Datasets:

AbdulkaderSaoud

/

scifact-tr

like 2

2140513

Çoğu gen birçok özelliği etkiler. Pleiotropi olarak bilinen bu olgu, evrim üzerinde önemli bir kısıtlamadır çünkü bir özellikteki adaptif değişim, aynı genlerden etkilenen diğer özellikleri tehlikeye atacağı için önlenebilir. Burada pleiotropinin beklenmedik bir etkiye sahip olabileceğini ve en gizemli adaptasyonlardan biri olan işbirliğine fayda sağlayabileceğini gösteriyoruz. Sosyal amip Dictyostelium discoideum'da, bazı hücrelerin öldüğü ve diğer hücreleri üreme sporları olarak havada tutan bir sap oluşturduğu muhteşem bir işbirliği eylemi meydana gelir. D. discoideum'da iki zıt etkiye sahip bir gen olan dimA'yı belirledik. Prestalk hücrelerine farklılaşmaya neden olan sinyal molekülü DIF-1'in alınması gerekir. DIF-1'i göz ardı etmek ve ön saplama haline gelmemek, hücrelerin saptan kaçınarak hile yapmasına izin vermelidir. Ancak vahşi tip hücreleri içeren toplamalarda dimA geninin eksikliğinin sporların dışlanmasıyla sonuçlandığını bulduk. Sap ve spor oluşumunun bu pleiotropik bağlantısı, D. discoideum'da hile potansiyelini sınırlar çünkü sap öncesi hücre üretimindeki kusur, sporlarda daha da büyük bir azalmaya neden olur. Hile yapma ve kişisel maliyetler arasındaki pleiotropik bağlantıların evriminin işbirlikçi adaptasyonları istikrara kavuşturabileceğini öneriyoruz.

2147704

Özellikle Xenopus gastrula'nın dorsal blastopore dudağında eksprese edilen bir homeobox geni olan Goosecoid'in (gsc) Spemann'ın organizatör fenomeninde önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. Gsc mRNA ile mikroenjekte edilen embriyonik hücrelerin kaderini takip etmek için soy takibi ve hızlandırılmış mikroskopi kullanıldı. Mikroenjekte edilen gsc, komşu enjekte edilmemiş hücreleri ikizlenmiş bir sırt eksenine toplayan, hücre dışı otonom etkilere sahiptir. Ventral blastomerlerde gsc mRNA'nın ektopik ekspresyonu ve ayrıca dorsal blastomerlerde gsc'nin aşırı ekspresyonu, embriyonun ön kısmına doğru hücre hareketine yol açar. Sonuçlar, gsc'nin hücre gruplarında gastrulasyon hareketlerinin kontrolünde bir fonksiyona sahip olduğunu ancak ayrışmış hücrelerde olmadığını ortaya koyuyor ve bir omurgalı homeobox geninin bölgeye özgü hücre göçünü düzenleyebildiğini gösteriyor.

2151983

Transkripsiyon faktörleri (TF'ler), özellikle memeli genomlarının cis-düzenleyici elemanlar adı verilen ayrı bölgelerine bağlanır. Bunlar arasında gelişim ve farklılaşma sırasında gen ifadesinin düzenlenmesinde anahtar rol oynayan güçlendiriciler bulunmaktadır. TF fonksiyonlarının kontrolünde kromatinin oynadığı bilinen merkezi düzenleyici role rağmen, güçlendiricilerin kromatin yapısı ve bunun nasıl kurulduğuna ilişkin öğrenilecek çok şey var. Burada, bu cis-düzenleyici bölgelerin transkripsiyon yeterliliğini tetikleyen öncü bir transkripsiyon faktörü olan FOXA1'i işe alan genomik ölçekte güçlendiricileri analiz ettik. Daha da önemlisi, FOXA1'in lokal DNA hipometilasyonunu gösteren genomik bölgelere bağlandığını ve kromatine hücre tipine özgü katılımının, bağlanma bölgelerinin diferansiyel DNA metilasyon seviyeleriyle bağlantılı olduğunu bulduk. Nöral farklılaşmayı model olarak kullanarak, FOXA1 ekspresyonunun indüksiyonunun ve bunun arttırıcılara daha sonra dahil edilmesinin DNA demetilasyonu ile ilişkili olduğunu gösterdik. Eş zamanlı olarak bu güçlendiricilerde histon H3 lizin 4 metilasyonu indüklenir. Bu epigenetik değişiklikler hem FOXA1 bağlanmasını stabilize edebilir hem de transkripsiyonel düzenleyici efektörlerin daha sonra görevlendirilmesine izin verebilir. İlginç bir şekilde, FOXA1'e bağımlı güçlendiriciler raportör yapılara klonlandığında hücre tipi spesifikliklerini özetleyebildiler. Ancak aktiviteleri DNA metilasyonu ile engellendi. Dolayısıyla bu güçlendiriciler, özellikle DNA demetilasyonunu içeren bir epigenetik anahtarın indüksiyonu yoluyla aktivitelerinin FOXA1 tarafından güçlendirilmesi gereken içsel hücre tipine özgü düzenleyici bölgelerdir.

2158500

Leptinin ob/ob farelerde anksiyete benzeri davranışı etkileyip etkilemediğini araştırdık. Tekrarlanan intraperitoneal leptin uygulamalarına 5 gün süreyle devam edildi. Anksiyete standart yükseltilmiş artı labirentte değerlendirildi. Vücut ağırlığı günlük olarak ölçüldü. Tekrarlanan leptin uygulamaları, açık kollardaki toplam giriş sayısının yüzdesini ve toplam giriş sayısını önemli ölçüde artırdı. Tedaviden sonra vücut ağırlığı %13,2 oranında önemli ölçüde azaldı. Leptin tedavisi ob/ob farelerinde sadece obeziteyi değil aynı zamanda anksiyeteyi de iyileştirmiştir. Sonuçlarımız obezite tedavisinin psikolojik sorunların çözümüne yol açabileceğini göstermektedir.

2158516

İlaçların seçici olması amaçlanmış olsa da, en azından bazıları çeşitli fizyolojik hedeflere bağlanarak yan etkileri ve etkinliği açıklamaktadır. Birçok ilaç-hedef kombinasyonu mevcut olduğundan olası etkileşimleri hesaplamalı olarak araştırmak yararlı olacaktır. Burada 3.665 ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onaylı ve araştırma aşamasındaki ilacı, her hedefi ligandlarıyla tanımlayarak yüzlerce hedefle karşılaştırdık. İlaçlar ve ligand kümeleri arasındaki kimyasal benzerlikler, binlerce beklenmedik birlikteliği öngördü. Beta(1) reseptörünün taşıyıcı inhibitör Prozac tarafından antagonizması, 5-hidroksitriptamin (5-HT) taşıyıcının iyon kanalı ilacı Vadilex tarafından inhibisyonu ve H(4) histamininin antagonizması dahil olmak üzere otuz tanesi deneysel olarak test edildi. Enzim inhibitörü Rescriptor tarafından reseptör. Genel olarak 23 yeni ilaç-hedef ilişkisi doğrulandı; bunlardan beşi güçlüydü (<100 nM). N,N-dimetiltriptamin (DMT) ilacının serotonerjik reseptörler üzerindeki fizyolojik ilişkisi nakavt bir farede doğrulandı. Kimyasal benzerlik yaklaşımı sistematik ve kapsamlıdır ve birçok ilaç için yan etkiler ve yeni endikasyonlar önerebilir.

2159648

Vasküler kalsifikasyon (VC), kardiyovasküler morbidite ve mortalite için bilinen bir olumsuz öngördürücüyü temsil eder. Daha önce pasif ve dejeneratif olarak kabul edilen VC, artık kemik oluşumuna benzeyen aktif bir süreç olarak tanınmaktadır ve bir dizi histopatolojik özelliği, mineral bileşimini ve başlatma mekanizmalarını kemik gelişimi ve metabolizmasıyla paylaşmaktadır. Oksidatif stres ve inflamasyon hem VC hem de osteoporozda (OP) anahtar faktörlerdir. Öncelikle sağlıklı kemik metabolizmasında rol oynadığı bilinen biyokimyasal faktörler de VC'yi düzenler. Bu biyobelirteçler arasında D vitamini, osteoprotegerin, osteopontin, matriks Gla proteini, katepsin K, fibroblast büyüme faktörü-23 ve fetuin-A bulunur. Çoklu, iç içe geçmiş geri bildirim döngüleri ve organlar arasındaki çapraz iletişim ile bu yüksek düzeyde kontrol edilen düzenleyici ağın daha iyi anlaşılması, yaşlanan popülasyonda OP'nin yanı sıra kalsifik vaskülopatinin artan prevalansının azaltılmasına ve ortak önleyici ve terapötik müdahalelerde ilerlemeye yardımcı olabilir. her iki koşulu da hedef alır.

2177022

Kemokinler, yönlendirilmiş veya rastgele göçü ortaya çıkararak ve hücre yapışmasını indüklemek için integrinleri aktive ederek immün hücre trafiğini düzenler. Dendritik hücre (DC) göçünü analiz ederek, bu farklı hücresel tepkilerin dokulardaki kemokin sunum moduna bağlı olduğunu gösterdik. CC-kemokin reseptörü 7'nin (CCR7) heparan sülfat bağlayıcı ligandı olan kemokin CCL21'in yüzey hareketsizleştirilmiş formu, integrin aracılı yapışmayı tetiklediğinden kemokin sunan yüzeyle sınırlı olan DC'lerin rastgele hareketine neden oldu. CCL21 ile doğrudan temas üzerine DC'ler, CCL21'in sabitleme kalıntılarını keserek onu katı fazdan serbest bıraktı. Çözünür CCL21, işlevsel olarak, sabitleme kalıntıları olmayan ve çözünür gradyanlar oluşturan ikinci CCR7 ligandı CCL19'a benzer. Her iki çözünür CCR7 ligandı da kemotaktik hareketi tetikledi ancak yüzey yapışmasını tetiklemedi. Yapışkan rastgele göç ve yönsel yönlendirme, ikincil lenfoid organlarda gözlemlenen hücresel dinamiklere çok benzeyen dinamik ancak mekansal olarak sınırlı hareket modelleri üretmek için işbirliği yapar.

2192419

Aterogenezi tetikleyen inflamatuar yanıt sırasında makrofajlar genişleyen arter duvarında giderek birikir. Dolaşımdaki monositlerin lezyonlu makrofajlara yol açtığının gözlemlenmesi, monosit infiltrasyonunun makrofaj oluşumunu belirlediği kavramını güçlendirmiştir. Ancak son çalışmalar makrofaj birikiminin bazı inflamatuar durumlarda monosit toplanmasına bağlı olmadığını göstermiştir. Bu nedenle aterosklerozda makrofaj birikiminin altında yatan mekanizmayı yeniden inceledik. Fare aterosklerotik lezyonlarında makrofajların 4 hafta sonra hızla döndüğünü bulduk. Bu deneysel ateromatlarda makrofajların yenilenmesi, monosit akışından ziyade ağırlıklı olarak lokal makrofaj çoğalmasına bağlıdır. Mikro-ortam, temizleyici reseptör A'nın (SR-A) katılımı yoluyla makrofaj çoğalmasını düzenler. Çalışmamız makrofaj çoğalmasının aterosklerozda önemli bir olay olduğunu ortaya koyuyor ve makrofajın kendini yenilemesini kardiyovasküler hastalık için terapötik bir hedef olarak tanımlıyor.

2194320

Alzheimer hastalığı olan bireylerin beyinlerinde beta-amiloid oluşumu, membranla ilişkili bir öncü proteinin proteolitik bölünmesini gerektirir. Bu sürece dahil olabilecek proteazlar henüz tanımlanmamıştır. Katepsinler normalde lizozomlarla ilişkili hücre içi proteolitik enzimlerdir; ancak Alzheimer beyinlerinden alınan kesitler antiserumlarla katepsin D ve katepsin B'ye boyandığında, senil plaklarda da yüksek seviyelerde immünoreaktivite tespit edildi. Katepsin immünoreaktivitesinin hücre dışı bölgeleri, nörolojik hastalığı olmayan aynı yaştaki bireylerin veya Huntington hastalığı veya Parkinson hastalığı olan hastaların kontrol beyinlerinde görülmedi. Sentetik peptitler ve protein substratları kullanılarak neokorteks bölümleri üzerinde katepsin D ve katepsin B'nin in situ enzim histokimyası, senil plakların en yüksek düzeyde enzimatik olarak aktif katepsin içerdiğini gösterdi. Ultrayapısal düzeyde, senil plaklardaki katepsin immünoreaktivitesi esas olarak hücre dışı olan lizozomal yoğun cisimciklere ve lipofusin granüllerine lokalize olmuştur. Alzheimer neokorteksindeki dejenere nöronlarda da benzer yapılar bol miktarda mevcuttu ve bazı senil plaklarda parçalanmanın çeşitli aşamalarında katepsin yüklü nöronal perikarya görülebiliyordu. Senil plaklarda anormal şekilde lokalize olan enzimatik olarak yetkin lizozomal proteazların yüksek seviyeleri, amiloidin proteolitik oluşumuna aracılık edebilecek aday enzimler için kanıt teşkil eder. Senil plaklardaki amiloid öncü proteininin, esas olarak dejenere nöronlardan türetilen lizozomal proteazlar tarafından işlendiğini öneriyoruz. Katepsinlerin sıkı bir şekilde düzenlenen hücre içi ortamdan kaçışı, biriken amiloid öncü proteininin anormal proteolitik bölünme dizisi için bir temel sağlar.

2205779

MikroRNA'lar (miRNA'lar), mide kanserinin ortaya çıkması ve gelişmesi sırasında önemli roller oynar. Mide kanseri taramasına yönelik geleneksel serolojik testlerin duyarlılığı ve özgüllüğü sınırlıdır. Periferik kandaki çeşitli miRNA'lar mide kanserinin biyobelirteçleri olarak kullanılmıştır. Ancak bu miRNA'ların çoğu çeşitli kanser türleri tarafından paylaşılmaktadır. Mide suyunun doku özgüllüğü sayesinde, burada mide kanserinde anormal bir şekilde eksprese edilen mide suyu miR-129-1/2'nin mide kanserini taramak için kullanılmasının fizibilitesini inceledik. Mide kanseri, mide ülseri, atrofik gastrit ve minimal gastrit hastalarından veya mukozası normal olan kişilerden toplam 141 mide suyu örneği gastroskopi ile toplandı. Mide suyu miR-129-1/2 seviyeleri, kantitatif ters transkripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonuyla tespit edildi. Mide kanserli hastaları benign mide hastalığı olan hastalardan ayırmak için bir alıcı işletim karakteristiği (ROC) eğrisi oluşturuldu. İyi huylu mide hastalıkları olan hastalarla karşılaştırıldığında, mide kanserli hastaların mide suyu miR-129-1-3p ve miR-129-2-3p düzeylerinin anlamlı derecede düşük olduğunu gösterdik. ROC eğrisi altındaki alanlar (AUC), miR-129-1-3p ve miR-129-2-3p için sırasıyla 0,639 ve 0,651 idi. Paralel kombinasyon testi kullanıldığında AUC 0,656'ya kadar çıktı. Özetle, sonuçlarımız mide suyu miR-129-1-3p ve miR-129-2-3p'nin mide kanseri taraması için potansiyel biyobelirteçler olduğunu ve mide suyu miRNA'larının tespitinin tanı için uygun bir invazif olmayan yöntem olduğunu göstermektedir. mide kanseri.

2211868

β-Laktamaz evrimi, bulaşıcı hastalıklar topluluğuna, çoklu ilaca dirençli gram-negatif bakterilerin neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde büyük bir zorluk sunmaktadır. Doğal olarak oluşan bu β-laktamazların 1000'den fazlası mevcut olduğundan, yapı ve işlevi ilişkilendirme girişimleri göz korkutucu hale geldi. Genişletilmiş spektrumlu β-laktamaz (ESBL) ailelerindeki yeni enzimler sıklıkla tanımlanmasına rağmen, eski CTX-M-14 ve CTX-M-15 enzimleri küresel sürveyansta en yaygın ESBL'ler haline gelmiştir. Serin bazlı veya çinko ile kolaylaştırılmış hidroliz mekanizmalarına sahip karbapenemazlar en kritik sorunlardan bazılarını oluşturmaktadır. NDM-1 daha yeni tanımlanmış olmasına rağmen çoğu coğrafi bölge artık KPC serin karbapenemazları ve metalo-β-laktamazlar VIM, IMP ve NDM-1'i rapor etmektedir. Tek bir organizmada çoklu β-laktamazların ortaya çıkmasıyla bu yeni enzimlerin hızlı bir şekilde ortaya çıkması, yeni β-laktamaz inaktivatörlerinin veya β-laktamaza dayanıklı β-laktamların tasarımını daha da zorlaştırıyor. Çoklu ilaca dirençli patojenlerde bu sinsi enzimlerin devam eden evrimine karşı koymak için muhtemelen kombinasyon terapisine ihtiyaç duyulacaktır.

2212067

Sirkadiyen döngüler ve hücre döngüleri, periyodu 1 gün olan iki temel periyodik süreçtir. Sonuç olarak, bu tür döngüler arasındaki bağlantı senkronizasyona yol açabilir. Burada, iki osilatör arasındaki karşılıklı etkileşimleri, tek memeli NIH3T3 fibroblastlarının birkaç gün boyunca hızlandırılmış görüntülenmesiyle tahmin ettik. Bölünen hücrelerdeki binlerce sirkadiyen döngünün analizi, her iki osilatörün de 1:1 mod kilitli durumda çalıştığını ve hücre bölünmelerinin sirkadiyen Rev-Erba-YFP raportör ifadesindeki zirveden 5 saat önce sıkı bir şekilde gerçekleştiğini açıkça gösterdi. Prensipte bu tür bir senkronizasyon, tek yönlü veya çift yönlü bağlantıdan kaynaklanabilir. Hücre bölünmesinin sirkadiyen döngüyle engellenmesi en çok çalışılmış olsa da, verilerimiz stokastik modellemeyle birleştiğinde, NIH3T3 hücrelerinde ters eşleşmenin baskın olduğunu açıkça göstermektedir. Üstelik sıcaklık, genetik ve farmakolojik bozulmalar, etkileşim halindeki iki hücresel osilatörün, geniş bir parametre yelpazesinde oldukça sağlam olan senkronize bir durumu benimsediğini gösterdi. Bu bulguların epidermis, bağışıklık hücreleri ve kanser dahil proliferatif dokulardaki sirkadiyen fonksiyon üzerinde etkileri vardır.

2225918

Negatif enerji dengesinin yol açtığı açlık, yiyecek arayışını ve tüketimini ortaya çıkarır. Bu tepkiye kısmen hipotalamustaki nöronlar aracılık ederken, diğer beyin bölgelerindeki spesifik hücre tiplerinin rolü daha az iyi tanımlanmıştır. Burada, GABA veya glutamat için veziküler taşıyıcıları eksprese eden dorsal raphe çekirdeğindeki nöronların (bundan sonra DRNVgat ve DRNVGLUT3 nöronları olarak anılacaktır), enerji dengesindeki değişikliklerle karşılıklı olarak aktive edildiğini ve bunların aktivitesini modüle etmenin, beslenme-DRNVgat nöronlarının artışı üzerinde zıt etkilere sahip olduğunu gösteriyoruz. DRNVGLUT3 nöronları ise gıda alımını baskılar. Ayrıca obez (ob/ob) farelerde bu nöronların modülasyonu, gıda alımını ve vücut ağırlığını baskılar ve lokomotor aktiviteyi normalleştirir. Son olarak, moleküler profillemeyi kullanarak, bu nöronlardaki ilaçlanabilir hedefleri belirliyoruz ve bu nöronlar üzerindeki spesifik reseptörler için agonistlerin lokal infüzyonunun beslenme üzerinde güçlü etkileri olduğunu gösteriyoruz. Bu veriler DRN'yi enerji dengesini kontrol eden önemli bir düğüm olarak ortaya koyuyor. ATAÇ.

2236768

Nötrofil hücre dışı tuzakları (NET'ler), nötrofiller saatlerce süren bir süreçte in vitro öldükçe salınır ve istilacı mikropların kullanabileceği zamansal bir boşluk bırakır. NETosis geçirirken göç ve fagositoz yapabilen nötrofiller belgelenmemiştir. Gram pozitif cilt enfeksiyonları sırasında, canlı polimorfonükleer hücreleri (PMN'ler) in vivo olarak hızla serbest bırakan NET'leri doğrudan görselleştirdik ve bu da sistemik bakteriyel yayılımı önledi. NETosis tarama sırasında meydana geldi ve bu nedenle geniş NET alanları oluştu. NET salgılayan PMN'ler, dağınık yoğunlaşmış çekirdekler geliştirdi ve sonuçta DNA'dan yoksun hale geldi. Anormal çekirdeğe sahip hücreler, düzensiz psödopodlar ve çekirdeğin gezinme için bir dayanak noktası olmasıyla tutarlı hiperpolarizasyonla vurgulanan olağandışı tarama davranışı gösterdi. Hem Toll benzeri reseptör 2 hem de tamamlayıcı aracılı opsonizasyon için sıkı bir şekilde düzenlenen NET salınımına yönelik bir gereklilik. Ek olarak, fare derisine enjekte edilen canlı insan PMN'leri yoğunlaşmış çekirdekler geliştirmiş ve in vivo NETS oluşturmuştur ve Gram-pozitif insan apselerinde sağlam nükleer nötrofiller bol miktarda bulunmaktadır. Bu nedenle enfeksiyonun erken döneminde NETosis, parçalanmayan ve çoklu görev yeteneğini koruyan nötrofilleri içerir.

2242416

Bu çalışma, farelerde Ehrlich tümör hücrelerinin enjeksiyonu ile indüklenen kanser gelişimi üzerinde beden eğitiminin etkilerini belirlemek üzere tasarlanmıştır. Erkek İsviçre fareleri bir yüzme antrenman protokolüne tabi tutuldu (haftada 5 gün, 6 hafta boyunca, maksimum kapasite antrenmanlı grupların %50'sinde 1 saat) veya kafeslerinde hareketsiz kaldılar (hareketsiz gruplar). Ehrlich tümör hücrelerinin aşılanması dördüncü haftanın sonunda yapıldı ve hayvanlar 6 haftalık eğitimin ardından öldürüldü. Kalp ve katı tümör ağırlıkları kaydedildi ve tümör hacimleri hesaplandı. Tümörlerin bazı kısımları, makrofajların ve nötrofil birikiminin değerlendirilmesi için kullanıldı veya histolojik analiz için nötr %10 tamponlu formalinde sabitlendi. Tümör hacmi ve ağırlığı, hareketsiz farelerde eğitimli farelere göre sırasıyla yaklaşık %270 ve %280 daha fazlaydı. Tümör dokusundaki makrofaj infiltrasyonu, eğitimli farelerde önemli ölçüde daha düşüktü (hareketsiz grupta 0,65 +/- 0,16'ya karşılık 1,78 +/- 0,43 makrofaj x 10(3)). Ayrıca, egzersiz eğitiminden sonra tümörlerdeki nötrofil birikimi bir miktar azaldı ve eğitimli farelerde tümör hücrelerinin miktarı azaldı. Maksimum kapasitenin %50'sinde egzersiz süresinde %440'lık bir artışla belirlendiği gibi, eğitimli farelerde egzersiz kapasitesi önemli ölçüde arttı. Özetle, yüzme eğitimi farelerde Ehrlich tümörlerinin gelişimini geciktirirken, buna makrofaj infiltrasyonu ve nötrofil birikiminde azalma eşlik etti. Bu bulgular, kontrollü fiziksel aktivitelerin kanserin ilerlemesini önlemede terapötik açıdan önemli bir yaklaşım olabileceği ve kanser tedavisinin sonuçlarını iyileştirebileceği yönündeki klinik gözlemler için kavramsal destek sağlamaktadır.

