Datasets:

AbdulkaderSaoud

/

scifact-tr

like 2

20943272

ADAM13, kranyal nöral krest hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilen ve bunların göçü için gerekli olan disintegrin ve metaloproteaz protein ailesinin bir üyesidir. ADAM13, fibronektini in vitro parçalayabilen ve in vivo olarak bir fibronektin substratını yeniden şekillendirebilen aktif bir proteazdır. ADAM13'ün hem disintegrin hem de sistein açısından zengin alanlarını içeren rekombinant salgılanmış bir protein kullanarak, proteinin bu "yapışkan" bölgesinin doğrudan fibronektine bağlandığını gösterdik. Çeşitli fonksiyonel alanlara karşılık gelen fibronektin füzyon proteinleri, ikinci heparin bağlama alanını ADAM13 bağlama alanı olarak tanımlamak için kullanıldı. Bu alan içindeki sindekan bağlanma bölgesinin (PPRR --> PPTM) mutasyonu, ADAM13'ün rekombinant disintegrin ve sistein açısından zengin alanlarının bağlanmasını ortadan kaldırır. Ayrıca ADAM13'ün yapışkan parçalayıcı ve sistein açısından zengin alanının, beta(1) integrinler yoluyla hücre yapışmasını destekleyebildiğini gösterdik. Bu yapışma, integrin aktivasyonunu gerektirir ve ADAM13 ve beta(1) integrin'in sistein açısından zengin alanına yönelik antikorlar tarafından önlenebilir. Son olarak, ADAM13 metaloproteaz alanının E/A mutantı değil, yabani tip, parçalayıcı ve sistein açısından zengin alanlarla bağlantılı metaloproteaz alanını serbest bırakarak hücre yüzeyinden dökülebilir. Bu, ADAM13 dökülmesinin kendi metaloproteaz aktivitesini içerebileceğini ve salınan proteazın hem integrinler hem de hücre dışı matris proteinleri ile etkileşime girebileceğini göstermektedir.

20945963

Bu yazının amacı kalp yetmezliğinin klinik epidemiyolojisini gözden geçirmektir. Kalpte kalp yetmezliğinin epidemiyolojisini kapsamlı bir şekilde ele alan son makale 2000 yılında yayımlandı. 1990'lı yıllardan bu yana kalp yetmezliğinin epidemiyolojik yönlerini açıklayan yazılardaki artışa rağmen, çeşitli başmakalelerin de belirttiği gibi ek bilgilere hala ihtiyaç duyulmaktadır.

20960682

ARKA PLAN VE AMAÇLAR Toll benzeri reseptör 7'nin (TLR7) oral agonisti olan GS-9620, kronik hepatit B'nin (CHB) tedavisine yönelik klinik geliştirme aşamasındadır. GS-9620'nin daha önce CHB'nin dağ sıçanı ve şempanze modellerinde serum viral DNA'sının ve antijenlerinin uzun süreli baskılanmasını indüklediği gösterilmişti. Burada, hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonunun in vitro modellerini kullanarak GS-9620'ye karşı antiviral cevaba katkıda bulunan moleküler mekanizmaları araştırdık. YÖNTEMLER Kriyoprezerve edilmiş birincil insan hepatositleri (PHH) ve farklılaştırılmış HepaRG (dHepaRG) hücreleri, HBV ile enfekte edildi ve GS-9620 (GS-9620 koşullandırılmış ortam [GS-9620-) ile tedavi edilen insan periferik kan mononükleer hücrelerinden elde edilen koşullandırılmış ortam olan GS-9620 ile tedavi edildi. CM]), veya diğer doğuştan gelen bağışıklık uyarıları. Bu ajanlara karşı antiviral ve transkripsiyonel yanıt belirlendi. SONUÇLAR GS-9620'nin HBV ile enfekte PHH'de antiviral aktivitesi yoktu; bu, insan hepatositlerindeki düşük seviyeli TLR7 mRNA ekspresyonuyla tutarlıydı. Buna karşılık GS-9620-CM, tip I interferona (IFN) bağımlı bir mekanizma yoluyla PHH ve dHepaRG hücrelerinde HBV DNA, RNA ve antijen seviyelerinin uzun süreli azalmasını indükledi. GS-9620-CM, her iki hücre tipinde de kovalent olarak kapalı dairesel DNA (cccDNA) seviyelerini azaltmadı. Transkripsiyonel profilleme, GS-9620-CM'nin çeşitli HBV kısıtlama faktörlerini (APOBEC3A veya Smc5/6 kompleksi olmasa da) güçlü bir şekilde indüklediğini gösterdi ve yerleşik HBV enfeksiyonunun, dondurularak saklanan PHH'de doğuştan gelen bağışıklık algılamasını veya sinyallemesini modüle etmediğini gösterdi. GS-9620-CM ​​ayrıca immünproteazom alt birimlerinin ekspresyonunu indükledi ve HBV ile enfekte olmuş PHH'de immünodominant bir viral peptidin sunumunu arttırdı. SONUÇLAR GS-9620 tarafından indüklenen Tip I IFN, cccDNA seviyelerini düşürmeden insan hepatositlerinde HBV'yi kalıcı olarak bastırdı. Üstelik HBV antijen sunumunun artması, TLR7'nin indüklediği bağışıklık tepkisinin ilave bileşenlerinin, CHB'nin hayvan modellerinde GS-9620'ye karşı antiviral tepkide rol oynadığını ortaya koyuyor. LAY ÖZETİ GS-9620, kronik hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonunun tedavisi için şu anda klinik çalışmalarda test edilen bir ilaçtır. GS-9620'nin çeşitli hayvan modellerinde HBV'yi baskıladığı daha önce gösterilmişti ancak altta yatan antiviral mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştı. Bu çalışmada, GS-9620'nin insan karaciğer hücrelerinde antiviral yolları doğrudan aktive etmediğini ancak interferon adı verilen bir antiviral sitokinin indüksiyonu yoluyla HBV'nin uzun süreli baskılanmasını tetikleyebildiğini belirledik. Bununla birlikte interferon, HBV genomunu yok etmemiştir; bu da bağışıklık tepkisinin diğer kısımlarının (örneğin, enfekte olmuş hücreleri öldüren bağışıklık hücrelerinin aktivasyonu) GS-9620'ye karşı antiviral tepkide de önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir.

20977638

Glutatyon (GSH) homeostazisi organogenez sırasında önemlidir. Organojenez aşamasındaki embriyolarda GSH tükenmesinin oksidatif stres ve ilaç teratojenitesi üzerindeki etkisini aydınlatmak için, l-butiyonin-S,R-sülfoksimin (BSO), bir teratojen modeli olan hidroksiüreye maruz bırakılmadan 4 saat önce zamanlı hamile CD-1 farelerine verildi (BSO). HU) [400 mg/kg (HU-400) veya 600 mg/kg (HU-600)]. Tek başına BSO veya HU veya BSO artı HU-400 ile tedavi, embriyodaki glutatyon disülfür/GSH oranlarını değiştirmedi; aksine, BSO artı HU-600 kombinasyonu HU'dan hem 0,5 hem de 3 saat sonra bu oranı arttırdı, bu da embriyolarda oksidatif stresin indüklendiğini gösteriyor. Salinle tedavi edilen embriyolarda, bir lipit peroksidasyon ürünü olan 4-hidroksinonenal (4-HNE) protein katkı maddelerine karşı immünoreaktivite tespit edildi; Embriyodaki spesifik bölgelerde 4-HNE protein katkı maddesi immünoreaktivitesinin yoğunluğu ve nükleer lokalizasyonu, tek başına BSO'ya veya BSO'ya ve HU dozlarından herhangi birine maruz kalmayla önemli ölçüde arttı. BSO ön tedavisi, HU-400 ve HU-600'ün neden olduğu dış ve iskelet malformasyonlarının (kıvırcık kuyruk, arka bacak malformasyonları, hidrosefali, eksensefali, açık göz, spina bifida ve gastroşizis) spektrumunu ve görülme sıklığını arttırdı; BSO'ya maruz kalma, HU'nun fetal mortalite veya fetal ağırlıklar üzerindeki etkilerini veya c-Fos heterodimer bağımlı aktivatör protein 1 DNA bağlanma aktivitesinin HU indüksiyonunu değiştirmedi. Teratojene maruz kalan embriyolarda 4-HNE protein eklentilerinin oluşumu, embriyonun hakarete oldukça duyarlı olan bölgelerinde, yani somitler ve kaudal nöral tüpte lokalize olmuştur; bu durum, 4-HNE eklentilerinin varlığını, sırasında desen oluşumunun bozulmasıyla ilişkilendirir. organogenez.

20996244

İnsan bağışıklık yetersizliği virüsü tip 1'in (HIV-1) üretken enfeksiyonu, hedef hücrelerin aktivasyonunu gerektirir. Hareketsiz periferik CD4 lenfositlerinin HIV-1 ile enfeksiyonu, eksik, kararsız, ters transkriptlerle sonuçlanır. Daha önce G1b'yi T lenfositlerde ters transkripsiyon sürecinin optimal şekilde tamamlanması için gereken hücre döngüsü aşaması olarak tanımlamıştık. Ancak ters transkripsiyonun bloke edilmesinde yer alan mekanizma(lar) henüz tanımlanmamıştır. Bu çalışmada G0 hücrelerinde nükleotid seviyelerinin viral ters transkripsiyonu etkileyip etkilemediğini araştırdık. Bu amaçla, hücre döngüsünün G0 veya G1a fazındaki yüksek düzeyde saflaştırılmış T hücrelerine ekzojen deoksiribonükleositlerin eklenmesiyle ribonükleotid redüktaz enziminin rolü atlandı. Verilerimiz, deoksiribonükleositlerin eklenmesinin ardından ters transkripsiyon işleminin verimliliğinde önemli bir artış olduğunu gösterdi. Bu tam ters transkriptlerin stabilitesini ve işlevselliğini tanımlamak için, enfekte hücrelerin yüzeyleri üzerinde fare ısısına dayanıklı antijeni eksprese eden bir HIV-1 raportör virüsü kullandık. Ekzojen nükleozidlerle tedavi edilen enfekte hareketsiz hücrelerin aktivasyonunun ardından üretken enfeksiyonda herhangi bir iyileşme görülmedi. Bu nedenle, ters transkripsiyonun tamamlanamamasına ek olarak, hareketsiz T hücrelerinde üretken enfeksiyonun geri döndürülemez ek bir blokajı vardı. Bu deneyler, lentivirüs vektörlerinin hematopoietik kök hücreler gibi metabolik olarak aktif olmayan hücrelere girme yeteneğinin geliştirilmesi açısından gen terapisi alanında önemli bir öneme sahiptir.

20999249

ARKA PLAN Falciparum sıtması veya malarya tropika, dünya çapında çocukluk çağı ölümlerinin önde gelen nedenlerinden biridir. Sıtmaya bağlı ölümler esas olarak Sahraaltı Afrika'da meydana geliyor; burada her yıl tahminen 365 milyon klinik Plasmodium falciparum sıtması vakası meydana geliyor. Avrupa'da ithal sıtma vakaları, çoğunlukla Afrika ülkelerinden dönen gezginler veya göç nedeniyle ortaya çıkmaktadır. Çocuklar yetişkinlere göre daha fazla risk altındadır. Bu çalışmanın amacı, önleme, erken tanı ve yönetim stratejilerinin geliştirilmesine rehberlik etmek amacıyla Avrupa'da ithal çocukluk çağı sıtması için yüksek risk gruplarını belirlemektir. YÖNTEMLER Mayıs 2003-Ocak 2005 döneminde, Hollanda Pediatrik Gözetim Sistemi (Nederland Signalerings Centrum Kindergeneeskunde, NSCK) tarafından Hollanda'da bildirilen tüm pediatrik sıtma vakalarını ve 1996 ile 2006 yılları arasında Avrupa'daki çocuklarda ithal edilen sıtmaya ilişkin literatürü inceledik. SONUÇLAR Sıtma çoğunlukla uzun süreli (n = 15, %47) ve yeni (n = 8, %25) göçmenlerin çocuklarında görüldü ve çoğunlukla Sahra altı Afrika'da edinildi. Baskın tür P. falciparum'du. Çocukların yalnızca dörtte biri yeterli sıtma kemoprofilaksisini kullanmıştı. Vakaların 10'unda (%31) komplike hastalık ortaya çıktı. Ayrıca literatürü de inceledik ve Avrupa'daki çocuklar arasında bildirilen 6082 ithal sıtma vakasını bulduk; bunlardan dördü öldü ve yalnızca birinde nörolojik sekel geliştiği bildirildi. SONUÇ Çocuklarda ithal sıtma önemli bir sorun olmaya devam etmektedir ve yetersiz profilaksi nedenleri ele alınmadıkça azalması pek olası değildir.

21003930

ARKA PLAN Kirliliğe uzun süreli maruz kalma, özellikle yaşlı bireylerde ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olanlarda akciğer fonksiyonunda azalma oranında bir artışa yol açabilirken, daha yüksek kirlilik seviyelerine kısa süreli maruz kalma, akciğer fonksiyon bozukluklarında artışa neden olabilir. iskemik kalp hastalığından ve KOAH alevlenmelerinden aşırı ölümlere neden oluyor. Yaşlı yetişkinlerde, yüksek düzeyde kirlilik içeren yoğun bir caddede yürümenin solunum ve kardiyovasküler tepkiler üzerindeki etkilerini, trafiğin olmadığı ve daha düşük kirlilik düzeyine sahip bir alanda yürümeye kıyasla değerlendirmeyi amaçladık. YÖNTEMLER Bu randomize, çapraz geçişli çalışmaya, anjiyografik olarak kanıtlanmış stabil iskemik kalp hastalığı veya evre 2 Küresel Obstrüktif Akciğer Hastalığı (GOLD) KOAH girişimi olan ve klinik olarak 6 aydır stabil olan 60 yaş ve üzeri erkek ve kadınları çalışmaya dahil ettik. sağlıklı gönüllülerle eşleşti. İskemik kalp hastalığı veya KOAH'ı olan kişiler, Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust'taki mevcut veri tabanlarından veya ayakta tedavi gören solunum ve kardiyoloji kliniklerinden ve reklam ve mevcut veri tabanları kullanılarak yaşları eşleştirilmiş sağlıklı gönüllülerden toplandı. Katılımcıların tamamı en az 12 ay boyunca sigara içmemiş ve ilaçlarını çalışma süresince katılımcıların doktorlarının önerdiği şekilde kullanmışlardır. Katılımcılar, Londra'daki ticari bir caddede (Oxford Street) veya bir şehir parkında (Hyde Park) 2 saatlik bir yürüyüş yapmak üzere bir çantadan rastgele numaralandırılmış diskler çekilerek rastgele atandılar. Katılımcıların temel ölçümleri hastane laboratuvarındaki yürüyüşten önce yapıldı. Her yürüyüş seansı sırasında siyah karbon, partikül madde (PM) konsantrasyonları, ultra ince partiküller ve nitrojen dioksit (NO2) konsantrasyonları ölçüldü. BULGULAR Ekim 2012 ile Haziran 2014 arasında 135 katılımcıyı taradık; bunlardan 40'ı sağlıklı gönüllü, 40'ı KOAH'lı ve 39'u iskemik kalp hastalığı olan kişi çalışmaya alındı. Siyah karbon, NO2, PM10, PM2.5 ve ultra ince parçacıkların konsantrasyonları Oxford Caddesi'nde Hyde Park'a göre daha yüksekti. KOAH'lı katılımcılar daha fazla öksürük (olasılık oranı [OR] 1.95, %95 GA 0.96-3.95; p<0.1), balgam (3.15, 1.39-7.13; p<) bildirdiler. 0.05), nefes darlığı (1.86, 0.97-3.57; p<0.1) ve hırıltı (4.00, 1.52-10·50; p<0·05) Hyde Park ile karşılaştırıldığında Oxford Caddesi'nde yürümek. Tüm katılımcılarda, hastalık durumlarına bakılmaksızın Hyde Park'ta yürümek, akciğer fonksiyonunda artışa (ilk saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim [FEV1] ve zorlu hayati kapasite [FVC]) ve nabız dalga hızında (PWV) azalmaya yol açtı. ve yürüyüşten sonraki 26 saate kadar artış indeksi. Aksine, bu faydalı tepkiler Oxford Caddesi'nde yürüdükten sonra azaldı. KOAH'lı katılımcılarda FEV1 ve FVC'de bir azalma ve R5-20'de bir artış, yürüyüş sırasında NO2, ultra ince parçacıklar ve PM2.5'e maruz kalmada bir artış ve PWV'de ve NO2 ve artış indeksinde bir artış ile ilişkiliydi. ultra ince parçacıklar Sağlıklı gönüllülerde PWV ve artış indeksi hem siyah karbon hem de ultra ince parçacıklarla ilişkilendirildi. YORUMLAMA Trafik kirliliğine kısa süreli maruz kalma, KOAH'lı, iskemik kalp hastalığı olan ve kronik kardiyopulmoner hastalığı olmayan kişilerde yürümenin faydalı kardiyopulmoner etkilerini engeller. İlaç kullanımı iskemik kalp hastalığı olan bireylerde hava kirliliğinin olumsuz etkilerini azaltabilir. Politikalar, bu olumsuz sağlık etkileri göz önünde bulundurularak kalabalık caddelerdeki ortam hava kirliliği seviyelerini kontrol etmeyi amaçlamalıdır. FİNANSMAN İngiliz Kalp Vakfı.

21009874

BAĞLAM İmmünsüpresif tedavinin sağkalımı olumsuz yönde etkileyip etkilemediği açık değildir. AMAÇ İmmünsüpresif ilaçların mortaliteyi artırıp artırmadığını değerlendirmek. TASARIM Oküler inflamatuar hastalıkları olan hastalarda immünsüpresif ilaç maruziyetiyle ilişkili olarak genel ve kanser mortalitesini değerlendiren retrospektif kohort çalışması. Tıbbi kayıtlardan elde edilen demografik, klinik ve tedavi verileri ile Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Ölüm Endeksi bağlantısından elde edilen ölüm sonuçları. Kohortun ölüm riski, standartlaştırılmış ölüm oranları kullanılarak ABD yaşam istatistikleriyle karşılaştırıldı. Kohorttaki immünosüpresif ilaçların kullanımı veya kullanılmamasına ilişkin genel ve kanser mortalitesi, hayatta kalma analizi ile incelenmiştir. AYAR Beş üçüncül oküler inflamasyon kliniği. Enfeksiyöz olmayan oküler inflamasyonu olan 7957 ABD vatandaşı hasta; bunların 2340'ı takip sırasında immünosüpresif ilaçlar aldı. Maruziyetler Antimetabolitlerin, T hücresi inhibitörlerinin, alkilleyici ajanların ve tümör nekroz faktörü inhibitörlerinin kullanımı. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Genel mortalite, kanser mortalitesi. SONUÇLAR 66.802 kişi yılından fazla (bağışıklık baskılayıcı ilaçlara maruz kaldıktan sonra 17.316), 936 hasta (1.4/100 kişi yılı) ve 230'u (%24.6) kanserden öldü. İmmünsüpresif tedaviye maruz kalmayan hastalar için genel ölüm riskleri (standartlaştırılmış ölüm oranı 1,02, %95 güven aralığı [CI] 0,94 ila 1,11) ve kanserden (1,10, 0,93 ila 1,29) ABD popülasyonundaki risklere benzerdi. Azatiyoprin, metotreksat, mikofenolat mofetil, siklosporin, sistemik kortikosteroidler veya dapson kullanan hastaların genel ve kanser mortalitesi, hiç bağışıklık baskılayıcı ilaç almayan hastalarınkine benzerdi. Siklofosfamid kullanan hastalarda genel mortalite artmadı ve kanser mortalitesi anlamlı olmayan bir artış gösterdi. Tümör nekroz faktörü inhibitörleri genel olarak artan (düzeltilmiş tehlike oranı [HR] 1,99, %95 CI 1,00 ila 3,98) ve kanser mortalitesiyle (düzeltilmiş HR 3,83, 1,13 ila 13,01) ilişkiliydi. SONUÇLAR En sık kullanılan immünosüpresif ilaçların genel veya kanser mortalitesini arttırdığı görülmemektedir. Tümör nekroz faktör inhibitörlerinin mortaliteyi artırabileceğini öne süren sonuçlarımız diğer bulgulara göre daha az sağlamdır; ek kanıtlara ihtiyaç vardır.

21012916

Foliküler T yardımcı (TFH) hücreleri, germinal merkez (GC) reaksiyonunu lokal olarak düzenler. Dinamiklerini ve yardımcı fonksiyonlarını düzenleyen yerel mekanizmalar iyi tanımlanmamıştır. Burada, GC'de eksprese edilen ephrin B1'in (EFNB1), TFH'de eksprese edilen EPHB6 reseptörü aracılığıyla sinyal göndererek T hücresinin B hücresine yapışmasını ve GC TFH tutulmasını itici bir şekilde inhibe ettiğini bulduk. Aynı zamanda EFNB1, ağırlıklı olarak EPHB4 yoluyla sinyal göndererek GC TFH hücrelerinden interlökin-21 üretimini destekledi. Sonuç olarak, EFNB1-null GC'ler, aşırı TFH hücrelerini barındırmasına rağmen plazma hücrelerinin kusurlu üretimi ile ilişkilendirildi. Rekabetçi bir GC reaksiyonunda, EFNB1 eksikliği olan B hücreleri, TFH hücreleriyle daha verimli bir şekilde etkileşime girdi ve muhtemelen daha fazla temasa bağlı yardım elde etmenin bir sonucu olarak daha fazla kemik iliği plazma hücresi üretti. Sonuçlarımız, GC TFH dinamiklerini ve efektör fonksiyonlarını yerel olarak kontrol eden, temasa bağlı itici bir yönlendirme sistemini ortaya koyuyor.

21033230

Amaç Metastatik meme kanseri hastalarının (n = 42) kanındaki dolaşımdaki tümör hücrelerini (CTC) analiz ettik ve bu yöntemin tedavi yanıtını tahmin etme yeteneğini belirledik. Yöntemler Kandan alınan CTC, AdnaTest Meme Kanseri ile EpCAM, MUC1 ve HER2 transkriptleri için tedavi öncesinde ve sırasında analiz edildi. Östrojen (ER) ve progesteron (PR) reseptörü ekspresyonu RT-PCR ile değerlendirildi. Sonuçlar CTC için genel tespit oranı %52 idi (bunun için %86 EpCAM; %86 MUC1; %32 HER2; %35 ER; %12 PR). CTC, steroid reseptörü pozitif tümörleri olan hastaların %45'inde (ER), %78'inde (PR) ve %60'ında (HER-2) ER, PR ve HER2 negatifti. HER2 negatif tümörlü hastaların %29'unda HER2 pozitif CTC vardı. Test, tüm vakaların %78'inde tedaviye yanıtı öngördü. CTC'nin kalıcılığı, daha kısa genel sağkalım ile anlamlı düzeyde ilişkiliydi (P = 0,005). Sonuçlar CTC'nin moleküler profili, nüks için risk değerlendirmesi ve terapötik rejimlerin öngörücü kararı açısından üstün prognostik bilgiler sunabilir.

