_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 190
10.2k
|
|---|---|
3367829 | Tanımlanan ilk ökaryotik transkripsiyonel düzenleyici unsurlardan biri olmasına rağmen, doğal bir TATA kutusunun dizisi ve önemi hala belirsizliğini koruyor. TATA kutuları ile ilişkili kriterleri uygulayarak birkaç Saccharomyces genomunu sorguladık ve TATA(A/T)A(A/T)(A/G) fikir birliğine ulaştık. Maya genlerinin yaklaşık %20'si bir TATA kutusu içerir. Çarpıcı bir şekilde, TATA kutusu içeren genler strese verilen yanıtlarla ilişkilidir, yüksek düzeyde düzenlenir ve TATA içermeyen promoterlarla karşılaştırıldığında tercihen TFIID yerine SAGA'yı kullanır. Mayadaki transkripsiyonel düzenleme, mekanik olarak iki kutuplu gibi görünmektedir ve muhtemelen strese bağlı uyarılabilir tepkileri kurucu temizlik işlevleriyle dengeleme ihtiyacını yansıtmaktadır. |
3376731 | Tümör mikroçevresindeki çeşitli faktörler ve hücresel bileşenler, birçok kanserde ilaç direnciyle ilişkili temel faktörlerdir. Burada özofagus skuamöz hücreli karsinomu (ESCC) olan hastalarda kemorezistansta rol oynayan faktörleri ve moleküler mekanizmaları analiz ettik. Esas olarak kanserle ilişkili fibroblastlardan türetilen interlökin 6'nın (IL6), sinyal transdüseri ve transkripsiyon 3/nükleer faktör-κB yolunun aktivatörü yoluyla C-X-C motifli kemokin reseptörü 7 (CXCR7) ekspresyonunu yukarı doğru düzenleyerek kemorezistansta en önemli rolü oynadığını bulduk. CXCR7'nin yıkılması, IL6'nın neden olduğu proliferasyonun ve kemorezistansın inhibisyonu ile sonuçlandı. Ek olarak, CXCR7 susturma, kök, kemorezistans ve epitelyal-mezenkimal geçişle ilişkili gen ekspresyonunu önemli ölçüde azalttı ve üç boyutlu kültür sistemlerinde ve anjiyogenez tahlilinde ESCC hücrelerinin çoğalma yeteneğini bastırdı. Klinik örneklerde, yüksek CXCR7 ve IL6 ekspresyonuna sahip ESCC hastaları, operasyondan sonra sisplatin aldıktan sonra önemli ölçüde daha kötü bir genel sağkalım ve ilerlemesiz sağkalım gösterdi. Bu sonuçlar IL6-CXCR7 ekseninin ESCC tedavisi için umut verici bir hedef sağlayabileceğini göstermektedir. |
3391547 | Miyelodisplastik sendromlar, etkisiz hematopoez ve lösemik dönüşüm eğilimi ile karakterize edilen heterojen bir hastalık grubudur. Patogenezleri karmaşıktır ve muhtemelen anormal hematopoietik hücreler ile bunların mikroçevresi arasındaki etkileşime bağlıdır. Niş hücrelerin hastalık evriminde nasıl bir rol oynadığı yeterince tanımlanmamıştır, ancak hematopoietik kök hücre nişinin tanımlanması ve hayvan modellerinde hematopoietik hastalıktaki rolünün sorgulanabilmesi, son yıllarda içgörülerimizi daha da geliştirmiştir. Veriler, mikro-ortamın miyelodisplazi ve miyeloproliferatif bozuklukların evriminde aktif bir rol oynayabileceği görüşünü desteklemektedir, böylece bu hastalıklarda mezenkimal-hematopoietik etkileşimlerin terapötik hedeflenmesini araştırmak için daha fazla gerekçe sağlamaktadır. |
3400973 | Kromozomların (SMC) protein komplekslerinin yapısal bakımı, kromozom konformasyonunun temel belirleyicileridir. Hi-C ve polimer modellemeyi kullanarak, derinlemesine korunmuş iki SMC kompleksi olan kohezin ve kondensinin, tomurcuklanan Saccharomyces cerevisiae mayasında kromozomları nasıl organize ettiğini inceliyoruz. Kohezinin kanonik rolü kardeş kromatidleri birlikte hizalamaktır, kondensin ise genellikle mitotik kromozomları sıkıştırır. Maya mitozunun tomurcuklanmasında iki kompleksin çarpıcı biçimde farklı rollerini bulduk. İlk olarak kohezin, kardeş kromatid uyumundan bağımsız olarak mitotik kromozom kollarının sıkıştırılmasından sorumludur. Polimer simülasyonları, bu rolün, kromatinin cis-döngüsü yoluyla tamamen açıklanabileceğini göstermektedir. İkincisi, kromozom kolları boyunca sıkıştırma için kondensin genellikle vazgeçilmezdir. Bunun yerine, rDNA proksimal bölgelerini sıkıştırarak ve peri-sentromerik bölgelerin çözünürlüğünü teşvik ederek hedeflenen bir rol oynar. Sonuçlarımız, SMC komplekslerinin korunmuş mekanizmasının, kromatin döngüleri oluşturmak olduğunu ve farklı SMC'ye bağlı döngü aktivitelerinin, uygun şekilde kompakt kromozomlara seçici olarak yerleştirildiğini ileri sürüyor. |
3413083 | ARKA PLAN Birleşik Krallık'ta uzman olmayan ve toplum ortamlarında klamidya testinin yaygın olarak kullanıma sunulmasının ardından, birçok kişiye kapsamlı CYBE ve HIV testi sunulmadan klamidya testi yapılmaktadır. Farklı ortamlardaki test uzmanları arasındaki cinsel davranışları, diğer CYBE teşhis hizmetlerine olan ihtiyaçlarını anlamak amacıyla değerlendiriyoruz. YÖNTEMLER 2010-2012 yılları arasında İngiliz nüfusu üzerinde yürütülen bir olasılık örneklem araştırması (üçüncü Ulusal Cinsel Tutumlar ve Yaşam Tarzları Araştırması). Geçtiğimiz yıl en az bir cinsel partneri olduğunu bildiren 16-44 yaş arası bireylerden (4992 kadın, 3406 erkek) alınan en son testin yeri ve teşhisler (son 5 yıl) dahil olmak üzere klamidya testi (geçen yıl) hakkındaki ağırlıklı verileri analiz ettik. . SONUÇLAR Geçen yıl klamidya testi yaptığını bildiren kadınların %26,8'inin (%95 CI %25,4 ila %28,2) ve erkeklerin %16,7'sinin (%15,5 ila %18,1), kadınların %28,4'ü ve erkeklerin %41,2'si genitoüriner tıp (GUM), kadın ve erkeklerin sırasıyla %41,1 ve %20,7'si genel muayenehanede (GP) ve geri kalanı GUM dışı ortamlarda test edilmiştir. GUM dışında test edilen kadınların daha yaşlı olma, ilişki içinde olma ve kırsal bölgelerde yaşama olasılıkları daha yüksekti. GUM dışında test edilen bireyler daha az riskli davranış bildirmiştir; bununla birlikte, kadınların %11,0'ı (%8,6 ila %14,1) ve erkeklerin %6,8'i (%3,9 ila %11,6) pratisyen hekime başvurdu ve kadınların %13,2'si (%10,2 ila %16,8) ve %9,6'sı (%6,5 ila %13,8) ve diğer GUM dışı ortamlarda test edilen erkekler, iki veya daha fazla partner olarak tanımlanan ve geçen yıl herhangi bir partnerle prezervatif kullanmamak olarak tanımlanan 'güvensiz seks' bildirdiler. Son 5 yılda GUM dışında klamidya tedavisi gören bireylerin bu zaman diliminde HIV testi bildirme olasılıkları daha düşüktü (kadınlar: GUM'da %54,5 (%42,7 ila %65,7) karşısında %74,1 (%65,9 ila %80,9); erkekler: %23,9 (%12,7 - %40,5) ve %65,8 (%56,2 - %74,3). SONUÇLAR Klamidya testinin çoğu, GUM dışı ortamlarda, daha az riskli davranış bildiren popülasyonlar arasında gerçekleştirilmiştir. Bununla birlikte, daha yüksek risk altındaki büyük bir azınlığa kapsamlı CYBE bakımına yönelik yolların sağlanmasına ihtiyaç vardır. |
3419709 | Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), dünya çapında büyüyen bir salgındır ve insülin direnci, tip 2 diyabet, alkolsüz steatohepatit (NASH) ve hepatik hücresel karsinomun (HCC) gelişimi için önemli bir risk faktörüdür. NAFLD'nin yaygınlığına rağmen, egzersiz ve kilo kaybını içeren yaşam tarzı müdahaleleri bu hastalık için kabul edilen tek tedavi yöntemidir. Son on yılda, çok sayıda deneysel bileşiğin klinik öncesi hayvan modellerinde NAFLD'yi iyileştirdiği gösterilmiştir ve bu terapötiklerin çoğunun hücresel enerji sensörü AMP ile aktifleştirilen protein kinazın (AMPK) aktivitesini arttırdığı gösterilmiştir. AMPK aktivitesi inflamasyon, obezite ve diyabet nedeniyle azaldığından, AMPK aktivitesinin arttırılması NAYKH'yi iyileştirmek için geçerli bir terapötik strateji olarak görülmüştür. Bu derlemede AMPK aktivasyonunun NAFLD'yi iyileştirebileceği üç temel mekanizma öneriyoruz. Ayrıca AMPK'nın etkinleştirildiği mekanizmaları da inceliyoruz. Son olarak, NAFLD'yi azaltmak için AMPK aktivatörlerini kullanan 27 çalışma belirledik. AMPK ile NAFLD arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalar için gelecekteki düşünceler vurgulanmaktadır. |
3419802 | Miyelom da dahil olmak üzere çoğu insan kanserinin öncesinde bir öncül durum bulunur. Kemik iliği mikro ortamındaki insan preneoplastik hücrelerinin malign olmayan hücrelerle etkileşimini incelemek için in vivo modellere yönelik karşılanmamış bir ihtiyaç vardır. Burada, birincil insan preneoplastik ve kötü huylu plazma hücrelerinin kötü huylu olmayan hücrelerle birlikte in vivo olarak büyümesine izin vermek için fareleri genetik olarak insanlaştırdık. Büyüme büyük ölçüde kemik iliğiyle sınırlıydı; bu da miyelomlu hastalardaki modeli yansıtıyordu. Ksenograftlar ebeveyn tümörlerinin genomik karmaşıklığını yakaladı ve ek somatik değişiklikleri ortaya çıkardı. Ayrıca, preneoplastik gamopatili hastalardan alınan ksenogreftler ilerleyici bir büyüme gösterdi; bu, bu lezyonların klinik stabilitesinin kısmen tümör hücrelerine dışsal büyüme kontrollerine bağlı olabileceğini düşündürüyor. Bu veriler, insan plazma hücresi neoplazisinin tüm spektrumunu araştırmak için yeni bir yaklaşımı ortaya koymakta ve insan tümörlerinin fonksiyonel çeşitliliğini anlamak için hümanize modellerin faydasını göstermektedir. |
3430789 | Bu çalışma, aktif kömür hemoperfüzyonunun böbrek fonksiyonu ve PQ eliminasyonu üzerindeki etkisini araştırmak amacıyla parakuat (PQ) zehirlenmesi tanısı alan 19 hastayı retrospektif olarak analiz etti. Sonuçlar 7 hastanın öldüğünü ve 12 kişinin hayatta kaldığını gösterdi. Ölen 7 hastanın tamamında oligürik olmayan böbrek yetmezliği gelişti. Hayatta kalan 12 hastadan 10'unun böbrek fonksiyonu normaldi ve 2'sinde oligürik olmayan böbrek yetmezliği gelişti. Aktif kömür hemoperfüzyonu öncesinde ve sırasında plazma ve idrar parakuat konsantrasyonu arasında doğrusal bir korelasyon vardı. Denklem parametreleri ve kabuldeki korelasyon katsayısı şu şekildedir: Y=0,5820+1,7348X (R2=0,678; F=35,768; P<0,0001). Aktif kömür hemoperfüzyonu sırasında denklem parametreleri korelasyon katsayısıyla birlikte şu şekildeydi: Y=0.6827+1.2649X (R2=0.626; F=50.308; P<0.0001). Bu nedenle böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda PQ'nun böbrekler tarafından eliminasyon kinetiğinin sadece plazma PQ konsantrasyonu ile ilişkili olduğu sonucuna varıldı. Aktif kömür hemoperfüzyonunun şiddetli PQ zehirlenmesi olan hastalarda akut böbrek hasarını önlemede çok az etkisi oldu. |
3435889 | Hamilelik sırasındaki diyabet, hem fetüs hem de hamile kadın için artan morbidite ve mortalite endişeleriyle ilişkili olduğundan önemli bir tıbbi sorundur. Kayıtlar, diyabetik embriyopatinin etiyolojisinin karmaşık olduğunu, çünkü diyabetin neden olduğu konjenital malformasyonun mekanizmalarında birçok teratolojik faktörün rol oynayabileceğini göstermektedir. Bu çalışmada hipergliseminin hiperketonemi ile potansiyel kardiyotoksik etkisi iki in vitro model kullanılarak araştırıldı; birincil civciv embriyonik kardiyomiyositleri ve kök hücreden türetilmiş kardiyomiyositlerde olumsuz etkiler her iki sistemde de kaydedildi. Hücreler, dayak aktivitesi, hücre aktivitesi, protein içeriği, ROS üretimi, DNA hasarı ve farklılaşan kök hücre göçündeki değişikliklerle değerlendirildi. Kullanılan diyabetik formüller, fare embriyonik kök hücrelerinde DNA hasarında artışa ve hücre göçünde azalmaya neden oldu. Bu sonuçlar, gestasyonel diyabet sırasındaki olumsuz etkilere ilişkin ek bir bakış açısı sağlamakta ve hamile anneler ile doğumhane personelinin, gebelikten aylar önce glisemik düzeyleri izlemeleri için bir öneri sağlamaktadır. Bu çalışma aynı zamanda kalp kusurlarının yanı sıra diğer gelişimsel anormalliklere neden olabilecek ROS üretiminin neden olduğu DNA hasarını önlemek için hamilelik sırasında antioksidanların kullanılması önerisini de desteklemektedir. |
3437084 | Görsel hareket için mikroskop gibi davranan bir teknik olan hareket büyütmeyi sunuyoruz. Bir video dizisindeki ince hareketleri güçlendirerek, normalde görülmeyecek olan deformasyonların görselleştirilmesine olanak tanır. Hareket büyütmeyi elde etmek için görsel hareketleri doğru bir şekilde ölçmemiz ve değiştirilecek pikselleri gruplamamız gerekir. İlk görüntü kayıt adımından sonra, özellik noktası yörüngelerinin sağlam bir analiziyle hareketi ölçüyoruz ve konum, renk ve hareket benzerliğine dayalı olarak pikselleri bölüyoruz. Hareket benzerliğine ilişkin yeni bir ölçüm, çok küçük hareketleri bile zaman içindeki korelasyona göre gruplandırıyor ve bu genellikle fiziksel nedenle ilgili. Bir aykırı değer maskesi, katmanlı hareket modelimizle açıklanmayan gözlemleri işaretler ve bu pikseller, orijinal kayıtlı gözlemlerin çıktısında basitçe yeniden üretilir. Seçilen herhangi bir katmanın hareketi, kullanıcının belirlediği bir miktar kadar büyütülebilir; doku sentezi, güçlendirilmiş hareketlerin ortaya çıkardığı görünmeyen "delikleri" doldurur. Ortaya çıkan hareketle büyütülmüş görüntüler, yük taşıyan yapılardaki deformasyonlar, insanların ince hareketleri veya dengeleme düzeltmeleri ve el baskısı altında bükülen "sert" yapılar ile gösterdiğimiz gibi, orijinal dizideki küçük hareketleri ortaya çıkarabilir veya vurgulayabilir. |
3441524 | Geçici reseptör potansiyeli mukolipin 1 (TRPML1), lizozomların kalsiyum sinyallemesine ve homeostazisine aracılık eden Ca2+ salan bir katyon kanalıdır. TRPML1'deki mutasyonlar, ciddi bir lizozomal depo bozukluğu olan mukolipidoz tip IV'e yol açar. Burada, tam uzunlukta insan TRPML1'inin iki elektron kriyomikroskopi yapısını rapor ediyoruz: kapalı durumda pH 7,0'da 3,72-Å apo yapısı ve açık durumda pH 6,0'da 3,49-Å agonist bağlı yapı. Komşu bir alt birimin gözenek sarmalı 1, sarmalları S5 ve S6 ve sarmal S6'daki çeşitli aromatik ve hidrofobik kalıntılar, agonisti barındırmak için hidrofobik bir boşluk oluşturur; bu, TRPV1'de bulunandan farklı bir agonist bağlanma bölgesi, bir TRP kanalı olduğunu gösterir. farklı bir alt aile. TRPML1'in açılması, gözenek sarmalının 1 hafif bir yapısal hareketi ile birlikte alt kapısının belirgin dilatasyonları ile ilişkilidir. Çalışmamız, TRPML kanallarının düzenleyici mekanizmasını ortaya çıkarır, TRP kanal aktivasyonunun daha iyi anlaşılmasını kolaylaştırır ve moleküler temele dair içgörüler sağlar. mukolipidoz tip IV patogenezi. |
3444507 | Veri görselleştirme, genomik veri analizinin önemli bir bileşenidir. Ancak günümüzün sıralama ve dizi tabanlı profil oluşturma yöntemleriyle üretilen veri setlerinin boyutu ve çeşitliliği, görselleştirme araçlarına büyük zorluklar getirmektedir. Bütünleştirici Genomik Görüntüleyici (IGV), büyük heterojen veri kümelerini verimli bir şekilde işleyen ve aynı zamanda genom çözünürlüğünün tüm düzeylerinde sorunsuz ve sezgisel bir kullanıcı deneyimi sağlayan yüksek performanslı bir görüntüleyicidir. IGV'nin önemli bir özelliği, hem dizi bazlı hem de yeni nesil sıralama verilerinin desteklenmesi ve klinik ve fenotipik verilerin entegrasyonu ile genomik çalışmaların bütünleştirici doğasına odaklanmasıdır. IGV genellikle kamu kaynaklarından genomik verileri görüntülemek için kullanılsa da, öncelikli vurgusu kendi veri kümelerini veya meslektaşlarından gelen veri kümelerini görselleştirmek ve keşfetmek isteyen araştırmacıları desteklemektir. Bu amaçla IGV, yerel ve uzak veri setlerinin esnek şekilde yüklenmesini destekler ve standart masaüstü sistemlerinde yüksek performanslı veri görselleştirmesi ve keşfi sağlayacak şekilde optimize edilmiştir. IGV, GNU LGPL açık kaynak lisansı altında http://www.broadinstitute.org/igv adresinden ücretsiz olarak indirilebilir. |
3446400 | Transkripsiyonel yanlış düzenleme, başta neoplastik dönüşüm olmak üzere birçok hastalığın gelişiminde rol oynar. Güçlendiriciler gibi distal düzenleyici unsurlar, hem normal hem de hastalıklı dokularda hücreye özgü transkripsiyon modellerinin belirlenmesinde önemli bir rol oynar; bu da güçlendiricilerin terapötik müdahale için ana hedefler olabileceğini düşündürür. Hücre tipine özgü güçlendiricilerin aracılık ettiği gen düzenlemesinin modüle edilmesine odaklanılarak, etkilenen bir dokudaki normal epigenetik desenlemenin, epigenetik ilaçlar gibi nispeten spesifik olmayan inhibitörlerin kullanıldığı tedavilerde gözlemlenenden daha az yan etkiyle onarılabileceği umudu vardır. Yapay DNA bağlayıcı proteinler veya RNA-DNA etkileşimlerini kullanan, genomik nükleazları ve belirli genomik bölgeleri hedef alan bölgeye özgü epigenetik düzenleyicileri kullanan yeni yöntemler, geliştiricilerde hassas genom mühendisliğine izin verebilir. Ancak bu alan henüz başlangıç aşamasındadır ve özgüllüğü ve verimliliği arttıracak daha fazla iyileştirmeye açıkça ihtiyaç vardır. |
3462075 | Arka plan CD19'a özgü kimerik antijen reseptörü (CAR) T hücreleri, tekrarlayan B hücreli akut lenfoblastik lösemi (ALL) ve bir hasta alt grubunda uzun süreli remisyonları olan hastalar arasında yüksek oranda başlangıç tepkisine neden olur. Yöntemler Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi'nde (MSKCC) 19-28z CAR ifade eden otolog T hücrelerinin infüzyonunu alan, tekrarlayan B hücreli ALL'li yetişkinleri kapsayan bir faz 1 deneyi gerçekleştirdik. Güvenlik ve uzun vadeli sonuçların yanı sıra demografik, klinik ve hastalık özellikleriyle ilişkileri de değerlendirildi. Sonuçlar Toplam 53 yetişkine MSKCC'de üretilen 19-28z CAR T hücreleri verildi. İnfüzyondan sonra 53 hastanın 14'ünde şiddetli sitokin salınım sendromu oluştu (%26; %95 güven aralığı [CI], 15 ila 40); 1 hasta hayatını kaybetti. Hastaların %83'ünde tam remisyon gözlendi. Medyan 29 aylık takipte (1 ila 65 arası), medyan olaysız sağkalım 6,1 ay (%95 GA, 5,0 ila 11,5) ve medyan genel sağkalım 12,9 aydı (%95 GA, 8,7) 23.4'e kadar). Tedaviden önce hastalık yükü düşük olan (<%5 kemik iliği patlamaları) hastalarda remisyon süresi ve sağkalım, 10,6 aylık medyan olaysız sağkalım (%95 GA, 5,9'a ulaşılmadı) ve medyan genel sağkalım süresi ile belirgin şekilde arttı. 20,1 ay (%95 GA, 8,7'ye ulaşılamadı). Hastalık yükü daha yüksek olan hastalarda (≥%5 kemik iliği patlaması veya ekstramedüller hastalık), düşük hastalık yükü olan hastalara kıyasla sitokin salınım sendromu ve nörotoksik olayların görülme sıklığı daha yüksekti ve uzun vadeli sağkalım daha kısaydı. Sonuçlar Kohortun tamamında ortalama genel sağkalım 12,9 aydı. Hastalık yükü düşük olan hastalar arasında ortalama genel sağkalım 20,1 aydı ve buna, 19-28z CAR T hücresi infüzyonundan sonra hastalık yükü daha yüksek olan hastalarda gözlenenden belirgin şekilde daha düşük sitokin salınım sendromu ve nörotoksik olaylar insidansı eşlik ediyordu. . (Commonwealth Foundation for Cancer Research ve diğerleri tarafından finanse edilmiştir; ClinicalTrials.gov numarası, NCT01044069.) |
