Datasets:

AbdulkaderSaoud

/

scifact-tr

like 2

41403996

DNA çift iplik kopmaları (DSB'ler), homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) onarım yolu ile doğrudan yeniden birleştirilebilir. DSB'nin terminal bazları hasar gördüğünde doğru NHEJ'yi desteklemek için nükleazlar ve polimerazlar gereklidir. Aynı enzimler aynı zamanda önemli mutajenik olaylar olan uyumsuz uçların kesin olmayan şekilde yeniden birleştirilmesine ve birleştirilmesine de katılır. Önceki çalışma, Pol X ailesi polimeraz Pol4'ün, Saccharomyces cerevisiae'de boşluk doldurma gerektiren NHEJ olaylarının tamamı olmasa da bazıları için gerekli olduğunu göstermiştir. Burada, DSB uç konfigürasyonlarını sistematik olarak analiz ettik ve hem şeritlerdeki hem de çıkıntı polaritesindeki boşlukların, bir bağlantının Pol4 gerektirip gerektirmediğini belirleyen temel faktörler olduğunu bulduk. 3'-çıkıntıları olan ve her şeritte bir boşluk bulunan DSB'ler onarım için güçlü bir şekilde Pol4'e bağımlıydı; aynı dizideki 5'-çıkıntıları olan DSB'ler ise bu durum söz konusu değildi. Ancak 3'-çıkıntılar yalnızca bir iplik üzerinde boşluk içerdiğinde Pol4 gerekli değildi. Pol4, NHEJ'e bağlı aralık içindeki tüm uzunlukların 3'-çıkıntılarında eşit derecede gerekliydi ancak bu aralığın dışında vazgeçilebilirdi; bu da Pol4'ün NHEJ'e özel olduğunu gösterir. Pol4 kaybı, girintili bir mikrohomoloji kullanan DSB'lerin veya 5'-hidroksiller taşıyan ancak boşluk olmayan DSB'lerin yeniden birleşmesini etkilemedi. Son olarak, memeli Pol X polimerazları, eklem yapısına bağlı olarak bir pol4 mutasyonunu diferansiyel olarak tamamlamayı başardı; bu polimerazların, maya NHEJ'sine farklı özelliklerle katılabileceğini gösterdi.

41493639

Yanıklar tıpta karşılaşılan en yıkıcı durumlardan biridir. Yaralanma, hastanın fizikselden psikolojik olana kadar tüm yönlerine yönelik bir saldırıyı temsil eder. Bebeklerden yaşlılara kadar her yaştan insanı etkileyen hastalık, hem gelişmiş hem de gelişmekte olan dünyanın bir sorunudur. Hepimiz küçük bir yanığın bile getirebileceği şiddetli acıyı yaşamışızdır. Ancak büyük bir yanık nedeniyle oluşan acı ve sıkıntı sadece o anda yaşanan olayla sınırlı değildir. Görünür fiziksel ve görünmez psikolojik yaralar uzun ömürlüdür ve sıklıkla kronik sakatlığa yol açar. Yanık yaralanmaları tıbbi ve paramedikal personel için çeşitli ve çeşitli zorlukları temsil eder. Doğru yönetim, yanık hastasının karşılaştığı tüm sorunları ele alan yetenekli bir multidisipliner yaklaşımı gerektirir. Bu seri, hastane ve hastane dışı sağlık çalışanları için yanık yaralanmalarının en önemli yönlerine genel bir bakış sunmaktadır. Şekil 1 Üst: Canlandırma, yoğun bakım desteği ve kapsamlı debridman ve deri grefti gerektiren %70 tam kalınlıkta yanığı olan çocuk. Solda: Aynı çocuk bir yıl sonra yanık kampında iyi bir iyileşme süreci yaşadı. Mantıklı bir sonuç mümkün...

41496215

Beyin gelişiminin sonlarında ortaya çıkan astrosit farklılaşması büyük ölçüde STAT3 transkripsiyon faktörünün aktivasyonuna bağlıdır. Glial fibril asidik protein (GFAP) ekspresyonuna göre değerlendirilen astrositlerin, E14.5 nöroepitelyal hücrelerin aksine, STAT3 etkinleştirildiğinde bile embriyonik günde (E) 11.5'te nöroepitelyal hücrelerden asla ortaya çıkmadığını gösteriyoruz. GFAP promotöründe bir STAT3 bağlama elemanı içindeki bir CpG dinükleotidi, E11.5 nöroepitelyal hücrelerinde yüksek oranda metillenir, ancak GFAP'yi eksprese etmek için STAT3 aktivasyon sinyaline yanıt veren hücrelerde demetile edilir. Bu CpG metilasyonu, STAT3'ün bağlanma elemanına erişilememesine yol açar. Hücre tipine özgü bir gen promoterinin metilasyonunun, gelişmekte olan beyindeki soy spesifikasyonunun düzenlenmesinde çok önemli bir olay olduğunu öneriyoruz.

41548287

Pankreas duktal adenokarsinomu (PDAC) ve diğer karsinomlar hiyerarşik olarak düzenlenir; kanser kök hücreleri (CSC), hiyerarşinin tepesinde bulunur ve burada tümör ilerlemesini, metastazı ve kemorezistansı yönlendirirler. CSC ve CSC olmayan aynı genetik geçmişi paylaştığından, epigenetikteki farklılıkların bu iki hücre popülasyonu arasındaki çarpıcı fonksiyonel farklılıkları açıkladığını varsayıyoruz. DNA metilasyonu gibi epigenetik mekanizmalar, pluripotensin korunmasında ve kök hücrelerin farklılaşmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar, ancak DNA metilasyonunun pankreatik CSC'deki rolü belirsizdir. Bu çalışmada PDAC CSC'nin genom çapında DNA metilasyon profilini araştırdık ve CSC'nin bakımı ve tümör oluşumu açısından DNA metiltransferazların önemini belirledik. Yüksek verimli metilasyon analizi kullanarak, analiz edilen tümörlerde mevcut CSC popülasyonlarının heterojenliği veya poliklonalitesi ne olursa olsun, sıralanmış CSC'lerin daha yüksek düzeyde DNA metilasyonuna sahip olduğunu keşfettik. Mekanik olarak CSC, CSC olmayanlara göre daha yüksek DNMT1 seviyeleri ifade etti. CSC'lerde DNMT1'in farmakolojik veya genetik hedeflemesi, kendi kendini yenilemeyi ve in vivo tümörijen potansiyelini azalttı ve DNMT1'i aday bir CSC terapötik hedefi olarak tanımladı. Gözlemlediğimiz engelleyici etkiye kısmen önceden susturulmuş miRNA'ların, özellikle de miR-17-92 kümesinin epigenetik yeniden aktivasyonu aracılık etmiştir. Birlikte, bulgularımız DNA metilasyonunun CSC biyolojisinde önemli bir rol oynadığını ve aynı zamanda CSC plastisitesini hedef alan ve PDAC hastalarının kötü sonuçlarını iyileştirecek epigenetik modülatörlerin geliştirilmesi için bir gerekçe sağladığını göstermektedir. Kanser Res; 76(15); 4546-58. ©2016 AACR.

41599676

Konjenital nefrotik sendrom, Fin tipi (CNF veya NPHS1), masif proteinüri ve doğumdan kısa süre sonra nefrotik sendromun gelişmesiyle karakterize otozomal resesif bir hastalıktır. Hastalık Finlandiya'da en yaygın olanıdır, ancak diğer popülasyonlarda da birçok hasta tespit edilmiştir. Hastalığa, glomerual ultrafiltre olan podosit yarık diyaframının önemli bir bileşeni olan nefrin genindeki mutasyonlar neden olur. Dünya çapında konjenital nefrotik sendromlu hastalarda nefrin geninde toplam 30 mutasyon rapor edilmiştir. Finlandiya popülasyonunda iki ana mutasyon bulunmuştur. Bu iki anlamsız mutasyon, Finlandiya'daki tüm mutasyonların %94'ünden fazlasını oluşturmaktadır. Finlandiyalı olmayan hastalarda bulunan mutasyonların çoğu yanlış mutasyonlardır, ancak bunlar aynı zamanda anlamsız ve ek yeri mutasyonlarının yanı sıra silme ve eklemeleri de içerir. Bu mutasyon güncellemesi, daha önce bildirilen tüm nefrin mutasyonlarının doğasını özetlemekte ve ayrıca laboratuvarımızda yakın zamanda tanımlanan 20 yeni mutasyonu açıklamaktadır.

41620295

Helikaz-SANT ile ilişkili (HSA) alanını nükleer aktinle ilişkili proteinler (ARP'ler) ve aktin için birincil bağlanma platformu olarak tanımlıyoruz. Kromatin yeniden modelleyicilerden (RSC, maya SWI-SNF, insan SWI-SNF, SWR1 ve INO80) veya değiştiricilerden (NuA4) gelen bireysel HSA alanları, ilgili ARP-ARP veya ARP-aktin modüllerini yeniden oluşturur. RSC'de HSA alanı, katalitik ATPase alt birimi Sth1'de bulunur. Sth1 HSA in vivo olarak gereklidir ve onun ihmal edilmesi, spesifik ARP kaybına ve ATPase aktivitesinde orta derecede bir azalmaya neden olur. Arp baskılayıcılara yönelik genetik seçimler, Sth1'deki iki yeni alanda, HSA sonrası alan ve çıkıntı 1'de, in vivo RSC fonksiyonu için gerekli olan ancak ARP ilişkisi için gerekli olmayan spesifik fonksiyon kazancı mutasyonları sağladı. Birlikte ele alındığında, HSA alanının rolünü tanımlıyoruz ve ARP-HSA modülünü ve ARP'leri içeren yeniden modelleyici ATPazlarda korunan iki yeni fonksiyonel alanı içeren düzenleyici bir ilişki için kanıt sağlıyoruz.

41644178

Rett sendromuna, metil DNA bağlama faktörü MeCP2'yi kodlayan gendeki fonksiyon kaybı mutasyonları neden olur. Rett hastalarında beyin kütlesi ve nöronal karmaşıklık azalma eğiliminde olduğundan, MeCP2'nin gelişen nöronların morfolojik karmaşıklığını doğrudan etkileyip etkilemediğini test ettik. Sonuçlarımız, MeCP2beta'yı (MECP2A) aşırı eksprese eden kültürlenmiş fare nöronlarının daha karmaşık morfolojiler geliştirdiğini, daha uzun aksonal ve dendritik süreçlere ve artan sayıda aksonal ve dendritik terminal uçlarına sahip olduğunu göstermektedir. Daha sonra, karboksil terminali olmayan bir mutant MeCP2beta formunun aşırı eksprese edilmesinin aynı etkileri ortaya çıkarıp çıkarmayacağını test ettik. İlginç bir şekilde, bu mutantı aşırı eksprese eden nöronlar aksonal ve dendritik süreç uzamasını arttırmada başarısız olurken, aksonal ve dendritik süreçlerin karmaşıklığı önemli ölçüde yüksek kaldı. Birlikte ele alındığında, bu veriler MeCP2'nin nöronal olgunlaşmayı ve/veya sinaptogenezi doğrudan düzenlediği hipotezini destekler ve MeCP2'nin farklı mekanizmalar yoluyla nöritik uzamayı ve süreç dallanmasını etkileyebileceğine dair kanıt sağlar.

41646286

Folat eksikliğinin insan sitotrofoblastik hücrelerinde apoptoz oranı üzerindeki etkileri araştırılmıştır. 1. kontrol ortamı, 2. folatsız ortam ve 3. folatsız ortam artı %10 fetal buzağı serumunda kültür yapıldıktan sonra sitotrofoblastik hücrelerde apoptoz belirlendi. Ortam 2 ve 3'te kültürlenen hücrelerdeki apoptoz oranları, kontrol ortamında kültürlenenlerden önemli ölçüde daha yüksekti (sırasıyla P<0.02 ve P<0.03). Sonuç olarak, insan sitotrofoblastik hücreleri, folat içermeyen bir ortamda kültürden sonra in vitro olarak önemli ölçüde artan apoptoz oranı göstermektedir. Folat eksikliği ile gebelik komplikasyonları arasındaki ilişkiye yönelik olası açıklamalar önerilmektedir.

41650417

AMAÇ BR.21, plasebo kontrollü çalışmada KRAS ve epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) genotipinin erlotinib tedavisine yanıt üzerindeki etkisini değerlendirmek. HASTALAR VE YÖNTEMLER Floresan in situ hibridizasyon (FISH) ile 206 tümörü KRAS mutasyonu için, 204 tümörü EGFR mutasyonu için ve 159 tümörü EGFR gen kopyası için analiz ettik. EGFR silinmesini/mutasyonunu, %5 ila %10 tümör hücreselliğine sahip numunelerdeki anormallikleri tespit eden son derece hassas iki teknik kullanarak yeniden analiz ettik. KRAS mutasyonu doğrudan sıralama yoluyla analiz edildi. BULGULAR Otuz hastada (%15) KRAS mutasyonu, 34'ünde (%17) EGFR ekson 19 delesyonu veya ekson 21 L858R mutasyonu ve 61'inde (%38) yüksek EGFR gen kopyası (FISH pozitif) vardı. Yanıt oranları vahşi tip için %10 ve mutant KRAS için %5 (P = 0,69), vahşi tip için %7 ve mutant EGFR için %27 (P = 0,03) ve EGFR FISH-negatif için %5 idi ve FISH pozitif hastalar için %21 (P = 0,02). Vahşi tip KRAS (tehlike oranı [HR] = 0,69, P = 0,03) ve EGFR FISH pozitifliği (HR = 0,43, P = 0,004) olan hastalarda erlotinib tedavisinden anlamlı sağkalım faydası gözlendi, ancak mutant KRAS hastalarında bu gözlemlenmedi (HR = 1,67, P = 0,31), vahşi tip EGFR (HR = 0,74, P = 0,09), mutant EGFR (HR = 0,55, P = 0,12) ve EGFR FISH negatifliği (HR = 0,80, P = 0,35). Çok değişkenli analizde, yalnızca EGFR FISH-pozitif durumu daha kötü sağkalım için prognostikti (P ​​= 0,025) ve erlotinib'den elde edilen farklı sağkalım faydasının öngörüsüydü (P = 0,005). SONUÇ EGFR mutasyonları ve yüksek kopya sayısı erlotinibe yanıtın öngörüsüdür. EGFR FISH, en güçlü prognostik belirteçtir ve erlotinib'den elde edilen farklı sağkalım faydasının önemli bir öngörü belirtecidir.

41707539

Depresyonun bağışıklık düzensizliği ile ilişkili olduğu artık iyice anlaşılmıştır. Ancak bu bağışıklık düzensizliğinin majör depresyonun patofizyolojisinde bir rol oynayıp oynamadığı ya da depresyonlu hastanın bağışıklıkla ilişkili bozukluklara duyarlılığını arttırıp artırmadığı bilinmemektedir. Bu makale, lökosit trafiği, lenfosit fonksiyonu ve immün aktivasyon belirteçlerindeki değişiklikler de dahil olmak üzere, majör depresyondaki immün düzensizliğe ilişkin mevcut kanıtların eleştirel bir incelemesini sunmaktadır. Majör depresyonda immün düzensizliğin olası aracıları kısaca tartışılmıştır. Son olarak, majör depresyon ile enfeksiyon, alerji ve otoimmün bozukluklar, kardiyovasküler hastalıklar, kanser ve AIDS gibi çeşitli tıbbi durumlar arasındaki ilişki eleştirel bir şekilde gözden geçirilmektedir.

41710132

Tümör baskılayıcı PML (promiyelositik lösemi proteini), hücre döngüsünden kalıcı bir çıkışı gerektiren iki süreç olan hücresel yaşlanmayı ve terminal farklılaşmasını düzenler. Burada, PML'nin kalıcı bir hücre döngüsü çıkışına neden olduğu ve p53'ü ve yaşlanmayı aktive ettiği mekanizmanın, promotörlerine ve retinoblastoma (Rb) proteinlerine bağlı E2F transkripsiyon faktörlerinin, heterokromatin proteinleri ve protein fosfataz bakımından zenginleştirilmiş PML nükleer cisimlerine toplanmasını içerdiğini gösterdik. 1α. Rb protein ailesinin işlevlerinin bloke edilmesi veya E2F'lerin PML eksprese eden hücrelere geri eklenmesi, bunların E2F'ye bağımlı gen ekspresyonu ve hücre çoğalmasındaki kusurlarını kurtarabilir ve yaşlanan fenotipi inhibe edebilir. Yaşlanma özelliklerini gösteren neoplastik bir hastalık olan iyi huylu prostat hiperplazisinde, PML'nin yukarı regüle edildiği ve nükleer cisimler oluşturduğu bulundu. Bunun tersine, prostat kanserlerinde PML cisimcikleri nadiren görüntülendi. Yeni tanımlanan PML/Rb/E2F yolu, iyi huylu tümörleri kanserlerden ayırmaya yardımcı olabilir ve E2F hedef genlerini, insan tümörlerinde yaşlanmayı tetikleyecek potansiyel hedefler olarak önerebilir.

41735503

Uygun bir sınıflandırma sistemi ve teşhis kriterlerinden yoksun bir dizi ilgili tıbbi bozukluk, kanunsuz bir toplum gibidir. Sonuç en iyi ihtimalle tutarsızlık, en kötü ihtimalle kaostur. Bu nedenle, Baş Ağrısı Bozukluklarının Uluslararası Sınıflandırması (ICHD), son 50 yılda baş ağrısı tıbbında tartışmasız en önemli atılımdır. ICHD, yüzden fazla farklı baş ağrısı türünü mantıksal, hiyerarşik bir sistemde tanımlar ve sınıflandırır. Daha da önemlisi, listelenen tüm baş ağrısı bozuklukları için açık tanı kriterleri sağlamıştır. ICHD hızla evrensel olarak kabul edildi ve sınıflandırmaya yönelik eleştiriler, diğer hastalık sınıflandırma sistemlerine yönelik eleştirilere kıyasla önemsiz kaldı. ICHD'nin ilk baskısının yayınlanmasını takip eden 20 yıl boyunca, baş ağrısı araştırmaları, bu çabaya kaynakların az tahsis edilmesine rağmen hızla hızlandı. Özetle, ICHD uluslararası düzeyde yaygın bir kabul görmüş ve baş ağrısı tıbbı alanında hem klinik araştırmayı hem de klinik bakımı büyük ölçüde kolaylaştırmıştır.

41774099

Eşli böbrek bağışı için standart bir satın alma ücreti geliştirmek amacıyla bir Medicare Gösteri Projesi öneriyoruz. Medicare ve ticari sigorta şirketlerinin, farklı bir sigorta sağlayıcısından yararlanan bir kişinin nakline yol açacak canlı bağışçı masraflarını doğrudan ödeyememesi nedeniyle yeni bir ödeme stratejisi gereklidir. Organ tedarik kuruluşlarının, alıcının kimliğini bilmeden ölen donör böbreklerinin ön iyileştirme masraflarını ödemek üzere mali aracı olarak hizmet etme yetkisine sahip olduğu 1970'lere kadar, ölen donör organlarının kurtarılması ve yerleştirilmesinde de benzer sınırlamalar mevcuttu. Ölen donörün böbreklerinin kurtarılmasına benzer şekilde, eşleştirilmiş böbrek bağışı, alıcıyı belirlemeden önce canlı donörlerin değerlendirilmesini gerektirir. Canlı donörlerin veya böbreklerinin doku tiplemesi, çapraz karşılaştırması ve taşınması ek mali engeller oluşturmaktadır. Son olarak, eşleştirilmiş böbrek bağışı naklini belirleyen ve koordine eden kuruluşların idari giderleri, organ tedarik kuruluşları için gerekli olana benzer bir geri ödeme gerektirir. Daha fazla hastanın eşleştirilmiş böbrek bağışına erişimini genişletmek amacıyla, Amerika'da ölen donörden katı organ nakli için 30 yılı aşkın süredir kullanılan kanıtlanmış stratejiye benzer şekilde eşleştirilmiş bağış masraflarını geri ödeyecek bir model öneriyoruz.

41781905

CaMKII, düzenleyici alanda bulunan metiyonin kalıntılarının oksidasyonu ile aktive edilir. Oksitlenmiş CaMKII'nin (ox-CaMKII) artık kardiyovasküler ve akciğer hastalıklarına ve kansere katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Bu davetli inceleme, ox-CaMKII'nin hastalıktaki rolüne ilişkin mevcut kanıtları özetlemekte, kritik bilgi boşluklarını dikkate almakta ve yeni araştırma alanları önermektedir.

41782935

Batı toplumlarında demansın en yaygın şekli olan Alzheimer hastalığı (AH), güçlü bir genetik bileşene sahip, patolojik ve klinik açıdan heterojen bir hastalıktır. Binlerce denekteki milyonlarca polimorfizmin hızlı analizine olanak tanıyan yüksek verimli genom teknolojilerindeki son gelişmeler, AD duyarlılığının genomik temellerine ilişkin anlayışımızı önemli ölçüde geliştirmiştir. Son 5 yıl boyunca, genom çapında ilişkilendirme ve tam ekzom ve tam genom dizileme çalışmaları, hastalıkla ilişkili 20'den fazla lokusun haritasını çıkarmış, AD patogenezinde yer alan moleküler yolaklara dair içgörüler sunmuş ve potansiyel yeni terapötik hedeflere işaret etmiştir. Bu derleme makalesi, AD'nin tanısı ve prognozu için genomik bilginin kullanılmasıyla ilgili zorlukları ve fırsatları özetlemektedir.

