_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 190
10.2k
|
|---|---|
19278208 | Arka Plan/Hedefler: Preeklampsi riskini azaltmak için folik asit takviyesi önerilmiştir. Ancak az sayıda epidemiyolojik çalışmanın sonuçları yetersiz kalmıştır. Gebelik öncesi ve gebelik sırasında folik asit takviyesi ve diyetle folat alımının preeklampsi riskini azalttığı hipotezini araştırdık. Konular/Yöntemler: 2010–2012 yıllarında Çin'in Lanzhou kentindeki Gansu Eyalet Doğum ve Çocuk Bakım Hastanesi'nde bir doğum kohort çalışması yürütüldü. Kronik hipertansiyonu veya gebelik hipertansiyonu olmayan toplam 10 041 hamile kadın kaydedildi. Bulgular: Folik asit takviyesi kullanmayanlarla karşılaştırıldığında, folik asit takviyesi kullananlarda preeklampsi riski daha düşüktü (OR=0,61, %95 GA: 0,43-0,87). Yalnızca hamilelik sırasında folik asit takviyesi kullanan kadınlar arasında kullanım süresinde anlamlı bir doz-yanıt gözlendi (P-trend=0,007). Folik asit takviyesiyle ilişkili azalan risk, hafif veya şiddetli preeklampsi ve erken veya geç başlangıçlı preeklampsi için benzerdi; ancak istatistiksel olarak anlamlı ilişkiler yalnızca hafif (OR=0,50, %95 CI: 0,30-0,81) ve geç başlangıçlı preeklampsi için gözlendi. -başlangıçlı (OR=0,60, %95 GA: 0,42–0,86) preeklampsi. Hamilelik sırasında diyetle folat alımıyla ilişkili azalan risk yalnızca şiddetli preeklampsi için görüldü (OR=0,52, %95 GA: 0,31-0,87, en düşük diyetle karşılaştırıldığında en yüksek dörtte birlik diyet folat alımı için). Sonuç: Çalışma sonuçlarımız şunu gösteriyor: Hamilelik sırasında folik asit takviyesi ve diyetle daha yüksek folat alımı preeklampsi riskini azaltır. İlişkileri doğrulamak için gelecekteki çalışmalara ihtiyaç vardır. |
19293654 | Solexa'nın Genom Analizörü gibi kısa okuma sıralayıcıları tarafından oluşturulan verileri analiz eden ChIP-Seq verilerinin Model Tabanlı Analizi MACS'yi sunuyoruz. MACS, ChIP-Seq etiketlerinin kayma boyutunu ampirik olarak modeller ve bunu tahmin edilen bağlanma bölgelerinin uzamsal çözünürlüğünü geliştirmek için kullanır. MACS ayrıca genomdaki yerel önyargıları etkili bir şekilde yakalamak için dinamik bir Poisson dağılımı kullanarak daha sağlam tahminlere olanak tanır. MACS, mevcut ChIP-Seq tepe bulma algoritmalarına göre daha avantajlıdır ve ücretsiz olarak kullanılabilir. |
19307912 | Princeton Okul Bölgesi Aile Araştırması kohortunu kullanarak, özel amacımız şüpheli ailesel ağırbaşlılık ve zayıflığın yaygınlığını tahmin etmek, probandların benzer şekilde etkilenen birinci derece akrabalarının oranı için ampirik risk tahminleri sağlamak ve ailesel zayıflığın katkılarını tahmin etmekti. hastalıklar, ilaçlar ve kalori alımının göreceli obezite ve zayıflığa etkisi. Rastgele hatırlama grubundan 379 proband, 125 beyaz ve 52 siyah, hiperlipidemik hatırlama grubundan 147 beyaz ve 55 siyah üzerinde çalıştık. Şüpheli ailesel obezite ve zayıflık, proband ile aynı Quetelet indeks diliminde en az iki birinci derece akrabası olan akrabalarda sırasıyla üst veya alt olarak keyfi olarak tanımlandı. Şüpheli ailesel obezite, rastgele ve hiperlipidemik hatırlama grubundaki beyazların sırasıyla yüzde 2,4 ve yüzde 6'sında gözlendi. Şüpheli ailesel zayıflık, rastgele ve hiperlipidemik geri çağrılan beyazların yüzde 2,4'ünde ve yüzde 1,4'ünde ve rastgele geri çağrılan siyahların yüzde 3,8'inde tanımlandı. En üstteki Quetelet endeksi ondalık probandlarının beklenenin yaklaşık iki katı kadar beyaz birinci derece akrabalarının kendilerinin de üst ondalık Quetelet endeksleri vardı; Alt onda birlik dilimdeki Quetelet endeksi probandlarının beklenenden yaklaşık üç kat daha fazla birinci derece akrabalarının kendileri de alt yüzdelik dilimdeki Quetelet endekslerine sahipti. Rastgele ve hiperlipidemik hatırlama gruplarından en üst onda birlik dilimdeki Quetelet indeksli beyaz probandların yüzde 19'u ve yüzde 31'i, en az iki birinci derece akrabanın benzer şekilde obez olduğu ailelerden geliyordu; En düşük ondalık Quetelet endekslerine sahip beyaz rastgele ve hiperlipidemik hatırlama grubundaki probandların yüzde 18'i ve yüzde 20'si ailesel zayıflıktan şüpheleniyordu. Ailesel obezite veya zayıflığa sahip neredeyse tüm deneklerin vücut alışkanlıklarına ilişkin açık bir metabolik veya farmakolojik açıklama yoktu. Ailesel obeziteden şüphelenilen akrabalarda hipertansiyonun aile içi kümelenmesi yaygındı ve ailesel zayıflıktan şüphelenilen akrabalarda yoktu. Hem obezitenin hem de zayıflığın aile içinde belirgin şekilde kümelenmesi teşhis açısından faydalıdır; Obeziteyi azaltmaya yönelik terapötik müdahalenin en etkili olabilmesi için, ailesel obeziteyi paylaşan birçok akrabada aile çapında olması gerekir. |
19308127 | ARKA PLAN P2Y12 inhibitör değişimi, perkütan koroner girişim (PCI) geçiren akut koroner sendromlu (AKS) hastalarda kullanım için klopidogrel dışında prasugrel ve tikagrelorun bulunmasının bir sonucu olarak klinik uygulamada ortaya çıkmıştır. YÖNTEMLER Yunan AntiPlatelet Kayıt Sistemi (GRAPE) bağlamında, PCI uygulanan 1794 AKS hastasında hastane içi P2Y12 inhibitör değişiminin prevalansını, öngörücü faktörlerini ve kısa vadeli sonuçlarını değerlendirdik. BULGULAR 636 (%35,5) hastada klopidogrel formundan yeni bir ajana, yeni bir ajandan klopidogrele ve 574 (%90,4), 34 (%5,3) hastada ve 27 (%4,3) hastada prasugrel ile tikagrelor arasında geçiş meydana geldi. , sırasıyla. PKG yapılamayan hastaneye başvuru, bivalirudin kullanımı, ≥75 yaş (ters belirleyici) ve bölgesel eğilimler, yeni bir ajana geçişin öngörücü faktörleri olarak ortaya çıktı. Hastane içi ve bir aylık kombine takipte, eğilim eşleştirilmiş çift analizi, klopidogrelden yeni bir ajana geçiş ile yeni ajanın sürekli uygulanması arasında majör advers kardiyovasküler (MACE) veya kanama olayları açısından hiçbir fark göstermedi. Sadece klopidogrel uygulamasına kıyasla klopidogrelden yeni bir ajana geçişte daha fazla Kanama Akademik Araştırma Konsorsiyumu tip 1, tip 2 ve herhangi bir tür olay ve daha az MACE görüldü (%23,7, %3,8, %30,6, %1,2 vs %8,9, %1,2, %12,0, %3,8 ile P < 0,001, P = 0,03, P < 0,001 ve P = 0,03). SONUÇLAR PKG uygulanan AKS hastalarında çağdaş antitrombosit tedavi ile ilgili gerçek yaşam deneyiminde, hastane içi geçiş yaygın klinik uygulamayı temsil etmektedir. Klinik faktörler ve bölgesel uygulama farklılıkları bu stratejinin seçimini etkiliyor gibi görünse de yeni bir ajana geçiş daha yüksek kanama riskiyle ilişkili olabilir. |
19313533 | Metabolik stresi algılayan enzim AMP ile aktifleştirilen protein kinaz (AMPK), enerji arzı ve talebine yanıt olarak metabolizmanın düzenlenmesinden sorumludur. AMPK'yi aktive eden ilaçlar tip 2 diyabet dahil metabolik hastalıkların tedavisinde faydalı olabilir. AMPK'nin kristal yapısını, aktivatörü 5-(5-hidroksil-izoksazol-3-il)-furan-2-fosfonik asit (C2) ile kompleks halinde belirledik ve γ-alt ünitesinde farklı iki C2 bağlama bölgesini ortaya çıkardık. Nükleotid siteleri. C2, yukarı yöndeki kinazlardan bağımsız olarak AMPK a1 içeren kompleksleri aktive etmek için A769662 ilacıyla sinerjik olarak etki eder. Sonuçlarımız, ikili ilaç tedavilerinin metabolik hastalıkların tedavisinde etkili AMPK hedefleme stratejileri olabileceğini göstermektedir. |
19315511 | AMAÇ Yetişkinlikte kişinin bildirdiği menarş yaşının geçerliliğini test etmek ve sosyoekonomik durum, eğitim, jinekolojik olay deneyimi ve psikolojik semptomların hatırlama doğruluğunu etkileyip etkilemediğini incelemek. TASARIM İleriye dönük doğum kohort çalışması. AYAR İngiltere, İskoçya ve Galler. KATILIMCILAR Tıbbi Araştırma Konseyi Ulusal Sağlık ve Kalkınma Araştırması'ndan 1050 kadın; menarş yaşının iki ölçümüyle, biri ergenlik döneminde kaydedilmiş, diğeri ise 48 yaşında kendisi tarafından rapor edilmiştir. SONUÇLAR Uyum sınırlarını, kappa istatistiğini ve Pearson korelasyon katsayılarını (r) hesaplayarak, ergenlikte kaydedilenle karşılaştırıldığında orta yaşta kişinin bildirdiği menarş yaşının geçerliliğinin orta düzeyde olduğunu bulduk (kappa = 0,35, r = 0,66, n = 1050). Menarş yaşının erken, normal ve geç (kappa = 0,43) olmak üzere üç gruba ayrılmasıyla geçerlilik artırıldı. Anlaşma, eğitim seviyesinden ve ölü doğum veya düşük yapmış olmaktan etkileniyordu. SONUÇLAR Bu çalışmada gösterilen geçerlilik düzeyi, kişinin kendi bildirdiği menarş yaşının orta yaşta kullanılmasının haklı olup olmadığı konusunda bazı şüphelere yol açmaktadır. Hata ve önyargıya yol açması muhtemeldir ve araştırmacılar bu sınırlamaların farkında olmalı ve bu tür önlemleri dikkatli kullanmalıdır. |
19327364 | 50 tür ve 20 cinsi temsil eden ve ABD hayvanat bahçelerinde ve canlılarda yaşayan 526 Eski Dünya maymunu ve maymunundan elde edilen serum, HTLV-I, HTLV-III/LAV ve simian-AIDS retrovirüs tip I'e (SRV-) karşı antikorlar açısından tarandı. BEN). Seralar başlangıçta ELISA ile tarandı ve ELISA-pozitif serumların yanı sıra kafes temaslarından elde edilen ELISA-negatif serumlar da Western blotlama yoluyla test edildi. Çok sayıda yanlış pozitif ve az sayıda yanlış negatif ELISA serumu tanımlandı. Her ne kadar gerçek pozitif reaksiyonların çoğu tek bir retrovirüse yönelik olsa da, 4 türden bazı bireyler birden fazla retrovirüs için pozitifti. HTLV-I'e spesifik seroreaktivite, 15 türden 39/526 (%7) hayvanda bulundu. Talapoinler ve 2 makak türü dahil olmak üzere 21/516 (%4) hayvanda SRV-I'e karşı gerçek pozitif reaksiyonlar bulundu. HTLV-III/LAV'a spesifik serolojik reaksiyonlar 23/526 (%4) maymunda tespit edildi. HTLV-III/LAV seropozitif hayvanların çoğu, isli mangabeyler, mandriller, Kolb guenonları ve talapoinler içeren karma türlerden oluşan bir hayvanat bahçesi sergisindendi. D tipi bir virüs, 3/10 SRV-I antikoru pozitif Tonkeana makaklarının kanından izole edildi, ancak 11 seropozitif talapoinin hiçbirinden izole edilmedi. Bir lentivirüs, 4/7 HTLV-III/LAV seropozitif isli mangabeylerin kanından izole edildi, ancak aynı sergideki seropozitif talapoinlerden veya başka bir hayvanat bahçesinden 2 seropozitif kolobustan izole edilmedi. İsli mangabey lentivirüsü, deneysel olarak enfekte edilmiş 2 al yanaklı makakta genelleştirilmiş lenfadenopati, lökopeni ve azalmış T4 lenfosit seviyeleri üretti. |
19332616 | Koroner ateroskleroz, iskemik kalp hastalığının açık ara en sık nedenidir ve üzerine eklenen tromboz ile plak bozulması, kararsız angina, miyokard enfarktüsü ve ani ölüm gibi akut koroner sendromların ana nedenidir.1 2 3 4 5 Bu nedenle, olay için- Serbest hayatta kalma için hayati soru, aterosklerozun neden geliştiği değil, yıllar süren yavaş büyümeden sonra neden birdenbire yaşamı tehdit eden trombozla karmaşık hale geldiğidir. Trombüsün aracılık ettiği akut koroner sendromların gelişiminde en önemli belirleyicilerin, hacminden veya buna bağlı olarak ortaya çıkan stenozun ciddiyetinden ziyade plağın bileşimi ve hassasiyeti ortaya çıkmıştır; lipitten zengin ve yumuşak plaklar, kollajenden zengin ve sert plaklardan daha tehlikelidir çünkü bunlar daha stabil değildir, yırtılmaya daha yatkındır ve parçalanma sonrasında oldukça trombojeniktir.6 Bu inceleme, stabil bir aterosklerotik plağın ani bir şekilde trombojenik bir yapıya dönüşmesinden sorumlu olan potansiyel mekanizmaları araştıracaktır. kararsız ve hayatı tehdit eden aterotrombotik lezyon—plağın çatlaması, yırtılması veya bozulması olarak bilinen bir olay.7 8 Ateroskleroz, kan elemanları, bozulmuş akış ve damar duvarı anormalliği arasındaki karmaşık etkileşimin sonucudur ve çeşitli patolojik süreçleri içerir: inflamasyon, artmış endotel geçirgenliği, endotel aktivasyonu ve monosit alımı9 10 11 12 13 14; düz kas hücresi (SMC) proliferasyonu, migrasyonu ve matriks senteziyle birlikte büyüme15 16; lipid birikimiyle birlikte dejenerasyon17 18; muhtemelen oksitlenmiş lipidin sitotoksik etkisiyle ilişkili nekroz19; distrofik bir süreçten ziyade aktif bir süreci temsil edebilen kalsifikasyon/ossifikasyon20 21; ve trombosit toplanması ve fibrin oluşumuyla birlikte tromboz.1 22 23 Trombotik faktörler aterogenez sırasında erken dönemde rol oynayabilir, ancak olgun plaklar mevcut olana kadar akışı sınırlayan bir trombüs gelişmez, bu nedenle tromboz genellikle bir komplikasyon olarak sınıflandırılır. aterosklerozun gerçek bir bileşeni. ### Olgun Plaklar: Ateroskleroz ve Skleroz Ateroskleroz adından da anlaşılacağı üzere olgun… |
19343151 | Sikline bağımlı kinaz 4 ve 6'nın bir inhibitörünü kodlayan hücre döngüsü düzenleyici gen p16INK4A'nın, hücresel yaşlanmada ve erken yaşlanmada önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. İnsan fibroblast yaşlanmasında in vitro p16INK4A ekspresyonunda yaşa bağlı bir artış olmasına rağmen, p16INK4A'nın in vivo yaşa bağımlılığına ilişkin hiçbir veri mevcut değildir. İnsan derisindeki p16INK4A ekspresyonunun donör yaşıyla korele olup olmadığını belirlemek için p16INK4A ekspresyonu immünohistokimyanın yanı sıra p16INK4A baskılayıcı BMI1 ekspresyonuyla analiz edildi. Sağlıklı insan derisinden oluşan bir bankadan 0-20, 21-70 ve 71-95 yaş gruplarından örnekler seçildi. Yaşlı bireylerde p16INK4A pozitif hücre sayısının genç yaş gruplarına göre anlamlı derecede yüksek olduğunu gösterdik. p16INK4A pozitif hücrelerin sayısının, tamamen farklı proliferatif aktivitelere sahip bölmeler olan hem epidermiste hem de dermiste arttığı bulundu. BMI1 gen ekspresyonu, artan donör yaşıyla birlikte önemli ölçüde aşağı regüle edildi, ancak Ki67 için çarpıcı bir yaş farkı gözlenmedi. İmmünofloresan ortak ekspresyon çalışmalarında, Ki67-pozitif hücreler p16INK4A için negatifti ve BMI1 eksprese eden hücreler de Ki67 için negatif boyandı. Sonuç olarak, p16INK4A ekspresyonunun insan derisinin in vivo kronolojik yaşlanmasıyla doğrudan ilişkili olduğuna dair ilk kez kanıt sağlıyoruz. p16INK4A bu nedenle in vivo insan yaşlanmasına yönelik bir biyobelirteçtir. Burada bildirilen veriler, insan cildinde yaşlanmayı tetikleyen düzenleyici gen ifadesindeki değişiklikler için bir model önermektedir. |
19356271 | Prim-pol, arkeo-ökaryotik primaz (AEP) süper ailesine ait, yakın zamanda tanımlanmış bir DNA primaz-polimerazdır. Burada, insan hücrelerinde daha önce tanınmayan ve hPrimpol1 (insan primaz-polimeraz 1) olarak adlandırdığımız bir prim-pol'ü karakterize ediyoruz. hPrimpol1, in vitro primaz ve DNA polimeraz aktivitelerine sahiptir, RPA1 ile doğrudan etkileşime girer ve RPA1'e bağımlı bir şekilde DNA hasarı bölgelerine ve durmuş replikasyon çatallarına alınır. hPrimpol1'in tükendiği hücrelerde spontan DNA hasarında artış ve durmuş replikasyon çatallarının yeniden başlatılmasında kusurlar görülür. DNA replikasyonu sırasında hücresel fonksiyonu için hem RPA1 bağlanması hem de hPrimpol1'in primaz aktivitesi gereklidir. Sonuçlarımız hPrimpol1'in DNA replikasyon stresine yanıtta yer alan yeni bir faktör olduğunu göstermektedir. |
19358586 | Myc onkogeni, tüm meme ve yumurtalık kanserlerinin neredeyse yarısında aşırı eksprese edilir, ancak myc'ye karşı terapötik müdahale girişimlerinin zorlu olduğu kanıtlanmıştır. Myc, hücre döngüsü de dahil olmak üzere birçok biyolojik süreci düzenler ve bu nedenle hücre proliferasyonu ve tümör ilerlemesi ile ilişkilidir. Yüksek myc, düşük p27 ve yüksek fosfo-Rb protein imzasının, meme ve yumurtalık kanserlerinde kötü hasta sağkalımı ile anlamlı şekilde ilişkili olduğunu belirledik. Bir miRNA kütüphanesinin birden fazla hücre hattında fonksiyonel proteomik yoluyla taranması ve hasta tümörlerinden alınan verilerin entegrasyonu, beş mikroRNA'dan (miRNA) (miR-124, miR-365, miR-34b*, miR-18a ve miR-506) oluşan bir paneli ortaya çıkardı. p27/myc/fosfo-Rb protein imzasını tersine çevirebilen potansiyel tümör baskılayıcılar olarak. Mekanistik çalışmalar, miR-124'ün bir RNA aktivasyon fonksiyonunu ortaya çıkardı; bu, p27 promotör bölgesine bağlanarak ve bunun üzerinde transkripsiyonu indükleyerek p27 protein seviyelerinin doğrudan indüklenmesine ve bunun ardından bir G1 tutuklanmasına yol açtı. Ek olarak, bir ksenograft modelinin kullanıldığı in vivo çalışmalar, miR-124'ün nanoparçacık aracılı dağıtımının, tümör büyümesini azaltabildiğini ve hücreleri etoposite karşı hassaslaştırabildiğini gösterdi; bu, myc'nin tümör büyümesi üzerindeki fonksiyonel etkisini hedeflemek için miRNA'ların terapötik olarak klinik bir uygulamasını öne sürüyor. |
19368793 | ARKA PLAN Hepatoselüler karsinom (HCC), tüm dünyada en sık görülen malignitelerden biri ve kanserden ölümlerin önde gelen nedenleri arasında kabul edilmektedir. En acil ihtiyaç HCC'nin erken tanısına yönelik hassas belirteçlerin bulunmasıdır. MikroRNA'lar (miRNA'lar), hedeflenen genlerin ekspresyonunu düzenlemek için endojen RNA etkileşimi olarak işlev görebilen, kodlayıcı olmayan bir grup küçük RNA olarak rapor edilir. Bu çalışma, HCC için erken dedektörler olarak uygulanacak miR 21 ve miR 199-a'nın serum ve doku ekspresyonunu tespit etmek amacıyla yapıldı. YÖNTEMLER Toplam 40 serum ve doku örneği (kronik hepatitten 17 örnek ve HCC hastalarından 23 örnek) toplandı. İki olgun miRNA'nın (miR-21 ve miR-199-a) seviyeleri, kronik hepatit ve HCC hastalarının serumlarında ve dokularında gerçek zamanlı kantitatif ters transkriptaz PCR (RT-qPCR) ile tespit edildi. Ayrıca miR-21 ve miR-199-a düzeylerinin klinik ve patolojik faktörlerle ilişkisi araştırıldı. SONUÇLAR Serum miR-21 ekspresyonunun kronik hepatitle karşılaştırıldığında HCC'de belirgin şekilde arttığını bulduk (P<0.001). miR 199-a, kronik hepatitle karşılaştırıldığında HCC'de belirgin şekilde azaldı (P<0.001). Ek olarak, miR 21'in medyanı, malign olmayan dokularla karşılaştırıldığında, önemli bir fark olmadan, malignitede artarken (P=0.191), miR 199-a, komşu malign olmayan dokularla karşılaştırıldığında malignitede önemli ölçüde azaldı (P<0.001). ROC analizi, miR-21 ve miR-199-a'nın HCC için potansiyel biyobelirteçler olabileceğini gösterdi. SONUÇLAR Sonuç olarak, HCC'li hastaların serumunda miR-21'in ekspresyonu önemli ölçüde yukarı regüle edildi ve miR-199-a anlamlı derecede aşağı regüle edildi. Hastalığın ilerlemesine yönelik makul duyarlılık ve özgüllükleri nedeniyle miR-21 ve miR-199-a, HCC için potansiyel dolaşımdaki biyobelirteçler olarak kullanılabilir. |