21046889

Farelerin çalışan bir tekerleğe erişimi, beslenmenin belirgin ancak geçici olarak engellenmesiyle sonuçlanır. Beslenmenin baskılanmasının nedenleri ve geçici doğası belirsizdir. Alternatif gün tekerlek erişiminin etkileri, tekerlek erişimi olmayan, sürekli tekerlek erişimi veya alternatif gün tekerlek erişimi verilen 25 erkek Sprague-Dawley faresinde beslenme ve koşma durumları karşılaştırılarak araştırıldı. Alternatif gün tekerleği erişimiyle, deneyin 32 gününün tamamı boyunca tekerlek erişimi olan günlerde gıda alımı bastırıldı ve tekerlek olmayan günlerde artırıldı. Vücut ağırlığı tekerlekli günlerde azaldı ve tekerlekli olmayan günlerde büyük bir artış gösterdi. Günler boyunca koşma kazanımı her iki tekerlek grubunda da benzerdi ve aynı seviyede düzleşti, ancak alternatif gün farelerinin tekerleğe geri döndüğü ilk birkaç saatte, sürekli erişimli farelerle karşılaştırıldığında koşma daha yüksekti. Bu sonuçlar, tekerlek kaynaklı besleme bastırmanın tekerleğin yeniliğinden kaynaklanmadığını ve bu bastırmanın, çark erişiminin olmadığı dönemler sağlanarak uzatılabileceğini göstermektedir. Kronik erişim koşullarında beslenmenin baskılanmasının geçici doğası, uzun vadeli ikincil motivasyonel değişikliklere bağlı olabilir.

21048969

AMAÇ Subakut C-reaktif protein (CRP; 1-10 mg/l) ile ölçülen vasküler inflamasyon ile tüm nedenlere bağlı mortalite arasındaki ilişkiyi ve CRP durumundaki değişiklik (normal <veya=3 mg/l ve yüksek) arasındaki ilişkiyi değerlendirmek. >3 mg/l) ve tüm nedenlere bağlı ölümler. YÖNTEMLER Büyük bir kentsel nüfusta hastane epizod verilerini, laboratuvar raporlarını ve ölüm istatistiklerini eşleştirmek için olasılıksal kayıt bağlantısı kullanıldı. Hayatta kalma, Cox orantısal tehlike regresyon modelleri kullanılarak değerlendirildi. SONUÇLAR 22 962 hastanın ilk CRP ölçümü subakut aralıkta (1-10 mg/l) yapıldı. Subakut aralıkta CRP'deki her ek birim artışa göre gruplandırılan analiz, karıştırıcı faktörler kontrol edildikten sonra 4 yıl boyunca ölüm tehlikesi oranında (HR) %7,3 (%95 GA %5,4 ila %9,2) artışla ilişkilendirildi (p <0,001). Yaklaşık 1 yıl arayla tekrarlanan CRP gözlemleri 5811 denekte kaydedildi. Karıştırıcı faktörler kontrol edildikten sonra, CRP'si normalden (<veya=3 mg/l) yükselmişe (>3 mg/l) değişen hastalarda HR, CRP'si normal kalan vakalara göre 6,7 kat (p<0,001) arttı . Karşılaştırıldığında, CRP'si yüksek seviyeden normal seviyeye düşen kişiler arasında tehlike oranı yarıya inerek 3,5'e düştü (p = 0,018). Kardiyovasküler olaylara kadar geçen sürenin zayıf bir analizinde, aynı risk modeli ortaya çıktı. SONUÇLAR CRP düzeyi tüm nedenlere bağlı mortaliteyi öngördü ve ayrıca CRP düzeyinde önceki değişiklik ile mevcut CRP düzeyindeki değişikliklerin eklenmesi daha fazla öngördü. CRP ile ölçülen damar iltihabının artması ölüm olasılığını artırır.

21050357

Güvenli uyku kampanyalarının başarısına ve risk faktörlerinin anlaşılmasındaki ilerlemeye rağmen, ani bebek ölümü sendromu vakalarındaki azalma oranı artık yavaşlamış durumda ve birçok gelişmiş ülkede neonatal ölümlerin önde gelen nedeni olmaya devam ediyor. Bu sorunun üstesinden gelmek için stratejik eyleme ihtiyaç vardır ve ani bebek ölümü araştırma topluluğunun çabalarını en iyi şekilde nasıl hedefleyebileceğini belirlemek artık hayati önem taşımaktadır. Ani Bebek Ölümünün Küresel Eylemi ve Önceliklendirilmesi Projesi, ülkeler genelinde ani beklenmedik bebek ölümü (SUID) topluluğunun uzman ve sıradan üyelerinin önceliklerini araştırarak gelecekteki araştırmaları tanımlamayı ve yönlendirmeyi amaçlayan uluslararası bir fikir birliği süreciydi. Amaç, küresel çapta SUID ölümlerinin sayısını azaltmak için hangi araştırma alanlarına öncelik verilmesi gerektiğini belirlemekti. 25 ülkeden bilimsel araştırmacılar, klinisyenler, danışmanlar, eğitimciler ve SUID ebeveynleri, potansiyel araştırma önceliklerini belirlemek için 2 çevrimiçi ankete katıldı. Daha sonra Birleşik Krallık, Amerika Birleşik Devletleri ve Avustralya'da fikir birliğine varmak için çalıştaylar düzenlendi ve araştırma için 10 öncelikli alan belirlendi. Öncelikler arasında üç ana tema ortaya çıktı: (1) SUID'in altında yatan mekanizmaların daha iyi anlaşılması, (2) veri toplama, yönetim ve paylaşımda en iyi uygulamaların sağlanması ve (3) hedef kitlelerin daha iyi anlaşılması ve riskin daha etkili iletişimi. SUID küresel bir sorundur ve bu proje, uluslararası SUID topluluğuna, ani bebek ölümlerinin açıklanması ve sayısının azaltılması yönünde daha etkili bir şekilde çalışabilmesi için ortak araştırma önceliklerinin bir listesini sunmaktadır.

21053753

Constant-Murley omuz değerlendirme skorunun değerli bir teşhis aracı olduğu kanıtlanmıştır. Dolayısıyla literatürde bu skorun klinik doğruluğunun özellikle daha büyük, homojen olmayan hasta gruplarındaki hastalar karşılaştırıldığında farklılık gösterdiği belirtilmektedir. "Relative Constant skoru" (CS(rel)) sağlıklı yaş ve cinsiyete bağlı kontrol grupları dışındaki referans parametrelerini kullanarak bu sorunları en aza indirmeye çalışır. Bu çalışmanın yazarları, "bireysel göreceli Sabit skoru" (CS(indiv)) tanıtarak, aynı kişinin yaralanmamış kollateral omzunun fonksiyonel performansını referans olarak kullanmanın daha da doğru olduğunu göstermeye çalıştılar. CS(indiv) ve CS(rel), omuz bozukluğu olan ardışık 125 hasta ve kontrol grubu olarak 125 sağlıklı gönüllüden oluşan bir grup için karşılaştırıldı. Alıcı çalışma özelliklerinin parametrik olmayan bir karşılaştırmasında CS(birey), hastalar ve sağlıklı gönüllüler arasında ayrım yapma yeteneğinin daha yüksek olduğunu göstermektedir (p=0,004). Bu, bireysel göreceli Constant skorunun omuz rahatsızlıklarında fonksiyonel sonuç hakkında daha doğru bir görüş sağladığını göstermektedir. Daha büyük ve tutarsız hasta popülasyonları için daha güvenilir olması beklenmektedir, çünkü diğer bireysel fizyolojik parametrelerin yanı sıra hastanın yaşı, cinsiyeti ve yapısına ilişkin bireyler arası spesifik farklılıklar da ortadan kaldırılmıştır.

21060008

AMAÇ İnsan rekombinant doku transglutaminazına (tTG) dayalı 2 immünokromatografik görsel çubuk testinin çölyak hastalığı (ÇH) taramasına yönelik verimliliğini test etmek. Bunlardan biri, tTG tespitine yönelik IgA/G antikorları için antidoku transglutaminaz antikorları (AtTGA) çubuğu, diğeri ise tTG ve/veya gliadinlere yönelik IgA antikorları için AtTGA/antigliadin antikorları (AGA) çubuğuydu. HASTALAR VE YÖNTEMLER Prospektif çok merkezli bir çalışmada, İspanya'dan 4 ve Latin Amerika'dan 2 pediatrik gastroenteroloji ünitesi, normal ince bağırsak mukozası olan 72 kontrol çocuğunu ve Marsh tip 3 lezyonlu ÇH'li 113 tedavi edilmemiş hastayı kaydetti. SONUÇLAR Sonuçların gastroenterologlar ve koordinasyon merkezindeki 2 bağımsız gözlemci tarafından değerlendirilmesi, gözlemciler arası değişkenliğin oldukça düşük olduğunu gösterdi. AtTGA çubuğu için duyarlılık %96,5 ve özgüllük %98,6 idi. AtTGA/AGA çubuğu, AtTGA için %94,5 duyarlılık ve %98,6 özgüllük ve AGA için %63,1 duyarlılık ve %95,2 özgüllük sergiledi. En yüksek verimlilik ve pozitif olasılık oranı, enzim bağlantılı immünosorbent tahlili ile IgA AtTGA'ya göre daha yüksek olan AtTGA çubuğu için elde edildi. Ek bir avantaj da, toplam serum IgA düzeylerine ilişkin daha önce yapılan araştırmaların gözden kaçabilmesiydi. IgA AtTGA/AGA çubuğu, 2 enzime bağlı immünosorbent testinin birleşik sonuçları dikkate alındığında %89,2'ye kıyasla %95,1'lik bir verimlilikle, IgA eksikliği olmayan bebekler için mükemmel bir teşhis aracı olduğu ortaya çıktı. SONUÇ Bu 2 tahlil, yüksek teşhis doğruluğunu görsel yöntemlerin basitliği ve hızıyla birleştirerek ÇH taraması için son derece etkilidir.

21063817

AMAÇLAR Bu çalışma, oral epitelyal neoplazmların patogeneziyle ilişkili olabilecek ilgili keratin alt tiplerini tanımlamayı amaçladı. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Tüm keratin alt tiplerinin ekspresyonu, 43 oral skuamöz hücreli karsinom (OSCC) vakasının cDNA mikrodizi analizi ile incelenmiştir. Majör keratinlerin immünohistokimyasal ekspresyonu 100 OSCC ve oral epitelyal displazi (OED) vakasında incelenmiştir. Keratin ekspresyonunda birçok değişiklik gözlemlendi ve önemli ölçüde keratin 4 (K4) ve K13 ekspresyonunun tutarlı bir şekilde aşağı regülasyonu gözlemlendi. K4 ve K13'ün anormal ekspresyonu, etkilenen ağız epitelindeki morfolojik değişikliklerle ilişkilendirildi. Çeşitli keratin alt tipleri ile transfekte edilmiş hücre kültürleri ile yapılan deneyler, keratin alt tipi ekspresyonundaki değişikliklerin hücre şekli ve hareketinde değişikliklere neden olabileceğini öne sürdü. SONUÇLAR Oral keratinositlerdeki farklılaşmayla ilişkili keratinlerin baskın çifti olan K4 ve K13'ün anormal ekspresyonu, OSCC ve OED'de epitelyal farklılaşmanın düzensizliğini gösterir. Bu keratinler, özellikle K4, patolojik tanıda faydalı olabilir. K4 ve K13'ün anormal ekspresyonunun ve buna eşlik eden diğer keratinlerin yukarı regülasyonunun, etkilenen epiteldeki morfolojik değişikliklere neden olan faktörlerden biri olabileceğini öneriyoruz.

21093407

İnsan hücrelerindeki abiyotik ve biyotik stres etkenleri genellikle çevresel faktörlerdeki ani ve/veya sık değişikliklerin bir sonucudur. Strese verilen moleküler yanıt, gen ifadesinin ayrıntılı modülasyonunu içerir ve homeostatik, ekolojik ve evrimsel öneme sahiptir. Her ne kadar dikkat öncelikle sinyal yolları ve protein ağlarına odaklanmış olsa da, uzun kodlamayan RNA'lar (ncRNA'lar), hücresel streslere verilen tepkilerle ilişkili moleküler mekanizmalarda giderek daha fazla yer alıyor. HeLa Tet-off hücrelerinde kimyasal stres faktörlerine (sisplatin, sikloheksimit ve cıva (II) oksit) yanıt veren altı yeni kısa ömürlü uzun ncRNA (MIR22HG, GABPB-AS1, LINC00152, IDI2-AS1, SNHG15 ve FLJ33630) belirledik. . Sonuçlarımız kısa ömürlü uzun ncRNA'ların genel ve spesifik kimyasal stres etkenlerine yanıt verdiğini göstermektedir. Kısa ömürlü uzun ncRNA'ların ekspresyon seviyeleri, kimyasal stres faktörlerine yanıt olarak uzun süreli bozunma oranları ve RNA bozunma yollarının kesintiye uğraması nedeniyle yükseldi. Bu uzun ncRNA'ların hücresel stres tepkilerinin vekil göstergeleri olma potansiyeline sahip olduğunu öneriyoruz.

21108759

Akciğer Krüppel benzeri faktör (LKLF) adını verdiğimiz yeni bir çinko parmak transkripsiyon faktörünün genini tanımladık ve karakterize ettik. LKLF, eritroid Krüppel benzeri faktörün (ELKF) çinko parmak alanının bir hibridizasyon probu olarak kullanılması yoluyla izole edilmiştir ve bu eritroid hücreye özgü gen ile yakından ilişkilidir. LKLF sınırlı sayıda dokuda eksprese edilir ve baskın ekspresyon akciğerlerde ve dalakta görülür. Gen, gelişimsel olarak kontrol edilir; ekspresyon 7 günlük embriyoda kaydedilir, ardından 11. günde bir aşağı regülasyon ve ardından yeniden aktivasyon yapılır. LKLF ve EKLF'nin çinko parmak bölgelerinde yüksek derecede benzerlik kaydedilmiştir. Bu alanın ötesinde, hem LKLF hem de EKLF için varsayılan işlem alanları prolin açısından zengin bölgeler olmasına rağmen diziler önemli ölçüde farklılık göstermektedir. DNA bağlanma alanında, üç çinko parmak motifi o kadar yakından korunmuştur ki, tahmin edilen DNA temas bölgeleri aynıdır; bu da her iki proteinin de aynı çekirdek dizisine bağlanabileceğini düşündürmektedir. Bu ayrıca, fare fibroblastlarının bir LKLF cDNA yapısının yokluğunda ve varlığında bir insan beta-globin raportör geni ile geçici olarak transfekte edildiği transaktivasyon analizleri ile de önerildi. LKLF geninin ekspresyonu, daha önce EKLF için bir bağlanma alanı olduğu gösterilen CACCC dizisini içeren bu insan beta-globin promotörünü aktive eder. Bu potansiyel bağlanma bölgesinin mutasyonu, raportör gen ekspresyonunda önemli bir azalmaya neden olur. Dolayısıyla LKLF ve EKLF, farklı dokularda farklı ekspresyon modellerine sahip olan ve aynı DNA bağlanma bölgesini tanıdığı görülen benzersiz bir transkripsiyon faktörleri ailesinin üyeleri olarak gruplandırılabilir.

21114100

Mukolipidoz tip IV (MLIV), sıklıkla ciddi nörogelişimsel anormallikler ve nöro-retinal dejenerasyonla karakterize otozomal resesif bir lizozomal depo bozukluğudur. TRPML1 genindeki mutasyonlar MLIV'e neden olur. TRPML1 mutant kanal fonksiyonunu geri yükleme potansiyelleri açısından küçük molekül aktivatörlerini tanımlamak ve test etmek için MLIV hasta fibroblastlarını belirlemek için öncü optimizasyon stratejilerini kullandık. Tam lizozom düzlemsel yama kelepçe tekniğini kullanarak, MLIV mutant izoformlarının endojen ligand PI(3,5)P2 tarafından aktivasyonunun güçlü bir şekilde azaldığını, aktivitenin ise sentetik ligandlar kullanılarak artırılabildiğini bulduk. Ayrıca F465L mutasyonunun TRPML1 pH'ı duyarsız hale getirdiğini, F408Δ'nin ise sentetik ligand bağlanmasını etkilediğini bulduk. MLIV mutant fibroblastların lizozomlarında ticaret kusurları ve çinko birikimi, küçük molekül tedavisiyle kurtarılabilir. Toplu olarak verilerimiz, spesifik MLIV nokta mutasyonlarını eksprese eden hasta hücrelerinde kanal fonksiyonunu eski haline getirmek ve hastalıkla ilişkili anormallikleri kurtarmak için küçük moleküllerin kullanılabileceğini göstermektedir.

21141798

Fare monoklonal antikoru (MAb) 18B7 [immünoglobulin G1(kappa)], Cryptococcus neoformans enfeksiyonlarının tedavisi için klinik öncesi geliştirme aşamasındadır. İnsanlarda kullanımını öngörerek MAb 18B7'nin serolojik ve biyolojik özelliklerini ayrıntılı olarak tanımladık. İlgili koruyucu MAb 2H1 ile yapısal karşılaştırma, çeşitli amino asit farklılıklarına rağmen antijen bağlanma bölgesinin korunduğunu ortaya çıkardı. MAb 18B7'nin immünofloresan ve aglütinasyon çalışmaları ile C. neoformans'ın dört serotipinin tamamına bağlandığı, C. neoformans serotipleri A ve D'yi opsonize ettiği, insan ve fare efektör hücre antifungal aktivitesini arttırdığı ve kompleman bileşeni 3'ün birikmesine yol açan kompleman yolunu aktive ettiği gösterilmiştir. (C3) kriptokokal kapsül üzerinde. Mab 18B7'nin farelere uygulanması, serum kriptokok antijeninin hızla temizlenmesine ve karaciğer ve dalakta birikmesine yol açtı. İmmünohistokimyasal çalışmalar MAb 18B7'nin enfekte fare dokularında kapsüler glukuronoksilomannana bağlandığını ortaya çıkardı. MAb 18B7'nin normal insan, sıçan veya fare dokularıyla hiçbir reaktivitesi tespit edilmedi. Sonuçlar, MAb 18B7'nin hem değişken hem de sabit bölgelerinin biyolojik olarak işlevsel olduğunu göstermektedir ve bu MAb'nin insan terapötik denemelerinde kullanımını desteklemektedir.

21150010

Metastatik yumurtalık kanseri, Amerika Birleşik Devletleri'nde jinekolojik malignitesi olan kadınlar arasında önde gelen ölüm nedenidir. İlerlemiş yumurtalık kanseri olan hastalar için etkili tedavi eksikliği, yenilikçi tedavilerin geliştirilmesini garanti etmektedir. Onkolitik virüslerin kullanıldığı kanser tedavisi, tümörlerin kontrolü için umut verici yeni bir yaklaşımı temsil etmektedir. Vaccinia virüsünün tercihen tümör hücrelerini enfekte ettiği ancak normal dokuyu etkilemediği gösterilmiştir. Bununla birlikte, rekombinant virüslerin kullanıldığı onkolitik tedavi, nötralize edici antikorların oluşması nedeniyle viral temizlenme sınırlamasıyla karşı karşıyadır. Bu çalışmada siklooksijenaz-2 (Cox-2) inhibitörlerinin bu sınırlamayı aşarak infektiviteyi kaybetmeden aşı virüsünün tekrar tekrar uygulanmasına olanak sağladığını bulduk. Cox-2 inhibitörlerinin tedavisinin nötralize edici antikorların oluşumunu inhibe ettiğini göstermek için enzime bağlı immünosorbent tahlili (ELISA) ve nötralizasyon tahlillerini kullanarak aşı karşıtı antikor tepkisini ölçtük. Ayrıca, Cox-2 inhibitörlerinin aşı virüsü ile kombinasyon tedavisinin, MOSEC/luc tümör taşıyan farelerin tedavisinde tek başına tedaviden daha etkili olduğunu gösterdik. Bu nedenle, Cox-2 inhibitörleri ve aşı virüsünün kombinasyonu, yumurtalık tümörlerinin kontrolünde potansiyel bir yenilikçi yaklaşımı temsil etmektedir.

21164071

İntegrinler, hücre-hücre veya hücre-matriks yapışmasına aracılık eden membran reseptörleridir. İntegrin alfa IIb beta 3 (glikoprotein IIb-IIIa), trombositlerin fibrinojen reseptörü olarak görev yapar ve trombosit agregasyonuna aracılık eder. Alfa IIb beta 3'ün çözünebilir fibrinojeni bağlama konusunda yetkin olmayan durumdan yetkin duruma geçmesi için trombosit aktivasyonu gereklidir. Bu geçişte yer alan adımlar yeterince anlaşılmamıştır. Trombosit agregasyonu ve fibrinojen bağlanmasının olmaması ile karakterize edilen konjenital bir kanama bozukluğu olan Glanzmann trombasteninin bir varyantını inceledik. Hastanın trombositleri, ADP veya trombin ile trombosit aktivasyonundan sonra fibrinojene bağlanmadı, ancak trombositleri alfa IIb beta 3 içeriyordu. Ancak izole edilmiş alfa IIb beta 3, bir Arg-Gly-Asp-Ser afinite sütununa bağlanabildi ve Hastanın trombositlerine çözünebilen fibrinojen, Arg-Gly-Asp-Ser peptidi ve alfa-kimotripsin gibi alfa IIb beta 3 konformasyonunun modülatörleri tarafından tetiklenebilir. Bu veriler, alfa IIb beta 3 içerisinde fonksiyonel bir Arg-Gly-Asp bağlanma bölgesinin mevcut olduğunu ve hastadaki kusurun, yetersiz konformasyonel durumda bir alfa IIb beta 3 blokajına ikincil olmadığını ileri sürdü. Bu, trombosit aktivasyonu ile alfa IIb beta 3 yukarı regülasyonu arasındaki bağlantıdaki bir kusuru çağrıştırıyordu. Bu nedenle, trombosit RNA üzerindeki polimeraz zincir reaksiyonunu (PCR) takiben beta 3'ün sitoplazmik alanını sıraladık ve 2259 nükleotidinde bir Ser-752-->Pro ikamesine karşılık gelen bir T-->C mutasyonu bulduk. Bu mutasyonun alfa IIb beta 3'ün hücresel aktivasyondan ayrılmasından sorumlu olması muhtemeldir çünkü (i) bir polimorfizm değildir, (ii) tüm alfa IIb beta 3 sekansındaki tek mutasyondur ve (iii) genetik ailenin analizi, Pro-752 beta 3 alelinin yokluğunun normal fenotiple ilişkili olduğunu gösterdi. Dolayısıyla verilerimiz, beta 3'ün sitoplazmik alanının C-terminal kısmını, alfa IIb beta 3 ile trombosit aktivasyonu arasındaki bağlantıda içsel bir unsur olarak tanımlar.

21170174

Mayoz sırasında homolog kromozomlar arasındaki rekombinasyon çapraz geçişli (CR) ve çapraz geçişsiz (NCR) ürünler üretir. CR'ler homologlar arasında bağlantılar kurarken, NCR'lere yol açan ara maddelerin homolog eşleşmeye katılması önerildi. Bu olayların nasıl farklılaştırılacağı ve düzenleneceği henüz belirlenmemiştir. Erkek ve dişi fare germ hatlarında Psmb9 mayotik rekombinasyon sıcak noktasında NCR'leri CR'lere paralel olarak tespit etmek, ölçmek ve haritalamak için bir strateji geliştirdik. Sonuçlarımız, üç gözleme dayanarak fare mayozunda DNA çift iplik kopması (DSB) onarımının farklı CR ve NCR yolları için doğrudan moleküler kanıtları rapor etmektedir: hem CR'ler hem de NCR'ler Spo11 gerektirir, NCR ürünleri CR'lerden daha kısa dönüşüm yollarına sahiptir ve yalnızca CR'ler gerektirir MutL homologu Mlh1. Her iki ürünün de mayotik profazın orta ila geç pakiteninden oluştuğunu gösterdik ve uyumsuzluk onarımının Mlh1 gerektirmediği Mlh1'den bağımsız bir CR yolu için kanıt sağladık.

