται να απολυμάνει τον εξοπλισμό απεικόνισης αμέσως μετά την εξέταση. Ο ασθενής εισέρχεται στον χώρο αναμονής Fever-CT μέσω της περιοχής πρόσβασης πυρετού. Εάν ο ασθενής μπορεί να μπει και να κατέβει μόνος του στο τραπέζι εξέτασης, επιτρέπεται στον ασθενή να το κάνει. Εάν ο ασθενής δεν μπορεί να μπει ή να κατέβει στο τραπέζι εξέτασης ανεξάρτητα, το άτομο που συνοδεύει τον ασθενή βοηθά τον ασθενή και όχι ο τεχνολόγος. Ο τεχνολόγος ελέγχει τις πληροφορίες του ασθενούς και, χρησιμοποιώντας ένα σύστημα ενδοεπικοινωνίας στην αίθουσα εξέτασης, ζητά από τον ασθενή να αφαιρέσει τυχόν μεταλλικά στολίδια στο λαιμό και στο στήθος. Επίσης, μέσω ενδοεπικοινωνίας, ο τεχνολόγος εκπαιδεύει τον ασθενή να κρατά την αναπνοή του/της κατά τη διάρκεια της εξέτασης. Ο τεχνολόγος χρησιμοποιεί ένα πρωτόκολλο αξονικής τομογραφίας θώρακος χαμηλής δόσης για να σαρώσει τον ασθενή. Μετά τη σάρωση, οι αρχικές εικόνες ανακατασκευάζονται ως στρώματα πάχους 1 mm. Ο τεχνολόγος περιηγείται στις εικόνες για να βεβαιωθεί ότι η ποιότητά τους πληροί τις διαγνωστικές απαιτήσεις και στη συνέχεια καθοδηγεί τον ασθενή να φύγει από την περιοχή πρόσβασης πυρετού. Τα φύλλα μιας χρήσης για την εξέταση του ασθενούς αλλάζουν μετά από κάθε ασθενή. Ο εξοπλισμός απολυμαίνεται σύμφωνα με την παρακάτω διαδικασία. Για την προστασία του εαυτού τους, οι τεχνολόγοι που έχουν ανατεθεί στη μάσκα πυρετού-CT φορούν μάσκα N95 και άλλη προσωπική προστασία όπως καθορίζεται από το EMICT. Η διαδικασία CT για τακτικούς ασθενείς (εικόνα.3)9 Μερικοί ασθενείς με COVID- 19 δεν έχουν συμπτώματα και μπορεί να καλέσουν τη γενική κλινική για άλλους λόγους. Η ακόλουθη διαδικασία αξονικής τομογραφίας εφαρμόζεται σε αυτές τις περιπτώσεις: Όταν ο ασθενής κλείσει ραντεβού για εξέταση, το προσωπικό ρωτά τον ασθενή για το επιδημιολογικό ιστορικό, τα συμπτώματα και τα σημεία του. Εάν πληρούνται τα ύποπτα κριτήρια, ο ασθενής θα σταλεί στη σκηνή πυρετού για περαιτέρω έλεγχο. Όταν ένας ασθενής προσέρχεται στην είσοδο του ακτινολογικού τμήματος, μετράται η θερμοκρασία του. Εάν η θερμοκρασία είναι υψηλότερη από 37,2 ℃, ο ασθενής αποστέλλεται στη σκηνή πυρετού για περαιτέρω διερεύνηση. Όσοι δεν έχουν ιστορικό έκθεσης, ύποπτα συμπτώματα ή πυρετό ελέγχονται σε έναν από τους μη μολυσμένους αξονικούς τομογράφους. Οι τεχνολόγοι που έχουν ανατεθεί σε αυτούς τους σαρωτές φορούν χειρουργικές μάσκες. Όλοι οι ασθενείς και το άτομο που τους συνοδεύει απαιτείται να φορούν χειρουργικές μάσκες. Μετά την εξέταση αξονικής τομογραφίας, ο τεχνολόγος ξεφυλλίζει γρήγορα τις εικόνες. Εάν η εμφάνιση της αξονικής τομογραφίας είναι τυπική πνευμονικής λοίμωξης, ο τεχνολόγος το αναφέρει αμέσως στον εφημερεύοντα ακτινολόγο θώρακα και ζητά από τον ασθενή να περιμένει στην αίθουσα εξέτασης αξονικής τομογραφίας. Εάν ο ακτινολόγος θώρακος δεν υποψιάζεται λοίμωξη από COVID-19, ο ασθενής μπορεί να εγκαταλείψει την αίθουσα εξέτασης CT. Εάν ο Χηστραδιολόγος υποπτεύεται λοίμωξη από COVID-19, ο τεχνολόγος το αναφέρει αμέσως στο EMICT και στέλνει τον ασθενή στη σκηνή του πυρετού. Το δάπεδο και ο εξοπλισμός στην αίθουσα εξέτασης αξονικής τομογραφίας απολυμαίνονται σύμφωνα με τους κανονισμούς και η απολύμανση του αέρα πραγματοποιείται για 30 λεπτά πριν από την εξέταση άλλων ασθενών. Αυτοί οι αξονικοί τομογράφοι θεωρούνται μη μολυσμένοι (χωρίς πυρετό-CT) μετά από αυτές τις διαδικασίες αποστείρωσης. Διαδικασία εξέτασης Fever-DR10 Η κατευθυντήρια γραμμή COVID-19 του NHC δεν συνιστά DR θώρακα επειδή η ικανότητά του να διαγνώσει COVID-19 είναι περιορισμένη. Στο νοσοκομείο μας, χρησιμοποιούμε μόνο κινητές μονάδες DR για να παρέχουμε εξέταση στο κρεβάτι για ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση. Ο τεχνολόγος που χειρίζεται το κινητό DR φοράει ατομικό προστατευτικό εξοπλισμό σύμφωνα με το πρότυπο προστασίας τριών επιπέδων και αποστειρώνει το κινητό DR σύμφωνα με τις απαιτήσεις διαχείρισης θαλάμου όπως περιγράφονται παρακάτω. σκουπίζεται με 1000mg/L απολυμαντικό που περιέχει χλώριο, σκουπίζεται δύο φορές με 75% αιθανόλη για μη διάβρωση, μία φορά /4 ώρες. 2) Απολύμανση εξοπλισμού: Ο εξοπλισμός στη μολυσμένη περιοχή σκουπίζεται με απολυμαντικό που περιέχει 2000 mg/L χλώριο. Το σκελετό DR και CT στη μολυσμένη περιοχή σκουπίζεται με αιθανόλη 75%. Ο εξοπλισμός στην περιοχή αποθήκευσης σκουπίζεται με απολυμαντικό που περιέχει χλώριο 500-1000 mg/L ή απολυμαντικά μαντηλάκια μιας χρήσης που περιέχουν αλκοόλ δύο φορές την ημέρα. 3) Απολύμανση αέρα: Απενεργοποιήστε όλα τα κεντρικά κλιματιστικά για να αποτρέψετε τη μόλυνση του αέρα μεταξύ τους. Μολυσμένη περιοχή: ανοίξτε την πόρτα για αερισμό, κάθε φορά περισσότερο από 30 λεπτά, μία /4 ώρες. Ο αποστειρωτής αέρα αποστειρώνεται συνεχώς ή η υπεριώδης ακτίνα χρησιμοποιείται συνεχώς σε μη επανδρωμένη κατάσταση για 60 λεπτά, τέσσερις φορές την ημέρα, θυμόμαστε να κλείνει την εσωτερική θωράκιση κατά την απολύμανση αέρα. Ο άλλος ατμοσφαιρικός αέρας ψεκάζεται με 1000 mg/L απολυμαντικό που περιέχει χλώριο και αερίζεται δύο φορές την ημέρα4) Απολύμανση εδάφους: Το έδαφος σκουπίζεται με 1000 mg/L απολυμαντικό που περιέχει χλώριο, μία φορά /4 ώρες.5) Όταν είναι μολυσμένο, απολυμαίνετε ανά πάσα στιγμή. Σε περίπτωση ορατής μόλυνσης, πρέπει πρώτα να χρησιμοποιούνται απορροφητικά υλικά μιας χρήσης για την πλήρη απομάκρυνση των ρύπων και στη συνέχεια να χρησιμοποιείται πανί εμποτισμένο με 2000mg/L απολυμαντικό που περιέχει χλώριο για 30 λεπτά πριν το σκούπισμα. απολυμάνετε το εξεταστικό κρεβάτι και το αλεσμένο με χλωριωμένο απολυμαντικό που περιέχει 2000 mg/L [10]. Διαδικασίες απολύμανσης μη μολυσμένου CT μετά από εξέταση ύποπτου περιστατικού COVID-19 Εκτός από την παραπάνω διαδικασία ρουτίνας απολύμανσης, πραγματοποιείται απολύμανση αέρα για 30 λεπτά πριν από την εξέταση άλλων ασθενών21 Ιανουαρίου. Το 2020 κατά τον έλεγχο για επιδημιολογικό ιστορικό ή συμπτώματα ύποπτα για COVID-19, έως τις 9 Μαρτίου 2020, το νοσοκομείο μας εξέτασε συνολικά 7.203 άτομα και επιβεβαίωσε 24 περιπτώσεις COVID-19. Από αυτούς, 3.083 άτομα υποβλήθηκαν σε εξετάσεις πυρετού-CT. Συμπεριλαμβανομένης της αρχικής εξέτασης και της επανεξέτασης, ο συνολικός αριθμός των εξετάσεων feverCT ήταν 3.340. Ο πυρετός-CT εξέταζε έναν ασθενή περίπου κάθε 21,5 λεπτά. Ως αποτέλεσμα των προφυλάξεων μας, κανένα από το προσωπικό του ακτινολογικού τμήματος δεν εμφάνισε συμπτώματα ύποπτα για COVID-19. Ο τεχνολόγος πυρετού-CT, με τη μεγαλύτερη πιθανότητα έκθεσης, παραμένει αρνητικός στην PCR. Συζήτηση Έχουν περάσει 17 χρόνια από τότε που ξέσπασε η επιδημία του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου (SARS), η τελευταία εθνική εξάπλωση της σοβαρής μολυσματικής νόσου. Επί του παρόντος, ο κινεζικός λαός πανικοβάλλεται ξανά. Η ταχύτητα και η έκταση με την οποία εξαπλώθηκε ο COVID-19 σε 2 μήνες είναι 12 άνευ προηγουμένου, πέρα από αυτά του SARS, και αυτό έχει υποβοηθηθεί από τη μεταδοτική του φύση και την ταχεία εξάπλωση μέσω σταγονιδίων και επαφής. Ο τρόπος μετάδοσης με σταγονίδια σημαίνει ότι ένα άτομο μπορεί να μολυνθεί εύκολα μέσω περιστασιακής επαφής ή ακόμη και να κολλήσει σε μολυσμένες περιβαλλοντικές επιφάνειες. Μια άλλη θεωρία δεν έχει ακόμη αποδειχθεί: η διάδοση με αεροζόλ. Το πώς ανταποκρίνονται τα ακτινολογικά τμήματα σε κάθε ξέσπασμα μολυσματικής νόσου καθορίζεται κυρίως από τον εκτιμώμενο κίνδυνο διασταυρούμενης μόλυνσης για το προσωπικό και τους άλλους ασθενείς. Οι κατάλληλες προφυλάξεις που λαμβάνονται μόνο από το προσωπικό που βρίσκεται σε άμεση επαφή με ασθενείς μπορεί να είναι επαρκείς όταν ο κίνδυνος είναι χαμηλός. Πρέπει να εφαρμοστούν τα ισχυρότερα μέτρα για τον περιορισμό της εξάπλωσης της νόσου όταν ο κίνδυνος είναι υψηλός. Με σοβαρές μολυσματικές ασθένειες όπως το COVID-19, πρέπει να εφαρμοστούν τα υψηλότερα επίπεδα μέτρων ελέγχου της μόλυνσης. Αυτά περιλαμβάνουν την παροχή επαρκούς τυποποιημένου προστατευτικού εξοπλισμού, την εκπαίδευση του προσωπικού και τη θέσπιση κατάλληλων σχεδίων έκτακτης ανάγκης. Μόλις εντοπιστεί μια μεταδοτική μολυσματική ασθένεια, το EMICT πρέπει να εξετάσει τέσσερις βασικούς τομείς ανταπόκρισης: συλλογή δεδομένων, συνεργασία, αξιολόγηση αναγκών και συμβουλές ειδικών [10]. Η συγκέντρωση περιλαμβάνει τη διάδοση ενημερωμένων ορισμών περιπτώσεων και πληροφοριών σχετικά με τις επιβεβαιωτικές εξετάσεις σε όλο το προσωπικό με άμεση επαφή με τον ασθενή, ώστε να επιτρέπεται η λήψη κατάλληλων προφυλάξεων για τα εμπόδια. Όλα τα τυπικά και άτυπα απεικονιστικά χαρακτηριστικά της νόσου θα πρέπει να γνωστοποιούνται σε όλους τους ακτινολόγους για να βοηθήσουν στην αναγνώριση της νόσου στις εικόνες και να επιτρέψουν την ακριβή αναφορά αυτών των ευρημάτων. Έχουμε αποθηκεύσει εικόνες όλων των πιθανών περιπτώσεων COVID-19 στο PACS, έτσι ώστε αυτές οι εικόνες ήταν άμεσα διαθέσιμες για έλεγχο από οποιονδήποτε ακτινολόγο, και εικόνες από προηγούμενες απεικονιστικές μελέτες είναι επίσης διαθέσιμες για σύγκριση. Η συνεργασία με τα ακτινολογικά τμήματα άλλων νοσοκομείων είναι πολύ σημαντική επειδή οι ασθενείς μπορεί αρχικά να εμφανιστεί σε διαφορετικά κέντρα, ανάλογα με τη γεωγραφική τοποθεσία και την απόσταση13. Αυτοί οι ασθενείς μπορεί να είναι λίγοι σε αριθμό σε ένα μεμονωμένο νοσοκομείο, αλλά εάν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από ασθενείς σε πολλά νοσοκομεία, μπορεί να επιτευχθεί ακριβέστερη συνολική κατανόηση τόσο των χαρακτηριστικών απεικόνισης όσο και της επιδημιολογίας. Η διάδοση αυτών των πληροφοριών σε όλες τις εγκαταστάσεις υγειονομικής περίθαλψης θα οδηγήσει επίσης σε έγκαιρη αναγνώριση της νόσου και ενδέχεται να ληφθούν κατάλληλα μέτρα απομόνωσης. Το Διαδίκτυο και οι εφαρμογές μέσων κοινωνικής δικτύωσης, ειδικά το WeChat, έχουν χρησιμοποιηθεί για τη διανομή ιατρικών πληροφοριών και επειδή η ανταλλαγή πληροφοριών σχετικά με λοιμώδη Τα ξεσπάσματα ασθενειών είναι σχεδόν στιγμιαία, είναι απαραίτητο εργαλείο για τους ακτινολόγους. Μάλιστα, μέσα σε ένα μήνα μετά το ξέσπασμα, το νοσοκομείο που δέχθηκε τους περισσότερους μολυσμένους ασθενείς από την πηγή της επιδημίας έκανε μια παρουσίαση PowerPoint των εκδηλώσεων CT του COVID-19, η οποία κοινοποιήθηκε μέσω WeChat και διαδόθηκε σε όλη τη χώρα σε πολύ σύντομο χρονικό διάστημα. Στη συνέχεια, εμφανίστηκαν παρουσιάσεις PowerPoint για τη διδασκαλία του COVID-19 από διάφορα νοσοκομεία και κοινοποιήθηκαν γρήγορα μέσω του WeChat. Η διαγνωστική μας διαδικασία είναι περιορισμένη καθώς η αξονική τομογραφία θώρακος δεν είναι διαγνωστική για τον COVID-19 λόγω έλλειψης εξειδίκευσης στην απεικόνιση. Αλλά όταν συνδυάζονται με άλλες επιδημιολογικές, κλινικές, εργαστηριακές και ιικές πληροφορίες νουκλεϊκού οξέος, τα τυπικά ευρήματα αξονικής τομογραφίας θώρακα είναι χρήσιμα για τη διάγνωση. Κατά τη γνώμη μας, ο κύριος ρόλος της αξονικής τομογραφίας θώρακα είναι η κατανόηση της έκτασης και της δυναμικής εξέλιξης των βλαβών του πνεύμονα που προκαλούνται από τον COVID-19. Οι λόγοι για τους οποίους υιοθετήθηκε το πρωτόκολλο αξονικής τομογραφίας θώρακος χαμηλής δόσης είναι οι εξής: Η αξονική τομογραφία θώρακος χαμηλής δόσης έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως στον προσυμπτωματικό έλεγχο του πρώιμου καρκίνου του πνεύμονα. Είναι ευρέως γνωστό ότι πολλοί πρώιμοι καρκίνοι του πνεύμονα είναι αδιαφανείς εσμυρισμένοι (GGO), επομένως πιστεύουμε ότι ο προσυμπτωματικός έλεγχος χαμηλής δόσης ισχύει και για τον COVID-19. Επιπλέον, λαμβάνοντας υπόψη την ταχεία ανάπτυξη του COVID-19, πολλές εξετάσεις CT14 μπορούν να διεξαχθούν στο ίδιο άτομο για την παρακολούθηση της προόδου της νόσου. Η σάρωση χαμηλών δόσεων μπορεί να μειώσει τη βλάβη από την ακτινοβολία στους ασθενείς. Αν και οι διαδικασίες που καθιερώσαμε ελαχιστοποίησαν την έκθεση του προσωπικού του νοσοκομείου, του βοηθητικού προσωπικού και άλλων ασθενών, παραμένει περιορισμένη ως εξής. Η επαρχία Σιτσουάν δεν είναι το κέντρο της επιδημίας. Ο αριθμός των ασθενών με COVID-19 τους οποίους περιθάλψαμε δεν ήταν υψηλός και τα περισσότερα κρούσματα προέρχονται από άλλες επαρχίες της Κίνας. Ωστόσο, πιστεύουμε ότι η εμπειρία μας στη διαχείριση, η αναδιαμόρφωση του ακτινολογικού μας τμήματος και οι αλλαγές ροής εργασιών που εφαρμόζονται στην τρέχουσα κατάσταση του COVID-19 είναι χρήσιμες για άλλα ακτινολογικά τμήματα που πρέπει να προετοιμαστούν για την αντιμετώπιση ασθενών με COVID-19. Αν και κανένα ακτινολογικό προσωπικό δεν εμφάνισε συμπτώματα ύποπτα ή επιβεβαιώθηκε ότι έχει COVID-19, μπορεί να υπάρχει ασυμπτωματικό προσωπικό. ΑΝΑΦΟΡΕΣ1. Εθνική Επιτροπή Υγείας της Λαϊκής Δημοκρατίας της Κίνας. (2020). 12 Μαρτίου: Καθημερινή ενημέρωση για νέα κρούσματα κορωνοϊού στην Κίνα. Ανακτήθηκε από http://en.nhc.gov.cn/2020-03/12/c_77618.htm. Πρόσβαση στις 11 Μαρτίου 2020.2. Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας. (2020). Αναφορά κατάστασης για τη νόσο του κορωνοϊού 2019 (COVID-19). Ανακτήθηκε από https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/20200312-sitrep-52-covid-19.pdf?sfvrsn=e2bfc9c0_29. Πρόσβαση στις 11 Μαρτίου 2020.3. Εθνική Επιτροπή Υγείας της Λαϊκής Δημοκρατίας της Κίνας. (2020). Τελευταίες εξελίξεις αντιεπιδημικός έλεγχος στις 15 Φεβρουαρίου. Ανακτήθηκε από http://en.nhc.gov.cn/2020-02/16/c_76622. Πρόσβαση στις 11 Μαρτίου 2020.154. Επιτροπή Υγείας της Λαϊκής Δημοκρατίας της Κίνας.(2020). Η κοινοποίηση της δοκιμαστικής επέμβασης με βάση την έκδοση 6 της κατευθυντήριας γραμμής για τη διάγνωση και τη θεραπεία της νόσου του κοροναϊού. Ανακτήθηκε από http://www.nhc.gov.cn/xcs/zhengcwj/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2.shtml 2 March105, Επιτροπή Υγείας της Λαϊκής Δημοκρατίας της Κίνας.(2020). Η κοινοποίηση της δοκιμαστικής επέμβασης με βάση την έκδοση 6 της κατευθυντήριας γραμμής για τη διάγνωση και τη θεραπεία της νόσου του κορωνοϊού. Ανακτήθηκε από http://www.nhc.gov.cn/xcs/zhengcwj/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2.shtml.2 March.106, Health Commission of the People's Republic of China.(2009). Η κατευθυντήρια γραμμή για τις παθογόνες επεμβάσεις στο νοσοκομείο. Ανακτήθηκε από http://www.nhc.gov.cn/wjw/s9496/200904/40116.shtml. Πρόσβαση στις 11 Μαρτίου 2020.7. Επιτροπή Υγείας της Λαϊκής Δημοκρατίας της Κίνας.(2017). Η κατευθυντήρια γραμμή για την πρόληψη και τον έλεγχο νοσοκομειακών λοιμώξεων από αερομεταφερόμενα παθογόνα. Ανακτήθηκε από http://www.nhc.gov.cn/wjw/s9496/201701/7e0e8fc6725843aabba8f841f2f585d2.shtml. Πρόσβαση στις 11 Μαρτίου 2020.8. Επιτροπή Υγείας της Λαϊκής Δημοκρατίας της Κίνας.(2017). Η κατευθυντήρια γραμμή για την πρόληψη και τον έλεγχο νοσοκομειακών λοιμώξεων από αερομεταφερόμενα παθογόνα. Ανακτήθηκε από http://www.nhc.gov.cn/wjw/s9496/201701/7e0e8fc6725843aabba8f841f2f585d2.shtml. Πρόσβαση στις 11 Μαρτίου 2020.9. Health Commission of the People's Republic of China.(2012). Οι τεχνικές τυποποίησης αποστείρωσης στο νοσοκομείο. Ανακτήθηκε από http://www.nhc.gov.cn/wjw/s9496/201204/54510.shtml. Πρόσβαση στις 11 Μαρτίου 2020.10. Health Commission of the People's Republic of China.(2012). Οι τεχνικές τυποποίησης αποστείρωσης στο νοσοκομείο. Ανακτήθηκε από http://www.nhc.gov.cn/wjw/s9496/201204/54510.shtml. Πρόσβαση στις 11 Μαρτίου 2020.11. Katona P. Bioterrorism Preparedness: Generic Blueprint for Health Departments, Hospitals, and Physicians. Λοιμώδη νοσήματα στην κλινική πράξη. 2002, 11 (3): 115-122. Πρόσβαση στις 11 Μαρτίου 2020.16Figure LegendsFigure 1. Το διάγραμμα της διάταξης του ακτινολογικού μας τμήματος χωρίστηκε σε τέσσερις περιοχές: μολυσμένες (σκιασμένες με μαύρο χρώμα), ημιμολυμένες (σκιασμένο σε σκούρο γκρι), buffer (σκιασμένο σε ανοιχτό γκρι) και καθαρές περιοχές (σκιασμένο σε λευκό). Η μολυσμένη περιοχή διαχωρίστηκε από άλλες περιοχές με φράγματα.Εικόνα 2. Το διάγραμμα δείχνει το πρωτόκολλο CT για ύποπτους και επιβεβαιωμένους ασθενείς με COVID-19. Εικόνα 3. Το διάγραμμα δείχνει το πρωτόκολλο CT για τακτικούς ασθενείς. Συντομογραφίες:COVID-19: νόσος του κορωνοϊού 2019CT: υπολογιστική τομογραφίαDR: ψηφιακή ακτινογραφίαEMICT: ομάδα διαχείρισης έκτακτης ανάγκης και ελέγχου λοιμώξεωνNHC: Εθνική Επιτροπή ΥγείαςPACS: σύστημα αρχειοθέτησης εικόνων και επικοινωνίαςSARS: σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο Σύνοψη φράσης Με σοβαρές λοιμώξεις ως COVID-19, πρέπει να εφαρμοστούν τα υψηλότερα επίπεδα μέτρων ελέγχου της λοίμωξης, να απαιτείται συνεργασία με τα ακτινολογικά τμήματα άλλων νοσοκομείων και να χρησιμοποιηθούν τα μέσα κοινωνικής δικτύωσης. Τα σημεία λήψης στο σπίτι1. Για την αντιμετώπιση μιας έκτακτης ανάγκης μόλυνσης της κοινότητας, χρειάζεται να συσταθεί μια ειδική ομάδα διαχείρισης έκτακτης ανάγκης σε επίπεδο τμήματος για την εφαρμογή διαδικασιών περιορισμού και ελέγχου των λοιμώξεων που συνεχίζουν να επιτρέπουν την απεικονιστική εξέταση και τη διάγνωση όσων έχουν υποψίες μόλυνσης και να αποτρέπουν την ενδοτμηματική εξάπλωση της λοίμωξης. EMICT).2. Μέτρα ελέγχου λοιμώξεων, όπως αναδιαμόρφωση των χώρων του τμήματος, προσωπική προστασία και εκπαίδευση όλου του προσωπικού κατά των λοιμώξεων, τυποποιημένες διαδικασίες που περιλαμβάνουν ελαχιστοποίηση επαφής για εξετάσεις CT και DR θώρακα και έγκαιρη απολύμανση των αιθουσών εξέτασης CT και DR, θα πρέπει να εφαρμόζονται σωστά.3. Εάν υπάρχουν περισσότεροι από ένας σαρωτές σε ένα νοσοκομείο, μόνο ένας από αυτούς θα πρέπει να αντιστοιχιστεί σε ύποπτα περιστατικά.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 17341,
"text": "μάσκα N95"
}
],
"id": 242,
"question": "Τι είδους μάσκες συνιστώνται για την προστασία των εργαζομένων στον τομέα της υγείας από την έκθεση στον COVID-19;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 13736,
"text": "έγκυο προσωπικό"
}
],
"id": 2456,
"question": "Ποιος πρέπει να ανατεθεί στον καθαρό χώρο;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 4939,
"text": "80.793"
}
],
"id": 2463,
"question": "Ποιος ήταν ο αριθμός των κρουσμάτων στην ηπειρωτική Κίνα από τις 11 Μαρτίου;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 4974,
"text": "3.169"
}
],
"id": 2464,
"question": "Πόσοι θάνατοι από COVID σημειώθηκαν στην ηπειρωτική Κίνα έως τις 11 Μαρτίου;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Επισκόπηση του 3ου συνεδρίου της ομάδας isirv-Antiviral – πρόοδοι στην κλινική διαχείριση Hui, David S; Hay, Alan; Hayden, Frederick GDate: 2014-11-15DOI: 10.1111/irv.12293License: cc-byAbstract: Αυτή η ανασκόπηση υπογραμμίζει τα κύρια σημεία που προέκυψαν από τις παρουσιάσεις και τις συζητήσεις στο 3ο Συνέδριο του Ομίλου isirv-Antiviral - πρόοδοι στην κλινική διαχείριση. Το συνέδριο κάλυψε αναδυόμενους και δυνητικά πανδημικούς ιούς γρίπης και συζήτησε νέα/προ της αδειοδότησης θεραπείες και επί του παρόντος εγκεκριμένα αντιιικά και εμβόλια για τον έλεγχο της γρίπης. Επισημάνθηκαν τα τρέχοντα δεδομένα για εγκεκριμένες και νέες θεραπείες για αναπνευστικούς ιούς μη γρίπης όπως ο MERS-CoV, ο αναπνευστικός συγκυτιακός ιός (RSV) και οι ρινοϊοί και οι προκλήσεις της θεραπείας ανοσοκατεσταλμένων ασθενών με αναπνευστικές λοιμώξεις. Κείμενο: Υποτροπιάζουσες λοιμώξεις από ιούς γρίπης και άλλους αναπνευστικούς ιούς συμβάλλουν εξαιρετικά στην επιβάρυνση των ανθρώπινων ασθενειών και των (αναδυόμενων) σποραδικών ζωονοσογόνων λοιμώξεων, όπως η γρίπη H7N9 και H5N1 και ο κορωνοϊός του αναπνευστικού συνδρόμου της Μέσης Ανατολής (MERS), αποτελούν διαρκή απειλή μιας νέας παγκόσμιας επιδημίας. Παρά την εκτεταμένη γνώση των ιών και την αλληλεπίδρασή τους με τον ξενιστή, υπάρχουν λίγα εμβόλια και θεραπευτικά μέσα μας για την καταπολέμηση αυτής της αέναης επίθεσης. Το 3ο συνέδριο isirv Antiviral Group για τη Γρίπη και τις Λοιμώξεις από άλλους αναπνευστικούς ιούς: Πρόοδοι στην κλινική διαχείριση, που συγκλήθηκε στο Τόκιο της Ιαπωνίας στις 4-6 Ιουνίου 2014, προσέλκυσε 188 κλινικούς ιατρούς, ειδικούς δημόσιας υγείας και ιατρικούς επιστήμονες από 34 χώρες για να παρουσιάσουν την πρόσφατη έρευνά τους και συζητήστε διάφορες πτυχές της επίδρασης των αναπνευστικών ιών σε διαφορετικές ομάδες/ρύθμιση ασθενών και σε διαφορετικές περιοχές του κόσμου. Το πρόγραμμα 1 επικεντρώθηκε στις τελευταίες εξελίξεις στον μετριασμό και την κλινική διαχείριση της γρίπης και άλλων νόσων από ιούς του αναπνευστικού, και στην επιτυχή χρήση αντιικών φαρμάκων (και εμβολίων) κατά της εποχικής και πανδημικής γρίπης, ιδιαίτερα στην Ιαπωνία, καθώς και στην ανάπτυξη/αξιολόγηση νέους αντιιικούς παράγοντες. Αυτή η επισκόπηση υπογραμμίζει ορισμένα από τα κύρια σημεία που προέκυψαν από τις παρουσιάσεις (τόσο προφορικές όσο και αφίσες) και τη σχετική συζήτηση. Τα τελευταία χρόνια, έχει αναφερθεί ένας αυξανόμενος αριθμός περιπτώσεων νέων ιών γρίπης Α των ζώων που μολύνουν ανθρώπους. Αυτά περιλαμβάνουν πολλαπλούς υποτύπους του ιού της γρίπης των πτηνών Α, ιδίως H5N1 και H7N9, και H3N2v προέλευσης χοίρων. Οι λόγοι για αυτήν την αύξηση περιλαμβάνουν τόσο κοινωνικούς παράγοντες, για παράδειγμα, αυξημένο ανθρώπινο πληθυσμό που ζει κοντά σε ζώα και αυξημένη επιτήρηση και διαγνωστικές δοκιμές. Εργαλεία εκτίμησης κινδύνου έχουν αναπτυχθεί από πολλές αρχές σε όλο τον κόσμο (π. το ευρωπαϊκό CDC, το CDC των ΗΠΑ, το USAID και τον ΠΟΥ) για να βοηθήσουν στην πρόβλεψη της πιθανότητας εμφάνισης ενός συγκεκριμένου ιού και των σχετικών επιπτώσεων, καθώς και στην ιεράρχηση της ανάπτυξης υποψήφιων ιών ανθρώπινων εμβολίων. 2 Αυτά τα εργαλεία επιτρέπουν τη συνεχή επαναξιολόγηση καθώς γίνονται διαθέσιμα νέα δεδομένα και παρέχουν μια αντικειμενική, διαφανή διαδικασία με την οποία λαμβάνονται αποφάσεις για την κατανομή πόρων και τον σχεδιασμό της πανδημίας. 3 Από τις 22 Μαΐου 2014, υπήρξαν 446 επιβεβαιωμένα κρούσματα H7N9 στην Κίνα με αποτέλεσμα 163 θανάτους. 4 Τα κρούσματα έχουν εμφανιστεί κυρίως κατά τη διάρκεια δύο κυμάτων (εβδομάδες [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] 2013 και εβδομάδα 40, 2013 εβδομάδα 20, 2014), 4 εκ των οποίων το 85% είχαν προηγούμενη έκθεση σε πουλερικά ή μολυσμένες αγορές ζώντων πουλερικών. Ο διάμεσος χρόνος από την έκθεση των πουλερικών έως την έναρξη της νόσου ήταν 5 ημέρες, ενώ ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη της νόσου έως την εισαγωγή στο νοσοκομείο, την ανάπτυξη ARDS, την αντιική θεραπεία και τον θάνατο ήταν 5, 6Α8, 7 και 14 ημέρες, αντίστοιχα. 5 Το κλείσιμο των αγορών ζωντανών πουλερικών μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο μόλυνσης από τον H7N9. Σε εννέα περιοχές στις δύο επαρχίες που επλήγησαν περισσότερο στην Κίνα, η ανάλυση μοντελοποίησης υπολόγισε ότι η αποτελεσματικότητα του κλεισίματος της αγοράς ήταν 97% (95% CI: 89%, 100%). 6 Μια αναδρομική ορολογική μελέτη δειγμάτων αίματος που ελήφθησαν τον Ιανουάριο-Μάιο και τον Οκτώβριο-Νοέμβριο του 2012 από 1544 άτομα που εργάζονταν σε αγορές ζωντανών πουλερικών, φάρμες, σφαγεία ή φυλάσσονταν πουλερικά στην πίσω αυλή δεν αποκάλυψε ενδείξεις μόλυνσης από H7N9, 7 υποδεικνύοντας ευρεία πληθυσμιακή ευαισθησία και έλλειψη προηγούμενης κυκλοφορίας αντιγονικά σχετικών ιών. Έχουν αναφερθεί πολλαπλές οικογενειακές συστάδες, αλλά δεν υπάρχει παρατεταμένη μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο, με μελέτες που δείχνουν πολύ χαμηλή ανίχνευση ιού ή ειδικού αντισώματος σε στενές επαφές (0Α34% και 0Α2% στο πρώτο και δεύτερο κύμα, αντίστοιχα) και τους εργαζόμενους στον τομέα της υγείας θετικών περιπτώσεων. 8 Τόσο στο πρώτο όσο και στο δεύτερο κύμα, η πλειονότητα των ασθενών που νοσηλεύτηκαν με λοίμωξη H7N9 ήταν ηλικιωμένοι άνδρες (διάμεση ηλικία, 62 και 58 ετών, αντίστοιχα, με συνολική αναλογία ανδρών/γυναικών 2Α2:1) και η θνητότητα ήταν παρόμοια. (32% και 39%, αντίστοιχα). Προϋπάρχουσες ιατρικές καταστάσεις εμφανίστηκαν σε >60% αυτών των περιπτώσεων. Τα κύρια κλινικά χαρακτηριστικά κατά την εισαγωγή ήταν εκείνα ενός σοβαρού γρίπικου συνδρόμου με πυρετό, βήχα, κόπωση και δύσπνοια, ενώ τα πιο εντυπωσιακά εργαστηριακά ευρήματα ήταν έντονη λεμφοπενία και θρομβοπενία. Έχουν παρατηρηθεί αυξημένα επίπεδα κυτοκίνης σε ασθενείς και τέτοιες υπερβολικές αποκρίσεις κυτοκινών μπορεί να συμβάλλουν στην κλινική σοβαρότητα της λοίμωξης από H7N9. 9 Προερχόμενοι από εκδηλώσεις ανακατανομής που αφορούν τουλάχιστον τρεις ιούς της γρίπης των πτηνών, οι ιοί H7N9 με πολλαπλούς γονότυπους συνεχίζουν να εμφανίζονται σε συχνότερη βάση το 2014. Πολλοί ιοί που απομονώθηκαν από τον άνθρωπο περιέχουν την υποκατάσταση αμινοξέος E627K στο συστατικό πολυμεράσης PB2, που σχετίζεται με την προσαρμογή των θηλαστικών, και τις υποκαταστάσεις G186V και Q226L στην αιμοσυγκολλητίνη (ΗΑ) που σχετίζονται με τη σύνδεση διπλού υποδοχέα τόσο στο a2,3 όσο και στο a2,6 -συνδεδεμένοι υποδοχείς σιαλικού οξέος. 10 Όλοι οι ιοί H7N9 από το ξέσπασμα μέχρι σήμερα είναι αντιγονικά παρόμοιοι με το (πρωτότυπο) υποψήφιο στέλεχος εμβολίου. Πρωτότυπο εμβόλια αδρανοποιημένων ολικών σωματιδίων H7N9 έχουν διερευνηθεί σε μακάκους και έχει αποδειχθεί ότι προκαλούν καλές αποκρίσεις αντισωμάτων που μείωσαν σημαντικά τον αριθμό των ημερών αποβολής του ιού σε πειραματικά μολυσμένα ζώα. Η θεραπεία ασθενών με λοίμωξη H7N9 με αναστολείς νευραμινιδάσης (NAI), συμπεριλαμβανομένης της ενδοφλέβιας (IV) περαμιβίρης ή ζαναμιβίρης, 11 φαίνεται να ήταν επωφελής ακόμη και όταν η θεραπεία ξεκίνησε αργά, αν και η εμφάνιση αντοχής στο oseltamivir έχει συσχετιστεί με κακή κλινική έκβαση. 12 Όλοι οι ιοί H7N9 είναι ανθεκτικοί στην αμανταδίνη λόγω της υποκατάστασης S31N στην πρωτεΐνη διαύλου ιόντων M2, ενώ οι ιοί που περιέχουν την υποκατάσταση R292K σε νευραμινιδάση (NA), η οποία προσδίδει αντοχή τόσο στο oseltamivir όσο και στο peramivir (>1000 φορές αύξηση του IC 50 ) και μειωμένη ευαισθησία στη ζαναμιβίρη και στη λανιναμιβίρη (50 και 25 φορές αύξηση του IC 50, αντίστοιχα), έχουν αναφερθεί σε έξι περιπτώσεις. Δύο από αυτούς τους ασθενείς με σοβαρή λοίμωξη H7N9 που απαιτούσε εξωσωματική οξυγόνωση μεμβράνης (ECMO) έλαβαν επίσης συστηματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή που οδήγησε σε αποτυχία της θεραπείας και κακή κλινική έκβαση. 12 Η αναπαραγωγή και η μετάδοση των ιών H7N9 που περιέχουν τη μετάλλαξη R292K NA έχει αποδειχθεί ότι είναι συγκρίσιμες με αυτές των ιών H7N9 άγριου τύπου σε ινδικά χοιρίδια, 13 και σε κουνάβια μετά από έκθεση τόσο επαφής όσο και χωρίς επαφή. Ωστόσο, ο ιός άγριου τύπου ξεπέρασε το ανθεκτικό στο R292K στέλεχος σε ορισμένα κουνάβια κατά τη διάρκεια της μόλυνσης. 14 Είναι ενδιαφέρον ότι η παραλλαγή R292K φάνηκε να είναι ο κυρίαρχος ιός στους λοβούς του πνεύμονα κουνάβι, ενώ στους ρινικούς κόγχους, ο ιός άγριου τύπου ήταν κυρίαρχος. Επομένως, φαίνεται ότι η μετάλλαξη R292K προκαλεί λιγότερη απώλεια φυσικής κατάστασης στον ιό H7N9 από ότι στους εποχιακούς ιούς H3N2. 13Ένας νέος ανασυνδυασμένος γονότυπος του H5N1 που περιέχει τα γονίδια HA και NA από το clade 1.1.2 και τα εσωτερικά γονίδια από το clade 2.3.2.1 εμφανίστηκε το 2013 και συσχετίστηκε με τον υψηλότερο αριθμό κρουσμάτων (n = 26) και θανάτων (n = 14) στην Καμπότζη. 15 Σε παγκόσμιο επίπεδο από το 2003, έχουν αναφερθεί 650 επιβεβαιωμένα κρούσματα H5N1 και 386 θάνατοι σε ανθρώπους, 16 με τις περισσότερες λοιμώξεις τα τελευταία 2 χρόνια να αφορούν παιδιά. Η μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο παραμένει εξαιρετικά σπάνια με βάση ιολογικά και ορολογικά δεδομένα από ανάλυση στενών επαφών επιβεβαιωμένων κρουσμάτων στην Καμπότζη, την Ταϊλάνδη και το Βιετνάμ. 17 Μια μελέτη των προτύπων μετάδοσης των νοικοκυριών στην Ινδονησία έδειξε ότι το συνολικό ποσοστό επιθέσεων στα νοικοκυριά ήταν 18-3% και το ποσοστό δευτερογενών επιθέσεων ήταν 5-5%, ανεξάρτητα από το μέγεθος του νοικοκυριού. 18 Η θεραπεία με οσελταμιβίρη φαίνεται να μειώνει τη θνησιμότητα όταν χορηγείται εντός 8 ημερών από την έναρξη της νόσου H5N1, αν και η προηγούμενη θεραπεία είναι πιο αποτελεσματική, υπογραμμίζοντας την ανάγκη για έγκαιρη διάγνωση του ασθενούς. 19 Η πρώιμη έναρξη του oseltamivir ήταν ιδιαίτερα αποτελεσματική στη μείωση της θνησιμότητας σε ασθενείς με H5N1 χωρίς αναπνευστική ανεπάρκεια (αναλογία πιθανοτήτων, 0Á17; P = 0Α04), ενώ όσοι χρειάζονταν αναπνευστική υποστήριξη τη στιγμή της έναρξης του oseltamivir είχαν περισσότερες πιθανότητες να πεθάνουν. 20 Μια μελέτη των παραγόντων κινδύνου για θνησιμότητα που σχετίζονται με τον H5N1 εντόπισε την ηλικία, τη χώρα, τις κατά κεφαλήν κρατικές δαπάνες υγείας και την καθυστέρηση από την έναρξη των συμπτωμάτων έως τη νοσηλεία ως βασικές παραμέτρους, υπογραμμίζοντας τη σημασία της έγκαιρης διάγνωσης, της θεραπείας και της υποστηρικτικής φροντίδας. 21 Υψηλές δόσεις συστηματικών κορτικοστεροειδών (SC) σχετίζονται με χειρότερα αποτελέσματα σε ασθενείς με H5N1. 22 Ένα κρούσμα ανθρώπου H5N6 πτηνών εντοπίστηκε πρόσφατα στην Κίνα. ο ιός ήταν ένας ανασυνδυασμός που περιείχε επτά γονίδια από το H5N1 και το γονίδιο NA από έναν ιό H6N6 που κυκλοφορούσε στις πάπιες. 23 Η Κίνα ανέφερε επίσης την ανίχνευση τριών ανθρώπινων λοιμώξεων, δύο θανατηφόρων, με ιούς H10N8 των πτηνών που περιέχουν τα εσωτερικά γονίδια του H9N2, όπως και ο H7N9. 24 Όπως ο ιός H7N9, ο ιός H10N8 έχει χαμηλή παθογονικότητα στα πουλερικά και επομένως είναι δύσκολο να ανιχνευθεί στα πτηνά. Επιβάρυνση στους πληθυσμούς στόχους Οι έγκυες γυναίκες και τα βρέφη έχουν αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών μετά από μόλυνση από γρίπη. Σε παγκόσμιο επίπεδο, σημαντικός αριθμός εγκύων γυναικών πέθαναν κατά τη διάρκεια της πανδημίας 2009-2010, αλλά δεν σημειώθηκε μητρική θνησιμότητα στην Ιαπωνία. 25 Μέσω εκπαιδευτικών εκστρατειών που απευθύνονται σε εγκύους και επαγγελματίες υγείας, το 67% των εγκύων εμβολιάστηκαν κατά του H1N1pdm09 με αποτέλεσμα το ποσοστό μόλυνσης μεταξύ των εγκύων στην Ιαπωνία να είναι 3-5% σε σύγκριση με το συνολικό ποσοστό μόλυνσης στον πληθυσμό 12%. 26 Από εκείνες τις έγκυες γυναίκες που μολύνθηκαν με H1N1pdm09 στην Ιαπωνία, το 95% έλαβαν αντιιικά φάρμακα και, σημαντικό, το 88% από αυτές έλαβαν θεραπεία εντός 2 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων. 25 Στη Μογγολία, μια προοπτική μελέτη κοόρτης κατά τη διάρκεια του 2013-2014 διαπίστωσε ότι η γριπώδης νόσος (ILI) ανιχνεύθηκε στο 17-9% των εγκύων γυναικών, από τις οποίες η πλειονότητα ήταν θετική για γρίπη Α, με σημαντικά χαμηλότερη γρίπη Β και αναπνευστικό συγκυτιακό ιό. RSV) λοίμωξη. 27 Κατά την ίδια περίοδο, ανιχνεύθηκε ILI στο 30-9% των βρεφών <6 μηνών, με ομοιόμορφη εξάπλωση της γρίπης Α, της γρίπης Β και του RSV. 27 Η επιβάρυνση της γρίπης σε παιδιά σε μια αγροτική ινδική κοινότητα βρέθηκε να είναι σημαντική με το 11-6% των περιπτώσεων ILI να προκαλούνται από ιούς γρίπης Α ή Β. 28 Αυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν τη σημασία του μητρικού εμβολιασμού. 29 Πρότυπα μετάδοσης Η ανάλυση ακολουθίας των ιών της γρίπης που απομονώθηκαν από φοιτητές σε πανεπιστημιούπολη της Σιγκαπούρης παρείχε πληροφορίες για την αλυσίδα μετάδοσης, δείχνοντας ότι το 62% από τους 32 ιούς ήταν πολύ παρόμοιοι, αποδεικνύοντας ότι η πλειονότητα της μετάδοσης γινόταν στην πανεπιστημιούπολη και όχι από λοιμώξεις έξω. 30 Η αποτελεσματικότητα των χειρουργικών μασκών, της υγιεινής των χεριών και της εκπαίδευσης για την υγεία που διερευνήθηκε σε νοικοκυριά στο Χονγκ Κονγκ και την Μπανγκόκ δεν εντόπισε σημαντική διαφορά στο ποσοστό επίθεσης σε κοόρτες που χρησιμοποιούν μία από αυτές τις παρεμβάσεις. 31 Περαιτέρω ανάλυση των δεδομένων επέτρεψε ορισμένες γνώσεις σχετικά με τη σχετική σημασία της μετάδοσης αεροζόλ, μεγάλων σταγονιδίων και επαφής μέσα στα νοικοκυριά. Για τις λοιμώξεις από τη γρίπη Α, η μετάδοση με αεροζόλ φάνηκε να είναι η πιο κοινή οδός, ενώ η μετάδοση εξ επαφής προκάλεσε τον υψηλότερο αριθμό λοιμώξεων από τη γρίπη Β. 31 Χρήση και αποτελεσματικότητα Οι αναστολείς νευραμινιδάσης χρησιμοποιούνται συνήθως για τη θεραπεία της γρίπης στην Ιαπωνία, συνήθως μετά από ένα θετικό αποτέλεσμα από μια δοκιμή σημείου φροντίδας (POC). Κατά τη διάρκεια της πανδημίας 2009-2010, πάνω από 20 εκατομμύρια κιτ δοκιμών POC στάλθηκαν σε νοσοκομεία και κλινικές στην Ιαπωνία για να καταστεί δυνατή η ταχεία διάγνωση και στο 89% των περιπτώσεων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία χορηγήθηκαν NAI εντός 48 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων. 32 Στην Ιαπωνία το 2013, το oseltamivir και η laninamivir αντιπροσώπευαν το καθένα το 40% των NAI που χρησιμοποιήθηκαν, ενώ η χρήση ζαναμιβίρης (15%) και περαμιβίρης (5%) ήταν σημαντικά μικρότερη. Η αποτελεσματικότητα του NAI έχει αξιολογηθεί σε πολυάριθμες μελέτες παρατήρησης στην Ιαπωνία. Η αποτελεσματικότητα της οσελταμιβίρης μειώνεται σημαντικά σε ασθενείς με καθυστερημένη θεραπεία και η διάρκεια του πυρετού και της αποβολής του ιού είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με γρίπη Β σε σύγκριση με τις λοιμώξεις από τον ιό της γρίπης Α. 33, 34 Η μειωμένη αποτελεσματικότητα έναντι των ιών της γρίπης Β παρατηρήθηκε επίσης σε δοκιμές zanamivir 33, 35 και laninamivir 35. Για να καθοριστεί εάν τα NAI μείωσαν τη θνησιμότητα κατά την πανδημία 2009-2010, συγκεντρώθηκαν δεδομένα σε 29.234 ασθενείς που νοσηλεύτηκαν με επιβεβαιωμένο A(H1N1) μόλυνση pdm09. 36 Σε σύγκριση με τη μη θεραπεία, η θεραπεία NAI συσχετίστηκε με σημαντικά μειωμένη θνησιμότητα, με την έγκαιρη θεραπεία να δείχνει επίσης μειωμένο κίνδυνο θνησιμότητας σε σύγκριση με την καθυστερημένη θεραπεία. Αν και δεν υπήρχε σημαντική κλινική επίδραση κατά τη σύγκριση της καθυστερημένης θεραπείας με τη μη θεραπεία σε νοσηλευόμενους ασθενείς, υπήρξε σημαντικό όφελος στη θεραπεία ασθενών που φθάνουν αργά στις μονάδες εντατικής θεραπείας. 36 Σε μια μελέτη οικιακής προφύλαξης, η εισπνεόμενη λανιναμιβίρη που χορηγήθηκε είτε για 2 είτε για 3 ημέρες μείωσε το ποσοστό ασθένειας εντός των νοικοκυριών σε 3-9% και 3-7%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 16-9% στα νοικοκυριά που έλαβαν εικονικό φάρμακο. 37 Ένα μοντέλο κουνάβι προφύλαξης με oseltamivir έδειξε ότι ενώ η νοσηρότητα μειώθηκε σημαντικά, τα προληπτικά σχήματα δεν απέτρεψαν τη μόλυνση ούτε μείωσαν σημαντικά το φορτίο του ιού. 38 Αντίσταση Αν και και τα τέσσερα NAI είναι ανάλογα σιαλικού οξέος, έχουν ανεπαίσθητες διαφορές στη χημική δομή και στις ιδιότητες σύνδεσης. Κατά συνέπεια, τα πρότυπα αντίστασης ποικίλλουν μεταξύ των NAI. Η πιο συχνά ανιχνευόμενη υποκατάσταση ΝΑ που προκαλεί αντίσταση NAI σε ιούς γρίπης που περιέχουν N1 είναι το H275Y, το οποίο προσδίδει αντοχή στο oseltamivir και peramivir, αλλά όχι στη ζαναμιβίρη και τη λανιναμιβίρη. Αυτή η μετάλλαξη αντοχής διορθώθηκε στους εποχικούς ιούς H1N1 που κυκλοφορούσαν το 2008-2009. 39 Ένα σύμπλεγμα ιών H1N1pdm09 στα τέλη του 2013 που περιείχε την υποκατάσταση H275Y ανιχνεύθηκε σε 38 (39%) από τους 97 ιούς H1N1pdm09 από ασθενείς της κοινότητας που δεν έλαβαν NAI στο Sapporo της Ιαπωνίας, 40 που θυμίζουν μια παρόμοια συστάδα ασθενών με ιούς H1N1pdm09 της κοινότητας oseltami. στην Αυστραλία το 2011. 41, 42 Είναι σημαντικό ότι και τα δύο σετ ιών περιείχαν επιτρεπτές μεταλλάξεις ΝΑ (V241I και N369K) που έχει αποδειχθεί σε μελέτες κουνάβι ότι αντισταθμίζουν την αποσταθεροποιητική και αρνητική επίδραση της μετάλλαξης H275Y NA. 43 Σε νοσηλευόμενους ασθενείς με γρίπη που υποβάλλονται σε θεραπεία με ενδοφλέβια ζαναμιβίρη, η αλληλουχία επόμενης γενιάς έχει χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό πληθυσμών ελάσσονος σημασίας ανθεκτικών ιών. Συνολικά πέντε υποκαταστάσεις ΝΑ ταυτοποιήθηκαν σε διαφορετικούς ιούς, συμπεριλαμβανομένων των E119K και E119D. Ωστόσο, όλα εκτός από το E119D ήταν παρόντα σε τόσο χαμηλές αναλογίες που δεν μπορούσαν να ανιχνευθούν με μεθόδους αλληλουχίας «πληθυσμού» Sanger. 44 Τα αποτελέσματα διαφόρων μεταλλάξεων σε καταλυτικά υπολείμματα και υπολείμματα πλαισίου της γρίπης Β NA διερευνήθηκαν χρησιμοποιώντας αντίστροφη γενετική και μια σειρά λειτουργικών δοκιμασιών. Τέσσερις αντικαταστάσεις (D198E, I222T, H274Y και N294S) προσέφεραν μειωμένη ευαισθησία στο oseltamivir, ενώ τρεις υποκαταστάσεις (E119A, D198Y και R371K) προκάλεσαν εξαιρετικά μειωμένη αναστολή από oseltamivir, zanamivir και peramivir. 45 Δύο από αυτές τις παραλλαγές (H274Y, E119A) είχαν ικανότητα αναπαραγωγής in vitro συγκρίσιμη με τους ευαίσθητους σε NAI ιούς. Μέχρι σήμερα, αυτές οι υποκαταστάσεις έχουν ανιχνευθεί μόνο σε σπάνιες περιπτώσεις σε κυκλοφορούντες ιούς γρίπης. Ένα ενδοφλέβιο σκεύασμα ζαναμιβίρης έδειξε τόσο ιολογική όσο και κλινική αποτελεσματικότητα χωρίς ανησυχίες για την ασφάλεια σε ασθενείς που νοσηλεύτηκαν με γρίπη στην Ιαπωνία. 46 Μια σειρά από νέα παράγωγα αδαμαντάνης έχουν καλή αντιική δράση in vitro και σε ζωικά μοντέλα έναντι των ιών H1N1pdm09 και H3N2 που περιέχουν την υποκατάσταση διαύλου ιόντων S31N M2 που προσδίδει αντοχή στην αμανταδίνη. 47 Το Favipiravir είναι ένα νέο μόριο πυραζιναμίδης που αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό διαφόρων ιών RNA, συμπεριλαμβανομένων των τύπων γρίπης A, B και C (συμπεριλαμβανομένων των ανθεκτικών στο oseltamivir στελεχών), και έχει λάβει πρόσφατα άδεια στην Ιαπωνία για τον έλεγχο νέων ή επανεμφανιζόμενων ιών γρίπης. Ο τριφωσφορικός μεταβολίτης του είναι ένας αναστολέας της RNA πολυμεράσης που διακόπτει την αναπαραγωγή του γονιδιώματος του ιού. Η συνέργεια με το oseltamivir έχει αποδειχθεί σε προκλινικά μοντέλα. 48 Μια μελέτη φάσης ΙΙ στις ΗΠΑ έδειξε ότι ένα σχήμα δύο φορές την ημέρα μείωσε τον τίτλο και το χρόνο μέχρι τη διακοπή της αποβολής του ιού και είχε σημαντικό όφελος στη μείωση των κλινικών συμπτωμάτων (NCT01068912; www.clinicaltrials.gov). Οι επόμενες μελέτες φάσης ΙΙΙ βρίσκονται επί του παρόντος σε εξέλιξη (NCT02008344 και NCT02026349). Ένα εξουδετερωτικό μονοκλωνικό αντίσωμα (MHAA4549A) που δεσμεύεται στο στέλεχος HA των ιών γρίπης Α και στους δύο υποτύπους HA της ομάδας 1 και της ομάδας 2 ήταν αποτελεσματικό όταν χορηγήθηκε έως και 72 ώρες μετά την μόλυνση σε ποντίκια και κουνάβια μολυσμένα με H5N1. 49 Μελέτες Φάσης Ι και ΙΙα σε ανθρώπους έδειξαν ότι το αντίσωμα ήταν καλά ανεκτό, είχε μέσο χρόνο ημιζωής 21 Α9 ημέρες και ήταν αποτελεσματικό ως θεραπεία σε υψηλές δόσεις σε πειραματικά μολυσμένους εθελοντές (NCT01877785). Οι επερχόμενες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές φάσης IIb θα στοχεύουν σε νοσηλευόμενους ασθενείς με γρίπη που χρειάζονται οξυγόνο και θα συγκρίνουν τον συνδυασμό του μονοκλωνικού αντισώματος με το oseltamivir με τη μονοθεραπεία με oseltamivir (NCT01980966). Άλλα ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα κατά πολλαπλών κλάδων του H5N1 έχουν δημιουργηθεί με κάλυψη γλυκάνης βασικών αντιγονικών υπολειμμάτων ΗΑ για να κατευθύνουν τις αποκρίσεις αντισωμάτων στην πιο διατηρημένη περιοχή στελέχους του ΗΑ. 50 Το FluPep, ένα νέο πεπτίδιο που εμποδίζει την είσοδο του ιού στα κύτταρα, έχει αποδειχθεί σε μελέτες σε ποντίκια ότι είναι αποτελεσματικό στη μείωση των τίτλων του ιού στους πνεύμονες, των φλεγμονωδών κυτοκινών και της θνησιμότητας. 51 Η φλουδάση (DAS-181) είναι ένας θεραπευτικός παράγοντας στοχευόμενος στον ξενιστή που αφαιρεί το σιαλικό οξύ από τους κυτταρικούς υποδοχείς στην αναπνευστική οδό, αποτρέποντας έτσι τη δέσμευση του ιού της γρίπης. Χορηγούμενο τοπικά, είναι αποτελεσματικό σε ζωικά μοντέλα με θανατηφόρα λοίμωξη H5N1 και H7N9, συμπεριλαμβανομένης μιας παραλλαγής R292K H7N9 ανθεκτικής στο NAI. 52 Σε μια RCT φάσης 2, το εισπνεόμενο DAS181 μείωσε την αντιγραφή του ιού του φάρυγγα σε μη επιπλεγμένη γρίπη, αλλά δεν μείωσε τα φορτία του ρινικού ιού ούτε βελτίωσε τα κλινικά αποτελέσματα. 53 Μια άλλη προσέγγιση που στοχεύει στους υποδοχείς είναι η ανάπτυξη πολυσθενών πρωτεϊνών που δεσμεύουν το σιαλικό οξύ. 54 μία εφάπαξ χορήγηση 7 ημερών πριν από τη μόλυνση οδήγησε στην προστασία του 80-100% των ποντικών από τη θανατηφόρα πρόκληση H7N9. 55 Εκτός από τον αποκλεισμό του σιαλικού οξέος, η ένωση φαίνεται να διεγείρει την έκφραση προφλεγμονωδών μεσολαβητών, «προετοιμάζοντας» έτσι το ανοσοποιητικό σύστημα για επακόλουθη μόλυνση από γρίπη. Όταν παραδόθηκε 24 ώρες μετά τη μόλυνση, η προστασία ήταν, ωστόσο, μόνο 20-40%. 55 Αν και η αντίσταση στο φάρμακο θεωρείται λιγότερο πιθανό να εμφανιστεί με θεραπείες που κατευθύνονται από τον ξενιστή, τα μεταλλάγματα διαφυγής έχουν αναπτυχθεί ταχέως μετά από έκθεση σε ένα φάρμακο που αναστέλλει την κενοτόπια ATPase που κατευθύνεται από τον ξενιστή. 56 Επιπλέον, μετά από σειριακή διέλευση διαφορετικών ιών παρουσία βαφιλομυκίνης Α1, επιλέχθηκαν δύο μεταλλάξεις HA (A19T και S210N) που οδήγησαν σε μειωμένη ευαισθησία στο φάρμακο και αυξημένη μολυσματικότητα σε ποντικούς. 56 Πολλαπλές μελέτες αποτελεσματικότητας αντιγριπικού εμβολίου (IVE) έχουν χρησιμοποιήσει την προσέγγιση σχεδιασμού αρνητικής δοκιμής ελέγχου για την εκτίμηση του IVE κατά τις πρώιμες και όψιμες φάσεις της περιόδου της γρίπης, την πανδημία του 2009 και ανά ηλικία ή ομάδες-στόχους. Συνήθως, οι εκτιμήσεις IVE κυμαίνονται από 40% έως 60% κάθε σεζόν. 57 Μελλοντικές μελέτες θα διερευνήσουν το IVE σε σχέση με τον τύπο του εμβολίου κατά της γρίπης που χρησιμοποιείται, εάν το IVE διαφέρει μεταξύ της αρχής και του τέλους της σεζόν και της επίδρασης του προηγούμενου εμβολιασμού. Στην Ιαπωνία το 2013/14, το IVE για τη γρίπη Α σε παιδιά ηλικίας 1-5 ετών ήταν κατά μέσο όρο 72% (95% CI 64-79), μειώθηκε στο 48% (95% CI 31-61) σε παιδιά ηλικίας 6-12 ετών και δεν ήταν εμφανής έναντι της γρίπης Β σε καμία ηλικιακή ομάδα (À1%, 95% CI À19 έως 14). 58 Η αποτελεσματικότητα του αντιγριπικού εμβολίου είναι γνωστό ότι είναι χαμηλότερη σε ενήλικες άνω των 65 ετών, μια ομάδα που ευθύνεται για >60% των νοσηλειών που σχετίζονται με την εποχική γρίπη και >90% των θανάτων που σχετίζονται με τη γρίπη. Σε μια προσπάθεια βελτίωσης του IVE στους ηλικιωμένους, οι πρόσφατες RCTs έχουν διερευνήσει τη χρήση ανοσοενισχυτικών, ενδοδερμική ένεση και υψηλότερες δόσεις αντιγόνου. Ενώ η χρήση του ανοσοενισχυμένου με AS03 εμβολίου γρίπης ήταν μόνο μετρίως ανώτερη από το μη ανοσοενισχυτικό εμβόλιο στους ηλικιωμένους, 59 η χρήση εμβολίου υψηλής δόσης που περιέχει τέσσερις φορές το τυπικό επίπεδο HA (60 lg ανά ιό) οδήγησε σε βελτιωμένη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με το εμβόλιο τυπικής δόσης. 60 Για τους κατασκευαστές εμβολίων, η παραγωγή ανασυνδυασμών υψηλής ανάπτυξης ορισμένων ιών που κυκλοφορούν μπορεί να είναι πρόκληση. Μια πρόσφατη μελέτη χρησιμοποίησε τυχαία μεταλλαξογένεση του PR8 και επιλογή κλώνων υψηλής ανάπτυξης σε κύτταρα MDCK και Vero για να προκύψει μια έκδοση υψηλής ανάπτυξης του PR8. 61 Η ανακατάταξη του ιού υψηλής ανάπτυξης PR8 με το HA/NA είτε των ιών H5N1, H7N9 είτε της εποχικής γρίπης έδειξε ότι οι αποδόσεις υπερέβαιναν σημαντικά τους ισοδύναμους ανασυνδυαστές που περιείχαν τα εσωτερικά γονίδια του «κανονικού» ιού PR8. 61 Από τον Ιούλιο του 2014, ο αριθμός των επιβεβαιωμένων κρουσμάτων MERS-CoV έχει ξεπεράσει τα 830, με τουλάχιστον 288 σχετικούς θανάτους. 62 Η πλειονότητα των περιπτώσεων αφορούσε ασθενείς με συννοσηρότητες (76%) και είναι κυρίως άνδρες (63%) με διάμεση ηλικία τα 47 έτη. 63, 64 Λιγότεροι από το 25% των ασθενών έχουν αναφέρει επαφή με ζώα, συμπεριλαμβανομένων των καμήλων dromedary, που έχει αποδειχθεί ότι είναι μια πιθανή δεξαμενή ζώων με βάση την οροθετικότητα και την ανίχνευση του MERS-CoV. 65 Περισσότερο από το 25% των λοιμώξεων έχουν γίνει σε εργαζόμενους στον τομέα της υγείας και ο μεγάλος αριθμός νοσοκομειακών λοιμώξεων είναι πιθανό να οφείλεται στον ανεπαρκή έλεγχο των λοιμώξεων στα νοσοκομεία και στην ενισχυμένη επιτήρηση που έχει ανιχνεύσει σημαντικό αριθμό ήπιων ή ασυμπτωματικών λοιμώξεων. 63 Εκτός νοσοκομείου, το βάρος της νόσου είναι πιθανό να είναι μεγαλύτερο από αυτό που έχει αναφερθεί. 66 Η ορολογική ανάλυση αρκετών ασθενών στο Ηνωμένο Βασίλειο διαπίστωσε ταχεία αύξηση των αντισωμάτων από την ημέρα 10 και ότι οι τίτλοι διατηρήθηκαν για τουλάχιστον 300 ημέρες μετά τη μόλυνση. Τα αντισώματα Anti-S (γλυκοπρωτεΐνη ακίδας) είναι υπεύθυνα για την εξουδετέρωση του ιού. Είναι σημαντικό για τις ορολογικές αναλύσεις, οι ασθενείς που εμφανίζουν μόνο ήπια νόσο μπορεί να εμφανίσουν μόνο μια μέτρια ορολογική απόκριση. 67 Διαδοχικά δείγματα από τρεις περιπτώσεις που εμπλέκονται σε μια αλυσίδα μετάδοσης αναλύθηκαν εκτενώς με χρήση αλληλουχίας επόμενης γενιάς. 68 Ανιχνεύθηκαν διάφορες παραλλαγές μειοψηφίας, από τις οποίες μερικές ήταν παροδικές ενώ άλλες μεταδόθηκαν, και υπήρχαν ενδείξεις διακύμανσης της συχνότητας ορισμένων παραλλαγών σε διαφορετικά διαμερίσματα του σώματος. Έχουν διερευνηθεί διάφορες θεραπευτικές επιλογές για τη θεραπεία του MERS-CoV, αλλά καμία θεραπεία αποδεδειγμένης αξίας υπάρχει επί του παρόντος. Η χρήση του SC συσχετίστηκε με δυσμενή έκβαση στο SARS 69 και δεν συνιστάται για τον MERS-CoV. Πολλοί παράγοντες έχουν δείξει ανασταλτικές επιδράσεις έναντι του MERS-CoV σε κυτταροκαλλιέργεια, συμπεριλαμβανομένων της ιντερφερόνης +/À ριμπαβιρίνης, της κυκλοσπορίνης Α, του μυκοφαινολικού οξέος, της χλωροκίνης και της λοπιναβίρης. 70 Ιντερφερόνες, λοπιναβίρη, μυκοφαινολάτη, πιθανώς αλισποριβίρη και συνδυασμοί είναι λογικές επιλογές για δοκιμές σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Διερευνητική post hoc μεταανάλυση μελετών που σχετίζονται με το SARS και τη σοβαρή γρίπη έδειξε σημαντική μείωση της θνησιμότητας μετά από θεραπεία με πλάσμα ανάρρωσης σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο ή μη θεραπεία (αναλογία πιθανοτήτων 0Α25· 95% CI 0Á14-0Á45). 71 Έτσι, η πρώιμη χρήση εξουδετερωτικών αντισωμάτων ειδικών για τον ιό με τη μορφή πλάσματος ανάρρωσης και μονοκλωνικών ή πολυκλωνικών εξουδετερωτικών αντισωμάτων για τη θεραπεία του MERS-CoV έχει την υψηλότερη πιθανότητα κλινικού οφέλους. 64 Τροποποιήσεις με κινδύνους που ενδέχεται να υπερβαίνουν τα οφέλη περιλαμβάνουν SC, μονοθεραπεία με ριμπαβιρίνη και IVIG. 72 Αναπνευστικός συγκυτιακός ιός (RSV) Ο αναπνευστικός συγκυτιακός ιός επηρεάζει δυσανάλογα τα παιδιά σε χώρες χαμηλού εισοδήματος. 73 Σχεδόν όλα τα παιδιά θα έχουν μολυνθεί με RSV μέχρι τα 2α γενέθλιά τους και είναι η νούμερο ένα αιτία νοσηλείας βρεφών στις ΗΠΑ, προκαλώντας 10 φορές περισσότερους βρεφικούς θανάτους από τη γρίπη. 74 Επιπλέον, ο RSV μολύνει το 3-10% των ενηλίκων ετησίως και αντιπροσωπεύει το 5-15% της κοινοτικής επίκτητης πνευμονίας (CAP) και το 9-10% των νοσηλειών, 75 ένα βάρος ασθένειας που πλησιάζει αυτό που προκαλείται από τη γρίπη. Σε μια μελέτη, που διεξήχθη στο Χονγκ Κονγκ, σε 607 νοσηλευόμενους ενήλικες με RSV, το 40% είχε πνευμονία και το 70% χρειαζόταν συμπληρωματικό οξυγόνο. Τα ποσοστά θνησιμότητας και η διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο ήταν παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν για τους ασθενείς με γρίπη. 75 Περίπου, το 15% των νοσηλευόμενων ασθενών με RSV είχαν βακτηριακές υπερλοιμώξεις. Αν και τα κορτικοστεροειδή χρησιμοποιήθηκαν για τη θεραπεία του 38% των ασθενών, η θεραπεία δεν είχε κανένα όφελος στην κλινική έκβαση, και αντίθετα αύξησε τις δευτερογενείς βακτηριακές λοιμώξεις και προκάλεσε μεγαλύτερη διάρκεια ασθένειας. 75 Η αντιγραφή του RSV φαίνεται παρατεταμένη σε ασθενείς με συννοσηρότητες και επιπλοκές LRT. Η προφύλαξη με palivizumab σε πρόωρα βρέφη ηλικίας <6 μηνών έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη νοσηλεία λόγω RSV κατά 55%. 76 Η πρόληψη του RSV κατά τη βρεφική ηλικία έχει συσχετιστεί με μείωση του συριγμού αργότερα στη ζωή. 77 Οι δοκιμές άλλων μονοκλωνικών αντισωμάτων έδειξαν τυπικά ότι δεν επιτυγχάνουν υπεροχή σε σύγκριση με το palivizumab και ως εκ τούτου επιτυγχάνουν αδειοδότηση. Επιπλέον, η θεραπεία με εξουδετερωτικά μονοκλωνικά αντισώματα δεν φαίνεται να μειώνει το φορτίο του ιού ή τη σοβαρότητα της νόσου σε νοσηλευόμενα βρέφη. 78 Εναλλακτικές επιλογές για τη θεραπεία με RSV που θα αξιολογηθούν σε μελλοντικές κλινικές δοκιμές περιλαμβάνουν εισπνεόμενα νανοσώματα, αερολυμένα πεπτίδια, ανάλογα νουκλεοσιδίων και μόρια παρεμβολής RNA. Οι ανθρώπινοι ρινοϊοί (HRV) συνήθως προκαλούν ήπιες οξείες αναπνευστικές λοιμώξεις, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί επίσης να προκαλέσουν πιο σοβαρές αναπνευστικές λοιμώξεις , συμπεριλαμβανομένων των παροξύνσεων του άσθματος και της ΧΑΠ. Από 115 παιδιά από την Ιαπωνία με άσθμα, ανιχνεύθηκε αναπνευστικός ιός στο 86%, εκ των οποίων ο HRV (n = 36) ή ο RSV (n = 47) ήταν πιο συχνοί. 79 Τα ex vivo βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα από άτομα με άσθμα είναι πιο επιρρεπή στη λοίμωξη από HRV, λόγω ελλιπούς επαγωγής IFN-b και IFN-λάμδα. Σε μια μελέτη 147 ασθματικών σε θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, με ιστορικό παροξύνσεων που σχετίζονται με τον ιό, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία 14 ημερών με εισπνεόμενη IFN-b ή εικονικό φάρμακο εντός 24 ωρών από την εμφάνιση συμπτωμάτων κρυολογήματος. Οι ασθενείς που έλαβαν IFN-b είχαν ενισχυμένη πρωινή ανάκτηση εκπνευστικής ροής αιχμής, μειωμένη ανάγκη για πρόσθετη θεραπεία και ενισχυμένη έμφυτη ανοσία, όπως αξιολογήθηκε από βιοδείκτες αίματος και πτυέλων. Σε μια διερευνητική ανάλυση μιας υποομάδας πιο δύσκολα αντιμετωπίσιμων άσθματος (n = 27 IFN-b; n = 31 εικονικό φάρμακο), η επιδείνωση των συμπτωμάτων αυξήθηκε σημαντικά στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, αλλά προλήφθηκε από την IFN-b (P = 0Α004). 80 Ένα ειδικό αντιικό φάρμακο για τον πικορναϊό, η βαπενταβίρη, βρέθηκε ότι μειώνει τις βαθμολογίες των συμπτωμάτων, μειώνει τη χρήση βρογχοδιασταλτικών και μειώνει το ιικό φορτίο σε ασθενείς με άσθμα με URTI λόγω HRV. 81 Διαγνωστικές δοκιμές σημείου φροντίδας που μπορούν να δώσουν αποτέλεσμα σε 15 λεπτά ήταν διαθέσιμες σε πολλές χώρες την τελευταία δεκαετία, αλλά ενώ έχουν καλή ειδικότητα, η ευαισθησία ήταν συνήθως κακή, κυμαινόμενη από 10% έως 80% σε σύγκριση με την PCR ή πολιτισμός. Η χρήση τους σε τμήματα επειγόντων περιστατικών των νοσοκομείων μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη περιττή χρήση αντιβιοτικών και αυξημένη πιθανότητα εξιτηρίου. Αναπτύσσονται νεότερες δοκιμές POC με βάση τον ανοσοφθορισμό με βελτιωμένη ευαισθησία. Επιπλέον, η δοκιμή Quidel Sofia POC μπορεί να συνδεθεί μέσω του Διαδικτύου έτσι ώστε τα αποτελέσματα να μπορούν να αναφέρονται σε πραγματικό χρόνο σε κεντρικές βάσεις δεδομένων. Άλλες δοκιμές POC χρησιμοποιούν τεχνολογία ανοσοχρωματογραφίας φωτογραφικής ενίσχυσης αργύρου για την αύξηση της ευαισθησίας. 82 Η PCR παραμένει το χρυσό πρότυπο για τη διάγνωση ιών με την ικανότητα να είναι γρήγορη, ευαίσθητη, ειδική και να αναγνωρίζει ένα ευρύ φάσμα παθογόνων μέσω διαφορετικών αναλύσεων. Η ικανότητα πολυπλεξίας πολλαπλών στόχων παθογόνων επιτρέπει τη μείωση του κόστους σε ένα διαγνωστικό πλαίσιο. Νέες τεχνολογίες κλειστού συστήματος που απαιτούν ελάχιστο χρόνο πρακτικής άσκησης (λίγα λεπτά) και που διεξάγουν τόσο την αυτοματοποιημένη εκχύλιση νουκλεϊκού οξέος όσο και την PCR για πολλαπλά παθογόνα είναι πλέον διαθέσιμες, αλλά επί του παρόντος είναι περιορισμένες για κλινικούς διαγνωστικούς σκοπούς λόγω των δυνατοτήτων χαμηλής απόδοσης. 83 Οι τεχνολογίες αλληλούχισης επόμενης γενιάς και οι αναλύσεις που βασίζονται σε PCR με αυξανόμενη ευαισθησία προσφέρουν και οι δύο σημαντικό πεδίο διάγνωσης, αν και η τρέχουσα κατανόησή μας για τον κλινικό αντίκτυπο των παθογόνων σε χαμηλά επίπεδα ή την παρουσία παραλλαγών ως δευτερεύοντες πληθυσμούς ιών είναι περιορισμένη. Η παροχή χαμηλού κόστους, ευαίσθητων αναλύσεων για τη διάγνωση λοιμώξεων από ιούς του αναπνευστικού σε χώρες χαμηλού/μεσαίου εισοδήματος αποτελεί πρόκληση, αλλά έχει τη δυνατότητα να βελτιώσει τη θεραπεία και να αποφύγει την περιττή χρήση αντιβιοτικών σε αυτές τις περιοχές. αντιπαρασιτικός παράγοντας εγκεκριμένος για λοιμώξεις Giardia και Cryptosporidium που αναστέλλει επίσης την αναπαραγωγή in vitro της γρίπης και άλλων ιών του αναπνευστικού. 84 Η θεραπεία με NTX 600 mg δύο φορές την ημέρα για 5 ημέρες συσχετίστηκε με μείωση της διάρκειας των συμπτωμάτων σε συμμετέχοντες με οξεία γρίπη χωρίς επιπλοκές. 85 Σε μια ανάλυση υποομάδας 238 ασθενών χωρίς επιβεβαιωμένη λοίμωξη από τον ιό, η θεραπεία με NTX 600 mg οδήγησε επίσης σε μικρότερο χρόνο για την ανακούφιση των συμπτωμάτων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (88Α4 έναντι 105Α7 ώρες, P = 0Α02). 86 Συστηματικά κορτικοστεροειδή για λοιμώξεις από ιούς του αναπνευστικού Μια ανασκόπηση προοπτικών μελετών παρατήρησης έδειξε ότι το SC αύξησε τους κινδύνους θνησιμότητας και νοσηρότητας (π. δευτερογενείς λοιμώξεις, νοσοκομειακή πνευμονία) σε σοβαρή λοίμωξη λόγω γρίπης A(H1N1)pdm09 ειδικά με καθυστερημένη αντιική θεραπεία. 87 Κατά τη διάρκεια λοιμώξεων από SARS, παρατηρήθηκε υψηλότερος κίνδυνος αγγειακής νέκρωσης και παρατεταμένης αποβολής του ιού σε ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με ΥΣ υψηλής δόσης. 88 Επομένως, είναι σημαντικό να αποφεύγεται η χρήση υψηλής δόσης SC σε σοβαρές αναπνευστικές ιογενείς λοιμώξεις εκτός του πλαισίου των κλινικών δοκιμών. Απαιτούνται μεγαλύτερες δοκιμές για την επίλυση της αβεβαιότητας σχετικά με την επίδραση της πρώιμης θεραπείας SC στο ARDS. Η χαμηλή δόση SC ενδείκνυται για τη διαχείριση του ανθεκτικού σηπτικού σοκ, 89 και μια σύντομη πορεία SC ενδείκνυται για οξείες παροξύνσεις αποφρακτικών νόσων των αεραγωγών (άσθμα, ΧΑΠ) 90 Τα τρέχοντα στοιχεία δεν υποστηρίζουν μια κλινικά σχετική επίδραση συστηματικών ή εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών στην εισαγωγή ή διάρκεια νοσηλείας για οξεία ιογενή βρογχιολίτιδα σε βρέφη και μικρά παιδιά. 91 Ο αναπνευστικός συγκυτιακός ιός, οι ιοί της γρίπης, οι ιοί της παραγρίππης (PIV) και οι αδενοϊοί (AdVs) προκαλούν την πιο σοβαρή ασθένεια σε ανοσοκατεσταλμένους ξενιστές, αλλά άλλοι αναπνευστικοί ιοί γίνονται όλο και περισσότερο εκτιμημένοι ως αιτία νόσου της ανώτερης και κατώτερης αναπνευστικής οδού. Η πιθανότητα αυτοί οι ιοί να προκαλέσουν λοιμώξεις της κατώτερης αναπνευστικής οδού (LRTI) μετά τη μεταμόσχευση ποικίλλει. Οι λοιμώξεις από ανθρώπινο μεταπνευμοϊό έχουν παρόμοια αποτελέσματα με τη μόλυνση από RSV σε λήπτες μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT), συμπεριλαμβανομένης της δυνητικά σοβαρής και θανατηφόρου πνευμονίας. Οι λοιμώξεις από HRV και κοροναϊό είναι πολύ συχνές σε λήπτες μεταμόσχευσης, αλλά η σοβαρή νόσος του κατώτερου αναπνευστικού είναι ασυνήθιστη. Σε μια προοπτική μελέτη 112 ληπτών μοσχευμάτων πνεύμονα, τα ποσοστά μόλυνσης από τον ιό κατά τον έλεγχο, τις συνήθεις επισκέψεις και τις επείγουσες επισκέψεις ήταν 14%, 15% και 34% , αντίστοιχα. Οι Picornaviruses εντοπίστηκαν πιο συχνά στο ρινοφαρυγγικό (85/140; 61%) και δείγματα BAL (20/34; 59%). Ασυμπτωματική μεταφορά ιών, κυρίως πικορναϊών, βρέθηκε στο 10% των επισκέψεων προληπτικού ελέγχου. Οι λοιμώξεις συσχετίστηκαν με παροδική απώλεια πνευμονικής λειτουργίας και υψηλά επίπεδα αναστολέα καλσινευρίνης στο αίμα. Το ποσοστό νοσηλείας ήταν 50% για τη γρίπη και τον PIV και 16-9% για άλλους ιούς. Η οξεία απόρριψη δεν συσχετίστηκε με μόλυνση από ιό. 92 Οι παράγοντες κινδύνου για σοβαρή LRTI μεταξύ των ληπτών μεταμόσχευσης περιλαμβάνουν πρώιμη έναρξη μετά τη μεταμόσχευση (<3 m), βλωμούς στεροειδών, μικρά παιδιά (<1 έτους), χρόνια GVHD, λεμφοπενία/λεμφοεξάντληση και αλλογενείς ασθενείς με HSCT. 92 Γρίπη Οι ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς με γρίπη εμφανίζουν περισσότερες επιπλοκές, μεγαλύτερη αποβολή του ιού και μεγαλύτερη αντοχή στα αντιικά, ενώ συχνά εμφανίζουν ηπιότερα κλινικά συμπτώματα και σημεία στην αρχική κλινική εκτίμηση. 93 Οι ιοί της γρίπης A (H1N1)pdm09 έχουν τη δυνατότητα ταχείας εμφάνισης αντοχής στο oseltamivir και πρόκλησης σοβαρής νοσηρότητας, ιδιαίτερα σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με λεμφοπενία και καθυστερημένη αντιική θεραπεία. 94 Η ιαιμία της γρίπης μπορεί να χρησιμεύσει ως δείκτης για τη συνολική κακή έκβαση με αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης σε LRTI, υποξαιμία, αναπνευστική ανεπάρκεια και θάνατο. Το RNA της γρίπης στο αίμα (ιαιμία) ανιχνεύθηκε σε εννέα από τους 79 (11-4%) λήπτες HSCT με γρίπη. Μεταξύ των ασθενών με LRTI, η ιαιμία συσχετίστηκε με αυξημένους κινδύνους συνολικού καθώς και σχετιζόμενου με τη γρίπη θανάτου (αναλογία κινδύνου 3Α5, 1Α1-12). 95 Σε 143 λήπτες HSCT με τεκμηριωμένη λοίμωξη από εποχική γρίπη, η θεραπεία με υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών συσχετίστηκε με τάση για παρατεταμένη αποβολή του ιού [(OR), 3Α3; 95% CI 1Α0-11; P = 0Α05], ενώ η αντιική θεραπεία που ξεκίνησε για τη θεραπεία της λοίμωξης της ανώτερης αναπνευστικής οδού (URTI) συσχετίστηκε με λιγότερες περιπτώσεις LRTI (OR, 0Α04; 95% CI, 0-0Á2; P < 0Α01) και λιγότερα επεισόδια υποξαιμίας (OR, 0Α3; 95% CI, 0Á1-0Á9; P = 0Α03). 96 Λαμβάνοντας υπόψη τους κινδύνους παρατεταμένης αναπαραγωγής και εμφάνισης αντοχής στο φάρμακο, 97 μεγαλύτερη διάρκεια και υψηλότερη δόση NAI μπορεί να είναι ευεργετική. Η πρώιμη θεραπεία αποδεικνύεται σταθερά ότι έχει βελτιωμένα αποτελέσματα. [98] [99] [100] [101] Άλλες θεραπευτικές επιλογές υπό μελέτη είναι η χρήση τριπλής συνδυαστικής θεραπείας με αμανταδίνη, οσελταμιβίρη και ριμπαβιρίνη, 102 ή ενδοφλέβια περαμιβίρη 103 ή ζαναμιβίρη. 104 Η θεραπεία της γρίπης σε λήπτες μεταμόσχευσης πνεύμονα σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου αποφρακτικής βρογχιολίτιδας. 105 Το Parainfluenza DAS181 είναι ανασταλτικό για τους ιούς PIV και της γρίπης, συμπεριλαμβανομένων αυτών που είναι ανθεκτικοί στην αμανταδίνη και τα NAI 106 και μπορεί να είναι αποτελεσματικό στη θεραπεία ανοσοκατεσταλμένων ασθενών με σοβαρή πνευμονική νόσο PIV. 107 Σε μια μελέτη τεσσάρων σοβαρά ανοσοκατεσταλμένων παιδιών με νόσο PIV, η θεραπεία με DAS181 για 5-10 ημέρες, με εισπνοή ξηρής σκόνης ή νεφελοποίηση, ήταν καλά ανεκτή. Παροδική αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης ορού, ηπατική λειτουργία και δοκιμές πήξης παρατηρήθηκαν, αλλά τα φορτία του ιού της ρινικής έκπλυσης μειώθηκαν σε όλους τους ασθενείς εντός 1 εβδομάδας με βελτιωμένα κλινικά χαρακτηριστικά. 108 Σε μια RCT ληπτών μεταμόσχευσης πνεύμονα με λοίμωξη από RSV, η συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου της αποφρακτικής βρογχιολίτιδας την ημέρα 90 μειώθηκε σημαντικά σε 16 ασθενείς που έλαβαν ένα μικρό παρεμβαλλόμενο RNA έναντι του RSV Ngene (ALN-RSV01) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (n = 8) (6Á3% έναντι 50%, P = 0Á027). 109 Σε μια μεγαλύτερη πολυκεντρική μελέτη φάσης IIb παρακολούθησης, η θεραπεία με ALN-RSV01 έδειξε μεγαλύτερο από οκταπλάσιο μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου αποφρακτικής βρογχιολίτιδας την ημέρα 180. 110 Ο αδενοϊός είναι μια σοβαρή, συχνά θανατηφόρα λοίμωξη σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, ειδικά σε λήπτες HSCT. Ο έλεγχος του AdV γίνεται ως επί το πλείστον με τη μεσολάβηση των Τ-κυττάρων, και ως εκ τούτου, οι ασθενείς που έχουν λάβει θεραπευτικά σχήματα καταστολής των Τ-κυττάρων διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης από AdV. Η ετήσια επίπτωση των λοιμώξεων από AdV σε λήπτες HSCT κυμαίνεται από 5% έως 50% και αυξάνεται, πιθανότατα λόγω της αυξημένης χρήσης αλλομοσχευμάτων με εξαντλημένα Τ-κύτταρα και αίματος ομφάλιου λώρου ως πηγής. Το ποσοστό θνησιμότητας φτάνει το 80%. 111 Brincidofovir (BCV; πρώην CMX-001) είναι ένα βιοδιαθέσιμο από του στόματος συζυγές λιπιδίου της cidofovir (CDV) που παρέχει υψηλές ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις διφωσφορικού CDV με μακρά ενδοκυτταρική ημιζωή (έως 4-6Α5 ημέρες). Το BCV είναι 65 φορές πιο ισχυρό έναντι του AdV από το CDV in vitro με χαμηλό κίνδυνο νεφροτοξικότητας του μυελοειδούς, αλλά οι γαστρεντερικές παρενέργειες είναι πιο συχνές. 112 Σε μια αναδρομική μελέτη 13 ανοσοκατεσταλμένων ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε BCV για νόσο AdV μετά από αποτυχία ή δυσανεξία στο i.v. Το cidofovire εννέα ασθενείς (69Α2%) εμφάνισαν ιολογική απόκριση (VR), η οποία ορίστηκε ως πτώση 99% από την αρχική τιμή ή μη ανιχνεύσιμο AdV DNA στον ορό μέχρι την εβδομάδα 8. Οι ασθενείς με VR είχαν μεγαλύτερη επιβίωση από εκείνους χωρίς VR (μέσος όρος 196 ημέρες έναντι 54-5 ημέρες. P = 0Α04). 113",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 23805,
"text": "288"
}
],
"id": 5321,
"question": "Πόσοι θάνατοι σχετίστηκαν με τον MERS-CoV από τον Ιούλιο του 2014;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Το ανιχνεύσιμο ιικό RNA του 2019-nCoV στο αίμα είναι ένας ισχυρός δείκτης για την περαιτέρω κλινική βαρύτηταhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7054964/SHA: 77b0c98d1a2ca46b219ad090078f7814c; Lan, Yun; Yuan, Xiaozhen; Deng, Xilong; Li, Yueping; Cai, Xiaoli; Li, Liya; Αυτός, Ruiying; Tan, Yizhou; Deng, Xizi; Gao, Ming; Tang, Guofang; Zhao, Lingzhai; Wang, Jinlin; Fan, Qinghong; Wen, Chunyan; Tong, Yuwei; Tang, Yangbo; Hu, Fengyu; Li, Feng; Tang, XiaopingΗμερομηνία: 2020-02-26DOI: 10.1080/22221751.2020.1732837Άδεια: cc-byAbstract: Η λοίμωξη από τον νέο κορωνοϊό (2019-nCoV) προκάλεσε πνευμονία. αναλύσαμε αναδρομικά την παρουσία του ιού στο φαρυγγικό επίχρισμα, το αίμα και το στειλεό πρωκτού που ανιχνεύθηκε με PCR σε πραγματικό χρόνο στο κλινικό εργαστήριο. Απροσδόκητα, το RNA 2109-nCoV ανιχνεύθηκε εύκολα στο αίμα (6 από 57 ασθενείς) και στα επιχρίσματα πρωκτού (11 από 28 ασθενείς). Είναι σημαντικό ότι και οι 6 ασθενείς με ανιχνεύσιμο ιικό RNA στην κοόρτη αίματος προχώρησαν σε σοβαρό στάδιο συμπτωμάτων, υποδεικνύοντας ισχυρή συσχέτιση του ιικού RNA ορού με τη σοβαρότητα της νόσου (τιμή p = 0,0001). Εν τω μεταξύ, 8 από τους 11 ασθενείς με νεφρικό επίχρισμα θετικού ιού ήταν σε σοβαρό κλινικό στάδιο. Ωστόσο, η συγκέντρωση του ιικού RNA στο στειλεό πρωκτού (τιμή Ct = 24 + 39) ήταν υψηλότερη από ό,τι στο αίμα (τιμή Ct = 34 + 39) από τον ασθενή 2, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο ιός μπορεί να πολλαπλασιαστεί στην πεπτική οδό. Συνολικά, τα αποτελέσματά μας επιβεβαίωσαν την παρουσία του RNA του ιού σε εξωπνευμονικές τοποθεσίες. Κείμενο: Ο νέος κοροναϊός του 2019 (2019-nCoV), που αρχικά ξεσπά από τη Γουχάν Κίνα, έχει μεταδοθεί σε εξαιρετικά σύντομο χρονικό διάστημα σε 25 χώρες και έχει μολύνει περισσότερα από 31.000 άτομα από τις 06 Φεβρουαρίου 2020, προκαλώντας διεθνή συναγερμό. Η βασική επιστημονική έρευνα έχει επιτύχει σημαντικά στη διερεύνηση της προέλευσης του ιού [1, 2] , της μετάδοσης και της εξέλιξης [3] , και πρωτοφανείς ενέργειες ελέγχου της δημόσιας υγείας στην Κίνα έχουν ενεργοποιηθεί και αποτρέψει αποτελεσματικά την κατά τα άλλα δραματική εξάπλωση. Ο ιός 2019-nCoV φαίνεται πιο μολυσματικός στη δημόσια ικανότητα μετάδοσης του σε σύγκριση με τον γνωστό ιό SARS του 2003, παρά τη μη διαθεσιμότητα πειστικά επιστημονικών στοιχείων. Ο μηχανισμός μετάδοσης του ιού αξίζει ακόμα περαιτέρω διερεύνηση. Επί του παρόντος, μια επείγουσα και κρίσιμη πρόκληση είναι η θεραπεία των μολυσμένων ασθενών και η διάσωση της ζωής τους. Αρκετές μελέτες έχουν περιγράψει χονδρικά τα συνολικά κλινικά χαρακτηριστικά ασθενών με 2019-nCoV [4, 5]. Ωστόσο, τα πιο συγκεκριμένα και ταξινομημένα κλινικά χαρακτηριστικά των μολυσμένων ασθενών εξακολουθούν να απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση, ιδιαίτερα για εκείνους με σοβαρά συμπτώματα, που υπολογίζεται χονδρικά ότι είναι περίπου το 15-20 τοις εκατό των πλήρως επιβεβαιωμένων περιπτώσεων με βάση τα τοπικά δεδομένα στο νοσοκομείο μας. Κλινικά, για αυτούς τους σοβαρούς ασθενείς, τα κύρια συμπτώματα της πνευμονίας 2019-nCoV είναι πυρετός, μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων και λεμφοκυττάρων, αυξημένη πρωτεΐνη αντίδρασης C και μη φυσιολογικά εκφρασμένες κυτοκίνες [6] . Ένα ερώτημα που απομένει να επιλυθεί είναι εάν το 2019-nCoV Ο ιός μπορεί να αναπαραχθεί σε εξωπνευμονικές θέσεις, γεγονός που μπορεί να ευθύνεται για την επιδείνωση της κλινικής εκδήλωσης. Σε αυτή τη μελέτη, διερευνήσαμε εάν οι ασθενείς με σοβαρά κλινικά συμπτώματα εμφάνισαν ειδικά προφίλ αντιγραφής ή/και κατανομής του ιού σε σύγκριση με εκείνους μόνο με ήπια συμπτώματα. Οι ασθενείς, που επιβεβαιώθηκε ότι είχαν μολυνθεί από τον ιό 2019-nCoV, εγγράφηκαν αρχικά ή μεταφέρθηκε στο Όγδοο Λαϊκό Νοσοκομείο Guangzhou για θεραπευτικούς σκοπούς. Αυτή η μελέτη ακολούθησε τις οδηγίες της Επιτροπής Δεοντολογίας του Όγδοου Λαϊκού Νοσοκομείου Guangzhou. Όλα τα δείγματα αίματος, φαρυγγικού επιχρίσματος και επιχρίσματος πρωκτού συλλέχθηκαν για διαγνωστικούς σκοπούς στο εργαστήριο και η μελέτη μας δεν πρόσθεσε επιπλέον επιβάρυνση στους ασθενείς. Το RNA του ιού εκχυλίστηκε με κιτ απομόνωσης νουκλεϊκού οξέος (Da'an Gene Corporation, Cat: DA0630) σε έναν αυτόματο σταθμό εργασίας Smart 32 (Da'an Gene Corporation) ακολουθώντας τις οδηγίες. Χρησιμοποιήθηκε αντιδραστήριο αντίστροφης μεταγραφικής αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (RT-PCR) σε πραγματικό χρόνο (Da'an Gene συνεργασία, Cat DA0930) για ανίχνευση ιών σύμφωνα με το πρωτόκολλο. Εν συντομία, δύο σετ εκκινητών PCR και ανιχνευτών, που στοχεύουν τα γονίδια orf1ab (αναφορέας FAM) και Ν (αναφορέας VIC) ξεχωριστά, προστέθηκαν στον ίδιο σωλήνα αντίδρασης. Συμπεριλήφθηκαν θετικοί και αρνητικοί έλεγχοι για κάθε παρτίδα ανίχνευσης. Τα δείγματα θεωρήθηκαν θετικά από ιούς όταν το ένα ή και τα δύο σετ έδωσαν αξιόπιστο σήμα. Όλοι οι ασθενείς είχαν ασθένειες που βασίζονταν στην πνευμονία αλλά με διαφοροποιημένη κλινική εκδήλωση. Για να απλοποιηθεί η ανάλυση δεδομένων, οι ασθενείς ταξινομήθηκαν μόνο ως ήπιες ή σοβαρές ομάδες κλινικών συμπτωμάτων με βάση την κατευθυντήρια γραμμή που κυκλοφόρησε πρόσφατα η κινεζική κυβέρνηση. Οι ασθενείς που είχαν τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα συμπτώματα θα πρέπει να διαγνωστεί ως σοβαρή περίπτωση, 1) αναπνευστική δυσφορία με αναπνευστικό ρυθμό > = 30/min. 2) Κορεσμός οξυγόνου < = 93% στην κατάσταση ηρεμίας, και 3) αρτηριακή τάση οξυγόνου (PaO2) επί του κλάσματος εισπνευστικού οξυγόνου (FIO2) μικρότερη από 300 mm Hg. Στην κοόρτη ανίχνευσης αίματος (Εικόνα 1 (Α)), συμπεριλήφθηκαν ασθενείς που είχαν λιγότερη μέτρηση δείγματος ορού με τη μέθοδο PCR. Στις 57, 6 περιπτώσεις εντοπίστηκαν θετικές στο αίμα, όλες (100%) ήταν σοβαρά σε σύμπτωμα που απαιτούσαν ιδιαίτερη προσοχή και το αίμα των υπόλοιπων 51 περιπτώσεων ήταν χωρίς ανιχνεύσιμο ιό στο αίμα, μόνο 12 από αυτές ( Το 23,5%) ήταν σοβαρά κρούσματα. Η αναλογία σοβαρών συμπτωμάτων μεταξύ αυτών των δύο ομάδων ήταν σημαντικά διαφορετική (p value = 0,0001). Στην κοόρτη του επιχρίσματος πρωκτού (Εικόνα 1 (Β)), 11 από τις 28 περιπτώσεις ανιχνεύθηκαν θετικές σε επιχρίσματα πρωκτού, 8 από αυτές (72,7%) ήταν με σοβαρά συμπτώματα, το οποίο ήταν σημαντικά υψηλότερο από αυτό των 4 (23,5%) των Οι υπόλοιπες 17 περιπτώσεις χωρίς ανιχνεύσιμο ιό στον πρωκτό ήταν σοβαρές περιπτώσεις. Ευτυχώς, καταγράφηκαν δύο περιπτώσεις με ανιχνεύσιμο ιό τόσο σε αίμα όσο και σε κοόρτη με επιχρίσματα πρωκτού. Ο ασθενής 1 (Εικόνα 2 (Α)) εισήχθη στη ΜΕΘ μετά από αξιολόγηση εγγραφής και είχε μεγάλη υποψία μόλυνσης με 2019-nCoV λόγω του πρόσφατου ταξιδιού του από τη Γουχάν και επιβεβαιωμένης πνευμονίας με ακτινολογική διάγνωση με πυρετό 5 ημερών και συνεχή ξηρότητα 1 ημέρας βήχας. Στη συνέχεια επιβεβαιώθηκε ότι είχε μολυνθεί από τον ιό 2019-nCoV την 6η ημέρα ασθένειας από το CDC. Υψηλές συγκεντρώσεις του ιικού RNA ανιχνεύθηκαν στα φαρυγγικά επιχρίσματα τις ημέρες ασθένειας 5 (Ct = 17 + 25), 7, 8 (Ct = 25 + 26) και 11 (Ct = 15 + 25). Στο αίμα, δεν ανιχνεύθηκε ιικό RNA την ημέρα 5, αλλά το δείγμα την ημέρα 6 έδωσε ένα ασθενές θετικό σήμα (Ct = Neg+39) και στη συνέχεια το σήμα εξαφανίστηκε ξανά την ημέρα 8. Την 9η ημέρα, ένα χαμηλό επίπεδο ιικού RNA (Ct = 36 + 41) ανιχνεύθηκε ξανά στο αίμα. Την ημέρα 12, το αίμα έχασε ξανά σήμα. Μια υψηλή συγκέντρωση RNA ιού (Ct = 23 + 27) ανιχνεύθηκε στο πρωκτικό δείγμα την ημέρα 13, την ημέρα που ο ιός 2019-nCoV δεν ανιχνεύθηκε στο φαρυγγικό στειλεό. Δυστυχώς, μεταφέρθηκε σε άλλο νοσοκομείο μετά από επείγουσα διαβούλευση με ειδικό. Ο ασθενής 2 (Εικόνα 2 (Β)), ο οποίος είχε σαφές ιστορικό λοίμωξης και ξεκίνησε πυρετό πριν από 5 ημέρες και ξηρό βήχα πριν από 2 ημέρες, εισήχθη με κλινική πολύ ύποπτο για λοίμωξη 2019-nCoV, λαμβάνοντας υπόψη την ακτινογραφική διάγνωση που έδειξε ξεκάθαρη πνευμονία στους αμφοτερόπλευρους πνευμονικούς λοβούς. Ο ιός εντοπίστηκε στο αίμα του την ημέρα ασθένειας 7 (Ct = 34 + 36) και 8 (Ct = 38 + 38). Η μόλυνση του ενημερώθηκε επίσης από το CDC την 8η ημέρα. Επειδή η ασθένειά του προχώρησε πολύ γρήγορα, μεταφέρθηκε στην πτέρυγα ΜΕΘ για ειδικές απαιτήσεις ιατρικής φροντίδας την 9η ημέρα, την οποία ημέρα ανιχνεύθηκαν υψηλοί τίτλοι ιού (Ct = 25 + 36) στο φαρυγγικό δείγμα. Είναι σημαντικό ότι το RNA του ιού ανιχνεύθηκε σε όλα τα δείγματα του φάρυγγα (Ct = 23 + 24), του αίματος (Ct = 34 + 39) και του πρωκτού (Ct = 24 + 29) την ημέρα 10. Μεταφέρθηκε σε άλλο νοσοκομείο μετά από επείγουσα διαβούλευση με ειδικό. Τέλος, περιγράψαμε εδώ τους τέσσερις ασθενείς με ανιχνεύσιμο ιικό RNA ορού. Ο ασθενής 3 (Εικόνα 3(Α) ) μεταφέρθηκε στη ΜΕΘ απευθείας την ημέρα ασθένειας 11 λόγω της σοβαρής κατάστασής του, ο ιός 2019-nCoV εντοπίστηκε εργαστηριακά τόσο σε δείγματα φάρυγγα (Ct = 30 + 30) όσο και σε δείγματα αίματος (Ct = 37 + 39) την ημέρα 12, Και η μόλυνση του επιβεβαιώθηκε από το CDC την ημέρα 13. Τα δείγματα του φάρυγγα ήταν θετικά PCR τις ημέρες 14 και 17 και έγιναν αρνητικά την ημέρα 22. Ο ασθενής 4 (Εικόνα 3(Β) ) μεταφέρθηκε στον θάλαμο ΜΕΘ την ημέρα ασθένειας 6 με επιβεβαίωση CDC. Η ασθένειά του προχώρησε αρκετά γρήγορα και έγινε σοβαρή την 7η ημέρα και μεταφέρθηκε στη ΜΕΘ αφού διαπιστώθηκε ότι το δείγμα αίματος του ήταν θετικό στον ιό (Ct = 32 + 37). Την 9η ημέρα, μεταφέρθηκε έξω. Ο ασθενής 5 (Εικόνα 3(C)) εισήχθη την ημέρα ασθένειας 4 και το δείγμα αίματος του ήταν θετικό στον ιό (Ct = 38 + Neg) την ημέρα 6. Η ασθένειά της εξελίχθηκε γρήγορα σε σοβαρό στάδιο μέσα στις επόμενες 3 ημέρες. Ο ασθενής 6 (Εικόνα 3 (Δ)) με σαφές ιστορικό μόλυνσης από ιό επιβεβαιώθηκε ότι είχε μολυνθεί την 7η ημέρα μόλυνσης. Το ιικό RNA ανιχνεύθηκε στο δείγμα αίματος του την 9η ημέρα, μία ημέρα πριν από τη μεταφορά του στη ΜΕΘ. Καθώς η κατάστασή του επιδεινώνεται, μεταφέρθηκε έξω την ημέρα 13. Σε αυτήν την αναδρομική μελέτη, αναλύσαμε τα δεδομένα PCR για την ανίχνευση ιού σε διαφορετικούς ιστούς στο εργαστήριό μας. Πρώτον, η παρατήρησή μας έδειξε ότι η παρουσία ιικού RNA εκτός της αναπνευστικής οδού μπορεί να προαναγγέλλει τη σοβαρότητα της νόσου και να ανησυχεί για την απαίτηση ειδικής φροντίδας. Στην κοόρτη των εξετάσεων αίματος, και οι 6 μολυσμένοι ασθενείς ήταν σε (ή αργότερα προχώρησαν σε) σοβαρό στάδιο της νόσου όταν το ιικό RNA ορού έγινε ανιχνεύσιμο, το οποίο έδειξε σημαντική διαφορά σε σύγκριση με την αρνητική ομάδα αίματος (p = 0,0001). Ο ασθενής 2 (Εικόνα 2(Β)), 5 (Εικόνα 3 (Γ)) και 6 (Σχήμα 3(Δ)) είχαν όλοι ανιχνεύσιμο ιικό RNA στον ορό προτού προχωρήσουν στο στάδιο των κλινικών σοβαρών συμπτωμάτων. Δυστυχώς, χάσαμε τα προηγούμενα χρονικά σημεία του ασθενούς 1 (Εικόνα 2(Α) ) και 3 (Εικόνα 3(Α) ) που εισήχθησαν απευθείας στη ΜΕΘ κατά τη μεταφορά στο νοσοκομείο μας λόγω σοβαρής κατάστασης, του ασθενούς 4 (Εικόνα 3( Β) ) που είχαν συλλεχθεί δείγμα ορού μία ημέρα μετά τη διάγνωση της σοβαρής ασθένειας. Ευτυχώς, παρατηρήσαμε υψηλό ιικό φορτίο ορού στον ορό στο στάδιο της σοβαρής ασθένειας. Στην κοόρτη του επιχρίσματος πρωκτού, διαπιστώσαμε ότι η παρουσία του RNA του ιού στο πεπτικό σύστημα του πρωκτού συσχετίστηκε επίσης θετικά με τη σοβαρότητα της νόσου (p = 0,0102). Οι 3 ασθενείς που εντοπίστηκαν με RNA του ιού του πρωκτού αλλά σε ήπιο στάδιο θα πρέπει να παρακολουθούνται εάν θα προχωρήσουν στο σοβαρό στάδιο. Συνοψίσαμε τις πληροφορίες του 70% περίπου των ασθενών στην πόλη Guangzhou και η μελέτη αντιπροσώπευε σχεδόν ολόκληρη την εικόνα αυτής της περιοχής. Ωστόσο, ο ιός ξέσπασε σε μια τέτοια εμφάνιση, επιτρέποντας καμία καθυστέρηση στην αναμονή περισσότερων ασθενών για περαιτέρω επιβεβαίωση των ευρημάτων. Δεύτερον, μια υψηλή συγκέντρωση ιικού RNA σε επιχρίσματα πρωκτού υποδηλώνει ότι η πεπτική οδός μπορεί να είναι μια εξωπνευμονική θέση για την αναπαραγωγή του ιού. Για τον ασθενή 1, ανιχνεύθηκε υψηλή συγκέντρωση ιικού RNA (Ct = 23 + 27, την ημέρα 13) σε στειλεό πρωκτού αλλά όχι στο φάρυγγα (την ίδια ημέρα) και στο αίμα (1 ημέρα πριν). Για τον ασθενή 2, υψηλότερες συγκεντρώσεις ιικών RNA ανιχνεύθηκαν σε στειλεό πρωκτού (Ct = 24 + 39) και φαρυγγικό επίχρισμα (Ct = 23 + 24) από ό,τι στο αίμα (Ct = 34 + 39) την ίδια ημέρα. Το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης 2 (ACE2) εξακολουθεί να είναι ένας από τους υποδοχείς για τη σύνδεση και την είσοδο του 2019-nCoV [2] . Η εντατική δομική ανάλυση της πρωτεΐνης S του 2019-nCoV με τον SARS-Coronavirus πρότεινε ότι αρκετά κρίσιμα υπολείμματα στην πρωτεΐνη ακίδας του ιού ενδέχεται να προσφέρουν ευνοϊκή αλληλεπίδραση με το ανθρώπινο ACE2 [7] . Αξίζει να σημειωθεί ότι το ACE2 υπάρχει επίσης σε αφθονία στους ανθρώπους στο επιθήλιο του λεπτού εντέρου εκτός από την αναπνευστική οδό και είναι πανταχού παρόν σε ενδοθηλιακά κύτταρα [8] , τα οποία θα μπορούσαν να παρέχουν πιθανές οδούς μετάδοσης και να ευθύνονται για την υψηλή ικανότητα μετάδοσης του νέος ιός. Προτείνουμε ότι η ανεξέλεγκτη αναπαραγωγή του κοροναϊού στην πνευμονική κυψελίδα έχει ως αποτέλεσμα τη διάσπαση του κυψελιδικού αγγείου και την επακόλουθη διαρροή του ιού στη ροή του αίματος, μέσω της οποίας ο ιός διαχέεται σε ολόκληρο το σώμα. Στη συνέχεια, ο ιός καταφέρνει να δημιουργήσει επαναμόλυνση στον πεπτικό σωλήνα χρησιμοποιώντας τον υποδοχέα ACE2 υψηλής έκφρασης, ο οποίος επιδείνωσε τη νόσο αντίστροφα. Ο κορωνοϊός προερχόμενος από νυχτερίδες βρέθηκε ότι αναπαράγεται στον πεπτικό σωλήνα των χοίρων πρόσφατα, υποδηλώνοντας επίσης την πιθανή δυνατότητα αναπαραγωγής στον ανθρώπινο πεπτικό σωλήνα [9] . Ωστόσο, η επιβεβαίωση της μετάδοσης του ιού μέσω της πεπτικής οδού δικαιολογεί περαιτέρω απομόνωση του ιού από το στειλεό πρωκτού σε εργαστήριο υψηλού επιπέδου ασφάλειας. Δυστυχώς, στη μελέτη μας, δεν συλλέξαμε δείγματα κοπράνων από ασθενείς και δεν επιδιώξαμε ιικό RNA στα κόπρανα. Αλλά πιστεύουμε ότι υπάρχει RNA ιού στα δείγματα κοπράνων από αυτούς τους ασθενείς, επειδή ανιχνεύτηκε μεγάλη ποσότητα ιικού RNA σε επιχρίσματα πρωκτού και ότι το ιικό RNA είχε επίσης ανιχνευθεί σε μια περίπτωση που αναφέρθηκε από τις Ηνωμένες Πολιτείες [10] . Επίσης, δεν συλλέξαμε υγρό πτυέλων και βρογχοκυψελιδικής έκπλυσης για την ανίχνευση ιού, επειδή το χαρακτηριστικό ξηρό βήχα ασθενών που έχουν μολυνθεί με 2019-nCoV εμποδίζει την παραγωγή αρκετής ποσότητας πτυέλων και ότι η συλλογή υγρού βρογχοκυψελιδικής πλύσης απαιτεί μια περίπλοκη επέμβαση που αυξάνει την πιθανότητα έκθεσης στον ιό. Οι πάροχοι περίθαλψης σε υψηλές συγκεντρώσεις αερολύματος που περιέχει ιό. Συνοπτικά, διαπιστώνουμε ότι η παρουσία ιικού RNA στο αίμα και στο στειλεό πρωκτού συσχετίζεται θετικά με το σοβαρό στάδιο της νόσου και ότι η έγκαιρη παρακολούθηση του RNA του ιού στο αίμα και την πεπτική οδό στην κορυφή της αναπνευστικής οδού μπορεί να ωφελήσει την πρόβλεψη της νόσου.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 544,
"text": "Η λοίμωξη από τον νέο κορωνοϊό (2019-nCoV) προκάλεσε πνευμονία"
}
],
"id": 1149,
"question": "Ποια ασθένεια προκαλείται από τον κορονοϊό 2019-nCOV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 921,
"text": "και οι 6 ασθενείς με ανιχνεύσιμο ιικό RNA στην κοόρτη αίματος προχώρησαν σε σοβαρό στάδιο συμπτωμάτων, υποδεικνύοντας ισχυρή συσχέτιση του ιικού RNA ορού με τη σοβαρότητα της νόσου (τιμή p = 0,0001). Εν τω μεταξύ, 8 από τους 11 ασθενείς με νεφρικό επίχρισμα θετικού ιού ήταν σε σοβαρό κλινικό στάδιο."
}
],
"id": 1160,
"question": "Ποια είναι η σχέση μεταξύ της παρουσίας του ιού στο αίμα και τα επιχρίσματα πρωκτού και τη βαρύτητα της νόσου;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 5010,
"text": "Οι ασθενείς που είχαν τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα συμπτώματα θα πρέπει να διαγνωστεί ως σοβαρή περίπτωση, 1) αναπνευστική δυσφορία με αναπνευστικό ρυθμό > = 30/min. 2) Κορεσμός οξυγόνου < = 93% στην κατάσταση ηρεμίας, και 3) αρτηριακή τάση οξυγόνου (PaO2) επί του κλάσματος εισπνευστικού οξυγόνου (FIO2) μικρότερη από 300 mm Hg. Στην κοόρτη ανίχνευσης αίματος (Εικόνα 1 (Α)), συμπεριλήφθηκαν ασθενείς που είχαν λιγότερη μέτρηση δείγματος ορού με τη μέθοδο PCR"
}
],
"id": 1168,
"question": "Ποιοι ασθενείς ταξινομήθηκαν ως σοβαροί στις κινεζικές οδηγίες;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 5475,
"text": "Στις 57, 6 περιπτώσεις εντοπίστηκαν θετικές στο αίμα, όλες (100%) ήταν σοβαρά σε σύμπτωμα που απαιτούσαν ιδιαίτερη προσοχή και το αίμα των υπόλοιπων 51 περιπτώσεων ήταν χωρίς ανιχνεύσιμο ιό στο αίμα, μόνο 12 από αυτές ( Το 23,5%) ήταν σοβαρά κρούσματα."
