_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 190
10.2k
|
|---|---|
2701077 | Hematopoietik kök hücreler (HSC'ler) dahil olmak üzere çoğu yetişkin kök hücre, in vivo olarak hareketsiz veya dinlenme durumunda tutulur. Sessizliğin, hücresel solunum ve DNA replikasyonunun neden olduğu endojen stresi en aza indiren kök hücreler için temel bir koruyucu mekanizma olduğu yaygın olarak kabul edilmektedir. HSC sessizliğinin de zararlı etkileri olabileceğini gösterdik. HSC'lerin, gelişmiş prosurvival gen ekspresyonu ve p53 aracılı DNA hasar tepkisinin güçlü aktivasyonunu içeren iyonlaştırıcı ışınlamaya (IR) yanıt olarak hayatta kalmalarını sağlayan benzersiz hücre-içsel mekanizmalara sahip olduğunu bulduk. Hareketsiz ve çoğalan HSC'lerin eşit derecede radyo-korumalı olduğunu ancak farklı tipte DNA onarım mekanizmaları kullandıklarını gösterdik. Hareketsiz HSC'lerde homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) aracılı DNA onarımının, in vivo olarak devam edebilen ve hematopoietik anormalliklere katkıda bulunabilen genomik yeniden düzenlemelerin edinilmesiyle nasıl ilişkili olduğunu açıklıyoruz. Sonuçlarımız, sessizliğin, HSC'leri DNA hasarını takiben mutajeneze karşı doğası gereği savunmasız hale getiren iki ucu keskin bir kılıç olduğunu göstermektedir. |
2714623 | Membran reseptörlerinin ligand bağlanması üzerine sinyal iletimini nasıl başlattığı yoğun bir inceleme konusudur. T hücresi reseptör kompleksi (TCR-CD3), sinyal iletiminden sorumlu CD3 alt birimlerine bağlanan TCR alfa/beta ligand bağlama alt birimlerinden oluşur. Her ne kadar TCR-CD3'ün konformasyonel bir değişikliğe uğrayabileceği uzun süredir spekülasyona tabi tutuluyor olsa da, hala bir doğrulama mevcut değil. TCR-CD3'ün ligand katılımının, CD3 epsilonda prolin açısından zengin bir diziyi açığa çıkaran ve adaptör protein Nck'nin görevlendirilmesiyle sonuçlanan konformasyonel bir değişikliği indüklediğine dair güçlü kanıtlar sunuyoruz. Bu, tirozin kinaz aktivasyonundan daha erken ve bağımsız olarak gerçekleşir. Son olarak, Nck-CD3 epsilon ilişkisine in vivo müdahale ederek, Nck'nin TCR-CD3 alımının, bağışıklık sinapsının olgunlaşması ve T hücresi aktivasyonu için kritik olduğunu gösterdik. |
2721426 | RNA molekülleri, çeşitli kimyasal olarak çeşitli, transkripsiyon sonrası değiştirilmiş bazlar içerir. Hücresel RNA'larda en bol bulunan değiştirilmiş baz olan psödouridin (Ψ), yakın zamanda mRNA'larda birçoğu dinamik olarak düzenlenen yüzlerce bölgeye haritalanmıştır. Psödouridin manzarası yalnızca birkaç hücre tipinde ve büyüme koşulunda belirlenmiş olmasına rağmen, mRNA psödouridilasyonundan sorumlu enzimler evrensel olarak korunur, bu da birçok yeni psödouridillenmiş bölgenin keşfedilmeyi sürdürdüğünü düşündürür. Burada, tek nükleotid çözünürlüğü ile genom çapında psödouridilasyon bölgelerinin tanımlanmasına olanak tanıyan bir teknik olan Pseudo-seq'i sunuyoruz. Bu bölümde Pseudo-seq'in ayrıntılı bir tanımını sunuyoruz. Saccharomyces cerevisiae'den RNA izolasyonu, Pseudo-seq kitaplığı hazırlığı ve sıralama okumalarının işlenmesi ve haritalanması, psödouridilasyon bölgelerinin hesaplamalı tanımlanması ve bölgelerin belirli psödouridin sentezlerine atanması dahil olmak üzere veri analizine yönelik protokoller içerir. Burada sunulan yaklaşım, yüksek kaliteli mRNA'nın izole edilebildiği herhangi bir hücre veya doku tipine kolayca uyarlanabilir. Yeni psödouridilasyon bölgelerinin tanımlanması, bu modifikasyonların düzenlenmesi ve işlevlerinin aydınlatılmasında önemli bir ilk adımdır. |
2722988 | DNA ve histon proteinlerindeki kimyasal modifikasyonlar, kromatin yapısını ve genom fonksiyonunu modüle eden karmaşık bir düzenleyici ağ oluşturur. Epigenom, genom boyunca bu potansiyel olarak kalıtsal değişikliklerin tam tanımını ifade eder. Belirli bir hücre içindeki epigenomun bileşimi genetik belirleyicilerin, soyun ve çevrenin bir fonksiyonudur. İnsan genomunun dizilenmesinin tamamlanmasıyla birlikte, araştırmacılar artık genetik bilginin gelişim aşamaları, doku türleri ve hastalık durumlarından oluşan inanılmaz derecede değişken bir arka plan üzerinde nasıl ortaya çıktığını belirleyen epigenetik değişikliklere ilişkin kapsamlı bir görünüm arıyorlar. Burada, büyük ölçekli çalışmalara, yeni ortaya çıkan teknolojilere ve önümüzdeki zorluklara vurgu yaparak mevcut araştırma çabalarını gözden geçireceğiz. |
2727303 | Stromal etkileşim molekülü 1 (STIM1), meme ve rahim ağzı kanserlerinde hücre büyümesini, göçünü ve anjiyogenezi destekleyen bir endoplazmik retikulum Ca(2+) depolama sensörüdür. Burada, mikrotübülle ilişkili histon deasetilaz 6'nın (HDAC6), rahim ağzı kanseri hücreleri ile normal rahim ağzı epitel hücreleri arasındaki STIM1 aracılı mağaza tarafından çalıştırılan Ca (2+) girişinin (SOCE) aktivasyonunu farklı şekilde düzenlediğini rapor ediyoruz. Canlı hücrelerin konfokal mikroskopisi, STIM1'in plazma zarına taşınması ve SOCE'nin önemli bir gözenek alt birimi olan Orai1 ile etkileşimi için mikrotübül bütünlüğünün gerekli olduğunu gösterdi. Kanser hücreleri, normal servikal epitel hücreleriyle karşılaştırıldığında hem STIM1 hem de Orai1'i aşırı eksprese etti. Kanser hücrelerinde HDAC6 yukarı regülasyonuna hipoasetillenmiş a-tubulin eşlik etti. Spesifik bir HDAC6 inhibitörü olan Tubastatin-A, STIM1'in plazma zarına translokasyonunu inhibe etti ve kanser hücrelerinde SOCE aktivasyonunu bloke etti, ancak normal epitelyal hücrelerde bloke etmedi. HDAC6'nın genetik veya farmakolojik inhibisyonu, toplam dahili yansıma floresan görüntüleri ve hücre içi Ca(2+) belirlemesiyle kanıtlandığı gibi, STIM1 membran trafiğini ve aşağı yönde Ca(2+) akışını bloke etti. Buna karşılık, HDAC6 inhibisyonu, STIM1 ile mikrotübül artı uç bağlama proteini EB1 arasındaki etkileşimleri etkilemedi. Cerrahi numunelerin analizi, çoğu rahim ağzı kanseri dokusunun, hipoasetillenmiş α-tubulin ile birlikte STIM1 ve Orai1'i aşırı eksprese ettiğini doğruladı. Sonuçlarımız hep birlikte, HDAC6'yı, kötü huylu hücre davranışını bloke etmeye yönelik genel bir strateji olarak STIM1 aracılı SOCE'yi bozmaya yönelik aday bir hedef olarak tanımlıyor. |
2734421 | Medüller timik epitel hücreleri (mTEC'ler), otoimmün düzenleyicinin (Aire) ve periferik dokuya özgü öz antijenlerin ekspresyonu yoluyla T hücresinin kendi kendine toleransını oluşturur. Ancak mTEC gelişiminin altında yatan sinyaller büyük ölçüde belirsizliğini koruyor. Burada, NF-kappaB (RANK) ve CD40 sinyallerinin reseptör aktivatörü tarafından mTEC gelişiminin önemli bir şekilde düzenlendiğini gösteriyoruz. Embriyogenez sırasında mTEC gelişimi için yalnızca RANK sinyallemesi gerekliyken, doğum sonrası farelerde, mTEC gelişiminin medüller mikro ortamı başarıyla kurması için CD40 ve RANK sinyalleri arasındaki işbirliği gerekliydi. RANK veya CD40'ın fetal timik stroma üzerinde in vitro ligasyonu, tümör nekroz faktörüyle ilişkili faktör 6 (TRAF6)-, NF-kappaB'yi indükleyen kinaz (NIK)- ve IkappaB kinaz beta (IKKbeta)'ya bağımlı bir şekilde mTEC gelişimini indükledi. Bu sonuçlar, RANK ve CD40 arasındaki gelişim aşamasına bağlı işbirliğinin mTEC gelişimini desteklediğini ve böylece kendi kendine tolerans oluşturduğunu göstermektedir. |
2739854 | Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, hastalık riskinin genetik temeline ilişkin anlayışımızı büyük ölçüde geliştirmiştir. Spesifik nedensel lokusların bir kısmından fazlasını belirleme eğiliminde olmadıkları gerçeği, varyansın çoğunun büyük etkiye sahip çok sayıda nadir varyant olarak mı yoksa çok küçük etkiye sahip ortak varyantlar olarak mı gizlendiği konusunda görüş ayrılığına yol açmıştır. Burada, karmaşık özelliklerin genetik temeline ilişkin bu modellerin her biri için lehte ve karşı olan 20 argümanı gözden geçiriyorum ve her iki etki sınıfının da kolayca uzlaştırılabileceği sonucuna varıyorum. |
2754534 | Uzak düzenleyici elementlere hücre seçici glukokortikoid reseptörünün (GR) bağlanması, lokal olarak erişilebilen kromatinin hücre tipine özgü bölgeleriyle ilişkilidir. Bu bölgeler ya kromatinde önceden mevcut olabilir (önceden programlanmış) ya da reseptör tarafından uyarılabilir (de novo). Bu siteleri oluşturan ve sürdüren mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştır. Önceden programlanmış elementler için küresel bir CpG yoğunluğu zenginleşmesi gözlemliyoruz ve bunların demetile durumlarını, açık kromatinin dokuya özgü bir şekilde korunmasına dahil ediyoruz. Buna karşılık, GR (de novo) tarafından aktif olarak açılan alanlar, düşük CpG yoğunluğu ile karakterize edilir ve toplanmış metil-sitozinlerin baskılayıcı etkisinden yoksun, benzersiz bir güçlendirici sınıfı oluşturur. Ayrıca, glukokortikoidlerle tedavi, de novo bölgelerdeki seçilmiş CpG'lerde metilasyon seviyelerinde hızlı değişikliklere neden olur. Son olarak, kritik pozisyonlarda CpG'lerle GR bağlayıcı elementleri tanımladık ve metilasyonun in vitro GR-DNA etkileşimlerini etkileyebileceğini gösterdik. Bulgular, dokuya özgü kromatin erişilebilirliği, DNA metilasyonu ve transkripsiyon faktörü bağlanması arasında benzersiz bir bağlantı olduğunu ortaya koyuyor ve DNA metilasyonunun, nükleer reseptörler tarafından gen düzenlemesinin ayrılmaz bir bileşeni olabileceğini gösteriyor. |
2758012 | G-dörtlü (G4) DNA üzerindeki in vitro gevşeme aktivitesine dayanarak, Bloom sendromuyla ilişkili helikaz BLM'nin, G açısından zengin telomerik DNA yoluyla çatal ilerlemesine yardımcı olarak telomer replikasyonuna katılması önerilmektedir. BLM helikazın telomer replikasyonuna katkısını belirlemek için replike edilmiş DNA'nın tek molekül analizi (SMARD) kullanıldı. BLM eksikliği olan hücrelerde, telomer içindeki kökenlerden başlayan ve G açısından zengin ipliği, iplik sentezine öncülük ederek kopyalayan replikasyon çatalları, komşu subtelomerle karşılaştırıldığında telomer boyunca daha yavaş hareket etti. Telomer boyunca çatal ilerlemesi, bir G4 stabilizatörünün varlığında daha da yavaşladı. G4'e özgü bir antikor kullanarak, BLM'nin veya başka bir G4-açıcı helikaz olan Werner sendromuyla ilişkili helikaz WRN'nin eksikliğinin hücrelerde G4 yapılarının artmasına neden olduğunu bulduk. Önemli olarak, her iki helikazın eksikliği, genom çapında görülen G4 ile karşılaştırıldığında telomerde tespit edilen G4 DNA'sında daha büyük artışlara yol açmıştır. Toplu olarak, bulgularımız, G açısından zengin ipliğin öncü iplik sentezi ile kopyalanması sırasında oluşan G4 yapılarını çözerek telomer replikasyonunu kolaylaştıran BLM helikazıyla tutarlıdır. |
2762601 | 25 yıldan biraz daha uzun bir süre önce, retroviral bir onkogenin insan homologu olan MYC tanımlandı. O zamandan bu yana MYC araştırmaları yoğun ve ilerlemeler etkileyici oldu. Düşünüldüğünde, MYC düzenlemesi ve işlevine ilişkin her artan anlayışın, genel olarak moleküler onkogenez anlayışımız da dahil olmak üzere çok sayıda biyolojik disiplin üzerinde nasıl bir etkiye sahip olduğu şaşırtıcıdır. Burada MYC biyolojisi anlayışımızdaki büyük ilerlemeleri kayıt altına alıyoruz ve MYC araştırmasının geleceğine göz atıyoruz. |
2774906 | Fiziksel aktivite kardiyovasküler hastalıklara karşı korur ve hastalıkla ilişkili patolojik hipertrofinin aksine, düzenli egzersizle ilişkili fizyolojik kardiyak hipertrofi genellikle faydalıdır. Fosfoinositid 3-kinazın (PI3K) p110alfa izoformu, egzersize bağlı hipertrofinin indüklenmesinde kritik bir rol oynar. Bunun veya sporcunun kalbinde aktive olan diğer genlerin kalp fonksiyonu ve kalp yetmezliği ortamında hayatta kalma üzerinde bir etkisi olup olmadığı bilinmiyor. İlerleyen egzersiz eğitiminin ve PI3K(p110alfa) aktivitesinin, iki kalp hastalığı modelinde hayatta kalmayı ve/veya kalp fonksiyonunu etkileyip etkilemediğini incelemek için, dilate kardiyomiyopatinin (DCM) transgenik bir fare modelini yüzme eğitimine tabi tuttuk, kalbe özgü transgenik farelerle genetik olarak çaprazlandık. DCM modelinde PI3K(p110alfa) aktivitesini artırmış veya azaltmış ve PI3K(p110alfa) transgeniklerini akut basınç aşırı yüklenmesine (artan aort daralmasına) maruz bırakmıştır. Yaşam süresi, kalp fonksiyonu ve patolojik hipertrofinin moleküler belirteçleri incelendi. Egzersiz eğitimi ve artan kardiyak PI3K(p110alfa) aktivitesi, DCM modelinde sağkalımı %15-20 oranında uzattı. Buna karşılık, azaltılmış PI3K(p110alfa) aktivitesi, ömrünü yaklaşık %50 oranında büyük ölçüde kısalttı. Artan PI3K(p110alfa) aktivitesinin, basınç-aşırı yük modelinde kalp fonksiyonu ve fibrozis üzerinde olumlu bir etkisi oldu ve patolojik büyümeyi zayıflattı. PI3K(p110alfa) sinyali negatif olarak düzenlenmiş G proteinine bağlı reseptör, izole edilmiş kardiyomiyositlerde hücre dışı duyarlı kinazı ve Akt (PI3K, p110gamma yoluyla) aktivasyonunu uyardı. Bu bulgular, egzersiz ve güçlendirilmiş PI3K(p110alfa) aktivitesinin kalp hastalığının ilerlemesini geciktirdiğini veya önlediğini ve suprafizyolojik aktivitenin faydalı olabileceğini düşündürmektedir. Sporcunun kalbindeki hipertrofi için önemli olan genlerin tanımlanması, kalp yetmezliğinin tedavisi için yeni stratejiler sunabilir. |
2787558 | ARKA PLAN Sigara içme, alkol tüketimi ve beslenme alışkanlıkları gibi yaşam tarzı faktörleri sağlık, sağlıklı yaşam ve kronik hastalık riski üzerinde etkilidir. İn vitro fertilizasyon (IVF) ve hamilelik alanlarında, yaşam tarzı faktörleri oosit üretimini, döllenme oranlarını, hamileliği ve gebelik kaybını etkilerken, bazı IVF vakalarında kötü sonuçların altında kronik, düşük dereceli oksidatif stres yatabilir. YÖNTEMLER Burada, mevcut literatürü gözden geçiriyoruz ve Batı Avustralya'daki PIVET Tıp Merkezine başvuran çiftlerden elde edilen, daha önce yayınlanmamış bazı orijinal verileri sunuyoruz. SONUÇLAR Çalışma sırasında kadınların %80'i ve erkek partnerlerin %70'i sigara, alkol ve meyve ve sebze alımlarını belgeleyen 1 haftalık bir günlük doldurdu. Toplanan oosit miktarı, fertilizasyon oranları, gebelik ve gebelik kaybı gibi IVF tedavisinin sonraki klinik sonuçları, hastalar, tedavi ve kaydedilen yaşam tarzı faktörleri arasındaki ilişkiyi araştırmak amacıyla çoklu regresyon analizine tabi tutuldu. Önemli olan, erkeklerde sigara içmenin gebelik kaybı riskini artırdığı (p=0,029), kadınlarda ise yumurtalık rezervi üzerinde olumsuz etkiye neden olduğu bulunmuştur. Hem alkol tüketiminin (β = 0,074, p < 0,001) hem de meyve ve sebze tüketiminin (β = 0,034, p < 0,001) döllenme üzerinde olumlu etkileri olmuştur. SONUÇ Sonuçlarımıza ve mevcut literatüre göre, yaşam tarzı faktörlerinin IVF klinik sonuçları üzerinde önemli bir etkisi vardır. Şu anda beslenme alışkanlıkları ve alkol tüketimi gibi diğer yaşam tarzı faktörleriyle ilgili çelişkili sonuçlar var, ancak yaşam tarzı faktörlerinin ve kötü beslenme alışkanlıklarının neden olduğu kronik oksidatif stresin daha düşük IVF başarısı oranıyla ilişkili olduğu açıktır. |
2810997 | Kümelenmiş Düzenli Aralıklı Kısa Palindromik Tekrarlar (CRISPR)/Cas9 sistemi, mutasyonlar oluşturmak veya belirli hastalık alellerini düzeltmek için nükleer DNA düzenlemesinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Esnek uygulamasına rağmen, başlangıçta virüse karşı bakteriyel savunma sistemi olarak tanımlanan CRISPR/Cas9'un mtDNA düzenlemesi için mitokondriye hedeflenip hedeflenemeyeceği belirlenmedi. Burada, normal FLAG-Cas9'un, mitokondriyal genomun belirli lokuslarını hedef alan sgRNA'larla mitokondriyal DNA'yı düzenlemek için mitokondriye lokalize olabileceğini gösteriyoruz. FLAG-Cas9'un Cox1 ve Cox3'ü hedefleyen gRNA ile birlikte ekspresyonu, spesifik mtDNA lokuslarının bölünmesine yol açar. Ek olarak, mtDNA'nın kesilmesi veya CRISPR/Cas9 tarafından bölünmesinin ardından mitokondriyal protein homeostazisinin bozulduğunu gözlemledik. FLAG-Cas9'un spesifik olmayan dağılımının üstesinden gelmek için ayrıca mitokondri hedefli bir Cas9 (mitoCas9) oluşturduk. Cas9'un bu yeni versiyonu yalnızca mitokondriye lokalize oluyor; mtDNA'yı hedefleyen gRNA'nın ekspresyonuyla birlikte mtDNA'da spesifik bir bölünme vardır. MitoCas9'un neden olduğu mtDNA'nın azalması ve transkripsiyonu, mitokondriyal membran potansiyelinin bozulmasına ve hücre büyümesinin inhibisyonuna yol açar. Bu mitoCas9, genomik DNA'yı etkilemeden mtDNA'yı gRNA ekspresyon vektörleriyle birlikte düzenlemek için uygulanabilir. Bu kısa çalışmada, CRISPR/Cas9 kullanılarak mtDNA düzenlemesinin mümkün olduğunu gösteriyoruz. Dahası, mitokondriye spesifik lokalizasyona sahip mitoCas9'u geliştirmemiz, mitokondriyal genom düzenlemesi için uygulanmasını kolaylaştırmalıdır. |
2817000 | S. cerevisiae'de histon varyantı H2A.Z, ektopik yayılmasını önlemek için sessiz heterokromatinin yanlarında ökromatinde biriktirilir. H2A.Z nükleozomlarının ökromatindeki neredeyse tüm genlerin promotör bölgelerinde bulunduğunu gösterdik. Genellikle, transkripsiyon başlangıç bölgesini içeren nükleozom içermeyen bir bölgeyi (NFR) çevreleyen iki konumlu nükleozom olarak ortaya çıkarlar. Şaşırtıcı bir şekilde, 5' uçlarındaki zenginleşme sadece aktif olarak kopyalanan genlerde değil aynı zamanda aktif olmayan lokuslarda da gözlemlenmektedir. Tipik bir promotörün mutajenezi, iki H2A.Z nükleozomu tarafından kuşatılmış bir NFR'nin oluşumunu programlamak için yeterli olan 22 bp'lik bir DNA segmentini ortaya çıkardı. Bu segment, Myb ile ilişkili protein Reb1'in bir bağlanma bölgesini ve bitişik bir dT:dA yolunu içerir. H2A.Z'nin verimli birikmesi, histon H3 ve H4 kuyruk asetilasyonunun spesifik bir modeli ve H2A.Z'yi biriktiren Swr1 yeniden modelleme kompleksinin bir bileşeni olan bromodomain proteini Bdf1 ile daha da desteklenir. |