2248870

Akciğere T hücresi ticareti, akciğer bağışıklığı için kritik öneme sahiptir, ancak T hücresinin akciğere yerleşmesine aracılık eden mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştır. Burada, akciğer DC ile aktive olan T hücreleri, diğer dokulardan DC'ler tarafından aktive edilen T hücreleri ile karşılaştırıldığında, solunan antijene yanıt olarak ve homeostazda akciğere daha verimli bir şekilde trafik sağladığından, akciğer dendritik hücrelerinin (DC'ler), T hücresi akciğer homing'ini damgaladığını gösteriyoruz. Sonuç olarak, akciğer DC damgalı T hücreleri, gribe karşı bağırsak ve deri DC damgalı T hücrelerine göre daha etkili koruma sağlar. Akciğer DC'leri, T hücreleri üzerinde CCR4 ekspresyonunu damgalar ve CCR4, T hücresi akciğer damgalamasına katkıda bulunur. Akciğer DC ile aktifleştirilen, CCR4 eksikliği olan T hücreleri, akciğere etkili bir şekilde trafik sağlamada ve gribe karşı akciğer DC ile aktifleşen, CCR4 ile yeterli T hücreleri kadar etkili bir şekilde koruma sağlamada başarısız olur. Böylece akciğer DC'leri, T hücresi akciğer hedefini damgalar ve kısmen CCR4 aracılığıyla akciğer bağışıklığını destekler.

2251426

Ortaya çıkan veriler, mikroRNA'ların (miRNA'ların), gelişimdeki daha tanınmış rollerine ek olarak çeşitli stres yanıtlarında da etkili olduğunu göstermektedir. Şaşırtıcı bir şekilde, normalde hedef transkriptlerin ekspresyonunu baskılayan miRNA'lar, stres sırasında ekspresyonun aktivatörleri haline gelebilir. Bu kısmen miRNA/Argonaute komplekslerinin stres sırasında farklı hücre altı bölümlerden yer değiştiren RNA bağlayıcı proteinlerle yeni etkileşimleri ile açıklanabilir.

2260571

GEREKÇE Vasküler düz kas hücreleri (VSMC'ler) tarafından salgılanan matris kesecikleri (MV'ler), mineralizasyon için ilk merkezi oluşturur ve dolaşımdaki güçlü bir kalsifikasyon inhibitörü olan fetuin-A, özellikle MV'lere yüklenir. Ancak fetuin-A'nın hücre içi ticareti ve MV biyojenezi süreçleri tam olarak anlaşılamamıştır. AMAÇ Bu çalışmanın amacı, VSMC kalsifikasyonunda MV biyogenezinin düzenlenmesini ve rolünü araştırmaktır. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Alexa488 etiketli fetuin-A, insan VSMC'leri tarafından içselleştirildi, endozomal sistem aracılığıyla ticareti yapıldı ve eksozom salınımı yoluyla multiveziküler cisimlerden ekzositozlandı. VSMC'den türetilmiş eksozomlar, tetraspaninler CD9, CD63 ve CD81 ile zenginleştirildi ve bunların salınımı, sfingomiyelin fosfodiesteraz 3 tarafından düzenlendi. Karşılaştırmalı proteomikler, VSMC'den türetilmiş eksozomların bileşimsel olarak diğer hücre kaynaklarından gelen eksozomlara benzer olduğunu ancak aynı zamanda osteoblastlarla ortak bileşenlere sahip olduğunu gösterdi. kalsiyum bağlayıcı ve hücre dışı matris proteinlerini içeren türetilmiş MV'ler. Yüksek hücre dışı kalsiyumun, sfingomiyelin fosfodiesteraz 3 ekspresyonunu ve in vitro kalsifiye eksozomların VSMC'lerden salgılanmasını indüklediği ve sfingomiyelin fosfodiesteraz 3'ün kimyasal inhibisyonunun VSMC kalsifikasyonunu önlediği bulundu. İn vivo olarak, diyalizdeki kronik böbrek hastalarına ait damarlarda eksozom içeren multivesiküler cisimcikler gözlendi ve CD63'ün kalsifikasyonla birlikte lokalize olduğu bulundu. Önemli olarak, tümör nekroz faktörü-a ve trombosit kaynaklı büyüme faktörü-BB gibi faktörlerin de eksozom üretimini arttırdığı ve kalsifikasyon koşullarına yanıt olarak VSMC'lerin kalsifikasyonunun artmasına yol açtığı bulunmuştur. SONUÇLAR Bu çalışma MV'leri eksozom olarak tanımlar ve eksozom salınımını artırabilen faktörlerin çevresel kalsiyum stresine yanıt olarak vasküler kalsifikasyonu artırabileceğini gösterir. Eksozom salınım yolunun modülasyonu, önleme için yeni bir terapötik hedef olabilir.

2264455

Herhangi bir insan parazit hastalığına karşı lisanslı bir aşı yoktur ve bulaşıcı ölümlerin başlıca nedeni olan Plasmodium falciparum sıtması, aşı geliştiricileri için büyük bir zorluk teşkil etmektedir. Bu, aşı adaylarının küçük ölçekli etkinlik testlerine yönelik güvenli bir mücadele modelinin mevcudiyetinin de yardımıyla, sıtma aşısı tasarımı ve geliştirilmesine yönelik çok çeşitli yaklaşımların değerlendirilmesine yol açmıştır. Sıtma aşısının geliştirilmesi, yeni adjuvanlar, vektörlü prime-boost rejimleri ve sıtmanın bulaşmasını engellemek için toplumsal aşılama konsepti de dahil olmak üzere birçok yeni aşı teknolojisinin değerlendirilmesinde ön sıralarda yer almaktadır. Mevcut aşı adaylarının çoğu, parazitin yaşam döngüsünün tek bir aşamasını hedefliyor ve eritrositik öncesi erken aşamalara karşı aşılar en büyük başarıyı gösteriyor. Adjuvan aşıdaki sporozoitlere karşı antikorlar üzerinden çalışan bir protein ve hücresel bağışıklığa sahip hücre içi karaciğer aşamasındaki paraziti hedef alan viral vektör aşıları, insanlarda kısmi etkinlik göstermektedir ve anti-sporozoit aşı şu anda faz III denemelerindedir. Bununla birlikte, maliyet-etkin yaygın kullanıma uygun, daha etkili bir sıtma aşısının birden fazla yaşam döngüsü aşamasını hedefleyen çok bileşenli bir aşı gerektirmesi muhtemeldir. Böyle bir ürünü geliştirmek için yakın vadedeki en çekici yaklaşım, mevcut kısmen etkili eritrositik öncesi aşı adaylarını birleştirmektir.

2266471

Kadınların multisistem hastalığı olan lenfanjiyoleiomiyomatozis (LAM), akciğerdeki düz kas benzeri hücrelerin çoğalmasının kistik akciğer tahribatına yol açmasıyla kendini gösterir. LAM'li kadınlarda renal anjiyomiyolipomlar da gelişebilir. LAM, yumrulu skleroz kompleksi genlerindeki (TSC1 veya TSC2) mutasyonlardan kaynaklanır ve hiperaktif memeli Rapamisin Hedefi (mTOR) sinyallemesine neden olur. MTOR inhibitörü Rapamisin, LAM'de akciğer fonksiyonunu stabilize eder ve renal anjiyomiyolipomların hacmini azaltır, ancak tedavi kesildiğinde akciğer fonksiyonu azalır ve anjiyomiyolipomlar yeniden büyür; bu, mTORC1 inhibisyonu tarafından indüklenen faktörlerin TSC2 eksikliği olan hücrelerin hayatta kalmasını destekleyebileceğini düşündürür. LAM'ın mTORC1 inhibisyonuna verdiği yanıtta mikroRNA (miRNA, miR) sinyalinin yer alıp almadığı bilinmemektedir. İki ayrı ekran kullanarak LAM hastası anjiyomiyolipomdan türetilmiş hücrelerde Rapamisine bağımlı miRNA'yı belirledik. İlk olarak tümör biyolojisi açısından önemi bilinen 132 miRNA'yı test ettik. 1,5 kattan fazla değişim kesme değeri kullanılarak 48 mikroRNA Rapamisin ile indüklenirken 4 miR aşağı doğru düzenlenmiştir. 946 miRNA'yı kapsayan ikinci bir ekranda, 18 miR Rapamisin tarafından yukarı doğru düzenlenirken sekiz miR aşağı doğru düzenlendi. miR'ler 29b, 21, 24, 221, 106a ve 199a'nın düzensizliği her iki platformda da ortaktı ve aday "RapamiR'ler" olarak sınıflandırıldı. qRT-PCR ile doğrulama, bu mikroRNA'ların arttığını doğruladı. Hayatta kalma yanlısı bir miR olan miR-21, mTOR inhibisyonu ile en anlamlı şekilde artandı (p<0.01). MiR-21'in Rapamisin tarafından düzenlenmesi hücre tipinden bağımsızdır. mTOR inhibisyonu, miR-21 transkriptinin (pri-miR-21) erken bir forma (miR-21 öncesi) işlenmesini destekler. Sonuç olarak bulgularımız, Rapamisinin, TSC2 eksikliği olan hasta kaynaklı hücrelerde hayatta kalma yanlısı miR'ler dahil olmak üzere birden fazla miR'yi yukarı regüle ettiğini göstermektedir. MiR'lerin indüksiyonu, LAM ve TSC hastalarının Rapamisin tedavisine verdiği yanıta katkıda bulunabilir.

2272614

EGF reseptöründeki (EGFR) aktive edici mutasyonlar, erlotinib ve gefitinib gibi EGFR tirozin kinaz inhibitörlerine (TKI) karşı klinik yanıtla ilişkilidir. Bununla birlikte, genellikle ikinci bir EGFR mutasyonuna, en yaygın olarak da T790M'ye bağlı olarak direnç sonunda ortaya çıkar. Bir insan akciğer kanseri hücre hattında genom çapında bir siRNA taraması ve murin mutant EGFR kaynaklı akciğer adenokarsinomlarının analizleri yoluyla, erlotinib direncinin, NF1 geni tarafından kodlanan RAS GTPaz aktive edici protein olan nörofibromin ekspresyonunun azalmasıyla ilişkili olduğunu bulduk. Erlotinib, nörofibromin seviyeleri düştüğünde RAS-ERK sinyalini tamamen inhibe edemedi. Nörofibromin eksikliği olan akciğer kanserlerinin bir MAP-ERK kinaz (MEK) inhibitörüyle tedavisi, erlotinib duyarlılığını geri kazandırdı. Düşük NF1 ekspresyonu seviyeleri, hastalarda akciğer adenokarsinomlarının EGFR TKI'lere karşı birincil ve edinilmiş direnci ile ilişkilendirildi. Bu bulgular, EGFR mutant akciğer adenokarsinomu olan ve EGFR ve MEK inhibitörleriyle kombinasyon tedavisinden fayda görebilecek bir hasta alt grubunu tanımlamaktadır.

2274272

Bağışıklık ile ilişkili p47 guanozin trifosfatazlar (IRG), hücre içi patojenlere karşı savunmada rol oynar. Fare Irgm1 (LRG-47) guanozin trifosfatazının otofajiyi indüklediğini ve hücre içi Mycobacterium tuberculosis'in ortadan kaldırılmasına yönelik bir mekanizma olarak büyük otoizozomal organeller ürettiğini bulduk. Ayrıca hücre içi patojenlerin kontrolünde bir insan IRG proteini için bir fonksiyon belirledik ve insan Irgm1 ortologu IRGM'nin otofajide ve hücre içi basil yükünün azaltılmasında rol oynadığını bildirdik.

2276126

Bu çalışmanın amacı İran'ın Tahran şehrinde bulunan üniversiteye bağlı bir hastane olan Masih Daneshvari hastanesinde klinik eczacılık eğitim programı sunmaktır. Bu amaçla öncelikle eczacıların en sık müdahale ettiği müdahaleler ve eczacılık öğrencileri ve asistan eğitimi için potansiyel alanların yönleri belirlendi. Ocak 2006'dan Ocak 2007'ye kadar olan çalışma döneminde klinik eczane müdahaleleri ve ilaç bilgi formları dolduruldu. Bu çalışmanın sonuçlarına göre, çalışma yılı boyunca toplam 772 müdahale yapıldı. Tüm müdahaleler arasında en yüksek oran %22,30 ile ilaç bilgisiydi, bunu doz ayarlaması ve terapötik azaltma veya ekleme takip ediyordu. Hasta başına ortalama ilaç sayısı 8,62±7,54 idi. Sonuç olarak, ülkemizde eczacılık mesleğinin zorluğu gelişmiş ülkelere göre henüz başlangıç ​​aşamasında olmasına rağmen, bu çalışmanın sonucu sağlık hizmeti sunucuları arasında bu hizmete olan talebin yüksek olduğunu ortaya koyduğu söylenebilir.

2291922

Ortak deneyimlerimize dayanarak, hem normal hem de anormal kalplerde cerrah tarafından gözlemlenebilecek kalp iletim dokularının düzenini inceledik. Sinüs düğümü terminal sulkusta subepikardiyal olarak uzanır; Değişken kan akışı nedeniyle superior kavoatriyal bileşkenin tamamı potansiyel bir tehlike alanıdır. Sinüs ve atriyoventriküler düğümler arasındaki atriyal dokular boyunca uzanan morfolojik olarak ayrı yollar yoktur. Atriyoventriküler iletim ekseninin atriyal uzantısı olan atriyoventriküler düğüm, yalnızca Koch üçgeni içinde bulunur. Eksen, merkezi fibröz gövdeye nüfuz eder ve membranöz septumun interventriküler bileşeninin hemen altındaki kaslı ventriküler septum üzerindeki dallara girer. Bu yapıların yer işaretleri, sağ atriyum, sol atriyum ve aorttan görülebilecek şekilde tanımlanmaktadır. Daha sonra ventriküler pre-eksitasyon sendromlarını vurgulayan anormal kas atriyoventriküler bağlantıların cerrahi anatomisi üzerinde durulmaktadır. Son olarak, hem normal hem de anormal odacık bağlantılarının olduğu ortamlarda, konjenital olarak malforme kalplerde iletim dokularının düzeninin doğrulukla tahmin edilebileceği kurallar geliştirilmiştir. Bu açıdan en önemli değişkenler atriyal ve ventriküler septal yapılar arasındaki hizalama ve mevcut ventriküler mimarinin şeklidir.

2295434

myfood24 İngiliz ergenler ve yetişkinler arasında kullanılmak üzere geliştirilmiş, 24 saatlik çevrimiçi bir diyet değerlendirme aracıdır. Ergenlerde besin alımının değerlendirilmesinde yeni teknolojinin kullanılmasının geçerliliğine ilişkin sınırlı bilgi mevcuttur. Böylece, myfood24'ün, yüz yüze görüşmeci tarafından uygulanan 24 saatlik çoklu geçişli hatırlamaya (MPR) karşı göreceli bir doğrulaması, 11-18 yaşlarındaki yetmiş beş İngiliz ergen arasında gerçekleştirildi. Katılımcılardan myfood24'ü ve görüşmeci tarafından yönetilen MPR'yi okulda birbirini takip etmeyen 2 gün boyunca aynı gün tamamlamaları istendi. İki yöntemle kaydedilen toplam enerji alımı (EI) ve besinler, sınıf içi korelasyon katsayıları (ICC), Bland-Altman grafikleri (bireyler arası ve birey içi bilgiler kullanılarak) ve anlaşmayı değerlendirmek için ağırlıklı κ kullanılarak karşılaştırıldı. myfood24'ten rapor edilen enerji, makrobesinler ve diğer besin maddeleri, görüşme MPR verileriyle güçlü bir uyum sergiledi ve ICC, Na için 0.46 ile EI için 0.88 arasında değişiyordu. EI, makrobesinler ve rapor edilen besinlerin çoğu için iki yöntem arasında önemli bir önyargı yoktu. Myfood24 ile EI için görüşmeci tarafından uygulanan MPR arasındaki ortalama fark -230 kJ (-55 kcal) (%95 CI -490, 30 kJ (-117, 7 kcal); P=0.4) olup, anlaşma sınırları arasında değişmektedir. görüşmeci tarafından uygulanan MPR'den %39 (3336 kJ (-797 kcal)) daha düşük ve %34 (2874 kJ (687 kcal)) daha yüksek. Ergenleri EI'nin üçte birlik dilimlerine göre sınıflandırma açısından iyi bir anlaşma vardı (κ w =0.64). 1. gün ile 2. gün arasındaki uyum, myfood24 için görüşmeci tarafından yönetilen MPR için olduğu kadar iyiydi ve bu da myfood24'ün güvenilirliğini yansıtıyordu. myfood24 Görüşmeyi yapan kişi tarafından uygulanan MPR ile karşılaştırılabilir kalitede diyet verileri toplama potansiyeline sahiptir.

2296264

Biyokimyasal modülasyon kanser kemoterapisinin geliştirilmesinde önemli bir rol oynamıştır. Dikkatimizi yaygın içeceklerin alımına yönelttik ve yeşil çay ile çay bileşenlerinin doksorubisinin antitümör aktivitesi üzerindeki etkilerini araştırdık. Ehrlich asit karsinomu tümörü taşıyan farelerde toksorubisin ve yeşil çayın kombine tedavisini gerçekleştirdik. Yeşil çayın ağız yoluyla uygulanması, doksorubisinin tümör büyümesi üzerindeki önleyici etkisini 2,5 kat arttırmıştır. Tümördeki doksorubisin konsantrasyonu, yeşil çayın doksorubisin ile kombinasyonuyla arttırıldı. Buna karşılık yeşil çay kombinasyonundan sonra normal dokularda doksorubisin konsantrasyonunda artış gözlenmedi. Ayrıca, doksorubisine duyarlılığı düşük olan M5076 yumurtalık sarkomunda yeşil çayın indüklediği doksorubisinin antitümör aktivitesinin arttığı gözlenmiştir. Bu sonuçlar, yeşil çay içmenin kanser kemoterapisini teşvik edebileceğini ve klinik hastaların yaşam kalitesini artırabileceğini göstermektedir.

2316374

AMAÇLAR Vasküler endotel disfonksiyonu ve inflamasyon aterosklerozun ayırt edici özellikleridir. Krüppel benzeri faktör 2 (KLF2), endotelin anti-inflamatuar ve anti-aterosklerotik özelliklerinin önemli bir aracısıdır. Ancak KLF2 transkripsiyonel aktivasyonunu düzenleyen moleküler mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Burada histon deasetilaz 5'in (HDAC5) KLF2 ile birleştiğini ve KLF2 transkripsiyonel aktivasyonunu baskıladığını bulduk. HDAC5, insan göbek kordonu damar endotel hücrelerinin (HUVEC'ler) çekirdeklerinde KLF2 ile birlikte bulunuyordu. Sabit laminer akış, HUVEC'de HDAC5 fosforilasyonuna bağlı nükleer ihracatı uyararak HDAC5'in KLF2 ile ilişkisini zayıflattı. Ayrıca KLF2-HDAC5 etkileşimli alanları haritaladık ve HDAC5'in N-terminal bölgesinin, KLF2'nin C-terminal alanıyla etkileşime girdiğini bulduk. Kromatin immünopresipitasyonu ve lusiferaz raportör analizleri, HDAC5'in KLF2 ile doğrudan ilişki yoluyla KLF2 transkripsiyonel aktivasyonunu baskıladığını gösterdi. HDAC5 aşırı ekspresyonu, COS7 hücresinde KLF2'ye bağımlı endotel nitrik oksit sentezi (eNOS) promoter aktivitesini ve hem HUVEC'lerde hem de sığır aort endotel hücrelerinde (BAEC'ler) gen ekspresyonunu inhibe etti. Tersine, HDAC5 susturma, KLF2 transkripsiyonunu ve dolayısıyla HUVEC'te eNOS ifadesini arttırdı. Ayrıca, HDAC5 nakavt farelerden izole edilen torasik aorttaki eNOS proteini seviyesinin, HDAC5 vahşi tip farelere kıyasla daha yüksek olduğunu, proinflamatuar vasküler hücre yapışma molekülü 1'in ekspresyonunun ise daha düşük olduğunu gözlemledik. SONUÇLAR KLF2 transkripsiyonel aktivasyonunu ve eNOS ifadesini modüle etmede HDAC5'in yeni bir rolünü ortaya koyuyoruz. Bu bulgular, KLF2'nin bağlanma ortağı ve modülatörü olan HDAC5'in, kardiyovasküler hastalıklarla ilişkili vasküler endotel disfonksiyonunu önlemek için yeni bir terapötik hedef olabileceğini düşündürmektedir.

2319305

HIV-1 ters transkriptazdaki (RT) ilaç direnciyle ilişkili mutasyonlar, enzimin polimeraz ve ribonükleaz H (RNaz H) aktiviteleri arasındaki dengeyi etkileyebilir. Yakın zamanda, bağlantı alanındaki N348I mutasyonunun, RNase H-yeterli komplekslerden seçici ayrışmaya neden olduğunu, oysa polimeraz-yeterli kompleksin işlevsel bütünlüğünün büyük ölçüde etkilenmeden kaldığını gösterdik. N348I, nükleosid olmayan RT inhibitörü (NNRTI), nevirapine karşı dirençle ilişkilendirilmiştir; ancak RNase H aktivitesindeki değişiklikleri NNRTI duyarlılığındaki değişikliklere bağlayan olası bir mekanizma henüz oluşturulmamıştır. Bu sorunu çözmek için, NNRTI'lerin RT'nin nükleik asit substratı üzerindeki yönelimini etkileyebileceğini ve RNase H aktivitesini artırabileceğini öne süren son bulguları göz önünde bulunduruyoruz. Burada, RNase H aracılı primer giderme işleminin, NNRTI'lerin varlığında gerçekten daha etkili olduğunu gösteriyoruz; ancak N348I mutant enzimi bu etkiyi ortadan kaldırabilir. Sıkı bağlanma inhibitörü olan Efavirenz, mutasyonun etkisini kısıtlar. Bu bulgular, N348I'in, direnç için yeni bir mekanizma sağlayan (+)-sarmallı DNA sentezinin başlatılması sırasında nevirapinin önleyici etkilerini engelleyebileceğini öne süren güçlü kanıtlar sağlar. Veriler, N348I'nin nevirapine duyarlılık üzerinde efavirenz ile karşılaştırıldığında daha güçlü bir etki gösterdiğini gösteren klinik verilerle uyumludur.

