Datasets:

AbdulkaderSaoud

/

scifact-tr

like 2

22442133

AMAÇ Yüksek allerjik hastalık riski taşıyan fetusa sahip hamile kadınların diyetine n-3 uzun zincirli çoklu doymamış yağ asidi (LCPUFA) takviyesinin, 1 yaşında immünoglobulin E ile ilişkili egzamayı veya gıda alerjisini azaltıp azaltmadığını belirlemek. TASARIM Anne Bebek Sonuçlarını Optimize Etmek İçin Dokosaheksaenoik Asit (DOMInO) randomize kontrollü çalışmada yüksek kalıtsal alerjik hastalık riski taşıyan bebeklerin takibi. AYAR Adelaide, Güney Avustralya. KATILIMCILAR Anneleri DOMINO çalışmasına katılan, allerjik hastalık geliştirme konusunda yüksek kalıtsal risk taşıyan 706 bebek. MÜDAHALELER Müdahale grubu (n=368), 21. gebelik haftasından doğuma kadar balık yağı kapsülleri (günde 900 mg n-3 LCPUFA sağlayan) almak üzere rastgele atandı; kontrol grubuna (n=338) n-3 LCPUFA içermeyen eşleşen bitkisel yağ kapsülleri verildi. ANA SONUÇ ÖLÇÜMÜ 1 yaşında immünoglobulin E ile ilişkili alerjik hastalık (egzama veya duyarlılıkla birlikte gıda alerjisi). SONUÇLAR İmmünoglobulin E ile ilişkili alerjik hastalığı olan bebeklerin genel yüzdesinde n-3 LCPUFA ve kontrol grupları arasında hiçbir fark görülmedi (32/368 (%9) ve 43/338 (%13); düzeltilmemiş bağıl risk 0,68, %95) güven aralığı 0,43 ila 1,05, P=0,08; düzeltilmiş bağıl risk 0,70, 0,45 ila 1,09, P=0,12, ancak atopik egzama (yani duyarlılıkla ilişkili egzama) tanısı alan bebeklerin yüzdesi n-3'te daha düşüktü. LCPUFA grubu (26/368 (%7)'e karşı 39/338 (%12); düzeltilmemiş göreceli risk 0,61, 0,38 ila 0,98, P=0,04; düzeltilmiş göreceli risk 0,64, 0,40 ila 1,02, P=0,06). N-3 LCPUFA grubunda daha az bebek yumurtaya duyarlı hale geldi (34/368 (%9) vs 52/338 (%15); düzeltilmemiş göreceli risk 0,61, 0,40 - 0,91, P=0,02; düzeltilmiş göreceli risk 0,62, 0,41 - 0.93, P=0.02), ancak immünoglobulin E ile ilişkili gıda alerjisinde gruplar arasında fark görülmedi. SONUÇ Gebelikte n-3 LCPUFA takviyesi, yaşamın ilk yılında immünoglobulin E ile ilişkili alerjilerin genel insidansını azaltmadı, ancak atopik egzama ve yumurta duyarlılığı daha düşüktü. Takviyenin çocukluk çağında solunum yolu alerjik hastalıkları ve aeroalerjen duyarlılığı üzerinde etkisinin olup olmadığını belirlemek için daha uzun süreli takip gereklidir. DENEME KAYDI Avustralya Yeni Zelanda Klinik Araştırmalar Kaydı ACTRN12610000735055 (DOMInO denemesi: ACTRN12605000569606).

22444939

ÖZET ModLoop, protein yapılarındaki döngülerin otomatik modellenmesine yönelik bir web sunucusudur. Girdi, Protein Veri Bankası formatındaki protein yapısının atomik koordinatları ve toplamda 20'den fazla kalıntı içermeyen, modellenecek bir veya daha fazla bölümün başlangıç ​​ve bitiş kalıntılarının spesifikasyonudur. Çıktı, modellenen segmentlerdeki hidrojen olmayan atomların koordinatlarıdır. Kullanıcı, basit bir web arayüzü aracılığıyla sunucuya girdi sağlar ve çıktıyı e-postayla alır. Sunucu, bilinen protein yapılarından oluşan bir veri tabanına dayanmadan, uzaysal kısıtlamaların karşılanması yoluyla döngü konformasyonlarını tahmin eden MODELLER'deki döngü modelleme rutinine güvenir. Hızlı yanıt için ModLoop, Linux PC bilgisayarlarından oluşan bir küme üzerinde çalışır. KULLANILABİLİRLİK Sunucuya http://salilab.org/modloop adresinden akademik kullanıcılar ücretsiz olarak erişebilir.

22446093

Kanser ve palyatif bakımdaki gayri resmi bakıcıların yüksek ihtiyaçları ve psikolojik morbiditeleri olduğu biliniyor, ancak bir literatür taramasında az sayıda hedefe yönelik müdahale tespit edildi. Evde kanser ve palyatif bakım hizmetlerini kullanan hastaların bakıcılarına yönelik müdahalelere ilişkin bu sistematik inceleme, Medline, CancerLit, Psycinfo ve Cinahl veri tabanlarını araştırdı. Kullanılan terimler bakıcı(lar), bakıcı(lar), palyatif ve kanserdi. Kurumsallaştırılmamış kanser ve palyatif bakım hastalarına aktif olarak gayrı resmi bakım sağlayan yetişkinlere yönelik müdahaleleri bildiren makaleler gözden geçirildi. Evde hemşirelik bakımı (dört), dinlenme hizmetleri (üç), sosyal ağlar ve aktivite geliştirme (iki), problem çözme ve eğitim (üç) ve grup çalışmasını (10) içeren yirmi iki müdahale belirlendi. Bunlardan dokuzu yalnızca bakıcılara sunuldu (yani hedeflenen hizmetlerdi). Bakıcıların yalnızca altı müdahalesi değerlendirilmişti; bunlardan ikisi randomize kontrollü bir çalışma kullanmıştı (RKÇ; derece IB), üçü tek grup metodolojisi kullanmıştı (iki ileriye dönük derece IIIC ve bir retrospektif derece IIIC) ve biri kolaylaştırıcı kullanılarak değerlendirilmişti. geri bildirim. Sonuç değerlendirme tasarımlarının eksikliği, küçük örneklem boyutları ve müdahale tanımlarına ve biçimlendirici değerlendirmelere güven vardı. Metodolojik zorluklar 'saf' RCT'lere alternatiflerin dikkate alınması gerektiği anlamına gelebilir. Mevcut kanıtlar, etkililikten ziyade fizibilite ve kabul edilebilirliğin anlaşılmasına katkıda bulunmaktadır. Uygulayıcılar ve değerlendiriciler müdahale çalışmalarının daha da geliştirilmesine öncelik vermelidir.

22467585

Arka plan: Hamilelik sırasında çocuğun kaybı, birçok kadın ve partneri için ciddi psikolojik sıkıntıya neden olmakta ve uzun süreli psikiyatrik bozukluklara yol açabilmektedir. Maruz bırakma teknikleri ve bilişsel yeniden yapılandırmayı kullanan internet tabanlı müdahalelerin travma sonrası stres bozukluğu (TSSB) ve uzun süreli yas tedavisinde etkili olduğu kanıtlanmıştır. Bu çalışma, doğum öncesi kayıp sonrasında ebeveynlere yönelik İnternet tabanlı müdahalenin etkilerini bekleme listesi koşuluyla (WLC) karşılaştırdı. Yöntemler: Olay Etkisi Ölçeği - Gözden geçirilmiş değerlendirilen TSSB semptomları; Karmaşık Yas Envanteri ve Kısa Semptom Envanteri depresyon, anksiyete ve genel ruh sağlığını değerlendirdi. 228 katılımcı (%92 kadın) rastgele bir tedavi grubuna (TG; n = 115) veya bir WLC grubuna (n = 113) ayrıldı. TG, (1) kendisiyle yüzleşmeyi, (2) bilişsel yeniden yapılandırmayı ve (3) sosyal paylaşımı içeren 5 haftalık bir bilişsel davranışsal müdahale aldı. Bulgular: TG, WLC kontrol grubuna göre travma sonrası stres, uzun süreli yas, depresyon ve anksiyete semptomlarında anlamlı düzeyde azalma gösterdi. Tedavi niyeti analizi, travma sonrası stres ve tedavi öncesi ve sonrası zaman noktalarında uzun süreli yas için d = 0,84 ile d = 1,02 arasında tedavi etkilerini ortaya çıkardı. Tedavi sonrası değerlendirmeden 12 aylık takibe kadar tüm TSSB semptomlarında ve uzun süreli yasta daha fazla anlamlı iyileşme bulundu. %14'lük yıpranma oranı nispeten düşüktü. Sonuçlar: İnternet tabanlı müdahalenin, gebelik kaybından sonra travma sonrası stres, yas, depresyon, anksiyete ve genel ruh sağlığı semptomlarını azaltan, uygulanabilir ve uygun maliyetli bir tedavi olduğu kanıtlandı. Düşük eşikli e-sağlık müdahaleleri, gebelik kaybı sonrasında psikolojik desteğin iyileştirilmesi için daha fazla değerlendirilmeli ve rutin olarak uygulanmalıdır.

22478394

GİRİŞ Karaciğerde trigliserit birikimi, çok faktörlü bir sendrom olan ve altta yatan mekanizmaları anlaşılmaya başlanan insan obezitesiyle ilişkili alkolsüz yağlı karaciğer hastalığının (NAFLD) gelişiminde erken bir özelliktir. AMAÇLAR Karaciğer peroksizom proliferatörü ile aktifleştirilen reseptör-γ (PPAR-γ) mRNA ekspresyonu, NAYKH'li obez hastalarda steatozla ilişkili bir sinyal mekanizması olarak ölçüldü. YÖNTEMLER Karaciğer PPAR-γ ve sterol reseptör elementi bağlayıcı protein 1c (SREBP-1c) mRNA (gerçek zamanlı RT-PCR), serum toplam adiponektin (RIA) ve yüksek moleküler ağırlık (HMW)-adiponektin (ELISA) seviyeleri ve Roux-en-Y'de gastrojejunal anastomoz ile subtotal gastrektomi uygulanan 22 obez NAYKH hastasında (16'sı steatozlu ve altısı steatohepatitli) ve obez olmayan 16 hastada laparoskopik kolesistektomi yapılan insülin direnci (IR) gelişimi (homeostaz modeli değerlendirmesi-IR) belirlendi. (kontroller). SONUÇLAR Karaciğer PPAR-γ mRNA seviyeleri, steatoz ve steatohepatitli obez hastalarda kontrol değerlerinden sırasıyla %112 ve %188 daha yüksekti (P ​​< 0.05), bu hastalar aynı zamanda IR ve SREBP-1c'de %70 ve %62'lik artışlar sergiliyorlardı. daha düşük serum toplam adiponektin ve HMW-adiponektin seviyeleri (P < 0.05). Karaciğer PPAR-γ ekspresyonu, SREBP-1c mRNA seviyeleri (r = 0,86; P < 0,0001), serum insülin seviyeleri (r = 0,39; P < 0,01) ve homeostaz modeli değerlendirmesi-IR (r = 0,60; P <) ile pozitif ilişkiler gösterdi. 0,0001) ve serumdaki toplam adiponektin (r = -0,37; P < 0,01) ve HMW-adiponektin (r = -0,51; P < 0,001) seviyeleri ile negatif korelasyonlar. SONUÇLAR PPAR-γ, NAFLD'li obez hastaların karaciğerinde yukarı regüle edilir; bu, hepatik steatoz gelişiminde SREBP-1c indüksiyonuna ilave güçlendirici bir lipojenik mekanizmayı temsil eder.

22482024

Diamond-Blackfan anemisi (DBA), normoselüler kemik iliğinde kırmızı kan hücresi öncüllerinde seçici bir eksiklikle birlikte normokromik makrositik anemi ile karakterize konjenital bir eritroid aplazisidir. DBA hastalarının %40'ında çeşitli fiziksel anomaliler de mevcuttur. Şu anda iki gen DBA fenotipiyle ilişkilidir - DBA hastalarının %25'inde mutasyona uğramış ribozomal protein (RP) S19 ve DBA hastalarının yaklaşık %1,4'ünde mutasyona uğramış RPS24. Burada başka bir ribozomal protein olan RPS17'de bir mutasyonun tanımlandığını rapor ediyoruz. Mutasyon, çeviri başlatma başlangıç ​​kodonunu etkileyerek T'yi G'ye (c.2T>G) değiştirir ve böylece RPS17 protein biyosentezinin doğal başlangıcını ortadan kaldırır. RNA analizi, mutasyona uğramış alelin eksprese edildiğini ve +158 pozisyonunda bulunan bir sonraki aşağı akış başlangıç ​​kodonunun, yalnızca dört amino asitten oluşan kısa bir peptidi (Met-Ser-Arg-Ile) ortaya çıkarması gerektiğini ortaya çıkardı. Tüm sağlıklı aile üyeleri vahşi tip alelleri taşıdığı için mutasyon yeniden ortaya çıktı. DBA hastalarında küçük ribozomal alt birimin üçüncü RP'sinde bir mutasyonun tanımlanması, ayrıca bozulmuş translasyonun DBA patogenezinin ana nedeni olabileceği teorisini desteklemektedir.

22482820

Meme kanseri (BC) genellikle hücre çekirdeğinde aşırı eksprese edilen reseptörlere göre sınıflandırılır; bunlar arasında progesteron (PR) ve östrojen (ER) ve HER2 gibi hormon reseptörleri bulunur. Üçlü negatif meme kanseri (TNBC), bu üç tip reseptör proteininden (ER/PR/HER2) herhangi birini içermeyen bir kanser türüdür. Tümör hücreleri, kemoterapötik tedavilerin etkinliğini azaltan ilaca dirençli fenotipler sergiler. Genel olarak ilaç direncinin anormal gen ekspresyonundan kaynaklanan genetik bir temeli vardır, ancak ilaç direncinin çeşitli türleri vardır: ilacın hücresel konsantrasyonunu azaltan akış pompaları, hücresel alımı azaltan membran lipitlerindeki değişiklikler, artan veya değiştirilmiş ilaç. Hedefler, ilacın metabolik değişimi, apoptozun inhibisyonu, hasarlı DNA'nın onarımı ve hücre döngüsü kontrol noktalarının değiştirilmesi. "Kombinasyon terapisinin" kullanımı, başta meme kanseri olmak üzere insan hastalıklarını tedavi etmek için etkili bir çözüm olarak kabul edilmektedir. Bu derlemede, birden fazla terapötik maddenin (kemoterapötik ajan ve nükleik asit) ilaca dirençli tümör hücrelerine birlikte iletilmesi için kullanılan farklı nanotaşıyıcıların örneklerini veriyoruz ve son olarak, birlikte verilen tedaviler için gelecekteki yönelimlere ilişkin önerilerimizi sunuyoruz.

22483580

Bipolar bozukluk, uykunun kalitesi, süresi ve yapısında kalıcı değişikliklerle ilişkili ciddi bir psikiyatrik bozukluktur. Şu anda bipolar bozukluğu olan hastalarda uykuda gözlemlenebilen değişiklikleri açıklayan birleştirici bir hipotez yoktur ve tedavisi hayati olsa da çoğu zaman zordur. Uyku, IL-6 dahil olmak üzere çeşitli sitokinler tarafından modifiye edilir. Yüksek IL-6 seviyeleri, daha düşük uyku kalitesi ve bipolar bozuklukta gözlenenlere benzer şekilde uyku mimarisinde değişikliklerle ilişkilidir. İnterferonun terapötik olarak uygulanması intratekal IL-6 konsantrasyonlarının yükselmesine neden olur ve uyku kalitesinin bozulmasına neden olduğu görülmektedir. Romatoid artritte IL-6'nın tocilizumab ile bloke edilmesi, uyku kalitesindeki iyileşmelerle ilişkilidir. Bipolar bozukluk, yüksek IL-6 seviyeleri ve özellikle periferik monositlerde IL-6'yı kodlayan mRNA'nın yüksek seviyeleri ile ilişkilidir. Bipolar bozukluğu olan hastaların uykusunda gözlemlenen değişikliklerin, IL-6'nın yükselmesiyle ilişkili olduğunu ve bunun, periferik monositlerde IL-6 ekspresyonunu kodlayan mRNA'nın yüksek ekspresyonuyla ilişkili olduğunu öneriyoruz.

22488511

Miyofibroblastlar (MF'ler) - akciğer kanseri hücresi etkileşimlerinde TGF-β ve IL-6'nın rolünü araştırmak için, akciğer kanseri hücreleri (Lewis ve CTM-167 hücre çizgileri), MF-şartlandırılmış ortam (MF-CM) olan IL-6 tarafından uyarıldı. ) veya TGF-β sinyal inhibitörü - SB431542 ve/veya JAK2/STAT3 inhibitörü - JSI-124 olan veya olmayan MF'ler. MF'ler, SB431542 ve JSI-124 ile veya bunlar olmadan TGF-β, kanser hücresi-CM veya kanser hücreleri tarafından uyarıldı. Hücre proliferasyonu, sitokin seviyeleri, mRNA ve protein ekspresyonu belirlendi. Ksenograft tümörleri taşıyan fareler intraperitoneal olarak SB431542 veya JSI-124 ile tedavi edildi ve 45 güne kadar izlendi. Ortak kültür sistemlerinde MF'ler yüksek düzeyde IL-6 salgılarken, kanser hücreleri yüksek düzeyde TGF-β üretti. Rekombinant IL-6 ve MF-CM, kanser hücrelerinde STAT3'ü aktive etti ve TGF-β'yı yukarı doğru düzenledi. Buna karşılık, kanser hücresi-CM veya TGF-β, MF'leri IL-6 üretmeleri için uyardı. JAK2/STAT3 ve TGF-β sinyalinin spesifik inhibitörler tarafından bloke edilmesi, akciğer kanseri hücrelerinde in vitro hücre proliferasyonunu ve in vivo tümör büyümesini önemli ölçüde inhibe etti. Çalışmamız, TGF-β ve IL-6/JAK2/STAT3 sinyal yollarının, MF'ler ile akciğer kanseri hücreleri arasındaki etkileşimlere aracılık eden pozitif bir geri besleme sinyal döngüsü oluşturduğunu gösterdi. Bu sinyal döngüsünün hedefe yönelik inhibisyonu, akciğer kanserinin önlenmesi ve tedavisi için yeni bir yaklaşım olabilir.

22490293

İlk klonlanmış memelilerin nükleer transfer (NT) kullanılarak somatik hücrelerden üretilmesinden bu yana 10 yıl geçmiş olmasına rağmen, klonlanmış embriyoların çoğu genellikle implantasyondan önce veya implantasyondan hemen sonra gelişimsel duraklama geçirir ve klonlama yoluyla canlı yavru üretme başarı oranı aşağıda kalır. %5. Düşük başarı oranının, anormal DNA hipermetilasyonu da dahil olmak üzere epigenetik hatalarla ilişkili olduğuna inanılıyor, ancak "yeniden programlama" mekanizması belirsiz. Piezo-harekete geçirilen bir mikromanipülatör kullanılarak donör çekirdeklerinin doğrudan oosit içine enjekte edildiği, farede stabil bir NT yöntemi geliştirmeyi başardık. Özellikle farede, yalnızca birkaç laboratuvar yetişkin somatik hücrelerden klon üretebilmektedir ve klonlanmış fareler, çoğu fare türünden hiçbir zaman başarılı bir şekilde üretilememektedir. Ancak bu teknik, temel biyoloji alanında gelecekteki araştırmalar için önemli bir araç olmayı vaat ediyor. Örneğin NT, hastanın kendi somatik hücrelerinden embriyonik kök (NT-ES) hücre dizileri oluşturmak için kullanılabilir. NT-ES hücrelerinin, döllenmiş embriyolardan türetilen ES hücrelerine eşdeğer olduğunu ve klonların doğrudan üretilmesi daha zor olsa da, çeşitli fare genotiplerinden ve her iki cinsiyetteki hücre tiplerinden nispeten kolay bir şekilde üretilebileceğini gösterdik. Genel olarak NT-ES hücre tekniklerinin rejeneratif tıpta uygulanması bekleniyor; ancak bu teknik, embriyo, oosit ve sperm yerine fare soyunun genetik kaynaklarının korunmasında da uygulanabilir. Bu inceleme, klonlama verimliliğinin, NT-ES hücre oluşumunun ve diğer uygulamaların nasıl geliştirileceğini açıklamaktadır.

22495397

İnsan immün yetmezlik virüsü tip 1'in (HIV-1) Tat proteini, viral gen ekspresyonunun indükleyicisi olarak anahtar bir rol oynar. Tat fonksiyonunun, yakın zamanda açıklanan nükleer reseptör kofaktör tavuk ovalbumin yukarı akış promotörü transkripsiyon faktörü etkileşimli protein 2 (CTIP2) tarafından insan mikroglial hücrelerinde güçlü bir şekilde inhibe edilebileceğini rapor ediyoruz. CTIP2'nin aşırı ekspresyonu, Tat aracılı işlemin inhibisyonunun bir sonucu olarak HIV-1 replikasyonunun baskılanmasına yol açar. Buna karşılık ilgili CTIP1, Tat fonksiyonunu ve viral replikasyonu etkileyemedi. CTIP'lerin varlığında Tat alt hücre dağılımını görselleştirmek için konfokal mikroskopi kullanarak, CTIP1'in değil, CTIP2'nin aşırı ekspresyonunun, Tat nükleer lokalizasyonunun bozulmasına ve CTIP2'nin indüklediği nükleer top benzeri yapılar içinde Tat'ın toplanmasına yol açtığını bulduk. Ek olarak çalışmalarımız CTIP2'nin heterokromatinle ilişkili protein HP1alfa ile birlikte lokalize olduğunu ve birleştiğini göstermektedir. CTIP2 proteini iki Tat ve HP1 etkileşim arayüzünü, 145-434 ve 717-813 alanlarını barındırır. CTIP2 ve HP1alfa, Tat ile birleşerek üç proteinli bir kompleks oluşturur; burada 145-434 CTIP2 alanı, Tat'ın N-terminal bölgesi ile etkileşime girerken 717-813 alanı, HP1'e bağlanır. Bu Tat bağlama arayüzünün ve Tat çekirdek altı yer değiştirmesinin önemi, CTIP2 delesyon mutantlarının analizi ile doğrulandı. Bulgularımız, CTIP2 tarafından HIV-1 ekspresyonunun inhibisyonunun, Tat-CTIP2-HP1alfa kompleksinin oluşumu yoluyla CTIP2'nin indüklediği yapılar içerisinde Tat'ın toplanması ve kromatinin aktif olmayan bölgeleri içerisinde yeniden lokalizasyon ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu veriler, sonuçta viral patogenezin inhibisyonuna yol açabilecek, nükleer altı yer değiştirme yoluyla Tat inaktivasyonunun yeni bir mekanizmasını vurgulamaktadır.