3464191 | Kemik rejenerasyonu, hala yeterince tanımlanmamış olan iskelet kök hücrelerinin (SSC'ler) aktivasyonuna dayanır. Burada periosteumun farelerde kemik iliği stromal hücreleri/iskelet kök hücreleri (BMSC'ler) ile karşılaştırıldığında yüksek kemik rejeneratif potansiyeli olan SSC'ler içerdiğini gösterdik. Periosteal hücreler (PC'ler) ve BMSC'ler ortak bir embriyonik mezenkimal soydan türetilmiş olsa da, doğum sonrası PC'ler BMSC'lerden daha fazla klonojenlik, büyüme ve farklılaşma kapasitesi sergiler. Kemik onarımı sırasında PC'ler kıkırdak ve kemiğe etkili bir şekilde katkıda bulunabilir ve nakil sonrasında uzun vadede entegre olabilir. Moleküler profilleme, PC'lerin yaralanmasına karşı artan yanıtla ilişkili Periostin ve diğer hücre dışı matris moleküllerini kodlayan genleri ortaya çıkarır. Periostin geninin silinmesi PC fonksiyonlarını ve kırık konsolidasyonunu bozar. Periostin eksikliği olan periosteum, periosteum içinde SSC'lerin varlığını ve bu havuzun bakımında Periostin gerekliliğini gösteren, yaralanma sonrasında bir PC havuzunu yeniden oluşturamaz. Genel olarak sonuçlarımız kemik fenotiplerini anlamak için periosteum ve PC'leri analiz etmenin önemini vurgulamaktadır. |
3468459 | Memeli hücreleri besinleri almak için büyüme faktörü sinyallerine bağımlıdır; ancak glikoz ve glutamin alımının koordinasyonu bir gizem olmuştur. Genes & Development'ın bu sayısında Wellen ve meslektaşları (s. 2784-2799), heksozamin biyosentezi yolu boyunca glikoz akışının, büyüme faktörü reseptör glikosilasyonunu düzenlediğini ve glutamin tüketimini mümkün kıldığını göstermektedir. Bu mekanizma, besinlerin sınırlı olduğu durumlarda hücrelerin anabolik metabolizmaya girmemesini sağlar ve protein modifikasyonları için substrat mevcudiyetinin hücre sinyalleşmesini nasıl modüle edebileceğini vurgular. |
3471191 | ÖNEMİ Programlanmış ölüm 1 (PD-1) yolu, melanoma karşı bağışıklık tepkilerini sınırlar ve hümanize anti-PD-1 monoklonal antikor pembrolizumab ile bloke edilebilir. AMAÇ İlerlemiş melanomlu hastalarda pembrolizumabın tümör yanıtı ve genel sağkalım ile ilişkisini karakterize etmek. TASARIM, AYARLAR VE KATILIMCILAR Açık etiketli, çok gruplu, faz 1b klinik araştırmalar (kayıt, Aralık 2011-Eylül 2013). Ortalama takip süresi 21 aydı. Çalışma Avustralya, Kanada, Fransa ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki akademik tıp merkezlerinde gerçekleştirildi. Uygun hastalar 18 yaş ve üzerindeydi ve ilerlemiş veya metastatik melanomu vardı. Kayıtlı 655 hastadan elde edilen veriler bir araya getirildi (135'i randomize olmayan bir kohorttan [n = 87 ipilimumab kullanmamış; n = 48 ipilimumab ile tedavi edilmiş] ve 520'si randomize kohortlardan [n = 226 ipilimumab kullanmamış; n = 294 ipilimumab ile tedavi edilmiş]). Güvenlik analizleri için son tarihler 18 Nisan 2014, etkililik analizleri için ise 18 Ekim 2014'tür. MARUZ KALMA 2 haftada bir 10 mg/kg, 3 haftada bir 10 mg/kg veya 3 haftada bir 2 mg/kg Pembrolizumab hastalığın ilerlemesine, tolere edilemeyecek toksisiteye veya araştırmacının kararına kadar devam etti. ANA SONUÇLAR VE ÖNLEMLER Birincil son nokta, bağımsız merkezi incelemeye göre başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan hastalarda doğrulanmış objektif yanıt oranıydı (tam yanıt veya kısmi yanıttan oluşan en iyi genel yanıt). İkincil son noktalar arasında toksisite, yanıt süresi, ilerlemesiz sağkalım ve genel sağkalım yer aldı. SONUÇLAR 655 hasta arasında (ortalama [aralık] yaş, 61 [18-94] yıl; 405 [%62] erkek), 581'inde başlangıçta ölçülebilir hastalık vardı. 581 hastanın 194'ünde (%33 [%95 GA, %30-%37]) ve daha önce tedavi görmemiş 133 hastanın 60'ında (%45 [%95 GA, %36 ila %54]) objektif bir yanıt bildirildi. Genel olarak, yanıtların %74'ü (152/205) veri kesintisi sırasında devam ediyordu; Hastaların %44'ünün (90/205) en az 1 yıl yanıt süresi vardı ve %79'unun (162/205) en az 6 ay yanıt süresi vardı. On iki aylık progresyonsuz sağkalım oranları toplam popülasyonda %35 (%95 GA, %31-%39) ve daha önce tedavi görmemiş hastalar arasında %52 (%95 GA, %43-%60) idi. Toplam popülasyondaki medyan genel sağkalım 23 aydı (%95 GA, 20-29), 12 aylık sağkalım oranı %66 (%95 GA, %62-%69) ve 24 aylık sağkalım oranı %49 (%95 GA, %44-%53). Daha önce tedavi görmemiş hastalarda ortalama genel sağkalım 31 aydı (%95 GA, 24'e ulaşılmadı), 12 aylık sağkalım oranı %73 (%95 GA, %65-%79) ve 24 aylık sağkalım oranı %60 (%95 GA, %51-%68). 655 hastanın 92'si (%14) en az 1 tedaviyle ilişkili derece 3 veya 4 advers olay (AE) yaşadı ve 655 hastanın 27'si (%4) tedaviyle ilişkili AE nedeniyle tedaviyi bıraktı. Tedaviye bağlı ciddi AO'lar 59 hastada (%9) rapor edildi. Uyuşturucuya bağlı ölüm yaşanmadı. SONUÇLAR VE İLİŞKİLİ İlerlemiş melanomlu hastalar arasında, pembrolizumab uygulaması %33'lük genel objektif yanıt oranı, %35'lik 12 aylık progresyonsuz sağkalım oranı ve 23 aylık ortalama genel sağkalım ile ilişkilendirilmiştir; tedaviyle ilişkili derece 3 veya 4 AE'ler %14'te meydana geldi. DENEME KAYDI Clinicaltrials.gov Tanımlayıcı: NCT01295827. |
3475317 | Granülomlar tüberkülozun (TB) patolojik özelliğidir. Ancak işlevleri ve oluşum mekanizmaları tam olarak anlaşılamamıştır. Granülomların TB'deki rolünü anlamak için tüberkülozlu hastalardan alınan granülomların proteomlarını tarafsız bir şekilde analiz ettik. Lazer yakalama mikrodisseksiyonu, kütle spektrometrisi ve konfokal mikroskopiyi kullanarak insan granülomlarının ayrıntılı moleküler haritalarını oluşturduk. Granülom merkezlerinin, antimikrobiyal peptitler, reaktif oksijen türleri ve proinflamatuar eikosanoidlerin varlığı ile karakterize edilen proinflamatuar bir ortama sahip olduğunu bulduk. Tersine, kazeumu çevreleyen doku nispeten antiinflamatuar bir imzaya sahiptir. Bu bulgular altı insan denekten oluşan bir grup ve tavşanlarda tutarlıdır. Her ne kadar sistemik pro- ve anti-inflamatuar sinyaller arasındaki denge TB hastalığının sonucu açısından çok önemli olsa da, burada bu sinyallerin her bir granülom içinde fiziksel olarak ayrıldığını görüyoruz. Burada analiz edilen insan ve tavşan lezyonlarının protein ve lipid anlık görüntülerinden, tüberküloza verilen patolojik tepkinin, granülomun gelişimi sırasında bu inflamatuar yolakların kesin anatomik lokalizasyonuyla şekillendiğini varsayıyoruz. |
3493623 | Objektif İnterferonlar (IFN'ler) doğrudan antiviral aktiviteye aracılık eder. Viral enfeksiyonlara karşı erken konakçı immün yanıtında çok önemli bir rol oynarlar. Ancak HBV enfeksiyonu için IFN tedavisi diğer viral enfeksiyonlara göre daha az etkilidir. Tasarım Proteom çapında tarama kullanarak IFN'lere yanıt olarak HBV'nin hücresel hedeflerini araştırdık. Sonuçlar LC-MS/MS kullanarak, HBV X proteini (HBx) stabil ve kontrol hücrelerinde IFN tedavisiyle aşağı ve yukarı regüle edilen proteinleri belirledik. Antiretroviral protein olarak bilinen TRIM22 dahil olmak üzere, HBx tarafından aşağı regüle edilen IFN ile uyarılmış birkaç gen bulduk. HBx'in, 5′-UTR'sinde tek bir CpG metilasyonu yoluyla TRIM22'nin transkripsiyonunu baskıladığını, bunun IFN düzenleyici faktör-1 bağlanma afinitesini daha da azalttığını ve böylece TRIM22'nin IFN ile uyarılmış indüksiyonunu baskıladığını gösterdik. Sonuçlar Bulgularımızı bir fare modeli, birincil insan hepatositleri ve insan karaciğer dokularını kullanarak doğruladık. Verilerimiz, HBV'nin konakçının doğuştan gelen bağışıklık sisteminden kaçtığı bir mekanizmayı aydınlatmaktadır. |
3495456 | Özet Nötrofiller, kısa yarı ömürlerinin bir sonucu olarak proliferatif kemik iliği (BM) öncüllerinden sürekli yenilenme gerektiren, uzmanlaşmış doğuştan hücrelerdir. Nötrofillerin granülosit-makrofaj progenitöründen (GMP) türetildiği kanıtlanmış olmasına rağmen, GMP'den fonksiyonel olgun nötrofillere farklılaşma yolları yeterince tanımlanmamıştır. Kütle sitometrisi (CyTOF) ve hücre döngüsü bazlı analiz kullanarak, BM içinde üç nötrofil alt kümesi belirledik: çoğalmayan olgunlaşmamış nötrofillere ve olgun nötrofillere farklılaşan kararlı bir proliferatif nötrofil öncüsü (preNeu). Transkriptomik profil oluşturma ve fonksiyonel analiz, preNeu'nun C/EBP&egr; GMP'den oluşmaları için transkripsiyon faktörü ve bunların proliferatif programı, olgunlaştıkça göç ve efektör fonksiyon kazanımı ile ikame edilir. preNeus mikrobiyal ve tümöral stres altında genişler ve olgunlaşmamış nötrofiller, tümör taşıyan farelerin çevresine toplanır. Özetle, çalışmamız homeostaz ve stres tepkileri altında tedarik sağlayan uzmanlaşmış BM granülositik popülasyonlarını tanımlamaktadır. Grafiksel Soyut Şekil. Altyazı mevcut değil. Öne Çıkanlar Proliferasyon aktivitesi, farelerde ve insanlarda kararlı nötrofil öncüsünü tanımlar Nötrofil alt grupları farklı transkriptomik ve fonksiyonel imzalara sahiptir Nötrofil gelişimindeki kusur, nötrofil aracılı tepkilerin bozulmasına yol açar Dolaşımdaki olgunlaşmamış nötrofillerin artması, kanserin ilerlemesi &NA ile ilişkilidir; Nötrofil farklılaşma yolu tam olarak tanımlanmamıştır. Evrard et. al. Kemik iliği nötrofil alt gruplarını proliferatif kapasiteleri ve moleküler imzaları temelinde karakterize eden bir iş akışını gösterir ve böylece nötrofillerin gelişimsel yörüngesini ve fonksiyonel özelliklerini tanımlar. |
3504761 | MAP kinaz kinaz kinaz TGFβ ile aktifleştirilen kinaz 1 (TAK1), TLR'ler, IL-1, TNF ve TGFβ tarafından aktive edilir ve ardından hücrenin hayatta kalmasını, büyümesini, tümör oluşumunu ve metabolizmasını düzenleyen IKK-NF-κB ve JNK'yi aktive eder. TAK1 sinyali aynı zamanda AMPK aktivitesini ve otofajiyi de düzenler. Burada karaciğerde otofajinin, lipit metabolizmasının ve tümör oluşumunun TAK1'e bağlı düzenlenmesini araştırdık. Tak1'in hepatosit spesifik olarak silindiği oruç tutan fareler, WT muadillerine kıyasla artan mTORC1 aktivitesi ve otofajinin baskılanmasıyla birlikte ciddi hepatosteatoz sergiledi. TAK1 eksikliği olan hepatositler, açlık veya metformin tedavisine yanıt olarak baskılanmış AMPK aktivitesi ve otofaji sergiledi; ancak AMPK'nın ektopik aktivasyonu bu hücrelerde otofajiyi geri yükledi. Peroksizom proliferatörü ile aktifleştirilen reseptör a (PPARa) hedef genleri ve hepatik lipit bozulmasını düzenleyen β-oksidasyon da TAK1 bulunmayan hepatositlerde baskılanmıştır. Otofaji ve β-oksidasyonun baskılanması nedeniyle, yüksek yağlı bir diyet, hepatosit spesifik Tak1 silinmesi olan farelerde steatohepatiti ağırlaştırdı. Özellikle, mTORC1'in inhibisyonu, TAK1 eksikliği olan karaciğerlerde otofajiyi ve PPARa hedef gen ekspresyonunu restore etti; bu, TAK1'in mTORC1'in yukarısında hareket ettiğini gösterir. mTORC1 inhibisyonu ayrıca Tak1'in hepatosit spesifik silinmesiyle hayvanlarda spontan karaciğer fibrozunu ve hepatokarsinogenezi baskıladı. Bu veriler TAK1'in hepatik lipid metabolizmasını ve tümör oluşumunu AMPK/mTORC1 ekseni yoluyla düzenlediğini, hem otofajiyi hem de PPARa aktivitesini etkilediğini göstermektedir. |
3506723 | Aktin hücre iskeleti ve yapışma bağlantıları, epitel hücreleri arasındaki hücre-hücre arayüzünde fiziksel ve işlevsel olarak bağlanır. Aktin düzenleyici kompleks Arp2/3, bağlantısal aktin dönüşümünde yerleşik bir role sahiptir; ancak aktin düzenleyicilerin en büyük grubu olan forminlerin rolü daha az açıktır. Forminler, aktin hücre iskeletini dinamik olarak şekillendirir ve hücreler içinde çeşitli işlevlere sahiptir. Bu derlemede forminlerin hücre-hücre temaslarında aktin dinamiklerini nasıl düzenlediğine ilişkin son gelişmeleri açıklıyoruz ve epitelizasyon için gerekli olan polarize protein trafiği sırasında formin fonksiyonlarını vurguluyoruz. |
3512154 | CRISPR-Cas (CRISPR ile ilişkili proteinlerle birleştirilmiş kümelenmiş, düzenli aralıklı kısa palindromik tekrarlar), istilacı fajlara veya plazmitlere karşı koruma sağlayan bakteriyel bir bağışıklık sistemidir. CRISPR adaptasyonu sürecinde, yabancı elementlerden kısa DNA parçaları ('aralayıcılar') elde ediliyor ve CRISPR dizisine entegre ediliyor. Şimdiye kadar, kendilik kromozomundan kaçınılırken aralayıcıların nasıl tercihen yabancı DNA'dan elde edildiği bir sır olarak kaldı. Burada aralayıcı kazanımının replikasyona bağlı olduğunu ve durmuş replikasyon çatallarında oluşan DNA kırılmalarının aralayıcı edinimini desteklediğini gösteriyoruz. Ara parça ediniminin kromozomal sıcak noktaları, bakteri kromozomu üzerinde oldukça zenginleştirilmiş sekans oktamerleri olan Chi bölgeleri tarafından sınırlandırılmıştır; bu, bu bölgelerin kendi DNA'sından ara parça edinimini sınırladığını düşündürmektedir. Ayrıca benlikten kaçınmaya RecBCD çift sarmallı DNA kırılma onarım kompleksinin aracılık ettiğini gösterdik. Sonuçlarımız, Escherichia coli'de yeni aralayıcıların elde edilmesinin büyük ölçüde, esas olarak replikasyon çatallarında meydana gelen çift sarmallı DNA kırılmalarının RecBCD aracılı işlenmesine bağlı olduğunu ve yabancı DNA tercihinin, Chi bölgelerinin daha yüksek yoğunluğu yoluyla elde edildiğini göstermektedir. kendi kromozomu, yabancı DNA üzerindeki daha fazla sayıda çatalla birlikte. Bu model, ayırıcıların hem yüksek kopyalı plazmidlerden hem de fajlardan elde edilmesi yönündeki güçlü tercihi açıklamaktadır. |
3514072 | Gen ekspresyonu, promotörlere ve diğer düzenleyici DNA elemanlarına bağlanan transkripsiyon faktörlerinin karmaşık etkileşimi ile kontrol edilir. Düzenleyici proteinlerle ilişkili genomik bölgelerin ortak özelliklerinden biri, DNaz I sindirimine karşı belirgin bir hassasiyettir. Pirincin (Oryza sativa) hem fide hem de kallus dokularından DNaz I aşırı duyarlı (DH) bölgelerinin genom çapında yüksek çözünürlüklü haritalarını oluşturduk. Her iki dokudaki DH bölgelerinin yaklaşık %25'i varsayılan promoterlerde bulundu; bu, pirinçteki gen düzenleyici elemanların büyük çoğunluğunun promoter bölgelerde bulunmadığını gösteriyor. Nasırda fideye göre %58 daha fazla DH bölgesi bulduk. Hem fidede hem de kalusta tespit edilen DH bölgelerinin %31'i, iki doku içinde önemli ölçüde farklı seviyelerde DNaz I duyarlılığı sergiledi. Fide ve kalusta farklı şekilde eksprese edilen genler sıklıkla her iki dokudaki DH bölgeleriyle ilişkilendirilmiştir. DH bölgelerinde bulunan DNA dizileri, aktif gen düzenleyici elementler hakkında bilinenlerle tutarlı olarak hipometile edildi. İlginç bir şekilde, promotörlerde bulunan dokuya özgü DH bölgeleri, promotörlerde bulunan tüm DH bölgelerinin ortalama DNA metilasyon seviyesinden daha yüksek bir DNA metilasyon seviyesi gösterdi. H3K27me3'te belirgin bir yükselme, intergenik DH bölgeleriyle ilişkilendirildi. Bu sonuçlar, epigenetik modifikasyonların, gelişim sırasında DH bölgelerinin sayılarındaki ve DNaz I duyarlılığındaki dinamik değişikliklerde rol oynadığını göstermektedir. |
3514540 | ARKA PLAN Epidemiyolojik çalışmalar genel obezitenin endometriyal kanser (EC) riskiyle pozitif ilişkili olduğunu bulmuştur. Ancak vücut yağ dağılımı ile EC riski arasındaki ilişkiyi değerlendiren veriler hala sınırlıdır. YÖNTEMLER 1986 yılında Hemşire Sağlığı Çalışmasında bel çevresi (WC) ve kalça çevresini ilk kez bildiren 51.948 kadını takip ettik. Bel-kalça oranı (WHR) hesaplandı. SONUÇLAR 24 yıllık takip sırasında 449 invaziv EC vakası tanısı konuldu. Vücut kitle indeksi (BMI) için düzeltme yapılmadan yapılan çok değişkenli bir analizde, ekstrem kategorileri karşılaştıran EC için göreceli riskler (RR'ler) WC için 2,44 (%95 güven aralığı [CI] 1,72-3,45) ve WC için 1,69 (%95 GA=1,20-) idi. 2.40) WHR için. Ancak BMI'nın ayarlanmasından sonra bu pozitif ilişkiler önemli ölçüde zayıfladı ve artık anlamlı değildi; WC için RR=1,08 (%95 GA=0,69-1,67) ve WHR için sırasıyla 1,15 (%95 GA=0,81-1,64). SONUÇ Prospektif kohort çalışmamızda, vücut yağ dağılımı ile BMI'ye göre düzeltme yapıldıktan sonra EC riski arasında bağımsız bir ilişki bulamadık. |
3524352 | Amerika Birleşik Devletleri'nin kuzeydoğu kesiminde yüksek meme kanseri ölüm oranları rapor edilmiştir ve son zamanlarda dikkatler New York, Long Island'a odaklanmıştır. Bu çalışmada yazarlar, gözlemlenen ölüm kümelerinin yalnızca şans eseri açıklanabileceği anlamında, yüksek meme kanseri ölüm oranının Kuzeydoğu'ya eşit şekilde yayılıp yayılmadığını veya istatistiksel anlamlı kümelerin olup olmadığını araştırıyorlar. Kadınlara yönelik demografik veriler ve yaşa özel meme kanseri ölüm oranları, 1988-1992 yılları için 11 kuzeydoğu eyaletindeki 244 ilçenin tamamı ve Columbia Bölgesi için elde edildi. Önceden boyutlarını veya konumlarını belirtmeden vaka kümelerini arayan ve böyle bir prosedürün doğasında bulunan çoklu testlere göre ayarlama yaparken bunların istatistiksel anlamlılığını test eden, yakın zamanda geliştirilmiş bir uzaysal tarama istatistiği kullanılmaktadır. Temel analiz yaşa göre düzeltilir ve daha ileri analizler, ırk, şehirlilik ve eşitlik gibi kafa karıştırıcı değişkenlerin bir araya getirilmesinin sonuçları nasıl etkilediğini inceler. Kuzeydoğu'nun geri kalanından %7,4 daha yüksek ölüm oranına sahip olan New York City-Philadelphia, Pensilvanya metropol bölgesinde istatistiksel olarak anlamlı ve coğrafi olarak geniş bir meme kanseri ölüm kümesi vardır (p = 0,0001). Irk, kentlilik ve/veya eşitlik kafa karıştırıcı değişkenler olarak dahil edildiğinde küme anlamlı olmaya devam etmektedir. Bu alandaki dört küçük alt küme de kendi güçleri açısından önemlidir: Banliyölerle birlikte Philadelphia (p = 0,0001), Long Island (p = 0,0001), New Jersey merkezi (p = 0,0001) ve kuzeydoğu New Jersey (p = 0,0001). Long Island'daki artan meme kanseri ölüm oranı, benzersiz bir yerel olgu olarak daha az, New York City-Philadelphia metropol bölgesinin büyük bölümünü kapsayan daha genel bir durumun parçası olarak görülebilir. Ayarlayamadığımız ve tespit edilen kümeyi açıklayabilen bilinen ve varsayılan birkaç risk faktörü, en önemlisi ilk doğum yaşı, menarş yaşı, menopoz yaşı, emzirme, genetik mutasyonlar ve çevresel faktörlerdir. |
3531388 | Kemik homeostazisi, kemik oluşturan osteoblastlar ve kemik parçalayan osteoklastlar arasındaki denge ile sağlanır. Osteoblastlar mezenkimal kökene sahipken, osteoklastlar miyeloid soyuna aittir. Osteoklast ve osteoblast iletişimi, aktivitelerini modüle eden çözünebilir faktörlerin salgılanması, hücre-kemik etkileşimi ve hücre-hücre teması yoluyla gerçekleşir. CD200, mezenkimal kök hücreler (MSC'ler) dahil olmak üzere çeşitli hücre türlerinde eksprese edilen bir immünoglobulin süper ailesinin üyesidir. CD200 reseptörü (CD200R), monositler/makrofajlar gibi miyeloid hücrelerde eksprese edilir. CD200'ün osteoklastogenezin kontrolünde yer alan yeni bir molekül olabileceğini ve insanlarda MSC-osteoklast iletişiminde rol oynayabileceğini varsayıyoruz. Bu çalışmada, çözünür CD200'ün, osteoklast öncüllerinin farklılaşmasını ve bunların kemik emen hücrelerde in vitro olgunlaşmasını inhibe ettiğini gösterdik. Çözünür CD200, monosit fenotipini değiştirmedi ancak nükleer faktör kappa-B ligandı (RANKL) sinyal yolunun reseptör aktivatörünün yanı sıra osteoklastla ilişkili reseptör (OSCAR) ve aktive edilmiş T hücrelerinin nükleer faktörü gibi osteoklast belirteçlerinin gen ekspresyonunu inhibe etti. sitoplazmik 1 (NFATc1). Ayrıca MSC'ler, hücre-hücre temasına bağlı olan ve MSC yüzeyindeki CD200 ekspresyonuyla ilişkili olan osteoklast oluşumunu inhibe etti. Sonuçlarımız, MSC'lerin CD200 ekspresyonu yoluyla kemik rezorpsiyonunun ve kemik fizyolojisinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığını ve CD200-CD200R çiftinin kemik hastalıklarını kontrol etmede yeni bir hedef olabileceğini açıkça göstermektedir. |
