_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 190
10.2k
|
|---|---|
7735859 | ARKA PLAN Crohn hastalığı (CD) ile ilişkili disbiyoz, kültür süpernatantı hem in vitro hem de in vivo antiinflamatuar etki sergileyen Faecalibacterium prausnitzii'nin kaybı ile karakterize edilir. Ancak antiinflamatuar bileşiklerin kimyasal yapısı henüz belirlenmemiştir. YÖNTEMLER Kütle spektrometresi kullanılarak peptidomik analiz, F. prausnitzii süpernatanına uygulandı. Tanımlanan peptitlerin anti-inflamatuar etkileri, doğrudan bağırsak epitelyal hücre çizgileri üzerinde ve bu peptitleri kapsayan aday proteini kodlayan bir plazmid yapısıyla transfekte edilmiş hücre çizgileri üzerinde in vitro olarak test edildi. İn vivo olarak aday proteinin cDNA'sı, farelerde dinitrobenzen sülfonik asit (DNBS)-kolitini önlemek için rekombinant laktik asit bakterileri tarafından bağırsağa iletildi. SONUÇLAR F. prausnitzii kültür süpernatanlarında tanımlanan yedi peptit, 15 kDa'lık bir protein olan tek bir mikrobiyal anti-inflamatuar molekülden (MAM) türetilmiştir ve polar olmayan kalıntıların %53'ünü içerir. Bu son özellik, MAM'dan türetilen peptitlerin varsayılan anti-inflamatuar aktivitesinin doğrudan karakterizasyonunu engelledi. MAM cDNA'nın epitelyal hücrelerde transfeksiyonu, nükleer faktör (NF)-κB yolunun aktivasyonunda doza bağlı bir etkiyle önemli bir azalmaya yol açtı. Son olarak, MAM kodlayan bir plazmit sağlayan gıda sınıfı bir bakteri olan Lactococcus lactis'in kullanımı, farelerde DNBS'nin neden olduğu koliti hafifletebildi. SONUÇLAR Antiinflamatuar özelliklere sahip 15 kDa'lık bir protein, ÇH patogenezinde yer alan ortak bir bakteri olan F. prausnitzii tarafından üretilir. Bu protein, bağırsak epitel hücrelerinde NF-κB yolunu inhibe edebilmektedir ve bir hayvan modelinde koliti önleyebilmektedir. |
7736860 | Mağaza tarafından çalıştırılan Ca(2+) girişi (SOCE), uyarılamayan hücrelerdeki başlıca Ca(2+) giriş mekanizmasıdır. Stromal etkileşim molekülü 1 (STIM1), SOCE aktivasyonunu tetikleyen bir endoplazmik retikulum Ca(2+) sensörüdür. Ancak STIM1'in kanser ilerlemesini düzenlemedeki rolü tartışmalı olmaya devam ediyor ve klinik önemi belirsiz. Burada STIM1'e bağımlı sinyallemenin rahim ağzı kanseri hücresi çoğalması, göçü ve anjiyogenezi için önemli olduğunu gösteriyoruz. Tümör dokusunda STIM1 aşırı ekspresyonu, erken evre rahim ağzı kanseri vakalarının %71'inde kaydedilmiştir. Tümör dokularında STIM1 ekspresyonunun düzeyi, metastaz ve hayatta kalma riskiyle önemli ölçüde ilişkilidir. EGF'nin uyardığı kanser hücresi göçü, STIM1 ekspresyonunu gerektirir ve EGF, yan membran alanlarında STIM1 ve Orai1 arasındaki etkileşimi arttırır ve dolayısıyla Ca(2+) akışını indükler. STIM1, göçmen rahim ağzı kanseri hücrelerinin fokal yapışma dinamiklerini düzenleyen Ca (2+) ile düzenlenen proteaz kalpainin yanı sıra Ca (2+) ile düzenlenen sitoplazmik kinaz Pyk2'nin aktivasyonunu içerir. P21 protein seviyelerinin artması ve Cdc25C protein seviyelerinin azalması nedeniyle rahim ağzı kanseri hücrelerinde STIM1 susturma, hücre döngüsünü S ve G2/M fazlarında durdurarak hücre proliferasyonunu önemli ölçüde inhibe eder. STIM1 ayrıca rahim ağzı kanseri hücrelerinde VEGF üretimini de düzenler. STIM1 ekspresyonuna müdahale veya SOCE aktivitesinin bloke edilmesi, hayvan modellerinde tümör anjiyogenezini ve büyümesini inhibe eder, bu da STIM1 aracılı Ca(2+) akışının in vivo tümör gelişimini şiddetlendirmedeki kritik rolünü doğrular. Bu sonuçlar STIM1'e bağımlı sinyallemeyi terapötik müdahale için çekici bir hedef haline getiriyor. |
7751726 | GİRİŞ Tekrarlayan düşük (RM), bir kadının üç veya daha fazla düşük yapması durumunda teşhis edilir. Sonraki gebeliklerin bekleme döneminde artan sıkıntı ve kaygı düzeyleri yaygındır ve psikolojik sağlık açısından önemli bir tehdit oluşturur. Ancak bu kadınlar için yalnızca sınırlı destek ve terapi mevcut ve çoğu bu durumla tek başına başa çıkmak zorunda kalıyor. Pozitif Yeniden Değerlendirme Başa Çıkma Müdahalesi (PRCI), in vitro fertilizasyon tedavisinin sonucunu bekleyen hastalarda etkili olduğu gösterilen, kendi kendine uygulanan yeni bir destekleyici tekniktir. Bu çalışmanın temel amacı, PRCI'nin, daha önce RM'si olan kadınların, devam eden bir hamileliği doğrulanmadan önce katlandıkları zorlu bekleme döneminde yaşam kalitesini iyileştirmede uygulanabilirliğini ve etkinliğini değerlendirmektir. YÖNTEMLER VE ANALİZ Rastgele kontrollü bir deneme (RKÇ) fizibilite çalışması, PRCI'nin sonraki hamileliğin ilk bekleme döneminde RM deneyimi yaşayan kadınların psikolojik refahı üzerindeki etkilerini kesin olarak test etmek için çok merkezli bir RCT yürütmenin uygulanabilirliğini ortaya koyacaktır. . İkinci bileşen, tekrarlanan düşüklerin ardından ilk hamilelik deneyimini araştıran niteliksel bir süreç değerlendirmesinden oluşur. Katılımcılar (n=50) iki gruptan birine rastgele seçilecektir. PRCI müdahale grubuna, yeni hamileliklerinin bekleme döneminde psikolojik sağlık durumlarını değerlendirmek için PRCI kartı ve haftalık anketler verilecek. Müdahaleci olmayan gruptan aynı haftalık anketleri doldurmaları istenecektir. Niteliksel süreç analizinde, çalışma hedeflerinin ilgili yönlerini ele almak için yarı yapılandırılmış görüşmeler (n=20) kullanılacaktır. ETİK VE YAYGINLAŞTIRMA Etik onayı, Güney Central-Hampshire A. Ulusal Araştırma Etik Hizmet Komitesi'nden alınmıştır. Katılımcı merkezler, Ulusal Sağlık Hizmeti Ar-Ge onayı vermiştir. Çalışma bulguları hakemli dergiler, ulusal ve uluslararası konferanslar ve uzman olmayan kullanıcı grupları aracılığıyla yaygınlaştırılacaktır. DENEME KAYIT NUMARASI ISRCTN43571276. Bu çalışma, Birleşik Krallık Klinik Araştırma Ağı (UKCRN) portföyüne kabul edildikten sonra 18/02/2014 tarihinde ISRCTN'ye tescil edilmiştir. İlk katılımcının alımı 04/02/2014 tarihinde gerçekleşti. |
7757997 | Ulusal Kolesterol Eğitim Programı kılavuzlarına göre, koroner arter hastalığı (KAH) gelişimi açısından yüksek risk altında olduğuna karar verilen ABD nüfusunun yaklaşık %37'sinde plazma lipoprotein(a) [Lp(a)] artışı olduğu tahmin edilmektedir. oysa Lp(a) düşük risk altında olduğu değerlendirilenlerin yalnızca %14'ünde yükselmiştir. Bu nedenle, Lp(a)'nın KAH ve diğer vasküler hastalık türlerinin risk yüküne olan göreceli katkısının yanı sıra altta yatan mekanizmaların daha iyi anlaşılmasının önemi açıkça ortadadır. Ancak Lp(a)'nın yapısal karmaşıklığı ve boyut heterojenliği, plazmadaki Lp(a) konsantrasyonlarını doğru bir şekilde ölçecek immünolojik testlerin geliştirilmesini engellemiştir. Lp(a) değerlerinde yöntemler arası büyük farklılıklar, farklı klinik çalışmalardan elde edilen verileri karşılaştırmayı ve klinik verilerin tek tip yorumunu elde etmeyi zorlaştırmıştır. Yakın zamanda Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü (NHLBI) tarafından aterosklerotik bozukluklar için bir risk faktörü olarak Lp(a) hakkındaki mevcut anlayışımızı değerlendirmek üzere bir çalıştay düzenlendi; Lp(a)'nın bu süreçlere ne ölçüde ve hangi mekanizmalar aracılığıyla katıldığını daha açık bir şekilde tanımlamak için gelecekteki çalışmaların nasıl tasarlanabileceğini belirlemek; ve Lp(a) immünolojik testlerinin değerlendirilmesi ve standardizasyonu için NHLBI destekli programın sonuçlarının sunulması. Bu rapor, çalıştay katılımcıları tarafından sunulan en güncel verileri ve bunların sonucunda ortaya çıkan pratik ve araştırma önerilerini içermektedir. |
7764903 | Hem ökaryotik hem de prokaryotik hücreler, çevrelerine küçük, fosfolipitle kaplı kesecikler salarlar. Hücreler neden kesecikler salgılar? İlk çalışmalar ökaryotik keseciklerin eski hücresel molekülleri uzaklaştırmak için kullanıldığını gösterdi. Her ne kadar keseciklerin bu salınımı hücre için faydalı olsa da, kesecikler çevreleri için de bir tehlike oluşturabilir; örneğin keseciklerin pıhtılaşmayı destekleyen bir yüzey sağlayabildiği kanda. Keseciklerin, ökaryotik hücreler tarafından transmembran reseptörleri ve genetik bilgi olarak biyomolekülleri değiştirmek için kullanılan kargo kapları olduğuna dair kanıtlar birikmektedir. Bakteriler de birbirleriyle hücre dışı kesecikler aracılığıyla iletişim kurduğundan, hücre dışı kargo taşıyıcıları aracılığıyla hücreler arası iletişimin evrim boyunca korunduğu görülüyor ve bu nedenle keseciklerin hücreler arasında bilgi alışverişinin oldukça verimli, sağlam ve ekonomik bir yolu olması muhtemeldir. Ayrıca kesecikler hücreleri atık veya ilaç birikiminden korur, fizyoloji ve patolojiye katkıda bulunur ve biyobelirteçlerden antikanser tedavisine kadar sayısız potansiyel klinik uygulamaya sahiptir. Kesecikler kan-beyin bariyerini geçebildiklerinden, belki de doğal olarak oluşan lipozomlar olarak bile düşünülebilirler. Ne yazık ki, vezikül salınım yolları ve veziküllerin kendisi de tümörler ve bulaşıcı hastalıklar tarafından yayılmayı kolaylaştırmak ve bağışıklık gözetiminden kaçmak için kullanılıyor. Bu derlemede veziküllerin farklı tipleri, isimlendirilmesi, fonksiyonları ve klinik önemi tartışılacaktır. |
7766808 | Sistematik incelemelerde ve meta-analizde, araştırmacılar genellikle bir dizi benzer klinik denemeden elde edilen örnek ortalaması ve standart sapmanın sonuçlarını bir araya getirir. Ancak bazı araştırmalar, çalışmayı medyan, minimum ve maksimum değerler ve/veya birinci ve üçüncü çeyrekleri kullanarak raporladı. Bu nedenle, sonuçları birleştirmek için bu tür denemeler için örnek ortalamasını ve standart sapmayı tahmin etmek gerekebilir. Bu yazıda mevcut literatürü çeşitli yönlerden geliştirmeyi öneriyoruz. İlk olarak, Hozo ve ark.'daki örnek standart sapma tahmininin olduğunu gösteriyoruz. (2005)'in bazı ciddi sınırlamaları vardır ve uygulamada her zaman daha az tatmin edicidir. Bundan ilham alarak örneklem büyüklüğünü de dahil ederek yeni bir tahmin yöntemi öneriyoruz. İkinci olarak, denemeler için birinci ve üçüncü çeyreklerin de mevcut olduğu daha genel ortamlarda örnek ortalama ve standart sapma tahmin problemini sistematik olarak inceliyoruz. Simülasyon çalışmaları sayesinde önerilen yöntemlerin mevcut yöntemleri büyük ölçüde iyileştirdiğini ve literatürü zenginleştirdiğini ortaya koyuyoruz. Farklı durumlarda meta-analiz yapmak için kapsamlı bir rehber görevi gören bir özet tablo ile çalışmamızı sonlandırıyoruz. |
7795952 | Tüm karsinomlarda aşırı eksprese edilen bir aktin demetleyici protein olan Fascin, kötü prognoz, daha kısa hayatta kalma ve daha fazla metastatik hastalık ile ilişkilendirilmiştir. Fasinin, invaziv membran çıkıntılarının oluşumunu teşvik ederek tümör metastazını kolaylaştırdığına inanılmaktadır. Ancak fasinin tümörlerde aşırı eksprese edildiği mekanizmalar açık değildir. TGFβ, tümör ve mezenkimal hücreler tarafından salgılanan bir sitokindir ve birçok geç evre tümörde metastazı teşvik eder. TGFβ'nin pro-metastaz mekanizmaları tam olarak aydınlatılmayı beklemektedir. Burada TGFβ'nin, iğ şeklindeki tümör hücrelerinde kanonik Smad'a bağlı yol yoluyla fasin ekspresyonunu indüklediğini gösterdik. Fascin, iğ tümör hücrelerinde TGFβ destekli filopodia oluşumu, göçü ve istilası için kritikti. Daha da önemlisi, fascin ekspresyonu, birincil göğüs tümörü örneklerinden oluşan bir kohorttaki TGFβ1 ve TGFβ reseptör I seviyeleri ile önemli ölçüde ilişkilidir. Sonuçlarımız, tümör mikroçevresindeki yüksek TGFβ seviyesinin, bazı metastatik tümörlerde fasin aşırı ekspresyonundan sorumlu olabileceğini göstermektedir. Verilerimiz ayrıca fasinin TGFβ'nin desteklediği tümör metastazında merkezi bir rol oynayabileceğini göstermektedir. |
7808055 | ARKA PLAN DNA metilasyon seviyelerinin geniş bir insan dokuları ve hücre tipleri yelpazesinde yaşı doğru bir şekilde tahmin etmek için kullanılıp kullanılamayacağı veya ortaya çıkan yaş tahmininin biyolojik olarak anlamlı bir ölçü olup olmadığı henüz bilinmemektedir. SONUÇLAR Çoğu doku ve hücre tipinin DNA metilasyon yaşını tahmin etmeye olanak tanıyan, çoklu doku yaşı tahmincisi geliştirdim. Ücretsiz olarak temin edilebilen tahmin aracı, 51 sağlıklı doku ve hücre tipini kapsayan 82 Illumina DNA metilasyon dizisi veri setinden 8.000 örnek kullanılarak geliştirildi. DNA metilasyon yaşının şu özelliklere sahip olduğunu buldum: Birincisi, embriyonik ve uyarılmış pluripotent kök hücreler için sıfıra yakındır; ikincisi, hücre geçiş sayısıyla ilişkilidir; üçüncüsü, yaş ilerlemesinin oldukça kalıtsal bir ölçüsüne yol açar; ve dördüncüsü şempanze dokularına uygulanabilir. 32 veri kümesinden 6.000 kanser örneğinin analizi, dikkate alınan 20 kanser türünün tamamının, ortalama 36 yıl gibi önemli bir yaş artışı sergilediğini gösterdi. Kanser dokusunun düşük yaş ivmesi, yüksek sayıda somatik mutasyon ve TP53 mutasyonu ile ilişkiliyken, steroid reseptörlerindeki mutasyonlar, meme kanserinde DNA metilasyon yaşını büyük ölçüde hızlandırır. Son olarak, kromatin durumları ve doku farklılıkları açısından yaşlanma saatini oluşturan 353 CpG bölgesini karakterize ediyorum. SONUÇLAR DNA metilasyon yaşının epigenetik bakım sisteminin kümülatif etkisini ölçtüğünü öne sürüyorum. Bu yeni epigenetik saat, gelişimsel biyoloji, kanser ve yaşlanma araştırmalarındaki birçok soruyu yanıtlamak için kullanılabilir. |
7813993 | Koroner kalp hastalığı (KKH) hastalarında sıklıkla diğer damar bölgelerinde aterosklerotik damar hastalığı görülür. KKH hastalarında tüm vücut MR görüntülemenin eşlik eden arteriyel patolojileri ne sıklıkla tespit ettiğini ve bu patolojilerin daha önce hastalar tarafından ne sıklıkla bilinmediğini değerlendirdik. Nüfusa dayalı Heinz Nixdorf Geri Çağırma Çalışmasındaki 4.814 katılımcıdan 327'si KKH (örn. geçirilmiş koroner bypass ameliyatı, anjiyoplasti) bildirdi; Bunlardan 160 hasta (ortalama yaş 66,4) beyin, kalp (koroner arterler hariç) MR ve tüm vücut MR anjiyografisi kullanılarak incelendi. Her bir vasküler patolojinin prevalansı değerlendirildi, diğerleriyle ilişkilendirildi ve hastaların öyküleriyle karşılaştırıldı. 160 KKH hastasından 16'sında (%10) MR inme belirtileri görüldü ve 77'sinde (%48,1) en az bir ekstraserebral periferik arterde (koronerler dışında) >%50 darlık vardı; 28'i (%17,5) ilgili renal arter stenozu ve 20'sinde (%12,5) ilgili ekstraserebral internal karotid arter stenozu vardı. Miyokard enfarktüsü olan 81 vakanın 12'sinde ve serebrovasküler enfarktüsü olan 16 vakanın 11'inde yanlış negatif öyküler bildirildi. Bu tüm vücut ateroskleroz MR tarama programı, koroner kalp hastalığı olan hastalarda önceden bilinmeyen eşlik eden damar hastalıklarının tespit edilmesine olanak sağlar. Gelecekteki çalışmalarda ileriye dönük değeri değerlendirilmelidir. |
7820043 | Mitokondriyal antiviral sinyal proteini (MAVS; ayrıca IPS-1, VISA ve CARDIF olarak da bilinir), RNA virüslerine karşı doğuştan gelen bağışıklık tepkisi için gereklidir. MAVS, viral RNA'lara bağlanan sitozolik RIG-I benzeri reseptörlerden gelen sinyalleri iletir. Ancak MAVS'nin tip I interferonları indüklemek için IRF3 gibi aşağı akış transkripsiyon faktörlerini nasıl aktive ettiği tam olarak anlaşılmamıştır. Virüsle enfekte olmuş hücrelerden türetilen mitokondrinin sitozolde IRF3'ü aktive ettiği hücresiz bir sistem kurduk. Sitosolün fraksiyonlanması, Ubc5'in IRF3 aktivasyonu için gerekli bir ubikuitin konjuge edici enzim (E2) olarak tanımlanmasına yol açtı. Uyarılabilir bir RNAi stratejisi kullanarak, viral enfeksiyonla IRF3 aktivasyonu için katalitik olarak aktif Ubc5'in gerekli olduğunu gösterdik. IRF3'ün aktivasyonu ayrıca NEMO'nun iki ubikuitin bağlama alanını gerektirir. Ayrıca, endojen ubikuitinin K63R mutantıyla değiştirilmesinin IRF3'ün viral aktivasyonunu ortadan kaldırdığını gösterdik, bu da K63 poliubikuitinasyonunun IRF3 aktivasyonunda anahtar bir rol oynadığını gösterdi. |
7821634 | Neoadjuvan kemoterapi (NAC), meme kanserli hastaların yaklaşık %30'unda patolojik tam yanıta (pCR) neden olur. Bununla birlikte, pek çok hastada kemoterapiden sonra rezidüel kanser görülür; bu da pCR elde edenlere göre daha yüksek metastatik nüksetme riski ve daha kötü sonuçla ilişkilidir. NAC sonrasında tümörlerin moleküler profilinin çıkarılmasının, ilaç direnciyle ilişkili genleri tanımlayabileceğini varsaydık. NAC'den sonra cerrahi olarak rezeke edilen meme kanserlerinin profilini çıkarmak için dijital transkript sayımı kullanıldı. Bir ERK fosfatazı olan çift özgüllüklü protein fosfataz 4'ün (DUSP4) düşük konsantrasyonları, yüksek NAC sonrası tümör hücresi proliferasyonu ve bazal benzeri meme kanseri (BLBC) durumuyla ilişkilidir. BLBC, diğer meme kanseri alt tiplerine göre daha yüksek DUSP4 promotör metilasyonuna ve Ras-ERK yolu aktivasyonunun gen ekspresyon modellerine sahipti. DUSP4'ün aşırı ekspresyonu kemoterapinin neden olduğu apoptozu arttırırken, DUSP4'ün tükenmesi kemoterapiye yanıtı azalttı. NAC sonrası primer tümörlerde azalan DUSP4 ekspresyonu, tedaviye dirençli yüksek Ki-67 skorları ve daha kısa nükssüz sağkalım ile ilişkilendirildi. Son olarak, mitojenle aktifleşen protein kinaz kinazın (MEK) inhibisyonu, BLBC ksenograftlarında dosetaksel tedavisiyle sinerji oluşturdu. Böylece, DUSP4'ün aşağı regülasyonu, BLBC'deki Ras-ERK yolunu aktive ederek anti-kanser kemoterapisine zayıflamış bir yanıtla sonuçlanır. |
