Datasets:

AbdulkaderSaoud

/

scifact-tr

like 2

8446259

Arka Plan: Vasküler düz kas hücrelerinin (VSMC'ler) osteoblast benzeri hücrelere fenotipik bir dönüşüme uğradığı vasküler kalsifikasyon (VC), kronik böbrek hastalığının (KBH) karakteristik özelliği olan hızlandırılmış ateroskleroz süreci için ortaya çıkan risk faktörlerinden biridir. Fosfat, VC'nin önemli bir düzenleyicisidir. Yöntemler: Yüksek konsantrasyonlarda fosfata veya eksojen kemik morfogenetik proteini 2'ye (BMP-2) yanıt olarak farklı düz kas hücresi veya osteogenez belirteçlerinin ekspresyonu, sıçan VSMC'lerinde qRT-PCR ve western blotlama ile incelendi. Osteokalsin sekresyonu radyoimmünoassay ile ölçüldü. VSMC'lerin farklılaşması ve kalsifikasyonu alkalin fosfataz (ALP) aktivite analizi ve Alizarin boyama ile incelenmiştir. β-katenin'in kısa saç tokası RNA aracılı susturulması, Wnt/β-katenin sinyallemesinin VSMC kalsifikasyonuna ve yüksek fosfat veya BMP-2 tarafından indüklenen osteoblastik farklılaşmaya katılımını incelemek için gerçekleştirildi. Apoptoz, TUNEL tahlili ve immünofloresan görüntüleme ile belirlendi. Bulgular: BMP-2 serum düzeyleri KBH hastalarında kontrollere göre anlamlı derecede yüksekti. Yüksek fosfat konsantrasyonları ve BMP-2, VSMC apoptozunu indükledi ve p-katenin, Msx2, Runx2 ve fosfat yardımcı taşıyıcısı Pit1'in ekspresyonunu yukarı regüle ederken, bir BMP-2 nötralizasyon antikoru bu etkileri tersine çevirdi. β-katenin'in yıkılması, yüksek fosfat ve BMP-2'nin VSMC apoptozu ve kalsifikasyonu üzerindeki etkisini ortadan kaldırdı. Sonuçlar: BMP-2, Wnt/β-katenin yolunu içeren bir mekanizma yoluyla KBH hastalarında VSMC'lerde ve VC'de kalsiyum birikiminde önemli bir rol oynar.

8446324

Moleküler ve translasyonel araştırmalar, onkoloji ve cerrahi alanlarındaki ilerlemeler, tıp camiasını içsel beyin tümörlerinin tedavi edilebileceğine inanma konusunda cesaretlendirdi. İntraoperatif görüntüleme ve beyin haritalaması, anlamlı kortekse bitişik operasyonlara ve tümörlerin daha fazla güven ve emniyetle daha radikal rezeksiyonuna olanak tanır. Bu ilerlemelere rağmen, bir neoplazmın infiltre olan kenarı ve uzak mikroskobik uydu lezyonları asla cerrahi tedaviyle iyileştirilemeyecek. Aslına bakılırsa, tedavi başarısızlığının bu birincil nedenini eninde sonunda yönetmemizi sağlayacak etkili bir kemobiyolojik ajanın sağlanmasına yönelik araştırmalar devam etmektedir.

8447873

ARKA PLAN Organofosforlu pestisit (OP) ile kendi kendine zehirlenme, gelişmekte olan kırsal dünyada önemli bir sorundur. Tedaviyi yönlendirecek çok az klinik araştırma verisi vardır ve bu da en iyi tedavinin belirlenmesini engeller. Olumsuz etkilerin bilinmesine rağmen Asya'da mide lavajı yaygın olarak yapılmaktadır. Etkinliğini değerlendiren çalışmaları tespit etmeyi amaçladık. YÖNTEM OP pestisitlerin kendi kendine zehirlenmesinde gastrik lavajın etkisini değerlendiren kontrollü klinik çalışmalar için literatürü sistematik olarak araştırdık. SONUÇLAR Tespit edilen 56 çalışmanın tamamı Çinli idi ve çoklu gastrik lavaj, lavaj sıvısında norepinefrin veya pralidoksim kullanımı, nalokson veya skopolamin ile eş zamanlı tedavi, laparotomi insizyonu yoluyla mide tüpünün yerleştirilmesi ve daha sonra lavaj dahil olmak üzere incelenen müdahaleden fayda bildirildiği bildirildi. alımdan 12 saat sonra. Ancak yalnızca 23 tanesi RCT idi ve hiçbiri kalitelerinin değerlendirilmesi için yeterli metodoloji sunmadı. Hasta popülasyonu ve çalışma tedavi protokolü tanımlanmamıştır; çalışmaların kontrol kolundaki vaka ölüm oranlarındaki büyük farklılıklar (%4,5'ten %93'e kadar) çalışmalar arasında ve muhtemelen çalışma kolları arasında belirgin farklılıklar olduğunu göstermektedir. Hiçbir çalışma, müdahaleyi gastrik lavaj almayan bir kontrol grubuyla karşılaştırmadı veya önemli miktarda zehirin giderilip giderilmediğini gösteren herhangi bir veri sağlamadı. SONUÇ Asya'da OP pestisit zehirlenmesi için birden fazla gastrik lavajın yaygın olarak kullanılmasına rağmen, klinik etkinliğini destekleyecek yüksek kalitede kanıt mevcut değildir. Mide lavajının hangi hastalarda ve ne kadar sürede anlamlı miktarda zehiri uzaklaştırabildiğini ortaya koyacak çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu çalışmaları takiben, akut OP pestisit zehirlenmesinde gastrik lavajın (tekli veya çoklu) etkinliğini ve güvenliğini ele almak için geniş klinik araştırmalara ihtiyaç duyulacaktır.

8453819

Heterodimerik hücre yüzeyi reseptörlerinin integrin ailesi, hücre-hücre ve hücre-matriks yapışmasında temeldir. İntegrin-ligand afinitesi veya integrin gen ekspresyonundaki değişiklikler, inflamasyon, kardiyovasküler hastalık ve kanser dahil olmak üzere çeşitli hastalık süreçlerinin merkezinde yer alır. İntegrin-ligand afinitesinin yeni aktivatörlerinin taranmasında, endoplazmik retikulumda (ER) bulunan, daha önce karakterize edilmemiş çoklu-transmembran alan proteini Fam38A'yı belirledik. Epitel hücrelerinde Fam38A'nın siRNA'nın yıkılması, endojen beta1 integrini etkisiz hale getirerek hücre yapışmasını azaltır. Fam38A, küçük GTPaz R-Ras'ı ER'ye alarak integrin aktivasyonuna aracılık eder; bu, sitoplazmik depolardan Ca2+ salınımını artırarak kalsiyumla aktifleşen proteaz kalpain'i aktive eder. Fam38A'nın indüklediği integrin aktivasyonu, R-Ras veya kalpain aktivitesinin inhibisyonu veya iyi tanımlanmış bir kalpain substratı olan talin'in siRNA tarafından yıkılması yoluyla bloke edilir. Bu, ER'den kalpain ve R-Ras sinyalini kullanan Fam38A tarafından integrin aktivasyonu için yeni bir mekanizmayı vurgulamaktadır. Bu veriler, R-Ras'ın yeni bir uzaysal düzenleyicisinin, R-Ras'ın ER'ye doğrudan yeniden konumlandırılmasına dayanan alternatif bir integrin aktivasyon-baskılama yolunun ve R-Ras ile ER'den kalpain sinyalini bağlayan bir mekanizmanın ilk açıklamasını temsil eder. integrin-ligand afinitesinin modülasyonu ile.

8458567

PEROKİZOMLAR, uzun zincirli yağ asitlerinin metabolizması ve kolesterolün safra tuzlarına dönüştürülmesi de dahil olmak üzere lipit homeostazisinin modülasyonunda memelilerde önemli olan sitoplazmik organellerdir (refs 1 ve 2'de gözden geçirilmiştir). Klofibrik asit gibi amfipatik karboksilatlar insanda hipolipidemik ajanlar olarak kullanılmıştır ve kemirgenlerde peroksizomların çoğalmasını uyarırlar. Peroksizom proliferatörleri olarak adlandırılan bu ajanlar ve all-trans retinoik asit, yağ asitlerinin peroksizomal aracılı β-oksidasyonunda rol oynayan genleri aktive eder1-4. Burada, peroksizom proliferatörleri5 ve retinoid X reseptör-α (ref. 6) tarafından aktive edilen reseptörün, klofibrik asit veya retinoid X reseptör-α ligandına yanıt olarak asil-CoA oksidaz gen ekspresyonunu aktive eden bir heterodimer oluşturduğunu gösterdik. bir all-trans retinoik asit metaboliti olan cis retinoik asit7,8; her iki aktivatöre aynı anda maruz kalma, gen ekspresyonunun sinerjistik bir indüksiyonuyla sonuçlanır. Bu veriler peroksizom proliferatörü ile retinoid sinyal yollarının birleşmesini gösterir ve lipid metabolizmasının modüle edilmesinde 9-cis retinoik asidin fizyolojik rolüne dair kanıt sağlar.

8460275

Memeli hücreleri, çeşitli besinlerle çevrelenmiş olmalarına rağmen, tercihen glikozu ve serbest amino asitleri metabolize eder. Son zamanlarda, hücre dışı proteinlerin Ras kaynaklı makropinositozunun, dönüştürülmüş bir hücrenin hücre dışı glutamine bağımlılığını azalttığı gösterilmiştir. Burada protein makropinositozunun aynı zamanda esansiyel bir amino asit kaynağı olarak da hizmet edebileceğini gösteriyoruz. Hücre dışı proteinlerin lizozomal degradasyonu, hücrenin hayatta kalmasını sürdürebilir ve mTORC1'in aktivasyonunu indükleyebilir, ancak önemli hücre birikimini ortaya çıkarmakta başarısız olur. Amino asit dolu koşullar altındaki büyümeyi teşvik edici aktivitesinin aksine, mTORC1 aktivasyonunun, hücreler bir amino asit kaynağı olarak hücre dışı proteinlere dayandığında çoğalmayı baskıladığını keşfettik. MTORC1'in inhibe edilmesi, endositozlu proteinlerin katabolizmasının artmasına neden olur ve in vitro olarak besin maddesinin tükendiği koşullar sırasında ve in vivo olarak vasküler açıdan risk altındaki tümörlerde hücre proliferasyonunu arttırır. Böylece mTORC1, hücre dışı proteinlerin besinsel tüketimini önleyerek büyümeyi serbest amino asitlerin varlığıyla birleştirir. Bu sonuçların mTOR inhibitörlerinin terapötik olarak kullanılması açısından önemli sonuçları olabilir.

8476213

Negatif frekansa bağlı seçilim altında aleller arasında karmaşık baskınlık kalıplarına izin veren genel bir sporofitik kendi kendine uyumsuzluk modeli geliştirdik. Bu modeli, baskınlık sınıflarının sayısının, baskınlık sınıfı başına alel sayısının denge alelik frekansları üzerindeki etkilerini, polen ve pistil arasındaki baskınlık ifadesindeki asimetriyi ve seçilimin yalnızca erkeğin uygunluğuna mı yoksa her ikisine de mi etki ettiğini araştırmak için deterministik olarak kullandık. ve kadın fitnessları hakkında. Sözde "resesif etkinin" çok çeşitli durumlarda ortaya çıktığını gösterdik. Baskın sınıf başına birden fazla alel içeren sonlu popülasyon modellerinin, daha baskın sınıflarda daha yüksek sayıda alelin korunması ve baskın sınıf sayısının evrimleşebilmesi gibi ortaya çıkan özelliklerini bulduk. Ayrıca homozigot genotiplerin oluşumunu da araştırdık ve bunların önemli oranlarının en resesif aleller için oluşabileceğini bulduk. Doğal popülasyonlardaki alelik frekansların modelimiz tarafından tahmin edilen dağılımla uyumlu olup olmadığını test etmek amacıyla karmaşık baskınlık modellerine sahip iki tür için modeli kullandık. Modelin ek, alele özgü seçici kuvvetleri açıkça test etmek için kullanılabileceğini öneriyoruz.

8477699

Son yıllarda bağışıklık hücrelerinin metabolizmasının incelenmesi, bu hücrelerin metabolik durumu ile fenotipi arasındaki sıkı bağlantıyı vurgulamıştır. Özellikle makrofajlar bu fenomenin iyi bir örneğidir. Makrofajın enerjisini glikoliz yoluyla mı yoksa oksidatif metabolizma yoluyla mı elde ettiği, farklı fenotiplerin ortaya çıkmasına neden olabilir. Klasik olarak aktive edilen veya M1 makrofajları, bakteriyel enfeksiyonlara karşı ilk savunma hattının kilit oyuncularıdır ve glikoliz yoluyla enerji elde ettikleri bilinmektedir. Alternatif olarak aktive edilmiş veya M2 makrofajları ise doku onarımı ve yara iyileşmesinde rol oynar ve uzun vadeli işlevlerini desteklemek için oksidatif metabolizmayı kullanır. Ancak metabolik ara ürünler sadece bir enerji kaynağı değildir, aynı zamanda belirli bir makrofaj fenotipinde doğrudan rol oynayabilir. M1 makrofajlarında Krebs döngüsü ara süksinatı, pro-inflamatuar sitokin IL1β'nin sürekli üretimini yönlendirmekten sorumlu olan HIF1a'yı düzenler. M2 makrofajlarında sedoheptuloz kinaz karbonhidrat kinaz benzeri protein, pentoz fosfat yolunun düzenlenmesi için kritik öneme sahiptir. Bu olayları hedefleme ve hastalık üzerindeki etki potansiyeli heyecan verici bir olasılıktır.

8494570

ARKA PLAN Son araştırmalar, insan/memeli genomlarının, kromozom organizasyonu birimleri olan geniş, ayrı alanlara bölündüğünü ileri sürdü. Bir CCCTC bağlama faktörü olan CTCF'nin, transkripsiyonel düzenleme, kromozom sınırı yalıtımı, DNA replikasyonu ve kromatin paketleme dahil olmak üzere genom düzenlemesinde çeşitli bir rolü vardır. CTCF bağlanma bölgelerinin bir alt kümesinin, kromatin topolojik alanlarının oluşturulmasında/sürdürülmesinde işlevsel bir rol oynayıp oynamadığı belirsizliğini koruyor. SONUÇLAR ENCODE'dan 56 insan hücre hattındaki CTCF bağlanma bölgelerinin genomik, transkriptomik ve epigenetik profillerini sistematik olarak analiz ettik. Hücre çizgilerinin %90'ından fazlasına bağlanan yaklaşık 24.000 CTCF bölgesi (kurucu bölgeler olarak anılır) belirledik. Analizimiz şunları ortaya çıkardı: 1) kurucu CTCF lokusları, yapısal açık kromatinde yer alıyordu ve çoğu zaman kurucu kohezin lokusları ile birlikte lokalize oluyordu; 2) çoğu kurucu CTCF lokusu, transkripsiyon başlangıç ​​bölgelerinden uzaktı ve CpG adalarından yoksundu ancak tam spektrumlu CTCF motifleriyle zenginleştirilmişti: yakın zamanda bildirilen bir 33/34-mer ve diğer iki potansiyel olarak yeni (22/26-mer); 3) daha da önemlisi, çoğu kurucu CTCF lokusu, ChIA-PET tarafından tespit edilen CTCF aracılı kromatin etkileşimlerinde mevcuttu ve bu ikili etkileşimler, Hi-C tarafından tanımlanan topolojik alanlar arasında değil, ağırlıklı olarak içinde meydana geldi. SONUÇLAR Sonuçlarımız, kurucu CTCF bölgelerinin, çoğu insan hücresinde ortak olan, yakın zamanda tanımlanan topolojik alanların düzenlenmesinde/sürdürülmesinde rol oynayabileceğini göstermektedir.

8496132

Proto-onkogen bcl-2'nin aşırı ekspresyonu, apoptozu inhibe ederek anormal hücre sağkalımını destekler. Bcl-2'nin ekspresyonu kısmen bcl-2 mRNA'nın stabilitesini kontrol eden düzenleyici mekanizmalar tarafından belirlenir. Bcl-2 mRNA'nın 3'-çevrilmemiş bölgesindeki elemanların, mesajın stabilitesinin düzenlenmesinde rol oynadığı gösterilmiştir. Daha önce, RNA bağlayıcı proteinler olan nükleolin ve Ebp1'in, HL60 hücrelerinde bcl-2 mRNA'nın stabilize edilmesinde rol oynadığı bulunmuştu. Burada HuR'yi bcl-2 haberci ribonükleoprotein (mRNP) komplekslerinin bir bileşeni olarak tanımladık. RNA ortak immünopresipitasyon analizleri, HuR'nin in vivo olarak bcl-2 mRNA'ya bağlandığını gösterdi. Ayrıca HuR ve nükleolin'in RNA'ya bağımlı bir birlikte çökelmesini de gözlemledik; bu, iki proteinin ortak mRNP komplekslerinde bulunduğunu düşündürür. Ayrıca, nükleolin ve HuR, bcl-2 AU açısından zengin element (ARE) RNA'sına in vitro eşzamanlı olarak bağlanır; bu, bcl-2 mRNA üzerinde bu proteinler için ayrı bağlanma bölgeleri olduğunu gösterir. A431 hücrelerinde HuR'nin yıkılması, bcl-2 mRNA ve protein seviyelerinin aşağı regülasyonuna yol açar. HuR yıkım hücrelerinde bcl-2 mRNA'nın heterojen nükleer RNA'ya oranının azaldığının gözlemlenmesi, HuR'nin bcl-2 stabilitesinin düzenlenmesinde pozitif bir rol oynadığını doğruladı. Rekombinant HuR, HL60 hücrelerinin ekstraktlarında bcl-2 ARE RNA'nın eksozom aracılı bozunmasını geciktirir. Bu, A431 hücrelerinin yanı sıra HL60 hücrelerinde bcl-2 mRNA stabilitesinin düzenlenmesinde HuR'nin rolünü destekler. HL60 hücre ekstraktlarına nükleolin ve HuR eklenmesi, bcl-2 ARE RNA'nın bozulması üzerinde sinerjistik bir koruyucu etki üretti. HuR'nin yıkılması aynı zamanda bcl-2 mRNA'nın polisomlardan monozomlara yeniden dağıtılmasına da yol açar. Dolayısıyla HuR'nin hem bcl-2 mRNA translasyonunun düzenlenmesinde hem de mRNA stabilitesinde olumlu bir rol oynadığı görülmektedir.

8502193

Kavrama boyutu gibi özellikler, türler ve çevre koşulları arasında önemli ölçüde farklılık gösterir, ancak genellikle sırasıyla karşılaştırmalı veya coğrafi bir perspektiften araştırılmıştır. Kuluçka parazitleri ve pelajik türler hariç, 5.290 kuş türünde kuluçka boyutundaki küresel değişimi analiz ettik. İçsel (morfolojik, davranışsal), dışsal (çevresel) ve filogenetik etkileri, kavrama boyutundaki türler arası varyasyonun %68'ine kadar tahmin eden birleşik bir modele entegre ettik. Daha sonra aynı tür düzeyindeki modeli dünya çapındaki 2.521 toplulukta ortalama kavrama boyutunu tahmin etmek için uyguladık ve bunun gözlemlenen eko-coğrafi modeli çok iyi açıkladığını gördük. Kavramalar, yuva yuvalarında ve mevsimsel ortamlarda yaşayan türlerde sürekli olarak en büyüktür; bu da, içsel ve dışsal ilişkilerle ortaklaşa ifade edilen yavru ve yetişkin ölümlerinin önemini vurgulamaktadır. Bulgular, makroekoloji ile karşılaştırmalı biyoloji arasında kavramsal bir köprü sunuyor ve temel yaşam öyküsü özelliğindeki eko-coğrafi ve türler arası varyasyona ilişkin küresel ve bütünleştirici bir anlayış sağlıyor.

8509018

ARKA PLAN Kalp yetmezliği belirti ve semptomları olan ve sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu normal olan hastaların diyastolik kalp yetmezliği olduğu söylenir. Geleneksel olarak bu hastalardaki kalp yetmezliğinin patofizyolojik nedeninin sol ventrikülün diyastolik özelliklerindeki bir anormallik olduğu düşünülmüştür; ancak bu hipotez büyük ölçüde kanıtlanmamıştır. YÖNTEMLER Kesin diyastolik kalp yetmezliği tanı kriterlerini karşılayan 47 hastayı prospektif olarak belirledik; tüm hastalarda kalp yetmezliğinin belirti ve semptomları, normal ejeksiyon fraksiyonu ve artmış sol ventriküler diyastol sonu basıncı vardı. Kardiyovasküler hastalık kanıtı olmayan 10 hasta kontrol olarak görev yaptı. Sol ventrikül diyastolik fonksiyonu kalp kateterizasyonu ve ekokardiyografi ile değerlendirildi. BULGULAR Diyastolik kalp yetmezliği olan hastalarda anormal sol ventriküler gevşeme ve artmış sol ventrikül odacığı sertliği mevcuttu. İzovolümik basınç düşüşü (tau) için ortalama (+/-SD) zaman sabiti, diyastolik kalp yetmezliği olan grupta kontrol grubuna göre daha uzundu (59+/-14 msn vs. 35+/-10 msn, P =0,01). Diyastolik kalp yetmezliği olan hastalarda diyastolik basınç-hacim ilişkisinin kontrollere göre yukarı ve sola kaydığı görüldü. Düzeltilmiş sol ventriküler pasif sertlik sabiti diyastolik kalp yetmezliği olan grupta kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksekti (0,03+/-0,01'e karşı 0,01+/-0,01, P<0,001). SONUÇ Kalp yetmezliği olan ve ejeksiyon fraksiyonu normal olan hastalarda aktif gevşeme ve pasif sertlikte önemli anormallikler vardır. Bu hastalarda diyastolik basınç artışının ve kalp yetmezliğinin patofizyolojik nedeni anormal diyastolik fonksiyondur.

