_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 190
10.2k
|
|---|---|
6493422 | Optimum konak savunması için miyeloid hücre aktivasyonunun hassas kontrolü gereklidir. Ancak kontrolsüz iltihaplanmayı önlemek için bu aktivasyon sürecinin çok iyi kontrol altında olması gerekir. Burada, Kruppel benzeri transkripsiyon faktörü 2'yi (KLF2) in vivo miyeloid hücre aktivasyonunun güçlü bir düzenleyicisi olarak tanımlıyoruz. Miyeloid hücrelerin hipoksiye ve/veya bakteriyel ürünlere maruz kalması, hipoksi ile indüklenebilir faktör-1a'yı (HIF-1a) indüklerken KLF2 ekspresyonunu azalttı; bu bulgular, insan septik hastalarda özetlenmiştir. Miyeloid KLF2'nin nükleer faktör-kappaB (NF-κB) bağımlı HIF-1a transkripsiyonunun güçlü bir inhibitörü olduğu ve dolayısıyla polimikrobiyal enfeksiyon ve endotoksemi modellerinde sonucun kritik bir belirleyicisi olduğu bulundu. Toplu olarak, bu gözlemler KLF2'yi in vivo miyeloid hücre aktivasyonunun tonik bir baskılayıcısı ve doğuştan gelen bağışıklık sisteminin temel bir düzenleyicisi olarak tanımlar. |
6501747 | Dendritik hücreler (DC'ler), hücre içi antiviral aktivitenin kolaylaştırılması ve adaptif immünitenin aktivasyonu yoluyla viral enfeksiyona karşı immün yanıtta kritik bir rol oynar. DC'lerin HIV-1 enfeksiyonu, siklik GAMP sentazın (cGAS) aktivitesini gerektiren IRF3'e bağımlı bir doğuştan gelen bağışıklık tepkisini tetikler. Bu doğuştan gelen yanıtı başlatmak için HIV-1 kodlu özelliklerle doğrudan arayüz oluşturan bağışıklık düzenleyicilerini tanımlamak için birincil insan monosit türevli DC'leri (MDDC'ler) kullanan hedefli bir RNAi taramasının sonuçlarını rapor ediyoruz. Bu analiz sayesinde poliglutamin bağlayıcı protein 1 (PQBP1) güçlü bir aday olarak ortaya çıktı. PQBP1'in doğrudan ters kopyalanmış HIV-1 DNA'sına bağlandığını ve IRF3'e bağımlı doğuştan gelen bir yanıtı başlatmak için cGAS ile etkileşime girdiğini bulduk. PQBP1 lokusunda mutasyonlar barındıran Renpenning sendromlu hastalardan türetilen MDDC'ler, HIV-1 tehdidine karşı ciddi şekilde zayıflatılmış bir doğuştan gelen bağışıklık tepkisine sahiptir; bu, PQBP1'in bir HIV-1 enfeksiyonunun proksimal doğuştan gelen sensörü olarak rolünün altını çizer. |
6503185 | Parazitik bir protozoanın neden olduğu bulaşıcı bir hastalık olan Plasmodium falciparum sıtması, yalnızca Afrika'da her yıl yaklaşık bir milyon çocuğun hayatına mal oluyor ve en önemli halk sağlığı sorunudur. Güneydoğu Asya'da enfeksiyonun aseksüel kan aşaması için ön tedavi yöntemi olan artemisinin türevlerine karşı direncin geliştiğine dair kanıtlar birikiyor. Sıtmayı ortadan kaldırmaya yönelik yenilenen girişimler, dolaşımdaki P. falciparum gametositlerini öldüren ve böylece bulaşmayı önleyen yeni ilaçlar da dahil olmak üzere, geniş bir antimalaryal repertuarından yararlanacaktır. Aseksüel kan evresi parazitleri ve gametositlerin biyolojisi ve bunları in vitro kültürleme yeteneği hakkındaki mevcut anlayışımız, büyük kimyasal kütüphanelerin yüksek verimli taramalarının yeni nesil antimalaryal ilaçlar üreteceği konusunda iyimserlik sağlıyor. Şiddetli sıtmanın yüksek mortalitesini azaltmak için yeni tedavilere de ihtiyaç vardır. Şiddetli hastalığın patofizyolojisinin anlaşılması, sağkalımı iyileştiren ilaçlar için rasyonel hedeflerin belirlenmesini sağlayabilir. |
6503534 | 27 İtalyan hastadan oluşan bir grup, a-L-iduronidaz mukopolisakkaridoz tip I mutasyonları açısından tarandı. 18 hastada mutasyon tespit edildi ve 28 alel tanımlandı. Kuzey Avrupalılarda en yaygın iki mutasyon (W402X ve Q70X), alellerin sırasıyla %11 ve %13'ünü oluşturuyordu. Avrupalılarda nadir görülen R89Q mutasyonu yalnızca bir hastada bulundu ve 54 alelden 1'ini (%1,9) oluşturdu. Diğer mutasyonlar, P533R, A327P ve G51D, toplam alellerin sırasıyla %11, %5,6 ve %9,3'ünü oluşturuyordu. İlginçtir ki, P533R mutasyonunun yüksek frekansı Sicilya ile sınırlı gibi görünmektedir ve bir İngiliz/Avustralya çalışmasında bildirilen %3'ten daha yüksektir. |
6504953 | Özet Pierce, D. A. ve Preston, D. L. Atom Bombasından Kurtulanlar Arasında Düşük Dozlarda Radyasyona Bağlı Kanser Riskleri. Düşük radyasyon dozlarının kanser risklerine ilişkin Radyasyon Etkileri Araştırma Vakfı verilerindeki bilgileri açıklığa kavuşturmak için, 0,5 Sv'den daha düşük dozlarda hayatta kalanlara odaklanıyoruz. Belirtilen nedenlerden dolayı, dikkatimizi esas olarak bombaların merkez üssünün 3.000 m yakınında hayatta kalanlarla sınırlandırıyoruz. Analiz, 1958-1994 yılları arasındaki katı kanser vakasını kapsamaktadır ve bu doz ve mesafe aralığında hayatta kalan 50.000 kişi arasında 7.000 kanser vakasını içermektedir. Sonuçlar, 0-2 Sv veya 0-4 Sv daha geniş doz aralıklarından hesaplanan doğrusal risk tahminleriyle fazla tahmin edilmeyen, 0,05-0,1 Sv kadar düşük dozlar için yararlı risk tahminleri sağlar. 0-0,1 Sv aralığında istatistiksel olarak anlamlı bir risk vardır ve olası herhangi bir eşikteki üst güven sınırı 0,06 Sv olarak hesaplanır. Halihazırda değerlendirilmekte olan nötron dozu tahminlerinde yapılan değişikliklerin, sonuçları belirgin bir şekilde değiştirmeyeceği belirtilmektedir. |
6517267 | ARKA PLAN Hollanda multidisipliner siyatik kılavuzu, siyatik bakımıyla ilgilenen profesyonellerden oluşan ekibin ve hastanın cerrahi veya uzun süreli konservatif tedavi (ortak karar verme [SDM]) konusunda birlikte karar vermesini önermektedir. Bu tavsiyeye rağmen SDM henüz siyatik tedavisine entegre edilmemiştir. SDM uygulamasının önündeki engeller ve kolaylaştırıcılarla ilgili mevcut literatür esas olarak yalnızca bir disipline odaklanırken, multidisipliner bakım başka engelleri ve kolaylaştırıcıları içerebilir veya bunları hem profesyoneller hem de hastalar için daha karmaşık hale getirebilir. Bu nedenle, bu niteliksel çalışma, multidisipliner siyatik bakımında SDM uygulaması için hastalar ve profesyoneller tarafından algılanan engelleri ve kolaylaştırıcıları belirlemeyi amaçlamaktadır. YÖNTEMLER Siyatik bakımıyla ilgilenen profesyonellerle (genel pratisyenler, fizyoterapistler, nörologlar, beyin cerrahları ve ortopedi cerrahları) ve hastalar arasında üç odak grubuyla (grup başına altı ila sekiz) 40 yarı yapılandırılmış görüşme gerçekleştirdik. Görüşmeler ve odak grupları ses kaydına alındı ve tam olarak yazıya geçirildi. Bildirilen engeller ve kolaylaştırıcılar Grol ve Wensing'in çerçevesine göre sınıflandırıldı. Analiz için Atlas.ti 7.0 yazılım paketi kullanıldı. SONUÇLAR Siyatik tedavisinde SDM için profesyoneller 53 engel ve 5 kolaylaştırıcı ve hastalar 35 engel ve 18 kolaylaştırıcı bildirdi. Profesyoneller engellerin çoğunu kurumsal bağlam düzeyinde, kolaylaştırıcılar ise bireysel profesyonel düzeyinde algıladılar. Hastalar engellerin ve kolaylaştırıcıların çoğunun bireysel profesyonel düzeyinde olduğunu bildirdiler. Literatürde bulunan engeller ve kolaylaştırıcılarla (örn. zaman eksikliği, motivasyon) çeşitli engeller ve kolaylaştırıcılar örtüşmektedir ancak aynı zamanda yeni engeller ve kolaylaştırıcılar da tanımlanmıştır. Hem profesyoneller hem de hastalar tarafından bahsedilen bu yeni engellerin çoğu, görünürlük eksikliği, diğer disiplinlerin uzmanlığına güven eksikliği ve disiplinler arası iletişim eksikliği gibi multidisipliner ortamla ilgiliydi. SONUÇLAR Bu çalışma, multidisipliner siyatik ortamında hem profesyoneller hem de hastalar tarafından SDM'nin önündeki engelleri ve kolaylaştırıcıları tanımladı. Siyatik tedavisinde SDM'nin uygulanmasında kolaylaştırıcılardan daha fazla engel algılandığı açıktır. Yeni tanımlanan engeller ve kolaylaştırıcılar multidisipliner bakım ortamıyla ilgilidir. Bu nedenle, siyatik bakımı gibi multidisipliner bir ortamda SDM'nin etkili bir uygulama stratejisi bu engellere ve kolaylaştırıcılara odaklanmalıdır. |
6517763 | Gliomanın en kötü huylu türü olan glioblastomanın prognozu hâlâ kötüdür; hastaların yalnızca küçük bir kısmında tanıdan sonra üç yıldan fazla uzun süreli sağkalım görülmektedir. Uzun süreli hayatta kalanların glioblastomalarındaki moleküler anormallikleri aydınlatmak için, 94 hastadan alınan glioblastoma örneklerinin genom ve/veya transkriptom çapında moleküler profilini çıkardık; bunlar arasında 28'i uzun süreli hayatta kalan ve >36 ay genel sağkalım (OS), 20'si kısa -12 aydan kısa OS'li ve orta süreli OS'li 46 hasta. İzositrat dehidrojenaz 1 veya 2 (IDH1/2) mutasyonları ve O(6)-metilguanin DNA metiltransferaz (MGMT) promotör metilasyonu gibi yerleşik moleküler belirteçler dikkate alınarak farklı hayatta kalma gruplarındaki moleküler sapmaları karakterize etmek için bütünleştirici biyoinformatik analizler kullanıldı. Uzun süreli sağ kalımı olan hastalar daha gençti ve daha sıklıkla IDH1/2-mutant ve MGMT-metillenmiş tümörlere sahipti. Gen ekspresyonu profili, uzun süreli hayatta kalanlarda IDH1/2 mutasyonuyla bağlantılı farklı (pronöral benzeri) bir ekspresyon imzasının aşırı temsil edildiğini ortaya çıkardı. Bununla birlikte, uzun süre hayatta kalanlardan elde edilen IDH1/2-yabani tip glioblastomalar, farklı gen ekspresyon profilleri göstermedi ve pronöral, klasik ve mezenkimal glioblastoma alt tiplerini içeriyordu. Genomik dengesizlikler aynı zamanda IDH1/2-mutant ve IDH1/2-vahşi tip tümörler arasında da farklılık gösterdi, ancak IDH1/2-vahşi tip hastaların hayatta kalma grupları arasında farklılık göstermedi. Bu nedenle verilerimiz, glioblastomanın uzun süreli hayatta kalmasında MGMT promotör metilasyonunun ve IDH1/2 mutasyonunun önemli bir rolünü desteklemekte ve IDH1/2 mutasyonunun farklı genomik ve transkripsiyonel profillerle ilişkisini desteklemektedir. Bununla birlikte, daha da önemlisi, uzun süreli hayatta kalanlardan oluşan kohortumuzdaki IDH1/2-yabani tip glioblastomalar, belirgin DNA kopya sayısı değişiklikleri ve gen ekspresyon imzalarından yoksundu; bu, bu özel hasta alt grubunda uzun hayatta kalmanın diğer faktörlerin sorumlu olabileceğini gösteriyor. |
6525844 | ARKA PLAN Büyük arterlerdeki hasar, son dönem böbrek hastalığı (ESRD) olan hastaların yüksek kardiyovasküler morbidite ve mortalitesinde önemli bir faktördür. Artan arteriyel sertlik ve intima-media kalınlığı, artan nabız basıncıyla birlikte başlıca arteriyel değişikliklerdir. Arteriyel sertliğin klasik bir belirteci olan artmış aortik nabız dalga hızının (PWV), tüm nedenlere bağlı ve/veya kardiyovasküler mortaliteyi öngörüp öngöremeyeceği hiçbir zaman araştırılmamıştır. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Hemodiyalize giren SDBY'li 241 hastadan oluşan bir kohort, Nisan 1987 ile Nisan 1998 arasında incelendi. Ortalama takip süresi 72+/-41 aydı (ortalama+/-SS). Girişteki ortalama yaş 51,5+/-16,3 yıldı. 48'i kardiyovasküler ve 25'i kardiyovasküler olmayan ölümcül olay dahil olmak üzere 73 ölüm meydana geldi. Girişte, standart klinik ve biyokimyasal analizlerin yanı sıra hastalara ekokardiyografi yapıldı ve Doppler ultrasonografi ile aort PWV'si ölçüldü. Cox analizlerine dayanarak, tüm nedenlere bağlı ve kardiyovasküler mortalitenin belirleyicisi olarak 2 faktör ortaya çıktı: yaş ve aort PWV'si. Hemoglobin ve düşük diyastolik basınç daha az oranda etkilenmiştir. Tüm karıştırıcı faktörler için ayarlama yapıldıktan sonra, PWV>12 için bir OR. 0'a karşı <9,4 m/s, tüm nedenlere bağlı mortalite için 5,4 (%95 GA, 2,4 ila 11,9) ve kardiyovasküler mortalite için 5,9 (%95 GA, 2,3 ila 15,5) idi. Çalışma popülasyonumuzdaki her 1 m/s'lik PWV artışı için, tüm nedenlere bağlı mortaliteye göre düzeltilmiş OR 1,39 (%95 GA, 1,19 ila 1,62) idi. SONUÇLAR Bu sonuçlar, SDBY hastalarında, aortik PWV ölçümüyle belirlenen artan aort sertliğinin, tüm nedenlere bağlı ve esas olarak kardiyovasküler mortalitenin güçlü ve bağımsız bir belirleyicisi olduğuna dair ilk doğrudan kanıtı sağlar. |
6532806 | Myc onkogenik transkripsiyon faktörüne yanıt veren genlerin bir veritabanını rapor ediyoruz. Myc Target Gen veri tabanı, aday hedef genleri deneysel kanıtlara göre önceliklendirir ve yanıt veren genleri fonksiyonel gruplar halinde kümeler. C-Myc hedef bağlanma bölgelerini tahmin etmek için hedef genlerin önceliklendirilmesini filogenetik dizi karşılaştırmalarıyla birleştirdik ve bunlar da kromatin immünopresipitasyon analizleriyle doğrulandı. Bu veri tabanı, kanserlerin oluşumunun altında yatan genetik düzenleyici ağların anlaşılması için gereklidir. |
6535392 | ETİKETSİZ Yapay olarak sentezlenmiş kısa müdahaleci RNA'lar (siRNA'lar), spesifik hedef genleri yıkmak için fonksiyonel genomikte yaygın olarak kullanılır. Devam eden zorluklardan biri, siRNA'nın hedef dışı etkiler ortaya çıkarmamasını garanti etmektir. İlk raporlar siRNA'ların oldukça diziye özgü olduğunu ileri sürdü; ancak sonraki veriler durumun mutlaka böyle olmadığını gösteriyor. Hedef dışı bir etkinin gözlemlenmesi için hangi seviyede benzerlik ve diğer kuralların gerekli olduğu hala belirsizdir ve puanlama şemaları, uyumsuzlukların sayısı veya mevcut ardışık eşleştirme tabanlarının sayısı gibi basit ölçümlerin ötesine bakacak şekilde geliştirilmemiştir. Spesifik olmayan bir etkinin olasılığını tahmin etmek için tasarım kuralları oluşturduk ve kullanıcının belirli bir siRNA'nın spesifikliğini, yöntemlerin bir kombinasyonunu kullanarak esnek bir şekilde kontrol etmesine olanak tanıyan bir web sunucusu sunduk. Sunucu, ilgili RefSeq veritabanında potansiyel hedef dışı eşleşmeleri bulur ve bunları deneysel özgüllük çalışmalarına dayalı bir puanlama sistemine göre sıralar. KULLANILABİLİRLİK Sunucuya http://informatics-eskitis.griffith.edu.au/SpecificityServer adresinden ulaşılabilir. |
6536598 | Deoksiribonükleik asit eksizyon onarımı sırasında kromatin yapısı modüle edilir, ancak bunun nasıl başarıldığı belirsizdir. Maya Ino80 kromatin yeniden modelleme kompleksinin (Ino80-C) kaybı, hücreleri ultraviyole (UV) ışığa karşı orta derecede duyarlı hale getirir. Bu yazıda, INO80'in nükleotid eksizyon onarımı (NER) ile aynı genetik yolda hareket ettiğini ve Ino80-C'nin yüksek nükleozom doluluk bölgesinde etkili UV fotoürün çıkarılmasına katkıda bulunduğunu gösteriyoruz. Ayrıca Ino80, erken NER hasar tanıma kompleksi Rad4-Rad23 ile etkileşime girer ve UV hasarına bağlı bir şekilde Rad4 tarafından kromatine alınır. Modifiye edilmiş bir kromatin immünopresipitasyon tahlili kullanarak, UV lezyon onarımı sırasında kromatin bozulmasının normal olduğunu, oysa ino80 mutant hücrelerinde nükleozom yapısının restorasyonunun kusurlu olduğunu bulduk. Toplu olarak, çalışmamız Ino80'in NER aparatı ile etkileşimler yoluyla UV lezyon onarımı bölgelerine alındığını ve onarımdan sonra kromatin yapısının restorasyonu için gerekli olduğunu göstermektedir. |
6540064 | ARKA PLAN Proprotein konvertaz subtilisin/keksin tip 9'a (PCSK9) karşı monoklonal bir antikor olan Alirocumab, plazma düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolünü ve apolipoprotein B100'ü (apoB) düşürür. Farelerde ve hücrelerde yapılan çalışmalar, PCSK9 inhibitörleri tarafından LDL'nin düşürülmesinin temeli olarak artan hepatik LDL reseptörlerini tanımlamış olsa da, PCSK9 inhibitörlerinin lipoprotein metabolizması üzerindeki etkilerini karakterize eden hiçbir insan çalışması yapılmamıştır. Özellikle PCSK9 inhibisyonunun çok düşük yoğunluklu lipoprotein veya orta yoğunluklu lipoprotein (IDL) metabolizması üzerinde herhangi bir etkisinin olup olmadığı bilinmemektedir. PCSK9'un inhibisyonu ayrıca plazma lipoprotein (a) seviyelerinin azalmasına da neden olur. Lp(a)'nın temizlenmesinde LDL reseptörlerinin rolü de dahil olmak üzere plazma Lp(a) seviyelerinin düzenlenmesi yeterince tanımlanmamıştır ve bugüne kadar insanlarda alirokumab ile Lp(a)'nın düşürülmesine ilişkin herhangi bir mekanik çalışma yayınlanmamıştır. YÖNTEMLER On sekiz (10 F, 8 mol/L) katılımcı, plasebo kontrollü, 2 dönemli bir çalışmayı tamamladı. 2 hafta arayla 2 doz plasebo ve ardından 2 hafta arayla 5 doz 150 mg alirocumab aldılar. Her periyodun sonunda apoB ve apo(a)'nın fraksiyonel temizlenme oranları (FCR'ler) ve üretim oranları (PR'ler) belirlendi. 10 katılımcının yemek sonrası trigliserit ve apoB48 düzeyleri ölçüldü. SONUÇLAR Alirocumab, ultrasantrifüjle izole edilmiş LDL-C'yi %55,1, LDL-apoB'yi %56,3 ve plazma Lp(a)'yı %18,7 oranında azalttı. LDL-apoB'deki düşüşe, LDL-apoB FCR'deki %80,4'lük artış ve LDL-apoB PR'deki %23,9'luk azalma neden oldu. İkincisi, IDL-apoB FCR'deki %46,1'lik artışa ve IDL'nin LDL'ye dönüşümündeki %27,2'lik azalmaya bağlıydı. Apo(a)'nın FCR'si, apo(a) PR'de herhangi bir değişiklik olmaksızın artma eğilimi gösterdi (%24,6). Alirocumabın çok düşük yoğunluklu lipoproteinler-apoB ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein trigliseritlerin FCR'leri veya PR'leri veya postprandiyal plazma trigliseritleri veya apoB48 konsantrasyonları üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. SONUÇLAR Alirocumab, IDL ve LDL-apoB FCR'lerini artırarak ve LDL-apoB PR'yi azaltarak LDL-C ve LDL-apoB'yi azaltmıştır. Bu sonuçlar, PCSK9 inhibisyonu sırasında IDL ve LDL'yi kandan temizlemek için mevcut olan LDL reseptörlerindeki artışlarla tutarlıdır. Alirocumab tedavisi sırasında apo(a) FCR'deki artış, artan LDL reseptörlerinin plazma Lp(a) azalmasında da rol oynayabileceğini düşündürmektedir. KLİNİK DENEME KAYIT URL'si: http://www.clinicaltrials.gov. Benzersiz tanımlayıcı: NCT01959971. |
6544701 | Epizomal plazmit vektörleri ile insan kaynaklı pluripotent kök hücreleri (iPSC'ler) üretmek için p53 baskılama ve dönüşmeyen L-Myc kullanan basit bir yöntem rapor ediyoruz. Başlıca HLA lokuslarında Japon popülasyonunun ∼%20'sine uyan iki varsayılan insan lökosit antijeni (HLA)-homozigot donör dahil olmak üzere birden fazla donörden insan iPSC'leri ürettik; çoğu iPSC transgen içermeyen entegredir. Bu yöntem gelecekte otolog ve allolog kök hücre tedavisine uygun iPSC'ler sağlayabilir. |
