_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 190
10.2k
|
|---|---|
23206239 | Diyabetik hastaların etkin tanısı ve doğru izlenmesi, diyabetik komplikasyon riskinin azaltılmasında temel taşlardır. Diyabetteki mevcut tanısal ve prognostik stratejiler temel olarak iki teste dayanmaktadır: plazma (veya kılcal) glukoz ve glikozillenmiş hemoglobin (HbA1c). Bununla birlikte, bu ölçümler kusursuz değildir ve bunların klinik yararlılığı bir takım klinik ve analitik faktörlere bağlı olarak değişmektedir. Fruktozamin ve glikozillenmiş albümin (GA) gibi diğer glukoz homeostazisi göstergelerinin klinik uygulamaya dahil edilmesi, özellikle HbA1c ölçümünün yanlı veya hatta güvenilmez olduğu hastalarda cazip bir alternatif olarak kabul edilebilir. Bunlar arasında glukoz homeostazisinde hızlı değişiklikler ve daha büyük glisemik dalgalanmalar olan hastalar ile kırmızı kan hücresi bozuklukları ve böbrek hastalığı olan hastalar yer alır. Mevcut kanıtlara göre GA'nın genel tanısal etkinliği, geniş bir klinik ortam yelpazesinde fruktozamininkinden daha üstün görünmektedir. GA'yı ölçmek için mevcut yöntem aynı zamanda fruktozaminin değerlendirilmesinde kullanılanlara göre daha iyi standartlaştırılmıştır ve preanalitik değişkenlere karşı daha az hassastır. GA'nın HbA1c'ye göre ek avantajları, daha düşük reaktif maliyeti ve birçok geleneksel laboratuvar cihazında GA analizinin otomatikleştirilebilmesidir. GA'nın HbA1c gibi geleneksel glisemik kontrol önlemlerini tamamlayabileceğini veya hatta bunların yerini alabileceğini kesin olarak belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmasına rağmen GA, HbA1c değerlerinin güvenilmez olabileceği diyabetli hastaların klinik yönetimine yardımcı olabilir. |
23208167 | Öncü transkripsiyon faktörleri (TF'ler), güçlendirici oluşumunu teşvik etmek için kromatinin erişilemeyen bölgelerine bağlanarak genomik ilk müdahaleciler olarak işlev görür. Öncü TF'lerin kromatine erişmesini sağlayan mekanizma, cevaplanmamış önemli bir soru olmaya devam ediyor. Burada, bir nükleozom bağlayıcı protein olan PARP-1'in, embriyonik kök hücrelerdeki inatçı genomik lokuslara bağlanmasını kolaylaştırmak için öncü TF Sox2'nin kendine özgü özellikleriyle işbirliği yaptığını gösteriyoruz. PARP-1'in bu eylemleri, poli(ADP-ribosil) transferaz aktivitesinden bağımsız olarak gerçekleşir. PARP-1'e bağımlı Sox2 bağlama bölgeleri, nispeten yüksek nükleozom doluluğu ve diğer transkripsiyon faktörleri tarafından düşük ortak doluluk ile genomun ökromatik bölgelerinde bulunur. PARP-1, DNA üzerindeki işbirlikçi etkileşimler yoluyla Sox2'nin optimal olmayan bölgelerdeki nükleozomlara bağlanmasını stabilize eder. Sonuçlarımız Sox2'nin öncü etkinliğini belirleyen içsel ve dışsal özellikleri tanımlıyor. Bağlanma bölgelerinin bir alt kümesinde Sox2 ile gözlemlenen koşullu öncü aktivite, inatçı genomik lokuslarda çalışan diğer öncü TF'lerin önemli bir özelliği olabilir. |
23237995 | Hormonlar birçok türde büyük aşama geçişlerini ve gelişimsel zamanlama olaylarını yönlendirmede kritik bir rol oynar. C. elegans nematodunda steroid hormon reseptörü DAF-12, gelişim zamanlamasını, aşama spesifikasyonunu ve uzun ömürlülüğü düzenleyen yolların birleştiği noktada çalışır. DAF-12, çevresel ve fizyolojik sinyalleri yaşam öyküsü düzenlemesiyle birleştirir ve çeşitli süreçleri yöneten zengin bir mimariye yerleştirilmiştir. Burada, solucandaki yaşam evresi geçişlerini yöneten moleküler içgörüleri, olağanüstü devreleri ve sinyal yollarını ve bunların biyolojik zamanın steroid düzenlemesine nasıl temel bilgiler kazandırdıklarını vurguluyoruz. |
23244529 | Polycomb Grubu (PcG) proteinleri, kromatin yapısını değiştirerek kalıtsal gen susturulmasına aracılık eder. Önemli bir PcG kompleksi olan PRC1, kromatini sıkıştırır ve kromatinin yeniden şekillenmesini engeller. Drosophila melanogaster'da PSC'nin doğası gereği düzensiz C-terminal bölgesi (PSC-CTR), kromatin üzerindeki bu kovalent olmayan etkilere aracılık eder ve canlılık için gereklidir. PSC-CTR sekansı yeterince korunmadığından, Drosophila dışındaki kromatin üzerindeki etkilerinin önemi belirsizdi. Katlanmış alanların yokluğu, PSC-CTR dizisinin işlevini nasıl kodladığının anlaşılmasını da zorlaştırdı. PSC-CTR aktivitesinin mekanik temelini ve korunmasının kapsamını belirlemek için, kordatlardan eklembacaklılara kadar uzanan 17 metazoan PSC-CTR'yi belirledik ve bunların dizi özelliklerini ve biyokimyasal özelliklerini inceledik. PSC-CTR dizileri zayıf bir şekilde korunur, ancak hepsi yüksek oranda yüklüdür ve yapısal olarak düzensizdir. DNA'yı sıkı bir şekilde bağlayan ve kromatinin yeniden şekillenmesini verimli bir şekilde engelleyen aktif PSC-CTR'lerin, uzun süreli negatif yüklü uzantıların olmaması nedeniyle daha az aktif olanlardan ayırt edildiğini gösterdik. PSC-CTR etkinliği, bitişik negatif yükünün dağıtılmasıyla artırılabilir, bu da bu özelliğin önemini teyit eder. PSC-CTR aktivitesi için önemli olarak tanımlanan sekans özelliklerini kullanarak, ek çeşitli genomlarda aktif PSC-CTR'lerin varlığını tahmin ettik. Analizimiz metazoanlar arasında PSC-CTR aktivitesinin geniş çapta korunduğunu ortaya koyuyor. Bu sonuç dizi hizalamalarından belirlenemezdi. Ayrıca aktif PSC-CTR'lerden yoksun bitkilerin bunun yerine işlevsel olarak benzer bir PcG proteini olan EMF1'e sahip olduğunu bulduk. Bu nedenle çalışmamız, dağınık negatif yüklere sahip düzensiz bir alanın PRC1 aktivitesinin altında olduğunu ve metazoanlar ve bitkiler arasında korunduğunu göstermektedir. |
23245050 | Diyet durumu sekiz yüksek eğitimli kadın bisikletçide değerlendirildi. Her bisikletçi 3 günlük tartılmış yiyecek kaydını tuttu. Diyetler, bilgisayarlı bir yazılım paketi kullanılarak besin içeriği açısından analiz edildi. Ayrıca kan alındı ve hemoglobin, hematokrit ve albümin açısından değerlendirildi. Atletik bir grup için bisikletçilerin diyetlerinin enerji (%85 RDA) ve karbonhidrat (günde 4,4 gm/kg vücut ağırlığı) açısından düşük olduğu bulundu. Ortalama günlük diyet alımları folasin (%76 RDA), magnezyum (%81), demir (%59) ve çinko (%48) için RDA'ların oldukça altındaydı. Ek olarak, bisikletçilerin üçte birinden fazlası aşağıdaki mikro besinler için günlük önerilen miktarın %67'sini tüketmede başarısız oldu: piridoksin, folakin, kobalamin, E vitamini, magnezyum, demir ve çinko. Hemoglobin (135 gm/L), hematokrit (0,39) ve albümin (45 gm/L) değerlerinin tümü normaldi, ancak çoğu hemoglobin değeri normal aralığın %50'sinin altındaydı. Çoğu sporcunun diyetinde et, kümes hayvanları, balık, fasulye, bezelye ve fındık gibi yiyecekler ya çok az ya da hiç yoktu. Bu kadın bisikletçi grubundaki beslenme kalitesi, bu yiyeceklerin daha fazlasının eklenmesiyle büyük ölçüde iyileştirilebilirdi. Bu sporcular beslenme eğitimi ve diyet danışmanlığından faydalanabilirler. |
23253955 | Omurgalılardaki bölümlenmiş mezoderm, embriyoda eksenel iskelet ve kas dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerinin ortaya çıkmasına neden olur. Eşleştirilmiş bir alan (Pax proteinleri) içeren bir dizi transkripsiyon faktörü, embriyogenez sırasında bölümlenmiş mezodermde eksprese edilir. Bunlara Pax-3 ve yakından ilişkili bir gen olan Pax-7 dahildir; bunların her ikisi de segmental plakta ve dermomiyotomda eksprese edilir. Bu yazıda notokorddan gelen sinyallerin somitlerde Pax-3, Pax-7 ve Pax-9'un ekspresyonunu ve somitik mezodermden ortaya çıkan hücre tiplerinin müteakip farklılaşmasını modellediğini gösteriyoruz. Fonksiyonel bir Pax-3 genine sahip olmayan lekeli fare embriyolarındaki kas gelişimini analiz ederek dermomiyotomdan türetilen hücre tiplerinin farklılaşmasında Pax-3 geninin rolünü doğrudan değerlendiriyoruz. Normal olarak uzuvlara göç eden dermomyotomdan türetilen Pax-3 eksprese eden hücre popülasyonu, homozigot lekeli embriyolarda yoktur ve sonuç olarak uzuv kasları kaybolur. Lekeli embriyoların gövde kas yapısında hiçbir anormallik tespit edilmedi; bu, Pax-3'ün gövde kası için değil, uzuv gelişimi için gerekli olduğunu gösterir. |
23260700 | Anjiyopoietin 2'nin (Ang2) başlangıçta endotel hücrelerinde (EC'ler) tirozin kinaz Tie2 reseptörünün Ang1'i için rekabetçi bir antagonist olduğu gösterilmiştir. O zamandan beri Ang2'nin Tie2'nin agonisti mi yoksa antagonisti mi olduğu konusunda raporlar çelişkili. Burada Ang2'nin, Ang1 olmadığında agonist olarak, Ang1 mevcut olduğunda ise doza bağımlı bir antagonist olarak işlev gördüğünü gösterdik. Eksojen Ang2, EC'lerde Tie2'yi ve promigration, prosurvival PI3K/Akt yolunu aktive eder, ancak eksojen Ang1'e göre daha az potens ve daha düşük afinite ile. EC'ler Ang2 üretir ancak Ang1 üretmez. Bu endojen Ang2, Tie2, fosfatidilinositol 3-kinaz ve Akt aktivitelerini korur ve EC'nin hayatta kalmasını, göçünü ve tüp oluşumunu destekler. Bununla birlikte, EC'ler Ang1 ve Ang2 ile uyarıldığında Ang2, Ang1'in indüklediği Tie2 fosforilasyonunu, Akt aktivasyonunu ve EC'nin hayatta kalmasını doza bağlı olarak inhibe eder. Ang2'nin Tie2'nin hem agonisti hem de antagonisti olduğu sonucuna vardık. Ang2, Ang1'den daha zayıf bir agonist olmasına rağmen, endojen Ang2, EC fonksiyonlarının bir spektrumu için kritik olan bir Tie2 aktivasyon seviyesini korur. Bu bulgular, Ang2'nin Tie2 üzerindeki etkisine ilişkin farklı raporları uzlaştırabilir, endojen reseptör tirozin kinaz sinyal iletim mekanizmalarına ilişkin anlayışımızı etkileyebilir ve Ang2 ve Tie2'nin sepsis ve kanser gibi koşullar altında nasıl hedeflendiğini etkileyebilir. |
23262027 | Sekiz Desulfovibrio spp izolatı. 5 yılı aşkın süredir karın veya beyin apselerinden veya kandan elde edilmiş olanlar. Yedi izolat karışık bir floranın parçasıydı [düzeltildi]. Apendiküler kaynaklı peritonitli bir hastanın kanından saf kültürde bir suş izole edildi. 16S rRNA gen dizilerine göre bu suş Desulfovibrio fairfieldensis'e yakındı. Mevcut rapor, yakın zamanda tanımlanan bu türün saf kültürde veya floranın baskın bir parçası olarak izole edilen ve bulaşıcı süreçlerle ilişkilendirilen dördüncü izolatını açıklamaktadır. Dolayısıyla D. fairfieldensis diğer Desulfovibrio türlerine göre daha yüksek patojenik potansiyele sahip olabilir. |
23267371 | D vitamini eksikliği dünya çapında nüfusun neredeyse %50'sini etkilemektedir. Dünya çapında, tüm etnik kökenlerden ve yaş gruplarından tahmini 1 milyar insanın D vitamini eksikliği (VDD) olduğu tahmin edilmektedir. Bu D hipovitaminozu salgını temel olarak ultraviyole B (UVB) kaynaklı D vitamini üretimi için gerekli olan güneş ışığına maruz kalmayı azaltan yaşam tarzına (örneğin, dış mekan aktivitelerinin azalması) ve çevresel (örneğin hava kirliliği) faktörlere bağlanabilir. ciltte. D vitamini eksikliğinin yüksek prevalansı özellikle önemli bir halk sağlığı sorunudur çünkü D hipovitaminozu genel popülasyonda toplam ölüm açısından bağımsız bir risk faktörüdür. Mevcut çalışmalar, kronik hastalıkları önlemek için şu anda önerilenden daha fazla D vitaminine ihtiyacımız olabileceğini öne sürüyor. VDD'li kişilerin sayısı artmaya devam ettikçe, bu hormonun genel sağlık açısından önemi ve kronik hastalıkların önlenmesi araştırmaların ön sıralarında yer almaktadır. VDD tüm yaş gruplarında çok yaygındır. Az sayıda gıda D vitamini içerdiğinden, kılavuzlar önerilen günlük alım miktarında ve tolere edilebilir üst sınır seviyelerinde takviye yapılmasını önermektedir. Eksiklik riski taşıyan hastalarda ilk tanı testi olarak serum 25-hidroksivitamin D düzeyinin ölçülmesi de önerilmektedir. Eksikliği olan hastalar için D2 vitamini veya D3 vitamini ile tedavi önerilir. 2007'de yayınlanan bir meta-analiz, D vitamini takviyesinin ölüm oranlarını önemli ölçüde azalttığını gösterdi. Bu derlemede, D vitamini arasındaki ilişkinin altında yattığı varsayılan mekanizmaları özetleyip biyolojisini ve klinik sonuçlarını anlayacağız. |
23269537 | Siklin D1 ekspresyonu, manto hücreli lenfomada ve multipl miyelomun bir alt kümesinde kromozom translokasyonu ile serbest bırakılır. Asetillenmiş histonlar ve metillenmiş CpG dinükleotitlerindeki değişiklikler önemli olabilmesine rağmen, uzun mesafeli gen serbestleştirmesinde yer alan moleküler mekanizmalar belirsizliğini koruyor. DNA metilasyonu ve histon asetilasyonunun modelleri, B hücreli malignitelerde 11q13 kromozomundaki siklin D1 lokusunda belirlendi. Siklin D1 promotörü, eksprese eden hücre hatlarında ve hasta numunelerinde hipometillenmiş ve hiperasetillenmiş ve eksprese etmeyen hücre hatlarında metillenmiş ve hipoasetillenmiştir. Hiperasetillenmiş histonların ve hipometillenmiş DNA'nın alanları, siklin D1 geninin 120 kb yukarı akışına kadar uzanıyordu. İlginç bir şekilde, hipometillenmiş DNA ve hiperasetillenmiş histonlar da siklin D1 promotöründe yer aldı, ancak siklin D1'i eksprese etmeyen, tümörojenik olmayan B ve T hücrelerinde yukarı akışlı ana translokasyon kümesi bölgesinde bulunmadı. RNA polimeraz II bağlanması, hem siklin D1 promotöründe hem de 3' immünoglobulin ağır zincir düzenleyici bölgelerde, yalnızca düzensiz siklin D1 ekspresyonuna sahip malign B hücre hatlarında gösterilmiştir. Sonuçlarımız, IgH düzenleyici sekanslara bağlanan RNA polimeraz II'nin, uzun menzilli polimeraz transferi veya izleme yoluyla siklin D1 promotörünü aktive edebildiği bir model önermektedir. |
23273454 | Bugüne kadar on bir memeli geçiş ücreti benzeri reseptör (TLR 1-11) tanımlanmış ve bağışıklık tepkilerinin düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynadığı bilinmektedir; ancak TLR ekspresyonunu ve in vivo fonksiyonunu düzenleyen faktörler tam olarak anlaşılamamıştır. Bu nedenle bu çalışmada insanlarda TLR ekspresyonunun ve fonksiyonunun fizyolojik düzenlemesini araştırdık. Günlük ritmikliğin TLR ekspresyonu ve fonksiyonu üzerindeki etkisini incelemek için, sağlıklı gönüllülerden (n = 8) endojen dolaşımdaki kortizol konsantrasyonunun zirve ve en düşük noktasına denk gelen zaman noktalarında periferik venöz kan örnekleri toplandı. TLR 1, 2, 4 veya 9'un ekspresyonunda günlük ritmiklik gözlenmezken, spesifik TLR ligandlarıyla aktivasyonu takiben CD14(+) monositlerdeki kostimülatör (CD80 ve CD86) ve antijen sunan (MHC sınıf II) moleküllerin yukarı regülasyonu akşam alınan örneklerde sabaha göre daha yüksekti (P < 0.05). Fiziksel stresin TLR ekspresyonu ve işlevi üzerindeki etkisini incelemek için, istirahat halindeki ve sıcakta (34 derece C) 1,5 saatlik yorucu egzersizin ardından sağlıklı gönüllülerden (n = 11) periferik venöz kan örnekleri toplandı. Yorucu egzersiz, CD14(+) monositlerde TLR 1, 2 ve 4'ün ekspresyonunda bir azalmaya (P < 0.005) neden oldu. Ayrıca, spesifik TLR ligandlarıyla aktivasyonu takiben CD80, CD86, MHC sınıf II ve interlökin-6'nın CD14(+) monositleri tarafından yukarı regülasyonu, egzersiz sonrasında elde edilen numunelerde dinlenmeye kıyasla azaldı (P < 0.05). Bu sonuçlar, TLR fonksiyonunun in vivo fizyolojik koşullar altında modülasyona tabi olduğunu gösterir ve immünomodülatör hormonların TLR fonksiyonunun düzenlenmesindeki rolüne dair kanıt sağlar. |
23284774 | AMAÇ Meme kanseri hastalarının ve yakınlarının psikososyal ihtiyaçlarını ve bu ihtiyaçları etkileyen faktörleri belirlemek ve klinik uygulamada daha ileri araştırmalara ve ihtiyaç değerlendirmelerine yol gösterecek geçici bir model geliştirmek. ARKA PLAN Meme kanseri yaşayan kadınlar, yaşamı tehdit eden bir hastalığın tanısıyla uğraşmak zorundadır. Tedavi ve iyileşme süreci hastalar ve yakınları açısından zorlu olabiliyor. İhtiyaç değerlendirmesi klinisyenlerin uygun yardımı sağlamaya odaklanmasına yardımcı olabilir. TASARIM Literatür taraması. YÖNTEM Elektronik veritabanları ve özel araştırma terimleri kullanılarak gerçekleştirilir; 20 makale belirlendi ve analiz edildi. SONUÇLAR Hastalar tarafından belirlenen ihtiyaçlar arasında (1) yorgunluk, menopoz semptomları ve değişen vücut imajı gibi tedaviye bağlı fiziksel ve sosyal bozulmalar ve (2) hastalığın tekrarlama korkusu, anksiyete ve depresyon gibi duygusal sıkıntılar yer almaktadır. Partnerlerin kendilerini ve hastayı farklı tehditlerden korumak için yardıma ihtiyaçları vardır. Kadınlar hastalıklarını kontrol altına almak ve yönetmek için bilgiye ihtiyaç duyarlar. Partnerler hastanın durumu ve her ikisinin de prognoz ve perspektifler hakkında bilgi almasını ister. Akrabaların ihtiyaçları konusunda bilgi eksikliği var. Karşılıklı aile desteği, kadınların ve partnerlerin sağlığı ve duygusal sıkıntıları, hastalar ve partnerleri arasındaki etkileşimi etkileyebilir. SONUÇLAR Daha fazla araştırma ve klinik desteğe rehberlik edecek, aile temelli geçici bir model önerilmiştir. Hangi psikososyal faktörlerin hasta ve yakınlarının ihtiyaçlarının karşılanmasını etkileyebileceğinin kesin olarak belirlenmesi için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. KLİNİK UYGULAMAYLA İLİŞKİSİ Önerilen model, sağlık profesyonellerine hasta ve yakınlarının karşılanan ve karşılanmayan ihtiyaçlarını ve gerçek yardım talebini değerlendirme, bakım planlaması, danışmanlık ve eğitime rehberlik etme konusunda bir çerçeve sağlayabilir. |
23286603 | Karaciğer X reseptörleri (LXR), hücresel kolesterol akışına aracılık eden ATP bağlayıcı kaset taşıyıcılarının (ABCA1 ve ABCG1) yukarı regülasyonu yoluyla ters kolesterol taşınmasında merkezi bir rol oynayan oksisterolle aktifleştirilen nükleer reseptörlerdir. Aterosklerozun fare modelleri, LXR aktivasyonu üzerine azalmış ateroskleroz ve yerleşik plakların gelişmiş gerilemesini sergiler. Bununla birlikte, makrofajlarda LXR'ye bağımlı gen aktivasyonunu etkileyen ortak düzenleyici faktörlerin açıklığa kavuşturulması gerekmektedir. LXR'nin aktivitesini modüle eden yeni düzenleyicilerini belirlemek amacıyla, nükleer LXRa komplekslerini analiz etmek için afinite saflaştırması ve kütle spektrometresi kullandık ve poli(ADP-riboz) polimeraz-1'i (PARP-1) LXR ile ilişkili bir faktör olarak tanımladık. Aslında PARP-1, hem LXRa hem de LXRβ ile etkileşime girmiştir. Hem PARP-1'in tükenmesi hem de PARP-1 aktivitesinin inhibisyonu, RAW 264.7 makrofaj hattında ve birincil kemik iliği kaynaklı makrofajlarda LXR ligandının neden olduğu ABCA1 ekspresyonunu artırdı, ancak diğer hedef genlerin, ABCG1 ve SREBP-'nin LXR'ye bağımlı ekspresyonunu etkilemedi. 1c. Kromatin immünopresipitasyon deneyleri, ABCA1 geninin promotöründe LXR yanıt elemanında PARP-1 alımını doğruladı. Ayrıca LXR'nin, PARP-1'in LXR fonksiyonunu etkilediği potansiyel bir mekanizma olan PARP-1 tarafından poli(ADP-ribosil)atlanmış olduğunu gösterdik. Önemli olarak PARP inhibitörü 3-aminobenzamid, makrofaj ABCA1 aracılı kolesterolün lipidden fakir apolipoprotein AI'ye akışını arttırdı. Bu bulgular PARP-1'in LXR tarafından düzenlenen lipid homeostazı üzerindeki önemli rolüne ışık tutuyor. PARP-1 ve LXR arasındaki etkileşimin anlaşılması, aterosklerozun tedavisi için yeni terapötiklerin geliştirilmesine ilişkin bilgiler sağlayabilir. |
