Datasets:

AbdulkaderSaoud

/

scifact-tr

like 2

1122279

ARKA PLAN Koroner tonunun endotele bağımlı modülasyonu, kollaterale bağımlı koroner mikro sirkülasyonda bozulur. Egzersiz eğitiminin endotel aracılı gevşemeyi arttırdığı ve kollateral bağımlı mikro damar sisteminin endotel nitrik oksit sentaz (ecNOS) mRNA düzeylerini arttırdığı hipotezini değerlendirmek için kronik koroner oklüzyonu ve kollateral gelişimini içeren domuz modelini kullandık. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Yetişkin dişi minyatür domuz, proksimal sol sirkumfleks koroner arterin (LCx) kronik, ilerleyici ameroid tıkanmasına maruz bırakıldı; 2 ay sonra hayvanlar rastgele 16 haftalık egzersiz antrenmanına (EX grubu; koşu bandında koşma) veya hareketsiz (SED grubu; kafeste tutma) protokollerine maruz bırakıldı. EX veya SED programlarının tamamlanmasından sonra, koroner arteriyoller (yaklaşık 100 mikrom çapında), her bir kalbin kollateral bağımlı LCx (tıkanmaya kadar distal) ve tıkanmamış sol ön inen koroner arter (LAD) bölgelerinden izole edildi. Arterioller in vitro videomikroskopi ile incelendi veya ecNOS mRNA analizi (RT-PCR teknikleri) için donduruldu. Endotele bağlı vazodilatör bradikinin gevşemesi, SED hayvanlarının tıkalı olmayan LAD bölgelerine karşı kollateral bağımlı LCx'ten izole edilen arteriyollerde azaldı (P<0.05). Ancak bradikinin aracılı gevşeme, EX hayvanlarından izole edilen LAD arteriyollerine karşı LCx'te farklı değildi. Nitroprussidin neden olduğu gevşeme, kronik tıkanma veya egzersizden etkilenmedi. Önemli olarak, ecNOS mRNA ekspresyonu, SED hayvanlarının LAD bölgelerine karşı LCx'ten izole edilen arteriyollerde önemli ölçüde azaldı. Eğitim sonrasında ecNOS mRNA ekspresyonu LAD ve LCx arterioller arasında farklı değildi. SONUÇLAR Bu veriler, egzersiz eğitiminin, kronik koroner oklüzyondan sonra izole edilen kollaterale bağımlı LCx arteriollerin bradikinin aracılı gevşemesini arttırdığını göstermektedir; bunun nedeni büyük olasılıkla ecNOS mRNA ekspresyonu üzerindeki etkiler ve NO üretiminin artmasıdır.

1127562

Çok hücreli hayvanlar, ölen hücreleri vücutlarından hızla temizler. Bu hücre uzaklaştırılmasına aracılık eden yolların çoğu evrim boyunca korunur. Burada srgp-1'i hem Caenorhabditis elegans hem de memeli hücrelerinde hücre temizliğinin negatif düzenleyicisi olarak tanımlıyoruz. Srgp-1 fonksiyonunun kaybı, apoptotik hücrelerin daha iyi yutulmasıyla sonuçlanırken, srgp-1 aşırı ekspresyonu, apoptotik hücre cesedinin çıkarılmasını engeller. SRGP-1'in hücreleri yutmada işlev gördüğünü ve CED-10 (Rac1) için bir GTPaz aktive edici protein (GAP) olarak işlev gördüğünü gösterdik. İlginç bir şekilde, srgp-1 fonksiyonunun kaybı, yalnızca zaten ölü olan hücrelerin temizlenmesini desteklemekle kalmaz, aynı zamanda ölümcül olmayan apoptotik, nekrotik veya sitotoksik hakaretler yoluyla ölümün eşiğine getirilmiş hücrelerin de uzaklaştırılmasını sağlar. Buna karşılık, bozulmuş yutma, hasarlı hücrelerin temizlenmeden kaçmasına izin verir, bu da uzun süreli hayatta kalmanın artmasına neden olur. C. elegans'ın yutma mekanizmasını, bir doku içindeki uygun olmayan hücreleri tanımlayan ve ortadan kaldıran ilkel ancak evrimsel olarak korunmuş bir araştırma mekanizmasının parçası olarak kullandığını öneriyoruz.

1145473

Down sendromlu (DS) çocuklarda erken çocukluk döneminde yüksek oranda akut megakaryoblastik lösemi (AMKL) görülür. DS-AMKL için yeterli olmasa da en az 2 in utero genetik olay gereklidir: trizomi 21 (T21) ve N-terminali kesik GATA1 mutasyonları. T21'in DS-AMKL'deki rolünü araştırmak için, GATA1 mutasyonları olmayan DS'deki ikinci trimester hemopoezini gebelik uyumlu normal kontrollerle karşılaştırdık. İliklerde değil, tüm DS fetal karaciğerlerde (FL'lerde), megakaryosit-eritroid progenitör frekansı arttı (%55,9 +/- %4'e karşı %17,1 +/- %3, CD34(+)CD38(+) hücreler; P <. 001) ortak miyeloid progenitörleri (%19,6 +/- %2 vs %44,0 +/- %7) ve granülosit-monosit (GM) progenitörleri (%15,8 +/- %4 vs %34,5 +/- %9) ile orantılı olarak azaltılmıştır . DS-FL'nin normal FL CD34(+) hücrelerine karşı klonojenitesi, megakaryosit-eritroidi (yaklaşık 7 kat daha yüksek) ve GM'yi ve koloni oluşumunu etkileyen şekilde belirgin şekilde arttı (%78 +/- %7'ye karşı %15 +/- %3) ünite-granülosit, eritrosit makrofaj, megakaryosit (CFU-GEMM) progenitörleri. CFU-GEMM'in yeniden kaplama verimliliği de önemli ölçüde arttı. Bu veriler, T21'in kendisinin FL hemopoezisini derinden bozduğunu ve DS-AMKL ve DS ile ilişkili geçici miyeloproliferatif bozuklukta GATA1 mutasyonlarına karşı artan duyarlılığı açıklamak için test edilebilir bir hipotez sağladığını göstermektedir.

1148122

Adaptasyonun genetik temelini anlamak biyolojide merkezi bir sorundur. Bununla birlikte, uyumdaki değişiklikler, herhangi birinin nispeten az katkıda bulunabileceği birçok yolaktaki bozulmalardan kaynaklanabileceğinden, altta yatan moleküler mekanizmaları ortaya çıkarmak zor olmuştur. Bu sorunu çözmek için birleşik bir deneysel/hesaplamalı çerçeve geliştirdik ve bunu Escherichia coli'deki etanol toleransının genetik temelini anlamak için kullandık. Etanole maruz kalma bağlamında tek lokuslu bozulmaların sonuçlarını ölçmek için uygunluk profilini kullandık. Daha sonra, modifikasyonları etanol toleransını önemli ölçüde etkileyen hücresel süreçlere ve düzenleyici yollara (örneğin osmoregülasyon ve hücre duvarı biyogenezi) katkıda bulunan lokusların organizasyonunu ortaya çıkarmak için modül düzeyinde bir hesaplamalı analiz kullanıldı. Çarpıcı bir şekilde, adaptasyonun baskın bir bileşeninin, hücre içi etanol bozunmasını ve asimilasyonunu artıran metabolik yeniden kablolamayı içerdiğini keşfettik. Laboratuvarda geliştirilen etanole toleranslı türlerin fenotipik ve metabolomik analizi yoluyla, etanol toleransının doğal olarak erişilebilen yollarını araştırdık. Dikkat çekici bir şekilde, laboratuvarda geliştirilen bu türler, genel olarak, fitness ortamına ilişkin kaba taneli araştırmamızdan çıkardığımız aynı uyarlanabilir yolları izliyor.

1153655

Kronik lenfositik löseminin (KLL) etiyolojisinde genetik faktörlerin önemi aile ve toplum çalışmaları tarafından ortaya konulmaktadır. Ancak KLL ile ortak genetik faktörleri paylaşan malignitelerin spektrumu ve cinsiyet ile yaşın ailesel risk üzerindeki etkileri bilinmemektedir. KLL ve diğer lenfoproliferatif tümörlerin artan ailesel risklerini test etmek için İsveç Aile Kanseri Veritabanını kullandık. 1958'den 1998'e kadar kanser teşhisleri, 5918 KLL vakasının 14.336 birinci derece akrabasında ve 11.778 kontrolün 28.876 birinci derece akrabasında değerlendirildi. Vakaların akrabalarındaki kanser riskleri, marjinal hayatta kalma modelleri kullanılarak kontrollerin akrabalarındakilerle karşılaştırıldı. Vakaların akrabalarında Hodgkin olmayan lenfoma için (RR = 1,45; %95 GA, 0,98-2,16) KLL riski anlamlı derecede yüksekti (göreceli risk [RR] = 7,52; %95 güven aralığı [CI], 3,63-15,56) ve Hodgkin lenfoma için (RR = 2,35; %95 GA, 1,08-5,08). KLL riskleri vakaların ebeveynleri, kardeşleri ve çocuklarında, erkek ve kadın akrabalarda benzerdi ve vakanın tanı anındaki yaşından etkilenmedi. Yaşam tablosu yöntemleri kullanılarak analiz edildiğinde öngörü anlamlı değildi. KLL'nin ailesel bileşeninin diğer lenfoproliferatif malignanslarla paylaşıldığı sonucuna vardık, bu da ortak genetik yolların olduğunu düşündürüyor. Bununla birlikte, klinik olarak teşhis edilen KLL nadir olduğundan, akrabalar için mutlak aşırı risk küçüktür.

1156322

ARKA PLAN Polipropilen ağın intraperitoneal yerleştirilmesi yoğun visseral yapışıklıklara yol açar ve kontrendikedir. Polipropilen ağ özelliklerini geliştirmek için farklı kaplamalar kullanılır. Kolajen, benzersiz biyouyumluluk ve hücre içi büyümeyi artırma potansiyeline sahip bir proteindir. Polipropilen ağın iç organlarla doğrudan temas halinde yerleştirilmesine olanak sağlamak için yeni bir asetik asitle ekstrakte edilmiş kollajen kaplama geliştirildi. Yazarların amacı, asetik asitle ekstrakte edilmiş kollajen kaplamanın, komplikasyonlar, iç organlarla yapışıklıklar, birleşme kuvveti ve mikroskobik inflamatuar reaksiyon dahil olmak üzere iç organlarla doğrudan temas halinde implante edilen polipropilen ağın cerrahi yönleri ve biyomekanik özellikleri üzerindeki uzun vadeli etkisini değerlendirmekti. YÖNTEMLER Kırk yetişkin Wistar sıçanı iki gruba ayrıldı: deneysel (polipropilen ağ/asetik asitle ekstrakte edilmiş kollajen kaplama) ve kontrol (yalnızca polipropilen ağ). Standartlaştırılmış bir ağ implantasyonu prosedürü uygulandı. Hayvanlar ameliyattan 3 ay sonra öldürüldü ve komplikasyonlar, adezyonlarla kaplanan ağ alanı, adezyon tipi, birleşme kuvveti ve inflamatuar yanıtın yoğunluğu açısından analiz edildi. SONUÇLAR Ortalama yapışma alanı, polipropilen ağ/asetik asitle ekstrakte edilmiş kollajen kaplama için daha düşüktü (yüzde 14,5'e karşılık yüzde 69,9, p < 0,001). Yapışma şiddeti deney grubunda azaldı: 0 ve 1. dereceler daha sıktı (sırasıyla p < 0.04 ve p < 0.002) ve 3. derece daha az sıklıktaydı (p < 0.0001). Yapışma alanı ile şiddeti arasında bir ilişki bulundu (p < 0,0001). Komplikasyonlar, birleşme gücü ve meşe verilen inflamatuar yanıtın yoğunluğu benzerdi. SONUÇLAR Polipropilen ağa viseral yapışmalar, asetik asitle ekstrakte edilmiş kollajen kaplama nedeniyle önemli ölçüde azaltılmıştır. Kollajen kaplama komplikasyonları artırmaz veya polipropilen ağ birleşiminde değişikliklere neden olmaz.

1171121

Erken evre meme kanserli hastaların önemli bir alt grubu antrasiklin bazlı kemoterapinin faydalarını ele almamaktadır. Bu retrospektif çalışmanın amacı, adjuvan ortamda antrasiklinlerle tedavi edilen meme kanseri hastalarında mikrodamar yoğunluğunun (MVD) ve p53 protein durumunun 5 yıllık hastalıksız sağkalım (DFS) üzerindeki etkisini araştırmaktı. MVD, p53 durumu ve diğer klinikopatolojik parametreler arasındaki korelasyonlar da değerlendirildi. Klinik evre T1-2, N1-N2, M0 olan 172 meme kanserli kadından oluşan grupta MVD ve p53 durumu immünohistokimyasal olarak analiz edildi. Daha düşük MVD'li (≤ 214,8 mikrodamar/mm(2)) 123 tümör (%71,5) ve daha yüksek MVD'li (>214,8 mikrodamar/mm(2)) 49 (%28,5) tümör vardı. Daha yüksek MVD tümörlerinin oranı, N2 (P = 0,000) ve östrojen (P = 0,046) veya progesteron reseptörleri (P = 0,029) negatif tümörlerde önemli ölçüde arttı. p53 pozitifliği 50 kanserde (%29,1) gösterildi ve daha yüksek dereceli (P = 0,000), steroid reseptör negatifliği (P = 0,000), sitokeratin5/6 pozitifliği (P = 0,026), topoizomeraz IIα aşırı ekspresyonu (P = 0,005) ile önemli ölçüde ilişkiliydi. ) ve daha yüksek çoğalma oranı (P = 0.001). Tek değişkenli analizde, daha yüksek MVD (P = 0,016) ve p53 negatifliği (P = 0,023), daha uzun DFS (medyan takip 36 ay) ile anlamlı düzeyde ilişkiliydi. Çok değişkenli Cox regresyon analizinde MVD bağımsız olarak DFS ile ilişkilendirildi. Bu veriler, adjuvan antrasiklin bazlı kemoterapiden sonra erken ilerlemiş meme kanseri hastaları için yüksek MVD'nin olumlu prognostik faktörler olduğunu göstermektedir.

1173667

Küresel Sıtmayı Ortadan Kaldırma Programından (1955-72) kazanılan deneyim, bazı ülkelerin sıtmayı başarılı bir şekilde ortadan kaldırmasına olanak tanıyan bir dizi ortak teknik ve operasyonel faktörü tanımladı. Bu faktörlere ilişkin mekansal veriler, sıtmanın endemik olduğu tüm ülkeler için bir araya getirilmiş ve ülkelerin teknik, operasyonel ve birleşik eliminasyon fizibilitesine göre nesnel, göreceli bir sıralamasını sağlamak üzere birleştirilmiştir. Analiz Plasmodium falciparum ve Plasmodium vivax için ayrı ayrı yapıldı ve yaklaşımın sınırlamaları tartışıldı. Göreceli sıralamalar, sıtmanın ortadan kaldırılmasının Amerika ve Asya'daki ülkelerde en uygulanabilir olduğunu, orta ve batı Afrika'daki ülkelerde ise en az uygulanabilir olduğunu gösterdi. Fizibilite teknik veya operasyonel faktörlere göre ölçüldüğünde sonuçlar farklılık gösteriyordu; bu da her ülkenin karşılaştığı farklı zorluk türlerini vurguluyordu. Sonuçların kuralcı, öngörücü olması ya da mutlak fizibilite değerlendirmeleri sağlaması amaçlanmamıştır, ancak ülkeye göre sıtmanın ortadan kaldırılmasının göreceli fizibilitesine ilişkin kanıta dayalı değerlendirmeleri kolaylaştırmak için hızlı bir şekilde güncellenebilecek mekansal bilgilerin mevcut olduğunu göstermektedir.

1180972

Yaşamlarının çok erken bir döneminde doğal ebeveynlerinden ayrılan evlat edinilenlerin, doğal ebeveynleri tarafından büyütülen biyolojik tam ve yarım kardeşleriyle karşılaştırıldığı, yetişkinlikte obezite üzerindeki genetik etkileri inceleyen bir evlat edinme çalışması gerçekleştirildi. Evlat edinilenler, daha büyük bir popülasyondan örnekler alınarak zayıf, orta kilolu, aşırı kilolu veya obez olarak kategorize edilen dört grubu temsil ediyordu. 57 evlatlığın 115 öz kardeşinin ve 341 evlatlığın 850 üvey kardeşinin ağırlık ve boyları elde edildi. Öz kardeşlerde vücut kitle indeksi (kg/m2) evlat edinilenlerin ağırlığıyla birlikte önemli ölçüde arttı. Üvey kardeşlerin vücut kitle indeksi, evlat edinilenlerin dört ağırlık grubunda istikrarlı ancak daha zayıf bir artış gösterdi. Evlat edinilenlerin cinsiyeti, kardeşlerin cinsiyeti veya (üvey kardeşler için) ortak ebeveynin cinsiyeti arasında anlamlı bir etkileşim yoktu. Üvey kardeşler ve (daha önce) öz ebeveynlerdeki bulguların aksine, fazla kilolu ve obez evlat edinenlerin öz kardeşleri arasında vücut kitle indeksinde çarpıcı, anlamlı bir artış vardı. Aynı çevrede yaşayan yetişkinlerde şişmanlık derecesi, cinsiyetten bağımsız genetik faktörlerden etkileniyor gibi görünmektedir; bunlar arasında obezite üzerindeki majör gen etkilerinin yanı sıra poligenik etkiler de bulunabilir.

1191830

AMAÇ 1987 Amerikan Romatoloji Koleji'nin (ACR; eski adıyla Amerikan Romatizma Derneği) romatoid artrit (RA) için sınıflandırma kriterleri, erken hastalıkta duyarlılık eksikliği nedeniyle eleştirilmiştir. Bu çalışma RA için yeni sınıflandırma kriterleri geliştirmek amacıyla yapılmıştır. YÖNTEMLER ACR ve Avrupa Romatizma Karşıtı Birliği'nden ortak bir çalışma grubu, üç aşamada RA'nın sınıflandırılmasına yönelik yeni bir yaklaşım geliştirdi. Çalışma, farklılaşmamış inflamatuar sinovit ile yeni başvuran hastalar arasında, kalıcı ve/veya eroziv hastalık açısından yüksek risk altında olanlar ile olmayanlar arasında en iyi ayrım yapan faktörleri belirlemeye odaklandı; bu, hastalık yapısının altında yatan uygun mevcut paradigmadır. 'RA'. SONUÇLAR Yeni kriterler setinde 'kesin RA' olarak sınıflandırma, en az bir eklemde doğrulanmış sinovit varlığına, sinoviti daha iyi açıklayan alternatif bir tanının bulunmamasına ve toplam 6 veya daha yüksek bir skorun elde edilmesine (bir Olası 10) dört alandaki bireysel skorlardan elde edilir: tutulan eklemlerin sayısı ve bölgesi (0-5 aralığı), serolojik anormallik (0-3 aralığı), yüksek akut faz yanıtı (0-1 aralığı) ve semptom süresi (iki seviye) ; aralık 0-1). SONUÇ Bu yeni sınıflandırma sistemi, hastalığı geç evre özelliklerine göre tanımlamak yerine, kalıcı ve/veya eroziv hastalıkla ilişkili erken evrelerdeki özelliklere odaklanarak mevcut RA paradigmasını yeniden tanımlamaktadır. Bu, şu anda 'RA' hastalık yapısının altında yatan paradigmayı oluşturan istenmeyen sekellerin ortaya çıkmasını önlemek veya en aza indirmek için erken teşhis ve etkili hastalık baskılayıcı tedavinin kurulmasına yönelik önemli ihtiyaç üzerine yeniden odaklanacaktır.

1192458

Sigara dumanı ve dumansız tütün ekstraktları çok sayıda kanserojen bileşik içerir, ancak tütün ürünlerinde bulunanlar gibi kanserojenlere kronik maruz kalma sonrasında tümörlerin geliştiği ve ilerlediği mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir. Burada dumansız tütün ekstraktlarının insan oral fibroblastları üzerindeki etkilerini inceliyoruz. Dumansız tütün ekstraktlarının hücre içi reaktif oksijen, oksidatif DNA hasarı ve DNA çift sarmal kırılması düzeylerini doza bağlı bir şekilde yükselttiğini gösterdik. Ekstraktlara uzun süreli maruz kalma, fibroblastların yaşlanma benzeri bir büyüme durmasına uğramasına neden oldu ve salgı fenotipinde buna eşlik eden çarpıcı değişiklikler oldu. Dumansız tütün ekstraktlarına maruz kalan fibroblastların ve ölümsüzleştirilmiş fakat tümörojenik olmayan keratinositlerin ortak kültürlerini kullanarak, ekstraktlarla modifiye edilmiş fibroblastlar tarafından salgılanan faktörlerin, kısmen dönüştürülmüş epitel hücrelerinin proliferasyonunu ve istilasını arttırdığını, ancak bunların normal karşılıklarını artırmadığını gösterdik. Ek olarak, dumansız tütün ekstraktlarına maruz kalan fibroblastlar, kısmen dönüştürülmüş keratinositlerin, E-kadherin ve ZO-1'in yanı sıra, risk altındaki epitel fonksiyonunun göstergesi olan ve genellikle malign ilerlemeyle ilişkili değişiklikler olan involukrin ekspresyonunu kaybetmesine neden oldu. Sonuçlarımız birlikte, fibroblastların epitelyal hücre agresifliğini artırarak dolaylı olarak tümör oluşumuna katkıda bulunabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, tütün sadece epitelyal hücrelerde mutajenik değişiklikleri başlatmakla kalmaz, aynı zamanda prokarsinojenik stromal bir ortam yaratarak mutant hücrelerin büyümesini ve istilasını da teşvik edebilir.

1196631

Dendritik hücreler (DC'ler) tarafından antijen çapraz sunumunun, kansere karşı poliklonal ve dayanıklı bir T hücresi tepkisinin yönlendirilmesinde kritik bir rol oynadığı düşünülmektedir. Bu nedenle, ortaya çıkan immünoterapötik ajanların tümör yok edilmesini düzenleme kapasitesinin, bunların antijen çapraz sunumunu indükleme yeteneklerine bağlı olabileceği sonucu çıkmaktadır. ImmTAC'ler [kansere karşı immün mobilize edici monoklonal TCR'ler (T hücresi reseptörleri), piko-molar afiniteli TCR bazlı antijen tanımayı CD3'e spesifik bir antikor fragmanı yoluyla T hücresi aktivasyonuyla birleştiren yeni bir çözünür bi-spesifik anti-kanser ajanları sınıfıdır. . ImmTAC'ler, kanser hücreleri tarafından sunulan insan lökosit antijeni (HLA) ile sınırlı tümörle ilişkili antijenleri spesifik olarak tanır ve T hücresinin yeniden yönlendirilmesine ve güçlü bir anti-tümör tepkisine yol açar. Melanom antijeni gp100'den (IMCgp100 olarak adlandırılır) türetilmiş bir HLA-A*02 kısıtlı peptid için spesifik bir ImmTAC kullanarak, burada ImmTAC kaynaklı melanom hücresi ölümünün, melanom antijenlerinin DC'ler tarafından çapraz sunumuna yol açtığını gözlemliyoruz. Bunlar sırasıyla hem melanom spesifik T hücrelerini hem de IMCgp100 tarafından yönlendirilen poliklonal T hücrelerini aktive edebilir. Ayrıca melanom spesifik T hücrelerinin DC'lerin çapraz sunumuyla aktivasyonu, IMCgp100'ün varlığında arttırılır; tümör mikroçevresindeki toleransın kırılma olasılığını artırmaya hizmet eden bir özellik. DC çapraz sunum mekanizması, ölmekte olan tümör hücrelerinden membran parçalarının DC'ler tarafından hızlı ve doğrudan yakalanmasını içeren 'çapraz giyinme' yoluyla gerçekleşir. gp100-peptit-HLA komplekslerinin DC çapraz sunumu, floresan etiketli bir çözünür TCR kullanılarak görselleştirildi ve ölçüldü. Bu veriler, ImmTAC'lerin, hastalarda etkili ve kalıcı bir anti-tümör tepkisine aracılık etme olasılığını artıran bağışıklık sisteminin doğuştan gelen ve uyarlanabilir bileşenleriyle nasıl etkileşime girdiğini göstermektedir.