22500262

Oruç sırasında memeliler hepatik glukoneojenezi uyararak normal glukoz homeostazisini korurlar. Hepatik glukoneogenezi aktive eden iki hormon olan dolaşımdaki glukagon ve epinefrindeki yükselmeler, cAMP yanıt elemanı bağlayıcı proteinin (Creb) cAMP aracılı fosforilasyonunu ve Creb tarafından düzenlenen transkripsiyon koaktivatörü-2'nin (Crtc2) iki anahtar transkripsiyonel düzenleyicinin fosforilasyonunu tetikler. bu sürecin. Altta yatan mekanizma açık olmasa da, hepatik glukoneogenez aynı zamanda glikoz metabolizmasını dış ortamdaki değişikliklerle koordine eden sirkadiyen saat tarafından da düzenlenmektedir. Gen ekspresyonunun sirkadiyen kontrolü, kriptokromu (Cry1 ve Cry2) uyaran iki transkripsiyonel aktivatör, Clock ve Bmal1 ve Clock-Bmal1 aktivitesini geri besleyen Period (Per1, Per2 ve Per3) baskılayıcıları tarafından sağlanır. Burada, açlık sırasında Creb aktivitesinin, karaciğerde ritmik olarak ifade edilen Cry1 ve Cry2 tarafından modüle edildiğini gösteriyoruz. Cry1 ekspresyonu, hücre içi cAMP konsantrasyonlarında ve Creb'in protein kinaz A aracılı fosforilasyonunda glukagon aracılı artışları bloke ederek açlık glukoneojenik gen ekspresyonunu azalttığı gece-gündüz geçişi sırasında yükseldi. Biyokimyasal yeniden yapılandırma çalışmalarında, Cry1'in, G protein-bağlı reseptör (GPCR) aktivasyonuna yanıt olarak cAMP birikimini inhibe ettiğini, ancak adenil siklazın doğrudan aktivatörü olan forskolin'e yanıt vermediğini bulduk. Ağlama proteinleri, G(s)α ile etkileşim yoluyla GPCR aktivitesini doğrudan modüle ediyor gibi görünüyordu. Cry1'in hepatik aşırı ekspresyonu, insüline dirençli db/db farelerde kan şekeri konsantrasyonlarını düşürdüğünden ve insülin duyarlılığını iyileştirdiğinden, sonuçlarımız, kriptokrom aktivitesini artıran bileşiklerin, tip 2 diyabetli bireylere terapötik fayda sağlayabileceğini göstermektedir.

22505190

Toll benzeri reseptör 4 (TLR4) geni Asp299Gly (+896 A/G) polimorfizmi ile miyokard enfarktüsü (MI) riski arasındaki ilişki konusunda tartışmalı olmaya devam etmektedir. Bu nedenle, bu gen varyantı ile MI riski arasındaki potansiyel ilişkiyi değerlendiren geniş ölçekli bir meta-analiz gereklidir. PubMed, Embase, Web of Science, CBMdisc, CNKI ve Google Scholar 6 Şubat 2013 tarihine kadar tarandı. Tüm istatistiksel testler Stata 11.0 kullanılarak yapıldı. Toplam 8299 MI vakasını ve 6849 kontrolü kapsayan nihai meta-analize 10 çalışmayı içeren dokuz makale dahil edildi. Genel olarak TLR4 geni Asp299Gly polimorfizmi ile MI riski arasında anlamlı bir ilişki bulunamadı (G aleli vs. A aleli: OR=0,95, %95 CI=0,74-1,22, p=0,71; G/G vs. A/A: OR =1,03, %95 GA=0,54-1,98, p=0,93; G/G'ye karşı A/G+A/A: OR=1,05, %95 GA=0,55-2,03, p=0,87; G ve A/A: OR=0,92, %95 GA=0,75-1,13, p=0,42). Kontrollerin kaynağına dayalı alt grup analizinde ayrıca TLR4 geni Asp299Gly polimorfizmi ile MI riski arasında anlamlı ilişki olduğuna dair kanıt eksikliği vardı. Özetle mevcut meta-analiz, TLR4 geni Asp299Gly polimorfizminin MI riski ile ilişkili olmadığını göstermiştir.

22505710

AMAÇ Osteoartritik hastalarda 6 matriks metaloproteinazın (MMP 1, 2, 3, 8, 9 ve 13) ve 2 proinflamatuar sitokin interlökin-1beta (IL-1beta) ve tümör nekroz faktörü alfanın (TNFalfa) bağıl dağılımlarını immünohistokimya yoluyla incelemek. (OA) kıkırdağının normal, yaşa uygun eklem kıkırdağıyla karşılaştırılması. YÖNTEMLER Artroplastide çıkarılan OA dizlerinin tibial platosundan ve otopside elde edilen normal, artritik olmayan dizlerden eklem kıkırdağı örnekleri elde edildi. Örnekler derhal Carnoy fiksatifinde sabitlendi, işlendi, parafine gömüldü, kesitlere ayrıldı ve MMP ve sitokin üretimi açısından immünohistokimya ile incelendi. Ek olarak insan eklem kondrositleri (HAC), Western blotlama ve jelatin zimografisi ile belirlendiği üzere, MMP'lerin her birini üretme potansiyellerini değerlendirmek üzere IL-1 beta, TNFalfa veya forbol miristat asetat (PMA) ile in vitro işleme tabi tutuldu. SONUÇLAR Kollajenazların (MMP 1, 8 ve 13) ve stromelisin 1'in (MMP-3) immün tespiti, dejeneratif matris değişiklikleri olan OA örneklerinin neredeyse tamamının yüzeysel bölgesindeki kondrositlerin bir kısmında gösterilmiştir. Jelatinazlar (MMP 2 ve 9) da immünohistokimya ile gösterildi ancak o kadar belirgin değildi. IL-1beta ve TNFalfa-pozitif kondrositler aynı zamanda OA numunelerinin yüzeysel bölgelerindeki hücrelerin bir bölümünde de gözlendi. Kıkırdak matrisinin ve kondrosit morfolojisinin normal göründüğü tüm OA örneklerinin derin bölgesinde MMP'ler ve sitokinler için çok daha az immün boyama gözlendi. Buna karşılık, tam kalınlıkta normal kıkırdak numuneleri bu MMP'ler veya sitokinler için neredeyse hiç immün boyama göstermedi. Kondrositlerin bu 6 MMP'yi üretebildiğinin doğrulanması, IL-1 beta, TNFalfa veya PMA ile işleme tabi tutulan HAC kültürlerinden elde edildi; Aktive edilmiş HAC'den gelen şartlandırılmış ortam, immünohistokimya ile gösterilen tüm MMP'leri içeriyordu. OA kıkırdak numunelerinin ikili immünolokalizasyon çalışmaları, yerinde bireysel kondrositler tarafından IL-1'in MMP-8 ile birlikte ekspresyonunu gösterdi. SONUÇ Bu sonuçlar, fibrilasyonlar, kondrosit kümeleri ve dejeneratif matris değişiklikleri ile karakterize edilen OA kıkırdak örneklerinin yüzeysel bölgesinin, IL-1 beta, TNFalfa ve 6 farklı MMP için immün boyama yapan değişken oranda hücre içerdiğini göstermektedir. Bu gözlemler, sitokin-MMP ilişkilerinin değiştirilmiş bir kondrosit fenotipini ve OA'da içsel bir kıkırdak bozulması sürecini yansıttığı kavramını desteklemektedir.

22509015

Bazal benzeri alt tipteki birincil meme kanserleri için ve beyin metastazının bir belirleyicisi olarak WNT sinyallemesinin rolü açıklanmıştır. Ancak sorumlu bir WNT ligandı belirlenmemiştir. Bu soruyu daha da açıklığa kavuşturmak için, bazal benzeri ve luminal A alt tipi için modeller olarak 22 insan meme kanseri beyin metastazının yanı sıra oldukça invaziv insan meme kanseri hücre dizisi MDA-MB-231 ve zayıf hareketli MCF-7'yi karşılaştırmalı olarak araştırdık. . WNT5A ve B'nin, MCF-7 ile karşılaştırıldığında MDA-MB-231 hücrelerinde aşırı eksprese edildiği bulundu. Bu, MDA-MB-231 istilasının WNT inhibitörleri tarafından azaltılmasına karşılık gelirken, MCF-7 istilası rekombinant WNT5B ile güçlendirildi ve WNT ve Jun-N-terminal kinaz antagonistleri tarafından ortadan kaldırıldı. β-katenin ekspresyonu ve hücre altı dağılımı etkilenmeden kaldı. Tutarlı bir şekilde, güçlü nükleer c-Jun boyaması varken, β-katenin beyin metastazlarının çekirdeklerinde lokalize değildi. MDA-MB-231'e benzer şekilde metastazlar, WNT5A/B'nin ve alternatif WNT reseptörleri ROR1 ve 2'nin ekspresyonunu gösterdi. Bu bulgular, farklı meme kanseri alt tiplerinin ve beyin metastazlarının harici gen ekspresyon veri setleri (Gene Expression Omnibus) kullanılarak doğrulandı. Hiyerarşik küme analizi, bazal benzeri kanserler ile beyin metastazı arasında yakın bir ilişki olduğunu ortaya çıkardı. Gen seti zenginleştirme analizleri, yalnızca bazal benzeri primerlerde değil, aynı zamanda tüm alt tiplerin serebral metastazlarında da WNT yolu zenginleşmesini doğruladı. Sonuç olarak, WNT sinyali, beyne metastaz yapan bazal benzeri ve diğer meme kanseri alt tipleri için oldukça anlamlı görünmektedir. Muhtemelen ROR1-2 yoluyla β-katenin bağımsız WNT sinyali bu bağlamda önemli bir rol oynar.

22517564

Retinoidler (örneğin A vitamini ve türevleri) bağışıklık tepkilerini düzenleyebilir. Bu çalışmanın amacı, bir A vitamini türevi olan all-trans retinaldehitin (retinal), kollajen kaynaklı artritli (CIA) DBA/1J farelerinde inflamatuar yanıtları ve eklem yıkımını inhibe edip edemediğini belirlemekti. Artrit skoru ve artrit insidansı, pamuk tohumu yağı ile tedavi edilenlere kıyasla retinal ile tedavi edilen farelerde daha düşüktü. Eklem hasarına ilişkin histopatolojik kanıtlar, retinal ile tedavi edilen farelerde daha düşüktü; bu, retinal tip II kollajen (CII) ile uyarılmış dalak hücreleriyle tedavi edilen farelerde bağışıklık hücrelerinin infiltrasyonunda bir azalmaya karşılık geliyordu. Ek olarak, retinal ile tedavi edilen farelerde proinflamatuar sitokinlerin, oksidatif stres proteinlerinin ve osteoklast belirteçlerinin ekspresyonu önemli ölçüde azaldı. İn vitro, retinal kaynaklı Foxp3 ekspresyonunu arttırdı ve Th17 gelişimini inhibe etti. Retinal ile tedavi edilen farelerin dalaklarında Foxp3(+) Treg hücrelerinin oranı artarken Th17 hücrelerinin oranı azaldı. Hem farelerde hem de insan kültür sisteminde, tartrat dirençli asit fosfataz (TRAP) pozitif mononükleer hücreler ve çok çekirdekli hücreler, retinal ile tedaviden sonra önemli ölçüde azaldı. Osteoklast farklılaşma belirteçlerinin ekspresyonu, retinal eklenmesi üzerine önemli ölçüde azaldı. Bu, Th17 ve düzenleyici T hücrelerinin karşılıklı düzenlenmesi ve osteoklastların farklılaşması ve aktivasyonunun korunması yoluyla retinalin farelerde bir otoimmün artrit modeli üzerindeki terapötik etkisini gösteren ilk çalışmadır. Birlikte ele alındığında bulgularımız, retinal'in derin immün düzenleyici işlevlere sahip olduğunu ve otoimmün inflamatuar bozuklukların tedavisinde potansiyel değere sahip olduğunu göstermektedir.

22521091

Hepatoselüler karsinom (HCC), öncelikle hastalığın ilerlemiş veya tekrarlayan evreleri olan hastalar için mevcut sınırlı etkili tedaviler nedeniyle ölümcül bir hastalıktır. Bu nedenle, hastanın prognozunu iyileştirmek amacıyla, HCC ilerlemesi için bilgilendirici bir biyobelirtecin yanı sıra tedavi için moleküler bir hedefin belirlenmesi önemlidir. Tip II melanomla ilişkili antijen ailesinin bir üyesi olan nörotrofin reseptörüyle etkileşime giren melanom antijen kodlayan protein (NRAGE), geniş bir protein yelpazesiyle etkileşimler yoluyla apoptoz ve hücre ölümüne aracılık eder ve bağlı olarak bir tümör baskılayıcı veya onkoprotein olarak rol oynar. hücre türü. Bununla birlikte, NRAGE'nin HCC'deki rolü şu anda bilinmemektedir, bu nedenle bu çalışma, NRAGE'nin HCC tümör oluşumunda altta yatan fonksiyonunu tanımlamayı amaçlamıştır. HCC'li 151 hastadan alınan rezeke edilmiş tümör ve kanserli olmayan karaciğer dokuları, HCC hücre dizilerinin yanı sıra, NRAGE ekspresyon seviyelerinin yanı sıra etkileşime giren proteinleri kodlayan potansiyel genlerin ekspresyon seviyelerini belirlemek için polimeraz zincir reaksiyonu ve immünohistokimyasal tekniklerle analiz edildi. NRAGE mRNA'nın ekspresyon seviyelerinin, apoptoz antagonize edici transkripsiyon faktörünün (AATF) ekspresyon seviyeleriyle önemli ölçüde korele olduğu ve HCC dokularındaki yüksek seviyelerle karşılaştırıldığında kanserli olmayan karaciğer dokularındaki sirozdan etkilenmediği gösterilmiştir. NRAGE proteini ve mRNA'nın ekspresyon modelleri, 30 temsili numune çifti arasında tutarlıydı. Ayrıca, HCC'li hastalarda artan NRAGE ekspresyonu, hastalığa özgü daha kısa sağkalım süresiyle anlamlı şekilde ilişkiliydi ve çok değişkenli analiz yoluyla bağımsız bir prognostik faktör olarak tanımlandı (tehlike oranı, 2,23; %95 güven aralığı, 1,06-3,83; P=0,020). . Bu nedenle mevcut çalışmanın sonuçları, artan NRAGE ekspresyonunun, AATF ile etkileşimi yoluyla HCC ilerlemesini etkilediğini ve HCC tedavisi için yeni bir biyobelirteç ve moleküler hedefi temsil edebileceğini gösterdi.

22522432

ISW2'nin ikiliden yaklaşık 20 bp uzaklıktaki nükleozomal DNA ile stabil teması, histon H4 N-terminal kuyruğunu gerektirecek şekilde rekombinant histon oktamerleri kullanılarak DNA ayak izi ve fotoaffinite etiketlemesi ile gösterilmiştir. Verimli ISW2 yeniden modellemesi aynı zamanda H4 N-terminal kuyruğunu da gerektirdi, ancak H4 kuyruğunun eksikliği çoğunlukla ISW2'nin inkübasyon süresinin veya konsantrasyonunun arttırılmasıyla telafi edilebilir. Benzer şekilde, ekstranükleozomal DNA'nın uzunluğu, ISW2'nin aynı dahili nükleozomal bölge ile stabil temasını etkilemiştir; optimum uzunluk 70 ila 85 bp'dir. Bu veriler, uygun uzunluktaki ekstranükleozomal DNA ile uyum içinde olan histon H4 kuyruğunun, verimli nükleozom yeniden yapılanması için ISW2'yi topladığını ve nükleozom üzerine uygun şekilde yönlendirdiğini gösterir. ISW2'nin bu özelliğinin bir sonucu muhtemelen daha önce gözlemlenen nükleozom aralıklandırma aktivitesidir.

22530842

Kardiyak hücre terapisinde biriken deneyim, geniş ölçüde nekrotik miyokardiyal alanların rejenerasyonunun, aşılanmış hücrelerin yalnızca parakrin etkileriyle elde edilmesinin muhtemel olmadığını, daha ziyade bu hücrelerin, geri dönüşü olmayan şekilde değiştirilmiş olanların yerine geçme kapasitesine sahip kardiyomiyositlere dönüştürülmesini gerektirdiğini göstermektedir. kayıp. Bu ortamda insan pluripotent embriyonik kök hücrelerinin kullanımının güçlü bir mantığı vardır. Miyokard enfarktüsünün hayvan modellerinde elde edilen deneysel sonuçlar cesaret vericidir. Bununla birlikte, klinik uygulamalara geçiş hala bazı kritik konuların ele alınmasını gerektirmektedir; bunlar arasında embriyonik kök hücrelerin kardiyak spesifikasyonunun optimizasyonu, elde edilen progenitör hücrelerin rezidüel pluripotent ile herhangi bir kontaminasyondan yoksun, saflaştırılmış bir popülasyonu aşılayacak şekilde saflaştırılması yer almaktadır. tümör oluşumu riski taşıyan hücreler ve beklenen allojenik reddin klinik olarak kabul edilebilir yöntemlerle kontrolü. Bu sorunların çözümü bir ön koşul ise, bu yaklaşımın terapötik başarısı aynı zamanda hücrelerin hedef dokuya verimli bir şekilde aktarılmasına, aşılandıktan sonra onları canlı tutabilmelerine ve mekansal olarak bu şekilde organize olmalarına olanak sağlama kapasitesine de bağlı olacaktır. kalbin kasılma fonksiyonuna katkıda bulunabileceklerini.

22534357

AMAÇ Klomifen sitrat (CC) ile gebe kalamayan bireylerde letrozol ve gonadotropinlere yönelik gebelik oranlarını (PR) karşılaştırmak. TASARIM Retrospektif kohort çalışması. AYAR Üniversite üreme merkezi. HASTA(LAR) Letrozol veya gonadotropinlerle tedavi edilen ve CC ile gebe kalamayan bireyler. MÜDAHALE(LER) Kontrollü yumurtalık hiperstimülasyonu (COH), transvajinal ultrason, ovulasyon indüksiyonu, IUI. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Adet başına gebelik oranları. SONUÇ(LAR) En az üç siklus CC ile gebe kalamayan hastalar arasında gonadotropinlerin siklus başına PR'si letrozolden daha yüksekti. Üç siklustan daha az CC kürü ile gebe kalamayan ve ince rahim duvarı veya dayanılmaz yan etkiler nedeniyle ilaçları değiştirilen bireyler arasında, letrozol ve gonadotropin tedavileri için kür başına ortalama PR eşdeğerdi. Tüm hastalar gonadotropinler veya letrozol ile üç stimülasyon döngüsü içinde gebe kaldı. SONUÇ(lar) CC ile gebe kalamayan hastalarda, gonadotropinlerin ovulasyon indüksiyonu için PR'si letrozole göre daha yüksektir. Bununla birlikte PR, letrozolün bu hasta popülasyonunda kullanımını haklı çıkaracak kadar yüksekti. Letrozol ve gonadotropinler, gebelik olmadan üç kürden fazla kullanılmamalıdır.

22543403

Çeşitli DNA metilasyonu ve kovalent histon modifikasyonlarından oluşan beyin epigenomlarının araştırılması, sinirsel gelişim, nörolojik hastalık ve yaşlanma mekanizmalarına dair yeni ve benzeri görülmemiş bilgiler sağlıyor. Geleneksel olarak beyindeki kromatin kusurları, nadir görülen genetik sendromlar bağlamında ortaya çıkan, erken gelişimin statik lezyonları olarak kabul edilirdi; ancak artık epigenetik mekanizmadaki mutasyonların ve maladaptasyonların, yetişkinlerde başlayan nörodejeneratif hastalıkları da içeren çok daha geniş bir süreci kapsadığı açıktır. Burada, nöroepigenetikteki son gelişmelerin, gelişimsel ve dejeneratif beyin bozukluklarının mekanik anlayışının geliştirilmesine nasıl katkıda bulunduğunu açıklıyoruz ve bunların, bu durumlar için gelecekteki tedavilerin gelişimini nasıl etkileyebileceğini tartışıyoruz.

22544171

Hutchinson-Gilford progeria sendromu (HGPS), memeli hücre çekirdeğinin ana mimari unsurlarından biri olan lamin A'da (LMNA tarafından kodlanan) spontan nokta mutasyonunun neden olduğu, çocukluk çağında erken yaşlanma hastalığıdır. HGPS mutasyonu, LMNA ön-mRNA'sındaki anormal bir kriptik ekleme bölgesini aktive ederek, kesik bir lamin A proteininin sentezine ve bununla birlikte vahşi tip lamin A'da azalmaya yol açar. HGPS'li bireylerden elde edilen fibroblastlar, nükleer zarf yapısında ciddi morfolojik anormalliklere sahiptir. Burada hücresel hastalık fenotipinin HGPS'li bireylerin hücrelerinde geri dönüşümlü olduğunu gösterdik. Yabani tip lamin A proteininin kullanıma sunulması hücresel hastalık semptomlarını kurtarmaz. Mutant LMNA mRNA ve lamin A proteini, aktive edilmiş kriptik ekleme bölgesini hedef alan değiştirilmiş bir oligonükleotit kullanılarak anormal birleştirme olayının düzeltilmesi yoluyla verimli bir şekilde ortadan kaldırılabilir. Ekleme düzeltmesi üzerine, HGPS fibroblastları normal nükleer morfolojiyi varsayar, anormal nükleer dağılım ve lamina ile ilişkili proteinlerin hücresel seviyeleri kurtarılır, heterokromatine özgü histon modifikasyonlarındaki kusurlar düzeltilir ve birkaç yanlış düzenlenmiş genin uygun ifadesi yeniden oluşturulur. Sonuçlarımız HGPS'li bireylerde erken yaşlanma fenotipinin düzeltilmesine yönelik prensip kanıtını oluşturmaktadır.

22545779

Enerji homeostazisini kontrol eden çoklu hormonlar, hipotalamusun kavisli çekirdeğindeki nöropeptid Y (NPY) ve agouti ile ilişkili peptidin (AgRP) ekspresyonunu düzenler. Bununla birlikte, NPY ve/veya AgRP'yi kodlayan genlerin etkisizleştirilmesinin farelerde gıda alımı üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Burada, yetişkin farelerde AgRP eksprese eden nöronların indüklenmiş seçici ablasyonunun, beslenmenin akut olarak azalmasıyla sonuçlandığını, bu nöronların enerji homeostazisinin düzenlenmesinde kritik bir rol oynadığına dair doğrudan kanıt gösterdiğini gösterdik.