23294314 | AMAÇ Acil kontrasepsiyonun ileri düzeyde sağlanmasının kullanımını artırıp artırmadığını ve düzenli kontraseptif kullanımı üzerinde ikincil etkileri olup olmadığını değerlendirmek. YÖNTEMLER Kamu tarafından finanse edilen bir aile planlaması kliniğine başvuran 16-24 yaşlarındaki kadın müşteriler üzerinde kontrollü bir çalışma yürüttük. Kadınlara sistematik olarak önceden acil doğum kontrolü ve eğitim (tedavi) veya yalnızca eğitim (kontrol) hizmeti verilmesi görevlendirildi. Kayıtlı 263 katılımcının (133 tedavi, 130 kontrol) 213'ünün (111 tedavi, 102 kontrol) takibi tamamlandı. Ana sonuç ölçütleri acil kontrasepsiyon bilgisi ve kullanımı, korunmasız cinsel ilişki sıklığı ve son 4 aydaki kontraseptif kullanım şekliydi. SONUÇLAR Katılımcılar takip sırasında acil kontrasepsiyonun farkındaydı ancak tedavi grubunun bunu kullanma olasılığı üç kat daha fazlaydı (P =.006). Her ne kadar tedavi grubu, kontrol grubuna göre daha yüksek oranda korunmasız cinsel ilişki bildirmese de, tedavi grubundaki kadınların (%28) kontrol grubundaki kadınlara (%17) kıyasla takipte daha az etkili doğum kontrolü kullandıklarını bildirme olasılıkları daha yüksekti. kayıt ile (P =.05). Her iki grupta da sürekli hap kullandığını bildiren kadınların oranı kayıttan takibe kadar arttı (%34'e karşılık %45); ancak kontrol grubunun (%58) takipte tutarlı hap kullanımı bildirme olasılığı tedavi grubuna (%32) göre daha yüksekti (P =.03). SONUÇ Acil kontrasepsiyon kullanımı, yalnızca eğitimle değil, önceden sağlanmasıyla artırılmıştır. Daha az etkili doğum kontrol yöntemlerinde ve hap kullanım alışkanlıklarında yapılan değişiklikler, gözlemlenen faydalarla ilişkili olarak araştırılması gereken potansiyel olumsuz etkilerdir. |
23304931 | AMAÇ Diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL) klinik olarak heterojen bir hastalığı temsil eder. İmmünohistokimyaya dayalı modeller klinik sonuçları tahmin eder. Bunlar arasında germinal merkeze (GC) karşı GC olmayan alt tiplere bölünme; proliferasyon indeksi (Ki-67 ekspresyonu ile ölçülür) ve BCL-2, FOXP1 veya B-lenfosit kaynaklı olgunlaşma proteini (Blimp-1)/PRDM1 ekspresyonu. HIV enfeksiyonu olan DLBCL hastalarından alınan biyopsilerin immünohistokimyasal analizlerinin prognoz açısından benzer şekilde anlamlı olup olmadığını belirlemeye çalıştık. HASTALAR VE YÖNTEMLER AMC010 (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon [CHOP] - CHOP-rituksimab) ve AMC034'te (etoposid, doksorubisin, vinkristin, prednizon ve dozu ayarlanmış siklofosfamid artı rituksimab eşzamanlı v) AIDS'li hastalardan alınan 81 DLBCL'yi inceledik. sıralı) klinik denemeler yaptı ve immünfenotipi hayatta kalma verileri, Epstein-Barr virüsü (EBV) pozitifliği ve CD4 sayımlarıyla karşılaştırdı. SONUÇLAR DLBCL'nin GC ve GC olmayan alt tipleri, kanser ortaya çıktığında genel sağkalım veya CD4 sayımı açısından anlamlı farklılık göstermedi. EBV, GC alt tipinde daha az sıklıkta olmasına rağmen DLBCL'nin her iki alt tipinde de bulunabildi ve sağkalımı etkilemedi. FOXP1, Blimp-1/PRDM1 veya BCL-2'nin ekspresyonu, AIDS ile ilişkili DLBCL'li hastalardaki sonuçla korele değildi. SONUÇ Bu veriler, lenfoma ve HIV enfeksiyonunun kontrolüne yönelik mevcut tedavi stratejileriyle, yaygın olarak kullanılan immünohistokimyasal belirteçlerin, HIV ile enfekte DLBCL'li hastalarda klinik olarak anlamlı olmayabileceğini göstermektedir. Tek öngörücü immünohistokimyasal belirtecin Ki-67 olduğu bulundu; burada daha yüksek bir proliferasyon indeksi, daha iyi hayatta kalma ile ilişkilendirildi; bu, tümörleri daha yüksek proliferasyon oranlarına sahip olan hastalarda tedaviye daha iyi yanıt verildiğini ortaya koydu. |
23305547 | Nörodejeneratif hastalıklar, proteinopatiler olarak bilinen protein yanlış katlanma bozukluklarının daha geniş bir grubuna aittir. Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, tauopatiler ve amyotrofik lateral skleroz (ALS) dahil olmak üzere pek çok yaygın nörodejeneratif bozuklukta prion benzeri mekanizmaların rol oynadığını gösteren deneysel kanıtlar giderek artmaktadır; bunların tümü anormal yanlış katlanma ve spesifik proteinlerin toplanmasıyla karakterizedir. Prion paradigması, mutant veya vahşi tip bir proteinin, kendi kendine çoğalan protein yanlış katlanmasının başlatılması yoluyla patogenezi domine edebileceği bir mekanizma sağlar. Motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize ölümcül bir hastalık olan ALS, klasik bir proteinopati olarak anlaşılmaktadır; hastalığın tipik özelliği, nörotoksisiteye katkıda bulunabilecek motor nöronların içinde ve çevresinde toplanmış proteinden oluşan kalıntıların oluşmasıdır. Yanlış katlanmış/oksidize edilmiş SOD1 proteininin motor nöronlar için oldukça toksik olduğu ve ALS patolojisinde önemli bir rol oynadığı iyi bilinmektedir. Son çalışmalar, hem mutant hem de vahşi tip SOD1'de yayılan protein yanlış katlanma özelliklerini tanımlamıştır; bu, hastalığın nöroaks yoluyla klinik olarak gözlemlenen bitişik yayılması için moleküler temeli sağlayabilir. Bu derlemede SOD1'in prion benzeri özelliklerine ilişkin mevcut bilgi durumunu inceliyoruz ve hücreler arası aktarıma ilişkin önerilen mekanizmalar hakkında yorum yapıyoruz. |
23305884 | Epstein-Barr virüsü (EBV), birincil B hücrelerini ölümsüzleştirmek için konakçı gen ekspresyonunu önemli ölçüde yeniden düzenleyen onkogenik bir insan herpes virüsüdür. Bu çalışmada, hem ilk çoğalma sırasında hem de lenfoblastoid hücre çizgilerine (LCL'ler) dönüşüm sırasında birincil B hücresi enfeksiyonunu takiben EBV tarafından düzenlenen konakçı gen ekspresyonu değişikliklerini analiz ettik. EBV tarafından düzenlenen mRNA'ların çoğu, dinlenme halindeki enfekte olmamış B hücrelerinden başlangıçtaki B hücresi proliferasyonuna geçiş sırasında değiştirilirken, önemli sayıda mRNA, erken proliferasyondan LCL büyümesine kadar benzersiz bir şekilde değişti. EBV tarafından düzenlenen biyolojik süreçleri, protein sınıflarını ve spesifik transkripsiyon faktörlerinin hedeflerini yapısal ve dinamik olarak belirledik. Enfeksiyondan hemen sonra çoğalma, stres tepkileri ve p53 yolu ile ilişkili genler oldukça zenginleşti. Ancak erken dönemden uzun vadeli büyümeye geçiş, apoptozun inhibisyonunda rol oynayan genler, aktin hücre iskeleti ve NF-κB aktivitesi ile karakterize edildi. Daha önce NF-κB aktivasyonundan sorumlu ana viral proteinin, latent membran proteini 1'in (LMP1) enfeksiyondan sonraki 2 gün içinde eksprese edildiği düşünülüyordu. Verilerimiz, bunun doğru olmasına rağmen, LCL düzeyinde LMP1 ekspresyonu ve NF-κB aktivitesinin, birincil B hücresi enfeksiyonundan 3 hafta sonrasına kadar belirgin olmadığını göstermektedir. Ayrıca, enfeksiyondan sonraki ilk hafta boyunca heterolog NF-κB aktivasyonu, dönüşüm verimliliğini arttırırken, erken NF-κB inhibisyonunun, dönüşüm üzerinde hiçbir etkisi olmadı. Aksine, NF-κB'nin inhibisyonu, LMP1 seviyeleri ve NF-κB aktivitesi yüksek olana kadar EBV ile enfekte olmuş hücreler için toksik değildi. Bu veriler toplu olarak EBV tarafından düzenlenen konakçı gen ekspresyonunun dinamik doğasını vurgulamakta ve erken EBV ile enfekte olmuş çoğalan B hücrelerinin LCL'lerden temel olarak farklı bir büyüme ve hayatta kalma fenotipine sahip olduğu fikrini desteklemektedir. |
23326722 | Barbados'taki Queen Elizabeth Hastanesi'ne 5 yıllık bir süre içinde başvuran yetişkin T hücreli lösemi/lenfomalı 23 Afro-Karayip hastasının klinik ve patolojik özelliklerini tanımlıyoruz. Ortalama yaşları 38 (14-84 aralığı) olan 9 erkek ve 14 kadın vardı. On ikisinde akut lösemi, 10'unda lenfoma (4'ü soliter ekstra nodal lezyonlu dahil) ve 1'inde için için yanan alt tip vardı. İki hastanın geçmişte tropikal spastik paraparezi/HTLV I ile ilişkili miyelopati (TSP/HAM) öyküsü vardı. Prognoz kötüydü; kemoterapiye (CHOP) yalnızca 3 tam yanıt 9 ila 36 ay sürdü. Barbados'taki ATLL'nin diğer Karayip adaları ve Japonya'daki hastalığa benzer olduğu sonucuna vardık, ancak Barbados'ta başlangıç yaşı Japonya'dakinden on yıl daha genç. |
23331269 | Artan sayıda araştırma, işitsel korteksteki içsel nöronal yavaş (<10 Hz) salınımların, gelen konuşmayı ve diğer spektro-zamansal açıdan karmaşık işitsel sinyalleri takip ettiğini ortaya koyuyor. Bu çerçevede, son zamanlarda yapılan birkaç çalışma, kritik bant zamansal zarflarını, bu salınımların fazı tarafından yansıtılan spesifik akustik özellik olarak tanımlamıştır. Ancak konuşma akustiği ile sinirsel salınımlar arasındaki bu hizalamanın anlaşılırlığı nasıl destekleyebileceği belirsizdir. Burada, kritik bant zarfındaki zamansal dalgalanmaların 'keskinliğinin', konuşma hece hızına zamansal bir ipucu olarak davrandığı, uyaranı izlemek ve anlaşılırlığı kolaylaştırmak için delta-teta ritimlerini yönlendirdiği hipotezini test ediyoruz. Bulgularımızı, uyarandaki keskin olayların, kortikal ritimlerin yeniden hizalanmasına ve daha fazla kod çözümü için uyarıyı hece boyutunda parçalara ayrıştırmasına neden olduğunun kanıtı olarak yorumluyoruz. Manyetoensefalografik kayıtları kullanarak, hece hızında meydana gelen zamansal dalgalanmaları ortadan kaldırarak zarf izleme aktivitesinin azaldığını gösterdik. Bu zamansal dalgalanmaların yapay olarak eski durumuna getirilmesiyle zarf izleme etkinliği yeniden kazanılır. İzlemedeki bu değişiklikler, uyaranın anlaşılırlığıyla ilişkilidir. Birlikte, sonuçlar, koklear çıktıda yansıtıldığı gibi, uyarandaki dalgalanmaların keskinliğinin, uyaranı hece hızında takip etmek ve ona sürüklemek için salınım aktivitesini yönlendirdiğini göstermektedir. Bu süreç muhtemelen uyarının daha sonraki kod çözme için uygun anlamlı parçalara ayrıştırılmasını kolaylaştırarak algıyı ve anlaşılırlığı arttırır. |
23342686 | Küçük ribozomal alt birim, genetik bilginin kodunun çözülmesinden sorumludur ve protein sentezinin başlatılmasında anahtar rol oynar. Thermus thermophilus'un küçük ribozomal alt biriminin A-bölgesi inhibitörü tetrasiklin, evrensel başlatma inhibitörü edein ve translasyon başlatma faktörü IF3'ün C-terminal alanı ile üç farklı kompleksinin yapılarını X-ışını kristalografisi ile analiz ettik. Tetrasiklinli kompleksin kristal yapı analizi, A bölgesinin tıkanmasından sorumlu olan işlevsel açıdan önemli bölgeyi ortaya çıkardı. Beş ilave tetrasiklin bölgesi, tetrasiklin lokasyonuna ilişkin tartışmalı biyokimyasal verilerin çoğunu çözmektedir. Edeinin küçük alt birim ile etkileşimi, başlatılmasının engellenmesindeki rolünü gösterir ve P-bölgesi tRNA ile ilişkisini gösterir. IF3'ün C-terminal alanının platformun solvent tarafındaki konumu, başlatma kompleksinin oluşumuna ışık tutar ve IF3'ün anti-birleşme aktivitesinin, konformasyonel dinamikler üzerindeki etkisinden kaynaklandığını ima eder. küçük ribozomal alt birim. |
23342845 | Tip 1 diyabette (T1D), insülinin üretilip salındığı yer olan Langerhans pankreas adacıklarındaki β hücrelerini yok eden yoğun bir inflamatuar yanıt vardır. Bu hastalıktaki spesifik otoimmün yanıtı hedef alırken bağışıklık sisteminin geri kalanını sağlam bırakan T1D için bir terapi uzun süredir araştırılmaktadır. Proinsülin, T1D'deki edinsel bağışıklık tepkisinin ana hedefidir. Proinsülini (BHT-3021) kodlayan tasarlanmış bir DNA plazmidinin, insüline spesifik CD8⁺ T hücrelerinin azaltılması yoluyla T1D hastalarında β hücre fonksiyonunu koruyacağını varsaydık. Son 5 yıl içinde T1D tanısı konan 18 yaş üstü 80 kişiyi inceledik. Denekler, 12 hafta boyunca haftalık olarak BHT-3021 veya BHT-plasebonun kas içi enjeksiyonlarını almak üzere 2:1 oranında randomize edildi ve ardından güvenlik ve bağışıklık tepkileri açısından kör bir şekilde izlendi. BHT-3021'in dört doz seviyesi değerlendirildi: 0,3, 1,0, 3,0 ve 6,0 mg. C-peptid hem araştırma amaçlı bir etkinlik ölçüsü hem de bir güvenlik tedbiri olarak kullanıldı. Adacığa özgü CD8⁺ T hücresi frekansları, pankreastan ve ilgisiz antijenlerden gelen peptidlerle yüklenen monomerik insan lökosit antijeni sınıf I moleküllerinin multimerleri ile değerlendirildi. BHT-3021 ile ilgili hiçbir ciddi olumsuz olay gözlenmedi. C-peptid seviyeleri, 15 haftalık zaman noktasında 1 mg'da tüm dozlarda plaseboya göre iyileşme gösterdi (+%19,5 BHT-3021'e karşı -%8,8 BHT-plasebo, P < 0,026). Proinsüline reaktif CD8⁺ T hücreleri, ilgisiz adacık veya yabancı moleküllere karşı T hücreleri değil, BHT-3021 kolunda azaldı (P < 0.006). CD4 T hücrelerinde interferon-y, interlökin-4 (IL-4) veya IL-10 üretiminde önemli bir değişiklik kaydedilmedi. Böylece, proinsülini kodlayan bir plazmidin, dozlama süresince C-peptidi korurken, proinsüline reaktif olan CD8⁺ T hücrelerinin sıklığını azalttığını gösterdik. |
23349986 | BAĞLAM Deksametazon, pediatrik bademcik ameliyatında postoperatif bulantı ve kusmayı (PONV) önlemek için yaygın olarak kullanılmaktadır. AMAÇ Deksametazonun bademcik ameliyatından 24 saat sonra PONV riskini doza bağımlı olarak azaltıp azaltmadığını değerlendirmek. TASARIM, YERLEŞİM VE HASTALAR Şubat 2005'ten Aralık 2007'ye kadar İsviçre'deki büyük bir kamu eğitim hastanesinde elektif bademcik ameliyatı geçiren 215 çocuk arasında yürütülen randomize, plasebo kontrollü çalışma. MÜDAHALELER Çocuklar rastgele olarak deksametazon (0.05, 0.15 veya 0.5 mg/gün) alacak şekilde atandılar. Anestezi indüksiyonundan sonra intravenöz olarak kg) veya plasebo. Postoperatif analjezi olarak asetaminofen-kodein ve ibuprofen verildi. Takip postoperatif 10. güne kadar devam etti. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Birincil son nokta, 24 saatte PONV'nin önlenmesiydi; ikincil son noktalar ise 24 saatte ibuprofen ihtiyacının azalması ve yan etkilerin değerlendirilmesiydi. SONUÇLAR 24 saatte, plasebo alan 54 katılımcının 24'ünde (%44; %95 güven aralığı [CI], %31-%59) PONV yaşanırken, 53 katılımcının 20'sinde (%38; %95 GA, %25-52) 0,05, 0,15 ve 0,5 mg deksametazon alan 54 kişiden 13'ü (%24; %95 GA, %13-%38) ve 52 kişiden 6'sı (%12; %95 GA, %4-%23) /kg, sırasıyla (doğrusal eğilim için P<.001). Deksametazon alan çocuklar önemli ölçüde daha az ibuprofen aldı. 22 çocukta ameliyat sonrası 26 kanama atağı yaşandı. Plasebo alan 53 çocuktan ikisinde (%4; %95 GA, %0,5-%13) kanama görülürken, 53 çocuktan 6'sında (%11; %95 GA, %4-%23), 51 çocuktan 2'sinde (%4; %95 GA, %0,5-%13 ve sırasıyla 0,05, 0,15 ve 0,5 mg/kg deksametazon alan 50 kişiden 12'si (%24; %95 GA, %13-%38) (P = 0,003) . 0,5 mg/kg deksametazon en yüksek kanama riskiyle ilişkilendirildi (düzeltilmiş bağıl risk, 6,80; %95 GA, 1,77-16,5). Sekiz çocuk, kanama nedeniyle acil olarak yeniden ameliyat edilmek zorunda kaldı ve bunların tamamına deksametazon verildi. Deneme güvenlik nedeniyle erken durduruldu. SONUÇ Tonsillektomi yapılan çocuklarda yapılan bu çalışmada deksametazon, doza bağımlı olarak PONV riskini azalttı ancak postoperatif kanama riskinde artışla ilişkiliydi. DENEME KAYDI Clinicaltrials.gov Tanımlayıcı: NCT00403806. |
23351136 | Şeker (tatlı) ve glutamatın (umami) tatlarının, tat hücrelerinde ifade edilen T1r reseptörleri tarafından tespit edildiği düşünülmektedir. Moleküler genetik ve heterolog ekspresyon, tatlıya duyarlı bir reseptör olarak T1r2 artı T1r3'ü ve umami'ye duyarlı reseptörler olarak tip 4 metabotropik glutamat reseptörünün (tat-mGluR4) kesik bir formunun yanı sıra T1r1 artı T1r3'ü de içerir. Burada, T1r3'ten yoksun farelerin yapay tatlandırıcıları tercih etmediğini ve şekerlere ve umami bileşiklerine karşı davranış ve sinir tepkilerinin azaldığını ancak ortadan kalkmadığını gösteriyoruz. Bu sonuçlar, tat hücrelerinde T1r3'ten bağımsız tatlı ve umamiye duyarlı reseptörlerin ve/veya yolların mevcut olduğunu gösterir. |
23356816 | Memeli A tipi siklin ailesi iki üyeden oluşur; siklin A1 (Ccna1 tarafından kodlanır) ve siklin A2 (Ccna2 tarafından kodlanır). Siklin A2, hem G1/S hem de G2/M geçişlerini destekler ve farede Ccna2'nin hedeflenen silinmesi embriyonik öldürücüdür. Siklin A1 farelerde yalnızca germ hücre soyunda eksprese edilir ve insanlarda testislerde ve bazı miyeloid lösemi hücrelerinde en yüksek seviyelerde eksprese edilir. Siklin A1'in rolünü ve siklinler arasındaki olası fazlalığı in vivo araştırmak için Ccna1'in boş mutasyonunu taşıyan fareler ürettik. Ccna1 -/- erkekler, ilk mayotik bölünme öncesinde spermatogenez bloğu nedeniyle kısırdı, dişiler ise normaldi. Ccna1-/- erkeklerde mayozun durması, artan germ hücre apoptozisi, desinapsis anormallikleri ve mayotik profazın sonunda Cdc2 kinaz aktivasyonunun azalması ile ilişkiliydi. Bu nedenle siklin A1, erkek farelerde spermatositlerin ilk mayotik bölünmeye geçişi için gereklidir; bu, aynı anda eksprese edilen B tipi siklinler tarafından tamamlanamayacak bir fonksiyondur. |
23369842 | Hareketsiz bir test günü boyunca yağ (toplam enerjinin yüzde 3'ü veya 40'ı) ve karbonhidrat (yüzde 82 veya 45'i) içeriği değişen izoenerjetik diyetlerle beslenmenin etkilerini incelemek için yirmi dört saatlik tüm vücut dolaylı kalorimetrisi kullanıldı. . Üç grup kadın incelendi: zayıf, obez ve zayıflama sonrası 'obez sonrası'. Obez kadınlarda enerji harcaması mutlak anlamda daha fazlaydı. Oruç tutulduğunda 24 saatlik enerji harcaması, enerji dengesini sağlamak için beslendiğinde yalnızca yüzde 3-7 oranında daha düşüktü. İki diyet veya gruplar arasında enerji harcamasında büyük bir fark yoktu ancak yüksek karbonhidratlı diyetin termojenik etkisi, yüksek yağlı diyetinkinden önemli ölçüde daha fazlaydı (enerji harcamasının yüzde 5,8'ine karşılık yüzde 3,5'i: P 0,01'den az) . Obez sonrası kişiler, oruç tutarken ve yüksek yağla beslendiğinde, kontrollere kıyasla kg FFM başına daha düşük enerji harcama eğilimindeydi ancak bu model obezlerde gösterilmedi. Yüksek yağla beslenen obez sonrası grupta uyku enerjisi tüketimi özellikle düşüktü. RQ'daki günlük değişiklikler, obez ve obez sonrası gece minimumundan sabah RQ'da daha belirgin bir artış gösteriyor gibi görünmektedir; bu, depolanmış diyet karbonhidratının daha fazla kullanılabilirliği yoluyla bir enerji tasarrufu mekanizmasının kanıtı olabilir. |
23377475 | Akut böbrek hasarından (AKI) kurtulanların iyi durumda oldukları ve böbrek fonksiyonlarını tamamen iyileştirdikleri yönündeki önceki geleneksel inanış hatalı gibi görünmektedir. AKI doğrudan son dönem böbrek hastalığına (ESRD) neden olabilir ve kronik böbrek hastalığı (KBH) gelişmesi ve altta yatan KBH'nin kötüleşmesi riskini artırabilir. Ayrıca ABH'nin şiddeti, süresi ve sıklığı kötü hasta sonuçlarının önemli belirleyicileri gibi görünmektedir. KBH, ABH'nin gelişimi ve saptanması için önemli bir risk faktörüdür. Deneysel veriler klinik gözlemleri ve ABH ile KBH arasındaki ilişkinin çift yönlü doğasını desteklemektedir. Böbrek kütlesinde ve nefron sayısında azalma, vasküler yetmezlik, hücre döngüsü bozulması ve uyumsuz onarım mekanizmaları, eşzamanlı KBH olan ve olmayan hastalarda ilerlemenin önemli modülatörleri gibi görünmektedir. AKI ve KBH arasındaki ayrım yapay olabilir. Akut ve kronik aşamaları olan, hastalık durumu ve sonuçlarının spektrumunun, zamanla adaptif ve uyumsuz onarım mekanizmalarının dengesi de dahil olmak üzere konakçı faktörler tarafından belirlendiği, azalmış GFR'nin entegre klinik sendromu dikkate alınmalıdır. Doktorlar, böbrek fonksiyonları normal olsa bile, ilk ABH atağı geçiren hastaların uzun süreli takibini sağlamalıdır. |