}
],
"id": 1169,
"question": "Ποια είναι η σχέση μεταξύ της παρουσίας του ιού στο δείγμα αίματος και της σοβαρότητας της νόσου;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 5834,
"text": "Στην κοόρτη του επιχρίσματος πρωκτού (Εικόνα 1 (Β)), 11 από τις 28 περιπτώσεις ανιχνεύθηκαν θετικές σε επιχρίσματα πρωκτού, 8 από αυτές (72,7%) ήταν με σοβαρά συμπτώματα, το οποίο ήταν σημαντικά υψηλότερο από αυτό των 4 (23,5%) των Οι υπόλοιπες 17 περιπτώσεις χωρίς ανιχνεύσιμο ιό στον πρωκτό ήταν σοβαρές περιπτώσεις"
}
],
"id": 1170,
"question": "Ποια είναι η σχέση μεταξύ της παρουσίας του ιού σε επιχρίσματα πρωκτού και της σοβαρότητας της νόσου στο 2019-nCOV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 11362,
"text": "η πεπτική οδός μπορεί να είναι μια εξωπνευμονική θέση για την αναπαραγωγή του ιού"
}
],
"id": 1172,
"question": "Ποια θα μπορούσε να είναι η επίπτωση του ιού 2019-nCOV σε επιχρίσματα πρωκτού;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 11950,
"text": "Η εντατική δομική ανάλυση της πρωτεΐνης S του 2019-nCoV με τον SARS-Coronavirus πρότεινε ότι αρκετά κρίσιμα υπολείμματα στην πρωτεΐνη ακίδας του ιού ενδέχεται να προσφέρουν ευνοϊκή αλληλεπίδραση με το ανθρώπινο ACE2 [7] . Αξίζει να σημειωθεί ότι το ACE2 υπάρχει επίσης σε αφθονία στους ανθρώπους στο επιθήλιο του λεπτού εντέρου εκτός από την αναπνευστική οδό και είναι πανταχού παρόν σε ενδοθηλιακά κύτταρα [8] , τα οποία θα μπορούσαν να παρέχουν πιθανές οδούς μετάδοσης και να ευθύνονται για την υψηλή ικανότητα μετάδοσης του νέος ιός"
}
],
"id": 1173,
"question": "Τι θα μπορούσε να οφείλεται στο υψηλό ποσοστό μετάδοσης του ιού 2019-nCOV;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Η «μικροσκοπική Ισλανδία» προετοιμάζεται για τον Έμπολα σε έναν παγκοσμιοποιημένο κόσμοhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6507955/SHA: efd94d1135c5ee11c2af624b344881e079a5ce7aGesonnAuthors; Hauksdóttir, Íris Eva; Bygbjerg, Ib Christian; Pinkowski Tersbøl, BrittΗμερομηνία: 2019-05-07DOI: 10.1080/16549716.2019.1597451Άδεια: cc-byAbstract: Ιστορικό: Η επιδημία του Έμπολα στη Δυτική Αφρική προκάλεσε φόβο και αναστάτωσε τις παγκόσμιες δραστηριότητες στα σύνορα και ανάγκασε τις παγκόσμιες δραστηριότητες στα σύνορα -μακριές χώρες όπως η Ισλανδία. Στόχος: Να περιγράψει και να αναλύσει τις δραστηριότητες ετοιμότητας για τον Έμπολα εντός του ισλανδικού συστήματος υγειονομικής περίθαλψης και να διερευνήσει τις προοπτικές και τις εμπειρίες των διευθυντών και των εργαζομένων στον τομέα της υγείας πρώτης γραμμής. Μέθοδοι: Μια ποιοτική μελέτη περίπτωσης, βασισμένη σε ημι-δομημένες συνεντεύξεις με 21 μέλη του προσωπικού της εθνικής ομάδας θεραπείας Έμπολα, το Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Landspitali και τους διευθυντές της ομάδας ανταπόκρισης. Αποτελέσματα: Οι συμφραζόμενοι παράγοντες όπως ο πολιτισμός και η δημογραφία επηρέασαν την ετοιμότητα και συνέβαλαν στη θετική ψυχική κατάσταση των συμμετεχόντων και στην εφευρετικότητα στη χρήση των διαθέσιμων πόρων για ετοιμότητα. Ενώ οι συμμετέχοντες πίστευαν ότι ήταν έτοιμοι να αναλάβουν το έργο του Έμπολα, είχαν επίσης αμφιβολίες για τις πιθανότητες να φτάσει ο Έμπολα ποτέ στην Ισλανδία. Ωστόσο, παράγοντες όπως ο φόβος για τον Έμπολα και το αντιληπτό στίγμα που σχετίζεται με τη φροντίδα ενός δυνητικά μολυσμένου ασθενούς με Έμπολα, επηρέασαν τη διαδικασία προετοιμασίας και οδήγησαν σε σχέδια για συγκεκριμένες προφυλάξεις από το προσωπικό για τη διασφάλιση της ασφάλειας των οικογενειών τους. Υπήρχαν επίσης ανησυχίες για την ομαδική εργασία και την έλλειψη δέσμευσης από ορισμένους κατά τη διάρκεια της προπόνησης. Το να είσαι «μικροσκοπικό» έθνος θεωρήθηκε ταυτόχρονα ως πλεονέκτημα και ως αδυναμία στη διαδικασία προετοιμασίας. Η ειλικρινής ανταλλαγή πληροφοριών και η εκπαίδευση βάσει σεναρίων συνέβαλαν στην αύξηση της εμπιστοσύνης μεταξύ των συμμετεχόντων στα σχέδια απόκρισης. Συμπεράσματα: Η επικοινωνία και η εκπαίδευση ήταν σημαντικές για την ετοιμότητα του υγειονομικού προσωπικού στην Ισλανδία, προκειμένου να υποδεχτεί, να αποδεχτεί και να θεραπεύσει έναν ασθενή που ήταν ύποπτος για Έμπολα, ενώ επικρατούσαν αμφιβολίες για την ικανότητα του προσωπικού να το κάνει σωστά. Για βέλτιστη ετοιμότητα, τα πιθανά σενάρια για μελλοντικές παγκόσμιες απειλές για την υγεία πρέπει να θεσπίζονται επανειλημμένα και οι περιοχές που μαστίζονται από τη φτώχεια και τα εύθραυστα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης απαιτούν παγκόσμια υποστήριξη. Κείμενο: Παγκόσμια υγεία; πρόληψη και έλεγχος· δημόσια πολιτική; ποιοτική αξιολόγηση· ανταποκριτές έκτακτης ανάγκης? μεταδοτικές ασθένειες; αναδυόμενες? φόβος Ιστορικό Στις 8 Αυγούστου 2014, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας κήρυξε την επιδημία Έμπολα στη Δυτική Αφρική ως Έκτακτη Έκτακτη Ανάγκη για τη Δημόσια Υγεία διεθνούς ενδιαφέροντος (PHEIC) σύμφωνα με τους Διεθνείς Κανονισμούς Υγείας (IHR) [1] . Και οι τρεις χώρες που επλήγησαν περισσότερο επρόκειτο να αντιμετωπίσουν την πρόκληση της αναδυόμενης επιδημίας χωρίς προσωπικό, προσωπικό, χώρο και συστήματα [2] [3] [4] . Με την επιδημία φαινομενικά εκτός ελέγχου και έναν αναλογικά υψηλό αριθμό γιατρών, νοσοκόμων και μαιών που υπέκυψαν στον Έμπολα [5] , υπήρχε ένας αυξανόμενος φόβος μετάδοσης πέρα από την περιοχή. Κατά παράβαση των συστάσεων και των οδηγιών του ΠΟΥ [6] , οι πτήσεις ακυρώθηκαν και οι διασυνοριακές μετακινήσεις περιορίστηκαν [7] . Η επιδημία προκάλεσε ανησυχία στο κοινό εκτός Δυτικής Αφρικής [8] , καθώς ο φόβος και ο ρατσισμός βρήκαν πρόσφορο έδαφος [9] [10] [11] , και σε μια προσπάθεια να σταματήσει η διεθνής εξάπλωση της νόσου, όλα τα κράτη συμβουλεύτηκαν να είναι προετοιμασμένα να ανίχνευση, διερεύνηση και διαχείριση κρουσμάτων Έμπολα [1] .Η ετοιμότητα ως μέρος της μείωσης του κινδύνου καταστροφής ορίζεται ως «η γνώση και οι ικανότητες που αναπτύσσονται από τις κυβερνήσεις, τους οργανισμούς απόκρισης και ανάκαμψης, τις κοινότητες και τα άτομα για την αποτελεσματική πρόβλεψη, ανταπόκριση και ανάκαμψη από επιπτώσεις πιθανών, επικείμενων ή τρεχουσών καταστροφών» [12] . Ωστόσο, η ετοιμότητα περικλείεται και επηρεάζεται από την κοινωνικο-πολιτιστική διάσταση σε ατομικό, οργανωτικό και εθνικό επίπεδο, και τα μέτρα για τη διαχείριση των εστιών δεν γίνονται πάντα αποδεκτά ή δεν λαμβάνονται υπόψη από τις κοινότητες στις οποίες εφαρμόζονται [13] . Μια ανάλυση των σχεδίων ετοιμότητας οκτώ ευρωπαϊκών χωρών από το 2009 για την αντιμετώπιση μιας μελλοντικής πανδημίας γρίπης Α (H1N1) αποκάλυψε ότι ο τρόπος με τον οποίο διαμορφώνονταν τα σχέδια διέφερε σημαντικά και «μας είπε κάτι για το πώς οι διάφορες χώρες θέλουν να κατανοηθούν οι πανδημίες και η ετοιμότητα». από το κοινό» [14] . Ενθαρρύνθηκε περισσότερη έρευνα σε πολιτιστικές και κοινωνικές δομές στις αντίστοιχες χώρες. Στην Ισλανδία, πληροφορίες για την επιδημία Έμπολα στη Δυτική Αφρική προέρχονταν από διάφορες πηγές. Η Διεύθυνση Υγείας (DH) ανέφερε για πρώτη φορά την επιδημία στις 8 Απριλίου 2014 [15] . Στα ισλανδικά μέσα ενημέρωσης, η ταχεία πρόοδος της επιδημίας Έμπολα στη Δυτική Αφρική τονιζόταν όλο και περισσότερο και τα εξαγόμενα κρούσματα Έμπολα στην Ισπανία, τις ΗΠΑ και αλλού καλύφθηκαν ευρέως. Ο φόβος μιας παγκόσμιας επιδημίας ήταν διάχυτος και στα μέσα ενημέρωσης και τις διαδικτυακές συζητήσεις, εκφράστηκαν αμφιβολίες σχετικά με την ικανότητα του ισλανδικού συστήματος υγείας να φροντίζει έναν ασθενή με Έμπολα [16] [17] [18] , παρά την κατάταξή του ως ένα από τα το καλύτερο στον κόσμο [16] .Στις 11 Αυγούστου 2014, τρεις ημέρες αφότου ο ΠΟΥ κήρυξε PHEIC λόγω Έμπολα, ο DH ενθάρρυνε τους Ισλανδούς πολίτες να αποφύγουν τις επισκέψεις στην περιοχή, αν ήταν δυνατόν, και ανέφερε ότι ενεργοποιούνταν το εθνικό σχέδιο ετοιμότητας για την επιδημία Έμπολα [19] . Εκπονήθηκε από ομάδα στην οποία συμμετείχαν ο Επικεφαλής Επιδημιολόγος στο DH, το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Landspitali (LSH), το Τμήμα Πολιτικής Προστασίας και Διαχείρισης Έκτακτης Ανάγκης (DCPEM) και τους επτά περιφερειακούς οργανισμούς Πρωτοβάθμιας Φροντίδας Υγείας της χώρας εκείνη την εποχή. Βασικοί εξωτερικοί εταίροι ήταν το Ευρωπαϊκό Κέντρο Πρόληψης και Ελέγχου Νόσων (ECDC) και η ΠΟΥ, εκτός από τους σκανδιναβικούς συνεργάτες στην ετοιμότητα για επιδημίες [20] . Ταυτόχρονα, θεωρήθηκε πολύ απίθανο η νόσος του ιού Έμπολα (EVD) να εξαπλωθεί στη χώρα [21] . Τα αναγνωρισμένα σενάρια περιελάμβαναν την πιθανή εμφάνιση ενός μολυσμένου ατόμου που χρήζει θεραπείας, ο οποίος θα μπορούσε να είναι είτε Ισλανδός πολίτης που είχε επισκεφθεί ή εργαστεί σε μία από τις πληγείσες χώρες της Δυτικής Αφρικής, είτε άτομο με σημάδια EVD σε υπερατλαντική πτήση στο η περιοχή ναυσιπλοΐας που ελέγχεται από τις ισλανδικές αρχές [22] [23] [24] [25] . Στις 3 Νοεμβρίου 2014, το σχέδιο τέθηκε σε δοκιμή όταν μια ξένη αεροπορική εταιρεία πραγματοποίησε μη προγραμματισμένη προσγείωση στο Διεθνές Αεροδρόμιο Keflavík λόγω φόβου για EVD σε έναν επιβάτη από τη Νότια Αφρική. Σταθμευμένος σε κλειστό χώρο, ένας γιατρός με πλήρη εξοπλισμό ατομικής προστασίας (ΜΑΠ) μπήκε στο αεροπλάνο, αλλά απέκλεισε γρήγορα τον Έμπολα [26] . Ανεξάρτητα από καλή ή κακή συνολική απόδοση, τα συστήματα υγείας ελέγχονται σε περιόδους κρίσης, όπως π.χ. επιδημίες. Εδώ, ο στόχος είναι να περιγραφεί και να αναλυθεί η διαδικασία κατάρτισης σχεδίων ετοιμότητας για τον Έμπολα στην Ισλανδία, με ιδιαίτερη εστίαση στις προοπτικές και τις εμπειρίες των διευθυντών και των εργαζομένων στον τομέα της υγείας πρώτης γραμμής που εμπλέκονται στη διαδικασία. Αυτή η μελέτη είναι μέρος μιας ευρύτερης μελέτης για την αντίκτυπο που είχε η παγκόσμια απειλή της επιδημίας Έμπολα στην Ισλανδία [16, 27] . Εφαρμόστηκε ποιοτική μεθοδολογία περιπτωσιολογικής μελέτης, αντιλαμβανόμενη τον προγραμματισμό ετοιμότητας και τη διαδικασία εκπαίδευσης ως περίπτωση με σαφή όρια της έναρξης, της διαδικασίας και της ολοκλήρωσης του σχεδιασμού ετοιμότητας και της εκπαίδευσης. Η μελέτη διεξήχθη τον Απρίλιο-Μάιο του 2016 και οι ερωτηθέντες συμμετέχοντες ήταν διοικητές και επαγγελματίες υγείας πρώτης γραμμής στο επίκεντρο της υπόθεσης, προκειμένου να διερευνήσουν τις προοπτικές και τις εμπειρίες τους σχετικά με την ετοιμότητα για τον Έμπολα [28, 29] . Ένας από τους συγγραφείς (GG) επικοινώνησε με το προσωπικό σε διευθυντικές θέσεις για την άδεια να τους πάρει συνέντευξη με βάση τον ρόλο τους στο σχέδιο ετοιμότητας. Για να εντοπίσει πιθανούς συνεντευξιαζόμενους στην Ομάδα Θεραπείας Έμπολα (ETT), ο διευθυντής της ομάδας απαριθμούσε τις σχετικές επαφές μέσω email. Όσοι απάντησαν θετικά κλήθηκαν στη συνέχεια σε συνέντευξη, που διεξήχθη στα ισλανδικά από έναν από τους συγγραφείς (ÍEH), έναν φυσιοθεραπευτή. Σε περίπτωση που οι συνεντευξιαζόμενοι πρότειναν άλλους πιθανούς συμμετέχοντες, καλούνταν μέσω email να συμμετάσχουν. Μια παρόμοια μεθοδολογία εφαρμόστηκε για τον εντοπισμό συμμετεχόντων από το δωμάτιο έκτακτης ανάγκης (ER). Συμπεριλήφθηκαν προκειμένου να αντιπροσωπεύουν τους εργαζόμενους υγείας πρώτης γραμμής που εργάζονταν στο μοναδικό ER στο Ρέικιαβικ, όπου τα άτομα που εκτέθηκαν σε EVD ήταν πιο πιθανό να αναζητήσουν πρώτα φροντίδα σε περίπτωση οξείας ασθένειας. Αναπτύχθηκαν τρεις ξεχωριστοί οδηγοί συνεντεύξεων, ο καθένας για τους διευθυντές, το ETT και το ETT και ER αντίστοιχα (βλ. συμπληρωματικό υλικό). Οι συνεντεύξεις περιλάμβαναν ανοιχτές ερωτήσεις που διερεύνησαν τον ρόλο του ιδρύματός τους στην ετοιμότητα, την εμπειρία της εκπαιδευτικής διαδικασίας, τις προκλήσεις που αντιμετώπισαν ή αναμένονταν και τυχόν διλήμματα που μπορεί να αντιμετώπισαν σε σχέση με το σχέδιο ετοιμότητας. Η πρόσληψη των συμμετεχόντων ολοκληρώθηκε όταν επετεύχθη ο κορεσμός. Κάθε συνέντευξη ηχογραφήθηκε και διήρκεσε περίπου 20 έως 60 λεπτά. Στη συνέχεια μεταγράφηκαν και αναλύθηκαν με τη χρήση θεματικής ανάλυσης. Το υλικό των δεδομένων διαβάστηκε επανειλημμένα, ταξινομήθηκε και κατηγοριοποιήθηκε, με βάση τις προτεραιότητες των συμμετεχόντων στην αναπαράσταση των απόψεών τους. Από αυτήν την άσκηση, προσδιορίστηκαν επαγωγικά τρία γενικά θέματα που αντιστοιχούσαν σε κριτικές προοπτικές που εισήγαγαν οι συμμετέχοντες. Η άδεια για τη διεξαγωγή της μελέτης χορηγήθηκε από την Εθνική Επιτροπή Βιοηθικής της Ισλανδίας (VSN- και Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Landspitali (LSH 13-16, 4 Φεβρουαρίου 2016) . Η υποβολή εκθέσεων σχετικά με τα αποτελέσματα καθοδηγείται από τις κατευθυντήριες γραμμές του COEC [30]. Ωστόσο, για να εξασφαλιστεί η ανωνυμία των ερωτηθέντων εντός της μικρής κοινότητας του προσωπικού που συμμετείχε στις δραστηριότητες ετοιμότητας, οι πληροφορίες των συμμετεχόντων δεν συνδέονται με προσφορές. δραστηριότητες απασχόλησαν περισσότερους από διακόσιους υπαλλήλους σε όλα τα τμήματα της. Το ETT αποτελούνταν από περίπου 50 επαγγελματίες υγείας που είχαν προσφερθεί εθελοντικά να συμμετάσχουν, συμπεριλαμβανομένων 11 γιατρών και 28 νοσοκόμων, μερικών τεχνικών εργαστηρίων, ακτινολόγων και βοηθητικών νοσηλευτών. Παρακολούθησαν ειδικές εκπαιδευτικές συνεδρίες επικεντρωμένες στα πρωτόκολλα για την εισαγωγή και τη θεραπεία ενός ασθενούς με EVD, τη χορήγηση/αφαίρεση ΜΑΠ και τα μέτρα ατομικής προστασίας κατά τη φροντίδα του ασθενούς. Μια νέα προσωρινή μονάδα σχεδιάστηκε για να δημιουργηθεί στο ισόγειο για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος εξάπλωσης της λοίμωξης σε άλλες μονάδες εντός του νοσοκομείου, με δύο δωμάτια που προσδιορίζονται ειδικά για τη φροντίδα ενός ασθενούς με EVD [31] . περίοδος ανέπτυξε την πολυπλοκότητα του σχεδιασμού ετοιμότητας όσον αφορά τους εμπλεκόμενους φορείς, τους φορείς, τις διαδικασίες και τις απαιτήσεις του σχεδίου. Ένας διευθυντής κατέληξε: Δεν έχετε έκπτωση. Ποτέ δεν μπορείς να ακολουθήσεις τον πιο σύντομο δρόμο. Πάντα υπήρχε κάτι που σε ξάφνιαζε. Νομίζαμε ότι αυτό έμοιαζε πολύ με ένα τέρας με τρία κεφάλια, οπότε όταν κόψατε ένα από τα κεφάλια του, εμφανίστηκαν άλλα τρία, κάθε λύση ακολουθήθηκε από περισσότερα προβλήματα. Οι επαγγελματίες υγείας που προσφέρθηκαν εθελοντικά να ενταχθούν στο ETT το έκαναν για διαφορετικούς λόγους. Η ετοιμότητα για τον Έμπολα ήταν «μια δουλειά που έπρεπε να γίνει» και «κάποιος έπρεπε να την κάνει». Κάποιοι αναφέρθηκαν σε ηθικές ή επαγγελματικές υποχρεώσεις: Αυτό είναι απλώς ένα μέρος του να είσαι νοσοκόμα, να αντιμετωπίζεις καταστάσεις που μπορεί να είναι επικίνδυνες για εσένα ή κάποιον άλλο, αλλά έχεις πάρει αυτή την απόφαση και την αντιμετωπίζεις. Κάποιοι συνέδεσαν την απόφασή τους με το «γονίδιο δράσης» ή τον «εθισμό στην ανάληψη κινδύνων», ενώ άλλοι είπαν ότι είχαν ήδη μεγαλώσει τα παιδιά τους και είχαν χρόνια εμπειρίας, συμπεριλαμβανομένης της εργασίας με άλλες επιδημίες, όπως ο HIV. Ωστόσο, αμφισβητήθηκε η πρακτική του εθελοντισμού στην προετοιμασία. Ένας συμμετέχων είπε: Μάθαμε ότι δεν μπορούσαμε να βασιστούμε σε εθελοντές… όταν εργάζεσαι σε ένα τμήμα μολυσματικών ασθενειών, δεν μπορείς να επιλέξεις με ποιες λοιμώξεις θέλεις να εργαστείς. Το προσωπικό του ER ανέφερε ότι γι' αυτούς η εργασία στο ER ήταν αρκετός κίνδυνος να αναλάβουν , δεν υπάρχει λόγος να εκτεθεί κανείς ακόμη περισσότερο με την ένταξή του στο ETT και εκτίμησε ότι άλλοι είχαν προσφερθεί εθελοντικά. Όλοι οι συμμετέχοντες παρατήρησαν ότι η συνεργασία και η επικοινωνία είχαν γενικά λειτουργήσει καλά κατά τη διάρκεια του σχεδιασμού ετοιμότητας, με τις πληροφορίες να ρέουν αμφίδρομα. Οι σύντομες γραμμές επικοινωνίας μέσα στο σύστημα υγειονομικής περίθαλψης θεωρήθηκαν ταυτόχρονα ως δύναμη και ως αδυναμία. μια δύναμη, στο βαθμό που οι άνθρωποι γνωρίζονταν μεταξύ τους, αλλά μια αδυναμία λόγω του ανομοιόμορφου φόρτου εργασίας. Το προσωπικό του ETT και του ER θεώρησε ότι ήταν καλά ενημερωμένο και ότι η διαφάνεια και η ειλικρίνεια είχαν χαρακτηρίσει τον σχεδιασμό και μείωσαν τον αρχικό τους φόβο. Όσοι κατείχαν διευθυντικές θέσεις είχαν ακούσει και είχαν λάβει υπόψη τις απόψεις τους. Ο ένας είπε: Ήταν ειλικρινείς, κανείς δεν έκρυβε τίποτα, όλα ήταν στο τραπέζι, κανείς δεν προσπάθησε να κάνει τα πράγματα πιο ελκυστικά και να πει ότι όλα θα ήταν εντάξει, απλώς μας είπαν για τα πράγματα όπως ήταν. Τόσο η διοίκηση όσο και οι συμμετέχοντες από το ETT και το ER εξέφρασαν την ασάφειά τους όσον αφορά την εμπιστοσύνη, την αμφιβολία και τον φόβο. Οι συμμετέχοντες εξέφρασαν την εμπιστοσύνη στο σύστημα υγείας και τον δικό τους ρόλο ως επαγγελματίες υγείας, ενώ ταυτόχρονα παραδέχθηκαν ότι αντιμετώπισαν τρομερές προκλήσεις κατά την εκπόνηση του σχεδίου ετοιμότητας. Οι εγκαταστάσεις για την απομόνωση και τη θεραπεία ασθενών με Έμπολα ήταν λιγότερο από τέλειες: Αξιολογήσαμε πώς θα μπορούσαμε να χρησιμοποιήσουμε το τμήμα ... και το αλλάξαμε μέσα σε λίγες μόνο ώρες σε κάποιο είδος μονάδας απομόνωσης που θα μπορούσαμε ενδεχομένως να χρησιμοποιήσουμε. Κάποιοι συνέκριναν αυτό το βραχυπρόθεσμο εγκατάσταση απομόνωσης σε «χώρο κατασκήνωσης», καθώς οι εγκαταστάσεις ήταν πολύ προσωρινές και δεν συγκρίνονται με αυτές που βρίσκονταν αλλού. Υπήρχε επίσης αμφιβολία για το πόσους ασθενείς με Έμπολα θα μπορούσε να φροντίσει η LSH: «Ίσως έναν ή δύο ασθενείς, μόλις περισσότερους». Οι ερωτηθέντες πίστευαν ότι η εκπαίδευση και η εκπαίδευση των μελών του ETT και του ER ήταν ικανοποιητική. Θεώρησαν ότι ήταν ανάλογο με τον κίνδυνο, ενώ κάποιοι ανησυχούσαν για την έλλειψη προσωπικού. Παρόλα αυτά, υπήρχαν αντιφάσεις σχετικά με τον καταμερισμό της εργασίας μεταξύ των επαγγελματιών, που αποδεικνύονται από διαφορετικές ιδέες σχετικά με το πώς να προχωρήσουν εάν ένας ασθενής για τον οποίο υπάρχει υποψία ότι έχει EVD ερχόταν με ασθενοφόρο στο LSH για θεραπεία. Σχεδόν όλοι οι συμμετέχοντες δήλωσαν ότι ήταν έτοιμοι να κάνουν τον ρόλο τους στην απάντηση του Έμπολα ή «όσο έτοιμοι [εμείς] μπορούσαμε». Υπήρχαν διαφορετικές απόψεις σχετικά με το τι σημαίνει να είσαι έτοιμος: να αντιμετωπιστεί ένα επιβεβαιωμένο κρούσμα Έμπολα ύποπτο κρούσμα ή περισσότεροι ασθενείς με EVD; Όταν ρωτήθηκαν αν ο Έμπολα αποτελούσε πραγματική απειλή για τη χώρα, οι συμμετέχοντες αναφέρονταν συνήθως στο πόσο εύκολο ήταν να ταξιδέψεις στον κόσμο: «Ναι, γιατί όχι, ο κόσμος γίνεται μικρότερος». Αν και πολλοί θεωρούσαν τον Έμπολα ως πραγματικό κίνδυνο, ορισμένοι συμμετέχοντες εξέφρασαν δυσκολία να λάβουν σοβαρά υπόψη την εκπαίδευσή τους, αμφιβάλλοντας ότι ο Έμπολα θα έφτανε ποτέ στην Ισλανδία. Ένας ερωτώμενος είπε: Οι άνθρωποι ήταν αφοσιωμένοι στην αρχή, αλλά όταν φάνηκε η είδηση ότι ο Έμπολα υποχωρούσε, αυτό μειώθηκε και ποτέ δεν ένιωσα ότι τελείωσε επίσημα. κατάσταση για την αξιολόγηση των προσπαθειών ετοιμότητας. Ένας συμμετέχων είπε ότι «λίγη περισσότερη σοβαρότητα [θα χρειαζόταν] στις πρακτικές PPE». Θεωρήθηκε ως εκδήλωση φόβου ότι κάποιο από το προσωπικό του τμήματος μεταδοτικών ασθενειών του LSH αρνήθηκε να λάβει μέρος στο ETT . Όταν περιγράφουν τους φόβους τους, τα μέλη του ETT συχνά το συνέδεαν με τις συνθήκες εργασίας τους. Πολλοί από αυτούς φοβόντουσαν ότι δεν θα έπαιρναν τα καλύτερα ΜΑΠ, άλλοι ότι δεν θα έκαναν σωστά το ντύσιμο/αποκοπή και, τέλος, ανησυχούσαν για την απόδοση της εργασίας ενώ βρίσκονταν στο ΜΑΠ. Ένας συμμετέχων είπε: Αυτό που ενόχλησε τους περισσότερους από εμάς ήταν το πόσο άβολα ήταν τα ΜΑΠ και νομίζω ότι αυτό έκανε τους ανθρώπους νευρικούς: «Πώς θα τα καταφέρω να δουλεύω σε αυτό για ώρες; «Κάποιος άλλος περιέγραψε τη διαδικασία του φορέματος σαν έναν «σύνθετο χορό στην αίθουσα χορού». Επιπλέον, οι συμμετέχοντες φοβόντουσαν «άγνωστες περιοχές», δηλαδή δεν γνώριζαν τον θάλαμο του νοσοκομείου, υποτίθεται ότι εργάζονταν και ορισμένα μέλη της ομάδας δεν είχαν πρόσφατη εμπειρία κλινικής εργασίας. Ένας συμμετέχων είπε: Δεν πίστευα ότι αυτοί οι [μη κλινικοί] άνθρωποι ανήκαν στην ομάδα, επειδή αυτό είναι ένα πολύ κλινικό περιβάλλον εκτός από το ότι πρέπει να είναι με αυτό το κοστούμι [PPE] με κίνδυνο να μολυνθούν κατά λάθος. με μη κλινικό υπόβαθρο, ωστόσο, γνώριζαν τους περιορισμούς τους: Συνειδητοποίησα ότι δεν θα ήμουν ο πρώτος, δεν θα διαχειριζόμουν άμεσα τους ασθενείς. Η σημασία που αποδίδεται στην ομαδική εργασία ήταν εμφανής σε σχέση με τον φόβο. Οι συμμετέχοντες περιέγραψαν τον φόβο της συνεργασίας με άτομα με τα οποία δεν είχαν συνεργαστεί στο παρελθόν: Ο πιο αδύναμος κρίκος στην προετοιμασία ήταν ότι παρόλο που ήξερα τα πρόσωπά τους, δεν είχα συνεργαστεί ποτέ μαζί τους. Ένα άλλο ζήτημα ήταν η μη εμφάνιση από ορισμένα μέλη της ομάδας σε προπονήσεις ή στις διαλέξεις: Αυτή είναι ομαδική δουλειά, ο ένας κάνει αυτό και ο άλλος αυτό, [εμείς] βοηθάμε ο ένας τον άλλον. Τότε δεν θέλετε να δουλέψετε με κάποιον που δεν εμφανίστηκε. Υπήρχαν πολλοί γιατροί που απλώς έπεσαν, τα παράτησαν και μετά έπεσαν ξανά. Αναρωτήθηκα: Είναι αυτά τα άτομα… έτοιμα να το αναλάβουν; Οι συμμετέχοντες στο ETT ανέφεραν τις προφυλάξεις που έλαβαν ή σκόπευαν να λάβουν για να αντιμετωπίσουν τα συναισθήματα φόβου τους, σε περίπτωση που εμφανιστεί ο Έμπολα στην Ισλανδία. Ένα σημαντικό μέτρο προφύλαξης ήταν ο σχεδιασμός της αποφυγής επαφής με την οικογένεια κατά τη διάρκεια της εργασίας με ασθενείς με Έμπολα. Ένας συμμετέχων είπε: «Σκέφτηκες… τα παιδιά σου στο σχολείο… τους γονείς στη γειτονιά…» αν ήξεραν ότι δούλευε με έναν ασθενή με Έμπολα. Για αυτούς, ήταν σημαντικό να έχουν πρόσβαση σε ειδικά καταλύματα σε περίπτωση κλινικής εργασίας EVD «ώστε να μην εκθέτω κανέναν ή να δημιουργήσω υστερία». Τα μέλη του ETT ανέφεραν την πρόσθετη ασφάλιση που προσφέρεται ως προϋπόθεση για τη συμμετοχή στην ομάδα. «Η κανονική ασφάλιση για το προσωπικό του LHS δεν θα κάλυπτε τα πάντα εάν αρρωσταίναμε ή ακόμη και χάναμε τη ζωή μας». Μεταξύ του προσωπικού της ER, το θέμα της ασφάλισης φαινόταν να είναι λιγότερο πρόβλημα σε σύγκριση με το ETT. Ένας ερωτώμενος είπε: «Έχετε συνηθίσει να κινδυνεύετε από πολλές απειλές ασθενειών». Επιπλέον, το θέμα των υψηλότερων μισθών και της προμήθειας κινδύνου προέκυψε στις συνεντεύξεις, αλλά συνολικά δεν είχε τόσο σημασία για τους συμμετέχοντες όσο η ασφάλιση ή η διασφάλιση διαμονής σε περίπτωση ανάγκης. Αναφέρθηκαν χαρακτηριστικά που σχετίζονται με την Ισλανδία και τον ισλανδικό λαό επανειλημμένα από τους συμμετέχοντες. Η έννοια «μικροσκοπική Ισλανδία» αναφέρθηκε συχνά και εμφανίστηκε με θετικές και αρνητικές συνδηλώσεις. Η «μικροσκοπική Ισλανδία» αναφερόταν στο μέγεθος της χώρας και του πληθυσμού και στην αντιληπτή ικανότητά της να «ολοκληρώνει τη δουλειά». παρόλο που έπρεπε να γίνουν συμβιβασμοί. Η σύγκριση του τρόπου με τον οποίο η Ισλανδία χειρίστηκε τις ευθύνες της με διαφορετικό τρόπο από άλλες χώρες μεγαλύτερου μεγέθους συχνά αναφέρθηκε, τόσο με υπερηφάνεια για την Ισλανδία ως ισχυρό ανεξάρτητο έθνος, όσο και με ανασφάλειες σχετικά με την ικανότητά της σε σύγκριση με άλλες χώρες. Επισημάνθηκε ότι αφού η διαδικασία ετοιμότητας βρισκόταν στα χέρια λίγων ατόμων, όλοι γνώριζαν τον ρόλο τους. Όπως είπε ένας διαχειριστής: Αυτό το μικρό νοσοκομειακό σύστημα, όσο περίπλοκο κι αν φαίνεται κάθε μέρα, σας δίνει την ευκαιρία να σηκώσετε απλώς το τηλέφωνο και να καλέσετε τον υπεύθυνο. Το να είστε μικρός πληθυσμός παρουσιάζει προκλήσεις όσον αφορά τους πόρους, τις υποδομές και την εξειδικευμένη ιατρική κατάρτισης για τη συμμόρφωση με τα πρότυπα των διεθνών παραγόντων. Οι αντιλήψεις για τους Ισλανδούς ως ανθεκτικούς παρά τις ελλείψεις ήταν κοινές. Αναφερόμενος στην εμπειρία του σχεδιασμού ετοιμότητας και της εκπαίδευσης, ένα υγειονομικό προσωπικό είπε: Ήταν πολύ με τον ισλανδικό τρόπο, θα τα καταφέρουμε, θα τα καταφέρουμε και υπήρχε τόση ευρηματικότητα. Αυτή η ιδέα μιας συγκεκριμένης ισλανδικής προσέγγισης για την αντιμετώπιση, παρά τις ελλείψεις, εντοπίστηκε επίσης γενικότερα, όπως στη δήλωση: Θα είχε αποτέλεσμα; Ναι, θα είχε λειτουργήσει. Θα ήταν το βέλτιστο; Δεν μπορούμε να πούμε, θα ήταν βέλτιστο. Μπορούμε να πούμε ότι θα ήταν αρκετό. Σε αντίθεση με αυτό, υπήρχαν ανησυχίες για το εάν οι Ισλανδοί εργαζόμενοι στον τομέα της βοήθειας που αρρωσταίνουν σε χώρες που έχουν πληγεί από τον Έμπολα θα έπρεπε να μεταφερθούν στην Ισλανδία ή σε νοσοκομεία σε άλλες σκανδιναβικές χώρες με καλύτερες μονάδες απομόνωσης. Ορισμένοι από τους συμμετέχοντες πίστευαν ότι οι ασθενείς με EVD δεν θα μεταφερθούν στην Ισλανδία. Ένας από τους συμμετέχοντες δήλωσε: Ακούσατε ότι οι Νορβηγοί επικρίθηκαν επειδή μετέφεραν τον ανθρωπιστή τους από την Αφρική στη Νορβηγία. Δεν ξέρουμε τι θα είχε συμβεί αν είχαν μεταφέρει έναν Ισλανδό στη χώρα. Δεν έχουμε αρκετά καλές μονάδες απομόνωσης που δεν υποτίθεται ότι στέλνετε ασθενείς σε νοσοκομείο που είναι λιγότερο από 100%. Νόμιζα ότι υπήρχε βεβαιότητα σε αυτό. Κατά τη διάρκεια της καταστροφικής επιδημίας Έμπολα στη Δυτική Αφρική που εξαπλώθηκε σε γειτονικές χώρες της υποσαχάριας χώρας, τη Βόρεια Αμερική και την Ευρώπη [32] , τα σχέδια ετοιμότητας εκπονήθηκαν ευρέως και αργότερα αξιολογήθηκαν. Για παράδειγμα, έχουν διεξαχθεί αξιολογήσεις σε 11 αφρικανικές χώρες κοντά στην επιδημία [33] , στην περιοχή της ΕΕ [34, 35] και στις ΗΠΑ [36] . Εδώ παρουσιάζουμε δεδομένα από μια ποιοτική μελέτη περίπτωσης σχετικά με τη διαδικασία και εμπειρίες από τη δημιουργία ενός σχεδίου ετοιμότητας για τον Έμπολα στην Ισλανδία το 2014. Οι συνεντεύξεις με το προσωπικό που ασχολήθηκε, είτε ως διοικητικοί υπάλληλοι είτε ως εργαζόμενοι στον τομέα της υγείας πρώτης γραμμής, μας προειδοποιούν για τον τρόπο με τον οποίο τα γεωγραφικά, δημογραφικά, πολιτιστικά και οργανωτικά χαρακτηριστικά διαμόρφωσαν την ανταπόκριση. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η διαδικασία καθιέρωσης και εκπαίδευσης για ετοιμότητα διαποτίστηκε από ασάφειες υπερηφάνειας και πραγματισμού, εμπιστοσύνης, αμφιβολιών και φόβου. Η «ολοκλήρωση της δουλειάς» (θέμα 1) αναφέρεται στο πλήθος των καθηκόντων και των σκέψεων που περιβάλλουν και τροφοδοτούν το ίδιο το σχέδιο ετοιμότητας και είναι απαραίτητα για επιτυχή σχεδιασμό και εφαρμογή. Χρησιμοποιώντας τις μεταφορές του «σκληρού πυρήνα» και της «μαλακής περιφέρειας», οι Langley και Denis [37] τονίζουν τη σημασία των σχετικά «περιφερειακών» ανησυχιών και διαδικασιών για τον σχεδιασμό και την εφαρμογή νέων παρεμβάσεων. Ο σκληρός πυρήνας αντιπροσωπεύει την πραγματική παρέμβαση ή στόχο, π.χ. υλοποίηση σχεδίου ετοιμότητας. Η μαλακή περιφέρεια αναφέρεται σε όλες τις σημαντικές δικτύωση, τις διαπραγματεύσεις και τις συμφωνίες που είναι απαραίτητες για την επίτευξη του σκληρού πυρήνα. Εάν παραμεληθεί η μαλακή περιφέρεια, θα προκαλέσει πολλαπλές προκλήσεις στη διαδικασία υλοποίησης και το όφελος του σκληρού πυρήνα, της ίδιας της παρέμβασης, μπορεί να μην προκύψει όπως αναμενόταν. Η δέουσα προσοχή στην ήπια περιφέρεια μπορεί, ωστόσο, να προωθήσει σημαντικά την παράδοση μιας καινοτομίας και να εξασφαλίσει υποστήριξη από σημαντικούς ενδιαφερόμενους φορείς. Στα δεδομένα μας, ένας μάνατζερ μιλά για τη διαδικασία ετοιμότητας ως αντιμετώπιση ενός τρικέφαλου τέρατος όπου κάθε λύση ακολουθούνταν από νέα προβλήματα. Τα δεδομένα δείχνουν ότι η διαδικασία αντιμετώπισης του «τρικέφαλου τέρατος» δόθηκε η δέουσα προσοχή ως μέσο για την επιτυχή ανάπτυξη του σχεδίου ετοιμότητας της Ισλανδίας. Αναφέρθηκαν εκτενείς διαβουλεύσεις και η συμμετοχή πολλών συνδεδεμένων ιδρυμάτων. Εξακολουθούσε να υπάρχει ασάφεια με κάποιο προσωπικό όσον αφορά τον καταμερισμό των αρμοδιοτήτων και των καθηκόντων.g. κατά τη μεταφορά ενός ασθενούς που ενδέχεται να έχει μολυνθεί από τον Έμπολα από το αεροδρόμιο στο νοσοκομείο και άλλες τέτοιες δραστηριότητες. Κατά τη διάρκεια επιδημιών, φημών, κουτσομπολιών και αναξιόπιστων πληροφοριών στις ειδήσεις και στα μέσα κοινωνικής δικτύωσης διαδίδονται γρήγορα, με αποτέλεσμα τις λεγόμενες «infodemics» [38] . Η επιδημία του Έμπολα της Δυτικής Αφρικής καλύφθηκε ευρέως από τα μέσα ενημέρωσης [39] και ο φόβος του Έμπολα έφτασε σε κάθε γωνιά του κόσμου, όπως αποδεικνύεται από τις ταξιδιωτικές απαγορεύσεις από τις πληγείσες χώρες και τους εμπορικούς φραγμούς [40] , σε αντίθεση με τη συνεχιζόμενη επιδημία στο Δημοκρατικό Δημοκρατία του Κονγκό [41, 42] . Στο δεύτερο θέμα μας εκπροσωπήθηκαν η εμπιστοσύνη, η αμφιβολία και ο φόβος των εργαζομένων στον τομέα της υγείας. Αν και όλες οι προθέσεις ήταν καλές, εξακολουθούσαν να ανησυχούν για την καταλληλότητα και την ασφάλεια του θαλάμου απομόνωσης, των ΜΑΠ και άλλων εργαλείων, καθώς και για την επαρκή δέσμευση συναδέλφων που θα μπορούσαν ενδεχομένως να εργαστούν μαζί τους, σε περίπτωση που κάποιος ασθενής με Έμπολα ερχόταν στην Ισλανδία. Αναφέρθηκε η ξενικότητα της τοποθέτησης, αφαίρεσης και εργασίας μέσα από ένα ΜΑΠ και η αξιοπιστία των διαθέσιμων ΜΑΠ. Στις προσπάθειες ετοιμότητας σε άλλες χώρες, η έλλειψη πόρων σε σχέση με τη ζήτηση ανθρώπινου δυναμικού και τα προβλήματα με την εκπαίδευση και τα πρωτόκολλα που αφορούν ΜΑΠ ήταν κοινές προκλήσεις [35] . Παρόμοια προβλήματα αντιμετωπίστηκαν και στην Ισλανδία. Έπρεπε να σχεδιαστεί προσωρινή εγκατάσταση επεξεργασίας, η οποία από ορισμένους αποκαλείται «κάμπινγκ», σε αντίθεση με τις εγκαταστάσεις που βρίσκονταν αλλού [43] . Επιπλέον, το ETT ιδρύθηκε με βάση την εθελοντική πρόσληψη και όχι με βάση τους ρόλους του προσωπικού που έχουν ανατεθεί στο σύστημα υγειονομικής περίθαλψης, μια διαδικασία που κρίθηκε λιγότερο από τη βέλτιστη. Τα μέλη της ΕΤΤ επεσήμαναν ότι δεν είχαν συνεργαστεί ποτέ ως ομάδα κάτω από συνθήκες που απαιτούσαν αυστηρή τήρηση των διαδικασιών λοιμώδους ελέγχου. Αυτή η διάβρωση της εμπιστοσύνης, που επιδεινώθηκε από τη στάση laissez-faire ορισμένων από τα μέλη της κατά τη διάρκεια των ασκήσεων προετοιμασίας, πιθανώς λόγω άλλων ανταγωνιστικών εργασιών σε ένα πολυάσχολο νοσοκομείο και ανεπαρκών πόρων που εμπόδιζαν την πλήρη συμμετοχή [44] . Περαιτέρω, ήταν ένας περιορισμός ότι οι ασκήσεις προσομοίωσης δεν ήταν μια επιλογή, καθώς βρέθηκε ότι ήταν σημαντικό στοιχείο για την προετοιμασία για επιδημίες [35] . Αυτό μπορεί να είχε ως αποτέλεσμα λιγότερο από τη βέλτιστη προστασία του προσωπικού για εκείνους που θα είχαν άμεση επαφή με έναν μολυσμένο ασθενή, όπως αναφέρθηκε κατά τη διάρκεια της επιδημίας SARS στον Καναδά [45, 46]. τεχνολογικές συσκευές και γνώση ως προϋπόθεση για την επιτυχή ετοιμότητα. Ο Wolf και ο Hall παρουσιάζουν τις προσπάθειες ετοιμότητας ως μια μορφή διακυβέρνησης που περιλαμβάνει ανθρώπινα σώματα (αυτά των επαγγελματιών υγείας), κλινικές αρχιτεκτονικές (π.χ. θαλάμους απομόνωσης) και τεχνικά αντικείμενα (γάντια, προστατευτικές στολές, απολυμαντικά κ.λπ.) [47] . Κατά τη διάρκεια της εκπαίδευσης ετοιμότητας και της εφαρμογής, «οι νοσηλευτικοί φορείς μετατρέπονται σε όργανα ετοιμότητας» και γίνονται μέρος των διευθετήσεων υποδομής. Οι επαγγελματίες υγείας είναι, εδώ, τόσο ευάλωτα όσο και ισχυρά εργαλεία για τη διαχείριση της μόλυνσης. Οι συγγραφείς υποστηρίζουν ότι ο επιτυχής σχεδιασμός, η εκπαίδευση και η εφαρμογή ενός σχεδίου ετοιμότητας απαιτούν τέτοια εγγενή διασύνδεση. Στην περίπτωση της ετοιμότητας για τον Έμπολα στην Ισλανδία, οι επαγγελματίες υγείας εφιστούν την προσοχή μας στα διλήμματα σύνδεσης και στην εκτίμησή τους για το γεγονός ότι αυτές οι ελλείψεις ενδέχεται να εμποδίσουν την κινητοποίηση της «ετοιμότητας μέσα στο ανθρώπινο σώμα», δηλαδή την ενσωματωμένη εμπειρία, τη ρουτίνα και σιωπηρή γνώση που ο Wolf και ο Hall δηλώνουν ότι είναι το κλειδί για την επιτυχή εφαρμογή. Η επαναλαμβανόμενη θέσπιση της υποδοχής και της θεραπείας ενός ασθενούς με Έμπολα σε έμπειρες και αξιόπιστες ομάδες θα ενίσχυε πιθανώς μια τέτοια ενσωμάτωση, υπό την προϋπόθεση ότι υπάρχει δικαιολογημένη εμπιστοσύνη στην εμπλεκόμενη τεχνολογία. Επιπλέον, η επανάληψη θα ενίσχυε επίσης την «μαλακή περιφέρεια» της ετοιμότητας και ο καταμερισμός των ευθυνών θα ήταν πιο ξεκάθαρος. Στο τρίτο θέμα, παρατηρούμε πώς οι έννοιες του «ισλανδικού τρόπου» βοηθούν τους συμμετέχοντες να κατανοήσουν τις ασάφειες σχετικά με την ετοιμότητα για τον Έμπολα. Ο Loftsdóttir διερεύνησε πώς οι άνθρωποι διαπραγματεύτηκαν τη φαντασία του τοπικού και του παγκόσμιου κατά τη διάρκεια της οικονομικής κρίσης του 2008 στην Ισλανδία [48] . Οι έννοιες του εγγενούς χαρακτήρα της Ισλανδίας και της Ισλανδίας χρησιμεύουν για να τονιστούν ορισμένα σημεία και να εξηγήσουν θετικές και αρνητικές εμπειρίες με το σχέδιο ετοιμότητας. Η Ισλανδία είναι πολύ μακριά από τις ηπείρους, αλλά εξακολουθεί να συνδέεται μέσω παγκόσμιων αναγκών για πολιτική, κινδύνου μόλυνσης και εξάρτησης από την άποψη της συνεργασίας, σε καταστάσεις έκτακτης ανάγκης που εμφανίζονται από αλλού. Στη μελέτη μας, οι συμμετέχοντες τόνισαν τη σημασία του να πιστεύει κανείς στον εαυτό του και στον «ισλανδικό τρόπο να κάνεις πράγματα», που συνοψίζεται στην παράφραση «þetta reddast» (τα πράγματα έχουν πάντα έναν τρόπο να λειτουργούν στο τέλος). Το σχέδιο ετοιμότητας έπρεπε να ολοκληρωθεί και να προσαρμοστεί στην ιδιαίτερη παγκόσμια κατάσταση της Ισλανδίας. Τον 21ο αιώνα, ο κόσμος αντιμετώπισε νέες επιδημικές απειλές, όπως το SARS, και παλιές μάστιγες όπως η πανώλη έχουν επανεμφανιστεί [38] . Ένα από τα κύρια ευρήματα σχετικά με τα μέτρα ετοιμότητας για τον Έμπολα στην ΕΕ ήταν ότι τα μέτρα που ελήφθησαν βασίστηκαν στην προηγούμενη ετοιμότητα και την εμπειρία από άλλες επιδημίες, όπως ο SARS και ο H1N1 [35] . Επιπλέον, βασικά ενδιαφερόμενα μέρη σε κάθε χώρα διαπίστωσαν ότι τα μέτρα τους ήταν επαρκή για την αντιμετώπιση μιας μεμονωμένης περίπτωσης Έμπολα, όπως συνέβη στην περίπτωση της Ισλανδίας. Ένα σχέδιο ετοιμότητας για την πανδημική γρίπη στην Ισλανδία εκπονήθηκε το 2006, το οποίο ενεργοποιήθηκε ως απάντηση στην επιδημία H1N1 το 2009 και αναθεωρήθηκε το 2016 [49] . Κατά την εκπόνηση αυτών των σχεδίων, η επικοινωνία μεταξύ των διαφορετικών επιπέδων του συστήματος υγειονομικής περίθαλψης και των φορέων υποστήριξης, όπως το DCPEM, είχε καθοριστεί με σαφήνεια και αποδείχθηκε χρήσιμη στην προετοιμασία για τον Έμπολα. Επιπλέον, όπως κρίθηκε σημαντικό στις δραστηριότητες ετοιμότητας για πανδημική γρίπη αλλού [44] , η ειλικρίνεια, η διαφάνεια στην επικοινωνία και η ανταλλαγή πληροφοριών από τους διευθυντές στους επαγγελματίες υγείας πρώτης γραμμής, βρέθηκε ότι είναι κρίσιμης σημασίας. Έδωσε μια αίσθηση εμπλοκής και μετριάστηκε ο φόβος που συναντάται τόσο συχνά κατά τη διάρκεια επιδημιών [38] . Η Ισλανδία ήταν πολύ μακριά από το επίκεντρο της επιδημίας Έμπολα στη Δυτική Αφρική. Ωστόσο, αυτή η περιπτωσιολογική μελέτη δείχνει ότι οι επαγγελματίες υγείας ένιωσαν την πίεση να χρειαστεί να θεραπεύσουν έναν ή περισσότερους ασθενείς με EVD. Η κατάστασή τους έρχεται σε έντονη αντίθεση με την κατάσταση στις τρεις περισσότερο πληγείσες χώρες της Δυτικής Αφρικής που δεν είχαν προσωπικό, προσωπικό, χώρο και συστήματα για να αντιμετωπίσουν αποτελεσματικά την πρόκληση της EVD. Μολονότι οι Ισλανδοί επαγγελματίες υγείας είχαν εμπιστοσύνη στο εθνικό σύστημα υγειονομικής περίθαλψης και στη δική τους ιδιότητα, η αμφιβολία και ο φόβος επηρέασαν τους προβληματισμούς σχετικά με τον προγραμματισμό ετοιμότητας τόσο των διοικητών όσο και του προσωπικού υγειονομικής περίθαλψης. Οι αναφορές στην εθνική ταυτότητα και τα χαρακτηριστικά μιας «ισλανδικής προσέγγισης» για την αντιμετώπιση των προκλήσεων βοήθησαν τους συμμετέχοντες να συμβιβαστούν με τις έμπειρες αδυναμίες του σχεδίου ετοιμότητας και υπογράμμισαν την υπερηφάνεια για την εφευρετικότητα που εφαρμόστηκε στη διαδικασία. Αυτές οι αναφορές διαπραγματεύονται τον ρόλο και τον χαρακτήρα του έθνους της Ισλανδίας και τον ρόλο του σε έναν παγκοσμιοποιημένο κόσμο, ως μικρό και απομονωμένο έθνος από τη μια πλευρά και ως κεντρικό και ικανό, από την άλλη. Η βιωμένη ασάφεια χρειάζεται προσοχή σε ένα του συστήματος υγείας και μεταξύ του προσωπικού υγειονομικής περίθαλψης που πρέπει να ενεργεί αποφασιστικά και απαρέγκλιτα, εάν τεθεί υπεύθυνος για τον περιορισμό της μόλυνσης. Αυτή η μελέτη επισημαίνει την ανάγκη επανειλημμένης αναπαράστασης, όσο το δυνατόν πιο ρεαλιστικά, των πιθανών σεναρίων υποδοχής και θεραπείας ενός ή περισσότερων ασθενών που έχουν μολυνθεί από Έμπολα (ή άλλες μεταδοτικές παγκόσμιες απειλές για την υγεία) ως θέμα ρουτίνας. Αυτό θα βοηθούσε στον εντοπισμό των παραβλεφόμενων ανησυχιών της «ήπιας περιφέρειας» και θα προωθούσε την ενσωματωμένη ετοιμότητα μεταξύ των ομάδων του προσωπικού υγειονομικής περίθαλψης στην πρώτη γραμμή. Ο Geir Gunnlaugsson σχεδίασε τη μελέτη και έλαβε μέρος σε όλα τα απαραίτητα βήματα για την ολοκλήρωσή της, όπως η ανάλυση και η ερμηνεία των δεδομένων και η σύνταξη του χειρογράφου για υποβολή. Η Íris Eva Hauksdóttir συνέλεξε και ανέλυσε τα δεδομένα ως μέρος μιας εργασίας μεταπτυχιακού διπλώματος που πραγματοποιήθηκε υπό την επίβλεψη και των τριών συν-συγγραφέων, αναθεώρησε το χειρόγραφο και ενέκρινε την τελική έκδοση. Ο Ib Bygbjerg συμμετείχε στην ερμηνεία των δεδομένων, στην αναθεώρηση του χειρογράφου και ενέκρινε την τελική έκδοση. Η Britt Pinkowski Tersbøl συμμετείχε στο σχεδιασμό εργαλείων συνέντευξης και στη θεματική ανάλυση των δεδομένων της συνέντευξης, στην ερμηνεία, στην αναθεώρηση του χειρογράφου και ενέκρινε την τελική έκδοση. Ο Δρ. Ο Gunnlaugsson αναφέρει ότι ήταν ο Chief Medical Officer (CMO) για την Ισλανδία, Διεύθυνση Υγείας, την περίοδο 2010-2014. Άλλοι συγγραφείς αναφέρουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων. Η μελέτη αναφέρθηκε στην Αρχή Προστασίας Δεδομένων και εγκρίθηκε από την Εθνική Επιτροπή Βιοηθικής στην Ισλανδία (αριθμός VSI- ). Στη συνέχεια, η μελέτη εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου στις 4 Φεβρουαρίου 2016 (αριθμός LSH [13] [14] [15] [16] . Οι συμμετέχοντες υπέγραψαν ένα έντυπο ενημερωμένης συγκατάθεσης πριν λάβουν μέρος στη μελέτη. Δεν ισχύει. Το χειρόγραφο βασίζεται στην εργασία της Íris Eva Hauksdóttir για μεταπτυχιακό στην Παγκόσμια Υγεία, Τμήμα Παγκόσμιας Υγείας, Τμήμα Δημόσιας Υγείας, Πανεπιστήμιο Κοπεγχάγης, Δανία.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 2911,
"text": "8 Αυγούστου 2014"
}
],
"id": 2178,
"question": "Πότε ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας κήρυξε την επιδημία Έμπολα στη Δυτική Αφρική ως Έκτακτη Δημόσια Υγεία διεθνούς ενδιαφέροντος;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Ένα μαθηματικό μοντέλο για την προσομοίωση της μεταδοτικότητας βάσει φάσης ενός νέου κορωνοϊούhttps://doi.org/10.1186/s40249-020-00640-3SHA: 018269476cd191365d6b8bed046078aea107c; Jia, Rui; Qiu-Peng, Wang; Ze-Yu, Zhao; Jing-An, Cui; LingDate: 2020DOI: 10.1186/s40249-020-00640-3Άδεια: cc-byAbstract: Ιστορικό Όπως αναφέρθηκε από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, ένας νέος κορωνοϊός (2019-nCoV) αναγνωρίστηκε ως ο αιτιολογικός ιός της πνευμονίας Wuhan από άγνωστες αρχές της Κίνας στις 7 Ιανουαρίου 2020. Ο ιός ονομάστηκε ως σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κοροναϊός 2 (SARS-CoV-2) από τη Διεθνή Επιτροπή για την Ταξινόμηση των Ιών στις 11 Φεβρουαρίου 2020. Αυτή η μελέτη είχε ως στόχο την ανάπτυξη ενός μαθηματικού μοντέλου για τον υπολογισμό της μεταδοτικότητας του ιού. Μέθοδοι Σε αυτή τη μελέτη, αναπτύξαμε ένα μοντέλο δικτύου μετάδοσης Bats-Hosts-Reservoir-People για την προσομοίωση της πιθανής μετάδοσης από την πηγή μόλυνσης (πιθανόν να είναι νυχτερίδες) στην ανθρώπινη μόλυνση. Δεδομένου ότι το δίκτυο Bats-Hosts-Reservoir ήταν δύσκολο να διερευνηθεί με σαφήνεια και οι ανησυχίες του κοινού εστιάζονταν στη μετάδοση από την αγορά χονδρικής πώλησης θαλασσινών Huanan (δεξαμενή) στους ανθρώπους, απλοποιήσαμε το μοντέλο ως μοντέλο δικτύου μετάδοσης Reservoir-People (RP). Η προσέγγιση μήτρας επόμενης γενιάς υιοθετήθηκε για τον υπολογισμό του βασικού αριθμού αναπαραγωγής (R 0) από το μοντέλο RP για την αξιολόγηση της μεταδοτικότητας του SARS-CoV-2. Αποτελέσματα Η τιμή του R 0 υπολογίστηκε σε 2,30 από δεξαμενή σε άτομο και 3,58 από άτομο σε άτομο, που σημαίνει ότι ο αναμενόμενος αριθμός δευτερογενών λοιμώξεων που προκύπτουν από την εισαγωγή ενός μεμονωμένου μολυσμένου ατόμου σε έναν κατά τα άλλα ευαίσθητο πληθυσμό ήταν 3,58. Συμπεράσματα Το μοντέλο μας έδειξε ότι η μεταδοτικότητα του SARS-CoV-2 ήταν υψηλότερη από το αναπνευστικό σύνδρομο της Μέσης Ανατολής στις χώρες της Μέσης Ανατολής, παρόμοια με το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο, αλλά χαμηλότερη από το MERS στη Δημοκρατία της Κορέας. Κείμενο: Στις 31 Δεκεμβρίου 2019 , το Γραφείο Χώρας του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) στην Κίνα ενημερώθηκε για περιπτώσεις πνευμονίας άγνωστης αιτιολογίας (άγνωστης αιτίας) που εντοπίστηκαν στην πόλη Γουχάν, στην επαρχία Χουμπέι της Κίνας, και ο ΠΟΥ ανέφερε ότι ένας νέος κοροναϊός (2019-nCoV), ο οποίος ονομάστηκε ως σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου, ο κορωνοϊός 2 (SARS-CoV-2) από τη Διεθνή Επιτροπή Ταξονομίας των Ιών στις 11 Φεβρουαρίου 2020, αναγνωρίστηκε ως ο αιτιολογικός ιός από τις κινεζικές αρχές στις 7 Ιανουαρίου [1] . Αναφέρεται ότι ο ιός μπορεί να προέρχεται από νυχτερίδες [2] και η μετάδοση του ιού μπορεί να σχετίζεται με έκθεση στην αγορά θαλασσινών (Χονδρική Αγορά Θαλασσινών Χουανάν) [3, 4] . Τα γενετικά χαρακτηριστικά και ορισμένα κλινικά ευρήματα της λοίμωξης έχουν αναφερθεί πρόσφατα [4] [5] [6] . Οι δυνατότητες διεθνούς εξάπλωσης μέσω εμπορικών αεροπορικών ταξιδιών είχαν αξιολογηθεί [7] . Οι ανησυχίες για τη δημόσια υγεία πληρώνονται παγκοσμίως για το πόσοι άνθρωποι έχουν μολυνθεί και είναι ύποπτοι. Ως εκ τούτου, είναι επείγον να αναπτυχθεί ένα μαθηματικό μοντέλο για την εκτίμηση της μεταδοτικότητας και της δυναμικής της μετάδοσης του ιού. Υπήρξαν αρκετές έρευνες που επικεντρώθηκαν στη μαθηματική μοντελοποίηση [3, 8] . Αυτές οι έρευνες επικεντρώθηκαν στον υπολογισμό του βασικού αριθμού αναπαραγωγής (R 0 ) χρησιμοποιώντας τα σειριακά διαστήματα και τον εγγενή ρυθμό ανάπτυξης [3, 9, 10] ή χρησιμοποιώντας συνηθισμένες διαφορικές εξισώσεις και μεθόδους Markov Chain Monte Carlo [8] . Ωστόσο, η προέλευση της νυχτερίδας και η διαδρομή μετάδοσης από την αγορά θαλασσινών στους ανθρώπους δεν λήφθηκαν υπόψη στα δημοσιευμένα μοντέλα. Σε αυτή τη μελέτη, αναπτύξαμε ένα μοντέλο δικτύου μετάδοσης Bats-Hosts-Reservoir-People (BHRP) για την προσομοίωση της πιθανής μετάδοσης από το πηγή μόλυνσης (πιθανόν να είναι νυχτερίδες) στην ανθρώπινη μόλυνση. Δεδομένου ότι το δίκτυο Bats-Hosts-Reservoir ήταν δύσκολο να διερευνηθεί ξεκάθαρα και οι ανησυχίες του κοινού εστιάζονταν στη μετάδοση από την αγορά χονδρικής πώλησης θαλασσινών Huanan (δεξαμενή) στους ανθρώπους, απλοποιήσαμε το μοντέλο ως μοντέλο δικτύου μετάδοσης Reservoir-People (RP) και R 0 υπολογίστηκε με βάση το μοντέλο RP για την αξιολόγηση της μεταδοτικότητας του SARS-CoV-2. Οι αναφερόμενες περιπτώσεις SARS-CoV-2, οι οποίες έχουν ονομαστεί ως COVID-19, συλλέχθηκαν για τη μελέτη μοντελοποίησης από μια δημοσιευμένη βιβλιογραφία [3 ] . Όπως αναφέρουν οι Li et al. [3] , η ημερομηνία έναρξης του πρώτου κρούσματος ήταν στις 7 Δεκεμβρίου 2020 και η αγορά θαλασσινών έκλεισε την 1η Ιανουαρίου 2020 [11] . Η καμπύλη επιδημίας από τις 7 Δεκεμβρίου 2019 έως την 1η Ιανουαρίου 2020 συλλέχτηκε για τη μελέτη μας και το χρονικό βήμα της προσομοίωσης ήταν 1 ημέρα. Η μέθοδος Runge-Kutta τέταρτης τάξης, με ανοχή καθορισμένη στο 0,001, χρησιμοποιήθηκε για την εφαρμογή της καμπύλης. Ενώ η προσαρμογή της καμπύλης βρίσκεται σε εξέλιξη, το Berkeley Madonna εμφανίζει τη μέση τετραγωνική απόκλιση ρίζας μεταξύ των δεδομένων και της καλύτερης εκτέλεσης μέχρι στιγμής. Ο συντελεστής προσδιορισμού (R2) χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της καλής προσαρμογής. Το SPSS 13.0 (IBM Corp., Armonk, NY, ΗΠΑ) χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό του R 2. Το μοντέλο δικτύου μετάδοσης Bats-Hosts-Reservoir-People (BHRP)Το μοντέλο δικτύου μετάδοσης BHRP δημοσιεύτηκε στο bioRxiv στις 19 Ιανουαρίου 2020 [12 ] . Υποθέσαμε ότι ο ιός μεταδόθηκε μεταξύ των νυχτερίδων και στη συνέχεια μεταδόθηκε σε άγνωστους ξενιστές (πιθανώς κάποια άγρια ζώα). Οι οικοδεσπότες κυνηγήθηκαν και στάλθηκαν στην αγορά θαλασσινών που ορίστηκε ως η δεξαμενή του ιού. Τα άτομα που εκτέθηκαν στην αγορά διέτρεχαν τους κινδύνους της μόλυνσης (Εικ. 1) . Το μοντέλο δικτύου μετάδοσης BHRP βασίστηκε στις ακόλουθες υποθέσεις ή γεγονότα: α) Οι νυχτερίδες χωρίστηκαν σε τέσσερα διαμερίσματα: ευαίσθητες νυχτερίδες (S B), εκτεθειμένες νυχτερίδες (E B), μολυσμένες νυχτερίδες (I B) και νυχτερίδες που αφαιρέθηκαν (R B). Το ποσοστό γεννήσεων και το ποσοστό θνησιμότητας των νυχτερίδων ορίστηκαν ως n B και m B . Σε αυτό το μοντέλο, ορίσαμε Ʌ B = n B × N B ως τον αριθμό των νεογέννητων νυχτερίδων όπου το N B αναφέρεται στον συνολικό αριθμό των νυχτερίδων. Η περίοδος επώασης της μόλυνσης από νυχτερίδες ορίστηκε ως 1/ω Β και η μολυσματική περίοδος μόλυνσης από νυχτερίδα ορίστηκε ως 1/γ Β. Το S B θα μολυνθεί μέσω επαρκούς επαφής με το I B και ο ρυθμός μετάδοσης ορίστηκε ως β B. β) Οι ξενιστές χωρίστηκαν επίσης σε τέσσερα διαμερίσματα: ευαίσθητοι ξενιστές (SH), εκτεθειμένοι ξενιστές (EH), μολυσμένοι ξενιστές (IH) και αφαιρεμένοι ξενιστές (RH). Το ποσοστό γεννήσεων και το ποσοστό θνησιμότητας των ξενιστών ορίστηκαν ως n H και m H . Σε αυτό το μοντέλο, ορίσαμε Ʌ H = n H × N H όπου το N H αναφέρεται στον συνολικό αριθμό των κεντρικών υπολογιστών. Η περίοδος επώασης της μόλυνσης από τον ξενιστή ορίστηκε ως 1/ω Η και η μολυσματική περίοδος μόλυνσης από τον ξενιστή ορίστηκε ως 1/γ Η. Το S H θα μολυνθεί μέσω επαρκούς επαφής με τα I B και I H , και οι ρυθμοί μετάδοσης ορίστηκαν ως β BH και β H , αντίστοιχα. γ) Ο SARS-CoV-2 στη δεξαμενή (η αγορά θαλασσινών) σημειώθηκε ως W. Υποθέσαμε ότι το ποσοστό αγορών λιανικής των οικοδεσποτών στην αγορά ήταν α και ότι ο επιπολασμός του SARS-CoV-2 στις αγορές ήταν I H /N H , επομένως, ο ρυθμός του SARS-CoV-2 σε W που εισήχθη από τους ξενιστές ήταν aWI H /N H όπου N H ήταν ο συνολικός αριθμός ξενιστών. Υποθέσαμε επίσης ότι τα συμπτωματικά μολυσμένα άτομα και τα ασυμπτωματικά μολυσμένα άτομα θα μπορούσαν να εξάγουν τον ιό στο W με ρυθμό μ P και μ' P , αν και αυτή η υπόθεση μπορεί να συμβεί σε μικρή πιθανότητα. Ο ιός στο W θα φύγει στη συνέχεια από το διαμέρισμα W με ρυθμό εW, όπου 1/ε είναι η διάρκεια ζωής του ιού. δ) Τα άτομα χωρίστηκαν σε πέντε τμήματα: ευπαθή άτομα (S P ), εκτεθειμένα άτομα (E P ), άτομα με συμπτώματα μόλυνσης (I P ), ασυμπτωματικά μολυσμένα άτομα (A P ) και άτομα που απομακρύνθηκαν (R P ) συμπεριλαμβανομένων των αναρρωμένων και των νεκρών. Το ποσοστό γεννήσεων και το ποσοστό θνησιμότητας των ανθρώπων ορίστηκαν ως n P και m P . Σε αυτό το μοντέλο, ορίζουμε Ʌ P = n P × N P όπου το N P αναφέρεται στο συνολικό αριθμό των ατόμων. Η περίοδος επώασης και η λανθάνουσα περίοδος της ανθρώπινης μόλυνσης ορίστηκαν ως 1/ω P και 1/ω P. Η μολυσματική περίοδος των I P και A P ορίστηκε ως 1/γ P και 1/γ P . Το ποσοστό της ασυμπτωματικής λοίμωξης ορίστηκε ως δ P. Το S P θα μολυνθεί μέσω επαρκούς επαφής με τα W και I P , και οι ρυθμοί μετάδοσης ορίστηκαν ως β W και β P , αντίστοιχα. Υποθέσαμε επίσης ότι η μεταδοτικότητα του A P ήταν κ φορές εκείνη του I P , όπου 0 ≤ κ ≤ 1. Οι παράμετροι του μοντέλου BHRP φαίνονται στον Πίνακα 1. Υποθέσαμε ότι ο SARS-CoV-2 μπορεί να εισαχθεί στην αγορά θαλασσινών σε μικρό χρονικό διάστημα. Επομένως, προσθέσαμε τις περαιτέρω παραδοχές ως εξής: α) Το δίκτυο μετάδοσης του Bats-Host αγνοήθηκε. β) Με βάση τις προηγούμενες μελέτες μας για την προσομοίωση εισαγωγής [13, 14] , ορίσαμε την αρχική τιμή του W ως ακόλουθη συνάρτηση παλμού: Στη συνάρτηση, n, t 0 και t i αναφέρονται στον εισαγόμενο όγκο του SARS-CoV-2 σε την αγορά, τον χρόνο έναρξης της προσομοίωσης και το διάστημα της εισαγωγής. Ως εκ τούτου, το μοντέλο BHRP απλοποιήθηκε ως μοντέλο RP και παρουσιάζεται ως εξής: Κατά την περίοδο έκρηξης, το φυσικό ποσοστό γεννήσεων και θνησιμότητας στον πληθυσμό ήταν σε σχετικά χαμηλό επίπεδο. Ωστόσο, οι άνθρωποι συνήθως ταξιδεύουν προς και από την πόλη Wuhan κυρίως λόγω των διακοπών του κινεζικού νέου έτους. Επομένως, τα n P και m P αναφέρονται στο ποσοστό των ατόμων που ταξιδεύουν στην πόλη Wuhan και ταξιδεύουν έξω από την πόλη Wuhan, αντίστοιχα. Στο μοντέλο, οι άνθρωποι και οι ιοί έχουν διαφορετικές διαστάσεις. Με βάση την προηγούμενη έρευνά μας [15], χρησιμοποιήσαμε επομένως τα ακόλουθα σύνολα για να εκτελέσουμε την κανονικοποίηση: Στην κανονικοποίηση, η παράμετρος c αναφέρεται στον σχετικό συντελεστή απόρριψης του A P σε σύγκριση με το I P . Το κανονικοποιημένο μοντέλο RP αλλάζει ως εξής: Η μεταδοτικότητα του SARS-CoV-2 με βάση το μοντέλο RP Σε αυτήν τη μελέτη, χρησιμοποιήσαμε το R 0 για να αξιολογήσουμε τη μεταδοτικότητα του SARS-CoV-2. Συνήθως, το R 0 ορίστηκε ως ο αναμενόμενος αριθμός δευτερογενών λοιμώξεων που προκύπτουν από την εισαγωγή ενός μόνο μολυσμένου ατόμου σε έναν κατά τα άλλα ευαίσθητο πληθυσμό [13, 16, 17]. Εάν R 0 > 1, θα εμφανιστεί η εστία. Εάν R 0 < 1, η εστία θα πλησιάσει προς το τέλος της. Σε αυτή τη μελέτη, το R 0 συνάγεται από το μοντέλο RP με την προσέγγιση μήτρας επόμενης γενιάς [18] . Το πολλαπλάσιο της μεταδοτικότητας του A P σε αυτό του I P. Οι παράμετροι εκτιμήθηκαν με βάση τα ακόλουθα γεγονότα και υποθέσεις: α) Η μέση περίοδος επώασης ήταν 5,2 ημέρες (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 4,1-7,0) [3] . Ορίσαμε την ίδια τιμή (5,2 ημέρες) της περιόδου επώασης και της λανθάνουσας περιόδου σε αυτή τη μελέτη. Έτσι, ω P = ω' P = 0,1923. β) Υπάρχει μέση καθυστέρηση 5 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων έως την ανίχνευση/ νοσηλεία ενός περιστατικού (τα κρούσματα που εντοπίστηκαν στην Ταϊλάνδη και την Ιαπωνία νοσηλεύτηκαν από 3 έως 7 ημέρες μετά την έναρξη, αντίστοιχα) [19] [20] [21] . Η διάρκεια από την έναρξη της νόσου έως την πρώτη ιατρική επίσκεψη για τους 45 ασθενείς με έναρξη της νόσου πριν από την 1η Ιανουαρίου εκτιμήθηκε ότι ήταν κατά μέσο όρο 5,8 ημέρες (95% CI: 4,3-7,5) [3] . Στο μοντέλο μας, ορίσαμε τη μεταδοτική περίοδο των κρουσμάτων στις 5,8 ημέρες. Επομένως, γ P = 0,1724. γ) Δεδομένου ότι δεν υπήρχαν δεδομένα σχετικά με την αναλογία ασυμπτωματικής μόλυνσης του ιού, προσομοιώσαμε την αρχική τιμή της αναλογίας 0,5 (δ P = 0,5). δ) Εφόσον δεν υπήρχαν στοιχεία σχετικά με τη μεταδοτικότητα της ασυμπτωματικής λοίμωξης, υποθέσαμε ότι η μεταδοτικότητα της ασυμπτωματικής λοίμωξης ήταν 0,5 φορές μεγαλύτερη από εκείνη της συμπτωματικής λοίμωξης (κ = 0,5), η οποία ήταν η παρόμοια τιμή με τη γρίπη [22] . Υποθέσαμε ότι ο σχετικός ρυθμός αποβολής του A P σε σύγκριση με το I P ήταν 0,5. Έτσι, c = 0,5. ε) Από τις 14 Ιανουαρίου 2020, η πόλη της Γουχάν ενίσχυσε την ανίχνευση της θερμοκρασίας του σώματος των επιβατών που φεύγουν από τη Γουχάν σε αεροδρόμια, σιδηροδρομικούς σταθμούς, σταθμούς λεωφορείων μεγάλων αποστάσεων και τερματικούς σταθμούς επιβατών. Από τις 17 Ιανουαρίου, συνολικά σχεδόν 0,3 εκατομμύρια άνθρωποι είχαν δοκιμαστεί για τη θερμοκρασία του σώματος [23] . Στη Γουχάν, υπάρχουν περίπου 2,87 εκατομμύρια μετακινούμενος πληθυσμός [24] . Υποθέσαμε ότι 0,1 εκατομμύρια άνθρωποι μετακινούνταν στην πόλη της Γουχάν την ημέρα από τις 10 Ιανουαρίου 2020 και πιστεύουμε ότι αυτός ο αριθμός θα αυξανόταν (κυρίως λόγω των χειμερινών διακοπών και των διακοπών της Κινεζικής Πρωτοχρονιάς) μέχρι τις 24 Ιανουαρίου 2020. Αυτό σημαίνει ότι τα 2,87 εκατομμύρια θα φύγουν από την πόλη Wuhan σε περίπου 14 ημέρες. Επομένως, ορίσαμε τον κινούμενο όγκο 0,2 εκατομμυρίων ανά ημέρα στο μοντέλο μας. Δεδομένου ότι ο πληθυσμός της Γουχάν ήταν περίπου 11 εκατομμύρια στο τέλος του 2018 [25] , το ποσοστό των ατόμων που θα ταξιδεύουν έξω από την πόλη της Γουχάν θα ήταν 0,018 (0,2/11) την ημέρα. Ωστόσο, υποθέσαμε ότι η κανονική κινητικότητα του πληθυσμού πριν από την 1η Ιανουαρίου ήταν 0,1 φορές από εκείνη μετά τις 10 Ιανουαρίου. Ως εκ τούτου, ορίσαμε το ποσοστό των ατόμων που μετακινούνται και απομακρύνονται από την πόλη της Γουχάν ως 0,0018 ανά ημέρα (n P = m P = 0,0018). στ) Οι παράμετροι b P και b W υπολογίστηκαν προσαρμόζοντας το μοντέλο με τα δεδομένα που συλλέχθηκαν. ζ) Στην αρχή της προσομοίωσης, υποθέσαμε ότι ο επιπολασμός του ιού στην αγορά ήταν 1/100000. η) Δεδομένου ότι ο SARS-CoV-2 είναι ένας ιός RNA, υποθέσαμε ότι θα μπορούσε να πεθάνει στο περιβάλλον σε σύντομο χρονικό διάστημα, αλλά θα μπορούσε να παραμείνει για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (10 ημέρες) στους άγνωστους ξενιστές της αγοράς. Ορίσαμε ε = 0,1. Σε αυτή τη μελέτη, υποθέσαμε ότι η περίοδος επώασης (1/ ω P ) ήταν η ίδια με την λανθάνουσα περίοδο (1/ω P ) της ανθρώπινης μόλυνσης, επομένως ω P = ω P . Με βάση τις εξισώσεις του μοντέλου RP, μπορούμε να πάρουμε το σημείο ισορροπίας χωρίς ασθένεια ως εξής: Στον πίνακα: Με την προσέγγιση του πίνακα επόμενης γενιάς, μπορούμε να πάρουμε τον πίνακα επόμενης γενιάς και το R 0 για το μοντέλο RP: Το R 0 του κανονικοποιημένου Το μοντέλο RP παρουσιάζεται ως εξής: Τα αποτελέσματα της μοντελοποίησής μας έδειξαν ότι το κανονικοποιημένο μοντέλο RP ταίριαζε καλά στα αναφερόμενα δεδομένα κρουσμάτων SARS-CoV-2 (R 2 = 0,512, P < 0,001) (Εικ. 2) . Η τιμή του R 0 υπολογίστηκε σε 2,30 από δεξαμενή σε άτομο και από άτομο σε άτομο και 3,58 από άτομο σε άτομο, που σημαίνει ότι ο αναμενόμενος αριθμός δευτερογενών λοιμώξεων που προκύπτουν από την εισαγωγή ενός μόνο μολυσμένου ατόμου σε έναν κατά τα άλλα ευαίσθητο πληθυσμό ήταν 3,58. Σε αυτή τη μελέτη, αναπτύξαμε μοντέλο μετάδοσης RP, το οποίο λαμβάνει υπόψη τις διαδρομές από δεξαμενή σε άτομο και από άτομο σε άτομο του SARS-CoV-2 αντίστοιχα. Χρησιμοποιήσαμε τα μοντέλα για να προσαρμόσουμε τα αναφερόμενα δεδομένα στην πόλη Wuhan της Κίνας από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία [3] . Τα αποτελέσματα της προσομοίωσης έδειξαν ότι το R 0 του SARS-CoV-2 ήταν 3,58 από άτομο σε άτομο. Μια έρευνα έδειξε ότι το R 0 του SARS-CoV-2 ήταν 2,68 (95% CI: 2,47-2,86) [8] . Μια άλλη έρευνα έδειξε ότι το R 0 του SARS-CoV-2 ήταν 2,2 (95% CI: 1,4-3,9) [3] . Οι διαφορετικές τιμές μπορεί να οφείλονται στις διαφορετικές μεθόδους. Οι μέθοδοι που οι Li et al. που χρησιμοποιήθηκαν βασίστηκαν στον επιδημικό ρυθμό ανάπτυξης της επιδημικής καμπύλης και στο σειριακό διάστημα [3] . Η προηγούμενη μελέτη μας έδειξε ότι διάφορες μέθοδοι θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τον υπολογισμό του R 0 με βάση τον επιδημικό ρυθμό ανάπτυξης της επιδημικής καμπύλης και το σειριακό διάστημα, και διαφορετικές μέθοδοι μπορεί να οδηγήσουν σε διαφορετικές τιμές του R 0 [26] . Τα αποτελέσματά μας έδειξαν επίσης ότι το R 0 του SARS-CoV-2 ήταν 2,30 από δεξαμενή σε άτομο, το οποίο ήταν χαμηλότερο από αυτό από άτομο σε άτομο. Αυτό σημαίνει ότι η διαδρομή μετάδοσης ήταν κυρίως από άτομο σε άτομο και όχι από δεξαμενή σε άτομο στο πρώιμο στάδιο της μετάδοσης στην πόλη Wuhan. Ωστόσο, αυτό το αποτέλεσμα βασίστηκε στα περιορισμένα δεδομένα από μια δημοσιευμένη βιβλιογραφία και μπορεί να μην δείχνει την πραγματική κατάσταση στο πρώιμο στάδιο της μετάδοσης. Οι έρευνες έδειξαν ότι το R 0 του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου (SARS) ήταν περίπου 2,7-3,4 ή 2-4 στο Χονγκ Κονγκ, Κίνα [27, 28] . Μια άλλη έρευνα διαπίστωσε ότι το R 0 του SARS ήταν περίπου 2,1 στο Χονγκ Κονγκ της Κίνας, 2,7 στη Σιγκαπούρη και 3,8 στο Πεκίνο της Κίνας [29] . Επομένως, πιστεύουμε ότι η κοινώς αποδεκτή μέση τιμή του R 0 του SARS μπορεί να είναι 2,9 [30] . Η μεταδοτικότητα του αναπνευστικού συνδρόμου της Μέσης Ανατολής (MERS) είναι πολύ χαμηλότερη από το SARS. Η αναφερόμενη τιμή του R 0 του MERS ήταν περίπου 0,8-1,3 [31] , με τη μεταδοτικότητα μεταξύ του ανθρώπου της νόσου να ήταν περίπου 0,6 ή 0,9 στις χώρες της Μέσης Ανατολής [32] . Ωστόσο, το MERS είχε υψηλή μεταδοτικότητα στο ξέσπασμα στη Δημοκρατία της Κορέας με το R 0 2,5-7,2 [33, 34] . Επομένως, η μεταδοτικότητα του SARS-CoV-2 μπορεί να είναι υψηλότερη από το MERS στις χώρες της Μέσης Ανατολής, παρόμοια με το SARS, αλλά χαμηλότερη από το MERS που μεταδίδεται στη Δημοκρατία της Κορέας. Για να περιοριστεί η μετάδοση του ιού, είναι σημαντικό να μειωθεί το R 0 . Σύμφωνα με την εξίσωση του R 0 που προκύπτει από το απλοποιημένο μοντέλο RP, το R 0 σχετίζεται με πολλές παραμέτρους. Οι βασικές παράμετροι που μπορούσαν να αλλάξουν ήταν τα b P, b W και γ. Παρεμβάσεις όπως η χρήση μάσκας και η αύξηση της κοινωνικής απόστασης θα μπορούσαν να μειώσουν το b P , η παρέμβαση που κλείνει την αγορά θαλασσινών θα μπορούσε να μειώσει το b W , και να συντομεύσει τη διάρκεια από την έναρξη των συμπτωμάτων που θα διαγνωστούν θα μπορούσε να μειωθεί κατά 1/γ. Όλες αυτές οι παρεμβάσεις θα μπορούσαν να μειώσουν τον αριθμό αποτελεσματικής αναπαραγωγής και τελικά να βοηθήσουν στον έλεγχο της μετάδοσης. Δεδομένου ότι υπάρχουν πάρα πολλές παράμετροι στο μοντέλο μας, υπάρχουν αρκετοί περιορισμοί σε αυτή τη μελέτη. Πρώτον, δεν χρησιμοποιήσαμε τα λεπτομερή δεδομένα του SARS-CoV-2 για να πραγματοποιήσουμε την εκτίμηση αντί να χρησιμοποιήσουμε τα δεδομένα από βιβλιογραφία [3] . Προσομοιώσαμε το φυσικό ιστορικό της λοίμωξης ότι το ποσοστό της ασυμπτωματικής λοίμωξης ήταν 50% και η μεταδοτικότητα της ασυμπτωματικής λοίμωξης ήταν η μισή από αυτή της συμπτωματικής λοίμωξης, που ήταν διαφορετική από εκείνη του MERS και του SARS. Είναι γνωστό ότι το ποσοστό ασυμπτωματικής λοίμωξης από MERS και SARS ήταν χαμηλότερο από 10%. Δεύτερον, οι παράμετροι της κινητικότητας του πληθυσμού δεν προέρχονται από ένα ακριβές σύνολο δεδομένων. Τρίτον, δεδομένου ότι δεν υπήρχαν στοιχεία για την αρχική επικράτηση του ιού στην αγορά θαλασσινών, υποθέσαμε την αρχική τιμή 1/100.000. Αυτή η υπόθεση μπορεί να οδηγήσει στο ότι η προσομοίωση είναι υποεκτιμημένη ή υπερεκτιμημένη. Επιπλέον, δεδομένου ότι δεν λάβαμε υπόψη τον μεταβαλλόμενο ρυθμό της δραστηριότητας του ατόμου (όπως η χρήση μάσκας, η αύξηση της κοινωνικής απόστασης και η μη μετακίνηση στην πόλη Γουχάν), η εκτίμηση της εισαγωγής του ιού μπορεί να μην είναι σωστή. Όλοι αυτοί οι περιορισμοί θα οδηγήσουν στην αβεβαιότητα των αποτελεσμάτων μας. Επομένως, η ακρίβεια και η εγκυρότητα της εκτίμησης θα ήταν καλύτερη εάν τα μοντέλα ταιριάζουν με τα δεδομένα από πρώτο χέρι για την κινητικότητα του πληθυσμού και τα δεδομένα για τη φυσική ιστορία, τα επιδημιολογικά χαρακτηριστικά και τον μηχανισμό μετάδοσης του ιού. Υπολογίζοντας τα δημοσιευμένα Τα δεδομένα, το μοντέλο μας έδειξε ότι η μεταδοτικότητα του SARS-CoV-2 μπορεί να είναι υψηλότερη από τον MERS στις χώρες της Μέσης Ανατολής, παρόμοια με τον SARS, αλλά χαμηλότερη από τον MERS στη Δημοκρατία της Κορέας. Δεδομένου ότι ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να παράσχει ένα μαθηματικό μοντέλο για τον υπολογισμό της μεταδοτικότητας του SARS-CoV-2, το R 0 εκτιμήθηκε με βάση περιορισμένα δεδομένα που δημοσιεύθηκαν σε βιβλιογραφία. Χρειάστηκαν περισσότερα δεδομένα για την ακριβή εκτίμηση της μεταδοτικότητας.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 810,
"text": "ένα μοντέλο δικτύου μετάδοσης Bats-Hosts-Reservoir-People για την προσομοίωση της πιθανής μετάδοσης από την πηγή μόλυνσης (πιθανόν να είναι νυχτερίδες) στην ανθρώπινη μόλυνση"
}
],
"id": 2754,
"question": "Ποια μέθοδος αναπτύσσεται σε αυτή τη μελέτη;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 1229,
"text": "μοντέλο δικτύου μετάδοσης Reservoir-People (RP)"
}
],
"id": 2755,
"question": "Σε τι απλοποιείται το μοντέλο;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 1751,
"text": "Το μοντέλο μας έδειξε ότι η μεταδοτικότητα του SARS-CoV-2 ήταν υψηλότερη από το αναπνευστικό σύνδρομο της Μέσης Ανατολής στις χώρες της Μέσης Ανατολής, παρόμοια με το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο, αλλά χαμηλότερη από το MERS στη Δημοκρατία της Κορέας."
}
],
"id": 2757,
"question": "Ποιο είναι το συμπέρασμα αυτής της μελέτης;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 8693,
"text": "την αγορά θαλασσινών"
}
],
"id": 2762,
"question": "Ποια ήταν η δεξαμενή SARS-COV-2;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 10648,
"text": "5,2 ημέρες (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 4,1-7,0)"
}
],
"id": 2764,
"question": "Ποια ήταν η μέση περίοδος επώασης;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 10866,
"text": "5 ημερών"
}
],
"id": 2765,
"question": "Ποιος ήταν ο μέσος όρος καθυστέρησης από την έναρξη των συμπτωμάτων έως την ανίχνευση/ νοσηλεία ενός περιστατικού;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 11026,
"text": "από 3 έως 7 ημέρες"
}
],
"id": 2766,
"question": "Πόσο καιρό μετά την έναρξη, τα κρούσματα που εντοπίστηκαν στην Ταϊλάνδη και την Ιαπωνία νοσηλεύτηκαν;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 11246,
"text": "κατά μέσο όρο 5,8 ημέρες (95% CI: 4,3-7,5)"
}
],
"id": 2767,
"question": "Ποια ήταν η διάρκεια από την έναρξη της ασθένειας έως την πρώτη ιατρική επίσκεψη;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 12215,
"text": "0,3 εκατομμύρια άνθρωποι"
}
],
"id": 2769,
"question": "Από τις 17 Ιανουαρίου, πόσα άτομα υποβλήθηκαν σε έλεγχο θερμοκρασίας σώματος;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 12316,
"text": "περίπου 2,87 εκατ"
}
],
"id": 2770,
"question": "Τι είναι ο μετακινούμενος πληθυσμός στη Γουχάν;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 16298,
"text": "2,7-3,4 ή 2-4 στο Χονγκ Κονγκ"
}
],
"id": 2771,
"question": "Ποιο ήταν το R0 του SARS;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 16376,
"text": "το R 0 του SARS ήταν περίπου 2,1 στο Χονγκ Κονγκ της Κίνας, 2,7 στη Σιγκαπούρη και 3,8 στο Πεκίνο της Κίνας"
}
],
"id": 2772,
"question": "Ποια ήταν η τιμή του R0 σε άλλες έρευνες;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 16743,
"text": "0,8-1,3"
}
],
"id": 2773,
"question": "Ποια είναι η αναφερόμενη τιμή του R0 για το MERS;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 16963,
"text": "2,5-7,2"
}
],
"id": 2774,
"question": "Τι ήταν το R0 για την υψηλή μεταδοτικότητα στη Νότια Κορέα;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 17240,
"text": "να μειωθεί το R 0"
}
],
"id": 2775,
"question": "Τι είναι σημαντικό για τον περιορισμό της μετάδοσης;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 19511,
"text": "η μεταδοτικότητα του SARS-CoV-2 μπορεί να είναι υψηλότερη από τον MERS στις χώρες της Μέσης Ανατολής, παρόμοια με τον SARS, αλλά χαμηλότερη από τον MERS στη Δημοκρατία της Κορέας."
}
],
"id": 2776,
"question": "Τι έδειξε αυτό το μοντέλο;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Backcalculating the Incidence of Infection with COVID-19 on the Diamond Princesshttps://doi.org/10.3390/jcm9030657SHA: 0938d2fb07611897abf38cea727ddbeea77b73d9Authors: Nishiura, HiroshiDate: 2020DOI: 10.3390/jcm9030657License: cc-byAbstract: To understand the time-dependent risk of infection on ένα κρουαζιερόπλοιο, το Diamond Princess, υπολόγισα τη συχνότητα μόλυνσης από τον νέο κορωνοϊό (COVID-19). Σχεδιάστηκε η καμπύλη επιδημίας από συνολικά 199 επιβεβαιωμένα κρούσματα, ταξινομώντας τα άτομα σε επιβάτες με και χωρίς στενή επαφή και μέλη του πληρώματος. Χρησιμοποιήθηκε μια μέθοδος αναδρομικού υπολογισμού για την εκτίμηση της επίπτωσης της μόλυνσης. Ο χρόνος αιχμής της μόλυνσης παρατηρήθηκε για τη χρονική περίοδο από τις 2 έως τις 4 Φεβρουαρίου 2020 και η επίπτωση μειώθηκε απότομα στη συνέχεια. Ο εκτιμώμενος αριθμός νέων μολύνσεων μεταξύ των επιβατών χωρίς στενή επαφή ήταν πολύ μικρός από τις 5 Φεβρουαρίου κατά την οποία επιβλήθηκε πολιτική περιορισμού των μετακινήσεων. Χωρίς την παρέμβαση από τις 5 Φεβρουαρίου, προβλέφθηκε ότι η σωρευτική επίπτωση με και χωρίς στενή επαφή θα ήταν τόσο μεγάλη όσο 1373 (95% CI: 570, 2176) και 766 (95% CI: 587, 946) περιπτώσεις, αντίστοιχα, ενώ αυτές διατηρήθηκαν σε 102 και 47 περιπτώσεις, αντίστοιχα. Με βάση μια ανάλυση των δεδομένων έναρξης ασθένειας στο πλοίο, ο κίνδυνος μόλυνσης μεταξύ των επιβατών χωρίς στενή επαφή θεωρήθηκε πολύ περιορισμένος. Ο περιορισμός μετακίνησης μείωσε σημαντικά τον αριθμό των μολύνσεων από τις 5 Φεβρουαρίου και μετά. Κείμενο: Ένα ξέσπασμα της νέας νόσου του κοροναϊού (COVID-19) σημειώθηκε σε ένα κρουαζιερόπλοιο, το Diamond Princess [1] . Το κύριο κρούσμα παραμένει άγνωστο, αλλά το κρούσμα δείκτη, που ορίζεται ως το πρώτο κρούσμα που εντοπίστηκε, είναι ένας επιβάτης που άρχισε να βήχει από τις 19 Ιανουαρίου 2020 στο πλοίο, αποβιβάζοντας το πλοίο στο Χονγκ Κονγκ στις 25 Ιανουαρίου. Καθώς η υπόθεση διαγνώστηκε την 1η Φεβρουαρίου, ζητήθηκε από το πλοίο να παραμείνει στον ωκεανό κοντά στη Γιοκοχάμα από τις 3 Φεβρουαρίου και μετά. Στη συνέχεια, η μετακίνηση όλων των επιβατών περιορίστηκε στο πλοίο από τις 5 Φεβρουαρίου, για 14 ημέρες καραντίνας. Από ένα σύνολο 3711 ατόμων (που αποτελούνται από 2666 επιβάτες και 1045 μέλη πληρώματος), 199 συμπτωματικά κρούσματα έχουν διαγνωστεί στο πλοίο έως τις 24 Φεβρουαρίου, ενώ έχουν επίσης αναφερθεί επιπλέον ασυμπτωματικές λοιμώξεις και συμπτώματα μετά την αποβίβαση. Ένα από τα κρίσιμα ζητήματα στην επιδημιολογία μολυσματικών ασθενειών είναι ότι ο χρόνος του συμβάντος μόλυνσης σπάνια είναι άμεσα παρατηρήσιμος. Για το λόγο αυτό, ο χρόνος μόλυνσης πρέπει να εκτιμηθεί στατιστικά, χρησιμοποιώντας μια μέθοδο αναδρομικού υπολογισμού [2] . Χρησιμοποιώντας ένα εξελιγμένο στατιστικό μοντέλο με διπλάσια λογοκριμένη πιθανότητα και δεξιά περικοπή με εκθετική αύξηση των περιπτώσεων, η μέση περίοδος επώασης έχει υπολογιστεί ότι είναι περίπου 5,0 ημέρες [3] . Για να κατανοήσω τον εξαρτώμενο από το χρόνο κίνδυνο μόλυνσης καθ' όλη τη διάρκεια της εστίας και να εκτιμήσω την αποτελεσματικότητα του μέτρου καραντίνας από τις 5 έως τις 19 Φεβρουαρίου 2020, στόχευα να εκτιμήσω τη συχνότητα μόλυνσης από τον COVID-19 και επίσης να προβλέψω τον πιθανό αριθμό των μολύνσεων που προλήφθηκαν με το μέτρο καραντίνας. Ανέλυσα την καμπύλη επιδημίας, ct, την ημέρα t, που απεικονίζεται από τον αριθμό των επιβεβαιωμένων κρουσμάτων έως την ημερομηνία έναρξης της νόσου. Η επιβεβαιωτική διάγνωση έγινε, χρησιμοποιώντας την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης της αντίστροφης μεταγραφάσης (RT-PCR). Ως ημερομηνία έναρξης της νόσου ορίστηκε η πρώτη ημερομηνία εμφάνισης πυρετού. Εκτός από την ημερομηνία έναρξης της ασθένειας, τα κρούσματα ταξινομήθηκαν με βάση το ιστορικό επαφής εντός της καμπίνας και επίσης με βάση τον τύπο μέλους, δηλαδή πλήρωμα ή επιβάτη. Η στενή επαφή ορίστηκε ως η ύπαρξη τουλάχιστον ενός συνεπιβάτη που επιβεβαιώθηκε με RT-PCR. Υπολογίζουμε τον αριθμό των περιπτώσεων ανά ώρα μόλυνσης, αυτό. Χρησιμοποιώντας τη συνάρτηση μάζας πιθανότητας της περιόδου επώασης μήκους s, fs, η συχνότητα μόλυνσης είναι γνωστό ότι ικανοποιεί όπου E(.) αντιπροσωπεύει την αναμενόμενη τιμή. Όσο για το fs, είναι γνωστό ότι ο μέσος όρος και η τυπική απόκλιση είναι 5,0 και 3,0 ημέρες, αντίστοιχα, που ταιριάζουν καλύτερα με λογαριθμική κανονική κατανομή [3] . Χρησιμοποιώντας μια συνάρτηση βήματος, η συχνότητα μόλυνσης υπολογίστηκε στατιστικά μέσω μιας μεθόδου μέγιστης πιθανότητας. Η εκτίμηση εφαρμόστηκε ανεξάρτητα από το ιστορικό της επαφής και το είδος της ιδιότητας μέλους. Όσον αφορά την πρόβλεψη σε πραγματικό χρόνο, χρησιμοποιήσαμε το λεγόμενο μοντέλο Richards, ένα ανάλογο του γενικευμένου λογιστικού μοντέλου [4, 5]: όπου είναι η σωρευτική επίπτωση στο ημέρα t, Z είναι η σωρευτική επίπτωση στο τέλος της εστίας, s είναι η παράμετρος που διέπει την ευελιξία της λογιστικής καμπύλης, a είναι ο πρώιμος ρυθμός ανάπτυξης των κρουσμάτων και ti είναι το σημείο καμπής της καμπύλης αθροιστικής επίπτωσης. Υποθέτοντας ότι η αθροιστική επίπτωση είναι κατανεμημένη Gaussian, εκτιμήθηκαν τέσσερις άγνωστες παράμετροι. Το μοντέλο Richards προσαρμόστηκε σε δύο διαφορετικά σύνολα δεδομένων, δηλαδή (i) το σύνολο δεδομένων ολόκληρης της πορείας της επιδημίας και (ii) το σύνολο δεδομένων έως τις 4 Φεβρουαρίου 2020. Το τελευταίο σύνολο δεδομένων αντιστοιχεί στη χρονική περίοδο χωρίς καμία επίδραση περιορισμού μετακίνησης που ίσχυε από τις 5 Φεβρουαρίου και μετά. Το Σχήμα 1 δείχνει την καμπύλη της επιδημίας ανά ιστορικό επαφής και τύπο μέλους. Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης της νόσου παρατηρήθηκε στις 7 Φεβρουαρίου. Η καμπύλη της επιδημίας σε ένα τελευταίο μισό διάστημα κυριαρχούνταν από μέλη του πληρώματος των οποίων η μετακίνηση δεν ελεγχόταν αυστηρά λόγω της ανάγκης να συνεχιστεί η υπηρεσία στο πλοίο. Η δεύτερη κυρίαρχη ομάδα ήταν οι επιβάτες με ιστορικό στενής επαφής. Η τελευταία ημερομηνία εμφάνισης ασθένειας σε επιβάτη χωρίς στενή επαφή ήταν στις 14 Φεβρουαρίου. Εκτιμώντας τη συχνότητα της μόλυνσης, η μέγιστη επίπτωση εντοπίστηκε για την περίοδο από 2 έως 4 Φεβρουαρίου μεταξύ των επιβατών τόσο με όσο και χωρίς στενή επαφή (Εικόνα 2). Η συχνότητα της μόλυνσης μειώθηκε απότομα μετά τις 5 Φεβρουαρίου, ημερομηνία περιορισμού της μετακίνησης. Μεταξύ των επιβατών χωρίς στενή επαφή, η επίπτωση εκτιμήθηκε ότι ήταν μηδενική, εκτός από τις 8-10 Φεβρουαρίου 2020, κατά την οποία εκτιμήθηκε ότι είχαν μολυνθεί 0,98 άτομα (95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CI): 0, 7,74) ανά ημέρα. Η κορύφωση της επιδημίας μεταξύ των μελών του πληρώματος παρατηρήθηκε για την περίοδο από τις 8 έως τις 10 Φεβρουαρίου 2020. Το Σχήμα 3 συγκρίνει τη σωρευτική επίπτωση με και χωρίς πολιτική περιορισμού μετακίνησης από τις 5 Φεβρουαρίου. Παρουσία παρέμβασης, η σωρευτική επίπτωση μεταξύ επιβατών με και χωρίς στενή επαφή και μέλη του πληρώματος ήταν 102, 47 και 48 περιπτώσεις, αντίστοιχα, στις 24 Φεβρουαρίου 2020. Αυτά τα συνειδητοποίησε καλά το μοντέλο Richards. Χωρίς παρέμβαση από τις 5 Φεβρουαρίου και μετά, προβλέφθηκε ότι η σωρευτική επίπτωση με και χωρίς στενή επαφή θα ήταν 1373 (95% CI: 570, 2176) και 766 (95% CI: 587, 946) περιπτώσεις, αντίστοιχα. Μεγάλη εστία COVID-19 σημειώθηκε σε κρουαζιερόπλοιο. Υπολογίζοντας τη συχνότητα εμφάνισης, ο χρόνος αιχμής της μόλυνσης αποδείχθηκε ότι ήταν από τις 2 έως τις 4 Φεβρουαρίου και η συχνότητα μειώθηκε απότομα στη συνέχεια. Ο εκτιμώμενος αριθμός νέων μολύνσεων μεταξύ των επιβατών χωρίς στενή επαφή ήταν πολύ μικρός από τις 5 Φεβρουαρίου, κατά την οποία επιβλήθηκε η πολιτική περιορισμού της μετακίνησης, και το πολύ να σημειωνόταν, κατά μέσο όρο, ένα κρούσμα μόλυνσης την ημέρα από τις 8 έως τις 10 Φεβρουαρίου. Εκτός από τη συνεχιζόμενη έκθεση μεταξύ των μελών του πληρώματος, η εκτιμώμενη συχνότητα εμφάνισης σε αυτήν τη μελέτη δείχνει ότι η πολιτική περιορισμού της μετακίνησης από τις 5 Φεβρουαρίου 2020 ήταν εξαιρετικά επιτυχημένη στη σημαντική μείωση του αριθμού των δευτερευουσών εκπομπών επί του πλοίου. Με βάση μια ανάλυση των δεδομένων έναρξης ασθένειας στο πλοίο (και πριν από την αποβίβαση μεγάλου αριθμού επιβατών), ο κίνδυνος μόλυνσης μεταξύ των επιβατών χωρίς στενή επαφή θεωρήθηκε πολύ περιορισμένος Μεταξύ των αποβιβαζόμενων επιβατών, έχουν αρχίσει να αναφέρονται συμπτωματικά κρούσματα στις το έδαφος εντός και εκτός της Ιαπωνίας. Ειδικότερα, περιπτώσεις που προέρχονται από επιβάτες χωρίς στενή επαφή υποδεικνύουν πιθανή οδό μόλυνσης μέσω μηχανισμών που δεν καλύπτονταν από την προαναφερθείσα ανάλυση που βασίστηκε σε συμπτωματικά περιστατικά. Αν και η μετάδοση μέσω άμεσης επαφής από άνθρωπο σε άνθρωπο αποφεύχθηκε από περιορισμούς κίνησης, ο ρόλος άλλων τρόπων μετάδοσης, π.χ. περιβαλλοντικών και ασυμπτωματικών μεταδόσεων, θα πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω. Ο συγγραφέας δηλώνει ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 2229,
"text": "199"
}
],
"id": 1187,
"question": "Πόσα κρούσματα COVID-19 επιβεβαιώθηκαν στο κρουαζιερόπλοιο Diamond Princess;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 1217,
"text": "102 και 47 περιπτώσεις, αντίστοιχα."
}
],
"id": 1190,
"question": "Με την παρέμβαση των περιορισμών μετακίνησης που ξεκίνησε στις 5 Φεβρουαρίου 2020, σε τι περιορίστηκαν τα επιβεβαιωμένα κρούσματα COVID-19;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 2139,
"text": "Από ένα σύνολο 3711 ατόμων (που αποτελούνται από 2666 επιβάτες και 1045 μέλη πληρώματος), 199 συμπτωματικά κρούσματα έχουν διαγνωστεί στο πλοίο έως τις 24 Φεβρουαρίου, ενώ έχουν επίσης αναφερθεί επιπλέον ασυμπτωματικές λοιμώξεις και συμπτώματα μετά την αποβίβαση"
}
],
"id": 1193,
"question": "Πόσα κρούσματα COVID-19 επιβεβαιώθηκαν στο κρουαζιερόπλοιο Diamond Princess;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 2865,
"text": "περίπου 5,0 ημέρες"
}
],
"id": 1194,
"question": "Ποια είναι η εκτιμώμενη μέση περίοδος επώασης για τη μόλυνση από COVID-19 στο κρουαζιερόπλοιο Diamond Princess;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 1044,
"text": "η σωρευτική επίπτωση με και χωρίς στενή επαφή θα ήταν τόσο μεγάλη όσο 1373 (95% CI: 570, 2176) και 766 (95% CI: 587, 946) περιπτώσεις,"
}
],
"id": 1189,
"question": "Ποιος θα ήταν ο αριθμός των επιβεβαιωμένων κρουσμάτων στο κρουαζιερόπλοιο Diamond Princess, χωρίς περιορισμό μετακίνησης από τις 5 Φεβρουαρίου 2020;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "The Extent of Transmission of Novel Coronavirus in Wuhan, China, 2020https://doi.org/10.3390/jcm9020330SHA: 919c524f19f79213e6f81aa38502c70287d273:Niroshiura,s Jung, Sung-mok; Linton, Natalie M.; Kinoshita, Ryo; Yang, Yichi; Hayashi, Katsuma; Kobayashi, Tetsuro; Yuan, Baoyin; Akhmetzhanov, Andrei R.Ημερομηνία: 2020DOI: 10.3390/jcm9020330Άδεια: cc-byAbstract: Μια ομάδα περιπτώσεων πνευμονίας που συνδέονται με έναν νέο κορωνοϊό (2019-nCoV) αναφέρθηκε από την Κίνα στα τέλη Δεκεμβρίου 2019. Τα αναφερόμενα κρούσματα έχουν πλέον φτάσει τις εκατοντάδες, αλλά αυτό είναι πιθανό να υποτιμηθεί. Από τις 24 Ιανουαρίου 2020, με αναφορές δεκατριών εξαγωγικών γεγονότων, υπολογίζουμε τη σωρευτική επίπτωση στην Κίνα σε 5502 περιπτώσεις (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 3027, 9057). Ο πιο εύλογος αριθμός μολύνσεων είναι της τάξης των χιλιάδων και όχι εκατοντάδων, και υπάρχει ισχυρή ένδειξη ότι έχουν εμφανιστεί μη ανιχνευμένες εκθέσεις εκτός από αυτή στην επιδημιολογικά συνδεδεμένη αγορά θαλασσινών στη Γουχάν. Κείμενο: Από την ανακοίνωση μιας ομάδας περιστατικά πνευμονίας άγνωστης αιτιολογίας στο Wuhan, στην επαρχία Hubei, στην Κίνα, έγιναν στις 31 Δεκεμβρίου 2019, έχουν λάβει χώρα πολλές γρήγορες ιολογικές, κλινικές και επιδημιολογικές ερευνητικές απαντήσεις [1, 2] . Ο αιτιολογικός παράγοντας της πνευμονίας προτείνεται να είναι ένας νέος κοροναϊός (2019-nCoV) της ίδιας γενεαλογίας (αλλά γενετικά διακριτός) από τον κοροναϊό που προκαλεί σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο (SARS) [1] . Οι περιπτώσεις στο αρχικό σύμπλεγμα ανέφεραν μια κοινή έκθεση - μια αγορά θαλασσινών στη Γουχάν όπου σέρβιραν άγρια ζώα σε ένα εστιατόριο - υποδεικνύοντας ότι μια ζωονοσογόνος διαδρομή σημείου πηγής (από ζώο σε άνθρωπο) ήταν πιθανότατα ο κύριος τρόπος μετάδοσης για αυτές τις περιπτώσεις [ 2] .Αν και οι πρώτες αναφορές από το Wuhan [3] ανέφεραν ότι (i) υπήρχαν μόνο δεκάδες περιπτώσεις στο σύμπλεγμα και (ii) δεν παρατηρήθηκε άμεσα μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο, η επιστημονική κοινότητα ήταν σε εγρήγορση για την πιθανότητα Ο νέος κοροναϊός θα εξαπλωθεί σε άλλες γεωγραφικές τοποθεσίες -συμπεριλαμβανομένων άλλων χωρών- μέσω άμεσης μετάδοσης από άνθρωπο σε άνθρωπο. Στις αρχές Ιανουαρίου, το ξέσπασμα άρχισε να κλιμακώνεται γρήγορα με εκατοντάδες κρούσματα να έχουν πλέον επιβεβαιωθεί μαζί με την παρουσία μερικών συστάδων νοικοκυριών [4] [5] [6] [7] . Από τις 24 Ιανουαρίου 2020, η σωρευτική επίπτωση στην Κίνα είναι 830 κρούσματα, εκ των οποίων 549 κρούσματα διαγνώστηκαν στο Χουμπέι, 26 στο Πεκίνο, 20 στη Σαγκάη και 53 στο Γκουανγκντόνγκ. Επιπλέον, είκοσι έξι θάνατοι έχουν συνδεθεί με το ξέσπασμα [6, 8] και δεκατρία κρούσματα εξήχθησαν στην Ιαπωνία, τη Σιγκαπούρη, τη Νότια Κορέα, την Ταϊβάν, την Ταϊλάνδη, το Βιετνάμ και τις Ηνωμένες Πολιτείες έως τις 22 Ιανουαρίου 2020. Λαμβάνοντας υπόψη ότι έχει δρομολογηθεί ενισχυμένη επιτήρηση σε αυτές τις χώρες εισαγωγής, η εξακρίβωση περιπτώσεων ήταν ίσως καλύτερη στα εξαγόμενα δεδομένα περιπτώσεων. Χρησιμοποιώντας μια χωρική μέθοδο υπολογισμού εκ των υστέρων και αναλύοντας εξαγόμενα κρούσματα, υπολογίζουμε τη σωρευτική επίπτωση των κρουσμάτων 2019-nCoV στην Κίνα σε πραγματικό χρόνο , επιτρέποντάς μας να ενημερώσουμε και να συζητήσουμε την έκταση της μετάδοσης στην πηγή. Ο Πίνακας 1 δείχνει τη συχνότητα των εξαγόμενων κρουσμάτων ανά ημερομηνία νοσηλείας και αναφορά. Λόγω της αρχικής δυσκολίας διάγνωσης απουσία καθιερωμένου εκκινητή για τη δοκιμή αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης, η χρονική καθυστέρηση μεταξύ νοσηλείας και αναφοράς ήταν μεγαλύτερη για πρώιμες περιπτώσεις σε σύγκριση με αυτή των πιο πρόσφατων περιπτώσεων. Μεταξύ των επτά τοποθεσιών που ανέφεραν εισαγωγές, ο συνολικός όγκος των εισερχόμενων επιβατών από την Κίνα ήταν m = 63,1 εκατομμύρια ετησίως το 2017 [9] , εκ των οποίων 100q = 2,1% ήταν από το Wuhan [10] , ένα σπίτι με n = 19,0 εκατομμύρια ανθρώπους ως τον πληθυσμό λεκάνης απορροής του αεροδρομίου της Γουχάν. Δύο άλλες τοποθεσίες με επιβεβαιωμένα κρούσματα, δηλαδή το Μακάο και το Χονγκ Κονγκ, εξαιρέθηκαν από την ανάλυση, επειδή είναι μετατρέψιμη με χερσαία μεταφορά και το πρώτο κρούσμα στο Χονγκ Κονγκ δεν ήταν όντως μέσω αεροπορικού ταξιδιού. Όπως γνωρίζουμε ήδη από αλλού [11] [12] [13] , δεδομένου του παρατηρούμενου αθροιστικού αριθμού c εξαγόμενων κρουσμάτων, έχουμε μια εξίσωση ισορροπίας του αθροιστικού κινδύνου μόλυνσης: όπου T είναι το άθροισμα των περιόδων επώασης και των μολυσματικών περιόδων, και εδώ υποτίθεται ότι είναι 3,2 και 9,3 ημέρες [14] , αντίστοιχα, υποθέτοντας ότι αυτές οι περίοδοι είναι παρόμοιες με εκείνες άλλων κοροναϊών, και επομένως, T = 12,5 ημέρες. Η εκτιμώμενη επίπτωση στην Κίνα δίνεται στη συνέχεια bypn. Με μια ad-hoc υπόθεση ότι τα δεδομένα δημιουργούνται μετά από τη διωνυμική διαδικασία δειγματοληψίας μεταξύ ταξιδιωτών από το Wuhan, η σωρευτική επίπτωση στη συνέχεια εκτιμάται χρησιμοποιώντας μια μέθοδο μέγιστης πιθανότητας. Ο Πίνακας 1 δείχνει επίσης την εκτιμώμενη επίπτωση στην Κίνα. Η πρώτη εκδήλωση εξαγωγής στην Ταϊλάνδη προτείνει 423 περιπτώσεις με ανώτατο όριο εμπιστοσύνης 1863 περιπτώσεις. Η εκτιμώμενη σωρευτική επίπτωση έχει αυξηθεί καθώς έχουν αναφερθεί επιπλέον κρούσματα. Από τις 24 Ιανουαρίου 2020, με αναφορές δεκατριών γεγονότων εξαγωγής, η σωρευτική επίπτωση στην Κίνα υπολογίζεται σε 5502 περιπτώσεις (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 3027, 9057). Η τελευταία μας εκτίμηση είναι συγκρίσιμη με μια προκαταρκτική έκθεση που δημοσιεύτηκε από μια ερευνητική ομάδα στο Imperial College London (ICL) στη δική του αρχική σελίδα στις 22 Ιανουαρίου 2020 [26] που υπολόγισε τη συχνότητα εμφάνισης με βάση τρία συμβάντα εισαγωγής σε 4000 περιπτώσεις (95% CI: 1000, 9700). Οι πιθανοί λόγοι για τη μικρή διαφορά περιλαμβάνουν (i) ο αριθμός των ταξιδιωτών στην προηγούμενη μελέτη προήλθε από δεδομένα επιβατών αεροπορικής εταιρείας [27] και (ii) το υποτιθέμενο μήκος του T ήταν διαφορετικό. Δύο άλλες εκτιμήσεις έχουν επίσης δημοσιευτεί: μια προκαταρκτική μελέτη από μια ομάδα του Northeastern University υπολόγισε 1250 περιπτώσεις (95% CI: 350, 3000) στις 17 Ιανουαρίου 2020 [28] και μια ομάδα του Πανεπιστημίου του Χονγκ Κονγκ υπολόγισε 1343 περιπτώσεις (95% CI : 547, 3446) από τις 17 Ιανουαρίου 2020 [29] . Η προηγούμενη μελέτη από τις Ηνωμένες Πολιτείες υποθέτει ότι ο πληθυσμός της λεκάνης απορροής είναι 10 εκατομμύρια (χρησιμοποιούμε 11,1 εκατομμύρια). Ο αριθμός των αναφερόμενων λοιμώξεων 2019-nCoV συνεχίζει να αυξάνεται καθώς βελτιώνονται οι μέθοδοι επιτήρησης και ανίχνευσης. Η εκτίμησή μας και άλλοι [26, 28, 29] συμφωνούν ότι ο πραγματικός αριθμός κρουσμάτων είναι πιθανός της τάξης των χιλιάδων και όχι εκατοντάδων, και υπάρχει ισχυρή ένδειξη ότι μη ανιχνευθείσες εκθέσεις εκτός από αυτή της αρχικά συνδεδεμένης αγοράς θαλασσινών στη Γουχάν έχουν συμβεί. Αυτές οι εκθέσεις αναμένεται να περιλαμβάνουν τη μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο, αλλά τα επίπεδα μεταδοτικότητας δεν έχουν ακόμη ποσοτικοποιηθεί. Εξακολουθεί να είναι εύλογο ότι ένας σημαντικός αριθμός ανθρώπινων λοιμώξεων προήλθε από έκθεση ζώων σε άνθρωπο, όπως συνέβη κατά το πρώτο ξέσπασμα της υψηλής παθογονικότητας γρίπης (H7N9) στην Κίνα, το 2013, και η μεταδοτικότητα από άνθρωπο σε άνθρωπο έχει δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί ποσοτικά με σαφή τρόπο. Παρά τον αρχικό περιορισμό των πληροφοριών σχετικά με την επιδημία κοινοποιήθηκαν δημόσια, η κινεζική κυβέρνηση έχει αρχίσει να ενημερώνει με σεβασμό για την κατάσταση σε καθημερινή βάση. Αυτό ενθαρρύνει την απελευθέρωση πληροφοριών σε πραγματικό χρόνο μέσω τακτικά ενημερωμένων αναφορών κατάστασης, συμπεριλαμβανομένων επιδημιολογικών πληροφοριών με ημερομηνίες έκθεσης, έναρξης ασθένειας και νοσηλείας μεταξύ των περιπτώσεων. αξιολόγησης κινδύνου, είναι σημαντικό τα λεπτομερή επιδημιολογικά δεδομένα να δημοσιεύονται σε δημόσιο τομέα σε πραγματικό χρόνο. Τέτοια σύνολα δεδομένων θα πρέπει να περιλαμβάνουν όχι μόνο μια καθορισμένη λίστα περιπτώσεων, αλλά και ενημερώσεις σχετικά με την κατάσταση μόλυνσης των επαφών που έχουν εντοπιστεί. Οι πληροφορίες σχετικά με την περίοδο έκθεσης και την έναρξη της ασθένειας μπορούν να βοηθήσουν στην εκτίμηση σημαντικών παραμέτρων της φυσικής ιστορίας, όπως η περίοδος επώασης. Είναι κρίσιμο για την κοινότητα της δημόσιας υγείας και το κοινό γενικότερα να κατανοήσουν περισσότερα σχετικά με τη διαδικασία διαπίστωσης περιστατικών, συμπεριλαμβανομένων των μηχανισμών του τρέχοντος ορισμού περιστατικών και του συστήματος αναφοράς. Οι συγγραφείς δεν δηλώνουν σύγκρουση συμφερόντων.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 1138,
"text": "31 Δεκεμβρίου 2019,"
}
],
"id": 1235,
"question": "Πότε αναφέρθηκε για πρώτη φορά μια ομάδα κρουσμάτων πνευμονίας;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 3687,
"text": "63,1 εκατομμύρια ετησίως το 2017"
}
],
"id": 1236,
"question": "Ποιος είναι ο αριθμός των εισερχόμενων επιβατών από την Κίνα;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 3747,
"text": "2,1%"
}
],
"id": 1237,
"question": "Τι τοις εκατό των εισερχόμενων επιβατών από την Κίνα ήταν από τη Γουχάν;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Το μοντέλο πρόκλησης του ανθρώπινου ιού: επιτάχυνση της αξιολόγησης των αναπνευστικών αντιικών, εμβολίων και νέων διαγνωστικών https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6013893/SHA: f13c88733ea45be9e923a281W8000000, Rob 2818c2,10,1,1,1,1,2,3,2,3,2,3,2,3,2,3,3,8,3,3,3,3,3,7,3,3,36,36,76,74,281,86,774, Noulin, Nicolas; Mann, Alex; Catchpole, Andrew; Gilbert, Anthony S.Date: 2018-06-22DOI: 10.1186/s12931-018-0784-1License: cc-byAbstract: The Human Viral Challenge (HVC) έχει βοηθήσει, για πολλές δεκαετίες, στην κατανόηση των αναπνευστικών ιών ρόλο στην παθογένεια της νόσου. Σε ένα ελεγχόμενο περιβάλλον χρησιμοποιώντας μικρούς αριθμούς εθελοντών που απομακρύνθηκαν από την έκθεση της κοινότητας σε άλλες λοιμώξεις, αυτό το πειραματικό μοντέλο επιτρέπει την απόδειξη της βασικής εργασίας για νέα θεραπευτικά μέσα, συμπεριλαμβανομένων εμβολίων, ανοσοτροποποιητών και αντιικών, καθώς και νέων διαγνωστικών. Είναι πολύ σημαντικό, σε αντίθεση με τις συμβατικές μελέτες φάσης 1, οι μελέτες πρόκλησης περιλαμβάνουν αξιολογήσιμα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας που στη συνέχεια καθοδηγούν τις αποφάσεις σχετικά με τον τρόπο βελτιστοποίησης των επακόλουθων μελετών πεδίου, όπως συνιστάται από τον FDA και, επομένως, τις μελέτες αδειοδότησης που ακολουθούν. Μια τέτοια στρατηγική βελτιστοποιεί το όφελος των μελετών και εντοπίζει πιθανές απειλές από νωρίς, ελαχιστοποιώντας τον κίνδυνο για τους επόμενους εθελοντές, αλλά και μεγιστοποιώντας το όφελος των σπάνιων πόρων που διαθέτει η ερευνητική ομάδα που επενδύει στην έρευνα. Εμπνευσμένες από τις αρχές των 3Rs (Αντικατάσταση, Μείωση και Βελτίωση) που εφαρμόζονται τώρα συνήθως στην προκλινική φάση, οι μελέτες HVC επιτρέπουν τη βελτίωση και τη μείωση της επόμενης φάσης ανάπτυξης, επιταχύνοντας την πρόοδο προς περαιτέρω στατιστικά ενισχυμένες μελέτες φάσης 2β. Το εύρος των δεδομένων που παράγονται από μελέτες πρόκλησης επιτρέπει την εξερεύνηση ενός ευρέος φάσματος μεταβλητών και τελικών σημείων που μπορούν στη συνέχεια να μεταφερθούν σε βασικές μελέτες φάσης 3. Περιγράφουμε την επιβάρυνση της νόσου για τις οξείες αναπνευστικές ιογενείς λοιμώξεις για τις οποίες οι τρέχουσες συμβατικές αναπτυξιακές στρατηγικές έχουν αποτύχει να παράγουν θεραπείες που καλύπτουν την κλινική ανάγκη. Οι συγγραφείς περιγράφουν τη χρησιμότητα του μοντέλου HVC στην αύξηση της επιστημονικής κατανόησης και στην πρόοδο των πολλά υποσχόμενων θεραπευτικών μέσω της ανάπτυξης. Συζητείται η συμβολή του μοντέλου στην αποσαφήνιση της αλληλεπίδρασης ιού-ξενιστή, τόσο όσον αφορά την παθογένεια του ιού όσο και την ανοσολογική απόκριση του σώματος, μαζί με τη χρησιμότητα του να βοηθά στην ανάπτυξη νέων διαγνωστικών. Διερευνώνται επίσης μελλοντικές εφαρμογές του μοντέλου. ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΟ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΟ ΥΛΙΚΟ: Η ηλεκτρονική έκδοση αυτού του άρθρου (10.1186/s12931-018-0784-1) περιέχει συμπληρωματικό υλικό, το οποίο είναι διαθέσιμο σε εξουσιοδοτημένους χρήστες. Κείμενο: Οξείες αναπνευστικές λοιμώξεις (ARIs) εκδηλώνονται ως Άνω (URI) ή Κάτω (LRI) ) λοιμώξεις της αναπνευστικής οδού και μπορεί να μετακινηθούν μεταξύ των δύο διαμερισμάτων. Τα ARI αντιπροσωπεύουν τις πιο κοινές μολυσματικές ασθένειες και είναι κυρίως ιογενούς αιτιολογίας. Η παγκόσμια επιβάρυνση του ARI είναι σημαντική με σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα σε παιδιά, ηλικιωμένους και ανοσοκατεσταλμένους [1] . Μόνο στο Ηνωμένο Βασίλειο κατά την περίοδο 2014-2015, η αναπνευστική νόσος προκάλεσε περίπου 15.800 υπερβολικούς θανάτους το χειμώνα [2] . Στις ΗΠΑ, η γρίπη και ο αναπνευστικός συγκυτιακός ιός (RSV) προκαλούν σημαντική θνησιμότητα, ειδικά σε άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω [3] .Ωστόσο, αν και οι θάνατοι στον βιομηχανοποιημένο κόσμο αναφέρονται ευρέως, οι αναπτυσσόμενες χώρες αισθάνονται ιδιαίτερα το βάρος. από περίπου 1,9 εκατομμύρια θανάτους παιδιών από ARIs το 2000, το 70% αυτών των θανάτων συνέβη στην Αφρική και τη νοτιοανατολική Ασία [4] . Η Σύνοδος Κορυφής της Χιλιετίας στα Ηνωμένα Έθνη το 2000 οδήγησε στη θέσπιση των Αναπτυξιακών Στόχων της Χιλιετίας. Μια μελέτη ανέφερε την πρόοδο που σημειώθηκε στην επίτευξη αυτών των στόχων σε 40 αναπτυσσόμενες χώρες. κατέληξε στο συμπέρασμα ότι ο επιπολασμός του ARI ήταν 13%, οι δαπάνες για την υγεία και το κατά κεφαλήν ακαθάριστο εγχώριο προϊόν συνδέονται άμεσα με τον επιπολασμό της νόσου [5] . Η ετερογένεια των ιών που σχετίζεται με τους ARI είναι καλά τεκμηριωμένη [6] . Στο παρελθόν, ο ανθρώπινος ρινοϊός (HRV) έχει αναγνωριστεί ως ο ιός που σχετίζεται συχνότερα με αναπνευστικές ασθένειες με 30-50% των λοιμώξεων ετησίως κατά μέσο όρο και έως και 80% των λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού κατά τις φθινοπωρινές εστίες [7] . Μετά τους HRVs, οι κοροναϊοί (CoV), η γρίπη, ο αναπνευστικός συγκυτιακός ιός (RSV) και οι ιοί της παραγρίπης (PIV) είναι οι επόμενοι πιο συχνοί. Πιο πρόσφατα, μια αξιολόγηση της νόσου σε 6.266 παιδιά κάτω των δέκα ετών στην Αυστραλία, τη Νοτιοανατολική Ασία και τη Λατινική Η Αμερική τόνισε τόσο την ιογενή ετερογένεια όσο και τον αντίκτυπο του ARI. Από τα 2.421 παιδιά που παρουσίασαν 3.717 μεμονωμένα επεισόδια γρίπης (ILI), ο ρινοϊός/εντεροϊός ήταν ο πιο διαδεδομένος (41. 5%). Ακολούθησε η γρίπη (15,8%), ο αδενοϊός (ADV) (9,8%), ο PIV και ο RSV (και οι δύο 9,7%), ο CoV (5,6%), ο ανθρώπινος μεταπνευμοϊός (HMPV) (5,5%) και ο ανθρώπινος ιός μποκαΐας (HBoV) (2,0%) ). Το ποσοστό των παιδιών που έλειπαν από το σχολείο ή την παιδική φροντίδα ήταν μεταξύ 21,4% για τον HBoV και 52,1% για τη γρίπη [8] . Συγκρίναμε τα δεδομένα από τις δύο εκθέσεις, τη μία από το 2003 [7] και την άλλη το 2017 [8] και βρήκαμε ότι η Οι αναφορές, παρά το ότι χωρίστηκαν κατά 14 χρόνια, ήταν παρόμοιες, με μοναδική εξαίρεση τον HBoV, που ανακαλύφθηκε το 2005 (Πίνακας 1), τον οποίο θα συζητήσουμε αργότερα. Feng et al. [9] περιέγραψαν λεπτομερώς την κατανομή των ARI που προκαλούν νοσηλεία ανά ηλικιακή ομάδα: παρατήρησαν ότι ο RSV παρατηρήθηκε κυρίως σε νέους και ηλικιωμένους και η γρίπη, αν και σημαντική στους νέους, ήταν αισθητά πιο κυρίαρχη στους ηλικιωμένους. Είναι ενδιαφέρον ότι παρατήρησαν ότι η ταυτόχρονη ανίχνευση ιών έτεινε να εμφανίζεται πιο συχνά στις νεότερες ηλικιακές ομάδες, ιδιαίτερα σε εκείνες κάτω των πέντε ετών. Οι λοιμώξεις από ρινοϊό (το «κοινό» κρυολόγημα) HRV, που συχνά θεωρούνται ασήμαντες, μπορούν να συμβάλουν σημαντικά στις χαμένες ημέρες από την εργασία και το σχολείο, αν και οι λοιμώξεις είναι συνήθως αυτοπεριοριζόμενες [7] . Οι λοιμώξεις HRV καθ' όλη τη διάρκεια του έτους και σε πολλές περιπτώσεις εκδηλώνονται με συμπτώματα όπως ρινική συμφόρηση, ρινόρροια, φτέρνισμα, πονόλαιμο και βήχα. Ο HRV είναι γνωστό ότι είναι η κύρια αιτία της ARI και ένας σοβαρός παράγοντας που συμβάλλει στις παροξύνσεις της ατοπικής νόσου, π.χ. άσθμα καθώς και άλλες καταστάσεις όπως η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) [10] [11] [12] [13] . Οι λοιμώξεις από HRV συνδέονται με σημαντικές οικονομικές επιπτώσεις, καθώς και ότι συμβάλλουν σημαντικά στην ιγμορίτιδα, τη μέση ωτίτιδα, τη βρογχίτιδα και την πρωτοπαθή πνευμονία [14] [15] [16] . Ο HRV είναι μια σημαντική αιτία νοσηρότητας σε συγκεκριμένες ομάδες κινδύνου όπως βρέφη, ηλικιωμένοι, ανοσοκατεσταλμένοι και, όπως ήδη αναφέρθηκε, χρόνιες αναπνευστικές ασθένειες όπως το άσθμα, η ΧΑΠ και η κυστική ίνωση. Επί του παρόντος, η HRV θεωρείται η νούμερο ένα αιτία παροξύνσεων του άσθματος [15] [16] [17] [18] [19] .Το άσθμα είναι μια πολύπλοκη ασθένεια, που χαρακτηρίζεται από χρόνια φλεγμονή των αεραγωγών και ιστορικό αναπνευστικών συμπτωμάτων όπως ο συριγμός , δύσπνοια, σφίξιμο στο στήθος και βήχας. Με την πάροδο του χρόνου αυτά τα συμπτώματα μπορεί να ποικίλλουν ως προς την έντασή τους [20] . Κάθε χρόνο πάνω από 300 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως προσβάλλονται από άσθμα: περίπου 250.000 άνθρωποι πεθαίνουν ως αποτέλεσμα. Πολλοί θάνατοι οφείλονται σε μη βέλτιστη μακροχρόνια ιατρική περίθαλψη και καθυστέρηση στην παροχή βοήθειας κατά τη διάρκεια σοβαρών παροξύνσεων της νόσου [21] . Οι θεραπείες για την πρόληψη της επιδείνωσης των συμπτωμάτων και άλλες θεραπείες για ήπιο έως μέτριο άσθμα που αποτρέπουν την υποτροπή, δηλαδή τα συμπτώματα επιδεινώνονται ξανά όταν σταματήσει η θεραπεία, είναι σημαντικές ιατρικές ανάγκες που δεν ικανοποιούνται. Το μοντέλο ανθρώπινης πρόκλησης έχει χρησιμοποιηθεί για τη διερεύνηση της ιικής παθογένειας [22] [23] [24] [25] [26] και πρόσφατες δημοσιεύσεις για το μοντέλο πρόκλησης άσθματος έχουν επικεντρωθεί στον τρόπο με τον οποίο ο ασθματικός ξενιστής ανταποκρίνεται στη μόλυνση από HRV. Οι εργασίες συνεχίζονται ως προς την ευαισθησία στο άσθμα που προκαλείται από ιούς που επιδεινώνεται [27, 28] έμφυτη απορρύθμιση του ανοσοποιητικού [29] και επαγωγή έμφυτων και τύπου 2 αποκρίσεων στις ρινικές και βρογχικές επιθηλιακές εκκρίσεις [30] . Η παθογένεια της ρινοϊικής λοίμωξης, μαζί με άλλους ARIs, σε παροξύνσεις της νόσου των αεραγωγών, έχει διερευνηθεί εκτενώς. Οι μειωμένες αποκρίσεις του ξενιστή στη μόλυνση από ιό, η καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών των μη φυσιολογικών ανοσολογικών αποκρίσεων και η δυνατότητα ανάπτυξης νέων θεραπευτικών στόχων για παροξύνσεις που προκαλούνται από ιούς έχουν χρησιμοποιήσει το μοντέλο HVC [12, [31] [32] [33] [34]. ] . Παρά τις προηγούμενες ερευνητικές εργασίες σε πολλαπλά μικρομοριακά αντιιικά, όπως το pleconaril που έχουν δοκιμαστεί χρησιμοποιώντας τόσο το πειραματικό μοντέλο πρόκλησης όσο και μελέτες πεδίου [35] [36] [37] , δεν υπάρχει επί του παρόντος αδειοδοτημένη θεραπεία για λοιμώξεις από HRV Άλλες ενώσεις έχουν έχει δοκιμαστεί έναντι του HRV, όπως το Vapendavir (BTA798) που εμπόδισε την απελευθέρωση ιικού RNA στο κύτταρο-στόχο και έδειξε μείωση στο μέγιστο ιικό φορτίο στο μοντέλο HVC [38] . Μια μεταγενέστερη μελέτη σε ασθματικούς ολοκληρώθηκε και παρόλο που δεν δημοσιεύτηκε η ένωση είχε περιορισμένη επίδραση [39] . Το Pirodavir ένα ενδορινικό μόριο που δεσμεύει το καψίδιο έφτασε σε κλινικές δοκιμές φάσης 3 για πρόληψη και θεραπεία HRV τη δεκαετία του 1990. Αν και η ένωση μείωσε την αντιγραφή και την αποβολή του ιού, απέτυχε να δείξει σημαντική μείωση στη διάρκεια ή τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων [40, 41]. Ένας αναστολέας πρωτεάσης, η ρουπιντριβίρη που εμποδίζει τη διάσπαση των ιικών πρωτεϊνών που απαιτούνται για την αντιγραφή δοκιμάστηκε σε μια δοκιμή πρόκλησης HRV . Η ρουπιντριβίρη ήταν καλά ανεκτή και μείωσε τα ιικά φορτία και τα αναπνευστικά συμπτώματα [36] . Ωστόσο, σε μελέτες φυσικής λοίμωξης, δεν επηρέασε σημαντικά τα ιικά φορτία ή τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων [42]. Θεραπείες όπως τα προϊόντα που περιέχουν ψευδάργυρο είναι πλέον ευρέως απαξιωμένες, όπως αποδεικνύεται από την απόσυρση μιας αναφοράς Cochrane και του συντακτικού του JAMA [43] [44 ] [45] .Η τρέχουσα θεραπεία των λοιμώξεων από HRV αποτελείται κυρίως από φάρμακα χωρίς ιατρική συνταγή (OTC) για τη διαχείριση των συμπτωμάτων. Επίσης, δεν υπάρχει εγκεκριμένο εμβόλιο, και ενώ έχει σημειωθεί κάποια πρόοδος στην ανάπτυξη πολυδύναμων εμβολίων [46] , η ανάπτυξη σε αυτόν τον τομέα παρεμποδίζεται από τον τεράστιο αριθμό των οροτύπων που πρέπει να καλυφθούν (προς το παρόν πάνω από 160). Παρά το γεγονός ότι η HRV σχετίζεται με έως και 50% των παροξύνσεων άσθματος ενηλίκων και έως και 80% των παροξύνσεων στην παιδική ηλικία, δεν υπάρχουν θεραπείες άσθματος ειδικές για τον HRV [34] . Καθώς κατανοούμε καλύτερα την αλληλεπίδραση μεταξύ του ιού και του ξενιστή, νέες θεραπείες όπως καθώς τα μονοκλωνικά αντισώματα (anti-IgE [omalizumab] και anti-IL-5 [mepolizumab]) μαζί με μικρά μόρια που στοχεύουν προσεκτικά συγκεκριμένες οδούς σηματοδότησης του ανοσοποιητικού, η ειδική για τον HRV προφυλακτική θεραπεία μπορεί να γίνει πρακτική [47] [48] [49] [ 50] .Προκειμένου να αποφευχθούν οι παροξύνσεις, ο σχεδιασμός νέων θεραπευτικών σκευασμάτων θα μπορούσε ενδεχομένως να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα τόσο δρώντας άμεσα στην αναστολή της αναπαραγωγής του ιού όσο και στην ανακούφιση των συμπτωμάτων του άσθματος και της ΧΑΠ [51] . Ο ιός της γρίπης είναι ένα πολύ γνωστό ανθρώπινο παθογόνο και μπορεί να προκαλέσει σοβαρή νοσηρότητα και θνησιμότητα, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς, σε αυτούς με συννοσηρότητες και σε ανοσοκατεσταλμένους. Το 2009, ο πρώτος πανδημικός ιός του 21ου αιώνα νοσηλεύτηκε 195.000 έως 403.000 μόνο στις ΗΠΑ με αποτέλεσμα 8.870 έως 18.300 θανάτους μέχρι τα μέσα του 2010 [52] . Μια παγκόσμια συγκεντρωτική ανάλυση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) 70.000 επιβεβαιωμένων εργαστηριακών νοσηλευόμενων ασθενών με πανδημία H1N1 από 19 χώρες αποκάλυψε ότι από τους 9.700 ασθενείς που εισήχθησαν σε μονάδες εντατικής θεραπείας, οι 2.500 πέθαναν και ότι η νοσογόνος παχυσαρκία μπορεί να αποτελεί παράγοντα κινδύνου για νοσηλεία και/ ή θάνατος [52] . Η παχυσαρκία επιβεβαιώθηκε ως παράγοντας που σχετίζεται με υψηλότερη πιθανότητα εισαγωγής στο νοσοκομείο σε ασθενείς με γρίπη [53] . Η πανδημία του 2009 θεωρήθηκε ήπια. Ωστόσο, παρατηρήθηκε η κλασσική καμπύλη κατανομής ηλικίας σε σχήμα W για έναν πανδημικό ιό. Αυτό είναι υψηλή θνησιμότητα σε πολύ νέους και ηλικιωμένους, αλλά μια πρόσθετη αύξηση του θανάτου μεταξύ των «νεαρών και υγιών». Η πανδημία, όπως και τα προηγούμενα κρούσματα, εμφανίστηκε σε διαδοχικά κύματα, αλλά παρά τις εθνικές πολιτικές που ευνοούν τη χρήση αντιιικών φαρμάκων, λίγοι ασθενείς τα έλαβαν πριν την εισαγωγή τους στο νοσοκομείο και σε πολλούς χορηγήθηκαν αντιβιοτικά [54] . Η έλλειψη πραγματικής, ή αντιλαμβανόμενης, αποτελεσματικότητας του «πραγματικού κόσμου» των διαθέσιμων αντιιικών φαρμάκων οδηγεί στην υπερβολική χρήση αντιβιοτικών και στα επακόλουθα προβλήματα που μπορεί να προκύψουν [55] [56] [57] . Η ετήσια εποχιακή νοσηρότητα και θνησιμότητα της γρίπης έχει ως αποτέλεσμα νοσηλεία και θάνατος κυρίως μεταξύ των ομάδων υψηλού κινδύνου. Κάθε χρόνο, οι επιδημίες εποχικής γρίπης υπολογίζεται ότι οδηγούν σε περίπου 3 έως 5 εκατομμύρια περιπτώσεις σοβαρών ασθενειών και περίπου 290.000 έως 650.000 θανάτους παγκοσμίως [58] .Στις χώρες του πρώτου κόσμου / βιομηχανικές χώρες, οι περισσότεροι θάνατοι που σχετίζονται με τη γρίπη συμβαίνουν σε άτομα ηλικίας 65 ετών ή παλαιότερο [59] . Οι κλινικές και τα νοσοκομεία, σε πολλές χώρες, μπορεί να κατακλύζονται κατά τη διάρκεια των περιόδων αιχμής της νόσου και μπορεί να υπάρξει σημαντικό οικονομικό κόστος [60] . Ο ίδιος ο ιός έχει χαρακτηριστεί καλά και οι δύο επιφανειακές πρωτεΐνες, η αιμοσυγκολλητίνη (HA) και η νευραμινιδάση ( NA) είναι σημαντικά τόσο για την ανάπτυξη εμβολίων όσο και για την ανάπτυξη αντιικών [61] .Οι επιπτώσεις των επιδημιών εποχικής γρίπης στις αναπτυσσόμενες χώρες δεν είναι πλήρως γνωστές, αλλά η έρευνα εκτιμά ότι το 99% των θανάτων σε παιδιά κάτω των πέντε ετών με σχετιζόμενη με τη γρίπη κατώτερη αναπνευστική οδό λοιμώξεις εντοπίζονται στις αναπτυσσόμενες χώρες [59, 62] . Επί του παρόντος, υπάρχουν εμβόλια και αντιικά φάρμακα για την πρόληψη και τη θεραπεία της γρίπης, αλλά και τα δύο έχουν περιορισμούς στην αποτελεσματικότητα λόγω της ταχείας εξέλιξης του ιού καθώς μεταλλάσσεται σε ετήσια βάση και την ξαφνική απροσδόκητη εμφάνιση πανδημικών στελεχών γρίπης. Η αποτελεσματικότητα των πρόσφατων ετήσιων εμβολίων γρίπης (μέχρι σήμερα βασίζονται κυρίως στις γλυκοπρωτεΐνες ΗΑ και σπανίως στις επιφανειακές γλυκοπρωτεΐνες ΝΑ) έχει μαραζώσει μεταξύ 37% και 70% σε διαδοχικές εποχές γρίπης. Ειδικότερα, η αποτυχία του εμβολίου κατά τη διάρκεια της χειμερινής περιόδου 2014-2015, όπου η συνολική προσαρμοσμένη αποτελεσματικότητα ήταν 23% [95% διάστημα εμπιστοσύνης 14, 31] [63] είναι αξιομνημόνευτη. Σε ένα αταίριαστο έτος, το ποσοστό θνησιμότητας αυξάνεται στους πληθυσμούς που διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο [64, 65]. Το πρόβλημα της διασφάλισης της σωστής αντιστοίχισης του εποχικού εμβολίου με το επερχόμενο κυκλοφορούν στέλεχος υπογραμμίζει την ανάγκη για ταχεία ανάπτυξη δια-εποχικών/καθολικών εμβολίων και επίσης την ανάγκη για έναν τρόπο δοκιμής της αποτελεσματικότητάς τους γρήγορα και με ακρίβεια πριν από τη μακρά και δαπανηρή μαζική παραγωγή δεσμεύεται η οποία διαρκεί πολλούς μήνες [66, 67] .Υπάρχουν αντιιικά φάρμακα από τα οποία επί του παρόντος χρησιμοποιείται πιο συχνά ο αναστολέας ΝΑ oseltamivir. Αυτό είναι ενεργό έναντι όλων των γνωστών υποτύπων NA της γρίπης και, επομένως, θα μπορούσε κανείς να υποθέσει έναντι όλων των στελεχών της γρίπης. Μπορεί να έχουν φθίνουσα επίδραση με την εμφάνιση ανθεκτικών στελεχών γρίπης στα οποία η πρωτεΐνη NA αλλάζει, εμποδίζοντας την αποτελεσματική δέσμευση της οσελταμιβίρης και συνεπώς την ικανότητά της να αναστέλλει τη βασική δραστηριότητα του ιού του ΝΑ. Για παράδειγμα, μια γενετική μετάλλαξη γνωστή ως «H275Y» υποκατάσταση ιστιδίνης για τυροσίνη στη θέση NA 275 -προσφέρει ένα εξελικτικό πλεονέκτημα στον ιό συμπεριλαμβανομένης της γρίπης H1N1 του 2009 [68] . Κατά τη διάρκεια της περιόδου γρίπης 2013-2014, 59 (1,2%) από 1.811 απομονωμένα στελέχη του ιού της γρίπης A(H1N1) pdm09 σε 20 από τις 50 πολιτείες των ΗΠΑ είχαν υποκατάσταση αντοχής σε οσελταμιβίρη H275Y. Κανένα στέλεχος δεν ήταν ανθεκτικό στη ζαναμιβίρη [69] . Αν και μελέτες σε ζώα έχουν δείξει περιορισμένη μετάδοση μεταλλαγμένων ιών [70, 71], πιστεύεται ότι η αύξηση της αντοχής στο oseltamivir μπορεί να οφείλεται στη μετάδοση από την κοινότητα [72, 73] παρά στη μετάλλαξη H275Y που καθηλώνεται στο ιικό γονιδίωμα. Ασυστηματική συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση δημοσιευμένων δεδομένων από το 2000 και μετά κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι περισσότεροι παιδικοί θάνατοι που σχετίζονται με τον RSV συμβαίνουν ιδιαίτερα σε πρόωρα βρέφη και σε βρέφη ηλικίας έως 1 έτους [62, 74]. Ένα αποτελεσματικό μητρικό εμβόλιο RSV ή μονοκλωνικό αντίσωμα θα μπορούσε να έχει ουσιαστική επίδραση στην επιβάρυνση της νόσου σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα [75] .