Datasets:

AbdulkaderSaoud

/

scifact-tr

like 2

29422484

Cdk5, nöronal aktivatörler p35 veya p39 tarafından aktive edilen sikline bağımlı kinaz (Cdk) ailesinin bir üyesidir. Cdk5, göç, sinaptik aktivite ve nöron ölümü dahil olmak üzere çeşitli nöron aktivitelerini düzenler. p35 ve p39, miristoilasyon yoluyla sırasıyla p35-Cdk5 ve p39-Cdk5'in sitoplazmik membran ilişkisini sağlar, ancak hücresel lokalizasyonun farklı işlevlerle nasıl ilişkili olduğu açıkça anlaşılmamıştır. P35-Cdk5 ve p39-Cdk5'in hücre altı lokalizasyonunda Cdk5 aktivitesinin rolünü araştırdık. Cdk5 aktivitesi, p35 veya p39'un fosforilasyonu yoluyla p35-Cdk5 ve p39-Cdk5'in lokalizasyonunu etkiledi. P35 ve p39'un fosforile edilmemiş veya fosfomimetik mutantlarını kullanarak, Cdk5 tarafından p35 ve p39'da ortak olan Ser8'deki fosforilasyonun, fosforile edilmemiş S8A mutantlarının sitoplazmik lokalizasyonunu ve perinükleer birikimini ve fosfomimetik S8E mutantlarının tüm sitoplazmik dağılımını düzenlediğini bulduk. Cdk5 aktivatör komplekslerini sitoplazmada tutmak için Cdk5 aktivitesi gerekliydi. Bununla birlikte çekirdekte küçük fakat farklı miktarlarda p35 ve p39 tespit edildi. Özellikle nükleer p35 ve p39, Cdk5 aktivitesi inhibe edildiğinde arttı. p39'un çekirdekte p35'ten daha fazla birikme eğilimi vardı ve p39'a özgü Thr84'teki fosforilasyon, Lys kümesinin p39'daki potansiyel nükleer lokalizasyon aktivitesini düzenledi. Bu sonuçlar, Cdk5-aktivatör komplekslerinin hücre içi lokalizasyonunun kinaz aktivitesi tarafından belirlendiğini ve aynı zamanda çekirdekte p39-Cdk5'in bir rolünün olduğunu ortaya koymaktadır.

29423324

İnsan grubu 1 ILC'ler, NK hücreleri, CD127(+) ILC1 ve intraepitelyal CD103(+) ILC1 dahil fenotipik olarak farklı en az üç alt gruptan oluşur. Crohn hastalığı olan hastaların iltihaplı bağırsak dokularında, CD127(+) ILC1'in sayısı, ILC3'ün pahasına arttı. Burada ILC3'ün CD127(+) ILC1'e farklılaşmasının in vitro ve in vivo olarak geri dönüşümlü olduğunu bulduk. CD127(+) ILC1, interlökin-2 (IL-2), IL-23 ve RORγt transkripsiyon faktörüne bağlı IL-1β varlığında ILC3'e farklılaştı ve bu süreç, retinoik asit varlığında geliştirildi. Ayrıca, Crohn hastalığı hastalarından alınan rezeksiyon numunesinde, in vitro olarak ILC3'ten CD127(+) ILC1'e polarizasyonu destekleyen daha yüksek oranda CD14(+) dendritik hücre (DC) gözlemledik. Buna karşılık, CD14(-) DC'ler CD127(+) ILC1'den ILC3'e doğru farklılaşmayı destekledi. Bu gözlemler, bağırsaktaki CD127(+) ILC1 ve ILC3'ün bileşimini, fonksiyonunu ve fenotipini çevresel ipuçlarının belirlediğini göstermektedir.