6549091 | AMAÇ Bu klinik araştırma, tekrarlayan vazovagal senkopu olan hastalarda kalıcı çift odacıklı kalp pilinin farmakolojik tedaviyle etkilerini karşılaştırmak için yapıldı. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR 14 merkezdeki hastalar, hız düşürme yanıt fonksiyonuna sahip bir DDD kalp pili veya günde bir kez 100 mg dozajında beta-bloker atenolol almak üzere randomize edildi. Dahil edilme kriterleri yaş >35, önceki 2 yılda >/=3 senkop atağı ve göreceli bradikardi ile ilişkili senkopla birlikte tilt masa testine pozitif yanıttı. Birincil sonuç, randomizasyondan sonra ilk kez senkopun tekrarlamasıydı. Kayıt Aralık 1997'de başladı ve ilk resmi ara analiz 30 Temmuz 2000'de yapıldı. O zamana kadar 93 hasta (38 erkek ve 55 kadın; ortalama yaş, 58,1±14,3 yıl) kaydedilmiş ve randomize edilmişti, ancak tüm hastalar için takip verileri mevcuttu (pacemaker kolunda 46 hasta, farmakolojik kolda 47 hasta). Ara analiz, tıbbi tedaviyle (ortalama 390 gün sonra 12 hastada senkopun tekrarı (%25,5)) karşılaştırıldığında, kalıcı kalp pili uygulaması (ortalama 390 gün sonra 2 hastada senkop tekrarı (%4,3)) lehine anlamlı bir etki gösterdi. 135 gün; OR, 0,133; %95 GA, 0,028 ila 0,632; P=0,004). Bu nedenle kayıt ve takip sonlandırıldı. SONUÇLAR Hız düşüşü yanıt fonksiyonlu DDD pacing'i, tilt kaynaklı senkop sırasında rölatif bradikardisi olan yüksek derecede semptomatik vazovagal bayılmalarda senkop nükslerinin önlenmesinde beta-blokajdan daha etkilidir. |
6550579 | Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) ve HER3'ün her biri, HER2 ile heterodimerler oluşturur ve bağımsız olarak HER2 ile güçlendirilmiş meme kanserini tahrik eden anahtar koreseptörler olarak gösterilmiştir. Bazı çalışmalar, ikili HER2/EGFR küçük moleküllü inhibitörlerin geliştirilmesi göz önüne alındığında, yeniden ilgi duyulan bir kavram olan EGFR'nin baskın bir rol oynadığını öne sürmektedir. Diğer çalışmalar HER3'ün birincil koreseptör olduğuna işaret ediyor. EGFR ve HER3'ün HER2 sinyallemesine göreceli katkılarını açıklığa kavuşturmak için, HER2'yi aşırı eksprese eden altı hücre hattından oluşan bir panel boyunca küçük müdahaleci RNA teknolojisi yoluyla reseptör yıkımını inceledik. İlginç bir şekilde HER3, çoğu hücre hattında hücre proliferasyonunu sürdürmek için HER2 kadar kritikti, oysa EGFR vazgeçilmezdi. HER2'yi aşırı eksprese eden BT474M1 hücre hattında HER3'ün yıkılmasının indüklenmesinin, üç boyutlu kültürde büyümeyi inhibe ettiği ve in vivo ksenograftlarda hızlı tümör gerilemesini indüklediği bulundu. Ayrıca, HER2 ile güçlendirilmiş meme kanseri dokularında HER3'ün tercihli fosforilasyonu gözlendi, ancak EGFR değil. HER3'ün önemli bir terapötik hedef olduğunu öne süren bu veriler göz önüne alındığında, ligandın indüklediği HER2/HER3 heterodimerizasyonunu bloke ederek HER3 sinyalini inhibe eden bir HER2 antikoru olan pertuzumabın aktivitesini inceledik. Pertuzumab, üç boyutlu kültürde ligand bağımlı morfogenezi inhibe etti ve heregulin bağımlı MDA-MB-175 ksenograft modelinde tümör gerilemesini indükledi. Daha da önemlisi, pertuzumabın bu aktiviteleri HER2 ile güçlendirilmiş meme kanseri hastalarının tedavisinde halihazırda kullanılan bir monoklonal antikor olan trastuzumabın aktivitelerinden farklıydı. Verilerimiz, HER3'ün inhibisyonunun, HER2 ile güçlendirilmiş meme kanserinde EGFR'nin inhibisyonundan klinik olarak daha anlamlı olabileceğini ve ayrıca trastuzumab'a pertuzumab eklenmesinin, HER2/HER3 sinyallemesini bloke ederek terapötik faydayı artırabileceğini öne sürüyor. |
6559201 | Memeli merkezi sinir sisteminde astrositler en çok bulunan hücre tipidir ve beyin gelişimi ve işlevinde çok önemli roller oynarlar. Astrositlerin, beyin gelişimi sırasında geç gebelik aşamasında çok potansiyelli nöral kök hücrelerden (NSC'ler) üretildiği bilinmektedir ve biriken kanıtlar, NSC'lerden bu aşamaya bağlı astrosit üretiminin, çevresel ipuçları ve hücreye özgü programlar arasındaki sistematik işbirliği ile elde edildiğini göstermektedir. . İlkine örnek olarak gp130-Janus kinaz/sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon 3 yolunun aktivatörü yoluyla sitokin sinyali verilebilir ve ikincisine örnek olarak astrosite özgü genlerin epigenetik modifikasyonu verilebilir. Burada, gelişmekte olan memeli ön beynine özellikle odaklanarak, sinyal yollarını ve epigenetik programları modüle ederek NSC'lerden astrositogenezi koordine eden mekanizmalara ilişkin anlayışımızdaki son gelişmeleri tanıtıyoruz. |
6559701 | Epstein-Barr virüsü (EBV) enfeksiyonu, Burkitt lenfoma, Hodgkin lenfoma ve nazofaringeal karsinom dahil olmak üzere birçok farklı insan malignitesinin gelişimine katkıda bulunur. Bir herpes virüsü olarak EBV, hücrelerde latent veya litik enfeksiyon oluşturabilir. EBV pozitif tümörler neredeyse tamamen latent EBV enfeksiyonu olan hücrelerden oluşur. Tümör hücrelerinde EBV enfeksiyonunun litik formunu indüklemeye yönelik stratejiler, EBV pozitif tümörler için potansiyel bir tedavi olarak araştırılmaktadır. Bu makalede, hücresel ve viral proteinlerin, enfekte B hücreleri ve epitel hücrelerinde latent litik EBV anahtarını nasıl düzenlediğini gözden geçiriyoruz ve litik viral reaktivasyonun terapötik olarak nasıl kullanılabileceğini tartışıyoruz. |
6561200 | ARKA PLAN Hem insan papilloma virüsü (HPV) DNA testiyle birincil servikal tarama hem de Pap testi (sitoloji) ile servikal hücrelerin sitolojik incelemesi, randomize klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Sitolojisi pozitif olan kadınların büyük çoğunluğu aynı zamanda HPV DNA pozitif olduğundan, birincil tarama testi olarak HPV DNA testini kullanan tarama stratejileri daha etkili olabilir. YÖNTEMLER Yalnızca HPV DNA testine dayanan 11 olası servikal tarama stratejisinin etkinliğini değerlendirmek için sitoloji ve HPV DNA testi ile çift taramanın yapıldığı popülasyona dayalı randomize bir çalışmanın müdahale kolundan (n = 6.257 kadın) veri tabanını kullandık. 32-38 yaş arası kadınlarda tek başına sitoloji ve sitoloji ile birlikte HPV DNA testi. Ana sonuç ölçütleri, kayıttan sonraki 6 ay içinde veya kalıcı tipe özgü HPV enfeksiyonu olan kadınlar için kolposkopide servikal intraepitelyal neoplazi derece 3 veya daha kötü (CIN3+) tespitine yönelik duyarlılık ve tarama testlerinin sayısı ve pozitif öngörü değeri (PPV) idi. Her tarama stratejisi için. Tüm istatistiksel testler iki taraflıydı. SONUÇLAR Yalnızca sitolojiyle taramayla karşılaştırıldığında, sitolojiyle ve tipe spesifik HPV kalıcılığı için yapılan çift test, istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmaksızın CIN3+'yı saptama hassasiyetinde %35 (%95 güven aralığı [CI] = %15 ila %60) artışla sonuçlandı. PPV'de azalma (göreceli PPV = 0,76, %95 CI = 0,52 ila 1,10), ancak iki kattan fazla tarama testi gerekli. Yüksek riskli HPV alt tiplerine yönelik taramayı içeren çeşitli stratejiler araştırıldı, ancak bunlar sitolojiyle karşılaştırıldığında PPV'nin azalmasıyla sonuçlandı. Sitolojiyle karşılaştırıldığında, HPV DNA testiyle birincil tarama, ardından sitolojik triyaj ve normal sitolojiye sahip HPV DNA pozitif kadınlarda tekrarlanan HPV DNA testi, CIN3+ duyarlılığını %30 oranında artırdı (%95 CI = %9 ila %54), yüksek değeri korudu PPV (göreceli PPV = 0,87, %95 CI = 0,60 ila 1,26) ve tarama testlerinin sayısında yalnızca %12'lik bir artışla sonuçlandı (6.257 testten 7.019 teste). SONUÇLAR Sitoloji triyajı ile primer HPV DNA bazlı tarama ve sitoloji negatif kadınlarda tekrarlanan HPV DNA testi en uygun servikal tarama stratejisi gibi görünmektedir. |
6565037 | Hipokampusun CA1 piramidal hücreleri üzerindeki uyarıcı sinapslarda, N-metil-D-aspartik asit reseptörleri (NMDAR'lar) tarafından, alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropiyonik asit reseptörlerine göre daha büyük bir kuantal içerik algılanır. AMPAR'lar). Bu tutarsızlığın yeni bir açıklaması, presinaptik terminallerden bir hücreye salınan glutamat'ın, komşu hücredeki AMPAR'ları değil, NMDAR'lara yayılıp aktive edebilmesidir. Eğer bu durum canlı beyinde meydana gelirse, glutamaterjik sinapsların nöronlar arasında özel iletişim kanalları olarak işlev gördüğü görüşünü geçersiz kılabilir. Burada, iki reseptörün aracılık ettiği kuantal içerikteki tutarsızlığın, geleneksel kayıt koşullarıyla karşılaştırıldığında fizyolojik sıcaklıkta büyük ölçüde azaldığını gösteriyoruz. Sıcaklığın bu etkisi, salınma olasılığındaki değişikliklerden veya gizli AMPAR'ların açığa çıkmasından kaynaklanmaz. Bununla birlikte, glutamat alım inhibitörü dihidrokainat tarafından kısmen tersine çevrilir. Sonuçlar, glutamat taşıyıcılarının, glutamatın ekstrasinaptik difüzyonunu sınırlamada kritik bir rol oynadığını, böylece komşu uyarıcı sinapslar arasındaki çapraz konuşmayı en aza indirdiğini göstermektedir. |
6580081 | İskemi-reperfüzyon hasarı, en azından kısmen, total vasküler dışlanma altında veya karaciğer transplantasyonundan sonra yapılan karaciğer cerrahisi ile ilişkili morbiditeden sorumludur. Hepatik iskemi-reperfüzyonun patofizyolojisi, genel hasara çeşitli derecelerde katkıda bulunan bir dizi mekanizmayı içerir. Bu derlemede tartışılan konulardan bazıları, hasarın hücresel mekanizmaları, pro- ve anti-inflamatuar mediatörlerin oluşumu, adezyon moleküllerinin ekspresyonu ve inflamatuar yanıt sırasında oksidan stresin rolünü içerir. Ayrıca nitrik oksidin mikro dolaşım bozukluklarını önlemedeki ve peroksinitrit oluşumu için bir substrat olarak rolleri gözden geçirilmiştir. Ayrıca iskemik önkoşullamayla ortaya çıkan koruma mekanizmaları da tartışılmaktadır. Mevcut bilgilere dayanarak, bu etkileri taklit eden önkoşullama veya farmakolojik müdahaleler, iskemik stres ve reperfüzyon içeren karaciğer cerrahisinde klinik sonuçları iyileştirme konusunda en büyük potansiyele sahiptir. |
6588614 | Diyabet ve buna bağlı metabolik durumlar dünya çapında pandemik boyutlara ulaştı ve hem etkili hem de güvenli yeni tedavilere yönelik açık ve karşılanmamış bir tıbbi ihtiyaç var. FGF19 ve FGF21, FGF ailesinin endokrin hormonları olarak işlev gören farklı üyeleridir. Her ikisinin de glikoz, lipit ve enerji homeostazisini normalleştirme üzerinde güçlü etkileri vardır ve bu nedenle, artan tip 2 diyabet ve obezite salgınlarıyla mücadelede çekici potansiyel yeni nesil tedavileri temsil eder. Bu etkileyici metabolik etkilerden sorumlu olan mekanizma hala bilinmemektedir. Hem FGF19 hem de FGF21, in vitro yardımcı reseptör βKlotho varlığında FGFR 1c, 2c ve 3c'yi aktive edebilirken, in vivo olarak gözlemlenen metabolik aktivitelerden hangi reseptörün sorumlu olduğu bilinmemektedir. Burada, FGFR1c'ye karşı güçlü bir önyargı ile reseptör spesifikliğini değiştiren bir FGF19 varyantı olan FGF19-7'yi ürettik. FGF19-7'nin, hem diyete bağlı obezite hem de leptin eksikliği olan fare modellerinde glikoz, lipit ve enerji metabolizmasının düzenlenmesinde vahşi tip FGF19 ile eşit derecede etkili olduğunu gösterdik. Bu sonuçlar, pKlotho/FGFR1c reseptör kompleksinin glikoz ve lipit regülasyonundaki merkezi rolünün ilk doğrudan gösterimidir ve ayrıca bu reseptör kompleksinin aktivasyonunun, endokrin FGF moleküllerinin tüm metabolik fonksiyonlarını gerçekleştirmek için tek başına yeterli olabileceğini kuvvetle önerir. |
6599693 | Kısa süre önce ekzojen litokolik asite uzun süreli maruz kalma yoluyla Saccharomyces cerevisiae'nin 3 uzun ömürlü mutant suşunu seçtik. Her mutant suş, litokolik asit içermeyen ortamdan çok sayıda geçişten sonra uzatılmış kronolojik ömrü koruyabilir. Bu çalışmada, bu uzun ömürlü maya mutantlarını, evrimsel yaşlanma teorilerinin deneysel olarak doğrulanması için kullandık. Bu mutantların her birinin ömrünü uzatan baskın poligenik özelliğin, 1) üstel büyüme oranı, üstel büyüme sonrası büyümenin etkinliği ve doğurganlık gibi erken yaşam uygunluğunun temel özelliklerini etkilemediğine; ve 2) kronik ekzojen streslere duyarlılık ve programlanmış hücre ölümünün apoptotik ve liponekrotik formlarına karşı direnç gibi erken yaşamdaki zindeliğin özelliklerini geliştirir. Bu bulgular programlanmış yaşlanmaya ilişkin evrimsel teorileri doğrulamaktadır. Ayrıca, bir ekosistem içindeki doğal seçilim sürecini taklit eden laboratuvar koşulları altında, bu uzun ömürlü mutant türlerin her birinin, daha kısa yaşam süresi sergileyen ebeveyn vahşi tip tür tarafından ekosistemin dışına itildiğini de gösterdik. Bu nedenle, maya hücrelerinin belirli bir kronolojik yaşa ulaştıktan sonra yaşam sürelerini sınırlandıracak bazı mekanizmalar geliştirdikleri sonucuna vardık. Bu mekanizmalar, maya ömrünün evrimini, ekosistemler içinde sınırlı bir maya kronolojik ömrünün korunmasına doğru yönlendirir. |
6609935 | Drosophila melanogaster MICAL proteini, pleksin ve semaforin aracılı aksonal sinyalleme yoluyla işlev gören nöronal büyüme konisi makinesi için gereklidir. Drosophila MICAL ayrıca miyofilament organizasyonunun ve sinaptik yapıların düzenlenmesinde rol oynar ve pleksin aracılı aksonal itmenin aşağısında bir aktin sökme faktörü olarak görev yapar. Memeli hücrelerinde bilinen üç izoform vardır; MICAL1, MICAL2 ve MICAL3'ün yanı sıra MICAL benzeri proteinler MICAL-L1 ve MICAL-L2, ancak bunların işlevleri hakkında çok az şey bilinmektedir ve bilgi neredeyse yalnızca sinir hücrelerinden gelir. Bu çalışmada, nöral olmayan hücrelerde normal aktin organizasyonu için insan MICAL'lerinin gerekli olduğunu ve her üç MICAL'in de aktin stres liflerini düzenlediğini gösterdik. Dahası, MICAL proteinleri tarafından reaktif oksijen türlerinin üretilmesinin, bunların aktin düzenleyici işlevleri açısından çok önemli olduğuna dair kanıtlar sağlıyoruz. Bununla birlikte, MICAL1, C terminali sarmal bölgesi tarafından otomatik olarak inhibe edilmesine rağmen, MICAL2 yapısal olarak aktif kalır ve stres liflerini etkiler. Bu veriler, aktin mikrofilament düzenlemesinde MICAL1 ve MICAL2'nin farklı fakat tamamlayıcı rollerini ortaya koymaktadır. |
6625693 | Ağrıyı tedavi etmek için N tipi voltaj kapılı kalsiyum kanalı (CaV2.2) blokerlerinin kullanımı birçok fizyolojik yan etki nedeniyle sınırlıdır. Burada, kollapsin yanıt aracı proteini 2'nin (CRMP-2) CaV2.2'ye bağlanmasının engellenmesi ve böylece kanal fonksiyonunun azaltılması yoluyla inflamatuar ve nöropatik aşırı duyarlılığın baskılanabileceğini rapor ediyoruz. HIV transkripsiyon transaktivatörü (TAT) proteinine (TAT-CBD3) kaynaştırılan bir CRMP-2 peptidi, duyusal nöronlardan nöropeptid salınımını ve arka boynuz nöronlarında uyarıcı sinaptik iletimi azalttı, meningeal kan akışını azalttı, formalin enjeksiyonu veya indüklenen nosifensif davranışı azalttı veya kornea kapsaisin uygulaması ve antiretroviral bir ilacın ürettiği nöropatik aşırı duyarlılığı tersine çevirdi. TAT-CBD3, hafıza alımını, sensörimotor fonksiyonu veya depresyonu etkilemeden hafif derecede anksiyolitikti. İn vivo aşırı duyarlılığı azaltmak için gerekenden on kat daha yüksek dozlarda TAT-CBD3, geçici bir kuyruk bükülmesi ve vücut bükülmesi olayına neden oldu. TAT-CBD3, CRMP-2 aracılı CaV2.2 fonksiyonunun geliştirilmesini önleyerek, kronik ağrının yönetilmesinde faydalı olabilecek bir yaklaşım olan inflamatuar ve nöropatik aşırı duyarlılığı hafifletti. |
6636088 | Kompleks I (NADH: ubikinon oksidoredüktaz) aktivitesindeki eksiklikler insan mitokondriyal hastalığının önemli bir nedenidir. Kompleks I, hem nükleer hem de mitokondriyal DNA'da kodlanan en az 46 yapısal alt birimden oluşur. Enzim eksikliği, katalitik verimliliğin bozulmasından veya holoenzim kompleksinin bir araya getirilememesinden kaynaklanabilir; ancak montaj süreci tam olarak anlaşılamamıştır. Mitokondriyal veya nükleer gen kusurlarının neden olduğu kompleks I eksikliği olan dört hastanın kas mitokondrisindeki kompleks I düzeneğini araştırmak için iki boyutlu Blue-Native/SDS jel elektroforezi ve enzimin yapısal alt birimlerine yönelik 11 antikordan oluşan bir panel kullandık. . İkinci boyut denatüre edici jellerin immünoblot analizleri, incelenen hastalarda yedi ayrı kompleks I alt kompleksi tanımladı; bunlardan beşi, birinci boyutta denatüre edici olmayan jellerde de tespit edilebildi. Her ne kadar bu ara maddelerin bolluğu farklı hastalar arasında değişse de, tüm vakalarda ortak bir alt kompleks kümesi gözlemlendi. Benzer bir alt kompleks profili, holoenzim kompleksinin neredeyse tamamen bir araya gelmemesi nedeniyle şiddetli kompleks I eksikliğine sahip bir insan/fare hibrit fibroblast hücre hattında mevcuttu. Kompleks I eksikliğinin çeşitli nedenlerinin benzer bir kompleks I alt kompleksleri modeli ürettiği bulgusu, bunların holoenzim kompleksinin bir araya getirilmesinde ara maddeler olduğunu göstermektedir. Kompleks I montajı için mevcut model olan Neurospora için önerilenden önemli ölçüde farklı olan, kompleks için olası bir montaj yolu öneriyoruz. |
6647414 | ÖNEM Amerikalılar için 2008 Fiziksel Aktivite Kılavuzu, önemli sağlık yararları için haftada en az 75 şiddetli yoğunlukta veya 150 orta yoğunlukta dakika (haftada 7,5 metabolik eşdeğer saat) aerobik aktivite önermektedir ve bunun iki katından fazlasını yaparak ek faydalar önermektedir. miktar. Ancak daha fazla fiziksel aktivitenin uzun ömürlülüğe sağlayacağı faydanın veya olası zararının üst sınırı belirsizdir. AMAÇ Boş zamanlardaki fiziksel aktivite ile ölüm oranı arasındaki doz-yanıt ilişkisini ölçmek ve artan fiziksel aktivite düzeyleriyle ilişkili fayda veya zararın üst sınırını tanımlamak. TASARIM, ORTAM VE KATILIMCILAR Ulusal Kanser Enstitüsü Kohort Konsorsiyumu'ndaki (temel 1992-2003) 6 çalışmadan elde edilen verileri bir araya topladık. Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa'da, kendilerinin bildirdiği fiziksel aktiviteye sahip nüfusa dayalı prospektif gruplar 2014 yılında analiz edildi. Toplam 661.137 erkek ve kadın (ortalama yaş, 62; aralık, 21-98 yıl) ve 116.686 ölüm dahil edildi. Çok değişkenli düzeltilmiş tehlike oranları (HR'ler) ve %95 GA'lar oluşturmak için kohort sınıflandırmasıyla Cox orantılı tehlike regresyonunu kullandık. Medyan takip süresi 14,2 yıldı. MARUZ KALMA Boş zaman orta ila şiddetli yoğunlukta fiziksel aktivite. ANA SONUÇLAR VE ÖNLEMLER Mortalitenin üst sınırı, yüksek düzeyde boş zaman fiziksel aktivitesinden yararlanır. SONUÇLAR Boş zamanlarında fiziksel aktivite yapmadığını bildiren bireylerle karşılaştırıldığında, önerilen minimum metabolik eşdeğer saat olan haftada 7,5 saatten daha az performans gösterenlerde %20 daha düşük ölüm riski gözlemledik (HR, 0,80 [%95 GA, 0,78-0,82]), Önerilen minimum değerin 1 ila 2 katı düzeyinde %31 daha düşük risk (HR, 0,69 [%95 GA, 0,67-0,70]) ve minimum değerin 2 ila 3 katı düzeyinde %37 daha düşük risk (HR, 0,63 [%95 GA, 0,62-0,65]). Mortalite faydası için üst eşik, fiziksel aktivite tavsiyesinin 3 ila 5 katı arasında gerçekleşti (HR, 0,61 [%95 GA, 0,59-0,62]); ancak önerilen minimum değerle karşılaştırıldığında ek fayda mütevazı düzeydeydi (%31'e karşılık %39). Önerilen minimum değerin 10 katı veya daha fazlasında herhangi bir zarar olduğuna dair kanıt yoktu (HR, 0,69 [%95 GA, 0,59-0,78]). Kardiyovasküler hastalık ve kansere bağlı ölümlerde de benzer bir doz-yanıt ilişkisi gözlendi. SONUÇLAR VE İLİŞKİLİLİK Amerikalılar için 2008 Fiziksel Aktivite Kılavuzunun minimum düzeyde orta veya yüksek yoğunluklu aktivitelerle karşılanması, neredeyse maksimum uzun ömürlülük faydasıyla ilişkilendirildi. Önerilen boş zamanlardaki fiziksel aktivitenin yaklaşık 3 ila 5 katı kadar bir fayda eşiği gözlemledik ve minimumun 10 katı veya daha fazlasında aşırı risk yok. Ölüm oranıyla ilgili olarak, sağlık profesyonelleri aktif olmayan yetişkinleri boş zamanlarında fiziksel aktivite yapmaya teşvik etmeli ve zaten yüksek düzeyde aktiviteye katılan yetişkinleri caydırmaya gerek duymamalıdır. |