22547508

Akut paraquat zehirlenmesi sıklıkla ölümcüldür. Birçok çalışma başarılı tedavi yöntemlerini araştırmıştır ancak henüz standart bir tedavi mevcut değildir. Bu çalışmanın amacı, 602 hastada akut parakuat zehirlenmesi sonrası hayatta kalmanın belirleyicilerini belirlemekti. Paraquat maruziyeti, yutulan paraquat miktarına ve idrardaki paraquat seviyesinin yarı kantitatif ölçümüne dayalı olarak değerlendirildi. Hayati belirtiler, hemoglobin, beyaz kan hücresi sayımı, pH, PaCO2, PaO2, kan üre nitrojeni, kreatinin, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, toplam bilirubin, amilaz ve glukozu içeren başlangıç ​​klinik parametreleri, hastaneye varış anında elde edildi. Acil servis. Akut parakuat zehirlenmesinden sonraki sonuçlar hayatta kalanlar ve hayatta kalmayanlar olarak kategorize edildi. Akut parakuat zehirlenmesinden sonra hayatta kalmanın belirleyicilerini değerlendirmek için çoklu lojistik regresyon analizi uygulandı. Bazı hastalar (%55,5) paraquat'ın ağız yoluyla alınmasından sonra hayatta kalırken, perkütan veya inhalasyon yoluyla paraquat'a maruz kalanların tümü hayatta kaldı. Yutulan paraquat miktarı (%24,5 1,1'-dimetil-4,4'-bipiridyum diklorür konsantresi) 45,6 +/- 74,1 mL (ortalama +/- SD) idi. Akut parakuat zehirlenmesinden sonra hayatta kalma, parakuata maruz kalma derecesine ek olarak yaş, solunum hızı, pH, PaCO2, hemoglobin, beyaz kan hücresi sayımı, kan üre nitrojeni, amilaz ve çoklu lojistik regresyondaki başarısız organ sayısı ile ilişkilendirildi. analiz. Sonuç olarak, genç yaş, perkütan veya inhalasyon yolu, daha az parakuat maruziyeti ve daha az derecede lökositoz, asidoz ve başvuru anında böbrek, karaciğer ve pankreas yetmezlikleri, akut parakuat zehirlenmesinden sonra hayatta kalmanın iyi prognostik faktörleridir.

22549449

Yetişkin nörogenezinin, hormonlar, büyüme faktörleri ve nörotransmiterler dahil olmak üzere çok sayıda hücre dışı ipucu tarafından düzenlendiği gösterilmiştir. Bazal ön beyindeki kolinerjik sistem, öğrenme ve hafıza için anahtar verici sistemlerden biridir. Yetişkin nörogenezi bilişsel performansta rol oynadığından, mevcut çalışma immünotoksik lezyon yaklaşımını kullanarak yetişkin nörogenezi için kolinerjik girdinin rolünü tanımlamayı amaçlamaktadır. İmmünotoksin 192IgG-saporin, yetişkin nörojenezinin iki ana bölgesine (dentat girus ve koku alma soğanı) yansıyan kolinerjik bazal ön beyindeki (CBF) kolinerjik nöronları seçici olarak lezyonlamak için yetişkin sıçanların lateral ventrikülüne aşılandı. Lezyondan beş hafta sonra, bromodeoksiüridin (BrdU) ve nöronal çekirdek işaretçisi NeuN için aynı yerde bulunan hücre sayısıyla tanımlanan nörogenez, dentat girus ve koku alma ampulünün granül hücre katmanlarında önemli ölçüde azaldı. Ayrıca, CBF'ye yönelik immünotoksik lezyonlar, özellikle subgranüler bölgede, dentat girusun progenitör bölgesinde ve koku alma ampulünün periglomerüler tabakası içinde apoptotik hücrelerin sayısının artmasına neden oldu. Kolinerjik sistemin, daha önce beyin gelişimi sırasında gözlemlenen etkilere benzer şekilde, yetişkin nörogenezi bölgelerindeki nöron progenitörleri ve olgunlaşmamış nöronlar için hayatta kalmayı teşvik eden bir rol oynadığını öneriyoruz. Çalışan bir hipotez olarak, CBF sistemindeki nöron kaybı sadece bilişsel eksikliklere yol açmakla kalmaz, aynı zamanda hücresel düzeyde dentat girusun işlevselliğini de değiştirebilir ve bu da bilişsel eksiklikleri ağırlaştırabilir.

22551259

Epigenetik mekanizmalar gen ekspresyonunu düzenler, protein seviyelerini etkiler ve sonuçta yaşam boyunca fenotipleri şekillendirir. Bununla birlikte, hem stokastik epigenetik varyasyonlar hem de epigenomun çevresel olarak yeniden programlanması, nörogelişimi ve yaşlanmayı etkileyebilir ve bu, zihinsel sağlık bozukluklarının kökenlerine katkıda bulunabilir. Genotip, doku ve hücre tipine bağlı epigenetik değişikliklerin hesaba katılması gerektiğinden epigenetik mekanizmaların rolünü incelemek zordur; zihinsel bozuklukların doğası da bunları biyolojik profillerle ilişkilendirmede önemli zorluklar doğurur. Bu bölümde, DNA metilasyonunun majör depresif bozuklukta anahtar bir epigenetik mekanizma olarak rolünü öne süren mevcut kanıtları özetliyoruz.

22561064

İkiz arginin translokasyonu (Tat) sistemi, katlanmış proteinleri bakteriyel plazma zarları ve kloroplast tilakoid zarı boyunca taşır. Burada Escherichia coli, Salmonella typhimurium ve Agrobacterium tumefaciens'ten üç farklı saflaştırılmış Tat kompleksinin kompozisyonunu ve yapısal organizasyonunu araştırıyoruz. İlk olarak, bu Tat sistemlerinin fonksiyonel aktivitesini in vivo olarak gösteriyoruz, çünkü S.typhimurium veya A.tumefaciens'ten gelen tatABC operonlarının bir E.coli tat null mutant suşunda ekspresyonu, bir E.coli kofaktörünün Tat'a bağımlı olarak verimli bir şekilde dışarı aktarılmasıyla sonuçlanmıştır. substrat içeren TMAO redüktaz. İzole edilmiş, afinite etiketli üç Tat kompleksi, her durumda TatA, TatB ve TatC'yi içermekte olup, bu üç alt birim arasında güçlü bir etkileşim olduğunu göstermektedir. Her üç kompleksin tek parçacık elektron mikroskobu çalışmaları, yaklaşık olarak oval şekilli, asimetrik parçacıkların maksimum boyutları 13 nm'ye kadar olduğunu ortaya çıkardı. Ortak bir özellik, az çok merkezi leke havuzlarını çevreleyen, proteinle kaplı gözenekler veya boşluklar olduğunu düşündüren bir dizi leke dışlayıcı yoğunluklardır. Parçacıklar arasındaki boyut değişiminin özellikleri, modüler bir düzenek biçimini ve/veya değişen sayıda TatBC/TatA biriminin görevlendirildiğini akla getirir. Dizi homolojisinin düşük seviyelerine rağmen, birleştirilmiş veriler bu üç bakteri türünün Tat sistemlerinde yapısal ve işlevsel korumayı göstermektedir.

22613657

Allojeneik hematopoietik kök hücre nakli, çeşitli bozuklukları tedavi etmek için kullanılır, ancak etkinliği, graft-versus-host hastalığının (GVHD) ortaya çıkması nedeniyle sınırlıdır. Geçtiğimiz on yıl, GVHD patogenezinde hem donörden hem de konakçıdan gelen adaptif ve doğuştan gelen bağışıklık sistemlerinin uyarıcı ve baskılayıcı unsurlarının rolünü anlamamızda etkileyici ilerlemeler sağlamıştır. Temel immünolojiden, klinik öncesi modellerden ve klinik çalışmalardan elde edilen yeni bilgiler, önleme ve tedavi için yeni yaklaşımlara yol açmıştır. Bu Derleme, bağışıklık sisteminin klinik uygulamaya uygun manipülasyonlarına odaklanarak, GVHD'nin patofizyolojisini ve tedavisini anlamadaki son gelişmeleri vurgulamaktadır.

22621251

GEREKÇE İdiyopatik pulmoner fibrozis (IPF) yıkıcı bir hastalıktır. Kortikosteroidler de dahil olmak üzere antiinflamatuar tedavilerin faydası yoktur. Monositlerin ve makrofajların rolü bu nedenle tartışmalıdır. AMAÇLAR Akciğer fibrogenezi ve çözünürlüğü sırasında monositlerin ve makrofajların rolünü tanımlamak ve ilgili hücrelerin fenotipini araştırmak. YÖNTEMLER Adaptif transfer teknikleriyle desteklenen çok sayıda in vivo tükenme stratejisi kullandık. İPF'li hastalardan alınan numuneler üzerinde ileri çalışmalar yapıldı. ÖLÇÜMLER VE ANA SONUÇLAR Fibrojenez sırasında akciğer makrofajlarının tükenmesi, akciğer kollajeni ile ölçülen pulmoner fibrozisi azalttı (P = 0.0079); fibroz skoru (P = 0,0051); ve fibroz Col1 (P = 0.0083) ve a-düz kas aktininin (P = 0.0349) vekil belirteçleri için kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu. Profibrotik alternatif makrofaj aktivasyon fenotipi Ym1 (P = 0,0179) ve Arginaz 1 belirteçlerinde ilişkili bir azalma vardı. Alternatif makrofaj işaretçisi CD163, İPF'li hastaların akciğer makrofajlarında eksprese edildi. Ly6Chi dolaşımındaki monositlerin tükenmesi, pulmoner fibrozu (P = 0.0052) ve alternatif olarak aktive edilen Ym1 pozitif akciğer makrofajlarının sayısını (P = 0.0310) azalttı. Fibrojenez sırasındaki adaptif transferleri fibrozu şiddetlendirdi (P = 0.0304); ancak adaptif olarak aktarılan CD45.1 Ly6Chi hücreleri, alıcı CD45.2 farelerinin akciğerlerinde bulunamadı. SONUÇLAR Pulmoner fibrozis sırasında dolaşımdaki monositlerin ve akciğer makrofajlarının önemini ortaya koyuyoruz ve alternatif olarak aktive edilen makrofaj fenotipinin önemini vurguluyoruz. Ly6Chi monositlerinin pulmoner fibrozun ilerlemesini kolaylaştırdığını ancak bundan sonra açıkça akciğerlere aşılanmadığını gösterdik. Son olarak, makrofajların, bleomisin kaynaklı pulmoner fibrozun geri dönüşümlü fazı sırasında çözünürlüğü teşvik edici bir role sahip olabileceğini öne süren ampirik veriler sağlıyoruz.

22623275

Ökaryotik RNA'ya bağımlı RNA polimerazların (Rdrs) korunmuş ailesinin üyeleri, küçük RNA (sRNA) biyojenezi ve RNA aracılı susturmanın çeşitli yollarında çift sarmallı RNA (dsRNA) ara maddelerini sentezler. SRNA üretiminin Rdr'ye bağımlı yolları, Rdr'den bağımsız yollara göre zayıf şekilde karakterize edilmiştir ve Rdr enzimlerinin kendisi, viral RNA'ya bağımlı RNA polimeraz muadillerine göre zayıf şekilde karakterize edilmiştir. Tetrahymena thermophila Rdr, Rdr1 ve bir Dicer enzimi olan Dcr2'nin in vitro yaklaşık 24-nükleotid (nt) sRNA üretiminde fiziksel ve fonksiyonel bir bağlanmasını daha önce tanımlamıştık. Burada, RDRC'ler olarak adlandırılan, Rdr1'i barındıran endojen kompleksleri karakterize ediyoruz. Farklı RDRC'ler, Rdr1'i ve Rdr1 ile sıkı bir şekilde ilişkili toplam dört proteinin alt kümelerini içerecek şekilde bir araya gelir. Kanonik olmayan ribonükleotidil transferaz motiflerine sahip olan iki RDRC alt birimi Rdn1 ve Rdn2 özellikle ilgi çekicidir. İki Rdn proteininin ayrı RDRC'lerin üridin spesifik polimerazları olduğunu gösterdik. İki ek RDRC alt birimi, Rdf1 ve Rdf2, yalnızca Rdn1 içeren RDRC'lerde mevcuttur. Rdr1 katalitik aktivitesi, gerekli olmayan RDRC alt birimlerinden (Rdn2, Rdf1, Rdf2) herhangi birini içermeyen hücre özütlerinden saflaştırılan RDRC'lerde veya RDRC'nin katalitik olarak aktif olmayan bir Rdn'yi barındırması durumunda tutulur. Bununla birlikte, her bir RDRC'nin spesifik olarak bozulması, hücresel düzeyde farklı fonksiyon kaybı sonuçları doğurur ve spesifik 23-24-nt sRNA dizilerinin in vivo birikimi üzerinde farklı bir etkiye sahiptir. RDRC alt birimi bozulmasının biyokimyasal ve biyolojik fenotipleri, in vivo Rdr'ye bağımlı sRNA biyogenezinin daha önce beklenmedik bir karmaşıklığını ortaya koymaktadır.

22632303

Tip VI protein salgılama sistemi (T6SS), rakiplerin temasa bağlı olarak öldürülmesi yoluyla bakteriyel rekabet için önemlidir. T6SS, efektörleri komşu hücrelere iletir ve karşılık gelen antagonist proteinler, kardeş hücreler tarafından sağlanan efektörlere karşı bağışıklık sağlar. Birçok önemli insan patojeni de dahil olmak üzere 100'den fazla gram-negatif bakteride T6SS bulunmasına rağmen, az sayıda T6SS'ye bağımlı efektör ve bağışıklık proteini deneysel olarak belirlenmiştir. Burada, Vibrio cholerae'de T6SS bağışıklık proteinlerini tanımlamak için transpozon mutagenezi ve derin sıralama (Tn-seq) kullanan yüksek verimli bir yaklaşımı rapor ediyoruz. Doymuş transpozon mutajenezi, vahşi tipte ve bir T6SS boş mutantında gerçekleştirildi. Bağışıklık proteinlerini kodlayan genlerin vahşi tipte gerekli olduğu ancak T6SS mutantında vazgeçilmez olduğu tahmin edildi. Mutant kütüphanesindeki her bir transpozon mutantının göreceli bolluğunu derin sıralama kullanarak karşılaştırarak, T6SS yırtıcı hücrelerin öldürülmesine karşı koruma sağlayan üç bağışıklık proteini belirledik. Ayrıca bunların T6SS tarafından salgılanan üç aynı kökenli efektörünü belirledik ve bunların yalnızca antibakteriyel ve antiökaryotik aktiviteler için değil aynı zamanda T6SS aparatının montajı için de önemli olduğunu gösterdik. Bu çalışmada tanımlanan lipaz ve muramidaz T6SS efektörleri, T6SS tarafından salgılanan substratların çeşitliliğinin ve bunları dinamik T6SS organeli tarafından salgılanmayı hedefleyen belirgin şekilde farklı mekanizmaların altını çizmektedir.

22635278

Nisan 1986'dan Eylül 2000'e kadar 122 MRCC hastası aylık intralenfatik enjeksiyonlarla (ortalama 573 IL-2 U ve 26 x 10(6) LAK hücresi içeren) ve i.m. IFN ve TF'nin uygulanması; 71 hastaya ayrıca ortalama 998 günlük U ile 3 günlük aylık IL-2 inhalasyonu uygulandı. İmmünoterapi ile tedavi edilmeyen MRCC vakaları (n = 89) tarihsel kontrollerimizi temsil ediyor. Tedaviye bağlı olumsuz klinik yan etkiler ihmal edilebilir düzeydeydi. CR (n = 11) ve PR (n = 13) 24/122 hastada fark edildi. Yanıt veren 24 hastadan 17'sinde ilerleme yeniden başladı, oysa 7'si 11-69 ay sonra remisyonda kaldı. Tedavi edilen hastaların genel ortalama hayatta kalma süresi (28 ay), geçmişteki kontrollerin ortalama hayatta kalma süresinden (7,5 ay) 3,5 kat daha yüksekti ve Kaplan-Meier eğrisi, immünoterapinin başlamasından 11 yıl sonra %25 hayatta kalma oranı gösterdi. Görünen o ki, IL-2'nin inhalasyon yoluyla eklenmesi hayatta kalmayı arttırdı. Mevcut immünoterapi protokolü etkili, güvenli, olumsuz yan etkilerden yoksun, diğerlerine göre çok daha az maliyetli ve MRCC hastalarına iyi bir yaşam kalitesi sunabilecek gibi görünmektedir; Çok merkezli bir denemede doğrulanması halinde, düşük dozlu immünomodülatör tedavilerin geliştirilmesine temel oluşturabilir.

22647695

Otoreaktif T hücresi yanıtları, multipl skleroz gibi merkezi sinir sistemi (CNS) hastalıklarında çok önemli bir role sahiptir. Son veriler, CNS otoimmünitesine, interferon-y veya interlökin-17 üretimiyle tanımlanan iki farklı CD4+ T hücresi soyunun aracılık edebileceğini göstermektedir. Bu CD4+ T hücresi alt gruplarının CNS içindeki aktivitesi, hastalığın patolojisini ve klinik seyrini etkiler. Yeni hayvan modelleri, miyeline özgü CD8+ T hücrelerinin aynı zamanda CNS otoimmünitesine aracılık edebildiğini göstermektedir. Bu İnceleme, CNS otoimmünitesinde bu farklı T hücresi alt grupları arasındaki patojenik mekanizmaların, düzenlemenin ve etkileşimin tanımlanmasındaki son gelişmelere odaklanmaktadır.

22674621

Nükleer reseptör süper ailesinin safra asidiyle aktifleşen bir üyesi olan Farnesoid X reseptörü (FXR), safra asidi, kolesterol ve trigliserit homeostazisinin düzenlenmesinde esastır. Farelerde FXR geninin bozulması, artan serum kolesterolü ve trigliseritlerle birlikte proaterosklerotik bir lipit profiliyle sonuçlanır. Ancak FXR'nin köpük hücre oluşumu ve ateroskleroz gelişimindeki rolü belirsizliğini koruyor. Mevcut çalışma, FXR-null farelerden izole edilen periton makrofajlarının daha az oksitlenmiş LDL-kolesterol (oxLDL-C) aldığını ve buna bu hücrelerde CD36 ekspresyonunda belirgin bir azalmanın eşlik ettiğini gösterdi. FXR peritoneal makrofajlarda tespit edilmediğinden bu sonuç FXR'den bağımsız görünmektedir. FXR'nin ateroskleroz gelişimini ne ölçüde modüle ettiğini değerlendirmek için FXR/ApoE çift boş fareler üretildi. Ateroskleroz analizi için dişi fareler kullanıldı. ApoE'si olmayan farelerle karşılaştırıldığında, FXR/ApoE çifti boş farelerin, serum kolesterolleri ve trigliseritlerdeki daha fazla artışa rağmen aortta daha az aterosklerotik lezyon alanına sahip olduğu bulundu. Sonuçlarımız, FXR geninin bozulmasının, büyük olasılıkla makrofajlar tarafından oxLDL-C alımının azalmasından kaynaklanan ateroskleroz gelişimini zayıflatabileceğini göstermektedir. Çalışmamız, hiperlipideminin tedavisinde FXR modülatörlerinin etkinliğini belirlemek için serum lipid düzeylerinin bir yedek belirteç olarak kullanılmasına dikkat çekiyor.

22682497

Beyincik, yetişkin farede Purkinje hücre setlerinin monoklonal antikorlar Zebrin II (ZII; antijen:aldolaz C) ve P-yolu (PP; antijen) ile büyük ölçüde tamamlayıcı immün boyanması yoluyla histolojik olarak ortaya çıkarılabilen bir dizi parasagital olarak hizalanmış bantlar halinde organize edilmiştir. :90-asetil glikolipidler). Bu belirteçleri ve kalbindin antikorunu kullanarak normal boyama modelini, Purkinje hücre göçünün çoğunun serebellar beyaz cevherin altında durdurulduğu reeler mutantlarında (rl/rl) bulunanla karşılaştırdık. Sonuçlar, makara mutantlarındaki Purkinje hücrelerinin, büyük subkortikal kütlelerdeki ektopik konumlarına rağmen, karışık etiketlemenin değişken geçiş bölgeleriyle Zebrin II veya P-yolu için boyanan alternatif bölgelere dağılma konusunda açık bir eğilim gösterdiğini ortaya çıkardı. Bununla birlikte, tahmini bölge sayısı normal yetişkin korteksindekinden daha azdı: yabani tip farelerde 14 ana bölünmeye kıyasla mutantta her tarafta kabaca 7-9 bölge ortaya çıktı. Bu sonuçlar, bu belirteçleri eksprese edecek nöronların göçleri sırasında ayrıldığı ve kortekse göçün son aşamasının, iki antijeni eksprese eden hücre grupları arasında daha fazla bölünmeyi veya iç içe geçmeyi içerebileceği olasılığını artırıyor.

22688699

AMAÇ Uyanık kraniyotomi, tek bir kurumda aynı cerrah tarafından cerrahi olarak tedavi edilen 200 hastayı içeren prospektif bir çalışmada, anlamlı korteks tutulumuna bakılmaksızın supratentoryal intraaksiyal tümörlere standart cerrahi yaklaşım olarak uygulandı. YÖNTEMLER Hasta sunumları, komorbid durumlar, tümör lokasyonları ve lezyonların histolojik özellikleri kaydedildi. 200 hastanın 195'inde (%97,5) beyin haritalaması mümkün oldu. Komplikasyon yaşayan toplam hasta sayısı 33 olup genel komplikasyon oranı %16,5'tir. Bu seride %1'lik bir ölüm oranına karşılık iki ölüm yaşandı. Hastaların %13'ünde ameliyat sonrası yeni nörolojik defisitler görüldü ancak bunların yalnızca %4,5'inde kalıcı olduğu görüldü. Komplikasyon oranları, glioma veya preoperatif nörolojik defisitleri olan ve daha önce radyasyon tedavisi veya cerrahi geçirmiş olan hastalarda daha yüksekti. Ameliyathaneye nörolojik açıdan sağlam giren hiçbir hastada ameliyat sonrası kalıcı nörolojik defisit görülmedi. En son tedavi edilen 50 hastadan üçünün (%6) yoğun bakım ünitesinde kalması gerekti ve ortalama toplam hastanede kalış süresi 1 gündü. SONUÇLAR Uyanık kraniyotomi kullanımı, yoğun bakım süresini ve toplam hastanede kalış süresini en aza indirerek hasta bakımından ödün vermeden kaynak kullanımında önemli bir azalmaya neden olabilir. Uyanık kraniyotomi, supratentoryal tümörlerde komplikasyon oranı düşük, pratik ve etkili bir standart cerrahi yaklaşımdır ve genel anestezi altında hastayla yapılan kraniyotomiye mükemmel bir alternatiftir çünkü beyin haritalama fırsatı verir ve genel anesteziyi ortadan kaldırır.