23388442 | Yağ asitlerini iltihaplanma ve bağışıklık tepkilerinin modülatörleri olarak tanımlayan araştırmalar çoktur. Bu çalışmaların birçoğu belirli bir grup yağ asidi olan omega-3'e odaklanmıştır. Hayvan çalışmalarından elde edilen veriler, bu yağ asitlerinin çok çeşitli hastalıklarda (örn. otoimmünite, artrit ve enfeksiyon) güçlü anti-inflamatuar ve immünomodülatör aktivitelere sahip olabileceğini göstermiştir. Ancak insanlar üzerinde yapılan denemelerden elde edilen kanıtlar daha belirsizdir. Bu derlemede, yağ asitlerinin bağışıklık sistemini nasıl ve neden etkileyebileceğinin anlaşılmasına yönelik tarihsel bir çerçeve sunulmaktadır. İkinci olarak, Sağlık Hizmetleri Araştırma ve Kalite Ajansı'nın son dönemdeki iki önemli raporundan öne çıkanlar sunulmaktadır. Bu raporlar, omega-3 yağ asitleri ve romatoid artrit, astım ve diğer birkaç bağışıklık aracılı hastalık hakkında insanlarda yapılan klinik çalışmalardan elde edilen kanıtları eleştirel bir şekilde değerlendirmektedir. Üçüncü olarak, çeşitli biyoaktif yağ asitlerinin ex vivo ve in vivo immün yanıt üzerindeki etkisini araştıran insan klinik çalışmalarından elde edilen veriler gözden geçirilmektedir. Deney tasarımındaki sınırlamalar ve yaygın olarak kullanılan bağışıklık analizleri tartışılmaktadır. Bu alanda beklenti ile kanıtlar arasındaki uyumsuzluk hayal kırıklığı yarattı. Hem hayvan temelli hem de insan çalışmalarını geliştirmeye yönelik öneriler sunulmaktadır. |
23389795 | Burada, RA Fisher'ın ufuk açıcı çalışmasından tüm genom ilişkilendirme çalışmalarının (WGAS) güncel heyecanına kadar, bir bireyin kronik bir hastalığa duyarlılığını etkileyen genetik varyantların araştırılmasına ilişkin tarihsel bir genel bakış sunuyoruz. Daha sonra ortak değişkenlerin hastalığa neden olan faktörler olarak tanımlanmasının ardındaki kavramları tartışıyoruz ve bunları nadir değişken hipotezinin altında yatan temel fikirlerle karşılaştırıyoruz. Nadir varyantların tanımlanması, incelenecek aday genlerin dikkatli bir şekilde seçilmesini, yüksek verimli yeniden sıralama tekniklerinin mevcudiyetini ve söz konusu varyantın işlevsel sonuçlarının uygun şekilde değerlendirilmesini içerir. Nadir varyantların yaygın hastalıkların çok faktörlü kalıtımına katkısını ortaya çıkarmak için bu stratejinin şu anda başarılı bir şekilde uygulanabileceğine inanıyoruz; bu da çok ihtiyaç duyulan önleyici tarama programlarının uygulanmasına yol açabilir. |
23393712 | Rho küçük GTPazlar tarafından aktive edilen sinyal yolları yakın zamanda, bağlantı düzeneğini, stabiliteyi ve fonksiyonun yanı sıra yapışkan komplekslerin altta yatan kortikal hücre iskeleti ile etkileşimlerini koordine eden tanımlanmıştır. Özellikle heyecan verici olan, yapışık bağlantılar, Rho proteinlerinin aktivasyonu ve mikrotübül, aktin ve ara filamentlerin dinamikleri arasındaki etkileşimdir. Bu etkileşimin, hücre-hücre yapışmasının işlevsel düzenlenmesi için önemli sonuçları vardır ve sinyalleşme süreçlerinin daha entegre bir görünümüne işaret eder. |
23397658 | Çoğunlukla karaciğer tarafından üretilen bir metabolik hormon olan Fibroblast büyüme faktörü 21 (FGF21), aynı zamanda adipositlerde ve pankreasta da eksprese edilir. Bu dokularda ve beyinde pleiotropik etkiler yoluyla glikoz ve lipit metabolizmasını düzenler. Farelerde açlık, karaciğerde PPAR-a aracılı FGF21 ekspresyonunun artmasına yol açar; burada açlığa ve açlığa adaptif bir yanıt olarak glukoneogenezi, yağ asidi oksidasyonunu ve ketogenezi uyarır. Beslenmiş durumda, FGF21, adipositlerde bir otokrin faktör olarak görev yapar ve ileri beslemeli bir döngü mekanizması aracılığıyla PPAR-y'nin aktivitesini düzenler. Rekombinant FGF21 uygulamasının, obez farelerde ve diyabetik maymunlarda, mitojenik veya başka yan etkiler olmaksızın insülin duyarlılığı, kan şekeri, lipit profili ve vücut ağırlığı üzerinde çok sayıda metabolik fayda sağladığı gösterilmiştir. Bu tür bulgular, FGF21'in obezite ile ilişkili tıbbi durumlar için terapötik bir ajan olarak potansiyel rolünü vurgulamaktadır. Bununla birlikte, insan çalışmalarında, obezitede ve metabolik sendrom, tip 2 diyabet, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı ve koroner arter hastalığı dahil olmak üzere bununla ilişkili kardiyometabolik bozukluklarda yüksek dolaşımdaki FGF21 seviyeleri bulunmuştur. Bu bulgular, FGF21 direncinin varlığını veya altta yatan metabolik strese karşı telafi edici tepkileri gösterebilir ve terapötik etkinliğe ulaşmak için FGF21'in suprafizyolojik dozlarına ihtiyaç olduğunu ima edebilir. Öte yandan serum FGF21'in bu kardiyometabolik bozuklukların erken tespiti için potansiyel bir biyobelirteç olduğu öne sürülmüştür. Bu derleme, fizyolojik ve klinik açılardan FGF21'in anlaşılmasındaki son gelişmeleri özetlemektedir. |
23400191 | AMAÇLAR Aort koarktasyonu (CoA) olan erişkinlerde intrakraniyal anevrizma (IA) sıklığında beş kat artış vardır. KoA'lı yetişkinlerin yönetimine yönelik mevcut kılavuzlar, intrakraniyal damarların bilgisayarlı tomografi anjiyografisini (BTA) veya manyetik rezonans görüntülemesini önermektedir. Ancak bu öneri evrensel olarak kabul edilmemiştir. Çalışmamızın amacı, bu komplikasyonun prevalansını değerlendirmek ve yüksek riskli özelliklerini belirlemek için CoA'lı yetişkinlerde intrakraniyal damarların BTA'sını prospektif olarak yapmaktı. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Ocak 2008'den Şubat 2011'e kadar CoA'lı ≥18 yaşındaki yetişkinler intrakranyal damarların BTA'sını içeren bir tarama programına prospektif olarak dahil edildi. Prognostik değişkenlerin analizleri hem Fisher'in kesin testi hem de iki örnekli t testi ile yapıldı. CoA'lı kırk üç hasta (%58 kadın, 33,55 ± 10,21 yıl) intrakraniyal damarların BTA'sını tamamladı. Beş hastada (%11) İA saptandı. IA'lı hastalar olmayanlardan daha yaşlıydı (45,6 ± 8,17'ye karşı 30,89 ± 7,89, P = 0,0003). IA'lı ve IA'sız CoA hastaları arasında açlık lipid profilleri, C-reaktif protein, beyin natriüretik peptidi ve homosistein düzeylerinin ölçümleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (P = anlamlı değil). SONUÇ CoA'lı yetişkinlerin prospektif taraması, IA prevalansının arttığını doğruladı ancak aynı zamanda artan yaşın tek risk faktörü olduğunu da belirledi. Bu veriler taramanın özellikle yaşamın dördüncü ve beşinci dekadlarında gerekli olduğunu ileri sürmektedir. İA'nın gelişimi, doğal seyri ve tedavisine odaklanan daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. |
23403754 | Bu derlemede biyoenerjetik süreçler ile hücre intiharı (apoptoz ve nekroz) ve mitokondriyal intihar (mitoptoz) gibi programlanmış ölüm olguları arasındaki ilişkileri özetleyeceğim. Aşağıdaki sonuçlara varılmıştır. (I) Apoptoz ve nekrozun belirli adımları için ATP ve sıklıkla mitokondriyal hiperpolarizasyon (yani membran potansiyelinde bir artış, ΔΨ) gereklidir. (II) Apoptoz, erken evrede ΔΨ ve [ATP] artışlarıyla birlikte olsa bile, sonunda ΔΨ çöküşü ve ATP azalmasıyla sonuçlanır. (III) Kısa ve uzun süreler boyunca [ATP]'nin orta derecede (yaklaşık üç kat) düşürülmesi, sırasıyla apoptozu ve nekrozu indükler. Bazı apoptoz ve nekroz türlerinde, hücre ölümüne, solunum zincirinin başlangıç (Kompleks I) ve orta (Kompleks III) açıklıkları tarafından ROS'un ΔΨ'ya bağlı aşırı üretimi aracılık eder. ROS, hücre içi mitokondri popülasyonunu ROS aşırı üretenlerden kurtardığı varsayılan mitoptozu başlatır. Büyük mitoptoz, normalde mitokondriyal zarlar arası boşlukta gizlenen hücre ölümü proteinlerinin sitozole salınması nedeniyle hücre ölümüyle sonuçlanabilir. |
23418635 | Pluripotent kök hücreler, fare embriyonik kök hücreleri (ESC'ler) ve gelişimsel olarak daha gelişmiş epiblast kök hücreleri (EpiSC'ler; ref.) tarafından özetlenen saf ve prime edilmiş hallerde bulunur. ESC'lerin saf durumunda, genom alışılmadık bir açık yapıya sahiptir ve minimum düzeyde baskıcı epigenetik işaretlere sahiptir. Buna karşılık, EpiSC'ler embriyonik hücre tiplerine doğru farklılaşmayı destekleyen epigenetik mekanizmayı harekete geçirdi. Bu nedenle saftan hazır pluripotensiteye geçiş, hücresel farklılaşmada çok önemli bir olayı temsil eder. Ancak bu temel farklılaşma adımını kontrol eden sinyaller belirsizliğini koruyor. Burada parakrin ve otokrin Wnt sinyallerinin ESC'ler için temel kendini yenileme faktörleri olduğunu ve bunların EpiSC'lere farklılaşmasını engellemek için gerekli olduğunu gösterdik. Ayrıca, Wnt proteinlerinin sitokin LIF ile kombinasyon halinde herhangi bir tanımlanmamış faktörün yokluğunda ESC'nin kendi kendini yenilemesini desteklemek için yeterli olduğunu ve izin verilmeyen fare türlerinden olanlar da dahil olmak üzere yeni ESC çizgilerinin türetilmesini desteklediğini bulduk. Sonuçlarımız yalnızca Wnt sinyallerinin saftan prime pluripotensite geçişini düzenlediğini göstermekle kalmıyor, aynı zamanda Wnt'yi önemli ve sınırlayıcı bir ESC kendini yenileme faktörü olarak tanımlıyor. |
23420615 | Nova proteinleri, anormal motor inhibisyonu ile karakterize edilen otoimmün nörolojik bir hastalık olan paraneoplastik opsoklonus miyoklonus ataksisinde (POMA) hedeflenen nörona özgü antijenlerdir. Nova proteinleri, doğrudan RNA'ya bağlanarak nöronal haberci öncesi RNA eklemesini düzenler. Nova RNA hedeflerini belirlemek için, ultraviyole çapraz bağlama ve immünopresipitasyon (CLIP) kullanarak fare beynindeki protein-RNA komplekslerini saflaştırmaya yönelik bir yöntem geliştirdik. Otuz dört transkript, Nova CLIP tarafından birçok kez tanımlandı. Bunların dörtte üçü nöronal sinapsta işlev gören proteinleri kodlar ve üçte biri nöronal inhibisyonda rol oynar. Nova-/- farelerinde doğrulanan birleştirme hedefleri arasında c-Jun N-terminal kinaz 2, neogenin ve gefirin yer alır; ikincisi, daha önce tanımlanmış iki Nova birleştirme hedefi olan inhibitör gama-aminobütirik asit ve glisin reseptörlerini kümeleyen bir proteini kodlar. Dolayısıyla CLIP, Nova'nın, inhibitör sinapsın birçok bileşenini kodlayan biyolojik olarak tutarlı bir RNA dizisini koordineli olarak düzenlediğini ortaya koyuyor; bu, POMA'daki anormal motor inhibisyonunun nedeni ile ilgili olabilecek bir gözlemdir. |
23420807 | Mevcut bir damar sisteminden yeni kan damarlarının oluşması olan anjiyogenez, tümör büyümesi için gereklidir. Anjiyojenik büyüme faktörü sinyali yoluyla endotel ve tümör hücrelerinin hücreler arası koordinasyonunu gerektirir. Bu olayların kesintiye uğramasının tümör büyümesinin baskılanmasında etkileri vardır. Geniş spektrumlu bir reseptör tirozin kinaz (RTK) inhibitörü olan PD166285 ve seçici bir FGFR1TK inhibitörü olan PD173074, fotodinamik terapi (PDT) ile kombinasyon halinde anti-anjiyogenik aktiviteleri ve anti-tümör etkinlikleri açısından değerlendirildi. Bu bileşiklerin anti-anjiyojenik ve anti-tümör aktivitelerini değerlendirmek için RTK analizleri, in vitro tümör hücresi büyümesi ve mikrokapiller formasyon analizleri, in vivo murin anjiyogenezi ve RTK inhibitörlerini fotodinamik terapi ile kombinasyon halinde kullanan anti-tümör etkinlik çalışmaları gerçekleştirildi. PD166285, 7−85nM arasındaki konsantrasyonlarda PDGFR-β-, EGFR- ve FGFR1TK'leri ve c-src TK'yi %50 (IC50) oranında inhibe etti. PD173074, 26nM'de FGFR1TK'ye karşı seçici inhibitör aktivite sergiledi. PD173074, bir tümör hücre çizgileri paneliyle karşılaştırıldığında insan göbek damarı endotel hücrelerine karşı seçici büyüme önleyici etki gösterdi (>100 kat). Hem PD166285 hem de PD173074 (10 nM'de), Matrigel kaplı plastik üzerinde mikro kılcal damarların oluşumunu inhibe etti. Farelerdeki in vivo anti-anjiyogenez çalışmaları, PD166285'in (1−25 mg/kg) veya PD173074'ün (25−100 mg/kg) oral uygulamasının (p.o.) anjiyogenezin doza bağlı inhibisyonunu ürettiğini ortaya çıkardı. Bir fare meme 16c tümörüne karşı, günlük p.o. ile önemli ölçüde uzun süreli tümör gerilemeleri elde edildi. PDT'yi takiben PD166285 (5−10 mg/kg) veya PD173074 (30−60 mg/kg) dozları, tek başına PDT ile karşılaştırıldığında (p<0,001). Kombinasyon tedavisi gruplarında uzun süreli hayatta kalanların çoğu da kaydedildi. PD166285 ve PD173074, güçlü anti-anjiyojenik ve anti-tümör aktivitesi sergiledi ve PDT'ye karşı anti-tümör tepkisinin süresini uzattı. Spesifik RTK inhibitörlerinin (örn. FGFR1TK) membran sinyal transdüksiyonuna müdahalesi, PDT gibi sitoredüktif tedavilerin ardından tümör anjiyogenezini ve yeniden büyümeyi sınırlama yeteneğine sahip yeni kemoterapötik ajanlarla sonuçlanmalıdır. |
23423230 | Bartonella henselae, kedi rezervuar konakçısında intraeritrositik bakteriyemiye ve tesadüfen enfekte olmuş insanlarda çok çeşitli klinik belirtilere neden olan, artropod kaynaklı bir zoonotik patojendir. Dikkat çekici bir şekilde, B. henselae spesifik olarak insan damar endotelini kolonize edebilir, bu da inflamasyona ve basiller anjiyomatoz ve basiller peliosis olarak bilinen vazoproliferatif lezyonların oluşumuna neden olur. Kültürlenmiş insan endotel hücreleri, B. henselae'nin vasküler endotel ile bu yakın etkileşimini incelemek için in vitro bir sistem sağlar. Ancak bu patojenik süreç için gerekli olan bakteriyel virülans faktörleri hakkında çok az şey bilinmektedir. Son zamanlarda, memeli rezervuarında intraeritrositik enfeksiyon oluşturmak için gerekli olan tip IV sekresyon sistemi (T4SS) VirB'yi Bartonella'da temel bir patojenite faktörü olarak tanımladık. Burada VirB T4SS'nin aynı zamanda insan endotel hücreleriyle etkileşimi sırasında B. henselae'nin etkileşimi ile ilişkili virülans özelliklerinin çoğuna aracılık ettiğini gösterdik. Bunlar şunları içerir: (i) bakteriyel agregatların oluşmasına ve bunların istilacı yapı tarafından içselleştirilmesine yol açan aktin hücre iskeletinin büyük yeniden düzenlemeleri; (ii) hücre adezyon molekülü ekspresyonuna ve kemokin salgılanmasına yol açan nükleer faktör kappaB'ye bağımlı proinflamatuar aktivasyon ve (iii) apoptotik hücre ölümünün inhibisyonu, endotelyal hücre sağkalımının artmasına neden olur. Ayrıca, VirB sisteminin, güçlü bir VirB'den bağımsız mitojenik aktiviteye müdahale eden yüksek bakteri titrelerinde sitostatik ve sitotoksik etkilere aracılık ettiğini gösterdik. VirB T4SS'nin, bu vaskülotropik patojen tarafından kullanılan çoklu endotel hücre fonksiyonlarını hedeflemek için gerekli olan, B. henselae'nin önemli bir virülans belirleyicisi olduğu sonucuna vardık. |
23439808 | Serum sistatin C'nin, serum kreatinin ve kreatinin bazlı glomerüler filtrasyon hızından (GFR) daha öngörülebilir bir arteriyel sertlik belirteci olabileceğini varsaydık. Bu çalışmanın amacı, serum kreatinini normal olan bireylerde serum sistatin C'nin serum kreatinininden bağımsız olarak arteriyel sertlik ile ilişkili olup olmadığını değerlendirmektir. Toplam 2.018 kişi (1.120 erkek, 898 kadın) kaydoldu. Ortalama kol-ayak bileği nabız dalga hızı (baPWV), arteriyel sertliğin bir belirteci olarak kullanıldı ve cinsiyete özgü analiz yapıldı. Erkeklerde baPWV ile serum sistatin C arasında pozitif ilişki (Y=1109.0548+329.9102X, r2=0.056, p<0.001) bulundu. Erkeklerde aşamalı çok değişkenli regresyon analizi, yaşın, bel çevresinin, kalp atış hızının, sistatin C seviyesinin, trigliserit seviyesinin ve açlık glikozunun baPWV'ye bağımsız katkıda bulunduğunu gösterdi. Kadınlarda baPWV ile serum sistatin C arasında pozitif ilişki bulundu (Y=1035.7828+402.2970X, r2=0.090, p<0.001). Adım adım çok değişkenli regresyon analizi, yaş, kalp hızı, sistatin C düzeyi, açlık glukozu ve insülin düzeyinin baPWV'ye bağımsız katkıda bulunduğunu gösterdi. Yaş, kalp hızı, açlık glukozu ve serum sistatin C, her iki cinsiyette de baPWV'ye katkıda bulunan önemli değişkenlerdi. Sonuç olarak bu çalışma, serum kreatinini normal olan kişilerde bile serum sistatin C'nin nabız dalga hızı ile ilişkili olduğunu doğruladı. Bu bulgu, sistatin C'nin, serum kreatinin ve kreatinin bazlı GFR'den daha öngörülebilir bir arteriyel sertlik belirteci olabileceğini düşündürmektedir. |
23440856 | Tip VI sekresyon sistemi (T6SS), en yaygın bakteriyel sekresyon sistemidir ve Gram negatif bakteriler tarafından ökaryotik hücreleri hedeflemek veya diğer mikroplarla savaşmak için kullanılan önemli bir virülans mekanizmasıdır. Bileşenler çok fazla değişkenlik gösterir, ancak bazıları işlev için gerekli görünmektedir ve şu ana kadar açıklanan tüm T6SS'lerde Vibrio cholerae'de VipA ve VipB olarak adlandırılan iki homolog tanımlanmıştır. Salgı, VipA'nın α-sarmal bölgesinin VipB'ye bağlanmasına bağlıdır ve bu bağlanmanın yokluğunda her iki bileşen de dakikalar içinde parçalanır ve salgı durur. Çalışmanın amacı bu etkileşimin bloke edilip edilemeyeceğini araştırmaktı ve biz de bu tür bir inhibisyonun T6S'nin ortadan kalkmasına yol açacağını varsaydık. 9.600 küçük moleküllü bileşikten oluşan bir kütüphane, bakteriyel iki hibrit sistemde (B2H) VipA-VipB'nin bağlanmasını bloke etme yetenekleri açısından tarandı. Ökaryotik hücrelere karşı sitotoksisite gösteren, Vibrio'nun büyümesini inhibe eden veya ilgisiz bir B2H etkileşimini inhibe eden bileşikler hariç tutulduktan sonra, hemolizinle çekirdek düzenlenmiş proteinin (Hcp) veya fosfolipaz A1 aktivitesinin T6SS'ye bağımlı salgılanması üzerindeki etkiler açısından 34 bileşik ayrıca araştırıldı. . İki bileşik, KS100 ve KS200, her iki analizde de orta veya güçlü etkiler gösterdi. Analoglar elde edildi ve analizlerde güçlü inhibitör etkileri olan bileşikler ve in silico analiziyle tahmin edildiği gibi arzu edilen fizikokimyasal özellikler belirlendi. Bileşikler bakteriyel replikasyonu etkilemeden spesifik olarak bir virülans mekanizmasını hedeflediğinden, minimum direnç gelişimi riskiyle virülansı azaltma potansiyeline sahiptirler. |
23460562 | Yaşamın erken dönemindeki bağışıklık tepkisinin koruma sağlamak için nasıl uygun şekilde uyarıldığı ve aynı zamanda çeşitli yeni antijenlerin bir sonucu olarak aşırı aktivasyonu nasıl önlediği açık değildir. T hücreleri adaptif bağışıklığın ayrılmaz bir parçasıdır; Fare çalışmaları, T hücresi alt gruplarının doku lokalizasyonunun hem koruyucu bağışıklık hem de immün regülasyon için önemli olduğunu göstermektedir. Ancak insanlarda T hücrelerinin dokulardaki erken gelişimi ve işlevi henüz keşfedilmemiştir. Burada, yetişkin organ donörleriyle karşılaştırıldığında yaşamın ilk iki yılında pediatrik organ donörlerinden elde edilen lenfoid ve mukozal doku T hücrelerinin bir analizini sunuyoruz ve T hücresi farklılaşmasının ve regülasyonunun erken bölümlendirmesini ortaya koyuyoruz. Yetişkin dokularda ağırlıklı olarak hafıza T hücreleri bulunurken, pediatrik kan ve dokularda ana alt grup, yalnızca akciğerlerde ve ince bağırsakta bulunan efektör hafıza T hücrelerine (T(EM)) sahip, yeni timik göçmenlerden oluşur. Ek olarak, düzenleyici T (T(reg)) hücreleri, pediatrik dokularda yüksek oranda (%30-40) CD4(+) T hücresi içerir ancak yetişkin dokularında çok daha düşük frekanslarda (%1-10) bulunur. Pediatrik doku T(reg) hücreleri, endojen T hücresi aktivasyonunu baskılar ve erken T hücresi işlevselliği, en düşük T(reg):T(EM) hücre oranlarına sahip mukozal bölgelerle sınırlıdır; bu, erken dönemde immün yanıtların yerinde kontrol edildiğini gösterir. hayat. |
