Datasets:

AbdulkaderSaoud

/

scifact-tr

like 2

25822299

Vasküler endotel hücreleri, güçlü bir vazodilatör madde olan ve antiaterosklerotik özelliğe sahip olduğu ileri sürülen nitrik oksit (NO) üretir. Vasküler endotel hücreleri aynı zamanda güçlü bir vazokonstriktör peptid olan ve vasküler düz kas hücreleri üzerinde güçlü proliferasyon aktivitesine sahip olan endotelin-1'i (ET-1) de üretir. Bu nedenle ET-1'in ateromatöz vasküler hastalığın ilerlemesinde rol oynadığı gösterilmiştir. Egzersiz eğitiminin hayvanlarda vasküler endotel hücrelerinin fonksiyonunda bir değişiklik ürettiği bildirildiğinden, egzersiz eğitiminin insanlarda NO ve ET-1 üretimini etkilediğini varsaydık. Bu çalışmanın amacı, kronik egzersizin insanlarda NO'nun (NO'nun stabil son ürünü, yani nitrit/nitrat [NOx] olarak ölçülen) ve ET-1'in plazma düzeylerini etkileyip etkilemediğini incelemekti. Çalışmaya sekiz sağlıklı genç (20,3 +/- 0,5 yaşında) katılmış ve 8 hafta boyunca bacak ergometresi üzerinde bisiklet sürerek (%70 VO2max 1 saat, 3-4 gün/hafta) egzersiz yapmıştır. Egzersiz antrenmanından önce ve sonra (8 haftalık egzersiz antrenmanının bitiminden hemen önce), ayrıca antrenmanın bitiminden sonraki 4. ve 8. haftalarda NOx ve ET-1'in venöz plazma konsantrasyonları ölçüldü. VO2max, egzersiz antrenmanından sonra önemli ölçüde arttı. Egzersiz antrenmanından sonra NOx'in plazma konsantrasyonu önemli ölçüde arttı (30,69 +/- 3,20 vs. 48,64 +/- 8,16 mikromol/L, p < 0,05) ve ET-1'in plazma konsantrasyonu önemli ölçüde azaldı (1,65 +/- 0,14) vs. 1,23 +/- 0,12 pg/mL, p < 0,05). NOx düzeyindeki artış ve ET-1 düzeyindeki düşüş, egzersiz eğitiminin kesilmesinden sonraki 4. haftaya kadar devam etmiş ve bu düzeyler (NOx ve ET-1 düzeyleri) 2003 yılında bazal düzeylere (egzersiz eğitimi öncesi düzeyler) dönmüştür. Egzersiz eğitiminin kesilmesinden sonraki 8. hafta. Plazma NOx konsantrasyonu ile plazma ET-1 konsantrasyonu arasında anlamlı bir negatif korelasyon vardı. Bu çalışma, kronik egzersizin insanlarda NO üretiminde bir artışa ve ET-1 üretiminde bir azalmaya neden olduğunu, bunun da kardiyovasküler sistem üzerinde yararlı etkiler (yani vazodilatif ve antiaterosklerotik) üretebileceğini öne sürmektedir.

25827024

Sod1(-/-) farelerde bakır-çinko süperoksit dismutazın (CuZnSOD) silinmesi, yaşlanma sırasında kas kütlesi ve kuvvet kaybının hızlanmasına yol açar, ancak CuZnSOD'un kasa özgü silinmesiyle kayıplar meydana gelmez. Motor nöronların kas azalmasındaki rolünü belirlemek için, sinapsin 1 promotörünün kontrolü altında CuZnSOD'un eksprese edildiği transgenik Sod1(-/-) fareler ürettik (SynTgSod1(-/-) fareler). SynTgSod1(-/-) fareleri CuZnSOD'u beyinde, omurilikte ve periferik sinirde eksprese etti, ancak diğer dokularda eksprese etmedi. SynTgSod1(-/-) farelerinde siyatik sinir CuZnSOD içeriği, kontrol farelerinin ~%20'siydi, ancak kontrol hayvanları ile karşılaştırıldığında SynTgSod1(-/-) farelerinde kas kütlesinde veya izometrik kuvvette herhangi bir azalma gözlenmedi. eşleşen Sod1(-/-) fareler kütle ve kuvvette %30-40 azalma gösterdi. Ek olarak, Sod1(-/-) farelerin kaslarında gözlenen artan oksidatif hasar ve stres tepkilerindeki adaptasyonlar, SynTgSod1(-/-) farelerde yoktu ve Sod1(-/-) farelerde nöromüsküler kavşak (NMJ) yapısında ve fonksiyonunda dejenerasyon meydana geldi. -) farelerde görüldü ancak SynTgSod1(-/-) farelerde görülmedi. Verilerimiz, nöronlardaki spesifik CuZnSOD ekspresyonunun, Sod1(-/-) farelerde NMJ ve iskelet kası yapısını ve fonksiyonunu korumak için yeterli olduğunu göstermektedir ve motor nöronlardaki redoks homeostazisinin, yaşlanma sırasında sarkopeninin başlatılmasında anahtar bir rol oynadığını ileri sürmektedir.

25830701

Sitokin eritropoietin (Epo), eritropoietik progenitör hücre proliferasyonunu destekler ve eritropoietik farklılaşma için gereklidir. Epo geninin, fetal karaciğerde erken eritropoez sırasında (embriyonik gün E12.5'ten önce) retinoik asit sinyallemesinin doğrudan transkripsiyonel hedef geni olduğunu bulduk. Retinoik asit reseptör geni RXR alfa içermeyen fare embriyoları, Epo geninin kendisinin mutasyona uğradığı embriyolarla karşılaştırılabilir bir morfolojik ve histolojik fenotipe sahiptir ve akış sitometri analizi, RXR alfa eksikliği olan embriyoların eritroid farklılaşmasında yetersiz olduğunu gösterir. Epo mRNA seviyeleri, E10.25 ve E11.25'teki RXR alfa(-/-) embriyolarının fetal karaciğerlerinde önemli ölçüde azalır ve genetik analiz, RXR alfa ve Epo genlerinin aynı yolda bağlandığını gösterir. Ayrıca, Epo geninin embriyolarda retinoik asitle indüklenebilir olduğunu ve Epo gen güçlendiricinin, bir retinoik asit reseptör bağlanma bölgesini ve bir retinoik asit reseptör transkripsiyonel yanıt elemanını temsil eden bir DR2 sekansı içerdiğini gösterdik. Ancak anemiden ölen Epo eksikliği olan embriyoların aksine, RXR alfa(-/-) embriyolarındaki eritropoietik eksiklik geçicidir; Epo mRNA, E12.5 ile normal seviyelerde ifade edilir ve eritropoez ve karaciğer morfolojisi E14.5 ile normaldir. Nükleer reseptör ailesinin bir üyesi olan RXR alfa gibi HNF4'ün, fetal karaciğer hepatositlerinde bol miktarda eksprese edildiğini ve Epo gen güçlendirici DR2 elemanının işgali için retinoik asit reseptörleri ile rekabetçi olduğunu gösterdik. Epo ekspresyonunun fetal karaciğer eritropoezinin E9.5-E11.5 fazı sırasında RXR alfa ve retinoik asit tarafından düzenlendiğini ve bu ekspresyonun daha sonra E11.5'ten itibaren HNF4 aktivitesinin hakimiyetinde hale geldiğini öneriyoruz. Bu geçiş, yaşamın geri kalanında olduğu gibi, Epo ifadesinin düzenlenmesinin retinoik asit kontrolünden hipoksik kontrole değiştirilmesinden sorumlu olabilir.

25832301

ARKA PLAN Bir dizi kanserde tetraspanin TSPAN7'nin artan ekspresyonu gözlemlenmiştir; ancak TSPAN7'nin kanserin ilerlemesinde nasıl bir rol oynadığı açık değildir. YÖNTEMLER Hematolojik malignite multipl mileomda (MM) TSPAN7 ekspresyonunu araştırdık ve TSPAN7 ekspresyonunun, MM plazma hücrelerinin (PC) in vitro yapışması, göçü ve büyümesinde ve kemik iliği (BM) homing ve tümör büyümesinde sonuçlarını değerlendirdik. in vivo. Son olarak TSPAN7'nin hücre yüzeyi partner molekülleri ile ilişkisini in vitro olarak tanımladık. SONUÇLAR TSPAN7'nin, MM hastalarının yaklaşık %50'sinden CD138(+) MM PC'de RNA ve protein düzeyinde yüksek düzeyde eksprese edildiği bulundu. Murin miyelom hücre dizisi 5TGM1'de TSPAN7'nin aşırı ekspresyonu, 5TGM1 hücrelerinin intravenöz uygulanmasından 4 hafta sonra 5TGM1/KaLwRij farelerinde tümör yükünü önemli ölçüde azalttı. TSPAN7'nin aşırı ekspresyonu in vitro hücre çoğalmasını etkilemezken, TSPAN7, BM stromal hücrelerine 5TGM1 hücre yapışmasını ve transendotelyal göçü arttırdı. Ek olarak TSPAN7'nin hücre yüzeyindeki moleküler şaperon kalneksin ile ilişkili olduğu bulunmuştur. SONUÇ Bu sonuçlar, yüksek TSPAN7'nin MM hastalarının %50'ye varan kısmı için daha iyi sonuçlarla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.

25837950

Obezite genel popülasyonda daha yüksek mortalite ile ilişkilidir, ancak bu ilişki diyaliz hastalarında tersine dönmektedir. Diyalize bağımlı olmayan KBH'de obezite ile olumsuz klinik sonuçlar arasındaki ilişkinin doğası ve hastalığın ciddiyeti ile bu ilişki arasındaki varsayılan etkileşim belirsizdir. eGFR'si 1,73 m2 başına <60 ml/dak olan 453.946 Amerika Birleşik Devletleri gazisinden oluşan, ulusal temsili bir kohorttan elde edilen verileri analiz ettik. Vücut kitle indeksi kategorilerinin ilişkileri (<20, 20 ila <25, 25 ila <30, 30 ila <35, 35 ila <40, 40 ila <45, 45 ila <50 ve ≥50 kg/m2) Tüm nedenlere bağlı mortalite ve hastalık ilerlemesi (ESRD insidansı, serum kreatinin düzeyinin iki katına çıkması ve eGFR eğimleri dahil olmak üzere birden fazla tanım kullanılarak) Cox orantılı tehlike modellerinde ve lojistik regresyon modellerinde incelenmiştir. Yaş, ırk, eşlik eden hastalıklar ve ilaçlar ile başlangıç ​​eGFR'si için çok değişkenli ayarlamalar yapıldı. Vücut kitle indeksi, klinik sonuçlarla nispeten tutarlı U şeklinde bir ilişki gösterdi; en iyi sonuçlar aşırı kilolu ve hafif obez hastalarda gözlemlendi. Vücut kitle indeksi düzeylerinin <25 kg/m2 olması, KBH'nın şiddetinden bağımsız olarak tüm hastalarda daha kötü sonuçlarla ilişkilendirildi. ≥35 kg/m2(2) vücut kitle indeksi düzeyleri, KBH'nin erken evrelerindeki hastalarda daha kötü sonuçlarla ilişkiliydi, ancak bu ilişki, eGFR'si 1,73 m2 başına <30 ml/dakika olan hastalarda zayıflamıştı(2). Bu nedenle, klinik çalışmalar ideal vücut kitle indeksini belirleyene kadar, bu hasta popülasyonunda kilo yönetimine dikkatli bir yaklaşım getirilmesi gerekmektedir.

25838286

Werner sendromu (WS), WRN'deki mutasyonlar nedeniyle hastaları kansere ve erken yaşlanmaya yatkın hale getirir. WRN proteininin RECQ benzeri bir helikaz olduğu ve homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) veya homolog rekombinasyon (HR) yoluyla DNA çift iplik kopması (DSB) onarımına katıldığı düşünülmektedir. Homolog olmayan DNA uçlarının, WS hücrelerinde onarım sırasında kapsamlı silmeler geliştirdiği ve bu WS fenotipinin vahşi tip (wt) WRN ile tamamlandığı daha önce gösterilmiştir. WRN hem 3' --> 5' eksonükleaz hem de 3' --> 5' helikaz aktivitelerine sahiptir. Bu farklı enzimatik aktivitelerin her birinin DSB onarımına göreceli katkılarını belirlemek için, wtWRN, eksonükleaz arızalı WRN (E-), helikaz arızalı WRN (H) ile tamamlanan WS hücrelerinde (WRN-/-) NHEJ ve HR'yi inceledik. -) veya eksonükleaz/helikaz kusurlu WRN (E-H-). Tekli E- ve H- mutantlarının her biri, WRN-/- hücrelerinin NHEJ anormalliğini kısmen tamamladı. Çarpıcı bir şekilde, E-H-çift mutantı, WS eksikliğini neredeyse wtWRN kadar verimli bir şekilde tamamladı. Benzer şekilde, çift mutant, WS hücrelerinin orta derecede HR eksikliğini neredeyse wtWRN kadar iyi tamamlarken, E- ve H- tekli mutantlar, HR'yi E-H- veya wtWRN tarafından restore edilenlerden daha yüksek seviyelere yükseltti. Bu sonuçlar, optimal HR için WRN'nin dengeli ekzonükleaz ve helikaz aktivitelerinin gerekli olduğunu göstermektedir. Üstelik WRN'nin, enzimatik aktivitelerinden bağımsız olarak HR'yi optimize etmede ve etkili NHEJ onarımında yapısal bir rol oynadığı görülmektedir. Başka bir insan RECQ helikazı olan BLM, HR'yi baskıladı ancak NHEJ üzerinde çok az etkisi oldu veya hiç etkisi olmadı; bu, memeli RECQ helikazlarının rekombinasyon olaylarını hassas bir şekilde düzenleyebilen farklı işlevlere sahip olduğunu öne sürüyor.

25842866

Çoğu ökaryotik telomer, telomerik dubleks bölgenin ötesine uzanan bir 3'-terminal çıkıntısı oluşturan guanin kalıntılarının uzanımları ile tekrar eden bir motif içerir. Hipotrik siliatların telomerik tekrarı, d(T(4)G(4)) 16-nükleotid 3'-çıkıntısını oluşturur. Bu tür diziler, in vitro olarak paralel sarmallı ve antiparalel sarmallı dörtlü konformasyonları benimseyebilir. Guanin-dörtlü konformasyonların telomer fonksiyonu, rekombinasyon ve transkripsiyon gibi önemli hücresel rollere sahip olabileceği öne sürülmesine rağmen, bu DNA yapısının in vivo varlığına dair kanıtlar bugüne kadar elde edilmesi zor olmuştur. Stylonychia telomerik tekrarı tarafından oluşturulan guanin-dörtlü antikor için yüksek afiniteli tek zincirli antikor fragmanı (scFv) problarını, İnsan Kombinatoryal Antikor Kütüphanesinden ribozom gösterimi ile ürettik. Seçilen scFv'lerden birinin (Sty3) paralel sarmallı guanin-dörtlü yapı için K(d) = 125 pM afinitesi vardı ve aynı dizi motifi tarafından oluşturulan paralel veya antiparalel dörtlü konformasyonlar arasında en az 1.000 kat özgüllükle ayrım yapabiliyordu . İkinci bir scFv (Sty49), benzer (K(d) = 3-5 nM) afiniteyle hem paralel hem de antiparalel dörtlüyü bağladı. Dolaylı immünofloresan çalışmaları, Sty49'un spesifik olarak makronükleusla reaksiyona girdiğini ancak Stylonychia lemnae'nin mikronükleusuyla reaksiyona girmediğini göstermektedir. Replikasyon ve telomer uzamasının gerçekleştiği bölge olan replikasyon bandı da lekelenmemiştir; bu, guanin-dörtlü kompleksin replikasyon sırasında çözüldüğünü düşündürmektedir. Sonuçlarımız, Stylonychia macronuclei'nin telomerlerinin in vivo guanin-dörtlü yapıyı benimsediğine dair deneysel kanıtlar sağlar; bu da bu yapının telomer işleyişinde önemli bir role sahip olabileceğini gösterir.

25853741

Skuamöz hücreli karsinom (SCC) ve bazal hücreli karsinom (BCC) insidansı, Leiden Üniversitesi Hastanesi'nde 1966 ile 1988 yılları arasında renal allogreft alan 764 hastanın tamamında ayrı ayrı analiz edildi. Ortalama takip süresi nakil sonrası 8.7 yıldı (1-21 yıl arası). Bu süre zarfında 47 hastada 176 cilt kanseri teşhisi konuldu. İlk tümör geliştirme genel riski, 10 yıl sonra %10'dan, 20 yıllık greftin hayatta kalmasından sonra %40'a çıkmıştır. Genel Hollanda popülasyonuyla karşılaştırıldığında SCC'nin genel görülme sıklığı 250 kat, BCC'nin görülme sıklığı ise 10 kat daha yüksekti. Üstelik SCC'lerin ve BCC'lerin lokalizasyonu önemli ölçüde farklıydı. Güneş radyasyonunun cilt kanseri gelişimi için önemli bir risk faktörü olduğu düşünülmektedir. Bununla birlikte, uzun süre greft hayatta kalanlarda cilt kanserinin ortaya çıkması, Hollanda gibi daha yüksek coğrafi enlem ve orta derecede güneşe maruz kalan bir ülkede de büyük bir sorun oluşturmaktadır.

25858295

Fare homeo box geni Nkx2-5, prekardiyak mezodermde ve embriyonik ve fetal kalplerin miyokardında eksprese edilir. Nkx2-5'in hedeflenen kesintisi, cinsel ilişkiden yaklaşık 9-10 gün sonra (p.c.) anormal kalp morfogenezi, büyüme geriliği ve embriyonik ölümcüllükle sonuçlandı. Kalp tüpü oluşumu mutant embriyolarda normal olarak meydana geldi, ancak kalp formunun kritik bir belirleyicisi olan döngüsel morfogenez, doğrusal kalp tüpü aşamasında (p.c. 8.25-8.5 gün) başlatılmadı. Kalp kası soyuna bağlılık, çoğu miyofilament geninin ekspresyonu ve miyofibrilojenezden ödün verilmemiştir. Ancak miyozin hafif zincir 2V geni (MLC2V), mutant kalplerde veya mutant ES hücresinden türetilen kardiyositlerde eksprese edilmedi. MLC2V ekspresyonu normalde yalnızca ventriküler hücrelerde meydana gelir ve ventriküler farklılaşmanın bilinen en eski moleküler belirtecidir. Diğer iki ventriküler işaretleyicinin, miyozin ağır zincirli beta ve siklin D2'nin mutant kalplerindeki bölgesel ekspresyonu, ventriküle özgü gen ekspresyonunun tamamının Nkx2-5'e bağlı olmadığını gösterdi. Veriler, Nkx2-5'in normal kalp morfogenezi, miyogenezi ve fonksiyonu için gerekli olduğunu göstermektedir. Ayrıca bu gen, ventriküllerin miyojenik uzmanlaşması için gerekli olan genetik yolun bir bileşenidir.

25878014

İBH'da hijyen hipotezinin altında yatan spesifik faktörlere ilişkin kanıtlar belirsiz olmasına rağmen, hijyen hipotezinin dünya çapında artan inflamatuar bağırsak hastalığı (İBH) insidansına önemli bir katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Hijyenle ilişkili hangi faktörlerin İBH gelişimiyle ilişkili olduğunu belirlemek için literatürü sistematik olarak gözden geçirmeyi amaçladık. H pylori maruziyeti, helmintler, soğuk zincir hipotezi, kızamık enfeksiyonu ve aşılama, antibiyotik kullanımı, emzirme, aile büyüklüğü dahil olmak üzere 'hijyen hipotezi' ve İBH ile ilgili anahtar terimler hakkında 1966 ve 2007 yılları arasında yapılan geniş tabanlı MEDLINE ve Güncel İçerik araştırmasından belirlenen yayınlar , kardeşlik, kentsel eğitim, kreşe devam ve ev hijyeni gözden geçirildi. Literatür, hijyen hipotezinin ve bunun çocuklukta mikrobiyal maruziyetin azalmasıyla olan ilişkisinin İBH gelişiminde muhtemelen önemli bir rol oynadığını ileri sürmektedir, ancak her bir faktör için destekleyici verilerin gücü önemli ölçüde değişmektedir. İBH gelişimi ile potansiyel olarak ilişkili olabilecek en umut verici faktörler arasında H. pylori'ye maruz kalma, helmintler, emzirme ve kardeşlik yer alır. Bununla birlikte, bu alandaki çalışmaların büyük çoğunluğu ciddi metodolojik eksikliklerle boğuşmaktadır; özellikle de bilgilerin geriye dönük olarak hatırlanmasına dayanılması, İBH'da bir 'hijyen hipotezinin' öneminin gerçekten tespit edilmesini zorlaştırmaktadır. İBH'da 'hijyen hipotezi' bu hastalığın etiyolojisine dair ipuçları verebilecek önemli bir araştırma alanıdır. Gelecekteki araştırmalar için talimatlar önerilmektedir.

25886725

ARKA PLAN Hem Medicare hem de Medicaid kapsamına hak kazanan ikili hak sahibi kişiler, genellikle diğer Medicare yararlanıcılarına göre daha düşük kalitede bakım alırlar. HEDEFLER Çifte uygun kişilerin, yalnızca Medicare yararlanıcılarına kıyasla daha düşük kaliteli akut sonrası vasıflı bakım tesislerine (SNF'ler) taburcu edilip edilmediğini belirlemek. ARAŞTIRMA TASARIMI Rastgele fayda maksimizasyon modelini takiben, koşullu logit modeli kullanarak bir deşarj fonksiyonu belirledik ve bu deşarj kuralının ikili uygunluk durumuna göre nasıl değiştiğini test ettik. KONULAR Temmuz 2004 ile Haziran 2005 arasında Medicare'in ücretli SNF bakımı için taburcu edilen toplam 692.875 Medicare hizmet başına ücret alan hasta (%22 çift). ÖNLEMLER Çifte uygunluğu belirlemek için Medicare kaydı ve Medicaid Analytic Extract dosyaları kullanıldı. Medicaid hastalarının ve hemşirelik personeli özelliklerinin oranı, SNF kalitesinin ölçümlerini sağladı. SONUÇLAR Çiftlerin, daha yüksek oranda Medicaid hastası ve daha az hemşire bulunan SNF'lere taburcu edilme olasılıkları daha yüksektir. Bu sonuçlar, birincil tanılara, ikili uygunluk eğilimine ve huzurevinde kalma olasılığına dayalı alternatif bir hasta alt örneğiyle yapılan tahmin için sağlamdır. SONUÇLAR Çiftler için kaliteli SNF bakımına erişimde eşitsizlikler mevcuttur. Medicaid uygunluğuna bakılmaksızın hastaları daha kaliteli hizmet sağlayıcılara yönlendirmek için taburculuk planlama süreçlerini iyileştirmeye yönelik stratejiler gereklidir.

25895285

Edinilmiş ilaç direnci, tirozin kinaz inhibitörleri (TKI'ler) ile tedavi edilen hastaların çoğunu etkilemektedir ve modern anti-kanser tedavisinde önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir. Direncin üstesinden gelmeye yönelik klinik olarak etkili tedavilerin olmayışı, karşılanmamış bir ihtiyacı temsil etmektedir. İlaç direncini yönlendiren sinyallerin anlaşılması, ikincil TKI direnci olan hastaların tedavisi için yeni kurtarma tedavilerinin geliştirilmesini kolaylaştıracaktır. Bu çalışmada, A204 rabdoid tümör hücre hattında iki FDA onaylı TKI'ye (pazopanib ve dasatinib) karşı direncin kazanılmasına eşlik eden küresel fosfoproteomik değişiklikleri karakterize etmek için kütle spektrometresinden yararlanıyoruz. Analizimiz, pazopanib ve dasatinib direncinin kazanılması üzerine ölçülen fosfoproteomun yalnızca %6 ve %9,7'sinin değiştiğini ortaya koymaktadır. Pazopanibe dirençli hücreler, hücre iskeleti düzenleyici yollarda yüksek fosforilasyon sergilerken, dasatinibe dirençli hücreler, insülin reseptörü/IGF-1R sinyal yolunda bir yukarı regülasyon gösterir. İlaç yanıtı profili oluşturma, pazopanib ve dasatinib direnciyle ilişkili daha önce bildirilen birkaç güvenlik açığını yeniden keşfeder ve ikinci nesil HSP90 inhibitörü NVP-AUY-922'ye yeni bir bağımlılık tanımlar. Bu çalışma, kazanılmış TKI direncinin aday sinyal belirleyicilerini detaylandıran yararlı bir kaynak sağlar; ve pazopanib ve dasatinib direncinin üstesinden gelmek için bir kurtarma terapisi aracı olarak HSP90 fonksiyonunun inhibe edilmesine yönelik terapötik bir yaklaşımı ortaya koymaktadır. ÖNEMİ Pazopanib ve dasatinib, birçok kanser türünün tedavisi için onaylanmış tirozin kinaz inhibitörleridir (TKI'ler). Bu ilaçlarla tedavi edilen hastalar, ilaca direnç gelişmesine ve dolayısıyla tümörün nüksetmesine eğilimlidir. Burada, bu iki ilaca direnç kazanmış hücrelerde zenginleştirilmiş sinyal yollarını karakterize etmek için kantitatif fosfoproteomik kullanıyoruz. Ayrıca, pazopanib ve dasatinib direncinin üstesinden gelebilecek kurtarma tedavilerini belirlemek için hedefe yönelik ilaç taramaları kullanıldı. Bu veriler, TKI direncinin mekanizmalarına ilişkin anlayışımızı geliştirmekte ve kanser tedavisi için aday hedefleri vurgulamaktadır.