21179714

Apoptoz İnhibitörü (IAP) proteinleri, tümörün ilerlemesine katkıda bulunur, ancak bu yolun gereksinimleri anlaşılmamıştır. Burada, XIAP ve survivin arasındaki moleküller arası işbirliğinin, tümör hücresi istilasını uyardığını ve metastazı desteklediğini gösteriyoruz. Bu yol, hücre ölümünün IAP inhibisyonundan bağımsızdır. Bunun yerine, bir survivin-XIAP kompleksi NF-kappaB'yi aktive eder ve bu da fibronektin gen ekspresyonunun artmasına, beta1 integrinler tarafından sinyal verilmesine ve hücre hareketliliği kinazları FAK ve Src'nin aktivasyonuna yol açar. Bu nedenle, IAP'ler doğrudan metastaz genleridir ve bunların antagonistleri, kanser hastalarında antimetastatik tedaviler sağlayabilir.

21181273

Prostaglandin E2 (PGE2), proliferasyon, anjiyogenez, hücre göçü, istila ve apoptoz dahil olmak üzere çeşitli proneoplastik yolakları modüle ederek tümörün ilerlemesini uyarabilir. PGE2'nin kararlı durum doku seviyeleri biyosentez ve parçalanmanın göreceli hızlarından kaynaklansa da, PGE2'yi inceleyen raporların çoğu yalnızca bu biyoaktif lipidin siklooksijenaza bağımlı oluşumuna odaklanmıştır. PGE2'nin enzimatik bozunması, NAD+'ya bağımlı 15-hidroksiprostaglandin dehidrojenazı (15-PGDH) içerir. Mevcut çalışma, insan ve faredeki bir dizi normal dokuyu incelemiş ve kalın bağırsakta yüksek seviyelerde 15-PGDH bulmuştur. Buna karşılık, 15-PGDH'nin ekspresyonu, çeşitli kolorektal karsinom hücre dizilerinde ve göğüs ve akciğer karsinomları gibi diğer insan malignitelerinde azalır. Bu bulgularla tutarlı olarak ApcMin+/- fare adenomlarında 15-Pgdh ifadesinin azaldığını gözlemledik. 15-PGDH'nin enzimatik aktivitesi, ekspresyon seviyeleri ile ilişkilidir ve 15-Pgdh'nin genetik bozulması, idrar PGE2 metabolitinin üretimini tamamen bloke eder. Son olarak, 15-PGDH ekspresyonu ve aktivitesi, insan kolorektal karsinomlarında, eşleşen normal dokuya göre önemli ölçüde aşağı doğru düzenlenmiştir. Özet olarak bu sonuçlar, kolorektal tümörün ilerlemesi sırasında ekspresyon kaybına bağlı olarak 15-PGDH'nin yeni bir tümör baskılayıcı rolünü ortaya koymaktadır.

21185923

Normal hayvanlardaki CD25+CD4+ düzenleyici T hücreleri, immünolojik öz toleransın sürdürülmesinde görev alır. Burada, tümör nekroz faktörü-sinir büyüme faktörü (TNF-NGF) reseptör gen süper ailesinin bir üyesi olan glukokortikoid kaynaklı tümör nekroz faktörü reseptör ailesi ile ilişkili genin (GITR, aynı zamanda TNFRSF18 olarak da bilinir) ağırlıklı olarak CD25+ üzerinde eksprese edildiğini gösterdik. Normal saf farelerde CD4+ T hücreleri ve CD25+CD4+CD8− timositlerde. GITR'nin uyarılmasının CD25+CD4+ T hücresi aracılı baskılamayı ortadan kaldırdığını bulduk. Ek olarak, GITR'yi eksprese eden T hücrelerinin çıkarılması veya GITR'ye monoklonal bir antikorun uygulanması, normal farelerde organa özgü otoimmün hastalığa neden oldu. Dolayısıyla GITR, CD25+CD4+ düzenleyici T hücreleri tarafından sürdürülen baskın immünolojik kendi kendine toleransta anahtar bir rol oynar ve otoimmün hastalığın önlenmesi veya tedavisi için uygun bir moleküler hedef olabilir.

21186109

Dünya çapında yeni yayma pozitif akciğer tüberkülozu (PTB) hastalarında düşük vaka tespit oranları endişe kaynağıdır. Bu çalışmanın amacı Malavi'de tüberküloz nedeniyle kayıtlı hastaların komşu ülkede yaşayan sayısını ve yüzdesini ve bu 'yabancı' hastaların kayıt, kayıt ve raporlama uygulamalarını belirlemektir. Malavi'de kamu sağlık sektöründeki tüm tüberküloz hastalarını kayıt altına alan ve tedavi eden 44 özel olmayan hastanenin tamamı ziyaret edildi. 2001'de 10 (%23) ve 2002'de 14 (%32) hastane, sınır ötesi TB vakaları için ayrı bir kayıt tuttu. Bu kayıtlara kaydedilen hastalar resmi olarak Malavi Ulusal Tüberküloz Programına (NTP), komşu ülkenin NTP'sine veya DSÖ'ye bildirilmemiştir. Bu nedenle kayıp vakaları teşkil etmektedirler. Malavi'de, sınır ötesi yeni smear pozitif PTB vakalarının sayısı 2001'de 77 ve 2002'de 91 idi; bu, sınır ötesi kayıtları tutan hastanelerdeki eksik smear pozitif vakaların yaklaşık %3'ünü ve kayıp vakaların yaklaşık %1'ini oluşturuyordu. ulusal düzeyde.

21199527

PTH'nin reseptörüne bağlanması, osteoblastlarda birincil yanıt genlerinin transkripsiyonunu indüklemek için protein kinaz A'yı (PKA), protein kinaz C'yi (PKC) ve kalsiyum sinyalini aktive eder. Bir transkripsiyonel baskılayıcı olan IL-3 (E4BP4/NFIL3) tarafından düzenlenen Adenovirüs E4 promotör bağlayıcı protein/nükleer faktör, birincil fare osteoblastlarında (MOB'ler) PTH kaynaklı bir birincil yanıt genidir. Burada E4bp4 mRNA ekspresyonunun PTH indüksiyonuna yol açan sinyal yolunu/yollarını araştırıyoruz. On ve 100 nm PTH, MOB'larda maksimum E4bp4 ekspresyonunu indükledi. Bir adenilat siklaz indükleyicisi olan Forskolin (FSK), bir cAMP analoğu olan 8-bromo-cAMP ve bir PKC aktivatörü olan forbol miristat asetat, E4bp4 mRNA seviyelerini arttırırken, bir kalsiyum iyonofor olan iyonomisin hiçbir etkiye sahip değildi. Hücrelerin bir PKA inhibitörü olan 30 mikrom H89 ile ön tedavisi, PTH ve FSK'nın indüklediği E4bp4 ekspresyonunu güçlü bir şekilde inhibe etti. Buna karşılık, PKC sinyalini aşağı regüle etmek için 1 mikrom forbol miristat asetatla gece boyunca uygulanan ön tedavi, PTH ve FSK etkilerini değiştirmedi. Ayrıca cAMP sinyalini aktive etmeyen PTH (3-34), E4bp4 ekspresyonunu arttırmadı. CAMP yoluyla sinyal veren prostaglandin E(2), tüm dozlarda E4bp4 mRNA'sını arttırırken, öncelikli olarak PKC ve kalsiyum sinyalini aktive eden prostaglandin F(2alfa), yalnızca yüksek dozlarda E4bp4'ü indükledi ve yalnızca PKC ve kalsiyum sinyalini aktive eden fluprostenol, hiçbir etki göstermedi. etki. Son olarak, 80 mikrog/kg PTH (1-34) ip enjeksiyonu, farelerde 1 saatte E4bp4 mRNA ekspresyonunu indükledi. Buna karşılık 80 mikrog/kg PTH'nin (3-34) hiçbir etkisi olmadı. Verilerimiz, PTH'nin indüklediği E4bp4 mRNA ekspresyonunun esas olarak in vitro ve in vivo cAMP-PKA sinyallemesi yoluyla aracılık ettiğini göstermektedir. Önceki raporumuzla bağlantılı olarak, E4bp4'ün, E4bp4 promotör bağlanma bölgelerine sahip osteoblastik genlerin transkripsiyonunu zayıflattığını varsayıyoruz.

21203899

Böbrek donörü değişimleri, immünolojik olarak uyumsuz donörleri olan alıcıların uyumlu canlı donör greftleri almasını sağlar; ancak bu değişimlerin mali yönetimi, özellikle de bir organ nakledildiğinde karmaşıktır ve bu nedenle, donör değişim programlarının daha geniş çapta uygulanmasını engelleme potansiyeline sahiptir. Donör değişimi nakillerini kolaylaştırmak için Ulusal Böbrek Kayıt Veritabanını kullanan nakil merkezlerinin temsilcileri, eşleştirilmiş donör değişimleri ve donör zinciri nakilleri için geçerli bir finansal model geliştirdi. Modelin ilk ilkesi bağışçıya karşı mali sorumluluğu ortadan kaldırmaktır. Daha sonra donör değerlendirmesi, donör nefrektomi hastane masrafları, donör nefrektomi doktor ücretleri, organ nakli, donör komplikasyonları ve alıcının yatarak tedavi hizmetleri hesaba katılır. Hastaneler arasındaki faturalandırma, ücretler yerine Medicare maliyet raporunun tanımladığı maliyetlere dayanmaktadır. Bu modelin mevcut federal düzenlemelere uygun olduğuna ve bağışçı ve alıcı hizmetlerinin maliyetlerini etkili bir şekilde karşıladığına inanıyoruz. Birleşik Organ Paylaşımı Ağı tarafından yönetilen donör değişim programı için finansal bir paradigma olarak düşünülebilir.

21216726

Kadınlar arasındaki insan herpes virüsü 8 (HHV-8) enfeksiyonlarının epidemiyolojisi hakkında çok az şey bilinmektedir. İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) ile enfekte olmuş ve yüksek riskli HIV ile enfekte olmamış kadınlar arasında HHV-8 enfeksiyonuna ilişkin kesitsel bir çalışma yürütülmüştür. Çok bölgeli bir kohortun 2483 katılımcısı arasındaki enfeksiyonu tespit etmek için uyarılmamış (gizli) ve uyarılmış (litik) HHV-8 antijenleriyle serolojik testler kullanıldı. Latent antijene karşı reaktivite kadınların %4,1'inde ve indüklenmiş antijenlere karşı %12,0'ında mevcuttu. Kaposi sarkomu bildiren 8 kadından yedisinde HHV-8 antikorları vardı. HIV pozitif kadınlar arasında HHV-8 enfeksiyonu crack, kokain veya eroin kullanımı (%76'ya karşı %65; P<.001), geçmiş frengi (%29'a karşı %20; P<.001) ile ilişkiliydi. , enjeksiyonla uyuşturucu kullanan erkek seks partneri (%61'e karşı %53; P=0,014), siyah ırk (P=0,010) ve kayıt yeri (P=0,015). Çok değişkenli analizde HIV enfeksiyonu, ileri yaş, geçmiş frengi, siyah ırk ve kayıt yeri HHV-8 enfeksiyonu ile bağımsız olarak ilişkilendirildi. Kuzey Amerikalı kadınlardan oluşan bu kohortta HHV-8 enfeksiyonu, HIV enfeksiyonu, uyuşturucu kullanımı ve riskli cinsel davranışlarla ilişkilendirildi.

21219071

Nöronal Cdc2 benzeri kinaz (Nclk), nöronal farklılaşmanın ve nöro-hücre iskeleti dinamiklerinin düzenlenmesinde rol oynar. Aktif kinaz, katalitik bir alt birim olan Cdk5'ten ve 35 kDa'lık nörona özgü bir proteinden (p35nck5a) türetilen 25 kDa'lık bir aktivatör proteinden (p25nck5a) oluşur. Önceki çalışmamızın bir uzantısı olarak (Qi, Z., Tang, D., Zhu, X., Fujita, D.J., Wang, J.H., 1998. Nörofilament proteinlerinin nöronal Cdk5 aktivatörüyle birleşimi. J. Biol. Chem. 270, Nörofilamentin p35nck5a ile ilişkili proteinlerden biri olduğunu gösteren 2329-2335), şimdi maya iki hibrit taramasını kullanarak diğer üç yeni p35nck5a ile ilişkili proteinin izolasyonunu rapor ediyoruz. C42, C48 ve C53 olarak adlandırılan bu üç yeni proteinin tam uzunluktaki formları, sırasıyla 66, 24 ve 57 kDa'lık bir moleküler kütleye sahiptir. Northern analizi, bu yeni proteinlerin kalp, beyin, iskelet kası, plasenta, akciğer, karaciğer, böbrek ve pankreas dahil olmak üzere insan dokularında yaygın olarak eksprese edildiğini göstermektedir. Bu üç proteinin bakteriyel olarak eksprese edilen glutatyon S-transferaz (GST)-füzyon formları, böcek hücresi lizatından Cdk5 ile komplekslenmiş p35nck5a'yı birlikte çökeltebildi. Bu üç protein arasında yalnızca C48 ve C53, Nclk tarafından fosforile edilebilir, bu da bunların Nclk'nin substratları olabileceğini düşündürür. Dizi homolojisi araştırmaları, C48 proteininin restin proteini ile marjinal olarak ilişkili olduğunu, oysa C42 proteininin Caenorhabditis elegans ve Arabidopsis thaliana'da bilinmeyen fonksiyona sahip homologlara sahip olduğunu ileri sürmüştür.

21221346

Ökaryotik hücrelerde homolog olmayan DNA uç birleşimi (NHEJ), çift sarmallı DNA kırılmalarının (DSB'ler) onarımı için önemli bir yoldur. Artemis ve 469kDa DNA'ya bağımlı protein kinaz (DNA-PKcs) birlikte omurgalı organizmalarda NHEJ için anahtar bir nükleaz oluşturur. Artemis'in yapıya özgü endonükleolitik aktivitesi, DNA-PKc'lere bağlanma ve fosforilasyon yoluyla aktive edilir. Artemis:DNA-PKcs kompleksi tarafından tanınan yapısal özelliklerin çeşitliliğini anlamak için çeşitli DNA yapılarını test ettik. Tek-çift iplikli geçişler içeren test edilen tüm substratların, geçiş bölgesine yakın Artemis:DNA-PKcs kompleksi tarafından bölünebildiğini bulduk. Bölünmüş substratlar arasında heterolog halkalar, kök halkalar, kanatlar ve aralıklı substratlar bulunur. Tek/çift iplikli geçiş bölgelerindeki bu tür çok yönlü aktivite, DNA polimerazları olmayan yeniden yapılandırılmış NHEJ sistemlerinin uyumsuz DNA uçlarına nasıl katılabildiğini ve buna rağmen 3' sarkıntılarını nasıl koruyabildiğini anlamak açısından önemlidir. Ek olarak Artemis:DNA-PKcs nükleazının esnekliği, NHEJ sırasında DNA uçlarının işlenmesini engelleyen ikincil yapıların çıkarılmasında önemli olabilir.

21230110

Taro basiliform virüsü (TaBV), tek çenekli bitki olan taro'yu (Colocasia esculenta) enfekte eden Badnavirus cinsinin bir pararetrovirüsüdür. Açık okuma çerçevesi 3'ün 3' ucu (ORF 3) ve tRNAmet bağlama bölgesinin sonuna kadar olan intergenik bölge dahil olmak üzere, 6.281 ila 12. nükleotidleri (T1200) kapsayan TaBV genomunun bir bölgesi, promotör aktivitesi açısından test edildi. dört farklı 5′ silme parçası (T600, T500, T250 ve T100). Geçici analizlerde, taro yaprağı, muz süspansiyon hücreleri ve tütün kallusunda yalnızca T1200, T600, T500 fragmanlarının promoter aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. Bu üç promotörün stabil olarak dönüştürülmüş, in vitro olarak yetiştirilen transgenik muz ve tütün bitkilerinde değerlendirildiğinde, hepsinin gövdede (veya sahte kökte) yeşil flüoresan proteinin veya p-glukuronidaz (GUS) raportör geninin neredeyse yapısal ekspresyonunu yönlendirdiği bulundu. ), yapraklar ve kökler, en güçlü ekspresyonun vasküler dokuda gözlendiğini gösterir. Transgenik muz yapraklarında T600 promoteri, T1200, T500 ve mısır poliubikuitin-1 promoterlerininkinden dört kat daha fazla GUS aktivitesi yönlendirdi. Transgenik tütün yapraklarında, üç promoter tarafından yönlendirilen GUS ekspresyonunun seviyeleri, çift Karnabahar mozaik virüsü 35S promoterininkinden dört ila on kat daha düşüktü. Bu sonuçlar, TaBV'den türetilmiş promoterlerin, monokotiledon veya dikotiledon türlerdeki transgenlerin yüksek seviyedeki yapısal ekspresyonu için yararlı olabileceğini göstermektedir.

21232018

Konakçıların kalan yaşam süresini uzatmak için eski yumurtalıkları alınmış CBA farelerine nakledilen genç yumurtalıkların kapasitesini araştırdık. Donör dişiler cinsel açıdan olgun 2 aylık bebeklerdi; Alıcılara puberte öncesi 3 haftada yumurtalıkları alındı ​​ve 5, 8 veya 11 aylıkken nakil yapıldı. Yumurtalıkları alınmış kontrol dişilerine kıyasla, 11 aylık alıcı dişilerde 11 aylık yaşam beklentisi %60, sağlam kontrol dişilerine göre ise %40 arttı. 11 aylık transplantasyonlu dişilerin yalnızca %20'si yumurtalık transplantasyonunu takip eden 300 günlük dönemde ölürken, yumurtalıkları alınmış kontrol dişilerinin yaklaşık %65'i aynı dönemde öldü. 11 aylık alıcı dişiler östrusa yeniden başladı ve kontrol dişi üreme yaşlanmasının birkaç ay ötesine kadar döngüyü sürdürdü. Üç alıcı yaş grubu arasında, genç yumurtalıkların nakli, yumurtalığın göreceli gençliğiyle orantılı olarak yaşam beklentisini artırdı. Sonuçlarımız, Caenorhabditis elegans'ta yaşlanma üzerine gonad girdisine ilişkin son bulgularla ilgilidir ve insanlar da dahil olmak üzere memeli gonadlarının yaşlanmayı nasıl düzenleyebileceğini ve uzun ömürlülüğü nasıl belirleyebileceğini önerebilir.

21239672

AMAÇ Anne ve bebeklerde hamileliğin başlangıcından doğumdan sonraki 120. güne kadar makrolid antibiyotik kullanımı ile infantil hipertrofik pilor stenozu (IHPS) arasındaki ilişkiyi değerlendirmek. TASARIM Ülke çapında kayıt bazlı kohort çalışması. YER Danimarka, 1996-2011. KATILIMCILAR 999.378 canlı doğan tekil çocuk ve makrolid reçeteleri (hamilelik sırasında anne kullanımı, n=30.091; doğumdan sonra anne kullanımı, n=21.557; bebeklerde kullanım, n=6591), IHPS ameliyatı ve potansiyel kafa karıştırıcı durumlar hakkında bireysel düzeyde bağlantılı bilgiler. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Makrolid kullanımının üç kategorisine göre IHPS cerrahisi: annelerde hamilelik sırasında, annelerde doğumdan sonra ve bebeklerde doğumdan sonra. SONUÇLAR 880 bebekte IHPS gelişti (1000 doğumda 0,9 vaka). Makrolid kullanmayan bebeklerle karşılaştırıldığında, doğumdan sonraki 0 ​​ila 13. günler arasında makrolid kullanan bebeklerde IHPS için düzeltilmiş oran oranı 29,8 (%95 güven aralığı 16,4 ila 54,1) ve 14 ila 120 günler arasında 3,24 (%1,20 ila 1,20 ila 54,1) idi. 8.74); karşılık gelen mutlak risk farklılıkları, makrolidlere maruz kalan 1000 bebek başına sırasıyla 24,4 (%95 güven aralığı 13,0 ila 44,1) ve 0,65 (0,06 ila 2,21) vakadır. Doğumdan sonraki 0 ​​ila 13. günler arasında annenin makrolid kullanma oranı 3,49 (1,92 ila 6,34) ve 14 ila 120 günler için 0,70 (0,26 ila 1,90) idi; karşılık gelen mutlak risk farklılıkları 2,15 (0,82 ila 4,64) ve -0,11 (-0,26 ila 0,31) idi. Hamilelik sırasında annenin makrolid kullanımına ilişkin oran oranları, 0 ila 27. haftalar için 1,02 (0,65 ila 1,59) ve doğuma kadar 28. haftalar için 1,77 (0,95 ila 3,31) idi; karşılık gelen mutlak risk farklılıkları 0,01 (-0,31 ila 0,50) ve 0,67 (-0,06 ila 2,02) idi. SONUÇLAR Küçük bebeklerin makrolid antibiyotiklerle tedavisi IHPS ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi ve bu nedenle yalnızca potansiyel tedavi yararları riskten ağır basıyorsa uygulanmalıdır. Doğumdan sonraki ilk iki hafta boyunca annenin makrolid kullanımı da IHPS riskinin artmasıyla ilişkilendirildi. Gebeliğin sonlarında kullanımla da olası bir ilişki bulundu.

21246752

AMAÇ Mitokondriyal bozukluklar, mitokondriyal veya nükleer DNA'daki gen mutasyonlarından kaynaklanır ve beyin gibi enerjiye bağımlı organları etkiler. Psikiyatrik hastalığı olan hastalarda, özellikle tıbbi komorbiditeleri olanlarda primer mitokondriyal bozukluklar olabilir. Bugüne kadar bu konu literatürde çok az ilgi görmüştür ve psikiyatrik hastalarda mitokondriyal bozukluklara muhtemelen yeterince tanı konulmamaktadır. VERİ KAYNAKLARI Bu makalede borderline kişilik bozukluğu ve tedaviye dirençli depresyonla başvuran ve sonunda laktik asidoz ve felç benzeri ataklarla (MELAS) 3271 mitokondriyal ensefalomiyopati tanısı konan bir hasta anlatılmaktadır. MEDLINE (1948-Şubat 2011), Embase (1980-Şubat 2011), PsycINFO (1806-Şubat 2011) ve mitokondriyal bozukluk, mitokondri, psikiyatri, zihinsel arama terimleri kullanılarak başlangıçta belirgin psikiyatrik semptomlarla ortaya çıkan mitokondriyal bozukluklar bozuklukları, majör depresyon, anksiyete, şizofreni ve psikoz. ÇALIŞMA SEÇİMİ Öne çıkan psikiyatrik semptomatolojiye sahip elli mitokondriyal bozukluk vakası belirlendi. VERİ ÇIKARILMASI Olguların psikiyatrik sunumuna ilişkin bilgiler çıkarıldı. Bu bilgiler olgumuzla birleştirildi, mitokondriyal bozuklukların en sık görülen psikiyatrik belirtileri belirlendi ve psikiyatrik hastalığı olan hastalar için önemli tanı ve tedavi sonuçları gözden geçirildi. BULGULAR Mitokondriyal bozukluk vakalarında en sık görülen psikiyatrik belirtiler; duygudurum bozukluğu, bilişsel bozulma, psikoz ve anksiyetedir. En yaygın tanı (vakaların %52'si) MELAS mutasyonuydu. Diğer genetik mitokondriyal teşhisler arasında polimeraz gama mutasyonları, Kearns-Sayre sendromu, mitokondriyal DNA silinmeleri, nokta mutasyonları, pırıltı mutasyonları ve yeni mutasyonlar yer alıyordu. SONUÇ Mitokondriyal bozukluğu olan hastalar duygudurum bozukluğu, bilişsel bozukluk, psikoz ve anksiyete gibi birincil psikiyatrik semptomlarla başvurabilirler. Psikiyatristlerin mitokondriyal bozukluğa işaret eden klinik özelliklerin farkında olmaları, düşündürücü belirtileri olan hastaları araştırmaları ve tanının tedavi sonuçları hakkında bilgi sahibi olmaları gerekir.