22696649

Enfeksiyon bölgelerine toplanan bağışıklık hücrelerinin sayısının nasıl belirlendiği ve konakçı ile patojen arasındaki hücresel stokiyometrideki farklılıklara göre nasıl ayarlandığı bilinmemektedir. Burada reaktif oksijen türlerinin (ROS) mikrop boyutu sensörleri olarak rolünü ortaya çıkardık. Nötrofiller, farklı büyüklükteki mikroplara yanıt olarak üretilen ROS'un farklı lokalizasyonunu algılayarak, farklı inflamatuar programları uygulamak için NF-κB'nin seçici oksidasyonu yoluyla interlökin (IL)-1β ekspresyonunu ayarladı. Küçük mikroplar, hücre içinde ROS'u tetikledi ve her fagosit çok sayıda patojeni ortadan kaldırırken nötrofil alımını sınırlamak için IL-1β ekspresyonunu baskıladı. Buna karşılık, büyük mikroplar hücre dışı olarak ROS'u tetikledi ve işbirlikçi kümeler oluşturan çok sayıda nötrofili toplamak için IL-1β ekspresyonunu güçlendirdi. ROS aracılı mikrop boyutu algılamadaki kusurlar, inflamatuar hastalığa katkıda bulunan küçük mikroplara yanıt olarak büyük nötrofil sızıntılarına ve kümelere neden oldu. Bu bulgular ROS lokalizasyonunun sinyal iletimi üzerindeki etkisini vurgulamaktadır.

22703082

Helicobacter pylori (H. pylori) enfeksiyonu mide kanseri gelişimi için bir risk faktörüdür. Burada, mide epitel hücrelerinin 'cag' patojenite adası (cagPAI)-pozitif H. pylori ile enfeksiyonunun, bir DNA-sitidin-deaminaz ailesinin bir üyesi olan aktivasyonla indüklenen sitidin deaminazın (AID) anormal ekspresyonunu indüklediğini gösterdik. ve IκB kinaza bağımlı nükleer faktör-κB aktivasyon yolu yoluyla RNA düzenleyici enzim. AID'nin H. pylori aracılı yukarı regülasyonu, in vitro mide hücrelerinde TP53 tümör baskılayıcı gende nükleotid değişikliklerinin birikmesiyle sonuçlandı. Bulgularımız, H. pylori enfeksiyonunun neden olduğu anormal AID ekspresyonunun, H. pylori ile ilişkili mide karsinogenezi sırasında mide mukozasında mutasyon birikiminin bir mekanizması olabileceğine dair kanıt sağlar.

22705234

Afrika yeşil maymunu (AGM), simian immün yetmezlik virüsü (SIV) ile endemik olarak enfekte olmuş birçok Afrika türünden biridir. Diğer doğal konakçılar gibi, AGM'ler de AIDS'e yenik düşmezler ve hastalığın ilerlemesine karşı bu direncin temelini anlamak, teorik ve pratik açıdan çok büyük önem taşır. Grubumuzun virüsü kontrol altında tuttuğu varsayılan bağışıklık mekanizmalarını tanımlamaya odaklanan ilk çabaları herhangi bir açık aday bulamadı. Virüs kontrolü varsayımı, SIVagm'ın AGM'lerde HIV-1'in insanlarda yaptığıyla aynı kuvvetle çoğaldığının bulunmasıyla geçersiz kılındı. Bu nedenle odak noktası, hastalığa duyarlı konakçılarda mevcut olan ancak AGM doğal konakçısında bulunmayan olası immünopatolojik özelliklerin belirlenmesine kaydırıldı. AGM'lerin SIVagm çekirdek proteinine karşı belirgin immünolojik toleransı, anti-Gag antikorlarının immün komplekslerin oluşumunda, lenf düğümlerinde virüs tutulmasında ve immün fonksiyon bozukluğunda rol oynadığını gösteren bir hipotezin geliştirilmesine yol açtı. Bu fikrin in vivo test edilmesinin zor olduğu ortaya çıktı ve mevcut çalışma, T hücresi seviyesindeki Gag toleransının, heterolog primat konakçının immün yetmezlik virüsü enfeksiyonunun bağışıklık sistemi karakteristiğinin feci ölümünün önlenmesinde önemli bir rol oynama olasılığına odaklanıyor.

22707413

Bu makale, Leeds Nöropatik Semptomlar ve Belirtiler Ağrı Ölçeğinin Kişisel Rapor Versiyonu olan S-LANSS skorunun geliştirilmesini ve doğrulanmasını açıklamaktadır. S-LANSS, klinik muayeneye gerek kalmadan, nosiseptif ağrıdan farklı olarak ağırlıklı olarak nöropatik kökenli ağrıyı tanımlamayı amaçlamaktadır. Kronik ağrısı olan iki yüz hastadan S-LANSS'ı yardım almadan doldurmaları istendi. Daha sonra bir araştırmacı S-LANSS ölçeğini ve Nöropatik Ağrı Ölçeği'ni (NPS) görüşme formatında uyguladı. Bağımsız bir klinisyen ağrı tipini (nöropatik ve nosiseptif) belirledi ve tanı konusundaki kesinliğini derecelendirdi. S-LANSS ölçeği aynı zamanda 160 toplum hastasına ve ağrı kliniği değerlendirmesini bekleyen 150 yeni başvuran hastaya gönderilen kronik ağrı anketine de dahil edildi. S-LANSS ölçeği, kişinin kendisi tarafından doldurulduğunda ağrı türlerinin %75'ini, görüşme formatında kullanıldığında ise %80'ini doğru bir şekilde tanımladı. Kendi kendine tamamlanan S-LANSS puanlarına yönelik hassasiyet, kesme puanına bağlı olarak %74 ila %78 arasında değişiyordu. NPS maddeleri ve toplam puan ile S-LANSS puanı arasında anlamlı ilişkiler vardı. Posta anketinde, tamamlanan anketler hastaların %57'si (n = 174) tarafından geri gönderildi. Anketin S-LANSS puanlarının iç tutarlılığı ve yakınsak geçerliliği doğrulandı. Bulgular, S-LANSS ölçeğinin nöropatik ağrıyı tanımlamak için geçerli ve güvenilir bir öz bildirim aracı olduğunu desteklemektedir ve posta yoluyla yapılan anket araştırmalarında da kullanılması kabul edilebilir. Nöropatik ağrıda geçerli semptom ve bulgular ölçümlerinin oluşturulması, diğer araştırma önlemleriyle standartlaştırılmış karşılaştırmalara olanak sağlayacaktır. Bu, patofizyolojik mekanizmalar ile ağrının klinik belirtileri arasındaki ilişkiye dair yeni anlayışlara yol açabilir.

22711954

HEDEF Huni grafikleri (örneklem büyüklüğüne karşı etki tahminlerinin grafikleri), daha sonra büyük araştırmalarla çelişen meta-analizlerdeki önyargıları tespit etmek için yararlı olabilir. Huni grafiklerinin asimetrisine ilişkin basit bir testin, meta-analizler büyük çalışmalarla karşılaştırıldığında sonuçların uyumsuzluğunu öngörüp öngörmediğini inceledik ve yayınlanmış meta-analizlerde yanlılığın yaygınlığını değerlendirdik. Bir meta-analiz ve tek bir büyük denemeden oluşan çiftleri belirlemek için TASARIM Medline araştırması (etkilerin aynı yönde olması ve meta-analitik tahminin denemenin %30'u dahilinde olması durumunda sonuçların uyumlu olduğu varsayılmıştır); Önde gelen dört genel tıp dergisinin (1993-6) elle aranmasından elde edilen 37 meta-analizden ve Cochrane Sistematik İncelemeler Veritabanının ikinci 1996 sayısından 38 meta-analizden elde edilen huni grafiklerinin analizi. ANA SONUÇ ÖLÇÜMÜ Standart normalin regresyonundan elde edilen kesme ile ölçülen huni grafiği asimetrisinin derecesi, kesinliğe karşı sapma gösterir. SONUÇLAR Belirlenen sekiz çift meta-analizde ve büyük denemede (beşi kardiyovasküler tıptan, biri diyabetik tıptan, biri geriatrik tıptan, biri perinatal tıptan) dört uyumlu ve dört uyumsuz çift vardı. Tüm durumlarda uyumsuzluk, daha büyük etkiler gösteren meta-analizlerden kaynaklanıyordu. Huni grafiği asimetrisi dört uyumsuz çiftin üçünde mevcuttu ancak uyumlu çiftlerin hiçbirinde yoktu. 14 (%38) dergi meta-analizinde ve 5 (%13) Cochrane incelemesinde, huni grafiği asimetrisi önyargı olduğunu gösterdi. SONUÇLAR Huni grafiklerinin basit bir analizi, meta-analizlerde olası önyargı varlığına yönelik yararlı bir test sağlar, ancak meta-analizler sınırlı sayıda küçük denemeye dayandığında bu tür analizlerden elde edilen sonuçlarda önyargıyı tespit etme kapasitesi sınırlı olacağından, oldukça dikkatli davranılmalıdır.

22712546

Geçtiğimiz yıllarda, metabolizmanın hücresel fonksiyonun birçok yönünü nasıl desteklediğini ve metabolik yeniden programlamanın hücre farklılaşmasını ve kaderini nasıl yönlendirebileceğini gösteren birçok kanıt ortaya çıktı. Burada, doygun substrat koşullarında ölçülen çoklu enzimatik aktivitelerin sonraki hücre tipi tanımlaması ile birlikte görselleştirilmesi ve ölçülmesi yoluyla kendi doğal doku mikroortamları içindeki tek hücrelerin metabolik konfigürasyonunu değerlendirmek için bir yöntem sunuyoruz. Yaklaşımın dikkatli bir şekilde doğrulanması ve potansiyelini ortaya koymasının ardından, sağlıklı ve tümörlü kolon dokusundaki farklı insan bağışıklık hücresi popülasyonlarının hücre içi metabolik konfigürasyonunu değerlendirdik. Ek olarak, meme kanseri doku dizisindeki kanser hücreleri ile kanserle ilişkili fibroblastlar arasındaki hücreler arası metabolik ilişkiyi de analiz ettik. Bu çalışma, tek hücrelerdeki metabolik konfigürasyonların belirlenmesinin, metabolik ağları yerinde incelemek isteyen her araştırmacı için güçlü bir tamamlayıcı araç olabileceğini göstermektedir.

22730024

AMAÇ Olmesartan medoksomil ve ramipril'in yaşlı hipertansif hastalarda 24 saatlik ambulatuvar kan basıncı (ABP) üzerindeki antihipertansif etkinliğini, aynı tasarıma sahip iki çalışmanın (biri İtalyan, biri Avrupa) birleştirilmiş veri analizi ile değerlendirmek. YÖNTEMLER 2 haftalık plasebo arınmasının ardından 1453 yaşlı hipertansif hasta (65-89 yaş; ofis DKB'si 90-109 mmHg ve/veya ofis SKB'si 140-179 mmHg) 12 haftalık çift-kör tedaviye randomize edildi. Ofis kan basıncı normalize olmayan hastalarda 2 ve 6 hafta sonra günde bir kez olmesartan medoksomil 10 mg veya ramipril 2,5 mg, yukarı titre (20 ve 40 mg olmesartan medoksomil; 5 ve 10 mg ramipril). Rastgele seçimde ve 12 hafta sonra 24 saatlik AKB kaydedildi. SONUÇLAR Başlangıç ​​ve tedavi sonu kayıtları geçerli olan 715 hastada, başlangıçta düzeltilmiş 24 saatlik SKB ve DKB azalmaları olmesartan medoksomil (n = 356) ile ramipril (n = 359) ile karşılaştırıldığında daha fazlaydı [tedaviler arası farklar ve %95 güven aralığı (CI), SBP: 2,2 (3,8, 0,6), P = 0,006; DBP: 1,3 (2,2, 0,3), P = 0,009]. Olmesartan medoksomil, son 6 saatte doz aralığından daha büyük kan basıncı düşüşleri ve ramipril'den daha yüksek pürüzsüzlük indeksleri gösterdi. Olmesartan medoksomil SKB sabah yükselişini azaltırken [-2,8 (-4,9, -0,8) mmHg] ramipril ise ±1,5 (-0,6, +3,6) mmHg azaltmadı; Tedaviler arasında P = 0,004]. Sürekli hipertansiyonu olan (ofis ve 24 saatlik ambulatuvar hipertansiyon) beş yüz seksen iki hasta en büyük antihipertansif etkiyi gösterdi; tedaviler arası farklılıklar hala olmesartan medoksomil lehineydi [SBP: 2,1 (3,9, 0,4), P = 0,019; DBP: 1,2 (2,3, 0,1), P = 0,032]. SONUÇ Olmesartan medoksomil, yaşlı hipertansif hastalarda, özellikle de son alımdan en uzak saatlerde, ramipril'den daha etkili ve sürekli bir 24 saatlik kan basıncı kontrolü sağlar.

22767022

WAVE2, sinyalleri Rac'tan Arp2/3 kompleksine ileterek aktin yeniden düzenlenmesine aracılık eden ve lamellipodia çıkıntısına neden olan bir protein ailesine aittir. WAVE2, Arp2/3'e bağımlı aktin çekirdeklenme aktivitesini in vitro olarak gösterir ve doğrudan Rac'a bağlanmaz. Bunun yerine, hem pozitif hem de negatif düzenleme modlarını uyguladığı bildirilen makromoleküler kompleksler oluşturur. Bu komplekslerin in vivo olarak nasıl bir araya getirildiği, lokalize edildiği ve aktive edildiği henüz belirlenmemiştir. Burada WAVE2, Nap1 (Nck ile ilişkili protein) ve PIR121 içeren Abi1 bazlı bir kompleksi tanımlamak için tandem kütle spektrometrisini kullanıyoruz. Abi1, WAVE2'nin WHD alanıyla doğrudan etkileşime girer, WAVE2 aktin polimerizasyon aktivitesini arttırır ve bir WAVE2-Abi1-Nap1-PIR121 kompleksinin toplanmasına aracılık eder. WAVE2-Abi1-Nap1-PIR121 kompleksi, Arp2/3'ü uyarmada WAVE2-Abi1 alt kompleksi kadar aktiftir ve Rac aktivasyonundan sonra in vivo olarak kırışıklıkların ön kenarına yeniden lokalize olur. Tutarlı bir şekilde, Abi1'in RNA müdahalesi (RNAi) tarafından inhibisyonu, Rac'a bağımlı lamellipodia çıkıntısını ortadan kaldırır. Böylece Abi1, WAVE2 kompleksinin uygun şekilde birleştirilmesini düzenler ve in vivo olarak ön uçtaki aktivasyonuna aracılık eder.

22791348

Dendritik hücreler (DC'ler), çevresel ipuçlarına göre uyarlanabilir bağışıklık tepkilerini şekillendiren dikkate değer bir hücresel ağ oluşturur. Kırk yıllık araştırmadan sonra artık DC'lerin, diğer lökositlerden farklı bir hematopoietik soydan ortaya çıktığını ve DC sistemini benzersiz bir hematopoietik dal olarak kurduğunu biliyoruz. Son çalışmalar ayrıca doku DC'lerinin, T lenfosit fonksiyonunu farklı şekilde düzenleyen gelişimsel ve fonksiyonel olarak farklı alt gruplardan oluştuğunu da ortaya koymuştur. Bu inceleme, DC soy bağlılığı, farklılaşma, çeşitlendirme ve yerinde işlev düzenlemesine ilişkin anlayışımızdaki önemli ilerlemeleri tartışmaktadır.

22800314

İnterlökin-15 (IL-15), normal beyinde üretilen ve nöronal hücrelerdeki spesifik reseptörü IL-15Ra ve yardımcı reseptörleri IL-2Rβ ve IL-2Rγ üzerinde etkili olan bir sitokindir. Ancak serebral IL-15 sisteminin işlevleri henüz net değildir. IL-15Ra'nın metabolik aktiviteyi ve vücut ısısını düzenlediği hipotezini test etmek için IL-15Ra nakavt farelerin spesifik metabolik fenotipini ölçtük. Bu normal görünen fareler daha zayıftı ve daha düşük yağ bileşimine sahipti. Tüm sirkadiyen döngü boyunca nakavt fareler, lokomotor aktivitede ve ısı dağılımında önemli ölçüde daha yüksek bir akrofaza sahipti. Işık evresi sırasında, önemli ölçüde daha fazla besin alımı, oksijen tüketimi ve karbondioksit üretimi vardı. Karanlık ve aydınlık fazlardaki fark, IL-15Ra'nın sirkadiyen ritim düzenlemesine katıldığını göstermektedir. Işık fazındaki daha yüksek oksijen tüketimi, nakavt farelerde adaptif termojenezi gösterir. Reseptör nakavt farelerin vücut sıcaklığı, ışık fazındaki kontrolden önemli ölçüde daha yüksekti ve bunun nedeni esas olarak saat 06:00 ile 09:00 arasında meydana gelen büyük farktı. Metabolik oda çalışmaları ve sirkadiyen ritim analizlerine ek olarak, hipotalamik homojenatların qPCR'si, oreksin ve geçici reseptör potansiyeli vanilloid 4 katyon kanallarının daha yüksek mRNA ekspresyonunu gösterdi. IL-15Ra'nın hipotalamustaki doğrudan rolüyle tutarlı olarak, vahşi tip farelerin IL-15 tedavisi, preoptik alanda c-Fos ekspresyonunu indükledi. Farelerde hipotalamik nöronların IL-15 tarafından aktivasyonunun termoregülasyona katkıda bulunduğu ve metabolik fenotipi değiştirdiği sonucuna vardık.

22815457

AMAÇ Tekil gebelik, erken doğum öyküsü ve sonografik kısa serviks öyküsü olan ve serklaj, vajinal progesteron veya servikal peser gibi farklı tedavi protokolleri ile tedavi edilen kadın gruplarında gebelik sonuçlarını karşılaştırmak. YÖNTEMLER Bu, tekiz gebeliği olan ve 34 haftadan önce spontan erken doğum yapmış olması ve transvajinal ultrason ile tespit edilen kısalmış servikal uzunluk nedeniyle erken doğum riski yüksek olan kadınlar için üç yönetim protokolünün karşılaştırılmasıydı. Çalışmaya başlangıçta serklaj (ABD), 59'u vajinal progesteron (İngiltere) ve 42'si servikal peser (İspanya) ile tedavi edilen 142 kadın dahil edildi. Üç kohort arasında perinatal sonuçlar karşılaştırıldı. SONUÇLAR Üç grup arasında perinatal kayıplar, neonatal morbidite ve erken doğumlar açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu; yalnızca servikal peser tedavisiyle karşılaştırıldığında vajinal progesteron tedavisinden sonra 34. gebelik haftasından önce erken doğum oranı daha yüksekti (%32'ye karşı %32) %12; bağıl risk (RR) = 2,70; %95 GA, 1,10-6,67). Gebelik yaşına bakılmaksızın yalnızca servikal uzunluğu < 25 mm olan kadınların alt grupları karşılaştırıldığında, bu iki grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (RR = 2,21; %95 GA, 0,83-5,89). SONUÇ Serklaj, vajinal progesteron ve peserin, tekil gebelik, daha önce spontan erken doğum ve kısa serviks öyküsü olan kadınlarda yönetim stratejileriyle benzer etkinliğe sahip olduğu görülmektedir. Optimum yönetimi belirlemek için bu stratejilerin veya bunların kombinasyonlarının doğrudan randomize karşılaştırmalarına ihtiyaç vardır.

22820637

Plasental lösin aminopeptidaz (P-LAP), adiposit türevli lösin aminopeptidaz (A-LAP) ve lökosit türetilmiş aminopeptidaz (L-RAP), "Oksitosinaz alt ailesi" olarak adlandırdığımız, amimopeptidazların M1 ailesinin ayrı bir grubuna aittir. . Enzimatik aktiviteler için gerekli olan HEXXH(X)18E Zn bağlama ve GAMEN motiflerini paylaşıyorlar. Hücre içi lokalizasyon, alt aile üyelerinin karakteristik özelliğidir. P-LAP, uyarıya bağlı bir şekilde hücre içi veziküllerden plazma zarına aktarılırken, hem A-LAP hem de L-RAP, endoplazmik retikulumda tutulur. Hücredeki spesifik lokalizasyon için gerekli dizileri içerirler. Alt aile üyelerinin, normal hamileliğin sürdürülmesi, hafızanın korunması, kan basıncının düzenlenmesi ve antijen sunumu dahil olmak üzere homeostazisin korunmasında önemli roller oynadığı ortaya çıkmaktadır. Bu derlemede yeni tanımlanan bu alt familyanın mevcut durumu özetlenmiştir.

22843616

İndüklenmiş pluripotent kök hücrelerin (iPSC'ler) üretilmesi, kök hücre pluripotentliğini ve kendini yenilemeyi kontrol eden mekanizmalara ilişkin araştırmaları kolaylaştırmak için yeni bir yöntem sağlar. Myc'nin daha önce fare embriyonik kök hücresi (mESC) bakımı için kritik olduğu ve aynı zamanda gen ekspresyonunda yaygın değişiklikler etkileyerek fibroblastların yönlendirilmiş yeniden programlanmasını geliştirdiği gösterilmiştir. İn vivo hedef genleri tanımlayan birçok çalışmaya rağmen Myc'in pluripotensiyi düzenlediği kesin mekanizma bilinmemektedir. Burada, iPSC'lerde ve ESC'lerde c- ve N-MYC'nin kodlanmasının, bunların ilkel endodermde kendiliğinden farklılaşmasına yol açtığını rapor ediyoruz. Myc'nin, ilkel endoderm ana düzenleyicisi GATA6'nın baskılanması yoluyla pluripotensiyi sürdürdüğünü ve aynı zamanda mir-17-92 miRNA kümesinin düzenlenmesi yoluyla hücre döngüsü kontrolüne katkıda bulunduğunu gösterdik. Bulgularımız, proliferatif ve metabolik kontrolün ötesinde pluripotensitede c- veya N-myc'nin vazgeçilmez gerekliliğini göstermektedir.

22843838

Multipl skleroz (MS), ekvatorun hem kuzey hem de güneyindeki enlemlerdeki artışla birlikte prevalansta çok kat bir artış gösterir. Prevalans farklılığına ilişkin potansiyel faktörlerden biri D vitaminidir, çünkü D vitamini üretimi için gerekli olan ortamdaki ultraviyole ışığın gücü enlem arttıkça azalır. D vitamininin immünomodülatör fonksiyonlara sahip olduğu ve MS'in bir hayvan modelini baskıladığı bilinmektedir. Ayrıca D vitamini ile ilişkili genlerin MS için kritik duyarlı genler olduğu düşünülmektedir. D vitamini ile MS arasındaki ilişkinin araştırılması için çevresel ve genetik açıdan bir yaklaşıma ihtiyaç vardır.