41790911

Deneysel çalışmalar, Kanatsız ilişkili entegrasyon bölgesi 5A'nın (WNT5A), obezitede metabolik fonksiyon bozukluğu ile ilişkili, proinflamatuar salgılanan bir protein olduğunu ileri sürmüştür. Yağ depolarındaki bozulmuş anjiyogenez, yağ dokusunda kılcal damar daralması, hipoksi, inflamasyon ve metabolik fonksiyon bozukluğunun gelişiminde rol oynamaktadır. Yakın zamanda bozulmuş yağ dokusu anjiyogenezinin, insan yağında ve sistemik dolaşımda antianjiyogenik faktör VEGF-A165b'nin aşırı ekspresyonu ile ilişkili olduğunu gösterdik. Bu çalışmada WNT5A'nın yukarı regülasyonunun anjiyojenik fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğunu varsaydık ve bunun insan obezitesinde VEGF-A165b ekspresyonunun düzenlenmesindeki rolünü inceledik. Planlanan bariatrik cerrahi sırasında 38 obez kişiden (vücut kitle indeksi: 44 ± 7 kg/m2, yaş: 37 ± 11 yıl) deri altı ve iç organ yağ dokusundan biyopsi aldık ve Western blot kullanarak VEGF-A165b ve WNT5A'nın depoya özgü protein ekspresyonunu karakterize ettik. analiz. Hem deri altı hem de iç organ yağında VEGF-A165b ekspresyonu, WNT5A proteini ile güçlü bir korelasyon gösterdi (r = 0,9, P < 0,001). Anjiyojenik kapasitenin visseral depodan daha yüksek olduğu deri altı yağ dokusunda, eksojen insan rekombinant WNT5A, hem tam yağ dokusunda hem de izole vasküler endotelyal hücre fraksiyonlarında VEGF-A165b ekspresyonunu arttırdı (sırasıyla P < 0.01 ve P < 0.05). Bu, insan yağ yastığı eksplantlarında belirgin şekilde körelmiş anjiyojenik kılcal filiz oluşumuyla ilişkilendirildi. Ayrıca rekombinant WNT5A, filiz ortamında anjiyogenezin negatif düzenleyicisi olan çözünür fms benzeri tirozin kinaz-1'in salgılanmasını arttırdı (P < 0.01). Hem VEGF-A165b nötralize edici antikor hem de WNT5A için tuzak reseptör görevi gören salgılanan kıvrımlı ilişkili protein 5, kılcal filiz oluşumunu önemli ölçüde iyileştirdi ve çözünür fms benzeri tirozin kinaz-1 üretimini azalttı (P < 0.05). Obez deneklerin yağ dokusunda WNT5A ile antianjiyojenik VEGF-A165b arasında, anjiyojenik fonksiyon bozukluğuyla bağlantılı önemli bir düzenleyici bağ olduğunu gösterdik. Obezitede yüksek WNT5A ekspresyonu, anjiyogenezin negatif düzenleyicisi olarak işlev görebilir. YENİ VE ÖNEMLİ Kanatsız ilişkili entegrasyon bölgesi 5a (WNT5A), insan obezitesinde VEGF-A165b aracılığıyla yağ dokusu anjiyogenezini negatif olarak düzenler.

41811327

Homotalik maya hücreleri, HO geni tarafından kodlanan bir endonükleaz tarafından başlatılan özel bir çiftleşme tipi değişim modeline maruz kalır. HO transkripsiyonu hücre tipinden (a, alfa ve a/alfa), hücre yaşından (anne veya kız) ve hücre döngüsünden etkilenir. Bu makale, genomik DNA'yı in vitro mutasyona uğramış kopyalarla değiştirerek HO transkripsiyonunda yer alan dizileri araştırıyor. Transkripsiyon için -90'da "TATA" benzeri bir bölgeye ek olarak -1000 ile 1400 arasında bir bölge (URS1 adı verilir) gereklidir. URS1'i "TATA" kutusundan ayıran 900 bp'lik DNA, transkripsiyon veya a/alfa baskısı ve bir miktar anne/kız kontrolü için gerekli değildir, ancak doğru hücre döngüsü kontrolü için gereklidir.

41822527

Merkezi sinir sistemine (CNS) travma, nöropatolojiyi şiddetlendirme ve doku onarım mekanizmalarını uyarma kapasitesi ile intraparenkimal inflamasyonu ve sistemik immünitenin aktivasyonunu tetikler. Bu farklı fonksiyonları kontrol eden mekanizmalar hakkındaki eksik anlayışımıza rağmen, bağışıklık temelli tedaviler terapötik bir odak noktası haline geliyor. Bu derleme, özellikle omurilikte travma sonrası nöroinflamasyonun karmaşıklıklarına ve tartışmalarına değinecektir. Ayrıca nöroinflamatuar kaskadları hedef alan güncel tedaviler de tartışılacaktır.

41852733

Ehlers-Danlos sendromu (EDS) tip I (klasik tür), baskın olarak kalıtsal, genetik olarak heterojen bir bağ dokusu bozukluğudur. Tip V kollajeni kodlayan COL5A1 ve COL5A2 genlerindeki mutasyonlar birçok kişide tanımlanmıştır. Çoğu mutasyon, proteinin üçlü sarmal alanını veya bir COL5A1 alelinin ifadesini etkiler. EDS tip I'li bir hastada COL5A1'in N-propeptid kodlayan bölgesinde yeni bir ekleme alıcı mutasyonu (IVS4-2A-->G) belirledik. Bu mutasyonun sonucu karmaşıktı: Ana üründe her ikisi de ekson 5 ve 6 atlandı; diğer ürünler, yalnızca ekson 5'in atlandığı küçük bir miktar ve ekzon 5 içindeki şifreli alıcı bölgelerin kullanıldığı daha da küçük bir miktar içeriyordu. Tüm ürünler çerçeve içerisindeydi. Anormal N-propeptitlere sahip pro-alfa1(V) zincirleri salgılandı ve hücre dışı matrikse dahil edildi ve mutasyon, kollajen fibril yapısında çarpıcı değişikliklerle sonuçlandı. İki ekson atlama, intron 5'in, intron 4 ve 6'ya göre hızlı bir şekilde çıkarıldığı ve bütünüyle atlanabilen büyük (270 nt) bir kompozit ekson bıraktığı transkriptlerde meydana geldi. Yalnızca ekzon 5'in atlandığı transkriptler, intron 6'nın intron 5'ten önce çıkarıldığı transkriptlerden türetilmiştir. Ekson 5'teki kriptik alıcı bölgelerin kullanımı, intron 4'ün intron 5 ve 6'dan sonra çıkarıldığı transkriptlerde meydana geldi. Bunlar Bulgular, intron çıkarma sırasının, birleşme yeri mutasyonlarının sonucunda önemli bir rol oynadığını ve neden birden fazla ürünün tek bir birleşme bölgesindeki bir mutasyondan türediğini açıklayan bir model sağladığını ileri sürüyor.

41877386

CD4(+)CD25(+) düzenleyici T hücreleri (T reg'ler), kendi kendine toleransın ve immün baskılamanın korunmasında önemli bir rol oynar, ancak T reg gelişimini ve baskılayıcı fonksiyonunu kontrol eden mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştır. Burada, Kruppel benzeri faktör 10'un (KLF10/TIEG1), T düzenleyici hücre baskılayıcı fonksiyonunun ve dönüştürücü büyüme faktörü (TGF)-beta1'i içeren farklı mekanizmalar yoluyla CD4(+)CD25(-) T hücresi aktivasyonunun önemli bir düzenleyicisini oluşturduğuna dair kanıt sağlıyoruz. ve Foxp3. CD4(+) CD25(-) T hücrelerini aşırı eksprese eden KLF10, hem TGF-beta1 hem de Foxp3 ekspresyonunu indükledi; bu, T-Bet (Th1 işaretleyici) ve Gata3 (Th2 işaretleyici) mRNA ekspresyonunun azalmasıyla ilişkili bir etkidir. Tutarlı bir şekilde, KLF10(-/-) CD4(+)CD25(-) T hücreleri, hem Th1 hem de Th2 yolları boyunca farklılaşmayı arttırmış ve daha yüksek seviyelerde Th1 ve Th2 sitokinleri geliştirmiştir. Ayrıca KLF10(-/-) CD4(+)CD25(-) T hücresi efektörleri, vahşi tip T reg'leri tarafından uygun şekilde bastırılamaz. Şaşırtıcı bir şekilde, KLF10(-/-) T reg hücreleri, TGF-beta1'in eksojen tedavisiyle tamamen kurtarılan bir etki olan TGF-beta1'in azalmış ekspresyonu ve işlenmesiyle Foxp3 ekspresyonundan bağımsız olarak azaltılmış baskılayıcı fonksiyona sahiptir. Mekanistik çalışmalar, TGF-beta1'e yanıt olarak KLF10'un hem TGF-beta1 hem de Foxp3 promoterlerini işlemden geçirebildiğini, bunun da KLF10'u T hücresi aktivasyonunun hücre içi kontrolünü teşvik edebilen pozitif bir geri besleme döngüsüne dahil ettiğini göstermektedir. Son olarak, KLF10(-/-) CD4(+)CD25(-) T hücreleri, artan lökosit birikimi ve periferik proinflamatuar sitokinler ile ApoE(-/-)/scid/scid farelerinde aterosklerozu yaklaşık 2 kat arttırdı. Dolayısıyla KLF10, hem CD4(+)CD25(-) T hücrelerinde hem de T hücrelerinde TGF-beta1'i kontrol eden transkripsiyonel ağda kritik bir düzenleyicidir ve farelerde aterosklerotik lezyon oluşumunun düzenlenmesinde önemli bir rol oynar.

41900731

Mayadan elde edilen piruvat dekarboksilazın dördüncül yapısının pH'a bağımlılığı, 8.4'ten düşük pH'dan 6.2'ye kadar olan aralıkta incelenmiştir. Tetramerler ve dimerler arasında pH 7,5 civarında bir orta nokta olan bir denge vardır ve enzimin katalitik aktivitesi tetramerin hacim fraksiyonuna bağlıdır. Bu denge, piruvat birikiminin pH'ta bir azalmaya ve dolayısıyla katalitik olarak aktif tetramer konsantrasyonunun artmasına yol açacağından substrat aktivasyonunun yanı sıra ek bir düzenleyici mekanizma sağlayabilir. X-ışını saçılma deneyleri sırasındaki radyasyon hasarı, bu dengenin değişmesine ve oktamer oluşumuna neden olur. Bu etkiler, diğer radyasyona duyarlı sistemlere kolaylıkla uygulanabilen deneysel ve veri işleme yöntemleri kullanılarak önlenebilir ve analiz edilebilir. Dimer ve tetramerlerin düşük çözünürlüklü şekilleri, küresel harmonikler kullanılarak saçılma eğrilerinden belirlendi. Sonuçlar, daha önceki dairesel dikroizm ölçümleriyle uyumlu olarak, tetramerlerin oluşumu üzerine dimerlerde konformasyonel bir değişikliğin meydana gelmesi gerektiğini göstermektedir.

41911192

Kronik öngörülemeyen stresin, kannabinoid reseptör agonisti HU-210 [3-(1,1-dimetilheptil)-(-)-11-hidroksi-delta 8-tetrahidrokanabinol] tarafından artan artıda ortaya çıkan anksiyete benzeri tepki üzerinde yarattığı etki Burada labirent araştırıldı. Erkek Long-Evans sıçanları ya strese maruz bırakılmadı ya da 21 günlük kronik öngörülemeyen stres rejimine maruz bırakıldı ve ardından üç test grubuna (araç, 10 ve 50 mikrog/kg HU-210) bölündü ve yükseltilmiş artı değerde test edildi. labirent. Sonuçlar, strese maruz kalmayan hayvanlarda düşük dozda HU-210'un anksiyolitik bir tepkiye yol açtığını, yüksek dozun ise anksiyojenik bir tepkiye neden olduğunu gösterdi. Ayrıca, stresli hayvanlarda HU-210'un hem düşük hem de yüksek dozları anksiyojenik tepkileri indüklemiştir. Bu bulgular, kronik stresin ya kanabinoid reseptör duyarlılığını ya da duygusal durumlarda rol oynayan etkileşimli sistemlerden birini arttırdığını göstermektedir.

41913714

Digitoksin ve yapısal olarak ilişkili kardiyak glikozit ilaçları, TNF-a/NF-κB sinyal yolunun aktivasyonunu güçlü bir şekilde bloke eder. Mekanizmanın, tüm yol boyunca seçici önleyici etkiyi sistematik olarak arayarak keşfedilebileceğini varsaydık. Bu ilaçların ortak etkisinin, TNF reseptörü 1'in TNF reseptörüyle ilişkili ölüm alanına TNF-a'ya bağımlı bağlanmasını bloke etmek olduğunu bildiriyoruz. Bu ilaç etkisi, HeLa gibi doğal hücrelerle ve HEK293 hücrelerinde hazırlanan yeniden yapılandırılmış sistemlerle gözlemlenebilir. Digitoksinin NF-κB ve c-Jun N-terminal kinaz yolları üzerindeki diğer tüm antiinflamatuar etkileri, bu ilk yukarı akış sinyal olayının blokajından kaynaklanıyor gibi görünmektedir.

41915616

Çinko takviyesinin, > veya = 7 aylık laktasyon boyunca annenin çinko durumu ve süt çinko konsantrasyonları üzerindeki etkileri incelenmiştir. Yetmiş bir emziren kadın, çift kör, randomize bir tasarımda doğumdan 2 hafta sonra başlanan günlük 15 mg çinko takviyesi (ZS, n = 40) veya plasebo (NZS, n = 31) aldı. Genel ortalama çinko alımları NZS grubu için 13,0 +/- 3,4 mg/gün ve ZS grubu için 25,7 +/- 3,9 mg/gün (takviye dahil) idi. ZS grubunun plazma çinko konsantrasyonları NZS grubuna göre anlamlı derecede yüksekti (P ​​= 0.05). Süt çinko konsantrasyonları tüm denekler için çalışma boyunca önemli ölçüde azaldı ancak çinko takviyesinden etkilenmedi. Takviye almayan grupta gözlemlenen ortalama diyet çinko alımı, > veya = 7 aylık laktasyon boyunca normal anne çinko durumunu ve süt çinko konsantrasyonlarını korumak için yeterliydi. Daha az çinko alımının süt çinko konsantrasyonları üzerindeki etkisini değerlendirmek için daha az iyi beslenen popülasyonlarda benzer kontrollü müdahale denemelerine ihtiyaç duyulacaktır.

41925568

Dimetil sülfoksit (DMSO), merkezi enjeksiyonların kullanıldığı çalışmalarda bir araç olarak giderek daha popüler hale geliyor. Bu çalışmanın amacı, merkezi enjeksiyon için maddelerin çözündürülmesi için gereken aracın [%75 DMSO ve %25 yapay CSF (aCSF)] paraventriküler bölgeye enjekte edilen norepinefrine (NE) iyi karakterize edilmiş uyarıcı tepkiyi değiştirip değiştirmeyeceğini belirlemekti. Kısa süreli gıda alımında çekirdek (PVN). Uygunluğunu değerlendirmek için, 30 günlük bir süre boyunca her 48 saatte bir ayrı hayvan gruplarında iki farklı araçta (%100 aCSF veya %75 DMSO, %25 aCSF) çözünmüş NE'nin tekrarlanan tek taraflı enjeksiyonlarının etkilerini karşılaştırdık. NE (40 nmol), tek başına araçla karşılaştırıldığında gıda alımını yaklaşık yedi kat uyardı ve uyarıcı etki, araç olarak aCSF veya %75 DMSO kullanılsa da benzerdi. Ayrıca NE kaynaklı beslenmenin büyüklüğü, 13 testten oluşan bir seri boyunca değişmedi. Bu sonuçlar, %75 DMSO'nun, 0,3 mikrol'lik küçük hacimlerde NE'nin (ve muhtemelen diğer suda çözünmeyen maddelerin) belirli beyin bölgelerine uygulanması için uygun bir araç olduğunu göstermektedir.

41928290

TIP48 ve TIP49, temel bir biyolojik fonksiyona ve kanserle yakından bağlantılı ana yollarda kritik bir role sahip, iki ilişkili ve yüksek oranda korunmuş ökaryotik AAA(+) proteinidir. Bunlar, yüksek düzeyde korunmuş birçok kromatin değiştirici kompleksin bileşenleri olarak bir arada bulunurlar. Her iki protein de bakteriyel RuvB'ye sekans homolojisi gösterir ancak biyokimyasal rollerinin doğası ve mekanizması hala bilinmemektedir. Rekombinant insan TIP48 ve TIP49, stabil bir yüksek moleküler kütleli ekimolar kompleks halinde birleştirildi ve in vitro aktivite açısından test edildi. TIP48/TIP49 kompleksi oluşumu, ATPaz aktivitesinde sinerjistik artışla sonuçlandı ancak tek sarmallı, çift sarmallı veya dört yollu bağlantı DNA'sının varlığında ATP hidrolizi uyarılmadı ve hiçbir DNA helikaz veya dal göçü aktivitesi tespit edilemedi. TIP48 veya TIP49'da katalitik kusurları olan komplekslerin ATPaz aktivitesi yoktu, bu da TIP48/TIP49 kompleksi içindeki her iki proteinin de ATP hidrolizi için gerekli olduğunu gösteriyor. TIP48/TIP49 kompleksinin yapısı negatif leke elektron mikroskobu ile incelendi. 20 A çözünürlükte üç boyutlu rekonstrüksiyon, TIP48/TIP49 kompleksinin, C6 simetrisine sahip iki istiflenmiş heksamerik halkadan oluştuğunu ortaya çıkardı. Üst ve alt halkalar önemli yapısal farklılıklar gösterdi. İlginç bir şekilde TIP48, adenin nükleotidlerin varlığında oligomerler oluştururken TIP49 bunu yapmadı. Sonuçlar, TIP48 ve TIP49 arasındaki biyokimyasal farklılıklara işaret etmektedir; bu, iki hekzamerik halka arasındaki yapısal farklılıkları açıklayabilir ve proteinlerin ayrı ayrı gerçekleştirdiği özel işlevler için önemli olabilir.

41976370

AMAÇ Amacımız işle ilgili fiziksel ve psikososyal faktörler ile mesleki topluluklarda belirli omuz bozukluklarının ortaya çıkışı arasındaki maruz kalma-tepki ilişkilerinin niceliksel bir değerlendirmesini sağlamaktı. YÖNTEMLER Bir yandan iş türü, fiziksel yük faktörleri ve işyerindeki psikososyal yönler ile biseps tendon tendiniti, rotator manşet yırtıkları, subakromiyal sıkışma sendromunun ortaya çıkışı arasındaki ilişkiler üzerine literatürün sistematik bir incelemesi yapılmıştır. SIS) ve supraskapular sinir sıkışması. İş faktörleri ile omuz bozuklukları arasındaki ilişkiler, olasılık oranı (OR) veya bağıl risk (RR) olarak niceliksel ölçümlerle ifade edildi. SONUÇLAR SIS'in ortaya çıkışı, >%10 maksimum istemli kasılma (MVC), >20 kg kaldırma >10 kez/gün ve yüksek düzeyde el kuvveti >1 saat/gün (OR 2.8-4.2) ile ilişkiliydi. Tekrarlayan omuz hareketleri, el/bileğin günde >2 saat tekrarlayan hareketi, el-kol titreşimi ve el ile omuz seviyesinin üzerinde çalışma, üst kolun fleksiyonu > veya =45 derece > veya =zamanın %15'i (OR 2.43) ve kuvvetli eforların görev döngüsü > veya =%9 zamanın veya kuvvetli sıkıştırmanın görev döngüsü >zamanın %0'ı (OR 2.66). Yüksek psikososyal iş talebi de DİE ile ilişkilendirilmiştir (OR 1.5-3.19). Balık işleme endüstrisindeki işler hem biseps tendon tendiniti hem de SIS açısından en yüksek riske sahipti (sırasıyla OR 2,28 ve 3,38). Bir mezbahada ve betel biber yaprağı toplayıcı olarak çalışmak yalnızca SIS'nin ortaya çıkmasıyla ilişkilendirilmiştir (sırasıyla OR 5.27 ve 4.68). Dahil edilen makalelerin hiçbiri iş unvanı/risk faktörleri ile rotator manşet yırtıkları veya supraskapular sinir sıkışması oluşumu arasındaki ilişkiyi tanımlamadı. SONUÇLAR Yüksek düzeyde tekrarlanan işler, işteki aşırı efor, uygunsuz duruşlar ve yüksek psikososyal iş talebi SIS'in ortaya çıkmasıyla ilişkilidir.

41982985

İmmünolojik sinaps, büyük ölçekli reseptörler ve sinyal molekülleri ile tanımlanan, ancak oluşumu ve işlevi açısından büyük ölçüde gizemli kalan özel bir hücre-hücre birleşimidir. İmmünolojik sinaps oluşumuna geometrik kısıtlamalar getirmek için desteklenen iki katmanlı membranlar ve altta yatan substrat üzerine üretilen nanometre ölçekli yapılar kullandık. Ortaya çıkan alternatif desenli sinapsların analizi, T hücresi reseptörlerinin (TCR'ler) radyal konumu ile sinapsın çevresel bölgelerinde mekanik olarak sıkışıp kalan TCR mikrokümelerinden gelen uzun süreli sinyalleme ile sinyalleşme aktivitesi arasında nedensel bir ilişki olduğunu ortaya çıkardı. Bu sonuçlar, TCR'lerin uzaysal translokasyonunun doğrudan bir sinyal düzenleme mekanizmasını temsil ettiği sinaps modeliyle tutarlıdır.