29429111

Çatal kafalı kutu transkripsiyon faktörü, sınıf O (FOXO), Caenorhabditis elegans'ın ömrünü düzenlediği bilinen ve AFX, FKHRL1 ve FKHR gibi çatal uçlu transkripsiyon faktörlerinin alt ailelerini içeren DAF-16'nın bir memeli homologudur. FKHR, fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K)/Akt'ye bağımlı bir şekilde üç bölgede (Thr-24, Ser-256 ve Ser-319) fosforile edilir, böylece ölüm sinyalleri inhibe edilir. Burada, geçici ön beyin iskemisini takiben FKHR'nin fosforilasyonunu, gerbil ve fare beyinlerindeki nöronlarda çekirdeğe eşzamanlı translokasyonuyla belgeledik. FKHR'nin aktivasyonu, iskemik beyin hasarını takiben hassas hipokampal bölgelerde gecikmiş nöron ölümünden önce gerçekleşti. FKHR aktivasyonuna, Fas ligand promoteri üzerindeki FKHR'ye duyarlı element için DNA bağlanma aktivitesinde bir artış eşlik etti. Ayrıca beyin iskemisinde Fas ligandı ve Bim gibi FKHR'nin neden olduğu aşağı akış hedeflerini de tanımladık. Bu nedenle, hayatta kalma sinyalini teşvik ederek nöronları gecikmiş nöron ölümünden kurtarmak için yeni bir strateji öneriyoruz. Bir protein tirozin fosfataz inhibitörü olan sodyum ortovanadat, beyindeki Akt aktivitesini yukarı doğru düzenledi ve nöronlardaki FKHR'ye bağımlı veya bağımsız ölüm sinyallerini inhibe ederek nöronları gecikmiş nöron ölümünden kurtardı.

29459383

Ana doku uyumluluk kompleksi sınıf I molekülleri, CD8(+) T hücreleri tarafından immün gözetimi için hücre yüzeyinde peptitler (pMHC I) sergiler. Bu peptitler, hücre içi polipeptitlerin sitoplazmadaki proteazom tarafından ve daha sonra endoplazmik retikulumda (ER) antijen işleme (ERAAP) ile ilişkili ER aminopeptidaz tarafından proteoliziyle üretilir. ERAAP fonksiyonunun bilinmeyen mekanizmasını in vivo olarak tanımlamak için, uygun MHC I ve ERAAP içeren veya içermeyen hücrelerde doğal olarak işlenmiş peptitleri analiz ettik. MHC I'in yokluğunda ERAAP, ER'deki antijenik öncüleri bozdu. Ancak MHC I molekülleri proteolitik ara maddeleri bağlayabildi ve ERAAP tarafından nihai peptidin üretilmesi için gerekliydi. Böylece ERAAP, nihai pMHC I repertuarını oluşturmak için MHC I ile sinerji oluşturur.

29460384

AMAÇ ABD yetişkin popülasyonundan oluşan bir örnekte ve ırk-etnik köken, yaş ve cinsiyete göre tanımlanan alt gruplar arasında protein alımının kaynaklarını tanımlamak. TASARIM Üçüncü Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Araştırması, 1988-1991, 50 Amerika Birleşik Devletleri ve Columbia Bölgesi'nden alınan toplam sivil kurumsallaşmış nüfusun tabakalı rastgele bir örneğidir. Katılımcıların tükettiği tüm gıdalar için 24 saatlik diyet hatırlamasına göre protein kaynakları ve her protein tipinin toplam protein alımına katkısı belirlendi. KONULAR Üçüncü Ulusal Sağlık ve Beslenme İncelemesi Araştırması'na katılan yetişkin katılımcılar (n = 7.924). İSTATİSTİKSEL ANALİZLER Ağırlıklı toplam, yaşa özel ve yaşa göre ayarlanmış ortalama protein alımları, SAS ve WesVarPC kullanılarak hesaplandı. İstatistiksel farklılıklar 2 kuyruklu t testi ile belirlendi. SONUÇLAR Amerikan diyetindeki ana protein kaynağı hayvansal proteindir (%69). Et, balık ve kümes hayvanı proteinlerinin birleşimi hayvansal proteine ​​en fazla katkıyı (%42) sağlarken, bunu süt proteini (%20) takip ediyor. Bitkisel protein tüketimine en fazla katkıyı tahıllar (%18) sağladı. Kadınlar, erkeklere göre (sırasıyla %18 ve %9) daha düşük oranda sığır eti (%14) ve domuz eti (%7) tüketmektedir. Kadınlar ayrıca erkeklere göre (sırasıyla %11, %19 ve %9) daha yüksek oranda kümes hayvanı (%13), süt ürünleri (%22) ve meyve ve sebze (%11) proteini tüketmektedir. Siyahlar, beyazlara (sırasıyla %12, %7 ve %22) ve Meksika kökenli Amerikalılara göre daha yüksek oranda kümes hayvanı (%18) ve domuz eti (%11) proteini tükettiklerini ve daha düşük oranda süt proteini (%14) tükettiklerini bildirdi. (sırasıyla %11, %8 ve %17). Meksikalı Amerikalılar, beyazlara (sırasıyla %4 ve %4) ve siyahlara (sırasıyla %4 ve %5) göre daha yüksek oranda baklagil (%7) ve yumurta (%7) proteini tükettiler. Beyazlar, siyahlara (%16) ve Meksika kökenli Amerikalılara (%15) göre daha yüksek oranda tahıl proteini tüketiyor (%19). SONUÇLAR Bu sonuçlar, proteinden gelen toplam enerjinin yüzdesinin ırk-etnik kökenler arasında ve erkekler ile kadınlar arasında benzer olmasına rağmen, protein kaynaklarının farklı olduğunu göstermektedir. Belirli popülasyonlara beslenme eğitimi verilirken bu farklılıklar dikkate alınmalıdır.