6650933 | Yeşil çay polifenollerinin (GTPP'ler), özellikle kemopreventif ajanlar olarak insan sağlığına faydalı olduğu düşünülmektedir. Son zamanlarda, tümörde sitotoksik reaktif oksijen türleri (ROS) tanımlandı ve bazı normal hücre kültürleri, en bol GTTP, (-)-epigallokateşin-3-gallat (EGCG)'nin yüksek konsantrasyonları ile inkübe edildi. Eğer EGCG aynı zamanda normal epitel hücrelerinde ROS üretimini tetikliyorsa, bu durum EGCG'nin daha yüksek dozlarda topikal kullanımını engelleyebilir. Mevcut çalışma, ROS ölçümü ve katalaz ve süperoksit dismutaz aktivite analizleri kullanılarak EGCG ile tedavi edilen normal epitel, normal tükürük bezi ve oral karsinom hücrelerinin oksidatif durumunu inceledi. Sonuçlar, yüksek EGCG konsantrasyonlarının yalnızca tümör hücrelerinde oksidatif strese neden olduğunu gösterdi. Buna karşılık EGCG, normal hücrelerdeki ROS'u arka plan seviyelerine indirdi. 3-(4,5-dimetiltiyazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolyum bromür tahlili ve 5-bromodeoksiüridin birleştirme verileri de EGCG ile tedavi edilen iki oral karsinom hücre dizisi arasında karşılaştırıldı; bu, seviyelerinde bir fark olduğunu ortaya koyuyor. Endojen katalaz aktivitesi, tümör hücrelerinde EGCG tarafından tetiklenen oksidatif stresin azaltılmasında önemli bir rol oynayabilir. Normal epitel ve tümör hücrelerinde GTTP'ler veya EGCG tarafından aktive edilen yolların, normal hücrenin hayatta kalmasını veya tümör hücresi yıkımını destekleyen farklı oksidatif ortamlar yarattığı sonucuna varılmıştır. Bu bulgu, normal hücreleri korurken kanser hücresi ölümünü teşvik etmek amacıyla kemo/radyasyon tedavisinin etkinliğini artırmak için doğal olarak oluşan polifenollerin uygulanmasına yol açabilir. |
6669242 | Protein asetilasyonu yaygın olarak gözlemlenmesine rağmen, az sayıda spesifik düzenleyici fonksiyonla ilişkilendirilmiş olması, onu yeterince anlaşılmamasına neden olmaktadır. İşlevselliğini sorgulamak için, bilinen tek sirtuin benzeri deasetilaz olan cobB'nin ve en iyi bilinen protein asetiltransferaz olan patZ'nin Escherichia coli nakavt mutantlarındaki asetilomunu analiz ettik. Dört büyüme koşulu için, 809 proteine ait 2.000'den fazla benzersiz asetillenmiş peptit tanımlandı ve farklı şekilde ölçüldü. Bu proteinlerin yaklaşık %65'i metabolizmayla ilgilidir. CobB'nin küresel aktivitesi, çok sayıda substratın deasetilasyonuna katkıda bulunur ve fizyoloji üzerinde büyük bir etkiye sahiptir. Asetil-CoA sentetazın düzenlenmesinin yanı sıra, izositrat liazın CobB kontrollü asetilasyonunun glioksilat şantının ince ayarına katkıda bulunduğunu bulduk. Transkripsiyon faktörü RcsB'nin asetilasyonu, DNA bağlanmasını önler, flagella biyosentezini ve hareketliliğini aktive eder ve asit stresine duyarlılığı arttırır. Şaşırtıcı bir şekilde patZ'nin silinmesi, asetat kültürlerinde asetilasyonu arttırdı, bu da bunun asetilleyici ajanların seviyelerini düzenlediğini gösteriyor. Sunulan sonuçlar, protein asetilasyonunun metabolik uygunluk ve küresel hücre düzenlemesindeki fonksiyonel rollerine ilişkin yeni bilgiler sunmaktadır. |
6670101 | Kanserli ve kanserli olmayan hücrelerin nükleolar morfolojilerine göre ayırt edilebildiği uzun zamandır bilinmektedir. 19. yüzyılın başlarında kanser hücrelerinin daha büyük ve daha düzensiz şekilli nükleollere sahip olduğu bildirildi. O zamandan beri patologlar klinik sonucu tahmin etmek için nükleolar morfolojiyi kullandılar [1]. Ribozomal gen transkripsiyonunun yukarı regülasyonu nedeniyle nükleolar morfoloji değişir. Nükleol içinde ribozomal genler (rDNA), RNA polimeraz I (pol I) tarafından kopyalanır. Pre-ribozomal RNA (pre-rRNA) transkriptleri daha sonra modifiye edilir ve olgun 18S, 5.8S ve 28S rRNA'lara işlenir. 5S rRNA, nükleoplazmada RNA polimeraz III tarafından kopyalanır. Ribozomal proteinlerle birlikte 5S rRNA, sitoplazmaya gönderilmeden önce 40S ve 60S ribozomal alt birimlerinin bir araya getirildiği nükleolusa aktarılır [1, 2]. C-Myc gibi onkogenler, rDNA transkripsiyonunu hem doğrudan hem de dolaylı olarak yukarı doğru düzenleyebilirken, p53 ve Rb gibi tümör baskılayıcılar, ribozom biyogenezini bastırır. Bu genlerdeki mutasyonlar yalnızca hücre döngüsü kontrolünün bozulmasına neden olmakla kalmaz, aynı zamanda ribozom biyogenezinin de düzenlenmesine neden olur. Ribozom biyogenezine ek olarak, nükleolus önemli bir hücresel stres sensörüdür ve p53 aktivasyonunda merkezi bir rol oynar [1, 2]. Kanser hücrelerinin artan translasyon kapasitesi, onların daha yüksek çoğalma oranlarını korumalarını sağlar. Ruggero'nun belirttiği gibi, "normal hücrelerle karşılaştırıldığında kanser hücreleri, ribozom biyogenezindeki ve sayısındaki artışlara bağımlı olabilir" [1]. Bu yeni tedavi fırsatları sağlar. Kanser tedavisinde kullanılan pek çok kemoterapötik ilacın halihazırda ribozom biyogenezini engellediği ortaya çıktı. Yakın zamanda yapılan bir araştırmada, klinik kullanımda olan 36 ilaçtan 20'sinin ribozom biyogenezini inhibe ettiği gösterilmiştir [3]. Bu ilaçların çoğu başlangıçta DNA'ya zarar vererek, DNA sentezine veya mitoza müdahale ederek yüksek oranda çoğalan hücreleri hedeflemek için tasarlandı. Bu ilaçların bu hedefleme yöntemleri aynı zamanda yüksek oranda çoğalan normal dokularda toksisiteye de yol açmaktadır. Bunun bir örneği, GC açısından zengin DNA dizilerini tercih eden bir DNA interkalatörü olan ActinomycinD'dir (AMD). rDNA ortalamanın üzerinde GC zenginliğine sahip olduğundan ve açık kromatin yapısı nedeniyle, düşük AMD konsantrasyonları tercihen RNA polimeraz I transkripsiyonunu inhibe eder ve uzun süreli maruz kalma durumunda genom çapında DNA hasarına neden olur. Sisplatin ve oksaliplatin gibi alkilleyici ilaçlar veya kamptotesin gibi topoizomeraz zehirleri pol I transkripsiyonunu inhibe eder. Ribozom biyogenezinin inhibisyonunun bu ilaçların etkinliğine ne ölçüde katkıda bulunduğunu belirlemek zordur [3]. Bu önemli bir soruyu gündeme getiriyor. DNA hasarı olmadan ribozom biyogenezini hedeflemek herhangi bir terapötik potansiyel sunabilir mi? Yakın zamanda açıklanan iki ilaç CX-5461 ve BMH-21, rDNA'nın pol I tarafından transkripsiyonunu hedefleyerek ribozom biyogenezinin inhibisyonunun umut verici terapötik potansiyele sahip olduğuna dair kanıt sağlıyor. CX-5461, rDNA promotöründe başlangıç öncesi kompleks oluşumunu bozarak pol I transkripsiyonunu spesifik olarak inhibe edecek şekilde tasarlanmıştır. CX-5461'in nükleolar stres yoluyla p53'ü aktive ettiği gösterilmiştir. P53'e bağımlı bir şekilde birçok kanser hücresinde otofajinin yanı sıra yaşlanmayı da indükler. Özellikle lösemi ve lenfoma hücrelerinde, CX-5461 ile tedavi p53'e bağımlı apoptozu indüklerken normal hücreler bunu tolere eder [4, 5]. İlacın aynı zamanda DNA hasarına neden olup olmadığı tam olarak ele alınmadı, ancak DNA çift sarmal kırılma tepkilerinin önemli bir aracısı olan ATM'den yoksun hücrelerde hücre ölümüne neden olabileceği gösterildi. Bununla birlikte, yakın zamanda Laiho ve meslektaşları, yüksek konsantrasyonlarda CX-5461'in bir γH2AX tepkisini tetiklediğini ve DNA hasarıyla ilgili endişeleri artırdığını gösterdiler [6]. BMH-21, yeni p53 aktivatörlerini tanımlamayı amaçlayan Laiho ve meslektaşları tarafından gerçekleştirilen bir taramada tanımlandı. AMD gibi BMH-21 de GC açısından zengin dizileri tercih eden bir DNA interkalatörüdür [7]. AMD ile paralelliği sürdüren BMH-21, güçlü ve spesifik bir rDNA transkripsiyon inhibitörüdür ve sıklıkla nükleolar başlık olarak adlandırılan nükleolar yeniden yapılanmayı indükler. İlginç bir şekilde, transkripsiyon inhibisyonunu, ana pol I alt birimi RPA194'ün proteazom tarafından parçalanması izledi [6]. AMD'nin aksine, ilk belirtiler BMH-21'in, γH2AX yanıtının yokluğuyla kanıtlandığı üzere DNA hasarını indüklemediği yönündeydi [7]. BMH-21 tarafından transkripsiyonun inhibisyonu, nükleolar strese neden olur, bu da proliferasyonun azalmasına ve hücre ölümüne neden olur. P53, BMH-21 ile tedavi edilen hücrelerde aktive edilir ancak anti-proliferatif etkileri için gerekli değildir. İlginç bir şekilde, ribozom biyojenezi için yüksek taleplere sahip kanser hücrelerinin seçici olarak hedeflendiği görülmektedir [6]. Oncotarget'teki mevcut yayın artık BMH-21 yanıtında DNA hasarı sinyallemesi ve onarım yollarının herhangi bir rolünü dışlıyor. Ayrıca, DNA hasarını indükleyebilen BMH-21 türevleri, nükleolar stresi indüklemede ve proliferasyonu engellemede daha düşük etkinlik göstermektedir [8]. Bu çalışmanın merkezi önemi, sonunda DNA hasarı ile nükleolar stresi birbirinden ayırması ve kanser hücrelerindeki Aşil topuğunun, ribozom biyogenezine olan bağımlılığının ortaya çıkarılmasıdır. |
6673421 | Önceden var olan damarlardan yeni kan damarlarının gelişmesi anlamına gelen anjiyogenez, yara iyileşmesi sırasında granülasyon dokusunun oluşumunda önemli bir süreçtir. Yeni kan damarlarının uygun gelişimi, bunların sonraki olgunlaşması ve farklılaşmasıyla birlikte, fonksiyonel yara neovaskülatürü için temel oluşturur. İn vivo çalışmalar gerçekleştirdik ve insülinin anjiyogenezi uyardığını göstermek ve bu proteinin mikrodamar gelişimini uyardığı sinyal mekanizmalarını aydınlatmak için in vitro çeşitli hücresel ve moleküler yaklaşımlar kullandık. İnsülin enjekte edilen farelerin derisinde, daha fazla sayıda dala sahip daha uzun damarlar ve artan sayıda ilişkili alfa-düz kas aktin eksprese eden hücre görülüyor; bu da yeni damarların uygun şekilde farklılaştığını ve olgunlaştığını gösteriyor. Ayrıca insülinin insan mikrovasküler endotelyal hücre göçünü ve tüp oluşumunu uyardığını ve bu etkilerin VEGF/VEGFR sinyallemesinden bağımsız olarak meydana geldiğini ancak insülin reseptörünün kendisine bağlı olduğunu da bulduk. Aşağı yöndeki sinyal yolları arasında PI3K, Akt, sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 1 (SREBP-1) ve Rac1; bu yolların inhibisyonu, endotelyal hücre göçünün ve tüp oluşumunun ortadan kaldırılmasıyla sonuçlanır ve mikrodamar gelişimini önemli ölçüde azaltır. Bulgularımız, insülinin iskemik yaraların ve kan damarı gelişiminin bozulduğu diğer durumların tedavisi için iyi bir aday olduğunu güçlü bir şekilde ortaya koyuyor. |
6690087 | Endotel hücrelerinde trombin kaynaklı ICAM-1 gen ekspresyonu mekanizmasında memeli rapamisin hedefinin (mTOR) düzenleyici fonksiyonunu ele aldık. HUVEC'lerin bir mTOR inhibitörü olan rapamisin ile ön tedavisi, trombin kaynaklı ICAM-1 ekspresyonunu arttırdı. Bu yaklaşımla mTOR'un inhibisyonu desteklenirken mTOR'un aşırı ekspresyonu, ICAM-1 transkripsiyonunun önemli bir düzenleyicisi olan NF-kappaB'nin trombin kaynaklı transkripsiyonel aktivitesini inhibe etti. NF-kappaB sinyal yolunun analizi, mTOR'un güçlendirilmiş IkappaB kinaz aktivasyonunun inhibisyonunun, IkappaBalpha bozunması için bir gereklilik olan Ser32 ve Ser36 üzerinde IkappaBalpha'nın hızlı ve kalıcı bir fosforilasyonuyla sonuçlandığını ortaya çıkardı. Bu verilerle tutarlı olarak, RelA/p65'in daha verimli ve stabil bir nükleer lokalizasyonunu ve ardından mTOR inhibisyonunu takiben NF-kappaB'nin trombin tarafından DNA bağlanma aktivitesini gözlemledik. Bu veriler, NF-kappaB'nin gecikmiş ve geçici aktivasyonunu kontrol ederek endotel hücrelerinde trombin kaynaklı ICAM-1 ekspresyonunun aşağı regüle edilmesinde mTOR'un yeni bir rolünü tanımlar. |
6710699 | Werner sendromu (WRN), fenotipi erken yaşlanma, genetik dengesizlik ve yüksek kanser riski özelliklerini içeren nadir görülen otozomal resesif bir hastalıktır. Sınırlı hücre bölünme potansiyeline sahip WRN hücresel fenotiplerinin, DNA hasarı aşırı duyarlılığının ve kusurlu homolog rekombinasyonun (HR) birbiriyle ilişkili olduğunu göstermek için üç farklı deneysel strateji kullandık. WRN hücresinin hayatta kalması ve yaşayabilir mitotik rekombinant neslin oluşumu, vahşi tip WRN proteininin eksprese edilmesiyle veya bakteriyel resolvaz proteini RusA'nın eksprese edilmesiyle kurtarılabilir. WRN hücresel fenotiplerinin RAD51'e bağımlı HR yollarına bağımlılığı, WRN ve kontrol hücrelerinde mitotik rekombinasyonu baskılamak için dominant negatif bir RAD51 proteini kullanılarak gösterilmiştir: RAD51'e bağımlı rekombinasyonun baskılanması, DNA hasarını takiben WRN hücrelerinin hayatta kalma oranının önemli ölçüde artmasına yol açmıştır. . Bu sonuçlar, RAD51'e bağımlı HR'de WRN RecQ helikaz proteininin fizyolojik rolünü tanımlar ve kusurlu rekombinasyon çözünürlüğü ile sınırlı hücre bölünme potansiyeli, DNA hasarı aşırı duyarlılığı ve insan somatik hücrelerindeki genetik dengesizlik arasındaki mekanik bağlantıyı tanımlar. |
6710713 | AMAÇ Bir doktorun tıp fakültesinde geçirdiği süre boyunca, daha sonraki mesleki suiistimallerle ilişkili risk faktörlerinin olup olmadığını belirlemek. TASARIM Eşleştirilmiş vaka kontrol çalışması. Tıp fakültelerinden ve Genel Tıp Konseyinden (GMC) Kayıtların Ayarlanması. KATILIMCILAR 1958-97'de Birleşik Krallık'taki sekiz tıp fakültesinin herhangi birinden mezun olan ve 1999-2004'te GMC davalarında ciddi mesleki suiistimal tespitine sahip olan 59 doktor (vakalar); 236 kontrol (her vaka için dört), eşleşen mezuniyet gruplarından sistematik örnekleme yoluyla seçildi. Vaka kontrol durumu, veri girişinin tamamlanmasının ardından GMC tarafından açıklandı. ANA SONUÇ ÖLÇÜMÜ Başvuru öncesi özellikler ve kurs sırasındaki ilerleme dahil olmak üzere potansiyel risk faktörlerinin çok değişkenli koşullu lojistik regresyonuyla bir "vaka" olma ihtimali oranları. Bu veriler, öğrencilerin asıl tıp fakültelerinde tutulan ilerleme dosyalarının anonimleştirilmiş kopyalarından elde edildi. SONUÇLAR Tek değişkenli koşullu lojistik regresyon analizi, vakaların erkek olma ihtimalinin daha yüksek olduğunu, sosyal sınıftan daha düşük tahmin edildiğini ve özellikle ilk yıllarda tıp kursları sırasında akademik zorluklar yaşadıklarını ortaya çıkardı. Çok değişkenli analiz, erkek cinsiyetinin (olasılık oranı 9,80, %95 güven aralığı 2,43 ila 39,44, P=0,001), alt sosyal sınıfın (4,28, 1,52 ila 12,09, P=0,006) ve erken veya klinik öncesi muayenelerdeki başarısızlığın (5,47, 2,17) olduğunu gösterdi. 13.79'a kadar, P<0.001) bağımsız olarak vaka olmakla ilişkilendirildi. SONUÇLAR Bu küçük çalışma, erkek cinsiyetinin, daha düşük bir sosyoekonomik geçmişin ve tıp fakültesindeki erken akademik zorlukların daha sonraki mesleki suistimaller için risk faktörleri olabileceğini öne sürmektedir. Bulgular ön niteliğindedir ve dikkatle yorumlanmalıdır. Risk faktörü taşıyan doktorların çoğu GMC'nin disiplin kurullarının huzuruna çıkmayacak. |
6712836 | Mitokondri, fisyon ve füzyon olayları yoluyla karmaşık ağlar oluşturur. Burada, mitokondriyal dış zara sabitlenmiş 49 ve 51 kDa'lık (sırasıyla MiD49 ve MiD51) mitokondriyal dinamik proteinlerini tanımlıyoruz. MiD49/51, fisyon aracısı dinaminle ilişkili protein 1'e (Drp1) benzer şekilde mitokondri çevresinde odaklar ve halkalar oluşturur. MiD49/51, Drp1'i doğrudan mitokondriyal yüzeye alır, oysa bunların yıkılması Drp1 ilişkisini azaltarak karşı konulmaz füzyona yol açar. MiD49/51'in aşırı ekspresyonu, Drp1'in mitokondride çalışmasını engelliyor ve kaynaşmış tübüllerin aktin ile birleşmesine neden oluyor gibi görünüyor. Dolayısıyla MiD49/51, mitokondrideki Drp1 eylemini etkileyen yeni mitokondriyal bölünme aracılarıdır. |
6717533 | Stat1 ve Stat3, hücre yüzeyi reseptörlerinin sitokin ve büyüme faktörü işgali tarafından indüklenen tek tirozin kalıntıları üzerindeki fosforilasyon yoluyla başlangıçta aktive edilen latent transkripsiyonel faktörlerdir. Burada, maksimum transkripsiyonel aktivite için her proteindeki tek bir serin (727 kalıntısı) üzerindeki fosforilasyonun da gerekli olduğunu gösteriyoruz. Hem sitokinler hem de büyüme faktörleri, Stat1 ve Stat3'ün serin fosforilasyonunu indükleme kapasitesine sahiptir. Bu deneyler, aktif hale gelmek için zorunlu olarak tirozin fosforilasyonunu gerektiren Stat1 ve Stat3 tarafından gen aktivasyonunun aynı zamanda birçok serin kinazdan bir veya daha fazlası üzerindeki maksimum aktivasyona da bağlı olduğunu göstermektedir. |
6718824 | İdeal olmayan gelişimsel ortamlar, yavruları yaşam boyu metabolik problemlere programlamaktadır. Bu çalışmanın amacı gebelikte protein kısıtlamasının gebeliğin 19. gününde annenin karaciğer lipit metabolizması (dG) üzerindeki etkisini ve bunun fetal beyin gelişimi üzerindeki etkisini belirlemektir. Kontrol (C) ve kısıtlı (R) anneler %20 ve %10 kazein içeren izokalorik diyetlerle beslendi. 19 dG'de anne kanı ve karaciğerleri ile fetal karaciğerler ve beyinler toplandı. Annelerde serum insülin ve leptin düzeyleri belirlendi. Maternal ve fetal karaciğer lipitleri ve fetal beyin lipitlerinin ölçümü yapıldı. Maternal karaciğer ve fetal beyin yağ asitleri, gaz kromatografisi ile ölçüldü. Annelerde karaciğer desatüraz ve uzama mRNA'ları RT-PCR ile ölçüldü. Anne vücut ve karaciğer ağırlıkları her iki grupta da benzerdi. Bununla birlikte, karaciğer lipitleri de dahil olmak üzere yağ vücut bileşimi R annelerinde daha düşüktü. R grubunda 19 dG'de daha yüksek bir açlık insülini gözlendi (C = 0,2 +/- 0,04'e karşı R = 0,9 +/- 0,16 ng/ml, P < 0,01) ve erken büyüme geriliğiyle ters ilişkiliydi. R annelerinde serum leptini, C sıçanlarında gözlemlenenden önemli ölçüde daha yüksekti (C = 5 +/- 0,1'e karşılık R = 7 +/- 0,7 ng/ml, P < 0,05). Ek olarak protein kısıtlaması, annenin karaciğerindeki desatüraz ve elongazların gen ekspresyonunu ve araşidonik (AA) ve dokosahekzanoik (DHA) asit konsantrasyonunu önemli ölçüde azalttı. R annelerden gelen fetusta düşük vücut ağırlığı (C = 3 +/- 0,3 vs. R = 2 +/- 0,1 g, P < 0,05) ve ayrıca beyindeki DHA içeriği de dahil olmak üzere karaciğer ve beyin lipitleri , azaltıldı. Bu çalışma, hamilelik sırasındaki protein kısıtlamasının, annenin lipit metabolizmasındaki değişiklikler yoluyla normal fetal beyin gelişimini olumsuz yönde etkileyebileceğini gösterdi. |