8512633

Uzun kodlamayan RNA'lar (IncRNA'lar), kanser biyolojisinde giderek daha fazla yer almakta ve çoğalma, istila ve metastaz gibi temel kanser hücresi fonksiyonlarına katkıda bulunmaktadır. Prostat kanserinde birçok lncRNA, hastalık patogenezinde kritik aktörler olarak aday gösterilmiştir. Bunlar arasında PCGEM1 ve PNCCR1'in ekspresyonu, androjen reseptörü (AR) sinyallemesinin koordinasyonu yoluyla hastalığın ilerlemesinde olası bir bileşen olarak tanımlanmıştır (Yang ve diğerleri, Nature 2013, bkz. ref. [1]). Ancak bu bulguların sağlamlığına ilişkin endişeler öne sürülmüştür. Burada PCGEM1 ve PNCR1'in prostat kanseri ile ilişkili olup olmadığını değerlendirmeye çalıştık. RNA dizileme verilerinin (RNA-seq) kapsamlı bir analizi yoluyla, PNCCR1'in değil PCGEM1'in prostat kanseri ile ilişkili olduğuna dair kanıtlar buluyoruz. Önceki raporların aksine, her iki genin de kötü hasta sonuçlarıyla ilişkili olmadığını göstermek için uzun vadeli sonuç verileriyle birlikte 230'dan fazla yüksek riskli prostat kanseri hastasından oluşan geniş bir kohort kullanıyoruz. Ayrıca PCGEM1 veya PNCR1'in AR ile etkileşime girdiğine ve her iki genin de AR sinyallemesinin bir bileşeni olmadığına dair hiçbir kanıt gözlemlemedik. Böylece, PCGEM1 ve PNCCR1'in prostat kanserinde prognostik lncRNA'lar olmadığını kesin olarak gösterdik ve bu lncRNA'ların AR sinyallemesinde etkileşime girdiği yönündeki önerileri reddediyoruz.

8519911

Yaşlanma genetik, çevresel ve davranışsal faktörler tarafından kontrol edilen karmaşık bir organizma sürecidir. Biriken kanıtlar, memeli yaşlanmasında farklı hücre döngüsü inhibitörlerinin rolünü desteklemektedir. Bununla birlikte, bunların ifadesini tetikleyen yukarı akış sinyalleri hakkında çok az şey bilinmektedir. Burada, aktive edici fosforilasyon bölgeleri Thr180 ve Tyr182'nin mutasyona uğradığı baskın-negatif bir alel (p38(AF)) üreterek p38MAPK'nin rolünü araştırıyoruz. Heterozigot p38(AF) fareler, pankreas adacıkları da dahil olmak üzere farklı organlarda p38'e bağımlı sinyallemede ve çoklu hücre döngüsü inhibitörlerinin yaşa bağlı ekspresyonunda belirgin bir zayıflama gösterir. Sonuç olarak, yaşlı p38(AF/+) fareler, yabani tip yavrularla karşılaştırıldığında adacıkların çoğalmasında ve yenilenmesinde artış göstermektedir. Ayrıca p38'e özgü fosfataz Wip1'in ekspresyonunda yaşa bağlı bir azalma bulduk. Wip1 eksikliği olan fareler, adacık proliferasyonunun azaldığını gösterirken, Wip1 aşırı ekspresyonu, proliferasyon ve rejeneratif kapasitede yaşlanmaya bağlı düşüşü kurtarır. p38MAPK aktivitesinin modülasyonunun yaşa bağlı bazı dejeneratif hastalıkların tedavisinde yeni yollar sağlayabileceğini öneriyoruz.

8520041

AMAÇ Olanzapin, risperidon ve eski antipsikotiklerle ilişkili subjektif etkileri araştırdık. YÖNTEM Reçeteli ilaçlarla ilgili yorumların yer aldığı bir İnternet veri tabanının içerik analizini gerçekleştirdik. SONUÇLAR Risperidon ile ilgili 223, olanzapin ile ilgili 170 ve daha eski üç antipsikotikle ilgili 46 yorumu analiz ettik. Tüm ilaçların ürettiği baskın öznel etkiler, sedasyon, bilişsel bozukluk ve duygusal donukluk veya kayıtsızlıktan oluşuyordu. Bu etkiler ile eski ilaçlardaki Parkinson benzeri semptomlar, risperidondaki cinsel bozukluklar ve olanzapinin metabolik etkileri arasında bağlantılar ortaya çıktı. Akatizi deneyimi sıklıkla intihar düşünceleriyle bağlantılıydı. Bazı katılımcılar, ilaçların subjektif etkilerinin mani, psikoz ve anksiyete semptomlarını azaltmaya nasıl yardımcı olduğunu anlattı. SONUÇ İnternet verilerinin genellenebilirliği belirsizdir. Ancak veriler, olumsuz öznel etkilerin antipsikotik ilaç alma deneyiminde merkezi bir rol oynadığını ve ilaçların istenen faydalarıyla ilişkili olabileceğini öne sürüyor.

8524891

AMAÇ Beyaz madde hiperintensiteleri (WMH'ler), T2 ağırlıklı manyetik rezonans görüntüleme (MRI) taramalarında sinyal artışı olan alanlardır ve en sık olarak küçük damar serebrovasküler hastalığını yansıtır. Artan WMH hacmi, Alzheimer hastalığının (AD) riski ve ilerlemesi ile ilişkilidir. Bu gözlemler tipik olarak vasküler anormalliklerin semptom sunumuna katkıda bulunan, ancak AD'nin temel özelliklerine katkıda bulunmayan ilave, bağımsız bir rol oynadığının kanıtı olarak yorumlanır. WMH'nin genetik olarak AD geliştirdiği belirlenen bireylerde ne ölçüde ortaya çıktığını belirlemek için presemptomatik PSEN1, PSEN2 ve APP mutasyon taşıyıcılarında WMH'nin ciddiyetini ve dağılımını inceledik. YÖNTEMLER Çalışma, Dominant Olarak Kalıtsal Alzheimer Ağı'ndan katılımcıları (n = 299; yaş = 39,03 ± 10,13) içermekte olup, bunlar arasında Alzheimer ile sonuçlanan bir mutasyona sahip 184 (%61,5) ve taşıyıcı olmayan kontroller olan 115 (%38,5) birinci derece akraba bulunmaktadır. . Etkilenen ebeveynin semptom başlangıç ​​yaşını katılımcının yaşından çıkararak beklenen semptom başlangıcından itibaren tahmini yılları (EYO) hesapladık. Başlangıç ​​MRI verileri toplam ve bölgesel WMH için analiz edildi. EYO'ya göre taşıyıcılar ve taşıyıcı olmayanlar arasındaki WMH farklılıklarını incelemek için karışık etkiler parçalı doğrusal regresyon kullanıldı. SONUÇLAR Mutasyon taşıyıcıları daha yüksek toplam WMH hacmine sahipti ve bu hacmin, beklenen semptom başlangıcından yaklaşık 6 yıl önce arttığı görüldü. Etkiler en çok parietal ve oksipital lob için belirgindi ve tahmini başlangıçtan 22 yıl önce farklı etkiler gösterdi. YORUM Otozomal dominant AD, beklenen semptom başlangıcından çok önce artan WMH ile ilişkilidir. Bulgular, WMH'lerin AD'nin temel bir özelliği, potansiyel bir terapötik hedef ve hastalığın patojenik modellerine entegre edilmesi gereken bir faktör olma olasılığını ortaya koymaktadır. Ann Neurol 2016;79:929-939.

8529693

Bu yazıda düşük ve orta gelirli ülkelerde anne ve çocukta yetersiz beslenme ile insan sermayesi ve yetişkin hastalıkları riski arasındaki ilişkileri gözden geçiriyoruz. Brezilya, Guatemala, Hindistan, Filipinler ve Güney Afrika'dan uzun süredir devam eden beş ileriye dönük kohort çalışmasından elde edilen verileri analiz ettik ve anne ve çocukta yetersiz beslenme endekslerinin (anne boyu, doğum ağırlığı, intrauterin büyüme kısıtlaması ve ağırlık, boy ve vücut) -yeni DSÖ büyüme standartlarına göre 2 yıllık kitle indeksi) yetişkin sonuçlarıyla (boy, okullaşma, gelir veya varlıklar, yavruların doğum ağırlığı, vücut kitle indeksi, glikoz konsantrasyonları, kan basıncı) ilişkiliydi. Bu sonuçlar ve kan lipitleri, kardiyovasküler hastalıklar, akciğer ve bağışıklık fonksiyonu, kanserler, osteoporoz ve akıl hastalıklarıyla ilgili göstergeler için düşük ve orta gelirli ülkelerdeki çalışmaları sistematik olarak inceledik. Yetersiz beslenme, hem yayınlanmış çalışmaların incelemesinde hem de yeni analizlerde yetişkinlerin boyunun kısalması, daha az okullaşma, ekonomik üretkenliğin azalması ve -kadınlar için- daha düşük doğum ağırlığıyla güçlü bir şekilde ilişkilendirildi. Yetişkin hastalık göstergeleri ile ilişkiler o kadar net değildi. Doğumda ve çocuklukta artan boyut, yetişkin vücut kitle indeksi ile ve daha az ölçüde kan basıncı değerleriyle pozitif olarak ilişkiliydi, ancak kan şekeri konsantrasyonları ile ilişkili değildi. Yeni analizlerimizde ve yayınlanmış çalışmalarımızda, yetişkin vücut kitle indeksi ve boyu ayarlandığında çocukluk çağındaki düşük doğum ağırlığı ve yetersiz beslenme, yüksek glikoz konsantrasyonları, kan basıncı ve zararlı lipit profilleri için risk faktörleriydi; bu da doğum sonrası hızlı kilo alımının-- özellikle bebeklik döneminden sonra bu koşullarla bağlantılıdır. Yayınlanan çalışmaların gözden geçirilmesi, bağışıklık fonksiyonunda, kan lipitlerinde veya osteoporoz göstergelerinde uzun vadeli değişiklikler hakkında yetersiz bilgi olduğunu göstermektedir. Doğum ağırlığı, akciğer fonksiyonu ve bazı kanserlerin görülme sıklığı ile pozitif olarak ilişkilidir ve yetersiz beslenme, akıl hastalıklarıyla ilişkilendirilebilir. 2 yaşındaki yaşa göre boy oranının insan sermayesinin en iyi göstergesi olduğunu ve yetersiz beslenmenin daha düşük insan sermayesi ile ilişkili olduğunu belirttik. Yaşamın erken dönemlerinde yaşanan hasarın kalıcı hasara yol açtığı ve gelecek nesilleri de etkileyebileceği sonucuna vardık. Bunun önlenmesi muhtemelen önemli sağlık, eğitim ve ekonomik faydalar sağlayacaktır. Kronik hastalıklar, özellikle bebeklik döneminden sonra hızla kilo alan, yetersiz beslenen çocuklarda yaygındır.

8533245

ER ile ilişkili bozulma (ERAD) yolu, yanlış katlanmış ve birleştirilmemiş proteinleri ER'den proteozoma yönlendirerek önemli bir hücresel koruma görevi görür. Ancak yine de membran proteinlerinin ERAD'ına aracılık eden bileşenler hakkında çok az şey bilinmektedir. Burada, evrimsel olarak korunmuş eşkenar dörtgen aile proteini RHBDL4'ün, ER stresi üzerine yukarı regüle edilen, ubikuitine bağımlı ER'de yerleşik bir intramembran proteaz olduğunu gösteriyoruz. RHBDL4, tek yayılan ve politopik membran proteinlerini kararsız transmembran helislerle böler ve bunların kanonik ERAD makinesi tarafından bozulmasına yol açar. RHBDL4, AAA+-ATPaz p97'ye spesifik olarak bağlanmaktadır; bu, proteolitik işleme ve sitozole dislokasyonun fonksiyonel olarak bağlantılı olduğunu düşündürmektedir. Eşkenar dörtgenler ve ERAD faktörü derlin arasındaki filogenetik ilişki, intramembran proteoliz ve protein dislokasyonu için substratların ortak bir mekanizma tarafından toplandığını göstermektedir.

8536018

Nitrik oksit (NO), yaklaşık 20 yıl önce bitki savunma tepkilerinde önemli bir oyuncu olarak tanımlandı ve o zamandan bu yana onun bir sinyal molekülü olarak rolünü destekleyen çok sayıda kanıt birikti. Ancak mevcut NO tespit analizlerinde birçok tutarsızlık vardır ve sentezinden sorumlu olan enzimatik yollar henüz belirlenmemiştir. Bu durum NO'nun bitkilerdeki işlevine ilişkin güçlü tartışmalara yol açmış, hatta plantadaki varlığı sorgulanmıştır. Burada, aşırı duyarlı yanıt sırasında NO üretimini doğrulayan ve aşırı duyarlı hücre ölümünün tetikleyicisi ve savunma gen ekspresyonunun bir aracısı olarak rolünü destekleyen Arabidopsis/Pseudomonas model patosistemi kullanılarak elde edilen verileri topluyoruz. Son olarak, uyumsuz etkileşimler sırasında NO üretimi için ana substrat olarak nitritin rolüne odaklanarak potansiyel NO sentezi kaynaklarını tartışıyoruz.

8538916

Moleküler şaperon CCT/TRiC, majör hücre iskeleti proteinleri tübülinler ve aktinlerin katlanmasına aracılık ettiği için hücresel proteostazın korunmasında merkezi bir rol oynar. CCT/TRiC aynı zamanda onkoprotein siklin E, Von Hippel-Lindau tümör baskılayıcı protein, siklin B ve p21(ras) katlanmasında da yer alır; bu da onun hücre proliferasyonu ve tümör oluşumunda rol oynadığını kuvvetle önerir. CCT/TRiC'nin tümör oluşumuna katılımını değerlendirmek için, 18 kanser, bir kanser olmayan insan hücre dizisi ve bir kanser olmayan insan karaciğerindeki ekspresyon seviyelerini ve aktivitesini ölçtük. Kanser hücre hatlarında CCT/TRiC ekspresyon seviyelerinin normal hücrelerdekinden daha yüksek olduğunu gösterdik. Ancak CCT/TRiC aktivitesi her zaman ekspresyon seviyeleriyle ilişkili değildir. Bu nedenle CCT/TRiC modülatörleri ve ortakları PhLP3, Hop/P60, prefoldin ve Hsc/Hsp70'in ekspresyon seviyelerini belgeledik. Analizimiz, prefoldin ve/veya Hsc/p70 ve CCT/TRiC müşteri proteini mevcudiyetinin hücresel seviyelerindeki değişiklikler yoluyla hücre proliferasyonunda CCT/TRiC aktivitesinin kesin bir modülasyonunu açıklayabilecek moleküler şaperonlar arasındaki fonksiyonel bir etkileşimi ortaya koymaktadır. Gözlemlerimiz ve yaklaşımlarımız, CCT/TRiC aracılı protein katlama makinelerinin kanser hücresi gelişimindeki rolüne dair yeni bilgiler getiriyor.

8548635

Histonların metilasyonu, kromatin yapısını ve transkripsiyonu düzenleyen hücrenin epigenetik programını tanımlayan stabil bir modifikasyon olarak kabul edilmiştir. Ancak histon demetilazların son keşfi, histon metilasyonunun kararlı doğasına meydan okudu. Burada JARID1 proteinleri RBP2, PLU1 ve SMCX'in di- ve trimetillenmiş histon 3 lizin 4'e (H3K4) özgü histon demetilazlar olduğunu gösterdik. JARID1 Drosophila homolog Kapağının gelişim sırasında homeotik genlerin ekspresyonunu düzenlemedeki rolüyle tutarlı olarak, RBP2'nin embriyonik kök (ES) hücre farklılaşması sırasında H3K4me3 seviyelerinin ve ekspresyonunun artmasıyla ilişkili olarak Hox genlerinden değiştirildiğini gösterdik. Ayrıca, C. elegans JARID1 homologu rbr-2'deki mutasyon veya RNAi tükenmesinin, larva gelişimi sırasında H3K4me3 seviyelerinin artmasına ve vulva oluşumunda kusurlara yol açtığını gösterdik. Birlikte ele alındığında bu sonuçlar, JARID1 ailesi tarafından düzenlenen H3K4me3/me2 demetilasyonunun gelişim sırasında önemli bir rol oynadığını göstermektedir.

8551160

Mitokondri çoğu ökaryotik hücrede birincil enerji üreten sistemdir. Ek olarak, ara metabolizmaya, kalsiyum sinyallemesine ve apoptoza katılırlar. Bu köklü işlevler göz önüne alındığında, mitokondriyal işlev bozukluğunun tüm dokularda basit ve öngörülebilir bir dizi kusura yol açması beklenebilir. Ancak mitokondriyal disfonksiyonun çok hücreli organizmalarda pleiotropik etkileri vardır. Açıkçası, mitokondrinin temel biyolojisi hakkında henüz anlaşılmayı bekleyen çok şey var. Burada, bu organellerin dinamiklerinin (füzyon ve fisyon) gelişim ve hastalıkta önemli olduğunu öne süren son çalışmaları tartışacağız.

8563659

Herpes simpleks virüsü (HSV)-2 enfeksiyonunun HIV-1 bulaşmasıyla ilişkili mekanizmayı araştırmak için, antiviral tedavi alan ve almayan hastalardan alınan HSV-2 lezyonlarının sıralı biyopsilerinden hücresel sızıntının yerinde analizini gerçekleştirdik. CD4(+) ve CD8(+) T hücreleri ve C-tipi lektin reseptörü DC-SIGN'ı eksprese eden hücreler de dahil olmak üzere karışık plazmasitoid ve miyeloid dendritik hücre (DC'ler) popülasyonu, iyileşmeden sonra HSV-2 reaktivasyon bölgelerinde aylarca devam etti günlük antiviral tedaviyle bile. HSV-2 antijenine tepki vermeye devam eden CD4(+) T hücreleri, kemokin reseptörü CCR5'in ekspresyonu açısından zenginleştirildi ve interlökin-3 reseptörü CD123 veya DC-SIGN'ı eksprese eden DC'lere bitişikti. HIV-1'in bir CCR5-tropik suşu ile ex vivo enfeksiyon, iyileşmiş genital lezyon biyopsilerinden elde edilen hücrelerde, kontrol deri biyopsilerinden elde edilen hücrelere kıyasla daha yüksek konsantrasyonlarda entegre HIV-1 DNA'sı ortaya çıkardı. Genital bölgede HIV reseptörü pozitif inflamatuar hücrelerin kalıcılığı ve zenginleşmesi, anti-HSV-2 tedavisinin HIV edinimini azaltmadaki başarısızlığını açıklamaya yardımcı olur.

8570317

Tayvan'ın Taipei kentinde > veya = 15 yaşında olan kişiler arasında iki aşamalı, nüfusa dayalı bir baş ağrısı araştırması gerçekleştirdik. Son bir yılda kronik günlük baş ağrısı (CDH) yaşayan kişiler tespit edildi, görüşüldü ve takip edildi. KDH, baş ağrısı sıklığının ayda > 15 gün ve süresi > 4 saat/gün olarak tanımlandı. 3377 katılımcıdan 108'i (%3,2) KDH kriterlerini karşılıyordu; kadınlarda (%4,3) prevalans erkeklere (%1,9) göre daha yüksekti. TM en sık görülen alt tipti (%55), bunu CTTH (%44) takip ediyordu. CDH deneklerinin yüzde otuz dördü aşırı analjezik kullanıyordu. 2 yıllık takipte KDH hastalarının %35'inde hâlâ KDH vardı. Takipte kalıcı CDH'nin anlamlı belirleyicileri arasında şunlar yer almaktadır: ileri yaş (> veya = 40 yıl) (RR = 2,4), CDH'nin 32 yıldan sonra başlaması (RR = 1,8), CDH süresinin > veya = 6 yıl (RR = 2,0) , aşırı ilaç kullanımı (RR = 1,8) ve "günlük" baş ağrısı (RR = 2,1). CDH'nin toplumda nadir olmadığını ve prevalansının farklı popülasyonlar arasında benzer olduğunu bulduk. Yaşlı kişiler ve aşırı ilaç kullananların hastalık süreci daha uzun sürebilir.

8570478

beta-Tubulin, yüksek hayvanların genomlarında, yaklaşık yedi fonksiyonel gen içeren küçük bir multigen ailesi tarafından kodlanır. Bu genler, esas olarak yaklaşık 15 karboksi terminal amino asit kalıntısı içindeki dizilerle ayırt edilen, yakından ilişkili fakat farklı polipeptit izotiplerinden oluşan bir aile üretir. Tavşanları bu değişken alan dizilerine karşılık gelen kimyasal olarak sentezlenmiş peptitler ile immünize ederek, altı farklı izotipin her birine spesifik poliklonal antikorlar hazırladık. Her antiserumun özgüllüğü, antikorun bakteriyel olarak üretilmiş, her izotipi temsil eden klonlanmış proteinlere bağlanmasıyla ve bu tür bağlanmanın, her antiserumun heterolog peptitlerle değil, yalnızca immünize edici peptitle ön inkübasyonuyla inhibisyonuyla açıkça gösterilmiştir. Bilinen miktarlarda klonlanmış, izotipik olarak saf polipeptitlerin protein lekelenmesi, çeşitli hücrelerde çözünebilir ve polimer formlarında mevcut olan her bir beta-tubulin izotipinin miktarının doğru niceliksel ölçümüne izin verdi, ancak herhangi bir izotipin tercihli birleştirilmesine yönelik bir eğilim ortaya koymadı. Dolaylı immünofloresan kullanılarak her izotipin üç farklı hücre tipinde lokalizasyonu, ışık mikroskobu ile ayırt edilebilen her bir mikrotübül sınıfının in vivo olarak tek bir hücrede eksprese edilen tüm izotiplerin kopolimerleri olarak birleştirildiğini göstermiştir.

8570690

GİRİŞ Topiramat (TOP), glutamat reseptörlerini bloke eder ve GABA (γ-aminobütirik asit) nörotransmisyonunu kolaylaştırır; bu etkiler sigarayı bırakmayı kolaylaştırabilir. Sigarayı bırakmada (a) TOP, (b) TOP/nikotin bandı (TOP/NIC) veya (c) plasebo (PLC) ile birlikte davranışsal danışmanlığın etkilerini karşılaştırdık. YÖNTEMLER Deneklerin ve araştırma personelinin TOP ve PLC'ye karşı kör olduğu ancak TOP/NIC yama durumuna kör olduğu 10 haftalık bir randomize çalışma gerçekleştirdik. TOP alan gruplarda ilaç dozu kademeli olarak 200 mg/gün'e kadar titre edildi. Sigarayı bırakma tarihi (QD), 2 haftalık ilaç tedavisinden sonra planlandı. TOP/NIC koşuluna randomize edilen deneklere QD'de NIC (21 mg) başlandı. Ana sonuç ölçüsü, tedavi sonu, 4 haftalık sürekli yoksunluk oranıydı (CAR; biyokimyasal olarak doğrulandı). SONUÇLAR Elli yedi denek tedaviye randomize edildi. 4 haftalık CAR, PLC grubunda 19'da 1 (%5), TOP grupta 19'da 5 (%26) ve TOP/NIC grubunda 19'da 7 (%37) idi (p = 0,056) . İkili karşılaştırmalar TOP/NIC ile PLC arasında bir fark (p = 0,042) ve TOP ile PLC arasında anlamlı olmayan bir fark (p = 0,18) gösterdi. PLC grubu haftada 0,37 lb kazandı, TOP grubu haftada 0,41 lb kaybetti ve TOP/NIC grubu haftada 0,07 lb kaybetti (p = 0,004). İkili karşılaştırmalar TOP ve PLC arasında (p < .001) ve TOP/NIC ve PLC grupları arasında (p = .035) bir fark olduğunu gösterdi. TOP'taki deneklerde PLC'ye göre parestezi daha sıktı (p = 0,011). SONUÇLAR TOP, tek başına veya NIC ile kombinasyon halinde, PLC'ye göre sayısal olarak daha yüksek bir bırakma oranı ve daha düşük ağırlıkla sonuçlandı. Bu bulguları doğrulamak için daha büyük, PLC kontrollü bir çalışmaya ihtiyaç vardır.