29467201

Ekdisteroidler böceklerdeki önemli gelişimsel geçişleri koordine eden steroid hormonlardır. Aktif hormonların dolaşımdaki seviyelerindeki hem artış hem de düşüşler, hem ekdisteroid biyosentezini hem de fizyolojik ilişkinin etkisizleştirilmesini sağlayarak, deri değiştirme ve metamorfozun koordine edilmesi için önemlidir. Drosophila melanogaster Cyp18a1'in, ekdisteroid katabolizmasında önemli bir adım olan 26-hidroksilaz aktivitesine sahip bir sitokrom P450 enzimini (CYP) kodladığını gösterdik. Çoğu böcek ve kabukluda Cyp18a1'in açık bir ortolojisi mevcuttur. Cyp18a1, Drosophila S2 hücrelerinde transfekte edildiğinde, 20-hidroksiekdisonun (20E) 20-hidroksiekdisonoik asite yoğun dönüşümü gözlenir. Bu, bir ara madde olarak 20,26-dihidroksiekdison oluşumunu içeren çok adımlı bir işlemdir. Drosophila larvalarında Cyp18a1, 20E'nin birçok hedef dokusunda eksprese edilir. Cyp18a1 inaktivasyonunun Drosophila gelişimi üzerindeki sonuçlarını inceledik. Bir P elementinin eksizyonu ve Cyp18a1'in RNAi'nin devrilmesiyle oluşturulan boş alellerin her ikisi de, muhtemelen bozulmuş ekdisteroid bozulmasının bir sonucu olarak pupal öldürücülüğe neden olur. Verilerimiz, 20E'nin inaktivasyonunun uygun gelişim için gerekli olduğunu ve CYP18A1'in bu süreçte anahtar bir enzim olduğunu göstermektedir.

29473081

Glikosilasyon, oligosakarit zincirlerinin proteinlere veya lipitlere kovalent bağlanmasına yönelik adım adım bir prosedürdür ve bu süreçteki değişiklikler, özellikle artan sialilasyon, malign transformasyon ve metastaz ile ilişkilendirilmiştir. Multipl miyelom (MM) hücre kaçakçılığında değiştirilmiş sialilasyonun rolü daha önce araştırılmamıştır. Bu çalışmada MM hücre hatlarında ve hastalarda β-galaktosid α-2,3-sialiltransferaz ST3GAL6'nın yüksek ekspresyonunu belirledik. Bu gen, fonksiyonel sialil Lewis X'in üretilmesi yoluyla insanlarda selektin ligand sentezinde anahtar bir rol oynar. MRC IX hastalarında bu genin yüksek ekspresyonu, genel hayatta kalma oranının düşük olmasıyla ilişkilidir. Bu çalışmada, ST3GAL6'nın yıkılmasının, MM hücrelerinin yüzeyindeki a-2,3 bağlantılı siyalik asit seviyelerinde önemli bir azalmaya yol açtığını ve buna bağlı olarak MM kemik iliği stromal hücrelerine ve fibronektine yapışmada önemli bir azalmanın yanı sıra azalmış olduğunu gösterdik. in vitro transendotelyal göç. İn vitro bulgularımızı desteklemek üzere, ST3GAL6 nakavt MM hücrelerinin in vivo olarak kemik iliği nişine yerleşme ve engraftrasyonunun önemli ölçüde azaldığını, ayrıca tümör yükünün azaldığını ve hayatta kalma süresinin uzatıldığını gösterdik. Bu çalışma, MM hücre yapışması ve göçünde değiştirilmiş glikosilasyonun, özellikle de sialilasyonun önemine işaret etmektedir.