6722522 | Son deneysel kanıtlar, fibriler protein agregatlarının hücre içi yayılmasının, nörodejeneratif hastalıkların ilerlemesini prion benzeri bir şekilde yönlendirdiğini göstermektedir. Bu fenomen artık hücre ve hayvan modellerinde iyi bir şekilde tanımlanmıştır ve protein agregatlarının hücre dışı boşluğa salınmasını içermektedir. Serbest agregatlar daha sonra daha fazla fibrilizasyon sağlamak için komşu hücrelere girer. Tau ve a-sinüklein gibi toplanmış hücre dışı proteinlerin hücre içi fibril oluşumunu tetiklemek üzere hücrelere bağlanıp girme mekanizması bilinmemektedir. Önceki çalışmalar, prion protein agregatlarının, patolojik süreçleri iletmek için hücre yüzeyindeki heparan sülfat proteoglikanlarını (HSPG'ler) bağladığını göstermektedir. Burada tau fibril alımının HSPG bağlanması yoluyla da gerçekleştiğini görüyoruz. Bu, kültürlenmiş hücrelerde ve birincil nöronlarda heparin, klorat, heparinaz ve önemli bir HSPG sentetik enzimi olan Ext1'in genetik olarak yıkılması tarafından bloke edilir. Tau'nun HSPG'lere bağlanmasına müdahale, rekombinant tau fibrillerinin hücre içi agregasyonu indüklemesini önler ve transselüler agregat yayılımını bloke eder. İn vivo olarak, bir heparin mimetiği olan F6, stereotaktik olarak enjekte edilen tau fibrillerinin nöronal alımını bloke eder. Son olarak, a-sinüklein fibrilleri tarafından alım ve tohumlanma, ancak kalay fibrilleri tarafından avlanma, tau ile aynı mekanizma ile gerçekleşir. Bu çalışma, tauopati ve sinükleinopati için hücre alımı ve yayılımının birleştirici bir mekanizmasını önermektedir. |
6723450 | Probiyotiklerin sağlığa faydalı olduğu öne sürülüyor ve bağışıklık sistemi üzerinde olumlu etkileri olduğu bildiriliyor. Yararlı bağışıklık etkileri, T yardımcı 1 (Th1) bağışıklığının uyarılması da dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalara bağlanmıştır. Probiyotik Bifidobacterium Animalis'in Th1 ve Th2 aracılı bağışıklık yanıtları üzerindeki etkilerini araştırmak için, Th1 veya Th2 aracılı bağışıklık yanıtlarını temsil eden iki farklı hayvan modeli kullanıldı: deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) (Th1) için bir sıçan modeli ve ovalbumin (OVA) (Th2) tarafından indüklenen solunum yolu alerjisi için bir fare modeli. B. Animalis uygulaması, fareler veya sıçanlar 2 haftalıkken başladı. Hayvanlar 6-7 haftalıkken solunum alerjisi veya EAE oluşturuldu. Alerji modelinde B. Animalis, akciğerlere sızan eozinofillerin ve lenfositlerin sayısını orta derecede azalttı, ancak alerjene özgü serum immünoglobulin E düzeyleri üzerinde herhangi bir etki bulunmadı. Dalak hücrelerinin mitojen konkanvalin A (ConA) ile kültürlenmesinden sonra değerlendirilen sitokin profilleri, B. Animalis'in dişilerde Th1/Th2 dengesini Th1'e doğru saptırdığını gösterdi. Ancak dişilerde alerjenin neden olduğu sitokin üretimi B. Animalis'ten etkilenmedi. Erkeklerde B. Animalis, ConA kaynaklı interlökin-13'ü önemli ölçüde azalttı ve OVA kaynaklı Th2 sitokinlerinin daha düşük seviyelerine doğru bir eğilim gösterdi. EAE modelinde B. Animalis, erkeklerde klinik semptomların süresini neredeyse 2 gün kadar önemli ölçüde azalttı ve kontrol grubuyla karşılaştırıldığında deney döneminde vücut ağırlığı artışını iyileştirdi. Verilerimiz B. Animalis'in otoimmünite modelinde olduğu gibi alerjide de çeşitli bağışıklık parametrelerini azalttığını göstermektedir. |
6729465 | Konjenital kalp hastalığı (KKH) insanlarda yaygın görülen bir kalp hastalığıdır. KKH'nin anlaşılmasında ve birçok ilişkili genin tanımlanmasındaki birçok ilerlemeye rağmen, vakaların çoğunluğunun temel etiyolojisi belirsizliğini koruyor. Drosophila'da doku polaritesinden ve omurgalılarda gastrulasyon hareketlerinden ve kardiyogenezden sorumlu olan düzlemsel hücre polaritesi (PCP) sinyal yolunun, kalp farklılaşması ve gelişimi sırasında birçok rol oynadığı gösterilmiştir. PCP sinyallemesinin bozulan işlevi bazı CHD'lerle bağlantılıdır. Burada, PCP faktörlerinin KKH patogenezini nasıl etkilediğine ilişkin mevcut anlayışımızı özetliyoruz. |
6748318 | ARKA PLAN İspanya'da, insan papilloma virüsü (HPV) tip 16 ve 18'e karşı profilaktik aşılama, 11-14 yaşlarındaki kızlardan oluşan bir doğum grubuna ücretsiz olarak sunulmaktadır. Tarama fırsatçıdır (yılda bir/iki yılda bir) ve sosyal ve coğrafi eşitsizliklere katkıda bulunur. YÖNTEMLER Çoklu HPV tipi bir mikrosimülasyon modeli, rahim ağzı kanseri taramasına HPV aşısının eklenmesinin sağlık ve ekonomik etkisini değerlendirmek için olasılık bazlı yöntemler kullanılarak İspanya'dan gelen epidemiyolojik verilere göre kalibre edildi. Stratejiler arasında (1) 25 yaş üstü kadınların tek başına taranması, değişen sıklıkta (1-5 yılda bir) ve test (sitoloji, HPV DNA testi); (2) 11 yaşındaki kız çocuklarına taramayla birlikte HPV aşısı yapılması. Sonuçlar yaşam boyu kanser riskini, yaşam beklentisini, yaşam boyu maliyetleri, klinik prosedürlerin sayısını ve artan maliyet etkinlik oranlarını içeriyordu. SONUÇLAR HPV aşısının uygulamaya konmasından sonra taramanın devam etmesi gerekecektir ve HPV testini içeren stratejiler, yalnızca sitolojiye sahip stratejilerden daha etkili ve uygun maliyetlidir. Aşılanmış kızlar için, 30 ila 65 yaşları arasında triyaj olarak HPV testi ile 5 yıllık organize sitolojinin maliyeti, %90 kapsama ile 3 dozda HPV-16/18'e karşı ömür boyu aşı bağışıklığı varsayıldığında, kurtarılan yaşam yılı (YLS) başına 24.350 €'dur. . Aşılanmamış kızlar, triyaj olarak HPV testiyle birlikte organize sitoloji taramasından faydalanabilecektir; 30-65 yaş arası 5 yıllık tarama ücreti 16.060€/YLS, 30-85 yaş arası 4 yıllık tarama ücreti ise 38.250€/YLS'dir. Müdahaleler, maliyet etkinliği eşiğine ve aşı fiyatına bağlı olarak uygun maliyetli olacaktır. SONUÇLAR İspanya'da sitolojinin eşitsiz kapsamı ve aşırı kullanımı tarama programlarını verimsiz kılmaktadır. Ergenlik öncesi kızlar arasında yüksek aşılama kapsamı elde edilirse, 30 yaşından başlayarak en az 65 yaşına kadar her 4-5 yılda bir HPV triajı ile organize sitoloji taraması, maliyet ve fayda arasındaki en iyi dengeyi temsil eder. |
6751418 | ETİKETLENMEMİŞ Büyük, multinodüler guatrı (> 100 g) olan hastalarda, tiroidde, çevre dokularda ve vücudun geri kalanında absorbe edilen radyasyon dozları, 131I'nin (3.7 MBq veya 24°C'de tutulan 100 mikroCi/g tiroid dokusunun) terapötik uygulamasından sonra tahmin edilmiştir. saat). YÖNTEMLER Termolüminesans dozimetre (TLD) ölçümleri 23 hastada (12 ötiroid ve 1I hipertiroid; tiroid ağırlığı 222 +/- 72 g; 2.1 +/- 0.9 GBq 131I) tiroid, submandibuler bez ve alt çene üstü deri üzerinde yapıldı. parotis bezi. 6 ötiroid ve 6 hipertiroid hastasında (tiroid ağırlığı 204 +/- 69 g; 1,9 +/- 0,9 GBq 131I) günlük olarak tiroid radyoaktivite ölçümleri yapıldı. Organlarda emilen dozları tahmin etmek için bir iyot biyokinetik modeli ve MIRD metodolojisi kullanıldı. Kanser riskleri ICRP Yayını 60 kullanılarak hesaplandı. SONUÇLAR Ciltte kümülatif emilen dozlar (TLD ölçümleri) 4,2 +/- 1,4 Gy (tiroid), 1,2 +/- 0,6 Gy (submandibular) ve 0,4 +/- 0,2 Gy (parotis) idi. . Tüm bu değerler, 24 saatte tiroidde tutulan radyoiyodin miktarıyla anlamlı düzeyde ilişkiliydi (ötiroid ve hipertiroid anlamlı değil). Ötiroid hastalar için 94 +/- 25 Gy ve hipertiroid hastalar için 93 +/- 17 Gy tiroidde absorbe edilen dozlar hesaplandı (tiroid radyoaktivite ölçümleri). Ekstratiroidal absorbe dozlar (12 hastanın ortalaması) mesanede 0.88 Gy, ince bağırsakta 0.57 Gy, midede 0.38 Gy ve diğer organlarda 0.05 ile 0.30 Gy arasında değişiyordu (ötiroid ve hipertiroid anlamlı değil). Yaşam boyu tiroid bezi dışında kanser gelişme riski %1,6 olarak hesaplandı. 65 yaş ve üzeri kişilere uygulandığında tahmini risk yaklaşık %0,5'tir. SONUÇ Bu veriler, hipertiroidizm veya kompresyon sorunları nedeniyle tedavi edilmesi gereken büyük, multinodüler guatrlı hastalar için tedavi rejiminin seçilmesinde yardımcı olabilir. Daha genç hastalarda ameliyat tercih edilebilir. Ancak yaşlı hastalar ve kardiyopulmoner hastalığı olan hastalar için noninvaziv radyoiyot tedavisinin avantajları, bu tedavi yönteminin yaşam boyu riskinden daha ağır basacaktır. |
6766459 | Ateş, hastalığı teşhis etmek için yaygın olarak kullanılır ve kritik hastalardaki artan mortaliteyle sürekli olarak ilişkilidir. Bununla birlikte, yüksek vücut sıcaklığının moleküler kontrolleri tam olarak anlaşılamamıştır. Soğuk stresine yanıt verdiği ve mikroRNA (miRNA) ifadesini modüle ettiği bilinen RNA bağlayıcı motif proteini 3'ün (RBM3) ifadesinin, ateşi olan 30 hastada azaldığını ve THP-1'den türetilmiş makrofajlarda, belirli bir sıcaklıkta muhafaza edildiğini keşfettik. ateş benzeri sıcaklık (40 °C). Özellikle, enfeksiyon kanıtlansın veya gösterilmesin, ateş sırasında RBM3 ekspresyonu azalır. Azalan RBM3 ekspresyonu, termomiR'ler olarak adlandırdığımız RBM3 hedefli sıcaklığa duyarlı miRNA'ların ekspresyonunun artmasına neden oldu. MiR-142-5p ve miR-143 gibi ThermomiR'ler, patolojik hipertermiyi önlemek için çok önemli olabilecek negatif bir geri bildirim mekanizmasını tamamlamak için IL-6, IL6ST, TLR2, PGE2 ve TNF dahil olmak üzere endojen pirojenleri hedef alır. Ateş benzeri sıcaklığa (40 °C) eksojen olarak maruz bırakılan normal PBMC'leri kullanarak, RBM3'ün azalan seviyelerinin artan miR-142-5p ve miR-143 seviyeleri ile ilişkili olduğu ve bunun tersinin de geçerli olduğu eğilimini daha da ortaya koyuyoruz. h zaman kursu. Toplu olarak, sonuçlarımız, azalan RBM3 seviyeleri ve artan miR-142-5p ve miR-143 ekspresyonu yoluyla ateşi düzenleyen negatif bir geri besleme döngüsünün varlığını göstermektedir. |
6767133 | ÇALIŞMA TASARIMI İleriye dönük gözlemsel grup. AMAÇ Farklı tedavi tercihleri olan intervertebral disk hernisi tanısı alan hastaların temel özelliklerini ve spesifik beklentilerin bu tercihlerle ilişkisini tanımlamak. ARKA PLAN VERİLERİNİN ÖZETİ Veriler, Omurga Hastaları Sonuçları Araştırma Çalışmasının (SPORT) gözlemsel kohortundan toplanmıştır. Gözlemsel kohorttaki hastalar, randomize kohorttakilerle aynı uygunluk koşullarını karşıladılar, ancak randomizasyonu reddettiler ve bunun yerine kendi seçtikleri tedaviyi aldılar. YÖNTEMLER Temel tercih ve beklenti verileri, hastanın kayıt edilmesi sırasında, bilgilendirilmiş onam sürecine tabi tutulmadan önce elde edildi. Tek değişkenli analizler, sürekli değişkenler için t testi ve kategorik değişkenler için chi kullanılarak yapıldı. Sürekli değişkenler için ANCOVA ve kategorik değişkenler için lojistik regresyon ile çok değişkenli analizler de yapıldı. Değişken blokları kullanılarak ileriye doğru adım adım çoklu lojistik regresyon modelleri geliştirildi. SONUÇLAR Daha fazla hasta ameliyatlı bakımı tercih etti: %67'si ameliyatı tercih etti, %28'i ameliyatsız tedaviyi tercih etti ve %6'sı emin değildi; Ameliyatı tercih edenlerin %53'ü kesin tercihini belirtirken, ameliyatsız bakımı tercih edenlerin sadece %18'i kesin tercihini belirtti. Ameliyatı tercih eden hastalar daha gençti, eğitim düzeyleri daha düşüktü ve işsizlik/sakatlık düzeyleri daha yüksekti. Bu grup ayrıca daha yüksek ağrı, daha kötü fiziksel ve zihinsel işlevsellik, daha fazla sırt ağrısına bağlı sakatlık, daha uzun süreli semptomlar ve daha fazla uyuşturucu kullanımı bildirdi. Cinsiyet, ırk, eşlik eden hastalıklar ve diğer tedavilerin kullanımı tercih grupları arasında anlamlı farklılık göstermedi. Hastaların ameliyat dışı bakımla iyileşmeye ilişkin beklentileri, tercihin en güçlü belirleyicisiydi. SONUÇ Lomber intervertebral disk hernisi olan hastalarda cerrahi tercihin birincil belirleyicisi, özellikle ameliyat dışı tedavinin faydasına ilişkin hasta beklentileridir. Demografik, fonksiyonel durum ve önceki tedavi deneyiminin hastaların beklentileri ve tercihleri ile anlamlı ilişkileri vardı. |
6767271 | Adjuvanlar kritik aşı bileşenleri olmasına rağmen etki mekanizmaları tam olarak anlaşılamamıştır. Bu çalışmada, CFA'daki ısıyla öldürülmüş mikobakterilerin Th17 CD4(+) T hücresi yanıtlarını teşvik ettiği mekanizmaları araştırdık. CFA immünizasyonunu takiben CD4(+) T hücreleri tarafından IL-17 salgılanmasının MyD88 ve IL-1β/IL-1R sinyalini gerektirdiğini bulduk. OTII hücrelerinin adaptif transferinden sonra Ag'ye özgü yanıtların ölçümü yoluyla, MyD88'e bağımlı sinyallemenin, sadece IL-17 üretiminden ziyade Th17 farklılaşmasını kontrol ettiğini doğruladık. Ek deneyler, CFA kaynaklı Th17 farklılaşmasının, kaspaz-1, ASC veya NLRP3'ten yoksun farelerin immünizasyondan sonra kısmen kusurlu tepkiler sergilemesi nedeniyle inflamatuar tarafından IL-1β işlenmesini içerdiğini gösterdi. Biyokimyasal fraksiyonlama çalışmaları ayrıca peptidoglikanın, inflamatuar aktivasyondan sorumlu, ısıyla öldürülmüş mikobakterilerin ana bileşeni olduğunu ortaya çıkardı. CFA ile bağışıklanmış farelerin enjeksiyon bölgesi derisindeki Il1b transkriptlerini analiz ederek, adaptör molekülü kaspaz aktivasyonu ve işe alım alanı 9 (CARD9) yoluyla sinyallemenin, pro-IL-1β ekspresyonunun tetiklenmesinde önemli bir rol oynadığını bulduk. Ayrıca, mikobakteriyel glikolipid trehaloz dimikolatın (kord faktörü) C tipi lektin reseptörü mincle tarafından tanınmasının bu CARD9 gereksinimini kısmen açıkladığını gösterdik. Önemli olarak, mineral yağ içinde uygulanan saflaştırılmış peptidoglikan ve kordon faktörü, CFA'nın Th17 teşvik edici aktivitesini özetlemek için sinerji oluşturdu ve beklendiği gibi bu yanıt, kaspaz-1 ve CARD9 eksikliği olan farelerde azaldı. Birlikte ele alındığında, bu bulgular, CARD9 yolunun agonistlerini inflamatuar aktivatörlerle birleştirerek Th17'yi eğrilten adjuvanların rasyonel tasarımı için genel bir strateji önermektedir. |
6776834 | Dominant optik atrofi (DOA), kalıtsal optik nöropatinin en sık görülen formlarından biri olan, nadir görülen, ilerleyici ve geri dönüşü olmayan, kör edici bir hastalıktır. DOA'ya esas olarak, membran dinamiği ve hücre hayatta kalmasında önemli rollere sahip büyük bir mitokondriyal GTPaz'ı kodlayan OPA1 genindeki baskın mutasyon neden olur. Kalıtsal optik nöropatiler genellikle retinal ganglion hücrelerinin dejenerasyonu ile karakterize edilir ve bu da optik sinir atrofisine ve ilerleyici görme keskinliği kaybına yol açar. Şu ana kadar patolojik mekanizmaların anlaşılmasındaki artan ilerlemelere rağmen DOA hala kontrol edilememektedir. Burada, DOA görme kaybını yeniden üreten genetiği değiştirilmiş bir fare modeli üzerinde gen terapisinin etkinliğini test ettik. Sitomegalovirüs promotorunun kontrolü altında insan OPA1 cDNA'sını taşıyan Adeno-İlişkili Virüsün intravitreal enjeksiyonlarını gerçekleştirdik. Sonuçlarımız, vahşi tip OPA1 ekspresyonunun, hastalığın ayırt edici özelliği olan OPA1 kaynaklı retinal ganglion hücre dejenerasyonunu hafifletebilmesi nedeniyle, DOA'nın bir fare modelinde gen terapisinin etkili olduğuna dair ilk kanıtı sağlar. Bu sonuçlar, Dominant Optik Atrofi için gen terapisinin cesaret verici etkilerini ortaya koydu ve hastalarda klinik deneyleri amaçlayan gelecekteki araştırmaları teşvik etti. |
6784372 | Sikline bağımlı kinaz (CDK) inhibitörlerinin (CKI'ler) memeli CIP/KIP ailesi, siklin-CDK komplekslerini bağlayan ve inhibe eden üç proteinden (p21(Cip1/WAF1), p27(Kip1) ve p57(Kip2)) oluşur. Bunlar hücre döngüsünün temel düzenleyicileridir. CIP/KIP CKI'lerin transkripsiyon, apoptoz ve aktin hücre iskeleti dinamiklerini düzenlemede ek bağımsız işlevleri vardır. Bu farklı işlevler farklı hücresel bölmelerde gerçekleştirilir ve CKI'lerin kanseri hem bastırabileceği hem de teşvik edebileceği yönündeki görünüşte çelişkili gözlemlere katkıda bulunur. Çoklu ubikuitin ligazları (E3'ler), p21, p27 ve p57'nin proteazom aracılı bozunmasını yönlendirir. Bu inceleme, farklı E3 yollarının, çeşitli işlevlerini kontrol etmek için CKI'lerin alt popülasyonlarını nasıl düzenlediğine ilişkin mevcut anlayışımızı vurgulayan son verileri analiz etmektedir. |
6788835 | İnsan sitomegalovirüs gen ürünü US11, sınıf I majör doku uyumluluk kompleksi (MHCI) ağır zincirlerinin endoplazmik retikulumdan (ER) dislokasyonunu ve ardından proteazom tarafından parçalanmasını indükleyerek hızlı bir şekilde bozulmasına neden olur. Bu reaksiyon dizisi, yanlış katlanmış veya birleştirilmemiş proteinleri ER'den uzaklaştıran endojen hücresel kalite kontrol yoluna benzer. US11'in transmembran alanının (TMD) MHCI ağır zincir dislokasyonu için gerekli olduğunu ancak MHCI bağlanması için vazgeçilebilir olduğunu gösterdik. US11 TMD'de 192. pozisyondaki bir Gln kalıntısı, MHCI ağır zincirlerinin her yerde bulunması ve bozulması için çok önemlidir. US11 TMD mutantlarını eksprese eden hücreler, MHCI-beta2m komplekslerinin oluşumuna izin verir, ancak bunların ER'den çıkış hızları önemli ölçüde bozulur. Diğer mutajenez verileri, MHCI ağır zincir dislokasyonu için gerekli olan US11 TMD'deki alfa-helisel yapının varlığıyla tutarlıdır. US11 TMD mutantlarının dislokasyonu katalize etmedeki başarısızlığı, bir tip I membran proteininin TMD'sindeki bir polar kalıntının, o proteinin fonksiyonu için gerekli olduğu benzersiz bir örnektir. MHCI ağır zincirlerinin US11 tarafından dislokasyon için hedeflenmesi bu nedenle ER membranı içinde sarmallar arası hidrojen bağlarının oluşumunu gerektirir. |