21250322

Polo benzeri kinazların aktivitesine müdahale, monopolar iğciklerin oluşumuna yol açabilir. Polo benzeri kinazlar ayrıca mitotik girişi, anafaz teşvik edici kompleksin aktivasyonunu ve sitokinez için gerekli ön koşulları da düzenler. Drosophila mutantları asp ve polonun fenotipleri arasındaki benzerlikler, iş mili kutbu fonksiyonunda ortak bir role işaret etmektedir. Asp mutantlarının anormal iğleri bipolardır ancak γ-tübülinin anormal bir dağılıma sahip olduğu düzensiz geniş kutuplara sahiptir. Ayrıca, polo1 aspE3 çift mutantlarının sinerjisi veya sinerjisi, bu genlerin ortak bir süreçte olası bir katılımını gösterir. Asp, sentrozomun iğ mikrotübülleriyle temas eden yüzeyinde bulunan, bağıl moleküler kütlesi 220.000 (Bay 220K) olan, mikrotübülle ilişkili bir proteindir. Kısmen saflaştırılmış sentrozomlarda, mikrotübül asterlerinin organize edilmesi için γ-tubulin gereklidir. Burada Asp'nin daha önce tanımlanan Polo kinazın Mr 220K substratı olduğunu gösteriyoruz. Polo, Asp'yi in vitro fosforile ederek onu bir MPM2 epitopuna dönüştürür. Polo ve Asp proteinleri birlikte immünopresipitasyona uğrar ve 25-38S kompleksinin parçası olarak bulunur. Polodan türetilmiş embriyoların ekstraktları, tuzdan arındırılmış sentrozomların mikrotübül asterlerini çekirdeklendirme yeteneğini geri kazandıramaz. Bu, fosforile edilmiş Asp veya aktif Polo kinazın eklenmesiyle kurtarılabilir.

21257564

Bir hafıza mekanizması olarak uzun vadeli güçlenmenin (LTP) en önemli özelliği, zaman içindeki karakteristik kalıcılığıdır. LTP kalıcılığının temel fenomenolojisi 30 yıl önce oluşturulmuş olmasına rağmen, son zamanlarda LTP kalıcılığının kapsamı ve bunun aktivite ve deneyimle düzenlenmesi hakkında yeni anlayışlar ortaya çıkmıştır. Bu nedenle, LTP'nin, en azından dentat girusta, saatlerden haftalara kadar süren azalan veya aylarca veya daha uzun süren stabil olabileceği artık açıktır. Her ne kadar LTP'nin indüksiyonu sırasında devreye giren mekanizmalar onun sonraki kalıcılığını düzenlese de, LTP'nin sürdürülmesi, ister deneysel olarak ister deneyimle oluşturulmuş olsun, indüksiyon sonrası aktivite modelleri tarafından da yönetilir. Bu yeni bulgular, dentat girus LTP'yi, aylarca veya daha uzun süren çok uzun süreli hafıza da dahil olmak üzere, uzun süreli hafızanın başlatılmasını, sürdürülmesini ve müdahalesini yöneten mekanizmaların incelenmesi için yararlı bir model sistem olarak ortaya koymaktadır. Buradaki zorluk, diğer beyin alanlarındaki LTP kalıcılığını incelemek ve mümkünse LTP bakımının özellikleri ve düzenlemesini, bu bölgelerde gerçekte depolanan bilgilerin aynı özellikleriyle ilişkilendirmektir.

21258863

Şistozomiyazda, kronik parazit yumurtasının neden olduğu granülom oluşumu, bu hastalıkla ilişkili morbidite ve mortalitenin çoğuna neden olan doku tahribatına ve fibrozise yol açabilir. Burada IL-13'ün şistozomiyazisin patogenezindeki önemini gösteriyoruz ve belki de ilk kez bir IL-13 inhibitörü olan sIL-13Ralpha2-Fc'nin hepatik fibrozun kontrolünde terapötik etkinliğini gösteriyoruz. T-yardımcı tip 2 (Th2) sitokinler, Schistosoma mansoni ile enfekte olmuş farelerde bağışıklık tepkisine hakimdir, ancak IL-13 ve IL-4'ün fibrozis gelişimine spesifik katkıları daha önce araştırılmamıştır. Çalışmalarımız, her iki sitokinin de granülom oluşumunda gereksiz roller oynadığını göstermektedir; bu, IL-4 eksikliği olan farelerin, yumurtaların çevresinde granülomlar oluşturma yeteneğini açıklamaktadır. Ancak daha da önemlisi, bu çalışmalar IL-13'ün fibrozisi düzenleyen baskın Th2 tipi sitokin olduğunu göstermektedir. IL-13, fibroblastlarda kollajen üretimini uyardı ve sIL-13Ralpha2-Fc ile tedavi edilen farelerde prokollajen I ve prokollajen III mRNA ekspresyonu azaldı. Ayrıca IL-4 eksikliği olan farelerde fibrozda gözlemlenen azalma, sIL-13Ralpha2-Fc ile tedavi edilen hayvanlardakinden çok daha az belirgindi. Fibroz, bir dizi alerjik, otoimmün ve bulaşıcı hastalığın önemli bir patolojik belirtisidir. Bu nedenle bulgularımız, IL-13 inhibitörlerinin, Th2'nin baskın olduğu inflamatuar yanıtlardan kaynaklanan doku fibrozunun zarar görmesini önlemede genel terapötik fayda sağlayabileceğine dair kanıt sağlar.

21260231

İlaç uygulama hatalarını (MAE'ler) incelemek için gözlemsel yöntemlerin geçerliliği ve güvenilirliği araştırıldı. Ocak ve Haziran 1998 arasında, iki eczacı, Birleşik Krallık'taki bir hastanenin iki koğuşunda hemşireler tarafından ardı ardına ilaç uygulama turlarını gözlemledi ve belirlenen tüm MAE'leri kaydetti. Gözlemciler potansiyel olarak zararlı hatalar durumunda müdahale etti. Gözlem dönemleri ve gözlem dışı dönemler için karşılık gelen bir nedenin belgelendiği ihmal edilen dozların yüzdesini belirlemek için MAE kayıtları denetlendi. Her ilaç uygulama turundaki hata oranları, bunların hemşirenin gözlemlediği birinci, ikinci, üçüncü (vb.) tur için olup olmadığına göre analiz edildi. Müdahale yapılan hemşirelere ilk müdahale öncesi ve sonrası hata oranları hesaplandı. Gözlemci güvenilirliği, iki gözlemcinin tespit ettiği hata oranları karşılaştırılarak hesaplandı. Nedeni belgelenen ihmal edilen dozların yüzdesi açısından gözlem ve gözlem dışı dönemler arasında bir fark yoktu ve tekrarlanan gözlemlerle hata oranında bir değişiklik olmadı. Her hemşire için ilk müdahale öncesi ve sonrası hata oranlarında fark yoktu. Ayrıca iki gözlemci arasında hata tespitinde bir fark yoktu ve gözlem süresinin artmasıyla da bir değişiklik olmadı. Birleşik Krallık'taki bir hastanede hemşirelerin ilaç uygulaması sırasında gözlemlenmesi MAE oranını önemli ölçüde etkilemedi; ne de gözlemcilerin incelikli müdahaleleri. Gözlemci güvenilirliği yüksekti. MAE'leri tanımlamaya yönelik gözlemsel yöntemlerin geçerliliği ve güvenilirliği hakkındaki endişeler temelsiz olabilir.

21271817

Dört transkripsiyon faktörü Oct4, Sox2, c-Myc ve Klf4'ün ektopik ifadesi, fibroblast genomuna pluripotent bir durum kazandırmak ve indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücreleri oluşturmak için yeterlidir. Bu dört faktörün neden olduğu nükleer yeniden programlamanın, farklılaşmış ve pluripotent hücreler arasındaki epigenetik farklılıkları küresel olarak sıfırlayıp sıfırlamadığı bilinmiyor. Burada, yeni seçim yaklaşımlarını kullanarak, epigenetik durumlarını karakterize etmek için fibroblastlardan iPS hücreleri ürettik. Dişi iPS hücreleri, somatik olarak susturulmuş bir X kromozomunun yeniden aktivasyonunu gösterdi ve farklılaşma üzerine rastgele X inaktivasyonuna maruz kaldı. İki önemli histon modifikasyonunun genom çapında analizi, iPS hücrelerinin ES hücrelerine oldukça benzer olduğunu gösterdi. Bu gözlemlerle tutarlı olarak iPS hücreleri, germline katkısıyla canlı, yüksek dereceli kimeralara yol açtı. Bu veriler, transkripsiyon faktörünün neden olduğu yeniden programlamanın, somatik epigenomun küresel olarak ES benzeri bir duruma dönüşmesine yol açtığını göstermektedir. Sonuçlarımız, nükleer yeniden programlamaya eşlik eden epigenetik modifikasyonları incelemek için bir paradigma sağlar ve anormal epigenetik yeniden programlamanın, iPS hücrelerinin potansiyel terapötik uygulamaları için bir sorun oluşturmadığını öne sürer.

21272977

Bu derleme, asiner, duktal ve sentroasiner hücrelerin oluşumu da dahil olmak üzere ekzokrin pankreas gelişimine ilişkin mevcut anlayışımızı özetlemektedir. Çok potansiyelli progenitör hücrelerden tamamen farklılaşmış asiner ve duktal hücrelere kadar ekzokrin farklılaşmasının çeşitli aşamalarıyla ilişkili transkripsiyon faktörlerini tartışıyoruz. Embriyonik pankreasın dallanan epitel ağacında bu, multipotent pankreatik progenitör hücrelerin, adacık ve duktal soylara yol açan merkezi bir "gövde" alanına veya asiner hücrelere yol açan periferik bir "uç" alanına ilerleyici kısıtlamasını içerir. Bu inceleme aynı zamanda çözünür morfojenleri ve bu olayları etkileyen diğer sinyal yollarını da tartışmaktadır. Son olarak, soyu belirsizliğini koruyan ve olası progenitör kapasiteleri araştırılmaya devam eden esrarengiz bir pankreatik hücre tipi olarak sentroasiner hücreleri inceliyoruz.

21274496

Simian immün yetmezlik virüsü (SIV), Afrika'daki insan olmayan primatları doğal olarak enfekte eder. Bugüne kadar hem doğal konakçılarda hem de heterolog türlerde 40 SIV tanımlanmıştır. Bu virüsler oldukça çeşitlidir ve çoğunluğu nispeten eşit mesafeli 6 filogenetik soyda kümelenir. Farklı genomik bölgelerdeki farklı kümelenme modellerine dayalı olarak en az 8 SIV şu anda rekombinant virüs olarak kabul edilmektedir. Yardımcı genlerin sayısına bağlı olarak yalnızca üç tür genom bilinmektedir: vpr içeren genomlar, vpr-vpx içeren genomlar ve vpr-vpu içeren genomlar. vpx, homolog olmayan rekombinasyonu takiben vpr geninin kopyalanmasıyla sonuçlanır ve maymunların Papionini kabilesini ve insanlarda HIV-2'yi enfekte eden SIV'lerin karakteristiğidir. vpu, SIVcpz ve HIV-1'in karakteristiğidir ve cercopitecini maymunlarından elde edilen SIV'leri içeren bir rekombinasyondan kaynaklanmış olabilir. SIV, yüksek düzeyde viral replikasyona rağmen, doğal konakçıların büyük çoğunluğunda patojenik görünmüyor. Bu muhtemelen hastalığın kuluçka döneminin genellikle Afrika primat konağının yaşam süresini aştığı virüs-konak adaptasyonunun bir sonucudur. SIV'lerin türler arası bulaşma eğilimi de yüksektir. Yeni konakçıda sonuç, belirsiz enfeksiyondan son derece patojenik enfeksiyona kadar değişebilir; ilki Afrika maymunları için rapor edilirken ikincisi makaklarda ve insanlarda gözlemlenmiştir. SIV'lerin yüksek çeşitliliği, ters transkriptazın düşük doğruluğu ve aktif viral ve konakçı hücre dönüşümü, konakçıya bağlı evrim ve rekombinasyon nedeniyle yüksek mutasyon oranıyla oluşturulmuştur. Türler arası aktarım nadir değildir, ancak tercihli konakçı değişimi, türler arası aktarımların çoğunu tetikleyebilir. Şu ana kadar test edilen çok sayıda SIV, insan PBMC'sinde in vitro büyüyebilmektedir; bu nedenle, SIV'in Orta Afrika'daki insanlar için enfeksiyon açısından bir tehdit oluşturduğu ve AIDS'in bir zoonoz olduğu öne sürülmektedir. Ancak her iki HIV tipinin de maymun kökenli olduğu genel olarak kabul edilse de, AIDS'in zoonoz gibi bulaştığına dair bir veri bulunmuyor. SIV, genel popülasyonda ortaya çıkabilmek için yeni insan konakçıda adaptasyona uğrayabilir. SIV'in doğal konakçılarında incelenmesi, insan popülasyonlarına yönelik gerçek tehdide ilişkin önemli ipuçları sağlamalı ve ayrıca konakçı için klinik sonuçlar doğurmayan uzun süreli kalıcı viral enfeksiyonla ilişkili mekanizmaları aydınlatmalıdır.

21274919

AMAÇ Demansta kronik fiziksel eşlik eden hastalıklar yaygındır. Ancak bu sorunlara dikkat çekmek için iyi uygulama kılavuzlarını destekleyen kanıt bulunmamaktadır. Kronik hastalıkların ve bozuklukların muhtemelen hem yaygın hem de yeterince tedavi edilmediği düşük ve orta gelirli ülkelerdeki toplum temelli çalışmalarda bu komorbiditenin kapsamını ve bunun bilişsel işlev ve engellilik üzerindeki etkisini araştırmayı amaçladık. YÖNTEMLER Çin, Hindistan, Küba, Dominik Cumhuriyeti, Venezuela, Meksika ve Peru'daki 11 toplama bölgesinde 65 yaş üstü sakinlerin (n = 15 022) tamamıyla çok merkezli, kesitsel bir araştırma. Demans varlığına ve ciddiyetine göre ağrı, idrar kaçırma, işitme ve görme bozuklukları, hareket bozukluğu ve yetersiz beslenme prevalansını ve demanslı kişiler arasında bu bozuklukların bilişsel işlev ve engelliliğe bağımsız katkısını yaşa göre ayarlama yaparak tahmin ettik. , cinsiyet, eğitim ve demans şiddeti. SONUÇLAR İnkontinans, işitme bozukluğu, hareket bozukluğu ve yetersiz beslenme, bölgeler arasında demansın varlığı ve ciddiyeti ile tutarlı bir şekilde doğrusal olarak ilişkiliydi. Demanslı kişiler arasında idrar kaçırma, işitme bozukluğu ve hareket bozukluğu tüm bölgelerde bağımsız olarak engellilik ile ilişkilendirilirken, ağrı, görme bozukluğu ve yetersiz beslenmenin katkıları tutarsızdı. Yalnızca işitme bozukluğunun bilişsel bozulmaya dikkate değer bağımsız bir katkısı olmuştur. SONUÇ Topluma dayalı çalışmalarımızda tespit edilen ciddi eşlik eden hastalıklar ve işlevsellik üzerindeki bağımsız etkiye ilişkin güçlü kanıtlar göz önüne alındığında, düzenli fiziksel sağlık kontrollerinin fizibilitesine, etkinliğine ve maliyet etkinliğine ve tanımlanan patolojilerin iyileştirilmesine ilişkin klinik araştırmalara acil ihtiyaç vardır.

21287352

ARKA PLAN Son çalışmalar KOAH hastalarının düşük dereceli sistemik inflamasyon sergilediğini ve plazma fibrinojen ve yüksek nötrofil sayımlarının akciğer fonksiyonundaki daha hızlı düşüşlerle ilişkili olduğunu göstermektedir. KOAH hastalarında serum biyobelirteçleri ile akciğer fonksiyonundaki azalma arasındaki korelasyonları inceledik. YÖNTEM 9 serum biyobelirteçinin temel seviyeleri (TIMP-1, alfa1-antitripsin, MMP-9, TNF-alfa, TGF-beta, IL-6, IL-8, nötrofil elastaz ve CRP), fibrinojen ve beyaz kan hücresi sayımı (WCC) ) 96 KOAH hastasında ölçüldü. Akciğer fonksiyonu, kan örneklemesi sırasında ve gözlem süresi boyunca (ortalama 25,0 ay) her 3-6 ayda bir ölçülmüştür. SONUÇLAR Yirmi hastada akciğer fonksiyonu hızla geriledi ve 53 hastada azalma olmadı. Hızlı düşüş gösterenlerde nötrofil sayısı, serum CRP ve MMP-9 anlamlı derecede yüksekti (p<0.05). Tahmin edilen FEV(1) yüzdesinin yıllık değişimi MMP-9 (r=-0,288; p<0,01) ve CRP (r=-0,354; p<0,005) ile ters korelasyon gösterdi (kısmi korelasyon katsayıları yaş, cinsiyet, kardiyovasküler hastalığı, sigara içme öyküsü ve başlangıçta tahmin edilen FEV1 yüzdesi(1)). Geriye kalan biyobelirteçler, tahmin edilen FEV1(1) yüzdesindeki yıllık değişimle ilişkili değildi. SONUÇ Serum CRP ve MMP-9 düzeyleri FEV(1) düşüşüyle ​​ilişkiliydi. Bu belirteçler, KOAH hastalarında FEV(1)'in hızlı düşüşünün öngörücüleri olarak iyi adaylardır. KOAH hastalarına ilişkin uzun vadeli ve daha büyük ölçekli ek çalışmalar, bu biyobelirteçlerin tam rollerini belirlemeye yardımcı olabilir.

21295300

Fosfatidilinositol-3-kinaz benzeri kinaz ATM (mutasyona uğramış ataksi-telanjiektazi), hücre döngüsü kontrol noktası kontrolü, DNA onarımı ve apoptoz dahil olmak üzere DNA hasarı yanıtlarının koordine edilmesinde merkezi bir role sahiptir. ATM'deki mutasyonlar, nörodejenerasyondan kansere yatkınlığa kadar uzanan bir dizi kusura neden olur. Ancak DNA hasarının ATM'yi aktive etme mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Burada, DNA hasarıyla aktive olan Cdk5'in (sikline bağımlı kinaz 5), mitotik sonrası nöronlarda Ser 794'te ATM'yi doğrudan fosforile ettiğini gösterdik. Ser 794'teki fosforilasyon, Ser 1981'deki ATM otofosforilasyonundan önce gelir ve bunun için gereklidir ve ATM kinaz aktivitesini aktive eder. Cdk5-ATM sinyali, ATM hedeflerinin p53 ve H2AX'in fosforilasyonunu ve fonksiyonunu düzenler. Cdk5-ATM yolunun kesilmesi, DNA hasarının neden olduğu nöronal hücre döngüsüne yeniden girişi ve p53'ün PUMA ve Bax'ı hedef almasını sağlayarak nöronları ölümden korur. Bu nedenle, Cdk5'in DNA hasarı ile aktivasyonu, ATM yanıtını başlatmak ve ATM'ye bağlı hücresel süreçleri düzenlemek için kritik bir sinyal görevi görür.

21297708

1. Nitrik oksit (NO), gastrik alıcı gevşemeye ve peristaltik refleksteki gevşemeye aracılık eden bir gastrointestinal nörotransmitter olarak öne sürülmüştür. Bu çalışmanın amacı gastrointestinal sistemde sinir kaynaklı NO oluşumunu in vivo olarak ölçmektir. 2. Anestezi altındaki tavşanda vagal sinir uyarımı sırasında nitrik oksit oksidasyon ürünleri nitrit ve nitratın oluşumu ölçüldü. Mikrodiyaliz probları mide ve proksimal kolonun duvarına yerleştirildi ve diyalizattaki nitrit ve nitrat, kılcal elektroforez ile ölçüldü. 3. Bilateral vagal sinir stimülasyonu sırasında mide seviyesinde nitrit ve nitrat oluşumunda, kolon seviyesinde ise nitrit oluşumunda artış vardı. Bu artış, NO sentaz inhibitörü N omega-nitro-L-arginin metil esterin (L-NAME 30 mg kg-1) intravenöz uygulanmasıyla engellendi. Ayrıca L-NAME, sinir kaynaklı gastrik ve kolonik kasılmaların yanı sıra spontan kolonik kasılmaları da önemli ölçüde artırdı. 4. Özetle, nitrik oksit oluşumundaki in vivo küçük değişikliklerin miktarının belirlenmesi için yeni bir metodolojik prosedür sunuyoruz. Bu çalışma, vagal sinir aktivitesi sırasında midede ve kolon duvarında, in vivo düz kas kasılmalarının inhibisyonuna neden olabilecek konsantrasyonlarda nitrik oksidin salındığına dair kanıt sağlar.

21301090

ARKA PLAN Arteriyel cerrahi planlanan hastalarda, ameliyat riskini ve sağkalımı etkileyen kalp, damar ve diğer hastalıkların yüksek oranda eşlik ettiği gösterilmiştir. Damar cerrahisi hastalarımızda eşlik eden bu hastalıkları tespit etmek için esas olarak invaziv olmayan tanı tekniklerine dayanan sistematik bir araştırma stratejisi geliştirdik. YÖNTEMLER Bir akademik eğitim hastanesinin damar cerrahisi bölümüne kabul edilen 200 ardışık hastayı, ilgili eşlik eden bozuklukların toplam insidansını, bu taramanın daha önce bilinmeyen tanısal bilgileri ne ölçüde sağladığını ve kısa süreli tedavi üzerindeki etkisini belirlemek amacıyla değerlendirdik. süreli (bir yıl) hayatta kalma. BULGULAR Hastaların %46'sında koroner arter hastalığı mevcuttu; %22'sinde aktif iskemi vardı ve %5,5'inde yeni teşhis konuldu. Hastaların %37'sinde kalp fonksiyonunda bozulma bulundu: %12'sinde ciddi bozulma, %27'sinde yeni teşhis. Şah damarı hastalığı %32'de mevcuttu: kritik darlıklar %9'da; %29,9'unda yeni tanılar. Aort anevrizması %7'sinde mevcuttu, %5'inde yeni tanı konmuştu. Hastaların %5'inde ciddi renal arter stenozu mevcuttu, %3,5'inde ise yeni tanı konmuştu. Hastaların %16'sında kronik obstrüktif akciğer hastalığı vardı, %3,5'inde yeni tanı konmuştu, %4,5'inde ise tamamı yeni tanı olan beklenmedik bozukluklar vardı. Genel olarak popülasyonun %64,5'inde yeni tanılara ulaşıldı ve hastaların %21'inde tedavi stratejisi hemen etkilendi. Koroner arter hastalığının ve kalp yetmezliğinin varlığı, bir yıllık sağkalımla açıkça ilişkiliydi. SONUÇ Esas olarak noninvaziv tekniklere dayanan sistematik bir tarama stratejisinin, vasküler cerrahi hastasında eşlik eden hastalıkların varlığını tespit edebileceği sonucuna vardık. Bunlardan en önemlisi, her beş hastadan birinde cerrahi tedaviyi değiştiren yeni teşhis edilen hastalıklardır; aynı zamanda hastanın prognozu açısından da önemli etkileri vardır.