42009630

İnsan MLL kompleksinin maya homologu olan Set1 içeren kompleks COMPASS, histon H3'ün lizin 4'ünün mono-, di- ve trimetilasyonu için gereklidir. COMPASS'ın histon trimetilasyonundaki rolünü daha iyi tanımlamak için karşılaştırmalı bir global proteomik tarama gerçekleştirdik. COMPASS'ın hem Cps60 hem de Cps40 bileşenlerinin uygun histon H3 trimetilasyonu için gerekli olduğunu, ancak telomerle ilişkili gen susturmanın uygun şekilde düzenlenmesi için gerekli olmadığını rapor ediyoruz. Cps60 içermeyen saflaştırılmış PUSULA mono- ve dimetilasyon yapabilir ancak H3(K4)'ü trimetilleme yeteneğine sahip değildir. Kromatin immünopresipitasyon (ChIP) çalışmaları, histon trimetilasyonu için gerekli olan COMPASS'ın kayıp alt birimlerinin, test edilen genler için Set1'in kromatine lokalizasyonunu etkilemediğini göstermektedir. Toplu olarak, sonuçlarımız, uygun histon H3 trimetilasyonu ve telomerle ilişkili gen ekspresyonunun düzenlenmesi için COMPASS'ın çeşitli bileşenleri için moleküler bir gereksinim olduğunu ortaya koyuyor; bu, COMPASS tarafından farklı histon metilasyon formları için çoklu rollere işaret ediyor.

42035464

Mikrotübül çekirdeklenmesi sentrozomların en iyi bilinen fonksiyonudur. Sentrozomal mikrotübül çekirdeklenmesine öncelikle gama tübülin halka kompleksleri (gama TuRC'ler) aracılık eder. Ancak bu kompleksleri sentrozomlara bağlayan moleküller hakkında çok az şey biliniyor. Bu çalışmada, sentrozomal sarmal-sarmal protein pericentrin'in, gama tübülin kompleksi proteinleri 2 ve 3 (GCP2/3) ile etkileşim yoluyla gama TuRC'leri iğ kutuplarına sabitlediğini gösterdik. Somatik hücrelerde küçük girişimci RNA'lar tarafından pericentrin susturulması, mitozda gama tübülin lokalizasyonunu ve iğ organizasyonunu bozdu, ancak fazlar arası hücrelerde gama tübülin lokalizasyonu veya mikrotübül organizasyonu üzerinde hiçbir etkisi olmadı. Benzer şekilde, pericentrin'in GCP2/3 bağlanma alanının aşırı ekspresyonu, endojen pericentrin-gama TuRC etkileşimini bozdu ve astral mikrotübülleri ve iğ bipolaritesini bozdu. Xenopus mitotik ekstraktlarına eklendiğinde bu alan, gama TuRC'leri sentrozomlardan ayırdı, mikrotübül aster düzeneğini inhibe etti ve önceden birleştirilmiş asterlerin hızlı bir şekilde sökülmesini indükledi. GCP2/3 bağlanması azalmış bir pericentrin mutantında tüm fenotipler önemli ölçüde azaldı ve mitotik sentrozomal asterlere spesifikti, çünkü fazlar arası asterler üzerinde veya Ran aracılı sentrozomdan bağımsız yol tarafından bir araya getirilen asterler üzerinde çok az etki gözlemledik. Ek olarak, pericentrin susturma veya aşırı ekspresyonu, tüm hücre tiplerinde olmasa da çoğunda G2/antefaz durmasını ve ardından apoptozu tetikledi. Mitotik hücrelerdeki sentrozomlardaki gama tübülin komplekslerinin pericentrin bağlanmasının, uygun iğ organizasyonu için gerekli olduğu ve bu sabitleme mekanizmasının kaybının, mitotik girişi önleyen ve apoptotik hücre ölümünü tetikleyen bir kontrol noktası tepkisini ortaya çıkardığı sonucuna vardık.

42065070

İnsan immün yetmezlik virüsü enfeksiyonları sırasındaki erken olayların, konağın enfeksiyonu kontrol etme kapasitesini yansıttığı düşünülmektedir. Doğal konakçısı Mandrillus sphinx'te simian immün yetmezlik virüsü SIVmnd-1 patojenik olmayan enfeksiyonun erken evresi sırasında erken virüs ve konakçı parametrelerini inceledik. Dört mandrel, doğal olarak enfekte olmuş bir mandrilden türetilen birincil SIVmnd-1 suşu ile deneysel olarak enfekte edildi. Enfekte olmayan iki kontrol hayvanı paralel olarak izlendi. Kan ve lenf düğümleri enfeksiyondan önce üç zaman noktasında, ilk ayda haftada iki kez ve enfeksiyondan sonraki 60, 180 ve 360. günlerde (p.i.) toplandı. Anti-SIVmnd-1 antikorları, p.i.'nin 28. ila 32. günlerinden başlayarak tespit edildi. Ne yüksek ateş ne ​​de lenf nodu boyutunda artış gözlenmedi. Plazmadaki viral yük 7 ila 10 p.i. günler arasında zirveye ulaştı. (2 x 10(6) ila 2 x 10(8) RNA eşdeğeri/ml). Viremi daha sonra 10 ila 1000 kat azalarak viral ayar noktasına 30 ila 60 p.i. günler arasında ulaştı. Enfeksiyonun kronik fazı sırasındaki seviyeler, doğal olarak enfekte olmuş donör mandrilindeki seviyelere benzerdi (2 x 10(5) RNA eşdeğeri/ml). Primer enfeksiyon sırasında kan ve lenf düğümlerindeki CD4(+) hücre sayıları ve yüzdeleri hafif bir düşüş (<%10) ve CD8(+) hücre sayıları geçici olarak arttı. Tüm değerler p.i. 30. günde enfeksiyon öncesi enfeksiyon seviyelerine geri döndü. Periferik kan ve lenf düğümlerindeki CD8(+) hücre sayıları veya yüzdeleri, 1 yıllık takip süresince artmadı. Sonuç olarak SIVmnd-1 mandrillerde hızlı ve kapsamlı replikasyon kapasitesine sahiptir. Yüksek viremi seviyelerine rağmen, CD4(+) ve CD8(+) hücre sayıları enfeksiyonun akut sonrası fazında sabit kaldı ve bu durum mandrill T hücrelerinin SIVmnd-1'e yanıt olarak aktivasyona ve/veya hücre ölümüne duyarlılığına ilişkin soruları gündeme getirdi. in vivo enfeksiyon.

42080024

Kırık onarımı sırasında çeşitli büyüme faktörleri farklı zamansal ve uzaysal düzenlerde ifade edilir. Bunlardan vasküler endotelyal büyüme faktörü VEGF, neovaskülarizasyonu (anjiyogenez) indükleme yeteneği nedeniyle özellikle ilgi çekicidir. Kemik onarımı için VEGF'nin gerekli olup olmadığını belirlemek için, yeni bir fare modelinde, bir kıkırdak ara maddesi (enkondral ossifikasyon) yoluyla ikincil kemik iyileşmesi sırasında ve doğrudan kemik onarımı (intramembranöz ossifikasyon) sırasında VEGF aktivitesini inhibe ettik. Farelerin çözünür, nötralize edici bir VEGF reseptörü ile tedavisi, femur kırıklarında anjiyogenezi, kemik oluşumunu ve kallus mineralizasyonunu azalttı. VEGF'nin inhibisyonu aynı zamanda tibial kortikal kemik defektinin iyileşmesini de önemli ölçüde inhibe etti; bu, osteoblast farklılaşmasında VEGF'nin doğrudan otokrin rolünü keşfetmemizle tutarlıdır. Ayrı deneylerde, ekzojen VEGF, fare femur kırıklarında kan damarı oluşumunu, ossifikasyonu ve yeni kemik (kallus) olgunlaşmasını arttırdı ve bir tavşan yarıçapı segmental boşluk defektinin kemik köprülenmesini destekledi. İyileşme süreci boyunca belirli zaman noktalarındaki sonuçlarımız, VEGF'nin endokondral ve intramembranöz ossifikasyonun yanı sıra iskelet gelişimi ve kemik onarımındaki rolünün altını çizmektedir. İki farklı model sistem ve türde eksojen VEGF'ye verilen yanıtlar, kemik hasarı bölgesine lokal olarak uygulanan yavaş salınan VEGF formülasyonunun, insan kemik onarımını teşvik etmede etkili bir terapi olabileceğini kanıtlayabilir.

42095718

Klinik kanıtlar kronik günlük baş ağrısının (CDH) psikopatolojilerle ilişkili olarak ortaya çıktığını göstermektedir: önceki çalışmalar özellikle migrene odaklanmıştı. Bu ilişkiyi değerlendirmek için DSM-IIIR kriterlerini kullanarak CDH'den etkilenen (ortalama süre 7,4 +/- 8,7 yıl) 88 hastadan (18E, 70K) oluşan bir popülasyon üzerinde çalıştık. Bu popülasyonun %90'ında psikiyatrik bozukluğun varlığını belgeledik. En sık görülen tanı anksiyete ve duygudurum bozukluklarının birlikteliğiydi. Psikiyatrik bozukluklarla baş ağrısının birlikteliği tedavi açısından önemli sonuçlar doğurmaktadır.

42106119

Transkripsiyon faktörü Oct4, embriyonik kök hücre kimliği ve yeniden programlanmasında anahtardır. Ortaklarına dair içgörü, pluripotent devletin nasıl kurulduğunu ve düzenlendiğini aydınlatmalıdır. Burada, fare embriyonik kök hücrelerinde önemli ölçüde genişletilmiş bir Oct4 bağlayıcı protein seti belirledik. Oct4'ün, gen ekspresyonunun düzenleyicileri ve Oct4 fonksiyonunun modülatörleri dahil olmak üzere çeşitli proteinlerle ilişkili olduğunu bulduk. Ortaklarının yarısı, Oct4'ün kendisi veya diğer kök hücre transkripsiyon faktörleri tarafından transkripsiyonel olarak düzenlenirken, üçte biri hücre farklılaşması üzerine ifadede önemli bir değişiklik gösterir. Bugüne kadar incelenen Oct4 ile ilişkili proteinlerin çoğunluğu, mutasyona uğradığında erken öldürücü bir fenotip göstermektedir. İnsan ortologlarının bir kısmı kalıtsal gelişimsel bozukluklarla veya kansere neden olan etkenlerle ilişkilidir. Oct4 interaktomu, Oct4 fonksiyonunun mekanizmalarını incelemek, pluripotency ve gelişimin temellerini aydınlatmak ve potansiyel ek yeniden programlama faktörlerini belirlemek için bir kaynak sağlar.

42150015

BAĞLAM Anti-müllerian hormon (AMH), klinik uygulamada prognostik ve tanısal bir araç olarak giderek daha fazla uygulanan bir yumurtalık rezervi belirtecidir. AMH'nin klinik pratikte kullanımının artmasına rağmen, olası belirleyicilerin AMH düzeyleri üzerindeki etkisini ele alan geniş ölçekli çalışmalar azdır. AMAÇ Nüfusa dayalı geniş bir kadın kohortunda AMH'nin üreme ve yaşam tarzı belirleyicilerinin rolünü ele almayı amaçladık. TASARIM Bu kesitsel çalışmada yaşa özel AMH yüzdelikleri, CG-LMS (çocuklar için büyüme eğrilerini hesaplamak için yerleşik bir yöntem olan Cole ve Green, Lambda, Mu ve Sigma modeli) ile genel doğrusal modelleme kullanılarak hesaplandı. ORTAM Doetinchem Kohort çalışmasına katılan genel toplumdan kadınlar değerlendirildi. KATILIMCILAR İki bin üç yüz yirmi premenopozal kadın dahil edildi. ANA SONUÇ ÖLÇÜMÜ Kadın üreme ve yaşam tarzı faktörlerinin yaşa özel AMH yüzdeliklerindeki değişimler üzerindeki etkisi araştırıldı. SONUÇLAR Düzenli adet döngüsü olan kadınlarla karşılaştırıldığında, mevcut oral kontraseptif (OK) kullanıcıları, adet döngüsü düzensizliği olan kadınlar ve hamile kadınların yaşa özel AMH yüzdelik değerleri önemli ölçüde daha düşüktü (OK kullanımı için yüzde 11 daha düşük; adet düzensizliği için yüzde 11) yüzdelikler daha düşük ve hamilelik için yüzde 17 daha düşük [hepsi için P değeri <.0001]). Menarş yaşı ve ilk doğum yaşı yaşa özel AMH yüzdelik dilimiyle ilişkili değildi. Daha yüksek parite, yaşa özel AMH'nin 2 yüzdelik daha yüksek olmasıyla ilişkiliydi (P = 0,02). Araştırılan yaşam tarzı faktörleri arasında mevcut sigara içimi, sigara dozundan bağımsız olarak yaşa özel AMH yüzdeliklerinin yüzde 4 daha düşük olmasıyla ilişkilendirildi (P = 0,02). Vücut kitle indeksi, bel çevresi, alkol tüketimi, fiziksel egzersiz ve sosyoekonomik durum yaşa özel AMH yüzdelik dilimleri ile anlamlı düzeyde ilişkili değildi. SONUÇLAR Bu çalışma, çeşitli üreme ve yaşam tarzı faktörlerinin yaşa özgü AMH düzeyleriyle ilişkili olduğunu göstermektedir. OK kullanımı ve sigara kullanımıyla ilişkili düşük AMH düzeyleri, etkilerin mevcut OK veya sigara kullanımıyla sınırlı olması nedeniyle tersine çevrilebilir görünmektedir. AMH'yi klinik ortamda yorumlarken ve hasta yönetimini AMH'ye dayandırırken bu tür belirleyicilerin etkisinin dikkatli bir şekilde dikkate alınması önemlidir.

42185082

Birinci basamak sağlık hizmetlerinden yararlanma ve sağlık sigortası kapsamıyla ilişkili faktörler, 1997-2001 yılları arasında New York City'de hapisten çıkan 511 kadın arasında incelendi. Tahliyeden bir yıl sonra, örneklemin kabaca yarısı birinci basamak sağlık hizmetlerinden yararlandığını (%47) ve sağlık sigortası kapsamına girdiğini (%56) bildirdi. Her iki sonuç da diyabet, astım veya depresyon bildirenlerde daha muhtemel değildi. Kamu yardımlarından yararlandığını, sağlık sigortası kapsamına girdiğini, orta düzeyde sosyal destek aldığını, yasa dışı faaliyetlerden kaçındığını ve HIV seropozitifliğini bildirenler arasında birinci basamak sağlık hizmetlerinden yararlanma olasılığı daha yüksekti. Sağlık sigortası kapsamı, kamu yardımlarının alınması, hastaneye kaldırılma, birinci basamak sağlık hizmeti ve yeniden tutuklanmanın önlenmesiyle ilişkilendirildi. Bu çalışma, kronik hastalıkları olanlar da dahil olmak üzere hapisten çıkan kadınların çoğunluğunun birinci basamak sağlık hizmetlerinden yoksun olduğunu gösterdi. Bu veriler, düzeltmelerden topluma kadar bakımın devamlılığını planlamanın gerekliliğini vurgulamakta ve bunun sağlık yardımları ve sosyal destek sağlanmasıyla kolaylaştırılabileceğini ileri sürmektedir.

42240424

Yerli memeli prionları, kendine özgü klinik, patolojik ve biyokimyasal özellikler sergileyen, kendi kendine çoğalan türler halinde bulunur. Prion türü çeşitliliği, PrP(Sc) konformasyonundaki değişikliklerle ilişkilidir, ancak memeli prion türü fenotiplerini şifrelemek için PrP(Sc) moleküllerinin hangi fiziksel özelliklerinin gerekli olduğu tam olarak bilinmemektedir. Bu çalışmada, üç farklı hamster scrapie türünden türetilen prion ile enfekte beyin homojenatlarını (i) proteinaz K sindirimine veya (ii) sonikasyona tabi tuttuk ve değiştirilmiş örnekleri normal hamsterlara aşıladık. Sonuçlar, aşılanan hayvanların suşa özgü klinik özelliklerinin ve nöropatolojik profillerinin her iki tedaviden de etkilenmediğini göstermektedir. Benzer şekilde, enfekte hayvanlarda PrP(Sc) moleküllerinin suşa bağlı biyokimyasal özellikleri (elektroforetik hareketlilik, glikoform bileşimi, konformasyonel stabilite ve proteaz sindirimine duyarlılık dahil), orijinal aşının proteolizinden veya sonikasyonundan etkilenmedi. Bu sonuçlar, doğal prionların enfeksiyöz suş özelliklerinin PrP(Sc) ayrıştırılmasıyla değişmediğini ve bu tür özelliklerin korunmasının, proteaza dirençli PrP'nin N-alanını (yaklaşık olarak 23-90 kalıntıları) gerektirmediğini gösterir. (Sc) molekülleri veya proteaza duyarlı PrP(Sc) molekülleri.

42267740

Saccharomyces cerevisiae mayasında hem UV hasarlı DNA'nın onarımında hem de heterokromatin aracılı susturmada çeşitli proteinlerin rol oynadığı bulunmuştur. Özellikle, histon H3'teki lizin-79'un Dot1p tarafından metilasyonunda yer alan faktörler, her iki süreçte de rol oynamış olup, bu modifikasyon için iki parçalı bir fonksiyon önermektedir. Lizin-79'daki dot1 null mutasyonunun ve histon H3 nokta mutasyonunun UV radyasyonuna karşı duyarlılığın artmasına neden olduğunu bulduk; bu da lizin-79 metilasyonunun UV hasarının etkin onarımı için önemli olduğunu ortaya koyuyor. Dot1 ve çeşitli UV onarım genleri arasındaki epistaz analizi, lizin-79 metilasyonunun, nükleotid eksizyonu, replikasyon sonrası ve rekombinasyon onarım yollarının yanı sıra RAD9 aracılı kontrol noktası fonksiyonu içinde örtüşen roller oynadığını gösterir. Buna karşılık, H3 lizin-79 nokta mutasyonuyla yapılan epistaz analizi, lizinden glutamik asit ikamesinin, nükleotid eksizyon onarımı ve replikasyon sonrası onarım yollarında spesifik etkiler gösterdiğini gösterir; bu, bu alelin, fonksiyonların yalnızca bir alt kümesini bozduğunu öne sürer. lizin-79 metilasyonu. Genel sonuçlar, UV hasarına yanıtta histon H3 lizin-79 metilasyonunun farklı ve ayrılabilir rollerinin varlığını göstermektedir ve potansiyel olarak çeşitli onarım süreçlerini koordine etmeye hizmet etmektedir.

42278130

AMAÇ Bu çalışma yaşlı yetişkinler arasında günlük yaşam aktivitelerinde (GYA) karşılanmayan kişisel yardım ihtiyacının yaygınlığını, ilişkilerini ve olumsuz sonuçlarını inceledi. TASARIM VE YÖNTEMLER Yazarlar 1994 Ulusal Sağlık Görüşme Araştırması'nın Yaşlanma Ekinden alınan kesitsel verileri analiz ettiler. Veriler, kurumsallaşmamış 70 yaş ve üzeri nüfusu temsil edecek şekilde ağırlıklandırılmıştır. SONUÇLAR Genel olarak, 1 veya daha fazla GYA gerçekleştirmek için yardıma ihtiyaç duyanların %20,7'si (tahmini 629.000 kişi) yetersiz yardım aldıklarını bildirdi; bireysel GYA'lar için karşılanmayan ihtiyaçların yaygınlığı %10,2 (yemek yeme) ila %20,1 (transfer etme) arasında değişmektedir. Bir veya daha fazla karşılanmamış ihtiyacın olması olasılığı, hane halkı gelirinin düşük olması, birden fazla GYA zorluğu ve yalnız yaşama ile ilişkilendirilmiştir. Karşılanmayan ihtiyaçları olanların neredeyse yarısı, karşılanmayan ihtiyaçları nedeniyle olumsuz bir sonuç (örneğin, açken yemek yiyememek) yaşadıklarını bildirdi. SONUÇLAR Yaşlılarda GYA yardımına yönelik karşılanmayan ihtiyacın yaygınlığını ve sonuçlarını azaltmak için daha büyük, hedefe yönelik çabalara ihtiyaç vardır.

42279414

60 yılı aşkın bir süredir fare derisindeki tümörlerin kimyasal indüksiyonu, epitelyal karsinogenez mekanizmalarını incelemek ve değiştirici faktörleri değerlendirmek için kullanılmıştır. Geleneksel iki aşamalı cilt karsinojenez modelinde, başlangıç ​​aşaması, kanserojen maddenin alt kanserojen dozunun uygulanmasıyla gerçekleştirilir. Daha sonra, tümör teşvik edici bir ajanla tekrarlanan tedaviyle tümör gelişimi sağlanır. Başlatma protokolü, kullanılan fare sayısına bağlı olarak 1-3 saat içinde tamamlanabilir; oysa tanıtım aşaması, çalışma süresince haftada iki kez tedavi (1-2 saat) ve haftada bir kez tümör palpasyonu (1-2 saat) gerektirir. Burada açıklanan protokolü kullanarak, 10-20 hafta içinde yüksek oranda tekrarlanabilir bir papilloma yükünün oluşması ve tümörlerin bir kısmının 20-50 hafta içinde skuamöz hücreli karsinomlara ilerlemesi beklenir. Tam cilt karsinogenezinin aksine, iki aşamalı model, daha fazla premalign lezyon veriminin yanı sıra başlangıç ​​ve ilerleme aşamalarının ayrılmasına olanak tanır.