29495185

Kanser riskini etkileyebilecek faktörleri belirlemek için çok sayıda epidemiyolojik araştırma yapılmıştır. Ayrıca tanı sonrasında nüks ve/veya mortaliteyi tahmin etmek için kanserin kendisindeki potansiyel somatik değişiklikleri değerlendirmeye yönelik zengin bir gelenek de mevcuttur. Ancak nispeten az sayıda

29504413

Gonadal steroid hormonları, beyin fonksiyonlarının ve davranışlarının cinsel açıdan dimorfik gelişimini düzenler. Nükleer reseptörleri, nöronlardaki moleküler olayları basit içgüdüsel memeli davranışlarıyla ilişkilendirme fırsatı sunuyor. Transgenik östrojen reseptörü eksikliği olan (ERKO) farelerin kullanımıyla, tipik erkek davranışlarının geliştirilmesinde endojen östrojen tarafından östrojen reseptörü (ER) aktivasyonunun rolünü belirledik. Şaşırtıcı bir şekilde, kısır olmalarına rağmen ERKO fareleri dişilere binmek için normal bir motivasyon gösterdi ancak daha az intromisyon elde ettiler ve neredeyse hiç boşalma olmadılar. Saldırgan davranışlar önemli ölçüde azaldı ve erkeklere özgü saldırgan saldırılar ERKO erkekleri tarafından nadiren sergilendi. Dahası, ER geninin bozulması açık alan davranışlarını erkeklikten arındırdı. Beyinde, fonksiyonel ER proteininin belirgin kaybına rağmen, androjene bağımlı sistemin ERKO farelerinde normal olarak mevcut olduğu görülmektedir. Bu bulgular birlikte, gelişim sırasındaki ER gen ekspresyonunun, basit cinsel davranışların yanı sıra erkeklere özgü saldırgan ve duygusal davranışların düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir.

29509926

Membran kolesterolü çeşitli hücre sinyal yollarını ve fonksiyonlarını modüle eder. Yüksek yoğunluklu lipoproteinler (HDL'ler) tarafından kolesterolün tükenmesi, çeşitli hücre tiplerinde güçlü anti-inflamatuar etkilere sahipken, makrofajlardaki inflamatuar yanıtlar üzerindeki etkileri belirsizliğini koruyor. Burada, HDL aracılı pasif kolesterol tükenmesinin ve fare ve insan primer makrofajlarında in vitro lipit salınımının bozulmasının açık proinflamatuar etkilerini gösteriyoruz. Bu proinflamatuar etkiler, yüksek HDL seviyelerine sahip apoA-I transgenik farelerden alınan peritoneal makrofajlarda in vivo olarak doğrulandı. Bu bulgular doğrultusunda, akciğerdeki P. aeruginosa bakteriyel enfeksiyonunun temizlenmesi için gerekli olan doğuştan gelen bağışıklık tepkileri, düşük HDL seviyelerine sahip farelerde tehlikeye girmiştir. İfade analizi, ChIP-PCR ve kombinatoryal farmakolojik ve genetik müdahale çalışmaları, hem doğal hem de yeniden yapılandırılmış HDL'nin, bir PKC-NF-κB/STAT1-IRF1 eksenini aktive ederek Toll benzeri reseptör kaynaklı sinyali güçlendirdiğini ve bunun da inflamatuar sitokin ekspresyonunun artmasına yol açtığını ortaya çıkardı. . HDL'nin proinflamatuar aktivitesi, makrofaj bağışıklık tepkilerinin düzgün işleyişini destekler.

29518440

Kara memelilerinde böbreğin önemli bir görevi, kuru bir ortamda hayatta kalmayı sağlamak için suyu yeniden emmektir. Suyun korunması, idrarı plazmanın ozmolalitesinin dört katına kadar bir seviyede yoğunlaştıran böbrek medullası tarafından artırılır. Bu benzersiz ozmolalite gradyanını üretmek için medullada, oksijen açısından fakir bir ortamda sodyumun aktif olarak yeniden emilmesini belirleyen karşıt akımlı bir damar ve tübül sistemi bulunur (Şekil 1).1 Bu derlemede, medulla hipoksisinin osmolalite ile nasıl ilişkili olabileceğini açıklıyoruz. Akut ve kronik böbrek hasarına yatkınlık. Böbrek Medüller Konsantre Mekanizması olarak. . .