8577229

Genellikle kırılma kaynaklı replikasyon (BIR) olarak adlandırılan rekombinasyona bağımlı DNA replikasyonu, başlangıçta bakteriyofajdaki rekombinasyon olaylarını açıklamak için kullanıldı, ancak yakın zamanda ökaryotlarda çift sarmallı kromozom kırılmalarını onarmak için temel olarak önemli bir mekanizma olarak kabul edildi. Bu mekanizmanın durmuş ve kırılmış replikasyon çatallarının yeniden başlatılmasında ve aşınmış telomerlerin bütünlüğünün korunmasında kritik öneme sahip olduğu görülmektedir. BIR, replikasyon sırasında genom bütünlüğünün korunmasına yardımcı olmasına rağmen, aynı zamanda heterozigotluk kaybı ve karşılıklı olmayan translokasyonların oluşmasının yanı sıra karmaşık kromozomal yeniden düzenlemelerin üretilmesi yoluyla genom istikrarsızlığını da destekler.

8582337

ÖNEM ABD'deki başlıca sağlık sorunlarını ve bunların zaman içinde nasıl değiştiğini anlamak, ulusal sağlık politikasını bilgilendirmek açısından kritik öneme sahiptir. HEDEFLER 1990'dan 2010'a kadar Amerika Birleşik Devletleri'ndeki hastalıkların, yaralanmaların ve önde gelen risk faktörlerinin yükünü ölçmek ve bu ölçümleri Ekonomik İşbirliği ve Kalkınma Örgütü (OECD) ülkelerindeki 34 ülkeninkilerle karşılaştırmak. TASARIM Küresel Hastalık Yükü 2010 Çalışması için geliştirilen 187 ülke için 1990'dan 2010'a kadar 291 hastalık ve yaralanmanın, bu hastalık ve yaralanmaların 1.160 sekelinin ve 67 risk faktörünün veya risk faktörü kümesinin tanımlayıcı epidemiyolojisinin sistematik analizini kullandık. Amerika Birleşik Devletleri'nin sağlık durumu ve ABD'nin sağlık sonuçlarını 34 OECD ülkesininkilerle karşılaştırmak. Erken ölüm nedeniyle kaybedilen yaşam yılları (YLL), her yaştaki ölüm sayısının o yaştaki referans yaşam beklentisiyle çarpılmasıyla hesaplandı. Engellilikle yaşanılan yıllar (YLD'ler), her bir sekel için yaygınlık (sistematik incelemelere dayalı olarak) engellilik ağırlığı (nüfusa dayalı anketlere dayalı) ile çarpılarak hesaplandı; Bu çalışmada engellilik, kısa veya uzun vadeli sağlık kaybını ifade etmektedir. Engelliliğe göre düzeltilmiş yaşam yılları (DALY'ler), YLD'ler ve YLL'lerin toplamı olarak tahmin edildi. Risk faktörleriyle ilgili ölümler ve DALY'ler, maruz kalma verilerinin ve risk-sonuç çiftleri için göreceli risklerin sistematik incelemelerine ve meta-analizlerine dayanıyordu. Sağlıklı yaşam beklentisi (HALE), hem yaşam uzunluğunu hem de farklı yaşlarda yaşanan hastalık düzeylerini hesaba katarak genel nüfus sağlığını özetlemek için kullanıldı. SONUÇLAR ABD'de her iki cinsiyet için ortalama yaşam süresi 1990'da 75,2 yıldan 2010'da 78,2 yıla çıktı; aynı dönemde HALE 65,8 yıldan 68,1 yıla çıktı. 2010 yılında YLL'lerin en fazla görüldüğü hastalıklar ve yaralanmalar iskemik kalp hastalığı, akciğer kanseri, felç, kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve yol yaralanmalarıydı. Alzheimer hastalığı, uyuşturucu kullanım bozuklukları, kronik böbrek hastalığı, böbrek kanseri ve düşmelerde yaşa standardize edilmiş YLL oranları arttı. 2010 yılında en fazla YLD görülen hastalıklar bel ağrısı, majör depresif bozukluk, diğer kas-iskelet sistemi bozuklukları, boyun ağrısı ve anksiyete bozuklukları oldu. ABD nüfusu yaşlandıkça YLD'ler, YLL'lerden daha büyük bir DALY payına sahip oldu. DALY'lerle ilgili önde gelen risk faktörleri diyet riskleri, tütün içimi, yüksek vücut kitle indeksi, yüksek tansiyon, yüksek açlık plazma glikozu, fiziksel hareketsizlik ve alkol kullanımıydı. 1990 ve 2010 yılları arasında 34 OECD ülkesi arasında yaşa göre standardize edilmiş ölüm oranı açısından ABD sıralaması 18. sıradan 27. sıraya, yaşa standardize edilmiş YLL oranı için 23. sıradan 28. sıraya, yaşa standardize edilmiş YLD oranı için 5. sıradan 6. sıraya çıkmıştır. Doğumda beklenen yaşam süresi 20'den 27'ye ve HALE için 14'ten 26'ya kadar. SONUÇLAR VE İLİŞKİSİ 1990'dan 2010'a kadar Amerika Birleşik Devletleri sağlığın iyileştirilmesinde önemli ilerleme kaydetti. Doğumda beklenen yaşam süresi ve HALE arttı, her yaşta tüm nedenlere bağlı ölüm oranları azaldı ve yaşa özel engelli yaşanılan yıl oranları sabit kaldı. Ancak hastalık ve kronik sakatlık artık ABD'nin sağlık yükünün neredeyse yarısını oluşturuyor ve ABD'de nüfus sağlığındaki iyileşmeler, diğer zengin ülkelerdeki halk sağlığındaki ilerlemelere ayak uyduramıyor.

8593263

Gözlemsel prospektif bir kohort çalışması, Paris'te yaşayan ve arkadaşlarını veya akrabalarını (VFR) ziyaret etmek için menşe ülkelerine seyahat eden Afrika etnik kökenine sahip bireyler arasındaki sıtma risk algısını, bilgisini ve profilaksi uygulamalarını değerlendirdi. Çalışma, ayrılmadan önce bir seyahat kliniğini (TC; n=122) veya bir seyahat acentesini (TA; n=69) ziyaret eden iki grup VFR'yi karşılaştırdı. Sıtmanın bir sağlık sorunu olduğunu belirten VFR'lerin %47'sinin %75'i sıtmanın sivrisinek kaynaklı olduğunu ve cibinliklerin etkili bir önleyici tedbir olduğunu biliyordu. Yüksek sıtma riski algısı TA grubunda (%33) TC grubuna (%7) göre daha yüksekti. VFR'nin %35'i sıtma aşısının mevcudiyetinden bahsetmiş ve sarıhumma aşısı ile sıtmanın önlenmesi arasında sık sık kafa karışıklığı yaşanmıştır. Yüzde yirmi dokuzu tam uyumla yeterli kemoprofilaksi aldı; bu oran TC grubunda (%41) TA grubuna (%12) göre daha yüksekti. Kullanılan etkili antivektör koruma önlemleri cibinlik (%16), gece uzun elbise giymek (%14) ve klima (%8) idi; emdirilmiş cibinlik kullanımı dışında çalışma grupları arasında fark yoktu (yüzde 11). TC grubu ve TA grubunun hiçbiri). VFR'de yüksek orandaki yetersiz sıtma profilaksisini azaltmak için medyada yer alma, sıtma kemoprofilaksisinin geri ödenmesi ve önleyici mesajların kültürel adaptasyonu iyileştirilmelidir.

8595678

ARKA PLAN MTHFR 677C→T polimorfizmi, artan homosistein konsantrasyonu ve artan felç riski ile ilişkilendirilmiştir. Önceki bir genel bakış, etkilerin düşük diyet folat tüketimi olan bölgelerde en fazla olduğunu, ancak folatın etkisi ile küçük çalışma yanlılığı arasındaki ayrımın zor olduğunu gösterdi. Homosistein düşürücü müdahalelere ilişkin randomize çalışmaların bir meta-analizi, koroner kalp hastalığı olaylarında veya felçte herhangi bir azalma göstermedi, ancak denemeler genellikle yüksek folat tüketimi olan popülasyonlarda yapıldı. Küçük çalışma yanlılığının etkisini azaltmayı ve folat durumunun, MTHFR 677C→T ile felç arasındaki ilişkiyi genetik analizde ve randomize kontrollü çalışmaların meta-analizinde değiştirip değiştirmediğini araştırmayı amaçladık. YÖNTEMLER Homosistein ve 20.885 felç vakası verileri içeren 59.995 kişiyi içeren 237 veri setinden oluşan bir genetik çalışma işbirliği kurduk. Genetik bulguları, homosistein düşürücü tedaviler ve felç riskiyle ilgili (45.549 kişi, 2314 felç olayı, 269 geçici iskemik atak) 13 randomize çalışmanın meta-analizi ile karşılaştırdık. BULGULAR MTHFR 677C→T varyantının homosistein konsantrasyonu üzerindeki etkisi, düşük folat bölgelerinde (Asya; TT ve CC genotipli bireyler arasındaki fark, 3·12 μmol/L, %95 CI 2·23 ila 4·01) diğer bölgelerden daha büyüktü. folat takviyesi olan bölgelerde (Amerika, Avustralya ve Yeni Zelanda, yüksek; 0·13 μmol/L, -0·85 ila 1·11). İnme için olasılık oranı (OR) da Asya'da (1.68, %95 CI 1.44 - 1.97) Amerika, Avustralya ve Yeni Zelanda'ya göre daha yüksekti (1.03, 0.84 - 1). ·25). Çoğu randomize çalışma, popülasyonda folat konsantrasyonunun yüksek veya arttığı bölgelerde gerçekleşti. Homosistein düşürücü müdahaleler (0.94, %95 CI 0.85 - 1.04) çalışmalarındaki özet göreceli felç riski (RR), popülasyonlarda yapılan geniş genetik çalışmalarda aynı ölçüde homosistein azalması için tahmin edilene benzerdi benzer folat durumuna sahip (tahmin edilen RR 1.00, %95 GA 0.90 ila 1.11). Düşük folatlı bölgelerdeki (Asya) büyük genetik çalışmalarda homosisteinin azaltılmasının öngörülen etkisi daha büyük olmasına rağmen (RR 0.78, %95 CI 0.68 ila 0.90), hiçbir çalışma homosisteinin azaltılmasının felç üzerindeki etkisini değerlendirmemiştir. risk yalnızca düşük folatlı bir bölgededir. YORUM Popülasyonda folat takviyesi düzeylerinin arttığı veya yerleşik politikaların olduğu bölgelerde, genetik çalışmalardan ve randomize çalışmalardan elde edilen kanıtlar, felcin önlenmesinde homosistein düzeyinin düşürülmesinin fayda sağlamadığını öne sürmek açısından uyumludur. Folatın etki modifikasyonunu küçük çalışma yanlılığından ayırt etmek için MTHFR 677C → T ile düşük folat ayarlarında felç arasındaki ilişkiye dair daha fazla büyük ölçekli genetik çalışmalara ihtiyaç vardır. İnmenin önlenmesi için homosistein düşürücü müdahalelere ilişkin gelecekte randomize çalışmalar yapılacaksa, bunlar folat tüketiminin düşük olduğu bölgelerde yapılmalıdır. FİNANSMAN Tam finansman kaynakları makalenin sonunda listelenmiştir (bkz. Teşekkür).

8596357

Dendritik hücrelerin (DC) fonksiyonel bozulması, viral patojenlerin konak savunmasından kaçması için önemli bir stratejidir. Bu bağlamda, tek sarmallı bir DNA virüsü olan domuz sirkovirüsü tip 2 (PCV2), plazmasitoid DC'yi (pDC) ve belirli virüsler veya Toll benzeri reseptör (TLR) ligandları tarafından geleneksel DC aktivasyonunu bozar. Bu engelleme kapasitesi viral DNA ile ilişkilidir, ancak bozulma tüm sinyalleşme basamaklarını etkilemez; Küçük kimyasal moleküllerle TLR7 ligasyonu yine interlökin-6 (IL-6) ve tümör nekroz faktörü-a salgılanmasını indükleyecektir ancak interferon-a veya IL-12'yi etkilemeyecektir. Bu çalışmada susturulmanın meydana geldiği moleküler mekanizmalar araştırılmıştır. Lyn ve Hck kinazlarının güçlü bir inhibitörü olan PP2, pDC tarafından sitokin salgılanmasına PCV2 DNA müdahalesine benzer bir profil oluşturdu ve TLR7 ligasyonu yoluyla değil, TLR9 yoluyla indüklenen hücre aktivasyonunu etkili bir şekilde inhibe etti. Konfokal mikroskopi ve sitometri analizi, PCV2 DNA'sının sırasıyla pDC ve monosit türevli DC'de aktin polimerizasyonunu ve endositozu bozduğunu kuvvetle ileri sürdü. Bütünüyle bu çalışma, PCV2'nin DC tehlike tanımasına müdahalesinde yer alan ve enfekte domuzlarda gözlemlenen virüs kaynaklı immün baskılamadan sorumlu olabilecek belirli moleküler mekanizmaları ilk kez tasvir ediyor.

8596837

Hipertansif gebelik geçmişi olan kadınlar gelecekteki kardiyovasküler olaylar açısından daha büyük risk altındadır; ancak bu artan riskin mekanizmaları bilinmemektedir. Kanıtlar, bir egzersiz uyarısının gizli hipertansif eğilimleri ortaya çıkardığını ve kardiyovasküler hastalık geliştirme riski en yüksek olan bireyleri belirlediğini göstermektedir. Mevcut çalışma, hipertansif gebelik geçmişi olan kadınların artan egzersiz baskılayıcı tepkisi sergilediği hipotezini inceledi. Sağlıklı gebelik öyküsü (CON; n = 9) ve hipertansif gebelik (HP+; n = 12) öyküsü olan normotansif kadınlar, adet döngüsünün orta luteal fazında incelenmiştir. Kalp atış hızı (KAH), sistolik ve diyastolik kan basıncı (SBP, DBP) ve kas sempatik sinir aktivitesi (MSNA), soğuk pres testi (CPT) sırasında ve yeterli bir iyileşme döneminin ardından, statik el tutma sırasında yorulma sırasında ölçüldü. (SHG) ve egzersiz sonrası dolaşım durması (PECA). CPT'ye BP, HR ve MSNA yanıtları gruplar arasında benzerdi. SHG ve PECA'ya SBP yanıtı gruplar arasında benzerdi ancak DBP ve HR, HP+ kadınlarda anlamlı derecede daha yüksekti (her ikisi de p < 0,05). MSNA patlama frekansı, ancak patlama insidansı veya toplam aktivite değil, stres etkeni sırasında HP+ kadınlarda yükselme eğilimindeydi (taban hattından itibaren zirve Δ 31 ± 13'e karşı 23 ± 13 patlama/dakika; grup için p = 0,06). Kardiyovasküler hastalık veya hipertansiyona dair klinik belirtiler olmamasına rağmen, hipertansif gebelik öyküsü olan kadınlar, sağlıklı gebelik öyküsü olan kadınlara kıyasla egzersiz uyaranlarına karşı daha yüksek bir kardiyovasküler reaktivite göstermektedir. Bu yanıt, hipertansiyon veya kardiyovasküler olayların klinik belirtilerinden önce ortaya çıkan bozulmuş kardiyovasküler kontrolün göstergesi olabilir.

8604837

Egzersize karşı stres kaynaklı immünolojik reaksiyonlar, stres immünolojisi ve nöroimmünoloji alanında birçok araştırmayı teşvik etmiştir. Egzersizin şiddetli fiziksel stres sonrasında ortaya çıkan geçici immün baskılamanın bir modeli olarak kullanılabileceği öne sürülmektedir. Egzersiz-stres modeli deneysel olarak kolayca manipüle edilebilir ve sinir, endokrin ve bağışıklık sistemleri arasındaki etkileşimlerin incelenmesine olanak tanır. Bu derleme, katekolaminler, büyüme hormonu, kortizol, beta-endorfin ve seks steroidleri gibi nöroendokrinolojik faktörler gibi egzersize bağlı bağışıklık değişikliklerinin altında yatan mekanizmalara odaklanmaktadır. İskelet kasları ile lenfoid sistem arasındaki metabolik bağlantının katkısı da gözden geçirilmektedir. Egzersizle ilişkili kas hasarının mekanizmaları ve inflamatuar sitokin kaskadının başlatılması tartışılmaktadır. Egzersizin sağlıklı bireylerde bağışıklık sistemini modüle ettiği göz önüne alındığında, bağışıklık sisteminin rol oynadığı hastalıkların önlenmesinde egzersizin klinik sonuçlarının dikkate alınması önemlidir. Bu doğrultuda, deneysel, klinik ve epidemiyolojik literatürden yararlanarak egzersiz ve bulaşıcı hastalıkların yanı sıra egzersiz ve neoplazi arasındaki etkileşimleri hem yaşlanma hem de beslenme bağlamında ele alıyoruz.

8610932

Pozitif geri bildirim döngülerine sahip düzenleyici gen devreleri kök hücre farklılaşmasını kontrol eder, ancak çeşitli mekanizmalar pozitif geri bildirime katkıda bulunabilir. Burada, PU.1 transkripsiyon faktörünün lenfoid ve miyeloid farklılaşmasını kontrol ettiği geri bildirim mekanizmalarını inceliyoruz. Kantitatif canlı hücre görüntüleme, gelişmekte olan B hücrelerinin PU.1 transkripsiyonunu azaltarak PU.1 düzeylerini azalttığını, oysa gelişen makrofajların hücre döngülerini uzatarak PU.1 düzeylerini artırdığını ve bunun da stabil PU.1 birikimine neden olduğunu ortaya çıkardı. Progenitörlerdeki ekzojen PU.1 ekspresyonu, hücre döngüsü uzamasını indükleyerek endojen PU.1 seviyelerini arttırır, bu da düzenleyici bir faktör ile hücre döngüsü arasında pozitif geri bildirim anlamına gelir. Matematiksel modelleme, bu hücre döngüsüne bağlı geri bildirim mimarisinin, yavaş bölünen farklılaşmış durumu etkili bir şekilde stabilize ettiğini gösterdi. Bu sonuçlar, hücre döngüsü süresinin, hücre kaderini kontrol etmek için pozitif otoregülatör devrenin ayrılmaz bir parçası olarak işlev gördüğünü göstermektedir.

8629328

Farklı periferik B hücresi alt gruplarının kökenleri ve biyolojik fonksiyonları hakkındaki anlayışımız gelişmeye devam ediyor. BCR'den türetilen sinyaller ile diğer reseptörler ve foliküler, marjinal bölge ve B-1 B hücrelerinin gelişimini yönlendiren sinyal yolları arasındaki sinerjiye ilişkin bir miktar anlayış elde edilmiştir, ancak bu, karmaşık ve yeterince anlaşılmamış bir konu olmaya devam etmektedir. B-1 ve B-2 B hücrelerinin kökenleri, foliküler B hücrelerinin hem kemik iliğinde hem de dalakta olgunlaşma yeteneği, MZ B hücreleri için tanımlanabilir bir öncünün varlığı ve foliküler B hücrelerinin olgunlaşma yeteneği hakkında daha yeni bilgiler Bu incelemede iki farklı nişi işgal eden B hücrelerinin tümü vurgulanmıştır.

8639034

IL-10 gen transkripsiyonu ve IL-10 protein üretimi, hem tip 1 (Th1) hem de tip 2 (Th2) CD4+ insan T hücresi klonlarında sırasıyla polimeraz zincir reaksiyonu ve ELISA ile değerlendirildi. Her ne kadar Th2 klonları görünüşte daha yüksek IL-10 mRNA seviyeleri gösterse de, IL-10 mRNA ekspresyonu Th1 klonlarında da tutarlı bir şekilde bulundu. Benzer şekilde hem Th1 hem de Th2 klonlarının süpernatanlarında ölçülebilir IL-10 seviyeleri bulundu. İnsan IL-10 (h-IL-10) ve viral IL-10'un (v-IL-10), Th1 ve Th2 insan klonlarının proliferatif tepkisi ve sitokin üretimi üzerindeki etkisi de araştırıldı. h-IL-10 ve v-IL-10'un kültürüne eklenmesi, spesifik Ag'ye ve PHA'ya yanıt olarak hem Th1 hem de Th2 klonlarının proliferasyonunu önemli ölçüde azalttı, ancak Th1 ve Th2 klonlarının proliferatif yanıtı üzerinde hiçbir inhibitör etkisi yoktu. IL-2'ye. h-IL-10 ve v-IL-10 ayrıca Th1 klonları tarafından Ag'nin indüklediği gama-interferon (IFN-gama) üretimini ve Th2 klonları tarafından IL-4 ve IL-5 üretimini de inhibe etti, ancak bunların hiçbir etkisi olmadı PMA artı anti-CD3 antikoru ile uyarılan aynı klonlar tarafından sitokin sentezi üzerinde. Klonal T patlamalarının değil, APC'nin h-IL-10 ile ön inkübasyonu, hem Th1 hem de Th2 klonlarının Ag kaynaklı proliferasyonunun inhibisyonu ile sonuçlandı; bu, h-IL-10'un öncelikle APC'yi etkilediği görüşünü destekledi. Bu veriler, IL-10'un Th2 (fakat Th1 değil) hücrelerinin bir ürünü olduğu ve esas olarak Th1 tepkisini aşağı doğru düzenlediği görünen fare sisteminden farklı olarak, insan sisteminde IL-10'un Th2 hücreleri tarafından üretildiğini ve Th1 hücrelerini aşağı doğru düzenlediğini göstermektedir. Hem Th1 hem de Th2 hücrelerinin fonksiyonunu düzenler.