Το ειδικό για τον RSV μονοκλωνικό αντίσωμα palivizumab έχει εγκριθεί για την πρόληψη σοβαρού LRI που προκαλείται από RSV σε ευαίσθητα βρέφη. Το οικονομικό όφελος σε ένα περιβάλλον υγείας στο Ηνωμένο Βασίλειο δεν έχει αποδειχθεί λόγω του υψηλού κόστους και της έλλειψης οφέλους σε σοβαρά αποτελέσματα [76] . Μια μελέτη κοόρτης ενός κέντρου σε 22 βρέφη δεν έδειξε διαφορά στα αποτελέσματα της θεραπείας για ασθενείς που λάμβαναν palivizumab σε σύγκριση με ασθενείς που λαμβάνουν μόνο θεραπεία «πρότυπος φροντίδας» [77] . Παρά την έλλειψη στοιχείων για κλινικό όφελος, τα δεδομένα μετά την αδειοδότηση υποστηρίζουν τη χρήση του palivizumab για τη μείωση των νοσηλειών που σχετίζονται με τον RSV σε πρόωρα βρέφη κάτω των 33 εβδομάδων και σε παιδιά με χρόνιες πνευμονικές και καρδιακές παθήσεις [78] . Είναι σημαντικό ότι ο ανθεκτικός στο palivizumab μεταλλαγμένος ιός σπάνια έχει απομονωθεί σε κλινικά δείγματα [79] . Η θεραπεία με RSV ριμπαβιρίνη είναι περιορισμένη λόγω δυσκολίας χορήγησης αερολύματος, κόστους και πιθανής βλάβης στους εργαζόμενους στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης, παρόλο που η θεραπεία με ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς είναι εύλογα επιτυχής. Στους ανοσοκατεσταλμένους, η θεραπεία με ταυτόχρονη ανοσοσφαιρίνη ή παλιιβιζουμάμπη είχε μικτά αποτελέσματα, πιθανώς λόγω της δυσκολίας να γνωρίζουν πότε πρέπει να ξεκινήσει η θεραπεία [80] . Παρά την έκκληση για ταχεία ανάπτυξη στρατηγικών πρόληψης και θεραπείας για ένα αποτελεσματικό εμβόλιο RSV για παιδιά [81] , η έρευνα έχει σταματήσει για δεκαετίες από τον θάνατο δύο ατόμων στη δεκαετία του 1960 σε μια κλινική μελέτη. Αυτά τα άτομα μολύνθηκαν με λοίμωξη από RSV που αποκτήθηκε από την κοινότητα μετά τη λήψη του αδρανοποιημένου με φορμαλίνη, κατακρημνισμένου υποψήφιου εμβολίου RSV των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας (NIH's). Σε αντίθεση με τη γρίπη για την οποία τα εμβόλια μέχρι σήμερα έχουν αποδειχθεί μέτρια αποτελεσματικά αλλά χρειάζονται βελτίωση , τα εμβόλια RSV απαιτούν ουσιαστικά περισσότερη έρευνα. Επί του παρόντος δεν υπάρχει εγκεκριμένο εμβόλιο για τον RSV. το πιο προηγμένο υποψήφιο εμβόλιο απέτυχε πρόσφατα να δείξει αποτελεσματικότητα σε μια επιτόπια μελέτη [82] . Απαιτούνται επειγόντως αποτελεσματικές θεραπείες. Η RSV θεωρείται, ακόμη και μεταξύ των επαγγελματιών υγείας, ασθένεια της παιδικής ηλικίας και άλλοι συγχυτικοί παράγοντες έχουν συσκοτίσει την κατανόηση των συνεπειών της RSV στους ενήλικες. Η RSV είναι ελάχιστα κατανοητή ως ασθένεια στους ηλικιωμένους [83], και ενώ η η νοσηρότητα και η θνησιμότητα στα παιδιά είναι σημαντικές, έχει αποδειχθεί ξεκάθαρα ότι ο RSV έχει συγκρίσιμη επιβάρυνση για την υγεία με τη γρίπη στους ηλικιωμένους [84] . Για παράδειγμα, μια πρόσφατη μελέτη διεξήχθη σε ενήλικες (≥18 ετών) ασθενείς που εισήχθησαν σε τμήμα επειγόντων περιστατικών με ύποπτο ARI κατά την περίοδο 2013-2015 (N = 3743). Χρησιμοποιήθηκε Multiplex PCR για τη διάγνωση της αιτίας της αναπνευστικής λοίμωξης. Ογδόντα επτά ασθενείς ταυτοποιήθηκαν με RSV. Χρησιμοποιήθηκε ομάδα σύγκρισης με γρίπη (n=312). Με βάση ένα καταληκτικό σημείο θνησιμότητας 20 ημερών για όλες τις αιτίες, οι ενήλικες ασθενείς είχαν λιγότερες πιθανότητες να διαγνωστούν με RSV παρά με γρίπη (2,3 έναντι 8,3%, αντίστοιχα), επίσης ήταν μεγαλύτεροι, συχνά διαγνωσμένοι με πνευμονία, ΧΑΠ, υποξαιμία και βακτηριακή συνλοίμωξη. Η λοίμωξη από RSV στους ηλικιωμένους συσχετίστηκε σημαντικά με μεγαλύτερο κίνδυνο θανάτου από την εποχική γρίπη, προσαρμοσμένη για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες και συννοσηρότητες. [85] Η κλινική σημασία των ιογενών/βακτηριακών συν-λοιμώξεων είναι εδώ και πολύ καιρό ένα αμφιλεγόμενο θέμα. Ενώ η σοβαρή βακτηριακή πνευμονία μετά από λοίμωξη από γρίπη έχει περιγραφεί καλά, οι συσχετίσεις είναι λιγότερο σαφείς μεταξύ των λοιμώξεων που προκαλούνται από ιούς που είναι κοινές σε μικρά παιδιά. Οι δευτερογενείς λοιμώξεις που οφείλονται σε άλλους ιούς είναι λιγότερο κατανοητές και έχουν αναθεωρηθεί από άλλους [86] . Αν και η αξιολόγηση της συνολικής συμβολής των βακτηρίων στη σοβαρότητα της νόσου περιπλέκεται από την παρουσία πολλών συγχυτικών παραγόντων σε κλινικές μελέτες, η κατανόηση του ρόλου των ιογενών/βακτηριακών συν-λοιμώξεων στον καθορισμό της έκβασης της παιδιατρικής ARI μπορεί ενδεχομένως να αποκαλύψει νέες στρατηγικές θεραπείας και πρόληψης, βελτιώνοντας αποτελέσματα ασθενών [33, [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] . Μια πρόσφατη δημοσίευση (2017) εξέτασε το ρόλο του βακτηριακού αποικισμού με στρεπτόκοκκο pneumoniae, Haemophilus influenzae και Moraxella catarrhalis κατά τη διάρκεια συμπτωματικής και ασυμπτωματικής ιογενούς λοίμωξης του ανώτερου αναπνευστικού στο ρινοφάρυγγα παιδιών 4 έως 7 ετών κατά τη διάρκεια της URI και όταν είναι καλά. Με τη χρήση πολυπλεξικής PCR, ο ιός ανιχνεύθηκε στο 80% περίπου των λοιμώξεων της ανώτερης αναπνευστικής οδού (URI) στα παιδιά και είναι επίσης ανιχνεύσιμος στο ρινοφάρυγγα του 30% των ασυμπτωματικών παιδιών. Και τα τρία «επίπεδα» βακτηρίων ήταν υψηλότερα κατά τις επισκέψεις οξείας URI σε σύγκριση με τις ασυμπτωματικές επισκέψεις επιτήρησης από τα παιδιά. Αξίζει να σημειωθεί, ωστόσο, ότι ακόμη και κατά τις ασυμπτωματικές επισκέψεις παρακολούθησης, εάν υπήρχε ο ιός, όλα τα βακτήρια ανιχνεύθηκαν σε υψηλότερα επίπεδα [96] . Αξίζει να σημειωθεί ότι η παρουσία συγχυτικών λοιμώξεων, μπορεί να κρύψει τη σημασία της πρωτοπαθούς αιτιολογίας. Οι Taylor et al. [8] αναφέρουν τη συχνότητα του HBoV μετά την αναγνώρισή του το 2005 από δείγματα της αναπνευστικής οδού των παιδιών, ως σημαντικό αναπνευστικό παθογόνο στα παιδιά. Ωστόσο, ο ρόλος αυτού του ιού από μόνος του ως σημαντικού παθογόνου ήταν αρχικά ασαφής, η συν-μόλυνση με άλλους ιούς ή βακτήρια ήταν συχνή και προκαλούσε σύγχυση. Moesker et al. [97] μελέτησε εάν ο HBoV από μόνος του θα μπορούσε να προκαλέσει οξείες αναπνευστικές λοιμώξεις στα παιδιά. Χρησιμοποιώντας την αλληλουχία επόμενης γενιάς (NGS), μπόρεσαν να αποκλείσουν τις συν-λοιμώξεις μεταξύ εκείνων που εισήχθησαν στη μονάδα εντατικής θεραπείας και μελέτησαν τα ιικά φορτία του HBoV. Από τα 990 παιδιά που βρέθηκαν θετικά σε αναπνευστικό ιό με RT-PCR, HBoV και RSV εντοπίστηκαν σε 178 και 366 από τα παιδιά αντίστοιχα. Σαράντα εννέα ασθενείς με HBoV και 72 θετικοί στον RSV ασθενείς εισήχθησαν στην εντατική θεραπεία. Επτά περιπτώσεις λοίμωξης από HBoV με σοβαρή ARI δεν είχαν άλλη συνλοίμωξη (7/49, 14%). Είναι σημαντικό ότι αυτά τα παιδιά δεν είχαν άλλον ανιχνεύσιμο ιό όπως προσδιορίζεται από το εξαιρετικά ευαίσθητο NGS. Επίσης, είχαν πολύ υψηλότερα φορτία HBoV από άλλους ασθενείς θετικούς για HBoV, δηλαδή εκείνους με συνλοίμωξη. Αν και μικρή, αυτή η μελέτη παρέχει ισχυρή υποστήριξη ότι ο HBoV μπορεί να προκαλέσει σοβαρή ARI σε παιδιά χωρίς ιογενείς και βακτηριακές συν-λοιμώξεις. Η ιστορία του μοντέλου πρόκλησης ανθρώπινου ιού Δεδομένου ότι ο Sir Edward Jenner πραγματοποίησε την πρώτη τεκμηριωμένη μελέτη HVC με ευλογιά στις 14 του Μάιος 1796 η χρησιμότητα τέτοιων μελετών έχει γίνει εμφανής [98] . Πάνω από έναν αιώνα αργότερα, ο Sir Christopher Andrews επέστρεψε από τις ΗΠΑ το 1931 και είχε παρατηρήσει τη χρήση χιμπατζήδων στη μελέτη της γρίπης. Η χρηματοδότηση για παρόμοια εργασία στο Ηνωμένο Βασίλειο ήταν ανεπαρκής και ως εκ τούτου ο Sir Christopher έγραψε φοιτητές από το St Bartholomew's Hospital στο Λονδίνο. Εξήγησε ότι το επόμενο καλύτερο πράγμα θα ήταν ένας μαθητής του \"Bart\" καθώς \"ήταν φθηνότεροι από τους χιμπατζήδες\". Πάνω από 100 μαθητές εγγράφηκαν αμέσως, αλλά συνέχισαν τις σπουδές τους και δεν απομονώθηκαν με τον ίδιο τρόπο που είχαν απομονωθεί οι χιμπατζήδες στις ΗΠΑ [99] . Δυστυχώς, οι ερευνητές πίστεψαν ότι τα συμπτώματα που παρατηρήθηκαν μπορεί να μην οφείλονταν στον ιό πρόκλησης, αλλά σε άλλες λοιμώξεις του αναπνευστικού που αποκτήθηκαν στην κοινότητα, μπερδεύοντας έτσι τις μελέτες. Ένα χρόνο αργότερα, το Συμβούλιο Ιατρικής Έρευνας του Ηνωμένου Βασιλείου (MRC) τερμάτισε τις εργασίες. Μετά την ολοκλήρωση του Β' Παγκοσμίου Πολέμου, η αποχώρηση των αμερικανικών στρατευμάτων από το Ηνωμένο Βασίλειο άφησε τη Μονάδα πεδίου «Harvard Hospital» του Αμερικανικού Ερυθρού Σταυρού στην πεδιάδα του Σάλσμπερι. Το νοσοκομείο έγινε η Μονάδα Κοινού Κρυολογήματος (CCU) με επικεφαλής τον Δρ David Tyrell, από το 1946, οι εθελοντές εμβολιάστηκαν με ενστάλαξη μικρών ποσοτήτων του ιού στη μύτη τους [100] . Το CCU στέγασε υγιείς εθελοντές σε σχετική απομόνωση από άλλα άτομα, μειώνοντας έτσι τον κίνδυνο επαφής με πηγές μόλυνσης που αποκτήθηκαν από την κοινότητα ή μετάδοσης του ιού σε μέλη του κοινού. Η μονάδα έκλεισε τελικά το 1989. κατά τη διάρκεια τεσσάρων δεκαετιών έρευνας, προσέλκυσε 20.000 εθελοντές. Η έρευνά του συνέβαλε στην καλύτερη κατανόηση των αναπνευστικών ιών, του ιικού κύκλου ζωής, των πιθανών εμβολίων [101] καθώς και της πρώτης εγκεκριμένης αντιγριπικής ένωσης αμανταδίνη [102] . Η χρήση υγιών εθελοντών στο μοντέλο HVC παρείχε και εξακολουθεί να προσφέρει μια μοναδική ευκαιρία να περιγράψει τον κύκλο ζωής του ιού. Οι ερευνητές γνωρίζουν με βεβαιότητα τον χρόνο μόλυνσης, μπορεί να μετρηθεί η ρινική αποβολή του ιού, τα συμπτώματα καταγράφονται μελλοντικά και οι συμμετέχοντες επιλέγονται με χαμηλή προϋπάρχουσα ανοσία στον ιό πρόκλησης για να διασφαλιστεί ένα στατιστικά σημαντικό ποσοστό μόλυνσης με μικρό αριθμό εθελοντών. Έτσι, τέτοιες μελέτες μπορούν να μεγιστοποιήσουν τα δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας που λαμβάνονται, ελαχιστοποιώντας τον κίνδυνο για τους εθελοντές της μελέτης και περιορισμένη χρηματοδότηση της έρευνας. Παρόλο που η IgG ορού, για τον ιό της γρίπης, μετρήθηκε παραδοσιακά μέσω της ανάλυσης HAI, ως κριτήρια εισόδου για εθελοντές σε μελέτες, χρησιμοποιούνται δοκιμασίες εξουδετέρωσης για RSV και HRV. Άλλες εργασίες υποδεικνύουν ότι θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διαλογής για αντισώματα στην επιφανειακή πρωτεΐνη NA της γρίπης [103] ή θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι αποκρίσεις των Τ-κυττάρων σε εσωτερικές πρωτεΐνες [104]. Μετά το κλείσιμο της CCU οι πειραματικές μελέτες λοιμώξεων συνεχίστηκαν στις ΗΠΑ χρησιμοποιώντας μικρά μοτέλ και ξενοδοχεία που αντικαθιστούν τις καλύβες στο Salisbury Plain. Αυτές οι μελέτες συνέβαλαν στη σημαντική ανάπτυξη των νέων αναστολέων ΝΑ κατά τη δεκαετία του 1990, συμπεριλαμβανομένου του εισπνεόμενου φαρμάκου zanamivir και του από του στόματος διαθέσιμου φαρμάκου oseltamivir [105] [106] [107] [108] [109] [110] [111] [112] ] [113] [114] .Οι μελέτες ωστόσο συνεχίστηκαν επίσης στο ΗΒ, ειδικά στο Πανεπιστήμιο του Σαουθάμπτον που πραγματοποίησε σημαντική εργασία σε ατοπικούς εθελοντές, αποδεικνύοντας ότι είχαν πιο σοβαρά κρυολογήματα όταν προσβλήθηκαν πειραματικά με ρινοϊό, από τους μη ατοπικούς ελέγχους [115] . Ο πειραματικός ιός γρίπης H1N1 A/Texas που χρησιμοποιήθηκε με επιτυχία κατά τη δεκαετία του 1990 ενεπλάκη στην ανάπτυξη μυοκαρδίτιδας σε πειραματικά μολυσμένο άτομο, αν και ποτέ δεν αποδείχθηκε αιτιολογική σύνδεση [116] . Ωστόσο, αυτό το περιστατικό διέκοψε τις εργασίες στις ΗΠΑ για ένα σημαντικό χρονικό διάστημα. Οι περισσότεροι, αν όχι όλοι, οι ιοί πρόκλησης κατασκευάζονται σύμφωνα με το πρότυπο Καλής Κατασκευαστικής Πρακτικής (GMP). Αν και ο ελεγχόμενος ρινικός εμβολιασμός διαφέρει από τη φυσική λοίμωξη, όπου η έκθεση σε ποικίλες ποσότητες του ιού μπορεί να συμβεί σε διάφορα σημεία του βλεννογόνου - το αναπτυγμένο μοντέλο HVC που χρησιμοποιείται σε μελέτες πρόκλησης μιμείται όσο το δυνατόν περισσότερο τη φυσική ασθένεια [25, 117, 118]. Έχουμε περιγράψει την παραγωγή ενός νέου αποθέματος ιού GMP με χρήση απομόνωσης HRV-16 από μια 18χρονη πειραματικά μολυσμένη υγιή εθελόντρια, που παρέχεται από συναδέλφους από το Νοσοκομείο Παίδων του Πανεπιστημίου της Βιρτζίνια, ΗΠΑ. Είναι σημαντικό ότι το κλινικό δείγμα δόθηκε με το κατάλληλο ιατρικό ιστορικό και τη συγκατάθεση του δότη. Κατασκευάσαμε αυτό το νέο απόθεμα HRV-16 με ελάχιστη διέλευση σε μια κυτταρική σειρά WI-38, για να μειώσουμε τον κίνδυνο μεταλλάξεων κατά τη διαδικασία της Ορθής Κατασκευαστικής Πρακτικής. Έχοντας πρώτα υποβάλει το απόθεμα σε αυστηρές δοκιμές τυχαίων παραγόντων και προσδιορίζοντας την καταλληλότητα του ιού για ανθρώπινη χρήση, πραγματοποιήσαμε μια αρχική κλινική μελέτη «ασφάλειας και παθογένειας» σε ενήλικες εθελοντές σε μια ειδική κλινική εγκατάσταση καραντίνας στο Λονδίνο [118] . Η ομάδα μας ξεκίνησε μελέτες HVC στο Ηνωμένο Βασίλειο το 2001, και έκτοτε έχουμε πραγματοποιήσει πολλαπλές μελέτες με περισσότερους από 2.500 εθελοντές εμβολιασμένους με γρίπη, αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (RSV) ή ανθρώπινο ρινοϊό (HRV) και παρέχουμε πολλές αποδείξεις της ιδέας [119] [120] [121] .Το μοντέλο πρόκλησης ανθρώπινου ιού: συντόμευση της οδού ανάπτυξης φαρμάκου για ARIs Η λοίμωξη από γρίπη, RSV και HRV έχουν παρόμοια συμπτωματολογία, αλλά αυτή διαφέρει ως προς τη σοβαρότητα και την κυριαρχία των άνω, κατώτερων ή συστηματικών συμπτωμάτων όπως έχει περιγραφεί από το Κέντρο Ελέγχου Νοσημάτων [122 ] . Ωστόσο, δεν είναι εύκολο να γίνει διάγνωση μεταξύ των διαφορετικών αιτιολογιών των ARI και απαιτούνται καλύτερα διαγνωστικά [123] . Τα συμπτώματα είναι κοινά σε κάθε λοίμωξη και εκδηλώνονται σε μια κλίση. Γενικά, αλλά όχι πάντα, η λοίμωξη από τη γρίπη είναι πιο πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα τον ασθενή να αισθάνεται τόσο αδιαθεσία ώστε να πηγαίνει στο κρεβάτι του και να έχει πυρετό, σε σχέση με τον RSV, έναν HRV, τον CoV ή άλλη λοίμωξη από τον ιό του κοινού κρυολογήματος, κατά την οποία η καθημερινή ζωή είναι συνήθως επηρεάζεται λιγότερο. Υπάρχει μια ποικιλία ζωικών μοντέλων για την έρευνα αναπνευστικών ιών όπως η γρίπη [124] [125] [126] , RSV [127] [128] [129] [130] [131] [132] [133] [ 134] [135] [136] [137] , HRV [22, [138] [139] [140] . Κανένα ζώο δεν προσφέρει πλατφόρμα για όλους τους αναπνευστικούς ιούς που μολύνουν τον άνθρωπο και υπάρχουν διαφορετικά ζωικά μοντέλα για τον ίδιο ιό, τα οποία μπορούν να δώσουν διαφορετικά, συχνά αντικρουόμενα αποτελέσματα.Επιπλέον, αναπτύχθηκαν οι αρχές των 3Rs (Αντικατάσταση, Μείωση και Βελτιστοποίηση). πριν από περισσότερα από 50 χρόνια για την παροχή καθοδήγησης και τη διασφάλιση της ανθρώπινης έρευνας σε ζώα. Με την πάροδο του χρόνου έχουν γίνει εθνική και διεθνής νομοθεσία/κανονισμοί. Οι πολιτικές των οργανισμών που χρηματοδοτούν ή διεξάγουν έρευνα σε ζώα περιλαμβάνουν αυτές τις αρχές ως μέρος της προϋπόθεσης χρηματοδότησης [141] . Η κοινή συμπτωματολογία των αναπνευστικών ιών απαιτεί μια ενιαία τυπική ερευνητική πλατφόρμα που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση της παθογένειας των αναπνευστικών ασθενειών και της αποτελεσματικότητας του υποψηφίου θεραπευτική. Η χρήση μιας ειδικής, ειδικά κατασκευασμένης εγκατάστασης απομόνωσης κρεβατοκάμαρων 24 en-suite, στην οποία οι προσεκτικά ελεγμένοι εθελοντές μπορούν να εμβολιαστούν με ασφάλεια με ιούς πρόκλησης και να παρακολουθούνται εντατικά, μπορεί να συμβάλει στη μείωση της χρήσης ζώων παρέχοντας μια ενιαία συνεπή ερευνητική πλατφόρμα με τυποποιημένα αξιολογήσιμα τελικά σημεία για έρευνα για τους ιούς του αναπνευστικού. Επίσης, χρησιμοποιήσαμε μια τυποποιημένη κάρτα ημερολογίου σε όλες τις μελέτες μας, η οποία επιτρέπει τη σύγκριση των συμπτωμάτων που προκαλεί κάθε ιός και της αποτελεσματικότητας του θεραπευτικού που ελέγχεται. Έχουμε συμπεριλάβει ένα αντίγραφο της κάρτας ημερολογίου στο Πρόσθετο αρχείο 1. Είναι δύσκολο να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα ενός συγκεκριμένου αντιιικού θεραπευτικού \"στο πεδίο\" λόγω της παρουσίας κυκλοφορούντων κοινοτικών συν-λοιμώξεων διαφορετικής μικροβιακής αιτιολογίας. Το μοντέλο HVC δίνει την ευκαιρία να μελετήσουμε έναν ιό μεμονωμένα. Οι μελέτες HVC και οι μελέτες πεδίου είναι συμπληρωματικά ερευνητικά στρατηγικά απαραίτητα για την ανάπτυξη αποτελεσματικών θεραπειών ARI. Σε σύγχρονες δοκιμές HVC, (Εικ. 1 ) σε υγιείς εθελοντές χορηγείται μια ερευνητική θεραπευτική αγωγή είτε πριν (δοκιμές προφύλαξης) είτε μετά (δοκιμές θεραπείας) τον εμβολιασμό με το συγκεκριμένο στέλεχος πρόκλησης του ιού. Οι ιοί που χρησιμοποιούνται στο μοντέλο HVC δεν είναι εξασθενημένοι και παράγουν συμπτώματα που συμφωνούν με κλινικά παρατηρούμενο ARI [25, 117, 118]. Κάθε ιός διαδίδεται υπό συνθήκες GMP, με ελάχιστο αριθμό διελεύσεων από τα απομονωμένα στελέχη προς τα αποθέματα πρόκλησης [118, 142]. Οι λίγες μεταλλάξεις που συμβαίνουν εντός του ιού επιλέγονται γρήγορα λόγω γενετικής συμφόρησης, με συνέπεια ο ιός στον ανθρώπινο ξενιστή να θεωρείται άγριου τύπου [143] . Η ομοιότητα μεταξύ του ιού που ανακτήθηκε από τον εμβολιασμένο ξενιστή και του αρχικού στελέχους ιού αναφοράς παρέχει διαβεβαίωση ότι η διαδικασία της νόσου μοντέλου είναι στενά ευθυγραμμισμένη με το στέλεχος του ιού αναφοράς και δεν αλλοιώνεται ούτε εξασθενεί. Υπάρχουν περιορισμένες αδειοδοτημένες θεραπευτικές επιλογές κατά των αναπνευστικών ιών, υπογραμμίζοντας μια σημαντική ανικανοποίητη ιατρική ανάγκη. Ένα μοντέλο όπως το HVC επιτρέπει την ταχεία αξιολόγηση νέων θεραπευτικών μεθόδων. Το μοντέλο συντομεύει τόσο τις προκλινικές όσο και τις πρώιμες φάσεις κλινικής ανάπτυξης παρέχοντας καλύτερη κατανόηση της αρχικής αλληλεπίδρασης ξενιστή και παθογόνου και έχει τη δυνατότητα να κάνει τα απαραίτητα εμβόλια και φάρμακα πιο γρήγορα διαθέσιμα από ό,τι θα μπορούσαν διαφορετικά οι παραδοσιακές προσεγγίσεις ανάπτυξης. Συντόμευση της παραδοσιακής οδού ανάπτυξης μέσω του πρώιμη χρήση μιας μελέτης Proof of Concept (PoC) που ενσωματώνει το μοντέλο HVC (Εικ. 2) παρέχει ουσιαστικά αξιολογήσιμα τελικά σημεία. Σε αντίθεση με τις συμβατικές μελέτες φάσης 1 που σπάνια περιλαμβάνουν αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, σχεδόν όλες οι μελέτες HVC περιλαμβάνουν αξιολογήσιμα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας, όπως μείωση του ιικού φορτίου AUC (κυρίως που ανακτάται από δείγματα ανώτερης αναπνευστικής οδού όπως ρινική πλύση ή ρινοφαρυγγικό επίχρισμα), συμπτώματα που αναφέρουν οι ίδιοι εθελοντές , μέγιστη βαθμολογία συμπτωμάτων, συνολική βαθμολογία συμπτωμάτων μεταξύ άλλων. Μικροί αριθμοί υποκειμένων μαλακώνουν της τάξης των 30-45 ανά ομάδα θεραπείας - συνήθως περιλαμβάνονται σε αυτές τις μελέτες ταχείας εκτέλεσης μικρής διάρκειας. Τα προκύπτοντα δεδομένα ασφάλειας και φαρμακοκινητικής (PK) και φαρμακοδυναμικής (PD) σε ελεγχόμενες συνθήκες, καθοδηγούν τις αποφάσεις σχετικά με το εάν θα προχωρήσουμε ή όχι σε μελέτες πεδίου, παρέχοντας ένα πολύτιμο σύνολο δεδομένων αμέσως μετά, ή ακόμα και ως μέρος, της συμβατικής φάσης 1 Μελέτη ασφάλειας.Το μοντέλο HVC ανοίγει επίσης μια διαφορετική οδό ανάπτυξης παράλληλα με την παραδοσιακή φάση 1, επιτρέποντας ταχεία πρόοδο σε στατιστικά τροφοδοτούμενες μελέτες φάσης 2β που θα δημιουργήσουν τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που απαιτούνται για την υποστήριξη της αδειοδότησης, παρέχοντας παράλληλα κατάλληλα δεδομένα ασφάλειας. Η καθοδήγηση του FDA για την ανάπτυξη θεραπειών για τη γρίπη [144] αναφέρει ότι οι δοκιμές πρόκλησης δεν μπορούν να αντικαταστήσουν τις δοκιμές αποτελεσματικότητας (φάση 2). Η καθοδήγηση αναφέρει? «…Οι δοκιμές πρόκλησης μπορούν να παρέχουν χρήσιμες πληροφορίες έκθεσης-απόκρισης και ασφάλειας, καθώς και μια ευκαιρία να αποδειχθεί η φαρμακολογική αντιική δράση σε ανθρώπους υπό ελεγχόμενες συνθήκες εκτός της εποχής της γρίπης. Συγκεκριμένα, τα δεδομένα από δοκιμές πρόκλησης μπορούν να συμβάλουν στην επιλογή δόσης για τις δοκιμές φάσης 2b και φάσης 3 και παρέχουν την ευκαιρία να διερευνηθούν τα αποτελέσματα διαφορετικών χρόνων έναρξης του φαρμάκου σε σχέση με την έκθεση στον ιό...\". Οι βελτιώσεις στις δοκιμαστικές προκλήσεις κλείνουν το χάσμα μεταξύ το πειραματικό μοντέλο μόλυνσης και το φυσικό περιβάλλον μόλυνσης. Η διάρκεια της μελέτης HVC αρκετών εβδομάδων είναι μικρότερη από μια επιτόπια μελέτη φάσης 2 που περιμένει μια φυσική εστία του ιού και η διάρκεια της οποίας μπορεί να είναι αρκετοί μήνες/χρόνια. Αυτές οι μελέτες σώζουν το Σχ. 1 The Human Viral Challenge Model. Η μελέτη συνήθως αποτελείται από στοιχεία, όπως οι εθελοντές, τα κριτήρια επιλογής τους, η απομόνωση σε καραντίνα και η έκθεση σε έναν ιό GMP. Υπάρχουν δύο επιλογές θεραπείας. έναν εμβολιασμό/προφύλαξη με ένα αντιικό ή β θεραπεία με ένα αντιικό. Τα αποτελέσματα από τη μελέτη, συνοψισμένα στα δεξιά, όπως συμπτώματα ιού, αποβολή ιού κ.λπ. X είναι ο αριθμός των ημερών πριν από την έκθεση στον ιό ο εμβολιασμός μπορεί να πραγματοποιηθεί. Y είναι ο αριθμός των ημερών μετά την έκθεση στον ιό που μπορεί να παρακολουθηθεί ένας εθελοντής για το χρόνο ανάπτυξης όταν η μετάβαση μεταξύ των φάσεων είναι πλήρως βελτιστοποιημένη. Είναι σημαντικό, σε αντίθεση με τις παραδοσιακές μελέτες φάσης 1β/φάσης 2, οι μελέτες HVC δεν εξαρτώνται από μια φυσική εστία μόλυνσης. η οποία μπορεί να συμβεί τυχαία και για την οποία ο ακριβής χρόνος μόλυνσης μπορεί να μην είναι εμφανής. Παρέχουν αξιολογήσιμα τελικά σημεία, συγκριτικά δεδομένα PD και PK, μαζί με πρόσθετα δεδομένα βιοδεικτών για την απόδοση του προϊόντος σε ανθρώπους. Πρέπει, ωστόσο, να δηλωθεί ότι τις περισσότερες φορές τέτοιες μελέτες εγγράφουν κατά τα άλλα υγιείς νεαρούς ενήλικες, γεγονός που υποδηλώνει ότι η έκβαση της λοίμωξης στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου μπορεί να θεωρηθεί ως ήπια έως μέτρια, σε κάποιο βαθμό. Η ασφάλεια των εθελοντών πρέπει να παραμείνει η προτεραιότητα των ερευνητών. Το μοντέλο HRV/HVC μπορεί να είναι ένα ισχυρό εργαλείο, όχι μόνο για τη μελέτη της λοίμωξης και της νόσου HRV, αλλά και για τη διερεύνηση των μηχανισμών έξαρσης σε ασθενείς με χρόνια αναπνευστική νόσο και για τη διεξαγωγή αποτελεσματικότητας Μελέτες για νέες θεραπείες.Ανθρώπινες μελέτες πρόκλησης με HRV έχουν αποδειχθεί ότι προκαλούν λοίμωξη σε πάνω από το 90% των ορολογικά ευαίσθητων ατόμων και καταλήγουν σε ένα κλινικό σύνδρομο που είναι συγκρίσιμο με αυτό που αναφέρθηκε με τα φυσικά κρυολογήματα [145, 146]. Τα συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως μέσα σε 24 ώρες και κορυφώνονται στις 48-72 ώρες μετά τον εμβολιασμό. Η αποβολή του ιού ακολουθεί ένα μοτίβο παρόμοιο με αυτό των συμπτωμάτων τους. Πρόσφατα, έχουν αναφερθεί αρκετές εκατοντάδες εμβολιασμοί ενηλίκων ατόμων και έχουν καθιερωθεί ως μια ασφαλής και αποτελεσματική μέθοδος για τη μελέτη της νόσου που σχετίζεται με HRV τόσο σε υγιή όσο και σε ασθματικά άτομα [145]. Αυτές οι μελέτες παρείχαν μια βάση γνώσεων για περαιτέρω αναπτύξουν το πειραματικό μοντέλο HRV και παρέχουν ένα ελεγχόμενο και χρήσιμο εργαλείο για την ανάπτυξη νέων θεραπειών για τις ασθένειες περιοχές που σχετίζονται με τη μόλυνση από HRV. Απαιτούνται επειγόντως νέες θεραπείες για το άσθμα και τη ΧΑΠ και τα μοντέλα άσθματος μικρών ζώων είναι ελάχιστα προβλέψιμα για την αποτελεσματικότητα. Τα περισσότερα φάρμακα που είναι αποτελεσματικά σε αυτά τα ζωικά μοντέλα δεν βρέθηκε ότι είναι αποτελεσματικά σε μεταγενέστερα στάδια ανάπτυξης στον άνθρωπο. Απαιτούνται μοντέλα που παρακολουθούν στενότερα τα κλινικά χαρακτηριστικά του ανθρώπινου άσθματος και της ΧΑΠ [32, [147] [148] [149] [150] [151] ]. Έχουμε ήδη περιγράψει τα τρέχοντα αντιιικά φάρμακα κατά της γρίπης που μπορούν να συντομεύσουν τη νόσο και να μειώσουν τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων εάν ληφθούν αρκετά νωρίς μετά τη μόλυνση και η προφυλακτική χρήση τους μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο μόλυνσης. Η χρησιμότητά τους έχει συζητηθεί ωστόσο [152] .Οι δύο κύριες κατηγορίες επί του παρόντος αποτελεσματικών αντιγριπικών φαρμάκων είναι οι αναστολείς ΝΑ, όπως η ζαναμιβίρη (Relenza™), η οσελταμιβίρη (Tamiflu™), η περαμιβίρη (Rapivab™) [153] και οι αναστολείς M2. αν και η ανθεκτικότητα στα φάρμακα καθιστά αυτήν την κατηγορία άχρηστη [154] .Το μοντέλο HVC έχει πρόσφατα χρησιμοποιηθεί εκτενώς για την αξιολόγηση νέων κατηγοριών αντιικών ενώσεων κατά της γρίπης, συμπεριλαμβανομένων εκείνων όπως πειραματικά μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν επίτοπους εντός του εξαιρετικά συντηρημένου και εκτεθειμένου τμήματος της ιικής επιφάνειας M2 Σύκο. 2 Ο ρόλος του μοντέλου HVC στο μονοπάτι κλινικής ανάπτυξης. Οι μελέτες απόδειξης της ιδέας μικρής διάρκειας, οι οποίες ενσωματώνουν το μοντέλο HVC, συνήθως περιλαμβάνουν μικρό αριθμό θεμάτων. Τα δεδομένα ασφάλειας και, ιδιαίτερα, αποτελεσματικότητας που προκύπτουν μπορούν να καθοδηγήσουν με μεγαλύτερη ακρίβεια αποφάσεις σχετικά με το εάν θα εκτεθεί μεγαλύτερος αριθμός ατόμων σε πολλά υποσχόμενα υποψήφια θεραπευτικά μέσα σε μελέτες πεδίου από ό,τι τα συμβατικά δεδομένα ασφάλειας φάσης 1 από μόνα τους, διαφορετικά θα μπορούσαν να προκαλέσουν πρωτεΐνη [155, 156] το διατηρημένο μίσχο του ΗΑ [157] και μικρομοριακά αντιιικά φάρμακα που στοχεύουν την ιική πολυμεράση, π.χ. favipiravir [158] .Το μοντέλο HVC επιτρέπει την ταχεία αξιολόγηση νέων θεραπευτικών ενώσεων που μπορεί να είναι δύσκολο να αξιολογηθούν επιτόπου, λόγω της φύσης των ομάδων «σε κίνδυνο», π.χ. παιδιατρική. Συγκεκριμένα, και δεδομένης της περιγραφόμενης ιστορικής εμπειρίας με τα εμβόλια RSV, είναι σημαντικό το όφελος να μπορεί πρώτα να αποδειχθεί σε έναν υγιή πληθυσμό. Στο παρελθόν, σε αντίθεση με τη γρίπη και τον HRV, το μοντέλο HVC δεν χρησιμοποιήθηκε συστηματικά με τον RSV. Πρόσφατα, ωστόσο, υπάρχουν αρκετά αντιιικά θεραπείες που έχουν φτάσει σε προχωρημένο στάδιο ανάπτυξης χρησιμοποιώντας το μοντέλο. Για κάποιο διάστημα θέλαμε να επανεκκινήσουμε τις μελέτες HVC/RSV στο Πανεπιστήμιο του Λονδίνου, τις δύο σημαντικές προκλήσεις που εμπόδισαν την ανάπτυξη των αντιικών Η RSV παρουσίασε σημαντική ερευνητική ανάγκη. Σε συνεργασία με το εργαστήριο DeVincenzo στο Πανεπιστήμιο του Tenessee και την εταιρεία βιοτεχνολογίας Alnylam, ξεκινήσαμε να σχεδιάσουμε πιθανώς την πρώτη μελέτη HVC/RSV. Η Alnylam πρωτοστάτησε στη χρήση της παρεμβολής RNA (RNAi) που είναι ένας φυσικός μηχανισμός που ρυθμίζει την έκφραση πρωτεϊνών και είναι διαμεσολαβείται από μικρά παρεμβαλλόμενα RNA (siRNA). Δουλεύοντας και με τις δύο ομάδες, κατασκευάσαμε έναν ιό τύπου Α RSV σύμφωνα με το πρότυπο GMP και τον τιτλοποιήσαμε σε 35 ανθρώπους εθελοντές, τους οποίους χωρίσαμε σε πέντε ομάδες, καθεμία από τις οποίες εμβολιάστηκε ενδορινικά με αυξανόμενο τίτλο (3,0-5,4 log μονάδες σχηματισμού πλάκας/άτομο) ο ιός πρόκλησης. Ενδορινικά. Συνολικά, σε αυτό το νέο μοντέλο, το 77% των εθελοντών διώχνουν σταθερά τον ιό. Το ποσοστό μόλυνσης, τα ιικά φορτία, η σοβαρότητα της νόσου και η ασφάλεια ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων και δεν είχαν σχέση με την ποσότητα του RSV που λάμβανε. Τα συμπτώματα ξεκίνησαν αμέσως μετά την αρχική ανίχνευση του ιού, κορυφώθηκαν σε σοβαρότητα κοντά όταν κορυφώθηκε το ιικό φορτίο και υποχώρησαν καθώς τα ιικά φορτία μειώθηκαν αργά. Καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι ανεξάρτητα από τον τίτλο που χορηγήθηκε από τη στιγμή που διαπιστώθηκαν λοιμώξεις, το ιικό φορτίο οδήγησε την ασθένεια. Δεν είδαμε ανεπιθύμητες ενέργειες που να συνδέονται με τον ιό [25] . Χρησιμοποιώντας αυτό το νέο μοντέλο, πραγματοποιήσαμε μια κλινική μελέτη HVC και δείξαμε για πρώτη φορά ότι ένα RNAi είχε σημαντική αντιική δράση κατά της ανθρώπινης μόλυνσης από RSV - αυτό καθιέρωσε την πρώτη απόδειξη της ιδέας για ένα θεραπευτικό RNAi σε ανθρώπους ενήλικες [159]. στο American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, περιέγραψε τη χρησιμότητα του μοντέλου HVC/RSV λέγοντας: «Αυτό το μοντέλο επιτρέπει τη σχετικά γρήγορη και αποτελεσματική μελέτη νέων θεραπευτικών μεθόδων σε ανθρώπους και βοηθά στη λήψη κρίσιμων αποφάσεων εάν θα προωθηθεί ένα προϊόν σε δαπανηρές ανθρώπινες δοκιμές σε πληθυσμούς με υψηλότερο κίνδυνο για ασθένεια. παιδιά, ηλικιωμένους ή ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Αυτό αποτελεί μια σημαντική και ευπρόσδεκτη πρόοδο στον τομέα του RSV». [81] Είναι αξιοσημείωτο ότι δύο ενώσεις που έχουν διακριτούς τρόπους δράσης αξιολογήθηκαν πρόσφατα χρησιμοποιώντας το μοντέλο HVC. Το πρώτο στην κατηγορία νουκλεοσιδικό ανάλογο ALS-008176, η αποτελεσματικότητα του οποίου αποδείχθηκε για πρώτη φορά στο μοντέλο HVC, βρίσκεται επί του παρόντος αξιολόγηση σε νοσηλευόμενα βρέφη [160, 161]. Η δοκιμή HVC ήταν τυχαιοποιημένης, διπλά-τυφλής σχεδίασης και μελέτησε υγιείς ενήλικες εμβολιασμένους με RSV Memphis 37B [25] . Συνολικά 62 συμμετέχοντες έλαβαν ALS-008176 ή εικονικό φάρμακο για πέντε ημέρες μετά την επιβεβαίωση της μόλυνσης από RSV με PCR (δοκιμάζεται δύο φορές την ημέρα μετά τον εμβολιασμό). Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) για το ιικό φορτίο μετά τη μόλυνση. Πιο γρήγορη κάθαρση του RSV και μεγαλύτερη μείωση του ιικού φορτίου, με συνοδευτικές βελτιώσεις στη σοβαρότητα της κλινικής νόσου, καταδείχθηκαν στις ομάδες που έλαβαν θεραπεία με ALS-008176 σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου [160] . Η εντατική δειγματοληψία επέτρεψε την ταχεία αναγνώριση τυχόν πιθανών μεταλλάξεων που σχετίζονται με αντοχή. Δεν παρατηρήθηκαν τέτοιες ανθεκτικές μεταλλάξεις [160]. Αξιολογήθηκε επίσης ένας αναστολέας εισόδου RSV, ο GS-5806, ένα δεύτερο μόριο, πρώτο στην κατηγορία [του]. Μεταξύ των 54 ατόμων που έλαβαν ενεργό θεραπεία, το χαμηλότερο ιικό φορτίο, το χαμηλότερο συνολικό βάρος βλέννας και η χαμηλότερη βαθμολογία συμπτωμάτων AUC ήταν πολύ σημαντικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [119]. Με βάση αυτά τα δεδομένα της μελέτης πρόκλησης, αυτή η θεραπευτική προχωρά τώρα επίσης σε δυνητικά κομβικές μελέτες πεδίου [162] . Ένα ουσιαστικό στοιχείο σχεδιασμού και στις δύο μελέτες ήταν ο χρόνος της πρώτης χορήγησης θεραπευτικού μεταπειραματικού εμβολιασμού ιού. ο χρονισμός εξαρτιόταν από την ανίχνευση του ιού σε δείγματα ρινικής πλύσης μετά τον ενοφθαλμισμό του ιού πρόκλησης με ταχεία ανάλυση PCR [163], παρά σε αυθαίρετο χρονικό σημείο. Στη συνέχεια το θεραπευτικό χορηγήθηκε κάθε 12 ώρες. Ο προσεκτικός χρονισμός της δόσης, σε ένα κλινικά σημαντικό σημείο ανίχνευσης, συνέβαλε στα θετικά αποτελέσματα και των δύο μελετών. Πιστεύεται επίσης ότι με τη χρήση αυτού του μοντέλου \"ενεργοποιημένης δόσης\", μιμείται καλύτερα αυτό που θα συνέβαινε σε κλινικό περιβάλλον, καθώς τα συμπτώματα είναι γνωστό ότι εμφανίζονται αμέσως μετά την έναρξη της αποβολής του ιού. Το μοντέλο HVC δεν περιορίζεται σε νέες αντιικές ενώσεις, αλλά είναι επίσης σημαντικό για την αξιολόγηση νέων εμβολίων. Η απόδοση του εμβολίου κατά της γρίπης τα τελευταία χρόνια εγείρει ερωτήματα σχετικά με τις καταλληλότερες συσχετίσεις προστασίας. Σε αντίθεση με τις μελέτες πεδίου, οι μελέτες HVC είναι χρήσιμα εργαλεία για την αξιολόγηση των συσχετίσεων προστασίας, ζωτικής σημασίας για την ανάπτυξη εμβολίων [103, 104, 164]. Συγκεκριμένα, η σημασία των χυμικών και κυτταρικών αποκρίσεων έχει τονιστεί μαζί με την προϋπάρχουσα ανοσία των Τ-κυττάρων για άλλους αναπνευστικούς ιούς [104] . Μια πρόσφατη δημοσίευση περιγράφει τη χρήση του μοντέλου HVC για να καταδείξει την αποτελεσματικότητα ενός νέου ενδορινικού πρωτεοσώματος -Επικουρικό τριδύναμο αδρανοποιημένο εμβόλιο γρίπης (P-TIV). Σε δύο ξεχωριστές μελέτες, σε επιλεγμένα άτομα που δεν είχαν προσβληθεί από τον ιό A/Panama/2007/1999 (H3N2), χορηγήθηκε δόση μέσω ρινικού εκνεφώματος με ένα από τα τρία σχήματα P-TIV ή εικονικό φάρμακο. Μαζί, οι μελέτες αξιολόγησαν μία ή δύο δόσεις, 15 μg ή 30 μg, είτε μία φορά μόνο είτε δύο φορές με διαφορά 14 ημερών (1 x 30 μg, 2 x 30 μg, 2 x 15 μg) και τα άτομα προκλήθηκαν με A/Panama/2007 /1999 (H3N2) ιός. Οι ανοσοαποκρίσεις στα αντιγόνα του εμβολίου μετρήθηκαν με δοκιμασία αναστολής αιμοσυγκόλλησης (HAI) και εκκριτικά αντισώματα IgA (sIgA) της ρινικής πλύσης. Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου παρατηρήθηκε από 58% έως 82%, συγκρίσιμη με τα παραδοσιακά εμβόλια. Οι μελέτες καταδεικνύουν επίσης ότι η προστασία έναντι της ασθένειας που σχετίζεται με ενδείξεις λοίμωξης από γρίπη συσχετίστηκε σημαντικά με τους τίτλους HAI πριν από την πρόκληση (IgG ορού) (p = 0,0003) και IgA του βλεννογόνου (p≤0,0001) μεμονωμένα, και HAI (p = 0,028) και sIgA (p = 0,0014) μαζί. Τα επίπεδα HAI και sIgA συσχετίστηκαν αντιστρόφως με τα ποσοστά ασθένειας. Αυτές οι μελέτες κατέδειξαν την αποτελεσματικότητα αυτού του νέου ενδορρινικού εμβολίου και απάντησαν σε ορισμένες σημαντικές ερωτήσεις σχετικά με τις πραγματικές συσχετίσεις προστασίας έναντι της λοίμωξης από τη γρίπη, οι οποίες θα βοηθήσουν στον μελλοντικό σχεδιασμό του εμβολίου. Εκτός από την επίτευξη των πρωταρχικών του στόχων, αποκάλυψε πολύτιμες γνώσεις σχετικά με τους συσχετισμούς της προστασίας και, ελπίζουμε, θα βοηθήσει τον μελλοντικό σχεδιασμό εμβολίων [164] .Ένα διαεποχικό ή καθολικό εμβόλιο γρίπης είναι απελπισμένα. θα σώσει πολλές ζωές, είτε σε εκείνα τα απροσδόκητα χρόνια που η συνιστώμενη σύνθεση δεν ταιριάζει, είτε όταν εμφανιστεί μια πανδημία, όπως συνέβη το 2009. Η σημασία της πανδημίας του 1918 [165, 166] το καθιστά πολύ σαφές. έως και 100 εκατομμύρια άνθρωποι πέθαναν. Ένα καθολικό εμβόλιο είναι αυτό που μπορεί να προετοιμαστεί για το απροσδόκητο, ένας ιός που εμφανίζεται λόγω της αναδιάταξης ιικών γονιδίων από διαφορετικά είδη ξενιστών. Το μοντέλο HVC είναι πιθανώς ο μόνος τρόπος για να δοκιμαστεί αρχικά ένα τέτοιο καθολικό εμβόλιο. Ένας παγκόσμιος υποψήφιος θα μπορούσε να δημιουργήσει μια ανοσολογική απόκριση έναντι της εξαιρετικά διατηρημένης πρωτεΐνης διαύλου ιόντων ιού M2, [167] [168] [169] [170] , αν και κανένα εμβόλιο δεν έχει αποδειχθεί αποτελεσματικό από αυτή την άποψη. Μόνο τα μονοκλωνικά αντισώματα έχουν, το μοντέλο HVC έδειξε την αποτελεσματικότητά τους [156] . Εναλλακτικά, ένα εμβόλιο μπορεί να στοχεύσει το διατηρημένο μίσχο της πρωτεΐνης ΗΑ [104, 171] ή να προκαλέσει απόκριση Τ-κυττάρων στις εσωτερικές πρωτεΐνες [172] [173] [174] [175] . Όλες είναι πιθανότητες που έχουν διερευνηθεί και μπορούν να διερευνηθούν πιο αποτελεσματικά χρησιμοποιώντας το μοντέλο HVC. Αν και οι μελέτες HVC παρέχουν PoC, οι ερευνητές, όπως δείξαμε, έχουν χρησιμοποιήσει ρυθμιστικά πρότυπα σχεδιασμού τυπικά για μελέτες αποτελεσματικότητας μεταγενέστερων φάσεων. Με την ανάπτυξη της μοριακής τεχνολογίας, είναι πλέον δυνατό να τελειοποιηθεί η στατιστική ανάλυση με τη διαστρωμάτωση των υποκειμένων με βάση το ανοσοποιητικό τους προφίλ. Για παράδειγμα, είναι τώρα δυνατό να εκτιμηθεί εάν ένα άτομο φέρει άλλα γνωστά παθογόνα του αναπνευστικού (βακτήρια, ιούς κ.λπ.) και εάν υπάρχει πιθανός αντίκτυπος στο σύνολο των αποτελεσμάτων από τον εθελοντή. Τα υποκείμενα συχνά συναινούν για περαιτέρω ανάλυση των δειγμάτων τους, γεγονός που επιτρέπει τη δημιουργία μιας πολύτιμης βιοτράπεζας δειγμάτων για περαιτέρω δοκιμές. Προχωρώντας προς τα εμπρός, τέτοια δείγματα θα επιτρέψουν στη χρήση του μοντέλου HVC να κατανοήσει περαιτέρω τι συμβαίνει όταν ένας ιός μολύνει ένα άτομο. Αξίζει να σημειωθεί ότι το μοντέλο HVC δεν περιορίζεται στην εργασία PoC σε πιθανούς θεραπευτικούς παράγοντες. Χρησιμοποιείται επίσης εκτενώς για ερευνητικούς σκοπούς, πάνω στους οποίους μπορούν να βασιστούν βελτιωμένες θεραπείες για ιούς του αναπνευστικού. Τα τελευταία χρόνια έχει χρησιμοποιηθεί για την επίδειξη «υπογραφών αλλαγής γονιδίων» που θα μπορούσαν να αποτελέσουν μέρος μιας διαγνωστικής που θα αποκάλυπτε τα μολυσμένα άτομα πριν γίνουν συμπτώματα, στα πρώιμα στάδια της μόλυνσης. αυτό θα μπορούσε να είναι ζωτικής σημασίας σε περίπτωση πανδημίας [176, 177] .Επίσης, το μοντέλο HVC έχει χρησιμοποιηθεί για να επιτρέψει τη σύγκριση της σχετικής δυναμικής της νόσου διαφορετικών αναπνευστικών ιών [24] και να παρέχει καλύτερη κατανόηση της αλληλεπίδρασης του ιού και του ανθρώπινου ξενιστή [26, 178, 179]. Το μοντέλο HVC αύξησε την κατανόησή μας για τον κύκλο ζωής του ιού και την παθογένεση της νόσου σε ένα αυστηρά ελεγχόμενο περιβάλλον χρησιμοποιώντας μικρό αριθμό εθελοντών. Κάθε εθελοντής είναι απομονωμένος ο ένας από τον άλλον και την ευρύτερη κοινότητα, διασφαλίζοντας ότι η υπό εξέταση ασθένεια είναι η μόνη που ενδιαφέρει. ο «πραγματικός κόσμος» είναι σημαντικός. Το κατά πόσον οι δοκιμές πρόκλησης είναι εφικτές εξαρτάται από τη διαθεσιμότητα επαρκώς ελεγμένων με ασφάλεια στελεχών του ιού πρόκλησης που είναι γνωστής πρόνοιας. Το μοντέλο HVC παρέχει ορισμένες γνώσεις για τον χαρακτήρα του ιού. το ακριβές χρονικό σημείο της μόλυνσης· Δυνατότητα μέτρησης της αποβολής του ρινικού ιού. προοπτική καταγραφή συμπτωμάτων και προεπιλογή συμμετεχόντων για ιογενή πρόκληση που είναι κατάλληλοι για ορό. Αυτό διασφαλίζει ότι επιτυγχάνεται ένα στατιστικά σημαντικό ποσοστό μόλυνσης με τον ελάχιστο αριθμό εθελοντών, βελτιστοποιώντας έτσι την αναλογία κινδύνου-οφέλους που υποστηρίζει τον προσδιορισμό της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας. Κρίσιμος ρόλος στον σχεδιασμό της μελέτης HVC είναι ο χρόνος χορήγησης της πρώτης δόσης του προϊόντος έρευνα για τον προσδιορισμό της βέλτιστης αποτελεσματικότητας, όχι μόνο στην ίδια τη μελέτη πρόκλησης, αλλά και στις κλινικές μελέτες μεταγενέστερων σταδίων και στην τελική κλινική χρήση. Το μοντέλο HVC είναι ένα σημαντικό εργαλείο στην ανάπτυξη φαρμάκων, ιδίως όσον αφορά τις οξείες αναπνευστικές λοιμώξεις. Μπορεί να επιταχύνει την ανάπτυξη θεραπευτικών σκευασμάτων που καλύπτουν πολλαπλές ανεκπλήρωτες ιατρικές ανάγκες. Βοηθά στην κατανόηση της σχέσης μεταξύ ενός ιού και του ανθρώπινου ξενιστή του και προσφέρει τη δυνατότητα για την ανάπτυξη διαγνωστικών πρώιμων σταδίων. Συμβάλλει στον εντοπισμό νέων περιοχών για θεραπευτική παρέμβαση. Ενδεχομένως, και αναμφισβήτητα, το πιο σημαντικό, μπορεί να διασφαλίσει ότι οι σπάνιοι ιατρικοί πόροι κατευθύνονται προς την κλινική ανάπτυξη μεταγενέστερου σταδίου με τρόπο βασισμένο σε στοιχεία και ότι δίνονται προτεραιότητα σε πολλά υποσχόμενες θεραπευτικές ευκαιρίες. Μια προσεκτική και στοχευμένη διαδικασία σχεδιασμού μελέτης είναι ένα κρίσιμο βήμα προς την επιτυχή αποτέλεσμα μιας δοκιμής πρόκλησης, επειδή σχεδόν όλες οι παράμετροι, μπορούν να είναι είτε ελεγχόμενες είτε τουλάχιστον γνωστές (είτε πριν είτε μετα-hoc). Επιπλέον, τα αποτελέσματα από τέτοιες δοκιμές μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη λήψη εμπορικών αποφάσεων και μπορούν να οδηγήσουν σε σημαντικές δημοσιεύσεις, διευρύνοντας τη συλλογική κατανόηση της επιστημονικής κοινότητας. Τα δείγματα από τέτοια πειράματα έχουν τεράστια αξία για τους ερευνητές για την κατανόηση των μηχανισμών αλληλεπίδρασης ξενιστή και την ανάπτυξη και την ανάπτυξη και επικύρωση των θεραπευτικών. Η χρήση ιστορικών δεδομένων που συλλέγονται με συνέπεια από μελέτες HVC ενημερώνει τον ακριβή σχεδιασμό και την ισχύ των επόμενων μελετών. Οι μελέτες HVC ήταν επιτυχείς στην παροχή απόδειξης της ιδέας για εμβόλια DNA, εμβόλια Τ-κυττάρων, ενδορινικά εμβόλια, μονοκλωνικά αντισώματα και μικρά μόρια έναντι μιας σειράς σημαντικοί ιοί του αναπνευστικού. Είναι επίσης ενθαρρυντικό να βλέπουμε ότι το μοντέλο HVC επεκτείνεται τώρα σε περαιτέρω πληθυσμούς ασθενών όπως ηλικιωμένοι, ασθματικοί και άτομα με άλλες παθήσεις όπως η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια. Ένα διευρυνόμενο αρχείο δεδομένων από προηγούμενες μελέτες είναι πολύτιμο πλεονέκτημα για να βοηθήσει στην επιλογή εθελοντών, να αποφασίσει για τα κατάλληλα τελικά σημεία και να βελτιώσει τα μελλοντικά σχέδια επιτόπιας μελέτης. Αυτό επιτρέπει την ασφαλέστερη, στατιστικά ορθή και πιο γρήγορη έρευνα. συνέταξε την αρχική έκδοση αυτού του χειρογράφου με συγγραφέα τον RLW. Το hVIVO ήταν υπεύθυνο για τη συνολική διαχείριση αυτής της εργασίας και επαλήθευσε την ακρίβεια των δεδομένων που παρουσιάστηκαν. Άλλοι συνεισφέροντες χωρίς συγγραφείς ήταν ο Ben Murdoch του hVivo, ο οποίος παρείχε στοιχεία. Η hVivo θα ήθελε να ευχαριστήσει τους εθελοντές χωρίς τον αλτρουισμό των οποίων δεν θα ήταν δυνατές οι μελέτες πρόκλησης ανθρώπινων ιών που διεξήχθησαν στο hVivo για πολλά χρόνια. Η εργασία, συμπεριλαμβανομένων των υπηρεσιών επαγγελματικής ιατρικής συγγραφής για την προετοιμασία αυτού του χειρογράφου, χρηματοδοτήθηκε εξ ολοκλήρου από την hVivo Services Limited, τον εργοδότη όλων των συγγραφέων.Ο συγγραφέας RLW συνέλαβε τη στρατηγική για αυτήν την εργασία. Ο συγγραφέας RLW και η επαγγελματίας ιατρικός συγγραφέας Samina Hamilton συνέταξαν το άρθρο (βλ. «Ευχαριστίες»). Οι συγγραφείς RLW και AG εξέτασαν κριτικά το πλήρες άρθρο για σημαντικό πνευματικό περιεχόμενο. Οι συγγραφείς RLW και AG είχαν πλήρη εξουσία για την επιλογή του περιοδικού και ενέκριναν το τελικό άρθρο. Ο συγγραφέας RLW είναι εγγυητής για την εργασία και αναλαμβάνει τη συνολική ευθύνη για αυτήν τη δημοσίευση. Όλοι οι άλλοι συγγραφείς συνέβαλαν στη συγγραφή και την αναθεώρηση αυτού του χειρογράφου. Έγκριση δεοντολογίας και συναίνεση συμμετοχής Όλες οι κλινικές μελέτες περιγράφηκαν έλαβαν την κατάλληλη έγκριση από την Επιτροπή Δεοντολογίας, συμπεριλαμβανομένης της ενημερωμένης συγκατάθεσης των εθελοντών. Όλοι οι συγγραφείς δηλώνουν ότι είναι υπάλληλοι του hVivo και ως εκ τούτου, έχουν παρέχουν ή παρέχουν ηθικές επαγγελματικές υπηρεσίες κλινικής έρευνας σε ακαδημαϊκούς, βιοτεχνολογικούς ή φαρμακευτικούς πελάτες. Μια αίτηση διπλώματος ευρεσιτεχνίας (αιτήσεις διπλώματος ευρεσιτεχνίας 14/366602 (US) 12813946.6 (EP) βρίσκεται σε εξέλιξη σχετικά με τη συγκεκριμένη χρήση του μοντέλου HVC. Αυτό δεν αλλάζει τη συμμόρφωση των συγγραφέων στο International Society for Medical Publication Professionals (ISMPP) «Καλή Πρακτική Δημοσίευσης για την Επικοινωνία Ιατρικής Έρευνας που χορηγείται από την Εταιρεία: GPP3».",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 10238,
"text": "σε μελέτες φυσικής λοίμωξης, δεν επηρέασε σημαντικά τα ιικά φορτία ή τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων"
}
],
"id": 315,
"question": "Έχει αποδειχθεί ότι η ρουπιντριβίρη μειώνει τα συμπτώματα μιας ρινοϊικής λοίμωξης;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 4640,
"text": "αναπνευστικός συγκυτιακός ιός"
}
],
"id": 309,
"question": "Τι είναι το RSV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 4351,
"text": "ανθρώπινος ρινοϊός"
}
],
"id": 310,
"question": "Ποιος ιός συνδέεται συχνότερα με οξείες αναπνευστικές λοιμώξεις;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 14660,
"text": "δύο"
}
],
"id": 319,
"question": "Πόσες επιφανειακές πρωτεΐνες υπάρχουν στον ιό της γρίπης H1N1;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 16886,
"text": "oseltamivir"
}
],
"id": 322,
"question": "Ποια φαρμακευτική ουσία στοχεύει τη γλυκοπρωτεΐνη NA του ιού της γρίπης H1N1;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 16697,
"text": "H275Y"
}
],
"id": 323,
"question": "Ποια γενετική μετάλλαξη μειώνει την ευαισθησία ενός ατόμου στον ιό της γρίπης H1N1;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Προτεραιότητες επιδημιολογικής έρευνας για τον έλεγχο της δημόσιας υγείας της συνεχιζόμενης παγκόσμιας έξαρσης του νέου κορωνοϊού (2019-nCoV) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7029449/SHA: 90de2d957e1960b948b8c7fwls9eb98c3fminjac98b8c3fminjac988c3f199988c3f198b988c3f199988c3f118b988c3fw19b98 Leung, Gabriel MDate: 2020-02-13DOI: 10.2807/1560-7917.es.2020.25.6.2000110 Άδεια χρήσης: cc-byAbstract: Οι λοιμώξεις με 2019-nCoV μπορούν να εξαπλωθούν από άτομο σε άτομο, τη βασική εξωγενή φάση και τη φάση Ο αναπαραγωγικός αριθμός εκτιμήθηκε ότι είναι περίπου 2,2, υποθέτοντας ένα μέσο σειριακό διάστημα 7,5 ημερών [2]. Το σειριακό διάστημα δεν εκτιμήθηκε με ακρίβεια και ένα δυνητικά μικρότερο μέσο σειριακό διάστημα θα αντιστοιχούσε σε ελαφρώς χαμηλότερο βασικό αναπαραγωγικό αριθμό. Τα μέτρα ελέγχου και οι αλλαγές στη συμπεριφορά του πληθυσμού αργότερα τον Ιανουάριο θα έπρεπε να έχουν μειώσει τον πραγματικό αναπαραγωγικό αριθμό. Ωστόσο, είναι πολύ νωρίς για να εκτιμηθεί εάν ο αποτελεσματικός αναπαραγωγικός αριθμός έχει μειωθεί κάτω από το κρίσιμο όριο του 1, επειδή οι περιπτώσεις που ανιχνεύονται και αναφέρονται επί του παρόντος θα είχαν ως επί το πλείστον μολυνθεί στα μέσα έως τα τέλη Ιανουαρίου. Οι μέσες καθυστερήσεις μεταξύ της λοίμωξης και της έναρξης της νόσου έχουν υπολογιστεί σε περίπου 5-6 ημέρες, με ανώτατο όριο περίπου 11-14 ημέρες [2,5] και οι καθυστερήσεις από την έναρξη της νόσου έως την εργαστηριακή επιβεβαίωση προστέθηκαν άλλες 10 ημέρες κατά μέσο όρο [2 ].Κείμενο: Έχουν περάσει πλέον 6 εβδομάδες από τότε που οι κινεζικές υγειονομικές αρχές ανακοίνωσαν την ανακάλυψη ενός νέου κορωνοϊού (2019-nCoV) [1] που προκαλεί ένα σύμπλεγμα περιπτώσεων πνευμονίας στη Γουχάν, τον σημαντικό κόμβο μεταφορών της κεντρικής Κίνας. Οι πρώτες ανθρώπινες μολύνσεις είχαν εμφανιστεί στις αρχές Δεκεμβρίου 2019 και μια μεγάλη υγρή αγορά στο κέντρο της Γουχάν συνδέθηκε με τα περισσότερα, αλλά όχι όλα, από τα αρχικά κρούσματα [2] . Ενώ τα στοιχεία από τις αρχικές έρευνες επιδημίας φάνηκαν να υποδηλώνουν ότι ο 2019-nCoV δεν μπορούσε εύκολα να εξαπλωθεί μεταξύ των ανθρώπων [3] , είναι πλέον πολύ σαφές ότι οι λοιμώξεις μεταδίδονται από άτομο σε άτομο [2] . Πρόσφατα υπολογίσαμε ότι περισσότερες από 75.000 μολύνσεις μπορεί να έχουν εμφανιστεί στη Γουχάν στις 25 Ιανουαρίου 2020 [4] , και αυξανόμενος αριθμός μολύνσεων συνεχίζει να ανιχνεύεται σε άλλες πόλεις στην ηπειρωτική Κίνα και σε όλο τον κόσμο. Ορισμένα σημαντικά χαρακτηριστικά της λοίμωξης 2019-nCoV έχουν ήδη εντοπιστεί, αλλά για να βαθμονομήσουμε τις απαντήσεις στη δημόσια υγεία χρειαζόμαστε βελτιωμένες πληροφορίες σχετικά με τη δυναμική μετάδοσης, τη σοβαρότητα της νόσου, την ανοσία και τον αντίκτυπο των μέτρων ελέγχου και μετριασμού που έχουν εφαρμοστεί μέχρι σήμερα.Οι λοιμώξεις από τον 2019-nCoV μπορούν να μεταδοθούν από άτομο σε άτομο και στην πρώιμη φάση της επιδημίας ο βασικός αναπαραγωγικός αριθμός εκτιμήθηκε ότι ήταν περίπου 2,2, υποθέτοντας ένα μέσο σειριακό διάστημα 7,5 ημερών [2] . Το σειριακό διάστημα δεν εκτιμήθηκε με ακρίβεια και ένα δυνητικά μικρότερο μέσο σειριακό διάστημα θα αντιστοιχούσε σε ελαφρώς χαμηλότερο βασικό αναπαραγωγικό αριθμό. Τα μέτρα ελέγχου και οι αλλαγές στη συμπεριφορά του πληθυσμού αργότερα τον Ιανουάριο θα έπρεπε να έχουν μειώσει τον πραγματικό αναπαραγωγικό αριθμό. Ωστόσο, είναι πολύ νωρίς για να εκτιμηθεί εάν ο πραγματικός αναπαραγωγικός αριθμός έχει μειωθεί κάτω από το κρίσιμο όριο του 1, επειδή οι περιπτώσεις που ανιχνεύονται και αναφέρονται επί του παρόντος θα είχαν ως επί το πλείστον μολυνθεί στα μέσα έως τα τέλη Ιανουαρίου. Οι μέσες καθυστερήσεις μεταξύ της λοίμωξης και της έναρξης της νόσου έχουν εκτιμηθεί σε περίπου 5-6 ημέρες, με ανώτατο όριο περίπου 11-14 ημέρες [2, 5] και οι καθυστερήσεις από την έναρξη της νόσου έως την εργαστηριακή επιβεβαίωση προστέθηκαν άλλες 10 ημέρες κατά μέσο όρο [2. ] .Αλυσίδες μετάδοσης έχουν πλέον αναφερθεί σε διάφορες τοποθεσίες εκτός της ηπειρωτικής Κίνας. Εντός των επόμενων ημερών ή εβδομάδων θα καταστεί σαφές εάν η συνεχής τοπική μετάδοση έχει συμβεί σε άλλες πόλεις εκτός της επαρχίας Hubei στην Κίνα ή σε άλλες χώρες. Εάν η παρατεταμένη μετάδοση συμβαίνει σε άλλες τοποθεσίες, θα ήταν πολύτιμο να προσδιοριστεί εάν υπάρχει διακύμανση στη μεταδοτικότητα ανά τοποθεσία, για παράδειγμα λόγω διαφορετικών συμπεριφορών ή μέτρων ελέγχου ή λόγω διαφορετικών περιβαλλοντικών συνθηκών. Για την αντιμετώπιση του τελευταίου, μπορούν να γίνουν εργαστηριακές μελέτες επιβίωσης του ιού για να επιβεβαιωθεί εάν υπάρχουν προτιμώμενα εύρη θερμοκρασίας ή υγρασίας για να συμβεί μετάδοση του 2019-nCoV. Σε μια ανάλυση των πρώτων 425 επιβεβαιωμένων περιπτώσεων μόλυνσης, το 73% των περιπτώσεων με Η έναρξη της ασθένειας μεταξύ 12 και 22 Ιανουαρίου δεν ανέφερε έκθεση ούτε σε υγρή αγορά ούτε σε άλλο άτομο με συμπτώματα αναπνευστικής νόσου [2] . Η έλλειψη αναφερόμενης έκθεσης σε άλλο άρρωστο άτομο θα μπορούσε να αποδοθεί σε έλλειψη ευαισθητοποίησης ή μεροληψίας ανάκλησης, αλλά ο υπουργός Υγείας της Κίνας προειδοποίησε δημοσίως ότι μπορεί να υπάρχει προσυμπτωματική μετάδοση [6] . Ο προσδιορισμός του βαθμού στον οποίο μπορεί να συμβεί ασυμπτωματική ή προσυμπτωματική μετάδοση αποτελεί επείγουσα προτεραιότητα, επειδή έχει άμεσες επιπτώσεις στη δημόσια υγεία και τον έλεγχο των λοιμώξεων στα νοσοκομεία. Τα δεδομένα σχετικά με τη δυναμική αποβολής του ιού θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην εκτίμηση της διάρκειας της μολυσματικότητας. Για τον κορονοϊό που σχετίζεται με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο (SARS-CoV), η μολυσματικότητα κορυφώθηκε περίπου 10 ημέρες μετά την έναρξη της νόσου [7] , σύμφωνα με το μέγιστο ιικού φορτίου εκείνη τη στιγμή [8] . Αυτό επέτρεψε τον έλεγχο της επιδημίας SARS μέσω της έγκαιρης ανίχνευσης των κρουσμάτων και της αυστηρής απομόνωσης. Για τις λοιμώξεις από τον ιό της γρίπης, η αποβολή του ιού είναι υψηλότερη την ημέρα έναρξης της νόσου και σχετικά υψηλότερη από λίγο πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων έως μερικές ημέρες μετά την έναρξη [9]. Μέχρι σήμερα, τα πρότυπα μετάδοσης του 2019-nCoV φαίνονται πιο παρόμοια με τη γρίπη, με τη μεταδοτικότητα να εμφανίζεται κατά την έναρξη των συμπτωμάτων, αντί του SARS. Η μετάδοση των αναπνευστικών ιών γίνεται γενικά μέσω μεγάλων αναπνευστικών σταγονιδίων, αλλά ορισμένοι αναπνευστικοί ιοί μπορούν να εξαπλωθούν μέσω αερολυμάτων λεπτών σωματιδίων [10] και η έμμεση μετάδοση μέσω fomites μπορεί επίσης να παίξει ρόλο. Οι κοροναϊοί μπορούν επίσης να μολύνουν τον ανθρώπινο γαστρεντερικό σωλήνα [11, 12] και η μετάδοση από τα κόπρανα-στοματικά μπορεί επίσης να διαδραματίσει ρόλο σε αυτή την περίπτωση. Το συμβάν υπερδιάδοσης του SARS-CoV στους Κήπους Amoy όπου μολύνθηκαν περισσότερα από 300 κρούσματα αποδόθηκε σε κοπράνων-στοματικές και στη συνέχεια αερομεταφερόμενες, που εξαπλώθηκαν μέσω διαφορών πίεσης μεταξύ μολυσμένων σωλήνων εκροής, αποχετεύσεων δαπέδου μπάνιου και τουαλέτες με έκπλυση [13] . Το πρώτο μεγάλο αναγνωρίσιμο συμβάν υπερδιάδοσης κατά τη διάρκεια της τρέχουσας επιδημίας 2019-nCoV προφανώς έλαβε χώρα στο κρουαζιερόπλοιο Diamond Princess που βρίσκεται σε καραντίνα στα ανοιχτά της Γιοκοχάμα της Ιαπωνίας, με τουλάχιστον 130 επιβάτες να έχουν βρεθεί θετικοί στον 2019-nCoV στις 101 Φεβρουαρίου 2020 ] . Ο προσδιορισμός των τρόπων μετάδοσης του 2019-nCoV θα πληροφορούσε τη σημασία των μέτρων ατομικής προστασίας, όπως οι μάσκες προσώπου (και συγκεκριμένα ποιοι τύποι) και η υγιεινή των χεριών. Οι πρώτες ανθρώπινες λοιμώξεις εντοπίστηκαν μέσω ενός συστήματος παρακολούθησης για πνευμονία άγνωστης αιτιολογίας και όλα Ως εκ τούτου, από τις πρώτες λοιμώξεις είχαν μελέτες μοντελοποίησης που ενσωματώνουν την ικανότητα υγειονομικής περίθαλψης και τις διαδικασίες της πνευμονίας. Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι ορισμένες λοιμώξεις μπορεί να είναι σοβαρές, ιδιαίτερα σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας με υποκείμενες ιατρικές παθήσεις [15, 16], αλλά με βάση τη γενικά ήπια κλινική παρουσίαση των περιπτώσεων 2019-nCoV που εντοπίστηκαν εκτός Κίνας, φαίνεται ότι θα μπορούσαν να υπάρχουν πολλά περισσότερα ήπιες λοιμώξεις παρά σοβαρές λοιμώξεις. Ο προσδιορισμός του φάσματος των κλινικών εκδηλώσεων των λοιμώξεων από το 2019-nCoV είναι ίσως η πιο επείγουσα ερευνητική προτεραιότητα, επειδή καθορίζει τη δύναμη της απαιτούμενης απόκρισης στη δημόσια υγεία. Εάν η σοβαρότητα της λοίμωξης είναι παρόμοια με την ισπανική γρίπη του 1918/19, και επομένως στο ανώτερο άκρο της κλίμακας σοβαρότητας στα σχέδια πανδημίας γρίπης, θα δικαιολογούνται οι ίδιες απαντήσεις για το 2019-nCoV όπως και για τις πιο σοβαρές πανδημίες γρίπης. Εάν, ωστόσο, η σοβαρότητα της λοίμωξης είναι παρόμοια με την εποχική γρίπη, ειδικά κατά τις ηπιότερες εποχές, τα μέτρα μετριασμού θα μπορούσαν να προσαρμοστούν ανάλογα. Πέρα από μια ισχυρή αξιολόγηση της συνολικής σοβαρότητας, είναι επίσης σημαντικό να προσδιοριστούν οι ομάδες υψηλού κινδύνου. Οι λοιμώξεις πιθανότατα θα ήταν πιο σοβαρές σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας, παχύσαρκα άτομα ή σε άτομα με υποκείμενες ιατρικές παθήσεις, αλλά δεν έχουν υπάρξει ακόμη αναφορές σοβαρότητας λοιμώξεων σε έγκυες γυναίκες και πολύ λίγες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί σε παιδιά [2] . Εκείνα κάτω των 18 Τα έτη είναι μια κρίσιμη ομάδα για μελέτη προκειμένου να διευκρινιστούν οι σχετικοί ρόλοι ευαισθησίας έναντι σοβαρότητας ως πιθανές υποκείμενες αιτίες για τις πολύ σπάνιες καταγεγραμμένες περιπτώσεις μόλυνσης σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. Τα παιδιά προστατεύονται από τη μόλυνση ή δεν αρρωσταίνουν μετά τη μόλυνση; Εάν είναι φυσικά άνοσα, κάτι που είναι απίθανο, θα πρέπει να καταλάβουμε γιατί. Διαφορετικά, ακόμη και αν δεν παρουσιάζουν συμπτώματα, είναι σημαντικό να γνωρίζουμε εάν διώχνουν τον ιό. Προφανώς, το ερώτημα σχετικά με την απόρριψη του ιού εκείνων που έχουν μολυνθεί αλλά ασυμπτωματικά οδηγεί στο κρίσιμο ζήτημα της μολυσματικότητας. Οι απαντήσεις σε αυτές τις ερωτήσεις είναι ιδιαίτερα κατάλληλες ως βάση για αποφάσεις σχετικά με το κλείσιμο των σχολείων ως παρέμβαση κοινωνικής αποστασιοποίησης, η οποία μπορεί να προκαλέσει τεράστια αναστάτωση όχι μόνο για τους μαθητές αλλά και λόγω των αρνητικών επιπτώσεων για τη φροντίδα των παιδιών και τα γονικά καθήκοντα. Πολύ λίγα παιδιά έχουν επιβεβαιωθεί μέχρι στιγμής κρούσματα 2019-nCoV, αλλά αυτό δεν σημαίνει απαραίτητα ότι είναι λιγότερο ευαίσθητα ή ότι δεν θα μπορούσαν να είναι λανθάνοντες φορείς. Οι ορολογικές έρευνες σε πληγείσες τοποθεσίες θα μπορούσαν να το ενημερώσουν, εκτός από την πραγματική αξιολόγηση του φάσματος κλινικής βαρύτητας. Ένα άλλο ερώτημα σχετικά με την ευαισθησία αφορά το εάν η λοίμωξη από 2019-nCoV προσδίδει εξουδετερωτική ανοσία, συνήθως αλλά όχι πάντα, που υποδεικνύεται από την παρουσία εξουδετερωτικών αντισωμάτων σε ορούς ανάρρωσης. Ορισμένοι ειδικοί αμφισβήτησαν ήδη εάν ο 2019-nCoV μπορεί να συμπεριφέρεται παρόμοια με τον MERS-CoV σε περιπτώσεις που παρουσιάζουν ήπια συμπτώματα χωρίς να προκαλούν εξουδετερωτικά αντισώματα [17] . Μια ξεχωριστή ερώτηση αφορά την πιθανότητα εξαρτώμενης από αντισώματα ενίσχυσης της μόλυνσης ή της νόσου [18, 19]. Εάν κάποιο από αυτά ήταν σχετικό, η δυναμική της μετάδοσης θα μπορούσε να γίνει πιο περίπλοκη. Μπορεί να θεωρηθεί ότι ένα ευρύ φάσμα μέτρων ελέγχου περιορίζει ή μετριάζει μια αναδυόμενη λοίμωξη όπως ο 2019-nCoV. Σε διεθνές επίπεδο, την περασμένη εβδομάδα ένας αυξανόμενος αριθμός χωρών εκδίδουν ταξιδιωτικές συμβουλές ή απαγόρευση εισόδου σε άτομα από την επαρχία Hubei ή την Κίνα συνολικά, καθώς και σημαντικές περικοπές στις πτήσεις από και προς τις πληγείσες περιοχές για εμπορικούς λόγους. Η αξιολόγηση αυτών των περιορισμών κινητικότητας μπορεί να επιβεβαιώσει την πιθανή αποτελεσματικότητά τους στην καθυστέρηση των τοπικών επιδημιών [20] και μπορεί επίσης να ενημερώσει πότε καθώς και πώς να αρθούν αυτοί οι περιορισμοί. Εάν και πότε ξεκινήσει η τοπική μετάδοση σε μια συγκεκριμένη τοποθεσία, μια ποικιλία κοινοτικών μέτρων μετριασμού μπορεί να να εφαρμοστεί από τις υγειονομικές αρχές για τη μείωση της μετάδοσης και, συνεπώς, τη μείωση του ρυθμού ανάπτυξης μιας επιδημίας, τη μείωση του ύψους της αιχμής της επιδημίας και της αιχμής της ζήτησης για υπηρεσίες υγειονομικής περίθαλψης, καθώς και τη μείωση του συνολικού αριθμού των μολυσμένων ατόμων [21] . Μια σειρά από μέτρα κοινωνικής απόστασης έχουν ήδη εφαρμοστεί σε κινεζικές πόλεις τις τελευταίες εβδομάδες, συμπεριλαμβανομένου του κλεισίματος των σχολείων και των χώρων εργασίας. Θα πρέπει τώρα να είναι επείγουσα προτεραιότητα η ποσοτικοποίηση των επιπτώσεων αυτών των μέτρων και συγκεκριμένα εάν μπορούν να μειώσουν τον αποτελεσματικό αναπαραγωγικό αριθμό κάτω από το 1, διότι αυτό θα καθοδηγήσει τις στρατηγικές απόκρισης σε άλλες τοποθεσίες. Κατά τη διάρκεια της πανδημίας γρίπης του 1918/19, οι πόλεις στις Ηνωμένες Πολιτείες, οι οποίες εφάρμοσαν τα πιο επιθετικά και σταθερά κοινοτικά μέτρα ήταν οι πιο επιτυχημένες στον μετριασμό των επιπτώσεων αυτής της πανδημίας [22] . Όπως και στις διεθνείς ταξιδιωτικές παρεμβάσεις, τα τοπικά μέτρα κοινωνικής απόστασης θα πρέπει να αξιολογηθούν για τον αντίκτυπό τους και πότε θα μπορούσαν να διακοπούν με ασφάλεια, αν και με συντονισμένο και σκόπιμα τρόπο σε ολόκληρη την Κίνα, έτσι ώστε να ελαχιστοποιείται η επανάληψη της καμπύλης της επιδημίας. Τα δεδομένα του παγκόσμιου συστήματος εντοπισμού θέσης (GPS) της κινητής τηλεφωνίας και τα δεδομένα υπηρεσιών τοποθεσίας από παρόχους κοινωνικών μέσων όπως η Baidu και η Tencent στην Κίνα θα μπορούσαν να γίνουν η πρώτη περίπτωση που αυτά τα δεδομένα ενημερώνουν τον έλεγχο της επιδημίας σε πραγματικό χρόνο. Σε ατομικό επίπεδο, οι χειρουργικές μάσκες προσώπου έχουν συχνά μια ιδιαίτερα ορατή εικόνα από πληγείσες πόλεις στην Κίνα. Οι μάσκες προσώπου είναι βασικά συστατικά του εξοπλισμού ατομικής προστασίας σε χώρους υγειονομικής περίθαλψης και θα πρέπει να συνιστώνται σε άρρωστα άτομα στην κοινότητα ή σε όσους φροντίζουν άρρωστα άτομα. Ωστόσο, υπάρχει τώρα έλλειψη προμήθειας μασκών στην Κίνα και αλλού, και συνεχίζονται συζητήσεις σχετικά με την προστατευτική τους αξία για τα μη μολυσμένα άτομα στη γενική κοινότητα. Ο Πίνακας συνοψίζει τα ερευνητικά κενά για να καθοδηγήσει την ανταπόκριση στη δημόσια υγεία που εντοπίστηκε. Συμπερασματικά, υπάρχουν μια σειρά από επείγουσες ερευνητικές προτεραιότητες για την ενημέρωση της ανταπόκρισης της δημόσιας υγείας στην παγκόσμια εξάπλωση των λοιμώξεων 2019-nCoV. Η δημιουργία ισχυρών εκτιμήσεων για την κλινική βαρύτητα των λοιμώξεων είναι ίσως η πιο πιεστική, επειδή η εξομάλυνση της αύξησης των εισαγωγών στα νοσοκομεία θα ήταν απαραίτητη εάν υπάρχει ο κίνδυνος να κατακλυστούν τα νοσοκομεία με ασθενείς που χρειάζονται ενδονοσοκομειακή περίθαλψη, όχι μόνο για όσους έχουν μολυνθεί από το 2019- nCoV αλλά και για επείγουσα οξεία φροντίδα ασθενών με άλλες καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που έχουν προγραμματιστεί για διαδικασίες και επεμβάσεις. Για την αντιμετώπιση των ερευνητικών κενών που εντοπίστηκαν εδώ, υπάρχει ανάγκη για ισχυρή συνεργασία ενός αρμόδιου σώματος επιδημιολογικών επιστημόνων και εργαζομένων στον τομέα της δημόσιας υγείας που έχουν την ευελιξία να ανταπεξέλθουν στην απαιτούμενη παραγωγική ικανότητα, καθώς και υποστήριξη από εργαστήρια που μπορούν να προσφέρουν πάντα αυξανόμενη ζήτηση για διαγνωστικά τεστ για το 2019-nCoV και τα σχετικά επακόλουθα. Η έρευνα ετοιμότητας των Reusken et al. σε αυτό το τεύχος της Eurosurveillance μαρτυρεί την ταχεία ανταπόκριση και τις δυνατότητες των εργαστηρίων σε όλη την Ευρώπη, εάν το ξέσπασμα που προέρχεται από το Γουχάν φτάσει σε αυτήν την ήπειρο [23] . Μεσοπρόθεσμα, προσβλέπουμε στον εντοπισμό αποτελεσματικών φαρμακευτικών παραγόντων για την πρόληψη και τη θεραπεία γίνει ενδημική λοίμωξη παγκοσμίως. Πέρα από το πρώτο έτος, μια ενδιαφέρουσα πιθανότητα μακροπρόθεσμα, που ίσως οφείλεται σε ευσεβείς ελπίδες, είναι ότι μετά τα πρώτα επιδημικά κύματα, οι επακόλουθες ενδημικές επαναμολύνσεις θα μπορούσαν να είναι πιο ήπιας σοβαρότητας. Ιδιαίτερα εάν τα παιδιά μολύνονται και αναπτύσσουν ανοσία στο εξής, ο 2019-nCoV θα μπορούσε αισιόδοξα να γίνει ο πέμπτος ανθρώπινος κοροναϊός που προκαλεί το κοινό κρυολόγημα.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 5521,
"text": "10 ημέρες μετά την έναρξη της νόσου [7] , σύμφωνα με το μέγιστο ιικού φορτίου εκείνη τη στιγμή"
}
],
"id": 2976,
"question": "Πότε κορυφώνεται η μολυσματικότητα του SARS-COV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 457,
"text": "από άτομο σε άτομο,"
}
],
"id": 2967,
"question": "Πώς μπορεί να εξαπλωθεί το 2019-nCov;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 3101,
"text": "ελαφρώς χαμηλότερο βασικό αναπαραγωγικό αριθμό."
}
],
"id": 2970,
"question": "Τι θα σήμαινε ένα μικρότερο μέσο σειριακό διάστημα;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 2219,
"text": "75.000"
}
],
"id": 2973,
"question": "Ποια είναι η εκτίμηση του αριθμού των μολύνσεων στο Wuhan στις 25 Ιανουαρίου 2020;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 6168,
"text": "μέσω μεγάλων αναπνευστικών σταγονιδίων"
}
],
"id": 2978,
"question": "Πώς γίνεται η μετάδοση του αναπνευστικού ιού;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 6263,
"text": "μέσω αερολυμάτων λεπτών σωματιδίων"
}
],
"id": 2979,
"question": "Πώς μεταδίδονται ορισμένοι ιοί του αναπνευστικού συστήματος;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 6309,
"text": "έμμεση μετάδοση μέσω fomites"
}
],
"id": 2980,
"question": "Τι μπορεί επίσης να παίξει ρόλο;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 8140,
"text": "επειδή καθορίζει τη δύναμη της απαιτούμενης απόκρισης στη δημόσια υγεία."
}
],
"id": 2985,
"question": "Γιατί είναι σημαντικό να προσδιοριστεί το φάσμα των κλινικών εκδηλώσεων των λοιμώξεων 2019-nCoV;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος σε έξαρση των χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών: Νέοι μηχανισμοί και γνώσεις από το επιθήλιο των ανώτερων αεραγωγών Lim, Rachel Liyu; Liu, Jing; Ong, Hsiao Hui; Tan, Vivian Jiayi; Lim, Hui Fang; Chung, Kian Fan; Adcock, Ian M.; Chow, Vincent T.; Wang, De YunΗμερομηνία: 2020-02-25DOI: 10.3389/fcell.2020.00099Άδεια: cc-byAbstract: Η λοίμωξη από τον αναπνευστικό ιό είναι μια από τις κύριες πηγές επιδείνωσης των χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών. Αυτές οι παροξύνσεις συνδέονται με υψηλή νοσηρότητα και ακόμη και θνησιμότητα παγκοσμίως. Η τρέχουσα κατανόηση σχετικά με τις παροξύνσεις που προκαλούνται από ιούς είναι ότι η ιογενής λοίμωξη αυξάνει τη φλεγμονή των αεραγωγών που επιδεινώνει τα συμπτώματα της νόσου. Οι πρόσφατες εξελίξεις σε in vitro τρισδιάστατες καλλιέργειες διεπαφής αέρα-υγρού, οργανοειδείς καλλιέργειες και η χρήση νέων μοντέλων πρόκλησης ανθρώπων και ζώων έχουν προκαλέσει νέες κατανοήσεις ως προς τους μηχανισμούς των ιογενών παροξύνσεων. Σε αυτήν την ανασκόπηση, θα επικεντρωθούμε σε πρόσφατα νέα ευρήματα που διευκρινίζουν πώς οι αναπνευστικές ιογενείς λοιμώξεις μεταβάλλουν τον επιθηλιακό φραγμό στους αεραγωγούς, το μικροβιακό περιβάλλον των ανώτερων αεραγωγών, τις επιγενετικές τροποποιήσεις συμπεριλαμβανομένης της διαμόρφωσης του miRNA και άλλες αλλαγές στις ανοσολογικές αποκρίσεις στους άνω και κάτω αεραγωγούς. Αρχικά, εξετάσαμε τον επιπολασμό διαφορετικών ιογενών λοιμώξεων του αναπνευστικού που προκαλούν παροξύνσεις σε χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους των αεραγωγών. Στη συνέχεια, συνοψίσαμε επίσης πώς τα πρόσφατα μοντέλα έχουν διευρύνει την εκτίμησή μας για τους μηχανισμούς των παροξύνσεων που προκαλούνται από ιούς. Περαιτέρω τονίσαμε τη σημασία του ιού στο περιβάλλον μικροβιώματος των αεραγωγών και την επίδρασή του στην επακόλουθη βακτηριακή μόλυνση. Αυτή η ανασκόπηση ενοποιεί την κατανόηση της επαγόμενης από ιούς παρόξυνση σε χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους των αεραγωγών και υποδεικνύει μονοπάτια που μπορεί να στοχεύουν για πιο αποτελεσματική διαχείριση των χρόνιων φλεγμονωδών νόσων. Κείμενο: Ο επιπολασμός της χρόνιας φλεγμονώδους νόσου των αεραγωγών αυξάνεται παγκοσμίως, ιδιαίτερα στις ανεπτυγμένες χώρες Respiratory Disease Collaborators, 2017 Guan et al., 2018). Αυτή η ασθένεια χαρακτηρίζεται από φλεγμονή των αεραγωγών που οδηγεί σε επιπλοκές όπως βήχας, συριγμός και δύσπνοια. Η νόσος μπορεί να εκδηλωθεί τόσο στον ανώτερο αεραγωγό (όπως η χρόνια ρινοκολπίτιδα, CRS) όσο και στον κατώτερο αεραγωγό (όπως το άσθμα και η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, ΧΑΠ) που επηρεάζουν σε μεγάλο βαθμό την ποιότητα ζωής των ασθενών (Calus et al., 2012; Bao et al., 2015). Η θεραπεία και η διαχείριση ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό ως προς την αποτελεσματικότητα λόγω της πολυπλοκότητας και της ετερογένειας της νόσου. Αυτό περιπλέκεται περαιτέρω από την επίδραση των επεισοδιακών παροξύνσεων της νόσου, που ορίζονται ως επιδείνωση των συμπτωμάτων της νόσου, όπως συριγμός, βήχας, δύσπνοια και σφίξιμο στο στήθος (Xepapadaki and Papadopoulos, 2010). Τέτοιες παροξύνσεις οφείλονται στην επίδραση της ενισχυμένης οξείας φλεγμονής των αεραγωγών που επηρεάζει και επιδεινώνει τα συμπτώματα της υπάρχουσας νόσου (Hashimoto et al., 2008; Viniol και Vogelmeier, 2018). Αυτές οι οξείες παροξύνσεις είναι η κύρια αιτία νοσηρότητας και μερικές φορές θνησιμότητας στους ασθενείς, καθώς και με αποτέλεσμα μεγάλες οικονομικές επιβαρύνσεις παγκοσμίως. Ωστόσο, λόγω των πολύπλοκων αλληλεπιδράσεων μεταξύ του ξενιστή και των παραγόντων παρόξυνσης, οι μηχανισμοί έξαρσης μπορεί να διαφέρουν σημαντικά σε διαφορετικά άτομα κάτω από διάφορους παράγοντες ενεργοποίησης. Οι οξείες παροξύνσεις οφείλονται συνήθως στην παρουσία περιβαλλοντικών παραγόντων όπως αλλεργιογόνων, ρύπων, καπνού, κρύου ή ξηρού αέρα και παθογόνων μικροβίων στον αεραγωγό (Gautier and Charpin, 2017; Viniol και Vogelmeier, 2018). Αυτοί οι παράγοντες προκαλούν μια ανοσολογική απόκριση που οδηγεί σε διείσδυση ενεργοποιημένων ανοσοκυττάρων που απελευθερώνουν περαιτέρω φλεγμονώδεις μεσολαβητές που προκαλούν οξέα συμπτώματα όπως αυξημένη παραγωγή βλέννας, βήχα, συριγμό και δύσπνοια. Μεταξύ αυτών των παραγόντων, η ιογενής λοίμωξη είναι μία από τις κύριες αιτίες των παροξύνσεων του άσθματος που αντιπροσωπεύουν έως και 80-90% και 45-80% των παροξύνσεων σε παιδιά και ενήλικες αντίστοιχα (Grissell et al., 2005; Ξεπαπαδάκη και Παπαδόπουλος, 2010; Jartti και Gern, 2017; Adeli et al., 2019). Η συμμετοχή του ιού στην παρόξυνση της ΧΑΠ είναι επίσης εξίσου υψηλή, καθώς έχει ανιχνευθεί στο 30-80% των οξέων παροξύνσεων της ΧΑΠ (Kherad et al., 2010; Jafarinejad et al., 2017; Stolz et al., 2019). Ενώ ο επιπολασμός των ιογενών παροξύνσεων στο CRS είναι ακόμα ασαφής, ο επιπολασμός του είναι πιθανό να είναι υψηλός λόγω της παρόμοιας φλεγμονώδους φύσης αυτών των ασθενειών (Rowan et al., 2015; Tan et al., 2017). Ένας από τους λόγους εμπλοκής των αναπνευστικών ιών στις παροξύνσεις είναι η ευκολία μετάδοσης και μόλυνσης τους (Kutter et al., 2018). Επιπλέον, η υψηλή ποικιλομορφία των αναπνευστικών ιών μπορεί επίσης να συμβάλει σε παροξύνσεις διαφορετικής φύσης και σοβαρότητας (Busse et al., 2010; Costa et al., 2014; Jartti και Gern, 2017). Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να εντοπιστούν οι ακριβείς μηχανισμοί που υποστηρίζουν τις ιογενείς παροξύνσεις σε ευαίσθητα άτομα, προκειμένου να διαχειριστούν σωστά τις παροξύνσεις μέσω συμπληρωματικών θεραπειών που μπορεί να ανακουφίσουν τα συμπτώματα έξαρσης ή να αποτρέψουν σοβαρές παροξύνσεις. φλεγμονώδεις ασθένειες, ο ανώτερος αεραγωγός παραμένει το πρώτο σημείο επαφής με πηγές έξαρσης. Ως εκ τούτου, η αλληλεπίδρασή τους με τους παράγοντες έξαρσης μπορεί να συμβάλει άμεσα στις επακόλουθες αποκρίσεις στον κατώτερο αεραγωγό, σύμφωνα με την υπόθεση \"United Airway\". Για να αποσαφηνιστεί η αλληλεπίδραση των αεραγωγών του ξενιστή με τους ιούς που οδηγούν σε παροξύνσεις, εστιάζουμε την ανασκόπησή μας στα πρόσφατα ευρήματα αλληλεπίδρασης του ιού με τον ανώτερο αεραγωγό. Συγκεντρώσαμε πώς οι επαγόμενες από ιούς αλλαγές στον ανώτερο αεραγωγό μπορούν να συμβάλουν σε παροξύνσεις της χρόνιας φλεγμονώδους νόσου των αεραγωγών, για να παρέχουμε μια ενιαία διευκρίνιση των πιθανών μηχανισμών παροξύνσεων που προκαλούνται κυρίως από λοιμώξεις του ανώτερου αεραγωγού. Παρά το γεγονός ότι αποτελούν κύρια αιτία έξαρσης, αναφορές συνδέουν τους ιούς του αναπνευστικού με την οξεία Οι παροξύνσεις αρχίζουν να εμφανίζονται μόνο στα τέλη της δεκαετίας του 1950 (Pattemore et al., 1992). με βακτηριακές λοιμώξεις που προηγουμένως θεωρούνταν ως ο πιθανός ένοχος για οξεία έξαρση (Stevens, 1953; Message και Johnston, 2002). Ωστόσο, με την έλευση της τεχνολογίας PCR, περισσότεροι ιοί ανακτήθηκαν κατά τη διάρκεια περιστατικών οξέων παροξύνσεων και αναφορές που εμπλέκουν τον ρόλο τους εμφανίστηκαν στα τέλη της δεκαετίας του 1980 (Message and Johnston, 2002). Ο ρινοϊός (RV) και ο αναπνευστικός συγκυτιακός ιός (RSV) είναι οι κυρίαρχοι ιοί που συνδέονται με την ανάπτυξη και την έξαρση χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών (Jartti and Gern, 2017). Άλλοι ιοί όπως ο ιός της παραγρίππης (PIV), ο ιός της γρίπης (IFV) και ο αδενοϊός (AdV) έχουν επίσης εμπλακεί σε οξείες παροξύνσεις αλλά σε πολύ μικρότερο βαθμό (Johnston et al., 2005; Oliver et al., 2014; Ko et al., 2019). Πιο πρόσφατα, άλλοι ιοί συμπεριλαμβανομένου του bocavirus (BoV), του ανθρώπινου μεταπνευμοϊού (HMPV), ορισμένων στελεχών του κορωνοϊού (CoV), ενός συγκεκριμένου στελέχους εντεροϊού (EV) EV-D68, του ανθρώπινου κυτταρομεγαλοϊού (hCMV) και του ιού του απλού έρπητα (HSV) έχουν αναφερθεί καθώς συμβάλλει σε οξείες παροξύνσεις. Το κοινό χαρακτηριστικό αυτών των ιών είναι ότι μπορούν να μολύνουν τόσο τον άνω όσο και/ή τον κάτω αεραγωγό, αυξάνοντας περαιτέρω τις φλεγμονώδεις καταστάσεις στον άρρωστο αεραγωγό (Mallia and Johnston, 2006; Britto et al., 2017). Οι αναπνευστικοί ιοί κυρίως μολύνουν και αναπαράγονται εντός των επιθηλιακών κυττάρων των αεραγωγών. Κατά τη διάρκεια της διαδικασίας αντιγραφής, τα κύτταρα απελευθερώνουν αντιιικούς παράγοντες και κυτοκίνες που μεταβάλλουν την τοπική φλεγμονή των αεραγωγών και τη θέση των αεραγωγών (Busse et al., 2010). Σε έναν υγιή αεραγωγό, η φλεγμονή οδηγεί κανονικά σε φλεγμονώδεις αποκρίσεις τύπου 1 που συνίστανται στην ενεργοποίηση μιας αντιϊκής κατάστασης και στη διήθηση των αντιιικών τελεστών κυττάρων. Αυτό τελικά έχει ως αποτέλεσμα την επίλυση της φλεγμονώδους απόκρισης και την κάθαρση της ιογενούς λοίμωξης (Vareille et al., 2011; Braciale et al., 2012). Ωστόσο, σε μια χρόνια φλεγμονή των αεραγωγών, οι αποκρίσεις κατά του ιού μπορεί να είναι εξασθενημένες ή αποκλίνουσες, προκαλώντας παρατεταμένη φλεγμονή και εσφαλμένη διήθηση, με αποτέλεσμα την έξαρση των συμπτωμάτων τους (Mallia and Johnston, 2006; Dougherty και Fahy, 2009; Busse et al., 2010; Britto et al., 2017; Linden et al., 2019). Αυτό συνήθως επιδεινώνεται περαιτέρω από την αυξημένη ευαισθησία των ασθενών με χρόνια φλεγμονώδη νόσο των αεραγωγών προς ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού, αυξάνοντας έτσι τη συχνότητα παρόξυνσης συνολικά (Dougherty and Fahy, 2009; Busse et al., 2010; Linden et al., 2019). Επιπλέον, λόγω των διαφορετικών κύκλων αντιγραφής και της απόκρισης έναντι των μυριάδων αναπνευστικών ιών, κάθε αναπνευστικός ιός μπορεί επίσης να συμβάλλει σε παροξύνσεις μέσω διαφορετικών μηχανισμών που μπορεί να αλλάξουν τη βαρύτητά τους. Ως εκ τούτου, αυτή η ανασκόπηση θα επικεντρωθεί στη συλλογή και τη συλλογή των σημερινών γνωστών μηχανισμών παρόξυνσης των χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών που προκαλείται από ιούς. καθώς και τη σύνδεση της διαφορετικής παθογένειας ιογενούς λοίμωξης για την αποσαφήνιση άλλων πιθανών τρόπων με τους οποίους η μόλυνση μπορεί να επιδεινώσει τη νόσο. Η ανασκόπηση θα χρησιμεύσει για την παροχή περαιτέρω κατανόησης της επαγόμενης από τον ιό παρόξυνσης για τον εντοπισμό πιθανών μονοπατιών και μηχανισμών παθογένεσης που μπορεί να στοχεύουν ως συμπληρωματική φροντίδα για τη διαχείριση και την πρόληψη της παρόξυνσης. Μια τέτοια προσέγγιση μπορεί να είναι κλινικά σημαντική λόγω της τρέχουσας σπανιότητας αντιιικών φαρμάκων για τη διαχείριση παροξύνσεων που προκαλούνται από ιούς. Αυτό θα βελτιώσει την ποιότητα ζωής των ασθενών με χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους των αεραγωγών. Μόλις διαπιστώθηκε η σχέση μεταξύ ιογενούς λοίμωξης και οξέων παροξύνσεων της χρόνιας φλεγμονώδους νόσου των αεραγωγών, υπήρξαν πολλές αναφορές σχετικά με τους μηχανισμούς που κρύβονται πίσω από την έξαρση που προκαλείται από την ιογενή λοίμωξη του αναπνευστικού. Κατά τη μόλυνση του ξενιστή, οι ιοί προκαλούν μια φλεγμονώδη απόκριση ως μέσο αντιμετώπισης της μόλυνσης. Γενικά, τα μολυσμένα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών απελευθερώνουν ιντερφερόνες τύπου Ι (IFNα/β) και τύπου III (IFNλ), κυτοκίνες και χημειοκίνες όπως IL-6, IL-8, IL-12, RANTES, φλεγμονώδη πρωτεΐνη μακροφάγου 1α (MIP-1α) και μονοκυτταρική χημειοτακτική πρωτεΐνη 1 (MCP-1) (Wark and Gibson, 2006; Matsukura et al., 2013). Αυτά, με τη σειρά τους, επιτρέπουν τη διήθηση των έμφυτων ανοσοκυττάρων και των επαγγελματικών κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο (APCs) που στη συνέχεια θα απελευθερώσουν ειδικούς μεσολαβητές για να διευκολύνουν τη στόχευση και την κάθαρση του ιού, συμπεριλαμβανομένης της ιντερφερόνης τύπου II (IFNγ), IL-2, IL-4 , IL-5, IL-9 και IL-12 (Wark and Gibson, 2006; Singh et al., 2010; Braciale et al., 2012). Αυτοί οι παράγοντες ενισχύουν την τοπική φλεγμονή και τη διήθηση κοκκιοκυττάρων, Τ-κυττάρων και Β-κυττάρων (Wark and Gibson, 2006; Braciale et al., 2012). Η αυξημένη φλεγμονή, με τη σειρά της, επιδεινώνει τα συμπτώματα των παθήσεων των αεραγωγών. Επιπλέον, σε ασθενείς με άσθμα και ασθενείς με CRS με ρινικό πολύποδα (CRSwNP), ιογενείς λοιμώξεις όπως η RV και η RSV προάγουν μια προκατειλημμένη ανοσοαπόκριση τύπου 2 (Becker, 2006 ; Jackson et al., 2014; Jurak et al., 2018). Αυτό ενισχύει τη βασική φλεγμονή τύπου 2 με αποτέλεσμα μεγαλύτερη απελευθέρωση IL-4, IL-5, IL-13, RANTES και ηοταξίνης και περαιτέρω αύξηση της ηωσινοφιλίας, ενός βασικού παθολογικού παράγοντα του άσθματος και του CRSwNP (Wark and Gibson, 2006; Singh et al., 2010; Chung et al., 2015; Dunican και Fahy, 2015). Η αυξημένη ηωσινοφιλία, με τη σειρά της, επιδεινώνει τα κλασικά συμπτώματα της νόσου και μπορεί περαιτέρω να οδηγήσει σε απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις λόγω δυσκολιών στην αναπνοή. Από την άλλη πλευρά, οι ασθενείς με ΧΑΠ και οι ασθενείς με CRS χωρίς ρινικό πολύποδα (CRSsNP) είναι πιο ουδετερόφιλοι στη φύση τους λόγω της έκφρασης χημειοελκτικών ουδετερόφιλων όπως CXCL9, CXCL10 και CXCL11 (Cukic et al., 2012; Brightling and Greening, 2019). Η παθολογία αυτών των παθήσεων των αεραγωγών χαρακτηρίζεται από αναδιαμόρφωση των αεραγωγών λόγω της παρουσίας παραγόντων αναδιαμόρφωσης όπως οι μεταλλοπρωτεϊνάσες μήτρας (MMPs) που απελευθερώνονται από διηθητικά ουδετερόφιλα (Linden et al., 2019). Οι ιογενείς λοιμώξεις σε τέτοιες καταστάσεις θα προκαλέσουν στη συνέχεια αυξημένη ουδετερόφιλη ενεργοποίηση. επιδείνωση των συμπτωμάτων και αναδιαμόρφωση των αεραγωγών στον αεραγωγό, επιδεινώνοντας έτσι τη ΧΑΠ, το CRSsNP και ακόμη και το CRSwNP σε ορισμένες περιπτώσεις (Wang et al., 2009; Tacon et al., 2010; Linden et al., 2019) Μια επιθηλιοκεντρική οδός συναγερίνης γύρω από την IL-25, την IL-33 και τη θυμική στρωματική λεμφοποιητίνη (TSLP) και η αλληλεπίδρασή τους με τα έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα της ομάδας 2 (ILC2) έχει επίσης αναγνωριστεί πρόσφατα (Nagarkar et al., 2012; Hong et al., 2018; Allinne et al., 2019). Οι IL-25, IL-33 και TSLP είναι φλεγμονώδεις κυτοκίνες τύπου 2 που εκφράζονται από τα επιθηλιακά κύτταρα μετά από τραυματισμό του επιθηλιακού φραγμού (Gabryelska et al., 2019; Roan et al., 2019). Τα ILC2 είναι μια ομάδα λεμφοειδών κυττάρων που στερούνται υποδοχείς Β και Τ κυττάρων, αλλά παίζουν κρίσιμο ρόλο στην έκκριση κυτοκινών τύπου 2 για τη διαιώνιση της φλεγμονής τύπου 2 όταν ενεργοποιούνται (Scanlon and McKenzie, 2012; Li και Hendriks, 2013). Σε περίπτωση ιογενούς λοίμωξης, ο κυτταρικός θάνατος και ο τραυματισμός του επιθηλιακού φραγμού θα προκαλέσουν επίσης την έκφραση των IL-25, IL-33 και TSLP, με αυξημένη έκφραση σε φλεγμονώδη αεραγωγό (Allakhverdi et al., 2007; Goldsmith et al., 2012; Byers et al., 2013; Shaw et al., 2013; Beale et al., 2014; Jackson et al., 2014; Uller and Persson, 2018. Ravanetti et al., 2019). Αυτές οι 3 κυτοκίνες στη συνέχεια λειτουργούν συντονισμένα για να ενεργοποιήσουν τα ILC2 για να εκκρίνουν περαιτέρω τις κυτοκίνες τύπου 2 IL-4, IL-5 και IL-13 που επιδεινώνουν περαιτέρω τη φλεγμονή τύπου 2 στον αεραγωγό προκαλώντας οξεία έξαρση (Camelo et al., 2017). Στην περίπτωση της ΧΑΠ, η αυξημένη ενεργοποίηση της ILC2, η οποία διατηρεί την ικανότητα διαφοροποίησης σε ILC1, μπορεί επίσης να αυξήσει περαιτέρω την ουδετεροφιλική απόκριση και να επιδεινώσει περαιτέρω την έξαρση (Silver et al., 2016). Είναι ενδιαφέρον ότι αυτοί οι παράγοντες δεν απελευθερώνονται σε μεγάλο βαθμό και δεν ενεργοποιούν μια απόκριση ILC2 κατά τη διάρκεια ιογενούς μόλυνσης σε υγιή άτομα (Yan et al., 2016; Tan et al., 2018a); παρά την αύξηση μιας παρόξυνσης τύπου 2 σε χρόνια φλεγμονώδεις αεραγωγούς (Jurak et al., 2018) . Αυτοί οι κλασικοί μηχανισμοί οξέων παροξύνσεων που προκαλούνται από ιούς συνοψίζονται στο Σχήμα 1. Καθώς η ολοκλήρωση της ιολογίας, της μικροβιολογίας και της ανοσολογίας της ιογενούς λοίμωξης γίνεται πιο αλληλένδετη, πρόσθετοι παράγοντες και ΕΙΚΟΝΑ 1 | Τρέχουσα κατανόηση της επαγόμενης από ιούς επιδείνωσης των χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών. Κατά τη μόλυνση από τον ιό στον αεραγωγό, η αντιική κατάσταση θα ενεργοποιηθεί για να καθαρίσει το εισβάλλον παθογόνο από τον αεραγωγό. Η ανοσοαπόκριση και οι παράγοντες τραυματισμού που απελευθερώνονται από το μολυσμένο επιθήλιο θα επάγουν κανονικά μια ταχεία ανοσία τύπου 1 που διευκολύνει την κάθαρση του ιού. Ωστόσο, στον φλεγμονώδη αεραγωγό, οι κυτοκίνες και οι χημειοκίνες που απελευθερώθηκαν αντί αυτού αύξησαν τη φλεγμονή που υπάρχει στον χρόνια φλεγμονώδη αεραγωγό, ενισχύοντας την ουδετερόφιλη διήθηση στον αεραγωγό ΧΑΠ και την ηωσινόφιλη διήθηση στον ασθματικό αεραγωγό. Το αποτέλεσμα ενισχύεται επίσης περαιτέρω από τη συμμετοχή των κυττάρων Th1 και ILC1 στον αεραγωγό ΧΑΠ. και κύτταρα Th2 και ILC2 στον ασθματικό αεραγωγό. Σύνορα στην Κυτταρική και Αναπτυξιακή Βιολογία | Οι μηχανισμοί του www.frontiersin.org έχουν εμπλακεί σε οξείες παροξύνσεις κατά τη διάρκεια και μετά από ιογενή μόλυνση (Murray et al., 2006). Οι Murray et al. (2006) έχει υπογραμμίσει τη συνεργιστική επίδραση της ιογενούς λοίμωξης με άλλους ευαισθητοποιητικούς παράγοντες στην πρόκληση πιο σοβαρών οξειών παροξύνσεων στον αεραγωγό. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα όταν δεν συνέβησαν όλα τα περιστατικά έξαρσης κατά τη διάρκεια της ιογενούς λοίμωξης, αλλά μπορεί επίσης να εμφανιστούν πολύ μετά την κάθαρση του ιού (Kim et al., 2008; Stolz et al., 2019) συγκεκριμένα την καθυστερημένη έναρξη μιας βακτηριακής λοίμωξης (Singanayagam et al., 2018 (Singanayagam et al., , 2019a. Επιπλέον, οι ιοί δεν χρειάζεται να μολύνουν απευθείας τον κατώτερο αεραγωγό για να προκαλέσουν οξεία έξαρση, καθώς το ρινικό επιθήλιο παραμένει η κύρια εστία των περισσότερων λοιμώξεων. Επιπλέον, δεν θα οδηγήσουν όλες οι ιογενείς λοιμώξεις του αεραγωγού σε οξείες παροξύνσεις, υποδηλώνοντας μια πιο περίπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ του ιού και του επιθηλίου των ανώτερων αεραγωγών που συνεργάζονται με το τοπικό περιβάλλον των αεραγωγών σύμφωνα με την υπόθεση του «ενωμένου αεραγωγού» (Kurai et al., 2013 ) . Από την άλλη πλευρά, οι ιογενείς λοιμώξεις ή τα συστατικά τους επιμένουν σε ασθενείς με χρόνια φλεγμονώδη νόσο των αεραγωγών (Kling et al., 2005; Wood et al., 2011; Ravi et al., 2019). Ως εκ τούτου, η παρουσία τους μπορεί να αλλάξει περαιτέρω το τοπικό περιβάλλον και να συμβάλει σε τρέχουσες και μελλοντικές παροξύνσεις. Μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να εκτελούνται με τη χρήση μεταγονιδιωματικών επιπλέον της ανάλυσης PCR για τον προσδιορισμό της συμβολής του μικροβιώματος και του μυκοβιώματος στις ιογενείς λοιμώξεις. Σε αυτήν την ανασκόπηση, επισημαίνουμε πρόσφατα δεδομένα σχετικά με ιικές αλληλεπιδράσεις με το επιθήλιο των αεραγωγών που θα μπορούσαν επίσης να συμβάλουν ή να επιδεινώσουν περαιτέρω, οξείες παροξύνσεις χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών. Οι ασθενείς με χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους των αεραγωγών έχουν μειωμένη ή μειωμένη ικανότητα κάθαρσης του ιού (Hammond et al., 2015; McKendry et al., 2016; Akbarshahi et al., 2018; Gill et al., 2018; Wang et al., 2018; Singanayagam et al., 2019β). Η εξασθένησή τους προέρχεται από μια λοξή φλεγμονώδη απόκριση τύπου 2 η οποία στερεί τον αεραγωγό από σημαντικά ανταποκρινόμενα στον τύπο 1 κύτταρα CD8 που είναι υπεύθυνα για την πλήρη κάθαρση των μολυσμένων από τον ιό κυττάρων (Becker, 2006; McKendry et al., 2016). Αυτό είναι ιδιαίτερα εμφανές σε ασθενείς τύπου 1 ιούς που προκαλούν φλεγμονή όπως ο RV και ο RSV (Kling et al., 2005; Wood et al., 2011; Ravi et al., 2019). Επιπλέον, υπάρχουν επίσης ενδείξεις μειωμένης παραγωγής ιντερφερόνης τύπου Ι (IFNβ) και III (IFNλ) λόγω λοξής φλεγμονής τύπου 2, η οποία συμβάλλει στην ατελή κάθαρση του ιού με αποτέλεσμα την επιμονή των ιικών συστατικών ή του ζωντανού ιού στον αεραγωγό. επιθήλιο (Contoli et al., 2006; Hwang et al., 2019; Wark, 2019). Λόγω των ιικών συστατικών που παραμένουν στον αεραγωγό, τα αντιιικά γονίδια όπως οι ιντερφερόνες τύπου Ι, οι παράγοντες ενεργοποίησης των φλεγμονωδών σωμάτων και οι κυτοκίνες παρέμειναν ενεργοποιημένα με αποτέλεσμα την παρατεταμένη φλεγμονή των αεραγωγών (Wood et al., 2011; Essaidi-Laziosi et al., 2018) . Αυτοί οι παράγοντες ενισχύουν τη διήθηση των κοκκιοκυττάρων παρατείνοντας έτσι τα συμπτώματα έξαρσης. Τέτοια επίμονη φλεγμονή μπορεί επίσης να βρεθεί σε ιούς DNA όπως οι AdV, hCMV και HSV, των οποίων οι λοιμώξεις γενικά επιμένουν περισσότερο (Imperiale and Jiang, 2015), συμβάλλοντας περαιτέρω στη χρόνια ενεργοποίηση της φλεγμονής όταν μολύνουν τον αεραγωγό (Yang et al., 2008 ; Morimoto et al., 2009; Imperiale και Jiang, 2015; Lan et al., 2016; Tan et al., 2016; Kowalski et al., 2017). Με αυτή τη σημείωση, ο ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV), ένας ιός DNA που σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με καρκίνους κεφαλής και τραχήλου και αναπνευστική θηλωμάτωση, συνδέεται επίσης με τη χρόνια φλεγμονή που προηγείται των κακοηθειών (de Visser et al., 2005; Gillison et al., 2012; Bonomi et al., 2014; Fernandes et al., 2015). Επομένως, ο ρόλος της λοίμωξης από τον HPV στην πρόκληση χρόνιας φλεγμονής στον αεραγωγό και η συσχέτισή τους με παροξύνσεις χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών, που ελάχιστα έχει διερευνηθεί, θα πρέπει να διερευνηθεί στο μέλλον. Επιπλέον, η επιμονή του ιού που οδηγεί σε συνεχή έκφραση αντιιικών γονιδίων μπορεί επίσης να οδηγήσει στην ανάπτυξη ανθεκτικότητας στα στεροειδή, η οποία παρατηρείται με τη μόλυνση από RV, RSV και PIV (Chi et al., 2011; Ford et al., 2013; Papi et al., 2013). Η χρήση στεροειδών για την καταστολή της φλεγμονής μπορεί επίσης να προκαλέσει τον ιό να παραμείνει περισσότερο στον αεραγωγό λόγω της έλλειψης αντιϊκής κάθαρσης (Kim et al., 2008; Hammond et al., 2015; Hewitt et al., 2016; McKendry et al., 2016; Singanayagam et al., 2019β). Η ταυτόχρονη ανάπτυξη αντίστασης στα στεροειδή μαζί με την επαναλαμβανόμενη ή παρατεταμένη ιογενή λοίμωξη πρόσθεσαν επομένως σημαντικό βάρος στη διαχείριση της οξείας παροξύνσεως, η οποία θα πρέπει να αποτελέσει το μελλοντικό επίκεντρο της έρευνας για την επίλυση των διπλών επιπλοκών που προκύπτουν από την ιογενή λοίμωξη. ιοί που προκαλούν ισχυρή φλεγμονή τύπου 1 και κυτταρικό θάνατο όπως η IFV (Yan et al., 2016; Guibas et al., 2018) και ορισμένους CoV (συμπεριλαμβανομένου του ιού COVID-19 που εμφανίστηκε πρόσφατα) (Tao et al., 2013; Yue et al., 2018; Zhu et al., 2020), μπορεί να μην προκαλέσει παρατεταμένη φλεγμονή λόγω ισχυρής επαγωγής αντιϊκής κάθαρσης. Αυτές οι λοιμώξεις, ωστόσο, προκαλούν μαζική βλάβη και κυτταρικό θάνατο στον επιθηλιακό φραγμό, τόσο πολύ που οι περιοχές του επιθηλίου μπορεί να απουσιάζουν εντελώς μετά τη μόλυνση (Yan et al., 2016; Tan et al., 2019). Παράγοντες όπως το RANTES και το CXCL10, που στρατολογούν κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος για να προκαλέσουν απόπτωση, επάγονται έντονα από μολυσμένο με IFV επιθήλιο (Ampomah et al., 2018; Tan et al., 2019). Επιπλέον, νεκροπτωτικοί παράγοντες όπως το RIP3 ενισχύουν περαιτέρω τους κυτταρικούς θανάτους στο μολυσμένο με IFV επιθήλιο. Ο μαζικός κυτταρικός θάνατος που προκαλείται μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση της οξείας έξαρσης λόγω της απελευθέρωσης του κυτταρικού περιεχομένου τους στον αεραγωγό, προκαλώντας περαιτέρω μια φλεγμονώδη απόκριση στον αεραγωγό (Guibas et al., 2018). Επιπλέον, η καταστροφή του επιθηλιακού φραγμού μπορεί να προκαλέσει περαιτέρω επαφή με άλλα παθογόνα και αλλεργιογόνα στον αεραγωγό που μπορεί στη συνέχεια να παρατείνει τις παροξύνσεις ή να οδηγήσει σε νέες παροξύνσεις. Η καταστροφή του επιθηλίου μπορεί επίσης να προάγει περαιτέρω αναδιαμόρφωση του επιθηλίου κατά την αναγέννησή του, καθώς η ιογενής λοίμωξη προκαλεί την έκφραση γονιδίων αναδιαμόρφωσης όπως τα MMPs και οι αυξητικοί παράγοντες. Λοιμώξεις που προκαλούν μαζική καταστροφή του επιθηλίου, όπως η IFV, συνήθως καταλήγουν σε σοβαρές οξείες παροξύνσεις με μη κλασικά συμπτώματα χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών. Ευτυχώς, διατίθενται ετήσια εμβόλια για την πρόληψη των λοιμώξεων από IFV (Vasileiou et al., 2017; Zheng et al., 2018); και συνιστάται στους ασθενείς με χρόνια φλεγμονώδη νόσο των αεραγωγών να λαμβάνουν τον ετήσιο εμβολιασμό τους κατά της γρίπης ως το καλύτερο μέσο για την πρόληψη της σοβαρής έξαρσης που προκαλείται από IFV. Ένας άλλος μηχανισμός που μπορούν να χρησιμοποιήσουν οι ιογενείς λοιμώξεις για να οδηγήσουν σε οξείες παροξύνσεις είναι η πρόκληση αγγειοδιαστολής ή στενών παραγόντων ανοίγματος συνδέσμων που μπορεί να αύξηση του ρυθμού διείσδυσης. Η μόλυνση με ένα πλήθος αναπνευστικών ιών προκαλεί διακοπή των στενών συνδέσεων με αποτέλεσμα την αύξηση του ποσοστού διείσδυσης του ιού. Αυτό αυξάνει επίσης τις πιθανότητες να έρθουν αλλεργιογόνα σε επαφή με κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος των αεραγωγών. Για παράδειγμα, η λοίμωξη από IFV βρέθηκε ότι επάγει την ογκοστατίνη M (OSM) η οποία προκαλεί σφιχτό άνοιγμα της διασταύρωσης (Pothoven et al., 2015; Tian et al., 2018). Ομοίως, οι λοιμώξεις από RV και RSV συνήθως προκαλούν σφιχτό άνοιγμα της διασταύρωσης, το οποίο μπορεί επίσης να αυξήσει τον ρυθμό διήθησης των ηωσινόφιλων και επομένως να επιδεινώσει τα κλασικά συμπτώματα των χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών (Sajjan et al., 2008; Kast et al., 2017; Kim et al., 2018). Επιπλέον, η έκφραση αγγειοδιασταλτικών παραγόντων και υγρών ομοιοστατικών παραγόντων όπως η αγγειοποιητίνη 4 (ANGPTL4) και το βακτηριοκτόνο/αυξάνουσα διαπερατότητα μέλος της οικογένειας A1 (BPIFA1) σχετίζονται επίσης με ιογενείς λοιμώξεις και ανάπτυξη πνευμονίας, που μπορεί να επιδεινώσουν τη φλεγμονή στο κάτω αεραγωγός Akram et al., 2018). Αυτοί οι παράγοντες μπορεί να χρησιμεύσουν ως στόχοι για την πρόληψη παροξύνσεων που προκαλούνται από ιούς κατά τη διαχείριση της οξείας παροξύνσεως χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών. Ένας άλλος πρόσφατος τομέας ενδιαφέροντος είναι η σχέση μεταξύ των παροξύνσεων άσθματος και ΧΑΠ και η συσχέτισή τους με το μικροβίωμα των αεραγωγών. Η ανάπτυξη χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών συνήθως συνδέεται με συγκεκριμένα βακτηριακά είδη στο μικροβίωμα που μπορεί να ευδοκιμήσουν στο περιβάλλον της φλεγμονής των αεραγωγών (Diver et al., 2019). Σε περίπτωση ιογενούς λοίμωξης όπως η λοίμωξη από RV, η επίδραση που προκαλείται από τον ιό μπορεί να αποσταθεροποιήσει την ισορροπία του μικροβιώματος που υπάρχει (Molyneaux et al., 2013; Kloepfer et al., 2014; Kloepfer et al., 2017; Jubinville et al., 2018; van Rijn et al., 2019). Επιπλέον, η ιογενής λοίμωξη μπορεί να διαταράξει τις αποικίες βιοφίλμ στο μικροβίωμα του ανώτερου αεραγωγού (π.χ. Streptococcus pneumoniae) που θα απελευθερωθεί στον κατώτερο αεραγωγό και θα επιδεινώσει τη φλεγμονή (Marks et al., 2013; Chao et al., 2014). Επιπλέον, μια ιογενής λοίμωξη μπορεί επίσης να αλλάξει το προφίλ των θρεπτικών συστατικών στον αεραγωγό μέσω της απελευθέρωσης προηγουμένως απρόσιτων θρεπτικών συστατικών που θα μεταβάλλουν την ανάπτυξη των βακτηρίων (Siegel et al., 2014; Mallia et al., 2018). Επιπλέον, η αποσταθεροποίηση επιδεινώνεται περαιτέρω από εξασθενημένη βακτηριακή ανοσολογική απόκριση, είτε από άμεσες ιικές επιδράσεις, είτε από χρήση κορτικοστεροειδών για την καταστολή των συμπτωμάτων έξαρσης (Singanayagam et al., 2018 (Singanayagam et al., , 2019a Wang et al., 2019a Wang et al. Finney et al., 2019). Όλα αυτά μπορεί σταδιακά να οδηγήσουν σε πιο εκτεταμένο αποτέλεσμα όταν η φυσιολογική χλωρίδα αντικατασταθεί με ευκαιριακά παθογόνα, αλλάζοντας τα φλεγμονώδη προφίλ (Teo et al., 2018). Αυτές οι αλλαγές μπορεί με τη σειρά τους να οδηγήσουν σε πιο σοβαρές και συχνές οξείες παροξύνσεις λόγω της αλληλεπίδρασης μεταξύ ιού και παθογόνων βακτηρίων στην επιδείνωση των χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών (Wark et al., 2013; Singanayagam et al., 2018). Για την εξουδετέρωση αυτών των επιπτώσεων, οι θεραπείες που βασίζονται στο μικροβίωμα βρίσκονται σε αρχικό στάδιο, αλλά έχουν δείξει αποτελεσματικότητα στις θεραπείες του συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου αποκαθιστώντας το εντερικό μικροβίωμα (Bakken et al., 2011). Περαιτέρω έρευνα μπορεί να γίνει με παρόμοιο τρόπο ώστε το μικροβίωμα των αεραγωγών να είναι σε θέση να αποκαταστήσει το μικροβίωμα μετά από διάσπαση από ιογενή λοίμωξη. Οι ιογενείς λοιμώξεις μπορεί να προκαλέσουν διακοπή της λειτουργίας του βλεννογόνου, ένα σημαντικό συστατικό του επιθηλιακού φραγμού. Βελονιδικές πρωτεΐνες ΕΙΚΟΝΑ 2 | Αλλαγές στο επιθήλιο των ανώτερων αεραγωγών που συμβάλλουν στην ιογενή έξαρση σε χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες των αεραγωγών. Το επιθήλιο του ανώτερου αεραγωγού είναι το κύριο σημείο επαφής/λοίμωξης των περισσότερων ιών του αναπνευστικού. Ως εκ τούτου, η μόλυνση του από ιούς του αναπνευστικού μπορεί να έχει εκτεταμένες συνέπειες στην αύξηση και τη συνέργεια τρεχουσών και μελλοντικών οξειών παροξύνσεων. Η καταστροφή του επιθηλιακού φραγμού, της λειτουργίας του βλεννογόνου και του κυτταρικού θανάτου των επιθηλιακών κυττάρων χρησιμεύει στην αύξηση της επαφής μεταξύ των περιβαλλοντικών παραγόντων με τον κατώτερο αεραγωγό και τα μόνιμα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Το άνοιγμα της σφιχτής διασταύρωσης αυξάνοντας τη διαρροή αυξάνει περαιτέρω τη φλεγμονή και τις παροξύνσεις. Επιπλέον, οι ιογενείς λοιμώξεις συνήθως συνοδεύονται από οξειδωτικό στρες που θα αυξήσει περαιτέρω την τοπική φλεγμονή στον αεραγωγό. Η απορρύθμιση της φλεγμονής μπορεί να επιδεινωθεί περαιτέρω με τη διαμόρφωση των miRNAs και την επιγενετική τροποποίηση, όπως η μεθυλίωση του DNA και οι τροποποιήσεις ιστόνης που προάγουν τη δυσρύθμιση στη φλεγμονή. Τέλος, η αλλαγή στο τοπικό περιβάλλον των αεραγωγών και η φλεγμονή προάγει την ανάπτυξη παθογόνων βακτηρίων που μπορεί να αντικαταστήσουν το μικροβίωμα των αεραγωγών. Επιπλέον, το φλεγμονώδες περιβάλλον μπορεί επίσης να διασπείρει τους άνω αεραγωγούς στον κάτω αεραγωγό, προκαλώντας περαιτέρω φλεγμονή και αλλοίωση του περιβάλλοντος του κατώτερου αεραγωγού, με αποτέλεσμα να παρατείνει τα επεισόδια έξαρσης μετά από ιογενή λοίμωξη. Ειδικό χαρακτηριστικό του ιού που συμβάλλει στον μηχανισμό έξαρσης (με βιβλιογραφικά στοιχεία) Παραγωγή ROS από οξειδωτικό στρες (RV, RSV, IFV, HSV) Καθώς οι RV, RSV και IFV ήταν οι πιο συχνά μελετημένοι ιοί σε χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους των αεραγωγών, οι περισσότεροι από τους ιούς που αναφέρονται είναι κυρίως αυτούς τους ιούς. Ωστόσο, οι μηχανισμοί που αναφέρονται εδώ μπορεί να ισχύουν και για άλλους ιούς, αλλά μπορεί να μην παρατίθενται, καθώς δεν εμπλέκονται στο πλαίσιο της επιδείνωσης χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών (βλ. κείμενο για συντμήσεις). που βοηθούν στη σωστή λειτουργία των κινητών βλεφαρίδων στο οι αεραγωγοί εκφράζονται ανώμαλα σε επιθηλιακά κύτταρα με βλεφαρίδες που είναι ο κύριος στόχος για μόλυνση από RV (Griggs et al., 2017). Αυτή η μορφή δευτερογενούς δυσκινησίας των βλεφαρίδων φαίνεται να είναι παρούσα με χρόνιες φλεγμονές στον αεραγωγό, αλλά οι ακριβείς μηχανισμοί είναι ακόμα άγνωστοι (Peng et al., 2019 Qiu et al., 2018). Ωστόσο, διαπιστώθηκε ότι σε ιογενείς λοιμώξεις όπως η IFV, μπορεί να υπάρξει αλλαγή στον μεταβολισμό των κυττάρων καθώς και αλλαγή στην έκφραση του βλεφαρικού γονιδίου, κυρίως με τη μορφή προς τα κάτω ρύθμισης των γονιδίων όπως η βαριά αξονική δύνεϊνη Η αλυσίδα 5 (DNAH5) και η διαφοροποίηση πολλαπλών παθήσεων και η σχετιζόμενη με τη σύνθεση DNA πρωτεΐνη του κυτταρικού κύκλου (MCIDAS) (Tan et al., 2018b. Ο πρόσφατα εμφανιζόμενος CoV της Wuhan βρέθηκε επίσης ότι μειώνει τον ακτινωτό χτύπημα σε μολυσμένο μοντέλο επιθηλιακών κυττάρων αεραγωγού (Zhu et al., 2020). Επιπλέον, ιογενείς λοιμώξεις όπως ο RSV αποδείχθηκε ότι καταστρέφουν άμεσα τις βλεφαρίδες των βλεφαρίδων κυττάρων και σχεδόν όλοι οι αναπνευστικοί ιοί μολύνουν τα βλεφαροειδή κύτταρα (Jumat et al., 2015; Yan et al., 2016; Tan et al., 2018a). Επιπλέον, η υπερπαραγωγή βλέννας μπορεί επίσης να διαταράξει την ισορροπία της βλεννογονοειδούς λειτουργίας μετά από ιογενή λοίμωξη, με αποτέλεσμα συμπτώματα οξείας έξαρσης (Zhu et al., 2009). Ως εκ τούτου, η διακοπή της κίνησης των βλεφαρίδων κατά τη διάρκεια της ιογενούς λοίμωξης μπορεί να προκαλέσει την είσοδο περισσότερου ξένου υλικού και αλλεργιογόνου στον αεραγωγό, επιδεινώνοντας τα συμπτώματα της οξείας έξαρσης και καθιστώντας πιο δύσκολη την αντιμετώπισή του. Ο μηχανισμός εμφάνισης της δευτερογενούς δυσκινησίας των κροσσών μπορεί επίσης να διερευνηθεί ως μέσο για τον περιορισμό των επιπτώσεων της οξείας έξαρσης που προκαλείται από τον ιό. Τα MicroRNA (miRNAs) είναι σύντομα μη κωδικοποιητικά RNA που εμπλέκονται στη μετα-μεταγραφική διαμόρφωση των βιολογικών διεργασιών και εμπλέκονται σε μια σειρά ασθενειών (Tan et al., 2014) . Τα miRNAs βρέθηκε ότι προκαλούνται από ιογενείς λοιμώξεις και μπορεί να παίζουν ρόλο στη ρύθμιση των αντιιικών αποκρίσεων και της φλεγμονής (Gutierrez et al., 2016; Deng et al., 2017; Feng et al., 2018). Στην περίπτωση των χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών, οι μεταβολές του miRNA που κυκλοφορούν βρέθηκαν να συνδέονται με την έξαρση των ασθενειών (Wardzynska et al., 2020). Ως εκ τούτου, είναι πιθανό ότι τέτοιες αλλαγές στο miRNA προέρχονται από το μολυσμένο επιθήλιο και τα αποκρινόμενα ανοσοκύτταρα, τα οποία μπορεί να χρησιμεύουν στην περαιτέρω απορρύθμιση της φλεγμονής των αεραγωγών που οδηγεί σε παροξύνσεις. Τόσο οι λοιμώξεις από IFV όσο και από RSV έχει αποδειχθεί ότι αυξάνουν το miR-21 και την επαυξημένη φλεγμονή σε πειραματικά μοντέλα άσθματος ποντικών, η οποία αντιστρέφεται με μια συνδυαστική θεραπεία αντι-miR-21 και κορτικοστεροειδών (Kim et al., 2017). Η λοίμωξη από IFV φαίνεται επίσης ότι αυξάνει τα miR-125a και b και το miR-132 στο επιθήλιο της ΧΑΠ που αναστέλλει τα A20 και MAVS. και p300 και IRF3, αντίστοιχα, με αποτέλεσμα αυξημένη ευαισθησία σε ιογενείς λοιμώξεις (Hsu et al., 2016 (Hsu et al., , 2017 . Αντίθετα, το miR-22 αποδείχθηκε ότι καταστέλλεται στο ασθματικό επιθήλιο σε λοίμωξη από IFV που οδηγεί σε ανώμαλη επιθηλιακή απόκριση, συμβάλλοντας σε παροξύνσεις (Moheimani et al., 2018). Εκτός από αυτές τις άμεσες ενδείξεις αλλαγών του miRNA που συμβάλλουν σε παροξύνσεις, ένας αυξημένος αριθμός miRNAs και άλλων μη κωδικοποιητικών RNA που είναι υπεύθυνα για τη διαμόρφωση του ανοσοποιητικού συστήματος βρέθηκε να αλλοιώνονται μετά από ιογενείς λοιμώξεις (Globinska et al., 2014; Feng et al., 2018; Hasegawa et al., 2018). Ως εκ τούτου, τα μη κωδικοποιητικά RNA εμφανίζονται επίσης ως στόχοι για τη ρύθμιση των αλλαγών των αεραγωγών που προκαλούνται από ιούς ως μέσο διαχείρισης της έξαρσης των χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών. Εκτός από τη διαμόρφωση του miRNA, άλλη επιγενετική τροποποίηση, όπως η μεθυλίωση του DNA, μπορεί επίσης να διαδραματίσει ρόλο στην επιδείνωση των χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών. Πρόσφατες επιγενετικές μελέτες έχουν δείξει τη συσχέτιση της επιγενετικής τροποποίησης και των χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών, και ότι το ρινικό μεθυλόμιο αποδείχθηκε ότι είναι ένας ευαίσθητος δείκτης για φλεγμονώδεις αλλαγές των αεραγωγών (Cardenas et al., 2019; Gomez, 2019). Ταυτόχρονα, φάνηκε επίσης ότι οι ιογενείς λοιμώξεις όπως ο RV και ο RSV αλλάζουν τη μεθυλίωση του DNA και τις τροποποιήσεις ιστόνης στο επιθήλιο των αεραγωγών που μπορεί να αλλάξουν τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις, οδηγώντας χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους και παροξύνσεις των αεραγωγών (McErlean et al., 2014; Pech et al., 2018; Caixia et al., 2019). Επιπλέον, οι Spalluto et al. (2017) έδειξε επίσης ότι οι αντιιικοί παράγοντες όπως η IFNγ τροποποιούν επιγενετικά την ιική αντίσταση των επιθηλιακών κυττάρων. Ως εκ τούτου, αυτό μπορεί να υποδεικνύει ότι λοιμώξεις όπως η RV και η RSV που προκαλούν ασθενώς αντιιικές αποκρίσεις μπορεί να οδηγήσουν σε μια αλλοιωμένη φλεγμονώδη κατάσταση που συμβάλλει στην περαιτέρω ιική επιμονή και επιδείνωση των χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών (Spalluto et al., 2017). Τέλος, η ιογενής λοίμωξη μπορεί έχουν ως αποτέλεσμα ενισχυμένη παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS), οξειδωτικό στρες και μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στο επιθήλιο των αεραγωγών (Kim et al., 2018; Mishra et al., 2018; Wang et al., 2018). Το επιθήλιο των αεραγωγών ασθενών με χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες των αεραγωγών βρίσκεται συνήθως σε κατάσταση συνεχούς οξειδωτικού στρες που διατηρεί τη φλεγμονή στον αεραγωγό (Barnes, 2017; van der Vliet et al., 2018). Οι ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού επιθηλίου από ιούς όπως ο IFV, ο RV, ο RSV και ο HSV μπορεί να πυροδοτήσουν την περαιτέρω παραγωγή ROS ως αντιιικού μηχανισμού Aizawa et al., 2018. Wang et al., 2018). Επιπλέον, τα κύτταρα που διεισδύουν σε απόκριση στη μόλυνση, όπως τα ουδετερόφιλα, θα πυροδοτήσουν επίσης αναπνευστική έκρηξη ως μέσο αύξησης του ROS στη μολυσμένη περιοχή. Το αυξημένο ROS και το οξειδωτικό στρες στο τοπικό περιβάλλον μπορεί να χρησιμεύσει ως έναυσμα για την προώθηση της φλεγμονής επιδεινώνοντας έτσι τη φλεγμονή στον αεραγωγό (Tiwari et al., 2002). Μια σύνοψη των πιθανών μηχανισμών έξαρσης και των σχετικών ιών παρουσιάζεται στο Σχήμα 2 και στον Πίνακα 1. Ενώ οι μηχανισμοί που κρύβονται πίσω από την ανάπτυξη και την οξεία έξαρση της χρόνιας φλεγμονώδους νόσου των αεραγωγών έχουν μελετηθεί εκτενώς για τρόπους διαχείρισης και ελέγχου της νόσου, μια ιογενής λοίμωξη κάνει περισσότερα παρά απλώς να προκαλέσει οξεία έξαρση σε αυτούς τους ασθενείς. Μια οξεία έξαρση που προκαλείται από τον ιό όχι μόνο προκάλεσε και επιδεινώνει τα συμπτώματα της νόσου, αλλά μπορεί επίσης να αλλάξει τη διαχείριση της νόσου ή να προσδώσει αντίσταση σε θεραπείες που είχαν αποτέλεσμα πριν. Ως εκ τούτου, η εκτίμηση των μηχανισμών των οξέων παροξύνσεων που προκαλούνται από ιούς είναι κλινικής σημασίας για την ανάπτυξη στρατηγικών για τη διόρθωση των αλλαγών που προκαλούν ιογενή λοίμωξη που μπορεί να επιδεινώσουν τα συμπτώματα της χρόνιας φλεγμονώδους νόσου των αεραγωγών. Περαιτέρω μελέτες σε φυσικές παροξύνσεις και σε μοντέλα πρόκλησης ιού που χρησιμοποιούν αλληλουχία RNA (RNA-seq) ή μονοκύτταρο RNA-seq σε μια σειρά χρονικών σημείων μπορεί να παρέχουν σημαντικές πληροφορίες σχετικά με την παθογένεση του ιού και τις αλλαγές που προκαλούνται στον αεραγωγό της χρόνιας φλεγμονής των αεραγωγών ασθενείς με νόσο για τον εντοπισμό νέων στόχων και οδών για βελτιωμένη διαχείριση της νόσου. Η επακόλουθη ανάλυση των λειτουργιών μπορεί να χρησιμοποιήσει μοντέλα επιθηλιακών κυττάρων όπως η διεπαφή αέρα-υγρού, το in vitro επιθηλιακό μοντέλο αεραγωγού που έχει προσαρμοστεί στη μελέτη της ιογενούς λοίμωξης και των αλλαγών που προκαλεί στον αεραγωγό (Yan et al., 2016; Boda et al., 2018; Tan et al., 2018a). Έχουν επίσης αναπτυχθεί μοντέλα ασθενειών με βάση τα ζώα για τον εντοπισμό συστημικών μηχανισμών οξείας παρόξυνσης (Shin, 2016; Gubernatorova et al., 2019; Tanner and Single, 2019). Επιπλέον, το εξανθρωπισμένο μοντέλο ποντικού που διαθέτει ανθρώπινα ανοσοκύτταρα μπορεί επίσης να χρησιμεύσει για την αποκάλυψη του ανοσοποιητικού προφίλ μιας ιογενούς λοίμωξης σε υγιή και νοσηρή κατάσταση (Ito et al., 2019; Li and Di Santo, 2019). Για ηπιότερους ιούς, μπορούν να πραγματοποιηθούν ελεγχόμενες in vivo ανθρώπινες λοιμώξεις για τον καλύτερο τρόπο επαλήθευσης των συσχετίσεων του ιού με τον προτεινόμενο μηχανισμό οξέων παροξύνσεων που προκαλούνται από ιούς. Με την εμφάνιση των κατάλληλων μοντέλων ασθενών, η επαλήθευση των μηχανισμών θα παράσχει στη συνέχεια την απαραίτητη συνέχιση της βελτίωσης της διαχείρισης των οξέων παροξύνσεων που προκαλούνται από ιούς. Συμπερασματικά, η επαγόμενη από τον ιό οξεία έξαρση της χρόνιας φλεγμονώδους νόσου των αεραγωγών αποτελεί σημαντική επιβάρυνση για την υγεία και την οικονομία. πρέπει να αντιμετωπιστεί επειγόντως. Λόγω της σπανιότητας προληπτικών μέτρων με βάση τα αντιικά που είναι διαθέσιμα για λίγους μόνο ιούς και εμβόλια που είναι διαθέσιμα μόνο για λοιμώξεις από IFV, θα πρέπει να διερευνηθούν περισσότερα εναλλακτικά μέτρα για τη βελτίωση της διαχείρισης της νόσου. Εναλλακτικά μέτρα που στοχεύουν νέους μηχανισμούς οξείας παρόξυνσης που προκαλούνται από ιούς, ειδικά στον ανώτερο αεραγωγό, μπορούν να χρησιμεύσουν ως συμπληρωματικές θεραπείες των διαθέσιμων στρατηγικών διαχείρισης για την αύξηση της αποτελεσματικότητάς τους. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν νέα μοντέλα που περιλαμβάνουν πρωτογενείς καλλιέργειες ανθρώπινων βρογχικών ή ρινικών επιθηλιακών κυττάρων, οργανοειδή ή κομμένες πνευμονικές φέτες ακριβείας από ασθενείς με νόσο των αεραγωγών και όχι από υγιή άτομα για τον καθορισμό μηχανισμών παρόξυνσης. Αυτοί οι μηχανισμοί μπορούν στη συνέχεια να επικυρωθούν σε μικρές κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με άσθμα ή ΧΑΠ. Η ύπαρξη πολλαπλών μέσων θεραπείας μπορεί επίσης να μειώσει τα προβλήματα που προκύπτουν από την ανάπτυξη αντίστασης προς μια συγκεκριμένη θεραπεία.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 677,
"text": "ότι η ιογενής λοίμωξη αυξάνει τη φλεγμονή των αεραγωγών που επιδεινώνει τα συμπτώματα της νόσου."