2328272

GİRİŞ Yetişkin kanserden kurtulanların sayısının artmasıyla birlikte, potansiyel geç ve uzun vadeli etkileri spesifik tedavi rejimleriyle ilişkilendiren bilgilere olan ihtiyaç da artmaktadır. Klinik araştırmalarda az sayıda yetişkin kanser hastası tedavi ediliyor; ancak daha önce bu çalışmalara katılan hastalar tedaviye bağlı geç etkiler hakkında önemli bir bilgi kaynağıdır. YÖNTEMLER Kolorektal kanserden kurtulanlara odaklanarak, uzun süreli hayatta kalanları geç sağlık sonuçları ve yaşam kalitesine ilişkin bir çalışmaya dahil etmek ve kaydetmek için Ulusal Cerrahi Adjuvan Meme ve Bağırsak Projesi'nin (NSABP) beş faz III randomize klinik çalışmasının veri tabanını kullandık. Tedaviden 5-20 yıl sonra hastaların işe alınmasındaki zorlukları açıklıyoruz. SONUÇLAR Hastaları çalışmaya kaydetmek için altmış beş NSABP tedavi merkezi davet edildi. Altmış tanesi 2.408 hastayı işe alma potansiyeli ile katıldı. Yalnızca 976 hastadan (%41) kayıt formları aldık; bunlardan 744'ü (%76) katılmaya ilgi gösterdi ve 708'i görüşmeleri tamamladı (ilgi gösterenlerin %95'i; toplam potansiyel numunenin %29'u). Katılımın önünde çok sayıda engel vardı (hasta bulma zorluğu, kurumsal taahhüt eksikliği, hasta ilgisinin olmaması). SONUÇLAR Klinik çalışmalarda tedavi edilen hastalar, kanser tedavilerinin geç etkilerini incelemek için önemli bir potansiyel kaynaktır. Geriye dönük işe alımın önemli sınırlamaları vardır. Gelecekte, kanser tedavileriyle ilişkili geç etkilerin sıklığını ve türünü belirlemek ve anlamak için ileriye dönük uzun vadeli takip mekanizmaları oluşturulmalıdır. KANSERDEN HAYAT EDENLER İÇİN ÇIKARIMLAR Kanser hastaları daha uzun yaşadıkça, klinik araştırmalara katılanlardan spesifik tedavi rejimlerinin ciddi geç etkilerle ilişkili olup olmadığını öğrenmek önemli olacaktır.

2335873

Bakteriyel kondroitinaz ABC (ChaseABC), kemirgen omurilik yaralanmasından sonra rejenerasyonu geliştirmek için kondroitin sülfat proteoglikanlardan inhibitör kondroitin sülfat zincirlerini çıkarmak için kullanılmıştır. Memeli enzimi arilsülfataz B'nin (ARSB), fare omurilik yaralanmasından sonra iyileşmeyi de artıracağını varsaydık. Memeli enziminin uygulanması, daha sağlam kimyasal stabilitesi ve azaltılmış immünojenitesi nedeniyle ChaseABC'ye çekici bir alternatif olabilir. Yaralı fare omuriliğine tek seferlik insan ARSB enjeksiyonu, kondroitin sülfatlara yönelik immünreaktiviteyi beş gün içinde ve yaralanmadan sonra 9 haftaya kadar ortadan kaldırdı. Orta derecede bir omurilik yaralanmasından sonra, ARSB ile tedavi edilen farelerde, enjeksiyondan 6 hafta sonra tamponla tedavi edilen kontrol grubuyla karşılaştırıldığında Basso Fare Ölçeği (BMS) ile değerlendirilen lokomotor iyileşmesinde iyileşmeler gözlemledik. Ciddi bir omurilik yaralanmasından sonra, eşdeğer ARSB veya ChaseABC birimleri enjekte edilen farelerde benzer şekilde iyileşme görüldü ve her iki grup da, tamponla tedavi edilen kontrol farelerine kıyasla önemli ölçüde daha fazla lokomotor iyileşmesi elde etti. Serotonin ve tirozin hidroksilaz immünoreaktif aksonları, ARSB ve ChaseABC ile tedavi edilen fare omuriliklerinde daha yaygın olarak mevcuttu ve immünoreaktif aksonlar, kontrol farelerine kıyasla ARSB veya ChaseABC ile tedavi edilen farelerde yaralanma bölgesinin ötesine daha fazla nüfuz etti. Bu sonuçlar, memeli ARSB'sinin CNS hasarından sonra fonksiyonel iyileşmeyi iyileştirdiğini göstermektedir. Gözlenen fonksiyonel iyileşmenin altında yatan yapısal/moleküler mekanizmaların açıklanması gerekmektedir.

2338488

ARKA PLAN Yetişkinlerde dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğuna (DEHB) ilişkin öz bildirim tarama ölçeği, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Yetişkin DEHB Öz Bildirim Ölçeği (ASRS), WHO Bileşik Uluslararası Tanı Görüşmesi'nin (CIDI) revizyonu ile birlikte geliştirilmiştir. ). Mevcut rapor, bir topluluk örneğinde ASRS ve kısa formlu bir ASRS tarayıcısının kör klinik teşhislerle uyumuna ilişkin verileri sunmaktadır. YÖNTEM ASRS, yetişkin DEHB'nin güncel DSM-IV Kriter A semptomlarının sıklığı hakkında 18 soru içermektedir. ASRS tarayıcısı, klinik sınıflandırmayla uyumu optimize etmek için adım adım lojistik regresyona dayalı olarak seçilen bu 18 sorudan altısını içerir. ASRS yanıtları, daha önce ABD Ulusal Komorbidite Araştırması Çoğaltmasına (NCS-R) katılan 154 katılımcıdan oluşan bir örneklemde DSM-IV yetişkin DEHB'sinin kör klinik derecelendirmeleriyle karşılaştırıldı ve çocuklukta DEHB ve yetişkinlerde kalıcılık bildirenlerden fazla örnek alındı. SONUÇLAR Her ASRS semptom ölçümü, karşılaştırılabilir klinik semptom derecelendirmesi ile önemli ölçüde ilişkiliydi, ancak uyum açısından büyük ölçüde farklılık gösteriyordu (Cohen'in kappa'sı 0,16-0,81 aralığında). Klinik sendrom sınıflandırmalarını tahmin etmek için en uygun puanlama, 18 ASRS sorusunun tamamındaki ağırlıklandırılmamış ikili yanıtların toplanmasıydı. Bununla birlikte, semptom düzeyi uyumundaki geniş çeşitlilik nedeniyle, ağırlıklandırılmamış altı soruluk ASRS tarayıcısı, duyarlılık (%68,7'ye karşı %56,3), özgüllük (%99,5'e karşı %98,3), toplam sınıflandırma açısından ağırlıklandırılmamış 18 soruluk ASRS'den daha iyi performans gösterdi. doğruluk (%97,9'a karşı %96,2) ve kappa (0,76'ya karşı 0,58). SONUÇLAR Daha büyük numunelerdeki klinik kalibrasyon, 18 soruluk ASRS'nin ağırlıklı versiyonunun, altı soruluk ASRS tarayıcısından daha iyi performans gösterdiğini gösterebilir. Ancak o zamana kadar hem toplum araştırmalarında hem de klinik destek ve vaka bulma girişimlerinde ağırlıklandırılmamış tarayıcı tam ASRS'ye tercih edilmelidir.

2344892

İnsan sütü, bebek gelişimi ve immünolojik korumayla ilgili besinleri ve biyoaktif ürünleri içerir. Burada, insan sütü lipid aracı izolatlarını (HLMI'ler) kullanarak sütün ön-çözünme özelliklerini araştırdık ve bunların in vivo ve insan makrofajları ile çözümleme programları üzerindeki etkilerini belirledik. HLMI'ler maksimum nötrofil sayısını azalttı (eksüda başına 14,6±1,2 x 106–11,0±1,0 x 106 hücre) ve çözünürlük aralığını (Ri; %50 nötrofil azalması) peritonite kıyasla %54 kısalttı. Titiz sıvı kromatografi tandem kütle spektrometresi (LC-MS-MS) bazlı lipid aracı (LM) metabololipidomikleri kullanarak, insan sütünün, SPM'ler (örn. insan makrofaj eferositozunu ve bakteriyel muhafazayı artıran biyoaktif seviyelerde (piko-nanomolar konsantrasyonlar) resolvinler (Rv), koruyucular (PD'ler), maresinler (MaR'ler) ve lipoksinler (LX'ler). İnsan sütünde tanımlanan SPM'ler arasında D serisi Rv'ler (örn. RvD1, RvD2, RvD3, AT-RvD3 ve RvD4), PD1, MaR1, E serisi Rv'ler (örn. RvE1, RvE2 ve RvE3) ve LX'ler (LXA4 ve RvD4) yer almaktadır. LXB4). İnsan sütünde tanımlanan SPM'lerden RvD2 ve MaR1 (fare başına 50 ng), Ri'yi ayrı ayrı yaklaşık %75 kısalttı. Mastitisli süt, daha yüksek lökotrien B4 ve prostanoidler ve daha düşük SPM seviyeleri verdi. Birlikte ele alındığında bu bulgular, anne-bebek biyokimyasal damgalamasında potansiyel olarak yeni bir mekanizmayı tanımlayan, anne sütünün kapsamlı LM-SPM profili oluşturma yoluyla ön çözümleyici eylemlere sahip olduğuna dair kanıt sağlar.

2352142

İnme, çoklu hastalık mekanizmalarının neden olduğu heterojen bir sendromdur, ancak hepsi serebral kan akışının bozulması ve ardından doku hasarı ile sonuçlanır. Bu derlemede normal serebral dolaşımın düzenlenmesinden sorumlu mekanizmalar ve bunların hastalık durumlarında nasıl bozulduğu ele alınmaktadır. Akut iskemik felçli hastaların tedavisinde merkezi bir kavram, potansiyel olarak kurtarılabilir dokudan oluşan iskemik kısmi gölgenin varlığıdır ve bunun insanlardaki varlığına ilişkin kanıtlar gözden geçirilmektedir.

2356950

Metil-CpG bağlayıcı protein 1 (MBD1), DNA metilasyonunun aracılık ettiği bir epigenetik mekanizma yoluyla gen ekspresyonunu düzenler. MBD1 eksikliğinin yetişkin nöral kök/progenitör hücre (aNSC) farklılaşmasını ve nörojenezi bozduğunu daha önce göstermiştik, ancak altta yatan mekanizma belirsizdi. Burada MBD1'in, aNSC'lerde çeşitli mikroRNA'ların ekspresyonunu düzenlediğini ve özellikle miR-184'ün doğrudan MBD1 tarafından bastırıldığını gösteriyoruz. Yüksek miR-184 seviyeleri proliferasyonu teşvik etti ancak aNSC'lerin farklılaşmasını inhibe etti; miR-184'ün inhibisyonu ise MBD1 eksikliği ile ilişkili fenotipleri kurtardı. Ayrıca miR-184'ün, beyin gelişiminin bilinen bir düzenleyicisi olan Numblike (Numbl) ifadesini, Numbl mRNA'nın 3'-UTR'sine bağlanarak ve çevirisini etkileyerek düzenlediğini bulduk. Ekzojen Numbl'ın ekspresyonu, miR-184 aşırı ekspresyonundan veya MBD1 eksikliğinden kaynaklanan aNSC kusurlarını kurtarabilir. Bu nedenle MBD1, miR-184 ve Numbl, aNSC'lerin çoğalması ve farklılaşması arasındaki dengeyi kontrol etmeye yardımcı olan düzenleyici bir ağ oluşturur.

2359152

Yüksek verimli DNA dizilimi, miyelodisplastik sendromlu (MDS) hastalarda tanı ve prognozun belirlenmesine önemli ölçüde katkıda bulunmuştur. MDS'deki genetik anormalliklerin biyolojik ve prognostik önemini belirledik. Toplamda, çeşitli MDS alt tiplerine sahip 944 hasta, hedeflenen derin sıralama ve dizi bazlı genomik hibridizasyon kullanılarak 104 gendeki bilinen/varsayılan mutasyonlar/silinmeler açısından tarandı. Toplamda 845/944 hastada (%89,5) en az bir mutasyon mevcuttu (medyan, hasta başına 3; aralık, 0-12). Kırk yedi gen, vakaların >%10'unda mutasyona uğrayan TET2, SF3B1, ASXL1, SRSF2, DNMT3A ve RUNX1 ile önemli ölçüde mutasyona uğradı. Birçok mutasyon daha yüksek risk grupları ve/veya patlama yükselmesiyle ilişkilendirildi. 875 hastada sağkalım araştırıldı. Tek değişkenli analizle, 25/48 gen (önemli ölçüde test edilen 47 gen artı PRPF8'den kaynaklanan) hayatta kalmayı etkiledi (P<0.05). Geleneksel faktörlerle birleştirilen 14 genin durumu, hastaları 3 yıllık 4 risk grubuna ('düşük', 'orta', 'yüksek', 'çok yüksek riskli') ayıran yeni bir prognostik modeli ('Model-1') ortaya çıkardı. hayatta kalma oranı %95.2, 69.3, 32.8 ve 5.3'tür (P<0.001). Daha sonra, 14 gene dayalı olarak 'yalnızca gen modeli' ('Model-2') oluşturuldu ve dört önemli risk grubu elde edildi (P<0.001). Her iki model de doğrulama kohortunda tekrarlanabilirdi (n=175 hasta; her biri P<0,001). Bu nedenle, birden fazla hedef genin büyük ölçekli genetik ve moleküler profilinin çıkarılması, MDS hastalarında alt sınıflandırma ve prognozun belirlenmesi açısından çok değerlidir.

2360905

AMAÇ Pediatrik yüksek dereceli gliomanın (HGG) altında yatan kopya numarası değişikliklerini ve gen ekspresyon imzalarını tanımlamak. HASTALAR VE YÖNTEMLER Yedi yaygın intrinsik pontin glioma dahil olmak üzere 78 de novo pediatrik HGG'de ve tek nükleotid polimorfizmi mikrodizi analizini kullanarak önceki bir kanser nedeniyle kraniyal ışınlama almış çocuklarda ortaya çıkan 10 HGG'de genomik dengesizliklerin yüksek çözünürlüklü bir analizini gerçekleştirdik. Gen ekspresyonu, 53 tümör için gen ekspresyon mikrodizileri ile analiz edildi. Sonuçlar yetişkin tümörlerden elde edilen kamuya açık verilerle karşılaştırıldı. SONUÇLAR Kopya sayısındaki değişikliklerdeki önemli farklılıklar çocukluk ve erişkin glioblastomu arasında ayrım yapmaktadır. PDGFRA, yaygın intrinsik pontin gliomalar da dahil olmak üzere çocukluk çağı HGG'sinde fokal amplifikasyonun baskın hedefiydi ve gen ekspresyon analizleri, pediatrik HGG'de düzensiz PDGFRalfa sinyallemesi için önemli bir rolü destekledi. Pediatrik tümörlerde hiçbir IDH1 sıcak nokta mutasyonu bulunmadı, bu da yetişkin sekonder glioblastoma ile moleküler farklılıkları vurgulamaktadır. Pediatrik ve yetişkin glioblastomalar, sık sık kromozom 1q kazanımı (sırasıyla %30'a karşı %9) ve daha düşük kromozom 7 kazanımı sıklığı (sırasıyla %13'e karşı %74) ve 10q kaybı (sırasıyla %35'e karşı %80) ile açıkça ayırt edildi. . PDGFRA amplifikasyonu ve 1q kazancı, ışınlamanın neden olduğu tümörlerde önemli ölçüde daha yüksek frekansta meydana geldi; bu, bunların çocukluk çağı gliomagenezinde olayları başlattığını öne sürüyor. Pediatrik HGG'lerin bir alt kümesi minimum kopya numarası değişikliği gösterdi. SONUÇ Entegre moleküler profilleme, pediatrik ve yetişkin HGG'nin altında yatan moleküler özelliklerde önemli farklılıklar gösterdi; bu da yetişkin tümörlerindeki bulguların genç hastalara basitçe tahmin edilemeyeceğini gösteriyor. PDGFRalfa, yaygın pontin gliomalar da dahil olmak üzere pediatrik HGG için yararlı bir hedef olabilir.

2374637

Her ne kadar genom çapında RNA ekspresyon analizi biyomedikal araştırmalarda rutin bir araç haline gelse de, bu tür bilgilerden biyolojik içgörü elde etmek büyük bir zorluk olmaya devam ediyor. Burada, gen ekspresyonu verilerini yorumlamak için Gen Seti Zenginleştirme Analizi (GSEA) adı verilen güçlü bir analitik yöntemi açıklıyoruz. Yöntem gücünü gen kümelerine, yani ortak biyolojik işlevi, kromozomal konumu veya düzenlemeyi paylaşan gen gruplarına odaklanarak alır. GSEA'nın lösemi ve akciğer kanseri de dahil olmak üzere kanserle ilgili çeşitli veri setlerine nasıl içgörü sağladığını gösteriyoruz. Özellikle, tek gen analizi, akciğer kanserinde hastanın hayatta kalmasına ilişkin iki bağımsız çalışma arasında çok az benzerlik bulurken, GSEA birçok ortak biyolojik yolu ortaya koyuyor. GSEA yöntemi, biyolojik olarak tanımlanmış 1.325 gen setinden oluşan bir başlangıç ​​veri tabanıyla birlikte, ücretsiz olarak temin edilebilen bir yazılım paketinde yapılandırılmıştır.

2380002

Artan sayıda transkriptin hem protein kodlama hem de düzenleyici bilgileri ilettiği rapor edilmiştir. Bu gözlem, gen anlayışımıza meydan okumanın yanı sıra, bu olgunun genom genelinde ne ölçüde meydana geldiği ve ökaryotik genomda bu tür ikili fonksiyon kodlamasının nasıl ve neden evrimleştiği sorusunu gündeme getiriyor. Bu soruyu yanıtlamak için, proteinlerin tamamen RNA'ya dayanan hücresel bir mekanizmadan evrimleştiğinin genel olarak kabul edildiği Dünya üzerindeki ilk yaşam formlarındaki genlerin evrimsel yolunu ele alıyoruz. Bu, mikroorganizmaların genomlarında protein kodlayan genlerin hakimiyetine yol açtı, ancak cis-etkili riboswitch'ler ve UTR'lerin kanıtladığı gibi RNA'nın diğer kapasitelerini ve işlevlerini asla kaybetmemesi muhtemeldir. Gelişimsel olarak karmaşık organizmalarda daha yüksek düzeylerde epigenetik kontrol ve doğru uzaysal-zamansal ifade sağlamak için daha karmaşık bir düzenleyici mimarinin daha sonraki evriminin karmaşık bir görev olduğu temelinde, şu varsayımda bulunuyoruz: (i) mRNA'lar ikincil seçilime tabi olmuştur ve olmaya devam etmektedir. protein kodlama fonksiyonlarına paralel olarak trans-etkili düzenleyici yetenek sağlamak; (ii) protein kodlayan lokusların bazıları ve belki de çoğu, muhtemelen gen çoğalmasının bir sonucu olarak, daha karmaşık trans-düzenleyici işlevler edinme yolunda protein kodlama işlevlerini kaybetmiştir; (iii) birçok transkriptin farklı ürünleri piyasaya sürmek için ikincil işleme tabi tutulduğu; ve (iv) daha önce düzenleyici RNA'lar olarak işlevsellik geliştiren lokuslar içinde yeni proteinlerin ortaya çıktığı. Hem evrimsel hem de gerçek zamanlı olarak farklı bilgilendirici RNA türleri arasında dinamik bir akış olduğu fikrini desteklemek için, karmaşık ökaryotların transkriptomik araştırmalarından ortaya çıkan son gözlemleri gözden geçiriyoruz ve bu gözlemlerin görünüşte ayrık lokuslar olduğu fikrini nasıl etkilediğini yeniden değerlendiriyoruz. birden fazla işlevi olan transkriptleri ifade edebilir. Sonuç olarak, birçok ökaryotik lokusun, hem düzenleyici hem de protein kodlayan RNA'lar olarak çok sayıda örtüşen ve potansiyel olarak bağımsız işlevi yerine getirme kapasitesini geliştirdiğini varsayıyoruz.

2388819

Düşük sayıdaki CD4+ CD25+ düzenleyici T hücreleri (Treg'ler), bunların anerjik fenotipleri ve çeşitli antijen spesifiklikleri, otoimmünite ve transplant reddini tedavi etmek için bu güçlü tolerojenik popülasyondan yararlanma konusunda büyük zorluklar ortaya koymaktadır. Bu çalışmada, otoimmün eğilimli obez olmayan diyabetik farelerden antijene spesifik Treg'leri genişletmek için sağlam bir yöntem açıklıyoruz. Saflaştırılmış CD4+ CD25+ Treg'ler, anti-CD3, anti-CD28 ve interlökin 2 kombinasyonu kullanılarak in vitro 2 haftadan kısa sürede 200 kata kadar genişletildi. Genişletilmiş Treg'ler, klasik bir hücre yüzeyi fenotipini eksprese eder ve hem in vitro hem de in vitro fonksiyon gösterir. efektör T hücresi fonksiyonlarını baskılamak için vivo. En önemlisi, az sayıda antijene spesifik Treg'in hastalık başlangıcından sonra diyabeti tersine çevirebilmesi, otoimmünite için hücresel immünoterapiye yeni bir yaklaşım önermektedir.

2389574

AMAÇ Onkojen Stathmin'in aşırı ekspresyonu, agresif endometrial karsinoma ve bu hastalıkta PI3Kinaz inhibitörleri potansiyeli ile ilişkilendirilmiştir. Stathmin ifadesinin prognostik değerini geniş, ileriye dönük, çok merkezli bir ortamda doğrulamak istedik. Lenf nodu örneklemesi mevcut cerrahi evrelemenin bir parçası olduğundan, endometrial küretaj örneklerinde Stathmin ekspresyonunun lenf nodu metastazını öngörüp öngörmediğini test etmeyi de amaçladık. DENEYSEL TASARIM Lenf nodu durumu ve hayatta kalma dahil olmak üzere klinikopatolojik değişkenler ile biyolojik tümör belirteci Stathmin'i araştırmak için 10 merkezden toplam 1.076 endometriyal kanser hastası toplandı. 477 histerektomi ve 818 küretaj örneğine stathmin immünohistokimyasal boyama yapıldı. BULGULAR Hastaların %71'ine (n=763) lenf nodu örneklemesi yapıldı, bunların %12'sinde metastatik nodlar mevcuttu (n=94). Stathmin'in aşırı ekspresyonu küretajın %37'sinde (818'in 302'si) ve incelenen histerektomi örneklerinin %18'inde (477'nin 84'ü) tespit edildi. Küretaj ve histerektomi örneklerinde stathmin aşırı ekspresyonu yüksek derecede korelasyonluydu ve endometrioid olmayan histoloji, yüksek derece ve anöploidi ile önemli ölçüde ilişkiliydi. Preoperatif küretaj örneklerinde Stathmin analizi, lenf nodu metastazı ile önemli ölçüde ilişkiliydi ve bağımsız bir belirleyiciydi. Yüksek Stathmin ekspresyonu, hem kürtaj hem de histerektomi numunelerinde hastalığa özgü kötü sağkalım (P ≤ 0,002) ile ilişkilendirildi. SONUÇLAR Stathmin immünohistokimyasal boyama, lenf nodu metastazı ve kötü sağ kalımı olan endometrial karsinomları tanımlar. PI3Kinaz inhibisyonuna yanıt için öngörücü bir belirteç olarak ve endometriyal karsinomlarda lenf nodu örneklemesi için hastaları sınıflandırmaya yönelik bir araç olarak değer henüz belirlenmemiştir.