2820454 | ARKA PLAN Pulmoner hipertansiyon (PH), kısıtlı fiziksel kapasite, sınırlı yaşam kalitesi ve sağ kalp yetmezliği nedeniyle kötü prognoz ile ilişkilidir. Bu çalışma şiddetli semptomatik PH hastalarında egzersiz ve solunum eğitiminin etkilerini değerlendiren ilk prospektif randomize çalışmadır. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Otuz PH hastası (21 kadın; ortalama yaş, 50+/-13 yıl; ortalama pulmoner arter basıncı, 50+/-15 mm Hg; ortalama Dünya Sağlık Örgütü [WHO] sınıfı, 2,9+/-0,5; pulmoner stabil hastalık hedefli ilaç kullanan arteriyel hipertansiyon, n=23; kronik tromboembolik PH, n=7) rastgele bir kontrol (n=15) ve bir temel eğitim (n=15) grubuna atandı. Çalışma süresi boyunca ilaç değişmeden kaldı. Birincil son noktalar, 6 dakikada yürünen mesafe ve Kısa Form Sağlık Araştırması yaşam kalitesi anketi puanlarındaki başlangıçtan 15. haftaya kadar olan değişikliklerdi. DSÖ fonksiyonel sınıfındaki, Borg ölçeğindeki ve ekokardiyografi ve gaz değişimi parametrelerindeki değişiklikler de değerlendirildi. 15. haftada, birincil ve ikincil eğitim gruplarındaki hastalarda 6 dakikalık yürüme mesafesi arttı; kontrol ve temel eğitim grubu arasındaki ortalama fark 111 m idi (%95 güven aralığı, 65 ila 139 m; P<0,001). Egzersiz eğitimi iyi tolere edildi ve yaşam kalitesi, WHO fonksiyonel sınıfı, zirve oksijen tüketimi, anaerobik eşikteki oksijen tüketimi ve elde edilen iş yükü puanlarında iyileşme sağlandı. Dinlenme sırasındaki sistolik pulmoner arter basıncı değerleri, eğitim grubunda 15 haftalık egzersiz ve solunum eğitimi sonrasında (61+/-18'den 54+/-18 mm Hg'ye) anlamlı düzeyde değişmedi. SONUÇLAR Bu çalışma, solunum ve fiziksel eğitimin şiddetli PH'da tıbbi tedaviye umut verici bir yardımcı olabileceğini göstermektedir. Etkiler modern tıbbi tedavinin faydalı sonuçlarına katkıda bulunur. |
2824347 | HAART'ın 1996'da uygulamaya konulması HIV-1'in ortadan kaldırılmasına yönelik umutları artırdı. Ne yazık ki, CD4+ T hücrelerinde ve monosit-makrofaj soyunda gizli HIV-1 rezervuarlarının keşfi, iyimserliğin erken olduğunu kanıtladı. Uzun ömürlü HIV-1 rezervuarları, HIV-1'in yok edilmesinin önünde büyük bir engel oluşturmaktadır. Bu derlemede, HIV-1'in iki ana hedefinde HIV-1 gecikmesinin oluşturulması ve sürdürülmesine odaklanıyoruz: CD4+ T hücreleri ve monosit-makrofaj soyun. Bu rezervuarlarda HIV-1 gecikmesinin oluşması, sürdürülmesi ve yeniden aktivasyonuna ilişkin hücre tipi moleküler mekanizmaların anlaşılması, etkili terapötik müdahale için çok önemlidir. Klinisyenlerin kutsal kâsesi olan viral yok etme, latent ve üretken şekilde enfekte olmuş hücreleri hedef alan stratejik müdahalelerle başarılabilir. Farklı türdeki proviral aktivatörlerin kombinasyonu gibi yeni yaklaşımların, HAART kullanan hastalarda latent HIV-1 rezervuarlarının boyutunu önemli ölçüde azaltmaya yardımcı olabileceğini öneriyoruz. |
2825340 | [Amaç] Bu çalışma, elektro-akupunktur tedavisinin felç sonrası depresyonu (PSD) azaltıp azaltmadığını ve motor fonksiyon bozukluklarının tedavinin etkileriyle etkileşime girip girmediğini inceledi. [Denekler] Yirmi sekiz PSD hastası değerlendirildi ve motor derecelerine bağlı olarak iyi veya kötü motor fonksiyon grubuna atandılar. [Yöntem] Araştırmanın tarama ve başlangıç aşamalarında ve çalışmanın 4, 8, 12 ve 16. haftalarında Beck Depresyon Envanteri (BDE), Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği (HDRS) ve Manuel Kas Testi (MMT) uygulandı. günlük elektro-akupunktur tedavisi. [Sonuçlar] Elektro-akupunktur tedavisi hastaların PSD'sini (BDI ve HDRS ile değerlendirildiği üzere) azalttı. Özellikle, iyi motor fonksiyona sahip grubun depresyonu, zayıf motor fonksiyona sahip gruba göre önemli ölçüde daha fazla azaldı. Motor fonksiyon bozukluğunun derecesi her iki grupta da çalışma boyunca değişmedi. [Sonuç] Bu çalışmanın sonuçları, elektro-akupunktur tedavisinin PSD'yi iyileştirebileceğini ve tedavi etkisinin motor fonksiyon bozukluğunun derecesine bağlı olarak değiştiğini göstermektedir. |
2825380 | T hücresi antijen reseptörü (TCR) ligasyonu, tirozin kinaz aktivasyonunu, sinyal kompleksi düzeneğini ve immün sinaps oluşumunu başlatır. Burada, canlı Jurkat lösemik T hücrelerinde gelişmiş GFP (EGFP) varyantları ile floresan olarak etiketlenmiş sinyal proteinlerini kullanarak sinyal kompleksi oluşumunun kinetiğini ve mekaniğini inceledik. Uyarıcı antikorlarla kaplanmış lamellerle temas ettikten birkaç saniye sonra T hücreleri, TCR, fosfotirozin, ZAP-70, LAT, Grb2, Gads ve SLP-76 açısından zenginleştirilmiş küçük, dinamik olarak düzenlenmiş kümeler geliştirdi; lipid sal işaretleyiciyle güçlendirilmiş sarı floresan hariç tutuldu protein-GPI ve kalsiyum artışlarını tetikleme konusunda yetkindi. LAT, Grb2 ve Gad'ler geçici olarak TCR ile ilişkilendirildi. Her ne kadar ZAP-70 içeren kümeler 20 dakikadan fazla süre devam etse de, ışıkla ağartma çalışmaları ZAP-70'in sürekli olarak bu komplekslerden ayrıştığını ve bu komplekslere geri döndüğünü ortaya çıkardı. Çarpıcı bir şekilde SLP-76, TCR ile kümelendikten sonra perinükleer bir yapıya yer değiştirdi. Sonuçlarımız, sinyal komplekslerinin dinamik olarak değişen kompozisyonunu vurgulamakta ve bu komplekslerin, lipid sal toplanması veya merkezi bir TCR açısından zengin küme oluşumu yokluğunda, TCR katılımından birkaç saniye sonra oluşabileceğini göstermektedir. |
2828460 | GEREKÇE Fibroz, kısmen kalpteki hücre dışı matriks depolayan fibroblastlar aracılığıyla gerçekleşir. Bu mezenkimal hücrelerin birden fazla embriyonik kökene sahip olduğu bildirilmesine rağmen, bu heterojenliğin fonksiyonel sonucu bilinmemektedir. AMAÇ Kardiyak fibroblastları prospektif olarak tanımlamak için bir yüzey belirteçleri panelini doğrulamaya çalıştık. Kardiyak fibroblastların gelişimsel kökenlerini açıkladık ve bunlara karşılık gelen fenotipleri karakterize ettik. Ayrıca aşırı basınç yaralanmasından sonra fibroblastların her gelişimsel alt kümesinin çoğalma oranlarını da belirledik. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Thy1(+)CD45(-)CD31(-)CD11b(-)Ter119(-) hücrelerinin kalp fibroblastlarının çoğunluğunu oluşturduğunu gösterdik. Bu hücreleri akış sitometrisi, epifloresan ve konfokal mikroskopi ve transkripsiyonel profilleme (ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu ve RNA sekansı kullanılarak) kullanarak karakterize ettik. Yetişkin kardiyak fibroblastların çoğunun epikardiyumdan, bir azınlığın endotelyal hücrelerden ve küçük bir fraksiyonun da Pax3 eksprese eden hücrelerden kaynaklandığını göstermek için soy takibi, transplantasyon çalışmaları ve parabiyoz kullandık. Kemik iliği veya dolaşımdaki hücreler tarafından kalp fibroblastlarının oluştuğunu tespit etmedik. İlginç bir şekilde, yaralanma sırasında fibroblast alt gruplarının çoğalma oranları aynıydı ve her soyun göreceli bolluğu yaralanma sonrasında aynı kaldı. Fibroblast soylarının anatomik dağılımı da aşırı basınçtan sonra değişmeden kaldı. Ayrıca RNA-seq analizi, her operasyon grubundaki Tie2'den türetilmiş ve Tbx18'den türetilmiş fibroblastların benzer gen ekspresyon profilleri sergilediğini gösterdi. SONUÇ Transaortik daralma cerrahisinden sonra kalp fibroblastlarının hücresel genişlemesi herhangi bir gelişimsel alt grupla sınırlı değildi. Aşırı basınç yükü altında heterojen bir fibroblast popülasyonunun paralel çoğalması ve aktivasyonu, ortak sinyal mekanizmalarının patolojik tepkiyi uyardığını düşündürebilir. |
2829179 | Preeklampsi, dünya çapında görülme sıklığı %5-8 arasında değişen, gebeliğin hipertansif bir hastalığıdır. Bu derleme, anjiyogenez ve metabolizma ile ilgili preeklampsi araştırmalarındaki son gelişmelere odaklanmaktadır. Öncelikle preeklampsinin, çözünebilir fms benzeri tirozin kinaz (sFlt1), 2-metoksiestradiol (2-ME) ve katekol gibi anjiyogenezi teşvik eden veya antagonize eden faktörlerin dengesizliğinden kaynaklandığını varsayan 'anjiyogenik dengesizlik' teorisini ele alacağız. -O-metiltransferaz (COMT). Daha sonra, preeklampsi ile hem homosistein hem de plasental glikojenin işlevsiz metabolizması arasındaki ilişkiyi analiz edeceğiz. Preeklampside anjiyogenez ve metabolizma arasında var olan çeşitli bağlantılardan bazılarının aydınlatılmasının, eski patogenez modellerinin güncellenmesini veya yeniden değerlendirilmesini kolaylaştıracağını umuyoruz. |
2831620 | Lizin asetilasyonu, asetil CoA'dan asetiltransferazlar (histon/lizin (K) asetiltransferazlar, HAT'ler/KAT'ler) tarafından modüle edilen, hedeflenen proteinin lizin e-amino grubuna bir asetil grubunun transferi olarak adlandırılan, epigenetik bir olgu olan, tersine çevrilebilir bir posttranslasyonel modifikasyondur. ) ve deasetilazlar (histon/lisin (K) deasetilazlar, HDAC'ler/KDAC'ler). Lizin asetilasyonu, yağ asidi oksidasyonu, Krebs döngüsü, oksidatif fosforilasyon, anjiyogenez vb. gibi çeşitli metabolik süreçleri düzenler. Bu nedenle lizin asetilasyon bozuklukları, metabolik komplikasyon olarak adlandırılan obezite, diyabet ve kardiyovasküler hastalıklarla ilişkilendirilebilir. Proteomik asetilasyon üzerine biriken çalışmalarla birlikte, lizin asetilasyonu aynı zamanda hücre bağışıklık durumunu ve Alzheimer hastalığı ve Huntington hastalığı gibi dejeneratif hastalıkları da içerir. Bu derleme öncelikle metabolizma modülasyonunda ve kardiyovasküler hastalık ve yağ metabolizması bozukluğu gibi metabolizma ile ilişkili hastalıklarda lizin asetilasyonuna ilişkin mevcut çalışmaları özetlemektedir. |
2832403 | ARKA PLAN Son çalışmalar, betaKlotho (KLB) ve endokrin FGF19 ve FGF21'in, FGFR sinyallemesini metabolik homeostazın düzenlenmesine ve obezite ve diyabetin baskılanmasına yönlendirdiğini ileri sürmektedir. Bununla birlikte, FGF19 ve FGF21'in farklı eylemlerine ve metabolizma etkilerine kritik olarak aracılık eden majör bir FGFR-KLB'nin bulunduğu baskın metabolik dokunun kimliği belirsizliğini koruyor. METODOLOJİ/TEMEL BULGULAR Farelerde FGF19 ve FGF21'in uygulanması üzerine doğrudan, hassas ve kantitatif bağlanma kinetiği ve aşağı yönde sinyal transdüksiyonu ve erken yanıt geninin ekspresyonunu kullanarak FGF19'a kıyasla FGF21'in reseptör ve doku özgüllüğünü belirledik. FGF21'in, KLB varlığında FGFR1'i FGFR4'ten çok daha yüksek afiniteyle bağladığını bulduk; FGF19 ise KLB varlığında hem FGFR1'i hem de FGFR4'ü karşılaştırılabilir afiniteyle bağlar. FGF21'in FGFR4-KLB ile etkileşimi, yüksek konsantrasyonda bile çok zayıftır ve fizyolojik konsantrasyonda ihmal edilebilir düzeyde olabilir. Hem FGF19 hem de FGF21, ancak FGF1 değil, KLB'ye bağlanma afinitesi sergiler. FGF1'in bağlanması, FGFR'lerin nerede mevcut olduğuna bağlıdır. Hem FGF19 hem de FGF21, FGF1 bağlanmasını değiştiremez ve bunun tersine FGF1, FGF19 ve FGF21 bağlanmasını değiştiremez. Bu sonuçlar, KLB'nin, FGF19 ve FGF21'in FGF1 için gerekli olmayan FGFR'lere bağlanması için vazgeçilmez bir aracı olduğunu gösterir. Her ne kadar FGF19 ağırlıklı olarak karaciğerin ve daha az ölçüde yağ dokusunun tepkilerini aktive edebilse de, FGF21 bunu yalnızca yağ dokusu ve adipositlerde önemli ölçüde gerçekleştirebilir. Çeşitli metabolik ve endokrin dokular arasında yağ dokusunun FGF21'e tepkisi baskındır ve KLB veya FGFR1'in ablasyonu ile köreltilebilir. SONUÇLAR Sonuçlarımız, FGF19'dan farklı olarak FGF21'in, FGFR1-KLB ile karşılaştırılabilir afiniteyle FGFR4-KLB kompleksini bağlayamadığını ve bu nedenle fizyolojik konsantrasyonda, FGFR4-KLB'nin ağırlıklı olarak bulunduğu karaciğeri doğrudan ve önemli ölçüde hedefleme olasılığının daha düşük olduğunu göstermektedir. Ancak hem FGF21 hem de FGF19, öncelikle FGFR1-KLB'nin bulunduğu yağ dokusunun yanıtlarını aktive etme potansiyeline sahiptir. |
2837758 | Epitop aşısı, Helicobacter pylori (H. pylori) enfeksiyonuna karşı terapötik aşılama için umut verici bir seçenektir. Bu çalışmada, HUepi-LTB olarak adlandırılan, beş epitop ve mukozal adjuvan E. coli ısıya duyarlı enterotoksin B alt birimi (LTB) içeren çoklu epitoplu bir aşı oluşturduk ve bunun BALB/c fare modelinde H. pylori enfeksiyonuna karşı terapötik etkisini değerlendirdik. UreB'den üç Th epitopu ve UreB ile HpaA'dan iki B hücresi epitopu içeren HUepi-LTB, E. coli'de oluşturuldu ve eksprese edildi. HUepi-LTB ile oral terapötik immünizasyon, PBS ile oral immünizasyona kıyasla H. pylori kolonizasyonunu önemli ölçüde azalttı ve koruma, antijene spesifik CD4+ T hücreleri ve IgG ve mukozal IgA antikor yanıtları ile koreleydi. Bu çok epitoplu aşı, H. pylori enfeksiyonunun kontrol altına alınmasına yardımcı olabilecek umut verici bir aşı adayı olabilir. |
2841164 | Kanser hastalarının kan plazmasında sıklıkla artan seviyelerde DNA parçaları bulunmuştur. Yayınlanan veriler, kan plazmasındaki DNA'nın yalnızca bir kısmının kanser hücrelerinden türetildiğini göstermektedir. Ancak dolaşımdaki DNA'nın ne kadarının kanserden veya kanser olmayan hücrelerden olduğu bilinmiyor. CDKN2A tümör baskılayıcı genin promotör bölgesinin kantitatif metilasyona spesifik PCR'si ile tümör hücrelerinden türetilen plazma DNA fraksiyonunu ölçebildik. Seçilmemiş 30 kanser hastasının plazma örneklerinde, dolaşımdaki toplam DNA'nın yalnızca %3'ünden %93'üne kadar değişen miktarlarda tümör DNA'sı tespit ettik. Plazmadaki tümör dışı DNA'nın olası kökenlerini araştırdık ve burada yalnızca birkaç vakada T hücresi DNA'sının katkısını gösterdik. Plazma DNA'sının apoptotik veya nekrotik hücrelerden kaynaklanma olasılığını araştırmak için apoptotik (staurosporin) ve nekrotik (staurosporin artı oligomisin) hücrelerle in vitro ve apoptotik (anti-CD95) veya nekrotik (asetaminofen) karaciğerin indüklenmesinden sonra farelerle çalışmalar yaptık. incinme. Tedavi gören hayvanların kan plazması örneklerinde ve hücrelerin süpernatanlarında artan miktarda DNA salındığı bulundu. Apoptotik ve nekrotik plazma DNA'sının net bir şekilde ayırt edilmesi jel elektroforezi ile mümkün olmuştur. Farklı kanser hastalarından elde edilen plazmada DNA fragmanlarının aynı karakteristik modelleri belirlenebilir. Veriler, apoptotik ve nekrotik hücrelerin kanser hastalarında plazma DNA'sı için ana kaynak olma ihtimaliyle tutarlıdır. |
2842550 | ARKA PLAN Trombosit birikimi ve toplanması, akut koroner sendromların (AKS) iskemik komplikasyonlarının patogenezinde merkezi bir rol oynar. Trombosit glikoprotein IIb/IIIa antagonisti eptifibatidin farmakodinamik etkileri sağlıklı deneklerde tanımlanmıştır, ancak AKS'li hastalarda gösterilmemiştir. ACS'nin Kararsız Anjina: İntegrilin (eptifibatid) Tedavisi (PURSUIT) Kullanarak Reseptör Supresyonu Kullanarak Trombosit glikoprotein IIb/IIIa programına kayıtlı hastalarda eptifibatidin ex vivo trombosit agregasyonu üzerindeki etkilerini değerlendirdik. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Hastalar rastgele olarak intravenöz bolus (180 mikrogram/kg) ve 72 saatlik eptifibatid infüzyonu (dakikada 2.0 mikrogram/kg, n=48) veya plaseboya (n=50) atandı. Plazma eptifibatid seviyelerinin, tedavi sırasında 5 dakika ve 1, 4, 24, 48 ve 72. saatlerde ve infüzyonun sona ermesinden 4 ve 8 saat sonra reseptör işgali ve ex vivo trombosit agregasyonunun inhibisyonu ile korelasyonlarını değerlendirdik. Kan, tamponlu sitrat ve D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin klorometilketon antikoagülanlarında toplandı. Eptifibatid, tedavi sırasında trombosit agregasyonunun derin ve uzun süreli inhibisyonunu oluştursa da, agregasyonun bolustan 4 saat sonra kısmen düzeldiği görüldü. Agregasyon tepkisi, ADP uyarımına karşı trombin reseptörü agonisti peptidiyle daha büyüktü; trombosit agregasyonunun inhibisyonu, D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin klorometilketona (PPACK) kıyasla sitratla antikoagüle edilmiş kan numunelerinde daha fazlaydı. Plazma eptifibatid seviyeleri reseptör doluluğu ile anlamlı düzeyde korelasyon gösterdi ancak trombosit agregasyonunun inhibisyonu ile korelasyon göstermedi. SONUÇ Eptifibatidin bolus ve infüzyonu, AKS'li hastalarda trombosit agregasyonunu derinden inhibe eder ve bunu kısa süreli, kısmi iyileşme izler. Bu sonuçlar, bu tür hastalarda eptifibatidin farmakodinamik ve klinik etkileri arasındaki ilişkiye dair anlayışımızı güçlendirmektedir ve perkütan girişimlerde kullanımı açısından önemli çıkarımlara sahip olabilir. |
2844490 | Derlemenin Amacı Crohn hastalığının altında yatan inflamasyondan sorumlu olan proinflamatuar sitokinler hakkındaki mevcut anlayışımızı özetlemek ve bu bilgiyi, bu sitokinlerin inhibisyonuna dayalı olarak bu duruma yönelik tedavi tasarlamak için kullanma olasılığını özetlemek. SON BULGULAR Mevcut araştırmalar, Crohn hastalığının patogenezinde hem T yardımcı hücre (Th)1 hem de Th17 yanıtlarının rolüne yeni bir ışık tutuyor. On yıl önce yapılan ilk çalışmalar, Crohn hastalığı iltihabının, interlökin-12 kaynaklı Th1 tepkisinden kaynaklandığı, bunun da daha sonra ana inflamatuar aracı olarak görev yapan interferon-gamma üretimiyle sonuçlandığı görüşünü vurguladı. Ancak son yıllarda bu görüş, esas olarak fare modellerinde yürütülen ve interlökin-17 üretimi yoluyla Crohn hastalığı iltihabının ana nedeninin Th17 tepkisi olduğunu gösteren çalışmalar tarafından büyük ölçüde gölgede bırakıldı. Şimdi, interferon-gamanın Crohn hastalığında hala önemli bir proinflamatuar sitokin olduğunu savunan, biraz daha dengeli bir görüş ortaya çıkıyor; ancak bu, inflamatuar sürecin farklı aşamalarında hem Th1 hem de Th17 aracılı tepkilerden kaynaklanabiliyor. ÖZET Yeni bulgular, hem Th1 hem de Th17 yanıtını inhibe eden bir antikor olan anti-interlökin-12p40'ın mantıksal olarak Crohn hastalığının tedavisi için en güçlü antisitokin olduğu fikrini desteklemeye devam etmektedir. |
