Datasets:

AbdulkaderSaoud

/

scifact-tr

like 2

25186412

PANTHER (evrimsel ilişki yoluyla protein açıklaması) sınıflandırma sistemi (http://www.pantherdb.org/), biyologların büyük ölçekli genom analizi yapmalarını sağlayan gen fonksiyonunu, ontolojiyi, yolakları ve istatistiksel analiz araçlarını birleştiren kapsamlı bir sistemdir. dizileme, proteomik veya gen ekspresyonu deneylerinden elde edilen geniş veriler. Sistem, gen aileleri ve alt aileler halinde düzenlenmiş 82 tam genomla oluşturulmuştur ve bunların evrimsel ilişkileri filogenetik ağaçlarda, çoklu dizi hizalamalarında ve istatistiksel modellerde (gizli Markov modelleri veya HMM'ler) yakalanmıştır. Genler, işlevlerine göre birkaç farklı şekilde sınıflandırılır: aileler ve alt aileler ontoloji terimleriyle (Gen Ontolojisi (GO) ve PANTHER protein sınıfı) açıklanır ve diziler PANTHER yollarına atanır. PANTHER web sitesi, kullanıcıların gen işlevlerine göz atmasına ve sorgulamasına ve büyük ölçekli deneysel verileri bir dizi istatistiksel testle analiz etmesine olanak tanıyan bir araç paketi içerir. Araştırmacı bilim adamları, biyoenformatikçiler, bilgisayar bilimcileri ve sistem biyologları tarafından yaygın olarak kullanılmaktadır. PANTHER'in (v.8.0) 2013 sürümünde, veri içeriğindeki güncellemeye ek olarak, hem kullanıcı deneyimini hem de sistemin analitik yeteneğini geliştirmek için web sitesi arayüzünü yeniden tasarladık. Bu protokol, genom çapında deneysel verilerin PANTHER sınıflandırma sistemiyle nasıl analiz edileceğine dair ayrıntılı bir açıklama sağlar.

25191216

Fibröz displazi, uyarıcı guanin nükleotid bağlayıcı protein Gs alfa genindeki bir mutasyonun neden olduğu ve yüksek siklik adenosin monofosfat seviyelerine yol açan iyi huylu bir kemik hastalığıdır. Histolojik olarak fibröz displazi, ektopik tip I kollajen ve diğer kemikle ilişkili hücre dışı matris proteinlerinin birikmesinin eşlik ettiği fibröz doku üretimi ve ayrıca üzerine tip I kollajen içeren Sharpey liflerinin sıklıkla bağlandığı düzensiz dokunmuş intramembranöz kemik ile karakterize edilir. . Fibröz displazi aynı zamanda siklik adenosin monofosfat sinyallemesi için bilinen hedefler olan c-Fos/c-Jun'un yüksek ekspresyonu ile de karakterize edilir. Bu çalışmada, kemikle ilişkili hücre dışı matriks proteini periostin ve bunun bilinen reseptörü integrin alfa v beta 3'ün (CD51/61) normal kemiklerde ve fibröz displazide ekspresyonunu inceledik. İmmünohistokimya ve yerinde hibridizasyon çalışmaları, periostinin intramembranöz ossifikasyon sırasında hücre dışı matriste eksprese edildiğini ancak endokondral ossifikasyonun yanı sıra fibröz displazinin fibröz bileşeninde eksprese edildiğini ortaya çıkardı; ve periostin pozitif bölgelere bitişik tüm hücreler CD51/61'i eksprese etti. Önemli olarak periostin, Sharpey liflerinde bol miktarda lokalize olmuştur. C-Fos'un katkısını araştırmak için, fibröz displazide bulunanlara çok benzeyen sklerotik lezyonlar geliştiren, c-fos'u aşırı eksprese eden transgenik fareleri inceledik. Tüm lezyonlarda, transforme olmuş osteoblastlar yüksek seviyelerde periostin eksprese ederken normal osteoblastlar eksprese etmedi. Sonuçlarımız periostinin intramembranöz ossifikasyon için yeni bir belirteç olduğunu ve fibröz displazide tanı aracı ve/veya terapötik hedef olarak iyi bir aday olduğunu göstermektedir. Ayrıca, Gs alfa-siklik adenosin monofosfat-c-Fos yolu, fibröz displazide periostin yukarı regülasyonunun bir mekanizmasını temsil edebilir ve bu, bu hastalığın kollajen fibrilojenez karakteristiğinin değişmesine neden olabilir.

25238950

Fibroblast büyüme faktörleri (FGF'ler), çok çeşitli mezenkimal, nöronal ve epitelyal kökenli hücrelere karşı mitojenik aktiviteye sahiptir ve normal embriyonik gelişim, anjiyogenez, yara onarımı ve neoplazideki olayları düzenler. FGF-2 birçok normal yetişkin dokuda eksprese edilir ve kültürde bağırsak epitel hücrelerinin göçünü ve replikasyonunu düzenleyebilir. Bununla birlikte, FGF-2'nin, normal epitel yenilenmesi veya yaralanma sonrasında fonksiyonel bir epitelyumun yenilenmesi sırasında bağırsak epitelyal kök hücreleri üzerindeki etkileri hakkında çok az şey bilinmektedir. Bu çalışmada, ışınlama sonrasında fare ince bağırsağında FGF-2 ekspresyonunu araştırdık ve eksojen FGF-2'nin radyasyon hasarı sonrasında kript kök hücre sağkalımı üzerindeki etkisini belirledik. FGF-2 mRNA ve proteinin ekspresyonu, gama ışınlamasından 12 saat sonra artmaya başladı ve ışınlamadan 48 ila 120 saat sonra zirve seviyeleri gözlemlendi. Işınlamadan sonra her zaman, FGF-2'nin daha yüksek moleküler kütle izoformu (yaklaşık 24 kDa), ince bağırsakta eksprese edilen baskın formdu. Radyasyon hasarından sonra FGF-2 ekspresyonunun immünohistokimyasal analizi, FGF-2'nin ağırlıklı olarak yenilenen kriptleri çevreleyen mezenkimde bulunduğunu gösterdi. Ekzojen rekombinant insan FGF-2 (rhFGF-2), ışınlamadan önce verildiğinde kript kök hücre sağkalımını önemli ölçüde arttırdı. FGF-2 ekspresyonunun radyasyon yaralanması ile indüklendiği ve rhFGF-2'nin sonraki yaralanma sonrasında kript kök hücre hayatta kalmasını arttırabileceği sonucuna vardık.

25251625

Kaspaz inhibitörlerinin kullanımı apoptoz için alternatif yedek hücre ölümü programlarının varlığını ortaya çıkarmıştır. Geniş spektrumlu kaspaz inhibitörü zVAD-fmk, üç ana hücre ölümü tipini modüle eder. zVAD-fmk'nin eklenmesi apoptotik hücre ölümünü bloke eder, hücreleri nekrotik hücre ölümüne karşı duyarlı hale getirir ve otofajik hücre ölümünü indükler. Çeşitli çalışmalar, nekrotik hücre ölümünde kinaz RIP1 ve adenozin nükleotid translokatörü (ANT)-siklofilin D (CypD) kompleksinin çok önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Nekrotik hücre ölümüne karşı zVAD-fmk aracılı duyarlılığın altında yatan mekanizma, RIP1'in kaspaz-8 aracılı proteolizinin inhibisyonunu ve ANT-CypD etkileşiminin bozulmasını içerir. RIP1 ayrıca otofajik hücre ölümünde de rol oynar. Kaspaz inhibitörleri ve yıkım çalışmaları, otofajik hücre ölümünde katalaz ve kaspaz-8'in olumsuz rollerini ortaya çıkarmıştır. RIP1'in pozitif rolü ve kaspaz-8'in hem nekrotik hem de otofajik hücre ölümündeki negatif rolü, bu iki tip hücre ölümü yollarının birbirine bağlı olduğunu göstermektedir. Nekrotik hücre ölümü, mitokondriyal reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini, azalmış adenozin trifosfat konsantrasyonunu ve diğer hücresel hakaretleri içeren hızlı bir hücresel tepkiyi temsil ederken, otofajik hücre ölümü ilk olarak ROS hasarlı mitokondriyi temizleyerek bir hayatta kalma girişimi olarak başlar. Ancak bu süreç aşırı meydana geldiğinde otofajinin kendisi sitotoksik hale gelir ve sonunda otofajik hücre ölümüne yol açar. Bu alternatif hücre ölümü yollarının moleküler mekanizmalarının daha iyi anlaşılması, nörodejeneratif hastalıklar, iskemi-reperfüzyon patolojileri ve bulaşıcı hastalıklarla ilişkili hücre ölümüyle mücadele için terapötik araçlar sağlayabilir ve ayrıca kanser tedavisinde alternatif sitotoksik stratejilerin geliştirilmesini kolaylaştırabilir.

25254425

Histon varyantı H3.3'ü içeren nükleozomlar, in vivo olarak transkripsiyonel olarak aktif genlerin ve aşırı düzenleyici elemanların yakınında kümelenme eğilimindedir. Ancak H3.3 içeren nükleozomların transkripsiyonu etkileyecek benzersiz özelliklere sahip olup olmadığı açık değildir. Burada, omurgalılardan izole edilen H3.3 nükleozomların, H2A veya H2A.Z ile ortak olup olmadıklarına bakılmaksızın, tuza bağlı bozulmaya karşı olağandışı derecede duyarlı olduğunu ve H2A/H2B veya H2A.Z/H2B dimerlerini kaybettiğini rapor ediyoruz. Nükleozom çekirdek parçacıklarının (NCP'ler) immünopresipitasyon çalışmaları, hem H3.3 hem de H2A.Z içeren NCP'lerin, H3.3 ve H2A içeren NCP'lerden bile daha az stabil olduğunu göstermektedir. Şaşırtıcı bir şekilde, H3 ve H2A.Z içeren NCP'ler en azından H3/H2A NCP'ler kadar stabildir. Bu sonuçlar, farklı varyant tamamlayıcıları taşıyan doğal nükleozomlar için bir stabilite hiyerarşisi oluşturur ve H2A.Z'nin, NCP içindeki ortaklarına bağlı olarak nasıl farklı roller oynayabileceğini önerir. Bunlar aynı zamanda H3.3'ün güçlendirici bölgelerde ve kopyalanan bölgelerde erişilebilir kromatin yapılarının korunmasında aktif bir rol oynadığı fikriyle de tutarlıdır. Bu fikirle tutarlı olarak, transkripsiyonel olarak aktif genlerdeki promotörler ve güçlendiriciler ve yüksek oranda eksprese edilen genlerdeki kodlama bölgelerinde, aynı anda hem H3.3 hem de H2A.Z'yi taşıyan nükleozomlar bulunur ve bu nedenle bozulmaya karşı son derece duyarlı olmaları gerekir.

25259746

Daha önce D2 vitamini ile tedavi edilmiş renal osteodistrofisi olan ergenlik öncesi altı çocukta 26 ay kadar uzun bir süre boyunca oral 1,25-D3 vitaminini değerlendirdik. Terapi, hipokalsemiyi düzeltmek ve kemik hastalığını tersine çevirmek için günde kilogram başına 14 ila 41 ng oranında verildi. 1,25-D3 vitamininin serum seviyeleri başlangıçta mililitre başına 15 +/- 5 pg'ye (ortalama +/- S.E.M.) düşürüldü ve tedaviden sonra 54 +/- 13'e yükseldi. Serum kalsiyumu mililitre başına 7,5 +/- 1,6 mg'dan yükseldi. desilitre (ortalama +/- S.D.) bir ay sonra 9.8 +/- 0.6'ya yükseldi (P 0.02'den az). Alkalen fosfataz aktivitesi 12 ay sonra litre başına 536 +/- 298'den 208 +/- 91 IU'ya düştü (P 0,05'ten az). Serum immünoreaktif paratiroid seviyeleri 900 +/- 562 mikrolitre eq/mililitreden 411 +/- 377'ye düştü. Raşitizm ve subperiosteal erozyonlarda iyileşme tespit edildi. Kemiğin remineralizasyonu foton absorpsiyon tekniği ile gösterilmiştir. Dört hastada tedaviden önceki ve sonraki 12 ay boyunca değerlendirilen büyüme hızı, yılda 2,6 +/- 0,8'den 8,0 +/- 3,2 cm'ye yükseldi. Yıllık büyüme hızı, tedaviden sonra her birinde üçüncü yüzdelik dilimden 10. ila 97. yüzdeliğe yükseldi. Boy artışı, tedaviden sonra kronolojik yaştaki değişiklik için beklenenin yüzde 27 ila 113'ü ve kemik yaşındaki değişiklik için beklenenin yüzde 40 ila 114'ü arasında değişti. Bu deneme, oral 1,25-vitamin D3'ün renal kemik hastalığını tersine çevirebildiğini ve üremik çocuklarda büyümeyi artırabildiğini göstermektedir.

25261168

AMAÇLAR Nöropatinin ciddiyeti ile hastalık evresi arasındaki ilişkiyi değerlendirmek ve ailesel amiloidotik polinöropatili (FAP) çok uluslu bir hasta popülasyonunun retrospektif kesitsel analizinde nöropati ilerleme hızını tahmin etmek. YÖNTEMLER Fransa, Amerika Birleşik Devletleri, Portekiz ve İtalya'daki mevcut FAP hastalarında nöropati şiddetini ve ilerleme hızını karakterize ediyoruz. Nöropati Bozukluk Skorları (NIS), semptom başlangıcından NIS ölçümüne kadar geçen süre, polinöropati sakatlık (PND) skorları, FAP hastalık evresi ve manuel kavrama kuvveti verileri toplandı. Loess Fit ve Gompertz Fit modellerini kullanarak nöropatinin ilerlemesini tahmin ettik. SONUÇLAR İncelenen 283 hasta için (ortalama yaş, 56,4 yıl), transtiretin (TTR) mutasyonunda ülkeler arası genotipik varyasyon gözlemlendi; Portekiz'deki hastaların çoğunda (%92) erken başlangıçlı Val30Met-FAP vardı. PND skoru, FAP aşaması ve TTR stabilizatör kullanımında da ülkeler arası belirgin farklılıklar vardı. NIS, PND skoru (sırasıyla skor I ve IV için NIS 10 ve 99; p < 0,0001) ve FAP evresi (evre 1 ve 3 için sırasıyla NIS 14 ve 99; p < 0,0001) ile ilişkiliydi. Ayrıca NIS ile TTR genotipi arasında da bir ilişki vardı. Medyan NIS'si 32 olan bir nüfus için tahmini NIS ilerleme hızı 14,3 puan/yıl idi; değiştirilmiş NIS+7 için karşılık gelen tahmini oran 17,8 puan/yıldır. SONUÇLAR FAP'lı çok uluslu bir hasta popülasyonunda, hızlı nöropatik ilerleme gözlenir ve nöropatinin şiddeti, fonksiyonel hareket ölçekleri ile ilişkilidir.

25263810

Epstein-Barr virüsü (EBV) enfeksiyonunun latent formundan litik formuna geçişe, viral hemen erken (IE) proteinler, BZLF1 (Z) ve BRLF1 (R) ekspresyonu aracılık eder. Bir EBV erken proteini olan BRRF1 (Na), BRLF1 intronunun karşıt ipliği tarafından kodlanır, ancak bu nükleer proteinin viral yaşam döngüsündeki işlevi bilinmemektedir. Burada Na'nın, hem R hem de Na'nın ekspresyonu için kusurlu bir rekombinant EBV (R-KO) ile latent olarak enfekte olmuş 293 hücrede litik EBV enfeksiyonunun R aracılı indüksiyonunu arttırdığını gösterdik. Na aynı zamanda R-KO virüsünü taşıyan bir gastrik karsinoma soyunda (AGS) R'nin indüklediği litik enfeksiyonları da arttırır, ancak aynı mutant virüsle stabil şekilde enfekte olmuş bir Burkitt lenfoma soyunda (BL-30) hiçbir etkisi yoktur. Na'nın, R'nin 293 hücrelerinde R-KO viral genomundan Z ekspresyonunu aktive etme yeteneğini artıran bir transkripsiyon faktörü olduğunu ve Na'nın tek başına EBV-negatif hücrelerde Z promotörünü (Zp) aktive ettiğini gösterdik. Zp'nin Na aktivasyonu, bir CRE motifi (ZII) gerektirir ve bir konsensüs CRE motifi, Na yanıtını heterolog E1b promoterine aktarmak için yeterlidir. Ayrıca, Na'nın bir Gal4-c-Jun füzyon proteininin işlem aktifleştirici fonksiyonunu arttırdığını ancak CRE motiflerini bağladığı bilinen diğer transkripsiyon faktörlerinin (ATF-1, ATF-2 ve CREB dahil) işlem aktifleştirici fonksiyonunu arttırmadığını gösterdik. Hücrelerdeki Na ekspresyonu, c-Jun'un hiperfosforile edilmiş formunun seviyelerinin artmasına neden olur; bu, Na'nın c-Jun'u aktive ettiği bir mekanizmayı düşündürür. Sonuçlarımız, Na'nın, c-Jun üzerindeki etkileri yoluyla EBV Zp IE promotörünü aktive eden bir transkripsiyon faktörü olduğunu gösterir ve Na'nın, belirli hücre tiplerinde EBV enfeksiyonunun litik formunu indüklemek için BRLF1 ile işbirliği yaptığını öne sürer.

25263942

Endometrial polipler çok yaygın görülen iyi huylu endometriyal lezyonlardır, ancak iyi huylu stromal neoplazm olasılığını gösteren birkaç çalışma dışında patogenezleri tam olarak anlaşılamamıştır. Cerrahi örnekte endometrial polipin histopatolojik tanısı basit olmasına rağmen, endometrial polipi biyopsi veya küretaj örneğinde endometrial hiperplaziden ayırmak genellikle zordur. Şu anda bu ayırıcı tanıda yardımcı olacak immünohistokimyasal bir belirteç mevcut değildir. Bu çalışmada, 35 endometrial polipte ve 16'sı basit hiperplazi, 14 kompleks atipik hiperplazi ve 3 atipi içermeyen kompleks hiperplazi içeren 33 endometrial hiperplazi vakasında p16 ekspresyonunu inceledik. Stromal p16 ekspresyonu iki grup arasında anlamlı farklılık gösterdi; 31 (%89) endometrial polipte görüldü, ancak yalnızca 1 (%3) endometrial hiperplazide görüldü. p16-pozitif stromal hücrelerin yüzdesi %10 ila %90 (ortalama %47) arasında değişiyordu ve pozitif hücreler, bezlerin etrafına dağılma eğilimindeydi. Endometrial polip içindeki altı endometrial hiperplazi vakası da incelendi ve tüm vakalarda stromal p16 ekspresyonu görüldü. Endometrial polipler 33 (%94) ile hiperplazi 27 (%82) arasında glandüler p16 ekspresyonu açısından fark yoktu. p16-immünoreaktivite çoğunlukla her iki grupta da metaplastik epitel hücreleriyle sınırlıydı. Stromal p16 ekspresyonu endometriyal polipin kendine özgü bir özelliği olabilir ve özellikle biyopsi veya küretajdan alınan parçalanmış örneklerde tanı için yararlı bir belirteç oluşturabilir. Stromal p16 ekspresyonu, birkaç iyi huylu mezenkimal neoplazmda belgelenen p16 kaynaklı hücresel yaşlanmanın bir yansıması olabilir.

25293616

BAĞLAM Son yıllarda ruh sağlığı hizmetlerinde yaşanan gelişmelere rağmen şizofrenide ölüm riskinin zaman içinde değişip değişmediği belirsizdir. AMAÇ Şizofreni hastaları için standartlaştırılmış ölüm oranlarının (SMR'ler) dağılımını araştırmak. VERİ KAYNAKLARI MEDLINE, PsychINFO, Web of Science ve Google Scholar'da 1 Ocak 1980 ile 31 Ocak 2006 arasında yayınlanan, şizofrenide mortaliteyi araştıran tüm çalışmaları belirlemek için geniş arama terimleri kullanıldı. Referanslar ayrıca inceleme makalelerinden de belirlendi. referans listeleri ve yazarlarla iletişim. ÇALIŞMA SEÇİMİ Şizofreni hastalarındaki ölümlere ilişkin birincil verileri bildiren nüfusa dayalı çalışmalar. VERİ ÇIKARILMASI Temel çalışma özelliklerini ve ölüm verilerini çıkarmak için işlevselleştirilmiş kriterler kullanıldı. VERİ SENTEZİ Rastgele etkiler meta-analizini kullanarak SMR'lerin dağılımını inceledik ve seçilen tahminleri bir araya topladık. 25 farklı ülkeden 37 makale belirledik. Tüm nedenlere bağlı ölümler için tüm kişiler için medyan SMR 2,58 (%10-%90 kantil, 1,18-5,76) ve buna karşılık gelen rastgele etkiler havuzlu SMR'si 2,50 (%95 güven aralığı, 2,18-2,43) idi. Cinsiyet farklılığı tespit edilmedi. İntihar en yüksek SMR (12,86) ile ilişkilendirildi; ancak başlıca ölüm nedeni kategorilerinin çoğunun şizofreni hastalarında yüksek olduğu görüldü. Tüm nedenlere bağlı ölümlere ilişkin SMR'ler son yıllarda artış göstermiştir (P = 0,03). SONUÇ Mortalite açısından, şizofreni hastalarının sağlığı ile genel toplum arasında önemli bir uçurum vardır. Bu farklı ölüm oranı farkı son yıllarda daha da kötüleşti. İkinci nesil antipsikotik ilaçların önümüzdeki yıllarda ölüm oranlarını daha da olumsuz etkileme potansiyeli ışığında, şizofreni hastalarının genel sağlığının optimize edilmesi acil dikkat gerektirir.

25293721

Plasental oksidatif stres, plasentayla ilişkili bozuklukların patofizyolojisinde, özellikle de preeklampsi (PE) ve intrauterin büyüme kısıtlamasında (IUGR) önemli bir rol oynar. Oksidatif stres, reaktif oksijen türlerinin (ROS) birikmesi DNA'ya, proteinlere ve lipitlere zarar verdiğinde ortaya çıkar; bu, antioksidan enzimler tarafından sınırlanan bir sonuçtur; mitokondriyal eşleşmeyen protein 2 (UCP2), ROS üretimini azaltarak oksidatif stresi de sınırlayabilir. Burada normal gebelik sırasında ve glukokortikoid kaynaklı IUGR'yi takiben plasental antioksidan savunmaları tanımladık. Plasentalar normal sıçan hamileliğinin 16. ve 22. Günlerinde (term = 23. Gün) ve 13. Günden itibaren deksametazon tedavisinden sonraki 22. Günde toplandı. Antioksidan enzimleri kodlayan birkaç genin ifadesi (Sod1, Sod2, Sod3, Cat, Gpx3, Txn1, Txnrd1) , Txnrd2 ve Txnrd3) ​​ve Ucp2, plasentanın labirentinde (LZ) ve birleşim bölgelerinde (JZ) kantitatif RT-PCR ile ölçüldü. Sod1 ve Ucp2 mRNA'ların ekspresyonu ve bir ROS kaynağı olan ksantin oksidaz aktivitesinin tümü, her iki plasental bölgede de 16. günden 22. güne kadar artarken, Sod2 ve Gpx3 yalnızca hızla büyüyen LZ'de arttı. Bunun tersine, LZ'de Sod3 ve Txnrd1 ekspresyonu bu dönemde düşerken toplam süperoksit dismutaz aktivitesi stabil kaldı. Deksametazon tedavisi fetal-plasental büyümeyi ve Ucp2'nin LZ ekspresyonunu azalttı ancak Txn1'in JZ ekspresyonunu arttırdı. Plasental oksidatif hasar indeksleri (TBARS, F2-izoprostanlar ve 8-OHdG), yeterli antioksidan korumanın göstergesi olarak gebelik yaşı veya deksametazon ile değişmedi. Genel olarak verilerimiz, sıçan plasentasının, antioksidan savunma genlerinin dinamik bölgeye ve aşamaya bağlı ekspresyonuyla oksidatif stresten korunduğunu göstermektedir.