1203035

İnsan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonu, biyolojik dönüşüm için ek anormalliklerin gerekli olduğu rahim ağzı karsinogenezinde erken bir olay gibi görünmektedir. Hem yerinde hibridizasyon hem de polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanarak 179 düşük dereceli servikal skuamöz intra-epitelyal lezyonu (SIL) ve 15 normal serviksi HPV varlığı açısından analiz ettik. PCR, GP5+/GP6+ primerleri ile yapıldı ve ardından düşük (HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44), orta (HPV 31, 33, 35, 39, 51, 52, 58, 59, 66) için problar kullanılarak hibridizasyon yapıldı. ve 68) ve yüksek riskli HPV'ler (HPV 16, 18, 45 ve 56). Sayısal kromozomal anormallikleri tanımlamak için 1, 3, 4, 6, 10, 11, 17, 18 ve X kromozomları için perisentromerik problar kullanılarak fazlararası sitogenetik analiz de yapıldı. Bazal keratinositlerde dokuz kromozomun hepsinin tetrazomisi tanımlandı, yüksek riskli (46'nın 17'si) veya orta riskli (83'ün 23'ü) HPV'lerle enfekte olmuş epitel ile sınırlıydı, ancak HPV tipine özgü değildi. Düşük riskli HPV ile enfekte olmuş epitellerin hiçbirinde tetrazomi tespit edilmedi (n=62). Bu sayılar çoklu enfeksiyonu içermektedir. Bu bulgular, tetrasomi indüksiyonunun yüksek ve orta riskli HPV tipleriyle sınırlı bir özellik olduğunu ancak tipe özgü olmadığını göstermektedir. Bu anormalliğin hangi lezyonlarda gelişeceğini belirleyen faktörler henüz belirsizdir. © 2000 Kanser Araştırma Kampanyası

1215116

Son yirmi yılda, insanlarda görülen bir avuç önemli tropik enfeksiyonun kontrolünde önemli başarılar elde edilmiştir [1]. Bu başarılar arasında lenfatik filaryaz, onkoserkiazis, gine kurdu, cüzzam ve trahom (Kutu 1) [2] gibi ihmal edilen hastalıkların yaygınlığı ve görülme sıklığındaki önemli azalmalar da yer almaktadır. Bu ihmal edilen hastalıkların her biri, öncelikle düşük gelirli ülkelerin kırsal alanlarında ortaya çıkan, yoksulluğu teşvik eden ve çoğunlukla damgalayıcı bir durumdur (Kutu 2) [3]. Bunlar İncil'de ve diğer eski metinlerde anlatılan ve binlerce yıldır insanlığa yük olan eski sıkıntılardır [3]. Ancak artık, agresif bölgesel dikey müdahalelerin bir sonucu olarak, ihmal edilen bazı tropik enfeksiyonların, endemik olan bazı bölgelerde eninde sonunda ortadan kaldırılma noktasına kadar kontrol altına alınabilmesi ihtimali vardır [2-8]. Gine kurdu enfeksiyonu durumunda, hastalığın ortadan kaldırılması da yakın zamanda mümkün olabilir [9]. Kutu 2. İhmal Edilen Tropikal Hastalıkların Ortak Özellikleri Yüzyıllardır insanlığa yük olan eski hastalıklar Yoksulluğu teşvik eden koşullar Damgalanmayla bağlantılı Düşük gelirli ülkelerin ve kırılgan devletlerin kırsal alanları Bu hastalıkları hedef alan ürünler için ticari pazar yok Müdahaleler uygulandığında, bir başarı öyküsü

1220287

Huntington hastalığı (HD), şu anda tedavisi bulunmayan ve neden olduğu beyin değişikliklerini durdurmanın, hatta yavaşlatmanın hiçbir yolu olmayan, genetik bir nörodejeneratif hastalıktır. Bu çalışmada multipl sklerozun ilk onaylı oral tedavisi olan FTY720'nin HD modellerinde etkili olup olamayacağını ve sonuçta hastalığın tedavisinde alternatif bir tedavi yaklaşımı oluşturup oluşturamayacağını araştırmayı amaçladık. Burada klinik öncesi hedef doğrulama paradigmalarını kullandık ve R6/2 HD fare modelinde FTY720'nin kronik uygulamasının in vivo etkinliğini inceledik. Bulgularımız FTY720'nin R6/2 farelerinde motor fonksiyonunu iyileştirdiğini, hayatta kalma süresini uzattığını ve beyin atrofisini azalttığını gösteriyor. FTY720 uygulamasının faydalı etkisi, nöronal aktivite ve bağlantının önemli ölçüde güçlendirilmesi ve mutant Huntingtin agregatlarının azaltılması ile ilişkilendirildi ve aynı zamanda protein toksisitesini azalttığı tahmin edilen serin 13/16 kalıntılarında mutant Huntingtin'in fosforilasyonunun artmasıyla da paraleldi. .

1225513

ETİKETSİZ İki bileşenli sistemler (TCS), histidin kinazları ve bunların aynı kökenli yanıt düzenleyicilerini içerir ve bakterilerin çok çeşitli sinyalleri algılamasına ve yanıt vermesine olanak tanır. Histidin kinazlar (HK'ler), uyaranlara yanıt olarak aynı kökenli yanıt düzenleyicilerini (RR'ler) fosforile eder ve defosforile eder. Genel olarak bu reaksiyonlar son derece spesifik görünmektedir ve HK ile RR proteinleri arasında uygun bir ilişki gerektirir. Myxococcus xanthus genomu, en az 127 HK ve en az 143 RR dahil olmak üzere, bakterilerdeki sinyal proteinlerinin en geniş repertuarlarından birini (685 açık okuma çerçevesi [ORF]) kodlar. Bunlardan 27'si gerçek NtrC ailesi yanıt düzenleyicileridir ve bunlardan 21'i tahmin edilen aynı kökenli kinazlara bitişik olarak kodlanmıştır. Sistem çapında profil oluşturma yöntemlerini kullanarak, HK-NtrC RR çiftlerinin hem fosfotransfer hem de fosfataz fonksiyonları sırasında kinetik bir tercih sergilediğini belirledik, böylece M. xanthus'taki aynı kökenli sinyal sistemlerini tanımladık. İzotermal titrasyon kalorimetri ölçümleri, aynı kökenli HK-RR çiftlerinin yaklaşık 1 uM'lik ayrışma sabitleri (Kd) ile etkileşime girdiğini, aynı kökenli olmayan çiftlerin ise ölçülebilir bir bağlanmaya sahip olmadığını gösterdi. Son olarak histidin kinaz, CrdS ve HK1190 arasında üretilen bir kimera, fosfotransfer ve fosfataz spesifikliği kazandıran kalıntıların bağlanma afinitesini belirlediğini, dolayısıyla çapraz konuşmayı önleyen ayrı protein-protein etkileşimleri oluşturduğunu ortaya çıkardı. Veriler, bağlanma afinitesinin, bakteriyel sinyal iletim proteinleri için sistem çapında sinyal doğruluğunu yöneten kritik bir parametre olduğunu göstermektedir. ÖNEMİ İn vitro fosfotransfer ve fosfataz profilleme analizleri ve izotermal titrasyon kalorimetresini kullanarak, Myxococcus xanthus'taki iki bileşenli sinyal proteinleri ailesinin özgüllüğünü göstermek için sistem çapında bir yaklaşım benimsedik. Sonuçlarımız, önceden tanımlanmış özgüllük kalıntılarının bağlanma afinitesini belirlediğini ve fosfataz özgüllüğünün aynı kökenli HK-RR çiftleri için fosfotransfer özgüllüğünü takip ettiğini göstermektedir. Veriler, tercihli bağlanma afinitesinin bakteriyel iki bileşenli sistemlerde sinyal sadakatinin temeli olduğunu göstermektedir.

1226452

Telomeraz, telomerlerin 3'-uçlarına kısa DNA tekrarları eklemek için integral bir RNA şablonunu ters kopyalayan bir ribonükleoprotein enzim kompleksidir. Bir DNA substratındaki G-dörtlü yapı, telomeraz yoluyla uzamasını bloke edebilir. Daha önce telomer uzunluğunun düzenlenmesinde rol oynayan hnRNP A1'in hem tek sarmallı hem de yapılandırılmış insan telomerik tekrarlarına bağlandığını ve ikinci durumda bunların yüksek dereceli yapılarını bozduğunu bulduk. Bir in vitro telomeraz tahlili kullanarak, 293 insan embriyonik böbrek hücresi ekstraktından hnRNP A/B proteinlerinin tükenmesinin, saflaştırılmış rekombinant hnRNP A1'in eklenmesiyle tamamen geri kazanılan telomeraz aktivitesini önemli ölçüde azalttığını gözlemledik. Bu bulgu, hnRNP A1'in telomeraz holoenziminin gerekli olmasa da yardımcı bir faktörü olarak işlev gördüğünü göstermektedir. Ayrıca kromatin immünopresipitasyonunu kullanarak hnRNP A1'in in vivo insan telomerleriyle bağlantı kurduğunu gösterdik. hnRNP A1'in, her translokasyon adımında oluşan bir G-dörtlü veya G-G saç tokası yapısının çözülmesi yoluyla telomer uzamasını uyardığını öneriyoruz.

1227277

Rapamisinin memeli hedefi (mTOR), besinlere, büyüme faktörlerine ve hücresel enerji seviyelerine yanıt olarak büyümeyi ve metabolizmayı kontrol eden atipik bir protein kinazdır ve kanser ve metabolik bozukluklarda sıklıkla düzensizdir. Rapamisin, mTOR'un allosterik bir inhibitörüdür ve 1999'da immün baskılayıcı olarak onaylanmıştır. Son yıllarda ilgi, bunun bir antikanser ilacı olma potansiyeline odaklanmıştır. Bununla birlikte, rapamisin ve analoglarının (rapaloglar) performansı, kanser alt gruplarında elde edilen izole başarılara rağmen farkedilmemiştir; bu, mTOR'u hedeflemenin tam terapötik potansiyelinin henüz kullanılmadığını göstermektedir. Doğrudan mTOR katalitik bölgesini hedef alan yeni nesil ATP rekabetçi inhibitörleri, güçlü ve kapsamlı mTOR inhibisyonu sergiler ve erken klinik denemelerdedir.

1234098

Bakteriyel patojenler, bakteri öldürücü bağışıklık moleküllerine karşı koruma sağlamak için karmaşık karbonhidrat kapsülleri üretir. Paradoksal olarak pnömokok kapsülü, bakteriyi epitel yüzeylerinde bulunan antimikrobiyal peptitlere karşı duyarlı hale getirir. Burada, antimikrobiyal peptitlerle etkileşim sonrasında kapsüllenmiş pnömokokların, intihara meyilli amidaz otolizin LytA'ya bağlı bir süreçte kapsülü hücre yüzeyinden dakikalar içinde çıkararak hayatta kaldıklarını gösteriyoruz. Klasik bakteriyel otolizin aksine, kapsül dökülmesi sırasında LytA bakterinin hayatta kalmasını destekler ve hücre çevresinde çevresel olarak dağılır. Ancak hem otoliz hem de kapsül dökülmesi LytA'nın hücre duvarı hidrolitik aktivitesine bağlıdır. Kapsül dökülmesi, epitel hücrelerinin istilasını büyük ölçüde artırır ve farelerin erken akut akciğer enfeksiyonu sırasında pnömokokların yüzeye bağlı kapsülü azaltmasının ana yoludur. LytA'nın antimikrobiyal peptitlerle savaşmak için kapsülün çıkarılmasındaki daha önce bilinmeyen rolü, antibiyotiklerin öldürücü seçici baskısına rağmen neden neredeyse tüm klinik pnömokok izolatlarının bu enzimi koruduğunu açıklayabilir.

1241113

Scribble (Scrib), Drosophila melanogaster'da sinaptik fonksiyon, nöroblast farklılaşması ve epitelyal polarizasyon için gerekli olan korunmuş bir polarite proteinidir. Aynı zamanda bir tümör baskılayıcıdır. Kemirgenlerde Scrib'in reseptör geri dönüşümünde ve düzlemsel polaritede rol oynadığı ancak apikal/bazal polaritede olmadığı gösterilmiştir. Şimdi Scrib'in yıkılmasının Madin-Darby köpek böbrek epitel hücreleri arasındaki yapışmayı bozduğunu gösteriyoruz. Sonuç olarak hücreler mezenkimal bir görünüm kazanır, daha hızlı göç eder ve yönlenmeyi kaybeder. Sıkı bağlantı düzeneği gecikmesine rağmen, birleşik tek tabakalar polarize halde kalır. Bu etkiler Rac aktivasyonundan veya Scrib'in βPIX'e bağlanmasından bağımsızdır. Aksine, Scrib tükenmesi, E-kadherin aracılı hücre-hücre yapışmasını bozar. Morfoloji ve göçteki değişiklikler, E-cadherin yıkımı ile fenokopilenir. Yapışma, bir E-cadherin-a-katenin füzyon proteininin ekspresyonuyla kısmen kurtarılır, ancak E-cadherin-yeşil floresan proteini tarafından kurtarılmaz. Bu sonuçlar, Scrib'in, E-kadherin ile kateninler arasındaki eşleşmeyi stabilize ettiğini ve memeli Scrib'in, epitelyal hücre yapışmasını ve göçünü düzenleyerek bir tümör baskılayıcı olarak davranabileceği fikriyle tutarlı olduğunu göstermektedir.

1243475

Anaplastik büyük hücreli lenfomanın karakteristik bir özelliği, T hücresi kökenine rağmen T hücresi ekspresyon programının önemli ölçüde baskılanmasıdır. T hücresi fenotipinin bu aşağı regülasyonunun nedenleri hala bilinmemektedir. T hücresi fenotipinin kaybından epigenetik mekanizmaların sorumlu olup olmadığını aydınlatmak için, anaplastik büyük hücreli lenfoma ve T hücreli lenfoma/lösemi hücre hatlarını (her biri n=4), DNA demetilasyonunu ve histon asetilasyonunu uyandıracak epigenetik değiştiricilerle tedavi ettik. Tedavi edilmiş ve tedavi edilmemiş hücre hatlarından global gen ekspresyon verileri oluşturuldu ve seçildi ve diferansiyel olarak eksprese edilen genler, gerçek zamanlı ters transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu ve western blot analizi ile değerlendirildi. Ek olarak histon H3 lizin 27 trimetilasyonu, kromatin immünopresipitasyon yoluyla analiz edildi. Anaplastik büyük hücreli lenfoma hücrelerinin kombine DNA demetilasyonu ve histon asetilasyonu, T hücresi fenotiplerini yeniden oluşturamadı. Bunun yerine, aynı tedavi T hücrelerinde de tetiklendi: (i) anaplastik büyük hücreli lenfoma-karakteristik genlerin (örn. ID2, LGALS1, c-JUN) yukarı regülasyonu ve (ii) T hücresi fenotipinin neredeyse tamamen yok olması. CD3, LCK ve ZAP70 dahil. Ek olarak, önemli T hücresi transkripsiyon faktörü genlerinin (GATA3, LEF1, TCF1) histon H3 lizin 27'sinin baskılayıcı trimetilasyonu, anaplastik büyük hücreli lenfoma hücrelerinde mevcuttu; bu, immünohistokimya ile gösterildiği gibi birincil tümör numunelerinde bulunmamaları ile uyumludur. Verilerimiz, epigenetik olarak aktive edilen baskılayıcıların (örneğin ID2), histon H3 lizin 27'nin trimetilasyonuyla muhafaza edilen anaplastik büyük hücreli lenfomada T hücresi ekspresyon programının aşağı regülasyonuna katkıda bulunduğunu göstermektedir.

1256116

YEAst Transkripsiyonel Düzenleyiciler ve Konsensüs Takibi (YEASTRACT) bilgi sistemi (http://www.yeastract.com), Saccharomyces cerevisiae'deki transkripsiyon düzenleyici birliklerin analizini desteklemek için geliştirilmiştir. En son Haziran 2010'da güncellenen bu veri tabanı, transkripsiyon faktörleri (TF'ler) ile hedef genler arasında 48.200'den fazla düzenleyici ilişki içerir; bunlara 110 karakterize edilmiş TF için 298 spesifik DNA bağlanma bölgesi dahildir. Veritabanında saklanan tüm düzenleyici ilişkiler yeniden gözden geçirildi ve bu ilişkileri destekleyen deneysel kanıtlara ilişkin ayrıntılı bilgiler eklendi ve doğrudan veya dolaylı kanıtlar olarak sınıflandırıldı. YEASTRACT kullanıcılarının taleplerine yanıt olarak toplanan bu yeni verilerin dahil edilmesi, kullanıcının sorgularını, destekleyici bölgedeki TF'lerin doğrudan eylemi için deneysel kanıtların varlığına veya yokluğuna dayalı olarak veri alt kümeleriyle sınırlamasına olanak tanır. hedef genleri. Bu sürümün bir başka yeni özelliği de tüm verilere makine tarafından okunabilen bir web hizmeti arayüzü aracılığıyla erişilebilmesidir. Kullanıcılar artık mevcut web arayüzü aracılığıyla kullanıma sunulan mevcut sorgularla sınırlı değildir ve kendi ek işlevsellik uygulamalarını kullanarak YEASTRACT verilerini sorgulamak, almak ve kullanmak için web hizmeti arayüzünü kullanabilirler. YEASTRACT bilgi sistemi ayrıca, bir dizi önemli biyolojik soruyu yanıtlarken seçilmiş verilerin kullanımını kolaylaştıran çeşitli hesaplama araçlarıyla tamamlanmaktadır. YEASTRACT, 2006 yılında ilk kez piyasaya sürülmesinden bu yana dünyanın her yerinden yüzlerce araştırmacı tarafından yaygın olarak kullanılmaktadır. Yeni verileri ve hizmetleri kullanıma sunarak sistemin maya biyologları ve sistem biyolojisi araştırmacıları için faydalı olmaya devam edeceğini umuyoruz.

1259280

Ökaryotik gen promoterlerinin kromatin mimarisi genel olarak en az bir H2A.Z varyant nükleozomunun çevrelediği nükleozom içermeyen bir bölge (NFR) ile karakterize edilir. DNA-histon etkileşimlerinin termodinamik özelliklerine dayanan nükleozom konumlarının hesaplamalı tahminleri sınırlı bir başarı ile karşılandı. Burada, S. cerevisiae'deki temel RSC yeniden modelleme kompleksinin eyleminin, teori ile deney arasındaki tutarsızlığı açıklamaya yardımcı olduğunu gösteriyoruz. RSC'nin tükendiği hücrelerde NFR'ler, yan nükleozomların ortalama pozisyonlarının öngörülen bölgelere doğru hareket edeceği şekilde küçülür. Promotörlerin farklı alt gruplarında nükleozom konumlandırması ayrıca, bağlanma bölgeleri NFR'ler bakımından zenginleştirilmiş temel Myb ailesi proteinleri Abf1 ve Reb1'i gerektirir. Bunun tersine, H2A.Z biriktirme nükleozom konumlandırması için vazgeçilmezdir. Steroidle indüklenebilir bir protein birleştirme stratejisi kullanarak H2A.Z birikimini düzenleyerek, H2A.Z birikimi için NFR oluşumunun gerekli olduğunu gösterdik. Bu çalışmalar, promoter kromatin mimarisinin birleştirilmesi için düzenli bir yol önermektedir.

1259359

Malavi'de edinilmiş bağışıklık yetersizliği sendromunun (AIDS) görülme sıklığı Orta Afrika'daki en yüksek oranlardan biridir. Tüberküloz, hastalığın önemli bir başlangıç ​​belirtisi olduğundan, Malawi'deki Zomba Genel Hastanesi'nin tüberküloz (TB) servislerine başvuran ardışık hastalardan, insan bağışıklık yetersizliği virüsü (HIV) antikor testine girmek için izin istendi. Ek olarak iki çalışma daha yapıldı: Eylül 1986'dan itibaren klinik olarak bağışıklık yetersizliğinden şüphelenilen tüm tıbbi yatan hastalar ve Nisan 1988'den itibaren tüm kan donörleri HIV seropozitifliği açısından test edildi. Tüberküloz hastalarının yüzde yetmiş beşi gönüllü oldu; 125 kişiden 32'si (%26) seropozitifti. Yüksek riskli yaş gruplarında (20-40 yaş) bu yüzde 32'ye yükseldi. Bağışıklık yetersizliğinden şüphelenilen tıbbi tedavi gören hastalar arasında seropozitiflik, Nisan 1987'den Ekim 1988'e kadar keskin bir şekilde arttı. Test edilen kan donörleri arasında %20'si seropozitifti. .