2391552

GİRİŞ Kardiyopulmoner bypass (CPB) sonrası gelişen komplikasyonlarda inflamatuar yanıtın indüklenmesinin önemli bir rolü olduğu düşünülmektedir. Statin ilaçlarının güçlü antiinflamatuar etkilere sahip olduğu ve dolayısıyla KPB'de önemli bir hasar mekanizmasını etkileme potansiyeline sahip olduğu giderek daha fazla kabul edilmektedir, ancak bunun gerçekten böyle olduğuna dair güncel bir doğrulama yoktur. Amacımız, ameliyat öncesi profilaktik statin tedavisinin, plasebo veya standart bakımla karşılaştırıldığında, CPB ile kalp ameliyatı geçiren kişilerde inflamatuar yanıtı azaltıp azaltamayacağını sistematik olarak incelemekti. YÖNTEMLER Yetişkinlerde veya CPB'den önce profilaktik statin tedavisi alan çocuklarda KPB ile açık kalp cerrahisini konu alan tüm randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ'ler) için inflamasyon belirteçlerini de içeren rapor edilmiş sonuçlarla birlikte sistematik ve kapsamlı bir literatür araştırması yaptık. İki yazar bağımsız olarak uygun çalışmaları belirledi, verileri çıkardı ve standartlaştırılmış araçları kullanarak çalışma kalitesini değerlendirdi. Ağırlıklı ortalama fark (WMD), rastgele etkiler modeli kullanılarak toplanan verilerle birincil özet istatistikti. Verilerin bir araya getirilemediği durumlarda betimsel analiz kullanıldı. SONUÇLAR İncelemeye sekiz RKÇ dahil edildi; her bir inflamatuar sonuç için araştırma sayısı daha da sınırlıydı. Birleştirilmiş veriler, interlökinler 6 ve 8'de (IL-6, IL-8), zirve yüksek hassasiyetli C-reaktif proteinde (hsCRP) ve tümör nekroz faktörü-alfada (TNF) CPB sonrası artışı hafifletmek için statin kullanımının fayda sağladığını gösterdi. -alfa) CPB sonrası (WMD [%95 güven aralığı (CI)] -23,5 pg/ml [-36,6 ila -10,5]; -23,4 pg/ml [-35,8 ila -11,0]; -15,3 mg/L [CI -26,9 ila -3,7]; -2,10 pg/ml [sırasıyla -3,83 ila -0,37]). Çok sınırlı RCT kanıtı, profilaktik statin tedavisinin, KPB'yi takiben nötrofil CD11b ve çözünebilir P(sP)-selektin dahil olmak üzere adezyon moleküllerini de azaltabileceğini düşündürmektedir. SONUÇLAR Her ne kadar RKÇ kanıtları statin tedavisiyle CPB sonrası inflamasyonda azalma olduğunu gösterse de, önemli sınırlamalar nedeniyle kanıtlar kesin değildir. Araştırmaların birçoğu metodolojik olarak titiz değildi ve bu az sayıdaki çalışmada statin müdahalesi oldukça değişkendi. Bu sistematik derleme, KPB öncesi statin tedavisinin potansiyel antiinflamatuar etkisi açısından mevcut literatürde önemli bir boşluk olduğunu göstermektedir.

2402323

Genom çapında kopya numarası profilleri, dizi bazlı karşılaştırmalı genomik hibridizasyon (dizi CGH) kullanılarak 41 primer mesane tümöründe karakterize edildi. Büyük kromozomal bölgelerde önceden tanımlanmış değişikliklere ek olarak, birçok küçük genomik bölgede, bazıları yüksek düzeyde amplifikasyon veya homozigot delesyonlarla birlikte değişiklikler de tanımlandı. 192 genomik klon için yüksek seviye amplifikasyonlar tespit edildi; en sık olarak 6p22.3 (E2F3), 8p12 (FGFR1), 8q22.2 (CMYC), 11q13 (CCND1, EMS1, INT2) ve 19q13.1 (CCNE). 51 genomik klonda homozigot silmeler tespit edildi; dördü birden fazla vakada silme gösterdi: iki klon 9p21.3'e (CDKN2A/p16, dokuz vakada), biri 8p23.1'e (üç vaka) ve biri 11p13'e eşlendi (iki vaka). CCNE1 içeren klonların kopya sayısı kazanımı ile ERBB2 kazanımı arasında ve CCND1 kazanımı ile TP53'ün silinmesi arasında önemli korelasyonlar gözlendi. Ek olarak CCND1 kazanımı ile E2F3 kazanımı arasında önemli bir tamamlayıcı ilişki vardı. Kopya sayısı değişiklikleri ile tümör evresi veya derecesi arasında anlamlı bir ilişki olmamasına rağmen, genomik lokuslar arasındaki bağlantılı davranış, CGH dizisinin mesane tümörü biyolojisi için kritik yolakların anlaşılmasında giderek daha önemli olacağını göstermektedir.

2405259

Epigenetik değiştiriciler, soya özgü kromatin ve metilasyon durumunun oluşturulması ve sürdürülmesi yoluyla benzersiz hücresel kimliğin tanımlanmasında temel rollere sahiptir. 5-hidroksimetilsitozin (5hmC) gibi çeşitli DNA modifikasyonları, on bir translokasyon (Tet) metilsitozin dioksijenaz ailesi üyesi tarafından katalize edilir ve Tet proteinlerinin, DNA metilasyonundan bağımsız olarak kromatin mimarisini ve gen transkripsiyonunu düzenlemedeki rolleri yavaş yavaş ortaya çıkarılmıştır. Bununla birlikte, DNA metilasyonunu modüle etmedeki rollerinden bağımsız olarak Tet proteinleri tarafından bağışıklık ve inflamasyonun düzenlenmesi büyük ölçüde bilinmemektedir. Burada Tet2'nin, dendritik hücreler ve makrofajlar dahil olmak üzere doğuştan miyeloid hücrelerde inflamasyonun çözülmesi sırasında interlökin-6 (IL-6) transkripsiyonunun aktif baskısına seçici olarak aracılık ettiğini gösterdik. Tet2'nin kaybı, lipopolisakarit tehdidine yanıt sırasında geç aşamada IL-6 dahil olmak üzere çeşitli inflamatuar aracıların yukarı regüle edilmesiyle sonuçlandı. Tet2 eksikliği olan fareler, endotoksin şokuna ve dekstran-sülfat-sodyum kaynaklı kolite karşı daha duyarlıydı; vahşi tip farelere kıyasla daha şiddetli bir inflamatuar fenotip ve artan IL-6 üretimi sergiledi. IL-6'ya özgü bir transkripsiyon faktörü olan IκBζ, Tet2'nin Il6 promotörüne spesifik hedeflenmesine aracılık etti ve ayrıca inflamasyonun başlangıç ​​ve çözülme aşamalarında IκBζ'nin zıt düzenleyici rollerini gösterdi. Baskı mekanizması için, DNA metilasyonu ve hidroksimetilasyondan bağımsız olarak Tet2, Hdac2'yi işe aldı ve histon deasetilasyonu yoluyla Il6'nın transkripsiyonunu bastırdı. Histon deasetilasyonu yoluyla Tet2'nin gene spesifik transkripsiyon baskılama aktivitesine ve inflamasyonun çözülmesi için kromatin seviyesinde sürekli transkripsiyon aktivasyonunun önlenmesine yönelik mekanik kanıtlar sağlıyoruz.

2417551

TNFR/TNF süper ailesinin üyeleri, bağışıklık fonksiyonunun çeşitli yönlerini kontrol edebilir. Geçtiğimiz 10 yıldaki araştırmalar, bu ailedeki en önemli ve öne çıkan etkileşimlerden birinin OX40 (CD134) ile ortağı OX40L (CD252) arasındaki etkileşim olduğunu göstermiştir. Bu moleküller, geleneksel CD4 ve CD8 T hücrelerini güçlü bir şekilde düzenler ve daha yeni veriler, bunların NKT hücresi ve NK hücre fonksiyonunu modüle etme ve aynı zamanda profesyonel antijen sunan hücreler ve mast hücreleri gibi çeşitli hücre tipleri ile çapraz konuşmaya aracılık etme yeteneklerini vurgulamaktadır. düz kas hücreleri ve endotel hücreleri. Ek olarak OX40-OX40L etkileşimleri, düzenleyici T hücrelerinin farklılaşmasını ve aktivitesini değiştirir. OX40L'nin bloke edilmesi, birçok otoimmün ve inflamatuar hastalık hayvan modelinde güçlü terapötik etkiler oluşturmuştur ve ileriye dönük klinik geleceğe uygun olarak, OX40 sinyalini uyaran reaktifler, kanser tedavisinin yanı sıra aşılama için adjuvanlar olarak da umut vaat etmektedir.

2423940

Kolesterol homeostazisi normal hücresel fonksiyonu sürdürmek ve hiperkolesteroleminin zararlı etkilerinden kaçınmak için gereklidir. Burada Drosophila DHR96 nükleer reseptörünün kolesterolü bağladığını ve kolesterol tarafından düzenlenen ve kolesterol alımı, ticareti ve depolanmasında rol oynayan genlerin koordineli transkripsiyon tepkisi için gerekli olduğunu gösterdik. DHR96 mutantları, düşük kolesterol seviyelerinde büyüdüğünde ölür ve yüksek kolesterollü bir diyet uygulandığında aşırı kolesterol biriktirir. Kolesterol birikimi fenotipi, diyetle kolesterol alımı için gerekli olan memeli Niemann-Pick C1 benzeri 1 gen NPC1L1'in bir ortologu olan npc1b'nin yanlış düzenlenmesine atfedilebilir. Bu çalışmalar DHR96'yı kolesterol homeostazisinin merkezi düzenleyicisi olarak tanımlamaktadır.

2424794

Çocuklar aşırı kilolu, sağlıksız ve formda olmadıklarından, çocuklukta aktif bir yaşam tarzının nörobilişsel faydalarını anlamak, halk sağlığı ve eğitim açısından önemli sonuçlar doğurmaktadır. Hayvan araştırmaları, aerobik egzersizin hipokampusta artan hücre çoğalması ve hayatta kalmanın yanı sıra hipokampal bağımlı öğrenme ve hafızanın artmasıyla ilişkili olduğunu göstermiştir. Son kanıtlar, yaşlı yetişkinlerde yüksek aerobik kondisyon seviyelerinin artan hipokampal hacim ve üstün hafıza performansı ile ilişkili olduğunu öne sürerek bu ilişkiyi yaşlı insanlar için de genişletiyor. Bu çalışma, fitness, hipokampal hacim ve hafıza arasındaki bağlantıyı ergenlik öncesi çocuklardan oluşan bir örneklem için daha da genişletmeyi amaçladı. Bu amaçla, yüksek ve düşük uyum gösteren 9 ve 10 yaşındaki çocukların hipokampal hacimde farklılıklar gösterip göstermediğini ve farklılıkların bir öğe ve ilişkisel hafıza görevindeki performansla ilişkili olup olmadığını araştırmak için manyetik rezonans görüntüleme kullanıldı. İlişkisel hafıza, öğe hafızası değil, öncelikle hipokampus tarafından desteklenir. Tahminlerle tutarlı olarak, yüksek uyum gösteren çocuklar, düşük uyum gösteren çocuklara kıyasla daha büyük iki taraflı hipokampal hacim ve üstün ilişkisel hafıza görevi performansı gösterdi. Hipokampal hacim aynı zamanda ilişkisel performansla da olumlu yönde ilişkiliydi ancak öğe hafızası görevinde bu ilişki yoktu. Ayrıca, iki taraflı hipokampal hacmin kondisyon düzeyi (VO(2) max) ile ilişkisel hafıza arasındaki ilişkiye aracılık ettiği bulunmuştur. Aerobik kondisyon, çekirdek accumbens hacmi ve hafıza arasında herhangi bir ilişki bildirilmedi; bu da kondisyonun hipokampus üzerindeki varsayılan spesifik etkisini güçlendiriyor. Bulgular, aerobik kondisyonun ergenlik öncesi insan beyninin yapısı ve işleviyle ilişkili olabileceğini gösteren ilk bulgulardır.

2425364

AMAÇ 25-hidroksivitamin D (25-OHD) düzeylerinin gebelik sonuçları ve doğum değişkenleri üzerindeki etkisini değerlendirmek. TASARIM Sistematik inceleme ve meta-analiz. VERİ KAYNAKLARI Medline (1966 - Ağustos 2012), PubMed (2008 - Ağustos 2012), Embase (1980 - Ağustos 2012), CINAHL (1981 - Ağustos 2012), sistematik incelemelerin Cochrane veri tabanı ve kayıtlı klinik deneylerin Cochrane veri tabanı. ÇALIŞMA SEÇİMİ Hamilelik sırasındaki serum 25-OHD düzeyleri ile ilgilenilen sonuçlar (preeklampsi, gestasyonel diyabet, bakteriyel vajinoz, sezaryen, gebelik yaşına göre küçük bebekler, doğum ağırlığı, doğum uzunluğu ve baş çevresi) arasındaki ilişkiyi bildiren çalışmalar. . VERİ ÇIKARILMASI İki yazar bağımsız olarak orijinal araştırma makalelerinden, çalışma kalitesinin temel göstergelerini içeren verileri çıkardı. En düzeltilmiş oran oranlarını ve ağırlıklı ortalama farkları bir araya topladık. İlişkiler farklı hasta özelliklerini ve çalışma kalitesini temsil eden alt gruplarda test edildi. SONUÇLAR 3357 çalışma belirlendi ve uygunluk açısından incelendi. Nihai analize 31 uygun çalışma dahil edildi. Yetersiz serum 25-OHD seviyeleri, gestasyonel diyabet (toplanmış olasılık oranı 1,49, %95 güven aralığı 1,18 ila 1,89), preeklampsi (1,79, 1,25 ila 2,58) ve gebelik yaşına göre küçük bebekler (1,85, 1,52 ila 2,26) ile ilişkilendirildi. ). Serum 25-OHD düzeyleri düşük olan hamile kadınlarda bakteriyel vajinozis ve düşük doğum ağırlıklı bebek riski artmış ancak sezaryenle doğum söz konusu değildi. SONUÇ D vitamini eksikliği artmış gestasyonel diyabet, preeklampsi ve gestasyonel yaşa göre küçük bebek riski ile ilişkilidir. 25-OHD düzeyi düşük olan hamile kadınlarda bakteriyel vajinozis ve düşük doğum ağırlıklı bebek riski daha yüksekti ancak sezaryenle doğum söz konusu değildi.

2436602

Psikososyal stres, değişen bağışıklık fonksiyonu ve anksiyete ve depresyon gibi psikolojik bozuklukların gelişimi ile ilişkilidir. Burada, farelerde tekrarlanan sosyal yenilginin, korku ve tehdit değerlendirmesi ile ilişkili beyin bölgelerinde c-Fos boyamasını arttırdığını ve β-adrenerjik reseptöre bağımlı bir şekilde kaygı benzeri davranışı teşvik ettiğini gösterdik. Tekrarlanan sosyal yenilgi, beyne giden CD11b(+)/CD45(yüksek)/Ly6C(yüksek) makrofajların sayısını da önemli ölçüde artırdı. Ek olarak, sosyal yenilgiden sonra mikroglia (CD14, CD86 ve TLR4) ve makrofajların (CD14 ve CD86) yüzeyinde çeşitli inflamatuar belirteçler arttı. Tekrarlanan sosyal yenilgi aynı zamanda medial amigdala, prefrontal korteks ve hipokampusta deramifiye mikroglia varlığını da artırdı. Ayrıca, mikroglia mRNA analizi, tekrarlanan sosyal yenilginin interlökin (IL)-1β düzeylerini artırdığını ve glukokortikoid yanıt veren genlerin [glukokortikoid kaynaklı lösin fermuarı (GILZ) ve FK506 bağlayıcı protein-51 (FKBP51)] düzeylerini azalttığını gösterdi. Mikroglia ve makrofajlardaki strese bağlı değişiklikler, bir β-adrenerjik reseptör antagonisti olan propranolol tarafından önlendi. Sosyal olarak mağlup edilmiş farelerden izole edilen ve ex vivo olarak kültürlenen mikroglia, kontrol farelerinden alınan mikroglia ile karşılaştırıldığında, lipopolisakkarit ile uyarıldıktan sonra belirgin şekilde daha yüksek seviyelerde IL-6, tümör nekroz faktörü-a ve monosit kemoattraktan protein-1 üretti. Son olarak, tekrarlanan sosyal yenilgi, IL-1 reseptör tip-1 eksikliği olan farelerde c-Fos aktivasyonunu arttırdı, ancak fonksiyonel IL-1 reseptör tip-1 yokluğunda anksiyete benzeri davranışı veya mikroglia aktivasyonunu teşvik etmedi. Bu bulgular, tekrarlanan sosyal yenilginin neden olduğu kaygı benzeri davranışın ve mikroglia'nın artan reaktivitesinin, β-adrenerjik ve IL-1 reseptörlerinin aktivasyonuna bağlı olduğunu göstermektedir.

2437807

İnsan embriyonik kök (ES) hücrelerinin dikkate değer gelişim potansiyeli ve replikasyon kapasitesi, transplantasyon tedavileri için neredeyse sınırsız sayıda spesifik hücre tipi temini vaat etmektedir. Burada insan ES hücrelerinden nöral öncü hücrelerin in vitro farklılaşmasını, zenginleştirilmesini ve transplantasyonunu açıklıyoruz. Farklılaşan ES hücreleri, embriyoid cisimciklerde toplanmanın ardından, fibroblast büyüme faktörü 2'nin (FGF-2) varlığında çok sayıda nöral tüp benzeri yapı oluşturdu. Bu oluşumlardaki nöral öncüler, seçici enzimatik sindirim yoluyla izole edildi ve diferansiyel yapışma temelinde daha da saflaştırıldı. FGF-2'nin çekilmesinin ardından nöronlara, astrositlere ve oligodendrositlere farklılaştılar. Yenidoğan fare beynine nakledildikten sonra, insan ES hücresinden türetilen nöral öncüller, hem nöronlara hem de astrositlere farklılaştıkları çeşitli beyin bölgelerine dahil edildi. Transplant alıcılarında teratom oluşumuna rastlanmadı. Bu sonuçlar, insan ES hücrelerinin olası sinir sistemi onarımı için nakledilebilir nöral öncüllerin kaynağı olduğunu göstermektedir.

2443495

Candida albicans, fonksiyonel olarak konakçı prostaglandinlere benzeyen lipit metabolitleri üretir. Kütle spektrometresi kullanan bu çalışmalar, C. albicans'ın araşidonik asitten gerçek prostaglandin E(2) (PGE(2)) ürettiğini göstermektedir. Maksimum PGE(2) üretimi, sabit fazlı kültür süpernatanlarında ve sabit fazlı hücrelerden üretilen hücresiz lizatlarda 37 derece C'de elde edildi. İlginç bir şekilde, PGE(2) üretimi hem spesifik olmayan siklooksijenaz hem de lipoksijenaz inhibitörleri tarafından inhibe edilir, ancak siklooksijenaz 2 izoenzimi için spesifik inhibitörler tarafından inhibe edilmez. C. albicans genomu bir siklooksijenaz homologuna sahip değildir; ancak C. albicans'tan prostaglandin üretiminde rol oynayabilecek çeşitli genler araştırıldı. Bir C. albicans yağ asidi desatüraz homologunun (Ole2) ve bir multibakır oksidaz homologunun (Fet3), prostaglandin üretiminde rol oynadığı, ole2/ole2 ve fet3/fet3 mutant suşlarının ana suşlarla karşılaştırıldığında daha düşük PGE(2) seviyeleri sergilediği bulunmuştur. . Bu çalışma, C. albicans'ta PGE(2) sentezinin yeni yollardan ilerlediğini göstermektedir.

2452989

KLF1, eritroid hücre farklılaşmasını bipotent progenitörlerden yönlendirmek için çeşitli genleri düzenler. KLF1'in çalıştığı yerel cis-düzenleyici bağlamları ve transkripsiyon faktörü ağlarını belirlemek için farede KLF1 ChIP-seq gerçekleştirdik. Endojen KLF1 tarafından işgal edilen E14.5 fetal karaciğer eritroid hücrelerinin genomunda en az 945 bölge bulduk. Geri kazanılan bu bölgelerin çoğu, Hbb-b1 gibi eritroid gen destekleyicilerinde bulunur, ancak çoğunluğu bilinen herhangi bir gene uzaktır. Verilerimiz, KLF1'in, alfa ve beta-globin protein zincirlerinin üretimi, hem biyosentezi, çoğalma ve anti-apoptotik yolların koordinasyonu ve kırmızı hücre zarı ve hücre iskeletinin inşası dahil olmak üzere terminal eritroid farklılaşmasının birçok yönünü doğrudan düzenlediğini göstermektedir. transkripsiyonel aktivatör. Ek olarak, eritroid bölmesinde homeostazı korumak için KLF1'in diğer transkripsiyon faktörleriyle, özellikle de eritroid transkripsiyon faktörü GATA1 ile işbirliği yapmasına yönelik yeni mekanizmalar öneriyoruz.

2454002

Yüksek verimli deneysel teknolojiler genellikle biyolojik veya patolojik bir süreçle ilişkili veya bu süreçte değişen düzinelerce ila yüzlerce geni tanımlar. Bu genlerden, dahil olabilecek biyolojik yolları ve dahil olabilecek hastalıkları tanımlamak istenir. Burada, bilinen açıklamalara sahip genlerle haritalamaya dayalı olarak, varsayılan yolaklara ve hastalık ilişkilerine sahip bir girdi kümesine açıklama ekleyen bir web sunucusu olan KOBAS 2.0'ı rapor ediyoruz. Hem kimlik haritalamasına hem de türler arası dizi benzerliği haritalamasına olanak tanır. Daha sonra istatistiksel olarak anlamlı derecede zenginleştirilmiş yolları ve hastalıkları belirlemek için istatistiksel testler gerçekleştirir. KOBAS 2.0, 5 yol veritabanından (KEGG PATHWAY, PID, BioCyc, Reactome ve Panther) ve 5 insan hastalığı veritabanından (OMIM, KEGG DISEASE, FunDO, GAD ve NHGRI GWAS Kataloğu) 1327 türe ilişkin bilgiyi içerir. KOBAS 2.0'a http://kobas.cbi.pku.edu.cn adresinden erişilebilir.