21302115

AMAÇ Akciğer kanserli hastaların aile bakım verenlerinin, teşhisten ölüme kadar hastaya özgü sosyal, psikolojik ve manevi refah ve sıkıntı kalıplarını yaşayıp yaşamadıklarını değerlendirmek. TASARIM Bir yıla kadar veya ölüme kadar her üç ayda bir gerçekleştirilen seri nitel görüşmelerin ikincil analizi. AYAR Güneydoğu İskoçya. KATILIMCILAR 19 akciğer kanseri hastası ve onların 19 aile bakıcısı, toplam 88 görüşme (42'si hastalarla ve 46'sı bakıcılarla). SONUÇLAR Bakıcılar, bakım verdikleri kişilerin deneyimlerini yansıtan net sosyal, psikolojik ve manevi refah ve sıkıntı kalıplarını izlediler; bazı bakıcılar ayrıca bakım yeteneklerini etkileyen fiziksel sağlıkta bozulma yaşadılar. Psikolojik ve manevi sıkıntılar özellikle dinamikti ve sıklıkla yaşanıyordu. "Neden biz?" sorusuna ek olarak acıya tanık olmak, bakıcıların yaşamın anlamı ve amacı üzerine kişisel düşüncelerini tetikledi. Hastalıktaki belirli önemli zaman noktaları hem bakıcılar hem de hastalar için özellikle sorunlu olma eğilimindeydi: tanı sırasında, ilk tedaviden sonra evde, nüksetme sırasında ve terminal aşamada. SONUÇ Aile bakıcıları ölmekte olan hastanın hastalık deneyiminin çoğuna tanık olur ve paylaşır. Akciğer kanseri hastalarının yaşadığı çok boyutlu sıkıntı deneyimi, bakıcılarının sosyal, psikolojik ve manevi alanlardaki acılarına da yansıdı; en çok psikolojik ve manevi sıkıntı dile getirildi. Bakıcıların, şu anda olduğu gibi, yalnızca son aşamada ve yas sırasında değil, hastalık dönemi boyunca desteklenmesi gerekebilir.

21307488

HER-2/neu amplifikasyonu veya aşırı ekspresyonu, kanser hücrelerini apoptoza karşı dirençli hale getirebilir ve büyümelerini teşvik edebilir. p53, hücre büyümesinin ve apoptozun düzenlenmesinde çok önemlidir ve çoğu tümör türünde sıklıkla mutasyona uğrar veya silinir. Ayrıca, p53 için vahşi tip gene sahip birçok tümör normal p53 fonksiyonuna sahip değildir; bu da bazı onkogenik sinyallerin p53 fonksiyonunu baskıladığını düşündürmektedir. Bu çalışmada, DNA'ya zarar veren ajanlara karşı HER-2/neu aracılı direncin, MDM2 aracılı yaygınlaşmayı ve p53'ün bozulmasını artıran Akt'nin aktivasyonunu gerektirdiğini gösterdik. Akt fiziksel olarak MDM2 ile birleşir ve onu Ser166 ve Ser186'da fosforile eder. MDM2'nin fosforilasyonu, nükleer lokalizasyonunu ve p300 ile etkileşimini arttırır ve p19ARF ile etkileşimini inhibe ederek p53 bozunmasını artırır. Çalışmamız, HER-2/neu'nun aracılık ettiği Akt yolunun bloke edilmesinin, vahşi tip p53'e sahip tümör hücrelerinde DNA'ya zarar veren ilaçların sitotoksik etkisini artıracağını göstermektedir.

21320417

Önceki enfeksiyon veya aşılamanın neden olduğu T hücresi hafızası, sonraki mikrobiyal enfeksiyonlara karşı gelişmiş koruma sağlar. T hücresi hafızasının oluşturulması ve korunmasında yer alan süreçler, hafıza T hücrelerinin tanımlanması ve bunların in vivo davranış ve fonksiyonlarının izlenmesindeki son teknolojik gelişmeler sayesinde daha iyi anlaşılmaktadır. Bellek T hücreleri, antijen yüklü, aktive edilmiş antijen sunan hücrelerden (APC'ler) ve doğuştan gelen bağışıklık tepkisi tarafından indüklenen inflamatuar aracılardan gelen sinyallerle başlayıp, bağışıklık tepkisi olarak tetiklenen, iyi tanımlanmamış sonraki sinyallere kadar ilerleyen bir dizi ipucuna yanıt olarak gelişir. homeostazise doğru azalır. Sonunda gelişen dinlenme hafızası T hücrelerinin kalıcılığı sitokinler tarafından düzenlenir. Bu bölümde hafıza T hücrelerinin uzun süreli koruyucu bağışıklık sağlamak üzere nasıl geliştiğine ilişkin son bulgular tartışılmaktadır.

21323587

Amaçlar: Asistan sağlık personelinden oluşan bir ekibin kurulması ve "açık" organizasyondan "kapalı" organizasyon formatına geçişin ardından yoğun bakım ünitesine kabul edilen hastaların sonuçlarındaki değişimi incelemek. Tasarım: İleriye dönük olarak toplanan verilerin veri tabanı incelemesi. Ortam: Bir lisansüstü eğitim hastanesinin yoğun bakım ünitesi. Denekler: 3 yıllık bir süre içinde yoğun bakım ünitesine 1134 yatış oldu; bunların 476'sı (%42) elektif ameliyatı takip etti. Ana sonuç ölçüsü: APACHE II puanlama sistemi kullanılarak hastalığın ciddiyetine göre düzeltilmiş hastane mortalitesi. Bulgular: Kaba hastane mortalitesi, değişikliklerden önceki %28'den sonra %20'ye düştü (P=0.01). Vaka karışımı faktörlerinin düzeltilmesiyle, değişikliklerden sonra ölüm olasılığı neredeyse yarı yarıya azaldı (OR 0,51; GA 0,32, 0,82, P=0,005). Sonuç: Bakım sunumunun "kapalı" bir organizasyon biçimi, yoğun bakım ünitelerine kabul edilen hastalar için daha iyi sonuçlara yol açabilir.

21323758

Tafamidis, TTR tetramer ayrışmasını önleyebilen bir transtiretin (TTR) stabilizatörüdür. Val30Met mutasyonuna bağlı erken başlangıçlı kalıtsal transtiretin amiloidozda (ATTR) Tafamidis'in etkinliği üzerine birkaç cesaret verici çalışma yapılmıştır. Ancak daha sonraki hastalık aşamalarında ve Val30Met dışı mutasyonlarda etkinliği hakkında daha az şey bilinmektedir. Tafamidis almak üzere reçete edilen semptomatik ATTR hastaları üzerinde çok merkezli bir gözlemsel çalışma gerçekleştirdik. Hastaları başlangıçta ve 3 yıla kadar her 6 ayda bir genel tıbbi, kardiyolojik ve nörolojik değerlendirmeleri içeren standart bir protokole göre takip ettik. Altmış bir (42 erkek) hasta çalışmaya alındı. Kayıtlı kişilerin yalnızca %28'inde yaygın Val30Met mutasyonu vardı, ortalama başlangıç ​​yaşı oldukça geçti (59 yıl) ve %18'i çalışmaya girişte ileri hastalık aşamasındaydı. Tafamidis'in güvenli olduğu ve iyi tolere edildiği kanıtlandı. Hastaların üçte biri, mutasyon tipi ve hastalık evresinden bağımsız olarak 36 ay boyunca anlamlı ilerleme göstermedi. Özellikle ilk 6 ayda nörolojik fonksiyonlar kötüleşti ancak sonrasında ilerleme önemli ölçüde yavaşladı. Otonom fonksiyon %33'ünde sabit kaldı, %56'sında kötüleşti ve %10'unda iyileşti. Hastaların yüzde 15'inde kalp hastalığının ilerlediği ve %30'unda yeni kardiyomiyopati başlangıcı görüldü. Genel olarak Tafamidis, yürüme yeteneği kötüleşen 16 hasta ve takip döneminde daha yüksek NYHA skoruna ulaşan 12 hasta dahil olmak üzere 23 (%43) hastada hastalığın fonksiyonel ilerlemesini önleyemedi. Başlangıçta daha yüksek bir mBMI, nörolojik fonksiyonun daha iyi korunmasıyla ilişkilendirildi. Sonuç olarak, tedaviye rağmen hastaların önemli bir kısmında nöropati ve kardiyomiyopatinin ilerlediği görüldü. Bununla birlikte, nörolojik fonksiyondaki kötüleşme ilk 6 aydan sonra yavaşladı ve daha ilerlemiş nöropatisi olan deneklerin yanı sıra Val30Met mutasyonu olmayan hastalar da tedaviden fayda gördü. Vücut ağırlığının korunması önemli bir olumlu prognostik faktördür.

21330280

Ribonükleoproteinler (RNP'ler), gen ekspresyonu ve düzenlenmesi gibi temel hücresel işlevlere aracılık eder. Çoğu RNP enziminin bileşimi stabil olmasına ve önceden oluşturulmuş aktif bölgeleri barındırmasına rağmen, kodlamayan intronları öncü haberci RNA'lardan (pre-mRNA'lar) uzaklaştıran spliceozom, temelde farklı stratejiler izler. Pre-mRNA'daki reaktif ekleme bölgelerinin tanınmasında doğruluk ve alternatif birleştirme sırasında ekleme bölgelerinin seçiminde esneklik sağlamak için, spliceozom, substrata bağlı kompleks birleştirme, katalitik aktivasyon sırasında yararlanılan olağanüstü bileşimsel ve yapısal dinamikler sergiler. ve aktif sitenin yeniden yapılandırılması.

21363424

Blimp-1'in T hücresine özgü silinmesi, anormal T hücresi homeostazisine ve fonksiyonuna neden olarak farelerde spontan, ölümcül kolite yol açar. Burada Blimp-1'in Th1/Th2 farklılaşmasındaki rolünü araştırıyoruz. Blimp-1 mRNA ve proteini, Th1 hücrelerine kıyasla Th2 hücrelerinde daha yüksek oranda eksprese edilir ve Blimp-1, polarize olmayan koşullar altında aktive edilen CD4 hücrelerinde IFN-gama üretimini azaltır. Blimp-1 eksikliği olan T hücreleri, in vitro Th2 sitokinlerine normal şekilde farklılaşsa da, NP-KLH (4-hidroksi-3-nitrofenilasetil/anahtar deliği lenfosit hemosiyanin) immünizasyonuna normal Th2 humoral tepkileri için in vivo olarak Blimp-1 gereklidir. CD4 T hücrelerinde Blimp-1 eksikliği, IFN-gama, T-bet ve Bcl-6 mRNA'nın artmasına neden olur. Kromatin immünopresipitasyonuyla, Blimp-1'in ifng genindeki uzak düzenleyici bölgeye ve tbx21 ve bcl6 genlerindeki birçok bölgeye doğrudan bağlandığını gösterdik. Verilerimiz, Blimp-1'in Th2 hücrelerinde kritik Th1 genlerini baskılayarak Th2 farklılaşmasını güçlendirmek için işlev gördüğüne dair kanıt sağlar.

21366394

Alerjik astım, akciğerin T yardımcı tip 2 (T(H)2)'nin baskın olduğu bir hastalığıdır. Astımlı kişilerde, CD4(+) T hücrelerinin bir kısmı CX3CL1 reseptörünü, CX3CR1'i eksprese eder ve alerjenle mücadele üzerine hava yolu düz kasında, akciğer endotelinde ve epitelde CX3CL1 ekspresyonu artar. Burada, tedavi edilmemiş CX3CR1 eksikliği olan farelerin veya CX3CR1 bloke edici reaktiflerle tedavi edilen vahşi tip (WT) farelerin, alerjen duyarlılığı ve tehdidi üzerine akciğer hastalığında azalma gösterdiğini bulduk. WT CD4(+) T hücrelerinin CX3CR1 eksikliği olan farelere aktarılması, astımın temel özelliklerini onardı ve CX3CR1 bloke edici reaktifler, WT T(H)2 hücreleri enjekte edilen CX3CR1 eksikliği olan alıcılarda hava yolu inflamasyonunu önledi. CX3CR1 sinyallemesinin, iltihaplı akciğerlerde T(H)2'nin hayatta kalmasını desteklediğini ve B hücresi lösemi/lenfoma-2 proteini (BCl-2) ile dönüştürülmüş CX3CR1 eksikliği olan T(H)2 hücrelerinin, restore edilmiş CX3CR1 eksikliği olan farelere enjeksiyonunu desteklediğini bulduk. astım. CX3CR1'in indüklediği hayatta kalma, solunum yolu iltihabı üzerine T(H)1 hücreleri için de gözlendi, ancak homeostatik koşullar altında veya periferik iltihaplanma durumunda gözlenmedi. Bu nedenle CX3CR1 ve CX3CL1 astımda ilgi çekici terapötik hedefleri temsil edebilir.

21369472

Progresif böbrek yetmezliği genetik ve klinik olarak heterojen bir grup hastalıktır. Podosit ayak çıkıntıları ve araya giren glomerüler yarık diyafram, böbrekteki geçirgenlik bariyerinin temel bileşenleridir. Podositin yapısal proteinlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar, proteinüri gelişimine yol açarak ilerleyici böbrek yetmezliği ve fokal segmental glomerüloskleroz ile sonuçlanır. Burada kanonik geçici reseptör potansiyeli 6 (TRPC6) iyon kanalının podositlerde ifade edildiğini ve glomerüler yarık diyaframın bir bileşeni olduğunu gösteriyoruz. Hastalığın 11q kromozomu üzerindeki TRPC6 genindeki mutasyonlarla ayrıldığı otozomal dominant fokal segmental glomerülosklerozlu beş aile belirledik. TRPC6 mutantlarından ikisinin akım genlikleri arttı. Bu veriler, yarık diyaframdaki TRPC6 kanal aktivitesinin, podosit yapısının ve fonksiyonunun uygun şekilde düzenlenmesi için gerekli olduğunu göstermektedir.

21372171

Ateroskleroz sıklıkla kronik vasküler inflamasyonla ilişkilidir. Yüksek hareketli grup kutu 1 proteini (HMGB1), yalnızca çekirdekte transkripsiyonel düzenleyici bir faktör olarak değil, aynı zamanda bir inflamatuar aracı olarak da çeşitli roller oynar. Önceki bir çalışma, fibrinojenin ateroskleroz ilerlemesiyle ilişkili önemli bir faktör olduğunu öne sürdü. Bu çalışma ateroskleroz hastalarında plazma HMGB1 proteini düzeylerini incelemek amacıyla yapıldı. Aterosklerozlu periferik arter hastalığı (PAD) olan 24 hasta ve 10 sağlıklı kontrol üzerinde çalıştık. Aterosklerozlu hastaların plazmasında HMGB1 konsantrasyonunun arttığını ve plazma HMGB1 ile fibrinojen düzeyleri arasında anlamlı korelasyon olduğunu bulduk. Plazma HMGB1, klinik ve deneysel aterosklerozun patogenezinde anahtar rol oynayabilir.

21373240

Argonaute ailesinin proteinleri, düzenleyici kompleksleri hedeflerine yönlendiren küçük RNA taşıyıcılarıdır. Aile iki ana alt sınıftan oluşur. Çoğu ökaryotik filumda bulunan Ago alt sınıfının üyeleri, farklı küçük RNA sınıflarına bağlanır ve hem transkripsiyonel hem de transkripsiyon sonrası seviyelerde gen ekspresyonunu düzenler. Piwi alt sınıfı üyeleri bitkilerde ve mantarlarda kaybolmuş gibi görünüyor ve çoğunlukla piRNA'ları bağladıkları ve cinsel üremede önemli rollere sahip oldukları metazoada incelendi. Hem germ hattı mikronükleuslarını hem de somatik makronükleusları barındıran tek hücreli organizmalar olan siliatlardaki varlıkları, fonksiyonlarının evrimi hakkında ilginç bir bakış açısı sunar. Burada Paramecium tetraurelia'dan 15 Piwi geninin filogenetik ve fonksiyonel analizlerini rapor ediyoruz. Yapısal olarak eksprese edilen dört proteinin, yaşam döngüsü boyunca gen susturulmasına aracılık eden siRNA yollarında yer aldığını gösterdik. Özellikle mayoz sırasında eksprese edilen diğer iki protein, cinsel üreme sırasında scnRNA'ların birikmesi ve somatik makronükleusun gelişimi sırasında programlanmış genom yeniden düzenlemeleri için gereklidir. Sonuçlarımız, Paramecium Piwi proteinlerinin, transkripsiyon sonrası mRNA bölünmesinden genom yeniden düzenlemelerinin epigenetik düzenlenmesine kadar uzanan mekanizmalar aracılığıyla hem bitkisel hem de cinsel işlevleri yerine getirecek şekilde geliştiğini göstermektedir.

21373821

Kombine (zararlı) uyurgezerlik, uyku terörü ve hızlı göz hareketi (REM) uyku davranış bozukluğu (yani "parasomnia örtüşme bozukluğu") olan 33 hastadan oluşan bir seri 8 yıllık bir süre boyunca toplandı. Hastalara klinik ve polisomnografik değerlendirme yapıldı. Ortalama yaş 34 +/- 14 (SD) yıldı; parasomninin ortalama başlangıç ​​yaşı 15 +/- 16 (aralık 1-66) idi; %70'i (n = 23) erkekti. İdiyopatik bir alt grupta (n = 22), parasomnisi başlayan semptomatik alt gruba (n = 11) (27 +/- 23 yıl, p = 0,002) göre önemli ölçüde daha erken ortalama parasomni başlangıç ​​yaşı (9 +/- 7 yıl) vardı. aşağıdakilerden herhangi biri ile birlikte: nörolojik bozukluklar, n = 6 [konjenital Mobius sendromu, narkolepsi, multipl skleroz, beyin tümörü (ve tedavisi), beyin travması, belirsiz bozukluk (abartılı irkilme tepkisi/atipik katapleksi)]; gece paroksismal atriyal fibrilasyon, n = 1; travma sonrası stres bozukluğu/majör depresyon, n = 1; kronik etanol/amfetamin kötüye kullanımı ve yoksunluğu, n = 1; veya karışık bozukluklar (şizofreni, beyin travması, madde bağımlılığı), n = 2. DSM-III-R (Tanı ve İstatistik El Kitabı, 3. baskı, revize edilmiş) Eksen 1 psikiyatrik bozuklukların oranı artmamıştır; çeşitli psikometrik testlerdeki grup puanları yükselmedi. Yüzde kırk beşi (n = 15) daha önce parasomnileri nedeniyle psikolojik veya psikiyatrik tedavi görmüş ancak fayda görmemişti. Tedavi sonucu n = 20 hasta için mevcuttu; %90'ında (n = 18) yatmadan önce klonazepam (n = 13), alprazolam ve/veya karbamazepin (n = 4) veya kendi kendine hipnoz (n = 1) ile önemli ölçüde parasomni kontrolü sağlandı. Dolayısıyla "parasomni örtüşme bozukluğu", çeşitli klinik ortamlarda ortaya çıkan tedavi edilebilir bir durumdur ve parasomniler ve uyku sırasındaki motor kontrol/kontrol bozukluğu hakkındaki güncel bilgiler çerçevesinde anlaşılabilir.

21377587

ARKA PLAN Hasta deneyimi, örneğin kamuya açık raporlama veya performansa göre ödeme planlarında kurumsal performansı değerlendirmek için giderek daha fazla kullanılmaktadır. Gerekli anket örneklerini belirlemek veya performansı raporlamak için %95 güven aralıklarını kullanan geleneksel yaklaşımlar yaygın olarak kullanılır, ancak bunlar güvenilmez kurumsal karşılaştırmalara neden olabilir. YÖNTEMLER 6 farklı bakım alanı (erişim, bakımın sürekliliği, iletişim, ileriye dönük bakım planlaması, mesai dışı bakım) içinde yer alan 45 hasta deneyimi sorusunu içeren İngilizce 2009 Genel Uygulama Hasta Anketine yanıt veren 2,2 milyon hastadan elde edilen verileri analiz ettik. ve genel bakım memnuniyeti). Her soru için, düzeltilmemiş ve vaka karışımına göre ayarlanmış (yaş, cinsiyet ve etnik kökene göre) organizasyon düzeyinde güvenilirlik ve sınıf içi korelasyon katsayıları hesaplandı. SONUÇLAR Kuruluş başına ortalama yanıtlar, birinci basamak uygulamalarını değerlendiren sorular için 23 ile 256 arasında, mesai dışı bakım kuruluşlarını değerlendiren sorular için ise 1454 ile 2758 arasında değişiyordu. Düzeltilmiş ve düzeltilmemiş güvenilirlik değerleri benzerdi. Yirmi altı sorunun güvenilirliği mükemmeldi (≥0,90). Yedi hemşire iletişim sorusunun güvenilirliği çok iyi (≥0,85) iken, ileriye dönük bakım planlamasıyla ilgili 3 sorunun güvenilirliği daha düşüktü (<0,70). Uygulama başına ortalama yanıtı <100 olan sorular için güvenilirlik tipik olarak <0,70 idi; bu genellikle hastaların yalnızca bir alt kümesinin yanıtlamaya uygun olduğu soruları gösterir. Dokuz sorunun hem mükemmel güvenilirliği hem de yüksek sınıf içi korelasyon katsayıları (≥0,10) vardı; bu, hem güvenilir ölçüme hem de önemli performans değişkenliğine işaret ediyordu. SONUÇLAR Yüksek güvenilirlik, sağlık kuruluşlarını karşılaştırmak için kullanılan göstergelerin gerekli bir özelliğidir. İngilizce Genel Uygulama Hasta Anketini bir vaka çalışması olarak kullanarak, sağlam kurumsal karşılaştırmaları destekleyecek ölçümleri seçmek ve hem yüksek kaliteli ölçüm sağlayacak hem de anket maliyetlerini optimize edecek anketler tasarlamak için güvenilirliğin ve sınıf içi korelasyon katsayılarının nasıl kullanılabileceğini gösteriyoruz.

21380232

Fare embriyoları, erken preimplantasyon gelişiminde demetilasyon yoluyla genom çapında metilasyon yeniden programlamasına ve ardından yeniden metilasyona tabi tutulur. Burada genom çapında yeniden programlamanın çeşitli memeli türlerinde korunduğunu gösteriyoruz ve bunun yüksek oranda metillenmiş somatik donör çekirdekleri kullanılarak klonlanmış embriyolarda da meydana gelip gelmediğini soruyoruz. Normal sığır, sıçan ve domuz zigotları, aktif demetilasyonu düşündüren demetillenmiş bir paternal genom gösterdi. Sığır embriyolarında metilasyon, sekiz hücreli aşamaya kadar bölünme sırasında daha da azaldı ve metilasyondaki bu azalmayı, 16 hücreli aşamada de novo metilasyon izledi. Klonlanmış tek hücreli embriyolarda, aktif demetilasyonla tutarlı olarak metilasyonda bir azalma vardı, ancak daha sonra başka bir demetilasyon meydana gelmedi. Bunun yerine, klonlanmış embriyoların çoğunda, farklılaşmış hücrelerinkine benzeyen de novo metilasyon ve metilasyon modellerinin nükleer yeniden düzenlenmesi, önceden bilinçli olarak meydana geldi. Klonlanmış ancak normal olmayan morulaların tüm blastomerlerinde fibroblast donör hücrelerine benzeyen yüksek oranda metillenmiş çekirdekler vardı. Çalışmamız, klonlanmış embriyoların çoğunda epigenetik yeniden programlamanın anormal şekilde gerçekleştiğini göstermektedir; eksik yeniden programlama, klonlamanın düşük verimliliğine katkıda bulunabilir.