1263446

ARKA PLAN Yenidoğan ölümleri, küresel olarak beş yaş altı çocuk ölümlerinin neredeyse yüzde 40'ını oluşturmaktadır. Yenidoğan ölümleriyle ilgili faktörlerin anlaşılması, yenidoğan ölümlerini önlemeye yönelik odaklanmış ve kanıta dayalı sağlık müdahalelerinin geliştirilmesine rehberlik etmesi açısından önemlidir. Bu çalışma, 1997'den 2002'ye kadar olan doğumların ulusal temsili bir örneği için Endonezya'daki neonatal ölümlerin belirleyicilerini belirlemeyi amaçladı. YÖNTEMLER Analizin veri kaynağı, 15.952 tekil canlının hayatta kalma bilgilerinin alındığı 2002-2003 Endonezya Nüfus ve Sağlık Araştırmasıydı. 1997-2002 yılları arasında doğan bebekler incelendi. Toplum, sosyo-ekonomik durum ve yakın belirleyiciler kullanılarak yenidoğan ölümleriyle ilişkili faktörleri analiz etmek için hiyerarşik bir yaklaşım kullanılarak çok düzeyli lojistik regresyon uygulandı. SONUÇLAR Toplum düzeyinde, Doğu Java'dan gelen bebekler için (OR = 5,01, p = 0,00) ve Kuzey, Orta ve Güneydoğu Sulawesi ve Gorontalo'nun birleşimi (OR = 3,17, p = 0,03) için neonatal ölüm olasılığı önemli ölçüde daha yüksekti. Bali, Güney Sulawesi ve Jambi eyaletleri neonatal ölüm oranının en düşük olduğu bölgelerdir. Kümedeki eğitimli teslimat görevlilerinin yardım ettiği doğumların yüzdesi arttıkça olasılıklarda kademeli bir azalma bulundu. Hem annesi hem de babası çalışanlardan doğan bebeklerde (OR = 1,84, p = 0,00) ve babası işsiz olan bebeklerde yenidoğan ölüm olasılığı daha yüksekti (OR = 2,99, p = 0,02). Oranlar ayrıca kısa doğum aralığına sahip yüksek dereceli bebekler (OR = 2,82, p = 0,00), erkek bebekler (OR = 1,49, p = 0,01), ortalama büyüklükteki bebeklerden daha küçük bebekler (OR = 2,80, p = 0,00) için de daha yüksekti. ) ve annesinde doğum komplikasyonu öyküsü olan bebekler (OR = 1.81, p = 0.00). Doğum sonrası herhangi bir bakım alan bebeklerin neonatal ölümden anlamlı düzeyde korunduğu görüldü (OR = 0,63, p = 0,03). SONUÇ Yenidoğan ölümlerini azaltmaya yönelik halk sağlığı müdahaleleri, Endonezya'da yenidoğan ölümlerini önemli ölçüde etkileyen toplum, hane halkı ve birey düzeyindeki faktörleri ele almalıdır. Endonezya'da yenidoğan ölümlerini azaltmaya yönelik müdahaleler planlanırken, düşük doğum ağırlığı ve kısa doğum aralığına sahip bebeklerin yanı sıra, vasıflı doğum bakımının mevcudiyeti ve doğum sonrası bakımdan yararlanma gibi perinatal sağlık hizmetleri faktörleri de dikkate alınmalıdır.

1265945

Crohn hastalığı ve ülseratif kolit olarak bilinen ilgili kronik inflamatuar barsak hastalıklarının (IBD) genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, majör doku uyumluluk kompleksi (MHC) ile ilişkiye dair güçlü kanıtlar göstermiştir. Bu bölge, antijen sunan klasik insan lökosit antijeni (HLA) molekülleri de dahil olmak üzere çok sayıda immünolojik adayı kodlar. İBH'deki çalışmalar, HLA ve HLA dışı genlerde çok sayıda bağımsız ilişkinin mevcut olduğunu, ancak ilişkinin mimarisini ve nedensel alelleri tanımlamak için istatistiksel güçten yoksun olduklarını göstermiştir. Bu sorunu çözmek için, hem Crohn hastalığında hem de ülseratif kolitte HLA-DRB1*01:03'ün birincil rolü olan birden fazla HLA alelini işaret eden, IBD'li >32.000 bireyde MHC'nin yüksek yoğunluklu SNP tiplemesini gerçekleştirdik. Bu hastalıklar arasında, sınıf II HLA varyantlarının baskın rolü ve ülseratif kolitte gözlenen heterozigot avantaj da dahil olmak üzere, İBH patogenezinde kolon ortamındaki adaptif immün tepkinin önemli bir rol oynadığını öne süren dikkate değer farklılıklar gözlenmiştir.

1275505

Memelilerde somatosensoriyel mekanotransdüksiyonun moleküler temeli hakkında çok az şey bilinmektedir. Kültürlenmiş dorsal kök ganglion nöronlarındaki mekanik olarak aktive edilen akımlar üzerindeki etkiler için bir peptid toksinleri kütüphanesini taradık. Zararlı mekanosensasyon engelleyici 1 için NMB-1 olarak adlandırılan bir konopeptit analoğu, duyusal nöronların bir alt kümesinde sürekli mekanik olarak aktive edilen akımları seçici olarak inhibe eder (IC50 1 uM). Biyotinlenmiş NMB-1 aktiviteyi korur ve periferin-pozitif nosiseptif duyu nöronlarına seçici olarak bağlanır. NMB-1'in seçiciliği, voltaj kapılı sodyum ve kalsiyum kanalları veya asit algılayan iyon kanalları veya TRPA1 kanalları gibi ligand kapılı kanallar üzerinde hiçbir inhibitör etkisinin olmaması gerçeğiyle doğrulandı. Tersine, gerilmeyle aktive olan iyon kanallarını inhibe eden tarantula toksini GsMTx-4'ün duyusal nöronlarda mekanik olarak aktive edilen akımlar üzerinde hiçbir etkisi yoktu. Davranışsal analizlerde, NMB-1 yalnızca yüksek yoğunluklu, ağrılı mekanik uyarılara verilen yanıtları inhibe eder ve düşük yoğunluklu mekanik uyarı veya termosensasyon üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Beklenmedik bir şekilde, NMB-1'in aynı zamanda koklear tüylü hücrelerde hızlı FM1-43 yüklemesinin (mekanik transdüksiyonun bir ölçüsü) inhibitörü olduğu da bulundu. Bu veriler, farmakolojik olarak farklı kanalların farklı tipte mekanik uyaranlara yanıt verdiğini göstermektedir ve zararlı mekanosensasyonun altında mekanik olarak aktive edilen sürekli akımların yattığını göstermektedir. Böylece NMB-1, işitme ve basınçla uyarılan ağrıyla ilgili kanalların moleküler tanımı için yeni bir teşhis aracı sağlar.

1281769

Bardet-Biedl sendromu (BBS), polidaktili, retinopati, hiperfaji, obezite, kısa boy, kognitif bozukluk ve gelişimsel gecikmeler gibi klinik belirtileri olan nadir otozomal resesif bir hastalıktır. Çeşitli organizmalarda BBS proteinlerinin bozulması, silia oluşumunu ve fonksiyonunu bozar ve BBS'nin çoklu organ kusurları, silia ile ilişkili çeşitli sinyal yollarındaki eksikliklere atfedilir. C. elegans'ta bbs genleri yalnızca bu hayvanların altmış siliyer duyu nöronunda ifade edilir ve bbs mutantları vücut büyüklüğü, beslenme ve metabolik anormalliklerin yanı sıra duyusal kusurlar da sergiler. Burada, diğer birçok kirpik kusurlu mutantın aksine, C. elegans bbs mutantlarının, insülin, nöropeptit ve biyojenik amin sinyal yollarının artan aktiviteleriyle ilişkili yoğun çekirdekli keseciklerin ve organizma çapında fenotiplerin artan salınımını sergilediğini gösteriyoruz. Bbs mutantlarının değişen vücut boyutu, beslenmesi ve metabolik anormalliklerinin, siliyer kusurların eşzamanlı olarak düzeltilmesi olmadan yoğun çekirdekli veziküllerin artan salgısının ortadan kaldırılmasıyla vahşi tip seviyelere düzeltilebileceğini gösterdik. Bu bulgular, BBS proteinlerinin yoğun çekirdekli vezikül ekzositozunun düzenlenmesindeki rolünü genişletiyor ve Bardet-Biedl Sendromunun bazı özelliklerinin aşırı nöroendokrin sekresyondan kaynaklanabileceğini öne sürüyor.

1283401

Fiji, biyolojik görüntü analizine odaklanan popüler açık kaynaklı ImageJ yazılımının bir dağıtımıdır. Fiji, görüntü işleme algoritmalarının hızlı prototiplenmesini sağlamak amacıyla güçlü yazılım kitaplıklarını geniş yelpazedeki komut dosyası dilleriyle birleştirmek için modern yazılım mühendisliği uygulamalarını kullanıyor. Fiji, yeni algoritmaların entegre bir güncelleme sistemi aracılığıyla son kullanıcılarla paylaşılabilecek ImageJ eklentilerine dönüştürülmesini kolaylaştırıyor. Fiji'yi bilgisayar bilimi ve biyoloji araştırma toplulukları arasında verimli işbirliği için bir platform olarak öneriyoruz.

1285713

Kapsamlı kanıtlar, çeşitli insan kanserlerinin oluşumunda ve ilerlemesinde lipit fosfatidilinositid 3-kinaz (PI3K) yolunun aktivasyonunu gösterir. Dolayısıyla PI3K inhibitörleri moleküler kanser terapötikleri olarak önemli bir potansiyele sahiptir. Burada, sınıf I PI3K inhibitörlerinin yeni bir serisinin prototipinin farmakolojik özelliklerini detaylandırıyoruz. PI103, rekombinant PI3K izoformları p110alfa (2 nmol/L), p110beta (3 nmol/L), p110delta (3 nmol/L) ve p110gamma'ya (15 nmol/L) karşı düşük IC50 değerlerine sahip güçlü bir inhibitördür. PI103 ayrıca TORC1'i 0,5 mikromol/L'de %83,9 oranında inhibe etti ve DNA-PK'ye karşı 14 nmol/L'lik bir IC50 sergiledi. PI3K ailesi için yüksek derecede seçicilik, 70 protein kinazdan oluşan bir panelde PI103'ün aktivitesinin olmamasıyla gösterilmiştir. PI103, çok çeşitli insan kanser hücrelerinin çoğalmasını ve istilasını in vitro olarak güçlü bir şekilde inhibe etti ve PI3K sinyallemesinin inhibisyonu ile tutarlı biyobelirteç modülasyonu gösterdi. PI103 geniş ölçüde metabolize edildi ancak dokulara ve tümörlere hızla dağıldı. Bu, çeşitli PI3K yolu anormalliklerine sahip sekiz farklı insan kanser ksenograft modelinde tümör büyümesinde gecikmeye neden oldu. U87MG gliomalarda, elde edilen ilaç seviyeleriyle tutarlı olarak AKT'nin fosforilasyonunda azalma gözlendi. Ayrıca ortotopik meme ve yumurtalık kanseri ksenograft modellerinde istila inhibisyonunu gösterdik ve PI103'ün antianjiyogenik potansiyele sahip olduğuna dair kanıtlar elde ettik. Hızlı in vivo metabolizmasına rağmen PI103, sınıf I PI3K'nin biyolojik fonksiyonunu araştırmak için değerli bir araç bileşiğidir ve önemli bir şekilde, bu yeni hedefli moleküler kanser terapötik sınıfının daha da optimizasyonu için bir öncüyü temsil eder.

1286352

Tip II kümelenmiş düzenli aralıklı kısa palindromik tekrarlar (CRISPR)/CRISPR ile ilişkili (Cas) sistemi, yakın zamanda çeşitli organizmaların genomlarını manipüle etmek için güçlü bir yöntem olarak ortaya çıkmıştır. Burada, transgenik Cas9 çizgileri ve çok yönlü kılavuz RNA (gRNA) ekspresyon plazmitlerinden oluşan Drosophila melanogaster'ın yüksek verimli genom mühendisliğine yönelik bir araç kutusunu rapor ediyoruz. Sistematik değerlendirme, her yerde bulunan veya germ hattı kısıtlı aktivite modellerine sahip Cas9 hatlarını ortaya çıkarır. Aynı zamanda, farklı U6 snRNA promoterlerinden ifade edilen aynı gRNA'nın diferansiyel aktivitesini de gösterdik; daha önce test edilmemiş U6:3 promoteri en güçlü etkiyi verdi. Cas9 ve gRNA'nın uygun bir kombinasyonu, %25-100 arasında değişen iletim oranlarıyla temel ve temel olmayan genlerin hedeflenmesine olanak tanır. Ayrıca optimize edilmiş CRISPR/Cas araçlarımızın ofset çentikleme bazlı mutajenez için kullanılabileceğini de gösterdik. Ayrıca, oligonükleotid veya uzun çift sarmallı donör şablonlarıyla kombinasyon halinde reaktiflerimiz, seçim işaretleyicilerini gereksiz kılan oranlarda homolojiye yönelik onarım yoluyla hassas genom düzenlemesine olanak tanır. Son olarak, her yerde bulunan veya doku kısıtlı bir şekilde eksprese edilen Cas9 tarafından etkili bialelik hedeflemenin ardından somatik hücrelerde fonksiyon kaybı fenotiplerinin ortaya çıkarılmasında CRISPR/Cas aracılı teknolojinin yeni bir uygulamasını gösteriyoruz. CRISPR/Cas araçlarımız, spesifik genlerin mutant fenotiplerinin hızlı bir şekilde değerlendirilmesini ve genomun tek nükleotid hassasiyetiyle hassas modifikasyonunu kolaylaştıracaktır. Sonuçlarımız aynı zamanda CRISPR/Cas ile yüksek verimli genetik taramanın yolunu da açıyor.

1287809

ÖNEMİ Amerikan Kardiyoloji Koleji ve Amerikan Kalp Derneği'nin (ACC/AHA) kolesterol tedavisi kılavuzlarının, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (ASCVD) öyküsü olmayan yetişkinlerin statinlerle tedavisi için geniş ölçekli etkileri vardır. AMAÇ ACC/AHA kolesterol tedavisi kılavuzlarında kullanılabilecek çeşitli 10 yıllık ASCVD risk eşiklerinin maliyet etkinliğini tahmin etmek. TASARIM, YERLEŞİM VE KATILIMCILAR Yaşam boyu ufuk, ABD toplumsal perspektifi, maliyetlerde %3 indirim oranı ve sağlık sonuçlarını içeren mikrosimülasyon modeli. Modelde, 40 ila 75 yaşları arasındaki temsili bir ABD popülasyonundan varsayımsal bireyler statin tedavisi gördü, ASCVD olayları yaşadı ve ASCVD'nin doğal geçmişine ve statin tedavisi parametrelerine dayalı olarak ASCVD ile ilişkili veya ASCVD ile ilişkili olmayan nedenlerden öldü. Model parametrelerine ilişkin veri kaynakları arasında Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Araştırmaları, statin yararları ve tedavisine ilişkin büyük klinik araştırmalar ve meta-analizler ile diğer yayınlanmış kaynaklar yer almaktadır. ANA SONUÇLAR VE ÖNLEMLER Tahmini ASCVD olayları önlendi ve kazanılan kaliteye göre ayarlanmış yaşam yılı (QALY) başına artan maliyetler. SONUÇLAR Temel durum senaryosunda, statinlerle tedavi edilen yetişkinlerin %48'iyle ilişkili olduğu tahmin edilen %7,5 veya daha yüksek mevcut ASCVD eşiği, 37.000 $/QALY'lik bir artan maliyet-etkinlik oranına (ICER) sahipti. %10 veya daha yüksek eşik. %4,0 veya daha yüksek (tedavi edilen yetişkinlerin %61'i) ve %3,0 veya daha yüksek (tedavi edilen yetişkinlerin %67'si) daha hafif ASCVD eşikleri sırasıyla 81.000 $/QALY ve 140.000 $/QALY ICER'lere sahipti. %7,5 veya daha yüksek bir ASCVD risk eşiğinden %3,0 veya daha yüksek bir ASCVD risk eşiğine geçişin, ilave 161.560 kardiyovasküler hastalık olayının önlenmesiyle ilişkili olduğu tahmin edildi. Maliyet-etkinlik sonuçları, günlük hap alımıyla ilişkili yararsızlıktaki değişikliklere, statin fiyatına ve statinin neden olduğu diyabet riskine duyarlıydı. Olasılıksal duyarlılık analizinde, 100.000 $/QALY maliyet etkinliği eşiği kullanıldığında optimal ASCVD eşiğinin %5,0 veya daha düşük olma ihtimali %93'ten yüksekti. SONUÇLAR VE İLİŞKİLİLİK 45 ila 75 yaşları arasındaki ABD'li yetişkinlere yönelik bu mikrosimülasyon modelinde [düzeltilmiş], ACC/AHA kolesterol tedavisi kılavuzlarında kullanılan mevcut 10 yıllık ASCVD risk eşiği (≥%7,5 risk eşiği) kabul edilebilir bir maliyet-etkinlik profiline sahiptir. (ICER, 37.000 ABD Doları/QALY), ancak 100.000 ABD Doları/QALY (≥%4,0 risk eşiği) veya 150.000 ABD Doları/QALY (≥%3,0 risk eşiği) maliyet etkinliği eşikleri kullanıldığında daha yumuşak ASCVD eşikleri optimal olacaktır. Optimum ASCVD eşiği, hastanın günlük hap alma tercihlerine, statin fiyatındaki değişikliklere ve statinin neden olduğu diyabet riskine duyarlıydı.

1292369

Enfeksiyöz prionlar, periferik giriş bölgelerinden merkezi sinir sistemine (CNS) yayılırlar ve burada ilerleyici nörodejenerasyona neden olarak sonuçta ölüme yol açarlar. Ancak prion hastalığının patogenezi, anormal şekilde katlanmış ve toplanmış protein PrP(Sc)'nin türüne veya konformasyonel varyantına bağlı olarak önemli ölçüde değişebilir. Prion suşlarının çoğu CNS'yi istila etse de, bazı prion suşları içeri giremez ve hastalığın klinik belirtilerine neden olmaz. Suşlar arasındaki patogenezdeki bu dikkat çekici varyasyonun konformasyonel temeli belirsizdir. Fareye uyarlanmış prion suşlarını kullanarak, burada oldukça nöroinvazif prion suşlarının öncelikle beyinde yaygın agregatlar oluşturduğunu ve kongofilik olmadığını, denatüre edici koşullarda konformasyonel olarak kararsız olduğunu ve hızla ölümcül hastalığa yol açtığını gösterdik. Bu nöroinvazif suşlar, kısa kuluçka süreleri boyunca etkili bir şekilde PrP(Sc) üretir. Buna karşılık, zayıf nöroinvaziv prion suşları büyük fibriler plaklar oluşturur ve stabildir, kongofiliktir ve uzun inkübasyon süreleri boyunca verimsiz bir şekilde PrP(Sc) üretir. Genel olarak, bu sonuçlar, en nöroinvazif prion suşlarının aynı zamanda en az stabil olduğunu göstermektedir ve en hızlı şekilde dönüşen prionların etkili replikasyonu ve kararsız doğasının, bunların CNS'ye etkili yayılmalarıyla bağlantılı bir özellik olabileceği kavramını desteklemektedir.

1320137

İkiz arginin translokasyon (Tat) protein aktarım sistemi, çoğu bakteri ve arkenin sitoplazmik membranlarında mevcuttur ve tamamen katlanmış proteinlerin taşınması gibi son derece sıra dışı bir özelliğe sahiptir. Bu nedenle sistem, farklı boyutlardaki yapılandırılmış makromoleküler substratların geçişine izin verecek kadar geniş, ancak zarın iyonlara karşı geçirimsizliğini koruyan bir zar ötesi yol sağlamalıdır. Gram-negatif bakteri Escherichia coli'de bu karmaşık görev yalnızca üç küçük membran proteini kullanılarak gerçekleştirilebilir: TatA, TatB ve TatC. Bu İncelemede, bu olağanüstü makinenin nasıl çalıştığına dair anlayışımızdaki son gelişmeleri özetliyoruz.

1322614

İzotropik küçük açılı X-ışını ve nötron saçılımı verilerinin işlenmesi ve analizi için ATSAS (versiyon 2.4) program paketindeki yeni gelişmeler anlatılmaktadır. Bunlar (i) çok platformlu veri işleme ve görüntüleme araçlarını, (ii) otomatik veri işleme ve genel parametrelerin hesaplanmasına yönelik programları, (iii) diğer yapısal yöntemlerden yüksek ve düşük çözünürlüklü modellerin geliştirilmiş kullanımını, (iv) yeni algoritmaları içerir. zayıf etkileşimli oligomerik sistemlerden ve komplekslerden üç boyutlu modeller oluşturmak ve (v) karışımlardan ve esnek sistemlerden verileri analiz etmek için geliştirilmiş araçlar. Yeni ATSAS sürümü, mevcut büyük platformlar (Windows, Linux ve Mac OSX) için yükleyicileri içerir ve geliştirilmiş indekslenmiş kullanıcı belgeleri sağlar. Bir kullanıcı tartışma forumu ve ATSAS programlarını çalıştırmak için genişletilmiş çevrimiçi erişim de dahil olmak üzere web ile ilgili gelişmeler de sunulmaktadır.

1332250

Sayısız bacaklılar (örneğin çıyanlar ve kırkayaklar) diğer eklembacaklılara göre basit bir homonom vücut planı sergiler. Sınıfın tüm üyeleri karasaldır, ancak böceklerden bağımsız olarak karasallığa ulaşmışlardır. Myriapoda, sıralı bir genomla temsil edilmeyen tek eklembacaklı sınıfıdır. Kırkayak Strigamia maritima'nın genomunun bir analizini sunuyoruz. Daha önce dizilenen eklembacaklılara göre daha az gen kaybına ve karışmaya maruz kalan kompakt bir genomu ve böceklerde kaybolan çift taraflı atadan korunan birçok gen ortologunu korur. Analizimiz, korunmuş makro-senteni bağlamlarında birçok genin ve gen kümelenmesinin birçok küçük ölçekli örneğinin yerini tespit ediyor. S. maritima'nın böceklerden benzer sorunlara farklı çözümler gösterdiği birkaç örnek açıklıyoruz. Böcek koku alma reseptörü gen ailesi S. maritima'da yoktur ve havadaki koku alma duyusu muhtemelen diğer reseptör gen ailelerinin genişlemesinden etkilenir. Bazı genler için S. maritima, böceklerin alternatif birleştirme kullandığı kodlama dizisi çeşitliliği oluşturmak için paraloglar geliştirmiştir. Bu, Drosophila'da 100.000'den fazla alternatif ekleme formu üreten, ancak S. maritima'da 100'den fazla paralog tarafından kodlanan Dscam geni için en dikkat çekicidir. Kör bir organizmada bilinen herhangi bir fotosensör proteinin yokluğu ile kanonik sirkadiyen saat genlerinin ek yokluğu arasında ilgi çekici bir bağlantı görüyoruz. Çok bacaklıların filogenetik konumu, eklembacaklıların filogenisinde bazı özel moleküler mekanizmaların ve özelliklerin nerede ortaya çıktığını belirlememize olanak tanır. Örneğin, juvenil hormon sinyallemesinin eklembacaklılarda dış iskeletin ortaya çıkmasıyla evrimleştiği ve RR-1 içeren kütikül proteinlerinin Mandibulata'ya giden soyda evrimleştiği sonucuna vardık. Ayrıca çeşitli gen genişlemelerinin ve kayıplarının ne zaman meydana geldiğini de tespit ediyoruz. S. maritima'nın genomu bize atasal eklembacaklıların genomuna benzersiz bir bakış sunarken, aynı zamanda onun spesifik yaşam geçmişine yönelik pek çok adaptasyonu da sergiliyor.