19384430 | Süper arttırıcılar (SE'ler), hücre kimliğini tanımlayan genlerin ekspresyonunu yönlendiren birden fazla soya özgü transkripsiyon faktörü tarafından birlikte işgal edilen büyük transkripsiyonel arttırıcı kümeleridir. Embriyonik kök hücrelerde (ESC'ler), SE'ler çekirdek pluripotensi faktörleri Oct4, Sox2 ve Nanog açısından oldukça zengindir. Bu çalışmada pluripotens ve yeniden programlamada SE aktivitesinin moleküler kontrol mekanizmasını incelemeye çalıştık. Sox2'yi çevreleyen bir protein etkileşim ağından başlayarak Tex10'u, ESC'nin kendini yenilemesinde, erken embriyo gelişiminde ve yeniden programlanmasında işlevsel olarak önemli bir rol oynayan önemli bir pluripotency faktörü olarak tanımladık. Tex10, SE'lerde Sox2'ye bağımlı bir şekilde zenginleştirilmiştir ve SE'lerde histon asetilasyonunu ve DNA demetilasyonunu koordine eder. Tex10 aktivitesi aynı zamanda insan hücrelerinde pluripotens ve yeniden programlama için de önemlidir. Bu nedenle çalışmamız Tex10'u pluripotency ağının temel bir bileşeni olarak vurguluyor ve hücre kaderinin belirlenmesi için SE aktivitesinin epigenetik kontrolündeki rolüne ışık tutuyor. |
19408393 | AMAÇLAR Daha önce ışınlanmış beyin metastazlarında tekrarlanan tüm beyin radyasyonunun (WBRT) rolüne ilişkin yayınlanmış çalışmalarda tartışmalar vardır. Retrospektif çalışmamızın amacı, Princess Margaret Hastanesi'nde, ilerleyici veya tekrarlayan beyin metastatik hastalığı olan hastaların ilk WBRT'den sonra yeniden ışınlanmasıyla ilgili uygulamayı belgelemekti. MATERYALLER VE YÖNTEMLER 1997 ve 2003 yılları arasında beyin metastazı nedeniyle birden fazla kür WBRT ile tedavi edilen hastaları tanımlamak için kapsamlı bir bilgisayarlı veri tabanı kullanıldı. Yetmiş iki hasta beyin metastazı için WBRT ile tedavi edildi ve daha sonraki bir tarihte WBRT ile tekrar tedavi edildi. Bu hastaların kayıtları incelendi. BULGULAR Ortalama yaş 56,5 idi. En sık görülen primer bölgeler akciğer (51 hasta) ve meme (17 hasta) idi. Başlangıç radyoterapisinde en sık kullanılan doz 20 Gy/5 fraksiyondu (62 hasta). En yaygın yeniden ışınlama dozları 25 Gy/10 fraksiyon (22 hasta), 20 Gy/10 fraksiyon (12 hasta), 15 Gy/5 fraksiyon (11 hasta) ve 20 Gy/8 fraksiyon (10 hasta) idi. Takip klinik notlarına göre hastaların yüzde otuz biri yeniden ışınlama sonrasında kısmi bir klinik yanıt yaşadı; %27 sabit kaldı; Yeniden ışınlama sonrasında %32'si kötüleşti. Yeniden tedavi sırasında Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu performans durumu 0-1 olan hastalar daha uzun yaşadı. Yanıt verenlerde ortalama yanıt süresi 5,1 aydı. Yeniden ışınlama sonrasında ortalama hayatta kalma süresi 4,1 aydı. Bir hastada 5 aylık progresyonsuz sağkalım sonrasında hafıza bozukluğu ve hipofiz yetmezliği olduğu bildirildi. SONUÇ Dikkatli seçilmiş hastalarda tekrarlanan radyoterapi yararlı bir tedavi olabilir. Metastatik hastalığı olan hastalar için artan sağkalım ve daha iyi sistemik seçeneklerle birlikte, daha fazla hasta, tekrarlayan beyin metastazları için tekrarlanan WBRT'nin değerlendirilmesi için aday olabilir, ancak bunların sonuçlarını daha net bir şekilde belgelemek için prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. |
19419439 | Bifosfonatların onkolojide kullanılmaya başlanması, metastatik kemik hastalığı olan hastaların tedavisini dramatik biçimde değiştirmiştir. Bu yazıda, bifosfonatların bu ortamda kullanımını destekleyen mevcut klinik araştırmaları kapsamlı bir şekilde inceliyoruz ve yeni ve devam eden araştırmaları gözden geçiriyoruz. Ek olarak, tedaviye bağlı kemik kaybının önlenmesinde bifosfonat kullanımının faydalarını gösteren verileri ve adjuvan ortamda kullanıldığında bu ajanlardan bazılarının antitümör potansiyeline ilişkin ortaya çıkan ilgi çekici kanıtları özetliyoruz. Son olarak, bifosfonat tedavisinin potansiyel faydalarının ve bunların kullanımının son zamanlarda fark edilen geç toksisitesi olan çene osteonekrozu riskinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi ihtiyacını ele alıyoruz. |
19427410 | Obezitede yağ dokusunda iltihaplanma meydana gelir. Yakın zamanda tanımlanmış bir IL-1 gen ailesi üyesi olan IL-33'ün ve bununla ilişkili reseptörlerin insan adipositlerinde eksprese edilip edilmediğini inceledik. IL-33, IL-1RL1 ve IL-1RAP gen ekspresyonu insan iç organ beyaz yağında, preadipositlerde ve adipositlerde (SGBS hücreleri) gözlendi. 24 saat boyunca TNFalfa ile tedavi, preadipositlerde ve adipositlerde IL-33 mRNA seviyesinde 6 kat artışa neden oldu. Adipositlerle yapılan zaman süreci çalışmaları, TNFalfa ile IL-33 mRNA'daki artışın 12 saatte maksimum (>55 kat) olduğunu gösterdi. Bu yanıt, IL-1beta'dan (2 saatte zirve mRNA artışı; 5,4 kat) ve 1L-18'den (6 saatte zirve mRNA artışı; >1500 kat) belirgin şekilde farklıydı. Adipositlerin hipoksiye (%1 O(2), 24 saat) maruz bırakılması IL-33 mRNA seviyesini değiştirmedi; Ancak preadipositlerde 3 kat artış oldu. İnsan adipositleri ve preadipositler, IL-33'ü eksprese eder, ancak çeşitli IL-1 ailesi üyeleri, TNFalfa'ya yanıt verme konusunda büyük farklılıklar sergiler. |
19450341 | Görüntüleme teknikleri lenfosit aktivasyonuna ilişkin anlayışımızı büyük ölçüde geliştirdi. Uzaysal ve zamansal çözünürlükteki teknik ilerlemeler ve yeni etiketleme araçları, araştırmacıların aktivasyon sürecini doğrudan gözlemlemelerine olanak tanıdı. Sonuç olarak, lenfosit aktivasyonunu incelemek için görüntüleme yaklaşımlarını kullanan araştırmalar genişledi ve bu alanda benzeri görülmemiş düzeyde hücresel ve moleküler ayrıntı sağlandı. Sonuç olarak, lenfosit aktivasyonunun belirli modelleri doğrulandı, diğerleri revize edildi ve bazıları da yeni kavramlarla değiştirildi. Bu makalede, bütün hayvanlardan tek moleküllere kadar farklı bağlamlarda lenfosit aktivasyonunu değerlendirmek için kullanılan güncel görüntüleme tekniklerini gözden geçireceğiz ve bu yöntemlerin avantajlarını ve potansiyel sınırlamalarını tartışacağız. |
19460822 | Maya ve kemirgenler gibi organizmaların besin alımı azaldığında (diyet kısıtlaması), normal diyetle beslenen organizmalardan daha uzun yaşarlar. Besin algılama yollarının aktivitesi mutasyonlar veya kimyasal inhibitörler tarafından azaltıldığında da benzer bir etki görülür. Kemirgenlerde hem diyet kısıtlaması hem de besin algılama yolu aktivitesinin azalması, tümörler ve nörodejenerasyon dahil yaşa bağlı fonksiyon kaybı ve hastalık görülme sıklığını azaltabilir. Diyet kısıtlaması aynı zamanda al yanaklı maymunlarda yaşam süresini uzatarak diyabet, kanser ve kalp-damar hastalıklarına karşı koruma sağlarken, insanlarda yaşa bağlı bu patolojilere karşı koruma sağlayan değişikliklere neden oluyor. Büyüme hormonu reseptöründeki mutasyonlar nedeniyle insanlarda tümörler ve diyabet de nadir görülüyor ve besin algılama yollarındaki doğal genetik varyantlar, insan ömrünün uzamasıyla ilişkilendiriliyor. Diyet kısıtlaması ve besin algılama yollarının azaltılmış aktivitesi, evrim sırasında korunan benzer mekanizmalarla yaşlanmayı yavaşlatabilir. Bu bulguları ve bunların yaşa bağlı hastalıkların önlenmesi ve insanlarda sağlıklı yaşlanmanın desteklenmesine yönelik potansiyel uygulamalarını ve olası olumsuz yan etkilerin mücadelesini tartışıyoruz. |
19464037 | AMAÇ Kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) akut alevlenmesiyle yoğun bakım ünitesine (YBÜ) kabul edilen hastalar için sonuçları tanımlamak ve hastane ve 1 yıllık sağkalımla ilişkili değişkenleri belirlemek. TASARIM Prospektif, çok merkezli, başlangıç kohort çalışması. ORTAM 40 ABD hastanesinde kırk iki yoğun bakım ünitesi. HASTALAR KOAH alevlenmesi nedeniyle toplam 362 başvuru, 17.440 yoğun bakım ünitesine kabulü içeren Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi (APACHE) III veri tabanından seçilmiştir. ÖLÇÜMLER VE SONUÇLAR 362 başvuruda hastane mortalitesi %24 idi. 65 yaş ve üzeri 167 hastada mortalite hastaneden taburcu olurken %30, 90 günde %41, 180 günde %47 ve 1 yılda %59 idi. Tüm hastaların ortanca sağ kalımı 224 gün, 1 yıl içinde ölen hastaların ortanca sağ kalımı ise 30,5 gündü. Çoklu regresyon analizinde, hastane mortalitesi ile ilişkili değişkenler arasında yaş, solunum ve solunum dışı organ sistemi fonksiyon bozukluğunun şiddeti ve yoğun bakım ünitesine kabul edilmeden önce hastanede kalış süresi yer alıyordu. Solunum dışı organ sistemi fonksiyon bozukluğunun gelişimi, hastane mortalitesinin (toplam açıklayıcı gücün %60'ı) ve 180 günlük sonuçların (açıklayıcı gücün %54'ü) ana belirleyicisiydi. İlerlemiş fonksiyon bozukluğunun göstergesi olan solunum fizyolojik değişkenleri (solunum hızı, serum pH'ı, PaCO2, PaO2 ve kısmi oksijen basıncındaki alveoler-arteriyel fark [PAO2-PaO2]) 180 günlük ölüm oranlarıyla daha güçlü bir şekilde ilişkiliydi (açıklama gücünün %22'si). ) hastane ölüm oranlarından (açıklama gücünün %4'ü) daha yüksektir. Hastalığın ciddiyeti kontrol edildikten sonra, yoğun bakım ünitesine girişte mekanik ventilasyon, hastane mortalitesi veya sonraki hayatta kalma ile ilişkili değildi. SONUÇ Akut alevlenme nedeniyle yoğun bakım ünitesine kabul edilen KOAH hastalarında önemli bir hastane mortalitesi vardır (%24). 65 yaş ve üzeri hastalarda ölüm oranı 1 yıl içinde ikiye katlanarak %30'dan %59'a çıkar. Hastanede ve uzun vadedeki mortalite, solunum dışı organ sistemi fonksiyon bozukluklarının gelişimi ile yakından ilişkilidir; Altta yatan solunum fonksiyonunun ciddiyeti, hastaneden taburcu olduktan sonra mortaliteyi önemli ölçüde etkiler. Yoğun bakım ünitesine kabul sırasında mekanik ventilasyon ihtiyacı, ne kısa ne de uzun vadeli sonuçları etkilemedi. Hekimler tedavi kararları verirken veya yeni tedavileri değerlendirirken bu ilişkilerin farkında olmalıdır. |
19482914 | İntegrin aracılı trombosit yapışması ve toplanması, yaralı kan damarlarını kapatmak ve kan kaybını önlemek için gereklidir ve aşırı trombosit toplanması, arteriyel trombozu başlatarak kalp krizlerine ve felce neden olabilir. Trombositlerin yalnızca yaralanma bölgelerinde agregasyonunu sağlamak için, dolaşımdaki trombositlerdeki integrinler düşük afiniteli bir durumda bulunur ve yaralı bir damarla temas ettikten sonra (integrin aktivasyonu veya hazırlama olarak bilinen bir süreçte) yüksek afiniteli bir duruma geçer. Kaymaya, hücre iskeleti proteini Talin'in β alt birim sitoplazmik kuyruğa bağlanması yoluyla aracılık edilir. Burada, yapışma plak proteini Kindlin-3'ten yoksun olan trombositlerin, normal Talin ekspresyonuna rağmen integrinleri aktive edemediğini gösteriyoruz. Bunun doğrudan bir sonucu olarak Kindlin-3 eksikliği şiddetli kanamaya ve arteriyel tromboza karşı dirence neden olur. Mekanik olarak Kindlin-3, Talin'den farklı β-integrin kuyruk bölgelerine doğrudan bağlanabilir ve integrin aktivasyonunu tetikleyebilir. Bu nedenle Kindlin-3'ü hemostaz ve trombozda trombosit integrin aktivasyonu için yeni ve temel bir unsur olarak tanımladık. |
19485243 | HNF3 (FoxA) ve GATA-4 transkripsiyon faktörleri, embriyolardaki karaciğer öncü hücrelerinde albümin gen güçlendiriciyi bağladığı bilinen en eski faktörlerdir. Sessiz kromatindeki bölgelere nasıl eriştiklerini anlamak için albümin artırıcı dizileri içeren nükleozom dizilerini bir araya getirdik ve bunları bağlayıcı histonla sıkıştırdık. HNF3 ve GATA-4, ancak NF-1, C/EBP ve GAL4-AH değil, sıkıştırılmış kromatin içindeki bölgelerini bağladılar ve ATP'ye bağımlı enzimlerin yokluğunda yerel nükleozomal alanı açtılar. HNF3'ün kromatini açma kabiliyetine, yüksek afiniteli bir DNA bağlanma bölgesi ve histonları H3 ve H4'e bağlayan proteinin C-terminal alanı aracılık eder. Bu nedenle, gelişimde transkripsiyonu güçlendiren faktörler, doğası gereği kromatin açılma olaylarını başlatma yeteneğine sahiptir. |
19485649 | Transmembran kaderinler kalsiyuma bağımlı hücreler arası yapışma molekülleridir. Son zamanlarda, bunların aynı zamanda yapışkan temas oluşumu sırasında aktin birleşme yerleri olduğu da gösterilmiştir. Ancak aktin düzeneğinin gelişim sırasında transmembran kaderinler üzerindeki rolleri tam olarak anlaşılamamıştır. Burada, Xenopus embriyosunun gelişmekte olan ektodermini model olarak kullanarak, F-aktin düzeneğinin hem nöral ektodermdeki N-kadherinin hem de nöral olmayan (epidermal) ektodermdeki E-kadherinin birincil işlevi olduğunu gösteriyoruz ve şunu gösteriyoruz: her kaderin bu iki dokunun karakteristik morfogenetik hareketleri için gereklidir. Bununla birlikte, N-kadherin ve E-kadherinin tükenmesi, muhtemelen her dokuda C-kadherinin ekspresyonundan dolayı, nörula aşamasında bu dokularda ayrışmaya neden olmadı. Bu kaderinlerin her birinin tükenmesi ne diğeri tarafından ne de her iki dokuda ifade edilen C-kadherinin ekspresyonu ile kurtarılamaz. Bunun olası bir nedeni, her kaderinin hücre zarının farklı bir alanında ifade edilmesidir. Bu veriler, kaderin fonksiyonunun kombinatoryal doğasını, N- ve E-kadherinin, hücre yapışmasındaki rollere ek olarak F-aktin düzeneğinde birincil roller oynadığını ve bu fonksiyonun bireysel kaderinlere özgü olduğunu gösterir. Ayrıca embriyonik organların şeklini ve şeklini oluşturan morfogenetik doku hareketlerinde hücre yapışması ve hareketliliğinin nasıl birleştirilebileceğini de gösteriyorlar. |
19487477 | Birinci dereceden kuzen ebeveynlerden doğan iki kardeşte trikarboksilik asit döngüsünde doğuştan bir hata olan fumaraz eksikliğini rapor ediyoruz. Progresif ensefalopati, distoni, lökopeni ve nötropeni ile başvurdular. Beyin omurilik sıvısında laktat yüksekliği ve idrarda yüksek fumarat atılımı, bizi solunum zincirinin ve Krebs döngüsünün aktivitelerini araştırmaya ve son olarak bu iki çocukta fumaraz eksikliğini tespit etmeye yönlendirdi. Eksiklik derindi ve incelenen tüm dokularda mevcuttu; sitozolik ve mitokondriyal fumaraz izoenzimlerini aynı derecede etkiliyordu. Fumaraz cDNA analizi, her iki hastanın da bir Glu-319-->Gln ikamesini öngören bir G-955-->C transversiyonu olan bir yanlış anlamlı mutasyon için homozigot olduğunu gösterdi. Bu ikame fumaraz cDNA'nın oldukça korunmuş bir bölgesinde meydana geldi. Her iki ebeveyn de lenfositlerinde beklenen fumaraz aktivitesinin yarısını sergiledi ve bu ikame için heterozigot oldukları bulundu. Bu çalışma, bildiğimiz kadarıyla, çocukluk çağında nadir görülen kalıtsal doğuştan bir metabolizma hatası olan trikarboksilik asit eksikliğinin ilk moleküler karakterizasyonudur. |
19489351 | Somatik kök hücreler birden fazla yetişkin dokuda tanımlanmıştır. Kendini yenilemenin simetrik mi yoksa asimetrik mi gerçekleştiği, uzun vadeli kök hücre bakımının ve hücre değişimi için yeni neslin üretilmesinin anlaşılmasında anahtardır. Yetişkin fare beyninde, nöral kök hücreler (NSC'ler) (B1 hücreleri), lateral ventriküllerin (ventriküler-subventriküler bölge [V-SVZ]) duvarlarında tutulur. Yaşam boyu nörogenez için B1 hücresinin yetişkinlikte tutulmasının mekanizması bilinmemektedir. Çoklu klonal etiketleme teknikleri kullanarak B1 hücrelerinin büyük çoğunluğunun simetrik olarak bölündüğünü gösterdik. %20-%30'u simetrik olarak kendini yenileyebilir ve nöron oluşturmadan önce birkaç ay boyunca nişte kalabilirken, %70-%80'i yeni nesiller oluşturan tüketen bölünmelere uğrar ve bu da zamanla B1 hücrelerinin tükenmesine neden olur. Bu hücresel mekanizma, kendini yenilemeyi yeni neslin oluşumundan ayırır. Sınırlı sayıda simetrik kendini yenileme ve tüketen simetrik farklılaşma bölünmeleri, yaşam boyunca gözlemlenen nörogenez seviyelerini açıklayabilir. |
19497526 | Otoimmün durumlarda yaygın olarak kullanılan tiyopürin tedavisi, yaşamı tehdit eden lökopeni nedeniyle karmaşık hale gelebilir. Bu lökopeni, TPMT'deki (tiyopurin S-metiltransferazı kodlayan) genetik varyasyonla ilişkilidir. Asyalılarda TPMT mutasyonlarının sıklığı daha düşük olmasına rağmen, tiyopurinin neden olduğu lökopeni insidansı Asyalılarda Avrupa kökenli bireylere göre daha yüksektir. Burada, Crohn hastalığı olan ve tiopürinlerle tedavi edilen 978 Koreli denekte Immunochip bazlı 2 aşamalı bir ilişkilendirme çalışması gerçekleştirdik. NUDT15'te (p. Arg139Cys'yi kodlayan) tiyopurinin neden olduğu erken lökopeni ile güçlü bir şekilde ilişkili olan isimsiz bir SNP belirledik (olasılık oranı (OR) = 35,6; Pkombine = 4,88 x 10−94). Korelilerde bu varyant, tiyopurinin neden olduğu erken lökopeni için sırasıyla %89,4 ve %93,2 duyarlılık ve özgüllük göstermiştir (TPMT varyantları için %12,1 ve %97,6'ya kıyasla). Nadir olmasına rağmen, bu SNP aynı zamanda Avrupa kökenli inflamatuar bağırsak hastalığı olan kişilerde tiyopurinin neden olduğu lökopeni ile de güçlü bir şekilde ilişkiliydi (OR = 9,50; P = 4,64 x 10−4). Dolayısıyla NUDT15, çeşitli popülasyonlarda tiyopurinin neden olduğu lökopeni için farmakogenetik bir belirleyicidir. |