2460304

Orak hücre hastalığına neden olan ve sıtma paraziti Plasmodium falciparum'un neden olduğu enfeksiyona direnç gösteren bir varyant hemoglobin aleli (HbS) taşıyan eritrositler. Uzun süredir çok faktörlü olduğu bilinen bu direncin moleküler temeli tam olarak anlaşılmamıştır. Burada, heterozigot HbAS veya homozigot HbSS eritrositlerinin düzensiz mikroRNA (miRNA) bileşiminin P. falciparum'a karşı dirence katkıda bulunduğunu gösteriyoruz. P. falciparum'un intraeritrositik yaşam döngüsü sırasında, eritrosit miRNA'larının bir alt kümesi parazitin içine yer değiştirir. İki miRNA, miR-451 ve let-7i, HbAS ve HbSS eritrositlerinde oldukça zengindi ve bu miRNA'lar, miR-223 ile birlikte parazit büyümesini negatif olarak düzenledi. Şaşırtıcı bir şekilde miR-451 ve let-7i'nin temel parazit haberci RNA'lara entegre olduğunu ve bozulmuş ribozomal yükleme yoluyla translasyonel inhibisyonla sonuçlandığını bulduk. Dolayısıyla orak hücreli eritrositler, kısmen atipik bir miRNA aktivitesi yoluyla sıtmaya karşı hücre içi direnç sergiler; bu, karmaşık ökaryotik patojenlere karşı benzersiz bir konakçı savunma stratejisini temsil edebilir.

2462673

Kendiliğinden tepkimeye giren T hücrelerinin aktivasyonu ve bunların hedef dokulara taşınması, otoimmün organ tahribatına yol açar. Ortak inhibitör reseptör sitotoksik T lenfosit antijen-4'ten (CTLA-4) yoksun olan fareler, lenfoid olmayan dokulara lenfositik infiltrasyonla karakterize ölümcül otoimmünite geliştirir. Burada, CD28 ortak uyarıcı yolunun, kendiliğinden tepkimeye giren Ctla4(-/-) T hücrelerinin dokulara geçişini düzenlediğini gösterdik. CD28 ile aktifleştirilen Tec ailesi kinaz ITK'nın eş zamanlı ablasyonu, spontan T hücresi aktivasyonunu engellemez, bunun yerine kendiliğinden reaktif Ctla4(-/-) T hücrelerinin ikincil lenfoid organlarda birikmesine neden olur. Lenfoid organlarda aşırı spontan T hücre aktivasyonuna ve çoğalmasına rağmen Itk(-/-); Ctla4(-/-) fareleri diğer açılardan sağlıklıdır, antiviral bağışıklık tepkileri geliştirir ve uzun bir yaşam süresi sergiler. ITK'nın, yıkıcı bağışıklık tepkilerini oluşturmak üzere dokulara girmek üzere otoreaktif T hücrelerine özel olarak lisans vermesini öneriyoruz. Özellikle ITK inhibitörleri, boş mutant fenotipi taklit eder ve aynı zamanda tip 1 diyabetin fare modellerinde diyabetojenik T hücrelerinin pankreatik adacık infiltrasyonunu önler, bu da bunların insan otoimmün bozukluklarının tedavisi için potansiyel faydasını vurgular.

2466614

Mutant cüce ve kalori kısıtlamalı fareler, sağlıklı yaşlanmadan ve alışılmadık derecede uzun yaşamdan yararlanıyor. Buna karşılık, DNA onarımı eksik progeroid sendromları için fare modelleri erken yaşlanır ve ölür. Memelilerin ömrünü düzenleyen mekanizmaları tanımlamak için, farelerin genom çapındaki karaciğer ekspresyon profilleri ile bu iki uç yaşam süresi arasındaki paralellikleri ölçtük. Beklentinin aksine, progeroid ve uzun ömürlü fareler arasında genom çapında anlamlı ekspresyon ilişkileri bulduk. Önemli ölçüde aşırı temsil edilen biyolojik süreçlerin sonraki analizi, hem gecikmiş hem de erken yaşlanmada artan stres tepkileriyle birlikte endokrin ve enerji yollarının baskılandığını ortaya çıkardı. Bu süreçlerin doğal yaşlanmayla ilişkisini test etmek için karaciğer, akciğer, böbrek ve dalağın transkriptomlarını tüm fare yetişkin ömrü boyunca karşılaştırdık ve ardından bu bulguları bağımsız bir yaşlanma kohortunda doğruladık. Genlerin çoğunluğu, dört organın hepsinde benzer ifade değişiklikleri gösterdi; bu, yaşlanmayla birlikte sistemik bir transkripsiyonel tepkiye işaret ediyor. Bu sistemik yanıt, progeroid ve uzun ömürlü farelerde tetiklenen aynı biyolojik süreçleri içeriyordu. Bununla birlikte, genom çapında bir ölçekte, doğal olarak yaşlanmış farelerin transkriptomları, progeroid ile güçlü bir ilişki gösterdi ancak uzun ömürlü fareler için bu durum geçerli değildi. Bu nedenle, endokrin ve metabolik değişiklikler, genotoksik stres veya açlığa karşı "hayatta kalma" tepkilerinin göstergesiyken, doğal yaşlanma ile gen ekspresyonundaki genom çapındaki ilişkiler, biyolojik yaşın göstergesidir ve bu da, amaçlanan tedavilerin yaşlanmayı geciktirici ve anti-aging etkilerini tanımlayabilir. sağlık süresinin uzatılmasında.

2474731

Kornea bağışıklık ayrıcalıklı bir dokudur. Arginazın, arginini tüketerek T hücresi fonksiyonunu modüle ettiği bulunduğundan, arginazın korneadaki ekspresyonunu ve bunun bağışıklık ayrıcalığındaki olası rolünü bir fare nakli modeli kullanarak araştırdık. Fare korneasının hem endotelinin hem de epitelinin, bir in vitro kültür sisteminde T hücresi proliferasyonunu aşağı doğru düzenleyebilen fonksiyonel arginaz I eksprese ettiğini bulduk. Spesifik arginaz inhibitörü N-hidroksi-nor-L-Arg'ın alıcı farelere uygulanması, allojenik C57BL/6 (B6) kornea greftlerinin hızla reddedilmesiyle sonuçlandı. Buna karşılık, arginaz aktivitesinin in vivo blokajının, çok az arginaz ifade eden veya varsa bile ifade eden birincil deri greftlerinin reddedilme sürecini değiştirmede hiçbir etkisi olmadı. Ayrıca arginazın inhibisyonu sistemik T hücresi proliferasyonunu değiştirmedi. Bu veriler, arginazın korneada işlevsel olduğunu ve gözün bağışıklık ayrıcalığına katkıda bulunduğunu ve arginazın modülasyonunun greftin hayatta kalmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.

2475059

AMAÇ Dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB) için en sık reçete edilen ilaç olan Metilfenidat (MPH), kısa bir yarı ömre sahiptir ve birden fazla günlük doz gerektirir. Çoklu doza duyulan ihtiyaç, okul ve okul sonrası saatlerde ilacın uygulanmasında ve dolayısıyla uyumda sorunlara yol açmaktadır. Önceki uzun etkili uyarıcılar ve preparatlar, günde iki kez MPH dozuna eşdeğer etkiler göstermiştir. Bu çalışma, 12 saat dayanacak şekilde tasarlanmış ve bu nedenle günde 3 kez doza eşdeğer olacak şekilde tasarlanmış uzun süreli salınımlı bir MPH preparatının doğal ortamda ve laboratuvar ortamında etkinliğini ve etki süresini test etmektedir. YÖNTEMLER Yaşları 6 ila 12 arasında olan 68 DEHB'li çocuk, denek içi, çift-kör bir plasebo, günde 3 kez (tid) hemen salınan (IR) MPH ve günde bir kez uygulanan Concerta'nın karşılaştırılmasına katıldı. MPH formülasyonu. İlacın üç doz seviyesi kullanıldı: günde bir kez 5 mg IR MPH üç kez/18 mg Concerta (qd); 10 mg IR MPH günde 3 kez/36 mg Concerta qd; ve 15 mg IR MPH tid/54 mg Concerta qd. Kayıt sırasında tüm çocuklara halihazırda MPH tedavisi uygulanmaktaydı ve her çocuğun doz düzeyi, o çocuğun çalışma öncesindeki MPH dozuna dayanıyordu. Concerta dozları, her çocuğun aldığı günlük MPH dozlarıyla karşılaştırılabilir olacak şekilde seçildi. Gerekli sürekli kapsamı sağlamak amacıyla ilk araştırmalarla belirlenen artan MPH dağıtım oranına ulaşmak için, Concerta dozları günlük olarak IR MPH'nin karşılaştırılabilir üç doz rejiminden %20 daha yüksekti. Çocuklara 7 gün boyunca her ilaç tedavisi uygulandı. Araştırma, hem doğal ortamda hem de laboratuvar ortamında arka plandaki klinik davranışsal müdahale bağlamında gerçekleştirildi. Ebeveynlere davranışsal ebeveyn eğitimi verildi ve öğretmenlere okul-ev günlük karnesi (DRC) oluşturmaları öğretildi. DRC, çocuğun en belirgin bozukluk alanlarını temsil eden bireysel hedef davranışların bir listesidir. Öğretmenler her çocuğun engellilik hedefleri için günlük hedefler belirledi ve ebeveynler, hedefe ulaşma karşılığında evde ödüller sağladı. Öğretmenler hafta içi her gün DRC'yi tamamladı ve bireyselleştirilmiş ilaç tedavisine yanıtın bağımlı bir ölçüsü olarak kullanıldı. Öğretmenler ve ebeveynler ayrıca haftalık standartlaştırılmış davranış ve tedavi etkinliği derecelendirmelerini de tamamladılar. İlaç etkilerinin zaman sürecini değerlendirmek için çocuklar cumartesi günleri laboratuvar ortamında 12 saat geçirdiler ve ilaç etkileri yaz tedavi programımızdan uyarlanan prosedürler ve yöntemler kullanılarak ölçüldü. Sınıf davranışı ve akademik üretkenlik/doğruluk ölçümleri, çocukların bağımsız matematik ve okuma çalışma sayfalarını tamamladığı laboratuvar sınıf ortamında alınmıştır. Sosyal davranış ölçümleri yapılandırılmış, küçük grup masa oyunu ortamlarında ve yapılandırılmamış teneffüs ortamlarında alınmıştır. Ölçümler arasında davranış sıklığı sayımları, tamamlanan akademik problemler ve doğruluk, bağımsız gözlemler, öğretmen ve danışman derecelendirmeleri ve bireyselleştirilmiş davranışsal hedef hedefler yer alıyordu. Olumsuz olaylar, uyku kalitesi ve iştah raporları toplandı. SONUÇLAR Tüm ortamlardaki hemen hemen tüm ölçümlerde, her iki ilaç durumu da plasebodan önemli ölçüde farklıydı ve 2 ilaç da birbirinden farklı değildi. Çocukların normal okul ortamlarında, her iki ilaç da öğretmen değerlendirmeleri ve bireyselleştirilmiş hedef davranışlar (DRC) ile ölçülen davranışları iyileştirmiştir; bu etkiler ebeveynlerin değerlendirmeleriyle ölçüldüğünde akşama kadar görüldü. Laboratuar ortamında, Concerta'nın etkileri MPH'ye eşdeğerdi ve dozlamadan sonra en az 12 saat boyunca devam etti. Concerta, 2 ebeveyn derecelendirme skorunda tid MPH'den önemli ölçüde üstündü ve sorulduğunda daha fazla ebeveyn, tid IR MPH veya plaseboya göre Concerta'yı tercih etti. Çocukların uyku ve iştahı üzerindeki yan etkiler 2 preparat için de benzerdi. Laboratuar ortamında, her iki ilaç da aritmetik koltuk ödevlerinde üretkenliği ve doğruluğu, rahatsız edici ve görev içi davranışları ve sınıf kurallarına uymayı artırdı. Her iki ilaç da çocukların küçük grup masa oyunlarında ve yapılandırılmamış teneffüs ortamlarında kurallara uyma ve olumsuz davranışlarını geliştirdi. Bireysel hedef davranışlar da laboratuvar ortamında farklı alanlardaki ilaçlarla önemli iyileşme gösterdi. Çocukların farklı ortamlardaki davranışları laboratuvar günü boyunca kötüleşti ve ilacın birincil etkisi, gün ilerledikçe bu bozulmayı önlemekti. Sonuçlar, uyarıcı ilaç tedavisine ilişkin klinik çalışmalarda arka plandaki davranışsal tedavinin kullanımını desteklemekte ve hem laboratuvar hem de doğal okul ortamlarında ilaç yanıtının nesnel bir ölçüsü olarak bireyselleştirilmiş günlük hedef hedeflerin (yani DRC) bir ölçüsünün faydasını göstermektedir. SONUÇ Bu araştırma, Concerta'nın uzun etkili MPH formülasyonunun, çocuklarına gün boyunca ve akşam erken saatlerde ilaç tedavisi sağlamak isteyen ebeveynler için etkinliğini açıkça desteklemektedir. (ÖZET KESİLMİŞ)

2479538

ARKA PLAN Shine-Dalgarno (SD) sinyali uzun süredir prokaryotlarda baskın çeviri başlatma sinyali olarak görülüyor. Son zamanlarda, mRNA'larında 5'-çevrilmemiş bölgeler (5'-UTR) bulunmayan lidersiz genlerin arkelerde bol miktarda olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, bakterilerdeki başlatma mekanizmalarına ilişkin mevcut büyük ölçekli in silico analizleri, lidersiz yol dışında esas olarak SD liderliğindeki başlatma yoluna dayanmaktadır. Bakterilerdeki lidersiz genlerle ilgili çalışmalar hala açık kalıyor ve bu da prokaryotlara yönelik çeviri başlatma mekanizmalarının anlaşılmasının belirsiz olmasına neden oluyor. SONUÇLAR Burada, 953 bakteri ve 72 arke genomundaki tüm genlerin çeviri başlangıç ​​bölgelerindeki sinyalleri inceliyoruz, ardından bakterilerdeki lidersiz genleri göz önünde bulundurarak bir evrim senaryosu oluşturmaya çalışıyoruz. Bir genom için genlerin yukarı akış bölgelerindeki çoklu sinyali tanımlamak üzere tasarlanmış bir algoritma ile tüm genleri, yukarı akış dizilerindeki en olası sinyal kategorisine göre SD-led, TA-led ve atipik genler olarak sınıflandırırız. Özellikle bakterilerde çeviri başlatma bölgesinin (TIS) yaklaşık 10 bp yukarısında TA benzeri sinyallerin oluşması büyük olasılıkla lidersiz genler anlamına gelir. SONUÇLAR Analizimiz, lidersiz genlerin, baskın olmasa da, çeşitli bakterilerde tamamen yaygın olduğunu ortaya koymaktadır. Özellikle Actinobacteria ve Deinococcus-Thermus genlerinin yüzde yirmiden fazlası lidersizdir. Yakın ilişkili bakteri genomlarında analiz edilen sonuçlarımız, ortak bir atadan türeyen genler arasında meydana gelen çeviri başlatma mekanizmalarındaki değişimin filogenetik ilişkiye doğrusal olarak bağlı olduğunu göstermektedir. Lidersiz genlerin makroevrimi üzerine yapılan analizler ayrıca bakterilerdeki lidersiz genlerin oranının evrimde azalma eğiliminde olduğunu göstermektedir.

2481032

Sirt1, hücresel enerji sensörü olarak işlev gören NAD(+)'ya bağımlı bir sınıf III deasetilazdır. Periferik dokulardaki iyi tanımlanmış etkilerine ek olarak, ortaya çıkan kanıtlar nöronal Sirt1 aktivitesinin enerji dengesinin ve glikoz metabolizmasının merkezi düzenlenmesinde rol oynadığını göstermektedir. Bu fikri değerlendirmek için Sirt1 nörona özgü nakavt (SINKO) fareler ürettik. Hem standart yemde hem de HFD'de SINKO fareleri, Sirt1(f/f) farelerine göre insüline daha duyarlıydı. Böylece SINKO fareleri, hiperinsülinemik öglisemik kelepçe çalışmaları sırasında daha düşük açlık insülin seviyelerine, gelişmiş glikoz toleransına ve insülin toleransına ve gelişmiş sistemik insülin duyarlılığına sahipti. SINKO farelerinin hipotalamik insülin duyarlılığı, sistemik insülin enjeksiyonunu takiben PI3K'nın hipotalamik aktivasyonu, Akt ve FoxO1'in fosforilasyonu ile değerlendirildiği üzere kontrollere göre arttı. İntraserebroventriküler insülin enjeksiyonu, kontrollere kıyasla SINKO farelerinde glikoz toleransını ve insülin duyarlılığını iyileştirmede daha büyük bir sistemik etkiye yol açtı. İn vivo sonuçlara uygun olarak, insülin kaynaklı AKT ve FoxO1 fosforilasyonu, kültürlenmiş bir hipotalamik hücre hattında Sirt1'in inhibisyonu ile güçlendirildi. Mekanik olarak bu etkinin, Sirt1'in IRS-1 fonksiyonunu doğrudan deasetilasyona ve baskılamaya yönelik azaltılmış etkisine dayandığı izlendi. SINKO farelerinde artan merkezi insülin sinyallemesine, karaciğer, kas ve yağ dokusunda artan insülin reseptörü sinyal iletimi eşlik etti. Özetle, nöronal Sirt1'in hipotalamik insülin sinyalini negatif olarak düzenleyerek sistemik insülin direncine yol açtığı sonucuna vardık. Nöronal Sirt1 aktivitesini azaltan müdahaleler, sistemik insülin etkisini iyileştirme ve obezojenik diyetle kilo alımını sınırlama potansiyeline sahiptir.

2485101

Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının (GWAS) son zamanlardaki başarısını, rapor edilen duyarlılık değişkenlerinin karmaşık özelliklere ve hastalıklara nasıl aracılık ettiğini belirleme mücadelesi takip ediyor. İfade kantitatif özellik lokusları (eQTL'ler), eQTL'ler ve GWAS sinyalleri arasındaki örtüşmeler yoluyla hastalık ilişkilerine dahil edilmiştir. Bununla birlikte, eQTL'lerin bolluğu ve genomdaki güçlü korelasyon yapısı (LD), bu örtüşmelerin bazılarının tesadüfi olduğunu ve aynı işlevsel değişkenler tarafından yönlendirilmediğini olası kılmaktadır. Bu çalışmada, yerel LD yapısını hesaba katan ve cis eQTL'lerden kaynaklanan ilişkilendirme sinyallerinin alt kümesini ortaya çıkarmak için eQTL'ler ile GWAS sonuçlarını birleştiren Düzenleyici Özellik Uyumluluğu (RTC) adını verdiğimiz ampirik bir metodoloji öneriyoruz. Çeşitli LD modellerinin genomik bölgelerini hem tek hem de iki nedensel değişkenle simüle ediyoruz ve puanımızın, istatistiksel (r(2)) veya tarihsel (D') olsun, SNP korelasyon ölçümlerinden daha iyi performans gösterdiğini gösteriyoruz. Şu anda yayınlanmış GWAS lokusları arasında önemli miktarda düzenleyici sinyalin gözlemlenmesinin ardından, ilgili karmaşık özelliklerin her biri için ilgili genlere öncelik vermek amacıyla yöntemimizi uyguluyoruz. Test edilen hücre hattının (LCL'ler) doğasıyla tutarlı olarak, bağışıklıkla ilgili koşullar için güçlü bir zenginleşmeyle birlikte, hastalığa neden olan çeşitli potansiyel düzenleyici etkiler tespit ettik. Ayrıca, hastalığın varyantının aşağı yöndeki etkileri için tüm genomun sorgulanmasının, bilinmeyen birincil biyolojik etkisi hakkında bilgilendirici olabileceği trans yönteminin bir uzantısını sunuyoruz. Hücresel fenotip ilişkilerini organizmanın karmaşık özellikleriyle bütünleştirmenin, bu özellikler üzerindeki genetik etkilerin biyolojik yorumunu kolaylaştıracağı sonucuna vardık.

2488880

BAĞLAM Birçok hastalık için yönetim stratejileri ve sonuçlarının cinsiyete göre farklılık gösterdiği tespit edilmiş olsa da bunun enfeksiyon üzerindeki etkisi yeterince araştırılmamıştır. AMAÇ Hastanede yatan enfeksiyon nedeniyle tedavi gören hastalarda cinsiyetin rolünü araştırmak. TASARIM Aralık 1996'dan Ocak 1999'a kadar 26 aylık bir dönemde gerçekleştirilen gözlemsel kohort çalışması. YER Üniversiteye bağlı hastane. KATILIMCILAR Hastanenin cerrahi ünitelerinde ardışık 1470 enfeksiyon atağı geçiren toplam 892 hasta (erkeklerde 782, kadınlarda 688). ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Genel olarak enfeksiyon epizodları ve akciğer, periton, kan dolaşımı, kateter, idrar, cerrahi bölge ve cilt/yumuşak doku dahil olmak üzere spesifik enfeksiyon bölgeleri için hastaneye yatış sırasında cinsiyete göre ölüm oranı. SONUÇLAR Tüm enfeksiyonlar arasında cinsiyete dayalı ölüm oranlarında anlamlı bir fark yoktu (erkekler %11,1'e karşı kadınlar, %14,2; P = 0,07). Lojistik regresyon analizinden sonra, mortaliteyle bağımsız olarak ilişkili faktörler arasında daha yüksek APACHE (Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi) II skoru, ileri yaş, malignite, kan transfüzyonu ve başvurudan 7 gün sonra enfeksiyon tanısı yer aldı, ancak cinsiyet (kadın olasılık oranı) dahil değildi. ölüm için [OR], 1,32; %95 güven aralığı [CI], 0,90-1,94; P = 0,16). Akciğer (erkekler, kadınlara karşı %18, %34; P = 0,002) ve yumuşak doku (erkekler, kadınlara karşı %2, %10; P < veya = 0,05) enfeksiyonu nedeniyle mortalite kadınlarda daha yüksekti; diğer bulaşıcı bölgeler için ölüm oranı cinsiyete göre farklılık göstermedi. Lojistik regresyonla pnömoniye bağlı ölümle ilişkili faktörler arasında yüksek APACHE II skoru, malignite, diyabet, başvurudan 7 gün sonra enfeksiyon tanısı, ileri yaş, transplantasyon ve kadın cinsiyet yer alıyordu (ölüm için OR, 2,25; %95 GA, 1.17-4.32; P = 0.02). SONUÇ Cinsiyet tüm enfeksiyonlar arasında mortalitenin belirleyicisi olmasa da, diğer komorbiditeler kontrol edildikten sonra bile kadınların hastane kaynaklı pnömoniden ölüm riski yüksek görünmektedir.