7834603 | Yaşlanmanın potansiyel biyobelirteçlerinin belirlenmesine büyük ilgi duyulmaktadır. Yaşlanmanın biyobelirteçleri, bireyler arasında meydana gelen kendine özgü yaşlanma oranları nedeniyle, bir bireyde kronolojik olarak beklenenden çok önce ortaya çıkabilecek potansiyel zayıflıkları tahmin etmede yararlı olabilir. Yaşlanmanın biyobelirteçlerini belirlemeye yönelik önceki girişimler genellikle uzun ömürlü hayvanların vahşi tip kontrollerle karşılaştırılmasına dayanıyordu. Bununla birlikte, model sistemlerde yaşam süresini uzatan müdahalelerin etkisinin (tek gen mutasyonları veya kalori kısıtlaması gibi) yorumlanması bazen, manipülasyonun kendisinin yaşlanmayla ilgisi olmayan, fizyoloji üzerinde öngörülemeyen birçok sonucu olması nedeniyle zor olabilir. Bu nedenle yaşlanmayı öngören biyobelirteçlerin araştırılması sorunludur ve hem fizyolojik hem de kronolojik yaşı tahmin etmek için kullanılabilecek ölçümlerin tanımlanması büyük değere sahip olacaktır. Çok sayıda patolojiye yönelik biyobelirteçleri tanımlamak için kullanılan bir metodoloji, gen ekspresyon profilinin çıkarılmasıdır. Burada, vahşi tip nematod ömrünün tamamını kapsayan bireysel yabani tip Caenorhabditis elegans'ın tüm genom ekspresyon profillerini rapor ediyoruz. Bireysel nematodlar yaşa bağlı davranışsal fenotipler veya hayatta kalma açısından puanlandı ve daha sonra ilgili gen ekspresyon profilleriyle ilişkilendirildi. Bu, fizyolojik veya kronolojik yaşla yüksek oranda ilişkili olan transkripsiyonel profillerin tanımlanmasını kolaylaştırdı. Genel olarak yaklaşımımız, yaşamları boyunca tekrar tekrar örneklenebilecek yüksek organizmalarda yaşlanmanın potansiyel biyobelirteçlerini tanımlamak için bir paradigma görevi görmektedir. |
7837879 | Büzülme teorisi belirli doğrusal olmayan dinamik sistemlerin davranışını analiz etmek için zarif bir yol sağlar. Bu yazıda, doğrusal olmayan diferansiyel denklemlerle tanımlanan, dağınık şekilde birbirine bağlı bileşenlerin senkronizasyonuna daralmanın uygulanmasını tartışıyoruz. Çizgi, tam ve yıldız grafikleri ve bu tür grafiklerin Kartezyen çarpımları durumunda bileşenler arasındaki durum farkının yakınsamasına ilişkin tahminler sağlıyoruz. Yaklaşımımızı, iç çarpımların neden olmadığı normlardan türetilen matris ölçümlerini kullanarak daralma teorisine dayandırıyoruz. Bu tür normlar birçok uygulamada en uygun olanlardır ancak kanıtlar Lyapunov benzeri doğrusal matris eşitsizliklerine dayanamaz ve L1 veya L∞ normları durumunda Perron-Frobenious Teoreminin kullanılması gibi farklı teknikler tanıtılmalıdır. |
7838799 | MOTİVASYON Yüksek verimli 'ChIP-chip' ve 'ChIP-seq' metodolojileri, özellikle orta düzeyde hesaplama desteğine sahip araştırma grupları için analizin önemli bilişim zorlukları ortaya çıkardığı yeterince büyük veri setleri üretir. Bu zorluğun üstesinden gelmek için genom çapında yüksek çözünürlüklü bağlanma verilerini depolamak, analiz etmek ve görselleştirmek için bir yazılım platformu geliştirdik. GeneTrack, yumuşatma ve tepe noktası tespiti de dahil olmak üzere tipik bir veri işleme hattının birkaç adımını otomatikleştirir ve sonuçların web aracılığıyla yayılmasını kolaylaştırır. Yazılımımız http://genetrack.googlecode.com adresindeki Google Project Hosting ortamı aracılığıyla ücretsiz olarak mevcuttur. |
7840442 | 464 fotodiyot dizisinden oluşan çok bölgeli bir optik kayıt tekniği, voltaja duyarlı boya Di-8-ANEPPS ile boyanmış kobay ve fare enterik nöronlarının transmembran potansiyellerindeki (Vm) dinamik değişiklikleri ölçmek için kullanıldı. Enterik nöronlardaki depolarize edici akım darbeleri veya sinaptik aktivasyonla uyarılan Vm değişikliklerinin optik kayıtları, aynı nöronda hücre içi olarak ölçülen Vm değişikliklerini yansıtıyordu. Aksiyon potansiyelleri, floresansta -0,09 +/- %0,06 oranında fraksiyonel değişime sahipti ve tepeden tepeye gürültü seviyesi, aksiyon potansiyeli genliğinin %20 +/- %14'ü kadardı. İnterganglionik sinir şeritlerinin elektriksel stimülasyonundan sonraki optik kayıtlar, yavaş EPSP'leri, nikotinerjik eşik üstü ve eşik altı hızlı EPSP'leri ve ayrıca interganglionik şeritler boyunca aksiyon potansiyellerinin yayılımını ortaya çıkardı. Asetilkolinin tek bir ganglion üzerine lokal olarak uygulanması, nörofarmakolojik çalışmaların yapılabilirliğini gösteren, tekrarlanabilir ve doza bağlı olarak aksiyon potansiyeli deşarjını indüklemiştir. Optik haritalama, çok sayıda nörondaki aksiyon potansiyellerinin, geleneksel tekniklerle elde edilemeyen yüksek uzay-zamansal çözünürlükle aynı anda kaydedilmesini mümkün kıldı. Bu teknik, enterik devreler içindeki uyarılabilirlik yayılımını incelemek ve nöronal aktiviteyi doğrudan veya sinaptik mekanizmalar yoluyla modüle eden bir dizi uyarana yanıt olarak enterik popülasyonların diferansiyel aktivasyonunu değerlendirmek için güçlü bir araç sunar. |
7848113 | Omurgalı telomerleri, T2AG3'ün tandem tekrarlarından ve telomerik DNA bağlama proteinleri TRF1 ve TRF2 dahil ilgili proteinlerden oluşur. Telomerlerin birbiriyle değiştirilebilir iki durum üstlendiği öne sürülmüştür; çeşitli trans-etkili faktörlere erişilebilen açık durum ve bu faktörleri dışlayan kapalı durum. TRF1 ve TRF2'nin kapalı durumun oluşumunu desteklediğine inanılmaktadır. Ancak bu iki durumun DNA replikasyonunu nasıl etkilediği hakkında çok az şey biliniyor. TRF1 ve TRF2'nin telomerik replikasyon üzerindeki etkilerini hem in vitro hem de in vivo olarak analiz ettik. Doğrusal SV40 DNA'nın in vitro replikasyon sisteminden faydalanarak telomerik tekrarların zayıf bir replikasyon şablonu olduğunu bulduk. Üstelik rekombinant TRF1 ve TRF2'nin eklenmesi, telomerik tekrarlarda replikasyon çatalı ilerlemesini önemli ölçüde durdurdu. HeLa hücrelerinde TRF1 aşırı eksprese edildiğinde 4N DNA içeriğine sahip hücreler birikmiştir. Ayrıca sitolojik analizler, replikasyon odağının, TRF1'i aşırı eksprese eden hücrelerde kontrol hücrelerine göre önemli ölçüde daha yüksek bir frekansta telomer sinyalleriyle örtüştüğünü ortaya çıkardı. Sonuçlar, TRF1 ve TRF2'nin replikasyon çatalı ilerlemesi üzerinde engelleyici etkiler gösterdiğini göstermektedir. |
7850867 | Beyaz kan hücrelerinin (WBC'ler) damar duvarlarına doğru marjinasyonu, bunların vasküler endotele etkili bir şekilde yapışması için önemli bir önkoşuldur. WBC marjinin kan hücrelerinin damar duvarlarıyla hidrodinamik etkileşimlerine ve bunların kolektif davranışlarına ve deforme edilebilirliğine bağımlılığını araştırmak için iki boyutlu bir kan akışı modeliyle sayısal simülasyonlar gerçekleştiriyoruz. WBC marjinin, kırmızı kan hücresi (RBC) hacim fraksiyonları ve akış hızlarının orta aralıklarında optimal olduğunu, bu aralıkların ötesinde ise büyük ölçüde zayıfladığını bulduk. RBC agregasyonu WBC kenar boşluğunu artırırken, WBC deforme olabilirliği onu azaltır. Bu sonuçlar, geniş bir akış ve hücre süspansiyon koşulları aralığı için WBC marjini tanımlayan durum diyagramlarında birleştirilir. |
7852582 | Radikal (potansiyel olarak küratif) radyoterapi bekleyen 29 akciğer kanseri hastasının tek merkezli prospektif bir denetimini rapor ediyoruz. Bu, 1999 yılında bir danışman tarafından radikal tedaviye uygun olarak değerlendirilen toplam sayıydı. Değerlendirme sırasında bu kişilere yeni teşhis konulmuştu ve göğüs bilgisayarlı tomografisi (BT) taramasıyla aşamalandırılmışlardı. Radyasyon alanlarını planlamak amacıyla tedaviye başlamadan önce daha sonra CT taraması yapıldı. Artık teşhis taramalarında tümör boyutunu ölçtük ve bunu planlama taramalarındaki boyutla karşılaştırdık. Teşhis ve planlama BT taraması arasındaki gecikmeyi ve ilk hastane ziyareti ile tedaviye başlama arasındaki toplam süreyi belgeledik. İki hastada bekleme listesindeyken semptomların ilerlemesi onları radikal tedaviye uygun hale getirmedi ve diğer dört hastada BT planlanırken tümör hacminin radikal tedavi için çok büyük olacağı şekilde tümör ilerlemesi görüldü. Bu nedenle, potansiyel olarak tedavi edilebilecek hastaların %21'i bekleme listesinde tedavi edilemez hale geldi. Tanısal ve planlama BT taramaları arasındaki gecikme 18 ila 131 gün (ortalama 54) arasında değişiyordu ve bu süre zarfında kesitsel tümör boyutunda artışlar %0 ila %373 arasında değişiyordu. İlk hastaneye başvuru ile tedaviye başlama arasındaki gecikme 35-187 gün (ortalama 94) idi; Radyoterapi talep tarihi ile tedaviye başlama tarihi arasında 23-61 gün (medyan 44) vardı. Uzmanlara sınırlı erişim, Birleşik Krallık'ın akciğer kanseri tedavisindeki zayıf performansının en sık ileri sürülen nedenidir. Bu çalışma, uzmana sevk edilen ve potansiyel olarak iyileştirici tedavi için uygun görülen seçilmiş az sayıda hasta için bile, tümörün ilerlemesine izin veren bekleme süreleri nedeniyle sonucun önyargılı olduğunu göstermektedir. |
7860396 | Yüksek ökaryotlarda gen ekspresyonunun yolu, yolun her adımında yer alan farklı makineler arasında oldukça karmaşık bir fiziksel ve işlevsel etkileşimler ağını içerir. Burada, RNA polimeraz II (RNAP II) transkripsiyonunun işlevsel olarak mRNA öncesi birleştirmeye nasıl bağlandığını belirlemek için etkili bir in vitro sistem kurduk. Çarpıcı bir şekilde, verilerimiz RNAP II tarafından sentezlenen yeni ortaya çıkan haberci öncesi RNA'nın (ön mRNA) derhal ve niceliksel olarak spliceozom düzeneği yoluna yönlendirildiğini göstermektedir. Buna karşılık, T7 RNA polimeraz tarafından sentezlenen yeni oluşan pre-mRNA, heterojen nükleer ribonükleoprotein (hnRNP) proteinlerinden oluşan ve spliceozom toplanması için inhibitör olan spesifik olmayan H kompleksine niceliksel olarak birleştirilir. Sonuç olarak, RNAP II transkripsiyonu, T7 transkripsiyonu için gözlemlenene göre hem birleştirme kinetiğinde hem de birleştirilmiş mRNA'nın genel veriminde çarpıcı bir artışla sonuçlanır. RNAP II'nin, yeni ortaya çıkan pre-mRNA'yı spliceozom düzeneğine yönlendirerek, böylece pre-mRNA'nın inhibitör hnRNP proteinleri ile etkileşimini atlayarak, transkripsiyonun eklemeye fonksiyonel bağlanmasına aracılık ettiği sonucuna vardık. |
7869794 | Ca2+ mesajları hücresel sinyal iletiminde geniş ölçüde önemlidir. Bağışıklık hücrelerinde Ca2+ sinyali, birçok aktivasyon biçiminde önemli bir adımdır. Nötrofil aracılı antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC), in vitro ve hasta bakımında tümör hücresinin öldürülmesinde önemli bir rol oynayan lökosit aktivasyonunun bir şeklidir. Floresan metodolojilerini kullanarak nötrofillerin, meme fibrosarkom hücrelerine yönelik ADCC sırasında Ca2+ sinyalleri sergilediğini bulduk. Daha da önemlisi, bu sinyaller nötrofil-tümör hücre arayüzündeki Ca2+ mikroalanlarında lokalize edilmiş olup burada hareket, füzyon ve fisyon gibi dinamik özellikler sergilerler. Bu sinyaller hücre içi Ca2+ tamponu BAPTA tarafından bloke edildi. Nötrofil-tümör hücresi sinapsında, nötrofilin sitoplazması, Ca2+ sinyallemesinin önemli bir aracısı olan STIM1 bakımından zenginleştirilmişken, Ca2+ bağlayıcı proteinler olan kalbindin ve parvalbumin etkilenmemiştir. Bulgularımız Ca2+ mikro alanlarının aktif bir sinyalleşme sürecinden kaynaklandığını göstermektedir. Nötrofillerdeki Ca2+ sinyalleri spesifik tümör hücresi apoptozu için gerekli olduğundan, lökosit aracılı tümör hücresi tahribatında mikro alanların merkezi bir rolü olduğu belirtilmektedir. |
7873737 | ARKA PLAN Diabetes Mellitus, akut koroner sendromlardan (AKS) sonra ortaya çıkan olumsuz sonuçlar için önemli bir risk faktörüdür. Bu hastalık artan trombosit agregasyonu ile ilişkili olabileceğinden, AKS'li diyabetik hastaların trombosit glikoprotein (GP) IIb/IIIa reseptör inhibisyonundan özellikle fayda sağlayıp sağlamadığını araştırdık. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR 6 büyük ölçekli trombosit GP IIb/IIIa inhibitörü ACS çalışmasına kayıtlı diyabet popülasyonlarının bir meta-analizini gerçekleştirdik: PRISM, PRISM-PLUS, PARAGON A, PARAGON B, PURSUIT ve GUSTO IV. 6458 diyabet hastası arasında, trombosit GP IIb/IIIa inhibisyonu, 30 günde mortalitede %6,2'den %4,6'ya (OR 0,74; %95 GA 0,59'dan 0,92'ye; P=0,007) anlamlı bir azalma ile ilişkilendirildi. Tersine, diyabetik olmayan 23.072 hastanın hayatta kalma faydası yoktu (%3,0'a karşı %3,0). Trombosit GP IIb/IIIa inhibisyonu ile diyabet durumu arasındaki etkileşim istatistiksel olarak anlamlıydı (P=0.036). İndeks hastaneye yatış sırasında perkütan koroner girişim (PCI) uygulanan 1279 diyabet hastası arasında, bu ajanların kullanımı 30 günde mortalitede %4,0'dan %1,2'ye bir azalma ile ilişkilendirildi (OR 0,30; %95 CI 0,14 ila 0,69; P=0,002) . SONUÇLAR ST-segment yükselmesiz AKS'nin tıbbi tedavisi için intravenöz trombosit GP IIb/IIIa inhibitörlerine ilişkin geniş ölçekli deneme deneyiminin tamamını içeren bu meta-analiz, bu ajanların diyabetik hastalarda 30 günde mortaliteyi önemli ölçüde azaltabileceğini göstermektedir. . Rastgele bir değerlendirmeye dayanmasa da, PKG uygulanan hastalarda sağkalım yararının daha büyük olduğu görülmektedir. Bu nedenle AKS'li diyabetik hastalarda trombosit GP IIb/IIIa inhibitörlerinin kullanımı kuvvetle düşünülmelidir. |
7875158 | Daha önce glikoz yoksunluğunun çoklu ilaca dirençli insan meme karsinomu hücrelerinde (MCF-7/ADR) hücre ölümüne neden olduğunu gözlemlemiştik. Bir takip olarak, metabolik oksidatif stresin nedensel süreç olduğu veya en azından sitotoksisitenin ardındaki nedensel süreçler arasındaki bağlantı olduğu hipotezini test etmek istedik. Burada açıklanan çalışmalarda, mitojenle aktifleşen protein kinazın (MAPK) glukozsuz ortamda 3 dakika içinde aktive edildiğini ve 3 saat boyunca aktif kaldığını gösterdik. 2-4 saat süreyle glikoz yoksunluğu ayrıca, oksitlenmiş glutatyonun kararlı durum konsantrasyonunun 3 kat daha fazla olması ve pro-oksidan üretiminde 3 kat artış ile kanıtlandığı üzere oksidatif strese de neden olmuştur. Glikoz ve glutamat tedavisi, MAPK aktivasyonunu hızla bastırdı ve hücreleri sitotoksisiteden kurtardı. Glutamat ve peroksit temizleyici piruvat, hücreleri hücre öldürülmesinden kurtardı ve aynı zamanda pro-oksidan üretimini bastırdı. Ek olarak tiyol antioksidanı N-asetil-L-sistein, hücreleri glikoz yoksunluğunun neden olduğu sitotoksisiteden kurtardı ve MAPK aktivasyonunu bastırdı. Bu sonuçlar, glikoz yoksunluğunun neden olduğu sitotoksisitenin ve MAPK sinyal iletimindeki değişikliklerin, MCF-7/ADR'deki oksidatif stresin aracılık ettiğini göstermektedir. Bu sonuçlar aynı zamanda memeli hücrelerinde glukoz yoksunluğunun neden olduğu sitotoksisitenin ortak bir mekanizmasının metabolik oksidatif stresi içerebileceği yönündeki spekülasyonları da desteklemektedir. |
7878807 | Ndc80 kompleksi, kinetokorun temel mikrotübül bağlayıcı elemanıdır. Ndc80-Nuf2 kafalarının mikrotübüllerle iyi karakterize edilmiş etkileşiminin aksine, Spc24-25 heterodimerinin sentromerik kromatine nasıl bağlandığı hakkında çok az şey bilinmektedir. Burada, histon katlama proteini Cnn1/CENP-T ile kompleks halinde Spc24-25'in moleküler ayrıntılarını sunuyoruz ve bu bağlantının sonuçta mikrotübülleri kromozomlara nasıl bağladığını gösteriyoruz. Cnn1'in korunmuş Ndc80 reseptör motifi, Spc24 ve Spc25 arasındaki arayüzde hidrofobik bir yarıkta bir a sarmalı olarak bağlanır. Ndc80-Cnn1 etkileşimini bozan nokta mutasyonları aynı zamanda Mtw1 kompleksine bağlanmayı da ortadan kaldırır ve mayada öldürücüdür. Mtw1 kompleksinin Dsn1 alt biriminde, Ndc80 bağlanması için gerekli ve maya büyümesi için gerekli olan Cnn1 ile ilişkili bir motif belirledik. Bu bölgenin Cnn1 peptidiyle değiştirilmesi, Ndc80 bağlama modülünün farklı moleküler bağlamlarda işlevselliğini gösteren canlılığı geri kazandırır. Son olarak, Cnn1 N-terminalinin fosforilasyonu, iki rakip Ndc80 etkileşim ortağının bağlanmasını koordine eder. Verilerimiz birlikte, Ndc80 kompleksinin sentromer toplayıcılarına modüler bağlanma mekanizması hakkında yapısal bilgiler sağlıyor. |
7898952 | Sık p18(INK4C) ve p16(INK4A) kod delesyonunu tanımlayarak, insan glioblastomasındaki (GBM) genomik değişiklik modellerini karakterize etmek için buluşsal olmayan bir genom topografi taraması (GTS) algoritması geliştirdik. Hem p16(INK4A) hem de p18(INK4C) için boş olan GBM hücrelerinde p18(INK4C)'nin fonksiyonel olarak yeniden yapılandırılması, hücre döngüsü ilerlemesinin ve tümörijenik potansiyelin bozulmasına yol açtı. Tersine, p16(INK4A) eksikliği olan primer astrositlerde veya yerleşik GBM hücrelerinde p18(INK4C)'nin RNAi aracılı tükenmesi, in vitro ve in vivo tümör oluşumunu arttırdı. Ayrıca, birincil astrositlerde p16'nın (INK4A) akut baskılanması, p18'de (INK4C) eş zamanlı bir artışa neden oldu. Birlikte, bu bulgular astrositik soydaki bir geri bildirim düzenleyici devreyi ortaya çıkarır ve insan GBM'sinde p18'in (INK4C) iyi niyetli bir tümör baskılayıcı rolünü ortaya koyar; burada uygunsuz proliferasyonu sınırlamak için diğer INK4 ailesi üyeleriyle işbirliği içinde çalışır. |
7915836 | Çoğu kanser hücresi, telomerleri uzatmak ve sınırsız replikasyon potansiyeline ulaşmak için telomerazı aktive eder. Bazı kanser hücreleri telomerazı aktive edemez ve telomerleri uzatmak için telomer homolog rekombinasyonunu (HR) kullanamaz; bu mekanizma, telomerlerin alternatif uzatılması (ALT) olarak adlandırılır. ALT hücrelerinin ayırt edici özelliği, telomerlerin PML cisimciklerine (APB'ler olarak adlandırılır) toplanmasıdır. Burada SMC5/6 kompleksinin ALT hücrelerinde APB'lerde lokalize olduğunu ve telomerlerin APB'lere hedeflenmesi için gerekli olduğunu gösteriyoruz. SMC5/6 kompleksinin MMS21 SUMO ligazı SUMO, TRF1 ve TRF2 dahil olmak üzere birçok telomer bağlayıcı proteini birleştirir. TRF1 veya TRF2 SUMOilasyonunun inhibisyonu, APB oluşumunu önler. SMC5/6 alt birimlerinin RNA etkileşimi nedeniyle tükenmesi, telomer HR'yi inhibe ederek ALT hücrelerinde telomer kısalmasına ve yaşlanmaya neden olur. Böylece SMC5/6 kompleksi, telomer bağlayıcı proteinlerin SUMOilasyonu yoluyla APB oluşumunu teşvik ederek ALT hücrelerinde telomer HR'sini ve uzamasını kolaylaştırır. |