23471400 | HEDEFLER MikroRNA'lar (miRNA'lar) miR-16, miR-195 ve miR-199a'nın serum seviyelerinin tek başına veya geleneksel serum belirteçleri ile kombinasyon halinde ölçümünün, hepatoselüler karsinomun (HCC) kronik karaciğer hastalıklarından ayırt edilmesine yardımcı olup olamayacağını araştırdık. CLD'ler). ARKA PLAN Son raporlar, miRNA'nın anormal ekspresyonu ile HCC arasında bir bağlantı olduğunu öne sürüyor. ÇALIŞMA Bu retrospektif analiz, 105 HCC hastası, 107 CLD hastası ve 71 normal kontrol deneğinden alınan serumlar kullanılarak gerçekleştirildi. MiRNA'lar, gerçek zamanlı ters transkripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu kullanılarak ölçüldü. Geleneksel HCC belirteçleri α-fetoprotein (AFP), lens culinaris aglütinin-reaktif AFP (%AFP-L3) ve des-γ-karboksiprotrombin (DCP) ticari kitlerle ölçüldü. SONUÇLAR Serum miR-16 ve miR-199a seviyeleri HCC'de CLD hastalarına veya kontrol deneklerine göre anlamlı derecede düşüktü (P<0.01). Tek bir işaretleyici olarak miR-16, HCC için en yüksek duyarlılığa sahipti ve onu miR-199a, AFP, DCP, AFP-L3% ve miR-195 izledi. miR-16, AFP, %AFP-L3 ve DCP kombinasyonu, genel olarak ve analiz tümör boyutu 3 cm'den küçük olan hastalarla sınırlı olduğunda HCC için optimal duyarlılık (%92,4) ve özgüllük (%78,5) kombinasyonunu sağladı . İkinci basamak HCC belirteci olarak miR-16, 26 HCC hastasının 18'inde (%69,2) pozitif HCC öngörüleri sağladı ve 3 geleneksel belirtecin hepsinde negatif sonuçlar elde edildi; bunların çoğunda tümör boyutu 3 cm'den küçüktü; miR-16, 96 CLD hastasının yalnızca 12'sinde (%12,5) hatalı pozitifti. SONUÇLAR Geleneksel serum belirteçlerine miR-16'nın eklenmesi HCC'nin duyarlılığını ve özgüllüğünü arttırdı. Geleneksel HCC belirteçlerine göre negatif olduğu düşünülen vakalarda ikinci basamak test için miR-16'nın kullanımı daha büyük, ileriye dönük çalışmalarda araştırılmalıdır. |
23495058 | Önceki çalışmalar mitokondriyal haplogruplar ile şizofreni (SZ) arasındaki ilişkileri tespit etmişti. Ancak Çin popülasyonunda majör mitokondriyal DNA (mtDNA) haplogrupları ile SZ arasındaki ilişkiyi inceleyen hiçbir çalışma yok. Bu çalışmanın amacı, Çin Han popülasyonunda mtDNA haplogrupları ile SZ oluşumu arasındaki ilişkiyi değerlendirmektir. Bir vaka kontrol çalışması kullandık ve Han popülasyonunda mtDNA hiperdeğişken bölgelerini (HVR1, HVR2 ve HVR3) sıraladık. 298 SZ hastası ve 298 kontrolde mtDNA haplogruplarını ve HVR polimorfizmlerini analiz ettik. Haplotipler 10 ana haplogrup halinde sınıflandırıldı: A, B, CZ, D, F, G, M, N, N9a ve R. İstatistiksel analiz, yalnızca N9a'nın SZ'ye karşı koruma ile nominal olarak anlamlı bir ilişki gösterdiğini ortaya çıkardı (%1,68'e karşı %1,68). %6,38, p=0,004, OR=0,251 (0,092-0,680); yaş ve cinsiyete göre düzeltme yapıldıktan sonra: p=0,006, OR=0,246 (0,090-0,669)]. Üç HVR polimorfizminin, SZ'li denekler ve kontroller arasında nominal olarak anlamlı derecede farklı olduğu ve biri hariç (m.204T>C) hepsinin N9a haplogrubuna bağlı olduğu bulundu. Sonuçlarımız mtDNA haplogrubu N9a'nın SZ için koruyucu bir faktör olabileceğini göstermektedir. |
23509113 | Akciğerdeki akut inflamasyon sağlık için gereklidir. Çözünürlüğü de öyle. İstilacı mikroplara, zararlı uyaranlara veya doku hasarına yanıt olarak, konağı korumak için akut bir inflamatuar yanıt oluşturulur. Enflamasyonu sınırlamak ve sağlıklı, etkilenmemiş dokuda ikincil hasarları önlemek için akciğer, özelleşmiş pro-çözünme aracılarının, özellikle lipoksinler, resolvinler, koruyucular ve maresinlerin oluşumunu düzenler. Bu immünoresolventler, lökositler ve yapısal hücreler üzerindeki spesifik reseptörlerle etkileşime girerek daha fazla inflamasyonu körelten ve katabasiyi teşvik eden çözünürlük agonistleridir. Bu sürecin, aşırı veya kronik inflamasyonla karakterize edilen bazı yaygın akciğer hastalıklarında kusurlu olduğu görülmektedir. Burada akciğerdeki akut enflamasyonun çözülmesini sağlayan moleküler ve hücresel efektörleri gözden geçireceğiz. |
23509593 | ARKA PLAN Erişkinlerde prostat gelişimi ve bakımı, stromal ve glandüler bileşenlerin etkileşiminden kaynaklanır. Androjenler bu süreci stromaya doğrudan etki ederek yönlendirebilir. Androjenler ile stromal hücrelerin diğer bir temel düzenleyicisi olan hücre içi Ca2+ ([Ca2+ ]i) arasında doğrudan bir bağlantı olup olmadığını araştırdık. YÖNTEMLER Prostat stromal hücreleri taze olarak elde edildi ve iyi huylu prostat hiperplazisi olan hastalardan kültürler elde edildi. Dihidrotestosteronla tedavi edilen ve tedavi edilmeyen hücrelerdeki gen ekspresyonu, Affymetrix gen ekspresyon dizileri kullanılarak karşılaştırıldı ve Ca2+ ile düzenlenen özellikler, Gene Ontology (GO) ile tanımlandı. Fluo-4 yüklü hücrelerde [Ca2+]i değişiklikleri belirlendi. Androjen regülasyonu kromatin immünopresipitasyonu ile doğrulandı. SONUÇLAR Stromal hücre kültürleri, androjen reseptörünü (AR) eksprese eden hücreler açısından zenginleştirilmiş olan integrin a1β1 ekspresyonuna göre sıralandı. Kalsiyum sinyallemesinde yer alan genlere odaklanarak, androjen kaynaklı gen ekspresyonu imzası içindeki temel fonksiyonel kategorileri belirledik. Bu analizden, stromal etkileşim molekülü-1 (STIM1), ilişkili dört GO terimiyle önemli ölçüde diferansiyel olarak eksprese edilen bir gen olarak tanımlandı. DNA dizisi analizi, STIM1'in promotör bölgesinin, STIM1'in AR bağlama yeteneğinin doğrulandığı varsayılan androjen yanıt elemanı dizilerini içerdiğini gösterdi. Androjenlerin doğrudan STIM1 ekspresyonunu düzenlediği ve depo tarafından işletilen kalsiyum girişi üzerindeki STIM1 etkileri, STIM1'in yıkılması ile inhibe edildi. Prostat stromal hücrelerinde azalan STIM1 ekspresyonu, bazal Ca2+ seviyelerinde, tapsigargin tarafından salınan Ca2+ miktarında bir azalmaya ve TG'nin indüklediği depo tükenmesini takiben depo dolumunda bir azalmaya yol açtı. SONUÇLAR Bu sonuçlar, androjenlerin, AR'nin STIM1 promotörüne bağlanmasıyla STIM1 geninin doğrudan düzenlenmesi yoluyla [Ca2+]i'yi modüle ettiğini göstermektedir. |
23513718 | Serebral kan damarlarının nitrik okside (NO) tepkilerine, çözünebilir guanilat siklaz (sGC) bağımlı ve potansiyel olarak sGC'den bağımsız mekanizmalar aracılık eder. NO'nun vazodilatasyon üretebildiği sGC'den bağımsız bir mekanizma, sitokrom P450 yolu yoluyla üretilen vazokonstriktör metabolit oluşumunun inhibisyonudur. Bu deneylerde, NO'ya yanıt olarak serebral mikrodamarların genişlemesinin sGC'nin aktivasyonuna bağlı olduğu hipotezini inceledik. Serebral arteriyollerin çapları (taban çapı=94+/-5 mikrometre, ortalama+/-S.E.), anestezi altındaki tavşanlarda kapalı bir kraniyal pencere kullanılarak ölçüldü. Kontrol koşulları altında, sGC'nin NO'dan bağımsız bir aktivatörü olan YC-1 [3-(5'-hidroksimetil-2'-furil)-1-benzil indazol], ODQ (1H-[1,2) tarafından bloke edilen vazodilatasyon üretti ,4]oksadiazolo[4,3,-a]kinoksalin-1-on)(10 mikroM), bir sGC inhibitörü. Bu bulgular sGC'nin serebral arteriyollerde fonksiyonel olarak önemli olduğunu göstermektedir. Ek olarak asetilkolin (endotel tarafından endojen NO üretimini uyaran), ODQ tarafından inhibe edilen serebral arteriyollerde dilatasyona neden oldu. Örneğin, 1 mikroM asetilkolin, ODQ (10 mikroM) yokluğunda ve varlığında serebral arteriyolleri sırasıyla %34+/-7 ve %5+/-1 oranında genişletti. Sodyum nitroprusside (1 mikroM, bir NO donörü) yanıt olarak arteriyolar çaptaki artışlar, ODQ tarafından yaklaşık %80 oranında inhibe edildi, ancak sitokrom P450 inhibitörleri olan 17-ODYA (10 mikroM) veya klotrimazolden (10 mikroM) etkilenmedi. yol. Bu nedenle, ekzojen olarak uygulanan ve endojen olarak üretilen NO'ya yanıt olarak serebral mikro dolaşımın genişlemesi, büyük ölçüde sGC'nin aktivasyonuna bağlıdır. |
23513818 | Mcl-1 hayatta kalma yanlısı proteinin seviyesi yüksek düzeyde düzenlenir ve Mcl-1 ekspresyonunun aşağı regülasyonu apoptotik süreci destekler. Mcl-1, yalnızca BH3 içeren farklı proteinlerle fiziksel olarak etkileşime girer; özellikle Noxa, Mcl-1 ifadesinin modülasyonunda rol oynar. Bu çalışmada, Noxa'nın bu bölmedeki özel konumuna göre, Noxa'nın mitokondride Mcl-1'in bozulmasını tetiklediğini gösterdik. Mcl-1'in Noxa kaynaklı bozunması, Mcl-1'in çoklu-ornatılmasından sorumlu olan E3 ligaz Katırını gerektirdi. USP9X deubikuitinazın yakın zamanda konjuge ubikuitinin uzaklaştırılması yoluyla bozulmasını önleyerek Mcl-1 protein dönüşümüne dahil olduğu gösterildiğinden, Noxa'nın dehidrasitizasyon sürecini etkileyip etkilemediğini araştırdık. İlginç bir şekilde, Noxa'nın aşırı ekspresyonu, Mcl-1 poliübikitinlenmiş formlardaki artışla bağlantılı olarak USP9X/Mcl-1 etkileşiminde bir azalmaya neden oldu. Ek olarak Noxa'nın aşırı ifadesi, Mule/USP9X kompleksi oluşumundaki azalmaya paralel olarak Mule/Mcl-1 etkileşiminde bir artışı tetikledi. Birlikte ele alındığında bu modifikasyonlar, Mcl-1'in proteozom mekanizması tarafından bozulmasıyla sonuçlanır. Noxa'nın Mcl-1 proteazomal bozulmasının düzenlenmesindeki etkisi, çoklu etkileşimler tarafından yönetilen bu sürece karmaşıklık katmaktadır. |
23531592 | 2000 yılına gelindiğinde altı milyon hamile kadın ve beş ila on milyon çocuk HIV-1 ile enfekte olacak. Müdahale stratejileri planlanmıştır ve bazı durumlarda halihazırda başlamıştır. Zamanında ve uygun maliyetli bir stratejinin, HIV-1 ile enfekte kişilerin çoğunun gelişmekte olan ülkelerde yaşadığını dikkate alması gerekir. HIV-1'in anneden çocuğa geçişini etkileyen immünolojik ve virolojik faktörler, etkilenen çocuklarda hastalığın farklı ilerlemesi ve geçici enfeksiyon konusunda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. |
23535770 | Nöral kök hücreler nöronların ve glial hücrelerin öncüleridir. Beyin gelişimi sırasında bu hücreler çoğalır, göç eder ve belirli soylara farklılaşır. Son zamanlarda yetişkin merkezi sinir sistemindeki nöral kök hücreler tanımlandı. Artık kök hücre proliferasyonu, migrasyonu ve farklılaşmasının kemokinler ve sitokinler gibi çok sayıda çözünebilir faktör tarafından düzenlenmesine ilişkin bilgiler ortaya çıkmaktadır. Ancak bu faktörlerin aşağısındaki sinyal iletim mekanizmaları daha az açıktır. Burada, transkripsiyon faktörü nükleer faktör kappa B'nin (NF-kappaB) bu önemli sinyal iletim süreçlerinde yeni bir merkezi rolüne ilişkin potansiyel kanıtları gözden geçiriyoruz. NF-kappaB, nöronlarda, glia'larda ve sinir kök hücrelerinde tespit edilen indüklenebilir bir transkripsiyon faktörüdür. NF-kappaB, David Baltimore'un laboratuvarı tarafından lenfositlerde bir transkripsiyon faktörü olarak keşfedildi. NF-kappaB, iltihaplanma ve doğuştan gelen bağışıklık, gelişim, apoptoz ve anti-apoptoz gibi birçok biyolojik süreçte yer almaktadır. Yakın zamanda NF-kappaB ailesinin üyelerinin nöronlar, glia ve nöral kök hücreler tarafından geniş çapta eksprese edildiği gösterilmiştir. Sinir sisteminde NF-kappaB, nöronal esneklik, öğrenme, hafıza konsolidasyonu, nöro koruma ve nörodejenerasyonda çok önemli bir rol oynar. Son veriler, NF-kappaB'nin nöral kök hücrelerin çoğalması, göçü ve farklılaşması üzerinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir. NF-kappaB üç alt birimden oluşur: iki DNA bağlama ve bir inhibitör alt birim. NF-kappaB'nin aktivasyonu sitoplazmada gerçekleşir ve inhibitör alt birimin bozulmasıyla sonuçlanır, böylece DNA bağlama alt birimlerinin nükleer ithalatı sağlanır. Çekirdeğin içinde birkaç hedef gen aktive edilebilir. Bu derlemede NF-kappaB'nin nöral kök hücreler üzerindeki çoklu etkisini açıklayan bir model öneriyoruz. Ayrıca NF-kappaB'nin beyin kanseri kök hücreleri olarak adlandırılan hücrelerdeki potansiyel rolünü tartışıyoruz. |
23557241 | ARKA PLAN Ortaya çıkan kanıtlar, kadınların doğum öncesi deneyimi ile daha sonra meme kanserine yakalanma riski arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir. Altta yatan potansiyel mekanizmalar arasında anneye ait endojen seks hormonları ve büyüme hormonlarının miktarındaki farklılıklar, germ hücresi mutasyonları, kanser kök hücrelerinin oluşumu ve diğer genetik veya epigenetik olaylar yer alır. Rahim içi maruziyetler ve meme kanseri riskine ilişkin mevcut verileri gözden geçirdik ve niceliksel olarak özetledik. YÖNTEMLER Perinatal faktörler ile meme kanseri riski arasındaki ilişkiyi değerlendiren çalışmaları sistematik olarak araştırdık. Doğum ağırlığı, doğum uzunluğu, ebeveynin doğum sırasındaki yaşı, gebelik yaşı, intrauterin dietilstilbestrol maruziyeti, ikiz üyeliği, annenin preeklampsisi veya eklampsisi ve diğer faktörleri içeren perinatal faktörlerin her birini ayrı ayrı inceledik. BULGULAR 1 Ekim 1980 ile 21 Haziran 2007 arasında yayınlanmış 57 çalışma belirledik. Artan doğum ağırlığı (göreceli risk [RR] 1.15 [%95 CI 1.09-1.21]), doğum uzunluğu (1.28 [RR]) ile meme kanseri riskinde artış kaydedildi. 1,11-1,48]), daha yüksek anne yaşı (1,13 [1,02-1,25]) ve baba yaşı (1,12 [1,05-1,19]). Maternal preeklampsi ve eklampsi (0,48 [0,30-0,78]) ve ikiz üyelik (0,93 [0,87-1,00]) için meme kanseri riskinde azalma kaydedildi. Meme kanseri riski ile doğumdaki gebelik yaşı (0,95 [0,71-1,26]) veya annenin dietilstilbestrol tedavisi (1,40 [0,86-2,28]) arasında herhangi bir ilişki kaydedilmedi. YORUM Rahim içi ortam, kadınların yetişkinlikte meme kanserine yatkınlığına katkıda bulunur. Bu yatkınlıktan sorumlu olan rahim içi mekanizmaların açıklığa kavuşturulması gerekmektedir. |
23573229 | Helicobacter hepaticus'un birkaç farklı fare modelinde kolit, hepatit ve hepatoselüler karsinomu indüklediği rapor edilmiştir. Bu çalışmanın amacı, H. hepaticus'un interlökin-10 geni olmayan monoilişkili farelerde (IL-10(-/-) fareler) kolite neden olup olmayacağını belirlemek ve spesifik patojen içermeyen (SPF) IL-10'da koliti güçlendirip güçlendirmeyeceğini belirlemekti. (-/-) fareler. Karışık (C57BL/6 x 129/Ola) veya kendilenmiş (129/SvEv) genetik arka plana sahip mikropsuz IL-10(-/-) fareler, oral beslenme ve rektal lavman yoluyla H. hepaticus ATCC 51448 ile tekli ilişkilendirildi. İkinci bir deneyde mikropsuz IL-10(-/-) fareler, endojen H. hepaticus'u barındıran veya barındırmayan SPF farelerinin dışkısıyla kolonize edildi. 7 ila 9 haftalık kolonizasyondan sonra kilo kaybı ve mortalite değerlendirildi, kolon histoloji ve IL-12 salgılanması açısından izole edildi ve mezenterik lenf düğümü hücreleri, T hücresi aktivasyon belirteçleri açısından değerlendirildi. 16 haftaya kadar H. hepaticus ile mono-ilişkili IL-10(-/-) farelerinin neredeyse hiç histolojik kolit göstermediği veya IL-12 üretiminde artış göstermediği bulunmuştur. SPF IL-10 nakavt farelerde kilo kaybı, ölüm oranı, histolojik skorlar, kolonik IL-12 sekresyonu veya H. hepaticus ile veya H. hepaticus olmadan T hücresi aktivasyonu açısından anlamlı bir fark yoktu. H. hepaticus'un IL-10(-/-) farelerimizde hastalığı tetiklemediği veya güçlendirmediği ve dolayısıyla genetik olarak duyarlı konakçılarda koliti tetiklemesinin gerekli olmadığı sonucuna vardık. |
23576165 | Aerobik glikoliz, yani Warburg etkisi, hepatoselüler karsinomun agresif fenotipine katkıda bulunabilir. Bununla birlikte, artan kanıtlar, Warburg etkisinin kanser hücrelerinde yüksek mitokondriyal solunum ve düşük glikoliz oranları gibi sınırlamalarını vurgulamaktadır. Warburg etkisi ile ilgili bu tür çelişkili olguları açıklamak için, glikolitik ve oksidatif hücreler arasında metabolik bir etkileşim, yani "ters Warburg etkisi" önerildi. Tümörü çevreleyen stromal bölmede de aerobik glikoliz meydana gelebilir; Böylece stromal hücreler kanser hücrelerini laktatla besler ve bu etkileşim tümör mikroçevresinde asidik bir durumun oluşmasını engeller. Bu konsept, tümörlerde büyük bir heterojenite sağlar ve bu da hastalığın tek bir ajan kullanılarak tedavi edilmesini zorlaştırır. Laktat mekikleriyle metabolik esnekliği anlamak, hipoksik tümör mikro ortamını hedef alan ve glikolitik inhibitörlerin sınırlamalarının üstesinden gelen tedaviler geliştirmek için yeni bakış açıları sunar. |
23576726 | Su baskını sırasında mahsullerin düşük oksijene (hipoksi) karşı artan toleransı, gıda güvenliği açısından önemli bir hedeftir. Arabidopsis thaliana (L.) Heynh.'de, hedeflenen proteolizin N-ucu kural yolu, amino terminalinin (Nt) oksidasyon durumu tarafından kontrol edilen grup VII etilen tepki faktörü (ERFVII) transkripsiyon faktörlerinin stabilitesini düzenleyerek hipoksiye karşı bitki tepkilerini kontrol eder. )-sistein (Cys). Burada arpanın (Hordeum vulgare L.) ERFVII BERF1'in in vitro N-ucu kural yolunun bir substratı olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, suya doymuş transgenik bitkilerde oksijen sensörü raportör proteini MCGGAIL-GUS'un stabilitesi arttıkça Nt-Cys'in in vivo hipoksi için bir sensör görevi gördüğünü gösterdik. N-ucu kural yolu N-tanıyan E3 ligaz PROTEOLYSIS6'nın (HvPRT6) ekspresyonunun azaldığı transgenik RNAi arpa bitkileri, hipoksi ile ilişkili genlerin ekspresyonunun arttığını ve tohum çimlenme fenotiplerinin değiştiğini gösterdi. Ek olarak, su basmasına yanıt olarak transgenik bitkiler, sürekli biyokütle, artan verim, klorofilin tutulması ve hipoksi ile ilişkili genlerin artan indüksiyonu gösterdi. HvPRT6 RNAi bitkileri ayrıca, genellikle suyla dolu koşullarla ilişkili olarak devam eden karanlığa tepki olarak azalmış klorofil bozunması gösterdi. HvPRT6'nın mutant alellerini içeren Arpanın İndüklediği Yerel Lezyonları Hedefleyen IN Genom (TILLING) çizgileri, RNAi çizgilerine benzer hipoksi ile ilişkili genlerin ve fenotiplerin ekspresyonunun arttığını da gösterdi. N-ucu kural yolunun, arpa ve diğer tahıllarda su basmasına karşı toleransı arttırmak amacıyla bitki ıslahı için önemli bir hedefi temsil ettiği sonucuna vardık. |
23577014 | Caenorhabditis elegans oosit mayozu sırasında, homolog kromozomlar arasında lokalize olan çok proteinli bir halka kompleksi (RC), kromokinesin KLP-19'un etkisi yoluyla kromozom kongresini destekler. Bazı RC bileşenleri bilinmesine rağmen RC montajının mekanizması belirsiz kalmıştır. KLP-19'un RC'ye alımı için SUMO E3 ligaz GEI-17/PIAS'ın gerekli olduğunu ve proteomik analizin KLP-19'u in vivo bir SUMO substratı olarak tanımladığını gösterdik. İn vitro analiz, KLP-19'un GEI-17'ye bağımlı bir şekilde verimli bir şekilde toplandığını, GEI-17'nin ise kapsamlı bir oto-toplamaya maruz kaldığını ortaya çıkardı. GEI-17 ve başka bir RC bileşeni olan kinaz BUB-1, fonksiyonel SUMO etkileşim motiflerini (SIM'ler) içerir ve bu onların, KLP-19 da dahil olmak üzere SUMO ile değiştirilmiş proteinleri RC'ye almalarına olanak tanır. Böylece, dinamik SUMO modifikasyonu ve RC bileşenlerinde SIM'lerin varlığı, RC'nin montajını kolaylaştıran bir SUMO-SIM ağı oluşturur. Sonuçlarımız, SUMO-SIM ağlarının dinamik protein komplekslerinin birleştirilmesini düzenlemedeki önemini vurgulamaktadır. |