25298276

Bifosfonatlar şu anda kemik metastazlarının tedavisinde kullanılmaktadır ve ortaya çıkan veriler bunların antitümör özelliklere de sahip olabileceğini düşündürmektedir. Klinik öncesi çalışmalar, zoledronik asidin, tümör hücrelerinin anjiyogenezini, istilasını ve yapışmasını ve genel tümör ilerlemesini inhibe edebildiğini göstermiştir ve ortaya çıkan kanıtlar, bu ajanların kullanımının iskelet metastazlarının gelişimini engelleyebileceğini göstermektedir. Metastatik kemik hastalığı olan hastalarda yakın zamanda yapılan bir klinik çalışmada, anjiyogenez için gerekli bir faktör olan vasküler endotelyal büyüme faktörünün bazal seviyeleri, zoledronik asit alan hastalarda önemli ölçüde azaldı; bu, zoledronik asidin klinik olarak anlamlı antianjiyogenik özelliklere sahip olabileceğini düşündürmektedir. Erken nesil bisfosfonat klodronat tarafından kemik metastazlarının önlenmesine ilişkin erken klinik veriler, meme kanseri olan hastalarda umut verici sonuçlar vermiştir ve bu ortamda klodronat'ın etkinliğini değerlendirmek için çalışmalar halen devam etmektedir. Benzer şekilde, yeni nesil bisfosfonat zoledronik asit, yüksek riskli katı tümörleri olan hastalarda (N=40; P=0,0002) 18 aylık küçük pilot çalışmalarda kemik metastazlarının önlenmesinde etkinlik göstermiştir. Benzer şekilde, 5 yıllık ayrı bir çalışmada, multipl miyelomlu hastaların genel sağkalımı, standart tedavi rejimleri zoledronik asit içeren hastalarda, tek başına standart tedaviye kıyasla daha yüksekti (P<0.01). Bu cesaret verici erken klinik sonuçlar, şu anda devam eden daha büyük randomize çalışmaların başlatılmasını destekledi.

25300426

Murin ES hücreleri, LIF/STAT3'e bağımlı sinyalleme yoluyla pluripotent, kendi kendini yenileyen bir popülasyon olarak muhafaza edilebilir. Bu yolun aşağı akış efektörleri daha önce tanımlanmamıştır. Bu raporda, STAT3'ün Myc transkripsiyon faktörünün ifadesini doğrudan düzenlediğini göstererek LIF kendini yenileme yolunun önemli bir hedefini belirliyoruz. Murin ES hücreleri yüksek düzeyde Myc eksprese eder ve LIF çekilmesinin ardından Myc mRNA seviyeleri çöker ve Myc proteini treonin 58 (T58) üzerinde fosforile hale gelir ve GSK3beta'ya bağlı bozunmayı tetikler. Stabil Myc'nin (T58A) sürdürülen ifadesi, kendi kendini yenilemeyi ve pluripotensin LIF'den bağımsız olarak sürdürülmesini sağlar. Buna karşılık, Myc'nin baskın negatif formunun ifadesi, kendini yenilemeyi antagonize eder ve farklılaşmayı teşvik eder. STAT3 ile transkripsiyonel kontrol ve T58 fosforilasyonunun baskılanması, ES hücrelerinde Myc aktivitesinin düzenlenmesi ve dolayısıyla kendini yenilemenin desteklenmesi için çok önemlidir. Sonuçlarımız birlikte, LIF ve STAT3'ün ES hücresinin kendini yenilemesini ve pluripotensisini nasıl düzenlediğine dair bir mekanizma oluşturur.

25300664

Kronik böbrek yetmezliği (CRF) olan hastalarda kardiyovasküler mortalite 10 ila 20 kat artar. Ateroskleroz için risk faktörleri KBY'li hastalarda oldukça fazladır. Bununla birlikte, CRF'deki kardiyovasküler hastalığın patogenezi henüz açıklığa kavuşturulmamıştır. Apolipoprotein E eksikliği olan erkek farelerde CRF'nin ateroskleroz gelişimi üzerindeki etkisi incelenmiştir. Yedi haftalık farelere 5/6 nefrektomi (CRF, n = 28), tek taraflı nefrektomi (UNX, n = 24) uygulandı veya ameliyat yapılmadı (n = 23). Yirmi iki hafta sonra, CRF farelerinde aort plak alanı fraksiyonunda artış (0,266 +/- 0,033'e karşı 0,045 +/- 0,006; P < 0,001), aortik kolesterol içeriği (535 +/- 62'ye karşı 100 +/- 9 nmol/cm) görüldü. (2) intimal yüzey alanı; P < 0,001) ve aort kökü plak alanı (205,296 +/- 22,098'e karşı 143,662 +/- 13,302 mikro m(2); P < 0,05) ameliyatsız farelerle karşılaştırıldığında; UNX fareleri orta değerler gösterdi. Üremik farelerden alınan plaklar CD11b-pozitif makrofajlar içeriyordu ve nitrotirozin için güçlü boyanma gösterdi. Sistolik KB ve plazma homosistein konsantrasyonları üremik ve üremik olmayan farelerde benzerdi. Plazma üre ve kolesterol konsantrasyonları, ameliyatsız farelerle karşılaştırıldığında CRF'de 2,6 kat (P < 0,001) ve 1,5 kat (P < 0,001) arttı. Her iki değişken de aort plak alanı fraksiyonuyla (sırasıyla r(2) = 0,5, P < 0,001 ve r(2) = 0,3, P < 0,001) ve birbirleriyle (r(2) = 0,5, P < 0,001) koreleydi. Çoklu doğrusal regresyon analizinde, yalnızca plazma üresi aort plak alanı fraksiyonunun anlamlı bir belirleyicisiydi. Sonuç olarak, mevcut bulgular üreminin apolipoprotein E eksikliği olan farelerde aterogenezi belirgin şekilde hızlandırdığını göstermektedir. Bu etki kan basıncındaki, plazma homosistein seviyelerindeki veya toplam plazma kolesterol konsantrasyonlarındaki değişikliklerle tam olarak açıklanamamıştır. Bu nedenle, CRF apolipoprotein E eksikliği olan fare, üremide hızlanmış aterosklerozun patogenezini incelemek için yeni bir modeldir.

25301182

BAĞLAM Egzersiz kapasitesinin öngörülmesinde sol ventriküler fonksiyonun rolü ve yaşa ve cinsiyete bağlı farklılıklar üzerindeki etkisine ilişkin sınırlı bilgi mevcuttur. AMAÇLAR Ekokardiyografi ile değerlendirilen kalp fonksiyonu ölçümlerinin egzersiz kapasitesi üzerindeki etkisini belirlemek ve bu ilişkilerin cinsiyete veya ilerleyen yaşa göre değişip değişmediğini belirlemek. TASARIM Egzersiz ekokardiyografi uygulanan hastalarda sol ventriküler sistolik ve diyastolik fonksiyonun 2 boyutlu ve Doppler teknikleriyle rutin ölçümlerinin yapıldığı kesitsel çalışma. Egzersiz kapasitesinin en güçlü korelasyonlarını ve bu değişkenlerin egzersiz kapasitesi ile yaş ve cinsiyet etkileşimlerini belirlemek için analizler yapıldı. ORTAM 2006'da Rochester, Minnesota'da büyük üçüncü basamak sevk merkezi. KATILIMCILAR Bruce protokolü kullanılarak egzersiz ekokardiyografi uygulanan hastalar (N = 2867). Egzersize bağlı iskeminin ekokardiyografik kanıtı olan, ejeksiyon fraksiyonu %50'nin altında olan veya önemli kalp kapak hastalığı olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. ANA SONUÇ ÖLÇÜMÜ Metabolik eşdeğerlerde (MET) egzersiz kapasitesi. SONUÇLAR Diyastolik disfonksiyon egzersiz kapasitesi ile güçlü ve ters orantılıydı. Çok değişkenli ayarlama sonrasında normal fonksiyonla karşılaştırıldığında, orta/şiddetli istirahat diyastolik disfonksiyonu (-1,30 MET; %95 güven aralığı [CI], -1,52 ila -0,99; P < 0,001) ve hafif istirahat diyastolik disfonksiyonu (-0,70 MET) olanlar ; %95 CI, -0,88 ila -0,46; P < 0,001) önemli ölçüde daha düşük egzersiz kapasitesine sahipti. Sol ventrikül sistolik fonksiyonunun normal aralıktaki değişimi egzersiz kapasitesi ile ilişkili değildi. Sol ventriküler dolum basınçları, istirahat E/e' değerinin 15 veya daha yüksek olması (-0,41 MET; %95 CI, -0,70 ila -0,11; P = 0,007) veya egzersiz sonrası E/e' değerinin 15 veya daha yüksek olması (-0,41 MET; %95 CI, -0,71 ila -0,11; P = 0,007), her biri ayrı çok değişkenli analizlerde benzer şekilde egzersiz kapasitesinde azalma ile ilişkilendirildi. Gevşeme bozukluğu (hafif işlev bozukluğu) veya istirahat E/e' değeri 15 veya daha yüksek olan bireylerde, ilerleyen yaşla birlikte egzersiz kapasitesindeki azalmanın büyüklüğünde ilerleyici bir artış vardı (sırasıyla P < .001 ve P = .02). Egzersiz kapasitesinin diğer bağımsız korelasyonları yaş (standartlaştırılmamış beta katsayısı, -0,85 MET; %95 GA, -0,92 ila -0,77, 10 yıllık artış başına; P < 0,001), kadın cinsiyeti (-1,98 MET; %95 GA, -2,15 ila -1,84; P < 0,001) ve vücut kitle indeksi 30'dan büyük (-1,24 MET; %95 GA, -1,41 ila -1,10; P < 0,001). SONUÇ Egzersiz ekokardiyografi için yönlendirilen ve iskemi ile sınırlı olmayan bu geniş kesitsel çalışmada, sol ventriküler diyastolik fonksiyon anormallikleri bağımsız olarak egzersiz kapasitesi ile ilişkilendirildi.

25308734

Kuzey Amerika'daki kene kaynaklı zoonozların vektörü olan Ixodes scapularis'in dinamik bir popülasyon modeli, sıcaklığın kenenin hayatta kalması ve mevsimsellik üzerindeki etkilerini simüle etmek için geliştirildi. Kene gelişim oranları, belirli meteoroloji istasyonlarından alınan aylık ortalama normal sıcaklık verileri kullanılarak hesaplanan, sıcaklığa bağlı zaman gecikmeleri olarak modellenmiştir. Sıcaklık aynı zamanda modelde konakçı bulma başarısını da etkiledi. I. scapularis'in endemik popülasyonlarına yakın istasyonlardan alınan verileri kullanan model, farklı yıldızların mevsimsel aktivitesinin sahada gözlemlenene çok yakın olduğu tekrarlanabilir, istikrarlı, döngüsel dengeye ulaştı. Orta ve doğu Kanada'daki meteoroloji istasyonlarından alınan veriler kullanılarak yapılan simülasyonlarda, istasyonun konumu kuzeye doğru ilerledikçe maksimum denge tikleri sayısı azaldı ve simüle edilen popülasyonlar daha kuzeydeki istasyonlarda öldü. Kuzey enlemlerinde kenelerin yok olması, bir yaşam evresinin fenolojisinde belirli bir eşik olayından ziyade, azalan sıcaklıkla birlikte tüm yaşam evrelerindeki ölüm oranındaki istikrarlı bir artıştan kaynaklanmıştır. Doğrusal regresyonla, model için sıcaklık verileri sağlayan meteoroloji istasyonlarındaki sıcaklık koşullarının kolayca haritalandırılmış bir endeksi olarak >0 derece C (DD>0 derece C) ortalama yıllık derece-gün sayısını araştırdık. Dengedeki maksimum tıklama sayısı, meteoroloji istasyonunun menşe ili dikkate alındığında (Quebec>Ontario, beta=103, P<) ortalama DD>0 derece C (r2>0.96, P<0.001) ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi. 0,001). Regresyon modellerinin kesişmeleri, I. scapularis'in Kanada'da kurulması için teorik sınırlar sağladı. Bu sınırların haritaları, sıcaklık koşullarının şu anda kene için uygun olduğu güneydoğu Kanada'daki aralığın, I. scapularis'in mevcut dağılımından çok daha geniş olduğunu ve yayılma potansiyelinin bulunduğunu göstermektedir. İklim değişikliğinin I. scapularis üzerindeki etkilerinin araştırılmasında modelin gelecekteki uygulamaları tartışılmaktadır.

25315295

Artan kanıtlar, inflamatuar sitokinlerin hem tıbbi açıdan hasta hem de tıbbi açıdan sağlıklı bireylerde depresyon gelişimine katkıda bulunduğunu göstermektedir. Sitokinler, gelişim ve normal beyin fonksiyonu için önemlidir ve nöro devreleri ve nörotransmiter sistemlerini etkileyerek davranışsal değişiklikler üretme yeteneğine sahiptirler. Akut olarak, inflamatuar sitokin uygulaması veya doğuştan gelen bağışıklık sisteminin aktivasyonu, enfeksiyonla mücadele veya yaralanmadan iyileşme için enerjinin korunmasını destekleyen uyarlanabilir davranışsal tepkiler üretir. Bununla birlikte, yüksek inflamatuar sitokinlere kronik maruz kalma ve nörotransmiter sistemlerindeki kalıcı değişiklikler, nöropsikiyatrik bozukluklara ve depresyona yol açabilir. Sitokinlerin davranışsal etkilerinin mekanizmaları, beyinde monoamin, glutamat ve nöropeptit sistemlerinde değişikliklerle sonuçlanan inflamatuar sinyal yollarının aktivasyonunu ve beyinden türetilen nörotrofik faktör gibi büyüme faktörlerinde azalmayı içerir. Ayrıca, inflamatuar sitokinler, depresyonun gelişimine katkıda bulunan hem çevresel (örneğin çocukluk çağı travması, obezite, stres ve kötü uyku) hem de genetik (fonksiyonel gen polimorfizmleri) faktörlerin aracıları olarak görev yapabilir. Bu derleme, spesifik gen polimorfizmlerinin ve nörotransmiter sistemlerinin, sitokinle ilişkili depresyonun spesifik semptom boyutlarına karşı koruma veya hassasiyet sağlayabildiği fikrini araştırıyor. Ek olarak, davranış üzerindeki sitokin etkilerini önlemek veya tersine çevirmek için inflamatuar sitokin sinyalini veya sitokinlerin beyindeki nörotransmiter sistemleri üzerindeki sonuçlarını hedef alan potansiyel terapötik stratejiler tartışılmaktadır.

25319221

GİRİŞ GOLD kılavuzları, hafif-orta dereceli KOAH hastalarında inhale kortikosteroidlerin (ICS) uygulanmamasını savunmaktadır. Bununla birlikte, birçok hasta İKS kullanmaktadır ve bazı hastalarda yoksunluk, akciğer fonksiyonunun bozulması ve alevlenme oranlarının artmasıyla ilişkilidir. Ne yazık ki hekimler hangi hastalarda İKS tedavisini güvenli bir şekilde durdurabileceklerini bilmiyorlar. AMAÇ ICS kesilmesinden sonra KOAH alevlenmelerinin öngörücülerini belirlemek. YÖNTEMLER ICS tedavisi sırasında, ICS kullanan 68 KOAH hastasında bronkodilatör sonrası spirometri, vücut pletismografisi ve sağlık durumu değerlendirmesi yapıldı. Ayrıca balgam hücre farklılıkları, süpernatan lökotrien B(4), eozinofilik katyonik protein ve miyeloperoksidaz, serum C-reaktif protein ve çözünür hücre içi adezyon molekülü ve idrar desmosini değerlendirildi. Balgam ayrıca hemoksijenaz-1, tümör nekroz faktörü-a, RANTES, interlökin 5(IL-5), IL-10, IL-12, IL-13, transforme edici büyüme faktörü-β ve interferon-y'nin mRNA seviyeleri açısından da analiz edildi. . İSTATİSTİK Cox regresyon analizleri, ICS'nin kesilmesinden sonra KOAH alevlenmesine yönelik önemli tehlikeleri tanımlamak için alevlenmeye kadar geçen süreyi sonuç değişkeni olarak kullanarak yapıldı. SONUÇLAR Balgamda daha yüksek eozinofil yüzdesi, daha yüksek balgam MPO/nötrofil düzeyi, daha uzun KOAH semptomları süresi, <40 paketyıl sigara kullanımı ve Kasım, Aralık veya Ocak ayında ICS'nin kesilmesi, ICS kesildikten sonra KOAH alevlenmesi yaşanması açısından önemli tehlikelerdi (hepsi p<0,05) tek değişkenli bir modelde. Çok değişkenli bir modelde, balgam MPO/nötrofil düzeyi dışında tüm faktörlerin bağımsız öngörücü olduğu kanıtlandı. SONUÇLAR Hafif-orta dereceli KOAH'ta inhale kortikosteroidlerin güvenli bir şekilde bırakılıp bırakılamayacağına ilişkin kararlar, balgam inflamasyonunun, özellikle de eozinofil sayılarının, sigara paket yılı, mevsim ve KOAH semptomlarının süresinin yanı sıra değerlendirilmesiyle kolaylaştırılabilir.

25328476

AMAÇ Peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptörler (PPAR), lipit ve glikoz metabolizmasını düzenler ancak bunların antikanser özellikleri de yakın zamanda incelenmiştir. Daha önce PPARalfa ligandı fenofibratın melanom tümörlerine karşı in vivo antimetastatik aktivitesini bildirmiştik. Burada fenofibrat anti metastatik etkisinin olası moleküler mekanizmalarını araştırdık. DENEYSEL TASARIM Bu çalışmada fare (B16F10) ve insan (SkMell88) melanom hücre çizgilerinin tek katmanlı kültürleri, yumuşak agar tahlili ve hücre göçü tahlili kullanıldı. Ek olarak, Western blot ve lisiferaz bazlı raportör sistemi kullanarak fenotibrata yanıt olarak PPARalfa ekspresyonunu ve bunun transkripsiyonel aktivitesini analiz ettik. SONUÇLAR Fenofibrat, Transwell odalarında B16F10 ve SkMel188 hücrelerinin göçünü ve yumuşak agarda koloni oluşumunu inhibe etti. Bu etkiler PPAR inhibitörü GW9662 ile tersine çevrildi. Western blot analizi, fenofibratla tedavi edilen hücrelerde Akt'nin zamana bağlı aşağı regülasyonunu ve hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz 1/2 fosforilasyonunu ortaya çıkardı. Yapısal olarak aktif Akt mutantını stabil şekilde eksprese eden bir B16F10 hücre çizgisi, fenofibrat'a dirençliydi. Buna karşılık, siRNA ile Akt geninin susturulması, fenofibrat etkisini taklit etti ve B16F1O hücrelerinin göç kabiliyetini azalttı. Ek olarak, fenofibrat, BI6FIO hücrelerini proapoptotik ilaç staurosporine karşı güçlü bir şekilde duyarlı hale getirdi; bu, ayrıca, bu deneysel modelde fenofibrat kaynaklı Akt fonksiyonunun aşağı regülasyonunun, metastatik potansiyelin fenofibratın aracılık ettiği inhibisyonuna katkıda bulunma olasılığını da destekler. SONUÇ Sonuçlarımız fenofibratın PPAR'a bağımlı antimetastatik aktivitesinin Akt fosforilasyonunun aşağı regülasyonunu içerdiğini göstermektedir ve bu ilaçla takviyenin melanom kemoterapisinin etkinliğini artırabileceğini göstermektedir.

25344732

Polihomeotik benzeri 3 (PHC3), çok petekli gen ailesinin her yerde eksprese edilen bir üyesidir ve insan çok petekli kompleksi hPRC-H'nin bir parçasıdır. Normal hücrelerde PHC3'ün hem hPRC-H kompleks bileşenleriyle hem de transkripsiyon faktörü E2F6 ile ilişkili olduğunu bulduk. Farklılaşan ve birleşen hücrelerde, PHC3 ve E2F6, polietilen gövdelerin heterokromatine bağlanmasına benzeyen noktalı bir düzende nükleer kolokalizasyon gösterdi. Bu noktalı desen, çoğalan hücrelerde görülmedi; bu, PHC3'ün, G0'daki hedef promotörleri işgal ettiği ve susturduğu gösterilen bir E2F6-polietilen kompleksinin parçası olabileceğini düşündürmektedir. Önceki heterozigotluk kaybı (LoH) analizleri, PHC3 içeren bölgenin primer insan osteosarkom tümörlerinde sıklıkla LoH'ye maruz kaldığını göstermişti. Normal kemik ve insan osteosarkom tümörlerini incelediğimizde 56 osteosarkom tümörünün 36'sında PHC3 ekspresyonunda kayıp bulduk. Dizi analizi, PHC3'ün 15 primer osteosarkom tümörünün dokuzunda mutasyona uğradığını ortaya çıkardı. Bu bulgular, PHC3 kaybının, hücrelerin G0'da kalma yeteneğini potansiyel olarak bozarak tümör oluşumunu destekleyebileceğini göstermektedir.

25353658

CD4 T hücresi yardımı, germinal merkezlerin (GC'ler) üretimi ve bakımı için kritik öneme sahiptir ve T foliküler yardımcı (T(FH)) hücreleri, bu işlem için gereken CD4 T hücresi alt kümesidir. CD4 T hücrelerinde sinyal veren lenfositik aktivasyon molekülü (SLAM) ile ilişkili protein (SAP [SH2D1A]) ekspresyonu, GC gelişimi için gereklidir. Bununla birlikte, SAP eksikliği olan fareler, ortak T(FH) yüzey belirteçleri tarafından tanımlandığı gibi, T(FH) farklılaşmasında yalnızca orta derecede bir kusura sahiptir. CXCR5(+) T(FH) hücreleri, GC içinde ve ayrıca T/B hücre bölgelerinin sınır bölgeleri boyunca bulunur. Bu çalışmada, GC ile ilişkili T foliküler yardımcı (GC T(FH)) hücrelerinin, CXCR5 ve GL7 epitopunun birlikte ekspresyonuyla tanımlanabildiğini ve T(FH) ve GC T(FH)'nin fenotipik ve fonksiyonel analizine izin verdiğini gösterdik. ) popülasyonlar. GC T(FH) hücreleri, gelişmiş B hücresi yardım kapasitesi ve T(H)2'den bağımsız bir şekilde IL-4 üretme konusunda özel bir yeteneğe sahip, başka polarize T(FH) hücrelerinin işlevsel olarak ayrı bir alt kümesidir. Çarpıcı bir şekilde SAP eksikliği olan farelerde GC T(FH) hücre alt kümesi yoktur ve SAP(-) T(FH) hücreleri IL-4 ve IL-21 üretiminde kusurludur. Ayrıca SAP sinyallemesini kullanan bir yüzey reseptörü olan SLAM'in (Slamf1, CD150) GC T(FH) hücreleri tarafından IL-4 üretimi için özellikle gerekli olduğunu gösterdik. GC T(FH) hücreleri, B hücrelerine optimum yardım sağlamak için IL-4 ve -21 üretimini gerektirir. Bu veriler, SAP'ye bağımlı SLAM ailesi reseptör sinyallemesinin karmaşıklığını gösterir; SLAM reseptör ligasyonunun, GC CD4 T hücreleri tarafından IL-4 üretiminde önemli bir rol oynadığını ancak T(FH) hücresi ve GC T(FH) hücre farklılaşmasında olmadığını ortaya koyar.

25355575

1990'lı yılların başından bu yana Rusya'daki halk sağlığı durumu, son derece yüksek ölüm oranları ve yaşam beklentisinde önemli bir azalma ile karakterize edilmiştir. Kardiyovasküler hastalıklar en önemli ölüm nedeni olmaya devam etti. Bu dönemde Rusya'da yalnızca birkaç büyük popülasyon çalışması yapıldı. 1999-2000 dönemi boyunca Rusya'nın Arkhangelsk kentinde yapılan bir sağlık araştırmasına yaşları 18-75 arasında değişen toplam 1968 erkek ve 1737 kadın katılmıştır. Araştırma, genel sağlık değişkenlerinin yanı sıra klasik kardiyovasküler risk faktörlerinin (aile öyküsü, sigara kullanımı, kan basıncı ve kan lipitleri) değerlendirilmesini içeriyordu. Makale, koroner kalp hastalığı için risk faktörleri hakkında cinsiyete özel veriler sunmaktadır. Rusya'da kardiyovasküler mortalite yüksek olmasına rağmen, hesaplanan koroner kalp hastalığı riski (Framingham risk puanı ve Norveç risk puanı), Batı Avrupa ve ABD'deki çalışmalarla karşılaştırıldığında Arkhangelsk'teki tüm erkek ve kadın yaş gruplarında daha düşüktü. Verilerimiz, Rusya'daki yüksek kardiyovasküler mortalitenin yalnızca koroner kalp hastalığı için klasik risk faktörlerinden kaynaklanamayacağını göstermektedir.

25365522

Wnt7a, düzlemsel hücre polarite yolunu aktive etmek ve uydu kök hücrelerinin simetrik genişlemesini tahrik etmek için reseptörü Fzd7 aracılığıyla sinyal verir ve bu da iskelet kasının daha iyi onarılmasını sağlar. Farklılaşmış miyofiberlerde, Wnt7a'nın Fzd7'ye bağlanmasının doğrudan Akt/mTOR büyüme yolunu aktive ettiğini, dolayısıyla miyofiber hipertrofisini indüklediğini gözlemledik. Özellikle Fzd7 reseptör kompleksi, Ga(s) ve PI(3)K ile ilişkilendirildi ve bu bileşenler, Wnt7a'nın miyotüplerde Akt/mTOR büyüme yolunu aktive etmesi için gerekliydi. Bu yolun Wnt7a-Fzd7 aktivasyonu, IGF reseptör aktivasyonundan tamamen bağımsızdı. Birlikte, bu deneyler Wnt7a-Fzd7'nin miyojenik soy ilerlemesi sırasında farklı gelişim aşamalarında farklı yolları aktive ettiğini ve iskelet kasında Wnt7a ve onun reseptörü Fzd7 için kanonik olmayan bir anabolik sinyal yolunu tanımladığını göstermektedir.