3545805 | CD4+ T hücreleri birden fazla efektör alt kümeye farklılaşabilir ancak bu alt kümelerin anti-tümör immünitesindeki potansiyel rolleri tam olarak araştırılmamıştır. İnsan hastalığını taklit eden bir modelde CD4+ T hücresi polarizasyonunun tümör reddi üzerindeki etkisini araştırmak amacıyla, CD4+ T hücrelerinin yeni bir epitopu tanıdığı yeni bir MHC sınıf II-kısıtlı, T hücresi reseptörü (TCR) transgenik fare modeli oluşturduk. normal melanositler ve B16 murin melanomu tarafından eksprese edilen bir antijen olan tirozinazla ilişkili protein 1 (TRP-1). Sitokin, kemokin ve adezyon molekülü profilleri ve yüzey belirteçleri ile kanıtlandığı gibi, hücreler in vitro Th0, Th1 ve Th17 alt tiplerine güçlü bir şekilde polarize edilebilir; bu da in vivo diferansiyel efektör fonksiyonu potansiyelini ortaya koyar. Th1 hücrelerinin tümör reddinde en önemli olduğu yönündeki mevcut görüşün aksine, Th17-polarize hücrelerin ilerlemiş B16 melanomunun yıkımına daha iyi aracılık ettiğini bulduk. Bunların terapötik etkileri interferon-gama (IFN-gamma) üretimine kritik derecede bağımlıyken, interlökin (IL)-17A ve IL-23'ün tükenmesinin çok az etkisi oldu. Birlikte ele alındığında bu veriler, efektör CD4+ T hücrelerinin uygun in vitro polarizasyonunun başarılı tümör yok edilmesi için belirleyici olduğunu göstermektedir. İnsan malignitelerinin adaptif transfer bazlı immünoterapisini içeren klinik araştırmaların tasarlanmasında bu prensip dikkate alınmalıdır. |
3552753 | ARKA PLAN Toplum kökenli pnömoninin (CAP) ciddiyetinin değerlendirilmesinde, değiştirilmiş İngiliz Toraks Derneği (mBTS) kuralı, şiddetli pnömonisi olan hastaları tanımlar, ancak evde tedavi için uygun olabilecek hastaları tanımlamaz. TKP nedeniyle hastaneye yatırılan yetişkinleri farklı yönetim gruplarına ayırmak için pratik bir şiddet değerlendirme modeli türetmek ve doğrulamak amacıyla çok merkezli bir çalışma yürütüldü. YÖNTEMLER Birleşik Krallık, Yeni Zelanda ve Hollanda'da yürütülen üç prospektif CAP çalışmasından elde edilen veriler birleştirildi. Modeli geliştirmek için verilerin %80'ini içeren bir türetme grubu kullanıldı. Prognostik değişkenler, sonuç ölçüsü olarak 30 günlük mortalite ile çoklu lojistik regresyon kullanılarak belirlendi. Nihai model doğrulama grubuna karşı test edildi. SONUÇLAR 1068 hasta incelendi (ortalama yaş 64, %51,5'i erkek, 30 günlük mortalite %9). Yaş >/=65 (OR 3,5, %95 CI 1,6 ila 8,0) ve albümin <30 g/dl (OR 4,7, %95 CI 2,5 ila 8,7), bağımsız olarak mBTS kuralının (OR 5,2, %95 GA 2,7 ila 10). Altı puanlık skor, Konfüzyon, Üre >7 mmol/l, Solunum hızı >/=30/dk, düşük sistolik (<90 mm Hg) veya diyastolik (</=60 mm Hg) Kan basıncının her biri için bir puan), İlk hastane değerlendirmesinde mevcut bilgilere dayanan yaş >/=65 (CURB-65 puanı), hastaların artan mortalite riskine göre sınıflandırılmasına olanak tanıdı: puan 0, %0,7; puan 1, %3,2; puan 2, %3; puan 3, %17; puan 4, %41,5 ve puan 5, %57. Doğrulama grubu da benzer bir modeli doğruladı. SONUÇLAR Karışıklık, üre, solunum hızı, kan basıncı ve yaşa dayalı basit bir altı puanlık skor, TKP'li hastaları farklı tedavi gruplarına ayırmak için kullanılabilir. |
3553087 | Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) hem sigara içimi hem de genetik belirleyicilerle bağlantılıdır. Daha önce demire duyarlı element bağlayıcı protein 2'yi (IRP2) önemli bir KOAH duyarlılık geni olarak tanımlamıştık ve IRP2 proteininin KOAH'lı bireylerin akciğerlerinde arttığını göstermiştik. Burada Irp2 eksikliği olan farelerin sigara dumanı (CS) kaynaklı deneysel KOAH'tan korunduğunu gösterdik. RNA immünopresipitasyonunun ardından sekanslama (RIP-seq), RNA sekanslaması (RNA-seq) ve gen ekspresyonu ve fonksiyonel zenginleştirme kümeleme analizini entegre ederek, Irp2'yi farelerin akciğerlerinde mitokondriyal fonksiyonun düzenleyicisi olarak tanımladık. Irp2, mitokondriyal demir yükünü ve sitokrom c oksidaz (COX) seviyelerini arttırdı; bu, mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna ve ardından deneysel KOAH'a yol açtı. Daha yüksek mitokondriyal demir yüküne sahip olan Frataksin eksikliği olan fareler, başlangıçta bozulmuş hava yolu mukosiliyer klirensi (MCC) ve daha yüksek pulmoner inflamasyon gösterirken, COX'i azaltan sitokrom c oksidaz sentezi eksikliği olan fareler, CS'nin indüklediği pulmoner hastalıklardan korunmuştur. MCC'nin iltihaplanması ve bozulması. Mitokondriyal demir şelatörüyle tedavi edilen fareler veya düşük demir içeren diyetle beslenen fareler, CS kaynaklı KOAH'tan korundu. Mitokondriyal demir şelasyonu aynı zamanda KOAH'lı farelerde CS'nin neden olduğu MCC bozulmasını, CS'nin neden olduğu pulmoner inflamasyonu ve CS ile ilişkili akciğer hasarını da hafifletti; bu, KOAH'ta mitokondriyal demir ekseni için kritik bir fonksiyonel rol ve potansiyel terapötik müdahale olduğunu ortaya koydu. |
3559136 | Tümörle ilişkili makrofajlar (TAM), tümör ilerlemesinin tüm yönlerine katkıda bulunur. TAM'yi hedeflemek için CSF1R inhibitörlerinin kullanılması terapötik açıdan çekicidir, ancak çok sınırlı anti-tümör etkileri olmuştur. Burada CSF1R hedefli tedavinin etkisini sınırlayan mekanizmayı belirledik. Karsinomla ilişkili fibroblastların (CAF), granülositleri tümörlere toplayan ana kemokin kaynakları olduğunu gösterdik. Tümör hücreleri tarafından üretilen CSF1, CAF'de granülosit spesifik kemokin ekspresyonunun HDAC2 aracılı aşağı regülasyonuna neden oldu ve bu, bu hücrelerin tümörlere göçünü sınırladı. CSF1R inhibitörleriyle tedavi bu karışmayı bozdu ve tümörlere granülosit alımında derin bir artışı tetikledi. CSF1R inhibitörünün bir CXCR2 antagonisti ile birleştirilmesi, tümörlerin granülosit infiltrasyonunu bloke etti ve güçlü anti-tümör etkileri gösterdi. |
3566945 | HIV-1'e karşı geniş anlamda nötrleştirici antikorlar (bnAb'ler), HIV-1 aşı tasarımının taklit etmeyi amaçladığı, yıllar süren tekrarlayan bir virüs kaçışı ve antikor adaptasyonu sürecinden sonra gelişebilir. Bunu mümkün kılmak için HIV-1 zarflarını (Env) bnAb yanıtlarını ortaya çıkarabilen hale getiren özelliklerin tanımlanması gerekir. Burada, bnAb indüksiyonunun erken evreleri öncesinde ve sırasında dolaşan virüs popülasyonlarının fenotipik değişikliklerini araştırmak için HIV-1 alt tip C süper enfekte donör CAP256'da V2 apeksine yönelik bnAb soyunun VRC26 evrimini takip ettik. VRC26'ya dirençli birincil enfeksiyona neden olan (PI) virüsten, VRC26'ya duyarlı süper enfeksiyona neden olan (SU) virüsten ve bunu takip eden PI-SU rekombinantlarından gelişen uzunlamasına virüsler, Env'de önemli fenotipik değişiklikler ortaya çıkardı; Env özelliklerinde VRC26'ya erken direnç ile çakışan bir değişiklik . SU benzeri virüslerin VRC26'ya duyarlılığının azalması, enfektivitenin azalması, giriş kinetiğinin değişmesi ve CD4 bağlanmasından sonra nötralizasyona karşı duyarlılığın azalmasıyla bağlantılıydı. VRC26, hücreyle ilişkili CAP256 virüsüne karşı nötralizasyon aktivitesini sürdürdü; bu, hücre-hücre iletim yolundan kaçışın baskın bir kaçış yolu olmadığını gösterir. Erken kaçış varyantlarının uygunluğunun azalması ve hücre-hücre aktarımındaki sürekli hassasiyet, virüs replikasyonunu sınırlayan ve dolayısıyla hızlı kaçışı engelleyen özelliklerdir. Bu, VRC26'nın uzun bir süre boyunca yalnızca kısmi viral kaçışa izin verdiği ve muhtemelen bnAb olgunlaşması için zaman penceresini arttırdığı bir senaryoyu destekler. Toplu olarak, verilerimiz HIV-1 Env'in bnAb baskısından kaçınmadaki fenotipik esnekliğini ve Env immünojenlerini seçerken ve tasarlarken fenotipik özelliklerin dikkate alınması gerektiğini vurgulamaktadır. Env varyantlarının diferansiyel fenotipik desenlere ve bnAb duyarlılığına sahip kombinasyonları, burada CAP256 için tanımladığımız gibi, aşılama yoluyla bnAb tepkilerini tetikleme potansiyelini en üst düzeye çıkarabilir. |
3572885 | Tümöre özgü mutasyonlar, immünojenik neoantijenlerle sonuçlanabilir; bunların her ikisi de, yüksek düzeyde mutajenik kanserlerde immün kontrol noktası inhibitörlerine verilen yanıtla ilişkilidir. Bununla birlikte, multipl miyelomda (MM) tek ajanlı kontrol noktası inhibitörlerinin ilk sonuçları yetersizdi. Bu nedenle, MM hastalarının mutasyon ve neoantijen ortamı ile terapilere yanıt verme arasındaki ilişkiyi anlamaya çalıştık. Somatik mutasyon yükü, neoantijen yükü ve tedaviye yanıt, 664 MM hastası üzerinde MMRF CoMMpass çalışmasından (NCT01454297) elde edilen geçici veriler kullanılarak belirlendi. Bu popülasyonda ortalama somatik ve yanlış anlamlı mutasyon yükleri hasta başına sırasıyla 405,84(s=608,55) ve 63,90(s=95,88) mutasyondu. Mutasyon ile neoantijen yükleri arasında pozitif doğrusal bir ilişki vardı (R2=0.862). Tahmin edilen ortalama neoantijen yükü 23,52(s=52,14) neoantijendi ve ortalama 9,40(s=26,97) neoantijen eksprese edildi. Hayatta kalma analizi, ortalama somatik yanlış mutasyon yüküne (N=163, 0,493'e karşı 0,726 2 yıllık PFS, P=0,0023) sahip ve tahmin edilen eksprese edilmiş neoantijen yüküne (N=214, 0,555) sahip hastalarda progresyonsuz hayatta kalmanın (PFS) anlamlı derecede kısa olduğunu ortaya çıkardı. vs 0,729 2 yıllık PFS, P=0,0028). Bu model, hastalık evresine ve sitogenetik anormalliklere göre katmanlandırıldığında korunur. Bu nedenle, yüksek mutasyon ve neoantijen yükü, mevcut bakım standartları altında MM hastalarının hayatta kalmasını olumsuz yönde etkileyen, klinik açıdan anlamlı risk faktörleridir. |
3578380 | Önem Yeni farmasötikler ve biyolojik maddelere ilişkin pazarlama sonrası güvenlik olayları, bu terapötiklerin ilk düzenleyici onayının ardından yeni güvenlik riskleri belirlendiğinde ortaya çıkar. Bu güvenlik olayları, yeni terapötiklerin klinik uygulamada nasıl kullanıldığını değiştirebilir ve hasta ve klinisyenin karar vermesini bilgilendirebilir. Amaçlar ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanan yeni terapötikler arasında pazarlama sonrası güvenlik olaylarının sıklığını karakterize etmek ve FDA onayı sırasında bilinen herhangi bir yeni terapötik özelliğin artan riskle ilişkili olup olmadığını incelemek. 1 Ocak 2001 ile 31 Aralık 2010 tarihleri arasında FDA tarafından onaylanan ve 28 Şubat 2017'ye kadar takip edilen tüm yeni terapötiklerin Tasarım ve Ayarlama Kohort çalışması. Maruziyetler İlaç sınıfı, terapötik özellikler de dahil olmak üzere FDA onayı sırasında bilinen yeni terapötik özellikler alan, öncelikli inceleme, hızlandırılmış onay, yetim durumu, mevzuata yakın son tarih onayı ve düzenleyici inceleme süresi. Ana Sonuçlar ve Önlemler (1) güvenlik endişeleri nedeniyle geri çekilmeler, (2) FDA'nın pazarlama sonrası dönemde eklenen artan kutulu uyarılar yayınlaması ve (3) FDA'nın güvenlik bildirimleri yayınlamasının bir bileşimi. Sonuçlar 2001'den 2010'a kadar FDA 222 yeni tedaviyi onayladı (183 farmasötik ve 39 biyolojik). Ortalama 11,7 yıllık takip periyodu sırasında (çeyrekler arası aralık [IQR], 8,7-13,8 yıl) 123 yeni pazarlama sonrası güvenlilik olayı (3 geri çekilme, 61 kutulu uyarı ve 59 güvenlik iletişimi) meydana geldi ve bu olay hastaların 71'ini (%32,0) etkiledi. yeni terapötikler. Onaydan pazarlama sonrası ilk güvenlilik olayına kadar geçen ortalama süre 4,2 yıldı (IQR, 2,5-6,0 yıl) ve 10 yılda pazarlama sonrası güvenlilik olayından etkilenen yeni terapötiklerin oranı %30,8 (%95 GA, %25,1-%37,5) idi. ). Çok değişkenli analizde, pazarlama sonrası güvenlilik olayları biyolojik ilaçlar (insidans oranı oranı [IRR] = 1,93; %95 GA, 1,06-3,52; P = 0,03), psikiyatrik hastalığın tedavisi için endike olan terapötikler (IRR = 3,78) arasında istatistiksel olarak anlamlı derecede daha sıktı. ; %95 GA, 1,77-8,06; P < 0,001), hızlandırılmış onay alanlar (IRR = 2,20; %95 GA, 1,15-4,21; P = 0,02) ve yasal süreye yakın onay alanlar (IRR = 1,90) %95 GA, 1,19-3,05; P = 0,008); düzenleyici inceleme süreleri 200 günden az olanlarda olaylar istatistiksel olarak anlamlı derecede daha azdı (IRR = 0,46; %95 GA, 0,24-0,87; P = 0,02). Sonuçlar ve İlgi 2001'den 2010'a kadar FDA tarafından onaylanan 222 yeni terapötik arasında %32'si pazarlama sonrası bir güvenlik olayından etkilenmiştir. Biyolojik ilaçlar, psikiyatrik tedaviler ve hızlandırılmış ve yasal süreye yakın onay, daha yüksek olay oranlarıyla istatistiksel olarak anlamlı düzeyde ilişkiliydi; bu da yeni tedavilerin yaşam döngüleri boyunca güvenliğinin sürekli izlenmesi ihtiyacını vurguluyor. |
3580005 | ARKA PLAN Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) Almanya'da yüksek bir prevalans oranına sahiptir ve önümüzdeki yıllarda daha da artması beklenmektedir. Bireysel düzeydeki risk faktörleri geniş çapta anlaşılmasına rağmen, KOAH'ın mekansal heterojenliği ve popülasyona dayalı risk faktörleri hakkında çok az şey bilinmektedir. Daha geniş, nüfusa dayalı süreçlere ilişkin arka plan bilgisi, gelecekteki sağlık hizmetleri sunumunun ve önleme stratejilerinin beklenen talebe daha uygun şekilde planlanmasına yardımcı olabilir. Bu çalışmanın amacı, KOAH prevalansının kuzeydoğu Almanya'da mümkün olan en küçük mekansal ölçekte nasıl değiştiğini analiz etmek ve AOK Nordost'un sağlık sigortası taleplerini kullanarak lokasyona özgü nüfusa dayalı risk faktörlerini belirlemektir. YÖNTEMLER KOAH prevalansının belediyeler ve kentsel bölgeler düzeyinde mekansal dağılımını görselleştirmek için koşullu otoregresif Besag-York-Mollié (BYM) modelini kullandık. KOAH için lokasyona özgü ekolojik risk faktörlerini analiz etmek amacıyla coğrafi ağırlıklı regresyon modellemesi (GWR) uygulandı. SONUÇLAR KOAH'ın cinsiyete ve yaşa göre düzeltilmiş prevalansı 2012'de %6,5 idi ve kuzeydoğu Almanya'da büyük farklılıklar gösteriyordu. Nüfusa dayalı risk faktörleri; 65 yaş ve üzeri sigortalıların oranları, göç geçmişi olan sigortalılar, hane halkı büyüklüğü ve alan yoksunluğundan oluşmaktadır. GWR modelinin sonuçları, KOAH riski taşıyan popülasyonun kuzeydoğu Almanya'da önemli ölçüde farklılık gösterdiğini ortaya çıkardı. SONUÇ Alan yoksunluğunun KOAH prevalansı üzerinde doğrudan ve dolaylı etkisi vardır. Sosyal açıdan dezavantajlı bölgelerde yaşlanan kişilerin, bireysel düzeyde yoksunluktan doğrudan etkilenmeleri gerekmese bile, KOAH'a yakalanma şansları daha yüksektir. Bu, sağlık hizmetlerinin planlanmasında alan yoksunluğunun sağlık üzerindeki etkisinin dikkate alınmasının önemini vurgulamaktadır. Ayrıca sonuçlarımız, çalışma alanının bazı kısımlarında göçmen kökenli sigortalıların ve çok kişilik hanelerde yaşayan kişilerin KOAH riskinin yüksek olduğunu ortaya koymaktadır. |
3583084 | Soy tarafından taahhüt edilen hücrelerin yeniden programlama yoluyla indüklenmiş pluripotent kök hücrelere (iPSC'ler) dönüştürülmesine, epigenomun global olarak yeniden şekillenmesi eşlik eder ve bu da gen ekspresyon modellerinin değişmesine neden olur. Burada, insan iPSC'lerinin türetilmesi üzerine ortaya çıkan büyük intergenik kodlamayan RNA'ların (lincRNA'lar) transkripsiyonel yeniden düzenlenmesini karakterize ediyoruz ve ekspresyonu pluripotens ile bağlantılı olan çok sayıda lincRNA'yı tanımlıyoruz. Bunlar arasında, embriyonik kök hücrelerle karşılaştırıldığında iPSC'lerde ekspresyonu yüksek olan on lincRNA tanımladık; bu, bunların aktivasyonunun iPSC'lerin ortaya çıkışını destekleyebileceğini öne sürdü. Bunu destekleyen sonuçlarımız, bu lincRNA'ların, önemli pluripotency transkripsiyon faktörlerinin doğrudan hedefleri olduğunu göstermektedir. İşlev kaybı ve işlev kazanımı yaklaşımlarını kullanarak, böyle bir lincRNA'nın (lincRNA-RoR) yeniden programlamayı modüle ettiğini, böylece pluripotent kök hücrelerin türetilmesinde lincRNA'ların kritik işlevleri için ilk gösterimi sağladığını bulduk. |
3588621 | Boyut dağılımının yanı sıra protein ve RNA profilleri bakımından da farklılık gösteren iki geniş hücre dışı vezikül (EV'ler), eksozomlar ve döken mikropartiküller (sMV'ler) kategorisi tanımlanmıştır. EV'lerin hücre-hücre iletişiminde anahtar rol oynadığı, sistemik olduğu kadar proksimal olarak da hareket ettiği bilinmektedir. Bu İnceleme EV alt tiplerinin doğasını, EV'leri hem hücre kültürü ortamından hem de vücut sıvılarından izole etmeye yönelik stratejileri ve EV'leri ölçmeye yönelik prosedürleri tartışmaktadır. Ayrıca, EV alt tipleri arasında ayrım yapmak için belirteç olarak kullanılma potansiyeline sahip eksozomlar ve sMV'lerde seçici olarak zenginleştirilmiş proteinlerin yanı sıra EV'lerin klinik tanıda çeşitli uygulamalarını da tartışıyoruz. |
3590806 | ARKA PLAN Kolorektal kanser dünya çapında en yaygın malign tümörlerden biri olmaya devam etmektedir. Kolorektal kanseri başlatan hücreler (CCIC'ler), kolorektal kanserin malign davranışlarından sorumlu küçük bir alt popülasyondur. Wnt yollarının anormal aktivasyonu, CCIC'nin kendi kendini yenilemesini düzenler. Bununla birlikte, altta yatan mekanizma(lar) tam olarak anlaşılamamıştır. YÖNTEMLER Retroviral kütüphane taraması yoluyla, Nükleer Reseptör-Etkileşimli Protein 2'yi (NRIP2), zenginleştirilmiş kolorektal kanser kolosfer hücrelerinden Wnt yolunun yeni bir etkileşimcisi olarak tanımladık. NRIP2 ve retinoik asitle ilişkili yetim reseptör β'nin (RORβ) ekspresyon seviyeleri ayrıca FISH, qRT-PCR, IHC ve Western blot ile incelenmiştir. NRIP2'nin aşırı eksprese edildiği ve yıkılan kolorektal kanser hücreleri, NRIP2'nin Wnt yolundaki rolünü incelemek için üretildi. Ayrıca NRIP2 ve RORβ arasındaki bağlanmayı da doğruladık ve RORβ'nun hem in vitro hem de in vivo CCIC'ler üzerindeki etkisini araştırdık. Genechip taramasında tahmin edilen aşağı yönlü hedef HBP1. NRIP2, RORβ ve HBP1 arasındaki etkileşimi araştırmak için Western blot, ChIP ve lusiferaz raportörü taşındı. SONUÇLAR NRIP2, hem hücre çizgilerinden hem de birincil kolorektal kanser dokularından CCIC'lerde önemli ölçüde yukarı doğru düzenlenmiştir. NRIP2'nin güçlendirilmiş ifadesi Wnt aktivitesini arttırırken, NRIP2'nin susturulması Wnt aktivitesini zayıflattı. Transkripsiyon faktörü RORβ, NRIP2'nin Wnt yolu aktivitesini düzenlediği anahtar bir hedefti. RORβ, Wnt yolunun inhibitörü HBP1'in transkripsiyonel güçlendiricisiydi. NRIP2, RORβ'nın aşağı yöndeki HBP1 promoter bölgelerine bağlanmasını önledi ve HBP1'in transkripsiyonunu azalttı. Bu da TCF4 aracılı transkripsiyonun HBP1'e bağımlı inhibisyonunu zayıflattı. SONUÇLAR NRIP2, kolorektal kanseri başlatan hücrelerde Wnt yolunun yeni bir etkileşimcisidir. NRIP2, RORβ ve HBP1 arasındaki etkileşimler, Wnt aktivitesi yoluyla CCIC'nin kendini yenilemesi için yeni bir mekanizmaya aracılık eder. |