25897733

DEĞERLENDİRMENİN AMACI 2009 pandemik HIN1 influenza suşu (H1N12009) daha şiddetli hastalığa ve artan ölüm riskine neden oldu. Daha şiddetli grip hastalığı açısından risk altındaki bir popülasyon olduğundan, HIV hastalarına yönelik özel endişeler, bu popülasyonlardaki hastalık yükünü ve aşı etkinliğini değerlendirmeye yönelik yoğun bir çabayı tetikledi. SON BULGULAR Diğer bağışıklık sistemi zayıf bireylerde olduğu gibi, HIV ile enfekte kişilerin çoğu önemli bir sonuç olmaksızın iyileşti. Her ne kadar HIV enfeksiyonunun daha ciddi hastalık ve ölüm için bir risk faktörü olduğu varsayılsa da, yayınlanmış literatür bunun böyle olduğunu göstermemektedir. Nöraminadaz inhibitörleri bu popülasyon tarafından iyi tolere edildi ve antiretroviral tedavi ile klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimlere dair bir kanıt bulunamadı. H1N12009 aşısının immünojenitesi, pandemik olmayan aşıların tarihsel sonuçlarına kıyasla artırılmış ve adjuvan kullanımıyla optimize edilmiştir. Takviye dozajı da faydalı oldu. H1N12009 aşısı genel olarak iyi tolere edildi ve HIV durumu üzerinde zararlı bir etkisi olduğuna dair kanıt görülmedi. ÖZET Genel popülasyonda veya HIV'li kişilerde H1N12009 için en kötü senaryo gerçekleşmedi. Adjuvanla aşılama, bu popülasyonu H1N12009'dan ve gelecekteki diğer yeni grip türlerinden korumak için önemli bir önlemi temsil eder.

25900857

Tümtoplumsallığın evrimini açıklamak için kullanılan teorilerin çoğu, iki temel varsayıma dayanmaktadır: kısır işçilerin fenotipini etkileyen mutasyonlar, eğer ortaya çıkan özellikler verimli akrabalara fayda sağlıyorsa, pozitif seçilim yoluyla gelişir ve işçi özellikleri, sosyal böceklerin çevrelerine uyum sağlamasına izin veren birincil mekanizmayı sağlar. . Pozitif seçilimin işçilerin fenotipik evrimini yönlendirdiği yönündeki yaygın görüşe rağmen, tümsosyal böceklerin genomları üzerinde etkili olan pozitif seçilimin yaygınlığı hakkında çok az şey biliyoruz. 40 ayrı genomun analizi yoluyla Apis mellifera'daki pozitif seçilimin ayak izlerini haritaladık; bu, birden fazla zaman ölçeğinde uyarlanabilir evrimin imzalarını taşıyan binlerce gen ve düzenleyici diziyi tanımlamamıza olanak sağladı. Apoidea ve Apis'e özgü genlerin, pozitif seçilimin imzaları açısından zenginleştirildiğini bulduk; bu, yeni genlerin, tümsosyal böceklerin uyarlanabilir evriminde orantısız derecede büyük bir rol oynadığını gösteriyor. İşçi yanlı proteinler, kraliçe yanlı proteinlere göre daha yüksek adaptif evrim belirtilerine sahiptir, bu da işçi özelliklerinin adaptasyonun anahtarı olduğu görüşünü desteklemektedir. Ayrıca, işçilerdeki işbölümünü düzenleyen genlerin pozitif seçilim işaretleri açısından zenginleştiğini de bulduk. Son olarak, beyin gen ifadesinin analizine dayanan işçi davranışıyla ilişkili genler, uyarlanabilir protein ve cis-düzenleyici evrim açısından oldukça zenginleştirilmiştir. Çalışmamız, işçi fenotiplerinin sosyal böceklerdeki uyumsal evrime önemli katkısını vurguluyor ve bal arılarında uygunluğu etkileyen lokuslar hakkında zengin bir bilgi sağlıyor.

25901598

Translasyon sonrası değişiklikler biyolojideki önemli düzenleyici işlevlere aracılık eder. Örneğin p53 transkripsiyon faktörünün asetilasyonu, p21 dahil olmak üzere hedef genlerin transkripsiyonel aktivasyonunu teşvik eder. Burada, p53'teki iki lizin tortusunun asetilasyonunun, TFIID alt birimi TAF1'in bromodomainleri aracılığıyla p21 promotörüne alımını desteklediğini gösteriyoruz. Hücrelerin UV ışınlaması, p53'ü lizinler 373 ve 382'de diasetatlar; bu da çekirdek promotere bağlanmadan önce TAF1'i p21 promoteri üzerindeki distal p53 bağlama bölgesine alır. Asetil-p53/bromodomain etkileşiminin bozulması, hem distal p53 bağlanma bölgesine hem de çekirdek promotöre TAF1 alımını engeller. Ayrıca, TFIID alt birimleri TAF4, TAF5 ve TBP, TAF1'den önce çekirdek promoter üzerinde tespit edilir; bu, DNA hasarı üzerine, TFIID'nin farklı alt birimlerinin, p21 promoterine ayrı ayrı alınabileceğini ve transkripsiyonel aktivasyonun, translasyon sonrası modifikasyona bağlı olduğunu gösterir. p53 transkripsiyon faktörü.

25915873

AMAÇ Prostat kanseri kemik metastazlarını hedef alan tedavilerin etkileri yalnızca sınırlıdır. Yeni tedaviler kanser hücreleri, kemik iliği hücreleri ve kemik matrisi arasındaki etkileşime odaklanmaktadır. Osteoklastlar prostat kanserinin neden olduğu kemik tümörlerinin gelişiminde önemli bir rol oynar. Src kinazın osteoklast fonksiyonu için gerekli olduğu gösterildiğinden, bir Src familyası kinaz inhibitörü olan dasatinibin, osteoklast aktivitesini ve prostat kanseri (PC-3) hücre kaynaklı osteoklast oluşumunu azaltacağını varsaydık. SONUÇLAR Dasatinib, kemik iliğinden türetilen monositlerin RANKL kaynaklı osteoklast farklılaşmasını 7,5 nM'lik bir EC(50) ile inhibe etti. Bir insan prostat kanseri hücre dizisi olan PC-3 hücreleri, bir fare monositik hücre dizisi olan RAW 264.7 hücrelerini osteoklastlara farklılaştırabildi ve dasatinib bu farklılaşmayı inhibe etti. Ek olarak, PC-3 hücre kültürlerinden elde edilen şartlandırılmış ortam, RAW 264.7 hücrelerini osteoklastlara farklılaştırabildi ve bu da dasatinib tarafından inhibe edildi. Dasatinib'in en düşük konsantrasyonu olan 1,25 nmol bile osteoklast farklılaşmasını %29 oranında inhibe etti. Ayrıca dasatinib, kollajen 1 salımıyla ölçüldüğü üzere osteoklast aktivitesini %58 oranında inhibe etti. DENEYSEL TASARIM Prostat kanseri kemik metastazlarını inhibe etme aracı olarak osteoklast aktivasyonunu hedeflemek için Src familyası kinaz inhibitörü dasatinib'i kullanarak in vitro deneyler gerçekleştirdik. SONUÇ Dasatinib, fare primer kemik iliği kaynaklı monositlerin osteoklast farklılaşmasını ve PC-3 hücre kaynaklı osteoklast farklılaşmasını inhibe eder. Dasatinib ayrıca osteoklastların parçalanma aktivitesini de inhibe eder. Osteoklast farklılaşmasının ve aktivitesinin engellenmesi, prostat kanseri kemik metastazı olan hastalarda etkili bir hedefe yönelik tedavi olabilir.

25928548

Böbrek toplayıcı sisteminin oluşumu sırasında üreter tomurcuğunun büyümesini ve dallanmasını düzenleyen moleküler sinyaller büyük ölçüde tanımlanmamıştır. Kemik morfogenetik protein (BMP) ailesinin üyeleri, tip I BMP reseptörü ALK3 yoluyla üreter tomurcuğu ve toplama kanalı hücresi morfogenezini in vitro olarak inhibe etmek için sinyal verir. Üreter tomurcuğu soyunla (Alk3(UB-/-) fareler) sınırlı bir ALK3 eksikliği fare modeli oluşturarak BMP sinyal yolunun fonksiyonunu in vivo olarak araştırdık. Dallanma morfogenezinin başlangıcında, Alk3(UB-/-) böbrekleri, anormal birincil (1 derece) üreter tomurcuğu dal modeli ve artan sayıda üreter tomurcuğu dalı ile karakterize edilir. Bununla birlikte, böbrek gelişiminin sonraki aşamalarında Alk3(UB-/-) böbrekler, vahşi tip böbreklere göre daha az üreter tomurcuğu dalına ve toplama kanallarına sahiptir. Doğum sonrası Alk3(UB-/-) fareleri, renal medulla hipoplazisi, medüller toplama kanallarının sayısında azalma ve medüller tübüllerde beta-katenin ve c-MYC'nin anormal ekspresyonu ile karakterize edilen displastik bir renal fenotip sergiler. Özetle normal böbrek gelişimi, üreter tomurcuğu dallanmasını kontrol eden ALK3'e bağımlı BMP sinyalini gerektirir.

25937484

Sigara içenlerin alt solunum yolu, ağırlıklı olarak alveoler makrofajlarda (AM) tutulan, fakat aynı zamanda alveoler epitelyal sıvıda da bulunan artan miktarda demir içerir. Hücre dışı ferritine bağlı demir, sigara dumanında bulunan indirgeyiciler tarafından potansiyel olarak salınabilir ve oksidan hasara neden olabilecek yüksek derecede reaktif hidroksil radikallerinin oluşumunu katalize edebilir. AM'nin bir alveoler hücre dışı ferritin ve demir kaynağı olup olmadığını belirlemek için, dokuz sigara içmeyen (NS), dokuz hafif sigara içen kişi de dahil olmak üzere 27 sağlıklı denekten bronkoalveoler lavaj (BAL) ile elde edilen AM tarafından demir, ferritin ve transferrin'in in vitro salınımını değerlendirdik. LS) ve dokuz ağır sigara içicisi (HS). 20 saat boyunca in vitro demir salınımı, LS'den (2,24 +/- 0,21 nmol/10(6) AM/20 saat, p < 0,001) ve HS'den (3,11 +/- 0,32 nmol/10(6) geri kazanılan AM'de arttı) AM, p < 0,001) NS (1,28 +/- 0,08 nmol/10(6) AM) ile karşılaştırıldığında. 20 saat boyunca in vitro ferritin salınımı da LS'den (71 +/- 24 ng/10(6) AM, p < 0,05) ve HS'den (176 +/- 35 ng/10(6), p) geri kazanılan AM'de arttı. < 0,001) NS (18 +/- 3 ng/10(6) AM) ile karşılaştırıldığında. Sigara içen 12 kişiden (8 HS, 4 LS) elde edilen AM, 10(6) hücre başına 10 nmol'den fazla demir içeriyordu. Bu demir yüklü AM, NS'den (%3,2 +/- 0,6) AM'ye göre 4 saat boyunca in vitro hücre ferritin depolarının daha büyük bir yüzdesini (%8,4 +/- 1,1, p < 0,01) serbest bıraktı. 4 saatte laktat dehidrojenaz (LDH) salınımı, ferritin salınımına göre önemli ölçüde daha azdı (%2,9 +/- 0,3, p < 0,001).(ÖZET 250 KELİMEDE KESİLMİŞTİR)

25938221

Serebral sıtması olan Afrikalı çocuklarda spesifik bir retinopati tanımlanmıştır, ancak yetişkinlerde bu kapsamlı bir şekilde araştırılmamıştır. Retinal damar sisteminin yapısı ve işlevi serebral damar sistemine büyük ölçüde benzediğinden, retinal değişikliklerin incelenmesi serebral sıtmanın patofizyolojisi hakkında fikir verebilir. Bangladeşli yetişkinlerde sıtma retinopatisine ilişkin ayrıntılı bir gözlemsel çalışma, yüksek çözünürlüklü taşınabilir retina fotoğrafçılığı kullanılarak gerçekleştirildi. Şiddetli sıtması olan yetişkinlerin 17/27'sinde (%63) ve serebral sıtması olan yetişkinlerin 14/20'sinde (%70) retinopati mevcuttu. Orta veya şiddetli retinopati, serebral sıtmada (11/20, %55), komplike olmayan sıtmaya (3/15, %20; P=0,039), bakteriyel sepsise (0/5, %0; P=0,038) göre daha sıktı veya sağlıklı kontroller (0/18, %0; P<0,001). Sıtma retinopatisinin spektrumu daha önce Afrikalı çocuklarda tanımlanana benzerdi ancak damarlarda renk değişikliği gözlenmedi. Retinal beyazlamanın şiddeti, giriş venöz plazma laktatı ile koreleydi (P=0.046), bu da retinal iskeminin sistemik iskemiyi temsil ettiğini düşündürmektedir. Sonuç olarak, ciddi falciparum sıtması olan erişkinlerde mikrovasküler obstrüksiyona bağlı retinal değişiklikler yaygındı ve hastalığın ciddiyeti ve koma ile koreleydi; bu durum, ciddi ve serebral sıtmada bozulmuş mikrosirkülasyonun önemli patofizyolojik öneme sahip olduğunu ortaya koyuyor. Taşınabilir retina fotoğrafçılığı, sıtma retinopatisini incelemek için değerli bir araç olma potansiyeline sahiptir.

25938251

PROBE çalışması (Prospektif Randomize Açık, Kör Son Nokta) adı verilen müdahale çalışmaları için yeni bir tasarım sunulmaktadır. Bu tasarım klasik çift kör tasarımla karşılaştırılır. PROBE tasarımının avantajları arasında daha düşük maliyet ve standart klinik uygulamaya daha fazla benzerlik vardır; bu da sonuçların rutin tıbbi bakımda daha kolay uygulanabilir olmasını sağlar. Son noktalar kör bir son nokta komitesi tarafından değerlendirildiğinden, bu açıdan iki deneme türü arasında bir fark olmaması gerektiği açıktır.

25942757

Lökosit trafiğinde P-selektin glikoprotein ligandı 1'in (PSGL-1) büyük önemi, bir selektin ligandı olarak ilk tanımlanmasının ötesinde ortaya çıkmaya devam etmiştir. PSGL-1, esnek bir çubuk şeklinde uzatılmış hücre dışı müsin alanına sahip nispeten basit bir molekül gibi görünüyordu; bu, lökositlerin endotelyal selektinlere bağlanmasındaki birincil rolüyle teleolojik olarak tutarlıydı. Bu selektin-PSGL-1 etkileşiminin aracılık ettiği lökosit ve endotel arasındaki yuvarlanma etkileşimi, spesifik PSGL-1 amino asit kalıntıları üzerinde dallanmış O-glikan uzantılarını gerektirir. Nötrofiller gibi bazı hücrelerde, O-glikanların oluşumunda rol oynayan glikosiltransferazlar yapısal olarak eksprese edilirken, T hücreleri gibi diğer hücrelerde yalnızca uygun aktivasyondan sonra eksprese edilirler. Dolayısıyla PSGL-1, bağışıklık tepkisinin hem doğuştan hem de adaptif kollarında lökosit alımını destekler. Selektinler içindeki karmaşık bir amino asit dizisi, PSGL-1 üzerindeki dallanmış O-glikanların çoklu şeker kalıntılarına bağlanır ve lökosit yuvarlanmasını destekleyen cırt cırt benzeri yakalama bağlarından sorumlu moleküler etkileşimleri sağlar. PSGL-1'in bu şekilde bağlanması aynı zamanda hücre fenotipini ve fonksiyonunu etkileyen sinyal olaylarını da indükleyebilir. PSGL-1'in incelenmesi, bir selektin ligandı olarak nasıl performans gösterdiğinin daha iyi anlaşıldığını ortaya çıkardı ve kapsamını, inflamatuar ortamlarda lökosit yuvarlanmasının desteklenmesinden, kök hücrenin timusa yönelmesi ve olgun T hücresinin sekonder olarak yerleşmesini içeren homeostazise kadar genişleten beklenmedik bilgiler verdi. lenfoid organlar. PSGL-1'in homeostatik kemokinler CCL19 ve CCL21'e bağlandığı ve bu kemokinlere kemotaktik tepkiyi desteklediği bulunmuştur. Şaşırtıcı bir şekilde, PSGL-1'in, inflamatuar durumlarda selektinlerin aracılık ettiği yuvarlanmayı destekleyen O-glikan modifikasyonları, PSGL-1'in homeostatik kemokinlere bağlanmasına müdahale eder ve dolayısıyla kararlı durum T hücresi trafiğinde kullanılan kemotaktik ipuçlarına tepkiyi sınırlar. PSGL-1'in hem inflamatuar hem de kararlı durum ortamlarında hücre trafiği üzerindeki çok seviyeli etkisi bu nedenle büyük ölçüde O-glikanların planlı eklenmesiyle belirlenir. Bununla birlikte, spesifik O-glikosilasyonun PSGL-1 fonksiyonu açısından merkezi olması nedeniyle, T hücrelerinde PSGL-1 glikosilasyonunun in vivo regülasyonu tam olarak anlaşılamamıştır. Buradaki amacımız, PSGL-1 glikosilasyonuyla ilgili bilinenleri ve bilinmeyenleri gözden geçirmek ve PSGL-1 işlevsel kapsamına ilişkin anlayışı güncellemektir.

25946292

CD46, kompleman bileşenleri C3b ve C4b ve kızamık virüsü ve insan herpes virüsü 6 dahil olmak üzere çeşitli patojenler için her yerde bulunan bir insan hücre yüzeyi reseptörüdür. CD46'ya ligand bağlanması, (i) kompleman bileşenlerinin parçalanması yoluyla otolog hücrelerin kompleman saldırısından korunmasını etkiler. , (ii) bağışıklık hücresi fonksiyonunun düzenlenmesini etkileyen hücre içi sinyaller, (iii) antijen sunumu ve (iv) hücre yüzeyi CD46'nın aşağı regülasyonu. Son kanıtlar, CD46 sinyallemesinin doğuştan gelen ve edinilen bağışıklık fonksiyonunu bağlayabildiğini göstermektedir. Bu süreçlerin moleküler mekanizmaları ve reseptörün hücre içi ticaretinin önemi henüz açıklığa kavuşturulmamıştır. Burada, lenfoid olmayan hücrelerde CD46'nın, klatrin kaplı çukurlar yoluyla yapısal olarak içselleştirildiğini, multiveziküler cisimlere trafik sağladığını ve hücre yüzeyine geri dönüştürüldüğünü gösterdik. Bununla birlikte, CD46'nın hücre yüzeyinde çok değerlikli antikor veya kızamık virüsü ile çapraz bağlanması, makropinositoza benzer bir süreçte ligandı yutan psödopodiyi indükler ve hücre yüzeyi CD46'nın bozulmasına yol açar. Böylece, CD46'nın çapraz bağlanma değeriyle düzenlenen ve klatrin kaplı çukurlar veya psödopodyal uzantı kullanan CD46 içselleştirmesi için iki yolu açıkladık. Bunun CD46 sinyallemesi, antijen sunumu, CD46 aşağı regülasyonu ve patojenlerin yutulması üzerinde önemli etkileri vardır.

25950264

Dönen duvarlı bir damar biyoreaktörü içindeki moleküler iskelelerde MHCC97H hücrelerini kültürleyerek metastatik hepatoselüler karsinomun (HCC) in vitro 3 boyutlu bir modelini oluşturduk. Morfolojik ve biyokimyasal analizler, 3 boyutlu HCC modelinin, kanser hücresi morfolojisi, doku altyapısı, protein üretimi ve salgılanması, glikoz metabolizması, dokuya özgü gen ekspresyonu ve apoptoz dahil olmak üzere HCC'nin in vivo birçok klinik patolojik özelliğini yansıttığını ortaya çıkardı. Çıplak farelerin karaciğerlerine yapılan ksenogreftler, tümör oluşumu ve uzak metastazla sonuçlandı. Bu 3 boyutlu HCC sferoidi, HCC tümör biyolojisi, antikanser ilaç taraması ve HCC hayvan modellerinin oluşturulması için umut verici bir modeldir.

25953438

Sıtmadan ölümlerin yaşa ve mevsime bağımlılığının anlaşılması, sıtmaya karşı bağışıklığın epidemiyolojik modelleri için önemli bir önkoşuldur. Bununla birlikte, sıtmadan ölüm oranlarına ilişkin çoğu çalışma, sonuçlarını geniş yaş gruplarına ve mevsimlere göre topluyor; bu da belirli yaş gruplarındaki çocukları hedef alan müdahalelerin olası etkisini tahmin etmeyi zorlaştırıyor. Stabil endemik Plasmodium falciparum sıtmasının görüldüğü Sahra altı Afrika bölgelerindeki 7 demografik araştırma merkezinde 2001-2005 dönemi için 15 yaş altı çocuklar için yaşa özel ölüm oranlarını sunuyoruz. Yaş grubuna göre sıtmaya bağlı ölümlerin oranını tahmin etmek için sözlü otopsileri (VA'lar) kullanıyoruz ve böylece her bölge, yaş grubu ve yılın ayı için sıtmaya özgü ölüm oranlarını hesaplıyoruz. Tüm bölgelerdeki ölümlerin önemli bir oranı (Mozambik'teki bir bölgede %20,1'den Burkina Faso'daki bir bölgede %46,2'ye kadar) sıtmaya atfedilmiştir. Sıtmadan ölümlerin genel yaş paternleri farklı bölgelerde benzerdi. En küçük çocuklardaki (<3 ay) ölümler nadiren sıtmaya atfedilirken, 1 yaşın üzerindeki çocuklarda sıtmaya atfedilen ölümlerin oranı yalnızca zayıf bir şekilde yaşa bağlıdır. Çoğu bölgede tüm nedenlere bağlı ölüm oranları yağmur mevsimi sırasında zirveye ulaştı, ancak Burkina Faso'daki iki bölge dışında bu bölgelerde sıtma bulaşmasındaki güçlü mevsimsellik, sıtmaya atfedilen ölümlerin oranındaki güçlü mevsimselliğe yansımadı. Sıtma sözlü otopsilerinin özgüllüğünün iyileştirilmesi, bu tür verilerdeki yaş ve mevsim kalıplarının yorumlanmasını kolaylaştıracaktır.

25969485

BAĞLAM Melanokortin reseptörü 4 (MC4R) eksikliği, obezite derecesi için beklenenden daha fazla artan doğrusal büyüme ile karakterize edilir. AMAÇ Araştırmanın amacı obez MC4R eksikliği olan hastalarda ve eşit derecede obez kontrollerde somatotrof eksenini incelemekti. HASTALAR VE YÖNTEMLER Yaş ve obezite şiddeti açısından eşleştirilmiş 153 MC4R eksikliği olan denek ve 1392 kontrolden antropometrik ölçümler ve insülin konsantrasyonları elde ettik. 33 MC4R eksikliği olan hasta ve 36 kontrol deneğinden oluşan bir alt grupta açlık IGF-I, IGF-II, IGF bağlayıcı protein (IGFBP)-1, IGFBP-3 ve asit kararsız alt birim seviyelerini ölçtük. Altı yetişkin MC4R eksikliği olan kişide ve altı obez kontrolde pulsatil GH salgılanmasını inceledik. SONUÇLAR Boy sd skoru 5 yaşın altındaki MC4R eksikliği olan çocuklarda kontrollerle karşılaştırıldığında anlamlı derecede daha yüksekti (ortalama ± SEM: 2,3 ± 0,06'ya karşı 1,8 ± 0,04, P < 0,001), bu etki çocukluk boyunca devam etti. Nihai boy (cm), MC4R eksikliği olan erkeklerde (ortalama ± SEM 173 ± 2,5'e karşı 168 ± 2,1, P < 0,001) ve kadınlarda (ortalama 165 ± 2,1'e karşı 158 ± 1,9, P < 0,001) daha fazlaydı. Açlık IGF-I, IGF-II, asit kararsız alt birimi ve IGFBP-3 konsantrasyonları iki grupta benzerdi. Obez kontrollerde GH seviyeleri belirgin şekilde baskılandı, ancak MC4R eksikliğinde pulsatil GH salgısı korundu. Patlama başına ortalama maksimum GH salgılanma oranı (P <0.05) ve patlama başına kütle (P <0.05), artan pulsatil ve toplam GH salgılanmasıyla tutarlı olarak MC4R eksikliğinde arttı. MC4R eksikliği olan çocuklarda açlık insülin seviyeleri belirgin şekilde yükselmiştir. SONUÇLAR MC4R eksikliğinde, çocukluk çağında artan lineer büyüme, yetişkin nihai boyunda tek başına obezitenin öngördüğünden daha fazla artışa yol açar. MC4R eksikliğinde GH pulsatilitesinin korunması, hayvan çalışmaları ile tutarlı bir bulgu olup, MC4R'nin hipotalamik somatostatinerjik tonu kontrol etmede bir rol oynadığını düşündürmektedir. MC4R mutasyonu taşıyan çocuklarda açlık insülin düzeyleri anlamlı derecede yüksektir. Bu faktörlerin her ikisi de MC4R eksikliğinin hızlandırılmış büyüme fenotip karakteristiğine katkıda bulunabilir.