}
],
"id": 3855,
"question": "Ποια είναι η τρέχουσα κατανόηση σχετικά με τις παροξύνσεις που προκαλούνται από ιούς;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 1067,
"text": "πρόσφατα νέα ευρήματα που διευκρινίζουν πώς οι αναπνευστικές ιογενείς λοιμώξεις μεταβάλλουν τον επιθηλιακό φραγμό στους αεραγωγούς, το μικροβιακό περιβάλλον των ανώτερων αεραγωγών, τις επιγενετικές τροποποιήσεις συμπεριλαμβανομένης της διαμόρφωσης του miRNA και άλλες αλλαγές στις ανοσολογικές αποκρίσεις στους άνω και κάτω αεραγωγούς."
}
],
"id": 3857,
"question": "Ποιο είναι το επίκεντρο αυτής της κριτικής;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 1589,
"text": "πώς τα πρόσφατα μοντέλα έχουν διευρύνει την εκτίμησή μας για τους μηχανισμούς των παροξύνσεων που προκαλούνται από ιούς."
}
],
"id": 3859,
"question": "Τι συνοψίζεται;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 1729,
"text": "τη σημασία του ιού στο περιβάλλον μικροβιώματος των αεραγωγών και την επίδρασή του στην επακόλουθη βακτηριακή μόλυνση."
}
],
"id": 3860,
"question": "Τι επισημαίνεται από τους συγγραφείς;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 2302,
"text": "φλεγμονή των αεραγωγών που οδηγεί σε επιπλοκές όπως βήχας, συριγμός και δύσπνοια"
}
],
"id": 3862,
"question": "Από τι χαρακτηρίζεται αυτή η ασθένεια;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 2412,
"text": "τόσο στον ανώτερο αεραγωγό (όπως η χρόνια ρινοκολπίτιδα, CRS) όσο και στον κατώτερο αεραγωγό (όπως το άσθμα και η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, ΧΑΠ)"
}
],
"id": 3863,
"question": "Πού μπορεί να εκδηλωθεί αυτή η ασθένεια;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 2753,
"text": "λόγω της πολυπλοκότητας και της ετερογένειας της νόσου."
}
],
"id": 3864,
"question": "Γιατί η θεραπεία και η διαχείριση διαφέρουν ως προς την αποτελεσματικότητα;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 3300,
"text": "νοσηρότητας και μερικές φορές θνησιμότητας στους ασθενείς, καθώς και με αποτέλεσμα μεγάλες οικονομικές επιβαρύνσεις παγκοσμίως"
}
],
"id": 3867,
"question": "Τι προκαλούν οι οξείες παροξύνσεις;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 4154,
"text": "η ιογενής λοίμωξη είναι μία από τις κύριες αιτίες των παροξύνσεων του άσθματος που αντιπροσωπεύουν έως και 80-90% και 45-80% των παροξύνσεων σε παιδιά και ενήλικες αντίστοιχα"
}
],
"id": 3871,
"question": "Μεταξύ αυτών των πρακτόρων ποιος είναι ο κύριος μοχλός;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 4926,
"text": "ευκολία μετάδοσης και μόλυνσης τους"
}
],
"id": 3873,
"question": "Πού οφείλεται η εμπλοκή των ιών του αναπνευστικού σε έξαρση;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 5194,
"text": "είναι σημαντικό να εντοπιστούν οι ακριβείς μηχανισμοί που υποστηρίζουν τις ιογενείς παροξύνσεις σε ευαίσθητα άτομα"
}
],
"id": 3874,
"question": "Σε τι συμβάλλει η συμμετοχή των αναπνευστικών ιών;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 5935,
"text": "τον ανώτερο αεραγωγό"
}
],
"id": 3877,
"question": "Πού είναι το πρώτο σημείο επαφής με πηγές έξαρσης"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 6648,
"text": "οι ιοί ανακτήθηκαν κατά τη διάρκεια περιστατικών οξέων παροξύνσεων και αναφορές που εμπλέκουν τον ρόλο τους εμφανίστηκαν στα τέλη της δεκαετίας του 1980"
}
],
"id": 3881,
"question": "Σε τι οδήγησε η έλευση της τεχνολογίας PCR;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 9992,
"text": "λόγω της τρέχουσας σπανιότητας αντιιικών φαρμάκων για τη διαχείριση παροξύνσεων που προκαλούνται από ιούς."
}
],
"id": 3894,
"question": "Γιατί είναι σημαντική αυτή η προσέγγιση;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 10486,
"text": "οι ιοί προκαλούν μια φλεγμονώδη απόκριση ως μέσο αντιμετώπισης της μόλυνσης."
}
],
"id": 3941,
"question": "Τι συμβαίνει με τη μόλυνση;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 10563,
"text": "Γενικά, τα μολυσμένα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών απελευθερώνουν ιντερφερόνες τύπου Ι (IFNα/β) και τύπου III (IFNλ), κυτοκίνες και χημειοκίνες όπως IL-6, IL-8, IL-12, RANTES, φλεγμονώδη πρωτεΐνη μακροφάγου 1α (MIP-1α) και μονοκυτταρική χημειοτακτική πρωτεΐνη 1 (MCP-1) (Wark and Gibson, 2006; Matsukura et al., 2013)."
}
],
"id": 3942,
"question": "Πώς ανταποκρίνεται το μολυσμένο κύτταρο αεραγωγού;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 11291,
"text": "Αυτοί οι παράγοντες ενισχύουν την τοπική φλεγμονή και τη διήθηση κοκκιοκυττάρων, Τ-κυττάρων και Β-κυττάρων (Wark and Gibson, 2006; Braciale et al., 2012). Η αυξημένη φλεγμονή, με τη σειρά της, επιδεινώνει τα συμπτώματα των παθήσεων των αεραγωγών."
}
],
"id": 3944,
"question": "Ποια είναι η επίδραση αυτών των παραγόντων;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 12118,
"text": "επιδεινώνει τα κλασικά συμπτώματα της νόσου και μπορεί περαιτέρω να οδηγήσει σε απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις λόγω δυσκολιών στην αναπνοή"
}
],
"id": 3946,
"question": "Ποιο είναι το αποτέλεσμα της αυξημένης ηωσινοφιλίας;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 13980,
"text": "IL-25, IL-33 και TSLP"
}
],
"id": 3948,
"question": "Ποιες είναι οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες τύπου 2 που εκφράζονται από τα επιθηλιακά κύτταρα κατά τον τραυματισμό του επιθηλιακού φραγμού;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 13589,
"text": "Τα ILC2 είναι μια ομάδα λεμφοειδών κυττάρων"
}
],
"id": 3949,
"question": "Ποια κύτταρα δεν έχουν υποδοχείς Β και Τ κυττάρου αλλά παίζουν κρίσιμο ρόλο στην έκκριση κυτοκινών τύπου 2 για τη διαιώνιση της φλεγμονής τύπου 2 όταν ενεργοποιούνται;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 14228,
"text": "Αυτές οι 3 κυτοκίνες στη συνέχεια λειτουργούν συντονισμένα για να ενεργοποιήσουν τα ILC2 για να εκκρίνουν περαιτέρω τις κυτοκίνες τύπου 2 IL-4, IL-5 και IL-13 που επιδεινώνουν περαιτέρω τη φλεγμονή τύπου 2 στον αεραγωγό προκαλώντας οξεία έξαρση ("
}
],
"id": 3951,
"question": "Τι συμβαίνει όταν εκφράζονται οι 3 κυτοκίνες;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 15433,
"text": "η αντιική κατάσταση θα ενεργοποιηθεί για να καθαρίσει το εισβάλλον παθογόνο από τον αεραγωγό. Η ανοσοαπόκριση και οι παράγοντες τραυματισμού που απελευθερώνονται από το μολυσμένο επιθήλιο θα επάγουν κανονικά μια ταχεία ανοσία τύπου 1 που διευκολύνει την κάθαρση του ιού"
}
],
"id": 3960,
"question": "Τι συμβαίνει με την ιογενή μόλυνση στον αεραγωγό;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 15704,
"text": "Ωστόσο, στον φλεγμονώδη αεραγωγό, οι κυτοκίνες και οι χημειοκίνες που απελευθερώθηκαν αντί αυτού αύξησαν τη φλεγμονή που υπάρχει στον χρόνια φλεγμονώδη αεραγωγό, ενισχύοντας την ουδετερόφιλη διήθηση στον αεραγωγό ΧΑΠ και την ηωσινόφιλη διήθηση στον ασθματικό αεραγωγό. Το αποτέλεσμα ενισχύεται επίσης περαιτέρω από τη συμμετοχή των κυττάρων Th1 και ILC1 στον αεραγωγό ΧΑΠ. και κύτταρα Th2 και ILC2 στον ασθματικό αεραγωγό."
}
],
"id": 3961,
"question": "Ποια είναι η επίδραση της φλεγμονής του αεραγωγού;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 16957,
"text": "το ρινικό επιθήλιο παραμένει η κύρια εστία των περισσότερων λοιμώξεων."
}
],
"id": 3964,
"question": "Γιατί οι ιοί δεν χρειάζεται να μολύνουν απευθείας τον κατώτερο αεραγωγό για να προκαλέσουν οξεία έξαρση;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 17564,
"text": "μπορεί να αλλάξει περαιτέρω το τοπικό περιβάλλον και να συμβάλει σε τρέχουσες και μελλοντικές παροξύνσεις"
}
],
"id": 3967,
"question": "Ποια είναι η επίδραση της χρόνιας φλεγμονώδους νόσου των αεραγωγών;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 17773,
"text": "για τον προσδιορισμό της συμβολής του μικροβιώματος και του μυκοβιώματος στις ιογενείς λοιμώξεις."
}
],
"id": 3968,
"question": "Γιατί θα πρέπει να εκτελούνται μελλοντικές μελέτες με χρήση μεταγονιδιωματικής εκτός από την ανάλυση PCR;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 17910,
"text": "πρόσφατα δεδομένα σχετικά με ιικές αλληλεπιδράσεις με το επιθήλιο των αεραγωγών που θα μπορούσαν επίσης να συμβάλουν ή να επιδεινώσουν περαιτέρω, οξείες παροξύνσεις χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών."
}
],
"id": 3969,
"question": "Τι επισημαίνεται από τους συγγραφείς σε αυτήν την κριτική;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 18660,
"text": "σε ασθενείς τύπου 1 ιούς που προκαλούν φλεγμονή όπως ο RV και ο RSV"
}
],
"id": 3972,
"question": "Πού είναι ιδιαίτερα εμφανές αυτό;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 19435,
"text": "ενισχύουν τη διήθηση των κοκκιοκυττάρων παρατείνοντας έτσι τα συμπτώματα έξαρσης. Τέτοια επίμονη φλεγμονή μπορεί επίσης να βρεθεί σε ιούς DNA όπως οι AdV, hCMV και HSV, των οποίων οι λοιμώξεις γενικά επιμένουν περισσότερο (Imperiale and Jiang, 2015), συμβάλλοντας περαιτέρω στη χρόνια ενεργοποίηση της φλεγμονής όταν μολύνουν τον αεραγωγό"
}
],
"id": 3975,
"question": "Τι κάνουν αυτοί οι παράγοντες;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 19926,
"text": "ο ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV), ένας ιός DNA που σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με καρκίνους κεφαλής και τραχήλου και αναπνευστική θηλωμάτωση,"
}
],
"id": 3976,
"question": "Τι συνδέεται επίσης με τη χρόνια φλεγμονή που προηγείται των κακοηθειών;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 22546,
"text": "περαιτέρω επαφή με άλλα παθογόνα και αλλεργιογόνα στον αεραγωγό που μπορεί στη συνέχεια να παρατείνει τις παροξύνσεις ή να οδηγήσει σε νέες παροξύνσεις."
}
],
"id": 3984,
"question": "Τι μπορεί να προκαλέσει η καταστροφή του επιθηλιακού φραγμού;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 22726,
"text": "μπορεί επίσης να προάγει περαιτέρω αναδιαμόρφωση του επιθηλίου κατά την αναγέννησή του, καθώς η ιογενής λοίμωξη προκαλεί την έκφραση γονιδίων αναδιαμόρφωσης όπως τα MMPs και οι αυξητικοί παράγοντες. Λοιμώξεις που προκαλούν μαζική καταστροφή του επιθηλίου, όπως η IFV, συνήθως καταλήγουν σε σοβαρές οξείες παροξύνσεις με μη κλασικά συμπτώματα χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών."
}
],
"id": 3985,
"question": "Τι μπορεί να προκαλέσει η καταστροφή του επιθηλίου;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 23946,
"text": "η λοίμωξη από IFV βρέθηκε ότι επάγει την ογκοστατίνη M (OSM) η οποία προκαλεί σφιχτό άνοιγμα της διασταύρωσης (Pothoven et al., 2015; Tian et al., 2018). Ομοίως, οι λοιμώξεις από RV και RSV συνήθως προκαλούν σφιχτό άνοιγμα της διασταύρωσης, το οποίο μπορεί επίσης να αυξήσει τον ρυθμό διήθησης των ηωσινόφιλων και επομένως να επιδεινώσει τα κλασικά συμπτώματα των χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών"
}
],
"id": 3989,
"question": "Ποιο είναι ένα παράδειγμα αυτού;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 25164,
"text": "συγκεκριμένα βακτηριακά είδη στο μικροβίωμα που μπορεί να ευδοκιμήσουν στο περιβάλλον της φλεγμονής των αεραγωγών"
}
],
"id": 3992,
"question": "Τι συνδέεται συνήθως με την ανάπτυξη χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 26158,
"text": "εξασθενημένη βακτηριακή ανοσολογική απόκριση, είτε από άμεσες ιικές επιδράσεις, είτε από χρήση κορτικοστεροειδών για την καταστολή των συμπτωμάτων έξαρσης"
}
],
"id": 3995,
"question": "Σε τι επιδεινώνεται περαιτέρω η αποσταθεροποίηση;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 26707,
"text": "λόγω της αλληλεπίδρασης μεταξύ ιού και παθογόνων βακτηρίων στην επιδείνωση των χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών"
}
],
"id": 3997,
"question": "Γιατί αυτές οι αλλαγές μπορεί να οδηγήσουν σε πιο σοβαρές και συχνές οξείες παροξύνσεις;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 26994,
"text": "έχουν δείξει αποτελεσματικότητα στις θεραπείες του συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου αποκαθιστώντας το εντερικό μικροβίωμα ("
}
],
"id": 3998,
"question": "Πόσο αποτελεσματικές είναι οι δοκιμαστικές θεραπείες που βασίζονται στο μικροβίωμα;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 27600,
"text": "Το επιθήλιο του ανώτερου αεραγωγού"
}
],
"id": 4000,
"question": "Ποια είναι η κύρια περιοχή επαφής/λοίμωξης των περισσότερων αναπνευστικών ιών;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 28307,
"text": "οξειδωτικό στρες που θα αυξήσει περαιτέρω την τοπική φλεγμονή στον αεραγωγό"
}
],
"id": 4002,
"question": "Με τι συνοδεύονται συνήθως οι ιογενείς λοιμώξεις;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 28679,
"text": "ανάπτυξη παθογόνων βακτηρίων που μπορεί να αντικαταστήσουν το μικροβίωμα των αεραγωγών"
}
],
"id": 4004,
"question": "Τι προωθεί η αλλαγή στο τοπικό περιβάλλον των αεραγωγών και η φλεγμονή;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 29190,
"text": "RV, RSV και IFV"
}
],
"id": 4006,
"question": "Ποιοι είναι οι πιο συχνά μελετημένοι ιοί σε χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις των αεραγωγών;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 31463,
"text": "MicroRNA (miRNAs)"
}
],
"id": 4009,
"question": "Τι μπορεί να προκαλέσει η διαταραχή της κίνησης των βλεφαρίδων κατά τη διάρκεια της ιογενούς μόλυνσης;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 31918,
"text": "μεταβολές του miRNA που κυκλοφορούν"
}
],
"id": 4012,
"question": "Τι συνδέθηκε με την έξαρση της νόσου της φλεγμονής των αεραγωγών;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 32798,
"text": "το miR-22 αποδείχθηκε ότι καταστέλλεται στο ασθματικό επιθήλιο σε λοίμωξη από IFV που οδηγεί σε ανώμαλη επιθηλιακή απόκριση, συμβάλλοντας σε παροξύνσεις"
}
],
"id": 4016,
"question": "Τι συμβαίνει στο ασθματικό επιθήλιο σε λοίμωξη από IFV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 33372,
"text": "ως στόχοι για τη ρύθμιση των αλλαγών των αεραγωγών που προκαλούνται από ιούς ως μέσο διαχείρισης της έξαρσης των χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών."
}
],
"id": 4017,
"question": "Τι παρουσιάζουν τα μη κωδικοποιητικά RNA;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 34034,
"text": "ιογενείς λοιμώξεις όπως ο RV και ο RSV αλλάζουν τη μεθυλίωση του DNA και τις τροποποιήσεις ιστόνης στο επιθήλιο των αεραγωγών που μπορεί να αλλάξουν τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις, οδηγώντας χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους και παροξύνσεις των αεραγωγών"
}
],
"id": 4020,
"question": "Τι έχουν δείξει επίσης αυτές οι μελέτες;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 34395,
"text": "ότι οι αντιιικοί παράγοντες όπως η IFNγ τροποποιούν επιγενετικά την ιική αντίσταση των επιθηλιακών κυττάρων."
}
],
"id": 4021,
"question": "Τι έχει ο Spalluto et.al. έχουν δείξει?"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 34859,
"text": "ενισχυμένη παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS), οξειδωτικό στρες και μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στο επιθήλιο των αεραγωγών"
}
],
"id": 4023,
"question": "Τι μπορεί να οδηγήσει σε ιογενή λοίμωξη;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 35154,
"text": "κατάσταση συνεχούς οξειδωτικού στρες"
}
],
"id": 4024,
"question": "Τι συντηρεί τη φλεγμονή στον αεραγωγό;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 36359,
"text": "μπορεί επίσης να αλλάξει τη διαχείριση της νόσου ή να προσδώσει αντίσταση σε θεραπείες που είχαν αποτέλεσμα πριν"
}
],
"id": 4027,
"question": "Εκτός από την επιδείνωση των συμπτωμάτων της νόσου, τι κάνουν οι παροξύνσεις που προκαλούνται από ιούς;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Interferon-Induced Transmembrane Protein 3 Inhibits Hantaan Virus Infection, and Its Single Nucleotide Polymorphism rs12252 Influences the Severity of Hemorrhagic Fever with Renal Syndromehttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5206578/SHA: 4328e18bdf9b52875c87f3f5ddb1911636a192d2Authors: Xu -yang, Zheng; Pei-yu, Bian; Chuan-tao, Ye; Wei, Ye; Hong-wei, Ma; Kang, Tang; Chun-mei, Zhang; Ying-feng, Lei; Xin, Wei; Ping-zhong, Wang; Chang-Xing, Huang; Xue-fan, Bai; Ying, Zhang; Zhan-sheng, JiaΗμερομηνία: 2017-01-03DOI: 10.3389/fimmu.2016.00535Άδεια: cc-byAbstract: Ο ιός Hantaan (HTNV) προκαλεί αιμορραγικό πυρετό με νεφρικό σύνδρομο (HFRS). Προηγούμενες μελέτες έχουν εντοπίσει διαμεμβρανικές πρωτεΐνες που προκαλούνται από ιντερφερόνη (IFITMs) ως οικογένεια γονιδίων που διεγείρονται από ιντερφερόνη. Ωστόσο, ο ρόλος των IFITM στη μόλυνση από HTNV είναι ασαφής. Σε αυτή τη μελέτη, παρατηρήσαμε ότι οι πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου IFITM3 (SNP) rs12252 C αλληλόμορφο και ο γονότυπος CC σχετίζονται με τη σοβαρότητα της νόσου και το φορτίο HTNV στο πλάσμα ασθενών με HFRS. Πειράματα in vitro έδειξαν ότι η κολοβωμένη πρωτεΐνη που παράγεται από το αλληλόμορφο rs12252 C εμφάνισε μειωμένη δράση κατά του HTNV. Αποδείξαμε επίσης ότι το IFITM3 ήταν σε θέση να αναστείλει τη μόλυνση από HTNV τόσο στα κύτταρα HUVEC όσο και στα κύτταρα A549 με δοκιμές υπερέκφρασης και RNAi, πιθανότατα μέσω ενός μηχανισμού αναστολής της εισόδου του ιού που αποδεικνύεται με δοκιμασία σύνδεσης και εισόδου. Παρατηρήθηκε επίσης εντοπισμός του IFITM3 σε όψιμα ενδοσώματα. Επιπλέον, δείξαμε ότι η μεταγραφή του IFITM3 ρυθμίζεται αρνητικά από έναν αρνητικό ρυθμιστή lncRNA της απόκρισης ιντερφερόνης (NRIR). Συνολικά, συμπεραίνουμε ότι το IFITM3, που ρυθμίζεται αρνητικά από το NRIR, αναστέλλει τη μόλυνση από HTNV και το SNP του rs12252 συσχετίζεται με το φορτίο HTNV στο πλάσμα και τη σοβαρότητα της νόσου των ασθενών με HFRS. Κείμενο: συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου, υποδεικνύοντας τη σημασία της ιαιμίας στην παθογένεια του HFRS (2) . Ως εκ τούτου, περαιτέρω μελέτες παραγόντων ξενιστή που περιορίζουν τη μόλυνση από τον HTNV και επηρεάζουν την αντιική ανταπόκριση καθώς και την εξέλιξη της νόσου είναι κλινικά σημαντικές και έγκαιρες. Η ανθρώπινη οικογένεια διαμεμβρανικών πρωτεϊνών που προκαλούνται από ιντερφερόνη (IFITMs) ανακαλύφθηκε πριν από 25 χρόνια ότι αποτελείται από διεγερμένα από ιντερφερόνη γονίδια (ISG) (3) . Αυτή η οικογένεια περιλαμβάνει πέντε μέλη, συγκεκριμένα τα IFITM1, 2, 3, 5 και 10, μεταξύ των οποίων τα IFITM1, 2 και 3 διαθέτουν αντιική δράση (4) . Διαφορετικές πρωτεΐνες IFITM έχουν διαφορετικό αντιικό φάσμα (5) . Για παράδειγμα, το IFITM3 έχει αποδειχθεί ότι αποτρέπει τη μόλυνση από τον ιό της γρίπης in vitro και σε ποντίκια (6, 7) και επίσης αναστέλλει πολλαπλούς ιούς, συμπεριλαμβανομένων των φιλοϊών, των ραβδοϊών, των φλαβοϊών, ακόμη και του ιού Έμπολα και Ζίκα (7) (8) ( 9) (10) (11) . Ο αντιϊκός μηχανισμός του IFITM3 πιστεύεται ότι είναι ο περιορισμός της εισόδου του ιού στα κύτταρα (4, 12) . Οι μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs) είναι μονονουκλεοτιδικές παραλλαγές σε μια γενετική αλληλουχία που εμφανίζονται με αξιόλογη συχνότητα στον πληθυσμό. Αρκετά SNPs έχουν ταυτοποιηθεί στο IFITM3, μεταξύ των οποίων η θέση rs12252 με αλληλόμορφο C έχει ως αποτέλεσμα μια Ν-τελική περικοπή της πρωτεΐνης IFITM3, που οδηγεί σε εξασθενημένη αναστολή του ιού της γρίπης in vitro (13, 14) . Συγκεκριμένα, οι συχνότητες του αλληλόμορφου rs12252 C και του γονότυπου CC συσχετίζονται με τη σοβαρότητα της νόσου σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από τον ιό της γρίπης (13, 15). Ο HTNV έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί απόκριση ιντερφερόνης τύπου Ι (αν και σε μεταγενέστερο χρόνο μετά τη μόλυνση) (16, 17) . Ενώ η υπερέκφραση των IFITM1, 2, και 3 σε κύτταρα Vero E6 έχει αναφερθεί ότι αναστέλλει τη μόλυνση από HTNV (18), ωστόσο, η επίδραση των IFITMs στη μόλυνση από HTNV σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές και ο ρόλος της στο HFRS εξακολουθούν να παραμένουν άγνωστοι. Το LncRNA περιλαμβάνει μια ομάδα μη κωδικοποιητικών RNA άνω των 200 nt που λειτουργούν ως ρυθμιστές γονιδίων. Ορισμένα lncRNAs έχει αποδειχθεί ότι παίζουν ρόλο στην έμφυτη ανοσία (19) . Μεταξύ αυτών, ο αρνητικός ρυθμιστής της απόκρισης ιντερφερόνης (NRIR) (lncRNA NRIR, επίσης γνωστός ως lncRNA-CMPK2) είναι ένα μη κωδικοποιητικό ISG που ρυθμίζει αρνητικά την έκφραση IFITM1 και Mx1 στη μόλυνση από HCV (20) . Σημειωτέον, το IFITM3 είναι σε μεγάλο βαθμό ομόλογο με το IFITM1, αλλά ο ρόλος του NRIR στη ρύθμιση του IFITM3 στη μόλυνση από HTNV παραμένει ασαφής. Στην παρούσα μελέτη, διερευνούμε την επίδραση του IFTTM3 στην αναπαραγωγή του HTNV και τον ρόλο του στην ανάπτυξη HFRS σε του ανθρώπου. Παρέχουμε κύρια στοιχεία που υποδηλώνουν ότι το IFITM3, που ρυθμίζεται από το NRIR, μπορεί να αναστείλει τη μόλυνση από HTNV και το SNP rs12252 του συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου και το ιικό φορτίο σε ασθενείς με HFRS. Αυτή η μελέτη επεκτείνει την κατανόησή μας για την αντιική δράση του IFITM3 και εμπλουτίζει τις γνώσεις μας για τις έμφυτες ανοσοαποκρίσεις στη μόλυνση από HTNV. Αυτή η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τις συστάσεις των κατευθυντήριων γραμμών βιοϊατρικής έρευνας στις οποίες συμμετείχαν ανθρώπινοι συμμετέχοντες που δημιουργήθηκαν από την Εθνική Επιτροπή Υγείας και Οικογενειακού Προγραμματισμού του Κίνα. Η Επιτροπή Θεσμικής Δεοντολογίας του Νοσοκομείου Tangdu ενέκρινε αυτήν τη μελέτη. Όλα τα υποκείμενα έδωσαν γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση σύμφωνα με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι. Πριν από την ένταξη, όλοι οι συμμετέχοντες ενημερώθηκαν για τους στόχους της μελέτης και υπέγραψαν το έντυπο συγκατάθεσης προτού ληφθούν δείγματα αίματος και ιατρικά αρχεία. Εξήντα εννέα ασθενείς με HFRS που εισήχθησαν στο Τμήμα Λοιμωδών Νοσημάτων του Νοσοκομείου Tangdu μεταξύ Οκτωβρίου 2014 και Μαρτίου 2016 εγγράφηκαν σε αυτό μελέτη. Όλοι οι ασθενείς ήταν Κινέζοι Χαν. Η διάγνωση του HFRS έγινε με βάση τυπικά συμπτώματα και σημεία καθώς και θετικά αντισώματα IgM και IgG κατά του HTNV στον ορό που αξιολογήθηκε με ενζυμική ανοσοπροσροφητική δοκιμασία (ELISA) στο τμήμα μας. Η ταξινόμηση της σοβαρότητας του HFRS και τα κριτήρια αποκλεισμού περιγράφηκαν ως εξής (21): λευκά αιμοσφαίρια (WBC), αιμοπετάλια (PLT), άζωτο ουρίας αίματος (BUN), κρεατινίνη ορού (Scr) και ετερόμορφα λεμφοκύτταρα που εξετάστηκαν από το Τμήμα Κλινικού Εργαστηρίου (εμφανίζεται στον Πίνακα 1). Σύμφωνα με κλινικά συμπτώματα και σημεία, όπως πυρετός, συλλογή, αιμορραγία, οίδημα και νεφρική λειτουργία, η σοβαρότητα του HFRS μπορεί να ταξινομηθεί όπως περιγράφηκε προηγουμένως (21): (1) ήπια Οι ασθενείς ταυτοποιήθηκαν με ήπια νεφρική ανεπάρκεια χωρίς εμφανές ολιγουρικό στάδιο. (2) μέτριας βαρύτητας ασθενείς ήταν εκείνοι με εμφανή συμπτώματα ουραιμίας, συλλογής (βολβικός επιπεφυκότας), αιμορραγίας (δέρματος και βλεννογόνος) και νεφρικής ανεπάρκειας με τυπικό ολιγουρικό στάδιο. (3) οι σοβαροί ασθενείς είχαν σοβαρή ουραιμία, συλλογή (βολβικός επιπεφυκότας και περιτόναιο ή υπεζωκότα), αιμορραγία (δέρμα και βλεννογόνος) και νεφρική ανεπάρκεια με ολιγουρία (παραγωγή ούρων, 50-500 ml/ημέρα) για ≤5 ημέρες ή ανουρία (παραγωγή ούρων, <50 ml/ημέρα) για ≤2 ημέρες. και (4) κρίσιμοι ασθενείς εμφάνισαν ≥1 από τα ακόλουθα σημεία κατά τη διάρκεια της νόσου: ανθεκτικό σοκ, σπλαχνική αιμορραγία, καρδιακή ανεπάρκεια, πνευμονικό οίδημα, εγκεφαλικό οίδημα, σοβαρή δευτερογενής λοίμωξη και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια με ολιγουρία (παραγωγή ούρων, 50-500 ml /ημέρα) για >5 ημέρες, ανουρία (παραγωγή ούρων, <50 ml/ημέρα) για >2 ημέρες ή επίπεδο BUN >42,84 mmol/l. Λόγω της ποσότητας του δείγματος που απαιτείται για τον τύπο SNP, οι ήπιοι και μέτριοι ασθενείς αξιολογήθηκαν μαζί στην ήπια ομάδα και συνδυάσαμε τους σοβαρούς και κρίσιμους ασθενείς ως σοβαρή ομάδα. Τα κριτήρια αποκλεισμού για αυτή τη μελέτη ήταν ασθενείς με: (1) οποιοδήποτε άλλο νεφρό ασθένεια, (2) σακχαρώδης διαβήτης, (3) αυτοάνοση νόσο, (4) αιματολογική νόσο, (5) καρδιαγγειακή νόσο, (6) ιογενής ηπατίτιδα (τύποι A, B, C, D ή E) ή (7) οποιαδήποτε άλλη ηπατική νόσο. Επιπλέον, κανένας ασθενής δεν έλαβε κορτικοστεροειδή ή άλλα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα κατά την περίοδο της μελέτης (21). Το γονιδιωματικό DNA εξήχθη από το περιφερικό αίμα ασθενών χρησιμοποιώντας το κιτ απομόνωσης DNA PureGene (Gentra Systems, Minneapolis, MN, ΗΠΑ). Η περιοχή που περιλαμβάνει το ανθρώπινο IFITM3 rs12252 ενισχύθηκε με PCR (εμπρός εκκινητής, 5'-GGAAACTGTTGAGAAACCGAA-3' και αντίστροφος εκκινητής, 5'-CATACGCACCTTCACGGAGT-3'). Τα προϊόντα PCR καθαρίστηκαν και αλληλουχήθηκαν χρησιμοποιώντας αναλυτή DNA Applied Biosystems 3730xl (Thermo Scientific, Waltham, ΜΑ, ΗΠΑ). Οι συχνότητες και οι γονότυποι των υγιών Κινέζων Χαν και άλλων ομάδων λήφθηκαν από το έργο 1.000 γονιδιωμάτων (http://www.1000genomes.org). Το φορτίο HTNV σε δείγματα πλάσματος (που συλλέγονται κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης) από 24 ηλικίας και φύλου -Οι ταιριαστοί ασθενείς με HFRS με διαφορετικούς γονότυπους μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας μεθόδους που αναφέρθηκαν προηγουμένως (2) . Εν συντομία, το ιικό RNA εκχυλίστηκε από το πλάσμα ασθενών με HFRS χρησιμοποιώντας κιτ Purelink Viral RNA/DNA (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). Το κιτ συστήματος SuperScript III Platinum One-Step Quantitative RT-PCR System (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση RT-PCR σε πραγματικό χρόνο. Οι εκκινητές και ο ανιχνευτής (που παρέχονται από τη Sangon Biotech, Σαγκάη, Κίνα) ήταν οι εξής: εμπρός, 5′-TACAGAGGGAAATCAATGCC-3′, αντίστροφος, 5′-TGTTCAACTCATCTGGATCCTT-3′, και ανιχνευτής, 5′-(FAM) ATCCCTTCCACCTRACTGTA )-3′. Το συνθετικό τμήμα S της μεταγραφής RNA στελέχους 76-118 του προτύπου HTNV χρησιμοποιήθηκε ως ο ποσοτικός βαθμονομητής. Το εξωτερικό πρότυπο ήταν το υπερκείμενο καλλιέργειας κυττάρων Vero Ε6 μολυσμένων με HTNV 76-118, το οποίο ποσοτικοποιήθηκε χρησιμοποιώντας συνθετικούς ποσοτικούς βαθμονομητές. Για κάθε πείραμα, ένα δείγμα βαθμονομημένου προτύπου 76-118 εκχυλίστηκε παράλληλα με τα κλινικά δείγματα και σειριακά αραιώθηκε 10 φορές με συγκεντρώσεις που κυμαίνονταν από 10,56 έως 2,56 log10 αντίγραφα/ml. Η PCR πραγματοποιήθηκε με χρήση iQ5 Cycler (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) με τις ακόλουθες συνθήκες: 42°C για 15 λεπτά, 95°C για 2 λεπτά και 50 κύκλοι των 15 δευτερολέπτων στους 95°C, 30 δευτερόλεπτα σε 53°C και 30 δευτ. στους 72°C. Ο φθορισμός διαβάστηκε κατά τη διάρκεια του βήματος 72°C του τελικού τμήματος κάθε προγράμματος ποδηλασίας. Τα κύτταρα HUVEC (ScienCell Research Laboratories, Carlsbad, CA, USA) αναπτύχθηκαν σε BulletKit ECM (ScienCell Research Laboratories, Carlsbad, CA, USA) σε 5 % CO2 επωαστήρα. Κύτταρα Α549 (ATCC Cat# CRM-CCL-185, RRID:CVCL_0023) αναπτύχθηκαν στο εργαστήριό μας σε DMEM με 10% FBS (Thermo Scientific, Waltham, ΜΑ, ΗΠΑ) σε επωαστήρα 5% CO2. Τα κύτταρα χρησιμοποιήθηκαν εντός της διόδου 10 μετά την αρχική καλλιέργεια. Το στέλεχος HTNV 76-118 καλλιεργήθηκε σε κύτταρα Vero Ε6 (ATCC Cat# CRL-1586, RRID:CVCL_0574) στο εργαστήριό μας και τιτλοποιήθηκε χρησιμοποιώντας μια δοκιμασία χρώσης ανοσοφθορισμού για πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδίου HTNV (ΝΡ) όπως περιγράφηκε προηγουμένως (22). Το TCID50 ήταν 105/ml, το οποίο υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Reed-Muench. Η ανασυνδυασμένη ανθρώπινη IFN-α2a ελήφθη από την πηγή ιντερφερόνης PBL (Piscataway, NJ, USA) και διαλύθηκε στο ρυθμιστικό διάλυμα που παρέχεται από τον κατασκευαστή (η σύνθεση δεν αποκαλύπτεται ). Τα κύτταρα HUVEC και Α549 μολύνθηκαν με επώαση με HTNV όπως υποδεικνύεται moi στους 37°C για 60 λεπτά. Στη συνέχεια, το διάλυμα του ιού αφαιρέθηκε και προστέθηκε φρέσκο μέσο στην κυτταρική καλλιέργεια. Τα κύτταρα επιμολύνθηκαν με φακοϊικούς φορείς IFITM1, IFITM2, IFITM3 και IFITM3 NΔ21 με επισήμανση c-myc (αγοράστηκε από GENECHEM, Σαγκάη, Κίνα) σε ένα moi 10. Η πουρομυκίνη (2 μg/ml για το HUVEC και 6 μg/ml για τα κύτταρα A549) χρησιμοποιήθηκε για τη δημιουργία κυτταρικών σειρών που εκφράζουν σταθερά IFITM. Τα κύτταρα επιμολύνθηκαν με μάρτυρα (κωδικοποιημένο) βραχύ παρεμβαλλόμενο RNA (siRNA), IFITM1 siRNA, IFITM2 siRNA ή IFITM3 siRNA (10 ηΜ) χρησιμοποιώντας αντιδραστήριο επιμόλυνσης Lipofectamine 3000 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). Τα SiRNA αγοράστηκαν από την Origene (Rockville, MD, ΗΠΑ) και οι αλληλουχίες δεν αποκαλύφθηκαν. Το συνολικό RNA εκχυλίστηκε χρησιμοποιώντας αντιδραστήριο TRIzol (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) και συντέθηκε cDNA χρησιμοποιώντας το κιτ K1622 (Thermo Scientific, Waltham , MA, ΗΠΑ). Πραγματοποιήθηκε ποσοτική PCR πραγματικού χρόνου (qPCR) χρησιμοποιώντας SYBR Premix Ex Taq II (Takara Biotechnology Co., Dalian, Κίνα) με έναν κυκλοποιητή Bio-Rad iQ5 (Bio-Rad, Hercules, CA, USA). Ως γονίδιο αναφοράς χρησιμοποιήθηκε η β-ακτίνη. Οι εκκινητές (Sangon Biotech, Shanghai, Κίνα) ήταν οι εξής: IFITM1 (εμπρός, 5'-ACTCCGTGAAGTCTAGGGACA-3' και αντίστροφη, 5'-TGTCACAGAGCCGAATACCAG-3'); IFITM2 (εμπρός, 5′-ATCCCGGTAACCCGATCAC-3′ και όπισθεν, 5′-CTTCCTGTCCCTAGACTTCAC-3′); IFITM3 (εμπρός, 5′-GGTCTTCGCTGGACACCAT-3′ και όπισθεν, 5′-TGTCCCTAGACTTCACGGAGTA-3′); IFITM3 pre-mRNA (εμπρός, 5'-CATAGCACGCGGCTCT CAG-3' και αντίστροφη, 5'-CGTCGCCAACCATCTTCCTG-3'); Τμήμα HTNV S (εμπρός, 5′-GCCTGGAGACCATCTGA AAG-3′ και αντίστροφη, 5′-AGTATCGGGACGACAAAGGA-3′); β-ακτίνη (εμπρός, 5'-GCTACGTCGCCCTGGACTTC-3' και αντίστροφη, 5'-GTCATAGTCCGCCTAGAAGC-3'); NRIR (εμπρός, 5′-ATGGTTTTCTGGTGCCTTG-3′ και αντίστροφη, 5′-GGAGGTTAGAGGTGTCTGCTG-3′); NRAV (προς τα εμπρός, 5'-TCACTACTGCCCCAGGATCA-3' και αντίστροφα, 5'-GGTGGTCACAGGACTCATGG-3'). Για την ανίχνευση του miR-130a, συντέθηκε cDNA χρησιμοποιώντας το κιτ αντίστροφης μεταγραφής microRNA TaqMan (Invitrogen, CarlsAbad, έναν ειδικό εκκινητή σε κιτ προσδιορισμού TaqMan ειδικού γονιδίου (000454, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). Το επίπεδο MiR-130a προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας το ειδικό για το γονίδιο κιτ δοκιμασίας TaqMan (000454, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). Το U6 (001973, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) χρησιμοποιήθηκε ως ενδογενής έλεγχος (23). Επειδή τα επίπεδα προ-mRNA μπορούν να αντιπροσωπεύουν τον αρχικό ρυθμό μεταγραφής (24), οι εκκινητές που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση του προ-mRNA του IFITM3 σχεδιάστηκαν στοχεύοντας το εσώνιο του IFITM3 όπως περιγράφηκε προηγουμένως (25). Το IFITM3 έχει δύο εξόνια και ένα εσώνιο. Για qPCR του IFITM3 pre-mRNA, οι εμπρόσθιοι εκκινητές τοποθετήθηκαν στο εσώνιο και ο αντίστροφος εκκινητής τοποθετήθηκε στην αρχή του δεύτερου εξονίου. Για qPCR του IFITM3 mRNA, οι εμπρόσθιοι εκκινητές τοποθετήθηκαν στο πρώτο εξόνιο και ο αντίστροφος εκκινητής τοποθετήθηκε στην αρχή του δεύτερου εξονίου (24). Επειδή η βασική έκφραση του IFITM3 είναι χαμηλή στα κύτταρα Α549, ανιχνεύσαμε το mRNA του IFITM3 και το προ-mRNA σε κύτταρα Α549 μετά από θεραπεία με IFN-α2a (20 IU/ml για 12 ώρες) μετά την υπερέκφραση του NRIR. Τα κυτταρολύματα παρασκευάστηκαν χρησιμοποιώντας ραδιοανοσοκαθίζηση Ρυθμιστικό διάλυμα προσδιορισμού (RIPA) (Sigma-Aldrich, St. Louis, ΜΟ, ΗΠΑ). Ίσες ποσότητες πρωτεΐνης (20 μg πρωτεΐνης/λωρίδα) ηλεκτροφορήθηκαν σε πήκτωμα πολυακρυλαμιδίου 10%-SDS και μεταφέρθηκαν ηλεκτροφορητικά σε μεμβράνη διφθοριούχου πολυβινυλιδενίου (Millipore, Billerica, MA, ΗΠΑ). Μετά από αποκλεισμό με 5% αλβουμίνη ορού βοοειδών σε αλατούχο διάλυμα Trisbuffered σε θερμοκρασία δωματίου για 1 ώρα, οι μεμβράνες επωάστηκαν με αντισώματα έναντι του IFITM1 (Proteintech Group Cat# 60074-1-Ig Lot# RRID:AB_2233405), IFITM2, IFITM3 Group Cat (Prote # 66081-1-Ig Παρτίδα# RRID:AB_11182821), και β-ακτίνη (Proteintech, Wuhan, Hubei, Κίνα) ή HTNV NP (παρέχεται από το Τμήμα Μικροβιολογίας, Το Τέταρτο Στρατιωτικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο) κατά τη διάρκεια της νύχτας στους 4°C. Οι μεμβράνες στη συνέχεια πλύθηκαν και επωάστηκαν με αντίσωμα IgG συζευγμένο με HRP (Cell Signaling Technology, Danvers, ΜΑ, ΗΠΑ) για 1 ώρα σε θερμοκρασία δωματίου. Τα στυπώματα αναπτύχθηκαν χρησιμοποιώντας ένα κιτ βελτιωμένης ανίχνευσης χημειοφωταύγειας (Millipore, Billerica, ΜΑ, ΗΠΑ) και οπτικοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας φιλμ ακτίνων Χ. Οι πυκνότητες στυπώματος αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό Quantity One (Bio-Rad, Hercules, CA, USA). Επιπλέον, το ρυθμιστικό διάλυμα RIPA περιέχει 50 mM Tris (ρΗ = 7,4), 150 mM NaCl, 1% Triton X-100, 1% δεοξυχολικό νάτριο, 0,1% SDS. Προστέθηκε κοκτέιλ αναστολέα πρωτεάσης (Roche, Basel, Switzerland) πριν από τη χρήση. Τα κύτταρα καλλιεργήθηκαν σε γυάλινες καλυπτρίδες (Millipore, Billerica, ΜΑ, ΗΠΑ) μέχρις ότου ήταν ημι-συρροή και στη συνέχεια επωάστηκαν με HTNV για 60 λεπτά (moi = 1). . Στους υποδεικνυόμενους χρόνους μετά τη μόλυνση με HTNV, τα κύτταρα σταθεροποιήθηκαν με 4% PFA, επωάστηκαν με 0,3% Triton X-100 (Sigma-Aldrich, St. Louis, ΜΟ, ΗΠΑ) και αποκλείστηκαν με 5% BSA για 1 ώρα. Μετά την επώαση με ένα μονοκλωνικό αντίσωμα ποντικού κατά της c-myc-tag (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, ΗΠΑ, Sigma-Aldrich Cat# M5546), IFITM3, γλυκοπρωτεΐνη 1 μεμβράνης που σχετίζεται με το λυσόσωμα (LAMP1, Cell Signaling Technology, Danvers, , MA, USA) ή HTNV NP στους 37°C για 2 ώρες, τα κύτταρα πλύθηκαν και επωάστηκαν με Ig αντι-κουνελιού συζευγμένο με Alexa 555 και Ig αντι-ποντικού συζευγμένο με Alexa 488 (Abcam, Cambridge, ΜΑ, ΗΠΑ) δευτερογενή αντισώματα σε θερμοκρασία δωματίου για 1 ώρα. Οι πυρήνες αντιχρωματίστηκαν με DAPI. Ένα σύστημα μικροσκοπίου φθορισμού Olympus BX51 και σύστημα ομοεστιακής μικροσκοπίας FV1000 (Olympus, Τόκιο, Ιαπωνία) χρησιμοποιήθηκαν για τη λήψη των εικόνων. Δοκιμασία δέσμευσης και εισόδου hTnV Κύτταρα που μετατράπηκαν με IFITM3 ή τον κενό φορέα αποσπάστηκαν και πλύθηκαν εκτενώς με ψυχρό PBS. Τα κύτταρα και ο HTNV προψύχθηκαν σε πάγο για 30 λεπτά, αναμίχθηκαν σε moi 1 και επωάστηκαν στους 4°C για 1 ώρα με περιστροφή. Μέρος των κυττάρων πλύθηκε εκτενώς με παγωμένο PBS και συλλέχτηκε για δοκιμασία δέσμευσης. Ένα άλλο μέρος των κυττάρων άλλαξε στους 37°C για 2 ώρες για να επιτραπεί η είσοδος του HTNV. Ο HTNV που παρέμεινε στην κυτταρική επιφάνεια απομακρύνθηκε με επεξεργασία με πρωτεϊνάση Κ (0,1 mg/ml, Thermo Scientific, Waltham, ΜΑ, ΗΠΑ). Για να επιτευχθεί άμεση είσοδος του HTNV στα κύτταρα με σύντηξη ιού-πλασματικής μεμβράνης ως θετικού ελέγχου, τα κύτταρα προψύχθηκαν σε πάγο για 10 λεπτά με 20 mM NH4Cl. Η προσρόφηση του HTNV (moi = 1) πραγματοποιήθηκε στους 4°C για 1 ώρα. Τα κύτταρα στη συνέχεια πλύθηκαν και η σύντηξη του ιού με την πλασματική μεμβράνη πυροδοτήθηκε με επώαση σε μέσο χαμηλού ρΗ (20 mM ηλεκτρικό νάτριο, ρΗ = 5,5) για 10 λεπτά στους 37°C. Η μόλυνση ακολουθήθηκε από επώαση για 2 ώρες στους 37°C παρουσία 20 mM NH4Cl (26). Η ανάλυση qPCR του τμήματος S HTNV διεξήχθη για να αξιολογηθεί η επίδραση των IFITMs στην προσκόλληση των κυττάρων HTNV και στην είσοδο του HTNV. Όλα τα δεδομένα εκφράστηκαν ως μέσος όρος ± SEM. Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας GraphPad Prism 5 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA). Για ανάλυση συσχέτισης του αλληλόμορφου rs12252 και του γονότυπου, χρησιμοποιήθηκε η ακριβής δοκιμή Fisher. Για κανονικά κατανεμημένα δεδομένα χρησιμοποιήθηκαν δοκιμές t ανεξάρτητων δειγμάτων. Οι διαφορές μεταξύ των ομάδων προσδιορίστηκαν με μονόδρομη ανάλυση διακύμανσης (ANOVA) με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις, ακολουθούμενη από τη δοκιμασία post hoc του Bonferroni. P < 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντικό. Το αλληλόμορφο iFiTM3 snP rs12252 c και ο γονότυπος cc που σχετίζονται με σοβαρή νόσο HFrs και υψηλότερο φορτίο πλάσματος hTnVΓια να προσδιοριστεί η κλινική σημασία του IFITM3 SNP στη λοίμωξη από HTNV, η σχέση μεταξύ του rs12252 της σοβαρότητας του SNP Εξετάστηκαν 69 ασθενείς. Αναλύσαμε την αλληλουχία 300 bp του τόπου IFITM3 που περιλαμβάνει SNP rs12252 σε όλους τους εγγεγραμμένους ασθενείς. Στη συνέχεια, διαχωρίσαμε αυτούς τους ασθενείς σε ήπιους και σοβαρούς, με βάση την κλινική αξιολόγηση όπως περιγράφεται στην Ενότητα «Υλικό και Μέθοδοι». Βρήκαμε μια σημαντικά υψηλότερη συχνότητα του αλληλόμορφου C μεταξύ ασθενών με σοβαρή HFRS σε σύγκριση με τους υγιείς Κινέζους Χαν στη βάση δεδομένων αλληλουχίας 1.000 γονιδιωμάτων (68,29 έναντι 52,16%, P = 0,0076). Η συχνότητα του rs12252 C σε σοβαρούς ασθενείς ήταν επίσης υψηλότερη από τους ήπιους ασθενείς (68,29 έναντι 46,43%, P = 0,013, Σχήματα 1A,B; Πίνακας 2). Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η διατήρηση του αλληλόμορφου rs12252 C αυξάνει τον κίνδυνο να υποφέρουν από σοβαρή νόσο σε άτομα που έχουν μολυνθεί από HTNV, με αναλογία πιθανοτήτων (95% CI) 2,124 (1,067-4,230). Όσον αφορά τους γονότυπους, το 43,90% των σοβαρών ασθενών έφεραν τον γονότυπο CC, μια σημαντικά υψηλότερη συχνότητα από τη βάση δεδομένων ακολουθίας γονιδιωμάτων Han Chinese ανά 1.000 γονιδιώματα (26,92% γονότυπος CC, P = 0,03) καθώς και ασθενείς με ήπια μόλυνση (14,29%, P = 0.02, Σχήματα 1Α,Β; Πίνακας 2). Ωστόσο, τα ήπια άρρωστα άτομα δεν εμφάνισαν ακριβή δοκιμή Fisher χρησιμοποιήθηκε για να ελεγχθεί η συσχέτιση μεταξύ αλληλόμορφου/γονότυπου rs12252 και σοβαρότητας HFRS. (γ) Το φορτίο HTNV στο πλάσμα σε ασθενείς με γονότυπο CC και ασθενείς με γονότυπο CT/TT, ελεγμένο με ανάλυση qRCR. Κάθε σύμβολο αντιπροσωπεύει έναν μεμονωμένο ασθενή. Χρησιμοποιήθηκε t-test ανεξάρτητων δειγμάτων για να ελεγχθεί η διαφορά του φορτίου HTNV μεταξύ των ομάδων. *P <0,05, **P <0,01. σημαντικά διαφορετικές συχνότητες γονότυπου σε σύγκριση με τον κινεζικό πληθυσμό Χαν. Επιπλέον, βρήκαμε επίσης ότι οι ασθενείς με γονότυπο CC είχαν υψηλότερο ιικό φορτίο πλάσματος στην οξεία φάση (Εικόνα 1C). Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν την ιδέα ότι η φυσιολογική λειτουργία του IFITM3 παίζει κρίσιμο ρόλο στην ανοσολογική απόκριση στη μόλυνση από HTNV in vivo, η οποία έχει ουσιαστική επίδραση στην κλινική εκδήλωση του HFRS. Προηγούμενες μελέτες αποκαλύπτουν ότι η κολοβωμένη πρωτεΐνη IFITM3 που παράγεται από το SNP rs12252 C Το αλληλόμορφο (Σχήμα 2Α, το τμήμα που λείπει αντιπροσωπεύει τα κολοβωμένα 21 αμινοξέα από το Ν-άκρο του IFITM3, η ενδομεμβρανική έλικα και η διαμεμβρανική έλικα παρουσιάστηκε ως κουτιά) οδηγεί σε μειωμένη αντιγριπική δραστηριότητα (14) . Για να ελέγξουμε τη λειτουργική σημασία αυτού του πολυμορφισμού στη μόλυνση από HTNV, επιμολύναμε τα αλληλόμορφα IFITM3 παραλλαγής C της πλειοψηφίας Τ ή μειοψηφίας που παράγουν πλήρους μήκους ή Ν-τερματικά κολοβωμένες πρωτεΐνες (ΝΔ21) (Εικόνα 2Α) με c-myc-tag σε HUVEC και Κύτταρο Α549 χρησιμοποιώντας φορείς φακοϊού (Εικόνα 2Β). Στη συνέχεια, προκαλέσαμε τα κύτταρα με HTNV σε moi = 1 για 24 ώρες και βρήκαμε ότι τα κύτταρα με την παραλλαγή C μειοψηφίας ήταν πιο ευαίσθητα στη μόλυνση από HTNV με υψηλότερη έκφραση του τμήματος S HTNV (Εικόνα 2C) και πιο θετικά του HTNV NP (Εικόνα S3 στο Συμπληρωματικό Υλικό). Πράγματι, σε σύγκριση με τον ψευδή (κενό φορέα) μάρτυρα, η πρωτεΐνη NΔ21 έχασε σχεδόν την ικανότητα να αναστέλλει τη μόλυνση από HTNV τόσο στα κύτταρα HUVEC όσο και στα A549 (Εικόνες 2C,D; Σχήμα S3 σε Συμπληρωματικό Υλικό). Για να προσδιοριστεί ο ρόλος της μόλυνσης από HTNV στην πρόκληση IFITMs, qPCR καθώς και στύπωμα Western των IFITMs διεξήχθησαν σε κύτταρα HUVEC και A549 (Εικόνες 3Α, Β. Εικόνα S1 στο Συμπληρωματικό Υλικό). Ενώ παρατηρήσαμε μόνο μια μέτρια ανοδική ρύθμιση του IFITM1, 2 και 3 mRNA και πρωτεΐνης στα HUVECs μετά από περισσότερες από 24 ώρες μετά τη μόλυνση. Τα IFITM1, 2 και 3 mRNA, ωστόσο, ρυθμίστηκαν μόνο παροδικά στα κύτταρα A549 και δεν προκάλεσαν σημαντική αλλαγή στο επίπεδο πρωτεΐνης. Καταρρίψαμε την έκφραση IFITM1, 2 και 3 με επιμόλυνση των siRNA τους μεμονωμένα. Η επίδραση των siRNAs στην έκφραση των στόχων IFITM δοκιμάστηκε με qPCR σε HUVECs (Εικόνα S2 στο Συμπληρωματικό Υλικό) και η επίδραση του καλύτερου ολίγο έναντι κάθε IFITMs (IFITM1C, IFITM2A, IFITM3B) δοκιμάστηκε με στύπωμα Western στο A549 (Σχήμα 4Α) και κύτταρα HUVEC (Εικόνα 4Β). Για να εκτιμηθεί ο ρόλος των IFITM στην αντι-HTNV επίδραση της IFN-α2a, τα IFITM1, 2 και 3 καταρρίφθηκαν αντίστοιχα με επιμόλυνση των προαναφερθέντων ολίγονων για 12 ώρες, ακολουθούμενη από θεραπεία με IFN-α2a (20 IU/ml για άλλη 12 h). Τα κύτταρα στη συνέχεια προκλήθηκαν με HTNV (moi = 1) για 24 ώρες. Τα επίπεδα του τμήματος S και του NP HTNV κατεστάλησαν σημαντικά τόσο στα κύτταρα HUVEC όσο και στα Α549 ως απόκριση στη θεραπεία με IFN-α2a. Σημειωτέον, η καταστροφή του IFITM3 αποκατέστησε σημαντικά τα επίπεδα του τμήματος S HTNV και του NP στα κύτταρα HUVEC και A549. Το knockdown του IFITM1 αποκατέστησε επίσης εν μέρει το επίπεδο HTNV στα κύτταρα A549 (Εικόνες 4C,D). Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι για την αξιολόγηση των επιδράσεων κατά του HTNV των IFITMs, δοκιμάσαμε την επίδραση του υπερεκφρασμένου IFITM1, 2 και 3 στη μόλυνση από HTNV. Τα IFITM1, 2 και 3 με επισήμανση c-myc εκφράστηκαν σε κύτταρα HUVEC και A549 (Εικόνα 5Α) και τα κύτταρα στη συνέχεια προκλήθηκαν με HTNV (moi = 1) για 24 ώρες. Το τμήμα HTNV S και τα επίπεδα NP καταστέλλονται με υπερέκφραση IFITM3 σε κύτταρα HUVEC (Εικόνες 5B-D). Καταστέλλονται επίσης με έκφραση IFITM1 και IFITM3 σε κύτταρα A549 (Εικόνες 5B-D). Η ανασταλτική δράση του IFITM3 επιβεβαιώθηκε περαιτέρω με ανάλυση ανοσοφθορισμού του HTNV NP (Σχήμα S3 στο Συμπληρωματικό Υλικό). Αυτά τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με τα προαναφερθέντα αποτελέσματα RNAi. Για να προσδιοριστεί εάν το IFITM3 ανέστειλε τη δέσμευση ή την είσοδο του HTNV, τα κύτταρα HUVEC και A549 επωάστηκαν με HTNV (moi = 1) στους 4°C για 1 ώρα, ο μη δεσμευμένος ιός ξεπλύθηκε και το HTNV RNA που συλλέχθηκε σε αυτό το χρονικό σημείο αντιπροσωπεύει το HTNV δεσμευμένο στο κυτταρική επιφάνεια. Μετά τη δέσμευση του ιού, τα κύτταρα μετατοπίστηκαν στους 37°C για 2 ώρες για να επιτραπεί η εσωτερίκευση του HTNV και το HTNV RNA που συλλέχθηκε σε αυτό το χρονικό σημείο αντιπροσωπεύει τον ιό που έχει εσωτερικοποιηθεί στα κύτταρα. Ως θετικός έλεγχος για την αναστολή της εισόδου του ιού, επωάσαμε μια παράλληλη ομάδα κυττάρων με HTNV σε ρΗ = 5,5 όπως περιγράφεται στην Ενότητα \"Υλικά και Μέθοδοι\". Η έκφραση του IFITM3 δεν επηρέασε τη δέσμευση του HTNV (Εικόνα 6Α) αλλά κατέστειλε σημαντικά την είσοδο του HTNV τόσο στα κύτταρα HUVEC όσο και στα Α549 (Εικόνα 6Β). Το iFiTM3 εντοπίστηκε μερικώς σε laMP1 + όψιμα ενδοσώματα στα κύτταρα-ξενιστές Για να διασαφηνιστεί ο μηχανισμός της λειτουργίας του IFITM3, ερευνήσαμε τον υποκυτταρικό εντοπισμό του IFTIM3 στα κύτταρα-ξενιστές. Το IFITM3 βρέθηκε μερικώς εντοπισμένο σε LAMP1 + όψιμα ενδοσώματα σε HUVEC που αναλύθηκαν με ομοεστιακή μικροσκοπία (Εικόνα 6C). Ο συνεντοπισμός των όψιμων ενδοσωμάτων IFITM3 και LAMP1 + είχε επίσης βρεθεί σε κύτταρα Α549 (27) . Επειδή η μεταφορά στα όψιμα ενδοσώματα LAMP1 + είναι ένα απαραίτητο βήμα για την είσοδο του HTNV (28), αυτό το αποτέλεσμα παρέχει μια απόδειξη για τον αντι-HTNV μηχανισμό του IFITM3. Η ρύθμιση του IFITM3 με τη μεσολάβηση LncRNA και microRNA έχει αναφερθεί σε αρκετές μελέτες. Δοκιμάσαμε την αλλαγή των ρυθμιστών των IFITM που αναφέρθηκαν προηγουμένως, όπως οι NRAV, NRIR και miR-130a μετά τη μόλυνση από HTNV, μεταξύ των οποίων το NRIR ήταν το μόνο που άλλαξε (δεν ρυθμίστηκε) μετά τη μόλυνση από HTNV (Εικόνα 7Α. Εικόνα S4 στο Συμπληρωματικό Υλικό) στο HUVEC. Ωστόσο, η έκφραση του NRIR παρέμεινε αμετάβλητη στα κύτταρα Α549. Υπερεκφράσαμε το NRIR σε κύτταρα HUVEC και A549 χρησιμοποιώντας τον φορέα pcDNA3.1 (Εικόνα 7Β). Είναι σημαντικό ότι η υπερέκφραση του NRIR κατέστειλε σημαντικά τα επίπεδα mRNA και προ-mRNA του IFITM3 και διευκόλυνε τη μόλυνση από HTNV στα κύτταρα HUVEC και A549 (Εικόνες 7C-E). Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το lncRNA NRIR είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής της μεταγραφής IFITM3. Ο ιός Hantaan είναι ένας ιός RNA με περίβλημα, αρνητικής αίσθησης από το γένος Hantavirus της οικογένειας Bunyaviridae. Προκαλεί HFRS, το οποίο αποτελεί σημαντική απειλή για τη δημόσια υγεία παγκοσμίως. Είναι επίσης ένα πιθανό όπλο για τη βιολογική τρομοκρατία. Τα ζώα της δεξαμενής, συνήθως τρωκτικά, είναι ασυμπτωματικά κατά τη διάρκεια της επίμονης μόλυνσης. Σε αντίθεση με τα τρωκτικά, η μόλυνση από τον Hantavirus οδηγεί σε HFRS και πνευμονικό σύνδρομο Hantavirus (HPS) στους ανθρώπους (21) . Τα κύρια κλινικά χαρακτηριστικά του HFRS περιλαμβάνουν πυρετό, αιμορραγία, υπόταση και νεφρική βλάβη (1, 21) , προκαλώντας σοβαρές εκδηλώσεις και θάνατο σε ορισμένες περιπτώσεις. Το τρέχον πρότυπο φροντίδας για το HFRS βασίζεται στη συμπτωματική και υποστηρικτική θεραπεία. Έχει επιβεβαιωθεί ότι το ιικό φορτίο του πλάσματος σχετίζεται με τη σοβαρότητα του HFRS, υποδηλώνοντας τη σημασία της ιαιμίας στην παθογένεση του HFRS (2). Ωστόσο, δεν υπάρχουν άμεσα διαθέσιμα αντιιικά φάρμακα για αυτήν την ασθένεια. Η ιντερφερόνη είναι το βασικό μόριο για την αντιική απόκριση και έχει χρησιμοποιηθεί ως αντιιικό φάρμακο σε πολλές ασθένειες. Έχει αναφερθεί ότι η μόλυνση από HTNV προκαλεί όψιμη απόκριση ιντερφερόνης τύπου Ι (16) . Ωστόσο, το σύνολο των ISG που απαιτούνται για την αναστολή του HTNV με τη μεσολάβηση IFN δεν έχει ακόμη αναγνωριστεί. Ως εκ τούτου, ο προσδιορισμός των ISG που είναι αποτελεσματικοί έναντι του HTNV είναι μια ελκυστική στρατηγική για τον εντοπισμό νέων θεραπευτικών στόχων. Σε αυτή τη μελέτη, δείξαμε μια σημαντικά υψηλή συχνότητα του αλληλόμορφου rs12252 C και του γονότυπου CC μεταξύ ασθενών με HFRS με σοβαρή ασθένεια σε σύγκριση με ήπια μολυσμένα άτομα και οι υγιείς Χαν Κινέζοι. Το αλληλόμορφο rs12252 C και ο γονότυπος CC βρέθηκε επίσης να σχετίζονται με υψηλότερο ιικό φορτίο στο πλάσμα στο πρώιμο στάδιο του HFRS. Ανακαλύψαμε επίσης ότι η μόλυνση από HTNV προκαλεί IFITMs και το περικομμένο IFITM3 που παράγεται από το αλληλόμορφο rs12252 C εμφανίζει σημαντικά μειωμένη αντι-HTNV δράση. Είναι ενδιαφέρον ότι το IFITM3 βρέθηκε ότι περιορίζει τη μόλυνση από HTNV με έναν μηχανισμό αναστολής της κυτταρικής εισόδου. Πράγματι, το IFITM3 εντοπίζεται στο όψιμο ενδοσώμα στα κύτταρα-ξενιστές, το οποίο είναι μια απαραίτητη δομή για την είσοδο του HTNV. Επιπλέον, διαπιστώνουμε ότι η λοίμωξη από HTNV ρυθμίζει προς τα κάτω το lncRNA NRIR 48 ώρες μετά τη μόλυνση, γεγονός που ρυθμίζει αρνητικά τη μεταγραφή του IFITM3. Συλλογικά, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι το IFITM3, που ρυθμίζεται από NRIR, αναστέλλει τη μόλυνση από HTNV και το SNP rs12252 του συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου και το ιικό φορτίο σε ασθενείς με HFRS. Οι αντιικές ιδιότητες των πρωτεϊνών IFITM αναγνωρίστηκαν το 2009 σε μια εξέταση RNAi για παράγοντες ξενιστή που επηρεάζουν την αναπαραγωγή του ιού της γρίπης (29) . Τα IFITM1, 2 και 3 έχουν αποδειχθεί ότι διαθέτουν αντιική δράση σε αρκετές μελέτες. Οι Everitt et al. έδειξε ότι η σοβαρότητα της μόλυνσης από τον ιό της γρίπης ήταν πολύ αυξημένη σε ποντίκια με νοκ-άουτ IFITM3 σε σύγκριση με ζώα άγριου τύπου (15) . Διαφορετικά μέλη του IFITM έχουν επίσης επιβεβαιωθεί ότι αναστέλλουν την κυτταρική είσοδο πολλαπλών οικογενειών ιών (συμπεριλαμβανομένων των φιλοϊών, των ραβδοϊών και των φλαβοϊών) (7, (9) (10) (11) 30) . Για παράδειγμα, η μόλυνση από HIV-1 και HCV αναστέλλεται από το IFITM1 (31) (32) (33) (34) . Συνήθως πιστεύεται ότι τα IFITM περιορίζουν την ιογενή μόλυνση στο στάδιο της κυτταρικής εισόδου (12) . Πρόσφατες μελέτες πρότειναν ότι η κυτταρική θέση διαφορετικών IFITM μπορεί να επηρεάσει το εύρος των ιών που περιορίζεται από κάθε πρωτεΐνη (5) . Το IFITM1 αποτρέπει την είσοδο του HCV επειδή εντοπίζεται με το CD81 στην κυτταρική μεμβράνη, διακόπτοντας την ενδοκυττάρωση των σωματιδίων του HCV (32) , ενώ το IFITM3 περιορίζει τον ιό της γρίπης σε οξινισμένα ενδοσωμικά διαμερίσματα (27) . Συγκεκριμένα, τα σωματίδια υποϊού ρετροϊού (ISVPs), τα οποία δεν απαιτούν ενδοσωμική οξίνιση για είσοδο, δεν αναστέλλονται από την έκφραση IFITM3, υποδηλώνοντας ότι το IFITM3 μπορεί να λειτουργεί στο στάδιο της ενδοσωμικής εισόδου (35) . Μελέτες που χρησιμοποιούν δοκιμές σύντηξης κυττάρου-κυττάρου έχουν προτείνει ότι το IFITM3 εμποδίζει την είσοδο του ιού με περίβλημα αποτρέποντας τη σύντηξη της ιικής μεμβράνης με μια περιοριστική μεμβράνη του κυττάρου ξενιστή, είτε της πλασματικής μεμβράνης είτε/και των ενδοσωμικών μεμβρανών. Τα αποτελέσματα που ελήφθησαν χρησιμοποιώντας σάρωση λέιζερ δύο φωτονίων και απεικόνιση φθορισμού διάρκειας ζωής (FLIM) υποδηλώνουν ότι οι πρωτεΐνες IFITM μπορεί να μειώσουν τη ρευστότητα της μεμβράνης και να αυξήσουν την αυθόρμητη θετική καμπυλότητα στο εξωτερικό φυλλάδιο των μεμβρανών (36) . Στην παρούσα μελέτη, δείξαμε ότι η IFN-α2a (20 U/ml) ανέστειλε σημαντικά τη μόλυνση από HTNV, η προκαλούμενη από siRNA εξάντληση μόνο του IFITM3 μετρίασε σημαντικά την αντιική δράση της IFN-α2a και στα κύτταρα HUVEC και A549, ενώ η εξάντληση μόνο του IFITM1 ανακούφισε την αντιική δράση της IFN-α2a στα κύτταρα Α549. Η υπερέκφραση του IFITM3 ανέστειλε τη μόλυνση από HTNV στα κύτταρα HUVEC και A549. Η υπερέκφραση IFITM1 ήταν επίσης αποτελεσματική στην αναστολή του HTNV στα κύτταρα Α549. Όλα αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι το IFITM3 είναι ένας σημαντικός παράγοντας ελέγχου υπό τη φυσική μόλυνση του HTNV. Τα αποτελέσματά μας καταδεικνύουν επίσης ότι η αποτελεσματικότητα του IFITM3 είναι ανεξάρτητη από τον κυτταρικό τύπο, κάτι που είναι σύμφωνο με τα αποτελέσματα από παρόμοιους ιούς, όπως ο RVFV (18) . Δοκιμασίες δέσμευσης και εισόδου, που πραγματοποιήθηκαν με έλεγχο της θερμοκρασίας και του pH, έδειξαν ότι το IFITM3 δεν επηρέασε σημαντικά τη δέσμευση του HTNV αλλά ανέστειλε την είσοδο του HTNV στα κύτταρα HUVEC και A549. Πράγματι, το IFITM3 εντοπίζεται εν μέρει στο όψιμο ενδοσώμα των κυττάρων-ξενιστών, το οποίο είναι απαραίτητο σημείο για την είσοδο HTNV. Ωστόσο, αποτύχαμε στην παρακολούθηση της μεταφοράς του HTNV σε μολυσμένα κύτταρα, πιθανώς λόγω της έλλειψης ιού με επισήμανση φθορισμού. Επιπλέον, το IFITM1 κατέστειλε επίσης τη μόλυνση από HTNV στα κύτταρα Α549. Ο μηχανισμός που κρύβεται πίσω από την αντι-HTNV επίδραση του IFITM1 παραμένει απροσδιόριστος και αξίζει να διερευνηθεί περαιτέρω. Σύμφωνα με μια πρόσφατη μελέτη σχετικά με την τρισδιάστατη δομή του IFITM3, υπάρχει μια C-τερματική διαμεμβρανική α-έλικα και μια δύο-Ν-τερματικές ενδομεμβράνες α-έλικες (εμφανίζονται στο σχήμα 2Α ως μαύρα κουτιά) στο IFITM3 (14) . Υπάρχουν δύο παραλλαγές ματίσματος που διαφέρουν ως προς την παρουσία ή την απουσία των πρώτων Ν-τερματικών 21 αμινοξέων (διαγραμμένο τμήμα, που φαίνεται στο Σχήμα 2Α ως κόκκινη διακεκομμένη γραμμή). Πολλά SNP, συμπεριλαμβανομένων 13 μη συνώνυμων, 13 συνώνυμων, 1 στοπ εντός πλαισίου και 1 αλλαγής αποδοχής τοποθεσίας ματίσματος έχουν αναφερθεί στη μεταφρασμένη ακολουθία IFITM3 (15, 29) . Μεταξύ αυτών, το σπάνιο αλληλόμορφο SNP rs12252C του IFITM3 περικόπτει την πρωτεΐνη όπως περιγράφεται παραπάνω, οδηγώντας σε μειωμένη αναστολή της μόλυνσης από τον ιό της γρίπης στα κύτταρα Α549 (15) . Δείξαμε ότι η κολοβωμένη πρωτεΐνη IFITM3 χάνει επίσης την ικανότητα να αναστέλλει τη μόλυνση από HTNV in vitro. Σε ασθενείς της Βόρειας Ευρώπης που νοσηλεύτηκαν με εποχική γρίπη ή πανδημικό ιό γρίπης Α, παρατηρήθηκε αυξημένη ομοζυγωτία του ελάσσονος αλληλόμορφου C του SNP rs12252 στο IFITM3 (37) . Σε Κινέζους ασθενείς που είχαν μολυνθεί με τον ιό της γρίπης Α (H1N1), υπήρξε επίσης αυξημένη συχνότητα του αλληλόμορφου C και του γονότυπου CC του SNP rs12252 (13) . Στην παρούσα μελέτη, παρατηρήσαμε αυξημένη συχνότητα του αλληλόμορφου C και του γονότυπου CC του SNP rs12252 σε σοβαρά μολυσμένους ασθενείς με HFRS σε σύγκριση με ασθενείς με υγιή μάρτυρα και ασθενείς με ήπια προσβολή. Οι ασθενείς που φέρουν τον γονότυπο CC είχαν επίσης υψηλότερα ιικά φορτία πλάσματος σε σύγκριση με εκείνους με τον γονότυπο CT/TT. Δεδομένης της μειωμένης λειτουργίας της πρωτεΐνης IFITM3 που παράγεται από τη μετάλλαξη C και του γεγονότος ότι ο εμπλουτισμός του αλληλόμορφου rs12252 C σε ασθενείς με σοβαρή νόσο και του υψηλότερου ιικού φορτίου σε ασθενείς με γονότυπο CC, αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι το IFITM3 παίζει καθοριστικό ρόλο στην απόκριση αντι-ΗΤΝν in vivo. Υποθέτουμε ότι το πολύ υψηλότερο επίπεδο αλληλόμορφου CC σε υγιή πληθυσμό των Κινέζων Χαν σε σύγκριση με τους Καυκάσιους μπορεί να θέσει τους Κινέζους σε υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν σοβαρή ασθένεια μετά τη μόλυνση από HTNV, η οποία χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση. Τα LncRNA είναι μια ομάδα μη κωδικοποιητικών RNA για μεγαλύτερη διάρκεια από 200 nt που λειτουργούν ως ρυθμιστές γονιδίων, παίζοντας ρόλο στη ρύθμιση πολλαπλών κυτταρικών λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένης της έμφυτης ανοσίας. Για παράδειγμα, το lncRNA NEAT1 αναφέρεται ότι ρυθμίζεται προς τα πάνω από τον ιό της γρίπης ή τη διέγερση PolyI:C, που προάγει την έκφραση της IL-8 (38) . Το lncRNA NRAV έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει αρνητικά την αρχική μεταγραφή των IFITM3 και Mx1 επηρεάζοντας την τροποποίηση ιστόνης αυτών των γονιδίων (25) . Το lncRNA NRIR είναι ένα μη κωδικοποιητικό ISG, το οποίο έχει αναφερθεί ότι ρυθμίζει αρνητικά την έκφραση IFITM1 και Mx1 στη μόλυνση από HCV (20) . Το Mir-130a αναφέρθηκε επίσης ως ρυθμιστής του IFITM1 (23) . Σε αυτή την ανάλυση, το lncRNA NRIR ρυθμίστηκε προς τα κάτω στα HUVEC μετά από μόλυνση από HTNV για 48 ώρες, η υπερέκφραση του NRIR ρυθμίζει αρνητικά την αρχική μεταγραφή του IFITM3, που αποδεικνύεται από τα μειωμένα επίπεδα προ-mRNA καθώς και mRNA. Η υπερέκφραση NRIR διευκόλυνε επίσης τη μόλυνση από HTNV. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η υπορρύθμιση του NRIR μετά τη μόλυνση από HTNV πιθανώς εμπλέκεται στην ενεργοποίηση των έμφυτων ανοσοαποκρίσεων έναντι της μόλυνσης από HTNV. Έχουμε επίσης αξιολογήσει άλλους πιθανούς ρυθμιστές του IFITM3 προτού επιλέξουμε το NRIR για περαιτέρω μελέτη. Ένα άλλο lncRNA που μπορεί να ρυθμίσει το IFITM3, δηλαδή το NRAV (NR_038854), παρέμεινε αμετάβλητο μετά τη μόλυνση από HTNV (Εικόνες S4A, B στο Συμπληρωματικό Υλικό). Επιπλέον, το miR-130a, το οποίο δυνητικά ρυθμίζει το IFITM3, ήταν επίσης αναλλοίωτο μετά τη μόλυνση από HTNV (Εικόνες S4C,D στο Συμπληρωματικό Υλικό). Συμπερασματικά, αυτή η μελέτη αποκάλυψε έναν κρίσιμο ρόλο για το IFITM3 στη μόλυνση από HTNV. Αποδείξαμε, για πρώτη φορά εξ όσων γνωρίζουμε, ότι το IFITM3 είναι ένα πρόσφατα αναγνωρισμένο αντι-HTNV ISG. Η έκφρασή του ρυθμίζεται αρνητικά από το NRIR. και η αντιική του δράση φαίνεται μέσω ενός μηχανισμού αναστολής της εισόδου του ιού στα κύτταρα-ξενιστές. Επιπλέον, ανακαλύψαμε ότι το αλληλόμορφο IFITM3 SNP rs12252 C και ο γονότυπος CC συσχετίζονται με το φορτίο HTNV στο πλάσμα και τη σοβαρότητα του HFRS. και το αλληλόμορφο rs12252 C παράγει μια κολοβωμένη πρωτεΐνη IFITM3 (ΝΔ21) που εξασθενεί την αντι-HTNV λειτουργία της. Αυτά τα αποτελέσματα παρέχουν νέες γνώσεις για το ρόλο του IFITM3 στη ρύθμιση της έμφυτης ανοσίας έναντι της λοίμωξης HTNV, η οποία αποτελεί τη βάση για τον εντοπισμό νέων στόχων για την ανάπτυξη νέου παράγοντα έναντι αυτής της παγκόσμιας μολυσματικής νόσου. ΣΥΜΜΕΤΟΧΕΣ ΣΥΝΤΑΚΤΩΝ Οι ZX-y, BP-y, YC-t και MH-w πραγματοποίησαν τα πειράματα. Οι WP-z, BX-f, LY-f, ZY και JZ-s σχεδίασαν την έρευνα. Τα HC-x, YW και WX ανέλυσαν τα δεδομένα. Οι TK και ZC-m παρείχαν κλινικά δεδομένα. Οι ZX-y και BP-y έγραψαν την εργασία.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 27409,
"text": "τρωκτικά"
}
],
"id": 548,
"question": "Ποια είναι η δεξαμενή ζωικού φορέα για τον ιό Hantaan;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 21084,
"text": "ιικό φορτίο πλάσματος"
}
],
"id": 549,
"question": "Ποια διαγνωστική εξέταση συσχετίζεται με τη σοβαρότητα του HFRS;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 2524,
"text": "IFITM1, 2 και 3"
}
],
"id": 554,
"question": "Ποιες πρωτεΐνες IFITM έχουν αποδειχθεί ότι διαθέτουν αντιική δράση;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 955,
"text": "rs12252 C αλληλόμορφο"
}
],
"id": 556,
"question": "Ποιος γονότυπος προκαλεί περικοπή της πρωτεΐνης IFITM3;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Εκτίμηση του αριθμού των λοιμώξεων και του αντίκτυπου των μη φαρμακευτικών παρεμβάσεων στον COVID-19 σε 11 ευρωπαϊκές χώρες30 Μάρτιος 2020 Ομάδα Ανταπόκρισης του Imperial College για την COVID-19Seth Flaxmani Swapnil Mishra*, Axel Gandy*, H JulietteT Unwin, Helen Coupland, Thomas A Mellan, HarrisonZhu, Tresnia Berah, Jeffrey W Eaton, Pablo N P Guzman, Nora Schmit, Lucia Cilloni, Kylie E C Ainslie, MarcBaguelin, Isobel Blake, Adhiratha Boonyasiri, Olivia Boyd, Lorenzo Cattarino, Constanze Ciavarella,Zmoulmacu, Lauracu Dannenburg, Amy Dighe, Bimandra Djaafara, Ilaria Dorigatti, Sabine van Elsland, Rich FitzJohn, Han Fu, Katy Gaythorpe, Lily Geidelberg, Nicholas Grassly, Wi|| Green, Timothy Hallett, ArranHamlet, Wes Hinsley, Ben Jeffrey, David Jorgensen, Edward Knock, Daniel Laydon, Gemma Nedjati—Gilani, PierreNouvellet, Kris Parag, Igor Siveroni, Hayley Thompson, Robert Verity, Erik Volz, W Harowei Yuanrong Wang, Oliver Watson, Peter Winskill, Xiaoyue Xi, Charles Whittaker, Patrick GT Walker, Azra Ghani, Christl A. Donnelly, Steven Riley, Lucy C Okell, Michaela A C Vollmer, NeilM.Ferguson1 και Samir Bhatt*1Τμήμα Eπίπεδο Epidemology, Imperial College LondonDepartment of Mathematics, Imperial College LondonWHO Συνεργαζόμενο Κέντρο για Μοντελοποίηση Λοιμωδών ΝοσημάτωνMRC Center for Global Infectious Disease AnalysisAbdul LatifJameeI Institute for Disease and Emergency Analytics, Imperial College London Department of Statistics, University of Oxford*Contributed him. ac.uk, s.bhatt@imperial.ac.ukSummaryΜετά την εμφάνιση ενός νέου κοροναϊού (SARS-CoV-Z) και την εξάπλωσή του εκτός Κίνας, η Ευρώπη αντιμετωπίζει τώρα μεγάλες επιδημίες. Ως απάντηση, πολλές ευρωπαϊκές χώρες έχουν εφαρμόσει άνευ προηγουμένου μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις, συμπεριλαμβανομένης της απομόνωσης κρουσμάτων, του κλεισίματος σχολείων και πανεπιστημίων, της απαγόρευσης μαζικών συγκεντρώσεων ή/και δημόσιων εκδηλώσεων και πιο πρόσφατα, ευρείας κλίμακας κοινωνικής αποστασιοποίησης, συμπεριλαμβανομένων τοπικών και εθνικών Iockdowns.Σε αυτήν την έκθεση, χρησιμοποιούμε ένα ημι-μηχανιστικό ιεραρχικό μοντέλο Μπεϋζιανού για να προσπαθήσει να συμπεράνει τον αντίκτυπο αυτών των παρεμβάσεων σε 11 ευρωπαϊκές χώρες. Οι μέθοδοί μας υποθέτουν ότι οι αλλαγές στον παραγωγικό αριθμό - ένα μέτρο μετάδοσης - είναι μια άμεση απάντηση σε αυτές τις παρεμβάσεις που εφαρμόζονται και όχι ευρύτερες σταδιακές αλλαγές στη συμπεριφορά. Το μοντέλο μας υπολογίζει αυτές τις αλλαγές υπολογίζοντας αντίστροφα από τους θανάτους που παρατηρήθηκαν με την πάροδο του χρόνου για να εκτιμήσει τη μετάδοση που συνέβη αρκετές εβδομάδες πριν, επιτρέποντας τη χρονική καθυστέρηση μεταξύ μόλυνσης και θανάτου. Μία από τις βασικές υποθέσεις του μοντέλου είναι ότι κάθε παρέμβαση έχει την ίδια επίδραση στον αριθμό παραγωγής της μεταξύ των χωρών και με την πάροδο του χρόνου. Αυτό μας επιτρέπει να αξιοποιήσουμε μεγαλύτερο όγκο δεδομένων σε όλη την Ευρώπη για να εκτιμήσουμε αυτές τις επιπτώσεις. Σημαίνει επίσης ότι τα αποτελέσματά μας καθοδηγούνται έντονα από τα δεδομένα από χώρες με πιο προχωρημένες επιδημίες και προηγούμενες παρεμβάσεις, όπως η Ιταλία και η Ισπανία. Διαπιστώνουμε ότι η επιβράδυνση της αύξησης των ημερήσιων αναφερόμενων θανάτων στην Ιταλία συνάδει με τον σημαντικό αντίκτυπο των παρεμβάσεων που εφαρμόστηκαν αρκετές εβδομάδες νωρίτερα. Στην Ιταλία, εκτιμούμε ότι ο αριθμός αποτελεσματικής αναπαραγωγής, Rt, έπεσε κοντά στο 1 κατά την περίοδο του Iockdown (11 Μαρτίου), αν και με υψηλό επίπεδο αβεβαιότητας. Συνολικά, εκτιμούμε ότι οι χώρες κατάφεραν να μειώσουν τον αριθμό αναπαραγωγής τους. Οι εκτιμήσεις μας έχουν μεγάλα αξιόπιστα διαστήματα και περιέχουν 1 για χώρες που έχουν εφαρμόσει α||παρεμβάσεις που εξετάζονται στην ανάλυσή μας. Αυτό σημαίνει ότι ο αριθμός αναπαραγωγής μπορεί να είναι πάνω ή κάτω από αυτήν την τιμή. Με τις τρέχουσες παρεμβάσεις να παραμένουν σε ισχύ τουλάχιστον έως τα τέλη Μαρτίου, υπολογίστε ότι οι παρεμβάσεις και στις 11 χώρες θα έχουν αποτρέψει 59.000 θανάτους έως τις 31 Μαρτίου [95% αξιόπιστο διάστημα 21.000-120.000]. Πολλοί περισσότεροι θάνατοι θα αποφευχθούν διασφαλίζοντας ότι οι παρεμβάσεις θα παραμείνουν σε ισχύ έως ότου η μετάδοση πέσει σε χαμηλά επίπεδα. Υπολογίζουμε ότι και στις 11 χώρες από 7 έως 43 εκατομμύρια άτομα έχουν μολυνθεί από τον SARS-CoV-Z έως τις 28 Μαρτίου, αντιπροσωπεύοντας μεταξύ 1,88% και 11,43% του πληθυσμού. Το ποσοστό του πληθυσμού που έχει μολυνθεί μέχρι σήμερα - το ποσοστό προσβολής - εκτιμάται ότι είναι το υψηλότερο στην Ισπανία ακολουθούμενη από την Ιταλία και το χαμηλότερο στη Γερμανία και τη Νορβηγία, αντανακλώντας τα σχετικά στάδια των επιδημιών. Δεδομένης της καθυστέρησης 2-3 εβδομάδων μεταξύ των αλλαγών μετάδοσης και της μετάδοσης. Όταν ο αντίκτυπός τους μπορεί να παρατηρηθεί στις τάσεις της θνησιμότητας, για τις περισσότερες από τις χώρες που εξετάζονται εδώ, παραμένει πολύ νωρίς για να βεβαιωθεί κανείς ότι οι πρόσφατες παρεμβάσεις ήταν αποτελεσματικές. Εάν οι παρεμβάσεις σε χώρες σε προηγούμενα στάδια της επιδημίας τους, όπως η Γερμανία ή το Ηνωμένο Βασίλειο, είναι περισσότερο ή λιγότερο αποτελεσματικές από ό,τι ήταν στις χώρες με προχωρημένες επιδημίες, στις οποίες βασίζονται σε μεγάλο βαθμό οι εκτιμήσεις μας, ή εάν οι παρεμβάσεις έχουν βελτιωθεί με την πάροδο του χρόνου, τότε Οι εκτιμήσεις του αριθμού αναπαραγωγής και των θανάτων που αποφεύχθηκαν θα άλλαζαν ανάλογα. Είναι επομένως κρίσιμο οι τρέχουσες παρεμβάσεις να παραμείνουν σε ισχύ και οι τάσεις κρουσμάτων και θανάτων να παρακολουθούνται στενά τις επόμενες ημέρες και εβδομάδες για να παρέχεται διαβεβαίωση ότι η μετάδοση του SARS-Cov-Z επιβραδύνεται. ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣSeth Flaxman, Swapnil Mishra, Axel Gandy et 0/ . Εκτίμηση του αριθμού των λοιμώξεων και του αντίκτυπου των μη φαρμακευτικών παρεμβάσεων στον COVID-19 σε 11 ευρωπαϊκές χώρες. Imperial College London (2020), doi:https://doi.org/10.25561/777311 Εισαγωγή Μετά την εμφάνιση ενός νέου κοροναϊού (SARS-CoV-Z) στη Γουχάν της Κίνας τον Δεκέμβριο του 2019 και την παγκόσμια εξάπλωσή του, μεγάλες επιδημίες της νόσου , που προκαλείται από τον ιό που ονομάζεται COVID-19, έχουν εμφανιστεί στην Ευρώπη. Ως απάντηση στον αυξανόμενο αριθμό κρουσμάτων και θανάτων και για να διατηρήσουν την ικανότητα των συστημάτων υγείας να αντιμετωπίζουν όσο το δυνατόν περισσότερα σοβαρά κρούσματα, οι ευρωπαϊκές χώρες, όπως και αυτές στις άλλες ηπείρους, έχουν εφαρμόσει ή βρίσκονται στη διαδικασία εφαρμογής μέτρων για τον έλεγχο των επιδημιών τους. Αυτές οι μεγάλης κλίμακας μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις ποικίλλουν μεταξύ των χωρών, αλλά περιλαμβάνουν την κοινωνική αποστασιοποίηση (όπως η απαγόρευση μεγάλων συγκεντρώσεων και η συμβουλή των ατόμων να μην κοινωνικοποιούνται εκτός του νοικοκυριού τους), το κλείσιμο των συνόρων, το κλείσιμο σχολείων, τα μέτρα για την απομόνωση των συμπτωματικών ατόμων και των επαφών τους και μεγάλης κλίμακας lockdown Πληθυσμούς με όλα εκτός από τα βασικά εσωτερικά ταξίδια απαγορευμένα. Η κατανόηση πρώτον, εάν αυτές οι παρεμβάσεις έχουν τον επιθυμητό αντίκτυπο στον έλεγχο της επιδημίας και, δεύτερον, ποιες παρεμβάσεις είναι απαραίτητες για τη διατήρηση του ελέγχου, είναι κρίσιμο δεδομένου του μεγάλου οικονομικού και κοινωνικού τους κόστους. Ο βασικός στόχος αυτών των παρεμβάσεων είναι να μειώνουν τον αριθμό αποτελεσματικής αναπαραγωγής, Rt, της λοίμωξης, μια θεμελιώδη επιδημιολογική ποσότητα που αντιπροσωπεύει τον μέσο αριθμό λοιμώξεων, τη χρονική στιγμή t, υπερμολυσμένο κρούσμα κατά τη διάρκεια της μόλυνσης τους. Διατηρείται σε λιγότερο από 1, η συχνότητα των νέων λοιμώξεων μειώνεται, με αποτέλεσμα τον έλεγχο της επιδημίας. Εάν το Rt είναι μεγαλύτερο από 1, τότε οι λοιμώξεις θα αυξηθούν (ανάλογα με το πόσο μεγαλύτερος από το 1 είναι ο αριθμός αναπαραγωγής) έως ότου κορυφωθεί η επιδημία και τελικά μειωθεί λόγω απόκτησης ανοσίας της αγέλης. Στην Κίνα άρχισαν αυστηροί περιορισμοί στις μετακινήσεις και άλλα μέτρα, συμπεριλαμβανομένης της απομόνωσης κρουσμάτων και της καραντίνας θα εισαχθεί από τις 23 Ιανουαρίου, η οποία σημείωσε πτωτική τάση στον αριθμό των επιβεβαιωμένων νέων κρουσμάτων τον Φεβρουάριο, με αποτέλεσμα να μηδενιστούν νέα επιβεβαιωμένα κρούσματα ιθαγενών στη Γουχάν έως τις 19 Μαρτίου. Μελέτες έχουν υπολογίσει πώς άλλαξε η Rt κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου σε διάφορες περιοχές της Κίνας από περίπου 2-4 κατά τη διάρκεια της ανεξέλεγκτης επιδημίας κάτω από 1, με εκτιμώμενη μείωση 7-9 φορές στον αριθμό των καθημερινών επαφών ανά άτομο.1'2 Μέτρα ελέγχου όπως κοινωνικά η αποστασιοποίηση, ο εντατικός έλεγχος και η ιχνηλάτηση επαφών σε άλλες χώρες όπως η Σιγκαπούρη και η Νότια Κορέα μείωσαν επιτυχώς τα κρούσματα τις τελευταίες εβδομάδες, αν και υπάρχει κίνδυνος να εξαπλωθεί ξανά ο ιός μόλις χαλαρώσουν τα μέτρα ελέγχου.3'4 Η επιδημία ξεκίνησε λίγο αργότερα στην Ευρώπη, από τον Ιανουάριο ή αργότερα σε διαφορετικές περιοχές.5 Οι χώρες έχουν εφαρμόσει διαφορετικούς συνδυασμούς μέτρων ελέγχου και το επίπεδο τήρησης των κυβερνητικών συστάσεων για την κοινωνική απόσταση είναι πιθανό να διαφέρει μεταξύ των χωρών, εν μέρει λόγω των διαφορετικών επιπέδων επιβολής. Η εκτίμηση των αριθμών αναπαραγωγής για το SARS-CoV-Z παρουσιάζει προκλήσεις λόγω στο υψηλό ποσοστό λοιμώξεων που δεν ανιχνεύονται από τα συστήματα υγείας»7 και τακτικές αλλαγές στις πολιτικές δοκιμών, με αποτέλεσμα να εντοπίζονται αδιάφορα ποσοστά λοιμώξεων με την πάροδο του χρόνου και μεταξύ των χωρών. Οι περισσότερες χώρες μέχρι στιγμής έχουν τη δυνατότητα να δοκιμάσουν μόνο ένα μικρό ποσοστό ύποπτων περιπτώσεων και οι εξετάσεις προορίζονται αποκλειστικά για ασθενείς με σοβαρή ασθένεια ή για ομάδες υψηλού κινδύνου (π. επαφές υποθέσεων). Επομένως, η εξέταση των δεδομένων περιστατικών δίνει μια συστηματικά προκατειλημμένη άποψη των τάσεων. Ένας εναλλακτικός τρόπος εκτίμησης της πορείας της επιδημίας είναι ο εκ των υστέρων υπολογισμός των λοιμώξεων από τους παρατηρούμενους θανάτους. Οι αναφερόμενοι θάνατοι είναι πιθανό να είναι πιο αξιόπιστοι, αν και η πρώιμη εστίαση των περισσότερων συστημάτων επιτήρησης σε περιπτώσεις με αναφερόμενο ιστορικό ταξιδιού στην Κίνα μπορεί να σημαίνει ότι ορισμένοι πρόωροι θάνατοι θα έχουν χαθεί. Αν και οι πρόσφατες τάσεις στους θανάτους θα είναι επομένως ενημερωτικές, υπάρχει μια χρονική υστέρηση στην παρατήρηση της επίδρασης των παρεμβάσεων στους θανάτους, καθώς υπάρχει μια περίοδος 2-3 εβδομάδων μεταξύ της μόλυνσης, της έναρξης των συμπτωμάτων και της έκβασης. Σε αυτήν την έκθεση, ταιριάζουμε σε μια νέα Bayesian μηχανιστικό μοντέλο του κύκλου μόλυνσης σε παρατηρούμενους θανάτους σε 11 ευρωπαϊκές χώρες, συμπερασματικά εύλογα άνω και κάτω όρια (πιστότα διαστήματα Bayesian) του συνόλου των μολυσμένων πληθυσμών (ποσοστά προσβολής), πιθανότητες ανίχνευσης κρουσμάτων και τον αριθμό αναπαραγωγής με την πάροδο του χρόνου (Rt). Προσαρμόζουμε το μοντέλο από κοινού στα δεδομένα COVID-19 από όλες αυτές τις χώρες για να αξιολογήσουμε εάν υπάρχουν ενδείξεις ότι οι παρεμβάσεις ήταν μέχρι στιγμής επιτυχείς στη μείωση του Rt κάτω από 1, με την ισχυρή υπόθεση ότι συγκεκριμένες παρεμβάσεις επιτυγχάνουν παρόμοιο αντίκτυπο σε διαφορετικές χώρες και ότι η αποτελεσματικότητα του οι παρεμβάσεις αυτές παραμένουν σταθερές με την πάροδο του χρόνου. Το μοντέλο ενημερώνεται πιο έντονα από χώρες με μεγαλύτερο αριθμό θανάτων και οι οποίες εφάρμοσαν παρεμβάσεις νωρίτερα, επομένως οι εκτιμήσεις του πρόσφατου Rt σε χώρες με πιο πρόσφατες παρεμβάσεις εξαρτώνται από παρόμοιες επιπτώσεις παρέμβασης. Τα δεδομένα των επόμενων εβδομάδων θα επιτρέψουν την εκτίμηση του Rt για κάθε χώρα με μεγαλύτερη ακρίβεια. Το μοντέλο και οι λεπτομέρειες δεδομένων παρουσιάζονται στο παράρτημα, η επικύρωση και η ευαισθησία παρουσιάζονται επίσης στο παράρτημα και οι γενικοί περιορισμοί παρουσιάζονται παρακάτω στα συμπεράσματα.2 ΑποτελέσματαΟ χρόνος των παρεμβάσεων θα πρέπει πρέπει να ληφθεί στο πλαίσιο του πότε οι επιδημίες μιας μεμονωμένης χώρας άρχισαν να αναπτύσσονται μαζί με την ταχύτητα με την οποία εφαρμόστηκαν τα μέτρα ελέγχου. Η Ιταλία ήταν η πρώτη που άρχισε τα μέτρα παρέμβασης, και αμέσως μετά ακολούθησαν και άλλες χώρες (Σχήμα 1). Οι περισσότερες παρεμβάσεις ξεκίνησαν γύρω στις 12-14 Μαρτίου. Αναλύσαμε δεδομένα για τους θανάτους έως τις 28 Μαρτίου, δίνοντας ένα παράθυρο 2-3 εβδομάδων για την εκτίμηση της επίδρασης των παρεμβάσεων. Επί του παρόντος, οι περισσότερες χώρες στη μελέτη μας έχουν εφαρμόσει όλες τις σημαντικές μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις. Για κάθε χώρα, μοντελοποιούμε τον αριθμό των μολύνσεων, τον αριθμό των θανάτων και το Rt, τον αριθμό αποτελεσματικής αναπαραγωγής με την πάροδο του χρόνου, με το Rt να αλλάζει μόνο όταν εισάγεται μια παρέμβαση ( Εικόνα 2-12). Rt είναι ο μέσος αριθμός δευτερογενών λοιμώξεων ανά μολυσμένο άτομο, υποθέτοντας ότι οι παρεμβάσεις που γίνονται τη στιγμή t παραμένουν στη θέση τους καθ' όλη τη διάρκεια της μολυσματικής τους περιόδου. Κάθε χώρα έχει τον δικό της ατομικό αριθμό έναρξης αναπαραγωγής Rt πριν από την πραγματοποίηση των παρεμβάσεων. Οι συγκεκριμένες παρεμβάσεις θεωρείται ότι έχουν τον ίδιο σχετικό αντίκτυπο στην Rt σε κάθε χώρα όταν εισήχθησαν εκεί και ενημερώνονται από τα δεδομένα θνησιμότητας σε όλες τις χώρες. Σχήμα 1: Χρόνοι παρέμβασης για την Στην ανάλυση περιλαμβάνονται 11 ευρωπαϊκές χώρες. Για περισσότερες λεπτομέρειες, βλέπε Παράρτημα 8.6.2.1 Εκτιμώμενος πραγματικός αριθμός λοιμώξεων και τρέχοντα ποσοστά επιθέσεων Σε όλες τις χώρες, εκτιμούμε ότι ανιχνεύονται τάξεις μεγέθους λιγότερες λοιμώξεις (Εικόνα 2) από τις πραγματικές λοιμώξεις, κυρίως λόγω ήπιων και ασυμπτωματικών λοιμώξεων καθώς και περιορισμένης ικανότητας εξέτασης. Στην Ιταλία, τα αποτελέσματά μας υποδηλώνουν ότι, σωρευτικά, 5,9 [1,9-15,2] εκατομμύρια άνθρωποι έχουν μολυνθεί έως τις 28 Μαρτίου, δίνοντας ποσοστό προσβολής 9,8% [3,2%-25%] του πληθυσμού (Πίνακας 1). Η Ισπανία είδε πρόσφατα μεγάλη αύξηση στον αριθμό των θανάτων και δεδομένου του μικρότερου πληθυσμού της, το μοντέλο μας υπολογίζει ότι ένα υψηλότερο ποσοστό του πληθυσμού, το 15,0% (7,0 [18-19] εκατομμύρια άνθρωποι) έχει μολυνθεί μέχρι σήμερα. Η Γερμανία εκτιμάται ότι έχει ένα από τα χαμηλότερα ποσοστά επιθέσεων στο 0,7% με 600.000[240.000-1.500.000] άτομα να έχουν μολυνθεί. Ομάδα απόκρισης COVID-19 του Imperial College Πίνακας l: Εκτιμήσεις μεταγενέστερου μοντέλου του ποσοστού του συνολικού πληθυσμού που μολύνθηκε από τις 28 Μαρτίου 20 %20 Country του συνολικού πληθυσμού που έχει μολυνθεί (μέσος όρος [95% αξιόπιστο διάστημα) Αυστρία 1,1% [0,36%-3,1%]Βέλγιο 3,7% [1,3%-9,7%]Δανία 1,1% [0,40%-3,1%]Γαλλία 3,0% [1,1%-7,4 %]Γερμανία 0,72% [0,28%-1,8%]Ιταλία 9,8% [3,2%-26%]Νορβηγία 0,41% [0,09%-1,2%]Ισπανία 15% [3,7%-41%]Σουηδία 3,1% [0,85%-8,4 %]Ελβετία 3,2% [1,3%-7,6%]Ηνωμένο Βασίλειο 2,7% [1,2%-5,4%]2,2 Αριθμοί αναπαραγωγής και επιπτώσεις των παρεμβάσεων Κατά μέσο όρο σε όλες τις χώρες, υπολογίζουμε τους αρχικούς αριθμούς αναπαραγωγής περίπου 3,87 [3,01-4,66], που είναι σύμφωνα με άλλες εκτιμήσεις.1'8 Αυτές οι εκτιμήσεις βασίζονται στην επιλογή μας για τη σειριακή κατανομή μεσοδιάστημα και τον αρχικό ρυθμό αύξησης των παρατηρούμενων θανάτων. Ένα μικρότερο υποτιθέμενο σειριακό διάστημα έχει ως αποτέλεσμα χαμηλότερους αριθμούς έναρξης αναπαραγωγής (Παράρτημα 8.4.2, Παράρτημα 8.4.6). Οι αρχικοί αριθμοί αναπαραγωγής είναι επίσης αβέβαιοι λόγω (α) η εισαγωγή είναι η κυρίαρχη πηγή νέων λοιμώξεων στις αρχές της επιδημίας, και όχι η τοπική μετάδοση (β) η πιθανή υποβεβαιότητα στους θανάτους, ιδιαίτερα πριν γίνουν ευρέως διαδεδομένες οι δοκιμές. Εκτιμούμε μεγάλες αλλαγές στην Rt ως απόκριση σε οι συνδυασμένες μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις. Τα αποτελέσματά μας, τα οποία οδηγούνται σε μεγάλο βαθμό από χώρες με προχωρημένες επιδημίες και μεγαλύτερους αριθμούς θανάτων (π. Ιταλία, Ισπανία), υποδηλώνουν ότι αυτές οι παρεμβάσεις είχαν από κοινού σημαντικό αντίκτυπο στη μετάδοση, όπως μετράται από τις αλλαγές στον εκτιμώμενο αριθμό αναπαραγωγής Rt. Σε όλες τις χώρες, βρίσκουμε τις τρέχουσες εκτιμήσεις της Rt να κυμαίνονται από έναν μεταγενέστερο μέσο όρο 0,97 [0,14-2,14] για τη Νορβηγία έως τον μεταγενέστερο μέσο όρο 2,64 [1,40-4,18] για τη Σουηδία, με μέσο όρο 1,43 στις 11 μεταγενέστερες χώρες, ένα 64 % μείωση σε σύγκριση με τις τιμές πριν από την παρέμβαση. Σημειώνουμε ότι αυτές οι εκτιμήσεις εξαρτώνται από το ότι ο αντίκτυπος της παρέμβασης είναι ο ίδιος σε διαφορετικές χώρες και σε διαφορετικές χρονικές στιγμές. Σε όλες τις χώρες εκτός από τη Σουηδία, με τις ίδιες παραδοχές, εκτιμούμε ότι ο τρέχων αριθμός αναπαραγωγής περιλαμβάνει 1 στο εύρος της αβεβαιότητας. Ο εκτιμώμενος αριθμός αναπαραγωγής για τη Σουηδία είναι υψηλότερος, όχι επειδή οι τάσεις θνησιμότητας διαφέρουν σημαντικά από οποιαδήποτε άλλη χώρα, αλλά ως τεχνούργημα του μοντέλου μας, το οποίο προϋποθέτει μικρότερη μείωση του Rt επειδή μέχρι στιγμής δεν έχει διαταχθεί πλήρες lockdown. Συνολικά, δεν μπορούμε ακόμη να συμπεράνουμε εάν οι τρέχουσες παρεμβάσεις είναι επαρκείς για να οδηγήσουν την Rt κάτω από το 1 (η μεταγενέστερη πιθανότητα να είναι μικρότερη από 1,0 είναι 44% κατά μέσο όρο σε όλες τις χώρες). Επίσης, δεν μπορούμε να συμπεράνουμε εάν οι παρεμβάσεις μπορεί να είναι διαφορετικές μεταξύ των χωρών ή με την πάροδο του χρόνου. Παραμένει υψηλό επίπεδο αβεβαιότητας σε αυτές τις εκτιμήσεις. Είναι πολύ νωρίς για να ανιχνευθεί ο ουσιαστικός αντίκτυπος της παρέμβασης σε πολλές χώρες σε πρώιμα στάδια της επιδημίας τους (π. Γερμανία, Η.Β., Νορβηγία). Πολλές παρεμβάσεις έχουν πραγματοποιηθεί μόλις πρόσφατα και τα αποτελέσματά τους δεν έχουν ακόμη πλήρως παρατηρηθεί λόγω της χρονικής υστέρησης μεταξύ μόλυνσης και θανάτου. Αυτή η αβεβαιότητα θα μειωθεί όσο περισσότερα δεδομένα γίνονται διαθέσιμα. Για όλες τις χώρες, το μοντέλο μας ταιριάζει καλά με τα δεδομένα παρατηρηθέντων θανάτων (δοκιμές καλής προσαρμογής Bayesian). Διαπιστώσαμε επίσης ότι το μοντέλο μας μπορεί να προβλέψει αξιόπιστα τους ημερήσιους θανάτους 3 ημέρες στο μέλλον, αποκρύπτοντας τα πιο πρόσφατα δεδομένα 3 ημερών και συγκρίνοντας τις προβλέψεις του μοντέλου με τους παρατηρούμενους θανάτους (Παράρτημα 8.3). Η στενή χρονική απόσταση των παρεμβάσεων κατέστησε στατιστικά αδύνατο να προσδιοριστεί ποια είχε τη μεγαλύτερη επίδραση (Εικόνα 1, Εικόνα 4). Ωστόσο, όταν κάνουμε μια ανάλυση ευαισθησίας (Παράρτημα 8.4.3) με μη ενημερωτικές προηγούμενες διανομές (όπου οι παρεμβάσεις μπορούν να αυξήσουν τους θανάτους), βρίσκουμε παρόμοιο αντίκτυπο των παρεμβάσεων της ομάδας του Imperial College COVID-19 Response, που δείχνει ότι η επιλογή της προηγούμενης διανομής δεν οδηγεί τα αποτελέσματα που βλέπουμε στην κύρια ανάλυση. Σχήμα 2: Εκτιμήσεις σε επίπεδο χώρας λοιμώξεων, θανάτων και Rt. Αριστερά: ημερήσιος αριθμός μολύνσεων, καφετιές ράβδοι αναφέρονται λοιμώξεις, μπλε λωρίδες είναι προβλεπόμενες λοιμώξεις, σκούρο μπλε 50% αξιόπιστο διάστημα (CI), ανοιχτό μπλε 95% CI. Ο αριθμός των καθημερινών λοιμώξεων που υπολογίζονται από το μοντέλο μας μειώνεται αμέσως μετά την παρέμβαση, καθώς υποθέτουμε ότι όλα τα μολυσμένα άτομα γίνονται αμέσως λιγότερο μολυσματικά μέσω της παρέμβασης. Στη συνέχεια, εάν το Rt είναι πάνω από 1, ο αριθμός των μολύνσεων θα αρχίσει να αυξάνεται ξανά. Μεσαίο: ημερήσιος αριθμός θανάτων, καφέ ράβδοι αναφέρονται θάνατοι, μπλε ζώνες προβλέπονται θάνατοι, CIas στην αριστερή πλοκή. Δεξιά: χρονικά μεταβαλλόμενος αριθμός αναπαραγωγής Rt, σκούρο πράσινο 50% CI, ανοιχτό πράσινο 95% CI. Τα εικονίδια είναι παρεμβάσεις που εμφανίζονται τη στιγμή που εμφανίστηκαν. Ομάδα απόκρισης του Imperial College COVID-19 Πίνακας 2: Συνολικοί προβλεπόμενοι θάνατοι από την αρχή της επιδημίας έως 31 Μαρτίου στο δικό μας μοντέλο και σε ένα αντίθετο μοντέλο (υποθέτοντας ότι δεν είχε γίνει καμία παρέμβαση). Εκτιμώμενος αποφευχθείς θάνατος αυτή τη χρονική περίοδο ως αποτέλεσμα των παρεμβάσεων. Οι αριθμοί σε παρένθεση είναι 95% αξιόπιστα διαστήματα. 2.3 Εκτιμώμενος αντίκτυπος των παρεμβάσεων στους θανάτους Ο Πίνακας 2 δείχνει τους συνολικούς προβλεπόμενους θανάτους από την αρχή της επιδημίας έως και την 31η Μαρτίου σύμφωνα με το δικό μας προσαρμοσμένο μοντέλο και σύμφωνα με το αντίθετο μοντέλο, το οποίο προβλέπει τι θα είχε συμβεί αν δεν πραγματοποιούνταν παρεμβάσεις (και R, = R0 δηλ. ο αρχικός αριθμός αναπαραγωγής που υπολογίζεται πριν από τις παρεμβάσεις). Και πάλι, η υπόθεση σε αυτές τις προβλέψεις είναι ότι ο αντίκτυπος της παρέμβασης είναι ο ίδιος μεταξύ των χωρών και του χρόνου. Το μοντέλο χωρίς παρεμβάσεις δεν μπόρεσε να συλλάβει τις πρόσφατες τάσεις των θανάτων σε πολλές χώρες, όπου ο ρυθμός αύξησης είχε σαφώς επιβραδυνθεί (Εικόνα 3). Οι τάσεις επιβεβαιώθηκαν στατιστικά από τη διασταυρούμενη επικύρωση Bayes-le-one-out και τις ευρέως εφαρμόσιμες αξιολογήσεις του κριτηρίου πληροφοριών —WA |Γ). Συγκρίνοντας τους προβλεπόμενους θανάτους σύμφωνα με το μοντέλο με καμία παρέμβαση με τους προβλεπόμενους θανάτους στο μοντέλο παρέμβασής μας, υπολογίσαμε τους συνολικούς θανάτους που αποφεύχθηκαν μέχρι το τέλος Μαρτίου. Διαπιστώνουμε ότι, σε 11 χώρες, από την αρχή της επιδημίας, έχουν αποφευχθεί 59.000 [21.000-120.000] θάνατοι λόγω παρεμβάσεων. Στην Ιταλία και την Ισπανία, όπου η επιδημία έχει προχωρήσει, έχουν αποφευχθεί 38.000 [13.000-84.000] και 16.000 [5.400-35.000] θάνατοι, αντίστοιχα. Ακόμη και στο Ηνωμένο Βασίλειο, το οποίο ήταν πολύ νωρίτερα στην επιδημία του, προβλέπουμε ότι έχουν αποτραπεί 370 [73-1.000] θάνατοι. Αυτοί οι αριθμοί δίνουν μόνο τους θανάτους που είχαν αποτραπεί και θα είχαν συμβεί έως τις 31 Μαρτίου. Αν περιλαμβάναμε τους θανάτους των ατόμων που έχουν μολυνθεί και στα δύο μοντέλα, κάτι που μπορεί να συμβεί μετά την 31η Μαρτίου, τότε οι θάνατοι που αποτρέπονται θα ήταν σημαντικά υψηλότεροι. Εικόνα 3: Ημερήσιος αριθμός επιβεβαιωμένων θανάτων, προβλέψεις (έως τις 28 Μαρτίου) και προβλέψεις (μετά) για (α)Ιταλία και (β) Ισπανία από το μοντέλο μας με παρεμβάσεις (μπλε) και από το μοντέλο χωρίς παρεμβάσεις αντιπραγματικό (ροζ). Τα αξιόπιστα διαστήματα εμφανίζονται μία εβδομάδα στο μέλλον. Άλλες χώρες φαίνονται στο Παράρτημα 8.6.03/0 25% 50% 753% 100% (καμία επίδραση στη μεταδοτικότητα) (τέλειες μεταδοτικότητα Σχετική % μείωση στο R. Εικόνα 4: Το μοντέλο μας περιλαμβάνει πέντε συμμεταβλητές για κυβερνητικές παρεμβάσεις, προσαρμόζοντας εάν η παρέμβαση ήταν η Το πρώτο που ανέλαβε η κυβέρνηση ως απάντηση στον COVID-19 (κόκκινο) ή ήταν μετά από άλλες παρεμβάσεις (πράσινο). Η μέση σχετική ποσοστιαία μείωση στο Rt εμφανίζεται με 95% οπίσθια αξιόπιστα διαστήματα. Εάν επιτευχθεί 100% μείωση, Rt = 0 και δεν υπάρχει άλλη μετάδοση του COVID-19. Καμία επίδραση δεν διαφέρει σημαντικά από άλλες, πιθανώς λόγω του γεγονότος ότι πολλές παρεμβάσεις πραγματοποιήθηκαν την ίδια ημέρα ή εντός ημερών η μία από την άλλη, όπως φαίνεται στην Εικόνα 1.3 ΣυζήτησηΚατά τη διάρκεια αυτής της πρώιμης φάσης μέτρων ελέγχου κατά του νέου κοροναϊού στην Ευρώπη, αναλύουμε τις τάσεις αριθμούς θανάτων για να εκτιμηθεί ο βαθμός στον οποίο μειώνεται η μετάδοση. Αντιπροσωπεύοντας τη διαδικασία μόλυνσης από τον COVlD-19 χρησιμοποιώντας ένα ημι-μηχανιστικό, κοινό, ιεραρχικό μοντέλο Μπεϋζιανού, μπορούμε να αναπαράγουμε τις τάσεις που παρατηρούνται στα δεδομένα για τους θανάτους και μπορούμε να προβλέψουμε με ακρίβεια σε σύντομους χρονικούς ορίζοντες. Εκτιμούμε ότι υπήρξαν πολύ περισσότερες μολύνσεις από ό,τι αναφέρονται επί του παρόντος. Το υψηλό επίπεδο υποβεβαίωσης των λοιμώξεων που εκτιμούμε εδώ είναι πιθανό να οφείλεται στην εστίαση στις δοκιμές σε νοσοκομειακά περιβάλλοντα και όχι στην κοινότητα. Παρόλα αυτά, μόνο μια μικρή μειοψηφία ατόμων σε κάθε χώρα έχει μολυνθεί, με ποσοστό επιθέσεων κατά μέσο όρο 4,9% [l,9%-ll%] με σημαντική διακύμανση μεταξύ των χωρών (Πίνακας 1). Οι εκτιμήσεις μας υποδηλώνουν ότι οι πληθυσμοί στην Ευρώπη δεν είναι κοντά στην ανοσία της αγέλης (\"50-75% εάν το R0 είναι 2-4). Περαιτέρω, με τις τιμές Rt να μειώνονται σημαντικά, ο ρυθμός απόκτησης της ανοσίας της αγέλης θα επιβραδυνθεί γρήγορα. Αυτό σημαίνει ότι ο ιός θα μπορεί να εξαπλωθεί γρήγορα εάν αρθούν οι παρεμβάσεις. Τέτοιες εκτιμήσεις του ποσοστού προσβολής μέχρι σήμερα πρέπει επειγόντως να επικυρωθούν με πρόσφατα αναπτυγμένα τεστ αντισωμάτων σε αντιπροσωπευτικές έρευνες πληθυσμού, μόλις καταστούν διαθέσιμες. Εκτιμούμε ότι σημαντικές μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις είχαν ουσιαστικό αντίκτυπο στους χρονικά μεταβαλλόμενους αριθμούς αναπαραγωγής σε χώρες όπου υπάρχουν ήταν καιρός να παρατηρηθούν οι επιπτώσεις της παρέμβασης στις τάσεις στους θανάτους (Ιταλία, Ισπανία). η συμμόρφωση σε αυτές τις χώρες έχει αλλάξει από εκείνη την αρχική περίοδο, τότε η πρόβλεψή μας για τους μελλοντικούς θανάτους θα επηρεαστεί αναλόγως: η αυξανόμενη συμμόρφωση με την πάροδο του χρόνου θα έχει ως αποτέλεσμα λιγότερους θανάτους και τη μείωση της συμμόρφωσης σε περισσότερους θανάτους. Ομοίως, οι εκτιμήσεις μας για τον αντίκτυπο των παρεμβάσεων σε άλλες χώρες θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή εάν η ίδια παρέμβαση έχει επιτύχει διαφορετικά επίπεδα συμμόρφωσης από ό,τι αρχικά στην Ιταλία και την Ισπανία. Λόγω της εφαρμογής παρεμβάσεων με ταχεία διαδοχή σε πολλές χώρες, υπάρχουν αρκετά δεδομένα για την εκτίμηση του ατομικού μεγέθους επίδρασης κάθε παρέμβασης και αποθαρρύνουμε την απόδοση συσχετίσεων σε μεμονωμένη παρέμβαση. Σε ορισμένες περιπτώσεις, όπως η Νορβηγία, όπου όλες οι παρεμβάσεις πραγματοποιήθηκαν ταυτόχρονα, αυτές οι επιμέρους επιπτώσεις είναι εξ ορισμού μη αναγνωρίσιμες. Παρά το γεγονός αυτό, ενώ οι επιμέρους επιπτώσεις δεν μπορούν να προσδιοριστούν, ο εκτιμώμενος κοινός αντίκτυπός τους δικαιολογείται έντονα εμπειρικά (βλ. Παράρτημα 8.4 για ανάλυση ευαισθησίας). Ενώ η αύξηση των ημερήσιων θανάτων έχει μειωθεί, λόγω της υστέρησης μεταξύ λοιμώξεων και θανάτων, αναμένεται συνεχής αύξηση των ημερήσιων θανάτων για κάποιο χρονικό διάστημα. Για να κατανοήσουμε τον αντίκτυπο των παρεμβάσεων, προσαρμόζουμε ένα αντίθετο μοντέλο χωρίς τις παρεμβάσεις και το συγκρίνουμε με το πραγματικό μοντέλο. Σκεφτείτε την Ιταλία και το Ηνωμένο Βασίλειο - δύο χώρες σε πολύ διαφορετικά στάδια στις επιδημίες τους. Για το Ηνωμένο Βασίλειο, όπου οι παρεμβάσεις είναι πολύ πρόσφατες, μεγάλο μέρος της ισχύος της παρέμβασης δανείζεται από χώρες με παλαιότερες επιδημίες. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι οι παρεμβάσεις θα έχουν μεγάλο αντίκτυπο στις μολύνσεις και στους θανάτους παρά τον αριθμό και των δύο αυξανόμενων. Για την Ιταλία, όπου έχει περάσει πολύς χρόνος από την εφαρμογή των παρεμβάσεων, είναι σαφές ότι το μοντέλο χωρίς παρεμβάσεις δεν ταιριάζει καλά στα δεδομένα και δεν μπορεί να εξηγήσει την υπογραμμική (στη λογαριθμική κλίμακα) μείωση των θανάτων (βλ. Εικόνα 10 Το αντίθετο μοντέλο για την Ιταλία υποδηλώνει ότι παρά την αυξανόμενη πίεση στα συστήματα υγείας, οι παρεμβάσεις απέτρεψαν μια καταστροφή στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης όπου ο αριθμός των νέων θανάτων θα ήταν 3,7 φορές υψηλότερος (38.000 θάνατοι αποτρέπονται) από αυτόν που παρατηρείται σήμερα. Ακόμη και στο Ηνωμένο Βασίλειο, πολύ νωρίτερα στην επιδημία του, οι πρόσφατες παρεμβάσεις προβλέπεται να αποτρέψουν 370 συνολικούς θανάτους έως τις 31 Μαρτίου.4 Συμπέρασμα και περιορισμοί Η σύγχρονη κατανόηση της μολυσματικής νόσου με παγκόσμια δημοσιοποιημένη ανταπόκριση σημαίνει ότι οι παρεμβάσεις σε εθνικό επίπεδο θα μπορούσαν να εφαρμοστούν με ευρεία συμμόρφωση και υποστήριξη. Δεδομένων των αναλογιών θνησιμότητας λόγω μόλυνσης και της επιδημιολογίας του COVlD-19, σημαντικές μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις είχαν ουσιαστικό αντίκτυπο στη μείωση της μετάδοσης σε χώρες με πιο προχωρημένες επιδημίες. Είναι πολύ νωρίς για να είμαστε βέβαιοι εάν παρόμοιες μειώσεις θα παρατηρηθούν σε χώρες στα πρώτα στάδια της επιδημίας τους. Αν και δεν μπορούμε να προσδιορίσουμε ποια σειρά παρεμβάσεων ήταν πιο επιτυχημένες, μπορούμε ήδη να δούμε αλλαγές στις τάσεις των νέων θανάτων. Κατά την πρόβλεψη 3 ημερών και την εξέταση ολόκληρης της επιδημίας, ο αριθμός των θανάτων που αποτρέπονται είναι σημαντικός. Σημειώνουμε ότι λαμβάνει χώρα ουσιαστική καινοτομία και νέες πιο αποτελεσματικές παρεμβάσεις ή βελτιώσεις των τρεχουσών παρεμβάσεων, παράλληλα με τις αλλαγές συμπεριφοράς θα συμβάλουν περαιτέρω στη μείωση των λοιμώξεων. Δεν μπορούμε να πούμε με βεβαιότητα ότι τα τρέχοντα μέτρα έχουν ελέγξει την επιδημία στην Ευρώπη. Ωστόσο, εάν συνεχιστούν οι τρέχουσες τάσεις, υπάρχει λόγος αισιοδοξίας. Η προσέγγισή μας είναι ημιμηχανιστική. Προτείνουμε μια εύλογη δομή για τη διαδικασία μόλυνσης και στη συνέχεια υπολογίζουμε τις παραμέτρους εμπειρικά. Ωστόσο, σε πολλές παραμέτρους έπρεπε να δοθούν ισχυρές προκατανομές ή έπρεπε να διορθωθούν. Για αυτές τις υποθέσεις, έχουμε παράσχει σχετικές παραπομπές σε προηγούμενες μελέτες. Καθώς γίνονται διαθέσιμα περισσότερα δεδομένα και προκύπτουν καλύτερες εκτιμήσεις, θα ενημερώνουμε αυτές τις εβδομαδιαίες αναφορές. Η επιλογή μας της σειριακής διανομής διαστήματος επηρεάζει έντονα την προηγούμενη διανομή για την εκκίνηση του R0. Η αναλογία θνησιμότητας λόγω μόλυνσης και οι κατανομές μόλυνσης προς έναρξη προς θάνατο επηρεάζουν έντονα το ποσοστό θανάτου και επομένως τον εκτιμώμενο αριθμό των πραγματικών υποκείμενων περιπτώσεων. Υποθέτουμε επίσης ότι το αποτέλεσμα των παρεμβάσεων είναι το ίδιο σε όλες τις χώρες, κάτι που μπορεί να μην είναι απόλυτα ρεαλιστικό. Αυτή η υπόθεση συνεπάγεται ότι οι χώρες με πρώιμες παρεμβάσεις και περισσότερους θανάτους από αυτές τις παρεμβάσεις (π. Ιταλία, Ισπανία) επηρεάζουν έντονα τις εκτιμήσεις για τον αντίκτυπο της παρέμβασης σε χώρες σε προηγούμενα στάδια της επιδημίας τους με λιγότερους θανάτους (π. Γερμανία, Ηνωμένο Βασίλειο). Προσπαθήσαμε να δημιουργήσουμε συνεπείς ορισμούς για όλες τις παρεμβάσεις και λεπτομέρειες τεκμηρίωσης αυτού του Παραρτήματος 8.6. Ωστόσο, πάντα θα υπάρχουν διαφορές από χώρα σε χώρα ως προς τη δύναμη της παρέμβασής τους - για παράδειγμα, οι περισσότερες χώρες έχουν απαγορεύσει συγκεντρώσεις άνω των 2 ατόμων όταν εφαρμόζουν lockdown, ενώ στη Σουηδία η κυβέρνηση απαγόρευσε μόνο συγκεντρώσεις άνω των 10 ατόμων. Αυτές οι διαφορές μπορεί να παραμορφώσουν τις επιπτώσεις σε χώρες με πολύ λίγα δεδομένα. Πιστεύουμε ότι η αβεβαιότητα μας σε κάποιο βαθμό μπορεί να καλύψει αυτές τις διαφορές και καθώς περισσότερα δεδομένα γίνονται διαθέσιμα, οι συντελεστές θα πρέπει να γίνονται πιο αξιόπιστοι. Ωστόσο, παρά αυτές τις ισχυρές υποθέσεις, υπάρχει επαρκής ένδειξη στα δεδομένα για την εκτίμηση των αλλαγών στο R, (βλ. την ανάλυση ευαισθησίας που αναφέρθηκε στο Παράρτημα 8.4.3) και αυτό το σήμα θα αυξάνεται με την πάροδο του χρόνου. Στο Μπεϋζιανό ιεραρχικό μας πλαίσιο, ποσοτικοποιούμε σθεναρά την αβεβαιότητα στις παραμετρικές εκτιμήσεις και τις μεταγενέστερες προβλέψεις μας. Αυτό μπορεί να φανεί στα πολύ μεγάλα και αξιόπιστα διαστήματα των πιο πρόσφατων ημερών, όπου υπάρχουν ελάχιστα ή καθόλου δεδομένα θανάτων για την ενημέρωση των εκτιμήσεων. Επιπλέον, προβλέπουμε τον αντίκτυπο της παρέμβασης σε επίπεδο χώρας, αλλά ενδέχεται να υπάρχουν διαφορετικές τάσεις σε διαφορετικά μέρη κάθε χώρας. Για παράδειγμα, η επιδημία στη βόρεια Ιταλία υποβλήθηκε σε ελέγχους νωρίτερα από την υπόλοιπη χώρα.5 Δεδομένα Το μοντέλο μας χρησιμοποιεί καθημερινά δεδομένα θανάτου σε πραγματικό χρόνο από το ECDC (Ευρωπαϊκό Κέντρο Ελέγχου Νοσημάτων), όπου καταγράφουμε δεδομένα περιστατικών για 11 ευρωπαϊκές χώρες επί του παρόντος αντιμετωπίζουν την επιδημία: Αυστρία, Βέλγιο, Δανία, Γαλλία, Γερμανία, Ιταλία, Νορβηγία, Ισπανία, Σουηδία, Ελβετία και Ηνωμένο Βασίλειο. Το ECDC παρέχει πληροφορίες για επιβεβαιωμένα κρούσματα και θανάτους που αποδίδονται στον COVID-19.