7925817 | Dynein, silia ve flagella'nın hareketliliğine güç veren bir mikrotübül motorudur. Çift mikrotübüllerin göreceli kaymasının, sap olarak bilinen bir uzantının ucuna bağlı bir mikrotübülü hareket ettiren motor alanındaki konformasyonel bir değişiklikten kaynaklandığına dair kanıtlar vardır. Hareket için baskın bir model, baş alanının sapıyla birlikte mikrotübül artı ucuna doğru dönmesini içerir. Ancak mikrotübüllere bağlı sapları gözlemlemek zor olmuştur. Burada, deniz kestanesini, mikrotübüllere bağlı dış kol dynein moleküllerini yeni bir yöntem olan "kriyo-pozitif leke" elektron mikroskobu ile gözlemleyerek sapların şimdiye kadarki en net görüntülerini sunuyoruz. Kompleksteki dynein moleküllerinin in vitro motilite analizlerinde aktif olduğu gösterilmiştir. Elektron mikrograflarının analizi, mikrotübüllere göre sap açılarının, ADP.vanadat ve nükleotit içermeyen durumlar arasında önemli ölçüde değişmediğini, ancak başların, saplarıyla birlikte, A-tübül bağlantılarına göre kaydığını göstermektedir. Sonuçlarımız, sapın yapısal değişiklikleri güçlendirmek için kaldıraç kolu görevi gördüğü modellerle aynı fikirde değil. Başın ve sapın kuyruğa göre gözlemlenen hareketi, dyneinin sapını bir kanca olarak kullandığı, 8 nm ileride bir tübülin alt ünitesini yakaladığı ve kuyruğun bir kısmını (bağlayıcı) geri çekerek onu çektiği yeni bir makul mekanizmaya işaret eder. . |
7929932 | Ino80 ATPase, SNF2 ATPaz ailesinin bir üyesidir ve çok alt birimli ATP'ye bağımlı kromatin yeniden modelleme kompleksinin ayrılmaz bir bileşeni olarak işlev görür. Mayalardan ve yüksek ökaryotlardan gelen INO80 kompleksleri, korunmuş alt birimlerin ortak bir çekirdeğini paylaşsa da, kompleksler, evrim sırasında önemli ölçüde farklılaşmış ve görünüşte türe özgü işlevlere sahip yeni alt birimler edinmiştir. Son çalışmalar, INO80 kompleksinin, transkripsiyon, DNA onarımı ve DNA replikasyonu dahil olmak üzere çok çeşitli kromatin bağımlı nükleer işlemlere katkıda bulunduğunu göstermiştir. |
7944381 | Alelik dışlama, Afrika tripanozomlarında antijenik çeşitliliği ve bağışıklıktan kaçmayı destekler. Bu kan dolaşımı parazitleri, bir seferde yalnızca bir telomerik varyant yüzey glikoproteini (VSG) genini kopyalamak için RNA polimeraz-I'i (pol-I) kullanır ve süper bol ve değiştirilebilir VSG kaplamaları üretir. Telomere özel ifadedeki kusurlar için genetik bir tarama kullanarak tripanozom VSG dışlama-1'i (VEX1) belirledik. VEX1, aktif VSG tarafından tecrit edildi ve diğer VSG'lerin susturulması, VEX1 ektopik olarak eksprese edildiğinde veya tükendiğinde başarısız oldu; bu, sırasıyla pozitif ve negatif düzenlemeyi gösterir. Pozitif düzenleme, VSG'leri ve telomerik olmayan pol-I-transkripsiyonlu genleri etkilerken, negatif düzenleme öncelikle VSG'leri etkiledi. VEX1 tarafından yapılan negatif düzenleme aynı zamanda telomerik pol-I-transkripsiyonlu raportör yapılarını da etkiledi, ancak bunlar yalnızca bir pol-I-transkripsiyonlu lokus ile homolojiyi paylaşan dizi blokları içerdiklerinde. VEX1'e bağlı, muhtemelen homolojiye bağlı susturma ile birleştirilmiş VEX1 sekestrasyonu nedeniyle sınırlı pozitif düzenlemenin, alelik dışlamanın "kazanan her şeyi alır" mekanizmasını harekete geçirdiği sonucuna vardık. |
7948486 | Kruppel benzeri faktör 2 (KLF2), monositler de dahil olmak üzere çeşitli bağışıklık hücrelerinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Daha önce KLF2'nin monositlerin proinflamatuar aktivasyonunu inhibe ettiğini göstermiştik. Ancak KLF2'nin artritteki rolü henüz araştırılmamıştır. Mevcut çalışmada, yabani tip yavru kontrollere kıyasla KLF2 hemizigot farelerdeki inflamatuar bölgelere önemli ölçüde daha fazla sayıda CD11b(+)F4/80(+)Ly6C+ monosit inflamatuar alt kümesinin toplandığını gösterdik. Buna paralel olarak, inflamatuar medyatörler MCP-1, Cox-2 ve PAI-1, vahşi tip kontrollere kıyasla KLF2 hemizigot farelerden izole edilen kemik iliğinden türetilen monositlerde önemli ölçüde yukarı doğru düzenlenmiştir. Metillenmiş BSA ve IL-1β'nın neden olduğu artrit, aynı yavrudan gelen vahşi tip kontrollerle karşılaştırıldığında KLF2 hemizigot farelerde daha şiddetliydi. Bu gözlemle tutarlı olarak, KLF2 hemizigot farelerden izole edilen monositler, osteoklastik kökene doğru olgunlaşmış ve farklılaşmış hücrelerin sayısında artış gösterdi; bu durum, indüklenen artritik farelerde kıkırdak ciddiyetine ve kemik hasarına potansiyel olarak katkıda bulundu. Artritin ciddiyeti, aynı yavrudan gelen vahşi tip kontrollere kıyasla artritik KLF2 hemizigot farelerin kemik iliği hücrelerinde HSP60, HSP90 ve MMP13 gibi proteinlerin daha yüksek ekspresyonu ve pPTEN, p21, p38 ve HSP25/27 moleküllerinin zayıflatılmış seviyeleri ile ilişkilendirildi. Veriler, monosit farklılaşması ve fonksiyonunun modülasyonu yoluyla artritin KLF2 aracılı transkripsiyonel düzenlenmesine ilişkin yeni bilgiler ve kanıtlar sağlar. |
7965928 | ÖNEM Beyin sarsıntısı ve beyin sarsıntısı sonrası etkiler, üniversite sporcularında kısa süreli bozulmuş bilişsel performansla ilişkilendirilmiştir, ancak bunların uzun vadeli nöroanatomik ve bilişsel sonuçları hakkında sınırlı veri vardır. AMAÇ Üniversiteli futbol sporcularında beyin sarsıntısı öyküsü ve yılların futbol deneyimi ile hipokampal hacim ve bilişsel performans arasındaki ilişkileri değerlendirmek. TASARIM, YER VE KATILIMCILAR Haziran 2011 ile Ağustos 2013 arasında, klinisyen tanısı konmuş beyin sarsıntısı öyküsü olan üniversite futbolcuları (n = 25) ve geçmişi olmayan üniversite futbolcuları arasında nörogörüntüleme konusunda uzmanlaşmış bir ABD psikiyatrik araştırma enstitüsünde gerçekleştirilen kesitsel çalışma beyin sarsıntısı (n = 25) ve futbol oynamayan, yaş, cinsiyet ve eğitim açısından eşleştirilmiş sağlıklı kontroller (n = 25). MARUZ KALMA Klinisyen tarafından teşhis edilen beyin sarsıntısının geçmişi ve yılların futbol deneyimi. ANA SONUÇLAR VE ÖNLEMLER Beyin hacimlerini ölçmek için yüksek çözünürlüklü anatomik manyetik rezonans görüntüleme kullanıldı. Sporcularda bilişsel değerlendirme için bilgisayarlı beyin sarsıntısı ile ilgili bilişsel bataryadaki temel puanlar kullanıldı. SONUÇLAR Beyin sarsıntısı öyküsü olan ve olmayan oyuncuların hipokampal hacimleri sağlıklı kontrol katılımcılarına göre daha küçüktü (beyin sarsıntısı olan: t48 = 7,58; P < 0,001; ortalama fark, 1788 μL; %95 GA, 1317-2258 μL; beyin sarsıntısı olmayan: t48) = 4,35; P < 0,001, ortalama fark, 1027 μL; %95 GA, 556-1498 μL). Beyin sarsıntısı öyküsü olan oyuncuların hipokampal hacimleri beyin sarsıntısı geçirmeyen oyunculara göre daha küçüktü (t48 = 3,15; P < 0,001; ortalama fark, 761 μL; %95 GA, 280-1242 μL). Her iki sporcu grubunda da sol hipokampal hacim ile oynanan futbol yılı sayısı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ters ilişki vardı (t46 = -3.62; P < .001; katsayı = -43.54; %95 GA, -67.66 ila -19.41). Davranış testleri beyin sarsıntısı geçmişi olan ve olmayan sporcular arasında 5 bilişsel ölçümde hiçbir fark olmadığını gösterdi ancak futbol oynadığı yıllar ile tepki süresi arasında ters bir korelasyon gösterdi (ρ42 = -0,43; %95 GA, -0,46 ila -0,40; P = 0,46). 005). SONUÇLAR VE İLİŞKİSİ Bir grup üniversite futbol sporcusu arasında, beyin sarsıntısı ve oynanan futbol yılları ile hipokampal hacim arasında anlamlı bir ters ilişki vardı. Yıllar süren futbol deneyimi aynı zamanda daha yavaş reaksiyon süresiyle de ilişkilidir. Bu bulguların zamansal ilişkilerini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. |
7968532 | Patojenden türetilen nükleik asitlerin sitozolik tespiti, çeşitli bakteriyel, viral ve ökaryotik patojenlere karşı doğuştan gelen bağışıklık savunmasının başlatılması için kritik öneme sahiptir. Tersine, sitozolik nükleik asitlere verilen uygunsuz yanıtlar ciddi otoimmün patolojiye neden olabilir. Konakçı protein STING, sitozolik nükleik asitlere karşı doğuştan gelen bağışıklık tepkisinde merkezi bir sinyal molekülü olarak tanımlanmıştır. STING, sitozolik DNA'ya ve 'siklik dinükleotidler' adı verilen benzersiz bakteriyel nükleik asitlere verilen yanıtlar için özellikle kritik görünüyor. Burada STING'in anlaşılmasındaki ilerlemeleri tartışacağız ve bu alanda çözülmemiş birçok konuyu vurgulayacağız. |
7970974 | Canlılık için gerekli genomik unsurların belirlenmesi, bakteriyel patojenlerin temel fizyolojisini anlamamız açısından merkezi bir öneme sahiptir. Son zamanlarda, yüksek yoğunluklu mutajenez ve derin dizilemenin kombinasyonu, birçok bakteride gerekli ve koşullu olarak gerekli genlerin tanımlanmasına olanak sağlamıştır. Ancak genler, önemli bakteriyel patojenlerin karmaşık genomlarının yalnızca bir kısmını oluşturur. Burada, önemli bir küresel sağlık patojeni olan Mycobacterium tuberculosis'in optimal büyümesi için gerekli olan genler, alanlar ve genler arası unsurlar da dahil olmak üzere genomik bölgeleri kapsamlı bir şekilde tanımlamak için tarafsız bir analiz kullanıyoruz. Birkaç proteinin, hem optimal büyüme için gereken alanları hem de vazgeçilmez alanları ortaklaşa içerdiğini bulduk. Ek olarak, düzenleyici elemanlar ve kodlamayan RNA'lar da dahil olmak üzere birçok kodlamayan bölge, mikobakteriyel büyüme için kritik öneme sahiptir. Analizimiz, büyüme için genetik gereksinimlerin, gen merkezli analiz kullanılarak takdir edilebileceğinden daha karmaşık olduğunu göstermektedir. |
7975937 | Melanom ve diğer kanser hücrelerinin anti-tümör bağışıklığından kaçma mekanizmaları tam olarak anlaşılmamıştır. Burada, bağışıklığı yeterli bir konakçıda mutant Braf(V600E) fare melanom hücreleri tarafından oluşturulan tümörlerin büyümesinin, bağışıklığı baskılayan ve tümörü teşvik eden inflamasyonu körükleyen prostaglandin E2 üretimini gerektirdiğini gösteriyoruz. Braf(V600E) fare melanom hücrelerinin yanı sıra Nras(G12D) melanomunda veya meme veya kolorektal kanser hücrelerinde siklooksijenazların (COX) veya prostaglandin E sentezlerinin genetik ablasyonu, onları bağışıklık kontrolüne duyarlı hale getirir ve tümörde bir kaymayı tetikler klasik anti-kanser bağışıklık yollarına yönelik inflamatuar profil. Bu fare COX'e bağlı inflamatuar imza, insan kutanöz melanom biyopsilerinde dikkat çekici şekilde korunuyor ve COX aktivitesinin türler arasında immün baskılamanın bir itici gücü olduğunu savunuyor. Klinik öncesi veriler, COX inhibisyonunun, anti-PD-1 blokajı ile tümörlerin yok edilmesini tetiklemede sinerji oluşturduğunu göstermektedir; bu da COX inhibitörlerinin, kanser hastalarında immün bazlı tedaviler için yararlı adjuvanlar olabileceğini ima etmektedir. |
7986878 | Tamamen insan anti-αv integrin monoklonal antikoru olan intetumumabın (CNTO 95) ksenograft tümörlü farelerde radyosensitizer olduğunu daha önce bildirmiştik. İntetumumab, fare integrinleri ile çapraz reaksiyona girmediği, ancak sıçan integrinleri ile çapraz reaktiviteye sahip olduğundan, hem tümör hücreleri hem de tümör üzerindeki etkileri değerlendirmek için çıplak sıçanlarda insan kanser ksenograft modellerinde radyasyon terapisi ve intetumumabın potansiyel kombine kullanımını inceledik. mikro çevre. İnsan baş ve boyun kanseri ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) ksenograftlarını taşıyan çıplak sıçanlar, intertumumab ve fraksiyone lokal tümör radyoterapisi ile tedavi edildi. Tümör büyümesi ve metastazı, kan perfüzyonu, oksijenlenme ve gastrointestinal toksisite üzerindeki etkiler araştırıldı. İntetumumabın tek başına tümör büyümesi üzerinde orta düzeyde bir etkisi vardı. Fraksiyone radyasyon tedavisi ile birleştirildiğinde, intetumumab tümör büyümesini önemli ölçüde inhibe etti ve tek başına radyasyon terapisine göre önemli ölçüde daha iyi bir tümör yanıt oranı üretti. İntetumumab tedavisi ayrıca A549 NSCLC ksenogreft modelinde akciğer metastazını önemli ölçüde azalttı. Ksenograft tümörlerinde mikrokabarcıkla güçlendirilmiş ultrason görüntülemeyle ölçülen oksijenlenme ve kan perfüzyonu, intetumumab tedavisinden sonra önemli ölçüde arttı. İntetumumab ve radyasyon tedavisinin kombine kullanımı, mikrodamar yoğunluğunu azalttı ve tümör hücrelerinde ve tümör mikro ortamında apoptozu arttırdı. Toksisite çalışmaları, intetumumab tedavisinin akciğerlerde histopatolojik değişikliklere neden olmadığını ve hassas gastrointestinal epiteli radyasyon tedavisinin etkisine karşı duyarlı hale getirmediğini göstermiştir. İntetumumab, çıplak sıçanlarda insan kanser ksenograft tümörlerinde fraksiyone radyasyon tedavisinin etkinliğini, toksisiteyi artırmadan güçlendirebilir. |
7988832 | Epigenetik süreçler, gelişim sırasında transkripsiyonel düzenlemenin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Fetal beyin gelişiminde DNA metilasyonunun önemi, perinatal dönemde de novo DNA metiltransferazların dinamik ekspresyonu ve metil-CpG bağlayıcı protein 2 (MECP2) genindeki mutasyonlarla ilişkili nörogelişimsel eksikliklerle vurgulanmaktadır. Ancak bugüne kadar fetal beyin gelişimi sırasında epigenomda meydana gelen zamansal değişiklikler hakkındaki bilgilerimiz sınırlıydı. Konsepsiyondan 23 ila 184 gün sonrasını kapsayan 179 insan fetal beyin örneğinde (100 erkek, 79 kadın) yaklaşık 400.000 bölgede genom çapında DNA metilasyon modellerini ölçtük. Fetal beyin gelişimi boyunca bölgelerin >%7'sinde DNA metilasyonunda oldukça önemli değişiklikler tespit ettik; lokusların zenginleşmesi fetal yaşla birlikte hipometile hale geldi. Fetal beyin gelişimi sırasında DNA metilasyonundaki gelişimsel değişikliklerle ilişkili alanlar, promoter düzenleyici bölgelerde önemli ölçüde az temsil ediliyordu, ancak CpG adalarını (kıyılar ve raflar) ve gen gövdelerini çevreleyen bölgelerde önemli ölçüde fazla temsil ediliyordu. Erkekler ve kadınlar arasında bir dizi otozomal bölgede DNA metilasyonunda son derece önemli farklılıklar gözlendi; az sayıda bölge, beyin gelişimi boyunca cinsiyete özgü DNA metilasyon yörüngelerini gösteriyor. Ağırlıklı gen kometilasyon ağ analizi (WGCNA), fetal yaşla ilişkili, nörogelişimsel süreçlerde yer alan genler açısından önemli ölçüde zenginleştirilmiş kometillenmiş lokusların ayrı modüllerini ortaya çıkardı. Bu, bildiğimiz kadarıyla, insan fetal beyin gelişimi boyunca DNA metilasyonunun bugüne kadarki en kapsamlı çalışmasıdır ve doğum öncesi dönemin önemli bir epigenomik esneklik dönemi olduğunu doğrulamaktadır. |
7997337 | Sinaptik bağlantıların yapısal ve moleküler organizasyonunun hem insan hastalarda hem de nörolojik ve psikiyatrik hastalıkların hayvan modellerinde etkilendiğini gösteren artan kanıtlar vardır. Bu deneysel gözlemlerin bir sonucu olarak, beyindeki sinaptik fonksiyon ve plastisite bozukluklarını tanımlayan bir kavram olan sinapsopati kavramı ortaya atılmıştır. Nörolojik hastalıklar ile sinaptik anormallikler arasındaki yakın ilişki, Rett sendromu (RS) gibi semptomatolojisinde zeka geriliği de bulunan sendromlar için özellikle önemlidir. RS (MIM312750), vakaların çoğunda metil-CpG bağlayıcı protein 2'deki (MeCP2) mutasyonların neden olduğu, X'e bağlı dominant nörolojik bir hastalıktır. Bu inceleme, RS'nin fare modellerinde MeCP2 geninin mutasyonları tarafından üretilen sinaptik değişikliklere ilişkin mevcut bilgilere odaklanacak ve halihazırda kullanımda olan deneysel tedavilerin umutlarını vurgulayacaktır. Farklı deneysel yaklaşımlar, RS'nin belirli beyin bölgelerinde sinaptik iletimin homeostazisindeki bir bozukluğun sonucu olabileceğini ortaya çıkarmıştır. Aslında MeCP2'nin yokluğunda deneyim kaynaklı nöronal plastisitenin çeşitli biçimleri bozulur. Bu incelemede sunulan sonuçlara dayanarak, RS gibi hastalıklardan beynin nasıl etkilendiğinin anlaşılmasının mümkün olduğunu öne sürmek mantıklı olacaktır. Bu çaba bizi insan bilişinin nörobiyolojik temellerini tanımlamaya yaklaştıracak. |
8002529 | BAĞLAM Toplumda yaşayan yaşlı nüfusta depresyonun belirgin belirtileri yaygındır. Depresif belirtiler ve sakatlık sıklıkla aynı kişide görülebilmesine rağmen, depresif belirtilerin daha sonraki işlevsel düşüşe katkıda bulunup bulunmadığı henüz açıklanmamıştır. AMAÇ Objektif performansa dayalı testlerle ölçülen, yaşlı kişilerde depresif belirtilerin fiziksel işlevlerde daha sonra meydana gelebilecek düşüş riskini artırıp artırmadığını belirlemek. TASARIM 4 yıllık prospektif bir kohort çalışması. AYAR Iowa ve Washington ilçeleri toplulukları, Iowa. KATILIMCILAR 1988'de ve 4 yıl sonra kısa bir dizi fiziksel performans testini tamamlayan 71 yaş ve üzeri toplam 1286 kişi. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Başlangıçtaki depresif belirtiler, Epidemiyolojik Araştırmalar Merkezi Depresyon Ölçeği ile değerlendirildi. Fiziksel performans testleri, ayakta durma dengesinin değerlendirilmesini, süreli 2,4 metrelik (8 ft) yürüyüşü ve sandalyeden kalkıp oturmanın 5 tekrarından oluşan süreli testi içeriyordu. SONUÇLAR Başlangıç performans puanı, sağlık durumu ve sosyodemografik faktörlere göre düzeltmeler yapıldıktan sonra, artan depresif semptom düzeyleri, 4 yıl boyunca fiziksel performansta daha büyük bir düşüşün göstergesiydi (depresif ruh hali olanlarla olmayanlar arasındaki düşüş için olasılık oranı, 1,55; %95 güven) aralığı [CI], 1,02-2,34). İşlevsel spektrumun en üst ucunda yer alan ve herhangi bir sakatlık bildirmeyenler arasında bile, depresif belirtilerin şiddeti, fiziksel performansta daha sonraki düşüşleri öngördü (düşme olasılık oranı, 1,03; %95 GA, 1,00-1,08). SONUÇLAR Bu çalışma, depresif belirtiler bildiren yaşlı kişilerin daha sonra fiziksel düşüş yaşama riskinin daha yüksek olduğuna dair kanıt sunmaktadır. Bu sonuçlar, depresif duygudurumun önlenmesinin veya azaltılmasının, yaşlı kişilerde işlevsel bozulmanın azaltılmasında rol oynayabileceğini göstermektedir. |