25373397

Herhangi bir RNA molekülündeki psödouridilat (psi) kalıntılarının kolay lokasyonu için yeni bir teknik geliştirildi. Yöntem, psi'ye dönüştürülmüş U kalıntılarını kombinasyon halinde benzersiz şekilde tanımlayan bilinen iki modifikasyon prosedürünü kullanır. İlk prosedür, tüm U benzeri ve G benzeri kalıntıların N-sikloheksil-N'-beta-(4-metilmorfolinyum)etilkarbodiimid p-tosilat (CMC) ile reaksiyonunu ve ardından aşağıdakilere bağlı olanlar hariç tüm CMC gruplarının alkalinle uzaklaştırılmasını içerir. psi'nin N3'ü. Bu, ters transkripsiyonu durdurur ve U kalıntısını tanımlayan bir jel bantla sonuçlanır. İkinci prosedür, RNA zincirini tüm U kalıntılarından ayıran ve ters transkripsiyon üzerine bir jel bant üreten üridin spesifik hidrazinolizdir. Hidrazinolize dirençli olan psi kalıntıları bölünmez ve ters transkripsiyonu durdurmaz. Bu, psi kalıntılarında bir bandın olmamasına yol açar. Kombine yöntem ayrıca psi'yi 5-metilüridin, 4-tiyoüridin, üridin-5-oksiasetik asit ve 2-tiyo-5-metilaminometilüridin'den, bu modifiye bazları içerdiği bilinen rRNA ve tRNA türlerinin tanımlanmış bölgelerde işlenmesiyle gösterildiği gibi ayırt edebilir. Bu prosedürle Escherichia coli 23S RNA'sında psi için dört yeni bölge keşfedildi ve birinin çürütüldüğü kanıtlandı. Dört yeni bölge 2457, 2504, 2580 ve 2605 pozisyonlarındadır. Hatalı bölge 2555 pozisyonundadır. Tamamı peptidiltransferaz halkasının 2-3 tortusunun içinde veya içinde olan bu dört yeni psi tortusu, dolayısıyla bir pozisyondadır. peptidiltransferaz merkezinde fonksiyonel ve/veya yapısal bir rol oynar.(ÖZET 250 KELİME KESİLMİŞTİR)

25388309

Hipoksi ile indüklenebilir faktör (HIF) prolil hidroksilaz (PHD) enzimleri, diğerlerinin yanı sıra anemi, ülseratif kolit ve iskemik ve metabolik hastalıkların tedavisi için yeni hedefleri temsil eder. Yeni bir küçük moleküllü PHD inhibitörü olan 1-(5-kloro-6-(triflorometoksi)-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilik asit (JNJ-42041935)'i yapı yoluyla tanımladık. bazlı ilaç tasarım yöntemleri. JNJ-42041935'in farmakolojisi enzim, hücresel ve tüm hayvan sistemlerinde araştırıldı ve literatürde PHD inhibitörleri olarak tanımlanan diğer bileşiklerle karşılaştırıldı. JNJ-42041935, PHD enzimlerinin güçlü (pK(I) = 7.3-7.9), 2-oksoglutarat rekabetçi, geri dönüşümlü ve seçici bir inhibitörüydü. Ek olarak JNJ-42041935, sıçanlarda inflamasyonun neden olduğu bir anemi modelinde PHD'nin seçici inhibisyonunun etkisini aralıklı, yüksek dozlarda (50 μg/kg i.p.) eksojen eritropoietin reseptör agonisti ile karşılaştırmak için kullanıldı. JNJ-42041935 (100 μmol/kg, 14 gün boyunca günde bir kez) enflamasyonun neden olduğu anemiyi tersine çevirmede etkiliyken eritropoietinin hiçbir etkisi olmadı. Sonuçlar, JNJ-42041935'in, PHD inhibisyonunu araştırmak ve PHD inhibitörlerinin inflamasyonun neden olduğu aneminin tedavisi için büyük umut vaat ettiğini göstermek için kullanılabilecek yeni bir farmakolojik araç olduğunu göstermektedir.

25404036

Boşluk bağlantıları, kalp dokusunda hücreler arası iletişimde temel bir rol oynar. Hipertrofi ve iskemi dahil olmak üzere çeşitli kalp hastalığı türleri, boşluk bağlantılarının mekansal düzenlemesindeki değişikliklerle ilişkilidir. Önceki çalışmalarda aralık bağlantı düzenlemelerini görselleştirmek için iki boyutlu optik ve elektron mikroskobu uygulandı. Normal kardiyomiyositlerde boşluk bağlantıları öncelikle hücre uçlarında bulunur, ancak daha merkezi bölgelerde de bulunabilir. Bu çalışmada, bu yaklaşımları, yüksek çözünürlüklü taramalı konfokal mikroskopi ve görüntü işlemeye dayalı olarak aralık kavşak dağılımlarının üç boyutlu yeniden yapılandırılmasına yönelik olarak genişlettik. Miyositlerin ana eksenleri boyunca yoğunluk profillerinin analizine dayalı olarak boşluk kavşağı dağılımlarının niceliksel karakterizasyonu için yöntemler geliştirdik. Analizler, hücre uçlarındaki boşluk kavşağı polarizasyonunu ve yoğunluk profillerinin yüksek dereceli istatistiksel görüntü anlarını karakterize etti. Metodoloji sıçan ventriküler miyokardında test edildi. Analizimiz, boşluk kavşağı dağılımlarına ilişkin yeni niceliksel veriler sağladı. Özellikle analiz, dağılımların kutuplaşma, çarpıklık ve basıklık açısından önemli değişkenlik sergilediğini gösterdi. Bu metodolojinin, özellikle işlenmiş ve hastalıklı miyokardın karakterizasyonundaki uygulamalarla, görsel incelemeye dayalı mevcut yaklaşımlara niceliksel bir alternatif sağladığını öneriyoruz. Ayrıca, bu verilerin kalp iletiminin hesaplamalı modellemesi için gelişmiş girdi sağlamasını öneriyoruz.

25413327

İnsan blastosistlerinden türetilen embriyonik kök (ES) hücre dizileri, uzun süreli kültürden sonra bile üç embriyonik germ katmanının tümünün türevlerini oluşturacak gelişim potansiyeline sahiptir. Burada iki insan ES hücre dizisinin (H9.1 ve H9.2) klonal türetilmesini açıklıyoruz. H9.1 ve H9.2 ES hücre dizilerinin klonal türetilmesi sırasında ana ES hücre dizisi H9, 6 ay boyunca sürekli olarak kültürlenmişti. İlave 8 aylık kültürden sonra, H9.1 ve H9.2 ES hücre çizgileri şunları yapmaya devam etti: (1) aktif olarak çoğalmaya, (2) yüksek düzeyde telomeraz eksprese etmeye ve (3) normal karyotipleri korumaya. Telomer uzunlukları biraz değişken olsa da, yüksek geçişli H9.1 ve H9.2 hücrelerinde 8 ila 12 kb arasında tutuldu. Yüksek geçişli H9.1 ve H9.2 hücrelerinin her ikisi de, üç embriyonik germ katmanının farklılaşmış türevlerini içeren SCID-bej farelerde teratomlar oluşturdu. Bu sonuçlar, tek insan ES hücrelerinin pluripotensini, uzun bir kültür süresi boyunca pluripotensin korunmasını ve kültürlenmiş insan ES hücrelerinin uzun vadeli kendi kendini yenileme özelliklerini göstermektedir. İnsan ES hücrelerinin dikkat çekici gelişim potansiyeli, çoğalma kapasitesi ve karyotipik stabilitesi onları yetişkin hücrelerden ayırır.

25416944

AMAÇ Lösinden zengin, glioma inaktive edilmiş gendeki (LGI1) mutasyonlar yakın zamanda otozomal dominant lateral temporal epilepsili (ADLTE) az sayıda ailede tanımlanmıştır. ADLTE, sık işitsel aura da dahil olmak üzere lateral temporal başlangıcı düşündüren semptomlarla birlikte kısmi nöbetlerle karakterizedir. Burada yeni tanımlanan ADTLE'li iki ailenin klinik ve genetik analiz sonuçlarını sunuyoruz. YÖNTEMLER Nöbet semiyolojisi ADLTE'yi düşündüren iki aile belirledik. Değerlendirme ayrıntılı bir öykü ve nörolojik muayenenin yanı sıra DNA toplanmasını da içeriyordu. Her iki aileden etkilenen deneklerden alınan LGI1 geninin kodlama dizisi, mutasyon kanıtı açısından analiz edildi. SONUÇLAR Her hastada, sıklıkla daha erken dönemde sekonder jeneralizasyonla birlikte, kısmi nöbet öyküsü vardı. İşitsel aura, her soyağacındaki etkilenen hastaların yaklaşık üçte ikisi tarafından rapor edildi. Her iki ailede de LGI1'de yeni mutasyonlar tespit edildi. Bir aileden etkilenen bireylerde 329 pozisyonunda (del 329C) heterozigot tek nükleotid silinmesi tespit edilirken, ikinci aileden hastalarda C435G'ye karşılık gelen isimsiz bir varyasyon vardı. SONUÇLAR LGI1 geninde iki yeni mutasyon belirledik. Bu iki ailenin fenotipi, etkilenen bireylerin üçte birinde işitsel aura bulunmadığı için ADLTE'li diğer akrabalarla benzerdi. Sonuçlarımız ayrıca, nöbet semiyolojisi lateral temporal lobdaki başlangıçla tutarlıysa, kısmi nöbet öyküsü olan hastalarda LGI1 mutasyonlarının dikkate alınması gerektiğini desteklemektedir.

25419778

Hücresel yaşlanma, hücrelerin metabolik olarak aktif kalmasını, ancak bölünmeyi durdurmasını ve p16Ink4a'nın yukarı regülasyonu, derin sekretom değişiklikleri, telomer kısalması ve perisentromerik uydu DNA'sının yoğunlaşmasını içeren farklı fenotipik değişikliklere uğramasını sağlayan temel bir mekanizmadır. Yaşlanan hücreler yaşlanmayla birlikte birden fazla dokuda biriktiğinden, bu hücreler ve bunların salgıladığı işlevsiz faktörler, yaşlanmayla ilişkili salgı fenotipi (SASP) olarak adlandırılır ve osteoporoz da dahil olmak üzere yaşa bağlı dejeneratif patolojileri önlemek için umut verici terapötik hedefler olarak giderek daha fazla tanınmaktadır. Bununla birlikte, kemik mikroçevresindeki in vivo yaşlanma ile yaşlanmaya uğrayan hücre tipi/tipleri, büyük ölçüde önceki çalışmaların kültürlenmiş hücrelerdeki yaşlanmaya odaklanmış olması nedeniyle tam olarak anlaşılmamıştır. Böylece genç (6 aylık) ve yaşlı (24 aylık) farelerde, hepsi in vitro kültür olmadan kemik/ilikten hızlı bir şekilde izole edilen yüksek derecede zenginleştirilmiş hücre popülasyonlarında yaşlanmayı ve SASP belirteçlerini in vivo olarak ölçtük. Hem kadınlarda hem de erkeklerde, gerçek zamanlı kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (rt-qPCR) ile p16Ink4a ekspresyonu, B hücrelerinde, T hücrelerinde, miyeloid hücrelerde, osteoblast progenitörlerinde, osteoblastlarda ve osteositlerde yaşlanmayla birlikte önemli ölçüde daha yüksekti. Ayrıca, uyduların yaşlanmayla ilişkili genişlemesinin (SADS) in vivo ölçümü, yani perisentromerik uydu DNA'sının büyük ölçekli çözülmesi, genç kemik korteksleriyle karşılaştırıldığında yaşlılarda önemli ölçüde daha fazla yaşlanmış osteosit ortaya çıkardı (%11'e karşı %2, p < 0,001). . Ek olarak, yaşlı farelerden alınan primer osteositler, genç farelerden alınan osteositlerden altı kat daha fazla (p < 0.001) telomer disfonksiyonunun neden olduğu odaklara (TIF'ler) sahipti. Yaşlanmış osteositlerin yaşla ilişkili birikimine karşılık olarak, yaşlı farelere kıyasla genç farelerin osteositlerinde çoklu SASP belirteçlerinin ekspresyonu önemli ölçüde daha yüksekti; bunların birçoğu aynı zamanda miyeloid hücrelerde dramatik yaşla ilişkili yukarı regülasyon gösterdi. Bu veriler, yaşlanmayla birlikte, kemik mikroçevresindeki çeşitli soylara ait hücrelerin bir alt kümesinin yaşlandığını, ancak yaşlanan miyeloid hücrelerin ve yaşlanan osteositlerin ağırlıklı olarak SASP'yi geliştirdiğini göstermektedir. Kemik yeniden yapılanmasının düzenlenmesinde osteositlerin kritik rolleri göz önüne alındığında, bulgularımız yaşlanan osteositlerin ve bunların SASP'lerinin yaşa bağlı kemik kaybına katkıda bulunabileceğini göstermektedir. © 2016 Amerikan Kemik ve Mineral Araştırmaları Derneği.

25420421

Endemik bölgelerde falciparum sıtması olan çocuklarda beyaz kan hücreleri ve trombositlerdeki değişiklikler hakkında çok az şey bilinmektedir. Toplumdan 230 sağlıklı çocuğun, semptomatik sıtma nedeniyle hastaneye başvuran 1369 çocuğun ve diğer tıbbi rahatsızlıkları olan 1461 çocuğun beyaz hücre sayısını (WCC) ve trombositlerini ölçtük. Sıtmalı çocuklarda toplumdaki kontrollere kıyasla daha yüksek bir WCC vardı ve lökositoz genç yaş, derin nefes alma, şiddetli anemi, trombositopeni ve ölümle güçlü bir şekilde ilişkiliydi. WCC pozitif kan kültürüyle ilişkili değildi. Sıtmalı çocuklarda yüksek lenfosit ve düşük monosit sayıları bağımsız olarak ölümle ilişkilendirildi. Sıtmalı çocukların %56,7'sinde 150 x 109/l'den düşük trombosit sayısı bulundu ve yaş, bitkinlik ve parazit yoğunluğu ile ilişkiliydi, ancak kanama sorunları veya ölümle ilişkili değildi. Sıtmalı çocuklarda ortalama trombosit hacmi diğer tıbbi durumlarla karşılaştırıldığında daha yüksekti. Bu, periferik trombosit tahribatına yanıt olarak kemik iliğinden erken salınmayı yansıtabilir. Bu nedenle, falsiparum sıtması olan çocuklarda lökositoz, bakteriyemiden bağımsız olarak hem ciddiyet hem de mortalite ile ilişkiliyken, trombositopeni çok yaygın olmasına rağmen olumsuz sonuçlarla ilişkili değildi.

25435456

Şu anda çeşitli hastalıkların tedavisine yönelik moleküler terapilere büyük ilgi vardır ve bu, akıllı ilaç tasarımı yoluyla biyoaktif makromoleküllerin (örneğin proteinler, antikorlar, DNA ve küçük müdahaleci RNA) hedefe özgü ve kontrollü dağıtımını sağlamak için yoğun çabalara yol açmıştır. taşıyıcılar. Buna karşılık, hedef hücrenin bulunduğu mikro ortamın etkisi ve bunun biyomakromoleküler tedavilerin başarısı üzerindeki etkisi yeterince takdir edilmemiştir. Birçok hastalık ve yaralanma normal ECM mimarisini, ECM'ye hücre yapışmasını ve sonraki hücresel aktiviteleri bozduğundan, hücresel nişin hücre dışı matris (ECM) bileşeni özellikle önemli olabilir. Bu İnceleme, ECM'nin ve ECM-hücre etkileşimlerinin, biyoaktif makromoleküllere verilen hücre tepkisi üzerindeki önemini tartışacak ve bu bilgilerin, yeni ilaç dağıtım sistemlerinin tasarımı için nasıl yeni kriterlere yol açabileceğini önerecektir.

25439264

Özet Hiperhomosisteineminin, alışılmış düşükler, abruption plasenta veya enfarktüs, preeklampsi ve/veya intrauterin büyüme geriliği olan kadınlarda olası bir risk faktörü olduğu ileri sürülmüştür. Ancak homosisteinin etkisinin altında yatan patojenik mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir. Bu çalışma, homosisteinin trofoblast gonadotropin salgılanmasını etkileme ve hücre ölümünü indükleme konusundaki in vitro yeteneğini araştırdı. Primer insan trofoblast hücrelerinde homosistein tedavisi (20 μmol/L), hücresel düzleşme ve genişleme, psödopodinin yayılması ve hücresel vakuolizasyonla sonuçlandı. Hücresel ayrılma, apoptoz ve nekroz tercih edildi. Yerinde nick uç etiketlemesi ile DNA bozulmasını araştırdık ve apoptotik hücrelerin sitoplazmasını seçici olarak boyamak için M30 CytoDEATH kullandık. Mitokondriden sitozole sitokrom c salınımı ve agaroz jeldeki DNA bölünmesi araştırılmıştır. Homosistein, ancak sistein değil, trofoblast apoptozunu indükledi ve insan koryonik gonadotropin sekresyonunu önemli ölçüde azalttı. Bu bulgular, trofoblast hücre ölümünün, homosisteinin plasental hastalıklara bağlı gebelik komplikasyonlarına neden olabileceği patojenik bir mekanizmayı temsil edebileceğini göstermektedir.

25440070

Testosteron (T) ve onun 5alfa azaltılmış metaboliti dihidrotestosteron (DHT), anksiyete benzeri davranışları azaltabilir; ancak bu etkilerin altında yatan mekanizmalar belirlenmemiştir. İlk olarak, eğer T, 5alfa azaltılmış metaboliti DHT'nin eylemleri yoluyla anksiyete benzeri davranışı azaltırsa, o zaman gonadektominin (GDX) anksiyete benzeri davranışı artıracağını ve bu etkinin, DHT'nin sistemik uygulanmasıyla tersine çevrilebileceğini varsaydık. İkinci olarak, eğer T ve DHT, hipokampustaki hücre içi androjen reseptörlerindeki eylemler yoluyla kısmen anksiyete benzeri davranışı azaltırsa, o zaman bir androjen reseptör antagonisti olan flutamidin doğrudan hipokampusa uygulanmasının, sağlam ve DHT'nin anksiyete benzeri davranışını arttırması gerektiğini varsaydık. - erkek farelerin yerini aldı ancak GDX'i değiştirmedi. Boş veya flutamid içeren ekler, açık alanda, yükseltilmiş artı labirentte veya savunma amaçlı dondurma görevlerinde test edilmeden 2 saat önce sağlam, GDX veya GDX ve DHT ile değiştirilmiş sıçanların dorsal hipokampusuna doğrudan uygulandı. GDX sıçanları, sağlam veya DHT değiştirilmiş sıçanlara göre önemli ölçüde daha fazla kaygı benzeri davranışlar sergiledi. Hipokampusa flutamid uygulanan sağlam ve DHT değiştirilmiş sıçanlar, sağlam ve DHT değiştirilmiş kontrollere göre önemli ölçüde daha fazla kaygı benzeri davranış gösterdi. Ancak flutamid tek başına GDX sıçanlarının kaygı benzeri davranışlarını artırmadı. Birlikte, bu bulgular androjenlerin erkek sıçanların kaygı benzeri davranışlarını kısmen DHT'nin hipokampustaki androjen reseptörleri üzerindeki etkileri yoluyla azaltabildiğini göstermektedir.

25451374

ARKA PLAN Kardiyovasküler hastalıktan kaynaklanan ölümlerin %80'inden fazlasının düşük ve orta gelirli ülkelerde meydana geldiği tahmin edilmektedir, ancak nedenleri bilinmemektedir. YÖNTEMLER 17 ülkedeki (3 yüksek gelirli, 10 orta gelirli ve 4 düşük gelirli ülke) 628 kentsel ve kırsal topluluktan 156.424 kişiyi kaydettik ve bu kişilerin kardiyovasküler risklerini, riski ölçmek için onaylanmış bir skor olan INTERHEART Risk Skoru'nu kullanarak değerlendirdik. laboratuvar testi kullanılmadan faktör yükü (daha yüksek puanlar daha fazla risk faktörü yükünü gösterir). Katılımcılar kardiyovasküler hastalık ve ölüm açısından ortalama 4,1 yıl boyunca takip edildi. SONUÇLAR Ortalama INTERHEART Risk Skoru yüksek gelirli ülkelerde en yüksek, orta gelirli ülkelerde orta ve düşük gelirli ülkelerde en düşüktü (P<0.001). Bununla birlikte, majör kardiyovasküler olayların (kardiyovasküler nedenlerden ölüm, miyokard enfarktüsü, felç veya kalp yetmezliği) oranları, yüksek gelirli ülkelerde orta ve düşük gelirli ülkelere göre daha düşüktü (1000 kişi-yıl başına 3,99 olaya karşılık 5,38 olay). ve sırasıyla 1000 kişi-yılı başına 6,43 olay; P<0,001). Vaka ölüm oranları da yüksek gelirli ülkelerde en düşüktü (yüksek, orta ve düşük gelirli ülkelerde sırasıyla %6,5, %15,9 ve %17,3; P=0,01). Kentsel topluluklar, kırsal topluluklara göre daha yüksek bir risk faktörü yüküne sahipti ancak daha düşük kardiyovasküler olay oranlarına (1000 kişi-yıl başına 4,83'e karşı 6,25 olay, P<0,001) ve vaka ölüm oranlarına (%13,52'ye karşı %17,25, P<0,001) sahipti. . Koruyucu ilaçların ve revaskülarizasyon prosedürlerinin kullanımı, yüksek gelirli ülkelerde orta veya düşük gelirli ülkelere göre anlamlı derecede daha yaygındı (P<0.001). SONUÇ Her ne kadar risk faktörü yükü düşük gelirli ülkelerde en düşük olsa da, majör kardiyovasküler hastalık ve ölüm oranları düşük gelirli ülkelerde yüksek gelirli ülkelere göre önemli ölçüde daha yüksekti. Yüksek gelirli ülkelerdeki yüksek risk faktörleri yükü, risk faktörlerinin daha iyi kontrol edilmesi ve kanıtlanmış farmakolojik tedavilerin ve revaskülarizasyonun daha sık kullanılmasıyla hafifletilebilir. (Nüfus Sağlığı Araştırma Enstitüsü ve diğerleri tarafından finanse edilmektedir.).

25452937

Tiroid kanserleri, tümörle ilişkili makrofajlar (TAM'ler) ile sızmıştır, ancak kanser ilerlemesindeki rolleri bilinmemektedir. Bu çalışmanın amaçları, iyi farklılaşmış (WDTC), zayıf farklılaşmış (PDTC) ve anaplastik tiroid kanserlerinde (ATC) TAM'lerin yoğunluğunu karakterize etmek ve TAM yoğunluğunu klinikopatolojik parametrelerle ilişkilendirmekti. İmmünohistokimya, makrofaj spesifik belirteçler kullanılarak WDTC (n=33), PDTC (n=37) ve ATC'den (n=20) alınan doku mikrodizi kesitleri üzerinde gerçekleştirildi. Klinik ve patolojik verileri toplamak için elektronik tıbbi kayıtlar kullanıldı. PDTC hastalarının 0-12 yıl arasındaki takip bilgileri mevcuttu. Toplamda, 33 WDTC'den 9'unda (%27), 37 PDTC'den 20'sinde (%54) ve 20 ATC'den 19'unda (%95) artan CD68(+) TAM yoğunluğu vardı (> veya = 0,28 başına 10) mm(2); WDTC'ye karşı PDTC, P=0.03; WDTC'ye karşı ATC, P<0.0001; PDTC'ye karşı ATC, P<0.002). PDTC'de artan TAM'ler, düşük TAM yoğunluğuna sahip PDTC ile karşılaştırıldığında kapsüler istila ( P = 0.034), ekstratiroidal yayılım ( P = 0.009) ve kansere bağlı sağkalımın azalması ( P = 0.009) ile ilişkiliydi. Sonuç olarak ileri evre tiroid kanserlerinde TAM yoğunluğunun arttığı görüldü. PDTC'de yüksek yoğunlukta TAM'lerin varlığı, istila ve kansere bağlı sağkalımın azalmasıyla ilişkilidir. Bu sonuçlar TAM'lerin tümörün ilerlemesini kolaylaştırabileceğini göstermektedir. Tiroid tümör hücresine özgü hedeflere yönelik yeni tedaviler test edilirken, TAM'lerin tiroid kanseri davranışının potansiyel modülatörleri olarak potansiyel rolünün dikkate alınması gerekecektir.