Ωστόσο, τα δεδομένα των κρουσμάτων δεν είναι αντιπροσωπευτικά της συχνότητας των λοιμώξεων λόγω υποαναφοράς καθώς και συστηματικών και ειδικών αλλαγών στις δοκιμές. Ως εκ τούτου, χρησιμοποιούμε μόνο θανάτους που αποδίδονται στον COVID-19 στο μοντέλο μας· δεν χρησιμοποιούμε καθόλου τις εκτιμήσεις περιπτώσεων ECDC. Ενώ οι παρατηρούμενοι θάνατοι εξακολουθούν να έχουν κάποιο βαθμό αναξιοπιστίας, και πάλι λόγω αλλαγών στις αναφορές και τις δοκιμές, πιστεύουμε ότι τα δεδομένα είναι επαρκώς πιστά στο μοντέλο. Για μετρήσεις πληθυσμού, χρησιμοποιούμε μετρήσεις βάσει ηλικιών UNPOP.10 Καταγράφουμε επίσης δεδομένα σχετικά με τη φύση και τον τύπο των μεγάλων μη φαρμακευτικών παρεμβάσεων. Εξετάσαμε τις κυβερνητικές ιστοσελίδες από κάθε χώρα, καθώς και τις επίσημες ιστοσελίδες του τμήματος δημόσιας υγείας/πληροφοριών για να εντοπίσουμε τις πιο πρόσφατες συμβουλές/νόμους που εκδίδονται από την κυβέρνηση και τις αρχές δημόσιας υγείας. Συλλέξαμε τα ακόλουθα: Διατάχθηκε το κλείσιμο σχολείων: Αυτή η παρέμβαση αναφέρεται σε έκτακτο κλείσιμο σχολείων σε όλη τη χώρα, που στις περισσότερες περιπτώσεις αναφέρεται στο κλείσιμο τόσο της πρωτοβάθμιας όσο και της δευτεροβάθμιας εκπαίδευσης (για τις περισσότερες χώρες αυτό περιλαμβάνει επίσης το κλείσιμο άλλων μορφών τριτοβάθμιας εκπαίδευσης ή συμβουλές για εξ αποστάσεως διδασκαλία). Στην περίπτωση της Δανίας και της Σουηδίας, επιτρέψαμε το μερικό κλείσιμο των σχολείων μόνο των σχολείων δευτεροβάθμιας εκπαίδευσης. Η ημερομηνία του κλεισίματος του σχολείου θεωρείται η ημερομηνία έναρξης της λειτουργίας των σχολείων (αν αυτή ήταν Δευτέρα, η ημερομηνία που χρησιμοποιήθηκε ήταν εκείνη των προηγούμενων Σαββάτων καθώς οι μαθητές και οι φοιτητές έμειναν ουσιαστικά στο σπίτι από εκείνη την ημερομηνία και μετά). Μέτρα που βασίζονται σε: Αυτή η παρέμβαση περιλαμβάνει ισχυρές συστάσεις ή νόμους προς το γενικό δημόσιο και την πρωτοβάθμια φροντίδα για την αυτο-απομόνωση όταν εμφανίζονται συμπτώματα που μοιάζουν με τον COVID-19. Αυτά περιλαμβάνουν επίσης προγράμματα δοκιμών σε εθνικό επίπεδο όπου τα άτομα μπορούν να δοκιμαστούν και στη συνέχεια να αυτοαπομονωθούν. Ο ορισμός μας περιορίζεται σε κρατικές συμβουλές σε εθνικό επίπεδο προς όλα τα άτομα (π.χ. Η.Β.) ή σε όλη την πρωτοβάθμια περίθαλψη και αποκλείει τις περιφερειακές μόνο συμβουλές. Αυτές δεν περιλαμβάνουν παρεμβάσεις της φάσης περιορισμού, όπως η απομόνωση εάν ταξιδεύετε από μια χώρα επιδημίας όπως η Κίνα. Απαγορεύονται οι δημόσιες εκδηλώσεις: Αυτό αναφέρεται στην απαγόρευση όλων των δημόσιων εκδηλώσεων περισσότερων από 100 συμμετεχόντων, όπως αθλητικές εκδηλώσεις. Ενθαρρύνεται η κοινωνική αποστασιοποίηση: Ως μία από τις πρώτες παρεμβάσεις ενάντια στην εξάπλωση της πανδημίας COVID-19, πολλές κυβερνήσεις έχουν δημοσιεύσει συμβουλές για την κοινωνική απόσταση, συμπεριλαμβανομένης της σύστασης για εργασία από το σπίτι όπου είναι δυνατόν, μειώνοντας τη χρήση των μέσων μαζικής μεταφοράς και κάθε άλλη μη απαραίτητη επαφή. Οι ημερομηνίες που χρησιμοποιούνται είναι εκείνες κατά τις οποίες έχει επισήμως προταθεί η κοινωνική απόσταση από την κυβέρνηση. Η συμβουλή μπορεί να περιλαμβάνει τη διατήρηση μιας συνιστώμενης φυσικής απόστασης από άλλους. Αποφασίστηκε κλείδωμα: Υπάρχουν πολλά διαφορετικά σενάρια που τα μέσα ενημέρωσης αναφέρονται ως κλείδωμα. Ως γενικός ορισμός, θεωρούμε τους κανονισμούς/νομοθεσίες σχετικά με την αυστηρή πρόσωπο με πρόσωπο κοινωνική αλληλεπίδραση: συμπεριλαμβανομένης της απαγόρευσης οποιωνδήποτε μη βασικών δημόσιων συγκεντρώσεων, του κλεισίματος των εκπαιδευτικών και δημόσιων/πολιτιστικών ιδρυμάτων, της εντολής των ανθρώπων να μένουν σπίτι εκτός άσκησης και βασικών εργασιών. Συμπεριλαμβάνουμε ειδικές περιπτώσεις όπου αυτές δεν αναφέρονται ρητά σε κυβερνητικούς ιστότοπους αλλά επιβάλλονται από την αστυνομία (π. Γαλλία). Οι ημερομηνίες που χρησιμοποιούνται είναι οι ημερομηνίες έναρξης ισχύος της νομοθεσίας. Σημειώνουμε ότι το lockdown περιλαμβάνει άλλες παρεμβάσεις που είχαν υλοποιηθεί προηγουμένως. Πρώτη παρέμβαση: Όπως δείχνει το Σχήμα 1, οι ευρωπαϊκές κυβερνήσεις έχουν κλιμακώσει γρήγορα τις παρεμβάσεις και σε ορισμένα παραδείγματα (Νορβηγία/Δανία) έχουν εφαρμόσει αυτές τις παρεμβάσεις όλες σε μια μέρα. Ως εκ τούτου, δεδομένης της εγγενούς χρονικής αυτοσυσχέτισης στην κρατική παρέμβαση, συμπεριλαμβάνουμε τη δυαδική συμμεταβλητή για την πρώτη παρέμβαση, η οποία μπορεί να ερμηνευθεί ως μια κυβερνητική απόφαση για τη λήψη σημαντικών μέτρων για τον έλεγχο του COVID-19. Μια πλήρης λίστα με το χρονοδιάγραμμα αυτών των παρεμβάσεων και τις πηγές που χρησιμοποιήσαμε μπορείτε να βρείτε στο Παράρτημα 8 .6.6 Σύνοψη Μεθόδων Μια οπτική περίληψη του μοντέλου μας παρουσιάζεται στο Σχήμα 5 (λεπτομέρειες στο Παράρτημα 8.1 και 8.2). Ο κωδικός αναπαραγωγής είναι διαθέσιμος στη διεύθυνση https://github.com/|mperia|CollegeLondon/covid19model/releases/tag/vl.0 Προσαρμόζουμε το μοντέλο μας σε παρατηρούμενους θανάτους σύμφωνα με δεδομένα του ECDC από 11 ευρωπαϊκές χώρες. Οι μοντελοποιημένοι θάνατοι πληροφορούνται από μια κατανομή μόλυνσης προς έναρξη (χρόνος από τη μόλυνση έως την έναρξη των συμπτωμάτων), μια κατανομή έναρξης προς θάνατο (χρόνος από την έναρξη των συμπτωμάτων έως το θάνατο) και η μέση αναλογία θνησιμότητας από μόλυνση από τον πληθυσμό (προσαρμοσμένη για η ηλικιακή δομή και τα πρότυπα επαφών κάθε χώρας, βλέπε Παράρτημα). Δεδομένων αυτών των κατανομών και αναλογιών, οι μοντελοποιημένοι θάνατοι είναι συνάρτηση του αριθμού των μολύνσεων. Ο μοντελοποιημένος αριθμός λοιμώξεων πληροφορείται από τη σειριακή κατανομή μεσοδιαστήματος (ο μέσος χρόνος από τη μόλυνση ενός ατόμου έως τη στιγμή που μολύνει ένα άλλο) και τον χρονικά μεταβαλλόμενο αριθμό αναπαραγωγής. Τέλος, ο χρονικά μεταβαλλόμενος αριθμός αναπαραγωγής είναι συνάρτηση του αρχικού αριθμού αναπαραγωγής πριν από τις παρεμβάσεις και των μεγεθών των αποτελεσμάτων από τις παρεμβάσεις. Εικόνα 5: Σύνοψη των στοιχείων του μοντέλου. Ακολουθώντας την ιεραρχία από κάτω προς τα πάνω, μας δίνει ένα πλήρες πλαίσιο για να δούμε πώς οι παρεμβάσεις επηρεάζουν τις λοιμώξεις, οι οποίες μπορούν να οδηγήσουν σε θανάτους. Χρησιμοποιούμε το συμπέρασμα Bayes για να διασφαλίσουμε ότι οι μοντελοποιημένοι θάνατοι μπορούν να αναπαράγουν τους παρατηρούμενους θανάτους όσο το δυνατόν πλησιέστερα. Από κάτω προς τα πάνω στο Σχήμα 5, υπάρχει σιωπηρή χρονική υστέρηση που σημαίνει ότι η επίδραση των πολύ πρόσφατων παρεμβάσεων εκδηλώνεται ασθενώς στους τρέχοντες θανάτους (και ενισχύεται όσο προχωρά ο χρόνος). Για να μεγιστοποιήσουμε την ικανότητα παρατήρησης των επιπτώσεων της παρέμβασης στους θανάτους, προσαρμόζουμε το μοντέλο μας από κοινού και για τις 11 ευρωπαϊκές χώρες, γεγονός που οδηγεί σε ένα μεγάλο σύνολο δεδομένων. Το Ourmodel υπολογίζει από κοινού τα μεγέθη επίδρασης των παρεμβάσεων. Αξιολογήσαμε την επίδραση των επιλογών διανομής Bayesian-προηγούμενων και αξιολογήσαμε τη Bayesian οπίσθια βαθμονόμησή μας για να διασφαλίσουμε ότι τα αποτελέσματά μας είναι στατιστικά ισχυρά (Παράρτημα 8.4). ευχαριστούμε έναν αριθμό ανθρώπων σε όλο τον κόσμο για τη βοήθεια με αυτό. Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από τη χρηματοδότηση του Κέντρου από το Συμβούλιο Ιατρικής Έρευνας του Ηνωμένου Βασιλείου στο πλαίσιο συμφωνίας με το Υπουργείο Διεθνούς Ανάπτυξης του Ηνωμένου Βασιλείου, την Ερευνητική Μονάδα Προστασίας Υγείας του NIHR στη Μεθοδολογία Μοντελοποίησης και την CommunityJameel. θάνατοι Φράγμα για ημέρες t E 1, ...,n και χώρες m E 1, ...,σελ. Αυτοί οι ημερήσιοι θάνατοι διαμορφώνονται χρησιμοποιώντας μια θετική συνάρτηση πραγματικής αξίας dam = E(Dam) που αντιπροσωπεύει τον αναμενόμενο αριθμό θανάτων που αποδίδονται στον COVID-19. Το φράγμα θεωρείται ότι ακολουθεί μια αρνητική διωνυμική κατανομή με τον αναμενόμενο αριθμό θανάτων (1 σε μια δεδομένη χώρα μια δεδομένη ημέρα είναι συνάρτηση του αριθμού των λοιμώξεων C που συνέβησαν τις προηγούμενες ημέρες. Στην αρχή της επιδημίας, οι παρατηρούμενοι θάνατοι σε μια χώρα μπορεί να κυριαρχείται από θανάτους που προέρχονται από λοίμωξη που δεν είναι τοπικά επίκτητοι. Για να αποφευχθεί η μεροληψία του μοντέλου μας με αυτό, συμπεριλαμβάνουμε μόνο παρατηρούμενους θανάτους από την ημέρα που μια χώρα παρατήρησε αθροιστικά 10 θανάτους στο μοντέλο μας. Για να συνδέσουμε μηχανιστικά τη λειτουργία μας για τους θανάτους με τα μολυσμένα κρούσματα, χρησιμοποιούμε μια προηγουμένως εκτιμώμενη αναλογία μόλυνσης από COVID-19-θνητότητα ifr (πιθανότητα θανάτου δεδομένης μόλυνσης)9 μαζί με μια κατανομή των χρόνων από τη μόλυνση μέχρι το θάνατο ΤΕ. Το ifr προέρχεται από εκτιμήσεις που παρουσιάζονται στο Verity et al11, οι οποίες υποθέτουν ομοιογενή ποσοστά προσβολής μεταξύ των ηλικιακών ομάδων. Για να ταιριάξουμε καλύτερα τις εκτιμήσεις των ρυθμών επίθεσης ανά ηλικία, χρησιμοποιώντας πιο λεπτομερείς πληροφορίες για μοτίβα ανάμειξης ανάλογα με τη χώρα και την ηλικία, κλιμακώνουμε αυτές τις εκτιμήσεις (το μη προσαρμοσμένο ifr, που αναφέρεται εδώ ως ifr') με τον ακόλουθο τρόπο όπως στην προηγούμενη εργασία. αριθμός λοιμώξεων που δημιουργούνται στην ηλικιακή ομάδα α, Na το υποκείμενο μέγεθος του πληθυσμού σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα και AR\" 2 Ca/Na το ποσοστό προσβολής για συγκεκριμένη ηλικιακή ομάδα. Στη συνέχεια, το προσαρμοσμένο ifr δίνεται ως εξής: ifra = fié, όπου το AR50_59 είναι το προβλεπόμενο ποσοστό επίθεσης στην ηλικιακή ομάδα 50-59 ετών αφού ενσωματώσει μοτίβα επαφής και ανάμειξης ειδικά για τη χώρα. Αυτή η ηλικιακή ομάδα επιλέχθηκε ως αναφορά, καθώς είχε το χαμηλότερο προβλεπόμενο επίπεδο υποαναφοράς σε προηγούμενες αναλύσεις δεδομένων από την κινεζική επιδημία». Λάβαμε εκτιμήσεις ανά χώρα του ποσοστού επιθέσεων ανά ηλικία, AR\", για τις 11 ευρωπαϊκές χώρες στην ανάλυσή μας από μια προηγούμενη μελέτη που ενσωματώνει πληροφορίες για επαφές μεταξύ ατόμων διαφορετικών ηλικιών σε χώρες σε όλη την Ευρώπη.12 Στη συνέχεια λάβαμε συνολικές ανεκτιμήσεις για κάθε χώρα προσαρμοσμένη τόσο για τη δημογραφία όσο και για τα ποσοστά προσβολής ανάλογα με την ηλικία. Χρησιμοποιώντας εκτιμώμενες επιδημιολογικές πληροφορίες από προηγούμενες μελέτες, «11 υποθέτουμε ότι η ΤΕ είναι το άθροισμα δύο ανεξάρτητων τυχαίων χρόνων: η κατανομή της περιόδου επώασης (μόλυνση έως την έναρξη των συμπτωμάτων ή μόλυνση από την έναρξη). και το χρονικό διάστημα μεταξύ της έναρξης των συμπτωμάτων και του θανάτου (από την έναρξη σε θάνατο). Η κατανομή από τη μόλυνση έως την έναρξη είναι Γάμμα κατανεμημένη με μέσο όρο 5,1 ημέρες και συντελεστή διακύμανσης 0,86. Η κατανομή έναρξης έως θανάτου κατανέμεται επίσης Γάμμα με μέσο όρο 18,8 ημέρες και συντελεστή μεταβολής 0,45. Το ifrm είναι ο μέσος όρος του πληθυσμού για την ηλικιακή δομή μιας δεδομένης χώρας. Επομένως, η κατανομή μόλυνσης έως θανάτου δίνεται από:um ~ ifrm ~ (Gamma(5.1,0.86) + Gamma(18.8,0.45)) Το σχήμα 6 δείχνει την κατανομή μόλυνσης σε θάνατο και τη συνάρτηση επιβίωσης που προκύπτει που ενσωματώνει τη θανατηφόρο λοίμωξη αναλογία.Εικόνα 6: Αριστερά, κατανομή μόλυνσης προς θάνατο (μέσος όρος 23,9 ημέρες). Δεξιά, η πιθανότητα επιβίωσης των μολυσμένων ατόμων ανά ημέρα δεδομένης της αναλογίας θνησιμότητας από μόλυνση (1%) και της κατανομής μόλυνσης προς θάνατο στα αριστερά. Χρησιμοποιώντας την πιθανότητα κατανομής θανάτων, ο αναμενόμενος αριθμός θανάτων, σε μια δεδομένη ημέρα t, για τη χώρα, m, δίνεται από το ακόλουθο διακριτό άθροισμα: Ο αριθμός των θανάτων σήμερα είναι το άθροισμα των προηγούμενων λοιμώξεων σταθμισμένο με την πιθανότητα θανάτου τους, όπου η πιθανότητα θανάτου εξαρτάται από τον αριθμό των ημερών από τη μόλυνση.8.2 Μοντέλο μόλυνσηςΟ πραγματικός αριθμός μολυσμένων άτομα, C, μοντελοποιείται χρησιμοποιώντας μια διαδικασία διακριτής ανανέωσης. Αυτή η προσέγγιση έχει χρησιμοποιηθεί σε πολυάριθμες προηγούμενες μελέτες13'16 και έχει ισχυρή θεωρητική βάση σε διαδικασίες μέτρησης που βασίζονται σε στοχαστικά άτομα, όπως η διαδικασία Hawkes και η διαδικασία Bellman-Harris». η ανανέωση δεν εκφράζεται σε διαφορική μορφή. Για να μοντελοποιήσουμε τον αριθμό των λοιμώξεων με την πάροδο του χρόνου, πρέπει να καθορίσουμε μια σειριακή κατανομή διαστήματος g με πυκνότητα g(T), (ο χρόνος από τη στιγμή που ένα άτομο μολύνεται και όταν στη συνέχεια μολύνει άλλα άτομα), την οποία επιλέγουμε να είναι κατανεμημένη γάμμα:g ~ Γάμμα (6.50.62). Η σειριακή κατανομή διαστήματος φαίνεται παρακάτω στο Σχήμα 7 και θεωρείται ότι είναι ίδια για όλες τις χώρες. Εικόνα 7: Σειριακή κατανομή διαστήματος g με μέσο όρο 6,5 ημέρες. Δεδομένης της σειριακής κατανομής διαστήματος, ο αριθμός των μολύνσεων Eamon μια δεδομένη ημέρα t και η χώρα, m, δίνεται από την ακόλουθη διακριτή συνάρτηση συνέλιξης:_ t—1Cam — Ram ZT=0 Cr,mgt—'r όπου, παρόμοιο με τη συνάρτηση πιθανότητας θανάτου, το ημερήσιο σειριακό διάστημα διακρίνεται μεfs+0,51,5gs = T=s—0.Sg(T)dT fors = 2,3 και 91 = fT =Og(T)dT.Οι λοιμώξεις σήμερα εξαρτώνται από τον αριθμό των λοιμώξεων τις προηγούμενες ημέρες, σταθμισμένος από τη διακριτοποιημένη σειριακή κατανομή διαστήματος. Στη συνέχεια, αυτή η στάθμιση κλιμακώνεται με τον αριθμό χρονικής μεταβλητής αναπαραγωγής για συγκεκριμένη χώρα, Ram, που μοντελοποιεί τον μέσο αριθμό δευτερογενών μολύνσεων σε μια δεδομένη χρονική στιγμή. Η λειτουργική μορφή για τον αριθμό αναπαραγωγής με χρονική μεταβλητή επιλέχθηκε ώστε να είναι όσο το δυνατόν πιο απλή για να ελαχιστοποιηθεί η επίδραση ισχυρών προηγούμενων υποθέσεων: χρησιμοποιούμε μια τμηματικά σταθερή συνάρτηση που κλιμακώνει το Ram από μια βασική γραμμή πριν από το R0,m και καθοδηγείται από γνωστές σημαντικές μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις που συμβαίνουν σε διαφορετικές χώρες και χρόνους. Συμπεριλάβαμε 6 παρεμβάσεις, η μία από τις οποίες κατασκευάστηκε από τις άλλες 5 παρεμβάσεις, οι οποίες είναι οι χρόνοι κλεισίματος σχολείων και πανεπιστημίων (k=l), αυτο-απομόνωση εάν πάσχω (k=2), απαγόρευση δημόσιων εκδηλώσεων (k=3), οποιαδήποτε κυβερνητική παρέμβαση σε ισχύ (k=4), εφαρμόζοντας μερικό ή πλήρες lockdown (k=5) και ενθαρρύνοντας την κοινωνική απόσταση και την απομόνωση (k=6). Συμβολίζουμε τη μεταβλητή δείκτη για την παρέμβαση k E 1,2,3,4,5,6 με IkI'm, που είναι 1 εάν η παρέμβαση k βρίσκεται στη χώρα m τη στιγμή t και 0 διαφορετικά. Η συνμεταβλητή «οποιαδήποτε κρατική παρέμβαση» (k=4) υποδηλώνει εάν κάποια από τις άλλες 5 παρεμβάσεις είναι σε ισχύ, δηλ. 14't't' ισούται με 1 τη χρονική στιγμή t εάν κάποια από τις παρεμβάσεις E 1,2,3,4,5 είναι σε ισχύ στη χώρα m τη στιγμή t και ισούται με 0 διαφορετικά. Η συμμεταβλητή 4 έχει την ερμηνεία ότι υποδεικνύει την έναρξη της σημαντικής κρατικής παρέμβασης. Το αποτέλεσμα κάθε παρέμβασης θεωρείται ότι είναι πολλαπλασιαστικό. Το Ram είναι επομένως συνάρτηση των δεικτών παρέμβασης δεν είναι στη θέση του τη στιγμή t στη χώρα m:Ram : R0,m eXp(— 212:1 O(Rheum)-Η εκθετική μορφή χρησιμοποιήθηκε για να εξασφαλιστεί η θετικότητα του αριθμού αναπαραγωγής, με το R0,m περιορισμένο να είναι θετικό καθώς εμφανίζεται έξω από την εκθετική. Ο αντίκτυπος κάθε παρέμβασης στοRam χαρακτηρίζεται από ένα σύνολο παραμέτρων 0(1, ...,OL6, με ανεξάρτητες προηγούμενες κατανομές επιλεγμένες στο beock ~ Gamma(. 5,1). Οι επιπτώσεις μοιράζονται μεταξύ όλων των χωρών και επομένως ενημερώνονται από όλα τα διαθέσιμα δεδομένα. Η προηγούμενη κατανομή για το R0 επιλέχθηκε ως beR0,m ~ Normal(2.4, IKI) με K ~ Normal(0,0.5), Για άλλη μια φορά, το K είναι το ίδιο μεταξύ όλων των χωρών για την ανταλλαγή πληροφοριών. Υποθέτουμε ότι αρχίζει η σπορά νέων λοιμώξεων 30 ημέρες πριν από την επόμενη μέρα που μια χώρα παρατήρησε αθροιστικά 10 θανάτους. Από αυτήν την ημερομηνία, χρησιμοποιήσαμε το μοντέλο μας με 6 διαδοχικές ημέρες μολύνσεων που προέρχονται από cl'm,...,66'm~EXponential(T), όπου T~Exponential(0,03). Αυτές οι μολύνσεις από σπόρο συνάγονται στην οπίσθια κατανομή του Bayes. Εκτιμήσαμε τις παραμέτρους από κοινού και για τις 11 χώρες σε ένα μόνο ιεραρχικό μοντέλο. Η προσαρμογή έγινε στην πιθανολογική γλώσσα προγραμματισμού Stan,19 χρησιμοποιώντας έναν προσαρμοστικό δειγματολήπτη Hamiltonian Monte Carlo (HMC). Πραγματοποιήσαμε 8 αλυσίδες για 4000 επαναλήψεις με 2000 επαναλήψεις προθέρμανσης και παράγοντα αραίωσης 4 για να λάβουμε 2000 οπίσθια δείγματα. Η οπίσθια σύγκλιση αξιολογήθηκε με τη χρήση της στατιστικής Rhat και με τη διάγνωση αποκλίνουσες μεταβάσεις του δειγματολήπτη HMC. Πραγματοποιήθηκαν επίσης βαθμονομήσεις προγενέστερες-πίσω (βλ. παρακάτω).8.3 Επικύρωση Επικυρώνουμε την ακρίβεια των σημειακών εκτιμήσεων του μοντέλου μας χρησιμοποιώντας διασταυρούμενη επικύρωση. Στο σύστημα διασταυρούμενης επικύρωσης, παραλείπουμε 3 ημέρες γνωστών δεδομένων θανάτου (μη σωρευτικά) και προσαρμόζουμε το μοντέλο μας. Προβλέπουμε τι προβλέπει το μοντέλο για αυτές τις τρεις ημέρες. Παρουσιάζουμε τις επιμέρους προβλέψεις για κάθε ημέρα, καθώς και τη μέση πρόβλεψη για αυτές τις τρεις ημέρες. Τα αποτελέσματα διασταυρούμενης επικύρωσης φαίνονται στο Σχήμα 8. Εικόνα 8: Αποτελέσματα διασταυρούμενης επικύρωσης για συγκεντρωτικές προβλέψεις 3 ημερών και 3 ημερών Το σχήμα 8 παρέχει ισχυρή εμπειρική αιτιολόγηση για τις προδιαγραφές και τον μηχανισμό του μοντέλου μας. Η ακριβής πρόβλεψή μας σε χρονικό ορίζοντα τριών ημερών υποδηλώνει ότι οι προσαρμοσμένες εκτιμήσεις μας για την Rt είναι κατάλληλες και εύλογες. Μαζί με τις από σημειακές εκτιμήσεις, όλοι αξιολογούμε τα μεταγενέστερα αξιόπιστα διαστήματα μας χρησιμοποιώντας το Rhatstatistic. Η στατιστική Rhat μετρά εάν οι αλυσίδες Markov Chain Monte Carlo (MCMC) έχουν συγκλίνει στην κατανομή ισορροπίας (τη σωστή οπίσθια κατανομή). Το σχήμα 9 δείχνει τα Rhatstatistics για όλες τις παραμέτρους μας. Κατά την εφαρμογή, διασφαλίσαμε επίσης ότι το δείγμα MCMC δεν παρουσίασε αποκλίνουσες μεταβάσεις - υποδεικνύοντας μη παθολογικές οπίσθιες τοπολογίες.8.4 Ανάλυση ευαισθησίας8.4.1 Πρόβλεψη σε λογαριθμική γραμμική κλίμακα για την αξιολόγηση του σήματος στα δεδομέναΌπως έχουμε επισημάνει σε όλη αυτή την έκθεση, η υστέρηση μεταξύ θανάτων και λοιμώξεων σημαίνει Είναι καιρός για πληροφορίες για τη διάδοση των οπισθοδρομήσεων από τους θανάτους στις λοιμώξεις, και τελικά στην Rt. Ένα συμπέρασμα αυτής της έκθεσης είναι η πρόβλεψη μιας επιβράδυνσης της Rt ως απόκριση σε σημαντικές παρεμβάσεις. Με τη διαίσθηση ότι αυτό βασίζεται σε δεδομένα και όχι απλώς ως συνέπεια υψηλά περιορισμένων υποθέσεων μοντέλων, δείχνουμε προβλέψεις θανάτου σε λογαριθμική γραμμική κλίμακα. Σε αυτή την κλίμακα, μια γραμμή που καμπυλώνεται κάτω από τη γραμμική τάση είναι ενδεικτική της επιβράδυνσης της ανάπτυξης της επιδημίας. Το σχήμα 10 έως το σχήμα 12 δείχνει αυτές τις προβλέψεις για την Ιταλία, την Ισπανία και το Ηνωμένο Βασίλειο. Δείχνουν αυτή την επιβράδυνση στον ημερήσιο αριθμό θανάτων. Το μοντέλο μας προτείνει ότι η Ιταλία, μια χώρα που έχει τον υψηλότερο αριθμό θανάτων από τον COVID-19, θα δει μια επιβράδυνση στην αύξηση των ημερήσιων θανάτων την επόμενη εβδομάδα σε σύγκριση με τα πρώτα στάδια της επιδημίας. Ερευνήσαμε την ευαισθησία των εκτιμήσεών μας για την έναρξη και την έναρξη της επιδημίας. τελικό Rt στην υποτιθέμενη σειριακή μας διαστημική κατανομή. Για αυτό εξετάσαμε διάφορα σενάρια, στα οποία αλλάξαμε τη μέση σειριακή μεσοδιάστημα κατανομής, από μια τιμή 6,5 ημερών, ώστε να έχει τιμές 5, 6, 7 και 8 ημερών. Στο Σχήμα 13, δείχνουμε τις εκτιμήσεις μας για το R0, την αρχική αναπαραγωγή αριθμός πριν από τις παρεμβάσεις, για καθένα από αυτά τα σενάρια. Η σχετική ταξινόμηση του Rt=0 στις χώρες είναι συνεπής σε όλες τις ρυθμίσεις. Ωστόσο, όπως αναμενόταν, η κλίμακα Rt=0 επηρεάζεται σημαντικά από αυτή την αλλαγή — ένα μεγαλύτερο σειριακό διάστημα έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερο εκτιμώμενο Rt=0. Αυτό οφείλεται στο ότι για να φτάσουμε στο τρέχον παρατηρούμενο μέγεθος των επιδημιών, ένα μεγαλύτερο υποτιθέμενο σειριακό διάστημα αντισταθμίζεται από υψηλότερο εκτιμώμενο R0. Επιπλέον, στο Σχήμα 14, δείχνουμε τις εκτιμήσεις μας για Rt στο πιο πρόσφατο χρονικό σημείο του μοντέλου, και πάλι για κάθε ένα από αυτά τα σενάρια. Ο μέσος όρος του σειριακού διαστήματος μπορεί να επηρεάσει σημαντικά το Rt, ωστόσο, τα μεταγενέστερα αξιόπιστα διαστήματα του Rt επικαλύπτονται ευρέως. Εικόνα 13: Αρχικός αριθμός αναπαραγωγής R0 για διαφορετικές κατανομές σειριακού διαστήματος (SI) (μέσος μεταξύ 5 και 8 ημερών). Χρησιμοποιούμε 6,5 ημέρες στην κύρια ανάλυσή μας. Εικόνα 14: Η τιμή Rt στις 28 Μαρτίου 2020 εκτιμάται για όλες τις χώρες, με μέσο κατανομής σειριακού διαστήματος (SI) μεταξύ 5 και 8 ημερών. Χρησιμοποιούμε 6,5 ημέρες στην κύρια ανάλυσή μας.8.4.3 Μη πληροφοριακή προηγούμενη ευαισθησία στο orΕτρέξαμε το μοντέλο μας χρησιμοποιώντας απίθανες μη ενημερωτικές προηγούμενες κατανομές σχετικά με τα αποτελέσματα της παρέμβασης, επιτρέποντας στο αποτέλεσμα μιας παρέμβασης να αυξήσει ή να μειώσει το Rt. Για να αποφύγουμε τη συγγραμμικότητα, εκτελέσαμε 6 ξεχωριστά μοντέλα, με τα αποτελέσματα που συνοψίζονται παρακάτω (συγκρίνετε με την κύρια ανάλυση στο Σχήμα 4). Σε αυτή τη σειρά μονομεταβλητών αναλύσεων, βρίσκουμε (Εικόνα 15) ότι όλα τα αποτελέσματα από μόνα τους χρησιμεύουν για τη μείωση του Rt. Αυτό μας δίνει τη σιγουριά ότι η επιλογή της προηγούμενης διανομής μας δεν οδηγεί τα αποτελέσματα που βλέπουμε στην κύρια ανάλυση. Το κλείδωμα έχει πολύ μεγάλο αποτέλεσμα, πιθανότατα λόγω του γεγονότος ότι συμβαίνει μετά από άλλες παρεμβάσεις στο σύνολο δεδομένων μας. Τα σχετικά μεγάλα μεγέθη επιδράσεων για τις άλλες παρεμβάσεις είναι πιθανότατα να οφείλονται στη χρονική σύμπτωση των παρεμβάσεων, έτσι ώστε μια παρέμβαση να αποτελεί αντιπρόσωπο για μερικές άλλες. Εικόνα 15: Επιδράσεις διαφορετικών παρεμβάσεων όταν χρησιμοποιούνται ως η μόνη συμμεταβλητή στο μοντέλο.8.4 .4Για να αξιολογήσουμε προηγούμενες υποθέσεις σχετικά με την τμηματικά σταθερή συναρτησιακή μας μορφή για το Rt, δοκιμάζουμε χρησιμοποιώντας ανωπαραμετρική συνάρτηση με προηγούμενη κατανομή μιας διεργασίας Gauss. Προσαρμόζουμε ένα μοντέλο με προκατανομή διαδικασίας Gaussian σε δεδομένα από την Ιταλία όπου υπάρχει το μεγαλύτερο σήμα στα δεδομένα θανάτου. Διαπιστώνουμε ότι η διαδικασία Gauss έχει μια πολύ παρόμοια τάση με το αποσπασματικό μοντέλο σταθεράς και επανέρχεται στη μέση τιμή σε περιοχές χωρίς δεδομένα. Η αντιστοιχία μιας εντελώς μη παραμετρικής συνάρτησης και της τμηματικής σταθερής συνάρτησής μας υποδηλώνει μια κατάλληλη παραμετρική προδιαγραφή του Rt. Μη παραμετρική προσαρμογή του Rf χρησιμοποιώντας μια διαδικασία Gauss: 8.4.5 Ανάλυση αποχώρησης χώραςΛόγω του διαφορετικού μήκους της επιδημίας κάθε ευρωπαϊκής χώρας, ορισμένες χώρες, π.χ. καθώς η Ιταλία έχει πολύ περισσότερα δεδομένα από άλλες (όπως το Ηνωμένο Βασίλειο). Για να διασφαλίσουμε ότι δεν αξιοποιούμε πάρα πολλές πληροφορίες από καμία χώρα, εκτελούμε μια ανάλυση ευαισθησίας «αφήστε μια χώρα εκτός», όπου επαναλαμβάνουμε το μοντέλο χωρίς διαφορετική χώρα κάθε φορά. Το Σχήμα 16 και το Σχήμα 17 είναι παραδείγματα αποτελεσμάτων για το Ηνωμένο Βασίλειο, αφήνοντας έξω την Ιταλία και την Ισπανία. Γενικά, για όλες τις χώρες, δεν παρατηρήσαμε σημαντική εξάρτηση από καμία χώρα. Εικόνα 16: Αποτελέσματα μοντέλου για το ΗΒ, όταν δεν χρησιμοποιούνται δεδομένα από την Ιταλία για την προσαρμογή του μοντέλου. Δείτε το Σχήμα 17: Αποτελέσματα μοντέλων για το ΗΒ, όταν δεν χρησιμοποιούνται δεδομένα από την Ισπανία για την προσαρμογή του μοντέλου. Δείτε την λεζάντα του Σχήματος 2 για μια εξήγηση των διαγραμμάτων.8.4.6 Αριθμοί έναρξης αναπαραγωγής έναντι θεωρητικών προβλέψεωνΓια να επικυρώσουμε τους αριθμούς έναρξης αναπαραγωγής, συγκρίνουμε τις προσαρμοσμένες τιμές μας με εκείνες που αναμένονται θεωρητικά από ένα απλούστερο μοντέλο που υποθέτει εκθετικό ρυθμό ανάπτυξης και μέσο κατανομής σειριακού διαστήματος. Προσαρμόζουμε ένα γραμμικό μοντέλο με συνάρτηση πιθανότητας Poisson και σύνδεσης καταγραφής και εξάγουμε τον ημερήσιο ρυθμό ανάπτυξης r. Για γνωστά θεωρητικά αποτελέσματα από την εξίσωση ανανέωσης, δίνεται μια σειριακή κατανομή διαστήματος g(r) με μέση m και τυπική απόκλιση 5, δίνεται a = mZ/S2 και b = m/SZ, και στη συνέχεια R0 = (1 + %). Το 18 δείχνει το θεωρητικά προερχόμενο R0 μαζί με τις προσαρμοσμένες εκτιμήσεις μας για Rt=0 από το ιεραρχικό μας μοντέλο Bayes. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 18, υπάρχει μεγάλη αντιστοιχία μεταξύ του εκτιμώμενου αριθμού αρχικής αναπαραγωγής και του βασικού αριθμού αναπαραγωγής που υπονοείται από τον ρυθμό ανάπτυξης r.R0 (κόκκινο) έναντι R(FO) (μαύρο) Σχήμα 18: Το εκτιμώμενο R0 (μαύρο) έναντι του θεωρητικά προερχόμενου Ru (κόκκινο) από προσαρμογή λογαριθμικής-γραμμικής παλινδρόμησης.8.5 Αντιπαραστατική ανάλυση — παρεμβάσεις έναντι μη παρεμβάσεων Εικόνα 19: Ημερήσιος αριθμός επιβεβαιωμένων θανάτων, προβλέψεις (έως τις 28 Μαρτίου) και προβλέψεις (μετά) για όλες τις χώρες εκτός από την Ιταλία και την Ισπανία από το μοντέλο μας με παρεμβάσεις ( μπλε) και από τις μη παρεμβάσεις αντίθετο μοντέλο (ροζ). Τα αξιόπιστα διαστήματα εμφανίζονται μία εβδομάδα στο μέλλον. DOI: https://doi.org/10.25561/77731Σελίδα 28 από 3530 Μάρτιος 2020 Ομάδα απόκρισης του Imperial College COVID-19 8.6 Πηγές δεδομένων και Χρονοδιάγραμμα παρεμβάσεων Η Εικόνα 1 και ο Πίνακας 3 εμφανίζουν τις παρεμβάσεις από τις 11 χώρες στη μελέτη μας και τις ημερομηνίες που τέθηκαν σε ισχύ αυτές οι παρεμβάσεις. Πίνακας 3: Χρονοδιάγραμμα παρεμβάσεων. Τύπος χώρας Ημερομηνία εκδήλωσης Εντολή Κλείσιμο σχολείου Κλείσιμο σχολείων σε όλη τη χώρα.20 14/3/2020Απαγορεύονται οι δημόσιες εκδηλώσεις Απαγόρευση συγκεντρώσεων άνω των 5 ατόμων.21 10/3/2020Απαγόρευση κάθε πρόσβασης σε δημόσιους χώρους και συγκεντρώσεις Κλείδωμα για περισσότερα από 5 άτομα. Συμβουλές για τη διατήρηση 1 προκαθορισμένης απόστασης.22 16/3/2020Ενθαρρύνεται η κοινωνική αποστασιοποίηση Σύσταση για διατήρηση απόστασης 1μ.22 16/3/2020Μέτρα για την Αυστρία που βασίζονται σε περιπτώσεις Εφαρμόστηκαν κατά το lockdown.22 16/3/2020Κλείσιμο σχολείων4/κλείσιμο σχολείου3. 2020Δημόσιες εκδηλώσεις Όλες οι ψυχαγωγικές δραστηριότητες ακυρώθηκαν ανεξάρτητα από το απαγορευμένο μέγεθος.23 12/3/2020Οι πολίτες καλούνται να μείνουν στο σπίτι εκτός από την εργασία κλειδώματος και τα απαραίτητα ταξίδια. Η έξοδος σε εξωτερικούς χώρους παραγγέλνεται μόνο με μέλη του νοικοκυριού ή 1 φίλο.24 18/3/2020Τα δημόσια μέσα μεταφοράς συνιστώνται μόνο για βασικές κοινωνικές αποστάσεις, ενθαρρύνεται η εργασία από το σπίτι, όλα τα μέρη που ενθαρρύνονται από το κοινό π.χ. εστιατόρια κλειστά.23 14/3/2020Βάσει περιπτώσεων Όλοι θα πρέπει να μείνουν στο σπίτι εάν αντιμετωπίζετε βήχα ή πυρετό στο Βέλγιο.25 10/3/2020Κλείσιμο σχολείων Τα σχολεία της δευτεροβάθμιας εκπαίδευσης κλείνουν και τα πανεπιστήμια (τα σχολεία της πρωτοβάθμιας τάξης επίσης κλείνουν στις 16).26/13/3 2020Δημόσιες εκδηλώσεις Απαγορεύσεις εκδηλώσεων >100 άτομα, κλειστά πολιτιστικά απαγορευμένα ιδρύματα, εγκαταστάσεις αναψυχής κ.λπ.27 12/3/2020Κλείδωμα Απαγορεύσεις συγκεντρώσεων >10 ατόμων σε δημόσιους και επιταγμένους δημόσιους χώρους έκλεισαν.27 18/3/2020Περιορισμένη χρήση των μέσων μαζικής μεταφοράς. Όλα τα πολιτιστικά ιδρύματα κοινωνικής αποστασιοποίησης κλείνουν και συνιστούν την τήρηση της κατάλληλης απόστασης.28 13/3/2020Ανάλογα με περιπτώσεις Όλοι θα πρέπει να μείνουν στο σπίτι εάν αντιμετωπίζουν βήχα ή πυρετό στη Δανία. Απαγόρευση εκδηλώσεων >100 άτομα.31 13/3/2020Κλείδωμα Όλοι πρέπει να μείνουν στο σπίτι. Χρειάζεστε ένα έντυπο εξουσιοδότησης που παραγγέλνετε μόνοι σας για να φύγετε από το σπίτι.32 17/3/2020Ενθαρρύνεται η κοινωνική αποστασιοποίηση Συμβουλές κατά τη στιγμή του lockdown.32 16/3/2020Μέτρα βάσει περιπτώσεων στη Γαλλία Συμβουλές κατά τη στιγμή του lockdown.32 16/03/2020 Ncloseed School κλεισίματα.33 14/3/2020Δημόσιες εκδηλώσεις Χωρίς συγκεντρώσεις >1000 ατόμων. Διαφορετικά, απαγορεύονται οι περιφερειακοί περιορισμοί μόνο μέχρι το lockdown.34 22/3/2020Κλείδωμα Απαγορεύονται συγκεντρώσεις > 2 ατόμων, 1,5 περιορισμένη απόσταση.35 22/3/2020Κοινωνική αποστασιοποίηση Αποφύγετε την κοινωνική αλληλεπίδραση όπου είναι δυνατόν, ενθαρρύνεται από τη Merkel.36/2020. για να επικοινωνήσετε βάσει περιπτώσεων με μια υπηρεσία υγειονομικής περίθαλψης για να υποβληθείτε σε εξετάσεις και η Γερμανία λαμβάνει μέτρα και στη συνέχεια αυτο-απομόνωση.37 6/3/2020Κλείσιμο σχολείων διέταξε το κλείσιμο σχολείων σε όλη τη χώρα.38 5/3/2020Απαγορεύονται οι δημόσιες εκδηλώσεις Η κυβέρνηση απαγορεύει όλες τις δημόσιες εκδηλώσεις.39 9/3/2020 TheLock η κυβέρνηση κλείνει όλους τους δημόσιους χώρους. Τα άτομα που έχουν παραγγελθεί πρέπει να παραμείνουν στο σπίτι εκτός από τα βασικά ταξίδια.40 11/3/2020 Πρέπει να τηρείται απόσταση μεγαλύτερη από 1 m και να ενθαρρύνεται η κοινωνική αποστασιοποίηση να αποκλείεται κάθε άλλη μορφή εναλλακτικής συγκέντρωσης.40 9/3/2020 Συμβουλές για τον εαυτό σας βάσει περιπτώσεων —απομόνωση εάν εμφανίσετε συμπτώματαΗ Ιταλία μέτρα και καραντίνα εάν βγει θετικός έλεγχος.41 9/3/2020Η Νορβηγική Διεύθυνση Υγείας κλείνει όλα τα εκπαιδευτικά ιδρύματα που κλείνουν τα σχολεία. Συμπεριλαμβανομένων των εγκαταστάσεων με παραγγελίες παιδιών και όλων των σχολείων.42 13/3/2020Δημόσιες εκδηλώσεις Η Διεύθυνση Υγείας απαγορεύει όλες τις μη απαραίτητες απαγορευμένες κοινωνικές επαφές.42 12/3/2020Κλείδωμα Μόνο τα άτομα που ζουν μαζί επιτρέπεται να παραγγέλλονται μαζί. Όλοι πρέπει να τηρούν απόσταση 2 μέτρων.43 24/3/2020 Κοινωνική αποστασιοποίηση Η Διεύθυνση Υγείας συμβουλεύει να μην ενθαρρυνθούν τα ταξίδια και οι μη απαραίτητες κοινωνικές επαφές.42 16/3/2020Συμβουλές βάσει περιπτώσεων για να αυτο-απομονωθείτε για 7 ημέρες εάν αντιμετωπίζετε μέτρα Νορβηγίας συμπτώματα βήχα ή πυρετού.44 15/3/2020διέταξε το κλείσιμο των σχολείων σε όλη τη χώρα.45 13/3/2020Απαγορευμένες δημόσιες εκδηλώσεις Απαγόρευση όλων των δημόσιων εκδηλώσεων με lockdown.46 14/3/2020Κλείδωμα με εντολή Εθνικού κλειδώματος.43 14/3/2020 και εργάζονται εξ αποστάσεως ενθαρρύνονται από το σπίτι.47 9/3/2020Συμβουλές βάσει περιπτώσεων για τον εαυτό σας—απομονωθείτε για 7 ημέρες εάν αντιμετωπίζετε συμπτώματα βήχα ή πυρετού στην Ισπανία.47 17/3/2020Κλείσιμο σχολείων διέταξε να κλείσουν τα κολέγια και τα σχολεία ανώτερης δευτεροβάθμιας εκπαίδευσης.48 18 2020Απαγορεύονται οι δημόσιες εκδηλώσεις Η κυβέρνηση απαγορεύει εκδηλώσεις >500 ατόμων.49 12/3/2020Κλείδωμα εντολών Δεν σημειώθηκε lockdown. Τα άτομα που παρουσιάζουν ήπια συμπτώματα καλούνται να περιορίσουν την κοινωνική αποστασιοποίηση της κοινωνικής επαφής, την ενθάρρυνση για εργασία από το σπίτι.50 16/3/2020Συμβουλές βάσει περιπτώσεων για να αυτοαπομονωθείτε εάν εμφανίσετε βήχα ή η Σουηδία μετρά τα συμπτώματα πυρετού.51 10/3/2020 Κλείσιμο σχολείου άτομο που διδάσκει έως τις 4 Απριλίου.52 14/3/2020Απαγορεύονται οι δημόσιες εκδηλώσεις Η κυβέρνηση απαγορεύει εκδηλώσεις >100 ατόμων.52 13/3/2020Κλείδωμα εντολών Απαγορεύονται οι συγκεντρώσεις άνω των 5 ατόμων.53 2020-03-20Συμβουλές για τήρηση αποστάσεων. Όλες οι επιχειρήσεις για τις οποίες δεν μπορεί να πραγματοποιηθεί η κοινωνική αποστασιοποίηση έχουν κλείσει σε άλλες πολιτείες (kantons).54 16/3/2020Συμβουλές βάσει περιπτώσεων για να αυτοαπομονωθείτε εάν εμφανίσετε βήχα ή η Ελβετία μετρά τα συμπτώματα πυρετού.55 2/3/2020 Κλείσιμο σχολείων σε όλη τη χώρα. Οι νηπιαγωγοί, οι παιδικοί σταθμοί κλεισίματος σχολείων και οι έκτης φόρμες καλούνται να ακολουθήσουν τις διατεταγμένες οδηγίες.56 21/3/2020Απαγορεύονται οι δημόσιες εκδηλώσεις Εφαρμόζονται με lockdown.57 24/3/2020 Οι συγκεντρώσεις περισσότερων από 2 ατόμων που δεν προέρχονται από το κλείδωμα ή το ίδιο νοικοκυριό απαγορεύονται7 και απαγορεύονται 4για το ίδιο νοικοκυριό. /3/2020 Κοινωνική αποστασιοποίηση Συμβουλή για αποφυγή παμπ, κλαμπ, θεάτρων και άλλων ενθαρρυμένων δημόσιων ιδρυμάτων.58 16/3/2020Συμβουλές για τον εαυτό σας-απομονωθείτε για 7 ημέρες εάν το ΗΒ μετράει συμπτώματα βήχα ή πυρετό.59 12/3/20209 Αναφορά . Li, R. et αϊ. Ουσιαστική μη τεκμηριωμένη λοίμωξη διευκολύνει την ταχεία διάδοση του νέου κοροναϊού (SARS-CoV2). Science (2020) doi:10.1126/science.abb3221.2. Zhang, J. et αϊ. Μοτίβα ανθρώπινης κοινωνικής επαφής και επαφής με ζώα στη Σαγκάη της Κίνας.5cLRep.9,1—11(2019)3. Worldometers.info. Χονγκ Κονγκ: κρούσματα κορωνοϊού.https://www.wo rldometers.info/co ronavirus/country/china-hong-kong-sar/.4. Ferguson, Ν. et αϊ. Αντίκτυπος των μη φαρμακευτικών παρεμβάσεων (NPIs) για τη μείωση της θνησιμότητας από COVID-19 και της ζήτησης υγειονομικής περίθαλψης (Έκθεση 9). https://www.imperial.ac.uk/mrc-global-infectious-disease-analysis/news--wuhan-coronavirus/.5. Cereda, D. et αϊ. Η πρώιμη φάση της επιδημίας COVID-19 στη Λομβαρδία της Ιταλίας. arXiv (2020).6. Zhao, A. J. et al. Τίτλος: Αποκρίσεις αντισωμάτων στον SARS-CoV-2 σε ασθενείς με νέα νόσο του κοροναϊού 2019 Σύντομος τίτλος: Αποκρίσεις αντισωμάτων σε ασθενείς με COVID-19. (2020).7. Jombart, Τ. et αϊ. Συναγωγή του αριθμού των κρουσμάτων COVID-19 από πρόσφατα αναφερθέντες θανάτους.medRXiV 2020.03.10.20033761(2020)doi:10.1101/2020.03.10.20033761.8. Zhang, J. et αϊ. Το ηλικιακό προφίλ ευαισθησίας, ανάμειξης και κοινωνικής απόστασης διαμορφώνουν τη δυναμική της επιδημίας της νέας νόσου του κοροναϊού το 2019 στην Κίνα. (2020) doi:10.1101/2020.03.19.20039107.9. Lourenco, J. et al. Οι θεμελιώδεις αρχές της εξάπλωσης της επιδημίας υπογραμμίζουν την άμεση ανάγκη για ορολογικές έρευνες μεγάλης κλίμακας για την αξιολόγηση του σταδίου της επιδημίας SARS-CoV-2.doi:10.1101/2020.03.24.2004229110. Ηνωμένα Έθνη, Τμήμα Οικονομικών και Κοινωνικών Υποθέσεων, Τμήμα Πληθυσμού. WorldPopulation Prospects 2019: Βιβλιάριο δεδομένων. ST/ESA/SER.A/424. (2019).11. Verity, R. et al. Εκτιμήσεις για τη σοβαρότητα της νόσου COVID-19. Lancet Infect Dis υπό έκδοση, (2020).12. Walker, P. G. T. et al. Έκθεση 12: Ο παγκόσμιος αντίκτυπος του COVID-19 και στρατηγικές για τον μετριασμό και την καταστολή.13. Fraser, C. Estimating Individual and Household Reproduction Numbers in an Emerging Epidemic. PL05 ONE 2, e758 (2007).14. Cori, A., Ferguson, N. M., Fraser, C. & Cauchemez, S. Ένα νέο πλαίσιο και λογισμικό για την εκτίμηση χρονικά μεταβαλλόμενων αριθμών αναπαραγωγής κατά τη διάρκεια επιδημιών. Είμαι. J. Epidemiol. 178, 1505-1512 (2013115. Nouvellet, Ρ. et αϊ. Μια απλή προσέγγιση για τη μέτρηση της μεταδοτικότητας και της πρόβλεψης επίπτωσης. Epidemics 22, 29-35 (2018).16. Cauchemez, 8., Valleron, A. J., Boelle, P. Y., Flahault, A. & Ferguson, N. M. Εκτίμηση του αντίκτυπου του κλεισίματος των σχολείων στη μετάδοση της γρίπης από δεδομένα Sentinel. Nature 452, 750—754 (2008).17. Bellman, R. & Harris, T. On Age-Dependent Binary Branching Processes. Αννα. Μαθηματικά. 55, 280-295 (1952118. Bellman, R. & Harris, T. E. On the Theory of Age-Dependent Stochastic Branching Processes.Proc. Natl. Ακαδ. Sci. 34, 601-604 (1948).19. Ομάδα Ανάπτυξης Stan. 2018. The Stan Core Library, Έκδοση 2.18.0. http://mc-stan.org.20. Bundesministerium. Κορωνοϊός (COVID-19): Status quo — Schulen, Hochschulen, Universitaten und Forschungsinstitutionen.https://www.bmbwf.gv.at/Ministerium/Informationspflicht/corona/corona_status.html.21. Henley, J. Coronavirus: Τα κράτη της ΕΕ θεσπίζουν σκληρά μέτρα για τον περιορισμό της εξάπλωσης. The Guardianhttps://www.theguardian.com/world/2020/mar/10/coronavirus-several-eu-states-ban-mass-events-after-italian-lockdown (2020).22. Bundesministerium. Coronavirus - Aktuelle MaBnahmen.https://www.sozialministerium.at/Informationen-zum-Coronavirus/Coronavirus—Aktuelle-MaBnahmen.html (2020).23. Ομοσπονδιακή Δημόσια Υπηρεσία. Κορωνοϊός: Διατηρήθηκε η Φάση 2, μετάβαση στην ομοσπονδιακή φάση και πρόσθετα μέτρα. https://www.info-coronavirus.be/en/2020/03/12/phase-2-maintained-transition-to-the-federal-phase-and-additional-measures/ (2020).24. Βέλγιο.be. Κορωνοϊός: ενισχυμένα μέτρα | Belgium.be.https://www.belgium.be/en/news/2020/coronavirus_reinforced_measures (2020).25. Ομοσπονδιακή Δημόσια Υπηρεσία. Προστατέψτε τον εαυτό σας και προστατέψτε τους άλλους. https://www.info-coronavirus.be/en/2020/03/10/protect-yourself-and-protect-the-others/ (2020).26. Βικιπαίδεια. Πανδημία κορωνοϊού 2020 στη Δανία. Wikimedia Foundationhttps://en.wikipedia.org/wiki/2020_coronavirus_pandemic_in_Denmark.27. Stephensen, Emma K|inker; Hansen, T. S. Danmark lukker ned: Her er regeringens nye tiltag.TV2 https://nyheder.tv2.dk/samfund/2020-03-11-danmark-lukker-ned-her-er-regeringens-nye-tiltag(2020128. Πολίτη. Nye tiltag mod covid-19. Πολιτική https://politi.dk/coronavirus-i-danmark/seneste-nyt-fra-myndighederne/nye-tiltag-mod-covid-19 (2020).29. Styrelsen για Patientsikkerhed. Indberetning om covid-19zlnformation om mulighed forp\\aabud til enkeltpersoner (coronavirus/covid-19). https://stps.dk/da/ansvar-og-retningslinjer/vejledning/indberetning-om-covid-19/#.30. Βικιπαίδεια. Πανδημία κορωνοϊού 2020 στη Γαλλία. Wikimedia Foundationhttps://en.wikipedia.org/wiki/2020_coronavirus_pandemic_in_France.31. Ο τοπικός. Η Γαλλία απαγορεύει τις συγκεντρώσεις περισσότερων από 100 ατόμων καθώς αυξάνεται ο αριθμός των νεκρών από τον κορονοϊό - The Local. Το Τοπικό https://www.thelocal.fr/20200313/france-bans-gatherings-of-over-100-people-to-fight-coronavirus-pandemic (2020).32. Henley, Jon; Willher, Kim; Kassam, A. Coronavirus: Η Γαλλία επιβάλλει lockdown καθώς η ΕΕ ζητά ταξιδιωτική απαγόρευση 30 ημερών. The Guardian https://www.theguardian.com/world/2020/mar/16/coronavirus-spain-takes-over-private-healthcare-amid-more-european-lockdowns (2020).33. Βικιπαίδεια. Πανδημία κορωνοϊού 2020 στη Γερμανία. Wikimedia Foundationhttps://en.wikipedia.org/wiki/2020_coronavirus_pandemic_in_Germany.34. ΔΜΣ. Coronavirus: Fragen und Antworten. Bundesministerium des Innern, fur Bau und Heimathttps://web.archive.org/web/20200317073042/https://www.bmi.bund.de/SharedDocs/faqs/DE/themen/bevoelkerungsschutz/coronavirus/coronavirusmIfaqs #doc13738352bodyText7.35. BBC News. Κορωνοϊός: Η Γερμανία αυστηροποιεί τους περιορισμούς και απαγορεύει τις συναντήσεις περισσότερων από δύο. BBCNews https://www.bbc.co.uk/news/world-europe-51999080 (2020).36. Bundesregierung. Kanzlerin trifft Regierungschefs der Lander Sozialkontakte vermeiden,Ausbreitung verlangsamen. https://www.bundesregierung.de/breg-de/themen/coronavirus/mpk-1730186(2020)37. Ινστιτούτο Robert Koch. Antworten auf haufig gestellte Fragen zum Coronavirus SARS-CoV-2.Robert Koch Institutehttps://web.archive.org/web/20200312004624/https://www.rki.de/SharedDocs/FAQ/NCOV2019.html2019/FAQ_L ).38. Ministrio della Salute. Governo annuncia sospensione dell'attivita didattica dal 5 a|15 marzo.Ministero della Salutehttp://www.salute.gov.it/portale/nuovocoronavirus/dettaglioVideoNuovoCoronavirus.jsp?lingua=italiano&menu=multimedia&p=20. . CNN. Η Ιταλία απαγορεύει τα ταξίδια και ακυρώνει όλες τις δημόσιες εκδηλώσεις στη βόρεια περιοχή της. CNNhttps://edition.cnn.com/2020/03/08/europe/italy-coronavirus-lockdown-europe-intl/index.html(2020).40. Attualita. Κορωνοϊός: σταματήστε μια παμπ, κινηματογράφο, θέατρο και δισκοθήκη anche a Roma. Ecco cosaprevede il nuovo decreto. Οι Roma Today https://www.romatoday.it/attualita/coronavirus-pub-cinema-teatri-locali-chiusi-nuovo-decreto.html (2020).41. Gazzetta Ufficiale. DECRETO DEL PRESIDENTE DEL CONSIGLIO DEl MINISTRI. Gazzetta Ufflclalehttps://www.gazzettaufficiale.it/eli/id/2020/03/08/20A01522/sg (2020).42. Helsedirektoratet. Η Νορβηγική Διεύθυνση Υγείας εξέδωσε απόφαση για κλείσιμο σχολείων και άλλων εκπαιδευτικών ιδρυμάτων. Helsedirektoratet https://www.helsedirektoratet.no/nyheter/the-norwegian-directorate-of-health-has-issued-a-decision-to-close-schools-and-other-educationa|-institutions (2020).43 . Krostensen, Mette; Hellem-Hansen, Viktoria L.; Tandstad, B. Folkehelseinstituttet mener23.000 kan vaere smittet. NRK https://www.nrk.no/norge/folkehelseinstituttet-mener-23.000-kan-vaere-smittet-1.14958149 (2020).44. Κυβέρνηση της Νορβηγίας. Η κυβέρνηση θεσπίζει σαφείς κανόνες καραντίνας και απομόνωσης.regjeringen.no https://www.regjeringen.no/en/aktuelt/the-government-is-establishing-clear-quarantine-and-isolation-rules/id2693647/ (2020) .45. Βικιπαίδεια. Πανδημία κορωνοϊού 2020 στην Ισπανία. Wikimedia Foundationhttps://en.wikipedia.org/wiki/2020_coronavirus_pandemic_in_Spain.46. Gabinete de Prensa. Το El Gobierno ανακοινώνει το nuevas medidas για την επέκταση του nuevocoronavirus COVID-19. Gobierno de Espanahttps://www.mscbs.gob.es/gabinete/notasPrensa.do?id=4807 (2020).47. Gabinete de Prensa. El Consejo Interterritorial del SNS acuerda medidas concretas concretas for zonescon counitaria significativa counitaria de coronavirus. Gobierno de Espanahttps://www.mscbs.gob.es/gabinete/notasPrensa.do?id=4806 (2020).48. Φολχαλσομυδιηγείται. Larosaten och gymnasieskolor uppmanas nu att bedrivadistansundervisning. Folkhdlsomyndigheten https://www.folkhalsomyndigheten.se/nyheter-och-press/nyhetsarkiv/2020/mars/larosaten-och-gymnasieskolor-uppmanas-nu-att-bedriva-distansundervisning(2020).49. Ο τοπικός. Η Σουηδία απαγορεύει μεγάλες εκδηλώσεις για να σταματήσει την εξάπλωση του κορωνοϊού. The Localhttps://www.theloca|.se/20200311/sweden-to-ban-large-public-gatherings-over-coronavirus (2020).50. Ραντόσεβιτς. Οι κάτοικοι της Στοκχόλμης προέτρεψαν να εργαστούν από το σπίτι καθώς επιβεβαιώθηκε η εξάπλωση της κοινότητας COVID-19. Sveriges Radiohttps://sverigesradio.se/sida/artikel.aspx?programid=2054&artikel=7430511(2020).51. Φολχαλσομυδιηγείται. Flera tecken p\\aa samhallsspridning av covid-19 i Sverige.Folkhdlsomyndigheten https://www.folkhalsomyndigheten.se/nyheter-och-press/nyhetsarkiv/2020/mars/flera-tecken-pa-samhallsspridning-19-co i-sverige/ (2020).52. Bundesamt γούνα Gesendheit BAG. Bundesrat verscharft Massnahmen gegen das Coronaviruszum Schutz der Gesundheit und unterstUtzt betroffene Branchen. Schweizerische Eidgenossenschafthttps://www.bag.admin.ch/bag/de/home/das-bag/aktuell/medienmitteilungen.msg-id-78437.html(2020153. Bundesamt γούνα Gesundheit BAG. Coronavirus: Bundesrat verbietet Ansammlungen von mehrals fUnf Personen. Schweizerische Eidgenossenschaft https://www.bag.admin.ch/bag/de/home/das-bag/aktuell/medienmitteilungen.msg-id-78513.html (2020).54. Bundesamt γούνα Gesundheit BAG. Κορωνοϊός: Bundesrat erklart die «ausserordentliche Lage» και verscharft die Massnahmen. Schweizerische Eidgenossenschafthttps://www.bag.admin.ch/bag/de/home/das-bag/aktuell/medienmitteilungen.msg-id-78454.html(2020155. Bundesamt γούνα Gesundheit BAG. Neue Hygiene- und Verhaltensregeln zum Schutz gegen dasneue Coronavirus. Schweizerische Eidgenossenschaft https://www.bag.admin.ch/bag/de/home/das-bag/a ktuell/medienmitteilungen.msg-id-78304.html (2020).56. Κυβέρνηση του Ηνωμένου Βασιλείου, D. for E. Τα σχολεία, τα κολέγια και οι ρυθμίσεις για τα πρώτα χρόνια θα κλείσουν. Κυβέρνηση του ΗΒhttps://www.gov.uk/government/news/schools-colleges-and-early-years-settings-to-close (2020).57. κυβέρνηση του ΗΒ. Ομιλία του πρωθυπουργού στο έθνος για τον κορωνοϊό: 23 Μαρτίου 2020. Κυβέρνηση του ΗΒhttps://www.gov.uk/government/speeches/pm-address-to-the-nation-on-coronavirus-23-march-2020(2020158. Boycott-Owen, Mason; Bowman, Verity; Kelly-Linden, Ιορδανία; Gartner, A. G. H. S. T. Coronavirus: Ο Μπόρις Τζόνσον βάζει το Ηνωμένο Βασίλειο σε lockdown καθώς οι νεκροί φτάνουν τους 55. The Telegraphhttps://www.telegraph.co.uk/global-health/science-and-disease/coronavirus-news-uk-latest-update-covid-19-death-toll-cases/ (2020).59. BBC News. Κορωνοϊός: Άτομα με πυρετό ή «συνεχή» βήχα καλούνται να αυτο-απομονωθούν. BBC Newshttps://www.bbc.co.uk/news/uk-51857856 (2020).",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 3234,
"text": "σημαντικό αντίκτυπο των παρεμβάσεων που εφαρμόστηκαν αρκετές εβδομάδες νωρίτερα."
}
],
"id": 806,
"question": "Τι μπορεί να προκαλέσει την επιβράδυνση της αύξησης των καθημερινών αναφερόμενων θανάτων;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 3435,
"text": "11 Μαρτίου"
}
],
"id": 807,
"question": "Πότε μπήκε η Ιταλία στο Iockdown;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 7936,
"text": "23 Ιανουαρίου"
}
],
"id": 820,
"question": "Πότε η Κίνα εισήγαγε αυστηρούς περιορισμούς μετακίνησης και άλλα μέτρα, συμπεριλαμβανομένης της απομόνωσης κρουσμάτων και της καραντίνας;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 13633,
"text": "9,8% [3,2%-25%] του πληθυσμού"
}
],
"id": 840,
"question": "Ποιο είναι το εκτιμώμενο ποσοστό επίθεσης στην Ιταλία;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 17206,
"text": "Γερμανία"
}
],
"id": 844,
"question": "Ποια χώρα της Δυτικής Ευρώπης εκτιμάται ότι έχει το χαμηλότερο ποσοστό επιθέσεων;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 14319,
"text": "1,1% [0,36%-3,1%]"
}
],
"id": 847,
"question": "Ποιο είναι το εκτιμώμενο μέσο ποσοστό της Αυστρίας [95% αξιόπιστο διάστημα] του συνολικού πληθυσμού που έχει μολυνθεί στις 28 Μαρτίου;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 14343,
"text": "3,7% [1,3%-9,7%]"
}
],
"id": 848,
"question": "Ποιο είναι το εκτιμώμενο μέσο ποσοστό του Βελγίου [95% αξιόπιστο διάστημα] του συνολικού πληθυσμού που έχει μολυνθεί από τις 28 Μαρτίου;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 14365,
"text": "1,1% [0,40%-3,1%]"
}
],
"id": 849,
"question": "Ποιο είναι το εκτιμώμενο μέσο ποσοστό της Δανίας [95% αξιόπιστο διάστημα] του συνολικού πληθυσμού που έχει μολυνθεί στις 28 Μαρτίου;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 14415,
"text": "0,72% [0,28%-1,8%]"
}
],
"id": 851,
"question": "Ποιο είναι το εκτιμώμενο μέσο ποσοστό της Γερμανίας [95% αξιόπιστο διάστημα] του συνολικού πληθυσμού που έχει μολυνθεί στις 28 Μαρτίου;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 14440,
"text": "9,8% [3,2%-26%]"
}
],
"id": 852,
"question": "Ποιο είναι το εκτιμώμενο μέσο ποσοστό της Ιταλίας [95% αξιόπιστο διάστημα] του συνολικού πληθυσμού που έχει μολυνθεί στις 28 Μαρτίου;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 14464,
"text": "0,41% [0,09%-1,2%]"
}
],
"id": 853,
"question": "Ποιο είναι το εκτιμώμενο μέσο ποσοστό της Νορβηγίας [95% αξιόπιστο διάστημα] του συνολικού πληθυσμού που έχει μολυνθεί στις 28 Μαρτίου;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 14490,
"text": "15% [3,7%-41%]"
}
],
"id": 854,
"question": "Ποιο είναι το εκτιμώμενο μέσο ποσοστό της Ισπανίας [95% αξιόπιστο διάστημα] του συνολικού πληθυσμού που έχει μολυνθεί στις 28 Μαρτίου;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 14538,
"text": "3,2% [1,3%-7,6%]"
}
],
"id": 856,
"question": "Ποιο είναι το εκτιμώμενο μέσο ποσοστό της Ελβετίας [95% αξιόπιστο διάστημα] του συνολικού πληθυσμού που έχει μολυνθεί στις 28 Μαρτίου;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 14571,
"text": "2,7% [1,2%-5,4%]"
}
],
"id": 857,
"question": "Ποιο είναι το εκτιμώμενο μέσο ποσοστό του Ηνωμένου Βασιλείου [95% αξιόπιστο διάστημα] του συνολικού πληθυσμού που έχει μολυνθεί από τις 28 Μαρτίου;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 14733,
"text": "3,87 [3,01-4,66]"
}
],
"id": 859,
"question": "Ποιος είναι ο εκτιμώμενος μέσος αριθμός αρχικής αναπαραγωγής [95% αξιόπιστο διάστημα] για τη Δυτική Ευρώπη από τις 28 Μαρτίου;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 17867,
"text": "στενή χρονική απόσταση των παρεμβάσεων"
}
],
"id": 869,
"question": "Γιατί είναι στατιστικά αδύνατο να προσδιοριστεί ποια μεμονωμένη παρέμβαση είχε τη μεγαλύτερη επίδραση στη μείωση του αριθμού αναπαραγωγής του κορωνοϊού;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 33479,
"text": "απομόνωση εάν ταξιδεύετε από μια χώρα επιδημίας"
}
],
"id": 1078,
"question": "Ποιο είναι ένα παράδειγμα παρέμβασης φάσης περιορισμού;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 34424,
"text": "κανονισμούς/νομοθεσίες σχετικά με την αυστηρή πρόσωπο με πρόσωπο κοινωνική αλληλεπίδραση"
}
],
"id": 1083,
"question": "Τι είναι το lockdown;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 28518,
"text": "εκκίνηση"
}
],
"id": 1098,
"question": "Τι είναι η περίοδος επώασης;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 41953,
"text": "23,9 ημέρες"
}
],
"id": 1103,
"question": "Ποιος είναι ο μέσος όρος της εκτιμώμενης κατανομής μόλυνσης σε θάνατο για τον κοροναϊό;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 42596,
"text": "διαδικασία διακριτής ανανέωσης"
}
],
"id": 1104,
"question": "Ποια είναι μια πολύ γνωστή προσέγγιση για τη μοντελοποίηση του πραγματικού αριθμού των μολυσμένων ατόμων;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Γνώσεις, στάσεις και πρακτικές (KAP) που σχετίζονται με την πανδημία (H1N1) 2009 μεταξύ του γενικού πληθυσμού της Κίνας: μια Τηλεφωνική Έρευναhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3112099/SHA: fe954b75ed45c0202c704 ; Huang, Lijuan; Nie, Shaofa; Liu, Zengyan; Yu, Hongjie; Yan, Weirong; Xu, YihuaΗμερομηνία: 2011-05-16DOI: 10.1186/1471-2334-11-128Άδεια: cc-byAbstract: ΙΣΤΟΡΙΚΟ: Η Κίνα διατρέχει τον μεγαλύτερο κίνδυνο της πανδημίας (H1N1) 2009 λόγω του τεράστιου πληθυσμού της και του υψηλού πληθυσμού της. Η ασαφής κατανόηση και η αρνητική στάση απέναντι στην αναδυόμενη λοιμώδη νόσο του γενικού πληθυσμού μπορεί να οδηγήσουν σε περιττή ανησυχία και ακόμη και πανικό. Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να διερευνήσει την ανταπόκριση του κινεζικού κοινού στην πανδημία H1N1 και να παράσχει βασικά δεδομένα για την ανάπτυξη εκστρατειών δημόσιας εκπαίδευσης ως απάντηση σε μελλοντικές επιδημίες. ΜΕΘΟΔΟΙ: Ένα ερωτηματολόγιο κλειστού τύπου που αναπτύχθηκε από το Κινεζικό Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων εφαρμόστηκε για να αξιολογήσει τις γνώσεις, τις στάσεις και τις πρακτικές (KAP) της πανδημίας (H1N1) 2009 μεταξύ 10.669 ερωτηθέντων που στρατολογήθηκαν από επτά αστικές και δύο αγροτικές περιοχές της Κίνας στο δείγμα. με τη χρήση της μεθόδου πιθανότητας ανάλογη με το μέγεθος (PPS). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Το 30,0% των ερωτηθέντων δεν ήταν ξεκάθαρο εάν τα τρόφιμα μεταδίδουν τον ιό H1N1 και. Το 65,7% ανέφερε ότι η πανδημία δεν είχε καμία επίδραση στη ζωή τους. Τα ποσοστά εμβολιασμού της εποχικής γρίπης και του εμβολίου H1N1 ήταν 7,5% και 10,8%, αντίστοιχα. Οι αγρότες και εκείνοι με χαμηλότερο μορφωτικό επίπεδο ήταν λιγότερο πιθανό να γνωρίζουν την κύρια οδό μετάδοσης (βήχας ή συζήτηση πρόσωπο με πρόσωπο). Οι γυναίκες και εκείνες με κολέγιο και ανώτερη εκπαίδευση είχαν υψηλότερη αντίληψη κινδύνου και μεγαλύτερη συμμόρφωση με προληπτικές συμπεριφορές. Σχέσεις μεταξύ γνώσης και αντίληψης κινδύνου (OR = 1,69; 95%CI 1,54-1,86), και γνώσεις και πρακτικές (OR = 1,57; 95%CI 1,42-1,73) βρέθηκαν μεταξύ των υποκειμένων της μελέτης. Όσον αφορά τη συμπεριφορά του εμβολιασμού κατά του A/H1N1, υπάρχουν αρκετοί σχετικοί παράγοντες που βρέθηκαν στον πληθυσμό της τρέχουσας μελέτης, συμπεριλαμβανομένης της αντίληψης για διαταραγμένη ζωή (OR = 1,29; 95%CI 1,11-1,50), η ασφάλεια του εμβολίου A/H1N1 (OR = 0,07; 95%CI 0,04-0,11), η γνώση της πολιτικής δωρεάν εμβολιασμού (OR = 7,20; 95%CI 5,91-8,78), η στρατηγική εμβολιασμού προτεραιότητας του κράτους (OR = 1,33; 95%CI 1,08-1,64) και ανάληψη συμπεριφοράς εμβολίου κατά της εποχικής γρίπης (OR = 4,69; 95%CI 3,53-6,23). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Αυτή η επιδημία A/H1N1 δεν έχει προκαλέσει ακόμη πανικό στο κοινό, αλλά η γνώση του A/H1N1 στους κατοίκους δεν είναι αισιόδοξη. Η εκστρατεία δημόσιας εκπαίδευσης μπορεί να λάβει υπόψη τις παρενέργειες του εμβολίου και τη γνώση σχετικά με την κρατική στρατηγική εμβολιασμού. Κείμενο: Στα τέλη Μαρτίου 2009, εμφανίστηκε ξέσπασμα νέας λοίμωξης από τη νέα γρίπη Α (Η1Ν1) (εδώ στη συνέχεια ονομάζεται A/H1N1) Μεξικό, ακολουθούμενο από συνεχή εξάπλωση σε όλο τον κόσμο σε σύντομο χρονικό διάστημα [1] . Στις 11 Ιουνίου 2009, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας αύξησε το επίπεδο συναγερμού για πανδημία στο υψηλότερο επίπεδο, τη φάση 6 [2] , που σημαίνει ότι η γρίπη A/H1N1 είχε εξαπλωθεί σε περισσότερες από δύο ηπείρους και είχε πάρει διαστάσεις πανδημίας. Μέχρι τις 13 Ιουνίου 2010, είχε προκαλέσει περισσότερους από 18.172 θανάτους σε περισσότερες από 214 χώρες και υπερπόντια εδάφη ή κοινότητες [3] . Οι περισσότερες ασθένειες, ειδικά οι σοβαρές ασθένειες και οι θάνατοι, είχαν εμφανιστεί σε υγιείς νεαρούς ενήλικες, το οποίο ήταν σημαντικά διαφορετικό από το πρότυπο της νόσου που παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια επιδημιών εποχικής γρίπης [4, 5] . Η Κίνα είναι πολύ ευαίσθητη στον Α/Η1Ν1 λόγω του τεράστιου πληθυσμού της και υψηλή οικιστική πυκνότητα, εκτός από την υψηλή μολυσματικότητα αυτού του νέου ιού της γρίπης. Μετά το πρώτο εισαγόμενο κρούσμα που αναφέρθηκε στις 11 Μαΐου 2009, τα επιβεβαιωμένα κρούσματα αναφέρθηκαν σε διάφορες επαρχίες της Κίνας [6]. Μέχρι τα τέλη Οκτωβρίου 2009, τα κρούσματα A/H1N1 είχαν αυξηθεί δραματικά, με 44.981 κρούσματα και 6 θανάτους να επιβεβαιώθηκαν στα τέλη Οκτωβρίου 2009. Το ποσοστό μόλυνσης από A/H1N1 κορυφώθηκε τον Νοέμβριο του 2009, όταν περίπου 1500 νέα κρούσματα A/H1N1 επιβεβαιώνονταν κάθε μέρα. Μέχρι το τέλος αυτού του μήνα, συνολικά 92.904 κρούσματα και 200 θάνατοι προήλθαν από αιτίες που σχετίζονται με τον A/H1N1 [7] . Η κινεζική κυβέρνηση έχει λάβει μια σειρά προληπτικών μέτρων σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές του ΠΟΥ, συμπεριλαμβανομένης της προώθησης της δημόσιας γνώσης για τη γρίπη μέσω των μέσων μαζικής ενημέρωσης, της απομόνωσης ασθενών, της καραντίνας των ατόμων στενής επαφής και των δωρεάν εμβολιασμών σε πληθυσμό υψηλού κινδύνου (π. μικρά παιδιά, εργαζόμενοι στον τομέα της υγείας και άτομα με χρόνια νόσο) [8] . Ωστόσο, υπήρξαν λίγες δημόσιες αναφορές σχετικά με την αξιολόγηση της επίδρασης αυτών των πολιτικών και του επιπέδου γνώσης, στάσης και πρακτικής (KAP) που σχετίζεται με τον A/H1N1 στον γενικό πληθυσμό. Είναι γνωστό ότι η σύγχυση και η αρνητική στάση απέναντι στους Η αναδυόμενη μεταδοτική ασθένεια μπορεί να οδηγήσει σε περιττή ανησυχία και χάος, ακόμη και σε υπερβολικό πανικό που θα επιδεινώσει την επιδημία της νόσου [9] . Για παράδειγμα, κατά τη διάρκεια της επιδημίας SARS από το 2002 έως το 2004, οι παρανοήσεις και ο υπερβολικός πανικός του κινεζικού κοινού για το SARS οδήγησαν το κοινό που αντιμετώπιζε αντίσταση στη συμμόρφωση με τα προτεινόμενα προληπτικά μέτρα, όπως η αποφυγή των μέσων μαζικής μεταφοράς, η μετάβαση στο νοσοκομείο όταν ήταν άρρωστος, τα οποία συνέβαλαν στην η ταχεία εξάπλωση του SARS και οδήγησε σε μια πιο σοβαρή κατάσταση επιδημίας, καθιστώντας την Κίνα μια από τις περισσότερο πληγείσες χώρες με πάνω από 5327 κρούσματα και 439 θανάτους [10, 11] . Επιπλέον, ο πανικός της επιδημίας μολυσματικών ασθενειών θα μπορούσε να προκαλέσει τεράστια οικονομική ζημία, για παράδειγμα η οικονομική απώλεια του SARS έχει υπολογιστεί σε 30-100 δισεκατομμύρια δολάρια στις ΗΠΑ, αν και λιγότερα από 10.000 άτομα μολύνθηκαν [12] . Η εμπειρία του SARS έχει καταδείξει τη σημασία της παρακολούθησης της αντίληψης του κοινού στον έλεγχο της επιδημίας της νόσου, η οποία μπορεί να επηρεάσει τη συμμόρφωση της κοινότητας με τις προληπτικές στρατηγικές. Η κατανόηση των σχετικών παραγόντων που επηρεάζουν τους ανθρώπους να αναλάβουν προληπτική συμπεριφορά μπορεί επίσης να βοηθήσει τους υπεύθυνους λήψης αποφάσεων να λάβουν κατάλληλα μέτρα για την προώθηση της υγείας του ατόμου ή της κοινότητας. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να παρακολουθείται και να αναλύεται η ανταπόκριση του κοινού στην αναδυόμενη ασθένεια. Για να διερευνήσουμε τις απαντήσεις της κοινότητας στον A/H1N1 στην Κίνα, πραγματοποιήσαμε αυτήν την τηλεφωνική έρευνα για να περιγράψουμε τις γνώσεις, τις στάσεις και τις πρακτικές του A/H1N1 στον γενικό πληθυσμό στην Κίνα και υποβάλλει συστάσεις πολιτικής στην κυβέρνηση σε περίπτωση μελλοντικών παρόμοιων συνθηκών. Αυτή η μελέτη διεξήχθη σε επτά αστικές περιοχές (Πεκίνο, Σαγκάη, Γουχάν, Jingzhou, Xi'an, Zhengzhou, Shenzhen πόλεις) και δύο αγροτικές περιοχές (κομητείες Jingzhou και Zhengzhou) της Κίνας με πάνω από ένα εκατομμύριο ανθρώπους σε κάθε περιοχή. Όσον αφορά τις αστικές τοποθεσίες, το Πεκίνο ως πρωτεύουσα της Κίνας βρίσκεται στα βορειοανατολικά. Η Σαγκάη είναι δήμος στα ανατολικά της Κίνας. Το Wuhan (η πρωτεύουσα της επαρχίας του Hubei) και το Zhengzhou (η πρωτεύουσα της επαρχίας της επαρχίας Henan) βρίσκονται και τα δύο στο κέντρο της Κίνας. Το Xi'an στα βορειοδυτικά της Κίνας είναι η πρωτεύουσα της επαρχίας της επαρχίας Shanxi. και το Shenzhen της επαρχίας Guangdong βρίσκεται στα νοτιοανατολικά της Κίνας. Όσον αφορά τις αγροτικές τοποθεσίες, η κομητεία Jingzhou και η κομητεία Zhengzhou, από τις επαρχίες Hubei και Henan, αντίστοιχα, βρίσκονται στο κέντρο της Κίνας. Αυτή η τρέχουσα μελέτη πραγματοποιήθηκε σε τρεις φάσεις κατά τη διάρκεια της περιόδου αιχμής της πανδημίας του A/H1N1. Η πρώτη φάση ήταν από τις 30 Νοεμβρίου 2009 έως τις 27 Δεκεμβρίου 2009, η δεύτερη από τις 4 Ιανουαρίου 2010 έως τις 24 Ιανουαρίου 2010 και η τρίτη από τις 24 Φεβρουαρίου έως τις 25 Μαρτίου 2010. Μια μέθοδος δειγματοληψίας δύο σταδίων αναλογική πιθανότητα προς το μέγεθος (PPS) ήταν χρησιμοποιείται σε κάθε φάση. Στο στάδιο Ι, περίπου το 30% των διοικητικών περιοχών σε κάθε τοποθεσία μελέτης επιλέχθηκαν ως πρωτογενείς μονάδες δειγματοληψίας (PSUs) για δειγματοληψία σε ομάδες. Στο στάδιο II, δειγματοληψία αριθμών τηλεφώνου έγινε τυχαία, εκ των οποίων οι τέσσερις πρώτοι ψηφιακοί λήφθηκαν από το ταχυδρομείο κάθε PSU ως αρχικός αριθμός και οι άλλοι τρεις ή τέσσερις ψηφιακοί λήφθηκαν από τυχαίο αριθμό που δημιουργήθηκε από το Excel 2003. Στη συνέχεια επιλέχθηκε κάθε οικογένεια ανά μονάδα (εκτός σχολείου, ξενοδοχείου ή κινητού τηλεφώνου κ.λπ.) και επιλέχθηκαν τελικά τουλάχιστον 400 οικογένειες σε κάθε τοποθεσία σε κάθε φάση. Εάν η οικογένεια επιλέχθηκε επανειλημμένα ή αρνήθηκε να απαντήσει στο ερωτηματολόγιο, προσθέσαμε ένα στο τελευταίο ψηφίο του αριθμού τηλεφώνου και καλέσαμε ξανά. Εάν η γραμμή ήταν κατειλημμένη ή δεν ανταποκρινόταν, καλούσαμε τρεις φορές και, στη συνέχεια, παραχωρούσαμε αυτόν τον αριθμό τηλεφώνου, εάν δεν υπήρχε ακόμα απαντών. Πραγματοποιήθηκαν ανώνυμες τηλεφωνικές συνεντεύξεις από τις 6:30 μ.μ. έως τις 10:00 μ.μ., προκειμένου να αποφευχθεί η υπερβολική παρουσίαση του μη εργατικού πληθυσμού από άρτια εκπαιδευμένους συνεντεύξεις με πτυχίο Επιδημιολογίας. Το ερωτηματολόγιο για τη διερεύνηση του επιπέδου γνώσης, στάσης και πρακτικής σε διαφορετικά στάδια της πανδημίας A/H1N1 μέσω τηλεφώνου σχεδιάστηκε από το Κινεζικό Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (Κίνα CDC, Πεκίνο). Η πλειοψηφία των ερωτήσεων ήταν κλειστού τύπου και οι μεταβλητές του ερωτηματολογίου ήταν κατηγορικές, εκτός από την ηλικία. Τα κριτήρια ένταξης των υποκειμένων ήταν: ηλικία≥18 και σωστές επικοινωνιακές δεξιότητες. Υπήρχαν επτά ερωτήσεις σχετικά με τη γνώση του A/H1N1, τέσσερις αφορούσαν τη στάση και πέντε σχετικά με την πρακτική σε αυτό το ερωτηματολόγιο (Βλ. πρόσθετο αρχείο 1: The Questionnaire to Survey the Level of Knowledge, Attitude and Practice in Different Stage of Πανδημία H1N1 μέσω τηλεφώνου στην Κίνα). Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από το συμβούλιο θεσμικής αναθεώρησης του Ιατρικού Κολλεγίου Tongji του Πανεπιστημίου Επιστήμης και Τεχνολογίας Huazhong. Όλοι οι ερωτηθέντες είχαν ενημερωμένη συγκατάθεση. Σεβαστήκαμε τις επιθυμίες τους εάν θα δεχόμασταν την έρευνά μας και υποσχεθήκαμε να προστατεύσουμε τα μυστικά τους. Όλα τα δεδομένα εισήχθησαν στον υπολογιστή χρησιμοποιώντας το Epidata V.3.1 και αναλύθηκαν στο στατιστικό λογισμικό SPSS V.12. Εφαρμόστηκε τεστ Chi-square για να συγκριθούν τα ποσοστά ανοσοποίησης του εμβολίου εποχικής γρίπης και A/H1N1. Οι συσχετίσεις μεταξύ των κοινωνικοδημογραφικών παραγόντων και του KAP σχετικά με τον A/H1N1 διερευνήθηκαν αρχικά χρησιμοποιώντας μονομεταβλητούς λόγους πιθανοτήτων (OR) και στη συνέχεια εφαρμόστηκε σταδιακή μοντελοποίηση λογιστικής παλινδρόμησης. Προσαρμόζοντας τέτοιες μεταβλητές υποβάθρου όπως το φύλο, η ηλικία, το επίπεδο εκπαίδευσης, το επάγγελμα, η περιοχή και το κύμα έρευνας, εφαρμόστηκαν σταδιακά πολυμεταβλητά μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης για τη διερεύνηση των παραγόντων επιπτώσεων που σχετίζονται με την αντίληψη κινδύνου για την πρόσληψη εμβολιασμού A/H1N1 και A/H1N1 και τη συμμόρφωση με τα προτεινόμενα προληπτικά μέτρα (αποφυγή συνωστισμού / συχνό πλύσιμο των χεριών / διατήρηση αποστάσεων από άτομα με συμπτώματα γρίπης). Για τους σκοπούς της ανάλυσης, η γνώση των παραγόντων σχετικά με τους κύριους τρόπους μετάδοσης χωρίστηκε σε δύο ομάδες ανάλογα με το εάν οι ερωτηθέντες γνώριζαν ότι τόσο ο βήχας όσο και η συνομιλία πρόσωπο με πρόσωπο μπορούν να μεταδώσουν τον A/H1N1. Οι λόγοι πιθανοτήτων και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) λήφθηκαν από την ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης. Οι τιμές P μικρότερες από 0,05 κρίθηκαν στατιστικά σημαντικές. Κλήθηκαν συνολικά 88541 τηλεφωνικοί αριθμοί. Εκτός από 65323 μη έγκυρες κλήσεις (συμπεριλαμβανομένων των κενών αριθμών, των αριθμών φαξ, των απασχολημένων ήχων και των μη ειδικευμένων ερωτηθέντων των οποίων η ηλικία <18 και των οποίων τα τηλέφωνα προέρχονταν από σχολείο, ξενοδοχείο ή άλλους δημόσιους χώρους), εντοπίστηκαν 23218 κατάλληλοι ερωτηθέντες. Μεταξύ αυτών των ερωτηθέντων, 12360 ολοκλήρωσαν τη συνέντευξη. Επομένως, το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 46,8%. Εξαιρουμένων των ελλιπών και των λογικά λανθασμένων δεδομένων, συνολικά 10669 ερωτηματολόγια ήταν επιλέξιμα για ανάλυση. Τα βασικά χαρακτηριστικά των ερωτηθέντων παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Η μέση ηλικία όλων των ερωτηθέντων ήταν 41,47 έτη (πάνω από το εύρος: 18-90 έτη). Από το σύνολο των ερωτηθέντων, το 54,4% ήταν γυναίκες και το 42,4% είχε λάβει κολεγιακή ή ανώτερη εκπαίδευση (Πίνακας 1). Το συνολικό KAP που σχετίζεται με τον A/H1N1 αναφέρθηκε στον Πίνακα 2. Όσον αφορά τη γνώση, το 75,6% όλων των ερωτηθέντων γνώριζε ότι η γρίπη θα μπορούσε να μεταδοθεί με το βήχα και το φτάρνισμα και το 61,9% πίστευε ότι η οδός μετάδοσης ήταν η συνομιλία πρόσωπο με πρόσωπο, ενώ το 30,0% πίστευε ότι η μετάδοση μπορεί να γίνει μέσω τροφής. Λιγότερο από το ένα τρίτο των ερωτηθέντων γνώριζαν ότι ο ιός μπορούσε να μεταδοθεί με χειραψία και έμμεση επαφή με τα χέρια (26,8% και 22,3%, αντίστοιχα). Η ανάλυση πολλαπλής λογιστικής παλινδρόμησης έδειξε ότι τα άτομα με γυμνάσιο (OR = 1,71; 95%CI 1,48-1,98), ή έχοντας μορφωτικό επίπεδο κολεγίου και άνω (OR = 2,16; 95%CI 1,83-2,54) ήταν πιο πιθανό να γνωρίζουν τις διαδρομές μετάδοσης σε σύγκριση με άλλα άτομα. Συγκρίνοντας με μαθητές, εκπαιδευτικούς (OR = 1,46; 95%CI 1,09-1,96) ήταν πιο πιθανό να απαντήσουν στις παραπάνω ερωτήσεις Πίνακας 3 και Πίνακας 4). Όσον αφορά τον εμβολιασμό A/H1N1, το 69,9% των ερωτηθέντων πίστευε ότι το ποσοστό εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούνται από τον εμβολιασμό A/H1N1 ήταν αρκετά χαμηλό και δεν φοβήθηκαν να κάνουν τον εμβολιασμό. Οι περισσότεροι κάτοικοι (96,1%) θεώρησαν ότι η στρατηγική εμβολιασμού του κράτους ήταν λογική. Περίπου οι μισοί από τους ερωτηθέντες (42,9%) είχαν αποφύγει να πάνε σε πολυσύχναστα μέρη τις τελευταίες δύο εβδομάδες της έρευνάς μας. Σε περίπτωση που οι κοντινοί άνθρωποι παρουσίαζαν συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη, όπως πυρετό ή βήχα, το 56,9% αύξησε τη συχνότητα του πλυσίματος των χεριών και το 57,4% θα έμενε μακριά από αυτά. Η ανάλυση πολλαπλής λογιστικής παλινδρόμησης έδειξε ότι η συμμόρφωση με τις προληπτικές πρακτικές ήταν πιο πιθανό να ληφθεί από όσες ήταν γυναίκες (OR = 1. Πίνακας 3 και Πίνακας 4). Τα ποσοστά εμβολιασμού της εποχικής γρίπης και του Α/Η1Ν1 στους ερωτηθέντες ήταν 7,5% και 10,8% αντίστοιχα. Τα πολυμεταβλητά σταδιακά μοντέλα έδειξαν περαιτέρω ότι εκτός από τους εργαζόμενους στον τομέα της υγείας (OR = 1,52; 95%CI 1,09-2,11), οι κάτοικοι σε άλλα επαγγέλματα (OR = 0,06-0,67) ήταν λιγότερο πιθανό να κάνουν τον εμβολιασμό A/H1N1 σε σύγκριση με μαθητές (στον Πίνακα 3). Η προσαρμογή για το υπόβαθρο μεταβάλλει τη γνώση σχετικά με την πολιτική δωρεάν εμβολιασμού (OR = 7,20; 95%CI 5,91-8,78) και την αρχική στρατηγική εμβολιασμού του κράτους (OR = 1,33; 95%CI 1,08-1,64), η αντίληψη της καθημερινής ζωής διαταραγμένη (OR = 1,29; 95% CI 1,11-1,50), πρακτική της ένεσης του εμβολίου κατά της εποχικής γρίπης (OR = 4,69; 95%CI 3,53-6,23) συσχετίστηκαν σημαντικά με τη συμπεριφορά θετικής λήψης του εμβολιασμού A/H1N1 (στον Πίνακα 5) και η ανεπιθύμητη ενέργεια του εμβολίου A/H1N1 επηρέασε αρνητικά την πρακτική των ανθρώπων (OR = 0,07; 95%CI 0,04-0,11). Ο νέος A/H1N1 έχει προκαλέσει πανδημία σε αυτόν τον αιώνα. Είναι σημαντικό να ενθαρρύνουμε το κοινό να υιοθετήσει προληπτικές συμπεριφορές, οι οποίες βασίζονται στη σωστή γνώση της επιδημίας και την κατάλληλη ανταπόκριση μεταξύ των κατοίκων. Πολλές μελέτες έχουν εξετάσει τα διάφορα επίπεδα του KAP σχετικά με τα ξεσπάσματα μολυσματικών ασθενειών, όπως το SARS, η γρίπη των πτηνών [13] [14] [15] . Μερικές μελέτες έχουν αναφερθεί ειδικά για τις ανταποκρίσεις της κοινότητας στον A/H1N1 στην Αυστραλία και την Ευρώπη [16, 17]. Αλλά μέσω της αναζήτησης της βιβλιογραφίας, δεν έχουμε βρει καμία δημόσια αναφορά για το KAP σχετικά με τον A/H1N1 στον κινεζικό πληθυσμό μέχρι τώρα. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε αυτή τη μεγάλη έρευνα με βάση τον πληθυσμό (10669 ερωτηθέντες) για να διερευνήσουμε τις απαντήσεις της κοινότητας στον A/H1N1 και να παράσχουμε βασικά δεδομένα στην κυβέρνηση για προληπτικά μέτρα σε περίπτωση μελλοντικών κρουσμάτων. Εκτός εάν οι άνθρωποι έχουν βασικές γνώσεις σχετικά με τους τρόπους μετάδοσης, ανταποκρίνονται κατάλληλα κατά τη διάρκεια μιας εστίας [16] . Έχει αποδειχθεί ότι η γρίπη μεταδίδεται από άτομο σε άτομο μέσω αναπνευστικών εκκρίσεων [18] . Οι περισσότεροι κάτοικοι στην έρευνά μας αναγνώρισαν ότι OR m : λόγος πιθανοτήτων που προέκυψε από σταδιακή πολυμεταβλητή ανάλυση παλινδρόμησης logistics χρησιμοποιώντας μονομεταβλητές σημαντικές μεταβλητές ως υποψήφιες μεταβλητές και προσαρμογή για την περιοχή. NU: δεν είναι σημαντικό στη μονομεταβλητή ανάλυση. *: P < 0,05; †: P < 0,01; ‡: P < 0,0001.ο κίνδυνος μόλυνσης θα αυξανόταν όταν ένα μολυσμένο άτομο έβηχε ή φτερνιζόταν σε κοντινή απόσταση. Αυτό μπορεί να οφείλεται στην προηγούμενη εμπειρία του SARS και της γρίπης των πτηνών. Τα αποτελέσματα της πολυπαραγοντικής ανάλυσης έδειξαν ότι οι εργαζόμενοι και οι αγρότες με χαμηλότερο μορφωτικό επίπεδο ήταν λιγότερο πιθανό να έχουν αυτή τη γνώση, γεγονός που έδειξε ότι το περιεχόμενο και οι μορφές προπαγάνδας πρέπει να είναι πιο κατανοητές και αποδεκτές. Ένα μεγάλο ποσοστό των κατοίκων στην έρευνά μας παρέβλεψε την έμμεση επαφή με τα χέρια και τη οδό μετάδοσης με το κούνημα των χεριών και περίπου το ένα τρίτο του κοινού αντιλήφθηκε εσφαλμένα ότι ο A/H1N1 προέρχεται από τροφή, κάτι που συνδέθηκε με την προηγούμενη γνώση της γρίπης των πτηνών και του νέου A/H1N1 γρίπη στον γενικό πληθυσμό. Η σύγχυση με τη γρίπη των πτηνών μπορεί να παραπλανήσει ορισμένους κατοίκους να πιστέψουν ότι ο ιός A/H1N1 είναι θανατηφόρος και να προκαλέσει πανικό στο κοινό [19] . Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό για την κυβέρνηση και τις υγειονομικές αρχές να παρέχουν συνεχώς ενημερωμένες πληροφορίες για την αναδυόμενη ασθένεια μέσω τηλεοράσεων, εφημερίδων, ραδιοφώνων και Διαδικτύου. Υπάρχουν περιφερειακές διαφορές στην αντίληψη του A/H1N1. Για παράδειγμα, το κοινό στο Χονγκ Κονγκ δεν αντιλήφθηκε μεγάλη πιθανότητα εμφάνισης τοπικής επιδημίας A/H1N1 [19] , αλλά οι Μαλαισιανοί ήταν ιδιαίτερα ανήσυχοι για την πανδημία [20] . Η τρέχουσα μελέτη δείχνει ότι η συναισθηματική δυσφορία ήταν σχετικά ήπια στην Κίνα καθώς λίγοι κάτοικοι ανησυχούσαν μήπως μολυνθούν (25,1%). Αυτό το φαινόμενο μπορεί επίσης να σχετίζεται με την προηγούμενη εμπειρία της επιδημίας SARS, καθώς και με τις ανοιχτές πληροφορίες για την επιδημία. Μια έρευνα στο κορεατικό πανεπιστήμιο έδειξε ότι οι γυναίκες αντιλήφθηκαν υψηλότερη βαρύτητα ασθένειας και προσωπική ευαισθησία στη λοίμωξη A/H1N1, κάτι που είχε επιβεβαιωθεί εκ νέου στη μελέτη μας [21] . Τα αποτελέσματα της ανάλυσης λογιστικής παλινδρόμησης έδειξαν ότι οι γυναίκες με υψηλότερο μορφωτικό επίπεδο είχαν υψηλότερη αντίληψη κινδύνου. Καθώς περνούσε ο καιρός, η γνώση για την κύρια οδό μετάδοσης αυξανόταν, αλλά η αντίληψη κινδύνου μόλυνσης στους κατοίκους μειώθηκε, υποδηλώνοντας τη θετική επίδραση της κυβερνητικής πολιτικής σχετικά με την πρόληψη της μόλυνσης από A/H1N1, καθώς και την προώθηση των μέσων ενημέρωσης. Η μελέτη παρουσίασε διάφορα αποτελέσματα παραγόντων που επηρεάζουν τη συμμόρφωση με τις προληπτικές πρακτικές. Η μελέτη στη Σαουδική Αραβία έδειξε ότι οι ηλικιωμένοι άνδρες με καλύτερη εκπαίδευση ήταν πιο πιθανό να ακολουθήσουν προληπτικές πρακτικές [9]. φοιτήτριες στα Κορεάτικα έπλεναν τα χέρια πιο συχνά κατά τη διάρκεια της περιόδου κορύφωσης της πανδημίας A/H1N1 [21]. Σε μια άλλη πανδημική μελέτη στις ΗΠΑ, οι νεότεροι βρέθηκαν να έχουν μεγαλύτερη αποδοχή των συνιστώμενων συμπεριφορών αλλά όχι για το φύλο [16] . Βρήκαμε ότι οι γυναίκες με τριτοβάθμια εκπαίδευση έκαναν περισσότερες προληπτικές συμπεριφορές, αλλά τα στελέχη των γραφείων και οι αγρότες έκαναν λιγότερες σε σύγκριση με φοιτητές. Ενώ τέτοιες διαφορές θα μπορούσαν να προκύψουν από τα δημογραφικά στοιχεία του πληθυσμού της μελέτης, μπορεί επίσης να υπάρχουν βαθιές διαφορές στη γνώση του A/H1N1 και στις αντιλήψεις για τις συνιστώμενες συμπεριφορές σε αυτές τις χώρες. Προσαρμόζοντας τους παράγοντες υποβάθρου, η πολυμεταβλητή λογιστική παλινδρόμηση έδειξε την πιθανή σχέση μεταξύ γνώσης και αντίληψης κινδύνου, γνώσης και πρακτικών (οι μονές αναλογίες ήταν 1,57 και 2,09, αντίστοιχα), γεγονός που έδειξε ότι η καλή γνώση είναι σημαντική για να μπορέσουν τα άτομα να έχουν καλύτερες στάσεις και πρακτικές στη μείωση του κινδύνου γρίπης. Παρόμοια ευρήματα παρατηρήθηκαν σε άλλες μελέτες που πραγματοποιήθηκαν κατά τη διάρκεια της πανδημίας A/H1N1 στη Σιγκαπούρη [22] και κατά τη διάρκεια της πανδημίας SARS στο Χονγκ Κονγκ [13] . Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να επικεντρωθείτε στην ενθάρρυνση της σωστής γνώσης στα άτομα, καθώς θα επηρεάσει τόσο τις στάσεις όσο και τις πρακτικές. Ο ενέσιμος εμβολιασμός είναι ένα αποτελεσματικό μέτρο για την πρόληψη μολυσματικών ασθενειών [23] . Στην Κίνα, ο εμβολιασμός κατά της εποχικής γρίπης δεν περιλαμβάνεται στο εθνικό πρόγραμμα εμβολιασμού και πρέπει να αγοραστεί από τους παραλήπτες. Όσοι είναι άνω των 60 ετών, ο μαθητής και τα παιδιά του νηπιαγωγείου και τα άτομα με χρόνιες παθήσεις συνιστάται να κάνουν εμβολιασμό. Τα δεδομένα που παρασχέθηκαν από το CDC της Κίνας το 2009 έδειξαν ότι το ποσοστό εμβολιασμού της εποχικής γρίπης στον κινεζικό πληθυσμό ήταν κάτω από 2% [24] , το οποίο ήταν πολύ χαμηλότερο από 7,5% στη μελέτη μας (P <0,0001). Αυτό το φαινόμενο οφείλεται εν μέρει στην προηγούμενη στρατηγική εμβολιασμού της πολιτείας για πληθυσμό υψηλού κινδύνου όπως φοιτητές, δάσκαλοι, εργαζόμενοι στον τομέα της υγείας και άτομα με χρόνια νόσο, καθώς και στη σύγχυση μεταξύ του εμβολίου εποχικής γρίπης και του εμβολίου A/H1N1 στους κατοίκους. Άτομα που δεν μπορούσαν να έχουν πρόσβαση στο εμβόλιο A/H1N1 μπορεί να κάνουν το εμβόλιο της εποχικής γρίπης ως προληπτικές συμπεριφορές. Το εμβόλιο A/H1N1 δεν ήταν διαθέσιμο στην Κίνα μέχρι τα μέσα Σεπτεμβρίου 2009. Όλοι οι πληθυσμοί υψηλού κινδύνου ηλικίας άνω των τριών ετών προσκλήθηκαν για εμβολιασμό δωρεάν [25] . Μια έρευνα μεταξύ 868 Ευρωπαίων ταξιδιωτών έδειξε ότι το 14,2% των συμμετεχόντων εμβολιάστηκε κατά της πανδημικής γρίπης A/H1N1 [26] , υψηλότερο από το 10,8% στη μελέτη μας (P < 0,01). Η μελέτη μας έδειξε επίσης ότι οι μαθητές και οι εργαζόμενοι στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης ήταν πιο πιθανό να ασχοληθούν, κάτι που μπορεί να οφείλεται στην προηγούμενη στρατηγική εμβολιασμού. Η πολυμεταβλητή σταδιακή ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης, η οποία μας επέτρεψε να προσαρμοστούμε για παράγοντες υποβάθρου, έδειξε περαιτέρω τον αντιληπτό κίνδυνο μόλυνσης και η γνώση σχετικά με τους κύριους τρόπους μετάδοσης που σχετίζονται με τον εμβολιασμό A/H1N1 ήταν ασήμαντη, παρόμοια αποτελέσματα φάνηκαν στη μελέτη του Lau [8] . Επομένως, το ποσοστό εμβολιασμού του A/H1N1 δεν αναμένεται να αυξηθεί ακόμη και αν ο ιός γίνει πιο διαδεδομένος ή βελτιωθεί η γνώση του τρόπου μετάδοσής του. Επιπλέον, η συμπεριφορά της λήψης του εμβολίου A/H1N1 συνδέθηκε με τις αντιλήψεις για την ασφάλεια του εμβολίου και την επιρροή του στην καθημερινή ζωή από τον A/H1N1 καθώς και με τη γνώση σχετικά με την πολιτική δωρεάν εμβολιασμού και την αρχική στρατηγική εμβολιασμού του κράτους. Αυτό υποδηλώνει ότι η βελτίωση της ασφάλειας του εμβολίου, η αποδοχή των παρενεργειών και η γνώση σχετικά με τη στρατηγική του κράτους σχετικά με τον εμβολιασμό κατά A/H1N1 στους κατοίκους μπορεί να είναι χρήσιμη για την προώθηση του εμβολιασμού κατά A/H1N1 στο γενικό πληθυσμό. Η συγχρονική τηλεφωνική έρευνα που υιοθετήθηκε στη μελέτη έχει ορισμένους περιορισμούς. Δεν μπορέσαμε να πάρουμε συνέντευξη από τα άτομα που δεν είχαν τηλέφωνα και το βάθος του ερωτηματολογίου ήταν σε μεγάλο βαθμό περιορισμένο, επειδή οι ερωτήσεις και οι προϋπάρχουσες απαντήσεις δεν μπορούσαν να είναι πολύ μεγάλες και πολύπλοκες. Επιπλέον, το ποσοστό τηλεφωνικής ανταπόκρισης ήταν 46,8%, που σημαίνει ότι περισσότεροι από τους μισούς ερωτηθέντες απέρριψαν ή δεν ολοκλήρωσαν την έρευνα. Ήταν αδύνατο να συγκριθεί η διαφορά μεταξύ των ερωτηθέντων και των μη ερωτηθέντων λόγω της έλλειψης βασικών πληροφοριών. Αυτή η επιδημία A/H1N1 δεν έχει προκαλέσει ακόμη πανικό στο κοινό, αλλά η γνώση του A/H1N1 στους κατοίκους δεν είναι αισιόδοξη καθώς οι περισσότεροι από αυτούς μπέρδεψαν την διαδρομή μετάδοσης του A/H1N1. Υπάρχουν πολλοί παράγοντες που επηρεάζουν το KAP που σχετίζονται με τον A/H1N1. Οι γυναίκες με υψηλότερο μορφωτικό επίπεδο είχαν υψηλότερο αντιληπτό κίνδυνο μόλυνσης και έλαβαν περισσότερες προληπτικές συμπεριφορές. Η εκστρατεία δημόσιας εκπαίδευσης μπορεί να λάβει υπόψη τις παρενέργειες του εμβολίου και τη γνώση σχετικά με τη στρατηγική εμβολιασμού του κράτους. Τα δεδομένα που συλλέχθηκαν σε αυτήν την έρευνα θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως βασικά δεδομένα για την παρακολούθηση των αντιλήψεων και των συμπεριφορών του κοινού σε περίπτωση μελλοντικής εκδήλωσης μολυσματικής νόσου στην Κίνα. Πρόσθετο αρχείο 1: Ερωτηματολόγιο. Το ερωτηματολόγιο για τη διερεύνηση του επιπέδου γνώσης, στάσης και πρακτικής σε διαφορετικά στάδια της πανδημίας H1N1 μέσω τηλεφώνου στην Κίνα.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 14655,
"text": "10,8%"
}
],
"id": 523,
"question": "Το 2009 ποιο ήταν το αναφερόμενο ποσοστό εμβολιασμού κατά του H1N1 στην Κίνα;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 3202,
"text": "φάση 6"
}
],
"id": 525,
"question": "Ποιο είναι το υψηλότερο επίπεδο συναγερμού που δίνει ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας για μια πανδημία;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Μοριακή και ορολογική διερεύνηση ασθενών μολυσμένων με 2019-nCoV: επίπτωση πολλαπλών οδών αποβολής https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7048229/SHA: da81f0d3a12ab7faa09148acb656442704; Du, Rong-Hui; Li, Bei; Zheng, Xiao-Shuang; Yang, Xing-Lou; Hu, Ben; Wang, Yan-Yi; Xiao, Geng-Fu; Yan, Bing; Shi, Zheng-Li; Zhou, PengDate: 2020-02-17DOI: 10.1080/22221751.2020.1729071Άδεια: cc-byAbstract: Τον Δεκέμβριο του 2019, ένας νέος κοροναϊός (2019-nCoV) προκάλεσε σύντομα ξέσπασμα στην Κίνα, και σε άλλα μέρη του κόσμου στη Γουχάν. Θεωρήθηκε ότι ο 2019-nCoV μεταδόθηκε μέσω της αναπνευστικής οδού και στη συνέχεια προκλήθηκε πνευμονία, επομένως χρησιμοποιήθηκε μοριακή διάγνωση βασισμένη σε στοματικά επιχρίσματα για επιβεβαίωση αυτής της νόσου. Ομοίως, ο ασθενής θα απελευθερωθεί μετά από δύο φορές αρνητικής ανίχνευσης από στοματικά επιχρίσματα. Ωστόσο, πολλοί κοροναϊοί μπορούν επίσης να μεταδοθούν μέσω της στοματικής-κοπράνων οδού μολύνοντας τα έντερα. Εάν οι μολυσμένοι με 2019-nCoV ασθενείς φέρουν επίσης ιό σε άλλα όργανα όπως το έντερο πρέπει να ελεγχθεί. Πραγματοποιήσαμε έρευνα σε ασθενείς σε τοπικό νοσοκομείο που είχαν μολυνθεί από αυτόν τον ιό. Βρήκαμε την παρουσία του 2019-nCoV σε επιχρίσματα πρωκτού και στο αίμα, καθώς και περισσότερα θετικά επιχρίσματα από το στόμα σε μεταγενέστερο στάδιο μόλυνσης, υποδηλώνοντας αποβολή και ως εκ τούτου μετάδοση μέσω της στοματικής-κοπράνων οδού. Επίσης, δείξαμε ότι το ορολογικό τεστ μπορεί να βελτιώσει το θετικό ποσοστό ανίχνευσης, επομένως θα πρέπει να χρησιμοποιείται στη μελλοντική επιδημιολογία. Η έκθεσή μας παρέχει μια προειδοποιητική προειδοποίηση ότι ο 2019-nCoV μπορεί να εξαπλωθεί μέσω πολλαπλών οδών. Κείμενο: Οι κοροναϊοί (CoVs) ανήκουν στην υποοικογένεια Orthocoronavirinae της οικογένειας Coronaviridae και στην τάξη των Nidovirales. Ένας ανθρώπινος κοροναϊός (SARS-CoV) προκάλεσε το ξέσπασμα του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου του κορωνοϊού (SARS) το 2003. Πιο πρόσφατα, ένας CoV που σχετίζεται με το SARS ενοχοποιήθηκε ως ο αιτιολογικός παράγοντας που ευθύνεται για το ξέσπασμα στη Γουχάν της κεντρικής Κίνας. Αυτή η επιδημία εκτιμάται ότι ξεκίνησε στις 12 Δεκεμβρίου 2019 και 17.332 εργαστηριακά επιβεβαιωμένα κρούσματα με 361 θανάτους στις 3 Φεβρουαρίου 2020 στην Κίνα [1] . Ο ιός έχει εξαπλωθεί σε άλλες 23 χώρες από ταξιδιώτες από τη Γουχάν [1] . Τυπικά συμπτώματα είναι πυρετός, κακουχία, δύσπνοια και σε σοβαρές περιπτώσεις, πνευμονία [2] [3] [4] . Η ασθένεια ονομάστηκε αρχικά μη αναγνωρισμένη ιογενής πνευμονία. Εντοπίσαμε γρήγορα τον αιτιολογικό παράγοντα, που ονομάζεται 2019-nCoV (όνομα ιού που ορίστηκε από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας). Ο πρόσφατα ταυτοποιημένος ιός είναι ένας ιός που σχετίζεται με το SARS (SARSr-CoV), αλλά μοιράζεται μόνο το 74,5% ταυτότητα γονιδιώματος με τον SARS-CoV [2] . Αναπτύξαμε εργαλεία μοριακής ανίχνευσης που βασίζονται σε γονίδια ακίδων του ιού. Οι προηγούμενες μελέτες μας υποδεικνύουν ότι η μέθοδος qPCR μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση του 2019-nCoV σε στοματικά επιχρίσματα ή σε βρογχοκυψελιδικό υγρό πλύσης (BALF) [5] .Επιπλέον, αναπτύξαμε μεθόδους ανίχνευσης IgM και IgG χρησιμοποιώντας μια διασταυρούμενη νουκλεοκαψιδική πρωτεΐνη (NP ) από άλλο SARSr-CoV Rp3 [6] , που είναι 92% πανομοιότυπο με το 2019-nCoV NP. Χρησιμοποιώντας αυτά τα ορολογικά εργαλεία, επιδεικνύουμε αύξηση των τίτλων ιικών αντισωμάτων σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί με 2019-nCoV [5] .Όπως ο SARS-CoV, η πνευμονία που προκαλείται από το 2019-nCoV μέσω της αναπνευστικής οδού με κλινική παρατήρηση. Ως εκ τούτου, η παρουσία ιικού αντιγόνου σε στοματικά επιχρίσματα χρησιμοποιήθηκε ως πρότυπο ανίχνευσης για το 2019-nCoV. Ομοίως, δύο φορές αρνητικών επιχρισμάτων από το στόμα σε διάστημα 24 ωρών θεωρήθηκαν επισήμως ως κάθαρση του ιού από τους ασθενείς. Εδώ ξεκινήσαμε μια έρευνα για τον 2019-nCoV σε νοσοκομείο της Γουχάν, με στόχο τη διερεύνηση της άλλης πιθανής οδού μετάδοσης αυτού του ιού. Άνθρωπος δείγματα, συμπεριλαμβανομένων στοματικών επιχρισμάτων, επιχρισμάτων πρωκτού και δειγμάτων αίματος συλλέχθηκαν από το πνευμονικό νοσοκομείο της Γουχάν με τη συγκατάθεση όλων των ασθενών και εγκρίθηκαν από την επιτροπή δεοντολογίας του καθορισμένου νοσοκομείου για αναδυόμενες μολυσματικές ασθένειες. Πραγματοποιήθηκαν δύο έρευνες. Στην πρώτη έρευνα, συλλέξαμε δείγματα από 39 ασθενείς, 7 εκ των οποίων ήταν σε σοβαρές καταστάσεις. Στη δεύτερη έρευνα, συλλέξαμε δείγματα από 139 ασθενείς, αλλά τα κλινικά τους αρχεία δεν ήταν διαθέσιμα. Δείξαμε μόνο ασθενείς που ήταν θετικοί στην ανίχνευση νουκλεοτιδίων του ιού. Οι ασθενείς λήφθηκαν δειγματοληπτικά χωρίς προτίμηση φύλου ή ηλικίας εκτός εάν ενδείκνυται. Για επιχρίσματα, 1,5 ml DMEM + 2% μέσο FBS προστέθηκε σε κάθε σωληνάριο. Το υπερκείμενο συλλέχθηκε μετά από 2500 rpm, 60 s στροβιλισμού και 15-30 λεπτά ηρεμίας. Το υπερκείμενο από τα επιχρίσματα προστέθηκε στο ρυθμιστικό διάλυμα λύσης για εκχύλιση RNA. Ο ορός διαχωρίστηκε με φυγοκέντρηση στα 3000 g για 15 λεπτά εντός 24 ωρών από τη συλλογή, ακολουθούμενη από αδρανοποίηση στους 56°C 30 λεπτά και στη συνέχεια αποθηκεύτηκε στους 4°C μέχρι τη χρήση. Όποτε χρησιμοποιήθηκαν εμπορικά κιτ, ακολουθήθηκαν οι οδηγίες του κατασκευαστή χωρίς τροποποίηση. Το RNA εξήχθη από 200 μl δειγμάτων με το κιτ υψηλής καθαρότητας ιού RNA (Roche). Το RNA εκλούστηκε σε 50 μl ρυθμιστικού διαλύματος έκλουσης και χρησιμοποιήθηκε ως εκμαγείο για RT-PCR. Η μέθοδος ανίχνευσης QPCR που βασίζεται στο γονίδιο 2019-nCoV S μπορεί να βρεθεί στην προηγούμενη μελέτη [5]. Εν συντομία, το RNA που εξήχθη από παραπάνω χρησιμοποιήθηκε σε qPCR από την HiScript® II One Step qRT-PCR SYBR® Green Kit (Vazyme Biotech Co., Ltd). Το μίγμα αντίδρασης 20 μl qPCR περιείχε 10 μl 2× One Step SYBR Green Mix, 1 μl One Step SYBR Green Enzyme Mix, 0,4 μl 50 × ROX Reference Dye 1, 0,4 μl από κάθε εκκινητή (10 μM) και 2 μl RNA προτύπου. Η ενίσχυση πραγματοποιήθηκε ως εξής: 50°C για 3 λεπτά, 95°C για 30 δευτερόλεπτα ακολουθούμενο από 40 κύκλους που αποτελούνται από 95°C για 10 δευτερόλεπτα, 60°C για 30 δευτερόλεπτα και ένα προεπιλεγμένο βήμα καμπύλης τήξης σε μηχανή ABI 7500 .Εσωτερικά κιτ anti-SARSr-CoV IgG και IgM ELISA αναπτύχθηκαν χρησιμοποιώντας SARSr-CoV Rp3 NP ως αντιγόνο, το οποίο μοιράζεται πάνω από 90% ταυτότητα αμινοξέων σε όλα τα SARSr-CoV, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως [5] . Για τη δοκιμή IgG, οι πλάκες ELISA MaxiSorp Nunc-immuno 96 φρεατίων επικαλύφθηκαν (100 ng/φρεάτιο) όλη τη νύχτα με ανασυνδυασμένο ΝΡ. Ανθρώπινοι οροί χρησιμοποιήθηκαν σε αραίωση 1:20 για 1 ώρα στους 37°C. Ένα αντι-ανθρώπινο IgG-HRP συζευγμένο μονοκλωνικό αντίσωμα (Kyab Biotech Co., Ltd, Wuhan, Κίνα) χρησιμοποιήθηκε σε αραίωση 1:40.000. Υπολογίστηκε η τιμή OD (450-630). Για τη δοκιμή IgM, πλακίδια Maxi-Sorp Nunc-immuno 96 φρεατίωνELISA επικαλύφθηκαν (500 ng/φρεάτιο) όλη τη νύχτα με αντι-ανθρώπινη IgM (μ αλυσίδα). Ανθρώπινοι οροί χρησιμοποιήθηκαν σε αραίωση 1:100 για 40 λεπτά στους 37°C, ακολουθούμενοι από αντι-Rp3 NP-HRP συζευγμένο (Kyab Biotech Co., Ltd, Wuhan, Κίνα) σε αραίωση 1:4000. Υπολογίστηκε η τιμή OD (450-630). Στην πρώτη έρευνα, στοχεύσαμε να ελέγξουμε εάν μπορεί να βρεθεί θετικός ιός σε επιχρίσματα πρωκτού και αίμα καθώς και σε επιχρίσματα από το στόμα. Πραγματοποιήσαμε μια μοριακή έρευνα σε ασθενείς στο πνευμονολογικό νοσοκομείο της Γουχάν, οι οποίοι εντοπίστηκαν ως στοματικά επιχρίσματα θετικά για 2019-nCoV κατά την εισαγωγή. Συλλέξαμε αίμα, στοματικά επιχρίσματα και επιχρίσματα πρωκτού για τη δοκιμή qPCR 2019-nCoV χρησιμοποιώντας προηγουμένως καθιερωμένη μέθοδο [5] .Βρήκαμε 15 ασθενείς που εξακολουθούν να φέρουν τον ιό μετά από ημέρες ιατρικών θεραπειών. Από αυτούς τους ασθενείς, 8 ήταν θετικοί σε στοματικά επιχρίσματα (53,3%), 4 ήταν θετικοί σε επιχρίσματα πρωκτού (26,7%), 6 θετικοί στο αίμα (40%) και 3 θετικοί ορού (20%). Δύο ασθενείς ήταν θετικοί τόσο με στοματικό στυλεό όσο και με επιχρίσματα από τον πρωκτό, ωστόσο κανένας από τους θετικούς στο αίμα δεν ήταν επίσης θετικός σε επιχρίσματα. Δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι όλα τα θετικά στον ορό ήταν επίσης θετικά σε ολόκληρο τον ορό (Πίνακας 1). Συνοπτικά, το ιικό νουκλεοτίδιο μπορεί να βρεθεί σε επιχρίσματα πρωκτού ή στο αίμα, ακόμη και αν δεν μπορεί να ανιχνευθεί σε στοματικά επιχρίσματα. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι αν και τα επιχρίσματα μπορεί να είναι αρνητικά, ο ασθενής μπορεί να εξακολουθεί να είναι ιαιμικός. Στη συνέχεια κάναμε μια άλλη έρευνα για να ανακαλύψουμε τις δυναμικές αλλαγές της ιικής παρουσίας σε δύο διαδοχικές μελέτες τόσο σε στοματικά όσο και σε επιχρίσματα πρωκτού σε άλλη ομάδα ασθενών. Οι ασθενείς-στόχοι ήταν εκείνοι που έλαβαν περίπου 10 ημέρες ιατρικές θεραπείες κατά την εισαγωγή. Δοκιμάσαμε τόσο για ιικά αντισώματα όσο και για επίπεδα ιικών νουκλεοτιδίων με προηγουμένως καθιερωμένη μέθοδο [5] . Δείξαμε ότι και οι τίτλοι IgM και IgG ήταν σχετικά χαμηλοί ή μη ανιχνεύσιμοι την ημέρα 0 (την ημέρα της πρώτης δειγματοληψίας). Την 5η ημέρα, μια αύξηση των ιικών αντισωμάτων μπορεί να παρατηρηθεί σε όλους σχεδόν τους ασθενείς, η οποία κανονικά θεωρήθηκε ως μετάβαση από την προηγούμενη σε μεταγενέστερη περίοδο μόλυνσης (Εικόνα 1 και συμπληρωματικός πίνακας 1). Το ποσοστό θετικού IgM αυξήθηκε από 50% (8/16) σε 81% (13/16), ενώ το θετικό ποσοστό IgG αυξήθηκε από 81% (13/16) σε 100% (16/16). Αυτό έρχεται σε αντίθεση με ένα σχετικά χαμηλό ποσοστό θετικής ανίχνευσης από τη μοριακή δοκιμή (παρακάτω). Για μοριακή ανίχνευση, βρήκαμε 8 στοματικά επιχρίσματα θετικά (50%) και 4 επιχρίσματα πρωκτού (25%) σε αυτά τα 16 άτομα την ημέρα 0. Την 5η ημέρα, μπορέσαμε να βρούμε μόνο 4 στοματικά επιχρίσματα θετικά (25%). Αντίθετα, βρήκαμε θετικά 6 επιχρίσματα πρωκτού (37,5%). Κατά τη μέτρηση όλων των θετικών επιχρισμάτων μαζί, διαπιστώσαμε ότι τα περισσότερα από τα θετικά προέρχονταν από το στοματικό στυλεό (8/10, 80%) την ημέρα 0. Ωστόσο, αυτή η τάση φαίνεται να αλλάζει την 5η ημέρα. Βρήκαμε περισσότερα (6/8, 75%) θετικά στο στειλεό πρωκτού από ό,τι θετικά στο στειλεό από το στόμα (4/8, 50%). Μια άλλη παρατήρηση είναι η επανεμφάνιση του ιού σε 6 ασθενείς που εντοπίστηκαν αρνητικοί την ημέρα 0. Αξίζει να σημειωθεί, ότι 4 από αυτά τα 6 θετικά ιούς ήταν από επιχρίσματα πρωκτού (Πίνακας 2). Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν μια μετατόπιση από πιο θετική από το στόμα κατά την πρώιμη περίοδο (όπως υποδεικνύεται από τους τίτλους αντισωμάτων) σε πιο θετική στον πρωκτό κατά τη μεταγενέστερη περίοδο. Μέσα σε 1 μήνα από την εκδήλωση της νόσου 2019-nCoV, αναπτύξαμε γρήγορα εργαλεία μοριακής και ορολογικής ανίχνευσης. Αυτή είναι η πρώτη μοριακή και ορολογική μελέτη για αυτόν τον ιό μετά την αρχική ταυτοποίηση του 2019-NCoV από 7 ασθενείς που διαγνώστηκαν με μη αναγνωρισμένη ιογενή πνευμονία [5] . Ανιχνεύσαμε τον ιό σε στοματικά επιχρίσματα, επιχρίσματα πρωκτού και αίμα, επομένως οι μολυσμένοι ασθενείς μπορούν δυνητικά να αποβάλουν αυτό το παθογόνο μέσω της αναπνευστικής οδού, των κοπράνων-στοματικών οδών ή των σωματικών υγρών. Επιπλέον, εφαρμόσαμε επιτυχώς ορολογικό τεστ σε μεγάλο πληθυσμό και δείξαμε ότι θα μπορούσε να βελτιώσει σημαντικά το θετικό ποσοστό ανίχνευσης. Δείχνουμε ότι η τρέχουσα στρατηγική για την ανίχνευση ιικού RNA σε στοματικά επιχρίσματα που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση 2019-nCoV δεν είναι τέλεια. Ο ιός μπορεί να υπάρχει σε επιχρίσματα πρωκτού ή στο αίμα ασθενών όταν η ανίχνευση επιχρισμάτων από το στόμα είναι αρνητική. Σε ασθενείς με λοίμωξη από SARS-CoV και MERS-CoV, παρατηρήθηκε εντερική λοίμωξη σε μεταγενέστερα στάδια μόλυνσης [7] [8] [9] . Ωστόσο, οι ασθενείς που έχουν μολυνθεί με 2019-nCoV μπορεί να φέρουν τον ιό στο έντερο στο πρώιμο ή στο τελευταίο στάδιο της νόσου. Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι κανένας από τους ασθενείς με αίμα ιαιμίας δεν είχε θετικά επιχρίσματα. Αυτοί οι ασθενείς πιθανότατα θα θεωρηθούν ως αρνητικοί στον 2019-nCoV μέσω της τακτικής παρακολούθησης και επομένως αποτελούν απειλή για άλλους ανθρώπους. Αντίθετα, βρήκαμε ιικά αντισώματα σχεδόν σε όλους τους ασθενείς, γεγονός που υποδεικνύει ότι η ορολογία θα πρέπει να ληφθεί υπόψη για την επιδημιολογία του 2019-nCoV. Μπορεί να παρατηρηθεί μια πιθανή μετατόπιση από το θετικό από το στόμα κατά τη διάρκεια της πρώιμης λοίμωξης σε θετικό επιχρίσματος πρωκτού κατά την όψιμη μόλυνση. Αυτή η παρατήρηση υπονοούσε ότι δεν μπορούμε να πάρουμε εξιτήριο έναν ασθενή αποκλειστικά με βάση αρνητικά στοματικά επιχρίσματα, ο οποίος μπορεί να εξακολουθήσει να αποβάλλει τον ιό μέσω της στοματικής-κοπράνων οδού. Πάνω απ 'όλα, προτείνουμε ανεπιφύλακτα τη χρήση ορολογικού τεστ ιικού IgM και IgG για την επιβεβαίωση μιας λοίμωξης, λαμβάνοντας υπόψη τα αναξιόπιστα αποτελέσματα από την ανίχνευση στοματικών επιχρισμάτων. Συνοπτικά, παρέχουμε μια προειδοποιητική προειδοποίηση ότι ο 2019-nCoV μπορεί να μεταδοθεί μέσω πολλαπλών οδών. Απαιτούνται τόσο μοριακές όσο και ορολογικές εξετάσεις για την οριστική επιβεβαίωση ενός φορέα ιού.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 546,
"text": "ο 2019-nCoV μεταδόθηκε μέσω της αναπνευστικής οδού και στη συνέχεια προκλήθηκε πνευμονία,"
}
],
"id": 881,
"question": "Πώς μεταδίδεται το 2019-nCOV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 1159,
"text": "Βρήκαμε την παρουσία του 2019-nCoV σε επιχρίσματα πρωκτού και στο αίμα, καθώς και περισσότερα θετικά επιχρίσματα από το στόμα σε μεταγενέστερο στάδιο μόλυνσης, υποδηλώνοντας αποβολή και ως εκ τούτου μετάδοση μέσω της στοματικής-κοπράνων οδού."
}
],
"id": 882,
"question": "Ποιοι είναι οι τρόποι μετάδοσης του 2019-nCOV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 11389,
"text": "ασθενείς που έχουν μολυνθεί με 2019-nCoV μπορεί να φέρουν τον ιό στο έντερο στο πρώιμο ή στο τελευταίο στάδιο της νόσου. Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι κανένας από τους ασθενείς με αίμα ιαιμίας δεν είχε θετικά επιχρίσματα. Αυτοί οι ασθενείς πιθανότατα θα θεωρηθούν ως αρνητικοί στον 2019-nCoV μέσω της τακτικής παρακολούθησης και επομένως αποτελούν απειλή για άλλους ανθρώπους."