2492146

Metastatik kolorektal kanser (mCRC), hedefe yönelik tedaviler kullanılarak giderek daha fazla tedavi edilmektedir. Bu ajanların pazarlama sonrası güvenliği, özellikle yaşlılarda yeterince araştırılmamıştır. Bu çalışma, gerçek hayatta mCRC için kullanılan hedefe yönelik tedavilerin advers ilaç reaksiyonlarını (ADR'ler) yaşa göre karşılaştırmayı amaçladı. Dünya Sağlık Örgütü bireysel vaka güvenlik raporlarını (ICSR'ler) içeren VigiBase'in çıkarılması gerçekleştirildi. KRK'de kullanılan aflibercept, bevacizumab, cetuximab, panitumumab veya regorafenib ile ilgili tüm ADR raporları dikkate alındı. Tüm ilaçlar için, ≥75 ve <75 yaş arası hastalar arasında ciddi ADR'lerin sıklığını karşılaştırmak amacıyla ki-kare testleri kullanıldı. Seçilen ADR'ler ve her ilaç için, diğer antikanser ilaçları ile karşılaştırıldığında ilaç-ADR ilişkisi, her iki yaş grubunda da orantısal raporlama oranı (PRR) aracılığıyla tahmin edildi. Dahil edilen 21.565 ICSR'nin %74'ü ciddi ve %11'i ölümcüldür. Medyan yaş 64 (Çeyrekler Arası Aralık = 56-71) idi ve hastaların %15'i ≥75 yaşındaydı; %57'si erkekti. Ciddi ICSR'ler 47.292 ADR'den sorumluydu. Tüm ilaçlar için yaşlılarda nötropeni daha fazla bildirilmezken, panitumumab için yaşlılarda ishal daha fazla rapor edildi. Yaşlı hastalarda kardiyak bozukluklar, özellikle de bevacizumab, setuksimab ve regorafenib için kalp yetmezliğinin yanı sıra solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar daha fazla rapor edilmiştir. Yalnızca yaşlılarda bevacizumab ile anlamlı düzeyde ilişkili olan ensefalopatiler dışında, PRR'lerin çoğu iki grup arasında farklı değildi. mCRC tedavisi için kullanılan hedefe yönelik tedavilerle ilgili ADR'ler yaş grupları arasında farklıydı; ancak yaşlı hastalarda sistematik olarak daha fazla rapor edilmedi veya daha kötü değil. Bu nedenle seçilmiş yaşlı hastalar bu hedefe yönelik tedavilerle tedavi edilebilir.

2494748

Şu ana kadar mide karsinomunun premalign lezyonlarının metilasyon analizine ilişkin sınırlı sayıda rapor bulunmaktadır. Bu, mide karsinomunun yüksek sıklıkta CpG adası hipermetilasyonuna sahip tümörlerden biri olmasına rağmen böyledir. Çok aşamalı mide karsinogenezi sırasında hipermetilasyonun sıklığını ve zamanlamasını belirlemek için neoplastik olmayan mide mukozası (n = 118), adenomlar (n = 61) ve karsinomlar (n = 64) p16, insan Mut L homologu 1 () açısından analiz edildi. hMLH1), ölümle ilişkili protein (DAP)-kinaz, trombobospondin-1 (THBS1) ve metilasyona özgü PCR kullanılarak metaloproteinaz 3 (TIMP-3) doku inhibitörü metilasyon durumu. Test edilen beş gende üç farklı metilasyon davranışı sınıfı bulundu. DAP-kinaz, dört aşamanın tamamında da benzer bir frekansta metillenirken, hMLH1 ve p16, kanser örneklerinde (sırasıyla %20,3 ve %42,2), bağırsak metaplazisine (sırasıyla %6,3 ve %2,1) veya adenomlara göre daha sık metillendi (1). sırasıyla %9,8 ve %11,5). Ancak hMLH1 ve p16 kronik gastritte metillenmemiştir. THBS-1 ve TIMP-3 tüm aşamalarda metillenmiştir ancak kronik gastritten (sırasıyla %10,1 ve %14,5) bağırsak metaplazisine (sırasıyla %34,7 ve %36,7; P < 0,05) kadar hipermetilasyon sıklığında belirgin bir artış göstermiştir. adenomlardan (sırasıyla %28,3 ve %26,7) karsinomlara (sırasıyla %48,4 ve %57,4: P < 0,05). hMLH1, THBS1 ve TIMP-3 hipermetilasyon frekansları hem bağırsak metaplazisinde hem de adenomlarda benzerdi, ancak p16 hipermetilasyon frekansı adenomlarda (%11,5) bağırsak metaplazisine (%2,1; P = 0,073) göre daha yüksek olma eğilimindeydi. Metillenmiş genlerin ortalama sayısı, kronik gastrit, bağırsak metaplazisi, adenomlar ve karsinomlarda numune başına beş gen başına sırasıyla 0,6, 1,1, 1,1 ve 2,0 idi. Bu, metaplastik olmayan mukozadan bağırsak metaplazisine (P = 0.001) ve ayrıca premalign lezyonlardan karsinomlara (P = 0.002) kadar metillenmiş genlerde belirgin bir artış olduğunu gösterir. Bu sonuçlar, CpG adası hipermetilasyonunun, çok aşamalı mide karsinogenezinde erken dönemde meydana geldiğini ve çok aşamalı karsinogenez boyunca birikme eğiliminde olduğunu göstermektedir.

2496002

Transtiretin ailesel amiloid polinöropati (TTR-FAP), yanlış katlanmış, normalde çözünür transtiretin (TTR) moleküllerinden türetilen anormal fibrillerin hücre dışı birikmesiyle karakterize ölümcül bir klinik hastalıktır. Hastalığa en sık otozomal dominant şekilde kalıtılan TTR genindeki bir nokta mutasyonu neden olur. Fizyolojik TTR tetramerinin dengesizleşmesine yol açan bu tür mutasyonların 100'den fazlası tanımlanmıştır. Sonuç olarak, birçok monomer kendiliğinden konformasyonel değişiklikler ve kendi kendine toplanma eğilimi ile ortaya çıkar. TTR-FAP'ın ana klinik özelliği ilerleyici sensörimotor ve otonomik nöropatidir. Başlangıçta, bu polinöropati ağırlıklı olarak küçük miyelinsiz sinir liflerini içerir ve bunun sonucunda ağrı ve sıcaklık duyusunu orantısız şekilde etkileyen ayrışmış duyu kaybı meydana gelir. Otonomik nöropati tipik olarak hastalığın erken döneminde duyu bozukluklarına eşlik eder. Semptomlar arasında ortostatik hipotansiyon, ishal ile değişen kabızlık, erektil disfonksiyon, anhidroz ve idrar retansiyonu veya idrar kaçırma yer alır. Daha sonra motor liflerin tutulumu hızla ilerleyen zayıflığa ve yürüme bozukluklarına neden olur. Periferik sinir sisteminin yanı sıra kalp ve bağırsak da sıklıkla etkilenir. Semptomların başlangıcı iki yönlü olup, bir zirve 33 yaşında (erken başlangıç) ve başka bir belirgin zirve yaşamın altıncı on yılında (geç başlangıç) görülür. TTR-FAP'ın seyri eşit derecede ilerleyici ve ölümcüldür. Ölüm, Portekizli hastalarda semptomların başlamasından ortalama 10,8 yıl sonra, geç başlangıçlı Japon hastalarda ise 7,3 yılda meydana geliyor. Yaygın nedenler arasında kaşeksi, kalp yetmezliği, aritmi ve ikincil enfeksiyonlar yer alır. Karaciğer nakli, klinik durumu bu müdahaleyi tolere edecek kadar iyi olan hastalar için standart tedavidir çünkü mutant TTR'nin ana kaynağını ortadan kaldırarak nöropatinin ilerlemesini durdurur. Son zamanlarda ağızdan uygulanan tafamidis meglumin, FAP tedavisi için Avrupalı ​​yetkililer tarafından onaylandı. Maddenin TTR tetramerini stabilize ettiği, böylece TTR-FAP'li hastaların sonuçlarını iyileştirdiği gösterilmiştir. TTR amiloidozunu önlemek için gen terapisi, immünizasyon, TTR agregatlarının çözünmesi ve serbest radikal temizleyiciler dahil olmak üzere çeşitli başka stratejiler in vitro olarak incelenmiştir, ancak bunların hiçbiri şu ana kadar klinik kullanıma hazır değildir.

2506153

Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin hücreleri, korunmuş model tanıma reseptörleri aracılığıyla patojenlerle etkileşime girerken, edinsel bağışıklık sisteminin hücreleri, somatik DNA yeniden düzenlemesi tarafından üretilen çeşitli, antijene özgü reseptörler aracılığıyla patojenleri tanır. Değişmez doğal öldürücü T (iNKT) hücreleri, doğuştan gelen ve kazanılmış bağışıklık sistemleri arasında köprü oluşturan lenfositlerin bir alt kümesidir. Her ne kadar iNKT hücreleri, somatik DNA yeniden düzenlemesi ile üretilen T hücresi reseptörlerini eksprese etse de, bu reseptörler yarı değişmezdir ve sınırlı bir lipit ve glikolipid antijen seti ile etkileşime girer, dolayısıyla doğuştan gelen bağışıklık sisteminin model tanıma reseptörlerine benzer. İşlevsel olarak iNKT hücreleri, aktivasyondan sonra efektör fonksiyonlarını hızla ortaya çıkardıkları ve immünolojik hafızayı geliştirmede başarısız oldukları için, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin hücrelerine en çok benzemektedir. iNKT hücreleri, çeşitli uyaranlara yanıt olarak etkinleştirilebilir ve çeşitli bağışıklık yanıtlarının düzenlenmesine katılabilir. Aktive edilmiş iNKT hücreleri, adaptif bir bağışıklık tepkisini hızlı bir şekilde başlatma ve modüle etme kapasitesine sahip çeşitli sitokinler üretir. iNKT hücrelerinde farklı efektör fonksiyonlarını farklı şekilde ortaya çıkarabilen çeşitli glikolipid antijenleri tanımlanmıştır. Bu reaktifler, iNKT hücrelerinin insan hastalıklarında terapötik amaçlarla kullanılabileceği hipotezini test etmek için kullanılmıştır. Burada iNKT hücrelerinin doğuştan gelen özelliklerini ve işlevlerini gözden geçireceğiz ve bunların bağışıklık sisteminin diğer hücre türleriyle etkileşimlerini tartışacağız.

2522977

Hipertansiyon tedavisinde temel amaç kardiyovasküler hastalık yükünün azaltılmasıdır. Farklı birinci basamak antihipertansif ilaç sınıfları arasında anjiyotensin reseptör blokerleri, hem iyi etkinlikleri hem de tolere edilebilirlikleri ile karakterize edilir. Ayrıca, renin-anjiyotensin kaskadının kesintiye uğraması, hedef organın korunması ve kardiyovasküler önlemede çeşitli faydalarla ilişkilidir. Farklı anjiyotensin reseptör blokerleri arasında olmesartan, çeşitli organ koruma denemelerinde incelendi ve mikroenflamasyon, hem plak hacminde hem de vasküler hipertrofide gerileme ve ayrıca mikroalbüminürinin önlenmesi gibi çeşitli hastalık belirteçlerinde iyileşmeler gösterdi. Olmesartan ayrıca hidroklorotiyazid veya amlodipin kombinasyonunun yanı sıra her iki ilacın da tek haplı üçlü kombinasyonuyla geniş çapta incelendi ve tolere edilebilirlik üzerinde önemli bir etki olmaksızın antihipertansif etkinlikte iyileşmeler gösterdi. Bu özelliklere sahip bir ilaca ve diğer birinci basamak ilaç sınıflarıyla farklı tipte kombinasyonların varlığına dayanan bu tedavi stratejisi, hipertansif hastaların çoğunda kan basıncı kontrolünü sağlamanın etkili bir yolunu temsil edebilir ve bu aynı zamanda daha iyi bir tedavi yöntemiyle de ilişkilendirilebilir. kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi.

2526777

Falciparum sıtması öldürüyor ve özellikle kırsal kesimdeki yoksulları öldürüyor. Artesunat gibi Artemisinin türevleri, küresel olarak artan antimalaryal ilaç direnci karşısında Plasmodium falciparum sıtma tedavisi ve kontrolünün hayati bir bileşenidir. 1998'den bu yana, karmaşık sahte "artesunat" tabletlerinin (artesunat içermeyen) kötüleşen salgını, Güneydoğu Asya anakarasını rahatsız etti (bkz. Şekil S1). Bazı ülkelerde mevcut artesunatların çoğu sahtedir [1-5]. Artemisinin türevlerinin antimalaryal etkileri oldukça hızlıdır ve çok iyi tolere edilirler. Dolayısıyla bu ilaçların bulunduğu yerlerde aranır. Ancak nispeten pahalı oldukları için, sahtecilerin avlandığı en yoksul ve en savunmasız insanlar arasında daha ucuz versiyonlara yönelik bir talep oluşuyor ve bu da ölümcül sonuçlar doğuruyor.

2533768

Diyabetik nefropatinin klinik belirtileri diyabetik mikroanjiyopatinin bir ifadesidir. Bu derleme, daha önce öne sürülen Steno hipotezini yeniden ele almakta ve endotel hücre disfonksiyonu gelişiminin, diyabetik komplikasyonların ortak bir patofizyolojik yolunu temsil ettiği yönündeki hipotezimizi geliştirmektedir. Spesifik olarak, glikozun nitrik oksidi temizleme yeteneği, endotel disfonksiyonunun başlangıç ​​aşaması olarak öne sürülmektedir. Gelişmiş glikatlı son ürünlerin kademeli olarak birikmesi ve plazminojen aktivatör inhibitörü-1'in indüksiyonu, endotelyal nitrik oksit sentaz ekspresyonunun azalması ve nitrik oksit üretiminin azalmasıyla sonuçlanır, endotelyal fonksiyon bozukluğunun idame fazı için patofizyolojik olarak kritik olduğu ileri sürülmektedir. Diyabetik komplikasyonlarda endotel disfonksiyonunun rolüne yönelik önerilen kavramsal değişim, bunların önlenmesi için yeni stratejiler sağlayabilir.

2541699

Epigenetik bilgiler sıklıkla her yeni neslin başlangıcına yakın bir zamanda silinir. Ancak bazı durumlarda epigenetik bilgi ebeveynden nesile aktarılabilir (çok nesilli epigenetik kalıtım). Bu tür epigenetik kalıtımın özellikle dikkate değer bir örneği, Caenorhabditis elegans'taki çift sarmallı RNA aracılı gen susturmadır. Bu RNA aracılı girişim (RNAi), beş nesilden fazla kalıtsal olabilir. Bu süreci anlamak için burada, RNAi susturma sinyallerini gelecek nesillere aktarmada kusurlu olan nematodlara yönelik bir genetik tarama gerçekleştiriyoruz. Bu tarama, kalıtsal RNAi kusurlu 1 (hrde-1) genini tanımladı. hrde-1, çift sarmallı RNA'ya maruz kalan hayvanların soyunun germ hücrelerinde küçük girişimci RNA'larla birleşen bir Argonaute proteinini kodlar. Bu germ hücrelerinin çekirdeklerinde, HRDE-1, RNAi hedefli genomik lokuslarda Lys 9'da (H3K9me3) histon H3'ün trimetilasyonunu yönlendirmek ve RNAi kalıtımını teşvik etmek için nükleer RNAi kusurlu yoluna bağlanır. Normal büyüme koşulları altında HRDE-1, germ hücrelerinde nükleer gen susturulmasını yönlendiren endojen olarak eksprese edilen kısa müdahaleci RNA'larla birleşir. Hrde-1- veya nükleer RNAi eksikliği olan hayvanlarda, germline susturma nesiller boyunca kaybolur. Aynı zamanda, bu hayvanlar, gamet oluşumunda ve fonksiyonunda, sonuçta kısırlığa yol açan, giderek kötüleşen kusurlar sergiliyor. Bu sonuçlar, Argonaute proteini HRDE-1'in, çok kuşaklı RNAi kalıtımını yönlendiren ve germ hücre soyunun ölümsüzlüğünü destekleyen germ hücresi çekirdeğindeki gen susturma olaylarını yönlendirdiğini ortaya koymaktadır. C. elegans'ın, önemli biyolojik süreçleri düzenlemek amacıyla geçmiş nesiller tarafından biriktirilen epigenetik bilgiyi gelecek nesillere aktarmak için RNAi kalıtım mekanizmasını kullanmasını öneriyoruz.

2543135

Otofaji, açlık sırasında hücrenin hayatta kalması ve bulaşıcı patojenlerin kontrolü gibi önemli hücresel fonksiyonların düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar. Son zamanlarda otofajinin hücrelerin ölmesine neden olabileceği gösterilmiştir; ancak otofajik hücre ölümü programının mekanizması belirsizdir. Artık otofaji yoluyla hücre ölümüne yol açan kaspaz inhibisyonunun, reaktif oksijen türlerinin (ROS) birikimini, membran lipit oksidasyonunu ve plazma membran bütünlüğünün kaybını içerdiğini gösteriyoruz. Otofajinin kimyasal bileşiklerle engellenmesi veya ATG7, ATG8 ve reseptör etkileşimli protein (RIP) gibi temel otofaji proteinlerinin ekspresyonunun azaltılması, ROS birikimini ve hücre ölümünü bloke eder. Anormal ROS birikiminin nedeni, ana enzimatik ROS temizleyici katalazın seçici otofajik bozulmasıdır. Kaspaz inhibisyonu, doğrudan otofaji inhibitörleri tarafından bloke edilebilen katalaz bozulmasını ve ROS birikimini indükler. Bu bulgular, otofajinin hücre ölümündeki rolüne ilişkin moleküler bir mekanizmayı açığa çıkarır ve ROS ile apoptotik olmayan programlanmış hücre ölümü arasındaki karmaşık ilişkiye dair fikir sağlar.

2547636

İnsan cildi, doğası gereği sirkadiyen olan zararlı çevresel faktörlerle başa çıkmaktadır, ancak sirkadiyen ritimlerin insan epidermal kök hücrelerinin işlevini nasıl modüle ettiği çoğunlukla bilinmemektedir. Burada, insan epidermal kök hücrelerinde ve bunların farklılaşmış benzerlerinde, çekirdek saat genlerinin ardışık ve aşamalı bir şekilde zirveye ulaştığını ve 24 saatlik günlük süre boyunca farklı zamansal aralıklar oluşturduğunu gösteriyoruz. Bu ardışık saat dalgalarının her biri, epidermal kök hücrelerin TGFβ ve kalsiyum gibi çoğalmasını veya farklılaşmasını düzenleyen ipuçlarına yanıt verme yatkınlığını geçici olarak ayıran transkript alt kümelerinin ekspresyonundaki bir zirve ile ilişkilidir. Buna göre sirkadiyen aritmi, kültürde ve in vivo kök hücre fonksiyonunu derinden etkiler. Bu karmaşık mekanizmanın, epidermal kök hücrelere gün boyunca çevreyle ilgili geçici işlevsel ipuçları sağlayarak homeostazisi sağladığını ve bu bozulmanın yaşlanmaya ve karsinojeneze katkıda bulunabileceğini varsayıyoruz.

2559303

Hücresel kardiyomiyoplasti ciddi kalp yetmezliğinin tedavisi için cazip bir seçenektir. Ancak hangisinin en umut verici hücre kaynağı olduğu hala belirsiz ve tartışmalıdır. Bu nedenle, enfarktüslü fare kalbine transplantasyondan sonra kemik iliği (BM) hücrelerinin ve embriyonik kök hücreden (ES hücresi) türetilen kardiyomiyositlerin kaderini ve fonksiyonel etkisini araştırdık ve inceledik. Bu, özellikle ES hücreleri için zorlu olduğunu kanıtladı; çünkü bunların kardiyomiyositlere zenginleşmesi, uzun vadeli engraftrasyonları ve tümör oluşumu hala tam olarak anlaşılamadı. Puromisin direncini ifade eden transgenik ES hücreleri ve kalbe özgü bir promoterin kontrolü altında geliştirilmiş yeşil floresan protein kasetleri ürettik. Puromisin seçimi, yüksek derecede saflaştırılmış (>%99) bir kardiyomiyosit popülasyonuyla sonuçlandı ve saflaştırma sırasında çoğalmanın indüklenmesi nedeniyle kardiyomiyositlerin verimi 6 ila 10 kat arttı. Seçilmiş ES hücresinden türetilmiş kardiyomiyositlerin ve fibroblastların genetik olarak aynı farelerin yaralı kalbine birlikte nakledilmesi durumunda uzun vadeli engraftrasyon (4-5 ay) gözlendi ve herhangi bir teratom oluşumu bulunamadı (n = 60). ES hücresinden türetilen kardiyomiyositlerin nakli kalp fonksiyonunu iyileştirse de BM hücrelerinin hiçbir olumlu etkisi olmadı. Ayrıca BM hücrelerinin kardiyak, endotelyal veya düz kas neogenezine hiçbir katkısı tespit edilmedi. Dolayısıyla sonuçlarımız, ES bazlı hücre tedavisinin, bozulmuş miyokard fonksiyonunun tedavisi için umut verici bir yaklaşım olduğunu ve BM'den türetilen hücrelerden daha iyi sonuçlar sağladığını göstermektedir.

2565138

AMAÇ Pankreas duktal adenokarsinomu (PDA), ilaç dağıtımını kritik derecede bozan stromal desmoplazi ve vasküler fonksiyon bozukluğu ile karakterizedir. Bu çalışma, PDA'da yeni bir terapötik hedef olarak bol miktarda hücre dışı matris bileşeni olan megadalton glikosaminoglikan hiyalüronanın (HA) rolünü incelemektedir. YÖNTEMLER Yazarlar, genetiği değiştirilmiş bir fare PDA modeli kullanarak, HA'yı klinik olarak formüle edilmiş bir PEGlenmiş insan rekombinant PH20 hiyalüronidazı (PEGPH20) ile enzimatik olarak tükettiler ve tümör perfüzyonunu, vasküler geçirgenliği ve ilaç dağıtımını incelediler. PEGPH20'nin gemsitabin ile kombinasyon halinde klinik öncesi faydası kısa vadeli ve hayatta kalma çalışmaları ile değerlendirildi. SONUÇLAR PEGPH20, HA'yı hızlı ve sürdürülebilir bir şekilde tüketerek PDA kan damarlarının yeniden genişlemesini sağladı ve iki kemoterapötik ajanın, doksorubisin ve gemsitabinin intratümöral dağıtımını arttırdı. Üstelik PEGPH20, PDA tümör endotelinde fenestrasyonları ve endotelyal bağlantı boşluklarını tetikledi ve makromoleküler geçirgenlikte tümöre özgü bir artışı teşvik etti. Son olarak, PEGPH20 ve gemsitabin ile kombinasyon tedavisi, PDA tümör büyümesinin inhibisyonuna ve gemsitabin monoterapisine göre daha uzun sağkalıma yol açmıştır; bu, acil klinik faydayı düşündürmektedir. SONUÇ Yazarlar HA'nın PDA'da tümör içi damar sistemini engellediğini göstermekte ve enzimatik tükenmesinin pankreas kanserli hastalarda ilaç dağıtımını ve yanıtı iyileştirmenin bir yolu olarak araştırılmasını önermektedir.

2566674

Yüksek ökaryot mRNA'ların 5' başlık yapıları riboz 2'-O-metilasyonuna sahiptir. Benzer şekilde, ökaryotların sitoplazmasında çoğalan birçok virüs, mRNA'larını bağımsız olarak değiştirmek için 2'-O-metiltransferazları geliştirmiştir. Ancak mRNA'nın 2′-O-metilasyonunun tanımlanmış biyolojik rolü hala belirsizliğini koruyor. Burada viral mRNA'nın 2'-O-metilasyonunun, tip I interferonun indüksiyonunun bozulmasında kritik bir rol oynadığını gösteriyoruz. 2'-O-metiltransferaz aktivitesi olmayan insan ve fare koronavirüs mutantlarının, tip I interferonun daha yüksek ekspresyonunu indüklediğini ve tip I interferona karşı oldukça duyarlı olduğunu gösterdik. Özellikle tip I interferonun 2′-O-metiltransferaz eksikliği olan virüsler tarafından uyarılması, sitoplazmik RNA sensörü Mda5'e bağlıydı. Viral RNA'nın Mda5 aracılı algılanması ile mRNA'nın 2'-O-metilasyonu arasındaki bu bağlantı, 2'-O-metilasyon gibi RNA modifikasyonlarının, kendi ve kendi olmayan mRNA'nın ayrımı için moleküler bir imza sağladığını göstermektedir.