8002887 | Otofaji, açlığa yanıt olarak tetiklenen birincil katabolik süreçtir. Sitozolik bölme içindeki otofajik düzenleme iyi kurulmuş olmasına rağmen, nükleer olayların aynı zamanda otofajinin indüksiyonunu veya baskılanmasını da düzenlediği açıkça ortaya çıkmaktadır. Bununla birlikte, sekansa özgü transkripsiyon faktörlerinin otofaji için gerekli genlerin ekspresyonunu modüle ettiği mekanizmaların tam olarak anlaşılması eksiktir. Burada Foxk proteinlerini (Foxk1 ve Foxk2) kas hücrelerinde ve fibroblastlarda otofajinin transkripsiyonel baskılayıcıları olarak tanımlıyoruz. İlginç bir şekilde Foxk1/2, kasta örtüşen otofajik ve atrofik hedefler dizisini indükleyen başka bir çatal uçlu transkripsiyon faktörü Foxo3'ü dengelemeye hizmet eder. Foxk1/2, histon H4'ün asetilasyonunu ve kritik otofaji genlerinin ekspresyonunu kısıtlamak için özellikle Sin3A-HDAC komplekslerini kullanır. Dikkat çekici bir şekilde mTOR, besin açısından zengin koşullarda bazal otofaji seviyelerini spesifik olarak sınırlamak için nükleer girişi kolaylaştırarak Foxk1'in transkripsiyonel aktivitesini destekler. Çalışmamız, Foxk-Sin3 aracılı transkripsiyonel kontrol yoluyla temel otofaji genlerini baskılayarak otofajiyi kısıtlamak için beslenme durumunun mTOR tarafından yorumlandığı eski, korunmuş bir mekanizmayı vurgulamaktadır. |
8005007 | Domuz üreme ve solunum sendromu virüsü (PRRSV), sınırlı bir hücre tropizmine sahiptir ve pulmoner alveolar makrofajlar ve Afrika yeşil maymun böbrek hücre dizisi MA-104 ve bunun türevleri gibi monosit/makrofaj soyunun iyi farklılaşmış hücrelerini istila etmeyi tercih eder. Marc-145, Vero ve CL-2621. Konakçı hücrelerin PRRSV enfeksiyonu aslında reseptör aracılı bir endositoz ve replikasyon sürecidir. Hücresel reseptörlerin varlığı ve yokluğu, hücre hatlarının PRRSV enfeksiyonuna izin verip vermediğine karar verir. BHK-21, PK-15 ve CHO-K1 gibi çeşitli PRRSV izinsiz hücre hatlarının, rekombinant reseptör proteinlerinin ekspresyonu üzerine virüs enfeksiyonuna karşı duyarlı hale geldiği gösterilmiştir. Şimdiye kadar heparin sülfat, sialoadhesin, CD163, CD151 ve vimentin, virüsün bağlanması, içselleştirilmesi veya kaplanmasında rol oynamaları yoluyla önemli PRRSV reseptörleri olarak tanımlanmıştı. Her reseptör, farklı hücrelerdeki dağılım, virüsün farklı enfeksiyon aşamalarındaki işlevi ve viral proteinler veya genlerle etkileşim modeli ile karakterize edilir. Reseptörlerin ortak kuvvetleri, son zamanlarda özel işlevleri nedeniyle dikkat çekmektedir. PRRSV reseptörleri, virüsün genetik varyasyonuna göre daha korunmuş sekansları nedeniyle yeni anti-viral reaktiflerin veya virüslerin izole edilmesinde kullanılan rekombinant hücre hatlarının tasarlanması veya daha etkili aşıların geliştirilmesi için hedef haline gelmiştir. Bu yazıda PRRSV reseptörlerinin rolü ve virüs ile reseptörler arasındaki etkileşimin moleküler mekanizması gözden geçirilmektedir. |
8006440 | MikroRNA (miRNA) biyogenezi ve düzenlemesi hakkında önemli ayrıntılar ortaya çıkarılmıştır, ancak miRNA'nın hedef düzenlemeden sonraki kaderi hakkında çok az şey bilinmektedir. Bu sürece dair fikir sahibi olmak için, biyojenezinin sona ermesinin ardından ve Ago2 aracılı katalitik bölünmeye tabi olmayan bir hedefin düzenlenmesi sırasında bir miRNA'nın cirosunun kinetik analizini gerçekleştirdik. Kararlı durumdaki ve bozunma sürecindeki miRNA moleküllerinin ve hedefinin miktarını ölçerek, her bir miRNA molekülünün en az iki hedef transkripti düzenleyebildiğini ve miRNA'nın geri dönülemez şekilde sekestre edilmediğine dair in vivo kanıt sağladığını bulduk. hedefiyle ve miRNA düzenlemesinin dilimlenmeyen yolunun çoklu devir olduğu. Derin sıralama kullanarak, miRNA geri dönüşümünün, miRNA'nın 3' ucunda transkripsiyon sonrası modifikasyonları teşvik eden ve miRNA'nın bozulma hızını hızlandıran hedef düzenlemeyle sınırlı olduğunu da gösterdik. Bu çalışmalar, bir miRNA'nın çok sayıda transkripti nasıl düzenleyebildiğini açıklamaya yardımcı olan ve memeli hücrelerinde miRNA bozulmasına özgüllük kazandıran mekanizmalardan birini tanımlayan miRNA düzenlemesinin verimliliğine ilişkin yeni bilgiler sağlar. |
8025177 | DNA seçici florokromların kullanıldığı akış sitometrisi (FCM), artık bitkilerde nükleer DNA içeriğinin ölçümünde yaygın olarak kullanılan yöntemdir. Numune hazırlama kolaylığı ve yüksek numune verimi, genom boyutunu, üretken poliploidi düzeyini, nükleer replikasyon durumunu ve endopoliploidiyi (polisomati) tahmin etmek için Feulgen dansitometrisi gibi diğer yöntemlere göre genellikle daha uygun olmasını sağlar. Burada numune hazırlama için dört protokol (sağlam hücre çekirdeklerinin süspansiyonları) mevcut ve FCM kullanılarak nükleer DNA miktarlarının analizini açıklıyoruz. Gerekli kimyasalları ve ekipmanı, ölçüm sürecini, veri analizini göz önünde bulunduruyoruz ve ikincil metabolitlerin müdahalesi gibi bitki materyalinde en sık karşılaşılan sorunları açıklıyoruz. İç ve dış standardizasyonun amacı ve gerekliliği tartışılmaktadır. DNA miktarları ve genom büyüklüğü için doğru terminolojinin kullanılmasının önemi vurgulanmakta ve bunun temel prensipleri anlatılmaktadır. |
8037453 | AMAÇ Yakın zamanda kemik metastazı olan hastalar üzerinde yapılan üç büyük, randomize çalışma, zoledronik asidin iskeletle ilişkili olay riskini azalttığını göstermiştir. Bu çalışmalar, bifosfonat tedavisi sırasında kemik metabolizması ile klinik sonuç arasındaki korelasyonun araştırılması için bir fırsat sunmaktadır. HASTALAR VE YÖNTEMLER N-telopeptid (Ntx) ve serum kemik alkalin fosfatazın (BAP) idrar ölçümleri, bifosfonatla tedavi edilen 1.462 hastada - 1.462'si zoledronik asitle (meme, 490; prostat, 411; miyelom, 210; küçük olmayan) - elde edildi. hücreli akciğer, 183; diğer, 168) ve pamidronatlı 362 (meme, 254; miyelom, 108). Bu araştırma amaçlı kohort analizi, hastaları başlangıç ve en son Ntx düzeylerine göre düşük (< 50 nmol/mmol kreatinin), orta (50 ila 99 nmol/mmol kreatinin) veya yüksek (> veya = 100 nmol/mmol kreatinin) ve yüksek (> veya = 100 nmol/mmol kreatinin) olarak gruplandırdı. BAP düşük (< 146 U/L) veya yüksek (> veya = 146 U/L). Negatif klinik sonuçlara ilişkin göreceli riskler, zamanla değişen ortak değişkenlere sahip çoklu olay ve Cox regresyon modelleri kullanılarak her grup için tahmin edildi. SONUÇLAR Yüksek ve orta Ntx düzeylerine sahip hastalarda, düşük Ntx düzeylerine sahip hastalarla karşılaştırıldığında iskelet komplikasyonları ve hastalık ilerlemesi riskinde 2 kat artış vardı (hepsi için P < .001). Her bir katı tümör kategorisindeki yüksek Ntx seviyeleri, çalışmadaki ölüm riskinin 4 ila 6 kat artmasıyla ilişkilendirilirken, orta Ntx seviyeleri, düşük Ntx seviyeleriyle karşılaştırıldığında 2 ila 4 kat artan riskle ilişkilendirildi (hepsi için P < 0,001). ). Kemik alkalin fosfatazı da olumsuz klinik sonuç riskiyle bir miktar korelasyon gösterdi. SONUÇ Kemik rezorpsiyon belirteci Ntx, bifosfonat alan kemik metastazı olan hastalarda değerli prognostik bilgiler sağlar. |
8038329 | Saf T hücrelerinin aktivasyonunda CD28-B7 etkileşiminin rolü iyi bilinmesine rağmen, T hücresi hafızasının oluşumu ve korunmasındaki önemi tam olarak anlaşılmamıştır. Bu çalışmada birincil T hücresi aktivasyonu ve bağışıklık hafızasında CD28-B7 etkileşimlerinin gerekliliğini inceledik. Ag'ye spesifik CD8 T hücresi yanıtları, lenfositik koryomenenjit virüsü (LCMV) ile akut enfeksiyonun ardından vahşi tip (+/+) ve CD28 eksikliği olan (CD28(-/-)) fareler arasında karşılaştırıldı. Birincil yanıt sırasında, hem +/+ hem de CD28(-/-) farelerde LCMV'ye özgü CD8 T hücrelerinin önemli bir aktivasyonu ve genişlemesi vardı. Bununla birlikte, hem dominant hem de subdominant LCMV CTL epitoplarına birincil CD8 T hücresi tepkisinin büyüklüğü, +/+ farelerle karşılaştırıldığında CD28(-/-) farelerde yaklaşık 2 ila 3 kat daha düşüktü; CD28 aracılı kostimülasyonun olmayışı, daha zayıf subdominant epitoplara karşı CD8 T hücresi tepkilerinin tercihli olarak bastırılmasına yol açmadı. CD28(-/-) farelerde görüldüğü gibi, +/+ farelerin CTLA4-Ig tedavisiyle B7 aracılı kostimülasyonun bloke edilmesi ayrıca anti-LCMV CD8 T hücresi yanıtlarında 2 kat azalmayla sonuçlandı. CD28/B7 etkileşimlerinin kaybı, CD8 T hücresi hafızasının oluşumunu ve korunmasını önemli ölçüde etkilemedi; CD8 T hücresi hafızasının büyüklüğü, +/+ farelerle karşılaştırıldığında CD28(-/-) farelerde yaklaşık 2 kat daha düşüktü. Ayrıca CD28(-/-) farelerde LCMV'ye özgü hafızalı CD8 T hücreleri, in vivo normal homeostatik proliferasyon gösterdi ve ayrıca koruyucu bağışıklık kazandırdı. Bu nedenle, CD8 T hücrelerinin çoğalması ve korunması için CD28 sinyallemesi gerekli değildir. |
8042158 | Sistematik literatür taramaları, kanıta dayalı karar vermeye yardımcı olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır. Örneğin, sağlık hizmetleri müdahalelerinin etkinliği hakkındaki soruları yanıtlamak için randomize kontrollü çalışmaların incelemeleri düzenli olarak kullanılmaktadır. Bununla birlikte, kanıta dayalı tıbbın temel taşı olarak sistematik incelemelerin yüksek profili, bunların amaçları ve yöntemleri hakkında birçok yanlış anlamalara yol açmıştır. Bunlar arasında sistematik incelemelerin yalnızca randomize kontrollü araştırmalara uygulanabileceği ve randomize olmayan çalışmalar veya nitel araştırmalar gibi diğer kanıt türlerini ele alma konusunda yetersiz oldukları inancı da yer alıyor. Sistematik literatür taraması kanıtları bulma, değerlendirme ve sentezleme yöntemidir. Sağlık hizmeti müdahalelerinin etkinliğinin değerlendirilmesinde düzenli olarak güncellenen sistematik incelemelerin değeri, inceleme makalelerinin güncellenmiş bir sistematik incelemeyle belirlenen tedavideki ilerlemelerden bahsetmediğini gösteren Antman ve meslektaşları tarafından dramatik bir şekilde ortaya konmuştur.1 Neredeyse çeyrek yüzyıldır Gene Glass, birincil çalışmaların sonuçlarının niceliksel sentezine atıfta bulunmak için “meta-analiz” terimini icat ettiğinden beri.2 Literatür incelemesinde önyargıyı sınırlamak için açık çaba göstermenin önemi, en azından sosyal bilimciler tarafından vurgulanmıştır. 1960'lardan bu yana.3 Son yıllarda sistematik incelemeler sağlık hizmetleri araştırmalarında önemli bir rol bulmuş ve karar vermede kanıta dayalı yaklaşımlara artan ilgi, bunların kullanımının artmasını muhtemel kılmaktadır. Herkes sistematik incelemelerin gerekli veya arzu edilir olduğunu kabul etmiyor ve sistematik incelemelerin klinik uygulamalarından uzaklaştıkça, bunların faydası hakkındaki şüphecilik artıyor. Sistematik incelemelerin daha geniş bir rolünü reddetmek için yaygın olarak çeşitli argümanlar kullanılır ve bu argümanlar sıklıkla sistematik incelemelerin geçmişi, amacı, yöntemleri ve kullanımları hakkındaki büyük yanlış anlamalara dayanır. Hakkında sekiz yaygın efsaneyi inceledim… |
8063697 | Boğmaca, bakteriyel patojen Bordetella pertussis'in neden olduğu oldukça bulaşıcı bir solunum yolu hastalığıdır. Amerika Birleşik Devletleri'nde boğmaca oranları artıyor ve 2012'de 50 yılın en yüksek seviyesi olan 42.000 vakaya ulaştı. Boğmacanın yeniden ortaya çıkışı tam olarak anlaşılmasa da, mevcut aselüler boğmaca (aP) aşılarının kolonizasyonu ve bulaşmayı önlemede başarısız olduğunu varsayıyoruz. Hipotezimizi test etmek için bebek babunlara 2, 4 ve 6 aylıkken aP veya tam hücreli boğmaca (wP) aşıları aşılandı ve 7 ayda B. pertussis ile mücadele edildi. Enfeksiyonu, nazofaringeal yıkamalarda kolonizasyonun ölçülmesi ve lökositoz ve semptomların izlenmesi takip etti. aP ile aşılanan babunlar, boğmacayla ilişkili şiddetli semptomlardan korundu, ancak kolonizasyondan korunmadı, enfeksiyonu saf hayvanlara göre daha hızlı temizlemediler ve aşılanmamış temaslılara B. pertussis'i kolayca aktardılar. wP ile aşılama, saf ve aP ile aşılanmış hayvanlarla karşılaştırıldığında daha hızlı bir temizlenmeyi tetikledi. Karşılaştırıldığında, daha önce enfekte olmuş hayvanlar, ikincil enfeksiyon sonrasında kolonize edilmemiştir. Aşılanmış ve önceden enfekte olmuş tüm hayvanların güçlü serum antikor tepkileri olmasına rağmen, T hücresi bağışıklığında önemli farklılıklar bulduk. Daha önce enfekte olmuş hayvanlar ve wP ile aşılanmış hayvanlar, güçlü B. pertussis'e özgü T yardımcı 17 (Th17) hafızasına ve Th1 hafızasına sahiptir, oysa aP aşılaması bunun yerine bir Th1/Th2 tepkisini indüklemiştir. Doğal enfeksiyonun neden olduğu bağışıklık tepkisine uymayan bir bağışıklık tepkisine neden olan aP'nin kolonizasyonu veya bulaşmayı önlemede başarısız olduğu gözlemi, boğmacanın yeniden ortaya çıkması için makul bir açıklama sağlar ve boğmacanın optimal kontrolünün gelişmiş aşıların geliştirilmesini gerektireceğini öne sürer. |
8065561 | E. coli tek sarmallı DNA bağlama proteininin çeşitli RNA'larla florometrik titrasyonu, proteinin kendi mRNA'sına spesifik ve işbirliği içinde bağlandığını gösterdi. Bağlanma ssb ve bla'nın in vitro ekspresyonunu inhibe etti ancak nusA'yı engellemedi. Bu inhibisyon SSB'nin fizyolojik konsantrasyonunda gerçekleşir. Proteinin gen regülasyonundaki işlevi tartışılmaktadır. |
8069939 | Çiçek hastalığı 30 yıldan fazla bir süre önce ortadan kaldırıldı, ancak biyoterörizme ilişkin artan endişeler çiçek hastalığını ve çiçek hastalığı aşısını yeniden ön plana çıkardı. Amerika Birleşik Devletleri'nde daha önce lisanslanan çiçek hastalığı aşısı Dryvax (Wyeth Laboratories, Inc.) oldukça etkiliydi, ancak mevcut ABD nüfusunun tamamını aşılamak için yeterli değildi. Ek olarak Dryvax'ın, değişen derecelerde virülansa sahip bir aşı virüsü suşları havuzundan oluşması ve gereksiz kontaminasyon riski oluşturan eski bir teknik olan buzağıların derisinde yetiştirilmesi nedeniyle sorgulanabilir bir güvenlik profili vardı. Bu nedenle ABD hükümeti yakın zamanda gelişmiş bir canlı aşı virüsü çiçek hastalığı aşısının geliştirilmesini destekledi. Bu girişim, Dryvax'ın plakla saflaştırılmış tek bir aşı virüsü türevi olan ve hücre kültüründe aseptik olarak çoğaltılan ACAM2000'in (Acambis, Inc.) geliştirilmesiyle sonuçlandı. 2008'de bildirilen klinik öncesi ve klinik araştırmalar, ACAM2000'in Dryvax ile karşılaştırılabilir immünojeniteye sahip olduğunu ve benzer sıklıkta yan etkilere neden olduğunu gösterdi. Ayrıca, Dryvax gibi, ACAM2000 aşılamasının da dikkatli kardiyak taramayla beklenmedik derecede yüksek oranda miyokardit ve perikardit ile sonuçlandığı gösterilmiştir. ACAM2000, Ağustos 2007'de ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onayını aldı ve Şubat 2008'de tüm çiçek hastalığı aşıları için Dryvax'ın yerini aldı. Şu anda, ABD Stratejik Ulusal Stoku için 200 milyondan fazla ACAM2000 dozu üretildi. ACAM2000'in bu incelemesi, bu yeni çiçek aşısıyla ilişkili üretimi, karakterizasyonu, klinik deneyleri ve olumsuz olayları ele almaktadır. |
8082528 | ARKA PLAN Sarkoidoz ile malignite, özellikle de lenfoma ve akciğer kanseri arasındaki ilişki, 20 yılı aşkın bir süredir, en büyük endişenin yanlış sınıflandırma olması nedeniyle tartışılmıştır. Bu çalışmanın amacı sarkoidozlu hastalardan oluşan bir kohorttaki malignite insidansını ülke çapındaki nüfus bazlı kanser kayıtlarıyla bağlantı kurarak analiz etmekti. YÖNTEMLER Kohort, ölüme, göçe veya 31 Aralık 1992'ye (hangisi önce gelirse) kadar ortalama 25 yıl boyunca takip edilen 254 hastadan oluşuyordu. Beklenen kanser vakası sayısı, Danimarka Kanser Kayıtlarından alınan yıllık yaşa ve cinsiyete özel kanser oranları kullanılarak hesaplandı. SONUÇLAR Otuz altı kanser kaydedildi; bunlardan üçü yanlışlıkla sarkoidoz olarak sınıflandırıldı ve beklenen 23 kansere kıyasla geriye 33 kanser kaldı (standartlaştırılmış insidans oranı (SIR) = 1,4; %95 CI 0,99 ila 2,0). Beklenen 2,5 ile karşılaştırıldığında beş akciğer kanseri gözlemlendi ve SIR 2,0 (%95 GA 0,7 ila 4,7) elde edildi. Lenfoma vakası görülmedi ve yalnızca bir lösemi vakası görüldü. İki vakaya göre faringeal kanser sayısında anlamlı bir fazlalık mevcuttu (SIR = 15,4; %95 CI 1,7 ila 56). SONUÇLAR Bu çalışma sarkoidoz ile malignite arasındaki ilişki teorisini desteklememektedir ve diğer çalışmaların böyle bir ilişki göstermesinin ana nedeni büyük olasılıkla seçim yanlılığı ve yanlış sınıflandırmadan kaynaklanmaktadır. |
8083310 | Miyelodisplastik sendromun (MDS) 5q (del(5q)) delesyon alt tipindeki bozulmuş eritropoez, ribozomal protein küçük alt birimi 14'ü kodlayan RPS14'ün heterozigot delesyonuyla ilişkilendirilmiştir. Rps14'ün koşullu inaktivasyonuyla fareler ürettik ve bir eritroid farklılaşması gösterdik Tümör baskılayıcı protein p53'e (farelerde Trp53 tarafından kodlanan) bağlı olan ve polikromatikten ortokromatik eritroblastlara geçişte apoptoz ile karakterize edilen kusur. Bu kusur, yaşa bağlı ilerleyici anemi, megakaryosit displazisi ve hematopoietik kök hücre (HSC) hareketsizliğinin kaybıyla sonuçlandı. Kantitatif proteomik tarafından değerlendirildiği üzere, mutant eritroblastlar, özellikle heterodimerik S100 kalsiyum bağlayıcı proteinler S100a8 ve S100a9 olmak üzere, doğuştan gelen bağışıklık sinyallemesinde yer alan proteinleri daha yüksek seviyelerde eksprese etti. Mutant eritroblastlarda, monositlerde ve makrofajlarda ekspresyonu artan S100a8, Rps14 delesyonunun neden olduğu eritroid defektinde işlevsel olarak rol oynar; rekombinant S100a8'in eklenmesi, vahşi tip eritroid hücrelerde bir farklılaşma kusurunu indüklemek için yeterliydi ve genetik inaktivasyon S100a8 ekspresyonu, Rps14-haploinlerde yetersiz HSC'lerin eritroid farklılaşma kusurunu kurtardı. Verilerimiz, del(5q) MDS'deki Rps14 haploins yetmezliğini, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin aktivasyonuna ve S100A8-S100A9 ekspresyonunun indüklenmesine bağlayarak p53'e bağımlı eritroid farklılaşma kusuruna yol açar. |