25970224

Anestezi altındaki kedilerde propranolol, metoprolol, atenolol ve butoksaminin beta-adrenoseptör antagonisti ölçülmüş ve dört sentetik feniletanolamin türevinin aktivitesi ile karşılaştırılmıştır. Anestezi altındaki kedide izoprenalinin dört parametre üzerindeki etkileri: kalp hızı, kan basıncı, taban kası kontraktilitesi ve hava yolu reaktansı ölçüldü ve izoprenalin doz-yanıt ilişkisinin antagonist ilaçların her biri tarafından modifikasyonu değerlendirildi. İzoprenalin için log doz-cevap eğrilerindeki paralel kaymalara, tüm parametreler için propranolol, kan basıncı dışındaki her parametre için metoprolol ve atenolol ve soleus kası ve kalp hızı dışındaki her parametre için butoksamin neden olmuştur. Antagonistlerin farklı organlar arasındaki etki seçiciliği, izoprenalin doz oranlarından hesaplanan DR10 değerleri karşılaştırılarak ölçüldü. Propranolol en güçlü antagonistti ve kalbe kıyasla soleus kası üzerinde hafif bir etki seçiciliği gösterdi. Atenolol ve metoprolol yaklaşık olarak eşit güce sahipti ve yalnızca düşük dozlarda kardiyoselektifti. Butoksamin en az etkili antagonistti ve ölçülen parametreler üzerinde beta-adrenoseptör olmayan etkilere sahipti. Yeni bileşiklerin her biri, yani 4'-bromo-2'-metoksi-N-izopropil feniletanolamin, 4'-kloro- ve 4'-metil analogları ve 4'-metoksi-N-t-bütil feniletanolamin, güçlü bir antagonistti ancak eylem seçiciliği göstermedi. Sonuçlar, kedinin organlarında beta-adrenoseptörlerin beta 1 ve beta 2 alt sınıflarına net bir şekilde ayrılmadığını göstermektedir. İskelet kası ve solunum yolları üzerinde beta-adrenoseptör aracılı etkilerin belirgin bir ayrımı yoktur.

25973484

Obezitenin hem meme kanseri riski hem de yerleşik hastalığın klinik davranışı ile karmaşık bir ilişkisi vardır. Menopoz sonrası kadınlarda, özellikle de yaşlılarda, obezitenin çeşitli ölçümleri riskle pozitif olarak ilişkilendirilmiştir. Ancak menopoz öncesinde vücut ağırlığının artması meme kanseri riskiyle ters orantılıdır. Hem menopoz öncesi hem de menopoz sonrası meme kanserinde, vücut ağırlığının ve obezitenin riski etkilediği mekanizmalar östrojenik aktivite ile ilişkilidir. Obezite aynı zamanda hem premenopozal hem de postmenopozal meme kanserinde tanı sırasında hastalığın ilerlemiş olması ve kötü prognoz ile ilişkilidir. Afrikalı-Amerikalı kadınlarda meme kanseri, obeziteyle olan ilişkisi göz önüne alındığında, beyaz kadınlarda tanımlananlardan bazı önemli farklılıklar göstermektedir; ancak Afrikalı-Amerikalı kadınlarda obezite prevalansının yüksek olması, beyaz Amerikalı kadınlarla karşılaştırıldığında nispeten kötü prognoza katkıda bulunabilir. Obezitenin meme kanseri üzerindeki etkilerini açıklamak için östrojenlere yapılan vurguya rağmen, diğer faktörlerin de, özellikle agresif tümör fenotipinin ekspresyonuyla ilişkili olduklarından, aynı derecede veya daha önemli olduğu ortaya çıkabilir. Bu derleme bunların arasında insülin, insülin benzeri büyüme faktörü-I ve leptin ile bunların anjiyogenez ve transkripsiyonel faktörlerle olan ilişkilerini vurgulamaya hizmet etmektedir.

25974070

Diyetteki yağın miktarı ve türü uzun süredir KVH riskiyle ilişkilendirilmektedir. Arteriyel sertlik ve endotel disfonksiyonu KKH etiyolojisinde önemli risk faktörleridir. Beslenme biliminde kullanılabilecek vasküler fonksiyonu değerlendirmek için klinik ve ayaktan kan basıncı izleme, nabız dalga analizi, nabız dalga hızı, akış aracılı dilatasyon ve venöz tıkanma pletismografisi dahil olmak üzere çeşitli yöntemler mevcuttur. Bu derleme, diyetteki yağın miktarı ve türü ile kan basıncı, arteriyel kompliyans ve endotel fonksiyonu üzerindeki etkilerine odaklanmaktadır. Yağ miktarı ile ilgili olarak, alışkanlıkla tüketilen diyetsel yağ miktarının, yağ asidi bileşiminden bağımsız olarak vasküler fonksiyon üzerinde çok az etkisi olduğu görülmektedir, ancak yüksek yağlı tek öğün, düşük yağlı yemeklerle karşılaştırıldığında postprandiyal olarak endotel fonksiyonunu bozar. Mekanizma, proinflamatuar yolakları indükleyebilen ve oksidatif stresi artırabilen dolaşımdaki lipoproteinlerin ve NEFA'nın artmasıyla ilgilidir. Yağ türüne ilişkin olarak, kesitsel veriler doymuş yağın vasküler fonksiyonu olumsuz etkilediğini, oysa çoklu doymamış yağın (temel olarak linoleik asit (18: 2n-6) ve n-3 PUFA) faydalı olduğunu göstermektedir. EPA (20: 5n-3) ve DHA (22: 6n-3) kan basıncını düşürebilir, tip 2 diyabetiklerde ve dislipidemiklerde arteriyel uyumu iyileştirebilir ve endotel bağımlı vazodilatasyonu artırabilir. Bu damar korumasına yönelik mekanizmalar ve EPA ile DHA'nın neden olduğu ayrı fizyolojik etkilerin doğası, gelecekteki araştırmaların öncelikleridir. Diyetteki yağ asidi bileşimi ve vasküler fonksiyona ilişkin iyi kalitede gözlemsel veya girişimsel veriler az olduğundan, şu anda mevcut kılavuzlara ek olarak başka öneride bulunulamaz.

25985964

Çok küçük embriyonik benzeri kök hücreler (VSEL'ler), esas olarak küçük boyutlarından dolayı, otolog kök hücre tedavisi için kordon kanı bankacılığı ve kemik iliği (BM) işlenmesi sırasında muhtemelen kaybedilir. Bu çalışma, bu hipotezi test etmek için insan göbek kordon kanı (UCB, n=6) ve mononükleer hücrelerin insan BM'sinden (n=6) ayrılmasından sonra elde edilen atılmış kırmızı kan hücreleri (RBC) fraksiyonu üzerinde gerçekleştirildi. Sonuçlar, maksimum rejeneratif potansiyele sahip pluripotent kök hücreler olan VSEL'lerin, Ficoll-Hypaque yoğunluk ayrımı sırasında RBC'lerle birlikte yerleştiğini göstermektedir. Bu hücreler boyut olarak çok küçüktür (3-5 μm), yüksek nükleositoplazmik orana sahiptir ve nükleer Oct-4, hücre yüzeyi proteini SSEA-4 ve Nanog, Sox-2, Rex-1 gibi diğer pluripotent belirteçleri eksprese eder. ve immünolokalizasyon ve kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (Q-PCR) çalışmaları ile belirtildiği gibi Tert. İlginç bir şekilde, sitoplazmik Oct-4'e sahip, biraz daha büyük, yuvarlak hematopoietik kök hücrelerin (HSC'ler) farklı bir popülasyonu, genellikle otolog kök hücre tedavisi sırasında biriktirilen veya kullanılan "buffy" kaplamada tespit edildi. Göbek kordonu dokusu (UCT) bölümleri (n=3) üzerindeki immünohistokimyasal çalışmalar, nükleer Oct-4-pozitif VSEL'lerin ve sitoplazmik Oct-4'lü birçok fibroblast benzeri mezenkimal kök hücrenin (MSC'ler) varlığını gösterdi. UCB, UCT ve BM işleminden sonra elde edilen atılan RBC fraksiyonunda tespit edilen nükleer Oct-4'e sahip bu VSEL'ler, yaşam boyunca devam edebilir, doku homeostazisini koruyabilir ve kendini yenilemenin yanı sıra daha büyük progenitör kök hücreler üretmek için asimetrik hücre bölünmesine maruz kalabilir. yani. Somatik nişe bağlı olarak farklılaşma yörüngelerini takip eden HSC'ler veya MSC'ler. Dolayısıyla, yetişkin vücut dokularındaki gerçek kök hücrelerin VSEL'ler olduğu, oysa HSC'lerin ve MSC'lerin aslında VSEL'lerin asimetrik hücre bölünmesiyle ortaya çıkan progenitör kök hücreler olduğu sonucuna varılabilir. Mevcut çalışmanın sonuçları, yetişkin otolog kök hücre denemeleri sırasında bildirilen düşük etkinliğin açıklanmasına yardımcı olabilir; burada maksimum rejeneratif potansiyele sahip pluripotent kök hücreler yerine bilmeden progenitör kök hücreler enjekte edilir.

25988622

Monosit türevi makrofajların (mo-MΦ'ler) ve T hücrelerinin omurilik onarımına katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Son zamanlarda, uzak beyin koroid pleksus epitelinin (CP), monosit alımı için bir portal olarak tanımlandı ve lökosit trafiğine yönelik aktivasyonunun IFN-y'ye bağımlı olduğu bulundu. Burada efektör T hücrelerine olan ihtiyacın, inflamasyonu çözen bağışıklık hücrelerinin onarım sürecindeki rolü ile nasıl bağdaştırılabileceğini ele aldık. Akut omurilik yaralanması modelini kullanarak, IFN-y üreten T hücreleri eksik olan farelerde CP'nin aktive edilmediğini ve inflamasyonu çözen mo-MΦ'nin omurilik parankimine alımının sınırlı olduğunu gösterdik. Ayrıca mo-MΦ'nin, subakut/kronik fazda yaralı omurilik parankimine timik türevli Foxp3(+) düzenleyici T (Treg) hücrelerinin toplanmasını lokal olarak düzenlediğini gösterdik. Önemli olarak, bu aşamada Treg'lerin azalmasıyla sonuçlanan bir ablasyon protokolü, yaralanmadan önceki 4 günlük dönemle sınırlı olan ve onarımı destekleyen geçici Treg ablasyonunun aksine, doku yeniden yapılanmasına müdahale etti. Treg sayısında böylesine kontrollü bir azalmanın ardından gözlemlenen gelişmiş fonksiyonel iyileşme, saldırı sırasında sistemik immün baskılamanın azaltılmasının CNS onarımını artırabileceğini düşündürmektedir. Genel olarak verilerimiz, onarım için gerekli olan, ayrı bölmelerde ve aşamalarda hareket eden ve mo-MΦ ile birbirine bağlanan efektör ve düzenleyici T hücrelerini içeren dinamik bir bağışıklık hücresi ağını vurgulamaktadır. Bu popülasyonlardan herhangi biri, seviyeleri veya aktiviteleri düzensiz hale gelirse onarım sürecine zarar verebilir. Buna göre terapötik müdahalelerin hem zamansal hem de mekânsal olarak kontrol edilmesi gerekir.

25993718

Geleneksel olarak erkek kısırlığının tanısı, ejakülatta bulunan spermatozoa sayısı, hareketliliği ve morfolojisine vurgu yapılarak insan semeninin tanımlayıcı bir değerlendirmesine dayanıyordu. Bu yaklaşımın altında yatan temel ilke, erkek doğurganlığının, gebe kalmayı sağlamak için aşılması gereken, hareketli, morfolojik olarak normal spermatozoanın eşik konsantrasyonuna referansla tanımlanabileceğidir. Pek çok bağımsız araştırma, bu temel kavramın kusurlu olduğunu ve gerçekte doğurganlığı belirleyen şeyin spermatozoaların mutlak sayısı değil, işlevsel yeterlilikleri olduğunu göstermiştir. Bu sonucun ışığında, hareket potansiyelleri, servikal mukus penetrasyonu, kapasitasyon, zona tanıma, akrozom reaksiyonu ve sperm-oosit füzyonu dahil olmak üzere sperm fonksiyonunun çeşitli yönlerini izlemek için bir dizi in vitro test geliştirilmiştir. Bu tür fonksiyonel analizlerin, insan spermatozoasının in vitro ve in vivo dölleme kapasitesini bir miktar doğrulukla tahmin ettiği bulunmuştur. Bu alandaki son gelişmeler, insan spermatozoasının oksidatif strese maruz kalma derecesinin yanı sıra nükleer ve mitokondriyal DNA'nın bütünlüğünü değerlendirmek için testlerin kullanıma sunulmasını içermektedir. Bu tür değerlendirmeler sadece insan sperminin dölleme kapasitesi hakkında bilgi vermekle kalmıyor, aynı zamanda normal embriyonik gelişimi destekleme yetenekleri hakkında da bilgi veriyor.

25994317

CACCC kutuları, seçilmiş diğer hücre tiplerinin yanı sıra eritroid hücrelerde ifade edilen genlerin düzenleyici elemanlarında bulunan kritik diziler arasındadır. Eritroid hücresine özgü bir CACCC kutusu bağlayıcı protein olan EKLF'nin, yetişkin beta-globin geninin uygun şekilde ekspresyonu için in vivo olarak gerekli olduğu gösterilmiş olsa da, diğer birçok globin ve globin olmayan eritroid hücrede eksprese edilenlerin düzenlenmesi için vazgeçilmezdir. genler. Burada anlatılan çalışmada, fare eritroid hücrelerinde aktif olabilecek ek CACCC kutusu transkripsiyon faktörlerini araştırdık. Yolk kesesinde ve fetal karaciğer eritroid hücrelerinde mevcut olan ve spesifik antiserumlarla EKLF'den ayırt edilebilen majör bir jel kayma aktivitesi (BKLF olarak adlandırılır) belirledik. Rahat-kesin hibridizasyon yoluyla, EKLF ve DNA bağlanma alanındaki diğer Krüppel benzeri üyelerle ilişkili olan ancak başka yerlerde bağlantısı olmayan oldukça temel, yeni bir çinko parmak proteini olan BKLF'yi kodlayan cDNA'yı elde ettik. Hücre hatlarında geniş çapta eksprese edilen ancak her yerde bulunmayan BKLF, embriyonik farelerin orta beyin bölgesinde yüksek oranda eksprese edilir ve simian virüs 40 güçlendirici ve diğerlerinin düzenlenmesinde yer alan bir transkripsiyonel aktivatör olan TEF-2 jel kaydırma aktivitesine karşılık geldiği görülmektedir. CACCC kutusu içeren düzenleyici öğeler. BKLF, eritroid hücrede eksprese edilen genlerin birçok CACCC sekansına yüksek afiniteyle ve tercihen Sp1 üzerinden bağlandığından, ekspresyonu EKLF'nin etkisinden bağımsız görünen birçok genin kontrolüne katılması muhtemeldir.

26000593

Çoğu osteoporoz tedavisinin vertebral kırık riskini azaltmada etkinliği kanıtlanmış olsa da, vertebra dışı kırıkların önlenmesine ilişkin kanıtlar daha az açıktır. Bir tedavinin etkinliğine ilişkin sonuçlar, araştırma amaçlı alt grup analizlerinden ziyade öncelikli olarak tedavi etme niyeti (ITT) popülasyonunun analizlerine dayanmalıdır; ancak vertebra dışı kırılma önleme etkinliği büyük ölçüde post-hoc alt grup analizleriyle elde edilmiştir. Bu inceleme ve meta-analiz, ITT popülasyonlarının daha sıkı bir değerlendirmesi de dahil olmak üzere çeşitli osteoporoz tedavilerinin vertebra dışı kırık önleyici etkinliğini değerlendirmek için yapıldı. ITT analizlerinin tanımlı bir son noktası olan ve radyografilerle doğrulanan vertebra dışı kırık önleme etkinliğine ilişkin veriler, en az 3 yıllık süreli randomize, plasebo kontrollü, faz III klinik çalışmalardan elde edildi. İki bifosfonat, alendronat ve rosedronat için meta-analizler yapıldı. Plaseboya kıyasla aktif tedavi için göreceli riskler (RR), %95 güven aralıkları (CI) ve istatistiksel anlamlılık hesaplandı. On bir klinik çalışma inceleme kriterlerini karşıladı ve bunlardan üçü ITT popülasyonunda istatistiksel olarak anlamlı (P ≤0.05) vertebra dışı kırık önleyici etkinlik gösterdi: iki deneme rosedronat ve bir deneme stronsiyum ile. Bir meta-analiz, hem alendronat (RR=0,86; %95 GA: 0,76–0,97, P =0,012) hem derisdronat (RR=0,81; %95 GA: 0,71–0,92) için vertebra dışı kırık riskinin göreceli riskinde önemli azalmalar gösterdi. , P =0.001). Risedronat ve stronsiyum ranelat, 3 yıl veya daha uzun süreli çalışmalarda ITT popülasyonları kullanılarak osteoporoz tedavisinin kırık önleyici etkinliğinin bu sağlam değerlendirmesinde vertebra dışı kırık önleyici etkinlik gösteren tek tedavilerdi. Risedronat, birden fazla denemede etkili olduğu gösterilen tek ajandı. Meta-analiz, hem alendronatın hem derisdronat'ın vertebra dışı kırık önleyici etkinlik sağladığını gösterdi.

26008063

Adacık1 (Isl1), kalp ve uzuv progenitörlerinin bir alt kümesinde geçici olarak ifade edilen bir transkripsiyon faktörüdür. Uzuv gelişimi çalışmaları sırasında koşullu Isl1 silinmesi beklenmedik böbrek anormalliklerine neden oldu. Burada Isl1'in renal ifadesini ve böbrek gelişiminde bir rolü olup olmadığını inceledik. Yerinde hibridizasyon, farelerde üreter tomurcuğunun tabanını çevreleyen mezenkimal hücrelerde Isl1 ekspresyonunu ortaya çıkardı. Isl1'in koşullu olarak silinmesi, böbrek ve idrar yollarındaki insan konjenital anomalilerine (CAKUT) benzeyen bir fenotip olan böbrek agenezisine veya hipoplazisine ve hidroüretere neden oldu. Isl1'in yokluğu, üreter tomurcuğunun nefrik kanaldan ektopik dallanmasına veya aksesuar tomurcukların oluşumuna yol açtı; bunların her ikisi de üreter-mesane birleşiminin tıkanmasına ve bunun sonucunda hidroüreterin tıkanmasına yol açabilir. Üreter tomurcuklarının anormal uzaması ve zayıf dallanması, böbrek agenezisi veya hipoplazisinin olası nedenleriydi. Ayrıca Isl1 eksikliği, üreter tomurcuklanması öncesinde metanefrik bölgede CAKUT benzeri fenotipte yer alan bir gen olan Bmp4'ün ekspresyonunu azalttı. Sonuç olarak Isl1, üreter tomurcuğunun anormal oluşumunu baskılayarak böbrek ve üreterin düzgün gelişimi için gereklidir. Bu gözlemler, Isl1'in insan CAKUT'una neden olan bir gen olup olmadığını araştırmak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

26008462

Yaralanma sonrası dokunun onarımı, iltihaplanma, yeniden epitelizasyon, neovaskülarizasyon ve zamanla normal dokuyu taklit edecek şekilde yeniden modellenen fibröz hücre dışı matrisin (ECM) sentezi ve stabilizasyonu dahil olmak üzere bir dizi uyumlu ancak örtüşen olaya bağlıdır. Transglutaminaz (TG) ailesinin belirli üyeleri, yara iyileşmesi sırasında yukarı doğru düzenlenir ve onarım süreci sırasında yeni bir yara iyileşme aracı sınıfı olarak görev yapar. Proteinleri epsilon(gama-glutamil) lizin köprüleri aracılığıyla çapraz bağlayan bu enzim grubu, proteinleri stabilize etme yetenekleri sayesinde ve ayrıca hasarlı bölgeye toplanan çok çeşitli hücre tiplerinin davranışlarını düzenleyerek yara iyileşmesinde rol oynar. Doku onarımını gerçekleştirin. Bu makalede TG ailesinin en yaygın olarak ifade edilen üyesi olan "doku transglutaminazının" (TG2) yara onarımındaki fonksiyonunu tartışıyoruz. Literatürdeki hem eski hem de yeni kanıtları kullanarak, çok işlevli TG2'nin ECM'nin stabilitesini, hücre-ECM etkileşimlerini ve bunun sonucunda yara iyileşmesinin farklı aşamalarında hücre davranışını nasıl etkilediğini gösteriyoruz ve TG2'nin terapötik amaçlar için nasıl kullanılabileceğini vurguluyoruz. kullanmak.

26011884

İyonotropik glutamat reseptörleri (iGluR'ler), merkezi sinir sistemindeki hızlı uyarıcı sinaptik nörotransmisyonun çoğuna aracılık eder. iGluR'lerin AMPA, kainat ve N-metil-d-aspartik asit (NMDA) reseptör alt tiplerine seçici olarak toplanması, bunların hücre dışı amino-terminal alanları (ATD'ler) tarafından düzenlenir. Kainat reseptörleri ayrıca nörotoksin kainik asit afinitelerine göre düşük afiniteli reseptör aileleri (GluK1-GluK3) ve yüksek afiniteli reseptör aileleri (GluK4-GluK5) olarak sınıflandırılır. Bu iki aile, sağlam reseptör için %42'lik bir dizi özdeşliğini paylaşır, ancak ATD seviyesinde yalnızca %27'lik bir dizi özdeşliğini paylaşır. GluK3 ve GluK5 ATD'lerin yüksek çözünürlüklü kristal yapılarını ilk kez belirledik; her ikisi de dimer olarak kristalleşiyor ancak R1 arayüzünde çarpıcı derecede farklı bir dimer düzeneği var. Buna karşılık, hem GluK3 hem de GluK5 için R2 alanı dimer düzeneği, diğer NMDA olmayan iGluR'ler için daha önce rapor edilenlere benzer. Bu gözlem, GluK4-GluK5'in fonksiyonel homomerik iyon kanalları oluşturamadığı ve GluK1-GluK3 ile zorunlu olarak bir araya getirilmesini gerektirdiği raporlarıyla tutarlıdır. Analizimiz ayrıca, NMDA reseptörü olmayan bireysel ATD'lerdeki R1 ve R2 alanlarının göreceli yöneliminin, NMDA reseptörü GluN2B alt birimi için rapor edilen 50°'lik farkın aksine, 10°'ye kadar değiştiğini ortaya koymaktadır. NMDA olmayan reseptör ATD'lerdeki bu kısıtlı alan hareketi, hem R1 alanı ile R2 alanı arasındaki yoğun molekül içi temaslardan hem de bunların hem R1 hem de R2 alanlarında etkileşime giren dimerler halinde bir araya gelmelerinden kaynaklanıyor gibi görünmektedir. Sonuçlarımız, iGluR'lerin en az anlaşılan ailesi olan GluK4-GluK5'in yapısı ve işlevine ilişkin ilk bilgileri sağlıyor.

26016929

AMAÇ Toplumdaki yaşlı insanlar arasında görme bozukluğuna yönelik popülasyon taramasının görmede iyileşmelere yol açıp açmadığını değerlendirmek. TASARIM En az 6 aylık takip ile görme veya görme fonksiyonuna ilişkin herhangi bir değerlendirmeyi içeren, toplumdaki popülasyon taramasına ilişkin randomize kontrollü çalışmaların sistematik olarak gözden geçirilmesi. KONULAR 65 yaş ve üzeri yetişkinler. ANA SONUÇ ÖLÇÜMÜ Müdahale ve kontrol gruplarında görme bozukluğunu değerlendirmeye yönelik herhangi bir yöntemle görme bozukluğu olan oranlar. SONUÇLAR Öncelikle görsel taramayı değerlendiren hiçbir çalışma yoktu. Çok aşamalı değerlendirmeye ilişkin beş denemede 3494 kişi için görmeyle ilgili sonuç verileri mevcuttu. Tüm araştırmalarda, hem tarama araçları hem de sonuç ölçütleri olarak görme bozukluğuna yönelik kendi bildirdiği ölçümler kullanıldı. Değerlendirmeye görsel tarama bileşeninin dahil edilmesi, kişinin bildirdiği görsel problemlerde iyileşme ile sonuçlanmamıştır (toplanmış olasılık oranı 1,04:%95 güven aralığı 0,89 ila 1,22). Görme sorunları olduğunu bildiren yaşlıların sayısında küçük bir azalma (%11) göz ardı edilemez. SONUÇLAR Toplumdaki asemptomatik yaşlı kişilerin taranması mevcut kanıtlarla doğrulanmamaktadır. Bu yaş grubundaki görme bozuklukları genellikle tedaviyle azaltılabilir. Neden hiçbir fayda görülmediği belli değil. Bildirilmemiş görme bozukluğu olan yaşlı kişiler için hangi müdahalelerin uygun olduğunu açıklığa kavuşturmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

26019505

Hippo yolu, hücre yoğunluğu ve mekanotransdüksiyon dahil olmak üzere çoklu uyaranlara yanıt olarak organ boyutunu ve doku homeostazisini düzenler. Fosfatazların farmakolojik inhibisyonu, hücre kültüründe Hippo sinyalini de uyarabilir. Hippo protein-protein etkileşim ağını, okadaik asit tarafından serin ve treonin fosfatazların inhibisyonu ile ve inhibisyonu olmadan tanımladık. Daha önce tanınmayan 599 etkileşim dahil olmak üzere 749 protein etkileşimi belirledik ve serin ve treonin fosfatazlarla olan çeşitli etkileşimlerin fosforilasyona bağlı olduğunu gösterdik. Otofosforilasyonu önleyen MST2'nin (memeli STE20 benzeri protein kinaz 2) T-loopunun mutasyonu, bunun STRIPAK (striatin ile etkileşime giren fosfataz ve kinaz kompleksi) ile ilişkisini bozdu. STRIPAK kompleksinin bir bileşeni olan SLMAP'nin (sarkolemmal membranla ilişkili protein) amino-terminal çatal ucuyla ilişkili alanının silinmesi, bunun MST1 ve MST2 ile ilişkisini önledi. Fosfataz inhibisyonu, MOB1A ve MOB1B (Mps bir bağlayıcı kinaz aktivatörü benzeri 1A ve 1B) ile etkileşime giren proteinlerde geçici olarak farklı değişiklikler üretti ve MST1 ve MST2 gibi yukarı akışlı Hippo yolu proteinleri ve trimerik protein fosfataz 6 kompleksi ile etkileşimleri teşvik etti. PP6). İnsan MOB1B'sinde fosfo-serin ve fosfo-treonin bağlama alanının parçası olan üç temel amino asidin mutasyonu, okadaik asitle tedavi edilen hücrelerde MST1 ve PP6 ile etkileşimini önledi. Toplu olarak, sonuçlarımız fosforilasyondaki değişikliklerin Hippo sinyallemesinde kinazlar ve fosfatazlar arasındaki etkileşimleri düzenlediğini ve yol düzenlemesi için varsayılan bir mekanizma sağladığını gösterdi.