42291761

Çocuklarda boğulmalara ilişkin ayrıntılı bilgiler ulusal istatistik ofisleri tarafından rutin olarak toplanmamaktadır. Birleşik Krallık'ta çok az çalışma yürütüldü ve yurtdışındaki İngiliz çocukları üzerinde hiçbiri yapılmadı. 1988-9'da yazarlardan ikisi (AMK ve JRS), ölümlerin ayrıntılı bir analizi için ulusal istatistik ofislerinden, polis kuvvetlerinden (Kraliyet Hayat Kurtaran Toplum) ve bir basın kesme servisinden (Kraliyet Kazaları Önleme Derneği) alınan bilgileri birleştirdi. çocuklarda boğularak.1, 2, 3 Bu analiz, 1998-9 yılları arasında Birleşik Krallık'ta 149 çocuğun boğulduğunu ortaya çıkardı. Aynı zamanda bahçe havuzlarında ve havuzlarda küçük çocuklara ve denetimsiz yüzen büyük çocuklara odaklanan bir güvenlik gündemi de belirledi. Son 10 yılda çocukların suda, özellikle de yüzmede güvenliği konusunda girişimlerde bulunuldu. Değişiklikleri belirlemek için 1998-9 için benzer bilgiler elde ettik…

42298280

2-nitroimidazol, EF5 ile bağlanmanın floresan immünohistokimyasal tespitini kullanarak 31 insan tümöründe hipoksi düzeylerini ve dağılımını değerlendirdik. Hipoksinin insan tümörlerinin heterojen bir özelliği olduğu bulundu. Nekroz genellikle bireysel bir hastanın tümöründe en yüksek bağlanma seviyesine bitişik olarak bulundu. Ancak hipoksi sıklıkla nekroz olmaksızın meydana gelir. İncelenen tümör grubunda kan damarları (PECAM/CD31) ile EF5 boyaması arasındaki en yaygın ilişki difüzyonla sınırlı hipoksi ile tutarlıydı; akut hipoksi nadiren meydana geldi. Belirli bir hastanın tümöründe proliferasyon bölgeleri (Ki-67) ile hipoksi bölgeleri arasında ters bir korelasyon vardı. Ancak yine bir grup hastada bu parametreler incelendiğinde proliferasyon yokluğunun hipoksi varlığını öngörmediği görüldü. Hipoksi ile diğer biyolojik son noktalar arasındaki ilişkiler karmaşıktır, ancak belirli bir tümörün uzaysal ilişkileri dahilinde bunlar bilinen fizyolojik prensiplerle uyumludur. Dolayısıyla verilerimiz hipoksi ile diğer biyolojik parametreler arasındaki ilişkilerin hastalar arasında değiştiğini vurgulamaktadır. Nekroz, proliferasyon ve kan damarı dağılımı, bireysel bir hastanın tümöründe hipoksi düzeyini veya varlığını tahmin edemez.

42314147

Sp1 benzeri proteinler, memeli hücre homeostazisi için gerekli olan çok sayıda genin promoterlerinde bulunan GC açısından zengin dizileri bağlayan üç korunmuş C-terminali çinko parmak motifiyle karakterize edilir. Bu proteinler transkripsiyonel aktivatörler veya baskılayıcılar olarak davranır. Sp1 benzeri aktivatörlerin işlev gördüğü moleküler mekanizmalar hakkında önemli bilgiler bildirilmiş olmasına rağmen, baskılayıcı proteinlerin mekanizmaları hakkında nispeten az şey bilinmektedir. Burada, her yerde eksprese edilen Sp1 benzeri bir transkripsiyonel baskılayıcı olan BTEB3'ün fonksiyonel karakterizasyonunu rapor ediyoruz. GAL4 analizleri BTEB3'ün N terminalinin doğrudan baskılayıcı alanlar olarak görev yapabilen bölgeler içerdiğini göstermektedir. İmmünopresipitasyon analizleri, BTEB3'ün ortak baskılayıcı mSin3A ve histon deasetilaz proteini HDAC-1 ile etkileşime girdiğini ortaya koymaktadır. Jel kaydırma analizleri BTEB3'ün, iyi karakterize edilmiş GC açısından zengin bir DNA elemanı olan BTE bölgesine Sp1'inkine benzer bir afiniteyle spesifik olarak bağlandığını göstermektedir. Çin hamsteri yumurtalık hücrelerindeki muhabir ve jel kayması analizleri, BTEB3'ün aynı zamanda BTE bağlanması için Sp1 ile rekabet ederek baskıya aracılık edebildiğini göstermektedir. Böylece, bu proteinin karakterizasyonu, transkripsiyonel baskılamada yer alan Sp1 ailesinin BTEB benzeri üyelerinin repertuarını genişletir. Ayrıca, sonuçlarımız BTEB3 için mSin3A ve HDAC-1 ile etkileşim yoluyla N terminali tarafından doğrudan baskılamayı ve DNA bağlama alanı aracılığıyla Sp1 ile rekabeti içeren bir baskı mekanizmasını önermektedir.

42330403

Eş zamanlı konuşanların çokluk yargıları incelenmiştir. Dinleyicilerden, bu sayı değiştiğinde (1'den 13'e kadar) duydukları konuşmacı sayısını bildirmeleri istendi. Konuşanların mekansal konumu (1 veya 6 konum), konuşan seslerin süresi (0,8 sn, 5,0 sn ve 15,0 sn) ve konuşanların cinsiyet düzeni de dört deneyde manipüle edildi. Tüm deneylerde, konuşmacı sayısı arttıkça doğru çokluk kararlarının oranı monoton bir şekilde azaldı. Orantısal doğru puanları 0,5 olan konuşmacı sayıları olarak tanımlanan algısal sınırlar, dinleme koşullarına bağlı olarak ortalama 3 ila 5 konuşmacı arasında değişiyordu ve mekansal olarak ayrılmış konuşmacılar, daha uzun sesler ve karışık cinsiyet sesleri için önemli ölçüde daha yüksekti. Deney 1, 2 ve 3). Ek olarak Deney 4, ortalama çokluk tepki sürelerinin bir ila dört konuşmacı aralığında monoton bir şekilde arttığını buldu. Bu sonuçlar, konuşmacıları saymadan önce dinleyicilerin çokluk yargısına varmak için konuşmacıları algısal olarak ayırdığı fikrini desteklemektedir. Ayrıca, eşzamanlı sesler için işlevsel işitsel dünyamızın, dinleme durumlarına bağlı olarak en fazla üç ila beş konuşmacıdan oluşabileceğini öne sürüyorlar. Bu sonuçların ışığında bu tür algısal sınırların olası nedenleri tartışılmıştır.

42373087

Bu makale, kronik rahatsızlıkları olan hastalar üzerinde iki yıllık bir çalışma olan Tıbbi Sonuç Çalışması'ndaki (MOS) hastalar için geliştirilen kısa, çok boyutlu, kendi kendine uygulanan bir sosyal destek anketinin geliştirilmesini ve değerlendirilmesini açıklamaktadır. Bu anket, sosyal desteğin çeşitli boyutlarına ilişkin güncel düşünceler açısından kapsamlı olacak şekilde tasarlanmıştır. Ayrıca ilgili diğer tedbirlerden farklı olacak şekilde tasarlanmıştır. Sosyal destek bataryası için öğeleri seçerken dikkate alınan temel kavramsal konuların bir özetini sunuyoruz, öğeleri tanımlıyoruz ve 2987 hastadan (18 yaş ve üzeri) elde edilen verilere dayanarak bulguları sunuyoruz. Çok bileşenli ölçeklendirme analizleri, dört işlevsel destek ölçeğinin (duygusal/bilgisel, somut, şefkatli ve olumlu sosyal etkileşim) boyutluluğunu ve genel bir işlevsel sosyal destek endeksinin oluşturulmasını destekledi. Bu destek tedbirleri, sosyal desteğin yapısal tedbirlerinden ve ilgili sağlık tedbirlerinden farklıdır. Güvenilirdirler (tüm Alfalar 0,91'den büyüktür) ve zaman içinde oldukça kararlıdırlar. Seçilen yapı geçerliliği hipotezleri desteklenmiştir.

42373943

ARKA PLAN Sıtma, tropik bölgelerdeki akut ateşli hastalıkların ana ayırıcı tanısı olarak kabul edilir ve sıtmalı hastalarda çeşitli hematolojik parametrelerde değişiklikler gözlemlenmiştir. AMAÇ Akut ateşli hastalığı olan hastalarda bazı hematolojik parametrelerin sıtma olasılığını artırıp artırmadığını tespit etmek. AYARLAR VE TASARIM Hastane bazlı, prospektif kohort çalışması. YÖNTEM VE MATERYAL Ateşi yedi günden az olan tüm ardışık hastalar çalışmaya dahil edildi. Ateşin lokalize nedeninin belirlenebildiği hastalar çalışma dışı bırakıldı. Otomatik sayaç kullanılarak hematolojik parametreler (Hemoglobin, Kırmızı hücre dağılım genişliği (RDW), Lökosit sayısı ve trombosit sayısı) belirlendi ve sıtma tanısında sıtma paraziti açısından periferik smear incelemesi altın standart olarak alındı. KULLANILAN İSTATİSTİKSEL ANALİZ Tanısal doğruluk, duyarlılık, özgüllük, öngörücü değerler ve olabilirlik oranlarının hesaplanmasıyla ölçülmüştür. Bu tahminlerin kesinliği %95 güven aralıkları kullanılarak değerlendirildi. SONUÇLAR VE SONUÇLAR Çalışmaya toplam 184 hasta dahil edildi ve 70'inde (%38) sıtma paraziti açısından pozitif periferik yayma vardı. Tek başına trombositopeni (150.000/mm3'ten fazla trombosit) sıtmanın belirleyicisiydi (Sn %60, Sp %88, LR+ 5.04) ve anemiyle birlikte (Hb < 10 g/dl) bir sonraki en iyi parametreydi (Sn %69, Sp %74, LR+ 2,77). RDW ve lökosit sayısı öngördürücü değildi. Bu çalışmanın sonucu, akut ateşli hastalığı olan bir hastada trombositopeni varlığının sıtma enfeksiyonu olasılığını arttırdığıdır.

42377686

Kromozom 14'ün [del(14q)] uzun kolunun silinmesi nadirdir ancak olgun B hücreli neoplazmlarda, özellikle kronik lenfositik lösemide (CLL) tekrar tekrar gözlenir. Bu anormalliği daha da karakterize etmek için del(14q) olan 81 vakayı inceledik: 54'ü KLL ve 27'si küçük lenfositik lenfoma (SLL), bugüne kadar bildirilen en büyük seri. Karyotip ve floresans in situ hibridizasyon (FISH) kullanıldığında en sık görülen ek anormallik, 28/79 (%35) vakada gözlenen trizomi 12 (tri12) idi ve bunu del13q14 (12/79, %15), delTP53 (11/ 80, %14 delATM (5/79, %6) ve del6q21 (3/76, %4). Hastaların 41/53'ünde (%77) IGHV genleri mutasyona uğramamıştı; IGHV1-69 frekansı yüksekti (21/52, %40). NOTCH1 geni 14/45 (%31) hastada mutasyona uğradı. CLL ve SLL arasında sitogenetik ve moleküler anormallikler açısından anlamlı bir fark yoktu. FISH ve SNP dizisi kullanılarak yapılan araştırmalar, 14q delesyonlarının heterojen boyutunu gösterdi. Ancak vakaların %48'inde aynı del(14)(q24.1q32.33)'e sahip bir grup tanımlandı. Bu grupta tri12 (P=0,004) ve NOTCH1 mutasyonları (P=0,02) diğer hastalara göre anlamlı olarak daha sık görüldü. Del(14q)'li KLL hastalarında ortalama tedavisiz sağkalım (TFS) 27 aydı. Sonuç olarak del(14q), tri12 ve aşağılayıcı prognostik faktörlerle ilişkilidir: mutasyona uğramamış IGHV genleri (IGHV1-69 repertuarının aşırı temsili ile), NOTCH1 mutasyonları ve kısa bir TFS.

42387637

GEREKÇE Partiküllü hava kirliliğine maruz kalma, özellikle kardiyovasküler hastalıklardan kaynaklanan artan hastaneye yatış ve ölümle ilişkilendirilmiştir. Oksidatif stres, yaşlanma ve ateroskleroz gibi kardiyovasküler sonuçlarla ilgili süreçlerde düşük kan DNA metilasyon içeriği bulunur. AMAÇLAR Partikül kirliliğinin, insan genomu boyunca yüksek temsil ile ağır metillenmiş dizilerdeki DNA metilasyonunu değiştirip değiştirmediğini değerlendirdik. YÖNTEMLER Boston bölgesi Normatif Yaşlanma Çalışmasındaki 718 yaşlı katılımcıdan alınan 1.097 kan örneğinin kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu-pirosekans analizi yoluyla uzun serpiştirilmiş nükleotid element (LINE)-1 ve Alu tekrarlayan elementlerinin DNA metilasyonunu ölçtük. Tekrarlanan ölçümlerde konu içi korelasyonu hesaba katmak için ortak değişkene göre düzeltilmiş karma modeller kullandık. Ortamdaki partikül kirleticilerin (siyah karbon, aerodinamik çapı < veya = 2,5 mikrom [PM2,5] olan partikül madde veya sülfat) DNA metilasyonu üzerindeki etkilerini incelemeden önce çoklu zaman pencerelerinde (4 saat ila 7 gün) tahmin ettik. Maruz kalmadaki standart sapma artışıyla ilişkili DNA metilasyonundaki standart sapma değişikliğinin fraksiyonunu ifade eden standartlaştırılmış regresyon katsayılarını (beta) tahmin ettik. ÖLÇÜMLER VE ANA SONUÇLAR Tekrarlayan element DNA metilasyonu, haftanın günü ve mevsim gibi zamana bağlı değişkenlerle ilişkili olarak değişiklik gösterdi. LINE-1 metilasyonu yakın zamanda daha yüksek siyah karbona (beta = -0,11; %95 güven aralığı [CI], -0,18 ila -0,04; P = 0,002) ve PM2,5 (beta = -0,13; %95 GA,) maruz kaldıktan sonra azaldı -0,19 ila -0,06; 7 günlük hareketli ortalama için P < 0,001). İki kirletici modelde, yalnızca trafik parçacıklarının bir izleyicisi olan siyah karbon, LINE-1 metilasyonuyla önemli ölçüde ilişkilendirildi (beta = -0,09; %95 GA, -0,17 ila -0,01; P = 0,03). Alu metilasyonu ile herhangi bir ilişki bulunamadı (P > 0.12). SONUÇLAR Trafik parçacıklarına maruz kaldıktan sonra tekrarlanan element metilasyonunun azaldığını bulduk. Azalan metilasyonun maruziyetle ilişkili sağlık etkilerine aracılık edip etmediği henüz belirlenmemiştir.

42404093

AMAÇLAR Advers ilaç olaylarının (ADE'ler) ve potansiyel ADE'lerin görülme sıklığını ve önlenebilirliğini değerlendirmek. Önlenebilir olayları analiz ederek önleme stratejileri geliştirmek. TASARIM Prospektif kohort çalışması. KATILIMCILAR 6 aylık bir süre boyunca iki üçüncü basamak hastanedeki 11 tıbbi ve cerrahi üniteden oluşan tabakalı rastgele bir örneklemdeki 4031 yetişkinin tamamı. Birimlerde iki tıbbi ve üç cerrahi yoğun bakım ünitesi ile dört tıbbi ve iki cerrahi genel bakım ünitesi bulunuyordu. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Advers ilaç olayları ve potansiyel ADE'ler. YÖNTEMLER Olaylar, hemşireler ve eczacılar tarafından uyarılmış öz bildirimlerle ve araştırmacı hemşireler tarafından tüm çizelgelerin günlük olarak gözden geçirilmesiyle tespit edildi. Olaylar daha sonra iki bağımsız incelemeci tarafından ADE'leri mi yoksa potansiyel ADE'leri mi temsil ettikleri ve ciddiyet ve önlenebilirlik açısından sınıflandırıldı. SONUÇLAR 6 ay boyunca 247 ADE ve 194 potansiyel ADE tanımlandı. Tahmin edilen olay oranları, hastane başına yıllık yaklaşık 1900 ADE ve 1600 potansiyel ADE'lik ortalama sayılar için, obstetrik olmayan 100 başvuru başına 6,5 ​​ADE ve 5,5 potansiyel ADE idi. Tüm ADE'lerin %1'i ölümcül (hiçbiri önlenemez), %12'si yaşamı tehdit edici, %30'u ciddi ve %57'si anlamlıydı. Yüzde yirmi sekizinin önlenebilir olduğuna karar verildi. Hayatı tehdit eden ve ciddi ADE'lerin %42'si önlenebilirken, önemli ADE'lerin %18'i önlenebilirdi. Önlenebilir ADE'lere yol açan hatalar en sık sipariş verme (%56) ve uygulama (%34) aşamalarında meydana geldi; transkripsiyon (%6) ve dağıtım hataları (%4) daha az yaygındı. Hata sürecin erken safhalarında meydana gelirse, hataların yakalanma olasılığı çok daha yüksekti: sipariş aşamasında %48, yönetim aşamasında ise %0. SONUÇ Advers ilaç olayları yaygındı ve sıklıkla önlenebilirdi; ciddi ADE'lerin önlenebilir olma olasılığı daha yüksekti. Çoğu, sipariş aşamasındaki hatalardan kaynaklandı, ancak çoğu da yönetim aşamasında meydana geldi. Önleme stratejileri ilaç dağıtım sürecinin her iki aşamasını da hedeflemelidir.

42421723

Galaktokinazın indüklenen sentezi ve glukozun bu sentez üzerindeki baskılayıcı etkileri, dimetil sülfoksit ile muamele edilerek geçirgen hale getirilen bütün maya hücrelerinde araştırılmıştır. İndüklenmemiş hücrelerin galaktoza karşı indüksiyon tepkisinin, galaktoza maruz bırakılmadan önce kültürün yetiştirildiği karbon kaynağının doğasına açıkça bağlı olduğu bulunmuştur. Glikozla yetiştirilen hücreler, indüksiyondan önce uzun bir gecikme sergilerken, laktatla yetiştirilen hücreler, 8 dakika içinde indüklenen sentez sergiledi. İndüksiyon için %0,5 galaktoz konsantrasyonunun optimal olduğu bulundu. Galaktoz üzerinde büyüyen maya kültürlerine glukozun eklenmesi, sentezin ciddi bir geçici baskılanmasıyla sonuçlandı ve bunu, daha zayıf bir kalıcı katabolit baskılanmasının karakteristiği olan yeniden başlayan bir sentez hızı izledi. Ne 2-deoksigalaktoz ne de fukoz yolun gereksiz indükleyicileri olarak hareket etmediler ve galaktokinaz için bir substrat olarak da hizmet etmediler.

42441846

GİRİŞ Yüksek plazma total homosistein düzeyi, koroner arter hastalığı (KAH) için önemli bir risktir. Metiltetrahidrofolat redüktaz (MTHFR), homosistein metabolizmasında ana düzenleyici enzimdir; MTHFR genindeki yaygın bir C677T mutasyonu, enzim aktivitesinin azalmasına neden olur ve homosistein seviyelerinin artmasına ve folat seviyelerinin azalmasına katkıda bulunur. Kore popülasyonunda MTHFR C677T alellerinin sıklığını araştırdık, folat veya B12 vitamininin genotipe özgü eşik seviyelerini belirledik ve TT genotipi ile KAH riski arasındaki ilişkiyi araştırdık. MALZEMELER VE YÖNTEMLER 163 KAH hastası ve 50 kontrol deneğinden oluşan bir çalışma popülasyonunu kaydettik ve erime noktası analizi ile gerçek zamanlı PCR kullanarak MTHFR C677T polimorfizmini taradık. Plazma homosistein, folat ve B12 vitamini düzeyleri de belirlendi. Daha sonra, her MTHFR C677T genotipindeki bireyler için homosistein seviyelerini normal bir aralıkta tutmak için gereken folat ve B12 vitamininin genotipe özgü eşik değerlerini tanımladık. BULGULAR TT genotipinin sıklığı kontrol grubunda %18, hasta grubunda %26 idi (P>0.05). TT genotipi için homozigot olan bireylerin homosistein seviyeleri önemli ölçüde yüksekti (P<0.05). Genotipe özgü folat eşik düzeyi, TT bireylerinde CC veya CT genotiplerine göre anlamlı derecede yüksekti. Düşük folat durumu ve TT genotipi olan bireylerin göreceli KAH riskini tahmin etmek için OR'si 2,2 ve yüksek folat durumu ve TT genotipi olanların OR'si 1,5 idi (%95 CI, 0,5-9,6 ve 0,7-3,2, sırasıyla) ). SONUÇ Bir Kore popülasyonunda farklı MTHFR C677T genotiplerinin gerektirdiği spesifik eşik folat düzeylerine dayanarak daha yüksek KAH riski gösteren bir gen-besin etkileşimini tanımlayabildik.

42465769

Adipositler hematopoietik mikroçevrenin bir parçasıdır, her ne kadar insanlarda şimdiye kadar hematopoezdeki rolleri hala sorgulansa da. Daha önce femoral kemik iliğinde (BM) yağ hücrelerinin birikmesinin, nöropilin-1'in (NP-1) artan ekspresyonuyla örtüştüğünü, hematopoietik iliak krest BM'de ise zayıf bir şekilde eksprese edildiğini göstermiştik. Bu gözlemden başlayarak, adipositlerin NP-1 aracılı hematopoez üzerinde olumsuz bir etki yaratabileceğini öne sürdük. Bu hipotezi test etmek için, deneysel bir model olarak, ilkel tek gözlü yağ hücrelerinin ana özelliklerini paylaşan fibroblast benzeri yağ hücrelerine (FLFC) farklılaşmış BM adipositleri kurduk. Beklendiği gibi, FLFC'ler yapısal olarak makrofaj koloni uyarıcı faktör üretti ve hücreden hücreye temastan bağımsız olarak CD34(+)'nin makrofajlara farklılaşmasını indükledi. Buna karşılık, granülopoez hücre-hücre teması nedeniyle engellendi ancak granülosit koloni uyarıcı faktör üretimiyle birlikte kuyucuklu kültür koşullarında eski haline getirilebildi. CD34(+) hücreleriyle temas halinde kültürlenen FLFC'ler, NP-1'i nötralize eden bir antikorla tedavi edildiğinde her iki işlev de geri kazanıldı; bu, bunun temas inhibisyonunda kritik etkisini kanıtladı. İnterlökin-1 beta veya deksametazon gibi bir inflamatuar sitokin, granülopoezi yeniden sağlamak için FLFC özelliklerini modüle eder. Verilerimiz, birincil adipositlerin hematopoez sırasında bazı patolojik süreçlerde rol oynayabilecek düzenleyici işlevler uyguladığına dair ilk kanıtı sağlar. Potansiyel çıkar çatışmalarının açıklanması bu makalenin sonunda bulunmaktadır.