2844897 | Klinik ölçümde, yeni bir ölçüm tekniğinin yerleşik bir teknikle karşılaştırılması, yeninin eskisinin yerini alması konusunda yeterince uyumlu olup olmadıklarını görmek için sıklıkla gereklidir. Bu tür araştırmalar sıklıkla, özellikle korelasyon katsayıları kullanılarak uygunsuz bir şekilde analiz edilir. Korelasyonun kullanılması yanıltıcıdır. Grafiksel tekniklere ve basit hesaplamalara dayanan alternatif bir yaklaşım, bu analiz ile tekrarlanabilirlik değerlendirmesi arasındaki ilişkiyle birlikte açıklanmaktadır. |
2851611 | Antibiyotik basıncına yanıt olarak belirli ilaç taşıyıcılarının ekspresyonu, bakteriyel çoklu ilaç direncinin gelişiminde kritik bir unsurdur ve insan sağlığı açısından ciddi bir endişeyi temsil eder. Altta yatan düzenleyici mekanizmaların daha iyi anlaşılmasını sağlamak için Gram-pozitif model bakteri Bacillus subtilis'in ATP bağlayıcı kaset (ABC) taşıyıcısı BmrC/BmrD'nin transkripsiyonel aktivasyonunu inceledik. Promotör-GFP füzyonları ve canlı hücre dizisi teknolojisini kullanarak, protein sentezini hedefleyen antibiyotiklere yanıt olarak bmrCD genlerinin geçici olarak kontrol edilen transkripsiyonel aktivasyonunu gösteriyoruz. Şaşırtıcı bir şekilde, bmrCD ekspresyonu, antibiyotik tehdidinin zamanlamasına bakılmaksızın yalnızca geç üstel ve durağan büyüme aşamalarında meydana gelir. Bunun geçiş durumu düzenleyicisi AbrB'nin sıkı transkripsiyonel kontrolünden kaynaklandığını gösterdik. Dahası, sonuçlarımız bmrCD genlerinin, üç alternatif kök döngü yapısını barındıran bmrC'nin hemen yukarısındaki küçük bir açık okuma çerçevesi olan bmrB (yheJ) ile birlikte kopyalandığını göstermektedir. Bu kök döngüler, görünüşe göre antibiyotiğin neden olduğu bmrCD transkripsiyonu için çok önemlidir. Önemli olarak, antibiyotiğin indüklediği bmrCD ekspresyonu bmrB'nin translasyonunu gerektirir; bu da BmrB'nin düzenleyici bir lider peptid olarak görev yaptığını gösterir. Hep birlikte, ilk kez ribozom aracılı transkripsiyonel zayıflama mekanizmasının çoklu ilaç ABC taşıyıcısının ekspresyonunu kontrol edebildiğini gösterdik. |
2853291 | Mezenkimal kök hücreler (MSC'ler) ve osteolineage hücreleri, uzun kemiklerin kemik iliğindeki hematopoietik kök hücre (HSC) nişine katkıda bulunur. Ancak gelişimsel ilişkileri belirsizliğini koruyor. Bu çalışmada, gelişen uzun kemik iliğinde farklı MSC popülasyonlarının farklı işlevlere sahip olduğunu gösterdik. Proliferatif mezodermden türetilen Nestin(-) MSC'ler fetal iskelet oluşumuna katılır ve doğumdan hemen sonra MSC aktivitesini kaybeder. Buna karşılık, hareketsiz nöral krestten türetilen Nestin(+) hücreleri MSC aktivitesini korur, ancak fetal kondrositler üretmez. Bunun yerine, HSC niş oluşturan MSC'lere farklılaşarak Cxcl12'yi salgılayarak HSC nişini oluşturmaya yardımcı olurlar. Bu hücrelerin kemik iliğine perinöral göçü ErbB3 reseptörünü gerektirir. Yenidoğan Nestin-GFP(+) Pdgfra(-) hücre popülasyonu aynı zamanda Schwann hücre öncüllerini de içerir ancak olgun Schwann hücrelerini içermez. Bu nedenle, gelişmekte olan kemik iliğinde HSC niş oluşturan MSC'ler, sempatik periferik nöronlar ve glial hücrelerle ortak bir kökeni paylaşır ve ontojenik olarak farklı MSC'ler, endokondrojenez ve HSC niş oluşumunda örtüşmeyen işlevlere sahiptir. |
2853685 | Uyarılmış pluripotent kök hücreler (iPSC'ler), rejeneratif tıp ve hastalık ve gelişim çalışmaları için muazzam bir potansiyel sunar. Somatik hücre yeniden programlaması, iPSC'lere embriyonik kök (ES) hücrelere benzer özellikler kazandıran epigenomik yeniden yapılandırmayı içerir. Ancak genom boyunca ES hücresi benzeri DNA metilasyon modellerinin yeniden kurulmasının ne kadar tamamlandığı bilinmiyor. Burada, beş insan iPSC hattında tek bazlı çözünürlükte DNA metilasyonunun ilk tam genom profillerini, ayrıca ES hücrelerinin, somatik hücrelerin ve farklılaşmış iPSC'lerin ve ES hücrelerinin metilomlarını rapor ediyoruz. iPSC'ler, somatik hafıza ve DNA metilasyonunun anormal yeniden programlanması dahil olmak üzere önemli yeniden programlama değişkenliği gösterir. iPSC'ler, CG olmayan metilasyonun eksik yeniden programlanmasını ve CG metilasyonu ve histon modifikasyonlarındaki farklılıkları gösteren, sentromerlere ve telomerlere yakın megabaz ölçekli diferansiyel olarak metillenmiş bölgeleri paylaşır. Son olarak, iPSC'lerin trofoblast hücrelerine farklılaşması, CG metilasyonunun yeniden programlanmasındaki hataların yüksek frekansta iletildiğini ve farklılaşma sonrasında korunan bir iPSC yeniden programlama imzası sağladığını ortaya çıkardı. |
2867345 | ARKA PLAN Koroner arter hastalığının görülme sıklığı ve prevalansında cinsel bir dimorfizm mevcuttur; erkekler aynı yaştaki kadınlara göre daha sık etkilenir. Bu cinsel eşitsizlik bağlamında Y kromozomunun koroner arter hastalığındaki rolünü araştırdık. YÖNTEMLER Üç gruptan biyolojik olarak ilgisiz 3233 İngiliz erkekte Y kromozomunun erkeğe özgü bölgesinin 11 işaretleyicisini genotipledik: İngiliz Kalp Vakfı Aile Kalp Çalışması (BHF-FHS), Batı İskoçya Koroner Önleme Çalışması (WOSCOPS) ve Kardiyojenikler Çalışmak. Bu bilgiye dayanarak, her bir Y kromozomunun izi, haplogruplar olarak tanımlanan 13 antik soydan birine kadar takip edildi. Daha sonra kesitsel BHF-FHS ve ileriye dönük WOSCOPS'ta ortak Y kromozom haplogrupları ile koroner arter hastalığı riski arasındaki ilişkileri inceledik. Son olarak, Kardiyojenik Çalışması'ndan İngiliz erkeklerinde Y kromozomunun monosit ve makrofaj transkriptomu üzerindeki etkilerinin fonksiyonel analizini gerçekleştirdik. BULGULAR Tanımlanan dokuz haplogruptan ikisi (R1b1b2 ve I), İngiliz erkekleri arasındaki Y kromozomu varyantlarının kabaca %90'ını oluşturuyordu. Haplogrup I taşıyıcıları, BHF-FHS'de diğer Y kromozomu soylarına sahip erkeklere kıyasla yaklaşık %50 daha yüksek yaşa göre düzeltilmiş koroner arter hastalığı riskine sahipti (olasılık oranı 1.75, %95 CI 1.20-2.54, p= 0·004), WOSCOPS (1·45, 1·08-1·95, p=0·012) ve her iki popülasyonun ortak analizi (1·56, 1·24-1·97, p=0·0002) ). Haplogrup I ile koroner arter hastalığı riskinin artması arasındaki ilişki, geleneksel kardiyovasküler ve sosyoekonomik risk faktörlerinden bağımsızdı. Kardiyojenik Çalışmasında makrofaj transkriptomunun analizi, haplogrup I'e sahip erkekler ile Y kromozomunun diğer soyları arasında güçlü diferansiyel ekspresyon gösteren 19 moleküler yolun, iltihaplanma ve bağışıklık ile ilgili ortak genler tarafından birbirine bağlandığını ve bazılarının, Y kromozomu ile güçlü bir ilgisi olduğunu ortaya çıkardı. ateroskleroz. YORUM İnsan Y kromozomu, muhtemelen bağışıklık ve iltihaplanma etkileşimleri yoluyla, Avrupa kökenli erkeklerde koroner arter hastalığı riski ile ilişkilidir. FİNANSMAN İngiliz Kalp Vakfı; Birleşik Krallık Ulusal Sağlık Araştırmaları Enstitüsü; LEW Carty Yardım Fonu; Avustralya Ulusal Sağlık ve Tıbbi Araştırma Konseyi; Avrupa Birliği 6. Çerçeve Programı; Hoş geldin Güven. |
2883827 | UNLABELLED Cytoscape, biyolojik ağ görselleştirmesi ve veri entegrasyonu için popüler bir biyoinformatik paketidir. Sürüm 2.8, Cytoscape'in veri entegrasyonu ve görselleştirme yeteneklerini büyük ölçüde geliştirmek için birlikte kullanılabilecek iki güçlü yeni özelliği (Özel Düğüm Grafikleri ve Öznitelik Denklemleri) sunar. Özel Düğüm Grafikleri, dinamik olarak veya uzak konumlarda oluşturulan görüntüler de dahil olmak üzere bir görüntünün bir düğüme yansıtılmasına olanak tanır. Öznitelik Denklemleri, Cytoscape'e bir özniteliğin değerinin diğer özniteliklerin ve ağ özelliklerinin bir fonksiyonu olarak dinamik olarak hesaplandığı elektronik tablo benzeri işlevsellik sağlar. KULLANILABİLİRLİK VE UYGULAMA Cytoscape, Kütüphane Gnu Kamu Lisansı (LGPL) kapsamında yayımlanan bir masaüstü Java uygulamasıdır. Cytoscape 2.8 için ikili kurulum paketleri ve kaynak kodu http://cytoscape.org adresinden indirilebilir. |
2888272 | Kromatin immünopresipitasyon analizleri, histon modifikasyonlarının gen regülasyonundaki rolünü anlamamıza büyük katkı sağlamıştır. Bununla birlikte, tek hücreli çözünürlükle analiz yapılmasına izin vermezler, dolayısıyla heterojen hücre popülasyonlarının analizleri kafa karıştırıcı olur. Burada, yerinde hibridizasyon ve yakınlık ligasyonu analizlerinin kombine kullanımına dayalı olarak formaldehitle sabitlenmiş parafine gömülmüş doku kesitlerinde tek hücreli çözünürlükle tek genomik lokusların histon modifikasyonlarının görselleştirilmesine izin veren bir yöntem sunuyoruz. MYH11 lokusunda histon H3'ün (H3K4me2) lizin 4'ünün dimetilasyonunun, insan ve fare doku kesitlerinde düz kas hücresi (SMC) soyunla sınırlı olduğunu ve işaretin, hiçbir etki göstermeyen aterosklerotik lezyonlarda fenotipik olarak modüle edilmiş SMC'de bile devam ettiğini gösterdik. SMC işaretleyici genlerin saptanabilir ifadesi. Bu metodoloji, gelişim ve hastalıktaki karmaşık çok hücreli dokulardaki epigenetik mekanizmaların incelenmesinde geniş uygulamalar için umut vaat ediyor. |
2890952 | TRNA'lardaki yalpalama modifikasyonu, 5-metoksikarbonilmetil-2-tiouridin (mcm(5)s(2)U), ökaryotlarda NNR kodonlarının uygun şekilde kod çözülmesi için gereklidir. 2-tiyo grubu, C3'-endo riboz büzülmesini büyük ölçüde sabitleyerek mcm(5)s(2)U'nun konformasyonel sağlamlığını kazandırır, stabil ve doğru kodon-antikodon eşleşmesini sağlar. Saccharomyces cerevisiae'de, mcm(5)s(2)'nin 2-tiyolasyonu için gerekli olan YIL008w (URM1), YHR111w (UBA4), YOR251c (TUM1), YNL119w (NCS2) ve YGL211w (NCS6) olmak üzere beş gen tanımladık. U. Bir in vitro kükürt transfer deneyi, Tum1p'nin Nfs1p'nin sistein desülfürazını uyardığını ve Nfs1p'den persülfid sülfürleri kabul ettiğini ortaya çıkardı. URM1, ubikuitin ile ilişkili bir değiştiricidir ve UBA4, protein urmilasyonunda rol oynayan E1 benzeri bir enzimdir. Urm1p'nin karboksi terminali, bir asil-adenilat (-COAMP) olarak aktive edildi, ardından Uba4p ile tiokarboksilatlandı (-COSH). Aktive edilmiş tiyokarboksilat, Ncs2p/Ncs6p'nin aracılık ettiği 2-tiouridin oluşumuna yönelik sonraki reaksiyonlarda kullanılabilir. Rekombinant proteinler kullanarak 2-tiouridin oluşumunu in vitro başarıyla yeniden oluşturabildik. Bu çalışma, 2-tiouridin oluşumunun protein urmilasyonuyla aynı yolu ve kimyasal reaksiyonları paylaştığını ortaya çıkardı. Ökaryotik 2-tiouridin oluşumunun kükürt akışı, persülfit kimyasına dayanan bakteriyel kükürt aktarma sisteminden farklı bir mekanizmadır. |
2891825 | HEDEFLER İsveçli kros kayakçılarında astım prevalansını (astım semptomları ve bronşiyal aşırı duyarlılık) kayak yapmayanlarla karşılaştırmak ve yıl boyunca semptomlardaki ve bronşiyal aşırı duyarlılıktaki değişiklikleri izlemek. TASARIM Kış kayak sezonu ve yaz aylarında kesitsel çalışma. AYAR İsveç'in iki farklı bölgesinde elit kayakçılar için altı kayak kulübü (toplam 47). KONULAR 42 elit kros kayakçısı ve 29 kayak dışı referans. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Bronş duyarlılığı, astım semptomları ve akciğer fonksiyonu. SONUÇLAR Kayakçılarda bronş duyarlılığı anlamlı derecede daha fazlaydı ve astım semptomları referanslara göre daha yaygındı. Her iki grupta da kış ve yaz ayları arasında bronş duyarlılığı açısından fark yoktu. 42 kayakçıdan 15'i düzenli olarak antiastmatik ilaç kullanıyordu ve 23'ünde astım semptomları ve aşırı duyarlı hava yolları ya da doktorun teşhis ettiği astım ya da her ikisi birden mevcuttu. Toplamda 33 kayakçıda astım veya bronşiyal aşırı duyarlılık semptomları vardı. Referanslardan birinde astım ve bronşiyal aşırı duyarlılık semptomları vardı ve hiçbiri düzenli olarak antiastmatik ilaç kullanmıyordu. SONUÇ Astım, astım benzeri semptomlar ve bronşiyal aşırı duyarlılık, kros kayakçılarında genel nüfusa ve kayak yapmayanlara göre çok daha yaygındır. Düşük sıcaklıklarda, büyük miktarda soğuk hava solumayı gerektiren yorucu egzersiz, kayakçılarda inatçı astımın en olası açıklamasıdır. |
2904102 | RecQ ailesi helikazları genomun koruyucusu olarak işlev görür. Escherichia coli'den farklı olarak Gram-pozitif Bacillus subtilis bakterisi, DNA çift sarmal kırıklarının onarımı için gerekli olan iki RecQ benzeri homologa, RecQ[Bs] ve RecS'ye sahiptir. RecQ[Bs] ayrıca hücre döngüsünün düzgün ilerlemesini sağlamak için çatallı DNA'ya bağlanır. Burada rekombinant RecQ[Bs]'nin ilk biyokimyasal analizini sunuyoruz. RecQ[Bs], tek sarmallı DNA'ya (ssDNA) ve kör uçlu çift sarmallı DNA'ya (dsDNA) zayıf bir şekilde bağlanır, ancak çatallı dsDNA'ya güçlü bir şekilde bağlanır. Protein, DNA ile uyarılmış bir ATPase aktivitesi ve 3' → 5' polariteli ATP- ve Mg(2+)-bağımlı DNA helikaz aktivitesi sergiler. Moleküler modelleme, RecQ[Bs]'nin E. coli RecQ ile yüksek dizi ve yapı benzerliğini paylaştığını göstermektedir. Şaşırtıcı bir şekilde RecQ[Bs], enzimatik aktiviteleri açısından kesik Saccharomyces cerevisiae Sgs1 ve insan RecQ helikazlarına RecQ[Ec]'den daha fazla benzemektedir. Spesifik olarak, RecQ[Bs] çatallı dsDNA'yı ve 3'-çıkıntılı DNA dublekslerini çözer ancak küt uçlu dsDNA ve 5'-çıkıntılı dubleksler üzerinde aktif değildir. İlginç bir şekilde, RecQ[Bs] çentikler, boşluklar, 5'-kanatlar, Kappa eklemleri, sentetik replikasyon çatalları ve Holliday bağlantıları gibi yapısal özelliklere sahip küt uçlu DNA'yı çözer. Bu bulguları RecQ[Bs]'nin genomik stabiliteyi korumadaki olası işlevleri bağlamında tartışıyoruz. |
2919030 | Cu/Zn süperoksit dismutaz (SOD1), antioksidan savunmanın düzenleyicisi olarak en iyi şekilde incelenen, bol miktarda bulunan bir enzimdir. Saccharomyces cerevisiae mayasını kullanarak, SOD1'in solunumu baskılamak için oksijen ve glikozdan sinyaller ilettiğini rapor ettik. Mekanizma, solunumun baskılanması için gerekli olan iki kazein kinaz 1-gamma (CK1γ) homologunun, Yck1p ve Yck2p'nin SOD1 aracılı stabilizasyonunu içerir. SOD1, Yck1p/Yck2p'de tanımladığımız bir C-terminal degrona bağlanır ve süperoksitin peroksite dönüşümünü katalize ederek kinaz stabilitesini destekler. SOD1'in CK1γ stabilitesi üzerindeki etkileri, memeli SOD1 ve CK1γ ile ve bir insan hücre hattında da gözlemlenir. Bu nedenle, tek bir devrede oksijen, glikoz ve reaktif oksijen, SOD1/CK1γ sinyali yoluyla solunumu baskılayabilir. Bu nedenle verilerimiz, hızla çoğalan hücrelerin ve birçok kanserin, aerobik glikoliz lehine glikoz aracılı solunum baskısını ne kadar hızlı bir şekilde gerçekleştirdiğine dair mekanik bir fikir sağlayabilir. |
2931832 | Aktive edilmiş trombositler, tümör hücresi büyümesini, anjiyogenezi ve istilayı teşvik eder. Trombosit aktivitesi, trombosit dağılım genişliğini (PDW), ortalama trombosit hacmini (MPV), trombosit dağılım genişliğinin trombosit sayısına oranını (PDW/P) ve ortalama trombosit hacminin/trombosit sayısını içeren trombosit hacim indekslerinden (PVI'ler) çıkarılabilir. -trombosit sayısı oranı. Trombositlerin ve trombosit-lenfosit oranı gibi trombosit ile ilişkili belirteçlerin meme kanseri hastalarında önemli prognostik faktörler olduğu bulunmuştur. Ancak PVI'ların meme kanserinde sağkalımı öngörmedeki rolü hala bilinmemektedir; dolayısıyla 275 meme kanseri hastasının retrospektif analizini gerçekleştirdik. PVI'lar klinikopatolojik değişkenlerle karşılaştırıldı ve Cox orantısal risk modeli kullanılarak hastalıksız sağkalım (DFS) ile ilişkili bağımsız göstergeleri tanımlamak için değerlendirildi. Yüksek PDW/P değeri yaş ve HER2 durumuyla anlamlı şekilde koreledir. Tek değişkenli analiz, yüksek PDW, MPV ve PDW/P'nin yanı sıra tümör boyutu, nükleer derece ve lenf nodu tutulumunun, düşük DFS oranlarıyla anlamlı şekilde ilişkili olduğunu ortaya çıkardı (tümör boyutu: p<0.01; nükleer derece, lenf nodu tutulumu, PDW, MPV ve PDW/P: p<0,05). Çok değişkenli analizde, büyük tümör boyutu ve yüksek PDW/P, 3,24 (%95 güven aralığı [CI]: 1,24-8,47) ve 2,99 (%95 CI: 1,18-7,57) tehlike oranlarıyla DFS için önemli prognostik faktörlerdi. sırasıyla (p<0,05). Çalışmamız, meme karsinomlu hastalarda yüksek PDW/P'nin DFS'yi önemli ölçüde azalttığını ortaya koyan ilk çalışmadır. PDW/P'nin ölçümü basittir, nispeten ucuzdur ve rutin kan sayımları kullanılarak neredeyse evrensel olarak yapılabilir; bu onu gelişmiş risk değerlendirmesi için çekici bir biyobelirteç haline getirir. |
2947124 | Kalıcı viral enfeksiyonlar sırasında, kronik immün aktivasyon, negatif immün düzenleyici ekspresyon, yüksek interferon imzası ve lenfoid doku yıkımı, hastalığın ilerlemesi ile ilişkilidir. Bir IFN-I reseptör nötralize edici antikor kullanılarak tip I interferon (IFN-I) sinyalinin bloke edilmesinin, bağışıklık sistemi aktivasyonunu azalttığını, negatif bağışıklık düzenleyici moleküllerin ekspresyonunu azalttığını ve kalıcı olarak lenfositik koriomenenjit virüsü ile enfekte olmuş farelerde lenfoid mimariyi restore ettiğini gösterdik. Kalıcı virüs enfeksiyonunun oluşmasından önce ve sonra IFN-I blokajı, virüs temizliğinin artmasıyla sonuçlandı ve CD4 T hücresine bağımlıydı. Dolayısıyla IFN-I sinyallemesi, immün aktivasyonu, negatif immün düzenleyici ekspresyonu, lenfoid doku düzensizliği ve virüsün kalıcılığı arasında doğrudan nedensel bir bağlantı olduğunu gösterdik. Sonuçlarımız IFN-I'i hedef alan tedavilerin kalıcı virüs enfeksiyonlarının kontrolüne yardımcı olabileceğini düşündürmektedir. |