3591070 | Endoplazmik retikulum (ER) ve plazma zarı (PM) arasındaki sterol taşınması, sterol taşıma proteinleri (STP'ler) gerektiren veziküler olmayan mekanizmalar tarafından gerçekleşir. Burada, ER'nin PM'ye yakın olduğu membran temas bölgelerinde taşınımın arttırıldığı fikrini inceliyoruz. STP aracılı difüzyon yerine membrandan sterol desorpsiyonunun hücresel bağlamda hız sınırlayıcı olduğu, dolayısıyla temas bölgelerinde STP aracılı sterol transferinin meydana gelmesinin belirgin bir kinetik faydası olmadığı sonucuna vardık. Temas bölgeleri bunun yerine lipid sentezini veya taşıma makinelerini bölümlere ayırarak düzenleme fırsatları sağlayabilir. |
3610080 | AMAÇLAR Genel pratikte reçete yazma kararlarıyla ilgili olarak hastalar ve doktorlar arasındaki yanlış anlamaları belirlemek ve açıklamak. TASARIM Niteliksel çalışma. Batı Midlands ve Güneydoğu İngiltere'de 20 genel muayenehanenin belirlenmesi. KATILIMCILAR 20 pratisyen hekim ve 35 konsültan hasta. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Hastalar ve doktorlar arasındaki, ilaç alma konusunda potansiyel veya fiili olumsuz sonuçlara yol açan yanlış anlamalar. SONUÇLAR Doktorun bilmediği hasta bilgileri, hastanın bilmediği doktor bilgileri, çelişkili bilgiler, yan etkilerin atfedilmesinde anlaşmazlık, doktorun kararıyla ilgili iletişim başarısızlığı ve ilişki faktörlerine ilişkin 14 yanlış anlama kategorisi belirlendi. Tüm yanlış anlaşılmalar, beklentilerin ve tercihlerin dile getirilmesi veya doktorların karar ve eylemlerine verilen yanıtların dile getirilmesi açısından hastaların konsültasyona katılmaması ile ilişkilendirildi. Bunların hepsi tedaviye uymama gibi potansiyel veya fiili olumsuz sonuçlarla ilişkilendirildi. Birçoğu yanlış tahminlere ve varsayımlara dayanıyordu. Özellikle doktorlar, başarılı reçete yazma konusunda hastaların ilaçlar hakkındaki fikirlerinin öneminden habersiz görünüyordu. SONUÇ Hastaların konsültasyona katılımı ve katılım eksikliğinin olumsuz sonuçları önemlidir. Yazarlar bu bulgulara dayanan bir eğitim müdahalesi geliştiriyorlar. |
3610282 | B sınıfı glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) G proteinine bağlı reseptör, tip 2 diyabet ve obezitenin tedavisi için önemli bir hedeftir. Endojen ve mimetik GLP-1 peptidleri, daha iyi terapötik sonuçlar sağlayabilecek taraflı agonizm (fonksiyonel seçicilikte bir farklılık) sergiler. Burada, 3,3 Å global çözünürlükte belirlenen G protein taraflı peptid eksendin-P5 ve bir Gαs heterotrimer ile kompleks halindeki insan GLP-1 reseptörünün yapısını açıklıyoruz. Hücre dışı yüzeyde, hücre dışı döngü 3'ün ve proksimal transmembran bölümlerinin organizasyonu, eksendin-P5'e bağlı yapımız ile önceki GLP-1'e bağlı GLP-1 reseptör yapısı arasında farklılık gösterir. Hücre içi yüzde, G proteini heterotrimeri boyunca yayılan yapılar arasındaki Gαs-α5 sarmalının birleşme açısında altı derecelik bir fark vardı. Ek olarak yapılar, Gαs proteininin konformasyonel yeniden düzenlenmesinin hızı ve kapsamı açısından da farklılık gösterdi. Yapımız önyargılı agonizmanın moleküler temeline ilişkin bilgiler sağlar. |
3613041 | Dozajın uygunluğu herhangi bir kronik hastalığın etkili yönetiminde önemli bir unsurdur ve özellikle osteoporozun uzun vadeli tedavisinde önemlidir. Herhangi bir ilacın daha az sıklıkta kullanılması uyumu artırabilir, böylece tedavinin etkinliği maksimuma çıkarılabilir. Hayvan verileri, haftada bir kez 70 mg alendronat dozunun (günlük oral tedavi dozunun 7 katı), kemikteki uzun etki süresi nedeniyle alendronat 10 mg ile günlük dozlamaya benzer etkinlik sağlayabileceği mantığını desteklemektedir. Ek olarak, köpeklerde yapılan çalışmalar, günlük oral bifosfonatlarla gözlenen özofagus tahrişi potansiyelinin, haftada bir dozlamayla önemli ölçüde azaltılabileceğini göstermektedir. Bu dozaj rejimi hastalara daha fazla kolaylık sağlayacak ve muhtemelen hasta uyumunu arttıracaktır. Bir yılda oral haftada bir kez alendronat 70 mg (N=519), haftada iki kez alendronat 35 mg (N=369) ve günlük alendronat 10 mg (N=370) tedavisinin etkinliğini ve güvenliğini karşılaştırdık. Osteoporozlu (lomber omurga veya femur boynundaki kemik mineral yoğunluğu [BMD] menopoz öncesi zirve ortalamanın en az 2,5 SD altında veya daha önce vertebral veya kalça kırığı olan) menopoz sonrası kadınlarda (42 ila 95 yaş arası) çift kör, çok merkezli bir çalışma. Birincil etkililik son noktası, önceden tanımlanmış sıkı eşdeğerlik kriterleri kullanılarak lomber omurga BMD'sindeki artışların karşılaştırılabilirliğiydi. İkincil son noktalar, biyokimyasal belirteçlerle değerlendirildiği üzere kalça ve toplam vücutta BMD'deki değişiklikleri ve kemik dönüşüm hızını içeriyordu. Yeni rejimlerin her ikisi de günlük tedaviye göre eşdeğerlik kriterlerini tamamen karşıladı. 12 ayda lomber omurga BMD'sindeki ortalama artışlar şu şekildeydi: Haftada bir kez 70 mg grubunda %5,1 (%95 GA 4,8, 5,4), haftada iki kez 35 mg grubunda %5,2 (4,9, 5,6) ve haftada iki kez 35 mg grubunda %5,4 (4,9, 5,6) 10 mg günlük tedavi grubunda 5.0, 5.8). Toplam kalça, femur boynu, trokanter ve toplam vücutta BMD'deki artışlar üç doz rejimi için benzerdi. Her üç tedavi grubu da benzer şekilde kemik rezorpsiyonu (tip I kollajenin üriner N-telopeptidleri) ve kemik oluşumunun (serum kemiğe özgü alkalin fosfataz) biyokimyasal belirteçlerini menopoz öncesi referans aralığının ortasına düşürdü. Tüm tedavi rejimleri, benzer üst gastrointestinal yan etki insidansı ile iyi tolere edildi. Günlük doz grubuyla karşılaştırıldığında haftada bir kez doz alan grupta daha az ciddi üst GI olumsuz deneyim ve özofagus olaylarının görülme sıklığının daha düşük olduğu yönünde bir eğilim vardı. Bu veriler klinik öncesi hayvan modelleriyle tutarlıdır ve haftada bir doz uygulamasının üst GI tolerabilitesini iyileştirme potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Olumsuz deneyimler olarak kaydedilen klinik kırıklar gruplar arasında benzerdi. Haftada bir kez alendronat 70 mg doz rejiminin hastalara günlük dozlamaya göre daha uygun, terapötik açıdan eşdeğer bir alternatif sağlayacağı ve tedaviye uyumu ve uzun süreli kalıcılığı artırabileceği sonucuna vardık. |
3616843 | ARKA PLAN Toll benzeri reseptör 4 (TLR-4), aterosklerozun hızlanmış formları olan hastalarda monosit aktivasyonunda yer almasına rağmen, dolaşımdaki monositler üzerindeki TLR-4 ekspresyonu ile koroner plak hassasiyeti arasındaki ilişki daha önce değerlendirilmemiştir. Bu ilişkiyi stabil anjina pektorisli (SAP) hastalarda 64 kesitli çok dedektörlü bilgisayarlı tomografi (MDCT) kullanarak araştırdık. Yöntemler ve Sonuçlar: ÇDBT uygulanan 65 SAP hastasını kaydettik. Üç monosit alt grubu (CD14++CD16-, CD14++CD16+ ve CD14+CD16+) ve TLR-4'ün ekspresyonu, akış sitometrisi ile ölçüldü. İntrakoroner plaklar 64 kesitli MDCT ile değerlendirildi. Pozitif yeniden şekillenme (yeniden şekillenme indeksi >1,05) ve/veya düşük CT zayıflaması (<35 HU) varlığına göre intrakoroner plakların hassasiyetini tanımladık. Dolaşımdaki CD14++CD16+monositler, CD14++CD16- ve CD14+CD16+monositlerden daha sık TLR-4 eksprese etti (P<0.001). TLR-4'ün CD14++CD16+monositler üzerinde ekspresyonunun göreceli oranı, hassas plağı olan hastalarda olmayanlara kıyasla anlamlı derecede daha yüksekti (%10,4 [4,1-14,5] vs. %4,5 [2,8-7,8], P=0,012) ). Ek olarak, CD14++CD16+monositlerdeki TLR-4 ekspresyonunun bağıl oranı, yeniden şekillenme indeksi ile pozitif korelasyon gösterdi (r=0,28, P=0,025) ve CT zayıflama değeri ile negatif korelasyon gösterdi (r=-0,31, P=0,013) . SONUÇLAR CD14++CD16+monositlerde TLR-4'ün yukarı regülasyonu SAP'li hastalarda koroner plak hassasiyeti ile ilişkili olabilir. |
3619372 | Kardiyak rejenerasyona yönelik kök hücre temelli yaklaşımlar, kalp yetmezliğinin tedavisinde giderek daha geçerli stratejiler haline geliyor. Ancak böyle bir ortamda transplantasyon için bol ve fonksiyonel otolog hücrelerin üretilmesi önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir. Burada, fare fibroblastlarının kardiyak transdiferansiasyonu sırasında geniş proliferasyon kapasitesine ve sınırlı kardiyovasküler farklılaşma potansiyeline sahip bir hücre popülasyonunu izole ettik. Bu indüklenmiş genişleyebilir kardiyovasküler progenitör hücreler (ieCPC'ler), kimyasal olarak tanımlanmış koşullarda 18'den fazla geçiş boyunca geniş ölçüde çoğaldı; 10(5) başlangıç fibroblastları, 10(16) ieCPC'leri güçlü bir şekilde üretti. ieCPC'ler kardiyak imza genlerini eksprese etti ve uzun süreli genişlemeden sonra bile in vitro olarak fonksiyonel kardiyomiyositlere (CM'ler), endotel hücrelerine (EC'ler) ve düz kas hücrelerine (SMC'ler) kolayca farklılaştı. Miyokard enfarktüsünü takiben fare kalplerine nakledildiğinde, ieCPC'ler kendiliğinden CM'lere, EC'lere ve SMC'lere farklılaştı ve nakilden sonra 12 haftaya kadar kalp fonksiyonlarını iyileştirdi. Bu nedenle, ieCPC'ler kardiyovasküler özellikleri incelemek ve kalpte rejeneratif tıp için stratejiler sağlamak için güçlü bir sistemdir. |
3619931 | Tiroid hormonu (TH), stres tepkileri sırasında hücresel homeostazın korunması için kritik öneme sahiptir, ancak akciğer fibrozisindeki rolü bilinmemektedir. Burada, TH'yi aktive eden bir enzim olan iyodotironin deiyodinaz 2'nin (DIO2) aktivitesinin ve ekspresyonunun, idiyopatik pulmoner fibrozlu hastaların akciğerlerinde kontrol bireylerine göre daha yüksek olduğunu ve hastalığın ciddiyeti ile korele olduğunu bulduk. Ayrıca Dio2 nakavt farelerin, bleomisin kaynaklı akciğer fibrozisinde artış sergilediğini de bulduk. Aerosolize TH verilmesi, farelerde iki pulmoner fibrozis modelinde (intratrakeal bleomisin ve indüklenebilir TGF-β1) hayatta kalma oranını arttırdı ve fibrozisi çözdü. Bir TH taklidi olan Sobetirome ayrıca bleomisinin neden olduğu akciğer fibrozisini de köreltmiştir. Bleomisin kaynaklı yaralanmadan sonra TH, hem in vivo hem de in vitro alveolar epitel hücrelerinde mitokondriyal biyogenezi teşvik etti, mitokondriyal biyoenerjetiği iyileştirdi ve mitokondri tarafından düzenlenen apoptozu zayıflattı. TH, Ppargc1a veya Pink1 nakavt farelerde fibrozu köreltmedi, bu da bu yolaklara bağımlılık olduğunu düşündürdü. TH'nin antifibrotik özelliklerinin alveoler epitel hücrelerinin korunması ve mitokondriyal fonksiyonun restorasyonu ile ilişkili olduğu ve dolayısıyla TH'nin pulmoner fibroz için potansiyel bir tedaviyi temsil edebileceği sonucuna vardık. |
3621011 | Yağ dokusunda enerji depolamasının uygun şekilde düzenlenmesi, insülin duyarlılığının sürdürülmesi için çok önemlidir ve bu sürece katkıda bulunan moleküller tam olarak ortaya çıkarılamamıştır. Burada tip II transmembran proteini tenomodulinin (TNMD), vücut kitle indeksi (BMI) açısından eşleşen, insüline dirençli ve insüline duyarlı bireylerin yağ dokusunda yukarı doğru düzenlendiğini gösteriyoruz. Farklılaşma sırasında insan preadipositlerinde TNMD ekspresyonu artarken, TNMD'nin susturulması adipogenezi bloke eder. Yüksek yağlı diyetle beslenme üzerine, Tnmd'yi aşırı eksprese eden transgenik fareler, epididimal beyaz adipoz doku (eWAT) kütlesinde artış geliştirir ve Tnmd transgenik farelerden türetilen preadipositler, artan adipogenezle tutarlı olarak daha fazla proliferasyon sergiler. Tnmd transgenik farelerde, kahverengi yağda Ucp1'de olduğu gibi, eWAT'ta lipojenik genler yukarı doğru düzenlenirken, karaciğer trigliserit birikimi zayıflar. Genişletilmiş eWAT'a rağmen, transgenik hayvanlar gelişmiş sistemik insülin duyarlılığı, azalmış kollajen birikimi ve eWAT'ta iltihaplanma ve Akt fosforilasyonunun artan insülin uyarımı sergiler. Verilerimiz TNMD'nin obezitede insülin direncini hafifletmek için visseral yağ dokusunda koruyucu bir faktör olarak görev yaptığını göstermektedir. |
3623127 | Teknolojik ilerlemenin etkisiyle insan yaşam beklentisi on dokuzuncu yüzyıldan bu yana büyük ölçüde arttı. Demografik kanıtlar, yaşlılık ölümlerinde devam eden bir azalmayı ve maksimum ölüm yaşında bir artışı ortaya çıkardı; bu da, insanın ömrünü kademeli olarak uzatabilir. Çeşitli hayvan türlerinde yaşam süresinin esnek olduğu ve genetik veya farmasötik müdahalelerle artırılabileceği yönündeki gözlemlerle birlikte bu sonuçlar, uzun ömrün türe özgü katı genetik kısıtlamalara tabi olmayabileceği yönünde önerilere yol açmıştır. Burada, küresel demografik verileri analiz ederek, yaşla birlikte hayatta kalma oranındaki iyileşmelerin 100 yaşından sonra azalma eğiliminde olduğunu ve dünyanın en yaşlı insanının ölüm yaşının 1990'lardan bu yana artmadığını gösteriyoruz. Sonuçlarımız, insanların maksimum ömrünün sabit ve doğal kısıtlamalara tabi olduğunu güçlü bir şekilde ortaya koyuyor. |
3654468 | Önem Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) reseptör agonistleri, tip 2 diyabetin tedavisinde etkili tedavilerdir ve halihazırda hepsi enjeksiyon halinde mevcuttur. Amaçlar Tip 2 diyabetli hastalarda oral semaglutidin plasebo (birincil) ve açık etiketli subkutan semaglutidin (ikincil) glisemik kontrol üzerindeki etkilerini karşılaştırmak. Tasarım, Ortam ve Hastalar Aşama 2, randomize, paralel gruplu, dozaj bulma, 14 ülkede 100 tesiste (hastane klinikleri, genel muayenehaneler ve klinik araştırma merkezleri) 5 haftalık takip ile 26 haftalık deneme Aralık 2013 ve Aralık 2014. Değerlendirilen 1106 katılımcıdan tip 2 diyabetli ve tek başına diyet ve egzersiz veya sabit dozda metformin kullanılarak yetersiz glisemik kontrolü olan 632 kişi randomize edildi. Randomizasyon metformin kullanımına göre tabakalandırılmıştır. Müdahaleler Günde bir kez oral semaglutid 2,5 mg (n = 70), 5 mg (n = 70), 10 mg (n = 70), 20 mg (n = 70), 40 mg 4 haftalık doz artışı (standart artış) ; n = 71), 40 mg 8 haftalık doz artışı (yavaş artış; n = 70), 40 mg 2 haftalık doz artışı (hızlı artış, n = 70), oral plasebo (n = 71; çift kör) ) veya 26 hafta boyunca haftada bir kez 1,0 mg (n = 70) subkutan semaglutid. Ana Sonuçlar ve Önlemler Birincil son nokta, başlangıçtan 26. haftaya kadar A1c hemoglobininde (HbA1c) değişiklikti. İkincil son noktalar, vücut ağırlığında başlangıca göre değişiklik ve olumsuz olayları içeriyordu. Sonuçlar Başlangıç özellikleri tedavi grupları arasında benzerdi. Randomize edilen 632 hastadan (ortalama yaş, 57,1 yıl [SS, 10,6]; erkek, 395 (%62,7); diyabet süresi, 6,3 yıl [SS, 5,2]; vücut ağırlığı, 92,3 kg [SS, 16,8]; BMI, 31,7) [SD, 4.3]), 583 kişi (%92) çalışmayı tamamladı. Başlangıçtan 26. haftaya kadar HbA1c seviyesindeki ortalama değişiklik, oral semaglutid (doza bağlı aralık, -%0,7 ila -%1,9), deri altı semaglutid (-%1,9) ve plasebo (-%0,3) ile azaldı; oral semaglutid azalmaları plaseboya göre anlamlıydı (oral semaglutide karşı plasebo için doza bağlı tahmini tedavi farkı [ETD] aralığı, -%0,4 ila -%1,6; 2,5 mg için P = 0,01, diğer tüm dozajlar için <0,001). Vücut ağırlığındaki azalmalar, oral semaglutid (doza bağlı aralık, -2,1 kg ila -6,9 kg) ve deri altı semaglutid (-6,4 kg) ile plaseboya (-1,2 kg) kıyasla daha fazlaydı ve 10 mg veya daha fazla oral semaglutid dozajları için anlamlıydı plaseboya karşı (doza bağlı ETD aralığı, –0,9 ila –5,7 kg; P < 0,001). Advers olaylar oral semaglutid gruplarında %63 ila %86 (490 hastanın 371'i), subkutan semaglutid grubunda %81 (69 hastanın 56'sı) ve plasebo grubunda %68 (71 hastanın 48'i) oranında rapor edilmiştir; hafif ila orta dereceli gastrointestinal olaylar en yaygın olanıdır. Sonuçlar ve Uygunluk Tip 2 diyabetli hastalar arasında oral semaglutid, 26 hafta boyunca plaseboya göre daha iyi glisemik kontrol ile sonuçlandı. Bu bulgular, güvenliğin yanı sıra uzun vadeli ve klinik sonuçların değerlendirilmesine yönelik faz 3 çalışmalarını desteklemektedir. Deneme Kaydı Clinicaltrials.gov Tanımlayıcı: NCT01923181 |
3662132 | MOTİVASYON Yeni DNA dizileme teknolojileri tarafından üretilen muazzam miktardaki kısa okumalar, hızlı ve doğru okuma hizalama programlarının geliştirilmesini gerektirmektedir. Doğru, zengin özelliklere sahip ve tek bir kişiden gelen kısa okumaları hizalayacak kadar hızlı olan MAQ da dahil olmak üzere, karma tablo tabanlı yöntemlerin birinci nesli geliştirilmiştir. Bununla birlikte MAQ, tek uçlu okumalar için aralıklı hizalamayı desteklemez; bu da onu, indellerin sıklıkla oluşabileceği daha uzun okumaların hizalanması için uygunsuz hale getirir. Hizalama yüzlerce bireyin yeniden sıralanmasına kadar ölçeklendiğinde MAQ'un hızı da endişe vericidir. SONUÇLAR Kısa sıralama okumalarını insan genomu gibi büyük bir referans dizisine göre verimli bir şekilde hizalamak için Burrows-Wheeler Dönüşümü (BWT) ile geriye doğru aramaya dayanan yeni bir okuma hizalama paketi olan Burrows-Wheeler Hizalama aracını (BWA) uyguladık. uyumsuzluklar ve boşluklar. BWA, her iki temel alan okumasını da destekler; Illumina sıralama makinelerinden ve renk alanı AB SOLiD makinelerinden okunur. Hem simüle edilmiş hem de gerçek veriler üzerinde yapılan değerlendirmeler, BWA'nın MAQ'dan yaklaşık 10-20 kat daha hızlı olduğunu ve benzer doğruluk elde ettiğini gösteriyor. Ek olarak BWA, hizalamanın çıktısını yeni standart SAM (Sıra Hizalama/Harita) formatında verir. Hizalama sonrasında varyant çağırma ve diğer aşağı yönlü analizler, açık kaynaklı SAMtools yazılım paketiyle gerçekleştirilebilir. KULLANILABİLİRLİK http://maq.sourceforge.net. |
3662510 | AMAÇ Sahra altı Afrika ülkelerinden Avustralya, Kanada, Birleşik Krallık ve Amerika Birleşik Devletleri'ne göç eden yurt içi eğitimli doktorların kaybedilen yatırımını tahmin etmek. TASARIM Kamuya açık verileri kullanan insan sermayesi maliyet analizi. AYARLAR Sahraaltı Afrika ülkeleri. KATILIMCILAR HIV prevalansı %5 veya daha fazla olan veya bir milyondan fazla HIV/AIDS hastasının bulunduğu ve en az bir tıp fakültesi bulunan dokuz Sahra altı Afrika ülkesi (Etiyopya, Kenya, Malavi, Nijerya, Güney Afrika, Tanzanya, Uganda, Zambiya ve Zimbabwe) ve hedef ülkelerde görev yapan doktorların sayısına ilişkin veriler mevcuttur. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Göçün mezuniyetten sonra gerçekleştiğini varsayarak, ABD dolarına dönüştürülen tasarruflar için mevcut ülkeye özgü faiz oranları kullanılarak, bir doktor eğitiminin (ilk, orta ve tıp fakültesi aracılığıyla) mali maliyeti; hedef ülkelerde halihazırda çalışan kaynak ülke doktorlarının sayısına göre maliyet; ve eğitimli doktor almanın hedef ülkelere sağladığı tasarruf. SONUÇLAR Dokuz kaynak ülkede, bir doktor eğitiminin tahmini hükümet destekli maliyeti Uganda'da 21.000 $ (13.000 £; 15.000 €) ile Güney Afrika'da 58.700 $ arasında değişiyordu. Halihazırda hedef ülkelerde çalışan tüm doktorlar için yatırımdan elde edilen toplam tahmini getiri kaybı 2,17 milyar dolardı (%95 güven aralığı 2,13 milyar ila 2,21 milyar), her ülke için maliyet ise Malavi için 2,16 milyon dolar (1,55 milyon ila 2,78 milyon) arasında değişiyordu. Güney Afrika için 1,41 milyar dolara (1,38 milyardan 1,44 milyara) yükseldi. Tahmini bileşik yatırım kaybının gayri safi yurt içi hasılaya oranı, Zimbabwe ve Güney Afrika'nın en büyük kaybı yaşadığını gösterdi. Eğitimli doktorların işe alınmasının hedef ülkelere sağladığı fayda en çok Birleşik Krallık (2,7 milyar dolar) ve Amerika Birleşik Devletleri (846 milyon dolar) için oldu. SONUÇLAR HIV/AIDS'ten en çok etkilenen Sahra altı Afrika ülkeleri arasında, doktorların göçünden kaynaklanan yatırım kaybı dikkate değerdir. Hedef ülkeler, kaynak ülkeler için ölçülebilir eğitimlere yatırım yapmayı ve sağlık sistemlerini güçlendirmeyi düşünmelidir. |