29526125

ARKA PLAN Doktorlar için büyük bir zorluk, glikoprotein-IIb/IIIa-reseptör antagonistleriyle tedaviden fayda görebilecek akut koroner sendromlu hastaları belirlemektir. Tirofiban tedavisinden fayda sağlayacak hastaları sınıflandırmak için troponin konsantrasyonlarının kullanılıp kullanılamayacağını araştırdık. YÖNTEMLER İskemik Sendrom Yönetiminde Trombosit Reseptör İnhibisyonu çalışmasına koroner arter hastalığı olan ve son 24 saat içinde göğüs ağrısı olan 2222 hastayı kaydettik. Tüm hastalar aspirin aldı ve rastgele olarak tirofiban veya heparin tedavisine atandılar. Troponin I ve troponin T'nin temel ölçümlerini aldık. 48 saatlik infüzyon tedavisinden sonra ve 7. gün ve 30. günde ölüm, miyokard enfarktüsü veya tekrarlayan iskemi kaydettik. BULGULAR 629 (%28,3) hastada troponin I konsantrasyonu 1,0 mikrog/L'nin üzerinde, 644 (%29,0) troponin T konsantrasyonu ise 0,1 mikrog/L'nin üzerindeydi. 30 günlük olay oranları (ölüm, miyokard enfarktüsü), troponin-I-pozitif hastalarda %13,0, troponin-I-negatif hastalarda %4,9 (p<0,0001) ve troponin T için %3,5 ile karşılaştırıldığında %13,7 idi (p <0,001). 30. günde, troponin-I pozitif hastalarda tirofiban ölüm (düzeltilmiş tehlike oranı 0,25 [%95 GA 0,09-0,68], p=0,004) ve miyokard enfarktüsü (0,37 [0,16-0,84], p=) riskini azaltmıştır. 0.01). Bu fayda, tıbbi olarak tedavi edilen hastalarda (0,30 [0,10-0,84], p=0,004) ve 48 saatlik infüzyon tedavisinden sonra revaskülarizasyon uygulanan hastalarda (0,37 [0,15-0,93] p=0,02) görüldü. Buna karşılık troponin-I-negatif hastalarda hiçbir tedavi etkisi görülmedi. Troponin-T pozitif hastalarda da benzer faydalar görüldü. YORUMLAMA Troponin I ve troponin T, tıbbi olarak ve revaskülarizasyonla tedavi edilen ve tirofibandan fayda görecek akut koroner sendromlu yüksek riskli hastaları güvenilir bir şekilde belirledi.

29557235

Ubiquitin, diğer proteinleri kovalent olarak değiştirerek işlev görür. Geçtiğimiz birkaç yılda, ubikuitine çok az benzemesine rağmen proteinlere de bağlanabilen şaşırtıcı sayıda başka protein tespit edildi. Ubikitinin aktivasyonu ile belirli enzim kofaktörlerinin biyosentezi arasında yeni keşfedilen paralellikler, artık ubikuitin sisteminin olası evrimsel kökenlerine işaret ediyor.