25453683

AMAÇ T hücresi immünoglobulin ve müsin alanı (Tim) proteinleri, çok sayıda bağışıklık hücresi tarafından eksprese edilir, apoptotik hücreler üzerindeki fosfatidilserini tanır ve kostimülatörler veya koinhibitörler olarak işlev görür. Tim-1, aktive edilmiş T hücreleri tarafından eksprese edilir ancak aynı zamanda dendritik hücreler ve B hücrelerinde de bulunur. Makrofajlar ve dendritik hücrelerde bulunan Tim-4, apoptotik hücre temizlenmesinde kritik bir rol oynar, fosfatidilserin eksprese eden aktif T hücrelerinin sayısını düzenler ve genetik olarak düşük düşük yoğunluklu lipoprotein ve trigliserit seviyeleriyle ilişkilidir. Tim-1 ve Tim-4'ün bu fonksiyonları aterosklerozu etkileyebileceğinden, bunların modülasyonunun kardiyovasküler hastalıkta potansiyel terapötik değeri vardır. YAKLAŞIM VE SONUÇLAR ldlr(-/-) fareleri 4 hafta boyunca yüksek yağlı bir diyetle beslendi ve aynı zamanda kontrol (sıçan immünoglobulin G1) veya anti-Tim-1 (3D10) veya -Tim-4 (21H12) monoklonal antikorları ile tedavi edildi. fosfatidilserin tanınmasını ve fagositozu bloke eder. Hem anti-Tim-1 hem de anti-Tim-4 tedavileri, eferositozun bozulması ve aortik CD4(+) T hücrelerinin artması yoluyla aterosklerozu kontrollere kıyasla %45 oranında arttırdı. Tutarlı bir şekilde, anti-Tim-4 ile tedavi edilen fareler, dolaşımda aktifleştirilmiş T hücrelerinin ve geç apoptotik hücrelerin yüzdelerinin arttığını gösterdi. Ayrıca Tim-4'ün in vitro blokajı, oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoprotein kaynaklı apoptotik makrofajların eferositozunu inhibe etti. Anti-Tim-4 tedavisi yardımcı T hücresi (Th)1 ve Th2 yanıtlarını arttırmasına rağmen, anti-Tim-1 Th2 yanıtlarını indükledi ancak düzenleyici T hücrelerinin yüzdesini önemli ölçüde azalttı. Son olarak Tim-1 ve Tim-4'ün kombine blokajı aterosklerotik lezyon boyutunu %59 artırdı. SONUÇLAR Tim-4'ün blokajı, muhtemelen fosfatidilserin eksprese eden apoptotik hücrelerin ve aktive edilmiş T hücrelerinin Tim-4 eksprese eden hücreler tarafından fagositozunun önlenmesi yoluyla aterosklerozu ağırlaştırırken, Tim-1'in ateroskleroz üzerindeki etkileri Th1/Th2 dengesindeki değişikliklerle ilişkilidir ve dolaşımdaki düzenleyici T hücrelerinin azalması.

25462689

Mayadaki bir LACZ çoğaltma plazmidinde H202 endonükleazın neden olduğu çift iplikli kırılma (DSB) rekombinasyonunu ve onarımını araştırdık. LACZ'nin bir kopyasına gömülü 117 bp'lik bir MATa fragmanı, HO endonükleaz eksprese edildiğinde bir DSB'nin başlatılması için bir bölge olarak görev yaptı. DSB, aynı plazmit üzerindeki LACZ'nin ikinci, promotersiz kopyası üzerinde bulunan vahşi tip diziler kullanılarak onarılabilir. Normal çiftleşme tipi değişimin aksine, gen dönüşümüyle ilişkili geçiş, zamanın en az %50'sinde meydana geldi. Değişimin eşlik ettiği dönüşüm olaylarının oranı, LACZ'nin iki kopyası doğrudan yönelimde olduğunda (%80), ters çevrildiğinde (%50) daha fazlaydı. Ek olarak, kaybedilen plazmitlerin fraksiyonu ters yönde önemli ölçüde daha fazlaydı. Ara ürünlerin ve nihai ürünlerin görünüm kinetiği de izlendi. DSB'nin onarımı yavaştır ve HO-kesilmiş parçaların tespit edilmesinden onarımın tamamlanmasına kadar en az bir saat gerekir. Şaşırtıcı bir şekilde, çaprazlamanın karşılıklı iki ürününün görünümü aynı kinetiğe sahip değildi. Örneğin, iki LACZ dizisi doğrudan yönelimde olduğunda, H2O kaynaklı büyük bir dairesel silme ürününün oluşumuna, küçük bir dairesel karşılıklı ürünün görünümü eşlik etmedi. Bu farklılıkların, biri yalnızca bir kesme ucunu içeren, diğeri ise DSB'nin her iki ucunun uyumlu katılımından kaynaklanan, kinetik olarak ayrılabilir iki süreci yansıtabileceğini öne sürüyoruz.

25475802

Burada kolinerjik (muskarinik) ve adrenerjik blokajın varlığında vagus sinirinin uyarılmasıyla indüklenen gevşemeye kobayın izole midesinde nitrik oksit (NO) aracılık ettiğini gösterdik. Bu, NO sentezinin bir inhibitörü olan NG-monometil-L-arginin tarafından vagal gevşemenin inhibisyonu ile doğrulanır. NG-monometil-L-arginin'in etkisi, L-arginin ile birlikte kuluçkalama yoluyla kısmen tersine çevrildi, ancak D-arginin ile bu durum değişmedi. NO, çözünür guanilat siklaz'ı aktive eder ve vagal stimülasyonla indüklenen midenin gevşemesi, çözünür guanilat siklazın bir inhibitörü olan metilen mavisi tarafından önlenir ve bu da sonuçlarımızı daha da destekler. Vagal stimülasyonun gevşetici etkisi, ganglionik nikotinik reseptörlerin bir inhibitörü olan heksametonyum tarafından da ortadan kaldırıldı, böylece ganglionik iletimin, preganglionik nöronlardan salınması yoluyla NO'ya dayanmadığını gösterdi. Ancak heksametonyum, daha önce de belirttiğimiz gibi NO'nun da aracılık ettiği intragastrik basıncın artmasıyla ortaya çıkan gastrik gevşemeyi engellemedi. Hekzametonyumun yalnızca vagal olarak aracılık eden gevşemeyi seçici olarak engellemesi, ancak midenin basınçla indüklenen gevşemesini engellemesi, NO üretebilen ve yiyecek veya sıvının midede yerleşmesini sağlayabilen en az iki ayrı nöronal yolun varlığını gösterir.

25479072

Antijen tarafından sitotoksik T hücresi (CTL) aktivasyonu, hedef hücre yüzeyindeki peptit-ana histo-uyumluluk sınıf I (pMHC) moleküllerinin T hücresi reseptörü (TCR) tarafından spesifik olarak tespit edilmesini gerektirir. Kb ile sınırlı bir TCR'nin antijen bağlama bölgesindeki mutasyonların, T hücresi aktivasyonu, antijen bağlanması ve antijenden ayrışma üzerindeki etkisini inceledik. Bu parametreler aynı zamanda bir CTL klonu tarafından tanınan Kd kısıtlı bir peptidden türetilen varyantlar açısından da incelenmiştir. Bu iki bağımsız sistemi kullanarak, T hücresi aktivasyonunun, TCR-pMHC etkileşiminin bağlanma yarı ömrünü azaltan veya artıran mutasyonlar tarafından bozulabileceğini gösterdik. Verilerimiz, verimli T hücresi aktivasyonunun, TCR-pMHC etkileşiminin optimal kalma süresi aralığında gerçekleştiğini göstermektedir. Bu sınırlı kalma süresi aralığı, bağışıklık tepkileri sırasında aşırı düşük veya yüksek afiniteli T hücrelerinin genişletilmiş popülasyondan hariç tutulmasıyla tutarlıdır.

25483562

İnsülinle düzenlenen aminopeptidaz (IRAP veya oksitosinaz), beyindeki nöroaktif peptitleri parçalayan ve inhibe edildiğinde hafızayı artırıcı etkiler üreten, membrana bağlı bir çinko-metalopeptidazdır. İnsan IRAP'ının kristal yapısını, aktif bölgeye bitişik büyük, çoğunlukla gömülü bir boşluğa sahip, kapalı, dört alanlı bir düzenlemeyi ortaya çıkararak belirledik. Yapı, GAMEN ekzopeptidaz döngüsünün diğer aminopeptidazlardan çok farklı bir konformasyon benimsediğini ortaya koyuyor, böylece IRAP'ın oksitosin ve vazopressin gibi siklik peptitler için benzersiz spesifikliğini açıklıyor. IRAP'a özgü bir dizi bilişsel geliştiricinin kristal yapıya hesaplamalı olarak yerleştirilmesi, bunların yapı-aktivite ilişkileri için moleküler bir temel sağlar ve yapının, çeşitli hafızayı tedavi etmek için yeni bilişsel geliştirici sınıflarının geliştirilmesinde güçlü bir araç olacağını gösterir. Alzheimer hastalığı gibi bozukluklar.

25488034

Çoğunlukla oksidatif stres olarak adlandırılan reaktif oksijen türlerinin (ROS) hücre içi seviyelerindeki artışlar, karşı önlem alınmadığı takdirde membran fonksiyon bozukluğuna, DNA hasarına ve proteinlerin inaktivasyonuna yol açacak potansiyel olarak toksik bir hakarettir. Kronik oksidatif stresin kanser, artrit ve nörodejeneratif hastalık dahil çok sayıda patolojik sonucu vardır. Glutatyonla ilişkili metabolizma, oksidatif stres oluşturan ajanlara karşı hücresel koruma için önemli bir mekanizmadır. Glutatyon tripeptidinin, ayrı bileşen üyeleri arasında önemli ölçüde karşılıklı bağımlılığın bulunduğu karmaşık, çok yönlü bir detoksifikasyon sisteminin merkezinde yer aldığı giderek daha açık hale gelmektedir. Glutatyon detoksifikasyona birkaç farklı seviyede katılır ve serbest radikalleri temizleyebilir, peroksitleri azaltabilir veya elektrofilik bileşiklerle konjuge olabilir. Böylece glutatyon, hücreye yalnızca ROS'a karşı değil aynı zamanda toksik ürünlerine karşı da çoklu savunma sağlar. Bu makale, glutatyon biyosentezinin, glutatyon peroksidazların, glutatyon S-transferazların ve glutatyon S-konjugat akış pompalarının, oksidatif strese hücresel adaptasyona izin vermek için entegre bir şekilde nasıl çalıştığını tartışmaktadır. Bu tepkinin koordinasyonu, en azından kısmen, oksidatif ve kimyasal stresle indüklenebilen birçok genin destekleyicilerinde bulunan antioksidan duyarlı element (ARE) aracılığıyla sağlanır. Bu güçlendirici yoluyla transkripsiyonel aktivasyona, Nrf ve küçük Maf proteinleri gibi temel lösin fermuar transkripsiyon faktörlerinin aracılık ettiği görülmektedir. ARE aracılığıyla genleri indükleyen ROS ve tiyol aktif kimyasallar için hücre içi sensör(ler)in doğası açıklanmaktadır. ARE yoluyla gen aktivasyonunun, birçok kanser kemopreventif ajanından etkilenen normal hücrelerin artan antioksidan ve detoksifikasyon kapasitesinden sorumlu olduğu görülmektedir. Bazı durumlarda, tümörlerin kanser kemoterapötik ilaçlarına karşı kazanılmış direncini de açıklayabilir. Bu nedenle, ARE güdümlü gen ifadesinin düzenlenmesinde yer alan mekanizmaların belirlenmesinin çok büyük tıbbi sonuçları olduğu açıktır.

25493293

Dezavantajlı aile sosyoekonomik durumunun (SES) genellikle ebeveyn eğitim programının etkinliğini azalttığı varsayılmaktadır. SES'in etkileri incelenirken, sorunun başlangıçtaki şiddetinin etkileri büyük ölçüde göz ardı edilmiştir. Mevcut meta-analizde, (a) SES'in ebeveyn eğitiminin etkinliği üzerinde tedaviden hemen sonra ve başlangıçtaki problem ciddiyeti düzeylerine yönelik 1 yıllık takip kontrolünde farklı bir etkisinin olup olmadığını ve (b) olup olmadığını inceledik. SES, programın etkililiği üzerindeki etkisi açısından başlangıçtaki sorunun ciddiyeti ile etkileşime girer. Yıkıcı çocuk davranışlarını azaltmak için ebeveyn eğitim programının etkililiğine ilişkin yetmiş beş çalışma dahil edildi. Tedavi sonrası ve yaklaşık 1 yıllık takip değerlendirmeleri için ayrı analizler yapıldı. Dezavantajlı gruplar tedaviden hemen sonra ebeveyn eğitiminden daha az yararlandı, ancak yalnızca başlangıçtaki sorun ciddiyeti düşük düzeyde olduğunda. Takipte dezavantajlı örnekler, başlangıçtaki sorunun ciddiyetine bakılmaksızın ebeveyn eğitiminden daha az yararlandı. Başlangıçtaki problemin ciddiyeti, hem tedaviden hemen sonra hem de takip sırasında etki büyüklüklerinin güçlü bir göstergesiydi. Ebeveyn eğitim programları, dezavantajlı ve dezavantajlı olmayan aileler için, tedaviden hemen sonra, en azından başlangıçtaki sorunlar ciddi olduğunda, eşit derecede etkilidir. Bununla birlikte, tedavi kazanımının sürdürülmesi dezavantajlı aileler için daha zor görünmektedir ve bu da daha sürekli aile desteğine ihtiyaç duyulabileceğini düşündürmektedir.

25499612

Sıtma bulaşmasının istikrarını ve yoğunluğunu belirlemedeki kilit rolüne rağmen, insan popülasyonlarının sivrisineklere bulaşıcılığı nadiren tahmin edilmektedir. Sıtmanın bulaşmasına ilişkin saha bazlı analizler sıklıkla, bulaşıcılığın vekili olarak aseksüel parazitlerin veya gametositlerin yaygınlığına dayanmaktadır. Şimdi Afrika ve Papua Yeni Gine'den insan bulaşıcılığına ilişkin ampirik verileri özetliyoruz. Geniş bir bulaşma yoğunluğu aralığında, insan popülasyonlarının vektör sivrisineklere bulaşıcılığı ile sivrisinekten insana bulaşma yoğunluğu arasında çok az bir ilişki vardır. Bu verileri Plasmodium falciparum epidemiyolojisinin stokastik simülasyon modelinin tahminleriyle karşılaştırıyoruz. Bu model, yılda yaklaşık 10 enfeksiyöz ısırıktan daha yüksek entomolojik aşılama oranları (EIR'ler) için insan popülasyonunun bulaşıcılığında çok az değişiklik öngördü; bu, EIR ile bulaşıcı rezervuar arasındaki ilişkinin eksikliğinin, edinilmiş aşıların herhangi bir etkisine başvurulmadan açıklanabileceğini gösterdi. iletimi engelleyen bağışıklık. Yıllık EIR < 10 olan alanlardan saha verilerinin neredeyse yokluğu, düşük EIR değerleri için model tahminlerinin doğrulanmasını engelledi. Bu sonuçlar, sivrisinekten insana bulaşmayı azaltan müdahalelerin, Sahra altı Afrika'nın çoğu kırsal bölgesinde bulunan bulaşma seviyelerinde, insan bulaşıcılığı üzerinde çok az etkisi olacağını veya hiç etkisi olmayacağını göstermektedir. Bulaşmada çok büyük azalmalar sağlanamadığı sürece, sivrisinekten insana bulaşmayı önlemeye yönelik tedbirlerin, kandaki parazitlerin yoğunluğunu veya bulaşıcılığını azaltan müdahalelerle desteklenmesi gerekmektedir.

25504006

Tümör içi heterojeniteye ilişkin giderek artan kanıtlar, tek alandan alınan biyopsilerin tümörün genomik yapısını tam olarak ortaya çıkarmakta yetersiz kaldığını gösteriyor. Kliniğe giren hedefli ajanların genişleyen repertuarıyla birlikte, tümörlerin genomik anormallikler açısından taranması ve hastalığın ilerlemesi üzerine tümörlerin direnç mekanizmaları açısından sorgulanması giderek daha önemli hale gelmektedir. Uzaysal ve zamansal olarak ayrılmış çoklu biyopsiler pratik değildir, hasta için rahatsız edicidir ve risksiz değildir. Burada, minimal invaziv bir kan testinden yakalanan ve seri örneklemeye kolayca uygun olan dolaşımdaki tümör hücrelerinin (CTC'ler), intratümör heterojenliğini ve tümör evrimini bilgilendirme potansiyeline sahip olduğunu açıklıyoruz, ancak bunun gelecekte ne kadar yararlı olacağının belirlenmesi gerekiyor. klinik. CTC'leri tespit etmeye ve izole etmeye yönelik teknolojiler arasında doğrulanmış CellSearch® sistemi yer almaktadır, ancak diğer teknolojiler de önem kazanmaktadır. Ayrıca, epitelyal-mezenkimal geçiş, kolektif hücre göçü ve dolaşımda tümör başlatma kapasitesine sahip hücrelere ilişkin kanıtlar da dahil olmak üzere, daha önce klinik öncesi modellerde açıklanan, son CTC keşiflerinin hematolojik yayılma mekanizmalarıyla nasıl eşleştiğini tartışıyoruz. Tek hücreli moleküler analizdeki gelişmeler, metastaz mekanizmalarını keşfetme yeteneğimizi artırıyor ve CTC ile hücresiz DNA analizlerinin kombinasyonunun, gerçek zamanlı hasta izleme ve tedavi sınıflandırması için kanla taşınan paha biçilmez biyobelirteçler sağlaması bekleniyor.

25510546

Artan lipit kaynağı beta hücre ölümüne neden olur ve bu da tip 2 diyabette beta hücre kütlesinin azalmasına katkıda bulunabilir. Beta hücrelerinde lipit kaynaklı apoptoz için endoplazmik retikulum (ER) stresinin gerekli olup olmadığını ve ayrıca diyabetli bir hayvan modelinin ve tip 2 diyabetli insanların adacıklarında ER stresinin mevcut olup olmadığını araştırdık. ER stresinde yer alan genlerin ekspresyonu, yüksek lipitlere maruz kalan insülin salgılayan MIN6 hücrelerinde, db/db farelerinden izole edilen adacıklarda ve tip 2 diyabetli insanların pankreas kesitlerinde değerlendirildi. ER şaperon ısı şoku 70 kDa protein 5'in (daha önce immünoglobulin ağır zincir bağlama proteini [BIP] olarak bilinen HSPA5) aşırı üretimi, ER stresinin zayıflamasının lipid kaynaklı apoptozu etkileyip etkilemediğini değerlendirmek için gerçekleştirildi. Pro-apoptotik yağ asidi palmitatın, MIN6 hücrelerinde kapsamlı bir ER stres tepkisini tetiklediğini gösterdik; apoptotik olmayan yağ asidi oleat kullanıldığında neredeyse hiç yoktu. Transkripsiyon faktörü 4'ü (Atf4), DNA hasarıyla indüklenebilir transkript 3'ü (Ddit3, daha önce C/EBP homolog proteini [Chop] olarak biliniyordu) ve DnaJ homologu (HSP40) C3'ü (Dnajc3, daha önce olarak biliniyordu) aktive etmek için mRNA seviyelerinde zamana bağlı artışlar p58), palmitattaki artan apoptoz ile ilişkilidir ancak oleatla tedavi edilen MIN6 hücrelerinde bu durum söz konusu değildir. MIN6 hücrelerinde HSPA5'in aşırı üretimi ile ER stresinin zayıflaması, lipit kaynaklı apoptoza karşı önemli ölçüde koruma sağladı. db/db fare adacıklarında, ER stresinin çeşitli işaretleyici genleri de yukarı doğru düzenlenmiştir. X-box bağlayıcı protein 1 (Xbp1) mRNA'nın artan işlenmesi (aktivasyonu) da gözlemlendi ve bu, ER stresinin varlığını doğruladı. Son olarak, tip 2 diyabetli deneklerin insan pankreas kesitlerinde HSPA5, DDIT3, DNAJC3 ve BCL2 ile ilişkili X proteininin adacık proteini üretiminin arttığını gözlemledik. Sonuçlarımız, ER stresinin tip 2 diyabette ortaya çıktığına ve altta yatan beta hücre yetmezliğinin bazı yönleri için gerekli olduğuna dair kanıt sağlar.

25513319

Metabolik yolun yeniden programlanması, kanser hücresi büyümesinin ve hayatta kalmasının bir özelliğidir ve hızla bölünen bu hücrelerin anabolik ve enerjik taleplerini destekler. Tümör metabolik programının altında yatan düzenleyiciler tam olarak anlaşılmamıştır; ancak bu faktörlerin kanser tedavisi hedefi olma potansiyeli vardır. Burada, NCOA2 olarak da bilinen onkogenik transkripsiyonel ortak düzenleyici steroid reseptör koaktivatörü 2'nin (SRC-2) yukarı regülasyonunun, tümör hücresinin hayatta kalmasını ve nihai metastazı destekleyen glutamine bağımlı de novo lipogenezi tetiklediğini belirledik. SRC-2, çeşitli tümörlerde, özellikle de prostat kanserinde oldukça yükselmiştir; burada SRC-2, değerlendirilen metastatik tümörlerin %37'sinde amplifiye edilmiş ve aşırı eksprese edilmiştir. Prostat kanseri hücrelerinde SRC-2, retrograd TCA döngüsü yoluyla sitrat oluşturmak için a-ketoglutaratın indirgeyici karboksilasyonunu uyardı, lipogenezi teşvik etti ve glutamin metabolizmasının yeniden programlanmasını sağladı. Glutamin aracılı besin sinyali, mTORC1'e bağımlı fosforilasyon yoluyla SRC-2'yi aktive etti; bu, daha sonra lipojenik enzim ekspresyonunu artıran SREBP-1'i birlikte aktive ederek aşağı yönde transkripsiyonel yanıtları tetikledi. İnsan prostat tümörlerinin metabolik profili, lokalize tümörlerde görülenle karşılaştırıldığında metastatik tümörlerde SRC-2 kaynaklı metabolik imzada büyük bir artış tespit etti ve ayrıca SRC-2'nin kanser metastazının önde gelen bir metabolik koordinatörü olduğunu gösterdi. Ayrıca fare modellerinde SRC-2 inhibisyonu, prostat kanserinin hayatta kalma, büyüme ve metastazını ciddi şekilde zayıflattı. Bu sonuçlar birlikte, SRC-2 yolunun prostat kanseri için terapötik bir hedef olarak potansiyele sahip olduğunu göstermektedir.

25515662

P60stc otofosforilasyon bölgesi peptidleri ve anjiyotensin gibi sentetik peptidler, protein tirozin kinazlar tarafından ayrım gözetmeksizin fosforile edilir. Gözlem, protein tirozin kinazların oldukça karışık olduğu ve çok az in vitro bölge spesifikliği gösterdiği yönünde genel bir inanca yol açmıştır. Son yıllarda böyle bir inancın yakından incelenmesi gerektiğini gösteren kanıtlar birikmektedir. Protein tirozin kinazların spesifik grupları için yüksek substrat aktivitesi gösteren sentetik peptidler elde edilmiştir. Bazı substrat peptidlerinin sistematik modifikasyonu, kinaz substrat belirleyicilerinin, hedef tirozine yakın spesifik amino asit kalıntılarında bulunduğunu düşündürmektedir. Bir dizi protein kinazın, yüksek düzeyde spesifik protein tirozin kinazlarla belirli bölgelerde tirozin fosforilasyonuyla düzenlendiği gösterilmiştir. Protein tirozin kinazların in vitro substrat spesifikliğine ilişkin gelişen görüşe katkıda bulunan bu ve diğer seçilmiş biyokimyasal çalışmalar gözden geçirilmektedir.