2947540 | Organeller arasındaki iletişim, ökaryotik hücrelerin tek bir tutarlı birim olarak işlev görmesi için çok önemlidir. İletişimin önemli bir yolu, iki organelin birbirine yakınlaştığı ve aralarında lipitlerin ve küçük çözünen maddelerin taşınmasına izin veren membran temas bölgeleridir. Temas bölgeleri dinamik boyuttadır ve çevresel veya hücresel uyaranlara yanıt olarak değişebilir; ancak bunun nasıl düzenlendiği belirsizdir. Burada, Saccharomyces cerevisiae Lam6'nın birkaç merkezi temas bölgesinde bulunduğunu gösteriyoruz: ERMES (ER/mitokondri karşılaşma yapısı), vCLAMP (vakuol ve mitokondri yaması) ve NVJ (nükleer vakuolar bağlantı). Lam6'nın fizyolojik koşullar altında temas bölgelerinin genişletilmesi için yeterli olduğunu ve temas alanı boyutunun koordinasyonu için gerekli olduğunu gösterdik. Lam6'nın büyük bir protein ailesinin parçası olduğu ve omurgalılarda korunduğu göz önüne alındığında, çalışmamız organel iletişiminin altında yatan ilkeleri araştırmak için yollar açıyor. |
2958458 | Fetüsün geliştiği ortam onun hayatta kalması ve uzun vadeli sağlığı açısından kritik öneme sahiptir. Normal insan fetal büyümesinin düzenlenmesi anne, plasenta ve fetüs arasındaki birçok çok yönlü etkileşimi içerir. Anne, plasenta yoluyla fetüse besin ve oksijen sağlar. Fetüs, anne metabolizmasını düzenleyen hormonların plasental üretimi yoluyla anneye ait besinlerin sağlanmasını etkiler. Plasenta, anne ile fetüs arasındaki değişimin gerçekleştiği yerdir ve IGF'ler ve glukokortikoidler gibi büyümeyi düzenleyen hormonların üretimi ve metabolizması yoluyla fetal büyümeyi düzenler. Erken gebelikte yeterli trofoblast istilası ve artan uteroplasental kan akışı uterus, plasenta ve fetüsün yeterli büyümesini sağlar. Plasenta, plasentanın büyümesi, taşıma sistemlerinin aktivasyonu ve plasental hormonların üretimi yoluyla annenin fizyolojisini ve hatta davranışını etkilemek suretiyle anneden gelen besinlerin taşınmasını artırmak için fetal endokrin sinyallere yanıt verebilir. Zayıf fetal büyümenin hem kısa vadede hem de uzun vadede artan mortalite ve morbidite şeklinde sonuçları vardır. Fetal büyümenin endokrin düzenlenmesi anne, plasenta ve fetüs arasındaki etkileşimleri içerir ve bu etkiler uzun vadeli fizyolojiyi programlayabilir. |
2973910 | Mikrodamar yapısının azalması ve normal miyokardiyal yapıların bozulmasıyla ilişkili kardiyak fibrozis, fibroblastların toplanmasının aracılık ettiği hücre dışı matrisin aşırı birikmesinden kaynaklanır. Bu fibroblastların kaynağı belirsizdir ve spesifik anti-fibrotik tedaviler şu anda mevcut değildir. Burada, kardiyak fibrozun, endotelyal hücrelerden kaynaklanan fibroblastların ortaya çıkışıyla ilişkili olduğunu gösteriyoruz; bu, embriyonik kalpte atriyoventriküler yastığın oluşumu sırasında meydana gelen olaylara benzer bir endotelyal-mezenkimal geçişi (EndMT) akla getiriyor. Büyüme faktörü-β1'in (TGF-β1) dönüştürülmesi, endotel hücrelerini EndMT'ye tabi tutmaya teşvik ederken, kemik morfojenik protein 7 (BMP-7) endotel fenotipini korudu. Rekombinant insan BMP-7'nin (rhBMP-7) sistemik uygulanması, aşırı basınç yükü ve kronik allograft reddi fare modellerinde EndMT'yi ve kardiyak fibrozun ilerlemesini önemli ölçüde inhibe etti. Bulgularımız EndMT'nin kardiyak fibrozun ilerlemesine katkıda bulunduğunu ve rhBMP-7'nin EndMT'yi inhibe etmek ve fibrozla ilişkili kronik kalp hastalığının ilerlemesine müdahale etmek için kullanılabileceğini göstermektedir. |
2988714 | Yerel çeviri, Semaphorin3A'ya (Sema3A) ve diğer rehberlik ipuçlarına aksonal yanıtlara aracılık eder. Ancak aksonal proteomun yalnızca bir alt kümesi lokal olarak sentezlenirken proteinlerin çoğu somadan taşınır. Sadece spesifik proteinlerin lokal olarak sentezlenmesinin nedeni bilinmemektedir. Burada, yerel protein sentezi ve bozulmasının, büyüme konilerindeki bağlantılı olaylar olduğunu gösteriyoruz. Büyüme konilerinin yüksek seviyelerde her yerde bulunma sergilediğini ve yerel sinyal yollarının, Sema3A'nın neden olduğu büyüme konisi çöküşünün bir aracısı olan RhoA'nın her yerde bulunmasını ve bozulmasını tetiklediğini bulduk. RhoA bozulmasının inhibisyonu, Sema3A'nın neden olduğu büyüme konisi çökmesi için protein sentezi gereksinimini ortadan kaldırmak için yeterlidir. RhoA'ya ek olarak, yerel olarak çevrilen proteinlerin, büyüme konilerindeki ubikuitin-proteazom sisteminin ana hedefleri olduğunu bulduk. Bu nedenle, yerel protein bozulması, büyüme konilerinin önemli bir özelliğidir ve büyüme konisi tepkilerini sürdürmek için gereken proteinleri yenilemek için yerel translasyona yönelik bir gereksinim yaratır. |
2991954 | Kromozomların çevresinde Ran-guanozin trifosfatın (GTP) üretimi, lokal çekirdeklenmeyi ve ayrıca mikrotübüllerin (MT'ler) uç stabilizasyonunu indükler. RanGTP'ye bağımlı MT çekirdeklenmesi için nükleer protein TPX2 gereklidir. MT stabilizatörünü bulmak için, Xenopus laevis yumurta özlerinden nükleer lokalizasyon sinyali (NLS) içeren proteinleri afiniteyle saflaştırıyoruz. Bu NLS protein fraksiyonu MT stabilizasyon aktivitesini içerir. Daha fazla saflaştırmanın ardından, sikline bağımlı kinaz 11 (Cdk11) dahil olmak üzere aktif fraksiyonlardaki proteinleri tanımlamak için kütle spektrometresi kullandık. Cdk11, Xenopus kültür hücrelerinde ve yumurta ekstraktlarında iğ kutupları ve MT'lerde lokalize olur. Rekombinant Cdk11, RanGTP'ye bağımlı MT stabilizasyon aktivitesini gösterirken, kinaz-ölü bir mutant bunu göstermez. Yumurta ekstraktlarında Cdk11'in etkisizleştirilmesi, RanGTP'ye bağlı MT stabilizasyonunu bloke eder ve iş mili montaj hızını önemli ölçüde azaltır. TPX2'nin eşzamanlı tükenmesi, sentrozom bağımlı iş mili düzeneğini tamamen engeller. Sonuçlarımız, Cdk11'in kromozomlar etrafındaki RanGTP'ye bağlı MT stabilizasyonundan sorumlu olduğunu ve bu lokal stabilizasyonun normal iş mili düzeneği ve iş mili fonksiyonu oranları için gerekli olduğunu göstermektedir. |
3001685 | Patojenlerin konakçı içindeki popülasyon dinamiğinin matematiksel bir modelini oluşturmak, patojenlerin konakçıdaki hücreleri avlayabilmesi nedeniyle ekolojideki faktörlere benzer faktörlerin dikkate alınmasını içerir. Ancak çok hücreli konakçıda saldırıya uğrayan hücre türleri diğer hücresel sistemlerle bütünleşir ve bu da enfeksiyona müdahale eder. Örneğin, bağışıklık tepkileri patojenleri algılamaya ve ardından ortadan kaldırmaya veya kontrol altına almaya çalışır ve homeostatik mekanizmalar hücre kaybını telafi etmeye çalışır. Bu inceleme, kırmızı kan hücrelerini enfekte eden tek hücreli ökaryot parazitlerin neden olduğu hastalıklar olan sıtmaya uygulanan modellemeye odaklanmakta olup, parazitin yalnızca küçük bir organa saldırması nedeniyle genellikle iyi huylu (bazen etkisiz hale getirse de) olduğu düşünülen bir hastalık olan vivax sıtmasına verilen özel ilgiye odaklanılmaktadır. Kırmızı kan hücrelerinin oranı en genç olanlardır. Bununla birlikte, eğer parazitin büyümesi konakçının bağışıklık tepkileri tarafından güçlü bir şekilde kontrol edilmezse, bu kırmızı kan hücresi havuzunun tükenmesinin konakçı için felakete yol açabileceğini iddia etmek için matematiksel modellemeyi kullanacağım. Ayrıca modelleme, vivax sıtmasının önceden düşünülenden daha tehlikeli olduğunu gösteren yeni saha gözlemlerinin yönlerini açıklığa kavuşturabilir. ELEKTRONİK YARDIMCI MATERYAL: Bu makalenin çevrimiçi versiyonu (doi:10.1007/s12551-010-0034-3) yetkili kullanıcıların kullanımına sunulan ek materyali içermektedir. |
3033830 | RNaz P ve MRP, sırasıyla tRNA ve rRNA işlenmesinde rol oynayan ribonükleoprotein kompleksleridir. Bu iki enzimin RNA alt birimleri yapısal olarak birbiriyle ilişkilidir ve enzimatik reaksiyonda önemli bir rol oynar. Her iki RNA da, katalitik reaksiyonda önemli olan, oldukça korunmuş bir sarmal bölge olan P4'e sahiptir. Ökaryotik organizmaların mevcut genomik dizilerini hesaplamalı olarak analiz etmek için korunmuş öğelere dayanan bir biyoinformatik yaklaşım kullandık ve çok sayıda yeni nükleer RNase P ve MRP RNA genini belirledik. Örneğin MRP RNA için bu araştırma, bilinen dizilerin sayısını üç kat artırır. Tahmin edilen RNA'ların çoğunun ikincil yapı modellerini sunuyoruz. Her ne kadar tüm diziler, P ve MRP RNA'larının konsensüs ikincil yapısına katlanabilse de, 160 nt'lik bir Nosema locustae MRP RNA'sından çok daha büyük RNA'lara (örn. 696 nt'lik bir Plasmodium Knowlesi P RNA'sı. P ve MRP RNA genleri bazı protistlerde birlikte görünüyor ve bu da bu RNA'ların yakın evrimsel ilişkisini daha da vurguluyor. |
3034412 | ARKA PLAN Kalsiyum emiliminin genellikle D vitamini eksikliği koşulları altında bozulduğu kabul edilir, ancak emilimi tamamen normalleştiren D vitamini durumu insanlar için bilinmemektedir. AMAÇ Farmakokinetik yöntemler ve ticari olarak pazarlanan kalsiyum takviyeleri kullanılarak, D vitamini takviyesinin iki seviyesinde kalsiyum emilimini ölçmek. TASARIM Bir yıl arayla yılın bahar aylarında iki deney gerçekleştirildi. Katılımcılara 25-hidroksivitamin D (25OHD) ile ön tedavi uygulanan ilkinde, ortalama serum 25OHD konsantrasyonu 86,5 nmol/L idi; diğerinde ise ön tedavi uygulanmadan ortalama serum konsantrasyonu 50,2 nmol/L idi. Katılımcılar standart düşük kalsiyumlu kahvaltının bir parçası olarak 500 mg oral kalsiyum yükü aldılar. Gün ortasında düşük kalsiyumlu bir öğle yemeği verildi. Kan, aç karnına ve daha sonra 10 ila 12 saat boyunca sık aralıklarla alındı. YÖNTEMLER İki 25OHD konsantrasyonundaki bağıl kalsiyum emilimi, serum toplam kalsiyumunda yüke bağlı artış için eğri altındaki alandan (AUC) hesaplandı. SONUÇLAR AUC(9) (+/- SEM), 25OHD ile önceden tedavi edilen katılımcılarda 3,63 mg saat/dL +/- 0,234 ve önceden tedavi görmeyenlerde 2,20 +/- 0,240 idi (P < 0,001). Kısaca, ortalama 86,5 nmol/L serum 25OHD seviyelerinde emilim, ortalama 50 nmol/L seviyelerine göre %65 daha yüksekti (her iki değer de bu analit için nominal referans aralığı dahilinde). SONUÇLAR Takviyesiz deneydeki ortalama serum 25OHD seviyesinin mevcut referans aralıkları içinde olmasına rağmen, 50 nmol/L'deki kalsiyum emme performansı, 86 nmol/L'lik ortalama 25OHD seviyesine göre önemli ölçüde azaldı. Bu nedenle, serum 25-hidroksivitamin D düzeyleri mevcut referans aralıklarının alt ucunda olan kişiler, kalsiyum alımlarından tam olarak fayda sağlayamayabilir. Mevcut referans aralığının alt ucunun çok düşük ayarlandığı sonucuna vardık. |
3038933 | Standart virülans evrimi teorisi, virülans faktörlerinin muhafaza edildiğini, çünkü bunların parazit sömürüsüne yardımcı olduklarını, konakçılar içinde büyümeyi ve/veya konakçılar arasında bulaşmayı artırdığını varsayar. Artan sayıda çalışma artık birçok fırsatçı patojenin (OP) bu varsayımlara uymadığını, bunun yerine parazitik olmayan bağlamlardaki avantajlar nedeniyle virülans faktörlerinin korunduğunu göstermektedir. Burada, OP'ler bağlamında virülans evrimi teorisini gözden geçireceğiz ve odak virülans bölgesinin dışındaki ortamları birleştirmenin önemini vurgulayacağız. Virülans seçiminin, genel stratejilere ve fenotipik plastisiteye odaklanarak, bu dış ve odak ayarlar arasındaki korelasyonlar ve temel çevresel korelasyonların kesin belirleyicileri arasındaki korelasyonlarla kısıtlandığını gösteriyoruz. OP'lerin daha kapsamlı anlaşılması için karşılanması gereken temel teorik ve ampirik zorlukların bir özetiyle bitiriyoruz. |
3052213 | Büyüyen obezite ve metabolik hastalıklar salgını, adiposit biyolojisinin daha iyi anlaşılmasını gerektirmektedir. Adipositlerdeki transkripsiyonun düzenlenmesi, çeşitli terapötik yaklaşımların hedefi olduğundan özellikle önemlidir. Transkripsiyonel sonuçlar hem histon modifikasyonlarından hem de transkripsiyon faktörü bağlanmasından etkilenir. Her ne kadar birkaç önemli transkripsiyon faktörünün epigenetik durumları ve bağlanma bölgeleri fare 3T3-L1 hücre hattında profillenmiş olsa da, insan adipositlerinde bu tür veriler eksiktir. Bu çalışmada mezenkimal kök hücrelerden türetilen insan adipositlerinde H3K56 asetilasyon bölgelerini belirledik. H3K56, CBP ve p300 tarafından asetillenir ve SIRT1 tarafından deasetillenir; hepsi diyabet ve insülin sinyallemesinde önemli rollere sahip proteinlerdir. Genomun neredeyse yarısı H3K56 asetilasyon belirtileri gösterirken, en yüksek H3K56 asetilasyon seviyesinin adipokin sinyalleme ve Tip II Diyabet yolaklarındaki transkripsiyon faktörleri ve proteinlerle ilişkili olduğunu bulduk. Asetiltransferazları ve deasetilazları H3K56 asetilasyon bölgelerine toplayan transkripsiyon faktörlerini keşfetmek için, H3K56 asetillenmiş bölgelerin yakınındaki DNA dizilerini analiz ettik ve E2F tanıma dizisinin zenginleştiğini bulduk. Kromatin immünopresipitasyonunu ve ardından yüksek verimli dizilemeyi kullanarak, HSF-1 ve C/EBPa'nın yanı sıra E2F4 tarafından bağlanan genlerin beklenenden daha yüksek H3K56 asetilasyon seviyelerine sahip olduğunu ve transkripsiyon faktörü bağlanma bölgeleri ile asetilasyon bölgelerinin olduğunu doğruladık. genellikle bitişiktir ancak nadiren örtüşür. Ayrıca 3T3-L1'deki C/EBPa'nın bağlı hedefleri ile insan adipositleri arasında önemli bir fark keşfettik; bu da türe özgü epigenetik ve transkripsiyon faktörü bağlama alanı haritalarının oluşturulması ihtiyacını vurguladı. Bu, insan adipositlerinde H3K56 asetilasyonunun, E2F4, C/EBPa ve HSF-1 bağlanmasının genom çapındaki ilk profilidir ve adiposit transkripsiyonel düzenlemesinin daha iyi anlaşılması için önemli bir kaynak olarak hizmet edecektir. |
3052642 | Dairesel RNA transkriptleri ilk olarak 1990'ların başında tanımlandı ancak geleneksel RNA analizi yöntemleriyle çalışmaları zor olduğundan bu türlere ilişkin bilgiler sınırlı kaldı. Artık, biyokimyasal zenginleştirme stratejileri ve derin sıralamayla birleşen yeni biyoinformatik yaklaşımlar, dairesel RNA türlerinin kapsamlı çalışmalarına olanak sağlamıştır. Son çalışmalar, memeli hücrelerinde, bazıları oldukça bol miktarda bulunan ve evrimsel olarak korunmuş olan binlerce endojen dairesel RNA'yı ortaya çıkardı. Bazı circRNA'ların mikroRNA (miRNA) fonksiyonunu düzenleyebileceğine dair kanıtlar ortaya çıkıyor ve transkripsiyonel kontroldeki roller de öneriliyor. Bu nedenle, kodlamayan RNA'ların bu sınıfının incelenmesinin terapötik ve araştırma uygulamaları için potansiyel etkileri vardır. Alanın gelecekteki en önemli mücadelesinin bu olağandışı moleküllerin düzenlenmesini ve işlevini anlamak olacağına inanıyoruz. |
3056682 | Kararsız anjina, geniş ölçüde değişken semptom ve prognoza sahip koroner kalp hastalığının kritik bir aşamasıdır. On yıl önce, klinik semptomlara dayalı olarak kararsız angina sınıflandırması tanıtıldı. Bu sistem daha sonra prognozla korelasyonu açısından prospektif klinik çalışmalarla doğrulandı ve anjiyografik ve histolojik bulgularla ilişkilendirildi. Birçok büyük klinik çalışmada hastaları kategorize etmek için kullanılmıştır. Son yıllarda kararsız anjinadaki trombosit aktivasyonu ve inflamasyonun patofizyolojik rolleri aydınlatılmıştır. Daha sonra, klinik sonuçlarla ilişkili olabilecek miyokardiyal hasarın geliştirilmiş belirteçleri, akut faz proteinleri ve hemostatik belirteçler tanımlandı. Özellikle kardiyak spesifik troponin T ve troponin I'in istirahat anjinası olan hastalarda erken riskin en iyi belirleyicilerini temsil ettiği gösterilmiştir. Buna göre, orijinal sınıflandırmanın, kararsız anjina hastalarından oluşan büyük bir grubun, yani son 48 saat içinde istirahatte anjinası olanlar (sınıf IIIB), troponin pozitif (T(pos)) ve troponin olarak alt sınıflara ayrılarak genişletilmesi önerilmektedir. -negatif (T(neg)) hastalar. 30 günlük ölüm ve miyokard enfarktüsü riskinin sınıf IIIB-T(pos)'da %20'ye kadar olduğu, ancak sınıf IIIB-T(neg) hastalarda <%2 olduğu kabul edilir. İlk sonuçlar, troponinlerin trombüs oluşumu için yedek belirteçler olarak işlev görebileceğini ve glikoprotein IIb/IIIa antagonistleri veya düşük moleküler ağırlıklı heparinlerle tedaviye etkili bir şekilde rehberlik edebileceğini göstermektedir. Bu gözlemler, bu belirteçlerin ölçümünün klinik sınıflandırmaya eklenmesi için ek bir ivme sağlar ve bu yüksek riskli hastaların tedavisinde yeni bir konsepti temsil eder. |
3067015 | ARKA PLAN Alkolün hipertansiyon için yaygın ve değiştirilebilir bir risk faktörü olduğu rapor edilmiştir. Bununla birlikte, gözlemsel çalışmalar diğer davranışsal ve sosyodemografik faktörler nedeniyle kafa karıştırıcı olabilirken, klinik araştırmaların uygulanması zordur ve takip süreleri sınırlıdır. Mendel rastgeleleştirmesi, alkol tüketimini ölçmek için aldehit dehidrojenaz 2'deki (ALDH2) ortak bir polimorfizmin kullanılmasıyla bu ilişkinin doğası hakkında güçlü kanıtlar sağlayabilir. ALDH2, alkol metabolizmasında rol oynayan önemli bir enzimi kodlar. Boş varyant (*2*2) için homozigot olan bireyler, alkol alırken olumsuz semptomlar yaşarlar ve sonuç olarak vahşi tip homozigotlara (*1*1) veya heterozigotlara göre önemli ölçüde daha az alkol içerler. Bu polimorfizmin alkol içme davranışını etkileyerek hipertansiyon riskini etkileyebileceğini varsayıyoruz. YÖNTEMLER VE BULGULAR Sistematik inceleme yoluyla belirlenen çalışmaları kullanarak kan basıncı (beş çalışma, n = 7.658) ve hipertansiyon (üç çalışma, n = 4.219) ile ALDH2 genotipinin sabit etkili meta-analizlerini gerçekleştirdik. Erkeklerde *1*1 ile *2*2 homozigotları ve olasılık oranını karşılaştırarak hipertansiyon için 2,42 (%95 güven aralığı [GA] 1,66-3,55, p = 4,8 x 10(-6)) genel olasılık oranı elde ettik. heterozigotları (orta düzeyde içki içenlerin vekili) *2*2 homozigotlarla karşılaştırarak 1,72 (%95 GA 1,17-2,52, p = 0,006). Sistolik kan basıncı 7,44 mmHg (%95 GA 5,39-9,49, p = 1,1 x 10(-12)) *1*1 arasında *2*2 homozigotlara göre daha yüksek ve 4,24 mmHg (%95 GA 2,18-6,31, p) idi. = 0,00005) heterozigotlar arasında *2*2 homozigotlara göre daha yüksektir. SONUÇLAR Bu bulgular, alkol alımının kan basıncı ve hipertansiyon riski üzerinde belirgin bir etkiye sahip olduğu hipotezini desteklemektedir. |