29564505

ÖNEM Kronik obstrüktif akciğer hastalığında (KOAH) solunum semptomlarının alevlenmesinin hastalar üzerinde derin ve uzun süreli olumsuz etkileri vardır. AMAÇ Stabil KOAH'lı bireylerde yüksek düzeyde inflamatuar biyobelirteçlerin alevlenme riskinin artmasıyla ilişkili olduğu hipotezini test etmek. TASARIM, YERLEŞİM VE KATILIMCILAR Kopenhag Şehri Kalp Çalışması (2001-2003) ve Kopenhag Genel Nüfus Çalışması'ndan (2003-2008) spirometri ölçümleriyle 61.650 katılımcıyı inceleyen prospektif kohort çalışması. Bunlardan 6574'ünde, 1 saniyedeki zorlu ekspirasyon hacmi (FEV1) ile 0,7'nin altındaki zorlu hayati kapasite arasındaki oran olarak tanımlanan KOAH vardı. ANA SONUÇLAR VE ÖNLEMLER Katılımcılarda alevlenme semptomları yaşamadıkları bir zamanda başlangıç ​​seviyesindeki C-reaktif protein (CRP) seviyeleri ve fibrinojen ve lökosit sayısı ölçüldü. Alevlenmeler kaydedildi ve tek başına veya bir antibiyotikle kombinasyon halinde oral kortikosteroidlerle kısa süreli tedavi veya KOAH nedeniyle hastaneye yatış olarak tanımlandı. CRP düzeyleri, fibrinojen ve lökosit sayısı sırasıyla 3 mg/L, 14 μmol/L ve 9 x106(9)/L kesim noktalarına göre yüksek veya düşük olarak tanımlandı. SONUÇLAR Takip sırasında 3083 alevlenme kaydedildi (ortalama, 0,5/katılımcı). Takibinin ilk yılında, sık alevlenme geçirmeye ilişkin çok değişkenli düzeltilmiş olasılık oranları, 1 yüksek biyobelirteç bulunan bireyler için 1,2 (%95 GA, 0,7-2,2; 17 olay/1000 kişi-yıl), 1,7 (%95 GA, 1,7) idi. 0,9-3,2; 32 olay/1000 kişi-yıl) 2 yüksek biyobelirteç bulunan bireyler için ve 3,7 (%95 GA, 1,9-7,4; 81 olay/1000 kişi-yıl) olmayan bireylerle karşılaştırıldığında 3 yüksek biyobelirteç bulunan kişiler için biyobelirteçlerde artış (9 olay/1000 kişi-yıl; trend: P = 2 × 106(-5)). Maksimum takip süresini kullanan karşılık gelen tehlike oranları sırasıyla 1,4 (%95 GA, 1,1-1,8), 1,6 (%95 GA, 1,3-2,2) ve 2,5 (%95 GA, 1,8-3,4) olmuştur (eğilim: P = P = 1 × 10(-8)). Yaş, cinsiyet, öngörülen FEV1 yüzdesi, sigara kullanımı, herhangi bir inhale ilaç kullanımı, vücut kitle indeksi, önceki alevlenme öyküsü ve en son önceki alevlenmeden bu yana geçen süreyi içeren temel bir modele inflamatuar biyobelirteçlerin eklenmesi, C istatistiklerini 0,71'den 0,73'e yükseltti. (karşılaştırma: P = 9 × 10(-5)). Göreceli riskler, daha hafif KOAH'lılarda, sık alevlenme öyküsü olmayanlarda ve iki çalışmada ayrı ayrı tutarlıydı. 3 yüksek biyobelirteci olanlarda (yüksek biyobelirteç olmayanlara karşı) sık alevlenmelere ilişkin en yüksek 5 yıllık mutlak risk, Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı için Küresel Girişim (GOLD) dereceleri C-D olanlarda %62 (%24'e karşılık) idi (n = 558) ), sık alevlenme öyküsü olanlarda (n = 127) %98 (%64'e karşılık) ve GOLD derecesi 3-4 olanlarda (n = 465) %52 (%15'e karşılık). SONUÇLAR VE İLİŞKİLİ KOAH'lı bireylerde eş zamanlı olarak yüksek CRP seviyeleri, fibrinojen ve lökosit sayısı, daha hafif KOAH'lılarda ve daha önce alevlenme geçirmemiş olanlarda bile alevlenme riskinin artmasıyla ilişkilendirildi. Risk sınıflandırması açısından bu biyobelirteçlerin klinik değerini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

29634262

Son on yılda, kalıtsal retinal dejenerasyona yönelik gen takviyesi tedavisinin rüştünü ispatladı. Hayvan hastalık modellerinde yapılan ilk kavram kanıt çalışmaları, retina fonksiyonunda ve/veya hayatta kalmada mütevazı ancak gerçek iyileşmeler gösterdi. Retinaya gen aktarımı için kullanılan vektörlerin daha da geliştirilmesi, çok çeşitli hayvan modellerinde daha iyi tedavi etkinliğine yol açmış ve 2008 yılında retina pigment epiteli 65 eksikliğinin neden olduğu Leber konjenital amorozisi için üç klinik çalışmanın başlatılmasına yol açmıştır. Bu denemelerden elde edilen sonuçlar, kalıtsal retinal distrofinin gen terapisiyle tedavisinin güvenli ve etkili olabileceğini düşündürmektedir. Burada, retinadaki gen takviyesi terapisinin ilerleyişini inceliyoruz ve kalıtsal retina dejenerasyonunun farklı formlarını tedavi etmek için gen terapisinin kullanılma potansiyelini tartışıyoruz.

29638116

İnsan pluripotent kök hücrelerini temel alan tanımlanmış genetik modeller, hastalık mekanizmalarının ve ilaç taramasının anlaşılmasında yeni yollar açmıştır. Bu modellerin birçoğu hastalığın hücre-otonom mekanizmalarını varsaymaktadır ancak hastalık fenotiplerinin veya ilaç tepkilerinin yalnızca bir dokunun tüm hücresel ve hücre dışı bileşenleri mevcut ve işlevsel olarak olgunlaşmışsa belirgin olması mümkündür. Bu tür modellerden en iyi faydayı elde etmek için doku nişlerini taklit eden vasküler bileşenlere sahip karmaşık çok hücreli yapılar muhtemelen gerekli olacaktır. Burada, insan dokusu taklitlerini yaratan yeni ortaya çıkan araştırmaları ele alıyoruz ve alanı ileriye taşımak için bazı öneriler sunuyoruz.