1333643

Çok hücreli ökaryotlar, mikroRNA (miRNA) ve kısa müdahaleci RNA (siRNA) olmak üzere iki genel tipte küçük RNA molekülleri (yaklaşık 21-24 nükleotid) üretir. Bunlar kolektif olarak genleri, transpozonları ve virüsleri susturmak veya düzenlemek ve kromatin ve genom yapısını değiştirmek için diziye özgü kılavuzlar olarak işlev görür. Küçük RNA'ların oluşumu veya aktivitesi, DICER (veya DICER-LIKE [DCL]) ve ARGONAUTE proteinlerini ve bazı siRNA'lar durumunda RNA'ya bağımlı RNA polimeraz (RDR) proteinlerini kodlayan gen ailelerine ait faktörleri gerektirir. Birçok hayvanın aksine bitkiler birden fazla DCL ve RDR proteini kodlar. Arabidopsis thaliana'nın bir dizi yerleştirme mutantı kullanılarak, miRNA (DCL1), endojen siRNA (DCL3) ve viral siRNA (DCL2) biyogenezindeki üç DCL proteini için benzersiz işlevler tanımlandı. Analiz edilen tüm endojen siRNA'lar için bir RDR proteini (RDR2) gerekliydi. Dcl3 ve rdr2 mutantlarında endojen siRNA kaybı, heterokromatik işaretlerin kaybı ve bazı lokuslarda artan transkript birikimi ile ilişkilendirildi. Dcl2 mutant bitkilerinde şalgam kırışık virüsüne yanıt olarak siRNA oluşturma aktivitesindeki kusurlar, artan virüs duyarlılığı ile ilişkilidir. Bitkilerin evrimi sırasında DCL ve RDR genlerinin çoğalmasının ve çeşitlenmesinin, gelişim, kromatin yapısı ve savunma için küçük RNA yönlendirmeli yolların uzmanlaşmasına katkıda bulunduğu sonucuna vardık.

1336292

Timusun önemli bir rolü periferik bağışıklık sistemine olgun T hücreleri sağlamaktır, ancak hücresel ihracatı içeren mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştır. Bu çalışmada yeni bir bağışıklık baskılayıcı reaktif olan FTY720'nin timustan T hücresi ihracatını engelleme yeteneğini inceledik. FTY720'nin 1 mg/kg dozunda günlük uygulanması, periferik kan T lenfositlerinin sayısında belirgin bir azalmaya yol açtı. Timusta, FTY720'nin uzun süreli günlük uygulaması, olgun medüller timositlerin (CD4(+)CD8(-) ve CD4(-)CD8(+)) oranında üç ila dört kat artışa ve ayrıca hafif bir düşüşe neden oldu çift ​​pozitif hücre (CD4(+)CD8(+)) oranında. Fenotipik analiz (TCRalfa beta, H-2K(d), CD44, CD69 ve CD24), bu artan alt kümelerin olası periferik yeni timik göçmenleri temsil ettiğini ortaya çıkardı. Bu alt kümeler tarafından yüksek düzeyde L-selektin ifadesi ayrıca bunların timustan ayrılmalarının engellendiğini göstermektedir. Floresein izotiyosiyanat ile intratimik etiketleme yoluyla, salinle tedavi edilen kontrol farelerine kıyasla FTY720 ile tedavi edilen farelerin lenf düğümlerinde ve dalağında etiketli hücrelerin yalnızca dörtte biri tespit edilebildi. Birlikte ele alındığında bu sonuçlar, FTY720'nin immünosüpresif etkisinin, en azından kısmen, timustan çevreye T hücresi göçü üzerindeki inhibitör etkisinden kaynaklanabileceğini göstermektedir.

1338283

GEREKÇE, AMAÇLAR VE HEDEFLER Meslekler arası (IP) sağlık bakım ekiplerinin hastaları karar alma sürecine dahil etmesine yönelik artan ilginin ardından, birinci basamakta ortak karar verme (SDM) için IP yaklaşımı için kavramsal bir model geliştirdik. Modelin geçerliliğini Kanada'daki paydaşlarla değerlendirdik. YÖNTEMLER 79 paydaşla 15 bireysel görüşme ve 7 grup görüşmesinde onlardan şunları istedik: (1) IP-SDM modelinde değişiklik önermek; (2) modelin klinik uygulamada uygulanmasının önündeki engelleri ve kolaylaştırıcıları belirlemek; ve (3) modeli bir teori değerlendirme anketi kullanarak değerlendirmek. Transkriptlerin tematik analizini ve anketlerin tanımlayıcı analizini yaptık. SONUÇLAR Paydaşlar hastanın merkeze yerleştirilmesini önerdi; aile kavramının önemli kişileri de kapsayacak şekilde genişletilmesi; sonuçların açıklığa kavuşturulması; zaman kavramının vurgulanması; mikro, mezo ve makro seviyelerin tek bir şekilde birleştirilmesi; ve çevrenin ve duyguların etkisinin farkına varmak. Belirlenen en yaygın engeller zaman kısıtlamaları, yetersiz kaynaklar ve sağlık çalışanları arasındaki güç dengesizliğidir. En yaygın kolaylaştırıcılar, profesyoneller arası ve SDM konusunda eğitim ve öğretim, SDM'ye yönelik bir fikri mülkiyet yaklaşımı elde etme motivasyonu ve disiplin rollerine ilişkin karşılıklı bilgi ve anlayıştı. Paydaşların çoğu, kavramların ve kavramlar arasındaki ilişkilerin açık olduğunu düşündü ve modeli mantıklı, test edilebilir, açık şematik temsile sahip ve meslekler arası işbirliği, SDM ve birinci basamak bakımıyla alakalı olarak değerlendirdi. SONUÇLAR Paydaşlar, birinci basamak sağlık hizmetleri ortamları için yeni IP-SDM modelini doğruladılar ve birkaç değişiklik önerdiler. Gelecekteki araştırmalar, modelin fikri mülkiyet klinik uygulamalarında SDM'nin uygulanmasına yardımcı olup olmadığını değerlendirmelidir.

1344498

Amino asitler, yüksek oranda korunmuş kinaz TORC1'in aktivasyonu yoluyla hücre büyümesini kontrol eder. Glutamin, hücre büyümesinin kontrolünde ve metabolizmasında özellikle önemli bir amino asittir. Bununla birlikte, TORC1 aktivasyonunda glutaminin rolü tam olarak tanımlanmamıştır. Glutamin, α-ketoglutarat üretmek için glutaminoliz yoluyla metabolize edilir. Lösin ile kombinasyon halindeki glutaminin, glutaminolizi ve a-ketoglutarat üretimini artırarak memeli TORC1'i (mTORC1) aktive ettiğini gösterdik. Glutaaminolizin inhibisyonu, RagB'nin GTP yüklenmesini ve lizozomal translokasyonu ve ardından mTORC1'in aktivasyonunu önledi. Yapısal olarak aktif Rag heterodimer, glutaminoliz yokluğunda mTORC1'i aktive etti. Tersine, gelişmiş glutaminoliz veya hücre geçirgen bir a-ketoglutarat analoğu, lizozomal translokasyonu ve mTORC1'in aktivasyonunu uyardı. Son olarak, mTORC1 tarafından kontrol edilen iki süreç olan hücre büyümesi ve otofaji, glutaminoliz tarafından düzenlendi. Böylece mTORC1, Rag'ın yukarısındaki glutaminoliz ve a-ketoglutarat üretimi yoluyla glutamin ve lösin tarafından algılanır ve aktive edilir. Bu, kanser hücrelerindeki glutamin bağımlılığına bir açıklama sağlayabilir.

1346695

Çentik, epidermis ve kornea epitelinde proliferasyondan farklılaşmaya geçişte kritik bir rol oynar. Ayrıca anormal Notch sinyali, farklılaşma ve çoğalmanın bozulduğu sedef hastalığı, egzama, melanom dışı cilt kanseri ve melanom gibi hastalıkların bir özelliğidir. Çentik sinyalini takip eden aşağı yönlü olaylar hakkında çok şey bilinmesine rağmen, ligand aktivasyonundan sonra Çentik reseptörü sinyalini negatif olarak düzenlemekten sorumlu olan faktörler tam olarak anlaşılmamıştır. Çentik, faktör inhibe edici hipoksi ile indüklenebilir faktör 1 (FIH-1) tarafından hidroksilasyona uğrayabilir; ancak bu olgunun biyolojik önemi belirsizdir. Burada FIH-1 ekspresyonunun hastalıklı epidermis ve kornea epitelinde yukarı regüle edildiğini gösteriyoruz. Birincil insan epidermal keratinositlerinde (HEK'ler) ve insan kornea epitelyal keratinositlerinde (HCEK'ler) yükselen FIH-1 seviyeleri, kısmen Notch'taki koordinat azalması yoluyla, batık kültürlerde ve insan epidermisinin "üç boyutlu" organotipik sal modelinde farklılaşmayı bozar. sinyal verme. FIH-1'in yıkılması keratinosit farklılaşmasını artırır. FIH-1'in in vivo kaybı, limbal epiteldeki Notch aktivitesini arttırdı ve bu da daha farklı bir fenotiple sonuçlandı. microRNA-31 (miR-31), Notch aktivasyonunun aracılık ettiği keratinosit farklılaşmasıyla sonuçlanan FIH-1 ekspresyonunun endojen bir negatif düzenleyicisidir. Farklılaşmamış bir kornea epitel hücre hattında miR-31'in ektopik olarak eksprese edilmesi, farklılaşmayı teşvik eder ve üç boyutlu bir sal kültür modelinde bir kornea epitelini özetler. Sonuçlarımız, Notch sinyal potansiyelinin kısmen miR-31/FIH-1 nexus aracılığıyla kontrol edildiği keratinosit kader kararları için önceden bilinmeyen bir mekanizmayı tanımlamaktadır.

1349033

MacDonald-Ross modelinin duyarlılık analizine dayanarak, sıtma bulaşmasını azaltmanın en iyi yolunun, vektörlerin ömrünü ve insan beslenme sıklığını azaltabilecek böcek öldürücülerle yetişkin dişi sivrisinekleri hedef almak olduğu uzun süredir tartışılıyor. Bununla birlikte, bu analizler sivrisinek yetişkinleri ile onlardan önceki olgunlaşmamış aşamalar arasındaki temel bir biyolojik farkı göz ardı etmiştir: Yetişkinler oldukça hareketli uçan böceklerdir ve birçok müdahale önlemini kolaylıkla tespit edebilir ve bundan kaçınabilirler; buna karşılık sivrisinek yumurtaları, larvaları ve pupaları nispeten küçük su habitatlarında hapsedilir. ve kontrol tedbirlerinden kolaylıkla kaçamaz. Yetişkin sivrisineklerin kontrolünün, olgunlaşmamış olmayan sivrisineklerin, eksito-kovucu böcek öldürücüler gibi müdahalelerden kaçınma yetenekleri nedeniyle tehlikeye girdiğini varsayıyoruz. Sivrisineklerin müdahalesinden kaçınmaya yönelik basit bir model uyguluyoruz ve bunun, kapsanan vektör popülasyonunun oranı ve sıtmanın bulaşması üzerindeki genel etki açısından etkili kapsamı önemli ölçüde azaltabileceğini gösteriyoruz. Afrika sıtma vektörlerinin larva kontrolünün etkili olabileceğine dair tarihsel kanıtları gözden geçirdik ve larva kontrolünün etkin kapsamına yönelik sınırlamaların temelden çok pratik olduğu sonucuna vardık. Sahra altı Afrika'da sıtma vektörlerine karşı larva kontrol stratejileri oldukça etkili olabilir, yetişkin kontrol müdahalelerini tamamlayıcı olabilir ve Sıtmayı Geri Alma'nın ayrılmaz bir parçası olarak daha fazla geliştirme, değerlendirme ve uygulama için önceliklendirilmelidir.

1354567

Arabidopsis thaliana'da, küçük girişimci RNA'lar (siRNA'lar), endojen DNA'da sitozin metilasyonunu doğrudan iki form nükleer RNA polimeraz IV (Pol IVa ve Pol IVb), RNA'ya BAĞIMLI RNA POLİMERAZ 2 (RDR2), DICER-LIKE 3 içeren bir yolda tekrarlar. (DCL3), ARGONAUTE4 (AGO4), kromatin yeniden modelleyici DRD1 ve de novo sitozin metiltransferaz DRM2. RDR2, DCL3, AGO4 ve NRPD1b'nin (Pol IVb'nin en büyük alt birimi) nükleolus içindeki siRNA'larla aynı yerde bulunduğunu gösterdik. Buna karşılık Pol IVa ve DRD1, nükleolusun dışındadır ve endojen tekrar lokusları ile aynı yerde bulunur. Mutasyonun neden olduğu yol proteinleri kaybı, aşağı yöndeki proteinlerin yanlış lokalizasyonuna neden olarak etki sırasını ortaya çıkarır. Pol IVa ilk önce harekete geçer ve lokalizasyonu RNA'ya bağımlıdır, bu da bir RNA şablonu olduğunu düşündürür. Heterokromatik durumun korunmasının, lokusa özgü Pol IVa transkripsiyonunu ve ardından siRNA üretimini ve nükleolar işleme merkezlerinde AGO4- ve NRPD1b içeren susturma komplekslerinin birleştirilmesini içerdiğini varsayıyoruz.

1358909

Yaşlı bir popülasyonda periferik arter hastalığı (PAD) ve aralıklı klodikasyonun (IC) yaşa ve cinsiyete özgü prevalansını değerlendirmek için 55 yaşındaki 7715 kişide (%40 erkek, %60 kadın) popülasyona dayalı bir çalışma gerçekleştirdik. ve bitti. PAH ve IC varlığı sırasıyla ayak bileği-kol sistolik kan basıncı indeksi (AAI) ölçülerek ve Dünya Sağlık Örgütü/Rose anketi aracılığıyla belirlendi. Her iki bacakta da AAI <0,90 olduğunda PAD mevcut kabul edildi. PAH prevalansı %19,1 (%95 güven aralığı, %18,1 ila %20,0) idi: erkeklerde %16,9 ve kadınlarda %20,5. IC semptomları çalışma popülasyonunun %1,6'sı (%95 güven aralığı, %1,3 ila %1,9) tarafından rapor edilmiştir (erkeklerde %2,2, kadınlarda %1,2). PAH'lıların %6,3'ü IC semptomları bildirirken (erkeklerde %8,7, kadınlarda %4,9), IC'lilerin %68,9'unda AAI 0,90'ın altında bulundu. AAI değeri <0,90 olan deneklerin, AAI'si 0,90 veya daha yüksek olan deneklerle karşılaştırıldığında sigara içen, hipertansiyona sahip olan ve semptomatik veya asemptomatik kardiyovasküler hastalığa sahip olma olasılıkları daha yüksekti. Yazarlar, yaşlılarda PAH prevalansının yüksek, IC prevalansının ise oldukça düşük olduğu, ancak her iki prevalansın da ilerleyen yaşla birlikte açıkça arttığı sonucuna varmışlardır. PAH hastalarının büyük çoğunluğu hiçbir IC semptomu bildirmemektedir.

1360607

Egzersiz plazma TNF-alfa, IL-1 beta ve IL-6'yı arttırır, ancak TNF-alfa ve IL-1 beta'nın uyaranları ve kaynakları büyük ölçüde bilinmemektedir. Daha önce eğitim almamış bireylerde oksidatif stresin rolünü ve monositlerin bu sitokin (özellikle IL-1 beta) tepkisindeki potansiyel katkısını test ettik. Altı sağlıklı sporcu olmayan kişi, antioksidanların (60 gün boyunca E, A ve C vitaminleri; 15 gün boyunca allopurinol; ve 3 gün boyunca N-asetilsistein) kombinasyonundan önce ve sonra %70 Vo (maksimum 2) seviyesinde 45 dakikalık iki bisiklet egzersizi seansı gerçekleştirdi. günler). Başlangıçta, egzersizin sonunda ve egzersizden 30 ve 120 dakika sonra kan alındı. Plazma sitokinleri ELISA ile ve monosit hücre içi sitokin seviyesi akış sitometrisi ile belirlendi. Antioksidanlardan önce, egzersize ikincil olarak TNF-alfa %60, IL-1 beta üç kat ve IL-6 altı kat arttı (P < 0.05). Antioksidanlardan sonra plazma IL-1 beta saptanamaz hale geldi, egzersize verilen TNF-alfa yanıtı ortadan kalktı ve IL-6 yanıtı önemli ölçüde köreldi (P < 0.05). Egzersiz, sitokinleri üreten monositlerin yüzdesini veya bunların ortalama floresans yoğunluğunu artırmadı. Eğitimsiz insanlarda oksidatif stresin egzersizle indüklenen sitokin üretimi için önemli bir uyarıcı olduğu ve monositlerin bu süreçte hiçbir rol oynamadığı sonucuna vardık.

1365188

Çeşitli veriler, fermente edilebilir diyet lifinin obezitenin ve buna bağlı metabolik bozuklukların kontrolünde rol oynayabileceğini göstermektedir. Bu çalışmanın amacı, sindirilmeyen bir oligosakarit olan kısa zincirli frukto-oligosakaritin (OFS) standart bir diyetle beslenen farelerde ve obezite ile ilişkili metabolik bozuklukları tetikleyen iki farklı yüksek yağlı diyetle beslenen farelerde varsayılan rolünü araştırmaktı. Farelerde, OFS ile zenginleştirilmiş standart bir diyetle beslenen sıçanlarda daha önce gösterilen çeşitli etkileri, yani toplam ve boş çekum ağırlığında bir artış, epididimal yağ kütlesinde önemli bir azalma ve kolonik ve portal plazma glukagon benzeri peptidde bir artış olduğunu doğruladık. -1 (GLP-1), daha yüksek kolonik proglukagon mRNA düzeyi ile pozitif olarak ilişkili bir olgudur. İlginç bir şekilde, aynı dozda eklenen OFS ile 4 haftalık tedavi, iki farklı yüksek yağlı diyete eklendiğinde farklı etkilere neden oldu. OFS enerji alımını, vücut ağırlığı alımını, glisemiyi ve epididimal yağ kütlesini ancak OFS'nin kolonik proglukagon ekspresyonunu ve insülin sekresyonunu teşvik ettiği yüksek yağ-karbonhidrat içermeyen diyetle birlikte eklendiğinde azalttı. Sonuçlarımız proksimal kolonda proglukagon ekspresyonundaki artış ile OFS'nin glisemi, yağ kütlesi gelişimi ve/veya vücut ağırlığı artışı üzerindeki etkileri arasındaki ilişkiyi desteklemektedir. Sonuç olarak, diyetteki oligosakkaritler, belirli koşullar altında yararlı fizyolojik sonuçlarla birlikte endojen GLP-1 üretimini teşvik eden ilginç bir diyet lifi sınıfı oluşturacaktır. Bunun insan çalışmalarında kanıtlanması gerekiyor.

1371440

Doğru kromozom ayrımı, kinetokorlar ve mikrotübüller arasında dikkatlice düzenlenmiş etkileşimleri gerektirir, ancak çeşitli bağlanma kusurlarını düzeltmek için plastisitenin nasıl elde edildiği belirsizliğini koruyor. Burada, Aurora B kinazın, kinetochore-mikrotübül eklerindeki anahtar oyuncu olan korunmuş dış kinetochore KNL1/Mis12 kompleksi/Ndc80 kompleksi (KMN) ağı içindeki üç uzamsal olarak farklı hedefi fosforile ettiğini gösterdik. KMN ağının kombinatoryal fosforilasyonu, mikrotübül bağlanma aktivitesinin kademeli seviyelerini üretir ve tam fosforilasyon, mikrotübül bağlanmasını ciddi şekilde tehlikeye atar. Her proteinin fosforilasyon durumunun değiştirilmesi, karşılık gelen kromozom ayrışma kusurlarına neden olur. Önemli olarak, bu hedeflerin kinetochore ekseni boyunca uzaysal dağılımı, gerilim ve bağlanma durumundaki değişikliklere yanıt olarak farklı fosforilasyonlarına yol açar. Toplamda, mikrotübül bağlanmasında yalnızca ikili değişiklikler oluşturmak yerine, sonuçlarımız kinetokore-mikrotübül etkileşimlerinin gerilime bağlı ince ayarı için bir mekanizma önermektedir.

1373287

6-Merkaptopurin (6MP) ve metotreksat, çocukluk çağı akut lenfoblastik löseminin (ALL) tedavisinin sürdürülmesinin omurgasını oluşturur. Oral 6MP ve metotreksat çalışmalarında, bu ajanların aktif metabolitlerine kronik sistemik maruz kalma indeksleri, yani metotreksat poliglutamatların (MTXPG'ler) ve tiyoguanin nükleotidlerinin (TGN'ler) kırmızı kan hücresi (RBC) konsantrasyonları, olaysız sağkalım ile pozitif korelasyon göstermiştir (13). EFS). Amacımız, tüm tedavinin tek merkezden koordine edildiği ve haftalık metotreksat dozlarının parenteral olarak verildiği bir tedavi protokolü ortamında MTXPG'lerin, TGN'lerin ve uygulanan metotreksat ve 6MP'nin doz yoğunluğunun prognostik olup olmadığını değerlendirmekti. Total XII protokolünde, 182 çocuk remisyona ulaştı ve haftalık parenteral 40 mg/m2 metotreksat ve günlük oral 6MP aldı; ilk yıl boyunca her 6 haftada bir darbe kemoterapisi ile kesildi. Toplam 709 TGN, 418 MTX-PG ve 267 tiopürin metiltransferaz (TPMT) ölçümü ile birlikte 19.046 haftalık 6MP ve metotreksat için tam doz yoğunluğu bilgileri (alınan dozun haftalık protokol dozuna bölünmesiyle) analiz edildi. Tek değişkenli analizlerde, yalnızca 6MP'nin ve haftalık metotreksatın daha yüksek doz yoğunluğu, genel EFS'nin anlamlı belirleyicileriydi (sırasıyla P =.006 ve.039). Nötropeni oluşumu daha kötü sonuçlarla ilişkiliydi (P =.040). Çok değişkenli bir analizde, yalnızca 6MP'lik daha yüksek doz yoğunluğu (P =.020), EFS'nin anlamlı bir belirleyicisiydi; daha düşük TPMT aktivitesi (P =.096) daha iyi sonuçla ilişkilendirilme eğilimindeydi. 6MP doz yoğunluğu aynı zamanda homozigot vahşi tip TPMT fenotipine sahip hastalar arasında EFS ile de ilişkilendirildi (P =.007). Daha düşük 6MP doz yoğunluğu, günlük dozdaki azalmalardan değil, temel olarak tedavinin kaçırıldığı haftalardan kaynaklanıyordu. Oral 6MP'nin artan doz yoğunluğunun ALL'de, özellikle de homozigot vahşi tip TPMT fenotipine sahip çocuklar arasında EFS'nin önemli bir belirleyicisi olduğu sonucuna vardık. Bununla birlikte, nötropeninin kemoterapi uygulamasını engelleyecek şekilde tedavinin yoğunluğunun arttırılması ters etki yaratabilir.

1379127

Tümör metastazı kanser hastalarının başlıca ölüm nedenidir. Tümör metastazının altında yatan moleküler mekanizmaları anlamak, potansiyel ilaç hedeflerini sağlayacaktır. Burada, her ikisi de depo tarafından çalıştırılan kalsiyum girişinde yer alan Orai1 ve STIM1'in, in vitro meme tümörü hücresi göçü ve farelerde tümör metastazı için gerekli olduğunu rapor ediyoruz. Orai1 veya STIM1'in yüksek metastatik insan meme kanseri hücrelerinde RNA müdahalesi ile azaltılması veya depoda çalıştırılan kalsiyum kanallarının farmakolojik bir inhibitörü ile tedavisi, hayvan modellerinde tümör metastazını azalttı. Verilerimiz Orai1 ve STIM1'in tümör metastazında rol oynadığını gösteriyor ve depo tarafından işletilen kalsiyum giriş kanallarının potansiyel kanser terapötik hedefleri olduğunu gösteriyor.