26025370

Arka plan: Kontrast madde (CM) enjeksiyonunu takiben vazokonstriksiyon ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) birikmesi, CM'nin neden olduğu nefropatiyi tetikleyen temel faktörlerdir. CM kaynaklı nefropatinin sıçan modelinde N-asetilsistein (NAC), teofilin veya sodyum bikarbonatın intrarenal vazokonstriksiyon ve ROS oluşumu üzerindeki etkilerini karşılaştırdık. Yöntemler: 3 günlük dehidrasyonun ardından Sprague-Dawley sıçanlarına CM (Telebrix) veya sahte 'CM' %0,9 salin enjeksiyonu uygulandı. Bir kısmı CM'den önce NAC, teofilin veya bikarbonat aldı. Medüller renal kan akışı lazer Doppler ile tahmin edildi. Hayvanlar ilgili tedavilerden 1, 15 veya 30 dakika sonra kurban edildi, böbrekleri ayrıldı ve böbrek içi STAT-8 izoprostan, PGE2 ve NO değerlendirildi. Bulgular: Vazokonstriksiyon NAC ile önemli ölçüde azaldı. Teofilin, 15. dakikada perfüzyon düşüşünü yalnızca hafifçe hafifletti ve 30. dakikadan sonra etkisiz kaldı. Teofilin veya bikarbonatın aksine NAC, intrarenal PGE2'yi önemli ölçüde artırdı. Bikarbonat değil teofilin olan NAC, intrarenal NO'yu kademeli olarak artırdı. Tüm deneysel değişkenlerde, STAT-8 izoprostan tahminiyle temsil edilen CM kaynaklı ROS birikimi bozulmadan ilerledi. Sonuçlar: (1) CM'nin neden olduğu intrarenal vazokonstriksiyon, NAC tarafından etkili bir şekilde engellendi, ancak bikarbonat veya teofilin tarafından engellenmedi; (2) NAC'ın vazodilatör etkisine artan PGE2 sentezi aracılık etti ve (3) ROS birikimi, herhangi bir farmakolojik manipülasyondan etkilenmeyen, CM'nin neden olduğu hasara karşı birincil böbrek tepkisiydi.

26025820

Subtotal veya 5/6 nefrektominin sıçan böbrek ablasyonu ve enfarktüsü (A/I) modeli, diyabetik olmayan kronik böbrek hastalığının (KBH) en sık çalışılan modelidir. 1 haftada A/I böbreği, glomerüler filtrasyon hızı ile belirlendiği üzere böbrek fonksiyonunda azalmalar ve sodyum taşıma başına oksijen tüketimi (QO2/TNa) ile belirlendiği üzere azalmış metabolik verimlilik sergiler. Böbrek koruyucu AMPK aktivitesi metabolik değişikliklerden ve hücresel stresten etkilendiğinden, AMPK aktivitesini bu model sistemde değerlendirdik. Bu erken patofizyolojik değişikliklere AMPK aktivitesinde paradoksal bir azalmanın eşlik ettiğini gösterdik. Zamanla bu böbrek parametreleri, A/I'den 4 hafta sonra gözlenen kapsamlı böbrek yapısal, fonksiyonel, metabolik ve fibrotik değişikliklerle birlikte giderek kötüleşir. AMPK aktivitesinin metformin veya 5-aminoimidazol-4-karboksamid ribonükleotid ile uyarılmasının, bu modelde AMPK aktivitesini arttırdığını ve ayrıca böbrek metabolik verimsizliğini düzelttiğini, böbrek fonksiyonunu iyileştirdiğini ve böbrek fibrozisini ve yapısal değişiklikleri iyileştirdiğini gösterdik. Diyabetik olmayan KBH'nin subtotal nefrektomi modelinde AMPK aktivitesinin azaldığı, AMPK'nın değişen regülasyonunun hastalık parametrelerinin ilerlemesi ile örtüştüğü ve AMPK aktivitesinin restorasyonunun bu modelin ilerleyici fonksiyon kaybı özelliğini baskılayabildiği sonucuna vardık. AMPK aktivitesinin uyarılmasının, diyabetik olmayan KBH'nin tedavisi için etkili bir terapötik hedef olabileceğini kanıtlayabileceğini öneriyoruz.

26026009

Guatr boyutunun küçültülmesi için cerrahi olmayan tedaviye artan ilginin bir sonucu olarak, büyük multinodüler guatrların hacim tahmini için manyetik rezonans (MR) görüntülemenin kullanımı 20 hastada (üç erkek ve 17 kadın; yaş 61 +/-) değerlendirildi. 21 yaş) 100 ml'den büyük multinodüler guatrlı. Ayrıca MR ölçümleri sintigrafik (SC) hacim tahminleriyle karşılaştırıldı. MR ölçümlerinin gözlemci içi varyasyon katsayısı (CV) 2,2 +/- %2,0 (Gözlemci 1) ve gözlemciler arası CV 4,1 +/- %2,2 (Gözlemci 1 ve 2) idi. 20 hastanın tamamında MR görüntülerinde mekanik komplikasyon belirtileri gösterildi. SC ölçümleri için gözlemci içi CV 7,5 +/- %5,7 (Gözlemci 3) ve 5,4 +/- %5,1 (Gözlemci 4) idi. Gözlemciler arası CV 10,1 +/- %6,1 idi. Her iki yöntemle yapılan ölçümler arasındaki korelasyon güçlü değildi (r = 0,665) ve elde edilen CV 17,3 +/- %14,2 idi. SC hacimlerinin olduğundan az tahmin edilmesi, tiroid yüzeyindeki kistlerin varlığıyla açıklanamaz. Büyük multinodüler guatrlarda MR görüntülemenin in vivo tiroid hacmi tahmininde kullanılabileceği sonucuna varıldı. MR ölçümlerinin yüksek hassasiyeti, bu tekniğin tiroid büyümesinin değerlendirilmesinde ve guatr boyutunun küçültülmesine yönelik cerrahi olmayan tedavide potansiyel olarak faydalı olmasını sağlar. Sintigrafik hacim ölçümleri bu amaç için yeterli değildir. MR görüntülemenin bir diğer avantajı da büyük guatrların mekanik komplikasyonları hakkında sağladığı ayrıntılı anatomik bilgilerdir.

26030079

Solunum epitel hücreleri, nötrofil toplanmasından sorumlu kemokinleri serbest bırakarak, Streptococcus pneumoniae gibi solunum yolu patojenlerine karşı konakçı tepkisinde aktif bir rol oynar. CXC kemokin tepkilerini ortaya çıkarmada spesifik pnömokok virülans faktörlerinin rolünü araştırmak için, tip II pnömositler (A549) ve nazofaringeal hücreler (Detroit-562), S. pneumoniae D39 veya kolin bağlayıcı protein A'dan (CbpA) yoksun mutantlar ile enfekte edildi. pnömokokal yüzey proteini A (PspA) veya bunun spesifik alanları. Yabani tip D39'a yanıt olarak hem A549 hem de Detroit-562 hücreleri, CXC kemokin mRNA'sında ve interlökin-8 proteininde önemli bir artış gösterdi. Bir cbpA silme mutantı (DeltaCbpA) kullanıldığında bu yanıt iki kat arttı; bu, CbpA'nın CXC kemokin indüksiyonunu inhibe ettiğini ortaya koydu. CbpA'nın ilgili bölgesinin çerçeve içi silinmesi, CXC kemokin tepkisi üzerinde cbpA'nın tamamen silinmesiyle aynı etkiye sahip olduğundan, CbpA'nın üç N-terminal alanının tümü bu etki için gereklidir. Bir pspA silme mutantı (DeltaPspA) ile enfeksiyon, 2 saatte D39 ile enfeksiyona kıyasla A549'un CXC kemokin tepkisinde iki kat azalmaya yol açtı ancak Detroit-562 hücrelerinde bu durum böyle olmadı. Dolayısıyla PspA'nın, A549 hücrelerinden erken CXC kemokin salınımını uyarma yeteneğine sahip olduğu görülmektedir. Birinci N-terminal alfa-sarmal alanını kodlayan pspA bölgesinin silinmesi, S. pneumoniae'nin, pspA'nın tamamen silinmesiyle aynı derecede bir kemokin tepkisi ortaya çıkarma yeteneğini azalttı. Dolayısıyla CbpA ve PspA'nın N terminalleri, S. pneumoniae ile enfekte olmuş epitel hücrelerinde CXC kemokin indüksiyonu üzerinde farklı etkiler gösterir.

26038789

3BNC117, viral zarf ucundaki CD4 bağlanma bölgesini hedef alan, HIV-1'e karşı geniş ve güçlü bir nötrleştirici antikordur. Pasif olarak uygulandığında bu antikor, hayvan modellerinde enfeksiyonu önleyebilir ve HIV-1 ile enfekte bireylerde viremiyi baskılayabilir. Burada tek bir 3BNC117 enjeksiyonu ile HIV-1 immünoterapisinin viremik bireylerde konakçı antikor tepkilerini etkilediğini bildiriyoruz. 6 aylık bir süre boyunca nötrleştirme aktivitelerinde çok az değişiklik gösteren tedavi edilmemiş kontrollerle karşılaştırıldığında, 3BNC117 infüzyonu, neredeyse tüm çalışma katılımcılarında heterolog 2. kademe virüslere karşı nötrleştirme yanıtlarını önemli ölçüde iyileştirdi. 3BNC117 aracılı immünoterapinin, konakçının HIV-1'e karşı humoral bağışıklığını arttırdığı sonucuna vardık.

26045237

ARKA PLAN Transtiretin amiloidozu, hepatosit türevi transtiretin amiloidinin periferik sinirlerde ve kalpte birikmesinden kaynaklanır. RNA girişiminin (RNAi) aracılık ettiği terapötik bir yaklaşım, transtiretin üretimini azaltabilir. YÖNTEMLER Sırasıyla ALN-TTR01 ve ALN-TTR02 üreten, lipit nanoparçacıklarının iki farklı birinci ve ikinci nesil formülasyonunda kapsüllenmiş güçlü bir antitranstiretin küçük müdahaleci RNA belirledik. Güvenliği ve transtiretin seviyeleri üzerindeki etkisini değerlendirmek için her formülasyon, tek dozlu, plasebo kontrollü bir faz 1 denemesinde incelenmiştir. İlk önce ALN-TTR01'i (vücut ağırlığının kilogramı başına 0,01 ila 1,0 mg dozlarda) transtiretin amiloidozu olan 32 hastada değerlendirdik ve ardından 17 sağlıklı gönüllüde ALN-TTR02'yi (kilogram başına 0,01 ila 0,5 mg dozlarda) değerlendirdik. SONUÇLAR İki denemede transtiretin düzeylerinde hızlı, doza bağlı ve kalıcı bir düşüş gözlendi. Kilogram başına 1,0 mg'lık bir dozda ALN-TTR01, plaseboya kıyasla 7. günde ortalama %38'lik bir azalmayla transtiretin'i baskıladı (P=0.01); transtiretinin mutant ve mutant olmayan formlarının seviyeleri de benzer ölçüde azaldı. ALN-TTR02 için, kilogram başına 0,15 ila 0,3 mg dozlarda transtiretin seviyelerindeki ortalama azalmalar, 28 günde %56,6 ila %67,1'lik azalmalarla birlikte %82,3 ila %86,8 aralığındaydı (tüm karşılaştırmalar için P<0,001). Bu azalmaların RNAi aracılı olduğu gösterilmiştir. ALN-TTR01 ve ALN-TTR02 alan katılımcıların sırasıyla %20,8 ve %7,7'sinde hafif ila orta şiddette infüzyonla ilişkili reaksiyonlar meydana geldi. SONUÇLAR ALN-TTR01 ve ALN-TTR02, transtiretinin hem mutant hem de mutant olmayan formlarının üretimini bastırdı ve hastalığa neden olan bir genden kopyalanan haberci RNA'yı hedef alan RNAi tedavisi konseptinin kanıtını oluşturdu. (Alnylam Pharmaceuticals tarafından finanse edilmiştir; ClinicalTrials.gov numaraları, NCT01148953 ve NCT01559077.).

26047921

Hücreler, mekanosensitif iyon kanallarını (MSC'ler) kapatarak mekanik strese yanıt verebilir. Ökaryotik katyon seçici bir MSC olan Piezo1'in klonlanması, hücresel düzeyde mekanik transdüksiyonun incelenmesi için yeni bir sistem tanımlar. Piezo1, GsMTx4 peptidi tarafından seçici olarak inhibe edilen endojen katyonik MSC'lerinkine benzer elektrofizyolojik özelliklere sahip olduğundan, peptidin Piezo1 aktivitesini hedefleyip hedeflemediğini test ettik. Mikromolar konsantrasyonlarda hücre dışı GsMTx4, transfekte edilmiş HEK293 hücrelerinden gelen dış-dışarı yamaların mekanik olarak indüklenen akımının ~%80'ini geri dönüşümlü olarak inhibe etti. İnhibisyon, voltaja duyarlı değildi ve endojen MSC'lerde görüldüğü gibi, ayna görüntüsü d enantiyomeri, l'deki gibi inhibe edildi. Piezo1 akım kinetiğine dayalı bağlanma ve bağlanmanın hız sabitleri, sırasıyla 7,0 × 10(5) M(-1) s(-1) ve 0,11 s(-1) ve K(D) birleşme ve ayrışma oranlarını sağladı. ∼155 nM, daha önce endojen MSC'ler için rapor edilen değerlere benzer. Tahmin edilen geçit değiştirici davranışıyla tutarlı olarak GsMTx4, basınç geçit eğrisinde ∼30 mmHg sağa doğru bir kayma üretti ve kapalı kanallarda aktifti. Buna karşılık, katyonik MSC'lerin spesifik olmayan bir inhibitörü olan streptomisin, açık kanal bloğunun kullanıma bağlı inhibisyon karakteristiğini gösterdi. Peptit, dış-dışarı yamalar üzerindeki TREK-1 mekanik kanalının akımlarını engellemedi. Tüm hücre Piezo1 akımları da GsMTx4 tarafından tersine çevrilebilir şekilde inhibe edildi ve kapanma hızı, dış-dışarı yamalarınkiyle neredeyse aynı olmasına rağmen, açma hızında farklılıklar gözlemlendi. GsMTx4'ün Piezo1'in mekanosensitivitesini hedefleme yeteneği, bu kanalın farmakolojik ajanlar ve teşhis analizleri için yüksek verimli ekranlarda kullanımını destekler.

26058927

Tiazolidinedionlar (TZD'ler), tip 2 diyabetli (T2DM) hastalarda glisemik kontrolü ve insülin duyarlılığını iyileştirir. TZD'lerin pankreatik beta hücre fonksiyonunu iyileştirdiğine dair in vivo ve in vitro çalışmalardan elde edilen kanıtlar giderek artmaktadır. Bu çalışmanın amacı, glisemik kontrolde TZD'nin neden olduğu iyileşmenin, beta hücre fonksiyonundaki iyileşmeyle ilişkili olup olmadığını belirlemekti. 11 normal glikoz toleranslı ve 53 T2DM hastası üzerinde çalıştık [yaş 53+/-2 yıl; BMI 29,4+/-0,8 kg/m2; açlık plazma glikozu (FPG) 10,3+/-0,4 mM; Hb A1c 8,2+/-%0,3]. Diyabetik hastalar 4 ay boyunca plasebo veya TZD almak üzere randomize edildi. Deneklere 1) plazma glikozu, insülin ve C-peptit konsantrasyonlarının belirlendiği 2 saatlik OGTT ve 2) [3-(3) ile iki aşamalı öglisemik insülin (40 ve 160 mU.m-2.dak-1) kelepçesi uygulandı. )H]glikoz. T2DM hastaları daha sonra pioglitazon (45 mg/gün), rosiglitazon (8 mg/gün) veya plasebo ile 4 aylık tedavi almak üzere randomize edildi. Pioglitazon ve rosiglitazon benzer şekilde OGTT sırasında AKŞ'yi, ortalama plazma glukozunu, Hb A1c'yi ve insülin aracılı toplam vücut glukoz atılımını (Rd) iyileştirmiş ve OGTT sırasında ortalama plazma FFA'sını azaltmıştır (hepsi P<0.01, ANOVA). İnsülin sekresyonu/insülin direnci (yayılım) indeksi [DeltaISR(AUC)/Deltaglukoz(AUC)/IR] tüm TZD ile tedavi edilen gruplarda önemli ölçüde iyileşti: +1,8+/-0,7 (PIO+ilaç kullanmamış diyabet hastaları), +0,7 İki plasebo grubunda +/-0,3 (PIO+sülfonilüre ile tedavi edilen diyabet hastaları) ve 0,7+/-0,2 (ROSI+sülfonilüre tedavisi bırakılan diyabet hastaları) karşısında -0,2+/-0,3 (P<0,01, tüm TZD'ler plaseboya karşı) , ANOVA). Geliştirilmiş insülin sekresyonu, OGTT sırasında artan vücut ağırlığı, yağ kütlesi ve Rd ile pozitif, azalan plazma glukozu ve FFA ile ters orantılıdır. T2DM hastalarında TZD tedavisi beta hücre fonksiyonunun iyileşmesine yol açar ve bu da gelişmiş glisemik kontrol ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.

26059876

Bilinen bir homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) faktörü olan Ku70, aynı zamanda tümörün baskılanmasında da işlev görür, ancak bu moleküler mekanizma karakterize edilmemiş halde kalır. Daha önce, bir başka önemli NHEJ faktörü olan DNA ligaz IV (Lig4) eksikliği olan farelerin, tümör baskılayıcı p53 yokluğunda agresif lenfomaya yenik düştüğünü göstermiştik. Bununla birlikte tümör fenotipi, p53 aracılı apoptozu bozan ancak hücre döngüsü durmasını etkilemeyen hipomorfik bir mutant p53R172P'nin eklenmesiyle ortadan kaldırılır. Ancak Lig4-/−p53R172P fareleri ciddi diyabete yenik düştü. NHEJ ve p53 aracılı apoptozun in vivo rolünü daha da açıklamak için Ku70 -/− p53R172P farelerini yetiştirdik. Beklenmedik bir şekilde, bu farelerde diyabet yoktu, ancak mutant farelerin %80'inde belirgin inflamasyonla birlikte anormal derecede genişlemiş kolonlar vardı. Dikkat çekici bir şekilde, bu mutant farelerin çoğunda displazi, adenom ve adenokarsinom gelişti; bu Lig4−/−p53R172P fenotipinin tersidir ve Ku70'in NHEJ'den bağımsız bir fonksiyonunu kuvvetle önerir. Önemli bir şekilde, Ku70−/−p53R172P kolonik epitel hücrelerine ilişkin analizlerimiz, etkilenen kolon bölümlerinde kontrol numunelerine göre daha yüksek siklin D1 ve c-Myc ekspresyonunun eşlik ettiği β-katenin nükleer stabilizasyonunu göstermektedir. Ku70-/- fareleri bu fenotipi paylaştığından bunun nedeni p53 mutasyonu değildir. Sonuçlarımız yalnızca Ku70'in kolon homeostazisi için gerekli olan yeni bir fonksiyonunu ortaya çıkarmakla kalmıyor, aynı zamanda kolonda tümör oluşumunun ve tümör ilerlemesinin altında kronik inflamasyon ve anormal hücresel proliferasyonun nasıl yattığını incelemek için mükemmel bir in vivo model oluşturuyor.

26064662

Önemi Hemoglobin A1c (HbA1c) geçmiş glikoz konsantrasyonlarını yansıtır, ancak bu ilişki orak hücre özelliği (SCT) olanlarla olmayanlar arasında farklılık gösterebilir. Amaç Afrikalı Amerikalılar arasında belirli açlık seviyeleri veya 2 saatlik glikoz seviyeleri için SCT ile HbA1c arasındaki ilişkiyi değerlendirmek. Tasarım, Ortam ve Katılımcılar 2 toplum temelli kohorttaki 7938 katılımcıdan toplanan verileri kullanan retrospektif kohort çalışması, Genç Yetişkinlerde Koroner Arter Riski Gelişimi (CARDIA) çalışması ve Jackson Kalp Çalışması (JHS). CARDIA çalışmasına göre 2637 hasta maksimum 2 ziyarete katkıda bulunmuştur (2005-2011); JHS'den 5301 katılımcı maksimum 3 ziyarete katkıda bulunmuştur (2000-2013). Tüm ziyaretler yaklaşık 5 yıllık aralıklarla planlandı. SCT verileri olmayan, eş zamanlı HbA1c ve glukoz ölçümü olmayan ve hemoglobin varyantları HbSS, HbCC veya HbAC olan katılımcılar hariç tutuldu. Birincil sonucun analizi, SCT'nin HbA1c seviyeleri ile ilişkisini incelemek, açlık veya 2 saatlik glikoz ölçümlerini kontrol etmek için genelleştirilmiş tahmin denklemleri (GEE) kullanılarak gerçekleştirildi. Maruziyetler ÖTV'nin Varlığı. Ana Sonuçlar ve Önlemler SCT'nin varlığı veya yokluğuna göre sınıflandırılan Hemoglobin A1c birincil sonuç ölçüsüydü. Sonuçlar Analitik örneklem, açlık glukozu ve HbA1c düzeylerinin 9062 eş zamanlı ölçümüyle birlikte 4620 katılımcıyı (ortalama yaş, 52,3 [SS, 11,8] yıl; 2835 kadın [%61,3]; 367 [%7,9] SCT'li) içermekteydi. Düzeltilmemiş GEE analizlerinde, belirli bir açlık glukozu için HbA1c değerleri, SCT'si olanlarda (%5,72) olmayanlara (%6,01) göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha düşüktü (ortalama HbA1c farkı, -%0,29; %95 GA, -%0,35 - - %0,23). Bulgular, temel risk faktörleri için ayarlanan modellerde ve ortalama HbA1c farkı için SCT'li olanlar (ortalama %5,35) ile SCT olmayanlar (ortalama %5,65) için 2001'deki eşzamanlı 2 saatlik glukoz ve HbA1c konsantrasyonu ölçümleri kullanılarak yapılan analizlerde benzerdi. %-0,30 (%95 GA, %-0,39 ila %-0,21). SCT'ye göre HbA1c farkı, yüksek açlıkta (etkileşim için P = 0,02) ve 2 saatlik (P = 0,03) glukoz konsantrasyonlarında daha fazlaydı. Prediyabet ve diyabet prevalansı, HbA1c değerleri kullanılarak tanımlandığında ÖTV'li katılımcılar arasında istatistiksel olarak anlamlı derecede daha düşüktü (ÖTV'li katılımcılardan yapılan 572 gözlemde ve ÖTV'siz katılımcılardan 6877 gözlemde prediyabet için %29,2'ye karşı %48,6 ve diyabet için %3,8'e karşı %7,3; Her iki karşılaştırma için P<.001). Sonuçlar ve İlgililik 2 büyük, köklü gruptan Afrikalı Amerikalılar arasında, SCT'li katılımcılar, herhangi bir açlık veya 2 saatlik glikoz konsantrasyonunda, SCT'siz katılımcılarla karşılaştırıldığında daha düşük HbA1c seviyelerine sahipti. Bu bulgular, HbA1c'nin SCT'li siyah hastalarda geçmiş glisemiyi sistematik olarak olduğundan az tahmin edebileceğini ve daha fazla değerlendirme gerektirebileceğini göstermektedir.