42484543

Kendini yenileme ve spesifik hücre tiplerine farklılaşma yeteneğine sahip insan embriyonik kök (ES) hücre hatları oluşturulmuştur. Ancak kendini yenileme ve farklılaşmanın moleküler mekanizmaları tam olarak anlaşılamamıştır. İki tescilli insan ES hücre dizisinin (HES3 ve HES4, ES Cell International) transkriptom profillerini belirledik ve bunları fare ES hücreleri ve diğer insan dokularıyla karşılaştırdık. İnsan ve fare ES hücreleri, bir dizi eksprese edilmiş gen ürününü paylaşıyor gibi görünmektedir, ancak aktif olmayan bir lösemi önleyici faktör yolu ve insan ES hücrelerinde POU5F1 ve SOX2 gibi birkaç önemli genin yüksek üstünlüğü dahil olmak üzere çok sayıda dikkate değer farklılık vardır. Bilinen ES'ye özgü genlerden ve insan ES hücreleri için belirteç görevi görebilecek ve aynı zamanda "kök" fenotipine katkıda bulunabilecek yeni adaylardan oluşan bir gen listesi oluşturduk. Özellikle ilgi çekici olan, ES hücre farklılaşması sırasında DNMT3B ve LIN28 mRNA'ların aşağı regülasyonuydu. İnsan ve fare ES hücrelerinin gen ekspresyon profillerindeki örtüşen benzerlikler ve farklılıklar, pluripotensitelerini, spesifik hücre tiplerine farklılaşmayı ve kendini yenileme için genişletilmiş yetenekleri yöneten moleküler ve hücresel mekanizmaların ayrıntılı ve uyumlu bir şekilde incelenmesi için bir temel sağlar.

42489926

p53, normal dokuları çeşitli stres türlerinden kaynaklanabilecek tümör gelişiminden koruyan anahtar bir yolu düzenler. Stres yokluğunda, p53'ün büyüme baskılayıcı ve proapoptotik aktivitesi, p53'e bağlanan ve aktivitesini ve stabilitesini negatif olarak düzenleyen MDM2 tarafından inhibe edilir. MDM2 antagonistleri p53'ü aktive edebilir ve kansere karşı yeni bir terapötik yaklaşım sunabilir. Son zamanlarda, MDM2-p53 bağlanmasının ilk güçlü ve seçici düşük moleküler ağırlıklı inhibitörleri olan Nutlins'i tanımladık. Bu moleküller p53 yolunu aktive eder ve in vitro ve in vivo olarak tümör büyümesini baskılar. Bunlar, p53 yolunu ve bunun kanserdeki kusurlarını incelemek için değerli yeni araçları temsil ediyor. Nutlinler insan kanser hücrelerinde p53'e bağlı apoptozu indükler ancak çoğalan normal hücrelere karşı sitostatik görünmektedir. Osteosarkom ksenograftlarına karşı güçlü aktiviteleri, MDM2 antagonistlerinin vahşi tip p53'lü tümörlerin tedavisinde klinik kullanıma sahip olabileceğini düşündürmektedir.

42520882

14 veya daha fazla hastalığın nedeni olan (CTG)•(CAG) tekrarlarının genişlemesinin, kaymış DNA'ların kaçan onarımı yoluyla ortaya çıktığı tahmin edilmektedir. Kaymış DNA onarımının aslına uygunluğunu, (CAG)20 veya (CTG)20 kaymalı insan hücre özleri ve DNA'ları kullanarak rapor ediyoruz. Üç sonuç ortaya çıktı: doğru onarım, kaçan onarım ve hataya açık onarım. Onarım yolunun seçimi çentik konumuna ve kayma bileşimine (CAG veya CTG) bağlıydı. Aşırı tekrarların tamamen eksize edildiği, hataya açık onarımın yeni bir biçimi tespit edildi; bu, genişlemeleri oluşturmak için daha önce bilinmeyen bir yol oluşturdu, ancak silmeleri değil. Nöron benzeri hücre ekstraktları, üç onarım sonucunun her birini sağladı ve bu süreçlerin, hastanın post-mitotik beyin hücrelerindeki (CTG)•(CAG) kararsızlığındaki rolünü destekledi. Uyumsuzluk onarımı (MMR) ve nükleotid eksizyon onarımı (NER) proteinleri hMSH2, hMSH3, hMLH1, XPF, XPG veya polimeraz β gerekli değildi; bu, bunların istikrarsızlıktaki rollerinin kayma işleminden önce gelebileceğini gösteriyor. Kaymış tekrarların farklı şekilde işlenmesi, çeşitli hastalık lokusları veya dokuları arasındaki mutasyon paternlerindeki farklılıkları açıklayabilir.

42565477

Fare embriyonik kök hücrelerinde (ESC'ler) G1/S kontrol noktası bypassının altında yatan moleküler mekanizma hala bilinmemektedir. DNA hasarı, aktivatörü Cdc25A fosfatazın yok edilmesi yoluyla CDK2 kinazı inhibe ederek S fazına girişi engeller. Fare ESC'lerinde DNA hasarından sonra bile devam eden G1'de yüksek Cdc25A seviyelerini gözlemledik. Ayrıca Cdc25A protein bolluğunu kontrol eden bir deubikuitilaz olan Dub3'ün daha yüksek ifadesini bulduk. Ayrıca Dub3 geninin, kendini yenileme mekanizmasının önemli bir transkripsiyon faktörü olan Esrrb'nin doğrudan hedefi olduğunu gösterdik. Dub3 ifadesinin sinir dönüşümü sırasında güçlü bir şekilde aşağı regüle edildiğini ve Cdc25A kararsızlaştırılmasından önce geldiğini, ESC'lerdeki zorunlu Dub3 ifadesinin farklılaşma üzerine öldürücü hale geldiğini, hücre döngüsünün yeniden şekillenmesi ve soy bağlılığına eşlik ettiğini gösterdik. Son olarak, Dub3 veya Cdc25A'nın devrilmesi, ESC'lerin kendiliğinden farklılaşmasını tetikledi. Toplamda bu bulgular, ESC'lerdeki bir deubiquitylase aracılığıyla kendini yenileme mekanizmasını hücre döngüsü kontrolüne bağlar.

42601237

AMAÇ Optimum kemik iliği (BM) hücre tiplerini ve bunların kronik iskemik miyokarddaki neovaskülarizasyon için potansiyel etki mekanizmalarını belirlemek. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Otolog BM CD31-pozitif endotelyal progenitör hücrelerin (EPC, n=9), BM mononükleer hücrelerinin (MNC'ler, n=9) ve salinin (n=9) doğrudan intramiyokardiyal implantasyonunun fonksiyonel etkileri, anjiyojenik potansiyeli ve sitokin ekspresyonu ) kronik iskemik miyokardın domuz modelinde karşılaştırıldı. Otolog BM hücreleri toplandı ve iskemik miyokardiyumu hedeflemek için kateter bazlı elektromekanik haritalama kılavuzluğunda doğrudan intramiyokardiyal enjeksiyon yapıldı. 12 hafta sonra BM-MNC enjeksiyonu, sol ventriküler dP/dt (+21+/-%8, P=0,032), sol ventriküler basınçta (+17+/-%4, P=0,048) ve sol ventriküler basınçta önemli iyileşmelerle sonuçlandı. iskemik endokardiyum (+74+/-%28, P<0.05) ve epikardiyum (+73+/-%29, P<0.05) üzerinde bölgesel mikroküresel miyokardiyal perfüzyon. BM-EPC veya salin enjeksiyonunu takiben önemli bir etki gözlenmedi. Kılcal yoğunluk (mm(2) başına 1132+/-69'a karşı 903+/-44, P=0,047) ve vasküler endotelyal büyüme faktörünün mRNA'sının ifadesi (VEGF, 32,3+/-5,6'ya karşı 13,1+/-3,7, P< İskemik miyokarddaki anjiyopoietin-2 (23.9+/-3.6'ya karşılık 13.7+/-3.1, P<0.05) BM-MNC grubunda salin grubuna göre anlamlı derecede daha yüksekti. İskemik miyokarddaki kılcal yoğunluk, VEGF ekspresyonu ile anlamlı bir pozitif korelasyon gösterdi (r=0.61, P<0.001). SONUÇ BM-MNC'nin kateter bazlı doğrudan intramiyokardiyal enjeksiyonu, muhtemelen bir parakrin etkisi yoluyla, anjiyogenezi BM-EPC veya salinden daha etkili bir şekilde arttırdı ve VEGF ekspresyonunun artmasıyla iskemik miyokardın kardiyak performansını iyileştirdi.

42662816

Embriyonik kök hücre (ESC) transkripsiyonel ve epigenetik ağları, çekirdek transkripsiyon faktörleri (TF'ler), transkripsiyon sonrası değiştirici mikroRNA'lar (miRNA'lar) ve diğer bazı düzenleyicileri içeren çok katmanlı bir düzenleyici devre tarafından kontrol edilir. Bununla birlikte, büyük intergenik kodlamayan RNA'ların (lincRNA'lar) bu düzenleyici devredeki rolü ve bunların altında yatan mekanizma henüz tanımlanmamıştır. Burada, bir lincRNA'nın, linc-RoR'nin, miRNA'lar ve çekirdek TF'ler (örneğin Oct4, Sox2 ve Nanog) ağını bağlamak için anahtar rakip endojen RNA olarak işlev görebileceğini gösterdik. Linc-RoR'un miRNA yanıt elemanlarını bu çekirdek TF'lerle paylaştığını ve linc-RoR'un, bu çekirdek TF'lerin, kendini yenileyen insan ESC'sinde miRNA aracılı baskılamayı önlediğini gösterdik. Linc-RoR'un, ESC bakımını ve farklılaşmasını düzenlemek için çekirdek TF'ler ve miRNA'larla bir geri bildirim döngüsü oluşturmasını öneriyoruz. Bu sonuçlar, genetik ağ bileşenlerinin gelişim sırasındaki fonksiyonel etkileşimleri hakkında fikir verebilir ve birçok hastalık için yeni tedavilerin yolunu açabilir.

42693833

Foxp3(+) T hücreleri immün toleransın korunmasında kritik bir rol oynar. Burada farelerde Foxp3(+) T hücrelerinin bağırsak mikrobiyotasının, özellikle Firmicutes'e ait türlerin çeşitlenmesine katkıda bulunduğunu gösterdik. Yerli bakterilerin Foxp3(+) T hücreleri tarafından kontrolü, sırasıyla inflamasyonun baskılanması ve Peyer yamalarında immünoglobulin A (IgA) seçiminin düzenlenmesinden oluşan germinal merkezlerin (GC'ler) hem dışında hem de içinde düzenleyici fonksiyonları içeriyordu. Çeşitlendirilmiş ve seçilmiş IgA'lar, çeşitlendirilmiş ve dengeli mikrobiyotanın korunmasına katkıda bulundu; bu da Foxp3(+) T hücrelerinin genişlemesini, GC'lerin indüklenmesini ve simbiyotik düzenleyici bir döngü aracılığıyla bağırsakta IgA yanıtlarını kolaylaştırdı. Böylece, adaptif bağışıklık sistemi, bağışıklık toleransı için gerekli olan hücresel ve moleküler bileşenler aracılığıyla ve antikor repertuarının çeşitliliği ve seçimi yoluyla, homeostazis için gerekli bakteri topluluklarının zenginliğini ve dengesini kontrol ederek konakçı-mikrobiyal simbiyoza aracılık eder.

42708716

Bu büyük gen ailesinin daha önce tarif edilen üyelerinden farklı olarak substrat spesifikliğine sahip yeni bir insan inositol polifosfat 5-fosfatazın (5-fosfataz) cDNA klonlamasını ve karakterizasyonunu rapor ediyoruz. Daha önce tarif edilen üyelerin tümü suda çözünür inositol fosfatları hidrolize eder. Bu enzim yalnızca lipid substratları, fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfat ve fosfatidilinositol 4,5-bisfosfatı hidrolize eder. İzole edilen cDNA 3110 baz çifti içerir ve 644 amino asitten oluşan bir protein ürününü ve M(r) = 70,023'ü öngörür. Bu 5-fosfatazı tip IV olarak adlandırıyoruz. Oldukça bazik bir proteindir (pI = 8,8) ve bilinen 5-fosfatazlar arasında fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfata karşı en büyük afiniteye sahiptir. K(m) 0,65 mikrometredir, SHIP'in (5,95 mikrometre) 1/10'udur; fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfatı hidrolize eden başka bir 5-fosfatazdır. 5-fosfataz tip IV'ün aktivitesi, in vitro analizde deterjanların varlığına duyarlıdır. Böylece enzim, deterjanların yokluğunda veya n-oktil beta-glukopiranosid veya Triton X-100 varlığında lipit substratlarını hidrolize eder, ancak diğer hidroliz çalışmalarında kullanılan deterjan olan setiltrietilamonyum bromür varlığında hidrolize etmez. fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat. Daha önce sadece substratları d-3 fosfatlarla hidrolize etmesiyle karakterize edilen bir 5-fosfataz olan SHIP, aynı zamanda setiltrietilamonyum bromür hariç, n-oktil beta-glukopiranosid varlığında fosfatidilinositol 4,5-bisfosfatı kolayca hidrolize eder. İnsan dokularındaki 5-fosfataz tip IV enzimini tanımlamak için cDNA tarafından tahmin edilen bir peptite karşı hazırlanan antikorları kullandık ve bunun Western blotlamayla belirlendiği üzere beyinde yüksek düzeyde eksprese edildiğini bulduk. Ayrıca fare dokularında Western blotlama işlemi gerçekleştirdik ve beyinde, testislerde ve kalpte yüksek düzeyde ekspresyon, diğer dokularda ise daha düşük ekspresyon seviyeleri bulduk. mRNA, Northern blotlamayla belirlendiği gibi birçok dokuda ve hücre çizgisinde tespit edildi.

42731834

Kolorektal kanser hücreleri üzerinde yapılan fonksiyonel çalışmalar, Melanom 2'de Bulunmayan interferon ile indüklenebilir dsDNA sensörünün (AIM2) kanserin ilerlemesinde koruyucu bir rol oynadığını göstermiştir. Kolorektal kanserlerin bir alt grubunda yüksek mutasyon oranı ve AIM2 ekspresyonu eksikliğinin daha önce tespit edildiği göz önüne alındığında, burada tümör hücrelerinde AIM2 ekspresyonunun hasta prognozu ile ilişkisini araştırdık (5 yıllık takip). 476 eşleşen doku çiftinin (kolorektal tümör ve bitişik normal kolon epitelyumu) ​​doku mikrodizi analizi iki bağımsız gözlemci tarafından gerçekleştirildi. 62 hastadan alınan numuneler, takip bilgilerinin eksik olması veya doku numunesi alınmadan önce neo-adjuvan tedavi uygulanması nedeniyle hariç tutuldu. Geriye kalan 414 doku çiftinden 279'u (%67,4), normal karşılıklarının epitel hücrelerine kıyasla kanser hücrelerinde azalmış AIM2 ekspresyonu sergiledi. Otuz sekiz hastada (%9,18) tümör hücrelerinde AIM2 ekspresyonu tamamen kaybolmuştu. Cinsiyet, yaş, kanser evresi, tümör bölgesi, tümör derecesi ve kemoterapiye göre ayarlama yapıldıktan sonra, AIM2 ekspresyonunun tamamen yokluğu, genel mortalitede 3 kata kadar bir artışla ilişkilendirildi (HR=2,40; %95 CI=1,44-3,99) ve AIM2-pozitif tümör örnekleriyle karşılaştırıldığında hastalığa özgü mortalite (HR=3,14; %95 CI=1,75-5,65). Sonuçlarımız, AIM2 ekspresyonunun eksikliğinin kolorektal kanserde kötü sonuçlarla yakından ilişkili olduğunu göstermektedir. Dolayısıyla veriler, AIM2'nin kolorektal tümörlerin ilerlemesine karşı koruyucu rolünü güçlü bir şekilde kanıtlıyor. AIM2 ekspresyonu eksikliğinin, kötü prognoza sahip kolorektal kanser hastalarının tanımlanmasında bir biyobelirteç olarak kullanılıp kullanılamayacağını değerlendirmek için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

42782688

ARKA PLAN Yalnızca safrada ve bağırsağın fırça kenarında bulunan bir enzim olan alkalin sfingomiyelinaz, sfingomiyelini seramid, sfingozin ve sfingozin-1-fosfata hidrolize eder, böylece epitelyal apoptozu indükler. Premalign ve malign bağırsak epitelinde ve ülseratif kolit dokusunda azalmış alkalin sfingomiyelinaz seviyeleri bulunmuştur. Probiyotik bakteriler sfingomiyelinaz kaynağı olabilir. AMAÇ Hem fare kolit modelinde hem de ülseratif kolit hastalarında VSL#3 probiyotik tedavisinin alkalin sfingomiyelinazın mukozal seviyeleri üzerindeki etkisini belirlemek. YÖNTEMLER İnterlökin-10 geni eksikliği olan (IL10KO) ve vahşi tip kontrol fareleri, üç hafta boyunca VSL#3 (günde 10(9) koloni oluşturan birim) ile tedavi edildi, ardından ileal ve kolonik dokuda alkalin sfingomiyelinaz aktivitesi ölçüldü. Ayrıca ülseratif kolitli 15 hasta VSL#3 (beş hafta boyunca günde iki kez 900 milyar bakteri) ile tedavi edildi. Alkalen sfingomiyelinaz aktivitesi biyopsiler yoluyla ve tedaviden önce ve sonra elde edilen ülseratif kolit hastalığı aktivite indeksi skorlarının karşılaştırılması yoluyla ölçüldü. SONUÇLAR Kontrollerle karşılaştırıldığında IL10KO farelerinin kolonunda (P=0.02) ve ileumunda (P=0.04) azalmış alkalin sfingomiyelinaz seviyeleri görüldü. Bu farelerin VSL#3 ile tedavisi, hem kolonda (P=0.04) hem de ileumda (P=0.01) mukozal alkalin sfingomiyelinaz aktivitesinin yukarı regüle edilmesiyle sonuçlandı. Ülseratif koliti olan insan hastaların VSL#3 tedavisi, ortalama (+/- SEM) ülseratif kolit hastalığı aktivite indeksi skorlarını 5,3+/-1,8946'dan 0,70+/-0,34'e (P=0,02) düşürdü ve mukozal alkalin sfingomiyelinaz aktivitesini arttırdı. SONUÇ Kolitli IL10KO farelerinin ve ülseratif kolitli insanların bağırsaklarında mukozal alkalin sfingomiyelinaz aktivitesi azalmıştır. VSL#3 probiyotik tedavisi mukozal alkalin sfingomiyelinaz aktivitesini yükseltir.

42787108

Soya özgü farklılaşma potansiyeli, farklı insan pluripotent kök hücre (hPSC) soyları arasında değişiklik gösterir; bu nedenle, belirli bir soy için hangi hPSC soylarının en yüksek farklılaşma potansiyelini sergilediğini ileriye dönük olarak bilmek son derece arzu edilir hale gelir. 14 insan embriyonik kök hücre (hESC)/indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPSC) hattının hematopoietik potansiyelini karşılaştırdık. Hemojenik progenitörlerin, ilkel ve olgun kan hücrelerinin ve koloni oluşturucu birim (CFU) potansiyelinin ortaya çıkışı farklı zaman noktalarında analiz edildi. hPSC'ler arasında kana karşı farklılaşma eğiliminde önemli farklılıklar gözlendi: Bazı hPSC'ler iyi kan farklılaşma potansiyeli sergilerken diğerleri kan farklılaşma kapasitesini zar zor sergiledi. Korelasyon çalışmaları, CFU potansiyelinin hemojenik progenitörler ve ilkel ancak olgun olmayan kan hücreleriyle güçlü bir şekilde korele olduğunu ortaya çıkardı. Mezoendodermal ve hematopoietik transkripsiyon faktörleri ekspresyonunun gelişimsel ilerlemesi, hematopoietik başlatma veya olgunlaşma verimliliği ile herhangi bir korelasyon ortaya koymadı. Mikrodizi çalışmaları, iyi ve zayıf hematopoietik potansiyele sahip hPSC'ler arasında farklı gen ekspresyon profili gösterdi. Her ne kadar hematopoietik farklılaşmaya eğilimli hPSC'lerde nöroektoderm ile ilişkili genler aşağı regüle edilmiş olsa da, Nodal/Activin sinyallemesinin birçok üyesi yukarı regüle edilmiştir; bu, bu sinyallemenin, iyi kan farklılaşma potansiyeli olan hPSC hatlarını öngördüğünü düşündürmektedir. Nodal/Activin sinyallemesi ile hematopoietik farklılaşma potansiyeli arasındaki ilişki, fonksiyon kaybı ve kazanımı fonksiyonel analizleri kullanılarak doğrulandı. Verilerimiz, farklı hPSC'ler arasındaki soya özgü farklılaşma potansiyelini belirlemeyi amaçlayan ileriye dönük karşılaştırmalı çalışmaların değerini güçlendirmekte ve Nodal/Activin sinyallemesinin, hematopoietik spesifikasyona yatkın hPSC hatlarını tahmin ediyor gibi göründüğünü göstermektedir.