21380348

Vitaminler insan vücudunun normal büyümesi, çoğalması ve işleyişi için gerekli olan bileşiklerdir. Bilinen 13 vitaminden A, D, E ve K vitaminleri lipofilik bileşiklerdir ve bu nedenle yağda çözünen vitaminler olarak adlandırılır. Yağda çözünen vitaminler, lipofilisiteleri nedeniyle, etkilerini göstermek ve uygun şekilde metabolize edilmek üzere çözündürülür ve hücre içi taşıyıcı proteinler tarafından taşınır. Toplu olarak retinoidler olarak adlandırılan A Vitamini ve türevleri, hücresel retinol bağlayıcı protein (CRBP), hücresel retinoik asit bağlayıcı protein (CRABP) ve hücresel retinal bağlayıcı protein (CRALBP) gibi hücre içi retinoid bağlayıcı proteinler tarafından çözünürleştirilir. Bu proteinler, retinoidlerin metabolizmasını, sinyalizasyonunu ve taşınmasını düzenleyen şaperonlar olarak görev yapar. CRALBP aracılı hücre içi retinoid taşınması, insanda görme için gereklidir. Vücutta bulunan E vitamininin ana formu olan α-Tokoferol, hepatik hücrelerde α-tokoferol transfer proteini (α-TTP) tarafından taşınır. α-TTP'deki kusurlar insanlarda E vitamini eksikliğine ve nörolojik bozukluklara neden olur. Son zamanlarda, a-TTP'nin fosfoinositidlerle etkileşiminin, a-tokoferolün hücre içi taşınmasında kritik bir rol oynadığı ve ailesel E vitamini eksikliği ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu derlemede A ve E vitaminlerinin hücre içi taşınmasının mekanizmalarını ve biyolojik önemini özetledik.

21382907

αVβ3 ve αVβ5 integrinlerinin cilengitid ile hedeflenmesi, baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomu (HNSCC) dahil olmak üzere katı tümörlerin büyümesini azaltabilir. Klinik öncesi araştırmalar, diğer tedavi yöntemleriyle kombinasyon halinde silengitidin aktivitesinin arttığını göstermektedir. HNSCC'de yayınlanmış tek çalışma (ADVANTAGE), tekrarlayan/metastatik HNSCC'de sisplatin, 5-florourasil ve setuksimabı (PFE), haftada bir kez (PFE+CIL1W) veya haftada iki kez silenjit (PFE+CIL2W) olmadan veya birlikte araştırdı. ADVANTAGE, PFE'ye kıyasla silenjit kollarının iyi tolere edilebilirliğini ve hatta daha düşük advers olayları (AE'ler) gösterdi, ancak klinik öncesi verilere dayanarak genel sağkalım açısından beklenen faydayı göstermedi. Kemosensitivite tahmini için kısa süreli bir ex vivo analiz olan FLAVINO testinde bulduğumuz gibi, yalnızca HNSCC'nin bir alt grubu, silengitid içeren kombinasyon tedavilerinin epitelyal hücrelerin koloni oluşumu (CFec) ve pro-anjiyogenetik salınımı üzerinde artan baskılayıcı etkisine sahipti. ve pro-inflamatuar sitokinler, diğer HNSCC'ler ise yanıt vermedi. Cilengitid tarafından αVβ3 ve αVβ5 integrin hedeflemesine verilen yanıt, HNSCC'yi sonuca göre sınıflandırır. Yanıt değerlendirmesi için bir dizi biyobelirteç kullanılarak FLAVINO tahlili tarafından potansiyel olarak tanımlanan bir HNSCC alt grubunun tedavisinde cilengitid artı setuksimabın daha da geliştirilmesini savunan FLAVINO verilerini sunuyoruz.

21383026

Bir asırdan fazla süren araştırmalara rağmen, tüberküloz dünya çapında bulaşıcı ölümlerin önde gelen nedeni olmaya devam ediyor. Artan ilaç direnci oranlarıyla karşı karşıya kalındığında, bu organizmanın büyümesi için gerekli olan genlerin tanımlanması, antimikobakteriyel ajanların tasarımı için yeni hedefler sağlamalıdır. Burada, optimum büyüme için nedensel ajan Mycobacterium tuberculosis'in gerektirdiği genleri kapsamlı bir şekilde tanımlamak için transpozon bölgesi hibridizasyonunun (TraSH) kullanımını açıklıyoruz. Bu genler, temel yolaklara atanabilecek genlerin yanı sıra pek çok bilinmeyen işlevi de içerir. M. tuberculosis'in büyümesi için önemli olan genler, cüzzam basili Mycobacterium leprae'nin dejenere genomunda büyük ölçüde korunmuştur; bu, bu bakterinin diğer mikobakterilerden ayrılmasından bu yana gerekli olmayan işlevlerin seçici olarak kaybolduğunu göstermektedir. Buna karşılık, bu genlerin şaşırtıcı derecede yüksek bir oranı, diğer bakterilerde tanımlanabilir ortologlardan yoksundur; bu, hayatta kalmak için gereken minimum gen setinin, farklı evrimsel geçmişe sahip organizmalar arasında büyük ölçüde farklılık gösterdiğini düşündürmektedir.

21387297

Kardiyovasküler hastalık dünya çapında önde gelen ölüm nedenidir. Kalp dokusunun yenilenme yeteneğinin sınırlı olması, hem in vitro hem de in vivo olarak de novo kardiyomiyositlerin oluşturulmasına yönelik metodolojik gelişmelere yol açmıştır. Hücre replasman tedavisindeki kullanımların ötesinde, hastaya özel kardiyomiyositler ilaç testi, ilaç keşfi ve hastalık modellemede de uygulama alanı bulabilir. Son zamanlarda, kardiyomiyosit üretmeye yönelik yaklaşımlar, başlangıç ​​hücrelerinin üç ana kaynağını kapsayacak şekilde genişledi: insan pluripotent kök hücreleri (hPSC'ler), yetişkin kalpten türetilen kalp progenitör hücreleri (CPC'ler) ve yeniden programlanmış fibroblastlar. Potansiyel uygulamaları ve gelecekteki zorlukları vurgulayarak, hPSC'lerden ve yeniden programlanmış fibroblastlardan de novo kardiyomiyositlerin üretilmesine yönelik en gelişmiş yöntemleri tartışıyoruz.

21392223

Reseptör tipi tirozin fosfataz LAR'ın ekspresyonu, fare hemopoietik sistemi hücrelerinde incelenmiştir. Gen, T hücresi soyunun tüm hücrelerinde eksprese edilir, ancak diğer herhangi bir hemopoietik soyun hücrelerinde eksprese edilmez ve T hücrelerindeki ekspresyon seviyesi gelişimsel olarak düzenlenir. CD4(-)8(-)44(+) erken timik göçmenler ve olgun (CD4(+)8(-)/CD4(-)8(+)) timositler ve T hücreleri düşük seviyeler ifade ederken olgunlaşmamış (CD4() -)8(-)44(-) ve CD4(+)8(+)) timositleri yüksek düzeyde LAR eksprese eder. Kemik iliği hücreleri arasında yalnızca bağlanmamış c-kit(+)B220(+)CD19(-) öncüleri bulunur, ancak B hücresi soyuna bağlı c-kit(+)B220(+)CD19(+) öncüleri düşük LAR seviyeleri ifade eder. Normal farelerdeki c-kit(+)B220(+)CD19(+) ön-BI hücrelerinin aksine, PAX-5 eksikliği olan farelerdeki ön-BI hücrelerinin muadilleri LAR'ı eksprese eder, bu da PAX-5 aracılı bağlılığın olduğunu gösterir. B hücresi soyuna geçiş, LAR'ın baskılanmasıyla sonuçlanır. PAX-5 eksikliği olan BI öncesi hücre hattının T hücre dışı soylara farklılaşması sırasında, LAR'ın ifadesi kapatılır, ancak timositlere farklılaşma sırasında yukarı doğru düzenlenir. Dolayısıyla hematopoietik sistem içerisinde LAR, T hücresi soyuna özgü reseptör tipi bir fosfataz gibi görünmektedir. Ancak şaşırtıcı bir şekilde fosfataz alanlarının kesilmesinin T hücresi gelişimi, repertuar seçimi veya işlevi üzerinde belirgin bir etkisi yoktur.

21392703

Tüm organizmalar, hayatta kalmalarını ve üremelerini belirleyen farklı yaşam süreçleri arasındaki kaynak tahsisini değiş tokuş etmelidir. Sıtma parazitleri konakçıda aseksüel olarak çoğalır ancak konakçılar arasında bulaşmak için cinsel aşamalar üretmeleri gerekir. Bu işlevler için farklı uzmanlık aşamaları gerektiğinden, kaynakların bu yaşam öyküsü bileşenleri arasındaki paylaşımı, doğal seçilimin çözmesi gereken temel bir sorundur. Bu parazitlerin tıbbi ve ekonomik önemine rağmen üreme stratejileri tam olarak anlaşılamamıştır ve çoğu zaman mantık dışı görünmektedir. Burada, konak içi rekabetin, parazitlerin konak içi replikasyon yatırımını konakçılar arası aktarıma göre nasıl değiştirdiğini şekillendirdiğini öngören yeni teoriyi test ettik. Birkaç genotipte, Plasmodium chabaudi parazitlerinin rakip genotiplerin varlığını tespit ettiğini ve rekabet yeteneklerini en üst düzeye çıkaracak şekilde cinsel aşamalara yatırımlarını azaltarak isteğe bağlı olarak yanıt verdiğini gösterdik. Ayrıca genotiplerin, kullanılabilir kırmızı kan hücresi kaynaklarının mevcudiyeti doğrultusunda cinsel aşamalara tahsislerini ayarladıklarını gösteriyoruz. Bulgularımız, daha geleneksel olarak çalışılan çok hücreli taksonlardaki yaşam öyküsü değiş tokuşlarını açıklamak için geliştirilen evrim teorisi tarafından tahmin ediliyor ve neden bu kadar az sayıda iletim aşamasının üretildiğine dair uzun süredir devam eden sorunun cevabının, çoğu doğal enfeksiyonda, bilime yoğun yatırım yapılması olduğunu öne sürüyor. üreme, konakçının hayatta kalmasını tehlikeye atabilir.

21395936

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), tedaviyle tamamen geri dönüşü olmayan, obstrüktif hava akımı sınırlamasıyla karakterize kronik bir hava yolu bozukluğudur. Periferik hava yollarındaki inflamatuar değişikliklerin, özellikle çapı 2 mm'den küçük olanların (küçük hava yolu hastalığı olarak da bilinir), KOAH'ın ilk adımları olduğu tahmin edilmektedir. Dolayısıyla nötrofillerin ve makrofajların bu lezyonların patogenezinde önemli bir rol oynadığı oldukça açık olmalıdır. Bronkoalveoler lavajla yapılan çalışmalar, nötrofil sayılarında ve nötrofil kemoatraktan interlökin-8'de bir artış olduğunu göstermiştir. Son çalışmalar, nötrofillerin ve makrofajların arttığını ve hücre infiltrasyonu ve aktivasyonunda rol oynayan çeşitli proteazlar içerdiğini göstermiştir. Gen mühendisliği yapılmış hayvanlar ve anti-sitokin tedavisi ile yapılan çalışmalar, nötrofillerin ve makrofajların rolünün daha iyi anlaşılmasını ve nihai yeni tedavinin daha iyi anlaşılmasını kolaylaştıracaktır.

21414718

Trefoil faktör ailesi 1 (TFF1), epitelyal restitüsyon ve hücre hareketliliğinde rol oynayan TFF alanı peptid ailesinin bir üyesidir. Son zamanlarda Piezo1'i aday TFF1 bağlayıcı protein olarak taradık. Piezo1'in yeni bir TFF1 bağlayıcı protein olduğunu doğrulamayı ve bu etkileşimin mide kanseri hücre hareketliliğine aracılık etmedeki rolünü değerlendirmeyi amaçladık. Bu etkileşim, GES-1 hücrelerinde TFF1 ve Piezo1'in birlikte immünopresipitasyonu ve birlikte lokalizasyonu ile doğrulandı. Piezo1 protein ekspresyonunu devirmek için stabil RNA girişimini kullandık ve mide kanseri hücre dizileri SGC-7901 ve BGC-823'te TFF1 ekspresyonunu eski haline getirdik. Hücre hareketliliği, in vitro istila tahlili ve göç tahlili kullanılarak değerlendirildi. İntegrin alt birimleri β1, β5, α1'in ekspresyon seviyelerinin yanı sıra β-katenin ve E-kadherin ekspresyonu da Western blot ile tespit edildi. TFF1'in, TFF2 veya TFF3'ün değil, in vitro sitoplazmada Piezo1'e bağlandığını ve onunla birlikte lokalize olduğunu gösterdik. TFF1, Piezo1 proteininin C-terminal kısmı ile etkileşime girer. Yara iyileşmesi ve kuyucuk içi analizler, TFF1'in restore edilmiş ekspresyonunun mide kanseri hücrelerinde hücre hareketliliğini desteklediğini ve bu etkinin Piezo1'in devrilmesiyle zayıflatıldığını gösterdi. Western blotlar, Piezo1 nakavt hücrelerinde integrin β1 ekspresyonunun azaldığını gösterdi. Verilerimiz Piezo1'in, TFF1 aracılı hücre göçü için önemli olan yeni bir TFF1 bağlayıcı protein olduğunu göstermektedir ve bu etkileşimin, mide kanserinin istilası ve metastazında terapötik bir hedef olabileceğini düşündürmektedir.

21425864

Glikosil fosfatidilinositoller (GPI'ler), birçok proteini ökaryotik hücrelerin yüzeyine tutturur ve ayrıca proteinler üzerinde sinyallerin sıralanması olarak görev yapabilir ve sinyal iletimine katılabilir. Proteine ​​[3H]inositol eklenmesinde bloke edilen hücreler için bir koloni taraması kullanarak bir Saccharomyces cerevisiae GPI sabitleme mutantı olan gpi1'i izole ettik. Gpi1 mutantı, GPI sentezindeki ilk ara madde olan N-asetilglukosaminil fosfatidilinositolün sentezinde in vitro kusurludur ve aynı zamanda büyüme için sıcaklığa duyarlıdır. Bu nedenle, tek hücreli ökaryot S. cerevisiae'nin büyümesi için GPI toplanmasındaki ilk adımın tamamlanması gerekir. Bu nedenle GPI sentezi antifungal veya antiparazitik ajanlar için bir hedef olarak kullanılabilir.

21439293

Doğuştan gelen bağışıklık sistemi tarafından örüntü tanıma, mikroorganizmaların tespit edilmesini sağlar, ancak mikrobiyal tehdit seviyesinin nasıl değerlendirildiği (minimum inflamatuar doku hasarı ile ölçülen antimikrobiyal tepkilerin ortaya çıkarılması için çok önemli olan bir süreç) daha az anlaşılmıştır. Yeni kanıtlar, mikrobiyal canlılık özelliklerinin bağışıklık sistemi tarafından tespit edilebildiğini ve dolayısıyla ölü mikroorganizmalar için garanti edilmeyen güçlü yanıtları tetikleyebildiğini göstermiştir. Burada, burada tanımlandığı gibi, mikrobiyal karşılaşmaların ciddiyetini toplu olarak belirleyen beş bağışıklık kontrol noktası öneriyoruz.

21439640

Tümörle ilişkili makrofajlar ve yüksek seviyelerde siklooksijenaz-2 (COX-2), meme kanseri hastalarında kötü prognozla ilişkilidir, ancak bunların potansiyel birbirine bağımlılığı değerlendirilmemiştir. Bu çalışmanın amacı makrofajların meme kanseri hücrelerinde COX-2 ekspresyonunu düzenleyip düzenlemediğini belirlemekti. Bu amaçla THP-1 hücreleri HCC1954 meme kanseri hücreleriyle birlikte kültürlendi. Ortak kültür, HCC1954 hücrelerinde COX-2 ekspresyonunun artmasına ve şartlandırılmış ortamda prostaglandin E(2) seviyelerinin yükselmesine yol açtı. THP-1 hücreleri HCC1937 meme kanseri hücreleriyle inkübe edildiğinde veya insan monosit türevli makrofajlar HCC1954 hücreleriyle birlikte kültürlendiğinde benzer sonuçlar gözlemlendi. Ortak kültür, HCC1954 hücrelerinde reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini tetikledi. COX-2 indüksiyonu, azaltılmış bir nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADPH) oksidaz inhibitörü ile önceden inkübe edilmiş hücrelerde veya NADPH oksidazın bir alt birimi olan p67PHOX'un susturulmasıyla bloke edildi. ROS üretimi, Src ve mitojenle aktifleşen protein kinazların (MAPK'ler) aktivasyonunu tetikledi. Src veya MAPK aktivitelerinin bloke edilmesi veya aktivatör protein-1 (AP-1) transkripsiyon faktörünün antagonize edilmesi, HCC1954 hücrelerinde COX-2 indüksiyonunu zayıflattı. Kokültür, hem meme kanseri hücrelerinde hem de makrofajlarda interlökin-1β'nın (IL-1β) hızlı indüksiyonuna neden oldu. Artan IL-1β ekspresyonu, bir interlökin-1 reseptör antagonisti (IL-1Ra) tarafından bloke edildi; bu, otokrin ve parakrin etkilerini düşündürmektedir. Önemli olarak, makrofajın indüklediği COX-2 ekspresyonu, IL-1Ra veya anti-IL-1β IgG ile önceden inkübe edilmiş HCC1954 hücrelerinde bloke edildi. Birlikte, bu sonuçlar meme kanseri hücrelerinde COX-2'nin makrofaj aracılı indüksiyonunun, ROS → Src → MAPK → AP-1 sinyallemesinin IL-1β aracılı uyarılmasının bir sonucu olduğunu göstermektedir. Meme kanseri hücrelerinde COX-2'nin IL-1β'ya bağlı indüksiyonu, makrofajların meme kanserinde tümör ilerlemesine ve potansiyel terapötik hedeflere katkıda bulunduğu bir mekanizma sağlar.

21456232

İndüklenmiş pluripotent kök hücreler (iPSC'ler), rejeneratif tıp için bir hücre kaynağı olarak büyük umut vaat ediyor, ancak kültürü, pluripotentliğin sürdürülmesi ve farklılaşmanın indüksiyonu hala zorlu olmaya devam ediyor. Tersine, grafen (G) ve grafen oksit (GO), malzeme bilimi, fizik, kimya ve nanoteknoloji alanlarında büyük ilgi görmüştür. Burada G ve GO'nun fare iPSC kültürünü destekleyebileceğini ve kendiliğinden farklılaşmaya izin verebileceğini rapor ediyoruz. Şaşırtıcı bir şekilde, G ve GO yüzeyleri farklı hücre çoğalmasına ve farklılaşma özelliklerine yol açtı. Cam yüzeye kıyasla, G yüzeyinde kültürlenen iPSC'ler benzer derecelerde hücre yapışması ve çoğalması sergilerken GO yüzeyindeki iPSC'ler daha hızlı yapıştı ve çoğaldı. Üstelik G, iPSC'leri farklılaşmamış durumda olumlu bir şekilde korurken GO farklılaşmayı hızlandırdı. Hem G hem de GO yüzeylerinde kültürlenen iPSC'ler, önemli bir eşitsizlik olmadan kendiliğinden ektodermal ve mezodermal soylara farklılaştı, ancak G, iPSC'lerin endodermal soylara doğru farklılaşmasını bastırırken GO, endodermal farklılaşmayı arttırdı. Bu veriler toplu olarak, G ve GO'nun farklı yüzey özelliklerinin iPSC davranışını yönettiğini ve iPSC kültürü ve çeşitli uygulamalar için bir platform olarak grafen bazlı malzemelerin potansiyellerini içerdiğini gösterdi.

21459247

Amacımız tek bir şehir okulundan rastgele seçilen bir grup siyahi kız ergenin (yaş = 11.4-15.8 yıl) aerobik kapasitelerini (VO2max) belirlemekti. Seçilen 91 kızdan 64'ü, istemli tükenmeye kadar kademeli bir koşu bandı koşu testi gerçekleştirdi ve son kullanma tarihi geçmiş gaz ölçümlerinden belirlenen VO2max'a ulaştı. Diğer ölçümler arasında boy (m), ağırlık (kg) ve baldır ve triseps deri kıvrımları (% yağ tahminleri için) yer alıyordu. Kızlara ayrıca menarşa ulaşıp ulaşmadıkları da soruldu. VO2max ortalaması 37,3 +/- 6,2 ml.kg-1 x dk-1 olup boy (-0,32, p < 0,01), vücut kitle indeksi (-0,63, p < 0,01) ile anlamlı düzeyde ilişkiliydi (r[62]). 001) ve yağ yüzdesi (-0,65, p < 0,001) ancak yaşla birlikte değil (-0,16, p > 0,10). Menarş sonrası kızlar, menarş öncesi kızlara göre önemli ölçüde daha uzun ve daha yaşlıydı. Önceki çalışmaların aksine kızların VO2max değerlerinin biyolojik yaşla ilişkisi yoktu. Deneklerimizin aerobik kapasite değerleri, literatürde daha önce bildirilen siyahi olmayan ABD'li kız ergenlerin değerlerinden ortalama %14 daha düşüktü. VO2max'taki bu fark öncelikle vücut ağırlığının bir fonksiyonuydu. Çalışmanın sonuçları, yetişkin siyah kadınlarda aşırı kilonun erken ergenlik döneminden önce veya ergenlik döneminde ortaya çıkabileceği olasılığını desteklemektedir. Gelecekteki boylamsal çalışmalar, siyah ergen kızlarda aerobik kondisyonun kardiyovasküler risk faktörünün azaltılması üzerindeki etkilerini araştırmak için tasarlanmalıdır.

21465696

Notch3'ün translasyon sonrası modifikasyonları ve bunların T hücreli lösemide Notch3 aşırı ekspresyonuna ilişkin fonksiyonel rolü hala tam olarak anlaşılamamıştır. Burada, sırasıyla p300 ve HDAC1 ile lizinler 1692 ve 1731'de asetillenmiş ve deasetillenmiş Notch3'ün spesifik bir yeni özelliğini, hiperasetilasyonu destekleyen HDAC inhibitörleri (HDACi) tarafından bozulmuş bir dengeyi tanımlıyoruz. HDACi ve hücre içi alanda K / R1692−1731 mutasyonları taşıyan asetile edilemeyen bir Notch3 mutantı kullanarak, Notch3 asetilasyonunun proteinin her yerde bulunmasını ve proteazomal aracılı bozulmayı tetiklediğini gösterdik. Sonuç olarak, Notch3 protein ekspresyonu ve bunun transkripsiyonel aktivitesi, Notch3 transgenik (tg) farelerde hem in vitro hem de in vivo olarak azalır, böylece hedef genler üzerindeki aşağı akış sinyallemesi bozulur. Tutarlı bir şekilde, Notch3'ün neden olduğu T hücresi proliferasyonu HDACi tarafından inhibe edilirken asetile edilemeyen Notch3-K/R1692−1731 mutantı tarafından güçlendirilir. Son olarak, HDACi'nin indüklediği Notch3 hiperasetilasyonu, Notch3 tg farelerinde T hücreli lösemi/lenfomanın in vivo büyümesini önler. Birlikte, bulgularımız, Notch3 asetilasyon/deasetilasyon işleminin önemli bir düzenleyici anahtarı temsil ettiği, dolayısıyla Notch3 ile sürdürülen T hücreli akut lenfoblastik lösemi tedavisi için uygun bir ilaçlanabilir hedefi temsil ettiği yeni bir Notch sinyal kontrolü seviyesi önermektedir.