6790197 | AMAÇ İstenmeyen hücresel bileşenler tarafından kontaminasyonu önleyen ve tümör devaskülarizasyonu ve bunun sonucunda ortaya çıkan iskemi ile ilişkili akut gen ekspresyonu değişikliklerinden ödün vermeyen bir yaklaşım kullanarak neoplastikleri normal prostat epitelinden ayıran gen ekspresyonu değişikliklerini doğru bir şekilde tanımlamak. DENEYSEL TASARIM Daha sonra ameliyat öncesi kemoterapiye ilişkin bir klinik denemeye katılan 31 hasta tarafından sağlanan, anında dondurulmuş prostat biyopsi örneklerinden lazer yakalama mikrodisseksiyonu kullanılarak yaklaşık 3.000 neoplastik ve iyi huylu prostat epitel hücresi izole edildi. Amplifiye edilmiş toplam RNA'dan sentezlenen cDNA, Prostate Expression Database'den türetilen 6.200 klondan oluşan özel yapım mikrodizilere hibritlendi. Seçilen genler için ekspresyon farklılıkları, kantitatif ters transkripsiyon-PCR kullanılarak doğrulandı. SONUÇLAR Karşılaştırmalı analizler, bilinen hiçbir fonksiyonel rolü olmayan, diferansiyel olarak eksprese edilen 149 gen dahil olmak üzere, kanserle ilişkili 954 transkript değişikliğini (q < %0,01) tanımladı. İskemi ve prostat bezinin cerrahi olarak çıkarılmasıyla ilişkili gen ekspresyonu değişiklikleri yoktu. Prostat kanserinde yukarı regüle edilen genler, hücresel metabolizma, enerji kullanımı, sinyal iletimi ve moleküler taşınmayla ilgili kategorilerde istatistiksel olarak zenginleştirildi. Prostat kanserlerinde aşağı regüle edilen genler, bağışıklık tepkisi, patojenlere hücresel tepkiler ve apoptoz ile ilgili kategoriler açısından zenginleştirildi. Androjen reseptörü ekspresyonu değişikliklerinin heterojen bir modeli kaydedildi. Araştırma analizlerinde, androjen reseptörünün aşağı regülasyonu, neoadjuvan kemoterapi ve ardından radikal prostatektomi sonrasında kanserin tekrarlama olasılığının azalmasıyla ilişkilendirildi. SONUÇLAR Tedavi sınıflandırması ve onkogenik değişikliklerin ilaç hedeflemesi için gen ekspresyonuna dayalı tümör fenotiplerinin değerlendirilmesi, iskeminin etkilerinin yorumu zorlaştırmadığı biyopsi bazlı analizler kullanılarak en iyi şekilde belirlenebilir. |
6793674 | Bağırsak florasındaki kanonik bir metabolit olan dolaşımdaki trimetilamin N-oksit (TMAO), kardiyovasküler bozukluk riskiyle ilişkilendirilmiştir. Ancak dolaşımdaki TMAO ile kardiyovasküler olay riski arasındaki ilişki niceliksel olarak değerlendirilmemiştir. Başlangıçta dolaşımdaki TMAO ile sonraki kardiyovasküler olaylar arasındaki ilişkiye ilişkin mevcut tüm kohort çalışmalarının sistematik bir incelemesini ve meta-analizini gerçekleştirdik. İlgili kohort çalışmaları için Embase ve PubMed veritabanları araştırıldı. Kardiyovasküler olayların (CVE'ler) gelişmesi ve mortaliteye ilişkin genel tehlike oranları çıkarıldı. Derlenen çalışmalar arasındaki heterojenlik Cochran's Q Testi ve I2 istatistikleri ile değerlendirildi. Heterojenliğe bağlı olarak rastgele etki modeli veya sabit etki modeli uygulanmıştır. Heterojenliğin kaynağını değerlendirmek için alt grup analizi ve meta-regresyon kullanıldı. Uygun 11 çalışma arasında üçü hem CVE'yi hem de mortalite sonuçlarını bildirdi, biri yalnızca CVE'leri bildirdi ve diğer yedisi yalnızca mortalite verilerini sağladı. Dolaşımdaki daha yüksek TMAO, %23 daha yüksek CVE riski (HR = 1,23, %95 GA: 1,07-1,42, I2 = %31,4) ve %55 daha yüksek tüm nedenlere bağlı ölüm riski (HR = 1,55, %95 GA) ile ilişkilendirildi : 1,19-2,02, I2 = %80,8. Her ne kadar bir seferde bir çalışmayı atlayarak yapılan duyarlılık analizi sonuçları önemli ölçüde değiştirmemiş olsa da, özellikle ikinci ilişki potansiyel yayın yanlılığı nedeniyle köreltilmiş olabilir. Daha ileri alt grup analizi ve meta-regresyon, çalışmanın lokasyonu, takip süresi, yayın yılı, popülasyon özellikleri veya TMAO örneklerinin sonuçları anlamlı derecede etkilediğini desteklemedi. Dolaşımdaki daha yüksek TMAO, sonraki kardiyovasküler olaylar ve ölüm riskini bağımsız olarak öngörebilir. |
6796297 | Kemik modelleme ve yeniden modelleme sırasındaki osteogenez, anjiyogenez ile birleştirilir. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, CD31 ve endomüsin (CD31hiEmcnhi) için oldukça pozitif olan spesifik bir damar alt tipinin, anjiyogenez ve osteogenezi eşleştirdiğini gösterdi. Burada, preosteoklastlar tarafından salgılanan trombosit türevli büyüme faktörü-BB'nin (PDGF-BB), kemik modellemesi ve yeniden şekillenmesi sırasında CD31hiEmcnhi damar oluşumunu indüklediğini bulduk. Tartarat dirençli asit fosfataz pozitif hücre soyunda PDGF-BB'nin tükendiği fareler, vahşi tip farelere kıyasla önemli ölçüde daha düşük trabeküler ve kortikal kemik kütlesi, serum ve kemik iliği PDGF-BB konsantrasyonları ve daha az CD31hiEmcnhi damarı gösterir. Ovariektomi (OVX) ile indüklenen osteoporotik fare modelinde, PDGF-BB'nin serum ve kemik iliği seviyeleri ve CD31hiEmcnhi damarlarının sayısı, sahte olarak çalıştırılan kontrollere kıyasla önemli ölçüde daha düşüktür. Preosteoklastların sayısını ve dolayısıyla endojen PDGF-BB seviyelerini arttırmak için eksojen PDGF-BB ile tedavi veya katepsin K'nin inhibisyonu, CD31hiEmcnhi damar sayısını arttırır ve OVX farelerinde kemik oluşumunu uyarır. Bu nedenle, preosteoklastlardan PDGF-BB salgılanmasını artıran farmakoterapiler, anjiyogenezi ve dolayısıyla kemik oluşumunu teşvik ederek osteoporozun tedavisi için yeni bir terapötik hedef sunar. |
6807122 | Aktive edilmiş fibroblastlar birçok farklı tümörle ilişkilidir. Miyofibroblastlar, aktive edilmiş fibroblastlar ve perisitler gibi perivasküler mezenkimal hücreler kanserin ilerlemesinde rol oynar. Birçok çalışma, miyofibroblastların tümör büyümesini ve kanserin ilerlemesini kolaylaştırdığını ileri sürmektedir. Tümörlerdeki miyofibroblastların ve diğer aktive edilmiş fibroblastların kaynağı hala tartışılmaktadır. Her ne kadar hareketsiz fibroblastların alfa-düz kas aktin (alfa SMA)-pozitif miyofibroblastlara de novo aktivasyonu olası bir kaynak olsa da, epitelyalden mezenkimal geçişe ve kemik iliği alımı da heterojen bir karsinom ile ilişkili popülasyonun ortaya çıkması için olası mekanizmalar olarak gelişmektedir. fibroblastlar. Burada, büyüme faktörü-beta1'in dönüştürülmesinin, çoğalan endotel hücrelerinin fibroblast benzeri hücrelere fenotipik bir dönüşüm geçirmesine neden olabileceğini gösterdik. Bu tür endotelyalden mezenkimal geçişe (EndMT), mezenkimal işaretleyici fibroblast spesifik protein-1'in (FSP1) ortaya çıkışı ve CD31/PECAM'ın aşağı regülasyonu ile ilişkilidir. Ek olarak, B16F10 melanom modelini ve Rip-Tag2 spontan pankreas karsinomu modelini kullanarak tümörlerde EndMT'yi gösteriyoruz. Tie2-Cre farelerinin R26Rosa-lox-Stop-lox-LacZ fareleriyle çaprazlanması, endotel hücrelerinin geri döndürülemez şekilde etiketlenmesine olanak tanır. Bu transgenik farelerde tümörlerin invaziv cephesinde EndMT için kesin kanıtlar sağlıyoruz. Toplu olarak, sonuçlarımız EndMT'nin karsinomla ilişkili fibroblastların birikmesi için benzersiz bir mekanizma olduğunu göstermektedir ve tümörlerin antianjiyogenik tedavisinin, muhtemelen kanserin ilerlemesini kolaylaştıran aktif fibroblastların azaltılmasında doğrudan bir etkiye sahip olabileceğini düşündürmektedir. |
6812319 | Kromozomal instabilite (CIN), tümörün başlatılması ve ilerlemesinin bir işaretidir. Bazı genomik bölgeler, özellikle tümör hücrelerindeki yeniden düzenlenmeleri kanser gelişimine katkıda bulunan ortak kırılgan bölgeler (CFS'ler) olmak üzere, replikasyon stresi altında özellikle kararsızdır. Son çalışmalar, Fanconi anemisi (FANC) yolunun, replikasyon stresi koşulları altında kusurlu kromozom segregasyonunun ve CIN'in önlenmesinde rol oynadığını göstermiştir. Çarpıcı bir şekilde FANCD2, metafaz kromozomları üzerinde CFS'leri barındıran bölgelere alınır. G2/M'de CFS'leri koruyan mekanizmaları çözmek için mitotik kromozomlar üzerinde FANCD2 ile birlikte lokalize olan proteinleri aradık ve iki yapıya özgü endonükleaz olan XPF-ERCC1 ve MUS81-EME1'i tanımladık. ERCC1 veya MUS81-EME1'in tükenmesinin, replikasyon ara ürünlerinin veya CFS'lerde mitoza kadar devam eden az kopyalanmış DNA'nın doğru şekilde işlenmesini etkilediğini gösterdik. Bu endonükleazların tükenmesi ayrıca anafaz sırasında kromozom köprülerinin frekansında bir artışa yol açar ve bu da sonraki G1 fazında DNA hasarının birikmesini kolaylaştırır. |
6820680 | MikroRNA'lar (miRNA'lar), transkripsiyon sonrası gen susturma uygulayan ve gen ekspresyonunu düzenleyen kısa kodlayıcı olmayan RNA'lardır. Tanımlanan yüzlerce korunmuş hücresel miRNA'ya ek olarak, viral kökenli miRNA'lar izole edilmiş ve hem viral yaşam döngüsünü hem de hücresel transkriptomu modüle ettiği bulunmuştur. Şu ana kadar virüsten türetilmiş miRNA'ların tespiti büyük ölçüde DNA virüsleriyle sınırlıydı; bu da RNA virüslerinin transkripsiyonel düzenlemenin bu yönünden yararlanamayabileceğini düşündürüyor. RNA virüsü tarafından üretilen miRNA'ların eksikliği, genomik bir saç tokasının RNase III işlenmesini takiben ortaya çıkacak replikatif kısıtlamalara atfedilmiştir. Viral miRNA'ların üretiminin DNA virüsleriyle sınırlı olup olmadığını tespit etmek için influenza virüsünün, replikasyonu etkilemeden fonksiyonel miRNA'lar sunacak şekilde tasarlanıp tasarlanamayacağını araştırdık. Burada hücresel microRNA-124'ü (miR-124) ifade eden değiştirilmiş bir influenza A virüsünü tanımlıyoruz. MiR-124 saç tokasının nükleer ihracat protein transkriptinin bir intronuna yerleştirilmesi, endojen işleme ve fonksiyonel miR-124 ile sonuçlandı. Bir saç tokası içeren bir viral RNA genomunun, segment kararsızlığına veya miRNA aracılı genomik hedeflemeye yol açmadığını, dolayısıyla virüsün, viral replikasyon üzerinde olumsuz bir etki yaratmadan bir miRNA üretmesine izin verdiğini gösterdik. Bu çalışma, RNA virüslerinin fonksiyonel miRNA'lar üretebildiğini göstermekte ve bu düzeydeki transkripsiyonel düzenlemenin, DNA virüslerinin ötesine geçebileceğini öne sürmektedir. |
6826100 | İndüklenmiş pluripotent kök hücreler (iPSC'ler), genellikle Oct4, Sox2, Klf4 ve Myc'nin (OSKM) hücrelere transdüksiyonu ile üretilir. iPSC'ler pluripotent olmasına rağmen, farelerde kimera katkısı ve tetraploid tamamlama ile ölçüldüğü gibi kalite açısından sıklıkla yüksek çeşitlilik sergilerler. Gelecekteki terapötik uygulamalar için güvenilir şekilde yüksek kaliteli iPSC'lere ihtiyaç duyulacaktır. Burada, iPSC kalitesinin ana belirleyicilerinden birinin kullanılan yeniden programlama faktörlerinin birleşimi olduğunu gösteriyoruz. Tetraploid tamamlamaya dayanarak, fare embriyonik fibroblastlarında (MEF'ler) Sall4, Nanog, Esrrb ve Lin28'in (SNEL) ektopik ekspresyonunun, OSKM dahil diğer faktör kombinasyonlarından daha verimli bir şekilde yüksek kaliteli iPSC'ler ürettiğini bulduk. Her ne kadar diferansiyel olarak metillenmiş bölgeler, ana düzenleyicilerin transkript sayısı, spesifik süper güçlendiricilerin oluşumu ve global anöploidi, yüksek ve düşük kaliteli çizgiler arasında karşılaştırılabilir olsa da, anormal gen ekspresyonu, kromozom 8 trizomisi ve anormal H2A.X birikimi, olabilecek ayırt edici özelliklerdi. potansiyel olarak insan için de geçerli olabilir. |
6826636 | GiardiaDB (http://GiardiaDB.org) ve TrichDB (http://TrichDB.org), sırasıyla Giardia lamblia ve Trichomonas vajinalis'in genom veritabanlarını barındırır ve EuPathDB'ye (http://EuPathDB.org) yapılan en son eklemeleri temsil eder. ) işlevsel genomik veritabanları ailesi. GiardiaDB ve TrichDB, diğer EuPathDB siteleriyle (CryptoDB, PlasmoDB ve ToxoDB) aynı çerçeveyi kullanır ve tamamen entegre ve aranabilir veritabanlarını destekler. Bu kaynaklar aracılığıyla elde edilen genomik ölçekli veriler, BLAST aramalarına, açıklama anahtar kelimelerine ve gen kimliği aramalarına, GO terimlerine, dizi motiflerine ve diğer protein özelliklerine göre sorgulanabilir. Çeşitli platformlardan alınan transkript ve protein ekspresyonu verilerine dayalı olarak fonksiyonel sorgular da formüle edilebilir. Filogenetik ilişkiler de sorgulanabilir. Bağımsız sorgulardan elde edilen sonuçları birleştirme ve sorguları ve sorgu sonuçlarını gelecekte kullanmak üzere saklama yeteneği, fonksiyonel genomik verilerin karmaşık, genom çapında madenciliğini kolaylaştırır. |
6828370 | Haberci RNA'nın (mRNA) kanonik rolü, protein kodlayan bilgiyi protein sentezi bölgelerine iletmektir. Bununla birlikte, mikroRNA'ların RNA'lara bağlandığı göz önüne alındığında, RNA'ların, protein kodlama işlevlerinden bağımsız olarak, mikroRNA bağlanması için rekabet etme yeteneklerine dayanan düzenleyici bir role sahip olabileceklerini varsaydık. RNA'ların protein kodlamadan bağımsız rolüne yönelik bir model olarak, PTEN tümör baskılayıcı gen ve onun psödogeni PTENP1 tarafından üretilen mRNA'lar arasındaki fonksiyonel ilişkiyi ve bu etkileşimin kritik sonuçlarını açıklıyoruz. PTENP1'in, PTEN'in hücresel seviyelerini düzenleyebildiği ve büyümeyi baskılayıcı bir rol oynayabildiği için biyolojik olarak aktif olduğunu bulduk. Ayrıca PTENP1 lokusunun insan kanserinde seçici olarak kaybolduğunu da gösterdik. Analizimizi onkogenik KRAS gibi psödojenlere sahip diğer kanserle ilişkili genleri de kapsayacak şekilde genişlettik. Ayrıca PTEN gibi protein kodlayan genlerin transkriptlerinin biyolojik olarak aktif olduğunu da gösterdik. Bu bulgular, eksprese edilen psödojenlere yeni bir biyolojik rol atfediyor; zira bunlar, kodlayıcı gen ekspresyonunu düzenleyebiliyor ve mRNA'lar için kodlamayan bir işlevi ortaya çıkarabiliyor. |
6836086 | Gram-negatif bakteriler, hücreyi antibiyotikler ve deterjanlar gibi toksik bileşiklerden koruyan bir bariyer görevi gören bir dış zara (OM) sahiptir. OM, fosfolipitler, glikolipitler ve proteinlerden oluşan oldukça asimetrik bir çift katmandır. Bu önemli organelin birleşmesi, sitoplazmanın dışında, ATP gibi bariz enerji kaynaklarının bulunmadığı bir ortamda meydana gelir ve ilgili mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. Escherichia coli'nin OM'sindeki proteinlerin birleştirilmesi için gerekli olan bir çoklu protein kompleksinin tanımlanmasını açıklıyoruz. Ayrıca, bu protein düzeneği kompleksinin bileşenlerini kodlayan genler ile OM'de lipopolisakkaritlerin (LPS) birleştirilmesinde yer alan bir proteini kodlayan imp arasındaki genetik etkileşimleri de gösterdik. Bu genetik etkileşimler, protein düzeneği kompleksinin lipoprotein bileşenlerinden biri olan YfgL'nin, genel OM düzenlenme sürecini koordine eden homeostatik kontrol mekanizmasında bir rol oynadığını göstermektedir. |
6841927 | ARKA PLAN Aşırı kilo ve obezitenin artan prevalansı, kilo yönetimi için nüfus bazında gerçekleştirilebilecek kanıta dayalı, kolayca yayılabilir müdahalelere olan ihtiyacın altını çizmektedir. Transteorik Model (TTM), çoklu davranışsal kilo yönetimi müdahaleleri için umut verici bir teorik çerçeve sunar. YÖNTEMLER Aşırı kilolu veya obez yetişkinler (BMI 25-39.9; n=1277), 0, 3, 6 ve 0, 3, 6 ve 3'te kilo yönetimi ile ilgili en fazla üç davranış için tedavi gerektirmeyen kontrole veya evde, aşama eşleştirilmiş çoklu davranış müdahalelerine randomize edildi. 9 ay. Tüm katılımcılar 6, 12 ve 24. aylarda yeniden değerlendirildi. SONUÇLAR Sağlıklı beslenme (%47,5'e karşı %34,3), egzersiz (%44,90'a karşı %38,10), duygusal sıkıntıyı yönetmek (%49,7'ye karşı %30,30) ve tedavi edilmemiş meyve ve sebze alımı (%48,5'e karşı %39,0) için anlamlı tedavi etkileri bulundu. 24 ayda Eylem/Bakım aşamasına geçiliyor. Gruplar 24 ayda kaybedilen kilo açısından farklılık gösterdi. Davranış değişikliğinde ortak değişkenlik meydana geldi ve tedavi grubunda çok daha belirgindi; burada tek bir davranış için Eylem/Sürdürme aşamasına geçen bireylerin başka bir davranışta ilerleme kaydetme olasılığı 2,5-5 kat daha fazlaydı. Çoklu davranış müdahalesinin etkisi, tek davranış müdahalelerinin etkisinden üç kat daha fazlaydı. SONUÇLAR Bu çalışma, toplum bazında sağlıklı beslenmeyi, egzersizi, duygusal sıkıntıyı ve kiloyu iyileştirmede TTM temelli özel geri bildirimin yeteneğini göstermektedir. Tedavi, gelecekteki çoklu davranış müdahalelerinin aşmayı isteyebileceği yüksek düzeyde bir nüfus etkisi yarattı. |
6847208 | Patogenezde yer alanlar da dahil olmak üzere Staphylococcus aureus'un aksesuar genleri, en az dört iki bileşenli sistem içeren karmaşık bir düzenleyici ağ tarafından kontrol edilir; bunlardan biri agr, bir çekirdek sensörü, alternatif bir sigma faktörü ve geniş bir dizi faktördür. süperantijen genlerinden en az ikisini (tst ve seb) içeren transkripsiyon faktörleri. Bu düzenleyici genlerin, dış ortamdan alınan sinyalleri hücrenin iç metabolik mekanizmasıyla entegre etmek için zamana ve popülasyon yoğunluğuna bağlı bir şekilde hareket ettiği ve böylece ikincil/virulans faktörlerinin belirli alt kümelerinin üretimini başardığı varsayılmaktadır. Herhangi bir yerdeki organizmanın ihtiyaçlarına uygun zamanda ve miktarlarda. Patogenez açısından bakıldığında düzenleyici gündem muhtemelen konakçı organizmadaki belirli bölgelere göre ayarlanmıştır. Bu hipotezi ele almak için organizmanın sayısız kontrol sistemi arasındaki düzenleyici etkileşimleri oldukça ayrıntılı bir şekilde anlamak gerekecektir. Bu inceleme, araştırmayı tam ölçekli bir teste doğru yönlendirmeye yardımcı olacağını umduğumuz bir modelin başlangıcına geniş bir veri kümesini entegre etme girişimidir. |
6853699 | Aterosklerozda, apolipoprotein B-lipoproteinlerin kan damarlarının endotel hücre tabakasının altındaki matriste birikmesi, makrofajlara ve dendritik hücrelere yol açan bağışıklık sistemi hücreleri olan monositlerin toplanmasına yol açar. Bu toplanan monositlerden türetilen makrofajlar, hücrelerin, lipitlerin ve matrisin birikmesi nedeniyle subendotelyal tabakayı genişleten, uyumsuz, çözülmeyen bir inflamatuar yanıta katılır. Bazı lezyonlar daha sonra nekrotik bir çekirdek oluşturarak miyokard enfarktüsü, felç ve ani kalp ölümü dahil olmak üzere akut trombotik damar hastalığını tetikler. Bu derlemede makrofajların hastalık patogenezinin bu aşamalarının her birindeki merkezi rolleri tartışılmaktadır. |