8642784

AMAÇ Yardımla üreme tekniklerine hazırlanan önceki kötü yanıt veren hastada çeşitli kontrollü over hiperstimülasyon (COH) rejimlerinin etkinliğini değerlendirmek. TASARIM İngilizce literatür taraması. HASTA(LAR) Standart COH rejimlerine daha önce yetersiz yanıt verdiği tanımlanan, yardımla üreme teknikleri için adaylar. MÜDAHALE(LER) Artan gonadotropin dozları, gonadotropinlerin değiştirilmesi, yardımcı büyüme hormonu (GH), luteal faz (uzun) GnRH agonisti (GnRH-a) başlatılması, erken foliküler faz (alevlenme) GnRH-a dahil olmak üzere çeşitli rejimler gözden geçirilmektedir. başlatma, düşük dozda luteal faz (ultra kısa) GnRH-a başlatılması, progestin ön tedavisi ve mikrodoz alevli GnRH-a başlatılması. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Maksimum serum E(2) seviyeleri, foliküler gelişim, gonadotropin tedavisinin dozu ve süresi, siklus iptal oranları, alınan oositler, transfer edilen embriyolar ve klinik ve devam eden gebelik oranları. SONUÇ(LAR) Zayıf yanıt verenin tanımında ve prospektif randomize çalışmalarda birlik olmaması, verilerin yorumlanmasını bir miktar zorlaştırmaktadır. Önerilen çeşitli stratejiler arasında, daha faydalı görünenler, mikrodoz GnRH-a alevlenmesi ve COH'dan önce kesilen düşük dozda GnRH-a'nın kısa bir kürünün geç luteal fazda başlatılmasıdır. SONUÇ(LAR) Hiçbir rejim tek başına tüm kötü yanıt verenlere fayda sağlayamaz. Tek tip tanımların genel olarak kabul edilmesi ve büyük ölçekli prospektif randomize çalışmaların performansı kritik öneme sahiptir. Güvenilir bir döngü öncesi taramanın geliştirilmesi, normal yanıt verenler, zayıf yanıt verenler ve kendi oositleriyle gebe kalamayanlar arasında etkili bir ayrım yapılmasına olanak sağlayacaktır.

8646760

Protein modifikasyonları canlı organizmalardaki çoğu biyolojik süreçte önemli bir rol oynar. Proteinlerin amino-terminal asetilasyonu, yaşam ağacı boyunca bulunan yaygın bir modifikasyondur: Yeni oluşan bir polipeptit zincirinin N-terminusu, genellikle başlatıcı metionin kalıntısının çıkarılmasından sonra, birlikte translasyonel olarak asetillenir. Bu işlemlerde yer alan enzimler ve protein kompleksleri kapsamlı bir şekilde araştırılmış olmasına rağmen, bu tür N-terminal modifikasyon olaylarının biyolojik fonksiyonu hakkında çok az şey bilinmektedir. N-terminal asetilasyonunun ortak prensiplerini belirlemek için Drosophila Kc167 hücrelerinden ekstrakte edilen proteinlerden amino-terminal peptidlerini analiz ettik. 1.200'den fazla olgun protein N-termini tespit ettik ve N-terminal asetilasyonunun böceklerde insanlarda olduğu gibi benzer bir sıklıkta meydana geldiğini gösterebildik. N-terminal asetilasyonunun tek gerçek belirleyicisi olarak, her koşulda asetilasyonun önlenmesini gösteren (X)PX kuralını çıkarabiliriz. Bu kuralın, bir asetil grubunun varlığının veya yokluğunun biyolojik ilişkisini incelemek için bir proteinin genetik mühendisliğinde kullanılabileceğini, böylece N-terminal asetilasyonunun işlevsel önemini araştırmak için genel bir analiz üretilebileceğini gösterebiliriz. Testi, mutasyona uğramış proteinleri hücre çizgilerinde ve sineklerde transgenler olarak eksprese ederek uyguladık. Burada, hücrelerde ve tüm organizmalarda N-terminal asetilasyonlarının işlevsel ilişkisini sistematik olarak incelemek için basit bir strateji sunuyoruz. (X)PX kuralı hem düşük hem de yüksek ökaryotlarda genel geçerliliğe sahip göründüğünden, bunun tüm türlerde N-terminal asetilasyonunun işlevini incelemek için kullanılabileceğini öneriyoruz.

8654183

ARKA PLAN VE AMAÇLAR Önceki in vitro ve in vivo çalışmalar, Helicobacter pylori enfeksiyonu ile mide epitel hücrelerinde apoptoz arasında bir ilişki olduğunu ortaya çıkarmıştır. H pylori kaynaklı hücre ölümünde sitokrom c salınımının yanı sıra Bcl-2 protein ailesinin de rol oynadığı gösterilmiş olmasına rağmen, bu tip programlanmış hücre ölümü sırasında mitokondrinin tam rolü tam olarak açıklanmamıştır. Bu nedenle, mide epitel hücrelerinin H. pylori'ye maruz kalması sonucu hücre ölümüyle sonuçlanan Bax translokasyonu ve mitokondriyal parçalanmanın meydana gelip gelmediğini belirlemeye çalıştık. YÖNTEMLER Deneyler, insan mide adenokarsinomu (AGS) hücreleri, HPV-E6 geni (p53 fonksiyonunu etkisiz hale getiren) ile transfekte edilmiş AGS hücreleri, (omurga yapısı ile transfekte edilmiş) AGS-neo hücreleri, fare embriyonik fibroblastları (MEF'ler) ve p19 ile gerçekleştirildi. (ARF) null (ARF(-/-)) MEF'ler. Hücreler cag pozitif H pylori suşu ile 24 saate kadar inkübe edildi, parçalandı ve sitoplazmik ve mitokondriyal membran fraksiyonları Bax translokasyonu açısından western blot ile analiz edildi. SONUÇLAR Bax translokasyonu, H pylori'ye üç saat maruz kaldıktan sonra AGS, AGS-neo ve normal MEF hücrelerinde tespit edildi, ancak ARF(-/-) MEF hücrelerinde tespit edilmedi. H. pylori inkübasyonundan sonra Bax'ın translokasyonu, AGS-E6 hücrelerinde (aktif olmayan p53 geni) de tespit edildi, ancak AGS-neo hücrelerine göre daha az derecede. Paralel çalışmalarda, H. pylori ile enfekte olmuş canlı hücrelerin mitokondriyal morfolojisi, konfokal mikroskopi ile değerlendirildi. Mitokondriyal parçalanma, H. pylori'nin AGS hücreleriyle 10 saatlik inkübasyonundan sonra ve MEF hücreleriyle yedi saat sonra saptanabilir hale geldi. Yabani tip MEF'lerde, mitokondriyal parçalanma, ARF olmayan MEF'lerle karşılaştırıldığında önemli ölçüde arttı (sırasıyla %43'e karşı %10,4). Ayrıca H. pylori ile inkübe edilen hücrelerde mitokondriyal depolarizasyon ve kaspaz-3 aktivitesi dört saat içinde başlatılmış ve bu olaylar Bcl-2'nin zorla ekspresyonu ile inhibe edilmiştir. SONUÇLAR Bu veriler, H. pylori'nin indüklediği apoptoz sırasında Bax'ın, daha sonra depolarizasyon ve derin parçalanmaya maruz kalan mitokondriye yer değiştirdiğini göstermektedir. Fonksiyonel ARF ve p53 proteinleri, H pylori kaynaklı mitokondriyal modifikasyonda önemli bir rol oynayabilir.

8659426

Kanserin kemoprevensiyonu, malignite oluşumunu azaltmak veya geciktirmek için sentetik, doğal veya biyolojik bir ajanın kronik olarak uygulanmasını içerir. Bu yaklaşımın potansiyel değeri meme, prostat ve kolon kanserinde yapılan deneylerle ortaya konmuştur. Yeni kemopreventif ajanların geliştirilmesine yönelik paradigma, son on yılda önemli ölçüde değişti ve artık, klinik deneyler başlatılmadan önce ajanların kapsamlı klinik öncesi mekanik değerlendirmesini ve etkinliğin erken tahmin edicileri olarak kullanılabilecek aktivite biyobelirteçlerinin tanımlanmasına odaklanmayı içeriyor. Bu derleme, kemoprevensiyon alanının mevcut durumunu özetleyecek ve potansiyel yeni gelişmeleri vurgulayacaktır.

8665891

Dang virüsü ve dört serotipi (DENV 1-4), vakaların çoğu tropikal ve subtropikal bölgelerde olmak üzere her yıl dünya çapında yaklaşık 390 milyon insanı enfekte ediyor. DENV'nin salgın bölgelerden tekrar tekrar bulaşması ve uygun hava koşulları nedeniyle, birçok bölge son yıllarda hipo-endemisiteden hiper-endemisiteye geçmiştir. 1978'deki ilk dang humması salgınından bu yana, yaklaşık 40 yıldır Çin'deki mevcut durumu anlamak büyük önem taşıyor. Çalışmanın amacı, Çin'deki dang hummasının endemik olup olmadığını incelemekti; bu, Çin'de ilgili dang humması kontrolü ve önleme stratejisinin uygulanması için hayati önem taşıyor. Dang hummasının hastalık bildirim sistemindeki epidemiyolojik özelliklerini, filogenetik ve filocoğrafik analizleri birleştiren çalışma, dört serotipin tamamının DENV 1-2'nin hakim olduğu Çin'in Guangzhou kentinde tespit edildiğini gösterdi. Maksimum Olasılık ağacı analitik sonuçları, Guangzhou'da tespit edilen virüsün, bir arada kümelenmiş 2002 ve 2003 virüsleri dışında farklı dallarda lokalize olduğunu gösterdi. Guangzhou ile Güneydoğu Asya arasında karşılıklı tanıtımlar vardı. Virüslerin çoğu Güneydoğu Asya'dan ithal edildi ve Guangzhou'daki salgınların kaynakları çoğunlukla Tayland, Endonezya ve Filipinler'den kaynaklandı. Çalışma, Çin'deki dang hummasının yerelleştirme olasılığıyla birlikte hala ithal bir hastalık olarak kaldığını gösteriyor.

8670178

Bu makale, yaygın salgınların olduğu ülkelerde HIV yaygınlık düzeylerini tahmin etmek ve öngörmek için Tahmin ve Projeksiyon Paketini (EPP) açıklamaktadır. Makalede yazılım ve arayüzün genel bir özeti verilmektedir. Ulusal bir salgını, yerel olarak ilgili alt salgınlar ve salgındaki yaygınlık eğilimlerini oluşturmak için bir eğriye uydurmak için kullanılan dört epidemiyolojik parametre açısından tanımlama ve modelleme sürecini açıklar. Aynı zamanda genel bir salgının olduğu bir ülkede EPP'nin kullanılmasına ilişkin bir örnek de sunmaktadır. Makalede yazılımın güçlü ve zayıf yönleri ile gelecekte öngörülen gelişmeler tartışılmaktadır.

8671456

ARKA PLAN İnterlökin-24 (IL-24), IL-10 ailesine ait bir sitokindir. Bir kanser gen terapisi stratejisi olarak kullanılan kanser hücresi apoptozunu seçici olarak indükleyebilir. YÖNTEMLER IL-24 genini (CNHK600-IL24 olarak adlandırılır) içeren, replikasyonu yalnızca tümör hücrelerinde aktive edilen bir rekombinant tip beş adenovirüs oluşturuldu. CNHK600-IL24'ün göğüs tümör hücrelerinde ve fibroblastlarda replikasyonu TCID50 ve MTT tahlili ile değerlendirildi; IL-24'ün salgılanması ELISA ve western blotlama yoluyla ölçüldü. CNHK600-IL24'ün in vivo anti-tümör etkisi, ortotopik veya metastatik göğüs tümörü taşıyan çıplak farelerde araştırıldı. SONUÇLAR CNHK600-IL24'ün etkili bir şekilde çoğalabildiğini ve insan meme kanseri hücresi MDA-MB-231'de yüksek düzeyde IL-24 ekspresyonu ve büyük hücre ölümüyle sonuçlandığını ancak normal fibroblast hücresi MRC-5'te böyle olmadığını gözlemledik. Ek olarak çıplak fare modelinde ortotopik göğüs tümörü büyümesi, CNHK600-IL24 uygulandığında önemli ölçüde baskılandı. Kuyruk damarı enjeksiyonu ile oluşturulan metastatik modelde, CNHK600-IL24 viroterapisi, EGFP'yi eksprese eden aynı virüsle karşılaştırıldığında hayatta kalma oranını önemli ölçüde artırdı (ortalama hayatta kalma CNHK600-IL24, 55 güne karşılık CNHK600-EGFP, 41 gün, p < 0,05 Mantal-Cox testi) . Tümör büyümesinin in vivo lüminesans görüntülemesinde önerildiği gibi, sol ventriküler enjeksiyonla elde edilen metastatik modelde benzer bir fenomen gözlendi. SONUÇ Gelişmiş anti-tümör aktivitesi sergileyen ve sağkalımı iyileştiren IL-24 ile donanmış onkolitik adenovirüs, meme kanseri viroterapisi için umut verici bir adaydır.

8672737

GEÇMİŞ VE AMAÇ Migren hastalarında serebellar enfarktüs ve supratentoryal beyaz cevher lezyonları riski yüksektir. Migrende infratentoryal hiperintens lezyonların prevalansı, sıklığı ve dağılımı bilinmemektedir. YÖNTEMLER Yetişkinlerden (30 ila 60 yaş arası) oluşan popülasyon bazlı bir örneklemden auralı (n=161), aurasız (n=134) migrenliler ve kontroller (n=140) MRG ile değerlendirildi. SONUÇLAR İnfratentoryal hiperintensiteler 295 migrenliden 13'ünde (%4,4) ve 140 kontrolden 1'inde (%0,7) belirlendi (P=0,04). On iki vakada, çoğunlukla iki taraflı, sırt tabanında pontis bölgesinde hiperintensite mevcuttu. İnfratentoryal hiperintensiteleri olanlarda ayrıca daha sık supratentoryal beyaz madde lezyonları vardı. SONUÇLAR Genel popülasyondaki migrenlilerde infratentoryal (çoğunlukla pontin) hiperintensite prevalansının arttığını bulduk. Bu, hassas beyin bölgeleri ve migren beyinlerindeki lezyon türleri hakkındaki bilgiyi genişletir. Hemodinamik iskemik patogenez olasıdır ancak daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

8677721

N-myc aşağı yönde düzenlenen gen 1 (NDRG1), ileri tümör aşamaları ve hepatoselüler karsinomun (HCC) hayatta kalma oranının düşük olmasıyla önemli ölçüde ilişkilidir, dolayısıyla HCC tedavisi için potansiyel bir hedef olduğunu gösterir. Terapötik amaçlar için kullanmanın bir yolu olarak hepatokarsinogenezdeki biyolojik rollerini daha iyi anlamayı amaçlıyoruz. ProtoArray® İnsan Protein Mikrodizilerini kullanarak tarama yaparak glikojen sentaz kinaz 3β (GSK-3β) ve yetim nükleer reseptörü (Nur77) NDRG1'in potansiyel etkileşim ortakları olarak belirledik. Bu etkileşimler HCC hücre hatlarında in vitro birlikte immünopresipitasyon yoluyla doğrulandı; ve NDRG1'in GSK-3β ve Nur77 ile ortak lokalizasyonları immünofloresan boyama ile gözlendi. Ek olarak, yüksek seviyelerde NDRG1, GSK-3β ve Nur77'ye rekabetçi bir şekilde bağlanarak β-katenin'in bozulmadan kaçmasına izin verir ve bunun sonucunda aşağı yöndeki onkogenik gen seviyeleri yükselir. İn vivo olarak, HCC ksenogreftlerinde NDRG1 baskılamasının, β-katenin seviyelerini ve bunun aşağı akış hedefi Siklin D1'i azalttığını ve buna eşlik eden tümör büyümesinin inhibisyonunu tutarlı bir şekilde gözlemledik. Klinik olarak, HCC hasta örneklerinde NDRG1'in aşırı ekspresyonu, GSK-3β-9ser (| R | = 0,28, p = 0,01), Nur77 (| R | = 0,42, p < 0,001), ile pozitif korelasyon gösterir. ve β-katenin (| R |= 0,32, p = 0,003) ifadeleri. Sonuç olarak GSK-3β ve Nur77'yi NDRG1'in yeni etkileşim ortakları olarak belirledik. Bu protein-protein etkileşimleri, β-katenin dönüşümünü ve HCC hücrelerinde β-katenin aracılığıyla takip eden aşağı yönlü sinyallemeyi düzenler ve gelecekteki terapötik müdahaleler için potansiyel hedefler sağlar.

8690595

Genetik ilişkilendirme çalışmaları uzun yıllardan beri bizimle birlikte olmasına rağmen, en basit analizler için bile en uygun istatistiksel prosedürler konusunda çok az fikir birliği vardır. Burada, ön analizler (Hardy-Weinberg denge testi, faz çıkarımı ve eksik veriler ve SNP etiketleme) ve ilişkilendirme için tek SNP ve çok noktalı testler dahil olmak üzere popülasyon ilişkilendirme çalışmalarına yönelik istatistiksel yaklaşımlara genel bir bakış sunuyorum. Amacım, sorunların (nüfus yapısı ve çoklu testler), çözüm yollarının ve devam eden bazı gelişmelerin kısa bir tartışmasıyla temel yöntemleri özetlemektir.

8692744

Üç parçalı motif (TRIM) proteinleri, korunmuş üç parçalı motifleri paylaşan ve çeşitli biyolojik işlevler sergileyen 100'den fazla üyeden oluşan bir aile oluşturur. Çeşitli TRIM proteinlerinin viral enfeksiyonları kısıtladığı ve konakçının hücresel doğuştan gelen bağışıklık tepkilerini düzenlediği gösterilmiştir. Hepatit B virüsünün (HBV) enfeksiyonunu modüle eden TRIM proteinlerini tanımlamak amacıyla, 38 insan TRIM'ini insan hepatoma hücrelerinde (HepG2) HBV gen ekspresyonu, kapsid birleşimi ve DNA sentezi üzerindeki etkileri açısından test ettik. Çalışma, HepG2 hücrelerinde 8 TRIM proteininin ektopik ekspresyonunun, salgılanan HBV yüzeyi ve e antijenlerinin yanı sıra hücre içi kapsid ve kapsid DNA miktarlarını güçlü bir şekilde azalttığını ortaya çıkardı. Mekanistik analizler ayrıca 8 TRIM'in yalnızca HBV mRNA'ların ekspresyonunu azaltmakla kalmayıp aynı zamanda HBV güçlendirici I ve güçlendirici II aktivitelerini de inhibe ettiğini gösterdi. TRIM41'e odaklanan çalışmalar, nükleotid 1638'den nükleotid 1763'e kadar uzanan bir HBV DNA segmentinin, HBV arttırıcı II aktivitesinin TRIM41 aracılı inhibisyonu için gerekli olduğunu ve inhibitör etkinin, TRIM41'in E3 ubikuitin ligaz aktivitesine ve ayrıca TRIM41 C-'nin bütünlüğüne bağlı olduğunu ortaya çıkardı. terminal alanı. Ayrıca, HepG2'den türetilmiş stabil bir hücre hattında endojen TRIM41'in yıkılması, HBV preC/C RNA seviyesini önemli ölçüde arttırdı ve bu da viral çekirdek proteini, kapsid ve kapsid DNA'sında bir artışa yol açtı. Dolayısıyla çalışmalarımız, HBV transkripsiyonunu inhibe edebilen sekiz TRIM proteini tanımlamış ve insan hepatoma hücrelerinde HBV transkripsiyonunu düzenlemede TRIM41'in endojen rolünü gösteren güçlü kanıtlar sağlamıştır.

8698208

Rett sendromu (RTT), kadınlarda 10.000-15.000 doğumda bir ortaya çıkan kalıtsal bir nörogelişimsel bozukluktur. Etkilenen dişiler 6-18 ay boyunca normal şekilde gelişir, ancak daha sonra konuşma ve el becerileri dahil olmak üzere istemli hareketleri kaybederler. Çoğu RTT hastası, genomik DNA'daki metillenmiş bölgelere bağlanan ve gen susturulmasını kolaylaştıran bir proteini kodlayan X'e bağlı gen MECP2'deki (ref. 3-12) mutasyonlar açısından heterozigottur. Mecp2-null embriyonik kök hücrelerle yapılan önceki çalışmalar, MeCP2'nin fare embriyogenezi için gerekli olduğunu gösterdi. Burada Cre-loxP teknolojisini kullanarak Mecp2 içermeyen fareler üretiyoruz. Hem Mecp2-null fareler hem de Mecp2'nin beyinde silindiği fareler, yaklaşık altı haftalıkken ciddi nörolojik semptomlar gösterdi. Diğer dokularda MeCP2 yokluğunun MeCP1 (ref. 19,20) tarafından telafisi genetik veya biyokimyasal testlerde belirgin değildi. Birkaç ay sonra heterozigot dişi farelerde de davranışsal belirtiler görüldü. İnsanlarda ve farelerde semptom başlangıcından önceki örtüşen gecikme, oldukça farklı gelişim hızlarına rağmen, MeCP2'nin yokluğu nedeniyle beyin gelişiminin değil, beyin fonksiyonunun stabilitesinin tehlikeye atılması olasılığını arttırmaktadır.

8698857

Makrofajların TNF ekspresyonu, p38 MAPK/MK2 yoluna ve TNF mRNA'daki AU açısından zengin elemente (ARE) bağlı olan sıkı translasyon kontrolü altındadır. Burada TNF'nin fosforilasyonuyla düzenlenen çevirisinin moleküler mekanizmasını açıklıyoruz. ER'de TNF öncülünün translasyonunun, p38 MAPK/MK2 yolunun aktivitesi veya ARE bağlanmasının yokluğu ile birlikte ARE bağlama ve stabilize edici faktör insan antijeni R'nin (HuR) ekspresyonunu gerektirdiğini gösterdik ve - istikrarsızlaştırıcı faktör tristetraprolin (TTP). TTP'nin MK2 tarafından fosforilasyonunun, bunun ARE'ye olan afinitesini azalttığını, HuR'nin yerini alma yeteneğini inhibe ettiğini ve TNF mRNA'nın HuR aracılı translasyonunun başlatılmasına izin verdiğini gösterdik. TTP'nin kendi mRNA'sının çevirisi de bu mekanizma tarafından düzenlendiğinden, inflamatuar yanıtın içsel bir geri bildirim kontrolü sağlanır. Hedef mRNA'lardaki fosforilasyonla düzenlenen TTP/HuR değişimi, kararsız/çevrilemez ve kararlı/etkin biçimde çevrilmiş mRNA'lar arasında tersine çevrilebilir bir geçiş sağlar.