22852120

Tip 2 bağışıklık tepkileri, konak koruyucu olabilen veya patojenik aktiviteye sahip olabilen interlökin-4 (IL-4), IL-5, IL-9 ve IL-13 sitokinleri tarafından tanımlanır. Tip 2 bağışıklık, antihelmintik bağışıklığı destekler, tip 1 kaynaklı otoimmün hastalığı baskılar, toksinleri nötralize eder, metabolik homeostazı korur ve enfeksiyon veya yaralanma sonrasında yara onarımı ve doku rejenerasyon yollarını düzenler. Bununla birlikte, tip 2 yanıtlar düzensiz olduğunda hastalığın önemli etkenleri haline gelebilirler. Tip 2 bağışıklık, eozinofiller, mast hücreleri, bazofiller, tip 2 doğuştan gelen lenfoid hücreler, IL-4 ve/veya IL-13 ile koşullandırılmış makrofajlar ve T yardımcı 2 (TH2) hücreleri ile karakterize edilen karmaşık bir inflamatuar yanıtı indükler. birçok alerjik ve fibrotik bozukluğun patogenezi. Kronik tip 2 bağışıklık tepkileri hastalığı teşvik ettiğinden, bunların sürdürülmesini düzenleyen mekanizmaların önemli hastalık değiştiriciler olarak işlev gördüğü düşünülmektedir. Bu İnceleme, tip 2 bağışıklığını antagonize eden birçok endojen negatif düzenleyici mekanizmayı tartışmakta ve bu yollardan bazılarını hedef alan tedavilerin, tip 2 aracılı hastalığı tedavi etmek için nasıl geliştirildiğini vurgulamaktadır.

22867765

Daha önce implante edilmiş mikrodamarların minimum konakçı kaynaklı damar yatırımı ile yeni bir mikro sirkülasyon oluşturduğunu göstermiştik. Amacımız bu implantlarda neovaskülarizasyon sırasında mevcut olan vasküler fenotipleri tanımlamak ve anjiyogenez sonrası olayları tanımlamaktı. Morfolojik, fonksiyonel ve transkripsiyonel değerlendirmeler, implantlarda üç farklı vasküler fenotip tanımladı: filizlenen anjiyogenez, neovasküler yeniden modelleme ve ağ olgunlaşması. İlk olarak, yüksek proliferasyon ve düşük mural hücre kapsamı ile karakterize edilen, filizlenen bir anjiyojenik fenotip ortaya çıktı. Bunu, perfüze edilmiş, kötü organize edilmiş bir neovasküler ağ, azalmış proliferasyon ve yeniden birleşmiş mural hücreler ile karakterize edilen bir neovasküler yeniden modelleme fenotipi takip etti. Son fenotip, normal perivasküler hücre ilişkilerine sahip damarları içeren basmakalıp bir ağaç yapısı halinde organize edilmiş bir damar ağını içeriyordu. Ayrıca çoğalma düşüktü ve daha büyük mikrodamarların duvarlarıyla sınırlıydı. Anjiyogenezden neovasküler yeniden yapılanmaya geçiş, implant neovaskülatüründe kan akışının ortaya çıkmasıyla aynı zamana denk geldi. Vasküler spesifik ve global gen ekspresyonunun analizi, ara, neovasküler yeniden modelleme fenotipinin transkripsiyonel olarak diğer iki fenotipten farklı olduğunu gösterir. Bu nedenle, bu vasküler fenotip muhtemelen basit bir geçiş fenotipi değil, benzersiz hücresel ve vasküler süreçleri içeren farklı bir vasküler fenotiptir. Ayrıca, bu neovasküler yeniden şekillenme aşaması, genel neovaskülarizasyon sürecinin normal bir yönü olabilir. Bu fenotipin muhtemelen işlevsiz olduğu göz önüne alındığında, tehlike altındaki veya hastalıklı dokularda bulunan mikro damar yapılarının birçoğu, normal olarak oluşan bir neovaskülarizasyon fenotipi boyunca uygun şekilde ilerlemedeki başarısızlığı temsil etmeyebilir.

22871664

Fare mikroRNA'ları (miRNA'lar) miR-290-miR295, kısmen homolog pre-miRNA saç tokalarından oluşan bir küme tarafından kodlanır ve embriyonik kök (ES) hücrelerde ve preimplantasyon embriyolarında işlevsel olarak önemli olması muhtemeldir. Eklenmiş, başlıklı ve poliadenile edilmiş bir birincil transkriptin bu Erken Embriyonik mikroRNA Kümesinin (EEmiRC) tamamını kapsadığına dair kanıtlar sunuyoruz. Kısmi Drosha işlemi, ilave büyük nükleer RNA ara maddeleri sağlar. Bir TATA kutusu içeren korunmuş bir promotör elemanı, EEmiRC transkripsiyonunu yönlendirir. Dizi analizi, EEmiRC transkripsiyon ünitesinin oldukça değişken olduğunu ve yalnızca plasentalı (öteriyen) memelilerde biyoinformatik olarak tanımlanabileceğini göstermektedir. Öteriye özgü fonksiyonla tutarlı olarak EEmiRC, trofoblastik kök (TS) hücrelerde eksprese edilir. Evrimsel ve fonksiyonel ilişkileri analiz ederken, olgun miRNA dizilerine ek olarak tüm miRNA lokuslarının organizasyonu da dikkate alınmalıdır. Bu konseptin uygulanması, EEmiRC'nin ömer gelişimi için önemli olan, yakın zamanda edinilmiş, hızla gelişen bir gen olduğunu göstermektedir.

22874817

Foliküler yardımcı T hücrelerinin (TFH hücreleri) B hücresi bağışıklığını düzenlemek için nasıl farklılaştığı, etkili protein aşılaması için kritik öneme sahiptir. Burada, ayırt edilebilir fonksiyona, göç özelliklerine ve in vivo gelişimsel programlamaya sahip üç transkripsiyon faktörü T-bahis eksprese eden antijene spesifik efektör yardımcı T hücresi alt kümesini tanımlıyoruz. Transkripsiyonel baskılayıcı Blimp-1'in ekspresyonu, T bölgesi 'lenfoid' efektör yardımcı T hücrelerini (CD62LhiCCR7hi), transkripsiyonel baskılayıcı Bcl-6'yı (CD62LloCCR7lo) eksprese eden CXCR5lo 'göçmen' efektör yardımcı T hücrelerinden ve CXCR5hi 'yerleşik' TFH hücrelerinden ayırdı. Daha sonra, adaptif transfer ve sağlam poliklonal tepkilerle, peptit-ana histo-uyumluluk kompleksi sınıf II'nin en yüksek spesifik bağlanmasına ve antijene spesifik efektör TFH bölmesinde geliştirilen 'tercihen' en kısıtlı T hücresi antijen reseptörü bağlantı çeşitliliğine sahip T hücrelerine yardımcı olduğunu gösterdik. Çalışmalarımız, özel efektör TFH fonksiyonunu in vivo 'programlayan' antijene spesifik mekanizmalarda T hücresi antijen reseptörünün bağlanma gücündeki farklılıklar için merkezi bir fonksiyon olduğunu göstermektedir.

22889972

Tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa) dahil olmak üzere inflamatuar sitokinlerin aterogenezde rol oynadığı gösterilmiştir. Ancak TNF-alfanın aterogenezdeki kesin rolü hala belirsizdir. TNF-alfa'nın aterogenez üzerindeki etkisini incelemek için apolipoprotein E (apoE) ve TNF-alfa (apoE-/-/TNF-alfa-/-) bakımından bileşik eksikliği olan fareler ürettik ve bunları apoE-/- farelerle karşılaştırdık. Serum toplam kolesterol düzeyleri, vahşi tip farelerle karşılaştırıldığında hem apoE-/-/TNF-alfa-/- hem de apoE-/- farelerde belirgin şekilde yüksek olmasına rağmen, apoE-/-/TNF-alfa-/- arasında hiçbir fark gözlenmedi. ve apoE-/- fareler. ApoE-/-/TNF-alfa-/- farelerinin (n=8, %3,1+/-%0,4) aortik luminal yüzeyindeki aterosklerotik plak alanı, apoE-/- farelerininkinden (n=7, %3,1+/-%0,4) önemli ölçüde daha küçüktü. 4,7+/-%0,4, p<0,001) serum kolesterol düzeylerinde farklılık olmamasına rağmen. ApoE-/-/TNF-alfa-/- farelerin (n=10, 5,1+/-0,3 x 10(5)mikrom(2)) aortik sinüsündeki aterosklerotik lezyon boyutu da apoE- farelerinkinden önemli ölçüde daha küçüktü. /- fareler (n=11, 7,0+/-0,3 x 10(5)mikrom(2), p<0,0001). RT-PCR analizi, hücreler arası adezyon molekülü-1 (ICAM-1), vasküler hücre adezyon molekülü-1 (VCAM-1) ve monosit kemoattraktan protein-1 (MCP-1) ekspresyon seviyelerinin apoE-/'de anlamlı derecede yüksek olduğunu gösterdi. - apoE-/-/TNF-alfa-/- farelere göre. ApoE(-/-) farelerden elde edilen makrofajlar, apoE-/-/TNF-alfa-/- farelerden elde edilenlerle karşılaştırıldığında daha yüksek seviyede oksitlenmiş LDL alım seviyesi ve temizleyici reseptör sınıf A (SRA) ekspresyon seviyesinde artış gösterdi. Bu sonuçlar, TNF-alfanın, damar duvarındaki ICAM-1, VCAM-1 ve MCP-1 ekspresyonlarını yukarı doğru düzenleyerek ve makrofajlarda SRA ekspresyonunu ve oksitlenmiş LDL alımını indükleyerek aterojenik bir rol oynadığını gösterir.

22890091

Yakın zamanda tanımlanan Fas antijeni (Ag), apoptoza aracılık edebilen bir hücre yüzeyi molekülüdür. Proto-onkogen bcl-2'nin sitoplazmik ürününün, apoptozu inhibe ederek hücresel hayatta kalma süresini uzattığı gösterilmiştir. Her iki molekülün ekspresyonunun fizyolojik önemini aydınlatmak için Fas Ag ve bcl-2'nin kan lökosit popülasyonları üzerindeki ekspresyonunu inceledik ve bunların anti-Fas antikorunun sitolitik etkisine olan hassasiyetini değerlendirdik. Fas Ag, lenfositlerin bir kısmında eksprese edilmesine rağmen, hem nötrofiller hem de monositler, Fas Ag'yi yapısal olarak eksprese etti. Buna karşılık bu lökositler arasında bcl-2 ekspresyonu açısından belirgin bir fark vardı. Lenfositler bcl-2'yi yoğun bir şekilde eksprese etti, ancak monositler daha zayıf bcl-2 ekspresyonu gösterdi ve bcl-2 ekspresyonu için nötrofiller esasen yoktu. Görünüşe göre bcl-2 ekspresyonunun eksikliğini yansıtan nötrofiller, monositler ve lenfositlerle karşılaştırıldığında in vitro apoptotik hücre ölümüne daha kolay maruz kaldı. Anti-Fas antikorunun nötrofillerde apoptotik hücre ölümünü etkili bir şekilde hızlandırdığını gösterdik. Ancak anti-Fas antikorunun monositler üzerinde apoptozu indükleyici etkisi minimum düzeydeydi ve lenfositler bu antikora karşı dirençliydi. Bu sonuçlar, anti-Fas aracılı hücre ölümünün kısmen Fas+ lenfoid ve hematopoietik hücrelerde bcl-2 ekspresyon durumu tarafından belirlenebileceğini göstermektedir.

22896384

Akciğerin hava yolları, doğum sonrası solunum için gerekli olan karmaşık ve geniş yüzey alanına yol açan tekrarlayan bir dallanma morfogenezi süreci yoluyla gelişir. Çatal uçlu transkripsiyon faktörleri Foxp2 ve Foxp1, akciğer ve bağırsak da dahil olmak üzere ön bağırsaktan türetilen birçok dokuda eksprese edilir. Bu raporda, farede Foxp2 kaybının doğum sonrası akciğer alveolarizasyonunun kusurlu olmasına yol açarak doğum sonrası ölümcüllüğe katkıda bulunduğunu gösterdik. İn vitro ve in vivo analizler kullanarak, akciğer gelişimi ve fonksiyonu için hayati önem taşıyan akciğer alveoler epitelyal tip 1 hücreyle sınırlı bir gen olan T1alfa'nın Foxp2 ve Foxp1'in doğrudan hedefi olduğunu gösterdik. Dikkat çekici bir şekilde, Foxp2'nin tamamen kaybına ek olarak tek bir Foxp1 alelinin kaybı, mutant akciğerlerde morfolojik kusurların ciddiyetinin artmasına neden olur ve tüm Foxp2(-/-); Foxp1(+/-) farelerin perinatal kaybına yol açar. Akciğer gelişiminin önemli düzenleyicileri olan N-myc ve Hop'un ifadesi Foxp2(-/-); Foxp1(+/-) mutantlarında tehlikeye girer. Akciğer gelişimindeki kusurlara ek olarak, Foxp2 ve Foxp1'in birlikte eksprese edildiği bir doku olan Foxp2(-/-);Foxp1(+/-) embriyolarında özofagus kas gelişimi de bozulmaktadır. Bu veriler Foxp2 ve Foxp1'i akciğer ve özofagus gelişiminin önemli düzenleyicileri olarak tanımlar, bu transkripsiyon faktörlerinin anterior ön bağırsaktan türetilen dokuların gelişimindeki gerekliliğini vurgular ve bulundukları dokularda Foxp1/2/4 ailesinin üyeleri arasında fonksiyonel işbirliğini gösterir. birlikte ifade edilmiştir.

22896970

Tüm organizmalarda protein sentezi ribozomlar tarafından katalize edilir. Prokaryotik benzerleriyle karşılaştırıldığında ökaryotik ribozomlar oldukça büyüktür ve daha karmaşık düzenlemelere tabidir. Büyük ribozomal alt birim (60S), peptid bağı oluşumunu katalize eder ve yeni oluşan polipeptit çıkış tünelini içerir. Tetrahymena thermophila'nın 60S ribozomal alt biriminin yapısını, ökaryotik başlatma faktörü 6 (eIF6) ile kompleks halinde, antibiyotik sikloheksimid (ökaryotik spesifik bir protein sentezi inhibitörü) ile birlikte kristalize edilmiş, 3.5 angstrom çözünürlükte sunuyoruz. Yapı, ökaryotik 60S alt biriminin karmaşık işlevsel mimarisini göstermektedir; bu yapı, ökaryotik spesifik ribozomal protein özellikleri ile RNA genişleme bölümleri arasındaki karmaşık bir etkileşim ağını içerir. Ökaryotik ribozomal protein elemanlarının aktif bölgenin stabilizasyonundaki rollerini ve alt birimin diğer fonksiyonel bölgelerindeki ökaryotik spesifik farklılıkların boyutunu ortaya koymaktadır. Ayrıca, eIF6 ile etkileşimin moleküler temelini aydınlatır ve ribozomla ilişkili hastalıklar ve 60S alt ünitesinin protein sentezinin başlatılmasındaki rolü hakkında daha ileri çalışmalar için yapısal bir çerçeve sağlar.

22901758

Beyin tümörü kök benzeri hücrelerin (BTSC'ler) tanımlanması, klinik beyin tümörünün başlatılmasında ve yayılmasında biyolojik kendini yenileme mekanizmalarının rolünü ortaya çıkarmıştır. Bununla birlikte, BTSC'lerin tümör oluşturma kapasitesinin altında yatan moleküler mekanizmalar hala bilinmemektedir. Burada, BTSC'lerin gen ekspresyon profillerini kullanarak glioblastoma multiforme'nin (GBM) moleküler imzalarını oluşturduk ve hem Sonic Hedgehog (SHH) sinyallemeye bağımlı hem de bağımsız BTSC'leri ve bunların ilgili glioblastoma cerrahi örneklerini belirledik. BTSC proliferasyonu, atimik farelerde in vitro ve intrakranyal tümör modelinde yola bağımlı bir şekilde ortadan kaldırılabilir. Hem SHH'ye bağımlı hem de bağımsız beyin tümörü büyümesi, rapamisin sinyallemesinin fosfoinositid 3-kinaz-memeli hedefini gerektiriyordu. İnsan GBM'lerinde SHH ve PTCH1 ekspresyon seviyeleri, PTEN eksprese eden tümörlerde PTEN eksikliği olan tümörlere göre önemli ölçüde daha yüksekti. Ek olarak, PTEN'i birlikte eksprese eden insan GBM'sinde hiperaktif SHH-GLI sinyalinin, hayatta kalma süresinin azalmasıyla ilişkili olduğunu gösterdik. Bu nedenle, farklı proliferasyon sinyal bağımlılığı, BTSC'ler tarafından glioblastoma yayılımının temelini oluşturabilir. Bu BTSC proliferasyon mekanizmalarının modellenmesi, bireyselleştirilmiş glioblastoma tedavisi için bir gerekçe sağlayabilir.

22908536

Replike olmayan ve metabolik olarak hareketsiz bakteriler, latent tüberküloz enfeksiyonlarında ve "sterilize edici" kemoterapiyi takiben nüksetmelerde rol oynar. Bununla birlikte, bakteriyel uyku hali ile in vivo kalıcılığı birbirine bağlayan kanıtlar büyük ölçüde yetersizdir. Burada Mycobacterium tuberculosis replikasyonunun tek hücre dinamiklerini ve ribozomal aktiviteyi kantitatif hızlandırılmış mikroskopi ve bir ribozomal RNA gen ekspresyonu raportörü kullanarak ölçüyoruz. Tek hücre dinamikleri, standart büyüme koşulları altında heterojenlik sergiler; bu, besin sınırlaması, sabit faz, hücre içi replikasyon ve fare akciğerlerinde büyüme gibi stresli koşullarla güçlendirilir. Ek olarak, kronik olarak enfekte olmuş farelerin akciğerleri, antitüberküloz bağışıklığı için gerekli bir sitokin olan interferon-γ'dan yoksun farelerde bulunmayan, büyümeyen ancak metabolik olarak aktif bakterilerden oluşan bir alt popülasyonu barındırır. Bu kriptik bakteri formları, antitüberküloz ilacı izoniazid ile tedavi edilen farelerde belirgindir ve bu da kemoterapi sonrası nüksetmelerde rol oynadığını düşündürür. Bu nedenle, konakçı immünitesi ve ilaç baskısına yanıt olarak bakteriyel fenotipik heterojenitenin amplifikasyonu, tüberkülozun kalıcılığına katkıda bulunabilir.

22914228

Bu çalışmada, pankreas duktal adenokarsinomu (PDAC) hücre dizisi PANC-1 ve normal pankreas kanalı hücrelerinin proteomlarını LTQ-Orbitrap kullanarak kütle spektrometrisi ile tanımladık ve her numuneden 1700'den fazla protein belirledik. Spektrum sayımı etiketsiz niceleme yaklaşımına dayanarak, hücre iskeleti, hücre yapışması, taşınma, transkripsiyon, translasyon ve hücre çoğalmasında rol oynayan çok sayıda diferansiyel olarak eksprese edilen metabolik enzim ve protein belirledik. Veriler, Warburg etkisiyle tutarlı olarak PANC-1'de metabolik yolların değiştirildiğini gösterdi. Ek olarak karşılaştırmalı MS analizi, glutaminin anormal metabolizmasını ortaya çıkardı; bu da glutaminin, PANC-1'de nükleotit ve amino asit biyosentezinde nitrojen donörü olarak büyük ölçüde tüketildiğini ortaya koydu. Analizimiz, PANC-1'deki metabolizmanın potansiyel olarak kapsamlı bir resmini sunmaktadır ve bu, PDAC'ın yeni teşhis ve tedavisinin temelini oluşturabilir.

22922353

BAĞLAM Aşırı kilo ve obezite ABD'de artıyor. Diyet ve fiziksel aktivitedeki değişiklikler kilo kontrolü için önemlidir. AMAÇLAR ABD'li yetişkinler arasında kilo verme veya kiloyu koruma girişimlerinin yaygınlığını incelemek ve kilo kontrol stratejilerini tanımlamak. TASARIM Davranışsal Risk Faktörü Sürveyans Sistemi, 1996 yılında eyalet sağlık bakanlıkları tarafından gerçekleştirilen rastgele rakamlı bir telefon araştırmasıdır. Ayar Ankete katılan 49 eyalet (ve Columbia Bölgesi). KATILIMCILAR 18 yaş ve üzeri yetişkinler (N = 107 804). ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Nüfus alt grubuna göre bildirilen mevcut ağırlıklar ve hedef ağırlıklar, kilo verme veya koruma girişimlerinin yaygınlığı ve kiloyu kontrol etmek için kullanılan stratejiler (daha az kalori yemek, daha az yağ yemek veya fiziksel aktivite kullanmak). BULGULAR Kilo verme ve kiloyu koruma girişiminin yaygınlığı erkeklerde sırasıyla %28,8 ve %35,1, kadınlarda ise %43,6 ve %34,4 idi. Kilo vermeye çalışanlar arasında ortak strateji, daha az kalori tüketmek yerine daha az yağ tüketmekti (erkeklerin %34,9'u ve kadınların %40,0'ı); Erkeklerin yalnızca %21,5'i ve kadınların %19,4'ü, daha az kalori tüketmek ve haftada en az 150 dakika boş zamanlarında fiziksel aktivite yapmaktan oluşan önerilen kombinasyonu kullandıklarını bildirdi. Kilo vermeye çalışan erkekler arasında ortalama ağırlık 90,4 kg, hedef ağırlık ise 81,4 kg idi. Kadınlar arasında ortalama ağırlık 70,3 kg, hedef ağırlık ise 59,0 kg idi. SONUÇ Kilo kaybı ve kilonun korunması ABD'li erkek ve kadınların ortak endişeleridir. Kilo vermeye çalışan çoğu kişi, önerilen kalori alımını azaltma ve haftada 150 dakika veya daha fazla boş zamanlarında fiziksel aktivite yapma kombinasyonunu kullanmıyor.

22937651

Epstein-Barr virüsü (EBV), multipl skleroz (MS) ile ilişkilidir ve EBV nükleer antijen-1'e (EBNA-1) karşı antikorlar, MS hastalarında sürekli olarak artmaktadır. Bu çalışmanın hipotezi, MS hastalarında anti-EBNA-1 antikorlarının kendi antijeniyle çapraz reaksiyona girdiği yönündedir. İnsan plazmasından anti-EBNA-1 antikorlarını afiniteyle saflaştırdık, anti-EBNA-1'i insan beynindeki antijenleri immüno-çökeltmek için kullandık ve bağlı antijenleri kütle spektrometresi ile belirledik. Anti-EBNA-1 tutarlı bir şekilde heterojen nükleer ribonükleoprotein L'ye (HNRNPL) bağlandı. Bu proteinin hem uzun hem de kısa izoformlarını ifade ettik ve uzun izoformun EBNA-1 ile çapraz reaksiyona girdiğini Western blot ve ELISA ile doğruladık. İmmünohistokimya, anti-EBNA-1'in kültürlenmiş sıçan merkezi sinir sistemi hücrelerinin çekirdeğindeki bir antijene bağlandığını gösterdi. ELISA, hem sağlıklı kontrollerin hem de MS hastalarının plazmasında HNRNPL'ye karşı antikorların varlığını gösterdi ancak anti-HNRNPL, MS hastalarında artmadı. HNRNPL'nin EBNA-1 ile çapraz reaksiyona giren bir otoantijen olduğu sonucuna vardık. Bu otoantijenin MS ve diğer otoimmün hastalıklarla ilişkisi henüz araştırılmayı beklemektedir.