6863070 | Son zamanlarda, tek moleküllü görüntüleme ve fotokontrol, Abbe'nin kırınım sınırının ötesinde hücresel yapıların süper çözünürlüklü optik mikroskopisini mümkün kılarak, canlı hücreler içindeki yapıların invaziv olmayan görüntülemesinin sınırlarını genişletti. Bununla birlikte, canlı hücre süper çözünürlüklü görüntüleme, hücresel membran gibi biyolojik bağlamlarına göre üç boyutlu (3D) yapıları görüntüleme ihtiyacı nedeniyle zorluklarla karşılaşmıştır. Hücre içi geliştirilmiş YFP (eYFP) füzyonlarının (SPRAI) görüntülenmesini hücre yüzeyinin stokastik lokalizasyonu (PAINT) ile birleştiren nano ölçekli topografide (SPRAIPAINT) görüntüleme için güce bağlı aktif aralık ve nokta birikimi ile süper çözünürlük olarak adlandırılan bir teknik geliştirdik. Tek bir lazerle iki farklı floroforu sırayla görüntüleyin. EYFP'nin basit ışıkla indüklenen yanıp sönmesi ve Nil kırmızısı ile hücre yüzeyine çarpışma akışı, herhangi bir antikor etiketlemesi, hücre zarı geçirgenliği veya tiyol-oksijen temizleyici sistemler gerektirmeden tek moleküllü lokalizasyonları elde etmek için kullanılır. Burada, çift sarmallı nokta yayılma fonksiyonu mikroskobu kullanılarak Caulobacter crescentus bakterisinin yüzeyi ile aynı yerde bulunan, hücre iskeleti floresan protein füzyonu olan Crescentin-eYFP'nin canlı hücre 3 boyutlu süper çözünürlüklü görüntülemesini gösteriyoruz. Hücre içi protein yapılarının ve hücre yüzeyinin süper çözünürlüklü optik mikroskopi ile üç boyutlu kolokalizasyonu, canlı hücrelerdeki protein etkileşimlerinin geniş bir görüş alanı (12 × 12 μm) üzerinden mükemmel hassasiyetle (3D'de 20-40 nm) analizi için kapıyı açar. . |
6876224 | Son zamanlarda yayınlanan birçok yayın, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki gençler arasında aşırı kilonun yaygınlığına ilişkin farklı tahminler sundu. Üçüncü Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Araştırması'ndan (NHANES III) aynı sonuçları açıklamasına rağmen, yaygınlık tahminleri %11-24 arasında değişmektedir. Bu makale, farklı fazla kiloluluk prevalansı tahminlerinin çeşitliliğini ve gelişimini tartışmaktadır. Tanım, ölçümler, kriter seçimi ve karşılaştırma grupları konuları ele alınmakta ve gençler arasında fazla kiloluluğun yaygınlığına ilişkin tahminlere yönelik çıkarımlar araştırılmaktadır. Çeşitli yayınlardaki vücut kitle indeksi (BMI) referans yüzdelikleri karşılaştırılmıştır. NHANES III'ten yayınlanan tahminlerdeki farklılıklar not edilmiş ve açıklanmıştır. |
6896063 | p53, hücre döngüsü kontrolü, DNA onarımı, apoptoz ve hücresel stres tepkilerinde yer alan bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görür. Bununla birlikte, p53 aktivasyonu, hücre büyümesinin durdurulmasını ve apoptozu tetiklemenin yanı sıra, hücresel yaşlanmayı ve organizmanın yaşlanmasını da modüle eder. Yaşlılık, hem yaşlanmada hem de onkogenik hakaretlere karşı koyan güçlü bir fizyolojik antitümör tepkisi olarak çok önemli bir role sahip, geri dönüşü olmayan bir hücre döngüsü durmasıdır. Bu nedenle p53, yaşlanmanın düzenlenmesi yoluyla, ifadesine ve hücresel bağlamına sıkı sıkıya bağlı bir şekilde tümör büyümesinin baskılanmasına katkıda bulunur. Bu derlemede, p53'ün hücresel yaşlanmaya katkısı ve bunun kanser tedavisine etkisi konusundaki son gelişmelere odaklanacağız ve p53'ün hayvan ömrü üzerindeki etkisini tartışacağız. Ayrıca, hem yaşlanma hem de yaşlanmadaki rolüne aracılık edebilecek çeşitli fizyolojik yolların p53 aracılı düzenlemesini açıklıyoruz. |
6903077 | Tek sarmallı ribonükleik asit (RNA) virüslerinde, virüs kapsid montajı ve genom paketleme iç içe geçmiş süreçlerdir. Kriyo-elektron mikroskobu ve tek parçacık analizi kullanarak, bakteriyofaj MS2'nin asimetrik virion yapısını belirledik; bu yapı, kaplama proteininin 178 kopyasını, A-proteininin tek bir kopyasını ve RNA genomunu içerir. Bu, viral RNA genomunun yerinde tanımlanmış bir konformasyonu benimseyebileceğini ortaya koymaktadır. RNA, çoğunlukla kapsidin yarısında yer alan kaplama proteini dimerlerine bağlanırken, neredeyse tamamı kapsidin iç yüzeyinin yakınına tahsis edilen dallanmış bir kök ilmek ağı oluşturur. Bu, genomik RNA'nın genom paketleme ve viryon birleşiminde oldukça rol oynadığını göstermektedir. |
6910577 | Son zamanlarda fare somatik hücrelerinde Tc1/mariner transpozonu Uyuyan Güzel'i (SB) kanseri tetiklemeye yetecek kadar yüksek frekanslarda harekete geçirmek mümkün hale geldi. Tümörler, kanser genlerinin SB yerleştirme mutajenezinden kaynaklanır, böylece tümör oluşumunu yönlendiren genlerin ve sinyal yollarının tanımlanmasını kolaylaştırır. SB mutajenezinin meydana geldiği yeri sınırlamayı mümkün kılan ve birçok insan kanseri türünü seçici olarak modellemek için bir araç sağlayan koşullu bir SB aktarma sistemi de geliştirilmiştir. SB mutajenezi, çok sayıda yeni aday kanser genine ve potansiyel ilaç hedefine ek olarak, bilinen kanser genlerinin geniş bir koleksiyonunu zaten tanımlamıştır. |
6913227 | Foxp3(+) T düzenleyici (Treg) hücreler inflamatuar hastalığı önler ancak baskılamanın mekanik temeli tam olarak anlaşılmamıştır. RNA müdahalesi yoluyla gen susturulması, hücre-otonom ve hücre-otonom olmayan bir şekilde hareket edebilir ve hücreler arası düzenleme mekanizmaları sağlar. Burada, miRNA içeren eksozomların aracılık ettiği hücre-otonom olmayan gen susturma işleminin, T hücresi aracılı hastalığı baskılamak için Treg hücreleri tarafından kullanılan bir mekanizma olduğunu gösterdik. Treg hücreleri, mikroRNA'ları (miRNA), T yardımcı 1 (Th1) hücreleri de dahil olmak üzere çeşitli bağışıklık hücrelerine aktararak Th1 hücre proliferasyonunu ve sitokin sekresyonunu baskıladı. Sırasıyla miRNA biyogenezini veya eksozomal yolu bozmak için Dicer eksikliği veya Rab27a ve Rab27b çift eksikliği olan Treg hücrelerinin kullanılması, Treg hücresi aracılı baskılama için miRNA'lar ve eksozomlar için bir gereksinim oluşturdu. Transkripsiyonel analiz ve miRNA inhibitör çalışmaları, Let-7d'nin Treg hücresinden Th1 hücrelerine eksozom aracılı transferinin, sistemik hastalığın baskılanmasına ve önlenmesine katkıda bulunduğunu gösterdi. Bu çalışmalar, miRNA içeren eksozomların aracılık ettiği Treg hücresi aracılı baskılama mekanizmasını ortaya koymaktadır. |
6917133 | Amaç: REVEAL çalışması, Alzheimer hastalığı olan hastaların birinci derece akrabalarına sağlanan bir risk değerlendirme protokolünde APOE'nin açıklanmasının psikolojik ve davranışsal etkisini inceleyen randomize, kontrollü bir çalışmadır. Protokol, risk bilgilerini kümülatif insidans eğrileri olarak sunar. Bu makalede bu eğrilerin nasıl tahmin edildiği açıklanmaktadır. Yöntemler: Eğriler, APOE bilgisini içeren posterior hayatta kalma eğrilerini hesaplamak için Bayes kuralı kullanılarak hesaplandı. Sonuçlar: MIRAGE çalışmasından elde edilen hayatta kalma verileri ile cinsiyete ve yaşa özel APOE olasılık oranlarının bir kombinasyonu, 6 APOE genotipinin her birindeki erkekler ve kadınlar için risk eğrileri oluşturmak üzere kullanıldı. Sonuç: Karşılaştırmalı genotip göreceli risk bilgileri ve aile çalışmalarından elde edilen hayatta kalma verileri kullanılarak, genotip açıklamasını içeren bir risk değerlendirme araştırma çalışmasında kullanılmak üzere cinsiyet, yaş ve genotipe özgü risk tahminleri oluşturulabilir. |
6923795 | Araşidonik asidin sitokrom P450 (P450) bağımlı metabolitleri olan epoksiikosatrienoik asitlerin (EET'ler), vasküler tonusu etkileyen endotel türevi hiperpolarize edici faktörler (EDHF) olduğu ileri sürülmektedir; ancak EDHF'nin endotel kaynaklı nitrik oksit biyosentezi üzerindeki etkileri hala bilinmemektedir. Endotelyal nitrik oksit sentazın (eNOS) EDHF tarafından düzenlenmesini inceledik ve ilgili sinyal yollarını araştırdık. P450 epoksijenazlar CYP102 F87V mutantı, CYP2C11-CYPOR ve CYP2J2, kültürlenmiş sığır aortik endotel hücrelerine transfekte edildi ve endojen olarak oluşturulan veya ekzojen olarak uygulanan EET'lerin eNOS ekspresyonu ve aktivitesi üzerindeki etkileri değerlendirildi. P450 epoksijenazlarla transfeksiyon, eNOS protein ekspresyonunun artmasına neden oldu; bu etki, P450 inhibitörü 17-ODYA ile birlikte tedaviyle zayıflatıldı. Northern analizi, P450 transfeksiyonunun, translasyon öncesi seviyedeki bir etkiyle tutarlı olarak eNOS mRNA seviyelerinde artışa yol açtığını gösterdi. P450 epoksijenaz transfeksiyonu, L-arginin'in L-sitruline dönüştürülmesiyle ölçülen eNOS aktivitesinde artışla sonuçlandı. Kültür ortamına sentetik EET'lerin (50-200 nM) eklenmesi de eNOS ekspresyonunu ve aktivitesini arttırdı. Mitojenle aktifleşen protein kinaz (MAPK), MAPK kinaz ve protein kinaz C inhibitörleri apigenin, 2'-amino-3'-metoksiflavon (PD98059) ve 1-(5-izokinolinsülfonil)-2-metilpiperazin (H-7) ile tedavi ), sırasıyla P450 transfeksiyonunun eNOS ekspresyonu üzerindeki etkilerini önemli ölçüde inhibe etti. P450 epoksijenazların aşırı ekspresyonu veya sentetik EET'lerin eklenmesi, eNOS'un Thr495 fosforilasyonunu arttırdı; bu, hem apigenin hem de PD98059 tarafından inhibe edilen bir etkidir. Sıçanlarda P450 epoksijenazların aşırı ekspresyonu, aortik eNOS ekspresyonunun artmasına neden oldu ve bu, EDHF'nin in vivo vasküler eNOS seviyelerini etkileyebileceğine dair doğrudan kanıt sağladı. Bu verilere dayanarak EDHF'nin, MAPK ve protein kinaz C sinyal yollarının aktivasyonu yoluyla eNOS'u yukarı regüle ettiği sonucuna vardık. |
6923961 | Anormal DNA metilasyonunun, tümörün başlatılması ve ilerlemesi sırasında tümör baskılayıcı ve DNA onarım genlerinin susturulmasının anahtar yollarından biri olduğu düşünülse de, kanserde DNA metilasyon değişikliklerinin altında yatan mekanizmalar belirsizliğini koruyor. Burada prostaglandin E(2) (PGE(2))'nin, tümör büyümesini teşvik etmek için DNA metilasyonu yoluyla bazı tümör baskılayıcı ve DNA onarım genlerini susturduğunu gösteriyoruz. Bu bulgular, PGE(2)'nin tümör ilerlemesinin desteklenmesinde daha önce bilinmeyen bir rolünü ortaya çıkarmaktadır. |
6936141 | HIV-1 proteini Nef, viral patojeniteyi arttırır ve in vivo olarak hastalığın ilerlemesini hızlandırır. Nef, muhtemelen hücre içi ortamı HIV replikasyonu için optimize ederek, bilinmeyen bir mekanizma ile T hücresi aktivasyonunu güçlendirir. Yeni bir T hücresi raportör sistemi kullanarak Nef'in, TCR stimülasyonundan sonra NF-kappaB ve NFAT transkripsiyon faktörlerini ifade eden hücre sayısını iki katından fazla artırdığını bulduk. TCR sinyal yollarının Nef kaynaklı bu tetiklenmesi, kalsiyum sinyallemesinden bağımsız olarak meydana geldi ve protein kinaz C aktivasyonundan önce çok yakın bir adımı içeriyordu. TCR'nin MHC'ye bağlı Ag ile birleşmesi, lipid sallar olarak adlandırılan, deterjana dirençli membran mikro alanlarını toplayarak immünolojik sinaps oluşumunu tetikler. Nef'in toplam hücresel havuzunun yaklaşık %5-10'u lipid sallar içerisinde lokalizedir. Konfokal ve gerçek zamanlı mikroskopi kullanarak, lipit sallarındaki Nef'in, TCR/CD3 ve CD28 reseptörlerinin Ab ile birleşmesi sonrasında dakikalar içinde immünolojik sinapsa toplandığını bulduk. Bu alım, Nef'in miristoilasyonunu kapsayan N-terminal alanına bağlıydı. Nef, hücre yüzeyindeki lipit sallarının veya immünolojik sinapsların sayısını artırmadı. Son zamanlarda yapılan çalışmalar, Nef'in yalnızca lipid sallarında bulunan p21 ile aktifleştirilen kinaz-2'nin aktif bir alt popülasyonu ile spesifik bir etkileşimini göstermiştir. Bu nedenle, Nef ve anahtar hücresel ortakların (örn. aktifleştirilmiş p21 ile aktifleştirilmiş kinaz-2) immünolojik sinapsta birlikte kullanılması, NF-kappaB ve NFAT'ın transkripsiyonel olarak aktif formlarını eksprese eden hücrelerin artan sıklığının ve bunun sonucunda T hücresi aktivasyonunda ortaya çıkan değişikliklerin temelini oluşturabilir. . |
6944800 | Kanserler, sürekli büyüme, istila ve metastaz için bağımlı oldukları karmaşık doku ortamlarında gelişir. Tümör hücrelerinin aksine, tümör mikroçevresindeki (TME) stromal hücre tipleri genetik olarak stabildir ve dolayısıyla direnç ve tümör tekrarı riskinin azalmasıyla çekici bir terapötik hedefi temsil eder. Bununla birlikte, TME'nin tümör oluşumu için hem faydalı hem de olumsuz sonuçlara neden olacak çeşitli kapasiteleri olduğundan, pro-tümörojenik TME'yi spesifik olarak bozmak zorlu bir girişimdir. Ayrıca birçok çalışma, mikro ortamın tümör hücrelerini normalleştirme yeteneğine sahip olduğunu göstermiştir; bu da, hedeflenen ablasyondan ziyade stromal hücrelerin yeniden eğitiminin, kanseri tedavi etmek için etkili bir strateji olabileceğini düşündürmektedir. Burada TME'nin kanser ilerlemesi ve metastazının belirli aşamalarındaki paradoksal rollerinin yanı sıra TME içindeki stromal hücrelerin anti-tümörojenik etkilere sahip olacak şekilde yeniden eğitilmesine yönelik son terapötik girişimleri tartışıyoruz. |
6945285 | AMAÇ Alt ekstremite arter hastalığı olan erkeklerde bezafibratın koroner kalp hastalığı ve felç riski üzerindeki etkisini değerlendirmek. TASARIM Çift kör, plasebo kontrollü randomize çalışma. ORTAM 85 genel muayenehane ve dokuz hastane damar kliniği. KATILIMCILAR 1568 erkek, işe alım sırasında ortalama yaş 68,2 (35 ila 92 arası). MÜDAHALELER Bezafibrat günlük 400 mg (783 erkek) veya plasebo (785 erkek). ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Koroner kalp hastalığı ve felç kombinasyonu. Tüm koroner olaylar, ölümcül ve ölümcül olmayan koroner olaylar ayrı ayrı ve yalnızca felçler (ikincil son noktalar). SONUÇLAR Bezafibrat koroner kalp hastalığı ve felç insidansını azaltmadı. Aktif ve plasebo gruplarında sırasıyla 150 ve 160 olay vardı (göreceli risk 0,96, %95 güven aralığı 0,76 ila 1,21). Aktif ve plasebo gruplarında sırasıyla 90 ve 111 majör koroner olay meydana geldi (0,81, 0,60 ila 1,08); bunların 64 ve 65'i ölümcül (0,95, 0,66 ila 1,37) ve 26 ve 46'sı ölümcül değildi (0,60, 0,36 ila 0,99). ). Ölümcül olmayan olaylar üzerindeki faydalı etkiler, girişte 65 yaş altı erkeklerde en fazlaydı ve bu erkeklerde tüm koroner olaylarda da fayda görüldü (0,38, 0,20 ila 0,72). Yaşlı erkeklerde anlamlı bir etki görülmedi. Aktif tedavi görenlerde 60, plasebo alanlarda ise 49 felç yaşandı (1,34, 0,80 ila 2,01). Her iki grupta sırasıyla 204 ve 195 ölüm meydana geldi (1,03, 0,83 ila 1,26). Bezafibrat aralıklı klodikasyonun şiddetini üç yıla kadar azalttı. SONUÇLAR Bezafibrat'ın koroner kalp hastalığı ve felç insidansı üzerinde hiçbir etkisi yoktur ancak özellikle tüm koroner olayların da azaltılabileceği, özellikle başlangıçta <65 yaş grubundaki kişilerde ölümcül olmayan koroner olayların insidansını azaltabilir. |
6945691 | Prostaglandinlerin (PG'ler), farelerde ve insanlarda tümör büyümesinin düzenleyicisi olduğu gösterilmiştir. Doğal öldürücü hücre (NK) sitotoksisitesi, kansere karşı bağışıklık gözetiminin önemli bir bileşeni olabileceğinden, tümörler tarafından üretilen PG miktarının NK aktivitesini baskılamak için yeterli olup olmadığının araştırılması uygundur. Buna göre çeşitli PG'lerin insan periferik mononükleer hücrelerinin NK aktivitesi üzerindeki etkisi araştırıldı. Sitotoksisite yüzdesi, Cr51'in etiketli K562 ve diğer hedef hücrelerden salınması ile ölçüldü. Çok yüksek PG (10(-6) M) konsantrasyonlarında, PGE2, PGD2, PGA2 ve PGF2 alfa ile baskılama görüldü. Bununla birlikte, fizyolojik aralıktaki (10(-8) M) PG konsantrasyonlarında, yalnızca PGE2 ve PGD2 ile anlamlı baskılama görüldü. PGE2 ile baskılama yüzdesi, 10(-5) ila 10(-9) M (10(-8) M'de %45) konsantrasyon aralığında %77 ila %9,5 arasında değişmiştir. 4 farklı hedefle 10(-8) M PGE2'de ve 50:1 ila 12,5:1 arasında değişen efektör:hedef oranlarında önemli baskılama gözlendi. PGE2'nin baskılayıcı etkisinin efektöre ve/veya hedef hücreye yönelik olup olmadığını değerlendirmek için K562 hücreleri veya efektör hücreler, PGE2 ile ön işleme tabi tutuldu. Efektör hücre ön işleminde anlamlı baskılama görüldü, ancak hedef hücre ön işleminde görülmedi. Son olarak tümör hücre hatlarından (polyoma virüsüyle dönüştürülmüş murin fibroblast hücre hattı, PY3T3) elde edilen süpernatanların baskılayıcı etkileri belirlendi. Süpernatanın belirgin baskılayıcı etkisi PGE içeriğine atfedilebilir. Dolayısıyla tümör hücreleri tarafından PGE üretiminin insan NK aktivitesinin önemli bir modülatörü olabileceği görülmektedir. |
6947286 | Son biyolojik çalışmalar, Alzheimer hastalığı (AD) patogenezinde ön farenks kusurlu-1 (APH-1) proteinlerinin önemini göstermektedir. Yüksek performanslı sıvı kromatografisini denatüre ederek dizi varyasyonlarının varlığı açısından APH-1 genlerini taradık ve 113 AD hastası ve 132 kontrolden oluşan bir İtalyan örneğindeki dağılımlarını analiz ettik. Altı farklı polimorfizm bulduk: bunların üçü, tümü APH-1b'de, bir aminoasit değişimini öngörüyor (T27I, V199L ve F217L); diğerleri ya sessizdir ya da kodlamayan bölgelerdedir. Hiçbirinin hastalıkla anlamlı bir ilişkisi yok; apolipoprotein E epsilon4 taşıyıcı durumuna göre veri sınıflandırması, c+651T>G (F217L) transversiyonunun epsilon4 aleli ile bir arada bulunması yönünde bir eğilim göstermektedir. Verilerimiz, APH-1a/b kodlama bölgelerindeki polimorfizmlerin, İtalyan popülasyon örneğimizde sporadik AD için daha yüksek riskle bağlantılı olmadığını göstermektedir. |
6948886 | Mevcut kanıtlar, glioblastomanın ölümcüllüğünün, kendi kendini yenileyen ve tümör oluşumu sergileyen küçük hücre alt popülasyonları tarafından yönlendirildiğini göstermektedir. Tümör oluşumunun birkaç hücrenin statik bir özelliği olarak mı yoksa dinamik olarak edinilen bir özellik olarak mı var olduğu belirsizliğini koruyor. Tümör oluşumuna yönelik analizler olarak tümör küresi ve ksenograft oluşumunu kullandık ve yerleşik ve birincil glioblastoma hatlarından izole edilen alt klonları inceledik. Sonuçlarımız glioblastoma tümör oluşumunun büyük ölçüde deterministik olduğunu ancak bu özelliğin düşük frekanslarda kendiliğinden kazanılabileceğini göstermektedir. Ayrıca bu dinamik geçişler, lizine özgü demetilaz 1 (LSD1) aracılığıyla epigenetik yeniden programlamayla yönetilir. LSD tükenmesi, MYC ekspresyonunu yükselten, kuş miyelositomatoz viral onkogen homologu (MYC) lokusunda histon 3 lizin 4'ün trimetilasyonunu arttırır. MYC ise oligodendrosit soy transkripsiyon faktörü 2'yi (OLIG2), SRY (cinsiyet belirleyici bölge Y) -kutu 2'yi (SOX2) ve glioblastoma hücrelerinin yeniden programlanması için gerekli bir temel transkripsiyon faktörleri seti olan POU sınıf 3 homeobox 2'yi (POU3F2) düzenler. kök benzeri durumlara. Modelimiz, anahtar transkripsiyon faktörlerinin epigenetik düzenlemesinin, tümörijenik durumlar arasındaki geçişleri yönettiğini ve glioblastoma terapötik gelişimi için bir çerçeve sağladığını ileri sürmektedir. |