2575938

Çocukların aktivitesi, aerobik kondisyon ve şişmanlık arasındaki ilişkiler belirsizdir. Kalp atış hızı (HR) ve hatırlama gibi dolaylı aktivite tahminleri herhangi bir ilişkiyi maskeleyebilir. Bu çalışmanın amacı Tritrac-R3D, adımsayar ve kalp atış hızını kullanarak bu ilişkileri değerlendirmekti. Araştırmaya yaşları 8-10 arasında değişen 34 çocuk katılmıştır. Tritrac ve adımsayar 6 güne kadar takıldı. HR 1 gün boyunca ölçüldü. Tritrac veya adımsayar ile ölçülen aktivite tüm grupta kondisyonla pozitif korelasyon gösterdi (Tritrac, r = 0.66; adımsayar, r = 0.59; P < 0.01) ve erkek ve kızlarda ayrı ayrı (P < 0.05) ve bütün olarak şişmanlıkla negatif korelasyon gösterdi grubu (r = -0,42, P <0,05). Bunun tersine, HR, kondisyonla anlamlı bir korelasyon göstermedi ve HR'nin >139 atım/dakika olması, kızlarda şişmanlıkla pozitif korelasyon gösterdi (r = 0,64, P < 0,05). Bu, İK'nın faaliyet ölçüsü olarak yanıltıcı olduğunu göstermektedir. Bu çalışma, aktivite ile fitness arasında pozitif bir ilişkiyi desteklemekte ve şişmanlık ile aktivite arasında negatif bir ilişki olduğunu öne sürmektedir.

2576811

Epitel bütünlüğü hayati önem taşır ve serbest bırakılması erken evre kansere neden olur. Tek epitel hücreleri arasında bir yapışık bağlantının (AJ) de novo oluşumu, koordineli, uzaysal aktin dinamiği gerektirir, ancak hücre-hücre yapışmasının başlatılması için yeni oluşan aktin polimerizasyonunu yönlendiren mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır. Burada, 3 boyutlu ortamlarda insan meme epitel hücrelerinde yavru hücre-hücre yapışma oluşumu sırasında gerçek zamanlı aktin düzeneğini araştırdık. Formin benzeri 2'nin (FMNL2) yeni oluşan hücre-hücre temaslarında aktin toplanması ve devrinin yanı sıra insan epitelyal lümen oluşumu için özel olarak gerekli olduğunu tespit ettik. FMNL2, Rac1 aktivitesini ve FMNL2 C terminalini içeren AJ kompleksinin bileşenleriyle ilişkilidir. Canlı hücrelerde Rac1'in optogenetik kontrolü, FMNL2'yi hızla epitel hücre-hücre temas bölgelerine yönlendirdi. Ayrıca, Rac1'in neden olduğu aktin topluluğu ve ardından gelen AJ oluşumu, kritik olarak FMNL2'ye bağlıdır. Bu veriler FMNL2'nin Rac1'in aşağısındaki insan epitelyal AJ oluşumu için bir sürücü olduğunu ortaya koyuyor.

2582169

Hücre büyümesini proliferasyonla koordine etmenin önemi uzun zamandır bilinmektedir. Ancak bu ilişkinin moleküler temeli tam olarak anlaşılamamıştır. Burada ribozomal protein L23'ün HDM2 ile etkileşime girdiğini gösteriyoruz. Etkileşim, HDM2'nin merkezi asidik alanını ve L23'ün bir N-terminal alanını içerir. HDM2 ile etkileşime giren başka bir ribozomal protein olan L23 ve L11, üçlü bir kompleks oluşturmak için HDM2 ile aynı anda ancak belirgin bir şekilde etkileşime girebilir. Aşırı eksprese edildiğinde L23'ün, HDM2'nin indüklediği p53 çoklu-ornatmasını ve bozulmasını inhibe ettiğini ve p53'e bağlı hücre döngüsü durmasına neden olduğunu gösterdik. Öte yandan, L23'ün yıkılması nükleolar strese neden olur ve B23'ün nükleolustan nükleoplazmaya translokasyonunu tetikleyerek p53'ün stabilizasyonuna ve aktivasyonuna yol açar. Verilerimiz hücrelerin normal büyüme sırasında L23'ün sabit durum seviyesini koruyabileceğini göstermektedir; Değişen büyüme koşullarına yanıt olarak L23 seviyelerinin değişmesi, nükleolusun bütünlüğünü bozarak HDM2-p53 yolunu etkileyebilir.

2587396

Amaç: Ateroskleroz, dolaşımdaki kandaki inflamatuar hücrelerin infiltrasyonu ile karakterizedir. Kan hücresi aktivasyonu plak oluşumunda önemli bir rol oynayabilir. Yöntemler: ARIC (Topluluklarda Ateroskleroz Riski) Karotis MRI Çalışmasından 1.546 katılımcıda kan hücresel belirteçleri ile karotis duvarı bileşenlerinin kantitatif ölçümleri arasındaki ilişkiyi analiz ettik. Karotid görüntüleme, gadolinyum kontrastlı MRI ve akış sitometrisi ile hücresel fenotipleme kullanılarak gerçekleştirildi. Bulgular: Monosit Toll benzeri reseptör (TLR)-2 daha büyük plaklarla ilişkiliyken, CD14, miyeloperoksidaz ve TLR-4 daha küçük plaklarla ilişkilidir. Trombosit CD40L daha küçük plaklar ve daha ince kapaklarla ilişkiliyken, P-selektin daha küçük çekirdek boyutuyla ilişkilidir. Sonuçlar: Kan hücresi aktivasyonu, karotis duvarındaki aterosklerotik değişikliklerle önemli ölçüde ilişkilidir.

2593298

Reseptör endositozu, hücre sinyalleme olaylarının büyüklüğünü, süresini ve doğasını kontrol etmede temel bir adımdır. Birleşik endotel hücrelerinin büyümeleri temasla engellenir ve vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) proliferatif sinyallerine zayıf yanıt verir. Önceki bir çalışmada, vasküler endotelyal kaderinin (VEC) VEGF reseptörü (VEGFR) tip 2 ile ilişkisinin yoğunluğa bağlı büyüme inhibisyonuna katkıda bulunduğunu bulduk (Lampugnani, G.M., A. Zanetti, M. Corada, T. Takahashi, G). . Balconi, F. Breviario, F. Orsenigo, A. Cattelino, R. Kemler, T.O. Daniel ve E. Dejana 2003. J. Cell Biol. Bu çalışmada VEC'nin VEGFR-2 sinyalini azalttığı mekanizmayı açıklıyoruz. VEGF'nin, VEGFR-2'nin klatrine bağımlı içselleştirilmesini indüklediğini bulduk. VEC olmadığında veya kavşaklarda devreye girmediğinde VEGFR-2 daha hızlı içselleştirilir ve endozomal bölmelerde daha uzun süre kalır. İçselleştirme onun sinyalini sonlandırmaz; bunun yerine içselleştirilmiş reseptör fosforile edilir, aktif fosfolipaz C-γ ile birlikte dağıtılır ve p44/42 mitojenle aktifleşen protein kinaz fosforilasyonunu ve hücre proliferasyonunu aktive eder. VEGFR-2 içselleştirmesinin inhibisyonu, hücre büyümesinin temasla engellenmesini yeniden sağlarken, kavşakla ilişkili yoğunlukla güçlendirilmiş fosfataz-1/CD148 fosfatazın susturulması, VEGFR-2 içselleştirmesini ve sinyalini geri yükler. Böylece VEC, VEGFR-2'yi membranda tutarak ve sinyal bölmelerine içselleşmesini önleyerek hücre proliferasyonunu sınırlar.

2601135

Dokuz Uluslararası AIDS Aşı Girişimi (IAVI) merkezinde HIV-1 ile enfekte bireylerde plazma nötralizasyon genişliği üzerine yakın zamanda yapılan bir çalışma, viral yükün, HLA-A*03 genotipinin ve alt tip C enfeksiyonunun nötralizasyon genişliğinin gelişimi ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu bildirdi. Burada, iletilen/kurucu (T/F) zarfın (Env), erken Env çeşitlendirmesinin ve otolog nötralizasyonun, son enfeksiyon sırasında tanımlanan 21 katılımcıda plazma nötralizasyon genişliğinin gelişimi üzerindeki etkisini analiz ederek bu çalışmanın bulgularını iyileştiriyoruz. bu bölgelerden ikisi: Kigali, Ruanda (n = 9) ve Lusaka, Zambiya (n = 12). Tam uzunluktaki T/F Env sekanslarının tek genom analizi, 21 bireyin tamamının, alt tip C (n = 12), A1 (n = 7) veya rekombinant olarak kategorize edilen oldukça homojen bir viral varyant popülasyonu ile enfekte olduğunu ortaya çıkardı. AC (n = 2). T/F Envs'deki değişken ilmek uzunlukları ve glikosilasyon modellerinin kapsamlı bir amino asit sekansı bazlı analizi, NXS'nin NXT tarafından kodlanan glikan motiflerine daha düşük bir oranının nötralizasyon genişliği ile korele olduğunu ortaya çıkardı. T/F Env ve otolog erken Env varyantları arasındaki amino asit sekansı değişikliklerini, eklemeleri/silmeleri ve glikan motifi değişikliklerini karşılaştıran daha ileri analiz, eş zamanlı viral kaçışın eşlik ettiği, gp120'nin V2, V4 ve V5 bölgelerine odaklanan kapsamlı çeşitliliğin ortaya çıktığını ortaya çıkardı. genişliğin gelişimini önemli ölçüde destekledi. Bu sonuçlar, alt tip A ve CT T/F Envs'nin daha az sayıda NXS tarafından kodlanmış glikan bölgesi yoluyla daha verimli glikosilasyonunun, gp120 çeşitlendirmesine maruz kalmanın ardından otologdan heterolog nötrleştirme aktivitesine geçiş yapabilen antikorları ortaya çıkarma olasılığının daha yüksek olduğunu göstermektedir. Bu, nötralizasyon kapsamını artıran bir Env-antikor ortak evrim döngüsünü başlatır ve zamanla ek viral ve konakçı faktörlerle daha da güçlendirilir. Bu bulgular, bölgeye özgü glikozilasyonun verimliliğindeki varyasyonun, nötrleştirici antikor ortaya çıkmasını ve hedeflemeyi nasıl etkilediğini anlamanın, otologdan heterolog nötrleştirme aktivitesine geçiş yapabilen antikorları indüklemeyi amaçlayan immünojenlerin tasarımını geliştirebileceğini göstermektedir.

2601324

Merkezi sinir sisteminin miyelin oluşturan glial hücreleri olan oligodendrositler, uzun süreli aksonal bütünlüğü korur. Ancak altta yatan destek mekanizmaları anlaşılamamıştır. Burada, oligodendrositlerin ve Schwann hücrelerinin stabil mitokondriyal sitokrom c oksidazı (COX, mitokondriyal kompleks IV olarak da bilinir) birleştirmede başarısız olduğu koşullu Cox10 (protohem IX farnesiltransferaz) mutant fareler üreterek akson-glia etkileşimlerinin metabolik bir bileşenini tanımlarız. Periferik sinir sisteminde Cox10 koşullu mutantları, dismiyelinizasyon, anormal Remak demetleri, kas atrofisi ve felç ile birlikte ciddi nöropati sergiler. Özellikle mitokondriyal solunumun bozulması glial hücre ölümüne neden olmadı. Yetişkin merkezi sinir sisteminde hiçbir demiyelinizasyon, aksonal dejenerasyon veya ikincil inflamasyon belirtisi bulamadık. COX inhibitörlerine duyarlı olan kültürlenmiş oligodendrositlerin aksine, miyelinasyon sonrası oligodendrositler, COX aktivitesinin yokluğunda iyi bir şekilde hayatta kalırlar. Daha da önemlisi, in vivo manyetik rezonans spektroskopisi ile mutantlardaki beyin laktat konsantrasyonları, kontrollerle karşılaştırıldığında arttı, ancak yalnızca uçucu anesteziklere maruz bırakılan farelerde tespit edilebildi. Bu, oligodendrositlerden türetilen aerobik glikoliz ürünlerinin beyaz madde yolları içerisinde hızla metabolize edildiğini gösterir. Miyelinli aksonlar enerjiden yoksun bırakıldığında laktatı kullanabildiğinden, bulgularımız akson-glia metabolik eşleşmesinin fizyolojik bir fonksiyona hizmet ettiği bir model önermektedir.

2603304

Dendritik hücreler (DC'ler), patojenlere karşı bağışıklığın uyarılması için gerekli antijen sunan hücrelerdir. Bununla birlikte, HIV-1 yayılımı DC'ler ve CD4(+) T hücreleri kümelerinde güçlü bir şekilde artmaktadır. Enfekte olmamış DC'ler HIV-1'i yakalar ve trans-enfeksiyon olarak adlandırılan bir süreç aracılığıyla çevredeki CD4(+) T hücrelerine viral transfere aracılık eder. İlk çalışmalar, C tipi lektin DC-SIGN'ı, viral zarf glikoproteinleri ile etkileşime giren DC'ler üzerindeki HIV-1 bağlama faktörü olarak tanımladı. Ancak DC olgunlaşması üzerine DC-SIGN aşağı regüle edilirken, HIV-1 yakalama ve trans-enfeksiyon, sialillaktoz içeren membran gangliosidlerini tanıyan glikoproteinden bağımsız bir yakalama yolu yoluyla güçlü bir şekilde güçlendirilir. Burada, olgun DC'lerde yüksek düzeyde eksprese edilen sialik asit bağlayıcı Ig benzeri lektin 1'in (Siglec-1, CD169), özellikle HIV-1'e ve sialillaktoz taşıyan veziküllere bağlandığını gösterdik. Ayrıca Siglec-1 olgun DC'lerin trans-enfeksiyonu için gereklidir. Bu bulgular, Siglec-1'i, HIV-1'in bulaşıcı DC/T hücresi sinapsları yoluyla yayılmasında anahtar bir faktör olarak tanımlıyor ve aktif dokularda HIV-1 yayılmasına aracılık eden yeni bir mekanizmanın altını çiziyor.

2604063

Bağırsak mikrobiyotası insan sağlığının önemli bir yönü haline gelmiştir. Mikrobiyal kolonizasyon, bağışıklık sisteminin olgunlaşmasıyla paralel olarak ilerler ve bağırsak fizyolojisi ve düzenlenmesinde rol oynar. Erken mikrobiyal temasa ilişkin artan kanıtlar, insan bağırsak mikrobiyotasının doğumdan önce ekildiğini göstermektedir. Anne mikrobiyotası ilk mikrobiyal aşıyı oluşturur ve doğumdan itibaren mikrobiyal çeşitlilik artar ve yaşamın ilk 3-5 yılının sonuna doğru yetişkin benzeri bir mikrobiyotaya doğru birleşir. Doğum şekli, diyet, genetik ve bağırsak müsin glikolizasyonu gibi perinatal faktörlerin tümü mikrobiyal kolonizasyonu etkilemeye katkıda bulunur. Bağırsak mikrobiyotasının bileşimi bir kez oluşturulduktan sonra yetişkin yaşamı boyunca nispeten sabit kalır, ancak bakteriyel enfeksiyonlar, antibiyotik tedavisi, yaşam tarzı, cerrahi ve diyetteki uzun vadeli değişikliklerin bir sonucu olarak değiştirilebilir. Bu karmaşık mikrobiyal sistemdeki değişimlerin hastalık riskini arttırdığı rapor edilmiştir. Bu nedenle, mikrobiyotanın yeterli şekilde oluşturulması ve yaşam boyunca sürdürülmesi, erken ve geç yaşamda hastalık riskini azaltacaktır. Bu derlemede erken kolonizasyona ilişkin son çalışmalar ve bu süreci etkileyen, sağlığı etkileyen faktörler tartışılmaktadır.

2605032

Emzirme döneminde aşırı beslenmeyle birlikte intrauterin protein kısıtlamasının erişkin başlangıçlı obeziteye ve metabolik bozukluklara neden olup olmayacağını araştırdık. Doğumdan sonra, kontrol (%17 protein) ve düşük protein (%6 protein) diyetleriyle beslenen annelerden gelen yavrular, dört (sırasıyla CO ve LO grupları) veya sekiz (sırasıyla CC ve LC grupları) yavru boyutuna ayarlandı. Yavruların tümü sütten kesimden 90 günlük olana kadar %12 protein içeren bir diyetle beslendi. CC ve LC gruplarıyla karşılaştırıldığında CO ve LO gruplarının bağıl ve mutlak gıda alımları, oksijen tüketimi ve karbondioksit üretimi daha yüksekti; daha düşük kahverengi yağ dokusu ağırlığı ve lipit içeriği ve daha fazla kilo alımı ve mutlak ve bağıl beyaz yağ dokusu ağırlığı ve mutlak lipit içeriği. CO ve CC sıçanları ile karşılaştırıldığında, LC ve LO sıçanları daha yüksek bağıl gıda alımı, kahverengi yağ dokusu ağırlığı ve lipid içeriği, azalmış oksijen tüketimi, karbon dioksit üretimi ve spontan aktivite, artan göreceli retroperitoneal yağ dokusu ağırlığı ve değişmemiş mutlak beyaz yağ dokusu sergilemiştir. ağırlık ve lipit içeriği. Açlık serum glukozu gruplar arasında benzerdi. Glikoz eğrisinin altındaki alan LO ve CO sıçanlarında LC ve CC sıçanlarına göre daha yüksekti. İnsülin direncinin bazal insülinemi ve homeostaz modeli değerlendirmesi (HOMA-IR), LO grubunda diğer gruplara göre daha düşüktü. LO sıçanları için insülin eğrisinin altındaki toplam alan CC sıçanlarına benzerdi ve her ikisi de CO ve LC sıçanlarından daha düşüktü. Kitt, LO, LC ve CO gruplarında CC grubuna göre daha yüksekti. Bu nedenle, intrauterin protein kısıtlaması ve ardından laktasyon sırasında aşırı beslenme obeziteye neden olmadı, ancak yetişkinlikte pankreas fonksiyonunu bozarak glukoz intoleransına neden oldu.

2608447

Tanımlanan transkripsiyon faktörleri, yetişkin memeli hücrelerinin indüklenmiş pluripotent kök hücrelere epigenetik olarak yeniden programlanmasını indükleyebilir. Her ne kadar bazı yeniden programlama yöntemleri sırasında DNA faktörleri entegre edilse de genomun tek nükleotid seviyesinde değişmeden kalıp kalmayacağı bilinmiyor. Burada, beş farklı yöntem kullanılarak yeniden programlanan 22 insan kaynaklı pluripotent kök (hiPS) hücre hattının, her birinin örneklenen bölgelerde ortalama beş protein kodlayan nokta mutasyonu içerdiğini gösteriyoruz (ekzom başına tahmini altı protein kodlayan nokta mutasyonu). Bu mutasyonların çoğunluğu eşanlamlı olmayan, anlamsız veya eklenmiş varyantlardı ve mutasyona uğramış veya kansere neden olan genler bakımından zengindi. Bu yeniden programlamayla ilişkili mutasyonların en az yarısı, düşük frekanslarda fibroblast progenitörlerinde önceden mevcuttu, geri kalanı ise yeniden programlama sırasında veya sonrasında meydana geldi. Böylece hiPS hücreleri epigenetik modifikasyonlara ek olarak genetik modifikasyonlar da kazanır. Kapsamlı genetik tarama, klinik kullanımdan önce hiPS hücre güvenliğini sağlamak için standart bir prosedür haline gelmelidir.

2613411

Tümörle ilişkili hücre döngüsü kusurlarına sıklıkla sikline bağımlı kinaz (CDK) aktivitesindeki değişiklikler aracılık eder. Yanlış düzenlenmiş CDK'lar, programlanmamış çoğalmanın yanı sıra genomik ve kromozomal istikrarsızlığa da neden olur. Mevcut modellere göre, memeli CDK'ları her hücre döngüsü aşamasını yönlendirmek için gereklidir, dolayısıyla CDK aktivitesini bloke eden terapötik stratejilerin tümör hücrelerini seçici olarak hedeflemesi pek olası değildir. Bununla birlikte, son genetik kanıtlar, CDK1'in hücre döngüsü için gerekli olmasına rağmen, interfaz CDK'ların yalnızca özel hücrelerin çoğalması için gerekli olduğunu ortaya çıkarmıştır. Ortaya çıkan kanıtlar, tümör hücrelerinin çoğalma için spesifik interfaz CDK'lara da ihtiyaç duyabileceğini göstermektedir. Dolayısıyla seçici CDK inhibisyonu, belirli insan neoplazilerine karşı terapötik fayda sağlayabilir.

2613775

Son yirmi yılda görülme sıklığındaki düşüşe rağmen ani bebek ölümü sendromu (SIDS), gelişmiş ülkelerde 1 ay ile 1 yaş arasındaki bebeklerin önde gelen ölüm nedeni olmaya devam ediyor. Epidemiyolojik çalışmalarda tanımlanan davranışsal risk faktörleri arasında bebek uykusu için yüzüstü ve yan pozisyonlar, dumana maruz kalma, yumuşak yatak ve uyku yüzeyleri ve aşırı ısınma yer almaktadır. Kanıtlar ayrıca uyku zamanında emzik kullanımının ve yatak paylaşımı olmadan oda paylaşımının ABÖS riskinin azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir. ABÖS'ün nedeni bilinmemekle birlikte, olgunlaşmamış kardiyorespiratuvar otonomik kontrol ve uykuda uyarılma yanıtındaki başarısızlık önemli faktörlerdir. Serotonin taşınması ve otonom sinir sistemi gelişimi ile ilgili gen polimorfizmleri, etkilenen bebekleri ABÖS'e karşı daha savunmasız hale getirebilir. Riski azaltmaya yönelik kampanyalar ABÖS vakalarının %50-90 oranında azaltılmasına yardımcı olmuştur. Bununla birlikte, vakayı daha da azaltmak için, doğum öncesi sigara maruziyetinin azaltılması ve önerilen diğer bebek bakımı uygulamalarının uygulanması konusunda daha büyük adımlar atılmalıdır. ABÖS'ün patofizyolojik temelini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

2613813

Ökaryotik heterokromatin, yüksek yoğunluktaki tekrarlar ve transpozonların yanı sıra modifiye edilmiş histonlarla karakterize edilir ve hem gen ekspresyonunu hem de kromozom ayrılmasını etkiler. Fisyon mayası Schizosaccharomyces pombe'de, RNA müdahalesinden (RNAi) sorumlu makinenin bir kısmını kodlayan argonaute, dicer ve RNA'ya bağımlı RNA polimeraz gen homologlarını sildik. Silme, sentromerik heterokromatik tekrarlardan tamamlayıcı transkriptlerin anormal birikmesiyle sonuçlanır. Buna, sentromere entegre edilmiş transgenlerin transkripsiyonel de-baskılanması, histon H3 lizin-9 metilasyonunun kaybı ve sentromer fonksiyonunun bozulması eşlik eder. Sentromerik tekrarlardan kaynaklanan çift sarmallı RNA'nın, RNAi yoluyla heterokromatinin oluşumunu ve korunmasını hedeflediğini öneriyoruz.