1381673

Fare spermatojenik kök hücrelerinin kimliği ve davranışları uzun süredir ilgi odağı olmuştur. Geçerli olan "As model"de kök hücre fonksiyonu, tek başına izole edilmiş (As) spermatogonia ile sınırlıdır. GFRa1+ kök hücrelerinin tek hücre dinamiklerini in vivo olarak inceleyerek, parçalanma yoluyla sinsityal spermatogonia'nın homeostazda kök hücre fonksiyonuna da katkıda bulunduğuna dair alternatif bir hipotezi değerlendiriyoruz. Bireysel GFRa1+ hücrelerinin kaderini kantitatif olarak belirlemek için canlı görüntüleme ve darbe etiketlemeyi kullanıyoruz ve kararlı durum spermatogenezi sırasında tüm GFRa1+ popülasyonunun, hücrelerin sürekli olarak As ve sinsityal durumlar arasında birbirine dönüştüğü tek bir kök hücre havuzundan oluştuğunu buluyoruz. Yalnızca eksik hücre bölünmesi ve sinsityal parçalanma oranlarına dayanan minimal bir biyofiziksel model, kararlı durum ve darbe sonrası rejenerasyon sırasında GFRa1+ hücrelerinin stokastik kaderini kesin olarak tahmin eder. Dolayısıyla sonuçlarımız fare testisindeki spermatojenik kök hücre fonksiyonu için alternatif ve dinamik bir model tanımlamaktadır.

1383826

RNA molekülleri, genetik bilginin DNA'dan proteine ​​aktarılmasından enzimatik katalize kadar hücreler içinde çok çeşitli biyolojik işlevleri yerine getirir. Bu rol aralığını yansıtan, urasil, guanin, sitozin ve adeninden oluşan basit doğrusal RNA dizileri, çeşitli karmaşık üç boyutlu yapılar oluşturur. Proteinlerin çinko parmakları ve beta varilleri gibi farklı yapısal motifler oluşturması gibi, belirli yapılar da RNA molekülleri tarafından yaygın olarak benimsenir. En yaygın RNA yapıları arasında psödodüğüm olarak bilinen bir motif vardır. İlk olarak şalgam sarı mozaik virüsünde [1] tanınan bir psödodüğüm, tek sarmallı bölgeler veya ilmeklerle birbirine bağlanan iki sarmal bölümden minimum düzeyde oluşan bir RNA yapısıdır (Şekil 1). Psödodüğümlerin çeşitli farklı katlanma topolojileri mevcut olmasına rağmen, en iyi karakterize edileni H tipidir. H tipi katlamada, bir saç tokasının halkasındaki bazlar, bazların gövdenin dışında olduğu molekül içi çiftler oluşturur (Şekil 1A ve ​ve1B).1B). Bu, ikinci bir kök ve ilmek oluşumuna neden olur ve sonuçta iki saplı ve iki ilmekli bir sözde düğüm ortaya çıkar (Şekil 1C). İki gövde, bir sürekli ve bir süreksiz iplikçik ile yarı sürekli bir sarmal oluşturacak şekilde birbirinin üzerinde istiflenebilir. Tek sarmallı ilmek bölgeleri hidrojen bağları oluşturmak ve molekülün genel yapısına katılmak için sıklıkla bitişik gövdelerle (ilmek 1 – gövde 2 veya ilmek 2 – gövde 1) etkileşime girer. Dolayısıyla bu nispeten basit katlama, çok karmaşık ve kararlı RNA yapıları üretebilir. İlmeklerin ve gövdelerin uzunluklarının çeşitliliğinin yanı sıra aralarındaki etkileşim türlerinden dolayı, psödodüğümler yapısal olarak çeşitli bir grubu temsil eder. Biyolojide çeşitli farklı roller oynamaları uygundur. Bu roller arasında çeşitli ribozimlerin [2,3] katalitik çekirdeğinin oluşturulması, kendi kendine bağlanan intronların [4] ve telomerazın [5] oluşturulması yer alır. Ek olarak, psödodüğümler birçok virüste ribozomal çerçeve kaymasını indükleyerek gen ifadesinin değiştirilmesinde kritik roller oynar [6-9].

1386103

Gelişmekte olan ülkelerde önemli bir sağlık sorunu olan tüberküloz, son yıllarda birçok sanayileşmiş ülkede yeniden ortaya çıkmıştır. Bağışıklık sistemi baskılanmış bireylerin tüberküloza duyarlılığının artması ve birçok deneysel çalışma, T hücresi aracılı bağışıklığın dirençte önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Lenfokin interferon gama'nın (IFN-gama), makrofaj aktivasyonunun ve hücre içi patojenlere karşı direncin temel aracısı olduğu düşünülmektedir. IFN-gamma geninin hedeflenen şekilde bozulması nedeniyle IFN-gamma (gko) üretemeyen fareler geliştirildi. Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonu üzerine, granülomlar geliştirmelerine rağmen gko fareleri reaktif nitrojen ara maddeleri üretemez ve basillerin büyümesini kısıtlayamaz. Kontrol farelerinin aksine, gko fareleri yüksek doku nekrozu sergiler ve ekzojen rekombinant IFN-gama tedavisiyle geciktirilebilecek, ancak önlenemeyecek hızlı ve ölümcül bir tüberküloz seyrine yenik düşer.

1387104

BAĞLAM Venöz tromboz, kanser hastalarında sık görülen bir komplikasyon olup, ek morbiditeye neden olur ve yaşam kalitesini bozar. AMAÇ Farklı tümör bölgelerini, uzak metastaz varlığını ve protrombotik mutasyonların taşıyıcılık durumunu değerlendirerek, trombotik riski yüksek olan kanserli bireyleri belirlemek. TASARIM, YERLEŞİM VE HASTALAR İlk kez derin ven trombozu geçirmiş, yaşları 18 ila 70 arasında değişen 3220 ardışık hastayı kapsayan geniş popülasyon bazlı, vaka kontrollü (venöz tromboz için risk faktörlerinin Çoklu Çevresel ve Genetik Değerlendirmesi [MEGA]) çalışması. bacak veya pulmoner emboli, 1 Mart 1999 ve 31 Mayıs 2002 tarihleri ​​arasında Hollanda'daki 6 antikoagülasyon kliniğinde ve ayrı 2131 kontrol katılımcısı (hastaların ortakları) venöz tromboz için kazanılmış risk faktörleri hakkında bir anket aracılığıyla rapor edildi. Antikoagülan tedavinin kesilmesinden üç ay sonra tüm hastalar ve kontrollerle görüşüldü, kan örneği alındı ​​ve faktör V Leiden ve protrombin 20210A mutasyonlarını belirlemek için DNA izolasyonu yapıldı. ANA SONUÇ ÖLÇÜMÜ Venöz tromboz riski. SONUÇLAR Genel venöz tromboz riski, malignitesi olan hastalarda (olasılık oranı [OR], 6,7; %95 güven aralığı [CI], 5,2-8,6), malignitesi olmayan kişilere göre 7 kat arttı. Hematolojik malignitesi olan hastalar, yaşa ve cinsiyete göre düzeltilmiş en yüksek venöz tromboz riskine sahipti (düzeltilmiş OR, 28,0; %95 CI, 4,0-199,7), bunu akciğer kanseri ve gastrointestinal kanser takip ediyordu. Venöz tromboz riski, malignite tanısından sonraki ilk birkaç ayda en yüksek düzeydeydi (düzeltilmiş OR, 53,5; %95 GA, 8,6-334,3). Uzak metastazı olan kanser hastaları, uzak metastazı olmayan hastalara göre daha yüksek riske sahipti (düzeltilmiş OR, 19,8; %95 GA, 2,6-149,1). Aynı zamanda kansere de sahip olan faktör V Leiden mutasyonu taşıyıcıları, kanseri olmayan ve faktör V Leiden olmayan bireylere kıyasla 12 kat daha fazla riske sahipti (düzeltilmiş OR, 12.1; %95 CI, 1.6-88.1). Kanserli hastalarda protrombin 20210A mutasyonu için dolaylı olarak benzer sonuçlar hesaplandı. SONUÇ Kanser hastalarında özellikle tanıdan sonraki ilk birkaç ayda ve uzak metastaz varlığında venöz tromboz riski oldukça yüksektir. Faktör V Leiden ve protrombin 20210A mutasyonlarının taşıyıcılarının daha da yüksek risk taşıdığı görülmektedir.

1387654

Hippo sinyallemesinin organ büyüklüğü kontrolünde gelişimsel rolü iyi bilinmesine rağmen, bu yolun doku yenilenmesinde nasıl işlev gördüğü büyük ölçüde bilinmemektedir. Burada bu konuyu dekstran sodyum sülfat (DSS) kaynaklı kolonik rejenerasyon modeli kullanarak ele alıyoruz. Yenilenen kriptaların yüksek Evet ile ilişkili protein (YAP) seviyelerini ifade ettiğini bulduk. YAP'ın inaktivasyonu, normal homeostaz altında belirgin bir bağırsak kusuruna neden olmaz, ancak DSS'nin neden olduğu bağırsak rejenerasyonunu ciddi şekilde bozar. Tersine, YAP'ın hiperaktivasyonu, DSS tedavisini takiben yaygın erken başlangıçlı polip oluşumuyla sonuçlanır. Bu nedenle YAP onkoproteini, telafi edici proliferasyona izin vermek ve bir doku rejenerasyon programının içsel onkogenik potansiyelini önlemek için doku rejenerasyonunda hassas bir şekilde kontrol edilmelidir.

1388704

Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), genom varyasyonunun bol bir şeklidir ve nadir varyasyonlardan, en az bol olan alelin %1 veya daha fazla bir frekansa sahip olması gerekliliği ile ayrılır. Çok çeşitli genetik disiplinleri, SNP'lerin incelenmesinden ve kullanımından büyük ölçüde faydalanmaktadır. SNP'lere olan ilginin son zamanlarda artması, çeşitli araştırma alanlarının birleşmesinden ve eşzamanlı olgunlaşmasından kaynaklanmaktadır ve buna bağlı olmaya devam etmektedir, yani (i) büyük ölçekli genom analizi ve ilgili teknolojiler, (ii) biyo-enformatik ve hesaplama, (iii) ) basit ve karmaşık hastalık durumlarının genetik analizi ve (iv) küresel insan popülasyonu genetiği. Bu alanlar artık, önümüzdeki birkaç yıl içinde yüzbinlerce insan SNP'sinin elde edilmesini vaat eden devam eden keşif çabaları sayesinde, genellikle keşfedilmemiş bölgelere doğru ilerletilecek. Şimdi yaklaşmakta olan SNP devriminin tüm potansiyelini ortaya çıkarmanın en etkili yolları hakkında deneysel, teorik ve etik açıdan önemli sorular soruluyor.

1389264

Beyin metastazları HER2-pozitif meme kanserinin tedavisinde en büyük klinik zorluğu temsil eder. HER2'yi eksprese eden meme kanseri beyin metastazlarının (BCBM) ortotopik hastadan türetilmiş ksenograftlarının (PDX'ler) gelişimini ve bunların hedefe yönelik kombinasyon tedavilerinin tanımlanması için kullanımını rapor ediyoruz. PI3K ve mTOR'un kombine inhibisyonu, beş PDX'in üçünde kalıcı tümör gerilemeleriyle sonuçlandı ve terapötik yanıt, bir mTORC1 efektörü olan 4EBP1'in fosforilasyonundaki bir azalma ile ilişkilendirildi. Yanıt vermeyen iki PDX, DNA onarım genlerinde mutasyonların zenginleştiği hipermutasyona uğramış genomlar gösterdi; bu, genomik istikrarsızlığın terapötik dirençle bir ilişkisini ortaya koyuyor. Bu bulgular, HER2-pozitif BCBM'li hastalar için PI3K inhibitörünün bir mTOR inhibitörü ile kombinasyon halinde biyobelirteç odaklı bir klinik çalışmasının yapılması gerektiğini göstermektedir.

1391126

Primatlar genellikle sosyal etkileşimlere aracılık etmek için sesli iletişime güvenirler. Primat seslendirmelerinin akustik yapısı ve bunların genellikle söylendiği sosyal bağlam hakkında çok şey bilinmesine rağmen, primatlardaki ses-vokal etkileşimlerin neokortikal kontrolüne ilişkin bilgimiz hâlâ başlangıç ​​aşamasındadır ve çoğunlukla sincap maymunları ve makaklardaki lezyon çalışmalarından elde edilmektedir. . Bir Yeni Dünya primat türü olan marmosetteki ses kontrolü ile ilgili neokortikal alanların haritasını çıkarmak için, daha önce diğer omurgalı türlerinde başarıyla kullanılan bir yöntemi kullandık: Serbest davranan hayvanlarda doğrudan erken gen olan Egr-1'in ekspresyonunun analizi. Eş spesifik seslendirmelerin çalınmasına maruz bırakılan ve kendiliğinden ses çıkaran (H/V grubu) üç ipek maymunundaki Egr-1 immünoreaktif hücrelerin neokortikal dağılımı, çalmayı duyan ancak ses çıkarmayan diğer üç ipek maymunundan alınan verilerle karşılaştırıldı (H/ n grubu). Anterior singulat korteks, dorsomedial prefrontal korteks ve ventrolateral prefrontal korteks, H/V grubunda H/n hayvanlarına kıyasla daha yüksek sayıda Egr-1 immünoreaktif hücre sundu. Sonuçlarımız, insanlarda Broca bölgesini kapsayan ve makaklarda türe özgü seslendirmelerin işitsel işlenmesi ve orofasiyal kontrolle ilişkilendirilen bölge olan ventrolateral prefrontal korteksin, marmosetlerde ses çıkışı sırasında devreye girdiğine dair doğrudan kanıt sağlıyor. Sonuçlarımız bir bütün olarak, marmosetlerdeki sesli iletişimle ilgili neokortikal alan ağının Eski dünya primatlarınınkine oldukça benzediği fikrini desteklemektedir. Bu alanların ses üretiminde oynadığı rol ve bunların primatlarda konuşmanın evrimi açısından önemi tartışılmaktadır.

1398021

ARKA PLAN Ailesel hiatal herni nadiren belgelenmiştir. AMAÇ Etkilenen bir ailede ailesel hiatal herninin kalıtım şeklini tanımlamak. KONULAR Beş nesil boyunca bir aile soyağacının otuz sekiz üyesi. YÖNTEMLER Tüm aile üyeleriyle görüşüldü ve hiatal herni kanıtı açısından baryumlu yemek incelendi. SONUÇLAR 38 aile üyesinin 23'ünde radyolojik olarak hiatal herni bulgusu vardı. Mide fıtığı olan hiçbir birey, etkilenmemiş ebeveynlerden doğmamıştır. Bir vakada doğrudan erkekten erkeğe bulaşma gösterilmiştir. SONUÇ Hiatal herninin ailesel kalıtımı da mevcuttur. Doğrudan erkekten erkeğe bulaşmanın kanıtı, otozomal dominant kalıtım tarzına işaret etmektedir.

1410197

Fokal epilepsilerdeki nöbetler, sınırlı beyin bölgelerinde ortaya çıkan ve daha sonra beynin büyük bölümlerine yayılan, oldukça senkronize bir nöronal deşarj tarafından sürdürülür. Bu alandaki yoğun deneysel araştırmalara rağmen, fokal nöbeti başlatan ve sürdüren daha önceki hücresel olaylar hala iyi tanımlanmamıştır. Bunların tanımlanması, fokal epilepsilerin patofizyolojisini anlamak ve ilaca dirençli epilepsi formları için yeni farmakolojik tedaviler geliştirmek için merkezi bir öneme sahiptir. Astrositlerin iktogenezde belirgin katılımı yakın zamanda önerildi. Burada astrositler ve nöronlar arasındaki işbirliğinin iktal (nöbet benzeri) ve interiktal epileptiform olayları desteklemek için bir ön koşul olup olmadığını test ediyoruz. Eş zamanlı yama-klemp kaydı ve Ca2+ görüntüleme teknikleri, sıçan entorhinal korteks dilimlerinde N-metil-D-aspartik asitin (NMDA) lokal uygulamalarıyla indüklenen yeni bir in vitro fokal nöbet modelinde gerçekleştirildi. Astrositlerdeki Ca2+ artışının hem başlangıç ​​gelişimi hem de fokal, nöbet benzeri akıntının sürdürülmesi ile ilişkili olduğunu bulduk. Nöbet aktivitesinin oluşma yerinin tam olarak izlenemediği diğer modellerde (tüm in vitro izole edilmiş kobay beyni dahil) iktal deşarjlar sırasında gecikmiş astrosit aktivasyonu da gözlemlendi. Bunun tersine, interiktal deşarjlar astrositlerdeki Ca2+ değişiklikleriyle ilişkili değildi. Astrosit Ca2+ sinyallemesinin seçici inhibisyonu veya uyarılması, sırasıyla iktal deşarjları bloke etti veya arttırdı, ancak interiktal deşarj oluşumunu etkilemedi. Verilerimiz, nöronların, nöbetlerin ateşlenmesini teşvik eden ve iktal deşarjı sürdüren tekrarlayan bir uyarıcı döngüde (muhtemelen gliotransmisyonu içeren) astrositleri meşgul ettiğini ortaya koymaktadır. Bu nöron-astrosit etkileşimi, nöbetleri kontrol etmek için etkili terapötik stratejiler geliştirmek için yeni bir hedefi temsil edebilir.

1412089

ARKA PLAN Geleneksel T2 ağırlıklı MR görüntüleme sonuçları, ileri yaş depresyonunda (LLD) mevcut olan altta yatan beyaz madde yapısal anormalliklerinin boyutuna yönelik spesifik değildir. Difüzyon tensör görüntüleme, yapısal hasarın kapsamını ve doğasını araştırmak için eşsiz bir fırsat sağlar, ancak yalnızca ilgilenilen bölgelerin (ROI) bir alt kümesinin incelenmesi ve komorbid vasküler patoloji de dahil olmak üzere yaşlı popülasyondaki çalışmalarda ortak olan kafa karıştırıcı durumlar nedeniyle sınırlıdır. Ayrıca, ileri yaş depresyonu popülasyonunda eksenel ve radyal yayılma ölçümleri de dahil olmak üzere difüzyon tensör görüntüleme (DTI) ölçümlerinin kapsamlı korelasyonu gösterilememiştir. YÖNTEMLER 51 depresyonlu ve 16 depresyonsuz, yaş ve serebrovasküler risk faktörü uyumlu yaşlı deneklere geleneksel anatomik T1 ve T2 ağırlık görüntülemenin yanı sıra DTI uygulandı. DTI verileri, bölge bazlı mekansal istatistikler (TBSS) kullanılarak iskeletleştirildi ve hem bölgesel hem de küresel analizler yapıldı. SONUÇLAR LLD grubunda beyaz cevherde yaş, cinsiyet ve eğitimi hesaba katan yaygın yapısal anormallikler tespit edildi ve serebrovasküler risk faktörleri ve global T2 beyaz cevher hiperintensiteleri (T2WMH) açısından eşleştirildi. Bölgesel farklılıklar en çok unsinat ve singulat beyaz cevherde belirgindi ve genellikle radyal yayılmadaki artışla karakterize ediliyordu. Özellikle singulat paketteki yaşa bağlı değişiklikler, kontrollere göre LLD'li bireylerde daha ileri düzeydeydi. Regresyon analizi, bölgesel fraksiyonel anizotropi ve radyal yayılmanın beş farklı nöropsikolojik faktör skoruyla anlamlı korelasyonlarını gösterdi. TBSS analizi, kontrollere kıyasla LLD'de tedaviye yanıt vermeyen beyaz madde anormalliklerinin daha büyük olduğunu gösterdi. SONUÇLAR İleri yaş depresyonunda beyaz madde bütünlüğü bozulur; bu durum büyük ölçüde belirli bölgelerde artan radyal yayılımla kendini gösterir ve altta yatan miyelin hasarını düşündürür. Miyelin hasarının altında yatan olası bir mekanizma, intrinsik serebrovasküler hastalıkla ilişkili kronik beyaz madde iskemisidir. Singulat demet gibi bazı bölgelerde, ileri yaş depresyonuyla ilişkili beyaz madde hasarının yaşa bağlı değişikliklerden bağımsız olduğu ve bunlarla birleştiği görülmektedir. Nöropsikolojik testlerle olan korelasyonlar, beyaz madde hasarının fonksiyonel durum üzerindeki temel etkilerini göstermektedir. Son olarak tedaviye yanıt, beyaz madde hasarının derecesine bağlı olabilir; bu da sağlam fonksiyonel ağlara ihtiyaç duyulduğunu düşündürür.

1428830

Olanzapin gibi atipik antipsikotikler sıklıkla aşırı kilo alımına ve tip 2 diyabete neden olur. Bununla birlikte, ilaca bağlı bu metabolik bozuklukların altında yatan mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. Burada dişi C57BL/6 farelerinde olanzapinin neden olduğu hiperfajiyi ve obeziteyi yeniden üreten deneysel bir model kullandık. Olanzapin tedavisinin farelerde gıda alımını akut olarak arttırdığını, glukoz toleransını bozduğunu ve fiziksel aktivite ile enerji harcamasını değiştirdiğini bulduk. Ayrıca, olanzapinin neden olduğu hiperfaji ve kilo alımı, serotonin 2C reseptörü (HTR2C) bulunmayan farelerde körelmiştir. Son olarak, HTR2C'ye özgü agonist lorcaserin ile tedavinin olanzapine bağlı hiperfajiyi ve kilo alımını baskıladığını gösterdik. Lorcaserin tedavisi aynı zamanda olanzapinle beslenen farelerde glukoz toleransını da geliştirdi. Toplu olarak, çalışmalarımız olanzapinin istenmeyen metabolik etkilerinin bir kısmını HTR2C antagonizması yoluyla gösterdiğini göstermektedir.