}
],
"id": 884,
"question": "Είναι αρκετό το στοματικό στυλεό για την ανίχνευση λοίμωξης 2019-nCOV;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Το μακροχρόνιο μη κωδικοποιητικό RNA NEAT1 ασκεί αντιχανταϊκές επιδράσεις ενεργώντας ως θετική ανάδραση για σηματοδότηση RIG-Ihttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5391460/SHA: d18636f47e3da356f4949d935365694949d335666949d9d3565666969d9d356506949dd Han, Peijun; Ye, Wei? Chen, Hesong; Zheng, Xuyang; Cheng, Linfeng; Zhang, Liang; Yu, Lan; Wu, Xing'an; Xu, Zhikai; Lei, Yingfeng; Zhang, Fanglin Ημερομηνία: 2017-04-13DOI: 10.1128/jvi.02250-16Άδεια: cc-byAbstract: Η μόλυνση από τον ιό Hanta, που προκαλεί ζωονοσογόνες ασθένειες με υψηλό ποσοστό θνησιμότητας στους ανθρώπους, αποτελεί από καιρό μια παγκόσμια ανησυχία για τη δημόσια υγεία. Τις τελευταίες δεκαετίες, συσσωρευμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι τα μακρά μη κωδικοποιητικά RNA (lncRNAs) παίζουν βασικούς ρυθμιστικούς ρόλους στην έμφυτη ανοσία. Ωστόσο, η συμμετοχή των lncRNAs του ξενιστή στον έλεγχο των χανταϊών παραμένει αχαρακτήριστη. Σε αυτή τη μελέτη, αναγνωρίσαμε το lncRNA NEAT1 ως ζωτικό ρυθμιστή κατά των ιών. Το NEAT1 αυξήθηκε δραματικά μετά τη μόλυνση από τον ιό Hantaan (HTNV), ενώ η μείωση της ρύθμισής του in vitro ή in vivo καθυστέρησε τις εγγενείς ανοσολογικές αποκρίσεις του ξενιστή και επιδείνωσε την αναπαραγωγή του HTNV. Η έκτοπη έκφραση της NEAT1 ενίσχυσε την παραγωγή βήτα ιντερφερόνης (IFN-β) και κατέστειλε τη μόλυνση από HTNV. Περαιτέρω έρευνα έδειξε ότι το NEAT1 χρησίμευσε ως θετική ανάδραση για τη σηματοδότηση RIG-I. Η μόλυνση από HTNV ενεργοποίησε τη μεταγραφή NEAT1 μέσω της οδού RIG-I-IRF7, ενώ το NEAT1 αφαίρεσε τις μεταγραφικές ανασταλτικές επιδράσεις του παράγοντα ματίσματος πρωτεΐνης πλούσιας σε προλίνη και γλουταμίνη (SFPQ) μεταφέροντας το SFPQ σε παρασπικλώματα, προωθώντας έτσι την έκφραση των RIG-I και DDX60. Τα RIG-I και DDX60 είχαν συνεργικά αποτελέσματα στην παραγωγή IFN. Συνολικά, τα ευρήματά μας καταδεικνύουν ότι το NEAT1 ρυθμίζει την έμφυτη ανοσοαπόκριση έναντι της μόλυνσης από HTNV, παρέχοντας ένα άλλο επίπεδο πληροφοριών σχετικά με το ρόλο των lncRNAs στον έλεγχο των ιογενών λοιμώξεων. ΣΗΜΑΣΙΑ Οι ιοί Hanta έχουν προσελκύσει την παγκόσμια προσοχή ως αρχετυπικά αναδυόμενα παθογόνα. Πρόσφατα, αυξανόμενα στοιχεία έχουν επισημάνει τα μακροχρόνια μη κωδικοποιητικά RNA (lncRNAs) ως βασικούς ρυθμιστές της έμφυτης ανοσίας. Ωστόσο, ο ρόλος τους στη μόλυνση από τον ιό Hanta παραμένει άγνωστος. Στην παρούσα εργασία, βρέθηκε μια νέα ανεξερεύνητη λειτουργία του lncRNA NEAT1 στον έλεγχο της αντιγραφής του HTNV. Το NEAT1 προώθησε τις αποκρίσεις ιντερφερόνης (IFN) ενεργώντας ως θετική ανάδραση για τη σηματοδότηση RIG-I. Αυτό το lncRNA προκλήθηκε από το HTNV μέσω της οδού RIG-I-IRF7 με τρόπο εξαρτώμενο από το χρόνο και τη δόση και προώθησε την επαγόμενη από το HTNV παραγωγή IFN διευκολύνοντας την έκφραση των RIG-I και DDX60. Περιέργως, το NEAT1 μετέφερε το SFPQ και σχημάτισε παραστίγματα μετά τη μόλυνση από HTNV, το οποίο θα μπορούσε να αντιστρέψει τα ανασταλτικά αποτελέσματα του SFPQ στη μεταγραφή των RIG-I και DDX60. Από όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που εξετάζει τον ρυθμιστικό ρόλο του lncRNA NEAT1 στην έμφυτη ανοσία του ξενιστή μετά τη μόλυνση από HTNV. Συνοπτικά, τα ευρήματά μας παρέχουν πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με το ρόλο των lncRNAs στον έλεγχο των ιογενών λοιμώξεων. Κείμενο: γλυκοπρωτεΐνη (GP) και πρωτεΐνη πολυμεράσης εξαρτώμενη από ιικό RNA (RdRp), αντίστοιχα. Οι άνθρωποι μολύνονται εισπνέοντας μολυσμένα αερολύματα ή έρχονται σε επαφή με εκκρίματα τρωκτικών και αναπτύσσουν δύο σοβαρές οξείες ασθένειες, συγκεκριμένα, αιμορραγικό πυρετό με νεφρικό σύνδρομο (HFRS) και πνευμονικό σύνδρομο hantavirus (HPS) (2) . Η μόλυνση από τον ιό Hanta επηρεάζει έως και 100.000 έως 200.000 ανθρώπους ετησίως, με τα κρούσματα κεραυνοβόλου HFRS να αντιπροσωπεύονται περισσότερο στην Κίνα (3) . Οι κινεζικές περιπτώσεις HFRS, που προκαλούνται κυρίως από λοίμωξη από τον ιό Hantaan (HTNV), αντιπροσωπεύουν περίπου το 90% όλων των παγκόσμιων περιπτώσεων, με ποσοστό θνησιμότητας που κυμαίνεται από 0,1 έως 15% (4) . Δεδομένου ότι δεν υπάρχει ούτε αποτελεσματικό θεραπευτικό ούτε εμβόλιο με άδεια FDA, η περαιτέρω κατανόηση των ανοσολογικών απαντήσεων του ξενιστή έναντι της λοίμωξης από χανταϊό έχει μεγάλη σημασία για την παγκόσμια δημόσια υγεία και ασφάλεια. Το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα, που χαρακτηρίζεται από αποκρίσεις ιντερφερόνης (IFN) και ενεργοποίηση ανοσοκυττάρων, παρέχει την αρχική άμυνα ενάντια στις ιικές εισβολές. Οι κυτταρικοί υποδοχείς αναγνώρισης παθογόνων (PRRs), συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων που μοιάζουν με Toll (TLRs) και των υποδοχέων τύπου RIG-I (RLRs), μπορούν να ανιχνεύσουν διακριτά μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με το παθογόνο (PAMPs) και να ενεργοποιήσουν την έκφραση IFN και κυτοκινών. Το RIG-I έχει αποδειχθεί ότι αναγνωρίζει την εισβολή των χανταϊών, αλλά η ρυθμιστική του διαδικασία παραμένει ασαφής (5) . Τα μακροχρόνια μη κωδικοποιητικά RNA (lncRNAs) έχουν αναδειχθεί ως σημαντικοί ρυθμιστές της γονιδιακής έκφρασης. Το μεταγράφημα συγκρότησης πυρηνικών παραστιγμάτων lncRNA 1 (NEAT1) είναι ένα ουσιαστικό αρχιτεκτονικό συστατικό των παραστιγμάτων στον πυρήνα των θηλαστικών, που αλληλεπιδρά με πρωτεΐνες που δεσμεύουν RNA Drosophila DBHS, όπως ο παράγοντας ματίσματος πρωτεΐνη πλούσια σε προλίνη και γλουταμίνη (SFPQ) και ο τομέας μη -περιέχουσα πρωτεΐνη δέσμευσης οκταμερούς (NONO/p54) (6) . Μέχρι σήμερα, δύο μεταγραφές ισομορφών του γονιδίου NEAT1 έχουν ταυτοποιηθεί, συγκεκριμένα, το NEAT1-1 3,7 kb (MEN) και το 23 kb NEAT1-2 (MEN) (Εικ. 1Α). Ένας μεγάλος όγκος ερευνών έχει δείξει ότι το NEAT1 σχετίζεται με την ογκογένεση και την εξέλιξη του όγκου (7) (8) (9) , προάγοντας το σχηματισμό καρκίνου σε ποντίκια μειώνοντας την εξαρτώμενη από ογκογονίδιο ενεργοποίηση του p53 (10) . Ωστόσο, οι μελέτες που αξιολογούν τη λειτουργία του NEAT1 σε ιογενείς λοιμώξεις είναι σπάνιες.Εδώ, το μεταγραφικό ενδοθηλιακό κύτταρο ανθρώπινης ομφαλικής φλέβας (HUVEC) αναλύθηκε μετά τη μόλυνση από HTNV με προφίλ ψηφιακής γονιδιακής έκφρασης (DGE) και το lncRNA NEAT1 βρέθηκε να ρυθμίζεται αξιοσημείωτα από ιογενής λοίμωξη. Η σίγαση του NEAT1 in vitro ή in vivo κατέστειλε τις ανοσολογικές αποκρίσεις του ξενιστή και επιδείνωσε τη μόλυνση από HTNV, ενώ η υπερέκφραση NEAT1 in vitro ενίσχυσε την παραγωγή βήτα ιντερφερόνης (IFN-) και ανέστειλε την αναπαραγωγή του HTNV. Περαιτέρω έρευνα έδειξε ότι το NEAT1 προώθησε την έκφραση RIG-I και DDX60 μετατοπίζοντας το SFPQ και αφαιρώντας τα μεταγραφικά ανασταλτικά αποτελέσματα του SFPQ, τα οποία είναι κρίσιμα για τις αποκρίσεις IFN έναντι της μόλυνσης από HTNV. Βρήκαμε επίσης ότι η σηματοδότηση RIG-I, αντί των TLR3 και TLR4, ευθύνεται για την αύξηση του NEAT1 που προκαλείται από το HTNV. Συνολικά, τα ευρήματά μας παρέχουν νέες γνώσεις για τον ρυθμιστικό μηχανισμό της έμφυτης άμυνας του ξενιστή έναντι της μόλυνσης από HTNV με τη μεσολάβηση lncRNA. Για να διερευνηθεί ο πιθανός ρόλος των μακρών μη κωδικοποιημένων RNA στις έμφυτες ανοσολογικές αποκρίσεις του ξενιστή, πραγματοποιήθηκε ανάλυση DGE των HUVECs για το προφίλ ολόκληρου του γονιδιώματος στο 24 ώρες μετά τη μόλυνση από τον HTNV. Όπως φαίνεται στο Σχ. 1B , το επίπεδο NEAT1 στην ομάδα HTNV ήταν υψηλότερο από αυτό στην ψευδή ομάδα (P ϭ 6,86 ϫ 10 Ϫ13 , ποσοστό ψευδούς ανακάλυψης [FDR] ϭ 9,75 ϫ 10 Ϫ12 ) ή την ομάδα 60 Συν-απενεργοποιημένη ϭ5 ϭ1P HTNV (7P. 10 Ϫ14 , FDR ϭ 3.10 ϫ 10 Ϫ13); Ωστόσο, η διαφορά μεταξύ της ομάδας 60 Συν-απενεργοποιημένου HTNV και της ψευδοομάδας δεν ήταν σημαντική (P ϭ 0,21034, FDR ϭ 0,58211). Για να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα της διαμόρφωσης προφίλ, δύο ζεύγη εκκινητών από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία (11), το ένα αναγνωρίζει τόσο το NEAT1-1 όσο και το NEAT1-2 και το άλλο ειδικά για το NEAT1-2 (Εικ. 1Α), εφαρμόστηκαν για να ποσοτικοποιηθούν οι ισομορφές NEAT1 RNA με ποσοτική PCR πραγματικού χρόνου (qRT-PCR). Έχει αναφερθεί ότι το NEAT1-2 και όχι το NEAT1-1 παίζει βασικό ρυθμιστικό ρόλο στο σχηματισμό παραστιγμάτων (11) και βρήκαμε επίσης ότι τα αυξημένα επίπεδα NEAT1 εξαρτώνται από ζωντανή μόλυνση HTNV παρά από διέγερση 60 συν-απενεργοποιημένου HTNV (Εικ. 1C). Ο υβριδισμός φθορισμού in situ (FISH) με ανιχνευτές ειδικούς για το NEAT1-2 πραγματοποιήθηκε με HUVECs και τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν την αυξημένη έκφραση NEAT1-2 και τη συσσώρευση του NEAT1-2 στον πυρήνα στις 24 και 48 ώρες μετά τη μόλυνση (hpi) (Εικ. 1D) Για να διερευνηθεί περαιτέρω εάν η έκφραση NEAT1 μεταβλήθηκε σε άλλες κυτταρικές σειρές, χρησιμοποιήθηκαν κύτταρα HEK293, HeLa και A549. Όλα αυτά τα κύτταρα θα μπορούσαν να μολυνθούν από τον HTNV (Εικ. 1E και F) και δημιουργήθηκαν απόγονοι hantavirus (Εικ. 1G). Παρόμοια με τα δεδομένα που ελήφθησαν από τα HUVECs, το NEAT1 ρυθμίστηκε πράγματι προς τα πάνω από το HTNV σε πολλαπλότητα μόλυνσης (MOI) 1 που ξεκινά από 24 hpi σε κύτταρα HUVEC και A549, HEK293 και HeLa, και η αυξανόμενη τάση εμφανίστηκε με τρόπο εξαρτώμενο από το χρόνο (Σύκο. 1Η). Αξίζει να σημειωθεί ότι η άνοδος του NEAT1 στους 2 hpi μπορεί να μην είχε σχέση με τον ιό, αλλά είχε ως αποτέλεσμα αποκρίσεις κυτταρικού στρες. Επιπλέον, η έκφραση NEAT1 αυξήθηκε από MOI 0,1 σε 1, υποδεικνύοντας ότι η αύξηση συνέβη με τρόπο εξαρτώμενο από τον ιό (Εικ. 1I) Το .NEAT1-2 και όχι το NEAT1-1 καταστέλλει την αναπαραγωγή του HTNV στα HUVEC. Τα παραπάνω περιγραφέντα δεδομένα έδειξαν ότι η μόλυνση από HTNV αύξησε το NEAT1 και αναρωτηθήκαμε πώς το NEAT1 θα μπορούσε να επηρεάσει αμοιβαία την αναπαραγωγή του HTNV. Η μικρή αποτελεσματικότητα μορφομετατροπής παρεμβαλλόμενου RNA (siRNA) στα HUVECs επιβεβαιώθηκε με κυτταρομετρία ροής και η έκφραση NEAT1 μειώθηκε σημαντικά, όπως αξιολογήθηκε με qRT-PCR μετά από παρεμβολή RNA (RNAi) (Εικ. 2Α). Αξίζει να σημειωθεί ότι το si-NEAT1 στοχεύει τόσο το NEAT1-1 όσο και το NEAT1-2, ενώ το stealth siRNA NEAT1-2 (st-NEAT1-2) είναι ειδικό για το NEAT1-2. Σε σύγκριση με τα κύτταρα που διαμολύνθηκαν με siRNA ελέγχου (αρνητικός έλεγχος [NC]), τα HUVECs με si-NEAT1 θα μπορούσαν να προάγουν δραματικά την παραγωγή HTNV NP και η έκφραση NP φαινόταν να σχετίζεται με την ποσότητα του εφαρμοζόμενου si-NEAT1 (Εικ. 2Β). Περιέργως, η εξάντληση μόνο του NEAT1-2 θα μπορούσε να μιμηθεί τις αντιικές επιδράσεις της ταυτόχρονης σίγησης NEAT1-1 και NEAT1-2 (Εικ. 2C), υποδεικνύοντας ότι το NEAT1-2 ήταν κρίσιμο για τις αντιικές αποκρίσεις. Σε συμφωνία με αυτά τα δεδομένα, οι εκφράσεις του HTNV mRNA του τμήματος S (Εικ. 2D ) και τίτλοι HTNV (Εικ. 2E ) αυξήθηκαν μετά τη σίγαση NEAT1. Από την άλλη πλευρά, τα πλασμίδια, από τα οποία το pCMV-NEAT1-1 μεταγράφεται στο 3,7-kb NEAT1-1 (MEN) και το pCMV-NEAT1-2 μεταγράφεται στο 2- προς 3- kb NEAT1-2 (MEN), εφαρμόστηκαν για να διερευνηθεί άμεσα ο ρόλος του NEAT1 στη μόλυνση από HTNV (Εικ. 2F). Παραδόξως, βρήκαμε περιορισμένη υπερέκφραση NEAT1-1 μεταγραφή NEAT1-2 (Εικ. 2F). Η υπερέκφραση του NEAT1 τόσο με pCMV-NEAT1-1 όσο και με pCMV-NEAT1-2 θα μπορούσε να καταστείλει εμφανώς την έκφραση HTNV NP και η έκφραση NP φαινόταν να σχετίζεται με τα επιμολυσμένα πλασμίδια (Εικ. 2G). Επιπλέον, η υπερέκφραση του NEAT1-2 αντί του NEAT1-1 θα μπορούσε να καταστείλει αποτελεσματικά την αναπαραγωγή του HTNV (Εικ. 2Η). Η ανοδική ρύθμιση του NEAT1-1 επιδείνωσε ακόμη και τη μόλυνση από HTNV (Εικ. 2H ), το οποίο μπορεί να είναι αποτέλεσμα μείωσης της ρύθμισης του NEAT1-2. Με συνέπεια, μέσω της ανάλυσης του ιικού φορτίου που ανιχνεύθηκε με qRT-PCR και το τεστ 50% μολυσματικής δόσης καλλιέργειας ιστών (TCID 50) με ELISA, βρήκαμε ότι η έκφραση του ειδικού για τον HTNV mRNA (Εικ. 2I ) και τίτλοι HTNV (Εικ. 2J) περιορίστηκαν στα HUVEC στα οποία το NEAT1-2 εκφράστηκε εκτοπικά σε σύγκριση με εκείνα που επιμολύνθηκαν με φορέα ελέγχου ή pCMV-NEAT1-1. Αυτά τα δεδομένα έδειξαν περαιτέρω ότι το NEAT1-2 και όχι το NEAT1-1 καταστέλλει την αναπαραγωγή του HTNV στα HUVEC. Η αλλαγή του NEAT1-2 επηρεάζει την επαγόμενη από τον HTNV έκφραση IFN στα HUVEC. Η παραγωγή IFN- ή η προ-θεραπεία σε πρώιμο στάδιο μόλυνσης παίζει σημαντικό ρόλο στον περιορισμό της μόλυνσης από HTNV, ενώ η θεραπεία με IFN- μετά από 24 hpi ασκεί μικρή αντιική δράση (12, 13) . Έχει αναφερθεί ότι το GnT των hantaviruses κατέστειλε την έκφραση IFN- των κυττάρων-ξενιστών σε πρώιμο στάδιο μόλυνσης (14) . Εδώ, διαπιστώσαμε επίσης ότι τα HUVEC δεν μπορούσαν να παράγουν αποτελεσματικά IFN- έως 12 hpi σε MOI 0,1 ή έως 24 hpi σε MOI 1 (Εικ. 3Α), το οποίο έδειξε ότι υψηλές δόσεις HTNV θα μπορούσαν να παρεμποδίσουν τις άμεσες αποκρίσεις IFN. Συγκεκριμένα, η ενισχυμένη μεταγραφή NEAT1-2 εμφανίστηκε στους 8 hpi σε MOI 0,1 ή σε 20 hpi σε MOI 1 (Εικ. 3Β), υποδηλώνοντας ότι η έκφραση NEAT1-2 αυξήθηκε λίγο πριν την παραγωγή IFN. Βρήκαμε ότι η έκφραση του ενδογενούς IFN- mRNA ήταν πολύ χαμηλότερη σε κύτταρα που είχαν διαμολυνθεί με si-NEAT1-2 σε MOI και των δύο 0,1 (Εικ. 3C ) και 1 (Εικ. 3D) από ό,τι σε εκείνα που έχουν διαμολυνθεί με siRNA ελέγχου (NC). Αντίθετα, η υπερέκφραση του NEAT1 στα HUVECs αύξησε την έκφραση IFN- μετά από μόλυνση από HTNV (MOI ϭ 1) στους 24 και 48 hpi (Εικ. 3Ε). Το πιο σημαντικό, τα HUVECs που διαμολύνθηκαν με pCMV-NEAT1-2 αύξησαν εμφανώς την έκφραση γονιδίου IFN- σε σύγκριση με εκείνα τα κύτταρα με πλασμίδια φορέα στα 12 hpi (MOI ϭ 1), αποδεικνύοντας ότι η υπερέκφραση NEAT1-2 επιτάχυνε ισχυρές αποκρίσεις IFN λοίμωξης στα κύτταρα ξενιστές . Με ένα σύστημα αναφοράς διπλής λουσιφεράσης Είκοσι τέσσερις ώρες μετά τη διαμόλυνση, τα κύτταρα που εκφράζουν FAM υπολογίστηκαν με κυτταρομετρία ροής. Σωστά, τα HUVEC σε πλάκες έξι φρεατίων επιμολύνθηκαν με αλληλουχίες NC, si-NEAT1 ή το stealth siRNA NEAT1-2 (st-NEAT1-2) (3 g). Είκοσι τέσσερις ώρες μετά τη διαμόλυνση, τα κύτταρα μολύνθηκαν με HTNV σε ΜΟΙ 1. Στα 48 hpi, τα επίπεδα έκφρασης NEAT1 μετρήθηκαν με qRT-PCR. Οι τιμές είναι μέσοι όροι Ϯ SD (n ϭ 3; *, Ρ Ͻ 0,01; **, Ρ Ͻ 0,001; ***, P Ͻ 0,0001; Student's t test, σε σύγκριση με την ομάδα NC). NS, ασήμαντο. (Β) Τα HUVEC σε πλάκες έξι φρεατίων επιμολύνθηκαν με αλληλουχίες NC (η ποσότητα Si-NEAT1-2 θεωρείται 0 g) ή αυξανόμενες ποσότητες si-NEAT1 (0,1, 0,5, 1 και 3 g). Είκοσι τέσσερις ώρες μετά τη διαμόλυνση, τα κύτταρα μολύνθηκαν με HTNV σε ΜΟΙ 0,1 για 48 ώρες. Η έκφραση του HTNV NP μετρήθηκε με στύπωμα Western. (Γ) Τα HUVEC αντιμετωπίστηκαν όπως περιγράφεται για το πλαίσιο Α, δεξιά, αλλά με MOI 0,1. Η ανάλυση Western (ICW) εντός κυττάρου για HTNV NP πραγματοποιήθηκε στους 48 hpi. Το ICW για τη χρώση HTNV NP φαίνεται στα αριστερά, ενώ η σχετική ένταση φθορισμού (NP/-ακτίνη) αναλύθηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμή Student's t. (n ϭ 4; *, Ρ Ͻ 0,01; **, Ρ Ͻ 0,001; Student's t test, σε σύγκριση με την ομάδα NC). (Δ) Τα HUVEC αντιμετωπίστηκαν όπως περιγράφεται για το πλαίσιο Α, δεξιά, αλλά με MOI 0,1. Η έκφραση του τμήματος S HTNV μετρήθηκε με qRT-PCR. Οι τιμές είναι μέσοι όροι Ϯ SD (n ϭ 3; *, Ρ Ͻ 0,01; Student's t test, σε σύγκριση με την ομάδα NC). (Ε) Τα HUVEC αντιμετωπίστηκαν όπως περιγράφεται για το πλαίσιο Α, δεξιά, αλλά με MOI 0,1. Ο πολλαπλασιασμένος HTNV αποκτήθηκε στους 72 hpi και οι ιικοί τίτλοι ανιχνεύθηκαν με TCID 50 με ELISA σε κύτταρα Vero Ε6. Οι τιμές είναι μέσοι όροι Ϯ SD (n ϭ 3; *, Ρ Ͻ 0,01; Student's t test, σε σύγκριση με την ομάδα NC). (ΣΤ) Αριστερά, HUVECs σε πλάκες έξι φρεατίων επιμολύνθηκαν με φορείς ή pGFP (3 g). Είκοσι τέσσερις ώρες μετά τη διαμόλυνση, τα κύτταρα που εκφράζουν πράσινη φθορίζουσα πρωτεΐνη (GFP) υπολογίστηκαν με κυτταρομετρία ροής. Δεξιά, HUVECs σε πλάκες έξι φρεατίων επιμολύνθηκαν με πλασμίδια ελέγχου (φορέας), pCMV-NEAT1-1 ή pCMV-NEAT1-2 (3 g). Είκοσι τέσσερις ώρες μετά τη διαμόλυνση, τα κύτταρα μολύνθηκαν με HTNV σε ΜΟΙ 1. Στο (Συνέχεια στην επόμενη σελίδα) Το NEAT1 Promotes Innate Antivirus Responses Journal of Virology διατηρώντας τους προαγωγείς IFN-, διαπιστώσαμε ότι η σίγαση ή η υπερέκφραση NEAT1-2 θα μπορούσε να αναστείλει ή να αυξήσει τη δραστηριότητα προαγωγέα του γονιδίου IFN- μετά από μόλυνση από HTNV, αντίστοιχα, ενώ η σίγαση Το NEAT1-2 ή το εκτοπικά εκφραζόμενο NEAT1-2 χωρίς μόλυνση από HTNV δεν θα μπορούσε να αναστείλει ή να ενισχύσει την έκφραση της IFN- (Εικ. 3F). Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το NEAT1-2 ρύθμιζε την επαγόμενη από τον HTNV έκφραση IFN-. Για να διερευνηθεί εάν τα αποτελέσματα κατά του ιού του NEAT1 προκλήθηκαν από την αλλαγή της IFN-, σχεδιάστηκε μια σειρά αντισταθμιστικών πειραμάτων. Στα NEAT1-2 knockdown HUVEC, η προσθήκη IFN- στους 12 hpi θα μπορούσε να εμποδίσει αποτελεσματικά την παραγωγή HTNV NP (MOI ϭ 0,1) και τέτοια φαινόμενα προσδιορίστηκαν επίσης από την ποσότητα της εφαρμοζόμενης IFN- (Εικ. 3G). Επιπλέον, σε κύτταρα με υψηλή έκφραση NEAT1-2, η θεραπεία με εξουδετερωτικά αντισώματα (NAbs) των IFN-␣ και IFN- θα μπορούσε να εξουδετερώσει τις αντιικές επιδράσεις του NEAT1-2 (MOI ϭ 1) και οι αντισταθμιστικές επιδράσεις εξαρτήθηκαν από μέγεθος των NAbs. Μαζί αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το NEAT1-2 ενίσχυσε ιδιαίτερα τις έμφυτες ανοσοαποκρίσεις του ξενιστή κατά του χανταϊού ρυθμίζοντας τη σηματοδότηση IFN-. Οι RIG-I και DDX60 που ρυθμίζονται από NEAT1-2 διευκολύνουν την επαγόμενη από τον HTNV παραγωγή IFN-. Τα PRR διατηρούν ζωτικό ρόλο στην προώθηση των αποκρίσεων IFN και υποθέσαμε ότι το NEAT1 θα μπορούσε να ενισχύσει τις αποκρίσεις IFN διαμορφώνοντας αυτά τα μόρια. Τα TLR3, TLR4 και RIG-I έχουν αποδειχθεί ότι αναγνωρίζουν τη μόλυνση από HTNV (5, 15, 16). Το DDX60 αναφέρθηκε πρόσφατα ως ένας σημαντικός ενεργοποιητής του RIG-I, αλλά τα αντιιικά αποτελέσματα του DDX60 παραμένουν αντικείμενο συζήτησης (17, 18). Εδώ, βρήκαμε ότι πολλοί υποδοχείς τύπου Toll όπως οι TLR1, TLR2, TLR3 και TLR4, καθώς και το MDA5, αυξήθηκαν μετά τη μόλυνση από HTNV, αλλά κανένα από αυτά δεν επηρεάστηκε από τη σίγαση του NEAT1-2 (Εικ. 4Α). Τα ρυθμισμένα προς τα πάνω RIG-I και DDX60 αποκλείστηκαν στα κύτταρα με χαμηλή έκφραση NEAT1-2 μετά από μόλυνση από HTNV (Εικ. 4Α). Τα HUVEC με φθίνουσα έκφραση NEAT1-2 εμφάνισαν σταδιακά φθίνουσα έκφραση των RIG-I και DDX60 (Εικ. 4B), και η αύξηση της μεταγραφής NEAT1-2 βρέθηκε ότι ενεργοποιεί την παραγωγή RIG-I και DDX60 ανάλογα (Εικ. 4C). Αυτά τα δεδομένα έδειξαν ότι το NEAT1-2 θα μπορούσε να διαμορφώσει θετικά την έκφραση των RIG-I και DDX60, ενώ ο ρόλος των RIG-I και DDX60 στη μόλυνση από HTNV είναι ασαφής. Στη συνέχεια βρήκαμε ότι οι RIG-I και DDX60 συνεντοπίστηκαν μετά τη μόλυνση από HTNV (Εικ. 4D ), υπονοώντας ότι το RIG-I και το DDX60 ενδέχεται να συνεργάζονται μεταξύ τους για να ασκήσουν αντιικά αποτελέσματα. Για να επαληθεύσουμε τον αντιιικό ρόλο των RIG-I και DDX60, σχεδιάσαμε μια σειρά από siRNA που στοχεύουν τα RIG-I και DDX60 και επιλέξαμε τα si-RIG-I-2 και siRNA-DDX60-1 με την υψηλότερη απόδοση knockdown κατά qRT- PCR σε HUVEC (τα δεδομένα δεν εμφανίζονται). Η ταυτόχρονη κατάρριψη των RIG-I και DDX60 προώθησε σημαντικά την έκφραση HTNV NP (Εικ. 4E), και η καταστροφή και των δύο θα μπορούσε να επηρεάσει σε μεγάλο βαθμό την έκφραση IFN- (Εικ. 4F και G). Η έκτοπη έκφραση είτε του RIG-I είτε του DDX60 ανέστειλε την αντιγραφή του ιού, ενώ η υπερέκφραση και των δύο είχε ως αποτέλεσμα ανώτερα αντιιικά αποτελέσματα (Εικ. 4H ), υποδεικνύοντας ότι οι αποτελεσματικές αντι-HTNV αποκρίσεις μπορεί να εξαρτώνται από τα διαδραστικά αποτελέσματα των DDX60 και RIG-I. Το πιο σημαντικό, η υπερέκφραση RIG-I ή/και DDX60 ενίσχυσε την επαγόμενη από το HTNV έκφραση IFN- και είχαν συνεργιστικά αποτελέσματα στην παραγωγή IFN- (Εικ. 4I και J). Κατά συνέπεια, το NEAT1 θα μπορούσε να ρυθμίσει την παραγωγή IFN- ρυθμίζοντας προς τα πάνω τα RIG-I και DDX60, και επομένως μας ενδιέφερε πώς το NEAT1 ρύθμιζε την έκφραση RIG-I και DDX60. Το SFPQ, το οποίο μετατοπίζεται από τη μόλυνση NEAT1 HTNV, ρυθμίζει την έκφραση του RIG-I και DDX60. Το NEAT1 βρέθηκε να αλληλεπιδρά με το SFPQ με ανοσοκαθίζηση RNA (RIP) μετά από μόλυνση από HTNV (Εικ. 5Α), υποδεικνύοντας ότι τα ρυθμιστικά αποτελέσματα του NEAT1 48 hpi, τα επίπεδα έκφρασης NEAT1 μετρήθηκαν με qRT-PCR. Οι τιμές είναι μέσοι όροι Ϯ SD (n ϭ 3; *, Ρ Ͻ 0,01; **, Ρ Ͻ 0,001; ***, P Ͻ 0,0001; Student's t test, σε σύγκριση με την ομάδα διανυσμάτων). (Ζ) Τα HUVEC σε πλάκες έξι φρεατίων επιμολύνθηκαν με πλασμίδια ελέγχου (φορέας, η ποσότητα του pCMV-NEAT1-1 συν pCMV-NEAT1-2 θεωρείται 0 g) ή αυξανόμενες ποσότητες pCMV-NEAT1-1 συν pCMV-NEAT1- 2 (0,05 ϩ 0,05 g, 0,25 ϩ 0,25 g, 0,5 ϩ 0,5 g, 1,5 ϩ 1,5 g, αντίστοιχα). Είκοσι τέσσερις ώρες μετά τη διαμόλυνση, τα κύτταρα μολύνθηκαν με HTNV σε ΜΟΙ 1 για 48 ώρες. Η έκφραση του HTNV NP μετρήθηκε με στύπωμα Western. (Η) Τα HUVEC αντιμετωπίστηκαν όπως περιγράφεται για το πλαίσιο F, δεξιά. Η ανάλυση In-Cell Western (ICW) για HTNV NP πραγματοποιήθηκε στους 48 hpi. Το ICW για τη χρώση HTNV NP φαίνεται στα αριστερά, ενώ η σχετική ένταση φθορισμού (NP/-ακτίνη) αναλύθηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμή Student's t. (n ϭ 4; *, Ρ Ͻ 0,01; **, Ρ Ͻ 0,001; Student's t test, σε σύγκριση με την ομάδα διανυσμάτων). (Η) Τα HUVEC αντιμετωπίστηκαν όπως περιγράφεται για το πλαίσιο F, δεξιά. Η έκφραση του τμήματος S HTNV μετρήθηκε με qRT-PCR. Οι τιμές είναι μέσοι όροι Ϯ SD (n ϭ 3; *, Ρ Ͻ 0,01; **, Ρ Ͻ 0,001; Student's t test, σε σύγκριση με την ομάδα διανυσμάτων). (I) Τα HUVEC αντιμετωπίστηκαν όπως περιγράφεται για το πλαίσιο F, δεξιά. Ο πολλαπλασιασμένος HTNV αποκτήθηκε στους 72 hpi και οι ιικοί τίτλοι ανιχνεύθηκαν με TCID 50 με ELISA σε κύτταρα Vero Ε6. Οι τιμές είναι μέσοι όροι Ϯ SD (n ϭ 3; *, Ρ Ͻ 0,01; Student's t test, σε σύγκριση με την ομάδα διανυσμάτων). ενδέχεται να εμπλέκονται στο SFPQ. Είναι ενδιαφέρον ότι το επίπεδο πρωτεΐνης του SFPQ, καθώς και ενός άλλου συστατικού που σχηματίζει παραστίγματα, το NONO, παρέμεινε αμετάβλητο μετά τη μόλυνση από HTNV (Εικ. 5B ) ή μετά από υπερέκφραση NEAT1 και knockdown (Εικ. 5C). Ωστόσο, το SFPQ έγινε συγκεντρωμένο αντί να διαχέεται στον πυρήνα μετά τη μόλυνση από HTNV (Εικ. 5D). Η ενισχυμένη αλληλεπίδραση του SFPQ και του NONO έδειξε υπερβολικό σχηματισμό παραστιγμάτων στον πυρήνα (Εικ. 5E ) και επανατοποθέτηση του SFPQ. Το knockdown SFPQ θα μπορούσε να αναστείλει την αναπαραγωγή του HTNV (Εικ. 5F και G), τα οποία μπορεί να σχετίζονται με την αύξηση του RIG-I (Εικ. 5H ) και DDX60 (Εικ. 5I). Το SFPQ έχει προταθεί ότι συνδέεται με την περιοχή προαγωγέα των RIG-I και DDX60 (11), αποτρέποντας έτσι την έκφραση των RIG-I και DDX60. Συνολικά, τα παραπάνω αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το NEAT1 μπορεί να μετακινήσει το SFPQ από τη σηματοδότηση RIG-I είναι ζωτικής σημασίας για την έκφραση NEAT1 μετά τη μόλυνση από HTNV. Το αυξημένο NEAT1 ασκεί αντιιικά αποτελέσματα ρυθμίζοντας την έμφυτη ανοσοαπόκριση, ωστόσο δεν είναι σαφές πώς ο HTNV ενεργοποιεί τη μεταγραφή NEAT1. Είναι ενδιαφέρον ότι η υπερέκφραση του τμήματος S ή M του HTNV στα κύτταρα HEK293 απέτυχε να προκαλέσει έκφραση NEAT1, υποδηλώνοντας ότι η μεταγραφή NEAT1 σχετίζεται στενά με την αναπαραγωγή ζωντανού ιού (Εικ. 6Α). Αξίζει να σημειωθεί ότι η ανοδική ρύθμιση του NEAT1 από τον HTNV δεν μπορούσε να αντιστραφεί με την εφαρμογή αντισωμάτων εξουδετέρωσης της IFN-I (Εικ. 6Β). Εν τω μεταξύ, η έκφραση NEAT1 δεν μπορούσε να προκληθεί με διέγερση με διαφορετικούς τύπους IFN (Εικ. 6C, D και E) ή κυτοκίνες (Εικ. 6F και G). Υποθέσαμε ότι η έκφραση NEAT1 σχετίζεται με την ενεργοποίηση των PRR. Καταρρίπτοντας πολλά PRR, διαπιστώσαμε ότι τα μονοπάτια RIG-I και TLR4 έπαιξαν σημαντικό ρόλο στην επαγόμενη από το HTNV ανοδική ρύθμιση NEAT1 (Εικ. 7Α). Χρησιμοποιώντας κυτταρικές σειρές με έλλειψη RIG-I-και TLR4 που θα μπορούσαν να μολυνθούν καλά από τον HTNV (Εικ. 7B), το RIG-I επιβεβαιώθηκε ότι είναι απαραίτητο για την επαγωγή NEAT1 μετά από μόλυνση από HTNV (Εικ. 7C). Επιπλέον, χρησιμοποιώντας το STAT1 ως θετικό έλεγχο, βρήκαμε ότι ο μεταγραφικός παράγοντας IRF7, αντί των IRF3 και p65, μετατοπίστηκε στον πυρήνα σε HUVECs μολυσμένα με HTNV στα 2 dpi (Εικ. 7D). Επιπλέον, το knockdown IRF7 μπλόκαρε την επαγόμενη από τον HTNV ανοδική ρύθμιση NEAT1 (Εικ. 7Ε). Ως εκ τούτου, ο HTNV προκάλεσε μεταγραφική ενεργοποίηση του γονιδίου NEAT1, πιθανώς μέσω της οδού RIG-I-IRF7. Η σίγαση του NEAT1 έχει βαθιά αποτελέσματα στις εγγενείς ανοσολογικές αποκρίσεις μετά τη μόλυνση από HTNV σε ποντίκια. Αν και τα πειράματα με βάση τα κύτταρα αποκάλυψαν ότι το NEAT1-2 είναι ένας κρίσιμος ρυθμιστής των έμφυτων αντι-ιικών αποκρίσεων, η λειτουργία του in vivo παρέμεινε ασαφής. Για να απαντήσουμε σε αυτό το ερώτημα, εγχύαμε ενδοφλεβίως siRNAs που στοχεύουν το NEAT1-2 ποντικού 1 ημέρα πριν από τη μόλυνση από HTNV. Τα επίπεδα έκφρασης NEAT1-2 στο ήπαρ, τους νεφρούς και τον σπλήνα μειώθηκαν στα 2 dpi (Εικ. 8Α). Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι το νοκ-άουτ NEAT1 δεν επηρεάζει τις φυσιολογικές διεργασίες εκτός από το potentia generandi σε ποντίκια. Ως εκ τούτου, αξιολογήσαμε τον ρόλο του υπό παθολογικές συνθήκες. Η απώλεια σωματικού βάρους σε ποντικούς με εξάντληση NEAT1-2 παρατηρήθηκε από 2 dpi σε 5 dpi και η παραγωγή IFN στον ορό μειώθηκε αξιοσημείωτα στην ομάδα σιγασμένων NEAT1-2 από εκείνα της ομάδας NC στα 3 dpi (Εικ. 8Β). Όπως αναμενόταν, τα ποντίκια knockdown NEAT1-2 εμφάνισαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα HTNV NP στο ήπαρ, τον σπλήνα και τα νεφρά στα 3 dpi (Εικ. 8C). Επιπλέον, οι τίτλοι του ιού στα σχετικά όργανα ήταν υψηλότεροι στην ομάδα NEAT1-2 που σιγάθηκε από ό,τι στην ομάδα NC (Εικ. 8D). Επιπλέον, μειωμένη διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων αλλά αυξημένος τραυματισμός ιστού βρέθηκε σε ποντίκια NEAT1-2 knockdown κατά το πρώιμο στάδιο της μόλυνσης (Εικ. 8Ε). Η διήθηση των μακροφάγων στον σπλήνα εξασθενήθηκε (Εικ. 8F), και η ενεργοποίηση των μακροφάγων επίσης κατεστάλη (με κυτταρομετρία ροής. δεδομένα δεν εμφανίζονται). Επιπλέον, τα CD8 ϩ IFN-␥ ϩ Τ κύτταρα μειώθηκαν στους σπλήνες των ποντικών NEAT1-2 knockdown σε σύγκριση με εκείνα της ομάδας NC στα 3 dpi (Εικ. 8G). Παρόλα αυτά, η σίγαση NEAT1-2 δεν είχε καμία επίδραση στην παραγωγή εξουδετερωτικών αντισωμάτων στα 7 dpi (τα δεδομένα δεν φαίνονται). Τα ευρήματα που περιγράφηκαν παραπάνω έδειξαν ότι η εξάντληση του NEAT1-2 μπορεί να επηρεάσει πολλαπλές πτυχές της έμφυτης ανοσοαπόκρισης σε μολυσμένα με HTNV ποντίκια. Η έμφυτη ανοσία είναι ένα φυλογενετικά αρχαίο και διατηρημένο σύστημα που εξουδετερώνει τα εισβάλλοντα μικρόβια, του οποίου ο ρυθμιστικός μηχανισμός είναι περίπλοκος και περίπλοκος. Τα μακρά μη κωδικοποιητικά RNA, τα οποία κάποτε θεωρούνταν σκοτεινά υλικά στο γονιδίωμα των θηλαστικών, έχει αποδειχθεί ότι ασκούν ζωτικά ρυθμιστικά αποτελέσματα στην έμφυτη ανοσία του ξενιστή (19) . Σε αυτήν την αναφορά, δείξαμε αρχικά ότι το NEAT1 προκλήθηκε από το HTNV μέσω της οδού RIG-I-IRF7 και χρησίμευσε ως θετική ανάδραση για τη σηματοδότηση RIG-I. Χρησιμοποιώντας την ανάλυση DGE, παρατηρήσαμε ρυθμισμένο προς τα πάνω NEAT1 και επιβεβαιώσαμε την αλλοίωση του για να προσδιορίσουμε περαιτέρω τη λειτουργία του NEAT1 μετά από μόλυνση από HTNV in vivo, τα ποντίκια ενέθηκαν ενδοφλεβίως με si-NEAT1-2 (1 g/g) ή μη-στόχο siRNA ελέγχου (NC) (1 g/g). 1 ημέρα αργότερα, μολύνθηκαν με HTNV (100 LD50) με ενδομυϊκή ένεση. (Α) Για να διατηρηθεί η υψηλή απόδοση knockdown, τα siRNA εγχύονταν ενδοφλεβίως κάθε δεύτερη μέρα. (Α) Η αποτελεσματικότητα knockdown αξιολογήθηκε με qRT-PCR σε δείγματα νεφρού, ήπατος και σπλήνας στα 2 dpi (n ϭ 6 σε κάθε ομάδα). (Β) Τα αποτελέσματα του NEAT1 στη λοιμογόνο δύναμη του HTNV σε ποντίκια προσδιορίστηκαν με απώλεια σωματικού βάρους από 0 έως 10 dpi (αριστερό πλαίσιο, n ϭ 10 σε κάθε ομάδα). Η IFN- σε ορούς διαφορετικών ομάδων μετρήθηκε με ELISA στα 3dpi (δεξιό πλαίσιο, n ϭ 8 σε κάθε ομάδα). Οι τιμές είναι οι μέσοι όροι Ϯ SD (*, P Ͻ 0,01; **, Ρ Ͻ 0,001; Τεστ t Student, σε σύγκριση με την ομάδα NCϩHTNV). (Γ) Τα ποντίκια θυσιάστηκαν στα 3 dpi και συλλέχθηκαν συκώτια, σπλήνες και νεφροί για ανίχνευση τίτλων HTNV NP (άνω πάνελ, n ϭ 8 σε κάθε ομάδα) και qRT-PCR για την αξιολόγηση των επιπέδων του τμήματος HTNV S (κάτω πάνελ , n ϭ 8 σε κάθε ομάδα) στα 3 dpi. Οι τιμές είναι οι μέσοι όροι Ϯ SD (*, P Ͻ 0,01; **, Ρ Ͻ 0,001; Τεστ t Student, σε σύγκριση με την ομάδα NCϩHTNV). (Δ) Τα αποτελέσματα NEAT1 στην κινητική της μόλυνσης από HTNV στα 3 dpi προσδιορίστηκαν με δοκιμή των τίτλων HTNV σε ήπαρ, σπλήνες και νεφρούς. Οι τιμές είναι μέσοι όροι Ϯ SD (n ϭ 8; *, Ρ Ͻ 0,01; **, Ρ Ͻ 0,001; Τεστ t Student, σε σύγκριση με την ομάδα NCϩHTNV). (Ε) Πραγματοποιήθηκε χρώση με αιματοξυλίνη και ηωσίνη (H&E) για δείγματα ήπατος, σπλήνας ή νεφρού ποντικού (3 dpi, n ϭ 8 σε κάθε ομάδα). Μετά τη μόλυνση από HTNV, τα ήπατα στην ομάδα NC εμφάνισαν διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων σε ορισμένες περιοχές, ενώ εκείνα της ομάδας si-NEAT1-2 εμφάνισαν ελαφρά οξεία ιογενή ηπατίτιδα. Οι σπλήνες στην ομάδα NC εμφάνισαν υπερπλασία των λεμφαδένων, ενώ εκείνοι στην ομάδα si-NEAT1-2 ήταν σοβαρά συμφορητικοί. Οι νεφροί στην ομάδα NC παρουσίασαν επίσης διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων, ενώ εκείνοι στην ομάδα si-NEAT1-2 είχαν μέτρια διάμεση συμφόρηση. (ΣΤ) Η διήθηση μακροφάγων σε σπλήνες αναλύθηκε με ανίχνευση CD11b και F4/80 με κυτταρομετρία ροής στα 3 dpi και παρουσιάζονται τα αποτελέσματα που ελήφθησαν για τέσσερα ποντίκια σε κάθε ομάδα. (Ζ) CD3 ϩ CD8 ϩ IFN-␥ ϩ Τ κύτταρα αναλύθηκαν με κυτταρομετρία ροής στα 3 dpi και παρουσιάζονται τα αποτελέσματα που ελήφθησαν για τρία ποντίκια σε κάθε ομάδα. διαφορετικές κυτταρικές σειρές. Για την αξιολόγηση των επιπτώσεών του στην αντιγραφή του HTNV, το NEAT1 αποσιωπήθηκε τόσο in vitro όσο και in vivo, γεγονός που οδήγησε σε αυξημένη μόλυνση από HTNV και κατέστειλε τις έμφυτες ανοσοαποκρίσεις. Περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι το NEAT1 μπορεί να αλληλεπιδράσει με το SFPQ και να ρυθμίζει την έκφραση DDX60 και RIG-I. Χάρη στο RNAi, η οδός RIG-I-IRF7 επιβεβαιώθηκε ότι είναι απαραίτητη για την ανύψωση NEAT1 που προκαλείται από τον HTNV. Πρόσφατα, μεγάλης κλίμακας μεταγραφικές μελέτες εντόπισαν πολυάριθμα μη κωδικοποιητικά μεταγραφήματα στο γονιδίωμα των θηλαστικών, τα οποία εικάζεται ότι επηρεάζουν διάφορες βιολογικές διεργασίες. Μεταξύ αυτών των μη κωδικοποιητικών RNA (ncRNAs), τα μακρά μη κωδικοποιητικά RNA (lncRNAs) αναδείχθηκαν ως σημαντικοί ρυθμιστές της γονιδιακής έκφρασης και σχετίζονται στενά με την ενεργοποίηση του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή. Το TLR2 ελέγχει την έκφραση lncRNA-COX2 με τρόπο εξαρτώμενο από MyD88 και NF-B, ενώ το lncRNA-COX είτε προάγει την έκκριση ιντερλευκίνης 6 (IL-6) είτε καταστέλλει την έκφραση ISG15 και CCL5 (20) . Η ενεργοποίηση του TLR2 ή η διέγερση του παράγοντα νέκρωσης όγκων άλφα (TNF-␣) επάγει τη μεταγραφή του lncRNA THRIL, η καθοδική ρύθμιση του οποίου βλάπτει την έκκριση TNF-␣ και IL-6 (21) . Η σηματοδότηση TLR4 ως απόκριση στον λιποπολυσακχαρίτη (LPS) επάγει το lncRNA IL-1-eRNA και IL-1-RBT46, η καταστροφή των οποίων εξασθενεί την απελευθέρωση IL-1 και CXCL8 (22) . Το lncRNA Lethe, που ενεργοποιείται από τα TNF-␣ και IL-1, δρα ως ρυθμιστής αρνητικής ανάδρασης της σηματοδότησης NF-B (23). Οι ρόλοι των lncRNAs στις αλληλεπιδράσεις ξενιστή-ιού έχουν αποκαλυφθεί σταδιακά. Έχουν αναφερθεί διάφοροι ιοί, όπως ο ιός της γρίπης (IAV), ο κορωνοϊός, ο εντεροϊός, ο ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV), ο ιός της ηπατίτιδας Β (HBV), ο ιός της ηπατίτιδας C (HCV), ο ιός της ιαπωνικής εγκεφαλίτιδας (JEV) και ο ιός της λύσσας. για την ενεργοποίηση της μεταγραφής διαφορετικών lncRNAs σε κύτταρα ξενιστές (11, (24) (25) (26) . Είναι σημαντικό ότι πολλά lncRNAs έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζουν την ανταπόκριση της IFN τα τελευταία χρόνια και σταδιακά έχουν γίνει hot spots στον τομέα της έρευνας κατά των ιών. Το NeST αποδείχθηκε ότι ενισχύει την παραγωγή IFN-␥, ελέγχοντας την ευαισθησία των ποντικών σε επίμονη λοίμωξη από τον ιό Theiler καθώς και την αντίσταση στη λοίμωξη από τον ορό Salmonella enterica Typhimurium (27) . Τόσο το CMPK2 όσο και το NRAV αναγνωρίστηκαν ως αρνητικοί ρυθμιστές των ανοσολογικών αντιδράσεων της IFN. Το CMPK2, που προκαλείται από λοίμωξη IFN-␣ ή HCV, καταστέλλει διάφορα ISG, η καταστροφή των οποίων εμποδίζει δραματικά την αναπαραγωγή του HCV (26) . Το NRAV αναστέλλει ορισμένα κρίσιμα ISG, όπως τα IFITM3 και Mx1, η εξάντληση των οποίων καταστέλλει την αναπαραγωγή του IAV τόσο in vitro όσο και in vivo (25) . Πολλά lncRNA, συμπεριλαμβανομένων των lnc-ISG15 και ISR2, ανταποκρίνονται σε IFN όπως τα ISG, αν και η πραγματική τους λειτουργία απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση (28) . Λαμβάνοντας υπόψη την κακή εξελικτική διατήρηση αλλά την ταχεία απόκλιση των lncRNAs, οι λειτουργίες τους μπορεί να είναι ιδιαίτερα ειδικές για τα είδη και τους ιούς. Αν και έχει επιτευχθεί σημαντική πρόοδος για την απόδειξη των αντιιικών επιδράσεων των lncRNAs σε ιούς μοντέλων, δεν υπάρχουν δημοσιευμένες αναφορές που να αξιολογούν τον ρόλο των lncRNA στη λοίμωξη από hantavirus. Το NEAT1 έχει αναφερθεί ότι αλληλεπιδρά με πρωτεΐνες δέσμευσης RNA της Drosophila DBHS (π.χ. SFPQ, NONO-p54nrb και PSPC1), στρατολογώντας τις σε παραστίγματα, μια πυρηνική υποδομή που βρίσκεται σε όλα τα καλλιεργημένα και πρωτογενή κύτταρα εκτός από τα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα (24). Η ευέλικτη λειτουργία του NEAT1 εξελίσσεται γρήγορα σε πολλούς τομείς της βιολογίας. Το NEAT1 έχει αναφερθεί ότι εμπλέκεται στην παθογένεση πολλαπλών τύπων καρκίνου (7) (8) (9) . Το NEAT1 συμμετέχει επίσης σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως η νόσος του Huntington (29) και φαίνεται να συμβάλλει δυνητικά στην αυξημένη παραγωγή ενός αριθμού κυτοκινών και χημειοκινών σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ) (30) . Επιπλέον, το poly I·C μπορεί να ενεργοποιήσει τη μεταγραφή NEAT1 μέσω της οδού TLR3, ενώ το NEAT1 ρυθμίζει θετικά τη μεταγραφή της IL-8 και δυνητικά επηρεάζει την έκφραση πολλαπλών ISG μετά από διέγερση poly I·C (11) . Επιπλέον, το NEAT1 έχει αναφερθεί ότι καταστέλλει την εξαγωγή του στοιχείου αστάθειας που εξαρτάται από την Rev (INS) που περιέχει mRNAs HIV-1 από τον πυρήνα στο κυτταρόπλασμα, αναστέλλοντας έτσι την αντιγραφή του HIV (24) . Ωστόσο, ο ρόλος του NEAT1 στη λοίμωξη από χανταϊό παραμένει ασαφής. Σε αυτήν την αναφορά, το NEAT1 έχει αναγνωριστεί ως σημαντικός ρυθμιστής του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή έναντι της μόλυνσης από HTNV. Το αυξημένο NEAT1 προάγει την έκκριση IFN, πιθανότατα ενισχύοντας την έκφραση RIG-I και DDX60. Το DDX60, μια ελικάση RNA κουτιού DEXD/H παρόμοια με το Saccharomyces cerevisiae Ski2, επάγεται μετά από ιογενή μόλυνση (31). Το DDX60 αναγνωρίζει το ιικό RNA και ενεργοποιεί το ενδογενές RIG-I, προάγοντας έτσι την απόκριση IFN που σχετίζεται με τη σηματοδότηση RIG-I. Ωστόσο, τα αντιιικά αποτελέσματα του DDX60 φαίνεται να διαφέρουν μεταξύ των ιών (17) . Βρήκαμε ότι το DDX60 που ρυθμίζεται από το NEAT1 εμπλέκεται στην παραγωγή IFN ως απόκριση στη μόλυνση από HTNV. Σε κύτταρα μολυσμένα με HTNV, το δίκλωνο RNA (dsRNA) δεν μπορούσε να ανιχνευθεί και δεν είναι σαφές πώς τα PRRs του ξενιστή, ειδικά το RIG-I, αναγνωρίζουν την εισβολή του HTNV (5) . Εδώ, λαμβάνοντας υπόψη την αλληλεπίδραση των RIG-I και DDX60 και την επίδραση του DDX60 στην παραγωγή IFN-, υποθέτουμε ότι το DDX60 μπορεί να μεσολαβεί στην ενεργοποίηση σηματοδότησης RIG-I κατά τη μόλυνση από HTNV, η οποία απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση. Σημειωτέον, εφαρμόσαμε πολλαπλές κυτταρικές σειρές για να διερευνήσει το ρόλο του NEAT1 κατά τη μόλυνση από HTNV. Ο HTNV στοχεύει κυρίως τα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα in vivo και συμβάλλει στην αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα και διαταραχές πήξης στο HFRS. Ως εκ τούτου, τα HUVECs είναι το πιο κοινό in vitro κυτταρικό μοντέλο για τη μελέτη της έμφυτης ανοσίας του ξενιστή έναντι της μόλυνσης από HTNV ή της παθογένεσης του ιού (32) . Τα κύτταρα EVC-304 είναι επίσης ενδαγγειακά κύτταρα, ενώ τα κύτταρα EVC-304 TLR4 Ϫ είναι κύτταρα διαγραμμένα με TLR4, τα οποία και τα δύο έχουν χρησιμοποιηθεί για μελέτες σχετικές με τη μόλυνση από τον HTNV (15, 33) . Κάποτε χρησιμοποιήθηκαν κύτταρα Α549 για την απομόνωση του HTNV και επιβεβαιώθηκε ότι ήταν ένα ώριμο μοντέλο μόλυνσης (34) (35) (36) (37) . Επιπλέον, τα κύτταρα Huh 7.0 και Huh 7.5 (RIG-I Ϫ) που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη μας έχουν αναφερθεί ότι έχουν μολυνθεί από τον HTNV από τους Lee et al. (5) και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως κυτταρικό μοντέλο για τη μελέτη των ανοσολογικών αποκρίσεων έναντι της αντιγραφής του HTNV (38, 39) . Επιπλέον, τα κύτταρα HEK293 (40) και HeLa (41) έχουν αναφερθεί ότι έχουν μολυνθεί από τον HTNV. Χρησιμοποιώντας δοκιμές qRT-PCR, Western blotting και ανοσοφθορισμού, δείξαμε επίσης ότι τόσο τα κύτταρα HEK293 όσο και τα HeLa μπορούν να μολυνθούν από τον HTNV. χρησιμοποιήστε κύτταρα HEK293 και HeLa ως κυτταρικό μοντέλο, ειδικά υπό συνθήκες στις οποίες μπορεί να ανιχνευθεί HTNV NP με χρήση αναλύσεων Western blot ή ανοσοφθορισμού. Σε πειράματα για την αξιολόγηση της επίδρασης του NEAT1 στον έλεγχο των hantaviruses, η ανάλυση In-Cell Western (ICW) ήταν εφαρμόζεται για να πληροί τις προϋποθέσεις παραγωγής HTNV NP. Οι αλλαγές στη σχετική ένταση φθορισμού του NP μετά τη σίγαση ή την υπερέκφραση του NEAT1-2 δεν φάνηκαν να είναι τόσο αξιοσημείωτες όσο τα αποτελέσματα της ανάλυσης qRT-PCR ή Western blot. Το NP που εντοπίστηκε και εκτέθηκε στα αποτελέσματα του ICW σχηματίζει εμφανείς κηλίδες που μιμούνται την PFU. Ωστόσο, οι συγκεκριμένες τιμές που σαρώθηκαν και αναλύθηκαν από τη δοκιμασία ICW αντικατοπτρίζουν μόνο την ένταση φθορισμού του ενιαίου φρεατίου αντί του αριθμού των κηλίδων. Κατά συνέπεια, η ένταση αντιπροσώπευε την ποσότητα παραγωγής ΝΡ, αλλά δεν μπορούσε να υποδείξει άμεσα τη λοιμογόνο δράση, η οποία φάνηκε καλύτερα με προσδιορισμούς σχηματισμού πλάκας. Οι μελέτες RNAi in vivo είναι ενθαρρυντικές (Εικ. 8), αλλά το NC που χρησιμοποιήθηκε από την ομάδα μας δεν ήταν μεταλλαγμένο si-NEAT1-2 (δηλαδή, η ίδια αλυσίδα αίσθησης, αλλά με μια σημειακή μετάλλαξη στον κλώνο στόχευσης). Τα αποτελέσματα θα ήταν πιο επιτακτικά εάν τα ποντίκια ελέγχου είχαν λάβει θεραπεία με το μεταλλαγμένο si-NEAT1-2. Ένα σημαντικό εύρημα της μελέτης μας είναι ότι το lncRNA NEAT1 χρησιμεύει ως θετική ανάδραση για τη σηματοδότηση RIG-I. Αφού παρατηρήσαμε ότι το NEAT1 μπορεί να ρυθμίσει την έκφραση IFN με μόλυνση από HTNV, μας ενδιέφερε η λειτουργία του NEAT1. Παρατηρήσαμε ότι η σίγαση του NEAT1-2 ή η έκτοπη έκφραση του NEAT1-2 δεν μπορούσε να αναστείλει ή να ενισχύσει την έκφραση της IFN χωρίς μόλυνση από HTNV (Εικ. 3F), το οποίο έδειξε ότι το NEAT1-2 δεν μπορούσε να επηρεάσει άμεσα την έκφραση IFN-. Αυτό το εύρημα αποκλείει την πιθανότητα ότι το NEAT1-2 προώθησε άμεσα την IFN- και ότι το IFN- προήγαγε την έκφραση PRRs όπως το RIG-I. Στη συνέχεια, το NEAT1 βρέθηκε ότι ρυθμίζει την επαγόμενη από τον HTNV έκφραση RIG-I και DDX60. Πρόσφατα ευρήματα έδειξαν ότι η σηματοδότηση RIG-I είναι απαραίτητη για μια αποτελεσματική απόκριση πολυλειτουργικών Τ κυττάρων κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από IAV (42) . Πράγματι, διαπιστώσαμε ότι η λειτουργία των Τ κυττάρων καταστέλλεται μετά την εξάντληση του NEAT1-2 στα πειράματά μας σε ζώα (Εικ. 8G), το οποίο μπορεί να οφείλεται στη διαταραχή της σηματοδότησης RIG-I σε σιγασμένα Τ κύτταρα NEAT1-2. Συμπερασματικά, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που περιγράφει τον ρόλο του NEAT1 στη μόλυνση από HTNV. Η μόλυνση από HTNV προκάλεσε έκφραση NEAT1 μέσω της οδού RIG-I-IRF7, ενώ το NEAT1 εμφάνισε θετική ανάδραση για σηματοδότηση RIG-I. Το NEAT1 μετέφερε το SFPQ από την περιοχή πιθανού προαγωγέα αρκετών αντιιικών γονιδίων στα παραστίγματα, αφαιρώντας τα μεταγραφικά ανασταλτικά αποτελέσματα του SFPQ. Αυτό το φαινόμενο θα διευκόλυνε την έκφραση των DDX60 και RIG-I, προάγοντας έτσι τις αποκρίσεις IFN και καταστέλλοντας τη μόλυνση από HTNV (Εικ. 9) . Μη στοχευόμενος έλεγχος (δηλ. αρνητικός έλεγχος [NC]) ή στοχευμένοι RIG-I και DDX60 σχεδιάστηκαν από την Gene-Pharma ως εξής: NC, 5=- UUCUUCGAACGUGUCACGUTT-3=; si-RIG-I-1, 5=-GCCCAUUUAAACCAAGAAATT-3=, si-RIG-I-2, 5=-GGUGGAGGAUAUUUGAACUTT-3=, και si-RIG-I-3, 5=-CCCAACGAUCAUCAUUCUTT-3=; si-DDX60-1, 5=-GUCCAGGUGUCAGUUUGAUTT-3=, si-DDX60-2, 5=-CCGAAGUGAAGAAGGUAATT-3=, και si-DDX60-3, 5=-GAUGGAUGCUAGGAAAUTT-3=. Τα πλασμίδια pCMV-NEAT1-1 και pCMV-NEAT1-2, τα οποία μεταγράφουν τα NEAT1-1 και NEAT1-2, αντίστοιχα, παρέχονται από τον Nakagawa Shinichi (10) . Τα πλασμίδια Flag-RIG-I και pUNO-DDX60 αγοράστηκαν από την Invitrogen.Reagents. Το μονοκλωνικό αντίσωμα ποντικού (MAb) 1A8 για την πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδίου HTNV (ΝΡ) παρήχθη όπως περιγράφηκε προηγουμένως (43). Abs έναντι RIG-I, IRF3, IRF7, p65 και STAT1, καθώς και τα εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι IFN-␣ και IFN-, αγοράστηκαν από την Abcam (Cambridge, ΜΑ, ΗΠΑ). Οξεική μυριστική φορβόλη (PMA) και Ab έναντι DDX60 αγοράστηκαν από τη Sigma-Aldrich, Inc. (St. Louis, ΜΟ, ΗΠΑ). Abs έναντι SFPQ, NONO, GAPDH (γλυκεραλδεΰδη-3-φωσφορική αφυδρογονάση) και -ακτίνης αγοράστηκαν από την Protein Tech, Inc. (Wuhan, Κίνα). Τα Abs που στοχεύουν CD11b, F4/80, CD3, CD8, IFN-␥, επαγώγιμη συνθάση μονοξειδίου του αζώτου (iNOS) και CD206 για κυτταρομετρία ροής αγοράστηκαν από την BD Biosciences (San Jose, CA, USA). Οι IFN-␣, -, και -␥, TNF-␣, και IL-1 ήταν από την PeperoTech (Rocky Hill, NJ). Τα κιτ ELISA για ανίχνευση IFN- κατασκευάστηκαν από την R&D Systems, Inc. (Minneapolis, MN, ΗΠΑ) Εκχύλιση .RNA και ποσοτική ανάλυση PCR σε πραγματικό χρόνο (qRT-PCR). Τα ολικά κυτταρικά RNA εκχυλίστηκαν με RNAiso (TaKaRa, Dalian, Κίνα), η συγκέντρωση του οποίου μετρήθηκε χρησιμοποιώντας ένα φασματοφωτόμετρο NanoDrop 1000. Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε αντίστροφη μεταγραφή (RT) με το κύριο μείγμα PrimeScript RT (TaKaRa) σύμφωνα με τις οδηγίες που παρέχονται από τον κατασκευαστή. Κάθε cDNA μετουσιώθηκε στους 95°C για 5 λεπτά και ενισχύθηκε για 40 κύκλους των 15 δευτερολέπτων στους 98°C, 30 δευτ. στους 58°C και 30 δευτ. στους 72°C χρησιμοποιώντας ένα LightCycler 96 (Roche, Basel, Switzerland). Το επίπεδο έκφρασης mRNA κάθε γονιδίου στόχου κανονικοποιήθηκε στην αντίστοιχη -ακτίνη και αναλύθηκε. Οι αλληλουχίες εκκινητών qRT-PCR για NEAT1, NEAT1-2, IFN-, HTNV S τμήμα, RIG-I, DDX60, -ακτίνη και GAPDH ελήφθησαν από προηγούμενες αναφορές (24, 45). Οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για τον ποσοτικό προσδιορισμό του φορτίου RNA HTNV έχουν περιγραφεί από την ομάδα μας προηγουμένως (46) . Ανάλυση DGE και αλληλουχία lncRNA. Τα HUVECs με συρροή 80% σε 6 φρεάτια μολύνθηκαν ψευδώς ή μολύνθηκαν με ζωντανό ή 60 συν-απενεργοποιημένο HTNV σε MOI 1. Τα RNA εξήχθησαν όπως περιγράφηκε προηγουμένως στους 24 hpi και η ποιότητα αναλύθηκε χρησιμοποιώντας λογισμικό FastQC από το Beijing Genomics Institute (BGI, Shenzhen, Κίνα). Οι ετικέτες ψηφιακής έκφρασης γονιδίου (DGE) σχολιάστηκαν στο ανθρώπινο μεταγράφημα (Ensembl έκδοση 58) με χαρτογράφηση των αναγνώσεων στις πλευρικές θέσεις περιορισμού NlaIII της αλληλουχίας τόσο σε κωδικοποιητικούς όσο και σε μη κωδικοποιητικούς κλώνους. Οι ετικέτες που αντιστοιχούν σε περισσότερες από μία γονιδιακές περιοχές απορρίφθηκαν. Οι μετρήσεις ετικετών κανονικοποιήθηκαν σε TPM (μεταγραφές ανά εκατομμύριο) διαιρώντας το πλήθος ακατέργαστων ετικετών με τον συνολικό αριθμό ετικετών από κάθε βιβλιοθήκη και πολλαπλασιάζοντας με 1 εκατομμύριο. Για να αποφευχθεί το πιθανό σήμα θορύβου από την αλληλουχία υψηλής απόδοσης, τα γονίδια με μέση TPM μικρότερη από 1 σε αυτές τις τρεις καταστάσεις αποκλείστηκαν. Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιήθηκαν μια αλλαγή απόλυτης πτυχής όχι μικρότερη από 1,5 και ένα ποσοστό ψευδούς ανακάλυψης (FDR) μικρότερο από 0,001 για τον καθορισμό των διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων. Τα γονίδια επιλέχθηκαν ως διαφορικά εκφρασμένα χρησιμοποιώντας ένα κατώφλι τιμής Ρ 0,01. Τα γονίδια επιλέχθηκαν ως διαφορικά εκφρασμένα χρησιμοποιώντας ένα κατώφλι τιμής Ρ 0,01. FISH και δοκιμασίες ανοσοφθορισμού (IFA). Ο υβριδισμός φθορισμού in situ (FISH) πραγματοποιήθηκε με κιτ FISH (Ribobio Co.) σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Εν συντομία, τα κύτταρα σταθεροποιήθηκαν με 4% παραφορμαλδεΰδη (PFA) για 10 λεπτά σε θερμοκρασία δωματίου και διαπερατήθηκαν με 0,5% Triton Χ-100 για 15 λεπτά σε θερμοκρασία δωματίου. Διεξήχθη προϋβριδισμός με μίγμα ανιχνευτών lncRNA FISH στους 37°C για 30 λεπτά, και στη συνέχεια υβριδισμός πραγματοποιήθηκε με προσθήκη μίγματος ανιχνευτών NEAT1-2 FISH και επώαση του μίγματος στους 37°C όλη τη νύχτα. Μετά από πλύση με 4ϫ, 2ϫ, και 1ϫ SSC, οι κυτταρικοί πυρήνες χρωματίστηκαν με DAPI (4=,6-διαμιδινο-2-φαινυλινδόλη). Τέλος, τα δείγματα παρατηρήθηκαν χρησιμοποιώντας μικροσκόπιο φθορισμού BX60 (Όλυμπος, Τόκιο, Ιαπωνία). Η IFA πραγματοποιήθηκε μετά από FISH ή ανεξάρτητα. Τα κύτταρα σταθεροποιήθηκαν με 4% PFA για 10 λεπτά και διαπερατήθηκαν με 0,1% Triton Χ-100 για 15 λεπτά. Πρωτογενή Abs προστέθηκαν και επωάστηκαν στους 37°C για 2 ώρες. Μετά από πέντε πλύσεις με DPBS, προστέθηκε δευτερογενής ισοθειοκυανική ισοθειοκυανική φλουορεσκεΐνη (FITC) συζευγμένη κατσίκα αντι-κουνελιού ή κατσίκας αντι-ποντικού IgG (Sangon, Shanghai, Κίνα) και επωάστηκε στους 37°C για 2 ώρες. Οι κυτταρικοί πυρήνες χρωματίστηκαν με DAPI. Τέλος, τα δείγματα παρατηρήθηκαν χρησιμοποιώντας μικροσκόπιο φθορισμού BX60 (Olympus). Τα κύτταρα πλύθηκαν δύο φορές με παγωμένο DPBS και λύθηκαν με ρυθμιστικό διάλυμα φόρτωσης πρωτεΐνης 1ϫ SDS (50 mM Tris, 2% SDS, 10% γλυκερόλη, 2% 2-μερκαπτοαιθανόλη και 0,1% μπλε βρωμοφαινόλης). Τα δείγματα στη συνέχεια βράστηκαν στους 95°C για 10 λεπτά. Τα προϊόντα λύσης διαχωρίστηκαν κατά 10%, 12%, ή 15% SDS-PAGE και μεταφέρθηκαν σε μεμβράνες φθοριούχου πολυβινυλιδενίου (PVDF) (Millipore). Οι μεμβράνες επωάστηκαν με τα πρωτεύοντα αντισώματα, ακολουθούμενα από δευτερεύοντα αντισώματα επισημασμένα με υπέρυθρες βαφές (Li-Cor Biosciences, Lincoln, ΝΕ, ΗΠΑ). Τα σήματα στη μεμβράνη PVDF οπτικοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα σύστημα υπερύθρων απεικόνισης Odyssey (Li-Cor Biosciences, Lincoln, NE, USA). Δοκιμασία ICW. Η δοκιμασία In-Cell Western (ICW) πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας ένα σύστημα απεικόνισης Odyssey (Li-Cor) σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Τα HUVEC είτε επιμολύνθηκαν ψευδή είτε διαμολύνθηκαν με αλληλουχίες NC, si-NEAT1, st-NEAT1-2, πλασμίδια φορέα, pCMV-NEAT1-1 ή pCMV-NEAT1-2 και αναπτύχθηκαν σε πλάκες 96 φρεατίων (2 ή 104 κύτταρα/ Καλά). Είκοσι τέσσερις ώρες μετά τη διαμόλυνση, τα κύτταρα είτε μολύνθηκαν είτε μολύνθηκαν ψευδώς με HTNV σε ΜΟΙ 1. Στα 48 hpi, τα HUVEC πλύθηκαν δύο φορές με παγωμένο DPBS, σταθεροποιήθηκαν με 4% PFA για 10 λεπτά και διαπερατήθηκαν με 1,0% Triton X-100 για 15 λεπτά. Τα κύτταρα προστέθηκαν με ανασταλτικό διάλυμα Li-Cor Odyssey σε θερμοκρασία δωματίου για 30 λεπτά και επωάστηκαν στους 4°C όλη τη νύχτα με IgG MAb 1A8 ποντικού έναντι HTNV NP μαζί με αντίσωμα IgG κουνελιού κατά -ακτίνης, τα οποία και τα δύο αραιώθηκαν σε PBS που περιείχε 3 % αλβουμίνη ορού βοοειδών (BSA; HyClone). Στη συνέχεια, τα κύτταρα πλύθηκαν και χρωματίστηκαν με αντίσωμα κατσίκας αντι-ποντικού IgG IRDye 800 (1:5.000; Li-Cor) και κατσικίσιο αντι-κουνέλι",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 38383,
"text": "η πρώτη μελέτη που περιγράφει τον ρόλο του NEAT1 στη μόλυνση από HTNV"
}
],
"id": 5313,
"question": "Ποια ήταν η σημαντικότερη συμβολή αυτής της μελέτης;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Πρώτα κρούσματα της νόσου του κορωνοϊού 2019 (COVID-19) στην Ευρωπαϊκή Περιφέρεια του ΠΟΥ, 24 Ιανουαρίου έως 21 Φεβρουαρίου 2020 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: ce358c18aac69fc83c7dAnf2009 Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Ενούφ, Βίνσεντ; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sognamiglio, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Antonio Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda, Silke; Schilling, Julia; Filleul, Laurent; Lepoutre, Agnès; Saura, Christine; Mailles, Alexandra; Levy-Bruhl, Daniel; Coignard, Bruno; Bernard-Stoecklin, Sibylle; Behillil, Sylvie; van der Werf, Sylvie; Valette, Martine; Λίνα, Μπρούνο; Riccardo, Flavia; Nicastri, Emanuele; Casas, Inmaculada; Larrauri, Amparo; Salom Castell, Magdalena; Pozo, Francisco; Maksyutov, Rinat A.; Martin, Charlotte; Van Ranst, Marc; Bossuyt, Nathalie; Siira, Lotta; Sane, Jussi; Tegmark-Wisell, Karin; Palmérus, Maria; Broberg, Eeva Κ.; Beauté, Julien; Jorgensen, Pernille; Bundle, Nick; Pereyaslov, Dmitriy; Adlhoch, Cornelia; Pukkila, Jukka; Pebody, Richard; Olsen, Sonja; Ciancio, Bruno ChristianΗμερομηνία: 2020-03-05DOI: 10.2807/1560-7917.es.2020.25.9.2000178Άδεια: cc-byAbstract: Στην Ευρωπαϊκή Περιφέρεια του ΠΟΥ, εφαρμόστηκε η επιτήρηση του COVID-202 Ιανουάριος 2027. Αναλυτικά οι πρώτες ευρωπαϊκές περιπτώσεις. Στις 21 Φεβρουαρίου, εννέα ευρωπαϊκές χώρες ανέφεραν 47 κρούσματα. Μεταξύ 38 περιπτώσεων που μελετήθηκαν, 21 συνδέθηκαν με δύο ομάδες στη Γερμανία και τη Γαλλία, 14 μολύνθηκαν στην Κίνα. Η διάμεση ηλικία κρουσμάτων ήταν 42 έτη. 25 ήταν άνδρες. Η καθυστερημένη ανίχνευση των περιπτώσεων ευρετηρίου των συστάδων καθυστέρησε την απομόνωση περαιτέρω τοπικών περιπτώσεων. Στις 5 Μαρτίου, υπήρχαν 4.250 κρούσματα. Κείμενο: Στην Ευρωπαϊκή Περιφέρεια του ΠΟΥ, η επιτήρηση του COVID-19 εφαρμόστηκε στις 27 Ιανουαρίου 2020. Αναλυτικά οι πρώτες ευρωπαϊκές περιπτώσεις. Στις 21 Φεβρουαρίου, εννέα ευρωπαϊκές χώρες ανέφεραν 47 κρούσματα. Μεταξύ 38 περιπτώσεων που μελετήθηκαν, 21 συνδέθηκαν με δύο ομάδες στη Γερμανία και τη Γαλλία, 14 μολύνθηκαν στην Κίνα. Η διάμεση ηλικία κρουσμάτων ήταν 42 έτη. 25 ήταν άνδρες. Η καθυστερημένη ανίχνευση των περιπτώσεων ευρετηρίου των συστάδων καθυστέρησε την απομόνωση περαιτέρω τοπικών περιπτώσεων. Στις 5 Μαρτίου, υπήρχαν 4.250 περιπτώσεις. Ένα σύμπλεγμα πνευμονίας άγνωστης προέλευσης εντοπίστηκε στη Γουχάν της Κίνας, τον Δεκέμβριο του 2019 [1] . Στις 12 Ιανουαρίου 2020, οι κινεζικές αρχές κοινοποίησαν την αλληλουχία ενός νέου κοροναϊού που ονομάζεται σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κοροναϊός 2 (SARS-CoV-2) που απομονώθηκε από ορισμένες συγκεντρωμένες περιπτώσεις [2] . Έκτοτε, η ασθένεια που προκαλείται από τον SARS-CoV-2 ονομάστηκε νόσος του κορωνοϊού 2019 (COVID-19). Στις 21 Φεβρουαρίου 2020, ο ιός είχε εξαπλωθεί γρήγορα κυρίως στην Κίνα αλλά και σε 28 άλλες χώρες, συμπεριλαμβανομένης της Ευρωπαϊκής Περιφέρειας του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) [3] [4] [5] .Εδώ περιγράφουμε την επιδημιολογία του πρώτου περιπτώσεις COVID-19 σε αυτήν την περιοχή, εξαιρουμένων των περιπτώσεων που αναφέρθηκαν στο Ηνωμένο Βασίλειο (ΗΒ), στις 21 Φεβρουαρίου 2020. Η μελέτη περιλαμβάνει μια σύγκριση μεταξύ των κρουσμάτων που εντοπίστηκαν μεταξύ ταξιδιωτών από την Κίνα και των περιπτώσεων των οποίων η μόλυνση αποκτήθηκε λόγω επακόλουθης τοπικής μετάδοσης. Στις 27 Ιανουαρίου 2020, το Ευρωπαϊκό Κέντρο Πρόληψης και Ελέγχου Νοσημάτων (ECDC) και το Περιφερειακό Γραφείο του ΠΟΥ για την Ευρώπη ζήτησαν από τις χώρες να συμπληρώστε μια τυπική φόρμα αναφοράς κρουσμάτων COVID-19 του ΠΟΥ για όλα τα επιβεβαιωμένα και πιθανά κρούσματα σύμφωνα με τα κριτήρια του ΠΟΥ [6] [7] [8] . Ο γενικός στόχος της επιτήρησης αυτή τη στιγμή ήταν η υποστήριξη της παγκόσμιας στρατηγικής περιορισμού του COVID-19 με ταχεία αναγνώριση και παρακολούθηση των κρουσμάτων που συνδέονται με τις πληγείσες χώρες, προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η περαιτέρω μετάδοση. Οι στόχοι της επιτήρησης ήταν: να περιγράψουν τα βασικά επιδημιολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά των κρουσμάτων COVID-19 που εντοπίστηκαν στην Ευρώπη. ενημέρωση για την ετοιμότητα της χώρας· και να βελτιώσει την περαιτέρω ανίχνευση και διαχείριση περιστατικών. Τα δεδομένα που συλλέχθηκαν περιελάμβαναν δημογραφικά στοιχεία, ιστορικό πρόσφατων ταξιδιών σε πληγείσες περιοχές, στενή επαφή με πιθανό ή επιβεβαιωμένο κρούσμα COVID-19, υποκείμενες καταστάσεις, σημεία και συμπτώματα ασθένειας κατά την έναρξη, τύπο δειγμάτων από τα οποία ανιχνεύθηκε ο ιός και κλινική έκβαση. Ο ορισμός του κρούσματος του ΠΟΥ υιοθετήθηκε για παρακολούθηση: ένα επιβεβαιωμένο κρούσμα ήταν άτομο με εργαστηριακή επιβεβαίωση λοίμωξης SARS-CoV-2 (το ECDC συνέστησε δύο ξεχωριστές δοκιμές SARS-CoV-2 RT-PCR), ανεξάρτητα από κλινικά σημεία και συμπτώματα, ενώ Το πιθανό κρούσμα ήταν ένα ύποπτο κρούσμα για το οποίο ο έλεγχος για SARS-CoV-2 ήταν ασαφής ή θετικός χρησιμοποιώντας μια ανάλυση παν-κορωνοϊού [8] . Έως τις 31 Ιανουαρίου 2020, 47 εργαστήρια σε 31 χώρες, συμπεριλαμβανομένων 38 εργαστηρίων σε 24 χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης και του Ευρωπαϊκού Οικονομικού Χώρου (ΕΕ/ΕΟΧ), είχαν διαθέσιμη διαγνωστική ικανότητα για τον SARS-CoV-2 (σχεδόν το 60% των χωρών στην ευρωπαϊκή ΠΟΥ Περιφέρεια), με ρυθμίσεις διασυνοριακής αποστολής για πολλούς από αυτούς που δεν διαθέτουν εγχώρια ικανότητα δοκιμών. Οι υπόλοιπες έξι χώρες της ΕΕ/ΕΟΧ αναμενόταν να έχουν διαθέσιμα διαγνωστικά τεστ έως τα μέσα Φεβρουαρίου [9] . Στις 09:00 της 21ης Φεβρουαρίου 2020, αναφέρθηκαν 47 επιβεβαιωμένα κρούσματα COVID-19 στην Ευρωπαϊκή Περιφέρεια του ΠΟΥ και ένα από αυτά περιπτώσεις είχαν πεθάνει [4] . Στοιχεία για 38 από αυτές τις περιπτώσεις (δηλ. όλα εκτός από τα εννέα που αναφέρθηκαν στο ΗΒ) περιλαμβάνονται σε αυτήν την ανάλυση. Τα τρία πρώτα κρούσματα που εντοπίστηκαν αναφέρθηκαν στη Γαλλία στις 24 Ιανουαρίου 2020 και είχαν έναρξη συμπτωμάτων στις 17, 19 και 23 Ιανουαρίου αντίστοιχα [10] . Ο πρώτος θάνατος αναφέρθηκε στις 15 Φεβρουαρίου στη Γαλλία. Στις 21 Φεβρουαρίου, εννέα χώρες είχαν αναφέρει κρούσματα (Σχήμα): Βέλγιο (1), Φινλανδία (1), Γαλλία (12), Γερμανία (16), Ιταλία (3), Ρωσία (2), Ισπανία (2), Σουηδία (1) και το ΗΒ (9 -δεν περιλαμβάνονται περαιτέρω). Ο τόπος μόλυνσης (αξιολογήθηκε σε εθνικό επίπεδο με βάση μια περίοδο επώασης που θεωρείται ότι είναι έως 14 ημέρες [11] , ιστορικό ταξιδιού και επαφή με πιθανά ή επιβεβαιωμένα κρούσματα σύμφωνα με ο ορισμός κρουσμάτων) αναφέρθηκε για 35 κρούσματα (αγνοούνται για τρία κρούσματα), εκ των οποίων τα 14 μολύνθηκαν στην Κίνα (επαρχία Χουμπέι: 10 περιπτώσεις. Επαρχία Shandong: μία περίπτωση? επαρχία δεν αναφέρθηκε για τρία κρούσματα). Τα υπόλοιπα 21 κρούσματα μολύνθηκαν στην Ευρώπη. Από αυτά, 14 συνδέθηκαν με ένα σύμπλεγμα στη Βαυαρία της Γερμανίας και επτά με ένα σύμπλεγμα στην Haute-Savoie της Γαλλίας [12, 13] . Περιστατικά από το σύμπλεγμα των Βαυαρών αναφέρθηκαν από τη Γερμανία και την Ισπανία, ενώ κρούσματα από το σύμπλεγμα της Haute-Savoie αναφέρθηκαν από τη Γαλλία Όλα εκτός από δύο νοσηλεύτηκαν (35 από τα 37 όπου αναφέρθηκαν πληροφορίες για νοσηλεία), αν και είναι πιθανό ότι τα περισσότερα νοσηλεύτηκαν για την απομόνωση του ατόμου παρά λόγω σοβαρής ασθένειας. Ο χρόνος από την έναρξη των συμπτωμάτων έως τη νοσηλεία (και την απομόνωση) κυμαινόταν μεταξύ 0 και 10 ημερών με μέσο όρο 3,7 ημέρες (αναφέρθηκαν για 29 περιπτώσεις). Ο μέσος αριθμός ημερών μέχρι τη νοσηλεία ήταν 2,5 ημέρες για τα κρούσματα που εισήχθησαν από την Κίνα, αλλά 4,6 ημέρες για τα μολυσμένα στην Ευρώπη. Αυτό ήταν ως επί το πλείστον αποτέλεσμα των καθυστερήσεων στον εντοπισμό των περιπτώσεων δεικτών των δύο συστάδων στη Γαλλία και τη Γερμανία. Στη γερμανική ομάδα, για παράδειγμα, τα τρία πρώτα κρούσματα που εντοπίστηκαν τοπικά νοσηλεύτηκαν κατά μέσο όρο 5,7 ημέρες, ενώ τα επόμενα έξι χρειάστηκαν μόνο κατά μέσο όρο 2 ημέρες για να νοσηλευτούν. Τα συμπτώματα στο σημείο της διάγνωσης αναφέρθηκαν για 31 περιπτώσεις. Δύο περιπτώσεις ήταν ασυμπτωματικές και παρέμειναν έτσι έως ότου το τεστ ήταν αρνητικό. Τα ασυμπτωματικά περιστατικά εξετάστηκαν ως μέρος του προσυμπτωματικού ελέγχου μετά τον επαναπατρισμό και κατά τη διάρκεια της ανίχνευσης επαφής αντίστοιχα. Από τους υπόλοιπους 29, 20 ανέφεραν πυρετό, 14 ανέφεραν βήχα και οκτώ ανέφεραν αδυναμία. Πρόσθετα συμπτώματα που αναφέρθηκαν περιελάμβαναν πονοκεφάλους (6 περιπτώσεις), πονόλαιμο (2), ρινόρροια (2), δύσπνοια (2), μυαλγία (1), διάρροια (1) και ναυτία (1). Ο πυρετός αναφέρθηκε ως το μοναδικό σύμπτωμα για εννέα περιπτώσεις. Σε 16 από τις 29 συμπτωματικές περιπτώσεις, τα συμπτώματα κατά τη διάγνωση ήταν σύμφωνα με τον ορισμό της περίπτωσης για οξεία αναπνευστική λοίμωξη [16] , αν και είναι πιθανό ότι οι περιπτώσεις παρουσίασαν πρόσθετα συμπτώματα μετά τη διάγνωση και αυτά δεν αναφέρθηκαν. Έχουν αναφερθεί δεδομένα για προϋπάρχουσες παθήσεις για επτά περιπτώσεις· πέντε δεν είχαν προϋπάρχουσες παθήσεις, ενώ ένας αναφέρθηκε ότι ήταν παχύσαρκος και ένας είχε προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο. Δεν υπάρχουν δεδομένα για κλινικά σημεία π.χ. δύσπνοια κλπ. αναφέρθηκαν για οποιοδήποτε από τα 38 κρούσματα. Όλα τα περιστατικά που νοσηλεύτηκαν είχαν καλοήθη κλινική εξέλιξη εκτός από τέσσερα, δύο που αναφέρθηκαν στην Ιταλία και δύο αναφέρθηκαν στη Γαλλία, και όλα εμφάνισαν ιογενή πνευμονία. Και τα τρία κρούσματα ηλικίας 65 ετών και άνω εισήχθησαν στην εντατική και χρειάστηκαν αναπνευστική υποστήριξη και ένα γαλλικό κρούσμα πέθανε. Η περίπτωση που πέθανε νοσηλεύτηκε για 21 ημέρες και χρειάστηκε εντατική θεραπεία και μηχανικός αερισμός για 19 ημέρες. Η διάρκεια νοσηλείας αναφέρθηκε για 16 περιπτώσεις με διάμεσο 13 ημέρες (εύρος: 8-23 ημέρες). Στις 21 Φεβρουαρίου 2020, τέσσερα περιστατικά εξακολουθούσαν να νοσηλεύονται. Όλα τα περιστατικά επιβεβαιώθηκαν σύμφωνα με ειδικές αναλύσεις που στοχεύουν τουλάχιστον δύο ξεχωριστά γονίδια (γονίδιο φακέλου (Ε) ως δοκιμασία διαλογής και γονίδιο RNA πολυμεράσης εξαρτώμενης από RNA (RdRp) ή νουκλεοπρωτεΐνη (N ) γονίδιο για επιβεβαίωση) [8, 17] . Οι τύποι δειγμάτων που εξετάστηκαν αναφέρθηκαν για 27 περιπτώσεις: 15 είχαν θετικά επιχρίσματα από ρινοφαρυγγικό επίχρισμα, εννέα είχαν θετικά επιχρίσματα λαιμού, τρεις περιπτώσεις είχαν θετικά πτύελα, δύο είχαν θετικό ρινικό επίχρισμα, μία περίπτωση είχε θετική ρινοφαρυγγική αναρρόφηση και μία θετική ενδοτραχειακή αναρρόφηση. Στις 09:00 της 21ης Φεβρουαρίου, λίγα κρούσματα COVID-19 είχαν εντοπιστεί στην Ευρώπη σε σύγκριση με την Ασία. Ωστόσο, η κατάσταση αναπτύσσεται ταχέως, με ένα μεγάλο ξέσπασμα που εντοπίστηκε πρόσφατα στη βόρεια Ιταλία, με μετάδοση σε αρκετούς δήμους και τουλάχιστον δύο θανάτους [18] . Στις 5 Μαρτίου 2020, υπήρχαν 4.250 περιπτώσεις συμπεριλαμβανομένων 113 θανάτων που αναφέρθηκαν σε 38 χώρες στην ευρωπαϊκή περιοχή του ΠΟΥ [19] .Στην ανάλυσή μας των πρώιμων κρουσμάτων, παρατηρήσαμε μετάδοση σε δύο γενικά πλαίσια: σποραδικά κρούσματα μεταξύ ταξιδιωτών από την Κίνα (14 περιπτώσεις ) και περιπτώσεις που απέκτησαν μόλυνση λόγω επακόλουθης τοπικής μετάδοσης στην Ευρώπη (21 περιπτώσεις). Η ανάλυσή μας δείχνει ότι ο χρόνος από την έναρξη των συμπτωμάτων έως τη νοσηλεία/απομόνωση περιστατικού ήταν περίπου 3 ημέρες μεγαλύτερος για τα τοπικά αποκτηθέντα περιστατικά από ό,τι για τα εισαγόμενα περιστατικά. Τα άτομα που επιστρέφουν από τις πληγείσες περιοχές είναι πιθανό να έχουν χαμηλό όριο για να αναζητήσουν περίθαλψη και να υποβληθούν σε εξετάσεις όταν είναι συμπτωματικά, ωστόσο οι καθυστερήσεις στον εντοπισμό των περιπτώσεων δείκτη των δύο ομάδων στη Γαλλία και τη Γερμανία σήμαιναν ότι τα τοπικά επίκτητα κρούσματα χρειάστηκαν περισσότερο χρόνο για να εντοπιστούν και να απομονωθούν. Μόλις προσδιοριστεί η έκθεση και οι επαφές εντοπιστούν και τεθούν σε καραντίνα (171 επαφές στη Γαλλία και 200 στη Γερμανία για τις ομάδες στην Haute-Savoie και τη Βαυαρία, αντίστοιχα), περαιτέρω περιπτώσεις είναι πιθανό να ανιχνευθούν γρήγορα και να απομονωθούν όταν εμφανίσουν συμπτώματα [15, 20 ] . Στη γερμανική ομάδα, για παράδειγμα, τα τρία πρώτα κρούσματα που εντοπίστηκαν τοπικά νοσηλεύτηκαν κατά μέσο όρο 5,7 ημέρες, ενώ τα ακόλουθα έξι νοσηλεύτηκαν μετά από 2 ημέρες κατά μέσο όρο. Τα τοπικά αποκτηθέντα κρούσματα απαιτούν σημαντικούς πόρους για τον εντοπισμό επαφών και την καραντίνα, και οι χώρες θα πρέπει να είναι προετοιμασμένες να διαθέσουν σημαντικούς πόρους δημόσιας υγείας κατά τη φάση περιορισμού, εάν εμφανιστούν τοπικές ομάδες στον πληθυσμό τους. Επιπλέον, η ταχεία ανταλλαγή πληροφοριών για κρούσματα και επαφές μέσω διεθνών συστημάτων κοινοποίησης, όπως ο μηχανισμός Διεθνών Κανονισμών Υγείας (IHR) και το Ευρωπαϊκό Σύστημα Έγκαιρης Προειδοποίησης και Αντίδρασης της Ευρωπαϊκής Επιτροπής είναι απαραίτητη για τον περιορισμό της διεθνούς εξάπλωσης της λοίμωξης. Όλα τα εισαγόμενα κρούσματα είχαν ιστορία ταξιδιού στην Κίνα. Αυτό ήταν συνεπές με την επιδημιολογική κατάσταση στην Ασία και υποστήριξε τη σύσταση για δοκιμή ύποπτων περιπτώσεων με ιστορικό ταξιδιού στην Κίνα και πιθανώς σε άλλες περιοχές υποτιθέμενης συνεχιζόμενης μετάδοσης στην κοινότητα. Η κατάσταση έχει εξελιχθεί γρήγορα από τότε, ωστόσο, και ο αριθμός των χωρών που ανέφεραν μετάδοση του COVID-19 αυξήθηκε γρήγορα, ιδίως με ένα μεγάλο ξέσπασμα στη βόρεια Ιταλία με 3.089 περιπτώσεις που αναφέρθηκαν στις 5 Μαρτίου [18, 19] . Οι δοκιμές ύποπτων περιπτώσεων με βάση τον γεωγραφικό κίνδυνο εισαγωγής πρέπει να συμπληρωθούν με πρόσθετες προσεγγίσεις για τη διασφάλιση της έγκαιρης ανίχνευσης της τοπικής κυκλοφορίας του COVID-19, μεταξύ άλλων μέσω δοκιμών σοβαρών οξειών αναπνευστικών λοιμώξεων σε νοσοκομεία, ανεξάρτητα από το ιστορικό ταξιδιού, όπως συνιστάται στον ορισμό των περιπτώσεων του ΠΟΥ ενημερώθηκε στις 27 Φεβρουαρίου 2020 [21] .Η κλινική εικόνα που παρατηρήθηκε στα κρούσματα στην Ευρώπη είναι αυτή μιας οξείας αναπνευστικής λοίμωξης. Ωστόσο, από τις 31 περιπτώσεις με πληροφορίες για τα συμπτώματα, οι 20 περιπτώσεις παρουσίασαν πυρετό και οι εννέα περιπτώσεις παρουσίασαν μόνο πυρετό και κανένα άλλο σύμπτωμα. Αυτά τα ευρήματα, τα οποία είναι συνεπή με άλλες δημοσιευμένες σειρές περιστατικών, ώθησαν το ECDC να συμπεριλάβει τον πυρετό μεταξύ πολλών κλινικών σημείων ή συμπτωμάτων ενδεικτικά για τον ορισμό του ύποπτου περιστατικού. Τρεις περιπτώσεις ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. Όλοι απαιτούσαν εισαγωγή στην εντατική και ήταν τουρίστες (εισαγωγές). Αυτά τα ευρήματα θα μπορούσαν να αντικατοπτρίζουν τη μέση μεγαλύτερη ηλικία του τουριστικού πληθυσμού σε σύγκριση με τις τοπικές επαφές που εκτέθηκαν σε μόλυνση στην Ευρώπη και δεν μας επιτρέπουν να βγάλουμε κανένα συμπέρασμα σχετικά με το ποσοστό των σοβαρών κρουσμάτων που θα μπορούσαμε να περιμένουμε στον γενικό πληθυσμό της Ευρώπης. Παρόλα αυτά, το εύρημα των ηλικιωμένων ατόμων που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο σοβαρής κλινικής πορείας είναι σύμφωνο με τα στοιχεία από κινεζικές σειρές περιπτώσεων που έχουν δημοσιευθεί μέχρι στιγμής, αν και η πλειονότητα των λοιμώξεων στην Κίνα ήταν ήπιες [22, 23] . Αυτή η προκαταρκτική ανάλυση βασίζεται σχετικά με τα πρώτα αναφερόμενα κρούσματα COVID-19 στην Ευρωπαϊκή Περιφέρεια του ΠΟΥ. Δεδομένου του μικρού μεγέθους δείγματος και της περιορισμένης πληρότητας για ορισμένες μεταβλητές, όλα τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Με αυξανόμενο αριθμό περιπτώσεων στην Ευρώπη, τα δεδομένα από την επιτήρηση και τις έρευνες στην περιοχή μπορούν να βασιστούν στα στοιχεία από χώρες της Ασίας που αντιμετωπίζουν περισσότερα ευρεία μετάδοση, ιδιαίτερα στο φάσμα της νόσου και στο ποσοστό των λοιμώξεων με σοβαρή έκβαση [22] . Η κατανόηση της σοβαρότητας της λοίμωξης είναι ζωτικής σημασίας για να βοηθήσει στον σχεδιασμό των επιπτώσεων στο σύστημα υγειονομικής περίθαλψης και στον ευρύτερο πληθυσμό. Οι ορολογικές μελέτες είναι ζωτικής σημασίας για την κατανόηση του ποσοστού των περιπτώσεων που είναι ασυμπτωματικές. Η νοσοκομειακή επιτήρηση θα μπορούσε να βοηθήσει στην εκτίμηση της επίπτωσης σοβαρών περιπτώσεων και στον εντοπισμό παραγόντων κινδύνου για τη σοβαρότητα και τον θάνατο. Τα καθιερωμένα συστήματα νοσοκομειακής επιτήρησης που εφαρμόζονται για τη γρίπη και άλλες ασθένειες στην Ευρώπη ενδέχεται να επεκταθούν για το σκοπό αυτό. Επιπλέον, ορισμένες χώρες στην Ευρώπη προσαρμόζονται και, σε ορισμένες περιπτώσεις, χρησιμοποιούν ήδη υπάρχοντα συστήματα επιτήρησης της γρίπης βασισμένα στην πρωτοβάθμια φροντίδα φρουρού για την ανίχνευση της κοινοτικής μετάδοσης του SARS-CoV-2. Αυτή η προσέγγιση θα χρησιμοποιηθεί παγκοσμίως για να βοηθήσει στον εντοπισμό αποδεικτικών στοιχείων εκτεταμένης μετάδοσης από την κοινότητα και, εάν η εξάπλωση και ο περιορισμός του ιού δεν κριθούν πλέον εφικτές, για την παρακολούθηση της έντασης μετάδοσης της νόσου, των τάσεων και της γεωγραφικής της εξάπλωσης. Απαιτείται πρόσθετη έρευνα για τη συμπλήρωση των δεδομένων επιτήρησης να αναπτύξουν γνώσεις σχετικά με τη μεταδοτική περίοδο, τους τρόπους μετάδοσης, τους βασικούς και αποτελεσματικούς αριθμούς αναπαραγωγής και την αποτελεσματικότητα των επιλογών πρόληψης και διαχείρισης περιστατικών, επίσης σε περιβάλλοντα εκτός Κίνας. Τέτοιες ειδικές μελέτες διεξάγονται παγκοσμίως, συμπεριλαμβανομένης μιας μελέτης κοόρτης σε πολίτες που επαναπατρίστηκαν από την Κίνα στην Ευρώπη, με στόχο την παρέκταση της επίπτωσης της νόσου και των παραγόντων κινδύνου για μόλυνση σε περιοχές με κοινοτική μετάδοση. Οι χώρες μαζί με το ECDC και τον ΠΟΥ, θα πρέπει να χρησιμοποιήσουν όλες τις ευκαιρίες για να αντιμετωπίσουν αυτά τα ζητήματα με συντονισμένο τρόπο σε ευρωπαϊκό και παγκόσμιο επίπεδο. παρείχαν στοιχεία στο περίγραμμα, πολλαπλές εκδόσεις του χειρογράφου και έδωσαν έγκριση στο τελικό προσχέδιο.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 8110,
"text": "Από τους υπόλοιπους 29, 20 ανέφεραν πυρετό, 14 ανέφεραν βήχα και οκτώ ανέφεραν αδυναμία. Πρόσθετα συμπτώματα που αναφέρθηκαν περιελάμβαναν πονοκεφάλους (6 περιπτώσεις), πονόλαιμο (2), ρινόρροια (2), δύσπνοια (2), μυαλγία (1), διάρροια (1) και ναυτία (1)"
}
],
"id": 3820,
"question": "Ποια συμπτώματα αναφέρθηκαν;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 1859,
"text": "27 Ιανουαρίου 2020"
}
],
"id": 3793,
"question": "Πότε εφαρμόστηκε η επιτήρηση του COVID στην περιοχή της Ευρώπης;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 4941,
"text": "47"
}
],
"id": 3794,
"question": "Μέχρι τις 21 Φεβρουαρίου, πόσα κρούσματα αναφέρθηκαν;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 2316,
"text": "25"
}
],
"id": 3797,
"question": "Πόσοι ήταν άντρες;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 10540,
"text": "4.250"
}
],
"id": 3798,
"question": "Πόσα κρούσματα υπήρχαν στις 5 Μαρτίου;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 2446,
"text": "12 Ιανουαρίου 2020"
}
],
"id": 3799,
"question": "Πότε μοιράστηκαν οι κινεζικές αρχές την αλληλουχία ενός νέου κοροναϊού;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 2734,
"text": "νόσος του κορωνοϊού 2019 (COVID-19)"
}
],
"id": 3800,
"question": "Πώς ονομάζεται η ασθένεια που προκαλείται αγοράστε SARS-COV-2;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 5916,
"text": "15 Φεβρουαρίου"
}
],
"id": 3808,
"question": "Πότε σημειώθηκε ο πρώτος θάνατος που αναφέρθηκε στη Γαλλία;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 6260,
"text": "έως 14 ημέρες ["
}
],
"id": 3809,
"question": "Ποια είναι η εικαζόμενη περίοδος επώασης;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 6650,
"text": "14 συνδέθηκαν με ένα σύμπλεγμα στη Βαυαρία της Γερμανίας και επτά με ένα σύμπλεγμα στην Haute-Savoie της Γαλλίας"
}
],
"id": 3811,
"question": "Ποια μέρη συνδέθηκαν με αυτά;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 7209,
"text": "κυμαινόταν μεταξύ 0 και 10 ημερών με μέσο όρο 3,7 ημέρες"
}
],
"id": 3814,
"question": "Ποιος ήταν ο χρόνος από την έναρξη έως τη νοσηλεία;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 7300,
"text": "Ο μέσος αριθμός ημερών μέχρι τη νοσηλεία ήταν 2,5 ημέρες για τα κρούσματα που εισήχθησαν από την Κίνα, αλλά 4,6 ημέρες για τα μολυσμένα στην Ευρώπη."
}
],
"id": 3815,
"question": "Ποια ήταν η διάρκεια της νοσηλείας;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 7449,
"text": "Αυτό ήταν ως επί το πλείστον αποτέλεσμα των καθυστερήσεων στον εντοπισμό των περιπτώσεων δεικτών των δύο συστάδων στη Γαλλία και τη Γερμανία. Στη γερμανική ομάδα, για παράδειγμα, τα τρία πρώτα κρούσματα που εντοπίστηκαν τοπικά νοσηλεύτηκαν κατά μέσο όρο 5,7 ημέρες, ενώ τα επόμενα έξι χρειάστηκαν μόνο κατά μέσο όρο 2 ημέρες για να νοσηλευτούν."
}
],
"id": 3816,
"question": "Γιατί ήταν αυτό;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 13671,
"text": "31 περιπτώσεις"
}
],
"id": 3817,
"question": "Πόσες περιπτώσεις ανέφεραν συμπτώματα σε αυτό το σημείο;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 7865,
"text": "Δύο περιπτώσεις"
}
],
"id": 3818,
"question": "Πόσες περιπτώσεις ήταν ασυμπτωματικές;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 13764,
"text": "εννέα περιπτώσεις"
}
],
"id": 3821,
"question": "Για πόσες περιπτώσεις ο πυρετός αναφέρθηκε ως το μοναδικό σύμπτωμα;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 8433,
"text": "Σε 16 από τις 29 συμπτωματικές περιπτώσεις"
}
],
"id": 3822,
"question": "Σε πόσες περιπτώσεις τα συμπτώματα κατά τη διάγνωση ήταν σύμφωνα με τον ορισμό της περίπτωσης για οξεία αναπνευστική λοίμωξη;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 8758,
"text": "επτά περιπτώσεις"
}
],
"id": 3823,
"question": "Πόσες περιπτώσεις είχαν δεδομένα για προϋπάρχουσες καταστάσεις;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 8776,
"text": "πέντε"
}
],
"id": 3824,
"question": "Πόσες περιπτώσεις δεν είχαν προϋπάρχουσες συνθήκες;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 9358,
"text": "νοσηλεύτηκε για 21 ημέρες και χρειάστηκε εντατική θεραπεία και μηχανικός αερισμός για 19 ημέρες"
}
],
"id": 3830,
"question": "Τι έγινε με την υπόθεση που πέθανε;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 13135,
"text": "Οι δοκιμές ύποπτων περιπτώσεων με βάση τον γεωγραφικό κίνδυνο εισαγωγής πρέπει να συμπληρωθούν με πρόσθετες προσεγγίσεις για τη διασφάλιση της έγκαιρης ανίχνευσης της τοπικής κυκλοφορίας του COVID-19, μεταξύ άλλων μέσω δοκιμών σοβαρών οξειών αναπνευστικών λοιμώξεων σε νοσοκομεία, ανεξάρτητα από το ιστορικό ταξιδιού, όπως συνιστάται στον ορισμό των περιπτώσεων του ΠΟΥ ενημερώθηκε στις 27 Φεβρουαρίου 2020"
}
],
"id": 3839,
"question": "Ποιες δοκιμές και ανίχνευση χρειάζονται;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 15442,
"text": "να βοηθήσει στον σχεδιασμό των επιπτώσεων στο σύστημα υγειονομικής περίθαλψης και στον ευρύτερο πληθυσμό."
}
],
"id": 3841,
"question": "Γιατί είναι κρίσιμη η κατανόηση της σοβαρότητας της μόλυνσης;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Frontiers στην αντιιική θεραπεία και ανοσοθεραπεία μια «Κοιλάδα του Θανάτου» 1,2 όχι λιγότερο, μεταξύ των διευρυνόμενων βημάτων στη θεμελιώδη βιοϊατρική έρευνα και της ασύμμετρης εμβέλειάς τους στην κλινική. Οι υδραυλικές εργασίες για τη χρηματοδότηση της έρευνας και τους αγωγούς ανάπτυξης μέσω πρόσφατων αλλαγών στη δομή της κρατικής χρηματοδότησης, 2 νέων δημόσιων και ιδιωτικών κοινοπραξιών και εξειδικευμένων προπτυχιακών και μεταπτυχιακών μαθημάτων στοχεύουν τώρα να ενσωματώσουν διαδρομές στη μετάφραση στα πρώτα στάδια. Αντικατοπτρίζοντας αυτή τη μετατόπιση, ο αριθμός των δημοσιεύσεων βιοϊατρικής έρευνας που στοχεύουν σε «μεταφραστικές» έννοιες έχει αυξηθεί εκθετικά, αυξήθηκε κατά 1800% μεταξύ 2003 και 2014 3 και συνεχίζει να αυξάνεται ραγδαία μέχρι σήμερα. Τροφοδοτούμενη από τη διαθεσιμότητα νέων τεχνολογιών έρευνας, καθώς και από την αλλαγή των ασθενειών, του κόστους και άλλων πιεστικών ζητημάτων της εποχής μας, η περαιτέρω ανάπτυξη σε αυτόν τον συναρπαστικό χώρο θα συνεχιστεί αναμφίβολα. Παρά τις πρόσφατες προόδους στον θεραπευτικό έλεγχο της λειτουργίας του ανοσοποιητικού και της ιογενούς λοίμωξης, οι τρέχουσες θεραπείες είναι συχνά δύσκολο να αναπτυχθούν, δαπανηρές στην ανάπτυξη και εύκολη επιλογή για μεταλλάκτες που προσδίδουν αντίσταση. Διαμορφωμένη από την ανοσολογική «φυλή εξοπλισμών» του ξενιστή και μετριασμένη στη σφυρηλάτηση του βαθιού χρόνου, η βιοποικιλότητα του κόσμου μας αξιοποιείται όλο και περισσότερο για νέες βιοτεχνολογίες και θεραπευτικές μεθόδους. Ταυτόχρονα, μια στροφή προς τις αντιικές θεραπείες προσανατολισμένες στον ξενιστή βρίσκεται σε εξέλιξη. Σε αυτό το Ειδικό Χαρακτηριστικό Κλινικής & Μεταφραστικής Ανοσολογίας, παρουσιάζω ένα στρατηγικό όραμα που ενσωματώνει αυτά τα θέματα για τη δημιουργία νέων, αποτελεσματικών, οικονομικών και ισχυρών αντιιικών θεραπειών και ανοσοθεραπειών, έχοντας κατά νου τόσο την πραγματικότητα όσο και τις ευκαιρίες που παρέχονται στους ερευνητές που εργάζονται στον μεταβαλλόμενο κόσμο μας. Ανοίγοντας αυτήν την Ειδική λειτουργία του CTI, περιγράφω τρόπους με τους οποίους μπορούν να επιλυθούν αυτά τα ζητήματα αξιοποιώντας δημιουργικά τα λεγόμενα «δυνατά σημεία» των ιών. Ο πολυμερισμός του ιικού RNA και η αντίστροφη μεταγραφή καθιστούν δυνατή την αντίσταση στη θεραπεία προσδίδοντας εξαιρετική γενετική ποικιλομορφία. Ωστόσο, αυτές οι ακριβείς διαδικασίες περιορίζουν τελικά τη μολυσματικότητα του ιού περιορίζοντας έντονα τα μεγέθη του γονιδιώματος του ιού και την ενσωμάτωσή τους σε νέες πληροφορίες. Επινοώ αυτό το εξελικτικό δίλημμα το «παράδοξο της οικονομίας της πληροφορίας». Πολλοί ιοί προσπαθούν να επιλύσουν αυτό το πρόβλημα με το χειρισμό πολυλειτουργικών ή πολλαπλών εργασιών πρωτεϊνών κυττάρων ξενιστή (MMHPs), μεγιστοποιώντας έτσι την ανατροπή του ξενιστή και τη μολυσματικότητα του ιού με ελάχιστο κόστος πληροφόρησης. 4 Υποστηρίζω ότι αυτό εκθέτει μια «αχίλλειο πτέρνα» που μπορεί να στοχευτεί με ασφάλεια μέσω θεραπειών προσανατολισμένων στον ξενιστή για να επιβάλει καταστροφικά εμπόδια πληροφόρησης και φυσικής κατάστασης στην επιλογή μεταλλαγμένων διαφυγής. Επιπλέον, δεδομένου ότι τα MMHP είναι συχνά διατηρημένοι στόχοι εντός και μεταξύ των οικογενειών ιών, οι θεραπείες στόχευσης MMHP μπορεί να επιδεικνύουν τόσο ισχυρή όσο και ευρέως φάσματος αντιική αποτελεσματικότητα. Η επίτευξη αυτού μέσω της επαναχρησιμοποίησης φαρμάκων θα σπάσει τον φαύλο κύκλο της κλιμάκωσης του κόστους θεραπευτικής ανάπτυξης και της ασήμαντης επιλογής μεταλλαγμένων διαφυγής, τόσο γρήγορα όσο και σε πολλαπλά σημεία. Συζητώ επίσης εναλλακτικές μεταμεταφραστικές και βασισμένες σε RNA αντιικές προσεγγίσεις, σχεδιαστικά εμβόλια, ανοσοθεραπεία και το αναδυόμενο πεδίο της νεοϊολογίας. 4 Αναμένω ότι οι διεθνείς προσπάθειες σε αυτούς τους τομείς την επόμενη δεκαετία θα επιτρέψουν την αξιοποίηση χρήσιμων νέων βιολογικών λειτουργιών και διεργασιών, μεθόδων ελέγχου των λοιμώξεων και την ανάπτυξη συμβιωτικών ή υποκλινικών ιών σε νέες θεραπείες και βιοτεχνολογίες που είναι τόσο ζωτικής σημασίας. , τα παθογόνα διεγείρουν την έκφραση πολλών φλεγμονωδών παραγόντων του ξενιστή που υποστηρίζουν τη στρατολόγηση και την ενεργοποίηση των ανοσοκυττάρων. Από την άλλη πλευρά, αυτή η ίδια διαδικασία προκαλεί επίσης ανοσοπαθολογία όταν παραταθεί ή απορυθμιστεί. 5 Στη συνεισφορά τους σε αυτό το Ειδικό Χαρακτηριστικό, οι Yoshinaga και Takeuchi εξετάζουν τις ενδογενείς πρωτεΐνες δέσμευσης RNA (RBPs) που ελέγχουν μετά τη μεταγραφή την έκφραση κρίσιμων φλεγμονωδών παραγόντων σε διάφορους ιστούς και τις πιθανές θεραπευτικές τους εφαρμογές. 6 Αυτά τα RBP περιλαμβάνουν τριστετραπρολίνη και AUF1, τα οποία προάγουν την αποικοδόμηση του mRNA που περιέχει πλούσιο σε στοιχείο AU (ARE). μέλη των οικογενειών Roquin και Regnase, τα οποία αντίστοιχα προάγουν ή επιδρούν στην αποικοδόμηση των mRNA που φιλοξενούν δομές βρόχου στελέχους. και τον ολοένα και πιο εμφανή ρόλο του μηχανισμού μεθυλίωσης RNA στον έλεγχο της σταθερότητας του φλεγμονώδους mRNA. Αυτές οι δραστηριότητες λαμβάνουν χώρα σε διάφορα υποκυτταρικά διαμερίσματα και ρυθμίζονται διαφορετικά κατά τη διάρκεια της μόλυνσης. Με αυτόν τον τρόπο, τα RBP που αποσταθεροποιούν το mRNA αποτελούν «φρένο» στο ανοσοποιητικό σύστημα, το οποίο μπορεί τελικά να αντιμετωπιστεί θεραπευτικά. Αναμένω ότι οι συνεχείς προσπάθειες σε αυτόν τον τομέα θα οδηγήσουν σε νέες μεθόδους ανάκτησης του ελέγχου της φλεγμονής στην αυτοάνοση, επιλεκτική ενίσχυση της ανοσίας στην ανοσοθεραπεία και ρύθμιση της σύνθεσης RNA και της αναπαραγωγής του ιού κατά τη διάρκεια της μόλυνσης. Ένα άλλο mRNA υπό μεταγραφική ρύθμιση από το Regnase-1 και το Roquin είναι Η φουρίνη, η οποία κωδικοποιεί μια συντηρημένη προπρωτεΐνη κονβερτάση, ζωτικής σημασίας για την ανθρώπινη υγεία και ασθένειες. Το Furin, μαζί με άλλα μέλη της οικογένειας PCSK, εμπλέκεται ευρέως στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού, τον καρκίνο και την είσοδο, ωρίμανση ή απελευθέρωση μιας ευρείας σειράς εξελικτικά διαφορετικών ιών, συμπεριλαμβανομένων των ιών των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV), της γρίπης (IAV), του Έμπολα (EboV), του δάγκειου πυρετού. (DenV) και τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV). Εδώ, οι Braun και Sauter εξετάζουν τους ρόλους της φουρίνης σε αυτές τις διαδικασίες, καθώς και την ιστορία και το μέλλον των θεραπευτικών στόχων της φουρίνης. 7 Συζητούν επίσης την πρόσφατη εργασία τους που αποκαλύπτει πώς δύο παράγοντες που προκαλούνται από IFN εμφανίζουν ευρέως φάσματος αναστολή του IAV, της ιλαράς (MV), του Zika (ZikV) και του HIV καταστέλλοντας τη δραστηριότητα της φουρίνης. 8 Κατά τη διάρκεια της επόμενης δεκαετίας, αναμένω να δω μια ολοένα λεπτότερη χωροχρονική ανάλυση θεραπειών προσανατολισμένων στον ξενιστή για την επίτευξη ασφαλών, αποτελεσματικών και ευρέος φάσματος αλλά και οικονομικά αποδοτικές θεραπείες για κλινική χρήση. Η αυξανόμενη αφθονία προσιτών, ευαίσθητων, υψηλής απόδοσης αλληλουχίας γονιδιώματος Οι τεχνολογίες οδήγησαν σε μια πρόσφατη έκρηξη στη μεταγονιδιωματική και την καταλογογράφηση του μικροβιώματος του κόσμου μας. Το MinION nanopore sequencer είναι μια από τις πιο πρόσφατες καινοτομίες σε αυτόν τον χώρο, που επιτρέπει την άμεση αλληλουχία σε μια μινιατούρα μορφής με ελάχιστη προετοιμασία δείγματος και έναν φορητό υπολογιστή καταναλωτικής ποιότητας. Ο Nakagawa και οι συνεργάτες του εδώ αναφέρουν τα τελευταία τους πειράματα χρησιμοποιώντας αυτό το σύστημα, βελτιώνοντας περαιτέρω την απόδοσή του για χρήση σε περιβάλλοντα με φτωχούς πόρους για διαγνώσεις μηνιγγίτιδας. 9 Ενώ η άμεση αλληλούχιση του ιικού γονιδιωματικού RNA είναι πρόκληση, αυτό το σύστημα χρησιμοποιήθηκε πρόσφατα για την άμεση αλληλούχιση ενός γονιδιώματος ιού RNA (IAV) για πρώτη φορά. 10 Αναμένω ότι περαιτέρω βελτιώσεις στην απόδοση τέτοιων συσκευών την επόμενη δεκαετία θα μεταμορφώσουν τις προσπάθειες επιτήρησης του ιού, η σημασία των οποίων υπογραμμίστηκε από τα πρόσφατα κρούσματα του EboV και του νέου κοροναϊού (nCoV / COVID-19), επιτρέποντας την ταχεία ανάπτυξη αντιιικών θεραπειών που λάβετε υπόψη τις μεταλλάξεις που προσδίδουν αντοχή. Δεκαετίες βασικής ανοσολογικής έρευνας παρείχαν μια σχεδόν πλήρη εικόνα των κύριων οπλισμών στο ανθρώπινο οπλοστάσιο κατά των ιών. Ωστόσο, αυτή η εστίαση στις άμυνες και τις παθολογίες των θηλαστικών έχει παραγκωνίσει την εξέταση των τύπων και των ρόλων των ιών και των αντιικών άμυνων που υπάρχουν σε όλη τη βιόσφαιρά μας. Ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι το αντιιικό ανοσοποιητικό σύστημα CRISPR/Cas των προκαρυωτών, το οποίο τώρα επαναπροσδιορίζεται ως μια επαναστατική βιοτεχνολογία γονιδιακής επεξεργασίας σε φυτά και ζώα. 11 Μια άλλη είναι η αρχαία γενεαλογία των νουκλεοκυτταροσολικών μεγάλων ιών DNA (NCLDVs), οι οποίοι είναι αναδυόμενα ανθρώπινα παθογόνα που διαθέτουν τεράστια γονιδιώματα μεγέθους έως και πολλών μεγαβάσεων που κωδικοποιούν εκατοντάδες πρωτεΐνες με μοναδικές και άγνωστες λειτουργίες. 12 Επιπλέον, είναι γνωστοί εκατοντάδες ιοί που μολύνουν τον άνθρωπο και τα πτηνά, όπως το στέλεχος H5N1 IAV, αλλά οι πρόσφατες προσπάθειες δείχνουν ότι ο πραγματικός αριθμός μπορεί να είναι εκατομμύρια και πολλά να φιλοξενούν ζωονοσογόνους παράγοντες. 13 Είναι ολοένα και πιο σαφές ότι οι αλληλεπιδράσεις ιού-ξενιστή έχουν δημιουργήσει μια πραγματικά τεράστια αλλά ελάχιστα κατανοητή και αναξιοποίητη βιοποικιλότητα. Κλείνοντας αυτό το Special Feature, ο Watanabe και ο Kawaoka επεξεργάζονται τη νεοϊολογία, ένα αναδυόμενο πεδίο που ασχολείται με την καταλογογράφηση και τον χαρακτηρισμό αυτής της βιοποικιλότητας μέσω μιας παγκόσμιας κοινοπραξίας. 14 Προβλέπω ότι αυτές οι προσπάθειες θα ξεκλειδώσουν έναν τεράστιο πλούτο βιοποικιλότητας που δεν έχει εξερευνηθεί, οδηγώντας σε βιοτεχνολογίες και θεραπείες που αξιοποιούν τις αλληλεπιδράσεις ξενιστή-ιού που αναπτύχθηκαν σε όλη την εξέλιξη. πολύ συχνά πέφτουν μαζί τους. Το να μας εμπιστεύονται οι πόροι και η προσδοκία για τη σύλληψη, την παροχή και τη διαβίβαση μερισμάτων στην κοινωνία είναι πολύτιμο και επιδιωκόμενο με ανυπομονησία σε κάθε στάδιο της σταδιοδρομίας μας. Παρ' όλα αυτά, ο δρόμος προς την ερευνητική μετάφραση είναι λυγερός και στηρίζεται σε μια βάση βασικής έρευνας. Η υποστήριξη της συνεργασίας βιομηχανίας-ακαδημαϊκών και η καλλιέργεια ταλέντων και δεξιοτήτων στην περιοχή Ινδο-Ειρηνικού είναι δύο από τους τέσσερις πυλώνες της Εθνικής Ατζέντας Καινοτομίας και Επιστήμης. 2 Αυτά πλαισιώνουν τις Προτεραιότητες Ιατρικής Έρευνας και Καινοτομίας της Αυστραλίας, οι οποίες περιλαμβάνουν τη μικροβιακή αντοχή, την παγκόσμια υγεία και ασφάλεια υγείας, τον επαναπροσδιορισμό φαρμάκων και τη μεταφραστική ερευνητική υποδομή, 15 που αποτυπώνουν πολλά από τα βασικά στοιχεία αυτού του Ειδικού Χαρακτηριστικού CTI. Η δημιουργία βιώσιμων διεθνών σχέσεων που ενσωματώνουν ποικίλη τεχνογνωσία είναι απαραίτητη για την επίτευξη αυτών των αποτελεσμάτων. Για το σκοπό αυτό, το NHMRC έλαβε πρόσφατα μέτρα στο πλαίσιο της Διεθνούς Στρατηγικής Δέσμευσης 16 για να αυξήσει τη συνεργασία με τους ομολόγους του στο εξωτερικό. Σε αυτά περιλαμβάνονται η Ιαπωνική Υπηρεσία Ιατρικής Έρευνας και Ανάπτυξης (AMED), η οποία είναι επιφορτισμένη με τη μετάφραση των αποτελεσμάτων της βιοϊατρικής έρευνας αυτής της χώρας. Δεδομένων των αμοιβαίων προσπαθειών για την επιτάχυνση της διμερούς δέσμευσης που βρίσκεται σε εξέλιξη, 17 οι προοπτικές για νέους τομείς διεθνούς συνεργασίας και κινητικότητας δεν ήταν ποτέ πιο συναρπαστικές ούτε επείγουσες. Έχοντας υπόψη τα παραπάνω, όλες οι συνεισφορές σε αυτό το Ειδικό χαρακτηριστικό του CTI επέλεξα από έρευνα που παρουσιάστηκε από συναδέλφους προσκεκλημένους στα συνέδρια Awaji International Forum on Infection and Immunity (AIFII) 2018 και Consortium of Biological Sciences (ConBio) 2018 στην Ιαπωνία. Τόσο η Αυστραλία όσο και η Ιαπωνία έχουν ισχυρές παραδόσεις στην ανοσολογία και σε συναφείς κλάδους, και προβλέπω ότι η ποσότητα, η ποιότητα και η σημασία της διμερούς μας συνεργασίας θα επιταχυνθούν γρήγορα βραχυπρόθεσμα έως μεσοπρόθεσμα. Επεκτείνοντας και αξιοποιώντας συνεργατικά τις αντίστοιχες ερευνητικές δυνάμεις μας, οι προσπάθειές μας μπορεί ακόμη να λύσουν τα πολλά πιεστικά ζητήματα ασθενειών, κόστους και άλλων βιωσιμότητας της εποχής μας.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 51,
"text": "μια «Κοιλάδα του Θανάτου» 1,2 όχι λιγότερο, μεταξύ των διευρυνόμενων βημάτων στη θεμελιώδη βιοϊατρική έρευνα και της ασύμμετρης εμβέλειάς τους στην κλινική"
}
],
"id": 4123,
"question": "Ποια αυξανόμενη δυσσύνδεση έχει παρατηρηθεί;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 2098,
"text": "αξιοποιώντας δημιουργικά τα λεγόμενα «δυνατά σημεία» των ιών. Ο πολυμερισμός του ιικού RNA και η αντίστροφη μεταγραφή καθιστούν δυνατή την αντίσταση στη θεραπεία προσδίδοντας εξαιρετική γενετική ποικιλομορφία"
}
],
"id": 4126,
"question": "Ποιοι τρόποι επίλυσης των προβλημάτων περιγράφονται;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 2392,
"text": "περιορίζοντας έντονα τα μεγέθη του γονιδιώματος του ιού και την ενσωμάτωσή τους σε νέες πληροφορίες"
}
],
"id": 4127,
"question": "Πώς αυτές οι ακριβείς διαδικασίες περιορίζουν τελικά τη μολυσματικότητα του ιού;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 2530,
"text": "«παράδοξο της οικονομίας της πληροφορίας»."
}
],
"id": 4128,
"question": "Πώς επινοεί ο συγγραφέας αυτό το εξελικτικό δίλημμα;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 2625,
"text": "με το χειρισμό πολυλειτουργικών ή πολλαπλών εργασιών πρωτεϊνών κυττάρων ξενιστή (MMHPs), μεγιστοποιώντας έτσι την ανατροπή του ξενιστή και τη μολυσματικότητα του ιού με ελάχιστο κόστος πληροφόρησης."
}
],
"id": 4129,
"question": "Πώς το επιλύουν πολλοί ιοί;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 3078,
"text": "δεδομένου ότι τα MMHP είναι συχνά διατηρημένοι στόχοι εντός και μεταξύ των οικογενειών ιών,"
}
],
"id": 4131,
"question": "Γιατί μπορεί οι θεραπείες που στοχεύουν το MMHP να παρουσιάζουν τόσο ισχυρή όσο και ευρέως φάσματος αντιική αποτελεσματικότητα;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 3522,
"text": "εναλλακτικές μεταμεταφραστικές και βασισμένες σε RNA αντιικές προσεγγίσεις, σχεδιαστικά εμβόλια, ανοσοθεραπεία και το αναδυόμενο πεδίο της νεοϊολογίας."
}
],
"id": 4133,
"question": "Τι συζητά επίσης ο συγγραφέας;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 3998,
"text": "διεγείρουν την έκφραση πολλών φλεγμονωδών παραγόντων του ξενιστή που υποστηρίζουν τη στρατολόγηση και την ενεργοποίηση των ανοσοκυττάρων"
}
],
"id": 4138,
"question": "Τι κάνουν τα παθογόνα κατά τη μόλυνση;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 4157,
"text": "αυτή η ίδια διαδικασία προκαλεί επίσης ανοσοπαθολογία όταν παραταθεί ή απορυθμιστεί."
}
],
"id": 4139,
"question": "Ποια είναι η άλλη πλευρά;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 4548,
"text": "τριστετραπρολίνη και AUF1"
}
],
"id": 4141,
"question": "Τι περιλαμβάνεται στα RBP;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 4662,
"text": "μέλη των οικογενειών Roquin και Regnase"
}
],
"id": 4143,
"question": "Τι περιλαμβάνουν τα RBP;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 4965,
"text": "σε διάφορα υποκυτταρικά διαμερίσματα"
}
],
"id": 4147,
"question": "Πού πραγματοποιούνται αυτές οι δραστηριότητες;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 5006,
"text": "ρυθμίζονται διαφορετικά"
}
],
"id": 4148,
"question": "Τι συμβαίνει με αυτές τις δραστηριότητες κατά τη διάρκεια της μόλυνσης;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 5127,
"text": "«φρένο» στο ανοσοποιητικό σύστημα"
}
],
"id": 4149,
"question": "Με αυτόν τον τρόπο, τι αποτελούν οι RBP που αποσταθεροποιούν το mRNA;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 5698,
"text": "Furin"
}
],
"id": 4152,
"question": "Τι είναι ένα άλλο mRNA υπό μετα-μεταγραφική ρύθμιση από το Regnase-1 και το Roquin;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 6844,
"text": "μια πρόσφατη έκρηξη στη μεταγονιδιωματική και την καταλογογράφηση του μικροβιώματος του κόσμου μας."
}
],
"id": 4157,
"question": "Σε τι οδήγησε η αυξανόμενη αφθονία προσιτών, ευαίσθητων, υψηλής απόδοσης τεχνολογιών αλληλουχίας γονιδιώματος;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 8173,
"text": "εξέταση των τύπων και των ρόλων των ιών και των αντιικών άμυνων που υπάρχουν σε όλη τη βιόσφαιρά μας."
}
],
"id": 4162,
"question": "Τι έχει παραμερίσει αυτή η εστίαση στις άμυνες και τις παθολογίες των θηλαστικών;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 8407,
"text": "ως μια επαναστατική βιοτεχνολογία γονιδιακής επεξεργασίας σε φυτά και ζώα."
}
],
"id": 4163,
"question": "Πώς έχει επαναχρησιμοποιηθεί το αντιιικό ανοσοποιητικό σύστημα CRISPR/Cas των προκαρυωτών;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 8588,
"text": "αναδυόμενα ανθρώπινα παθογόνα που διαθέτουν τεράστια γονιδιώματα μεγέθους έως και πολλών μεγαβάσεων που κωδικοποιούν εκατοντάδες πρωτεΐνες με μοναδικές και άγνωστες λειτουργίες."
}
],
"id": 4165,
"question": "Ποια είναι η αρχαία καταγωγή των NCLDV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 9274,
"text": "ένα αναδυόμενο πεδίο που ασχολείται με την καταλογογράφηση και τον χαρακτηρισμό αυτής της βιοποικιλότητας μέσω μιας παγκόσμιας κοινοπραξίας."