3078080 | ETİKETSİZ Creutzfeldt-Jakob hastalığının (CJD) hızlı ve kesin tanısı, hasta bakım seçeneklerinin ve bulaşma risklerinin değerlendirilmesinde önemlidir. Beyin omurilik sıvısı (BOS) ve burun fırçalama örneklerinin gerçek zamanlı sarsıntı kaynaklı dönüşüm (RT-QuIC) analizleri, CJD'yi CJD olmayan koşullardan ayırmada değerlidir ancak 2,5 ila 5 gün gerektirir. Burada, pozitif CSF numunelerini 4 ila 14 saat içinde daha iyi analitik hassasiyetle tanımlayan geliştirilmiş bir RT-QuIC tahlili açıklanmaktadır. Ayrıca, 11 CJD hastasının analizi, 7'sinin önceki koşullar kullanılarak RT-QuIC pozitif olduğunu, 10'unun ise yeni test kullanılarak pozitif olduğunu gösterdi. Bu analizlerde ve daha sonraki analizlerde, sporadik CJD hastalarından alınan 48 BOS örneğinin toplam 46'sı pozitif iken, CJD olmayan 39 hastanın tamamı negatif olup %95,8 tanısal duyarlılık ve %100 özgüllük vermiştir. Bu ikinci nesil RT-QuIC testi, CJD hastalarından alınan CSF numunelerindeki prion tohumlarının tespit edilmesinin hızını ve hassasiyetini önemli ölçüde artırdı. Bu, hızlı ve doğru ante mortem CJD tanısı için umutları artıracaktır. ÖNEMİ Çeşitli nörodejeneratif protein yanlış katlanma hastalıklarıyla baş etmede uzun süredir devam eden bir sorun, erken ve doğru teşhistir. Bu sorun özellikle CJD gibi insan prion hastalıklarında önemlidir çünkü prionlar ölümcüldür, bulaşıcıdır ve dekontaminasyona karşı alışılmadık derecede dirençlidir. Yakın zamanda geliştirilen RT-QuIC testi, insan beyin omurilik sıvısındaki CJD'nin son derece hassas ve spesifik tespitine olanak tanıyor ve önemli bir teşhis aracı olarak geniş çapta uygulanıyor. Ancak şu anda uygulandığı şekliyle RT-QuIC 2,5 ila 5 gün sürüyor ve CJD vakalarının %11 ila 23'ünü kaçırıyor. Artık, insan BOS'unun RT-QuIC analizini önemli ölçüde iyileştirdik; böylece CJD'li ve CJD olmayan hastalar, artırılmış hassasiyetle günler yerine birkaç saat içinde ayırt edilebiliyor. Bu iyileştirmeler CJD için çok daha hızlı, daha doğru ve pratik testlere olanak tanıyacaktır. Daha geniş anlamda çalışmamız, Alzheimer, Parkinson ve tauopatiler gibi birçok önemli amiloid hastalığına neden olan yanlış katlanmış protein agregatlarına yönelik testler için bir prototip sağlıyor. |
3078550 | ARKA PLAN Bazı neoplastik hücre soylarının ligand-toksin kimeralarla tedaviye karşı genel direnci, kimera-reseptör kompleksinin endositozunu takiben artan lizozomal alım ve bozunma hızına atfedilmiştir. Fosfoinositid 3-kinaz (Pl 3-kinaz) aktivitesinin, özellikle endozomlardan lizozomlara kadar hücre içi trafikte bir rol oynadığı bilindiğinden, hücrelerin Pl 3-kinaz inhibitörü wortmannin'e birlikte maruz bırakılmasının ligandın sitotoksisitesini artırabileceğini varsaydık. -toksin kimeraları. YÖNTEMLER İn vitro, beş reseptöre yönelik toksin kimerasının (bFGF-SAP, bFGF-PE, aFGF-PE, HBEGF-SAP, bFGF-gelonin) ve bir immünotoksinin (11A8-SAP) sitotoksisitesi bunun varlığında veya yokluğunda incelenmiştir. İnsan neoplastik hücre çizgilerinden oluşan bir panele karşı Pl 3-kinaz inhibitörü: SK-MEL-5 (melanom), PA-1 (yumurtalık teratokarsinomu), DU145 (prostatik karsinom) ve MCF-7 (meme karsinomu). İn vivo, 4 hafta boyunca haftada bir kez wortmannin (1 veya 2 mg/kg i.p.) ve bFGF-SAP'yi (10 mikrogram/kg i.v.) birleştiren bir tedavi rejiminin antitümör aktivitesi, C3H/HeN'de her bir ajanın tek başına uygulanmasıyla karşılaştırıldığında değerlendirildi. FSallC fare fibrosarkomu implante edilmiş fareler. SONUÇLAR Pl 3-kinaz inhibisyonu için bildirilen Ki'den (1-10 mikroM) daha yüksek konsantrasyonlarda, wortmannin, saporin veya gelonin kimeraları ile birleştirildiğinde sitotoksisiteyi arttırdı, ancak Pseudomonas ekzotoksin kimeraları ile birleştirildiğinde alt ilave sitotoksisite üretti. Pl 3-kinaz inhibisyonu için seçici olan düşük nanomolar konsantrasyonlar (5-100 nM), bir reseptöre yönelik toksin kimera üzerindeki etkiler açısından incelendiğinde, wortmannin, dört hücre hattının üçünde bFGF-SAP sitotoksisitesini önemli ölçüde arttırdı. Ancak farklı bir Pl 3-kinaz inhibitörü olan LY294002 (Ki yaklaşık 1 mikroM), bFGF-SAP'yi güçlendirmede başarısız oldu. Farelere uygulandığında bFGF-SAP ile kombine edilen wortmannin, araçla tedavi edilen kontrollerle karşılaştırıldığında tümör hacimlerinde önemli bir azalmaya yol açtı; bu durum, her iki maddenin tek başına uygulandığı farelerde gözlenmedi. SONUÇLAR Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar, wortmannin'in bazı reseptöre yönelik kimeraların sitotoksik etkinliğini arttırmasına rağmen, güçlenmenin Pl 3-kinaz inhibisyonunu içermeyen alternatif bir yol yoluyla meydana gelebileceğini göstermektedir. |
3083927 | Kronik stresin glukokortikoid reseptör direncine (GCR) yol açtığı ve bunun da inflamatuar yanıtın aşağı regüle edilememesiyle sonuçlandığı bir model öneriyoruz. Burada modeli iki viral mücadele çalışmasında test ediyoruz. Çalışma 1'de, 276 sağlıklı yetişkin gönüllüde stresli yaşam olaylarını, GCR'yi ve virüse karşı temel antikor, yaş, vücut kitle indeksi (BMI), mevsim, ırk, cinsiyet, eğitim ve virüs tipi dahil olmak üzere kontrol değişkenlerini değerlendirdik. Gönüllüler daha sonra karantinaya alındı, iki rinovirüsten birine maruz bırakıldı ve viral izolasyon ve soğuk algınlığı belirtilerinin/semptomlarının değerlendirilmesi için 5 gün boyunca burun yıkama ile takip edildi. Çalışma 2'de, aynı kontrol değişkenlerini ve GCR'yi, daha sonra bir rinovirüse maruz kalan ve lokal (burun salgılarında) proinflamatuar sitokinlerin (IL-1β, TNF-a ve IL-6). Çalışma 1: Kontrol değişkenlerinin eş değişiminin ardından, yakın zamanda uzun süreli tehdit edici bir stresli deneyime maruz kalanlar GCR gösterdi; ve GCR'li olanlar daha sonra soğuk algınlığına yakalanma riski daha yüksekti. Çalışma 2: Çalışma 1'de kullanılan aynı kontrollerle, daha yüksek GCR, enfekte kişiler arasında daha fazla lokal proinflamatuar sitokin üretimini öngördü. Bu veriler, uzun süreli stres faktörlerinin GCR'ye yol açtığını ve bunun da inflamasyonun uygun şekilde düzenlenmesine müdahale ettiğini öne süren bir model için destek sağlar. Enflamasyon çok çeşitli hastalıkların başlangıcında ve ilerlemesinde önemli bir rol oynadığından, bu modelin sağlıkta stresin rolünü anlamada geniş etkileri olabilir. |
3085264 | Beyinde, glutamaterjik nörotransmisyon, ağırlıklı olarak sinaptik olarak salınan glutamatın Na(+) bağımlı glutamat taşıyıcıları GLT-1 ve GLAST aracılığıyla astrositlere hızla alınması ve ardından glutamin sentetaz (GS) enzimi tarafından glutamine dönüştürülmesiyle sonlandırılır. Bugüne kadar, glutamat taşıyıcılarının translasyon sonrası modifikasyonu yoluyla glial glutamat alımını hızla değiştiren çeşitli faktörler tanımlanmıştır. Glial glutamat taşıyıcılarının ve GS'nin ekspresyonunu etkilediği bilinen tek durum, glia'nın nöronlarla birlikte kültürlenmesidir. Artık nöronların, hipofiz adenilat siklaz aktive edici polipeptit (PACAP) yoluyla glial glutamat dönüşümünü düzenlediğini gösteriyoruz. Serebral kortekste PACAP, nöronlar tarafından sentezlenir ve glutamat döngüsünde yer alan astroglia alt popülasyonu üzerinde etki gösterir. Astroglia'nın PACAP'a maruz bırakılması, GLT-1, GLAST ve GS ekspresyonunu teşvik ederek [(3)H]glutamat alımının maksimum hızını arttırdı. Ayrıca, nöronla koşullandırılmış ortamın glial glutamat taşıyıcı ekspresyonu üzerindeki uyarıcı etkileri, PACAP'yi etkisiz hale getiren antikorların veya PACAP reseptör antagonisti PACAP 6-38'in varlığında zayıflatıldı. PACAP'ın aksine vazoaktif bağırsak peptidi, glutamat taşıyıcı ekspresyonunu yalnızca belirgin şekilde daha yüksek konsantrasyonlarda destekledi; bu, PACAP'ın, PAC1 reseptörleri yoluyla glial glutamat döngüsü üzerindeki etkilerini gösterdiğini ortaya koydu. Her ne kadar protein kinaz A'nın (PKA) PAC1 reseptörüne bağımlı aktivasyonu, GLAST ekspresyonunu desteklemek için yeterli olsa da, GLT-1 ekspresyonunu optimum şekilde desteklemek için hem PKA hem de protein kinaz C'nin (PKC) aktivasyonu gerekliydi. PKA ve PKC'yi farklı düzeylerde aktive eden çeşitli PAC1 reseptör izoformlarının varlığı göz önüne alındığında, bu bulgular PACAP'ın glial glutamat taşınmasını ve metabolizmasını düzenlediği karmaşık bir mekanizmaya işaret etmektedir. Bu düzenleyici mekanizmalardaki bozukluklar, glutamatla ilişkili nörolojik ve psikiyatrik bozuklukların ana nedenini temsil edebilir. |
3090454 | 93 allograft alıcısında, 80. ve 365. günlerdeki kemik iliği B hücresi öncüllerinin sayısı, dolaşımdaki B hücrelerinin sayısıyla koreleydi; bu, transplantasyon sonrası B hücresi eksikliğinin en azından kısmen yetersiz B lenfopoezi nedeniyle olduğunu ortaya koyuyor. B lenfopoezini etkileyebilecek faktörler değerlendirildi. 30. ve 80. günlerde kemik iliği B hücresi öncüllerinin sayısı, derece 0 ila 1 akut GVHD hastalarına kıyasla, derece 2 ila 4 akut graft-versus-host hastalığı (GVHD) olan hastalarda en az 4 kat daha düşüktü. 365. günde B hücresi öncüllerinin sayısı, kronik GVHD'si olmayan veya sınırlı kronik GVHD'si olan hastalarla karşılaştırıldığında, yaygın kronik GVHD'si olan hastalarda 18 kat daha düşüktü. B hücresi öncüllerinin sayısı, CD34 hücre dozu, nakil türü (kan kök hücrelerine karşı kemik iliği), donörün yaşı veya hastanın yaşı ile ilişkili değildi. Transplantasyon sonrası B hücresi eksikliğinin kısmen B lenfopoezinin GVHD ve/veya tedavisi tarafından inhibisyonundan kaynaklandığı sonucuna varılmıştır. |
3093512 | AIM Periferik arter hastalığı (PAD), periferik dolaşımı etkileyen vasküler bir hastalıktır. Son zamanlarda, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, ADAMTS7'deki (trombospondin motifi 7'ye sahip bir disintegrin ve metaloproteaz) tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) ile ateroskleroz arasında bir ilişki olduğunu ortaya çıkardı. Bu çalışmada periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC) ADAMTS7 ekspresyonunu ve ADAMTS7 rs1994016 ve rs3825807 polimorfizmlerinin PAH'lı Türk hastalarından oluşan bir örneklemde sıklığını belirlemeyi ve matriks metalloproteinaz (MMP) düzeylerinin PAH ile ilişkisini değerlendirmeyi amaçladık. gelişim. YÖNTEMLER Bu vaka kontrol çalışmasında ADAMTS7mRNA ve protein ekspresyonu sırasıyla ters transkripsiyon kantitatif gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (RT-qPCR) ve western blot kullanılarak belirlendi ve ADAMTS7'deki rs1994016 ve rs3825807 varyantları gerçek zamanlı PCR ile belirlendi. 115 PAH hastası ve 116 sağlıklı kontrol. Dokuz MMP'nin plazma seviyeleri, multipleks immünolojik test sistemi kullanılarak belirlendi. SONUÇLAR ADAMTS7mRNA düzeyleri PAH hastalarında kontrollere göre anlamlı derecede yüksekti (t=-2.75, P=.007). PAH hastaları ve kontroller arasında rs1994016 ve rs3825807 frekansları açısından anlamlı bir fark yoktu (P>.05). PAH hastalarında ADAMTS7mRNA seviyeleri, rs1994016'nın CC genotipi (t=-2,31, P=0,026) ve rs3825807'nin TT genotipi (t=-2,23, P=0,032) için anlamlı düzeyde arttı. Ayrıca MMP-1, MMP-3, MMP-7, MMP-10, MMP-12 ve MMP-13'ün plazma seviyeleri PAH hastalarında kontrollere göre anlamlı derecede yüksekti (P<.05). SONUÇ Bu, PAD ile ADAMTS7 ifadesi arasındaki ilişkinin ve rs1994016 ve rs3825807 varyantlarının PAD gelişimi üzerindeki etkilerinin ilk raporudur. ADAMTS7, PAD gelişimi ile ilişkili olabilir. |
3095620 | İnsanın ventrolateral frontal lobundaki ön dil bölgesini (Broca bölgesi) oluşturan iki ayrı arkitektonik alanın (44 ve 45) homologları yakın zamanda makak maymununda saptanmıştır. İnferior parietal lobül ve lateral temporal kortikal bölgenin ventrolateral frontal kortekse yansıdığını bilmemize rağmen, bu bölgelerde bulunan çeşitli kortikal alanlardan hangisinin makak maymunundaki Broca bölgesinin homologlarına yansıdığını bilmiyoruz. hangi beyaz madde yolları. Aksonların kaynaklandığı kortikal alanın (yani enjeksiyon bölgesinin) belirlenmesine, aksonların beyaz maddedeki kesin seyrine ve belirli kortikal alanlar içindeki sonlanmalarına izin veren otoradyografik yöntemi kullandık. 44. alana ve 45. alanın iki alt bölümüne (yani 45A ve 45B bölgelerine) parietal ve zamansal bağlantılar. Sonuçlar, ara süperolateral temporal bölgedeki çeşitli işitsel, çoklu duyusal ve görsel ilişki kortikal alanlarından kaynaklanan ventral temporo-frontal lif akışını gösterdi. Bu aksonlar en uçtaki kapsül boyunca ilerler ve 44. alanda daha mütevazı bir sonlanmayla en güçlü şekilde 45. alanı hedefler. Buna karşılık, alt parietal lobüldeki ve bitişik kaudal superior temporal sulkustaki çeşitli kortikal alanlardan kaynaklanan dorsal bir akson akışı bulundu. 44 ve 45 numaralı alanların her ikisini de hedeflemek için. Bu aksonlar, üst uzunlamasına fasikül boyunca ilerler; bazı aksonlar ventral alt parietal lobülden ve bitişik üst temporal sulkustan yaylanarak basit bir kavisli fasikül oluşturur. İnferior parietal lobülün en rostral kısmının korteksi, tercihen orofasiyal kas sistemini kontrol eden ventral premotor korteks (ventral alan 6) ile bağlantılıdır. İnferior parietal lobülün orta kısmının korteksi, 44 ve 45 numaralı alanlarla bağlantılıdır. Bu bulgular, insan beyninin sol yarıküresinde çeşitli durumlar için uyarlanmış olan ventrolateral frontal alanların posterior parietal ve temporal bağlantılarını göstermektedir. Dil üretiminin yönleri. Dilsel olmayan, insan dışı, primat beyninde bulunan bu öncü devreler aynı zamanda insan beyninde de mevcuttur. Bu alanların insan beyninde dil kullanımına uyarlanmasının olası nedenleri tartışılıyor. Sonuçlar, Broca bölgesinin dil öncesi öncü devrelerine yeni bir ışık tutuyor ve Broca'nın ventrolateral frontal bölgesi ile posterior parietal ve temporal ilişki alanları arasındaki işlevsel etkileşimlerin anlaşılmasına yardımcı oluyor. |
3098821 | AMAÇ DNA metilasyonunun tüm genom analizi için güvenilir bir yöntem geliştirmek. MALZEMELER VE YÖNTEMLER DNA metilasyonunun genom ölçeğinde analizi, metil-CpG bağlayıcı proteinlerin kullanıldığı zenginleştirme gibi afinite bazlı yaklaşımları içerir. Bu yöntemlerden biri olan metillenmiş-CpG adası geri kazanım tahlili (MIRA), MBD2b-MBD3L1 kompleksinin CpG-metillenmiş DNA'ya yönelik yüksek afinitesine dayanmaktadır. Burada MIRA'nın ayrıntılı bir tanımını sunuyoruz ve onu yeni nesil dizileme platformlarıyla (MIRA-seq) birleştiriyoruz. SONUÇLAR MIRA-seq'in performansını değerlendirdik ve verileri tam genom bisülfit dizilimi ile karşılaştırdık. SONUÇ MIRA-seq, CpG açısından zengin genomik bölgelerde DNA metilasyon farklılıklarını puanlamak için güvenilir, genom ölçeğinde bir DNA metilasyon analiz platformudur. Yöntem primer veya prob tasarımıyla sınırlı değildir ve uygun maliyetlidir. |
3099497 | Eğer bir işitsel sahne mekânsal olarak ayrılmış çok sayıda ses kaynağından oluşuyorsa, işitsel sistem tarafından kaç ses kaynağı işlenebilir? Deney I, azimut düzleminde aynı anda kaç konuşma kaynağının konumlandırılabileceğini belirledi. Birden fazla hoparlörden farklı kelimeler çalındı ve dinleyiciler, ses kaynaklarının toplam sayısını ve bunların ayrı ayrı konumlarını bildirdi. Deney II'de, birden fazla konuşma kaynağının karışımında bir konuşma kaynağının lokalizasyonunun doğruluğu belirlendi. Mevcut ses kaynakları grubuna ekstra bir ses kaynağı eklendi ve görev, bu ekstra kaynağın yerelleştirilmesiydi. Deney III'te kurulum ve görev, seslerin ton olması dışında deney I'dekiyle aynıydı. Sonuçlar, dinleyicilerin algılayabildiği maksimum ses kaynağı sayısının, yaklaşık dört adet uzamsal olarak ayrılmış konuşma sinyali ve üç adet ton sinyali ile sınırlı olduğunu gösterdi. Toplam ses kaynağı sayısının artmasıyla birlikte yerelleştirme hataları da arttı. Dört veya daha fazla konuşma kaynağı zaten mevcut olduğunda, ek bir kaynağın yerinin belirlenmesindeki doğruluk neredeyse şansa bağlıydı. |
3105781 | Bakır, transkripsiyon ve protein trafiği makinelerine sinyal gönderme, oksidatif fosforilasyon, demir mobilizasyonu, nöropeptit olgunlaşması ve normal gelişim gibi süreçlerde önemli bir rol oynar. Kalsiyum gibi iyonların hücre içi mobilizasyonu hakkında çok şey bilinmesine rağmen, ökaryotik hücrelerin hücre içi bakır depolarını nasıl mobilize ettiği hakkında çok az bilgi mevcuttur. Saccharomyces cerevisiae Ctr2 proteininin, hücre içi bakır depolarının mobilizasyonu yoluyla biyolojik olarak kullanılabilir bakır sağladığı bir mekanizmayı açıklıyoruz. Ctr2, Ctr1 plazma zarı bakır ithalatçısına yapısal benzerlik gösterirken, mikroskobik ve biyokimyasal parçalama çalışmaları Ctr2'yi vakuol zarına lokalize eder. Ctr2'nin, Ctr1 ve Ctr2 bakır taşıma ailesi arasında korunan amino asit kalıntılarına bağlı bir şekilde boşluklu bakır depolarını harekete geçirdiğini ve ctr2 Delta mutantlarının boşluklu bakırı aşırı biriktirdiğini gösterdik. Ayrıca, plazma zarına yanlış lokalize olan bir Ctr2 mutantı, hücre dışı bakır alımını uyararak, Ctr2'nin zarlar boyunca bakır taşınmasında doğrudan rolünü destekler. Bu çalışmalar, bakır mobilizasyonu için yeni bir mekanizma tanımlamakta ve organizmaların, hücre içi veziküler depoların kullanımı yoluyla bakır eksikliğiyle baş edebildiğini ileri sürmektedir. |