3669694 | Somatik hücre yeniden programlaması yoluyla indüklenmiş pluripotent kök hücrelerin (iPSC'ler) üretilmesi, küresel epigenetik yeniden yapılanmayı içerir. Yeniden programlamadan önce ve sonra hücrelerin farklı epigenetik durumlarıyla ilişkili kromatin işaretlerini düzenleyen çeşitli proteinlerin bilinmesine rağmen, yeniden programlamada spesifik kromatin değiştirici enzimlerin rolünün belirlenmesi gerekmektedir. Kromatin değiştiren proteinlerin yeniden programlamayı nasıl etkilediğini ele almak için, DNA ve histon metilasyon yollarındaki genleri hedeflemek için kısa saç tokası RNA'lar (shRNA'lar) kullandık ve iPSC oluşumunun pozitif ve negatif modülatörlerini belirledik. Histon 3 lizin 27 metiltransferaz EZH2 dahil olmak üzere polipetek baskılayıcı kompleks 1 ve 2'nin çekirdek bileşenlerinin inhibisyonu, yeniden programlama verimliliğini azaltırken, SUV39H1, YY1 ve DOT1L'nin baskılanması yeniden programlamayı arttırdı. Spesifik olarak, H3K79 histon metiltransferaz DOT1L'nin shRNA veya küçük bir molekül tarafından inhibisyonu, yeniden programlamayı hızlandırdı, iPSC kolonilerinin verimini önemli ölçüde arttırdı ve KLF4 ve c-Myc'nin (MYC olarak da bilinir) yerine geçti. Yeniden programlama sürecinin başlarında DOT1L'nin inhibisyonu, yeniden programlamanın geliştirilmesinde önemli fonksiyonel roller oynayan iki alternatif faktör olan NANOG ve LIN28'de belirgin bir artışla ilişkilidir. H3K79me2 dağılımının genom çapında analizi, epitelyalden mezenkimale geçişle ilişkili fibroblast spesifik genlerin, yeniden programlamanın başlangıç aşamalarında H3K79me2'yi kaybettiğini ortaya çıkardı. DOT1L inhibisyonu, pluripotent durumda baskılanmaya mahkum olan genlerdeki bu işaretin kaybını kolaylaştırır. Bu bulgular, spesifik kromatin değiştirici enzimlerin, yeniden programlamanın engelleyicileri veya kolaylaştırıcıları olduğunu gösterir ve kromatin değiştirici enzimlerin modülasyonunun, daha az ekzojen transkripsiyon faktörüne sahip iPSC'leri daha verimli bir şekilde üretmek için nasıl kullanılabileceğini gösterir. |
3672261 | Dolaşımdaki bağışıklık hücrelerinin miktarının belirlenmesi ve karakterizasyonu, insan sağlığı ve hastalığının temel göstergelerini sağlar. Homeostatik koşullarda doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık hücrelerinin parametrelerindeki çeşitlilik üzerindeki çevresel ve genetik faktörlerin göreceli etkilerini belirlemek için, kan lökositlerinin standartlaştırılmış akış sitometrisini ve Batı Avrupa kökenli, akraba olmayan 1000 sağlıklı insanın genom çapında DNA genotiplemesini birleştirdik. Sigara içmenin yanı sıra yaş, cinsiyet ve gizli sitomegalovirüs enfeksiyonunun, insan bağışıklık hücrelerinin parametrelerindeki değişimi etkileyen genetik olmayan ana faktörler olduğunu bulduk. 166 immünfenotipin genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, hastalıkla ilişkili varyantlar açısından zenginleşme gösteren 15 lokus tanımladı. Son olarak, doğuştan gelen hücrelerin parametrelerinin, esas olarak çevresel maruziyet tarafından yönlendirilen adaptif hücrelere göre genetik çeşitlilik tarafından daha güçlü bir şekilde kontrol edildiğini gösterdik. Verilerimiz immünolojide yeni hipotezler üretecek ve yaygın otoimmün hastalıklara duyarlılıkta doğuştan bağışıklığın rolünü vurgulayacak bir kaynak oluşturuyor. Hem çevresel faktörler hem de genetik faktörler insan bağışıklığını etkiler. Albert ve meslektaşları, yaşam tarzının, çevrenin ve genetiğin insanın doğuştan gelen ve adaptif bağışıklığı üzerindeki etkilerini kapsamlı bir şekilde tanımlamak için Milieu Intérieur Konsorsiyumu'ndan elde edilen verilerden yararlanıyor. |
3680979 | Mast hücreleri, antijen-immünoglobulin E (IgE) kompleksleri, bakteriler, virüsler, sitokinler, hormonlar, peptitler ve ilaçlar dahil olmak üzere çeşitli hücre dışı ipuçlarıyla etkinleştirilebilen bir dizi reseptörü eksprese eden, dokuda yerleşik benzersiz bağışıklık hücreleridir. Mast hücreleri dokularda küçük bir popülasyon oluşturur, ancak granülde depolanan ve yeni yapılan aracıları serbest bırakarak hızlı tepki verme konusundaki olağanüstü yetenekleri, bunların sağlık ve hastalıktaki öneminin altını çizer. Bu derlemede mast hücrelerinin biyolojisini belgeliyoruz ve bunların IgE aracılı alerjik tepkiler ve antiparaziter fonksiyonların ötesinde insan hastalıklarındaki rollerine ilişkin yeni kavram ve görüşler sunuyoruz. Mast hücre fonksiyonlarının düzenlenmesi, farklılaşma, hayatta kalma ve yeni fare modelleri de dahil olmak üzere mast hücre araştırmalarındaki son keşiflere ve gelişmelere ışık tutuyoruz. Son olarak, inflamatuar hastalıklarda mast hücre fonksiyonlarına terapötik müdahale için mevcut ve gelecekteki fırsatların altını çiziyoruz. |
3684342 | LIN28B, iltihaplanma, yara iyileşmesi, embriyonik kök hücreler ve kanserde temel işlevlere sahip, ağırlıklı olarak let-7 mikroRNA'larını düzenleyen bir RNA bağlayıcı proteindir. LIN28B ekspresyonu, akciğer kanseri de dahil olmak üzere birçok katı kanserde tümörün başlatılması, ilerlemesi, direnci ve kötü sonucu ile ilişkilidir. Ancak LIN28B'nin özellikle küçük hücreli dışı akciğer adenokarsinomlarındaki fonksiyonel rolü hala belirsizliğini koruyor. Burada, otokton KRASG12V ile yönlendirilen bir fare modelinde LIN28B transgenik aşırı ekspresyonunu kullanarak LIN28B ekspresyonunun akciğer tümörü oluşumu üzerindeki etkilerini araştırdık. LIN28B aşırı ekspresyonunun, CD44+/CD326+ tümör hücrelerinin sayısını önemli ölçüde arttırdığını, VEGF-A ve miR-21'i yukarı regüle ettiğini ve gelişmiş AKT fosforilasyonu ve c-MYC'nin nükleer translokasyonu ile birlikte tümör anjiyogenezini ve epitelyal-mezenkimal geçişi (EMT) desteklediğini bulduk. . Üstelik LIN28B, tümör başlangıcını hızlandırdı ve proliferasyonu arttırdı, bu da genel hayatta kalma süresinin kısalmasına yol açtı. Ek olarak, Kanser Genom Atlası'nın (TCGA) akciğer adenokarsinomlarını analiz ettik ve KRAS mutasyonlu vakaların %24'ünde LIN28B ekspresyonunu bulduk; bu, modelimizin alaka düzeyinin altını çiziyor. |
3690068 | Kısmi kalınlıktaki yanıkların standart tedavisi, gümüş sülfadiazin (SSD) krem gibi topikal gümüş ürünleri ve gümüş emdirilmiş köpük (Mepilex Ag; Molnlycke Health Care, Göteborg, İsveç) ve gümüş yüklü çarşaflar (Aquacel Ag; ConvaTec) içeren kapalı pansumanları içerir. , Skillman, NJ). Sağlık hizmetlerinin mevcut durumu, kanıta dayalı sonuçlara ve uygun maliyetli tedavilere vurgu yapılarak kaynaklarla sınırlıdır. Bu çalışma, TBSA'sı %20'nin altında olan kısmi kalınlıkta yanık hastalarında kapalı gümüş pansumanları SSD ile karşılaştıran artan maliyet-fayda oranına sahip bir karar analizini içermektedir. Kısmi kalınlıkta yanık hastalarında klinik olarak ilgili sağlık durumlarını belirlemek için kapsamlı bir literatür taraması yapıldı. Bu sağlık durumları arasında başarılı iyileşme, enfeksiyon ve ameliyat veya konservatif tedavi gerektiren enfeksiyonsuz gecikmiş iyileşme yer alır. Bu sağlık durumlarının olasılıkları, karar modeline uyacak şekilde Medicare CPT geri ödeme kodları (maliyet) ve hasta kaynaklı faydalarla birleştirildi. Hasta görüşmeleri sırasında görsel analog ölçek kullanılarak faydalar elde edildi. Beklenen maliyet ve kaliteye göre ayarlanmış yaşam yılları (QALY'ler), geri alma yöntemi kullanılarak hesaplandı. Kapalı gümüş sargının SSD'ye göre artan maliyet-fayda oranı 40.167,99 $/QALY idi. Komplikasyon oranlarının tek yönlü duyarlılık analizi, modelin sağlamlığını doğruladı. Maksimum 50.000 $/QALY ödeme istekliliği varsayıldığında, kapalı gümüş pansumanın uygun maliyetli olması için SSD komplikasyon oranının %22 veya daha yüksek olması gerekir. SSD ve kapalı gümüş pansumanlar için komplikasyon oranlarını değiştirerek, iki yönlü duyarlılık analizi, her iki tedavi yöntemi için komplikasyon oranlarının çoğunda kapalı gümüş pansuman kullanmanın maliyet etkinliğini gösterdi. Kapalı gümüş pansumanlar kısmi kalınlıktaki yanıkların tedavisinde uygun maliyetli bir yöntemdir. |
3692112 | Bu prospektif, randomize çalışma, 21 güne kadar AQUACEL Ag Hydrofiber (ConvaTec, Bristol-Myers Squibb şirketi, Skillman, NJ) ile gümüş (n = 42) veya gümüş sülfadiazin (n = 42) pansuman kullanılarak yapılan bakım protokollerini karşılaştırdı. Vücut yüzey alanının (BSA) %5 ila %40'ını kapsayan kısmi kalınlıktaki yanıkların tedavisi. AQUACEL Ag pansuman, pansuman değişiklikleri sırasında daha az ağrı ve endişe, kullanım sırasında daha az yanma ve batma, daha az pansuman değişimi, daha az emzirme süresi ve daha az prosedürle ilgili ilaç kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Gümüş sülfadiazin daha fazla esneklik ve hareket kolaylığı ile ilişkilendirildi. Enfeksiyon dahil advers olaylar tedavi grupları arasında karşılaştırılabilir düzeydeydi. AQUACEL Ag pansuman protokolü daha düşük toplam tedavi maliyetlerine (1.040 Dolar - 1.180 Dolar) ve daha yüksek yeniden epitelizasyon oranına (%73.8 - %60.0) sahip olma eğilimindeydi; bu da AQUACEL Ag için iyileşen yanık başına 1.409,06 Dolar tutarında maliyet etkinliği sağladı. gümüş sülfadiazin için pansuman ve 1.967,95 Dolar. AQUACEL® Ag ile yapılan bir bakım protokolü, kısmi kalınlıkta yanıkları olan hastalarda gümüş sülfadiazin ile karşılaştırıldığında klinik ve ekonomik faydalar sağladı. |
3698758 | HCV'nin kan ve kan ürünleri yoluyla bulaşma riski 1980'lerin başından bu yana büyük ölçüde azalmıştır. Ücretsiz bağışçıların seçimi, HIV bulaşmasını önlemek için bağışçı seçimi, bazı bölgelerde ilk taşıyıcı anne testi ve anti-HCV testinin başlatılması buna katkıda bulunmuştur. ALT vekil testi, anti-HCV testinin kullanılmaya başlanmasından bu yana geçerliliğini yitirmiştir. Şu anda anti-HCV pencere döneminde bağışlara bağlı olarak HCV bulaşmasının rezidüel riski, hücresel ürünlerin transfüzyonunda yaklaşık 100.000'de 1'dir ve HCV'nin, solvent-deterjan tedavisi gibi modern inaktivasyon yöntemleriyle tedavi edilen plazma ürünleri yoluyla bulaşması henüz görülmemiştir. bildirildi. Şu anda kurulmakta olan Hemovijilans programları kan transfüzyonunun güvenliği konusunda daha fazla veri sağlayacaktır. Plazma ürünleri üretim havuzlarının kalite kontrolü olarak veya mini havuzlar aracılığıyla kan donörü taramasının bir biçimi olarak HCV nükleik amplifikasyon teknolojisinin (NAT) önümüzdeki yıl birçok Avrupa ülkesinde tanıtılması bekleniyor. Endüstriyel gelişmeler göz önüne alındığında, bireysel kan bağışlarında NAT testi önümüzdeki 2 yıl içinde yapılabilir. HCV NAT testi, kalan riski daha da ortadan kaldıracak ve maliyet etkinliği, diğer halk sağlığı önlemleriyle karşılaştırıldığında nispeten düşük olacaktır. |
3701541 | Hepatik yıldız hücreleri (HSC'ler), karaciğer fibrozisinde ve hepatoselüler karsinomda (HCC) kritik roller oynar. HSC'lerde D vitamini reseptörü (VDR) aktivasyonu, karaciğer iltihabını ve fibrozisi inhibe eder. Karaciğer parankimal hücrelerinde yukarı regüle edilen ancak HCC ile ilişkili HSC'lerde aşağı regüle edilen bir protein olan p62/SQSTM1'in HSC aktivasyonunu negatif olarak kontrol ettiğini bulduk. Toplam vücut veya HSC'ye özgü p62 ablasyonu, HSC'leri güçlendirir ve inflamasyonu, fibrozisi ve HCC ilerlemesini artırır. p62, VDR ve RXR ile doğrudan etkileşime girerek bunların heterodimerizasyonunu teşvik eder; bu, VDR:RXR hedef gen alımı için kritik öneme sahiptir. HSC'lerde p62 kaybı, fibrozun ve inflamasyonun VDR agonistleri tarafından baskılanmasını bozar. Bu, p62'nin, aktivasyonu HCC'yi destekleyen HSC'lerde VDR sinyalini teşvik etme yeteneği yoluyla karaciğer inflamasyonu ve fibrozisinin negatif bir düzenleyicisi olduğunu göstermektedir. |
3707035 | Önümüzdeki yıllarda, nüfusun yaşlanan kesimindeki büyük değişimin dünya çapında büyük sosyal ve ekonomik sonuçları olacak. Bu artışı dengelemenin bir yolu, yaşlanmayı yavaşlatan, yaşa bağlı hasarı onaran ve sağlıklı yaşam süresini uzatan geroprotektörlerin, yani geroprotektörlerin gelişimini hızlandırmaktır. Model organizmalarda 200'den fazla geroprotektör rapor edilmiş ve bunlardan bazıları belirli hastalık belirtileri için insanlarda kullanılmış olsa da, bunların insanlarda yaşlanmayı etkileyip etkilemediğini belirlemeye yönelik yol belirsizliğini koruyor. Yaşlanma sürecinin karmaşıklığı ve etki mekanizmalarındaki muazzam çeşitlilik göz önüne alındığında, bu maddelerin tanımlanması, seçilmesi ve sınıflandırılması için ortak bir dizi kriterin bulunmaması da dahil olmak üzere kliniğe tercüme edilmesi pek çok sorun nedeniyle sekteye uğramaktadır. Çevirisel araştırma çabaları, aşağıdaki konularda bilimsel bir fikir birliğinin oluşmasından fayda sağlayacaktır: 'geroprotektör' tanımı, geroprotektörler için seçim kriterleri, kapsamlı bir sınıflandırma sistemi ve analitik bir model. Burada, seçime yönelik mevcut yaklaşımları gözden geçireceğiz ve kendi önerdiğimiz seçim kriterlerini ortaya koyacağız. Geroprotektörlerin seçiminin standartlaştırılması, yeni adayların keşfini ve analizini kolaylaştıracak, kliniğe çeviride zaman ve maliyetten tasarruf sağlayacaktır. |
3710557 | β-katenin (CTNNB1 tarafından kodlanır), WNT sinyal yolunda bir hücre içi sinyal dönüştürücü olarak görev yapan hücre yüzeyi kaderin protein kompleksinin bir alt birimidir; aktivitesindeki değişiklikler hepatoselüler karsinom ve diğer karaciğer hastalıklarının gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. WNT dışında ek sinyal yolları da β-katenin'de birleşebilir. β-katenin ayrıca hedef genlerin ekspresyonunu düzenlemek için T hücresi faktörü, çatal uçlu kutu proteini O ve hipoksi ile indüklenebilir faktör 1a gibi transkripsiyon faktörleriyle etkileşime girer. Yetişkin karaciğerinin metabolik bölgelenmesinde β-katenin'in rolünü tartışıyoruz. β-katenin ayrıca glikozun, besinlerin ve ksenobiyotiklerin metabolizmasını kontrol eden genlerin ifadesini de düzenler; aktivitesindeki değişiklikler alkolsüz steatohepatitin patogenezine katkıda bulunabilir. β-katenin sinyallemesindeki değişiklikler, fibroz için gerekli olan hepatik yıldız hücrelerinin aktivasyonuna yol açabilir. Hepatoselüler adenomlar, hepatoselüler kanserler ve hepatoblastomalar gibi birçok hepatik tümör, CTNNB1'de β-katenin'in yapısal aktivasyonuyla sonuçlanan mutasyonlara sahiptir, dolayısıyla bu molekül terapötik bir hedef olabilir. β-katenin aktivitesindeki değişikliklerin karaciğer hastalığına nasıl katkıda bulunduğunu ve bunların teşhis ve prognozun yanı sıra terapötik ilaçların geliştirilmesinde nasıl kullanılabileceğini tartışıyoruz. |
3716075 | ARKA PLAN Dang humması dünya çapında en yaygın arbovirüs enfeksiyonudur, ancak yükü tam olarak belirlenmemiştir. Küresel Hastalık Yükü Çalışması 2013 için dang humması mortalitesini, görülme sıklığını ve yükünü tahmin ettik. YÖNTEMLER Ölüm Nedeni Topluluğu Modelleme aracını kullanarak hayati kayıt, sözlü otopsi ve sürveyans verilerinden mortaliteyi modelledik. İnsidansı resmi olarak rapor edilen vakalardan modelledik ve genişleme faktörlerine ilişkin yayınlanmış tahminlere dayanarak eksik raporlamaya yönelik ham tahminlerimizi ayarladık. Toplamda 130 ülkeden 1780 ülke yılı ölüm verisi, 76 ülkeden 1636 ülke yılı dang humması vaka raporu ve 14 ülke için genişleme faktörü tahminleri vardı. BULGULAR 1990 ile 2013 yılları arasında yılda ortalama 9221 dang humması ölümü tahmin ettik; 1992'de en düşük sayı olan 8277'den (%95 belirsizlik tahmini 5353-10 649) 2010'da 11 302'ye (6790-13 722) kadar bir zirveye ulaştı. Bu, 2013 yılında dang hummasına atfedilebilen erken ölümler nedeniyle toplam 576.900 (330.000-701.200) yıllık yaşam kaybına yol açmıştır. Dang humması vakaları 1990 ile 2013 yılları arasında büyük ölçüde artmış, vaka sayısı her on yılda bir iki kattan fazla artış göstermiştir. 1990'da 8,3 milyon (3,3 milyon-17,2 milyon) görünen vaka, 2013'te 58,4 milyon (23,6 milyon-121,9 milyon) görünür vakaya ulaştı. Orta ve şiddetli akut sakatlık hesaba katılırken dang humması ve dang humması sonrası kronik yorgunluk, 2013 yılında 566.000 (186.000-1.415.000) yıl boyunca engellilikle yaşanmış ve bu durum dang hummasına atfedilmiştir. Ölümcül ve ölümcül olmayan sonuçlar birlikte ele alındığında, dang humması 1.14 milyon (0· YORUMLAMA Diğer tahminlerden daha düşük olmasına rağmen, sonuçlarımız dang hummasının gerçek semptomatik insidansının muhtemelen yaygın olarak belirtilen 50 milyon ila 100 milyon vaka aralığına düştüğüne dair daha fazla kanıt sunmaktadır. yıllık. Ölüm oranı tahminlerimiz başka yerlerde sunulanlardan daha düşüktür ve dang hummasından ölüm oranının aslında önemli ölçüde daha yüksek olabileceğini öne süren kanıtların tamamı ışığında değerlendirilmelidir. FİNANSMAN Bill & Melinda Gates Vakfı. |
3720107 | Kadherin aracılı hücre-hücre yapışması, homeostazda, gelişim sırasında ve doku onarımında epitel doku bütünlüğü için gereklidir. E-kadherin stabilitesi F-aktin'e bağlıdır, ancak hücre-hücre bağlantılarında aktin polimerizasyonunu düzenleyen mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. Burada hücre-hücre bağlantılarında formin aracılı aktin polimerizasyonunun rolünü araştırdık. MDia1 ve Fmnl3'ü, aktin polimerizasyonunu artıran ve epitelyal bağlantılarda E-kadherini stabilize eden ana faktörler olarak tanımlıyoruz. Fmnl3, Src ve Cdc42'nin aşağısındaki bağlantılara yapışır ve tükenmesi, bağlantı noktalarında F-aktin ve E-kadherinde bir azalmaya ve hücre-hücre yapışmasının zayıflamasına yol açar. Önemli olan, Fmnl3 ekspresyonunun yukarı regüle edilmesi ve kolektif hücre göçü sırasında kavşak lokalizasyonunun artmasıdır. Göç eden tek katmanlarda Fmnl3 veya mDia1'in tükenmesi, lider hücrelerin ayrışmasına ve yara onarımının bozulmasına neden olur. Özetle, sonuçlarımız epitelyal hücre-hücre bağlantılarındaki formin aktivitesinin, yara onarımı gibi dinamik süreçler sırasında adezyon ve epitelyal yapışmanın sürdürülmesi için önemli olduğunu göstermektedir. |