19510470 | Kanser kök hücrelerinin, akut miyeloid lösemi (AML) dahil olmak üzere çeşitli malignitelerin başlatılması, sürdürülmesi ve nüksetmesi için önemli olduğu öne sürülmüştür. Kemik iliğinin endosteal bölgesinde bulunan CD34+CD38− insan primer AML kök hücrelerinin nispeten kemoterapiye dirençli olduğunu daha önce bildirmiştik. İnsan AML'sinin NOD/SCID/IL2rγnull fare modelini kullanarak, endosteal bölgedeki AML kök hücrelerinin hücre döngüsünde hareketsiz olduğunu ve bu kök hücrelerin, granülosit koloni uyarıcı faktör ile tedavi yoluyla hücre döngüsüne girmeleri için uyarılabileceğini gösteriyoruz. (G-CSF). Hücre döngüsüne bağlı kemoterapiyle kombinasyon halinde G-CSF tedavisi, apoptozun indüksiyonunu ve insan birincil AML kök hücrelerinin in vivo olarak ortadan kaldırılmasını önemli ölçüde artırır. Kombinasyon terapisi, tek başına kemoterapiye kıyasla lösemi hücrelerinin nakli sonrasında ikincil alıcıların hayatta kalma oranının önemli ölçüde artmasına yol açar. |
19511011 | Hematopoietik kök hücre nakli ciddi bir bağışıklık yetersizliği ile ilişkilidir. Sonuç olarak hasta yüksek enfeksiyon riski altındadır. Epitelyal bariyerler, monositler, granülositler ve NK hücreleri dahil olmak üzere doğuştan gelen bağışıklık, nakilden sonraki haftalar içinde iyileşir. Buna karşılık, adaptif bağışıklık çok daha yavaş iyileşir. B ve T hücre sayıları transplantasyondan sonraki ilk aylarda normale döner ancak özellikle T hücresi bağışıklığı yıllarca bozulmuş kalabilir. Son on yılda altta yatan mekanizmaların çoğu belirlendi. Bu bilgiler iyileşmeyi hızlandıracak yeni tedaviler sağlayabilir. |
19521501 | Elektroretinografi (ERG), klinik oftalmolojide yerleşik bir tanı tekniğidir ve retina fonksiyonu hakkında objektif bilgi sağlar. Bu teknik aynı zamanda kalıtsal retinopatilerin hayvan modellerinin genel olarak ERG yanıtlarının bileşimini ve retinal dejeneratif patolojilerin özellikle retina fonksiyonunu nasıl değiştirdiğini anlamamıza önemli ölçüde katkıda bulunduğu temel araştırmalarda da uygulanmaktadır. Aslında, genetik olarak retina hastalıklarına yol açan insan mutasyonlarını taklit edecek şekilde tasarlanmış transgenik farelerin elektrofizyolojik değerlendirmesi, klinik verilerle iyi bir şekilde karşılaştırılabilir. Ayrıca, muayenelerdeki sınırlamalar (örneğin ölçüm uzunluğu, ışık yoğunluğu aralığı), fareleri değerlendirirken insan hastalarla karşılaştırıldığında çok daha az endişe vericidir. Retina tepkilerini doğru bir şekilde ölçmek ve analiz etmek için birkaç önemli hususun dikkate alınması gerekir. Bu makale bu yönlere odaklanmakta ve normal vahşi tip farelerden ve Rho-/- (çubuk opsin nakavt, yalnızca kon işlevi) ve Cnga3-/- gibi spesifik fonksiyonel özelliklere sahip transgenik farelerden elde edilen örnek ERG verilerini göstermektedir. (koni CNG kanalı yetersiz, yalnızca çubuk işlevi) çubuk ve koni sisteminin ERG yanıtlarına katkılarını göstermek için. |
19522248 | Fare embriyonik kök (ES) hücrelerinde homolog rekombinasyon yoluyla sikline bağımlı kinaz 2'yi (CDK2) kodlayan lokusu hedefledik. CDK2 içermeyen embriyonik fibroblastlar normal şekilde çoğalır ve kültürden sürekli geçişin ardından ölümsüz hale gelir. Ölümsüz hücrelerde koşullu bir Cdk2 alelinin ortadan kaldırılmasının çoğalma üzerinde önemli bir etkisi yoktur. Cdk2-/- fareleri yaşayabilir ve iki yıla kadar hayatta kalabilir; bu da CDK2'nin çoğu hücre tipinin çoğalması ve hayatta kalması için vazgeçilmez olduğunu gösterir. Ancak CDK2, erkek ve dişi germ hücrelerinde mayotik hücre bölünmesi sırasında profaz I'in tamamlanması için gereklidir; bu hücre döngüsü kinazı için öngörülemeyen bir roldür. |
19529370 | İskelet ağrısının hastanın fonksiyonel durumu ve yaşam kalitesi üzerinde belirgin bir etkisi olmasına rağmen, malign olmayan kemik ağrısına neden olan periferik sinir liflerinin spesifik popülasyonları hakkında nispeten az şey bilinmektedir. Mevcut raporda, neonatal erkek Sprague-Dawley sıçanları kapsaisin veya araçla tedavi edildi ve hayvanlar genç yetişkinlerken (15-16 haftalıkken) femur kırığı oluşturuldu. Kapsaisin tedavisi, ancak araç değil, kalsitonin geni ile ilişkili peptid pozitif (CGRP(+)) duyusal sinir liflerinin yoğunluğunda önemli bir (>%70) azalmaya neden oldu, ancak 200 kDa nörofilament H pozitif (NF200(+)) ile sonuçlanmadı. periosteumdaki duyusal sinir lifleri. Periosteum, kemiğin eklemli yüzeyi dışındaki tüm yüzeylerin dış yüzeyine sıkı bir şekilde yapışan ince, hücresel ve fibröz bir dokudur ve kırık ağrısının tetiklenmesinde çok önemli bir rol oynadığı görülmektedir. Araçla değil kapsaisinle tedavi edilen hayvanlarda, spontan kaçınma, savunma ve ağırlık taşıma ile ölçülen kırık kaynaklı iskelet ağrısıyla ilişkili davranışların şiddetinde %50'lik bir azalma oldu, ancak zaman içerisinde bir değişiklik olmadı. Bu sonuçlar, hem kapsaisine duyarlı (öncelikle CGRP(+) C lifleri) hem de kapsaisine duyarlı olmayan (öncelikle NF200(+) A-delta lifleri) duyusal sinir liflerinin iskelet kırığı ağrısının tetiklenmesinde rol oynadığını göstermektedir. İskelet ağrısı, travmaya bağlı kırık, osteoporoza bağlı kırık ve diz ve kalça protezi gibi ortopedik cerrahi prosedürleri takiben fonksiyonel iyileşmede önemli bir engel olabilir. İskelet ağrısının oluşmasını ve sürdürülmesini engellemek için hedeflenmesi gereken spesifik duyusal sinir lifi popülasyonlarının anlaşılması, akut ve kronik iskelet ağrısını etkili bir şekilde hafifletebilecek daha spesifik mekanizmaya dayalı tedavilerin geliştirilmesine olanak sağlayabilir. |
19532163 | Distoni için cerrahi tedaviler 20. yüzyılın başlarından beri mevcuttur, ancak teknolojik ilerlemeler ve bazal ganglionların distonideki rolünün daha iyi anlaşılmasının bir araya gelmesiyle bunların etkinlik-sıkıntı oranlarında iyileşme olmuştur. "Distoni" kelimesi, çeşitli koşullardan ortaya çıkabilen istemsiz hareket fenotipini tanımlar. Distoni vücudun sadece belirli bölgelerini etkileyebilir veya genelleştirilebilir. Distoninin altında yatan etiyolojinin "birincil" (yani genetik veya idiyopatik kökenden kaynaklanan) veya "ikincil" (yani yapısal, metabolik veya nörodejeneratif bozuklukların bir sonucu olarak ortaya çıkan) olup olmadığının belirlenmesi kritik görünmektedir. İkincil distoniler birincil distonilerden çok daha yaygındır. Birincil distoniler, globus pallidumun iç segmentinin pallidotomisine veya derin beyin stimülasyonuna iyi yanıt verirken, ikincil distonilerin en iyi ihtimalle kısmen yanıt verdiği görülmektedir. Sınırlı tarihsel ve güncel veriler, talamusun sekonder distonilerin tedavisi için umut verici bir hedef olabileceğini düşündürmektedir, ancak daha dikkatli, prospektif, randomize çalışmalara ihtiyaç vardır. DBS'nin mevcut teknolojisi ile ikili hedeflerin kombinasyonları mümkün olmakla birlikte, cerrahi morbidite ve masraf nedeniyle yaygın olarak kullanılmamaktadır. Bu makale, primer ve sekonder ve jeneralize ve servikal distoninin sonuçlarını ayırmaya odaklanarak distoninin geçmişten günümüze cerrahi tedavisini gözden geçirmektedir. |
19541444 | Anne tarafından eksprese edilen gen 3 (MEG3), içinde mikroRNA'ların (miRNA'lar) ve küçük nükleolar RNA'ların da barındırıldığı büyük, kodlamayan bir RNA'yı temsil eden, anne tarafından eksprese edilen damgalanmış bir gendir. Hücre çoğalmasının kontrolünde rol oynayan siklik AMP, p53, murin çift dakika 2 (MDM2) ve büyüme farklılaşma faktörü 15 (GDF15) ile etkileşime girebilmektedir. MEG3 ekspresyonu epigenetik kontrol altındadır ve çeşitli kanser türlerinde anormal CpG metilasyonu gözlemlenmiştir. Ayrıca gen kopya sayısı kaybının tümör oluşumuyla ilişkili ek bir mekanizma olduğu rapor edilmiştir. Konuyla ilgili çelişkili veriler olmasına rağmen, MEG3 delesyonunun paternal olarak eksprese edilen genleri yukarı doğru düzenlediği ve diğer yandan anneden eksprese edilen genlerin ve tümör baskılayıcı miRNA'ların ekspresyonunu aşağı doğru düzenlediği görülüyor. MEG3, 14q32 kromozomunda yer alan bir tümör baskılayıcı geni temsil edebilir ve bunun tümör oluşumuyla ilişkisi her geçen gün artmaktadır. |
19546104 | 1. Karaciğer, yeni bir 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz inhibitörü olan rosuvastatinin lipid düzenleyici etkisi için hedef organdır ve bu nedenle bu ilacın karaciğer seçici alımı arzu edilen bir özelliktir. Rosuvastatinin alım kinetiği araştırıldı ve izole edilmiş sıçan hepatositleri kullanılarak pravastatininkilerle karşılaştırıldı. 2. Her iki ilacın alımı hem aktif taşıma hem de pasif difüzyon süreçlerini içeriyordu. Rosuvastatin (9,17 mikro M) için alım hızının Michaelis sabiti (K(m)) pravastatinin (16,5 mikro M) yaklaşık yarısı kadardı. Bununla birlikte, rosuvastatinin maksimum alım hızı (V(max)) ve taşıyıcı aracılı alım klerensi (V(max)/K(m)) pravastatininkinden önemli ölçüde (p < 0.01) daha yüksekti ve taşıyıcının katkısı daha büyüktü. Rosuvastatin için aracılı alım klerensinin toplam alım klerensine oranı gösterilmiştir (katkı oranı 0,903'e karşı pravastatin 0,654). 3. Sodyum ve klorür iyonları, rosuvastatin ve pravastatinin alımında önemli bir rol oynamadı, ancak her iki ilacın alımı, hem hücresel ATP'nin tükenmesi hem de bromosülfoftalein gibi organik anyonlar tarafından inhibe edildi. 4. Rosuvastatin, K(m)'ye nispeten benzer bir inhibisyon sabiti (K(i)) (2.75 mikro M) ile pravastatin alımını rekabetçi bir şekilde inhibe etti. 5. Sonuçlar, bir organik anyon taşıma proteininin, ATP'ye bağımlı bir şekilde meydana gelen rosuvastatin ve pravastatinin hepatik alımının ana aracısı olduğunu göstermektedir. Sonuçlarımız, rosuvastatinin hepatositler tarafından pravastatin ile aynı taşıma sistemleri yoluyla, ancak pravastatinden daha büyük bir afinite ve etkinlikle alındığını gösterdi. |
19561411 | Orai1 ve stromal etkileşim molekülü 1 (STIM1), bağışıklık hücrelerinde depoyla çalıştırılan Ca (2+) girişine (SOCE) aracılık eder. Bir endoplazmik retikulum (ER) Ca(2+) sensörü olan STIM1, depo tükenmesini tespit eder ve ER-PM bağlantı noktalarında plazma membranında (PM) yerleşik Orai1 kanallarıyla etkileşime girer. Ancak T hücrelerindeki bu bağlantıların moleküler bileşimi tam olarak anlaşılamamıştır. Burada, uyarılabilir hücrelerdeki bağlantı proteinlerinin bir üyesi olan junctophilin-4'ün (JP4) T hücrelerinde eksprese edildiğini ve Ca(2+) sinyalini düzenlemek için ER-PM bağlantılarında lokalize olduğunu gösteriyoruz. JP4'ün susturulması veya genetik manipülasyonu, T hücrelerinde ER Ca(2+) içeriğini ve SOCE'yi azalttı, aktifleştirilmiş T hücrelerinin nükleer faktörünün (NFAT) ve hücre dışı sinyalle ilişkili kinaz (ERK) sinyal yollarının aktivasyonunu bozdu ve aktivasyonun azalmış ekspresyonu belirteçler ve sitokinler. Mekanik olarak JP4, STIM1 ile sitoplazmik alanı aracılığıyla doğrudan etkileşime girdi ve kavşaklara alımını kolaylaştırdı. Buna göre JP4'ün bu sitoplazmik fragmanının ifadesi SOCE'yi inhibe etti. Ayrıca JP4 ayrıca, daha önce kavşaklara STIM1 alımına aracılık ettiği gösterilen, Ca(2+) algılayan ER'de yerleşik bir protein olan kavşakla bir kompleks oluşturdu. Kavşaklarda bulunan bağlantı-JP4 kompleksinin, ER Ca(2+) homeostazisini korumak ve T hücrelerinde SOCE'ye aracılık etmek için STIM1 ile işbirliği içinde etkileşime girmesini öneriyoruz. |
19565018 | Enflamasyon ve kanserde yaygın aktivasyonu nedeniyle, fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) yolunun inhibitörlerinin terapötik potansiyelinin giderek daha fazla takdir edilmesi, uygun farmakolojik profillere sahip bileşiklere yoğun ilgiyi teşvik etmiştir. Bunlar öncelikle PI3K'nın kendisine yöneliktir. Ancak sınıf I PI3K'ler aynı zamanda bir dizi normal fizyolojik süreç için de gerekli olduğundan, geniş spektrumlu PI3K inhibisyonu zayıf bir şekilde tolere edilebilir. Son yıllarda, anti-kanser ve anti-inflamatuar tedaviler olarak kullanılmak üzere geliştirilmiş izoform seçiciliği olan bileşiklerin geliştirilmesine özellikle odaklanılarak, yeni nesil PI3K inhibitörlerini tanımlayan patentler ortaya çıkmaya başlamıştır. Bununla birlikte, bu enzim ailesini farmakolojik olarak başarılı bir şekilde hedefleme çabalarının önündeki zorluklar devam etmektedir. |
19571273 | Beyinden türetilen nörotrofik faktör (BDNF), sinaptik aktiviteyi ve davranışsal esnekliği düzenler ve BDNF'nin azalması, psikiyatrik bozuklukları ve bilişsel işlev bozukluğunu güçlü bir şekilde öngörür. BDNF'ye bağımlı aktivitenin restorasyonu bu bozuklukları hafifletebilir, ancak BDNF'nin farmakokinetiği nedeniyle sınırlı klinik kullanımı vardır. Burada, birincil BDNF hedefi olan tropomiyozin ile ilişkili kinaz B (TrkB) reseptörünün aktivasyonunun, erkek sıçan infralimbik prefrontal piramidal nöronlarındaki N-metil-d-aspartat reseptörü (NMDAR) akımlarının genliğini arttırdığını ve bozunma kinetiğini uzattığını gösterdik. . Üstelik bu etkiler GluN2B alt ünitesini içeren NMDAR'ların bloke edilmesiyle önlendi ve tersine çevrildi. Sonuçlarımız, bu sinyalleme kademesinin, davranışsal esneklik gerektiren bir görev olan kokainin neden olduğu koşullu yer tercihinin (CPP) yok olmasını çift yönlü olarak düzenlediğini göstermektedir. İnfralimbik TrkB reseptörlerinin veya GluN2B içeren NMDAR'ların blokajı, CPP'nin yok olmasının konsolidasyonunu bozdu. Buna karşılık, yok olma, TrkB reseptör aktivitesinin, BDNF'nin infralimbik infüzyonları veya yeni sentezlenen TrkB reseptör agonisti olan 7,8 dihidroksiflavonun (7,8DHF) sistemik enjeksiyonları ile güçlendirilmesiyle güçlendirildi. 7,8DHF'nin neden olduğu yok olma artışı, GluN2B'ye özgü bir reseptör antagonistinin infralimbik infüzyonları ile önlendi; bu, TrkB reseptör aktivasyonunun, GluN2B içeren NMDAR'lar yoluyla kokain-CPP'nin yok edilmesini arttırdığını gösterdi. İnfralimbik TrkB reseptör aktivasyonu birlikte, yok olma öğrenimini desteklemek için GluN2B içeren NMDAR akımlarını güçlendirir. Bu nedenle TrkB reseptörü agonistleri, azalmış BDNF aktivitesi ile ilişkili psikiyatrik bozuklukların tedavisine yönelik yok etmeye dayalı tedaviler için farmakolojik yardımcı maddeler olarak faydalı olacaktır. |
19572798 | Gelişimsel genlerin sessiz bir durumda epigenetik bakımı için Polycomb grubu (PcG) proteinleri gereklidir. PcG'nin Polycomb-baskılayıcı kompleks 1 (PRC1) sınıfındaki proteinler sineklerden insanlara kadar korunur ve transkripsiyonu engeller. PRC1 mekanizmasına ilişkin bir hipotez, kısmen Drosophila PRC1'in nükleozomal dizileri sıkıştırdığını gösteren elektron mikroskobu deneylerine dayanarak kromatini sıkıştırmasıdır. Bu fonksiyonun Drosophila ve fare PRC1 kompleksleri arasında korunduğunu ve temel amino asitlerin aşırı temsil edildiği bir bölge gerektirdiğini gösterdik. Aktif bölge Drosophila'da Posterior Sex Combs (PSC) alt biriminde bulunurken, farelerde beklenmedik bir şekilde M33 adı verilen bir Polycomb homologu olan farklı bir PRC1 alt biriminde bulunur. Drosophila ve fareler dışındaki türlerden alınan PcG proteinlerinin sıkıştırma kapasitesini tahmin ederek ve bu proteinlerin birçoğunu çözelti analizleri ve mikroskopi kullanarak test ederek yüklü bir bölgenin genel önemi için deneysel destek sağlıyoruz. PcG proteinlerinin in vitro kromatini sıkıştırma yeteneğinin, yüksek pozitif yüklü alanların varlığıyla tahmin edilebildiğini ve çeşitli türlerden PRC1 bileşenlerinin bu yüksek yüklü bölgeyi koruduğunu çıkarıyoruz. Bu, sıkıştırmanın PcG fonksiyonunun önemli bir yönü olduğu hipotezini desteklemektedir. |
19583924 | Hematopoietik kök hücrelerin (HSC'ler) başarılı ex vivo genişlemesi, hastalığın tedavisine ve kök hücre biyolojisine ilişkin önemli soruların anlaşılmasına büyük ölçüde fayda sağlayacaktır. Burada mikrodizi çalışmalarını kullanarak, HSC'yi destekleyen fare fetal karaciğer CD3+ hücrelerinin spesifik olarak anjiyopoietin benzeri 2 (Angptl2) ve anjiyopoietin benzeri 3 (Angptl3) proteinlerini eksprese ettiğini gösteriyoruz. Yüksek derecede zenginleştirilmiş HSC'leri, diğer büyüme faktörlerinin doyurucu seviyeleri ile birlikte Angptl2 veya Angptl3 varlığında 10 gün boyunca kültürlediğimizde, sulandırma analizi ile uzun vadeli HSC'lerin 24 veya 30 kat net genişlemesini gözlemledik. Angptl2'nin sarmal-bobin alanı, HSC'lerin genişlemesini uyarma yeteneğine sahipti. Ayrıca, anjiyopoietin benzeri 5, anjiyopoietin benzeri 7 ve mikrofibrille ilişkili glikoprotein 4 de kültürde HSC'lerin genişlemesini destekledi. |
19603353 | Hücre dışı alanı immünoglobulin süper ailesine ait olan inhibitör bir reseptör olan B- ve T-lenfosit zayıflatıcı (BTLA) ile ortak uyarıcı bir tümör nekroz faktörü reseptörü olan herpesvirüs giriş aracısı (HVEM) arasındaki etkileşim, benzersizdir. bu iki reseptör ailesini doğrudan köprüleyen tek reseptör-ligand etkileşimidir. Bu etkileşim, iki farklı aileden gelen reseptörlerin nasıl etkileşime girebileceği ve reseptör ligasyonu sonucunda hangi aşağı yönlü sinyal olaylarının meydana gelebileceği hakkında birçok soruyu gündeme getirdi. Tartıştığımız gibi, son çalışmalar HVEM'in tümör nekroz faktörü ailesinden endojen ligandı (LIGHT) ile birleşmesi güçlü bir bağışıklık tepkisine neden olduğunu gösterirken, HVEM'in BTLA ile etkileşimleri T hücresi tepkilerini negatif olarak düzenlediğini göstermektedir. |