6955746 | Çoklu duyusal sinyallerin birleşik bir temsilini oluşturmak için duyusal alanlar arasında bilgiyi bütünleştirmek, ekolojik bağlamlarda algının temel bir özelliğidir. Nörofizyolojiden kaynaklanan kışkırtıcı bir hipotez, erken ve doğrudan modlar arası faz modülasyonunun var olduğunu öne sürüyor. Görsel-işitsel filmleri izleyen katılımcılardan alınan manyetoensefalografi (MEG) kayıtlarına dayanarak, işitsel ve görsel akışlar arasındaki sinerjistik bilgi koordinasyonunun temelinde düşük frekanslı nöronal bilgilerin yattığına dair kanıtlar sağlıyoruz. Özellikle, 2-7 Hz delta ve teta bant yanıtlarının fazı, eş zamanlı olarak her iki duyusal modalitedeki uyaran dinamikleri hakkında sağlam (tekli denemelerde) ve kullanılabilir bilgiler (zamansal yapının ayrıştırılması için) taşır. Bu deneyler, insanlarda belirli bir kortikal mekanizmanın, erken duyusal alanlar boyunca delta-teta faz modülasyonunun, doğal işitsel-görsel akışların sürekli olarak izlenmesinde, dinamik çoklu-duyusal bilgilerin taşınmasında ve yansıtılmasında önemli bir "aktif" rol oynadığını gösteren ilk deneylerdir. gerçek zamanlı olarak çapraz duyusal etkileşim. |
6957332 | Gastro-özofageal reflü (GOR) ve gastro-özofageal reflü hastalığı (GORD) yaşamın ilk aylarında sıklıkla görülür. Gastroözofageal reflü, birincil bir mide-bağırsak hareketliliği bozukluğu olabilir, ancak aynı zamanda inek sütü proteini alerjisi gibi diğer durumlara da ikincil olabilir. Objektif tanı zor olabilir çünkü öykü, pH izleme sonuçları ve histoloji arasında korelasyon olmayabilir. Şiddetli GÖRH küçük semptomlara neden olabilir ve hafif GÖR ciddi semptomlara neden olabilir. Birkaç farklı terapötik müdahale mevcuttur. Basitçe ifade etmek gerekirse, yoğunlaştırılmış formül yetersizliği azaltır ve aljinatlar ve proton pompası inhibitörleri GÖRH'ün ciddiyetine bağlı olarak asit GOR'u azaltmak için kullanılabilir. Prokinetik ilaçların etkinlik verileri ya eksiktir ya da hayal kırıklığı yaratmaktadır. Yan etkilerle ilgili olarak, diğer moleküllerin de benzer etkileri olmasına rağmen ilgi sisaprid üzerinde yoğunlaşmıştır. Terapötik yönetimin besinsel sonuçları gibi uzun vadeli yan etkiler, özellikle asit azaltıcı moleküller için yeterince araştırılmamıştır. |
6961811 | Her ne kadar hafıza T hücreleri uyarıma daha güçlü tepki veriyorsa ve düşük dozda antijenlere karşı saf T hücrelerine göre daha duyarlı olsalar da, bu artan duyarlılığın moleküler temeli belirsizliğini koruyor. T hücresi reseptörünün (TCR) dinlenme T hücrelerinin yüzeyinde farklı büyüklükteki oligomerler olarak mevcut olduğunu ve büyük oligomerlerin tercihen düşük antijen dozlarına yanıt olarak aktive edildiğini daha önce göstermiştik. Biyokimya ve elektron mikroskobu yoluyla, önceden uyarılmış ve hafızaya sahip T hücrelerinin, hücre yüzeyinde saf emsallerine göre daha fazla ve daha büyük TCR oligomerlerine sahip olduğunu gösterdik. Hücrelerin ve farelerin, TCR oligomer oluşumunu bozan CD3ζ alt ünitesinin bir nokta mutantıyla yeniden yapılandırılması, TCR oligomerlerinin artan boyutunun, antijen deneyimli T hücrelerinin artan duyarlılığından doğrudan sorumlu olduğunu gösterdi. Bu nedenle, T hücresi antijenik hafızasının altında bir "avidite olgunlaşması" mekanizmasının yattığını öneriyoruz. |
6962472 | G*Power (Erdfelder, Faul ve Buchner, 1996), sosyal ve davranışsal araştırmalarda yaygın olarak kullanılan istatistiksel testler için genel, bağımsız bir güç analizi programı olarak tasarlanmıştır. G*Power 3, önceki sürümlerin önemli bir uzantısı ve geliştirilmiş halidir. Yaygın olarak kullanılan bilgisayar platformlarında (örn. Windows XP, Windows Vista ve Mac OS X 10.4) çalışır ve t, F ve chi2 test ailelerinin birçok farklı istatistiksel testini kapsar. Ayrıca z testleri ve bazı kesin testler için güç analizleri içerir. G*Power 3, gelişmiş etki boyutu hesaplayıcıları ve grafik seçenekleri sunar, hem dağıtım tabanlı hem de tasarım tabanlı giriş modlarını destekler ve kullanıcıların ilgilenebileceği her türlü güç analizini sunar. Öncekiler gibi G*Power 3 de ücretsizdir. |
6969753 | Aktif olarak göç eden ve çevredeki dokuları istila eden metastatik tümör hücreleri, hücre dışı matriks (ECM) bariyerlerini bozmak için invadopodia'ya güvenir. Invadopodia, ECM bozulması için gerekli enzimleri lokalize eden membran çıkıntılarıdır. Invadopodia'nın oluşumu, işlevi ve düzenlenmesi hakkında çok az şey bilinmektedir. Burada, invadopodia'nın iki farklı yönü olduğunu gösteriyoruz: (a) hücresel aktin hücre iskeletini membran çıkıntıları oluşturacak şekilde organize etmek için yapısal ve (b) ECM bozulması için proteolitik enzim(ler)i kullanmak için işlevsel. Küçük girişimci RNA (siRNA) inhibisyonu, invadopodia yapısının organizasyonunun kortaktin gerektirdiğini ortaya koyarken, proteaz inhibitörü çalışmaları, membran tip 1 matris metaloproteinazı (MT1-MMP), meme karsinomu hücre dizisi MDA-MB'de jelatin matris bozulmasından sorumlu anahtar invadopodiyal enzim olarak tanımladı. -231. Cortaktin tükenmesi ile invadopodial yapı düzeneğinin inhibisyonu, invadopodia oluşumunun başarısızlığından dolayı bir matris bozunması bloğu ile sonuçlandı. Proteaz inhibisyonu veya MT1-MMP siRNA tükenmesi, matrise yapışık ventral hücre zarında aktin-kortaktin birikimleri olarak tanımlanan invadopodial yapıların oluşumunu orta derecede azalttı. MT1-MMP inhibisyonu veya tükenmesi üzerine oluşabilen invadopodia, aktin-kortaktin birikimlerini korudu ancak matrisi bozamadı. Canlı hücre görüntülemenin yanı sıra farklı zaman noktalarında hücrelerin incelenmesi dört farklı invadopodial aşamayı ortaya çıkardı: matrise yapışan membranlarda membran kortaktin toplanması, kortaktin birikimi bölgesinde MT1-MMP birikimi, invadopodia bölgesinde matris bozulması ve ardından gelen kortaktin Bozulmuş matris odaklarıyla ilişkili devam eden MT1-MMP birikimi alanından ayrışma. Bu sonuçlara dayanarak, invadopodia oluşumu ve işlevine ilişkin aşamalı bir model öneriyoruz. |
6974477 | Peptitlerin terapötik maddeler olarak yenilenen ilgisi bağlamında, sulu çözeltide iyi tanımlanmış yapılara sahip peptitlerin 3 boyutlu yapı tahmini için çevrimiçi bir kaynağa sahip olmak önemlidir. Hem doğrusal hem de disülfür bağlı siklik peptitlerin 9-36 amino asitle işlenmesine olanak tanıyan PEP-FOLD'un güncellenmiş bir versiyonunu sunuyoruz. Sunucu, biyologların rehberliğinde disülfit bağlarını ve kalıntı-kalıntı yakınlığını tanımlamayı mümkün kılar. Bir, iki ve üç disülfit bağına sahip 34 siklik peptitten oluşan bir kıyaslama kullanılarak en iyi PEP-FOLD modelleri, tam NMR yapılarından ortalama 2,75 Å RMS sapmaktadır. PEP-FOLD, 37 doğrusal peptidden oluşan bir kıyaslama kullanarak, NMR sert çekirdeklerinden 3 Å RMS kadar sapan en düşük enerjili konformasyonları tespit eder. PEP-FOLD'un gelişimi, önceki sunucunun yerini alacak yeni bir çevrimiçi hizmet olarak geliyor. Sunucuya şu adresten ulaşılabilir: http://bioserv.rpbs.univ-paris-diderot.fr/PEP-FOLD. |
6985854 | Konuşma uyaranları, dinleyicide manyetoensefalografi kullanılarak dalga formları olarak gözlemlenebilen sinirsel aktiviteye yol açar. Dalga formları, uyaranla ilgisi olmayan aktivite nedeniyle denemeden denemeye büyük ölçüde farklılık gösterse de, tek denemeli yanıt dalga formlarındaki teta-bant (3-7 Hz) faz modellerine dayalı olarak konuşulan cümlelerin ayırt edilebildiği gösterilmiştir. Ayrıca, konuşma sinyali zarfı ve ince yapının anlaşılabilirliği azaltan manipülasyonlarının, ayırt etme performansında ilişkili azalmalara neden olduğu bulundu; bu, teta-bant faz modelleri ile konuşmayı anlama arasında bir ilişki olduğunu ortaya koyuyor. Bu çalışma, bu ilişkinin doğasını araştırıyor ve teta-bant faz desenlerinin, yalnızca anlamayla ilgili işlemlerden ziyade, öncelikle akustik sinyalde mevcut olan ve anlaşılırlık için gerekli olan düşük frekanslı (<40 Hz) modülasyonların kortikal işlenmesini yansıttığını varsayarak (örn. sözcüksel, sözdizimsel, anlamsal). Düşük frekanslı modülasyon özellikleri açısından normal konuşulan cümlelere oldukça benzeyen ancak anlaşılmaz olan uyaranları (yani zamanın tersine çevrilmiş muadillerini) kullanarak, teta-bant faz kalıplarına dayalı ayrım performansının her iki uyaran türü için eşit olduğunu bulduk. . Daha önceki bulgularla tutarlı olarak, teta-bant faz kalıplarının uyaranlar arasında farklılık göstermesine rağmen güç kalıplarının değişmediğini de gözlemledik. Akustik sinyalin düşük frekanslı modülasyonlarına verilen faz kilitli yanıtların yalnızca fazı değil aynı zamanda güç sonuçlarını da hesaba katabileceğini göstermek için konuşulan cümle uyaranlarına verilen tek denemeli yanıtın bir simülasyon modelini kullanıyoruz. Simülasyon, uyarılmış yanıtın faz sıfırlama ve güç artırma modellerine ilişkin ampirik sonuçların yorumlanmasına ilişkin fikir sunar. |
6993046 | Efor yorgunluğu ve dispne, pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastaların günlük aktivitelerini sınırlar 1. Bu semptomlar genellikle aşırı yüklenmiş sağ ventrikülün akciğerleri perfüze edememesi ve sistemik oksijen dağıtımını oksijen talebine göre uyarlayamaması ile açıklanır. Buna göre, pulmoner hipertansiyon hastalarında tepe oksijen alımında, anaerobik eşik değerinde, oksijen nabzında, solunum verimliliğinde ve 6 dakikalık yürüme mesafesinde 2-8 azalma görülür. Bu ergospirometrik profil, konjestif kalp yetmezliğininkine çarpıcı biçimde benzerdir [8-12; bu durum, azalan egzersiz kapasitesinin ana nedeni olarak periferik oksijen gereksinimlerine bozulmuş kalp debisi adaptasyonu fikrini de desteklemektedir. Ancak hem pulmoner hipertansiyonda hem de kalp yetmezliğinde ergospirometrik değişkenler ve yürüme mesafeleri hemodinamik fonksiyondan ziyade fonksiyonel sınıf ve prognoz ile daha iyi ilişkilidir 3, 6, 7, 10-12. Ek olarak, kalp yetmezliğinde iskelet kası fonksiyonunun bozulduğu defalarca rapor edilmiştir; bu durum dispne ve yorgunluk semptomlarını iskelet kası metaboreseptörleri ve/veya ergoreseptör refleksleriyle ilişkilendiren bir “kas hipotezini” besler (13). Kas hipotezi, kalıcı bir sempatik sinir sistemi aktivasyonunu ima eder; gerçekten de kalp yetmezliğinde (14) ve ayrıca daha yakın zamanda pulmoner hipertansiyonda (15) ortaya çıktığı gösterilmiştir. Şu ana kadar pulmoner arteriyel hipertansiyonda iskelet kası fonksiyonu üzerine hiçbir çalışma yapılmamıştır. Avrupa Solunum Dergisi'nin bu sayısında Meyer ve ark. 16 pulmoner arteriyel hipertansiyonda solunum kas kuvvetinin azaldığını öne süren verileri bildirmektedir. İdiyopatik pulmoner hipertansiyonu olan 37 hasta üzerinde yapılan prospektif bir çalışmada, inspirasyonun ilk 0,1 saniyesinde ağız oklüzyon basıncında artışla birlikte maksimum inspiratuar (MIP) ve ekspiratuar basınçlarda (MEP) anlamlı düşüşler ölçüldü ( P = 0,1), bu durum kas kaslarının yetersiz olduğunu düşündürür. … |
7005276 | Asetik asidin geviş getiren hayvanlarda hepatik lipid metabolizması üzerindeki etkisi, tek mideli hayvanlardakinden önemli ölçüde farklıdır. Bu nedenle bu çalışmanın amacı süt ineklerinde asetik asitin hepatik lipid metabolizması üzerindeki düzenleme mekanizmasını araştırmaktı. AMP ile aktifleştirilen protein kinaz (AMPK) sinyal yolu, hepatik lipid metabolizmasının düzenlenmesinde anahtar bir rol oynar. İn vitro, sığır hepatositleri kültürlendi ve farklı konsantrasyonlarda sodyum asetat (nötralize asetik asit) ve BML-275 (bir AMPKa inhibitörü) ile işlendi. Asetik asit büyük miktarda ATP tüketti ve bu da AMPKa fosforilasyonunda artışa neden oldu. AMPKa fosforilasyonundaki artış, peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör a'nın ekspresyonunu ve transkripsiyonel aktivitesini arttırdı; bu, lipit oksidasyon genlerinin ekspresyonunu yukarı doğru düzenledi, böylece sığır hepatositlerinde lipit oksidasyonunu arttırdı. Ayrıca, artan AMPKa fosforilasyonu, sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 1c'nin ve karbonhidratlara yanıt veren element bağlayıcı proteinin ekspresyonunu ve transkripsiyonel aktivitesini azalttı; bu da lipojenik genlerin ekspresyonunu azalttı, böylece sığır hepatositlerinde lipit biyosentezi azaldı. Ek olarak aktifleştirilmiş AMPKa, asetil-CoA karboksilazın aktivitesini inhibe etti. Sonuç olarak, asetatla tedavi edilen hepatositlerdeki trigliserit içeriği önemli ölçüde azaldı. Bu sonuçlar, asetik asidin, sığır hepatositlerinde lipit oksidasyonunu arttırmak ve lipit sentezini azaltmak için AMPKa sinyal yolunu aktive ettiğini, dolayısıyla süt ineklerinde karaciğer yağ birikimini azalttığını göstermektedir. |
7011850 | AMAÇ İnsüline bağımlı diyabette hipogliseminin farkında olunmaması ve hipoglisemik karşı düzenlemenin yetersiz olmasının otonom nöropatinin belirtileri olduğu yönündeki geleneksel görüşü incelemek. TASARIM İnsüline bağımlı diyabetli hastalarda hipoglisemi farkındalığının perspektif olarak değerlendirilmesi ve otonomik nöropatinin hipoglisemik karşı düzenlemelerinin yeterliliğine göre ayrıntılı değerlendirilmesi. ORTAM Bir üniversite eğitim hastanesinde rutin bir diyabet ünitesi. HASTALAR 23 Yaşları 21-52 arasında değişen insüline bağımlı diyabetli hastalar (yedisinde otonom nöropatiyi düşündüren semptomlar var, dokuzunda hipoglisemi ile ciddi klinik problem var ve yedisinde otonom nöropati semptomu olmayan ve hipoglisemi sorunu yok) ve benzer yaş dağılımına sahip 10 kontrol Kişisel veya ailevi diyabet geçmişi olmayan. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ En uzun sempatik liflere yönelik bir test (asetilkolin ter noktası testi), bir gözbebeği testi ve yedi kardiyovasküler otonom fonksiyon testinden oluşan bir batarya ile değerlendirilen otonom nöropatinin varlığı; 40 mU/kg/saat insülin infüzyon testi sırasında hipoglisemik glukoz kontrregülasyonunun yeterliliği; hipogliseminin farkında olmama öyküsü; ve pankreasın sağlam ve yanıt veren otonomik innervasyonuna bağlı olan hipoglisemi sırasında plazma pankreatik polipeptidin tepkisi. SONUÇLAR Gerek hipogliseminin farkında olmayan bir geçmişi olan 12 diyabetik hastada, gerekse hipoglisemik karşı düzenlemenin yetersiz olduğu yedi hastada otonom nöropatiye dair çok az kanıt vardı. Buna karşılık, otonom nöropatiye dair açık kanıtları olan yedi hastanın tamamında hipogliseminin farkında olmama öyküsü yoktu ve yedi hastanın altısında yeterli hipoglisemik karşı düzenleme mevcuttu. Hipogliseminin farkında olmama ve hipoglisemik karşı düzenlemenin yetersiz olması anlamlı düzeyde ilişkiliydi (p < 0,01). Yeterli kontrregülasyonu olan ancak otonom nöropatisi olmayan diyabetik hastalarda plazma pankreatik polipeptidin tepkisi, kontrollerinkinden önemli ölçüde farklı değildi (plazma pankreatik polipeptiddeki değişiklik 226,8'e karşı 414 pmol/l). Otonomik nöropatili hastalarda ihmal edilebilir bir plazma pankreatik polipeptit yanıtı vardı (3,7 pmol/l), ancak bu yanıt aynı zamanda kontrollere kıyasla (p < 0,05) yetersiz hipoglisemik karşı düzenlemesi olan hastalarda (72,4 pmol/l) körelmişti. . SONUÇLAR Hipogliseminin farkında olmama ve hipoglisemi sırasında yetersiz glukoz kontrregülasyonu birbiriyle ilişkilidir ancak otonomik nöropatiye bağlı değildir. Yetersiz hipoglisemik karşı düzenlemeye sahip hastaların körelmiş plazma pankreatik polipeptit yanıtları, klasik otonomik nöropatiden ziyade, merkezi bir glikoregülatör merkezin azalmış yanıt vermesinin sonucu olarak azalmış otonomik aktiviteyi yansıtabilir. |
7020505 | Kronik lenfositik lösemide (KLL) kromozomal anormallikler hastaların %80'ine kadar tespit edilir. Bunların arasında 11q, 13q, 17p ve trizomi 12 delesyonlarının bilinen bir prognostik değeri vardır ve KLL patogenezi ve evriminde, hastaların sonuçlarını ve tedavi stratejilerini belirleyen önemli bir rol oynar. Bu genomik anormallikleri tanımlamak için kullanılan standart yöntemler arasında hem geleneksel G-bant sitogenetiği (CGC) hem de floresans yerinde hibridizasyon (FISH) yer alır. FISH analizleri altın standart olarak uygulanmış olmasına rağmen, CGC, en son kötü sonuçlarla ilişkilendirilen kromozomal translokasyonların ve karmaşık karyotiplerin tanımlanmasına olanak tanır. Genomik diziler, rutin laboratuvarlarda tam olarak uygulanmamasına rağmen, kriptik anormalliklerin tespitine olanak tanıyan daha yüksek bir çözünürlüğe sahiptir. Son yıllarda, yeni nesil dizileme (NGS) yöntemleri, KLL gelişimi hakkındaki bilgimizi geliştiren geniş bir yelpazedeki gen mutasyonlarını (örn., TP53, NOTCH1, SF3B1 ve BIRC3) tanımlamış ve hem prognostik alt grupları hem de prognostik alt grupları hassaslaştırmamıza olanak sağlamıştır. daha iyi tedavi stratejileri. Klonal evrim de yakın zamanda CLL'de kilit bir nokta olarak ortaya çıktı; sitogenetik değişiklikleri ve mutasyonları dinamik bir modelde birleştirerek klinik seyri ve nüksetmesi hakkındaki anlayışımızı geliştiriyor. |
7028976 | Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR), insan glioblastoma multiforme'nin (GBM) bilinen bir tanısal ve tartışmalı olmasına rağmen prognostik belirtecidir. Ancak GBM'deki fonksiyonel rolü ve biyolojik önemi hala belirsizliğini koruyor. Burada, birden fazla GBM hücre alt popülasyonunun, GBM'li hastaların örneklerinden ve EGFR ve diğer varsayılan CSC belirteçlerinin ekspresyonuna dayalı olarak kanser kök hücresi (CSC) hatlarından saflaştırılabileceğini gösteriyoruz. Tüm bu alt popülasyonlar moleküler ve fonksiyonel olarak farklıdır, tümörojeniktir ve deneysel tümör oluşumunu teşvik etmek için EGFR'yi eksprese etmeleri gerekir. Bunlar arasında EGFR eksprese eden tümör başlatan hücreler (TIC), en malign fonksiyonel ve moleküler fenotipi sergiler. Buna göre, GBM CSC hatlarında EGFR ekspresyonunun fonksiyon kazanımı ve fonksiyon kaybı stratejileriyle modülasyonu, sırasıyla tümörijen yeteneklerini arttırır ve azaltır; bu, EGFR'nin gliomagenezde temel bir rol oynadığını ortaya koyar. Bu bulgular, aynı tümör içindeki fonksiyonel olarak heterojen EGFR(pos) ve EGFR(neg) TIC alt popülasyonlarının varlığının tedaviye klinik yanıtı etkileyebileceğinden, terapötik açıdan anlamlı yeni senaryoların olasılığını ortaya çıkarmaktadır. |