25515907

AMAÇ Hipertansiyon tanısı için referans standart olarak ayaktan kan basıncı izlemeyle karşılaştırıldığında klinik ölçümlerin ve evde kan basıncı izlemenin göreceli doğruluğunu belirlemek. TASARIM Hiyerarşik özet alıcı işletim karakteristik modelleri ile meta-analiz ile sistematik inceleme. Kan basıncı ölçüm ekipmanının doğrulandığına dair kanıtlar da dahil olmak üzere metodolojik kalite değerlendirildi. VERİ KAYNAKLARI Medline (1966'dan itibaren), Embase (1980'den itibaren), Cochrane Sistematik İncelemeler Veri Tabanı, DARE, Medion, ARIF ve TRIP Mayıs 2010'a kadar. Çalışmaları seçmek için uygunluk kriterleri Uygun çalışmalar, her yaştaki yetişkinlerde hipertansiyon tanısını aşağıdaki yöntemler kullanılarak incelemiştir: Evde ve/veya klinikte kan basıncı ölçümünün, hipertansiyon tanısı için eşikleri açıkça tanımlayan ayaktan izleme kullanılarak yapılan ölçümlerle karşılaştırılması. SONUÇLAR Uygun 20 çalışmada hipertansiyon tanısı için çeşitli eşikler kullanılmış ve yalnızca yedi çalışma (klinik) ve üç çalışma (evde) ayaktan izlemeyle doğrudan karşılaştırılabilmiştir. 135/85 mm Hg ayaktan izleme eşikleri ile karşılaştırıldığında, 140/90 mm Hg üzerindeki klinik ölçümlerin ortalama duyarlılığı ve özgüllüğü %74,6 (%95 güven aralığı %60,7 ila %84,8) ve %74,6 (%47,9 ila %90,4) idi. 135/85 mm Hg'nin üzerindeki ev ölçümlerinin ortalama duyarlılığı ve özgüllüğü sırasıyla %85,7 (%78,0 ila %91,0) ve %62,4 (%48,0 ila %75,0) idi. SONUÇLAR Ne klinik ne de evde ölçüm, tek bir tanı testi olarak önerilmeye yetecek duyarlılığa veya özgüllüğe sahip değildi. Ayaktan izleme referans standardı olarak alınırsa, yalnızca klinik veya evde kan basıncına dayalı tedavi kararları önemli ölçüde aşırı teşhisle sonuçlanabilir. Yaşam boyu ilaç tedavisinin başlangıcından önce ayaktan izleme, tedavinin özellikle tanı eşiği civarında daha uygun şekilde hedeflenmesine yol açabilir.

25516011

Fare kemik iliği hematopoietik kök hücreleri, çeşitli fenotipik belirteçler kullanılarak izole edildi. Bu hücreler yaklaşık birim verimle çoğalabilir ve miyelomonositik hücrelere, B hücrelerine veya T hücrelerine farklılaşabilir. Bu hücrelerin 30'u ölümcül derecede ışınlanmış farelerin yüzde 50'sini kurtarmak ve hayatta kalanlarda tüm kan hücresi türlerini yeniden oluşturmak için yeterlidir.

25519138

Escherichia coli gibi bakteriler, karbon katabolit baskılaması olarak bilinen bir süreçte, birden fazla şekerle beslendiklerinde genellikle tek seferde bir şeker tüketirler. Klasik örnek, glikoz ve laktozu içerir; burada E. coli ilk önce glikozu tüketir ve ancak glikozun tamamını tükettiğinde laktozu tüketmeye başlar. Glikoz, laktozun yanı sıra arabinoz ve ksiloz dahil diğer birçok şekerin tüketimini de baskılar. Bu çalışmada, E. coli'de arabinoz ve ksiloz arasındaki ikinci hiyerarşiyi tanımladık. İki pentoz karışımı içinde büyüdüğünde E. coli'nin ksilozu tüketmeden önce arabinozu tüketeceğini gösterdik. Katabolit baskılanmasını içeren bir mekanizmayla tutarlı olarak ksiloz metabolik genlerinin ekspresyonu, arabinozun varlığında baskılanır. Bu baskılamanın AraC'ye bağlı olduğunu ve arabinoza bağlı AraC'nin ksiloz promoterlerine bağlandığı ve gen ifadesini baskıladığı bir mekanizmayı içerdiğini bulduk. Toplu olarak bu sonuçlar, E. coli'de şeker kullanımının, hücrelerin önce glikozu, ardından arabinozu ve son olarak ksilozu tüketeceği çok sayıda düzenleme katmanını içerdiğini göstermektedir. Bu sonuçlar, bitki biyokütlesinden türetilen heksoz ve pentoz şeker karışımlarından kimyasal ve biyoyakıt üretebilen E. coli suşlarının metabolik mühendisliğiyle ilgili olabilir.

25523969

Kodlamayan küçük mikroRNA'lar (miRNA'lar), kanser gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunur ve normal dokularda ve kanserlerde farklı şekilde eksprese edilir. Ancak miRNA'ların metastatik süreçteki spesifik rolü hala bilinmemektedir. Katı tümörlerin metastatik fenotipini karakterize eden spesifik bir miRNA ekspresyon imzasını aramak için, 43 eşleştirilmiş primer tümör (on kolon, on mesane, 13 meme ve on akciğer kanseri) ve bunlarla ilgili metastatik lenf düğümlerinden biri üzerinde bir miRNA mikrodizi analizi gerçekleştirdik. Aşırı eksprese edilmiş 15 ve az eksprese edilmiş 17 miRNA'dan oluşan bir metastatik kanser miRNA imzası belirledik. Sonuçlarımız qRT-PCR analizi ile doğrulandı. Tanımlanan miRNA'lar arasında bazılarının kanserin ilerlemesi ile iyi karakterize edilmiş bir ilişkisi vardır; örneğin miR-10b, miR-21, miR-30a, miR-30e, miR-125b, miR-141, miR-200b, miR-200c ve miR-205. Verilerimizi daha da desteklemek için, küçük bir eşleştirilmiş kolon, meme ve mesane kanseri serisi ve bunların metastatik lenf düğümlerinden biri üzerinde iyi tanımlanmış üç miRNA gen hedefi (PDCD4, DHFR ve HOXD10 genleri) için immünohistokimyasal bir analiz gerçekleştirdik. Bu hedeflerin immünohistokimyasal ifadesinin, karşılık gelen miRNA kuralsızlaştırmasını önemli ölçüde takip ettiğini bulduk. Sonuçlarımız, spesifik miRNA'ların kanser metastazına doğrudan dahil olabileceğini ve bunların metastatik kanser gen hedeflerinin karakterizasyonunda yeni bir teşhis aracı temsil edebileceğini göstermektedir.

25536577

Genomların karşılaştırılmasından kaynaklanan benzerlik ve farklılıkların tanımlanmasını ve analizini kolaylaştırmak için Circos adında bir görselleştirme aracı oluşturduk. Aracımız, genom yapısındaki çeşitliliği ve genel olarak genomik aralıklar arasındaki diğer her türlü konumsal ilişkiyi göstermede etkilidir. Bu tür veriler rutin olarak dizi hizalamaları, hibridizasyon dizileri, genom haritalaması ve genotipleme çalışmaları ile üretilir. Circos, ilgili genomik elemanların konumunu, boyutunu ve yönünü kodlayan şeritlerin kullanımıyla konum çiftleri arasındaki ilişkilerin görüntülenmesini kolaylaştırmak için dairesel bir ideogram düzeni kullanır. Circos, verileri dağılım, çizgi ve histogram grafikleri, ısı haritaları, döşemeler, bağlayıcılar ve metin olarak görüntüleme yeteneğine sahiptir. Bitmap veya vektör görüntüleri, GFF tarzı veri girişlerinden ve hiyerarşik yapılandırma dosyalarından oluşturulabilir; bunlar otomatik araçlarla kolayca oluşturulabilir ve bu da Circos'u veri analizi ve raporlama boru hatlarında hızlı dağıtım için uygun hale getirir.

25543207

Trombosit inhibitörleri damar hastalıkları olan hastaların temel tedavisidir. Mevcut 'altın standart' antitrombosit ajan klopidogrel, daha etkili trombosit antagonistlerinin araştırılmasına yol açan çeşitli farmakolojik ve klinik sınırlamalara sahiptir. Adaylar arasında oral geri dönüşümsüz bir tiyenopiridin olan prasugrel gibi purinerjik P2Y12 reseptörünün çeşitli blokerleri; P2Y12 reseptörüne geri dönüşümlü olarak bağlanan iki adenozin trifosfat analoğu: tikagrelor (oral) ve kangrelor (intravenöz); doğrudan etkili, tersine çevrilebilir bir P2Y12 reseptör inhibitörü olan elinogrel (hem intravenöz hem de oral yoldan uygulanabilen tek antitrombosit bileşik); BX 667, oral olarak aktif ve geri dönüşümlü bir küçük moleküllü P2Y12 reseptör antagonisti; SCH 530348, SCH 205831, SCH 602539 ve E5555, proteazla aktifleştirilen reseptör 1 üzerinde oldukça seçici ve oral olarak aktif antagonistler. Bir dizi ilaç da yeni hedeflere ulaşıyor: tromboksan reseptörünün oral, seçici ve spesifik bir inhibitörü olan terutroban; ARC1779, von Willebrand faktörüne bağlı trombosit agregasyonunu inhibe eden ikinci nesil, nükleaza dirençli bir aptamer; ALX-0081, von Willebrand faktörünün GPIb bağlanma bölgesini hedef alan iki değerli insanlaştırılmış bir nanobody ve von Willebrand faktörünün bir IgG4 monoklonal antikoru olan AJW200. Yeni trombosit antagonistlerinin farmakolojisi ve klinik profilleri, bunların halihazırda kullanılan ajanlara göre daha tutarlı, daha hızlı ve daha güçlü trombosit inhibisyonu sağladıklarını göstermektedir. Bu potansiyel avantajların klinik avantajlara dönüşüp dönüşmeyeceği, uygun şekilde güçlendirilmiş, randomize, kontrollü araştırmalarda ilave karşılaştırmalar gerektirecektir.

25550665

BLM'deki mutasyonlar, kansere yatkınlık ve kromozomal instabilite ile ilişkili bir hastalık olan Bloom sendromuna neden olur. BLM'nin insan hücrelerinde sadık kromozom ayrımının sağlanmasında rol oynayıp oynamadığını araştırdık. BLM-kusurlu hücrelerin, BLM proteinini eptopik olarak eksprese eden izojenik düzeltilmiş türevlere göre daha yüksek frekansta anafaz köprüleri ve gecikmeli kromatin sergilediğini gösterdik. Mitoz geçiren normal hücrelerde, BLM proteini anafaz köprülerine lokalize olur ve burada hücresel ortakları topoizomeraz IIIalfa ve hRMI1 (BLAP75) ile birlikte lokalize olur. BLM boyamasını bir işaretleyici olarak kullanarak, normal insan hücrelerinin anafaz popülasyonunda şaşırtıcı derecede yaygın olan anafazdaki bir ultra ince DNA köprüleri sınıfını belirledik. Aynı zamanda PICH proteini için de leke yapan bu BLM-DNA köprüleri sıklıkla sentromerik lokusları birbirine bağlar ve BLM'den yoksun hücrelerde yüksek bir frekansta bulunur. Bu sonuçlara dayanarak, anafazın başlangıcından sonra bile insan hücrelerinde kardeş-kromatid ayrımının çoğunlukla eksik olduğunu öneriyoruz. Anafazda tam kardeş kromatid dekatenasyonunun sağlanmasında BLM'nin etkisine yönelik bir model sunuyoruz.

25562234

ARKA PLAN Corin'in hücre ve hayvan bazlı çalışmalarla hipertansiyonla ilişkili olduğu ileri sürülmüştür. Ancak dernek hâlâ temel araştırmalardan klinik ve önleyici uygulamalara geçişi kritik bir şekilde destekleyen nüfusa dayalı kanıtlara sahip değil. Burada, Çin'in genel popülasyonundaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık. YÖNTEMLER Ocak-Mayıs 2010 arasında, Suzhou'nun Gusu bölgesinde ikamet eden, 30 yaş üstü 2.498 katılımcıyla kesitsel bir çalışma gerçekleştirdik. Serumda çözünebilir korin ve kan basıncı ölçüldü. SONUÇLAR Hipertansif katılımcıların serum korin seviyesi, hipertansif olmayan katılımcılara göre daha yüksekti (medyan (çeyrekler arası aralık): 1,836,83 (1,497,85-2,327,87) pg/ml vs. 1,579,14 (1,322,18-1,956,82) pg/ml, P < 0,001). Daha yüksek serum korini yaygın hipertansiyonla pozitif olarak ilişkiliydi (olasılık oranı (OR) = 2,01, P < 0,001). Çoklu analizde, üçüncü (OR = 1,43, P = 0,007) ve dördüncü (OR = 1,96, P < 0,001) çeyreklerdeki katılımcılarda, serum korinin en düşük çeyreğindekilere kıyasla hipertansiyon olasılığı önemli ölçüde arttı. Hipertansiyonun OR'leri serum korin düzeyleriyle pozitif ve anlamlı bir şekilde arttı (eğilim için P <0.001). Daha ileri alt grup analizi, yüksek korin (serum korin ortalama seviyesinin üzerinde: 1.689,20 pg/ml) ile ilişkili hipertansiyon OR'lerinin yaş, vücut kitle indeksi, toplam kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve açlık plazmasına göre alt gruplarda hala anlamlı olduğunu gösterdi glikoz (hepsi P <0.05). SONUÇ Çalışmamız, hipertansif katılımcılarda hipertansiyonu olmayanlara kıyasla serum korin düzeyinin arttığını gösterdi. Bu bulgu, korinin hipertansiyon patolojisinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

25571386

ARKA PLAN İki inflamatuar bozukluk, tip 1 diyabet ve çölyak hastalığı, popülasyonlarda birlikte ayrışır ve ortak bir genetik kökene işaret eder. Her iki hastalık da kromozom 6p21 üzerindeki HLA sınıf II genleriyle ilişkili olduğundan, HLA dışı lokusların paylaşılıp paylaşılmadığını test ettik. YÖNTEMLER Tip 1 diyabet ile çölyak hastalığı riskiyle ilişkili sekiz lokus arasındaki ilişkiyi, tip 1 diyabetli 8064 hasta, 9339 kontrol deneği ve 3064 ebeveyn-çocuk üçlüsü sağlayan 2828 aileden alınan DNA örneklerinin genotiplemesi ve istatistiksel analizleri yoluyla değerlendirdik (bunlardan oluşan) etkilenen bir çocuğun ve her iki biyolojik ebeveynin). Ayrıca çölyak hastalığı olan 2560 hasta ve 9339 kontrol deneğinde tip 1 diyabetle ilişkili 18 lokusu araştırdık. SONUÇLAR Üç çölyak hastalığı lokusu (kromozom 1q31 üzerindeki RGS1, kromozom 2q12 üzerindeki IL18RAP ve kromozom 6q25 üzerindeki TAGAP) tip 1 diyabet ile ilişkilendirildi (P<1.00x10(-4)). Kromozom 3p21 üzerindeki 32 bp'lik ekleme-delesyon varyantı, yeni bir tip 1 diyabet lokusu olarak tanımlandı (P=1.81x10(-8)) ve aynı zamanda, kromozom 18p11 üzerindeki PTPN2 ve kromozom 2q33 üzerindeki CTLA4 ile birlikte çölyak hastalığı ile de ilişkilendirildi. 12q24 kromozomu üzerindeki SH2B3 de dahil olmak üzere, ortak bir ilişkinin kanıtı olan toplam lokus sayısını yediye çıkarıyoruz. IL18RAP ve TAGAP alellerinin etkileri tip 1 diyabette koruma ve çölyak hastalığına duyarlılık sağlar. İki hastalıkta farklı etkileri olan lokuslar, tip 1 diyabette kromozom 11p15 üzerinde INS, kromozom 10p15 üzerinde IL2RA ve tip 1 diyabette kromozom 1p13 üzerinde PTPN22 ve çölyak hastalığında 3q25 üzerinde IL12A ve 3q28 üzerinde LPP'yi içeriyordu. SONUÇ Hem tip 1 diyabet hem de çölyak hastalığına genetik yatkınlık ortak alelleri paylaşır. Bu veriler, otoimmünite ile ilişkili doku hasarı ve diyet antijenlerine karşı intolerans gibi ortak biyolojik mekanizmaların, her iki hastalığın da etiyolojik özellikleri olabileceğini düşündürmektedir.

25576204

Kötü huylu hücreler sıklıkla, uzun ömürlü proteinleri ve sitoplazmik organelleri parçalamak için evrimsel olarak korunmuş bir yol olan otofajide kusurlar gösterir. Ancak henüz otofaji genlerinin tümör baskılanmasında rol oynadığına dair genetik bir kanıt bulunmuyor. Beclin 1 otofaji geni, insanlarda sporadik meme, yumurtalık ve prostat kanseri vakalarının %40-75'inde monoalelik olarak silinir. Bu nedenle beclin 1'in monoalelik silinmesinin tümör oluşumunu teşvik ettiği hipotezini test etmek için hedefli bir mutant fare modeli kullandık. Burada beclin 1'in heterozigot bozulmasının spontan malignite sıklığını arttırdığını ve hepatit B virüsünün neden olduğu premalign lezyonların gelişimini hızlandırdığını gösterdik. Beclin 1 heterozigot farelerdeki tümörlerin moleküler analizleri, geri kalan vahşi tip alelin ne mutasyona uğradığını ne de susturulduğunu göstermektedir. Ayrıca beclin 1 heterozigot bozulması, hücresel çoğalmanın artmasına ve in vivo otofajinin azalmasına neden olur. Bu bulgular, beclin 1'in haplo-yetersiz bir tümör baskılayıcı gen olduğunu göstermektedir ve otofajinin hücre büyümesi kontrolü ve tümör baskılanmasının yeni bir mekanizması olduğuna dair genetik kanıt sağlamaktadır. Dolayısıyla beclin 1 veya diğer otofaji genlerinin mutasyonu insan kanserlerinin patogenezine katkıda bulunabilir.

25589047

BAĞLAM Kemoterapi ile kombinasyon halinde yaygın olarak kullanılan anjiyogenez inhibitörü bevacizumab ile tedavi edilen kanser hastalarında ölümcül advers olaylar (FAE'ler) rapor edilmiştir. Bevacizumabın tedaviye bağlı mortalitedeki rolü şu anda net değildir. AMAÇ Bevacizumab ile ilişkili FAE'lerin genel riskini belirlemek için yayınlanmış randomize kontrollü çalışmaların (RKÇ'ler) sistematik bir incelemesini ve meta-analizini gerçekleştirmek. VERİ KAYNAKLARI PubMed, EMBASE ve Web of Science veritabanlarının yanı sıra Ocak 1966'dan Ekim 2010'a kadar Amerikan Klinik Onkoloji Derneği konferanslarında sunulan özetler, ilgili çalışmaları belirlemek için araştırıldı. ÇALIŞMA SEÇİMİ VE VERİ ÇIKARILMASI Uygun çalışmalar, bevacizumabın kemoterapi veya biyolojik tedavi ile kombinasyon halinde tek başına kemoterapi veya biyolojik tedaviyle karşılaştırıldığı prospektif RKÇ'leri içermekteydi. Özet insidans oranları, göreceli riskler (RR'ler) ve %95 güven aralıkları (CI'ler), sabit veya rastgele etki modelleri kullanılarak hesaplandı. VERİ SENTEZİ 16 RCT'den çeşitli ilerlemiş katı tümörleri olan toplam 10.217 hasta analize dahil edildi. Bevacizumab ile FAE'lerin genel insidansı %2,5 (%95 GA, %1,7-%3,9) idi. Tek başına kemoterapiyle karşılaştırıldığında, bevacizumabın eklenmesi, 1,46'lık bir RR ile (%95 GA, 1,09-1,94; P = 0,01; insidans, %2,5'e karşı %1,7) FAE riskinde artış ile ilişkiliydi. Bu ilişki kemoterapötik ajanlarla (P = 0,045) önemli ölçüde farklılık gösterdi ancak tümör tipleri (P = 0,13) veya bevacizumab dozlarıyla (P = 0,16) değişmedi. Bevacizumab, taksan veya platin ajanları alan hastalarda FAE riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir (RR, 3,49; %95 CI, 1,82-6,66; insidans, %3,3 vs %1,0), ancak birlikte kullanıldığında FAE riskinde artış ile ilişkili değildir. diğer ajanlarla (RR, 0,85; %95 GA, 0,25-2,88; insidans, %0,8'e karşı %0,9). FAE'lerin en sık nedenleri kanama (%23,5), nötropeni (%12,2) ve gastrointestinal sistem perforasyonu (%7,1) idi. SONUÇ RKÇ'lerin bir meta-analizinde, bevacizumab'ın kemoterapi veya biyolojik tedavi ile kombinasyonu, tek başına kemoterapiye kıyasla tedaviye bağlı mortalite artışıyla ilişkilendirildi.

25597580

Yaşam boyunca yetişkin hipokampusunda nöral kök/progenitör hücreler (NSC'ler) tarafından yeni nöronlar üretilir ve nörojenez, dış uyaranlara yanıt veren plastik bir süreçtir. Hipokampal nörogenez için RBP-J yoluyla kanonik Notch sinyalinin gerekli olduğunu gösterdik. Çentik sinyali, morfolojik olarak farklı Sox2(+) NSC'leri ayırt eder ve bu havuzlar içindeki alt popülasyonlar, mitotik olarak aktif veya hareketsiz arasında geçiş yapabilir. Radyal ve yatay NSC'ler nörojenik uyaranlara seçici olarak yanıt verir. Fiziksel egzersiz hareketsiz radyal popülasyonu harekete geçirirken epileptik nöbetler yatay NSC havuzunun genişlemesine neden olur. Şaşırtıcı bir şekilde, azalan nörojenez, yaşlı farelerde kök hücrelerin tamamen kaybı yerine aktif yatay NSC'lerin kaybıyla ilişkilidir ve hareketsiz bir duruma geçiş, beyindeki nörojenezi gençleştirmek için geri dönüşümlüdür. Notch bağımlılığına sahip, ancak uyaranlara seçici tepkiler veren ve geri döndürülebilir sükunete sahip birden fazla NSC popülasyonunun keşfi, uyarlanabilir öğrenme mekanizmaları ve ayrıca rejeneratif tedavi için önemli çıkarımlara sahiptir.

25599283

D vitamini glikoz metabolizmasında rol oynayabilir. Düşük D vitamini seviyesi artan diyabet riskiyle ilişkilendirilmiştir ancak bu ilişki Asyalılarda doğrulanmamıştır. Amacımız Koreli yetişkinlerde serum 25-hidroksivitamin D [25(OH)D] düzeylerinin insülin direnci ve diyabet ile ilişkisini popülasyona dayalı geniş bir araştırmaya dayanarak incelemekti. Kesitsel analizler, 2008 yılında gerçekleştirilen Dördüncü Kore NHANES'e katılan, 20 yaş ve üzeri 5787 Koreli yetişkin (2453 erkek ve 3334 kadın) üzerinde gerçekleştirilmiştir. Diyabet, açlık plazma glukozunun ≥7 mmol/L veya mevcut olması olarak tanımlandı. oral hipoglisemik ajanların veya insülinin kullanılması. İnsülin direnci, insülin direncine yönelik homeostatik model değerlendirmesi (HOMA-IR) ve kantitatif insülin duyarlılığı kontrol indeksi (QUICKI) ile tahmin edildi. Yeterli serum 25(OH)D konsantrasyonu ≥75 nmol/L olan kişilerle karşılaştırıldığında, diyabet için OR (%95 GA) 1,73 (1,09-2,74), 1,30 (0,91-1,84) ve 1,40 (0,99-1,98) idi. ) serum 25(OH)D konsantrasyonları için sırasıyla <25, 25 ila <50 ve 50 ila <75 nmol/L, çoklu ayarlamalardan sonra (P-trend <0,0001). Ayrıca aşırı kilolu veya obez katılımcılarda serum 25(OH)D düzeyi HOMA-IR ile ters (β = -0,061; P = 0,001) ve QUICKI (β = 0,059; P = 0,001) ile pozitif ilişkiliydi. Sonuç olarak, düşük serum D vitamini konsantrasyonu, Koreli yetişkinlerde yüksek diyabet riski ile ilişkilidir ve konsantrasyon, aşırı kilolu veya obez olanlarda insülin direnci ile ters ilişkilidir.

25602549

Bağışıklık sisteminin hücreleri, çevrelerini algılamak ve kendilerindeki değişikliklere tepki vermek için çeşitli moleküler mekanizmalar geliştirmiştir. NK hücreleri, kendisindeki değişikliklere son derece uyum sağlayabilen, efektör ve düzenleyici işlevlere sahip lenfositlerdir. JCI'nin bu sayısında yayınlanan bir çalışmada Tarek ve meslektaşları, nöroblastoma (NB) karşı yenilikçi bir mAb bazlı tedavide NK hücresinin kendine adaptasyonunu manipüle etmenin klinik faydalarını bildiriyorlar. Bu yeni terapötik strateji, NK hücre tedavileri üzerine daha fazla araştırma yapılmasını teşvik etmelidir.