19644821 | Lin28a/b, kök hücre bakımını, metabolizmayı ve onkogenezi etkileyen RNA bağlayıcı proteinlerdir. Kötü farklılaşmış, agresif kanserler genellikle Lin28'i aşırı ifade eder, ancak tümörün başlatılması veya sürdürülmesindeki rolü kesin olarak ele alınmamıştır. LIN28B aşırı ekspresyonunun, fare modellerinde hepatoblastoma ve hepatoselüler karsinomu başlatmak için yeterli olduğunu rapor ediyoruz. Ayrıca MYC kaynaklı hepatoblastomalarda Lin28b'nin aşırı ekspresyonunu ve Lin28a/b'nin karaciğere spesifik olarak silinmesinin tümör yükünü azalttığını, latent gecikmeyi ve hayatta kalma süresini uzattığını tespit ettik. Hem Lin28b'ye karşı intravenöz siRNA hem de koşullu Lin28b silinmesi, tümör yükünü azalttı ve hayatta kalma süresini uzattı. Igf2bp proteinleri yukarı doğru düzenlenir ve büyümeyi desteklemek için LIN28B aşırı ekspresyonu bağlamında Igf2bp3 gereklidir. Bu nedenle birden fazla fare modeli, Lin28b'nin hem karaciğer kanserini başlatmak için yeterli olduğunu hem de bunun sürdürülmesi için gerekli olduğunu göstermektedir. |
19651306 | Proteazom, ökaryotik hücrelerin fizyolojisi için gerekli olan önemli bir sitozolik proteolitik topluluktur. 20S proteazomun hem mimarisi hem de enzimatik özellikleri nispeten iyi anlaşılmıştır. Bununla birlikte, uzun süredir devam eden ilgiye rağmen, proteozomun yapısal ve fonksiyonel özelliklerinin, enzimatik eylemlerinin mekanizmasını açıklayan tutarlı bir modele entegrasyonu zor olmuştur. Son zamanlarda, üstten görünüm konumunda görüntülenen proteozomun alfa halkalarının, görünüşe göre merkezi kanala erişimi kontrol etmek için tekrar tekrar açık ve kapalı konformasyonları arasında geçiş yaptığını göstermek için sıvı içinde dokunma modu atomik kuvvet mikroskobu (AFM) kullandık. Burada AFM ile yandan görünüş pozisyonundaki moleküllerin iki kararlı konformasyon elde ettiğini gösteriyoruz. 20S parçacıklarının genel şekilleri fıçı benzeri veya silindir benzeri olarak sınıflandırıldı. İki konformerin göreceli bolluğu, ligandlarla etkileşimlerinin doğasına bağlıydı. Üstten görünümdeki kapalı moleküllere benzer şekilde, variller kontrol veya inhibe edilmiş moleküllerde baskındı. Proteozom, peptit substratlarının varlığında gözlendiğinde silindirler ve açık moleküller galip geldi. Bu verilere dayanarak, proteozomal yapının dinamiklerini açıklamak için allosterik geçişlerin iki durumlu modelini geliştirdik. Bu model, 20S molekülünün gözlemlenen özelliklerinin daha iyi anlaşılmasına yardımcı olur ve proteazomun yapısal dinamiğine ilişkin daha ileri çalışmalar için temeller oluşturur. |
19658917 | BAĞLAM Arginin vazopressinin (AVP) ölçümü genellikle zahmetlidir çünkü yarılanma ömrü kısadır ve kararsızdır. AVP, daha stabil bir peptit kopeptin ile birlikte daha büyük bir öncü peptidden türetilir. Copeptin, provasopressinin C-terminal kısmıdır ve kritik hastalarda AVP konsantrasyonunu göstermede yararlı bir araç olduğu gösterilmiştir. AMAÇ Çalışmanın amacı, kan hacmi ve plazma ozmolalitesinin düzensiz durumlarında yeni bir belirteç olarak kopeptinin klinik yararlılığını değerlendirmektir. TASARIM VE YERLEŞİM Bu bir üniversite hastanesinde yapılan prospektif gözlemsel bir çalışmaydı. KATILIMCILAR VE ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Plazma ozmolalitesinde ve/veya hacminde değişiklikler oluşturmak için 24 sağlıklı yetişkinde ilgili kontrol çalışmaları ile birlikte üç teknik kullanıldı: 1) 28 saatlik su yoksunluğu, 2) susamayla birlikte 17 saatlik hipertonik salin infüzyonu, ve 3) serbest su alımı sırasında iv desmopressin uygulamasıyla birlikte hipotonik salin infüzyonu. SONUÇLAR Su yoksunluğu 1,7 kg'lık bir kilo kaybına, plazma osmolalitesinde 294,8 +/- 4,3 mosmol/kg'a bir artışa ve kopeptin düzeyinin 4,6 +/- 1,7 pmol/litreden 9,2 +/- 5,2 pmol/litreye yükselmesine neden oldu ( P <0.0001). Hipertonik salin infüzyonu ve plazma ozmolalitesinin 296,1 +/- 3,4 mosmol/kg'a yükselmesiyle birlikte susama sırasında kopeptin 4,9 +/- 3,0 pmol/litreden 19,9 +/- 4,8 pmol/litreye yükseldi (P < 0,0001). Tersine, hipotonik salin infüzyonu sırasında plazma osmolalitesi 271,3 +/- 4,1 mosmol/kg'a düştü ve kopeptin 6,2 +/- 2,4 pmol/litreden 2,4 +/- 2,1 pmol/litreye düştü (P < 0,01). SONUÇ Copeptin, daha önce AVP için gösterildiği gibi, düzensiz su halleri sırasında aynı değişiklikleri gösterir. AVP salgısının güvenilir bir belirteci olabilir ve klinik rutinde dolaşımdaki AVP seviyelerinin ölçülmesinin yerini alabilir. |
19661996 | Mevcut tekniklerle, herpesvirüslerin genetik değişikliklerinin gerçekleştirilmesi, çoğunlukla genomlarının büyük olması nedeniyle zordur. Bu sorunu çözmek için Escherichia coli'deki herhangi bir gama-herpes virüsünün F faktöründen türetilen bir plazmit üzerine klonlanmasına olanak tanıyan bir sistem tasarladık. Ölümsüzleştirilmiş B hücre çizgileri, rekombinant Epstein-Barr virüsü (EBV) ile kolaylıkla oluşturuldu ve bu, F faktörü ile klonlanmış EBV genomunun, vahşi tip EBV'nin tüm özelliklerine sahip olduğunu gösterdi. E. coli'de herhangi bir genetik modifikasyon mümkün olduğundan, bu deneysel yaklaşım tüm EBV fonksiyonlarının genetik analizinin yolunu açmaktadır. Ayrıca aşı suşlarının tasarlanabileceği şekilde in vitro zayıflatılmış EBV suşlarının üretilmesi artık mümkün. Higromisin direnci ve yeşil floresan proteini için genleri E. coli klonlanmış EBV genomuna dahil ettiğimiz için, B lenfositleri dışındaki EBV hedef hücreleriyle ilgili hala açık olan soru ele alınacaktır. |
19673227 | Metastatik meme kanserinde dolaşımdaki tümör hücrelerinin (CTC'ler) CellSearch teknolojisi tarafından saptanmasıyla ilişkili prognostik değer, bu bilginin biyolojik değeriyle ilgili ek sorunları ortaya çıkarmaktadır. CTC'lerin ilaç direnci profilinin kanser hastalarında kemoterapiye yanıtı öngörebileceğini ve dolayısıyla hasta seçiminde kullanılabileceğini öne sürdük. Prospektif bir çalışmaya karsinom tanısı alan 105 hasta dahil edildi. CTC'ler periferik kandan izole edildi ve pozitif numuneler, antikanser ilaç direncinde rol oynayan bir gen panelinin ifadesi açısından değerlendirildi. İlaca direnç profili, 24 aylık takipte hastalıksız sağkalım (DFS; adjuvan tedavi gören hastalar) ve progresyona kadar geçen süre (TTP; metastatik hastalar) ile koreleydi. Objektif yanıt korelasyonu ikincil bir son noktaydı. Hastaların yüzde elli birinde CTC pozitif bulunurken sağlıklı donörlerden alınan tüm kan örnekleri negatifti. İlaca direnç profili DFS ve TTP ile ilişkilidir (her ikisinde de p < 0,001). Testin duyarlılığı: hastaların %98'inde tedavi yanıtını tahmin edebilme. Testin özgüllüğü: %100; Sağlıklı denekten alınan hiçbir örnek CTC'lerin varlığı açısından pozitif değildi. Pozitif ve negatif prediktif değerler sırasıyla %96,5 ve %100 olarak bulundu. Tümör tipi ve hastalığın evresinden bağımsız olarak kemoterapiye yanıtı öngören CTC'lerin ilaç direnci profilini belirledik. Bu yaklaşım, kanser hastalarında kemoterapinin bireyselleştirilmesine yönelik ilk adımı temsil edebilir. |
19675911 | BAĞLAM Kalp yetmezliği salgını henüz tam olarak araştırılmamıştır ve toplum temelli popülasyonlarda görülme sıklığı, hayatta kalma ve cinsiyete özgü zamansal eğilimlere ilişkin veriler sınırlıdır. AMAÇ Kalp yetmezliği sıklığının azaldığı ve kalp yetmezliği tanısı sonrası hayatta kalma oranının zamanla arttığı, ancak seküler eğilimlerin cinsiyete göre farklılaştığı hipotezini test etmek. TASARIM, ORTAM VE KATILIMCILAR Olmsted County, Minnesota'da yürütülen Rochester Epidemiyoloji Projesinin kaynaklarını kullanan nüfusa dayalı kohort çalışması. Hastalar, 1979 ile 2000 yılları arasında kalp yetmezliği tanısı almış 4537 Olmsted İlçesi sakiniydi (%57 kadın; ortalama [SD] yaş, 74 [14] yıl). Tanıyı doğrulamak için Framingham kriterleri ve klinik kriterler kullanıldı. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Kalp yetmezliği ve kalp yetmezliği tanısı sonrası hayatta kalma. SONUÇLAR Kalp yetmezliği insidansı erkekler arasında daha yüksekti (378/100.000 kişi; %95 güven aralığı [CI], erkekler için 361-395; 289/100.000 kişi; %95 GA, kadınlar için 277-300) erkekler ve kadınlar arasında zamanla değişir. Ortalama 4,2 yıllık (0-23,8 yıl aralığı) takip sonrasında 1930'u kadınlarda ve 1417'si erkeklerde olmak üzere 3347 ölüm meydana geldi. Kalp yetmezliği tanısı sonrası hayatta kalma, erkeklerde kadınlara göre daha kötüydü (göreceli risk, 1,33; %95 GA, 1,24-1,43) ancak genel olarak zamanla iyileşme görüldü (5 yıllık yaşa göre ayarlanmış sağkalım, 1979-1984'te %43'e karşılık 1996'da %52) -2000, P<.001). Bununla birlikte, erkekler ve gençler daha büyük hayatta kalma kazanımları elde ederken, kadınlar ve yaşlılar daha az veya hiç iyileşme yaşamadı. SONUÇ Bu toplum temelli kohortta, kalp yetmezliği insidansı 20 yıl boyunca azalmadı, ancak kalp yetmezliği başlangıcından sonraki hayatta kalma genel olarak arttı, kadınlar ve yaşlılar arasında daha az iyileşme oldu. |
19683625 | ARKA PLAN Doksisiklin gibi tetrasiklinlerin, memeli tümör hücrelerine karşı sitotoksik aktiviteye sahip olduğu bildirilmektedir, ancak bunların hücre proliferasyonu üzerindeki etkilerinin mekanizması belirsizliğini koruyor. MATERYALLER VE YÖNTEMLER Doksisiklinin antitümör etkisi insan pankreas kanseri hücre dizisi PANC-1'de araştırıldı. Ayrıca doksisiklin'in güçlü bir proanjiyojenik faktör olan interlökin (IL)-8'in ekspresyonu üzerindeki etkisini de araştırdık. SONUÇLAR 20 mikrog/ml'yi aşan doksisiklin sitotoksik etkilerine, PANC-1 hücrelerinde G(1)-S hücre döngüsünün durması ve DNA fragmantasyonu eşlik etti. Doksisiklin, Bcl-xL ve Mcl-1'in ekspresyonunu azaltırken, p53, p21 ve Fas/FasL kaskadı ile ilişkili genlerin transkripsiyonunu tutarlı bir şekilde aktive etti. Sitotoksik seviyenin altındaki doksisiklin (5 mikrog/ml), endojen ve paklitaksel kaynaklı IL-8 ekspresyonunu baskıladı. Fare ksenograft modelinde doksisiklin tedavisinin tümör büyümesini %80 oranında baskıladığı gösterilmiştir. SONUÇ Bu veriler, doksisiklin'in antitümör etkisini proapoptotik genleri aktive ederek, IL-8 ekspresyonunu inhibe ederek ve antiapoptotik genleri baskılayarak gösterdiğini göstermektedir. |
19685306 | Bu makale, difüzyon manyetik rezonans görüntülemeyi kullanarak beyaz maddedeki akson çapı ve yoğunluğunun yönelimsel olarak değişmez indekslerini görüntülemeye yönelik bir teknik önermekte ve test etmektedir. Bu tür indeksler potansiyel olarak difüzyon tensör görüntülemeden elde edilen standart indekslerden daha spesifik beyaz madde mikroyapısı belirteçleri sağlar. Oryantasyonel değişmezlik, traktografi ile kombinasyona izin verir ve beyin bağlantısının haritalandırılması ve hastalık süreçlerinin ölçülmesi için yeni fırsatlar sunar. Teknik, optimize edilmiş çok kabuklu, yüksek açısal çözünürlüklü darbeli gradyan-döndürme-eko edinimi ile birleştirilmiş dört bölmeli bir doku modeli kullanır. Yöntemi simülasyonda, klinik öncesi bir tarayıcı kullanarak sabit maymun beyinleri üzerinde ve klinik 3T tarayıcı kullanarak canlı insan beyinleri üzerinde test ediyoruz. İnsan verilerinin elde edilmesi yaklaşık bir saat sürüyor. Simülasyon deneyleri, hem maymun hem de insan protokollerinin, beyaz maddede doğal olarak oluşan akson çaplarının dağılımlarını ayırt ettiğini göstermektedir. Akson çapı indeksini, akson hacmine göre ağırlıklandırılmış ortalama akson çapıyla karşılaştırırız. İndeks bu ortalamadan farklıdır ve protokole bağlıdır, ancak korelasyon maymun protokolü için iyidir ve daha fazla yayılma ve daha düşük gradyan kuvvetinin duyarlılığı yalnızca en büyük aksonlara sınırladığı insan protokolü için daha zayıf, ancak fark edilebilir. Korpus kallozum ve kortikospinal sistemdeki maymun ve insan verilerinden elde edilen akson çapı ve yoğunluk indekslerinin haritaları, histolojiden bilinen eğilimleri yansıtmaktadır. Sonuçlar, hem uzman hem de klinik donanımla ilk kez doğal akson çapı dağılımlarına yönelik oryantasyon açısından değişmez duyarlılığı göstermektedir. Bu kanıt, endekslerin kesin doğasının ve olası karışıklıkların etkisinin daha da geliştirilmesini, doğrulanmasını ve değerlendirilmesini teşvik etmektedir. |
19688024 | Birçok insan hücresi, ikinci haberci siklik GMP-AMP'yi (cGAMP) üreten sitozolik DNA reseptörü siklik GMP-AMP sentaz (cGAS) aracılığıyla enfeksiyon sırasında eksojen DNA'nın varlığını algılayabilir. Diğer varsayılan DNA reseptörleri tarif edilmiştir, ancak bunların fonksiyonlarının yedekli mi, dokuya özgü mü yoksa cGAS-cGAMP yoluna entegre mi olduğu belirsizdir. Burada, interferon-γ ile indüklenebilir protein 16'nın (IFI16), insan keratinositlerinde DNA algılaması sırasında cGAS ile işbirliği yaptığını gösteriyoruz, çünkü hem cGAS hem de IFI16, ekzojen DNA ve DNA virüslerine karşı doğuştan gelen bir bağışıklık tepkisinin tam aktivasyonu için gereklidir. IFI16 ayrıca STING'in cGAMP kaynaklı aktivasyonu için de gereklidir ve STING fosforilasyonunu ve translokasyonunu teşvik etmek için STING ile etkileşime girer. Tip I interferon tepkisinin sahte aktivasyonunu önlemek için iki DNA sensörünün IFI16 ve cGAS'ın işbirliği yapmasını öneriyoruz. |
19701340 | Melatonin'in in vitro ve in vivo olarak malign melanom üzerinde onkostatik etkileri olduğu gösterilmiştir. Farklı büyüme aşamalarını ve fenotipi temsil eden dört melanom hücre hattında (SBCE2, WM-98, WM-164 ve SKMEL-188) melatoninin büyüme baskılayıcı etkilerini geniş bir konsantrasyon aralığında inceledik. Melanom hücreleri, melatonin 10(-12)-10(-3) M ile inkübe edildi ve proliferasyon ve klonojenite, sırasıyla 12 saat ve 14 günde değerlendirildi. Ayrıca sitozolik kinon oksidoredüktazlar NQO1, NQO2 (MT3 reseptörü olarak bilinir) ve nükleer reseptör RORalfa'nın ekspresyonunu RT-PCR ile belirledik. Farmakolojik konsantrasyonlarda (10(-3)-10(-7) M) melatonin, tüm melanom hücre hatlarında proliferasyonu baskıladı. Serumsuz ortamda kültürlenen SKMEL-188 hücrelerinde, düşük konsantrasyonlarda (10(-12)-10(-10) M) melatonin de proliferasyonu hafifçe zayıflattı. Melatoninin farmakolojik dozlarının etkileri klonojenik analizde doğrulandı. NQO1 ekspresyonu tüm hücre hatlarında tespit edilirken, NQO2 ve izoformu RORalpha4 dahil nükleer reseptör RORalpha yalnızca SBCE2, WM-164 ve WM-98'de mevcuttu. Böylece melatonin, farklı davranışa sahip melanom hücre hatlarında proliferasyonu farklı şekilde baskıladı. Melatonin'e verilen onkostatik yanıtın yoğunluğu, melatonin hücresel reseptörlerinin hücre hattına özgü modeli ve sitozolik bağlayıcı protein ekspresyonu ile ilişkili olabilir. |
19708993 | Mukolipidoz tip IV, şiddetli nörodejenerasyon, aklorhidri ve kornea opaklığı ve şaşılık gibi görme bozuklukları ile karakterize otozomal resesif bir lizozomal depo bozukluğudur. Hastalık, grup 2 geçici reseptör potansiyeli (TRP) ile ilişkili katyon kanalı TRPML1'deki mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkar. Memeliler, TRPML2 ve TRPML3 adlı iki ek TRPML proteinini kodlar. Bu proteinlerin multimerleşme eğilimleri, hücre içi dağılımları ve bunların ticaretini düzenleyen mekanizmalar hakkındaki bilgiler sınırlıdır. Burada TRPML'lerin homo ve heteromultimerler oluşturmak için etkileşime girdiğini gösteriyoruz. Ayrıca, TRPML1 veya TRPML2'nin varlığı özellikle TRPML3'ün uzaysal dağılımını etkiler. TRPML1 ve TRPML2 homomultimerleri lizozomal proteinlerdir, oysa TRPML3 homomultimerleri endoplazmik retikulumdadır. Ancak TRPML3, TRPML1 veya TRPML2 ile birlikte eksprese edildiğinde lizozomlara lokalize olur ve TRPML1 ve TRPML2'nin lizozomal hedeflemesi bozulduğunda benzer şekilde yanlış lokalize olur. Tersine, TRPML3, endoplazmik retikulumda TRPML1 veya TRPML2'nin tutulmasına neden olmaz. Bu veriler, TRPML1 ve TRPML2'nin TRPML3'ün lokalizasyonunu dikte edeceği ve bunun tersinin geçerli olmayacağı şekilde, TRPML'lerin hücre içi dağılımlarını kontrol eden bir hiyerarşi olduğunu göstermektedir. |
19736671 | İnsan tümörleri yüksek düzeyde genetik heterojenite gösterir, ancak alt klonların metastatik yayılımının zamanlamasını ve yolunu etkileyen süreçler bilinmemektedir. Burada, metastazların çoğunun primer tümörden eşzamanlı olarak yayıldığını göstermek için genetik olarak heterojen farelerden alınan 103 eşleşen iyi huylu, kötü huylu ve metastatik deri tümörünün tam ekzom dizilimini kullandık ve metastazın baskın modeli olarak doğrusal evrimden ziyade paralel evrimi destekledik. Primer karsinomlar ve bunların eşleşen metastazları arasındaki ortak mutasyonlar, başlatıcı kanserojen dimetilbenzantrakenin farklı A-to-T imzasına sahiptir, ancak paylaşılmayan mutasyonlar öncelikle oksidatif stresle ilişkili bir imza olan G-to-T'dir. Aynı konakçı hayvanda metastaz yapan veya metastaz yapmayan karsinomların varlığı, metastatik tohumlamayı etkileyen tümöre özgü faktörlerin olduğunu göstermektedir. Ayrıca alele özgü mutasyonların belirlenmesinde germ hattı polimorfizmlerinin önemini de ortaya koyuyoruz ve özellikle Hras veya Kras mutasyonları ile karsinojenezin başlatılmasıyla ilişkili somatik genetik değişiklikleri tanımlıyoruz. İnsan kanserlerinin genetik heterojenliğini taklit eden fare tümörleri, metastazın klonal evrimini anlamamıza yardımcı olabilir ve yeni tedavilerin test edilmesi için gerçekçi bir model sağlayabilir. |