1428840

ARKA PLAN Endometriyal kanser için belirlenen risk faktörlerinin tek bir etiyolojik yolla, yani nispeten yüksek seviyelerde karşılanmamış östrojene (progestin yokluğunda östrojen) maruz kalma yoluyla işlediği ileri sürülmüştür. Ancak sadece birkaç çalışma bu konuyu doğrudan ele almıştır. AMAÇ Hem menopoz öncesi hem de menopoz sonrası kadınlarda endometriyal kanser gelişme riskini, dolaşımdaki steroid hormonları ve seks hormonu bağlayıcı globülin (SHBG) seviyeleri ile ilişkili olarak değerlendirdik. Hormonların bağımsız etkisi, bilinen diğer risk faktörleri için ayarlama yapıldıktan sonra değerlendirildi. YÖNTEMLER Analizde kullanılan veriler Amerika Birleşik Devletleri'ndeki beş coğrafi bölgede yürütülen bir vaka kontrol çalışmasından alınmıştır. Olay vakaları 1 Haziran 1987'den 15 Mayıs 1990'a kadar olan dönemde yeni teşhis edildi. 20-74 yaşları arasındaki vaka hastaları yaş, ırk ve coğrafi bölgeye göre kontrol denekleriyle eşleştirildi. Topluluk kontrolü denekleri, rastgele rakam çevirme prosedürleriyle (20-64 yaş arası denekler için) ve Sağlık Bakım Finansmanı İdaresi dosyalarından (> veya = 65 yaşındaki denekler için) elde edildi. Katılımcı merkezlerden iyi huylu koşullar nedeniyle histerektomi yapılan ek kontrol bireyleri elde edildi. Görüşmeden sonraki 6 ay içinde ekzojen östrojen veya oral kontraseptif kullandığını bildiren kadınlar hariç tutuldu; bu da menopoz öncesi kadınlar arasında 68 vaka hastası ve 107 kontrol deneği ve menopoz sonrası kadınlar arasında 208 vaka hastası ve 209 kontrol deneğiyle sonuçlandı. Ameliyat öncesi vaka hastalardan veya histerektomi kontrol grubundan alınan kan örneklerinde hormon analizleri yapıldı. Olasılık oranları (OR'ler) ve %95 güven aralıkları (CI'ler), eşleşen değişkenleri ve olası karıştırıcıları kontrol ettikten sonra koşulsuz bir lojistik regresyon analizi kullanılarak tahmin edildi. Tüm P değerleri iki taraflıydı. SONUÇLAR Dolaşımdaki yüksek androstenedion seviyeleri, diğer faktörlere göre düzeltme yapıldıktan sonra menopoz öncesi ve menopoz sonrası kadınlarda sırasıyla 3,6 kat ve 2,8 kat artan risklerle ilişkilendirildi (eğilim için P = 0,01 ve < 0,001, sırasıyla). Diğer hormon fraksiyonlarıyla ilgili riskler menopoz durumuna göre değişiyordu. Menopoz sonrası kadınlar arasında düşük risk, yüksek SHBG düzeyleriyle ilişkilendirildi ve obezite ve diğer faktörlere göre ayarlama yapıldıktan sonra da riskin devam ettiği görüldü (OR = 0,51; %95 GA = 0,27-0,95). Yüksek estron seviyeleri artan riskle ilişkilendirildi (OR = 3,8; %95 CI = 2,2-6,6), ancak diğer risk faktörlerine (özellikle vücut kitle indeksi) yönelik düzeltmeler etkiyi azalttı (OR = 2,2; %95 CI = 1,2-4,4) . Biyolojik olarak kullanılabilir fraksiyonun bir belirteci olan albümine bağlı estradiol (E2), diğer faktörler için düzeltmeler yapıldıktan sonra da önemli bir risk faktörü olarak kaldı (OR = 2,0; %95 CI = 1,0-3,9). Buna karşılık, toplam, serbest ve albümine bağlı E2'nin yüksek konsantrasyonları, menopoz öncesi kadınlarda artan riskle ilişkili değildi. Hem menopoz öncesi hem de menopoz sonrası gruplarda obezite ve yağ dağılımıyla ilişkili riskler hormon ayarlamalarından etkilenmedi. SONUÇ Yüksek endojen karşılanmamış östrojen seviyeleri, endometrial kanser riskinin artmasıyla ilişkilidir, ancak bunların diğer risk faktörlerinden bağımsız olması, endometrial kanser için tüm risk faktörlerinin işlediği ortak bir altta yatan biyolojik yol olmasıyla tutarsızdır. UYGULAMALAR Daha fazla araştırma, obezite ve vücut yağ dağılımı ile ilişkili risk için alternatif endokrinolojik mekanizmalara ve hem premenopozal hem de postmenopozal hastalıkta androstenedion ile ilişkili artan riskin biyolojik ilişkisine odaklanmalıdır.

1447990

Proteostaz, hücre fonksiyonunun korunması için kritik öneme sahiptir ve proteom stabilitesi, insan embriyonik kök hücresinin (hESC) ölümsüzlüğünde önemli bir rol oynayabilir. Özellikle, hESC popülasyonları, proteostaz ağının önemli bir düğümü olan yüksek miktarda aktif proteazom topluluğu sergiler. Bir insülin/IGF-1'e yanıt veren transkripsiyon faktörü olan FOXO4, hESC'lerdeki proteazom aktivitesini düzenler. FOXO4 kaybının, hESC'lerin sinir soylarına farklılaşma potansiyelini azalttığını bulduk. Bu nedenle FOXO4 evrimsel sınırları aşar ve hESC fonksiyonunu omurgasızların uzun ömürlülük modülasyonuna bağlar.

1449692

Gestasyonel protein kısıtlamasının (PR) plasenta gelişimini ve fonksiyonunu etkileyip etkilemediği ve nasıl etkilediği hala bilinmemektedir. PR'nin hamileliğin orta ve geç döneminde trofoblast farklılaşmasını etkileyebileceği hipotezini test etmek için, sıçanlar hamileliğin 1. gününden 14. veya 18. gününe kadar %20 veya izokalorik %6 protein diyetiyle beslendi ve PR'nin trofoblast farklılaşması üzerindeki etkileri değişikliklerle belirlendi. trofoblast soyları için işaretleyici gen(ler)in ifadelerinde. Hamileliğin 18. gününde PR, Esrrb, Id1 ve Id2 (trofoblast kök hücre belirteçleri) ifadelerini artırdı, Ascl2 (spongiotrofblast hücre belirteci) ve Prl2c1 (trofoblast dev hücre belirteci) ifadelerini azalttı, ancak Gjb3 ve Pcdh12 (glikojen) ifadelerini değiştirmedi hücre işaretleri) kavşak bölgesinde (JZ). Labirent bölgesinde (LZ), PR, Prl2b1 (trofoblast dev hücre belirteci), Gcm1 ve Syna'nın (sinsityotrofoblast hücre belirteçleri) ifadelerini değiştirmedi, ancak Ctsq (sinüzoidal trofoblast dev hücre belirteci) ekspresyonunu azalttı. Bu sonuçlar, PR'nin, JZ'de trofoblast kök hücresinin spongiotrofoblast ve trofoblast dev hücrelere farklılaşmasını ve LZ'de sinüzoidal trofoblast dev hücrelerinin oluşumunu bozduğunu göstermektedir.

1454773

Programlanmış ölüm-1 (PD-1) reseptörü, immünolojik bir kontrol noktası görevi görerek çevredeki doku hasarını sınırlandırır ve inflamatuar yanıtlar sırasında otoimmünite gelişimini önler. PD-1, aktive edilmiş T hücreleri tarafından eksprese edilir ve antijen sunan hücreler üzerindeki ligandları PD-L1 ve PD-L2'ye bağlanarak T hücresi efektör fonksiyonlarını aşağı modüle eder. Kanserli hastalarda, tümöre infiltre eden lenfositler üzerinde PD-1'in ekspresyonu ve tümör mikroçevresindeki tümör ve bağışıklık hücreleri üzerindeki ligandlarla etkileşimi, antitümör bağışıklığını zayıflatır ve kanser immünoterapisinde PD-1 blokajının mantığını destekler. Bu rapor, tamamen insan IgG4 (S228P) anti-PD-1 reseptör bloke edici monoklonal antikor olan nivolumabın geliştirilmesini ve karakterizasyonunu ayrıntılarıyla anlatıyor. Nivolumab, PD-1'e yüksek afinite ve özgüllükle bağlanır ve PD-1 ile ligandları arasındaki etkileşimi etkili bir şekilde inhibe eder. İn vitro analizler, nivolumabın, karışık lenfosit reaksiyonu ve süperantijen veya sitomegalovirüs stimülasyon analizlerinde T hücresi yanıtlarını ve sitokin üretimini güçlü bir şekilde artırma yeteneğini ortaya koydu. Nivolumab ve aktive edilmiş T hücrelerinin hedef olarak kullanılmasıyla in vitro antikora bağımlı hücre aracılı veya komplemana bağımlı sitotoksisite gözlenmedi. Nivolumab tedavisi, gözlenen yerlerde dolaşımdaki anti-nivolumab antikorlarından bağımsız olarak, yüksek konsantrasyonlarda sinomolgus makaklarına verildiğinde bağışıklıkla ilişkili olumsuz olaylara neden olmamıştır. Bu veriler, çeşitli katı tümörlerde insan klinik deneylerinde antitümör aktivitesi ve güvenliği kanıtlanmış olan nivolumabın kapsamlı bir klinik öncesi karakterizasyonunu sağlar.

1456068

ARKA PLAN Sigara içimi, aşırı alkol tüketimi, obezite ve sağlıksız yaşam tarzıyla ilgili iyi çalışılmış diğer bazı faktörlerin her biri birden fazla kronik hastalık ve erken ölüm riskiyle bağlantılı olmasına rağmen, özellikle ölüm sonuçları üzerindeki birleşik etki hakkında çok az şey biliniyor. Çinliler ve Batılı olmayan diğer halklar arasında. Bu çalışmanın amacı, Çinli kadınlarda aktif sigara içimi ve alkol tüketiminin ötesinde yaşam tarzıyla ilgili faktörlerin tüm nedenlere ve nedene özgü ölümler üzerindeki genel etkisini ölçmekti. YÖNTEMLER VE BULGULAR Çin'de devam eden toplum temelli prospektif bir kohort çalışması olan Şangay Kadın Sağlığı Çalışması'ndan elde edilen verileri kullandık. Katılımcılar, 1996-2000 yılları arasında kayıtlı olan, düzenli olarak hiç sigara içmeyen veya alkol kullanmayan, 40 ila 70 yaşları arasındaki 71.243 kadını içeriyordu. Sağlıklı bir yaşam tarzı puanı, ölüm sonuçlarıyla bağımsız olarak ilişkili olduğu gösterilen yaşam tarzıyla ilgili beş faktör (normal kilo, daha düşük bel-kalça oranı, günlük egzersiz, eşinin sigara içmesine hiç maruz kalmama, daha fazla günlük meyve ve sebze alımı) temel alınarak oluşturuldu. Skor sıfırdan (en az sağlıklı) beşe (en sağlıklı) kadar değişiyordu. Ortalama 9 yıllık takip sırasında, 775'i kardiyovasküler hastalıklardan (KVH) ve 1.351'i kanserden olmak üzere 2.860 ölüm meydana geldi. Ölüm oranı için düzeltilmiş tehlike oranları, artan sayıda sağlıklı yaşam tarzı faktörüyle birlikte giderek azaldı. Sıfır puan alan kadınlarla karşılaştırıldığında, dört ila beş faktörlü kadınlar için tehlike oranları (%95 güven aralığı) toplam mortalite için 0,57 (0,44-0,74), KVH mortalitesi için 0,29 (0,16-0,54) ve 0,76 (%0,54-0,54) idi. 1.06) kanser mortalitesi için. Sağlıklı yaşam tarzı puanı ile ölüm oranı arasındaki ters ilişki, başlangıçtaki kronik hastalık durumuna bakılmaksızın tutarlı bir şekilde görüldü. 4-5 sağlıklı yaşam tarzı faktörüne sahip olmama nedeniyle popülasyona atfedilebilen riskler, toplam ölümlerde %33, KVH ölümlerinde %59 ve kanser ölümlerinde %19 idi. SONUÇLAR Bildiğimiz kadarıyla, bu ilk çalışmada, yaşam tarzıyla ilgili faktörlerin Çinli kadınlarda ölüm sonuçları üzerindeki birleşik etkisini ölçmek için, normal kilolu olmak, daha düşük merkezi yağlanma, fiziksel aktiviteye katılım, eşten herhangi bir kişiyle temasta bulunmama dahil olmak üzere daha sağlıklı bir yaşam tarzı modeli kullanıldı. Sigara içmek ve daha fazla meyve ve sebze alımı, yaşam boyu sigara içmeyen ve içmeyen kadınlar arasında toplam ve nedene özel ölüm oranlarındaki azalmalarla ilişkiliydi; bu da hastalığın önlenmesinde genel yaşam tarzı değişikliğinin önemini desteklemektedir. Lütfen Editörün Özeti için makalenin ilerleyen bölümlerine bakın.

1469751

Şu anda, osteojenik siRNA'lar için doğrudan osteoblast spesifik dağıtım sistemlerinin bulunmaması nedeniyle RNA etkileşimi (RNAi) bazlı kemik anabolik stratejilerinin güvenliği ve etkinliği ile ilgili büyük endişeler hala mevcuttur. Burada aptamer CH6'yı, özellikle hem sıçan hem de insan osteoblastlarını hedef alarak hücre-SELEX ile taradık ve ardından O üyesi 1 (Plekho1) siRNA'sını (CH6-) içeren osteojenik pleckstrin homoloji alanını kapsülleyen CH6 aptameriyle işlevselleştirilmiş lipit nanopartiküllerini (LNP'ler) geliştirdik. LNP'ler-siRNA). Sonuçlarımız CH6'nın Plekho1 siRNA'nın in vitro osteoblast seçici alımını esas olarak makropinositoz yoluyla kolaylaştırdığını ve in vivo osteoblast spesifik Plekho1 gen susturmayı güçlendirdiğini, bunun da kemik oluşumunu teşvik ettiğini, kemik mikro mimarisini iyileştirdiğini, kemik kütlesini arttırdığını ve her iki osteopenik hastada mekanik özellikleri arttırdığını gösterdi. ve sağlıklı kemirgenler. Bu sonuçlar, osteoblast spesifik aptamer işlevselleştirilmiş LNP'lerin, osteojenik siRNA'ların hedeflenen dağıtım seçiciliğini doku seviyesinden hücresel seviyeye ilerleterek yeni bir RNAi bazlı kemik anabolik stratejisi olarak hareket edebileceğini göstermektedir.

1471041

Çölyak hastalığı, insan lökosit antijeni HLA-DQ2 veya HLA-DQ8'i (ref. 3) eksprese eden bireylerde ekzojen antijen glutenine yanıt olarak transglutaminaz 2 (TG2) enzimine karşı mukozal otoantikorların üretildiği, immün aracılı bir hastalıktır. Ex vivo izole edilmiş bağırsak antikoru salgılayan hücrelerin (ASC'ler) antikor repertuarının ekspresyon klonlaması yoluyla IgA anti-TG2 tepkisini kapsamlı ve tarafsız bir şekilde değerlendirdik. Aktif çölyak hastalığı olan bireylerde TG2'ye özgü plazma hücrelerinin duodenal mukoza içinde belirgin şekilde genişlediğini bulduk. TG2'ye özgü antikorlar yüksek afiniteye sahipti ancak somatik mutasyonlarla çok az adaptasyon gösterdi. Enfeksiyonun neden olduğu periferik kan plazmablastlarının aksine, TG2'ye özgü ASC'ler yakın zamanda çoğalmamıştı ve ex vivo olarak kısa ömürlü değildi. Toplamda bu gözlemler, TG2'ye yönelik yüksek afiniteye sahip, otoreaktif B hücrelerinin kitlesel oluşumunu destekleyebilecek bir germ hattı repertuarının bulunduğunu göstermektedir. TG2'ye özgü antikorlar, enzimatik aktiviteyi bloke etmedi ve IgD veya IgM olarak ifade edildiğinde ancak IgA1 veya IgG1 olarak ifade edilmediğinde TG2 aracılı çapraz bağlanma için substrat görevi gördü. Bu, plazma hücrelerinin saf IgD ve IgM eksprese eden B hücrelerinden tercihli olarak toplanmasıyla sonuçlanabilir, böylece muhtemelen TG2'ye verilen antikor tepkisinin, hastalığın kronikliğine rağmen neden birincil bir bağışıklık tepkisi belirtileri taşıdığını açıklayabilir.

1472815

AMAÇ Çalışmamızın amacı majör depresif bozukluğu (MDB) olan erişkinlerde beyaz cevher bütünlüğündeki değişiklikleri manyetik rezonans görüntüleme (MRI) kullanarak araştırmaktır. YÖNTEMLER Majör depresyonu olan 45 hasta ve yaş, cinsiyet ve eğitim açısından eşleştirilmiş 45 sağlıklı kontrol üzerinde 3T MRI tarayıcı ile difüzyon tensör görüntüleme gerçekleştirdik. Voksel bazlı bir analiz kullanarak fraksiyonel anizotropiyi (FA) ölçtük ve hasta ile kontrol grupları arasındaki farkları araştırdık. Beyaz cevherin mikroyapı anormallikleri ile sırasıyla semptom şiddeti, hastalığın başlangıç ​​yaşı ve kümülatif hastalık süresi arasındaki korelasyonları inceledik. SONUÇLAR MDB'li hastalarda sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında, iç kapsülün ön kolu ve superior longitüdinal fasikülün alt paryetal kısmı dahil olmak üzere sol yarıkürede FA'da anlamlı bir azalma bulduk. İç kapsülün sol ön kolundaki difüzyon tensör görüntüleme ölçümleri, yaş ve cinsiyet açısından kontrol edildikten sonra bile depresif belirtilerin şiddeti ile negatif ilişkiliydi. SONUÇ Bulgularımız, geç başlangıçlı olmayan yetişkin depresyonunda beyaz maddedeki mikroyapısal değişikliklere ilişkin yeni kanıtlar sunmaktadır. Sonuçlarımız ileri yaş depresyonunda gözlemlenenleri tamamlıyor ve kortikal-subkortikal devre bütünlüğünün bozulmasının majör depresif bozukluğun etiyolojisinde rol oynayabileceği hipotezini destekliyor.

1495563

AMAÇ İnme sonrası depresyon tedavisinde "Xingnao Kaiqiao Zhenfa"nın (Bilincin Yeniden Sağlanması için Akupunktur Tekniği) terapötik etkisini gözlemlemek. YÖNTEMLER Toplam 256 inmeli hasta hastanemize geliş sıralarına göre akupunktur grubu (n=180, erkek 138, kadın 42) ve ilaç grubu (n=76, erkek 57 ve kadın 19) olarak ikiye ayrıldı. Kullanılan akupunktur noktaları Neiguan (PC 6), Renzhong (GV 26), Baihui (GV 20), Yintang (EX-HN 3) ve Sanyinjiao (SP 6, etkilenen taraf) idi ve iğneler her seferinde 20 dakika tutuldu. İlaç grubundaki hastalara Amitriptilin (önce 50 mg/gün, 200 mg/gün) almaları istendi. Akupunktur tedavisi günde iki kez uygulandı ve bir aylık tedaviden sonra terapötik etki değerlendirildi. Hastanın depresyon durumunu değerlendirmek için Kendini Değerlendirme Depresyon Ölçeği (SDS) ve Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği (HRSD) kullanıldı. BULGULAR Tedavi sonrasında akupunktur ve ilaç tedavisi grubundaki 180 ve 76 olgunun 31'i (%17,2) ve 13'ü (%17,1) iyileşirken, 73'ünün (%40,6) ve 18'inin (%23,7) depresyon durumlarında belirgin iyileşme görüldü. 27'sinde (%15,0) ve 12'sinde (%15,8) iyileşme görüldü, 49'unda (%27,2) ve 33'ünde (%43,4) başarısız olundu; etkin oranlar sırasıyla %72,8 ve %56,6'ydı. Akupunktur grubunun belirgin etkili oranı ve toplam etkili oranı ilaç grubuna göre anlamlı derecede yüksekti (P<0.05). Tedaviden sonra, iki grubun SDS ve HRSD'nin toplam puanları ve şiddet indeksi, bireysel tedavi öncesine kıyasla belirgin bir şekilde azaldı; ve akupunktur grubunun terapötik etkileri SDS, HRSD ve şiddet indeksini azaltmada ilaç grubuna göre anlamlı derecede daha iyiydi (P < 0.05). Ayrıca akupunktur grubundaki depresyon, karamsar duygudurum ve sinirlilik değerlerinin azalması ilaç grubuna göre daha büyüktü (P<0.05). Uykusuzluk değerinin azalması açısından iki grup arasında anlamlı bir fark bulunamadı (P > 0.05). SONUÇ "Bilincin Yeniden Sağlanması için Akupunktur Tekniği" depresyon hastalarının semptomlarını etkili bir şekilde iyileştirebilir ve akupunkturun terapötik etkisi, felç sonrası hastalar için kullanılan ilaçlardan belirgin şekilde üstündür.

1499964

NF-κB, 30 yıl önce hızla indüklenebilir bir transkripsiyon faktörü olarak keşfedildi. O zamandan beri, özellikle bağışıklık sistemi boyunca çeşitli hücresel tepkilerde gen indüksiyonunda geniş bir role sahip olduğu bulunmuştur. Burada, bu transkripsiyon faktörünü içeren ayrıntılı düzenleyici yolları özetliyoruz ve belirli proteinleri ilgili tıbbi ve biyolojik bağlamlarına yerleştirmek için insan genetik hastalıklarındaki son keşifleri kullanıyoruz.

1507222

Kanser kaşeksisinde kilo kaybı, azalan gıda alımına ve/veya artan enerji harcamasına bağlanabilir. Eşleşmeyen proteinlerin (UCP'ler) UCPI, -2 ve -3'ün, kaşeksi fare modelinde, MAC16 adenokarsinomunda rollerini araştırdık. MAC16 aşılamasından 18 gün sonra ağırlık, tümör taşımayan kontrollerin ağırlığının %24 altına düştü (P < 0,01), yağ yastığı kütlesinde (-%67; P < 0,01) ve kas kütlesinde (-%20; P<0.01). Gıda alımı 17-18. günlerde kontrollere göre %26-60 daha düşüktü (P < 0.01). MAC16 kaynaklı hipofajiye uyacak şekilde çift beslenen, tümör taşımayan fareler, daha az kilo kaybı (kontrollerin %10 altında, P < 0,01; MAC-16'nın %16 üzerinde, P < 0,01) ve yağ yastığı kütlesinde daha küçük azalmalar gösterdi. (Kontrollerin %21 altında, P < 0,01). MAC16 farelerinde çekirdek sıcaklığı, kontrollere göre önemli ölçüde daha düşüktü (-2,4 derece C, P < 0,01) ve çift beslemenin hiçbir etkisi olmadı. MAC16 fareleri, kahverengi yağ dokusunda (BAT) kontrollere göre önemli ölçüde daha yüksek UCP1 mRNA seviyeleri gösterdi (+%63, P < 0.01) ve çift beslemenin hiçbir etkisi olmadı. BAT'taki UCP2 ve -3 ekspresyonu gruplar arasında anlamlı farklılık göstermedi. Buna karşılık, iskelet kasındaki UCP2 mRNA seviyeleri hem MAC16 hem de çift beslenen gruplarda (sırasıyla kontrollerin %183 ve %163 üzerinde; her ikisi de P < 0.05) karşılaştırılabilir şekilde arttı ve bu iki grup arasında anlamlı bir fark yoktu. Benzer şekilde UCP3 mRNA, hem MAC16 (+%163, P < 0,05) hem de çift beslenen (+%253, P < 0,01) gruplarında kontrollerden önemli ölçüde yüksekti; iki deney grubu arasında anlamlı bir fark yoktu. MAC16 taşıyan farelerde BAT'ta UCP1'in aşırı ekspresyonu, görünüşe göre tümör ürünleri tarafından indüklenen hipotermiye adaptif bir yanıt olabilir; BAT'ta artan termojenez, toplam enerji harcamasını artırabilir ve dolayısıyla doku israfına katkıda bulunabilir. Kasta artan UCP2 ve -3 ekspresyonu, hem gıda alımının azalmasına bağlanabilir hem de MAC16'nın indüklediği kaşekside lipoliz sırasında lipit kullanımında rol oynayabilir.