21472388

AMAÇ Orta ve şiddetli hipogliseminin sıklığını belirlemek ve IDDM'li çocuk ve ergenlerden oluşan geniş bir toplum temelli örneklemde bunun ortaya çıkmasıyla ilişkili klinik belirleyicileri tanımlamak. ARAŞTIRMA DİZAYNI VE YÖNTEMLERİ Çalışmaya toplam 657 hasta (yaş: 12,1 +/- 4,4 yıl, ortalama +/- SD) dahil edildi ve 1.449 hasta-yıllık veri elde edildi. Şiddetli hipoglisemi (nöbet veya komayla sonuçlanan bir olay) ve orta derecede hipogliseminin (ciddi ataklar hariç, başka birinin yardımını gerektiren bir olay) prospektif değerlendirmesi 3 yıllık bir süre boyunca yapıldı. Hastalar ve bakıcılar önemli hipoglisemi ataklarını (orta ve şiddetli olaylar) ayrıntılı olarak anlattılar ve bunlar her 3 aylık klinik ziyaretinde HbA1c ile birlikte kaydedildi. Veriler, değişim korelasyon yapısına uygun genelleştirilmiş tahmin denklemi modelleri kullanılarak analiz edildi. SONUÇLAR Ciddi olayların genel insidansı 4,8/100 hasta yılı ve orta dereceli olayların genel insidansı 13,1/100 hasta yılıydı. 3 yıl boyunca çocukların %8,5'inde ciddi olaylar, %26,9'unda ise orta şiddette olaylar meydana geldi. Tanıdan sonraki ilk 12 ayda ciddi hipoglisemi nadirdi. Hipoglisemi oranları, <6 yaş ve >6 yaş çocuklarda arttı (40,9'a karşı 16,6/100 hasta-yılı, yaş < veya = 6 yaş ve > 6 yaş, P < 0,001). HbA1c %8'in altına düştüğünde hipoglisemi oranları iki katına çıktı ve HbA1c < %7 olan çocuklarda hem orta hem de şiddetli hipoglisemide üç kat artış görüldü (örn. şiddetli ataklar 14,9'a karşı 4,1/100 hasta yılı, HbA1c < veya = %7'ye karşı) . HbA1c > %7, P < 0,001). En ciddi olaylar nöbetlerdi ve bunların %75'i gece meydana geldi. Olayların çoğunluğu kaçırılan öğünler veya artan aktiviteyle ilgiliydi. Ancak %38'inde hiçbir predispozan faktör belirgin değildi. SONUÇLAR Yeni tanı alan çocukların şiddetli hipoglisemiden korunduğu görülmektedir. Özellikle ortalama HbA1c < %8,0 olduğunda, düşük glikozillenmiş hemoglobin ile oranlar artar. Nöroglikopeninin olumsuz etkilerine daha duyarlı olabilecek küçük çocuklar, özellikle ciddi hipoglisemi riski altındadır.

21479231

GEREKÇE HIV ile ilişkili tüberkülozda çeşitli sürelerde haftada üç kez tam aralıklı antitüberküloz tedavisinin sonucu belirsizdir. AMAÇLAR Aralıklı 6 aylık bir rejimin etkinliğini karşılaştırmak (Reg6M: 2EHRZ(3)/4HR(3) [etambutol, 1.200 mg; izoniazid, 600 mg; rifampisin, 450 veya 600 mg, <60 veya > vücut ağırlığına bağlı olarak) veya =60 kg; ve pirazinamid, 2 ay süreyle 1.500 mg; ardından aynı dozlarda 4 ay izoniazid ve rifampisin]) ve HIV/tüberkülozda 9 aylık rejim (Reg9M: 2EHRZ(3)/7HR(3)) (TB). YÖNTEMLER Yeni tanı almış pulmoner veya ekstrapulmoner TB'li HIV ile enfekte hastalar rastgele Reg6M (n = 167) veya Reg9M'ye (n = 160) atandı ve 36 ay boyunca klinik, immünolojik ve bakteriyolojik parametrelerin belirlenmesiyle izlendi. Birincil sonuçlar tedavi sonunda olumlu yanıtları ve takip sırasında nüksleri içermekteydi; ikincil sonuç ise ölümdü. Tedavi amacı ve tedavi sırasında analizler yapıldı. Tedavi sırasında tüm hastalar antiretroviral tedavi görmemişti. ÖLÇÜMLER VE ANA SONUÇLAR Hastaların %70'inde kültür pozitif akciğer tüberkülozu vardı; ortalama viral yük 155.000 kopya/ml ve CD4(+) hücre sayısı 160 hücre/mm(3) idi. Antitüberküloz tedavisine olumlu yanıt, tedavi amacına göre benzerdi (Reg6M, %83 ve Reg9M, %76; P = anlamlı değil). Bakteriyolojik nüksler, Reg6M'de Reg9M'ye göre önemli ölçüde daha sık meydana geldi (%15'e karşı %7; P < 0,05), ancak genel yinelemeler önemli ölçüde farklı değildi (Reg6M, %19'a karşı Reg9M, %13). 36 aya gelindiğinde Reg6M uygulanan hastaların %36'sı ve Reg9M uygulanan hastaların %35'i ölmüştü ve rejimler arasında anlamlı bir fark yoktu. Tedavinin başarısız olduğu 19 hastanın tamamında rifamisin direnci (ARR) gelişti; ana risk faktörü, başlangıçtaki izoniazid direnciydi. SONUÇLAR Daha önce antiretroviral tedavi görmemiş HIV ile enfekte TB hastaları arasında, 9 aylık bir rejim, tedavi sonunda benzer bir sonuçla sonuçlandı, ancak 6 aylık haftada üç kez rejimle karşılaştırıldığında anlamlı derecede daha düşük bir bakteriyolojik nüks oranı elde edildi. Bu aralıklı rejimlerde ARR yüksekti ve TB tedavisinin uzatılmasıyla ne mortalite ne de ARR değişmedi. Klinik Araştırmalar Kayıt Defteri Bilgileri: www.clinicaltrials.gov adresinde kayıtlı ID# NCT00376012.

21479575

Fare pluripotent kök hücreleri (PSC'ler), üzerinde en çok çalışılan pluripotent sistemdir ve insan PSC'lerinin karşılaştırıldığı "altın standart" olarak kabul edilir. Ancak insan PSC'lerinin genomik bütünlüğü son zamanlarda çok fazla dikkat çekmiş olsa da fare PSC'leri bu açıdan sistematik olarak değerlendirilmemiştir. PSC'lerin genomik stabilitesi çok önemli bir konudur çünkü pluripotensitelerini, farklılaşmalarını ve tümör oluşumunu etkiler. Böylece, 127 indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPSC) örneği dahil olmak üzere 325 fare PSC örneğinin genomik bütünlüğünün kapsamlı bir analizini gerçekleştirdik. Çeşitli fare türlerinin fare embriyonik kök hücrelerinde genomik sapmaların sıklıkla meydana geldiğini, çeşitli hücre kökenlerine sahip fare iPSC'lerini ve türetme tekniklerini ekledik. Kromozomal anormalliklerin dört sıcak noktası tespit edildi: tam trizomi 11 (11qE2'de minimal tekrarlayan kazançla), tam trizomi 8 ve 10qB ve 14qC-14qE kromozomlarında silinmeler. Fare PSC'lerinde en tekrarlayan sapma olan 11qE2 kazanımının, insan PSC'lerindeki ortak sapma 17q25 ile tamamen sentenik olduğu ortaya çıkarken, diğer tekrarlayan sapmaların türe özgü olduğu bulundu. 74 al yanaklı makak PSC örneğindeki kromozomal sapmaların analizi, insan 17q'deki sıcak noktaya sentetik olan kromozom 16q'da bir kazanç ortaya çıkardı. Daha da önemlisi, bu yaygın sapmalar, normal ve anormal hücreler arasında kasıtsız olarak yürütülen, yayınlanmış PSC karşılaştırmalarının yorumlanmasını tehlikeye atmaktadır. Bu nedenle bu çalışma, biyomedikal araştırmalarda doğru kullanımları için tüm türlerdeki PSC'lerin genomik bütünlüğünün dikkatle izlenmesi ihtiyacını vurgulamaktadır.

21487212

Hücre dışı bir yağ asidi bağlayıcı lipokalin olan Ex-FABP, tavuk kondrositleri ve miyoblastlarının farklılaşmasıyla fizyolojik olarak eksprese edilir. Ekspresyonu, inflamatuar uyaranlarla hücre tedavisinden sonra artar ve bir akut faz proteini gibi davranarak anti-inflamatuar ajanlar tarafından baskılanır. Kültürdeki tavuk karaciğeri parçaları, bakteriyel endotoksin tedavisinden sonra protein ekspresyonunun arttığını göstermektedir. Ex-FABP'nin biyolojik rolünü araştırmak için, çoğalan kondrositleri antisens yönelimli Ex-FABP cDNA taşıyan bir ekspresyon vektörüyle stabil bir şekilde transfekte ettik. Hücre canlılığında dramatik bir kayıp ve hücre çoğalması ve farklılaşmasında güçlü bir inhibisyon gözlemledik. Kondrositler antisens odaklı Ex-FABP cDNA ile transfekte edildiğinde Ex-FABP aşağı modülasyonunun apoptotik hücre sayısını arttırdığını gözlemledik. Aynı ekspresyon vektörüyle transfekte edilen miyoblastlarda yoğun hücre ölümü ve bozulmuş miyotüp oluşumu görüldü. Ex-FABP'nin yapısal bir hayatta kalma proteini olarak görev yaptığını ve bunun ekspresyonunun ve aktivasyonunun, kondrositleri hücre ölümünden korumak için temel olduğunu ileri sürüyoruz.

21489324

Kuzey Gana'nın Kassena-Nankana bölgelerinde bulunan Navrongo sağlık ve demografik sürveyans sistemi (NHDSS), 1992 yılında Navrongo sağlık araştırma merkezi (NHRC) tarafından kuruldu. NHRC, Gana sağlık hizmetinin üç araştırma merkezinden biridir. NHDSS'nin işbirlikçi araştırmalara yönelik faaliyetleri ve potansiyeli anlatılmaktadır. NHDSS, kuzey Gana'nın iki Kassena-Nankana bölgesinin sağlık ve demografik dinamiklerini izliyor ve sağlık ve sosyal müdahalelerin hastalık ve ölüm oranı üzerindeki etkisinin değerlendirilmesini kolaylaştırıyor. Şu anda gözetim altındaki toplam nüfus 32.000 hanede ikamet eden 152.000'dir. Rutin olarak izlenen olaylar arasında hamilelikler, doğumlar, hastalıklar, ölümler, göç, evlilikler ve aşı kapsamı yer almaktadır. Veri güncellemeleri eğitimli saha çalışanları tarafından 4 ayda bir yapılmaktadır. NHRC ayrıca biyomedikal ve sosyo-ekonomik çalışmalar da yürütmektedir. NHDSS'nin ek özellikleri arasında, eğitimli gönüllülerin kendi bölgelerinde meydana gelen doğumlar ve ölümler gibi önemli olayları rutin olarak rapor ettiği topluluk kilit bilgi sistemi ve toplulukta meydana gelen ölümlerin olası nedenlerini belirlemek için sözlü otopsi (VA) sistemi yer almaktadır. seviye. NHDSS'den elde edilen veriler INDEPTH Ağı'ndaki fon sağlayıcılar, işbirlikçiler ve ortaklarla paylaşılmaktadır. NHDSS Direktörü, NHDSS ile olası işbirliği ve verilerinin kullanımı konusunda irtibat kişisidir.

21495419

KOAH prevalansına ilişkin bilgiler hayati istatistiklerden, sağlık görüşme araştırmalarından, hastane ücret kayıtlarından, ulusal yayınlardan ve Dünya Sağlık Örgütü'nden (WHO) elde edildi. Bu veriler KOAH'ın küresel sağlık açısından sonuçları olan yaygın bir hastalık olduğunu göstermektedir. Amerika Birleşik Devletleri'nde KOAH'ın neden olduğu morbidite %4 olup, KOAH'ı yalnızca kalp krizi, kanser ve felçten sonra dördüncü önde gelen ölüm nedeni haline getirmektedir. Uluslararası düzeyde ölüm oranlarında muhtemelen sigara içme davranışını, tütünün türünü ve işlenmesini, kirliliği, iklimi, solunum yönetimini ve genetik faktörleri yansıtan önemli farklılıklar vardır. Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü ve Dünya Sağlık Örgütü tarafından başlatılan Küresel Obstrüktif Akciğer Hastalığı Girişimi, KOAH'ın artan yüküne ilişkin farkındalığı artırmayı, morbidite ve mortaliteyi azaltmayı, durumla ilgili daha fazla çalışmayı teşvik etmeyi ve KOAH'ı önleyecek programlar uygulamayı amaçlamaktadır. KOAH.

21498497

Cüzzam, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin enfeksiyona karşı konak savunmasına katkıda bulunduğu mekanizmaların araştırılmasını sağlar; çünkü bir formda hastalık ilerlerken diğer formda enfeksiyon sınırlıdır. İnsan monositlerinin Toll benzeri reseptör (TLR) aktivasyonunun iki farklı alt gruba hızlı farklılaşmaya neden olduğunu rapor ediyoruz: DC-SIGN+ CD16+ makrofajlar ve CD1b+ DC-SIGN− dendritik hücreler. DC-SIGN+ fagositik makrofajlar, interlökin (IL)-15 ve IL-15 reseptörünün TLR aracılı yukarı regülasyonu ile genişletildi. CD1b+ dendritik hücreler, granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) ve reseptörünün TLR aracılı yukarı regülasyonu ile genişletildi, T hücresi aktivasyonunu teşvik etti ve proinflamatuar sitokinler salgıladı. Tüm cüzzam hastalarında lezyonlarda ve TLR aktivasyonundan sonra DC-SIGN+ makrofajlar tespit edilirken, CD1b+ dendritik hücreler lezyonlarda veya ilerleyici lepromatöz formu olan bireylerde periferik monositlerin TLR aktivasyonundan sonra, basillerin temizlendiği geri dönüş reaksiyonları haricinde tespit edilmedi. T yardımcı tip 1 (TH1) yanıtlarına göre. Tüberküloid lepromatöz lezyonlarda DC-SIGN+ hücreleri makrofaj belirteçleri açısından pozitifti, ancak dendritik hücre belirteçleri için negatifti. Bu nedenle, monositlerin makrofajlara veya dendritik hücrelere TLR ile indüklenen farklılaşması, insan bulaşıcı hastalıklarında etkili konakçı savunmasını önemli ölçüde etkiliyor gibi görünmektedir.

21502234

ARKA PLAN Endometriyal kanserli kadınlarda uyumsuzluk onarımı (MMR) genlerindeki eksiklik ile prognoz arasındaki ilişki belirsizdir. Burada bu ilişkiyi araştıran sistematik bir inceleme ve meta-analiz sunuyoruz. YÖNTEMLER Endometriyal kanserde MMR durumu ile klinik sonuç arasındaki ilişkiyi değerlendiren çalışmaları belirlemek için 1980'den Aralık 2011'e kadar literatür veritabanlarını (MEDLINE, EMBASE ve Cochrane) araştırdık. Ana sonuç ölçütleri genel sağkalım (OS) ve hastalıksız sağkalım (DFS) idi. BULGULAR Yirmi üç çalışma dahil edilme kriterlerini karşıladı. Çalışmaların ortalama örneklem büyüklüğü 112 idi; %74'ü retrospektif vaka serisiydi ve %70'i MMR durumunu değerlendirmek için mikrosatellit kararsızlığı (MSI) analizi gerçekleştirdi. Araştırmaların yalnızca %22'sinde Ulusal Kanser Enstitüsü tarafından önerilen beş mikrosatellit işaretleyiciden oluşan panel kullanıldı. Yedi çalışma, MMR eksikliğini tanımlamak için immünohistokimyayı kullandı, ancak bunlardan yalnızca ikisi, dört MMR proteininin tamamının ifadesini belirledi. Genel olarak, çalışmaların %32'sinde MMR ile sonuç arasında anlamlı ilişkiler gözlemlendi. OS ve DFS tahminleri için çalışmalar arası belirgin heterojenlik vardı. Birleştirilmiş analiz, MMR eksikliği ile daha kötü OS (6 çalışma, tehlike oranı [HR] 2,0, p=0,11) veya DFS (4 çalışma, HR oranı 1,31, p=0,66) arasında anlamlı bir ilişki göstermedi. SONUÇ Endometriyal kanserde MMR durumu ile zararlı sağkalım arasında anlamlı bir ilişki olduğuna dair kesin bir kanıt yoktur.

21521236

Pleiotropik ve sıklıkla antagonistik hücresel tepkileri indükleyen p53 tümör baskılayıcı yolunun aracılarını araştırırken, uzun kodlamayan RNA (lncRNA) NEAT1'i tanımladık. NEAT1, patofizyolojik ilişkisi belirsizliğini koruyan paraspeckle nükleer cisimlerin önemli bir mimari bileşenidir. Farmakolojik olarak veya onkogen kaynaklı replikasyon stresi ile p53'ün aktivasyonu, fare ve insan hücrelerinde parabeneklerin oluşumunu uyardı. Paraspeckle oluşumunu önleyen farelerde Neat1 ekspresyonunun susturulması, preneoplastik hücreleri DNA hasarına bağlı hücre ölümüne ve bozulmuş cilt tümörü oluşumuna karşı duyarlı hale getirdi. NEAT1'in replikasyon stresine yanıt olarak ATR sinyalini desteklediğine ve dolayısıyla p53'ün onkogene bağımlı aktivasyonunu zayıflatan negatif bir geri besleme döngüsüne dahil olduğuna dair mekanik kanıtlar sağlıyoruz. Yerleşik insan kanser hücre hatlarında NEAT1 hedeflemesi, PARP inhibitörleri dahil genotoksik kemoterapötikler ve p53'ün genotoksik olmayan aktivasyonu ile sentetik öldürücülüğü tetikledi. Bu çalışma, NEAT1 paraspeckle'ları, p53 biyolojisi ve tümör oluşumu arasında önemli bir genetik bağlantı kurar ve NEAT1'i, kanser hücrelerinin hem kemoterapiye hem de p53 reaktivasyon tedavisine duyarlılığını arttırmak için umut verici bir hedef olarak tanımlar.

21535641

NADPH oksidaz, hem antimikrobiyal konak savunmasının hem de inflamasyonun kritik bir düzenleyicisidir. Doğada mikroplar ve mikrobiyal türevli ürünler tarafından aktive edilen fagosit NADPH oksidaz hızla birleştirilir ve bulaşıcı tehdide yanıt olarak reaktif oksidan ara ürünler (ROI'ler) üretir. Kronik granülomatöz hastalık (CGD), tekrarlayan ve ciddi bakteriyel ve fungal enfeksiyonlar ve aşırı inflamasyonla ilişkili patoloji ile karakterize edilen, NADPH oksidazın kalıtsal bir bozukluğudur. CGD hastalarında ve CGD fare modellerinde yapılan çalışmalar, NADPH oksidazın antimikrobiyal fonksiyonundan farklı olarak inflamasyonu ve hasarı modüle etmede anahtar bir rol oynadığını göstermektedir. NADPH oksidazın patojenlerin öldürülmesine ve iltihaplanmanın düzenlenmesine aracılık ettiği mekanizmalar, normal fizyolojik bağışıklık tepkileri ve akut akciğer hasarı ve bakteriyel veya mantar enfeksiyonları gibi patolojik durumlar hakkındaki anlayışımızla geniş bir öneme sahiptir.

21547032

Amaç: Farelerde ve insanlarda ikinci kuşak antipsikotik ilaç olanzapin (OLZ) ile tedavi, aşırı kilo alımı, yağlanma ve glukoz ve insülin homeostazisi kaybı dahil ikincil metabolik komplikasyonlara neden olur. Yüksek yağlı (HF) diyet tüketen farelerde, analjezik asetaminofen (APAP) ve antioksidan tetrahidroindenoindol (THII) tarafından inhibe edilen benzer bir fenotip gelişir. Bu nedenle, APAP ve THII'nin OLZ alan farelerde metabolik değişiklikleri önleme yeteneğini inceledik. Tasarım ve Ölçüm: C57BL/6J farelerine normal bir diyet veya bir HF diyeti verildi ve günlük OLZ dozajları (3 mg kg-1) uygulandı. 10 hafta boyunca tek başına veya APAP (30 mg kg-1 vücut ağırlığı) veya THII (4,5 mg kg-1 vücut ağırlığı) ile birlikte. Glikoz ve insülin homeostazisi ve oksidatif stres dahil olmak üzere vücut kompozisyonu ve metabolizma parametreleri incelendi. Sonuçlar: OLZ tedavisi, HF diyetinin neden olduğu vücut ağırlığındaki ve vücut yağ yüzdesindeki artışları iki katına çıkardı. Gıda tüketimi tüm gruplarda sabit olmasına rağmen bu artışlar hem APAP hem de THII tarafından kısmen önlendi. THII koruması, tüm vücut ve mitokondriyal solunumdaki artışla ilişkilendirildi. OLZ ayrıca HF diyetinin neden olduğu glikoz toleransı ve insülin direnci kaybını şiddetlendirdi ve hem APAP hem de THII önledi. Artan vücut yağı, oksidatif stres içeren bir yolla insülin direncini arttırdığından, beyaz yağ dokusunda (WAT) reaktif oksijen üretimini ve lipit peroksidasyonunu değerlendirdik. HF diyeti lipid peroksidasyonunda, NADPH'ye bağımlı O2 alımında ve H2O2 üretiminde artışa neden oldu ve bunlar OLZ tarafından daha da şiddetlendirildi. APAP, THII ve NADPH oksidaz inhibitörü difenileniyodonyum klorürün her biri WAT'taki oksidatif stresi ortadan kaldırdı. Sonuç: Hem APAP hem de THII'nin, OLZ tedavisiyle ilişkili obezite ve metabolik komplikasyonların gelişimine müdahale ettiği sonucuna vardık.

21550246

Prion hastalıklarına, çoğunlukla yanlış katlanmış prion proteininden (PrPSc) oluşan, prion adı verilen alışılmadık bir bulaşıcı ajan neden olur. Kandaki PrPSc'nin biyokimyasal tespiti için yüksek hassasiyete sahip analizlerin geliştirilmesi, hastalığın yayılmasının en aza indirilmesi açısından en önemli önceliktir. Burada, protein yanlış katlama siklik amplifikasyonu (PMCA) teknolojisinin, PrPSc'nin yüksek verimli amplifikasyonu için otomatikleştirilebileceğini ve optimize edilebileceğini gösteriyoruz. 140 PMCA döngüsünün, standart tespit yöntemlerine göre hassasiyette 6.600 kat artışa yol açtığını gösterdik. PMCA döngülerinin birbirini takip eden iki turu, hassasiyette 10 milyon kat artışa ve 8.000 eşdeğer PrPSc molekülünü tespit etme kapasitesine yol açtı. Özellikle seri PMCA, scrapie'den etkilenen hamsterlerin kan örneklerinde PrPSc'nin %89 duyarlılık ve %100 özgüllükle tespit edilmesini sağlar. Bu bulgular, PrPSc'nin kanda biyokimyasal olarak ilk kez tespit edildiğini temsil ediyor ve prion hastalıklarının erken teşhisi için invazif olmayan bir yöntem geliştirme konusunda umut vaat ediyor.