19752008 | Fosfatidilinositol (PtdIns) 3-kinaz, trombosit türevli büyüme faktörü reseptörü de dahil olmak üzere reseptör ve reseptör olmayan tirozin kinazlarla birleşerek büyüme faktörü sinyal iletiminde rol oynayan bir enzimdir. PtdIns 3-kinaz inhibitörleri, potansiyel olarak enzimin fonksiyonunun ve düzenleyici mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasını sağlayabilir. Doğal olarak oluşan bir biyoflavinoid olan kuersetinin, daha önce 1,3 mikrogram/ml'lik (3,8 mikroM) bir IC50 ile PtdIns 3-kinazını inhibe ettiği gösterilmişti; inhibisyonun kinazın ATP bağlama bölgesine yönelik olduğu görülmüştür. Quercetin analogları PtdIns 3-kinaz inhibitörleri olarak araştırıldı; en güçlü olanları 1.7-8.4 mikrogram/ml aralığında IC50 değerleri sergiledi. Buna karşılık, izoflavon sınıfının güçlü bir tirozin kinaz inhibitörü olan genistein, PtdIns 3-kinazı önemli ölçüde inhibe etmedi (IC50 > 30 mikrogram/ml). Quercetin'in diğer PtdIn'leri ve protein kinazları da inhibe ettiği gösterildiğinden, diğer kromonlar, PtdIns 4-kinazını veya seçilmiş protein kinazları etkilemeden PtdIns 3-kinaz inhibitörleri olarak değerlendirildi. Böyle bir bileşik, 2-(4-morfolinil)-8-fenil-4H-1-benzopiran-4-on (aynı zamanda 2-(4-morfolinil)-8-fenilkromon, LY294002 olarak da bilinir), tamamen ve spesifik olarak PtdIns 3'ü ortadan kaldırdı -kinaz aktivitesi (IC50 = 0,43 mikrogram/ml; 1,40 mikroM) ancak PtdIns 4-kinazı veya test edilen protein ve lipit kinazları inhibe etmedi. LY294002'nin analogları, yapıdaki hafif değişikliklerin inhibisyonda belirgin düşüşlere neden olduğu çok seçici bir yapı-aktivite ilişkisi gösterdi. LY294002'nin, fMet-Leu-Phe ile uyarılmış insan nötrofillerinde PtdIns 3-kinaz aktivitesini tamamen ortadan kaldırdığı ve ayrıca kültürlenmiş tavşan aort segmentlerinde düz kas hücrelerinin proliferasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. PtdIns 3-kinazın, büyüme faktörü sinyal iletimi ile merkezi olarak ilgili olduğu göründüğünden, kinaza karşı spesifik inhibitörlerin geliştirilmesi, proliferatif hastalıkların tedavisinde ve ayrıca kinazın hücresel proliferasyon ve büyüme faktöründeki biyolojik rolünün aydınlatılmasında faydalı olabilir. cevap. |
19756935 | İzole edilmiş saf insan beta hücreleri, bir dizi araştırma amacına yönelik olarak yararlı olacaktır. Ancak beta hücreye özgü yüzey antijenlerinin eksikliği büyük bir sorun olmuştur. İnsan beta hücresi izolasyonu için, duktal hücrelerin karbonhidrat antijeni 19-9 (CA19-9) ekspresyonuyla ilk eliminasyonuna ve ardından polisialik asit-nöral ekspresyonuyla beta hücrelerinin pozitif seçimine dayanan basit bir yöntem geliştirmeyi amaçladık. hücre yapışma molekülü (PSA-NCAM). CA19-9, NCAM ve PSA-NCAM'ın hücre tipine spesifik ekspresyonu, yetişkin insan pankreasının kesitlerinde ve kültürlenmiş primer endokrin ve ekzokrin hücrelerinde incelenmiştir. Dağıtılmış insan adacık hücreleri, 4 günlük süspansiyon kültüründen sonra, CA19-9 ve PSA-NCAM'a karşı antikorlara bağlanan manyetik mikro boncuklara bağlanarak iki aşamada saflaştırıldı. İnsan pankreasındaki kanallarda ve adacıklarda NCAM ekspresyonu tespit edildi. Buna karşılık, PSA-NCAM immünoreaktivitesi yalnızca adacıklarda tespit edildi. Dağınık hücrelerde PSA-NCAM boyaması, işaretleyicinin tüm endokrin hücre tiplerinde eksprese edildiğini ancak kanal hücrelerinde eksprese edilmediğini ortaya çıkardı. Dağılmış adacık hücrelerinin tek başına PSA-NCAM mikro boncukları kullanılarak saflaştırılması, kirletici kanal hücrelerini tamamen ortadan kaldırmadı. Bununla birlikte, kanal hücrelerinin CA19-9 mikro boncuklarla ortadan kaldırılması ve ardından beş ardışık adacık preparasyonunda PSA-NCAM-pozitif hücrelerin pozitif olarak sınıflandırılması, %90 ila 98 saf endokrin hücreleriyle sonuçlandı; bunların %89 ila 97'si beta hücreleriydi. Ekzokrin asinus ve kanallardan yoksun canlı insan pankreas beta hücrelerinin saflaştırılması için basit ve tekrarlanabilir bir yöntem açıklıyoruz. |
19770974 | İnsan blastosistinden türetilen, normal karyotiplere sahip, yüksek düzeyde telomeraz aktivitesi ifade eden ve primat embriyonik kök hücrelerini karakterize eden ancak diğer erken soyları karakterize etmeyen hücre yüzeyi işaretleyicilerini ifade eden pluripotent hücre çizgileri açıklanmaktadır. 4 ila 5 ay boyunca in vitro farklılaşmamış proliferasyondan sonra, bu hücreler hala trofoblast ve bağırsak epiteli (endoderm) dahil olmak üzere üç embriyonik germ katmanının tümünün türevlerini oluşturmak için gelişim potansiyelini korudu; kıkırdak, kemik, düz kas ve çizgili kas (mezoderm); ve nöral epitel, embriyonik ganglionlar ve tabakalı skuamöz epitel (ektoderm). Bu hücre dizileri insan gelişim biyolojisinde, ilaç keşfinde ve transplantasyon tıbbında faydalı olmalıdır. |
19799455 | Askorbik asit (C vitamini) için kanıtlanmış tek gereksinim iskorbüt hastalığının önlenmesidir, bunun nedeni muhtemelen kolajeni stabilize eden translasyon sonrası modifikasyonlar için gerekli olan hidroksilazlar için bir kofaktör olmasıdır. Bir sıçan askorbik asit taşıyıcısı Svct2'nin (ref. 4) fare ortologunda (çözünen madde taşıyıcı aile 23 üye 1 veya Slc23a1) eksik fareler yarattık. Homozigot Slc23a1-/- farelerden kültürlenmiş embriyonik fibroblastlar, normal askorbik asit alımının %5'inden azına sahipti. Slc23a1-/- farelerinin kanında ve dokularında askorbik asit seviyeleri tespit edilemedi veya belirgin şekilde azaldı. Hamile kadınların doğum öncesi takviyesi, Slc23a1 -/− fetüslerde kan askorbik asidini yükseltmedi; bu, Slc23a1'in plasental askorbik asit taşınmasında önemli olduğunu düşündürüyor. Slc23a1-/- fareleri doğumdan sonraki birkaç dakika içinde solunum yetmezliği ve intraparenkimal beyin kanaması nedeniyle öldü. Akciğerlerde doğum sonrası genişleme görülmedi ancak sürfaktan protein B seviyeleri normaldi. Slc23a1 -/- farelerin diğer dokularda kanama göstermemesi ve düşük askorbik asit içeriğine rağmen derilerinin normal cilt 4-hidroksiprolin seviyelerine sahip olması nedeniyle beyin kanamasının basit bir iskorbüt türü olması muhtemel değildi. Askorbik asidin birçok dokuya ve plasentaya taşınması için Slc23a1'in gerekli olduğu sonucuna vardık. Taşıyıcının eksikliği yeni doğmuş farelerde öldürücüdür, dolayısıyla perinatal dönemde askorbik asit için daha önce fark edilmeyen bir gereksinimi ortaya çıkarır. |
19800147 | Eksozomlar, hücreler arası iletişimin yeni ortaya çıkan aracılarıdır; Eksozom salınımının, alıcı hücrelerin yanı sıra eksozom donör hücreleri üzerinde de bir etkisinin olup olmadığı herhangi bir ölçüde araştırılmamıştır. Burada, birincil fare kolon tümöründe, kolon kanserinin karaciğer metastazında ve saf kolon dokularında farklı eksozomal miRNA ekspresyon profillerini inceliyoruz. Daha ileri hastalıkta, eksozomlarda daha yüksek seviyelerde tümör baskılayıcı miRNA'lar kapsüllenir. miR-193a, majör tonoz proteini (MVP) ile etkileşime girer. MVP'nin nakavt edilmesi, eksozomlar yerine eksozomal donör hücrelerinde miR-193a birikmesine yol açarak tümörün ilerlemesini inhibe eder. Ayrıca miR-193a, Ccnd2 ve c-Myc'yi yukarı düzenleyen Caprin1'in hedeflenmesi yoluyla hücre döngüsü G1'in durdurulmasına ve hücre çoğalmasının baskılanmasına neden olur. Daha ileri hastalığı olan insan kolon kanseri hastaları, dolaşımdaki eksozomal miR-193a'nın daha yüksek seviyelerini gösterir. Özetle, verilerimiz MVP aracılı tümör baskılayıcı miRNA'nın eksozomlara seçici olarak sınıflandırılmasının tümörün ilerlemesini desteklediğini göstermektedir. |
19804204 | ARKA PLAN VE HEDEFLER Kronik böbrek hastalığı (KBH) olan çocuklar bilişsel işlev bozukluğu açısından risk altındadır ve yarıdan fazlasında hipertansiyon vardır. Hipertansiyonun çocuklarda KBH ile ilişkili nörobilişsel bozukluklara potansiyel katkısına ilişkin veriler sınırlıdır. Amacımız, KBH'li ve yüksek kan basıncı (EBP) olan çocukların, KBH'li ve normal kan basıncına sahip çocuklarla karşılaştırıldığında nörobilişsel testlerde performansta düşüş olup olmadığını belirlemekti. TASARIM, ORTAM, KATILIMCILAR VE ÖLÇÜMLER Bu, Çocuklarda Kronik Böbrek Hastalığı (CKiD) projesine kayıtlı 6 ila 17 yaş arası çocuklarda oskültatuar KB ile nörobilişsel test performansı arasındaki ilişkinin kesitsel bir analiziydi. SONUÇLAR 383 kişiden 132'sinde (%34) EBP vardı (sistolik KB ve/veya diyastolik KB ≥90(th) persantil). EBP'li deneklerin Wechsler Kısaltılmış Zeka Ölçeği (WASI) Performans IQ'sundaki ortalama (SD) puanları normal KB'li olanlara göre daha düşüktü (normal KB'ye karşı EBP, 96,1 (16,7)'ye karşı 92,4 (14,9), P = 0,03) ve WASI Tam Ölçek IQ (97,0 (16,2) ve 93,4 (16,5), P = 0,04). KB indeksi (deneğin KB/95(inci) yüzdelik KB'si) Performans IQ puanıyla ters orantılıydı (sistolik, r = -0,13, P = 0,01; diyastolik, r = -0,19, P < 0,001). Çok değişkenli analizde, düşük Performans IQ puanı ile artan KB arasındaki ilişki, demografik ve hastalıkla ilişkili değişkenler kontrol edildikten sonra anlamlı kaldı (EBP, β = -3,7, %95 güven aralığı [CI]: -7,3 ila -0,06; sistolik KB indeksi) , β = -1,16 ila %95 CI: -2,1, -0,21; diyastolik KB indeksi, β = -1,17, %95 CI: -1,8 ila -0,55). SONUÇLAR Daha yüksek KB, hafif-orta şiddette KBH'li çocuklarda WASI Performans IQ puanlarının azalmasıyla bağımsız olarak ilişkiliydi. |
19822046 | ARKA PLAN Deadenilasyon, RNA fonksiyonunu ve kaderini düzenler. Poli(A)'ya özgü ribonükleaz (PARN), mRNA'ları ve kodlamayan RNA'yı işleyen bir deadenilazdır. PARN'deki germ hattı mutasyonlarının biyolojik önemi hakkında çok az şey bilinmektedir. YÖNTEMLER Hematolojik ve nörolojik belirtileri olan hastalarda PARN'de mutasyonlar belirledik. PARN'nin insan hastalıklarındaki rolünü açıklığa kavuşturmak için insan iliği hücrelerinde ve zebra balığı üzerinde genomik, biyokimyasal ve yıkım deneyleri yapılmıştır. SONUÇLAR Gelişimsel gecikme veya akıl hastalığı olan dört hastada PARN'de büyük monoalelik delesyonlar tespit ettik. Özellikle bir hastada ciddi bir nörolojik fenotip, merkezi hipomiyelinizasyon ve kemik iliği yetmezliği vardı. Bu hastada silinmemiş alel üzerinde ek bir yanlış anlamlı mutasyon vardı ve PARN proteini ve deadenilasyon aktivitesi ciddi şekilde azalmıştı. Bu hastanın hücrelerinde spesifik H/ACA kutusu küçük nükleolar RNA'larının oligoadenilasyonu bozulmuştu. Daha da önemlisi, PARN eksikliği olan hasta hücrelerinde kısa telomerler ve bazı diskeratozis konjenita varyantlarında tanımlananlara benzer anormal bir ribozom profili ortaya çıktı. İnsan iliği hücrelerinde ve zebra balıklarında PARN'nin yıkılması hematopoezi bozdu ve insan hastalığıyla nedensel bir bağlantı için daha fazla kanıt sağladı. SONUÇLAR PARN'nin büyük monoalelik mutasyonları gelişimsel/zihinsel hastalıklara neden olabilir. Bialelik PARN mutasyonları ciddi kemik iliği yetmezliğine ve merkezi hipomiyelinizasyona neden olur. |
19824183 | 1995 ile 2000 yılları arasında Tanzanya'nın güneyindeki Ifakara'da sıtmanın epidemiyolojisinde belirgin değişiklikler oldu. Bu değişiklikleri, 5 yaşına kadar çocukları kapsayan bir dizi toplum ve hastane temelli çalışmadan elde edilen parazitolojik ve klinik verileri kullanarak belgeledik. Toplum temelli kohort çalışmalarında yaşa özel parazit prevalansında sağa doğru bir kayma ve azalma vardı. Ek çalışma gruplarında plasebo alan bebeklerde klinik sıtma insidansı 1995'te 0,8'den 2000'de bebek başına yılda 0,43'e düştü; insidans oranı oranı 0,53 (%95 güven aralığı: 0,404, 0,70, P<0,0001). Aynı zamanda, sıtmaya başvuranların toplam sayısında bir artış ve bu kabullerin yaş yapısında belirgin bir sağa kayma vardı (1995'te ortalama yaş 1,55 iken 2000'de 2,33, P<0,0001). Ancak sıtmadan kaynaklanan ölümlerin yükü bebeklerde kaldı. Sıtmanın epidemiyolojisindeki bu çarpıcı değişikliklerin, şu anda mevcut olan sıtma kontrol araçlarının kullanımından nasıl kaynaklanmış olabileceğini tartışıyoruz. Pediatrik ölümlerin çoğunun meydana geldiği toplumdaki aneminin mortalite üzerindeki etkisinin muhtemelen olduğundan az tahmin edilmesi nedeniyle hastane bazlı verilerin yorumlanmasında dikkatli olunması gerekmektedir. Daha büyük çocukların sıtma olaylarının çoğunu yaşadığı düşük/orta düzeyde sıtma bulaşma ortamlarında bile, bebeklerde etkili sıtma kontrolünün hedeflenmesi, sıtmanın neden olduğu bebek ölümlerinde önemli azalmalar sağlayabilir. |
19828689 | Diyabetik nefropatinin (DN) temel özellikleri arasında kollajen 1-alfa 1 ve -2 (Col1a1 ve -2) gibi hücre dışı matris proteinlerinin birikmesi yer alır. Bu hücre dışı matris genlerinin temel düzenleyicilerinden biri olan dönüştürücü büyüme faktörü beta1 (TGF-beta), DN'deki mesangial hücrelerde (MC) artar. Mikrodizi profili oluşturma yoluyla, TGF-beta'nın fare MC'de (MMC) Col1a2 mRNA'sını arttırdığını, ancak aynı zamanda bir E-kutu baskılayıcı olan deltaEF1'in mRNA seviyelerini de azalttığını kaydettik. DeltaEF1'i hedef alan TGF-beta tedavisi veya kısa saç tokası RNA'lar, Col1a2 genindeki yukarı akış E-box elemanlarının arttırıcı aktivitesini arttırdı. TGF-beta ayrıca deltaEF1'e benzer başka bir E-box baskılayıcı olan Smad etkileşimli protein 1'in (SIP1) ekspresyonunu da azalttı. İlginç bir şekilde, SIP1'in böbrekte yüksek oranda eksprese edilen önemli bir miR olan microRNA-192'nin (miR-192) bir hedefi olduğunu kaydettik. miR-192 seviyeleri de MMC'de TGF-beta tarafından arttırıldı. TGF-beta tedavisi veya miR-192 ile transfeksiyon, MMC'de SIP1 3' UTR içeren lusiferaz yapısının raportör aktivitesinin yanı sıra endojen SIP1 ekspresyonunu da azalttı. Tersine, bir miR-192 inhibitörü lusiferaz aktivitesini arttırdı ve SIP1'in bir miR-192 hedefi olduğunu doğruladı. Ayrıca miR-192, Col1a2 E-box-luc aktivitesini arttırmak için deltaEF1 kısa saç tokası RNA'ları ile sinerji oluşturdu. Önemli olarak, in vivo ilişki, artan TGF-beta ve artan TGF-beta ile paralel olarak karşılık gelen diyabetik olmayan kontrollere göre streptozotosin enjekte edilmiş diyabetik farelerden ve ayrıca diyabetik db/db farelerinden izole edilen glomerüllerde miR-192 seviyelerinin önemli ölçüde arttığının gözlemlenmesiyle not edilmiştir. Col1a2 seviyeleri. Bu sonuçlar, böbrek ve DN'deki miR'lerin, E-kutu baskılayıcılarını aşağı doğru düzenleyerek TGF-beta ile indüklenen Col1a2 ekspresyonunu kontrol etmedeki rolünü ortaya çıkarır. |
19843244 | ARKA PLAN VE AMAÇ PAR(2) reseptörleri, henüz belirsiz olan mekanizmalarla kronik artritte rol oynar. Burada sıçan diz eklemindeki PAR(2) aktivasyonunu inceledik. DENEYSEL YAKLAŞIM L3-L5'teki sıçan diz eklemi dorsal kök gangliyonları (DRG) hücrelerinde Floro-altın (FG) ile retrograd olarak etiketlenmiş PAR(2) immünohistokimyasal olarak gösterilmiştir. Üretan anestezisi uygulanmış Wistar sıçanlarında diz eklemi sinir liflerinden alınan elektrofizyolojik kayıtlar, aktive edici peptidi 2-furoil-LIGRLO-NH(2) (1-100 nmol·100 μL(-1), yakın intra-arteriyel enjeksiyon yoluyla). Fiber ateşleme hızı, PAR(2) aktive edici peptid veya kontrol peptidinin uygulanmasından önce ve 15 dakika sonra eklem rotasyonları sırasında kaydedildi. PAR(2) aktivasyonu üzerine sinoviyal damar sistemindeki lökosit kinetiği, 2-furoil-LIGRLO-NH(2) veya kontrol peptidinin perfüzyonundan sonra 60 dakika boyunca intravital mikroskopi ile takip edildi. PAR(2) yanıtlarındaki geçici reseptör potansiyeli vanilloid-1 (TRPV1) veya nörokinin-1 (NK(1)) reseptörlerinin rolleri, sırasıyla seçici antagonistler SB366791 ve RP67580 kullanılarak değerlendirildi. ANAHTAR SONUÇLAR PAR(2), FG-pozitif DRG hücrelerinin %59 ± 5'inde ifade edildi; 100 nmol 2-furoil-LIGRLO-NH(2), normal ve zararlı rotasyon sırasında eklem lifi ateşleme hızını arttırdı; 3 dakikada maksimum (normal; 110 ± %43, zararlı; %90 ± 31). 2-Furoil-LIGRLO-NH(2) ayrıca lökosit yuvarlanmasını ve yapışmasını 60 dakika boyunca önemli ölçüde arttırdı. Tüm bu etkiler, SB366791 ve RP67580 ile ön işleme tabi tutularak bloke edildi (yalnızca 2-furoil-LIGRLO-NH(2) ile karşılaştırıldığında P < 0,05). SONUÇLAR VE UYGULAMALAR PAR(2) reseptörleri, hem PAR(2) aracılı nöronal duyarlılaşmayı hem de lökosit trafiğini içeren TRPV1 ve NK(1)'e bağımlı mekanizmalar yoluyla diz ekleminde akut inflamatuar bir rol oynar. |
19851614 | Polifosfat (poli P) metabolizması mikobakterilerdeki stres tepkisini düzenler. Burada iki bileşenli sistem (TCS) SenX3-RegX3, ekstrasitoplazmik fonksiyon sigma faktörü sigma E (SigE) ve poli P sentezleyici enzim polifosfat kinaz 1'i (PPK1) içeren bir sinyal iletim sisteminin düzenleyici mimarisini açıklıyoruz. Mycobacterium tuberculosis'in ppk1 promotörü fosfat açlığı altında aktive olur. Bu, fosfat açlığına yanıt veren iki bileşenli SenX3-RegX3 sisteminin bir bileşeni olan yanıt düzenleyici RegX3 için muhtemelen bir bağlanma bölgesini temsil eden kusurlu bir palindromun silinmesi üzerine zayıflatılır. Fosforile edilmiş RegX3'ün bu bölgeye bağlanması, elektroforetik hareketlilik kayması tahlili ile doğrulandı. Ppk1 promotörünün aktivitesi, varsayılan bir SigE bağlanma bölgesinin silinmesi üzerine iptal edildi. SigE'nin, SigE bağlanma bölgesini barındıran biyotinlenmiş bir DNA ile fosfatla aç bırakılmış hücrelerin M. tuberculosis lizatlarından aşağı çekilmesi, SigE'nin ppk1 promotörüne bağlanma olasılığını doğruladı. İn vitro transkripsiyon, SigE'nin ppk1 transkripsiyonuna dahil olduğunu doğruladı. Son olarak, RseA'nın (anti-SigE) aşırı ekspresyonu, fosfat açlığı altında ppk1 ekspresyonunu zayıflattı ve SigE'nin ppk1 transkripsiyonundaki rolünü destekledi. Bu çalışmada ppk1 transkripsiyonunda tanımlanan düzenleyici unsurlar, PPK1'in kendisinin MprAB TCS aracılığıyla sigE ifadesini düzenleyebildiğine dair önceki gözlemimizle birleştiğinde, bu sinyal devresinde birden fazla pozitif geri besleme döngüsünün varlığını ortaya koymaktadır. RseA'nın tecrit edici etkisi ile birlikte, bu mimarinin sistemdeki iki durumluluk ile bağlantılı olabileceğini ve bunun da M. tuberculosis'te kalıcılığın önemli bir unsuru olabileceğini varsayıyoruz. |