26064942

Son zamanlarda, glikozilfosfatidilinositol (GPI) çapasının biyosentezinde yer alan genlerdeki mutasyonlar, farklı bir klinik özellik yelpazesine sahip yeni bir konjenital glikosilasyon bozuklukları (CDG'ler) alt sınıfında tanımlanmıştır. Bugüne kadar, nöbetler, kas hipotonisi ve zihinsel engellilik gibi ciddi nörolojik özellikleri olan bireylerde GPI-çapa sentezi yolundaki proteinleri kodlayan altı gende (PIGA, PIGL, PIGM, PIGN, PIGO ve PIGV) mutasyonlar tanımlanmıştır. . Bu özelliklere uyan bireyleri taramak amacıyla GPI-çapa sentezi yolundaki proteinleri kodlayan bilinen tüm genleri hedeflemek için tanısal bir gen paneli geliştirdik ve PGAP2, c.46C>T, c.380T>C ve c.380T>C'de üç hatalı mutasyon tespit ettik. c.479C>T, zeka geriliği sendromlu (HPMRS) hiperfosfatazili ilgisiz iki kişide. Mutasyonlar araştırılan ailelerde birlikte ayrıştırılmıştır. PGAP2, Golgi aparatında meydana gelen ve GPI bağlantılı proteinler ile hücre yüzeyi membran salları arasındaki stabil ilişki için gerekli olan yağ asidi GPI çapa yeniden yapılanmasında rol oynar. Değiştirilmiş protein yapılarının transfeksiyonu, s. Arg16Trp (NP_001243169.1), s. Leu127Ser ve s. Thr160Ile'nin PGAP2-boş hücrelere aktarılması, hücre yüzeyinde GPI bağlantılı işaretleyici proteinler CD55 ve CD59'un yalnızca kısmi restorasyonunu gösterdi. Bu çalışmada, GPI çapa yeniden yapılanmasındaki bir bozulmanın aynı zamanda HPMRS'ye neden olduğunu gösterdik ve GPI çapa sentezi yolundaki proteinleri kodlayan genlerin hedeflenen dizilenmesinin CDG'lerin bu alt sınıfı için etkili bir teşhis yaklaşımı olduğu sonucuna vardık.

26067999

ABD Önleyici Hizmetler Görev Gücü (USPSTF), ilgili belirti veya semptomları olmayan hastalar için belirli koruyucu bakım hizmetlerinin etkinliği hakkında önerilerde bulunur. Önerilerini, hizmetin yarar ve zararlarına ilişkin kanıtlara ve denge değerlendirmesine dayandırır. USPSTF bu değerlendirmede hizmet sağlamanın maliyetlerini dikkate almaz. USPSTF, klinik kararların tek başına kanıttan çok daha fazla değerlendirmeyi içerdiğinin bilincindedir. Klinisyenler kanıtları anlamalı ancak karar verme sürecini spesifik hastaya veya duruma göre bireyselleştirmelidir. Benzer şekilde USPSTF, politika ve kapsam kararlarının klinik fayda ve zararlara ilişkin kanıtların yanı sıra değerlendirmeleri de içerdiğini belirtmektedir. Öneri ve Kanıtların Özeti USPSTF, yılda 30 paket sigara içme öyküsü olan ve halihazırda sigara içen veya son 15 yıl içinde sigarayı bırakmış olan 55 ila 80 yaş arası yetişkinlerde düşük doz bilgisayarlı tomografi (LDCT) ile yıllık akciğer kanseri taramasını önermektedir. Kişi 15 yıl boyunca sigara içmediğinde veya yaşam beklentisini veya tedavi edici akciğer ameliyatı olma yeteneğini veya isteğini önemli ölçüde sınırlayan bir sağlık sorunu geliştiğinde tarama durdurulmalıdır. (B öneri) Pratikte uygulamaya yönelik öneriler için Klinik Hususlar bölümüne bakın. Klinik uygulamaya yönelik öneri ve önerilerin bir özeti için Şekil'e bakın. Figür. Akciğer kanseri taraması: ABD Önleyici Hizmetler Görev Gücü tavsiyesinin klinik özeti. Ek Tablo 1, USPSTF notlarını açıklamaktadır ve Ek Tablo 2, net faydaya ilişkin kesinlik düzeylerinin USPSTF sınıflandırmasını açıklamaktadır. Ek Tablo 1. USPSTF Notlarının Anlamı ve Uygulama Önerileri Ek Tablo 2. Net Fayda Ekine İlişkin USPSTF Kesinlik Düzeyleri. Tüketici Bilgi Sayfası. Gerekçe Önemi Akciğer kanseri, Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık görülen üçüncü kanserdir ve kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenidir (1). Akciğer kanseri için en önemli risk faktörü sigaradır ve bu da ABD'deki tüm akciğer kanseri vakalarının yaklaşık %85'inin oluşmasına neden olur (2). Sigara içme prevalansı azalmış olsa da, ABD'deki yetişkinlerin yaklaşık %37'si halihazırda veya geçmişte sigara içiyor (2). Akciğer kanserinin görülme sıklığı yaşla birlikte artar ve en sık 55 yaş ve üzeri kişilerde görülür. Artan yaş ve kümülatif olarak tütün dumanına maruz kalma, akciğer kanseri için en yaygın 2 risk faktörüdür. Akciğer kanserinin prognozu kötüdür ve akciğer kanseri olan kişilerin yaklaşık %90'ı hastalıktan ölmektedir. Ancak erken evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) daha iyi prognoza sahiptir ve cerrahi rezeksiyonla tedavi edilebilir. Tespit Çoğu akciğer kanseri vakası KHDAK'tır ve tarama programlarının çoğu erken evre KHDAK'nin tespiti ve tedavisine odaklanır. Akciğer kanserini taramak için akciğer grafisi ve balgam sitolojik değerlendirmesi kullanılmış olsa da, LDCT'nin erken evre kanseri tespit etmede duyarlılığı daha yüksektir (3). Tespit ve Erken Tedavinin Faydaları Akciğer kanseri taraması, sigarayı bırakmanın bir alternatifi olmasa da, USPSTF, yüksek riskli kişilerden oluşan tanımlanmış bir popülasyonda LDCT ile yıllık akciğer kanseri taramasının akciğer kanserine bağlı önemli sayıda ölümü önleyebileceğine dair yeterli kanıt bulmuştur. Büyük, iyi yürütülmüş, randomize, kontrollü bir çalışmadan (RKÇ) elde edilen doğrudan kanıtlar, bu popülasyonda LDCT ile akciğer kanseri taramasının faydası konusunda orta derecede kesinlik sağlar (4). Kişiye sağlanacak faydanın büyüklüğü o kişinin akciğer kanseri riskine bağlıdır çünkü en yüksek risk altında olanların fayda görme olasılığı en yüksektir. Tarama, akciğer kanserine bağlı ölümlerin çoğunu önleyemez ve sigarayı bırakmak hala hayati öneme sahiptir. Tespit, Erken Müdahale ve Tedavinin Zararları LDCT taramasıyla ilişkili zararlar arasında yanlış negatif ve yanlış pozitif sonuçlar, tesadüfi bulgular, aşırı tanı ve radyasyona maruz kalma yer alır. Taranan kişilerin önemli bir kısmında yanlış pozitif LDCT sonuçları ortaya çıkar; Tüm olumlu sonuçların %95'i kanser tanısına yol açmaz. Yüksek kaliteli bir tarama programında daha fazla görüntüleme, yanlış pozitif sonuçların çoğunu çözebilir; ancak bazı hastalarda invazif işlemler gerekebilir. USPSTF tesadüfi bulgularla ilişkili zararlara ilişkin yeterli kanıt bulamadı. Akciğer kanserinin aşırı tanısı ortaya çıkar, ancak kesin büyüklüğü belirsizdir. USPSTF için gerçekleştirilen bir modelleme çalışması, taramayla tespit edilen kanser vakalarının %10 ila %12'sine aşırı teşhis konulduğunu, yani tarama olmadan hastanın yaşamı boyunca tespit edilemeyeceklerini tahmin etmiştir. Radyasyona kümülatif maruziyetten kaynaklanan kanser de dahil olmak üzere radyasyonun zararları, taramanın başlangıç ​​yaşına bağlı olarak değişmektedir; alınan tarama sayısı; ve kişinin diğer radyasyon kaynaklarına, özellikle diğer tıbbi görüntülemeye maruz kalması. USPSTF Değerlendirmesi USPSTF, yaşa, tütün dumanına toplam kümülatif maruziyete ve sigarayı bıraktıktan sonraki yıllara bağlı olarak akciğer kanseri açısından yüksek risk altında olan asemptomatik kişilerde LDCT ile yıllık akciğer kanseri taramasının orta derecede net fayda sağladığı sonucuna varmıştır. Taramanın orta derecede net faydası, taramanın yüksek risk altındaki kişilerle sınırlandırılmasına, görüntü yorumlama doğruluğunun NLST'de (Ulusal Akciğer Tarama Çalışması) bulunana benzer olmasına ve çoğu yanlış pozitif sonucun invaziv prosedürler olmadan çözülmesine bağlıdır. (4). Klinik Hususlar Değerlendirilen Hasta Popülasyonu Akciğer kanseri riski yaşla ve kümülatif olarak tütün dumanına maruz kalmayla birlikte artar ve sigarayı bıraktıktan sonra zamanla azalır. Taramanın faydasına ilişkin en iyi kanıt, yılda en az 30 paket sigara içme geçmişi olan ve halihazırda sigara içen veya son 15 yıl içinde sigarayı bırakmış olan 55 ila 74 yaş arası yetişkinleri kaydeden NLST'den gelmektedir. Tüm tarama denemelerinde olduğu gibi NLST de belirli bir müdahaleyi sınırlı bir süre boyunca test etti. Başlangıçtaki uygunluk 74 yaşına kadar uzatıldığı ve katılımcılara yıllık 3 tarama bilgisayarlı tomografi taraması yapıldığı için, denemedeki en yaşlı katılımcılar 77 yaşındaydı. USPSTF, farklı tarama aralıkları, yaş aralıkları, sigara içme geçmişleri ve sigarayı bıraktıktan sonra geçen süreler kullanan tarama programlarının yararlarını ve zararlarını tahmin etmek için modelleme çalışmaları kullanmıştır. Yılda 30 paket sigara içen ve halihazırda sigara içen veya son 15 yıl içinde sigarayı bırakmış olan 55 ila 80 yaş arası yetişkinleri yıllık olarak tarayan bir programın, makul bir fayda ve zarar dengesine sahip olacağı öngörülmektedir. Model, tarama programı sırasında 15 yıl sigarayı bırakmayı başaran kişilerin taramayı bıraktığını varsaymaktadır. Bu model, NLST'de kullanılan tarama programının 80 yaşına kadar sürdürülmesinin sonuçlarını öngörüyor. Tarama, önemli komorbid durumları olan, özellikle de tarama yaş aralığının üst ucunda bulunan hastalar için uygun olmayabilir. NLST, tedavi edici akciğer kanseri ameliyatını tamamlama olasılığı düşük olan kişileri ve 8 yıllık deneme sırasında ciddi ölüm riski oluşturan tıbbi durumları olan kişileri hariç tuttu. NLST'nin temel özellikleri nispeten sağlıklı bir örnek gösterdi ve kayıtlı katılımcıların %10'undan azı 70 yaşın üzerindeydi (5). Ciddi komorbid durumları olan kişiler net zarar görebilir, net fayda görmeyebilir veya en azından önemli ölçüde daha az net fayda yaşayabilir. Benzer şekilde, küratif akciğer cerrahisi yaptırmak istemeyen kişilerin tarama programından faydalanma olasılıkları düşüktür. Riskin Değerlendirilmesi Yaş, toplam tütün dumanına maruz kalma ve sigarayı bıraktıktan sonraki yıllar akciğer kanseri için önemli risk faktörleridir ve NLST'ye uygunluğu belirlemek için kullanılmıştır. Diğer risk faktörleri arasında spesifik mesleki maruziyetler, radona maruz kalma, aile öyküsü ve pulmoner fibroz veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı öyküsü yer alır. Akciğer kanseri görülme sıklığı 50 yaşın altındaki kişilerde nispeten düşüktür ancak özellikle 60 yaşından sonra yaşla birlikte artar. Halen sigara içenlerde ve geçmişte sigara içenlerde yaşa özel insidans oranları yaşla ve tütün dumanına kümülatif maruziyetle birlikte artar. Sigarayı bırakmak kişinin akciğer kanserine yakalanma ve ölme riskini önemli ölçüde azaltır. NLST'ye kayıtlı kişiler arasında, ek risk faktörleri veya kümülatif olarak tütün dumanına daha fazla maruz kalma nedeniyle en yüksek risk altında olanlar, faydanın çoğunu yaşadı (6). Doğrulanmış çok değişkenli bir model, riskin en yüksek %60'lık kısmında yer alan kişilerin, taramayla önlenebilir tüm ölümlerin %88'inden sorumlu olduğunu gösterdi. Tarama Testleri Düşük doz bilgisayarlı tomografi, yüksek riskli kişilerde akciğer kanserinin saptanmasında yüksek duyarlılık ve kabul edilebilir özgüllük göstermiştir. Akciğer grafisi ve balgam sitolojik değerlendirmesi, tarama testleri olarak yeterli duyarlılık veya özgüllüğü göstermemiştir. Bu nedenle LDCT şu anda akciğer kanseri için önerilen tek tarama testidir. Tedavi Cerrahi rezeksiyon, lokalize KHDAK'nin mevcut bakım standardıdır. Bu kanser türü mümkün olduğunda cerrahi rezeksiyonla ve ayrıca radyasyon ve kemoterapiyle tedavi edilir. Yıllık LDCT taraması, yaşamı sınırlayan komorbid durumları olan veya cerrahiye aday olamayacak fonksiyonel durumu kötü olan hastalar için yararlı olmayabilir. Önlemeye Yönelik Diğer Yaklaşımlar Sigarayı bırakmak, KHDAK'yi önlemek için en önemli müdahaledir. Sigara içenlere sigarayı bırakmalarını tavsiye etmek ve sigara içmeyenlerin tütün dumanına maruz kalmasını önlemek, akciğer kanserine bağlı morbidite ve mortaliteyi azaltmanın en etkili yoludur. Halen sigara içenlere akciğer kanseri riskinin devam ettiği konusunda bilgi verilmeli ve bırakma tedavileri önerilmelidir. LDCT ile tarama, tütünü bırakma müdahalelerine yardımcı olarak görülmelidir. Yararlı Kaynaklar Klinisyenlerin hastaların sigarayı bırakmasına yardımcı olacak birçok kaynağı vardır. Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri, tütün bırakma hatlarına ilişkin bilgiler de dahil olmak üzere bu tür pek çok kaynağın yer aldığı ve çeşitli dillerde mevcut olan bir Web sitesi geliştirmiştir (www.cdc.gov/tobacco/campaign/tips). Çıkıyorum

26068103

RSV alt solunum yolu enfeksiyonları (ASYE), çocuklarda en sık hastaneye yatmayı gerektiren hastalıklar arasında yer almaktadır. RSV enfeksiyonları, akut solunum yetmezliğine neden olmasının yanı sıra, ikincil bakteriyel enfeksiyonlar ve reaktif hava yolu hastalığı gibi sekellerle de ilişkilidir. Şiddetli RSV kaynaklı ASYE'de ve/veya daha sonra astım gelişmesinde gözlenen karakteristik konakçı tepkisi, interlökin (IL)-10 ekspresyonunun artmasıdır. Ancak IL-10'un astım yanıtlarını mı inhibe ettiği yoksa hastalığı mı şiddetlendirdiği konusunda çelişkili sonuçlar rapor edilmiştir. IL-10'un RSV LRTI'ye konakçı tepkisini düzenlemedeki rolünü açıklayarak bu uyumsuz gözlemleri uzlaştırmayı amaçladık. Bu çalışmada bu soruyu yanıtlamak için akciğere özgü, uyarılabilir IL-10 aşırı ekspresyonu (OE) transgenik fare modelini kullandık. Sonuçlarımız, RSV enfeksiyonu sırasında IL-10'un varlığının sadece akut inflamatuar süreci (yani enfeksiyondan 24 saat sonra) zayıflatmakla kalmayıp aynı zamanda geç inflamatuar değişiklikleri [T yardımcı tip 2 (Th2) sitokin ve kemokin ekspresyonu ile karakterize edilen) gösterdiğini gösterdi. ] Bu sonuç, astımlı hastalarda yüksek IL-10 seviyelerinin gözlendiği bazı klinik gözlemlerle çelişkili görünse de, IL-10 OE'nin RSV enfeksiyonuna geç immün yanıta kadar geciktirilmesinin, inhibitör etkilerden ziyade ilave etkilerin gözlemlendiğini de bulduk. Önemli olarak, enfekte olmamış IL-10 OE farelerinde, IL-10 OE tek başına Th2 sitokinin (IL-13 ve IL-5) ve Th2 ile ilişkili kemokin [monosit kemoattraktan protein 1 (MCP-1), kemokin (C-C motifi) ligandı 3 (CCL3) ve aktivasyon üzerine normal T hücresinin eksprese ettiği ve salgıladığı (RANTES)] ekspresyonu düzenlenir. IL-10'un indüklediği IL-13 üretiminin ana kaynağı olarak CD11b(+)CD11c(+)CD49b(+)F4/80(-)Gr-1(-) miyeloid hücrelerin bir alt kümesini belirledik. Bu nedenle 'gecikmiş' IL-10 aşırı ekspresyon modelimizde gözlemlenen artırılmış patolojik tepkiler, yalnızca IL-10 OE'ye atfedilebilir. Birlikte ele alındığında çalışmamız, IL-10'un, akciğerde yüksek IL-10'un ne zaman eksprese edildiğinin zamanlamasına bağlı olduğu görünen RSV kaynaklı akciğer iltihabı üzerinde ikili rollerini gösterdi.

26071782

Epstein-Barr virüsü (EBV) tarafından kodlanan bir onkoprotein olan latent membran proteini 1 (LMP1), yapısal olarak aktif bir reseptör gibi davranan entegre bir membran proteinidir. LMP1, EBV'nin indüksiyonunun ve enfekte B hücrelerinin çoğalmasının sürdürülmesinin bazı yönleri için kritik öneme sahiptir. Kısmen CD40 reseptörü tarafından verilen sinyali taklit eder ve EBV ile enfekte olmuş hücrelerin çoğalmasının, hayatta kalmasının veya her iki özelliğinin düzenlenmesinde rol oynadığı gösterilmiştir. Enfekte olmuş insan B hücrelerine katkılarını değerlendirmek amacıyla LMP1 tarafından düzenlenen erken-erken hücresel hedef genleri tanımlamak için sağlam EBV genomu bağlamında koşullu bir LMP1 aleli oluşturduk. Bu koşullu sistemin fonksiyonel analizi, LMP1'in spesifik olarak c-myc ve Jun/AP1 ailesi üyeleri aracılığıyla mitojenik B hücresi aktivasyonunu indüklediğini ve hücrenin hayatta kalmasıyla ilgili karşıt aktivitelerle birden fazla genin ekspresyonunun yukarı regüle edilmesindeki doğrudan rolünü doğruladığını gösterdi. LMP1 sinyallerinin insan B hücrelerinde G1/S geçişi için gerekli olduğu bulundu; LMP1 sinyallerinden yoksun hücreler hücre döngüsü durdurulur ve sessizce hayatta kalır. Bu nedenle LMP1'in aktiviteleri çoğalmayan hücrelerde hayatta kalmayı sürdürmek için gerekli değildir. LMP1, LMP1'in indüksiyonu ve çoğalmanın sürdürülmesi sırasında dengenin hayatta kalmaya izin verdiği görünen hem pro- hem de antiapoptotik genleri indükler.

26079071

ARKA PLAN ROS1 proto-onkogen reseptörü tirozin kinazı (ROS1) kodlayan genin kromozomal yeniden düzenlemeleri, terapötik ROS1 kinaz inhibisyonuna duyarlı olabilen küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin (NSCLC'ler) farklı bir moleküler alt grubunu tanımlar. Crizotinib, anaplastik lenfoma kinaz (ALK), ROS1 ve başka bir proto-onkogen reseptörü tirozin kinaz olan MET'in küçük moleküllü bir tirozin kinaz inhibitörüdür. YÖNTEMLER Krizotinib ile ilgili faz 1 çalışmasının genişleme kohortuna ROS1 yeniden düzenlemesi pozitif çıkan ileri evre KHDAK'li 50 hastayı kaydettik. Hastalar günde iki kez 250 mg'lık standart oral dozda krizotinib ile tedavi edildi ve güvenlik, farmakokinetik ve tedaviye yanıt açısından değerlendirildi. ROS1 füzyon ortakları, yeni nesil sıralama veya ters transkriptaz-polimeraz-zincir-reaksiyon analizleri kullanılarak belirlendi. SONUÇLAR Objektif yanıt oranı %72 idi (%95 güven aralığı [CI], 58 ila 84), 3 tam yanıt ve 33 kısmi yanıt. Medyan yanıt süresi 17,6 aydı (%95 GA, 14,5'e ulaşılamadı). Medyan ilerlemesiz sağkalım 19,2 aydı (%95 GA, 14,4'e ulaşılamadı), 25 hasta (%50) halen ilerleme açısından takipteydi. Test edilen 30 tümör arasında 7 ROS1 füzyon partneri belirledik: 5 bilinen ve 2 yeni partner gen. ROS1 yeniden düzenlemesinin türü ile krizotinib'e verilen klinik yanıt arasında herhangi bir korelasyon gözlenmedi. Krizotinibin güvenlik profili ALK-yeniden düzenlenmiş KHDAK hastalarında görülene benzerdi. SONUÇLAR Bu çalışmada krizotinib, ilerlemiş ROS1-yeniden düzenlenmiş KHDAK hastalarında belirgin antitümör aktivitesi göstermiştir. ROS1 yeniden düzenlemesi, krizotinibin oldukça aktif olduğu NSCLC'nin ikinci bir moleküler alt grubunu tanımlar. (Pfizer ve diğerleri tarafından finanse edilmiştir; ClinicalTrials.gov numarası, NCT00585195.).

26083387

Saccharomyces cerevisiae DNA helikaz Rrm3p, genom boyunca dağılmış 1000'den fazla ayrı bölge boyunca normal çatal ilerlemesi için gereklidir. Burada tüm maya kromozomlarının replikasyonunun rrm3 hücrelerinde belirgin şekilde geciktiğini gösterdik. Tahmin edilen Rrm3p'ye bağımlı bölgelerin bulunmadığı bir bölgede bile gecikmeli replikasyon görüldü. İki boyutlu jellerdeki replikasyon ara ürünlerinin modeline dayanarak, rrm3 hücrelerindeki çatal hareketinin hızı, bilinen Rrm3p'ye bağımlı bölgeler dışında vahşi tipe benzer göründü. Bu veriler, Rrm3p'nin DNA replikasyonunda küresel bir role sahip olmasına rağmen, aktivitesine yalnızca veya öncelikli olarak belirli, kopyalanması zor bölgelerde ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir. Kromatin immünopresipitasyonu kriterine göre, Rrm3p, hem Rrm3p'ye bağımlı hem de bağımsız bölgelerle ilişkilendirildi ve her ikisinde de replikasyon çatalı ile hareket etti. Ek olarak Rrm3p, in vivo olarak DNA polimeraz epsilon'un katalitik alt birimi olan Pol2p ile etkileşime girdi. Bu nedenle, Rrm3p, replikasyon çatalları bu bölgelerde durduğunda eylem bölgelerine alınmak yerine muhtemelen replikasyon çatalı aparatının bir bileşenidir.

26089649

Sığır serum albümininin (BSA) intraperitoneal uygulanmasıyla indüklenen sıçandaki aşırı protein yükü nefrozunda glomerüler fonksiyon ve yapıdaki değişiklikler araştırıldı. Farklı molekül boyutu ve yüküne sahip inülin ve izleyici proteinlerin kullanıldığı fraksiyonel klirens (C/GFR) çalışmaları, proteinürik sıçanlarda ortaya çıktı: 1) değişmemiş glomerüler filtrasyon hızı ve renal plazma akışı; 2) sıçan serum albüminin C/GFR'sinde 34 kat artış, BSA'ya benzer değerlere ulaşılması; 3) anyonik yaban turpu peroksidazı (HRP) için C/GFR'de 2 kat artış, ancak nötr ve katyonik HRP için normal değerler ve 4) heterolog IgG ve IgM için sırasıyla 11 ve 3 kat artış. Glomerüler epitel hücreleri dejeneratif değişiklikler gösterdi, ancak polietilenimin bağlanma çalışmaları ile belirlendiği üzere glomerüler bazal membrandaki anyonik bölgelerin dağılımının değişmediği bulundu. Özetle, serum albümin konsantrasyonunun yükselmesi, transkapiller albümin taşınmasının artmasına neden olmuştur. Bunun, tamamen geri döndürülebilir olan büyük gözenek defektlerinin gelişmesiyle birlikte glomerüler epitel hücrelerinde dejeneratif değişikliklere yol açtığı bulundu.

26099680

Sirkadiyen organizasyon yaşla birlikte değişir, ancak yaşa bağlı değişikliklerin ne ölçüde merkezi kalp pillerindeki, çevresel osilatörlerdeki veya sistemi bir arada tutan bağlantı mekanizmalarındaki değişikliklerin sonucu olduğunu bilmiyoruz. Bir lusiferaz (luc) raportörüne sahip transgenik sıçanlar kullanarak, yaşlanmanın suprakiazmatik çekirdekte (SCN) ve periferik dokularda Dönem 1 (Per1) geninin ekspresyon ritmi üzerindeki etkilerini değerlendirdik. Aydınlık-karanlık döngülerine sürüklenen genç (2 ay) ve yaşlı (24-26 ay) Per1-luc transgenik sıçanlar öldürüldü ve dokular çıkarıldı ve kültürlendi. Per1-luc ekspresyonu 10 dokudan ölçüldü. Merkezi memeli kalp pili olan SCN'de Per1-luc ekspresyonu, kültürde 7 haftadan fazla bir süre boyunca güçlü bir şekilde ritmikti. Genç ve yaşlı sıçanlarda SCN ritmikliği arasındaki tek fark, serbest koşma periyodunun yaşa bağlı olarak küçük ama anlamlı bir şekilde kısalmasıydı. Bazı periferik dokulardaki sirkadiyen ritmiklik yaşlanmadan etkilenmezken, diğer dokulardaki ritmiklik ya ışık döngüsüne göre faz ileri düzeydeydi ya da yoktu. Aritmik olan bu dokular, forskolin uygulamasıyla salınmaya teşvik edilebilir; bu da onların salınma kapasitesini koruduklarını ancak in vivo olarak uygun şekilde yönlendirilmediklerini düşündürür. Genel olarak sonuçlar, yaşlanmanın memelilerin sirkadiyen sistemi üzerindeki etkilerine dair yeni bilgiler sağlıyor. Yaşlanma, tüm dokularda olmasa da bazı dokularda ritimleri etkiliyor gibi görünüyor ve esas olarak sirkadiyen osilatörler arasındaki etkileşimler üzerinde etkili olabilir, belki de SCN'nin çevredeki sönümlü osilatörleri çalıştırma yeteneğini zayıflatabilir.