21551568

AMAÇ Tiroid tümörlerinde fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K)/Akt yolundaki genetik değişikliklerin genel oluşumunu ve ilişkisini araştırmak ve bu yolun tiroid kanseri için terapötik bir hedef olarak kapsamını araştırmak. DENEYSEL TASARIM Çok sayıda primer tiroid tümöründe PIK3CA kopya sayısı kazanımı ve mutasyonu, Ras mutasyonu ve PTEN mutasyonu dahil olmak üzere bu yoldaki ana genetik değişiklikleri ve bunların ilişkilerini toplu olarak inceledik. SONUÇLAR Bu genetik değişikliklerden herhangi birinin oluşumu, 81 benign tiroid adenomunun (BTA) 25'inde (%31), 86 foliküler tiroid kanserinin (FTC) 47'sinde (%55), 86 papiller tiroid kanserinin 21'inde (%24) bulundu ( PTC) ve 50'den 29'u (%58) anaplastik tiroid kanseri (ATC), FTC ve ATC en sık bu genetik değişiklikleri barındırır. PIK3CA kopya kazancı, artan PIK3CA protein ekspresyonu ile ilişkilendirildi. BTA, FTC ve PTC'de bu genetik değişiklikler arasında karşılıklı bir ayrıcalık görüldü; bu, farklılaşmış tiroid tümörlerinin tümör oluşumunda PI3K/Akt yolu aracılığıyla her birinin bağımsız bir rol oynadığını ortaya koydu. Bununla birlikte, bu genetik değişikliklerin bir arada bulunması, farklılaşmış tümörden farklılaşmamış ATC'ye ilerlemeyle birlikte giderek daha fazla görüldü. BRAF mutasyonu ile birlikteliği PTC ve ATC'de de sıktı. SONUÇLAR Veriler, PI3K/Akt yolunun anormal aktivasyonunun, özellikle FTC ve ATC'de olmak üzere tiroid tümör oluşumunda geniş bir rol oynadığına ve bu yoldaki genetik değişiklikler biriktikçe BTA'nın FTC'ye ve ATC'ye ilerlemesini desteklediğine dair güçlü genetik çıkarım sağlar. PTC'nin ATC'ye ilerlemesi, PI3K/Akt yolağına bağlı genetik değişiklikler ve BRAF mutasyonunun bir arada bulunmasıyla kolaylaştırılabilir. Dolayısıyla PI3K/Akt yolu tiroid kanserlerinde önemli bir terapötik hedef olabilir.

21553394

Son yıllarda, D vitamininin, kalsiyum homeostazisi ve kemik metabolizmasındaki geleneksel rolünün ötesinde, yağda çözünen vitamini çeşitli bulaşıcı olmayan hastalıklarla ilişkilendiren yeni fonksiyonel rolleri ortaya çıkmıştır. D vitamini eksikliği (25-hidroksivitamin D (25(OH)D) < 25-30 nmol/l) ve optimumun altındaki durum (25(OH)D < 50-100 nmol/l) giderek olumsuz metabolik fenotiplerle ilişkilendirilmektedir. insülin direnci, tip 2 diyabet ve KVH dahil; Ayrıca genel olarak aşırı kilo ve obezite ile bağlantılı koşullar. İlk çalışmalar morbid obezlerde D vitamini durumunun zayıf olduğunu bildirmişti. Daha yakın zamanlarda, genel popülasyonda D vitamini durumu ile BMI veya özellikle adipozite arasında dereceli bir ilişkinin var olduğu gözlemlenmiştir. Obez durumda D vitamini endokrin sisteminde meydana gelen değişikliklerin potansiyel mekanizmalarını açıklamak için bir takım hipotezler öne sürülmüştür. Makul açıklamalar yağ dokusunda sekestrasyon, hacimsel seyreltme veya dolaşımdaki artan 1,25-dihidroksivitamin D3'ten kaynaklanan negatif geri bildirim mekanizmalarını içerir. Diğerleri, daha kilolu bireylerin açık havada daha az aktiviteye katılabileceğini, ayrıca daha zayıf bireylere göre daha fazla örtünebileceğini ve daha fazla kıyafet giyebileceğini, böylece güneşe maruz kalmayı azaltabileceğini ve ciltte endojen kolekalsiferol üretimini sınırlayabileceğini öne sürüyor. Ayrıca, tüm çalışmalarda olmasa da bazı çalışmalarda, BMI ve yağlanma, D vitamini takviyesini takiben D vitamini durumundaki değişiklik ile negatif olarak ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, D vitamini için diyet gereksinimleri belirlenirken vücut büyüklüğü ve/veya yağlanmanın dikkate alınıp alınmayacağı belirsizliğini koruyor. Bu inceleme, D vitamini durumu ve takviyesini fazla kilo ve obezite ile ilişkilendiren mevcut kanıtları değerlendirecek ve diyet belirlemenin sonuçlarını tartışacaktır. gereksinimleri.

21557055

Tümör baskılayıcı protein p53, hücre döngüsünün durdurulması ve apoptozda rol oynayan genleri düzenleyerek stres sinyallerine hücresel yanıta aracılık etmede kritik bir rol oynar. p53'ün, C terminali değiştirilmediği veya yapısal olarak değiştirilmediği sürece DNA bağlanması için aktif olmadığına inanılmaktadır. Modifiye edilmemiş p53'ün, kromatinle birleştirilmiş p21 promoteri içindeki -1.4 ve -2.3 kb'de iki bölgeye aktif olarak bağlandığını ve transkripsiyon için C terminalini ve histon asetiltransferaz p300'ü gerektirdiğini gösterdik. Bağlanma veya promoter aktivasyonu için C terminalinin p300 ile asetilasyonu gerekli değildir. Bunun yerine p300, p21 promotöründe p53'e bağlı nükleozomları TATA kutusuna yayılarak asetile eder. Dolayısıyla p53, spesifik kofaktörlerin yapısal olarak farklı bağlanma bölgelerine toplanması yoluyla hedef genlerini seçici olarak düzenleyebilen aktif bir DNA ve kromatin bağlayıcı proteindir.

21557614

Statinler kolesterol biyosentezinin güçlü inhibitörleridir. Klinik çalışmalarda statinler koroner kalp hastalığının birincil ve ikincil önlenmesinde faydalıdır. Bununla birlikte, statinlerle gözlemlenen genel faydalar, yalnızca lipit seviyelerindeki değişikliklerden beklenebilecek olandan daha fazla görünmektedir ve bu da, kolesterolü düşürmenin ötesinde etkileri olduğunu düşündürmektedir. Gerçekte, son araştırmalar statinlerin kolesterolden bağımsız veya "pleiotropik" etkilerinden bazılarının endotel fonksiyonunu iyileştirmeyi, aterosklerotik plakların stabilitesini arttırmayı, oksidatif stresi ve inflamasyonu azaltmayı ve trombojenik tepkiyi engellemeyi içerdiğini göstermektedir. Ayrıca statinlerin bağışıklık sistemi, CNS ve kemik üzerinde yararlı ekstrahepatik etkileri vardır. Bu pleiotropik etkilerin çoğuna, hücre içi sinyal molekülleri için lipid ekleri görevi gören izoprenoidlerin inhibisyonu aracılık eder. Özellikle, uygun membran lokalizasyonu ve fonksiyonu izoprenilasyona bağlı olan küçük GTP bağlayıcı proteinler Rho, Ras ve Rac'ın inhibisyonu, statinlerin pleiotropik etkilerine aracılık etmede önemli bir rol oynayabilir.

21561474

Hedeflenen çift iplikli kırılmaları (DSB'ler) DNA'ya dahil etme yöntemleri, dışarıdan sağlanan DNA fragmanlarının homolog rekombinasyon yoluyla genoma dahil edilme hızını artırarak hassas genom düzenlemesine olanak tanır. Bu yöntemlerin verimliliği, homolojiye yönelik onarım (HDR) ile rekabet eden alternatif bir DNA onarım yolu olan homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) ile sınırlıdır. NHEJ pahasına HDR'yi teşvik etmek için, Scr7 inhibitörünü kullanarak NHEJ yolunda önemli bir enzim olan DNA ligaz IV'ü hedefledik. Scr7 tedavisi, memeli hücre hatlarında ve incelenen dört genin tamamı için farelerde Cas9 kullanılarak HDR aracılı genom düzenlemenin verimliliğini 19 kata kadar artırdı. Bu yaklaşım, çinko parmak nükleazları ve transkripsiyon aktivatörü benzeri efektör nükleazlar gibi diğer özelleştirilebilir endonükleazlara ve NHEJ ve HDR'nin yeterince korunmuş mekanizmalarına sahip memeli olmayan hücrelere uygulanabilir olmalıdır.

21562657

Kaposi sarkomu ile ilişkili herpes virüsünün (KSHV) K3/MIR1 ve K5/MIR2'si, membranla ilişkili RING-CH (MARCH) ubikuitin ligaz ailesinin viral üyeleridir ve ubikuitinin immün sistemi uyarıcı transmembran proteinlerine konjugasyonunu yönlendirerek viral immün kaçışına katkıda bulunur. Viral immünomodülatörler tarafından aşağı regüle edilen yeni konakçı hücre proteinleri için kantitatif bir proteomik taramada, daha önce K5'in yanı sıra insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) immünomodülatör VPU'nun, kemik iliği stromal hücre antijeni 2'nin kararlı durum seviyelerini azalttığını gözlemledik. (BST2; ayrıca CD317 veya tetherin olarak da adlandırılır), bu da BST2'nin K5 ve VPU'nun yeni bir substratı olabileceğini düşündürür. Son çalışmalar, VPU'nun yokluğunda HIV-1 viryonlarının BST2 eksprese eden HeLa hücrelerinde plazma zarına bağlandığını ortaya çıkardı. K5, BST2'yi hedef alarak benzer şekilde doğuştan gelen bir antiviral konakçı savunma mekanizmasının üstesinden gelebilir. Burada, tip II transmembran topolojisine ve karboksi terminali glikosilfosfatidilinositol (GPI) çapasına rağmen, BST2'nin, KSHV tarafından birincil enfeksiyon ve yeniden aktivasyonu sırasında aşağı regüle edilen K5'in iyi niyetli bir hedefini temsil ettiğini tespit ettik. Proteinin endoplazmik retikulumdan çıkması üzerine, BST2'nin kısa amino terminal alanındaki lizinler K5 tarafından her yerde bulunur ve bu da BST2'nin hızlı bir şekilde bozulmasına neden olur. Sitozolik lizin içermeyen BST2, K5'e dirençli olduğundan ve proteazom inhibitörleri tarafından ubikuitin tükenmesi BST2 yüzey ekspresyonunu geri yüklediğinden, BST2'nin her yerde çoğaltılması gereklidir. Dolayısıyla BST2, K5 tarafından hedeflenen ilk tip II transmembran proteinini ve hem her yerde bulunan hem de GPI bağlantılı bir proteinin ilk örneğini temsil eder. Ayrıca, K5'in yokluğunda BST2'ye bağımlı bir şekilde KSHV salınımının azaldığını gösterdik; bu, K5'in hücre içi antiviral savunma programlarından kaçmasına katkıda bulunduğunu öne sürüyor.

21564598

Periostin (Postn), mekanik stimülasyona ve paratiroid hormonuna (PTH) yanıt olarak tercihen osteositler ve periosteal osteoblastlar tarafından eksprese edilen matriselüler bir proteindir. Ancak periostin ekspresyonunun kemik anabolizmasını etkileyip etkilemediği ve nasıl etkilediği henüz bilinmiyor. Yetişkin Postn(-/-) ve Postn(+/+) farelerin aralıklı PTH'ye iskelet tepkisini araştırdık. Postn(+/+) ile karşılaştırıldığında Postn(-/-) farelerin kemik kütlesi, kortikal kemik hacmi ve PTH'ye karşı kuvvet tepkisi daha düşüktü. PTH ile uyarılan kemik oluşturma indekslerinin tümü Postn(-/-) farelerde, özellikle de periosteumda önemli ölçüde daha düşüktü. Ayrıca, TOPGAL raportör farelerinde değerlendirildiği gibi PTH tarafından Wnt-p-katenin sinyallemesinin in vivo uyarılması, periostin yokluğunda inhibe edildi (TOPGAL;Postn(-/-) fareler). PTH, periostini uyardı ve in vitro olarak kemikte ve osteoblastlarda MEF2C ve sklerostin (Sost) ekspresyonunu inhibe etti. Rekombinant periostin aynı zamanda integrin aVβ3 reseptörünün aracılık ettiği Sost ekspresyonunu da bastırırken periostin bloke edici antikor, MEF2C ve Sost'un PTH tarafından inhibisyonunu önledi. Buna karşılık, Sost bloke edici bir antikorun uygulanması, Postn(-/-) farelerinde PTH aracılı kemik kütlesindeki artışı kısmen onardı. Ek olarak Postn(-/-) farelerinden elde edilen birincil osteoblastlar, hem kendiliğinden hem de PTH'ye yanıt olarak daha düşük bir çoğalma, mineralizasyon ve göç gösterdi. Osteoblastik gen ekspresyon seviyeleri, PTH olsun veya olmasın Postn(-/-) osteoblast farklılaşmasındaki bir kusurun yanı sıra periostin yokluğunda artmış osteoblast apoptozunu doğruladı. Bu veriler, Sost, Wnt-β-katenin sinyali ve osteoblast farklılaşmasının düzenlenmesi yoluyla periostinin kemik anabolizması üzerindeki karmaşık rolünü aydınlatmaktadır.

21571708

BAĞLAM Düşük yoğunluklu lipoprotein benzeri bir parçacığa bağlı büyük bir glikoprotein olan lipoprotein(a)'nın (Lp[a]) dolaşımdaki konsantrasyonu, koroner kalp hastalığı (KKH) ve felç riski ile ilişkili olabilir. AMAÇ Lp(a) konsantrasyonunun majör vasküler ve vasküler olmayan sonuçlarla ilişkisini değerlendirmek. ÇALIŞMA SEÇİMİ Ocak 1970 ile Mart 2009 arasında yayınlanan, Lp(a) konsantrasyonunu ve ardından gelen majör vasküler morbiditeyi ve/veya nedene özgü mortaliteyi kaydeden uzun vadeli prospektif çalışmalar, MEDLINE ve diğer veritabanlarının elektronik aramaları, referans listelerinin manuel aramaları, ve işbirlikçilerle tartışma. VERİ ÇIKARILMASI 36 prospektif çalışmada 126.634 katılımcının her biri için bireysel kayıtlar sağlandı. 1,3 milyon kişi-yıllık takip sırasında, 9336 KKH sonucu, 1903 iskemik felç, 338 hemorajik felç, 751 sınıflandırılmamış felç, 1091 diğer vasküler ölüm, 8114 dahil olmak üzere 22.076 ilk ölümcül veya ölümcül olmayan damar hastalığı sonucu veya vasküler olmayan ölüm kaydedildi. damar dışı ölümler ve nedeni bilinmeyen 242 ölüm. Çalışma içi regresyon analizleri kişi içi değişkenliğe göre ayarlandı ve meta-analiz kullanılarak birleştirildi. Analizler, önceden bilinen KKH'si veya başlangıçta felç geçiren katılımcıları hariç tuttu. VERİ SENTEZİ Lipoprotein(a) konsantrasyonu, çeşitli geleneksel vasküler risk faktörleriyle zayıf bir korelasyona sahipti ve birkaç yıl boyunca bireyler arasında oldukça tutarlıydı. Lp(a)'nın KKH riskiyle olan ilişkileri genel olarak sürekliydi. 24 kohort çalışmasında, başlangıç ​​Lp(a) dağılımlarının üst ve alt üçte birindeki KKH oranları sırasıyla 1000 kişi-yılı başına 5,6 (%95 güven aralığı [CI], 5,4-5,9) ve 1000 kişi-yılı başına 4,4 (%95) idi. % GA, 4,2-4,6) 1000 kişi-yılı başına. Yalnızca yaş ve cinsiyete göre ayarlanan KKH risk oranı, 3,5 kat daha yüksek olağan Lp(a) konsantrasyonu başına (yani 1 SD başına) 1,16 (%95 GA, 1,11-1,22) ve 1,13 (%95) idi. CI, 1.09-1.18) lipitler ve diğer geleneksel risk faktörleri için daha fazla ayarlamanın ardından. İlgili düzeltilmiş risk oranları iskemik inme için 1,10 (%95 GA, 1,02-1,18), vasküler olmayan mortalitenin toplamı için 1,01 (%95 GA, 0,98-1,05), kanser ölümleri için 1,00 (%95 GA, 0,97-1,04) idi. ve kanser dışındaki damar dışı ölümler için 1,00 (%95 GA, 0,95-1,06). SONUÇ Çok çeşitli koşullar altında, Lp(a) konsantrasyonunun KKH ve felç riski ile vasküler sonuçlara özel görünen sürekli, bağımsız ve ılımlı ilişkileri vardır.

21578627

Tutarsız bir ileri besleme döngüsü (FFL), biyomoleküler düzenleyici ağlarda en sık gözlemlenen motiflerden biridir. Tutarsız FFL'nin basitçe 'hızlı aktivasyon ve gecikmeli inhibisyon' tarafından şekillendirilen geçici bir tepkiyi tetiklemek için tasarlandığı düşünülmektedir. Çeşitli tutarsız FFL'lerin dinamiklerinin ayrıca iki tipte sınıflandırılabileceğini bulduk: zamana bağlı iki fazlı tepkiler ve doza bağlı iki fazlı tepkiler. Yapısal olarak özdeş, tutarsız FFL'ler neden bu kadar farklı dinamik roller oynuyor? Hesaplamalı çalışmalar aracılığıyla, iki tür tutarsız FFL'nin dinamiklerinin birbirini dışladığını gösteriyoruz. Daha fazla hesaplama sonuçlarından ve deneysel gözlemlerden yola çıkarak, tutarsız FFL'lerin, farklı hücresel bağlamlardan kaynaklanan farklı biyolojik fonksiyonları elde etmek için en uygun şekilde tasarlandığını varsayıyoruz. Ek Destekleyici Bilgiler makalenin çevrimiçi sürümünde bulunabilir.

21590125

Antipsikotiklerin reçetelenmesine ilişkin uygulamalara ilişkin veriler, bakımın kalitesi açısından büyük ilgi görmektedir. Sonuç olarak, Temmuz 1999 ile Aralık 2001 tarihleri ​​arasında Güney Almanya'daki eczanelerde yasal sağlık sigortası kapsamında satılan tüm reçeteleri analiz ettik. Veri tabanı yaklaşık 25 milyon kişiye ait reçeteleri kapsamaktadır. Nüfusun %6'sına kadar bir kısmına çalışma dönemi boyunca en az bir kez antipsikotik reçetesi verildi. Reçetelerin çoğu geleneksel antipsikotikler içindi ve uzman olmayanlar tarafından yazıldı. İkinci kuşak antipsikotik kullanan hastaların sürekli antipsikotik tedavi alma olasılıkları daha yüksekti. Hastaların büyük bir kısmında antipsikotiklerin çoklu ilaç tedavisinin yanı sıra somatik hastalıklara yönelik ilaç tedavisi de gözlemlendi. Özellikle kardiyovasküler ve metabolik bozuklukların tedavisine yönelik ilaçlar sıklıkla birlikte reçete ediliyordu. Hekimler tedavi seçimlerini yaparken hastaların kardiyovasküler ve metabolik risk profilini dikkate almalıdır. Veriler, antipsikotiklerin çoğunluğunun şizofreni dışındaki bozuklukların tedavisinde kullanıldığını göstermektedir. Uzman olmayanların antipsikotiklerin endikasyonları, etkinlikleri ve yan etkileri konusunda bilinçlendirilmesi önemlidir, çünkü antipsikotik reçetelerinin çoğunluğunu bu doktorlar oluşturmaktadır.

21598000

EB1 ve dynein/dinaktin kompleksi gibi artı uç izleme proteinleri mikrotübül dinamiklerini düzenler. Bu proteinlerin, mikrotübüllerin büyüme uçlarında iyi tanımlanmamış mekanizmalarla bir artı uç kompleksi oluşturarak mikrotübülleri stabilize ettiği düşünülmektedir. Burada iki artı uçlu kompleks bileşenin kristal yapısını, EB1'in karboksi terminal dimerizasyon alanını ve dinaktin alt birimi p150Glued'in mikrotübül bağlama (CAP-Gly) alanını rapor ediyoruz. EB1 dimerinin her molekülü, korunmuş dört sarmallı bir demet oluşturan iki sarmal içerir ve aynı zamanda esnek kuyruk bölgesinde p150Glued bağlanma bölgeleri sağlar. Kristalografi, NMR ve mutasyon analizlerini birleştiren çalışmalarımız, mutasyonu mikrotübül polimerizasyon aktivitesini değiştiren EB1 ve p150Glued'ın kritik etkileşimli elemanlarını ortaya koyuyor. Ayrıca, EB1'den anahtar esnek kuyruğun çıkarılması, mikrotübül düzeneğini yalnızca EB1 tarafından etkinleştirir; bu, esnek kuyruğun EB1 aktivitesini olumsuz yönde düzenlediğini gösterir. Bu nedenle, EB1'in, allosterik bir aktivatör olarak p150Glued tarafından hafifletilen, otomatik olarak inhibe edilmiş bir yapıya sahip olduğunu öneriyoruz.

21601459

Yamanaka faktörleriyle uyarılmış pluripotent kök (iPS) hücre yeniden programlamasına tabi tutulan somatik hücrelerin çoğu, kısmen yeniden programlanmış stabil aşamalarda birikirken, tam yeniden programlamayı gerçekleştirmek için gereken moleküler mekanizmalar bilinmemektedir. MikroRNA'lar (miRNA'lar) mRNA çevirisinde ince ayar yapar ve yeniden programlamada rol oynarlar, ancak tam iPS hücre yeniden programlaması için kritik olan miRNA fonksiyonel hedefleri hala belirsizliğini koruyor. Metil-DNA bağlanma alanı proteini 2'yi (MBD2), transkripsiyonel aktivasyonu önleyen NANOG promotör elemanlarına doğrudan bağlanma yoluyla somatik hücrelerin iPS hücrelerine tam olarak yeniden programlanmasını bloke eden bir epigenetik baskılayıcı olarak tanımladık. MiR-302 kümesini aşırı eksprese ettiğimizde, MBD2 ekspresyonunu baskılayarak kısmi iPS hücrelerinin tamamen yeniden programlanmış iPS hücrelerine dönüşümünde önemli bir artış gözlemledik ve böylece NANOG ekspresyonunu arttırdık. Bu nedenle, ekzojen miR-302 kümesinin (miR-367 olmadan) ekspresyonu, NANOG ekspresyonunun MBD2 aracılı inhibisyonunu hafifleterek kısmen yeniden programlanmış hücrelerde tamamen yeniden programlanmış bir iPS durumuna ulaşmada etkilidir. Çalışmalarımız, hastalık patogenezini, ilaç taramasını ve potansiyel hücre bazlı tedavileri incelemek için tam insan iPS hücresi yeniden programlamasının oluşturulmasında rol oynayan doğrudan bir moleküler mekanizma sağlar.