25606339

TLR3'ün, SIV ve HIV-1'in neden olduğu iltihaplanma ve AIDS dahil olmak üzere çeşitli viral enfeksiyonların patogenezinde rol oynadığı gösterilmiştir. Ancak bu TLR3 aracılı etkilerin moleküler mekanizmaları bilinmemektedir ve HIV'in hücresel TLR3 ile etkileşerek hastalık sürecini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Burada TLR3 ligandlarının HIV-1 transaktivasyonu üzerindeki etkilerini hem birincil insan makrofajlarını hem de HIV-1 promoterinin entegre kopyalarını içeren hücreleri kullanarak araştırıyoruz. TLR3 aktivasyonunun, c-Jun, CCAAT/güçlendirici bağlayıcı protein alfa (CEBPA), sinyal transdüseri ve transkripsiyon aktivatörü (STAT)-1, STAT-2, RELB ve nükleer faktör kappa- gibi transkripsiyon faktörlerinin yukarı regülasyonunu indüklediğini gösterdik. Çoğunun HIV promoter aktivitesini düzenlediği bilinen B1 (NFκB1). Ayrıca TLR3 aktivasyonunun, c-Jun N-terminal kinaz (JNK) ve NFκB yolları yoluyla HIV-1 transaktivasyonunu arttırdığını da gösterdik. Bu, histon deasetilaz aktivitesinin azalması, histon asetil transferaz (HAT) aktivitesinin artması ve HIV-1 promotörünün nükleozom-0 ve nükleozom-1'indeki lisin kalıntılarında histon H3 ve H4'ün artan asetilasyonunu içeren epigenetik modifikasyonlarla ilişkilendirildi. Ancak uzun süreli TLR3 aktivasyonu, HIV-1 transaktivasyonunu azalttı, HAT aktivitesini ve Tat transkripsiyonunu azalttı ve viral replikasyonu baskıladı. Genel olarak veriler, TLR3'ün HIV ile enfekte insanlarda viral transaktivasyona, hücresel sinyallemeye, doğuştan gelen bağışıklık tepkisine ve iltihaplanmaya aracılık etmek için viral sensör görevi görebileceğini göstermektedir. Çalışmamız bu TLR3 aracılı etkilerin moleküler temeline ilişkin yeni bilgiler sunmaktadır.

25612629

Orta büyüklükteki bir patent duktus arteriyozusun (PDA) çocuk 1-2 yaşına geldiğinde kapatılması gerekmesine rağmen, yenidoğan döneminde kapatılması gerekip gerekmediği konusunda büyük belirsizlik bulunmaktadır. Neonatologların %95'i, hala mekanik ventilasyon gerektiren bebeklerde (28 haftadan önce doğan) orta büyüklükte bir PDA'nın devam etmesi durumunda kapatılması gerektiğine inanmasına rağmen, mekanik ventilasyona ihtiyaç duymayan bebeklerde PDA oluştuğunda onu tedavi eden neonatologların sayısı havalandırma büyük ölçüde değişir. Hem spontan duktus kapanma olasılığının yüksek olması hem de özellikle neonatal duktus kapanmasının riskleri ve faydalarını ele alan randomize kontrollü çalışmaların bulunmaması mevcut belirsizliği artırmaktadır. Yeni bilgiler, erken farmakolojik tedavinin erken doğmuş yenidoğan için kısa vadede birçok önemli faydası olduğunu göstermektedir. Bunun aksine, duktus ligasyonu, PDA'nın akciğer gelişimi üzerindeki zararlı etkilerini ortadan kaldırırken, duktus kapanmasından elde edilen faydaların çoğunu ortadan kaldıran kendi morbiditelerini yaratabilir.

25623469

Haloasit dehalojenaz üst ailesinin üyeleri olan yeni ortaya çıkan bir fosfataz ailesi, katalitik motif DXDX(T/V) içerir. Dullard olarak bilinen bu DXDX(T/V) fosfataz ailesinin bir üyesinin, yakın zamanda Xenopus'ta nöral tüp gelişiminin potansiyel bir düzenleyicisi olduğu gösterilmiştir [Satow R, Chan TC, Asashima M (2002) Biochem Biophys Res Commun 295:85-91 ] Burada insan Dullard ve maya proteini Nem1p'nin sırasıyla memeli hücrelerinde ve maya hücrelerinde benzer işlevler gerçekleştirdiğini gösterdik. Birincil sekanstaki benzerliğe ek olarak Dullard ve Nem1p, benzer alanlara sahiptir ve benzer substrat tercihleri ​​gösterir ve her ikisi de nükleer zarfta lokalize olur. Ek olarak, insan Dullard'ın işlevsel olarak Nem1p'nin yerini alarak nem1Delta maya hücrelerinin anormal nükleer zarf morfolojisini kurtarabildiğini gösterdik. Son olarak, Nem1p'nin maya fosfatidik asit fosfataz Smp2p'yi deposforile ettiği gösterilmiştir [Santos-Rosa H, Leung J, Grimsey N, Peak-Chew S, Siniossoglou S (2005) EMBO J 24:1931-1941] ve şunu gösteriyoruz: Dullard, memeli fospatidik asit fosfatazı olan lipini fosforile eder. Bu nedenle, Dullard'ın nükleer membran biyogenezini düzenleyen benzersiz bir fosfataz kademesine katıldığını ve bu kademenin mayadan memelilere kadar korunduğunu öneriyoruz.

25628793

Endometriozis, menopoz öncesi kadınların %10'unu etkileyen östrojene bağımlı bir hastalıktır. Farklı endometriozis bölgelerinin farklı lokal östrojen konsantrasyonu gösterdiğine dair kanıtlar vardır ve bu da benzersiz bir lokal östrojen metabolizmasına bağlı olabilir. Biyopsi örneklerinde ve endometriyal ve endometriotik stromal hücrelerde östrojenlerin oksidatif metabolizmasından sorumlu seçilmiş enzimlerin bölgeye özgü bir düzenlemesinin olup olmadığını araştırmayı amaçladık. Sitokrom P450 (CYP) 1A1 ve CYP1B1 mRNA ve derin infiltrasyonlu (rektal, retossigmoidal ve uterosakral) lezyonlarda, yüzeysel (yumurtalık ve peritoneal) lezyonlarda ve ötopik ve sağlıklı (kontrol) endometriyumda protein ekspresyonları, gerçek zamanlı PCR ile değerlendirildi ve batı lekesi. Hormonal tedavi görmeyen 58 premenopozal kadınla yapılan kesitsel bir çalışma tasarımı kullanarak, sağlıklı endometriyumla karşılaştırıldığında yüzeysel lezyonlarda genel olarak artmış CYP1A1 ve CYP1B1 mRNA ekspresyonu tespit edebildik. Yüzeysel lezyonlarda CYP1A1 mRNA ekspresyonu da ötopik endometriyumdakinden daha fazlaydı. İlginç bir şekilde, rektum lezyonlarından veya ötopik endometriyumdan izole edilen stromal hücrelerle karşılaştırıldığında yumurtalık lezyonlarından izole edilen in vitro stromal hücrelerde (n=3) benzer bir CYP1A1 ve CYP1B1 ekspresyonu modeli bulduk. Buna karşılık, eşleştirilmiş ötopik stromal endometrial hücrelerle karşılaştırıldığında yumurtalık endometriotik stromal hücrelerinde estradiolün yarı ömründe artış vardı (HPLC-MS-MS ile ölçülür). Sonuçlarımız, yumurtalık/peritoneal lezyonlarda ve yumurtalık endometriotik stromal hücrelerinde CYP1A1 ve CYP1B1'in bölgeye bağlı bir düzenlemesinin olduğunu, oysa bu hücrelerde daha yavaş bir metabolizmanın gerçekleştiğini göstermektedir.

25629722

Histon H3 Lys 9 (H3K9) metiltransferaz Eset, iç hücre kütlesinin (ICM) gelişimi için kritik olan bir epigenetik düzenleyicidir. Her ne kadar ICM'den türetilen embriyonik kök (ES) hücreler normalde blastosistlerdeki trofoektoderm'e (TE) katkıda bulunamasa da, Eset'in shRNA'lar tarafından tükenmesinin, trofoblast benzeri hücrelerin oluşumu ve trofoblastla ilişkili genin indüksiyonu ile farklılaşmaya yol açtığını bulduk. ifade. Kromatin immünopresipitasyonu (ChIP) ve sekanslama (ChIP-seq) analizlerini kullanarak, Eset'e bağımlı H3K9 trimetilasyonu olan Eset hedef genlerini belirledik. Tercihli olarak TE'de ifade edilen genlerin (Tcfap2a ve Cdx2) Eset tarafından bağlandığını ve bastırıldığını doğruladık. Tek hücreli PCR analizi, Cdx2 ve Tcfap2a ekspresyonunun Eset'in tükendiği morula hücrelerinde de indüklendiğini gösterir. Daha da önemlisi, Eset'i tüketen hücreler blastosistin TE'sine ve ardından plasenta dokularına karışabilir. Eşimmünopresipitasyon ve ChIP analizleri ayrıca Eset'in Oct4 ile etkileşime girdiğini ve bunun da Eset'i bu trofoblastla ilişkili genleri susturmak için işe aldığını göstermektedir. Sonuçlarımız Eset'in pluripotent hücrelerin ekstraembriyonik trofoblast soy potansiyelini kısıtladığını ve bir epigenetik düzenleyiciyi bir pluripotentlik faktörü yoluyla anahtar hücre kaderi kararına bağladığını göstermektedir.

25641414

AMAÇ Gebelik tipine göre gebelikle ilişkili intihar oranlarını belirlemek. TASARIM Bağlantı çalışmasını kaydedin. Üreme çağındaki kadınlardaki intiharlara ilişkin bilgiler Finlandiya'daki doğum, kürtaj ve hastaneden taburcu kayıtlarıyla ilişkilendirilerek intihar eden kaç kadının yaşamının son yılında hamileliğini tamamladığını ortaya çıkardı. AYAR Finlandiya'dan ülke çapındaki veriler. KONULAR 1987-94'te intihar eden kadınlar. SONUÇLAR Gebelikle ilişkili 73 intihar vardı ve bu yaş grubundaki kadınlarda tüm intiharların %5,4'ünü temsil ediyordu. Ortalama yıllık intihar oranı 100.000'de 11,3 idi. Doğumla ilişkili intihar oranı önemli ölçüde düşüktü (5,9), düşük (18,1) ve isteyerek kürtajla ilişkili oranlar (34,7) popülasyondakinden önemli ölçüde yüksekti. Doğumla ilişkili risk gençler arasında daha yüksekti ve kürtajla ilişkili risk tüm yaş gruplarında arttı. İntihar eden kadınların genellikle alt sosyal sınıflardan geldiği ve hamileliğini tamamlamış diğer kadınlara göre evli olmama olasılıklarının daha yüksek olduğu görüldü. SONUÇ İsteyerek kürtaj sonrası intihar riskinin artması, ya her ikisi için de ortak risk faktörlerinin varlığına ya da isteyerek kürtajın ruh sağlığı üzerindeki zararlı etkilerine işaret etmektedir.

25643818

AIMS Laktik asidoz, biguanid tedavisinin iyi bilinen ve potansiyel olarak ciddi bir komplikasyonudur. Metformin ile ilişkili laktik asidozun (MALA) prevalansı, fenformin ile ilişkili olandan çok daha düşük olmasına rağmen, hala ara sıra rapor edilmesi, pratisyen klinisyenler için endişelere yol açmaktadır. Bu potansiyel tehlikenin riskini en aza indirmek için MALA'nın yaygınlığına ilişkin dünya çapında mevcut verileri, gelişimi için risk faktörlerini ve metformin kullanımına ilişkin mevcut pratik yönergeleri gözden geçiriyoruz. YÖNTEMLER Aşağıdaki anahtar kelimeler kullanılarak Medline ve Ovid'den (1965-98) kapsamlı bir literatür taraması yapılmıştır: 'Tip 2 diyabet', 'oral hipoglisemik ilaçlar', 'biguanidler', 'metforminle ilişkili laktik asidoz' ve 'böbrek yetmezliği' '. SONUÇLAR MALA'nın çok nadir görülen bir klinik antite olduğu, fenforminle ilişkili laktik asidozdan 20 kat daha az yaygın olduğu bulundu. Tüm risk faktörleri arasında böbrek yetmezliğinin, metformin ile tedavi edilen hastalarda MALA gelişimini hızlandıran en önemli faktör olduğu görülmektedir. Ayrıca hiçbir tetikleyici faktörün tanımlanmadığı MALA vakaları da bulduk ve bu vakaların altında yatan mekanizma belirsizliğini koruyor. MALA riskini en aza indirmek için metformin kullanımına ilişkin pratik öneriler önceki raporlara dayanarak listelenmiştir. SONUÇLAR MALA'nın düşük prevalansı, sülfonilüre kaynaklı hipogliseminin prevalansı ile karşılaştırılabilir düzeydedir. Metforminin Tip 2 diyabetin tedavisinde birçok yararlı metabolik etkisi vardır. Metformin kullanımına ilişkin tavsiye edilen kurallara sıkı sıkıya uyulması durumunda yaygın kullanımı güvenli olacak ve MALA görülme sıklığı daha da azalacaktır.

25649545

Dört insan JAK'ından ikisini (JAK3 ve TYK2) ve altı insan STAT'ından üçünü (STAT1, STAT3 ve STAT5B) kodlayan genlerdeki doğuştan gelen hatalar tanımlanmıştır. Bu beş gendeki mutasyonlardan kaynaklanan bozuklukları gözden geçirerek, JAK'lar ve STAT'larla etkileşime girenler de dahil olmak üzere sitokinler, hormonlar ve bunların reseptörlerindeki doğuştan gelen hataların keşfedilmesiyle bu koşulların moleküler ve hücresel patogenezinin nasıl açıklığa kavuşturulduğunu vurguladık. . Bireysel JAK-STAT bileşenlerini içermeyen fareler ve insanlar arasındaki fenotipik benzerlikler, JAK'ların ve STAT'ların fonksiyonlarının memelilerde büyük ölçüde korunduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, JAK3, TYK2, STAT1 veya STAT5B'nin bialelik boş alellerini taşıyan fareler ve insanlar arasında çok çeşitli fenotipik farklılıklar ortaya çıkmıştır. Ayrıca insan JAK3, TYK2, STAT1 ve STAT3 lokuslarındaki yüksek derecede alelik heterojenite, beklenmeyen oldukça çeşitli immünolojik ve klinik fenotipleri ortaya çıkarmıştır.

25649714

AMAÇ Evsiz çocukların ve ailelerin yeniden barınma öncesi ve sonrasında ruh sağlığı ihtiyaçlarını belirlemek. TASARIM Kesitsel, boylamsal çalışma. AYAR Birmingham Şehri. KONULAR 2-16 yaş arası 103 çocuğu olan 58 yeniden konut sahibi aile ve 54 çocuklu, sabit konutlarda düşük sosyoekonomik statüye sahip 21 karşılaştırma ailesi. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Çocukların ruh sağlığı sorunları ve iletişim düzeyi; annelerin ruh sağlığı sorunları ve yeniden konuttan bir yıl sonra sosyal destek. SONUÇLAR Ruh sağlığı sorunları, yeniden barınan annelerde ve çocuklarında karşılaştırma grubuna göre önemli ölçüde daha yüksek kaldı (anneler %26'ya karşı %5, P = 0,04; çocuklar %39'a karşı %11, P = 0,0003). Evsiz anneler takipte önemli ölçüde daha az sosyal destek almaya devam etti. İstismar geçmişi olan ve sosyal entegrasyonu zayıf olan annelerin, kalıcı zihinsel sağlık sorunları olan çocuklara sahip olma olasılıkları daha yüksekti. SONUÇ Evsiz ailelerin, geleneksel sağlık hizmetleri ve düzenlemeleriyle karşılanamayan yüksek düzeyde karmaşık ihtiyaçları vardır. Kalıcı barınmaya hızlı bir şekilde yeniden yerleşme, ebeveynler ve çocuklar için etkili sosyal destek ve sağlık bakımı ve şiddet ve sindirmeden korunmaya yönelik yerel stratejiler geliştirilmeli ve uygulanmalıdır.

25653703

Motor gelişimin psikolojik fonksiyon üzerindeki olası rolü bir kez daha büyük teorik ve pratik öneme sahip bir konudur. Bu sayının yeniden canlanması, Gesell'in erken motorik değerlendirmelerden psikolojik işlevlerin uzun vadeli tahminine olan ilgisinden uzaklaşarak, motor becerilerin kazanılmasının psikolojik değişiklikleri nasıl yönettiğini anlama girişimine doğru, konuya farklı bir yaklaşımdan kaynaklanmıştır. Bu makale, bir motor becerinin (yüzüstü hareket) kazanılmasının, bir bebeğin optik akış modellerinde mevcut olan bilgilere dayanarak postürü düzenleme yeteneğindeki gelişimsel değişikliklerle nasıl bağlantılı olduğunu açıklamaktadır. Yüzüstü hareketin başlangıcının, bebeğe, daha büyük hareket görevi içinde yer alan önemli alt görevleri, yani yönlendirme, destek yüzeyine dikkat etme ve postürü sürdürmeyi etkili ve verimli bir şekilde kontrol etmek için optik akışın mekansal olarak sınırlandırılmış bölgelerini ayırt etmeye baskı yaptığı ileri sürülmektedir. kontrol. Bu argümanın ardından, lokomotor deneyiminin postüral kontrol için periferik optik akışı işlevselleştirme yeteneğindeki gelişmelerle nedensel olarak bağlantılı olup olmadığını veya lokomotor deneyiminin bu tür gelişmelerin sadece olgunlaşmaya yönelik bir tahmincisi olup olmadığını belirlemeyi amaçlayan bir araştırma programı açıklanmaktadır. Son olarak, yüksekliğe karşı ihtiyatlılığın ortaya çıkmasını, bebeklerin periferik optik akış temelinde postürü düzenleme becerisine bağlayan bir hipotez öne sürülüyor. Makalenin kapsayıcı teorik noktası, bir gelişimsel kazanımın aynı ve farklı alanlarda bir dizi yeni gelişimsel değişiklik meydana getiren deneyimler ürettiğini belirten olasılıksal epigenez ilkesidir.

25657127

Nikele bağımlı bir metaloenzim olan üreaz, bitkiler, bazı bakteriler ve mantarlar tarafından sentezlenir. Ürenin amonyak ve karbondioksite hidrolizini katalize eder. Bitki ve bakteri üreazlarının amino asit dizileri yakından ilişkili olmasına rağmen bazı biyolojik aktiviteler önemli ölçüde farklılık göstermektedir. Bitki üreazları, bakteriyel üreazlar değil, üreolitik aktivitesinden bağımsız olarak böcek öldürücü özelliklere sahiptir. Bugüne kadar, yapısal bilgi yalnızca bakteriyel üreazlar için mevcut olmasına rağmen, en iyi çalışılan bitki üreazı olan fasulye üreazı (Canavalia ensiformis; JBU), 1926'da kristalleştirilen ilk enzimdi. Bitki üreazlarının biyolojik özelliklerini daha iyi anlamak için İnsektisidal aktivite mekanizması dahil bazılarının yapısal çalışmalarını başlattık. Burada ilk bitki üreaz yapısı olan JBU'nun kristal yapısını 2,05 A çözünürlükte rapor ediyoruz. JBU'nun aktif bölge mimarisi, bi-nikel merkezi içeren bakteriyel üreazlarınkine benzer. JBU, aktif bölgesinde beta-merkaptoetanol ile bağlı bir fosfata ve kovalent olarak değiştirilmiş bir kalıntıya (Cys592) sahiptir ve bakteriyel üreazlarda şu ana kadar çoklu inhibitörlerin (fosfat ve beta-merkaptoetanol) eşzamanlı bağlanması gözlenmemiştir. JBU'nun yapısal bilgilerini, bitki üreazlarının böcek öldürücü özelliklerine ilişkin mevcut biyofiziksel ve biyokimyasal verilerle ilişkilendirerek, bitki üreazlarının entomototoksik peptit bölgesinde bulunan amfipatik beta-firketenin, beta'da bulunduğu gibi bir zar yerleştirme beta-fıçı oluşturabileceğini varsayıyoruz. -gözenek oluşturan toksinler.

25670099

Sinematografi ile birleştirilmiş diferansiyel girişim kontrast optiklerini kullanarak, canlı, sinsityal embriyonun, hücresel blastodermin oluşumundan hemen önce ve oluşumu sırasında Drosophila embriyogenezinin 10. aşamasından 14. aşamasına kadar geçirdiği morfolojik değişiklikleri inceledik. Bu çalışmaları sabit, lekeli, bütün embriyolardan toplanan verilerle destekledik. Aşağıdaki bilgiler elde edildi. 10, 11, 12 ve 13 numaralı nükleer döngülerin ortalama süresi sırasıyla yaklaşık 9, 10, 12 ve 21 dakikadır (25 derece C). Bu dört döngüde, mitotik dönemin ayrı bir nükleer zarfın bulunmadığı kısmının süresi sırasıyla 3, 3, 3 ve 5 dakikadır. Nükleer döngünün (14) uzunluğu embriyo boyunca pozisyona özgü bir şekilde değişir; en kısa döngüler 65 dakika sürer. 10'dan 13'e kadar olan nükleer döngüler sırasında, yaşayan embriyolarda sinsityal blastoderm çekirdeklerinin, embriyonun karşıt ön ve arka kutuplarından hemen hemen aynı anda kaynaklanan ve orta bölgesinde sonlanan iki dalgadan birinde mitoza girdiği (ve ayrıldığı) yaygın olarak gözlenir. . Hızlı dondurulmuş embriyo hazırlıklarımızdan, bu mitotik dalgaların embriyonik yüzey üzerinde kutuptan ekvator'a yolculuğunun ortalama yarım dakika kadar sürdüğünü tahmin ediyoruz. Çekirdeklerin geri kalanı çevreye göç ettiğinde embriyonun merkezinde kalan yumurta sarısı çekirdekleri, 8. ve 9. nükleer döngülerde ve 10. nükleer döngüde periferde yer alan çekirdeklerin hemen ardından göç eden çekirdeklerle senkronize olarak bölünür. 10. döngüden sonra bu yumurta sarısı çekirdekleri bölünmeyi bırakır ve poliploid hale gelir. Sinsityal embriyo, en az üç farklı düzeyde hücre iskeleti organizasyonuna sahiptir: sitoplazmanın yapılandırılmış alanları, her bir blastoderm çekirdeğinin etrafında düzenlenir; radyal olarak yönlendirilmiş izler, periferik sitoplazma boyunca kolşisine duyarlı saltatory taşınmayı yönlendirir; ve embriyonun çekirdeğinin uzun vadeli organizasyonu, büyük iç yumurta sarısı kütlesinin her nükleer döngüyle uyum içinde tutarlı hareketlerini mümkün kılar. Bu oldukça organize sitoplazma, bu aşamalarda meydana geldiği bilinen nükleer belirlemenin önemli süreci için konum bilgisi sağlamada rol oynayabilir.

25677651

Mikrop-makrofaj etkileşimleri birçok enfeksiyonun patogenezinde merkezi bir rol oynar. Bazı bakteriyel patojenlerin makrofaj apoptozunu indükleme yeteneğinin, bunların doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarından kurtulma ve konakçıyı başarılı bir şekilde kolonize etme yeteneklerine katkıda bulunduğu ileri sürülmüştür. Burada, karaciğer X reseptörlerinin (LXR'ler) ve retinoid X reseptörlerinin (RXR'ler) aktivasyonunun, makrofajların makrofaj koloni uyarıcı faktör (M-CSF) çekilmesine ve çeşitli apoptoz indükleyicilerine karşı apoptotik tepkilerini inhibe ettiğine dair kanıtlar sağlıyoruz. Ek olarak LXR ve RXR'nin kombine aktivasyonu, makrofajları Bacillus anthracis, Escherichia coli ve Salmonella typhimurium enfeksiyonunun neden olduğu apoptozdan korumuştur. İfade profili oluşturma çalışmaları, LXR ve RXR agonistlerinin, AIM/CT2, Bcl-X(L) ve Birc1a dahil olmak üzere antiapoptotik düzenleyicilerin ekspresyonunu indüklediğini gösterdi. Tersine, LXR ve RXR agonistleri, kaspazlar 1, 4/11, 7 ve 12 dahil olmak üzere proapoptotik düzenleyicilerin ve efektörlerin ekspresyonunu inhibe etti; Fas ligandı; ve Dnase1l3. LXR ve RXR agonistlerinin kombinasyonu, çeşitli apoptoz indükleyicilerine yanıt olarak apoptozu inhibe etmede agonistlerin tek başına kullanılmasından daha etkiliydi ve AIM/CT2 ekspresyonunu indüklemek için sinerjistik olarak hareket etti. LXR/RXR agonistlerine yanıt olarak AIM/CT2 ifadesinin inhibisyonu, bunların antiapoptotik etkilerini kısmen tersine çevirdi. Bu bulgular, makrofajların hayatta kalmasının kontrolünde LXR'lerin ve RXR'lerin beklenmedik rollerini ortaya koyuyor ve LXR/RXR agonistlerinin, konakçı yanıtlarından kaçınmaya yönelik bir strateji olarak apoptotik programları indükleyen bakteriyel patojenlere karşı doğuştan gelen bağışıklığı arttırmak için kullanılabileceği olasılığını artırıyor.