}
],
"id": 4167,
"question": "Τι είναι η νεοϊολογία;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "1918 Γρίπη: η μητέρα όλων των πανδημιών Jeffery K. Taubenberger» και David M. Morens1-Η «ισπανική» πανδημία γρίπης του 1918-1919, η οποία προκάλεσε :50 εκατομμύρια θανάτους παγκοσμίως, παραμένει δυσοίωνη προειδοποίηση για τη δημόσια υγεία. Πολλά ερωτήματα σχετικά με την προέλευσή του, τα ασυνήθιστα επιδημιολογικά χαρακτηριστικά του και τη βάση της παθογένειάς του παραμένουν αναπάντητα. Ως εκ τούτου, οι επιπτώσεις της πανδημίας στη δημόσια υγεία παραμένουν αμφίβολες, καθώς τώρα αντιμετωπίζουμε τη φοβερή εμφάνιση πανδημίας που προκαλείται από τον H5N1 ή άλλο ιό. Ωστόσο, αναδύονται νέες πληροφορίες σχετικά με τον ιό του 1918, για παράδειγμα, αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος από ιστούς αρχειακής αυτοψίας. Όμως, το ιικό γονιδίωμα από μόνο του είναι απίθανο να δώσει απαντήσεις σε ορισμένα κρίσιμα ερωτήματα. Η κατανόηση της πανδημίας του 1918 και των συνεπειών της για μελλοντικές πανδημίες απαιτεί προσεκτικό πειραματισμό και εις βάθος ιστορική ανάλυση. «Πιο περίεργος και πιο περίεργος/» φώναξε ο Άλις Λιούις Κάρολ, Οι περιπέτειες της Αλίκης στη Χώρα των Θαυμάτων, 1865 Υπολογίζεται ότι το ένα τρίτο του παγκόσμιου πληθυσμού (ή 500 εκατομμύρια άτομα) είχε μολυνθεί και είχε κλινικά εμφανείς ασθένειες (1,2) κατά τη διάρκεια της πανδημίας του 191871919. Η ασθένεια ήταν εξαιρετικά σοβαρή. Τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν >2,5%, σε σύγκριση με <0,1% σε άλλες πανδημίες γρίπης (3,4). Οι συνολικοί θάνατοι υπολογίστηκαν σε 50 εκατομμύρια zz (577) και ήταν αναμφισβήτητα 100 εκατομμύρια (7). Ο αντίκτυπος αυτής της πανδημίας δεν περιορίστηκε στο 191871919. Όλες οι πανδημίες γρίπης Α από εκείνη την εποχή, και μάλιστα σχεδόν όλες οι περιπτώσεις γρίπης Α παγκοσμίως (εκτός από τις ανθρώπινες μολύνσεις από ιούς των πτηνών όπως ο H5N1 και ο H7N7), έχουν προκληθεί από απογόνους του ιού του 1918, συμπεριλαμβανομένων των «παρασυρόμενων» ιών H1N1 HN2N2 και των ιών H2N2. Ιούς. Τα τελευταία αποτελούνται από βασικά γονίδια από τον ιό του 1918, ενημερωμένα από ενσωματωμένα στη συνέχεια γονίδια γρίπης των πτηνών που κωδικοποιούν νέες επιφάνειες *Armed Forces Institute of Pathology, Rockville, Maryland, USA; and TNational Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USAproteins , καθιστώντας τον Ιό του 1918 πράγματι τη «μητέρα» όλων των πανδημιών. Το 1918, η αιτία της ανθρώπινης γρίπης και οι σύνδεσμοί της η γρίπη των πτηνών και των χοίρων ήταν άγνωστη. Παρά τις κλινικές και επιδημιολογικές ομοιότητες με τις πανδημίες γρίπης του 1889, του 1847 και ακόμη νωρίτερα, πολλοί αμφισβήτησαν αν μια τέτοια εκρηκτικά θανατηφόρα ασθένεια θα μπορούσε να είναι καθόλου γρίπη. ιοί) απομονώθηκαν, πρώτα από χοίρους και λίγο στη συνέχεια από ανθρώπους. Οι οροεπιδημιολογικές μελέτες συνέδεσαν σύντομα και τους δύο αυτούς ιούς με την πανδημία του 1918 (8). Μεταγενέστερη έρευνα δείχνει ότι οι απόγονοι του ιού του 1918 εξακολουθούν να επιμένουν ενζωοτικά στους χοίρους. Πιθανώς επίσης κυκλοφορούσαν συνεχώς στους ανθρώπους, υφίστανται σταδιακή αντιγονική μετατόπιση και προκαλώντας ετήσιες επιδημίες, μέχρι τη δεκαετία του 1950. Με την εμφάνιση ενός νέου πανδημικού στελέχους H2N2 το 1957 (\"ασιατική γρίπη\"), οι άμεσοι απόγονοι του ιού H1N1 του πανδημικού στελέχους του 1918 εξαφανίστηκαν εντελώς από την ανθρώπινη κυκλοφορία, αν και η σχετική γενεαλογία εμμένει σε ζωοτόκους στους χοίρους. Αλλά το 1977, ο ανθρώπινος ιός H1N1 ξαφνικά «ξαναεμφανίστηκε» από έναν καταψύκτη εργαστηρίου (9). Συνεχίζουν να κυκλοφορούν ενδημικά και επιδημικά. Έτσι, το 2006, 2 κύριες γενεαλογικές γενεαλογίες του ιού 1918 H1N1, καθώς και 2 επιπρόσθετες γενεαλογικές γενεαλογίες, επιμένουν φυσικά: μια ανθρώπινη επιδημία/ενδημική γενεαλογική ηλικία H1N1, μια σειρά χοίρων H11N11. η κλασική γρίπη του κρασιού), και η ανασυνδυασμένη γενεαλογία του ανθρώπινου ιού H3N2, η οποία όπως ο ανθρώπινος ιός H1N1, έχει οδηγήσει σε μια γενεαλογία H3N2 των χοίρων. Κανένας από αυτούς τους ιούς απογόνους, ωστόσο, δεν προσεγγίζει την παθογένεια του μητρικού ιού του 1918. Προφανώς, οι χοίρειες γενεαλογίες H1N1 και H3N2 μολύνουν ασυνήθιστα τους ανθρώπους και η ανθρώπινη σειρά H1N1 και H3N2 έχουν συσχετιστεί με σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά θανάτου από τον ιό του 1918. Στην πραγματικότητα, τα τρέχοντα ποσοστά θνησιμότητας H1N1 είναι ακόμη χαμηλότερα από εκείνα για τα στελέχη H3N2 (που επικρατούν από το 1968 έως σήμερα). απόδειξη επικείμενης εξαφάνισης. Προσπαθώντας να καταλάβουμε τι συνέβη Στις αρχές της δεκαετίας του 1990, 75 χρόνια έρευνας απέτυχαν να απαντήσουν σε ένα πιο βασικό ερώτημα σχετικά με την πανδημία του 1918: γιατί ήταν τόσο μοιραίο; Κανένας ιός από το 1918 δεν είχε απομονωθεί, αλλά όλοι οι φαινομενικοί απόγονοί του προκάλεσαν σημαντικά πιο ήπια ανθρώπινη ασθένεια. Επιπλέον, η εξέταση των δεδομένων θνησιμότητας από τη δεκαετία του 1920 υποδηλώνει ότι μέσα σε λίγα χρόνια μετά το 1918, οι επιδημίες γρίπης είχαν εγκατασταθεί σε ένα μοτίβο ετήσιας επιδημίας που σχετίζεται με τη μετατόπιση του στελέχους και σημαντικά μειωμένα ποσοστά θνησιμότητας. Μήπως κάποιο κρίσιμο γονιδιακό συμβάν του ιού παρήγαγε έναν Ιό του 1918 αξιοσημείωτης παθογένειας και μετά ένα άλλο κρίσιμο γενετικό συμβάν συνέβη αμέσως μετά την πανδημία του 1918 για την παραγωγή ενός εξασθενημένου ιού Η1Ν1; αργή διαδικασία προσδιορισμού αλληλουχίας μικρών θραυσμάτων ιικού RNA για τον προσδιορισμό της γονιδιωματικής δομής του αιτιολογικού ιού της γρίπης (10). Αυτές οι προσπάθειες έχουν πλέον καθορίσει την πλήρη γονιδιωματική αλληλουχία 1 ιού και μερικές αλληλουχίες από 4 άλλους. Τα πρωτογενή δεδομένα από τις παραπάνω μελέτες (11717) και μια σειρά από ανασκοπήσεις που καλύπτουν διαφορετικές πτυχές της πανδημίας του 1918 έχουν πρόσφατα δημοσιευθεί ([8720) και επιβεβαιώνουν ότι ο ιός του 1918 είναι πιθανώς πρόγονος και των 4 των γραμμών H1N1 και H3N2 του ανθρώπου και των χοίρων, καθώς και ως η «εξαφανισμένη» γενεαλογία H2N2. Στο γονιδίωμα του 1918 δεν έχουν βρεθεί γνωστές μεταλλάξεις που να συσχετίζονται με υψηλή παθογονικότητα σε άλλους ιούς της γρίπης του ανθρώπου ή των ζώων, αλλά οι συνεχιζόμενες μελέτες για τη χαρτογράφηση των παραγόντων λοιμογόνου δράσης δίνουν ενδιαφέροντα αποτελέσματα. Τα δεδομένα της αλληλουχίας του 1918, ωστόσο, αφήνουν αναπάντητα ερωτήματα σχετικά με την προέλευση του ιού (19) και σχετικά με την επιδημιολογία της πανδημίας. Πότε και πού προέκυψε η πανδημία της γρίπης του 1918; Πριν και μετά το 1918, οι περισσότερες πανδημίες γρίπης εξαπλώθηκαν στην Ασία και εξαπλώθηκαν από εκεί στον υπόλοιπο κόσμο. Συγχέοντας την οριστική εκχώρηση ενός γεωγραφικού σημείου προέλευσης, η πανδημία του 1918 εξαπλώθηκε λίγο-πολύ ταυτόχρονα σε 3 διακριτά κύματα κατά τη διάρκεια μιας περιόδου z12 μηνών το 191871919, στην Ευρώπη, την Ασία και τη Βόρεια Αμερική (το πρώτο κύμα περιγράφηκε καλύτερα στις Ηνωμένες Πολιτείες 1918 inM) . Τα ιστορικά και επιδημιολογικά δεδομένα είναι ανεπαρκή για τον προσδιορισμό της γεωγραφικής προέλευσης του ιού (21) και η πρόσφατη φυλογενετική ανάλυση του ιικού γονιδιώματος του 1918 δεν τοποθετεί τον ιό σε κανένα γεωγραφικό πλαίσιο ([9). Αν και το 1918 η γρίπη δεν ήταν εθνικά αναφερόμενη ασθένεια και διαγνωστικά κριτήρια για τη γρίπη και την πνευμονία ήταν ασαφή, τα ποσοστά θνησιμότητας από γρίπη και πνευμονία στις Ηνωμένες Πολιτείες είχαν αυξηθεί απότομα το 1915 και το 1916 λόγω μιας μεγάλης επιδημίας αναπνευστικής νόσου που ξεκίνησε τον Δεκέμβριο του 1915 (22). Τότε τα ποσοστά θανάτων μειώθηκαν ελαφρώς το 1917. Το πρώτο κύμα πανδημίας γρίπης εμφανίστηκε την άνοιξη του 1918, ακολουθούμενο με ταχεία διαδοχή από πολύ πιο θανατηφόρα δεύτερο και τρίτο κύμα τον φθινοπωρινό χειμώνα του 191871919, αντίστοιχα (Εικόνα 1). Είναι δυνατόν ένας κακώς προσαρμοσμένος ιός H1N1 να είχε ήδη αρχίσει να εξαπλώνεται το 1915, προκαλώντας κάποιες σοβαρές ασθένειες αλλά όχι ακόμη επαρκώς ικανός να ξεκινήσει μια πανδημία; Δεδομένα που συμφωνούν με αυτή την πιθανότητα αναφέρθηκαν εκείνη την εποχή από ευρωπαϊκά στρατόπεδα (23), αλλά ένα αντίθετο επιχείρημα είναι ότι εάν ένα στέλεχος με νέα αιμοσυγκολλητίνη (ΗΑ) προκαλούσε αρκετή ασθένεια ώστε να επηρεάσει τα εθνικά ποσοστά θνησιμότητας των ΗΠΑ από πνευμονία και γρίπη , θα έπρεπε να είχε προκαλέσει πανδημία νωρίτερα, και όταν τελικά έγινε, το 1918, πολλοί άνθρωποι θα έπρεπε να είχαν ανοσοποιηθεί ή τουλάχιστον μερικώς ανοσοπροστατευμένοι. Γεγονότα «Herald» το 1915, το 1916, και πιθανώς ακόμη και στις αρχές του 1918, αν συνέβαιναν, θα ήταν δύσκολο να εντοπιστούν. Η πανδημία της γρίπης του 1918 είχε ένα άλλο μοναδικό χαρακτηριστικό, την ταυτόχρονη (ή σχεδόν ταυτόχρονη) μόλυνση ανθρώπων και ανθρώπων. Ο ιός της πανδημίας του 1918 πιθανότατα εξέφρασε έναν αντιγονικά νέο υποτύπο στον οποίο οι περισσότεροι άνθρωποι και οι χοίροι ήταν ανοσολογικά αφελείς το 1918 (12,20). Πρόσφατα δημοσιευμένες αλληλουχίες και φυλογενετικές αναλύσεις υποδεικνύουν ότι τα γονίδια που κωδικοποιούν τις επιφανειακές πρωτεΐνες ΗΑ και νευραμινιδάσης (NA) του ιού του 1918 προήλθαν από έναν ιό της γρίπης των πτηνών λίγο πριν την έναρξη της πανδημίας και ότι ο πρόδρομος ιός δεν είχε κυκλοφορήσει ευρέως στον άνθρωπο ή στον άνθρωπο. τις λίγες δεκαετίες πριν (12,15, 24). Πιο πρόσφατες αναλύσεις των άλλων τμημάτων γονιδίου του Ιού υποστηρίζουν επίσης αυτό το συμπέρασμα. Οι αναλύσεις παλινδρόμησης των αλληλουχιών της γρίπης ανθρώπων και χοίρων που ελήφθησαν από το 1930 έως σήμερα τοποθετούν την αρχική κυκλοφορία του πρόδρομου ιού του 1918 σε ανθρώπους περίπου στο 191571918 (20). Έτσι, ο πρόδρομος πιθανότατα δεν κυκλοφορούσε ευρέως στους ανθρώπους μέχρι λίγο πριν από το 1918, ούτε φαινόταν να είχε πηδήξει απευθείας από οποιοδήποτε είδος πτηνού που μελετήθηκε μέχρι σήμερα (19). Συνοπτικά, η προέλευσή του παραμένει αινιγματική. Τα 3 Κύματα το 1918—1 919 προκλήθηκαν από τον ίδιο ιό; Αν ναι, πώς και γιατί; Ιστορικά αρχεία από τον 16ο αιώνα υποδηλώνουν ότι νέες πανδημίες γρίπης μπορεί να εμφανιστούν οποιαδήποτε εποχή του χρόνου, όχι απαραίτητα στα γνωστά ετήσια χειμερινά μοτίβα των διαπανδημικών ετών, προφανώς επειδή οι ιοί της γρίπης που έχουν μετατοπιστεί πρόσφατα συμπεριφέρονται διαφορετικά όταν βρίσκουν μια καθολική ή πολύ ευαίσθητο ανθρώπινο πληθυσμό. Στη συνέχεια, αντιμέτωποι με τις πιέσεις επιλογής της ανοσίας του πληθυσμού, αυτοί οι πανδημικοί ιοί αρχίζουν να παρασύρονται γενετικά και τελικά εγκαθίστανται σε ένα μοτίβο ετήσιων υποτροπών επιδημιών που προκαλούνται από τις παρασυρόμενες παραλλαγές του ιού.Εικόνα 1. Τρία πανδημικά κύματα: εβδομαδιαία συνδυασμένη θνησιμότητα γρίπης και πνευμονίας, Ηνωμένο Βασίλειο, 1918-1919 (21). Στην πανδημία του 1918-1919, ένα πρώτο ή ανοιξιάτικο κύμα ξεκίνησε τον Μάρτιο του 1918 και εξαπλώθηκε άνισα στις Ηνωμένες Πολιτείες, την Ευρώπη, την Ασία και την άλλη. 6 μήνες (Εικόνα 1). Τα ποσοστά ασθενειών ήταν υψηλά, αλλά τα ποσοστά θνησιμότητας στις περισσότερες περιοχές δεν ήταν αισθητά πάνω από το κανονικό. Ένα δεύτερο κύμα ή ένα κύμα πτώσης εξαπλώθηκε παγκοσμίως από τον Σεπτέμβριο έως τον Νοέμβριο του 1918 και ήταν εξαιρετικά θανατηφόρο. Σε πολλά έθνη, το τρίτο κύμα εμφανίστηκε στις αρχές του 1919 (21). Οι κλινικές ομοιότητες οδήγησαν τους σύγχρονους παρατηρητές στο συμπέρασμα αρχικά ότι παρατηρούσαν την ίδια ασθένεια στα διαδοχικά κύματα. Οι ηπιότερες μορφές ασθένειας και στα 3 κύματα ήταν πανομοιότυπες και τυπικές της γρίπης που παρατηρήθηκε στην πανδημία του 1889 και σε προηγούμενα διαπανδημικά χρόνια. Εκ των υστέρων, ακόμη και ταχεία εξέλιξη από μη επιπλεγμένες λοιμώξεις γρίπης σε θανατηφόρα πνευμονία, χαρακτηριστικό των κυμάτων του χειμώνα του 191871919, είχαν σημειωθεί στις σχετικά λίγες περιπτώσεις σοβαρών ανοιξιάτικων κυμάτων. Έτσι, οι διαφορές μεταξύ των κυμάτων φάνηκαν να είναι κυρίως στην πολύ υψηλότερη συχνότητα περίπλοκων, σοβαρών και θανατηφόρων περιπτώσεων στα τελευταία 2 κύματα. Όμως 3 εκτεταμένα πανδημικά κύματα γρίπης μέσα σε 1 χρόνο, που συμβαίνουν σε ταχεία διαδοχή, με μόνο τα σύντομα διαστήματα ηρεμίας Η εμφάνιση και, σε κάποιο βαθμό, η σοβαρότητα των επαναλαμβανόμενων ετήσιων εστιών, οφείλονται στην ιική αντιγονική μετατόπιση, με μια αντιγονική παραλλαγή Ιός να εμφανίζεται να γίνεται κυρίαρχος περίπου κάθε 2 έως 3 χρόνια. Χωρίς αυτή τη μετατόπιση, οι ιοί της ανθρώπινης γρίπης που κυκλοφορούν θα εξαφανίζονταν προφανώς όταν η ανοσία της αγέλης είχε φτάσει σε ένα κρίσιμο όριο στο οποίο η περαιτέρω εξάπλωση του ιού θα περιοριζόταν επαρκώς. Ο χρόνος και η χρονική απόσταση των επιδημιών γρίπης στα διαπανδημικά χρόνια ήταν θέματα εικασιών για δεκαετίες. Παράγοντες που πιστεύεται ότι είναι υπεύθυνοι περιλαμβάνουν τη μερική ανοσία που περιορίζει την εξάπλωση του ιού σε όλες εκτός από τις πιο ευνοϊκές περιστάσεις, που περιλαμβάνουν χαμηλότερες θερμοκρασίες περιβάλλοντος και ανθρώπινη ρινική θερμοκρασία (ευεργετικές για θερμοευαίσθητους ιούς όπως η γρίπη), βέλτιστη υγρασία, αυξημένο συνωστισμό σε εσωτερικούς χώρους και ατελές φούρνο -παράθεση λόγω κλειστών παραθύρων και μη βέλτιστης ροής αέρα. Ωστόσο, αυτοί οι παράγοντες δεν μπορούν να εξηγήσουν τα 3 πανδημικά κύματα του 1918-1919, που εμφανίστηκαν την άνοιξη-καλοκαίρι-καλοκαίρι, καλοκαίρι-φθινόπωρο και χειμώνα (του Βορείου Ημισφαιρίου), αντίστοιχα. Τα πρώτα 2 κύματα εμφανίστηκαν σε εποχή του έτους που συνήθως δεν ήταν ευνοϊκή για την εξάπλωση του ιού της γρίπης. Το δεύτερο κύμα προκάλεσε ταυτόχρονες εστίες στο βόρειο και το νότιο ημισφαίριο από τον Σεπτέμβριο έως τον Νοέμβριο. Επιπλέον, οι περίοδοι μεσοκυμάτων ήταν τόσο σύντομες που ήταν σχεδόν μη ανιχνεύσιμες σε ορισμένες θέσεις. Η συμφωνία επιδημιολογικά της απότομης πτώσης των περιπτώσεων στο πρώτο και δεύτερο κύμα με τις απότομες αυξήσεις των περιπτώσεων του δεύτερου και του τρίτου κύματος είναι δύσκολη. Υποθέτοντας ακόμη και παροδική ανοσία μετά τη μόλυνση, πώς θα μπορούσαν τα ευαίσθητα άτομα να είναι πολύ λίγα για να διατηρήσουν τη μετάδοση σε 1 σημείο, και ωστόσο αρκετά για να ξεκινήσουν ένα νέο εκρηκτικό πανδημικό κύμα λίγες εβδομάδες αργότερα; Θα μπορούσε ο Ιός να έχει μεταλλαχθεί βαθιά και σχεδόν ταυτόχρονα σε όλο τον κόσμο, στις μικρές περιόδους μεταξύ των διαδοχικών κυμάτων; Η απόκτηση του Viraldrift επαρκούς για την παραγωγή νέων στελεχών γρίπης ικανά να ξεφύγουν από την ανοσία του πληθυσμού πιστεύεται ότι απαιτεί χρόνια παγκόσμιας κυκλοφορίας και όχι εβδομάδες τοπικής κυκλοφορίας. Και αφού συνέβη, τέτοιοι μεταλλαγμένοι ιοί χρειάζονται κανονικά μήνες για να εξαπλωθούν σε όλο τον κόσμο. Στην αρχή άλλων πανδημιών γρίπης «εκτός εποχής», δεν έχουν αναφερθεί διαδοχικά διακριτά κύματα εντός ενός έτους. Η πανδημία του 1889, για παράδειγμα, ξεκίνησε στα τέλη της άνοιξης του 1889 και χρειάστηκε αρκετούς μήνες για να εξαπλωθεί σε όλο τον κόσμο, κορυφώνοντας στη Βόρεια Ευρώπη και στις Ηνωμένες Πολιτείες στα τέλη του 1889 ή στις αρχές του 1890. Η δεύτερη υποτροπή κορυφώθηκε στα τέλη της άνοιξης του 1891 (περισσότερο από ένα χρόνο μετά την πρώτη εμφάνιση πανδημίας) και η τρίτη στις αρχές του 1892 (21). Όπως ίσχυε για την πανδημία του 1918, η δεύτερη υποτροπή του 1891 προκάλεσε τους περισσότερους θανάτους. Οι 3 υποτροπές το 1889-1892, ωστόσο, κατανεμήθηκαν σε >3 χρόνια, σε αντίθεση με το 191871919, όταν τα διαδοχικά κύματα που παρατηρήθηκαν σε μεμονωμένες χώρες συμπιέστηκαν συνήθως σε 879 μήνες. Τι έδωσε στον Ιό του 1918 την άνευ προηγουμένου ικανότητα να δημιουργεί πανδημίες με ταχείς ρυθμούς Δεν είναι ξεκάθαρο. Επειδή τα μόνα δείγματα ιού πανδημίας του 1918 που έχουμε ακόμη εντοπίσει είναι από ασθενείς δεύτερου κύματος ([6), τίποτα δεν μπορεί να ειπωθεί ακόμη για το αν το πρώτο (εαρινό) κύμα, ή εν προκειμένω, το τρίτο κύμα, αντιπροσώπευε την κυκλοφορία του ίδιου Ιού ή παραλλαγές του. Δεδομένα από το 1918 υποδηλώνουν ότι τα άτομα που μολύνθηκαν στο δεύτερο κύμα μπορεί να είχαν προστατευτεί από τη γρίπη στο τρίτο κύμα. Αλλά τα λίγα δεδομένα που φέρουν την προστασία κατά το δεύτερο και τρίτο κύμα μετά τη μόλυνση στο πρώτο κύμα είναι αδιευκρίνιστα και δεν μπορούν να επιλύσουν το ερώτημα εάν το πρώτο κύμα προκλήθηκε από τον ίδιο ιό ή εάν συνέβαιναν σημαντικά γενετικά εξελικτικά γεγονότα ακόμη και όταν η πανδημία εξερράγη και προχώρησε. Μόνο δείγματα ανθρώπινων θετικών RNA γρίπης από πριν από το 1918, και από τα 3 κύματα, μπορούν να απαντήσουν σε αυτήν την ερώτηση. Ποια ήταν η Ζωική Προέλευση του Ιού Πανδημίας; Τα δεδομένα αλληλουχίας ιών υποδηλώνουν τώρα ότι ολόκληρος ο ιός του 1918 ήταν νέος για τους ανθρώπους το 1918 ή λίγο πριν, και ότι επομένως δεν ήταν ένας ανασυνδυασμένος ιός που παρήχθη από παλιά υπάρχοντα στελέχη που απέκτησαν 1 ή περισσότερα νέα γονίδια, όπως αυτά που προκάλεσαν τις πανδημίες του 1957 και του 1968. Αντίθετα, ο Ιός του 1918 φαίνεται να είναι ένας ιός της γρίπης των πτηνών που προέρχεται συνολικά από άγνωστη πηγή (17,19), καθώς τα 8 τμήματα του γονιδιώματος διαφέρουν ουσιαστικά από τα σύγχρονα γονίδια της γρίπης των πτηνών. Οι γονιδιακές αλληλουχίες του ιού της γρίπης από έναν αριθμό σταθερών δειγμάτων άγριων πτηνών που συλλέχθηκαν γύρω στο 1918 δείχνουν μικρή διαφορά από τους ιούς των πτηνών που απομονώνονται σήμερα, υποδεικνύοντας ότι οι ιοί των πτηνών πιθανόν να υφίστανται μικρή αντιγονική αλλαγή στους φυσικούς ξενιστές τους ακόμη και για μεγάλες περιόδους (24,251918, στο nucleoP) Η γονιδιακή αλληλουχία είναι παρόμοια με αυτή των ιών που βρίσκονται σε άγρια πτηνά σε επίπεδο αμινοξέων, αλλά πολύ αποκλίνουσα σε επίπεδο νουκλεοτιδίων, γεγονός που υποδηλώνει σημαντική εξελικτική απόσταση μεταξύ των πηγών του NP του 1918 και των γονιδίων NP που έχουν καθοριστεί επί του παρόντος σε στελέχη άγριων πτηνών (13,19). Ένας τρόπος εξέτασης της εξελικτικής απόστασης των γονιδίων είναι η σύγκριση αναλογιών συνώνυμων προς μη συνώνυμων νουκλεοτιδικών υποκαταστάσεων. Μια συνώνυμη υποκατάσταση αντιπροσωπεύει την αθόρυβη αλλαγή, μια αλλαγή νουκλεοτιδίου σε ένα κωδικόνιο που δεν οδηγεί σε αντικατάσταση αμινοξέων. Μια μη συνώνυμη υποκατάσταση είναι μια αλλαγή νουκλεοτιδίου σε ένα κωδικόνιο που οδηγεί σε αντικατάσταση αμινοξέων. Γενικά, ένα ιικό γονίδιο που υποβάλλεται σε ανοσολογική πίεση μετατόπισης ή προσαρμόζεται σε έναν νέο ξενιστή εμφανίζει μεγαλύτερο ποσοστό μη συνώνυμων μεταλλάξεων, ενώ ένας ιός κάτω από μικρή επιλεκτική πίεση συσσωρεύει κυρίως συνώνυμες αλλαγές. Δεδομένου ότι ασκείται μικρή πίεση επιλογής orno σε συνώνυμες αλλαγές, πιστεύεται ότι αντανακλούν την εξελικτική απόσταση. Επειδή τα γονιδιακά τμήματα του 1918 έχουν περισσότερες συνώνυμες αλλαγές από γνωστές αλληλουχίες στελέχους άγριων πτηνών από ό,τι αναμενόταν, είναι απίθανο να έχουν προκύψει απευθείας από έναν ιό της γρίπης των πτηνών παρόμοια με αυτά που έχουν ακολουθήσει μέχρι τώρα. Αυτό είναι ιδιαίτερα εμφανές όταν εξετάζονται οι διαφορές στα τετραπλάσια εκφυλισμένα κωδικόνια, το υποσύνολο συνωνύμων αλλαγών στις οποίες, στη θέση του τρίτου κωδικονίου, οποιοδήποτε από τα 4 πιθανά νουκλεοτίδια μπορεί να αντικατασταθεί χωρίς αλλαγή του προκύπτοντος αμινοξέος. Ταυτόχρονα, οι αλληλουχίες του 1918 έχουν πολύ λίγες διαφορές αμινοξέων από εκείνες των στελεχών άγριων πτηνών για να έχουν περάσει πολλά χρόνια προσαρμοζόμενες μόνο σε άνθρωπο ή χοίρους ενδιάμεσο ξενιστή. Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι αυτά τα ασυνήθιστα τμήματα γονιδίου αποκτήθηκαν από μια δεξαμενή του ιού της γρίπης που δεν έχει ακόμη εντοπιστεί ή δειγματιστεί. Όλα αυτά τα ευρήματα γεννούν το ερώτημα: από πού προήλθε ο ιός του 1918; Σε αντίθεση με τη γενετική σύνθεση του πανδημικού ιού του 1918, τα νέα γονιδιακά τμήματα των πανδημικών ιών του 1957 και του 1968 προήλθαν όλα από τους ιούς των πτηνών της Ευρασίας (26). Και οι δύο ανθρώπινοι ιοί προέκυψαν από τον ίδιο μηχανισμό-ανισορροπία ενός στελέχους άγριων υδρόβιων πτηνών της Ευρασίας με το ανθρώπινο στέλεχος H1N1 που κυκλοφορούσε προηγουμένως. Η απόδειξη της υπόθεσης ότι ο ιός που ευθύνεται για την πανδημία του 1918 είχε σαφώς διαφορετική προέλευση, απαιτεί δείγματα δειγμάτων ανθρώπινης γρίπης πριν από στελέχη 98 και στελέχη γρίπης που κυκλοφορούσαν στην άγρια φύση που μοιάζουν περισσότερο με τις ακολουθίες του 1918. Ποια ήταν η βιολογική βάση για την παθογένεια του πανδημικού ιού του 1918; Η ανάλυση αλληλουχίας από μόνη της δεν προσφέρει ενδείξεις για την παθογένεια του ιού του 1918. Μια σειρά πειραμάτων βρίσκεται σε εξέλιξη για τη μοντελοποίηση της Virulence in vitro και σε ζωικά μοντέλα χρησιμοποιώντας ιικές κατασκευές που περιέχουν γονίδια 1918 που παράγονται από την αντίστροφη γενετική. Η μόλυνση από τον ιό της γρίπης απαιτεί δέσμευση της πρωτεΐνης ΗΑ με υποδοχείς σιαλικού οξέος στην επιφάνεια του κυττάρου ξενιστή. Η διαμόρφωση θέσης δέσμευσης υποδοχέα HA είναι διαφορετική για εκείνους τους ιούς γρίπης που είναι προσαρμοσμένοι να μολύνουν πτηνά και εκείνους που είναι προσαρμοσμένοι να μολύνουν ανθρώπους. Στελέχη του ιού της γρίπης προσαρμοσμένα για να δεσμεύουν κατά προτίμηση υποδοχείς σιαλικού οξέος με 01 (273) συνδεδεμένα σάκχαρα (27729). Οι ιοί της γρίπης προσαρμοσμένοι στον άνθρωπο πιστεύεται ότι δεσμεύουν κατά προτίμηση υποδοχείς με 01 (2%) ηλικίες σύνδεσης. Η αλλαγή από αυτήν τη διαμόρφωση υποδοχέα πτηνών απαιτεί από τον ιό μόνο 1 αλλαγή αμινοξέος (30) και τα HA και των 5 ιών του 1918 με αλληλουχία έχουν αυτήν την αλλαγή, γεγονός που υποδηλώνει ότι θα μπορούσε να είναι ένα κρίσιμο βήμα στην προσαρμογή του ανθρώπου σε ξενιστή. Μια δεύτερη αλλαγή που αυξάνει σημαντικά τη δέσμευση ιών στον ανθρώπινο υποδοχέα μπορεί επίσης να συμβεί, αλλά μόνο 3 από τις 5 αλληλουχίες HA 1918 την έχουν (16). Αυτό σημαίνει ότι τουλάχιστον 2 παραλλαγές που δεσμεύουν τον υποδοχέα H1N1 συνκυκλοφόρησαν το 1918: 1 με δέσμευση υψηλής συγγένειας στον ανθρώπινο υποδοχέα και 1 με μικτής συγγένειας που συνδέεται τόσο με τους υποδοχείς των πτηνών όσο και με τους ανθρώπους. Δεν υπάρχει γεωγραφική ή χρονολογική ένδειξη που να υποδηλώνει ότι η μία από αυτές τις παραλλαγές ήταν ο πρόδρομος της άλλης, ούτε υπάρχουν σταθερές διαφορές μεταξύ του ιστορικού περιστατικού ή των ιστοπαθολογικών χαρακτηριστικών των 5 ασθενών που μολύνθηκαν με αυτές. Είναι άγνωστο εάν οι ιοί ήταν εξίσου μεταδοτικοί το 1918, αν είχαν πανομοιότυπα μοτίβα αντιγραφής στο αναπνευστικό δέντρο και αν ο ένας ή και οι δύο κυκλοφορούσαν επίσης στο πρώτο και τρίτο πανδημικό κύματα, είναι άγνωστο. Σε μια σειρά πειραμάτων in Vivo, ανασυνδυασμένοι ιοί γρίπης που περιείχαν μεταξύ 1 και 5 γονιδιακών τμημάτων του ιού του 1918 έχουν παραχθεί. Αυτά τα κατασκευάσματα που φέρουν τα 1918 HA και NA είναι όλα εξαιρετικά παθογόνα ποντίκια (31). Επιπλέον, η ανάλυση μικροσυστοιχίας έκφρασης που διεξήχθη σε ολόκληρο πνευμονικό ιστό ποντικών που είχαν μολυνθεί με τον ανασυνδυασμό 1918 HA/NA έδειξε αυξημένη ρύθμιση προς τα πάνω των γονιδίων που εμπλέκονται στην απόπτωση, τον τραυματισμό ιστού και την οξειδωτική βλάβη (32). Αυτά τα ευρήματα είναι απροσδόκητα επειδή οι ιοί με τα γονίδια του 1918 δεν είχαν προσαρμοστεί σε ποντίκια· τα πειράματα ελέγχου στα οποία τα ποντίκια είχαν μολυνθεί με σύγχρονους ανθρώπινους ιούς έδειξαν μικρή ασθένεια και περιορισμένη αναπαραγωγή ιών. Οι πνεύμονες ζώων που είχαν μολυνθεί με το κατασκεύασμα HA/NA του 1918 εμφάνισαν βρογχική και κυψελιδοεπιθηλιακή νέκρωση και έντονη φλεγμονώδη διήθηση, γεγονός που υποδηλώνει ότι το 1918 HA (και πιθανώς το NA) περιέχει παράγοντες λοιμογόνου δράσης για τα ποντίκια. Η ιική γονοτυπική βάση αυτής της παθογένειας δεν έχει ακόμη χαρτογραφηθεί. Δεν είναι σαφές εάν η παθογένεια σε ποντίκια μοντελοποιεί αποτελεσματικά την παθογένεια σε ανθρώπους. Ο πιθανός ρόλος των άλλων πρωτεϊνών του 1918, μεμονωμένα και σε συνδυασμό, είναι επίσης άγνωστος. Σχεδιάζονται πειράματα για περαιτέρω χαρτογράφηση της γενετικής βάσης του Virulence του ιού του 1918 σε διάφορα ζωικά μοντέλα. Αυτά τα πειράματα μπορεί να βοηθήσουν στον προσδιορισμό του συστατικού του ιού στην ασυνήθιστη παθογένεια του ιού του 1918, αλλά δεν μπορώ να εξετάσω αν συγκεκριμένοι παράγοντες ξενιστή το 1918 αντιπροσώπευαν μοναδικά πρότυπα θνησιμότητας από τη γρίπη. Γιατί ο ιός του 1918 σκότωσε τόσους υγιείς νέους ενήλικες; Η καμπύλη των θανάτων από γρίπη ανά ηλικία σε θάνατο έχει ιστορικά τουλάχιστον 150 χρόνια, εδώ και τουλάχιστον 15 χρόνια ήταν σε σχήμα U (Εικόνα 2), παρουσιάζοντας κορυφές θνησιμότητας σε πολύ νεαρά και πολύ μεγάλα, με συγκριτικά χαμηλή συχνότητα θανάτων σε όλους τους ενδιάμεσους. Αντίθετα, τα ποσοστά θνησιμότητας ανάλογα με την ηλικία στην πανδημία του 1918 εμφάνισαν ένα ξεχωριστό μοτίβο που δεν έχει τεκμηριωθεί πριν ή έκτοτε: μια καμπύλη σε σχήμα W, παρόμοια με τη γνωστή καμπύλη σχήματος U, αλλά με την προσθήκη μιας τρίτης (μεσαίας) διακριτής κορυφής θανάτων σε νεαρούς ενήλικες z20410 ετών. Τα ποσοστά θανάτων από γρίπη και πνευμονία για τα άτομα ηλικίας 1534 ετών το 191871919, για παράδειγμα, ήταν 20 φορές υψηλότερα από τα προηγούμενα χρόνια (35). Συνολικά, σχεδόν οι μισοί από τους θανάτους που σχετίζονται με τη γρίπη στην πανδημία του 1918 αφορούσαν νεαρούς ενήλικες ηλικίας 20410 ετών, φαινόμενο μοναδικό για εκείνο το έτος πανδημίας. Η πανδημία του 1918 είναι επίσης μοναδική μεταξύ των πανδημιών γρίπης καθώς ο απόλυτος κίνδυνος θανάτου από γρίπη ήταν υψηλότερος σε άτομα ηλικίας <65 ετών από ό,τι σε άτομα >65 ετών. Τα άτομα ηλικίας <65 ετών αντιπροσώπευαν >99% όλων των υπερβολικών θανάτων που σχετίζονται με τη γρίπη το 191871919. Συγκριτικά, η ηλικιακή ομάδα <65 ετών αντιπροσώπευε το 36% των θανάτων λόγω υπερβολικής γρίπης στην πανδημία H2N2 του 1957 και 48% στην πανδημία H3N2 του 1968 (33). Μια πιο οξεία προοπτική αναδύεται όταν το 1918 προσδιορίζει την ηλικία Τα ποσοστά νοσηρότητας (21) χρησιμοποιούνται για την προσαρμογή της καμπύλης θνησιμότητας σχήματος W (Εικόνα 3, πίνακες, A, B και C[35,37]). Άτομα ηλικίας 65 ετών το 1918 είχαν δυσανάλογα υψηλή συχνότητα γρίπης (Εικόνα 3, πίνακας Α). Αλλά ακόμη και μετά την προσαρμογή των θανάτων που σχετίζονται με την ηλικία με βάση τα ποσοστά κλινικής προσβολής της συγκεκριμένης ηλικίας (Εικόνα 3, ομάδα Β), — η καμπύλη σχήματος με κορύφωση κρούσματος θνητότητας στους νεαρούς ενήλικες παραμένει και διαφέρει σημαντικά από τις καμπύλες σχήματος U για συγκεκριμένες ηλικίες κρούσματος θνησιμότητας που συνήθως παρατηρούνται σε άλλα χρόνια γρίπης, π.χ., 192871929 (Εικόνα 3, πίνακας Γ). Επίσης, το 1918 αυτές οι ηλικίες 5 έως 14 ετών αντιπροσώπευαν δυσανάλογο αριθμό κρουσμάτων γρίπης, αλλά είχαν πολύ χαμηλότερο ποσοστό θνησιμότητας από γρίπη και πνευμονία από άλλες ηλικιακές ομάδες. Για να εξηγήσουμε αυτό το μοτίβο, πρέπει να κοιτάξουμε πέρα από τις ιδιότητες του ιού του ξενιστή και των περιβαλλοντικών παραγόντων, ενδεχομένως συμπεριλαμβανομένης της ανοσοπαθολογίας (π.χ. εξαρτώμενη από αντισώματα ενίσχυση λοιμώξεων που σχετίζεται με προηγούμενες εκθέσεις σε ιούς [38]) και την έκθεση σε συμπαράγοντες κινδύνου όπως παράγοντες συνλοίμωξης, φάρμακα και περιβαλλοντικούς παράγοντες Μια θεωρία που μπορεί να εξηγήσει εν μέρει αυτά τα ευρήματα είναι ότι ο ιός του 1918 είχε εγγενή υψηλή μολυσματικότητα, που μετριάζεται μόνο σε εκείνους τους ασθενείς που είχαν γεννηθεί πριν από το 1889, π.χ. λόγω έκθεσης σε έναν τότε κυκλοφορούν ιό ικανό να παρέχει μερική ανοσοπροστασία έναντι του ιού19 στέλεχος μόνο σε άτομα αρκετά ηλικιωμένα (>35 ετών) ώστε να έχουν μολυνθεί κατά τη διάρκεια αυτής της προηγούμενης εποχής (35). Αλλά αυτή η θεωρία θα παρουσίαζε ένα πρόσθετο παράδοξο: ένας σκοτεινός προδρομικός ιός που δεν άφησε κανένα ανιχνεύσιμο ίχνος σήμερα θα έπρεπε να είχε εμφανιστεί και εξαφανιστεί πριν από το 1889 και στη συνέχεια εμφανίστηκε ξανά περισσότερο από 3 δεκαετίες αργότερα. μεταξύ 1900 και 1918, παρέχουν καλές ενδείξεις για την εμφάνιση ενός αντιγονικά νέου ιού γρίπης το 1918 (21). Η Ιορδανία έδειξε ότι από το 1900 έως το 1917, η ηλικιακή ομάδα 5 έως 15 ετών αντιπροσώπευε το 11% των συνολικών κρουσμάτων γρίπης, ενώ η ηλικιακή ομάδα >65 ετών αντιπροσώπευε το 6% των κρουσμάτων γρίπης. Αλλά το 1918, οι περιπτώσεις στο σχήμα 2. Συνδυασμένη θνησιμότητα από γρίπη και πνευμονία σε σχήμα «U-» και «W—», ανά ηλικία θανάτου, ανά 100.000 άτομα σε κάθε ηλικιακή ομάδα, Ηνωμένες Πολιτείες, 1911-1918. Τα ποσοστά θνησιμότητας που σχετίζονται με τη γρίπη και την πνευμονία σχεδιάζονται για τα διαπανδημικά έτη 1911-1917 (διακεκομμένη γραμμή) και για το έτος πανδημίας 1918 (συμπαγής γραμμή) (33,34). Επίπτωση σε άνδρες ανά 1 rale 1918-1919 Υπόθεση θανάσιμα για 100 άτομα άρρωστα με ηλικιακή ομάδα P&I Εικόνα 3. Γρίπη συν πνευμονία (P&l) (συνδυασμένα) ποσοστά επίπτωσης ανάλογα με την ηλικία ανά 1.000 άτομα ανά ηλικιακή ομάδα (πίνακας Α), ποσοστά θανάτων ανά 1.000 άτομα, ασθενείς και καλά συνδυασμένα (πίνακας Β), και ποσοστά θνησιμότητας (πίνακας C, συμπαγής γραμμή), Έρευνες της Υπηρεσίας Δημόσιας Υγείας των ΗΠΑ από σπίτι σε σπίτι, 8 πολιτείες, 1918 (36). Μια πιο τυπική καμπύλη θνησιμότητας κρουσμάτων γρίπης για συγκεκριμένη ηλικία (πίνακας C, διακεκομμένη γραμμή) που ελήφθη από έρευνες της Υπηρεσίας Δημόσιας Υγείας των ΗΠΑ κατά τη διάρκεια του 1928-1929(37). η ομάδα 5 έως 15 ετών αυξήθηκε στο 25% των κρουσμάτων γρίπης (συμβατή με έκθεση σε ένα αντιγονικά νέο στέλεχος ιού), ενώ η ηλικιακή ομάδα >65 ετών αντιπροσώπευε μόνο το 0,6% των κρουσμάτων γρίπης, ευρήματα συμβατά με προηγουμένως αποκτηθείσα προστατευτική ανοσία που προκλήθηκε από πανομοιότυπη ή στενά συγγενική πρωτεΐνη του ιού στην οποία είχαν εκτεθεί κάποτε τα ηλικιωμένα άτομα . Τα δεδομένα θνησιμότητας συμφωνούν. Το 1918, άτομα >75 ετών είχαν χαμηλότερα ποσοστά θνησιμότητας από γρίπη και πνευμονία από ό,τι είχαν κατά την προπανδημική περίοδο του 191171917. Στο άλλο άκρο του ηλικιακού φάσματος (Εικόνα 2), ένα υψηλό ποσοστό θανάτων στη βρεφική και πρώιμη παιδική ηλικία το 1918 μιμείται το ηλικιακό πρότυπο, αν όχι το ποσοστό θνησιμότητας, άλλων πανδημιών γρίπης. Θα μπορούσε να εμφανιστεί ξανά μια πανδημία του 1918; Αν ναι, τι θα μπορούσαμε να κάνουμε γι' αυτό; Στην πορεία της νόσου και στα παθολογικά χαρακτηριστικά της, η πανδημία του 1918 ήταν διαφορετική σε βαθμό, αλλά όχι σε είδος, από προηγούμενες και επόμενες πανδημίες. Παρά τον ασυνήθιστο αριθμό θανάτων παγκοσμίως, τα περισσότερα κρούσματα γρίπης το 1918 (>95% στις περισσότερες τοποθεσίες στις βιομηχανικές χώρες) ήταν ήπια και ουσιαστικά δυσδιάκριτα από τα κρούσματα γρίπης σήμερα. Επιπλέον, εργαστηριακά πειράματα με ανασυνδυασμένους ιούς γρίπης που περιέχουν γονίδια από τον ιό του 1918 υποδεικνύουν ότι οι ιοί του 1918 και του 1918 θα ήταν ευαίσθητοι όπως άλλα τυπικά στελέχη του ιού στα εγκεκριμένα από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων ορισμένα αντιγριπικά χαρακτηριστικά των φαρμάκων του Riman και του Riman. η πανδημία του 1918 εμφανίζεται μοναδική: κυρίως, τα ποσοστά θανάτων ήταν 5 7 20 φορές μεγαλύτερα από το αναμενόμενο. Κλινικά και παθολογικά, αυτά τα υψηλά ποσοστά θνησιμότητας φαίνεται να είναι αποτέλεσμα αρκετών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένου ενός υψηλότερου ποσοστού σοβαρών και περίπλοκων λοιμώξεων της αναπνευστικής οδού, αντί της συμμετοχής συστημάτων οργάνων εκτός του φυσιολογικού εύρους του ιού της γρίπης. Επίσης, οι θάνατοι συγκεντρώθηκαν σε μια ασυνήθιστα νεαρή ηλικιακή ομάδα. Τέλος, το 1918, 3 ξεχωριστές υποτροπές της γρίπης διαδέχονταν η μία την άλλη με ασυνήθιστη ταχύτητα, με αποτέλεσμα 3 εκρηκτικά πανδημικά κύματα μέσα σε ένα χρόνο (Εικόνα 1). Καθένα από αυτά τα μοναδικά χαρακτηριστικά μπορεί να αντικατοπτρίζει γενετικά χαρακτηριστικά του ιού του 1918, αλλά η κατανόησή τους θα απαιτήσει επίσης εξέταση των παραγόντων του ξενιστή και του περιβάλλοντος. Μέχρι να μπορέσουμε να εξακριβώσουμε ποιοι από αυτούς τους παράγοντες προκάλεσαν τα πρότυπα θνησιμότητας που παρατηρήθηκαν και να μάθουμε περισσότερα για το σχηματισμό του την πανδημία, οι προβλέψεις είναι μόνο μορφωμένες εικασίες. Μπορούμε μόνο να συμπεράνουμε ότι από τη στιγμή που συνέβη μία φορά, ανάλογες συνθήκες θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε μια εξίσου καταστροφική πανδημία. Όπως ο ιός του 1918, ο H5N1 είναι ένας ιός των πτηνών (39), αν και είναι πολύ συγγενής. Η εξελικτική πορεία που οδήγησε στην εμφάνιση της πανδημίας το 1918 είναι εντελώς άγνωστη, αλλά φαίνεται να είναι διαφορετική από πολλές απόψεις από την τρέχουσα κατάσταση με τον H5N1. Δεν υπάρχουν ιστορικά δεδομένα, είτε το 1918 είτε σε οποιαδήποτε άλλη πανδημία, που να αποδεικνύουν ότι ένας πανδημικός «πρόδρομος» ιός προκάλεσε ένα εξαιρετικά παθογονικό ξέσπασμα σε οικόσιτα πουλερικά και κανένας ιός της γρίπης των πτηνών υψηλής παθογονικότητας (HPAI), συμπεριλαμβανομένων των H5N1 και πλήθος άλλων, ήταν ποτέ γνωστό ότι προκαλεί μια μεγάλη ανθρώπινη επιδημία, πόσο μάλλον μια πανδημία. Ενώ τα δεδομένα που σχετίζονται με την προσαρμογή των ανθρώπινων κυττάρων του ιού της γρίπης (π.χ. σύνδεση με υποδοχείς) αρχίζουν να γίνονται κατανοητά σε μοριακό επίπεδο, η βάση για την προσαρμογή του ιού στην αποτελεσματική εξάπλωση από άνθρωπο σε άνθρωπο, η κύρια προϋπόθεση για την εμφάνιση πανδημίας, είναι άγνωστη για οποιαδήποτε γρίπη. Ιός. Ο Ιός του 1918 απέκτησε αυτό το χαρακτηριστικό, αλλά δεν ξέρουμε πώς, και επί του παρόντος δεν έχουμε τρόπο να γνωρίζουμε εάν οι ιοί H5N1 βρίσκονται τώρα σε μια παράλληλη διαδικασία απόκτησης μεταδοτικότητας από άνθρωπο σε άνθρωπο. Παρά την έκρηξη δεδομένων για τον ιό του 1918 κατά την τελευταία δεκαετία, δεν καταλαβαίνουμε πολύ περισσότερο την εμφάνιση της πανδημίας το 2006 από ό,τι κατανοούσαμε τον κίνδυνο εμφάνισης της «γρίπης των χοίρων» H1N1 το 1976. Ακόμη και με σύγχρονα αντιιικά και αντιβακτηριακά φάρμακα, προληπτικά φάρμακα και εμβόλια γνώση, η επιστροφή ενός πανδημικού Ιού ισοδύναμου σε παθογένεια στον Ιό του 1918 πιθανότατα θα σκότωνε >100 εκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο. Ο απαδημικός ιός με το (υποτιθέμενο) παθογόνο δυναμικό ορισμένων πρόσφατων εστιών H5N1 θα μπορούσε να προκαλέσει σημαντικά περισσότερους θανάτους. Είτε λόγω ιικών παραγόντων, ξενιστών ή περιβαλλοντικών παραγόντων, ο ιός του 1918 που προκάλεσε το πρώτο ή το «ανοιξιάτικο» κύμα δεν συσχετίστηκε με την εξαιρετική παθογονικότητα αυτών των παραγόντων ( φθινόπωρο) και τρίτο (χειμώνα) κύματα. Ο εντοπισμός κρουσμάτων RNA-θετικής γρίπης από το πρώτο κύμα θα μπορούσε να υποδείξει μια γενετική βάση για τη Μολυσματικότητας επιτρέποντας την επισήμανση των διαφορών στις αλληλουχίες του ιού. Η αναγνώριση δειγμάτων RNA ανθρώπινης γρίπης πριν από το 1918 θα βοηθούσε στην κατανόηση του χρόνου εμφάνισης του ιού του 1918. Η επιτήρηση και η γονιδιωματική αλληλουχία μεγάλου αριθμού ιών της γρίπης των ζώων θα μας βοηθήσει να κατανοήσουμε τη γενετική βάση της φυσικής επιρροής του ξενιστή και την προσαρμογή του ξενιστή και Ιούς. Η κατανόηση της πανδημίας της γρίπης γενικά απαιτεί την κατανόηση της πανδημίας του 1918 σε όλες τις ιστορικές, επιδημιολογικές και βιολογικές πτυχές της. Ο Δρ Taubenberger είναι πρόεδρος του Τμήματος Μοριακής Παθολογίας στο Ινστιτούτο Παθολογίας των Ενόπλων Δυνάμεων, Rockville, Μέριλαντ. Τα ερευνητικά του ενδιαφέροντα περιλαμβάνουν τη μοριακή παθοφυσιολογία και την εξέλιξη των ιών της γρίπης. Ο Δρ Morens είναι επιδημιολόγος με μακροχρόνιο ενδιαφέρον για τις αναδυόμενες μολυσματικές ασθένειες, την ιολογία, την τροπική ιατρική και το ιατρικό ιστορικό. Από το 1999, εργάζεται στο Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργιών και Λοιμωδών Νοσημάτων. Αναφορές1. Frost WH. Στατιστικά νοσηρότητας της γρίπης. Δημόσιας Υγείας Αρμ.19203558497.2. Bumet F, Clark E. Influenza: μια έρευνα των τελευταίων 50 ετών υπό το φως της σύγχρονης εργασίας για τον ιό της επιδημικής γρίπης. Μελβούρνη:ΜακΜίλαν; 1942.3. Marks G, Beatty WK. Επιδημίες. Νέα Υόρκη: Scribners, 1976.4. Rosenau MJ, Last JM. Maxcy-Rosenau προληπτική ιατρική και δημόσια υγεία. Νέα Υόρκη: Appleton-Century-Crofts; 1980.5. Crosby A. Η ξεχασμένη πανδημία της Αμερικής. Cambridge (Ηνωμένο Βασίλειο): Cambridge University Press, 1989.6. Patterson KD, Pyle GF. Η γεωγραφία και η θνησιμότητα της πανδημίας της γρίπης του 1918. Bull Hist Med. 1991; 65:4-21.7. Johnson NPAS, Mueller J. Ενημέρωση των λογαριασμών: παγκόσμια θνησιμότητα της πανδημίας «ισπανικής» γρίπης 1918–1920. Bull Hist Med2002; 76:105–15.8. Shope RE. Η συχνότητα εξουδετερωτικών αντισωμάτων για τον ιό της γρίπης των χοίρων στους ορούς ανθρώπων διαφορετικών ηλικιών. J ExpMed. 1936; 63:669-84.9. Kendal AP, Noble GR, Skehel JJ, Dowdle WR. Αντιγονική ομοιότητα των ιών της γρίπης Α (H1N1) από επιδημίες το 1977-1978 σε «σκανδιναβικά» στελέχη που απομονώθηκαν σε επιδημίες του 1950-1951. Virology.1978;89:632–6.10. Taubenberger JK, Reid AH, Krafft AE, Bijwaard KE, Fanning TG. Αρχικός γενετικός χαρακτηρισμός του ιού της γρίπης «Ισπανίας» του 1918. Επιστήμη. 1997;275:1793–6.11. Basler CF, Reid AH, Dybing JK, Janczewski TA, Fanning TG, ZhengH, et al. Αλληλουχία του τμήματος μη δομικού γονιδίου (NS) του ιού της πανδημίας γρίπης του 1918 και χαρακτηρισμός ανασυνδυασμένων ιών που φέρουν τα γονίδια NS του 1918. Proc Natl Acad Sci U S A2001;98:2746–51.12. Reid AH, Fanning TG, Hultin JV, Taubenberger JK. Προέλευση και εξέλιξη του γονιδίου αιμοσυγκολλητίνης του ιού «Ισπανικής» γρίπης του 1918. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:1651–6.13. Reid AH, Fanning TG, Janczewski TA, Lourens RM και Taubenberger JK. Νέα προέλευση του γονιδιακού τμήματος νουκλεοπρωτεϊνών του ιού της πανδημίας γρίπης του 1918. J Virol. 2004;78:12462–70.14. Reid AH, Fanning TG, Janczewski TA, McCall S, Taubenberger JK. Characterization of the 1918 “Spanish” influenza virus matrix genesegment. J Virol. 2002; 76:10717–23.15. Reid AH, Fanning TG, Janczewski TA, Taubenberger JK. Χαρακτηρισμός του γονιδίου νευραμινιδάσης του ιού της γρίπης «Ισπανικό» του 1918. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:6785–90.16. Reid AH, Janczewski TA, Lourens RM, Elliot AJ, Daniels RS, BerryCL, et al. Πανδημία γρίπης 1918 που προκλήθηκε από ιούς υψηλής διατήρησης με δύο παραλλαγές που δεσμεύουν τους υποδοχείς. Emerg Infect Dis.2003;9:1249–53.17. Taubenberger JK, Reid AH, Lourens RM, Wang R, Jin G, FanningTG. Χαρακτηρισμός των γονιδίων πολυμεράσης του ιού της γρίπης του 1918. Φύση. 2005; 437:889–93.18. Reid AH, Taubenberger JK. Η γρίπη του 1918 και άλλες πανδημίες γρίπης: «εκεί» και πάλι πίσω. Lab Invest. 1999; 79:95-101.19. Reid AH, Taubenberger JK, Fanning TG. Απόδειξη απουσίας: η γενετική προέλευση του ιού της πανδημίας γρίπης του 1918. Nat RevMicrobiol. 2004; 2:909–14.20. Taubenberger JK, Reid AH, Fanning TG. Ο ιός της γρίπης του 1918: akiller εμφανίζεται. Ιολογία. 2000; 274:241-5.21. Jordan E. Epidemic influenza: a research. Σικάγο: Αμερικανική Ιατρική Ένωση, 1927.22. Capps J, Moody A. Η πρόσφατη επιδημία λαβής. JAMA.1916;67:1349–50.33. Oxford JS, Sefton A, Jackson R, Innes W, Daniels RS, Johnson NP. Ο Α' Παγκόσμιος Πόλεμος μπορεί να επέτρεψε την εμφάνιση της «ισπανικής» γρίπης. Lancet Infect Dis. 2002; 2:111–4.24. Fanning TG, Slemons RD, Reid AH, Janczewski TA, Dean J, Taubenberger JK. Οι αλληλουχίες του ιού της γρίπης των πτηνών του 1917 υποδηλώνουν ότι ο πανδημικός ιός του 1918 δεν απέκτησε την αιμοσυγκολλητίνη του απευθείας από τα πουλιά. J Virol. 2002; 76:7860-2.25. Reid AH, Fanning TG, Slemons RD, Janczewski TA, Dean J, Taubenberger JK. Σχέση αλληλουχιών HA και NP της γρίπης των πτηνών πριν από το 1918 με επακόλουθα στελέχη της γρίπης των πτηνών. Avian Dis.2003;47:921–5.26. Bean W, Schell Μ, Katz J, Kawaoka Υ, Naeve C, Gorman Ο, et al. Εξέλιξη της αιμοσυγκολλητίνης του ιού της γρίπης Η3 από ανθρώπινους και μη ξενιστές. J Virol. 1992; 66:1129-38.27. Weis W, Brown JH, Cusack S, Paulson JC, Skehel JJ, Wiley DC. Δομή της αιμοσυγκολλητίνης του ιού της γρίπης συμπλοκοποιημένη με τον υποδοχέα της, το σιαλικό οξύ. Φύση. 1988; 333:426-31.28. Gambaryan AS, Tuzikov AB, Piskarev VE, Yamnikova SS, Lvov DK, Robertson JS, et al. Προδιαγραφή φαινοτύπων δέσμευσης υποδοχέα απομονώσεων ιού γρίπης από διαφορετικούς ξενιστές χρησιμοποιώντας συνθετικά σιαλυλογλυκοπολυμερή: μη προσαρμοσμένα σε αυγά ανθρώπινη γρίππη Η1 και Η3 ιοί γρίπης Α και ιοί γρίπης Β μοιράζονται μια κοινή υψηλή συγγένεια δέσμευσης για την 6'-σιαλυλ(Ν-ακετυλλακτοζαμίνη). Ιολογία. 1997;232: 345–50.29. Matrosovich M, Gambaryan A, Teneberg S, Piskarev VE, YamnikovaSS, Lvov DK, et al. Οι ιοί της γρίπης των πτηνών Α διαφέρουν από τους ανθρώπινους ιούς ως προς την αναγνώριση των σιαλυλοϊγοσακχαριτών και των γαγγλιοσιδών και λόγω της υψηλότερης διατήρησης της θέσης δέσμευσης του υποδοχέα ΗΑ. Virology.1997;233:224–34.30. Glaser L, Stevens J, Zamarin D, Wilson IA, Garcia-Sastre A, TumpeyTM, et al. Μια απλή υποκατάσταση αμινοξέος στην αιμοσυγκολλητίνη του ιού της γρίπης του 1918 αλλάζει την ειδικότητα δέσμευσης του υποδοχέα. J Virol.2005;79:11533–6.31. Kobasa D, Takada A, Shinya K, Hatta M, Halfmann P, Theriault S, κ.ά. Ενισχυμένη μολυσματικότητα των ιών της γρίπης Α με την αιμοσυγκολλητίνη του ιού της πανδημίας του 1918. Φύση. 2004; 431:703-7.32. Kash JC, Basler CF, Garcia-Sastre A, Carter V, Billharz R, SwayneDE, et al. Παγκόσμια ανοσοαπόκριση ξενιστή: παθογένεση και μεταγραφικό προφίλ ιών γρίπης τύπου Α που εκφράζουν τα γονίδια αιμοσυγκολλητίνης και νευραμινιδάσης από τον πανδημικό ιό του 1918. J Virol.2004;78:9499–511.33. Grove RD, Hetzel AM. Ζωτικά στατιστικά ποσοστά στις Ηνωμένες Πολιτείες: 1940–1960. Ουάσιγκτον: Κυβερνητικό Τυπογραφείο των ΗΠΑ, 1968.34. Linder FE, Grove RD. Ζωτικά στατιστικά ποσοστά στις Ηνωμένες Πολιτείες: 1900–1940. Ουάσιγκτον: Κυβερνητικό Τυπογραφείο των ΗΠΑ, 1943.35. Simonsen L, Clarke MJ, Schonberger LB, Arden NH, Cox NJ, Fukuda K. Πανδημία έναντι επιδημικής θνησιμότητας γρίπης: ένα μοτίβο μεταβαλλόμενης ηλικιακής κατανομής. J Infect Dis 1998; 178:53–60.36. Frost WH. Η επιδημιολογία της γρίπης. Public Health Rep.1919;34:1823–61.37. Collins SD. Επίπτωση ηλικίας και φύλου Νοσηρότητας και θνησιμότητας γρίπης και πνευμονίας στην επιδημία 1928-1929 με συγκριτικά δεδομένα για την επιδημία 1918-1919. Public Health Rep.1931;46:1909–37.38. Majde JA. Γρίπη: Μάθετε από το παρελθόν. ASM News. 1996; 62:514.39. Peiris JS, Yu WC, Leung CW, Cheung CY, Ng WF, Nicholls JM, et al.Επανεμφάνιση θανατηφόρου ανθρώπινης γρίπης Α υποτύπου H5N1 νόσου. 2004;363:617–9. Διεύθυνση για αλληλογραφία: Jeffery K. Taubenberger, Department ofMolecular Pathology, Armed Forces Institute of Pathology, 1413Research Blvd, Bldg 101, Rm 1057, Rockville, MD 20850-A31; 301-295-9507; email: taubenberger@afip.osd.milΟι απόψεις που εκφράζονται από τους συγγραφείς που συνεισφέρουν σε αυτό το περιοδικό δεν αντικατοπτρίζουν απαραίτητα τις απόψεις των Κέντρων Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων ή των ιδρυμάτων με τα οποία συνδέονται οι συγγραφείς.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 1561,
"text": "Όλες οι πανδημίες γρίπης Α από εκείνη την εποχή, και μάλιστα σχεδόν όλες οι περιπτώσεις γρίπης Α παγκοσμίως (εκτός από τις ανθρώπινες μολύνσεις από ιούς των πτηνών όπως ο H5N1 και ο H7N7), έχουν προκληθεί από απογόνους του ιού του 1918, συμπεριλαμβανομένων των «παρασυρόμενων» ιών H1N1 HN2N2 και των ιών H2N2. Ιούς."
}
],
"id": 1062,
"question": "Σχετίζονται οι σύγχρονοι ιοί της γρίπης με τον ιό της ισπανικής γρίπης του 1918;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 10572,
"text": "Τα ποσοστά ασθενειών ήταν υψηλά, αλλά τα ποσοστά θνησιμότητας στις περισσότερες περιοχές δεν ήταν αισθητά πάνω από το κανονικό."
}
],
"id": 1092,
"question": "Ποιο ήταν το ποσοστό θανάτων στο πρώτο κύμα της πανδημίας της γρίπης των χοίρων το 1918;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 31970,
"text": "Ενώ τα δεδομένα που σχετίζονται με την προσαρμογή των ανθρώπινων κυττάρων του ιού της γρίπης (π.χ. σύνδεση με υποδοχείς) αρχίζουν να γίνονται κατανοητά σε μοριακό επίπεδο, η βάση για την προσαρμογή του ιού στην αποτελεσματική εξάπλωση από άνθρωπο σε άνθρωπο, η κύρια προϋπόθεση για την εμφάνιση πανδημίας, είναι άγνωστη για οποιαδήποτε γρίπη. Ιός."
}
],
"id": 1123,
"question": "Είναι κατανοητή η μοριακή βάση της ανθρώπινης προσαρμογής ενός ιού;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Εκτίμηση του μη αναφερθέντος αριθμού νέων περιπτώσεων κορωνοϊού (2019-nCoV) στην Κίνα το πρώτο εξάμηνο του Ιανουαρίου 2020: Ανάλυση μοντελοποίησης βάσει δεδομένων της πρώιμης εστίαςhttps://doi.org/10.3390/jcm9020388SHA: bf5353000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000; Musa, Salihu S.; Lin, Qianying; Ραν, Τζιντζούν; Yang, Guangpu; Wang, Weiming; Lou, Yijun; Yang, Lin; Gao, Daozhou; Αυτός, Daihai; Wang, Maggie H. Ημερομηνία: 2020DOI: 10.3390/jcm9020388Άδεια: cc-byAbstract: Ιστορικό: Τον Δεκέμβριο του 2019, ένα ξέσπασμα αναπνευστικής νόσου που προκλήθηκε από έναν νέο κορωνοϊό (2019-nCoV) εμφανίστηκε στην Κίνα και εξαπλώθηκε σε άλλα μέρη της Γουχάν, της Κίνας και ορισμένων ξένων χωρών. Τα κρούσματα 2019-nCoV μπορεί να είχαν υπο-αναφερθεί περίπου από την 1η έως τις 15 Ιανουαρίου 2020, και έτσι υπολογίσαμε τον αριθμό των μη αναφερόμενων περιπτώσεων και τον βασικό αριθμό αναπαραγωγής, R0, του 2019-nCoV. Μέθοδοι: Μοντελοποιήσαμε την καμπύλη επιδημίας των περιπτώσεων 2019-nCoV, στην ηπειρωτική Κίνα από την 1η Δεκεμβρίου 2019 έως τις 24 Ιανουαρίου 2020 μέσω της εκθετικής αύξησης. Ο αριθμός των μη αναφερόμενων περιπτώσεων προσδιορίστηκε από την εκτίμηση της μέγιστης πιθανότητας. Χρησιμοποιήσαμε τα σειριακά μεσοδιαστήματα (SI) μόλυνσης που προκαλούνται από δύο άλλους γνωστούς κοροναϊούς (CoV), το Σοβαρό Οξύ Αναπνευστικό Σύνδρομο (SARS) και το Αναπνευστικό Σύνδρομο Μέσης Ανατολής (MERS), ως προσεγγίσεις του άγνωστου SI για το 2019-nCoV σε εκτίμηση R0. Αποτελέσματα: Επιβεβαιώσαμε ότι η αρχική φάση ανάπτυξης ακολούθησε ένα μοτίβο εκθετικής ανάπτυξης. Η ελλιπής αναφορά ήταν πιθανό να είχε ως αποτέλεσμα 469 (95% CI: 403&μείον;540) μη αναφερόμενες περιπτώσεις από 1 έως 15 Ιανουαρίου 2020. Το ποσοστό αναφοράς μετά τις 17 Ιανουαρίου 2020 ήταν πιθανό να αυξήθηκε 21 φορές (95% CI: 18&μείον;25) σε σύγκριση με την κατάσταση από 1 έως 17 Ιανουαρίου 2020 κατά μέσο όρο. Υπολογίσαμε το R0 του 2019-nCoV σε 2,56 (95% CI: 2,49&μείον 2,63). Συμπέρασμα: Η ανεπαρκής αναφορά ήταν πιθανό να συνέβη κατά το πρώτο εξάμηνο του Ιανουαρίου 2020 και θα έπρεπε να ληφθεί υπόψη σε μελλοντική έρευνα. Κείμενο: Μια νέα λοίμωξη από πνευμονία με μόλυνση από κορωνοϊό (2019-nCoV), η οποία είναι θανατηφόρα [1], εντοπίστηκε για πρώτη φορά στη Γουχάν της Κίνας τον Δεκέμβριο του 2019 [2] . Ο ιός προκαλεί μια σειρά συμπτωμάτων όπως πυρετό, βήχα και δύσπνοια [3] . Ο σωρευτικός αριθμός των αναφερόμενων περιπτώσεων αυξήθηκε αργά σε 41 περιπτώσεις έως την 1η Ιανουαρίου 2020 και αυξήθηκε γρήγορα μετά τις 16 Ιανουαρίου 2020. Από τις 26 Ιανουαρίου 2020, το συνεχιζόμενο ξέσπασμα είχε ως αποτέλεσμα 2066 (618 από αυτά είναι στη Γουχάν) επιβεβαιωμένα κρούσματα και 56 (45 από αυτά ήταν στη Γουχάν) θανάτους στην ηπειρωτική Κίνα [4] και αναφέρθηκαν σποραδικά κρούσματα που εξήχθησαν από τη Γουχάν στην Ταϊλάνδη, την Ιαπωνία, τη Δημοκρατία της Κορέας, το Χονγκ Κονγκ, την Ταϊβάν, την Αυστραλία και τις Ηνωμένες Πολιτείες, δείτε το δελτίο ειδήσεων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) μέσω https://www.who.int/csr/don/en/ από 14 έως 21 Ιανουαρίου 2020. Χρησιμοποιώντας τον αριθμό των κρουσμάτων που εξήχθησαν από τη Γουχάν σε άλλες χώρες, μια ερευνητική ομάδα στο Imperial College του Λονδίνου υπολόγισε ότι υπήρχαν 4.000 (95% CI: 1000-9700) κρούσματα στη Γουχάν με συμπτώματα που εμφανίστηκαν έως τις 18 Ιανουαρίου 2020 και τον βασικό αριθμό αναπαραγωγής (R 0 ) υπολογίστηκε σε 2,6 (95%CI: 1,5-3,5) [5] . Οι Leung et αϊ. έβγαλε ένα παρόμοιο συμπέρασμα και υπολόγισε τον αριθμό των κρουσμάτων που εξήχθησαν από το Γουχάν σε άλλες μεγάλες πόλεις της Κίνας [6] και οι πιθανότητες των κινδύνων εξάπλωσης της νόσου που σχετίζονται με τα ταξίδια υποδείχθηκαν επίσης από [7] . Λόγω άγνωστης αιτίας, ο σωρευτικός αριθμός Τα κρούσματα παρέμειναν στα 41 από την 1η έως τις 15 Ιανουαρίου 2020 σύμφωνα με την επίσημη έκθεση, δηλαδή δεν αναφέρθηκε κανένα νέο κρούσμα κατά τη διάρκεια αυτών των 15 ημερών, κάτι που δεν φαίνεται να συνάδει με την ακόλουθη ταχεία ανάπτυξη της καμπύλης της επιδημίας από τις 16 Ιανουαρίου 2020. Υποψιαζόμαστε ότι τα κρούσματα 2019-nCoV υπο-αναφέρθηκαν περίπου από 1 έως 15 Ιανουαρίου 2020. Σε αυτή τη μελέτη, υπολογίσαμε τον αριθμό των μη αναφερόμενων περιπτώσεων και τον βασικό αριθμό αναπαραγωγής, R 0 , του 2019-nCoV στη Γουχάν από 1 έως 15 Ιανουαρίου 2020 με βάση τα περιορισμένα δεδομένα στην πρώιμη έξαρση. Τα δεδομένα χρονοσειράς του 2019-nCoV Τα κρούσματα στην ηπειρωτική Κίνα κυκλοφόρησαν αρχικά από τη Δημοτική Επιτροπή Υγείας της Γουχάν από τις 10 έως τις 20 Ιανουαρίου 2020 [8] , και αργότερα από την Εθνική Επιτροπή Υγείας της Κίνας μετά τις 21 Ιανουαρίου 2020 [9] . Τα δεδομένα χρονοσειρών περιστατικών τον Δεκέμβριο του 2019 ελήφθησαν από μια δημοσιευμένη μελέτη [3] . Όλα τα κρούσματα επιβεβαιώθηκαν εργαστηριακά σύμφωνα με τον ορισμό των κρουσμάτων από την εθνική επιτροπή υγείας της Κίνας [10] . Επιλέξαμε τα δεδομένα έως τις 24 Ιανουαρίου 2020 αντί για την ημερομηνία ολοκλήρωσης της παρούσας μελέτης. Δεδομένης της υστέρησης μεταξύ του χρόνου επιβεβαίωσης του κρούσματος και της δημοσιοποίησης νέων κρουσμάτων, τα δεδομένα των πιο πρόσφατων ημερών ήταν πολύ πιθανό να είναι δοκιμαστικά, και ως εκ τούτου εξαιρέθηκαν από την ανάλυση για να είναι συνεπή. Υποπτευόμασταν ότι υπήρχε ένας αριθμός περιπτώσεις, που υποδηλώνονται με ξ, υποδηλώθηκαν από 1 έως 15 Ιανουαρίου 2020. Ο αθροιστικός συνολικός αριθμός περιπτώσεων, που συμβολίζεται με C i, της i-ης ημέρας από την 1η Δεκεμβρίου 2019 είναι το άθροισμα των σωρευτικών αναφερόμενων περιπτώσεων, c i και των σωρευτικών μη αναφερόμενων περιπτώσεων, Ξ i . Έχουμε C i = c i + Ξ i , όπου το c i παρατηρείται από τα δεδομένα, και το Ξ i είναι 0 για το i πριν από την 1η Ιανουαρίου και ξ για το i μετά τις 15 Ιανουαρίου 2020. Ακολουθώντας προηγούμενες μελέτες [11, 12], διαμορφώσαμε την καμπύλη επιδημίας, δηλαδή τη σειρά C i, ως μια εκθετικά αυξανόμενη διαδικασία Poisson. Δεδομένου ότι τα δεδομένα από την 1η έως τις 15 Ιανουαρίου 2020 εμφανίστηκαν σταθερά λόγω ασαφών λόγων, αφαιρέσαμε αυτά τα δεδομένα από την προσαρμογή της εκθετικής ανάπτυξης. Το ξ και ο εγγενής ρυθμός αύξησης (γ) της εκθετικής αύξησης έπρεπε να υπολογιστούν με βάση την λογαριθμική πιθανότητα, που συμβολίζεται με , από τα προηγούμενα Poisson. Το διάστημα εμπιστοσύνης 95% (95% CI) του ξ υπολογίστηκε από το πλαίσιο εκτίμησης πιθανοτήτων προφίλ με κατώφλι αποκοπής που προσδιορίζεται από ένα τετράγωνο Chi [13], χ 2 pr = 0,95, df = 1 . Με την εκτίμηση του γ, ο βασικός αριθμός αναπαραγωγής θα μπορούσε να ληφθεί με R 0 = 1/M(−γ) με 100% ευαισθησία για 2019-nCoV να θεωρείται σε αυτό το πρώιμο στάδιο. Εδώ, η συνάρτηση M(·) ήταν ο μετασχηματισμός Laplace, δηλαδή η συνάρτηση δημιουργίας ροπής, της κατανομής πιθανότητας για το σειριακό διάστημα (SI) της νόσου [11, 14], που συμβολίζεται με h(k) και k είναι το σημαίνει SI. Δεδομένου ότι η αλυσίδα μετάδοσης του 2019-nCoV παρέμενε ασαφής, υιοθετήσαμε τις πληροφορίες SI από το Σοβαρό Οξύ Αναπνευστικό Σύνδρομο (SARS) και το Αναπνευστικό Σύνδρομο Μέσης Ανατολής (MERS), που μοιράζονται το παρόμοιο παθογόνο με το 2019-nCoV [15] [16] [17 ] . Μοντελοποιήσαμε το h(k) ως κατανομές γάμμα με μέσο όρο 8,0 ημέρες και τυπική απόκλιση (SD) 3,6 ημέρες με τη μέση τιμή του μέσου όρου SI και SD του SARS, μέσο όρο 7,6 ημερών και SD 3,4 ημερών [18] και MERS, μέσο όρο 8,4 ημερών και SD 3,8 ημερών [19] . Μας ενδιέφερε επίσης να συμπεράνουμε τα μοτίβα του ημερήσιου αριθμού περιπτώσεων, που συμβολίζονται με ε i για την i-η ημέρα, και επομένως είναι προφανές ότι C i = C i− 1 + ε i . Αναπτύχθηκε ένα πλαίσιο προσομοίωσης για την επαναληπτική διαδικασία Poisson έτσι ώστε το E[δήλωνε την προσδοκία. Η προσομοίωση εφαρμόστηκε από την 1η Ιανουαρίου 2020 με σωρευτικό αριθμό κρουσμάτων 40, όπως αναφέρθηκε στις 31 Δεκεμβρίου 2019. Πραγματοποιήσαμε 1000 δείγματα και υπολογίσαμε τη διάμεση τιμή και το 95% CI. Ο αριθμός των μη αναφερθέντων περιπτώσεων 2019-nCoV υπολογίστηκε σε 469 (95% CI: 403-540), βλέπε Εικόνα 1α, που ήταν σημαντικά μεγαλύτερος από 0. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει την εμφάνιση υποαναφοράς μεταξύ 1 και 15 Ιανουαρίου 2020. Αφού συνυπολογίστηκε η επίδραση της υπο-αναφοράς, το R 0 υπολογίστηκε σε 2,56 (95% CI: 2,49-2,63), βλέπε Εικόνα 1β , το οποίο είναι συνεπές με πολλές υπάρχουσες ηλεκτρονικές προεκτυπώσεις με εύρος από 2 έως 4 [5, [20 ] [21] [22] . Με το R 0 του 2,56 και το ξ του 469, το πλαίσιο εκθετικής ανάπτυξης ταίριαζε εξαιρετικά καλά στον αθροιστικό συνολικό αριθμό περιπτώσεων (C i), βλέπε Εικόνα 1c επαναληπτική διαδικασία Poisson τέτοια που υποδήλωνε την προσδοκία. Η προσομοίωση εφαρμόστηκε από την 1η Ιανουαρίου 2020 με σωρευτικό αριθμό κρουσμάτων 40, όπως αναφέρθηκε στις 31 Δεκεμβρίου 2019. Πραγματοποιήσαμε 1000 δείγματα και υπολογίσαμε τη διάμεση τιμή και το 95% CI. Ο αριθμός των μη αναφερόμενων περιπτώσεων 2019-nCoV υπολογίστηκε σε 469 (95% CI: 403−540), βλέπε Εικόνα 1α, που ήταν σημαντικά μεγαλύτερος από 0. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει την εμφάνιση υποαναφοράς μεταξύ 1 και 15 Ιανουαρίου 2020. Αφού ληφθεί υπόψη η επίδραση της υπο-αναφοράς, το R0 υπολογίστηκε σε 2,56 (95% CI: 2,49−2,63), βλέπε Εικόνα 1β , το οποίο είναι συνεπές με πολλές υπάρχουσες ηλεκτρονικές προεκτυπώσεις με εύρος από 2 έως 4 [5, [20] [21] [22] . Με το R0 του 2,56 και το ξ του 469, το πλαίσιο εκθετικής ανάπτυξης ταίριαζε εξαιρετικά καλά στον αθροιστικό συνολικό αριθμό περιπτώσεων (Ci), βλέπε Εικόνα 1c, που αναφέρεται στο ψευδο-R-τετράγωνο του McFadden 0,99. δείχνουν τα αποτελέσματα προσαρμογής της εκθετικής αύξησης του αθροιστικού αριθμού περιπτώσεων (Ci) και του ημερήσιου αριθμού περιπτώσεων (εi) αντίστοιχα. Στα πλαίσια (γ) και (δ), τα χρυσά τετράγωνα είναι οι αναφερόμενες περιπτώσεις, η μπλε έντονη καμπύλη αντιπροσωπεύει τη διάμεσο των αποτελεσμάτων προσαρμογής, οι διακεκομμένες μπλε καμπύλες είναι το 95% CI των αποτελεσμάτων προσαρμογής και η μοβ περιοχή σκίασης αντιπροσωπεύει το χρονικό παράθυρο από 1 έως 15 Ιανουαρίου 2020. Στο πλαίσιο (γ), οι μπλε κουκκίδες είναι το αθροιστικό σύνολο, δηλαδή ο αριθμός των περιπτώσεων που έχουν αναφερθεί και δεν έχουν αναφερθεί. Στο πλαίσιο (δ), οι γκρι καμπύλες είναι τα 1000 δείγματα προσομοίωσης. Η εκτίμησή μας για το R0 βασίζεται στο SI του 2019-nCoV, το οποίο παραμένει άγνωστο από τις 26 Ιανουαρίου 2020. Σε αυτήν την εργασία, χρησιμοποιήσαμε τα SIs του SARS και του MERS ως προσεγγίσεις με αυτά του 2019-nCoV. Ο προσδιορισμός του SI απαιτεί τη γνώση της αλυσίδας μετάδοσης της νόσου που χρειάζεται επαρκή αριθμό δειγμάτων ασθενών και χρονικές περιόδους για παρακολούθηση [23] , και επομένως αυτό είναι απίθανο να επιτευχθεί σύντομα. Ωστόσο, η χρήση SIs του SARS και του MERS ως προσέγγιση θα μπορούσε να δώσει ένα πάνελ (a,b), η πράσινη περιοχή σκίασης αντιπροσωπεύει το 95% CI (στον οριζόντιο άξονα) και η κάθετη πράσινη γραμμή αντιπροσωπεύει την εκτίμηση μέγιστης πιθανότητας (MLE) του τον αριθμό των μη αναφερόμενων περιπτώσεων. Με το MLE του R 0 στο 2,56, τα πάνελ (c,d) δείχνουν τα αποτελέσματα προσαρμογής της εκθετικής αύξησης του σωρευτικού αριθμού περιπτώσεων (Ci) και του ημερήσιου αριθμού περιπτώσεων (ε i) αντίστοιχα. Στα πλαίσια (c,d), τα χρυσά τετράγωνα είναι οι αναφερόμενες περιπτώσεις, η μπλε έντονη καμπύλη αντιπροσωπεύει τη διάμεσο των αποτελεσμάτων προσαρμογής, οι διακεκομμένες μπλε καμπύλες είναι το 95% CI των αποτελεσμάτων προσαρμογής και η μοβ περιοχή σκίασης αντιπροσωπεύει το χρόνο περίοδο από 1 έως 15 Ιανουαρίου 2020. Στο πλαίσιο (γ), οι μπλε κουκκίδες είναι το αθροιστικό σύνολο, δηλαδή ο αριθμός των περιπτώσεων που έχουν αναφερθεί και δεν έχουν αναφερθεί. Στο πλαίσιο (δ), οι γκρι καμπύλες είναι τα 1000 δείγματα προσομοίωσης. Η εκτίμησή μας για το R 0 βασίζεται στο SI του 2019-nCoV, το οποίο παραμένει άγνωστο από τις 26 Ιανουαρίου 2020. Σε αυτήν την εργασία, χρησιμοποιήσαμε τα SIs του SARS και του MERS ως προσεγγίσεις με αυτά του 2019-nCoV. Ο προσδιορισμός του SI απαιτεί τη γνώση της αλυσίδας μετάδοσης της νόσου που χρειάζεται επαρκή αριθμό δειγμάτων ασθενών και χρονικές περιόδους για παρακολούθηση [23] , και επομένως αυτό είναι απίθανο να επιτευχθεί σύντομα. Ωστόσο, η χρήση των SIs του SARS και του MERS ως προσέγγιση θα μπορούσε να παρέχει μια εικόνα για το δυναμικό μετάδοσης του 2019-nCoV στο πρώιμο ξέσπασμα. Σημειώνουμε ότι η ελαφρά διαφοροποίηση του μέσου όρου και του SD του SI δεν θα επηρεάσει τα κύρια συμπεράσματά μας. Το R 0 του 2019-nCoV υπολογίστηκε σε 2,56 (95% CI: 2,49-2,63) και είναι γενικά σύμφωνο με εκείνους του SARS, δηλ. 2-5 [19, 24, 25] και του MERS, δηλ. 2.7-3.9 [26] .Για τον προσομοιωμένο ημερήσιο αριθμό περιπτώσεων (ε i ), βλέπε Σχήμα 1δ, βρήκαμε ότι το ε i ταίριαζε με τον παρατηρούμενο ημερήσιο αριθμό μετά τις 17 Ιανουαρίου 2020, αλλά ήταν σημαντικά μεγαλύτερος από τις παρατηρήσεις από 1 έως 17 Ιανουαρίου 2020. Αυτό το εύρημα υπονοούσε ότι η υπο-αναφορά ήταν πιθανό να συνέβη το πρώτο εξάμηνο του Ιανουαρίου 2020. Υπολογίσαμε ότι το ποσοστό αναφοράς μετά τις 17 Ιανουαρίου 2020 αυξήθηκε 21 φορές (95% CI: [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] σε σύγκριση με την κατάσταση από 1 έως 17 Ιανουαρίου 2020 κατά μέσο όρο. Ένας από τους πιθανούς λόγους ήταν ότι το επίσημο διαγνωστικό πρωτόκολλο κυκλοφόρησε από τον ΠΟΥ στις 17 Ιανουαρίου 2020 [27] και οι προσπάθειες διάγνωσης και αναφοράς των λοιμώξεων 2019-nCoV πιθανότατα αυξήθηκαν. Στη συνέχεια, ο ημερήσιος αριθμός των πρόσφατα αναφερόμενων περιπτώσεων άρχισε να αυξάνεται γρήγορα μετά τις 17 Ιανουαρίου 2020, βλέπε Σχήμα 1δ. Πραγματοποιήσαμε πρόσθετη ανάλυση ευαισθησίας μεταβάλλοντας την ημερομηνία έναρξης του χρονικού παραθύρου υποαναφοράς, π.χ. 1 Ιανουαρίου 2020 στα κύρια αποτελέσματα, από τις 2 Δεκεμβρίου 2019 έως τις 3 Ιανουαρίου 2020, και αναφέρουμε ότι οι εκτιμήσεις μας ισχύουν σε μεγάλο βαθμό. Η ακριβής τιμή του ποσοστού αναφοράς ήταν δύσκολο να προσδιοριστεί λόγω έλλειψης δεδομένων ορολογικής επιτήρησης. Το ποσοστό αναφοράς μπορεί να προσδιοριστεί εάν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα ορολογικής επιτήρησης για έναν πληθυσμό. θα ξέραμε ποιος ήταν μολυσμένος (οροθετικός) και ποιος όχι (οροαρνητικός), με μεγάλη αυτοπεποίθηση. Το ποσοστό αναφοράς είναι η αναλογία των αναφερόμενων περιπτώσεων προς τον αριθμό των οροθετικών ατόμων. Ήταν στατιστικά προφανές ότι η αύξηση των αναφορών ήταν πιθανή, και ως εκ τούτου θα έπρεπε να ληφθεί υπόψη στη μελλοντική έρευνα αυτής της εστίας. Η προηγούμενη προέκδοση πρότεινε σωρευτικά κρούσματα του 1723 (95% CI: 427-4471) από τις 12 Ιανουαρίου 2020 και 4000 ( 95% CI: 1000-9700) από τις 18 Ιανουαρίου 2020 με βάση τις συγκεντρωτικές περιπτώσεις διεθνών εξαγωγών [5] . Η ανάλυσή μας έδωσε σωρευτικά κρούσματα 280 (95% CI: 128-613) στις 12 Ιανουαρίου 2020 και 609 (95% CI: 278-1333) στις 18 Ιανουαρίου 2020 με βάση τον εκθετικό αυξανόμενο μηχανισμό στην πρώιμη εστία. Αν και ο αριθμός των κρουσμάτων της εκτίμησής μας φάνηκε να έχει χαμηλότερο μέσο όρο από εκείνους που εκτιμήθηκαν από τους Imai et al. [5] , δεν διαφέρουν στατιστικά. Αυτή η μελέτη εφάρμοσε μια διαφορετική προσπάθεια προσυμπτωματικού ελέγχου για την ανίχνευση των περιπτώσεων 2019-nCoV από αυτή του Imai et al. [5] . Imai et al. ανέλαβε τη μέση προσπάθεια ελέγχου στα αεροδρόμια του εξωτερικού που κάλυπτε ταξιδιώτες που έφτασαν από τη Γουχάν. Ενώ υποθέσαμε μια συνεχή προσπάθεια ελέγχου που εφαρμόστηκε στο Wuhan την ίδια χρονική στιγμή, και στη συνέχεια θα έπρεπε να είχε αναφερθεί ένας αριθμός περιπτώσεων (δηλαδή ξ) αλλά δεν είχαν αναφερθεί το πρώτο εξάμηνο του Ιανουαρίου 2020 για κάθε είδους λόγους . Δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι διαφορετικές υποθέσεις απέδωσαν διαφορετικά αποτελέσματα και αυτή η διαφορά στην προσπάθεια προσυμπτωματικού ελέγχου εξηγούσε επίσης εν μέρει γιατί τα κρούσματα που ανιχνεύθηκαν εκτός Κίνας παρουσίαζαν κυρίως ήπια συμπτώματα. Έτσι, ήταν λογικό οι εκτιμήσεις μας να εμφανίζονταν χαμηλότερες από αυτές που εκτιμούσαν οι Imai et al. [5] . Πρέπει να τονιστεί ότι ένα τέτοιο κενό στη γνώση θα επιλυόταν με μελέτη ορολογικής έρευνας (για έναν μεγάλο πληθυσμό να προσεγγίσει το πραγματικό θετικό ποσοστό) ή μια ρητή εκτίμηση του πραγματικού ποσοστού αναφοράς. Ήταν πιθανό να είχε συμβεί και να προέκυψε υποαναφορά σε 469 (95% CI: 403-540) μη αναφερόμενες περιπτώσεις από 1 έως 15 Ιανουαρίου 2020. Το ποσοστό αναφοράς μετά τις 17 Ιανουαρίου 2020 ήταν πιθανό να έχει αυξηθεί 21 φορές (95% CI: 18-25) σε σύγκριση με την κατάσταση από την 1η έως τις 17 Ιανουαρίου 2020 κατά μέσο όρο και θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε μελλοντική έρευνα. Υπολογίσαμε το R 0 στο 2019-nCoV σε 2,56 (95% CI: 2,49-2,63). Συνεισφορές του συγγραφέα: Όλοι οι συγγραφείς συνέλαβαν τη μελέτη, πραγματοποίησαν την ανάλυση, συζήτησαν τα αποτελέσματα, συνέταξαν το πρώτο χειρόγραφο. Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 1649,
"text": "μοτίβο εκθετικής ανάπτυξης"
}
],
"id": 1872,
"question": "Ποιο ήταν το αρχικό μοτίβο της φάσης ανάπτυξης;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 1729,
"text": "469 (95% CI: 403&μείον;540) μη αναφερόμενες περιπτώσεις από 1 έως 15 Ιανουαρίου"
}
],
"id": 1875,
"question": "Ποιο ήταν το αποτέλεσμα της ελλιπούς αναφοράς;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 16388,
"text": "019-nCoV σε 2,56 (95% CI"
}
],
"id": 1880,
"question": "Ποια είναι η εκτιμώμενη τιμή του R0;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Γονιδιωματικός χαρακτηρισμός του νέου ανθρωποπαθογόνου κορωνοϊού του 2019 που απομονώθηκε από ασθενή με άτυπη πνευμονία μετά από επίσκεψη στη Γουχάνhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7067204/SHA: c097a8a9a543d69e5000343d697000003d69700003d60000003d69e800034f. Kok, Kin-Hang; Zhu, Zheng; Chu, Hin; Προς, Kelvin Kai-Wang; Yuan, Shuofeng; Yuen, Kwok-Yung Ημερομηνία: 2020-01-28DOI: 10.1080/22221751.2020.1719902 Άδεια χρήσης: cc-byAbstract: Ένα μυστηριώδες ξέσπασμα άτυπης πνευμονίας στα τέλη του 2019 εντοπίστηκε σε ολόκληρη την αγορά της Κίνας. Μέσα σε λίγες εβδομάδες, ένας νέος κοροναϊός που ονομάστηκε προσωρινά ως νέος κοροναϊός του 2019 (2019-nCoV) ανακοινώθηκε από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας. Πραγματοποιήσαμε ανάλυση βιοπληροφορικής σε γονιδίωμα ιού από ασθενή με λοίμωξη 2019-nCoV και το συγκρίναμε με άλλα σχετικά γονιδιώματα του κορωνοϊού. Συνολικά, το γονιδίωμα του 2019-nCoV έχει 89% ταυτότητα νουκλεοτιδίων με τον CoVZXC21 που μοιάζει με SARS και 82% με αυτό του ανθρώπινου SARS-CoV. Τα φυλογενετικά δέντρα των orf1a/b, Spike, Envelope, Membrane και Nucleoprotein συγκεντρώθηκαν επίσης στενά με εκείνα των κορωνοϊών της νυχτερίδας, του μοσχοκάρυδου και του ανθρώπινου SARS. Ωστόσο, ο εξωτερικός υποτομέας του τομέα δέσμευσης υποδοχέα του Spike του 2019-nCoV μοιράζεται μόνο 40% ταυτότητα αμινοξέων με άλλους κοροναϊούς που σχετίζονται με το SARS. Είναι αξιοσημείωτο ότι το orf3b του κωδικοποιεί μια εντελώς νέα κοντή πρωτεΐνη. Επιπλέον, το νέο του orf8 πιθανότατα κωδικοποιεί μια εκκρινόμενη πρωτεΐνη με μια άλφα-έλικα, ακολουθούμενη από ένα βήτα φύλλο(α) που περιέχει έξι κλώνους. Μαθαίνοντας από τους ρόλους του σιβέτ στο SARS και της καμήλας στο MERS, το κυνήγι της ζωικής πηγής του 2019-nCoV και του πιο προγονικού του ιού θα ήταν σημαντικό για την κατανόηση της προέλευσης και της εξέλιξης αυτής της νέας γενεαλογίας βήτα κορωνοϊού Β. Αυτά τα ευρήματα παρέχουν τη βάση για την έναρξη περαιτέρω μελετών σχετικά με την παθογένεση και τη βελτιστοποίηση του σχεδιασμού των διαγνωστικών, αντιικών και εμβολιαστικών στρατηγικών για αυτήν την αναδυόμενη μόλυνση. η υποοικογένεια Coronavirinae, οικογένεια Coronavirdiae, τάξη Nidovirales. Υπάρχουν τέσσερα γένη CoVs, συγκεκριμένα, ο Αλφακορωνοϊός (αCoV), ο Βήτα Κορωνοϊός (βCoV), ο Δελτακορωνοϊός (δCoV) και ο Γαμμακορωνοϊός (γCoV) [1] . Εξελικτικές αναλύσεις έχουν δείξει ότι οι νυχτερίδες και τα τρωκτικά είναι οι γονιδιακές πηγές των περισσότερων αCoV και βCoV, ενώ τα είδη πτηνών είναι οι πηγές γονιδίων των περισσότερων δCoV και γCoV. Οι CoV έχουν επανειλημμένα ξεπεράσει τους φραγμούς των ειδών και ορισμένοι έχουν αναδειχθεί ως σημαντικά ανθρώπινα παθογόνα. Τα πιο γνωστά παραδείγματα περιλαμβάνουν το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο CoV (SARS-CoV) που εμφανίστηκε στην Κίνα το 2002-2003 για να προκαλέσει μια μεγάλης κλίμακας επιδημία με περίπου 8000 μολύνσεις και 800 θανάτους και το αναπνευστικό σύνδρομο της Μέσης Ανατολής CoV (MERS-CoV) που έχει προκαλέσει επίμονη επιδημία στην Αραβική Χερσόνησο από το 2012 [2, 3] . Και στις δύο αυτές επιδημίες, αυτοί οι ιοί πιθανότατα προήλθαν από νυχτερίδες και στη συνέχεια μεταπήδησαν σε έναν άλλο ενισχυτικό ξενιστή θηλαστικού [το σιμιγδάλι φοίνικα των Ιμαλαΐων (Paguma larvata) για τον SARS-CoV και τη δρομάδα καμήλα (Camelus dromedarius) για τον MERS-CoV] πριν διασχίσουν είδη εμπόδια στη μόλυνση ανθρώπων. Πριν από τον Δεκέμβριο του 2019, ήταν γνωστό ότι 6 CoV μολύνουν ανθρώπους, συμπεριλαμβανομένων 2 αCoV (HCoV-229E και HKU-NL63) και 4 βCoV (HCoV-OC43 [ HCoV-OC43 και HCoV-HKU1 συνήθως προκαλούν αυτοπεριορισμό λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού σε ανοσοεπαρκείς ξενιστές και περιστασιακά λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού σε ανοσοκατεσταλμένους ξενιστές και ηλικιωμένους [4] . Αντίθετα, ο SARS-CoV (lineage B βCoV) και ο MERS-CoV (lineage C βCoV) μπορεί να προκαλέσουν σοβαρή λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού με σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας και εξωπνευμονικές εκδηλώσεις, όπως διάρροια, λεμφοπενία, διαταραγμένες δοκιμασίες ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας και σύνδρομο πολυοργανικής δυσλειτουργίας, τόσο σε ανοσοεπαρκείς όσο και σε ανοσοκατεσταλμένους ξενιστές με ποσοστά θνησιμότητας ~10% και ~35% αντίστοιχα [5, 6] . Στις 31 Δεκεμβρίου 2019, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) ενημερώθηκε για περιπτώσεις πνευμονίας άγνωστης αιτίας στην πόλη Wuhan, στην επαρχία Hubei, στην Κίνα [7] . Οι επακόλουθες ιολογικές δοκιμές έδειξε ότι ανιχνεύθηκε νέος CoV σε αυτούς τους ασθενείς. Από τις 16 Ιανουαρίου 2020, 43 ασθενείς έχουν διαγνωστεί ότι έχουν λοίμωξη από αυτόν τον νέο CoV, συμπεριλαμβανομένων δύο εξαγόμενων περιπτώσεων ήπιας πνευμονίας στην Ταϊλάνδη και την Ιαπωνία [8, 9] . Η πρώιμη ημερομηνία έναρξης των συμπτωμάτων ήταν η 1η Δεκεμβρίου 2019 [10] . Η συμπτωματολογία αυτών των ασθενών περιελάμβανε πυρετό, κακουχία, ξηρό βήχα και δύσπνοια. Μεταξύ 41 ασθενών που εισήχθησαν σε καθορισμένο νοσοκομείο στη Γουχάν, 13 (32%) χρειάστηκαν εντατική θεραπεία και 6 (15%) πέθαναν. Και οι 41 ασθενείς είχαν πνευμονία με μη φυσιολογικά ευρήματα σε τομογραφία θώρακος [10] . Πρόσφατα αναφέραμε ένα οικογενειακό σύμπλεγμα μόλυνσης 2019-nCoV σε μια οικογένεια Shenzhen με ιστορικό ταξιδιού στη Γουχάν [11] . Στην παρούσα μελέτη, αναλύσαμε ένα πλήρες γονιδίωμα 2019-nCoV από έναν ασθενή σε αυτό το οικογενειακό σύμπλεγμα και το συγκρίναμε με τα γονιδιώματα των σχετικών βCoV για να παρέχουμε πληροφορίες σχετικά με την πιθανή πηγή και τις στρατηγικές ελέγχου. Η πλήρης αλληλουχία γονιδιώματος του 2019-nCoV HKU- Το SZ-005b ήταν διαθέσιμο στη GenBank (accession no. MN975262) (Πίνακας 1). Τα αντιπροσωπευτικά πλήρη γονιδιώματα άλλων σχετικών στελεχών βCoVs που συλλέχθηκαν από ανθρώπους ή θηλαστικά συμπεριλήφθηκαν για συγκριτική ανάλυση. Αυτά περιελάμβαναν στελέχη που συλλέχθηκαν από άνθρωπο, νυχτερίδες και φοίνικα Ιμαλαΐων μεταξύ 2003 και 2018, με ένα στέλεχος κορωνοϊού 229E ως εξωτερική ομάδα. Η φυλογενετική κατασκευή δέντρων με τη μέθοδο γειτονικής ένωσης πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας λογισμικό MEGA X, με τις τιμές bootstrap να υπολογίζονται από 1000 δέντρα [12] . Το ποσοστό των αντίγραφων δέντρων στα οποία τα συσχετισμένα taxa συγκεντρώθηκαν μαζί στη δοκιμή bootstrap (1000 αντίγραφα) εμφανίστηκε δίπλα στα κλαδιά [13] . Το δέντρο σχεδιάστηκε σε κλίμακα, με μήκη κλαδιών στις ίδιες μονάδες με εκείνες των εξελικτικών αποστάσεων που χρησιμοποιήθηκαν για να συναχθεί το φυλογενετικό δέντρο. Οι εξελικτικές αποστάσεις υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο διόρθωσης Poisson και ήταν σε μονάδες του αριθμού των υποκαταστάσεων αμινοξέων ανά θέση [14] . Όλες οι διφορούμενες θέσεις αφαιρέθηκαν για κάθε ζεύγος ακολουθιών (επιλογή διαγραφής κατά ζεύγη). Οι εξελικτικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν στο MEGA X [15] . Πραγματοποιήθηκε πολλαπλή ευθυγράμμιση χρησιμοποιώντας το CLUSTAL 2.1 και οπτικοποιήθηκε περαιτέρω χρησιμοποιώντας το BOX-SHADE 3.21. Η δομική ανάλυση του orf8 πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας PSI-blast-based secondary structure PREDiction (PSIPRED) [16] . Για την πρόβλεψη της δευτερογενούς δομής πρωτεΐνης συμπεριλαμβανομένου του φύλλου βήτα, της άλφα έλικας και του πηνίου, εισήχθησαν αρχικές αλληλουχίες αμινοξέων και αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας νευρωνική δικτύωση και τον δικό της αλγόριθμο. Οι προβλεπόμενες δομές οπτικοποιήθηκαν και τονίστηκαν στην ευθυγράμμιση BOX-SHADE. Η πρόβλεψη των διαμεμβρανικών περιοχών πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας τον διακομιστή TMHMM 2.0 (http://www.cbs.dtu.dk/services/TMHMM/). Η πρόβλεψη δευτερογενούς δομής στην 5' -αμετάφραστη περιοχή (UTR) και 3' -UTR πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας τον RNAfold WebServer (http://rna.tbi.univie.ac.at/cgi-bin/ RNAWebSuite/RNAfold.cgi) με ελάχιστη ελεύθερη ενέργεια (MFE) και συνάρτηση διαμερίσματος στους αλγόριθμους Fold και στον Πίνακα 2 . Υποτιθέμενες λειτουργίες και θέσεις πρωτεολυτικής διάσπασης 16 μη δομικών πρωτεϊνών στο orf1a/b όπως προβλέπεται από τη βιοπληροφορική. Θεωρητική λειτουργία/τομέας Θέση αμινοξέος Υποθετικό σύμπλεγμα θέσης διάσπασης με nsp3 και 6: σύμπλεγμα σχηματισμού DMV με nsp3 και 4: βασικές άκρες της μορφής peptide DMV επιλογές. Το ανθρώπινο SARS-CoV 5 '-και 3'-UTR χρησιμοποιήθηκαν ως αναφορές για την προσαρμογή των αποτελεσμάτων πρόβλεψης. Το γονιδίωμα μονόκλωνου RNA του 2019-nCoV ήταν 29891 νουκλεοτίδια σε μέγεθος, που κωδικοποιούσαν 9860 αμινοξέα. Η περιεκτικότητα σε G + C ήταν 38%. Παρόμοια με άλλα (Πίνακας 2). Δεν υπάρχουν αξιοσημείωτες διαφορές μεταξύ των orf και nsps του 2019-nCoV με εκείνα του SARS-CoV (Πίνακας 3) . Η κύρια διάκριση μεταξύ SARSr-CoV και SARS-CoV είναι στα orf3b, Spike και orf8, αλλά ιδιαίτερα μεταβλητή στα Spike S1 και orf8 που προηγουμένως είχαν αποδειχθεί ότι είναι hot spots ανασυνδυασμού. Η γλυκοπρωτεΐνη Spike αποτελείται από υπομονάδες S1 και S2. Η υπομονάδα S1 περιέχει ένα πεπτίδιο σήματος, ακολουθούμενο από μια Ν-τερματική περιοχή (NTD) και μια περιοχή δέσμευσης υποδοχέα (RBD), ενώ η υπομονάδα S2 περιέχει διατηρημένο πεπτίδιο σύντηξης (FP), επανάληψη επτάδων (HR) 1 και 2, διαμεμβρανική περιοχή (TM), και κυτταροπλασματική περιοχή (CP). Βρήκαμε ότι η υπομονάδα S2 του 2019-nCoV είναι εξαιρετικά διατηρημένη και μοιράζεται 99% ταυτότητα με αυτές των δύο CoV που μοιάζουν με SARS νυχτερίδων (SL-CoV ZXC21 και ZC45) και του ανθρώπινου SARS-CoV (Εικόνα 2). Έτσι, τα ευρέως φάσματος αντιιικά πεπτίδια κατά του S2 θα ήταν μια σημαντική μέθοδος πρόληψης και θεραπείας για δοκιμή σε ζωικά μοντέλα πριν από τις κλινικές δοκιμές [18]. Αν και η υπομονάδα S1 του 2019-nCoV μοιράζεται περίπου 70% ταυτότητα με αυτή των δύο CoV που μοιάζουν με SARS νυχτερίδας και του ανθρώπινου SARS-CoV (Εικόνα 3(Α) ), ο πυρήνας τομέας του RBD (εξαιρουμένου του εξωτερικού υποτομέα) είναι εξαιρετικά διατηρημένος (Εικόνα 3(Β) ). Οι περισσότερες από τις διαφορές αμινοξέων του RBD εντοπίζονται στον εξωτερικό υποτομέα, ο οποίος είναι υπεύθυνος για την άμεση αλληλεπίδραση με τον υποδοχέα ξενιστή. Περαιτέρω διερεύνηση αυτής της διαλυτής μεταβλητής εξωτερικής περιοχής υποτομέα θα αποκαλύψει τη χρήση του υποδοχέα, τη μετάδοση μεταξύ των ειδών και την παθογένειά της. Σε αντίθεση με τον 2019-nCoV και τον ανθρώπινο SARS-CoV, οι περισσότεροι γνωστοί SARSr-CoV της νυχτερίδας έχουν δύο εκτάσεις διαγραφών στον τομέα δέσμευσης υποδοχέα ακίδας (RBD) σε σύγκριση με αυτόν του ανθρώπινου SARS-CoV. Αλλά ορισμένα στελέχη Yunnan όπως το WIV1 δεν είχαν τέτοιες διαγραφές και μπορούν να χρησιμοποιήσουν το ανθρώπινο ACE2 ως κυτταρικό υποδοχέα εισόδου. Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι οι δύο κοροναϊοί που σχετίζονται με το SARS των νυχτερίδων ZXC21 και ZC45, όντας πιο κοντά στο 2019-nCoV, μπορούν να μολύνουν θηλάζοντες αρουραίους και να προκαλέσουν φλεγμονή στον εγκεφαλικό ιστό και παθολογικές αλλαγές στους πνεύμονες και το έντερο. Ωστόσο, αυτοί οι δύο ιοί δεν μπορούσαν να απομονωθούν σε κύτταρα Vero E6 και δεν διερευνήθηκαν περαιτέρω. Οι δύο διατηρούμενες θέσεις διαγραφής στα γονίδια Spike των ZXC21 και ZC45 μπορεί να μειώσουν την πιθανότητα εμπόδια άλματος ειδών που επιβάλλονται από την ειδικότητα του υποδοχέα. Μια νέα σύντομη πιθανή πρωτεΐνη με 4 έλικες και χωρίς ομολογία με την υπάρχουσα πρωτεΐνη SARS-CoV ή SARS-r-CoV ήταν που βρίσκεται μέσα στο Orf3b (Εικόνα 4). Είναι αξιοσημείωτο ότι τα μεταλλάγματα διαγραφής SARS-CoV που στερούνται orf3b αναπαράγονται σε επίπεδα παρόμοια με εκείνα του ιού άγριου τύπου σε αρκετούς κυτταρικούς τύπους [19], υποδηλώνοντας ότι το orf3b είναι απαραίτητο για ιική αναπαραγωγή in vitro. Όμως το orf3b μπορεί να έχει ρόλο στην ιική παθογένεια ως Vero E6 αλλά όχι τα κύτταρα 293T που διαμολύνθηκαν με κατασκεύασμα που εκφράζει το Orf3b υπέστησαν νέκρωση ήδη 6 ώρες μετά τη διαμόλυνση και υπέστησαν ταυτόχρονη νέκρωση και απόπτωση σε μεταγενέστερα χρονικά σημεία [20]. Το Orf3b αποδείχθηκε επίσης ότι αναστέλλει την έκφραση της IFN-β κατά τη σύνθεση και τη σηματοδότηση [21] . Στη συνέχεια, τα ομόλογα orf3b που ταυτοποιήθηκαν από τρία στελέχη σχετιζόμενων με τον SARS-CoV νυχτερίδων ήταν C-τελικά περικομμένα και δεν είχαν το σήμα εντοπισμού του C-τερματικού πυρήνα του SARS-CoV [22] . Η ανάλυση δραστηριότητας ανταγωνιστή της IFN έδειξε ότι ένας σχετιζόμενος με το SARS-CoV orf3b εξακολουθούσε να έχει ανταγωνιστικές δραστηριότητες IFN και ρυθμιστικές του IRF3. Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι διαφορετικές πρωτεΐνες orf3b εμφανίζουν διαφορετικές δραστηριότητες ανταγωνιστή IFN και αυτή η λειτουργία είναι ανεξάρτητη από τον πυρηνικό εντοπισμό της πρωτεΐνης, υποδηλώνοντας μια πιθανή σύνδεση μεταξύ της λειτουργίας του CoV orf3b που σχετίζεται με το SARS της νυχτερίδας και της παθογένεσης. Η σημασία αυτής της νέας πρωτεΐνης στο 2019-nCoV θα απαιτήσει περαιτέρω επικύρωση και μελέτη. Το Orf8 orf8 είναι μια βοηθητική πρωτεΐνη που βρίσκεται στους κοροναϊούς της σειράς Β του Βήτα κορωνοϊού. Τα ανθρώπινα SARS-CoV που απομονώθηκαν από ασθενείς πρώιμης φάσης, όλα τα SARS-CoV με σιβέτ και άλλα CoV που σχετίζονται με το SARS νυχτερίδας περιέχουν πλήρους μήκους orf8 [23] . Ωστόσο, μια διαγραφή 29 νουκλεοτιδίων, Bat SL-CoV ZXC21 2018 Bat που προκαλεί τη διάσπαση του πλήρους μήκους του orf8 σε υποτιθέμενη orf8a και orf8b, έχει βρεθεί σε όλους τους SARS-CoV που απομονώθηκαν από ασθενείς μέσης και όψιμης φάσης [24] . Επιπλέον, έχουμε εντοπίσει προηγουμένως δύο νυχτερίδες που σχετίζονται με το SARS-CoV (Bat-CoV YNLF_31C και YNLF_34C) και προτείναμε ότι ο αρχικός SARS-CoV πλήρους μήκους orf8 αποκτάται από αυτές τις δύο νυχτερίδες που σχετίζονται με τον SARS-CoV [25] . Δεδομένου ότι ο SARS-CoV είναι ο πλησιέστερος ανθρώπινος παθογόνος ιός στον 2019-nCoV, πραγματοποιήσαμε φυλογενετική ανάλυση και πολλαπλές ευθυγραμμίσεις για να διερευνήσουμε τις αλληλουχίες αμινοξέων orf8. Οι αλληλουχίες πρωτεΐνης orf8 που χρησιμοποιήθηκαν στην ανάλυση προέρχονται από την πρώιμη φάση SARS-CoV που περιλαμβάνει πλήρους μήκους orf8 (ανθρώπινο SARS-CoV GZ02), τη μέση και όψιμη φάση SARS-CoV που περιλαμβάνει τη διαίρεση orf8b (ανθρώπινο SARS-CoV Tor2 ), civet SARS-CoV (paguma SARS-CoV), δύο νυχτερίδες που σχετίζονται με SARS-CoV που περιέχουν πλήρους μήκους orf8 (bat-CoV YNLF_31C και YNLF_34C), 2019-nCoV, οι άλλες δύο πλησιέστερες νυχτερίδες που σχετίζονται με SARS-CoV στο 2019 -nCoV SL-CoV ZXC21 και ZC45) και CoV HKU3-1 που σχετίζεται με το SARS νυχτερίδα (Εικόνα 5(Α)). Όπως ήταν αναμενόμενο, το orf8 που προέρχεται από το 2019-nCoV ανήκει στην ομάδα που περιλαμβάνει τις πλησιέστερες αλληλουχίες γονιδιώματος του CoV ZXC21 και ZC45 που σχετίζεται με το SARS της νυχτερίδας. Είναι ενδιαφέρον ότι το νέο 2019-nCoV orf8 απέχει από το διατηρημένο orf8 ή το Σχήμα 5(Β) ) που αποδείχθηκε ότι ενεργοποιεί μονοπάτια ενδοκυτταρικού στρες και ενεργοποιεί τα φλεγμονώδη NLRP3 [26], αλλά αυτό απουσιάζει σε αυτό το νέο orf8 του 2019-n. Βασισμένο σε μια πρόβλεψη δευτερογενούς δομής, αυτό το νέο orf8 έχει μεγάλη πιθανότητα να σχηματίσει μια πρωτεΐνη με άλφα-έλικα, ακολουθώντας ένα βήτα φύλλο(α) που περιέχει έξι κλώνους (Εικόνα 5(C)). Το γονιδίωμα του 2019-nCoV έχει συνολικά Ταυτότητα νουκλεοτιδίων 89% με CoV SL-CoVZXC21 (MG772934.1) που σχετίζεται με το SARS νυχτερίδας και 82% με ανθρώπινο SARS-CoV BJ01 2003 (AY278488) και ανθρώπινο SARS-CoV Tor2 (AY274119). Τα φυλογενετικά δέντρα που κατασκευάστηκαν χρησιμοποιώντας τις αλληλουχίες αμινοξέων του orf1a/b και τα 4 δομικά γονίδια (S, E, M, και N) δείχθηκαν (Εικόνα 6(Α-Ε)). Και για όλα αυτά τα 5 γονίδια, ο 2019-nCoV συγκεντρώθηκε με βCoV της γενεαλογίας Β. Σχετίστηκε πιο στενά με τους CoVs ZXC21 και ZC45 που σχετίζονται με το SARS της νυχτερίδας που βρέθηκαν στο κινέζικο πέταλο Όπως φαίνεται στην Εικόνα 7 (A-C), το SARS-CoV 5 ′ -UTR περιέχει SL1, SL2, SL3, SL4, S5, SL5A, SL5B , SL5C, SL6, SL7 και SL8. Το SL3 περιέχει trans-cis μοτίβο [27] . Οι δομές SL1, SL2, SL3, SL4, S5, SL5A, SL5B και SL5C ήταν παρόμοιες μεταξύ του 2019-nCoV, του ανθρώπινου SARS-CoV και του ZC45 που σχετίζεται με το SARS της νυχτερίδας. Στο 2019-nCoV, μέρος του S5 που βρέθηκε ήταν μέσα στο Σχήμα 7 Συνέχεια στο orf1a/b (σημειωμένο με κόκκινο), το οποίο ήταν παρόμοιο με το SARS-CoV. Στον CoV ZC45 που σχετίζεται με το SARS, το S5 δεν βρέθηκε μέσα στο orf1a/b. Ο 2019-nCoV είχε τα ίδια SL6, SL7 και SL8 με τον SARS-CoV και έναν επιπλέον βρόχο στελέχους. Ο CoV ZC45 που σχετίζεται με το SARS της νυχτερίδας δεν είχε τον βρόχο στελέχους που μοιάζει με SARS-COV SL6. Αντίθετα, διέθετε δύο άλλους βρόχους στελέχους σε αυτήν την περιοχή. Και τα τρία στελέχη είχαν παρόμοια SL7 και SL8. Η νυχτερίδα CoV ZC45 που μοιάζει με SARS είχε επίσης έναν πρόσθετο βρόχο στελέχους μεταξύ SL7 και SL8. Συνολικά, το 5′ -UTR του 2019-nCoV ήταν περισσότερο παρόμοιο με αυτό του SARS-CoV από τον CoV ZC 45 που σχετίζεται με το SARS της νυχτερίδας. Η βιολογική συνάφεια και τα αποτελέσματα της λοιμογόνου δράσης των δομών 5 '-UTR θα πρέπει να διερευνηθούν περαιτέρω. Ο 2019-nCoV είχε διάφορες δομές 3 '-UTR, συμπεριλαμβανομένων των BSL, S1, S2, S3, S4, L1, L2, L3 και HVR (Εικόνα 7(D-F) ). Το 3'-UTR διατηρήθηκε μεταξύ των 2019-nCoV, του ανθρώπινου SARS-CoV και των CoV που σχετίζονται με το SARS [27] . Συνοπτικά, ο 2019-nCoV είναι μια νέα γενεαλογία Β Betacoronavirus που σχετίζεται στενά με κοροναϊούς που σχετίζονται με το SARS νυχτερίδων. Έχει επίσης μοναδικά γονιδιωματικά χαρακτηριστικά που χρήζουν περαιτέρω έρευνας για να εξακριβωθεί ο ρόλος τους στον κύκλο αντιγραφής του ιού και στην παθογένεση. Περισσότερη δειγματοληψία ζώων για τον προσδιορισμό της φυσικής δεξαμενής ζώων και του ενδιάμεσου ζώου ξενιστή στην αγορά είναι σημαντική. Αυτό θα ρίξει φως στην εξελικτική ιστορία αυτού του αναδυόμενου κοροναϊού που έχει μεταπηδήσει στον άνθρωπο μετά τους άλλους δύο ζωονοσογόνους Betacoroanviruses, SARS-CoV και MERS-CoV.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 863,
"text": "Συνολικά, το γονιδίωμα του 2019-nCoV έχει 89% ταυτότητα νουκλεοτιδίων με τον CoVZXC21 που μοιάζει με SARS και 82% με αυτό του ανθρώπινου SARS-CoV. Τα φυλογενετικά δέντρα των orf1a/b, Spike, Envelope, Membrane και Nucleoprotein συγκεντρώθηκαν επίσης στενά με εκείνα των κορωνοϊών της νυχτερίδας, του μοσχοκάρυδου και του ανθρώπινου SARS."
}
],
"id": 3693,
"question": "Πώς συγκρίνεται το γονιδίωμα του 2019-vCOV με ιούς όπως SARS και SARS-COV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 1208,
"text": "ο εξωτερικός υποτομέας του τομέα δέσμευσης υποδοχέα του Spike του 2019-nCoV μοιράζεται μόνο 40% ταυτότητα αμινοξέων με άλλους κοροναϊούς που σχετίζονται με το SARS"
}
],
"id": 3694,
"question": "Πόσο διαφορετικό είναι από τους ιούς που σχετίζονται με το SARS;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 1396,
"text": "το orf3b του κωδικοποιεί μια εντελώς νέα κοντή πρωτεΐνη. Επιπλέον, το νέο του orf8 πιθανότατα κωδικοποιεί μια εκκρινόμενη πρωτεΐνη με μια άλφα-έλικα, ακολουθούμενη από ένα βήτα φύλλο(α) που περιέχει έξι κλώνους."
}
],
"id": 3695,
"question": "Ποια νέα χαρακτηριστικά έχει το γονιδίωμα;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 6853,
"text": "χρησιμοποιώντας PSI-blast-based secondary structure PREDiction (PSIPRED)"
}
],
"id": 3711,
"question": "Πώς έγινε η δομική ανάλυση του orf8;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 8271,
"text": "38%"
}
],
"id": 3714,
"question": "Ποιο ήταν το περιεχόμενο G+C;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 8673,
"text": "Η υπομονάδα S1 περιέχει ένα πεπτίδιο σήματος, ακολουθούμενο από μια Ν-τερματική περιοχή (NTD) και μια περιοχή δέσμευσης υποδοχέα (RBD), ενώ η υπομονάδα S2 περιέχει διατηρημένο πεπτίδιο σύντηξης (FP), επανάληψη επτάδων (HR) 1 και 2, διαμεμβρανική περιοχή (TM), και κυτταροπλασματική περιοχή (CP)."