8702697

AIMS Tümör mikro ortamı, kanser hücrelerinin metastatik potansiyelinin kazanılmasında güçlü bir belirleyicidir. Yakın zamanda kanserle ilişkili fibroblastların (CAF'ler), prostat kanseri (PCa) hücrelerinde siklooksijenaz-2/hipoksi ile indüklenebilir faktör-1 (HIF-1) tarafından yönlendirilen redoks bağımlı epitelyal-mezenkimal geçişi (EMT) ortaya çıkardığını gösterdik. nükleer faktör-κB yolu ve tümör agresifliğinin arttırılması. Burada, oksidatif stresi ve metastaz yayılımını önleyecek olası araçları belirlemek için mikroRNA'ların (miRNA'ların) tümör-stroma etkileşimine katılımını araştırdık. SONUÇLAR Bilinen bir redoks duyarlı transkripsiyon faktörü olan HIF-1 tarafından doğrudan transkripsiyonel baskıya bağlı olarak miR-205'in, CAF uyarımı üzerine PCa hücrelerinde en fazla aşağı modüle edilmiş miRNA olduğunu bulduk. Kurtarma deneyleri, PCa hücrelerinde ektopik miR-205 aşırı ekspresyonunun, CAF kaynaklı EMT'yi engellediğini, dolayısıyla hücre istilasının arttırılmasını, kök hücre özelliklerinin edinilmesini, tümör oluşumunu ve metastatik yayılımı bozduğunu gösterdi. Ek olarak miR-205, proinflamatuar sitokin sekresyonunu azaltarak çevredeki fibroblastların tümör kaynaklı aktivasyonunu bloke eder. YENİLİK Genel olarak, bu tür bulgular miR-205'in, tümör hücreleri ve ilgili fibroblastlar arasındaki devrenin hem afferent hem de efferent kollarını bloke ederek PCa metastazına karşı bir fren olduğunu ve böylece reaktif stroma tarafından devreye giren pro-oksidan ve pro-inflamatuar devreleri kesintiye uğrattığını göstermektedir. SONUÇ PCa hücrelerinde miR-205 replasmanının, CAF'ler tarafından indüklenen EMT'ye yol açan oksidatif/proinflamatuar ekseni yalnızca önlemekle kalmayıp aynı zamanda tersine çevirebildiğine dair kanıt, metastatik hastalığı önlemek ve tedavi etmek için miRNA bazlı yaklaşımlar geliştirmenin mantığını oluşturur.

8708082

Tip 2 diyabet (T2DM), ABD'deki yetişkinlerin %7'sinden fazlasını etkilemekte ve önemli kişisel ve ekonomik yüke yol açmaktadır. Prediyabetik durumlarda insülin sekresyonu ve etkisi (önleyici müdahalelerin potansiyel hedefleri) bozulur. Denemelerde yaşam tarzı değişikliğinin (yani kilo kaybı ve egzersiz) yüksek riskli gruplarda T2DM olayını önlemede etkili olduğu kanıtlanmıştır, ancak kilo kaybı en büyük etkiye sahiptir. Çeşitli ilaçlar (örneğin metformin, tiazolidinedionlar ve akarboz) da T2DM'yi önleyebilir veya geciktirebilir. Diyabet önleme stratejilerinin sonuçta diyabetik vasküler komplikasyonların gelişmesini de önleyip önlemediği bilinmemektedir, ancak kardiyovasküler risk faktörleri olumlu yönde etkilenmektedir. Rutin klinik ortamlarda uygulanabilecek önleyici stratejiler geliştirilmiş ve değerlendirilmiştir. Bununla birlikte, nüfus düzeyinde maliyet etkinliği sağlanabilecek olmasına rağmen, yaygın uygulama yerel finansal hususlar nedeniyle sınırlandırılmıştır.

8712839

Bu çalışma, transkripsiyon başlangıç ​​ve sonlandırma bölgelerinin kapsamlı bir şekilde yoklanmasını ve fare genomundan türetilen daha önce tanımlanamayan tam uzunlukta tamamlayıcı DNA'ların analizini açıklamaktadır. Alternatif promoter kullanımı, birleştirme ve poliadenilasyondan kaynaklanan transkriptlerdeki geniş çeşitlilik ile 181.047 transkriptin 5' ve 3' sınırlarını tanımlıyoruz. Daha önce tanımlanamayan proteinleri kodlayan 5154 dahil olmak üzere 16.247 yeni fare proteini kodlayan transkript bulunmaktadır. Transkriptomun genomik haritalaması, her iki şeritte üst üste binen transkripsiyonla, birkaç transkriptin gözlemlendiği çöllerle ayrılmış, transkripsiyonel ormanları ortaya çıkarır. Veriler, farklılaşma ve gelişimde memeli transkripsiyonel düzenlemesinin karşılaştırmalı analizi için kapsamlı bir platform sağlar.

8721150

Protein Veri Bankası [PDB; Berman, Westbrook ve diğerleri. (2000), Nükleik Asitler Res. 28, 235-242; http://www.pdb.org/] biyolojik makromoleküllerin birincil yapısal verilerinin dünya çapındaki tek arşividir. Birçok ikincil bilgi kaynağı PDB verilerinden elde edilir. Yapısal biyoenformatik alanındaki çalışmaların başlangıç ​​noktasıdır. Bu makalede PDB'nin hedefleri, veri depolama ve erişim için mevcut sistemler, daha fazla bilginin nasıl elde edileceği ve kaynağın gelecekteki gelişimi için planlar açıklanmaktadır. Okuyucunun PDB'nin kapsamını ve kaynağın neler sağladığını anlaması gerekir.

8724666

Oksidatif ve oksidatif olmayan glukoz metabolizması arasındaki denge, birçok patofizyolojik süreç için gereklidir. Farklı potansiyellere sahip aerobik glikolizi etkileyen enzimleri silerek, glikoz metabolizmasını modüle etmenin hematopoietik ve lösemik hücre popülasyonlarını spesifik olarak nasıl etkilediğini inceliyoruz. M2 piruvat kinaz izoformundaki (PKM2) bir eksikliğin, biyosentez için önemli olan metabolik ara maddelerin seviyelerini azalttığını ve hematopoietik kök hücreleri (HSC'ler) bozmadan progenitör fonksiyonunu bozduğunu, oysa laktat dehidrojenaz A'nın (LDHA) silinmesinin her ikisinin de fonksiyonunu önemli ölçüde inhibe ettiğini bulduk. Hematopoez sırasında HSC'ler ve progenitörler. Buna karşılık, HSC'leri veya progenitörleri etkilediği varsayılan alellerin dönüştürülmesiyle lösemi başlatılması, PKM2 veya LDHA'nın yokluğunda inhibe edilir; bu, hematopoezdeki metabolik manipülasyona hücre durumuna özgü yanıtların lösemi ortamı için geçerli olmadığını gösterir. Bu bulgu, glikoliz seviyesinin ince ayarının, HSC fonksiyonunu korurken lösemiyi tedavi etmek için terapötik olarak araştırılabileceğini göstermektedir.

8734695

Ritmik salınımlar aktif davranış, uyku ve genel anestezi sırasında kortikal dinamikleri şekillendirir. Çapraz frekanslı faz-genlik eşleşmesi, kortikal salınımların belirgin bir özelliğidir, ancak bilinçli ve bilinçsiz beyin durumlarını organize etmedeki rolü tam olarak anlaşılamamıştır. İnsanlarda propofol genel anestezisinin kademeli olarak indüksiyonu sırasında yüksek yoğunluklu EEG ve intrakraniyal elektrokortikografi kullanarak, zıt faz-genlik eşleşmesi ve farklı kortikal kaynak dağılımları ile farklı durumlar arasında ilaca bağlı hızlı bir geçiş keşfettik. Bilinç kaybı sırasında bir durum ortaya çıkar ve uykudaki yavaş salınımlara benzer olabilir. Bilincin kaybı veya iyileşmesi sırasında ikinci bir durum ortaya çıkar ve yavaş kortikal potansiyelin artmasına benzer. Bu sonuçlar, farklı bilinçdışı beyin durumlarının objektif elektrofizyolojik işaretlerini sağlar ve genel anestezi için EEG tabanlı izlemenin iyileştirilmesine yardımcı olmak için kullanılabilir.

8747771

Kromozomların çoğaltılması ve ayrılması, kromozom (SMC) kompleksleri kohezin ve kondensinin yapısal bakımı da dahil olmak üzere, iç yapılarının korunmuş mimari proteinler tarafından dinamik olarak yeniden düzenlenmesini içerir. Bu faktörlerin rollerinin aktif olarak araştırılmasına rağmen, hücre bölünmesi sırasında hem küçük hem de büyük ölçekte dinamik kromozom mimarisinin genom çapında bir görünümü hala eksiktir. Burada, hücre döngüsü boyunca Saccharomyces cerevisiae genomunun üst düzey organizasyonunun ilk kapsamlı 4 boyutlu analizini rapor ediyoruz ve yapısal geçişlerin kontrol edilmesinde SMC komplekslerinin rollerini araştırıyoruz. Çoğaltma sırasında, uyumun kurulması çok sayıda uzun menzilli kromozom içi teması teşvik eder ve metafazda doruğa ulaşan kromozomların bireyselleşmesi ile ilişkilidir. Anafazda mitotik kromozomlar, mitotik iğ tarafından uygulanan mekanik kuvvetlere bağlı olarak aniden yeniden düzenlenir. Sentromer kümesi ile rDNA lokusları arasında köprü kuran kondensin bağımlı bir döngünün oluşması, kondensin aracılı kuvvetlerin de ayrışmayı doğrudan kolaylaştırabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle bu çalışma, tek hücreli bir ökaryottaki hücre döngüsüne bağlı kromozom dinamiklerini kapsamlı bir şekilde özetlemektedir, ancak aynı zamanda hücre bölünmesinin yüksek oranda korunmuş aşamaları sırasında kromozom yapısal yeniden organizasyonunun yeni özelliklerini de ortaya koymaktadır.

8748720

Heliconius kelebekleri, türler arasında devam eden gen akışıyla birlikte çok sayıda farklılaşma düzeyini içeren, çeşitli yeni radyasyonlardır. Yakın zamanda dizilenen Heliconius melpomene genomu, yoğun RAD işaretleyici dizilimi kullanarak bu grubun genomik evrimini araştırmamıza olanak sağladı. 54 kişinin filogenetik analizi, H. melpomene ve Heliconius cydno'nun karşılıklı monofilini güçlü bir şekilde destekledi ve H. melpomene'nin H. cydno'ya göre parafilektik olabileceği yönündeki önceki filogenetik hipotezleri çürüttü. Heliconius timareta ayrıca H. cydno ile yakından ilişkili ancak ondan farklı bir monofiletik dal oluşturdu ve Heliconius heurippa bu dalın içine giriyor. Kardeş tür H. melpomene ve H. cydno/timareta'nın sempatik popülasyonları arasında, özellikle Orta Amerika'dan H. cydno ve H. melpomene arasında ve H. timareta ile H. melpomene'nin doğu yamaçlarından arasında genetik karışım olduğuna dair kanıtlar buluyoruz. And Dağları. Irklar arasındaki farklılık öncelikle mesafeyle izolasyonla açıklanıyor ve parapatrik ırklar arasında saptanabilir bir genetik popülasyon yapısı yok; bu da ırklar arasındaki hibrit bölgelerin ikincil temas bölgeleri olmadığını gösteriyor. Sonuçlarımız aynı zamanda renk deseni lokuslarının benzer renk deseni öğelerine sahip popülasyonlar ve türler arasında paylaşıldığı yönündeki önceki bulguları da desteklemektedir. Dahası, bu desen neredeyse bu genomik bölgelere özgüdür; yalnızca çok az sayıda başka lokus, benzer renk desenlerine sahip popülasyonlar ve türler arasında önemli benzerlikler gösterir.

8756719

Bu çalışma, sıtma profilaksisinde tafenokinin güvenliği, tolere edilebilirliği ve etkinliğinin ilk faz III çalışmasını temsil etmektedir. Randomize (3:1), çift kör bir çalışmada Avustralyalı askerler, Doğu Timor'a barışı koruma görevindeyken 6 ay boyunca 200 mg tafenokin (492 kişi) veya 250 mg meflokin (162 kişi) ile haftalık sıtma profilaksisi aldı. Avustralya'ya döndükten sonra tafenokin alan deneklere plasebo verildi ve meflokin alan deneklere 14 gün boyunca günde 30 mg primakin verildi. Tedavi gruplarının hematolojik ve biyokimyasal parametreleri arasında klinik olarak anlamlı bir fark yoktu. İki grup için tedaviye bağlı yan etkiler benzerdi (tafenokin, %13,4; meflokin, %11,7). Tafenokin kullanan üç kişi (%0,6) ve meflokin kullananların hiçbiri ilaca bağlı olası yan etkiler nedeniyle profilaksiyi bırakmadı. Dağıtım sırasında her iki grupta da sıtma tanısı konmadı, ancak tafenokin ve meflokin grupları arasında ilacın kesilmesinden sonraki 20 haftaya kadar sırasıyla 4 vaka (%0,9) ve 1 vaka (%0,7) Plasmodium vivax enfeksiyonu meydana geldi. Ayrıntılı güvenlik değerlendirmeleri için alınan deneklerin bir alt grubunda, tafenokin deneklerinin %93'ünde (74'ün 69'u) tedaviye bağlı hafif vorteks keratopatisi tespit edildi, ancak 21 meflokin deneklerinin hiçbirinde tespit edilmedi. Girdap keratopatisinin görme keskinliği üzerinde herhangi bir etkisi olmadı ve 1 yıl içinde tüm deneklerde tamamen düzeldi. Tafenokin sıtma profilaksisi olarak güvenli ve iyi tolere ediliyor gibi görünmektedir. Bu çalışmada gönüllülerin sıtmaya maruz kaldıkları kesin olarak kanıtlanamasa da tafenokinin sıtma profilaksisi için oldukça etkili bir ilaç olduğu görülmektedir.

8759633

Çoğaltma zamanlamasına ilişkin çalışmalar, daha önce aşılamayan yüksek düzeydeki kromozom organizasyonuna ve bunların gelişim sırasındaki esnekliğine ışık tutar. Replikasyon zamanlamasını düzenleyen mekanizmalar net olmasa da, genom çapında yeni çalışmalar, memelilerdeki erken hücre kaderi geçişlerinin çoğu sırasında replikasyon zamanlamasının ne ölçüde düzenlendiğine dair kapsamlı bir araştırma sağlayarak, 400-800 kb'lik tanımlanmış bir kümenin koordineli değişikliklerini ortaya çıkarır. genomun en az yarısını içeren kromozomal segmentler. Ayrıca, replikasyon süresindeki değişiklikler, nükleer altı organizasyondaki ve alan çapında transkripsiyonel potansiyeldeki değişikliklerle bağlantılıdır ve dokuya özgü replikasyon zamanlama profilleri, fareden insana kadar korunur, bu da programın gelişimsel öneme sahip olduğunu gösterir. Dolayısıyla, bu çalışmalar megabaz seviyesindeki kromozom yapısını fonksiyona bağlamak için sağlam bir temel sağlamış ve alan seviyesinde genom organizasyonunda replikasyonun merkezi bir rol oynadığını öne sürmektedir.

8764879

Lösemiler ve diğer kanserler, kanserin korunmasına yardımcı olan, kendini yenileyen kök hücrelere sahiptir. Başarılı antikanser tedavisi için kanser kök hücresinin yok edilmesinin çok önemli olduğu düşünülmektedir. Lösemiyle ilişkili monositik lösemi çinko parmağı (MOZ)-TIF2 füzyon proteini tarafından indüklenen bir akut miyeloid lösemi (AML) modelini kullanarak, burada AML'nin lösemi kök hücrelerinin ablasyonuyla iyileştirilebileceğini gösteriyoruz. MOZ füzyon proteinleri MOZ-TIF2 ve MOZ-CBP, makrofaj koloni uyarıcı faktör reseptörünün (CSF1R, ayrıca M-CSFR, c-FMS veya CD115 olarak da bilinir) ekspresyonunu uyarmak için transkripsiyon faktörü PU.1 ile etkileşime girdi. PU.1 eksikliği olan farelerin kullanıldığı çalışmalar, MOZ-TIF2'nin AML kök hücrelerini oluşturma ve sürdürme yeteneği için PU.1'in gerekli olduğunu gösterdi. Yüksek miktarlarda CSF1R (CSF1Rhigh hücreleri) ifade eden, ancak düşük miktarlarda CSF1R (CSF1Rlow hücreleri) ifade etmeyen hücreler, güçlü lösemi başlatıcı aktivite gösterdi. CSF1R promotörü tarafından kontrol edilen ilaca bağlı intihar genini eksprese eden transgenik fareleri kullanarak, CSF1Rhigh hücrelerinin ablasyonuyla AML'yi iyileştirdik. Ayrıca, CSF1R eksikliği olan farelerde AML'nin indüksiyonu baskılandı ve CSF1R inhibitörleri, MOZ-TIF2 kaynaklı löseminin ilerlemesini yavaşlattı. Dolayısıyla, AML'nin bu alt tipinde lösemi kök hücreleri, CSF1R yüksek hücre popülasyonunda bulunur ve CSF1R ekspresyonunun PU.1 aracılı yukarı regülasyonunun hedeflenmesinin yararlı bir terapötik yaklaşım olabileceğini öneriyoruz.

8771704

Akut iskelet kası hasarı, fibro/adipojenik progenitörlerin (FAP'ler) genişlemesini ve hücre dışı matris birikimi ile karakterize edilen geçici bir fibrogenez aşamasını tetikler. Böyle bir aşamanın devam etmesi kalıcı doku yara izine yol açabilse de, bunun baskılanmasının sonuçları henüz araştırılmayı beklemektedir. Akut kas hasarı modelini kullanarak, güçlü antifibrotik aktiviteye sahip bir tirozin kinaz inhibitörü olan Nilotinib tarafından FAP genişlemesinin farmakolojik inhibisyonunun, rejenerasyon sırasında miyojenez üzerinde zararlı bir etki yarattığını tespit edebildik. Nilotinib'in, uydu hücrelerinin hasara bağlı genişlemesini in vivo olarak inhibe ettiğini, ancak in vitro proliferasyonu etkilemediğini bulduk, bu da hücre-otonom olmayan bir etkiyi akla getiriyor. Nilotinib, yerleşik CD45(-):CD31(-):α7integrin(-):Sca1(+) mezenkimal FAP'lerin yaralanmayla tetiklenen genişlemesini ve farklılaşmasını önleyerek rejeneratif fibrogenezi bozar. Verilerimiz, rejenerasyon sırasında gözlemlenen FAP'lerin genişlemesinin ve geçici fibrogenezin dokuya özgü kök hücrelere karşı önemli bir trofik rol oynadığı fikrini desteklemektedir.

8774475

Scribble gibi hücre polarite proteinlerinin kaybı, kontrolsüz çoğalmayı teşvik ederek Drosophila'da neoplaziye neden olur. Memelilerde polarite proteinlerinin tümör oluşumu sırasında oynadığı rol tam olarak anlaşılmamıştır. Burada, meme epitelindeki Scribble tükenmesinin hücre polaritesini bozduğunu, üç boyutlu morfogenezi bloke ettiğini, apoptozu inhibe ettiğini ve uzun gecikmeden sonra tümörlere ilerleyen in vivo displaziyi indüklediğini gösterdik. Karalama Kaybı, epitel hücrelerini dönüştürmek ve apoptoz yolunun aktivasyonunu bloke ederek in vivo tümörleri indüklemek için c-myc gibi onkogenlerle işbirliği yapar. Tükenme gibi, Scribble'ın hücre-hücre birleşiminden yanlış konumlandırılması da hücre dönüşümünü teşvik etmek için yeterliydi. İlginçtir ki, farelerde ve insanlarda spontan meme tümörleri hem aşağı regüle edilmiş hem de yanlış lokalize edilmiş Karalama özelliğine sahiptir. Böylece, karalamanın meme kanseri oluşumunu engellediğini ve polarite yollarının kuralsızlaştırılmasının, morfogenezi bozarak ve hücre ölümünü inhibe ederek memelilerde displastik ve neoplastik büyümeyi desteklediğini gösterdik.

8780599

AMAÇ Polipill konsepti (2003'te önerilmiştir) kardiyovasküler risk yönetimi açısından faydalar açısından umut verici olsa da, potansiyel maliyetler ve olumsuz etkiler bu konseptin ana tuzaklarıdır. Bu çalışmanın amacı Polipill'e daha lezzetli ve daha güvenli bir alternatif belirlemekti: Polymeal. YÖNTEMLER Polymeal'in içeriğine ilişkin veriler literatürden alınmıştır. Kanıta dayalı tarifte şarap, balık, bitter çikolata, meyveler, sebzeler, sarımsak ve badem yer alıyordu. Framingham kalp çalışması ve Framingham yavru çalışmasından elde edilen veriler, çarpımsal korelasyonlar varsayılarak, Polymeal'in genel popülasyonda 50 yaşından itibaren faydalarını modellemek amacıyla yaşam tabloları oluşturmak için kullanıldı. SONUÇLAR Polymeal'in bileşenlerinin birleştirilmesi, kardiyovasküler hastalık olaylarını %76 oranında azaltacaktır. Erkekler için Polymeal'i her gün almak, toplam yaşam beklentisinde 6,6 yıllık bir artışa, kardiyovasküler hastalıksız yaşam beklentisinde 9,0 yıllık bir artışa ve kardiyovasküler hastalıklı yaşam beklentisinde 2,4 yıllık bir azalmaya işaret ediyordu. Kadınlar için karşılık gelen farklar 4,8, 8,1 ve 3,3 yıldı. SONUÇ Polymeal, genel popülasyonda kardiyovasküler morbiditeyi azaltmak ve yaşam beklentisini artırmak için etkili, farmakolojik olmayan, güvenli, ucuz ve lezzetli bir alternatif olmayı vaat ediyor.