22937815

Artık DNA çift iplik kopması (DSB) onarım mekanizmalarını ve DSB kaynaklı hasar sinyallerini iyi anladığımıza göre, dikkatler etkili DSB onarımı için gereken kromatin ortamındaki değişikliklere odaklanıyor. Kanserlerde kromatin yeniden yapılanma komplekslerindeki mutasyonların tanımlanmış olması, bunların genomik stabilite üzerindeki nasıl etkilerinin değerlendirilmesini önemli kılmaktadır. DSB onarım yolları hakkındaki mevcut anlayışımız, her birinin kromatin yeniden yapılanması için farklı gereksinimlere sahip olduğunu göstermektedir. Ayrıca, kromatin modifikasyonlarının kapsamının kısıtlanması, yol kullanım kararını düzenleyen önemli bir faktör olabilir. Bu derlemede, farklı DSB onarım yollarını, kromatin yeniden modellenmesine yönelik potansiyel ihtiyaçlar açısından değerlendiriyoruz ve ATP güdümlü kromatin yeniden modelleyicilerinin yollardaki rollerini gözden geçiriyoruz.

22938539

Epstein-Barr virüsü (EBV) proteinleri arasındaki etkileşimlerin ve EBV proteinlerinin insan proteinleri ile etkileşimlerinin kapsamlı bir haritalanması, replikasyon ve kalıcılığa yönelik EBV stratejileri hakkında spesifik hipotezler ve geniş bir perspektif sağlamalıdır. EBV proteinlerinin birbirleriyle ve insan proteinleriyle etkileşimleri, katı, yüksek verimli bir maya iki hibrit sistemi kullanılarak değerlendirildi. Genel olarak EBV proteinleri arasında 43 etkileşim ve EBV ile insan proteinleri arasında 173 etkileşim tanımlandı. EBV-EBV ve EBV-insan protein etkileşimi veya "interaktom" haritaları, protein fonksiyonuna ilişkin hipotezler için bir çerçeve sağladı. Örneğin, fonksiyonu bilinmeyen bir EBV proteini olan LF2, EBV'nin hemen erken R transaktivatörü (Rta) ile etkileşime girdi ve Rta transaktivasyonunu inhibe ettiği bulundu. Daha geniş bir perspektiften bakıldığında, EBV genleri iki evrimsel sınıfa ayrılabilir: tüm herpesvirüslerde korunan "çekirdek" genler ve alt aileye özgü genler veya "çekirdek olmayan" genler. EBV-EBV interaktom haritamız aynı evrimsel sınıftaki proteinler arasındaki etkileşimler için zenginleştirilmiştir. Ayrıca, EBV proteinleri tarafından hedeflenen insan proteinleri, yüksek oranda bağlı veya "merkez" proteinler ve insan interaktom ağındaki tüm diğer proteinlere nispeten kısa yollara sahip proteinler açısından zenginleştirildi. Merkezlerin hedeflenmesi, hücresel süreçlerin EBV'nin yeniden düzenlenmesi için etkili bir mekanizma olabilir.

22942787

BAĞLAM Medicare'in geri ödeme politikası, kolon kanseri riski yüksek olan hastalar için tarama kolonoskopilerini kapsayacak şekilde 1998 yılında değiştirildi ve 2001 yılında tüm bireyler için tarama kolonoskopilerini kapsayacak şekilde daha da genişletildi. AMAÇ Medicare geri ödeme politikası değişikliklerinin kolonoskopi kullanımındaki veya erken evre kolon kanseri tanısındaki artışla ilişkili olup olmadığını belirlemek. TASARIM, YERLEŞİM VE KATILIMCILAR Sürveyans, Epidemiyoloji ve Nihai Sonuçlar Medicare bağlantılı veritabanındaki, 67 yaş ve üzeri olan ve 1992-2002 yılları arasında birincil kolon kanseri tanısı alan hastalar ve aynı zamanda burada ikamet eden bir grup Medicare yararlanıcısı Sürveyans, Epidemiyoloji ve Nihai Sonuçlar alanlarında çalışan ancak kanser tanısı konmamış kişiler. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Kansersiz Medicare yararlanıcıları arasında kolonoskopi ve sigmoidoskopi kullanımındaki eğilimler, çok değişkenli Poisson regresyonu kullanılarak değerlendirildi. Kanserli hastalar arasında evre, erken (evre I) ve diğer tüm (evre II-IV) olarak sınıflandırıldı. Süre, 1. dönem (tarama kapsamı yok, 1992-1997), 2. dönem (sınırlı kapsam, Ocak 1998-Haziran 2001) ve 3. dönem (evrensel kapsam, Temmuz 2001-Aralık 2002) olarak kategorize edildi. Tanı aşamasındaki zamansal eğilimleri değerlendirmek için çok değişkenli bir lojistik regresyon (sonuç = erken aşama) kullanıldı; tümör bölgesi ile zaman arasındaki etkileşim terimi dahil edildi. SONUÇLAR Kolonoskopi kullanımı 1. periyotta ortalama 285/100.000 oranından 2. periyotta (P<.001) ve 3. periyotta (P vs 2<.001) sırasıyla 889 ve 1919/100.000'e yükseldi. Çalışma dönemi boyunca 44.924 uygun hastaya kolorektal kanser tanısı konuldu. Erken aşamada teşhis edilen hastaların oranı 1. periyotta %22,5'ten 2. periyotta %25,5'e ve 3. periyotta %26,3'e yükseldi (her ikili karşılaştırma için P<.001). Medicare kapsamındaki değişiklikler, proksimal kolon lezyonları olan hastalarda tanı sırasındaki erken evre ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi (düzeltilmiş bağıl risk dönemi 2'ye karşı 1, 1,19; %95 güven aralığı, 1,13-1,26; düzeltilmiş bağıl risk süresi 3'e karşı 2, 1,10; 95) % güven aralığı, 1,02-1,17) ancak distal kolon lezyonları olan hastalarla zayıf bir şekilde ilişkilidir (düzeltilmiş bağıl risk dönemi 2'ye karşı 1, 1,07; %95 güven aralığı, 1,01-1,13; düzeltilmiş bağıl risk süresi 3'e karşı 2, 0,97; %95 güven aralığı, 0,90-1,05). SONUÇLAR Medicare geri ödemesinin kolon kanseri taramasını kapsayacak şekilde genişletilmesi, Medicare yararlanıcıları için kolonoskopi kullanımının artmasıyla ve kolon kanseri teşhisi konulanlar için erken aşamada teşhis konulma olasılığının artmasıyla ilişkilendirildi. Kapsama değişikliğinin proksimal kolon lezyonları üzerindeki seçici etkisi, kolonoskopi gibi tüm kolon tarama yöntemlerinin kullanımının artmasının önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

22948960

Megakaryositlerdeki (MK'ler) endomitoz, sitokinez yokluğunda tekrarlanan DNA replikasyonunu içerir ve MK gelişiminin çok önemli bir parçasıdır. Ancak yaşayan MK'lerde kromozomal dinamikler hiçbir zaman gözlemlenmemiştir. Çerçeve içinde yeşil floresan proteine ​​kaynaştırılan insan histonu H2B'nin ifadesinin MK'leri hedeflediği yeni bir transgenik fare modeli geliştirdik. Ex vivo hızlandırılmış mikroskopi analizi, tüm MK'lerde erken mitozda kromozomal yoğunlaşmanın meydana geldiğini gösterdi. Yüksek ploidili MK'lerde (>veya=8N), geç anafaz, aralarında birden fazla bölgenin oluştuğu kromozomların halka tipi hizalanmasıyla işaretlendi. Buna karşılık, düşük ploidili MK'lerde mitotik kromozomlar, bir kümeye yeniden katılmadan önce açık bir alanla ayrılan iki grup oluşturacak şekilde ayrıldı. Bu, ex vivo endomitoz sırasındaki kromozomal segregasyon modellerini belgeleyen ve düşük ve yüksek ploidi hücrelerde potansiyel diferansiyel düzenlemelerini gösteren ilk çalışmadır.

22963769

Hücre yapışmasının bozulması, çeşitli kanserlerin farklılaşmasında, istilasında ve metastazında merkezi bir rol oynar. Desmozom ve hemidesmozom, sırasıyla hücre-hücre ve hücre-matris yapışmasını kontrol eden bağlantı noktalarıdır. Ağız kanserinin biyolojik özelliklerine aracılık etmedeki katkılarını açıklığa kavuşturmak için desmoglein 1 (DSG1), DSG2, DSG3, desmokollin 2 (DSC2), integrin beta 4 (ITGB4), laminin gama zinciri 2 (LAMC2) ekspresyonunu immünohistokimyasal olarak inceledik. ve 51 oral skuamöz hücreli karsinom vakasında kolajen tip 17 alfa 1 (COL17A1). Normal oral epitel hücrelerinde, DSG1, DSG3, DSC2 ve COL17A1 plazma membranında eksprese edilirken, ITGB4 ve olgun LAMC2 bazal membranda mevcuttu. Kanserde DSG1, DSG3, DSC2 ve COL17A1'in ekspresyonu azaldı ve sitoplazmaya içselleştirildi. Stromaya bakan kanser hücrelerinde DSG2, ITGB4 ve LAMC2'nin sitoplazmik ekspresyonu indüklendi. İmmünhistokimyasal ekspresyonu puanladık ve bunu histolojik farklılaşma, istila şekli ve lenf nodu metastazının varlığı dahil olmak üzere klinikopatolojik parametrelerle ilişkilendirdik. DSG3 ve DSC2 ekspresyonunun azalması, daha agresif bir kanser fenotipi ile ilişkilidir: daha az farklılaşmış ve daha invaziv histolojik özellikler ve daha yüksek nodal metastaz insidansı. Daha düşük COL17A1 ve daha yüksek LAMC2 ekspresyonu da daha agresif bir fenotiple ilişkilendirildi. Bu çalışma, desmozomal ve hemidesmozomal proteinlerin anormal ekspresyonunun ve değişen hücresel lokalizasyonunun, ağız kanserinin agresif klinikopatolojik özellikleri ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu, keratinle ilişkili bağlantı bağlantılarının bozulmasının kanser hücrelerine agresif özellikler kazandırdığı fikrini güçlendiriyor.

22968257

Histon/protein deasetilazlar (HDAC'ler), histon ve protein asetilasyonunu azaltır, bu da tipik olarak gen transkripsiyonunun baskılanmasına ve çeşitli protein fonksiyonlarının modülasyonuna yol açar. İnsan T düzenleyici (Treg) ve T efektör hücrelerinin uyarılmasından önce ve sonra HDAC ekspresyonunda önemli farklılıklar bulduk; bu, Treg'lerin HDAC inhibitörleri (HDACi) ile gelecekte seçici olarak hedeflenmesi potansiyelini ortaya koyuyor. Çeşitli HDACi küçük moleküllerinin kullanımı, önceki fare verilerimizle tutarlı olarak, hem yeni izole edilmiş hem de genişletilmiş insan Treg'lerinin baskılayıcı fonksiyonlarını 4,5 kata kadar (ortalama 2 kat) arttırdı. HDACi, bağışıklık tepkisinin önemli bir negatif düzenleyicisi olan CTLA-4'ün artan Treg ifadesini kullanır ve CTLA-4 ifadesi ile Treg baskılanması arasında doğrudan ve anlamlı bir korelasyon bulduk. Bu nedenle HDACi bileşikleri, Treg baskılayıcı fonksiyonları arttırmak için umut verici farmakolojik araçlardır ve bu etki, otoimmünitesi olan veya transplantasyon sonrası hastalarda potansiyel olarak kullanılabilir.

22972632

Avβ3 veya avβ5 integrin fonksiyonunun inhibisyonunun, neovaskülarizasyonu ve tümör büyümesini baskıladığı rapor edilmiştir; bu, bu integrinlerin, anjiyogenezin kritik modülatörleri olduğunu düşündürmektedir. Burada β3 integrinleri veya hem β3 hem de β5 integrinleri olmayan farelerin sadece tümör oluşumunu desteklemekle kalmayıp aynı zamanda tümör büyümesini de arttırdığını rapor ediyoruz. Ayrıca, integrin eksikliği olan bu farelerdeki tümörler, gelişmiş anjiyogenez sergiler; bu da ne β3 ne de β5 integrinlerin neovaskülarizasyon için gerekli olmadığını kuvvetle önerir. Ayrıca hipoksiye ve vasküler endotelyal büyüme faktörüne (VEGF) karşı anjiyojenik tepkilerin, β3 integrinlerin yokluğunda önemli ölçüde arttığını da gözlemledik. β3 eksikliğinin bir sonucu olarak diğer integrinlerin ekspresyonunun veya fonksiyonlarının değiştiğine dair hiçbir kanıt bulamadık, ancak β3-boş endotel hücrelerinde yüksek seviyelerde VEGF reseptör-2 (aynı zamanda Flk-1 olarak da bilinir) gözlemledik. Bu veriler avβ3 ve avβ5 integrinlerinin vasküler gelişim veya patolojik anjiyogenez için gerekli olmadığını gösterir ve anti-anjiyojenik terapötiklerde av-integrin antagonistlerinin etki mekanizmalarının daha fazla değerlendirilmesi ihtiyacını vurgular.

22973574

Makrofajlar ve dendritik hücreler (DC'ler), hücresel bağışıklığın temel bileşenleridir ve hematopoietik kök hücrelerden (HSC'ler) kaynaklandığı ve yenilendiği düşünülmektedir. Ancak embriyoda kesin HSC'lerin ortaya çıkmasından önce bazı makrofajlar gelişir. Böylece makrofaj gelişimini yeniden araştırdık. Transkripsiyon faktörü Myb'nin HSC'lerin ve tüm CD11b(yüksek) monositlerin ve makrofajların gelişimi için gerekli olduğunu, ancak yolk kesesi (YS) makrofajları ve YS'den türetilmiş F4/80(parlak) makrofajların gelişimi için vazgeçilmez olduğunu bulduk. karaciğer Kupffer hücreleri, epidermal Langerhans hücreleri ve mikroglia hücre popülasyonları gibi dokuların tümü yetişkin farelerde HSC'lerden bağımsız olarak varlığını sürdürebilir. Bu sonuçlar, YS'den türetilen ve genetik olarak HSC soyundan farklı olan bir doku makrofajları soyunu tanımlar.

22975806

Mutant bir BRCA alelinin kalıtımı yoluyla meme ve yumurtalık kanserine genetik olarak yatkın bireyler için, vahşi tip aleli etkileyen somatik heterozigotluk kaybı, kanserin başlatılması ve/veya ilerlemesi için zorunlu kabul edilir. Bununla birlikte, çeşitli kanıtlar fenotipik etkilerin BRCA haploins yetmezliğinden kaynaklanabileceğini göstermektedir. BRCA1 veya BRCA2'de germ hattı zararlı mutasyonları olan kadınlardan alınan arşivlenmiş sabit ve gömülü doku örnekleri tanımlandı. Patolojik incelemeden sonra, 14 BRCA1 bağlantılı ve 9 BRCA2 bağlantılı meme kanserinden normal meme epiteli, atipik duktal hiperplazi, duktal karsinoma-in-situ ve invazif duktal karsinomun fokal alanları tanımlandı. On adet BRCA bağlantılı profilaktik mastektomi örneği ve 12 adet BRCA bağlantılı invazif yumurtalık karsinomu da incelendi. Hücreleri çeşitli patolojik lezyonlardan ve karşılık gelen normal dokulardan izole etmek için lazer mancınık mikrodisseksiyonu kullanıldı. DNA izolasyonundan sonra, her doku örneğinde vahşi tipin mutant BRCA alellerine oranını ölçmek için gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu analizleri kullanıldı. Mikrodissekte edilmiş hücrelerin kantitatif allelotiplemesi, meme kanseri olan BRCA1 ve BRCA2 heterozigotlarından preinvaziv lezyonlar ve invaziv kanserler içinde ve arasında heterozigotluk kaybında yüksek düzeyde heterojenite ortaya çıkardı. Buna karşılık, BRCA ile ilişkili tüm yumurtalık kanserleri, vahşi tip BRCA alelinin tamamen kaybolduğunu gösterdi. Bu veriler, BRCA'ya bağlı meme tümörü oluşumu için vahşi tip BRCA alelinin kaybının gerekli olmadığını, bunun da BRCA tümör baskılanmasının genetik mekanizması ve bu hasta popülasyonunun klinik yönetimi için önemli etkileri olacağını göstermektedir.

22980205

Derlemenin Amacı Ürotelyal karsinomun biyolojisi ve genetiğinin daha iyi anlaşılması, yeni hedefli tedaviler için uygun moleküllerin ve yolakların rolünün belirlenmesine ve tanımlanmasına yardımcı olmaktadır. Burada, rapor edilmiş veya devam eden ürotelyal karsinom klinik araştırmalarında yer alan hedefe yönelik tedavileri gözden geçireceğiz ve klinik öncesi ve klinik çalışmalarda karakterize edilen moleküler hedefleri vurgulayacağız. SON BULGULAR Kas invaziv olmayan mesane kanserindeki araştırmalar, immünoterapinin ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) veya fibroblast büyüme faktörü reseptörü-3'ü hedef alan ajanların rolünü değerlendirmektedir. Kas invaziv mesane kanserinde neoadjuvan çalışmalar VEGF ajanlarını kemoterapiyle birleştirmeye odaklanmıştır; adjuvan çalışmalar insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2, p53 ve Hsp27'yi hedef alan aşıları ve ajanları test ediyor. Metastatik ürotelyal karsinomun birinci basamak tedavisinde tubulin, sitotoksik T-lenfosit antijeni 4, Hsp27 ve p53, klinik çalışmalarda yeni hedeflerdir. Ürotelyal karsinomda incelenen hedeflenen ajanların çoğunluğu ikinci basamakta yer almaktadır; yeni hedefler arasında CD105, polo benzeri kinaz-1, fosfatidilinositid 3-kinazlar (PI3K), dönüştürücü büyüme faktörü β reseptörü/aktivin reseptörü benzeri kinaz β, östrojen reseptörü ve hepatosit büyüme faktörü reseptörü (HGFR veya MET) yer alır. ÖZET Ürotelyal karsinom için hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi henüz erken aşamalarda olduğundan bugüne kadar büyük bir terapötik ilerleme sağlanamamıştır. Bununla birlikte, ürotelyal karsinom ve katı tümör biyolojisinin daha iyi anlaşılması, tedavi stratejilerinde önemli ilerlemelere yol açabilecek klinik deneylerin çoğalmasıyla sonuçlanmıştır.

22995164

Nitrosoglutatyon [(GSNO), 500 nmol/l], norepinefrinle önceden kasılmış sıçan aortik halkalarını gevşetti. Gevşeme etkisi, 7,5 pH'ta H2S- ve HS− donör NaHS (30 μmol/l) tarafından belirgin şekilde arttırıldı, ancak 6,3 pH'ta artırılmadı. Bu etkinin moleküler mekanizmasını incelemek için NaHS'nin NO donörlerinden NO salıp salıvermediğini araştırdık. Döndürme tuzağının elektron paramanyetik rezonans spektroskopisi yöntemini kullanarak ve nitrit olan NO oksidasyon ürününü Griess reaksiyonuyla ölçerek, NaHS'nin nitrosotiyollerden, yani GSNO'dan, S-nitroso-N-asetil-dl-'den NO saldığını rapor ettik. metal nitrosil kompleksi nitroprussidden (SNP) ve sıçan beyni homojenatı ve fare L1210 lösemi hücrelerinden penisilamin (SNAP). Serbest bırakma etkisinin 8,0 pH'ta 6,0 pH'a göre daha belirgin olduğu gözleminden, NO serbest bırakma etkisinden H2S'den ziyade H2S-'nin sorumlu olduğunu varsayıyoruz. Memelilerde H2S ve H2S- endojen olarak üretildiğinden, nitrozotiyollerden ve metal nitrozil komplekslerinden NO salma etkilerinin bazı biyolojik aktivitelerinden sorumlu olduğunu ve bu mekanizmanın S-nitrozotiyol sinyal reaksiyonlarında rol oynayabileceğini varsayıyoruz.

22995579

Trisiklik antidepresan amitriptilin, kronik gerilim tipi baş ağrısının ve diğer kronik ağrı sendromlarının tedavisinde etkili bir ilaçtır, ancak aynı zamanda migren gibi epizodik tipte bir baş ağrısının profilaksisinde de etkilidir. Ancak epizodik gerilim tipi baş ağrısındaki etkinliği henüz netlik kazanmamıştır. Açık etiketli bir çalışmada kronik veya epizodik gerilim tipi baş ağrısı olan, depresyonu olmayan 82 hastada amitriptilinin (25 mg/gün) etkinliğini karşılaştırdık. Amitriptilin, kronikte analjezik tüketiminin yanı sıra baş ağrısının sıklığını ve süresini de önemli ölçüde azalttı (P < 0.05), ancak epizodik, gerilim tipi baş ağrısında bu azalma olmadı. Muhtemelen daha yüksek dozlarda amitriptilin ile yapılan plasebo kontrollü çalışmalar, amitriptilin'e verilen farklı yanıt modelinin, merkezi nosisepsiyonun ve periferik miyofasiyal faktörlerin kronik ve epizodik gerilim formlarındaki farklı katılımı açısından açıklanıp açıklanamayacağını doğrulayabilir. baş ağrısı yazın.

22997657

Transkripsiyon faktörü Kruppel benzeri faktör 2'nin (KLF2), hücre döngüsü girişinde ve T hücresi trafiğinde yer alan genleri düzenlemek için önerildi; ancak sonradan aktifleştirilmiş T hücrelerinde ekspresyonunun fizyolojik rolü iyi tanımlanmamıştır. Önceki çalışmalar, sitokinler IL-2 ve IL-15'in, aktivasyon sonrası T hücrelerinde KLF2 yeniden ekspresyonunu farklı şekilde düzenlediğini ve bu sitokinlerin aynı zamanda efektöre karşı hafıza T hücresi farklılaşmasını da etkilediğini öne sürdü. Koşullu ve uyarılabilir KLF2 nakavt model sistemlerini kullanarak, bu sitokinlerle kültürlenen aktif CD8(+) T hücrelerinde KLF2 ifadesinin spesifik rolünü test ettik. Aktivasyon sonrası T hücrelerinde sfingozin-1-fosfat reseptörü-1 (S1P(1)) ve CD62L'nin etkili transkripsiyonu için KLF2 gerekliydi. Bununla birlikte, farklı sitokinler hücre döngüsüyle ilişkili genlerin ekspresyonunu önemli ölçüde değiştirse de endojen KLF2'nin etkisi minimum düzeyde oldu. Buna bağlı olarak, KLF2 eksikliği olan T hücreleri, düzensiz trafik gösterdi ancak Ag'ye in vivo tepkileri takiben proliferatif özellikleri değiştirmedi. Dolayısıyla verilerimiz, aktifleştirilmiş CD8(+) T hücresi farklılaşmasının KLF2'ye bağımlı ve bağımsız yönlerini tanımlamaya yardımcı olur ve hücre döngüsü düzenlemesindeki fizyolojik role karşı çıkar.