3107733 | Peroksizomların, memeli hücrelerinde çeşitli metabolik aktivitelerin düzenlenmesinde merkezi bir rol oynadıkları uzun zamandır bilinmektedir. Bu organeller, lipitlerin ve reaktif oksijen türlerinin metabolizmasını kontrol etmek için mitokondri ile uyum içinde hareket eder. Bununla birlikte mitokondri, antiviral sinyal iletiminin önemli bir bölgesi olarak ortaya çıkmış olsa da, peroksizomların bağışıklık savunmasındaki rolü bilinmemektedir. Burada, RIG-I benzeri reseptör (RLR) adaptör proteini MAVS'nin peroksizomlar ve mitokondri üzerinde bulunduğunu bildiriyoruz. Peroksizomal ve mitokondriyal MAVS'nin antiviral bir hücresel durum oluşturmak için sırayla hareket ettiğini bulduk. Viral enfeksiyon üzerine peroksizomal MAVS, kısa süreli koruma sağlayan savunma faktörlerinin interferondan bağımsız hızlı ekspresyonunu indüklerken mitokondriyal MAVS, antiviral yanıtı güçlendiren ve stabilize eden, gecikmiş kinetiğe sahip interferona bağımlı bir sinyal yolunu aktive eder. İnterferon düzenleyici faktör IRF1, peroksizomlardan MAVS'ye bağımlı sinyallemenin düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynar. Bu sonuçlar peroksizomların antiviral sinyal iletiminin önemli bir bölgesi olduğunu ortaya koymaktadır. |
3112885 | Oranlar için basit aralık tahmin yöntemleri zayıf kapsam sergiler ve açıkça uygunsuz aralıklar üretebilir. Önerilen çeşitli yöntemlerin değerlendirilmesine uygun kriterler şunları içerir: elde edilen kapsama olasılığının nominal değerine yakınlığı; aralıkların ölçeğin ortasına çok yakın mı yoksa çok uzak mı olduğu; beklenen aralık genişliği; [0,1] dışındaki sınırlar veya sıfır genişlik aralıkları gibi sapmaların önlenmesi; ve tablolar, yazılımlar veya formüller aracılığıyla kullanım kolaylığı. Tek orantıya yönelik yedi yöntem, 96.000 parametre uzay noktasında değerlendirilir. Kuyruk alanlarına dayalı aralıklar ve daha basit puanlama yöntemlerinin kullanılması tavsiye edilir. Her durumda, minimum veya ortalama kapsamı nominal 1-alfa ile hizalamayı amaçlayan yöntemler mevcuttur. |
3113630 | Ataksi telenjiektazi, Atm geninin mutasyonundan kaynaklanan nörodejeneratif bir hastalıktır. Burada ataksi telanjiektazi mutasyonlu (ATM) eksikliğinin nöronlarda histon deasetilaz 4'ün (HDAC4) nükleer birikimine neden olduğunu ve nörodejenerasyonu desteklediğini rapor ediyoruz. Nükleer HDAC4, kromatinin yanı sıra miyosit arttırıcı faktör 2A'ya (MEF2A) ve cAMP'ye duyarlı element bağlama proteinine (CREB) bağlanarak histon deasetilasyonuna ve değişen nöronal gen ekspresyonuna yol açar. HDAC4 aktivitesinin veya nükleer birikiminin bloke edilmesi, bu nörodejeneratif değişiklikleri köreltir ve ATM eksikliği olan farelerin çeşitli davranışsal anormalliklerini kurtarır. Bununla birlikte, nörodejenerasyonun tam olarak kurtarılması aynı zamanda sitoplazmada HDAC4'ün varlığını da gerektirir; bu, ataksi telanjiektazi fenotipinin hem sitoplazmik HDAC4 kaybından hem de nükleer birikiminden kaynaklandığını düşündürür. HDAC4'ün sitoplazmik kalması için fosforile edilmesi gerekir. HDAC4 fosfatazın, protein fosfataz 2A'nın (PP2A) aktivitesi, ATM aracılı fosforilasyon ile aşağı doğru düzenlenir. ATM eksikliğinde, artan PP2A aktivitesi, HDAC4 fosforilasyonuna ve HDAC4'ün nükleer birikimine yol açar. Sonuçlarımız, ataksi telanjiektazi nörodejenerasyonuna yol açan olaylarda HDAC4'ün hücresel lokalizasyonunun önemli bir rolünü tanımlamaktadır. |
3118719 | E-kadherin, homotipik etkileşimler yoluyla epitelyal bariyer fonksiyonunun korunmasına katkıda bulunan, yapışan bağlantı proteini olarak en iyi şekilde karakterize edilir. Epitel hücrelerinde, E-kadherinin sitoplazmik kuyruğu, kateninlerle dinamik bir kompleks oluşturur ve Wnt/β-katenin, PI3K/Akt, Rho GTPaz ve NF-κB sinyali dahil olmak üzere çeşitli hücre içi sinyal iletim yollarını düzenler. Son gelişmeler, bu yapışma molekülünün mononükleer fagosit fonksiyonlarında yeni ve kritik bir rolünü ortaya çıkardı. E-kadherin, Langerhans hücrelerinin olgunlaşmasını ve göçünü düzenler ve ligasyonu, kemik iliğinden türetilen dendritik hücrelerde (DC'ler) tolerojenik bir durumun indüklenmesini önler. Bu bakımdan, p-katenin işlevselliği, DC'lerin in vitro ve in vivo immünojenitesi ve tolerojenitesi arasındaki dengenin belirlenmesinde etkili olabilir. Alternatif olarak aktive edilen makrofajların ve osteoklastların füzyonu da E-kadherine bağımlıdır. Ek olarak E-kadherin ligandları CD103 ve KLRG1, DC-, T- ve NK hücresi alt gruplarında eksprese edilir ve bunların E-kadherin eksprese eden DC'ler ve makrofajlarla etkileşimine katkıda bulunur. Burada, bağışıklık sisteminin bu merkezi düzenleyicilerinde E-kadherin ifadesinin düzenlenmesini, işlevini ve sonuçlarını tartışıyoruz. |
3127341 | Glukagon benzeri peptid-1 reseptörü (GLP-1R), insülin sekresyonunun önemli bir fizyolojik düzenleyicisidir ve tip II diyabetin tedavisi için önemli bir terapötik hedeftir. Bununla birlikte, GLP-1R fonksiyonunun düzenlenmesi, GLP-1'in amidlenmiş bir formda (GLP) bulunabilen tam uzunluktaki (1-37) ve kesik (7-37) formları dahil olmak üzere, reseptör ile etkileşime giren çok sayıda endojen peptit ile karmaşıktır. -1(1-36)NH₂ ve GLP-1(7-36)NH₂) ve ilgili peptid oksintomodulin. Ek olarak GLP-1R, eksendin-4 dahil ekzojen agonistlere ve allosterik modülatör bileşik 2'ye (6,7-dikloro-2-metilsülfonil-3-tert-butilaminokinoksalin) sahiptir. Bu ligand-reseptör sisteminin karmaşıklığı, reseptör boyunca dağıtılan birkaç tek nükleotid polimorfizminin (SNP'ler) varlığıyla daha da artar. Fizyolojik olarak ilgili üç sinyal yolunda (cAMP birikimi, hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz 1/2 fosforilasyonu ve hücre içi Ca²⁺ mobilizasyonu) karakterize edilen 10 GLP-1R SNP'yi araştırdık; ligand bağlanması ve hücre yüzeyi reseptör ekspresyonu da belirlendi. Met¹⁴⁹ reseptör varyantında gözlemlenen en dramatik etki ile birden fazla SNP için hem ligand hem de yola özgü etkileri gösterdik. Met¹⁴⁹ varyantında, incelenen tüm yollarda peptit kaynaklı yanıtlarda seçici bir kayıp vardı, ancak küçük moleküllü bileşik 2'ye verilen yanıt korundu. Buna karşılık, Cys³³³ varyantında peptit yanıtları korundu ancak bileşik 2'ye yanıt zayıfladı. Çarpıcı bir şekilde, Met¹⁴⁹ reseptör varyantındaki peptit fonksiyonu kaybı, bileşik 2 tarafından allosterik olarak kurtarılabilir ve bu, allosterik ilaçların bu fonksiyon kaybı varyantına sahip hastaları tedavi etmek için kullanılabileceğine dair prensip kanıtı sağlar. |
3140772 | Yetişkin nörogenezi, özel nişlerdeki nöral kök hücrelerden kaynaklanır. Muhtemelen bu yerel nişe etki eden nöronal aktivite ve deneyim, nöral progenitör çoğalmasından yeni nöron olgunlaşmasına, sinaptik entegrasyona ve hayatta kalmaya kadar yetişkin nörogenezinin birçok aşamasını düzenler. Yerel nöron devrelerinin yetişkin sinir kök hücreleri üzerinde doğrudan bir etkisinin olup olmadığı bilinmiyor. Burada, yetişkin fare hipokampüsünde, Nestin eksprese eden radyal glia benzeri hareketsiz nöral kök hücrelerin (RGL'ler), γ2-alt birim içeren GABAA reseptörleri aracılığıyla nörotransmiter γ-aminobutirik asit'e (GABA) tonik olarak yanıt verdiğini gösteriyoruz. Bireysel RGL'lerin klonal analizi, sessizlikten hızlı bir çıkış olduğunu ve γ2'nin koşullu silinmesinden sonra simetrik kendini yenilemenin arttığını ortaya çıkardı. RGL'ler, parvalbumin eksprese eden (PV+) internöronların 67-kDa glutamik asit dekarboksilazını (GAD67) eksprese eden terminallere çok yakındır ve bu nöronlardan salınan GABA'ya tonik olarak yanıt verir. İşlevsel olarak, dentat PV+ internöronların aktivitesinin optogenetik kontrolü, ancak somatostatin eksprese eden veya vazoaktif bağırsak polipeptidi (VIP) eksprese eden internöronlarınki değil, sessizlik ve aktivasyon arasındaki RGL seçimini belirleyebilir. Ayrıca, PV+ internöron aktivasyonu, RGL aktivasyonunu ve simetrik bölünmeyi tetikleyen bir deneyim olan sosyal izolasyondan sonra RGL'nin sükunetini geri kazandırır. Çalışmamız, nöronal aktivite ve deneyime yanıt olarak hareketsiz yetişkin nöral kök hücrelerin aktivasyonunu ve kendini yenileme modunu kontrol eden bir niş hücre-sinyal-reseptör üçlüsünü ve yerel bir devre mekanizmasını tanımlar. |
3150030 | Küresel olarak serum 25(OH)D durumuna ilişkin kesitsel çalışmaların meta-analizini gerçekleştirdik. Serum 25(OH)D seviyeleri ortalama 54 nmol/l idi, kadınlarda erkeklerden daha yüksekti ve beyaz ırkta beyaz olmayanlara göre daha yüksekti. Serum 25(OH)D seviyesinde enleme göre bir eğilim yoktu. D vitamini eksikliği yaygınlaştı. Dünya çapındaki yerli deneklerde D vitamini durumunu (serum 25-hidroksi-vitamin D [25(OH)D] olarak ifade edilir) inceledik. Pubmed, Embase ve Web of Science'tan alınan sağlıklı bireylerde 25(OH)D hakkında rapor veren çalışmaların meta-analizi ve meta-regresyonu "serum", "25-hidroksi-vitamin D", "kolekalsiferol" ve "" terimleri kullanılarak elde edilmiştir. insan". Toplam 394 çalışma dahil edildi. Ortalama 25(OH)D seviyesi 54 nmol/l (%95 GA: 52-57 nmol/l) idi. Kadınların 25(OH)D düzeyleri erkeklere göre sınırda önemli ölçüde daha yüksekti ve Kafkasyalılar, Kafkasyalı olmayanlara göre daha yüksek seviyelere sahipti. 25(OH)D düzeyleri 15 yaş üstü kişilerde gençlere göre daha yüksekti. Ayarlanmamışsa, enlemle birlikte 25(OH)D'de önemli bir azalma olmadı (ekvatorun kuzey veya güneyindeki enlem derecesi başına eğri eğimi -0,03 ± 0,12 nmol/l, p = 0,8). Kafkasyalılar için enlemde önemli bir düşüş vardı (derece başına -0,69 ± 0,30 nmol/l, p = 0,02), ancak Beyaz olmayanlar için bu durum söz konusu değildi (derece başına 0,03 ± 0,39 nmol/l, p = 0,14). Yaş, cinsiyet ve etnik kökene göre düzeltme yapıldıktan sonra 25(OH)D ile enlem arasında genel bir korelasyon mevcut değildi (derece başına -0,29 ± 0,24 nmol/l, p = 0,23). Enlemin 25(OH)D üzerinde genel bir etkisi yoktu. Bununla birlikte, ayrı analizlerde 25(OH)D enlemle birlikte Kafkasyalılarda azaldı, ancak Kafkasyalı olmayanlarda bu azalma olmadı. Önerilen eşik düzeyleriyle karşılaştırıldığında yaygın bir küresel D vitamini eksikliği mevcuttu. |
3152612 | Yeni bir farklılaşmaya bağımlı cDNA (DIF-2), diferansiyel görüntüleme yoluyla insan mononükleer fagositlerinden izole edilmiştir. Tam uzunluktaki cDNA klonlandı ve dizilendi. DIF-2 156 amino asitten oluşur ve tahmini izoelektrik noktası 8,84'tür. MRNA, yeni izole edilmiş monositlerde eksprese edilir ve monositler farklılaşmaya tabi tutulduğunda önemli ölçüde aşağı doğru düzenlenir. Farklılaşmamış HepG2 hücreleriyle karşılaştırıldığında normal hepatositlerde benzer bir farklılaşmaya bağlı aşağı regülasyon gözlenir. Monositlerdeki mRNA ekspresyonu, her ikisi de DIF-2 transkripsiyonunu güçlü bir şekilde artıran lipopolisakarit ve seramide duyarlıdır, lisofosfatidilkolin ise DIF-2 ekspresyonunun daha zayıf bir şekilde düzenlenmesine neden olur. Bir DIF-2 homolog geni daha önce fare fibroblastlarından izole edilmiş ve serum büyüme faktörü ile indüklenebilir bir erken erken gen olduğu gösterilmiştir. Sonuçlarımız DIF-2'nin farklılaşma süreçlerinde düzenlenen ve lipopolisakkarit, seramid ve lisofosfatidilkolin'e güçlü bir şekilde yanıt veren bir geni temsil ettiğini göstermektedir. |
3153673 | Hayvanların ömrünü düzenleyen endojen küçük moleküllü metabolitler, sağlık ve yaşam süresini etkilemenin yeni bir yolu olarak ortaya çıkıyor. C. elegans'ta dafakronik asitler (DA'lar) olarak adlandırılan safra asidi benzeri steroidler, memeli sterolü tarafından düzenlenen reseptörler LXR ve FXR'nin bir homologu olan korunmuş nükleer hormon reseptörü DAF-12 aracılığıyla gelişimsel zamanlamayı ve uzun ömürlülüğü düzenler. Metabolik genetik, kütle spektrometresi ve biyokimyasal yaklaşımları kullanarak DA biyosentezindeki yeni aktiviteleri belirliyoruz ve evrimsel olarak korunmuş bir kısa zincirli dehidrojenaz olan DHS-16'yı yeni bir 3-hidroksisteroid dehidrojenaz olarak karakterize ediyoruz. DA üretiminin düzenlenmesi yoluyla DHS-16, gonaddan gelen sinyallere yanıt olarak uzun ömürlülüğü yöneten DAF-12 aktivitesini kontrol eder. C. elegans'ın safra asidi biyosentetik yollarına ilişkin açıklamamız, metazoanlarda uzun ömürlülüğü manipüle etmek için yeni hedefleri aydınlatabilecek yeni ligandların yanı sıra diğer hayvanlara yönelik çarpıcı biyokimyasal koruma olasılığını da ortaya koyuyor. |
3154880 | Argonaute benzeri proteinlerden ve küçük düzenleyici RNA'lardan oluşan ribonükleoprotein kompleksleri, çok çeşitli biyolojik süreçlerde işlev görür. Bu küçük düzenleyici RNA'ların çoğunun, en azından kısmen çekirdek içinde hareket ettiği tahmin edilmektedir. Caenorhabditis elegans'ın çekirdeğindeki RNA etkileşimi (RNAi) için gerekli faktörleri tanımlamak üzere bir genetik tarama yaptık ve Argonaute proteini NRDE-3'ü belirledik. Küçük girişimci RNA'ların (siRNA'lar) yokluğunda, NRDE-3 sitoplazmada bulunur. NRDE-3, sitoplazmadaki haberci RNA şablonlarına etki eden RNA'ya bağımlı RNA polimerazları tarafından üretilen siRNA'ları bağlar ve çekirdeğe yeniden dağıtır. NRDE-3'ün nükleer yeniden dağıtımı, işlevsel bir nükleer lokalizasyon sinyali gerektirir, nükleer RNAi için gereklidir ve NRDE-3'ün nükleer lokalize yeni oluşan transkriptlerle ilişkilendirilmesiyle sonuçlanır. Böylece, spesifik Argonaute proteinleri, gen ekspresyonunu düzenlemek için spesifik küçük düzenleyici RNA sınıflarını farklı hücresel bölmelere taşıyabilir. |
3155374 | Plazma zarı ile hücre iskeleti arasındaki bağlanma etkileşimleri, hücre şekli, hücre süreçlerinin oluşumu, hücre hareketi ve endositoz gibi hücre fonksiyonlarını tanımlar. Burada optik cımbız bağlama kuvveti ölçümlerini kullanıyoruz ve plazma zarı fosfatidilinositol 4,5-bisfosfatın (PIP2), hücre iskeleti ile plazma zarı arasındaki yapışma enerjisini düzenleyen ikinci bir haberci görevi gördüğünü gösteriyoruz. PIP2'yi hidrolize eden reseptör uyaranları, yapışma enerjisini düşürdü; bu süreç, PIP2'yi sekestre eden PH alanlarının eksprese edilmesiyle veya plazma zarı PIP2 konsantrasyonunu seçici olarak düşürmek için plazma zarına bir 5'-PIP2-fosfatazın hedeflenmesiyle taklit edilebilecek bir süreç. Çalışmamız, plazma membranı PIP2'nin, aktin bazlı kortikal hücre iskeleti ile plazma membranı arasındaki yapışmayı lokal olarak arttırıp azaltarak dinamik membran fonksiyonlarını ve hücre şeklini kontrol ettiğini göstermektedir. |
3155731 | T hücrelerinin enfeksiyon ve kansere karşı korunmada önemli rolleri vardır. Bellek T hücrelerinin vücut etrafında ticareti, bağışıklık koruması sağlama kapasitelerinin ayrılmaz bir parçası olmasına rağmen, çalışmalar, bazı bellek T hücrelerinin benzersiz dokuda yerleşik alt gruplara özelleştirilmesinin, konakçıya gelişmiş bölgesel bağışıklık sağladığını göstermiştir. Son yıllarda, dokuda yerleşik T hücresi gelişimi ve fonksiyonuna ilişkin anlayışımızda, akılcı aşı tasarımını etkileme potansiyeline sahip gelişmiş koruyucu bağışıklık mekanizmalarını ortaya çıkaran önemli ilerlemeler kaydedildi. Bu İnceleme, bu alanda ortaya çıkan başlıca gelişmeleri ve yeni ortaya çıkan kavramları tartışmakta, vücuttaki farklı dokularda dokuda yerleşik hafıza T hücrelerinin farklılaşması ve koruyucu işlevleri hakkında bilinenleri özetlemekte ve cevaplanmamış önemli soruların altını çizmektedir. |
3173489 | DNA replikasyon stresi kanserde genom istikrarsızlığını arttırır. Ancak replikasyon stres yanıtının malignite gelişimine katkısı henüz çözülmemiştir. DNA replikasyon stres tepki proteini SMARCAL1, DNA replikasyon çatallarını stabilize eder ve DNA kırılmalarının ve apoptozun bir nedeni olan replikasyon çatalının çökmesini önler. SMARCAL1'in çatal regresyon/yeniden modelleme fonksiyonları araştırılırken replikasyon stresi ve kanserdeki in vivo fonksiyonları belirsizdir. Gama radyasyonunun (IR) indüklediği replikasyon stresi T hücreli lenfoma fare modelini kullanarak, Smarcal1 alellerinden birini veya her ikisini birden içermeyen farelerde lenfomagenezde önemli bir inhibisyon gözlemledik. Özellikle Smarcal1 eksikliği olan farelerin dörtte birinde tümör gelişmedi. Ayrıca, Smarcal1 eksikliği olan farelerde hematopoietik kök/progenitör hücreler (HSPC'ler) ve gelişmekte olan timositler, IR'yi takiben çoğalma patlaması sırasında DNA hasarında ve apoptozda artış ve IR sonrasında timusun yeniden popülasyonunda bozulma yeteneği gösterdi. Ek olarak Smarcal1'den yoksun fareler, diğer replikasyon stres uyaranlarına yanıt vermeye zorlandığında önemli HSPC kusurları gösterdi. Bu nedenle, verilerimiz DNA replikasyon stres tepkisinin ve özellikle Smarcal1'in hematopoietik hücre sağkalımı ve tümör gelişimindeki kritik işlevini ortaya koymaktadır. Sonuçlarımız ayrıca SMARCAL1 mutasyonu olan bireylerde gözlenen immün yetmezlik hakkında, bunun bir HSPC kusuru olduğunu öne sürerek önemli bir fikir vermektedir. |