8087082 | Mikrotübül (MT) hücre iskeleti, hücre içi materyallerin taşınması, hücre polaritesinin korunması ve mitozun düzenlenmesi dahil olmak üzere hücre fonksiyonunun birçok yönü için gereklidir. Bu işlevler, birbirleriyle uyum içinde çalışan, MT'leri bağlayan ve özelliklerini değiştiren MT ile ilişkili proteinler (MAP'ler) tarafından koordine edilir. Erken Drosophila embriyolarından 250'den fazla MAP'yi tanımlamak için 1D ve 2D PAGE ve kütle spektrometrisiyle birleştirilmiş bir MT birlikte çökeltme tahlili kullandık. Bu yaklaşımı kullanarak izole edilen yeni MAP'lerin hücresel fonksiyonunu analiz etmek için iki tamamlayıcı yaklaşım benimsedik. İlk olarak, MT organizasyonunda yer alan daha önce tanımlanmamış 21 geni tanımlayan bir RNA girişim (RNAi) taraması gerçekleştirdik. İkinci olarak, MAP'lerin varsayılan etkileşim ağlarını üretmek için ikili protein etkileşimi verilerine dayanan bir biyoinformatik analiz gerçekleştirdik. Her iki yaklaşımı birleştirerek, hücre döngüsü düzenlemesi ve mitozda potansiyel olarak önemli rollere sahip MAP komplekslerini belirledik ve doğruladık. Dolayısıyla bu çalışma, biyolojik olarak ilgili verilerin böylesine multidisipliner bir yaklaşım kullanılarak toplanabileceğini göstermekte ve çoğu hücre bölünmesinde önemli görünen yeni MAP'leri tanımlamaktadır. |
8093935 | Sec7 ile ilişkili guanin nükleotid değişim faktörleri (GEF'ler), GTPaz ARF'yi GTP'ye bağlı, membranla ilişkili bir forma dönüştürerek Golgi membran yüzeyinden vezikül tomurcuklanmasını başlatır. Burada, 2,2 angstrom çözünürlükte belirlenen, ARF1 için bir insan GEF'si olan Arno'nun katalitik Sec7 homoloji alanının kristal yapısını rapor ediyoruz. Sec7 alanı, filogenetik olarak korunmuş, kendine özgü bir hidrofobik oluğa sahip, uzun, tamamı sarmal bir proteindir. Yapı bazlı mutajenez, oluğu ve bitişik korunmuş halkayı ARF ile etkileşime giren yüzey olarak tanımlar. ARF1 üzerindeki Sec7 alanı etkileşimi bölgeleri daha sonra protein ayak izi deneyleriyle anahtar 1 ve anahtar 2 GTPaz bölgelerine haritalandı ve bu, ARF GTPazlar ve Sec7 alanı değişim faktörleri arasındaki etkileşim için bir modele yol açtı. |
8122346 | Medial prefrontal korteks (mPFC), kokain bağımlılığında kritik bir rol oynar. Bununla birlikte, mPFC'nin işlevsel olarak kokain bağımlılığına nasıl dahil olduğunu açıklığa kavuşturacak kanıtlar eksiktir. Son çalışmalar, tekrarlanan kokain uygulamasının, piramidal mPFC nöronlarında, voltaj kapılı K+ akımlarında (VGKC'ler) bir azalma ve voltaja duyarlı Ca2+ akımlarında (I(Ca)) olası bir artış dahil olmak üzere çeşitli nöroadaptasyonlara neden olduğunu ortaya çıkarmıştır. Burada, kısa süreli veya uzun süreli çekilme ile kronik kokain tedavisinden sonra mPFC piramidal nöronlarda I(Ca) 'nın değişip değişmediğini belirlemek için hem beyin dilimlerinde akım kelepçe kayıtları hem de yeni ayrışmış hücrelerde voltaj kelepçe kayıtları gerçekleştirdik. Ek olarak, VGKC'lerin Ca2+ plato potansiyelinin oluşumunu düzenlemedeki kritik rolü de mPFC nöronlarında incelenmiştir. Tekrarlanan kokain uygulaması, uyarılmış Ca2+ plato potansiyellerinin süresini önemli ölçüde uzattı ve 3 günlük bir çekilmenin ardından mPFC nöronlarındaki tüm hücre I(Ca)'yi arttırdı. L tipi Ca2+ kanallarının nifedipin tarafından seçici olarak bloke edilmesi, yalnızca eşiği önemli ölçüde arttırmakla kalmadı, aynı zamanda hem salin hem de kokainle çekilen mPFC nöronlarında Ca2+ plato potansiyellerinin süresini ve genliğini de azalttı. Bununla birlikte, L tipi Ca2+ kanallarının bloke edilmesinden sonra salin ve kokainle çekilen nöronlar arasında artan eşik, azalan süre ve Ca2+ potansiyellerinin azalan amplitüdü açısından anlamlı bir fark yoktu. Ayrıca Ca2+ potansiyellerinde 2-3 haftalık yoksunluktan sonra amplitüdde artış gözlenirken, süre uzamaya devam etti. Bu bulgular, kokaine kronik maruz kalmanın, I(Ca)'nın, özellikle aktifleştirilmiş L-tipi Ca2+ kanalları yoluyla, sıçan mPFC piramidal nöronlarındaki uyarıcı uyaranlara tepki vermesini kolaylaştırdığını göstermektedir. |
8126244 | Ribozomların biyogenezi, tüm ökaryotlarda korunan önemli bir hücresel süreçtir ve ribozom bileşenlerinin çoklu hücresel bölmeler yoluyla toplanması, modifikasyonu ve ticareti için >170 gen gerektirdiği bilinmektedir. Yoğun çalışmalara rağmen, bu yolun muhtemelen pek çok ek gen içermesi muhtemeldir. Burada, ek ribozomal biyogenez genlerini hesaplamalı olarak tanımlamak için aday genleri biyolojik süreçlerle ilişkilendirmeye yönelik, işlevsel genomik ve proteomik çalışmalardaki son gelişmelerden yararlanan bir yaklaşım olan ağ destekli genetiği kullanıyoruz. Bir dizi analizde 100'den fazla aday maya genini deneysel olarak değerlendirdik ve daha önce karakterize edilmemiş genler (YDL063C, YIL091C, YOR287C, YOR006C/TSR3, YOL022C/TSR4) dahil olmak üzere en az 15 yeni genin dahil olduğunu doğruladık. Yeni genleri, ribozomal alt birim olgunlaşması, ribozomal parçacık birleşimi ve ribozomal alt birim nükleer ihracatının belirli yönleriyle ilişkilendiriyoruz ve özellikle 5S, 7S, 20S, 27S ve 35S rRNA'ların işlenmesi için gerekli olan genleri belirliyoruz. Bu sonuçlar, ribozom biyogenezi ve mRNA birleştirme arasındaki yeni bağlantıları ortaya koyuyor ve biyogenez yoluna >%10'dan fazla yeni gen (çoğu insan ortologuyla) ekleyerek evrensel olarak korunmuş bir ökaryotik süreç anlayışımızı önemli ölçüde genişletiyor. |
8133050 | Birçok mikroparazit, özel yaşam evrelerine sahip yeni konakçıları enfekte ederek, parazit popülasyonunun bir alt kümesinin çoğalmayı bırakıp iletim formlarına dönüşmesini gerektirir. İletim aşamasındaki üretim, bulaşıcılığı, konakçının sömürülmesini ve ilaç tedavisi gibi tıbbi müdahalelerin etkisini etkiler. Parazitlerin hem epidemiyolojik hem de evrimsel zaman ölçeklerinde halk sağlığı çabalarına nasıl tepki vereceğini tahmin etmek, bulaşma stratejilerinin anlaşılmasını gerektirir. Bu stratejiler nadiren doğrudan gözlemlenebilir ve genellikle enfeksiyon dinamiklerinden çıkarılmalıdır. Sıtmayı bir vaka çalışması olarak kullanarak, gerçek iletim yatırımının bilindiği bir konak içi enfeksiyon dinamikleri modeliyle oluşturulan simüle edilmiş verilere karşı iletim aşaması yatırımını çıkarmak için daha önce açıklanan yöntemleri test ediyoruz. Mevcut yöntemlerin yetersiz ve potansiyel olarak çok yanıltıcı olduğunu gösteriyoruz. Temel zorluk, farklı nesil parazitlerin ürettiği iletim aşamalarını ayırmakta yatmaktadır. Simüle edilmiş veriler üzerinde çok daha iyi performans gösteren yeni bir yaklaşım geliştiriyoruz. Bu yaklaşımı tek bir Plasmodium chabaudi suşu ile enfekte olmuş farelerden elde edilen gerçek verilere uygulayarak, iletim yatırımının sıfırdan %20'ye kadar değiştiğini ve bazı konakçılarda zaman içinde değişken yatırım olduğuna dair kanıtların olduğunu ancak diğerlerinde olmadığını tahmin ediyoruz. Bu modeller, konak genetiğinin ve diğer çevresel faktörlerin kontrol edildiği deneysel enfeksiyonlarda bile parazitlerin oldukça farklı iletim yatırım modelleri sergileyebileceğini göstermektedir. |
8133180 | RET tirozin kinaz genindeki germ hattı mutasyonları, çoklu endokrin neoplazi 2A ve 2B'nin (MEN2A ve MEN2B) gelişiminden sorumludur. Bununla birlikte, mutant RET aracılı sinyallemeyi belirleyen temel ilkelere ilişkin bilgi hâlâ belirsizliğini koruyor. Burada, MEN2A mutasyonlu (RET-MEN2A) RET taşıyan transgenik farelerde geliştirilen karsinomlarda mitojenle aktifleşen protein kinaz fosfataz-2'nin (MKP-2) ekspresyonunun arttığını rapor ediyoruz. MKP-2'nin ekspresyonu yalnızca RET-MEN2A veya RET-MEN2B mutant proteinleri tarafından indüklenmedi, aynı zamanda endojen RET'in ligandı olan glial hücre hattından türetilen nörotrofik faktör (GDNF) tarafından aktivasyonuyla da indüklendi. MKP-2 ekspresyonu, RET-MEN2A transgenik farede geliştirilen bir meme tümöründen oluşturulan MKK-f hücre hattında da belirgindi. MKP-2'nin inhibisyonu, siklin B1 ekspresyonunun baskılanmasının aracılık ettiği MKK-f hücrelerinin in vitro ve in vivo proliferasyonunu hafifletti. Ayrıca MKP-2'nin MEN2A hastalarından türetilen medüller tiroid karsinomlarında yüksek düzeyde eksprese edildiğini bulduk. Bu bulgular, MKP-2'nin artan ifadesinin, mutant RET'in aşağısındaki onkogenik sinyallemede çok önemli bir rol oynayabileceğini ve hücre döngüsünün serbestleşmesine yol açabileceğini göstermektedir. |
8137081 | Çeşitli vücut bölümleri arasındaki lökosit ticareti, antijenin saptanmasını sağlayan ve bağışıklık sisteminin hızlı ve etkili bir yanıt başlatmasını sağlayan önemli bir gözetim işlevine sahiptir. Grupta barındırılan erkek farelerin, agresif bir türdeş ile günlük, akut karşılaşmalar sonucu tekrarlanan sosyal yenilgisi, lökosit trafiğini önemli ölçüde değiştirmiş ve kemik iliği, periferik kan ve dalakta bağışıklık hücrelerinin kademeli olarak yeniden dağıtılmasına yol açmıştır. Art arda 2, 4 veya 6 günlük bir süre boyunca stres etkenine tekrar tekrar maruz kalma, hücre mobilizasyonu ve kemik iliğinde artan miyelopoez ile ilişkiliydi; buna paralel olarak dolaşımda ve dalakta nötrofil ve monosit birikimi de vardı. Kemik iliğinde ve kanda B hücrelerinin önemli ölçüde tükenmesi, dalaktaki B hücrelerinde bir artışla ilişkilendirildi; bu, bu hücre tipinin dalağa yeniden yönlendirildiğini gösteriyor. Buna karşılık, bu bağışıklık bölümlerinde T hücreleri belirgin şekilde azaldı. CD11b+ lökositlerin (yani monositler/makrofajlar ve nötrofillerin) kemik iliğinden dalağa toplanması, tekrarlanan sosyal yenilgi bağlamında rapor edilen fare dalağında fonksiyonel glukokortikoid direncinin gelişiminde kritik bir rol oynayabilir. |
8144920 | ARKA PLAN Dendritik hücreler (DC), bağışıklık sisteminin profesyonel antijen sunan hücreleridir; saf T hücrelerini hazırlamak ve dolayısıyla kanser immünoterapisi için gerekli bileşenleri hazırlamak için tam donanımlıdır. YÖNTEMLER Çeşitli öğelerin (cPPT, trip, WPRE, SIN) insan DC'sinin iletim verimliliği üzerindeki etkisini test ettik. İnsan ve fare DC'si, transdüksiyonun fenotip ve fonksiyon üzerindeki etkisini değerlendirmek için tNGFR kodlayan lentivirüslerle transdüksiyona tabi tutuldu. Antijen sunumunu test etmek için insan DC, huIi80MAGE-A3'ü kodlayan lentivirüslerle ve huI80tOVA'lı murin DC ile transdüksiyona tabi tutuldu. SONUÇLAR Trip elemanını içeren kendi kendini etkisiz hale getiren (SIN) bir lentiviral vektör, insan DC'sinin transdüksiyonunda en etkili vektördü. MOI 15'te trip/SIN tNGFR kodlayan lentiviral vektörlerle DC'nin transdüksiyonu, canlılığı, fenotipi ve fonksiyonu bozmadan olgun DC'nin %94,6'sına (murin) ve %88,2'sine (insan) kadar stabil gen ekspresyonuyla sonuçlandı. İnsan huIi80MAGE-A3 ile transdüksiyonlu DC, MAGE-A3'e özgü CD4(+) ve CD8(+) T hücresi klonlarını uyarabildi ve hem MAGE-A3'e özgü CD4(+) hem de CD8(+) T hücrelerini in vitro olarak hazırlayabildi . Murin huIi80tOVA ile transdüksiyona tabi tutulmuş DC, in vitro MHC sınıf I ve sınıf II bağlamında OVA peptitlerini sunabildi ve in vivo güçlü bir OVA'ya özgü sitotoksik T lenfosit tepkisini indükledi; bu, OVA eksprese eden tümör hücreleriyle daha sonraki mücadeleye karşı koruyucu oldu. SONUÇLAR Lentiviral vektörler kullanılarak insan ve fare DC'sinde etkili gen transferinin elde edilebileceğini ve bu DC'lerin in vitro ve in vivo antijene spesifik immün yanıtları ortaya çıkarabildiğini gösterdik. Transfer vektörünün bileşiminin transdüksiyon verimliliği üzerinde önemli bir etkisi vardır. |
8148122 | Memelilerde DNA replikasyonu, S fazı sırasında belirli zamanlarda megabaz büyüklüğündeki kromozom segmentlerini kopyalayan replikon kümelerinin koordineli ateşlenmesi yoluyla düzenlenir. Sitogenetik çalışmalar, bu "replikon kümelerinin" birden fazla hücre nesli boyunca varlığını sürdüren altkromozomal birimler halinde birleştiğini, ancak bu tür birimlerin moleküler sınırlarının belirsiz kaldığını göstermektedir. Üstelik, farklılaşma sırasında replikasyon zamanlamasındaki değişikliklerin ne ölçüde meydana geldiği ve bunların transkripsiyon değişiklikleriyle ilişkileri titizlikle araştırılmamıştır. Nöral öncü hücrelere farklılaşmadan önce ve sonra fare embriyonik kök hücrelerinde (mESC'ler) yüksek çözünürlüklü replikasyon zamanlama profilleri oluşturduk. Kromozomların, "replikasyon alanları" olarak adlandırdığımız, replikasyon kinetiği büyük kökensiz bölümlerle tutarlı olan geçiş bölgeleriyle ayrılan, koordinat replikasyonunun multimegabazlı alanlarına bölünebileceğini gösterdik. Replikasyon alanlarının moleküler sınırları, uzaktan ilişkili ESC çizgileri ve indüklenmiş pluripotent kök hücreler arasında oldukça iyi korunur. Beklenmedik bir şekilde, ESC farklılaşmasına, daha küçük diferansiyel olarak kopyalanan alanların, çoğaltma süresi izokor GC içeriğine ve LINE-1 transposable elemanlarının yoğunluğuna daha fazla hizalanan, ancak gen yoğunluğuna değil, daha büyük koordineli olarak kopyalanan birimler halinde birleştirilmesi eşlik etti. Çoğaltma zamanlaması değişiklikleri, güçlü destekleyicilerden daha zayıf destekleyiciler için transkripsiyon değişiklikleriyle koordine edildi ve buna çekirdek altı konumdaki yeniden düzenlemeler eşlik etti. Replikasyon profillerinin hücre tipine özgü olduğu ve bu profillerdeki değişikliklerin, farklılaşma sırasında organizasyonda büyük değişikliklere uğrayan kromozom segmentlerini ortaya çıkardığı sonucuna vardık. Ayrıca, daha küçük replikasyon alanları ve izokor replikasyon zamanlamasını kesintiye uğratan zamanlama geçiş bölgelerinin daha yüksek yoğunluğu, pluripotent durumun yeni bir özelliğini tanımlar. |
8148304 | Saccharomyces cerevisiae mayasındaki genetik çalışmalar, RIM1 geninin mayoz bölünmenin pozitif düzenleyicisini kodladığını göstermektedir. rim1 mutasyonları, birçok mayotik genin ekspresyonu için gerekli olan IME1 ekspresyonunun azalmasına neden olur ve dolayısıyla mayoz ve spor oluşumunda kısmi bir kusura yol açar. RIM1 dizisini ve kodlama bölgesinin fonksiyonel analizini rapor ediyoruz. RIM1 gen ürünü (RIM1), C2H2 çinko parmaklarına benzer üç bölge içerir. Varsayılan çinko parmakların her birindeki sisteinin yerine serin ikamesi RIM1 fonksiyonunu ortadan kaldırır. RIM1'in karboksil terminali asidik amino asitler bakımından zengindir ve tam RIM1 aktivitesi için gereklidir. RIM1 ayrıca iki varsayılan cAMP'ye bağımlı protein kinaz (cAPK) fosforilasyon bölgesi içerir. Bir bölgede serin yerine alaninin ikame edilmesi RIM1 aktivitesini etkilemez; diğer bölgede bu değişiklik aktiviteyi bozar. RIM1'in bu analizi, proteinin bir transkripsiyonel aktivatör olarak işlev görebileceğini düşündürmektedir. Tam bir rim1 delesyonu oluşturmak için klonlanmış RIM1 genini kullandık. Bu boş alel, daha önce izole edilen rim1 mutasyonları gibi, kısmi mayotik defekte neden olur. Maksimum IME1 ekspresyonu, RIM1'e ek olarak MCK1 ve IME4 gen ürünlerini de gerektirir. Mayotik raportör genin (ime2-lacZ) ekspresyonunda ve sporülasyonda rim1, mck1 ve ime4 mutasyonlarıyla ilişkili kusurlar ilavedir. Bu bulgular RIM1'in, IME1 ekspresyonunu uyarmak için MCK1 ve IME4'ten bağımsız olarak hareket ettiğini göstermektedir. |
8150638 | Burada, yaygın olarak bir besin takviyesi ve farklılaşma maddesi olarak kullanılan, doğal olarak oluşan bir yağ asidi olan bütiratın, yetişkin insan veya fetal fibroblastlardan uyarılmış pluripotent kök (iPS) hücre türetme verimliliğini büyük ölçüde arttırdığını rapor ediyoruz. Geçici bütirat tedavisinden sonra iPS hücre türetme verimliliği, 4 ila 5 yeniden programlama genini eksprese eden retroviral veya piggyBac transpozon vektörleri kullanılarak 15 ila 51 kat arttırılır. Bütirat uyarımı, KLF4 veya MYC transgeninin yokluğunda yeniden programlamada daha dikkat çekicidir (>100 ila 200 kat). Bütirat tedavisi, 3 veya 4 retroviral vektör veya tek bir piggyBac DNA transpozon vektörü tarafından oluşturulan iPS hücre çizgilerinin özelliklerini olumsuz yönde etkilemedi. PiggyBac veya retroviral vektörler yoluyla orak hücre hastalığı olan yetişkin bir hastadan türetilenler de dahil olmak üzere bu karakterize edilmiş iPS hücre çizgileri, normal karyotipler ve pluripotens gösterir. Bütirat stimülasyonunun altında yatan mekanizmalar hakkında bilgi edinmek için, yerleşik iPS hücreleri ve yeniden programlama sürecinin ara aşamalarından gelen hücreler üzerinde genom çapında gen ekspresyonu ve promoter DNA metilasyon mikrodizileri ve diğer epigenetik analizler gerçekleştirdik. Yeniden programlama sırasında 6 ila 12. günlerde, bütirat tedavisi histon H3 asetilasyonunu, promoter DNA demetilasyonunu ve aşırı ekspresyonu kısmen bütirat uyarımının yerini alan DPPA2 dahil endojen pluripotens ile ilişkili genlerin ekspresyonunu arttırdı. Bu nedenle, hücre geçirgen küçük bir molekül olarak bütirat, hücresel yeniden programlamanın moleküler mekanizmalarını daha fazla araştırmak için basit bir araç sağlar. Ayrıca, bütirat uyarımı, yeniden programlamaya daha dirençli hastalardan alınan hücreler de dahil olmak üzere çeşitli insan yetişkin somatik hücrelerinin yeniden programlanması için etkili bir yöntem sağlar. |