29641682

Pluripotent hücreler, memelilerin iç hücre kütlesinde (ICM) ortaya çıkar ve bir bağlılık ve düzenli farklılaşma süreci yoluyla yetişkin organizmanın tüm hücre tiplerini oluşturma potansiyeline sahiptir. Onlarca yıl süren araştırmalara rağmen, hücre kaderi seçimini yönlendiren ve stabilize eden mekanizmalar ile bunun tersine çevrilmesini teşvik edecek şekilde tasarlanabilen mekanizmalar yalnızca kısmen çözülmüş durumda. Somatik hücrelerin pluripotent benzeri bir duruma doğru yeniden programlanması, nükleer transfer, tanımlanmış bir transkripsiyon faktörleri kokteylinin sağlanması veya somatik hücrelerin pluripotent bir kök hücre ortağıyla birleştirilmesi dahil olmak üzere birkaç farklı deney yoluyla gerçekleştirilebilir. Bu yaklaşımlar, terminal olarak farklılaşmış birçok hücre tipinin dikkat çekici içsel epigenetik plastisitesini göstermek ve pluripotent dönüşüm için gerekli faktörleri tanımlamak için kullanılmıştır. Bu derlemede, pluripotensin temelini ve hücre tipi dönüşümünü teşvik eden epigenetik mekanizmaları daha iyi anlamak için hücre füzyonuna dayalı çalışmaları kullanan bazı son gelişmeleri özetledik.

29657303

Anorektik ilaçlar obez kişiler için kilo vermeye yardımcı olarak 30 yılı aşkın süredir kullanılmaktadır. Merkezi sinir sistemindeki norepinefrin düzeylerini artıran bir amfetamin analoğu olan aminorex'in kullanımı, 1960'ların sonu ve 1970'lerin başında Avrupa'da primer pulmoner hipertansiyon (PPH) salgınına yol açtı. Fenfluramin ve daha sonra deksfenfluraminin kullanımı [5-hidroksitriptamin (5-HT) salınımını ve geri alımını inhibe eden ve beyinde 5-HT'yi ve dolayısıyla 5-HT salgısını artıran ilaçlar] ikinci bir PPH salgınıyla ilişkilendirildi. Bu ilaçların tümü gönüllü olarak piyasadan çekilmiştir. Bu ajanlarla tedavi edilen hastalarda PPH'nin patogenezi belirsizdir, ancak son kanıtlar potasyum kanalı anormalliklerinin ve 5-HT'nin vazoaktif ve proliferatif özelliklerinin rol oynayabileceğini göstermektedir. Aminoreks, fenfluramin ve deksfenfluraminin, potasyum kanallarındaki 4-aminopiridine duyarlı akımları inhibe ettiğini, bunun da pulmoner direnç damarlarında vazokonstriksiyona ve belki de düz kas hücresi proliferasyonuna yol açtığını öne süren deneysel kanıtlar artmaktadır. 5-HT, pulmoner arter vazokonstriksiyonuna ve düz kas hücresi çoğalmasına neden olur. Fenfluraminin neden olduğu PPH'li kişilerde düzeylerinin yüksek olduğu bilinmektedir. Ancak kesin bir neden-sonuç ilişkisi henüz kurulamamıştır. Anorektik ilişkili doğum sonu kanama salgınlarının potansiyel olarak faydalı etkilerinden biri, anorektik ajanlarla ilgisi olmayan doğum sonu kanamanın nedenlerine ilişkin önemli bilgiler sağlamış olabilmesidir.

29689140

Düzensiz Wnt sinyali hepatoselüler karsinomların yaklaşık %30'unda görülür; bu nedenle Wnt sinyallemesinin aktivasyonunun aşağısındaki yolları bulmak çok önemlidir. Burada, cre-lox teknolojisini kullanarak, yetişkin fare karaciğerindeki Apc genini sildik ve nükleer beta-katenin ve c-Myc'de hızlı bir artış gözlemledik; bu, genden sonraki 4 gün içinde hepatomegaliye yol açan proliferasyon indüksiyonu ile ilişkilidir. Silme. Bu fenotiplerden sorumlu olan aşağı yönlü yolları araştırmak için, potansiyel olarak anahtar efektörler beta-katenin ve c-Myc'nin eksikliği bağlamında APC'yi etkisiz hale getirmenin etkisini analiz ettik. beta-katenin kaybı, APC kaybından sonra hem proliferasyonu hem de hepatomegali fenotiplerini kurtarır. Bununla birlikte, bağırsaktaki APC kaybı fenotiplerini kurtaran c-Myc delesyonunun, karaciğerdeki APC kaybı fenotipleri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Karaciğerdeki Wnt yolunun kuralsızlaştırılmasının sonuçları bu nedenle bağırsakta gözlemlenenlerden çarpıcı biçimde farklıdır; Wnt hedeflerinin büyük çoğunluğu karaciğerde beta-katenin'e bağımlı, ancak c-Myc'den bağımsızdır.