3727986 | Kanserle ilişkili fibroblastlar (CAF'ler), tümör istilasını ve metastazı teşvik eder. CAF'lerin kanser hücrelerine kolektif istilayı mümkün kılan fiziksel bir güç uyguladığını gösterdik. Kuvvet aktarımına, CAF zarında N-kadherini ve kanser hücresi zarında E-kadherini içeren heterofilik bir yapışma aracılık eder. Bu yapışma mekanik olarak aktiftir; kuvvete maruz bırakıldığında α-katenin/vinculin etkileşimine bağlı olarak β-katenin alımını ve yapışma takviyesini tetikler. E-kadherin/N-kadherin yapışmasının bozulması, CAF'lerin toplu hücre göçünü yönlendirme yeteneğini ortadan kaldırır ve kanser hücresi istilasını engeller. N-cadherin ayrıca CAF'lerin kanser hücrelerinden uzakta repolarizasyonuna aracılık eder. Buna paralel olarak nektinler ve afadin, kanser hücresi/CAF arayüzüne alınır ve CAF repolarizasyonu afadin'e bağımlıdır. Hastadan türetilmiş materyalde CAF'ler ve kanser hücreleri arasındaki heterotipik bağlantılar gözlenir. Bulgularımız birlikte, CAF'ler ve kanser hücreleri arasında mekanik olarak aktif bir heterofilik yapışmanın, ortak tümör istilasına olanak sağladığını göstermektedir. |
3730196 | Küçük hücreli akciğer kanserinin (KHAK) tedavisindeki ilerlemelere rağmen, çoklu ilaç kemo direnci ve kötü prognozu hala devam etmektedir. Son zamanlarda, mikrodizi verilerini, in vitro ve in vivo analizleri kullanarak SCLC kemorezistansına katkıları açısından uzun kodlamayan RNA'ları (lncRNA'lar) küresel olarak değerlendirdik. Burada, SCLC'de sıklıkla amplifiye edilen bir lncRNA'yı kodlayan HOTTIP'in, SCLC hücre kemosensitivitesi, proliferasyonu ve SCLC hastalarının kötü prognozu ile ilişkili olduğunu bildirdik. Üstelik mekanik araştırmalar, HOTTIP'in, miR-216a'yı bağlayarak ve bu ortamda tümör baskılayıcı fonksiyonunu ortadan kaldırarak SCLC ilerlemesinde bir onkogen olarak işlev gördüğünü gösterdi. Öte yandan HOTTIP, miR-216a'nın bir diğer önemli hedef geni olan anti-apoptotik faktör BCL-2'nin ekspresyonunu arttırdı ve BCL-2'yi düzenleyerek SCLC'nin kemorezistansını ortaklaşa arttırdı. Birlikte ele alındığında, çalışmamız HOTTIP'in SCLC ilerlemesinde bir rol oynadığını ortaya koydu ve kemorezistans, SCLC'nin klinik yönetimi için yeni bir tanısal ve prognostik biyobelirteç olarak adaylığını ortaya koyuyor. |
3743071 | ETİKETSİZ: Genlerin yapısını ve açıklamalı özelliklerini görselleştirmek, biyologların genlerin işlevlerini ve evrimini sezgisel olarak araştırmalarına yardımcı olur. Gen Yapısı Görüntüleme Sunucusu (GSDS), 2007'deki ilk yayınından bu yana 60.000'den fazla kullanıcı tarafından yaygın olarak kullanılmaktadır. Burada, yeni tasarlanmış bir arayüze sahip yükseltilmiş GSDS 2.0'ın, daha fazla açıklama özelliği ve format türünü desteklediğini bildirdik. oluşturulan şekli düzenlemek için entegre bir görsel düzenleyicinin yanı sıra. Ayrıca, daha ileri evrimsel analizleri kolaylaştırmak için kullanıcı tarafından belirlenen bir filogenetik ağaç eklenebilir. Kaynak kodunun tamamı da indirilebilir. KULLANILABİLİRLİK VE UYGULAMA Web sunucusu ve kaynak kodu http://gsds.cbi.pku.edu.cn adresinde ücretsiz olarak mevcuttur. İLETİŞİME GEÇİN gaog@mail.cbi.pku.edu.cn veya gsds@mail.cbi.pku.edu.cn EK BİLGİLER Ek veriler Bioinformatics çevrimiçi sitesinde mevcuttur. |
3748310 | Adaptör proteini SLP-65'in B öncesi hücre farklılaşmasındaki temel rolü belirlenmiş olmasına rağmen, fonksiyonunun altında yatan moleküler mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır. Bu çalışmada SLP-65'e bağımlı sinyalleme ile fosfoinositid-3-OH kinaz (PI(3)K)-protein kinaz B (PKB)-Foxo yolu arasındaki bağlantıyı ortaya çıkardık. Çatal uçlu kutu transkripsiyon faktörünün Foxo3a'nın B öncesi hücrelerde hafif zincirin yeniden düzenlenmesini desteklediğini gösterdik. Verilerimiz PKB'nin Foxo proteinlerini fosforile ederek hafif zincir rekombinasyonunu baskıladığını, oysa SLP-65 fonksiyonunun yeniden yapılandırılmasının PKB aktivasyonunu önlediğini ve B öncesi hücrelerde Foxo3a ve Foxo1 aktivitesini desteklediğini göstermektedir. Bu veriler hep birlikte SLP-65'in moleküler fonksiyonunu aydınlatıyor ve Foxo proteinlerinin hafif zincir rekombinasyonu, reseptör düzenlemesi ve B hücresi seçiminin düzenlenmesinde anahtar rolünü tanımlıyor. |
3752408 | ARKA PLAN İtalyan Ulusal Sağlık Hizmeti (NHS), ayakta tedavi ve ilaç hizmetleri için bir katkı payı sistemi ile birinci basamak ve hastane bakımı sağlayarak tüm vatandaşlara evrensel kapsam sağlamaktadır. Yerel Sağlık Vakıflarının (LHT'ler) finansmanı, yalnızca yaşa, cinsiyete ve ikamet yerine göre ayarlanan kişi başına ödeme sistemine dayanmaktadır. Veneto Bölgesi'nde (Kuzeydoğu İtalya) rutin olarak toplanan idari verileri kullanarak sağlık bakım maliyetlerini açıklamak amacıyla bir risk ayarlama sistemi (Johns Hopkins Düzeltilmiş Klinik Gruplar Sistemi, ACG® Sistemi) uyguladık. YÖNTEMLER Veneto Bölgesi'ndeki tüm sakinler çalışmaya dahil edildi. ACG sistemi, 2015 yılı için aşağıdaki bilgi kaynaklarına dayanarak bölgesel nüfusu sınıflandırmak için uygulandı: Hastane Taburcuları, Acil Servis ziyaretleri, katkı payı muafiyetleri için kronik hastalık kayıtları, ayaktan ziyaretler, ilaçlar, Evde bakım veri tabanı ve ilaç reçeteleri. Bir yaş-cinsiyet modelini, sağlık bakım maliyetlerini tahmin etmeyi amaçlayan daha kapsamlı risk ölçümlerini içeren modellerle karşılaştırmak için basit doğrusal regresyonlar kullanıldı. SONUÇLAR Basit bir yaş-cinsiyet modeli, 2015 toplam maliyetlerindeki varyansın yalnızca %8'ini açıkladı. Teşhisle ilgili değişkenlerin eklenmesi %23'lük bir artış sağlarken, eczane bazlı değişkenler açıklanan varyansta %17'lik ek bir artış sağladı. Kapsamlı modelin düzeltilmiş R-kare değeri, basit yaş-cinsiyet modelinin 6 katıydı. SONUÇLAR ACG Sistemi, basit yaş-cinsiyet ayarlamaları ile karşılaştırıldığında sağlık bakım maliyetlerinin tahmin edilmesinde önemli bir iyileşme sağlamaktadır. Yaşlanmanın kendisi, sağlık hizmetleri maliyetlerindeki artışın ana belirleyicisi değildir; bu durum, kronik durumların birikmesi ve bunun sonucunda ortaya çıkan çoklu hastalıkla daha iyi açıklanabilir. |
3756384 | ARKA PLAN VE AMAÇLAR Hepatit B virüsünün (HBV) çoğaldığı hepatositler, kromatin değiştiren polietilen baskılayıcı kompleks 2'nin (PRC2) kaybı sergiler, bu da spesifik, hücresel PRC2 ile baskılanmış genlerin yeniden ekspresyonuyla sonuçlanır. Epitelyal hücre yapışma molekülü (EpCAM), normalde hepatik progenitörlerde eksprese edilen, ancak hepatik kanser kök hücrelerinde (hCSC'ler) yeniden eksprese edilen, PRC2 tarafından bastırılmış bir gendir. Burada HBV aracılı hepatokarsinogenezde EpCAM yeniden ekspresyonunun fonksiyonel önemini araştırdık. YÖNTEMLER Moleküler yaklaşımlar (transfeksiyonlar, floresansla aktifleşen hücre sınıflandırma, immünoblotlama, qRT-PCR) kullanarak, in vitro HBV replike eden hücrelerde ve HBV X/c-'den kaynaklanan karaciğer tümörlerinde EpCAM tarafından düzenlenen intramembran proteolizin (RIP) rolünü araştırdık. myc fareleri ve kronik olarak HBV ile enfekte hastalar. SONUÇLAR EpCAM, HBV kopyalayan hücrelerde RIP'e maruz kalır ve kanonik Wnt sinyalini etkinleştirir. Yeşil floresan proteini (GFP) eksprese eden Wnt'ye yanıt veren plazmidin transfeksiyonu, HBV replikasyon yapan hücrelerin bir GFP + popülasyonunu tanımladı. Bu GFP+/Wnt+ hücreleri, hCSC'lere benzeyen sisplatin ve sorafenib dirençli büyüme sergiledi ve pluripotensi genleri NANOG, OCT4, SOX2 ve hCSC belirteçleri BAMBI, CD44 ve CD133'ün artan ekspresyonunu sergiledi. Bu genlere EpCAM RIP ve Wnt kaynaklı hCSC benzeri gen imzası adı verilir. İlginç bir şekilde bu gen imzası, X/c-myc bittransgenik farelerin karaciğer tümörlerinde de aşırı eksprese edilir. Klinik olarak, hCSC benzeri gen imzasının yüksek ekspresyonunu sergileyen ve cerrahi rezeksiyon sonrası genel hayatta kalma oranının azalmasıyla ilişkili olan bir grup HBV ile ilişkili hepatoselüler karsinom tanımlandı. SONUÇLAR hCSC benzeri gen imzası, HBV'nin indüklediği HCC'lerin alt tiplerinin sınıflandırılması için prognostik bir araç olarak umut vaat etmektedir. EpCAM RIP ve Wnt sinyali, bu hCSC benzeri imzanın ifadesini yönlendirdiğinden, bu yolların inhibisyonu, HBV ile ilişkili HCC'lerin bu alt tipi için terapötik bir strateji olarak araştırılabilir. ÖZET Bu çalışmada, hepatit B virüsü kaynaklı kronik enfeksiyonun kötü prognozlu karaciğer kanseri gelişimine yol açtığı moleküler mekanizmaya dair kanıt sağlıyoruz. Bu mekanizmaya dayanarak sonuçlarımız olası terapötik müdahaleleri önermektedir. |
3758260 | Aralıklı PTH uygulaması kemik kütlesi oluşturur ve kırıkları önler, ancak etki mekanizması belirsizdir. Prx1Cre kullanarak mezenkimal kök hücrelerdeki PTH/PTHrP reseptörünü (PTH1R) genetik olarak sildik ve düşük kemik oluşumu, artmış kemik emilimi ve yüksek kemik iliği yağ dokusu (BMAT) bulduk. Kemik iliği adipositleri Prx1'e kadar izlendi ve klasik adipogenik belirteçleri ve nükleer faktör kappa B ligandı (Rankl) ifadesinin yüksek reseptör aktivatörünü ifade etti. RANKL seviyeleri ayrıca kemik iliği süpernatanı ve serumunda da yükselmiştir, ancak diğer yağ depolarında tespit edilememiştir. Hücre sınıflandırmasına göre Pref1+RANKL+ kemik iliği progenitörleri, mutant iliğe kıyasla kontrol iliğine göre iki kat daha büyüktü. Kontrol farelerine aralıklı PTH verilmesi BMAT'ı önemli ölçüde azalttı. Erkek osteoporotik hastalarda da benzer bir bulgu kaydedildi. Böylece kemik iliği adipositleri osteojenik ve adipogenik özellikler sergiler, PTH'ye benzersiz şekilde yanıt verir ve RANKL salgılar. Bu çalışmalar, mezenkimal hücre kaderini yönlendirme yeteneği sayesinde PTH'nin terapötik etkisi için önemli bir mekanizmayı ortaya koymaktadır. |
3761017 | ARKA PLAN Yaygın olarak kullanılan bir hipoglisemik ilaç olan metformin, klinik çalışmalarda felç insidansını azaltır ve kronik inflamasyonu hafifletir. Ancak metforminin iskemik inmedeki etkisi belirsizdir. Burada metforminin farelerde iskemik felç üzerindeki etkisini araştırdık ve altta yatan olası mekanizmaları daha da araştırdık. YÖNTEMLER Doksan sekiz yetişkin erkek CD-1 faresine 90 dakikalık geçici orta serebral arter oklüzyonu (tMCAO) uygulandı. Metformin (200 mg/kg) 14 güne kadar uygulandı. Nörodavranışsal sonuçlar, beyin enfarktüsü hacmi, inflamatuar faktörler, kan-beyin bariyeri (BBB) geçirgenliği ve AMPK sinyal yolları tMCAO'nun ardından değerlendirildi. Metforminin inflamatuar sinyal yollarını inhibe etme mekanizmalarını araştırmak için bEND.3 hücrelerinde oksijen glukoz yoksunluğu gerçekleştirildi. SONUÇLAR Metforminle tedavi edilen farelerde enfarktüs hacmi, tMCAO'yu takip eden kontrol grubuyla karşılaştırıldığında azaldı (P < 0.05). Metforminle tedavi edilen farelerde nörodavranışsal sonuçlar büyük ölçüde iyileşti (P <0.05). MPO+ hücreleri, Gr1+ hücreleri, MPO aktivitesi ve BBB geçirgenliği metformin uygulamasından sonra azaldı (P < 0.05). Ek olarak metformin, AMPK fosforilasyonunu aktive etti, NF-κB aktivasyonunu inhibe etti, sitokini (IL-1β, IL-6, TNF-a) aşağı regüle etti ve tMCAO'yu takiben ICAM-1 ekspresyonunu (P <0.05) sağladı. Ayrıca metformin, AMPK sinyal yolunu aktive etti ve bEND.3 hücrelerinde oksijen-glukoz yoksunluğunun neden olduğu ICAM-1 ekspresyonunu hafifletti (P < 0.05). Seçici bir AMPK inhibitörü olan Bileşik C, bu teşvik edici etkiyi ortadan kaldırdı. SONUÇLAR Metformin, ICAM-1'i AMPK'ye bağımlı bir şekilde aşağı regüle etti; bu, nötrofil infiltrasyonunu hafifleterek iskeminin neden olduğu beyin hasarını etkili bir şekilde önleyebildi; bu, metforminin felç tedavisinde umut verici bir terapötik ajan olduğunu öne sürüyor. |
3765739 | Apoptoza karşı direnç, tümör oluşumu sürecini yönlendiren genel mekanizmanın önemli bir bileşenidir. EBV, tercihen viral enfekte B lenfositlerinde gizli enfeksiyon oluşturan, her yerde bulunan bir insan gama-herpes virüsüdür. EBNA1 tipik olarak EBV pozitif malignitelerin çoğu formunda eksprese edilir ve konakçı hücrelerin replikasyonu ile uyum içinde latent epizomun replikasyonu için önemlidir. Burada EBNA1'in EBV ile enfekte insan B-lenfoma hücrelerinde survivin up-regülasyonu üzerindeki etkilerini araştırıyoruz. EBNA1'in, survivin promoterindeki cis elemanlarına bağlı Sp1 veya Sp1 benzeri proteinlerle bir kompleks oluşturduğunu gösteren kanıtlar sunuyoruz. Bu, kompleksin aktivitesini arttırır ve hayatta kalmayı düzenler. Survivin ve EBNA1'in yıkılması, enfekte olmuş hücrelerde apoptozun arttığını gösterdi ve dolayısıyla EBNA1'in, EBV ile enfekte olmuş hücrelerde apoptozu baskılamadaki rolünü destekler. Burada, EBV ile kodlanan EBNA1'in, EBV ile ilişkili B-lenfoma hücrelerinde hayatta kalan apoptoz baskılayıcı proteini yukarı doğru düzenleyerek onkogenik sürece katkıda bulunabileceğini öneriyoruz. |
3770726 | ARKA PLAN Hücre biyolojik süreçlerinin kantitatif değerlendirmesine yönelik mikroakışkan platformlar, gerçek zamanlı görüntüleme ile hücre göçünün izlenmesi gibi biyolojik ve patolojik olayların düşük maliyetli ve zaman açısından verimli araştırma çalışmalarına olanak tanır. Sağlıklı ve hastalıklı durumlarda hücre göçü, gelişim ve yara iyileşmesinde ve ayrıca vücudun homeostazisinin korunmasında çok önemlidir. YENİ YÖNTEM Mikroakışkan odalar, kalıtsal nörolojik hastalık olan DYT1 distonisinin altında yatan TOR1A geninde bir mutasyon taşıyan fibroblastların, kontrol hücreleriyle karşılaştırıldığında azalmış göç özelliklerine sahip olup olmadığını araştırmak için hassas ölçümlere izin verir. SONUÇLAR DYT1 hastalarından alınan fibroblastların, hücre göçünün temel özelliklerinde (hız azalması ve hareketin kalıcılığı gibi) anormallikler gösterdiğini gözlemledik. MEVCUT YÖNTEMLE KARŞILAŞTIRMA Mikroakışkan yöntem, kontrol hücrelerine kıyasla hareketli DYT1 hasta hücrelerinde çekirdeğin azalmış polarizasyonunu ve çekirdeklerin ve Golgi'nin anormal yönelimini ve ayrıca tek hücrelerin vektörel hareketini göstermemizi sağladı. SONUÇ Burada, TOR1A gen mutasyonunun bir sonucu olarak DYT1 hasta hücrelerinde hücre göçünün çeşitli parametrelerinin belirlenmesinde yararlı olan, üç hücrede tek hücre çözünürlüğü ile gerçek zamanlı vektörel hareketi değerlendirmek için bir araç sağlayan bir mikroakışkan platform dahil olmak üzere yararlı farklı analizleri rapor ediyoruz. boyutlu ortam. |
3770750 | ARKA PLAN Şekerle tatlandırılmış içecekler (SSB'ler) ile vücut ağırlığı arasındaki ilişki tartışmalı olmaya devam etmektedir. AMAÇ Çocuklarda ve yetişkinlerde kanıtları özetlemek için sistematik bir derleme ve meta-analiz gerçekleştirdik. TASARIM SSB-ağırlık ilişkisini değerlendiren prospektif kohort çalışmaları ve randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ'ler) için Mart 2013'e kadar PubMed, EMBASE ve Cochrane veritabanlarını araştırdık. Rastgele ve sabit etki modelleri kullanılarak çocuklarda ve yetişkinlerde, kohortlarda ve RCT'lerde ayrı meta-analizler yapıldı. BULGULAR Meta-analizlerimize 32 orijinal makale dahil edildi: 20'si çocuklarda (15 kohort çalışması, n = 25.745; 5 çalışma, n = 2772) ve 12'si yetişkinlerde (7 kohort çalışması, n = 174.252; 5 deneme, n = 2772) = 292). Kohort çalışmalarında, SSB'lerin günlük porsiyon artışı çocuklarda BMI'da 0,06 (%95 GA: 0,02, 0,10) ve 0,05 (%95 GA: 0,03, 0,07) birimlik artış ve 0,22 kg (%95 GA: Rastgele ve sabit etki modellerinde 1 yıl boyunca yetişkinlerde sırasıyla 0,09, 0,34 kg) ve 0,12 kg (%95 GA: 0,10, 0,14 kg) kilo artışı. Çocuklarda yapılan RKÇ'ler, SSB'ler azaltıldığında BMI kazancında azalma olduğunu gösterirken [rastgele ve sabit etkiler: -0,17 (%95 GA: -0,39, 0,05) ve -0,12 (%95 GA: -0,22, -0,2)] yetişkinlerde yapılan RCT'ler SSB'ler eklendiğinde vücut ağırlığında artışlar gösterdi (rastgele ve sabit etkiler: 0,85 kg; %95 GA: 0,50, 1,20 kg). Çocuklarda yapılan RCT'lerin duyarlılık analizleri, SSB ikame denemelerinde (okul temelli eğitim programlarıyla karşılaştırıldığında) ve fazla kilolu çocuklar arasında (normal kilolu çocuklarla karşılaştırıldığında) kilo alımını önlemede daha belirgin faydalar gösterdi. SONUÇ Prospektif kohort çalışmaları ve RCT'lere ilişkin sistematik incelememiz ve meta-analizimiz, SSB tüketiminin çocuklarda ve yetişkinlerde kilo alımını teşvik ettiğine dair kanıtlar sunmaktadır. |
3773719 | İnsan pluripotent kök hücreleri (hPSC'ler), insan hastalıklarını tedavi etme ve anlama şeklimizi temelden değiştirme potansiyeline sahiptir. Bu olağanüstü potansiyele rağmen, bu hücreler aynı zamanda pluripotent durumlarına dahil edildiklerinde bağışıklığı baskılanmış bireylerde tümör oluşturma konusunda doğuştan gelen bir yeteneğe de sahiptir. Mevcut terapötik stratejiler yalnızca farklılaşmış hPSC türevlerinin transplantasyonunu içermesine rağmen, nakledilen hücre popülasyonlarının tam olarak farklılaşmamış hücrelerin küçük bir yüzdesini içerebileceğine dair hala bir endişe vardır. Ek olarak, bu hücrelerin, bazı durumlarda belirli insan kanser türleriyle ilişkili olan genetik değişikliklere sahip olduğu sıklıkla rapor edilmiştir. Burada paniği gerçeklikten ayırmaya ve bu hücrelerin gerçek tümör oluşturma potansiyelini rasyonel olarak değerlendirmeye çalışıyoruz. Ayrıca kültür koşullarının hPSC'lerin genetik bütünlüğü üzerindeki etkisini inceleyen yeni bir çalışmayı da tartışıyoruz. Son olarak, hPSC'den türetilen hücrelerin tümör oluşturma potansiyelini en aza indirmek için bir dizi mantıklı kılavuz sunuyoruz. © 2016 Yazarlar. Hücrenin İçinde Wiley Periodicals, Inc. tarafından yayınlandı. |
3776162 | Arka plan Yeni sepsis ve septik şok tanımları, kriterlerdeki farklılıklar nedeniyle sepsisin epidemiyolojisini değiştirebilir. Bu nedenle eski ve yeni tanımlarla tanımlanan sepsis popülasyonlarını karşılaştırdık. Yöntemler Ocak 2011'den Aralık 2015'e kadar İngiltere'deki 189 yetişkin yoğun bakım ünitesine ardı ardına gelen 654.918 hastayı içeren yüksek kaliteli, ulusal yoğun bakım ünitesi (YBÜ) veri tabanını kullandık. Birincil sonuç, akut hastane mortalitesiydi. Eski (Sepsis-2) ve yeni (Sepsis-3) insidansı, sonuçları, sonuçlardaki eğilimleri ve sepsis ve septik şok popülasyonlarının öngörücü geçerliliğini karşılaştırdık. Sonuçlar 197 724 Sepsis-2 şiddetli sepsis ve 197 142 Sepsis-3 sepsis vakasından 153 257 Sepsis-2 septik şok ve 39 262 Sepsis-3 sepsis şok vakası tespit ettik. Sepsis-3 sepsisi ve Sepsis-3 septik şokunun tahmin edilen popülasyon insidansı, 2015 yılında 100.000 kişi yılı başına sırasıyla 101,8 ve 19,3 idi. Sepsis-2 şiddetli sepsis ve Sepsis-3 sepsisi benzer insidansa, benzer mortaliteye sahipti ve anlamlı düzeyde gösterdi Zaman içinde mortalitede riske göre ayarlanmış iyileşmeler. Sepsis-3 septik şoku, Sepsis-2 septik şokuna kıyasla çok daha yüksek Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirme II (APACHE II) skoruna, daha yüksek mortaliteye ve mortalite iyileşmesinde riske göre ayarlanmış eğilimlere sahip değildi. Sepsis-3 sepsis veya septik şok olarak tanımlanan yoğun bakım ünitesine kabuller ve Sepsis-2 şiddetli sepsis veya septik şok olarak tanımlanan ölüm oranları, sepsis dışı kabullerle karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha yüksek riske göre ayarlanmış ölüm oranına sahipti (P<0.001). Tahmin geçerliliği Sepsis-3 septik şok için en yüksek seviyedeydi. Sonuçlar Bir YBÜ veri tabanında, Sepsis-2 ile karşılaştırıldığında, Sepsis-3, %92 örtüşme ile benzer bir sepsis popülasyonu ve daha iyi öngörü geçerliliği ile çok daha küçük bir septik şok popülasyonu tanımlar. |