19854543 | AMAÇ Bilgisayarlı tomografik (BT) anjiyografi kullanarak anevrizma büyüklüğü ve epidemiyolojik risk faktörleri ile büyüme ve rüptür arasındaki ilişkiyi karakterize etmek. MATERYALLER VE YÖNTEMLER HIPAA uyumlu, kurumsal inceleme kurulu onaylı bu çalışmada, bilinen asemptomatik yırtılmamış intraserebral anevrizmaları olan hastalar BT anjiyografik incelemelerle boylamsal olarak takip edildi. Büyüme, ABC/2 yöntemi kullanılarak bir veya daha fazla boyutta ölçüm hatasının üzerinde ve hacimde en az %5 artış olarak tanımlandı. Epidemiyolojik faktörlerin anevrizma büyümesi ve yırtılması ile ilişkileri lojistik regresyon analizi kullanılarak analiz edildi. Boyut, hacim ve büyümeye ilişkin gözlemci içi ve gözlemciler arası uyum katsayıları, Pearson korelasyon katsayısı ve %95 güven aralıklı ortalamalar farkı, uyum istatistiği ve McNemar χ(2) kullanılarak değerlendirildi. BULGULAR Anevrizmalı hastaların (n = 165) (n = 258) tanı anından itibaren ortalama 2,24 yıl takip süresi vardı. 38 hastadaki 258 anevrizmanın 46'sı (%18) büyüdü. Ortalama büyüklükteki (6,2 mm) 228 intradural anevrizmanın dördünde (%1,8) spontan rüptür meydana geldi. Hasta yılı başına anevrizma rüptürü riski büyüme ile %2,4 (%95 GA: %0,5, %7,12) ve büyüme olmadan %0,2 (%95 GA: %0,006, %1,22) idi (P = 0,034). Büyüyen anevrizmalarda rüptür riski 12 kat daha yüksekti (P < .002), boyut, hacim ve büyüme açısından gözlemci içi ve gözlemciler arası korelasyon katsayıları yüksekti. Tütün içimi (3,806, bir serbestlik derecesi; P < 0,015) ve başlangıç büyüklüğü (5,895, iki serbestlik derecesi; P < 0,051) bağımsız ortak değişkenlerdi ve büyüyen anevrizmaların %78,4'ünü öngörüyordu. SONUÇ Bu sonuçlar, anevrizması mevcut 7 mm'lik tedavi eşiğinden küçük olanlar dahil, anevrizması olan tüm hastaların görüntüleme takibini desteklemektedir. Anevrizma büyümesi, boyutu ve sigara içme, artan rüptür riski ile ilişkiliydi. |
19854744 | Rekombinant coxsackie virüsü B3 kapsid proteini VP1'e yükseltilmiş bir antiserum kullanılarak, formalinle sabitlenmiş parafine gömülü enfekte doku kültürü hücrelerinde tüm coxsackie B virüslerinin varlığını tespit edebilen bir immünositokimyasal teknik geliştirildi. Bu teknik, akut coxsackievirus B miyokarditinden öldüğü düşünülen 21 hastanın otopsi kalp ve pankreasında test edildi. Kalbin çalışma için uygun olduğu 20 vakanın 12'sinde kardiyak miyositlerde VP1 proteini pozitifti. Bu vakaların yedisinde pankreasta insülin iltihabı mevcuttu ve yedi adacıkta da VP1 içeren endokrin hücreleri bulundu. VP1 ekzokrin pankreasta yalnızca nadiren bulundu. Kalp ve pankreasta VP1 içerdiği gösterilen hücreler genellikle nekroz belirtileri gösteriyordu. Tip 1 (insüline bağımlı) diyabetin klinik görünümü sırasında ölen 88 hastanın otopsi pankreaslarında VP1'in varlığına dair hiçbir kanıt görülmedi. Diyabetik pankreasta ölüm anında görülen insülin salgılayan B hücrelerinin devam eden tahribatının, coxsackie B virüsünün doğrudan sitopatik etkisine bağlı olması muhtemel değildir. Ancak bu çalışma, B hücrelerinin kusurlu bir enterovirüs tarafından kalıcı olarak enfekte edilmesinin, bunların bir otoimmün mekanizma tarafından yok edilmesiyle sonuçlanabileceği olasılığını dışlamamaktadır. |
19855358 | Doğrudan yeniden programlama stratejileri, somatik hücrelerin pluripotent duruma geçmeden hızlı bir şekilde kardiyomiyositlere veya kardiyomiyosit benzeri hücrelere dönüşmesini sağlar. Yakın zamanda açıklanan bir protokol, fare fibroblastlarının kardiyomiyosit benzeri hücreleri atacak şekilde hızlı bir şekilde yeniden programlanmasını sağlamak için Yamanaka faktör indüksiyonunu pluripotency inhibisyonu ve ardından BMP4 tedavisi ile birleştirir. Orijinal çalışma, aynı zamanda serum proteinlerini spesifik olmayan şekilde adsorbe eden sert bir malzeme olan Matrigel kaplı doku kültürü polistireni (TCPS) kullanılarak gerçekleştirildi. Protein adsorpsiyonuna dirençli poli(etilen glikol) (PEG) malzemeleri, spesifik olarak adsorbe edilmemiş proteinlerin istenmeyen etkileri olmadan, yapışma proteinlerinin veya peptidlerin kesin konsantrasyonlarını sunmak üzere kovalent olarak değiştirilebilir. Burada, özel olarak tasarlanmış malzemeleri içeren geliştirilmiş bir protokolü açıklıyoruz. İlk önce Efe ve ark. Matrigel kaplı TCPS (orijinal malzeme) protokolü, yetişkin fare kuyruk ucu fare fibroblastlarını (TTF) ve fare embriyonik fibroblastlarını (MEF), çizgili sarkomerik α-aktinin boyamasını, spontan kalsiyum geçişlerini ve görünürlüğü gösteren kardiyomiyosit benzeri hücrelere yeniden programlıyor. dayak. Daha sonra laminin ve RGD bağlayıcı integrinler yoluyla MEF yapışmasını teşvik etmek için poli(etilen glikol) kültür substratları tasarladık. PEG hidrojelleri proliferasyonu ve yeniden programlama verimliliğini arttırdı (yama sayısı ve alanı, gen ekspresyonu ve akış sitometrisinin yenilmesiyle kanıtlandı), orijinal olarak tarif edilen substrattan neredeyse iki kat daha fazla sarkomerik a-aktinin pozitif kardiyomiyosit benzeri hücre elde edildi. Bu sonuçlar hücresel yeniden programlamanın özel tasarlanmış malzemeler kullanılarak geliştirilebileceğini göstermektedir. |
19878070 | BAĞLAM Güçlü bir bifosfonat olan Risedronatın, Paget kemik hastalığı ve diğer metabolik kemik hastalıklarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir, ancak bilgimize göre, yerleşik postmenopozal osteoporozun tedavisinde değerlendirilmemiştir. AMAÇ Yerleşik osteoporozu olan postmenopozal kadınlarda vertebral ve diğer kırık riskini azaltmak için, riddronat ile günlük tedavinin etkinliğini ve güvenliğini test etmek. TASARIM, YERLEŞİM VE KATILIMCILAR Aralık 1993 ile Ocak arasında Kuzey Amerika'daki 110 merkezden birine kayıtlı, başlangıçta en az 1 vertebra kırığı olan 85 yaşından genç 2458 ayaktan menopoz sonrası kadın üzerinde yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma. 1998. MÜDAHALELER Denekler, 3 yıl boyunca rosedronat (2.5 veya 5 mg/gün) veya plasebo ile oral tedavi almak üzere rastgele atandılar. Tüm deneklere günde 1000 mg kalsiyum verildi. Başlangıçtaki 25-hidroksivitamin D düzeyleri düşükse D vitamini (kolekalsiferol, 500 IU/gün'e kadar) sağlandı. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Radyografilerin kantitatif ve yarı kantitatif değerlendirmeleriyle tespit edilen yeni vertebra kırıklarının görülme sıklığı; radyografik olarak doğrulanmış vertebra dışı kırıkların görülme sıklığı ve ikili x-ışını absorpsiyometrisi ile belirlenen kemik mineral yoğunluğundaki başlangıca göre değişiklik. SONUÇLAR 2,5 mg/gün'lük rosedronat kolu 1 yıl sonra kesildi; plasebo ve 5 mg/gün rosedronat kollarında sırasıyla 450 ve 489 denek 3 yıllık çalışmanın tamamını tamamladı. Plasebo ile karşılaştırıldığında günde 5 mg'lık rosedronat tedavisi, yeni vertebral kırıkların kümülatif insidansını 3 yılda %41 (%95 güven aralığı [CI], %18-%58) azalttı (%11,3'e karşı %16,3; P = .003). İlk yıldan sonra %65 (%95 CI, %38-%81) kırık azalması gözlemlendi (%2,4'e karşı %6,4; P<.001). 3 yıl boyunca vertebra dışı kırıkların kümülatif insidansı %39 azaldı (%95 GA, %6-%61) (%5,2'ye karşı %8,4; P = 0,02). Lomber omurgada (%5,4'e karşı %1,1), femur boynunda (%1,6'ya karşı -%1,2), femoral trokanterde (%3,3'e karşı -%0,7) ve yarıçapın orta kısmında (%0,2) kemik mineral yoğunluğu plaseboya göre önemli ölçüde arttı. vs -%1,4). Risedronat tedavisi sırasında oluşan kemik histolojik olarak normaldi. Gastrointestinal güvenlik de dahil olmak üzere, Risedronatın genel güvenlik profili plaseboya benzerdi. SONUÇLAR Bu veriler, yerleşik postmenopozal osteoporozu olan kadınların tedavisinde rosedronat tedavisinin etkili olduğunu ve iyi tolere edildiğini göstermektedir. |
19882228 | Hücreler hipoksik koşullara yerleştirildiklerinde çoğalmayı, anjiyogenezi ve ölümü düzenleyen sinyal yollarının aktivasyonu da dahil olmak üzere çeşitli biyolojik tepkilere maruz kalırlar. Kanser hücreleri bu yolları uyarlayarak tümörlerin hipoksik koşullar altında hayatta kalmasına ve hatta büyümesine olanak tanımıştır ve tümör hipoksisi, kötü prognoz ve radyasyon tedavisine dirençle ilişkilidir. Hipoksi tepki yolunun birçok unsuru bu nedenle terapötik hedefleme için iyi adaylardır. |
19912367 | Nişteki yaşa bağlı değişikliklerin somatik kök hücrelerin işlevini bozduğu uzun süredir öne sürülüyor. Burada, iskelet kasındaki yaşlı kök hücre nişinin, önemli ölçüde azalmış seviyelerde fibronektin (FN) içerdiğini ve kas kök hücrelerinin (MuSC'ler) işlevi ve bakımı için zararlı sonuçlara yol açtığını gösterdik. Genç yenilenen kaslardan FN'yi kodlayan genin silinmesi, yaşlanma fenotipini kopyalar ve MuSC sayılarının kaybına yol açar. Bir hücre dışı matriks (ECM) kütüphane taraması ve yol profili kullanarak, FN'yi MuSC'ler için tercih edilen bir yapışma substratı olarak karakterize ediyoruz ve fokal adezyon kinaz ve p38 mitojenle aktifleştirilen protein kinaz yolu yoluyla integrin aracılı sinyallemenin güçlü bir şekilde de-regüle edildiğini gösteriyoruz. Nişe yetersiz bağlanma nedeniyle yaşlı farelerden alınan MuSC'ler. Yaşlı nişteki FN seviyelerinin yeniden oluşturulması, kök hücreleri yeniden harekete geçirir ve gençliğe benzer kas yenilenmesini geri kazandırır. Birlikte ele alındığında, daha önce bilinmeyen bir yaşlanma mekanizması olarak niş ECM'de FN'ye kök hücre yapışmasının kaybını tespit ediyoruz. |
19922508 | Reaktif oksijen türleri (ROS), DNA, proteinler ve lipitler gibi hücre bileşenlerini oksitleme yetenekleri nedeniyle hücrelere potansiyel olarak zararlıdır. Bununla birlikte, düşük seviyelerde ve sıkı kontrol altında bu özellik onları, otofaji de dahil olmak üzere çeşitli sinyal iletim yollarında mükemmel değiştiriciler haline getirir. Otofaji geleneksel olarak oksitlenmiş proteinlerin ve organellerin parçalanmasında etkili olan oksidatif stres ile ilişkilendirilmiştir. Son zamanlarda, otofajinin düzenlenmesinde ROS'un, farklı koşullar altında hayatta kalmaya ya da ölüme yol açan bir sinyal rolü önerildi. ROS'un bu yolak üzerindeki etkilerini incelemek için otofajide oksidatif sinyalin lokalizasyonu, yoğunluğu, kinetiği ve esasının belirlenmesi gerekir. Ayrıca, karakterize edildikten sonra ROS oluşumunun tespiti ve manipülasyonu, otofajik aktiviteyi izlemek ve kontrol etmek için kullanılabilir. Bu bölümde ROS'u otofaji bağlamında incelemeye yönelik yöntemleri tartışıyoruz. |
19945096 | AMAÇLAR İngiltere'de birden fazla uzun süreli rahatsızlığı olan kişilerin birinci basamak bakım deneyimlerini tanımlamak ve açıklamak. TASARIM VE YÖNTEMLER İngilizce 2012 Genel Uygulama Hasta Anketi'ne yanıt veren 906.578 kişiden alınan anket verilerini kullanarak, bir veya daha fazla uzun vadeli rahatsızlık bildiren 583.143 hasta dahil olmak üzere, uzun vadeli rahatsızlıkları olan hastaların birinci basamak bakım deneyimlerini tanımlıyoruz. Üç bakım alanını (erişim, süreklilik ve iletişim) kapsayan altı maddeye ve genel birinci basamak bakımı deneyimine ilişkin tek bir maddeye ilişkin verileri analiz etmek için karışık etkili lojistik regresyonlar kullandık. Sosyodemografik özellikleri ve genel pratisyenliği rastgele bir etki kullanarak kontrol ettik ve ayrıca EuroQoL (EQ-5D) ölçeği kullanılarak ölçülen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesini kontrol ettik ve önemini araştırdık. SONUÇLAR Uzun süreli rahatsızlıkları olan hastaların çoğu, genel muayenehanelerinde olumlu bir bakım deneyimi bildirmektedir (sosyodemografik özellikler ve genel muayeneye göre düzeltmeler yapıldıktan sonra, yedi soru boyunca %74,0-93,1 aralığı olumlu bakım deneyimi bildirmiştir) ve yalnızca durumun türüne göre hafif bir değişiklik söz konusudur. . Hasta deneyiminin her üç alanında da artan sayıda komorbid durum, olumlu bakım deneyimi bildiren hastaların yüzdesinin azalmasıyla ilişkilidir. Örneğin, uzun vadeli rahatsızlığı olmayan katılımcılarla karşılaştırıldığında, dört veya daha fazla uzun vadeli rahatsızlığı olan katılımcılar için olumlu bir deneyim bildirmeye yönelik OR 0,83'tür (%95 GA 0,80 ila 0,87). Ancak bu ilişki, sağlıkla ilişkili yaşam kalitesine (OR (%95 GA) tek durum=1,23 (1,21 ila 1,26); dört veya daha fazla durum=1,31 (1,25 ila 1,37)) göre düzeltme yapıldıktan sonra artık gözlenmemektedir ve ağrı yapıcıdır. Analize dahil edilen beş yaşam kalitesi değişkeni arasındaki en büyük fark. SONUÇLAR Birden fazla uzun süreli rahatsızlığı olan hastalar, birinci basamakta daha kötü deneyimler yaşadıklarını daha sık bildirmektedir. Bununla birlikte, sağlıkla ilişkili yaşam kalitesine, özellikle de ağrıya ilişkin hasta merkezli ölçümler, birden fazla uzun süreli rahatsızlığı olan hastaların neden daha kötü bakım deneyimleri bildirdiklerini açıklamada durumların sayısından daha önemlidir. |
19950357 | Oksin temel bir bitki hormonudur ve organlardaki lokalizasyonu bitkinin büyümesinde ve gelişmesinde önemli rol oynar. Oksin biyosentezinde kusurlu olan birçok Arabidopsis mutantının analizi, ARABIDOPSIS (TAA) ve YUCCA (YUC) ailelerinin TRYPTOPHAN AMİNOTRANSFERAZI tarafından katalize edilen indol-3-piruvik asit (IPA) yolunun, indol-3-piruvik asit (IPA) yolunun, indol-3-piruvik asit (IPA) yolunun ana biyosentetik yolu olduğunu ortaya çıkardı. 3-asetik asit (IAA). Buna karşılık pirinçteki oksin biyosentezinin moleküler mekanizmaları hakkında çok az bilgi bilinmektedir. Bu çalışmada oksinle ilişkili bir pirinç mutantı olan balık kılçığını (fib) belirledik. FIB, TAA genlerinin bir ortologunu kodlar ve FIB fonksiyonunun kaybı, büyük lamina eklem açılarına sahip küçük yapraklar, anormal vasküler gelişim, küçük salkımlar, anormal organ kimliği ve kök gelişimindeki kusurlar gibi pleiotropik anormal fenotiplere ve ayrıca dahili IAA seviyeleri. Ayrıca fib mutantında oksin duyarlılığının ve polar taşıma aktivitesinin değiştiğini bulduk. Bu sonuçlardan, FIB'nin pirinçteki IAA biyosentezinde çok önemli bir rol oynadığını ve oksin biyosentezi, taşınması ve duyarlılığının birbiriyle yakından ilişkili olduğunu öneriyoruz. |
19951373 | Somatik klonlama tekniği çeşitli türlerde çok sayıda uygulama ve temel yeniden programlama araştırması için kullanılmış olmasına rağmen, son derece düşük başarı oranları bu tekniği on yıl boyunca olumsuz etkilemiştir. Ayrıca farelerde "klonlanabilir" suşlar, esas olarak B6D2F1 gibi hibrit F1 suşlarıyla sınırlandırılmıştır. Son zamanlarda, B6D2F1 kümülüs hücrelerinin fare klonlamasında başarı oranlarında 2-5 kat artışa yol açan trikostatin A (TSA) kullanarak yeni ve etkili bir klonlama tekniği oluşturduk. Bu TSA klonlama tekniğinin geçerliliğini daha fazla test etmek için, daha önce hiç doğrudan klonlanmamış, soy dışı bir tür olan yetişkin ICR faresini klonlamaya çalıştık. Yalnızca TSA kullanıldığında, yetişkin ICR farelerinin kümülüs ve fibroblast hücrelerinden hem erkek hem de dişi klonlanmış fareleri, B6D2F1'in %5-7'sine eşdeğer olan %4-5 başarı oranlarıyla elde ettik. Bu nedenle, TSA tedavisi, soydan gelen fareleri başarılı bir şekilde klonlamamıza izin veren ilk klonlama tekniğidir ve bu tekniğin yalnızca hibrit suşlardan klonlamanın başarı oranlarını arttırmakla kalmayıp aynı zamanda normal olarak "klonlanamayan" suşlardan fare klonlamasına da olanak sağladığını gösterir. |
19957813 | Oksidatif fosforilasyon (OXPHOS), insanlarda ATP üretiminin ana yoludur. OXPHOS'taki eksiklikler mitokondriyal veya nükleer genomlardaki mutasyonlardan kaynaklanabilir ve doğuştan metabolizma hatalarının en büyük koleksiyonunu oluşturur. Şu anda OXPHOS için gerekli olan insan genleri ve yolaklarının tam bir kataloğundan yoksunuz. Burada, OXPHOS eksikliği olan insan hücrelerinin glikozda hayatta kaldığı ancak galaktozda öldüğü yönündeki klasik gözlemden esinlenerek, OXPHOS için gerekli insan genlerini ortaya çıkarmak üzere ölmekte olan hücreleri aktif olarak seçen, genom çapında bir CRISPR "ölüm ekranı" tanıtıyoruz. Temelde bilinen 72 OXPHOS hastalığı da dahil olmak üzere OXPHOS için gerekli olan 191 yüksek güvenirliliği rapor ediyoruz. Ekranımız, mitokondriyal 16S rRNA'yı ve mitokondri içi çeviriyi düzenleyen NGRN, WBSCR16, RPUSD3, RPUSD4, TRUB2 ve FASTKD2'den oluşan işlevsel bir modülü ortaya koyuyor. Çalışmamız OXPHOS için gerekli genlerin zengin bir kataloğunu ortaya koyuyor ve daha genel olarak fonksiyonel genomik analiz için ölüm taramasının gücünü gösteriyor. |
19958277 | RecQ helikazları bakterilerden insana yüksek oranda korunur. İnsanlarda bilinen beş aile üyesinden üçünde meydana gelen germ hattı mutasyonları, diğer şeylerin yanı sıra kanser gelişimine yatkınlıkla karakterize edilen zayıflatıcı bozukluklara yol açmaktadır. Bu bozukluklardan biri olan Bloom sendromu, her tür kansere yatkınlıkla benzersiz bir şekilde ilişkilidir. Peki RecQ helikazları kansere karşı nasıl koruma sağlıyor? DNA replikasyonu ve DNA onarımı arasındaki arayüzde çalışarak genomik stabiliteyi koruyor gibi görünüyorlar. |
19961177 | AMAÇ Zamanında, uygun tıbbi bakıma uygun koşullar ile bu tür bakıma uygun olmadığı düşünülen koşullar arasında ölüm oranlarındaki karşılaştırmalı ulusal eğilimleri araştırmak. TASARIM 1950'lerden 1987'ye kadar doğrudan yaşa standardize edilmiş ölüm oranlarındaki eğilimlerin analizi. AYAR Dört doğu Avrupa ülkesi (Macaristan, Çekoslovakya, Polonya, Alman Demokratik Cumhuriyeti) ve iki batı Avrupa ülkesi (Almanya Federal Cumhuriyeti ve İngiltere ve Galler) ve iki Kuzey Avrupa ülkesi Amerikan ülkeleri (Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada). KONULAR İlgili ülkelerin incelenen dönemdeki toplam nüfusları. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Yaşa standardize edilmiş mortalitede zaman içinde orantılı değişiklikler. Tedavi edilebilir ve tedavi edilemez nedenlerden kaynaklanan ölümler 0-64 yaş grubuyla sınırlıydı. SONUÇLAR Doğu Avrupa ile batı ülkeleri arasındaki tüm nedenlere bağlı ölüm eğilimlerinde 1970 civarında bir farklılık ortaya çıktı; batı ülkelerindeki oranlar istikrarlı bir şekilde düşerken, doğu Avrupa'daki oranlar oldukça sabit kaldı. 0-64 yaş grubunda, tıbbi bakıma uygun görülen nedenlerden kaynaklanan ölümler, özellikle 1970'ten sonra, Doğu Avrupa'da Batı'ya kıyasla daha yavaş düştü. Aynı yaş grubunda, tedavi edilemeyen nedenlerden kaynaklanan ölümler, 20. yüzyılın sonlarından itibaren Doğu Avrupa ülkelerinde arttı. 1960'lı yıllar Batı'da bu tür ölüm oranlarındaki önemli düşüşlerle karşılaştırıldığında. SONUÇLAR Tedavi edilemeyen ölüm nedenleri, Doğu Avrupa'da 1970 yılından bu yana tüm nedenlere bağlı ölümlerdeki eğilimlerde iyileşme olmamasının temel nedeni gibi görünmektedir, ancak tek değil. Doğu Avrupa'daki eylem gündemi, daha sağlıklı bir yaşam tarzına ve iyileştirmeye öncelik vermelidir. Doğrudan sağlık hizmetlerinin kalite ve verimliliğindeki iyileştirmeleri de ihmal etmemekle birlikte çevrenin korunması. |