8182950 | Alt birim aşılarda güçlü CD8(+) T hücresi yanıtları arzu edilir, ancak makul adjuvan dozlarında bunlar elde edilmesi zordur. İntradermal enjeksiyondan sonra hızla LN'ye akan ultra küçük polimerik nanopartiküller (NP'ler) yoluyla adjuvanı lenf düğümüne (LN) hedeflemenin, düşük dozlarda adjuvan etkinliğini büyük ölçüde arttırdığını gösterdik. CpG-B veya CpG-C oligonükleotidlerinin NP'lere bağlanması, serbest adjuvanla karşılaştırıldığında çapraz sunumlu dendritik hücrelerde adjuvan ve antijenin (ayrı NP'lerde birlikte verilen) daha iyi ikili hedeflemesine yol açtı. Bu, dendritik hücre olgunlaşmasının ve T yardımcı 1 (Th1)-sitokin salgısının artmasına yol açarak, gelişmiş sitolitik profillerle daha güçlü efektör CD8(+) T hücresi aktivasyonunu ve daha da önemlisi daha güçlü hafıza hatırlamayı tetikledi. Yalnızca 4 μg CpG ile NP-CpG-B, serbest CpG-B ile karşılaştırıldığında fareleri 4 aylık aşılamadan sonra bile genetik tümör tehdidinden önemli ölçüde koruyabildi. Bu sonuçlar birlikte, nanotaşıyıcıların, güçlü ve uzun ömürlü hücresel bağışıklığı teşvik etmek için düşük adjuvan dozunda aşı etkinliğini artırabildiğini göstermektedir. |
8185080 | Fare ve insan somatik hücrelerinin yeniden programlanması, transkripsiyon faktörlerinin ektopik ekspresyonuyla, ancak düşük verimlilikle gerçekleştirilebilir. DNA metiltransferaz ve histon deasetilaz (HDAC) inhibitörlerinin yeniden programlama verimliliğini artırdığını rapor ediyoruz. Özellikle bir HDAC inhibitörü olan valproik asit (VPA), Oct4-GFP'yi raportör olarak kullanarak yeniden programlama verimliliğini 100 kattan fazla artırır. VPA ayrıca onkogen c-Myc'nin eklenmesine gerek kalmadan pluripotent kök hücrelerin etkili bir şekilde uyarılmasını sağlar. |
8190282 | BAĞLAM Noninvazif ventilasyon (NIV), akut solunum yetmezliği olan hasta popülasyonunda daha düşük endotrakeal entübasyon oranlarıyla ilişkilendirilmiştir. AMAÇ Akut hipoksemik solunum yetmezliği olan katı organ transplantasyonu alıcılarında endotrakeal entübasyonu önlemek için NIV'i oksijen desteği kullanan standart tedaviyle karşılaştırmak. TASARIM VE YERLEŞİM Bir üniversite hastanesinin 14 yataklı genel yoğun bakım ünitesinde gerçekleştirilen prospektif randomize çalışma. HASTALAR Aralık 1995'ten Ekim 1997'ye kadar katı organ nakli yapılan 238 hastanın 51'i akut solunum yetmezliği nedeniyle tedavi edildi. Bunlardan 40'ı uygundu ve 20'si her gruba randomize edildi. MÜDAHALE Noninvazif ventilasyon ve ilave oksijen uygulamasıyla standart tedavi karşılaştırması. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Çalışma sırasında herhangi bir zamanda endotrakeal entübasyon ve mekanik ventilasyon ihtiyacı, başvuru sırasında mevcut olmayan komplikasyonlar, ventilatör desteğinin süresi, hastanede kalış süresi ve yoğun bakım ünitesi mortalitesi. SONUÇLAR Çalışmanın başlangıcında 2 grup benzerdi. Tedavinin ilk saati içinde, NIV grubundaki 14 hastada (%70) ve standart tedavi grubundaki 5 hastada (%25) PaO2'nin solunan oksijen fraksiyonuna (FIO2) oranı iyileşti. Zamanla, NIV grubundaki 12 hastada (%60) ve standart tedaviye randomize edilen 5 hastada (%25) PaO2'den FIO2'ye sürekli bir iyileşme kaydedildi (P = 0,03). NIV kullanımı, endotrakeal entübasyon oranında (%20'ye karşı %70; P = 0,002), ölümcül komplikasyon oranında (%20'ye karşı %50; P = 0,05), hastanede kalış süresinde anlamlı bir azalma ile ilişkilendirildi. hayatta kalanlar tarafından yoğun bakım ünitesine kaldırılanlar (ortalama [SD] gün, 5,5 [3] vs 9 [4]; P = 0,03) ve yoğun bakım ünitesi mortalitesi (%20 vs %50; P = 0,05). Hastane mortalitesi farklı değildi. SONUÇLAR Bu sonuçlar, transplantasyon programlarının, akut solunum yetmezliği olan seçilmiş transplantasyon alıcılarının tedavisinde NIV'i dikkate alması gerektiğini göstermektedir. |
8202880 | ÖZET MADE4, mikrodizi ade4, mikrodizi gen ekspresyonu verilerinin çok değişkenli analizini kolaylaştıran bir yazılım paketidir. MADE4 çok çeşitli gen ekspresyonu veri formatlarını kabul eder. MADE4, R paketi ade4'teki kapsamlı çok değişkenli istatistiksel ve grafiksel işlevlerden yararlanarak bunları mikrodizi verilerine uygulama için genişletir. Ayrıca MADE4, mikrodizi verilerinin çok değişkenli analizinin yorumlanmasına yardımcı olan yeni grafik ve görselleştirme araçları sağlar. |
8208212 | Son çalışmalar, memeli gelişimi sırasında Kirpi (Hh) sinyallemesi için birincil kirpiklerin gerekli olduğunu göstermiştir. Anormal Hh sinyalinin kansere yol açabileceği de biliniyor ancak primer siliaların onkogenezdeki rolü bilinmiyor. Serebellar granül nöron öncüleri (GNP'ler), çocuklarda en sık görülen malign beyin tümörü olan medulloblastomalara yol açabilir. GSMH çoğalması için birincil silyum ve Hh sinyali gereklidir. GSMH'lardaki birincil kirpiklerin farelerde medulloblastoma büyümesinde bir rolü olup olmadığını sorduk. Primer siliaların genetik ablasyonu, bu tümör, Hh sinyallemesinin bir yukarı akış aktivatörü olan yapısal olarak aktif bir Pürüzsüzleştirilmiş protein (Smo) tarafından tahrik edildiğinde medulloblastoma oluşumunu bloke etti. Buna karşılık, medulloblastoma büyümesi için, aşağı yönde bir transkripsiyon faktörü olan yapısal olarak aktif bir glioma ile ilişkili onkogen ailesi çinko parmak-2 (GLI2) tarafından silyaların çıkarılması gerekiyordu. Bu nedenle, primer silialar, başlatıcı onkogenik olaya bağlı olarak medulloblastoma oluşumu için gereklidir veya bunu engeller. Dikkat çekici bir şekilde, siliaların varlığı veya yokluğu, insan medulloblastomalarının spesifik varyantları ile ilişkilendirilmiştir; HH veya WNT sinyallemesinde aktivasyona sahip medulloblastomalarda birincil kirpikler bulundu, ancak diğer farklı moleküler alt gruplardaki çoğu medulloblastomada bulunamadı. Birincil kirpikler bir teşhis aracı olarak hizmet edebilir ve tümör oluşumu mekanizmasına yeni bakış açıları sağlayabilir. |
8210189 | Tomurcuklanan mayalardaki Ras proteinlerinin başlangıçta besin mevcudiyetine yanıt olarak hücre döngüsünün başlatılmasını düzenlediği ortaya çıktı. Daha yeni çalışmalar, Ras aracılı sinyal iletiminin mekanizmasını açıklığa kavuştururken, Ras'ın ilettiği sinyal hakkındaki düşüncemizi zayıflattı. Artık Ras'ın hücresel metabolizmayı ve kütle birikimini koordine etmeye yardımcı olduğundan şüpheleniyoruz, ancak Ras'ın neye tepki verdiği net değil. |
8219248 | İnsan kollajen III'ün tüm üçlü sarmal alanını kapsayan 57 sentetik peptidden oluşan bir set, kollajen bağlayıcı integrin alfa(2)beta(1)'in bağlanma yerlerini belirlemek için kullanıldı. Peptitlerin çeşitli integrin preparatlarının Mg(2+)'ya bağımlı bağlanmasını destekleme kapasitesi incelenmiştir. Yabani tip integrinler (rekombinant alfa(2) I alanı, trombosit membranlarından saflaştırılmış alfa(2)beta(1) ve alfa(2)-Fos/beta( olarak ifade edilen rekombinant çözünür alfa(2)beta(1)) 1)-Jun heterodimer) yalnızca üç peptite iyi bağlandı; ikisi GXX'GER motifleri içeriyordu (GROGER ve GMOGER, burada O hidroksiprolindir) ve biri iki bitişik GXX'GEN motifi içeriyordu (GLKGEN ve GLOGEN). İki mutant alfa(2) I alanı test edildi: hiçbir peptidi tanımayan aktif olmayan T221A mutantı ve daha büyük bir peptid alt kümesine bağlanan yapısal olarak aktif E318W mutantı. Aktive edilmiş insan trombositlerinin GER içeren peptitlere yapışması, dinlenme halindeki trombositlerinkinden daha fazlaydı ve HT1080 hücreleri, trombositlerle karşılaştırıldığında daha fazla peptite bağlandı. Hücrelerin ve rekombinant proteinlerin bağlanması, anti-alfa(2) monoklonal antikor 6F1 ve Mg(2+) şelasyonuyla ortadan kaldırıldı. İnsan kolajeni III'teki iki yeni yüksek afiniteli integrin bağlama motifini (GROGER ve GLOGEN) ve ara aktivite sergileyen üçüncü bir motifi (GLKGEN) tanımlıyoruz. Her motif, daha kısa sentetik peptidler kullanılarak doğrulandı. |
8227227 | Serebral enfarktüslerin yerleri tüberküloz menenjitli (TBM) 14 hastada ve inflamatuar olmayan iskemik inmeli (IS) 173 hastada araştırıldı. TBM'li hastalarda enfarktüslerin %75'i medial striat ve talamoperforan arterlerin beslediği "TB bölgesi"nde meydana geldi; yalnızca %11'i lateral striat, anterior koroidal ve talamogenikulat arterlerin sağladığı "IS bölgesi"nde meydana geldi. IS hastalarında enfarktüslerin %29'u IS bölgesinde, %29'u subkortikal beyaz maddede ve %24'ü serebral kortekste (veya bunu içeren) meydana geldi. Sadece %11'i TB bölgesinde meydana geldi. TB bölgesinin iki taraflı simetrik enfarktları TMB'de yaygındı (%71), ancak IS'de nadirdi (%5). |
8246090 | İyon kanallarının klasik olarak çeşitli çevresel ve hücre içi ipuçlarına yanıt olarak plazma zarı boyunca iyon akışını düzenlediği anlaşılmaktadır. İyon kanalları, hücre içi zarlarda da bir dizi fonksiyona hizmet eder. Bu kanallar, biyosentetik veya salgı yollarının bir fonksiyonu olarak, yani varış yerlerine giderken, geçici olarak hücre içi membranlarda lokalize olabilir. Hücre içi zar iyon kanalları aynı zamanda endositik yollarda da yer alabilir; ya plazma zarına geri dönüştürülür ya da bozunma için lizozoma hedeflenir. Hücre içi sinyal iletimine çeşitli kanallar katılır; en iyi bilinen örnek, endoplazmik retikulumdaki inositol 1,4,5-trisfosfat reseptörüdür (IP(3)R). Yerleşik organellerin iyonik homeostazisi için bazı organel hücre içi membran kanalları gereklidir. Yeni keşfedilen birkaç hücre içi membran Ca(2+) kanalı aslında membran trafiğinde aktif rol oynamaktadır. Geçici reseptör potansiyeli (TRP) proteinleri, çeşitli doku dağılımı, hücre içi lokalizasyon ve fizyolojik fonksiyonlara sahip, Ca(2+) geçirgen kanalların bir süper ailesidir (memelilerde 28 üye). Şimdiye kadar incelenen hemen hemen tüm memeli TRP kanallarının, vakuol bölmesinde lokalize olan ata maya TRP kanalı (TRPY1) gibi, aynı zamanda (plazma membran lokalizasyonlarına ek olarak) hücre içi membranlarda lokalize olduğu bulunmuştur. Birikmiş kanıtlar, hücre içi lokalize TRP kanallarının, membran trafiğini, sinyal iletimini ve veziküler iyon homeostazisini düzenlemeye aktif olarak katıldığını göstermektedir. Bu derleme, bu son çalışmaların bir özetini sunmayı amaçlamaktadır. Tartışma aynı zamanda TRP'nin bulunduğu bölmelerin temel membranını ve elektriksel özelliklerini de kapsayacak şekilde genişletilecektir. |
8246922 | ARKA PLAN İnterlökin (IL)-12, T yardımcı (Th) 1 yanıtlarını uyararak güçlü bir proinflamatuar etki gösterir. Bu etkinin öncelikle STAT4'ün aktivasyonu ve ardından interferon (IFN)-gamma üretimi yoluyla aracılık ettiğine inanılmaktadır. Yöntemler ve Sonuçlar- Kardiyak miyozin immünizasyonunun neden olduğu fare deneysel otoimmün miyokarditinin (EAM) gelişiminde IL-12 reseptörü (IL-12R) sinyallemesinin rolünü inceledik. Hem IL-12Rbeta1 eksikliği olan fareler hem de STAT4 eksikliği olan fareler, miyokarditin indüklenmesine karşı dirençliydi. Eksojen IL-12 ile tedavi hastalığı şiddetlendirdi. IL-12'nin hastalık teşvik edici aktivitesi için IFN-gamanın gerekli olup olmadığını sorguladık. Tam tersine IFN-gamanın EAM'yi baskıladığını bulduk. Bir antikorun tükenmesi veya genetik bir eksiklik nedeniyle IFN-gamma eksikliği miyokarditi şiddetlendirdi. Kardiyak miyozin ile immünize edilmiş IFN-gamma eksikliği olan farelerden alınan dalaklarda hücreselliğin arttığı görüldü; daha fazla sayıda CD3+, CD4+, CD8+ ve IL-2 üreten hücre; ve in vitro uyarı üzerine sitokin üretme yeteneğinin artması. Farelerin rekombinant IFN-gamma ile tedavisi miyokardit gelişimini baskıladı. SONUÇLAR IL-12/IL-12R/STAT4 sinyallemesi EAM gelişimini destekler. Buna karşılık IFN-gama koruyucu bir rol oynar. IFN-gamanın hastalığı sınırlayıcı etkileri, aktifleştirilmiş T lenfositlerin genişlemesini kontrol etme yeteneği ile açıklanabilir. |
8247469 | Epstein-Barr virüsü (EBV), bir dizi B hücreli kanser ve lenfoproliferatif bozukluklarla bağlantılı, her yerde bulunan bir insan herpes virüsüdür. Latent enfeksiyon sırasında EBV, 25 viral pre-mikroRNA'yı (miRNA) eksprese eder ve viral onkogenezde potansiyel olarak rol oynayan miR-155 ve miR-21 gibi spesifik konakçı miRNA'ların ekspresyonunu indükler. Bugüne kadar yalnızca sınırlı sayıda EBV miRNA hedefi tanımlanmıştır; bu nedenle EBV miRNA'ların viral patogenez ve/veya lenfomagenezdeki rolü iyi tanımlanmamıştır. Burada, EBV suşu B95-8 ile enfekte olmuş lenfoblastoid hücre çizgilerinde (LCL'ler) viral ve hücresel miRNA hedefini kapsamlı bir şekilde incelemek için derin sıralama ve hesaplamalı analiz ile birlikte fotoaktive edilebilir ribonükleosit ile güçlendirilmiş çapraz bağlanma ve immünopresipitasyonu (PAR-CLIP) kullandık. 3.492 hücresel 3'UTR'de 7.827 miRNA etkileşim bölgesi belirledik. Bu bölgelerin 531'i viral miRNA'larla tohum eşleşmeleri içeriyordu. 24 PAR-CLIP ile tanımlanan miRNA:3'UTR etkileşimleri raportör analizleri ile doğrulandı. Sonuçlarımız, EBV miRNA'larının latent enfeksiyon sırasında ağırlıklı olarak hücresel transkriptleri hedeflediğini ve böylece konakçı ortamını manipüle ettiğini ortaya koymaktadır. Ayrıca EBV miRNA'larının hedefleri, doğuştan gelen bağışıklık, hücre hayatta kalması ve hücre proliferasyonu dahil olmak üzere viral enfeksiyonla doğrudan ilgili olan birçok hücresel süreçte yer alır. Son olarak, miR-17/92 kümesindeki myc tarafından düzenlenen konakçı miRNA'ların latent viral gen ekspresyonunu düzenleyebildiğine dair kanıtlar sunuyoruz. EBV ile enfekte olmuş B hücrelerindeki miRNA hedef tomunun bu kapsamlı araştırması, EBV ile kodlanmış miRNA'ların işlevlerini tanımlamaya ve potansiyel olarak EBV ile ilişkili maligniteler için yeni terapötik hedefleri belirlemeye yönelik önemli bir adımı temsil eder. |
8247597 | Mitokondriyal genomdaki (mtDNA) mutasyonlar ve silinmelerin yanı sıra nükleer genomun dengesizliği birçok insan hastalığında rol oynar. Burada, Saccharomyces cerevisiae'de mtDNA kaybının, hücresel kriz olarak tanımladığımız hücre döngüsünün durdurulması ve seçilim süreci yoluyla nükleer genom istikrarsızlığına yol açtığını rapor ediyoruz. Bu krize solunumun yokluğu neden olmuyor, bunun yerine mitokondriyal membran potansiyelindeki azalmayla ilişkili. Bu krize giren hücrelerin analizi, normal mitokondriyal fonksiyon gerektiren demir-kükürt kümesi (ISC) biyogenezinde bir kusur tespit etti. Mitokondriyal olmayan ISC protein biyogenezinin aşağı regülasyonunun, sağlam mitokondriyal fonksiyonu olan hücrelerde genomik dengesizliğin artmasına neden olmak için yeterli olduğunu bulduk. Bu sonuçlar, mitokondriyal disfonksiyonun, nükleer genom bütünlüğünün korunması için gerekli olan ISC içeren protein(ler)in üretimini inhibe ederek nükleer genom kararsızlığını uyardığını göstermektedir. Bu makalenin video özeti için çevrimiçi Ek Verilerde bulunan PaperFlick dosyasına bakın. |
8250852 | S fazı sırasında, tüm genomun tam olarak kopyalanması ve kopyalanmamış DNA bölümünün kalmaması gerekir. Burada, çoğaltma çatallarının geri döndürülemez şekilde durması nedeniyle çoğaltmanın başarısız olma olasılığını açıklamak için basit bir matematiksel model geliştiriyoruz. Replikasyon kökenleri eşit aralıklarla yerleştirildiğinde, en büyük kökenler arası mesafeler en aza indirildiğinde ve en uçtaki kökenler kromozom uçlarına yakın konumlandırıldığında tam genom replikasyonu olasılığının maksimuma çıktığını gösterdik. Saccharomyces cerevisiae maya genomundaki orijin pozisyonlarının her üç tahmine de uyduğunu, böylece replikasyon çatallarının durması durumunda tam replikasyon olasılığını maksimuma çıkardığını gösterdik. Diğer dört mayadaki (Kluyveromyces lactis, Lachancea kluyveri, Lachancea waltii ve Schizosaccharomyces pombe) köken pozisyonları da bu tahminlere uygundur. Kromozom uçlarındaki başarısızlık oranlarının kromozom içlerindeki başarısızlık oranlarıyla eşitlenmesi, nükleotid çatalı başına ortalama ∼5 x 106(-8)'lik bir durma oranı verir; bu, deneysel tahminlerle tutarlıdır. Bu değeri teorik tahminlerimizde kullanmak, replikasyon kaynağı nakavt deneylerinden elde edilen verilerle tutarlı olan replikasyon başarısızlık oranlarını verir. Teorimiz ayrıca, memelilerinki gibi önemli ölçüde daha büyük genomların, genom çapında replikasyon başarısızlığı olasılığının çok daha yüksek olacağını ve bu nedenle muhtemelen ek telafi edici mekanizmalara ihtiyaç duyacağını öngörüyor. |
8267678 | Kromatin atıl bir yapı değil, daha ziyade DNA'nın birçok kullanımını düzenlemek için dış ipuçlarına yanıt verebilen öğretici bir DNA iskelesidir. Bu düzenlemede önemli bir rol oynayan kromatinin temel bileşeni, histonların modifikasyonudur. Bu değişikliklerin giderek büyüyen bir listesi var ve eylemlerinin karmaşıklığı yeni yeni anlaşılmaya başlıyor. Ancak histon modifikasyonlarının, DNA'nın manipülasyonu ve ifadesinde yer alan çoğu biyolojik süreçte temel rol oynadığı açıktır. Burada, bilinen histon modifikasyonlarını tanımlayacağız, bunların genomik olarak nerede bulunduğunu tanımlayacağız ve bunların bazı işlevsel sonuçlarını tartışacağız; çoğunlukla karakterizasyonun çoğunun gerçekleştiği transkripsiyona odaklanacağız. |
8290760 | Hücresel yeniden programlama sırasında, hücrelerin yalnızca küçük bir kısmı indüklenmiş pluripotent kök hücrelere (iPSC'ler) dönüşür. Yeniden programlama sırasında gen ekspresyonuna ilişkin önceki analizler hücre popülasyonlarına dayanıyordu ve bu da yeniden programlama olaylarının tek hücre düzeyinde tanımlanmasını engelliyordu. Yeniden programlama işlemi sırasında çeşitli aşamalarda tek hücrelerdeki 48 genin profilini çıkarmak için iki gen ekspresyon teknolojisinden faydalandık. Erken aşamaların analizi, geç aşamaların aksine hücreler arasında gen ekspresyonunda önemli farklılıklar olduğunu ortaya çıkardı. Esrrb, Utf1, Lin28 ve Dppa2'nin ekspresyonu, hücrelerin iPSC'lere ilerlemesi için daha önce önerilen yeniden programlama belirteçleri Fbxo15, Fgf4 ve Oct4'ün ekspresyonundan daha iyi bir öngörücüdür. Yeniden programlamanın başlarında stokastik gen ifadesini, bir gen ifadesi hiyerarşisinde Sox2'nin yukarı akış faktörü olduğu geç hiyerarşik bir aşama izler. Son olarak, geç aşamadan türetilen ve Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc ve Nanog'u içermeyen aşağı yönlü faktörler pluripotens devresini etkinleştirebilir. |