3174305 | DNA sitozin metilasyonu, genom regülasyonu, gelişimi ve hastalık dahil olmak üzere hücresel süreçlerde önemli rollere sahip olan merkezi bir epigenetik modifikasyondur. Burada, hem insan embriyonik kök hücrelerinden hem de fetal fibroblastlardan bir memeli genomundaki metillenmiş sitozinlerin ilk genom çapında, tek bazlı çözünürlüklü haritalarını, haberci RNA ve transkriptomun küçük RNA bileşenlerinin, birkaç histonun karşılaştırmalı analizini sunuyoruz. Çeşitli temel düzenleyici faktörler için modifikasyonlar ve DNA-protein etkileşimi bölgeleri. İki genom arasında sitozin metilasyonunun bileşimi ve desenlenmesinde yaygın farklılıklar tespit edildi. Embriyonik kök hücrelerde tanımlanan tüm metilasyonun neredeyse dörtte biri CG dışı bir bağlamdaydı; bu da embriyonik kök hücrelerin gen düzenlemesini etkilemek için farklı metilasyon mekanizmalarını kullanabileceğini gösteriyor. CG dışı bağlamlarda metilasyon, gen gövdelerinde zenginleşme ve protein bağlanma bölgeleri ve güçlendiricilerde tükenme gösterdi. CG olmayan metilasyon, embriyonik kök hücrelerin farklılaşmasının indüklenmesi üzerine ortadan kayboldu ve indüklenmiş pluripotent kök hücrelerde restore edildi. Pluripotency ve farklılaşmada rol oynayan genlere yakın yüzlerce farklı şekilde metillenmiş bölge belirledik ve düşük transkripsiyonel aktivite ile ilişkili fibroblastlarda yaygın olarak azalmış metilasyon seviyeleri belirledik. Bu referans epigenomlar, insan hastalıkları ve gelişimindeki bu önemli epigenetik modifikasyonu araştıran gelecekteki çalışmalar için bir temel sağlar. |
3190689 | ARKA PLAN Kronik karın ağrısı için laparoskopik adezyolizis tartışmalıdır ve kanıta dayalı değildir. Adezyonları ve kronik karın ağrısı olan hastalarda laparoskopik adezyolizin ağrının önemli ölçüde azalmasına ve yaşam kalitesinde iyileşmeye yol açtığı hipotezimizi test etmeyi amaçladık. YÖNTEMLER Hastalara yapışıklıklara atfedilen kronik karın ağrısı nedeniyle tanısal laparoskopi yapıldı; ağrılarına neden olan diğer nedenler dışlanmıştı. Tanısal laparoskopi sırasında adezyonların doğrulanması durumunda hastalar rastgele olarak laparoskopik adezyolizis grubuna atandı veya tedavi verilmedi. Tedavi tahsisi hastalardan gizlendi ve değerlendiriciler hastaların tedavisi ve sonuçlarından habersizdi. Ağrı, 1 yıl boyunca görsel analog skor (VAS) skoru (0-100 arası ölçek), ağrı değişim skoru, analjezik kullanımı ve yaşam kalitesi skoru ile değerlendirildi. Analiz tedavi amaçlıydı. BULGULAR Tanısal laparoskopi için kaydedilen 116 hastadan 100'ü, laparoskopik adezyolizis (52) veya tedavi verilmemesi (48) şeklinde rastgele olarak ayrıldı. Her iki grup da ağrının önemli ölçüde azaldığını ve yaşam kalitesinin önemli ölçüde arttığını bildirdi, ancak gruplar arasında fark yoktu (12. ayda VAS skorunun başlangıca göre ortalama değişimi: fark 3 puan, p=0,53; %95 GA -7 ila 13) . YORUM Laparoskopik adezyolizis kronik karın ağrısını hafifletse de tek başına tanısal laparoskopiden daha faydalı değildir. Bu nedenle kronik karın ağrısı olan hastalarda yapışıklıkların tedavisinde laparoskopik adezyoliz önerilemez. |
3202143 | Yaşa bağlı tüm düşüşler arasında hafıza kaybı en yıkıcı olanlardan biridir. Ömrü uzatan koşullar tanımlanmış olsa da, bu uzun ömürlülüğü destekleyen faktörlerin öğrenme ve hafıza üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Burada, C. elegans İnsülin/IGF-1 reseptörü mutantı daf-2'nin, yetişkinliğin erken döneminde hafıza performansını iyileştirdiğini ve öğrenme yeteneğini yaşla birlikte daha iyi koruduğunu, ancak şaşırtıcı bir şekilde, yaşla birlikte uzun süreli hafızada herhangi bir genişleme göstermediğini gösteriyoruz. Buna karşılık, Diyet Kısıtlamasının (DR) bir modeli olan eat-2 mutantları, genç yetişkinlikte bozulmuş uzun süreli hafıza sergiliyor, ancak bu hafıza seviyesini yaşla birlikte daha uzun süre koruyor. CREB transkripsiyon faktörünün C. elegans homologu olan crh-1'in uzun süreli ilişkisel hafıza için gerekli olduğunu ancak öğrenme veya kısa süreli hafıza için gerekli olmadığını bulduk. CRH-1'in ekspresyonu yaşla birlikte azalır ve uzun ömürlü mutantlarda farklılık gösterir ve CREB ekspresyonu ve aktivitesi hafıza performansıyla ilişkilidir. Sonuçlarımız, belirli uzun ömürlü tedavilerin, öğrenme ve hafıza için gerekli hız sınırlayıcı genlerin düzenlenmesi yoluyla yaşla birlikte azalan bilişsel işlevler üzerinde akut ve uzun vadeli etkilere sahip olduğunu göstermektedir. |
3203590 | Heterodimerizasyon, ökaryotik transkripsiyon faktörleri arasında yaygın bir paradigmadır. 9-cis retinoik asit reseptörü (RXR), tiroid hormon reseptörü (T3R) ve retinoik asit reseptörü (RAR) dahil olmak üzere birçok nükleer reseptör için ortak bir heterodimerizasyon ortağı olarak görev yapar. Bu durum, bu komplekslerin ikili hormonal duyarlılığa sahip olup olmadığı sorusunu gündeme getirmektedir. Her reseptörün transkripsiyonel özelliklerini ayrı ayrı veya bir heterodimerik ortağa bağlandığında incelemek için bir strateji geliştirdik. RXR'nin içsel bağlanma özelliklerinin T3R-RXR ve RAR-RXR heterodimerlerinde maskelendiğini bulduk. Buna karşılık RXR, NGFI-B/Nurr1 yetim reseptörleri ile DNA'ya bağlanmayan bir kofaktör olarak aktiftir. RXR'nin yapısal olarak aktif NGFI-B/Nurr1 ile heterodimerizasyonu yeni bir hormona bağımlı kompleks oluşturur. Bu bulgular, heterodimerler arasındaki allosterik etkileşimlerin benzersiz özelliklere sahip kompleksler oluşturduğunu göstermektedir. Allostery'nin, hormon tepki ağlarında çeşitliliğin oluşmasının altında yatan kritik bir özellik olduğunu öneriyoruz. |
3205945 | ARKA PLAN Beyaz madde (WM) mikroyapısal bütünlüğünün difüzyon tensör görüntüleme ölçümleri, WM hasarının WM hiperintensitelerinden daha erken göstergesini sağlıyor gibi görünmektedir; ancak zayıf WM mikroyapısal bütünlüğüne ilişkin risk faktörleri belirlenmemiştir. Çalışmamız, orta yaştaki ve ileri yaştaki vasküler risk faktörleri arasındaki ilişkiyi, ileri yaştaki WM mikroyapısal bütünlüğünün ölçümleriyle ölçmektedir. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR ARIC Nörobilişsel Çalışmasının (ARIC-NCS) bir parçası olarak difüzyon tensör görüntüleme dahil 3-T manyetik rezonans görüntülemeyi tamamlayan ARIC'deki (Topluluklarda Ateroskleroz Riski Çalışması) 1851 katılımcının verilerini kullandık. Başlangıçtaki ARIC ziyaretinden (1987-1989, 44-65 yaş, orta yaş) ve 5. ARIC ziyaretinden (2011-2013, 67-90 yaş, ileri yaşta, ARIC ile eş zamanlı) lipitler, glukoz ve kan basıncı arasındaki ilişkiyi ölçtük. -NCS), ARIC katılımcıları için ARIC ziyareti 5'te elde edilen bölgesel ve genel WM ortalama yayılma ve fraksiyonel anizotropi ile. Ayrıca bu ilişkilerin WM hiperintensite hacimlerinden bağımsız mı olduğunu yoksa değiştirilip değiştirilmediğini de değerlendirdik. Orta yaşta ve ileri yaşta yüksek kan basıncının ve orta yaşta yüksek glikozun, ileri yaşta değil, ileri yaşta daha kötü WM mikroyapısal bütünlüğü ile ilişkili olduğunu bulduk. Bu ilişkiler WM hiperintensitesi derecesinden bağımsızdı ve glikoz ile WM mikroyapısal bütünlüğü arasındaki ilişki, en az WM hiperintensitesine sahip olanlar için daha güçlü göründü. Lipitler ve WM mikroyapısal bütünlüğü arasında olumsuz bir ilişki olduğuna dair çok az destek vardı. SONUÇLAR Hem orta yaşta hem de ileri yaşta hipertansiyon ve orta yaşta yüksek glukoz, ileri yaşta daha kötü WM mikroyapısal bütünlüğü ile ilişkilidir. |
3210545 | AMAÇ Endometrial karsinomların dörtte üçü erken evrede tedavi edilmektedir. Yine de bu hastaların %15 ila 20'sinde sistemik tedavilerin çok az etkisi ile nüks yaşanmaktadır. Homo sapiens v-Ki-ras2 Kirsten sıçan sarkomu viral onkogen homologu (KRAS) mutasyonlarının, insan kanserleri için tümör oluşumunda önemli bir role sahip olduğu rapor edilmiştir, ancak endometriyal karsinomlarda KRAS durumunun klinik önemine ilişkin sınırlı bilgi bulunmaktadır. YÖNTEMLER Klinik ve histopatolojik verilerle ilişkili olarak primer ve metastatik endometrial karsinom lezyonlarında KRAS mutasyonları ve kopya sayısı değişiklikleriyle ilgili genom çapında ekspresyonun kapsamlı ve entegre bir karakterizasyonunu gerçekleştirdik. Toplamda 414 primer tümör ve 61 metastatik lezyondan oluşan bir birincil araştırma seti ve klinik doğrulama seti uygulandı. SONUÇLAR Primer lezyonların %3'ünde ve metastatik lezyonların %18'inde mevcut olan KRAS'ın amplifikasyonu ve kazanımı, kötü sonuç, yüksek Uluslararası Jinekoloji ve Obstetrik Federasyonu evresi, endometrioid olmayan alt tip, yüksek derece, anöploidi, reseptör kaybı ve yüksek KRAS ile anlamlı şekilde koreledir. mRNA düzeylerinin de agresif fenotiple ilişkili olduğu bulundu. Buna karşılık, KRAS mutasyonları primer lezyonların %14,7'sinde metastatik lezyonlarda artış olmadan mevcuttu ve sonucu etkilemedi ancak endometrioid alt tipi, düşük derece ve obezite ile anlamlı şekilde ilişkiliydi. SONUÇ Bu sonuçlar, her ikisi de primer lezyonlardan metastatik lezyonlara doğru artan KRAS amplifikasyonu ve KRAS mRNA ekspresyonunun, endometriyal karsinom hastalığının ilerlemesi ile ilişkili olduğunu desteklemektedir. |
3215494 | Hiperhomosisteineminin aterosklerotik vasküler hastalık için önemli bir risk faktörü olduğu yakın zamanda tanımlanmıştır. Bu makalede homosistein metabolizması, hiperhomosisteineminin nedenleri, bu bozukluğun patofizyolojik bulguları, homosistein ve vasküler hastalıklarla ilgili epidemiyolojik çalışmalar gözden geçirilmektedir. Vasküler hastalık veya homosistein metabolizmasında anormallikler açısından yüksek risk taşıyan hastalarda hiperhomosisteinemi taraması düşünülmelidir. Vasküler hastalığın birincil önlenmesi için, homosistein düzeyleri 14 mikromol/L veya daha yüksek olan hastaların tedavisi düşünülmelidir. İkincil korunma için homosistein düzeyi 11 mikromol/L veya daha yüksek olan hastaların tedavisi düşünülmelidir. Tedavi en uygun şekilde folik asit takviyesi (400-1000 mikrog) ve en az 400 mikrog folat içeren yüksek etkili bir multivitamin olarak uygulanır. Bazı hastalarda daha yüksek dozlarda folik asit ve siyanokobalamin takviyesi gerekebilir. Prospektif klinik çalışma verileri elde edilene kadar bu konservatif öneriler, hiperhomosisteinemili hastaların tanı, değerlendirme ve tedavisinde güvenli, etkili ve kanıta dayalı bir yaklaşım sağlar. |
3222122 | "Bakım kalitesi, bekleme süresinden daha değerlidir" gibi ifadeler, geleneksel bir ayrık seçim deneyinden (DCE) elde edilen fayda parametrelerinin karşılaştırılması ile ne desteklenebilir ne de çürütülebilir. En iyi-en kötü ölçeklendirme bu sorunun üstesinden gelebilir çünkü katılımcılardan farklı bir seçim görevi gerçekleştirmelerini ister. Bununla birlikte, en iyi-en kötü görevin doğası genel olarak anlaşılsa da, en iyi-en kötü seçim deneyinin tasarımı ve analizi ile ilgili daha fazla açıklama gerektiren bir dizi konu vardır. Bu makale, bu tür verilerin nasıl toplanıp analiz edileceğini göstermekte ve bir yaşam kalitesi pilot çalışması kullanılarak, en iyi-en kötü görevlerin kullanılmasıyla nasıl daha zengin içgörülerin elde edilebileceğini göstermektedir. |
3222187 | Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), Avrupa popülasyonlarında dolaşımdaki 25-hidroksivitamin D [25(OH)D] seviyeleri ile ilişkili olan GC, CYP2R1, CYP24A1 ve NADSYN1/DHCR7 genlerinde veya yakınında yaygın polimorfizmleri tanımlamıştır. Bu GWAS bulgularını tekrarlamak için, bu bölgelerden seçilen altı polimorfizmi ve bunların 1.605 Hispanik kadın (629 ABD Hispanik ve 976 Meksikalı) ve 354 Hispanik olmayan Beyaz (NHW) kadında dolaşımdaki 25(OH)D düzeyleriyle ilişkilerini inceledik. Ayrıca bu varyantlar ile vücut kitle indeksi (BMI), güneş ışığına maruz kalma ve diyet ve takviyelerden D vitamini alımı dahil olmak üzere 25(OH)D seviyelerinin bilinen genetik olmayan belirleyicileri arasındaki potansiyel etkileşimleri de değerlendirdik. İki GC polimorfizminin minör alelleri (rs7041 ve rs2282679), hem Hispanik hem de NHW kadınlarda daha düşük 25(OH)D seviyeleri ile anlamlı düzeyde ilişkiliydi. CYP2R1 polimorfizmi, rs2060793, her iki grupta da 25(OH)D düzeyleriyle anlamlı düzeyde ilişkiliydi. CYP24A1'deki polimorfizmler için anlamlı bir ilişki bulamadık. Hispanik kontrollerde 25(OH)D düzeyleri, NADSYN1/DHCR7 bölgesindeki rs12785878T ve rs1790349G haplotipiyle anlamlı düzeyde ilişkiliydi. GC rs2282679 ile BMI arasında ve rs12785878 ile açık hava aktivitelerinde geçirilen süre arasında önemli etkileşimler gözlemlendi. Bu sonuçlar, ortak genetik varyantların dolaşımdaki 25(OH)D seviyelerindeki bireysel değişkenliğe katkısına daha fazla destek sağlar. SNP'ler ve genetik olmayan faktörler arasında gözlemlenen etkileşimler onay gerektirir. |
3230361 | Yayımcı Özeti Bu bölüm, metillenmiş H3-K9 pozisyonuna karşı yönlendirilen histon adı verilen tavşan poliklonal antikorlarının gelişimini ve karakterizasyonunu özetlemektedir. Peptid tasarımı, tavşan aşılamaları ve metil-lisin histon antikorlarının kalite kontrolleri için protokoller sağlar ve ardından bunların, vahşi tipte (wt) ve mutant fare hücrelerinde inter- ve metafaz kromatinin dolaylı IF'sini kullanarak in vivo karakterizasyonunu sağlar. Suv39h histon metiltransferazlar (HMTazlar). Histon amino terminalleri (kuyruklar) nükleozom çekirdeğinden çıkıntı yapar ve asetilasyon (lisin kalıntıları üzerinde), fosforilasyon (serin ve treonin kalıntıları üzerinde), metilasyon (lisin ve arginin kalıntıları üzerinde) dahil olmak üzere çeşitli translasyon sonrası modifikasyonlara tabidir. her yerde bulunma (lizin kalıntıları üzerinde) ve ADP-ribosilasyon (glutamik asit kalıntıları üzerinde). Yapısal rollerine ek olarak histonlar, altta yatan nükleozomal şablona erişimi düzenleyerek gen ifadesinin kontrolünde önemli işlevler oynar. Hiç şüphe yok ki, yüksek kaliteli, pozisyona özgü metil-lizin histon antikorlarının geliştirilmesi, kısmen histondaki seçici lizin kalıntılarının farklı metilasyon durumları tarafından indekslenen epigenetik bilginin daha fazla kodunun çözülmesi için önemli araçlar sağlayabilir. amino-termini. Karşılaştırmalı bir analiz, mevcut metil-lisin histon antikorlarının özgüllüğü ve aviditesinde önemli farklılıklar olduğunu gösterir ve histon lizin metilasyonunun olağanüstü karmaşıklığına rağmen deneysel verilerin doğru şekilde yorumlanabileceği şekilde kapsamlı kalite kontrollerine olan ihtiyacı vurgular. |
3230557 | Yaşlanma, fizyolojik bütünlüğün ilerleyici kaybıyla karakterize olup, işlev bozukluğuna ve ölüme karşı hassasiyetin artmasına neden olur. Bu bozulma, kanser, diyabet, kardiyovasküler bozukluklar ve nörodejeneratif hastalıklar dahil olmak üzere başlıca insan patolojileri için birincil risk faktörüdür. Yaşlanma araştırmaları, özellikle yaşlanma hızının, en azından bir dereceye kadar, evrimde korunan genetik yollar ve biyokimyasal süreçler tarafından kontrol edildiğinin keşfedilmesiyle, son yıllarda benzeri görülmemiş bir ilerleme kaydetti. Bu İnceleme, memelilerin yaşlanmasına özel vurgu yaparak, farklı organizmalarda yaşlanmanın ortak paydalarını temsil eden dokuz geçici özelliği sıralamaktadır. Bu ayırt edici özellikler şunlardır: genomik dengesizlik, telomer yıpranması, epigenetik değişiklikler, proteostaz kaybı, düzensiz besin algılaması, mitokondriyal işlev bozukluğu, hücresel yaşlanma, kök hücre tükenmesi ve hücreler arası iletişimin değişmesi. Önemli bir zorluk, aday özellikler ile bunların yaşlanmaya göreceli katkıları arasındaki karşılıklı bağlantıyı incelemek ve nihai hedef olarak, yaşlanma sırasında insan sağlığını minimum yan etkiyle iyileştirmek için farmasötik hedefleri belirlemektir. |
3270834 | Anormal besin metabolizması yaşlanmanın bir işaretidir ve altta yatan genetik ve beslenme çerçevesi, özellikle C. elegans'ın model olarak kullanılmasıyla hızla ortaya çıkarılmaktadır. Ancak C. elegans'ın yaşam öyküsündeki bozulmaların doğrudan metabolik sonuçları henüz açıklığa kavuşturulmamıştır. Metabolomik alanındaki son gelişmelere dayanarak, solucanlardaki ana metabolit sınıflarının tanımlanması için hassas bir kütle spektrometresi (MS) platformunu optimize ettik ve doğruladık ve bunu yaş ve diyetle ilgili değişiklikleri incelemek için uyguladık. 2500 solucandan oluşan bir numunede 600'den fazla metabolitin tespit edilmesine olanak tanıyan bu platformu kullanarak, solucanın yaşam öyküsü boyunca yağ asitleri, amino asitler ve fosfolipidlerde germ hattından bağımsız olarak belirgin değişiklikler gözlemledik. Solucanlar, erken yetişkinlik döneminden sonra lipit metabolizmasında, en azından kısmen metabolik düzenleyici AAK-2/AMPK tarafından kontrol edilen çarpıcı bir değişime uğradı. Yaşlı solucanlarda biriken aspartik asit ve glisin dışında amino asitlerin çoğu gelişim sırasında zirveye ulaştı. Diyet müdahalesi aynı zamanda solucan metabolit profillerini de etkiledi ve düzenleme, metabolit sınıfına bağlı olarak oldukça spesifikti. Toplamda, bu MS tabanlı yöntemler, yaşlanma ve metabolizma odaklı çalışmalar için solucan metabolomiklerini gerçekleştirmek için güçlü araçlardır. |