23577867 | Obezite, insüline bağımlı olmayan diyabet ve polikistik over sendromu gibi kronik hiperinsülinemi ile ilişkili durumlar, endometriyum kanseri riskinin artmasıyla ilişkilidir. Yüksek plazma IGF-I ve azalan IGF bağlayıcı protein seviyelerinin, varlıklı toplumlarda sık görülen çeşitli kanser türlerinin artan riski ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. İlk kez prospektif bir çalışmada C-peptid (pankreatik insülin üretiminin bir belirteci), IGF-I, IGFBP-1, -2 ve -3'ün tanı öncesi kan konsantrasyonlarının endometriyal kanser riski ile ilişkisini araştırdık. New York (ABD), Umea (İsveç) ve Milano'da (İtalya) 3 kohortta bir vaka kontrol çalışması yapıldı. Primer invaziv endometriyal kanserli 166 kadını ve 315 eşleşen kontrolü içeriyordu; bunların 44'ü vaka ve 78'i kontrol deneği, işe alım sırasında menopoz öncesi idi. Endometriyal kanser riski artan C-peptid seviyeleriyle birlikte arttı (ptrend = 0,0002), en yüksek beşte birlik dilim için 4,76'lık olasılık oranına (OR) kadar (%95 güven aralığı (CI) = 1,91-11,8). Bu ilişki, BMI ve diğer karıştırıcılar için düzeltme yapıldıktan sonra da devam etti [en üst beşte birlik dilim için OR = 4,40 (1,65-11,7)]. IGFBP-1 düzeyleri endometriyal kanserle ters orantılıydı [ptrend = 0,002; Üst beşte birlik dilimde OR = 0,30 (0,15-0,62)], ancak ilişki zayıflamış ve karıştırıcı faktörler için düzeltmeler yapıldıktan sonra istatistiksel anlamlılık kaybetmiştir [ptrend = 0,06; VEYA üst çeyrekte = 0,49 (0,22-1,07)]. Riskin IGF-I, IGFBP-2 ve IGFBP-3 seviyeleriyle ilgisi yoktu. Dolaşımdaki C-peptid artışının yansıttığı gibi kronik hiperinsülinemi, artmış endometrial kanser riski ile ilişkilidir. Yaşam tarzı veya ilaç kullanımındaki değişiklikler yoluyla kronik hiperinsülineminin prevalansındaki azalmanın endometrial kanseri önlemesi beklenmektedir. |
23581096 | Memeli Y kromozomunda bulunan SRY geni şüphesiz testisi belirlemede rol oynar, ancak bunun nasıl olduğu hala tam olarak belirsizdir. Başlangıçta SRY'nin testis belirleme yolundaki diğer genleri doğrudan aktive edecek şekilde hareket ettiği düşünülüyordu. Bu makale, SRY'nin dolaylı olarak ilgili genler SOX3 (SRY'nin evrildiği) ve SOX9 (omurgalı gonad farklılaşmasında yakından rol oynadığı görülüyor) ile etkileşime girerek dolaylı olarak işlev gördüğüne dair alternatif bir hipotez sunmaktadır. Spesifik olarak, kadınlarda SOX3'ün SOX9 fonksiyonunu inhibe ettiğini, ancak erkeklerde SRY'nin SOX3'ü inhibe ettiğini ve SOX9'un testis belirleyici rolünü oynamasına izin verdiğini öne sürüyorum. Bu hipotez, üç genden herhangi birinin eksikliği veya aşırı üretimi olan XX ve XY bireylerinin fenotiplerine ilişkin test edilebilir tahminler yapar ve XX(SRY-) erkeklerin zor vakalarını ve SRY yokluğunda transdiferansiyasyonu açıklayabilir. Hipotez aynı zamanda günümüz memelilerinin baskın SRY cinsiyet belirleme sisteminin, SOX3 dozajına dayanan eski bir sistemden evrimleşmiş olabileceğini de öne sürüyor. |
23586085 | ChIP-Chip olarak da bilinen genom çapında konum analizi, canlı hücrelerde meydana gelen protein-DNA etkileşimlerini tanımlamak için kromatin immünopresipitasyonunu ve DNA mikrodizi analizini birleştirir. Protein-DNA etkileşimleri kimyasal çapraz bağlanma yoluyla in vivo olarak yakalanır. İstenilen proteinin hücre lizizi, DNA fragmantasyonu ve immünoafinite saflaştırması, o proteinle ilişkili DNA fragmanlarını birlikte saflaştıracaktır. Zenginleştirilmiş DNA popülasyonu daha sonra etiketlenir, diferansiyel olarak etiketlenmiş bir referans örneğiyle birleştirilir ve zenginleştirilmiş sinyalleri tespit etmek için DNA mikrodizilerine uygulanır. Daha sonra zenginleştirilmiş ve referans kanalları normalleştirmek, sinyalleri DNA mikrodizileri üzerinde temsil edilen genom bölümlerine bağlamak, güven ölçümleri sağlamak ve protein-genom doluluğuna ilişkin haritalar oluşturmak için çeşitli hesaplamalı ve biyoinformatik yaklaşımlar uygulanır. Burada, hücrelerin çapraz bağlanmasından etiketli malzemenin hibridizasyonuna kadar kullandığımız deney protokollerini, bu protokollerin sonuçları etkileyen yönlerine ilişkin bilgilerle birlikte açıklıyoruz. Yeterli sayıda hücre elde edildikten sonra bu protokollerin tamamlanması yaklaşık 1 hafta gerektirir ve birçok farklı hücre ve doku türünde sağlam, yüksek kaliteli ChIP çip sonuçları üretmek için kullanılmıştır. |
23594156 | AMAÇ Avustralya'nın Queensland kentindeki Barmah Ormanı virüsü (BFV) hastalığının mekansal ve zamansal kümelerini coğrafi bilgi sistemleri ve mekansal tarama istatistiğini (SaTScan) kullanarak tanımlamak. YÖNTEMLER Queensland için 1992-2008 yılları arasında sırasıyla Queensland Sağlık ve Avustralya İstatistik Bürosu'ndan BFV hastalığı vakaları, popülasyon ve istatistiksel yerel alanlar (SLA'lar) sınır verilerini aldık. Hem tamamen mekansal hem de uzay-zaman BFV hastalığı yüksek oranlı kümelerini tanımlamak için SaTScan yazılımı ve yöntemini kullanan retrospektif Poisson tabanlı bir analiz gerçekleştirildi. Nüfusun belli bir oranını ve 200 km'lik bir yarıçapı içeren bir mekansal küme boyutu ve 1 ila 12 ay arasında değişen zaman pencereleri seçildi (uzay-zaman analizi için). SONUÇLAR Uzaysal tarama istatistiği, yaklaşık olarak aynı konumda büyük olasılıkla önemli bir tamamen uzaysal küme (23 SLA dahil) ve büyük olasılıkla önemli bir uzay-zaman kümesi (24 SLA dahil) tespit etti. Her iki analizde de çeşitli lokasyonlarda önemli ikincil kümeler tespit edildi. SONUÇLAR Bu çalışma Queensland, Avustralya'da istatistiksel olarak anlamlı BFV hastalık kümelerinin varlığına dair kanıt sağlamaktadır. Çalışma aynı zamanda Queensland, Avustralya'da etkili BFV hastalığı önleme ve kontrol stratejilerinin geliştirilmesini kolaylaştırmak için kümeleri belirlemek amacıyla devam eden sürveyans verilerinin analiz edilmesinde SaTScan'in uygunluğunu ve uygulanabilirliğini de ortaya koydu. |
23599024 | Giriş/Amaç: Radyoterapi, ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) dahil olmak üzere ameliyat edilemeyen kanser türleri ve radyoterapide kritik bir engel olan radyodirenç fonksiyonları olan hastalara uygulanmaktadır. Bu çalışmada yüzey aktif madde protein B (SP-B) tarafından düzenlenen radyo direnç mekanizmasının araştırılması amaçlandı. Yöntemler: SP-B'nin radyodirençteki rolünü araştırmak için ΔSFTPB A549 hücre hattı oluşturuldu ve SP-B ekspresyonu analiz edildi. İyonlaştırıcı radyasyona (IR) yanıt olarak SP-B ekspresyonundaki değişiklik, A549 ve NCI-H441 hücre hatlarında analiz edildi. Aşağı akış sinyal yolunu değerlendirmek için NSCLC hücrelerinden koşullandırılmış ortam (CM) kullanıldı. SP-B'nin in vivo etkileri, intratumoral CM enjeksiyonu ile fare ksenograft modeli aracılığıyla değerlendirildi. Bulgular: IR'ye yanıt olarak, NSCLC hücre çizgileri, TGF-β sinyali tarafından düzenlenen SP-B'de azalma ve SP-B ile uyarılan hücre sağkalımında ve epitelyal-mezenkimal geçişte azalma gösterdi. Işınlanmış hücrelerden elde edilen CM ile tedavi, sPLA2'yi aktive etti, protein kinaz Cδ-MAPK sinyal yolunu güçlendirdi ve araşidonik asit üretimini arttırdı. Fare ksenograft modeli aracılığıyla SP-B'nin in vivo rollerini doğruladık. Sonuç: Sonuçlarımız, SP-B'nin aşağı regülasyonunun, NSCLC'nin radyasyona bağlı metastatik dönüşümünde rol oynadığını ortaya çıkardı ve SP-B'nin, NSCLC ilerlemesinin baskılayıcısı olarak görev yaptığına dair kanıt sağladı. |
23601616 | Amaç: Yüksek yağlı diyet tüketimi, hipokampal fonksiyonun bozulmasıyla bağlantılı olan öğrenme ve hafıza oluşumu üzerinde olumsuz etkiler yaratır. Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) sinyalinin aktivasyonu, obezite-diyabetin bilişsel işlevler üzerindeki zararlı etkilerini iyileştirir; ancak bu yararlı eylemlerin altında yatan mekanizmalar belirsizliğini koruyor. Bu çalışma, yetişkin obez diyabetik (ob/ob) farelerde GLP-1 mimetiği Liraglutid ile günlük deri altı tedavinin sinaptik plastisite, hipokampal gen ekspresyonu ve metabolik kontrol üzerindeki etkilerini inceledi. Sonuçlar: CA1 alanı tarafından indüklenen uzun vadeli güçlenme (LTP), zayıf kontrollerle karşılaştırıldığında ob/ob farelerinde tamamen ortadan kaldırıldı. LTP üzerindeki zararlı etkiler Liraglutide ile kurtarıldı (P<0.001). Aslında Liraglutid ile tedavi edilen fareler, zayıf kontrollerle karşılaştırıldığında üstün LTP profili sergiledi (P<0.01). Hipokampal beyinden türetilen nörotropik faktör ve nörotrofik tirozin kinaz reseptörü tip 2'nin ekspresyonu anlamlı düzeyde farklı değildi, ancak ob/ob farelerinde sinaptofizin ve Mash1 azaldı. 21 gün boyunca Liraglutide ile tedavi, ob/ob farelerinde Mash1 ekspresyonunu arttırdı (2,0 kat; P<0,01). Bu değişiklikler, önemli ölçüde azalmış plazma glikozu (%21 azalma; P<0.05) ve belirgin şekilde iyileşmiş plazma insülin konsantrasyonları (2.1 ila 3.3 kat; P<0.05 ila P<0.01) ile ilişkilendirildi. Liraglutid ayrıca intraperitonal glikoz yükünün ardından glisemik gezini önemli ölçüde azalttı (eğri altındaki alan (AUC) değerleri: %22; P<0.05) ve glikoza verilen insülin tepkisini belirgin şekilde arttırdı (AUC değerleri: 1.6 kat; P<0.05). O2 tüketimi, CO2 üretimi, solunum değişim oranı ve enerji harcaması Liraglutid tedavisi ile değişmedi. 21. günde, birikmiş gıda alımı (%32 azalma; P<0.05) ve beslenme nöbetlerinin sayısı (%32 azalma; P<0.05) önemli ölçüde azaldı ancak basit enerji kısıtlaması Liraglutidin faydalı etkilerinden sorumlu değildi. Sonuç: Liraglutid, hipokampal nörojenezi ve hücre sağkalımını iyileştirdiğine inanılan Mash1'in artan ekspresyonu yoluyla kısmen aracılık edilen şiddetli obezite ve insülin direnci olan farelerde metabolik kontrol ve sinaptik plastisite üzerinde faydalı etkiler ortaya çıkarır. |
23604601 | Mayozun başlaması için Saccharomyces cerevisiae'nin IME1 geni gereklidir. IME1'in transkripsiyonu, mayoz bölünmenin başlatılmasını tetiklediği bilinen koşullar altında, yani nitrojen ve glikoz açlığı ve MATa1 ve MAT alfa 2 gen ürünlerinin varlığı altında tespit edilir. Bu yazıda IME1'in aynı zamanda çeviri düzenlemesine de tabi olduğunu gösteriyoruz. IME1 mRNA'nın çevirisi nitrojen açlığı veya G1'in tutuklanması üzerine gerçekleştirilir. Besinlerin varlığında, IME1'in yapısal olarak yüksek transkripsiyonu, IME1 RNA'nın translasyonu için de yeterlidir. Bitkisel kültürlerde Ime1 proteininin ekspresyonuna neden olan dört farklı koşul bulunmuştur: çok kopyalı bir plazmid üzerinde IME1'in varlığına bağlı olarak yüksek transkripsiyon seviyeleri; bir Gal-IME1 yapısı tarafından sağlanan yüksek transkripsiyon; Alfa faktör tedavisi nedeniyle G1 tutuklanması; CDC28 diploidlerin hafif ısı şoku tedavisinin ardından G1 tutuklanması. Bu koşulları kullanarak, açlığın yalnızca IME1'in transkripsiyonu ve verimli translasyonu için değil, aynı zamanda Ime1 proteininin aktivasyonu veya tek başına veya Ime1 ile kombinasyon halinde Ime1'i indükleyen başka bir faktörün indüksiyonu/aktivasyonu için de gerekli olduğuna dair kanıt elde ettik. mayoz. |
23618826 | Ökaryotik pre-ribozomal parçacıkların yapımı ve hücre içi hedeflenmesi, çok sayıda çeşitli, geçici olarak birleşen trans-etkili montaj faktörlerini, enerji tüketen enzimleri ve taşıma faktörlerini içerir. Olgunlaşan pre-ribozomal parçacıklarla birden fazla faktörün birlikte zenginleşmesini hızlı ve güvenilir bir şekilde ölçebilme yeteneği, bunların işlevlerini ve ribozom düzeneğini yönlendiren > 50 enerji tüketen adımın kesin katkısını ortaya çıkarmada büyük bir biyokimyasal darboğaz sunar. Burada, bu eksikliğin üstesinden gelmek için genetik yakalamayı, afinite yakalamayı ve seçilmiş reaksiyon izleme kütle spektrometresini (SRM-MS) birleştiren bir iş akışı tasarladık. Nükleer ihracattan sonra 60'lar öncesi parçacıkların dinamik proteomunu sorgulamak için bu yaklaşımı kullandık. 60S öncesi parçacıklarla birlikte sitoplazmaya giden ve çeviriyi başlatmadan önce salındıkları montaj faktörlerini ortaya çıkardık. Özellikle, 60S öncesi parçacıkların nükleer ihracatını kolaylaştıran yeni bir mekik faktörü belirledik. İş akışımız tarafından makromoleküler komplekslerin sıkışıp kalmış ara maddelerinin protein etkileşim ağlarının yakalanması ve niceliğinin belirlenmesi, bunların in vivo toplanmalarına ve taşınmalarına katkıda bulunan dinamik süreçleri açığa çıkarmak için güvenilir bir keşif aracıdır. |
23627419 | GEREKÇE Obstrüktif uyku apnesi, hipertansiyon riskini artıran ve proaterojenik olan fizyolojik bozukluklarla ilişkili olmasına rağmen, uyku apnesinin genel popülasyonda artan inme riski ile ilişkili olup olmadığı belirsizdir. AMAÇLAR Geniş bir yelpazede uyku apnesi olan erkek ve kadınlardan oluşan toplum temelli bir örneklemde uyku apnesi ile birlikte iskemik inme insidansını ölçmek. YÖNTEMLER Başlangıçtaki polisomnografi, 1995 ve 1998 yılları arasında uzunlamasına bir kohort çalışmasında yapıldı. Birincil maruz kalma obstrüktif apne-hipopne indeksi (OAHI) idi ve sonuç iskemik felç olayıydı. ÖLÇÜMLER VE ANA SONUÇLAR Başlangıçta inme öyküsü bulunmayan ve uyku apnesi tedavisi görmeyen toplam 5.422 katılımcı ortalama 8,7 yıl boyunca takip edildi. Yüz doksan üç iskemik felç gözlendi. Ortak değişkene göre düzeltilmiş Cox orantısal tehlike modellerinde, erkeklerde iskemik inme ile OAHI arasında anlamlı pozitif bir ilişki gözlemlendi (doğrusal eğilim için P değeri: P = 0,016). En yüksek OAHI çeyreğindeki (>19) erkeklerin düzeltilmiş tehlike oranı 2,86'ydı (%95 güven aralığı, 1,1-7,4). Hafif ila orta aralıkta (OAHI, 5-25), erkeklerde OAHI'deki her bir birimlik artışın inme riskini %6 oranında arttırdığı tahmin edilmiştir (%95 güven aralığı, %2-10). Kadınlarda felç, OAHI çeyrekleriyle anlamlı bir şekilde ilişkili değildi, ancak 25'ten büyük bir OAHI'de riskte artış gözlendi. SONUÇLAR Hafif ila orta şiddette uyku apnesi olan toplumda yaşayan erkeklerde iskemik inme ile OAHI arasındaki güçlü düzeltilmiş ilişki, bunun bir hastalık olduğunu düşündürmektedir. gelecekteki inme önleme çalışmaları için uygun hedef. |
23633726 | Bu çalışmanın amacı, klinik olarak uygun bir tarama süresi içerisinde miyokard için yüksek spesifikliğe sahip yüksek kaliteli spektrumlar üretmek üzere bir kimyasal kayma görüntüleme (CSI) edinme protokolünü uygulamak ve optimize etmek için 3 T'lik yeni klinik alan gücünden yararlanmaktı. Ayrıca, tamamen spektrumların anatomik konumuna bağlı olan ve bu nedenle, spektral bilgiden yapılan çıkarımların neden olduğu herhangi bir potansiyel kullanıcı yanlılığından arınmış bir analiz yöntemi uygulandı. Yirmi sağlıklı erkek denek, 3 T'de optimize edilmiş CSI protokolü kullanılarak iki ayrı durumda tarandı. Veriler, denek içi ve kişiler arası değişkenliğin yanı sıra gözlemciler arası ve gözlemciler arası değişkenlik açısından da analiz edildi. Tarama 1 için ortalama fosfokreatin (PCr)/adenozin trifosfat (ATP) değeri 2,07 +/- 0,38 ve tarama 2 için 2,14 +/- 0,46 olup, taramalar arasında anlamlı bir fark görülmemektedir. Denek içi değişkenlik 0,43 +/- 0,35 (yüzde farkı %20) ve denekler arası varyasyon katsayısı %18 idi. Verilerin tek bir gözlemci tarafından yapılan analizleri arasındaki mutlak fark olarak değerlendirilen gözlemci içi değişkenlik 0,14 +/- 0,24 idi ve analizler arasında anlamlı bir fark yoktu. Gözlemciler arası değişkenlik, 0,763'lük sınıf içi korelasyon katsayısıyla gösterildiği gibi, dört farklı gözlemci tarafından ölçülen PCr/ATP değeri arasında anlamlı bir fark göstermedi. 3 T'de mevcut olan artan sinyal, uzaysal çözünürlüğü iyileştirmiş ve böylece 1,5 T'de yapılan önceki çalışmalara göre tekrarlanabilirlikte herhangi bir önemli azalma olmaksızın miyokardiyal özgüllüğü arttırmıştır. Rutin olarak yüksek kaliteli spektrumlar ve potansiyelden arınmış sağlam bir analiz yöntemi sağlayan bir satın alma protokolü sunuyoruz. kullanıcı önyargısı |
23634484 | Ağırlıklı olarak nükleer RNA bağlayıcı bir protein olan HuR, strese ve proliferatif sinyallere yanıt olarak sitoplazmaya yer değiştirir ve burada hedef mRNA'ların translasyonunu stabilize eder veya modüle eder. Burada, G2 fazlı kinaz Cdk1 tarafından S202'de HuR fosforilasyonunun hücre içi dağılımını etkilediğine dair kanıtlar sunuyoruz. HuR, senkron G2 fazlı kültürlerde spesifik olarak fosforile edildi; sitoplazmik seviyeleri Cdk1 inhibe edici müdahalelerle arttı ve Cdk1 aktive edici müdahalelere yanıt olarak azaldı. Fosforile edilemeyen nokta mutant HuR(S202A)'nın belirgin sitoplazmik lokasyonuna uygun olarak, yeni bir anti-fosfo-HuR(S202) antikoru kullanılarak fosfo-HuR(S202)'nin ağırlıklı olarak nükleer olduğu gösterilmiştir. Fosforile edilmemiş HuR'nin artmış sitoplazmik varlığı, 14-3-3 ile ilişkisinin azalması ve hedef mRNA'lara yüksek bağlanmasıyla bağlantılıydı. Bulgularımız, Cdk1'in G2 sırasında HuR'yi fosforile ettiğini, böylece 14-3-3 ile bağlantılı olarak çekirdekte tutulmasına yardımcı olduğunu ve transkripsiyon sonrası fonksiyonunu ve anti-apoptotik etkisini engellediğini göstermektedir. |
23639838 | Beyin metastazları kanserli hastaların %40'ına kadar ortaya çıkar. Son on yılda bu hastalıkların tedavisinde üç gelişme devrim yarattı: gelişmiş görüntüleme ve metastaz tespiti, metastazların daha sık ortaya çıkmasını sağlayacak şekilde sistemik hastalıkların daha iyi tedavisi; ve metastatik lezyonları tedavi etmek için görüntü kılavuzluğunda cerrahi dahil gelişmiş cerrahi teknikler. Sınıf 1 verileri, ameliyatın metastazlar için tüm beyin radyasyonundan daha iyi bir tedavi olduğunu göstermektedir. Diğer veriler, anlamlı korteksteki metastazların bile güvenli bir şekilde giderilebileceğini göstermektedir. Komplikasyon oranı düşüktür ve nüks oranı %10'un altındadır. Genel olarak ameliyat endikasyonları arasında primeri bilinmeyen bir kitle; anlamlı bölgelerde bir tane içeren semptomatik bir kitle; yüksek doz steroid gerektiren ciddi ödemli kitle; 3 cm'den büyük bir kütle; veya radyocerrahi sırasında hastanın tercihi de bir seçenek olabilir. Cerrahi müdahaleye ek olarak radyocerrahi veya tüm beyin radyasyonu sorunu daha fazla değerlendirme gerektirir. |
23649163 | BAĞLAM Piyoderma gangrenozumun alışılmadık bir varyantı olan peristomal piyoderma gangrenozum (PPG), neredeyse yalnızca inflamatuar barsak hastalığı (IBD) olan hastalarda rapor edilmiştir ve sıklıkla yanlış teşhis edilir. AMAÇ PPG'nin klinik belirtilerini, tanısını ve tedavisini daha iyi karakterize etmek. TASARIM, YERLEŞİM VE HASTALAR 1988 ile Aralık 1999 arasında üniversiteye bağlı bir topluluk ortamında gözlemlenen 7 PPG hastasının retrospektif analizi. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Klinik ve histopatolojik özellikler, ilişkili bozukluklar ve mikrobiyolojik bulgular. BULGULAR Hastaların 2'sinde Crohn hastalığı, 2'sinde ülseratif kolit ve 3'ünde karın kanseri vardı. Beş hastada ilk iyileşmeden sonra en az 1 PPG nüksü yaşandı. İBH'lı 4 hastanın 3'ünde aktif barsak hastalığı olmasına rağmen sadece 1 hastada PPG ile paralel seyir gözlendi. Stoması değiştirilen her iki hastada da yeni bölgede ülser gelişti. Etkili tedaviler arasında topikal süper güçlü kortikosteroidler; ülser sınırında intralezyonel triamsinolon asetonid enjeksiyonu; topikal kromolin sodyum; oral dapson, prednizon, siklosporin, mikofenolat mofetil; ve intravenöz infliximab. SONUÇ Deneyimlerimiz, PPG'nin en sık İBH hastalarında rapor edilmesine rağmen, İBH yokluğunda da ortaya çıkabileceğini göstermektedir. Deri lezyonunun biyopsisi tanısal değildir ancak diğer nedenleri dışlar. Stomanın yer değiştirmesi yeni bir ülserasyonla ilişkili olabilir ve bundan kaçınılmalıdır. Yatkınlığı olan bir hastanın cildinde meydana gelen travma, paterji ile ilişkili püstüller veya ülserasyonları ortaya çıkarabilir. JAMA. 2000;284:1546-1548. |