8790729

ARKA PLAN Tip I diyabet için yenilenebilir adacık-yedek doku kaynaklarının geliştirilmesine yaygın bir ilgi vardır. Embriyonik ve kemik iliği kök hücrelerine kıyasla daha kolay elde edilip işlenebilen Wharton göbek kordonu jölesinden (HUMSC'ler) izole edilen insan mezenkimal hücreleri kök hücre özelliklerine sahiptir. HUMSC'ler adacık oluşumu için değerli bir kaynak olabilir. METODOLOJİ VE TEMEL BULGULAR HUMSC'ler, nöron koşullu ortamda aşamalı kültürleme yoluyla in vitro adacık benzeri hücre kümelerine dönüşmeye teşvik edildi. Adacık benzeri hücre kümelerinin in vivo fonksiyonel stabilitesini değerlendirmek için bu hücre kümeleri, laparotomi yoluyla streptozotosin kaynaklı diyabetik sıçanların karaciğerine nakledildi. Glikoz toleransı, immünohistokimya ve elektron mikroskobu analizi eşliğinde transplantasyondan sonraki 12. haftada ölçüldü. Bu adacık benzeri hücre kümelerinin insan C-peptidi içerdiği ve fizyolojik glikoz seviyelerine yanıt olarak insan insülini salgıladığı gösterilmiştir. Gerçek zamanlı RT-PCR, bu adacık benzeri hücre kümelerinde insülin ve diğer pankreatik beta hücreyle ilişkili genlerin (Pdx1, Hlxb9, Nkx2.2, Nkx6.1 ve Glut-2) ifadelerini tespit etti. Streptozotosin ile indüklenen diyabetik sıçanlarda hiperglisemi ve glukoz intoleransı, immünsüpresanlar kullanılmadan adacık benzeri hücre kümelerinin ksenotransplantasyonundan sonra önemli ölçüde hafifletildi. Karaciğerde adacık benzeri hücre kümelerinin varlığına ek olarak, insan insülini ve çekirdek-pozitif boyanma ile karakterize edilen ve salgı granüllerine sahip olan bazı özel kaynaşmış karaciğer hücreleri de bulunmuştur. SONUÇLAR VE ÖNEMİ Bu çalışmada, HUMSC'leri olgun adacık benzeri hücre kümelerine başarılı bir şekilde ayırdık ve bu adacık benzeri hücre kümeleri, in vitro ve in vivo insülin üretme yeteneğine sahiptir. Göbek kordonunun Wharton Jölesi'ndeki HUMSC'ler, büyük potansiyel donör havuzu, hızlı bulunabilirliği, donör için rahatsızlık riskinin olmaması ve reddedilme riskinin düşük olması nedeniyle, insülin üreten hücrelere dönüşecek tercihli kök hücre kaynağı gibi görünmektedir. .

8814634

AMAÇ Elektif eklem artroplastilerinde %6 hidroksietil nişasta ve %5 albüminin perioperatif kullanımının perioperatif komplikasyon riskinin artmasıyla ilişkili olup olmadığını belirlemek. TASARIM 2006 ve 2013 yılları arasındaki nüfusa dayalı verilerin retrospektif kohort çalışması. AYAR Premier Perspective veritabanına katılan, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki 510 farklı hastaneden alınan veriler. KATILIMCILAR Elektif total kalça ve diz artroplastisi uygulanan 1.051.441 hasta. MARUZ KALMALAR Perioperatif sıvı resüsitasyonu %6 hidroksietil nişasta veya %5 albümin ile veya hiçbiri ile yapılmaz. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Akut böbrek yetmezliği ve tromboembolik, kardiyak ve pulmoner komplikasyonlar. SONUÇLAR Kolloid almayan hastalarla karşılaştırıldığında, %6 hidroksietil nişasta veya %5 albümin ile perioperatif sıvı resüsitasyonu, akut böbrek yetmezliği riskinin artmasıyla ilişkiliydi (olasılık oranları 1,23 (%95 güven aralığı 1,13 ila 1,34) ve 1,56 (%1,36 ila 1,78) ), sırasıyla) ve diğer birçok komplikasyon. Son zamanlarda %6'lık hidroksietil nişasta kullanımında bir azalma kaydedildi, buna karşılık %5'lik albümin kullanımında artış kaydedildi. SONUÇLAR Kritik hastalardaki çalışmalara benzer şekilde, %6 hidroksietil nişasta kullanımının elektif perioperatif ortopedi ortamında akut böbrek yetmezliği ve diğer komplikasyon riskinde artışla ilişkili olduğunu gösterdik. Bu artan risk %5 albümin için de geçerlidir. Bu bulgular, bu kolloidlerin elektif eklem artroplastisi prosedürlerinde yaygın kullanımına ilişkin soruları gündeme getirmektedir.

8816869

Sirkadiyen zamanlama, moleküler saat adı verilen benzersiz bir dizi otodüzenleyici etkileşim yoluyla üretilir. Moleküler saate bağlı davranışsal ritimler iyi karakterize edilmiştir. Glikoz homeostazisinin düzenlenmesinde Bmal1 ve Clock'un rolünü gösterdik. Bilinen saat bileşenleri Bmal1 (Mop3) ve Clock'un etkisizleştirilmesi, glikoz ve trigliseritlerdeki günlük değişimi bastırır. Glukoneogenez, Bmal1'in silinmesiyle ortadan kaldırılır ve Clock mutantlarında baskılanır, ancak kortikosteron ve glukagonun insülin kaynaklı hipoglisemiye karşı düzenleyici tepkisi korunur. Dahası, yüksek yağlı bir diyet, glikoz toleransı ve insülin duyarlılığındaki sirkadiyen değişimi güçlendirerek karbonhidrat metabolizmasını modüle eder ve Saat mutasyonu, yemekle beslenen fenotipi eski haline getirir. Çekirdek moleküler saatte işlev gören genler olan Bmal1 ve Clock, insülinin neden olduğu hipogliseminin iyileşmesi üzerinde derin bir kontrol sağlar. Ayrıca, asenkron diyet ipuçları, periferik moleküler saatlerle etkileşimleri yoluyla glukoz homeostazisini değiştirebilir.

8839502

Kronik böbrek hastalıklarının görülme sıklığı dünya çapında artmakta ve bu durumlar önemli bir halk sağlığı sorunu olarak ortaya çıkmaktadır. Genetik faktörler böbrek hastalığının yatkınlığına ve ilerlemesine katkıda bulunurken, proteinürinin bağımsız bir sonuç belirleyicisi olduğu iddia edilmiştir. Çeşitli ilaçlar ve düşük proteinli diyet yoluyla idrar protein seviyelerinin azaltılması, diyabetik olmayan ve diyabetik nefropatisi olan bireylerde böbrek fonksiyonundaki düşüşü, deney hayvanlarında ve hatta insanlarda hastalığın remisyonunun ve böbrek lezyonlarının gerilemesinin gözlemlendiği noktaya kadar sınırlar. Hayvan modellerinde glomerüler yapısal değişikliklerin gerilemesi, glomerüler mimarinin yeniden şekillenmesiyle ilişkilidir. Bu keşifte, tedavi sonrasında skleroz hacmindeki azalmanın ve kılcal damar rejenerasyonunun miktarının belirlenmesine olanak tanıyan glomerüler kılcal damar kümesinin 3 boyutlu yeniden yapılanma çalışmaları vardı. Kılcal damarların rejenerasyonu, yerleşik hücrelerin katkısından kaynaklanabilir, ancak böbrek veya böbrek dışı kökenli progenitör hücrelerin de bir rolü olabilir. Bu derleme, böbrek hasarının gerilemesinden nihai olarak sorumlu olan böbrek dokusu onarımının altında yatan mekanizmalar ve aracılar hakkındaki anlayışımızdaki son gelişmeleri anlatmaktadır.

8842332

AMAÇ Tip 1 diyabeti olan ve olmayan kadınlarda güncel gebelik sonuçlarını karşılaştırmak ve obezite ile glisemik kontrolün bu sonuçlar üzerindeki etkilerini incelemek. TASARIM VE YERLEŞİM Victoria'daki diyabet ve doğum konusunda uzman bir ağda yapılan tarihsel kohort çalışması. KATILIMCILAR 2010-2013 yılları arasındaki tüm tekil doğumlar (en az 20 haftalık gebelik) analiz edildi: tip 1 diyabetli kadınlarda 107 gebelik ve diyabeti olmayan kadınlarda 27 075 gebelik. Tip 2 diyabetli veya gestasyonel diyabetli kadınlar çalışma dışı bırakıldı. YÖNTEMLER Veriler Doğum Sonuçları Sistemi veri tabanından alınmıştır; tip 1 diyabet ile gebelik sonuçları arasındaki ilişkiler çok değişkenli regresyonla analiz edildi. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Doğum şekli; anne ve yenidoğan sonuçları. SONUÇLAR Ortalama vücut kitle indeksi tip 1 diyabetli kadınlarda diyabeti olmayan kadınlara göre daha yüksekti (ortalama, 27,3 kg/m2) [SS, 5,0] v 25,7 kg/m2(2) [SS, 5,9]; P = 0,01); bebeklerinin medyan gebelik süresi daha kısaydı (medyan, 37,3 hafta [IQR, 34,6-38,1] v 39,4 hafta [IQR, 38,4-40,4]; P < 0,001) ve gebelik yaşına göre büyük olma olasılıkları daha yüksekti (LGA) (düzeltilmiş olasılık oranı [aOR], 7,9; %95 GA, 5,3-11,8). Tip 1 diyabetli kadınların doğum eylemi (aOR, 3,0; %95 CI, 2,0-4,5), sezaryen doğum (aOR, 4,6; %95 CI, 3,1-7,0) veya erken doğum yapma olasılıkları daha yüksekti (aOR, 6,7; %95 GA, 4,5-10,0); bebeklerinde omuz distosisi (aOR, 8,2; %95 GA, 3,6-18,7), hipoglisemi (aOR, 10,3; %95 GA, 6,8-15,6), sarılık (aOR, 5,1; %95 GA, 3,3-) görülme olasılığı daha yüksekti 7,7), solunum sıkıntısı (aOR, 2,5; %95 CI, 1,4-4,4) veya perinatal ölüme maruz kalma (aOR, 4,3; %95 CI, 1,9-9,9). Tip 1 diyabetli kadınlarda daha fazla obezite, LGA bebek veya konjenital malformasyon olasılığının artmasıyla ilişkilendirildi ve artan HbA1c düzeyleri, erken doğum ve perinatal ölümle ilişkilendirildi. SONUÇ Tip 1 diyabetli kadınlar, uzman bir ortamda tedavi edilseler bile hâlâ olumsuz obstetrik ve neonatal sonuçlarla karşılaşmaktadırlar. Kötü glisemik kontrolün olumsuz sonuçlardan tamamen sorumlu olmaması, obezite ve kilo alımı gibi diğer risk faktörlerinin önemini güçlendirmektedir.

8856690

D vitamininin hormonal metaboliti olan 1α,25-dihidroksivitamin D3 (1,25D), D vitamini reseptörüne (VDR) bağlanarak biyolojik tepkileri başlatır. 1,25D tarafından işgal edildiğinde VDR, retinoid X reseptörü (RXR) ile etkileşime girerek doğrudan 1,25D tarafından kontrol edilen genler bölgesindeki D vitaminine duyarlı elementlere bağlanan bir heterodimer oluşturur. Ligandla aktifleşen VDR-RXR, koaktivatörlerin veya korepresörlerin komplekslerini alarak, iskelet ve kalsiyum homeostazisini etkilemek için bağırsaktan kalsiyum ve fosfat emiliminin sinyalini vermek de dahil olmak üzere, D vitamininin geleneksel fonksiyonlarını yerine getiren proteinleri kodlayan genlerin transkripsiyonunu modüle eder. Bu nedenle, belirli bir hücrede D vitamini etkisi, 1,25D ligandının yeterli konsantrasyonlarının metabolik üretimine veya dağıtımına, yeterli VDR ve RXR koreseptör proteinlerinin ekspresyonuna ve proteinleri kodlayan seçilmiş genleri düzenlemek için transkripsiyonel yanıtların hücreye özgü programlanmasına bağlıdır. D vitamininin etkilerine aracılık etme işlevi görür. Örneğin 1,25D, kemik mineralinin yeniden şekillenmesini yönetmek için RANKL, SPP1 (osteopontin) ve BGP'yi (osteokalsin) uyarır; Bağırsaktan kalsiyum emilimini desteklemek için TRPV6, CaBP9k ve claudin 2; ve renal kalsiyum ve fosfat yeniden emilimini düzenleyen TRPV5, klotho ve Npt2c. VDR'nin, CASP14, S100A8, SOSTDC1 ve Wnt sinyalini etkileyen diğerleri gibi genlerin düzenlenmesi yoluyla memeli saç döngüsünü yönlendirmek için keratinositlerde 1,25D ile bağlanmadan çalıştığı görülmektedir. Son olarak, alternatif, düşük afiniteli, D vitamini olmayan VDR ligandları, örneğin litokolik asit, dokosaheksaenoik asit ve kurkumin rapor edilmiştir. Kombine alternatif VDR ligand(lar)ı ve gen ekspresyonunun 1,25D/VDR kontrolü, osteoporoz, tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalık ve kanser gibi yaşlanmanın kronik bozukluklarını geciktirebilir.

8858602

Üretken bir enfeksiyon boyunca konakçı ve viral proteinlerdeki zamansal değişikliklerin sistematik kantitatif analizi, virüs-konakçı etkileşimi hakkında dinamik bilgiler sağlayabilir. Çoklu ardışık kütle etiketi tabanlı kütle spektrometrisini kullanan "kantitatif zamansal viromikler" (QTV) adı verilen bir proteomik teknik geliştirdik. İnsan sitomegalovirüsü (HCMV) yalnızca önemli bir patojen değil aynı zamanda viral bağışıklıktan kaçınmanın bir örneğidir. QTV, HCMV'nin, sinyal yollarını ve karşıt, doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklık savunmalarını manipüle etmek için 1.200 hücre yüzeyi proteini dahil olmak üzere 8.000'den fazla hücresel proteinin ekspresyonunu nasıl düzenlediğini ayrıntılı olarak açıkladı. QTV, doğal öldürücü ve T hücresi ligandlarının yanı sıra hücre yüzeyinde bulunan 29 viral proteinin potansiyel terapötik hedefleri öngördü. HCMV kanonik genlerinin >%80'inin ve kanonik olmayan 14 HCMV açık okuma çerçevesinin geçici profilleri tanımlandı. QTV, viral enfeksiyona ilişkin önemli bilgiler sağlayabilen güçlü bir yöntemdir ve sağlam bir in vitro modele sahip her virüse uygulanabilir.

8868863

Uyku yetersizliği ve uyku bölünmesi de dahil olmak üzere uyku bozuklukları, anormal glikoz metabolizması ve artan diyabet riskiyle ilişkilendirilmiştir. İyi kontrol edilen laboratuvar çalışmaları altta yatan mekanizmalara ilişkin bilgiler sağlamıştır. Birçok büyük prospektif çalışma, bu uyku bozukluklarının artan diyabet riskiyle ilişkili olduğunu ileri sürmektedir. Uyku bölünmesi ve hipoksemiyi birleştiren obstrüktif uyku apnesi, insülin direnci ve muhtemelen diyabet için önemli bir risk faktörüdür. Tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolün uyku apnesinin tedavi edilmesiyle iyileştirilip iyileştirilemeyeceği tartışmalıdır. Son zamanlarda gebelik sırasındaki uyku bozuklukları ve bunların gebelik diyabeti ve hiperglisemi ile ilişkisi, anne ve fetus sağlığı üzerindeki olası olumsuz etkileri nedeniyle büyük ilgi görmüştür. Ek olarak, hayvan modellerinden elde edilen kanıtlar, sirkadiyen sistemin bozulmasının, olumsuz metabolik sonuçlar için varsayılan bir risk faktörü olduğunu tanımlamıştır. Bu derlemenin amacı uyku bozuklukları, sirkadiyen disfonksiyon ve glukoz metabolizması arasındaki bağlantıya ilişkin mevcut bilgi durumu hakkında bir güncelleme sağlamaktır. Deneysel, ileriye dönük ve girişimsel çalışmalar tartışılmaktadır.

8883846

Küresel HIV Aşı Kuruluşu, HIV'e karşı humoral bağışıklık yanıtlarını ve viral nötralizasyon ve diğer potansiyel olarak koruyucu antikor yanıtlarını indükleyen aşıların tasarlanmasına yönelik yaklaşımları tartışmak üzere Mayıs 2007'de iki günlük bir çalıştay düzenledi. Bu çalıştayın amaçları, Kurumsal Stratejik Planın ilk kez 2005 yılında yayınlanmasından bu yana ortaya çıkan temel bilimsel konuları, boşlukları ve fırsatları belirlemek [1] ve Kuruluş paydaşlarının yeni faaliyetler planlamak için kullanabilecekleri önerilerde bulunmaktı. En etkili viral aşılar, en azından kısmen, istilacı virüsü etkisiz hale getiren veya nötralize eden antikorlar üreterek çalışır ve mevcut veriler, optimal olarak etkili bir HIV-1 aşısının, güçlü antiviral nötralize edici antikorlar ortaya çıkarması gerektiğini güçlü bir şekilde önerir. Bununla birlikte, akut viral patojenlerden farklı olarak HIV-1, konakçıda kronik olarak çoğalır ve antikor tepkisinden kaçar. Bu bağışıklık kaçakçılığı, dünya çapındaki HIV-1 türleri arasındaki büyük genetik çeşitlilikle birlikte, aşı geliştirmenin önünde büyük engeller oluşturdu. Mevcut HIV aşısı adayları, dolaşımdaki virüs türlerinin çoğuna karşı nötralize edici antikorlar ortaya çıkarmamaktadır ve dolayısıyla koruyucu bir antikor tepkisinin başlatılması, HIV-1 aşısının geliştirilmesinde büyük bir öncelik olmaya devam etmektedir. Antikor bazlı bir HIV-1 aşısı için, aşı tasarımındaki ilerleme genellikle aşının indüklediği antikorların, HIV-1'in ana genetik alt tiplerini (kordlarını) temsil eden geniş bir viral izolat spektrumunu nötralize etme yeteneğini ölçen in vitro analizlerle ölçülür. [2]. Nötralizasyonun büyüklüğü ve kapsamının aşı alıcılarında korumayı öngöreceği bilinmemekle birlikte, mevcut aşı immünojenlerinin dolaşımdaki izolatların yalnızca azınlığını nötralize eden antikorları ortaya çıkardığı açıktır. Dolayısıyla bu alanda çok ilerleme kaydedilmesi gerekiyor. Ayrıca, virüs nötralizasyonu bir aşı için kritik bir kriter olarak görülse de, antikor bazlı HIV-1 aşısı immünojenlerinin başarısını tahmin etmede tek kriter bu olmayabilir. HIV-1'e karşı antikorları nötralize etmenin ana hedefleri, reseptör ve koreseptör bağlanmasına aracılık eden yüzey gp120 ve trans-membran gp41 zarf glikoproteinleridir (Env) ve virüsün hücrelere girmesine izin veren müteakip membran füzyon olaylarıdır [3]. Antikorlar, bu viral dikenleri bağlayarak ve virüsün CD4+ T hücreleri gibi duyarlı hücrelere girişini engelleyerek virüsü nötralize eder [4,5]. Konakçıda kronik olarak çoğalmak için virüs, şeker moleküllerinin (N-bağlantılı glikanlar) yoğun bir dış kaplaması ve gp120 molekülü üzerindeki sistein-sistein halka yapılarının stratejik konumlandırılması dahil olmak üzere antikor tanımaya karşı kendisini korumak için çeşitli mekanizmalardan yararlanır. 6–8]. Bu koruma mekanizmaları, son derece etkili olmalarına rağmen, uygunluk kısıtlamalarının dayattığı güvenlik açıklarına sahiptir. Bu hassas bölgelerin kesin konumu ve moleküler yapısı hakkındaki bilgiler, geliştirilmiş aşı immünojenlerinin rasyonel tasarımı için değerli olabilir. Çalıştay katılımcıları, gerekli ilgi gösterildiği takdirde, alanı etkili bir antikor bazlı HIV-1 aşısına yaklaştıracak temel bilgileri sağlayabilecek dört alan belirlediler: (1) yapı destekli immünojen tasarımı, (2) Fc'nin rolü reseptörler ve tamamlayıcı, (3) tahlil standardizasyonu ve validasyonu ve (4) B hücresi tepkilerinin immünoregülasyonu.

8891333

Beyin ve meme kanserinin yanı sıra belirli lösemilerden elde edilen veriler, 'kök hücre' özelliklerine ve kendini yenileme kapasitesine sahip küçük bir tümör hücresi popülasyonunun bulunduğunu göstermektedir. Kendini yenileyen hücreler, normal kök hücrelerin birçok özelliğine sahiptir ve 'kanser kök hücreleri' olarak adlandırılmıştır. Bu kanser kök hücreleri, bir tümördeki hücrelerin %1'i kadar az bir kısmını oluşturur ve bu da onların tespit edilmesini ve incelenmesini zorlaştırır. Normal kök hücreler gibi, kanser kök hücreleri de geleneksel kanser kemoterapisi ve radyasyon terapisinden sağ çıkmalarını sağlayan bir takım özelliklere sahiptir. Bu hücreler yüksek seviyelerde ATP bağlayıcı kaset (ABC) ilaç taşıyıcılarını eksprese ederek bir direnç seviyesi sağlar; nispeten hareketsizdirler; DNA onarımı daha yüksek düzeydedir ve apoptoza girme yeteneği daha düşüktür. Kanser kök hücrelerini ve kök olmayan hücreleri hedef alan kombine kanser tedavisi yaklaşımları, etkinliği arttırılarak geliştirilebilir. Embriyonik büyüme ve farklılaşma için kritik olan Hedgehog/Patched yolunu ve ABCG2 ilaç akış taşıyıcısını hedefleme çabaları sunulacaktır.