42800527

ARKA PLAN Metforminin olumsuz etkileri öncelikle gastrointestinal (GI) intoleransı ile ilişkilidir ve titrasyonu etkili bir dozla sınırlandırabilir veya ilacın kesilmesine neden olabilir. Bazı metformin yan etkileri GI mikrobiyomunda meydana gelen değişikliklere bağlanabileceğinden, metformin ile kombinasyon halinde kullanılan bir GI mikrobiyom modülatörünün (GIMM) GI semptomlarını iyileştirip iyileştirmeyeceğini test ettik. YÖNTEMLER 2 tedavi sekansı ile 2 dönemlik çapraz çalışma tasarımı kullanıldı; ya 1. periyotta plasebo, ardından 2. periyotta GIMM ya da tam tersi. Çalışma süreleri, aralarında 2 haftalık bir arınma dönemi olmak üzere 2 hafta sürdü. İlk hafta boyunca, metformin GI intoleransı yaşayan tip 2 diyabet hastaları (T2D), kendilerine atanan NM504 (GIMM) veya plasebo tedavisiyle birlikte kahvaltı ve akşam yemeğiyle birlikte 500 mg metformin aldı. İkinci haftada, 10 denek 500 mg metformin (günde üç kez) aldı; GIMM veya plasebo, birinci ve üçüncü günlük metformin dozlarıyla birlikte tüketildi. Dayanılmaz hale gelmesi durumunda deneklerin metformin dozunu bırakmalarına izin verildi. SONUÇLAR Metformin ve GIMM tedavisi kombinasyonu, metformine karşı plasebo kombinasyonuna göre önemli ölçüde daha iyi bir tolerans puanı üretti (6,78 ± 0,65 [ortalama ± SEM] karşısında 4,45 ± 0,69, P = 0,0006). Ortalama açlık glikoz seviyeleri, metformin-GIMM kombinasyonuyla (121,3 ± 7,8 mg/dl), metformin-plaseboya (151,9 ± 7,8 mg/dl) kıyasla önemli ölçüde (P < 0,02) daha düşüktü. SONUÇ Bir GI mikrobiyom modülatörünün metformin ile birleştirilmesi, T2D hastalarında metforminin daha fazla kullanılmasına olanak tanıyabilir ve hastalığın tedavisini iyileştirebilir.

42836872

Bu çalışma, yumurtalık seröz karsinogenezini aydınlatmak amacıyla 108 sporadik seröz yumurtalık neoplazmındaki genetik değişiklikleri analiz etmek için yapıldı. Sonuçlarımız, K-ras mutasyonlarının, tümör ilerlemesinin morfolojik bir sürekliliğini temsil eden seröz borderline tümörlerin (SBT'ler), invazif olmayan mikropapiller seröz karsinomların (MPSC'ler) ve invazif mikropapiller seröz karsinomların yaklaşık %50'sinde meydana geldiğini göstermektedir. Ayrıca, seröz borderline tümörler ile noninvazif ve invaziv mikropapiller seröz karsinomlar karşılaştırıldığında, 1p, 5q, 8p, 18q, 22q ve Xp kromozomlarındaki alelik dengesizlik derecesinde ilerleyici bir artış gözlendi. Buna karşılık, yüksek dereceli (geleneksel seröz karsinom) tümörler, incelenen 23 vakanın tamamında vahşi tip K-ras içeriyordu ve ileri evre tümörlerde bulunana benzer şekilde küçük (erken) primer tümörlerde bile yüksek sıklıkta alelik dengesizlik içeriyordu. Bu bulgulara dayanarak yumurtalık seröz karsinogenezi için dualistik bir model öneriyoruz. Bir yol, SBT'den invazif olmayan ve daha sonra invaziv MPSC'ye adım adım ilerlemeyi içerir. Diğer yol, yumurtalık yüzey epitelinden veya inklüzyon kistlerinden geleneksel (yüksek dereceli) seröz karsinomlara hızlı ilerleme ile karakterize edilir.

42855554

Memelilerde glikosilfosfatidilinositolün (GPI) kaderini açıklığa kavuşturmak için GPI bağlantılı güçlendirilmiş yeşil floresan proteini (EGFP-GPI) ve bu füzyon yapısını taşıyan transgenik fareler geliştirdik. Kültür hücrelerine eklendiğinde EGFP-GPI proteini, GPI biyosentezine bağlı olarak plazma membranlarına ve mikrozomlara doğru şekilde sınıflandırıldı. EGFP-GPI taşıyan transgenik farelerin geniş bir transgen ekspresyonu gösterdiği bulundu. Histolojik olarak, çeşitli epitellerde, sinir sisteminde ve karaciğerde, bazı ekzokrin bezlerden salgılanan EGFP-GPI proteininin belirgin bir polarize lokalizasyonu gözlendi ve ayrıca epitelyal olmayan dokularda polarize olmayan varlığı, GPI'nin dokuya özgü bir tarzını ortaya koyuyor sıralama.

42865134

SANT alanı, c-myb'nin DNA bağlanma alanıyla homolojisine dayanarak tanımlanan, bir dizi ökaryotik transkripsiyonel düzenleyici proteinde bulunan yeni bir motiftir. Burada SANT alanının, üç farklı kromatin yeniden modelleme kompleksinin alt birimleri olan Swi3p, Ada2p ve Rsc8p mayasının in vivo fonksiyonları için gerekli olduğunu gösterdik. Ayrıca Ada2p SANT alanının doğal, Gcn5p içeren HAT komplekslerinin histon asetiltransferaz aktivitesi için gerekli olduğunu da bulduk. Ayrıca kinetik analizler, histon kuyruğu bağlanmasının Ada2p'ye bağlı olarak geliştirilmesi ve Gcn5p tarafından enzimatik kataliz için sağlam bir SANT alanının gerekli olduğunu göstermektedir. Sonuçlarımız, SANT alanlarının histon N-terminal kuyrukları ile fonksiyonel etkileşimlerdeki genel rolü ile tutarlıdır.

42873134

Tip 1 ve tip 2 diyabet, ilerleyici beta hücre yetmezliği ile karakterizedir. Apoptoz muhtemelen hastalığın her iki formunda da beta hücre ölümünün ana şeklidir. Sırasıyla tip 2 ve tip 1 diyabette besin ve sitokin kaynaklı beta hücre ölümüne yol açan mekanizmaların, interlökin (IL)-1 beta, nükleer faktör (NF) içeren son ortak yolun aktivasyonunu paylaştığı ileri sürülmüştür. -kappaB ve Fas. Burada tip 1 ve tip 2 diyabette beta hücre ölümü mekanizmaları arasındaki benzerlikleri ve farklılıkları gözden geçirdik. Tip 1 diyabetteki insülit lezyonunda istilacı bağışıklık hücreleri, IL-1 beta, tümör nekroz faktörü (TNF)-alfa ve interferon (IFN)-gama gibi sitokinler üretir. IL-1 beta ve/veya TNF-alfa artı IFN-gama, transkripsiyon faktörleri NF-kappaB ve STAT-1'in kontrolü altında beta hücre gen ağlarının aktivasyonu yoluyla beta hücre apoptozunu indükler. NF-kappaB aktivasyonu, nitrik oksit (NO) ve kemokinlerin üretimine ve endoplazmik retikulum (ER) kalsiyumunun tükenmesine yol açar. Beta hücre ölümünün gerçekleşmesi, mitojenle aktifleşen protein kinazların aktivasyonu, ER stresinin tetiklenmesi ve mitokondriyal ölüm sinyallerinin salınması yoluyla gerçekleşir. Yüksek seviyelerde glikoz ve serbest yağ asitlerine (FFA'lar) kronik maruz kalma, beta hücre fonksiyon bozukluğuna neden olur ve tip 2 diyabette beta hücre apoptozunu indükleyebilir. Yüksek glikoza maruz kalmanın, farklı mekanizmalar yoluyla başlangıçta "glikoz aşırı duyarlılığını" ve daha sonra apoptozu tetikleyen ikili etkileri vardır. Ancak yüksek glikoz, Psammomys obesus'ta in vitro veya in vivo olarak sıçan veya insan beta hücrelerinde IL-1 beta, NF-kappaB veya indüklenebilir nitrik oksit sentazını indüklemez veya aktive etmez. FFA'lar, NF-kappaB ve NO'dan bağımsız olan ER stresi yoluyla beta hücre apoptozuna neden olabilir. Bu nedenle, sitokinler ve besinler beta hücre ölümünü temelde farklı mekanizmalarla, yani sitokinler için kaspaz-3 aktivasyonuyla sonuçlanan NF-kappaB'ye bağımlı bir mekanizma ve besinler için NF-kappaB'den bağımsız bir mekanizma ile tetikler. Bu, tip 1 ve tip 2 diyabette beta hücresi ölümü mekanizmalarına ilişkin birleştirici bir hipoteze karşı çıkıyor ve tip 1 ve tip 2 diyabette beta hücresi ölümünü önlemek için farklı yaklaşımların gerekli olacağını öne sürüyor.

42913391

ARKA PLAN Amaç, akut lenfoblastik lösemi (ALL) tedavisi gören çocukların sağlıkla ilişkili yaşam kalitesini (HRQL) ölçmek ve iyileştirme için spesifik engelleri belirlemekti. PROSEDÜR İki tür denek dahil edildi: Çok merkezli bir klinik deneyde 5 yaş ve üzeri ALL hastaları ve genel popülasyon kontrol grupları. Hastalar aktif tedavinin dört ana aşaması boyunca ve tedaviden yaklaşık 2 yıl sonra değerlendirildi. Sağlık durumu ve HRQL, HEALTH UTILITIES INDEX® (HUI®) Mark 2 (HUI2) ve Mark 3 (HUI3) kullanılarak ölçülmüştür. Kaliteye göre ayarlanmış yaşam yıllarını (QALY) hesaplamak için HRQL puanları kullanıldı. Aşırı sakatlık oranları, iyileştirmeye yönelik nitelikleri belirledi. SONUÇLAR HUI değerlendirmeleri (n = 749) beş aşama boyunca toplandı. Ortalama HRQL, indüksiyondan tedavi sonrası aşamaya kadar arttı (P < 0.001). Devam tedavisi sırasındaki asparaginaz türü dışında HRQL üzerinde anlamlı bir demografik veya tedavi etkisi yoktu (HUI2 için P = 0,005 ve HUI3 için P = 0,007). Hastalar ve kontroller arasındaki ortalama HRQL skorlarındaki farklılıklar aktif tedavi aşamalarında önemliydi (P < 0.001), ancak tedavi sonrası aşamada önemli değildi. Kontrollere kıyasla hastalar aktif tedavi sırasında yaklaşık 0,2 QALY kaybetti. Engellilik, hareketlilik/yürüyüş, duygu, kişisel bakım ve ağrıda belirgindi ve zamanla azaldı. SONUÇ ALL'li hastalar, aktif tedavi aşamaları sırasında HRQL'de önemli ancak azalan eksiklikler yaşadı: Mükemmel sağlıkta yaklaşık 2 aylık yaşam kaybına eşdeğer. Tedaviden sonraki 2 yıllık dönemde HRQL kontrollere benzerdi. Politikanın önündeki zorluk, hayatta kalmayı tehlikeye atmadan hareketlilik/ambulasyon, duygu, öz bakım ve ağrıda daha az engel oluşturan yeni tedavi protokolleri geliştirmektir.

42944505

Enlemle birlikte kuşların kuluçka boyutlarındaki değişiklik, omurgalıların yaşam öyküsü özelliğindeki coğrafi çeşitliliğin ünlü bir örneğidir. Bu modele yönelik alternatif hipotezler, tropik kuşların küçük kavrama boyutlarına yol açan seçilim baskıları olarak yuva yırtıcılığını, yavrular için sınırlı yiyeceği veya yeni doğan yavru ölümlerini öne sürüyor. Bu hipotezleri test etmek için Panama'nın merkezindeki Benekli Karınca Kuşlarının (Hylophylax naevioides) kavrama boyutunu değiştirdik. Yuva yırtıcılık oranlarının yuvalardaki ebeveyn faaliyetlerinden etkilenmediğini ve ebeveynlerin genişlemiş yavrulardaki yavruları başarılı bir şekilde besleyebildiğini gözlemledik. Her ne kadar daha büyük yavrular en büyük yavruları üretse de, bu bireylerin dağılmadan önce hayatta kalma olasılıkları, daha küçük yavrulardan kaçan yavrulara göre daha azdı. Sonuç olarak, yuva verimliliği kavrama boyutuna göre değişmedi. Yeni doğan yavrulama sonrası ölüm oranı, yeni doğan yavrudan iki ila üç gün önceki yuva kütlesiyle ilişkili değildi. Aksine, farklı büyüklükteki yavrular arasında yavru başına ebeveyn yatırımının tahsisindeki farklılıkların yavruların hayatta kalma olasılığını etkilediği ortaya çıktı. Bu sonuçlar, yavrulama sonrası dönemdeki ebeveyn bakımının, tropik kuşlarda küçük kavrama boyutunun evrimini etkileyen potansiyel bir anahtar faktör olduğunu tespit etmektedir.

42950029

Rotator manşet yırtıkları büyük omuz yaralanmalarının neredeyse %50'sini oluşturur ancak bazen teşhis edilmesi zordur. Teşhise yardımcı olmak için, rotator manşet yırtığı olan ve olmayan 400 hastadan alınan 23 klinik testin sonuçlarını karşılaştıran prospektif bir çalışma yaptık. Rotator manşet yırtığı için üç basit test öngörücüydü: supraspinatus zayıflığı, dış rotasyonda zayıflık ve sıkışma. Üçü de pozitif olduğunda veya iki test pozitifse ve hasta 60 yaşında veya daha büyükse, kişinin rotator manşet yırtığı yaşama şansı %98'di; bu özelliklerin birlikte yokluğu bu tanıyı dışladı.

43014661

DNA polimeraz eta (pol eta) geninde mutasyon olan Xeroderma pigmentosum varyantı (XPV) hastaları, güneş ışığına karşı aşırı duyarlıdır ve güneş ışığının neden olduğu cilt kanserine karşı duyarlılığı büyük ölçüde artırır. Pol eta'nın UV ışığının neden olduğu siklobutan pirimidin dimerlerini verimli bir şekilde bypass etme yeteneği ile tutarlı olarak, Pol eta içermeyen XPV hücrelerinin UV ile hasar görmüş DNA'yı kopyalama kapasitesi azalmıştır ve UV ışığının neden olduğu öldürme ve mutageneze karşı duyarlıdır. Bunları ve diğer Pol eta fonksiyonlarını daha iyi anlamak için Pol eta eksikliği olan fareler ürettik. Pol eta'da null mutasyona sahip homozigot fareler yaşayabilir, doğurgandır ve yaşamın ilk yılında herhangi bir spontan kusur göstermez. Bununla birlikte, bu mutant farelerden türetilen fibroblastlar, UV ışığına maruz bırakılarak öldürülmeye duyarlıdır ve Pol eta eksikliği olan tüm fareler, bu tür tümörler geliştirmeyen vahşi tip yavru kontrollerin aksine, UV ışınlamasından sonra cilt tümörleri geliştirir. Bu sonuçlar ve fare Pol eta'sı ile translezyon sentezine ilişkin biyokimyasal çalışmalar, siklobutan pirimidin dimerlerinin Pol eta'ya bağımlı baypasının farelerde UV ışığının neden olduğu cilt kanserini baskıladığını göstermektedir. Üstelik pol eta heterozigot farelerin %37,5'i, 5 ay boyunca UV ışığına maruz kaldıktan sonra 5 ay boyunca cilt kanseri geliştirmiştir; bu, pol eta'daki mutasyonlar açısından heterozigot olan insanlarda da cilt kanseri riskinin yüksek olabileceğini düşündürmektedir.

43048059

AMAÇLAR Bu çalışmanın amacı, sıçan kalplerindeki iki önemli gaz aracısı olan nitrik oksit (NO) ve hidrojen sülfit (H(2)S) arasındaki etkileşimi araştırmaktır. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR İzole kardiyomiyositlerdeki hücre içi kalsiyum, Fura-2 kullanılarak spektroflorometrik yöntemle ölçüldü. Miyosit kontraktilitesi bir video kenar sistemi ile ölçüldü. NaHS'nin (50 uM, bir H(2)S donörü) ventriküler miyositlerde dinlenme kalsiyum düzeyi, elektriksel olarak indüklenen (EI) kalsiyum geçici durumları ve hücre kontraktilitesi üzerinde önemli bir etkisi olmamıştır. NO donörlerinin [sodyum nitroprussid (SNP) ve 2-(N,N-dietilamino)-diazenolat-2-oksit] l-arginin veya ekzojen uygulamasıyla endojen NO üretiminin uyarılması, hem hücre kasılmasının hem de daha yavaş hızların eşlik ettiği miyosit seğirme amplitüdlerini azalttı rahatlama. Şaşırtıcı bir şekilde NaHS, yukarıdaki üç NO arttırıcı maddenin negatif inotropik ve lusitropik etkilerini tersine çevirdi. Ek olarak, SNP + NaHS karışımı artarken, tek başına SNP azaldı, dinlenme kalsiyum seviyesi ve geçici EI kalsiyum genlikleri. Bir nitroksil anyonu (HNO) donörü olan Angeli tuzu, SNP + NaHS'nin kalsiyum kullanımı ve miyosit kasılması üzerindeki etkisini taklit etti. Üç tiyol, N-asetil-sistein, l-sistein ve glutatyon, HNO ve SNP + NaHS'nin miyosit kasılması üzerindeki etkilerini ortadan kaldırdı. Ne Rp-cAMP [bir protein kinaz A (PKA) inhibitörü] ne de Rp-cGMP [bir protein kinaz G (PKG) inhibitörü] SNP + NaHS'nin etkilerini etkilemedi; bu da cAMP/PKA- veya cGMP/PKG'den bağımsız bir mekanizmayı düşündürür. SONUÇ H(2)S, pozitif inotropik ve lusitropik etkiler üreten tiyol duyarlı bir molekül (muhtemelen HNO) oluşturmak üzere NO ile etkileşime girebilir. Bulgularımız NO ile H(2)S arasındaki etkileşime ışık tutabilir ve kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde yeni ipuçları sağlayabilir.

43054703

Nötrofil hücre dışı tuzakları (NET'ler), doğuştan gelen bağışıklık savunmasında yeni tanımlanan bir öldürme mekanizmasını oluşturan antimikrobiyal moleküllerle kaplı DNA ağlarıdır. Önceki yayınlar, NET'lerin, nötrofillerin litik ölümünü gerektiren oksidan bağımlı bir olay yoluyla oluşmasının 3-4 saate kadar sürdüğünü bildirmişti. Bu çalışmada, nötrofil lizizi ve hatta plazma zarının ihlal edilmesini gerektirmeyen yeni bir NET oluşumu süreci yoluyla Staphylococcus aureus'a benzersiz şekilde yanıt veren nötrofilleri tanımlıyoruz. Multilobüler çekirdek hızla yuvarlaklaştı ve yoğunlaştı. Bu işlem sırasında iç ve dış nükleer membranların ayrıldığını, keseciklerin tomurcuklandığını, ayrılan zar ve keseciklerin nükleer DNA ile dolduğunu gözlemledik. Kesecikler, parçalandıkları hücre dışı boşluğa sağlam bir şekilde çıkarıldı ve kromatin serbest bırakıldı. Tüm bu süreç benzersiz, çok hızlı (5-60 dakika), oksidandan bağımsız bir mekanizma yoluyla gerçekleşti. Mitokondriyal DNA bu NET'lerin çok azını oluşturuyordu. Sınırlı miktarda proteolitik aktiviteye sahiplerdi ve S. aureus'u öldürebildiler. Zamanla nükleer zarf yırtıldı ve DNA muhtemelen daha sonraki litik NET üretimi için sitoplazmayı doldurdu, ancak bu veziküler salınım mekanizmasından farklıydı. NET indükleyici aktiviteye sahip süpernatanlarda Panton-Valentine lökosidin, otolisin ve bir lipaz tanımlandı, ancak Panton-Valentine lökosidin baskın NET indükleyiciydi. Çok hızlı olan ve S. aureus'un yakalanmasına ve öldürülmesine katkıda bulunan yeni bir NET salınım mekanizmasını tanımlıyoruz.

43122426

1981-6 yılları arasında hipertiroidizm tedavisi için nispeten sabit dozda radyoiyot alan 201 ardışık hastayı inceledik. Graves hastalığı olan hastalar (170) başlangıçta ortalama (SE) 369 (10) MBq 131-I dozu ile tedavi edildi; 6 ayda %94 remisyon oranı ve bir yılda %12 kümülatif nüks oranı ve 21. ayda kümülatif nüks oranı 5 yılda %. Hipotiroidizmin kümülatif insidansı 3 ayda %26, 6 ayda %55, 1 yılda %61 ve 5 yılda %66 idi. Uninodüler guatrlı hastalar (10) başlangıçta ortalama (SE) 438 (85) MBq 131-I dozuyla tedavi edildi; 6 ayda %100 remisyon oranı vardı, 1 yılda nüks görülmedi, ancak 5. ayda %17 nüks görüldü. yıllar. Hipotiroidizmin kümülatif insidansı 3 ayda %26, 6 ayda %30, 1 yılda %40 ve 5 yılda %40 idi. Multinodüler guatrlı hastalar (21) başlangıçta ortalama (SE) 613 (77) MBq 131-I dozuyla tedavi edildi; 6. ayda %79 remisyon oranı ve 1. yılda %26 ve 39. ayda kümülatif nüks oranı vardı. 5 yılda %. Hipotiroidizmin kümülatif insidansı 3 ayda %5, 6 ayda %14, 1 yılda %24 ve 5 yılda %24 idi.

43128141

Kritik hastalara sağlanan beslenmenin zamanlaması ve yolu, sonuçları etkileyebilir. Erken enteral beslenmenin kritik hastada özellikle bulaşıcı morbiditeyi azalttığı gösterilmiştir. Yoğun bakım ünitesine geldiklerinde yetersiz beslenen küçük bir hasta grubu vardır ve bu hastalarda parenteral beslenme faydalı olmaktadır.