26104554

Membran fisyonu, membran taşınmasında temel bir adımdır. Şimdiye kadar, in vivo taşımada yer alan tek fisyon proteini mekanizması dinamini içerir ve hepsi olmasa da birkaç taşıma yolunda işlev görür. Dolayısıyla başka fisyon makineleri de mevcut olabilir. Burada, karboksi terminal bağlayıcı protein 3/brefeldin A-ribosile edilmiş substratın (CtBP3/BARS), Golgi'den plazma zarına bazolateral taşımada ve sıvı fazlı endositozda fisyonu kontrol ettiğini, oysa dinaminin bu adımlarda yer almadığını rapor ediyoruz. Bunun tersine, CtBP3/BARS proteini, plazma membranına apikal taşınmada ve reseptör aracılı endositozda aktif değildir; her iki adım da dinamin tarafından kontrol edilir. Bu, CtBP3/BARS'ın, dinamin gerektiren yollardan farklı olarak endositik ve ekzositik taşıma yollarında membran fisyonunu kontrol ettiğini gösterir.

26105746

Kronik immünsüpresif ajanlar alan katı organ nakli alıcıları, aşılamaya rağmen influenza virüsüne yakalanma riski yüksektir. Miyokardit, influenza enfeksiyonunun bilinen fakat nadir bir komplikasyonudur. Profilaktik aşı alan ancak influenza A miyokarditi gelişen ilk yetişkin karaciğer nakli alıcısını sunuyoruz. Bu, katı organ nakli alıcılarında meydana gelebilir çünkü protein aşılarına verilen yanıt azalmıştır ve bu da onları enfeksiyonlara karşı savunmasız bırakabilir. İnfluenza mevsimi boyunca katı organ nakli alıcılarında antiviral kemoprofilaksinin bu yüksek riskli popülasyonda influenzaya karşı etkili bir koruyucu tedavi olup olmayacağını değerlendirmek için çalışmalara ihtiyaç vardır.

26107000

GEREKÇE Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda fiziksel aktivite azalır. KOAH'ın, bireysel hastalarda şiddetine katkıda bulunabilecek önemli ekstrapulmoner etkileri içeren sistemik bir bileşeni vardır. AMAÇ KOAH'lı hastalarda hastalığın ekstrapulmoner etkileri ve eşlik eden hastalıkları ile azalmış fiziksel aktivite arasındaki ilişkiyi araştırmak. YÖNTEMLER Kesitsel bir çalışmada, KOAH'lı 170 ayaktan hastaya (GOLD [Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Küresel Girişimi] evre I-IV; BODE [vücut kitle indeksi, hava yolu tıkanıklığı, nefes darlığı ve egzersiz kapasitesi] skoru 0-10) bir dizi test. Fiziksel aktivite, günlük adımları ve fiziksel aktivite düzeyini (toplam günlük enerji harcamasının tüm gece uyku enerji harcamasına bölünmesiyle) kaydeden çok sensörlü bir ivmeölçer kol bandı kullanılarak art arda 5 ila 6 gün boyunca değerlendirildi. Kardiyovasküler durum ekokardiyografi, vasküler Doppler sonografi ve N-terminal pro-B tipi natriüretik peptid seviyeleri ile değerlendirildi. Mental durum, metabolik/kas durumu, sistemik inflamasyon ve anemi sırasıyla Beck Depresyon Envanteri, biyoelektrik empedans analizi, el kavrama kuvveti, yüksek hassasiyetli C-reaktif protein/fibrinojen ve hemoglobin ile değerlendirildi. ÖLÇÜMLER VE ANA SONUÇLAR Günlük adım sayısını veya fiziksel aktivite düzeyini bağımlı değişken olarak kullanan çok değişkenli doğrusal regresyon analizinde, KOAH hastalarında GOLD evrelerinden veya BODE skorundan bağımsız olarak azalan fiziksel aktiviteyle ilişkili ekstrapulmoner parametreler N-terminal pro idi. -B tipi natriüretik peptid seviyeleri, ekokardiyografik olarak ölçülen sol ventriküler diyastolik fonksiyon ve sistemik inflamasyon. SONUÇLAR Yüksek sistemik inflamasyon ve sol kalp fonksiyon bozukluğu değerleri, KOAH'lı hastalarda azalmış fiziksel aktivite ile ilişkilidir.

26108767

Monoklonal antikorlar (mAb) üretimi için gereken ağır zincir (HC) ve hafif zincir (LC) genlerinin 2A peptidleri kullanılarak tek bir kasete bağlanması, LC ve HC oranının kontrolüne izin verir ve eksprese olmayan hücreleri azaltır. Sırasıyla şap hastalığı virüsü (F2A), at rinit A virüsü (E2A), domuz teschovirus-1 (P2A) ve Thatsa asigna virüsünden (T2A) türetilen dört 2A peptidi, 3 biyobenzer IgG1'in ekspresyonu açısından karşılaştırıldı. Çin hamsteri yumurtalık (CHO) hücre hatlarında mAb'ler. HC ve LC, GSG bağlayıcıların hem yokluğunda hem de varlığında farklı 2A peptidleriyle bağlandı. 2A'nın yukarı akışına bir furin tanıma bölgesinin eklenmesi, aksi takdirde HC'ye bağlanacak olan 2A kalıntılarının çıkarılmasına izin verdi. Farklı 2A peptidleri, mAb ekspresyon düzeyiyle ilişkili olan farklı bölünme verimlilikleri sergiledi. Her 2A peptidinin nispi bölünme verimliliği, farklı CHO hücrelerinde farklı IgG1 mAb'lerin ekspresyonu için benzer kalır. 2A peptidlerinin herhangi biri için tam bölünme gözlemlenmezken, GSG bağlayıcıları bölünme verimliliğini ve dolayısıyla mAb ekspresyon seviyesini arttırdı. GSG bağlayıcılı (GT2A) T2A, en yüksek bölünme verimliliğini ve mAb ekspresyon seviyesini sergiledi. GT2A kullanılarak oluşturulan stabil şekilde çoğaltılmış CHO DG44 havuzları, çalkalama şişesi toplu kültürlerindeki 3 mAb'ler için 357, 416 ve 600 mg/L titrelere sahipti. Eksik bölünme muhtemelen yanlış işlenmiş mAb türleri ve agregatlarıyla sonuçlandı; bunlar, kromatine yönelik bir açıklama yöntemi ve protein A saflaştırmasıyla çıkarıldı. Sunulan vektör ve yöntemler, hem mAb geliştirme hem de üretim açısından faydalı, kolay bir süreç sağlar.

26112624

Olgun ribozomal RNA'lar (rRNA'lar), karmaşık işlemlerin ardından polisistronik öncülerden üretilir. Öncü (ön)-rRNA işlemesi, mayada kapsamlı bir şekilde karakterize edilmiştir ve insanlarda korunduğu varsayılmıştır. HeLa hücrelerinde işlevsel olarak 625 nükleolar proteini tanımladık ve maya homologu olmayan 74'ü dahil olmak üzere işleme için gerekli 286 proteini belirledik. Seçilen adaylar için, rRNA öncesi işleme kusurlarının farklı hücre tiplerinde (birincil hücreler dahil) korunduğunu, kusurların p53'e bağımlı bir nükleolar tümör gözetim yolunun aktivasyonundan kaynaklanmadığını ve bunların hücre döngüsü durması ve apoptozdan önce geldiğini gösterdik. Ayrıca eksozomun dahili kopyalanmış aralayıcıların (ITS'ler) işlenmesindeki rolünü araştırdık ve 18S rRNA'nın 3' uç olgunlaşmasının, bir maya ITS2 işleme faktörü olan EXOSC10/Rrp6'yı içerdiğini bildirdik. İnsan hücrelerinin benzersiz stratejiler benimsediği ve temel işlem adımlarını gerçekleştirmek için farklı trans-etkili faktörleri işe aldığı, ribozomopatileri moleküler düzeyde anlamak ve etkili terapötik ajanlar geliştirmek için temel çıkarımlar ortaya çıkardığı sonucuna vardık.

26112696

Bu çalışmanın amacı, 5-10 yaş arası Afrikalı-Amerikalı (n = 44) ve Kafkasyalı (n = 31) ergenlik öncesi çocuklarda dinlenme, submaksimal ve maksimum (VO2max) oksijen tüketimindeki (VO2) farklılıkları incelemektir. Dinlenme VO2'si açlık durumunda dolaylı kalorimetri yoluyla ölçüldü. Submaksimal VO2 ve VO2maks, çocuklara uygun, tümüyle aşamalı bir koşu bandı egzersiz testi sırasında belirlendi. Toplam yağ kütlesini (FM), yumuşak yağsız doku kütlesini (LTM) ve bacak yumuşak LTM'sini belirlemek için çift enerjili X-ışını absorpsiyometrisi kullanıldı. Toplam enerji harcamasını (TEE) ve aktivite enerji harcamasını (AEE) belirlemek için çift etiketli su kullanıldı. VO2max için önemli bir etnik köken etkisi (P < 0.01) bulundu, ancak istirahat veya submaksimal VO2 için bulunmadı; Afrikalı-Amerikalı çocukların mutlak VO2max'ı beyaz çocuklardan yaklaşık %15 daha düşüktü (1.21 +/- 0.032 vs. 1.43 +/- 0.031 l) /dak, sırasıyla). Düşük VO2max, yumuşak LTM (1,23 +/- 0,025 vs. 1,39 +/- 0,031 l/dk; P < 0,01), bacak yumuşak LTM (1,20 +/- 0,031 vs. 1,43 +/) için ayarlama sonrasında Afrika kökenli Amerikalı çocuklarda devam etti - 0,042 l/dak; P < 0,01) ve yumuşak LTM ve FM (1,23 +/- 0,025'e karşı 1,39 +/- 0,031 l/dak; P < 0,01). Düşük VO2max, TEE (1,20 +/- 0,02'ye karşı 1,38 +/- 0,0028 l/dak P < 0,001) ve AEE (1,20 +/- 0,024'e karşı 1,38 +/- 0,028 l/dak; P <) için ayarlama yapıldıktan sonra da devam etti. 0,001). Sonuç olarak, verilerimiz Afrikalı-Amerikalı ve Kafkasyalı çocukların istirahatte ve submaksimal egzersiz sırasında benzer VO2 oranlarına sahip olduğunu, ancak VO2max'ın yumuşak LTM, FM, bacak LTM, TEE'den bağımsız olarak Afrikalı-Amerikalı çocuklarda yaklaşık %15 daha düşük olduğunu göstermektedir. ve AEE.

26117607

Down sendromu hücre yapışma molekülünün (Dscam) omurgasızlarda rapor edilen "alternatif adaptif bağışıklık"ta önemli bir rol oynaması muhtemel görünüyor. Dscam, sinyal iletiminde yer alan bir sitoplazmik kuyruktan ve omurgalı antikorlar tarafından kullanılana benzer bir patojen tanıma mekanizmasını kullanabilen aşırı değişken bir hücre dışı bölgeden oluşur. Önceki makalemizde, Litopenaeus vannamei'den benzersiz bir kuyruksuz Dscam formu izole etmiştik. Bu çalışmada, karides Dscam'ın ilk membrana bağlı formunu rapor ediyoruz: PmDscam, Penaeus monodon'dan izole edildi ve hem membrana bağlı hem de kuyruksuz formlarda ortaya çıktı. Filogenetik analiz, karides ve su piresinden elde edilen kabuklu Dscam'ların tek bir alt sınıfı paylaşmamasına rağmen, omurgasız Dscam benzeri moleküllerden ve böcek Dscam'larından farklı olduklarını gösterdi. Hücre dışı bölgede, PmDscam'ın değişken bölgeleri, N-terminal Ig2, N-terminal Ig3 ve Ig7 alanının tamamında bulunuyordu. PmDscam hücre dışı varyantları ve transmembran alanı varyantları, birbirini dışlayan alternatif birleştirme olayları tarafından üretildi. Sitoplazmik kuyruk varyantları ekson dahil etme/hariç tutma yoluyla üretildi. Daphnia Dscam'ın sitoplazmik kuyruğunun genomik organizasyonuna dayanarak, karides Dscam genomik lokusunun hem kuyruksuz hem de membrana bağlı formları oluşturmak için Tip III poliadenilasyonu nasıl kullanabileceğine dair bir model öneriyoruz.

26118532

Stylonychia macronuclei'nin telomerlerinde ve insan hücrelerindeki c-myc promotöründe G-dörtlü yapıların varlığının gösterilmesi, bu ikincil DNA yapılarının ilaç tasarımı için potansiyel hedefler olduğunu doğrulamıştır. Bir sonraki önemli konu, G-dörtlü etkileşimli ajanların farklı G-dörtlü yapı türleri için seçiciliğidir. Bu çalışmada, bu ilaçların spesifik biyolojik etkilerini, telomerlerde oluşan moleküller arası veya molekül içi G-dörtlü yapılarla seçici etkileşimle ilişkilendirme konusunda önemli bir adım attık. Telomestatin, Streptomyces anulatus 3533-SV4'ten izole edilen doğal bir üründür ve G-dörtlü etkileşimi yoluyla çok güçlü bir telomeraz inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Telomestatinin moleküller arası G-dörtlü yapılara karşı molekül içi G-dörtlü yapılar ile tercihen etkileşime girdiğini ve ayrıca molekül içi G-dörtlü yapılar için dubleks DNA'ya göre 70 kat seçiciliğe sahip olduğunu gösterdik. Telomestatin, tek sarmallı DNA'nın yanı sıra çift yönlü insan telomerik DNA'sından oluşan G-dörtlü yapıları stabilize edebilir. Önemli olarak telomestatin, bu G-dörtlü etkileşimli bileşikler arasında benzersiz bir özellik olan tek değerlikli katyonların yokluğunda bu G-dörtlü yapıları stabilize eder. Sitotoksik olmayan konsantrasyonlarda telomestatin, telomeraz pozitif hücrelerin çoğalmasını birkaç hafta içinde baskılar. Buna karşılık, tercihen moleküller arası G-dörtlü yapıların oluşumunu kolaylaştıran bir bileşik olan TMPyP4, telomeraz pozitif hücrelerin yanı sıra telomer (ALT) pozitif hücrelerin alternatif uzamasının çoğalmasını bastırır. Ayrıca TMPyP4'ün deniz kestanesi embriyolarında anafaz köprülerini indüklediğini ancak telomestatinin bu etkiye sahip olmadığını gösterdik; bu da bizi molekül içi G-dörtlü yapılar için telomestatinin ve moleküller arası G-dörtlü yapılar için TMPyP4'ün seçiciliğinin farklı aracılık etmede önemli olduğu sonucuna varmamıza yol açtı. biyolojik etkiler: molekül içi G-dörtlü yapıların stabilizasyonu telomeraz inhibisyonu ve hızlandırılmış telomer kısalması sağlarken, moleküller arası G-dörtlü yapıların oluşumunun kolaylaştırılması anafaz köprülerinin oluşumunu indükler.

26121646

GİRİŞ Endometriozis üreme çağındaki kadınların %10'unu etkilemektedir. Rahim boşluğu dışında implante edilmiş aktif endometrial dokunun varlığı olarak tanımlanır. Çeşitli isteğe bağlı etiyolojik teoriler ileri sürülmesine rağmen endometriozisin kesin patofizyolojisi hala belirsizdir. Bu kadar yaygın olması nedeniyle endometriozis için yeni bir tedavi yaygın olarak araştırılmaktadır. Endometriozisin patolojik özelliklerini ele alan son çalışmalar, oksidatif stresin (OS) oluşturulduğu ve bunun da ektopik endometriyumun implantasyonunu kolaylaştırdığı bir kısır döngüyü ortaya çıkarmıştır. Aynı zamanda, yüksek miktarlarda reaktif oksijen türlerinin oluşması OS durumunu daha da tetikler. KAPSADIĞI ALANLAR Yazar OS ve endometriozisi ilişkilendiren kanıtları incelemiştir. Bir ilişki kurulduktan sonra, özellikle endometriozis hastaları üzerinde araştırılan C ve E Vitaminleri, melatonin, resveratrol, ksantohumol ve epigallokateşin-3-gallat gibi antioksidan ajanların araştırılması anlatılmıştır. İncelenen tüm antioksidanların endometriozis üzerinde önemli bir etkisi olduğu rapor edilmiştir. UZMAN GÖRÜŞÜ Endometriozisin tedavi hedefi olarak OS'nin azaltılmasını hedeflemek umut verici görünmektedir. Bununla birlikte, çalışmaların çoğu in vitro veya hayvan bazlı olduğundan, OS azalmasının endometriozisli hastalar üzerindeki etkisini aydınlatmak için insan denekler üzerinde daha fazla çalışmanın gerekli olduğu düşünülmektedir.

26124606

Hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonuna sekonder karaciğer hastalığı, enjeksiyonla uyuşturucu kullananlar, hemofili hastaları ve kan nakli yapılan hastalar gibi insan immün yetmezlik virüsü (HIV) ile parenteral yoldan enfekte olmuş kişiler arasında artan bir morbidite ve mortalite nedenidir. Bu hastalarda hem interferon (IFN) alfa tedavisinin etkinliğini hem de bu ajana verilecek yanıtın belirleyicilerini analiz ettik. Çok merkezli, prospektif, açık, randomize olmayan gözlemsel bir çalışmaya kronik hepatit C'li toplam 119 hasta (bunlardan 90'ı HIV ile enfekteydi ve 29'u değildi) dahil edildi. IFN-alfa, 3 aylık bir süre boyunca haftada üç kez 5 milyon ünite dozajda deri altından verildi; yanıt veren hastalara ek bir 9 ay boyunca haftada üç kez deri altından verilen 3 milyon ünite doz verildi. Yüz yedi hasta çalışmayı tamamladı; aminotransferaz düzeyi normale döndü ve HIV ile enfekte 80 hastanın 26'sında (%32,5) ve HIV ile enfekte olmayan 27 hastanın 10'unda (%37,0) HCV RNA için serum negatif oldu (tam yanıt) (P = 0,666) Tedavinin tamamlanmasından sonra. HIV ile enfekte hastalardaki yanıtla bağımsız olarak iki değişken ilişkilendirildi: CD4+ T lenfosit sayısı > 500 x 10(6)/L ve başlangıç ​​HCV viremi düzeyi < 10(7) kopya/mL. Tedaviyi takip eden 12 ay içinde HIV ile enfekte hastaların %30,8'inde ve HIV ile enfekte olmayan hastaların %12,5'inde nüks meydana geldi (P = 0,403).

26132041

Son zamanlarda yapılan toplum temelli çalışmalar, migrenin arka dolaşım bölgesinde enfarktüs benzeri lezyonların gelişimi için bir risk faktörü olduğunu ileri sürmüştür. Bu lezyonların boyutları, konumları ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) özelliklerine göre gerçek vasküler enfarktüsler olduğu düşünülmektedir. Ancak bu MR bulgularının patolojisini tanımlayan postmortem çalışmalar olmadığından gerçek etiyolojisi bilinmemektedir. MR'da serebellar enfarktüs gibi görünen migrenli bir hasta sunuldu, ancak bu lezyonlar 16 gün sonra tekrarlanan görüntülemede ortadan kayboldu ve etiyolojilerinin vasküler iskemik bazlı enfarktüs olduğu sorgulandı.

26133404

İnsan sitomegalovirüsü (CMV), granülosit-makrofaj progenitörleri (GM-P'ler) gibi hematopoietik hücrelerde gizli enfeksiyonlar oluşturur. Gecikme sırasında virüs, kopyalanmayan bir durumda tutulur, ancak daha önce sınırlı transkripsiyonel aktivite rapor edilmiştir. Bu çalışmada enfeksiyonun latent fazı sırasında viral gen ekspresyonunu daha fazla incelemeye çalıştık. Deneysel bir gecikme modeli kullanılarak, birincil insan GM-P'leri, CMV suşu Toledo ile latent olarak enfekte edildi ve CMV genine özgü primerler kullanılarak ters transkripsiyon-PCR'ye tabi tutulan ekstrakte edilmiş RNA. Bu yaklaşımı kullanarak viral genomun UL111.5A bölgesinden transkripsiyonu tespit ettik. Bu transkripsiyon aynı zamanda AD169 ve Towne suşları ile latent olarak enfekte olmuş GM-P'lerde de tespit edildi; bu, ekspresyonun CMV suşundan bağımsız olduğunu gösterir. Önemli ölçüde, sağlıklı kemik iliğinden ve mobilize periferik kan allograft donörlerinden alınan mononükleer hücrelerde UL111.5A bölgesi transkriptlerini tespit ettik ve bu, doğal latent enfeksiyon sırasında ekspresyonu gösterdi. Latent olarak enfekte olmuş GM-P'lerden ekstrakte edilen RNA ile yapılan haritalama deneyleri, izin veren hücrelerin üretken enfeksiyonu sırasında rapor edilenden farklı bir birleştirme düzenine sahip yeni bir UL111.5A bölgesi transkriptinin ekspresyonunu ortaya çıkardı. Gizli enfeksiyon sırasında eksprese edilen bu UL111.5A bölgesi transkriptinin, güçlü immün baskılayıcı interlökin-10 (IL-10) ve üretken CMV enfeksiyonu sırasında eksprese edilen viral IL-10 homologuna homolojiye sahip 139 amino asitli bir proteini kodladığı tahmin edilmektedir. . Gecikme ile ilişkili bir cmvIL-10'un ekspresyonu, virüse, enfeksiyonun latent fazı sırasında immün tanıma ve temizlemeden kaçınma yeteneği kazandırabilir.

26150367

Uyurgezerlik veya uyurgezerlik, genellikle uyanıklıkla sınırlı hareket davranışlarının uyku sırasında sergilendiği, hızlı olmayan göz hareketi (NREM) uykusunun bir parasomnisidir. Genel olarak, uyurgezerlik güvenlik önlemlerine rağmen sıkıntıya veya tehlikeye neden oluyorsa tıbbi veya psikolojik tedavi endikedir. Klinisyenlerin tedavi seçeneklerine ilişkin kanıtları değerlendirmesi gerekecektir. MEDLINE, EMBASE, PsycINFO ve Ovid Evidence-Based Medicine Reviews (EBM) çok dosyalı veritabanları arandı. Yetişkinlerde uyurgezerliğin tedavisi için uygun şekilde güçlendirilmiş, sıkı kontrollü çalışmalar bulunamadı. Yedi rapor, bir tür kontrol koluyla yapılan küçük araştırmaları veya 30 veya daha fazla hastayı içeren retrospektif vaka serilerini tanımladı. Uyurgezerlik tedavisine yönelik tavsiyeleri destekleyecek yüksek kalitede kanıt bulunmadığından, hastalarla kapsamlı bir tartışma yapılması tavsiye edilir. Artık yeterli güce sahip, iyi tasarlanmış klinik araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır ve gereken örneklem büyüklüklerini elde etmek için çok merkezli işbirlikleri gerekli olabilir.

26182390

Erken kromozom yoğunlaşması (PCC), hematolojik hastalıkları ve çeşitli histolojik tiplerdeki karsinomları olan hastalardan alınan dokuların doğrudan hazırlanmasında incelenmiştir. GTG tekniği ile analiz edilen 166 malignitenin 6'sında (128 hematolojik vaka, 35 karsinom ve 3 malign efüzyon) PCC bulundu. Kromozom analizi her durumda S-fazı ve G1-fazı PCC'yi ortaya çıkardı; PCC sıklığı analiz edilen metafazların %1, 4 ve 8,6'sı arasında değişiyordu. İn vivo hücre füzyonunu temsil eden PCC kromozomlarının doğal olarak oluşan insan malignitelerinde çok nadir olmadığı ve hücre füzyonunun malign fenotipi etkileyebileceği ileri sürülmektedir. Diğer faktörlerle birlikte tümör hücre popülasyonlarının heterojenliğini de açıklayabilirler.