3788528 | T hücresi antijenine özgü repertuarın, öz moleküllerin timik ekspresyonuyla şekillendiği düşünülmektedir. Miyelin temel proteini (MBP) benzeri bir genin (golli-MBP) bağışıklık sistemi hücreleri tarafından eksprese edildiği bildirildiğinden, bu çalışma, golli-MBP geninin fare timusunda eksprese edilip edilmediğini belirlemek için yapıldı. eğer öyleyse, bu genin bu organdaki transkriptlerini karakterize etmek. MBP ve golli-MBP için ekzona özgü primerler kullanılarak, timus ve diğer dokulardan alınan cDNA amplifiye edildi ve amplifiye edilen ürünler, eksona spesifik oligonükleotid probları ile Southern blotlama yoluyla analiz edildi. Amplifiye edilmiş ürünler alt klonlandı ve ekler, DNA dizilimi ile karakterize edildi. Timik transkriptlerin golli-MBP eksonları 1, 2, 3, 5A, 5B, 5C, 6, 7, 8 ve 11'i içerdiği bulundu. |
3790895 | ARKA PLAN Mesane kanserli (BCa) hastalarda mikroRNA (miRNA) tespitinin tanısal değeri tartışmalıdır. BCa'yı teşhis etmek için miRNA analizlerinin kullanımına ilişkin mevcut kanıtları değerlendirmek için tanısal bir meta-analiz gerçekleştirdik. YÖNTEMLER 31 Mart 2015'ten önce yayınlanan çalışmalar için PubMed, Embase ve Web of Science'ı sistematik olarak araştırdık. Birleştirilmiş duyarlılık, özgüllük, pozitif ve negatif olasılık oranları, tanısal olasılık oranı ve eğri altındaki alan (AUC), genel test performansı. Çalışmalar arası heterojenliği araştırmak için alt grup analizleri kullanıldı. Yayın yanlılığını test etmek için Deeks'in huni grafiği asimetri testi kullanıldı. RevMan 5.2 ve Stata 11.0 yazılımlarını meta-analize uyguladık. BULGULAR Toplam 719 hasta ve 494 kontrol olmak üzere dokuz makaleden toplam 23 çalışma meta-analize dahil edildi. Toplu duyarlılık ve özgüllük sırasıyla 0,75 (%95 güven aralığı [CI], 0,68-0,80) ve 0,75 (%95 GA, 0,70-0,80) idi. Birleştirilmiş pozitif olasılık oranı 3,03 (%95 GA, 2,50-3,67) idi; negatif olasılık oranı 0,33 (%95 GA, 0,27-0,42); ve tanısal olasılık oranı 9,07 (%95 GA, 6,35-12,95) idi. Birleştirilmiş AUC 0,81 (%95 GA, 0,78-0,85) idi. Alt grup analizleri, çoklu miRNA analizlerinin ve idrar süpernatan analizlerinin BCa teşhisinde yüksek doğruluk gösterdiğini gösterdi. SONUÇ miRNA analizleri BCa'nın saptanması için potansiyel invazif olmayan tanı aracı olarak hizmet edebilir. Bununla birlikte, BCa tanısı için miRNA analizlerinin klinik uygulamasının hala geniş prospektif çalışmalarla daha fazla doğrulanması gerekmektedir. |
3801693 | ARKA PLAN Dönüştürücü büyüme faktörü β1 (TGF-β1), çok işlevli bir sitokindir. TGF-β1'in hipertansiyon patogenezinde ve hipertansiflerde hedef organ hasarının gelişiminde rol oynadığına dair giderek artan kanıtlar vardır. Her ne kadar çeşitli çalışmalar TGF-β1'in çeşitli damar hastalıklarında vasküler hipertrofiyi ve yeniden yapılanmayı indüklediğini göstermiş olsa da, epidemiyolojik çalışmalarda hipertansiyon hakkında uzunlamasına bir veri bulunmamaktadır. Bu çalışma, yüksek TGF-β1 düzeylerinin hipertansiyon gelişimini öngörüp öngöremeyeceği hipotezini test etti. YÖNTEMLER 2002-2004'te Japonya'nın güneybatısındaki Uku kasabasında 528 denek sağlık muayenesinden geçti. Kan basıncını (KB), vücut kitle indeksini ve kan testini inceledik. Açlık plazma TGF-β1'e ilişkin veriler 528 kişiden elde edildi. Bunlardan 149 normotansif (kan basıncı <140/90 mm Hg, antihipertansif ilaçlar olmadan) başlangıçta 14 yıl boyunca takip edildi. SONUÇLAR Alıcı-çalışma karakteristik eğrisi kullanıldı ve hesaplanan kesim değeri 8,9 ng/ml idi. Başlangıçta 149 normotansif kişiden 59'unda hipertansiyon gelişti. Plazma TGF-β1 düzeyleri, karıştırıcı faktörlere göre düzeltme yapıldıktan sonra hipertansiyon gelişimi ile anlamlı düzeyde ilişkiliydi. Aralarındaki ilişkiyi daha ayrıntılı incelemek için lojistik regresyon analizi yaptık. Başlangıç plazma TGF-β1 düzeylerini bir kesme değeri kullanarak 2 gruba ayırdık. Hipertansiyon gelişimi için anlamlı yüksek olasılık oranı [3,582 (%95 güven aralığı, 1,025-12,525)], kafa karıştırıcı faktörler için düzeltme yapıldıktan sonra TGF-β1 düzeyinin en yüksek olduğu grupta ve en düşük grupta bulunmuştur. SONUÇLAR Bu, aralarındaki nedensel ilişkiyi gösteren ilk rapordur. Yüksek plazma TGF-β1 seviyeleri, toplulukta yaşayan bir Japon popülasyonunda normotansiflerde hipertansiyon gelişimini öngördü. |
3805841 | MYC onkogeni, genomu, heterodimerik CLOCK-BMAL1 ana sirkadiyen transkripsiyon faktörünün bağlanma bölgeleriyle aynı olan E-kutuları (5'-CACGTG-3') adı verilen alanlar aracılığıyla bağlayan bir transkripsiyon faktörü olan MYC'yi kodlar. Bu nedenle, ektopik MYC ifadesinin, kanser hücrelerinde sirkadiyen ağın E-kutusu tarafından yönlendirilen bileşenlerini kuralsızlaştırarak saati bozduğunu varsaydık. Burada, MYC veya N-MYC'nin düzensiz ekspresyonunun, BMAL1'in ekspresyonunu ve salınımını azaltmak için REV-ERBa'yı doğrudan indükleyerek moleküler saati in vitro bozduğunu ve bunun REV-ERB'nin yıkılmasıyla kurtarılabileceğini rapor ediyoruz. REV-ERBa ekspresyonu, BMAL1 ekspresyonunu azaltan N-MYC kaynaklı insan nöroblastomları için kötü klinik sonucu öngörür ve nöroblastoma hücre hatlarında ektopik BMAL1'in yeniden ekspresyonu bunların klonojenliğini baskılar. Ayrıca ektopik MYC, glikoz metabolizmasının salınımını derinden değiştirir ve glutaminolizi bozar. Sonuçlarımız onkogenik dönüşüm ile sirkadiyen ve metabolik disritmi arasında beklenmedik bir bağlantı olduğunu gösteriyor ve bunun kanser için avantajlı olduğunu düşünüyoruz. |
3823862 | Arka Plan Bıldırcın genomu tavuğunkiyle karşılaştırılarak, bu iki galliform türünde 35 milyon yıllık evrim boyunca meydana gelen kromozom yeniden düzenlemeleri tespit edilebilir. Daha pratik bir bakış açısıyla, korunmuş sentezlerin tanımı, tavuk dizisinden alınan bilgilere dayanarak bıldırcındaki genlerin konumunun tahmin edilmesine yardımcı olur, böylece genom yapısının daha iyi bilinmesi yoluyla bu türün biyolojik çalışmalarda kullanılabilirliği artar. . Bıldırcın için bir mikrosatellit ve Güçlendirilmiş Parça Uzunluğu Polimorfizmi (AFLP) genetik haritasının yanı sıra makrokromozomlar için tavukla karşılaştırmalı sitogenetik veriler daha önce yayınlanmıştı. Bıldırcın genomiği bu haritaların genişletilmesinden ve entegrasyonundan faydalanacaktır. Sonuçlar Burada sunulan entegre bağlantı haritası, üç bağımsız F2 popülasyonundan 1.050 bıldırcındaki hem anonim işaretleyicilerin hem de fonksiyonel gen lokuslarının segregasyon analizine dayanmaktadır. Doksan iki lokus, bıldırcın AFLP haritasıyla hizalanmış 14 otozomal bağlantı grubuna ve bir Z kromozomuna özgü bağlantı grubuna ayrıştırılır. Bağlantı gruplarının boyutu 7,8 cM ile 274,8 cM arasında değişmektedir. Toplam harita mesafesi 904,3 cM'yi kapsar ve lokuslar arasında ortalama 9,7 cM boşluk bulunur. Makrokromozom CJA08, gonozom CJAW ve 23 mikrokromozomun henüz atanmış bir işaretçisi olmadığından kapsam tam değildir. Bıldırcın işaretleyicilerinin tavukla olan önemli dizi kimlikleri, bıldırcın bağlantı gruplarının tavuk genom dizisi düzeneğinde hizalanmasını sağladı. Bu, türler arası Floresan Yerinde Hibridizasyon (FISH) ile birlikte, incelenen sekiz makrokromozom ve 14 mikrokromozom için iki tür arasındaki işaret düzeni açısından çok yüksek benzerlikler ortaya çıkardı. Sonuç İki mikro uydu ve AFLP bıldırcın genetik haritasının entegre edilmesi, elde edilen bilginin kalitesini büyük ölçüde artırır ve böylece Kantitatif Özellik Lokuslarının (QTL) tanımlanmasını kolaylaştıracaktır. Tavuk kromozomlarıyla uyum, iki tür arasında makrokromozomlar açısından beklenen gen sırasının yüksek oranda korunduğunu doğruluyor. Karşılaştırmalı çalışmayı mikrokromozomlara genişleterek, tavuktan bıldırcın genom analizleri için kullanılacak zengin miktarda bilginin çıkarılabileceğini öneriyoruz. |
3825472 | Nöral aktivite, hücre yapışma molekülleri yoluyla konumlarını koruyan sinaps öncesi ve sonrası membranların yeniden şekillenmesini sağlar. Bunların arasında N-kadherin yeniden dağıtılır, aktiviteye bağlı konformasyonel değişikliklere uğrar ve sinaptik esneklik için gereklidir. Burada depolarizasyonun omurga başının genişliğinin genişlemesine neden olduğunu ve bu sinaptik yeniden düzenleme için kaderin aktivitesinin gerekli olduğunu gösteriyoruz. Hipokampal nöronlarda yeşil floresan protein ile görselleştirilen dendritik dikenler, AMPA reseptörünün aktivasyonuyla bir genişleme gösterdi, böylece sinaptik birleşme bölgesi genişletilebilir. N-cadherin-venus füzyon proteini, genişleyen omurga başı boyunca yanal olarak dağılmıştır. N-kadherinin baskın-negatif formlarının aşırı ifadesi, omurga genişlemesinin ortadan kaldırılmasıyla sonuçlandı. Aktin polimerizasyonunun sitokalasin D ile inhibisyonu omurga genişlemesini ortadan kaldırdı. Verilerimiz birlikte, aktin hücre iskeleti ile birleştirilmiş kaderin bazlı yapışma makinelerinin, sinaptik birleşme bölgesinin yeniden şekillenmesi için kritik olduğunu göstermektedir. |
3825750 | ARKA PLAN Diyabetik nefropati, gelişmiş ülkelerde son dönem böbrek hastalığının önde gelen nedenidir. Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin ikili blokajının renoprotektif etkilerini, önerilen maksimum losartan dozu (günlük 100 mg) ve optimal antihipertansif tedaviye oral bir direkt renin inhibitörü olan aliskiren tedavisini ekleyerek değerlendirdik. hipertansiyon ve nefropatili tip 2 diyabet. YÖNTEMLER Bu çok uluslu, randomize, çift kör çalışmaya 599 hastayı dahil ettik. Hastaların günlük 100 mg losartan aldığı 3 aylık, açık etiketli bir başlangıç periyodundan sonra, hastalar rastgele 6 aylık aliskiren tedavisi (3 ay boyunca günlük 150 mg, ardından dozajda artış) almak üzere atandılar. losartan'a ek olarak 3 ay boyunca günde 300 mg'a kadar) veya plasebo. Birincil sonuç, 6. ayda sabahın erken saatlerinde alınan idrar örneğinde ölçülen albüminin kreatinin oranındaki azalmaydı. SONUÇLAR İki grubun temel özellikleri benzerdi. Günde 300 mg aliskiren ile tedavi, plaseboya kıyasla ortalama idrar albümin/kreatinin oranını %20 (%95 güven aralığı, 9 ila 30; P<0,001) oranında azalttı; Aliskiren alan hastalarda %24,7, plasebo alanlarda ise %12,5 (P<0,001). Çalışma periyodunun sonunda tedavi grupları arasında kan basıncında küçük bir fark görüldü (aliskiren grubunda sistolik, 2 mm Hg daha düşük [P=0,07] ve diyastolik, 1 mm Hg daha düşük [P=0,08]). Olumsuz ve ciddi olumsuz olayların toplam sayısı gruplarda benzerdi. SONUÇ Aliskiren, önerilen böbrek koruyucu tedaviyi alan hipertansiyon, tip 2 diyabet ve nefropati hastalarında kan basıncını düşürücü etkisinden bağımsız böbrek koruyucu etkilere sahip olabilir. (ClinicalTrials.gov numarası, NCT00097955 [ClinicalTrials.gov].). |
3828508 | AMAÇ: Çölyak hastalarının az bir kısmının malabsorbsiyon nedeniyle "klasik" semptomlarla başvurduğu iyi bilinmektedir. Bununla birlikte, çölyak popülasyonlarında vücut kitle indeksinin (BMI) dağılımına ve bunun klinik özelliklerle ilişkisine veya tedaviye yanıtına odaklanan çok az çalışma vardır. YÖNTEMLER: 10 yıllık bir süre içinde teşhis edilen ve tek bir gastroenterolog tarafından görülen 371 çölyak hastasının veri tabanından BMI ölçümlerini ve diğer klinik ve patolojik özellikleri inceledik. Gluteni dışlamaya verilen yanıtı değerlendirmek için, diyete uyum konusunda serolojik destek alan hastalarda tanı sırasındaki ve 2 yıllık tedavi sonrasındaki BMI'yi karşılaştırdık. BULGULAR: Ortalama BMI 24,6 kg/m2 (16,3-43,5 aralığı) idi. On yedi hasta (%5) zayıf (BMI <18,5), 211 (%57) normal ve 143 (%39) aşırı kiloluydu (BMI ≥25), bunların 48'i (tüm hastaların %13'ü) obez aralığındaydı ( BMI ≥30.0). Düşük BMI ile kadın cinsiyet, ishal öyküsü, azalmış hemoglobin konsantrasyonu, azalmış kemik mineral yoğunluğu (BMD), osteoporoz ve daha yüksek dereceli (alt toplam/toplam) villöz atrofi arasında anlamlı bir ilişki vardı. Glutensiz diyet uygulayan hastaların %81'i 2 yıl sonra kilo almıştır; buna başlangıçta fazla kilolu olanların %82'si de dahildir. SONUÇ: Tanı anında az sayıda çölyak hastası zayıftır ve büyük bir azınlık aşırı kiloludur; bunların klasik ishal ve azalmış hemoglobin özellikleriyle ortaya çıkma olasılığı daha düşüktür. Çölyak hastalığının tanısının başarısız olması veya gecikmiş olması, bu büyük alt grubun farkındalığının eksikliğini yansıtıyor olabilir. Zaten fazla kilolu olan hastaların diyette glutenin hariç tutulmasından sonra kilolarının artması, potansiyel bir morbidite nedenidir ve geleneksel olarak reçete edilen glutensiz diyetin buna göre değiştirilmesi gerekir. |
3829232 | ARKA PLAN Proteinlerin Polycomb grubu (PcG), önemli gelişimsel düzenleyicilerden oluşan bir ailedir. İlgili üyeler, gelişimsel kontrol genlerinin transkripsiyonel baskılanmasının oluşturulmasında ve sürdürülmesinde rol oynayan büyük protein kompleksleri olarak işlev görür. MBTD1, Malign Beyin Tümörü alanı içeren protein 1, böyle bir PcG proteinidir. MBTD1 dört MBT tekrarı içerir. METODOLOJİ/TEMEL BULGULAR MBTD1'in kristal yapısını (4 MBT tekrarını kapsayan 130-566aa kalıntıları) 2,5 A çözünürlükte X-ışını kristalografisi ile belirledik. MBTD1'in kristal yapısı, düşük metillenmiş lizin histonlarını bağlayan başka bir dört MBT tekrarlı protein L3MBTL2 ile benzerliğini ortaya koymaktadır. Floresan polarizasyon deneyleri, MBTD1'in L3MBTL1 ve L3MBTL2 gibi mono- ve di-metillisin histon peptidlerine tercihen bağlandığını doğruladı. Bugüne kadar karakterize edilen bilinen tüm MBT-peptit kompleks yapıları, güçlü histon peptit sekansı seçiciliği sergilemez ve peptit kalıntıları proteinle kapsamlı etkileşimler oluşturan, derinlemesine gömülü metil-lizin ile metillenmiş lizini tanımak için bir "boşluk ekleme tanıma modu" kullanır. yan taraftaki metil-lizin çok az temas oluşturur [1]. Bununla birlikte, L3MBTL1'e dayanan mutajenez verilerimiz, histon peptidlerinin MBT tekrarlarına herhangi bir yönde bağlanamadığını ileri sürdü. SONUÇLAR MBTD1'deki dört MBT tekrarı, asimetrik bir eşkenar dörtgen mimari sergiler. Şu ana kadar tanımlanan diğer MBT tekrar proteinleri gibi, MBTD1 de yarı aromatik bir kafes kullanarak mono- veya dimetillenmiş lizin histonlarını dört MBT tekrarından biri aracılığıyla bağlar. GELİŞTİRİLMİŞ SÜRÜM Bu makale aynı zamanda makale metninin etkileşimli 3 boyutlu gösterimler ve animasyonlu geçişlerle bütünleştirildiği gelişmiş bir sürüm olarak da görülebilir. Bu gelişmiş işlevselliğe erişmek için bir web eklentisinin gerekli olduğunu lütfen unutmayın. Web eklentisinin kurulumu ve kullanımına ilişkin talimatlar Metin S1'de mevcuttur. |
3831884 | Kanser hücreleri, onları normal hücrelerden ayıran metabolik bağımlılıklara sahiptir. Bu bağımlılıklar arasında, anabolik süreçleri hızlandırmak için amino asit glutaminin kullanımının artması da yer alıyor. Gerçekten de glutamine bağımlı tümörlerin spektrumu ve glutaminin kanser metabolizmasını desteklediği mekanizmalar aktif araştırma alanları olmaya devam etmektedir. Burada, tümör büyümesi için gerekli olan insan pankreas duktal adenokarsinomu (PDAC) hücrelerinde kanonik olmayan bir glutamin kullanım yolunun tanımlandığını rapor ediyoruz. Çoğu hücre, trikarboksilik asit döngüsünü beslemek için mitokondride glutamin türevi glutamatı α-ketoglutarata dönüştürmek için glutamat dehidrojenaz (GLUD1) kullanırken, PDAC, glutamin türevi aspartatın sitoplazmaya taşınabileceği farklı bir yola dayanır. aspartat transaminaz (GOT1) tarafından oksaloasetata dönüştürülür. Daha sonra, bu oksaloasetat malata ve ardından piruvat'a dönüştürülür ve görünüşte hücresel redoks durumunu potansiyel olarak koruyabilen NADPH/NADP(+) oranını arttırır. Daha da önemlisi, PDAC hücreleri bu reaksiyon serisine güçlü bir şekilde bağımlıdır; çünkü glutamin yoksunluğu veya bu yoldaki herhangi bir enzimin genetik inhibisyonu, reaktif oksijen türlerinde bir artışa ve indirgenmiş glutatyonun azalmasına yol açar. Ayrıca, bu reaksiyon serisinde herhangi bir bileşen enziminin yıkılması, in vitro ve in vivo PDAC büyümesinin belirgin bir şekilde baskılanmasıyla sonuçlanır. Ayrıca, glutamin metabolizmasının yeniden programlanmasına, bu yoldaki anahtar metabolik enzimlerin transkripsiyonel yukarı regülasyonu ve baskılanması yoluyla PDAC'deki imza genetik değişiklik olan onkogenik KRAS'ın aracılık ettiğini tespit ettik. PDAC'de bu yolun gerekliliği ve normal hücrelerde vazgeçilmez olması, bu dirençli tümörlerin tedavisinde yeni terapötik yaklaşımlar sağlayabilir. |
3835423 | Dokuda yerleşik hafıza T (Trm) hücreleri, mukozal bölgelerde enfeksiyona karşı gelişmiş koruma sağlar. Burada CD4(+) T hücrelerinin, influenza virüsü enfeksiyonundan sonra akciğerde yerleşik fonksiyonel CD8(+) T hücrelerinin oluşumu için önemli olduğunu bulduk. CD4(+) T hücrelerinin yokluğunda, CD8(+) T hücreleri, CD103'ün (Itgae) ekspresyonunun azaldığını gösterdi, hava yolu epitelinden uzağa yanlış lokalize oldu ve CD8(+) T hücrelerini akciğer hava yollarına alma yeteneğinin bozulduğunu gösterdi. Heterosubtipik meydan okuma üzerine. Akciğerde yerleşik CD103(+) CD8(+) Trm hücrelerinin üretilmesi için CD4(+) T hücresinden türetilen interferon-y gerekliydi. Ayrıca, "yardımsız" akciğer Trm hücrelerinde transkripsiyon faktörü T-bet'in ekspresyonu arttı ve CD4(+) T hücresi yardımı yokluğunda T-bet kurtarılmış CD103 ekspresyonunda bir azalma oldu. Bu nedenle, CD4(+) T hücresine bağımlı sinyaller, T-bet ekspresyonunu sınırlamak ve solunum yolu enfeksiyonunu takiben akciğer hava yollarında CD103(+) CD8(+) Trm hücrelerinin gelişmesine izin vermek için önemlidir. |
3840043 | EpiSC'ler gibi gelişim açısından embriyonik kök hücrelere göre daha gelişmiş hücre türleri, görünüşe göre enjekte edilen hücrelerin apoptoza uğraması nedeniyle implantasyon öncesi aşamadaki blastosistlere enjekte edildiklerinde kimeralara katkıda bulunmakta başarısız oluyor. Burada, anti-apoptotik gen BCL2'nin ekspresyonu yoluyla hücre hayatta kalmasının geçici olarak desteklenmesinin, EpiSC'lerin ve Sox17+ endoderm progenitörlerinin blastosistlere entegre olmasını ve kimerik embriyolara katkıda bulunmasını sağladığını gösteriyoruz. Blastosiste enjeksiyonun ardından, BCL2 eksprese eden EpiSC'ler kimerik hayvanlardaki tüm vücut dokularına katkıda bulunurken Sox17+ endoderm progenitörleri özellikle endodermal dokulara bölgeye özgü bir şekilde katkıda bulundu. Ek olarak, BCL2 ekspresyonu, sıçan EpiSC'lerinin fare embriyonik kimeralarına katkıda bulunmasını ve böylece yetişkinliğe kadar hayatta kalabilecek türler arası kimeraların oluşmasını sağladı. Bu nedenle sistemimiz, genellikle kimera oluşumunu kısıtlayan hücresel uyumluluk sorunlarının üstesinden gelmek için bir yöntem sağlar. Bu tür bir yaklaşımın uygulanması, bölgeye özgü kimeralar da dahil olmak üzere embriyonik kimeraların temel gelişimsel biyoloji araştırmaları ve rejeneratif tıp için kullanımını genişletebilir. |