8892905

Alzheimer hastalığının (AD), amiloid-β (Aβ) peptidinin aşırı üretimi veya azalmış temizlenmesinden kaynaklandığı varsayılmaktadır. Presenilin (PSEN) genindeki mutasyonların neden olduğu otozomal dominant AD'nin (ADAD), merkezi sinir sisteminde (CNS) Aβ40'a kıyasla artan Aβ42 üretiminden kaynaklandığı varsayılmıştır. Bu, ADAD'ın kemirgen modellerinde gösterilmiştir ancak insan mutasyon taşıyıcılarında gösterilmemiştir. PSEN1 ve PSEN2 mutasyonlarının Aβ izoformlarının üretimi ve dönüşümü üzerindeki patofizyolojik etkilerini değerlendirmek için PSEN mutasyonlarının insan taşıyıcılarında ve ilgili taşıyıcı olmayanlarda stabil izotop etiketleme kinetiği (SILK) çalışmalarının bölümsel modellemesini kullandık. Bu bulguları, amiloid izleyici Pittsburgh bileşiği B (PIB) kullanılarak pozitron emisyon tomografisi (PET) ile ölçülen mutasyon durumu ve fibriller amiloid birikimi miktarı ile karşılaştırdık. CNS Aβ42 ila Aβ40 üretim oranları, mutasyon taşıyıcılarında taşıyıcı olmayanlara kıyasla %24 daha yüksekti ve bu, PET PIB görüntülemeyle ölçülen fibriller amiloid birikintilerinden bağımsızdı. Çözünür Aβ42'nin Aβ40'a göre fraksiyonel devir hızı, mutasyon taşıyıcılarında %65 daha hızlıydı ve amiloid birikimi ile ilişkiliydi; bu, Ap42'nin plaklarda birikmesinin artmasıyla tutarlıydı, bu da beyin omurilik sıvısında (BOS) Ap42'nin geri kazanımının azalmasına yol açtı. Plakların varlığında Ap42 peptidlerinin önceden var olan etiketlenmemiş peptid ile tersinir değişimi gözlendi. Bu bulgular AD'ye neden olan PSEN mutasyonları olan insanların CNS'sinde Aβ42'nin aşırı üretildiği hipotezini desteklemektedir ve amiloid plakların varlığında çözünebilir Aβ42 dönüşümü ve değişim işlemlerinin değiştirildiğini ve BOS'taki Aβ42 konsantrasyonlarında bir azalmaya neden olduğunu göstermektedir.

8903143

T hücresi reseptörü (TCR), bir TCRaβ heterodimerinden, bir TCRζ homodimerinden ve CD3γε ve CD3δε heterodimerlerinden oluşur. TCR ligand etkileşimini takiben T hücresinin tetiklenmesinin kesin mekanizması hala belirsizliğini koruyor. Önceki çalışmalar, CD3ε'nin sitoplazmik kuyruğunun, bazik kalıntı açısından zengin bir streç (BRS) yoluyla plazma zarına bağlandığını bildirmiş ve bunun fosforilasyonu için zardan ayrışmanın gerekli olduğunu öne sürmüştür. Bu raporda, TCRζ'nın sitoplazmik kuyruğu içindeki BRS motiflerinin, plazma zarı ile birleşmeye aracılık ettiğini ve TCR bağlantısının, TCRζ'nın zardan ayrılmasıyla sonuçlandığını gösterdik. Bu ayrışma, TCRζ immünreseptör tirozin bazlı aktivasyon motiflerinin, lenfosit hücresine özgü protein tirozin kinaz (Lck) tarafından fosforilasyonunu gerektirir, ancak ζ zinciriyle ilişkili protein kinaz 70 bağlanmasını gerektirmez. Bu membran ilişkisini bozan TCRζ BRS motiflerinin mutasyonları, TCR etkileşiminin neden olduğu yakın ve uzak tepkileri zayıflatır. Bu mutasyonların, TCR kompleksinin hareketliliğinin yanı sıra Lck'ye göre TCRζ'nın lokalizasyonunu değiştirdiği görülmektedir. Bu çalışma, TCRζ sitoplazmik alanının tirozin fosforilasyonunun, bunun plazma zarı ile ilişkisini düzenlediğini ortaya koyuyor ve TCRζ BRS motiflerinin fonksiyonel önemini vurguluyor.

8906858

ARKA PLAN Cali, Kolombiya'da kişilerarası şiddet nedeniyle ölüm vakaları yüksektir. Alkole bağlı sorunları azaltmak için çeşitli alkol kontrol politikaları uygulanmıştır. Bu çalışmanın amacı, farklı alkol kontrol politikalarının cinayet vakalarındaki değişikliklerle ilişkili olup olmadığını belirlemekti. YÖNTEMLER Ekolojik çalışma 2004-08 yılları arasında zaman serisi tasarımı kullanılarak gerçekleştirildi. Alkol satış ve tüketiminin kısıtlandığı saatlerde değişiklik gösteren politikalar uygulandı. Çoğu kısıtlayıcı politika, birbirini takip etmeyen 446 gün boyunca sabah 02.00 ile 10.00 arasında alkolü yasakladı. Orta derecede kısıtlayıcı politikalar, birbirini takip etmeyen 1277 gün boyunca sabah 3 ile sabah 10 arasında alkolü yasakladı. Gevşek politikalar, birbirini takip etmeyen 104 gün boyunca sabah 4 ile sabah 10 arasında alkolü yasakladı. Koşullu otoregresif negatif binom regresyonlarında, farklı politikaların geçerli olduğu günlerin farklı dönemleri arasında cinayet ve kasıtsız yaralanma ölümleri (trafik olayları hariç) oranları karşılaştırıldı. SONUÇLAR Orta düzeyde kısıtlayıcı politikaların uygulandığı dönemlerde, en kısıtlayıcı politikaların uygulandığı dönemlere göre cinayet riskinde artış vardı [insidans oranı (IRR) 1,15, %90 güven aralığı (CI) 1,05-1,26, P = 0,012] ve gevşek politikaların yürürlükte olduğu dönemlerde, en kısıtlayıcı politikaların yürürlükte olduğu dönemlere kıyasla daha da yüksek bir cinayet riski vardı (IRR 1,42, %90 CI 1,26-1,61, P < 0,001). Daha az kısıtlayıcı politikalar, kasıtsız yaralanmalara bağlı ölüm riskinin artmasıyla ilişkili değildi. SONUÇ Uzatılmış satış saatleri ve alkol tüketimi artan cinayet riskiyle ilişkilendirildi. Alkole ilişkin güçlü kısıtlamalar, cinayetlerin yüksek olduğu topluluklarda kişilerarası şiddet olaylarının görülme sıklığını azaltabilir.

8909176

Yağsız hamurdaki fırıncı mayasının (Saccharomyces cerevisiae) maltoz metabolizması glikoz baskısından olumsuz etkilenerek hamurun fermantasyonunu geciktirir. Maltoz metabolizmasını ve mayalanma yeteneğini geliştirmek için glikoz baskısını hafifletmek gerekir. Snf1 protein kinazın, glukoz baskılamasına yanıt için gerekli olduğu ve maltoz kullanım genleri (MAL) dahil olmak üzere glukozla baskılanmış genlerin transkripsiyonu için gerekli olduğu iyi bilinmektedir. Bu çalışmada, SNF1 aşırı ekspresyonu ve silinmesi olan endüstriyel fırıncı mayası suşları, maltoz kullanımı, büyüme ve fermantasyon özellikleri, MAL genlerinin mRNA seviyeleri (maltazı kodlayan MAL62 ve maltoz permeazını kodlayan MAL61) ve maltaz ve maltoz permeazı açısından oluşturulmuş ve karakterize edilmiştir. aktiviteler. Sonuçlarımız, SNF1'in aşırı ekspresyonunun, MAL ekspresyon seviyelerini ve enzimlerin (maltaz ve maltoz permeaz) aktivitelerini arttırmak için glikozun baskılanmasını azaltmada etkili olduğunu göstermektedir. Bu iyileştirmeler, glikoz ve maltoz içeren LSMLD ortamında (düşük şeker modeli sıvı hamur fermantasyon ortamı) endüstriyel fırıncı mayasının maltoz metabolizmasında %18'lik bir artışa ve yağsız hamurun mayalanma kabiliyetinde %15'lik bir artışa yol açabilir. Bu bulgular, hızlı fermantasyon için endüstriyel fırıncılık mayasının yetiştirilmesine ilişkin değerli bir fikir sağlar.

8925851

Ribozomopatiler, genetik anormalliklerin ribozom biyogenezinde ve fonksiyonunda bozulmaya neden olduğu ve spesifik klinik fenotiplere yol açtığı bir dizi bozukluktan oluşur. RPS19 ve ribozomal proteinleri kodlayan diğer genlerdeki konjenital mutasyonlar, hipoplastik, makrositik anemi ile karakterize edilen bir hastalık olan Diamond-Blackfan anemisine neden olur. Normal ribozom biyogenezi için gerekli olan diğer genlerdeki mutasyonlar, diğer nadir konjenital sendromlar, Schwachman-Diamond sendromu, diskeratozis konjenita, kıkırdak kıl hipoplazisi ve Treacher Collins sendromuyla ilişkilendirilmiştir. Ek olarak, miyelodisplastik sendromun bir alt tipi olan 5q sendromuna, kromozom 5q'nin somatik olarak edinilmiş bir silinmesi neden olur, bu da ribozomal protein RPS14'ün haploins yetmezliğine ve Diamond-Blackfan anemisine oldukça benzer bir eritroid fenotipine yol açar. Ribozom fonksiyonundaki edinilmiş anormallikler, insan malignitelerinde daha geniş bir şekilde suçlanmıştır. p53 yolu, genom bütünlüğünün yanı sıra protein translasyonu için de bir gözetim mekanizması sağlar ve ribozom biyogenezindeki kusurlar tarafından aktive edilir; bu yol, ribozomopatilerin birçok klinik özelliğinin kritik bir aracısı gibi görünmektedir. Ribozom biyogenezindeki seçici anormalliklerin spesifik klinik sendromlara neden olduğu mekanizmaların aydınlatılmasının, bu hastalıklar için yeni tedavi stratejilerine yol açacağı ümit edilmektedir.

8963413

PD-L1, T hücrelerinin aktivasyonunu baskılayan ve tümörlerin ilerlemesine yol açan immün baskılayıcı bir moleküldür. Mide kanseri, hepatoselüler karsinom, renal hücreli karsinom, özofagus kanseri, pankreas kanseri, yumurtalık kanseri ve mesane kanseri gibi kanserlerde PD-L1'in aşırı ekspresyonu, kötü klinik sonuçlarla ilişkilidir. Buna karşılık, PD-L1 ekspresyonu meme kanseri ve merkel hücreli karsinomda daha iyi klinik sonuçlarla ilişkilidir. Akciğer kanseri, kolorektal kanser ve melanomda PD-L1 ekspresyonunun prognostik değeri tartışmalıdır. PD-1 ve PD-L1'i hedef alan bloke edici antikorlar, PD-L1'i aşırı eksprese eden tümörleri olan kanser hastalarında dikkate değer yanıt oranları elde etti. Bununla birlikte, PD-L1'in kanser immünoterapisi için özel bir öngörücü biyobelirteç olarak kullanılması, PD-L1 immünohistokimya boyamasının düşük doğruluğu nedeniyle sorgulanabilir. PD-L1 immünohistokimya boyamasının doğruluğunu etkileyen faktörler aşağıdaki gibidir. Birincisi, farklı çalışmalarda kullanılan antikorların farklı duyarlılığı vardır. İkincisi, farklı çalışmalarda PD-L1 boyama pozitifliğinin kesme değerinin farklı olmasıdır. Üçüncüsü, tümörlerde PD-L1 ekspresyonu tekdüze değildir ve örnekleme zamanı ve konumu PD-L1 boyama sonuçlarını etkileyebilir. Bu nedenle, PD-1/PD-L1 kontrol noktası blokaj tedavisinden fayda görecek hastaları daha iyi belirlemek için tümör mikro ortamının daha iyi anlaşılması ve gen belirteci ve birleşik indeks gibi diğer biyobelirteçlerin kullanılması gereklidir.

8979167

Rhesus sitomegalovirüste (RhCMV) interlökin-10'a (IL-10) homoloji gösteren bir açık okuma çerçevesi (ORF) tanımlanmıştır. IL-10 benzeri protein, insan CMV'sinin (HCMV) ilgili UL111A ORF'sinin bir kısmını kapsayan çok sayıda eklenmiş, poliadenile edilmiş erken gen transkriptinden üretilir. İmmünolojik analizler, IL-10 benzeri proteinin hem doku kültüründe hem de RhCMV ile enfekte olmuş al yanaklı makaklarda ekspresyonunu doğrulamaktadır. Korunmuş ORF'ler daha sonra insan, babun ve Afrika yeşil maymunu CMV'de tanımlandı ve tamamen işlenmiş bir transkript, HCMV'nin Towne suşu ile enfekte olmuş fibroblastlarda haritalandı. Daha önce tanınmayan bu ORF'nin korunması, proteinin primat CMV'nin kalıcılığı ve patogenezinde önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

8989616

En büyük keseli etobur olan Tazmanya canavarı (Sarcophilus harrisii), canlı kanser hücrelerinin ısırma yoluyla doğrudan aktarılmasıyla yayılan bulaşıcı bir yüz kanseri nedeniyle tehlike altındadır. Burada, Tazmanya canavarı genomunun ve kanserin coğrafi olarak birbirinden uzak iki alt klonunun tam genom dizilerinin dizilimini, bir araya getirilmesini ve açıklanmasını açıklıyoruz. Genomik analiz, kanserin ilk olarak dişi bir Tazmanya canavarından kaynaklandığını ve klonun daha sonra Tazmanya'ya yayılması sırasında genetik olarak farklılaştığını öne sürüyor. Şeytan kanseri genomu 17.000'den fazla somatik baz ikame mutasyonu içerir ve farklı bir mutasyon sürecinin izlerini taşır. Coğrafi olarak ve zamansal olarak dağıtılmış 104 Tazmanya canavarı tümöründe somatik mutasyonların genotiplenmesi, bir coğrafi alanda seçici bir yayılma ve diğer popülasyonlarda paralel soyların kalıcılığının kanıtıyla birlikte, bu parazitik klonal soyun evrimi ve yayılma modelini ortaya koymaktadır.

8994465

Melanomlar oldukça heterojen tümörlerdir ancak farklı alt popülasyonlarının biyolojik önemi açık değildir. H3K4 demetilaz JARID1B'yi (KDM5B/PLU-1/RBP2-H1) bir biyobelirteç olarak kullanarak, hızla çoğalan ana popülasyon içinde> 4 haftalık iki katına çıkma süreleriyle döngü yapan, yavaş döngülü melanom hücrelerinin küçük bir alt popülasyonunu karakterize ettik. İzole edilmiş JARID1B-pozitif melanom hücreleri, oldukça proliferatif bir nesile yol açar. JARID1B'nin yıkılması, tümör büyümesinin başlangıçta hızlanmasına ve ardından tükenmeye yol açar; bu, JARID1B-pozitif alt popülasyonun sürekli tümör büyümesi için gerekli olduğunu gösterir. JARID1B'nin ekspresyonu dinamik olarak düzenlenir ve hiyerarşik bir kanser kök hücre modelini takip etmez çünkü JARID1B-negatif hücreler pozitif hale gelebilir ve seçimden bağımsız olarak tek melanom hücreleri bile tümörijeniktir. Bu sonuçlar, geçici olarak farklı bir alt popülasyonun aracılık ettiği dinamik bir süreç olarak tümör bakımı ile melanom heterojenitesinin yeni bir anlayışını ortaya koymaktadır.

8995263

Hücresel dairesel RNA'lar (circRNA'lar), baştan kuyruğa birleştirme yoluyla üretilir ve şu ana kadar incelenen tüm çok hücreli organizmalarda mevcuttur. Son zamanlarda circRNA'lar, transkripsiyon sonrası düzenleyiciler olarak işlev görebilen geniş bir RNA sınıfı olarak ortaya çıkmıştır. Ayrıca birçok circRNA'nın dokuya ve aşamaya özel olarak eksprese edildiği de gösterilmiştir. Üstelik olağandışı stabilite ve ekspresyon spesifikliği, circRNA'ları klinik biyobelirteç araştırmaları için önemli adaylar haline getirir. Burada, hastalıkla ilgili araştırmalarla oldukça alakalı 20 insan dokusunun circRNA ekspresyon kaynağını sunuyoruz: vasküler düz kas hücreleri (VSMC'ler), insan göbek damarı hücreleri (HUVEC'ler), arter endotel hücreleri (HUAEC'ler), atriyum, vena kava, nötrofiller, trombositler, serebral korteks, plasenta ve mezenkimal kök hücre farklılaşmasından örnekler. Tek bir donörden alınan sekiz farklı örnekte yüksek oranda dokuya özgü circRNA ifadesi bulduk. Dairesel-doğrusal RNA oranları, birçok circRNA'nın doğrusal konakçı transkriptlerinden daha yüksek ifade edildiğini ortaya çıkardı. Doğrulanmış 71 circRNA arasında potansiyel biyobelirteçleri fark ettik. Adenozin deaminaz eksikliği olan, şiddetli kombine immün yetmezlik (ADA-SCID) hastalarında ve Wiskott-Aldrich Sendromu (WAS) hastalarının örneklerinde, her iki fenotipin moleküler patogenezinde yer alan genlerin diferansiyel circRNA ekspresyonuna ilişkin kanıtlar bulduk. Bulgularımız, insan hastalığının mekanizmalarında circRNA'ları değerlendirme ihtiyacının altını çiziyor. ANAHTAR MESAJLAR: Klinik olarak ilgili 20 dokudan oluşan circRNA kaynak kataloğu. circRNA ifadesi oldukça dokuya özgüdür. circRNA transkriptleri genellikle doğrusal konakçı RNA'larından daha fazladır. circRNA'lar hastalıkla ilişkili genlerde farklı şekilde ifade edilebilir.

8997410

Son çalışmalar, aktin filaman çekirdekleyicisinin ve dal oluşturucu Arp2/3 kompleksinin aktivitesini deneysel olarak azaltarak hücre kenarının lamellipodial (LP) bölgesinin dendritik aktin hücre iskeletini araştırdı. Burada bu çalışmaları, alışılmadık derecede geniş bir LP bölgesine sahip olan ve buna uygun olarak abartılı merkezcil akış sergileyen deniz kestanesi sölomositlerindeki Arp2/3 kompleksinin farmakolojik inhibisyonu yoluyla genişletiyoruz. Işık ve elektron mikroskobu kullanarak, CK666 ilacı yoluyla Arp2/3 kompleksi inhibisyonunun, LP aktin mimarisini önemli ölçüde değiştirdiğini, merkezcil akışı yavaşlattığını, asılı hücrelerde lamellipodial'den filopodial'e şekil değişikliğine yol açtığını ve hücre sırasında yeni bir aktin yapısal organizasyonunu tetiklediğini gösterdik. yayılıyor. Sölomositlerdeki CK666 fenotipinin genel bir özelliği, enine aktin yaylarıydı ve ark üretimi, bir formin inhibitörü tarafından durduruldu. Ayrıca CK666 tedavisinin, geniş LP bölgelerine sahip diğer hücrelerde, yani balık keratositleri ve Drosophila S2 hücrelerinde aktin yayları ürettiğini de gösterdik. Sölomositlerde Arp2/3 kompleksinin inhibisyonu ile görünür hale getirilen aktin yaylarının, muhtemelen dendritik aktin ağının üretimi için iskele görevi görebilecek uzun ana filamentlerin abartılı bir tezahürünü temsil edebileceğini varsayıyoruz.

9021186

Yüksek Derecede Aktif Anti-Retroviral Tedavi (HAART) ile tedavi edilen enfekte bireylerde transkripsiyonel olarak sessiz ancak replikasyon yeteneğine sahip HIV-1 rezervuarlarının kalıcılığı, virüsün yok edilmesinin önünde büyük bir engel teşkil etmektedir. Etkili bir HAART ile birlikte bu hücrelerde HIV-1 gen ekspresyonunun aktivasyonu, latent viral rezervuar havuzunu azaltmayı amaçlayan bir adjuvan tedavi olarak önerilmiştir. Latent olarak enfekte olmuş U1 monositik hücre hattını ve latent olarak enfekte olmuş J-Lat T hücresi klonlarını kullanarak, burada klinik olarak kullanılan histon deasetilaz inhibitörlerinin (HDACI'ler) tümör olmayan bir prostratin ile birleştirilmesiyle HIV-1 üretiminin güçlü bir sinerjistik aktivasyonunu gösterdik. - nükleer faktör (NF) teşvik edici - kappaB indükleyici. J-Lat hücrelerinde, bu sinerjinin, en azından kısmen, yanıt vermeyen hücrelerin ifade eden hücre popülasyonuna sinerjistik olarak dahil edilmesinden kaynaklandığını gösterdik. Prostratin+HDACI kombinasyonu, geçici transfeksiyon raportör analizleri ile gösterildiği gibi, en yaygın viral genetik formları temsil eden HIV-1 Major grup alt tiplerinden 5' Uzun Terminal Tekrarını (5'LTR) sinerjistik olarak aktive etti. Mekanik olarak HDACI'ler, nükleer NF-kappaB'nin prostratin kaynaklı DNA bağlama aktivitesini ve sitoplazmik NF-kappaB inhibitörü IkappaBalpha'nın bozunmasını arttırdı. Ayrıca, prostratin+HDACI kombine tedavisi U1 viral promoter bölgesinde tek başına bileşiklerle yapılan tedavilere göre daha belirgin bir nükleozomal yeniden yapılanmaya neden oldu. Bu daha belirgin yeniden yapılanma, RNA polimeraz II'nin 5'LTR'ye ve hem başlatılmış hem de uzatılmış transkriptlere alımının ölçülmesiyle gösterildiği gibi, prostratin + HDACI kombine tedavisini takiben HIV-1 transkripsiyonunun sinerjistik yeniden aktivasyonu ile koreledir. Prostratin+HDACI sinerjisinin fizyolojik ilişkisi, tespit edilemeyen viral yükü olan, HAART ile tedavi edilen hastalardan alınan CD8(+)-tükenmiş periferik kan mononükleer hücrelerinde gösterilmiştir. Üstelik bu kombine tedavi, benzer hastalardan izole edilen dinlenme halindeki CD4(+) T hücrelerinde viral replikasyonu yeniden etkinleştirdi. Sonuçlarımız, farklı türdeki proviral aktivatörlerin kombinasyonlarının, HAART ile tedavi edilen hastalarda latent HIV-1 rezervuarlarının boyutunun azaltılmasında önemli etkileri olabileceğini göstermektedir.

9038803

Pek çok insan tümörü, sentrozom yapısında altta yatan bir kuralsızlığa, çoğalmaya veya segregasyona işaret eden sentrozom anormallikleri gösterir. Sentrozomlar hücre döngüsü boyunca mikrotübül dizilerini organize ederek hem doku mimarisini hem de kromozom ayrımının doğruluğunu etkiler. Peki tümörlerdeki sentrozomal anormalliklerin kökenleri nelerdir ve kanserin ilerlemesi sırasında istilacı, genetik olarak dengesiz hücrelerin oluşumu üzerinde ne gibi etkileri vardır?