43156471

Fisyon mayasındaki (Schizosaccharomyces pombe) üç farklı filogenetik sınıfı temsil eden dört histon deasetilazın (HDAC) enzimatik özgüllüğü, ekspresyon profilleri ve bağlanma yerleri hakkında genom çapında bir araştırma gerçekleştirdik. Hem genler arası hem de kodlama bölgelerindeki nükleozom yoğunluğunu, histon asetilasyon modellerini ve HDAC bağlanmasını gen ekspresyon profilleriyle doğrudan karşılaştırarak Sir2 (sınıf III) ve Hos2'nin (sınıf I) histon kaybını önlemede rol oynadığını bulduk; Clr6 (sınıf I), promotör lokalize baskılamada temel enzimdir. Hos2, açık okuma çerçevelerinde H4K16Ac'yi deasetilleyerek büyümeyle ilişkili genlerin yüksek ekspresyonunu teşvik etmede beklenmedik bir role sahiptir. Clr3 (sınıf II), sessiz bölgeler de dahil olmak üzere genom boyunca Sir2 ile işbirliği içinde hareket eder: rDNA, sentromerler, mat2/3 ve telomerler. En önemli asetilasyon bölgeleri genomik hedeflerinde Clr3 için H3K14Ac ve Sir2 için H3K9Ac'dir. Clr3 ayrıca kümelenmiş stres ve mayozun neden olduğu genleri içeren subtelomerik bölgeleri de etkiler. Böylece, bu birleşik genomik yaklaşım, gen ifadesinin baskılanması ve aktivasyonunda sessiz bölgelerdeki fisyon mayası HDAC'lerinin farklı rollerini ortaya çıkarmıştır.

43165768

AMAÇ Mangrov bitkisi Sonneratia alba'nın (S. alba) antimikrobiyal özelliğini araştırmak. YÖNTEMLER Antimikrobiyal aktivite, altı mikroorganizmaya karşı disk difüzyon ve mikrodilüsyon yöntemleri kullanılarak değerlendirildi. Soxhlet aparatı, artan polarite sırasına göre bir dizi solvent, n-heksan, etil asetat ve metanol ile ekstraksiyon için kullanıldı. SONUÇLAR Metanol ekstraktı en etkili ekstrakt olarak ortaya çıkarken, n-heksan ekstraktı herhangi bir aktivite göstermedi. Gram pozitif bakteriler Staphylococcus aureus (S. aureus) ve Bacillus cereus (B. cereus), gram negatif Escherichia coli (E. coli) ve Cryptococcus neoformans mayasına karşı antimikrobiyal aktiviteler gözlemlendi. Pseudomonas aeruginosa ve Candida albicans'ın hiçbir inhibisyon bölgesi gözlemlenmediğinden test edilen konsantrasyonlara duyarlı olmadığı görüldü. E. coli'nin (17,5 mm) en duyarlı suş olduğu ortaya çıktı; onu S. aureus (12,5 mm) ve B. cereus (12,5 mm) takip etti. SONUÇLAR Bu çalışmadan S. alba'nın bazı mikroorganizmalara karşı antimikrobiyal aktivite gösterdiği sonucuna varılabilir.

43192375

Yağ dokusu makrofajları (ATM'ler) obezite sırasında yağ dokusuna sızarak insülin direncine katkıda bulunur. Yüksek yağlı beslenme üzerine yağ dokusuna göç eden makrofajların, normal beslenme koşulları altında orada bulunanlardan farklı olabileceğini varsaydık. Bu amaçla, obez farelerin yağ dokusunda zayıf farelerde görülmeyen yeni bir F4/80(+)CD11c(+) ATM popülasyonu bulduk. Zayıf farelerden alınan ATM'ler, Ym1, arginaz 1 ve Il10 dahil olmak üzere M2'ye veya "alternatif olarak aktive edilmiş" makrofajlara özgü birçok geni eksprese etti. Diyet kaynaklı obezite, ATM'lerde bu genlerin ekspresyonunu azaltırken, M1'in veya "klasik olarak aktifleştirilmiş" makrofajların karakteristiği olan TNF-alfa ve iNOS'u kodlayan genlerin ekspresyonunu arttırdı. İlginç bir şekilde, obez C-C motifli kemokin reseptörü 2-KO (Ccr2-KO) farelerinden alınan ATM'ler, M2 işaretleyicilerini zayıf farelerinkine benzer seviyelerde eksprese eder. Zayıf farelerden alınan ATM'lerde aşırı eksprese edilen antiinflamatuar sitokin IL-10, adipositleri TNF-alfa kaynaklı insülin direncinden korudu. Bu nedenle, diyete bağlı obezite, ATM'lerin aktivasyon durumunda, yağsız hayvanlarda adipositleri inflamasyondan koruyabilen M2-polarize durumdan, insülin direncine katkıda bulunan M1 proinflamatuar duruma geçişe yol açar.

43220289

Aşırı obezite, ciddi psikiyatrik ve somatik komorbidite ve psikososyal işlevsellikte bozulma ile ilişkilidir. Obezite cerrahisi sadece kilo vermede değil aynı zamanda obeziteye bağlı hastalıklarda da en etkili tedavi yöntemidir. Sağlıkla ilişkili psikolojik ve psikososyal değişkenler giderek bariatrik cerrahinin önemli sonuç değişkenleri olarak kabul edilmektedir. Ancak bariatrik cerrahinin psikolojik ve psikososyal işlevsellik üzerindeki uzun vadeli etkisi büyük ölçüde belirsizdir. Bu çalışmanın amacı, obezite cerrahisinden sonraki 4 yıla kadar kilonun seyri ile depresyon, anksiyete, sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi (HRQOL) ve benlik saygısı gibi psikolojik değişkenler arasındaki ilişkiyi değerlendirmektir. Ameliyattan önce (T1) ve 1 yıl (T2), 2 yıl (T3) ve 4 yıl (T4) sonrası standart anketlere göre 148 hasta (47 erkek (%31,8), 101 kadın (%68,2), ortalama yaş 38,8 ± 10,2 yıl) değerlendirildi. Katılımcılar ortalama olarak ameliyattan 1 yıl sonra başlangıç ​​kilolarının %24,6'sını, 2 yıl sonra %25,1'ini ve 4 yıl sonra %22,3'ünü kaybettiler. İstatistiksel analiz, depresif semptomlarda, yaşam kalitesinin fiziksel boyutunda ve benlik saygısında anlamlı iyileşmeler olduğunu ve ameliyattan 1 yıl sonra en yüksek iyileşmeyi ortaya çıkardı. Bu iyileştirmeler büyük ölçüde korundu. Kilo kaybı ile depresyondaki iyileşmeler, HRQOL'un fiziksel yönleri (T2, T3 ve T4) ve benlik saygısı (T3) arasında anlamlı ilişkiler gözlemlendi. Obezite cerrahisi sonrası kayda değer kilo kaybına karşılık olarak, 4 yıllık takip döneminde ruh sağlığının önemli yönleri önemli ölçüde iyileşti. Ancak kilo alımına paralel olarak psikolojik iyileşmeler de zamanla yavaş ama anlamlı olmayan bir düşüş gösterdi.

43224840

P-selektin glikoprotein ligand-1'in (PSGL-1) P-selektine bağlanması, akış koşulları altında lökosit yuvarlanmasına aracılık eder. Doğuştan gelen bağışıklık sistemine ait bir lökosit türü olan insan nötrofillerinde PSGL-1 molekülleri, nötrofilin mikrovillus adı verilen yüzey kıvrımlarında bulunur. Her yeni oluşan P-selektin-PSGL-1 bağı, mikrovillus üzerine mikrovillusu deforme eden bir çekme kuvveti uygulayarak yük taşıyıcı hale gelebilir. Bağlanma kuvvetinin büyüklüğüne bağlı olarak bir mikrovillus uzatılabilir veya mikrovillusun ucunda ince bir membran silindiri (bir ip) oluşturulabilir. Burada mikrovillus uzaması için geliştirilmiş bir model olarak Kelvin-Voigt viskoelastik malzemeyi öneriyoruz. Olay İzleme Yapışma Modelimizin (ETMA) değiştirilmiş bir versiyonunu kullanarak, P-selektin-PSGL-1 yük taşıyan bağların, düşük kesme hızında (duvar kesme hızı 50 s(-1) nötrofil yuvarlanması sırasında mikrovillus deformasyonunu nasıl şekillendirdiğini gösteriyoruz) , 150 molekül μm(-2) P-selektin bölge yoğunluğu. Ayrıca mikrovillus deforme olabilirliğinin nötrofil yuvarlanması üzerindeki etkisini de tartışıyoruz. Ortalama mikrovillus uzantısının toplam mikrovillus-bağ kompleksi uzantısının %65'ini oluşturduğunu ve yuvarlanan nötrofilin hiçbir zaman tamamen dinlenmeyebileceğini bulduk. Karşılık gelen deforme olmayan mikrovillus vakasıyla niceliksel bir karşılaştırma, mikrovillusun deforme olma yeteneğinin hücre yuvarlanmasını stabilize ettiği konseptini destekler.

43226130

Merkezi sinir sisteminin kronik inflamatuar, demiyelinizan ve dejeneratif bir hastalığı olan multipl skleroz (MS), genç erişkinlerde nörolojik sakatlığın sık görülen bir nedenidir. Kadın egemenliği son yıllarda arttı. Kadın cinsiyeti, tekrarlayan, düzelen MS gelişimi açısından daha yüksek risk taşısa da, kadın olmak ve çocuk doğurma yaşında olmak, MS'te uzun süreli sakatlık göz önüne alındığında olumsuz bir öngörü faktörü olan, bilişsel gerilemeye ve ilerleyici başlangıçlı MS'e karşı da bir miktar koruma sağlıyor gibi görünmektedir. Kadınlarda MS riski daha erken menarş yaşıyla ilişkilendirilmiştir. Çoğu çalışmada parite MS riskini etkilememiştir. Bununla birlikte, yakın zamanda yayınlanan daha yüksek doğum sayısı ve yavru sayısı ile ilk demiyelinizan olay riskinin azalması arasındaki ilişki, potansiyel bir baskılayıcı etkiyi düşündürmektedir. MS hastalarında hamilelik, özellikle üçüncü trimesterde, nüksetme oranının azalması ve nörolojik semptomların azalmasıyla ilişkilendirilmiştir. Doğum sonrası dönemde nüksetme riskinin artmasına rağmen doğumun MS'in uzun vadeli seyri üzerinde olumsuz bir etkisi olduğuna dair bir gösterge yoktur. MS'de doğurganlık tedavisi, özellikle işlemin gebelikle sonuçlanmaması ve gonadotropin salgılayan hormon agonistlerinin kullanılması durumunda, takip eden 3 aylık dönemde nüks riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Toplamda, MS'te seks steroid hormonlarının düzenleyici rolünü destekleyen önemli kanıtlar vardır. Tek hormon kan seviyeleri ile korelasyonun yokluğunda, altta yatan mekanizmalar hakkında yalnızca spekülasyon yapabiliriz. Sonuç olarak, kadınlarda artan MS riski ve üreme olaylarıyla ilişkili olarak nüksetme ve ilerleme riskindeki değişiklikler, MS'te bağışıklık, nöroendokrin ve üreme sistemleri arasında önemli ve karmaşık etkileşimler olduğunu göstermektedir.

43283375

Erkek maskeleyici kelimelerin varlığında konuşulan kadın hedef kelimenin tanımlanması için Maskelemeden Uzaysal Salınım (SRM) ölçüldü. Orta hatta yer alan tek bir hoparlörden gelen hedef sözcükler, hedefle aynı kaynaktan veya mekansal olarak ayrılmış maskeleyici kaynaklardan iki, dört veya altı maskeleyici sözcük sunulduğunda sunuldu. Tüm maskeleyici kelimeler, ön azimut yarı sahasındaki ortalanmış hedef kaynağın etrafına simetrik olarak yerleştirilmiş hoparlörlerden sunuldu. Üç maskeleme koşulu kullanıldı: konuşmada konuşma maskeleme (hem bilgilendirici hem de enerjik maskelemeyi içerir), gürültüde konuşma maskeleme (enerjik maskelemeyi içerir) ve filtrelenmiş, filtrelenmiş filtrelenmiş konuşma maskeleme (bilgilendirici maskelemeyi içerir). Psikofiziksel sonuçlar, hem aynı yerde bulunan hem de mekansal olarak ayrılmış hedef ve maskeleyici kaynak durumları için doğru kelime tanımlamanın hedef-maskeleyici oranına (desibel cinsinden) oranını ilişkilendiren üç noktalı psikometrik işlevler olarak özetlendi. Daha sonra bu fonksiyonların eğimleri ve kesişimleri karşılaştırılarak SRM hesaplandı. Simetrik olarak yerleştirilmiş maskeleyici kaynakların sayısı ikiden altıya çıktıkça SRM azaldı. Bu düşüş, maskeleme türünden bağımsızdı; altı maskeleyici kaynak için neredeyse hiç SRM ölçülmedi. Bu sonuçlar, SRM'nin öncelikli olarak çift sesli işlemeye bağlı olduğu durumlarda, SRM'nin etkili bir şekilde altıdan daha az ses kaynağıyla sınırlı olduğunu göstermektedir.

43311750

NPHS1 genindeki mutasyonlar, yaşamın ilk 3 ayından önce ortaya çıkan Fin tipi konjenital nefrotik sendroma neden olur. Son zamanlarda, NPHS1 mutasyonları çocuklukta başlayan steroide dirençli nefrotik sendromda ve daha hafif hastalık seyrinde de tanımlanmıştır, ancak fokal segmental glomerülosklerozlu yetişkinlerde bunların rolü bilinmemektedir. Burada, vahşi tip ve mutant amino asit arasındaki biyofiziksel ve biyokimyasal farkı, ortologlarda amino asit kalıntısının evrimsel korunmasını ve tanımlanmış alanları kullanarak amino asit ikamelerinin patojenitesini değerlendirmek için bir in silico puanlama matrisi geliştirdik. bağlamsal bilgilerin eklenmesi. 52'si 18 yaşından sonra steroide dirençli nefrotik sendromla başvuran 89 ilgisiz aileden 97 hastada mutasyon analizi yapıldı. Bileşik heterozigot veya homozigot NPHS1 mutasyonları, hastalığın başlangıcında 27 yaşında olan bir hasta da dahil olmak üzere beş ailesel ve yedi sporadik vakada tanımlandı. Değişiklikler bu in silico yaklaşımı kullanılarak 'şiddetli' veya 'hafif' olarak sınıflandırıldı. Sonuçlarımız, en az bir 'hafif' mutasyona sahip hastalarla karşılaştırıldığında, iki 'şiddetli' mutasyona sahip hastalarda hastalığın daha erken başladığını göstermektedir. Yetişkin başlangıçlı fokal segmental glomerülosklerozlu bir hastada mutasyonların bulunması, hastalığın geç başlangıçlı hastalarda NPHS1 analizinin dikkate alınabileceğini göstermektedir.

43329366

Klomifen, yumurtlamayı teşvik etmek için yaygın olarak kullanılır.1 Yapısal olarak, rahimde maruz kalan kadınlarda vajinal ve servikal berrak hücreli adenokarsinomla bağlantılı olan dietilstilbestrol ile ilişkilidir. Olumsuz etki erkek çocuklarda daha az şiddetlidir, ancak testis kanseri ve epididimal kistler gibi ürogenital anomalilerle bağlantılar rapor edilmiştir.2 3 Yakın zamanda yapılan bir çalışmada ayrıca, uteroda dietilstilbestrol'e maruz kalan kadınların oğullarında hipospadias riskinin arttığı bulunmuştur. 4 Klomifenin yarı ömrü yaklaşık beş gündür, ancak metabolitleri adet döngüsünün 22. gününde kan örneklerinde ve uygulamadan sonra altı haftaya kadar dışkıda bulunmuştur.5 Hipospadias oluşumu artıyor olabilir. Yumurtlamayı uyarmak için klomifen kullanan kadınların doğurduğu erkek çocuklarda hipospadias riski hakkında çok az şey bilinmektedir. ### Yöntemler ve sonuçlar Vaka kontrol çalışmamız Danimarka'nın Kuzey Jutland, Aarhus, Viborg ve … ilçelerinde yapıldı.

43334921

ÖNEM Aspirin ve diğer nonsteroidal antiinflamatuar ilaçların (NSAID'ler) kullanımı daha düşük kolorektal kanser riski ile ilişkilidir. AMAÇ Aspirin veya NSAID kemoprevensiyonundan farklı faydalar sağlayabilecek ortak genetik belirteçleri belirlemek için, kolorektal kanser riskiyle ilişkili olarak aspirin ve/veya NSAID'lerin düzenli kullanımı ile tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) arasındaki gen x çevre etkileşimlerini test ettik. TASARIM, YERLEŞİM VE KATILIMCILAR Amerika Birleşik Devletleri, Kanada, Avustralya ve Almanya'da 1976 ile 2003 yılları arasında başlatılan ve kolorektal kanser vakalarını (n=8634) ve eşleştirilmiş kontrolleri içeren 5 vaka kontrol ve 5 kohort çalışmasından elde edilen verileri kullanan vaka kontrol çalışması (n=8553) 1976 ve 2011 yılları arasında tespit edildi. Katılımcıların tamamı Avrupa kökenliydi. MARUZ KALMALAR Aspirin ve/veya NSAID'lerin ve diğer risk faktörlerinin düzenli kullanımına ilişkin genom çapında SNP verileri ve bilgiler. ANA SONUÇLAR VE ÖNLEMLER Kolorektal kanser. SONUÇLAR Aspirin ve/veya NSAID'lerin düzenli kullanımı daha düşük kolorektal kanser riski ile ilişkiliydi (yaygınlık, %28'e karşı %38; olasılık oranı [OR], 0,69 [%95 GA, 0,64-0,74]; P = 6,2 × 10(-) 28)) düzenli olmayan kullanımla karşılaştırıldığında. Geleneksel lojistik regresyon analizinde, MGST1 geni yakınındaki 12p12.3 kromozomundaki SNP rs2965667, aspirin ve/veya NSAID kullanımıyla genom çapında anlamlı bir etkileşim gösterdi (etkileşim için P = 4,6 x 106(-9)). Aspirin ve/veya NSAID kullanımı, rs2965667-TT genotipine sahip bireyler arasında daha düşük kolorektal kanser riski ile ilişkilendirildi (yaygınlık, %28'e karşı %38; OR, 0,66 [%95 GA, 0,61-0,70]; P = 7,7 × 10( -33)) ancak nadir (%4) TA veya AA genotiplerine sahip olanlar arasında daha yüksek risk taşır (yaygınlık, %35'e karşı %29; OR, 1,89 [%95 GA, 1,27-2,81]; P = 0,002). Yalnızca vaka etkileşimi analizinde, IL16 genine yakın 15q25.2 kromozomundaki SNP rs16973225, aspirin ve/veya NSAID'lerin kullanımıyla genom çapında anlamlı bir etkileşim gösterdi (etkileşim için P = 8,2 x 106(-9)). Düzenli kullanım, rs16973225-AA genotipine sahip bireyler arasında daha düşük kolorektal kanser riski ile ilişkilendirilmiştir (yaygınlık, %28'e karşı %38; OR, 0,66 [%95 GA, 0,62-0,71]; P = 1,9 × 106(-30)) ancak daha az görülen (%9) AC veya CC genotiplerine sahip olanlar arasında kolorektal kanser riski ile ilişkili değildi (yaygınlık, %36'ya karşı %39; OR, 0,97 [%95 GA, 0,78-1,20]; P = 0,76). SONUÇLAR VE İLİŞKİLİLİK Gen × çevre etkileşimlerinin genom çapındaki bu araştırmasında, aspirin ve/veya NSAID'lerin kullanımı daha düşük kolorektal kanser riski ile ilişkilendirildi ve bu ilişki, kromozom 12 ve 15'teki 2 SNP'deki genetik varyasyona göre farklılık gösterdi. ilave popülasyonlardaki bu bulgular, hedeflenen kolorektal kanser önleme stratejilerini kolaylaştırabilir.

43378932

Topikal maruziyet öncesi profilaksi, mukozal maruziyet bölgesinde HIV bulaşmasını engeller. HIV-1 ters transkriptaz inhibitörü tenofovir içeren aralıklı olarak dozlanan vajinal jeller, jel uygulamasına göre viral tehdidin zamanlamasına bağlı olarak pigtailed makakları korudu. Ancak klinik çalışmalarda orta düzeyde koruma gözlendi veya hiç koruma gözlenmedi. İntravajinal halkalar (IVR'ler), sabit mukozal antiretroviral konsantrasyonlara yol açan ve uyumu artıran uzun süreli sürekli ilaç iletimi sağlayarak etkinliği artırabilir. Her ne kadar birkaç IVR klinik üretim hattına girmiş olsa da, tekrarlanan makak vajinal yükleme modelinde %100 etkinliğe ulaşılamamıştır. Burada tenofovir ön ilacı tenofovir disoproksil fumarat'ı (TDF) 28 gün boyunca sürekli olarak ileten bir rezervuar IVR teknolojisini açıklıyoruz. Bu tekrarlanan sorgulama modelinde dört aylık halka değişikliği ile TDF IVR'ler tekrarlanabilir ve koruyucu ilaç seviyeleri oluşturdu. TDF IVR ile tedavi edilen tüm makaklar (n = 6), 50 doku kültürü bulaşıcı dozu SHIV162p3'e 16 haftalık vajinal maruziyet sonrasında seronegatif ve simian-HIV RNA negatif kaldı. Buna karşılık, 11/12 kontrol makakları enfeksiyondan virüs RNA tespitine kadar 7 günlük bir tutulma varsayılarak dört maruziyet ortalamasıyla enfekte oldu. Koruma, vajinal sıvıdaki tenofovir seviyeleriyle [ortalama 1,8 x 106(5) ng/mL (aralık 1,1 x 106(4) ila 6,6 x 106(5) ng/mL)] ve servikovajinal lavaj numunelerinin ex vivo antiviral aktivitesiyle ilişkilendirildi. Bu gözlemler, TDF IVR'lerin daha da ilerlemesini ve topikal antiretroviraller sağlayan uzun süreli ilaç dağıtım cihazlarının insanlarda HIV'in cinsel yolla bulaşmasını önlemede etkili araçlar olabileceği kavramını desteklemektedir.