8290953 | ARKA PLAN Hasarlı dokunun revaskülarizasyonunu uyarmak için enfarktüslü kalp dokusu bölgeleri üzerindeki epikardiyum üzerine anjiyojenik yamalar implante etmek için teknikler geliştirdik. Bu deneylerde epikardiyal yama olarak iskele bazlı 3 boyutlu insan dermal fibroblast kültürü (3DFC) kullanıldı. 3DFC, anjiyojenik büyüme faktörlerini salgılayan canlı hücreleri içerir ve daha önce anjiyojenik aktiviteyi uyardığı gösterilmiştir. Test edilen hipotez, geçerli bir 3DFC kalp yamasının enfarktüslü kalp dokusu alanında anjiyojenik bir tepkiyi uyaracağı yönündeydi. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Şiddetli kombine bağışıklık yetersizliği olan farelerde sol ön inen koroner arterin bir dalının koroner tıkanması termal ligasyon yoluyla gerçekleştirildi. Canlı hücreleri olan veya olmayan 3DFC'ler hasarlı bölgeye göre boyutlandırıldı, kopya farelerde doku yaralanması bölgesindeki epikardiyuma implante edildi ve enfarktüs ameliyatı geçiren ancak implant yapılmayan hayvanlarla karşılaştırıldı. Ameliyattan 14 ve 30 gün sonra kalpler açığa çıkarıldı ve fotoğrafları çekildi ve histoloji ve sitokimya için doku örnekleri hazırlandı. Ameliyattan on dört ve 30 gün sonra, canlı 3DFC alan hasarlı miyokard, yaşayamayan ve tedavi edilmeyen kontrol gruplarına göre önemli ölçüde daha büyük bir anjiyojenik yanıt (arteriyoller, venüller ve kılcal damarlar dahil) sergiledi. SONUÇLAR Bu hayvan modelinde canlı 3DFC, kalp enfarktüsü bölgesinde anjiyogenezi uyarır ve hasarlı dokuda bir onarım tepkisini artırabilir. Bu nedenle, 3DFC'nin potansiyel bir kullanımı, enfarktüs nedeniyle hasar gören miyokard dokusunun onarımıdır. |
8294009 | Tüberküloz (TB) eski bir hastalıktır, ancak geçmişte kalmış bir hastalık değildir. 1960'lı ve 1970'li yıllarda dünya halk sağlığı gündeminden kaybolan tüberküloz, 1990'lı yılların başında HIV/AIDS salgınının ortaya çıkması ve ilaç direncindeki artışlar da dahil olmak üzere çeşitli nedenlerle geri döndü. Tüberküloz basilinin Robert Koch tarafından keşfedilmesinden 100 yıldan fazla bir süre sonra dünya çapında tüberküloz kontrolünün durumu nedir? Burada, DOTS (doğrudan gözlemli tedavi, kısa kurs) ve Tüberkülozu Durdurma Stratejisi de dahil olmak üzere küresel TB kontrol politikalarının gelişimini gözden geçireceğiz ve dünya çapında halk sağlığı topluluğunun bu stratejiyi geliştirirken ve uygularken karşılaştığı zorlukların ve engellerin yardımcı olup olamayacağını değerlendireceğiz. TB'nin ortadan kaldırılmasına yönelik gelecekteki eylem. |
8298120 | AMAÇ Glokom, küresel düzeyde geri dönüşü olmayan körlüğün önde gelen nedenidir. Küresel glokom yaygınlığına ilişkin mevcut tahminler güncel değildir ve esas olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır. Primer açık açılı glokomun (POAG) ve primer açı kapanması glokomunun (PACG) küresel yaygınlığını sistematik olarak inceledik ve 2020 ve 2040'ta etkilenen kişilerin sayısını tahmin ettik. TASARIM Sistematik inceleme ve meta-analiz. KATILIMCILAR 50 toplum temelli çalışmadan elde edilen veriler (incelenen 140.496 kişi arasında 3.770 POAG vakası ve incelenen 112.398 kişi arasında 786 PACG vakası). YÖNTEMLER PubMed, Medline ve Web of Science'ta 25 Mart 2013 tarihine kadar yayınlanan toplum temelli glokom prevalansı çalışmalarını araştırdık. 40-80 yaş arası popülasyonun havuzlanmış glokom prevalansını %95 ile birlikte tahmin etmek için hiyerarşik Bayesian yaklaşımı kullanıldı. güvenilir aralıklar (CrI'ler). Glokom projeksiyonları Birleşmiş Milletler Dünya Nüfus Beklentileri temel alınarak tahmin edilmiştir. PAAG prevalansı ile ilgili faktörler arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için Bayesian meta-regresyon modelleri uygulandı. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Glokom vakalarının yaygınlığı ve projeksiyon sayıları. SONUÇLAR 40-80 yaş arası popülasyonda glokomun küresel prevalansı %3,54'tür (%95 CrI, 2,09-5,82). PAAG prevalansı en yüksek Afrika'da (%4,20; %95 CrI, 2,08-7,35) ve PACG prevalansı Asya'da en yüksektir (%1,09; %95 CrI, 0,43-2,32). 2013 yılında dünya çapında glokomlu kişi sayısının (40-80 yaş arası) 64,3 milyon olduğu tahmin edilirken bu sayının 2020'de 76,0 milyona ve 2040'ta 111,8 milyona yükseleceği tahmin ediliyor. Bayesian meta-regresyon modelinde, erkeklerin glokom hastası olma olasılığı daha yüksekti Kadınlara göre POAG (olasılık oranı [OR], 1,36; %95 CrI, 1,23-1,52) ve yaş, cinsiyet, yerleşim türü, yanıt oranı ve çalışma yılı için ayarlamalar yapıldıktan sonra, Afrika kökenli kişilerin POAG'a sahip olma olasılığı daha yüksekti Avrupalı kökenli insanlara göre (OR, 2,80; %95 CrI, 1,83-4,06) ve kentsel alanlarda yaşayan insanların POAG'a sahip olma olasılığı kırsal alanlarda yaşayanlara göre daha yüksekti (OR, 1,58; %95 CrI, 1,19-2,04). SONUÇ Dünya çapında glokomlu insan sayısı 2040 yılında 111,8 milyona çıkacak ve bu orantısız bir şekilde Asya ve Afrika'da yaşayan insanları etkileyecektir. Bu tahminler glokom taraması, tedavisi ve ilgili halk sağlığı stratejilerinin tasarımlarına rehberlik etmede önemlidir. |
8300657 | İnsan ve maymun immün yetmezlik virüsü (HIV ve SIV), bağırsakta bol miktarda bulunan bir hücre türü olan aktive edilmiş hafıza CD4(+) T hücrelerinde en iyi şekilde çoğalır. Al yanaklı maymunların SIV enfeksiyonu, periferik lenfoid dokularda herhangi bir değişiklik yapılmadan önce, enfeksiyondan sonraki günler içinde bağırsakta CD4+ T hücrelerinin derin ve seçici bir şekilde tükenmesiyle sonuçlandı. Bağırsaktaki CD4+ T hücrelerinin kaybı, bu bölgedeki çok sayıda mononükleer hücrenin verimli enfeksiyonuyla aynı zamanda meydana geldi. Bağırsak, SIV replikasyonu için ana hedef ve erken SIV enfeksiyonunda CD4+ T hücresi kaybının ana bölgesi gibi görünmektedir. |
8305686 | Oligomerik peptit-MHC (pMHC) komplekslerinin hücre yüzeyi TCR'ye bağlanmasının, hücre-hücre arayüzlerindeki TCR-pMHC etkileşimlerine yaklaşık olduğu düşünülebilir. Bu çalışmada, streptavidin bazlı pMHC oligomerlerinin (tetramerler) denge bağlanmasını ve bunların 2C-TCR transgenik farelerden CD8(pos) T hücrelerinden ve 2C TCR'yi veya yüksek afiniteyi eksprese eden T hücresi hibridomalarından ayrışma kinetiklerini analiz ettik. bu TCR'nin mutantı (m33). Sonuçlarımız, tetramerlerin, kısmen dissosiyatif nedenlerden dolayı afinite değerlerinin (K(D)) türetilmesinde genellikle varsayıldığı gibi, hücre yüzeyi TCR'yi doyurmaya yaklaşmadığını (hücre yüzeyi reseptörlerinin yalnızca %10-30'unu bağlar) göstermektedir. Tetramer lekeli hücrelerden kaynaklanan kayıplar. Kinetik bir modelin rehberliğinde, oligomer ayrışma hızı ve denge sabitlerinin yalnızca tek değerlikli birleşme ve ayrışma hızlarına (k(off) ve k(on)) değil, aynı zamanda çok değerli bir birleşme hızına (μ) ve TCR hücresine de bağlı olduğu görüldü. -yüzey yoğunluğu. Sonuçlarımız, ayrışma oranlarının, bazı T hücresi tepkilerinde yakın zamanda açıklanan şaşırtıcı derecede yüksek tetramer negatif, işlevsel açıdan yetkin T hücrelerinin sıklığını açıklayabileceğini göstermektedir. |
8317408 | Periferik kan monositleri, aterogenez sırasında endotele yapışma, subendotelyal boşluğa göç etme ve makrofaj/köpük hücreleri haline gelmek üzere lipoproteinleri almada rol oynar. Yaş/cinsiyet/sigara içme durumu eşleştirilmiş hasta ve kontrol çiftlerinde insan hiperlipidemisinde periferik kan monosit özelliklerinin değişip değişmediğini değerlendirdik. Hiperkolesterolemik hastalardan alınan monositler, kontrollerin aksine, kemokinesis açısından N-formil-metionil-leusil-fenilalanin agonisti tarafından yapılan stimülasyona karşı daha duyarlıydı (stimülasyon indeksi 1,48 +/- 0,17'ye karşılık 1,10 +/- 0,14) ), kemotaksis (4,05 +/- 0,55'e karşı 2,72 +/- 0,24) ve domuz aort endotelyal tek katmanlarına yapışma (1,26 +/- 0,05'e karşı 1,17 +/- 0,06). Hastaların adezyon glikoproteini CD11b/CD18'in monosit toplam yüzey ekspresyonu (37,5 +/- 7,1 vs. 36,0 +/- 7,1), ancak CD11c/CD18 (31,6 +/- 7,2 vs. 31,4 +/- 6,8) değildi. artırılmış; ancak hiperlipidemideki monositler daha büyüktü (9,15 +/- 0,11 mikron vs. 8,98 +/- 0,11 mikron) ve böylece CD11b/CD18'in yüzey yoğunluğu değişmedi (0,144 +/- 0,029 vs. 0,142 +/- 0,029) . Veriler, dolaşımdaki monositlerin hiperkolesterolemide işlevsel olarak farklı olduğunu göstermektedir. Bu, monositlerin hiperkolesterolemi ile ilişkili aterogenezde artan katılımını açıklayabilir. |
8318286 | Çeşitli organlardaki yetişkin somatik kök hücreler homeostatik doku yenilenmesini korur ve plastisiteyi arttırır. Elli yıl önceki ilk keşfinden bu yana, yetişkin nörojenezi ve nöral kök hücrelere ilişkin araştırmalar, sinir bilimi, gelişimsel biyoloji ve rejeneratif tıbbın birçok yönünü önemli ölçüde etkileyen yerleşik ve genişleyen bir alana yol açmıştır. Burada son gelişmeleri gözden geçireceğiz ve diğer somatik kök hücreler için de geçerli olan yetişkin memeli nöral kök hücreleriyle ilgili sorulara odaklanacağız. Ayrıca, yetişkin nöral kök hücrelerinin daha iyi anlaşılmasına ve sonuçta bu ilkelerin insan sağlığını iyileştirmek için uygulanmasına yönelik alana yön veren yeni ortaya çıkan konuları tartışıyoruz. |
8318922 | Kronik böbrek hastalığı (KBH) olan hipertansif hastaların tedavisinde sıkı kan basıncı (KB) kontrolünün önemli olduğu bildirilmektedir. Bu kesitsel çalışmanın amacı ambulatuvar KB ve kalp hızı (KAH) profili, merkezi hemodinamikler ve arteriyel sertlik değişkenlerinin böbrek fonksiyon parametreleriyle (idrar albümin atılım hızı [UACR] ve tahmini) yakından ilişkili olup olmadığını incelemekti. glomerüler filtrasyon hızı [eGFR]) KBH'li ardışık 25 hastaneye yatırılmış hipertansif hastada gözlendi. UACR ile 24 saatlik, gündüz ve gece ayaktan sistolik KB arasında anlamlı pozitif ilişkiler vardı. Ayrıca UACR ile 24 saatlik ve gündüz KAH değişkenliği arasında anlamlı negatif ilişkiler vardı. Dolaşımdaki B tipi natriüretik peptid düzeyi ve hemoglobin A1c de UACR ile pozitif yönde ilişkiliydi. eGFR açısından, 24 saatlik ve gece KAH değişkenliği eGFR ile pozitif ilişkili olmasına rağmen, dolaşımdaki pentozidin ve gece KAH değişkenliği eGFR ile negatif bir ilişkiye sahipti. Öte yandan santral hemodinamik ve arteriyel sertlik ile böbrek fonksiyon parametreleri arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. Bu sonuçlar ambulatuvar KB ve HR profilinin böbrek fonksiyonundaki bozulma ile yakından modüle edildiğini göstermektedir. KBH'li hipertansif hastalarda ambulatuvar KB ile KAH profili ve böbrek fonksiyon parametreleri arasındaki nedensel ilişkiyi araştırmak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. |
8325952 | AMAÇ Adacık reaktif CD8(+) T hücreleri, NOD faresinde tip 1 diyabetin patogenezinde anahtar rol oynar. Baskın T hücresi spesifiklikleri zamanla değişir, ancak benzer değişimlerin tip 1 diyabetik hastalarda klinik tanı ve insülin tedavisinden sonra da meydana gelip gelmediği bilinmemektedir. ARAŞTIRMA TASARIMI VE YÖNTEMLERİ Preproinsülin (PPI), GAD, insülinomayla ilişkili protein 2'ye (IA) karşı yanıtları takip etmek için yakın zamanda doğrulanmış adacığa özgü CD8(+) T hücreli gama-interferon enzimine bağlı immünospot (ISL8Spot) tahlilinin avantajından yararlandık. -2) ve adacığa özgü glikoz-6-fosfataz katalitik alt birim ilişkili protein (IGRP) epitopları, tanıya yakın 15 HLA-A2(+) yetişkin tip 1 diyabet hastasında ve 7-16 ay sonra ikinci bir zaman noktasında. SONUÇLAR CD8(+) T hücresi reaktiviteleri takipte daha az sıklıkta görüldü; yanıtların %28,6'sı tip 1 diyabet tanısında pozitif test edilirken ortalama 11 ay sonra bu oran %13,2 oldu (P = 0,003). GAD ve IA-2 otoantikor (aAb) titreleri vakaların %75'inde değişmezken, ISL8Spot ile PPI ve/veya GAD epitoplarına yanıt veren hastaların oranı %60-67'den %20'ye düştü (P < 0.02). Daha önce alt baskın olan IA-2(206-214) ve IGRP(265-273) peptidleri yeni hedeflendi, böylece immünodominant epitoplar haline geldi. SONUÇLAR CD8(+) T hücresi yanıtlarının hem sıklığı hem de immün baskınlığındaki değişiklikler, aAb titrelerindeki değişikliklerden daha hızlı meydana gelir. Bu farklı kinetikler, T hücresi ve aAb ölçümleri için tamamlayıcı klinik uygulamalar önerebilir. |
8327914 | Ökaryotlarda ribozomal alt birimlerin birleşmesi, şu ana kadar çoğunlukla mayada incelenen karmaşık, çok adımlı bir süreçtir. S. cerevisiae'de, 40S ve 60S ribozomal alt birimlerinin düzenli bir şekilde bir araya getirilmesi için ribozomal proteinler ve trans-etkili faktörler dahil 200'den fazla faktör gereklidir. Bugüne kadar bu maya ribozom sentez faktörlerinin sadece birkaç insan homologu karakterize edilmiştir. Burada, 464 aday faktörün insan hücrelerindeki ribozomal alt birim biyogenezine katkısını analiz etmek için sistematik bir RNA girişimi (RNAi) yaklaşımı kullandık. Ekran, muhabir olarak uyarılabilir, floresan ribozomal proteinlerin kullanıldığı görsel okumalara dayanıyordu. Denetimli makine öğrenimi tekniklerini kullanarak bilgisayar tabanlı görüntü analizi gerçekleştirerek, 153 insan proteininin ribozom senteziyle işlevsel bir bağlantısına dair kanıt elde ettik. Verilerimiz, ribozom düzeneğinin temel özelliklerinin mayadan insana korunduğunu, ancak örneğin 60S alt birim ihracatına ilişkin farklılıkların mevcut olduğunu göstermektedir. Beklenmedik bir şekilde, RNAi taramamız, insan hücrelerindeki 60S alt birimlerinin nükleer ihracatında ihracat reseptörü Exportin 5'e (Exp5) yönelik bir gereksinimi ortaya çıkardı. Exp5'in, Crm1'deki bilinen 60S dışa aktarımı gibi, 60S öncesi parçacıklara RanGTP'ye bağımlı bir şekilde bağlandığını gösterdik. Exp5 veya Crm1 fonksiyonuna müdahale, hem insan hücrelerinde hem de kurbağa oositlerinde 60S ihracatını bloke eder, oysa 40S ihracatı yalnızca Crm1'in inhibisyonu üzerine tehlikeye girer. Bu nedenle, 60S alt birim ihracatı, omurgalı hücrelerinde en az iki RanGTP bağlayıcı ihracatine bağlıdır. |
8331432 | Transkripsiyon faktörü HNF3 ve bağlayıcı histonlar H1 ve H5, kanatlı sarmal DNA bağlama alanlarına sahiptir, ancak HNF3 ve diğer çatal başlı proteinler gelişim sırasında genleri aktive ederken, bağlayıcı histonlar kromatindeki DNA'yı sıkıştırır ve gen ifadesini baskılar. İki faktör sınıfının kromatin şablonlarıyla nasıl etkileşime girdiğini karşılaştırdık ve HNF3'ün, bağlayıcı histon için rapor edilene benzer şekilde DNA'yı nükleozom çekirdeklerinin yanında bağladığını bulduk. HNF3 için bir nükleozom yapısal bağlanma bölgesi, aktif ve potansiyel olarak aktif kromatinde albümin transkripsiyonel güçlendiricide bulunur, ancak in vivo olarak aktif olmayan kromatinde bulunmaz. Yabani tip HNF3 proteini, bağlayıcı histonda olduğu gibi nükleozomdan uzanan DNA'yı sıkıştırmazken, HNF3'ün sahaya yönelik mutantları, bağlayıcı histonlarla nükleozomal DNA sıkıştırması için daha önce gerekli olduğu gösterilen pozisyonlarda bazik amino asitler içeriyorsa nükleozomal DNA'yı sıkıştırabilir. . Sonuçlar, transkripsiyon faktörlerinin, serbest DNA ile faktör etkileşimi çalışmalarından tahmin edilmeyen özel nükleozom bağlama aktivitelerine nasıl sahip olabileceğini göstermektedir. |
8352137 | Afrika pirinci Oryza glaberrima'nın nükleer DNA'sını referans genom olarak kullanarak, Oryza sativa'nın indica ve japonica alt türlerindeki son dizi evriminin zamanlaması, doğası, mekanizmaları ve özellikleri belirlendi. Veriler, hem indica hem de japonica'nın genom boyutlarının, esas olarak LTR-retrotranspozonların amplifikasyonu nedeniyle ortak bir atadan ayrıldıklarından bu yana sırasıyla >%2 ve >%6 gibi önemli ölçüde arttığını göstermektedir. Bununla birlikte, eşit olmayan homolog rekombinasyon ve meşru olmayan rekombinasyon nedeniyle tüm DNA dizisi sınıflarının kayıpları, pirinç genomunun büyümesini zayıflatmıştır. Genom boyunca küçük silmeler özellikle sık görülüyor. Analiz ettiğimiz >1 Mb ortolog bölgelerde, ne indica'dan ne de japonica'dan tam gen kazanımı veya kaybı vakası bulunamadı ve herhangi bir kesin transpozon eksizyonu örneği tespit edilmedi. Genler arasındaki dizilerin çok yüksek bir farklılık oranına sahip olduğu gözlendi; bu, genler içindeki eşanlamlı baz ikamelerinden en az 2 kat daha hızlı olan, transpoze edilebilir elementler için bir moleküler saate işaret eder. Sık ekleme ve silme işlemlerine yatkın bölgelerin aynı zamanda daha yüksek düzeyde nokta mutasyonu sergilediğini bulduk. Bu sonuçlar, genetik çeşitliliğin üretilmesi ve ortadan kaldırılması için rekabet eden süreçlere sahip oldukça dinamik bir pirinç genomunu göstermektedir. |