1522336

ARKA PLAN Statinler yaygın olarak arteriyosklerotik hastalıklara karşı kullanılmaktadır, ancak son retrospektif analizler statinlerin aynı zamanda kanseri de önlediğini ileri sürmektedir. Bu sistematik derlemenin amacı, statinlerin baş ve boyun skuamöz hücreli karsinom üzerindeki vitro anti-tümör etkilerini doğrulamaktır. YÖNTEMLER Çalışmalar, 9 Mayıs 2015 tarihine kadar Cochrane, MEDLINE, EMBASE, LILACS ve PubMed'de hiçbir zaman veya dil kısıtlaması olmaksızın arama yapılarak toplandı. Yalnızca statinlerin baş ve boyun karsinomu üzerindeki etkisini tartışan in vitro çalışmalar seçildi. SONUÇLAR Tanımlanan 153 makaleden 14'ü dahil edilme kriterlerini karşıladı. Bu çalışmalar, statinlerin baş ve boyun skuamöz hücreli karsinom hücre dizileri üzerinde önemli bir etkiye sahip olduğunu ve hücre canlılığını, hücre döngüsünü, hücre ölümünü ve karsinogenez yollarında yer alan protein ekspresyon seviyelerini etkilediğini ve bunun da potansiyel in vitro anti-tümör etkilerini desteklediğini gösterdi. . Tek başına veya geleneksel kanser tedavisiyle ilişkili olarak kullanılan statinlerin biyolojik mekanizmaları hakkında önemli bilgiler sağlar. SONUÇLAR Konuyla ilgili az sayıda çalışma olmasına rağmen, mevcut kanıtlar, statinlerin klinik öncesi deneylerin, HNSCC'nin tedavisinde rutin olarak kullanılan kemoterapi ve/veya radyoterapi yaklaşımlarında statinin adjuvan ajan olarak potansiyelini desteklediğini ve daha fazla klinik değerlendirmeye tabi tutulması gerektiğini göstermektedir.

1522647

ARKA PLAN Mitokondriyal DNA (mtDNA), inflamasyonun ve doğuştan gelen bağışıklık sisteminin kritik bir aktivatörüdür. Ancak mtDNA seviyesinin yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) bir biyobelirteç olarak rolü açısından test edilmemiştir. Dolaşımdaki hücresiz mtDNA seviyelerinin mortaliteyle ilişkili olacağını ve yoğun bakım hastalarında risk tahminini iyileştireceğini varsaydık. YÖNTEMLER VE BULGULAR Yoğun bakım hastalarına ilişkin iki prospektif gözlemsel kohort çalışmasından (Brigham ve Kadın Hastanesi Kritik Hastalık Kayıt Defteri [BWH RoCI, n = 200] ve Akut Solunum Sıkıntısı Sendromunun Moleküler Epidemiyolojisi [ME) elde edilen kan örnekleri üzerinde mtDNA düzeylerinin analizleri gerçekleştirilmiştir. ARDS, n = 243]). Plazmadaki mtDNA seviyeleri, kantitatif gerçek zamanlı PCR kullanılarak NADH dehidrojenaz 1 geninin kopya numarası ölçülerek değerlendirildi. Yüksek mtDNA seviyesine (≥3.200 kopya/μl plazma) sahip tıbbi YBÜ hastalarının, hem BWH RoCI'de (olasılık oranı [OR] 7,5, %95 CI 3,6-15,8, p = 1) YBÜ'ye kabulden sonraki 28 gün içinde ölme olasılığı arttı. ×10(-7)) ve ME ARDS (OR 8,4, %95 CI 2,9-24,2, p = 9×10(-5)) kohortları, ancak tıbbi olmayan yoğun bakım hastalarında ilişki için hiçbir kanıt kaydedilmedi. Yüksek mtDNA seviyesinin eklenmesi, hem BWH RoCI'de (NRI %79, standart hata %14, p<1×10) klinik modellere eklendiğinde tıbbi yoğun bakım hastalarında 28 günlük mortalitenin net yeniden sınıflandırma indeksini (NRI) iyileştirdi. -4)) ve ME ARDS (NRI %55, standart hata %20, p = 0,007) kohortları. BWH RoCI kohortunda mtDNA seviyesi yüksek olanlarda, sepsis veya akut solunum sıkıntısı sendromu olan hastalarla sınırlı analizlerde bile ölüm riskinin arttığı görüldü. Çalışma sınırlamaları arasında mtDNA'nın hastalardaki patolojik rollerini açıklayan veri eksikliği ve bazı biyobelirteçler için sınırlı sayıda ölçüm yer almaktadır. SONUÇLAR Artan mtDNA seviyeleri yoğun bakım mortalitesi ile ilişkilidir ve mtDNA seviyesinin dahil edilmesi tıbbi yoğun bakım hastalarında risk tahminini iyileştirir. Verilerimiz mtDNA'nın tıbbi yoğun bakım hastalarında geçerli bir plazma biyobelirteç olarak hizmet edebileceğini göstermektedir.

1538080

BAĞLAM Fruktozamin, sırasıyla diyabetin endikasyonu ve kontrolü için yararlı olabilecek bir glisemik biyobelirteçtir. AMAÇ Çalışmanın amacı fruktozaminin diyabetli bireylerde hiperglisemi ve glukoz kontrolünün bir göstergesi olarak değerlendirilmesidir. TASARIM, AYAR VE HASTALAR AMORIS kohortundan, aynı muayenede serum glukozu, fruktozamin ve HbA1c değerleri bulunan denekler kesitsel ve boylamsal olarak incelendi (n = 10.987; 5.590 gece açlığı). Prediyabet ve diyabetin sınıflandırılmasında Amerikan Diyabet Derneği'nin yönergeleri takip edildi. Yeni tespit edilen veya bilinen tip 1 veya tip 2 diyabet tanısı olan hastalarda ayrı ayrı analizler yapıldı. SONUÇLAR Her üç biyolojik belirteç de güçlü bir korelasyon gösterdi. Fruktozamin ile HbA1c arasındaki ilişkiye ilişkin olarak tip 1 ve tip 2 diyabetli aç ve aç bireylerde 0,67-0,75 aralığında Pearson doğrusal korelasyon katsayıları gözlendi. İndeks incelemesinden sonraki ortalama 290 gün içinde üç ayrı durumda üç biyobelirtecin de ölçüldüğü tip 2 diyabetli açlık hastalarındaki glikoz kontrolü analizleri, glikoz, fruktozamin ve HbA1c için zaman içinde benzer eğilimler gösterdi. Fruktozamin seviyeleri aralığında diyabetli ve diyabetsiz kişiler arasındaki ayrım iyiydi (eğri altındaki alan (AUC) 0,91-0,95) ve 2,5 mmol/L fruktozamin seviyesi, hastaları %61 duyarlılık ve 97 özgüllükle diyabet olarak sınıflandırdı. %. SONUÇ Fruktozamin, sırasıyla HbA1c ve glukoz ile yakından ilişkilidir ve klinik ve epidemiyolojik çalışmalarda hiperglisemi ve glukoz kontrolünün yararlı bir biyolojik belirteci olabilir.

1539159

Aktin hücre iskeletinin canlı görüntülenmesi birçok temel biyolojik sürecin incelenmesi için çok önemlidir, ancak aktin görselleştirmeye yönelik mevcut yaklaşımların çeşitli sınırlamaları vardır. Burada, ökaryotik hücre ve dokulardaki filamentli aktin (F-aktin) yapılarını boyayan, 17 amino asitli bir peptid olan Lifeact'ı açıklıyoruz. Lifeact, in vitro ve in vivo aktin dinamiklerine müdahale etmedi ve kimyasal olarak değiştirilmiş peptit formu, transfekte edilemeyen hücrelerde aktin dinamiklerinin görselleştirilmesine izin verdi.

1542437

Gen seçimi, mikrodizi veri analizinin önemli bir parçasıdır çünkü araştırılan bir olgunun mekanik olarak daha iyi anlaşılmasına yol açabilecek bilgiler sağlar. Aynı zamanda mikrodizi verilerinin gürültülü doğasından dolayı gen seçimi çok zordur. Sonuç olarak gen seçimi genellikle makine öğrenmesi yöntemleriyle gerçekleştirilir. Rastgele Orman yöntemi bu amaç için özellikle uygundur. Bu çalışmada, son teknolojiye sahip dört Rastgele Orman tabanlı özellik seçim yöntemi, gen seçimi bağlamında karşılaştırıldı. Analiz, seçimin istikrarına odaklandı çünkü sonuçların önemini belirlemek için gerekli olmasına rağmen benzer çalışmalarda sıklıkla göz ardı ediliyor. Rastgele Orman sınıflandırıcılarının doğrulanmasında seçim sonrası doğruluğun karşılaştırılması, incelenen tüm yöntemlerin bu bağlamda eşdeğer olduğunu ortaya çıkarmıştır. Ancak yöntemler, seçilen genlerin sayısı ve seçimin stabilitesi açısından büyük ölçüde farklılık gösterdi. Analiz edilen yöntemlerden Boruta algoritması, çoğu genin potansiyel olarak önemli olduğunu tahmin etti. Sıklıkla kullanılan bir ölçü olan seçim sonrası sınıflandırıcı hata oranının, gen seçimi kalitesinin potansiyel olarak aldatıcı bir ölçüsü olduğu bulunmuştur. Tutarlı bir şekilde seçilen genlerin sayısı göz önüne alındığında Boruta algoritması açıkça en iyisiydi. Aynı zamanda hesaplama açısından en yoğun yöntem olmasına rağmen, Boruta algoritmasının hesaplama talepleri, Rastgele Ormanın önemini Rastgele Eğrelti Otlarından (benzer fakat basitleştirilmiş bir sınıflandırıcı) karşılaştırılabilir bir ölçümle değiştirerek diğer algoritmalarla karşılaştırılabilir seviyelere indirilebilir. Tasarım varsayımlarına rağmen, minimal optimal seçim yöntemlerinin yüksek oranda yanlış pozitifleri seçtiği bulunmuştur.

1544804

Yeni nesil dizileme analizinin birincil bileşeni, kısa okumaları bir referans genomuna hizalamaktır; her okuma bağımsız olarak hizalanır. Bununla birlikte, aynı referans olmayan DNA dizisini gözlemleyen okumalar yüksek oranda ilişkilidir ve hedef genomdaki gerçek varyasyonu daha iyi modellemek için kullanılabilir. Hedeflenen genomun altında yatan DNA dizisine ilişkin fikir birliğini daha iyi çözmek için bu korelasyondan yararlanan yeni bir kısa okumalı mikro yeniden hizalayıcı olan SRMA burada açıklanmaktadır.

1546650

Dynein, dördüncü P-döngü motifini takip eden ağır zincirin yapısal olarak karmaşık bir bölgesine eşlenen ATP'ye duyarlı bir bağlantı yoluyla mikrotübüllerle etkileşime girer. ATP hidrolizi sırasında bağlanma afinitesinin nasıl elde edildiği ve modüle edildiğine ilişkin neredeyse hiçbir şey bilinmemektedir. Parça ekspresyonu, alanin ikamesi ve peptit rekabeti kullanılarak mikrotübül temas bölgesinin ayrıntılı bir diseksiyonunu gerçekleştirdik. Çalışmamız mikrotübüllerle fiziksel temas için önemli olan üç amino asit kümesini tanımlıyor; bunlardan ikisi MAP1B ile sekans homolojisini paylaşan bir bölgeye, üçüncüsü ise hemen aşağı yöndeki bir bölgeye düşüyor. Bu bölgelerin herhangi birindeki amino asit ikameleri, mikrotübül bağlanmasını ortadan kaldırabilir veya zayıflatabilir (KK3379, 80, E3385, K3387, K3397, KK3410,11, W3414, RKK3418-20, F3426, R3464, S3466 ve K3467), bu da onların aktivitelerinin son derece koordinelidirler. MAP1B'yi aktif olarak mikrotübüllerden uzaklaştıran bir peptit, dynein bağlanmasını bozarak benzer etkileşim bölgelerine ilişkin önceki kanıtları destekler. Ayrıca, ikameleri motorun mikrotübülden salınmasını etkileyen dört amino asit belirledik (E3413, R3444, E3460 ve C3469). Bunlar, nükleotide duyarlı afinitenin, temas bölgesinde lokal olarak kontrol edilebileceğini göstermektedir. Çalışmamız dynein-tubulin etkileşimlerinin ilk ayrıntılı açıklamasıdır ve afinitenin nasıl elde edildiğini ve modüle edildiğini anlamak için bir çerçeve sağlar.

1550937

Lenfositler, minimal inflamatuar patolojiye sahip patojenlere karşı optimal yanıtlar sağlar. Ancak bu yanıtları düzenleyen içsel mekanizmalar bilinmemektedir. Burada, lenfositlerde hem transkripsiyon faktörleri Egr2 hem de Egr3'ün silinmesinin, aşırı serum proinflamatuar sitokinleri olan ölümcül bir otoimmün sendromla sonuçlandığını, ancak aynı zamanda B ve T hücrelerinin antijen reseptörünün neden olduğu proliferasyonunu bozduğunu da rapor ediyoruz. Egr2- ve Egr3-kusurlu B ve T hücreleri hiperaktif sinyal dönüştürücüye ve transkripsiyon-1 (STAT1) ve STAT3 aktivatörüne sahipken, transkripsiyon faktörü AP-1'in antijen reseptörünün indüklediği aktivasyonu ciddi şekilde bozulmuştu. Egr2 ve/veya Egr3'ün, sitokin sinyalleme-1 (SOCS1) baskılayıcısının ve STAT1 ve STAT3 inhibitörleri olan SOCS3'ün ekspresyonunu doğrudan indüklediğini ve ayrıca B ve T hücrelerinde bir AP-1 inhibitörü olan Batf'nin fonksiyonunu bloke ettiğini keşfettik. Böylece Egr2 ve Egr3, antijen reseptör sinyalini teşvik ederek ve inflamasyonu kontrol ederek adaptif immün yanıtlarda ve homeostazda B ve T hücresi fonksiyonunu düzenler.

1554348

İnsan meme karsinomundan türetilmiş sürekli bir hücre çizgisi olan MCF-7, çok düşük alkalin fosfataz (ALP) aktivitesi sergiler. Enzim ısıya dayanıklıdır ve L-fenilalanin ve L-fenilalanilgli-silglisin tarafından inhibe edilir, ancak L-homoarginin, 1-bromotetramizol veya levamizol tarafından inhibe edilmez. Bu veriler, MCF-7'nin, çeşitli insan tümörleri tarafından uygunsuz bir şekilde ifade edilen onkodegelişimsel enzim formu olan term-plasental ALP'yi ürettiğini göstermektedir. Bu enzimi monofenotipik olarak üreten insan kanser hücrelerinin aksine, MCF-7 hücrelerinin ALP aktivitesi, glukokortikoidler veya sodyum bütirat tarafından önemli ölçüde artırılmaz. Karşılaştırıldığında, hiperozmolaliteye maruz kalmak enzim aktivitesinde çarpıcı bir artışa neden olur. Sikloheksimid bu etkiyi engeller. Hücresiz analizlerle elde edilen sonuçlar, tüm hücreler üzerinde sitokimyasal ve immünositokimyasal analizlerle doğrulandı. Enzim modülasyonu deneylerinde test edilen ajanlardan bazıları hücre proliferasyonunu etkilediğinden, bunların iki strese yanıt proteini (srp 27 ve srp 72) üzerindeki olası etkileri de incelenmiştir; spesifik immünositokimyasal analizler kullanıldı. Bu testler, her iki proteinin de glukokortikoidlerden etkilenmediğini ortaya çıkardı; sodyum bütiratın srp 27 üzerinde hiçbir etkisinin olmadığı ancak srp 72'nin hücre içi dağılımını değiştirdiği; ve hiperosmolalite, SRP 72'yi önemli ölçüde etkilememekle birlikte, SRP 27'de bir artışa neden olur.

1568684

Metabolik hastalıklarla mücadelede hedef olarak kahverengi yağ dokusuna (BAT) olan ilgi, insanlarda fonksiyonel BAT'ın keşfedilmesiyle yakın zamanda yenilenmiştir. Kemirgenlerde BAT, G-bağlı protein reseptörü TGR5 yoluyla BAT'taki tip 2 iyodotironin deiyodinazı (D2) aktive eden safra asitleri tarafından aktive edilebilir, bu da oksijen tüketiminin ve enerji harcamasının artmasına neden olur. Burada safra asidi kenodeoksikolik asidin (CDCA) oral takviyesinin insan BAT aktivitesi üzerindeki etkilerini inceledik. 12 sağlıklı kadın deneğin 2 gün boyunca CDCA ile tedavisi BAT aktivitesinde artışla sonuçlandı. CDCA tedavisi sonrasında tüm vücudun enerji harcaması da arttı. CDCA veya spesifik TGR5 agonistleri ile türetilen birincil insan kahverengi adipositlerinin in vitro tedavisi, insan birincil beyaz adipositlerinde bulunmayan bir etki olan mitokondriyal ayrılmayı ve D2 ekspresyonunu arttırdı. Bu bulgular safra asitlerini insanlarda BAT'ı aktive edecek bir hedef olarak tanımlamaktadır.

1569031

Genomun kimyasal kimliği ve bütünlüğü, replikasyon sırasında deoksiribonükleosit trifosfatların (dNTP'ler) yerine ribonükleosit trifosfatların (rNTP'ler) dahil edilmesiyle zorlanır. Yanlış birleştirme, DNA kopyalarının seçiciliği ile sınırlıdır. Genomda ribonükleosit monofosfatların (rNMP'ler) birikmesinin replikasyon stresine neden olduğunu ve özellikle rNMP'leri ortadan kaldıran RNase H1 ve RNase H2'nin yokluğunda toksik sonuçlara yol açtığını gösterdik. Çoğaltma sonrası onarım (PRR) yollarının (MMS2'ye bağımlı şablon anahtarı ve Pol ζ'ya bağlı bypass) kromozomlarda rNMP'lerin varlığını tolere etmek için çok önemli olduğunu gösterdik; aslında Pol ζ'nın 1-4 rNMP'nin üzerinde verimli bir şekilde çoğaldığını gösteriyoruz. Ayrıca, RNaz H'den yoksun hücreler, mono- ve çoklu-ornatılmış PCNA'yı biriktirir ve yapısal olarak aktive edilmiş bir PRR'ye sahiptir. Bulgularımız, DNA replikasyonu sırasında yanlış birleştirilen rNTP'lerin üstesinden gelmede RNaz H1, RNaz H2, şablon değişimi ve translezyon DNA sentezi için çok önemli bir fonksiyonu tanımlamaktadır ve Aicardi-Goutières sendromunun patogenezi ile ilgili olabilir.

1574014

İnsan herpes virüsü 8 tarafından kodlanan açık okuma çerçevesi 74 (ORF74), anjiyojenik kemokinler, örn. büyümeyle ilişkili onkogen-alfa ve anjiyostatik kemokinler tarafından inhibe edilir; interferon-gamma ile indüklenebilir protein. CD2 promotörünün kontrolü altında ORF74'ü eksprese eden transgenik fareler, oldukça vaskülarize Kaposi sarkomu benzeri tümörler geliştirir. Hedeflenen mutajenez yoluyla burada ORF74'ün üç farklı fenotipini yaratıyoruz: fosfolipaz C yolu yoluyla normal, yüksek yapısal sinyallemeye sahip ancak N-terminal uzantısından 22 amino asidin silinmesiyle elde edilen kemokinlerin bağlanmasından ve etkisinden yoksun bir reseptör; yüksek yapısal aktiviteye sahip ancak TM-V veya TM-VI'nın hücre dışı uçlarındaki bazik kalıntıların ikame edilmesi yoluyla elde edilen anjiyojenik kemokinler tarafından uyarıcı düzenlemenin seçici olarak ortadan kaldırılmasına sahip bir ORF74; ve yapısal aktiviteye sahip olmayan ancak TM-II'nin hidrofobik, varsayılan membrana maruz kalan yüzü üzerine bir Asp tortusunun eklenmesi yoluyla elde edilen agonist kemokinler tarafından uyarılma yeteneği korunmuş bir ORF74. Dikkatli moleküler diseksiyonun, viral olarak kodlanan onkogen ORF74'ün yüksek yapısal aktivitesinin yanı sıra agonist veya ters agonist modülasyonunu seçici olarak ortadan kaldırabileceği ve bu mutant formların, muhtemelen transformasyon aktivitesinin moleküler mekanizmasını tanımlamak için transgenik hayvanlarda kullanılabileceği sonucuna varılmıştır.

1576955

Daf-2 ve yaş-1'deki mutasyonlar, Caenorhabditis elegans'ta dauer diapouse aşamasında gelişimsel duraklamanın yanı sıra yaşam süresinde de dramatik bir artışa neden olur. daf-2 ve age-1, insülin benzeri bir sinyal yolunun bileşenlerini kodlar. Hem daf-2 hem de age-1, Dauer'in durdurulması ve uzun ömürlülük için genetik epistaz yolunda benzer bir noktada hareket eder ve daf-16 geninin aktivitesini düzenler. Daf-16'daki mutasyonlar dauer-kusurlu bir fenotipe neden olur ve daf-2 ve yaş-1 mutantlarının diyapoz durması ve yaşam süresi uzatma fenotiplerine karşı epistatiktir. Burada bu yoldaki mutasyonların aynı zamanda doğurganlığı ve embriyonik gelişimi de etkilediğini gösteriyoruz. Yaşam süresinin uzamasına neden olan ancak dauer aşamasında durmayan zayıf daf-2 alelleri ve anne tarafından kurtarılmış 1 yaş alelleri de doğurganlığı ve canlılığı azaltır. Yaş-1'in (hx546) hem anne hem de zigotik yaş-1 aktivitesini azalttığını bulduk. daf-16 mutasyonları, dauer durması, yaşam süresinin uzaması, doğurganlığın azalması ve canlılık kusurları dahil olmak üzere tüm daf-2 ve yaş-1 fenotiplerini baskılar. Bu veriler, AGE-1 fosfatidilinositol-3-OH kinaz yoluyla DAF-2'nin aracılık ettiği insülin sinyallemesinin, üreme ve embriyonik gelişimin yanı sıra dauer diapause ve yaşam süresini de düzenlediğini ve DAF-16'nın bu sinyalleri ilettiğini göstermektedir. İnsülin benzeri bir sinyal yolu ile doğurganlığın, yaşam süresinin ve metabolizmanın düzenlenmesi, memeli insülin sinyallemesi yoluyla metabolizma ve doğurganlığın endokrin düzenlemesine benzer.

1583041

Prion hastalıklarından sorumlu proteinli enfeksiyöz ajan olan prionlar, protein misfolding siklik amplifikasyon (PMCA) teknolojisi ile yüksek hassasiyetle tespit edilebilmektedir. Burada biyolojik örneklerdeki çok düşük prion seviyelerinin konsantrasyonunu hesaplamak için kantitatif bir PMCA prosedürünü açıklıyoruz. Bu prosedürü kullanarak, scrapie'den etkilenen hamsterlerin beyin, dalak, kan ve idrarındaki yanlış katlanmış prion proteini (PrPSc) miktarlarını belirledik.