19966976 | Heterokromatin, iyi korunmuş HP1 ailesi proteinleri tarafından tanınan, lizin 9'da histon H3'ün metilasyonu ile karakterize edilir. Heterokromatin, transkripsiyonel gen susturulması ve kardeş kromatid uyumunu içeren çeşitli kromozom fonksiyonlarına katılır. Bu heterokromatik işlevler, HP1 ailesi proteinleriyle bağlantılı çeşitli efektör proteinler tarafından gerçekleştirilir; ancak efektörlerle bu ilişkinin düzenlenmesi tam olarak anlaşılmamıştır. Son zamanlarda, fisyon maya HP1 homologu Swi6'nın fosforilasyonunun, transkripsiyonel düzenleyicilerin ilişkisini diferansiyel olarak düzenlediğini ve kardeş-kromatid uyumunu etkilemeden heterokromatinin transkripsiyonel aktivitesini değiştirdiğini gösterdik. Bu çalışma, diğer sistemler kullanılarak gerçekleştirilen başka bir çalışmayla birlikte, HP1/Swi6 fosforilasyonunun, hücreler arası ve hücre içi sinyallere yanıt olarak heterokromatinin diferansiyel düzenlenmesi için dinamik bir yol sağladığını gösterir. |
19970015 | En yaygın kromozomal anormalliklerden biri olan Down sendromu (DS) veya Trizomi 21 (T21) sendromu, 21. kromozomun fazladan çoğalmasından kaynaklanır. Nöron gelişimi çalışmalarında, insan hücrelerini temel alan deneysel modeller en yaygın olarak kabul edilmektedir. Temel araştırmalar için istenen ve doğru. Hastalıkla indüklenen pluripotetn kök (iPS) hücrenin üretilmesi, karmaşık nöronal hastalıkların gelişim aşamalarının anlaşılmasında kritik bir adımdır. Burada, Yamanaka faktörlerini lentiviral dağıtım yoluyla birlikte eksprese ederek T21'li ikinci trimester amniyotik sıvı (AF) hücrelerinden insan DS iPS hücre çizgileri oluşturduk ve daha sonra bunları daha ileri analizler için nöronal progenitör hücrelere (NPC'ler) farklılaştırdık. T21 AF-iPS hücreleri, pluripotent işaretleyicilerin ekspresyonu ve in vitro embriyoid cisimcikler ve in vivo teratomlar oluşturarak üç germ katmanının tamamına farklılaşma yetenekleri açısından karakterize edildi. T21 AF-iPS hücreleri, benzersiz kromozomal karyotip modellerini korudu: üç çift kromozom 21. Amiloid öncü protein düzeyi, normal AF-iPS hücrelerinden elde edilen NPC'lerle karşılaştırıldığında T21 AF-iPS hücrelerinden türetilen NPC'lerde önemli ölçüde arttı. T21 AF-iPS-NPC'lerde miR-155 ve miR-802'nin ekspresyon seviyeleri, düşük MeCP2 ekspresyonu varlığında oldukça yükselmişti. T21 iPS-NPC'lerin kontrollere kıyasla daha az nöron ürettiğini gözlemledik. T21 iPS-NPC'ler nörojenez sırasında gelişimsel kusurlar sergiler. Bulgularımız, T21 AF-iPS hücrelerinin, DS'deki bozulma nörogenezini ve Alzheimer hastalığının başlangıcını daha da aydınlatmak için iyi bir kaynak görevi gördüğünü göstermektedir. |
19974105 | DNA replikasyonu zaman ve mekanda hassas bir şekilde düzenlenir, böylece genomik bütünlük korunur. Ökaryotlarda replikasyon, genom boyunca replikasyonun kökenleri olarak adlandırılan birden fazla bölgeden başlar ve çift yönlü olarak yayılır. Dinamik kökene bağlı kompleksler, çoğaltmanın nerede ve ne zaman başlaması gerektiğini belirler. Geç mitoz ve G1 fazı sırasında, varsayılan kökenler tanınır ve MCM2-7 helikazlarını içeren replikatif öncesi komplekslerin (RC öncesi) birleştirilmesi yoluyla "lisanslı" hale gelir. Daha sonra, G1/S faz geçişinde, ön-RC'lerin bir kısmı aktive edilerek replikasyon çatallarının oluşmasına yol açar. Köken konumu kromatin ve nükleer organizasyondan etkilenir ve köken seçimi stokastik özellikler sergiler. Bu hücre döngüsü olaylarını yöneten düzenleyici mekanizmalar, sikline bağımlı kinaz (CDK) aktivitesinin hücre döngüsü boyunca periyodik dalgalanmasına dayanır. |
19979816 | Sirkadiyen saat ve hücre döngüsü, küresel fizyolojiyi zamansal biçimde düzenleyen başlıca hücresel sistemlerdir. Potansiyel olarak çelişen programların koordine edilmesi akla yatkın görünmektedir. Burada, U2OS hücrelerinde MYC'nin aşırı ekspresyonunun saati zayıflattığını ve tersine hücre çoğalmasını teşvik ettiğini, MYC'nin aşağı regülasyonunun ise saati güçlendirdiğini ve çoğalmayı azalttığını gösterdik. Sirkadiyen saatin inhibisyonu, MIZ1 ile MYC'nin baskılayıcı komplekslerinin oluşumuna ve ardından çekirdek saat genleri BMAL1 (ARNTL), CLOCK ve NPAS2'nin aşağı regülasyonuna önemli ölçüde bağlıdır. Ayrıca BMAL1 ekspresyon seviyelerinin 102 insan lenfomasında MYC seviyeleri ile ters orantılı olduğunu gösterdik. Verilerimiz, MYC'nin, hücre döngüsünün ve sirkadiyen saatin gen ekspresyonu üzerindeki etkisini ters yönde modüle eden bir ana koordinatör görevi gördüğünü göstermektedir. |
19994006 | Baş yukarı eğim testi sırasında uzamış asistoli gösteren hastaların prognozu belirsizdir. Senkop öyküsü olan ve baş yukarı tilt testi pozitif olan 209 ardışık hastadan 19'unda asistol > 5 saniye sürdü (ortalama süre 15 +/- 10) (grup 1a). Asistoli olmayan hastalarla (grup 1b) karşılaştırıldığında, grup 1a hastaları daha gençti (32 +/- 12'ye karşı 47 +/- 21 yıl, p < 0,005), ancak klinik bulgular daha dramatik değildi (senkop ataklarının sayısı). [7 +/- 5'e karşı 8 +/- 6 bölüm, p = NS] ve senkop sırasında yaralanma [2'ye karşı 13 hasta, p = NS] benzerdi). Takip sırasında (ortalama 2 +/- 1 yıl) beta bloker, efedrin, teofilin veya disopiramid gibi farmakolojik tedavi alan hastanın nüks oranı grup 1a ve 1b'de %11 ve %8 olarak belirlendi (p = NS) ). Asistol grubundaki hiçbir hastaya kalp pili implantasyonu yapılmadı. Ek olarak, senkop öyküsü olmayan ve senkopun özgüllüğünü belirlemek için tilt testlerine tabi tutulan 75 normal gönüllüden (grup 2) 3'ünde asistol vardı (ortalama süre 10 saniye). 1 yıldan fazla süren takip sırasında, tedavi olmamasına rağmen üçünde de semptom görülmedi. Bu nedenle, baş yukarı eğim testi sırasındaki asistoli, daha malign bir sonucu veya farmakolojik tedaviye zayıf yanıtı öngörmez. Ayrıca asistolik yanıt, asemptomatik "normal" gönüllülerde mevcut olabileceğinden baş yukarı eğim testinin özgüllüğünü arttırmaz. |
20008796 | AMAÇ Tarama testlerinin bilinçli alımına ilişkin verileri raporlamak. ARAŞTIRMA STRATEJİSİ Ağustos 2000'e kadar ilgili yayınlanmış ve yayınlanmamış çalışmaları belirlemek için elektronik veri tabanları, bibliyografyalar ve uzmanlar kullanıldı. DAHİL EDİLME KRİTERLERİ Taramanın bilinçli alımını artırmayı amaçlayan RCT'ler, yarı-RKT'ler ve kontrollü müdahale denemeleri. Bireysel programların giriş kriterlerine göre tüm katılımcılar uygun görüldü. Çalışmaların gerçek alımı raporlaması ve bilinçli alımı tanımlamak için kullanılan dört kriterden üçünü karşılaması gerekiyordu. VERİ ÇIKARILMASI VE SENTEZİ İlgili çalışmalar belirlendi, veriler çıkarıldı ve bunların geçerliliği iki incelemeci tarafından bağımsız olarak değerlendirildi. Sonuç verileri tarama alımını, bilgiyi, bilinçli karar vermeyi ve taramaya yönelik tutumları içeriyordu. Bireysel göreceli riskleri ve %95 güven aralıklarını hesaplamak için rastgele etkiler modeli kullanıldı. ANA SONUÇLAR Doğum öncesi ve prostat spesifik antijen taramasına odaklanan altı kontrollü çalışma (beş RKÇ ve bir yarı-RKÇ) dahil edildi. Tarama ve değerlendirilen bilginin rapor edilen tüm riskleri/faydaları. İki kişi ayrıca karar alma sürecini de değerlendirdi. İki kişi, tüm randomize gruplara risk/fayda bildirmiş ve bilgi sunmanın farklı yollarını değerlendirmiştir. İkisi de videolar, karar ağaçları içeren bilgi broşürleri veya dokunmatik ekranlı bilgisayarlar gibi müdahalelerin, iyi hazırlanmış broşürlere kıyasla herhangi bir ek fayda sağladığını bulamadı. SONUÇ Taramada bilgilendirilmiş seçim müdahalelerinin formatının değiştirilmesinin tarama hakkındaki bilgiyi, memnuniyeti veya kararları değiştirmediğini öne süren bazı kanıtlar vardır. Taramada bilinçli seçimin alımı etkileyip etkilemediği açık değildir. Daha iyi tasarlanmış RCT'lere ihtiyaç vardır ve taramada bilinçli seçimin tüm bileşenlerini ölçmek için geçerli bir aracın geliştirilmesine yönelik daha fazla araştırma yönlendirilmelidir. |
20018321 | Sitoplazmik RNA granülleri mRNA metabolizmasında merkezi bir rol oynar, ancak mitokondriyal RNA granüllerinin önemi nispeten araştırılmamıştır. Proteomlarını karakterize ettik ve RNA metabolizmasına adanmış geniş bir protein araç kutusu içerdiklerini bulduk. Karakterize edilmemiş dört varsayılan RNA bağlayıcı proteinin (iki RNA helikaz, DHX30 ve DDX28 ve Fas ile aktifleşen serin-treonin kinaz (FASTKD) ailesinden iki protein, FASTKD2 ve FASTKD5) araştırılması, mitokondriyal ribozom için hem helikazların hem de FASTKD2'nin gerekli olduğunu gösterdi biyogenez. RNA dizilimi (RNA-seq) analizi, DDX28 ve FASTKD2'nin 16S rRNA'ya bağlandığını gösterdi. FASTKD5, tRNA'lar tarafından çevrelenmeyen ve bu nedenle kanonik mRNA olgunlaşma yolu tarafından işlenemeyen öncü mRNA'ların olgunlaşması için gereklidir. FASTKD5'in susturulması olgun COX I mRNA'sını neredeyse tespit edilemez hale getirdi; bu da COX I sentezini ciddi şekilde azalttı ve karmaşık bir IV düzeneği kusuruyla sonuçlandı. Bu veriler, mitokondriyal RNA granüllerinin, transkripsiyon sonrası RNA işlenmesi ve mitokondriyal ribozomların biyogenezi için merkezler olduğunu göstermektedir. |
20028729 | Nükleer reseptörler, gen transkripsiyonunun baskılayıcıları ve aktivatörleri olarak iki modlu işlevleriyle gelişim ve homeostazdaki birçok biyolojik olarak önemli süreci düzenler. Nükleer reseptörlerin transkripsiyonel aktivitelerinin ince ayarlanmış bir modülasyonu, oldukça spesifik ve çeşitlendirilmiş gen ekspresyon programlarının belirlenmesi için çok önemlidir. Son çalışmalar, baskılama ve aktivasyon fonksiyonları arasında geçiş yapmak için gerekli olan moleküler mekanizmalar, transkripsiyonel düzenlemeye aracılık etmek için gerekli olan çoklu kofaktör komplekslerinin kombinatoryal rolleri ve birkaç farklı sinyal yolunun nasıl entegre edilebileceğine dair temel soru hakkında bilgi sağlamıştır. gen ifadesinin spesifik profillerini elde etmek için nükleer seviye. |
20033112 | Son çalışmalar, fibroblastların çeşitli somatik hücre tiplerine doğrudan yeniden programlandığını göstermiştir, ancak bugüne kadar kök veya progenitör hücreler yalnızca kan ve nöronal soylar için yeniden programlanmıştır. Daha önce, p19 Arf boş fare embriyonik fibroblastlarında (MEF'ler) Gata4, Hnf1a ve Foxa3'ün transdüksiyonu yoluyla indüklenmiş hepatosit benzeri (iHep) hücrelerin oluşturulduğunu bildirmiştik. Burada, karaciğer organogenez transkripsiyon faktörleri olan Hnf1β ve Foxa3'ün, MEF'leri indüklenmiş hepatik kök hücrelere (iHepSC'ler) yeniden programlamak için yeterli olduğunu gösterdik. iHepSC'ler in vitro stabil bir şekilde genişletilebilir ve hem hepatositik hem de kolanjiyositik soylara çift yönlü farklılaşma potansiyeline sahiptir. Fumarilasetoasetat hidrolaz (Fah) eksikliği olan farelerin yaralı karaciğerinde, iHepSC'lerin yeniden popülasyonu hepatosit benzeri hücreler haline gelir. Ayrıca DDC'nin neden olduğu safra kanalı hasarı olan farelerin safra kanallarına kolanjiyositler olarak aşılanırlar. İki potansiyelli genişletilebilir iHepSC'lere soy dönüşümü, hastalık modelleme ve doku mühendisliğinde kullanılmak üzere hem hepatositlerin hem de kolanjiyositlerin verimli bir şekilde türetilmesini sağlayacak bir strateji sağlar. |
20045514 | Gen regülasyonu için önemli olmasına rağmen, genom organizasyonuna ilişkin çoğu çalışma ya floresans yerinde hibridizasyon (FISH) ya da kromozom konformasyon yakalama (3C) yöntemlerini kullanır. FISH, dizilerin uzaysal ilişkisini doğrudan görselleştirir ancak genellikle aynı anda birkaç lokusa uygulanır. Dizilerin formaldehit çapraz bağlanmasıyla birbirine bağlanma sıklığı, genom çapında 3C yöntemleriyle ölçülebilir; daha yüksek frekansların daha kısa mesafeleri yansıttığı düşünülmektedir. Bu nedenle FISH ve 3C, genom organizasyonuna ilişkin aynı görüşleri vermelidir, ancak bu kapsamlı bir şekilde test edilmemiştir. Fare HoxD lokusunu 3C karbon kopya (5C) ve FISH ile farklı gelişim ve aktivite durumlarında ve epigenetik düzenleyicilerin varlığında veya yokluğunda araştırdık. İki veri setinin uyumlu olduğu durumları belirledik ancak 5C veya FISH verilerinden tahmin edilen kromatin topografilerinin uyumlu olmadığı başka koşullar da bulduk. 3C tarafından yakalanan ürünlerin her zaman uzaysal yakınlığı yansıtmadığını, nükleer çevre ve kromatin bileşiminden etkilenen yüzlerce nanometre aralıklı diziler arasında ligasyonun meydana geldiğini öneriyoruz. 3C yöntemleri veya tek başına FISH ile yüksek çözünürlükte elde edilen sonuçların dikkatle yorumlanması ve genom organizasyonu hakkındaki görüşlerin bağımsız yöntemlerle doğrulanması gerektiği sonucuna vardık. |
20048431 | Amaç: Ergenler için Avrupa'da bilgisayarlı 24 saatlik diyet hatırlama yönteminin gelişimini tanımlamak ve kendi kendine uygulamanın (kendi kendine rapor) fizibilitesini bir diyetisyen tarafından yapılan uygulamayla (görüşme) karşılaştırarak araştırmak. Yöntemler:İki yüz otuz- Sekiz Avrupa şehrinden altı ergen (ortalama yaş 14,6 yıl (s.d.=1.7)) 24 saatlik hatırlamayı (Bilgisayarda Genç Adölesanlar Beslenme Değerlendirmesi (YANA-C)) iki kez (biri kişisel bildirimle ve bir kez görüşmeyle) tamamladı.Sonuçlar :Görüşmelerle karşılaştırıldığında öz bildirimlerde enerji (61 (s.e.=31) kcal) ve yağ (4.2 (s.e.=1.7) g) alımında küçük ama anlamlı bir eksik tahmin bulundu; karbonhidrat, protein, lif, kalsiyum, demir ve askorbik asit alımında anlamlı bir farklılık bulunmadı. Spearman'ın korelasyonları tüm besin maddeleri ve enerji için 0,86 ile 0,91 arasında oldukça anlamlıydı. 29 gıda grubu için yanıt verenleri tüketici ve tüketici olmayan olarak sınıflandırma konusunda fikir birliği yüksekti (kappa istatistikleri 0,73). Eksiklik yüzdesi ortalama %3,7 idi; izinsiz giriş yüzdesi: %2,0. Spearman'ın her iki mod arasındaki korelasyonları tüm gıda grupları için, toplam numune için (⩾0,76) ve yalnızca tüketiciler için (⩾0,72) yüksekti. Sadece tüketiciye bakıldığında tüketilen miktarların ortalama %54'ü tamamen aynıydı; ancak yalnızca bir grup 'pirinç ve makarna'nın tüketiminde anlamlı bir fark bulundu. Sonuç: YANA-C'nin uyarlanması, çevrilmesi ve standardizasyonu, ergenlerin diyet alımının geniş bir uluslararası bağlamda değerlendirilmesini mümkün kılmaktadır. Genel olarak, yönetim modları arasında iyi bir uyum bulunmuştur; ikincisi, veri toplamak için gereken kaynak miktarının sınırlı olduğu büyük ölçekli araştırmalar için önemli bir potansiyel sunmaktadır. |
20052986 | Sirkadiyen ritimler fizyoloji, davranış ve metabolizmanın 24 saate yakın periyot uzunluklarına sahip salınımlarıdır. Çeşitli model organizmalarda ve insanlarda sirkadiyen saat genleri karakterize edilmiş ve transkripsiyon faktörleri olduğu bulunmuştur. Bu nedenle araştırmacılar, gen ifadesinin küresel düzenlemesini karakterize etmek için mikrodizileri ve döngüyü tespit etmek için algoritmik yaklaşımları kullandılar. Bu makale, büyük veri kümelerindeki döngüsel değişkenleri verimli bir şekilde tanımlamak ve karakterize etmek için tasarlanmış yeni bir algoritma olan JTK_CYCLE'yi sunmaktadır. Döngüsel transkriptleri tespit etmek için yaygın olarak kullanılan iki yöntem olan COSOPT ve Fisher's G testi ile karşılaştırıldığında JTK_CYCLE, ritmik ve ritmik olmayan transkriptleri daha güvenilir ve verimli bir şekilde ayırt eder. JTK_CYCLE'nin aykırı değerlere karşı artan direnci, önemli ölçüde daha fazla hassasiyet ve spesifiklik ile sonuçlanır. Üstelik JTK_CYCLE, döngüsel transkriptlerin periyodunu, fazını ve genliğini doğru bir şekilde ölçerek aşağı yönlü analizleri kolaylaştırır. Son olarak JTK_CYCLE, COSOPT'tan birkaç kat daha hızlıdır ve bu da onu büyük ölçekli veri kümeleri için ideal kılar. JTK_CYCLE, nispeten düşük genlikli salınımlara sahip NIH3T3 hücreleri dahil eski veri setlerini analiz etmek için kullanıldı. JTK_CYCLE'nin gelişmiş gücü, bolluğu net sirkadiyen düzenleme altında olan yeni bir RNA etkileşimli gen kümesinin tanımlanmasına yol açtı. Bu veriler JTK_CYCLE'nin genom ölçeğindeki veri setlerindeki salınımları tanımlamak ve karakterize etmek için ideal bir araç olduğunu göstermektedir. |