23664875 | Saccharomyces cerevisiae'nin rDNA'sının doğal terminalinde replikasyon çatallarının sonlandırılması, Fob1p replikasyon sonlandırıcı proteininin, kopyalanmamış aralayıcılarda bulunan tandem Ter bölgeleri ile etkileşimi yoluyla sekansa özgü ve polar bir modda kontrol edilir. Burada, hem 2D jel analizleri hem de kromatin immünopresipitasyonları (ChIP) ile, Ter bölgelerindeki durmuş çatalları aktiviteye karşı koruyan Tof1p ve Csm3p'nin S-faz içi kontrol noktası protein kompleksinin aracılık ettiği ikinci bir küresel kontrol seviyesinin mevcut olduğunu gösteriyoruz. Rrm3p helikazının ("süpürme"). Süpürme, muhtemelen Ter'e bağlı Fob1p'nin geçici yer değiştirmesi nedeniyle tutuklanan çatalları serbest bırakma eğilimindedir. Bu mekanizmayla tutarlı olarak, iki kontrol noktası proteininin yokluğunda doğal replikasyon terminalinde çok az sayıda replikasyon çatalı tutuklandı. Rrm3p helikazının yokluğunda Ter bölgelerinde çatal tutuklamasında hafif bir artış oldu. TOF1 (veya CSM3) ve RRM3 genlerinin eş zamanlı silinmesi, hem çatal bırakma hem de çatal koruma aktivitelerini kaldırarak çatal durmasını geri getirdi. MRC1 kontrol noktası yolunda yer alan MRC1, WSS1 ve PSY2 gibi diğer genler bu genel kontrolde yer almamıştır. Bu gözlem, Tof1p-Csm3p'nin MRC1 ve yukarıda belirtilen diğer genlerden farklı şekilde çalıştığını göstermektedir. Bu mekanizma doğal Ter bölgeleriyle sınırlı değildir, aynı zamanda bir replikasyon çatalının ters yönden yaklaşan transkripsiyonla buluşması nedeniyle oluşan çatal tutuklanmasında da gözlemlenmiştir. |
23665162 | Global DNA hipometilasyonu kolorektum, mesane, meme, baş ve boyun ve testis germ hücreleri kanserleri riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Bu çalışmanın amacı kan lökosit DNA'sındaki global hipometilasyonun hepatoselüler karsinom (HCC) riski ile ilişkili olup olmadığını incelemektir. Toplam 315 HCC vakası ve yaş, cinsiyet ve HBsAg durumu uyumlu 356 kontrol dahil edildi. Kan lökosit DNA'sındaki global metilasyon, bisülfit-polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ve pirosekanslama kullanılarak uzun serpiştirilmiş element-1 (LINE-1) tekrarlarının analiz edilmesiyle tahmin edildi. HCC vakalarında medyan metilasyon seviyesinin (5-metilsitozin yüzdesi (5mC)=%77,7) kontrollerdekinden (%79,5 5mC) önemli ölçüde düşük olduğunu gözlemledik (P=0,004, Wilcoxon sıra toplamı testi). LINE-1 metilasyonunun üçüncü, ikinci ve birinci (en düşük) çeyreğindeki bireyler için HCC'nin olasılık oranları (OR'ler) 1,1 (%95 güven aralığı (CI) 0,7–1,8), 1,4 (%95 CI 0,8–2,2) idi. ) ve 2,6 (%95 GA 1,7–4,1) (eğilim için P <0,001), dördüncü (en yüksek) çeyrekteki bireylerle karşılaştırıldığında sırasıyla. LINE-1 metilasyonu medyanın altında olan bireylerde, daha yüksek (>medyan) LINE-1 metilasyonu olan bireylerle karşılaştırıldığında 1,9 kat (%95 GA 1,4-2,6) HCC riskinde artış gözlendi. Sonuçlarımız ilk kez kan lökosit DNA'sında LINE-1 tekrarlarında ölçülen global hipometilasyonu olan bireylerin HCC riskinin arttığını göstermektedir. Verilerimiz, kolayca elde edilebilen kan lökositlerinin DNA kaynağında tespit edilen global hipometilasyonun, HCC riski taşıyan bireylerin belirlenmesine yardımcı olabileceğine dair kanıt sunmaktadır. |
23670644 | ARKA PLAN Ketojenik diyet, 1920'lerden beri ilaca dirençli epilepsisi olan çocukların tedavisinde yaygın ve başarılı bir şekilde kullanılmaktadır. Bu çalışmanın amacı ketojenik diyetin etkinliğini randomize kontrollü bir çalışmada test etmekti. YÖNTEMLER En az günlük nöbet geçiren (veya haftada yediden fazla nöbet geçiren), en az iki antiepileptik ilaca yanıt vermeyen ve daha önce ketojenik diyetle tedavi edilmemiş olan, yaşları 2 ila 16 arasında olan 145 çocuk randomize bir çalışmaya katılmıştır. Nöbetleri kontrol etmedeki etkinliğinin kontrollü bir şekilde denenmesi. Denemeye kayıtlar Aralık 2001 ile Temmuz 2006 arasında yapıldı. Çocuklar iki hastane merkezinden birinde ya da epilepsili gençlere yönelik bir konaklama merkezinde görüldü. Çocuklar, tedavide başka bir değişiklik yapılmadan hemen veya 3 aylık bir gecikmeden sonra ketojenik diyet almak üzere rastgele atandılar (kontrol grubu). Ne aile ne de araştırmacılar grup ödevini göremedi. Erken yoksunluklar kaydedildi ve diyetteki nöbet sıklığı 3 ay sonra değerlendirildi ve kontrollerinkiyle karşılaştırıldı. Birincil son nokta, nöbetlerde azalmaydı; analiz tedavi etme niyetiydi. Diyetin tolere edilebilirliği 3 ayda anket yoluyla değerlendirildi. Deneme ClinicalTrials.gov'da NCT00564915 numarasıyla kayıtlıdır. BULGULAR 73 çocuk ketojenik diyete, 72 çocuk ise kontrol grubuna atandı. Analiz için 103 çocuktan elde edilen veriler mevcuttu: 54'ü ketojenik diyet ve 49'u kontrol. Denemeyi tamamlamayanlardan 16 çocuğa müdahale yapılmadı, 16'sı yeterli veri sağlamadı ve altısı hoşgörüsüzlük nedeniyle olmak üzere on tanesi 3 aylık incelemeden önce tedaviden çekildi. 3 ay sonra, başlangıçtaki nöbetlerin ortalama yüzdesi diyet grubunda kontrollere göre önemli ölçüde daha düşüktü (%62,0'a karşı %136,9, %75 azalma, %95 GA %42,4-107,4; p<0,0001). Diyet grubundaki 28 çocukta (%38) dört (%6) kontrole kıyasla %50'den fazla nöbet azalması görüldü (p<0,0001) ve diyet grubundaki beş çocukta (%7) %90'dan fazla nöbet azalması görüldü kontrol yok (p=0,0582). Semptomatik jeneralize veya semptomatik fokal sendromlar arasında tedavinin etkinliği açısından anlamlı bir fark yoktu. 3 aylık incelemede en sık bildirilen yan etkiler kabızlık, kusma, enerji eksikliği ve açlıktı. YORUMLAMA Ketojenik diyetle ilgili bu denemeden elde edilen sonuçlar, tedaviye dirençli epilepsisi olan çocuklarda diyetin kullanımını desteklemektedir. FİNANSMAN HSA Charitable Trust; Smiths Hayır Kurumu; Bilimsel Hastane Malzemeleri; Süt Geliştirme Konseyi. |
23686039 | Sentetik biyoloji alanı geliştikçe, gerçek dünyadaki uygulamalar fikir ve laboratuvarla sınırlı araştırma alanlarından uygulamaya doğru ilerliyor. Özellikle mikrobiyal sistemlerle ilgili acil bir endişe, kendi kendini kopyalayan, yeniden tasarlanmış hücrelerin, amaçlanan ortamdan kaçmaları veya bu ortamı bunaltmaları durumunda istenmeyen sonuçlara yol açabilmesidir. Bu biyogüvenlik sorununu çözmek için mikrobiyal replikasyonu ve yatay gen transferini sınırlandırmaya yönelik birçok mekanizma önerilmiştir. Bunlar arasında toksin-antitoksin çiftleri, koşullu plazmit replikasyonu veya hücresel fonksiyon için spesifik bir metabolitin mevcut olması gibi konakçı yapı bağımlılıklarının kullanımı yer alır. Mevcut genetik kodun yeniden düzenlenmesi veya ortogonal sistemlerin uyarlanması sırasında, örn. Kseno nükleik asitleri, doğal ve sentetik hücreler arasında gelecekte daha sıkı 'güvenlik duvarları' vaadi sunuyor; burada mevcut teknoloji kullanılarak neler başarılabileceğine odaklanıyoruz. Biyogüvenlik tasarımında en son teknoloji özetlenmiş ve mevcut sentetik biyoloji projelerinin potansiyel olumsuz etkilere karşı kendilerini daha iyi izole etmeleri için genel öneriler (örneğin, kısa çevresel tutma süreleri) yapılmıştır. |
23698769 | DNA polimeraz μ (Pol μ), homolog olmayan uç birleştirmede (NHEJ) eşleşmemiş 3' uçlu çift sarmallı DNA kırılmalarını (DSB'ler) onarabilen tek şablona bağımlı insan DNA polimerazıdır. Bu işlevi araştırmak için Pol μ'nin tek nükleotid birleşimine yönelik katalitik döngüsünü yapısal olarak karakterize ettik. Bu yapılar, diğer şablona bağımlı DNA polimerazlardan farklı olarak Pol μ'nin, dNTP bağlanması veya katalizi üzerine protein alt alanlarında, amino asit yan zincirlerinde veya DNA'da büyük ölçekli konformasyonel değişiklikler göstermediğini gösterir. Bunun yerine, tek büyük konformasyonel değişiklik, katalitik döngünün başlarında, esnek ilmek 1 bölgesi DNA bağlanması üzerine yeniden konumlandığında görülür. Döngü 1'de değişiklik olan Pol μ varyantları, katalitik özellikleri değiştirmiştir ve NHEJ'de kısmen kusurludur. Sonuçlar, spesifik döngü 1 kalıntılarının, Pol μ'nin, eşleşmemiş 3′ uçları olan DSB'lerin şablona bağımlı NHEJ'sini katalize etme konusundaki benzersiz yeteneğine katkıda bulunduğunu göstermektedir. |
23700330 | Endotele özgü reseptör Tie-2'nin bir ligandı olan Anjiyopoietin-1 (Ang-1), olgun damar sisteminde geçirgenliği inhibe eder, ancak mekanizma bilinmemektedir. Burada, Ang-1'in Rho ailesi GTPazlarına, hücre iskeletini, endotelin geçirgenlik bariyer fonksiyonunu arttıran bağlantı-güçlendirici bir düzenleme halinde organize etmesi için sinyal verdiğini gösteriyoruz. Ang-1, Tie-2'yi ve onun aşağı akış efektörü fosfatidilinositol 3-kinazı fosforile eder. Bu, bir endojen GTPaz olan Rac1'in aktivasyonunu ve diğerinin, RhoA'nın inhibisyonunu indükler. Bu ikili etkinin herhangi bir kısmının kaybı, Ang-1'in hücre iskeleti ve geçirgenlik önleyici etkilerini ortadan kaldırır; bu da, Ang-1'in damar sızdırmazlık etkileri için koordineli GTPaz düzenlemesinin gerekli olduğunu düşündürür. Bir GTPaz düzenleyici protein olan p190 RhoGAP, Ang-1 tedavisi ile fosforile edildiğinden, Rac1 aktivasyonu gerektirdiğinden ve RhoA inhibisyonu için gerekli olduğundan bu koordinasyon işlevini sağlar. Ang-1, endotoksinin hücre iskeleti ve pro-geçirgenlik etkilerini önler ancak bunu yapmak için p190 RhoGAP gerektirir. p190 RhoGAP küçük müdahaleci RNA ile tedavi, Ang-1'in farelerde endotokseminin neden olduğu pulmoner vasküler sızıntıyı ve enflamasyonu kurtarma yeteneğini tamamen ortadan kaldırır. Ang-1'in, Rho GTPazlar Rac1 ve RhoA üzerindeki koordineli ve zıt etkiler yoluyla endotel hücre iskeletini düzenleyerek vasküler geçirgenliği önlediği sonucuna vardık. Rac1 aktivasyonu ile RhoA inhibisyonunu birbirine bağlayan p190 RhoGAP, Ang-1'in endotoksine karşı koruyucu etkileri açısından kritik öneme sahiptir. Bu sonuçlar, endoteli Tie-2 yoluyla hedeflemenin, sepsis ve akut solunum sıkıntısı sendromu gibi yaşamı tehdit eden endotoksemik durumlarda spesifik terapötik stratejiler sunabileceğine dair mekanik kanıtlar sağlar. |
23702805 | Salgılanan semaforinler gelişen sinir sisteminde rehberlik ipuçları olarak görev yapar ve olgun nöronlarda ek işlevlere sahip olabilir. Semaforinlerin nöronlar tarafından nasıl taşındığı ve salgılandığı tam olarak anlaşılamamıştır. Endojen semaforin 3A'nın (Sema3A), kültürlenmiş kortikal nöronların aksonlarında ve dendritlerinde noktasal bir dağılım gösterdiğini bulduk. GFP-Sema3A benzer bir dağılım gösterir ve salgı kesecik kargo proteinleriyle birlikte lokalize olur. Canlı hücre görüntüleme, aksonlarda ve dendritlerde yön, hız, hareketlilik ve duraklama süresine ilişkin farklı özelliklere sahip GFP-Sema3A keseciklerinin son derece dinamik trafiğini ortaya çıkarır. Aksonlarda, GFP-Sema3A keseciklerinin çoğu kesintisiz olarak hızlı bir şekilde, neredeyse yalnızca ileriye doğru hareket ederken, dendritlerde birçok GFP-Sema3A keseciği sabittir ve her iki yönde de eşit sıklıkta hareket eder. Mikrotübüllerin bozulması, ancak aktin filamentlerinin bozulması, GFP-Sema3A taşınmasını önemli ölçüde bozar. İlginç bir şekilde depolarizasyon, GFP-Sema3A veziküllerinin aksonal taşınmasının geri dönüşümlü bir şekilde durdurulmasına neden olur, ancak dendritik taşıma üzerinde çok az etkisi vardır. Tersine, tetrodotoksin (TTX) kullanılarak yapılan aksiyon potansiyeli blokajı aksonal taşınmayı hızlandırır, ancak dendritik taşınmayı hızlandırmaz. Bu veriler, aksonların ve dendritlerin Sema3A'nın ve muhtemelen diğer salgı keseciklerinin trafiğini farklı şekillerde düzenlediğini, aksonların hızlı, kesintisiz, ileriye doğru taşıma konusunda uzmanlaşmış olduğunu göstermektedir. Ayrıca nöronal aktivite, depolarizasyonla uyarılan kaçakçılığın durdurulması yoluyla aksonlardaki salgı vezikül kaçakçılığını düzenler. |
23704559 | Aort koarktasyonu (CofA), intrakraniyal anevrizma (IA) riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Bu manyetik rezonans anjiyografi (MRA) çalışması, erken yaşta CofA nedeniyle tedavi edilen 80 çocukta IA'ların prevalansını araştırıyor. MRA ortalama 15,7 ± 7,1 yaşında uygulandı ve CofA için cerrahi veya endovasküler tedavi ortalama 2,6 ± 4,4 yaşında gerçekleşti. Hiçbir IA bulunamadı. CofA için geç tedavi gören yetişkin hastalardaki daha önceki bulguların aksine, CofA için çok erken tedavi edilen hastalarla ilgili bu ilk sistematik çalışma, CofA ile IA'lar arasındaki ilişkiyi doğrulamada başarısız oldu. Sonuçlarımız, CofA ve IA'lar arasındaki anormal gelişimsel ilişkiyi sorgulamaktadır ve yetişkin tanısı ve tedavisi olan CofA hastalarında IA gelişiminden hipertansiyon gibi değiştirilebilir risk faktörlerinin sorumlu olabileceğini düşündürmektedir. Sonuç olarak, verilerimiz CofA'nın erken tedavisinin çocuklarda IA oluşumunu azaltabileceğini, böylece bu genç popülasyonda MRA taramasını daha az değerli hale getirebileceğini göstermektedir. |
23716150 | Kalp odasına özgü gen ekspresyonu, kalbin normal gelişimi ve işlevi için kritik öneme sahiptir. Kardiyak anatomik uzmanlaşmanın genetik temelini araştırmak için, dört kalp odasının ve interventriküler septumun neredeyse genom çapında transkripsiyonel profilini çıkardık. Titiz istatistiksel analiz, LIM proteinleri, homeobox proteinleri, wnt ve T-box yol proteinleri ile aktinler ve aktinler gibi yapısal proteinler dahil olmak üzere kalp gelişimi ve fonksiyonunda önemli olduğu düşünülen gen ailelerinin bilinen ve yeni üyelerinin tanımlanmasına olanak sağlamıştır. miyozinler. Ek olarak, bu çalışmalar, hakkında çok az yapısal veya işlevsel bilgi bulunan binlerce ek diferansiyel olarak eksprese edilen genin tanımlanmasına olanak sağlamıştır. Bilinen ve bilinmeyen işlevlere sahip genlerin kümelenmesi, odaya özgü özelliklerin geliştirilmesi ve sürdürülmesi için gerekli olan sinyal yollarına ilişkin bilgiler sağlar. Bu alanda gelecekteki araştırmaları kolaylaştırmak için, bu kapsamlı mikrodizide temsil edilen herhangi bir genin odaya özgü ifadesinin incelenmesine olanak tanıyan, aranabilir bir internet veritabanı oluşturulmuştur. Bu çabayla tanımlanan genler üzerinde yapılacak daha fazla çalışmanın, kalp odası dokularının uzmanlaşmasına ve bunların kalp gelişimi, yaşlanma ve hastalıktaki spesifik rollerine ışık tutması bekleniyor. |
23727313 | MikroRNA'lar (miRNA'lar), mRNA'ların 3' çevrilmemiş bölgesine bağlanan ve bunların proteine çevrilmesini aşağı doğru düzenleyen küçük kodlayıcı olmayan RNA'lardan oluşan, yakın zamanda tanımlanmış bir epigenetik element sınıfıdır. miRNA'lar metabolizma, apoptoz, farklılaşma ve gelişme dahil olmak üzere birçok farklı hücresel süreçte kritik rol oynar. Normal insan kemik iliğinden alınan CD34+ hematopoietik kök progenitör hücrelerde (HSPC'ler) eksprese edilen 33 miRNA bulduk ve mobilize edilmiş insan periferik kan kök hücre hasatlarını bulduk. Daha sonra bu verileri insan HSPC mRNA ekspresyon verileriyle ve miRNA-mRNA hedef tahminleriyle, Transkriptom Etkileşim Veritabanı adı verilen daha önce tanımlanmamış bir miRNA:mRNA etkileşim veritabanında birleştirdik. Transkriptom Etkileşim Veritabanından elde edilen in silico tahminler, hematopoez için kritik olan mRNA'ların translasyonel kontrolü yoluyla hematopoietik farklılaşmanın miRNA kontrolüne işaret etti. Bu tahminlerden yola çıkarak, hematopoietik farklılaşmayı belirleyen genlerin çoğunun HSPC'ler tarafından ifade edildiği, ancak farklılaşma oluşana kadar miRNA'lar tarafından kontrol altında tutulduğu, hematopoez aşamalarının miRNA kontrolü için bir model formüle ettik. Bu hedef mRNA'ların birçoğunun miRNA kontrolünü, bunların translasyonunun aslında miRNA'lar tarafından azaltıldığını göstererek doğruladık. Son olarak hematopoezde fonksiyonel karakterizasyon için miRNA-155'i seçtik çünkü bunun hem miyelopoezi hem de eritropoezi kontrol edeceğini tahmin ettik. Tahmin edildiği gibi miRNA-155 transdüksiyonu, normal insan HSPC'lerinin hem miyeloid hem de eritroid koloni oluşumunu büyük ölçüde azalttı. |
23737024 | Akut fiziksel egzersizin sıçan iskelet kasındaki nükleer protein kappaB (NF-kappaB) sinyal yolu üzerindeki etkilerini araştırmak için iki çalışma yapıldı. Çalışma 1'de, bir grup sıçan (n=6), 25 m/dakika, %5 eğimde, 1 saat boyunca veya tükenene kadar (Ex) koşu bandında çalıştırıldı ve enjekte edilen ikinci bir grupla (n=6) karşılaştırıldı. Akut egzersizden 24 ve 1 saat önce iki doz pirolidin ditiyokarbamat (PDTC, 100 mg/kg, i.p.) ile. Üç ilave sıçan grubuna (n=6), 8 mg/kg (i.p.) lipopolisakkarit (LPS), 1 mmol/kg (i.p.) t-butilhidroperoksit (tBHP) veya salin (C) enjekte edildi ve dinlenme sırasında öldürüldü. durum. Eski sıçanlar, C sıçanlarına kıyasla kas nükleer ekstraktlarında daha yüksek seviyelerde NF-kappaB bağlanması ve P50 protein içeriği gösterdi. Ex ile C karşılaştırıldığında sitosolik IkappaBalpha ve IkappaB kinaz (IKK) içerikleri azalırken fosfo-IkappaBalpha ve fosfo-IKK içerikleri arttı. NF-kappaB sinyal kaskadının egzersizle indüklenen aktivasyonu, PDTC tedavisi ile kısmen ortadan kaldırıldı. LPS tedavisi, ancak tBHP değil, Ex sıçanlarda gözlemlenen etkileri taklit etti ve abarttı. Çalışma 2'de egzersize bağlı NF-kappaB aktivasyonunun zaman süreci incelenmiştir. En yüksek NF-kappaB bağlanması seviyeleri egzersizden 2 saat sonra gözlendi. Egzersizden 0-1 saat sonra sitozolik IkappaBalpha'da azalma ve fosfor-IkappaBalpha içeriğinde artış bulunurken, P65 2-4 saatte pik seviyelere ulaştı. Bu veriler, NF-kappaB sinyal yolunun, muhtemelen artan oksidan üretimine bağlı olarak kas kasılması sırasında redoksa duyarlı bir şekilde aktive edilebileceğini göstermektedir. Hücre içi olayların kademelenmesi, daha önce bildirilen manganez süperoksit dismutazın yüksek gen ekspresyonuna yönelik bir girişim olabilir (Pfluegers Arch. 442, 426-434, 2001). |