25682129

DNA'ya diziye özgü bağlanma, p53 tümör baskılayıcı işlevi için çok önemlidir. Nükleozomal organizasyon tarafından p53-DNA tanınmasına uygulanan kısıtlamaları araştırmak için, p53 DNA bağlanma alanının (p53DBD) ve tam uzunluktaki vahşi tip p53 proteininin, nükleozomal çiftin yakınına yerleştirilen tek bir p53 yanıt elemanına (p53RE) bağlanmasını inceledik. altı dönme ayarı. En güçlü p53 bağlanmasının, nükleozomdaki p53RE, çözelti ve ko-kristallerdeki p53-DNA kompleksleri için gözlemlenenle aynı yönde büküldüğünde meydana geldiğini gösterdik. Ancak p53RE'ye çekirdek parçacıktaki yönelimi yaklaşık 180 derece değiştirilirse erişilemez hale gelir. Gözlemlerimiz, bir nükleozom üzerindeki bağlanma bölgelerinin oryantasyonunun, başlangıçtaki p53-DNA tanınmasında ve ardından kofaktör alımında önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.

25687558

Genetik olarak obez (ob/ob) fare, soğuğa maruz kalmaya karşı kusurlu termoregülasyon tepkileri sergiler. Bu fenomenin patofizyolojik açıklamaları, hücre içi metabolizmadaki anormalliklere veya periferik dokuların katekolaminlerin termojenik etkilerine karşı duyarsızlığına odaklanmıştır. Sempatik sinir sistemi (SNS) geri bildirim düzenlemesine tabi olduğundan, termojenezdeki periferik bir bozulma, SNS aktivitesinde telafi edici bir artışla ilişkilendirilmelidir. Ob/ob faresinde SNS aktivitesini incelemek için, ob/ob ve zayıf farelerin kalp ve yıldızlararası kahverengi yağ dokusunda (IBAT) norepinefrin (NE) dönüşümü ölçüldü. NE dönüşümünü ölçmek için radyo-etiketli NE veya NE biyosentezinin alfa-metil-p-tirozin ile inhibisyonunu kullanan çalışmalardan elde edilen sonuçlar, ob/ob farelerinde kalpte SNS aktivitesinde %33-56 ve IBAT'de %45-73 azalma gösterdi. zayıf kontrollerdeki ölçümlerle karşılaştırıldığında ortam sıcaklığı (22 derece C). Soğuğa maruz kalma sırasında (4 derece C) hem ob/ob hem de zayıf farelerde kalpte ve IBAT'ta NE dönüşümü benzer ölçüde arttı, ancak kalpte ve muhtemelen IBAT'ta da NE dönüşüm oranları obez farelerde farelere göre daha düşük kaldı. bu dönemde ob/ob farelerinde hipoterminin kademeli olarak gelişmesine rağmen zayıflık. Uzun etkili bir opiat antagonisti olan naltreksonun uygulanması, ob/ob farelerinde gözlenen SNS aktivitesinin baskılanmasını tersine çevirmede başarısız oldu. Bu veriler ob/ob farelerinde azalan SNS aktivitesinin, bu hayvanların kusurlu termojenez karakteristiğine katkıda bulunan ek bir faktör olabileceğini göstermektedir.

25690516

Çalışmanın amacı, rekombinant insan büyüme hormonu (rhGH) tedavisinin, çocukluk döneminde idiyopatik boy kısalığı (ISS) tanısı alan genç yetişkinlerin yaşam kalitesini etkileyip etkilemediğini, yaşam kaliteleri ve kişilik yönlerini değerlendirmektir. normalden farklıdır. Deneklerin ve ebeveynlerinin rhGH tedavisine ilişkin deneyimleri ve beklentileri de araştırıldı. Seksen dokuz denek çalışmaya dahil edildi: 24 denek (16E, 8F) çocukluktan itibaren rhGH ile tedavi edilirken, 65 denek (40E, 25F) hiç tedavi edilmedi. Görüşme sırasında tüm denekler nihai boya ulaşmıştı [Hollanda referansları için ortalama (SS) -2,3 (0,9) SDS] ve tedavi edilen deneklerin yaşı 20,5 (1,0) yıl ve 25,7 (3,5) yıldı. kontrol konuları (p < 0,001). Eğitim düzeyi benzerdi, ancak tedavi edilen deneklerin kontrol deneklerine kıyasla daha az partneri vardı (yaş ve cinsiyete göre ayarlanmış, p < 0.001). Nottingham Sağlık Profili ve Kısa Form 36 Sağlık Araştırması, tedavi edilen kişiler ile kontrol denekler arasında ve Hollanda'nın sağlıklı yaşa özel referansları (norm grubu) arasında genel sağlık durumu açısından hiçbir fark olmadığını gösterdi. Deneklerin %74'ü boylarıyla ilgili bir veya daha fazla olumsuz olay bildirmesine ve %61'i daha uzun boylu olmak istemesine rağmen, yalnızca %22 ve %11'i sırasıyla Zamanlı Takas ve Standart Kumarda ödün vermeye istekliydi. Minnesota Çok Yönlü Kişilik Envanteri ile ölçülen deneklerin kişilikleri norm grubundan farklı değildi. Deneklere ve ebeveynlere göre nihai boyda sırasıyla 12 (8) cm ve 13 (7) cm artışa neden olduğundan rhGH tedavisinden memnuniyet yüksekti. Başlangıçta tahmin edilen yetişkin boyuna (Bayley & Pinneau) göre bu artış yalnızca 3,3 (5,6) cm idi. Tedavi edilen deneklerin kontrol deneklerle karşılaştırıldığında daha az partnere sahip olmasına rağmen, yetişkin yaşta ISS'li deneklerin yaşam kalitesinin normal olduğu ve rhGH tedavisinden etkilenmediği sonucuna vardık. tedavi, muhtemelen nihai boy kazanımının olduğundan fazla tahmin edilmesinden kaynaklanmaktadır.

25690564

Cinayet, Afrikalı-Amerikalı ve İspanyol kökenli erkekler arasında önde gelen ölüm nedenlerinden biridir. Sosyal dezavantajla ilişkili mahalle özelliklerinin, ABD'nin 10 şehrinde ırksal/etnik cinayetlerdeki uçurumları nasıl açıkladığını araştırdık. Test hipotezleri şuydu: (1) Afrika kökenli Amerikalıların ve Hispaniklerin daha yüksek konsantrasyonları, daha yüksek cinayet oranlarıyla ilişkilendirilecek ve (2) ırksal/etnik yoğunlaşma ile cinayet arasındaki ilişki, mahalle özelliklerine (örneğin işsizlik, ortalama ortalama) göre ayarlama yapıldıktan sonra zayıflayacaktı. hane geliri, düşük eğitim düzeyi ve kadın reislik). Test hipotezleri, uzaysal otokorelasyona göre ayarlanan ayrı Poisson regresyon modelleri kullanılarak incelenmiştir. Cinayet oranları, Afro-Amerikalıların ve Hispaniklerin yoğunlaştığı mahallelerde diğer gruplara göre daha yüksekti ve mahalledeki ırksal/etnik yoğunlaşmanın cinayetle ilişkisi, mahalledeki sosyal dezavantaj değişkenleri, özellikle de hanenin kadın reisi yüzdesi ve kişi yüzdesi gibi ayarlamalar yapıldıktan sonra azaldı. liseden daha az eğitime sahip. Ayrıca mahallelerdeki ırksal/etnik yoğunluk ile cinayet arasındaki ilişkinin bazı şehirlerde diğerlerine göre daha çok sosyal dezavantaj değişkenleri tarafından açıklandığını bulduk. Bulgularımıza dayanarak, politika yapıcılar (1) erken çocukluk eğitim programlarını ve yüksek öğrenim fırsatlarını genişleten ve (2) sosyal açıdan dezavantajlı mahallelerde ekonomik ve toplumsal kalkınma girişimlerini teşvik eden politikaların uygulanmasını değerlendirmek isteyebilirler.

25691541

Preterm patent duktus arteriyozusun (PDA) nasıl yönetileceği hala bir muammadır. Bir yandan fizyoloji ve olumsuz sonuçlarla istatistiksel ilişki bunun patolojik olduğunu düşündürmektedir. Öte yandan, tedavi stratejilerine ilişkin klinik araştırmalar uzun vadeli herhangi bir fayda göstermede başarısız oldu. PDA'nın ultrason çalışmaları hemodinamik etkinin doğumdan sonra önceden düşünülenden çok daha erken (ilk saatlerde) olabileceğini düşündürmektedir; ancak PDA'yı ne zaman tedavi etmemiz gerektiğini hala bilmiyoruz. Semptomatik veya semptom öncesi tedaviyi test eden çalışmalar çoğunlukla tarihseldir ve tedavi yapılmamasının etkisini test etmemiştir. Profilaktik tedavi en iyi çalışılan rejimdir ancak bazı kısa vadeli sonuçlardaki iyileşmeler, uzun vadeli sonuçlarda herhangi bir farklılık anlamına gelmemektedir. Neonatologlar, tedaviyi neredeyse hiç tedaviye karşı test eden deneylere katılma konusunda isteksiz davrandılar. Doğum sonrası hemodinamik önemi çok erken olan gözlemler, kanalın erken doğum sonrası konstriktif yanıtı temelinde tedaviyi hedeflemenin faydaları optimize edebileceğini düşündürmektedir. Bu stratejiye ilişkin bir pilot deneme, pulmoner kanama insidansında azalma olduğunu gösterdi ancak bu stratejiyle ilgili daha fazla denemeye ihtiyaç var.

25691878

Ülkeler farklı yollardan ve farklı sağlık sistemleriyle evrensel sağlık güvencesine ulaşmışlardır. Bununla birlikte, evrensel sağlık sigortasına doğru gidişatın üç ortak özelliği bulunmaktadır. Birincisi, bakıma erişimi genişleten, eşitliği geliştiren ve mali riskleri bir havuzda toplayan kamu programları veya düzenlemeleri oluşturmak için çeşitli sosyal güçlerin yönlendirdiği siyasi bir süreçtir. İkincisi, gelirlerdeki artış ve buna eşlik eden sağlık harcamalarındaki artış, bu da daha fazla insana daha fazla sağlık hizmeti satın alınmasını sağlıyor. Üçüncüsü, hane halkı tarafından cepten ödenmek yerine havuzda toplanan sağlık harcamalarının payındaki artış. Bu birleştirilmiş pay bazen vergi olarak seferber edilir ve bakımı sağlayan veya sübvanse eden hükümetler aracılığıyla yönlendirilir; diğer durumlarda ise zorunlu sigorta planlarına katkı şeklinde seferber edilir. Birleştirilmiş harcamaların ağırlıklı olması, evrensel sağlık güvencesine ulaşmak için gerekli bir koşuldur (ancak yeterli değildir). Bu makale, sağlık hizmetlerine evrensel erişimi başarılı bir şekilde sağlayan ülkelerdeki ortak kalıpları tanımlamakta ve ekonomik büyüme, demografi, teknoloji, politika ve sağlık harcamalarının halk sağlığındaki bu büyük gelişmeyi sağlamak için nasıl kesiştiğini ele almaktadır.

25725663

Sigara dumanı, normal insan bronş epitel (NHBE) hücresinin lezyonlarına katkıda bulunan oksidan stresi ve inflamatuar yanıtları tetikleyerek akciğer kanseri de dahil olmak üzere çeşitli akciğer hastalıklarının gelişiminin önde gelen nedenidir. Eclipta prostrata L.'den elde edilen doğal bir bileşik olan Wedelolactone'un (WEL), kanserlerin çoğalması ve büyümesi üzerinde önleyici etkilere sahip olduğu bulunmuştur. Bu çalışmada WEL'in sigara dumanı ekstraktı (CSE) tarafından indüklenen NHBE hücre hasarı üzerindeki etkilerini in vitro araştırdık. Ön tedavi WEL'nin (2,5-20μM), NHBE hücrelerinde %10 CSE kaynaklı hücre ölümü üzerinde önemli bir koruyucu etkiyle sonuçlandığını gösterdi. WEL ile ön tedavi, doza bağlı olarak ve önemli ölçüde SOD, CAT, GSH aktivitelerini ve MDA seviyesini normal seviyeye geri çevirdi. Ayrıca, inflamatuar tepkiyle ilişkili COX-2 ve ICAM-1'in protein ekspresyon seviyelerinin, %10 CSE tedavisiyle karşılaştırıldığında WEL tarafından önemli ölçüde azaldığını da bulduk. Ek olarak WEL, NAD(P)H dehidrojenaz:Kinon 1 (NQO1) ve hem oksijenaz-1 (HO-1) dahil olmak üzere antioksidazların ifadelerini de azalttı. Ayrıca, Nrf2 inhibitörü all-trans-retinoik asit (ATRA), bunların ifadelerini önemli ölçüde azaltmıştır. Bu sonuçlar, WEL'in, Nrf2 yolunu modüle ederek NHBE hücresini CSE kaynaklı hasara karşı koruduğunu göstermektedir. Çalışmamız WEL'in CSE kaynaklı akciğer hasarına karşı yeni bir potansiyel koruyucu ajan olabileceğini göstermektedir.

25726838

Tümör gelişiminde immün yanıtların rolü, tümör biyolojisi ve immünolojisi için merkezi bir konudur. IL-17, inflamatuar ve otoimmün hastalıklar için önemli bir sitokindir. Her ne kadar IL-17 üreten hücreler kanser hastalarında ve tümör taşıyan farelerde tespit edilse de, IL-17'nin tümör gelişimindeki rolü tartışmalıdır ve mekanizmaların tam olarak aydınlatılması gerekmektedir. Mevcut çalışmada, IL-17R eksikliği olan farelerde tümör gelişiminin engellendiğini bulduk. IFN-gamaR'deki bir kusur, tümör büyümesini arttırırken, vahşi tip hayvanlarla karşılaştırıldığında hem IL-17R hem de IFN-gammaR eksikliği olan farelerde tümör büyümesi inhibe edildi. Diğer deneyler, IL-17'nin Abs ile nötrleştirilmesinin, vahşi tip farelerde tümör büyümesini inhibe ettiğini, oysa IL-17'nin sistemik uygulamasının tümör büyümesini desteklediğini gösterdi. IL-17R eksikliği CD8 T hücresi infiltrasyonunu arttırırken, tümörlerde miyeloid türevli baskılayıcı hücrelerin (MDSC'ler) infiltrasyonunu azalttı. Buna karşılık, IL-17'nin uygulanması, CD8 T hücresi infiltrasyonunu inhibe etti ve tümörlerdeki MDSC'leri arttırdı. Daha ileri analizler, tümör taşıyan farelerde MDSC'lerin gelişimi ve tümör teşvik edici aktivitesi için IL-17'nin gerekli olduğunu gösterdi. Bu veriler, IL-17 aracılı yanıtların, tümör bölgelerinde tümörü teşvik eden mikro ortamların uyarılması yoluyla tümör gelişimini desteklediğini göstermektedir. MDSC'lerin IL-17 aracılı düzenlenmesi, tümör teşvik edici etkileri için birincil bir mekanizmadır. Çalışma, IL-17'nin tümör gelişimindeki rolüne ilişkin yeni bilgiler sağlıyor ve tümörlerin tedavisinde IL-17'nin hedeflenmesi konusunda önemli çıkarımlara sahip.

25732836

AMAÇ Dolaşımdaki tümör hücreleri (CTC'ler) ve [(18)F]florodeoksiglukoz (FDG) pozitron emisyon tomografisi (PET)/bilgisayarlı tomografi (BT), terapötik izleme için umut vaat eden iki yeni araçtır. Bu çalışmada metastatik meme kanserinin (MBC) sistemik tedavisi sırasında CTC ve FDG-PET/BT izlemenin prognostik değerini karşılaştırdık. HASTALAR VE YÖNTEMLER Yeni bir tedaviye başlayan ve başlangıçta ve tedavi sırasında (orta tedavi) 9 ila 12 hafta arasında CTC sayımları ve FDG-PET/CT taramaları yapılan 115 MBC hastasının retrospektif analizi gerçekleştirildi. Hastalar orta tedavi CTC sayılarına göre olumlu (yani < beş CTC/7,5 mL kan) veya olumsuz (> veya = beş CTC/7,5 mL kan) sonuçlar olarak sınıflandırıldı. Tedavinin ortasındaki CTC sayımları ve FDG-PET/CT yanıtı karşılaştırıldı ve hayatta kalmayla ilişkili faktörleri belirlemek için tek değişkenli ve çok değişkenli analizler yapıldı. SONUÇLAR Değerlendirilebilen 102 hastada ortalama genel sağkalım süresi 14 aydı (aralık, 1 ila > 41 ay). Orta tedavi CTC düzeyleri, değerlendirilebilir 102 hastanın 68'inde (%67) FDG-PET/CT yanıtıyla koreleydi. Tek değişkenli analizde, orta tedavi CTC sayımları ve FDG-PET/CT yanıtı genel sağkalımı öngördü (sırasıyla P < 0,001 ve P = 0,001). FDG-PET/CT, orta tedavide beşten az CTC'ye sahip olan 34 uyumsuz hastanın 31'inde (%91) genel sağkalımı (P = .0086) öngördü. Çok değişkenli bir analizde yalnızca tedavi ortası CTC seviyeleri anlamlı kaldı (P = 0,004). SONUÇ Terapötik izleme sırasında beş veya daha fazla CTC'nin saptanması, MBC'de metabolik yanıtın ötesinde prognozu doğru bir şekilde tahmin edebilir. FDG-PET/CT, orta tedavide beşten az CTC'ye sahip olan hastalarda bir rolü hak etmektedir. Prospektif çalışmalar MBC'de terapötik izleme için en hassas ve uygun maliyetli yöntemi değerlendirmelidir.

25737507

Feline Immunodeficiency Virus (FIV), evcil kedilerde immün yetmezlik benzeri bir hastalıktan sorumlu olan bir Lentivirüstür. Env geninin V3-V5 bölgesinin genetik çeşitliliğine dayanarak FIV, dünya çapında bir dağılıma sahip beş filogenetik alt tipe (A, B, C, D ve E) bölünmüştür. Portekiz'de FIV'in alt tip çeşitliliğini anlamak amacıyla, seropozitif hayvanları belirlemek amacıyla Portekiz'in Lizbon kentindeki Veterinerlik Fakültesi Hastanesi'nde 1 yıl boyunca serolojik bir araştırma yürütüldü. İki viral genomik bölge, yuvalanmış bir PCR ile çoğaltıldı, dizilendi ve 24 yeni Portekiz FIV dizisi ile daha önce yayınlanmış diğer FIV izolatları arasındaki filogenetik ilişkiler değerlendirildi. Bu dizilerin eklenmesi, yeni Portekiz dizilerinin çoğunu içeren alt tip B'de bir alt kümelenmeye neden oldu. Dahası, yeni bir alt türü temsil edebilecek oldukça farklı iki yeni diziye sahip yeni bir küme ortaya çıktı. Bu yeni FIV izolatları üzerinde yapılan çalışma, Portekiz'de alt tip B içinde alt kümelenen benzersiz bir viral popülasyonun ve bilinen beş alt tipten açıkça farklı dizilerin varlığını gösterdi; bu da FIV'in genetik çeşitliliğinin anlaşılmasına bir katkı sağladı.

25738896

Timik transkripsiyon faktörü otoimmün düzenleyici (Aire), birçok kanser antijenini içeren dokuya özgü öz antijenlerin ekspresyonunu teşvik ederek otoimmüniteyi kısmen önler. Örneğin, AIRE eksikliği olan hastalar, genellikle melanoma karşı etkili immünoterapilerle tetiklenen, melanositlerin otoimmün bir hastalığı olan vitiligoya yatkındır. Bu nedenle farelerde Aire eksikliğinin kansere karşı bağışıklık tepkilerini artırabileceğini ve bu tür tepkilerin nasıl tetiklenebileceğine dair fikir verebileceğini varsaydık. Bu çalışmada Aire eksikliğinin, melanositlerde bir kendi antijeni ve melanomlarda bir kanser antijeni olan TRP-1'in (TYRP1) timik ekspresyonunu azalttığını gösterdik. Aire eksikliği, düzenleyici T hücrelerinin timik sayısını etkilemeden, TRP-1'e özgü T hücrelerinin kusurlu negatif seçimiyle sonuçlandı. Aire eksikliği olan fareler, melanom büyümesinin baskılanmasıyla ilişkili yüksek T hücresi bağışıklık tepkileri sergiledi. Ayrıca, Aire eksikliği olan timik stromanın transplantasyonu, Aire vahşi tipteki bir konakçıda melanomun daha etkili immün reddini sağlamak için yeterliydi. Birlikte yaptığımız çalışma, Aire eksikliğinin melanoma karşı bağışıklık tepkilerini nasıl artırabildiğini ve TRP-1'e özgü T hücresi negatif seçiminin manipüle edilmesinin, melanomun bağışıklık reddini artırmak için nasıl mantıklı bir strateji sunabileceğini gösterdi.

25742130

Rahim ağzı kanseri yönetimi açısından Finlandiya ve Hollanda, örneğin doğurganlık oranı, annenin ilk doğumdaki yaşı ve birkaç yıllık ulusal tarama programı gibi ilgili özellikler açısından karşılaştırılabilir. Bu çalışmanın amacı, tarama programlarının başlatılması ve yoğunluğu ile ilgili olarak Finlandiya ve Hollanda'da rahim ağzı kanseri görülme sıklığı ve ölüm oranlarındaki eğilimleri karşılaştırmaktır. Bu nedenle insidans ve mortalite oranları Finlandiya ve Hollanda Kanser Kayıtları kullanılarak hesaplandı. Tarama yoğunluğuna ilişkin veriler Finlandiya Kanser Kayıt Merkezi'nden ve ErasmusMC-Rotterdam'daki Hollanda değerlendirme merkezinden elde edildi. Finlandiya'da 1992'den beri ve Hollanda'da 1996'dan bu yana 30-60 yaş arası kadınlar her 5 yılda bir taranmaktadır. Smear alma ve jinekoloğa sevk için tarama protokolleri karşılaştırılabilir. Finlandiya'da vaka ve ölüm oranları daha fazla düştü. 2003 yılında yaşa göre düzeltilmiş insidans ve mortalite, Finlandiya'da 100.000 kadın yılı başına sırasıyla 4,0 ve 0,9 ve Hollanda'da 4,9 ve 1,4 idi. Hollanda'da aşırı smear kullanımının 5 yıllık bir aralıkta 1.000 kadın başına 24 olduğu tahmin edilirken, Finlandiya'da 121 olduğu tahmin edilmektedir. Finlandiya'da ölüm oranlarındaki düşüş neredeyse tamamen tarama programıyla ilişkili gibi görünürken, Hollanda'da başlangıçta bunun doğal bir düşüş olduğu düşünülüyordu. Risk faktörlerindeki farklılıklar da bir rol oynayabilir: Hollanda'da nüfus yoğunluğu daha yüksektir ve göçmenlerin ve (kadın) sigara içenlerin yüzdesi daha yüksektir. Finlandiya'da smear kullanımının daha fazla olması da insidansı etkilemiş olabilir.

25742205

RanBP tipi proteinlerin, Ran üzerindeki RanGAP aracılı GTPaz reaksiyonunun katalitik etkinliğini arttırdığı rapor edilmiştir. Ran-RanBP1-RanGAP kompleksinin yapısı, RanBP1'in aktif bölgeden uzakta bulunduğunu gösterdiğinden, reaksiyonu, kararlı durum öncesi koşullar altında floresans spektroskopisi kullanarak yeniden araştırdık. RanBP1'in aslında GTP'nin bölünmesi ve/veya P(i) ürününün salınması olan reaksiyonun hız sınırlayıcı adımını etkilemediğini gösterebiliriz. Bununla birlikte, Ran-RanGAP etkileşiminin dinamiklerini etkiler; en çarpıcı etkisi, zaten çok hızlı olan birleşme reaksiyonunun difüzyon kontrolü altında olacak şekilde 20 kat uyarılmasıdır (4,5 x 10(8) M(-1) ) s(-1)). Etkileşim analizi için değerli bir kinetik sistem oluşturduktan sonra, önceki bulguların aksine, RanGAP'ın yüksek oranda korunmuş asidik C-terminal ucunun kapatma reaksiyonu için gerekli olmadığını da bulduk. Aksine, Saccharomyces cerevisiae'deki genetik deneyler, asidik kuyruğun mitoz sırasında mikrotübül organizasyonu üzerinde derin bir etkisini göstermektedir. Mitoz sırasındaki bir işlem için RanGAP'ın asidik kuyruğunun gerekli olduğunu öneriyoruz.