3845894 | Geç Embriyojenez Bol Proteinleri (LEAP'ler), kuruma toleransında önemli rol oynaması beklenen her yerde bulunan proteinlerdir. LEAP'ler için 3 boyutlu yapıların azlığı nedeniyle yapı-işlev ilişkileri hakkında çok az şey biliniyor. Bitkilerden ve diğer organizmalardan elde edilen LEAP'lere adanmış bir veritabanı olan LEAPdb'nin önceki yapısı, 710 LEAP'nin farklı özelliklere sahip, birbiriyle örtüşmeyen 12 sınıfa sınıflandırılmasına yol açtı. Bu kaynak kullanılarak, LEAP'lerin sayısız fiziko-kimyasal özellikleri ve LEAP'lerin amino asit kullanımı hesaplandı ve istatistiksel olarak analiz edildi; her sınıf için ayırt edici özellikler ortaya çıkarıldı. Bu benzeri görülmemiş analiz, birçok yapısal ve fiziko-kimyasal özellik bakımından da farklılık gösteren 12 LEAP sınıfının titiz bir karakterizasyonuna olanak sağladı. Çoğu LEAP'ın doğası gereği düzensiz proteinler olarak tahmin edilebilmesine rağmen, analiz, LEAP sınıf 7'nin (PF03168) ve muhtemelen LEAP sınıf 11'in (PF04927) doğal olarak katlanmış proteinler olduğunu göstermektedir. Dolayısıyla bu çalışma, bu protein ailesinin yapısal özelliklerinin ayrıntılı bir tanımını sağlayarak daha ileri LEAP yapı - fonksiyon analizine giden yolu açar. Son olarak, her bir LEAP sınıfı benzersiz bir dizi fiziko-kimyasal özelliklerle açıkça karakterize edilebildiğinden, bu, proteinlerin LEAP'ler olarak tahmin edilmesine yönelik yazılımın geliştirilmesine olanak sağlayacaktır. |
3847200 | Fibroblastlardan indüklenen hepatositlerin (iHeps) doğrudan uyarılması, rejeneratif tıp için bir strateji olarak potansiyele sahiptir, ancak şimdiye kadar yalnızca kültür ortamlarında gösterilmiştir. Burada, kronik karaciğer hastalığının fare modellerinde transkripsiyon faktörü indüksiyonu ve genetik kader takibini kullanarak in vivo iHep oluşumunu açıklıyoruz. FOXA3, GATA4, HNF1A ve HNF4A transkripsiyon faktörlerinin bir polisistronik lentiviral vektörden ektopik ekspresyonunun, fare miyofibroblastlarını hepatosit fenotipli hücrelere dönüştürdüğünü gösterdik. Bir p75 nörotrofin reseptör peptidi (p75NTRp) etiketli adenovirüsten aynı dizi transkripsiyon faktörünün in vivo ekspresyonu, fibrotik fare karaciğerlerinde miyofibroblastlardan hepatosit benzeri hücrelerin oluşmasını sağladı ve karaciğer fibrozisini azalttı. Bu nedenle karaciğerdeki pro-fibrojenik miyofibroblastları, pozitif fonksiyonel faydalara sahip hepatosit benzeri hücrelere dönüştürebildik. Bu doğrudan in vivo yeniden programlama yaklaşımı, kronik karaciğer hastalığının tedavisi için yeni yollar açabilir. |
3848469 | ARKA PLAN Kanser Kök Hücreleri (CSC'ler) hipotezi, bir tümör içindeki hücrelerin yalnızca küçük bir alt kümesinin hem tümörü başlatma hem de sürdürme yeteneğine sahip olduğunu ileri sürer. Epitelyal-Mezenkimal Geçiş (EMT), genellikle kanser istilası ve metastazı sırasında etkinleştirilen embriyonik bir gelişim programıdır. Bu çalışmanın amacı, LC31 akciğer kanseri primer hücre hattını kullanarak EMT ile CSC'ler arasındaki ilişkiye ışık tutmaktır. MALZEMELER VE YÖNTEMLER A549 ve LC31 hücre çizgileri, sırasıyla 30 gün ve 80 gün boyunca 2 ng/ml TGFβ-1 ile tedavi edildi. EMT'yi değerlendirmek için morfolojik değişiklikler ışık mikroskobu, immünofloresan ve sitometri ile aşağıdaki belirteçler için değerlendirildi: sitokeratinler, e-kadherin, CD326 (epitelyal belirteçler) ve CD90 ve vimentin (mezenkimal belirteçler). Ayrıca Slug, Twist ve β-katenin genleri için RT-PCR uygulandı. TGFβ-1 ile işlenmiş ve işlenmemiş LC31 hücre hatlarında, pnömosfer büyümesi ve Oct4, Nanog, Sox2, c-kit ve CD133 gibi kök belirteçlerinin ekspresyonu gibi kök testleri gerçekleştirdik. CD133 için Western Blot ve NOD/SCID fareleri kullanılarak tümör oluşturma deneyleri gerçekleştirildi. SONUÇLAR TGFβ-1 ile tedavi edilen LC31 hücre çizgisi, fibroblast benzeri bir görünüm alarak epitelyal morfolojisini kaybetti. A549 hücre çizgisi için (kontrol olarak) aynı sonuçlar elde edildi. İmmünofloresan ve sitometri, TGFβ-1 ile tedavi edilen LC31 ve A549 hücre hatlarında vimentin ve CD90'ın yukarı regülasyonunu ve sitokeratin, e-kadherin ve CD326'nın aşağı regülasyonunu gösterdi. Slug, Twist ve p-katenin m-RNA transkriptleri, EMT'yi doğrulayan TGFβ-1 ile muamele edilmiş LC31 hücre hattında yukarı doğru düzenlenmiştir. Bu hücre çizgisi aynı zamanda kök genlerin tümü olan Oct4, Nanog, Sox2 ve CD133'ün aşırı ifadesini de gösterdi. Ek olarak, TGFβ-1 ile tedavi edilen LC31 hücre hattında, NOD/SCID farelerinde pnömosfer oluşturma kapasitesinde ve tümör oluşturma yeteneğinde artış tespit edildi. SONUÇLAR Primer akciğer kanseri hücre hattında TGFβ-1'e maruz kalma yoluyla EMT'nin indüklenmesi, mezenkimal profilin edinilmesi ve kök hücre belirteçlerinin ekspresyonuyla sonuçlanır. |
3849194 | Yetişkin kök hücrelerde endojen Dnmt3a ve Dnmt3b'nin genom çapında lokalizasyonu ve işlevi bilinmemektedir. Burada, insan epidermal kök hücrelerinde iki proteinin histon H3K36me3'e bağımlı bir şekilde en aktif güçlendiricilere bağlandığını ve bunlarla ilişkili güçlendirici RNA'ları üretmek için gerekli olduğunu gösterdik. Her iki protein de ektodermal soyu tanımlayan veya kök hücreyi ve farklılaşmış durumları oluşturan genlerle ilişkili süper arttırıcıları tercih eder. Bununla birlikte, Dnmt3a ve Dnmt3b, güçlendirici düzenleme mekanizmaları bakımından farklılık gösterir: Dnmt3a, Tet2'ye bağımlı bir şekilde güçlendiricilerin merkezinde yüksek düzeyde DNA hidroksimetilasyonunu korumak için p63 ile birleşir, oysa Dnmt3b, güçlendiricinin gövdesi boyunca DNA metilasyonunu destekler. Her iki proteinin de tükenmesi, hedef arttırıcıları etkisiz hale getirir ve epidermal kök hücre fonksiyonunu derinden etkiler. Toplamda, Dnmt3a ve Dnmt3b'nin hastalık ve tümör oluşumundaki rollerine katkıda bulunabilecek güçlendiricilerdeki yeni fonksiyonlarını ortaya koyuyoruz. |
3851329 | Sikline bağımlı kinazları (CDK'ler) inhibe eden ilaçların arayışı, 15 yılı aşkın süredir yoğun bir araştırma alanı olmuştur. Birinci nesil inhibitörler Flavopiridol ve CY-202, son aşamadaki klinik çalışmalardadır, ancak şu ana kadar yalnızca ılımlı bir aktivite göstermiştir. Birkaç ikinci nesil inhibitör şu anda klinik denemelerdedir. Klinik faydayı belirlemeye yönelik gelecekteki yaklaşımların, hem bu erken bileşiklerden öğrenilen dersleri hem de klinik öncesi modellerde CDK'ların genetik analizinden yakın zamanda elde edilen bilgileri içermesi gerekmektedir. Burada CDK inhibitörlerinin kanser tedavisindeki klinik kullanımını doğrularken dikkate alınması gereken temel kavramları tartışıyoruz. |
3858268 | Hassas tek hücreli analiz araçlarının eksikliği, kanser kök hücrelerindeki metabolik aktivitenin karakterizasyonunu sınırlamıştır. Tek canlı hücrelerin hiperspektral uyarılmış Raman saçılım görüntülemesi ve ekstrakte edilen lipitlerin kütle spektrometri analizi ile, burada yumurtalık kanseri kök hücrelerinde (CSC'ler) CSC olmayanlara kıyasla önemli ölçüde artan doymamış lipit seviyelerini rapor ediyoruz. Yumurtalık kanseri hücre çizgilerinin veya birincil hücrelerin tek katmanlı kültürleriyle karşılaştırıldığında CSC ile zenginleştirilmiş küresellerde daha yüksek lipid doymamışlık seviyeleri de tespit edildi. Lipid desatürazların inhibisyonu, CSC'leri etkili bir şekilde ortadan kaldırdı, in vitro küre oluşumunu bastırdı ve in vivo olarak tümör başlatma kapasitesini bloke etti. Mekanik olarak, nükleer faktör κB'nin (NF-κB) doğrudan lipid desatürazların ekspresyon seviyelerini düzenlediğini ve desatürazların inhibisyonunun NF-κB sinyalini bloke ettiğini gösterdik. Toplu olarak, bulgularımız artan lipid doymamışlığının yumurtalık CSC'leri için metabolik bir belirteç olduğunu ve CSC'ye özgü tedavi için bir hedef olduğunu ortaya koymaktadır. |
3863543 | Mezenkimal niş hücreler, hematopoietik sistemde doku yetmezliğine ve malign transformasyona neden olabilir, ancak altta yatan moleküler mekanizmalar ve insan hastalıklarıyla ilgisi tam olarak tanımlanmamıştır. Burada, lösemi öncesi hastalık Shwachman-Diamond sendromunun (SDS) bir fare modelinde mezenkimal hücrelerin bozulmasının, hematopoietik kök ve progenitör hücrelerde mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna, oksidatif strese ve DNA hasarı tepkilerinin aktivasyonuna neden olduğunu gösterdik. SDS fare modelinde yüksek düzeyde saflaştırılmış mezenkimal hücrelerin ve bir dizi insan lösemi öncesi sendromunun büyük paralel RNA dizilimi, p53-S100A8/9-TLR inflamatuar sinyallemesini genotoksik stresin ortak bir tahrik mekanizması olarak tanımladı. Mezenkimal nişteki bu sinyal ekseninin transkripsiyonel aktivasyonu, temel lösemi yatkınlık sendromu olan miyelodisplastik sendromda (MDS) lösemik evrimi ve ilerlemesiz sağkalımı öngördü. Toplu olarak, bulgularımız, insan lösemi öncesi hastalık sonucunun hedeflenebilir bir belirleyicisi olarak, inflamatuar sinyalleme yoluyla heterotipik kök ve progenitör hücrelerde mezenkimal niş kaynaklı genotoksik stresi tanımlar. |
3866315 | Aspirin tedavisi, lipoksijenazlara doğrudan etki etmeden prostaglandin biyosentezini inhibe eder, ancak siklooksijenaz 2'nin (COX-2) asetilasyonu yoluyla karbon 15'te biyoaktif lipoksinlerin (LX'ler) epimerik olmasına yol açar (15-epi-LX, aynı zamanda aspirinle tetiklenen LX [ATL] olarak da adlandırılır) ). Burada, ω-3 çoklu doymamış yağ asidi ve aspirin (ASA) ile tedavi edilen farelerden alınan inflamatuar eksüdaların yeni bir dizi biyoaktif lipid sinyali ürettiğini rapor ediyoruz. ASA ile muamele edilmiş, yukarı regüle edilmiş COX-2'ye sahip insan endotel hücreleri, C20:5 ω-3'ü 18R-hidroksieikosapentaenoik asit (HEPE) ve 15R-HEPE'ye dönüştürdü. Her biri polimorfonükleer lökositler tarafından, 5 serisi 15R-LX5 ve 5,12,18R-triHEPE dahil olmak üzere yeni trihidroksi içeren aracıların ayrı sınıflarını oluşturmak için kullanıldı. Bu yeni bileşiklerin, insan polimorfonükleer lökosit transendotelyal göçünün ve in vivo infiltrasyonunun güçlü inhibitörleri olduğu kanıtlandı (ATL analogu > 5,12,18R-triHEPE > 18R-HEPE). Asetaminofen ve indometasin ayrıca rekombinant COX-2 ile 18R-HEPE ve 15R-HEPE üretiminin yanı sıra hematolojik hücreler üzerinde etkili olan diğer yağ asitlerinin ω-5 ve ω-9 oksijenlenmesine de izin verdi. Bu bulgular, COX-2-nonsteroidal antiinflamatuar ilaca bağlı oksijenasyonlar ve mikroenflamasyonu etkileyen hücre-hücre etkileşimleri yoluyla biyoaktif lipit aracılarının dizilerinin üretilmesi için yeni transselüler yollar oluşturur. Bunların ve ilgili bileşiklerin üretilmesi, enflamasyon, neoplazi ve vasküler hastalıklarda önemli olabilecek ω-3 diyet takviyesinin terapötik faydaları için yeni bir mekanizma(lar) sağlar. |
3868322 | Kolesteril Ester Transfer Proteini (CETP) genindeki ve çevresindeki polimorfizmler, HDL seviyeleri, koroner arter hastalığı (KAH) riski ve tedaviye yanıt ile ilişkilendirilmiştir. Bu polimorfizmlerin etki mekanizması henüz tanımlanmamıştır. CETP seviyelerini etkileyen genetik varyantları tanımlamak için insan karaciğer dokularında mRNA alelik ekspresyonu ve ek izoform ölçümlerini kullandık. 56 insan karaciğerindeki alelik CETP mRNA ekspresyon oranları, transkripsiyon başlangıç bölgesinin 2,5-7 kb yukarısındaki çeşitli varyantlarla güçlü bir şekilde ilişkiliydi (örn., rs247616 p = 6,4 x 106(-5), alel frekansı %33). Ek olarak, ekson 9'dan (Δ9) yoksun ortak bir alternatif olarak eklenmiş CETP izoformunun, CETP salgılanmasını baskın-negatif bir şekilde önlediği gösterilmiştir. Δ9 ekspresyonu 94 karaciğerde toplam CETP mRNA'nın %10 ila %48'i arasında değişmiştir. Bu izoformun artan oluşumu yalnızca ekson 9 polimorfizmi rs5883-C>T (p = 6,8 × 10(-10)) ve intron 8 polimorfizmi rs9930761-T>C (5,6 × 10(-8)) (yüksek düzeyde) ile ilişkilendirildi alel frekansları %6-7 olan bağlantı dengesizliği. rs9930761, intron 8'deki anahtar birleştirme dallanma noktası nükleotidini değiştirirken, rs5883, ekzon 9'daki ekzon birleştirme arttırıcı dizisini değiştirir. Bu polimorfizmlerin etkisi, iki klinik çalışmada değerlendirilmiştir. 4745 denek üzerinde yapılan Whitehall II çalışmasında, hem rs247616 hem de rs5883T/rs9930761C, benzer etki büyüklüğüne sahip erkeklerde artan HDL-C düzeyleriyle bağımsız olarak ilişkilendirilmiştir (rs247616 p = 9,6 x 106(-28) ve rs5883 p = 8,6 x 106(-) 10), rs247616'ya göre ayarlanmıştır). ABD'de KAH'lı hipertansif bireylerden oluşan bağımsız çok etnik gruptan oluşan bir kohortta (INVEST-GENE), tek başına rs5883T/rs9930761C erkeklerde artmış MI, felç ve tüm nedenlere bağlı ölüm insidansı ile anlamlı düzeyde ilişkiliydi (rs5883: OR 2,36 (CI 1,29-4,30) , p = 0,005, n = 866). Bu değişkenler her iki çalışmada da kadınlarda anlamlılığa ulaşmadı. Düşük CETP aktivitesini erkeklerde kötü sonuçlarla ilişkilendiren daha önceki sonuçlara benzer şekilde, sonuçlarımız genetik, cinsiyete bağlı CETP birleştirmenin dolaşımdaki HDL-C seviyelerinden bağımsız bir mekanizma yoluyla kardiyovasküler risk üzerinde etkilerini göstermektedir. |
3870062 | Glial skarda yukarı doğru düzenlenen kondroitin sülfat proteoglikanlar (CSPG'ler), sülfatlanmış glikozaminoglikanlar (GAG'ler) yoluyla akson rejenerasyonunu inhibe eder. Kondroitin 6-sülfotransferaz-1 (C6ST-1), yaralanma sonrasında yukarı doğru düzenlenerek 6-sülfatlı GAG'da artışa yol açar. Bu çalışmada, 6-sülfatlı GAG'daki bu artışın glial skar içindeki artan inhibisyondan sorumlu olup olmadığını veya 6-sülfatlı glikozaminoglikanların (GAG'ler) hakim olduğu izin verilen embriyonik duruma kısmi bir geri dönüşü temsil edip etmediğini soruyoruz. C6ST-1 nakavt fareleri (KO) kullanarak, kondroitin sülfotransferaz (CSST) ekspresyonundaki yaralanma sonrası değişiklikleri ve kondroitin 6-sülfatların hem merkezi hem de periferik akson rejenerasyonu üzerindeki etkisini inceledik. CNS hasarından sonra vahşi tip hayvanlar (WT), C6ST-1, C6ST-2 ve C4ST-1 için mRNA'da bir artış gösterdi, ancak KO, herhangi bir CSST'yi yukarı düzenlemedi. PNS yaralanmasından sonra WT, C6ST-1'i yukarı düzenlerken KO, C6ST-2'nin yukarı regülasyonunu gösterdi. WT'de hafif spontan akson rejenerasyonu gösteren nigrostriatal aksonların rejenerasyonunu inceledik. KO, WT'den çok daha az yenilenen akson ve daha fazla aksonal geri çekilme gösterdi. Bununla birlikte, PNS'de medyan ve ulnar sinirlerin onarımı, hem WT hem de KO'da benzer ve normal seviyelerde akson rejenerasyonuna yol açtı. Onarımdan sonra plastisiteye ilişkin fonksiyonel testler de KO'da plastisitenin arttığına dair hiçbir kanıt göstermedi. Sonuçlarımız, yaralanmadan sonra 6-sülfatlı GAG'ın yukarı regülasyonunun, hücre dışı matrisi akson rejenerasyonu için daha izin verici hale getirdiğini ve lezyon bölgesi etrafındaki mikro çevredeki farklı CS'lerin dengesinin, sinir sistemi hasarının sonucunu belirlemede önemli bir faktör olduğunu göstermektedir. |
3874000 | Rejeneratif tıp, gelişimi düzenleyen mekanizmaların anlaşılmasına ve bu koşulların kök hücre kaderini yönlendirmeye uygulanmasına dayanmaktadır. Embriyogenez, hücre-hücre ve hücre-matriks etkileşimleri tarafından yönlendirilir, ancak bu fiziksel ipuçlarının kültürdeki kök hücreleri nasıl etkilediği açık değildir. Hücre dışı mikro ortamın mekanik özelliklerinin mezoderm spesifikasyonunu farklı şekilde modüle edip edemeyeceğini incelemek için insan embriyonik kök hücrelerini (hESC'ler) kullandık. Hidrojel bazlı uyumlu bir matris üzerinde hESC'lerin hücre hücresi yapışmalarında β-katenin biriktirdiğini ve gelişmiş Wnt'ye bağlı mezoderm farklılaşması gösterdiğini bulduk. Mekanik olarak, E-kadherinin Cbl benzeri ubikuitin ligaz tarafından Src güdümlü çoğaltılması, mezoderm farklılaşmasını başlatan ve güçlendiren β-katenin transkripsiyonel aktivitesini kolaylaştırmak için P120-katenin salgılar. Buna karşılık, sert bir hidrojel matrisinde hESC'ler, β-katenin bozunmasını destekleyen ve farklılaşmayı engelleyen yüksek integrin bağımlı GSK3 ve Src aktivitesi gösterir. Böylece, mikro-çevresel matrisin mekanik özelliklerinin, morfojenlere hücresel tepkiyi değiştirerek hESC'lerin dokuya özgü farklılaşmasını etkilediğini bulduk. |
3878434 | Sepsis-3'te, hızlı Sıralı Organ Yetmezliği Değerlendirmesi (qSOFA) skoru, kötü sonuçlara sahip olabilecek hastaların tanınmasında kullanılacak bir kriter olarak geliştirildi. Bu çalışma, febril nötropenili (FN) hastalarda sepsis, mortalite ve yoğun bakım ünitesine (YBÜ) kabul için bir tarama aracı olarak qSOFA skorunun öngörücü performansını değerlendirmek amacıyla yapıldı. Performansını ayrıca FN için sistemik inflamatuar yanıt sendromu (SIRS) kriterleri ve Çok Uluslu Kanserde Destekleyici Bakım Birliği (MASCC) skoruyla karşılaştırmaya çalıştık. İleriye dönük olarak toplanmış bir yetişkin FN veri kaydını kullandık. qSOFA ve SIRS skorları, önceden var olan veriler kullanılarak geriye dönük olarak hesaplandı. Birincil sonuç sepsisin gelişmesiydi. İkincil sonuçlar yoğun bakım ünitesine kabul ve 28 günlük mortaliteydi. 615 hastanın 100'ünde sepsis gelişti, 20'si öldü ve 38'i yoğun bakım ünitelerine kaldırıldı. Çok değişkenli analizde qSOFA, sepsis ve yoğun bakıma kabulü öngören bağımsız bir faktördü. Ancak MASCC puanıyla karşılaştırıldığında qSOFA'nın alıcı çalışma eğrisi altında kalan alan daha düşüktü. qSOFA, sepsisi, 28 günlük mortaliteyi ve yoğun bakım ünitesine kabulü öngörmede düşük duyarlılık (0,14, 0,2 ve 0,23) ancak yüksek özgüllük (0,98, 0,97 ve 0,97) gösterdi. QSOFA puanının performansı MASCC puanına göre daha düşüktü. Önceden var olan risk sınıflandırma aracı, FN'li hastalarda sonuçların tahmin edilmesinde daha faydalıdır. |
3882374 | RNA bağlayıcı proteinler LIN28A ve LIN28B, embriyonik gelişimde, tümör oluşumunda ve pluripotensde kritik roller oynar, ancak bunların tam işlevleri tam olarak anlaşılamamıştır. Burada, LIN28A gibi LIN28B'nin de pluripotensiye yeniden programlamada NANOG, OCT4 ve SOX2 ile etkili bir şekilde çalışabildiğini ve maksimum yeniden programlama verimliliği için hem endojen LIN28A hem de LIN28B lokuslarının yeniden aktivasyonunun gerekli olduğunu gösteriyoruz. İnsan fibroblastlarında, LIN28B yeniden programlama sırasında erken aktive edilirken, LIN28A daha sonra iyi niyetli indüklenmiş pluripotent kök hücrelere (iPSC'ler) geçiş sırasında aktive edilir. Fare hücrelerinde LIN28A ve LIN28B, saftan prime edilmiş pluripotensiteye dönüşümü kolaylaştırır. Proteomik ve metabolomik analiz, LIN28'in, prime edilmiş pluripotens ile ilişkili düşük mitokondriyal fonksiyonun sürdürülmesinde ve tek karbon metabolizmasını, nükleotid metabolizmasını ve histon metilasyonunu düzenlemedeki rollerini vurguladı. LIN28, oksidatif fosforilasyon için önemli olan proteinlerin mRNA'larına bağlanır ve protein bolluğunu modüle eder. Bu nedenle, LIN28A ve LIN28B, yeniden programlamayı, saf/astarlanmış pluripotensi ve kök hücre metabolizmasını düzenlemede ortak rol oynar. |