}
],
"id": 3717,
"question": "Τι περιέχουν οι υπομονάδες S1 και S2 της γλυκοπρωτεΐνης ακίδας;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 8981,
"text": "η υπομονάδα S2 του 2019-nCoV είναι εξαιρετικά διατηρημένη και μοιράζεται 99% ταυτότητα με αυτές των δύο CoV που μοιάζουν με SARS νυχτερίδων (SL-CoV ZXC21 και ZC45) και του ανθρώπινου SARS-CoV"
}
],
"id": 3718,
"question": "Ποια είναι τα χαρακτηριστικά της υπομονάδας S2;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 9357,
"text": "Αν και η υπομονάδα S1 του 2019-nCoV μοιράζεται περίπου 70% ταυτότητα με αυτή των δύο CoV που μοιάζουν με SARS νυχτερίδας και του ανθρώπινου SARS-CoV (Εικόνα 3(Α) ), ο πυρήνας τομέας του RBD (εξαιρουμένου του εξωτερικού υποτομέα) είναι εξαιρετικά διατηρημένος ("
}
],
"id": 3720,
"question": "Πώς συγκρίνονται οι υπομονάδες S1 με αυτές του SARS-COV και του ανθρώπινου SARS-COV;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 9632,
"text": "Οι περισσότερες από τις διαφορές αμινοξέων του RBD εντοπίζονται στον εξωτερικό υποτομέα,"
}
],
"id": 3721,
"question": "Πού είναι οι διαφορές αμινοξέων;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 9697,
"text": "τον εξωτερικό υποτομέα,"
}
],
"id": 3722,
"question": "Τι είναι υπεύθυνο για την αλληλεπίδραση με τον υποδοχέα του ξενιστή;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 10207,
"text": "στελέχη Yunnan όπως το WIV1"
}
],
"id": 3726,
"question": "Ποια στελέχη δεν έχουν τέτοιες διαγραφές;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 13214,
"text": "πλήρους μήκους orf8"
}
],
"id": 3732,
"question": "Τι μήκος orf8 περιέχουν οι ανθρώπινοι SARS-CoV που απομονώθηκαν από ασθενείς πρώιμης φάσης, όλοι οι SARS-CoV και άλλοι CoV που σχετίζονται με το SARS νυχτερίδων;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 13098,
"text": "δύο νυχτερίδες που σχετίζονται με το SARS-CoV (Bat-CoV YNLF_31C και YNLF_34C)"
}
],
"id": 3733,
"question": "Από πού αποκτήθηκε το αρχικό SARS-CON orf8;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 14333,
"text": "το νέο 2019-nCoV orf8 απέχει από το διατηρημένο orf8"
}
],
"id": 3735,
"question": "Ποια είναι η σχέση μεταξύ του new2019-nCOV και του διατηρημένου orf8;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "COVID-19 και κάπνισμα: Συστηματική ανασκόπηση των αποδεικτικών στοιχείωνhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7083240/SHA: f4bde74efeb547d3d6d3f935482a80c9d456198fAuthors, Vardavathors; Nikitara, Katerina Ημερομηνία: 2020-03-20DOI: 10.18332/tid/119324Άδεια: cc-byAbstract: Το COVID-19 είναι ένα ξέσπασμα κοροναϊού που εμφανίστηκε αρχικά στη Wuhan, στην επαρχία Hubei, στην Κίνα, τον Δεκέμβριο του 2019, αλλά έχει ήδη εξελιχθεί σε πανδημία εξαπλώνεται γρήγορα παγκοσμίως(1,2). Μέχρι τις 18 Μαρτίου 2020, έχουν αναφερθεί συνολικά 194909 κρούσματα COVID-19, συμπεριλαμβανομένων 7876 θανάτων, η πλειονότητα των οποίων έχει αναφερθεί στην Κίνα (3242) και στην Ιταλία (2505)(3). Ωστόσο, καθώς η πανδημία δυστυχώς εξακολουθεί να εξελίσσεται, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών καθώς και με τους προγνωστικούς τους παράγοντες(4). Το κάπνισμα, μέχρι σήμερα, θεωρείται ότι συνδέεται πιθανώς με δυσμενή πρόγνωση της νόσου, καθώς εκτεταμένα στοιχεία έχουν τονίσει τον αρνητικό αντίκτυπο της χρήσης καπνού στην υγεία των πνευμόνων και την αιτιολογική του συσχέτιση με πληθώρα αναπνευστικών ασθενειών(5). Το κάπνισμα είναι επίσης επιζήμιο για το ανοσοποιητικό σύστημα και την ανταπόκρισή του στις λοιμώξεις, καθιστώντας τους καπνιστές πιο ευάλωτους σε μολυσματικές ασθένειες(6). Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι οι καπνιστές έχουν διπλάσιες πιθανότητες από τους μη καπνιστές να προσβληθούν από γρίπη και να έχουν πιο σοβαρά συμπτώματα, ενώ οι καπνιστές σημειώθηκε επίσης ότι είχαν υψηλότερη θνησιμότητα στο προηγούμενο ξέσπασμα του MERS-CoV (7,8). Δεδομένου του κενού στα στοιχεία, πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση μελετών για τον COVID-19 που περιλάμβαναν πληροφορίες για την κατάσταση καπνίσματος των ασθενών για να αξιολογήσουμε τη συσχέτιση μεταξύ του καπνίσματος και των αποτελεσμάτων του COVID-19, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρότητας της νόσου, της ανάγκης για μηχανικό αερισμό, την ανάγκη για νοσηλεία στη μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) και θάνατο. Η βιβλιογραφική αναζήτηση πραγματοποιήθηκε στις 17 Μαρτίου 2020, χρησιμοποιώντας δύο βάσεις δεδομένων (PubMed, ScienceDirect), με τους όρους αναζήτησης: ['smoking' OR 'tobacco' OR 'risk factor' OR 'smoker*'] ΚΑΙ ['COVID-19' Ή «COVID 19» Ή «νέος κορονοϊός» Ή «sars cov-2» Ή «sars cov 2»] και περιελάμβανε μελέτες που δημοσιεύθηκαν το 2019 και το 2020. Περαιτέρω κριτήρια συμπερίληψης ήταν ότι οι μελέτες ήταν στα αγγλικά και αναφέρονται σε ανθρώπους. Αναζητήσαμε επίσης τις λίστες αναφοράς των μελετών που περιλαμβάνονται. Συνολικά 71 μελέτες ανακτήθηκαν μέσω της αναζήτησης, από τις οποίες οι 66 αποκλείστηκαν μετά από έλεγχο πλήρους κειμένου, αφήνοντας πέντε μελέτες που συμπεριλήφθηκαν. Όλες οι μελέτες διεξήχθησαν στην Κίνα, τέσσερις στο Wuhan και μία σε επαρχίες της ηπειρωτικής Κίνας. Οι πληθυσμοί σε όλες τις μελέτες ήταν ασθενείς με COVID-19 και το μέγεθος του δείγματος κυμαινόταν από 41 έως 1099 ασθενείς. Όσον αφορά τον σχεδιασμό της μελέτης, χρησιμοποιήθηκαν αναδρομικές και προοπτικές μέθοδοι και το χρονικό πλαίσιο και των πέντε μελετών κάλυψε τους δύο πρώτους μήνες της πανδημίας COVID-19 (Δεκέμβριος 2019, Ιανουάριος 2020). Συγκεκριμένα, οι Zhou et al. (9) μελέτησε τα επιδημιολογικά χαρακτηριστικά 191 ατόμων που μολύνθηκαν με COVID-19, χωρίς ωστόσο να αναφέρουν λεπτομερέστερα τους παράγοντες κινδύνου θνησιμότητας και τα κλινικά αποτελέσματα της νόσου. Από τους 191 ασθενείς, υπήρξαν 54 θάνατοι, ενώ 137 επέζησαν. Μεταξύ αυτών που πέθαναν, το 9% ήταν σημερινοί καπνιστές σε σύγκριση με το 4% μεταξύ αυτών που επέζησαν, χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ποσοστών καπνίσματος επιζώντων και μη (p=0,21) όσον αφορά τη θνησιμότητα από COVID-19. Ομοίως, οι Zhang et al. (10) παρουσίασαν κλινικά χαρακτηριστικά 140 ασθενών με COVID-19. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι μεταξύ των σοβαρών ασθενών (n=58), το 3,4% ήταν νυν καπνιστές και το 6,9% ήταν πρώην καπνιστές, σε αντίθεση με τους μη σοβαρούς ασθενείς (n=82) μεταξύ των οποίων το 0% ήταν σημερινοί καπνιστές και το 3,7% ήταν πρώην καπνιστές. , που οδηγεί σε OR 2,23. (95% CI: 0,65–7,63; p=0,2). Οι Huang et al. (11) μελέτησε τα επιδημιολογικά χαρακτηριστικά του COVID-19 σε 41 ασθενείς. Σε αυτή τη μελέτη, κανένας από αυτούς που χρειάστηκε να εισαχθούν σε ΜΕΘ (n=13) δεν ήταν καπνιστής. Αντίθετα, τρεις ασθενείς από την ομάδα που δεν ήταν στη ΜΕΘ ήταν καπνιστές, χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών (p=0,31), αν και το μικρό μέγεθος δείγματος της μελέτης. Ο μεγαλύτερος πληθυσμός της μελέτης 1099 ασθενών με COVID-19 παρασχέθηκε από τους Guan et al. (12) από πολλές περιοχές της ηπειρωτικής Κίνας. Τα περιγραφικά αποτελέσματα σχετικά με την κατάσταση καπνίσματος των ασθενών δόθηκαν για τους 1099 ασθενείς, εκ των οποίων οι 173 είχαν σοβαρά συμπτώματα και οι 926 είχαν μη σοβαρά συμπτώματα. Μεταξύ των ασθενών με σοβαρά συμπτώματα, το 16,9% ήταν νυν καπνιστές και το 5,2% ήταν πρώην καπνιστές, σε αντίθεση με ασθενείς με μη σοβαρά συμπτώματα όπου το 11,8% ήταν νυν καπνιστές και το 1,3% ήταν πρώην καπνιστές. Επιπρόσθετα, στην ομάδα των ασθενών που είτε χρειάζονταν μηχανικό αερισμό είτε εισήχθησαν σε ΜΕΘ είτε πέθαναν, το 25,5% ήταν νυν καπνιστές και το 7,6% ήταν πρώην καπνιστές. Αντίθετα, στην ομάδα των ασθενών που δεν είχαν αυτές τις ανεπιθύμητες εκβάσεις, μόνο το 11,8% ήταν νυν καπνιστές και το 1,6% ήταν πρώην καπνιστές. Δεν διενεργήθηκε στατιστική ανάλυση για την αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ της σοβαρότητας της έκβασης της νόσου και της κατάστασης καπνίσματος σε αυτή τη μελέτη. Τέλος, οι Liu et al. (13) διαπίστωσαν στον πληθυσμό τους των 78 ασθενών με COVID-19 ότι η ομάδα ανεπιθύμητης έκβασης είχε σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών με ιστορικό καπνίσματος (27,3%) από την ομάδα που παρουσίασε βελτίωση ή σταθεροποίηση (3,0%), με αυτό διαφορά στατιστικά σημαντική σε επίπεδο p=0,018. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης, το ιστορικό του καπνίσματος ήταν παράγοντας κινδύνου για την εξέλιξη της νόσου (OR=14,28; 95% CI: 1,58–25,00; p= 0,018). Εντοπίσαμε πέντε μελέτες που ανέφεραν δεδομένα σχετικά με την κατάσταση καπνίσματος ασθενών που είχαν μολυνθεί με COVID-19. Συγκεκριμένα, στη μεγαλύτερη μελέτη που αξιολόγησε τη σοβαρότητα, υπήρχαν υψηλότερα ποσοστά τωρινών και πρώην καπνιστών μεταξύ των ασθενών που χρειάζονταν υποστήριξη στη ΜΕΘ, μηχανικό αερισμό ή που είχαν πεθάνει, και υψηλότερο ποσοστό καπνιστών μεταξύ των σοβαρών περιπτώσεων(12). Ωστόσο, από τα δημοσιευμένα δεδομένα τους μπορούμε να υπολογίσουμε ότι οι καπνιστές είχαν 1,4 φορές περισσότερες πιθανότητες (RR=1,4, 95% CI: 0,98–2,00) να έχουν σοβαρά συμπτώματα COVID-19 και περίπου 2,4 φορές περισσότερες πιθανότητες να εισαχθούν σε ΜΕΘ. , χρειάζονται μηχανικό αερισμό ή πεθαίνουν σε σύγκριση με τους μη καπνιστές (RR=2,4, 95% CI: 1,43–4,04). Συμπερασματικά, παρόλο που απαιτείται περαιτέρω έρευνα καθώς αυξάνεται το βάρος των αποδεικτικών στοιχείων, με τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα, και παρόλο που τα παραπάνω αποτελέσματα είναι απροσάρμοστα για άλλους παράγοντες που μπορεί να επηρεάσουν την εξέλιξη της νόσου, το κάπνισμα πιθανότατα σχετίζεται με την αρνητική εξέλιξη και τις δυσμενείς εκβάσεις του COVID-19.Κείμενο: μη επιζώντες (p=0,21) όσον αφορά τη θνησιμότητα από COVID-19. Ομοίως, οι Zhang et al. 10 παρουσίασαν κλινικά χαρακτηριστικά 140 ασθενών με COVID-19. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι μεταξύ των σοβαρών ασθενών (n=58), το 3,4% ήταν νυν καπνιστές και το 6,9% ήταν πρώην καπνιστές, σε αντίθεση με τους μη σοβαρούς ασθενείς (n=82) μεταξύ των οποίων το 0% ήταν σημερινοί καπνιστές και το 3,7% ήταν πρώην καπνιστές. , που οδηγεί σε OR 2,23. (95% CI: 0,65-7,63; p=0,2). Οι Huang et al. 11 μελέτησαν τα επιδημιολογικά χαρακτηριστικά του COVID-19 σε 41 ασθενείς. Σε αυτή τη μελέτη, κανένας από αυτούς που χρειάστηκε να εισαχθούν σε ΜΕΘ (n=13) δεν ήταν καπνιστής. Αντίθετα, τρεις ασθενείς από την ομάδα που δεν ήταν στη ΜΕΘ ήταν καπνιστές, χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών (p=0,31), αν και το μικρό μέγεθος δείγματος της μελέτης. Ο μεγαλύτερος πληθυσμός της μελέτης 1099 ασθενών με COVID-19 παρασχέθηκε από τους Guan et al. 12 από πολλές περιοχές της ηπειρωτικής Κίνας. Τα περιγραφικά αποτελέσματα σχετικά με την κατάσταση καπνίσματος των ασθενών δόθηκαν για τους 1099 ασθενείς, εκ των οποίων οι 173 είχαν σοβαρά συμπτώματα και οι 926 είχαν μη σοβαρά συμπτώματα. Μεταξύ των ασθενών με σοβαρά συμπτώματα, το 16,9% ήταν νυν καπνιστές και το 5,2% ήταν πρώην καπνιστές, σε αντίθεση με ασθενείς με μη σοβαρά συμπτώματα όπου το 11,8% ήταν νυν καπνιστές και το 1,3% ήταν πρώην καπνιστές. Επιπρόσθετα, στην ομάδα των ασθενών που είτε χρειάζονταν μηχανικό αερισμό είτε εισήχθησαν σε ΜΕΘ είτε πέθαναν, το 25,5% ήταν νυν καπνιστές και το 7,6% ήταν πρώην καπνιστές. Αντίθετα, στην ομάδα των ασθενών που δεν είχαν αυτές τις ανεπιθύμητες εκβάσεις, μόνο το 11,8% ήταν νυν καπνιστές και το 1,6% ήταν πρώην καπνιστές. Δεν διενεργήθηκε στατιστική ανάλυση για την αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ της σοβαρότητας της έκβασης της νόσου και της κατάστασης καπνίσματος σε αυτή τη μελέτη. Τέλος, οι Liu et al. 13 βρήκαν μεταξύ του πληθυσμού τους των 78 ασθενών με COVID-19 ότι η ομάδα ανεπιθύμητης έκβασης είχε σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών με ιστορικό καπνίσματος (27,3%) από την ομάδα που παρουσίασε βελτίωση ή σταθεροποίηση (3,0%), με αυτή τη διαφορά στατιστικά σημαντική σε επίπεδο p=0,018. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης, το ιστορικό του καπνίσματος ήταν παράγοντας κινδύνου για την εξέλιξη της νόσου (OR=14,28; 95% CI: 1,58-25,00; p= 0,018). Εντοπίσαμε πέντε μελέτες που ανέφεραν δεδομένα σχετικά με την κατάσταση καπνίσματος ασθενών που είχαν μολυνθεί με COVID-19. Συγκεκριμένα, στη μεγαλύτερη μελέτη που αξιολόγησε τη σοβαρότητα, υπήρχαν υψηλότερα ποσοστά τωρινών και πρώην καπνιστών μεταξύ των ασθενών που χρειάζονταν υποστήριξη στη ΜΕΘ, μηχανικό αερισμό ή που είχαν πεθάνει, και υψηλότερο ποσοστό καπνιστών μεταξύ των σοβαρών περιπτώσεων 12 . Ωστόσο, από τα δημοσιευμένα στοιχεία τους μπορούμε να υπολογίσουμε ότι οι καπνιστές είχαν 1,4 φορές περισσότερες πιθανότητες (RR=1,4, 95% CI: 0,98-2,00) να έχουν σοβαρά συμπτώματα του COVID-19 και περίπου 2,4 φορές περισσότερες πιθανότητες να εισαχθούν σε ΜΕΘ. , χρειάζονται μηχανικό αερισμό ή πεθαίνουν σε σύγκριση με τους μη καπνιστές (RR=2,4, 95% CI: 1,43-4,04). Συμπερασματικά, αν και απαιτείται περαιτέρω έρευνα καθώς το βάρος των αποδεικτικών στοιχείων αυξάνεται, με τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα, και παρόλο που η Τα παραπάνω αποτελέσματα δεν είναι προσαρμοσμένα για άλλους παράγοντες που μπορεί να επηρεάσουν την εξέλιξη της νόσου, το κάπνισμα πιθανότατα σχετίζεται με την αρνητική εξέλιξη και τις δυσμενείς εκβάσεις του COVID-19.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 1317,
"text": "Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι οι καπνιστές έχουν διπλάσιες πιθανότητες από τους μη καπνιστές να προσβληθούν από γρίπη και να έχουν πιο σοβαρά συμπτώματα, ενώ οι καπνιστές σημειώθηκε επίσης ότι είχαν υψηλότερη θνησιμότητα στο προηγούμενο ξέσπασμα του MERS-CoV"
}
],
"id": 267,
"question": "Είναι πιο πιθανό οι καπνιστές να προσβληθούν από γρίπη;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "2019-nCoV: Το Εργαλείο Identify-Isolate-Inform (3I) που εφαρμόζεται σε έναν νέο αναδυόμενο κορωνοϊόhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7081861/SHA: f323af9a07cc54faf6Ab900Babe8; Beÿ, Christian K.; McDonald, Eric C. Ημερομηνία: 2020-01-31DOI: 10.5811/westjem.2020.1.46760Άδεια χρήσης: cc-byAbstract: 2019 Ο νέος κορωνοϊός (2019-nCoV) είναι μια αναδυόμενη μολυσματική ασθένεια που σχετίζεται στενά με το MRS-ERSCoV αναφέρθηκε για πρώτη φορά στην πόλη Wuhan, στην επαρχία Hubei, στην Κίνα τον Δεκέμβριο του 2019. Από τον Ιανουάριο του 2020, τα κρούσματα του 2019-nCoV συνεχίζουν να αναφέρονται σε άλλες χώρες της Ανατολικής Ασίας καθώς και στις Ηνωμένες Πολιτείες, την Ευρώπη, την Αυστραλία και πολλές άλλες χώρες. Ένας ασυνήθιστα μεγάλος όγκος εσωτερικών και διεθνών ταξιδιών που αντιστοιχεί στην αρχή του κινεζικού νέου έτους 2020 δυσκόλεψε την αρχική αναγνώριση και τον περιορισμό των μολυσμένων ατόμων. Λόγω του ταχέως αυξανόμενου αριθμού κρουσμάτων και θανάτων που έχουν αναφερθεί, όλες οι χώρες θα πρέπει να θεωρούνται ότι κινδυνεύουν από εισαγόμενο 2019-nCoV. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό για το προσωπικό του προνοσοκομείου, της κλινικής και του τμήματος επειγόντων περιστατικών να είναι σε θέση να αξιολογήσει γρήγορα τον κίνδυνο 2019-nCoV και να λάβει άμεσες ενέργειες εάν ενδείκνυται. Το Εργαλείο Identify-Isolate-Inform (3I), που αρχικά σχεδιάστηκε για την αρχική ανίχνευση και διαχείριση του ιού Έμπολα και αργότερα προσαρμόστηκε για άλλους μολυσματικούς παράγοντες, μπορεί να προσαρμοστεί για οποιαδήποτε αναδυόμενη μολυσματική ασθένεια. Αυτό το έγγραφο αναφέρει μια τροποποίηση του Εργαλείου 3I για χρήση στην αρχική ανίχνευση και διαχείριση ασθενών υπό έρευνα για το 2019-nCoV. Μετά την αρχική αξιολόγηση για συμπτώματα και επιδημιολογικούς παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένου του ταξιδιού σε πληγείσες περιοχές και της έκθεσης σε επιβεβαιωμένους ασθενείς με 2019-nCoV εντός 14 ημερών, οι ασθενείς ταξινομούνται σε ένα σύστημα στρωματοποιημένου κινδύνου. Μετά την επιβεβαίωση ενός ύποπτου κρούσματος 2019-nCoV, τα προσβεβλημένα άτομα πρέπει να τοποθετηθούν αμέσως σε απομόνωση λοίμωξης από τον αέρα και να ειδοποιηθούν οι αρμόδιοι φορείς δημόσιας υγείας. Αυτό το τροποποιημένο Εργαλείο 3I θα βοηθήσει τους γιατρούς έκτακτης ανάγκης και πρωτοβάθμιας περίθαλψης, καθώς και παρόχους εκτός νοσοκομείου, στην αποτελεσματική διαχείριση ατόμων με ύποπτο ή επιβεβαιωμένο 2019-nCoV. Κείμενο: 2019 Ο νέος κορωνοϊός (2019-nCoV) είναι πρώτα μια νέα αναπνευστική ασθένεια αναφέρθηκε στο Wuhan, στην επαρχία Hubei, στην Κίνα τον Δεκέμβριο του 2019. 1 Κινέζοι υγειονομικοί αξιωματούχοι ερευνούσαν αρχικά μια ξαφνική αύξηση των περιπτώσεων πνευμονίας που αργότερα διαπιστώθηκε ότι συνδέονταν με τον 2019-nCoV. Ενώ τα περισσότερα κρούσματα προήλθαν από την ηπειρωτική Κίνα, η ασθένεια εξαπλώθηκε σε γειτονικές χώρες, όπως η Ταϊβάν, η Ταϊλάνδη, η Νότια Κορέα και η Ιαπωνία, και αργότερα στις Ηνωμένες Πολιτείες, την Ευρώπη και την Αυστραλία. Διατίθεται ένας ενημερωμένος ιστότοπος παρακολούθησης σχεδόν σε πραγματικό χρόνο για κρούσματα και τοποθεσίες σε όλο τον κόσμο, μαζί με αναφερόμενους θανάτους. 2 κινεζικές υγειονομικές αρχές έχουν προσδιορίσει την αλληλουχία του 2019-nCoV και μοιράζονται ελεύθερα το γενετικό του προφίλ στο διαδίκτυο. 3, 4 Επιπλέον, στις 28 Ιανουαρίου 2020, ένα αυστραλιανό εργαστήριο ανέφερε την ανάπτυξη του ιού από δείγμα ασθενούς. Μέχρι τις 30 Ιανουαρίου 2020, υπήρξαν τουλάχιστον 9.776 άτομα που έχουν μολυνθεί και 213 επαληθευμένοι θάνατοι. 2 Αυτοί οι αριθμοί είναι πιθανώς υποεκτιμημένοι λόγω των περιορισμένων διαθέσιμων πληροφοριών σχετικά με τον χρόνο επώασης, τη μεταδοτικότητα και την προέλευση του ιού. Ποιο ήταν το ερευνητικό ερώτημα; Οι ερευνητές προσάρμοσαν το Εργαλείο \"Identify, Isolate, Inform\" (3I) για χρήση σε ύποπτες περιπτώσεις 2019-nCoV. Ποιο ήταν το σημαντικότερο εύρημα της μελέτης; Ένα νέο εργαλείο 2019-nCoV 3I έχει σχεδιαστεί για κλινικούς ιατρούς πρώτης γραμμής στη διαχείριση ύποπτων ασθενών. Αυτή η προσαρμογή 2019-nCoV 3I θα βοηθήσει τους παρόχους υγειονομικής περίθαλψης που είναι πιο πιθανό να αντιμετωπίσουν την ασθένεια στον περιορισμό και την αποτελεσματική θεραπεία ασθενών.ηλικιακή κατανομή αυτών των επαληθευμένων θανάτων επί του παρόντος δεν είναι διαθέσιμη. Μία προκαταρκτική, μικρής κλίμακας μελέτη 41 ασθενών στην Γουχάν της Κίνας, ανέφερε 6 θανάτους (15% θνησιμότητα) με μέση ηλικία τα 49,0 έτη. 5 Επιπλέον, η μετάδοση του ιού φέρεται να έχει συμβεί σε εγκαταστάσεις υγειονομικής περίθαλψης στην πόλη της Γουχάν, εγείροντας ανησυχίες για εξάπλωση στους εργαζόμενους στον τομέα της υγείας, όπως φάνηκε σε προηγούμενα ξεσπάσματα των νέων κοροναϊών, του αναπνευστικού συνδρόμου της Μέσης Ανατολής (MERS) και του Σοβαρού Οξέος Αναπνευστικού Συνδρόμου (SARS). ). Λόγω της δυναμικής φύσης της επιδημίας, τα κριτήρια έκθεσης μπορεί να αλλάξουν ανάλογα με το πού ανιχνεύονται νέα κρούσματα του 2019-nCoV, τον βαθμό μεταδοτικότητας και όταν ανακαλύπτονται και αναφέρονται πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με την προέλευση του ιού. Στις 15 Ιανουαρίου 2020, τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (CDC) επιβεβαίωσαν το πρώτο γνωστό εισαγόμενο κρούσμα του 2019-nCoV στην πολιτεία της Ουάσιγκτον των ΗΠΑ. Ο ασθενής είχε επιστρέψει πρόσφατα από την πόλη Γουχάν, όπου πιθανότατα προσβλήθηκε από την ασθένεια. Οι υγειονομικές αρχές του Σικάγο ανέφεραν ένα δεύτερο κρούσμα στις ΗΠΑ στις 24 Ιανουαρίου 2020. Ακολούθησαν γρήγορα πρόσθετα εισαγόμενα κρούσματα που αναφέρθηκαν στις κομητείες Orange και Los Angeles, Καλιφόρνια στις 26 Ιανουαρίου 2020. Επιπλέον ύποπτα κρούσματα συνεχίζουν να αξιολογούνται. Στις 30 Ιανουαρίου 2020, το CDC ανέφερε την πρώτη τοπική μετάδοση στις ΗΠΑ μεταξύ μελών ενός νοικοκυριού. Την ίδια ημέρα, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας κήρυξε το 2019-nCoV ως Έκτακτη Έκτακτη Ανάγκη για τη Δημόσια Υγεία διεθνούς ενδιαφέροντος (PHEIC). 6 Στις 31 Ιανουαρίου 2020, το Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών των ΗΠΑ κήρυξε τον κορονοϊό έκτακτη ανάγκη για τη δημόσια υγεία. 7 Τα υγιή άτομα και τα άτομα με ήπια ασθένεια μπορεί να είναι ασυμπτωματικά, ενώ άλλα μπορεί να έχουν πιο έντονα συμπτώματα πυρετού ή νόσο του κατώτερου αναπνευστικού. Μετά την ταυτοποίηση ενός ύποπτου ασθενούς, αυτό το άτομο θα πρέπει να απομονωθεί αμέσως με αερομεταφερόμενες προφυλάξεις. Στη συνέχεια, μπορεί να προχωρήσει περαιτέρω επεξεργασία και εργαστηριακή επιβεβαίωση. Οι γιατροί έκτακτης ανάγκης (EPs), το προσωπικό ιατρικών υπηρεσιών έκτακτης ανάγκης (EMS) και άλλοι εργαζόμενοι στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης που αντιμετωπίζουν ασθενείς με ύποπτη λοίμωξη 2019-nCoV πρέπει να ενημερώσουν τις αρμόδιες αρχές, συμπεριλαμβανομένων, ενδεικτικά, τον έλεγχο των νοσοκομειακών λοιμώξεων και τους τοπικούς ή κρατικούς φορείς δημόσιας υγείας. Οι εργαζόμενοι πρέπει να παρακολουθούν τις συνεχείς εξελίξεις που σχετίζονται με το ξέσπασμα, ιδίως τις νέες πληροφορίες σχετικά με τον εντοπισμό και τη διαχείριση. 8, 9 Το Εργαλείο 3I που περιγράφεται σε αυτό το έγγραφο είναι συνεπές με τις τρέχουσες κατευθυντήριες γραμμές CDC των ΗΠΑ και μπορεί να εφαρμοστεί σε ποικίλες ρυθμίσεις, όπως εκείνες σε τμήματα επειγόντων περιστατικών, κλινικές επείγουσας φροντίδας, γραφεία γιατρών και προνοσοκομειακά περιβάλλοντα. Αυτό το άρθρο θα κάνει πρώτα μια σύντομη ανασκόπηση του 2019-nCoV και στη συνέχεια θα παρουσιάσει το νέο εργαλείο 2019-nCoV 3I όπως τροποποιήθηκε από την αρχική του σύλληψη για τη νόσο του ιού Έμπολα 10,11 και αργότερα προσαρμοσμένο για την ιλαρά, 12 MERS, 13 παρωτίτιδα, 14 νόσο του ιού Ζίκα, 15 ηπατίτιδα Α, 16 κοκκύτης, 17 και ψώρα. 18 Η λοίμωξη από τον κορωνοϊό 2019-nCoV εμφανίζεται συνήθως με σημεία και συμπτώματα πνευμονίας ή ως μη ειδική νόσο του κατώτερου αναπνευστικού, με βήχα ή δυσκολία στην αναπνοή που συνοδεύεται από πυρετό. 5, 19, 20 Ο πυρετός και ο βήχας αποτελούν τις πιο συχνές εκδηλώσεις. Ωστόσο, οι ασθενείς μπορεί να έχουν άλλα αναπνευστικά συμπτώματα, πονόλαιμο, ρινική συμφόρηση, κακουχία, μυαλγία και πονοκέφαλο. Αμφίπλευρα διηθήματα μπορεί να παρατηρηθούν στην ακτινογραφία θώρακος. Οι σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να εμφανιστούν με σήψη και ακόμη και σοκ. Αντίθετα, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάζονται ως ελαφρά άρρωστοι ή ασυμπτωματικοί συνολικά. 21 Μέχρι σήμερα, οι ασθενείς με υποκείμενες ιατρικές παθήσεις και οι ηλικιωμένοι είναι πιο πιθανό να νοσήσουν βαριά, να χρειαστούν νοσηλεία και τελικά να πεθάνουν. 22 Οι πρώιμες προβλέψεις για το χρόνο επώασης είναι μεταξύ 2 και 14 ημερών, με βάση δεδομένα από παρόμοιους κοροναϊούς. Το κριτήριο των 14 ημερών για τον επιδημιολογικό κίνδυνο προϋποθέτει τον μεγαλύτερο εκτιμώμενο χρόνο επώασης. 23 Επιπλέον, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) έχει δημιουργήσει τον δικό του προσωρινό ορισμό κρουσμάτων. 24 Εξ ορισμού, τα κύρια χαρακτηριστικά ενός νέου ιού, για παράδειγμα, πώς μεταδίδεται, δεν θα είναι άμεσα γνωστά. Ωστόσο, όπως συμβαίνει με την ανάπτυξη οποιουδήποτε εργαλείου 3I, είναι απαραίτητο να κατανοήσουμε τα συγκεκριμένα χαρακτηριστικά της νόσου. Στην περίπτωση ενός νέου ιού όπως ο 2019-CoV, αυτό αποτελεί πρόκληση, καθώς οι πληροφορίες εξελίσσονται γρήγορα και η επιστήμη δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητή. Είναι πιθανό ο ιός να υποστεί μεταλλάξεις με την πάροδο του χρόνου που θα μπορούσαν να αλλάξουν ουσιαστικά το Εργαλείο Identify-Isolate-Inform (3I) Applied to a Novel Emerging Coronavirus Koenig et al. χαρακτηριστικά. Ωστόσο, η εκτίμηση των βασικών εννοιών που καθοδηγούν τη διαχείριση βάσει στοιχείων είναι επωφελής (Πίνακας 1) . Οι οδηγίες διαχείρισης πιθανότατα θα αλλάξουν με την πάροδο του χρόνου. Με την αρχική ανακάλυψη μιας νέας πιθανής απειλής για τη δημόσια υγεία, πιθανότατα θα είναι ασαφές πώς αρρωσταίνουν οι ασθενείς. Για παράδειγμα, αντί για μετάδοση, θα μπορούσε να υπάρχει ένας μολυσματικός παράγοντας ή μια τοξίνη υπεύθυνη για σημεία και συμπτώματα. Σε αυτήν την περίπτωση, η πιθανότητα ύπαρξης περιβαλλοντικής τοξίνης στην αγορά της Γουχάν ήταν μια εξέταση από νωρίς, όταν δεν αναφέρθηκε περιορισμένη μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο. Ο τρόπος μετάδοσης έχει επιπτώσεις στους τύπους ατομικού προστατευτικού εξοπλισμού (ΜΑΠ) που απαιτούνται για την προστασία των παρόχων υγειονομικής περίθαλψης στο προνοσοκομείο, την κλινική και το νοσοκομειακό περιβάλλον. 25 Επιπλέον, οι ασθενείς μπορεί να χρειαστούν απολύμανση μετά από έκθεση σε ορισμένες τοξίνες. 26 Μια άλλη σημαντική παράμετρος για την εφαρμογή του εργαλείου 3I είναι εάν η ασθένεια είναι μεταδοτική πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων (όπως η ιλαρά) ή μόνο μετά την εμφάνιση συμπτωμάτων (όπως ο Έμπολα). Μια επιστολή της 30ης Ιανουαρίου 2020 στο New England Journal of Medicine περιγράφει μια υποτιθέμενη επιβεβαιωμένη περίπτωση μετάδοσης από ένα ασυμπτωματικό άτομο. Οι ερευνητές αναφέρουν ότι, πριν την έναρξη των συμπτωμάτων, το πρωτογενές κρούσμα μόλυνε δύο άτομα, εκ των οποίων το ένα μόλυνε δύο επιπλέον συναδέλφους. 27 Η μεταγενέστερη έρευνα έδειξε ότι ο ασθενής πηγής είχε ήπια συμπτώματα και είχε πάρει αντιπυρετικό, αμφισβητώντας αυτήν την αναφερόμενη ασυμπτωματική μετάδοση. Ενώ η καραντίνα μπορεί να μην είναι εφικτή και μπορεί να έχει ανεπιθύμητες συνέπειες, 28, 29, 30 είναι ένα εργαλείο δημόσιας υγείας που μπορεί να ληφθεί υπόψη σε περιπτώσεις που η νόσος είναι μεταδοτική πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων. 30 Αντίθετα, εάν μια ασθένεια είναι γνωστό ότι δεν είναι μεταδοτική πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων, οι ασυμπτωματικοί εκτεθειμένοι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται, αλλά δεν χρειάζονται καραντίνα ή απομόνωση εκτός εάν εμφανίσουν συμπτώματα. Αρχικά, μπορεί να είναι ασαφές εάν ένας μολυσματικός παράγοντας εμφανίστηκε φυσικά ή ήταν απελευθερώθηκε εσκεμμένα ή κατά λάθος. Σε αυτήν την περίπτωση, ένα εργαστήριο BSL-4 που μελετούσε τους κοροναϊούς εντοπίστηκε περίπου 32 χιλιόμετρα μακριά από την αγορά, όπου ήταν αισθητή η αρχική έκθεση. 31 Θυμηθείτε ότι το 2001, οι επιθέσεις με επιστολές άνθρακα αρχικά θεωρούνταν ότι συμβαίνουν φυσικά. Από τη στιγμή που διαπιστώθηκε ότι ήταν βιοτρομοκρατία, η διαχείριση του συμβάντος ήταν παρόμοια με εκείνη για έκθεση σε χημικά με ξαφνική πρόσκρουση, καθορισμένη σκηνή και ανάγκη για ταχεία απόκριση και απολύμανση επί τόπου. Αυτό διέφερε από το μοντέλο του ΠΟΥ που προβλέπει μια απελευθέρωση με αεροζόλ που θα είχε ως αποτέλεσμα μια περίοδο επώασης με 100.000 ή περισσότερα άτομα να εκτεθούν αντί για τα 22 άτομα που προσβλήθηκαν από άνθρακα το 2001. 32 Κατανοώντας τα βασικά χαρακτηριστικά μιας νέας ασθένειας, οι εργαζόμενοι στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης μπορούν να λάβουν τεκμηριωμένα μέτρα για να προστατευθούν, να βελτιστοποιήσουν τη διαχείριση των ασθενών και να αποτρέψουν περαιτέρω εξάπλωση της νόσου. Προς το παρόν δεν είναι σαφές πώς μεταδίδεται ο 2019-nCoV, αλλά υπάρχει υποψία ότι να μεταδοθεί μέσω της επαφής με μολυσμένες αναπνευστικές εκκρίσεις, όπως άλλοι γνωστοί κοροναϊοί. Υπάρχουν περιπτώσεις διαρκούς μετάδοσης από άνθρωπο σε άνθρωπο σε γενιές κρουσμάτων, ειδικά κοντά στο επίκεντρο στην πόλη Γουχάν. 21 Τα τρέχοντα στοιχεία δείχνουν ότι η στενή επαφή με ένα μολυσμένο άτομο είναι ένας σημαντικός παράγοντας μετάδοσης της νόσου. Το CDC ορίζει τη \"στενή επαφή\" 33 ως το να βρίσκεται μέσα ή εντός δύο μέτρων από μια περιοχή με επιβεβαιωμένο ασθενή ή να εκτίθεται απευθείας σε μολυσματικές εκκρίσεις χωρίς κατάλληλα ΜΑΠ. Οι εγκαταστάσεις υγειονομικής περίθαλψης στην Κίνα έχουν αναφέρει μετάδοση από άτομο σε άτομο. Επιπλέον, ορισμένοι ελαφρά άρρωστοι ή δυνητικά ακόμη και ασυμπτωματικοί ασθενείς μπορεί να έχουν μεγαλύτερες πιθανότητες να μεταδώσουν τη νόσο σε άλλους, καθώς μπορεί να είναι λιγότερο πιθανό να αναζητήσουν ιατρική φροντίδα. 34 Η πιθανότητα οι ασθενείς να είναι μολυσματικοί πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων εντείνει περαιτέρω τη δυσκολία περιορισμού του ιού και αποτελεσματικής πρόληψης της μετάδοσης. Η τρέχουσα πλειονότητα των περιπτώσεων 2019-nCoV εντοπίζεται εντός της Κίνας και των γειτονικών της χωρών. 2 Άτομα με πρόσφατο ταξίδι (εντός 14 ημερών) στην πόλη Wuhan ή σε άλλη περιοχή με εκτεταμένη ασθένεια ή έκθεση σε ασθενή υπό έρευνα, θεωρείται ότι έχουν επιδημιολογικό παράγοντα κινδύνου και θα πρέπει να αξιολογούνται για σημεία και συμπτώματα ιογενούς ασθένειας, όπως π.χ. πυρετός και αναπνευστικά συμπτώματα. Ο κορωνοϊός είναι ζωονοσογόνος ιόςΤο εργαλείο Identify-Isolate-Inform (3I) εφαρμόζεται σε έναν νέο αναδυόμενο κορονοϊό που μεταδίδεται στους ανθρώπους μέσω της επαφής με μολυσμένα ζώα. Οι προκαταρκτικές αναφορές υποδηλώνουν ότι η ασθένεια μπορεί να προήλθε από μια αγορά θαλασσινών και ζώντων ζώων στην πόλη Γουχάν, αλλά είναι ακόμα άγνωστο πώς ή αν συνέβη αυτή η μετάδοση. Οι κλινικοί γιατροί που συνεργάζονται με τα τοπικά τμήματα δημόσιας υγείας πρέπει να φροντίσουν να έχουν δείγματα από ασθενείς υπό έρευνα (PUIs) αποστέλλεται στο εργαστήριο CDC. Αυτή τη στιγμή, το CDC έχει το μόνο εργαστήριο που μπορεί να κάνει οριστικά τεστ για 2019-nCoV, αν και η ικανότητα εργαστηριακών δοκιμών επεκτείνεται γρήγορα. Οι αναλύσεις αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) που διεξάγονται σε δείγματα από την ανώτερη και κατώτερη αναπνευστική οδό ενός ασθενούς θα χρησιμοποιηθούν για την επιβεβαίωση πιθανών περιπτώσεων. Επιπλέον, οι τίτλοι αντισωμάτων ορού μπορούν να αναλυθούν για επιβεβαίωση μόλυνσης ή ένδειξη ανοσίας. Ενημερωμένες πληροφορίες σχετικά με τα απαραίτητα δείγματα και τις απαιτήσεις χειρισμού για δοκιμή για 2019-nCoV είναι διαθέσιμες στον ιστότοπο του CDC. 35 Όπως και άλλοι σχετικοί κοροναϊοί, οι ασθενείς με 2019-nCoV παρουσιάζουν συχνά μη ειδικά συμπτώματα που μοιάζουν με αυτά της γρίπης. Οι γιατροί μπορούν να εξετάσουν διαφορικές διαγνώσεις που σχετίζονται με μια ευρεία ποικιλία λοιμώξεων του αναπνευστικού. Προκειμένου να συσχετιστούν αυτά τα συμπτώματα με τον 2019-nCoV, είναι επιτακτική ανάγκη να γίνει ο εντοπισμός ενός πιθανού συμβάντος έκθεσης (επιδημιολογικός παράγοντας κινδύνου) εντός 14 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων, ώστε να μπορεί να ολοκληρωθεί μια πιο εστιασμένη εργασία για τον 2019-nCoV . Αν και η πιθανότητα ταυτόχρονης μόλυνσης του 2019-nCoV και ενός άλλου αναπνευστικού ιού θεωρείται χαμηλή, ένα θετικό εύρημα ενός άλλου παθογόνου του αναπνευστικού δεν αποκλείει τη διάγνωση του 2019-nCoV. Πολλά αναπνευστικά πάνελ που διατίθενται στο εμπόριο περιλαμβάνουν τον \"κορωνοϊό\" στα αποτελέσματα, αλλά ούτε θετικό ούτε αρνητικό εύρημα σε αυτά τα πάνελ θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί για να συμπεριλάβει ή να αποκλείσει τη διάγνωση του 2019-nCoV. Η υποστηρικτική φροντίδα με κατάλληλο έλεγχο λοιμώξεων είναι ο βασικός άξονας του τρέχοντος CDC οδηγίες θεραπείας για το 2019-nCoV. Δεν υπάρχουν ακόμη εγκεκριμένες αντιικές θεραπείες για τον 2019-nCoV. Ενδέχεται να εκδοθούν Άδειες Χρήσης Έκτακτης Ανάγκης (EUA) για περιπτώσεις παρηγορητικής χρήσης από την ομοσπονδιακή κυβέρνηση των ΗΠΑ για συνήθως μη εγκεκριμένες θεραπείες. Η υποστηρικτική θεραπεία περιλαμβάνει κυρίως αναπνευστική υποστήριξη, ενυδάτωση και αντιπυρετικά. Η γενική θεραπεία για σοβαρές περιπτώσεις θα πρέπει να επικεντρώνεται στη διατήρηση της λειτουργίας ζωτικών οργάνων. Στο μέλλον, μπορεί να είναι διαθέσιμα αντιιικά φάρμακα. Εάν αναπτυχθεί μια δευτερογενής βακτηριακή λοίμωξη, όπως η πνευμονία, ενδείκνυνται στοχευμένα αντιβιοτικά. Η πρόληψη της μετάδοσης του 2019-nCoV, όπως κάθε άλλος μολυσματικός παράγοντας, συνεπάγεται την ελαχιστοποίηση του κινδύνου έκθεσης. Τα εμβόλια βρίσκονται υπό ταχεία ανάπτυξη και μπορεί να είναι χρήσιμα στο μέλλον για προφύλαξη μετά την έκθεση. Το προσωπικό υγειονομικής περίθαλψης διατρέχει αυξημένο κίνδυνο και θα πρέπει να εφαρμόζει τις τυπικές προφυλάξεις, τα σταγονίδια και τις αερομεταφερόμενες προφυλάξεις όταν αντιμετωπίζει ένα μολυσμένο άτομο, ένα PUI ή οποιεσδήποτε συμπτωματικές στενές επαφές. Οι εργαζόμενοι στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης που χειρίζονται δείγματα θα πρέπει επίσης να συμμορφώνονται με τις οδηγίες του CDC και δεν πρέπει να επιχειρούν να πραγματοποιήσουν απομόνωση ή χαρακτηρισμό ιού. Έλεγχος πυρετού έχει εφαρμοστεί σε πολλά αεροδρόμια, συμπεριλαμβανομένων μεγάλων διεθνών κόμβων στην Ασία και τις ΗΠΑ. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα αυτής της παρέμβασης δεν είναι καλά τεκμηριωμένη, καθώς ορισμένα μολυσμένα άτομα μπορεί να είναι απύρετα και η μετάδοση της νόσου μπορεί να συμβεί πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων. 27 Επιπλέον, οι άνθρωποι μπορούν να μειώσουν τεχνητά τις μετρήσεις της θερμοκρασίας τους, π.χ., εφαρμόζοντας πάγο στο μέτωπό τους. Όπως περιγράφηκε παραπάνω, τα κριτήρια εισαγωγής για τον 2019-nCoV είναι παρόμοια με αυτά άλλων ασθενών. Εάν οι ασθενείς δεν πληρούν ιατρικά κριτήρια για νοσηλεία, μπορεί να πάρουν εξιτήριο στο σπίτι τους με προφυλάξεις απομόνωσης και συνεχή παρακολούθηση. Οι ΕΚ πρέπει να ειδοποιούν τις τοπικές αρχές δημόσιας υγείας, ώστε να μπορούν να θεσπιστούν κατάλληλα μέτρα παρακολούθησης και κοινοτικής προστασίας. Το εργαλείο Identify-Isolate-Inform (3I) αναπτύχθηκε αρχικά για τη νόσο του ιού Έμπολα 10,11 και αργότερα προσαρμόστηκε για την ιλαρά, 12 MERS, 13 παρωτίτιδα, 14 Νόσος του ιού Ζίκα, 15 ηπατίτιδα Α, 16 κοκκύτης, 17 και ψώρα. 18 Αυτό το νέο εργαλείο για ύποπτους ασθενείς με 2019-nCoV (Εικόνα 1) παρέχει στους κλινικούς γιατρούς πρώτης γραμμής έναν απλό αλγόριθμο για τη διαχείριση μιας αναδυόμενης νόσου. Η αναγνώριση των εκτεθειμένων ασθενών με έναν επιδημιολογικό παράγοντα κινδύνου εντός 14 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων είναι ένα κρίσιμο πρώτο βήμα. Μια αυτόματη προτροπή στον ηλεκτρονικό φάκελο υγείας μπορεί να είναι χρήσιμη για να βοηθήσει τους κλινικούς γιατρούς στην έγκαιρη αναγνώριση των ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο. Οι ορισμοί περιπτώσεων που εκδόθηκαν από τον ΠΟΥ 24 και το CDC 33 παρέχουν χρήσιμους ολοκληρωμένους ορισμούς που έχουν ενσωματωθεί στο Εργαλείο 3I. Το Εργαλείο 2019-nCoV παρέχει έναν ακριβή, συνοπτικό αλγόριθμο για την άμεση και αποτελεσματική διαχείριση ύποπτων ασθενών έως ότου συμβουλευτείτε πρόσθετους πόρους. Οι ασθενείς που δεν διατρέχουν κίνδυνο έκθεσης ή οποιαδήποτε συμπτώματα μπορεί να υποβληθούν σε κανονική διαλογή. Ωστόσο, πριν έρθουν σε επαφή με τον ασθενή, οι πάροχοι πρέπει πρώτα να εφαρμόσουν την έννοια του Ζωτικού Σημείου Μηδέν. 36 Το Vital Sign Zero είναι μια προκαταρκτική αξιολόγηση χωρίς επαφή (δηλαδή, που πραγματοποιείται πριν αγγίξετε έναν ασθενή για να λάβετε παραδοσιακά ζωτικά σημεία) για να καθοριστεί πρώτα εάν ενδείκνυται συγκεκριμένο ΜΑΠ πριν από την έναρξη της εξέτασης. Αφιερώνοντας επιπλέον χρόνο για την ολοκλήρωση αυτής της αξιολόγησης, ο κίνδυνος έκθεσης και περαιτέρω μετάδοσης μπορεί να ελαχιστοποιηθεί. ενώ βρίσκεστε στην εγκατάσταση θεραπείας θα πρέπει να ξεκινά και να διατηρείται για να βοηθήσει με τη δυνατότητα εντοπισμού επαφών. Μετά την απομόνωση, οι γιατροί θα πρέπει να ενημερώσουν αμέσως τις αρμόδιες αρχές. Οι ασθενείς που δεν πληρούν ιατρικά κριτήρια εισαγωγής μπορούν να απομονωθούν στο σπίτι κατά τη φάση της αξιολόγησης. 37 Οι υπάλληλοι του τμήματος υγείας μπορούν να βοηθήσουν στην πρόληψη της μετάδοσης σε απομονωμένους ασθενείς παρέχοντας παρακολούθηση στο σπίτι και εφαρμόζοντας κατάλληλα μέτρα ελέγχου της έκθεσης. Πάροχοι σε προνοσοκομειακό περιβάλλον που έχουν μεγάλη πιθανότητα να συναντήσουν ασθενείς 2019-nCoV, όπως εκείνους κοντά σε διεθνείς λιμένες εισόδου , θα πρέπει να συμμορφώνονται με τις καθιερωμένες οδηγίες ελέγχου της έκθεσης. 38 Μαζί με τα κατάλληλα ΜΑΠ, οι πάροχοι θα πρέπει επίσης να φέρουν θερμόμετρα για να ποσοτικοποιήσουν τυχόν πυρετό. Στις ΗΠΑ, οι πάροχοι θα πρέπει να επικοινωνούν με τον κατάλληλο σταθμό καραντίνας CDC κατά την απομόνωση μολυσμένων ή ύποπτων ασθενών, ειδικά εκείνων από τη Γουχάν, την Κίνα ή άλλες περιοχές με εκτεταμένη νόσο, που αναφέρουν συμπτώματα τις τελευταίες 14 ημέρες. Όπως και για άλλες μολυσματικές ασθένειες, η αξιολόγηση του ταξιδιωτικού ιστορικού είναι απαραίτητη. Έχουν θεσπιστεί πρωτόκολλα αποστολής για τη διευκόλυνση της αναγνώρισης των καλούντων στο 911 ή στον αντίστοιχο αριθμό έκτακτης ανάγκης για τη χώρα πριν από την άφιξη του προνοσοκομειακού προσωπικού. 39 Επιπλέον, το CDC έχει εκδώσει οδηγίες EMS για προνοσοκομειακά ΜΑΠ, μεταφορά PUI, απολύμανση οχημάτων και 911 Σημεία Απάντησης Δημόσιας Ασφάλειας (PSAP) για το 2019-nCoV. Το 402019-nCoV είναι μια αναδυόμενη μολυσματική ασθένεια με ταχέως εξελισσόμενα χαρακτηριστικά, το πλήρες εύρος της οποίας θα καθοριστεί με την πάροδο του χρόνου. Τα προηγούμενα ξεσπάσματα κορωνοϊών μπορούν να βοηθήσουν στην ενημέρωση των απαραίτητων ενεργειών βραχυπρόθεσμα για να βοηθήσουν τόσο στη θεραπεία μεμονωμένων ασθενών όσο και στην πρόληψη της παγκόσμιας εξάπλωσης της νόσου. Αυτή η προσαρμογή του Εργαλείου Identify-Isolate-Inform χρησιμεύει ως πηγή για τους εργαζόμενους στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης που πρέπει να κάνουν σαφείς, γρήγορες εκτιμήσεις όταν έρχονται αντιμέτωποι με πιθανούς ασθενείς. Η συνοπτική φύση του Εργαλείου 2019-nCoV 3I επιτρέπει την ταχεία και αποτελεσματική διαχείριση μιας νέας ασθένειας από τους παρόχους υγειονομικής περίθαλψης.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 5007,
"text": "15 Ιανουαρίου 2020"
}
],
"id": 2187,
"question": "Πότε επιβεβαιώθηκε το πρώτο κρούσμα COVID19 στις ΗΠΑ;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 5352,
"text": "24 Ιανουαρίου 2020"
}
],
"id": 2188,
"question": "Πότε αναφέρθηκε το δεύτερο κρούσμα COVID19 στις ΗΠΑ;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 5302,
"text": "Σικάγο"
}
],
"id": 2189,
"question": "Πού ήταν το δεύτερο αναφερόμενο κρούσμα COVID στις Ηνωμένες Πολιτείες;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 3381,
"text": "30 Ιανουαρίου 2020"
}
],
"id": 2190,
"question": "Πότε αναφέρθηκε η πρώτη τοπική μετάδοση του COVID στις Ηνωμένες Πολιτείες;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 3381,
"text": "30 Ιανουαρίου 2020"
}
],
"id": 2191,
"question": "Πότε ο ΠΟΥ ανακήρυξε τον COVID ως Έκτακτη Έκτακτη Ανάγκη για τη Δημόσια Υγεία διεθνούς ενδιαφέροντος;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 5827,
"text": "31 Ιανουαρίου 2020,"
}
],
"id": 2192,
"question": "Πότε οι Ηνωμένες Πολιτείες κήρυξαν τον COVID19 έκτακτη ανάγκη για τη δημόσια υγεία;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 8373,
"text": "μεταξύ 2 και 14 ημερών"
}
],
"id": 2196,
"question": "Πόσος είναι ο χρόνος επώασης για το COVID19;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Ανταπόκριση στην πανδημία του COVID-19 σε περίπλοκες ανθρωπιστικές κρίσειςhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7085188/SHA: d013e42811c6442b184da3b9bbfd9e334031a:975A; Escudero, Daniel J.; Gostin, Lawrence O.; Leblang, David; Talbot, Elizabeth A.Ημερομηνία: 2020-03-21DOI: 10.1186/s12939-020-01162-yΆδεια: cc-byAbstract: nanΚείμενο: Πάνω από 168 εκατομμύρια άνθρωποι σε 50 χώρες εκτιμάται ότι χρειάζονται ανθρωπιστική βοήθεια2002 [1]2. Η απάντηση σε επιδημίες σε περίπλοκες ανθρωπιστικές κρίσεις όπως η πρόσφατη επιδημία χολέρας στην Υεμένη και η επιδημία Έμπολα στη Λαϊκή Δημοκρατία του Κονγκό αποτελεί μια παγκόσμια πρόκληση για την υγεία αυξανόμενης κλίμακας [2] . Οι χιλιάδες Υεμένης και Κονγκολέζοι που έχουν πεθάνει σε αυτές τις πολυετείς επιδημίες καταδεικνύουν τη δυσκολία καταπολέμησης ακόμη και γνωστών παθογόνων παραγόντων σε ανθρωπιστικά περιβάλλοντα. Το νέο σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο coronavirus-2 (SARS-CoV-2) μπορεί να αντιπροσωπεύει μια ακόμη μεγαλύτερη απειλή για όσους βρίσκονται σε περίπλοκες ανθρωπιστικές κρίσεις, οι οποίοι δεν διαθέτουν την υποδομή, την υποστήριξη και τα συστήματα υγείας για να λάβουν μια ολοκληρωμένη απάντηση. Η κακή διακυβέρνηση, η δημόσια δυσπιστία και η πολιτική βία μπορεί να υπονομεύσουν περαιτέρω τις παρεμβάσεις σε αυτά τα περιβάλλοντα. Οι πληθυσμοί που πλήττονται από ανθρωπιστικές κρίσεις αναμένεται να είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στον COVID-19, την ασθένεια που προκαλείται από τον SARS-CoV-2, λόγω εκτοπισμού, πολυσύχναστων κατοικιών, υποσιτισμός, ανεπαρκές νερό, εργαλεία υγιεινής και υγιεινής (WASH) και στιγματισμός. Τα κρούσματα ασθενειών μειώνουν περαιτέρω την πρόσβαση σε περιορισμένη υγειονομική περίθαλψη, η οποία διαταράσσεται ολοένα και περισσότερο από τις επιθέσεις σε εγκαταστάσεις υγείας και τη διαρκή υπερφόρτωση των συστημάτων υγείας. Αυτές οι καταστάσεις κλιμακώνουν τόσο την αναγκαιότητα όσο και τη δυσκολία παροχής ακριβών και εφαρμόσιμων πληροφοριών σε δυνητικά επηρεασμένους πληθυσμούς [3] . Καθώς η διεθνής κοινότητα ανταποκρίνεται στον SARS-CoV-2, οι αρχές δημόσιας υγείας σε ανθρωπιστικές κρίσεις αρχίζουν σε μειονεκτική θέση να θεσπίζουν τον κατάλληλο έλεγχο των λοιμώξεων για την πρόληψη της μετάδοσης σε περιβάλλοντα υγειονομικής περίθαλψης, τον εντοπισμό μολυσματικών περιπτώσεων, τη χορήγηση υποστηρικτικής φροντίδας και καινοτόμων θεραπειών για τους σοβαρά άρρωστους και τον εντοπισμό επαφών. Αυτά τα τυπικά μέτρα δημόσιας υγείας είναι ιδιαίτερα δύσκολο να εκτελεστούν σε ανθρωπιστικά περιβάλλοντα. Για παράδειγμα, οι περιορισμένες υπηρεσίες δημόσιας υγείας, εργαστηρίου και πρωτοβάθμιας φροντίδας αποτελούν εμπόδιο στις δοκιμές. Η παροχή στο περιορισμένο προσωπικό υγειονομικής περίθαλψης κατάλληλης εκπαίδευσης και εξοπλισμού ατομικής προστασίας και η διασφάλιση μιας συνεχούς αλυσίδας εφοδιασμού για τέτοιους, αποτελεί πρόκληση σε όλα τα περιβάλλοντα, η οποία επιδεινώνεται σε περίπλοκες ανθρωπιστικές κρίσεις. Η συχνή μετατόπιση και οι περιορισμένες πληροφορίες επαφής ενδέχεται να εμποδίσουν την αποτελεσματική ιχνηλάτηση επαφών. Τέλος, δυσεπίλυτες διαρθρωτικές προκλήσεις, όπως ο υπερπληθυσμός, περιορίζουν την εφαρμογή τόσο της καραντίνας των εκτεθειμένων όσο και της απομόνωσης όσων νοσούν. Δεδομένων αυτών των αυξημένων τρωτών σημείων, οι ανθρωπιστικές κρίσεις θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ως προτεραιότητα για τους εθνικούς και διεθνείς φορείς που επιδιώκουν να καταπολεμήσουν αυτήν την εξελισσόμενη πανδημία. Πρέπει να εντοπιστούν πόροι για την προστασία των εργαζομένων στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης, την ανάπτυξη και την ανάπτυξη γρήγορων δοκιμών, τη βελτίωση της επιτήρησης και την επιβολή καραντίνας και απομόνωσης επαφών και περιπτώσεων. Για να μετριαστεί ο αντίκτυπος του COVID-19 στους πληθυσμούς που πλήττονται από κρίσεις, οι κυβερνήσεις και οι φορείς θα εφαρμόσουν τα γνωστά, παγκόσμια στοιχεία -βασισμένες προσεγγίσεις για την καταπολέμηση των αναπνευστικών ιών. Η αναπνευστική υγιεινή είναι μια εξαιρετικά αποτελεσματική παρέμβαση για τη δημόσια υγεία, που υποστηρίζεται από στοιχεία που αποδεικνύουν ότι η εξάπλωση των αναπνευστικών ιών, όπως ο SARS-CoV-2, μπορεί να προληφθεί με την υγιεινή των χεριών, την ασφαλή πρακτική βήχα και την κοινωνική απόσταση [4] . Η υγιεινή των χεριών είναι μια συμπεριφορά που εφαρμόζεται εύκολα: η διανομή σαπουνιού σε νοικοκυριά σε ανθρωπιστικούς χώρους έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει το πλύσιμο των χεριών κατά πάνω από 30% [5] . Επιπλέον, η υγιεινή των χεριών είναι μια οδός για την προστασία της υγείας του ατόμου, συνεπής με τα δικαιώματα στην αξιοπρέπεια και στην πλήρη συμμετοχή σε αποφάσεις που σχετίζονται με τη βοήθεια σε ανθρωπιστικές κρίσεις. Η ευρεία εισαγωγή τριψίματος χεριών με βάση το οινόπνευμα είναι επίσης δυνατή σε πολλά περιβάλλοντα με περιορισμένους πόρους, με δημοσιευμένα πρωτόκολλα για τοπική παραγωγή [6] . Το Sphere Handbook, μια συλλογή κατευθυντήριων γραμμών για ανθρωπιστική απόκριση που βασίζονται σε δικαιώματα, είναι η κύρια αρχή για τα ελάχιστα πρότυπα για ανθρωπιστική βοήθεια [7] . Ωστόσο, παρά τα αδιαμφισβήτητα στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της υγιεινής των χεριών για τη μείωση της μετάδοσης τόσο βακτηριακών όσο και ιικών παθογόνων, τα ανθρωπιστικά πρότυπα WASH βασίζονται σε στοιχεία που σχετίζονται με την πρόληψη ασθενειών που μεταδίδονται μέσω των κοπράνων-στοματικών οδών, με έμφαση στην υγιεινή των χεριών σχεδόν αποχωρητήρια [5, 8] . Και όμως, οι τουαλέτες σε περιβάλλον κρίσης είναι συχνά κοινόχρηστοι και απομακρυσμένοι από καταφύγια κατοικίας, γεγονός που συνεπάγεται υψηλό κίνδυνο βίας λόγω φύλου [9] . Η βία λόγω φύλου γύρω από τις τουαλέτες είναι σημαντικός αποτρεπτικός παράγοντας για την πρόσβαση σε γειτονικούς σταθμούς πλυσίματος χεριών, ιδιαίτερα για την υγιεινή των χεριών για την πρόληψη της μετάδοσης παθογόνων του αναπνευστικού. Οι κατευθυντήριες γραμμές που βασίζονται σε στοιχεία και μόνο σε περίπλοκες ανθρωπιστικές κρίσεις μπορεί να μην επαρκούν κατά την εμφάνιση του τρέχοντος SARS-CoV- 2 πανδημία. Χωρίς την προσαρμογή των υφιστάμενων προτύπων, τα σχέδια μετριασμού θα υπολείπονται των υποχρεώσεων για την υγεία και τα ανθρώπινα δικαιώματα για την αντιμετώπιση της επιδημίας. Η εμπλοκή της κοινότητας που επηρεάζεται από την κρίση είναι αναπόσπαστο μέρος του σχεδιασμού της πανδημίας, προκειμένου να μεγιστοποιηθεί η αποτελεσματικότητα των αποτελεσματικών παρεμβάσεων στον πραγματικό κόσμο. Οι διαφανείς και αξιόπιστοι μηχανισμοί ανταλλαγής πληροφοριών είναι ολοένα και πιο σημαντικοί όταν οι πανδημίες απειλούν ευάλωτους πληθυσμούς [10] . Η διπλωματία που γεφυρώνει τη μακροχρόνια δυσπιστία για τη δημόσια υγεία και τις βιοϊατρικές παρεμβάσεις και διευκολύνει τη δέσμευση με αμφιλεγόμενους παράγοντες είναι απαραίτητο συστατικό της αποτελεσματικής διακυβέρνησης της υγείας σε περίπλοκα περιβάλλοντα κρίσης [2] . Απαιτούνται επειγόντως παρεμβάσεις προσαρμοσμένες στις ανάγκες των πληγέντων από την κρίση πληθυσμών, που παρέχονται με διαφανείς πληροφορίες, στο πλαίσιο πρακτικών διακυβέρνησης χωρίς αποκλεισμούς, για την παγκόσμια απάντηση στην πανδημία COVID-19.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 350,
"text": "168 εκατομμύρια άνθρωποι σε 50 χώρες"
}
],
"id": 1909,
"question": "Πόσα άτομα εκτιμάται ότι θα χρειαστούν ανθρωπιστική βοήθεια το 2020;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 1304,
"text": "πληθυσμοί που πλήττονται από ανθρωπιστικές κρίσεις"
}
],
"id": 1912,
"question": "Ποιοι αναμένεται να είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 1587,
"text": "Τα κρούσματα ασθενειών μειώνουν περαιτέρω την πρόσβαση σε περιορισμένη υγειονομική περίθαλψη, η οποία διαταράσσεται ολοένα και περισσότερο από τις επιθέσεις σε εγκαταστάσεις υγείας και τη διαρκή υπερφόρτωση των συστημάτων υγείας"
}
],
"id": 1914,
"question": "Ποιος είναι ο αντίκτυπος των εστιών ασθενειών;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 4259,
"text": "η διανομή σαπουνιού σε νοικοκυριά σε ανθρωπιστικούς χώρους έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει το πλύσιμο των χεριών κατά πάνω από 30%"
}
],
"id": 1923,
"question": "Τι έχει αυξήσει το πλύσιμο των χεριών;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 4490,
"text": "τα δικαιώματα στην αξιοπρέπεια και στην πλήρη συμμετοχή σε αποφάσεις που σχετίζονται με τη βοήθεια σε ανθρωπιστικές κρίσεις"
}
],
"id": 1924,
"question": "Με τι συνάδει το πλύσιμο των χεριών για την προστασία της υγείας του ατόμου;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 4617,
"text": "ευρεία εισαγωγή τριψίματος χεριών με βάση το οινόπνευμα"
}
],
"id": 1925,
"question": "Τι είναι δυνατό σε πολλές ρυθμίσεις περιορισμένων πόρων;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 5077,
"text": "μείωση της μετάδοσης τόσο βακτηριακών όσο και ιικών παθογόνων,"
}
],
"id": 1927,
"question": "Για ποια στοιχεία υπάρχουν για την αποτελεσματικότητα του πλυσίματος των χεριών;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 5980,
"text": "τα σχέδια μετριασμού θα υπολείπονται των υποχρεώσεων για την υγεία και τα ανθρώπινα δικαιώματα για την αντιμετώπιση της επιδημίας"
}
],
"id": 1932,
"question": "Τι θα συμβεί χωρίς την προσαρμογή των υφιστάμενων προτύπων;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 6329,
"text": "διαφανείς και αξιόπιστοι μηχανισμοί ανταλλαγής πληροφοριών"
}
],
"id": 1933,
"question": "Τι είναι απαραίτητο όταν οι πανδημίες απειλούν ευάλωτους πληθυσμούς;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Είναι απίθανο οι ιοί της γρίπης να προκαλέσουν ξανά πανδημία όπως αυτό που συνέβη το 1918 και το 1919https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4019839/Song, Liting2014-05-07DOI:2904/10. Άδεια χρήσης:cc-byAbstract: nanText: Η γρίπη και οι ιοί της γρίπης είναι γνωστά δημοφιλή θέματα στους επαγγελματίες του ιατρικού τομέα και στο ευρύ κοινό. Οι ιοί της γρίπης είχαν προκαλέσει μια πανδημία παγκοσμίως το 1918 και το 1919, και αυτή η πανδημία γρίπης είχε αφαιρέσει τις ζωές περισσότερων από 20 εκατομμυρίων ανθρώπων στον κόσμο. Ωστόσο, κατά τη γνώμη μου, είναι απίθανο οι ιοί της γρίπης να προκαλέσουν και πάλι πανδημία σε επίπεδο (τόσο του ποσοστού νοσηρότητας όσο και του ποσοστού θνησιμότητας) συγκρίσιμο με αυτό που συνέβη το 1918 και το 1919. Οι ιοί της γρίπης πολύ εύκολα επανασυνδέονται, ανασυνδυάζονται και δείχνουν μεταλλάσσονται στη φύση λόγω των δομών του γονιδιώματος του τμηματοποιημένου RNA τους, ωστόσο, σε αντίθεση με τους εξαιρετικά παθογόνους (μολυσματικούς) ιούς όπως ο ιός της λύσσας, ο ιός του πυρετού Lassa, ο ιός της ευλογιάς, ο ιός της ανατολικής εγκεφαλίτιδας των ιπποειδών, ο ιός Έμπολα, ο ιός Marburg και ο ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας 1 (HIV- 1); Οι περισσότεροι ιοί γρίπης (άγριοι τύποι και μεταλλαγμένοι) είναι μέτρια παθογόνοι. Τα ποσοστά θνησιμότητας ορισμένων ιών με υψηλή μολυσματικότητα και οι σχετικές αναφορές παρατίθενται στον Πίνακα 1. Στις 11 Νοεμβρίου 1918, οι μάχες του Α' Παγκοσμίου Πολέμου σταμάτησαν και ο Α' Παγκόσμιος Πόλεμος έληξε επίσημα στις 28 Ιουνίου 1919 με την υπογραφή του Συνθήκη των Βερσαλλιών. Υπολογίζεται ότι περίπου 8,5-10 εκατομμύρια στρατιώτες έχασαν τη ζωή τους στον Α' Παγκόσμιο Πόλεμο λόγω μάχης. Ο πόλεμος προκάλεσε επίσης άμεσα περισσότερους από 6 εκατομμύρια θανάτους αμάχων. Εκατομμύρια άνθρωποι υπέφεραν από πείνα και υποσιτισμό κατά τη διάρκεια του πολέμου. Ο υποσιτισμός αποδυνάμωσε το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα και έκανε ένα άτομο πιο ευάλωτο σε μολυσματικές ασθένειες όπως η φυματίωση και η γρίπη, επομένως, η πείνα και ο υποσιτισμός ευθύνονται έμμεσα για εκατομμύρια θανάτους στον κόσμο εκείνη την περίοδο. Για παράδειγμα, περίπου 700.000 Γερμανοί πέθαναν από ασθένειες που σχετίζονται με τον υποσιτισμό τα έτη 1914-1918. Κατά τη διάρκεια της πανδημίας γρίπης 1918-1919, 21 έως 25 εκατομμύρια άνθρωποι πέθαναν από γρίπη παγκοσμίως. Αυτοί οι άνθρωποι σκοτώθηκαν τόσο άμεσα όσο και έμμεσα από μολύνσεις από τον ιό της γρίπης. Πολλές οικογένειες ήταν πολύ φτωχές για να αγοράσουν τρόφιμα και κάρβουνο και για να αντέξουν οικονομικά τα έξοδα υγειονομικής περίθαλψης όταν τα μέλη της οικογένειάς τους ήταν άρρωστα. Ο ιός της γρίπης θα μπορούσε να μολύνει όλα τα μέλη μιας οικογένειας και αυτό θα μπορούσε να έχει ως αποτέλεσμα να μην μείνει κανείς για να ταΐσει τις φωτιές και να προετοιμάσει φαγητό για όλη την οικογένεια, ακόμα κι αν είχαν μείνει καυσόξυλα, κάρβουνο και φαγητό στα σπίτια τους. Δυστυχώς, ένας μεγάλος αριθμός ανθρώπων πέθαναν από λοιμώξεις από τον ιό της γρίπης μαζί με την πείνα, το κρύο και τις κακές συνθήκες διαβίωσης (8) . Τα τελευταία χρόνια, ενώ η πείνα και ο υποσιτισμός δεν είναι πλέον μεγάλα και σοβαρά προβλήματα σε ορισμένες ανεπτυγμένες χώρες, εξακολουθούν να είναι πολύ δύσκολο να ξεπεραστεί σε πολλές αναπτυσσόμενες χώρες. Σε αυτές τις λιγότερο ανεπτυγμένες χώρες, υπήρχαν περίπου 925 εκατομμύρια άνθρωποι που υπέφεραν από την πείνα. 125 εκατομμύρια παιδιά ήταν λιποβαρή. και 195 εκατομμύρια παιδιά παρουσίαζαν ανεπάρκεια κάθε χρόνο (9) . Ωστόσο, σε σύγκριση με το 1918 και το 1919, σήμερα, έχουμε πολύ καλύτερες κοινωνικές και οικονομικές συνθήκες και συστήματα δημόσιας υγείας παγκοσμίως. Και γενικά μιλώντας, η πλειοψηφία των ανθρώπων στον κόσμο έχουν καλύτερες διατροφικές και μορφωτικές καταστάσεις. καλύτερες συνθήκες διαβίωσης και εργασίας· επομένως, καλύτερη γενική υγεία και ανοσία. Επιπλέον, το 1918 και το 1919, οι γιατροί και οι νοσοκόμες δεν είχαν σχεδόν τίποτα στα χέρια τους για να βοηθήσουν άτομα που είχαν μολυνθεί από τους ιούς της γρίπης. Σήμερα, αν και δεν διαθέτουμε ακόμη πολύ αποτελεσματικά, ισχυρά και πρακτικά φάρμακα κατά της γρίπης, έχουμε τουλάχιστον μερικά βελτιωμένα, χρήσιμα και χρήσιμα αντιιικά φάρμακα όπως η ζαναμιβίρη και αποτελεσματικά, βολικά φάρμακα κατά του κρυολογήματος όπως το Tylenol ή Advil. Δεν έχουμε καθολικό εμβόλιο για την πρόληψη όλων των λοιμώξεων από τον ιό της γρίπης, αλλά μπορούμε να φτιάξουμε αποτελεσματικά εμβόλια για ένα συγκεκριμένο στέλεχος του ιού της γρίπης σε σύντομο χρονικό διάστημα. Στην πραγματικότητα, στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, το ποσοστό θνησιμότητας που ταξινομήθηκε για τη γρίπη μειώθηκε από 10,2/100.000 τη δεκαετία του 1940 σε 0,56/100.000 τη δεκαετία του 1990. και τα ταξινομημένα ποσοστά θνησιμότητας των πανδημιών γρίπης 1957-1958 και 1968-1969 δεν διέφεραν σημαντικά από τις μη πανδημικές εποχές (10). Λόγω των παραπάνω λόγων, μπορούμε αισιόδοξα να υποθέσουμε ότι ακόμη και το ίδιο στέλεχος του ιού της γρίπης, που προκάλεσε πανδημία το 1918 και το 1919, δεν θα μπορούσε να σκοτώσει εκατομμύρια ανθρώπους και να προκαλέσει ξανά στο μέλλον μια πανδημία συγκρίσιμη με την πανδημία του 1918-1919. Επιπλέον, ένας σημαντικός αριθμός ιών μπορεί να προκαλέσει γριππώδη σύνδρομα, όπως ρινοϊός, παραγρίπη ιός, αδενοϊός, κορωνοϊός, αναπνευστικός συγκυτιακός ιός, ιός Coxsackie B, ηχοϊός και μεταπνευμοϊός (11, 12) . Ορισμένοι από τους προαναφερθέντες ιούς όπως ο αδενοϊός και ο μεταλλαγμένος κοροναϊός θα μπορούσαν να προκαλέσουν προβλήματα συγκρίσιμα με τους ιούς της γρίπης (13, 14) . Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) αύξησε κατά λάθος το επίπεδο συναγερμού πανδημίας γρίπης από τη φάση 5 στην υψηλότερη φάση 6 στις 11 Ιουνίου 2009 (15) . Ωστόσο, η αλήθεια ήταν ότι τα περισσότερα κρούσματα λοιμώξεων από τον ιό της γρίπης Α H1N1 ήταν ήπιες, το ποσοστό θνησιμότητας των συμπτωμάτων ήταν μόνο 0,005% στη Νέα Ζηλανδία (16). και στην πόλη της Νέας Υόρκης, το ποσοστό θνησιμότητας ήταν 0,0094-0,0147% για άτομα ≥65 ετών και για άτομα ηλικίας 0-17 ετών, το ποσοστό θνησιμότητας ήταν 0,0008-0,0012% (17) . Ορισμένοι ερευνητές υποστήριξαν ότι δεν θα έπρεπε να είχε ονομαστεί εξαρχής πανδημία γρίπης εάν λαμβανόταν υπόψη η κλινική βαρύτητα (15, (18) (19) (20) . Πιστεύω ότι δεν ήταν συνετό το ότι είχαμε πληρώσει πάρα πολλά www.frontiersin.org 23) . Δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι κάθε χρόνο θα υπήρχαν κάποιοι ασθενείς με γρίπη και λίγοι από αυτούς θα πέθαιναν από τις λοιμώξεις, καθώς είναι σχεδόν αδύνατο να εξαλειφθούν οι ιοί της γρίπης από το φυσικό περιβάλλον για πολλά χρόνια. Η σοβαρότητα μιας ιογενούς λοίμωξης καθορίζεται τόσο από την ιογενή μολυσματικότητα (παθογονικότητα) όσο και από την ανοσία του ξενιστή. Οι απόψεις ορισμένων ερευνητών για τον ιό της γρίπης των πτηνών H7N9 ήταν εσφαλμένες ή/και ανεπαρκείς. Επικεντρώθηκαν κυρίως στους ιούς της γρίπης και ανησυχούσαν για ιικές μεταλλάξεις, ιική παθογένεια, ιική προσαρμογή και μετάδοση. Υπερεκτίμησαν το αρνητικό μέρος των κοινωνικοοικονομικών παραγόντων της σημερινής ανατολικής Κίνας: υπερπληθυσμός στην περιοχή της επιδημίας. πολύ απασχολημένη εθνικές και διεθνείς μεταφορές και ταξίδια. μεγάλος αριθμός αγορών ζωντανών πουλερικών. . . αλλά υποτίμησαν το σημερινό αλλαγμένο, αναπτυγμένο και βελτιωμένο θετικό μέρος των κοινωνικοοικονομικών παραγόντων στην Κίνα. Οι ακόλουθοι παράγοντες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να εξηγήσουν γιατί η επιδημία του ιού της γρίπης Α H7N9 ήταν περιορισμένη και ελεγχόμενη στην Κίνα, και μόνο λίγοι ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς σκοτώθηκαν από τον ιό της γρίπης Α H7N9. Πρώτον, η Κίνα διαθέτει ένα σχετικά οργανωμένο και αποτελεσματικό σύστημα δημόσιας υγείας, υπάρχουν τέσσερα επίπεδα κέντρων (εθνικό, επαρχιακό, νομαρχιακό επίπεδο πόλεων και νομών) για τον έλεγχο και την πρόληψη ασθενειών σε όλη την Κίνα (24) . Δεύτερον, οι γιατροί και οι νοσοκόμες στην Κίνα ήταν προετοιμασμένοι και είχαν γνώση των λοιμώξεων από τον ιό της γρίπης. Τρίτον, συλλέχθηκαν δείγματα από ασθενείς με ύποπτες λοιμώξεις από τον ιό της γρίπης και στάλθηκαν στα τοπικά και εθνικά κέντρα για έλεγχο και πρόληψη της νόσου αμέσως. Οι ιοί της γρίπης Α H7N9 απομονώθηκαν και ταυτοποιήθηκαν πολύ γρήγορα. Έτσι, μπόρεσαν να διαγνώσουν, να επιβεβαιώσουν και να αναφέρουν τρεις περιπτώσεις ασθενών με γρίπη H7N9 στο πρώιμο στάδιο της επιδημίας (24, 25) . Τέταρτον, οι εργαζόμενοι στον τομέα της υγείας και της δημόσιας υγείας προστατεύτηκαν κατάλληλα. Κατά συνέπεια, κανένας από τους επαγγελματίες υγείας δεν μολύνθηκε από τον ιό της γρίπης Α H7N9 το 2013. Ωστόσο, ένας χειρουργός πέθανε από τη γρίπη H7N9 στη Σαγκάη της Κίνας τον Ιανουάριο του 2014 (26) . Πέμπτον, εντόπισαν ιούς γρίπης Α H7N9 από δείγματα κοτόπουλων, περιστεριών και το περιβάλλον των αγορών ζωντανών πουλερικών στη Σαγκάη (27). και έκλεισε γρήγορα τις αγορές ζωντανών πουλερικών της περιοχής της επιδημίας. Έκτον, οι ασθενείς απομονώθηκαν και υποβλήθηκαν σε έγκαιρη θεραπεία σε νοσοκομεία, το 74% (1251/1689) από αυτές τις στενές επαφές ασθενών με γρίπη H7N9 παρακολουθήθηκαν και παρατηρήθηκαν. Έτσι, ο ιός της γρίπης Α H7N9 δεν μπορούσε να εξαπλωθεί σε μεγαλύτερο πληθυσμό (24) . Τελευταίο αλλά εξίσου σημαντικό, είμαστε συνδεδεμένοι στο Διαδίκτυο τώρα, και φαίνεται ότι ο πλανήτης μας είναι πολύ μικρότερος σήμερα από τις προηγούμενες μέρες που δεν είχαμε Διαδίκτυο, επειδή η επικοινωνία και η ανταλλαγή πληροφοριών έχουν γίνει τόσο γρήγορη, εύκολη και βολική επί του παρόντος . Κατά τη διάρκεια αυτής της επιδημίας γρίπης των πτηνών, ορισμένοι εμπειρογνώμονες της γρίπης στον κόσμο μοιράστηκαν/αντάλλασσαν πληροφορίες για τον ιό της γρίπης H7N9 και παρείχαν επαγγελματικές διαβουλεύσεις και προτάσεις αποτελεσματικά και γρήγορα. Όλες αυτές οι συνήθεις πρακτικές και μέτρα δημόσιας υγείας είχαν ως αποτέλεσμα να ελεγχθεί και να σταματήσει η επιδημία της γρίπης H7N9 στην Κίνα (24) . Πρέπει να επισημάνω ότι οι περιπτώσεις διαγνωσμένης μόλυνσης από τον ιό της γρίπης των πτηνών Α H7N9 μπορεί να είναι μόνο η κορυφή του παγόβουνου. Εκτός από ένα εργαστηριακά επιβεβαιωμένο ασυμπτωτικό κρούσμα λοίμωξης από τον ιό της γρίπης Α H7N9 στο Πεκίνο (22), υπήρχαν πιθανώς πολλές μη ανιχνευμένες ήπιες ή ασυμπτωτικές περιπτώσεις μόλυνσης από τη γρίπη A H7N9. Ο λόγος είναι ότι οι περισσότεροι άνθρωποι συνήθως πιστεύουν ότι ένα κοινό κρυολόγημα είναι ένα πολύ κοινό και φυσιολογικό φαινόμενο και δεν παίρνουν σοβαρά τις ασθένειες που μοιάζουν με γρίπη. Στις περισσότερες περιπτώσεις, έμεναν σπίτι και έπαιρναν κάποια φάρμακα. Μόνο όσοι έχουν πολύ σοβαρά συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη θα επισκέπτονται τους γιατρούς και ως εκ τούτου θα ανιχνεύονται και θα διαγνωστούν, κατά συνέπεια το πραγματικό ποσοστό θνησιμότητας θα πρέπει να είναι πολύ χαμηλότερο από το ανιχνευμένο 32,14% (45/140, ένα κρούσμα από την Ταϊβάν και ένα κρούσμα από Χονγκ Κονγκ) (22, 23). Σήμερα, ταξιδεύουμε πιο γρήγορα και ταξιδεύουμε πιο συχνά και παγκοσμίως, και έχουμε πιο περίπλοκες κοινωνικές δραστηριότητες και τρόπους ζωής, αυξάνοντας έτσι τις πιθανότητες μετάλλαξης του ιού. και συνειδητοποιούμε ότι οι ιοί της γρίπης είναι ακόμη πιο εύκολο να ανασυνδυαστούν, να ανασυνδυαστούν και να μεταλλάσσονται στη φύση τους από πολλούς άλλους ιούς RNA. Ωστόσο, τώρα ζούμε σε μια τεχνολογικά, οικονομικά και κοινωνικά πολύ καλύτερη και προηγμένη κοινωνία. Πιστεύω ότι οι λοιμώξεις από τον ιό της γρίπης μπορούν να ελεγχθούν και να προληφθούν, με την αυξημένη υγεία και ανοσία του πληθυσμού, με το Παγκόσμιο Σύστημα Επιτήρησης και Αντιμετώπισης της Γρίπης του ΠΟΥ και με τυπικές/συνήθεις επιδημιολογικές πρακτικές και με νέους αποτελεσματικούς αντι-ιικούς παράγοντες και εμβόλια που παράγονται στην μελλοντικός. Τώρα, πρώτα προβλέπω ότι οι ιοί της γρίπης είναι απίθανο να προκαλέσουν ξανά πανδημία σε επίπεδο συγκρίσιμο με αυτό που συνέβη το 1918 και το 1919. Ας ελπίσουμε ότι μια μέρα θα μπορούσαμε να εξετάσουμε μια στρατηγική για την παραγωγή ενός καθολικού εμβολίου που μπορεί να αποτρέψει τους ανθρώπους από λοιμώξεις όλων των στελεχών του ιού της γρίπης ή θα μπορούσαμε να παράγουμε κάποια πολύ αποτελεσματικά φάρμακα κατά του ιού της γρίπης. τότε η γρίπη δεν θα ήταν πια πρόβλημα. Πρέπει να πάρουμε μαθήματα από τα λάθη που κάναμε στο παρελθόν. Είναι λογικό και απαραίτητο να είμαστε προσεκτικοί σχετικά με τους ιούς της γρίπης, αλλά οι υπερβολικές αντιδράσεις ή οι καταστροφικές αντιδράσεις θα πρέπει να αποφεύγονται στο μέλλον. Η γνώμη μου είναι αντιπαραδοσιακή. Ο σκοπός αυτού του άρθρου είναι να επηρεάσει την πολιτική για τη δημόσια υγεία και να εξοικονομήσει μερικούς από τους περιορισμένους πόρους και χρήματα για πιο σημαντικές ασθένειες όπως οι καρδιακές παθήσεις, ο καρκίνος, ο διαβήτης, το AIDS, η ηπατίτιδα και η φυματίωση (15) .Liting Song: conception of manuscript , σύνταξη χειρογράφου, κριτική αναθεώρηση του χειρογράφου και τελική έγκριση του χειρογράφου. Ο συγγραφέας θα ήθελε να αναγνωρίσει τις συνεισφορές των κριτικών και των εκδοτών αυτού του χειρογράφου για τις διορθώσεις και την επιμέλειά τους και τον Δρ. Emanuel Goldman για τη διόρθωση λαθών που σχετίζονται με τη γραμματική και σύνταξη του τελικού χειρογράφου.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 2208,
"text": "Κατά τη διάρκεια της πανδημίας γρίπης 1918-1919, 21 έως 25 εκατομμύρια άνθρωποι πέθαναν από γρίπη παγκοσμίως."
}
],
"id": 259,
"question": "Πόσοι περίπου άνθρωποι πέθαναν κατά τη διάρκεια της πανδημίας γρίπης 1918-1919;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 1834,
"text": "Ο υποσιτισμός αποδυνάμωσε το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα και έκανε ένα άτομο πιο ευάλωτο σε μολυσματικές ασθένειες όπως η φυματίωση και η γρίπη, επομένως, η πείνα και ο υποσιτισμός ευθύνονται έμμεσα για εκατομμύρια θανάτους στον κόσμο εκείνη την περίοδο."
}
],
"id": 286,
"question": "Ποιοι κοινωνικοί και οικονομικοί παράγοντες συνέβαλαν στο μεγάλο ποσοστό θνησιμότητας στην πανδημία της γρίπης του 1918;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 3973,
"text": "Σήμερα, αν και δεν διαθέτουμε ακόμη πολύ αποτελεσματικά, ισχυρά και πρακτικά φάρμακα κατά της γρίπης, έχουμε τουλάχιστον μερικά βελτιωμένα, χρήσιμα και χρήσιμα αντιιικά φάρμακα όπως η ζαναμιβίρη και αποτελεσματικά, βολικά φάρμακα κατά του κρυολογήματος όπως το Tylenol ή Advil."
}
],
"id": 295,
"question": "Ποια χρήσιμα φάρμακα είναι διαθέσιμα τώρα για τον έλεγχο της νόσου ή για την παροχή ανακουφιστικής φροντίδας σε ασθενείς με γρίπη;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 4251,
"text": "Δεν έχουμε καθολικό εμβόλιο για την πρόληψη όλων των λοιμώξεων από τον ιό της γρίπης, αλλά μπορούμε να φτιάξουμε αποτελεσματικά εμβόλια για ένα συγκεκριμένο στέλεχος του ιού της γρίπης σε σύντομο χρονικό διάστημα."
}
],
"id": 299,
"question": "Υπάρχει εμβόλιο κατά της γρίπης;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 10106,
"text": "οι περισσότεροι άνθρωποι συνήθως πιστεύουν ότι ένα κοινό κρυολόγημα είναι ένα πολύ κοινό και φυσιολογικό φαινόμενο και δεν παίρνουν σοβαρά τις ασθένειες που μοιάζουν με γρίπη. Στις περισσότερες περιπτώσεις, έμεναν σπίτι και έπαιρναν κάποια φάρμακα. Μόνο όσοι έχουν πολύ σοβαρά συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη θα επισκέπτονται τους γιατρούς και ως εκ τούτου θα ανιχνεύονται και θα διαγνωστούν, κατά συνέπεια το πραγματικό ποσοστό θνησιμότητας θα πρέπει να είναι πολύ χαμηλότερο"
}
],
"id": 304,
"question": "Γιατί το πραγματικό ποσοστό θνησιμότητας για τον H7N9 θα ήταν χαμηλότερο από το ποσοστό που ανιχνεύτηκε;"
}
]
}
]
} |
{
"paragraphs": [
{
"context": "Συντήρηση του ιού Έμπολα: Αν όχι (μόνο) νυχτερίδες, τι άλλο;https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6213544/SHA: f16da7cf7a952fb981dfc0d77280aac9cA3abhore; Bourgarel, Mathieu; Cappelle, Julien; Liégeois, Florian; De Nys, Hélène M.; Roger, FrançoisΗμερομηνία: 2018-10-09DOI: 10.3390/v10100549Άδεια: cc-byAbstract: Οι μηχανισμοί διατήρησης των ιών του ιού Έμπολα στα αφρικανικά δασικά οικοσυστήματα είναι ακόμη άγνωστοι, αλλά έμμεσα στοιχεία δείχνουν τη συμμετοχή ορισμένων ειδών νυχτερίδων. Παρά την έντονη έρευνα, η κύρια υπόθεση της συντήρησης της νυχτερίδας δεν έχει ακόμη επιβεβαιωθεί. Οι εναλλακτικές υποθέσεις ενός ξενιστή συντήρησης χωρίς νυχτερίδες ή μιας κοινότητας συντήρησης που περιλαμβάνει, ή όχι, αρκετές νυχτερίδες και άλλα είδη, αξίζουν περισσότερη έρευνα. Ωστόσο, τα αφρικανικά δασικά οικοσυστήματα φιλοξενούν μεγάλη βιοποικιλότητα και αφθονούν σε πιθανούς ξενιστές συντήρησης. Πώς βγαίνει κανείς στο παζλ; Εφόσον πρόσφατες μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι πολλά είδη νυχτερίδων έχουν εκτεθεί σε ιούς έμπολα, ο κοινός παρονομαστής αυτών των υποθέσεων είναι ότι εντός του επιδημιολογικού κύκλου, ορισμένα είδη νυχτερίδων πρέπει να εκτεθούν στους ιούς και να μολυνθούν από αυτούς τους πιθανούς εναλλακτικούς ξενιστές. Υπό αυτόν τον περιορισμό, και δεδομένης της ιδιόμορφης οικολογίας των νυχτερίδων (συμπεριφορά κοψίματος, χρήση οικοτόπου και τρόπος πτήσης), εξετάζουμε τους ξενιστές και τις οδούς μετάδοσης που μπορούν να οδηγήσουν σε έκθεση νυχτερίδων και μόλυνση από ιούς Έμπολα. Σε αντίθεση με την ικανότητα των νυχτερίδων να μεταδίδουν ιούς Έμπολα και άλλα παθογόνα σε πολλούς ξενιστές, τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν ότι μόνο ένας περιορισμένος αριθμός ξενιστών και οδών μπορεί να οδηγήσει στη μετάδοση του ιού Έμπολα σε νυχτερίδες και ότι ο εναλλακτικός ξενιστής συντήρησης, εάν υπάρχει, πρέπει να είναι ανάμεσά τους. Παρέχεται ένας κατάλογος αυτών των οδών, μαζί με πρωτόκολλα για την ιεράρχηση και τη διερεύνηση αυτών των εναλλακτικών υποθέσεων. Συμπερασματικά, λαμβάνοντας υπόψη την οικολογία των νυχτερίδων και τη γνωστή εμπλοκή τους στους ιούς Έμπολα, η οικολογία μειώνει δραστικά τον κατάλογο των πιθανών εναλλακτικών ξενιστών συντήρησης για τους ιούς του Έμπολα. Η κατανόηση της φυσικής ιστορίας των ιών του Έμπολα αποτελεί προτεραιότητα για την υγεία και η διερεύνηση αυτών των εναλλακτικών υποθέσεων θα μπορούσε να ολοκληρώσει την τρέχουσα προσπάθεια που επικεντρώνεται στον ρόλο των νυχτερίδων. Κείμενο: Ιοί Έμπολα (EBVs), σύμφωνα με τον Kuhn et al. ταξινόμηση [1] ) είναι μονόκλωνοι φιλοϊοί RNA που μπορούν να προκαλέσουν υψηλή θνησιμότητα σε ορισμένους ξενιστές, συμπεριλαμβανομένων των πιθήκων και των ανθρώπων [2, 3] . Οι διάφοροι ιοί Έμπολα έχουν προκαλέσει τοπικές αλλά δραματικές ανθρώπινες επιδημίες, κυρίως στην Κεντρική Αφρική, τα τελευταία 40 χρόνια. Το πρόσφατο ξέσπασμα της Δυτικής Αφρικής το 2013-2016 έδωσε ένα περίγραμμα του δυναμικού πανδημίας αυτών των παθογόνων [4, 5]. Η αποσύνδεση της πολυπλοκότητας των ξενιστών ή κοινοτήτων συντήρησης σε συστήματα πολλαπλών ξενιστών στη διεπαφή άγριας ζωής/ζώου/ανθρώπου είναι μια δύσκολη εργασία [16] [17] [18] . Η διατήρηση του EBV στα ισημερινά δάση δεν έχει ακόμη γίνει κατανοητή. Ορισμένα είδη θηλαστικών έπαιξαν σημαντικό ρόλο στην πυροδότηση ανθρώπινων εστιών: πίθηκοι όπως οι χιμπατζήδες (Pan troglodytes troglodytes και P. t. verus) και οι γορίλες των δυτικών πεδιάδων (γορίλας Gorilla gorilla) ήταν στην αρχή πολλών ανθρώπινων εστιών [10] [11] [12] , αλλά έχει βρεθεί ότι είναι πολύ ευαίσθητα στον EBV με πιθανή δραστική επίδραση στους πληθυσμούς τους [12, 19]. EBOV PCR θετικά σφάγια duiker (Cephalophus sp.) έχουν επίσης βρεθεί [20] . Δεν θα περίμενε κανείς τόσο υψηλή θνησιμότητα (σε σχέση με την πληθυσμιακή τους πυκνότητα) του EBOV σε ξενιστές συντήρησης. Ωστόσο, αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν την πιθανή εμπλοκή τους στη λειτουργία μετάδοσης του EBOV, γεφυρώνοντας τον ξενιστή συντήρησης με ανθρώπινους πληθυσμούς κατά τη διάρκεια ενός συμβάντος διάχυσης [18] (Εικόνα 1). Η ευαισθησία και η έκθεση στον EBOV (ελεγμένο με ιολογία, ορολογία και/ή PCR) πολλών άλλων πιθανών δασικών ξενιστών, συμπεριλαμβανομένων ασπόνδυλων, πουλιών, νυχτερίδων, πιθήκων, τρωκτικών και άλλων μικρών θηλαστικών, έχουν δοκιμαστεί στο πεδίο ή πειραματικά με μεγάλο αριθμό αρνητικών αποτελεσμάτων (π.χ., [12, [21] [22] [23] [24] [25] [26] ). Λίγα άτομα πιθήκου και νυχτερίδων ορολογικά θετικά στο αντιγόνο EBV αντιπροσωπεύουν τις μόνες εξαιρέσεις [12] .Σήμερα, οι αφρικανικές νυχτερίδες θεωρούνται από πολλούς ως οι καλύτεροι υποψήφιοι για να λειτουργήσουν ως ξενιστές συντήρησης για τον EBOV. Η αλληλουχία του μερικού vRNA από ζωντανά δείγματα τριών διαφορετικών ειδών νυχτερίδων στην Κεντρική Αφρική [23] , και αντισώματα κατά του αντιγόνου του ιού Έμπολα έχουν ανιχνευθεί σε 9 είδη νυχτερίδων (8 καρποφόρα και 1 εντομοφάγα) [3, 23, [27] [28] [ 29] [30] . Πρόσφατα, ένα νέο είδος ιού Έμπολα με άγνωστο παθογόνο κίνδυνο απομονώθηκε επίσης από δύο εντομοφάγα είδη νυχτερίδων που κρύβονται μέσα σε ένα σπίτι [31] . Επιπλέον, οι Swanepoel et al. έδειξε ότι ο EBOV αναδιπλασιάστηκε σε τρία είδη πειραματικά μολυσμένων νυχτερίδων (Tadarida condylura, Tadarida pumila και Epomophorus wahlbergi), συμπεριλαμβανομένου του ιού που απομονώθηκε από τα κόπρανα 21 ημέρες μετά την πειραματική μόλυνση [22] . Επιπλέον, ορισμένα είδη νυχτερίδων έχει αποδειχθεί ότι δρουν ως ξενιστές συντήρησης για πολλαπλούς ιούς RNA, συμπεριλαμβανομένων των φιλοϊών (π.χ., [32] [33] [34] ). Ωστόσο, μέχρι σήμερα, κανένα αντιγραφικό στέλεχος EBOV δεν έχει απομονωθεί από υγιείς άγριες νυχτερίδες παρά τα χιλιάδες άτομα που δοκιμάστηκαν [14, [23] [24] [25] 28, 34, 35] . Δεδομένης της τρέχουσας γνώσης, οι κύριες υποθέσεις για τη συντήρηση του EBOV είναι ένα μεμονωμένο είδος νυχτερίδας καθώς ο Rousettus aegyptiacus θεωρείται ο ξενιστής συντήρησης για τον ιό Marburg (Εικόνα 1A1). ή ένα δίκτυο αλληλεπιδρώντων ειδών νυχτερίδων που δημιουργούν μια κοινότητα συντήρησης για EBOV (Εικόνα 1A2). Το σύστημα νυχτερίδων είναι πολύπλοκο. Πρώτον, για την ποικιλομορφία του: παγκοσμίως, αντιπροσωπεύουν πάνω από το 20% της ποικιλότητας των θηλαστικών, αποτελώντας τη δεύτερη μεγαλύτερη τάξη θηλαστικών μετά τα τρωκτικά, και η Αφρική φιλοξενεί 317 γνωστά ζωντανά είδη, το 25% της παγκόσμιας ποικιλότητας νυχτερίδων [36] . Δεύτερον, οι νυχτερίδες έχουν εξαιρετικούς τρόπους ζωής που έχουν ήδη αναθεωρηθεί, ειδικά σε σχέση με τον ρόλο τους στην οικολογία των ασθενειών [33, [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] . Είναι μοναδικά είδη θηλαστικών που ανασυντάσσουν τέτοια ιδιόμορφα χαρακτηριστικά της ιστορίας της ζωής τους, όπως ο τρόπος ζωής τους στον αέρα, η μακροζωία τους, τα κοινά και μεταναστευτικά τους πρότυπα, καθώς και το ανοσοποιητικό τους σύστημα. γεφύρωση του ξενιστή συντήρησης με ανθρώπινους πληθυσμούς κατά τη διάρκεια ενός συμβάντος διάχυσης [18] (Εικόνα 1). Η ευαισθησία και η έκθεση στον EBOV (ελεγμένο με ιολογία, ορολογία και/ή PCR) πολλών άλλων πιθανών δασικών ξενιστών, συμπεριλαμβανομένων ασπόνδυλων, πουλιών, νυχτερίδων, πιθήκων, τρωκτικών και άλλων μικρών θηλαστικών, έχουν δοκιμαστεί στο πεδίο ή πειραματικά με μεγάλο αριθμό αρνητικών αποτελεσμάτων (π.χ., [12, [21] [22] [23] [24] [25] [26] ). Μερικοί πίθηκοι και νυχτερίδες άτομα ορολογικά θετικά στο αντιγόνο EBV αντιπροσωπεύουν τις μόνες εξαιρέσεις [12] . Πιθανοί μηχανισμοί διατήρησης των ιών του Έμπολα στην άγρια ζωή, σύμφωνα με την τρέχουσα γνώση. Οι κύκλοι (απλοί ή διακεκομμένοι) υποδεικνύουν μια λειτουργία συντήρησης που παίζει ο οικοδεσπότης. Τα βέλη αντιπροσωπεύουν οδούς μετάδοσης μολυσματικών ουσιών μεταξύ των ξενιστών. Οι άνθρωποι, τα μη ανθρώπινα πρωτεύοντα θηλαστικά και τα duikers είναι παραδείγματα γνωστών ξενιστών χωρίς συντήρηση, που εκτίθενται περιστασιακά στον ιό Έμπολα άμεσα ή έμμεσα μέσω του κύριου ξενιστή συντήρησης. (A1) Κύρια υπόθεση συντήρησης: υπάρχει μία νυχτερίδα Εικόνα 1 . Πιθανοί μηχανισμοί συντήρησης των ιών του Έμπολα στην άγρια ζωή, σύμφωνα με την τρέχουσα γνώση. Οι κύκλοι (απλοί ή διακεκομμένοι) υποδεικνύουν μια λειτουργία συντήρησης που παίζει ο οικοδεσπότης. Τα βέλη αντιπροσωπεύουν οδούς μετάδοσης μολυσματικών ουσιών μεταξύ των ξενιστών. Οι άνθρωποι, τα μη ανθρώπινα πρωτεύοντα θηλαστικά και τα duikers είναι παραδείγματα γνωστών ξενιστών χωρίς συντήρηση, που εκτίθενται περιστασιακά στον ιό Έμπολα άμεσα ή έμμεσα μέσω του κύριου ξενιστή συντήρησης. (A1) Κύρια υπόθεση συντήρησης: υπάρχει ένα είδος νυχτερίδας που διατηρεί κάθε ιό Έμπολα μόνο του. Επί του παρόντος, αυτή είναι λογικά η υπόθεση που έχει διερευνηθεί περισσότερο, δεδομένων των διαθέσιμων δεδομένων, και αντιπροσωπεύει τον μηχανισμό συντήρησης για έναν άλλο φιλοϊό, τον ιό Marburg, όπως είναι επί του παρόντος κατανοητό. (A2) Απαιτούνται αρκετά είδη νυχτερίδων για τη δημιουργία μιας κοινότητας συντήρησης για τον ιό Έμπολα του Ζαΐρ (EBOV). κάθε είδος νυχτερίδας δεν μπορεί να ολοκληρώσει τη συντήρηση EBOV μόνο του, καθώς απαιτεί αλληλεπιδράσεις με τα άλλα είδη. (Β) Υπόθεση εναλλακτικού ξενιστή συντήρησης χωρίς νυχτερίδες: εάν υπάρχει, είναι γνωστό ότι μπορεί να μεταδώσει ιούς Έμπολα σε ορισμένα είδη νυχτερίδων. Σε αυτό το άρθρο, εξετάζουμε τους πιθανούς ξενιστές και τις σχετικές οδούς μετάδοσης που συνδέουν αυτόν τον ξενιστή με είδη νυχτερίδων (κόκκινο βέλος). (Γ) Η υπόθεση της κοινότητας συντήρησης, στην οποία χρειάζονται αρκετοί ξενιστές για τη διατήρηση των ιών του Έμπολα (οι ελλείψεις αντιπροσωπεύουν διαφορετικά σενάρια συντήρησης της κοινότητας). Αυτός θα μπορούσε να είναι ένας ή περισσότεροι εναλλακτικοί ξενιστές που περιλαμβάνουν πιθανώς είδη νυχτερίδων. Εξ ορισμού, εάν υπάρχει τέτοιος εναλλακτικός ξενιστής, υπάρχουν μολυσματικές οδοί μετάδοσης από αυτόν τον ξενιστή προς τις νυχτερίδες που εξετάζονται εδώ (κόκκινα βέλη). Αποδεικνύοντας ότι ένα είδος νυχτερίδας διατηρεί EBOV (π.χ., [44, 45] ) ή ότι διασυνδεδεμένοι πληθυσμοί διαφορετικών ειδών νυχτερίδων δημιουργούν το λίκνο για τη συντήρηση του EBOV σε ένα συγκεκριμένο οικοσύστημα, είναι ένα δύσκολο έργο. Η εύρεση ενός ζωντανού ιού σε ένα υγιές δείγμα νυχτερίδας θα αποτελούσε ένα μεγάλο βήμα για την απόδειξη ότι αυτό το συγκεκριμένο είδος αποτελεί μέρος ή το σύνολο της συντήρησης EBOV. Ωστόσο, αυτό το εύρημα θα προκαλέσει επίσης νέα ερωτήματα: δρα αυτό το είδος μόνο του για να διατηρήσει τον EBOV ή μήπως οι πληθυσμοί άλλων συμπαθητικών ειδών νυχτερίδων δημιουργούν μια κοινότητα συντήρησης για τον EBOV; Είναι αυτό το σύστημα συντήρησης EBOV μοναδικό ή συγκεκριμένο για το οικοσύστημα; Επιπλέον, συμμετέχουν στη συντήρηση και άλλα είδη που δεν είναι νυχτερίδες; Ο δρόμος για τον εντοπισμό του ξενιστή συντήρησης του EBOV είναι ακόμη μακρύς. Τα κενά στη γνώση σχετικά με τη συντήρηση του EBOV και άλλων EBV εξακολουθούν να είναι επομένως σημαντικά. Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ένα συστηματικό αλλά ασθενές σήμα σε ορισμένα είδη νυχτερίδων, ένα μοτίβο σύμφωνο με τις κύριες υποθέσεις συντήρησης νυχτερίδων, αλλά δεν αποκλείει επίσης εναλλακτικές υποθέσεις όπως παρουσιάζονται στο Σχήμα 1Β,Γ. Εάν αυτά τα εναλλακτικά σενάρια δεν συμφωνούν απαραίτητα με την αρχή του ξυραφιού του Occam, και πάλι δεν μπορούν να αγνοηθούν από την επιστημονική κοινότητα. Τα αφρικανικά δασικά οικοσυστήματα φιλοξενούν μεγάλη ποικιλία οργανισμών σε σχέση με άλλα οικοσυστήματα και παρέχουν μια πλούσια δεξαμενή υποψήφιων ειδών για να παίξουν ρόλο στη συντήρηση του EBOV. Οι ειδικοί του EBOV συμφωνούν στην έκκληση για πιο ολοκληρωμένες προσπάθειες σε επιστημονικά πεδία, ιδίως στην επιδημιολογία, την οικολογία, τη μοριακή βιολογία, τη μοντελοποίηση τηλεπισκόπησης και τις κοινωνικές επιστήμες για τη δοκιμή νέων υποθέσεων [39] . Παρέχουμε, εδώ, μια οικολογική προοπτική για το σύστημα πολλαπλών κεντρικών υπολογιστών EBOV για να παρέχουμε ένα πλαίσιο που βασίζεται σε υποθέσεις για μελλοντικές εργασίες. Υπάρχει ακόμη η πιθανότητα οι νυχτερίδες να μην αποτελούν μέρος ή να εμπλέκονται είδη μη νυχτερίδων στο σύστημα συντήρησης EBOV και θα πρέπει να εξεταστούν και να διερευνηθούν εναλλακτικά σενάρια (Εικόνα 1) [46]. Αυτά τα σενάρια θα πρέπει να διερευνώνται, όταν είναι δυνατόν, παράλληλα με πρωτόκολλα με επίκεντρο τις νυχτερίδες, για να επιβεβαιωθεί ή να ακυρωθεί η περίπτωση των νυχτερίδων ως ξενιστές συντήρησης EBOV. Όταν μια πιθανότητα P είναι δύσκολο ή αδύνατο να εκτιμηθεί, μερικές φορές είναι ευκολότερο να εκτιμηθεί η αντίστροφη πιθανότητα (1 -P), η πιθανότητα να μην συμβεί. Θα ήταν κουραστικό να εκτιμήσουμε ποσοτικά τις πιθανότητες στην περίπτωση συντήρησης του ιού Έμπολα, δεδομένης της τρέχουσας έλλειψης πληροφοριών, αλλά η προσπάθεια να οριστούν οι συνιστώσες αυτής της πιθανότητας θα μπορούσε να βοηθήσει. Ως εκ τούτου, αντί να αποδείξουμε ότι οι νυχτερίδες είναι ο ξενιστής συντήρησης για το EBOV, τι γίνεται αν λάβουμε υπόψη ότι \"οι νυχτερίδες δεν είναι ο (μόνος) ξενιστής συντήρησης για το EBOV\"; Εδώ, εξετάζουμε το σενάριο που παρουσιάζεται στο Σχήμα 1Β ,Γ, δηλαδή, ότι οι νυχτερίδες δεν είναι ο ξενιστής συντήρησης για τον EBOV ή ότι τα είδη νυχτερίδων εμπλέκονται με εναλλακτικούς ξενιστές στην κοινότητα συντήρησης EBOV. Τα τρέχοντα δεδομένα και η γνώση υποστηρίζουν και τα δύο σενάρια. Μερικές νυχτερίδες έρχονται μερικές φορές σε επαφή με τον ιό και βιώνουν κύματα έκθεσης κατά τη διάρκεια των εστιών [27] . Μόλις μολυνθούν, οι νυχτερίδες θα μπορούσαν είτε να είναι αδιέξοδοι ξενιστές, καθώς ορισμένες πειραματικές μελέτες υποδηλώνουν ότι ορισμένα είδη νυχτερίδων δεν μπορούν να εκκρίνουν τον ιό [47] ). ή θα μπορούσαν να μεταδώσουν ιούς σε άλλους ξενιστές, όπως πρωτεύοντα θηλαστικά συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων [6, 48, 49] ως ξενιστής γέφυρας, συνδέοντας τον ξενιστή συντήρησης με τον άνθρωπο. Αυτό σημαίνει με βάση τον ορισμό του ξενιστή γέφυρας [18] , ότι αυτές οι νυχτερίδες πρέπει να ήρθαν σε επαφή, σε κάποιο σημείο του επιδημιολογικού κύκλου, με τον ξενιστή συντήρησης (ή άλλον ξενιστή γέφυρας) για να κολλήσουν τη μόλυνση από EBOV. Εδώ, η «επαφή» σημαίνει μολυσματική επαφή και μπορεί να είναι άμεση (π.χ. φυσική) ή έμμεση (π.χ. μέσω του περιβάλλοντος). Επομένως, η αναζήτηση εναλλακτικών ξενιστών συντήρησης για τον EBOV θα πρέπει να επικεντρωθεί σε ξενιστές που μπορούν να μεταδώσουν τον ιό στις νυχτερίδες. Με άλλα λόγια, οποιοσδήποτε ξενιστής δεν θα μπορούσε να μεταδώσει τον ιό στις νυχτερίδες δεν θα μπορούσε να είναι ξενιστής συντήρησης για τον EBOV. Αυτό ισχύει για οποιονδήποτε οικοδεσπότη βρίσκεται εκτεθειμένος σε EBOV (π.χ. κάποιο duiker sp.) αλλά η εστίαση στις νυχτερίδες δικαιολογείται στην επόμενη ενότητα. Η οικολογία των περισσότερων αφρικανικών ειδών νυχτερίδων είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστη. Μπορεί ακόμα να συνοψιστεί ως εξής: κουρνιά σε δέντρα (κρεμασμένα ή σε τρύπες) ή σε σπηλιές, πέταγμα, τρώγοντας έντομα ενώ πετάμε (εντομοφάγοι νυχτερίδες)/τρώγοντας φρούτα σε δέντρα (νυχτερίδα φρούτων), πετώντας πίσω και ξεκουράζομαι σε δέντρα ή σπηλιές. με διετή μετανάστευση μεγάλης εμβέλειας ή νομαδικές μετακινήσεις για ορισμένα είδη [50] . Μια μόνο νυχτερίδα μπορεί να καλύψει μια μεγάλη ποικιλία οικοτόπων και ακόμη και περιοχές για όσους μεταναστεύουν. Ως εκ τούτου, οι οδοί μετάδοσης από τις νυχτερίδες σε άλλα ζώα μέσω ούρων, σάλιου, υγρών τοκετού και υλικού πλακούντα ή/και γκουάνο θα μπορούσαν να είναι σημαντικές (βλ. ανασκόπηση για τον Έμπολα που απομονώθηκε από ιστούς και υγρά του σώματος [51] ). Η θήρευση είναι επίσης μια λιγότερο γνωστή αλλά πιθανή οδός μετάδοσης από τις νυχτερίδες στα αρπακτικά [48, 52]. Το φάσμα των πιθανών ειδών που κινδυνεύουν να μολυνθούν από νυχτερίδες είναι επομένως μεγάλο [53] . Ωστόσο, το εύρος των πιθανών οδών μετάδοσης που είναι διαθέσιμες για τον ξενιστή συντήρησης ή γεφύρωσης (σύμφωνα με το σενάριο Β και Γ στο Σχήμα 1) για τη μόλυνση των νυχτερίδων φαίνεται να είναι πολύ πιο περιορισμένο. Για παράδειγμα, οι νυχτερίδες σπάνια χρησιμοποιούν το ισόγειο: οι διαδρομές μετάδοσης που απαιτούν άμεση επαφή ή περιβαλλοντική μετάδοση στο έδαφος δεν εκθέτουν τις νυχτερίδες. Με άλλα λόγια, οι άμεσες επαφές με ζώα που κατοικούν αυστηρά στο έδαφος θα ήταν πολύ απίθανη. Τέσσερις τύποι οικοτόπων δομούν τις διάφορες οδούς μετάδοσης από τον εναλλακτικό ξενιστή στις νυχτερίδες (και κάθε είδος νυχτερίδας θα συχνάζει μόνο σε ένα κλάσμα αυτών των οικοτόπων: (i) ανοιχτός αέρας ενώ πετάει, για εντομοφάγες νυχτερίδες επίσης ενώ τρέφονται. (ii) επιφανειακά ύδατα όταν πίνονται· (iii) στέγες και τοίχοι σπηλαίων ως βιότοπος των σπηλαίων· (iv) κουβούκλιο δέντρου για ξεφούρνισμα ή τάισμα. Από αυτά τα τέσσερα ενδιαιτήματα, μπορούν να συναχθούν πιθανές οδοί μετάδοσης για τη μόλυνση νυχτερίδων από άλλους ξενιστές (Πίνακας 1). Στις επόμενες ενότητες, παρατίθενται και συζητούνται οι διαφορετικές οδοί μετάδοσης που μπορούν να συνδέσουν πιθανούς εναλλακτικούς ξενιστές με νυχτερίδες, μαζί με παραδείγματα αυτών των εναλλακτικών ξενιστών. Πρώτον, η μετάδοση του EBOV στις νυχτερίδες θα μπορούσε να συμβεί μέσω της μετάδοσης αεροζόλ και στους τέσσερις βιότοπους. Αυτό σημαίνει ότι ο ξενιστής συντήρησης θα απελευθερώσει, στον εναέριο χώρο των νυχτερίδων, αρκετό EBOV για να μολύνει τις νυχτερίδες. Θεωρητικά, αυτό θα ήταν δυνατό στα περισσότερα περιβάλλοντα νυχτερίδων, αλλά έχουμε απορρίψει την υπαίθρια μετάδοση (π.χ. μετάδοση από πουλί σε νυχτερίδα κατά την πτήση) καθώς το φορτίο του ιού στον αέρα δεν μπορεί να φτάσει τα επίπεδα που διασφαλίζουν τη μόλυνση. Ωστόσο, στην περιορισμένη ατμόσφαιρα των σπηλαίων, υπάρχει υποψία μετάδοσης της λύσσας από νυχτερίδες στον άνθρωπο [54] [55] [56] . Το EBOV και άλλα σωματίδια φιλοϊού φαίνεται ότι μπορούν να επιμείνουν για τουλάχιστον 90 λεπτά ως αεροζόλ [57, 71] και πειραματικές μελέτες που διεξήχθησαν σε πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου (NHPs) με ενοφθαλμισμό EBOV μέσω της οδού αεροζόλ μπόρεσαν να προκαλέσουν θανατηφόρα ασθένεια 5 έως 12 ημέρες μετά τον εμβολιασμό [58] . Η πειραματική αεροπορική μετάδοση του EBOV μεταξύ ζώων από διαφορετικά είδη, π.χ., από χοίρους σε πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου, φαίνεται επίσης πιθανή [74] . Σε σπήλαια, η διαδρομή αεροζόλ μπορεί επομένως να είναι δυνατή. Ωστόσο, καθώς οι νυχτερίδες τείνουν να ξεκουράζονται συγκεντρωμένες σε ομάδες και μερικές φορές σε μεγάλες αποικίες, ο ατμοσφαιρικός αέρας μπορεί να είναι κορεσμένος από τα αερολύματα των νυχτερίδων και όχι από έναν εναλλακτικό ξενιστή. Θα μπορούσε να επιχειρηθεί έλεγχος αέρα σε ενδιαιτήματα νυχτερίδων, αλλά οι πειραματικές δοκιμές μετάδοσης αερολύματος από εναλλακτικούς ξενιστές σε νυχτερίδες θα ήταν πιο αποτελεσματικές. Οι νυχτερίδες εκτίθενται στον εξωπαρασιτισμό [61] . Εάν το ασπόνδυλο που δαγκώνει έχει δαγκώσει προηγουμένως τον εναλλακτικό ξενιστή συντήρησης, θα μπορούσε, καταρχήν, να μολύνει νυχτερίδες. Τα αιματοφάγα έντομα έχουν ελεγχθεί για EBOV κατά τη διάρκεια ή μετά από επιδημίες χωρίς οριστικά αποτελέσματα [26, 75]. Ωστόσο, η απουσία έκθεσης κατά τη διάρκεια μιας εστίας δεν σημαίνει ότι ο ξενιστής δεν εμπλέκεται στη διατήρηση του ιού μεταξύ των εστιών. Για παράδειγμα, η διαδικασία ενίσχυσης στην οικολογία ασθενειών μπορεί να περιλαμβάνει διαφορετικούς ξενιστές από τους ξενιστές συντήρησης. Λίγες πληροφορίες είναι διαθέσιμες για τα τσιμπούρια στις νυχτερίδες. Τα τσιμπούρια έχουν προταθεί ότι εμπλέκονται στη μετάδοση ιών που μοιάζουν με τον αιμορραγικό πυρετό Κριμαίας-Κονγκό σε νυχτερίδες [76] και θεωρούνται σοβαρά ως πιθανοί ξενιστές για τη μετάδοση άλλων παθογόνων από ξενιστές μη νυχτερίδες σε νυχτερίδες. Τα κουνούπια θα μπορούσαν επίσης να είναι ένα σκάφος για τη μετάδοση του EBOV μέσω φορέα. Μελέτες σε γεύματα αίματος από κουνούπια έχουν αποκαλύψει ότι τα κουνούπια θα μπορούσαν να τρέφονται με νυχτερίδες και άλλα θηλαστικά [62, 63]. Οι μύγες των νυχτερίδων φαίνεται να είναι ιδιαίτερα ειδικές για τις νυχτερίδες, προσαρμοσμένες στον τρόπο ζωής τους [77] [78] [79] [80] και εμπλέκονται στη μετάδοση παθογόνων [64] . Ωστόσο, αυτή η ειδικότητα θα απέκλειε τη μετάδοση παθογόνων μεταξύ των ειδών. Ο εκτοπαρασιτισμός παρέχει μια πιθανή σταθερή πηγή έμμεσων επαφών μεταξύ του εναλλακτικού ξενιστή συντήρησης και των νυχτερίδων. Αυτή η οδός μετάδοσης θα πρέπει να διερευνηθεί πολύ περισσότερο, και οι οικολογικές γνώσεις, συμπεριλαμβανομένης της συμπεριφορικής οικολογίας εντόμων και νυχτερίδων, θα είναι απαραίτητες για τη στόχευση των σωστών ειδών εντόμων εντός της ποικιλίας των διαθέσιμων ειδών δαγκώματος, στο σωστό βιότοπο (π. στέγες, όταν οι νυχτερίδες είναι ακίνητες) σε κατάλληλη στιγμή (π.χ. νυχτερινή συμπεριφορά των νυχτερίδων) και εποχή, όταν και οι δύο ξενιστές (δηλ. ο ξενιστής συντήρησης και οι νυχτερίδες) μπορούν να τραφούν από τον φορέα. Από όσο γνωρίζουμε, τέτοια στοχευμένα πρωτόκολλα δεν έχουν εφαρμοστεί μέχρι στιγμής. Οι εντομοφάγες νυχτερίδες τρέφονται με έντομα που θα μπορούσαν να είναι πηγή EBOV [61] . Αυτή η τροφική διαδρομή έχει επίσης ελάχιστα ερευνηθεί. Μια πρόσφατη μελέτη επεσήμανε τον ρόλο των ιών που είναι ειδικοί για τα έντομα στην εξέλιξη πολλών οικογενειών ιών, συμπεριλαμβανομένων των μονονεγαιών, που μολύνουν τα σπονδυλωτά [81] . Υπάρχει πιθανότητα τα θηράματα-έντομα να είναι ο ξενιστής συντήρησης για τον EBOV [61] . Οι φορείς εντόμων, όπως τα έντομα που τρέφονται με αίμα (π.χ., τα κουνούπια) θα μπορούσαν επίσης, θεωρητικά, να μεταφέρουν ιούς στο γεύμα αίματος τους μετά από ένα δάγκωμα ενός μολυσμένου ξενιστή. Υπήρχαν ύποπτοι για άλλες επιδημίες φιλοϊών στο παρελθόν [82] . Θεωρητικά, αυτά τα έντομα που θήραζαν οι νυχτερίδες θα μπορούσαν επίσης να συνδέσουν τις νυχτερίδες με οποιονδήποτε τύπο ξενιστή συντήρησης με τον οποίο θα μπορούσαν να τραφούν. Οι νυχτερίδες αναζητούν ενεργά θήραμα σε πολλούς διαφορετικούς βιότοπους που φιλοξενούν αιματοφάγα έντομα που τρέφονται με πανίδα συγκεκριμένης ενδιαίτησης. Επιπλέον, οι Reiskind et al. πρότεινε ότι τα θηλυκά κουνούπια που τρέφονται με αίμα είναι πιο ευαίσθητα στη θήρα [66] . Οι Leendertz et al. πρότεινε επίσης ότι η δυναμική του πληθυσμού των μυγών μπορεί να λειτουργήσει ως οδηγός της εμφάνισης EBOV σε θηλαστικά και ανθρώπους [46] . Η ανάλυση δίαιτας εντομοφάγων νυχτερίδων θα μπορούσε, επομένως, να υποδείξει τη σχετική αναλογία αιματοφάγου εντόμου που τρέφονται από νυχτερίδες και την ταυτότητά τους, προκειμένου στη συνέχεια να στοχεύσουν αυτά τα είδη εντόμων για δειγματοληψία. Ο ξενιστής συντήρησης EBOV θα μπορούσε να αποβάλλει βιώσιμους ιούς στο περιβάλλον όπου θα μπορούσαν να μολυνθούν οι νυχτερίδες από την περιβαλλοντική έκθεση. Τα πιο πιθανά ενδιαιτήματα όπου μπορεί να συμβεί αυτό είναι οι στέγες και οι τρύπες των δέντρων και οι στέγες/τοίχοι των σπηλαίων που χρησιμοποιούνται μόνο από ένα κλάσμα ξενιστών που κατοικούν στα δάση. Η πιθανότητα μόλυνσης θα εξαρτηθεί από την ικανότητα του ιού να επιβιώσει στις περιβαλλοντικές συνθήκες που είναι διαθέσιμες στον συγκεκριμένο βιότοπο. Επομένως, η καλύτερη κατανόηση της ικανότητας του EBOV να επιβιώνει κάτω από διαφορετικές βιοτικές και αβιοτικές συνθήκες είναι σημαντικό να διερευνηθεί περαιτέρω (π.χ., [71, 73]). Αυτές οι πειραματικές προσεγγίσεις θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τις ειδικές περιβαλλοντικές συνθήκες που εμφανίζονται στον θόλο δέντρων και τις στέγες των σπηλαίων όσον αφορά τις ιδιότητες του υποστρώματος, της θερμοκρασίας, της υγρασίας και του φωτός. Ένας ιδιαίτερος μηχανισμός που έχει προταθεί στη βιβλιογραφία είναι η καρποφορούμενη οδός που αφορά τις καρποφάγους νυχτερίδες σε το κουβούκλιο του δέντρου. Η διαθεσιμότητα των φρούτων προσελκύει καρποφάγα ζώα, συμπεριλαμβανομένων των πτηνών, των θηλαστικών που ζουν σε δέντρα και των ασπόνδυλων. Αυτή η συμπεριφορά μπορεί να δημιουργήσει ένα δίκτυο επαφών μεταξύ κεντρικών υπολογιστών, οδηγώντας σε πολλά μονοπάτια μετάδοσης και αυτό το δίκτυο αλληλεπίδρασης μπορεί να είναι πιο πυκνό κατά τη διάρκεια εποχών με περιορισμούς πόρων τροφίμων [23, 27]. Έμμεσες επαφές μέσω κοπράνων, ούρων ή σάλιου που αφήνονται σε φρούτα ή κλαδιά θα μπορούσαν να συνδέσουν τον ξενιστή συντήρησης με νυχτερίδες, με τον ίδιο τρόπο που οι νυχτερίδες έχουν αποδειχθεί ότι μπορούν να μεταδώσουν άλλους ιούς (π.χ. ιούς henipa) μέσω των σωματικών υγρών στα φρούτα 33, 70, 83]. Ο EBOV και οι φιλοϊοί έχουν αποδειχθεί ότι επιμένουν για κάποιο χρονικό διάστημα (3 έως 7 ημέρες) στο περιβάλλον, ανάλογα με τις βιοτικές και αβιοτικές συνθήκες [71] [72] [73] . Επιπλέον, ο EBV μπορεί να αποβληθεί σε ορισμένα κόπρανα νυχτερίδας [22] (αλλά όχι όλα, [47] ) και έχει καλλιεργηθεί από ανθρώπινα ούρα και σάλιο [51] , επομένως, θα μπορούσε επίσης να μεταδοθεί από τα κόπρανα, τα ούρα και το σάλιο από άλλα είδη. Αυτή η διαδρομή μετάδοσης είναι επομένως δυνατή, αλλά περιορίζεται στην πανίδα που τρέφεται στο ίδιο ύψος με τις νυχτερίδες (ή, τεχνικά, πάνω). Η υπόθεση των φρούτων λερωμένων με μολυσμένα σωματικά υγρά που πέφτουν στο έδαφος και ανοίγουν μια οδό μετάδοσης προς άλλους ξενιστές αναζήτησης τροφής στο επίπεδο του εδάφους (π.χ. duikers) δεν εκθέτει τις νυχτερίδες στους εναλλακτικούς ξενιστές συντήρησης (π.χ., [83] ). συστήματα ποταμών και εστίες EBOV έχουν προταθεί στην Κεντρική Αφρική, με παραπόταμους να επηρεάζουν τη χωρική κατανομή των κρουσμάτων [84] . Εάν τα συστήματα ποταμών μπορούν να φιλοξενήσουν συγκεκριμένες βιοτικές κοινότητες με πιθανούς εναλλακτικούς ξενιστές, όπως φορείς που εξαρτώνται από το νερό [46] , μπορούν επίσης να αντιπροσωπεύουν, σε απομακρυσμένα δασικά οικοσυστήματα, τις κύριες οδούς μεταφοράς για τους ανθρώπους, παρέχοντας ένα μέσο για την εξάπλωση παθογόνων μέσω μολυσμένων ανθρώπων ή τα κυνηγητά τους ζώα. Φυσικά, καταρχήν, ενώ πίνουν, οι νυχτερίδες θα μπορούσαν να μολυνθούν εάν ο ιός είναι παρών στην επιφάνεια του νερού. Η ικανότητα του EBOV να επιβιώνει στο νερό ήταν το επίκεντρο μιας πρόσφατης πειραματικής μελέτης που αναφέρει επιβίωση EBOV στο νερό 4 έως 7 ημερών μεταξύ 21 και 27 • C [72] . Οι νυχτερίδες πίνουν συνήθως σε ανοιχτά νερά και όχι στις ακτές όπου οι ιοί θα μπορούσαν να συγκεντρωθούν περισσότερο από την παρουσία του ξενιστή συντήρησης, για παράδειγμα. Ένα φαινόμενο αραίωσης που αναμένεται σε ανοιχτά νερά, σε σχέση με κάποια ρηχά νερά κοντά στις ακτές, δεν θα ευνοούσε εκ των προτέρων μια τέτοια διαδρομή μετάδοσης. Τα ρουφηξιά δέντρων και σπηλαίων θα μπορούσαν να εκθέσουν τις κρεμαστές και τις νυχτερίδες που ξεκουράζονται σε άμεση επαφή με έναν πιθανό ξενιστή συντήρησης. Ωστόσο, ως πρώτη παρατήρηση, η ανάποδη κάθετη θέση της νυχτερίδας δεν ευνοεί πραγματικά τη μετάδοση της νόσου από έναν εναλλακτικό ξενιστή. Για τα είδη νυχτερίδων που κουρνιάζουν στις τρύπες των δέντρων, η κατάσταση μπορεί να είναι διαφορετική καθώς μπορούν να μοιράζονται προσωρινά ή άμεσα τον χώρο της φωλιάς τους με άλλα ζώα [85] . Δεύτερον, η πυκνότητα των νυχτερίδων που κουρνιάζουν στις σπηλιές αποτρέπει την παρουσία πολλών άλλων πιθανών ξενιστών στην οροφή του σπηλαίου (αλλά, για παράδειγμα, τα φίδια μπορεί να προϋπάρχουν σε νυχτερίδες σε σπηλιές). Κατά τη διατροφική τους συμπεριφορά, οι καρποφάγοι νυχτερίδες θα μπορούσαν να έρθουν σε άμεση επαφή με άλλους ξενιστές που προσελκύονται από τους καρπούς. Οι νυχτερινές τους συνήθειες θα περιορίσουν την ποικιλομορφία του ξενιστή με τον οποίο μπορούν να αλληλεπιδράσουν. Δεν γνωρίζουμε καμία εκτεταμένη μελέτη σχετικά με το δίκτυο πιθανών επαφών μεταξύ νυχτερίδων και άλλων ζώων κατά τη συμπεριφορά τους στο ρόνο και τη διατροφή τους. Η πλειονότητα των μελετών διερεύνησε τη δυνατότητα μολυσματικής επαφής από νυχτερίδες σε άλλους οργανισμούς [53] . Νέες τεχνολογίες, όπως παγίδες κάμερας εξοπλισμένες με νυχτερινή όραση, θα μπορούσαν να παρέχουν ευκαιρίες για περισσότερη έρευνα σε αυτό το θέμα. Καθώς η οικολογία των περισσότερων νυχτερίδων της Αφρικής είναι άγνωστη, στο μέλλον ενδέχεται να ανακαλυφθούν άλλες ευκαιρίες που εκθέτουν τη νυχτερίδα σε πιθανούς οικοδεσπότες συντήρησης. Για παράδειγμα, ορισμένα είδη νυχτερίδων τρέφονται με ψάρια [86] και, πιο πρόσφατα, χρησιμοποιώντας σταθερά ισότοπα άνθρακα και αζώτου ως διατροφικούς ιχνηθέτες, αποδείχθηκε ότι ένα είδος νυχτερίδας, ο Nyctalus lasiopterus, τρέφονταν εποχιακά με μεταναστευτικά πουλιά της Παλαιαρκτικής [87] . μια συμπεριφορά σίτισης άγνωστη μέχρι τώρα. Η αποτυχημένη θήραση στις νυχτερίδες θα μπορούσε επίσης να είναι μια σπάνια ευκαιρία για λοιμώδη μετάδοση [52] . Λαμβάνοντας υπόψη το σενάριο Β και Γ στο Σχήμα 1, ότι οι νυχτερίδες δεν είναι οι ξενιστές συντήρησης του EBOV ή ότι δεν είναι ο μόνος ξενιστής που εμπλέκεται στη συντήρηση του EBOV , βοηθά στην εστίαση των ερευνητικών πρωτοκόλλων EBOV σε μειωμένο εύρος πιθανών οδών μετάδοσης και πιθανών εναλλακτικών ξενιστών που αλληλεπιδρούν με νυχτερίδες στα συγκεκριμένα και περιορισμένα ενδιαιτήματά τους. Αυτό σημαίνει ότι εάν οι νυχτερίδες δεν είναι οι ξενιστές συντήρησης για το EBOV, τότε υπάρχει μόνο ένας περιορισμένος αριθμός υποψήφιων ειδών που θα παίξουν το ρόλο των εναλλακτικών ξενιστών συντήρησης. Αυτός ο περιορισμένος αριθμός εναλλακτικών ξενιστών συντήρησης ορίζεται από την οικολογία των νυχτερίδων που επιβάλλει σε αυτούς τους εναλλακτικούς ξενιστές συντήρησης μόνο μερικές πιθανές οδούς μετάδοσης EBOV προς τις νυχτερίδες. Από τη βιοποικιλότητα του αφρικανικού δάσους και τον πλήρη ιστό των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των ειδών, ένα σύνολο δευτερευουσών υποθέσεων που υποδεικνύονται στον Πίνακα 1 μπορεί να δοκιμαστεί μέσω πρωτοκόλλων που παρουσιάζονται για να διερευνηθεί περαιτέρω ο ρόλος διαφορετικών υποψηφίων ξενιστών συντήρησης για EBOV. Η παρατήρηση αυτού του περιορισμένου αριθμού κεντρικών υπολογιστών απαιτεί τη δοκιμή τους, έστω και μόνο για να εξαιρεθούν από τη λίστα των υποθέσεων και να ενισχυθεί η κύρια υπόθεση. Όπως προειδοποιήθηκε παραπάνω, το σύστημα συντήρησης πολλαπλών ξενιστών EBOV θα μπορούσε να περιλαμβάνει ένα σύνθετο δίκτυο αλληλεπιδρώντων ειδών νυχτερίδων (Εικόνα 1Α2) και η εξάλειψη εναλλακτικών υποθέσεων μπορεί να είναι ένας τρόπος μεγέθυνσης στην κοινότητα συντήρησης. Η υπόθεση ότι ο άνθρωπος παίζει ρόλο στη συντήρηση του ιού Έμπολα δεν έχει εξεταστεί εδώ, ακόμη και αν η εμμονή του EBOV σε ανθρώπους που είχαν μολυνθεί στο παρελθόν έχει αποδειχθεί πρόσφατα [51] . Αυτό το σενάριο θα ήταν περισσότερο ενδεικτικό μιας αλλαγής στην εξελικτική τροχιά του παθογόνου (καθώς μετακινείται από το Βήμα 4 στο 5 στο Σχήμα 1 των Wolfe et al. [88] ) από τη φυσική συντήρηση των ιών του Έμπολα που εξετάζεται εδώ. Προκειμένου αυτά τα πρωτόκολλα να είναι αποτελεσματικά και καλά σχεδιασμένα, θα είναι απαραίτητες γνώσεις από την οικολογία συμπεριφοράς, τη φαινολογία των φυτών και τη μοριακή βιολογία (μεταξύ άλλων κλάδων). Ολοκληρωμένες προσεγγίσεις για την υγεία έχουν προταθεί πρόσφατα και, στην οικολογία EBOV, θα πρέπει να προωθήσουν την ενσωμάτωση των οικολογικών επιστημών στις επιστήμες υγείας που βρίσκονται συνήθως στην πρώτη γραμμή των επιδημιολογικών ερευνών. Για παράδειγμα, έχουν πραγματοποιηθεί πολλές δειγματοληψίες πιθανών εναλλακτικών ξενιστών κατά τη διάρκεια των επιδημιών του ιού Έμπολα (π.χ., [12, [21] [22] [23] [24] [25] [26] ). Αυτές οι έρευνες αφορούσαν κυρίως την αναζήτηση του «τι μεταδίδει τους ιούς του Έμπολα στους ανθρώπους» όπως υλοποιήθηκαν κατά τη διάρκεια μιας επιδημίας ανθρώπου (ή μεγάλου πιθήκου) και κοντά σε εστίες. Αυτό δεν σημαίνει ότι μπορούν να ενημερώνουν αυτόματα για το «τι συντηρεί τους ιούς του Έμπολα». Κατά την αναζήτηση του ξενιστή συντήρησης, οι έρευνες θα πρέπει επίσης να στοχεύουν τον ίδιο και άλλους εναλλακτικούς ξενιστές κατά τη διάρκεια περιόδων μεταξύ των επιδημιών με οικολογικά καθοδηγούμενες υποθέσεις. Αυτό γίνεται επί του παρόντος για τις νυχτερίδες που ακολουθούν την κύρια υπόθεση συντήρησης (π.χ., [30] ), αλλά όχι συχνά για εναλλακτικούς ξενιστές. Οι πειραματικές δοκιμές θα πρέπει επίσης να επικεντρωθούν στις περιβαλλοντικές συνθήκες που εμφανίζονται σε συγκεκριμένους οικοτόπους για νυχτερίδες, οι οποίοι μπορεί να διαφέρουν πολύ από τις συνθήκες εστίας στον άνθρωπο. Οι οδοί μετάδοσης προς τις νυχτερίδες αντιπροσωπεύουν επαφές μεταξύ των ξενιστών άγνωστης έντασης και συχνότητας και θα ήταν δύσκολο να συγκριθεί η σχετική σημασία . Ωστόσο, μπορεί κανείς να δώσει προτεραιότητα σε ορισμένες διαδρομές μετάδοσης με βάση την τρέχουσα γνώση. Οι οδοί μετάδοσης που μεταδίδονται από τα έντομα και τους φορείς πρέπει, σίγουρα, να διερευνηθούν περαιτέρω, καθώς μπορούν να εκθέσουν τις νυχτερίδες σε πολλούς άλλους ξενιστές. Προηγούμενες εργασίες για τα έντομα επικεντρώθηκαν κυρίως στη δειγματοληψία εντόμων στο περιβάλλον των ανθρώπινων εστιών (π.χ., [26] ). Κατά την αναζήτηση ενός ξενιστή συντήρησης που μπορεί να μεταδώσει τον EBOV σε νυχτερίδες, τα πρωτόκολλα θα πρέπει να επικεντρώνονται σε έντομα σε αλληλεπίδραση με γνωστά εκτεθειμένα είδη νυχτερίδων. Αυτό θα σήμαινε συνδυασμό πρωτοκόλλων συμπεριφορικής οικολογίας νυχτερίδας και σύλληψης αρθροπόδων για την ανίχνευση της πιθανής μεταφοράς EBOV, καθώς και πρωτοκόλλων που διερευνούν τις συνήθειες διατροφής των νυχτερίδων (π.χ. μοριακή ανίχνευση DNA θηράματος στο γκουάνο νυχτερίδας) [65, 67]. Για παράδειγμα, οι συλλήψεις εντόμων θα πρέπει να στοχεύουν εκεί όπου τα έντομα μπορούν να δαγκώσουν νυχτερίδες, σε σπηλιές ή σε επίπεδο θόλου, και όχι στο επίπεδο του εδάφους όπου μπορεί να μην υπάρχουν νυχτερίδες. Η μελέτη των δικτύων αλληλεπίδρασης ξενιστών σε τοποθεσίες σίτισης φρούτων είναι επίσης μια ενδιαφέρουσα οδός για την εξερεύνηση άμεσων, περιβαλλοντικών και καρποφορούμενων οδών μετάδοσης. Η συμπεριφορική οικολογία θα μπορούσε να ενημερώσει και να βοηθήσει τα πρωτόκολλα στόχευσης. Οι χιμπατζήδες και οι πίθηκοι μπορούν να τρέφονται στο ίδιο ύψος με τις νυχτερίδες. Μερικά είδη τρωκτικών τρέφονται με φρούτα, αλλά η επιλογή των δενδρωδών ειδών που τρέφονται στο ίδιο ύψος με τις νυχτερίδες μπορεί να μειώσει δραστικά τον κατάλογο. Τα πρωτόκολλα παγίδας κάμερας θα μπορούσαν να ενημερώσουν τα δίκτυα αλληλεπίδρασης ξενιστών τοποθετώντας είδη νυχτερίδων σε συμμετρικές ή ασύμμετρες αλληλεπιδράσεις με άλλους πιθανούς εναλλακτικούς ξενιστές. Κάτω από την πραγματικότητα πεδίου, και ειδικά στα τροπικά δάση, αυτός ο κατάλογος πρωτοκόλλων θα χρειαστεί ένα προσεκτικά σχεδιασμένο πρόγραμμα για να είναι επιτυχές, με τις ρίζες του στη διεπιστημονικότητα. Καθώς οι νυχτερίδες, και ειδικά εκείνα τα είδη που έχουν εκτεθεί σε ιούς Έμπολα, είναι το σημείο εισόδου των περισσότερων από αυτές τις εναλλακτικές υποθέσεις (δηλαδή, ο εναλλακτικός ξενιστής πρέπει να είναι σε επαφή με νυχτερίδες), η συμπεριφορική και κοινοτική οικολογία των στοχευόμενων ειδών νυχτερίδων θα πρέπει να να γίνει κατανοητό τοπικά. Οι συσκευές εγγραφής δεδομένων, όπως οι παγίδες διανυσμάτων ή κάμερας, θα πρέπει να αναπτυχθούν εκεί όπου οι νυχτερίδες ξεκουράζονται ή τρέφονται αυτήν τη στιγμή. Αυτό μπορεί να είναι ένα δύσκολο έργο. Η κατανόηση των πόρων διατροφής που προσελκύουν τις νυχτερίδες σε μια συγκεκριμένη εποχή απαιτεί καλή κατανόηση της φαινολογίας των αυτόχθονων και εξημερωμένων δέντρων (π.χ., [89] ). Πριν από αυτήν την εργασία, μια διατροφική ανάλυση με βάση το γουανό της συμπεριφοράς σίτισης των νυχτερίδων θα μπορούσε να βοηθήσει στον τοπικό χάρτη όπου και πότε θα υπάρχουν νυχτερίδες. Στη συνέχεια, μπορούν να εφαρμοστούν ταυτόχρονα πρωτόκολλα για νυχτερίδες και συμπαθητικούς εναλλακτικούς ξενιστές και μπορεί να πραγματοποιηθεί μια βιολογική αναζήτηση για αντισώματα ή αντιγόνα. Ο συνδυασμός πρωτοκόλλων για τη δοκιμή των κύριων και εναλλακτικών υποθέσεων θα μπορούσε να προσφέρει οικονομικά αποδοτικές και συνεργικές επιλογές. Συμπερασματικά, οι εναλλακτικές υποθέσεις που παρουσιάζονται εδώ θα πρέπει να διερευνηθούν παράλληλα με τις προσπάθειες επιβεβαίωσης των ειδών νυχτερίδων ως ξενιστών συντήρησης για τον EBOV. Η οικολογία αυτών των ειδών νυχτερίδων που είναι ήδη γνωστό ότι είναι εκτεθειμένα θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί για το σχεδιασμό πρωτοκόλλων προκειμένου να στοχευθούν σχετικοί εναλλακτικοί ξενιστές συντήρησης. Δεδομένου του αριθμού των ειδών που ήδη εμπλέκονται/εκτίθενται στον EBOV, η οικολογία του EBOV και το σύστημα συντήρησής του αναμένεται να είναι περίπλοκη, εξαρτώμενη από το οικοσύστημα [46] και δυναμική, λόγω παγκόσμιων αλλαγών [90] . Το σύστημα συντήρησης του Έμπολα, που κάποτε απομονώθηκε στα δάση, τώρα αλληλεπιδρά με τους ανθρώπους και το τροποποιημένο περιβάλλον τους και θα προσαρμοστεί σε αυτό. Η στόχευση σε αυτόν τον κινούμενο στόχο θα απαιτήσει εξωφρενική σκέψη και διεπιστημονική συνεργασία.",
"qas": [
{
"answers": [
{
"answer_start": 2840,
"text": "2013-2016"
}
],
"id": 5316,
"question": "Πότε ξέσπασε ο ιός Έμπολα της Δυτικής Αφρικής;"
},
{
"answers": [
{
"answer_start": 4446,
"text": "αφρικανικές νυχτερίδες"
}
],
"id": 5317,
"question": "Ποια ζώα θεωρούνται ως ξενιστές συντήρησης του ιού Έμπολα;"
}
]
}
]
} |