23013317

AMAÇ Hipoalbumineminin akut hastalarda kötü sonuç için bağımsız bir risk faktörü olup olmadığını belirlemek ve hipoalbüminemik hastalarda sonuçları iyileştirmek için eksojen albümin uygulamasının potansiyelini değerlendirmek. ÖZET ARKA PLAN VERİLERİ Hipoalbuminemi, akut hastalarda kötü sonuçlarla ilişkilidir, ancak bu ilişkinin nedensel olup olmadığı belirsizliğini korumaktadır. Hipoalbuminemiyi düzeltmek için albümin tedavisini araştıran denemelerin sonuçsuz kaldığı kanıtlanmıştır. YÖNTEMLER Hipoalbüminemiyi çok değişkenli analizle bir sonuç belirleyicisi olarak değerlendiren toplam 291.433 hastayla 90 kohort çalışmasının ve ayrı ayrı, hipoalbüminemiyi düzeltmeye yönelik toplam 535 hastayla dokuz prospektif kontrollü çalışmanın meta-analizi yapıldı. SONUÇLAR Hipoalbüminemi, kötü sonucun güçlü, doza bağımlı bağımsız bir göstergesiydi. Serum albümin konsantrasyonundaki her 10 g/L'lik düşüş, ölüm olasılığını %137, morbiditeyi %89, yoğun bakım ünitesinde ve hastanede kalış süresini sırasıyla %28 ve %71 oranında artırdı ve kaynak kullanımını %66 oranında artırdı. Hipoalbuminemi ile kötü sonuç arasındaki ilişkinin hem beslenme durumu hem de inflamasyondan bağımsız olduğu ortaya çıktı. Albümin tedavisine ilişkin kontrollü çalışmalarda doza bağımlılık analizi, albümin uygulaması sırasında elde edilen serum albümin düzeyi 30 g/L'yi aştığında komplikasyon oranlarının azaltılabileceğini ileri sürdü. SONUÇLAR Hipoalbuminemi kötü klinik sonuçlarla güçlü bir şekilde ilişkilidir. Hipoalbuminemik hastalarda albümin tedavisinin etkilerini karakterize etmek için iyi tasarlanmış daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu arada, eğer klinik olarak uygun bulunursa albümin tedavisini durdurmanın zorlayıcı bir temeli yoktur.

23017040

Diyetle metiyonin alımının azaltılması (%0,17 metiyonin, MR) ve kalori kısıtlaması (CR), erkek Fischer 344 sıçanlarında yaşam süresini uzatır. Mekanizmalar belirsiz olmasına rağmen, her iki rejim de daha düşük vücut ağırlığına ve yağlanmada azalmaya sahiptir. CR'de yağ birikiminin azalması, yaşlı hayvanlarda insülin duyarlılığının korunmasıyla bağlantılıdır. Bu çalışmalar, MR'da insülin duyarlılığı ile iç organ yağı arasındaki ilişkiyi incelemekte ve MR hayvanlarında gözlemlenen daha düşük gıda alımına rağmen, iç organ yağ birikiminin azalmasının ve insülin duyarlılığının korunmasının CR'ye ikincil olup olmadığını test etmektedir. Buna göre, 80 hafta boyunca MR'nin gıda alımını eşleştirmek için çift (pf) kontrol diyetiyle (%0,86 metinon, CF) beslenen sıçanlar, kontrolle beslenen hayvanlara benzer insülin, glikoz ve leptin seviyeleri ve karşılaştırılabilir miktarda iç organ yağı sergiler. Tersine, MR sıçanları, CF ve PF'ye kıyasla visseral yağın önemli ölçüde azaldığını, buna eşlik eden bazal insülin, glukoz ve leptinde azalmalar ve artan adiponektin ve triiyodotironin olduğunu göstermektedir. MR hayvanlarında günlük enerji harcaması hem PF hem de CF'ninkini önemli ölçüde aşmaktadır. Ayrı bir grupta, yaşlı MR hayvanlarının oral glukoz yüklemesi ile ölçülen insülin tepkileri genç hayvanlara benzerdir. 112 haftalık yaşa kadar MR ve KF'nin uzunlamasına değerlendirmeleri, MR'ın serum lipitlerinde yaşla ilişkili artışları önlediğini ortaya koymaktadır. 16 haftaya gelindiğinde, MR hayvanları, yaşam boyunca devam eden insülin benzeri büyüme faktörü-1'de (IGF-1) %40'lık bir azalma gösterir; CF IGF-1 seviyeleri çok daha sonra, 112. haftadan başlayarak düşer. Toplu olarak, sonuçlar MR'ın iç organ yağlarını azalttığını ve yaşlanan sıçanlarda enerji kısıtlamasından bağımsız olarak insülin aktivitesini koruduğunu göstermektedir.

23032247

Retrogenik farelerin kullanımı, T hücresi reseptörü (TCR)-transgenik farelere hızlı ve esnek bir yaklaşım sunar. Kemik iliği progenitör hücrelerinin belirli bir TCR-a/β alt birimini kodlayan bir retrovirüs ile transdüksiyonu yoluyla, TCR-retrojenik fareler 4-6 hafta gibi kısa bir sürede üretilebilirken, geleneksel TCR transgenikleri 6 ay veya daha uzun sürebilir. Bu güncellenmiş protokolde, daha önce yayınlanmış protokolümüzle karşılaştırıldığında kemik iliği transdüksiyonu ve kemik iliği yeniden yapılanmasının verimliliğini arttırdık. Önceki protokolden ana ayrılış, viral üretici hücre çizgisi ile birlikte kültür yerine viral süpernatan ile spin transdüksiyonunun uygulanmasıdır. Bu protokoldeki değişiklikler kemik iliği canlılığını iyileştirir, kemik iliği transdüksiyonunun ve kemik iliği aşılamanın tutarlılığını arttırır ve kemik iliği donörü farelerin kemik iliği alıcılarına oranını azaltır.

23036207

Telomer uzantısı, hücre kültürünü ve doku mühendisliğini iyileştirmenin ve hastalıkları tedavi etmenin bir yolu olarak önerilmiştir. Bununla birlikte, viral olmayan, bütünleştirici olmayan yöntemlerle telomer uzatması verimsiz olmaya devam ediyor. Burada, TERT'yi kodlayan değiştirilmiş mRNA'nın insan fibroblastlarına ve miyoblastlarına verilmesinin, telomeraz aktivitesini geçici olarak (24-48 saat) arttırdığını ve telomerleri hızla uzattığını, ardından telomerlerin kısalmaya devam ettiğini rapor ediyoruz. 4 günlük bir süre boyunca birbirini takip eden üç transfeksiyon, fibroblastlarda ve miyoblastlarda telomerleri hücre tipine özgü bir şekilde 0,9 kb'ye kadar uzattı ve sırasıyla ilave 28 ± 1,5 ve 3,4 ± 0,4 popülasyon ikiye katlaması (PD) sağladı. Proliferatif kapasite doza bağlı bir şekilde arttı. İkinci ve üçüncü transfeksiyonların proliferatif kapasite üzerinde birinciye göre daha az etkisi oldu ve bu durum dirençli bir dönemi ortaya çıkardı. Bununla birlikte, daha sonraki bir dördüncü transfeksiyon, ilk transfeksiyona benzer şekilde fibroblast proliferatif kapasitesini ilave 15,2 ± 1,1 PD artırdığı için refrakter dönem geçiciydi. Genel olarak, bu tedaviler mutlak hücre sayısında 10(12) kattan fazla bir artışa yol açtı. Özellikle, ölümsüzleştirilmiş hücrelerin aksine, tedavi edilen tüm hücre popülasyonlarının sayısı sonunda artmayı bıraktı ve yaşlanma belirteçlerini, tedavi edilmeyen hücrelerle aynı ölçüde ifade etti. Telomerleri genişletmeye ve hücre proliferatif kapasitesini eklemeli mutajenez riski olmadan artırmaya yönelik bu hızlı yöntem, hastalık modelleme, ilaç taraması ve rejeneratif tıpta geniş bir kullanıma sahip olmalıdır.

23052989

Erişkin nörojenezi subventriküler bölgede ve dentat girusta devam eder ve merkezi sinir sistemi hasarı üzerine tetiklenebilir. Ancak yeni doğan nöronların nöron ağlarına nihai katkısı sınırlıdır. Burada nöral kök hücrelerde "ölüm reseptörü" CD95'in uyarılmasının apoptozu tetiklemediğini ancak beklenmedik bir şekilde kök hücre hayatta kalmasının ve nöronal spesifikasyonun artmasına yol açtığını gösterdik. Bu etkilere Src/PI3K/AKT/mTOR sinyal yolunun aktivasyonu aracılık eder ve sonuçta protein translasyonunda küresel bir artışa yol açar. CD95 tarafından nörojenezin uyarılması ayrıca iskemik CA1 bölgesinde, saf dentat girusta ve yetişkin subventriküler bölgede CD95L'nin zorla ekspresyonundan sonra doğrulandı. Hipokampal CD95'in eksikliği nörojenezde ve çalışma hafızası eksikliklerinde azalmaya neden oldu. Küresel iskeminin ardından CD95 aracılı beyin onarımı davranış bozukluğunu kurtardı. Böylece CD95/CD95L sistemini devam eden ve yaralanmaya bağlı nörojenez için öğretici bir sinyal olarak tanımlıyoruz.

23073816

Allojeneik göbek kordon kanı (UCB), serebral palsi (CP) için tedavi edici potansiyele sahiptir. Rekombinant insan eritropoietininin (rhEPO) eş zamanlı uygulanması, nörotrofik etkilere sahip olduğundan UCB'nin etkinliğini artırabilir. Bu çalışmanın amaçları SP'li çocuklarda rhEPO ile güçlendirilen allojenik UCB'nin güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmekti. SP'li çocuklar rastgele üç paralel gruptan birine atandılar: rhEPO ile güçlendirilmiş allojenik UCB alan pUCB grubu; rhEPO ve plasebo UCB alan EPO grubu; ve plasebo UCB ve plasebo rhEPO alan Kontrol grubu. Tüm katılımcılara rehabilitasyon terapisi uygulandı. Ana sonuçlar, 6 aylık tedavi süresi boyunca aşağıdaki ölçümlerdeki puanlardaki değişikliklerdi: kaba motor performans ölçümü (GMPM), kaba motor fonksiyon ölçümü ve Bayley bebek gelişimi ölçekleri-II (BSID-II) Zihinsel ve Motor ölçekler ( 18). F-florodeoksiglukoz pozitron emisyon tomografisi (18F-FDG-PET/CT) ve difüzyon tensör görüntüleri (DTI) başlangıçta elde edildi ve beyindeki değişiklikleri tespit etmek için takip edildi. Toplamda 96 denek çalışmayı tamamladı. EPO (n = 33) ve Kontrol (n = 32) gruplarıyla karşılaştırıldığında, pUCB (n = 31) grubu 6 ayda GMPM ve BSID-II Zihinsel ve Motor ölçeklerinde anlamlı derecede daha yüksek puanlara sahipti. DTI, pUCB grubunda GMPM artışı ile fraksiyonel anizotropideki değişiklikler arasında anlamlı korelasyonlar ortaya çıkardı. 18F-FDG-PET/CT, üç grup arasında farklı aktivasyon ve deaktivasyon modelleri gösterdi. Ciddi advers olayların görülme sıklığı gruplar arasında farklılık göstermedi. Sonuç olarak, UCB tedavisi, aktif rehabilitasyon gören SP'li çocuklarda beyindeki yapısal ve metabolik değişikliklerin yanı sıra motor ve bilişsel işlev bozukluklarını iyileştirdi.

23076291

Yakın zamanda N-metil-d-aspartat (NMDA) reseptörünün fosforilasyon durumunun ve fonksiyonunun iskele proteini RACK1 aracılığıyla modülasyonuna yönelik yeni bir mekanizma tanımladık. RACK1'in hem NMDA reseptörünün NR2B alt birimine hem de reseptör olmayan protein-tirozin kinaz Fyn'e bağlandığını bulduk. RACK1, NR2B'nin Fyn fosforilasyonunu inhibe eder ve CA1 hipokampal dilimlerinde NMDA reseptörü aracılı akımları azaltır (Yaka, R., Thornton, C., Vagts, A.J., Phamluong, K., Bonci, A. ve Ron, D. (2002) Proc. Natl. A.B.D. 99, 5710-5715). Burada, RACK1'in NMDA reseptör kompleksinden salınmasını sağlayan sinyalleşme aşamasını belirledik ve ayrışmanın sonuçlarını belirledik. Hipokampal dilimlerdeki cAMP/protein kinaz A yolunun aktivasyonunun, NR2B ve Fyn'den RACK1 salınımını indüklediğini bulduk. Bu, NR2B fosforilasyonunun indüklenmesine ve Fyn yoluyla NMDA reseptörü aracılı aktivitenin arttırılmasına yol açtı. Nöropeptid, hipofiz adenilat siklaz aktive edici polipeptidi (PACAP(1-38)) NR2B'nin fosforilasyonunu indükleyen ve NMDA reseptör potansiyellerini arttıran bir ligand olarak tanımladık. Son olarak cAMP/protein kinaz A yolunun aktivasyonunun, RACK1'in ayrışmış hipokampal nöronlardaki nükleer bölmeye hareketini tetiklediğini bulduk. Nükleer RACK1'in ise PACAP(1-38) tarafından indüklenen beyinden türetilen nörotrofik faktörün ekspresyonunu düzenlediği bulundu. Birlikte ele alındığında sonuçlarımız, adenilat siklazın PACAP(1-38) tarafından aktivasyonunun, RACK1'in NMDA reseptörü ve Fyn'den salınması ile sonuçlandığını göstermektedir. Bu da NMDA reseptör fosforilasyonuna, Fyn'in aracılık ettiği aktivitenin artmasına ve RACK1 tarafından beyinden türetilen nörotrofik faktör ekspresyonunun indüklenmesine yol açar.

23078022

Nükleer faktör-κB (NF-κB), çeşitli insan malignitelerinde anlaşılamayan mekanizmalar yoluyla yapısal olarak aktive edilir. MUC1 onkoproteini çoğu insan karsinomunda anormal derecede aşırı eksprese edilir ve NF-κB'ye benzer şekilde apoptozu bloke eder ve dönüşümü indükler. Bu çalışma, insan karsinom hücrelerinde MUC1'in aşırı ekspresyonunun, NF-κB p65'in yapısal aktivasyonu ile ilişkili olduğunu göstermektedir. MUC1'in yüksek moleküler ağırlıklı IκB kinaz (IKK) kompleksi ile in vivo etkileşime girdiğini ve MUC1 sitoplazmik alanının doğrudan IKKβ ve IKKγ'ya bağlandığını gösterdik. MUC1'in hem IKKβ hem de IKKγ ile etkileşimi, IKKβ aktivasyonu için gereklidir, bu da IκBa'nın fosforilasyonu ve bozulmasıyla sonuçlanır. Malign olmayan epitel hücrelerinde yapılan çalışmalar, MUC1'in TNF-R1 kompleksine dahil edildiğini ve TNFa uyarımına yanıt olarak IKKβ-IKKγ ile etkileşime girdiğini göstermektedir. MUC1'in TNFa ile indüklenen alımı, TRADD ve TRAF2'ye bağlıdır, ancak ölüm alanı kinazı RIP1'e bağlı değildir. Ek olarak IKKβ'nın MUC1 aracılı aktivasyonu TAK1 ve TAB2'ye bağlıdır. Bu bulgular, MUC1'in IKKβ'nın fizyolojik aktivasyonu için önemli olduğunu ve insan kanserlerinde olduğu gibi MUC1'in aşırı ekspresyonunun, IKKβ-NF-κB p65 yolunun sürekli indüksiyonunu sağladığını göstermektedir.

23100220

İnsan lökositlerindeki araşidonik asitten oluşturulan yeni bir oksijenli türev serisi olan trihidroksitetraenler yakın zamanda izole edildi [Serhan, C.N., Hamberg, M. & Samuelsson, B. (1984) Biochem. Biyofiz. Res. İletişim 118, 943-949]. Ana bileşiğin yapısı belirlendi; yani 5,6,15L-trihidroksi-7,9,11,13-ikosatetraenoik asit. Mevcut çalışma, trihidroksitetraen bileşik serisinin ikinci bir üyesinin (yani 5D,14,15L-trihidroksi-6,8,10,12-ikosatetraenoik asit) yapısını rapor etmektedir. 5,6,15L-trihidroksi-7,9,11,13-ikosatetraenoik asit, insan nötrofillerine eklendiğinde, önemli bir toplanma tepkisi oluşturmadan, mikromolar altı konsantrasyonlarda süperoksit anyon oluşumunu ve degranülasyonu uyardı. Süperoksit anyon üretimi açısından 5,6,15L-trihidroksi-7,9,11,13-ikosatetraenoik asidin lökotrien B4 kadar güçlü olduğu kanıtlandı. Buna karşılık bileşik, degranülasyonu tetikleme konusunda lökotrien B4 veya fMet-Leu-Phe'den yaklaşık 2 kat daha az etkiliydi. Sonuçlar, insan lökositlerinin 5- ve 15-lipoksijenaz yolları arasındaki etkileşimin, spesifik hücresel tepkilerin düzenlenmesinde rol oynayabilecek yeni bir dizi oksijenli araşidonik asit türevlerinin oluşumuna yol açtığını göstermektedir. Lipoksin A (5,6,15L-trihidroksi-7,9,11,13-ikosatetraenoik asit) ve lipoksin B (5D,14,15L-trihidroksi-6,8,10,12-ikosatetraenoik asit) önemsiz adları önerilmiştir. yeni bileşikler için.

23100962

Saflaştırılmış nöronal NO sentezi (nNOS), nitrik oksidi (NO) sentezlemenin yanı sıra, daha düşük L-Arg konsantrasyonlarında süperoksit (.O2-) üretebilir. Elektron paramanyetik rezonans spin yakalama tekniklerini kullanarak, nNOS ile transfekte edilmiş insan böbrek 293 hücrelerinde NO ve .O2 oluşumunu izledik. Kontrol transfekte edilmiş hücrelerde, Ca2+ iyonofor A23187, NO oluşumunu tetikledi ancak .O2- görülmedi. L-Arg içermeyen ortamdaki hücrelerde, sitozolik L-Arg seviyeleri azaldıkça NO üretimi azalırken .O2 oluşumunun arttığını gözlemledik. .O2- oluşumu spesifik NOS blokeri N-nitro-L-arginin metil ester (L-NAME) tarafından neredeyse tamamen ortadan kaldırıldı. Peroksinitritin spesifik bir nitrasyon ürünü olan nitrotirozin, L-Arg'i tükenmiş hücrelerde birikmiş, ancak kontrol hücrelerinde birikmemiştir. A23187 ile aktivasyon, belirgin laktat dehidrojenaz salımı ile L-Arg'i tükenmiş hücreler için sitotoksikti ancak kontrol hücreleri için değildi. Sitotoksisite, süperoksit dismutaz veya L-NAME ile büyük ölçüde önlendi. Böylece, L-Arg mevcudiyetinin azalmasıyla NOS, güçlü oksidan peroksinitrit oluşturmak üzere etkileşime giren .O2- ve NO'yu üreterek sitotoksisiteyi ortaya çıkarır. Arginin seviyelerinin düzenlenmesi, .O2-/NO aracılı hücresel hasarı içeren bozukluklara terapötik bir yaklaşım sağlayabilir.

23117378

Ani bebek ölümü sendromunun (SIDS) tanımı ilk olarak 1969'da ortaya çıktı ve 20 yıl sonra değiştirildi. Takip eden 15 yıl boyunca, ABÖS tanımının epidemiyolojik özellikleri, risk faktörlerini, patolojik özellikleri ve yardımcı test bulgularını içerecek şekilde daha da geliştirilmesini haklı çıkaran muazzam miktarda ek bilgi ortaya çıktı. Pediatrik ve adli patologlar ile pediatri uzmanlarından oluşan bir uzman paneli bu konuları değerlendirdi ve idari ve hayati istatistik amaçları için ABÖS'ün yeni bir genel tanımını geliştirdi. Yeni tanım daha sonra ani bebek ölümü araştırmalarını kolaylaştırmak için katmanlara ayrıldı. Sınıflandırılmamış ani bebek ölümleri olarak tanımlanan başka bir kategori, ABÖS tanısı kriterlerini karşılamayan ve doğal veya doğal olmayan koşullara ilişkin alternatif tanıların şüpheli olduğu vakalar için tanıtıldı. Bu yeni tanımların gelecekte ABÖS ve ani bebek ölümüyle ilgili yeni anlayışa uyum sağlayacak şekilde değiştirileceği öngörülmektedir.

23117928

Sulfolobus Islandicus REY15A'nın STSV2 de dahil olmak üzere farklı Sulfolobus virüslerinin karışımları ile enfeksiyonu, konakçı CRISPR bağışıklık sistemi tarafından ayırıcı edinimini tetiklememiştir. Bununla birlikte, kuyruklu fusiform virüsler SMV1 ve STSV2 ile birlikte enfeksiyon, her iki CRISPR lokusunda, yalnızca STSV2'den hiperaktif ayırıcı edinimi oluşturdu ve bunun sonucunda SMV1 değil, STSV2 kaybı ortaya çıktı. SMV1'in CRISPR aracılı adaptasyona ve DNA müdahalesine karşı dirençli iken adaptasyonu aktive ettiği gösterilmiştir. İstisnai olarak, SMV1 + STSV2 ile enfekte olmuş bir kültürden izole edilen, STSV2'ye özgü aralayıcılar taşıyan ve STSV2'yi kaybetmiş ancak SMV1'i kaybetmemiş olan tek bir S-1 klonu, SMV1'den aralayıcılar edinmiştir. Bu etki aynı zamanda vahşi tip konakçı hücrelerin S-1 kültüründen izole edilmiş bir SMV1 varyantıyla yeniden enfekte edilmesinde de tekrarlanabilirdi. SMV1 varyantı, DNA'ya bağlandığı gösterilen bir virion proteini ORF114'ten yoksundu. Bu çalışma aynı zamanda şu konularda da kanıt sağladı: (i) CRISPR lokuslarının maksimum boyutlarına ilişkin sınırlar; (ii) aralayıcı alımının enfekte olmuş kültürlerin büyümesini güçlü bir şekilde geciktirmesi; (iii) protospacer seçiminin esasen rastgele ve yönsüz olması ve (iv) spacer'ların STSV2 ve SMV1'den geri dönüşümlü alımı. SMV1 ile konakçı CRISPR bağışıklık sistemi arasındaki etkileşimli çatışmaları açıklamak için bir hipotez sunulmuştur.