26199970

Amaç: Anjiyotensin sisteminin blokajının ruh sağlığına etkisinin olup olmadığı açık değildir. Amacımız, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin ve anjiyotensin II tip 1 reseptör (AT1R) blokerlerinin ruh sağlığı ve yaşam kalitesi üzerindeki etkisini belirlemekti. Çalışma tasarımı: Yayınlanmış literatürün meta-analizi. Veri kaynakları: PubMed ve Clinicaltrials.gov veritabanları. Son araştırma Ocak 2017'de gerçekleştirildi. Çalışma seçimi: Herhangi bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü veya AT1R blokerini, plasebo veya anjiyotensin dönüştürücü olmayan enzim inhibitörü veya AT1R olmayan blokerle karşılaştıran randomize kontrollü çalışmalar seçildi. Çalışma katılımcıları herhangi bir önemli fiziksel semptomu olmayan yetişkinlerdi. PRISMA ve Cochrane Collaboration'a göre meta-analiz raporlama yöntemlerine bağlı kaldık. Veri sentezi: Analize 11 çalışma dahil edildi. Plasebo veya diğer antihipertansif ilaçlarla karşılaştırıldığında AT1R blokerleri ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, genel yaşam kalitesinde iyileşme (standart ortalama fark = 0,11, %95 güven aralığı = [0,08, 0,14], p < 0,0001), pozitif refah ( standart ortalama fark = 0,11, %95 güven aralığı = [0,05, 0,17], p < 0,0001), zihinsel (standart ortalama fark = 0,15, %95 güven aralığı = [0,06, 0,25], p < 0,0001) ve kaygı (standart ortalama fark = 0,15, %95 güven aralığı = [0,06, 0,25], p < 0,0001) ortalama fark = 0,08, %95 güven aralığı = [0,01, 0,16], p < 0,0001) QoL alanları. Depresyon alanında anlamlı bir fark bulunmadı (standart ortalama fark = 0,05, %95 güven aralığı = [0,02, 0,12], p = 0,15). Sonuçlar: Anjiyotensin blokerlerinin ve inhibitörlerinin diğer açılardan sağlıklı yetişkinlerde hipertansiyon tedavisi için kullanılması, yaşam kalitesinin zihinsel sağlık alanlarındaki iyileşmeyle ilişkilidir. Derlenen çalışmalarda ruh sağlığı yaşam kalitesi ikincil bir sonuçtu. Bu yeni psikiyatrik hedefin doğru şekilde değerlendirilmesi için, anjiyotensin sistemini bloke eden ilaçların yararlılığını analiz etmek üzere özel olarak tasarlanmış araştırmalar gereklidir.

26230669

Yaşla birlikte immün yetmezlikteki azalmaya otoimmün hastalıkların görülme sıklığındaki artış eşlik etmektedir. Bağışıklık sisteminin yaşlanması veya bağışıklık yaşlanması, hem T hem de B hücresi fonksiyonunda bir azalma ve paradoksal olarak düşük dereceli kronik inflamasyonun varlığı ile karakterize edilir. DNA dizisinin kendisi tarafından kodlanmayan gen ifadesindeki kalıtsal değişikliklerin incelenmesi olan epigenetiğin yaşlanmayla birlikte değiştiğine dair kanıtlar giderek artıyor. İlginç bir şekilde, ortaya çıkan kanıtlar, inflamatuar ve neoplastik bozukluklar da dahil olmak üzere insan patolojilerinde epigenetiğin önemli bir rol oynadığını öne sürüyor. Burada yaşlanmada otoimmün yanıtların artmasına katkıda bulunan potansiyel mekanizmaları gözden geçireceğiz. Özellikle DNA metilasyonu ve histon asetilasyonu başta olmak üzere epigenetik değişikliklerin yaşlanma sırasında nasıl biriktiğini ve bu olayların otoimmünite riskine nasıl katkıda bulunduğunu tartışacağız.

26231129

Moleküler hedefe yönelik tedavi, kanser hastalarında sağkalımı önemli ölçüde iyileştirme potansiyeline sahiptir. Ancak ileri evre katı kanserli bireylerde hedefe yönelik tedaviye tam ve kalıcı yanıtlar nadirdir. En etkili hedefe yönelik tedaviler bile genellikle tam bir tümör tepkisi oluşturmaz, bu da hastanın hayatta kalmasını sınırlayan rezidüel hastalık ve tümör ilerlemesine neden olur. Rezidüel hastalığı en aza indirmek veya ortadan kaldırmak için terapötik stratejiler tasarlamanın bir başlangıcı olarak, rezidüel hastalığın moleküler temelini daha iyi anlama yönünde ortaya çıkan ihtiyacı tartışıyoruz, böylece hastalığın geçici kontrolünden kronik kontrolüne veya ilerlemiş hastalar için tedaviye geçebiliriz. katı kanserlerin evresi. Sonuç olarak, kazanılmış ilaç direncini analiz etme ve tedavi etmeye yönelik mevcut reaktif paradigmadan, bu hastalık rezervuarını hedeflemek ve sınırlamak için rezidüel hastalıkla sonuçlanan mekanizmaları tanımlamaya yönelik önleyici bir paradigmaya geçiş yapmayı öneriyoruz.

26244918

Burada, sitagliptin ile dipeptidil peptidaz-4'ün (DPP-4) uzun süreli inhibisyonunun, Alzheimer hastalığının (AD) bir modelinde beyinde amiloid-beta birikmesi ve hafızayla ilgili davranışsal paradigmalardaki eksiklikler üzerindeki etkisini test ettik. : çift transgenik fareler B6*Cg-Tg(APPswe,PSEN1dE9)85Dbo/J. Fareler 7 aylıkken sitagliptin almaya başladı. Sitagliptin'in üç farklı dozu (5, 10 ve 20 mg/kg) 12 hafta boyunca günlük olarak gastrik sondayla uygulandı. Tedaviler şunları etkisiz hale getirdi: (i) bağlamsal korku koşullandırma testindeki hafıza bozukluğu; (ii) GLP-1'in beyin seviyelerini arttırdı; (iii) beyindeki nitrosatif stres ve inflamasyon belirtilerinde önemli azalmalar sağladı ve (iv) betaAPP ve Abeta birikintilerinin nihai sayısında ve toplam alanında önemli bir azalma sağladı. Tüm bu etkiler 20 mg/kg sitagliptin dozunda çok daha belirgindir. Endojen DPP-4 enzimlerinin sitagliptin ile uzun süreli inhibisyonu, AD'nin transgenik bir fare modelinin hastalık seyrinde erken uygulandığında, amiloid birikimi dahil olmak üzere bazı AD patolojisi formlarını önemli ölçüde geciktirebilir.

26283293

Ökaryotik hücreler, işlevleri membrana özgü lipit bileşimlerini elde etmek için lipit trafiğine dayanan, membranla sınırlı organellere bölünmüştür. Burada dış ve iç mitokondriyal membranlar arasında fosfatidik asit (PA) transferine aracılık eden Ups1-Mdm35 sistemine odaklandık ve PA olan ve olmayan Mdm35 ve Ups1-Mdm35'in X-ışını yapılarını belirledik. Ups1-Mdm35 kompleksi, derin bir cebe ve esnek Ω-döngü kapağına sahip tek bir alan oluşturur. Yapı bazlı mutasyon analizleri, cep tabanındaki bazik bir kalıntının ve Ω-halka kapağının, Ups1 bağlanmasını takiben membrandan PA ekstraksiyonu için önemli olduğunu ortaya çıkardı. Ups1'in membrana bağlanması, Mdm35'in ayrışmasıyla güçlendirilir. Ayrıca cep girişi etrafındaki bazik kalıntıların Ups1'in membrana bağlanması ve PA ekstraksiyonu için önemli olduğunu da gösterdik. Bu sonuçlar, mitokondriyal membranlar arasındaki PA transfer mekanizmasının anlaşılması için yapısal bir temel sağlar.

26297042

Reaktif oksijen türleri (ROS), özellikle hidrojen peroksit ve bunları düzenleyen proteinler, hücrelerin göçünde ve yapışmasında önemli rol oynar. Hücre yüzeyi reseptörlerinin büyüme faktörleri ve kemoattraktanlarla uyarılması, hücre yüzeyinden gelen sinyalleri hücre içindeki anahtar sinyal proteinlerine ileten ROS'u üretir. ROS, göçü teşvik etmek için hücrelerin içinde hareket eder ve ayrıca göç etmeyen hücrelerde de göç eden hücrelerin davranışını etkiler. Hidrojen peroksitin, bağışıklık hücrelerini yaralara çekerek kendi başına bir kemo-çekici madde olarak hareket ettiği de ileri sürülmüştür. İlgili hücre göçü ve yapışma süreçleri sırasında organizmaların ROS'u nasıl kullandığını ve bunlara ne ölçüde bağımlı olduklarını anlamaya yönelik son ilerlemeleri tartışıyoruz.

26314743

AMAÇ: Sepsis tanımlarının önerilen bir revizyonu, sistemik inflamatuar yanıt sendromunu (SIRS) terk etmiş, organ fonksiyon bozukluğunu toplam Sıralı Organ Fonksiyon Değerlendirmesi (SOFA) skorunda ≥ 2 artış olarak tanımlamış ve "qSOFA"yı (hızlı SOFA) bir tedavi olarak tasarlamıştır. organ fonksiyon bozukluğunun başucu göstergesi. (1) SIRS'in prognostik etkisini belirlemeyi, (2) organ fonksiyon bozukluğu için SIRS ve qSOFA'nın tanısal doğruluğunu karşılaştırmayı ve (3) organ fonksiyon bozukluğu için standart (Sepsis-2) ve revize edilmiş (Sepsis-3) tanımlarını karşılaştırmayı amaçladık. Enfeksiyonlu ED hastalarında. YÖNTEMLER: Enfeksiyon şüphesiyle başvuran ardışık acil servis hastaları 3 yıl boyunca prospektif olarak kaydedildi. SIRS, qSOFA, SOFA, komorbidite ve mortaliteyi hesaplamak için yeterli gözlemsel veri toplandı. SONUÇLAR: 4.176'sında (%47.1) SIRS bulunan 8.871 hastayı kaydettik. SIRS, organ fonksiyon bozukluğu olmayan hastalarda artan organ fonksiyon bozukluğu riski (göreceli risk [RR] 3,5) ve mortalite (OR 3,2) ile ilişkiliydi. SIRS ve qSOFA, organ fonksiyon bozukluğu açısından benzer ayrımcılık gösterdi (alıcı çalışma karakteristik eğrisinin altındaki alan, 0,72'ye karşı 0,73). qSOFA spesifikti ancak organ disfonksiyonu açısından duyarlılığı zayıftı (sırasıyla %96,1 ve %29,7). Organ fonksiyon bozukluğu olan hastaların mortalitesi Sepsis-2 ve Sepsis-3 için benzerdi (sırasıyla %12,5 ve %11,4), ancak Sepsis-3 organ fonksiyon bozukluğu olan hastaların %29'u Sepsis-2 kriterlerini karşılamadı. Artan sayıda Sepsis-2 organ sistemi fonksiyon bozukluğu daha yüksek mortaliteyle ilişkilendirildi. SONUÇ: SIRS, organ fonksiyon bozukluğu ve ölümle ilişkilendirilmiştir ve bu kavramın terk edilmesi için erken görünmektedir. qSOFA skoru ≥ 2 yüksek özgüllük gösterdi ancak zayıf duyarlılık, yatak başı tarama yöntemi olarak kullanımı sınırlayabilir. Organ fonksiyon bozukluğuna bağlı mortalite Sepsis-2 ve Sepsis-3 arasında benzer olmasına rağmen, Sepsis-2 kullanılarak organ fonksiyon bozukluklarının sayısı ve tipine ilişkin daha prognostik ve klinik bilgi aktarılmaktadır. SOFA puanının yeniden kalibrasyonu gerekebilir.

26330861

Kalori kısıtlaması çok çeşitli organizmalarda yaşam süresini uzatır. Kalori kısıtlamasının solunum sırasında üretilen reaktif oksijen türlerinin düzeylerini azaltarak işe yarayabileceği öne sürülse de bu rejimin yaşlanmayı yavaşlatma mekanizması belirsizdir. Burada mayada kalori kısıtlamasını fizyolojik veya genetik yollarla taklit ettik ve yaşam süresinde önemli bir uzama gösterdik. Bu uzatma, SIR2 (susturucu protein Sir2p'yi kodlayan) veya NPT1 (nikotinamid adenin dinükleotidin oksitlenmiş formu olan NAD sentezinde bir yoldaki bir gen) için mutant suşlarda gözlenmedi. Bu bulgular, kalori kısıtlamasının neden olduğu artan yaşam süresinin, Sir2p'nin NAD tarafından aktivasyonunu gerektirdiğini göstermektedir.

26336593

Çeşitli genlerdeki birçok farklı mutasyonun Amyotrofik Lateral Skleroz'a (ALS) neden olduğu bilinmesine rağmen, bunların motor nöron biyolojisini seçici olarak nasıl etkiledikleri ve nöronal dejenerasyona neden olmak için ortak yollarda birleşip birleşemedikleri tam olarak anlaşılamamıştır. Burada, mutant SOD1 tarafından insan motor nöronlarında indüklenen transkripsiyonel ve fonksiyonel değişiklikleri tanımlamak için yeniden programlama ve kök hücre farklılaşma yaklaşımlarını genom mühendisliği ve RNA dizilimi ile birleştirdik. Mutant SOD1 proteini, artan oksidatif stresin, azalan mitokondriyal fonksiyonun, değişen hücre içi taşınımın ve ER stresinin aktivasyonunun ve katlanmamış protein tepki yollarının göstergesi olan bir transkripsiyonel imzayı indükledi. Fonksiyonel çalışmalar, bu yolların SOD1 mutasyonuna bağlı bir şekilde bozulduğunu gösterdi. Son olarak, C9orf72'de tekrarlanan bir genişlemeyi barındıran ALS hastalarından üretilen kök hücreden türetilen motor nöronların sorgulanması, bu değişikliklerin en azından bir alt kümesinin ALS'de daha geniş çapta korunduğunu gösterir.

26341063

ARKA PLAN Sol ventriküler fonksiyon bozukluğu (SOLVD) çalışmalarında, enalapril, deneme sırasında semptomatik ancak asemptomatik olmayan sol ventriküler sistolik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda mortaliteyi azalttı. Kalp yetmezliği olan hastalarda enalapril ile mortalitede azalmanın devam edip etmediğini ve asemptomatik ventriküler fonksiyon bozukluğu olanlarda mortalitede daha sonra bir azalmanın ortaya çıkıp çıkmayacağını belirlemek için SOLVD'nin 12 yıllık bir takibini yaptık. YÖNTEMLER Daha önce SOLVD önleme ve tedavi çalışmalarına kayıtlı 6797 hastadan, denemeler tamamlandığında hayatta olan 5165 kişinin daha sonraki yaşamsal durumunu tespit ettik. Takip, Belçika'daki doğrudan temaslar ve ABD ve Kanada'daki ulusal ölüm kayıtları ve federal yararlanıcılar veya tarihi vergi özeti dosyalarıyla bağlantılar yoluyla gerçekleştirildi. BULGULAR Takip %99,8 (6784/6797) tamamlandı. Önleme çalışmasında enalapril grubunun %50,9'u (1074/2111) ölürken, plasebo grubunun %56,4'ü (1195/2117) öldü (genelleştirilmiş Wilcoxon p=0,001). Tedavi deneyinde enalapril grubunun %79,8'i (1025/1285) ölürken, plasebo grubunun %80,8'i (1038/1284) öldü (genelleştirilmiş Wilcoxon p=0,01). Kardiyak ölümlerdeki azalmalar her iki denemede de anlamlı ve benzerdi. Önleme ve tedavi çalışmalarına ilişkin veriler birleştirildiğinde, plasebo grubuyla karşılaştırıldığında enalapril grubu için ölüm tehlikesi oranı 0,90 idi (%95 GA 0,84-0,95, genelleştirilmiş Wilcoxon p=0,0003). Enalapril, kombine çalışmalarda medyan sağkalımı 9,4 ay uzattı (%95 GA 2,8-16,5, p=0,004). YORUMLAMA Enalapril ile 3-4 yıllık tedavi, sol ventriküler sistolik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, yaşam beklentisinde önemli bir artışla birlikte, orijinal deneme döneminin ötesinde hayatta kalmada sürekli bir iyileşmeye yol açmıştır.

26374799

İnsan embriyonik kök hücreleri (hESC'ler) süresiz olarak kendini yeniler ve üç birincil germ katmanının tümünün türevlerini oluşturur, ancak bunların pluripotent karakterini yöneten sinyalleme basamakları hakkında çok az şey bilinmektedir. Embriyonik gelişimin erken hücre kaderi kararlarında belirgin bir rol oynadığı için, hESC'lerde TGFbeta süper ailesi sinyallemesinin rolünü inceledik. Farklılaşmamış hücrelerde TGFbeta/aktivin/nodal dalının (sinyal transdüseri SMAD2/3 aracılığıyla) aktive edildiğini, BMP/GDF dalının (SMAD1/5) ise yalnızca izole edilmiş mitotik hücrelerde aktif olduğunu bulduk. Erken farklılaşma üzerine SMAD1/5 sinyali etkinleştirilirken SMAD2/3 sinyali azalır. Daha sonra hESC'lerde TGFbeta/aktivin/nodal sinyallemenin fonksiyonel rolünü test ettik ve bunun farklılaşmamış durumun belirteçlerinin bakımı için gerekli olduğunu bulduk. Bu bulguları, daha önce hESC'lerin farklılaşmamış durumunu korumak için yeterli olduğunu gösterdiğimiz WNT sinyallemesinin aşağısında SMAD2/3 aktivasyonunun gerekli olduğunu gösterecek şekilde genişlettik. Çarpıcı bir şekilde, ex vivo fare blastokist kültürlerinde, SMAD2/3 sinyallemesinin aynı zamanda iç hücre kütlesini (kök hücrelerin türetildiği) korumak için de gerekli olduğunu gösterdik. Bu veriler, hücre kaderinin belirlenmesinin en erken aşamalarında TGFbeta sinyallemesinin önemli bir rolünü ortaya koyuyor ve bu bağlamlarda TGFbeta ile WNT sinyallemesi arasında bir ara bağlantıyı ortaya koyuyor.

26378103

Fare H19 geninin klonlanmasını ve dizi belirlemesini rapor ediyoruz. Bu gen, farede raf ve Rif olarak adlandırılan iki trans-etkili lokusun genetik kontrolü altındadır. Bu lokuslar sırasıyla H19 mRNA'nın ve ayrıca alfa-fetoprotein mRNA'sının yetişkin bazal ve uyarılabilir seviyelerini belirler. H19 geninin dizisini ve yapısını açıklayarak, bunun alfa-fetoprotein geniyle ilgisi olmadığını ve bu nedenle düzenlemesini bağımsız olarak raf ve Rif tarafından almış olması gerektiğini gösterdik. Bu dizi aynı zamanda H19 geninin oldukça sıra dışı bir yapıya sahip olduğunu da gösteriyor. Boyutları 1307, 135, 119, 127 ve 560 bp olan beş ekson ile toplam uzunlukları 270 baz olan dört çok küçük introndan oluşur. Yaklaşık 14 kd'lik bir proteini kodlamak için yeterli olan genin en büyük açık okuma çerçevesi, tamamıyla mRNA'nın başlık bölgesinin 680 baz aşağısındaki ilk büyük ekzonda bulunur. Çeviri başlatma kodonunun önünde dört ATG kodonu bulunur ve bunların her birini kısa bir süre sonra çeviri sonlandırıcı kodonlar takip eder. Beş eksonun tümünü kapsayan genin geri kalanının çevrilmediği varsayılmaktadır. Uzun 5' çevrilmemiş bölgesinin mRNA'nın çevirisini düzenlemek için kullanılabileceği in vitro çeviri çalışmalarından ileri sürülmektedir. Mezodermal soyun doku kültürü hücre dizilerini kullanan deneyler, genin kas hücresi farklılaşması sırasında çok erken aktive edildiğini göstermektedir.

26409363

Günlük kalsitriol tedavisinin renal kemik hastalığı olan çocuklarda doğrusal büyümeyi iyileştirdiği ve 1,25-dihidroksivitamin D'nin kondrosit çoğalması ve farklılaşmasının önemli bir düzenleyicisi olduğu rapor edilmiştir. Yüksek aralıklı kalsitriol dozları serum paratiroid hormonu (PTH) düzeylerini düşürebilir ve sekonder hiperparatiroidizmin iskelet değişikliklerini tersine çevirebilirken, aralıklı kalsitriol tedavisinin çocuklarda doğrusal büyüme üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Bu nedenle, aralıklı kalsitriol tedavisine ilişkin 12 aylık prospektif klinik çalışmayı tamamlayan, kemik biyopsisi ile kanıtlanmış sekonder hiperparatiroidizmi olan 16 ergenlik öncesi hastayı inceledik. Aralıklı kalsitriol tedavisi sırasında elde edilen biyokimyasal sonuçlar ve büyüme verileri, her çalışma deneğinde önceki 12 aylık günlük kalsitriol tedavisi sırasında belirlenen değerlerle karşılaştırıldı; Kemik histolojisindeki değişiklikler bir yıllık aralıklı kalsitriol tedavisinden sonra değerlendirildi. Boy için Z skorları 12 aylık günlük kalsitriol tedavisi sırasında değişmedi. Çoğu hastada sekonder hiperparatiroidizmin iskelet lezyonları iyileşmesine rağmen, aralıklı kalsitriol tedavisi sırasında boy için Z skorları -1,8 +/- 0,32'den -2,0 +/- 0,33'e, P < 0,01'e düştü. En büyük azalmalar, 12 aylık tedaviden sonra adinamik kemik lezyonları gelişen hastalarda görüldü. Boy için Delta Z skorları, aralıklı kalsitriol tedavisi sırasında serum PTH, r = 0,71, P < 0,01 ve alkalin fosfataz seviyeleri, r = 0,67, P < 0,01 ile koreleydi ancak günlük kalsitriol tedavisi sırasında korele değildi. Veriler, yüksek doz aralıklı kalsitriol tedavisinin, özellikle adinamik lezyonu olan hastalarda doğrusal büyümeyi olumsuz etkilediğini göstermektedir. Daha yüksek kalsitriol dozları veya aralıklı kalsitriol uygulama programı, son dönem böbrek hastalığı olan çocukların büyüme plakası kıkırdaklarındaki kondrosit aktivitesini doğrudan inhibe edebilir.

26445118

Nöropatik ve nöropatik olmayan ağrıların klinik özelliklerini doğrudan karşılaştıran çok az çalışma vardır. Bu amaçla Fransız Nöropatik Ağrı Grubu, hem duyu tanımlayıcıları hem de yatak başı duyu muayenesine ilişkin işaretleri içeren DN4 adlı klinisyen tarafından uygulanan bir anket geliştirdi. Bu anket, kesin bir nörolojik veya somatik lezyonla ilişkili ağrı şikayeti ile başvuran 160 hasta üzerinde yapılan prospektif bir çalışmada kullanıldı. Sinir lezyonlarının en yaygın etiyolojileri (n=89) travmatik sinir yaralanması, postherpetik nevralji ve inme sonrası ağrıydı. Nörolojik olmayan lezyonlar (n=71) osteoartrit, inflamatuar artropatiler ve mekanik bel ağrısı ile temsil edildi. Nöropatik veya nöropatik olmayan ağrı tanısını doğrulamak için her hasta bağımsız olarak iki uzman tarafından görüldü. Ağrı tanımlayıcıların ve duyusal işlev bozukluklarının prevalansı iki hasta grubunda sistematik olarak karşılaştırıldı. DN4 anketinin psikometrik özelliklerinin analizi şunları içeriyordu: nöropatik ağrının tanısı için maddelerin veya madde kombinasyonlarının ayırt edici özelliklerini tanımlamak için görünüş geçerliliği, değerlendiriciler arası güvenilirlik, faktör analizi ve lojistik regresyon. Nöropatik ağrıyı ayırt etmek için nispeten az sayıda maddenin yeterli olduğunu bulduk. Bu çalışmada geliştirilen 10 maddelik anket, hem klinik araştırmalarda hem de günlük pratikte yardımcı olabilecek yeni bir tanı aracı oluşturmaktadır.

26456326

Görünen o ki, yeni içki ruhsatlarının verilmesine ilişkin hukuki ve siyasi tartışmalar, alkol satış noktalarının sayısı ve yoğunluğunun alkol tüketimi ve alkole bağlı zarar oranlarında bir fark yaratıp yaratmadığı konusuna yöneliyor. Peki bu soruya ilişkin kanıtların durumu nedir? Bu Zarar Azaltma Özeti'nde Livingston, Chikritzhs ve Room, alkol satış noktalarının yoğunluğunun alkol tüketimi ve alkolle ilgili sorunlar üzerindeki etkilerine ilişkin araştırma literatürünü gözden geçiriyor; ilişkileri kavramsallaştırmanın yeni bir yolunu önermek; ve alkole bağlı zararın azaltılmasına yönelik sonuçları tartışın.

26461066

1. Karbon-14 işaretli geniş spektrumlu antimikotik 6-sikloheksil-1-hidroksi-4-metil-2(1H)-piridonun, 2-aminoetanol tuzunun (siklopiroksolamin, Hoe 296, Batrafen) dermal uygulamasının ardından Sağlıklı insan sırt derisine %1 sulu krem ​​(nüfuz etme süresi: 6 saat; 5 saat boyunca tıkayıcı pansuman), perkütanöz absorpsiyon uygulanan dozun ortalama %1,3'ünü oluşturmuştur. Atılım böbrek yoluyla gerçekleşti ve biyolojik yarılanma ömrü 1,7 saatti. Kadavra derisi üzerinde yapılan penetrasyon çalışmalarından görülebileceği gibi, azgın tabaka 2300-4500 mikrogram/cm3 değerleriyle en yüksek konsantrasyonları içeriyordu. Alt deride belirlenen seviyeler hala minimum inhibitör konsantrasyonların üzerindeydi. Bu konsantrasyonlar zaten ilk test aşamasında (uygulamadan 1,5 saat sonra) elde edilmişti ve daha uzun penetrasyon süresi boyunca hemen hemen hiç değişmedi. Histootoradyografi kullanılarak yapılan çalışmalara göre siklopiroks, epidermis ve saç folikülleri yoluyla cilde nüfuz edebilir. Siklopiroks-14C-olamin sulu kremi tırnak yüzeyine yayıldığında, radyoaktif etiketli bileşik tırnağın hemen içine nüfuz etti. Köpeklerde perkütanöz emilim, dozun %5-15'inde insanlara göre daha yüksekti. 2. Dişi köpeklere %1 sulu krem ​​formundaki siklopiroks-14C-olaminin vajinal uygulamasından (1 mg/kg) sonra, dozun %42 ila %97'si (hayvana bağlı olarak) idrarda ve dışkıda geri kazanılmıştır. geri kalanı vajinayı kapatmak için kullanılan tamponun içine nüfuz etmiştir. 3. Siklopiroks, köpekler ve insanlar tarafından öncelikle glukuronid olarak idrarla atılır. İnsanlarda orijinal maddeye benzer özelliklere sahip başka bir glukuronid tespit edildi. İki konjuge, nispeten polar olmayan metabolit de küçük miktarlarda mevcuttu. Oral ve dermal uygulamadan sonraki metabolit modelleri benzerdi. Siklopiroksun insanlarda serum proteinlerine bağlanması, 0.01-11.0 mikrogram/ml konsantrasyon aralığında %96 +/- 2 idi. 4. İncelenen sıçanlarda plasental transfer düşüktü. Anne hayvan tarafından iyi bir emilim olmasına rağmen, fetal dokulardaki radyoaktivite her zaman anne kanındakinden daha düşüktü.