9047718

QT aralıkları, 13 normal erkek denekte, 13 erkek diyabetik olmayan ve 13 otonomik nöropatili hastada 500 ms ile 1000 ms arasında değişen RR aralıkları üzerinden ölçüldü. Tüm deneklerde QT ve RR arasında yakın doğrusal bir ilişki vardı. Regresyon çizgisinin eğimi otonom nöropati grubunda normal gruba göre anlamlı derecede daha yüksekti. Değişen derecelerde otonom disfonksiyonu olan 32 erkek diyabetik bireyde QT ölçümleri 3 (aralık 2-6) yıl sonra tekrarlandı. QT ve QTC, ikinci ziyarette yaş veya kayıtlar arasındaki süre ile ilgisi olmayan, ancak otonom fonksiyondaki değişikliklere karşılık gelen önemli ölçüde uzadı. 3 yıl boyunca takip edilen 60 yaşın altındaki 71 erkek diyabet hastasının 13'ü, 8'i beklenmedik bir şekilde ölmüştü. Otonom nöropatisi olanlarda QT ve QTC, benzer yaş ve diyabet süresine rağmen sonradan ölenlerde anlamlı derecede daha uzundu. Diyabetik otonomik nöropatide QT/RR aralığı ilişkilerinin değiştiği ve QT uzunluğundaki değişikliklerin zamana paralel olarak otonomik fonksiyondaki değişikliklere paralel olduğu sonucuna vardık. Diyabetik otonomik nöropatide QT aralığı uzaması ile beklenmedik ölüm riski arasında bir ilişki olabilir.

9056874

Organ transplantasyonundan sonra kullanılan uzun süreli veya yoğun immünsüpresif tedavi, artan kanser insidansı nedeniyle karmaşık hale gelir. Böbrek nakli yapılan hastalarla karşılaştırıldığında kalp ve kalp-akciğer nakli alıcılarında görülme sıklığında çarpıcı farklılıklar görülmektedir. En önemli artış böbrek hastalarına kıyasla kalp hastalarında lenfoma vakalarında yaşandı. Ayrıca kalp alıcılarında tüm neoplazmlarda iki kat, iç organ tümörlerinde ise neredeyse altı kat artış görüldü. Bu farklılıklara çeşitli faktörler neden olabilir. Kardiyak allograft alıcılarında, akut reddi tersine çevirmek için yoğun immün baskılama sıklıkla kullanılır ve en yüksek sayıda kalp nakli, genellikle üçlü tedaviden oluşan polifarmasi çağında gerçekleştirildi.

9063688

Kanser hücrelerinin çevre dokuya yayılması, kanserden ölümlerin önde gelen nedeni olan metastazın ön koşulu ve ilk adımıdır. İstilacı hücre göçü, özel aktin çekirdeklenme faktörleri tarafından düzenlenen aktin düzeneğini gerektiren invadopodia ve psödopodia gibi çeşitli yapıların oluşumunu gerektirir. İnsan hücrelerinde forminler, spire ve Arp2/3 düzenleyici proteinler gibi çok çeşitli farklı aktin çekirdekleyicileri bulunur ve listenin daha da büyümesi muhtemeldir. Kanser hücresi fonksiyonunda yer alan çeşitli aktin çekirdeklenme faktörlerinin mekanizmalarına ilişkin çalışmalar, sonuçta invaziv ve metastatik hastalık için yeni tedaviler sağlayabilir.

9076196

Son çalışmalar, embriyonik gelişim sırasında hematopoietik progenitörlerin ve kök hücrelerin, endotelyalden hematopoietik geçişe (EHT) adı verilen bir süreç yoluyla hemojenik endotel öncüllerinden üretildiğini ortaya koymuştur. Transkripsiyon faktörü RUNX1 bu işlem için gereklidir, ancak ana aşağı yönlü efektörleri büyük ölçüde bilinmemektedir. Burada, Gfi1 ve Gfi1b'nin RUNX1'in doğrudan hedefleri ve EHT'nin kritik düzenleyicileri olarak tanımlandığını rapor ediyoruz. GFI1 ve GFI1B, RUNX1'in yokluğunda, endotel belirteçlerinin aşağı regülasyonunu ve EHT'nin morfolojik bir değişim özelliği olan yuvarlak hücrelerin oluşumunu tetikleyebilir. Tersine, Gfi1 ve Gfi1b eksikliği olan embriyolardaki kan progenitörleri endotel genlerinin ekspresyonunu korur. Üstelik bu hücreler yumurta sarısı kesesinden salınıp embriyonik dokulara yayılmaz. Birlikte ele alındığında bulgularımız, hemojenik endotelden hematopoietik progenitörlerin üretilmesine yol açan sürecin ilk adımlarında GFI1 transkripsiyon faktörlerinin kritik ve spesifik bir rolünü ortaya koymaktadır.

9091863

Caenorhabditis elegans, Drosophila, planaria, hidra, tripanozomlar, mantarlar ve bitkileri içeren çeşitli organizma gruplarında, çift sarmallı RNA'ların eklenmesi, gen ekspresyonunu diziye özgü bir şekilde inhibe eder. RNA müdahalesi veya transkripsiyon sonrası gen susturulması olarak adlandırılan bu yanıtlar, anti-viral savunma sağlayabilir, transpozisyonunu modüle edebilir veya gen ifadesini düzenleyebilir. Bu genetik olgunun altında yatan mekanizmaları açıklamaya yönelik biyokimyasal bir yaklaşım benimsedik. Burada, kültürlenmiş Drosophila hücrelerinde spesifik çift sarmallı RNA'larla transfeksiyon yoluyla 'işlev kaybı' fenotiplerinin oluşturulabileceğini gösteriyoruz. Bu, aynı kökenli hücresel haberci RNA'ların seviyesinde belirgin bir azalma ile örtüşmektedir. Transfekte edilmiş hücrelerin ekstraktları, transfekte edilmiş çift sarmallı RNA'ya homolog olan ekzojen transkriptleri spesifik olarak bozan bir nükleaz aktivitesi içerir. Bu enzim önemli bir RNA bileşeni içerir. Kısmi saflaştırmanın ardından diziye özgü nükleaz, substrat mRNA'larına homoloji yoluyla enzime özgüllük kazandırabilen ayrı, yaklaşık 25 nükleotidlik RNA türüyle birlikte fraksiyonlanır.

9095394

İnsan epiteli, farklılaşma sırasında ifade edilen keratin içerir. Hedef hücre tipine bağlı olarak farklı keratin tipleri eksprese edilir ve bunların değişiklikleri hücre özelliklerindeki değişiklikleri temsil ediyor gibi görünmektedir. Oral epitelin bazal hücreleri keratin 5 (K5), K14, K15 ve K19'u eksprese eder, ancak bunların tümörlerdeki değişiklikleri belirsizdir. Bu konuyu ele almak ve olası tanısal uygulamayı araştırmak için, bu keratinlerin oral skuamöz hücreli karsinom (OSCC) ve skuamöz intraepitelyal neoplazmda (SIN) ekspresyonunu inceledik. 43 OSCC'nin cDNA mikrodizi analizi, KRT14'ün hafif yukarı regülasyonunu, KRT15 ve KRT19'un aşağı regülasyonunu ve değişmemiş KRT5 ifadesini ortaya çıkardı. Her kanserde KRT15 ve KRT19 ifadesinde büyük farklılıklar vardı. İyi farklılaşmış OSCC, orta veya zayıf farklılaşmış OSCC'ye kıyasla daha fazla KRT15 ve daha az KRT19 ifade etme eğilimindeydi. KRT15, ​​farklılaşmayla ilişkili keratin KRT13 ile pozitif korelasyon gösterdi. Bu gözlemler immünohistokimyasal inceleme ile daha da araştırıldı. K5 ve K14, incelenen 50 OSCC ve 50 SIN'in tamamında her yerde eksprese edildi. K15 ve K19 genel olarak aşağı regüle edildi, ancak vakaların yaklaşık yarısında önemli ölçüde tutuldu ve çeşitli ekspresyon modelleri gösterdi. K15-pozitif kanserler iyi farklılaşmış bir fenotip gösterme eğilimindeydi ve K19-pozitif kanserler daha invaziv tümör cepheleri gösterme eğilimindeydi. K19 pozitif kanserlerin çoğunun çok az ilişkili SIN ile geliştiği görüldü. K19 sürekli olarak SIN'de aşağı regüle edilirken, K15 esas olarak yüksek dereceli SIN'de aşağı regüle edildi. Özetle, K15 ve K19, K5 veya K14'ten farklı olarak hem SIN hem de OSCC'de değişken şekilde ifade edilir; bu, patogenezleri ve biyolojik davranışlarındaki farklılıkları yansıtır ve bunların OSCC ve SIN'in alt sınıflandırılması için belirteçler olarak ileriye dönük uygulamalarını önerir.

9095943

ARKA PLAN Yumurtalık Kanseri (OvCa) hastalarında, tümör hücreleri tarafından salınan eksozomlar plazmada mevcuttur ve tümörün ilerlemesinde rol oynayabilir. Bu çalışma, OvCa hastalarının plazmasındaki eksozom varlığı/protein içeriği ile hastalık sonucu, standart tedaviye yanıt ve/veya tanı anında incelenen hastalarda ve ayrıca tedavi sırasında ve sonrasında seri olarak tedavilere tümör direnci arasındaki ilişkiyi inceler. TASARIM VE YÖNTEMLER Eksozomlar, OvCa hastalarının (n=22), iyi huylu tümörleri olan hastaların (n=10) veya (n=10) sağlıklı kontrollerinin (NC) plazmasından ultrasantrifüjleme kullanılarak saflaştırıldı. Eksozomlar taramalı elektron mikroskobu ile görselleştirildi. Protein içerikleri ölçüldü. Eksozomlarda MAGE 3/6 ve TGF-β1'in varlığı Western blotlarda değerlendirildi. SONUÇLAR OvCa hastalarının plazması, iyi huylu tümörleri veya NC'si olan hastaların plazmasından izole edilenlerle karşılaştırıldığında daha yüksek seviyelerde eksozomal proteinler içeriyordu (p<0.05). OvCa hastalarının plazmasından izole edilen eksozomlar, OvCa hastalarını iyi huylu tümörleri ve NC'si olanlardan ayıran TGF-β1 ve MAGE3/6 taşıyordu. Yeni teşhis edilen hastalarda eksozomlarda yüksek protein seviyeleri görüldü; ancak OvCa hastalarının ileri evrelerinde izole edilmiş eksozomların protein içeriği erken evrelere göre önemli ölçüde daha yüksekti. Kemoterapi sırasında/sonrasında eksozom seviyeleri değişken bir şekilde değişti ve eksozomal protein seviyelerindeki değişiklikler ile klinik veriler arasındaki korelasyonlar, eksozomların protein içeriğinin OvCa hastalarında tedaviye yanıtları ve prognozu tahmin etmede yararlı olabileceğini öne sürdü. SONUÇ Plazma eksozom seviyelerinin analizi, OvCa hastalarında tanı ve tedaviye yanıtın izlenmesine yeni bir yaklaşım sunmaktadır.

9110810

AMAÇ Böcek ilacı emdirilmiş perdelerin leishmaniasis'in bulaşması üzerindeki etkisini ölçmek. TASARIM Küme randomize kontrollü çalışma: hane halkı görüşmeleri anketi, insanların davranışlarına ilişkin gözlemsel çalışma, evlerin içindeki tatarcıkların ışık tuzaklarıyla yakalanmasıyla yapılan entomolojik çalışma. Trujillo, Venezuela'da 14 kentsel sektör yer alıyor. KATILIMCILAR 569 hanenin 2913 sakini. MÜDAHALE Sektörler kütanöz leishmaniasisin 12 aylık kümülatif insidansına göre eşleştirildi; her çiftteki bir sektör lambdacyhalothrin ile emprenye edilmiş polyester perdeleri (müdahale grubu) alacak şekilde rastgele tahsis edilirken diğer sektöre böcek ilacı olmayan veya perdesiz perdeler (kontrol grupları) verildi. 12 ay sonra bir takip hanesi araştırması yapıldı. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Kapalı alanlarda tatarcıkların bolluğunda azalma ve 12 aylık klinik kutanöz leishmaniasis vakalarının görülme sıklığı. SONUÇLAR Kutanöz leishmaniasisin bulaşması esas olarak ev ortamında meydana geldi ve 12 aydaki insidans %4'tü. Gece başına tuzak başına ortalama tatarcık sayısı 16 idi. 12 aylık takip sonrasında kutanöz leishmaniasis insidansı müdahale grubunda %0 ve emprenyesiz perdeler alan kontrol grubundaki altı çiftte %8 idi (ortalama fark 8, 95) % güven aralığı 4,22 ila 11,78; P=0,001). Müdahale grubunda önemli ölçüde daha az tatarcık vardı (2'ye 15, ortalama fark tuzak başına 13 tatarcık; 9'dan 17'ye; P<0.001). SONUÇ İnsektisit emdirilmiş perdeler, kutanöz leishmaniasis'in kapalı mekanda bulaşmasına karşı yüksek derecede koruma sağlar.

9113824

İnsandaki en ölümcül kanserlerden biri olan pankreas duktal adenokarsinomu (PDA), sıklıkla K-Ras onkogenlerinin somatik aktivasyonunu içerir. Asiner/centroacinar soyunun embriyonik hücrelerinde endojen bir K-Ras(G12V) onkogeninin seçici ekspresyonunun, pankreatik intraepitelyal neoplazilere (PanIN'ler) ve invaziv PDA'ya yol açtığını rapor ediyoruz; bu, PDA'nın, asiner/centroacinar hücrelerin veya bunların öncüllerinin farklılaşmasıyla ortaya çıktığını öne sürüyor. kanal benzeri hücreler. Şaşırtıcı bir şekilde yetişkin fareler, K-Ras(G12V) kaynaklı PanIN'lere ve PDA'ya karşı dirençli hale gelir. Bununla birlikte, eğer bu fareler hafif bir kronik pankreatit formuna maruz bırakılırsa, PanIN'lerin ve invaziv PDA'nın tüm spektrumunu geliştirirler. Bu gözlemler yetişkinlik döneminde PDA'nın genetik (örneğin somatik K-Ras mutasyonları) ve genetik olmayan (örneğin doku hasarı) olayların birleşiminden kaynaklandığını göstermektedir.

9122283

GEREKÇE Çoklu biyolojik mekanizmalar kalp hücresi tedavisinin etkinliğine katkıda bulunur. Bunlar arasında en belirgin olanı, doku korumasının parakrinle arttırılması ve/veya endojen onarımın sağlanmasının aksine, nakledilen hücrelerden doğrudan kalp kası ve kan damarı rejenerasyonudur. AMAÇ Kardiyosferler (CSps) veya CSp'den türetilmiş hücreler (CDC'ler) olarak kültürlenen insan kardiyak progenitör hücrelerinin, in vivo olarak doğrudan kardiyak rejenerasyon yeteneğine sahip olduğu gösterilmiştir. Burada CDC transplantasyonunda parakrin etkilerini tanımladık ve hayatta kalan nakledilen hücrelerin doğrudan farklılaşmasına karşı bunların göreceli önemini araştırdık. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR İn vitro, insan yetişkin CSps'leri ve CDC'leri tarafından şartlandırılan ortamlarda birçok büyüme faktörü bulundu; CDC ile koşullandırılmış ortam, yenidoğan sıçan ventriküler miyositleri üzerinde antiapoptotik etkiler ve insan göbek damarı endotel hücreleri üzerinde proanjiyogenik etkiler gösterdi. İn vivo olarak, insan CDC'leri, daha önce fonksiyonu iyileştirdikleri ve doku rejenerasyonu ürettikleri gösterilmiş olan akut miyokard enfarktüsünün aynı SCID fare modeline nakledildiğinde vasküler endotelyal büyüme faktörü, hepatosit büyüme faktörü ve insülin benzeri büyüme faktörü 1 salgıladı. Peri-enfarktüs bölgesine CDC'lerin enjeksiyonu Akt ekspresyonunu arttırdı, apoptotik hızı ve kaspaz 3 seviyesini azalttı ve kılcal yoğunluğu arttırdı, bu da genel olarak daha yüksek doku esnekliğine işaret ediyor. Kılcal damar yoğunluğu ve miyokardiyal canlılıktaki genel artışlara göre insana özgü hücrelerin sayısına bağlı olarak, doğrudan farklılaşma niceliksel olarak gözlemlenen etkilerin %20 ila %50'sine karşılık geliyordu. SONUÇLAR Kardiyak ve anjiyojenik farklılaşmaya kendiliğinden bağlılıklarıyla birlikte, nakledilen CDC'ler, endojen rejenerasyonu harekete geçiren ve iskemik strese karşı doku direncini artıran "rol modelleri" olarak hizmet eder. Rol modeli etkisinin katkısı, doğrudan yenilenmenin katkısına rakip olur veya onu aşar.

9142761

Plasmodium falciparum yüzey proteini 25 (Pfs25), iletimi bloke eden aşılar (TBV'ler) için bir adaydır. Anti-Pfs25 antikorları, membran besleme analizlerinde ookistlerin gelişimini bloke eder ve aktivitenin antikor titresi ile korele olduğunu gösterdik. Bu çalışmada, antikor titresini mikrog/mL'ye dönüştürmek için Pfs25'e özgü IgG'leri saflaştırdık ve ookist gelişiminin %50'sini inhibe etmek için gereken antikor miktarını belirledik (IC(50)). IC(50) fare, tavşan, maymun ve insan için sırasıyla 15.9, 4.2, 41.2 ve 85.6 mikrog/mL idi ve türler arasındaki farklar anlamlıydı. Tavşan, maymun ve insandan alınan anti-Pfs25 serumları, 6 fare monoklonal antikoruna karşı farklı rekabet modelleri gösterdi ve dört tür arasındaki antikorların aviditesi de farklıydı. Bu veriler, TBV adaylarının etkinliğini değerlendiren hayvan çalışmalarından elde edilen bilgilerin insan bağışıklamasına dönüştürülmesinin zor olabileceğini düşündürmektedir.

9154703

Her iki alelin ekspresyonu genellikle diploid hücre popülasyonlarının analizlerinde gözlemlenir, ancak tek hücrelerde genom çapında alelik ekspresyon modellerini ele alan çalışmalar eksiktir. Burada, karışık arka plana sahip fare implantasyon öncesi embriyolarının tek tek hücreleri boyunca alelik ekspresyonun global analizlerini sunuyoruz (CAST/EiJ × C57BL/6J). Otozomal genlerin bol miktarda (%12 ila 24) monoalelik ekspresyonunu ve iki alelin ekspresyonunun bağımsız olarak gerçekleştiğini keşfettik. Monoalelik ifade rastgele ve dinamik göründü çünkü yakından ilişkili embriyonik hücreler arasında önemli farklılıklar vardı. Olgun hücrelerde benzer monoalelik ekspresyon modelleri gözlendi. Alelik ekspresyon analizimiz aynı zamanda paternal X kromozomunun de novo inaktivasyonunu da göstermektedir. Bağımsız ve stokastik alelik transkripsiyonun, memeli hücresinde bol miktarda rastgele monoalelik ifade ürettiği sonucuna vardık.

9159125

Makrofajlar iltihaplanma sırasında büyük miktarda PGE(2) üretir. Bu lipit aracısı çeşitli bağışıklık tepkilerini modüle eder. PGE(2), makrofajlar üzerinde etki eder ve TNF-alfa ve IL-12 gibi sitokinlerin üretimini engeller. Membrana bağlı glutatyona bağımlı PGE(2) sentazın (mPGES), siklooksijenaz-2 aracılı PGE(2) biyosentezinin bir terminal enzimi olduğu gösterilmiştir. Burada mPGES'i makrofajlarda LPS tarafından indüklenen bir molekül olarak tanımladık. mPGES'in ekspresyonu, Toll benzeri reseptör 4 veya MyD88'den yoksun farelerde LPS tarafından indüklenmedi. Ayrıca, NF-IL6'dan yoksun fareler, LPS'ye yanıt olarak ne mPGES indüksiyonu ne de PGE(2) biyosentezi gösterdi; bu, LPS'ye yanıt olarak mPGES ifadesinin Toll benzeri bir reseptör 4/MyD88/NF-IL6'ya bağımlı tarafından düzenlendiğini gösterir. sinyal yolu. mPGES eksikliği olan fareler ürettik ve mPGES'in in vivo rolünü araştırdık. Fareler, LPS'ye yanıt olarak PGE(2) üretiminde herhangi bir artış göstermedi. Bununla birlikte, LPS'nin neden olduğu inflamatuar sitokinlerin üretiminde bozulma olmadı ve LPS'nin neden olduğu şoka normal yanıt gösterdiler. Bu nedenle mPGES, LPS tarafından indüklenen PGE(2)'nin biyosentezinde kritik bir rol oynar, ancak inflamatuar yanıtların modülasyonu için vazgeçilmezdir.

9159495

Birçok mikroRNA'nın (miRNA) ekspresyon seviyeleri yaşlanma sırasında değişir, özellikle taksonlar genelinde bir dizi organizma ve dokuda küresel olarak azalır. Ancak bu değişimin mekanizmaları veya biyolojik önemi hakkında çok az şey biliniyor. C. elegans'ın yaşlanması sırasında miRNA transkripsiyonunu ve işlenmesini kontrol eden gen ağını araştırdık. MiRNA biyogenez genlerinin, transkripsiyon faktörleri ve yaşlanmayla ilişkili miRNA'lar ile yüksek oranda ağ bağlantılı olduğunu bulduk. Özellikle, yaşam süresini etkilediği bilinen ve yaşlanma sırasında kendisi yukarı doğru düzenlenen miR-71, yaşlanma sırasında transkripsiyon sonrası alg-1/Argonaute ifadesini baskılar. Mir-71 fonksiyon kaybı mutantlarında artan ALG-1 bolluğu, küresel olarak miRNA ekspresyonunun artmasına yol açtı. İlginç bir şekilde, bu mutantlar, yaygın mRNA ekspresyonu düzensizliği ve hem gen ekspresyonunda hem de genel yaşam süresinde azalmış değişkenlik seviyeleri gösterdi. Bu nedenle, genellikle bir organizmanın yaşamı boyunca birikmiş hasarın sonucu olduğu düşünülen ilerleyici moleküler düşüş, miRNA'nın yönlendirdiği yaşla ilişkili azalma mekanizmasıyla kısmen açıklanabilir.