23746313 | Staphylococcus aureus RNAIII, ekzoproteinleri ve hücre duvarı ile ilişkili proteinleri kodlayan çeşitli virülans genlerini kontrol eden en büyük düzenleyici RNA'lardan biridir. RNAIII etkilerinden biri spa geninin (yüzey proteini A'yı kodlayan) ekspresyonunun baskılanmasıdır. Burada, spa baskılamasının sadece transkripsiyonel seviyede değil aynı zamanda stabil spa mRNA'sının çift sarmallı spesifik endoribonükleaz III (RNaz III) tarafından translasyonunun ve bozunmasının RNAIII aracılı inhibisyonu yoluyla gerçekleştiğini gösterdik. Spa mRNA'nın 5' kısmına kısmen tamamlayıcı olan RNAIII'ün 3' uç alanı, bir başlangıç döngü-döngü etkileşimi yoluyla spa mRNA'ya verimli bir şekilde bağlanır. Bu tavlama in vitro çeviri başlatma kompleksinin oluşumunu engellemek için yeterli olsa da, RNase III'ün koordineli etkisi in vivo olarak mRNA'yı bozmak ve çeviriyi geri dönülemez şekilde durdurmak için gereklidir. Sonuçlarımız ayrıca RNase III'ün eşleştirilmiş RNA'ları hedeflemek için işe alındığını göstermektedir. Bu bulgular S. aureus virulonunun ifadesine daha fazla karmaşıklık katmaktadır. |
23746332 | [Ca(2+)](i)'deki yavaş değişiklikler, artan nöronal aktiviteyi yansıtır. Çalışmamız, tek denemeli hızlı [Ca(2+)](i) görüntülemenin (≥200 Hz örnekleme hızı), enterik ortamda ardışık voltaja duyarlı boya (VSD) görüntülemeyle kaydedilen her biri tek ani deşarjla ilişkili tepe noktaları ortaya çıkardığını göstermektedir. nöronlar ve sinir lifleri. Hızlı [Ca(2+)](i) görüntüleme aynı zamanda eşik altı hızlı uyarıcı postsinaptik potansiyelleri de ortaya çıkardı. Nikotinin uyardığı [Ca(2+)](i) zirveleri -konotoksin ile azaltıldı ve rutenyum kırmızısı veya tetrodotoksin ile bloke edildi. Hızlı [Ca(2+)](i) görüntüleme, enterik nöronlardaki tek aksiyon potansiyellerini doğrudan kaydetmek için kullanılabilir. [Ca(2+)](i) zirveleri, hücre içi depolardan Ca(2+) salınmasının yanı sıra voltaj kapılı sodyum ve kalsiyum kanallarının açılmasını gerektiriyordu. |
23763738 | 96 oyuklu mikrotitre plakalarında yapışık ve süspansiyon kültürlerinin hücresel protein içeriğini ölçmek için hızlı, hassas ve ucuz bir yöntem geliştirdik. Yöntem, sıradan laboratuvar amaçları ve Ulusal Kanser Enstitüsü'nün yılda birkaç milyon kültür kuyusunun kullanımını gerektiren hastalık odaklı in vitro antikanser ilaç keşif taraması gibi çok büyük ölçekli uygulamalar için uygundur. Trikloroasetik asitle sabitlenen kültürler, %1 asetik asit içerisinde çözünmüş %0,4 (ağırlık/hacim) sülforhodamin B (SRB) ile 30 dakika boyunca lekelendi. Bağlanmamış boya, %1 asetik asit ile dört yıkamayla çıkarıldı ve proteine bağlı boya, bilgisayar arayüzlü, 96 oyuklu bir mikrotitre plaka okuyucusunda optik yoğunluğun belirlenmesi için 10 mM tamponsuz Tris bazı [tris (hidroksimetil)aminometan] ile özümlendi. . SRB tahlil sonuçları, hücre sayısıyla doğrusaldı ve hem Lowry hem de Bradford tahlilleriyle seyrek alt birleşimden çok katmanlı üst birleşime kadar değişen yoğunluklarda ölçülen hücresel protein değerleri ile doğrusaldı. 564 nm'de sinyal-gürültü oranı, oyuk başına 1000 hücre ile yaklaşık 1,5 idi. SRB tahlilinin hassasiyeti, çeşitli floresans tahlillerinin hassasiyetleriyle olumlu bir şekilde karşılaştırıldı ve hem Lowry hem de Bradford tahlillerinin ve diğer 20 görünür boyanın hassasiyetinden üstündü. SRB tahlili, tahribatsız, süresiz olarak stabil ve çıplak gözle görülebilen kolorimetrik bir son nokta sağlar. İlaca bağlı sitotoksisitenin hassas bir ölçümünü sağlar, klonojenitenin nicelendirilmesinde faydalıdır ve yüksek hacimli, otomatik ilaç taramasına çok uygundur. SRB, 488 nm'de lazer uyarımı ile güçlü bir şekilde floresans verir ve statik floresans sitometrisi ile tek hücre düzeyinde kantitatif olarak ölçülebilir. |
23777820 | Miyelom, osteolitik kemik hastalığının yıkıcı ve benzersiz bir formuna neden olur. Kemik yıkımından osteoklast aktivasyonu sorumlu olmasına rağmen miyelom hücrelerinin osteoklast aktivitesini arttırdığı kesin mekanizmalar tanımlanmamıştır. İnsan miyelom kemik hastalığına ilişkin bir hayvan modeli, bu mekanizmaların açıklığa kavuşturulmasına yardımcı olacaktır. Multipl miyelom, yaşlanan C57 BL/KaLwRij farelerinde kendiliğinden ortaya çıkar ve karakteristik kemik lezyonları da dahil olmak üzere insanlarda hastalığın tüm özelliklerine sahiptir. Hastalık normal C57 BL/KaLwRij farelerinde miyelomalı farelerden alınan taze kemik iliğinden türetilen hücrelerin aşılanmasıyla indüklenebilir, ancak ilikten türetilen preparatlardaki miyelom hücrelerinin sayısındaki değişkenlik nedeniyle bu modelin incelenmesi zordur. İnsan miyelom kemik hastalığına ilişkin daha iyi bir hayvan modeli geliştirmek için, bu murin miyelomdan bir hücre çizgisi oluşturduk ve alt klonladık ve bunun farelerde insan miyelom kemik hastalığının karakteristik özelliği olan osteolitik kemik lezyonlarına neden olduğunu bulduk. Hücre dizisi interlökin-6 üretir ancak eksojen interlökin-6'dan bağımsız olarak büyür. Kültürlenmiş hücrelerle intravenöz olarak aşılanan farelerde, monoklonal gamopati ve radyolojik kemik lezyonları dahil olmak üzere, taze kemik iliğinden türetilmiş miyelom hücrelerinin intravenöz olarak enjekte edildiği farelerle tahmin edilebileceği gibi aynı hastalık gelişir. Farelerden bazılarının hiperkalsemik hale geldiğini ve kemik lezyonlarının artan osteoklast aktivitesiyle karakterize olduğunu bulduk. Nu/Bg/XID farelerini kültürlenmiş murin miyelom hücreleriyle aşıladığımızda aynı sonuçları bulduk. Fareleri kesin sayıda hücreyle aşılayabildiğimiz ve farelerin ne zaman kemik lezyonları geliştireceğini, hiperkalsemik hale geleceğini ve öleceğini doğru bir şekilde tahmin edebildiğimiz için, bu, miyelom hücrelerinin bu insan modelinde osteoklast aktivasyonuna neden olduğu mekanizmaları belirlemek için uygun bir model olmalıdır. miyelom kemik hastalığı. |
23783727 | Diabetes Mellitus (DM) hastası AIMS hastalarında yüksek trombosit reaktivitesi vardır ve iskemik olaylar ve akut koroner sendrom sonrası kanama (AKS) riski yüksektir. PLATelet inhibisyonu ve hasta Sonuçları (PLATO) çalışmasında tikagrelor, kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü veya felçten oluşan birincil bileşik sonlanım noktasını azalttı, ancak klopidogrel ile karşılaştırıldığında benzer majör kanama oranlarıyla. DM'li veya kötü glisemik kontrolü olan hastalarda tikagrelor ve klopidogrel arasındaki sonuçları araştırmayı amaçladık. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR İnsülin kullanan 1036 hasta, DM olmayanlar (n = 13 951) dahil olmak üzere önceden DM'si olan hastaları (n = 4662) ve hemoglobin A1c'nin kabul düzeylerine (HbA1c; n = 15 150) dayalı alt grupları analiz ettik. . DM hastalarında birincil bileşik sonlanım noktasında azalma (HR: 0,88, %95 GA: 0,76-1,03), tüm nedenlere bağlı mortalite (HR: 0,82, %95 GA: 0,66-1,01) ve stent trombozu (HR: 0,65, %95 GA: 0,36-1,17) ve tikagrelor ile majör kanamada artış görülmemesi (HR: 0,95, %95 GA: 0,81-1,12) genel kohort ile tutarlıydı ve tedaviyle diyabet durumu arasında anlamlı bir etkileşim yoktu. Devam eden insülin tedavisi alan ve almayan hastalar arasında heterojenite yoktu. Ticagrelor, HbA1c'si medyanın üzerinde olan hastalarda birincil sonlanım noktasını, tüm nedenlere bağlı mortaliteyi ve stent trombozunu azalttı (HR: 0,80, %95 GA: 0,70-0,91; HR: 0,78, %95 CI: 0,65-0,93; ve HR: 0,62) , %95 GA: 0,39-1,00, benzer kanama oranlarına sahip (HR: 0,98, %95 GA: 0,86-1,12). SONUÇ Ticagrelor, klopidogrel ile karşılaştırıldığında, AKS hastalarında diyabet durumu ve glisemik kontrolden bağımsız olarak majör kanama olaylarında artış olmaksızın iskemik olayları azaltmıştır. |
23785605 | ARKA PLAN Migren, özellikle auralı, erken başlangıçlı iskemik felç için bir risk faktörüdür. Altta yatan mekanizmalar bilinmemektedir, ancak kısmen migrenlilerin kardiyovasküler hastalık açısından yüksek risk profiline sahip olmasından kaynaklanıyor olabilir. Bu çalışmada yazarlar yetişkin migrenlilerin kardiyovasküler risk profilini migrenli olmayanlarla karşılaştırmaktadır. YÖNTEMLER Katılımcılar (n = 5.755, %48'i erkek, yaşları 20 ile 65 arasında) Hollanda'da yapılan toplum temelli bir çalışma olan Migrenin Genetik Epidemiyolojisi (GEM) çalışmasından alınmıştır. Toplam 620 migren hastası tanımlandı: %31'i auralı (MA), %64'ü aurasız (MO) ve %5'i sınıflandırılmamış. Kontroller, yaşam boyu migreni olmayan 5.135 kişiden oluşuyordu. Ölçülen kardiyovasküler risk faktörleri arasında kan basıncı (KB), serum toplam ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (TC, HDL), sigara kullanımı, oral kontraseptif kullanımı ve miyokard enfarktüsü veya koroner kalp hastalığı (KKH) ölümü için Framingham risk skoru yer alıyordu. SONUÇLAR Kontrollerle karşılaştırıldığında, migrenlilerin sigara içme olasılıkları daha yüksekti (OR = 1,43 [1,1 ila 1,8]), alkol tüketme olasılıkları daha düşüktü (OR = 0,58 [0,5 ila 0,7]) ve ebeveynlerinde erken miyokard enfarktüsü öyküsü bildirme olasılıkları daha yüksekti . Auralı migrenlilerin olumsuz bir kolesterol profiline sahip olma olasılıkları daha yüksekti (TC > veya = 240 mg/dL [OR = 1,43 (0,97 ila 2,1)], TC:HDL oranı > 5,0 [OR = 1,64 (1,1 ila 2,4)]), kan basıncı yükselmişse (sistolik kan basıncı > 140 mm Hg veya diyastolik kan basıncı > 90 mm Hg [OR = 1,76 (1,04 ila 3,0)]) ve erken başlangıçlı KKH veya inme öyküsü bildirmişse (OR = 3,96 [1,1 ila 14,3]); auralı kadın migrenlilerin oral kontraseptif kullanma olasılıkları daha yüksekti (OR = 2,06 [1,05 ila 4,0]). Auralı migren hastalarında KKH için yüksek Framingham risk puanına sahip olma olasılığı yaklaşık iki katına çıktı. SONUÇLAR Özellikle auralı migren hastaları, migreni olmayan kişilere göre daha yüksek kardiyovasküler risk profiline sahiptir. |
23801039 | Yıllar süren çalışmalara rağmen bağırsakta yaşayan nematodlara karşı etkili olan efektör mekanizmalar hakkında nispeten az şey bilinmektedir. Mevcut anlayışın çoğu, kemirgenlerdeki laboratuvar model sistemleri çalışmalarından gelmektedir. Bir bağırsak helminti enfeksiyonu meydana geldiğinde bağışıklık sisteminin, eozinofili, bağırsak mastositozu ve yüksek IgE üretimi gibi helmint enfeksiyonlarının karakteristik çeşitli yanıtlarını düzenleyen güçlü bir Th2 aracılı yanıt oluşturduğu açıktır. Konağın bağışıklık tepkisini in vivo olarak sitokine özgü monoklonal antikorlar ve rekombinant sitokinlerle modüle etme yeteneği, bağışıklık tepkisinde yer alan anahtar genlerin bozulmasıyla birlikte hayvanların kullanımı, çalışan potansiyel efektör mekanizmaların incelenmesi için güçlü araçlar sağlamıştır. . Bir T hücresi bölmesinin yokluğunda konakçı paraziti dışarı atamaz. Th1'in hakim olduğu bir yanıt oluşturulursa, koruyucu bağışıklık neredeyse evrensel olarak tehlikeye girer. Dolayısıyla, Th2 aracılı yanıtın bazı yönlerinin efektör mekanizmalarını kontrol ettiği görülmektedir. Her ne kadar bazı enfeksiyonlarda mast hücresinin muhtemelen spesifik olmayan bir inflamatuar yanıtın oluşması yoluyla korumada rol oynadığı açık olsa da, bu hücrelerin nasıl aktive edildiği belirsizliğini koruyor. Transgenik hayvanlardaki enfeksiyonlardan elde edilen veriler, aktivasyonun IgE'ye yönelik yüksek afiniteli reseptör yoluyla olmadığını göstermektedir. Bu tür çalışmalar aynı zamanda efektör lökositler ve antikor arasındaki geleneksel etkileşimlerin önemini de şüpheye düşürmektedir. Herhangi bir sistemde eozinofilinin koruyucu rolünü destekleyen çok az kanıt vardır. Yeni veriler aynı zamanda interlökin 4'ün (IL-4) genel olarak önemli olmasına (ve adaptif bağışıklık tepkisinden bağımsız etkiler gösterebilmesine) rağmen korumaya aracılık etmenin her zaman yeterli olmadığını da ima etmektedir; diğer Th2 sitokinleri (örn. IL-13) daha yakın araştırmayı gerektirebilir. Bir takım potansiyel Th2 kontrollü efektör mekanizmalarının (bazıları mukozal yüzeylerde özellikle önemli olabilir) keşfedilmeyi beklediği açıktır. Genel olarak, solucanların dışarı atılmasının birden fazla mekanizmanın bir kombinasyonunun sonucu olması muhtemeldir; bunlardan bazıları bazı parazit türleri için diğerlerinden daha kritiktir. |
23804187 | Zebra balığı, blastema adı verilen progenitör hücre popülasyonunun oluşumu yoluyla yüzgeçlerini yeniler. Wnt/β-katenin sinyali, blastemal hücre proliferasyonu ve üstteki epidermisin desenlenmesi için gereklidir. Ancak, β-katenin sinyalinin ne epidermiste ne de proliferatif blastemal hücrelerin çoğunluğunda aktif olmadığını bulduk. Daha ziyade, dokuya özgü yol girişimi, proliferatif olmayan distal blastemadaki Wnt sinyalinin, proksimal blastemadaki hücre çoğalması için gerekli olduğunu ve osteoblastları kaplayan hücrelerdeki sinyallemenin, osteoblast farklılaşmasını yönlendirdiğini gösterir. Böylece, Wnt sinyali epidermal paterni, blastemal hücre proliferasyonunu ve osteoblast olgunlaşmasını ikincil sinyaller yoluyla dolaylı olarak düzenler. Gen ekspresyonu profili oluşturma, kromatin immünopresipitasyonu ve fonksiyonel kurtarma deneyleri, Wnt/β-katenin sinyallemesinin, epidermal desenlemeyi kontrol etmek için Fgf ve Bmp sinyallemesi yoluyla etki ettiğini, oysa retinoik asit ve Hedgehog sinyallerinin blastemal hücre proliferasyonu üzerindeki etkilerine aracılık ettiğini göstermektedir. Wnt sinyalinin, bitişik dokuların hücresel davranışlarını yönlendiren organize edici merkezleri tanımlayarak yüzgeç yenilenmesini düzenlediğini öneriyoruz. |
23816832 | Multipl skleroz (MS) tanısı diğer olası tanıların dışlanmasını gerektirir. Bu nedenle MS'i düşündüren ilk klinik olayı yaşayan hastalarda beyin omurilik sıvısı (BOS) rutin olarak analiz edilmelidir. MRG tanı kriterleri yerine getirildiği sürece, tekrarlayan-düzelen MS tanısı için BOS analizi artık zorunlu değildir. Ancak MR bulguları negatif olan veya BOS analizi yapılmayan hastalarda MS tanısı koyarken dikkatli olunmalıdır çünkü BOS incelemesi hastalığın diğer nedenlerini dışlamada faydalıdır. BOS'ta oligoklonal IgG bantlarının saptanması potansiyel prognostik değere sahiptir ve klinik karar vermede faydalıdır. Ayrıca MS patogenezini araştırmak için BOS analizi önemlidir. MS'teki inflamasyonun patofizyolojik ve nörodejeneratif bulguları BOS araştırmalarından elde edilmiştir. Henüz doğrulanmamış olsa da, MS tanısı ve hastalık aktivitesinin, prognozunun ve tedaviye yanıtın belirlenmesi için yeni BOS biyobelirteçleri tanımlanmıştır ve modern tespit teknikleriyle sayılarının artması muhtemeldir. Bu derlemede MS'in ayırıcı tanısına ışık tutan BOS bulgularını özetledik ve bu hastalık için patofizyolojisinin anlaşılmasını ilerletebilecek yeni biyobelirteçlerin potansiyelini vurguladık. |
23830488 | Sirkadiyen ritimler, sekiz temel sirkadiyen genin geri bildirim döngüleri tarafından oluşturulan çeşitli biyolojik süreçlerdeki günlük salınımlardır: Dönem1 (Per1), Dönem2 (Per2), Dönem3 (Per3), Kriptokrom1 (Cry1), Kriptokrom2 (Cry2), Saat, Bmal1 ve Kazein Kinaz I ε (CKIε). Son araştırmalar sirkadiyen genlerin çeşitli kanserlerin büyümesine ve gelişmesine katkıda bulunduğunu ileri sürdü. Bu çalışma, kolorektal kanserli hastalarda sirkadiyen gen ekspresyonunun klinikopatolojik faktörler ve sonuçlarla ilişkilerini inceledi. Tedavi edilmemiş kolorektal kanserli 202 hastadan elde edilen kanser dokusu ve bitişik normal mukozanın cerrahi örneklerini inceledik. Örneklerdeki sirkadiyen genlerin göreceli ekspresyon seviyeleri, kantitatif gerçek zamanlı, ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonuyla ölçüldü. Clock geninin ve CKIε geninin kanser dokusundaki ekspresyonu, bitişik normal mukozayla karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha yüksekti. Per1 ve Per3 genlerinin kanser dokusundaki ekspresyonu, komşu normal mukozayla karşılaştırıldığında anlamlı derecede düşüktü. Klinikopatolojik özellikler ile kanser dokusundaki sekiz sirkadiyen genin ekspresyonu arasındaki ilişkilerin analizi, Bmal1 geninin yüksek ekspresyonunun ve Per1 geninin düşük ekspresyonunun karaciğer metastazı ile korele olduğunu gösterdi. Sonuçlar ve gen ekspresyonu arasındaki ilişkilerin analizinde, Per2 geninin yüksek ekspresyonu, Per2 geninin düşük ekspresyonuna göre önemli ölçüde daha iyi sonuçlarla ilişkilendirildi. Bmal1 geninin aşırı ekspresyonu ve Per1 geninin azaltılmış ekspresyonu bu nedenle karaciğer metastazının yararlı belirleyicileri olabilir. Ayrıca Per2 geninin azalmış ekspresyonu, kolorektal kanserli hastalarda sonuçların bir göstergesi olabilir. |
23841828 | Danimarka eczanelerinin kapsamlı bilgisayarlaştırılması, iki büyük reçete kaydının kurulmasına olanak sağlamıştır: Odense Üniversitesi Farmakoepidemiyolojik Veri Tabanı (OPED) ve Kuzey Jutland Farmakoepidemiyolojik Reçete Veri Tabanı (PDNJ). Bu makalede Danimarka reçete kayıtlarının içeriği, kapsamı, eksiksizliği ve verilerin kalitesi tartışılmaktadır. Ayrıca verilere erişim koşulları sunulmaktadır. İki reçete kaydı, Danimarka nüfusunun yaklaşık bir milyonunu veya %18'ini kapsayan bir arka plan nüfusunu kapsamaktadır. Kayıtların kapsadığı popülasyonlar sabittir ve genel olarak Danimarka nüfusunu temsil etmektedir. Kayıtlar, bireysel kullanıcı düzeyinde geri ödemesi yapılan tüm ilaçları kapsamaktadır. Benzersiz ve kalıcı bir kişisel tanımlayıcının kaydedilmesi, boylamsal ilaç geçmişlerinin derlenmesine olanak tanır ve reçete verilerinin diğer nüfusa dayalı Danimarka kayıtlarıyla ilişkilendirilmesine olanak tanır. Danimarka reçete kayıtlarının tamlık derecesi, geri ödemeli reçeteli ilaçlar için mükemmeldir. Az sayıda karşılaştırma çalışması da kayıt bilgilerinin geçerliliğinin yüksek olduğunu göstermektedir. Danimarka reçete kayıtları, farmakoepidemiyolojik çalışmalar için yararlı yeni bir veri kaynağını temsil etmektedir. |
23848916 | Bu çalışma, Rabdosia rubescens'ten saflaştırılan doğal bir diterpenoid olan oridoninin, multipl miyelom (MM; U266, RPMI8226), akut lenfoblastik T hücreli lösemi (Jurkat) ve yetişkin T hücreli lösemi (MT-1) hücrelerinin büyümesini inhibe ettiğini buldu. 0,75 ila 2,7 mikrog/mL arasında değişen, hedef hücrelerin %50'sini (ED50) inhibe eden etkili bir doz. Terminal deoksinükleotidiltransferaz aracılı dUTP nick uç etiketleme boyaması, oridoninin zamana bağlı bir şekilde MT-1 hücrelerinde apoptozise neden olduğunu gösterdi. Oridonin'in antiapoptotik Bcl-2 ailesi üyeleri üzerindeki etkilerini araştırdık ve hem MT-1 hem de RPMI8226 hücrelerinde Mcl-1 ve BCL-x(L) seviyelerini aşağı regüle ettiğini ancak Bcl-2 proteinini azaltmadığını bulduk. Daha ileri çalışmalar, oridoninin, lusiferaz raportör geni, ELISA bazlı ve elektroforetik mobilite kaydırma analizleri ile ölçüldüğü üzere, bu hücrelerde nükleer faktör-kappa B (NF-kappa B) DNA bağlama aktivitesini inhibe ettiğini buldu. Oridonin ayrıca RAW264.7 murin makrofajlarının yanı sıra Jurkat hücrelerinde tümör nekroz faktörü-alfa ve lipopolisakkaritle uyarılan NF-kappa B aktivitesini de bloke etti. Oridonin, taze izole edilmiş yetişkin T hücreli lösemi (üç örnek), akut lenfoblastik lösemi (bir örnek), kronik lenfositik lösemi (bir örnek), Hodgkin olmayan lenfoma (üç örnek) ve MM'nin (dört örnek) hayatta kalma oranını azalttı. NF-kappa B DNA bağlama aktivitesinin inhibisyonu ile ilişkili olarak hastalardan alınan hücreler. Öte yandan oridonin, sağlıklı gönüllülerdeki normal lenfoid hücrelerin hayatta kalmasını etkilemedi. Birlikte ele alındığında oridonin, ölümcül hastalık olan yetişkin T hücreli lösemi de dahil olmak üzere lenfoid maligniteleri olan bireyler için yardımcı tedavi olarak yararlı olabilir. |