2617858

Membran saldırı kompleksi/perforin benzeri (MACPF) proteinler, bağışıklık ve patogenezde önemli roller oynayan, gözenek oluşturucu proteinlerin en büyük süper ailesini oluşturur. Çözünür monomerler, yapısal ve mekanik olarak karakterize edilmesi gereken konformasyonel geçişler yoluyla büyük zar ötesi gözenekler halinde birleşir. Burada iki parçalı mantar toksini Pleurotolysin'in (Ply) 11 Å çözünürlüklü kriyo-elektron mikroskobu (kriyo-EM) yapısını ve her iki bileşenin kristal yapılarını (lipid bağlayıcı PlyA proteini ve gözenek oluşturucu MACPF bileşeni) sunuyoruz. KatB). Bu veriler, 80 Å çapında ve 100 Å yüksekliğinde 13 katlı bir gözenek ortaya çıkarmaktadır; her bir alt birim, PlyA'nın membrana bağlı dimerinin üzerinde bir PlyB molekülünden oluşur. EM haritasının çözünürlüğü, biyofiziksel ve hesaplamalı deneylerle birlikte, bir MACPF gözenek düzeneğinde alt alanların güvenli bir şekilde atanmasına izin verdi. PlyB'deki ana konformasyonel değişiklikler, MACPF alanının bükülmüş ve çarpık merkezi β-tabakasının ∼70 ° açılmasıdır ve buna iki a-sarmal bölgenin transmembran β-saç tokalarına (TMH1 ve TMH2) ekstrüzyonu ve yeniden katlanması eşlik eder. Üç farklı disülfit bağıyla hapsolmuş ön gözenek ara ürününün yapısını belirledik. Bu verilerin moleküler modelleme ve esnek yerleştirme yoluyla analizi, β-tabaka bükülmesinin potansiyel bir yörüngesini oluşturmamıza olanak tanır. Sonuçlar, MACPF konformasyonel değişikliğinin, korunmuş bir sarmal-sarmal-sarmal motifi ile TMH2'nin tepesi arasındaki arayüzün bozulması yoluyla tetiklendiğini göstermektedir. Serbest bırakılmalarının ardından, zar-ötesi bölgelerin, zara yerleştirilmiş β-varilini oluşturmak için omurga hidrojen bağlarının yukarıdan aşağıya fermuarlanması yoluyla β-saç tokaları halinde birleştirilmesini öneriyoruz. MACPF alanının β-varil gözeneğine yeniden katlanması sırasındaki ara yapıları, tüm süper aile boyunca korunabilen, çözünür monomerden gözeneğe geçiş için yapısal bir paradigma oluşturur. TMH2 bölgesi, her iki TMH kümesinin salınması için kritik öneme sahiptir ve bu bölgenin neden MACPF fonksiyonunun endojen inhibitörleri tarafından hedeflendiğini göstermektedir.

2619579

MikroRNA'lar (miRNA'lar), yaklaşık 21 nükleotit uzunluğunda olan ve ökaryotik organizmalarda birçok gelişimsel ve hücresel süreci kontrol eden gen ekspresyonunun transkripsiyon sonrası düzenleyicilerinin geniş bir ailesidir. Geçtiğimiz on yılda yapılan araştırmalar, miRNA biyogenezine katılan ana faktörleri tanımlamış ve miRNA fonksiyonunun temel prensiplerini oluşturmuştur. Daha yakın zamanlarda, miRNA düzenleyicilerinin kendilerinin karmaşık kontrole tabi olduğu ortaya çıktı. Geçtiğimiz birkaç yıldaki birçok rapor, miRNA metabolizmasının ve fonksiyonunun, çok sayıda protein-protein ve protein-RNA etkileşimini içeren bir dizi mekanizma tarafından düzenlendiğini bildirmiştir. Bu düzenlemenin miRNA'ların bağlama özgü işlevlerinde önemli bir rolü vardır.

2638387

Ters transkripsiyon sırasındaki yüksek mutasyon frekansı, primat lentiviral popülasyonların genetik çeşitliliğinde temel bir role sahiptir. İlaç direncinin oluşması ve bağışıklık gözetiminden kaçışın ana itici gücüdür. G'den A'ya hipermutasyon, in vivo ve hücre kültüründe replikasyon sırasında primat lentivirüslerin ve diğer retrovirüslerin özelliklerinden biridir. Ancak bu sürecin moleküler mekanizmaları henüz açıklığa kavuşturulmamıştır. Burada, insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) replikasyonunun endojen bir inhibitörü olan CEM15'in (aynı zamanda apolipoprotein B mRNA düzenleme enzimi, katalitik polipeptit benzeri 3G; APOBEC3G olarak da bilinir) bir sitidin deaminaz olduğunu ve sitidin deaminaz oluşturabildiğini gösterdik. Yeni sentezlenen viral DNA'da G'den A'ya hipermutasyon. Bu etki, HIV-1 virion enfektivite faktörü (Vif) ile ortadan kaldırılabilir. Görünüşe göre bu viral DNA mutatörü, konakçı hücrelerde ölümcül hipermutasyona veya Vif kusurlu fenotipi açıklayabilecek yeni ortaya çıkan viral ters transkriptlerin kararsızlığına neden olabilecek bir viral savunma mekanizmasıdır. Önemli olarak, replikasyon yapan viral genomda CEM15 aracılı ölümcül olmayan hipermutasyonun birikmesi, primat lentiviral popülasyonlarının genetik çeşitliliğine güçlü bir şekilde katkıda bulunabilir.

2647374

GİRİŞ Düzensiz veya aşırı konakçı immün yanıtları sepsisin patogenezine katkıda bulunur. Toll benzeri reseptör (TLR) sinyal yolları ve bunların negatif düzenleyicileri, konakçı immün yanıtlarının modülasyonunda ve sepsis gelişiminde önemli bir rol oynar. Bu çalışmanın amacı, Çin Han popülasyonunda TLR sinyal yolu genlerindeki varyantların ve bunların negatif düzenleyici genlerinin sepsise duyarlılıkla ilişkisini araştırmaktı. YÖNTEMLER Şiddetli sepsisli hastalar (n = 378) ve sağlıklı kontrol bireyleri (n = 390) dahil edildi. Beş gen, yani TLR2, TLR4, TLR9, MyD88 ve TOLLIP, etiket tek nükleotid polimorfizmi (SNP) stratejisiyle sepsis duyarlılığı ile ilişkileri açısından araştırıldı. HapMap projesinden Pekin'deki Çinli Han'ın verilerine dayanarak on iki etiket SNP seçildi ve doğrudan sıralama yoluyla genotiplendi. TOLLIP'in mRNA ekspresyon seviyeleri, gerçek zamanlı kantitatif Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR) analizleri kullanılarak belirlendi ve tümör nekroz faktörü alfa (TNF-a) ve interlökin-6 (IL-6) konsantrasyonları, enzime bağlı immünosorbent testi ile ölçüldü. (ELİSA). SONUÇLAR Sonuçlarımız, TOLLIP'teki rs5743867'nin minör C alelinin, ayarlama sonrasında sepsis riskindeki azalmayla anlamlı düzeyde ilişkili olduğunu gösterdi (Padj = 0,00062, olasılık oranı (OR)adj = 0,71, %95 güven aralığı (CI) 0,59 ila 0,86). çoklu lojistik regresyon analizindeki ortak değişkenler için. İlgili SNP rs5743867'yi barındıran bir 3-SNP haplotip bloğu ayrıca 0,00049'luk çok amaçlı test P değeri ile güçlü bir ilişki sergiledi. Haplotip GTC sepsise karşı koruyucu bir rol gösterirken (Padj = 0,0012), haplotip GCT ise sepsis riskinin arttığını gösterdi (Padj = 0,00092). Lipopolisakarite (LPS) maruz kaldıktan sonra, rs5743867C aleli için homozigotlardan periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler) TOLLIP mRNA ekspresyon seviyeleri, rs5743867T aleli için heterozigotlar ve homozigotlardan önemli ölçüde daha yüksekti (sırasıyla P = 0.013 ve P = 0.01). Ayrıca, kültür süpernatanlarındaki TNF-a ve IL-6 konsantrasyonları, rs5743867CC genotipi deneklerinde CT ve TT genotipi deneklerine göre önemli ölçüde daha düşüktü (TNF-a için P = 0,016 ve P = 0,003; P = 0,01 ve P = IL-6 için sırasıyla 0,002). SONUÇLAR Bulgularımız TOLLIP'teki varyantların Çin Han popülasyonunda sepsis duyarlılığı ile anlamlı düzeyde ilişkili olduğunu gösterdi.

2659805

Deneklere porsiyon büyüklüğü tahmini sağlamada yardımcı olmak için bir dizi yöntem geliştirilmiştir, ancak bunların çocuklar tarafından porsiyon büyüklüğü tahmininin iyileştirilmesinde uygulanması sistematik olarak araştırılmamıştır. Amaç, çocuklarla kullanılmak üzere porsiyon boyutu değerlendirme araçları geliştirmek ve bu araçları kullanarak çocukların porsiyon boyutuna ilişkin tahminlerinin doğruluğunu değerlendirmekti. Araçlar; yiyecek fotoğrafları, yiyecek modelleri ve etkileşimli porsiyon boyutu değerlendirme sistemi (IPSAS) idi. 4-16 yaş arası çocuklara (n=201) okulda yemeleri için bilinen miktarlarda yiyecek sağlandı. Yiyecek artıkları tartıldı. Çocuklar, yiyeceği tükettikten 24 saat sonra her aleti kullanarak her yiyeceğin miktarını tahmin ettiler. Temsil edilen yaşa özel porsiyon boyutları, ulusal bir araştırmada çocuklar tarafından tüketilen porsiyon boyutlarına dayanmaktadır. Üç araç kullanılarak yapılan tahminlerin doğruluğu arasında önemli farklılıklar bulundu. Her yaştan çocuklar IPSAS ve yemek fotoğraflarını kullanarak iyi performans gösterdi. Gıda modelleri kullanılarak yapılan tahminlerin doğruluğu ve kesinliği zayıftı. Tüm araçlar için, servis edilen yiyecek miktarına ilişkin tahminler, tüketilen miktara ilişkin tahminlerden daha doğruydu. Geriye kalan gıdaların raporlanması ve gerçekte tüketilen gıda miktarlarının tahminleri üzerindeki etkisi ile ilgili konular daha fazla çalışma gerektirmektedir. IPSAS çocuklarda diyet alımının değerlendirilmesi için potansiyel göstermiştir. Çocukların diyet alımının değerlendirilmesinde pratik uygulamadan önce, aracın daha geniş bir gıda yelpazesini kapsayacak şekilde genişletilmesi ve 'gerçek yaşam' durumunda doğrulanması gerekecektir.

2665425

Tomurcuklanan maya kinetokoru ~68 nm uzunluğundadır ve çapı 25 nm mikrotübülden biraz daha büyüktür. 16 kromozomun kinetokorları, merkezi iğ mikrotübüllerini çevreleyen stereotipik bir küme halinde düzenlenir. İç kinetokor kümesinin (Cse4, COMA) kantitatif analizi, tek başına bağlı kinetokorlarda belirgin olmayan yapısal özellikleri ortaya çıkarır. Cse4 içeren kinetokor kümesi, Ndc80 molekülleri kümesine göre iş mili eksenine dik olarak fiziksel olarak daha büyüktür. Her bir mikrotübülün artı ucuna bağlı kinetochorda tek bir Cse4 (molekül veya nükleozom) olsaydı, Cse4 kümesi geometrik olarak Ndc80 ile aynı görünecektir. Böylece kromozomların yüzeyindeki iç kinetokorun yapısı çözülmeden kalır. Metafazdaki mitotik iğe göre maya kinetokorun temsili bileşenlerinin iki boyutlu ortalama konumunu ortaya çıkarmak için nokta floresan mikroskobu ve istatistiksel olasılık haritalarını kullandık. Deneysel görüntülerin matematiksel modellerin evrişiminden elde edilen üç boyutlu mimarilerle karşılaştırılması, kinetochore ve kinetochore mikrotübül artı uçlarında Cse4'ten radyal olarak yer değiştiren bir Cse4 havuzunu ortaya çıkarır. Yer değiştiren Cse4 havuzu, mRNA işleyen pat1Δ veya xrn1Δ mutantlarında deneysel olarak tüketilebilir. Periferik Cse4 molekülleri dış kinetokor bileşenlerini şablon haline getirmez. Bu çalışma, tomurcuklanan mayadaki sentromer-mikrotübül arayüzünde bir iç kinetochore plakası olduğunu öne sürüyor ve mikrotübül bağlanma bölgesindeki Ndc80 moleküllerinin sayısı hakkında bilgi veriyor.

2665675

Onkologlar, kanserden kurtulanlarda ve kansere yakalanma riski yüksek olan bireylerde kanserin başlamasını veya ilerlemesini durdurmak için risk değerlendirmesi ve kanser önleme stratejilerinden yararlanma konusunda kritik bir fırsata sahiptir. Kanserlerin doğal seyri ve prognozu hakkındaki bilgilerin artması, onkologların hastalara ikinci maligniteler ve tedaviye bağlı kanserler riski konusunda tavsiyelerde bulunmalarını sağlar. Ek olarak, kanser bakımının tüm alanlarında tanınan uzmanlar olarak onkologlara, toplum temelli kanser önleme faaliyetlerine katılma fırsatları sunulmaktadır. Her ne kadar onkologlar şu anda hastalarına birçok kanser önleme ve risk değerlendirme hizmeti sağlıyor olsa da, yetersiz veya sigorta eksikliği de dahil olmak üzere, hastaların bu hizmetlere tek tip erişimini tehlikeye atabilecek ekonomik engeller mevcuttur. Ek olarak, mevcut ve gelişmekte olan müdahaleler için yetersiz geri ödeme, hastaların bu hizmetlere erişimini engelleyebilir. Hasta bakımı ve klinik araştırmalarda yer alan kanser uzmanlarını temsil eden tıp topluluğu olan Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO), onkologları kanserin önlenmesine yönelik geniş kapsamlı katılımlarında desteklemeye kararlıdır. Risk değerlendirmesi ve önleme danışmanlığına ilişkin bu beyan, kanserin önlenmesine kapsamlı bir genel bakış niteliğinde olmasa da, onkologların risk değerlendirmesi ve önlemedeki mevcut rolünü açıklamaktadır; onkologlar tarafından sunulması gereken risk değerlendirme ve önleme faaliyetlerine ilişkin örnekler sağlar; kanserden kurtulanlara yönelik bakımın koordinasyonu ve önleme eğitimi konusunda onkologlar ve birinci basamak hekimleri arasındaki koordinasyon için potansiyel fırsatları belirler; ASCO'nun onkologların önleme konusunda eğitim ve öğretimine katılımını açıklar; ve hastaların bu hizmetlere erişimini teşvik etmek için ödeme ortamında iyileştirmeler önermektedir.

2679511

Werner sendromu (WS) ve Bloom sendromu (BS), sırasıyla RecQ helikazları WRN veya BLM'nin fonksiyon kaybının neden olduğu kansere yatkınlık bozukluklarıdır. BS ve WS, kanserin ayırt edici özellikleri olan replikasyon kusurları, hiperrekombinasyon olayları ve kromozomal anormallikler ile karakterize edilir. G açısından zengin telomerik zincirin verimsiz replikasyonu, WS hücrelerinde kromozom sapmalarına katkıda bulunarak WRN, telomerler ve genomik stabilite arasında bir bağlantı olduğunu ortaya koyuyor. Burada BLM'nin kromozom sonu bakımına da katkıda bulunduğuna dair kanıt sağlıyoruz. Telomer kusurları (TD'ler), BLM eksikliği olan hücrelerde, fonksiyonel bir WRN helikazı olmayan hücrelere benzer şekilde yüksek bir frekansta gözlenir. Her iki helikazın kaybı, TD'leri ve kromozom sapmalarını şiddetlendirerek, BLM ve WRN'nin telomer bakımında bağımsız olarak işlev gördüğünü gösterir. BLM lokalizasyonu, özellikle de telomerlere alımı, WRN eksikliği olan hücrelerde veya afidikolin tedavisinden sonra olduğu gibi replikasyon fonksiyon bozukluğuna yanıt olarak değişir. Çoğaltma zorluğuna maruz kalma, anafazda BLM kaplı ultra ince köprüler (UFB'ler) olarak görülebilen dekatenlenmiş deoksiribonükleik asit (DNA) yapılarında ve geç kopyalanan ara maddelerde (LRI'ler) bir artışa neden olur. UFB'lerin bir alt kümesi telomerik DNA'dan kaynaklanır ve bunların sıklığı, telomer replikasyon kusurlarıyla ilişkilidir. BLM kompleksinin, LRI'ları çözmedeki aktivitesi yoluyla telomer bakımına katkıda bulunduğunu öneriyoruz.

2682251

Embriyonik kök (ES) hücrelerin veya indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücrelerin spesifik hücre dizilerine ayrıştırılmasına yönelik çeşitli koşullar yoğun bir şekilde araştırılmaktadır. Ancak ES veya iPS hücrelerinden üç boyutlu yapıya sahip fonksiyonel bir organın üretilmesinin in vitro olarak gerçekleştirilmesi zordur. Bu yazıda, yeşil floresan proteini eksprese eden bir sıçan ES hücre hattının oluşturulmasını ve sıçan ES hücrelerinin fare blastosistlerine enjekte edilmesi yoluyla fare↔sıçan ES kimerasının üretilmesini açıklıyoruz. Sıçan ES hücreleri, germ hücreleri de dahil olmak üzere kimeradaki çeşitli organlara katkıda bulundu. Timusu olmayan nu/nu farelerin blastosistlerine ES hücrelerini enjekte ettiğimizde, ortaya çıkan kimeralar, vücutlarındaki sıçan ES hücrelerinden türetilen timus üretti. Kimerik hayvanlar, çeşitli organların ES veya iPS hücrelerinden türetilmesi için bir yöntem sağlayabilir.

2682997

CNS kan damarlarının önemine rağmen, CNS anjiyogenezini ve kan-beyin bariyeri (BBB) ​​oluşumunu düzenleyen moleküler mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir. Burada Wnt/beta-katenin sinyallemesinin CNS kan damarlarının oluşumunu düzenlemedeki rolünü analiz ediyoruz. İlk olarak, TOP-Gal Wnt raportör farelerinin analizi yoluyla, kanonik Wnt/beta-katenin sinyallemesinin, gelişim sırasında CNS dışındaki kan damarlarında değil, CNS'de spesifik olarak aktive edildiğini tespit ettik. Bu aktivasyon, ventral bölgelerde Wnt7a ve Wnt7b ve dorsal bölgelerde Wnt1, Wnt3, Wnt3a ve Wnt4 dahil olmak üzere, CNS boyunca farklı konumlardaki nöral progenitör hücreler tarafından farklı Wnt ligandlarının ekspresyonu ile ilişkilidir. Wnt/beta-katenin sinyallemesinin in vivo blokajı özellikle CNS'yi bozar, ancak CNS dışı anjiyogenezi bozmaz. Bu kusurlar arasında damar sayısında azalma, kılcal yatak kaybı ve meninkslere yapışık kalan hemorajik vasküler malformasyonların oluşumu yer alır. Ayrıca Wnt/beta-katenin sinyallemesinin BBB'ye özgü glikoz taşıyıcı glut-1'in ifadesini düzenlediğini gösterdik. Birlikte ele alındığında bu deneyler, CNS'ye özgü anjiyogenezi yönlendirmede Wnt/beta-katenin sinyallemesinin önemli bir rolünü ortaya çıkarır ve anjiyogenez ile BBB oluşumunun kısmen bağlantılı olduğuna dair moleküler kanıtlar sağlar.

2686003

Antosiyaninler, insan beslenmesinde meyve ve sebzelerde yaygın olarak bulunan, doğal olarak oluşan bir grup fenolik bileşiktir. Genellikle antioksidan aktivitelerine atfedilen, anti-mutagenez ve antikarsinogenez dahil olmak üzere geniş biyolojik aktivitelere sahiptirler. Çeşitli lösemi ve lenfoma hücre dizilerinde en yaygın antosiyanin türü olan siyanidin-3-rutinosidin etkilerini ve mekanizmalarını inceledik. Siyah ahududu çeşidi Jewel'den ekstrakte edilen ve saflaştırılan siyanidin-3-rutinosidin, doza ve zamana bağlı bir şekilde HL-60 hücrelerinde apoptozu indüklediğini bulduk. Paradoksal olarak bu bileşik, HL-60 hücrelerinde apoptozun indüklenmesinde rol oynayan peroksitlerin birikimini indükledi. Ek olarak, siyanidin-3-rutinosid tedavisi, p38 MAPK ve JNK'nin reaktif oksijen türlerine (ROS) bağımlı aktivasyonuyla sonuçlandı; bu, Bim'in aracılık ettiği mitokondriyal yolu aktive ederek hücre ölümüne katkıda bulundu. Bim'in aşağı regülasyonu veya Bcl-2 veya Bcl-x(L)'nin aşırı ekspresyonu apoptozu önemli ölçüde engelledi. Özellikle, siyanidin-3-rutinosid tedavisi normal insan periferik kan mononükleer hücrelerinde ROS birikiminin artmasına yol açmadı ve bu hücreler üzerinde sitotoksik etkiler yaratmadı. Bu sonuçlar, siyanidin-3-rutinosidin, yaygın olarak bulunabilmesi ve tümörlere karşı seçici olması avantajlarıyla lösemi tedavisinde kullanılma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir.

2692522

Gut ve psödogout olarak bilinen akut ve kronik inflamatuar yanıtların gelişimi, sırasıyla monosodyum ürat (MSU) veya kalsiyum pirofosfat dihidrat (CPPD) kristallerinin eklemlerde ve periartiküler dokularda birikmesiyle ilişkilidir. Her ne kadar MSU kristalleri ilk olarak 18. yüzyılda gutun etiyolojik ajanı olarak ve daha yakın zamanda ölmekte olan hücrelerden salınan bir 'tehlike sinyali' olarak tanımlanmış olsa da, MSU veya CPPD'nin neden olduğu inflamasyonun altında yatan moleküler mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir. Burada MSU ve CPPD'nin kaspaz-1'i aktive eden NALP3'ü (kriyopirin olarak da bilinir) enflamasyonu devreye soktuğunu ve bunun aktif interlökin (IL) -1β ve IL-18 üretimiyle sonuçlandığını gösterdik. Kaspaz-1, ASC ve NALP3 gibi inflamatuarın çeşitli bileşenlerinden yoksun olan farelerden alınan makrofajlar, kristal kaynaklı IL-1β aktivasyonunda kusurludur. Ayrıca, IL-1β reseptörü (IL-1R) eksik olan farelerde veya enflamasyon eksikliği olan farelerde kristal kaynaklı peritonitin in vivo bir modelinde, bozulmuş bir nötrofil akışı bulunur. Bu bulgular, gut ve psödogutun inflamatuar koşullarının altında yatan moleküler süreçlere dair bir fikir vermekte ve ayrıca inflamatuarın çeşitli otoinflamatuar hastalıklardaki önemli rolünü desteklemektedir.