1583134

Otoimmün poliglandüler sendrom tip I (APS 1, aynı zamanda APECED olarak da adlandırılır), bağlantı çalışmaları ile D21S49 ve D21S171 belirteçleri arasındaki insan kromozomu 21q22.3 ile eşlenen otozomal resesif bir hastalıktır. Bu bölgeden, iki çinko-parmak (PHD-parmak) motifi, prolin açısından zengin bir bölge ve üç LXXLL motifi içeren bir transkripsiyon faktörünü düşündüren motifleri içeren bir proteini kodlayan AIRE (otoimmün düzenleyici) adlı yeni bir geni izole ettik. Bu romanda Arg 257'yi (CGA) bir durdurma kodonuna (TGA) değiştiren bir C→T ikamesi ve Lys 83'ü (AAG) bir Glu kodonuna (GAG) değiştiren bir A→G ikamesi olmak üzere iki mutasyon bulunmuştur. İsviçreli ve Finlandiyalı APECED hastalarında gen. Arg257stop (R257X), Finlandiya APECED hastalarında incelenen 10/12 alelden sorumlu olan baskın mutasyondur. Bu sonuçlar APECED patogenezinden bu genin sorumlu olduğunu göstermektedir. APECED'deki kusurlu genin tanımlanması, hastalığın genetik tanısını ve potansiyel tedavisini kolaylaştıracak ve otoimmün hastalıkların altında yatan mekanizmalara ilişkin genel anlayışımızı daha da geliştirecektir.

1590744

AMP ile aktive olan protein kinaz (AMPK), hücresel enerji yükü tükendiğinde enerji homeostazisini yeniden sağlamak için görev yapan, hücresel ve tüm vücut enerji homeostazisinin önemli bir düzenleyicisidir. Son 20 yılda, AMPK'nın diğer bazı hücresel fonksiyonları düzenlediği ve kardiyovasküler dokularda spesifik rollere sahip olduğu, kalp metabolizmasını ve kasılma fonksiyonunu düzenlemenin yanı sıra kan damarlarında antikontraktil, anti-inflamatuar ve antiaterojenik etkileri teşvik etme görevi gördüğü ortaya çıktı. . Bu derlemede, AMPK'deki kalp fizyolojisini değiştiren mutasyonların moleküler temeli ve AMPK'nin fizyolojik ve patofizyolojik koşullar altında vasküler fonksiyonu düzenlediği önerilen mekanizmalar dahil olmak üzere AMPK'nin kardiyovasküler sistemdeki rolünü tartışıyoruz.

1595617

Memeli gelişimi sırasında genomun yeniden çoğaltılması, mekanizması bilinmeyen nadir bir olaydır. İlk olarak fibroblast büyüme faktörü 4 (FGF4) yoksunluğu, trofoblast kök (TS) hücrelerinin embriyo implantasyonu için gerekli olan çoğalmayan trofoblast dev (TG) hücrelerine farklılaşmasını tetiklediğinde ortaya çıkar. Burada, mitoza girmek için gerekli olan enzim olan sikline bağımlı protein kinaz 1'in (CDK1) RO3306 inhibisyonunun, TS hücrelerinin TG hücrelerine farklılaşmasını indüklediğini gösterdik. Buna karşılık, RO3306, embriyonik kök hücrelerde abortif endoreduplikasyonu ve apoptozu indükledi; bu, CDK1'in inaktivasyonunun, yalnızca poliploid hücrelere farklılaşmaya programlanmış hücrelerde endoreduplikasyonu tetiklediğini ortaya çıkardı. Benzer şekilde, FGF4 yoksunluğu, iki CDK'ya özgü inhibitörün, p57/KIP2 ve p21/CIP1'in aşırı ekspresyonuyla CDK1 inhibisyonuyla sonuçlandı. TS hücre mutantları, p57'nin CDK1'i inhibe ederek endoreduplikasyonu tetiklemek için gerekli olduğunu ortaya koyarken, p21, kontrol noktası protein kinaz CHK1'in ekspresyonunu baskılayarak apoptozun indüklenmesini önledi. Ayrıca Cdk2(-/-) TS hücreleri, CDK1 inhibe edildiğinde endoreduplikasyon için CDK2'nin gerekli olduğunu ortaya çıkardı. TG hücrelerinde p57'nin ekspresyonu, S fazının CDK aktivasyonuna izin vermek için G fazı çekirdekleriyle sınırlandırıldı. Bu nedenle, TS hücrelerinde endoreduplikasyon, CDK1'in p57 inhibisyonu ile birlikte DNA hasarı tepkisinin p21 tarafından baskılanmasıyla tetiklenir.

1605196

İndüklenmiş pluripotent kök hücrelerin başarılı bir şekilde üretilmesi, yeniden programlama işlemi sırasında mitokondriyal oksidatif fosforilasyondan glikolize önemli bir metabolik geçişi gerektirir. Ancak bu metabolik yeniden programlamanın mekanizması hala belirsizliğini koruyor. Burada sonuçlarımız, Atg5'ten bağımsız bir otofajik sürecin, metabolik anahtarda yer alan karakteristik bir olay olan mitokondriyal temizliğe aracılık ettiğini göstermektedir. Bu tür otofajiyi bloke etmenin, ancak kanonik otofajiyi engellemenin, mitokondriyal klirensi engellediğini ve dolayısıyla iPSC indüksiyonunu önlediğini bulduk. Ayrıca AMPK, bu otofajik yolun yukarısında gibi görünüyor ve metabolik yeniden programlama sırasında mitokondriyal klirensi modüle etmek için küçük moleküller tarafından hedeflenebilir. Çalışmamız sadece Atg5'ten bağımsız otofajinin pluripotensi oluşturmak için çok önemli olduğunu ortaya koymakla kalmıyor, aynı zamanda iPSC üretimi ve tümör oluşumunun benzer bir metabolik anahtarı paylaştığını da öne sürüyor.

1605392

İmmün hücrelerin antijenle uyarılması, Ca2+ salımıyla aktifleşen Ca2+ (CRAC) kanalları yoluyla Ca2+ girişini tetikler ve transkripsiyon faktörü NFAT'ı aktive ederek patojenlere karşı immün tepkiyi destekler. Daha önce, kalıtsal şiddetli kombine immün yetmezlik (SCID) sendromunun bir formuna sahip hastalardan alınan hücrelerin, depo tarafından çalıştırılan Ca2+ girişi ve CRAC kanalı fonksiyonunda kusurlu olduğunu göstermiştik. Burada, genom çapında iki tarafsız yaklaşımın bir kombinasyonunu kullanarak bu hastalardaki genetik kusuru belirliyoruz: tek nükleotid polimorfizm dizileri ile değiştirilmiş bir bağlantı analizi ve depo tarafından çalıştırılan Ca2 + girişi ve NFAT düzenleyicilerini tanımlamak için tasarlanmış bir Drosophila RNA girişim ekranı. nükleer ithalat Her iki yaklaşım da Orai1 adını verdiğimiz ve dört varsayılan transmembran segmenti içeren yeni bir protein üzerinde birleşti. SCID hastaları, ORAI1'deki tek bir hatalı mutasyon açısından homozigottur ve SCID T hücrelerinde vahşi tip Orai1'in ekspresyonu, depo tarafından işletilen Ca2+ akışını ve CRAC akımını (ICRAC) eski haline getirir. Orai1'in CRAC kanal kompleksinin önemli bir bileşeni veya düzenleyicisi olduğunu öneriyoruz.

1606628

BAĞLAM Birleşmiş Milletler Milenyum Kalkınma hedeflerinin temel hedeflerinden biri, 1990 ile 2015 yılları arasında 5 yaşından küçük çocuklar arasında düşük kiloluluk yaygınlığını yarı yarıya azaltmaktır. AMAÇ Dünyanın coğrafi bölgelerine göre çocukluk çağındaki düşük kiloluluk eğilimlerini tahmin etmek. TASARIM, ORTAM VE KATILIMCILAR Ulusal Sağlık İstatistikleri Merkezi ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO) referans popülasyonunun yaşına göre ortalama ağırlığın 2 SD altında kilo olarak tanımlanan düşük kilonun yaygınlığına ilişkin zaman serisi çalışması. Ulusal yaygınlık oranları, 1965'ten 2002'ye kadar 139 ülkede 419 ulusal beslenme araştırmasına katılan 5 yaşından küçük yaklaşık 31 milyon çocuğa ilişkin verileri içeren DSÖ Küresel Çocuk Büyümesi ve Kötü Beslenme Veritabanından elde edilmiştir. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Doğrusal karma etki modellemesi 1990 ve 2015 yıllarında bölgelere göre düşük kilolu çocukların yaygınlık oranlarını ve sayılarını tahmin etmek ve 1990 ile 2015 yılları arasında bu değerlerde meydana gelen değişiklikleri (yani artış veya azalış) hesaplamak için kullanıldı. SONUÇLAR Dünya çapında düşük kiloluluk yaygınlığının 2015'te %26,5'ten düşeceği tahmin edildi. 1990'dan 2015'te %17,6'ya, -%34'lük bir değişim (%95 güven aralığı [CI], -%43'ten -%23'e). Gelişmiş ülkelerde prevalansın %1,6'dan %0,9'a düşeceği, %-41'lik bir değişimin (%95 GA, -%92'den %343'e) olacağı tahmin edilmiştir. Gelişmekte olan bölgelerde yaygınlığın %30,2'den %19,3'e düşeceği, %-36'lık bir değişimin (%95 GA, -%45 ila %-26) olacağı tahmin edilmiştir. Afrika'da düşük kiloluluk yaygınlığının %12 (%95 GA, %8-%16) değişimle %24,0'tan %26,8'e çıkacağı tahmin edildi. Asya'da yaygınlığın %35,1'den %18,5'e düşeceği tahmin ediliyor; bu da -%47'lik bir değişim (%95 GA, -%58'den -%34'e). Dünya çapında düşük kilolu çocukların sayısının 1990'da 163,8 milyondan 2015'te 113,4 milyona düşeceği tahmin ediliyordu; bu da -%31'lik bir değişimdi (%95 GA, -%40 ila -%20). Düşük kilolu çocuk sayısında önemli artışlar yaşanması beklenen Sahra altı, Doğu, Orta ve Batı Afrika alt bölgeleri dışındaki tüm alt bölgelerde sayıların azalması öngörülüyor. SONUÇLAR Küresel durumda genel bir iyileşme beklenmektedir; ancak ne bir bütün olarak dünyanın ne de gelişmekte olan bölgelerin Binyıl Kalkınma hedeflerine ulaşması beklenmiyor. Bunun nedeni büyük ölçüde, Kuzey Afrika hariç tüm alt bölgelerin hedefe ulaşamamasının beklendiği Afrika'daki kötüleşen durumdan kaynaklanmaktadır.

1616661

Her organ, oksijen ve besin maddeleri için kan damarlarına bağımlıdır, ancak bireysel organlarla ilişkili damar yapısı, yapısal ve moleküler olarak çeşitli olabilir. Merkezi sinir sistemi (CNS) damar sistemi, kan-beyin bariyerini oluşturan sıkı bir şekilde kapatılmış endotelden oluşurken, diğer organların kan damarları daha gözeneklidir. Wnt7a ve Wnt7b, gelişen CNS'nin nöroepiteli tarafından vasküler invazyonla eşzamanlı olarak üretilen iki Wnt ligandını kodlar. Genetik fare modellerini kullanarak, bu ligandların doğrudan vasküler endoteli hedeflediğini ve CNS'nin, organ damar sisteminin oluşumunu ve CNS'ye özgü farklılaşmasını teşvik etmek için kanonik Wnt sinyal yolunu kullandığını bulduk.

1617327

Mezenkimal hücreler, kök hücrelerin düzenleyici nişlerine katılan spesifik mezenkimal hücrelerle birlikte, normal ve kötü huylu dokuların çoğunun 'stromasına' katkıda bulunur. Mezenkimal osteolineage hücrelerinin hematopoezi nasıl modüle ettiğini inceleyerek, burada Dicer1'in özellikle fare osteoprogenitörlerinde silinmesinin, ancak olgun osteoblastlarda değil, hematopoezin bütünlüğünü bozduğunu gösterdik. Miyelodisplazi ortaya çıktı ve sağlam Dicer1'e sahipken çeşitli genetik anormallikler kazanan akut miyeloid lösemi ortaya çıktı. Dicer1 delesyonunun bir sonucu olarak osteoprogenitörlerde değişen gen ekspresyonunun incelenmesi, Schwachman-Bodian-Diamond sendromunda mutasyona uğramış gen olan Sbds ekspresyonunun azaldığını gösterdi; bu gen, bir insan kemik iliği yetmezliği ve lösemiye yatkınlık durumudur. Fare osteoprogenitörlerinde Sbd'lerin silinmesi, miyelodisplazi ile kemik iliği fonksiyon bozukluğuna neden oldu. Bu nedenle, stromal hücrelerin spesifik mezenkimal alt gruplarının bozulması, heterolog hücrelerin farklılaşmasını, çoğalmasını ve apoptozunu bozabilir ve doku homeostazisini bozabilir. Ayrıca, birincil stromal işlev bozukluğu, niş kaynaklı onkojenez kavramını destekleyen ikincil neoplastik hastalığa neden olabilir.

1624106

Xenopus tropikalis'in muhteşem bir avantajı, diploid embriyoların yıl boyunca üretilebilmesinin kolaylığıdır. İnsan koryonik gonadotropininin basit bir şekilde uygulanmasıyla, bir araştırmacı, in vitro fertilizasyon yoluyla yüzlerce senkronize embriyo veya çiftleşen bir çiftten binlerce embriyo üretebilir. İstendiğinde yumurtlamayı tetikleyebilme yeteneği, deneysel embriyoloji, gen ürünlerinin moleküler manipülasyonu ve genetik gibi birçok farklı deneyi kolaylaştırır.

1630949

Dört transkripsiyon faktörü Oct4, Sox2, Klf4 ve c-Myc, fare ve insan fibroblastlarında pluripotensiyi indükleyebilir. Daha önce yetişkin fare nöral kök hücrelerinin (NSC'ler) Oct4 ve Klf4 veya c-Myc'ye kadar doğrudan yeniden programlanmasını tanımlamıştık. NSC'ler, Sox2, c-Myc ve Klf4'ün yanı sıra çeşitli ara yeniden programlama işaretleyicilerini endojen olarak eksprese eder. Burada, germline spesifik transkripsiyon faktörü Oct4'ün eksojen ekspresyonunun, yetişkin fare NSC'lerinden pluripotent kök hücreler üretmek için yeterli olduğunu rapor ediyoruz. Bu tek faktörle indüklenen pluripotent kök hücreler (1F iPS), in vitro ve in vivo embriyonik kök hücrelere benzer. Bu hücreler yalnızca in vitro olarak NSC'lere, kardiyomiyositlere ve germ hücrelerine etkili bir şekilde farklılaşabilmekle kalmaz, aynı zamanda in vivo olarak teratom oluşumu ve germ hattı aktarımı da yapabilirler. Sonuçlarımız, NSC'leri doğrudan pluripotensiteye yeniden programlamak için Ekim4'ün gerekli ve yeterli olduğunu göstermektedir.

1631583

Yayımcı Özeti Saccharomyces cerevisiae mayası artık genomu kolaylıkla manipüle edilebilen basit bir ökaryotu temsil eden bir model sistem olarak tanınmaktadır. Maya, bakterilerden yalnızca biraz daha fazla genetik karmaşıklığa sahiptir ve prokaryotların ve virüslerinin moleküler genetiğinde hızlı ilerlemeye olanak sağlayan teknik avantajların çoğunu paylaşır. Mayayı biyolojik çalışmalar için özellikle uygun kılan özelliklerden bazıları arasında hızlı büyüme, dağılmış hücreler, kopya kaplama ve mutant izolasyonunun kolaylığı, iyi tanımlanmış bir genetik sistem ve en önemlisi çok yönlü bir DNA dönüşüm sistemi yer alır. Patojenik olmayan maya, küçük önlemlerle tedavi edilebilir. Büyük miktarlarda normal fırıncı mayası ticari olarak mevcuttur ve biyokimyasal çalışmalar için ucuz bir kaynak sağlayabilir. DNA dönüşümünün geliştirilmesi, mayayı özellikle gen klonlama ve genetik mühendisliği teknikleri için erişilebilir hale getirmiştir. Hemen hemen her genetik özelliğe karşılık gelen yapısal genler, plazmit kütüphanelerinden alınan tamamlama yoluyla tanımlanabilir. Plazmidler maya hücrelerine replikasyon molekülleri olarak veya genoma entegre olarak yerleştirilebilir. Diğer birçok organizmanın aksine, mayadaki dönüştürücü DNA'nın bütünleştirici rekombinasyonu yalnızca homolog rekombinasyon yoluyla ilerler. Klonlanmış maya dizileri, plazmitlerdeki yabancı dizilerin eşlik ettiği bu nedenle, genomdaki belirli yerlere istenildiği gibi yönlendirilebilir.

1635872

S fazındaki replikasyon lisans faktörü Cdt1'in (Cdc10'a bağımlı transkript 1) ubikuitin aracılı proteolizi, metazoanlarda DNA replikasyonunu hücre döngüsü başına tek bir turla sınırlayan anahtar bir mekanizmadır. Xenopus yumurta ekstraktlarında, Cdt1, DNA replikasyonu sırasında kromatin üzerinde yok edilir. Burada, Cdt1'in replikasyona bağımlı proteolizinin, DNA polimerazları için homotrimerik bir işlenebilirlik faktörü olan çoğalan hücre nükleer antijeni (PCNA) ile etkileşimini gerektirdiğini rapor ediyoruz. Cdt1, tüm metazoanların Cdt1'inde korunan bir konsensüs PCNA etkileşim motifi yoluyla PCNA'ya bağlanır ve PCNA'nın yumurta ekstraktlarından çıkarılması, replikasyona bağlı Cdt1 yıkımını engeller. PCNA etkileşim motifinin mutasyonu, yeniden replikasyonu indükleyen stabilize bir Cdt1 proteini sağlar. DNA hasarına yanıt olarak insan Cdt1 proteolizine aracılık eden Cul4 E3 ubikuitin ligazının bir bileşeni olan DDB1, replikasyona bağlı Cdt1 yıkımı için de gereklidir. Cdt1 ve DDB1 ekstraktlarda etkileşime girer ve DDB1 kromatin yüklemesi, Cdt1'in PCNA'ya bağlanmasına bağlıdır; bu, PCNA yerleştirmenin önceden oluşturulmuş Cdt1-Cul4DDB1 ligaz kompleksini aktive ettiğini gösterir. Bu nedenle PCNA, Cdt1 yıkımı için bir platform görevi görerek, önemli bir hücre döngüsü düzenleyicisinin etkili ve geçici olarak kısıtlanmış inaktivasyonunu sağlar.

1641873

Son zamanlarda kombine sitolojik ve genetik yaklaşımlar nedeniyle Drosophila mayozunu anlamamızda birçok heyecan verici ilerleme elde edildi. Yeni teknikler, dişi mayoz I'de kromozom konumu ve iğ oluşumunun karakterizasyonuna izin vermiştir. Değişim olayları olmayan kromozomların uygun şekilde bölünmesi için gerekli olduğu bilinen iki gen olan nod ve ncd genleri tarafından kodlanan proteinler tanımlanmış ve bunların kinesin benzeri motorlar. Bu genlerdeki mutasyonların iğ ve kromozomlar üzerindeki etkileri ve proteinlerin lokalizasyonu, dişi mayoz I mekanizması için bir model ortaya çıkarmıştır. Erkek mayoz I'de homolog eşleşmeden sorumlu kromozomal bölgeler, spesifik DNA dizilerinin seviyesi. Bu, mayotik eşleşmenin moleküler temelini aydınlatmak için bir temel sağlar. Drosophila'da mevcut olan sitolojik teknikler aynı zamanda kardeş-kromatid ayrımının düzenlenmesine de izin vermiştir. Kardeş-kromatid uyumu için gerekli olan iki genin (mei-S332 ve ord) ürünleri yakın zamanda tanımlanmıştır. Drosophila mayozunun anlaşılmasındaki diğer ilerlemeler, minikromozom türevleri kullanılarak fonksiyonel bir sentromerin tanımlanması ve mayotik hücre döngüsü için çeşitli düzenleyici genlerin tanımlanmasıdır.

1642727

BAĞLAM Birçok gözlemsel çalışma, fiziksel aktivitenin bilişsel gerileme riskini azalttığını göstermiştir; ancak randomize çalışmalardan elde edilen kanıtlar eksiktir. AMAÇ Risk altındaki yaşlı yetişkinlerde fiziksel aktivitenin bilişsel gerileme oranını azaltıp azaltmadığını belirlemek. TASARIM VE ORTAM 2004 ve 2007 yılları arasında Batı Avustralya'nın Perth metropolünde gerçekleştirilen 24 haftalık bir fiziksel aktivite müdahalesinin randomize kontrollü denemesi. Bilişsel işlevi değerlendirenlerin grup üyeliği konusunda gözleri kapalıydı. KATILIMCILAR Hafıza sorunları bildiren ancak demans kriterlerini karşılamayan gönüllüleri işe aldık. 50 yaşında veya daha büyük olan üç yüz on bir kişi uygunluk açısından tarandı, 89'u uygun değildi ve 52'si katılmayı reddetti. Toplam 170 katılımcı randomize edildi ve 138 katılımcı 18 aylık değerlendirmeyi tamamladı. MÜDAHALE Katılımcılar rastgele bir eğitim ve olağan bakım grubuna veya 24 haftalık ev temelli fiziksel aktivite programına ayrıldılar. ANA SONUÇ ÖLÇÜMÜ Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği-Bilişsel Alt Ölçeği (ADAS-Cog) puanlarında (olası aralık, 0-70) 18 ay boyunca değişim. SONUÇLAR Bir tedavi amacı analizinde, müdahale grubundaki katılımcılar 0,26 puan (%95 güven aralığı, -0,89 ila 0,54) iyileşirken, olağan bakım grubundaki katılımcılar 1,04 puan (%95 güven aralığı, 0,32 ila 1,82) kötüleşti. müdahalenin sonunda ADAS-Cog. Müdahale ve kontrol grupları arasındaki sonuç ölçümündeki mutlak fark, müdahalenin sonunda -1,3 puandı (%95 güven aralığı, -2,38 ila -0,22). 18 ayda, müdahale grubundaki katılımcılar ADAS-Cog'da 0,73 puan (%95 güven aralığı, -1,27 ila 0,03) iyileşme gösterirken, olağan bakım grubundakiler 0,04 puan (%95 güven aralığı, -0,46 ila 0,88) iyileşme gösterdi. . Kelime listesi gecikmeli hatırlama ve Klinik Demans Derecelendirmesi kutularının toplamı da bir miktar iyileşme gösterirken, kelime listesi toplam anında hatırlama, rakam sembol kodlaması, sözel akıcılık, Beck depresyon puanı ve Tıbbi Sonuçlar 36 Maddeli Kısa Form fiziksel ve zihinsel bileşen özetleri iyileşmedi. önemli ölçüde değişir. SONUÇLAR Sübjektif hafıza bozukluğu olan yetişkinlerle yapılan bu çalışmada, 6 aylık bir fiziksel aktivite programı, 18 aylık takip süresi boyunca bilişte ılımlı bir iyileşme sağlamıştır. DENEME KAYDI anzctr.org.au Tanımlayıcı: ACTRN12605000136606.