23851261 | Bütünleştirici yapısal modelleme, birden fazla türde girdi bilgisi kullanır ve dört aşamada ilerler: (i) bilgi toplama, (ii) model gösterimini tasarlama ve bilgiyi bir puanlama fonksiyonuna dönüştürme, (iii) iyi puanlama modellerini örnekleme ve (iv) modelleri analiz etme ve bilgi. İlk aşamada belirsizlik; seyrek, gürültülü, belirsiz veya heterojen örneklerden elde edilen verilerden kaynaklanır. İkinci aşamada belirsizlik, mevcut bilgi için çok kaba bir gösterimden veya bilgiyi doğru şekilde yakalayamayan bir puanlama fonksiyonundan kaynaklanabilir. Üçüncü aşamada ise belirsizliğin ana kaynağı yetersiz örneklemedir. Dördüncü aşamada modellerin ve bilgilerin kesinliğini ve doğruluğunu tahmin etmek için kümeleme, çapraz doğrulama ve diğer yöntemler kullanılır. |
23862975 | GİRİŞ Yüz, fiziksel özelliklerin merkez noktasıdır; ifadeleri ve duyguları iletir, duyguları iletir ve bireysel kimliğe izin verir. Yüz yanıkları çok yaygındır ve etkilenen hasta için yıkıcıdır ve çok sayıda fiziksel, duygusal ve psikososyal sonuçlara yol açar. Kısmi kalınlıkta yüz yanıkları özellikle çocuklarda çok yaygındır. Bu çalışma yüzdeki kısmi kalınlıktaki yanıklarda standart nemli açık teknik yönetimi ile nemli kapalı tekniğin etkisini karşılaştırmaktadır. HASTALAR VE YÖNTEMLER Bu çalışmaya Nisan 2009'dan Aralık 2009'a kadar Ain Shams Üniversitesi, Kahire, Mısır'daki yanık ünitesine başvuran kısmi kalınlıkta yüz yanığı olan hastalar dahil edildi. MEBO(®) ile açık tedavi (n=20) veya Aquacel(®) Ag (n=20) ile kaplama tedavisi almak üzere iki gruba ayrıldılar. Demografik özellikler (yaş, cinsiyet, etnik köken, TBSA, yanık alanları), hastanede kalış süresi (LOS), enfeksiyon oranı, toplam iyileşmeye kadar geçen süre, pansuman değiştirme sıklığı, ağrı, maliyet faydası ve hasta rahatsızlığı iki grup arasında karşılaştırıldı. Uzun vadeli sonuç (hipertrofik skar oluşumu) 6 aya kadar takip süresi boyunca değerlendirildi. BULGULAR İki grup arasında demografik özellikler açısından anlamlı bir fark yoktu. Aquacel(®) Ag ile tedavi edilen grupta ortalama yeniden epitelizasyon süresi 10,5 gün iken MEBO(®) grubunda 12,4 gündü (p<0,05). Aquacel(®) Ag ile değişikliklerin sıklığı, ağrı ve hasta rahatsızlığı daha azdı. Maliyet açısından iki grup arasında anlamlı bir fark yoktu. Aquacel(®) Ag tedavi grubunda yara izi kalitesi iyileşti. Üç ve 6 aylık takipler yapıldı ve her iki grupta da uzun vadeli sonuçlar kaydedildi. SONUÇ Nemli tıkayıcı pansuman (Aquacel(®) Ag), nemli açık pansumanla (MEBO(®)) karşılaştırıldığında, kısmi kalınlıktaki yüz yanıklarının tedavisini ve iyileşme oranını önemli ölçüde iyileştirir ve daha iyi uzun vadeli sonuçlar sağlar. |
23863551 | Bir PI3K inhibitörü olan XL147'nin, yapısal PI3K aktivasyonuna sahip insan meme kanseri hücre dizilerine karşı etkilerini inceledik. XL147 ile tedavi, hücre büyümesinin ve PI3K/AKT/TOR yolundaki sinyal transdüserleri olan pAKT ve pS6 seviyelerinin doza bağlı inhibisyonu ile sonuçlandı. HER2'yi aşırı eksprese eden hücrelerde, PI3K'nin inhibisyonunu, HER3 dahil olmak üzere çoklu reseptör tirozin kinazların ekspresyonunun ve fosforilasyonunun yukarı regülasyonu izledi. FoxO1 ve FoxO3a transkripsiyon faktörlerinin yıkılması, PI3K'nin inhibisyonu üzerine HER3, InsR, IGF1R ve FGFR2 mRNA'ların indüksiyonunu baskıladı. HER2(+) hücrelerinde, HER3'ün siRNA ile yıkılması veya HER2 inhibitörleri trastuzumab veya lapatinib ile birlikte tedavi, XL147'nin indüklediği hücre ölümünü ve pAKT ve pS6 inhibisyonunu arttırdı. Trastuzumab ve lapatinib'in her biri, pAKT'nin inhibisyonu ve yerleşik BT474 ksenograftlarının büyümesi için XL147 ile sinerji oluşturdu. Bu veriler, PI3K antagonistlerinin AKT'yi inhibe edeceğini ve reseptör tirozin kinaz ekspresyonunun ve bunların aktivitesinin baskılanmasını hafifleteceğini göstermektedir. Bu geri bildirimin hafifletilmesi, PI3K/AKT yolunun sürekli inhibisyonunu sınırlar ve bu ajanlara verilen yanıtı zayıflatır. Sonuç olarak PI3K yolu inhibitörleri, tek ajan olarak kullanıldığında genel olarak sınırlı klinik aktiviteye sahip olabilir. HER2'yi aşırı eksprese eden meme kanseri olan hastalarda PI3K inhibitörleri, HER2/HER3 antagonistleri ile kombinasyon halinde kullanılmalıdır. |
23863576 | ETİKETSİZ Dendritik dikenlerin morfolojik özellikleri bilişsel yeteneğin temelini oluşturur. Ancak gelişim sırasında omurga morfolojisinin ince ayarında yer alan moleküler mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. Üstelik bu gelişimsel mekanizmaların normal yetişkin omurga morfolojik özelliklerini belirleyip belirlemediği ve ne ölçüde belirlediği açık değildir. Burada, Rac'a özgü GTPaz aktive edici protein a-kimaerinin (a2-kimaerin) α2-izoformunun, doğum sonrası geç dönemde omurga morfolojik iyileştirilmesinde rol oynadığına dair kanıtlar sağlıyoruz ve ayrıca bu gelişimsel a2-kimaerin fonksiyonunun yetişkin omurga morfolojilerini etkilediğini gösteriyoruz. . α-kimaerin izoformlarının (α1-kimaerin ve α2-kimaerin) global ve koşullu nakavtına sahip bir dizi fare kullandık. Farede α2-Kimaerin bozulması, ancak α1-kimaerin bozulması değil, hipokampustaki dikenlerin boyutunun (ve yoğunluğunun) artmasına neden olur. Buna karşılık, gelişmekte olan hipokampal nöronlarda α2-kimaerinin aşırı ekspresyonu, omurga boyutunda bir azalmaya neden olur. α2-kimaerinin bozulması, kültürlenmiş gelişmekte olan hipokampal nöronlarda EphA aracılı omurga morfogenezini baskıladı. Gençlik aşamasında başlayan α2-Kimaerin bozulması, hipokampustaki dikenlerin boyutunun artmasına neden olur. Bu arada, α2-kimaerin yalnızca yetişkinlikte silindiğinde omurga morfolojileri değişmemektedir. Bu omurga morfolojik sonuçlarıyla tutarlı olarak, gençlik aşamasında başlayan α2-kimaerinin bozulması, yetişkinlikte bağlamsal korku öğreniminde artışa yol açtı; oysa yakın zamanda α2-kimaerin yalnızca yetişkinlikte silindiğinde bağlamsal öğrenmenin etkilenmediği gösterildi. Bu sonuçlar birlikte, gelişim aşamalarındaki α2-kimaerin sinyallemesinin yetişkin omurgalarının morfolojik özelliklerinin belirlenmesine ve normal bilişsel yeteneğin oluşturulmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir. ÖNEM BEYANI İnsanlardaki ve hayvan modellerindeki nörogelişimsel bozukluklara ilişkin son çalışmalar, gelişim sırasındaki omurga morfogenezinin yetişkin bilişinin temelini oluşturduğuna dair ilgi çekici bir hipoteze yol açmıştır. Özellikle, Rac'a özgü GTPaz aktive edici proteinler (RacGAP'ler) ve Rac guanin nükleotid değişim faktörleri gibi Rac ve düzenleyicilerinin rolleri, omurga morfogenezi ve bilişsel yetenekte odaklanılan bir konudur. RacGAP a-kimaerin izoformlarının (a1-kimaerin ve a2-kimaerin) global ve koşullu nakavtına (KO) sahip bir dizi fare kullanarak, α2-kimaerinin geç doğum sonrası gelişim sırasında omurga morfolojik iyileştirilmesinde rol oynadığını gösteren ikna edici kanıtlar sağlıyoruz ve bu gelişimsel α2-kimaerin fonksiyonunun yetişkin omurga morfolojilerini etkilediğini gösterdi. Ayrıca, sonuçlarımız geç doğum sonrası gelişim sırasındaki α2-kimaerin sinyallemesinin yetişkin farelerde normal bilişsel yeteneğe katkıda bulunduğunu açıkça gösterdi. |
23865182 | Amitriptilin kronik gerilim tipi baş ağrısının tedavisinde ilk tercih edilen ilaçtır. Kronik gerilim tipi baş ağrısı olan 197 hastada (87E ve 110F, ortalama yaş 38 +/- 13 (18-68)) 60-90 mg amitriptilinoksitin (AO) etkinliği ve tolere edilebilirliği 50-75 mg amitriptilin ile karşılaştırıldı ( AM) ve plasebo (PL), dört haftalık başlangıç fazı ve 12 haftalık tedaviden oluşan çift kör, paralel gruplu bir çalışmada. Birincil çalışma son noktası, baş ağrısı süresi ve sıklığı çarpımında en az %50'lik bir azalma ve baş ağrısı şiddetinde en az %50'lik bir azalmaydı. Kullanılan istatistikler Fisher'in kesin testi ve varyans analiziydi. Birincil çalışma sonlanım noktasına göre AO, AM ve PL arasında anlamlı bir fark ortaya çıkmadı. Tedaviye yanıt AO grubunun %30,3'ünde, AM grubunun %22,4'ünde ve PL grubunun %21,9'unda oluştu. AO'da %39,4, AM'de %25,4 ve PL'de %26,6'da baş ağrısı süresinde ve sıklığında en az %50'lik bir azalma bulundu (PAO-PL = .1384, PAM-PL = 1.000, PAO-AM = . 0973). AO'da %31,8, AM'de %26,9 ve PL'de %26,6'da baş ağrısı şiddetinde en az %50'lik bir azalma bulundu (PAO-PL = 0,5657, PAM-PL = 1,000, PAO-AM = 0,5715) . Baş ağrısı yoğunluğundaki anlamlı azalma (p < 0,05) ve baş ağrısı süresi ile sıklığının çarpımı ile ilgili trend analizi, AO'nun üstün bir etkisini ortaya çıkardı.(ÖZET 250 KELİMEDE KESİLMİŞTİR) |
23868856 | Reaktif oksijen türleri merkezi sinir sistemindeki nöropatolojik değişikliklerle ilişkilendirilmiştir. Epidemiyolojik çalışmalar antioksidan takviyesinin faydalı etkisini destekledi. Süperoksit dismutaz (SOD), reaktif oksijen türlerini temizleyebilen endojen bir enzimdir. Bu çalışma, askorbik asit (C vitamini) takviyesinin kültürlenmiş nörolojik hücrelerdeki SOD değişiklikleri üzerindeki etkisini araştırdı. Sıçan beyin astrositleri (RBA-1 hücreleri) C vitamini ile inkübe edildi ve dört gruba ayrıldı: bir kontrol grubu (C vitamini içermeyen) ve 40, 80 ve 160 µmol/l'de C vitamini içeren üç tedavi grubu. Kısa süreli (2 gün) ve uzun süreli (7 gün) inkübasyonun ardından SOD aktivitesi, Northern blot yöntemiyle SOD mRNA düzeyi ve Western blot yöntemiyle SOD protein miktarları ölçüldü. 2 günlük inkübasyondan sonra C vitamini, konsantrasyona bağlı bir şekilde SOD aktivitesinde bir azalmaya neden olmuştur (Mn-SOD 14,8 ± 1,2'den 13,2 ± 0,5 U/mg proteine ve Cu/Zn-SOD 64,8 ± 1,2'den 1,2 U/mg proteine). 51,7 ± 0,9 U/mg protein; p < 0,05) ve C vitamini de Cu/Zn-SOD mRNA seviyesini %100'den %86,3 ± 6,7'ye zayıflattı; p < 0.01), oysa bu iki SOD'un protein miktarları değişmeden kaldı. C vitamini ile 7 günlük inkübasyonun ardından, RBA-1 hücrelerinin SOD aktivitesi önemli ölçüde azaldı (Mn-SOD 14,9 ± 0,3'ten 11,8 ± 0,3 U/mg proteine ve Cu/Zn SOD 61,8 ± 1,8'den 54,6 ± 0,9 U/mg proteine) mg protein; p < 0,01) ve mRNA seviyesi de zayıflatıldı (Mn-SOD %100'den %86,8 ± 8,7'ye ve Cu/Zn-SOD %100'den %84,7 ± 4,8'e; p < 0,01). Bu sonuçlar, nispeten yüksek konsantrasyonlarda C vitamini ile 2 ve 7 günlük inkübasyonun, kültürlenmiş RBA-1 hücrelerinde SOD aktivitesini ve gen ekspresyonunu azaltabileceğini göstermektedir. |
23869951 | ETİKETSİZ Kalori açısından yoğun, oldukça lezzetli gıdaların aşırı tüketiminin, dünya çapındaki obezite salgınına önemli bir katkıda bulunduğu düşünülmektedir; ancak hedonik beslenmeyi doğrudan düzenleyen kesin sinir devreleri hala belirsizliğini koruyor. Burada, lateral hipotalamik alan (LHA) glutamaterjik nöronlarının ve bunların lateral habenulaya (LHb) projeksiyonlarının, lezzetli gıda tüketimini olumsuz yönde düzenlediğini gösteriyoruz. LHA glutamaterjik nöronların genetik ablasyonu, genel lokomotor aktiviteyi değiştirmeden, yüksek yağlı diyete erişimi olan farelerde günlük kalori alımını arttırdı ve kilo alımına neden oldu. Ön LHA glutamaterjik nöronlar, önleyici uyaranların ve olumsuz ödül tahmin sonuçlarının işlenmesinde rol oynayan bir beyin bölgesi olan LHb'ye fonksiyonel bir glutamaterjik projeksiyon gönderir. Glutamaterjik LHA-LHb devresinin yola özgü, optogenetik uyarılması, GABA aracılı IPSC'lerin yanı sıra glutamat aracılı EPSC'lerin de saptanabilmesiyle sonuçlandı, ancak nörotransmitter salınımının net etkisi çoğu LHb nöronunun ateşlenmesini arttırmaktı. LHA-LHb glutamaterjik liflerin in vivo optogenetik inhibisyonu, gerçek zamanlı bir yer tercihi yaratırken, LHA-LHb glutamaterjik liflerin optogenetik uyarılması ters etki yarattı. Ayrıca, LHA-LHb glutamaterjik liflerin optogenetik inhibisyonu, lezzetli bir sıvı kalori ödülünün tüketimini keskin bir şekilde arttırdı. Toplu olarak bu sonuçlar, LHA glutamaterjik nöronların, LHb ve potansiyel olarak diğer beyin bölgeleri ile fonksiyonel devre bağlantıları yoluyla beslenmeyi ve potansiyel olarak diğer davranış durumlarını çift yönlü olarak düzenlemek için iyi bir konumda olduklarını göstermektedir. ÖNEM BEYANI Bu çalışmada, LHA glutamaterjik nöronların genetik ablasyonunun kalori alımını arttırdığını gösterdik. Bu LHA glutamaterjik nöronların bazıları, davranışsal kaçınmayı oluşturmak için önemli bir beyin bölgesi olan lateral habenulaya projekte olur. Bu devrenin optogenetik uyarılmasının postsinaptik LHb nöronları üzerinde net uyarıcı etkileri vardır. Bu, beslenme ve ödülle ilgili davranış bağlamında bu devrenin işlevsel bağlantısını ve davranışsal ilgisini karakterize eden ilk çalışmadır. |
23887844 | Nöronlar ve kanser hücreleri glikozu yoğun olarak kullanıyor ancak bu adaptasyonun kesin avantajı belirsizliğini koruyor. Görünüşte birbirinden farklı olan bu iki hücre tipi aynı zamanda apoptotik yolun artan bir regülasyonunu da göstermektedir, bu da onların uzun süreli hayatta kalmalarını sağlar. Burada hem nöronların hem de kanser hücrelerinin, glukoz metabolizmasına bağlı bir mekanizma ile sitokrom c aracılı apoptozu kesinlikle inhibe ettiğini gösterdik. Sitokrom c'nin pro-apoptotik aktivitesinin redoks durumundan etkilendiğini ve apoptotik bir hakaretin ardından reaktif oksijen türlerindeki (ROS) artışların sitokrom c'nin oksidasyonuna ve aktivasyonuna yol açtığını rapor ediyoruz. Ancak sağlıklı nöronlarda ve kanser hücrelerinde sitokrom c, pentoz fosfat yolu aracılığıyla glikoz metabolizmasının bir sonucu olarak üretilen hücre içi glutatyon (GSH) tarafından azaltılır ve etkisiz hale getirilir. Bu sonuçlar, nöronlar ve kanser hücreleri arasındaki apoptoz düzenlemesinde çarpıcı bir benzerliği ortaya çıkarıyor ve kanser hücresinin apoptozdan kaçınması ve uzun süreli nöronal hayatta kalma için Warburg etkisinin sunduğu adaptif avantaj hakkında fikir veriyor. |
23895668 | Kanserdeki mutasyonlar, amino asit metabolizmasını tümör büyümesini hızlandıracak şekilde yeniden programlamaktadır, ancak moleküler mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştır. Tarafsız bir proteomik tarama kullanarak, mTORC2'yi, sistin-glutamat antiporter xCT'nin fosforilasyonu yoluyla kanserde amino asit metabolizmasının kritik bir düzenleyicisi olarak tanımladık. mTORC2, xCT'nin sitozolik N terminalinde serin 26'yı fosforile ederek aktivitesini inhibe eder. MTORC2'nin genetik inhibisyonu veya rapamisin (mTOR) kinazın memeli hedefinin farmakolojik inhibisyonu, glutamat salgılanmasını, sistin alımını ve glutatyona dahil edilmesini teşvik ederek büyüme faktörü reseptör sinyalini amino asit alımı ve kullanımıyla ilişkilendirir. Bu sonuçlar, kanserde amino asit metabolizmasını düzenleyen ve tümör hücrelerinin değişen çevre koşullarına uyum sağlamasını sağlayan beklenmedik bir mekanizmayı tanımlamaktadır. |
23897346 | Benzersiz potansiyel müşterilerin belirlenmesi, ilaç keşfinde önemli bir zorluk teşkil etmektedir. Bu engel, tüberküloz gibi ihmal edilen hastalıklarda daha da artmaktadır. Biyoaktivite bilgilerinin (tek olay modeli) yanı sıra biyoaktivite ve sitotoksisite bilgileriyle (çift olay modeli) oluşturulan Bayes modellerini kullanan sanal bir tarama yaklaşımını deneysel olarak doğrulamak için kamuya açık yüksek verimli tarama (HTS) verilerinden yararlandık. Ticari bir kütüphaneyi sanal olarak taradık ve tipik HTS sonuçlarını bir ila iki kat aşan isabet oranlarına sahip aktifleri deneysel olarak doğruladık. Bu ilk çift olaylı Bayesian modeli, yayınlanmış bir antimalaryal grubundan antitüberküloz tam hücre aktivitesine ve düşük memeli hücre sitotoksisitesine sahip bileşikleri tanımladı. En güçlü isabet, bir ilaç kurşununun in vitro aktivitesini ve in vitro/in vivo güvenlik profilini sergiler. Bu Bayes modelleri, ilaç keşfinde zaman ve maliyet açısından önemli ekonomiler sunuyor. |
23901235 | Nörojenez, gelişmekte olan ve yetişkin beynin hipokampüsünde, farklılaşmanın farklı aşamalarında multipotent kök hücrelerin ve sınırlı öncü hücrelerin varlığına bağlı olarak meydana gelir. Nörodejeneratif bozukluklar ve travmaya yönelik hücre nakli yaklaşımlarında kullanım açısından potansiyel fayda sağlayabilecekleri öne sürülmüştür. Aktifleştirilmiş mikrogliadan uzun süreli interlökin-1β (IL-1β) salınımının hipokampal nöronlar üzerinde zararlı bir etkisi vardır ve yaşlanma, Alzheimer hastalığı ve depresyonla ilişkili bozulmuş nörogenez ve bilişsel işlev bozukluğunda rol oynar. Bu çalışma, IL-1β'nın embriyonik sıçan hipokampal NPC'lerinin in vitro çoğalması ve farklılaşması üzerindeki etkisini değerlendirdi. IL-1R1'in çoğalan NPC'lerde ifade edildiğini ve IL-1β tedavisinin hücre çoğalmasını ve nörosfer büyümesini azalttığını gösterdik. NPC'ler IL-1β varlığında farklılaştırıldığında, bu kültürlerde yeni doğan nöronların ve post-mitotik nöronların yüzdesinde önemli bir azalma ve astrosit yüzdesinde önemli bir artış gözlendi. Bu etkiler IL-1 reseptör antagonisti tarafından zayıflatılmıştır. Bu veriler, IL-1β'nın, embriyonik hipokampal NPC'ler üzerinde IL-1R1'in aracılık ettiği bir anti-proliferatif, anti-nörojenik ve pro-gliojenik etki uyguladığını ortaya koymaktadır. Mevcut sonuçlar, NPC gelişimi sırasında inflamatuar bir ortamın sonuçlarını vurgulamakta ve etkili hücre nakli yaklaşımlarını kolaylaştırmak için veya endojen hipokampal nörojenezin bozulduğu durumlarda IL-1β sinyalini inhibe etmeye yönelik stratejilerin gerekli olabileceğini göstermektedir. |
23908217 | Renal osteodistrofinin histolojik özellikleri ve düzenli diyaliz alan çocuklarda kemikte alüminyum birikiminin prevalansı tanımlanmamıştır. Sürekli ayaktan (CAPD) veya bisikletli (CCPD) periton diyalizi uygulanan 44 pediatrik hastaya kemik biyopsileri ve deferoksamin (DFO) infüzyon testleri yapıldı; hepsi oral kalsitriol alıyordu. Hastaların %39'unda osteitis fibrosa (OF), %25'inde hafif lezyonlar (M), %16'sında normal histoloji (NH), %11'inde aplastik lezyonlar (AP), %9'unda osteomalazi (OM) saptandı. Kemik yüzeyi alüminyumu (SA), alüminyum içeren fosfat bağlayıcı maddeler verilen 20 kişiden 10'unda ve kalsiyum karbonat ile tedavi edilen 24 kişiden 0'ında histokimyasal boyama ile mevcuttu; chi 2 = 15,5, P 0,0001'den az. Serum biyokimyası ve DFO infüzyon testleri kemik histolojisini tahmin etmekte başarısız oldu, ancak plazma alüminyum seviyeleri belirgin şekilde yükseldi ve OM'li hastalarda kemik alüminyum içeriği en yüksekti. Kemik oluşum hızı (BFR), serum paratiroid hormonu (PTH) ile ilişkilidir, r = 0,55, P 0,001'den az; BFR, OF'li hastalarda bile (r = -0.66, P 0.05'ten az) kemik alüminyum içeriği ile ters ilişkiliydi (r = -0.42, P 0.01'den az). SA'sı %30'un üzerinde olan tüm hastalarda, SA'sı %30'un altında olanlarla karşılaştırıldığında normal veya azalmış BFR vardı; chi 2 = 12,2, P 0,005'ten az. %30'un üzerindeki SA'ya dayanarak altı hasta alüminyumla ilişkili kemik hastalığı olarak sınıflandırıldı: üç OM, bir AP ve iki NH. SAPD/CCPD geçiren pediatrik hastaların üçte ikisinde kalsitriol tedavisine rağmen kalıcı hiperparatiroidizm vardır, ancak alüminyum, histolojik lezyon veya serum PTH düzeyinden bağımsız olarak SA %30'u aştığında BFR'yi olumsuz yönde etkileyebilir. |