3272084 | Antibiyotiklerin uygunsuz kullanımı antimikrobiyal direnç oranlarının artmasına katkıda bulunuyor. Genel uygulamada akut solunum yolu enfeksiyonları için antibiyotik reçetelenmesine ilişkin çeşitli Danimarka kılavuzları, antibiyotiklerin akılcı reçetelenmesini teşvik etmek amacıyla yayınlanmıştır, ancak bu tavsiyelere uyulup uyulmadığı belirsizdir. Danimarka genel pratisyenliğinden, klinik endikasyonlarla etiketlenmiş elektronik reçeteler aracılığıyla, akut solunum yolu enfeksiyonu tanısı alan hastalara yönelik antibiyotik reçetesi modelini karakterize etmeyi amaçladık. Temmuz 2012 ile Haziran 2013 arasında yazılan 456.532 antibiyotik reçetesi akut solunum yolu enfeksiyonlarından sorumluydu. 178.354 reçeteyle (%39) en sık görülen endikasyon zatürreydi, bunu akut bademcik iltihabı (%21) ve akut orta kulak iltihabı (%19) takip ediyordu. Toplamda tüm reçetelerin %58'ini penisilin V oluşturuyordu, bunu makrolidler (%18) ve amoksisilin (%15) takip ediyordu. İkinci basamak ajanların kullanımı tüm endikasyonlar için yaşla birlikte arttı ve 75 yaş üstü hastalarda reçetelerin %40'ından fazlasını oluşturdu. Kadınlara klinik endikasyondan bağımsız olarak daha sık antibiyotik reçete edildi. Bu, klinik endikasyonların veri bağlantısı yoluyla akut solunum yolu enfeksiyonları için antibiyotik reçeteleme kalıplarını karakterize eden ilk Danimarka çalışmasıdır. Bulgular, Danimarka genel pratisyenliğinde akut solunum yolu enfeksiyonu olan hastaların tedavisi için penisilin V'in en sık reçete edilen antibiyotik ajan olduğunu doğrulamaktadır. Bununla birlikte, makrolidler ve amoksisilin gibi klavulanik asitli veya klavulanik asitsiz ikinci basamak ajanlar aşırı kullanılmaktadır. Özellikle pnömoni, akut otitis media ve akut rinosinüzit için reçetelenen antibiyotiklerin kalitesini artırmaya yönelik stratejiler garanti altına alınmıştır. SOLUNUM YOLU ENFEKSİYONLARI ANTİBİYOTİKLERİN AŞIRI KULLANIMININ TAKİP EDİLMESİ: Danimarka genel pratiğinde, farklı solunum yolu enfeksiyonları için antibiyotik reçetelenmesine ilişkin kılavuzlara daha iyi bağlılık garanti edilmektedir. Antibiyotiklerin, özellikle de amoksisilin gibi 'ikinci basamak' ajanlar olarak adlandırılan ilaçların aşırı kullanımı direnci artırır ve antibiyotiklerin artık etkili olmadığı potansiyel olarak felaket senaryosuna yol açabilir. Ancak farklı enfeksiyonlarda antibiyotiklerin aşırı kullanımının tam olarak ne kadar yaygın olduğu açık değildir. Kopenhag Üniversitesi'nden Rune Aabenhus ve meslektaşları, Danimarka'da zatürre ve kulak enfeksiyonları dahil olmak üzere akut solunum yolu enfeksiyonları için antibiyotik reçetelerine ilişkin birinci basamak sağlık hizmeti verilerini analiz etti. İskandinav ülkelerinde önerilen birinci basamak ilaç olan penisilin V'nin reçetelerin yüzde 58'ini oluşturduğunu ve bu rakamın iyileştirilmesi gerektiğini buldular. Amoksisilin ve makrolidler özellikle yaşlı hastalara gereğinden fazla reçete ediliyordu. Ekip ayrıca mesai saatleri dışında klinikler tarafından verilen reçetelerin daha fazla analiz edilmesi çağrısında bulunuyor. |
3285059 | Piruvat dehidrojenaz (PDH), iskelet kası substrat kullanımının düzenlenmesinde anahtar rol oynar. IL-6'nın egzersiz sırasında iskelet kasında süreye bağlı bir şekilde üretildiği ve tüm vücut yağ asidi oksidasyonunu, kas glikoz alımını arttırdığı ve beslenen farelerin iskelet kasında PHa aktivitesini azalttığı rapor edilmiştir. Bu çalışmanın amacı kas IL-6'nın iskelet kasında egzersize bağlı PDH düzenlemesine katkıda bulunup bulunmadığını incelemektir. İskelet kasına özgü IL-6 nakavt (IL-6 MKO) fareler ve floxed yavru kontroller (kontrol), her genotipten dinlenmiş farelerin bazal kontrol görevi gördüğü 10, 60 veya 120 dakika boyunca tek bir koşu bandı egzersizi seansını tamamladı. Solunum değişim oranı (RER), 120 dakikalık koşu bandı egzersizi sırasında IL-6 MKO'da kontrol farelerine göre genel olarak daha yüksekti (P<0.05), RER ise genotipten bağımsız olarak egzersiz sırasında azaldı. AMPK ve ACC fosforilasyonu da genotipten bağımsız olarak egzersizle arttı. PDHa aktivitesi kontrol farelerinde 10 ve 60 dakikalık egzersizde dinlenmeye göre daha yüksekti (P<0.05), ancak IL-6 MKO farelerinde değişmeden kaldı. Ek olarak, IL-6 MKO'da PHa aktivitesi, dinlenme ve 60 dakikalık egzersiz sırasında kontrol farelerine göre daha yüksekti (P<0.05). Ne PDH fosforilasyonu ne de asetilasyonu, PDH aktivitesindeki genotip farklılıklarını açıklayamamıştır. Birlikte, bu, iskelet kası IL-6'nın istirahatte ve uzun süreli egzersiz sırasında PDH'nin düzenlenmesine katkıda bulunduğuna dair kanıt sağlar ve kas IL-6'nın normal olarak PDH üzerindeki etkileri yoluyla uzun süreli egzersiz sırasında karbonhidrat kullanımını azalttığını öne sürer. |
3285322 | AMAÇ BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki mutasyonlar meme kanserine yakalanma riskini artırır. BRCA mutasyonu olan ve olmayan hastalarda tümörün patolojik özelliklerinin ve klinik özelliklerinin farklı olup olmadığını belirledik. HASTALAR VE YÖNTEMLER 1997 ve 2006 yılları arasında BRCA mutasyonları için genetik test uygulanan 491 meme kanserli kadında tümörün patolojik özellikleri ve klinik özellikleri incelendi. Etnik köken, yaş ve tanı anındaki klinik evre gibi klinik özellikleri belirlemek için tıbbi kayıtların retrospektif bir incelemesi yapıldı. , parite yaşı, tam dönem gebelik sayısı, oral kontraseptif kullanımı ve hormon replasman tedavisi ve BRCA mutasyon durumu. Histolojik tipi, tümör derecesini ve östrojen reseptörü, progesteron reseptörü ve HER-2/neu durumunu belirlemek için tümör patolojisi gözden geçirildi. SONUÇLAR Tanımlanan 491 meme kanseri hastasının 391'i BRCA negatif, 86'sı BRCA pozitifti. Üçlü negatif meme kanseri (yani negatif östrojen reseptörü, progesteron reseptörü ve HER-2/neu durumu olanlar) BRCA1 pozitif hastaların %57,1'ine, BRCA2 pozitif hastaların %23,3'üne ve BRCA2 pozitif hastaların %13,8'ine teşhis edildi. BRCA negatif hastalar. BRCA1 mutasyon taşıyıcıları diğer iki gruba göre daha yüksek nükleer dereceli tümörlere sahipti (P < 0,001). Üçlü negatif kanser hastalarından BRCA2 mutasyon taşıyıcıları, tanı konulduğunda BRCA1 mutasyon taşıyıcıları ve taşıyıcı olmayanlardan daha yaşlıydı (P < .01). SONUÇ Bu sonuçlar, BRCA1 mutasyonlarıyla ilişkili tümörlerin üçlü negatif ve üçlü negatif olmayan gruplar olmak üzere iki ayrı gruba ayrılabileceğini göstermektedir. Gelecekteki çalışmalar, BRCA1 mutasyonları ve üçlü negatif meme kanseri olan hastaların, benzer tümör patolojisine sahip BRCA negatif hastalara göre tedaviye daha iyi yanıt verip vermediğini belirlemeye çalışmalıdır. |
3308636 | İnterferonlar (IFN'ler), istilacı patojenlere karşı konak savunmasının ilk hatlarından birini temsil eden güçlü antiviral aktivitelere sahip glikoproteinlerdir. Bu proteinler hücre yüzeyindeki reseptörlerinin yapısına göre Tip I, II ve III IFN'ler olmak üzere üç gruba ayrılır. Bağışıklık tepkilerini modüle etme yetenekleri nedeniyle, kronik virüs enfeksiyonlarını kontrol etmek için çekici terapötik seçenekler haline geldiler. Diğer ilaçlarla kombinasyon halinde Tip I IFN'ler, Hepatit C (HCV) ve Hepatit B (HBV) enfeksiyonlarını baskılamada "standart bakım" olarak kabul edilirken, Tip III IFN, faz III klinikte HCV enfeksiyonunun tedavisi için cesaret verici sonuçlar üretmiştir. denemeler. Bununla birlikte, etkili olmasına rağmen, IFN'leri tedavi olarak kullanmak dikkat gerektirmeden değildir. IFN'ler çok çeşitli hücre tiplerini etkileyen güçlü sitokinlerdir; Sonuç olarak, hastalar genellikle hoş olmayan semptomlar yaşarlar ve hastaların bir kısmı sistem çapında etkilerden muzdariptir. Bu nedenle, virüs enfeksiyonunun baskılanması ve yaşam kalitesinin korunmasına yönelik tedavi hedeflerine ulaşmak için IFN ile tedavi edilen hastaların sürekli izlenmesi gerekmektedir. |
3315558 | Obezitedeki genetik faktörlerin analizi, Aosta'dan (K. İtalya) çekirdek ailelerden oluşan bir örnek üzerinde gerçekleştirilmiştir. Aileler, ön tarama sırasında obez olduğu değerlendirilen tüm ilkokul çocuklarının ebeveynleri ve kardeşlerinden ve obez olmayan çocuklardan ve onların çekirdek ailelerinden oluşan benzer bir örneklemden oluşuyordu. Bu ailelerin sayısı sırasıyla 67 ve 112 idi. Obeziteye genetik katkının incelenmesi ve özellikle baskın bir majör genin varlığının araştırılması amacıyla çeşitli testler uygulanmıştır. Sonuçlarımız genetik faktörlerin kesinlikle mevcut olduğu yönündedir. Çeşitli analizler, zayıf etkiye sahip baskın bir ana genin varlığını göstermektedir. |
3321943 | Kodlamayan RNA'lar, gen ekspresyonunun ve hücre kaderi kararlarının önemli düzenleyicileri olarak ortaya çıkmıştır. Ancak normal ve malign insan hematopoezi sırasındaki ekspresyon modelleri ve düzenleyici işlevleri tam olarak anlaşılamamıştır. Burada insan hematopoietik sisteminin kodlamayan RNA yapısını tanımlayan kapsamlı bir kaynak sunuyoruz. Kan hücresi popülasyonu başına son derece spesifik kodlamayan RNA ekspresyon portrelerine dayanarak, benzersiz parmak izi kodlamayan RNA'ları (granülositlerdeki LINC00173 gibi) belirliyoruz ve bunları kan homeostazisinde yer alan kritik düzenleyici devrelere atıyoruz. Akut miyeloid lösemi örneklerinin manzaraya dahil edilmesinin ardından, akut miyeloid lösemi patlamaları ve sağlıklı hematopoietik kök hücreler arasında paylaşılan prognostik olarak anlamlı kodlamayan RNA kök hücre imzalarını da ortaya çıkarıyoruz. Bulgularımız, insan kanı hiyerarşisinin oluşumunda ve sürdürülmesinde kodlamayan transkriptomun önemini vurgulamaktadır. Mikro-RNA'lar hematopoez ve lösemojenezin düzenleyicileri olarak bilinirken, uzun kodlamayan RNA'ların rolü daha az açıktır. Burada yazarlar, insan hematopoietik sisteminin kodlamayan RNA ekspresyon manzarasını sunarak, bunların insan kan hiyerarşisinin oluşumu ve sürdürülmesindeki rollerini vurgulamaktadır. |
3329824 | ARKA PLAN Adjuvan trastuzumab'a maruz kaldıktan sonra ilk nüksetme bölgesi olarak merkezi sinir sistemi (CNS) hastalığı rapor edilmiştir. Adjuvan trastuzumab alan HER2 pozitif meme kanseri hastalarında ilk nüks bölgesi olarak CNS metastazı riskini belirlemek için kapsamlı bir meta-analiz gerçekleştirdik. YÖNTEMLER Uygun çalışmalar arasında, hastalık nüksünün ilk bölgesi olarak MSS metastazı bildiren HER2-pozitif meme kanseri hastalarına 1 yıl boyunca uygulanan adjuvan trastuzumab ile ilgili randomize çalışmalar yer almaktadır. Sabit etkili ters varyans ve rastgele etki modelleri kullanılarak görülme sıklığını, bağıl riski (RR) ve %95 güven aralıklarını (CI) hesaplamak için istatistiksel analizler yapıldı. BULGULAR Toplam 9020 hasta dahil edildi. Adjuvan trastuzumab alan HER2 pozitif hastalarda ilk hastalık nüksü bölgesi olarak CNS metastazı insidansı %2,56 (%95 GA %2,07 ila %3,01) iken HER2 pozitif hastalarda %1,94 (%95 GA %1,54 ila %2,38) idi. adjuvan trastuzumab almayan hastalar. Trastuzumab tedavisi gören hastalarda ilk nüks bölgesi olarak CNS'nin RR'si, trastuzumab tedavisi uygulanmayan kontrol kolları ile karşılaştırıldığında 1,35 (%95 GA 1,02-1,78, P = 0,038) olmuştur. CNS metastazlarının toplam nüks olay sayısına oranı, trastuzumab ile tedavi edilen ve kontrol grupları için sırasıyla %16,94 (%95 GA %10,85 - %24,07) ve %8,33 (%95 GA %6,49 - %10,86) olmuştur. Trastuzumab programına veya medyan takip süresine göre istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı. Yayın yanlılığına dair hiçbir kanıt gözlemlenmedi. SONUÇ Adjuvan trastuzumab, HER2 pozitif meme kanseri hastalarında ilk nüks bölgesi olarak CNS metastazı riskinde anlamlı artış ile ilişkilidir. |
3330111 | Nötrofiller uzun süredir akut inflamatuar yanıtın son efektör hücreleri olarak görülüyor ve hücre dışı patojenlerin temizlenmesinde birincil rol oynuyor. Ancak daha yeni kanıtlar bu hücrelerin fonksiyonlarını genişletti. Nötrofil silahlanmasında yeni keşfedilen efektör molekül repertuvarı, çok çeşitli sitokinleri, hücre dışı tuzakları ve doğuştan gelen bağışıklık sisteminin humoral kolunun efektör moleküllerini içerir. Ayrıca nötrofiller, doğuştan gelen ve kazanılmış bağışıklık hücrelerinin aktivasyonu, düzenlenmesi ve efektör fonksiyonlarında da rol oynar. Buna göre nötrofiller, hücre içi patojenlerin neden olduğu enfeksiyonlar, otoimmünite, kronik inflamasyon ve kanser dahil olmak üzere çok çeşitli hastalıkların patogenezinde önemli bir role sahiptir. |
3346812 | DNA metilasyonu sıklıkla 'susturucu' bir epigenetik işaret olarak tanımlanır ve aslında 5-metilsitozinin bu işlevi ilk olarak 1970'lerde önerilmiştir. Artık, metilasyonun genom ölçeğinde geliştirilmiş haritalaması sayesinde, DNA metilasyonunu farklı genomik bağlamlarda değerlendirebiliyoruz: CpG adacıkları olan veya olmayan transkripsiyonel başlangıç bölgeleri, gen gövdelerinde, düzenleyici elementlerde ve tekrar dizilerinde. Ortaya çıkan tablo, DNA metilasyonunun işlevinin bağlama göre değiştiği ve DNA metilasyonu ile transkripsiyon arasındaki ilişkinin ilk başta fark ettiğimizden daha incelikli olduğudur. Kanser gibi hastalıklarda gözlenen bu işaretteki değişiklikleri yorumlamak için DNA metilasyonunun işlevlerine ilişkin anlayışımızı geliştirmek gereklidir. |
3353748 | Bir doku türünden diğerine dönüşümler, gelişimsel biyolojinin ilkeleriyle açıklanabilecek, köklü bir dizi olguyu oluşturur. Her ne kadar bu fenomen doğada nadir olsa da, transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonunu manipüle ederek hücreleri bir doku türünden diğerine kasıtlı olarak yeniden programlama olasılığını artık hayal edebiliyoruz. Bu yaklaşım birçok insan hastalığı için yeni tedaviler üretebilir. |
3355397 | ÖNEMİ Çalışmalar pioglitazon kullanımının kanser riskini artırabileceğini göstermektedir. AMAÇ Diyabette pioglitazon kullanımının mesane ve diğer 10 kanser riski ile ilişkili olup olmadığını incelemek. TASARIM, YERLEŞİM VE KATILIMCILAR Diyabetli kişiler arasında kohort ve iç içe vaka kontrol analizleri. Bir mesane kanseri kohortu, 1997-2002 yılları arasında 40 yaş ve üzeri 193.099 kişiyi Aralık 2012'ye kadar takip etti; 464 vaka hastası ve 464 eşleşen kontrol, ek kafa karıştırıcı faktörler hakkında araştırıldı. 10 ek kanserin kohort analizi, 1997-2005 yılları arasında 40 yaş ve üzeri 236.507 kişiyi kapsadı ve Haziran 2012'ye kadar takip edildi. Kohortlar Kaiser Permanente Kuzey Kaliforniya'dandı. MARUZ KALMALAR Pioglitazonun başlangıcından bu yana zamana bağlı olarak şimdiye kadarki kullanım, süre, kümülatif doz ve süre. ANA SONUÇLAR VE ÖNLEMLER Mesane, prostat, kadın memesi, akciğer/bronş, endometrial, kolon, Hodgkin dışı lenfoma, pankreas, böbrek/böbrek pelvisi, rektum ve melanom dahil olmak üzere yeni ortaya çıkan kanser. SONUÇLAR Mesane kanseri kohortunda yer alan 193.099 kişiden 34.181'i (%18) pioglitazon aldı (ortalama süre, 2.8 yıl; aralık, 0.2-13.2 yıl) ve 1261'inde mesane kanseri görüldü. Pioglitazon kullananlarda ve kullanmayanlarda kaba mesane kanseri insidansı 100.000 kişi yılı başına sırasıyla 89,8 ve 75,9 idi. Pioglitazon kullanımı mesane kanseri riskiyle ilişkili değildi (düzeltilmiş tehlike oranı [HR], 1,06; %95 GA, 0,89-1,26). Vaka kontrol analizlerinde sonuçlar benzerdi (pioglitazon kullanımı: vaka hastaları arasında %19,6 ve kontroller arasında %17,5; düzeltilmiş olasılık oranı, 1,18; %95 GA, 0,78-1,80). Düzeltilmiş analizlerde ilave 10 kanserin 8'iyle hiçbir ilişki bulunamadı; pioglitazon kullanımı prostat kanseri (HR, 1,13; %95 GA, 1,02-1,26) ve pankreas kanseri (HR, 1,41; %95 GA, 1,16-1,71) riskinde artışla ilişkilendirilmiştir. Pioglitazon kullananlarda ve kullanmayanlarda kaba prostat ve pankreas kanseri vakaları 100.000 kişi yılı başına sırasıyla 453,3'e karşı 449,3 ve 81,1'e karşı 48,4 idi. Başlangıçtan bu yana geçen süre, süre veya doz açısından herhangi bir kansere ilişkin net bir risk modeli gözlemlenmedi. SONUÇLAR VE İLİŞKİSİ Pioglitazon kullanımı mesane kanseri riskinde istatistiksel olarak anlamlı bir artışla ilişkili değildi, ancak daha önce gözlemlendiği gibi risk artışı göz ardı edilememişti. Pioglitazon kullanımıyla ilişkili artan prostat ve pankreas kanseri riskleri, bunların nedensel mi yoksa şansa mı, artık karıştırıcılığa mı yoksa ters nedenselliğe mi bağlı olduğunu değerlendirmek için daha fazla araştırmayı hak etmektedir. |
3360421 | Pluripotent embriyonik kök (ES) hücrelerinin insan blastosistlerinden türetilmesini açıklıyoruz. İki diploid ES hücre çizgisi, pluripotent primat hücrelerinin karakteristik belirteçlerinin ekspresyonunu korurken uzun süreler boyunca in vitro olarak yetiştirildi. İnsan ES hücreleri, farede pluripotansiyel hücrelerin gelişimi için gerekli olan transkripsiyon faktörü Oct-4'ü eksprese eder. SCID farelerine aşılandığında, her iki soy da üç embriyonik germ katmanının tümünün türevlerini içeren teratomlara yol açar. Her iki hücre çizgisi de in vitro olarak ekstraembriyonik ve somatik hücre soylarına farklılaşır. Nöral progenitör hücreler, farklılaşan ES hücre kültürlerinden izole edilebilir ve olgun nöronlar oluşturmak üzere uyarılabilir. Embriyonik kök hücreler, erken dönem insan embriyolojisini incelemek için bir model, yeni büyüme faktörleri ve ilaçların keşfi için bir araştırma aracı ve transplantasyon tedavisinde kullanılmak üzere potansiyel bir hücre kaynağı sağlar. |
3360428 | Kras mutasyonu birçok insan neoplazmında yaygın bir olgudur. Normal yumurtalıklardan iyi huylu, sınırda ve kötü huylu yumurtalık müsinöz neoplazmlarının gelişimine kadar histolojik süreklilik boyunca Kras mutasyon durumunu değerlendirmeyi amaçladık. 41 malign, 10 borderline vakası, 7 benign müsinöz yumurtalık tümörü vakası ve 7 normal yumurtalık dokusu vakasını analiz ettik. Normal overde Kras mutasyonunun görülme sıklığı %0,00 (n=0/7), benign, borderline ve malign müsinöz neoplazmlarda görülme sıklığı %57,14 (n=4/7), %90,00 (n=9/10) olarak belirlendi. ) ve %75,61 (n=31/41). G13D/V14I (n=1), G12V/G13S (n=1), G12D/G13S (n=3) ile 5 çift mutasyon ve A11V/ ile bir üçlü mutasyon dahil olmak üzere 6 müsinöz karsinom vakasında çoklu Kras mutasyonları tespit edildi. G13N/V14I (n=1). Müsinöz karsinomlarda A11V (n=3) ve V14I (n=2) ve müsinöz borderline tümörde A11T'yi (n=1) içeren, COSMIC veritabanında daha önce tanımlanmayan 3 yeni Kras mutasyonuna sahip altı vaka belirledik. Sonuç olarak, Kras mutasyonu, yumurtalık müsinöz adenomu-borderline tümör-karsinom sekansındaki zorunlu olaylardan biri gibi görünmektedir, çünkü artan sayıda Kras mutasyonunun, yumurtalık müsinöz neoplazmalarında kesin malignitenin en güçlü belirleyicisi olduğu gösterilmiştir. |