20054396 | Hayvan hücrelerinde mikrotübüllerin çoğu sentrozomlarda çekirdeklenir. Mitozun başlangıcında sentrozomlar, olgunlaşma adı verilen yapısal bir yeniden organizasyona uğrar ve bu, mikrotübül çekirdeklenme aktivitesinin artmasına yol açar. Centrozom olgunlaşması, Polo benzeri kinaz 1 (Plk1) dahil olmak üzere çeşitli kinazlarla düzenlenir. Burada, özellikleri mikrotübül organizasyonunda önemli bir rol olduğunu düşündüren, Nlp (dokuz benzeri protein) olarak adlandırılan bir sentrozomal Plk1 substratını tanımlıyoruz. Nlp, gama-tubulin halka kompleksinin iki bileşeniyle etkileşime girer ve mikrotübül çekirdeklenmesini uyarır. Plk1, Nlp'yi fosforile eder ve hem sentrozom ilişkisini hem de gama-tubulin etkileşimini bozar. Plk1 fosforilasyon bölgeleri olmayan bir Nlp mutantının aşırı ekspresyonu, mitotik iğ oluşumunu ciddi şekilde bozar. Nlp'nin, interfaz sırasında mikrotübül organizasyonunda önemli bir rol oynadığını ve mitoz başlangıcında Plk1'in aktivasyonunun, Nlp'nin sentrozomdan yer değiştirmesini tetikleyerek, gelişmiş mikrotübül çekirdeklenme aktivitesine sahip bir mitotik iskele kurulmasına izin verdiğini öneriyoruz. |
20083834 | Arka Plan/Amaç: İzoflavon içeren soya proteininin homosistein (Hcy), C-reaktif protein (CRP), çözünür E-selektin (sE-selektin), çözünür vasküler adezyon molekülü-1 (sVCAM-1) ve çözünür E-selektin (sE-selektin) üzerindeki etkisini araştırmak. hücrelerarası adezyon molekülü-1 (sICAM-1). Konu/Yöntem: Rastgele bir çapraz tasarımda, 34 postmenopozal kadın soya proteini izolatı (günde 44±8 mg izoflavon içeren 26±5 g protein) veya süt proteini izolatı (26±5 g protein) tüketmiştir. Her biri 6 hafta boyunca günde 5 g protein). Her diyet döneminin sonunda açlık kan örnekleri toplandı ve uç noktalar enzim bağlantılı immünosorbent tahlili ile analiz edildi. Bulgular: Hcy, CRP, sE-selektin, sVCAM-1 ve sICAM-1 konsantrasyonları soya ve süt diyeti tedavileri arasında farklı değildi. Sonuçlar equol üretim durumuna veya temel lipit konsantrasyonuna göre farklılık göstermedi. Folat ve metiyonin alımına yönelik ayarlama Hcy sonuçlarını değiştirmedi. Sonuçlar: Bu veriler, damar iltihabının ve Hcy konsantrasyonunun azalmasının, soya tüketiminin koroner kalp hastalığı riskini azaltmasını sağlayacak olası mekanizmalar olmadığını göstermektedir. |
20101846 | Oksijen evrimi reaksiyonu (OER) için toprakta bol miktarda bulunan birinci sıra (3d) geçiş metali bazlı katalizörler geliştirilmiştir; ancak termodinamik gereksinimlerin oldukça üzerinde aşırı potansiyellerde çalışırlar. Yoğunluk fonksiyonel teorisi, tungsten gibi 3 boyutlu olmayan yüksek valanslı metallerin 3 boyutlu metal oksitleri modüle ederek OER ara maddeleri için optimale yakın adsorpsiyon enerjileri sağlayabileceğini öne sürdü. Atomik olarak homojen metal dağılımına sahip jelleşmiş oksihidroksit malzemeleri üretmek için oda sıcaklığında bir sentez geliştirdik. Bu jelleşmiş FeCoW oksihidroksitler, alkalin elektrolitte santimetre kare başına 10 miliamperde bildirilen en düşük aşırı potansiyeli (191 milivolt) sergiler. Katalizör, 500 saatten fazla çalışma sonrasında herhangi bir bozulma belirtisi göstermez. X-ışını absorpsiyonu ve hesaplamalı çalışmalar, OER için enerjiyi artıran uygun bir yerel koordinasyon ortamı ve elektronik yapı üretmede tungsten, demir ve kobalt arasında sinerjik bir etkileşimi ortaya koymaktadır. |
20109325 | Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) küresel bir sağlık sorunudur ve 2001 yılından bu yana Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Küresel Girişimi (GOLD), KOAH'ın tanısı ve tedavisine yönelik strateji belgesini yayınlamaktadır. Bu yönetici özeti, KOAH hakkında son yıllarda biriken engin bilgilerin bir kısmını uygulamaya koyan GOLD belgesinin ikinci 5 yıllık revizyonunun ana içeriğini sunmaktadır. Bugün GOLD, yanlış tanıyı önlemek ve hava akımı kısıtlılığının ciddiyetinin doğru şekilde değerlendirilmesini sağlamak amacıyla KOAH'ın klinik tanısı için spirometrinin gerekli olduğunu önermektedir. Belge, KOAH'lı hastanın değerlendirilmesinin her zaman (1) semptomların, (2) hava akımı sınırlamasının ciddiyetinin, (3) alevlenme öyküsünün ve (4) komorbiditelerin değerlendirilmesini içermesi gerektiğini vurgulamaktadır. İlk üç nokta semptomların düzeyini ve gelecekteki alevlenme riskini değerlendirmek için kullanılabilir ve bu, KOAH hastalarını A, B, C ve D olmak üzere dört kategoriye ayıracak şekilde yapılır. KOAH'ın farmakolojik olmayan ve farmakolojik yönetimi eşleşmesi Bu değerlendirme, semptomları hafifletmeye ve alevlenme riskini azaltmaya yönelik kanıta dayalı bir girişimdir. Komorbiditelerin tanımlanması ve tedavisi yüksek önceliğe sahip olmalıdır ve belgede ayrı bir bölüm, komorbiditelerin yanı sıra komorbiditelerin varlığında KOAH'ın yönetimine de değinmektedir. Revize edilen belge aynı zamanda KOAH alevlenmelerine ilişkin yeni bir bölüm de içermektedir. GOLD girişimi, KOAH'ı ilgili tüm paydaşların dikkatine sunmaya devam edecek ve KOAH'ın yönetimine ilişkin gelecekteki ulusal ve yerel kılavuzlara ilham vereceğini umuyoruz. |
20127522 | AMAÇ 7,5 mL kan başına beş veya daha fazla dolaşımdaki tümör hücresi (CTC), metastatik meme kanseri (MBC) hastalarında progresyonsuz sağkalımın (PFS) daha kötü olacağını öngörmektedir. CTC sonuçlarının görüntüleme sırasında ve öncesinde radyografik hastalık ilerlemesi ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu göstermek için ileriye dönük bir çalışma yürüttük. HASTALAR VE YÖNTEMLER Progresif, radyografik olarak ölçülebilen MBC için yeni bir tedavi rejimine başlayan hastalardan seri CTC düzeyleri elde edildi. Başlangıçta ve 3 ila 4 haftalık aralıklarla CTC sayımı için periferik kan toplandı. Klinik sonuçlar 9 ila 12 hafta aralıklarla gerçekleştirilen radyografik çalışmalara dayanıyordu. SONUÇLAR Altmış sekiz hasta CTC görüntüleme korelasyonları için değerlendirilebilirdi ve 74 hasta PFS analizi için değerlendirilebilirdi. Medyan takip süresi 13,3 aydı. Kemoterapi veya endokrin tedavisi alan hastalarda CTC düzeyleri ile radyografik hastalık ilerlemesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir korelasyon gösterilmiştir. Bu korelasyon, görüntüleme sırasında (olasılık oranı [OR], 6,3), görüntülemeden 3 ila 5 hafta önce (OR, 3,1) ve görüntülemeden 7 ila 9 hafta önce (OR, 4,9) elde edilen CTC sonuçlarına uygulandı. Tedavi türüne göre sınıflandırılan analizlerden elde edilen sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kaldı. Tedavinin başlamasından 3 ila 5 hafta ve 7 ila 9 hafta sonra beş veya daha fazla CTC'ye sahip hastalarda daha kısa PFS gözlendi. SONUÇ Bildiğimiz kadarıyla, MBC için kemoterapi veya endokrin tedavisi alan hastalarda CTC sonuçları ile radyografik hastalık ilerlemesi arasında güçlü bir korelasyonun ilk kanıtını sağlıyoruz. Bu bulgular, MBC'de hastalık durumunun izlenmesine yönelik standart yöntemlere yardımcı olarak CTC sayımının rolünü desteklemektedir. |
20128547 | İnsanlarda ve deney hayvanlarında omurilik yaralanmaları (SCI'ler), genellikle yaralanmadan sonraki ilk aylarda değişen derecelerde spontan fonksiyonel iyileşme ile ilişkilidir. Bu tür bir iyileşme, beyinden inen ve tamamlanmamış lezyonları atlayan, yaralanmadan korunmuş aksonlara yaygın olarak atfedilir, ancak mekanizmaları belirsizdir. Spontan iyileşmenin sinirsel temelini araştırmak için, intrinsik omurilik nöronlarının eksitotoksik ablasyonu olsun veya olmasın, mekansal ve geçici olarak ayrılmış yanal hemiseksiyonların çeşitli kombinasyonlarına sahip fareleri değerlendirmek için kinematik, fizyolojik ve anatomik analizler kullandık. Bir veya daha fazla yaralanma bölgesini atlayan propriospinal röle bağlantılarının, farelerde uzun inen supraspinal yolların esasen tamamen ve geri döndürülemez bir şekilde kesintiye uğraması durumunda bile, spontan fonksiyonel iyileşmeye ve adımın supraspinal kontrolüne aracılık edebildiğini gösterdik. Bulgularımız, şiddetli omurilik yaralanmasından sonra, beyinden lezyonun ötesine doğrudan projeksiyonların sürdürülmesi veya yenilenmesi olmadan belirgin fonksiyonel iyileşmenin meydana gelebileceğini ve buna inen ve propriospinal bağlantıların yeniden düzenlenmesi yoluyla aracılık edilebileceğini göstermektedir. Röle bağlantılarının yeniden yapılanmasını artırmaya yönelik müdahaleleri hedeflemek, omurilik yaralanmasından sonra ve felç ve multipl skleroz gibi diğer durumlarda lezyonları atlamak ve işlevi geri yüklemek için yeni terapötik stratejiler sağlayabilir. |
20130904 | ARKA PLAN Ameliyattan önce çeşitli yeme düzenleri bozulan gastrik bypass hastaları, ameliyat sonrası eski düzenlere dönme riskiyle karşı karşıya kalabilir. Son araştırmalar, aşırı yemenin obezler arasında ameliyattan önce ve ameliyat sonrası bakım aşamasında yaygın olduğunu ve daha kötü sonuçlarla bağlantılı olduğunu göstermiştir. Her ne kadar "otlama" davranışı özel olarak araştırılmamış olsa da, aynı zamanda yüksek riskli bir davranıştır. Bu makale, bir grup hastada ameliyat sonrası yeme şekillerini özetleyen tanımlayıcı bir araştırmadır. YÖNTEMLER Hastalar ameliyattan önce öz bildirim anketlerini doldurdular ve özellikle yeme kalıplarının değerlendirilmesine odaklanan bir ameliyat öncesi zihinsel sağlık değerlendirmesi için görüldüler. Aşırı yeme ve "otlatma" gibi yüksek riskli yeme alışkanlıklarına sahip hastalar belirlendi, ameliyat sonrası terapi grubuna katılmaya davet edildiler ve onlara ameliyat sonrası yeme alışkanlıklarına ilişkin ek takip anketleri verildi. SONUÇLAR Son çalışmalarla tutarlı olarak, birçok yüksek riskli hasta, yeme üzerinde tekrarlayan kontrol kaybı ve bazı durumlarda bunun ardından kilo alımı bildirmiştir. Artık büyük miktarlarda yiyemese de, "otlatma" daha yaygın bir kalıp haline geldi ve ameliyattan > veya = 6 ay sonra ortaya çıktı. SONUÇ Bu popülasyonda aşırı yemenin farklı biçimlerinin, tüketilen miktardan ziyade subjektif kontrol kaybına odaklanılarak değerlendirilmesi gerekmektedir. Her ne kadar birçok hasta ameliyattan önce aşırı yeme bozukluğuna ilişkin katı kriterleri karşılamasa da, bu "otlayanlar" da yüksek risk taşır. Eski tıkınırcasına yiyenler genellikle ameliyatın ardından "otlayanlara" dönüşürler. Risk altındaki hastalara müdahaleler gereklidir. |
20132778 | Hylid ve ranin kurbağalarının derisini zararlı mikroorganizmalara karşı koruyan gen kodlu antimikrobiyal peptitler, geleneksel salgılanan peptitlerin tersine, korunmuş ve değişken bölgelerin benzersiz bir modeliyle benzersiz bir öncü polipeptit ailesinden işlenir. Preprodermaseptin olarak adlandırılan bu aileye ait öncüler, hem türler içinde hem de türler arasında oldukça iyi korunan ortak bir N-terminal ön-bölgesine sahiptir, ancak çok farklı uzunluklara, dizilere, yüklere ve antimikrobiyal spektrumlara sahip antimikrobiyal peptitlere karşılık gelen hiperdeğişken bir C-terminal alanı vardır. . Her kurbağa türünün 10-20 antimikrobiyal peptitten oluşan kendine özgü bir panoplisi vardır, böylece 5000 ranid ve hylid türü yaklaşık 100.000 farklı peptit antibiyotiği üretebilir. Bu kurbağaların bu muazzam peptit dizisini üretmek için geliştirdiği strateji, 150 milyon yıllık bir ata genin tekrarlanan kopyalarını, antimikrobiyal peptit alanının belki de Escherichia coli Pol V'e benzer bir mutajenik DNA polimerazı içeren fokal hipermutasyonunu ve daha sonraki eylemlerini içermektedir. pozitif (çeşitlendirici) seçim. Deri antimikrobiyal peptitlerinin hiperdiverjansı, kurbağalara hızla değişen mikrobiyal biyotaya karşı maksimum koruma sağlayan ve mikroorganizmaların bireysel peptitlere karşı direnç geliştirme olasılığını en aza indiren çoklu ilaç savunma sisteminin başarılı bir evrimi olarak görülebilir. Kurbağa derisi antimikrobiyal peptidlerinin ekspresyonundaki etkileyici farklılıklar, terapötik donanımın az olduğu spesifik mikroorganizmaları hedef alan yeni moleküller ve yapısal motiflerin keşfedilmesi için kullanılabilir. |
20148808 | Memeli gastrointestinal sistemi, bağışıklık hücrelerinin efektör fonksiyonlarını modüle edebilen metabolitler de dahil olmak üzere, konakçı sağlığı için kritik metabolik aktiviteye sahip bir mikrobiyal topluluğu barındırır. Vankomisin ile tedavi edilen farelerin mikrobiyom ve metabolit profili değişmiş, T yardımcı tip 2 hücre (Th2) tepkileri artmış ve alerjik akciğer iltihabına daha duyarlıdır. Burada, kısa zincirli yağ asitleri (SCFA'lar) içeren diyet takviyesinin, T hücrelerinin ve dendritik hücrelerin (DC'ler) aktivitesini modüle ederek bu artan astım duyarlılığını iyileştirdiğini gösterdik. SCFA'larla tedavi edilen disbiyotik farelerde daha az interlökin-4 (IL4) üreten CD4+ T hücresi bulunur ve dolaşımdaki immünoglobulin E (IgE) seviyeleri azalır. Ek olarak, SCFA'lara maruz kalan DC'ler, T hücrelerini daha az güçlü bir şekilde aktive eder, in vitro CCL19'a yanıt olarak daha az hareketlidir ve solunan alerjenleri akciğer drenaj düğümlerine taşıma konusunda sönümlenmiş bir yetenek sergiler. Dolayısıyla verilerimiz, bağırsak disbiyozunun, SCFA'lar tarafından inhibe edilen hem T hücresine hem de DC'ye bağlı mekanizmalar yoluyla alerjik akciğer iltihabını şiddetlendirebileceğini göstermektedir. |
20155713 | Timustaki periferik antijenlerin ekspresyonu, T hücresi toleransı ve otoimmünitede rol oynamaktadır. Burada medüller timik epitel hücrelerini, çok çeşitli dokuya özgü antijenleri ifade eden benzersiz bir hücre tipi olarak tanımladık. Bu rastgele gen ifadesinin medüller epitel hücrelerinin hücre-otonom bir özelliği olduğunu ve timik T hücresi çıkışının tamamı boyunca korunduğunu bulduk. Aksi takdirde bağışıklık sisteminden geçici veya mekansal olarak izole edilecek kendi kendine antijenlere karşı tolerans indüksiyonunu kolaylaştırabilir. Bununla birlikte, gelişigüzel ifade edilen kendi kendine antijen dizisi seçilmiş olmaktan çok rastgele görünüyordu ve gözlerden uzak kendi antijenleriyle sınırlı değildi. |
20179918 | Hem sinyal dönüştürücü hem de transkripsiyon 3 (STAT3) ve SALL4 aktivatörü, embriyonik kök hücrelerin pluripotent ve kendini yenileme durumunun korunmasında önemlidir. Gizli bir transkripsiyonel faktör olan STAT3'ün SALL4'ün gen ekspresyonunu düzenleyebileceğini varsaydık. Bu hipotezi desteklemek üzere, SALL4 gen promotörünün DNA sekans analizi, dört varsayılan STAT3 bağlama bölgesini ortaya çıkardı. Bir SALL4-lusiferaz raportör gen tahlili kullanarak, STAT3 aktivitesinin modülasyonunun lusiferaz aktivitesini önemli ölçüde yukarı doğru düzenlediğini bulduk. Kromatin immünopresipitasyonuyla, SALL4 promotörünün STAT3'e en yüksek afiniteyi gösteren segmenti -366 ila -163'e lokalize edildi; burada -199'dan başlayan yalnızca bir varsayılan STAT3 bağlanma bölgesi vardı. SALL4 promotöründeki dört varsayılan STAT3 bağlama bölgesinin tamamının bölgeye yönelik mutajenezi, bunun STAT3'e duyarlılığını önemli ölçüde azalttı, ancak en dramatik etki -199'dan başlayan bağlanma bölgesinde görüldü. STAT3 ile SALL4 arasındaki fonksiyonel ilişkiyi, kurucu SALL4 ekspresyonu ve STAT3 aktivitesini taşıyan bir göğüs hücre çizgisi olan MDA-MB-231'i kullanarak da test ettik. Baskın negatif bir yapı kullanılarak STAT3 aktivitesinin aşağı regülasyonu, SALL4 ifadesinde önemli bir azalmaya yol açtı. Sonuç olarak, verilerimiz STAT3 ve SALL4'ün muhtemelen hem fizyolojik hem de patolojik durumlarda işbirliği yaptığını göstermektedir. |
20183360 | Dönüştürücü büyüme faktörü β (TGFβ), tümör ilerlemesinin güçlü ve bağlama bağlı bir düzenleyicisidir. TGFβ, bazal benzeri (ancak luminal benzeri değil) meme kanserinin akciğer metastazını teşvik eder. Burada, metastaz yanlısı bir aktin demetleme proteini olan fascin'in, bazal benzeri meme kanseri hücrelerinde kanonik TGFβ-Smad4 sinyal yolunun doğrudan hedefi olduğunu gösterdik. TGFβ ve Smad4, fasin promoteri üzerindeki bir Smad bağlama elemanına doğrudan bağlanarak fasin aşırı ekspresyonunu indükledi. Meme bezi morfogenezi ve luminal farklılaşma için çok önemli bir transkripsiyon faktörü olan GATA3'ü, TGFβ ve Smad4'ün neden olduğu fasin aşırı ekspresyonunun negatif düzenleyicisi olarak tanımladık. Bazal benzeri meme kanseri hücrelerinde ektopik olarak eksprese edildiğinde, GATA-3, fasin ve diğer TGFβ yanıt genlerinin TGFβ ve Smad4 aracılı aşırı ekspresyonunu, invadopodium oluşumunu, hücre göçünü ve istilayı ortadan kaldırdı; bu, kanonik TGFβ-Smad sinyal ekseninin baskılandığını düşündürür. Mekanik olarak GATA3, potansiyel olarak GATA3'ün N-terminali ile Smad3/4 proteinleri arasındaki fiziksel etkileşimler yoluyla, Smad4 ve DNA bağlanma elemanları arasındaki etkileşimleri ortadan kaldırarak kanonik TGFβ-Smad sinyalini ortadan kaldırdı. Bulgularımız, meme kanserinde TGFβ aracılı hücre hareketliliğinin ve istilacılığının nasıl farklı şekilde düzenlendiğine dair mekanik bir fikir vermektedir. |
20186513 | Romatoid artritin (RA) sınıflandırılmasına yönelik revize edilmiş kriterler, RA'lı 262 çağdaş, ardışık olarak çalışılan hasta ve RA dışında romatizmal hastalıkları (RA olmayan) olan 262 kontrol deneğinin bilgisayarlı analizinden formüle edildi. Yeni kriterler aşağıdaki gibidir: 1) maksimum iyileşmeden önce en az 1 saat süren eklemlerin içinde ve çevresinde sabah sertliği; 2) hekim tarafından 3 veya daha fazla eklem bölgesinde görülen yumuşak doku şişmesi (artrit); 3) proksimal interfalangeal, metakarpofalangeal veya bilek eklemlerinin şişmesi (artrit); 4) simetrik şişlik (artrit); 5) romatoid nodüller; 6) romatoid faktörün varlığı; ve 7) el ve/veya el bileği eklemlerinde radyografik erozyonlar ve/veya periartiküler osteopeni. 1'den 4'e kadar olan kriterlerin en az 6 hafta boyunca mevcut olması gerekir. Romatoid artrit, 4 veya daha fazla kriterin varlığıyla tanımlanır ve başka bir niteleme (klasik, kesin veya olası) veya hariç tutma listesi gerekmez. Ek olarak, geleneksel (4/7) format kadar iyi performans gösteren bir "sınıflandırma ağacı" şeması sunulmaktadır. Yeni kriterler, RA olmayan romatizmal hastalık kontrol denekleriyle karşılaştırıldığında RA için %91-94 duyarlılık ve %89 özgüllük gösterdi. |
Subsets and Splits