23122306

Dizel egzoz parçacıklarının (DEP) neden olduğu akciğer karsinogenezinde oksijen radikallerinin rolünü açıklığa kavuşturmak için yapılan bir deneyde, akciğer tümör tepkisi ile farelerin akciğer DNA'sında 8-hidroksideoksiguanozin (8-OHdG) oluşumu arasında güçlü bir ilişki olduğunu bulduk. DEP tekrarlanan intratrakeal damlatma yoluyla uygulandı. DEP'nin tekrarlanan intratrakeal damlatılması ayrıca akciğerlerde süperoksit oluşumunun temsili bir enzimi olarak sitokrom P-450 redüktazın ve akciğerlerde iki tip nitrik oksit (NO) sentazın (cNOS ve iNOS) aktivitesini indükledi. Öte yandan CuZn-süperoksit dismutaz (SOD) ve Mn-SOD antioksidan enzimlerinin aktiviteleri DEP damlatılmasıyla baskılandı. Bu sonuçlar, hava yollarındaki epitel hücrelerinde süperoksit, hidroksil radikali ve nitrik oksit üretiminin arttığını ve artan süperoksit ve nitrik oksitin peroksinitriti (ONOO(-)) üretmek için çok kolay reaksiyona girdiğini göstermektedir. Peroksinitrit ayrıca hidroksil radikali de üretir. Hidroksil radikali DEP kaynaklı karsinogenezde önemli bir rol oynayabilir.

23124332

Glikofosfatidilinositol membran ankorundan yoksun prion proteini eksprese eden scrapie ile enfekte transgenik farelerde ekstranöral belirtileri araştırdık. Beyinde, kanda ve kalpte, hem anormal proteaza dirençli prion proteini (PrPres) hem de prion enfeksiyonu, immünoblot ve transgenik olmayan alıcılara aşılama yoluyla kolaylıkla tespit edildi. Kan plazmasındaki bulaşıcı scrapie titresi mililitre başına 10(7) %50 bulaşıcı dozu aştı. Bu transgenik farelerin kalpleri, miyokard sertliğine ve kalp hastalığına yol açan PrPres-pozitif amiloid birikintilerini içeriyordu.

23126677

ARKA PLAN MikroRNA'lar (miRNA'lar), kodlamayan küçük RNA molekülleridir. Kolon ve diğer kanserlerde spesifik miRNA'ların azalmış veya artmış seviyeleri gözlenir ve bu da bunların karsinogenezdeki rolünü destekler. Kolorektal poliplerin saptanması Birleşik Krallık'taki Bağırsak Kanseri Tarama Programının temel taşıdır. Ancak ulusal düzeyde tarama oranı %60'ın altında kalıyor. Dolaşımdaki plazma miRNA'larının kolorektal polip, adenom veya her ikisini birden taşıyan hastaları taramak için kullanılıp kullanılamayacağını görmeyi amaçladık. YÖNTEMLER Bağırsak Kanseri Tarama Programındaki hastalardan kan örnekleri alındı ​​(asemptomatik ancak dışkıda gizli kan testi [FOBt] pozitif). Plazma RNA ekstrakte edildi, hedef miRNA'lar (19a, 98, 146b, 186, 191, 222*, 331-5p, 452, 625, 664, 1247) havuzlanmış vaka miRNA tahlil kartlarında tanımlandı ve miRNA fraksiyonu niceliksel RT ile ölçüldü -PCR tahlili. Sonuçlar endoskopi raporlarıyla ve tanımlanan ve çıkarılan poliplerin histolojisi ile karşılaştırıldı. Analiz Excel (2011) ve SPSS (versiyon 20) yazılımıyla yapıldı. BULGULAR 210 hasta dahil edildi (117'si polipli, 12'si kanserli, 81'i sağlıklı kontrol [FOBt pozitif]). miRNA paneli, polipli, kanserli veya her ikisine sahip olanlarda kontrollerle karşılaştırıldığında hastaların ekspresyonunda (t testinde) anlamlı farklılıklar gösterdi (miR-19a, p=0.0184; miR-98, p=0.0206; miR- 146b, p=0.0029; miR-186, p=0.0006; miR-62,5 p=0.0008), polipler (miR-19a, p=0.0233; miR-98, p=0. 0224; miR-146b, p=0.003; miR-186, p=0.0004; miR-625, p=0.001), adenomlar (miR-19a, p=0.0339; miR-98, p) =0·0266; miR-146b, p=0·0045; miR-186, p=0·0008; miR-625, p=0·0049), çoklu adenomlar (kolonun her iki tarafı; miR-146b, p= 0.0194; miR-186, p=0.0226; miR-625, p=0.0013) ve sağ taraflı adenomlar (miR-98, p=0.031; miR-146b, p=0.0076) miR-186, p=0.0041; miR-331-5p, p=0.0142; miR-625, p=0.0049). Alıcı çalışma karakteristiği analizi, polipli erkeklerde, adenomlu erkeklerde, hemoroidli veya divertikülozlu ve polipli tüm hastalarda ve hemoroidli veya divertikülozlu ve adenomlu tüm hastalarda %60 veya daha fazla duyarlılık ve %86 veya daha fazla özgüllük gösterdi. YORUMLAMA Belirlediğimiz hedef miRNA'lar, polipli hastalar ve adenomlu hastalar için kontrollerden ekspresyon seviyelerinde önemli farklılıklar gösterdi. Bu panelin kullanımı tarama testi olarak potansiyele sahiptir. FİNANSMAN Bağırsak Hastalıkları Araştırma Vakfı.

23136735

AMAÇ Yaygın olarak tespit edilen karsinojenik insan papilloma virüsünün (HPV) kısa süreli kalıcılığından sonra servikal intraepitelyal neoplazi II veya daha kötü (derece II+) veya servikal intraepitelyal neoplazi evre III+'nin kümülatif insidansını değerlendirmek. TASARIM Nüfusa dayalı kohort çalışması. AYAR Guanacaste, Kosta Rika. KATILIMCILAR 2282 cinsel açıdan aktif kadın kayıttan sonra aktif olarak takip edildi. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Birincil son noktalar: histolojik olarak doğrulanmış servikal intraepitelyal neoplazi derece II+'nin (n=70) üç yıllık ve beş yıllık kümülatif insidansı. Her ziyarette toplanan servikal örnekler 40'tan fazla HPV genotipi açısından test edildi. HPV 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73 ve 82, birincil kanserojen genotipler olarak kabul edildi. SONUÇLAR Kayıt sırasında ve yaklaşık bir yıl sonra (9-21 ay) karsinojenik HPV testi pozitif çıkan kadınlarda (pozitif/pozitif) üç yıllık kümülatif servikal intraepitelyal neoplazi derece II+ insidansı %17,0 (%95 güven aralığı %12,1 ila %12,1) idi. %22,0). Negatif/pozitif (%3,4, %0,1 ila %6,8), pozitif/negatif (%1,2, -%0,2 ila %2,5) ve negatif/negatif (%0,5, %0,1 ila %0,9) testleri anlamlı derecede yüksekti. daha düşük risk. Herhangi bir karsinojenik HPV genotipi (aynı genotip veya farklı genotipler) için iki kez pozitif test yapmak ile aynı karsinojenik genotip için iki kez pozitif test yapmak (sırasıyla %17,0 ve %21,3) arasında servikal intraepitelyal neoplazi derece II+ kümülatif insidansı açısından çok az fark vardı. HPV 16'nın kısa süreli kalıcılığı, %40,8'lik (%26,4 ila %55,1) üç yıllık kümülatif insidansla, servikal intraepitelyal neoplazi derece II+'yi güçlü bir şekilde öngörmektedir. Derece II+'nın beş yıllık kümülatif insidansı ve III+ derecenin üç yıllık ve beş yıllık kümülatif insidansı için benzer modeller gözlendi. SONUÇ Yaygın olarak tespit edilen karsinojenik HPV enfeksiyonunun, özellikle HPV 16'nın kısa süreli kalıcılığı, önümüzdeki birkaç yıl içinde daha sonra servikal intraepitelyal neoplazi II+ tanısının koyulacağını güçlü bir şekilde öngörmektedir.

23141360

Gelişmekte olan embriyoların ve organların morfogenezi, hücrelerin komşu hücrelerle temaslarını yeniden şekillendirme yeteneğine dayanır. Kantitatif modelleme ve lazer nano diseksiyon kullanarak, morfogenetik bir sürecin mekaniğini, Drosophila melanogaster embriyolarının polarize hücre komşu değişimlerinden kaynaklanan uzamasını araştırdık. Apikal hücre bağlantılarındaki kortikal gerilimin anizotropisinin doku uzamasını sağlamak için yeterli olduğunu gösterdik. Çeşitli doku tanımlayıcılarını kullanarak in silico ve in vivo veriler arasındaki karşılaştırmalar yoluyla değerini tahmin ettik. Astomiyozin ağının nano diseksiyonu, gerilimin anizotropik olarak dağıldığını ve miyozin II birikimine bağlı olduğunu gösterir. Nano diseksiyon sonrası bağlantı gevşemesi de bu süreçte kortikal elastik kuvvetlerin baskın olduğunu göstermektedir. İlginç bir şekilde, köşe pozisyonundaki dalgalanmalar (üç veya daha fazla hücrenin buluştuğu noktalar) komşu değişimlerini kolaylaştırır. Hücre içi gerilme aktivitesinin polarize edici bağlantı yeniden yapılanmasının katkısını ve doku uzaması sırasında tepe noktası dalgalanmalarının izin verici rolünü tanımlıyoruz.

23148978

Farklı metabolik inhibitörlerin, in vitro olarak kültürlenen fare periton eksüdasından makrofajlar tarafından fagositoz üzerindeki etkisi araştırıldı. Aşağıdaki metabolik inhibitörler test edilmiştir: sodyum iyodoasetat, sodyum florür, sodyum floroasetat, sodyum malonat, 2-4-dinitrofenol, sodyum azit, ouabain ve sikloheksimid, tümü 10(-3) M konsantrasyonunda. İyodoasetat güçlü bir inhibitör etkiye neden oldu fagositoz hakkında; bu gözlem glikolizin fagositik süreç için ana enerji kaynağı olduğunu doğrulamaktadır. Aksine florür, glikolizin etkili bir inhibitörü olmasına rağmen herhangi bir etki göstermedi. Bu fark, sodyum florürün anaerobik glikolizi yalnızca in vitro fizyolojik olmayan bir sıcaklıkta (0 derece C) bloke etmesiyle açıklanabilir. Krebs döngüsüne müdahale eden iki bileşik olan floroasetat ve malonat fagositozu engellemedi, ancak Krebs döngüsü aktivitesinin makrofajik hücrelerde zayıf şekilde geliştiği bilinmektedir. Oksidatif fosforilasyonun iki inhibitörü olan sodyum azit ve 2-4-dinitrofenol, hücre kültürleriyle yalnızca 3 saatlik temastan sonra fagositoz üzerinde etki gösterdi. Ouabain, plazma zarı boyunca Na+ ve K+ taşınmasını bloke ediyor ve muhtemelen hücre zarının hareketlerine müdahale ederek fagositozu engelliyor. Son olarak sikloheksimidin fagositoz üzerindeki etki şekli belirsizdir. Bu bileşik protein sentezini inhibe eder ve belki de hücre zarının yenilenmesini engelleyerek etki gösterebilir.

23160444

Nöronal büyüme konileri, aktin bazlı hareketliliği substrat yapışmasına dinamik olarak bağlayarak ileriye doğru hareket eder, ancak bireysel moleküler seviyedeki mekanizmalar belirsizliğini koruyor. Primer nöronları N-cadherin kaplı mikro desenli substratlar üzerinde kültürledik ve fotoaktive edilmiş lokalizasyon mikroskobu (sptPALM) ile birleştirilmiş tek parçacık izlemeyi kullanarak büyüme konilerinin ventral yüzeyinde yapışma ve hücre iskeleti proteinlerini görüntüledik. Akan aktin filamentleri ile hareketsizleştirilmiş N-kadherin/katenin kompleksleri arasındaki ikinci zaman ölçeğinde geçici etkileşimleri gösteriyoruz, bu da aktin retrograd akışında lokal bir azalmaya dönüşüyor. Mikro desenler üzerindeki normal aktin akışı, aktin ve endojen N-kadherin arasındaki bağlantı için rekabet eden baskın bir negatif N-kadherin yapısının ekspresyonuyla kurtarıldı. Işıkla ağartma (FRAP) deneylerinden sonra floresans geri kazanımı, aktin ve N-kadherinin diferansiyel kinetiğini doğruladı ve ayrıca, yerel aktin birikimine katkıda bulunan, N-kadherin mikro desenlerinde sınırlı olan %20'lik bir aktin popülasyonunu ortaya çıkardı. İlgili kinetik parametrelere sahip bilgisayar simülasyonları, N-kadherin ve aktin dönüşümünü iyi bir şekilde modelleyerek bu mekanizmayı doğruladı. Hareketli aktin ağı ile uzaysal olarak sınırlandırılmış yapışkan kompleksler arasındaki kısa ve uzun ömürlü etkileşimlerin bu şekilde bir kombinasyonu, muhtemelen dinamik ortam algılamayı sürdüren ve büyüme konisi göçü için gerekli kuvveti sağlayan iki katmanlı bir kavrama mekanizmasını temsil eder.

23180075

Kolesterol yan zincir parçalama enzimi sitokrom P450scc, tüm steroid hormonların biyosentezini başlatır. P450scc gen transkripsiyonu için adrenal ve gonadal stratejiler esas olarak aynıdır ve yetim nükleer reseptör steroidojenik faktör-1'e bağlıdır, ancak P450scc'nin transkripsiyonuna yönelik plasental strateji, adrenal stratejide kullanılanlardan farklı cis-etkili elementler kullanır ve steroidojenik faktörden bağımsızdır -1. İnsan hamileliği için P450scc'nin plasental ekspresyonu gerekli olduğundan, plasentaya katılan ancak adrenal veya gonadal transkripsiyona katılmayan insan P450scc promoterinin -155/-131 bölgesine bağlanan faktörleri aradık. İnsan plasental JEG-3 hücrelerinden alınan 2,4 x 10(6) cDNA klonundan oluşan bir maya tek hibrit taraması, iki benzersiz klon verdi; bunlardan biri, lenfositlerin HIV, tip I enfeksiyonu tarafından indüklenen, daha önce açıklanan transkripsiyon faktörü LBP-1b'dir ve diğeri, LBP-1b ile %83 amino asit dizisi özdeşliğini paylaşan, LBP-9 olarak adlandırılan yeni bir faktördür. Transfekte edilmiş mayada eksprese edildiğinde her iki faktör de spesifik olarak -155/-131 DNA'ya bağlanır; LBP proteinlerine yönelik antiserumlar, LBP-9.DNA kompleksinin yerini aldı ve LBP-1b'nin oluşumunu inhibe etti. DNA kompleksi. Ters transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu, insan plasental JEG-3, adrenal NCI-H295A, karaciğer HepG2, servikal HeLa ve maymun böbreği COS-1 hücrelerinde LBP-1b'yi tespit etti, ancak LBP-9 yalnızca JEG-3 hücrelerinde tespit edildi. -155/-131 fragmanı minimal bir promotöre bağlandığında, LBP-1b'nin birlikte ekspresyonu, transkripsiyonu doza bağlı bir şekilde 21 kat arttırdı, ancak LBP-9'un eklenmesi, LBP-1b'nin uyarıcı etkisini bastırdı. LBP transkripsiyon faktörlerinin normal insan fizyolojisindeki rolleri belirsizdir. Plasental ancak adrenal olmayan P450scc transkripsiyonunun modülasyonu, steroidojenik enzim gen transkripsiyonu için plasental stratejilerin farklılığını vurgulamaktadır.

23190392

Poliploidizasyon sıklıkla farklılaşmaya eşlik eden doğal bir süreçtir; kuralsızlaştırılması genomik istikrarsızlık ve kanserle bağlantılıdır. İlgililiğine rağmen hücrelerin neden farklı poliploidizasyon mekanizmalarını seçtiği bilinmemektedir. Burada, megakaryositlerin mitoza girerek poliploid hale geldiği ancak anafazı sonlandırdığı bir süreç olan endomitozun sistematik bir genetik analizini rapor ediyoruz. APC/C kofaktörü Cdc20'nin ablasyonu mitotik durma ve ciddi trombositopeni ile sonuçlanırken, Aurora-B, Cdk1 veya Cdk2 kinazlarının eksikliği megakaryosit poliploidizasyonunu veya trombosit seviyelerini etkilemez. Cdk1'in ablasyonu, mitoz olmadan endosikllere geçişi zorlar, oysa Cdk1 ve Cdk2'nin yokluğunda poliploidizasyon, anormal yeniden replikasyon olaylarının varlığında meydana gelir. Önemli olarak, bu kinazların ablasyonu Cdc20 boş megakaryositlerdeki kusurları kurtarır. Bu bulgular, endomitozun fonksiyonel olarak in vivo alternatif poliploidizasyon mekanizmalarıyla değiştirilebileceğini ve mitotik ve poliploid hücreleri ayırt etmeyi amaçlayan terapötik yaklaşımlar için hücresel temel sağlayabileceğini göstermektedir.

23195302

Zeste Güçlendiricisi [E(z)] bir Polycomb grubu transkripsiyonel baskılayıcıdır ve SET alanı içeren proteinler ailesinin kurucu üyelerinden biridir. Çeşitli SET alanı proteinleri, içsel histon metiltransferaz (HMT) aktivitesine sahiptir. Ancak rekombinant E(z) proteininin bir HMT tahlilinde aktif olmadığı bulundu. Burada ekstra seks tarakları, zeste-12 baskılayıcısı [Su(z)12] ve histon bağlayıcı proteinler RbAp46/RbAp48 içeren bir multiprotein E(z) kompleksinin izolasyonunu rapor ediyoruz. Polycomb baskılayıcı kompleks (PRC) 2 olarak adlandırdığımız bu kompleks, H3 histonunun Lys 9 (K9) ve Lys 27 (K27)'sine özgü HMT aktivitesine sahiptir. PRC2'nin HMT aktivitesi, E(z) proteinindeki sağlam bir SET alanına bağlıdır. E(z) proteini tarafından yapılan transkripsiyonel baskının, PRC1'in metilasyona bağlı alımını içerdiğini varsayıyoruz. PRC2'de konum etkisi çeşitliliğinin güçlü bir baskılayıcısı olan Su(z)12'nin varlığı, PRC2'nin heterokromatin aracılı susturmada yaygın bir rol oynayabileceğini göstermektedir.

23195674

AMAÇ AF'de CD40/CD40L sistemi ile artmış trombogenez arasındaki ilişkiyi değerlendirmek ve simvastatin tedavisinin etkilerini test etmek. YÖNTEMLER İnsan dokusunu kullanan in vitro çalışma, Üniversite Hastanesi (üçüncü basamak sevk merkezi). Kardiyopulmoner baypasın başlangıcından önce elde edilen sağ atriyal segmentler üzerindeki deneyler, 5 mikroM simvastatin varlığında veya yokluğunda yapıldı. Kalp cerrahisi sırasında kronik atriyal fibrilasyonlu veya sinüs ritminde olan iki grup hasta. CD40'ın endokardiyal ekspresyonu, CD40L'nin salınması ve trombositlerin endokarda yapışması. Ayrıca trombosit agregatlarının kalınlığı ve endokardiyumdaki trombosit dağılımı da değerlendirildi. SONUÇLAR Atriyal fibrilasyon, endokardiyal CD40 ekspresyonunda (293,1+/-55,1 pg/ml vs. 230,9+/-53,3 pg/ml, p<0,01) ve sinüs ritmi atriyumuyla karşılaştırıldığında trombosit-endokardiyal adezyonda anlamlı bir artış (10,8) ile ilişkiliydi. +/-2,2'ye karşı 5,2+/-1,3 trombosit CD41 AU p<0,01). İmmünfloresansta fibrilasyon yapan endokardiyumun yaklaşık %62'si trombositlerle kaplıyken sinüs ritmi olmayan atriyumların %12'si trombositlerle kaplıydı. Simvastatin eklenmesi, CD40 ekspresyonunun yanı sıra fibrilasyon yapan kulakçıklara trombosit yapışmasını da önemli ölçüde azalttı; etkinliği mevalonik asit eklenmesiyle tersine çevrilmedi. SONUÇLAR Kronik atriyal fibrilasyon, CD40 ekspresyonunun yanı sıra endokardiyuma trombosit yapışmasını da akut olarak yukarı regüle eder. Simvastatin bu ifadeyi modüle etmede etkilidir, dolayısıyla intra-atriyal trombüs oluşumu riskinin azaltılmasına potansiyel olarak katkıda bulunabilir.

23203102

ARKA PLAN Varyant Creutzfeldt-Jakob hastalığı (CJD) vakalarının transfüzyon yoluyla bulaşmasının ortaya çıkması, diğer CJD formlarının oluşturduğu olası benzer riske olan ilgiyi yeniden uyandırmıştır. ÇALIŞMA DÜZENİ VE YÖNTEMLER Kesin veya olası tanısı olan CJD (sporadik CJD, n = 741; genetik CJD, n = 175) ve kesin alternatif tanısı olan ve kan transfüzyon geçmişi bulunan CJD olmayan hastalar (n = 482) çalışmaya dahil edildi. . Hastalığın başlangıcından 10 yıldan daha uzun bir süre önce meydana gelen kan transfüzyonuna maruz kalma riski ve bazı olası karıştırıcı faktörler, kaba olasılık oranları (OR'ler) hesaplanarak değerlendirildi. Tek değişkenli analizlerde OR'leri anlamlı olan değişkenler çok değişkenli lojistik regresyon analizlerine dahil edildi. SONUÇLAR Tek değişkenli modelde, klinik başlangıçtan 10 yıldan daha uzun bir süre önce meydana gelen kan transfüzyonu, sporadik CJD'de diğer nörolojik bozukluklara göre 4,1 kat daha sıktır. 10 yıllık gecikme süresi dikkate alınmadığında bu anlam kaybolmaktadır. Çok değişkenli analizler, olası karıştırıcı faktörlere göre ayarlama yapıldıktan sonra transfüzyon sonrası sporadik CJD gelişme riskinin arttığını (OR, 5.05) göstermektedir. Genetik CJD'li hastalar üzerinde yapılan analiz, transfüzyonla ilişkili herhangi bir önemli risk faktörünü ortaya çıkarmadı. SONUÇ Bu, sporadik CJD hastalarında klinik başlangıcından 10 yıldan daha uzun bir süre önce ortaya çıkan önemli bir transfüzyon riskini gösteren ilk vaka kontrol çalışmasıdır. Bu verilerin öneminin biyolojik olarak makul olup olmadığı veya çalışmanın tasarımındaki yanlılıkların sonucu olup olmadığı şüpheli olmaya devam etmektedir, ancak bunlar, sporadik CJD'de kan güvenliği değerlendirmesini olduğundan fazla tahmin etmiş olabilecek önceki epidemiyolojik olumsuz raporları dengeler.