43385013

Meme epitel hücrelerinde ve meme kanseri hücrelerinde epitelyal-mezenkimal geçişin (EMT) kök hücre özellikleri oluşturduğu ve klaudin düşük meme tümörlerinde EMT özelliklerinin varlığının, bunların bazal kök hücrelerden köken aldığını ortaya çıkardığı öne sürülmüştür. Bununla birlikte, EMT'nin normal bazal kök hücrelerin doğal bir özelliği olup olmadığı ve tüm kök hücre özelliklerinin korunması için mezenkimal benzeri bir fenotipin varlığının gerekli olup olmadığı henüz belirlenmemiştir. Normal kök hücrelerin/progenitörlerin modelleri olarak tümörojenik olmayan bazal hücre çizgilerini kullandık ve bu hücre çizgilerinin, kendiliğinden mezenkimal üreten bir epitelyal alt popülasyon ("EpCAM+," epitelyal hücre yapışma molekülü pozitif [EpCAM(pos)]/CD49f(yüksek)) içerdiğini gösterdik. -benzeri hücreler ("Fibros," EpCAM(neg)/CD49f(med/low)) EMT yoluyla. Daha da önemlisi, rejeneratif potansiyel, yüksek aldehit dehidrojenaz 1 aktivitesi ve üç boyutlu asini benzeri yapıların oluşumu gibi kök hücre/progenitör özellikleri ağırlıklı olarak EpCAM+ hücrelerinde bulunurken, Fibros istilacı davranış ve mamut oluşturma yeteneği sergiler. Gen ekspresyonu profilini çıkaran bir meta-analiz, EpCAM+ hücrelerinin luminal progenitör benzeri bir ekspresyon modeli gösterdiğini, Fibros'un ise kök hücrelere değil, stromal fibroblastlara en çok benzediğini ortaya koydu. Dahası, Fibrolar kısmi miyoepitelyal özellikler ve claudin düzeyi düşük meme kanseri hücreleriyle güçlü benzerlikler sergiler. Son olarak, Slug ve Zeb1 EMT indükleyicilerinin, luminal farklılaşmayı inhibe ederek sırasıyla EpCAM+ hücrelerinde ve Fibros'ta progenitör ve mezenkimal benzeri fenotipi kontrol ettiğini gösterdik. Sonuç olarak, tümörojenik olmayan bazal hücre çizgileri EMT için içsel kapasiteye sahiptir, ancak mezenkimal benzeri bir fenotip, küresel kök hücre/progenitör özelliklerinin kazanılmasıyla ilişkili değildir. Bulgularımıza dayanarak, normal bazal hücrelerde ve klaudin düzeyi düşük meme kanserlerinde EMT'nin anormal/eksik miyoepitelyal farklılaşmayı yansıttığını öneriyoruz.

43390777

Sitozolik bileşenlerin ve organellerin çift membranlı bir yapı tarafından yutulması ve parçalanması süreci olan makrootofaji, özel, çok adımlı bir membran taşıma işlemi olarak görülebilir. Bu nedenle ekzositik ve endositik membran kaçakçılığı yollarıyla kesişir. Salgı ve endositik membran trafiğini düzenleyen bir dizi Rab GTPaz'ın, otofajide kritik veya yardımcı roller oynadığı gösterilmiştir. Otofagosom öncesi izolasyon membranının (veya fagoforun) biyogenezi, Rab1'in işlevselliğine bağlıdır. Trans-Golgi veya endozomdan kanonik olmayan, Atg5/Atg7'den bağımsız bir otofagozom üretimi modu Rab9 gerektirir. Rab5, Rab24, Rab33 ve Rab7 gibi diğer Rab'lerin hepsinin gerekli olduğu veya otofagosomal oluşum ve olgunlaşmanın çeşitli aşamalarında yer aldığı gösterilmiştir. Başka bir küçük GTPaz olan RalB'nin, bilinen bir Rab efektörü olan ekzokist kompleksine bağlanması yoluyla izolasyon membranı oluşumunu ve olgunlaşmasını indüklediği yakın zamanda gösterildi. Burada Rab'lerin otofajiye katılımı hakkında şu anda bilinenleri özetliyoruz ve olası mekanizmaları gelecekteki perspektiflerle tartışıyoruz.

43417006

Yeni başlayan diyabet (NOD), hipertansiyon gibi diğer hastalıkların tedavi süreçleri sırasında gelişen diyabet formlarını ifade eder. Bu çalışma, antihipertansif ilaçları, ilgili etki oranlarına odaklanarak NOD üzerindeki avantaj ve dezavantajları belirleyerek karşılaştırmak için bir ağ meta-analizinde gerçekleştirilmiştir. Tek oranlar ve karşılık gelen %95 güven aralıkları veya güvenilir aralıklar ikili ve ağ meta-analizi kapsamında hesaplandı. Hipertansiyon ilaçlarının NOD üzerindeki önleyici etkisini değerlendirmek için 224 140 hastayı içeren toplam 38 makale dahil edildi. Ağ meta-analizinden, hem anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörünün hem de anjiyotensin reseptör bloker tedavilerinin, sırasıyla %79,81 ve %72,77 sıralama olasılıkları ile plaseboya kıyasla daha düşük NOD gelişme riski ile ilişkili olduğu açıktı. -blokerler ve kalsiyum kanal blokerleri NOD gelişme olasılığını önemli ölçüde artırabilir (β-blokerler: olasılık oranı, 2,18 [%95 güvenilir aralıklar: 1,36-3,50]; kalsiyum kanal blokerleri: olasılık oranı, 1,16 [%95 güvenilir aralıklar, 1,05- 1.29]). Sonuç olarak anjiyotensin reseptör blokerlerinin NOD açısından diğer tedavilere göre avantajlı olduğu görülmektedir.

43419566

Mitojenle aktifleşen protein (MAP) kinaz kinaz (MAPKK), büyüme ve farklılaşma faktörlerine hücresel tepkilere aracılık eden bir sinyal iletim yolunda MAP kinazı aktive eder. Ras, src, raf ve mos gibi onkogenlerin, MAPKK'nın ve sinyal yolundaki aşağı akıştaki bileşenlerin aktif durumunu uzatarak hücreleri dönüştürmesi önerilmiştir. Bu hipotezi test etmek için, fosforile edilmemiş vahşi tip kinazınkinden 400 kat daha fazla bazal aktiviteye sahip olan yapısal olarak aktif MAPKK mutantları tasarlandı. Bu mutantların memeli hücrelerinde ekspresyonu, AP-1 tarafından düzenlenen transkripsiyonu aktive etti. Hücreler dönüştürülmüş odaklar oluşturdu, yumuşak agarda verimli bir şekilde büyüdü ve çıplak farelerde yüksek oranda tümör oluşumuna neden oldu. Bu bulgular, MAPKK'nın yapısal aktivasyonunun hücre dönüşümünü teşvik etmek için yeterli olduğunu göstermektedir.

43427621

Kan yaralanması fobisi nedeniyle sık sık bayılan 17 yaşında bir erkek çocuk incelendi. Senkop ünitemizde kardiyovasküler refleks incelemesi sırasında 50 saniyelik asistoli kaydedildi. Pediatri Psikososyal Bölümü tarafından kas gerginliği ile sistematik duyarsızlaştırma ve bilişsel teknikler kullanılarak tedavi edildi ve bir daha senkop olayı yaşamadı.

43483151

İnsüline bağımlı olmayan diyabetli hastaların kardiyovasküler hastalıklardan ölme riski yüksektir. Küçük bir çalışma, insülin tedavisi alan diyabetik nefropatili hastalarda uzamış QT aralığının kardiyak ölümü öngörebileceğini öne sürdü. Şimdi soru, aynı durumun, görünürde herhangi bir komplikasyonu olmayan, yeni teşhis edilen diyabet hastaları için de geçerli olup olmadığıdır. Ek olarak, yeni fakat ilişkili bir elektrokardiyografik değişken olan QT dispersiyonu, kronik kalp yetmezliği, periferik damar hastalığı veya esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda kardiyak ölümü öngörmektedir.1-3 Diyabetik hastalarda da kardiyak ölümü öngörüp öngörmediğini araştırdık. İnsüline bağımlı olmayan diyabetli 182 hastadan oluşan çalışma grubu (103 erkek; ortalama yaş 52,8 (SD 8,5) yıl), 1982 ve 1988 yılları arasında çalışmaya alınan Birleşik Krallık prospektif diyabet çalışmasının Dundee kohortunu temsil ediyordu. Hastalar takip edildi. ortalama 10,3 (1,7) yıldır. …

43534665

IL-10'un otoimmün diyabetin patogenezindeki rolü, obez olmayan diyabetik (NOD) farede değerlendirildi. Bu çalışmalarda IL-10'un diyabetin üç parametresi üzerindeki etkisi belirlendi: Hiperglisemi gelişimi, insülin iltihabı gelişimi ve beta hücreleri tarafından insülin üretimi. İlk deneyler antisitokin antikorlarının hastalığın gelişimi üzerindeki etkisini araştırdı. Bu sonuçlar, monoklonal anti-IFN-gama antikorunun dişi NOD farelerinde hiperglisemi vakasını büyük ölçüde azalttığını, anti-IL-4, IL-5 ve IL-10'un ise etkisiz olduğunu gösterdi. Daha sonraki çalışmalarda, TH1 T hücreleri tarafından IFN-gamma üretiminin bilinen güçlü bir inhibitörü olan IL-10'un 9 ve 10 haftalık NOD'lara günlük subkutan uygulamasının, hastalığın başlangıcını geciktirdiği ve diyabet insidansını önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir. . Pankreas dokusu üzerinde gerçekleştirilen histopatoloji, IL-10 tedavisinin insülitin şiddetini azalttığını, adacık hücrelerinin hücresel infiltrasyonunu önlediğini ve beta hücreleri tarafından normal insülin üretimini desteklediğini gösterdi. Birlikte ele alındığında bu sonuçlar, IL-10'un, diyabet ile ilişkili otoimmün patogenezin indüksiyonunu ve ilerlemesini baskıladığını gösterir ve bu sitokinin, bu otoimmün hastalıkta potansiyel bir terapötik rol oynadığını öne sürer.

43557480

Bu çalışmanın amacı çocuklarda kronik böbrek hastalığının (KBH) ilerlemesinin, özellikle hipertansiyon (HTN) varlığına ilişkin uzun vadeli retrospektif analizidir. KBH'nin ortalama ilerleme hızı, HTN'li hastalarda HTN olmayanlara göre daha yüksekti. Hipertansiyon tedavisi, uzun süreli KBH süresiyle yoğunlaştırılması gereken çoklu ilaç şemalarını gerektirir.

43566999

Bu çalışma, uzun süreli, orta yoğunlukta bir koşu bandı antrenman programının, egzersiz sırasında sıçanların kasları içindeki ve kasları arasındaki kan akışının dağılımı üzerindeki etkisini belirlemek için tasarlanmıştır. Bir grup (T) erkek Sprague-Dawley sıçanı, motorla çalışan bir koşu bandı üzerinde 30 m/dakika hızla 13-17 hafta boyunca günde 1 saat eğitildi. İkinci bir grup (UT) sıçan, 4 hafta boyunca aynı hızda günde 10 dakika süreyle koşullandırıldı. Kas süksinat dehidrojenaz aktiviteleri T'de UT farelerine göre daha yüksekti ve bu da önemli bir eğitim etkisine işaret ediyordu. 32 arka bacak kasındaki veya kas kısımlarındaki ve seçilen diğer organlardaki kan akışları (BF'ler), iki grupta radyoetiketli mikrokürelerle ön egzersiz sırasında ve sıçanlar koşu bandında 30 m/dakikada 30 saniye, 5 dakika veya 15 dakika koşarken ölçüldü. . Veriler şunu göstermektedir: 1) UT ve T sıçanları arasında toplam arka bacak kası BF'sinde herhangi bir zamanda hiçbir fark yoktu; bununla birlikte, 2) T sıçanlarının egzersiz öncesi kalp hızları daha yüksekti ve koyu kırmızı ekstansör kaslarında daha yüksek kas BF'leri vardı, bu da yaklaşan egzersize daha büyük bir beklenti tepkisi olduğunu gösteriyordu; 3) T sıçanlarında egzersiz başlangıcında kırmızı ekstansör kaslarda BF'de daha hızlı yükselmeler görüldü; 4) T sıçanlarında egzersiz sırasında kırmızı ekstansör kaslarda daha yüksek BF'ler bulunurken UT sıçanlarında beyaz kaslarda daha yüksek BF'ler vardı; ve 5) T sıçanları egzersiz sırasında iç organlarda daha yüksek BF'leri korudu. Bu bulgular, egzersiz eğitiminin, egzersiz sırasında BF'nin kaslar içinde, kaslar arasında ve organlar arasında dağılımında değişikliklere yol açtığını göstermektedir. Spesifik olarak veriler, orta dereceli koşu bandı egzersizinin ilk aşamalarında esas olarak kaslarda görevlendirilen yüksek oksidatif motor birimlerinin, eğitimli sıçanlarda daha yüksek kan akışı aldığını göstermektedir; bu muhtemelen yorgunluğa karşı direncin artmasına katkıda bulunur.

43587663

Göbek kordonu kanı (UCB) ve kemik iliği (BM) nakli sonrası enfeksiyon risklerinin nasıl karşılaştırıldığı bilinmemektedir. Bu nedenle, pediatrik miyeloablatif ilişkisiz donör transplantasyonundan sonraki 2 yıldaki ciddi enfeksiyonları, tedavi için manipüle edilmemiş BM (n = 52), T hücresi tükenmiş (TCD) BM (n = 24) veya UCB (n = 60) ile karşılaştırdık. hematolojik malignite. Genel olarak, 1 veya daha fazla ciddi enfeksiyonun kümülatif insidansı gruplar arasında benzerdi (BM, %81; TCD, %83; UCB, %90; P = 0,12). Ayrıca, tüm ciddi enfeksiyonlar dikkate alındığında ve manipüle edilmemiş BM'yi referans olarak kullanan çok değişkenli teknikler kullanıldığında, gruplar arasında da anlamlı bir fark yoktu (TCD bağıl riski [RR], 1,6; P = 0,10; UCB RR, 1,0; P = 0,84). 0 ila 42. günler, 43. ila 100. günler ve 101 ila 180. günler arasındaki zaman dilimleri içerisinde tek fark, TCD alıcılarında 0 ila 42. günler arasında viral enfeksiyon riskinin daha yüksek olmasıydı (RR, 3,5; P = 0,02). Özellikle, 180. günden sonra, TCD alıcılarında enfeksiyon riski önemli ölçüde artmışken (RR, 3.1; P = 0.03), UCB alıcılarındaki risk (RR, 0.5; P = 0.23) BM alıcılarıyla karşılaştırılabilir düzeydeydi. Transplantasyondan sonraki 2 yıl içinde enfeksiyon riskinin artmasıyla ilişkili diğer faktörler yaş > veya = 8, greft yetmezliği ve ciddi akut graft-versus-host hastalığıydı. Bu veriler, pediatrik UCB transplantasyonundan sonra ciddi enfeksiyon riskinin, manipüle edilmemiş BM ile karşılaştırılabilir olduğunu göstermektedir.

43602749

Kromozom kırılması, ribozomal RNA sentezinin geçici olarak susturulmasına neden olur, ancak ilgili mekanizmalar belirsiz kalmıştır. Burada, DNA hasarına yanıt olarak rRNA transkripsiyonunun pan-nükleer susturulmasını tetikleyen bir trans sinyal mekanizması keşfediyoruz. Bu, DNA hasarı tepkilerinin merkezi düzenleyicisi olan Nijmegen kırılma sendromu proteini 1'in (NBS1) nükleollere geçici olarak toplanmasıyla ilişkilidir. Ayrıca, ribozom biyogenezinde yer alan ve Treacher Collins sendromunda mutasyona uğramış bir nükleolar faktör olan TCOF1'i (aynı zamanda Treacle olarak da bilinir), NBS1'in bir etkileşim ortağı olarak tanımladık ve nükleollerdeki NBS1 translokasyonunun ve birikiminin Treacle'a bağlı olduğunu gösterdik. Son olarak, nükleollere Treacle aracılı NBS1 alımının, uzak kromozom kırılmalarının varlığında transta rRNA susturulmasını düzenlediğine dair kanıt sağlıyoruz.

43619625

Aktive edilmiş T hücreleri, romatoid artritle ilişkili kemik tahribatında önemli bir rol oynayan çok sayıda osteoklastojenik sitokin salgılar. T hücrelerinin osteoklastogenezdeki rolü son zamanlarda çok fazla ilgi görmesine rağmen, T hücrelerinin osteoblast oluşumu ve aktivitesi üzerindeki etkisi yeterince tanımlanmamıştır. Bu çalışmada, kronik inflamasyonda aktifleştirilmiş T hücrelerinin osteoblastik farklılaşmayı teşvik ederek artmış kemik döngüsüne katkıda bulunduğu hipotezini araştırdık. T hücrelerinin, kemik iliği stromal hücrelerinde alkalin fosfataz aktivitesini indükleyen çözünür faktörler ürettiğini ve Runx2 ve osteokalsin için mRNA'nın yüksek ekspresyonunu ürettiğini gösterdik. Bu veriler, T hücresinden türetilen faktörlerin, kemik iliği stromal hücrelerinin osteoblast fenotipine farklılaşmasını uyarma kapasitesine sahip olduğunu göstermektedir. RANKL mRNA'sı, yüksek oranda saflaştırılmış kemik iliği stromal hücrelerinde hiçbir koşulda tespit edilememiştir. Buna karşılık, RANKL birincil osteoblastlarda yapısal olarak eksprese edildi ve aktifleştirilmiş T hücresi koşullandırılmış ortamı tarafından yalnızca orta derecede yukarı doğru düzenlendi. İlginç bir şekilde hem kemik iliği stromal hücreleri hem de osteoblastlar RANK için mRNA'yı eksprese etti; bu, aktive edilmiş T hücresi koşullandırılmış ortamı tarafından her iki hücre tipinde güçlü bir şekilde yukarı doğru düzenlendi. Her ne kadar RANKL tuzak reseptörü osteoprotegerin için mRNA da aktive edilmiş T hücresi şartlandırılmış ortamı tarafından yukarı regüle edilmiş olsa da, bunun inhibitör etkileri, osteoprotegerin rakibi TNF ile ilişkili apoptoz indükleyici ligandda eş zamanlı bir artışla hafifletilebilir. Verilerimize dayanarak, kronik inflamasyon sırasında T hücrelerinin, hem osteoklastogenezin doğrudan uyarılmasını, osteoklastojenik sitokinlerin üretilmesini, hem de dolaylı olarak osteoblast farklılaşmasının indüksiyonu ve bağlanma yoluyla kemik döngüsünün yukarı düzenlenmesini içeren ikili bir mekanizma ile kemik kaybını düzenlediğini öneriyoruz.

43629704

ARKA PLAN Kan kolesterol düzeyinin düşürülmesi koroner kalp hastalığı riskini azaltabilir. Bu çift-kör çalışma, hiperkolesterolemili ve miyokard enfarktüsü öyküsü olmayan erkeklere pravastatin uygulamasının, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ve koroner kalp hastalığından ölümün birleşik insidansını azaltıp azaltmadığını belirlemek için tasarlandı. YÖNTEMLER Pravastatin (40) almak üzere, ortalama (+/- SD) plazma kolesterol düzeyi 272 +/- 23 mg/desilitre (7,0 +/- 0,6 mmol/litre) olan, yaşları 45 ila 64 arasında olan 6595 erkeği rastgele atadık. mg her akşam) veya plasebo. Ortalama takip süresi 4,9 yıldı. Klinik son noktaları belirlemek için tıbbi kayıtlar, elektrokardiyografik kayıtlar ve ulusal ölüm kayıtları kullanıldı. SONUÇLAR Pravastatin, plazma kolesterol düzeylerini yüzde 20 ve düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol düzeylerini yüzde 26 oranında düşürürken, plaseboyla herhangi bir değişiklik olmadı. Plasebo grubunda 248 kesin koroner olay (ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya koroner kalp hastalığından ölüm olarak belirtilmiştir) ve pravastatin grubunda 174 (pravastatin ile riskte göreceli azalma, yüzde 31; yüzde 95 güven aralığı, yüzde 17 ila 43) meydana geldi. ; P <0.001). Kesin ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (yüzde 31 azalma, P < 0,001), koroner kalp hastalığından ölüm (yalnızca kesin vakalar: yüzde 28 azalma, P = 0,13; kesin artı şüpheli vakalar: yüzde 33 azalma, P) riskinde benzer azalmalar vardı. = 0,042) ve tüm kardiyovasküler nedenlerden ölüm (yüzde 32 azalma, P = 0,033). Pravastatin grubunda kardiyovasküler olmayan nedenlerden dolayı aşırı ölüm görülmedi. Pravastatin grubunda herhangi bir nedene bağlı ölüm riskinde yüzde 22'lik bir azalma gözlemledik (yüzde 95 güven aralığı, yüzde 0 ila 40; P = 0,051). SONUÇLAR Pravastatin ile tedavi, orta dereceli hiperkolesterolemisi olan ve miyokard enfarktüsü öyküsü olmayan erkeklerde, kardiyovasküler olmayan nedenlerden ölüm riskini olumsuz yönde etkilemeden, miyokard enfarktüsü ve kardiyovasküler nedenlerden ölüm insidansını önemli ölçüde azalttı.