8354687 | Otoimmün düzenleyici (Aire), timusta dokuya özgü antijenlerin gösterilmesini teşvik ederek merkezi toleransta kritik bir rol oynar. Fizyolojik bir ortamda Aire'nin timik seçim üzerindeki etkisini incelemek için, poliklonal repertuardaki Aire'ye bağımlı dokuya özgü antijen interfotoreseptör retinoid bağlayıcı proteine (IRBP) özgü otoreaktif T hücrelerini tespit etmek için tetramer reaktifleri kullandık. IRBP'nin iki farklı peptid epitopuna spesifik T hücrelerini tanımlamak için iki sınıf II tetramer reaktifi tasarlandı. Poliklonal T hücresi repertuarının analizleri, Aire(-/-) farelerinde her iki IRBP tetramerine spesifik, yüksek frekansta aktive edilmiş T hücreleri gösterdi, ancak Aire(+/+) farelerinde görülmedi. Şaşırtıcı bir şekilde, bir tetramer bağlayıcı T hücresi popülasyonu timusta Aire'ye bağımlı bir şekilde etkili bir şekilde silinmiş olmasına rağmen, ikinci tetramer bağlayıcı popülasyon silinmemiş ve hem Aire(-/-) hem de Aire(+)'de tespit edilebilmiştir. /+) T hücresi repertuarları. IRBP'ye özgü T hücrelerinin Aire'ye bağımlı timik silinmesinin, IRBP'nin timik stroma ve kemik iliğinden türetilen antijen sunan hücreler arasındaki hücreler arası transferine dayandığını bulduk. Ayrıca, verilerimiz Aire aracılı silmenin yalnızca IRBP'nin timik ekspresyonuna değil aynı zamanda uygun antijen işlenmesine ve IRBP'nin timik antijen sunan hücreler tarafından sunumuna da dayandığını göstermektedir. |
8373753 | Anopheles sivrisinekleri ve Plasmodium falciparum parazitlerinin mevsimsel dinamikleri ve mekansal dağılımları, Kenya kıyısı boyunca Malindi, Kilifi ve Kwale Bölgelerindeki 30 köyde bir yıl boyunca incelenmiştir. Anofel sivrisinekleri her iki ayda bir her bölgede evlerin içinde örneklendi ve entomolojik araştırma sonunda yerel okul çocuklarında sıtma paraziti yaygınlığı belirlendi. Toplam 5.476 Anopheles gambiae s.l. ve 3,461 An. Funestus toplandı. An'daki türler. Bir polimeraz zincir reaksiyonuyla tanımlanan gambiae kompleksi %81,9 An içeriyordu. Gambiya s.s., %12.8 An. arabiensis ve %5,3 An. merus. Anopheles gambiae s.s. P. falciparum'un bir bütün olarak kıyı boyunca bulaşmasına en fazla katkıda bulunurken, An. funestus, Kwale Bölgesindeki tüm bulaşmaların %50'sinden fazlasını oluşturuyordu. Bulaşma yoğunluğunun büyük mekansal heterojenliği (kişi başına yılda < 1'den 120'ye kadar enfektif ısırık), parazit prevalansında buna karşılık gelen büyük ve önemli ölçüde ilişkili değişikliklere yol açtı (aralık = %38-83). Sıtma prevalansının %38 ila %70 arasında olduğu bölgelerin yüzde otuz ikisinde (22 bölgeden 7'sinde), yıllık entomolojik aşılama oranları (EIR) kişi başına yılda beş enfektif ısırıktan daha azdı. Anopheles gambiae s.l. ve An. Kwale'deki funestus yoğunlukları yağıştan önemli ölçüde etkilenmedi. Ancak her ikisi de sırasıyla Malindi ve Kilifi Bölgelerinde bir ve üç ay önceki yağışlarla pozitif korelasyon gösterdi. Sivrisinek popülasyonları ile yağış arasındaki ilişkideki bu beklenmedik değişiklikler, her bölgedeki baskın su habitatlarında çevresel heterojenliği akla getiriyor. Önemli bir sonuç, EIR'ler ile yaygınlık arasındaki son derece doğrusal olmayan ilişkinin, tutarlı yüksek yaygınlık modelinin, entomolojik araştırmalarla ölçülen bulaşma yoğunluğundaki önemli farklılıklar tarafından yönetilebileceğini göstermesidir. Bölge düzeyindeki entomolojik parametrelerin saha bazlı tahmini, bu çalışmada bulaşma yoğunluğuna ilişkin hassas bir gösterge sağlamamaktadır. |
8385277 | Fanconi anemisi (FA), kemik iliği (BM) yetmezliği, miyelodisplazi (MDS) ve akut miyeloid lösemi (AML) ile ilişkili genetik bir durumdur. Hipoplastik veya aplastik anemisi olan (n = 20), MDS'si (n = 18), AML'si (n = 11) olan veya BM anormalliği olmayan (n = 8) 57 FA hastasını inceledik. BM örnekleri karyotip, eşleştirilmiş fibroblastlara göre yüksek yoğunluklu DNA dizileri ve seçilen onkogen dizilimi ile analiz edildi. MDS/AML'de 1q+ (%44,8), 3q+ (%41,4), -7/7q (%17,2) ve 11q- (%13,8)'yi içeren spesifik bir kromozomal anormallik modeli bulundu. Ayrıca FA'de ilk kez kriptik RUNX1/AML1 lezyonları (translokasyonlar, delesyonlar veya mutasyonlar) gözlendi (%20,7). NRAS, FLT3-ITD, MLL-PTD, ERG amplifikasyonu ve ZFP36L2-PRDM16 translokasyonunun nadir mutasyonları, ancak TP53, TET2, CBL, NPM1 ve CEBPa mutasyonları bulunamadı. Sık görülen homozigotluk bölgeleri, somatik kopya-nötr heterozigotluk kaybıyla değil, akrabalık ile ilişkiliydi; bu, homolog rekombinasyonun FA'da yaygın bir ilerleme mekanizması olmadığını öne sürüyor. Önemli olarak, tüm aşamalarda bulunan 1q+ hariç, RUNX1 ve diğer kromozomal/genomik lezyonlar MDS/AML aşamalarında bulunmuştur. Bu veriler, FA hastalarında evreleme ve terapötik yönetim için ve aynı zamanda genomik istikrarsızlık ve BM başarısızlığının arka planında klonal evrim ve onkogenez mekanizmalarını analiz etmek için çıkarımlara sahiptir. |
8386609 | Optogenetik teknolojiler, hedeflenen hücrelerdeki biyolojik süreçleri in vivo olarak yüksek zamansal hassasiyetle kontrol etmek için ışık kullanır. Burada, moleküler trafik ilkelerinin uygulanmasının optogenetik repertuarın uzun süredir aranan çeşitli boyutlara genişletilebileceğini gösteriyoruz. Hücre altı ve hücre ötesi trafik stratejileri artık (1) uzak kırmızı/kızılötesi sınırda optik düzenlemeye ve optogenetik kontrolün tüm görünür spektrum boyunca genişletilmesine, (2) ışık gücü gereksinimini artırmadan (nanoamper ölçekli klorür- ışık duyarlılığını ve önceki araçların tersine çevrilebilir, adım benzeri kinetik stabilitesini koruyan aracılı fotoakımlar) ve (3) promotörler kullanıldığında çok yönlü hedeflemeye izin vermek için yalnızca genetik kimliğe değil aynı zamanda morfoloji ve doku topolojisine dayalı hücreleri hedeflemek için genelleştirilebilir stratejiler bilinmiyor veya genetik olarak dirençli organizmalarda bulunuyor. Bu sonuçlar birlikte, sağlam sistem biyolojisi ve davranışına uygun çok yönlü hızlı optogenetik teknolojilerin genişletilmesini sağlamak için hücre biyolojik prensiplerinin kullanımını göstermektedir. |
8396189 | Lipid salları, birkaç önemli hücresel süreç için bir platform görevi gören yarı kararlı "adalar" oluşturması önerilen, fosfolipit çift katmanının mikro alanlarıdır; salda yerleşik proteinlerin ana sınıfları arasında sinyal proteinleri ve glikosilfosfatidilinositol (GPI) bağlantılı proteinler bulunur. Lipid sallarına yönelik proteomik çalışmalar esas olarak memeli hücre dizilerinde ve tek hücreli organizmalarda gerçekleştirilmiştir. İyi tanımlanmış bir gelişim profiline sahip model organizma olan nematod Caenorhabditis elegans, karmaşık bir gelişimsel bağlamda bu hücre altı bölgenin incelenmesi için idealdir. C. elegans'ın lipit sal proteomuna ilişkin bir çalışma burada sunulmaktadır. GelC-MS/MS kullanılarak lipit sal fraksiyonundan toplam 44 protein tanımlandı; bunlardan 40'ının, tahmin edilen fonksiyonların analizinden sonra muhtemel sal proteinleri olduğu belirlendi. Proteinlerin GPI-bağlantısının tahmini, 21'inin potansiyel olarak bu şekilde değiştirildiğini buldu; bunlardan ikisinin GPI-bağlantılı olduğu deneysel olarak doğrulandı. Bu çalışma, C. elegans'taki lipit sal proteomunun rapor edilen ilk çalışmasıdır. Sonuçlar, çok sayıda GPI bağlantılı protein de dahil olmak üzere sal proteinlerinin, nematod içinde çeşitli potansiyel olarak önemli rollere sahip olabileceğini ve umarım C. elegans'ın lipit sallarının incelenmesi için yararlı bir model haline gelmesine yol açacağını göstermektedir. |
8398627 | AMAÇ Bu çalışmanın amacı, yerel bölgemizdeki toplum kökenli metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) enfeksiyonlarının coğrafi büyüme modellerine bakmak ve belirli coğrafi bölgelerin artan risk altında olup olmadığını belirlemektir. YÖNTEMLER Kurum İnceleme Kurulu onayının (132603-3) ardından, Ocak 2004'ten Aralık 2008'e kadar tek bir pediatrik cerrahi muayenehanesinde apse insizyonu ve drenajı uygulanan 614 hasta üzerinde retrospektif bir dosya incelemesi yapıldı. Ek olarak, 195'ten daha önce yayınlanmış veriler Ocak 2000'den Aralık 2003'e kadar apse insizyonu ve drenajı yapılan hastalar gözden geçirildi. SONUÇLAR İnsizyon ve drenaj uygulanan pediatrik popülasyonda en yaygın olarak kültüre edilen organizma S aureus (n = 388) idi ve bunların 258'i (%66) metisiline dirençliydi. Bu, 2000 ile 2003 yılları arasında tanımlanan MRSA kültürlerinin oranında %21'lik bir artıştır. Coğrafi bilgi sistemi uzay-zaman analizi, 14 MRSA vakasından oluşan bir kümenin, 2000 ile 2003 yılları arasında 1,44 km'lik bir yarıçap içerisinde yer aldığını ve 5 ayrı kümenin bulunduğunu gösterdi. Coğrafi bilgi sistemi mekansal analizi kullanılarak 8 yıllık zaman aralığında 3 ayrı şehirde 20'den fazla MRSA enfeksiyonu vakası belirlendi (P değeri = 0,001). SONUÇ Metisiline dirençli S aureus artık bölgemizdeki pediatrik popülasyonda insizyon ve drenaj gerektiren toplum kökenli apse kültürlerinden izole edilen en yaygın organizma haline gelmiştir. Coğrafi bölgemizdeki birçok farklı şehirde MRSA enfeksiyonlarında önemli kümelenmeler ortaya çıkmıştır. |
8411251 | Histon proteinleri, hücre homeostazisini korumak için kromatin yapısını ve epigenetik sinyali dinamik olarak düzenler. Bu süreçler, histonların kontrollü uzaysal ve zamansal birikimini ve özel refakatçileri tarafından tahliye edilmesini gerektirir. Histon varyantlarının evrimiyle birlikte işlevsel olarak spesifik histon şaperonlarından oluşan bir ağ ortaya çıktı. Farklı histon varyantları için şaperon özgüllüğünün belirleyicilerinin moleküler ayrıntıları ancak yavaş yavaş çözülmektedir. Bu süreçlerin tam olarak anlaşılması, histon varyantlarının gerçek biyolojik rollerine, bunların şaperonlarına ve bunların kromatin dinamikleri üzerindeki etkilerine ışık tutmak için gereklidir. |
8417211 | HP1, Drosophila'da önemli bir heterokromatin ile ilişkili proteindir. HP1'in, heterokromatine yanlış lokalize olan ve en az iki heterokromatik genin normal ekspresyonu için gerekli olan ökromatik genlerin susturulması üzerinde doza bağlı etkileri vardır. HP1, in vivo olarak çoklu fosforile edilir ve HP1 hiperfosforilasyonu, gelişim sırasında heterokromatin düzeneği ile ilişkilidir. Bu çalışmanın amacı HP1 fosforilasyonunun HP1'in biyolojik aktivitesini ve biyokimyasal özelliklerini değiştirip değiştirmediğini test etmekti. HP1 fosforilasyonunun in vivo bölgelerini ve fosforilasyonun HP1'in herhangi bir biyokimyasal özelliğini etkileyip etkilemediğini belirlemek için, bir rekombinant bakulovirüs vektörü kullanarak lepidopteran kültürlü hücrelerde Drosophila HP1'i eksprese ettik. Fosfopeptitler, matris destekli lazer desorpsiyon iyonizasyonu/uçuş süresi kütle spektroskopisi ile tanımlandı; bu peptitler kazein kinaz II, protein tirozin kinaz ve PIM-1 kinaz için hedef bölgeler içerir. Bakteriyel (fosforile edilmemiş) ve lepidopteran (fosforile edilmiş) hücrelerden saflaştırılmış HP1, benzer ikincil yapıya sahiptir. Fosforilasyonun, HP1'in kendi kendine birleşimi üzerinde hiçbir etkisi yoktur ancak HP1'in DNA bağlanma özelliklerini değiştirir; bu, fosforilasyonun, HP1'e bağlı etkileşimleri farklı şekilde düzenleyebileceğini düşündürür. Konsensüs protein kinaz motiflerindeki serin-alanin ve serin-glutamat ikameleri, transgenik sineklerde mutant HP1'in susturma aktivitesinin azalmasına veya kaybolmasına neden oldu. Bu sonuçlar, dinamik fosforilasyon/defosforilasyonun, heterokromatik susturmada HP1 aktivitesini düzenlediğini göstermektedir. |
8425533 | Mitokondrinin tanımlayıcı bir özelliği, anneden kalıtım şeklidir. Ancak spermden gelen babaya ait mitokondrinin erken memeli embriyolarından elimine edilmesini sağlayan hücresel mekanizma hakkında çok az şey anlaşıldı. Nematodlarda otofajinin rol oynadığı gösterilmiştir, ancak bu mekanizmanın memelilerde korunup korunmadığı tartışmalıdır. Burada kültürlenmiş fare fibroblastlarının ve implantasyon öncesi embriyoların mitokondrinin ortadan kaldırılması için ortak bir yol kullandığını gösteriyoruz. Her iki durumda da mitokondrinin otofagozomlar tarafından tutulduğu ve parçalanmak üzere lizozomlara iletildiği mitofaji kullanılır. E3 ubikuitin ligazları PARKIN ve MUL1, paternal mitokondrinin ortadan kaldırılmasında gereksiz roller oynar. Süreç paternal mitokondrinin depolarizasyonu ile ilişkilidir ve ayrıca mitokondriyal dış membran proteini FIS1, otofaji adaptörü P62 ve PINK1 kinazı gerektirir. Sonuçlarımız, mitokondrinin kesin anne aktarımının mitofajiye dayandığını ve bu süreçte MUL1 ile PARKIN arasında bir işbirliğini ortaya çıkardığını göstermektedir. |
8426046 | Büyük kodlamayan RNA'lar hücresel düzenlemede önemli bir bileşen olarak ortaya çıkmaktadır. Önemli kanıtlar, bu transkriptlerin kodlanmış bir protein ürünü yerine doğrudan fonksiyonel RNA'lar olarak hareket ettiğini göstermektedir. Bununla birlikte, ribozom doluluğu üzerine yakın zamanda yapılan bir çalışma, birçok büyük intergenik ncRNA'nın (lincRNA'ların) ribozomlara bağlandığını ve bunların proteinlere çevrilme olasılığını artırdığını bildirdi. Burada, klasik kodlamayan RNA'ların ve 5' UTR'lerin, lincRNA'lar ile aynı ribozom doluluğunu gösterdiğini gösteriyoruz; bu da, tek başına ribozom doluluğunun, transkriptleri kodlayan veya kodlamayan olarak sınıflandırmak için yeterli olmadığını gösteriyor. Bunun yerine, çevirinin bilinen özelliğine dayalı bir ölçüm tanımlarız; bu sayede çeviri yapan ribozomlar, iyi niyetli bir durdurma kodonuyla karşılaşıldığında serbest bırakılır. Bu metriğin, protein kodlayan transkriptler ile lincRNA'lar da dahil olmak üzere bilinen tüm kodlamayan transkript sınıfları arasında doğru bir şekilde ayrım yaptığını gösterdik. Birlikte ele alındığında bu sonuçlar, lincRNA'ların büyük çoğunluğunun kodlanmış proteinler aracılığıyla işlev görmediğini ileri sürmektedir. |
8427306 | t(8;21)(q22;q22.3) akut miyeloid lösemide (AML) yer alan kromozom 21 kırılma noktası bölgesinin bir kısıtlama haritasını geliştirdik ve kromozom 8 ve 21 materyalini içeren bir genomik bağlantı klonunu izole ettik. Bu bölgelerden gelen problar kullanılarak, incelenen dokuz t(8;21) AML vakasının her birinde yeniden düzenlemeler tespit edilmiştir. Ek olarak, kromozom 8 ve 21'den birleştirilmiş diziler içeren bir t(8;21) AML cDNA kütüphanesinden cDNA klonlarını izole ettik. ETO (sekiz yirmi bir için) olarak adlandırılan kromozom 8 bileşeni, geniş bir aralıkta kodlanmıştır. karşılık gelen maya yapay kromozomlarının (YAC'ler) analizinin önerdiği gibi genomik bölge. Füzyon transkriptinin 21. kromozom kısmının DNA dizisi normal AML1 geninden türetilir. AML1 ile Drosophila segmentasyon geni runt arasında çarpıcı bir benzerlik (387 bp üzerinde %67 özdeşlik, karşılık gelen %69 amino asit özdeşliği) tespit edildi. Translokasyonun kritik sonucu, AML1'in 5' dizilerinin der(8) kromozomu üzerinde telomerden sentromere yönlendirilmiş ETO'nun 3' dizilerine yan yana gelmesidir. |
8428837 | AMAÇ Ankilozan spondilit (AS) ve spondiloartropati (SpA), etiyolojisi bilinmeyen inflamatuar hastalıklardır. Gelişimlerinde çeşitli eksojen ve endojen (kalıtsal) faktörler rol oynar. Sülfasalazin (SSZ) genel olarak AS ve SpA tedavisinde hastalık değiştirici bir ilaç olarak kabul edilmektedir. SSZ'nin hangi kısmının, 5-asetilsalisilik asitin (5-ASA, mesalazin) veya sülfapiridin'in (SP) etkili kısmı olduğu bilinmemektedir. AS ve SpA'nın gelişiminde bağırsak, kolon ve ileum önemli bir rol oynadığından, 5-ASA'nın, inflamatuar bağırsak hastalığının tedavisindekine benzer etki mekanizmasına sahip etkili kısım olması mümkün olabilir. 5-ASA'nın etkinliğini belirlemek için SpA'lı 2 grup hastada açık pilot çalışma yapıldı. YÖNTEMLER SSZ alan SpA'lı 20 hasta 5-ASA'ya (Pentasa) geçti ve aktif SpA'lı 19 hasta daha önce SSZ verilmeden 5-ASA ile tedavi edildi. BULGULAR Birinci grupta 17 (%85) hasta, önceki SSZ tedavi dönemine kıyasla doktorun global klinik değerlendirmesine yanıt verdi; ikinci hasta grubunda ise eritrosit sedimantasyon hızında istatistiksel olarak anlamlı iyileşme elde edildi. SONUÇ Sonuçlar, SpA tedavisinde SSZ'nin aktif kısmının 5-ASA olabileceği yönündeki hipotezimizi desteklemektedir. |
8428935 | BAĞLAM Fiziksel hareketsizlik yetişkinlerde kilo alımına katkıda bulunur, ancak bu ilişkinin farklı etnik gruplardan çocuklar için doğru olup olmadığı tam olarak belirlenmemiştir. AMAÇ ABD'li çocuklarda yoğun aktiviteye katılım ve televizyon izleme alışkanlıkları ile bunların vücut ağırlığı ve şişmanlık ile ilişkisini değerlendirmek. TASARIM Şahsen görüşme ve tıbbi muayene ile ulusal temsili kesitsel araştırma. ORTAM VE KATILIMCILAR 1988-1994 yılları arasında, Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Araştırması III'ün bir parçası olarak 8-16 yaş arası 4063 çocuk muayene edildi. Bu gruplar için güvenilir tahminler üretebilmek amacıyla Meksikalı Amerikalılar ve Hispanik olmayan siyahlardan fazla örnek alındı. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Haftalık yoğun aktivite bölümleri ve günlük televizyon izleme saatleri ve bunların vücut kitle indeksi ve vücut yağıyla ilişkileri. SONUÇLAR ABD'deki çocukların yüzde sekseni her hafta 3 veya daha fazla şiddetli aktivite gerçekleştirdiğini bildirdi. Bu oran İspanyol olmayan siyah ve Meksikalı Amerikalı kızlarda daha düşüktü (sırasıyla %69 ve %73). ABD'deki çocukların yüzde yirmisi haftada 2 veya daha az yoğun aktiviteye katıldı ve bu oran kızlarda (%26) erkeklere (%17) göre daha yüksekti. Genel olarak ABD'li çocukların %26'sı günde 4 saat veya daha fazla, %67'si ise günde en az 2 saat televizyon izliyor. İspanyol olmayan siyah çocuklar günde 4 saat veya daha fazla televizyon izleme oranlarının en yüksek olduğu gruptur (%42). Her gün 4 saat veya daha fazla televizyon izleyen kız ve erkek çocukların vücut yağı (P<.001) ve vücut kitle indeksi (P<.001) günde 2 saatten az izleyenlere göre daha fazlaydı. SONUÇLAR Pek çok ABD'li çocuk çok fazla televizyon izliyor ve yeterince aktif değil. Şiddetli aktivite seviyeleri kızlar, İspanyol olmayan siyahlar ve Meksikalı Amerikalılar arasında en düşük seviyededir. Hareketsizliğin olumsuz sağlık sonuçlarını ortadan kaldırmak için ABD'li çocuklar arasında yaşam boyu fiziksel aktiviteyi teşvik edecek müdahale stratejilerine ihtiyaç vardır. |