25747721

Tip 1 hücre aracılı bağışıklık, tifodan korunmada önemli bir rol oynayabilir. Önde gelen canlı oral tifo aşısı adayı olan Salmonella enterica serovar Typhi (S. Typhi) suşu CVD 908-htrA (bir Delta aroC Delta aroD Delta htrA mutantı) ile bağışıklamanın spesifik CD4(+) ve CD8(+) S ortaya çıkarıp çıkarmadığını değerlendirdik. Typhi bağışıklık tepkileri. Güçlü CTL yanıtları ve CD8(+) T hücreleri tarafından IFN-gama salgılanması, yüksek (4,5 x 10(8) CFU) ve düşük (5 x 10(7) CFU) dozajlarda CVD 908-htrA ile immünizasyonun ardından tespit edildi. Bağışıklamadan sonra sekiz aşıdan altısında (dördü yüksek ve ikisi düşük doz) S. Typhi'ye özgü CTL gözlemlendi. S. Typhi ile enfekte olmuş hedeflerin varlığında IFN-gama noktası oluşturan hücrelerin (SFC) sıklığındaki ortalama artışlar 221 +/- 41 SFC/10(6) PBMC ve 233 +/- 87 SFC/10(6) idi. ) PBMC, sırasıyla yüksek ve düşük doz gruplarında. Güçlü CD4(+) T hücresi tepkileri de gözlendi. Çözünür S. Typhi flagella'ya (STF) yönelik IFN-gamma üretimindeki artışlar, yüksek ve düşük dozları alan gönüllülerin sırasıyla %82 ve %38'inde meydana geldi. S. Typhi ile enfekte olmuş hücrelerle stimülasyona IFN-gama SFC ile yanıt veren gönüllüler ile STF Ag'lerle stimülasyona yanıt olarak salınan IFN-gamma arasında (r = 0,822, p < 0,001) ve CTL ile IFN-gama arasında güçlü korelasyonlar gözlendi STF'ye göre üretim (r = 0,818, p = 0,013). Hem CD4 hem de CD8 aracılı CMI'nin eş zamanlı indüksiyonunu gösteren bu veriler, tifo enfeksiyonunun kontrol edilmesinde tip 1 bağışıklığın önemli bir rolü ile tutarlıdır ve bir tifo aşısı adayı olarak CVD 908-htrA'nın devam eden değerlendirilmesini desteklemektedir.

25748308

Gliseraldehit-3-fosfat dehidrojenazın (GAPDH) çoklu rolleri yakın zamanda takdir edilmiştir. GAPDH'nin çoğunluğunun bazal koşul altında bulunduğu sitoplazmaya ek olarak, GAPDH ayrıca çekirdek, mitokondri ve küçük veziküler fraksiyonlar gibi parçacık fraksiyonlarında da bulunur. Hücreler çeşitli stres faktörlerine maruz kaldığında, GAPDH'nin dinamik hücre altı yeniden dağıtımı meydana gelir. Burada GAPDH'nin bu çok işlevli özelliklerini gözden geçireceğiz, özellikle bunları oligomerizasyonuna, translasyon sonrası modifikasyonuna ve hücre altı lokalizasyonuna bağlayacağız. Bu, GAPDH'nin oksidatif stres altında S-nitrosilasyonunun, sitozolik bir GOSPEL tarafından etkisiz hale getirilen GAPDH'nin nükleer translokasyonu yoluyla hücre ölümüne/işlevsizliğine nasıl yol açabileceğine dair mekanik açıklamaları içerir. GAPDH ayrıca çeşitli hastalıklarda, özellikle nörodejeneratif bozukluklarda ve kanserlerde de rol oynar. GAPDH'nin moleküler anlayışına dayalı olarak bu koşullara yönelik tedavi stratejileri tartışılmaktadır.

25761154

Egzersize bağlı astım, hastanın egzersizle tetiklenen hırıltı, göğüste sıkışma, öksürme ve nefes almada zorluk gibi deneyimlediği, bir miktar akış ölçüsünde azalmayla gösterilen hava yollarının aralıklı daralması olarak tanımlanır. Egzersiz, kronik astımı olan kişilerin çoğunda ve astımı olmayan bazı kişilerde astımı tetikleyecektir. Kesin tanı, egzersiz sonrasında, bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim (FEV1) için tipik olarak > veya = %13-15 ve tepe ekspiratuar akış hızı (PEFR) için > veya = %15-20 olmak üzere akış hızında bir düşüşün gösterilmesini gerektirir. semptomlarla. Yaygınlık verileri, bu bozukluğun rekreasyonel sporlara katılanlarda ve rekabet gücü yüksek sporcularda çok yaygın olduğunu, seçilmemiş sporcuların en az %12-15'inin pozitif egzersiz zorlukları yaşadığını göstermektedir. Egzersize bağlı astımın tedavisi, farmakolojik olmayan önlemlerin (egzersiz sonrası refrakter dönemin kullanılması ve ön ısıtma havasının kullanılması gibi) yanı sıra ilaçların (beta-agonistler, kromolin ve nedokromil) kullanımını içerir. Tedavi ile egzersize bağlı astımdan muzdarip olanlar en yüksek performans seviyelerine katılıp rekabet edebilirler.

25786167

ARKA PLAN Farklı laboratuvarlardan alınan endoskopik biyopsilerin histopatoloji slaytlarının kalitesi değişiklik gösterir ancak biyopsi kalitesinin sonuç üzerindeki etkisi bilinmemektedir. HİPOTEZ Bir köpek veya kedinin midesinde veya duodenumunda histolojik bir lezyonu gösterme yeteneği, sunulan endoskopik biyopsi örneklerinin kalitesinden etkilenir. Düşük kaliteli doku örneklerinde lezyon bulmak için daha fazla endoskopik örneğe ihtiyaç vardır. HAYVANLAR 99 köpek ve 51 kediden alınan dokular, 5 ülkedeki 8 veteriner kurumunda veya muayenehanesinde klinik vaka olarak incelendi. YÖNTEMLER Endoskopik biyopsi yapılan ardışık vakalardan alınan histopatoloji slaytları katılımcı kurumlar tarafından sunuldu. Dokunun histolojik kesitinin kalitesi (yetersiz, marjinal, yeterli), lezyonun tipi (lenfanjiektazi, kript lezyonu, villus küntleşmesi, hücresel infiltrasyon) ve lezyonun ciddiyeti (normal, hafif, orta, şiddetli) belirlendi. Farklı kalitedeki doku örneklerinin farklı lezyonları bulma hassasiyeti belirlendi. SONUÇLAR Numunenin kalitesi yetersizden marjinal ve yeterliye doğru arttığı için teşhis için köpeklerden daha az numune alınması gerekti. Kedilerdeki duodenal lezyonlar, doku örneğinin kalitesinin hiçbir fark yaratmadığı orta dereceli duodenal sızıntılar dışında aynı eğilimi göstermiştir. Köpeklerde mide lezyonları ve kedilerde hafif mide lezyonları aynı eğilimi gösterirken, kedilerde orta derecede şiddetli mide lezyonlarını teşhis etmek için gereken doku örneklerinin sayısı, doku örneğinin kalitesinden etkilenmedi. SONUÇLAR VE KLİNİK ÖNEM Endoskopik olarak elde edilen doku örneklerinin kalitesi, belirli lezyonların tanımlanmasındaki duyarlılıkları üzerinde derin bir etkiye sahiptir ve köpek ve kedi dokularının biyopsileri arasında farklılıklar vardır.

25787749

Evrimsel olarak korunan G-dörtlüleri (G4'ler) aslına sadık kalarak kalıtılır ve telomer bakımı, gen düzenlemesi, DNA replikasyonunun başlatılması ve epigenetik düzenleme gibi çeşitli hücresel işlevlere hizmet eder. Dubleks DNA'da bulunan Watson-Crick baz eşleşmesinden farklı olarak G4'ler, Hoogsteen baz eşleşmesi yoluyla oluşturulur ve çok kararlı ve kompakt DNA yapılarıdır. Bunların hücre içinde çözülememesi, DNA bazlı işlemleri engeller ve genom istikrarsızlığına yol açar. Hücreler, G4 yapılarını çözmek için oldukça spesifik helikazlar geliştirmiştir. Okazaki fragman olgunlaşmasında bir replikasyon kökenine ve G4 yapılı bir kanadı andıran, G4'ler tarafından durdurulan devam eden gecikmeli iplik sentezini taklit eden bir substrat ile Pif1 aracılı DNA gevşemesini karakterize etmek için Saccharomyces cerevisiae Pif1'in rekombinant nükleer formunu kullandık. G4'ün varlığının, çift yönlü DNA'yı çözmek için Pif1 helikazını büyük ölçüde uyarabileceğini bulduk. Daha ileri çalışmalar, bu stimülasyonun, dubleks DNA çözülmesi için gerekli olan G4 ile güçlendirilmiş Pif1 dimerizasyonundan kaynaklandığını ortaya koymaktadır. Bu bulgu, G4'lerin özelliklerine ve işlevlerine ilişkin yeni bilgiler sağlıyor. Gözlemlenen aktivasyon fenomenini, replikatörün replikasyon kökenini tanımasına ve aktive etmesine yardımcı olmanın yanı sıra Okazaki fragmanının olgunlaşması sırasında G4 yapılı kanadı hızlı bir şekilde kaldırarak, durmuş gecikmeli iplik sentezinin hızlı kurtarılmasında G4'lerin olası düzenleyici rolü ile ilişkili olarak tartışıyoruz. .

25789730

Hem akson hem de miyelin dejenerasyonunun beyaz madde bozukluğu olan hastaların uzun vadeli sakatlıkları üzerinde önemli etkisi vardır. Ancak beyaz cevher bozukluklarının neden olduğu nörolojik fonksiyon bozukluklarının klinik belirtileri nörolojik defisitlerin kökenini belirlemek için yeterli değildir. Akson ve miyelin dejenerasyonunu tespit edip ayırt edebilen invaziv olmayan bir biyolojik işaretleyici, şu anda mevcut araçlara önemli bir katkı olacaktır. Difüzyon tensör görüntülemesinden (DTI) türetilen yönlü yayılmalar daha önce bu grup tarafından akson ve miyelin dejenerasyonunu tespit etmek ve ayırt etmek için potansiyel biyolojik belirteçler olarak önerilmişti. Eksenel (lambdaparalel) ve radyal (lambdaperpendicular) difüzyonların sırasıyla akson ve miyelin patolojilerini yansıttığı hipotezini daha fazla test etmek için optik sinir, retinal iskeminin bir fare modelinde DTI kullanılarak seri olarak incelenmiştir. İskemiden 3 gün sonra varsayılan DTI aksonal işaretçisi olan lambdaparallel'de önemli bir azalma gözlendi ve varsayılan miyelin işaretçisi olan lambdaperpendicular'da eşzamanlı olarak tespit edilebilir değişiklikler olmadı. Bu sonuç, iskemiden 3 gün sonra tespit edilebilir bir demiyelinizasyon olmaksızın belirgin aksonal dejenerasyonun histolojik bulgularıyla tutarlıdır. İskemiden 5 gün sonra gözlenen lambdaperpendicular yükselme, bu zamandaki miyelin dejenerasyonunun histolojik bulgularıyla tutarlıdır. Bu sonuçlar, lambdaparalel ve lambdaperpendicular'ın sırasıyla aksonal ve miyelin hasarının spesifik belirteçleri olarak ümit verici olduğu ve ayrıca aksonal ve miyelin dejenerasyonunun bir arada bulunmasının bu faydayı bozmadığı hipotezini desteklemektedir.

25799020

Transkripsiyonel düzenleyici unsurlar, hayvan gelişimi sırasında gen ekspresyonunda ve çevresel sinyallere hücresel yanıtta önemli roller oynar, ancak tam genom dizisinin mevcut olmasına rağmen insan genomundaki bu bölgeler hakkındaki bilgimiz sınırlıdır. Destekleyiciler her transkriptin başlangıcını işaretler ve düzenleyici unsurların önemli bir sınıfını oluşturur. Ön-başlatma kompleksi (PIC) olarak bilinen büyük, karmaşık bir protein yapısı, tüm aktif promoterler üzerinde toplanır ve bu proteinlerin varlığı, promoterleri genomdaki diğer dizilerden ayırır. PIC bileşenlerini etiket olarak kullanarak, promotörleri doğrudan insan hücrelerinden protein-DNA kompleksleri olarak izole ettik ve genomik döşeme mikrodizilerini kullanarak elde edilen DNA dizilerini belirledik. Dört insan hücre hattındaki deneylerimiz, insan genomunun %1'ini (30 megabaz çifti) içeren yarı rastgele seçilmiş 44 insan genomik bölgesinde 252 PIC bağlanma bölgesini ortaya çıkardı. Tanımlanan parçaların yaklaşık %72'si, bilinen cDNA dizilerinin 5' uçlarıyla örtüşür veya hemen yanlarında bulunurken geri kalanı, muhtemelen açıklanmamış transkriptlerin varsayılan destekleyicilerini barındıran diğer genomik bölgelerde bulunur. Gerçekte, bir hücre soyundan izole edilen RNA'nın moleküler analizi, varsayılan promotör fragmanlarının yarısından fazlasından başlatılan transkriptleri ortaya çıkardı ve geçici transfeksiyon analizleri, bir lusiferaz raportör genine birleştirildiklerinde fragmanların önemli bir kısmı için promotör aktivitesini ortaya çıkardı. Bu sonuçlar, transkripsiyonel düzenleyici elemanların haritalandırılmasına yönelik genom çapında bir analiz yönteminin özgüllüğünü ortaya koymakta ve aynı zamanda küçük ama önemli sayıda insan geninin henüz keşfedilmeyi beklediğini göstermektedir.

25806385

Dünya Sağlık Örgütü/EURO Parasuicide ilişkin Çok Merkezli Projesi, Avrupa bölgesi için DSÖ programının "2000 Yılına Kadar Herkes İçin Sağlık" 12. hedefinin uygulanmasına yönelik eylemin bir parçasıdır. İzlemeye 13 Avrupa ülkesinden on altı merkez katılmaktadır. Projenin, intihar girişimlerinin epidemiyolojisindeki eğilimlerin değerlendirildiği kısmı, yaşa göre standardize edilmiş en yüksek ortalama erkek intihar girişimi oranı Helsinki, Finlandiya'da (314/100.000) ve en düşük oran (45/100.000) bulundu. İspanya'nın Guipuzcoa kentinde yaşa göre standartlaştırılmış en yüksek ortalama oran Cergy-Pontoise, Fransa'da (462/100.000) ve en düşük oran ise yine Guipuzcoa, İspanya'da bulundu. Tek bir istisna dışında. (Helsinki)'ye göre kişi bazlı intihar girişimi oranları kadınlar arasında erkeklere göre daha yüksekti. Merkezlerin çoğunda kişi bazlı en yüksek oranlar 55 yaş ve üzeri kişiler arasındaydı. en düşük. Merkezlerin çoğunda, 15 yaş ve üzeri bireylerin oranları 1989 ile 1992 yılları arasında azalmıştır. Kullanılan yöntemler öncelikle "yumuşak" (zehirleme) veya kesici niteliktedir. İntihar girişiminde bulunanların %50'den fazlası birden fazla girişimde bulunmuştur. ve ikinci girişimlerin yaklaşık %20'si ilk girişimden sonraki 12 ay içinde gerçekleştirilmiştir. Genel nüfusla karşılaştırıldığında intihar girişiminde bulunanlar daha çok sosyal istikrarsızlık ve yoksullukla ilişkilendirilen sosyal kategorilere aittir.

25811797

Son yıllarda Salmonella serotipi Enteritidis (SE) faj tip 4'ün neden olduğu enfeksiyon Avrupa'ya yayıldı ancak ABD'de nadir görüldü. Bu türün ABD'de bilinen ilk salgını, Nisan 1993'te Teksas, EI Paso'daki bir Çin restoranında meydana geldi; herhangi bir kaynak tespit edilmedi. Eylül 1993'te SE faj tip 4'ün neden olduğu ikinci bir salgın aynı restoranla ilişkilendirildi. İkinci salgının nedenini belirlemek için 19 hastanın gıda maruziyetini iki kontrol grubununkiyle karşılaştırdık. Her iki analizde de hastalıkla anlamlı şekilde ilişkilendirilen tek öğe yumurta böreğiydi (birinci kontrol grubu: olasılık oranı [OR] 8,2, %95 güven aralığı [CI] 2,3-31,6; ikinci kontrol grubu: OR 13,1, %95 CI 2,1-97,0) . Nisan ayındaki salgının retrospektif analizi aynı zamanda yumurta rulolarını da içeriyordu (OR 32,4, %95 CI 9,1-126,6). Yumurta rulosu hamuru, havuzda toplanan kabuklu yumurtalardan yapıldı ve gün boyunca oda sıcaklığında bırakıldı. SE faj tip 4'ün bu iki salgını muhtemelen pastörize yumurtalar ve güvenli gıda hazırlama uygulamaları kullanılarak önlenebilirdi.

25813706

HeLa ve Drosophila melanogaster KC hücre hatlarından türetilen nükleer ekstraktların, uyumsuzluktan 808 baz çiftine konumlanmış iplikçik spesifik, bölgeye spesifik bir kesi içeren açık dairesel DNA heterodubleksleri içindeki tek baz bazlı yanlış eşleşmeleri düzelttiği bulunmuştur. Her iki ekstrakt sisteminde de düzeltme iplikçiklere özgüdür ve kazınan DNA ipliğine oldukça bağımlıdır. Homolog bir heterodubleks seti içindeki farklı yanlış çiftler, farklı verimliliklerle işlendi (G.T, G.G'den büyük, yaklaşık olarak A.C, C.C'den büyük) ve düzeltmeye, yanlış çifti ve iplik kopuşunu kapsayan bölgede lokalize olan uyumsuzluğa bağlı DNA sentezi eşlik etti. uyumsuzluk tanımanın onarım reaksiyonuyla ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu heterodublekslerin her birinin düzeltilmesi, afidikolin ile ortadan kaldırılmıştır, ancak yüksek konsantrasyonlarda ddTTP'nin varlığına karşı nispeten duyarsız olmuştur; bu, alfa ve/veya delta sınıfı DNA polimeraz(lar)ın olası katılımını göstermektedir. Bu bulgular, daha yüksek ökaryotik hücrelerin, Escherichia coli mutHLS ve Streptococcus pneumoniae hexAB yolaklarına benzer genel, iplikçik spesifik bir uyumsuzluk onarım sistemine sahip olduğunu ve bu sistemlerin, bu bakteri türlerinin genetik stabilitesine önemli bir şekilde katkıda bulunduğunu göstermektedir.

25816994

ARKA PLAN Anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB) ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörlerinin proteinüriyi azalttığı bilinmektedir. Bunların kombinasyonu tek başına tedaviden daha etkili olabilir ancak böbrek fonksiyonundaki karşılaştırmalı değişikliklere ilişkin uzun vadeli veriler mevcut değildir. Ramipril (bir ACE inhibitörü), telmisartanın (bir ARB) ve bunların kombinasyonunun renal etkilerini, yerleşik aterosklerotik vasküler hastalığı olan veya uç organ hasarı olan diyabeti olan 55 yaş ve üzeri hastalarda araştırdık. YÖNTEMLER Deneme 2001'den 2007'ye kadar yürütüldü. 3 haftalık bir alıştırma döneminden sonra, 25.620 katılımcı rastgele olarak günde 10 mg ramipril (n=8576), günde 80 mg telmisartan (n=8542) veya günde 80 mg telmisartan tedavisine atandı. her iki ilacın kombinasyonu (n=8502; ortalama takip süresi 56 aydı) ve böbrek fonksiyonu ile proteinüri ölçüldü. Primer böbrek sonucu diyaliz, serum kreatinin düzeyinin iki katına çıkması ve ölümün birleşimiydi. Analiz tedavi amaçlıydı. Bu çalışma ClinicalTrials.gov'da NCT00153101 numarasıyla kayıtlıdır. BULGULAR 784 hasta, hipotansif semptomlar nedeniyle çalışma sırasında randomize tedaviyi kalıcı olarak bıraktı (406'sı kombinasyon terapisinde, 149'u ramiprilde ve 229'u telmisartanda). Bileşik birincil sonuç için olay sayısı telmisartan (n=1147 [%13,4]) ve ramipril (1150 [%13,5]; tehlike oranı [HR] 1,00, %95 GA 0,92-1,09) için benzerdi, ancak kombinasyon tedavisi (1233 [%14,5]; HR 1,09, 1,01-1,18, p=0,037). Sekonder böbrek sonucu, diyaliz veya serum kreatinin düzeyinin ikiye katlanması, telmisartan (189 [%2,21]) ve ramipril (174 [%2,03]; HR 1,09, 0,89-1,34) ile benzerdi ve kombinasyon tedavisiyle daha sıktı (212 [%2,49) ]: HR 1,24, 1,01-1,51, p=0,038). Tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR), telmisartan (-2,82 [SS 17,2] mL/dak/1,73 m(2)vs -4,12 [17,4], p<0,0001) veya kombinasyon tedavisi (-6,11 [17,9]) ile karşılaştırıldığında ramipril ile en az düşüş gösterdi. , p<0.0001). İdrar albümin atılımındaki artış telmisartan (p=0,004) veya kombinasyon tedavisi (p=0,001) ile ramipril'e göre daha azdı. YORUM Yüksek vasküler risk altındaki kişilerde telmisartanın önemli renal sonuçlar üzerindeki etkileri ramipril ile benzerdir. Kombinasyon tedavisi proteinüriyi monoterapiye göre daha fazla azaltsa da genel olarak majör renal sonuçları kötüleştirir.

25817686

ARKA PLAN Katı organ transplantasyonu sırasında meydana geldiği gibi uzun süreli hipotermi, transplantasyon sonucunu olumsuz yönde etkiler. Proteoliz, organ allograftlarının hasarının korunmasında rol oynayan zararlı olaylardan biridir. Bu, greft kalitesini ve dolayısıyla acil organ fonksiyonunu güçlü bir şekilde etkiler. Donör katekolamin tedavisi, böbrek nakli sonrası nakil sonucunu iyileştirdiğinden, bu çalışma, dopamin (DA) ön tedavisinin, uzun süreli soğuk depolamaya tabi tutulan endotel hücrelerinde hipoterminin neden olduğu proteoliz üzerindeki etkisini incelemek için yapıldı. MALZEMELER VE YÖNTEMLER Laktat dehidrojenaz (LDH) tahlili, iki boyutlu elektroforez, her yerde bulunma analizi, hücre içi kalsiyum ölçümü ve Western blot analizi, hipotermik korumaya tabi tutulan veya tutulmayan insan göbek damarı endotel hücrelerinde (HUVEC) gerçekleştirildi. SONUÇLAR HUVEC, morfolojik değişiklikler, canlılık kaybı ve hücresel proteomdaki önemli değişikliklerle yansıtılan soğuk depolamaya karşı oldukça duyarlıydı. DA ön tedavisi, soğuk depolama sırasında hücre ölümünü önledi. Western blot analizi, soğuk depolama sırasında kalpain 1 ve 2'nin zamana bağlı yukarı regülasyonunu gösterdi; bu, EDTA eklenmesiyle önlenebilirdi. DA ön tedavisi, kalpain 1'in otoproteolizini ortadan kaldırdı. Her yerde bulunma analizi, soğuk depolamadan sonra her yerde bulunan konjugatlarda önemli bir artış olduğunu ortaya çıkardı. Bu DA ön tedavisiyle önlenemedi. Ne proteazom ne de kalpain inhibitörleri soğuk depolama sırasında hücre ölümünü önleyemedi. SONUÇ Soğuk muhafazaya tabi tutulan endotel hücrelerinde kalpain yolu ve ubikuitin proteazom sisteminin aktivasyonu meydana gelir. DA ön tedavisi ilkini inhibe etse de kalpain inhibisyonu, soğuk depolama sırasında endotel hücrelerini korumadı. DA ön tedavisi proteolizi etkileyebilir, ancak proteoliz endotel hücre ölümünün ana nedeni değildir.

25821556

Yüksek ökaryotlarda transkripsiyon düzenlemesi, transkripsiyon faktörleri tarafından tanınan arttırıcılar gibi düzenleyici unsurlar tarafından kontrol edilir. Çoğu durumda düzenleyici unsurlar, hedef genlerinden birkaç megabaza kadar uzaklıklara yerleştirilebilir. Son kanıtlar, gen ifadesinin uzun vadeli kontrolüne, genler ve bu düzenleyici unsurlar arasındaki doğrudan fiziksel etkileşimler yoluyla aracılık edilebileceğini göstermektedir. Bu tür döngü etkileşimleri, kromozom konformasyon yakalama (3C) metodolojisi kullanılarak tespit edilebilir. 3C deneysel olarak basit olmasına rağmen anlamlı sonuçlara varmak için 3C deneylerini dikkatli bir şekilde tasarlamak ve kontrollerin bilinçli kullanımını uygulamak gerekir. Burada sunulan genel yönergeler deneysel tasarıma yardımcı olmalı ve 3C deneylerinin yanlış yorumlanmasını en aza indirmelidir.