26462632

Esnek endoskopi, birçok küçük hayvanda gastrointestinal (GI) hastalığın teşhisinde değerli bir araç haline gelmiştir, ancak sonuçların anlamlı olması için tekniklerin dikkatli bir şekilde uygulanması gerekir. Bu makale, endoskopik biyopsi için pratik/teknik hususlar, mukozal numune toplanması için optimal enstrümantasyon, endoskopik indekslerin klinik aktivite ve histopatolojik bulgularla korelasyonu ve GI hastalığının endoskopik tanısında yeni gelişmeler de dahil olmak üzere esnek endoskopinin mevcut tanısal kullanımını gözden geçirmektedir. . Son çalışmalar, bağırsağın farklı bölgelerinden alınan teşhis örneklerinin optimal sayısı ve kalitesi için endoskopik biyopsi kılavuzlarını tanımlamıştır. Ayrıca köpek ve kedi kronik enteropatilerinin teşhisinde ileal biyopsinin değerini göstermişler ve immünohistokimyasal, mikrobiyolojik ve moleküler çalışmalarda kullanımları da dahil olmak üzere rutin hematoksilen ve eozin histopatolojik analizlerinin ötesinde endoskopik biyopsi örneklerinin faydasını ortaya koymuşlardır.

26474812

Sıtma parazitleri ve enfekte bir insandaki bağışıklık tepkileri, çoğalan parazitlerden oluşan bir popülasyonun, yenilenen kırmızı kan hücrelerini (RBC'ler) tüketen dinamik bir ortamda etkileşime girer. Bu temel dinamikler nispeten az ilgi görüyor ancak çoğu sıtma enfeksiyonunu kontrol eden süreçlere dair benzersiz bilgiler sunuyorlar. Burada, insanları enfekte eden dört sıtma paraziti türünden üçünün, RBC'nin belirli yaş sınıflarıyla sınırlı olduğu gözlemine odaklanıyoruz. Konakçının bağışıklık tepkileri üzerindeki ortak baskıları türe özgü baskılardan ayırmak için bu gözlemi enfeksiyon dinamikleri modellerine açıkça dahil ettik ve yaş yapılanmasının enfeksiyonun seyri üzerinde derin etkileri olduğunu bulduk. Dört türün tümü için, parazitlerin düşük yoğunluklarda kalabileceği veya bir bağışıklık tepkisi olmadığında bile temizlenebileceği koşullar mevcuttur. Her ne kadar herhangi bir noktada hücrelerin yalnızca küçük bir kısmı parazitlenmiş olsa da, yalnızca en genç RBC'lere saldıran iki türde bile yıkıcı anemi meydana gelebilir. Ayrıca bu ikisiyle konakçıdaki telafi edici eritropoetik tepkiler parazit popülasyonunun büyümesini hızlandırır. Sonuçlardaki bu farklılıkları "temel üreme oranı" karakterize eder.

26488879

Helicobacter pylori ısrarla insanlarda kolonileşerek gastrit, ülser ve mide kanserine neden olur. Gastrik epitelyuma bağlılığın inflamasyonu arttırdığı gösterilmiştir, ancak yalnızca birkaç H. pylori adezinleri konakçı dokudaki hedeflerle eşleştirilmiştir. alpAB lokusunun insan mide dokusuna yapışmada rol oynayan adezinleri kodladığı rapor edilmiştir. H. pylori AlpA ve AlpB'nin ortadan kaldırılmasının, H. pylori'nin laminine bağlanmasını azalttığını, plazmid kaynaklı alpA veya alpB'nin ekspresyonunun ise Escherichia coli'ye laminin bağlama yeteneği kazandırdığını rapor ediyoruz. Yalnızca AlpB içermeyen bir H. pylori suşu da laminin bağlanmasından yoksundur. Böylece hem AlpA hem de AlpB'nin H. pylori laminin bağlanmasına katkıda bulunduğu sonucuna vardık. AlpA ve AlpB'de eksik olan H. pylori SS1 mutantı, beklentilerin aksine gerbillerde izojenik vahşi tip suştan daha şiddetli inflamasyona neden olmaktadır. Laminin'in AlpA ve AlpB'nin hedefi olarak tanımlanması, H. pylori enfeksiyonu sırasında meydana gelen konakçı-patojen etkileşimlerinin gelecekteki araştırmalarını kolaylaştıracaktır.

26491450

Kinaz inhibitörleri, birden fazla hedefi engelleme eğilimi olan yeni bir terapötik sınıftır. Çoklu kinaz aktivitesinin biyolojik sonuçları yeterince tanımlanmamıştır ve seçicilik, etkinlik ve güvenlik arasındaki ilişkinin anlaşılmasına yönelik önemli bir adım, inhibitörlerin insan kinomuyla nasıl etkileşime girdiğinin araştırılmasıdır. Tahmin edilen insan protein kinomunun >%50'sini temsil eden 317 kinazdan oluşan bir panelde 38 kinaz inhibitörü için etkileşim haritaları sunuyoruz. Veriler bugüne kadar kinaz inhibitör seçiciliğine ilişkin en kapsamlı çalışmayı oluşturuyor ve çok çeşitli etkileşim modellerini ortaya koyuyor. Sonuçların küresel bir analizini mümkün kılmak için, gözlemlenen etkileşim modellerini ölçmek ve ayırt etmek için genel bir araç olarak seçicilik puanı kavramını sunuyoruz. Panel boyutunun etkisini daha da araştırdık ve küçük tahlil panellerinin sağlam bir seçicilik ölçüsü sağlamadığını bulduk.

26495128

B23 (NPM/nükleofosmin), çok işlevli bir nükleolar proteindir ve asidik histon şaperonlarının nükleoplazmin süper ailesinin bir üyesidir. B23 normal embriyonik gelişim için gereklidir ve genomik stabilite, ribozom biyogenezi ve anti-apoptotik sinyallemede önemli bir rol oynar. Değişen protein ekspresyonu veya B23'ün genomik mutasyonuna birçok farklı kanser türünde rastlanır. Her ne kadar çok işlevli olarak tanımlansa da B23'ün gerçek moleküler işlevi tam olarak anlaşılamamıştır. Burada B23'ün ribozomal proteinler ve ribozomla ilişkili RNA helikazlarından oluşan bir protein kompleksi ile ilişkili olduğunu gösteriyoruz. Ribozomal protein S9 (RPS9) ve B23 arasındaki yeni, RNA'dan bağımsız bir etkileşim daha da araştırıldı. S9 bağlanmasının sağlam bir B23 oligomerizasyon alanı gerektirdiğini bulduk. S9'un küçük müdahaleci RNA tarafından tükenmesi, p53 hedef genlerinin uyarılmasıyla bağlantılı olarak protein sentezinin azalmasına ve G(1) hücre döngüsünün durmasına neden oldu. S9'un ribozom biyogenezi yokluğunda kısa ömürlü bir protein olduğunu ve proteazomal inhibisyonun S9 protein seviyesini önemli ölçüde arttırdığını belirledik. B23'ün aşırı ekspresyonu, S9'un nükleolar depolanmasını kolaylaştırdı, oysa B23'ün yıkılması, nükleolar S9 seviyelerinin azalmasına yol açtı. Sonuçlarımız B23'ün nükleollerde ribozomal protein S9'u seçici olarak depoladığını ve koruduğunu ve dolayısıyla ribozom biyogenezini kolaylaştırabileceğini göstermektedir.

26501027

Nestin pozitif (Nes(+)) hücreler, yetişkin kemik iliğinde hematopoezi destekleyen önemli bileşenlerdir. Ancak bu hücrelerin endokondral kemik gelişimi sırasında nasıl ortaya çıktığı bilinmemektedir. Nestin promoteri/arttırıcı (Nes-GFP) yönetimi altında GFP eksprese eden farelerin kullanıldığı çalışmalar, embriyonik perikondriyumda farklı endotelyal ve endotelyal olmayan Nes(+) hücrelerini ortaya çıkardı; ikincisi, Hint kirpi eylemi ve Runx2 ekspresyonu üzerine atalarından hemen türeyen osteoblast soyunun erken hücreleriydi. Damar istilası ve kemikleşme merkezlerinin oluşumu sırasında bu Nes(+) hücreler birbirleriyle yakından ilişkiliydi ve sayıları giderek arttı. İlginç bir şekilde, gelişmekte olan kemik iliğinde Nestin arttırıcı (Nes-creER) tarafından tahrik edilen tamoksifen ile indüklenebilir cre rekombinaz tarafından hedeflenen hücreler ağırlıklı olarak endotel hücreleriydi. Ayrıca doğum sonrası kemiklerdeki Nes(+) hücreleri, osteoblast ve endotelyal soydaki bir dizi hücre dahil olmak üzere heterojen popülasyonlardı. Bu bulgular, osteoblast ve endotel soyunda damar sistemi ile ilişkili erken hücreler olarak Nes(+) hücrelerini barındıran stromal popülasyonların ortaya çıkan karmaşıklığını ortaya koymaktadır.

26532518

Kurumsal sosyal sorumlulukla ilgilenen halk sağlığı teorisi bağlamında alkol endüstrisi, akademik tıp ve halk sağlığı topluluğu arasında ortaya çıkan ilişkileri araştırdık. Bilimsel araştırma sponsorluğunu, kamuoyunun araştırma algısını etkileme çabalarını, bilimsel bilginin yayılmasını ve endüstri tarafından finanse edilen politika girişimlerini inceledik. Bilimsel kanıtlar, düzenleyici ve yasal önlemler yoluyla alkol tüketiminin azaltılmasını desteklediği ölçüde, akademik camia alkol endüstrisinin görüşleriyle giderek daha fazla çatışmaya giriyor. Alkol endüstrisinin, kurumsal sosyal sorumluluk girişimlerinin genel çerçevesi altında bilimsel ve politikayla ilgili faaliyetlerini yoğunlaştırdığı ve bunların çoğunun endüstrinin ekonomik çıkarları açısından faydalı olduğu sonucuna vardık.

26561572

Entegre bir moleküler ve histopatoloji bazlı tarama sistemi aracılığıyla, 1.529 akciğer kanserinde anaplastik lenfoma kinaz (ALK) ve c-ros onkogen 1, reseptör tirozin kinaz (ROS1) füzyonları için bir tarama gerçekleştirdik ve 44 ALK füzyonu pozitif belirledik ve ROS1 için tanımlanamayan füzyon partnerleri de dahil olmak üzere 13 ROS1-füzyon pozitif adenokarsinom. Ek olarak, 14 adenokarsinomda, moleküler hedefli tedavi için umut verici olabilecek, kinesin aile üyesi 5B (KIF5B)-ret proto-onkogen (RET) ve 6 (CCDC6)-RET içeren sarmal-sarmal alanı için umut verici olabilecek daha önce tanımlanmamış kinaz füzyonlarını keşfettik. . Bu 71 kinaz füzyon pozitif adenokarsinomu içeren 1.116 adenokarsinomun çok değişkenli bir analizi, kötü prognozun göstergesi olan dört bağımsız faktörü tanımladı: yaş ≥50, erkek cinsiyet, yüksek patolojik evre ve negatif kinaz füzyon durumu.

26596106

S. cerevisiae mayasında ribozom topluluğu, ribozom biyogenezi için gerekli olan genlerin koordinat transkripsiyon düzenlemesi yoluyla çevresel koşullara bağlanır. Bu çalışmada, iki temel olmayan strese duyarlı genin, YAR1 ve LTV1'in 40S alt birim üretiminde işlev gördüğünü gösterdik. Küçük bir ankirin tekrarı proteini olan Yar1'in, 40S alt biriminin bir bileşeni olan RpS3 ve yakın zamanda bir 43S preribozomal parçacığının stokiyometrik altı bileşeni olarak tanımlanan bir protein olan Ltv1 ile fiziksel olarak etkileşime girdiğine dair genetik ve biyokimyasal kanıtlar sağlıyoruz. YAR1 veya LTV1'den yoksun hücrelerin, belirli protein sentezi inhibitörlerine karşı aşırı duyarlı olduklarını ve 40S alt birimlerinin mutlak sayısında azalma ve serbest 60S alt birimlerinin fazlalığı ile anormal polisom profilleri sergilediklerini gösterdik. Şaşırtıcı bir şekilde, her iki mutant da çeşitli çevresel stres koşullarına karşı aşırı duyarlıdır. RPS3'ün aşırı ekspresyonu, Deltayar1 mutantlarının hem stres duyarlılığını hem de ribozom biyogenez kusurunu baskılar, ancak Deltaltv1 mutantlarındaki her iki kusuru da baskılamaz. YAR1 ve LTV1'in 40S alt birim üretiminde farklı, gerekli olmayan roller oynamasını öneriyoruz. Bu genleri içermeyen suşların strese duyarlı fenotipleri, ribozom biyogenez faktörleri ile çevresel stres duyarlılığı arasında şimdiye kadar bilinmeyen bir bağlantıyı ortaya koymaktadır.

26607366

İnsan telomerik dörtlü DNA'ları için seçiciliğe sahip bir dizi disübstitüe triazol bağlı akridin bileşiği tasarlamak için yapı bazlı modelleme yöntemleri kullanılmıştır. Click kimyası kullanılarak bu bileşiklerin odaklanmış bir kütüphanesi hazırlandı ve seçicilik kavramı, bilinen moleküler yapılara sahip c-kit geninden iki promoter dörtlüsüne ve ayrıca FRET bazlı bir erime yöntemi kullanılarak dubleks DNA'ya karşı doğrulandı. Kurşun bileşiklerinin, c-kit dörtlü ve çift yönlü DNA yapılarının termal stabilitesi üzerinde azaltılmış etkilere sahip olduğu bulunmuştur. Bu etkiler, dubleks DNA'ya bağlanmanın yüksek dubleks:telomerik dörtlü oranlarında bile çok düşük olduğunu doğrulayan bir dizi rekabet deneyiyle daha da araştırıldı. C-kit dörtlülere yönelik seçicilik, insan telomerik dörtlü DNA fazlalığının artmasıyla stabilizasyonlarına dair bazı kanıtlarla birlikte daha karmaşıktır. Seçicilik, triazol-akridin bileşiklerinin boyutlarının ve özellikle iki alkil-amino terminal grubunun ayrılmasının bir sonucudur. Her iki öncü bileşiğin de normal bir hücre dizisine kıyasla kanser hücre dizilerinin proliferasyonu üzerinde seçici önleyici etkileri vardır ve bir tanesinin tümör hücrelerinde seçici olarak eksprese edilen ve burada rol oynadığı telomeraz enziminin aktivitesini inhibe ettiği gösterilmiştir. telomer bütünlüğünü ve hücresel ölümsüzlüğü korumak.

26611094

ARKA PLAN Artan hasta hacmi, çok sayıda yüksek riskli tıbbi ve cerrahi durumda hayatta kalma oranının artmasıyla ilişkilidir. Kabul edilen hasta sayısı (hastane hacmi) ile kritik hastalığı olan hastaların sonuçları arasındaki ilişki bilinmemektedir. YÖNTEMLER 2002'den 2003'e kadar Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi klinik bilgi sisteminde 37 akut bakım hastanesinde mekanik ventilasyon alan 20.241 cerrahi dışı hastadan elde edilen verileri analiz ettik. Hastalığın ciddiyetine ve vaka karışımındaki diğer farklılıklara göre ayarlama yapmak için çok değişkenli analizler yapıldı. . SONUÇLAR Hastane hacmindeki artış, yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) ve hastanede mekanik ventilasyon alan hastalar arasında hayatta kalma oranının artmasıyla ilişkilendirildi. Hacme göre en yüksek çeyrekte yer alan bir hastaneye kabul (yani yılda mekanik ventilasyon alan >400 hasta), en düşük çeyrekte yer alan hastanelere kabulle karşılaştırıldığında yoğun bakım ünitesindeki düzeltilmiş ölüm ihtimalinde yüzde 37'lik bir azalma ile ilişkilendirildi ( < veya =yılda mekanik ventilasyon alan 150 hasta, P<0,001). Hastane içi mortalite de benzer şekilde azaldı (düzeltilmiş olasılık oranı, 0,66; yüzde 95 güven aralığı, 0,52 ila 0,83; P<0,001). Düşük hacimli bir çeyrekte yer alan bir hastanedeki tipik bir hastanın hastane içi düzeltilmiş mortalitesi yüzde 34,2 olurken, yüksek hacimli bir çeyrekte yer alan bir hastanede bu oran yüzde 25,5'ti. Hayatta kalanlar arasında yoğun bakım ünitesinde veya hastanede kalış süresinde önemli bir eğilim görülmedi. SONUÇ Yüksek vaka hacmine sahip bir hastanede hastaların mekanik ventilasyonu, mortalitenin azalmasıyla ilişkilidir. Kritik hastalığı olan hastalarda hacim ve sonuç arasındaki ilişkinin mekanizmasını belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

26611834

BAĞLAM Gebelik sırasındaki anne depresif semptomlarının, tüm çalışmalarda olmasa da bazı çalışmalarda erken doğum (PTB), düşük doğum ağırlığı (LBW) ve intrauterin büyüme kısıtlaması (IUGR) riskinde artışla ilişkili olduğu rapor edilmiştir. AMAÇ Doğum öncesi depresyonla ilişkili PTB, LBW ve IUGR riskini tahmin etmek. VERİ KAYNAKLARI VE ÇALIŞMA SEÇİMİ MEDLINE, PsycINFO, CINAHL, Social Service Abstracts, Social Services Abstracts ve Dissertation Abstracts International veritabanları (Ocak 1980'den Aralık 2009'a kadar) aracılığıyla İngilizce dilindeki ve İngilizce olmayan makaleleri araştırdık. Doğum öncesi depresyon ve en az 1 olumsuz doğum sonucu hakkında veri bildiren prospektif çalışmaları dahil etmeyi amaçladık: PTB (<37 hafta gebelik), LBW (<2500 g) veya IUGR (gebelik yaşına göre <10. persantil). İncelenen 862 çalışmadan 29'u ABD'de yayınlanmış ve ABD'de yayınlanmamış çalışma seçim kriterlerini karşıladı. VERİ ÇIKARILMASI Çalışma özellikleri, doğum öncesi depresyon ölçümü ve diğer biyopsikososyal risk faktörleri hakkında bilgi çıkarıldı ve hatayı en aza indirmek için iki kez gözden geçirildi. VERİ SENTEZİ Doğum öncesi depresyonun her doğum sonucu üzerindeki etkisine ilişkin havuzlanmış göreceli riskler (RR'ler), rastgele etkiler yöntemleri kullanılarak hesaplandı. Kategorik bir depresyon ölçümü kullanan PTB, LBW ve IUGR çalışmalarında, toplu etki büyüklükleri anlamlı derecede daha büyüktü (birleştirilmiş RR [%95 güven aralığı] = 1,39 [1,19-1,61], 1,49 [1,25-1,77] ve 1,45 [1,05) -2,02], sürekli depresyon ölçümü kullanan çalışmalarla (sırasıyla 1,03 [1,00-1,06], 1,04 [0,99-1,09] ve 1,02 [1,00-1,04]) karşılaştırıldı. Kategorik olarak tanımlanmış doğum öncesi depresyon ve PTB ve LBW risk tahminleri, yayın yanlılığını düzeltmek için düzelt ve doldur prosedürü kullanıldığında anlamlı kaldı. Doğum öncesi depresyonla ilişkili LBW riski, gelişmekte olan ülkelerde (RR = 2,05; %95 güven aralığı, 1,43-2,93), Amerika Birleşik Devletleri (RR = 1,10; %95 güven aralığı, 1,01-1,21) veya Avrupa sosyal medyası ile karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha yüksekti. demokrasiler (RR = 1,16; %95 güven aralığı, 0,92-1,47). Kategorik olarak tanımlanan doğum öncesi depresyon, Amerika Birleşik Devletleri'nde düşük sosyoekonomik statüye sahip kadınlar arasında artan PTB riski ile ilişkili olma eğilimindeydi. SONUÇLAR Hamilelik sırasında depresyonu olan kadınlar, PTB ve LBW açısından yüksek risk altındadır; ancak etkinin büyüklüğü, depresyon ölçümünün, ülkenin konumunun ve ABD'nin sosyoekonomik durumunun bir fonksiyonu olarak değişmektedir. Bu bulguların önemli bir sonucu, doğum öncesi depresyonun evrensel tarama yoluyla tanımlanması ve tedavi edilmesi gerektiğidir.

26612216

ATP'ye bağımlı kromatin yeniden modelleme kompleksleri, kromatinin yapısını değiştirmek için ATP hidrolizinin enerjisini kullanan ve böylece nükleer faktörlere erişilebilirliğini değiştiren önemli bir epigenetik değiştiriciler grubudur. BAF250a (ARID1a), BAF kromatin yeniden modelleme kompleksinin, gelişim sırasında kritik olan kromozom değişikliklerini kolaylaştırma potansiyeline sahip benzersiz ve tanımlayıcı bir alt birimidir. Çalışmalarımız, erken dönem fare embriyolarında BAF250a'nın ablasyonunun gelişimsel duraklamayla (yaklaşık embriyonik gün 6.5) ve mezodermal katmanın yokluğuyla sonuçlandığını, bunun da erken germ katmanı oluşumundaki kritik rolünü gösterdiğini göstermektedir. Üstelik BAF250a eksikliği, ES hücre pluripotensisini tehlikeye atar, kendini yenilemeyi ciddi şekilde engeller ve normal besleyici içermeyen kültür koşulları altında ilkel endoderm benzeri hücrelere farklılaşmayı destekler. İlginç bir şekilde bu fenotip, embriyonik fibroblast hücrelerinin varlığıyla kısmen kurtarılabilir. DNA mikrodizisi, immün boyama ve RNA analizleri, BAF250a aracılı kromatin yeniden yapılanmasının, Sox2, Utf1 ve Oct4 dahil olmak üzere ES hücresinin kendi kendini yenilemesinde rol oynayan çok sayıda genin uygun ifadesine katkıda bulunduğunu ortaya çıkardı. Ayrıca BAF250a mutant ES hücrelerindeki pluripotens kusurlarının hücre soyuna özgü olduğu görülmektedir. Örneğin, embriyoid vücut bazlı analizler, BAF250a ile ablasyona uğramış kök hücrelerin, tamamen işlevsel mezodermden türetilmiş kardiyomiyositlere ve adipositlere farklılaşma konusunda kusurlu olduğunu, ancak ektodermden türetilmiş nöronlara farklılaşma yeteneğine sahip olduklarını gösterdi. Sonuçlarımız, BAF250a'nın, ES hücrelerinde kendini yenilemeyi, farklılaşmayı ve hücre soyu kararlarını kontrol eden gen düzenleyici mekanizmanın önemli bir bileşeni olduğunu göstermektedir.

26625002

Dış membran kanalı TolC, Escherichia coli'deki çoklu ilaç akışının ve tip I salgı taşıyıcılarının önemli bir bileşenidir. TolC'nin mutasyonla inaktivasyonu, hücreleri antibiyotiklere karşı oldukça duyarlı hale getirir ve protein toksinlerinin salgılanmasında kusurlara yol açar. Çeşitli taşıma fonksiyonlarının bozulmasına rağmen TolC içermeyen hücrelerde herhangi bir büyüme kusuru bildirilmedi. Beklenmedik bir şekilde, TolC kaybının minimal glikoz ortamında hücre bölünmesini ve büyümesini belirgin şekilde bozduğunu bulduk. TolC'ye bağımlı fenotip, tolC ile aynı operonda ifade edilen ygiB ve ygiC genlerinin ve bunların kromozom üzerinde başka bir yerde bulunan homologları yjfM ve yjfC'nin kaybıyla daha da şiddetlendi. Sonuçlarımız, bu büyüme eksikliğinin, kritik metabolit NAD(+) tükenmesi ve yüksek NADH/NAD(+) oranlarından kaynaklandığını göstermektedir. Delta tolC membranlarında artan PspA miktarları ve azalan NADH oksidasyon oranları, membran üzerindeki baskıyı ve proton hareket kuvvetinin dağıldığını gösterdi. TolC'nin etkisizleştirilmesinin, minimal glukoz ortamında büyüyen E. coli hücrelerinde metabolik kapanmayı tetiklediği sonucuna vardık. Delta tolC fenotipi, TolC'den bağımsız paralel işlevlere sahip olan YgiBC ve YjfMC tarafından kısmen kurtarılmıştır.