7029990 | RNA düzenlemenin bir türü, RNA (ADAR) üzerinde etkili olan adenozin deaminazların etkisi yoluyla çift sarmallı RNA'da adenozin kalıntılarının inozine dönüştürülmesini içerir. Kodlama dizisinin A'dan I'ye RNA düzenlenmesi, genomda doğrudan kodlanmayan proteinlerin senteziyle sonuçlanabilir. ADAR ayrıca intronlar ve 3'-çevrilmemiş bölgeler gibi hedef RNA'ların kodlamayan dizilerini de düzenler; bunlar, birleştirmeyi, çeviriyi ve mRNA stabilitesini etkileyebilir. Üç memeli ADAR gen ailesi üyesi (ADAR1-3) tanımlanmıştır. Burada ADAR1 null mutasyonu açısından homozigot farelerin fenotiplerini araştırdık. E11.5'e kadar normal brüt görünüme sahip canlı ADAR1-/- embriyolar geri kazanılabilse de birçok dokuda yaygın apoptoz tespit edildi. ADAR1 -/- embriyolarından türetilen fibroblastlar da serum yoksunluğunun neden olduğu apoptoza eğilimliydi. Sonuçlarımız, embriyogenezde ADAR1'in temel bir gerekliliğini ortaya koyuyor ve stresin neden olduğu apoptoza karşı koruma için gerekli bir veya daha fazla çift sarmallı RNA'yı düzenleyerek çok sayıda dokunun hayatta kalmasını destekleme işlevinin olduğunu gösteriyor. |
7034001 | Donör böbrek değişimi, donör-alıcı çiftlerinin (DRP) uyumsuzluğunun üstesinden gelmek için yerleşik bir yöntemdir. Donör böbreğini değiştirmek için bilgisayarlı bir algoritma tasarlandı ve çok merkezli bir ortamda test edildi. Algoritma katılımcı merkezlerin görüş birliğine göre yapıldı. Yalnızca iki uyumsuz DRP arasında değil, aynı zamanda üç DRP arasında da döngüsel olarak mümkün olan tüm değişim kombinasyonlarını yapar ve değiştirilen naklin sonucunu etkileyebilecek çeşitli faktörleri göz önünde bulundurarak optimum değişim kombinasyonu setini seçer. Algoritma web tabanlı bir program olarak uygulandı ve eşleştirme beş kez yapıldı. Beş nakil merkezinden elli üç DRP kaydedildi. Her eşleşmede kayıtlı DRP sayısı 38 (25:13), 39 (34:5), 33 (31:2), 32 (28:4) ve 34 (30:4) (bundan geçen:yeni gelen) idi. ). Oluşturulan değişim kombinasyonlarının sayısı 4:11, 3:17, 2:12, 2:3 ve 2:3 (iki çift değişim: üç çift değişim) idi ve seçilen değişim kombinasyonlarındaki DRP sayıları altıydı Her eşleşmede 12, altı, beş ve dört. Seçilen değişim kombinasyonlarında kan grubu O alıcısı veya AB donörü olan DRP'lerin sayısı sırasıyla beş ve birdi. İki çiftli değişim kombinasyonundan oluşan altı DRP ve üç çiftli değişim kombinasyonundan oluşan altı DRP, başarılı bir şekilde transplantasyona tabi tutuldu. Donör böbrek değişiminin bilgisayarlı algoritması sadece iki uyumsuz DRP arasında değil aynı zamanda üç DRP arasında da dairesel olarak denendi. Algoritmanın, özellikle O kan grubu alıcıları veya AB donörleri olan dezavantajlı DRP için, donör böbrek değişiminin sonucunu iyileştirme potansiyeline sahip olduğunu gösterdi. |
7036529 | Belirli nöronların kendi doğal devrelerindeki fonksiyonlarını incelemek için, onların aktivitelerinin tam olarak kontrol edilmesi arzu edilir. Bu genellikle doğru elektrik stimülasyonuna veya nörotransmiter uygulamasına izin vermek için diseksiyon gerektirir ve bu nedenle canlı hayvanlarda, özellikle küçük model organizmalarda doğası gereği zordur. Burada, yeşil alg Chlamydomonas reinhardtii'den doğrudan ışık kapılı bir katyon kanalı olan kanalrodopsin-2'yi (ChR2), Caenorhabditis elegans nematodunun uyarılabilir hücrelerinde, sadece aydınlatma yoluyla belirli davranışları tetiklemek için kullandık. Kanalrodopsinler, ışıkla çalışan proton pompası bakteriorhodopsine benzeyen 7-transmembran sarmal proteinleridir ve aynı zamanda kromofor all-trans retinalini kullanırlar, ancak içsel bir katyon gözeneği açmak için. Kas hücrelerinde ışıkla aktive olan ChR2, mutasyona uğramış L tipi, voltaj kapılı Ca2+ kanallarının (VGCC'ler) ve ryanodin reseptörlerinin (RyR'ler) arka planında azaltılmış güçlü, eşzamanlı kasılmaları uyardı. Elektrofizyolojik analiz, aydınlatma olduğu sürece devam eden hızlı içe doğru akımları gösterdi. ChR2 mekanosensör nöronlarda eksprese edildiğinde, ışık normalde mekanik uyarıyla ortaya çıkan geri çekilme davranışlarını uyandırdı. Ayrıca ChR2, MEC-4/MEC-10 mekanosensör iyon kanalı bulunmayan mutantlarda bu nöronların aktivitesini etkinleştirdi. Böylece, ChR2'yi eksprese eden spesifik nöronlar veya kaslar, canlı ve davranışlı hayvanlarda olduğu kadar parçalara ayrılmış hayvanlarda da ışıkla hızlı ve tersine çevrilebilir şekilde aktive edilebilir. |
7039855 | Multipl skleroz (MS) gibi demiyelinizan hastalıklarda miyelin rejenerasyonu kendiliğinden ortaya çıkabilir. Bununla birlikte, sık görülen başarısızlığın altında yatan mekanizmalar ve nedenleri tam olarak anlaşılamamıştır. Burada, in vivo bir remiyelinizasyon modeli kullanarak, demiyelinize aksonların elektriksel olarak aktif olduğunu ve lezyon indüksiyonundan hemen sonra AMPA'yı (α-amino- 3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropiyonik asit)/kainat reseptörleri. Demiyelinize lezyonlarda nöronal aktivitenin, aksonal veziküler salınımın veya AMPA reseptörlerinin bloke edilmesi, remiyelinasyonun azalmasına neden olur. Nöronal aktivitenin yokluğunda, lezyonlardaki OPC sayısında ~6 kat artış ve farklılaşmış oligodendrositlerin oranında azalma vardır. Bu bulgular, nöronal aktivitenin ve glutamat salınımının, OPC'lere, kayıp işlevi geri kazanan yeni miyelinleyici oligodendrositlere farklılaşma talimatını verdiğini ortaya koyuyor. MS lezyonlarında OPC'lerin presinaptik protein VGluT2 ile birlikte lokalizasyonu, bu mekanizmanın remiyelinasyonu terapötik olarak arttırmak için yeni hedefler sağlayabileceğini ima eder. |
7042304 | Huntington hastalığında ve ilgili sekiz nörodejeneratif bozuklukta mutant gen üzerine yapılan çalışmalar, hücresel toksisitenin temeli olarak poliglutamin (polyQ) genişlemelerini tanımladı. Bu bulgu, protein toplanmasının ve hücresel işlev bozukluğunun yaklaşık 40 glutamin kalıntısı eşiğinde meydana gelebileceği yönünde bir hastalık hipotezine yol açmıştır. Burada, bu hipotezi, Caenorhabditis elegans'ın vücut duvarı kas hücrelerinde floresan etiketli polyQ proteinlerinin (Q29, Q33, Q35, Q40 ve Q44) ekspresyonuyla test ediyoruz ve genç yetişkinlerin, ilişkili 35-40 glutaminlerde keskin bir sınır sergilediğini gösteriyoruz. protein agregatlarının ortaya çıkışı ve hareketlilik kaybı. Şaşırtıcı bir şekilde, eşiğe yakın polyQ tekrarları eksprese eden genetik olarak özdeş hayvanlar, protein agregatlarının görünümünde ve tekrar uzunluğuna bağlı olan ve yaşlanma sırasında şiddetlenen hücresel toksisitede yüksek derecede çeşitlilik sergiledi. Yaşa bağlı polyQ aracılı toplanmanın ve hücresel toksisitenin ilerlemesinde genetik olarak belirlenmiş yaşlanma yollarının rolü, uzun bir yaşam süresi sergileyen 1 yaş mutant hayvanların arka planında Q82'nin eksprese edilmesiyle test edildi. PolyQ toksisitesinde ve protein agregatlarının görünümünde dramatik bir gecikme gözlemledik. Bu veriler, deneysel bir organizmada polyQ aracılı toksisitenin eşik hipotezi için deneysel destek sağlar ve genetik değiştiricilerin ve yaşlanmanın hücredeki biyokimyasal ortamı ve protein homeostazisini etkilediği bir nokta olarak eşiğin önemini vurgular. |
7046487 | Enflamasyon, bazen ters giden ve kanser de dahil olmak üzere birçok kronik insan hastalığının patogenezinde önemli bir kofaktör haline gelen temel bir koruyucu tepkidir. Burada transkripsiyon faktörü NF-κB'nin inflamasyon ve kanserdeki evrimsel ilişkisini ve karşıt fonksiyonlarını gözden geçiriyoruz. Her ne kadar birçok kanser türünde açıkça tümör teşvik edici bir rol oynuyor gibi görünse de, NF-κB bazı tümörlerde kafa karıştırıcı bir role sahiptir. NF-κB'nin tümör oluşumu bağlamındaki aktivitesini ve fonksiyonunu anlamak, modern kanser biyolojisi için önemli bir zorluk olan başarılı bir şekilde evcilleştirilmesi için kritik öneme sahiptir. |
7059897 | Bir immünoglobulin (IG) dizisinin değişken alanı, değişken (V) geni, çeşitlilik (D) geni ve birleştirme (J) geni dahil olmak üzere birden fazla gen tarafından kodlanır. IG dizilerinin analizi tipik olarak her bir genin tanımlanmasını ve ayrıca tanımlanmış bölgeler bağlamında dizi varyasyonlarının karşılaştırılmasını gerektirir. BLAST programı gibi genel amaçlı araçlar, bir IG dizisinin yeniden düzenlenmiş doğası ve her bir genin değişken uzunluğu, tek bir IG dizisi için birden fazla BLAST araması turu gerektirdiğinden, bu tür görevler için yalnızca sınırlı kullanıma sahiptir. Ek olarak, farklı genlerin manuel olarak birleştirilmesi zor ve hataya açıktır. Bu sorunları çözmek ve IG sekanslarının analizinde diğer ortak görevleri kolaylaştırmak için IgBLAST sekans analiz aracını geliştirdik (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/). Bu araçla kullanıcılar, germ hattı V, D ve J genleriyle eşleşmeleri, yeniden düzenleme bağlantılarındaki ayrıntıları, IG V alanı çerçeve bölgelerinin tanımlanmasını ve tamamlayıcılık belirleme bölgelerini görüntüleyebilir. IgBLAST, nükleotid ve protein dizilerini analiz etme kapasitesine sahiptir ve dizileri gruplar halinde işleyebilir. Ayrıca IgBLAST, muhtemelen en iyi eşleşen germ hattı V genini kaçırma şansını en aza indirmek için eş zamanlı olarak germ hattı gen veritabanlarında ve diğer sekans veritabanlarında arama yapılmasına olanak tanır. |
7074001 | Psikiyatristler, rutin klinik uygulamaların dış kanıtlarla şekillendirilmesi ve bilgilendirilmesi gerektiğinin uzun süredir farkındadır (Lewis, 1958). Psikiyatri araştırmacıları (antipsikotiklerin etkinliğini gösteren) çok merkezli randomize kontrollü araştırmaları ilk kullananlar arasındaydı ve psikologlar da sağlık alanında meta-analiz tekniklerini geliştiren ilk kişiler arasındaydı. Sosyal hizmet uzmanları da en eski kontrollü deneylerden birinin yayınlanmasıyla kendi geleneklerine işaret etmektedirler (Lehrman, 1949). |
7093809 | Salgılanan Wnt proteinleri, akson rehberliğini, dendritik morfogenezi ve sinaps oluşumunu düzenleyerek sinir bağlantısını etkiler. C. elegans'ta mekanosensör nöronlar ALM ve PLM'nin ön-arka polaritesini oluşturmada Wnt ve Frizzled proteinlerinin yeni bir rolünü rapor ediyoruz. Wnt sinyalinin bozulması, ALM ve PLM polaritesinin tamamen tersine dönmesine yol açar: ön süreç, vahşi tip arka sürecin uzunluğunu, dallanma modelini ve sinaptik özelliklerini benimser ve bunun tersi de geçerlidir. Farklı fakat örtüşen Wnt protein grupları, farklı vücut bölgelerindeki nöronal polariteyi düzenler. Wnt'ler, Frizzled LIN-17 aracılığıyla doğrudan PLM üzerinde etki gösterir. Ayrıca akson dallanması ve öne doğru yönlendirilmiş akson büyümesi için gerekli olduklarını gösterdik. Ayrıca, transsitoza ve endozomdan Golgi'ye protein trafiğine aracılık eden korunmuş bir protein kompleksi olan retromerin, Wnt sinyallemesinde anahtar bir rol oynadığını da bulduk. Retromer alt birimlerindeki delesyon mutasyonları, ALM ve PLM polaritesine ve Wnt ile ilişkili diğer kusurlara neden olur. Wnt eksprese eden hücrelerde retromer proteini VPS-35'in gerekli olduğunu gösteriyoruz ve tamamen aktif bir Wnt sinyali oluşturmak için retromer aktivitesinin gerekli olduğunu öneriyoruz. |
7098463 | BAĞLAM Gözlemsel çalışmalar, cerrahi olarak başlatılan kilo kaybının tip 2 diyabet için etkili bir tedavi olabileceğini düşündürmektedir. AMAÇ Cerrahi olarak başlatılan kilo kaybının, geleneksel kilo verme ve diyabet kontrolü yaklaşımlarına göre daha iyi glisemik kontrol ve diyabet ilaçlarına daha az ihtiyaç ile sonuçlanıp sonuçlanmadığını belirlemek. TASARIM, YERLEŞİM VE KATILIMCILAR Avustralya'daki Üniversite Obezite Araştırma Merkezi'nde Aralık 2002'den Aralık 2006'ya kadar yürütülen, yerleşik tedavi programlarına genel toplumun dahil edildiği, kör olmayan randomize kontrollü çalışma. Katılımcılar, yakın zamanda teşhis edilmiş (<2 yaş) tip 2 diyabetli 60 obez hastadan (BMI >30 ve <40) oluşmaktaydı. MÜDAHALELER Yaşam tarzı değişikliği yoluyla kilo kaybına odaklanan geleneksel diyabet tedavisi, geleneksel diyabet bakımıyla birlikte laparoskopik ayarlanabilir mide bandına karşı. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Tip 2 diyabetin remisyonu (açlık glukoz düzeyi <126 mg/dL [7,0 mmol/L] ve glisemik tedavi almadan glikozillenmiş hemoglobin [HbA1c] değeri <%6,2). İkincil ölçümler kilo ve metabolik sendromun bileşenlerini içeriyordu. Analiz, tedavi etme niyetine göre yapıldı. SONUÇLAR Kaydedilen 60 hastanın 55'i (%92) 2 yıllık takibi tamamladı. Tip 2 diyabette cerrahi grupta 22 (%73) ve geleneksel tedavi grubunda 4 (%13) hastada remisyon sağlandı. Cerrahi grup için göreceli remisyon riski 5,5 (%95 güven aralığı, 2,2-14,0) idi. Cerrahi ve konvansiyonel tedavi grupları 2 yılda ortalama (SS) sırasıyla %20,7 (%8,6) ve %1,7 (%5,2) kilo kaybetti (P < 0,001). Tip 2 diyabetin gerilemesi kilo kaybı (R2 = 0,46, P < 0,001) ve daha düşük başlangıç HbA1c seviyeleri (kombine R2 = 0,52, P < 0,001) ile ilişkiliydi. Her iki grupta da ciddi bir komplikasyon görülmedi. SONUÇLAR Cerrahi tedaviye randomize edilen katılımcıların, daha fazla kilo kaybı yoluyla tip 2 diyabette remisyon elde etme olasılıkları daha yüksekti. Bu sonuçların daha büyük, daha çeşitli bir popülasyonda doğrulanması ve uzun vadeli etkinliğin değerlendirilmesi gerekmektedir. DENEME KAYDI actr.org Tanımlayıcı: ACTRN012605000159651. |
7111021 | ARKA PLAN Daha önce antiretroviral tedaviyi (ART) tüberküloz tedavisine entegre etmenin mortaliteyi azalttığını bildirmiştik. Ancak tüberküloz tedavisi sırasında ART'ye başlama zamanlaması henüz çözülmemiştir. YÖNTEMLER Güney Afrika'da, tümü tüberkülozlu (asit dirençli basil için pozitif balgam yayması ile doğrulanmıştır), insan immün yetmezlik virüsü enfeksiyonu olan ve CD4+ T hastası olan 642 ayaktan hastayı içeren üç gruplu, açık etiketli, randomize, kontrollü bir çalışma gerçekleştirdik. - Milimetre küp başına 500'den az hücre sayısı. Erken ART grubundaki (tüberküloz tedavisinin başlamasından sonraki 4 hafta içinde ART başlanan, 214 hasta) ve geç ART grubundaki (ART, tüberküloz tedavisinin devam aşamasının ilk 4 haftasında başlatılan, 215 hasta) bulgular burada sunulmaktadır. . SONUÇLAR Başlangıçta ortalama CD4+ T hücre sayısı milimetreküp başına 150 ve ortalama viral yük mililitre başına 161.000 kopyaydı; iki grup arasında anlamlı bir fark yoktu. Edinilmiş immün yetmezlik sendromu (AIDS) veya ölüm insidans oranı, daha önceki ART grubunda 100 kişi-yılı başına 6,9 vaka iken (18 vaka), daha sonraki ART grubunda 100 kişi-yılı başına 7,8 (19 vaka) idi. (insidans oranı oranı, 0,89; %95 güven aralığı [CI], 0,44 ila 1,79; P=0,73). Bununla birlikte, CD4+ T hücre sayımı milimetreküp başına 50'den az olan hastalar arasında AIDS veya ölüm insidans oranları, 100 kişi yılı başına sırasıyla 8,5 ve 26,3 vakaydı (insidans oranı oranı, 0,32; %95 GA, 0,07) 1.13'e kadar; P=0.06). İmmün yeniden yapılanma inflamatuar sendromunun (IRIS) görülme oranları sırasıyla 100 kişi-yılı başına 20,1 ve 7,7 vakaydı (insidans oranı oranı, 2,62; %95 GA, 1,48 ila 4,82; P<0,001). Antiretroviral ilaçların değiştirilmesini gerektiren yan etkiler, daha önceki ART grubundaki 10 hastada ve daha sonraki ART grubundaki 1 hastada meydana geldi (P=0.006). SONUÇ CD4+ T hücre sayımı milimetreküp başına 50'nin altında olan hastalarda ART'ye erken başlanması, AIDS'siz sağkalımı arttırdı. CD4+ T hücre sayısı daha yüksek olanlarda ART başlangıcının tüberküloz tedavisinin devam aşamasının ilk 4 haftasına ertelenmesi, AIDS veya ölüm riskini artırmadan IRIS ve ART ile ilişkili diğer olumsuz olay risklerini azaltmıştır. (ABD Başkanının AIDS Yardımına yönelik Acil Durum Planı ve diğerleri tarafından finanse edilmiştir; SAPIT ClinicalTrials.gov numarası, NCT00398996.). |
7114092 | Megakaryosit (MK), trombositlere yol açan doğal olarak poliploid hücredir. Poliploidizasyon, anafazda durdurulan tamamlanmamış bir mitoz olarak kabul edilen bir süreç olan endomitoz ile meydana gelir. Burada, birincil insan megakaryositlerinin endomitotik sürecini görselleştirmek için hızlandırılmış konfokal video mikroskobu kullandık. Sonuçlarımız, mitozdan endomitoza geçişin, 2 yavru hücrenin geriye doğru hareketi ile birlikte sitokinezin geç başarısızlığına karşılık geldiğini göstermektedir. Endomitotik MK'lerin merkezi iş milinde herhangi bir anormallik gözlenmedi. Bir karık oluşumu mevcuttu, ancak kas dışı miyozin IIA birikimi eksik olduğundan kasılma halkası anormaldi. Ayrıca telofaz sırasında dipolar endomitotik MK'lerde hücre uzamasında bir kusur gözlendi. RhoA ve F-aktin kısmen karıklanma bölgesinde yoğunlaşmıştı. Rho/Rock yolunun inhibisyonu, orta bölgede F-aktin'in kaybolmasına ve MK ploidi seviyesinin artmasına neden oldu. Bu engelleme, iğ uzamasının yanı sıra karık oluşumunda daha belirgin bir kusurla ilişkilendirildi. Sonuçlarımız, endomitotik süreçten sorumlu olan sitokinezin geç başarısızlığının, Rho/Rock yolu aktivasyonundaki kısmi bir kusurla ilişkili olduğunu göstermektedir. |
7115651 | IL-21, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 ve IL-15 ile ortak sitokin reseptörü γ-zincirini (γ(c)) paylaşan bir pleiotropik tip 1 sitokindir. IL-21, IL-2'ye en çok homologdur. Bu sitokinler bitişik genler tarafından kodlanır ancak işlevsel olarak farklıdırlar. IL-2, düzenleyici T hücrelerinin gelişimini destekler ve otoimmün hastalıklara karşı koruma sağlarken, IL-21, Th17 hücrelerinin farklılaşmasını teşvik eder ve tip 1 diyabet ve sistemik lupus eritematozus dahil çeşitli otoimmün hastalıklarda rol oynar. Bununla birlikte, IL-21 ve IL-2'nin multipl skleroz ve üveit gibi CNS otoimmün hastalıklarındaki rolleri tartışmalıdır. Burada, Il21-mCherry/Il2-emGFP ikili raporlayıcı transgenik fareler ürettik ve deneysel otoimmün üveit (EAU) gelişiminin, retinada IL-21 ve IL-2'yi birlikte eksprese eden T hücrelerinin varlığı ile korele olduğunu gösterdik. Ayrıca Il21r(-/-) fareleri, vahşi tip farelere kıyasla EAU gelişimine daha dirençliydi ve Il21r(-/-) T hücrelerinin adaptif transferi, çok daha az şiddetli EAU'yu indükledi; Bu hastalık ve IL-21/γ(c)-sinyal yollarının bloke edilmesinin, CNS oto-inflamatuar hastalıklarını kontrol etmek için bir araç sağlayabileceğini öne sürüyor. |