29691654

Yakın zamana kadar adaptif termojenezin mekanizması, kahverengi ve bej adipositlerdeki ayrıştırıcı protein 1'in (UCP1) ekspresyonuna atfedildi. UCP1'in, iç mitokondriyal membrandan proton sızıntısını katalize ettiği, bunun da adenozin trifosfat üretimi olmadan bağlanmamış oksidatif metabolizmaya ve artan enerji harcamasına yol açtığı bilinmektedir. Bu nedenle, artırılmış UCP1 ekspresyonuyla kahverengi ve bej yağ dokusunun arttırılması, obezite ile ilişkili bozukluklar için geçerli bir hedeftir. Son çalışmalar, mitokondriyal solunumun ayrılmasına yönelik UCP1'den bağımsız bir yol olduğunu göstermektedir. UCP1+ adipositleri bakımından zenginleştirilmiş, salgılanan bir enzim olan PM20D1, geri dönüşümlü olarak N-asil amino asitleri oluşturmak için katalitik ve hidrolitik aktivite sergiler. N-asil amino asitler, fizyolojik konsantrasyonlarda mitokondriyal solunumun endojen ayırıcıları olarak görev yapar. PM20D1 veya onun ürünleri olan N-asil amino asitlerin diyetle indüklenen obez farelere uygulanması, enerji harcamasını artırarak glikoz toleransını geliştirir. Kısa süreli çalışmalarda, tedavi edilen hayvanlarda esas olarak yağ dokusunda %10'luk bir ağırlık kaybı yaşanırken hiçbir toksisite görülmedi. Bu metabolik yolun daha fazla araştırılması, diyabet ve obezite ile ilişkili hastalık durumu olan diyabet için yeni tedavilerin belirlenmesini sağlayabilir.

29723642

Antikonvülsan peptid dinorfini kodlayan prodinorfin geni (PDYN), nöbet baskılayıcı bir gen için güçlü bir adaydır ve dolayısıyla temporal lob epilepsisine duyarlılığın olası bir modülatörüdür. Lezyonsuz temporal lob epilepsisi olan 155 hastada ve 202 kontrolde bir vaka kontrol ilişkilendirme çalışması gerçekleştirdik ve PDYN promotor düşük ekspresyonlu L-alellerinin, ailesinde nöbet öyküsü olan hastalarda temporal lob epilepsisi riskini artırdığını bulduk. Ailesel geçmişe bakılmaksızın L-homozigotlar, sekonder jeneralize nöbetler ve status epileptikus açısından daha yüksek risk gösterir.

29735200

Kuru fasulye ve soya fasulyesi besin açısından yoğun, lif açısından zengin ve yüksek kaliteli protein kaynaklarıdır. Hem kuru fasulye hem de soya fasulyesi alımının koruyucu ve tedavi edici etkileri belgelenmiştir. Çalışmalar, kuru fasulye alımının serum kolesterol konsantrasyonlarını azaltma, diyabetik durumun birçok yönünü iyileştirme ve kilo kontrolüne yardımcı olan metabolik faydalar sağlama potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Soya fasulyesi, çok sayıda biyolojik fonksiyona sahip izoflavon genistein ve diadzein için eşsiz bir kaynaktır. Soya fasulyesi ve soya gıdaları potansiyel olarak kolesterolün azaltılması, damar sağlığının iyileştirilmesi, kemik mineral yoğunluğunun korunması ve menopoz semptomlarının azaltılması dahil olmak üzere çok yönlü sağlığı teşvik edici etkilere sahiptir. Soyanın böbrek fonksiyonu üzerinde yararlı etkileri var gibi görünse de bu etkiler tam olarak anlaşılmamıştır. Yüksek miktarda soya tüketen popülasyonlarda belirli kanserlerin görülme sıklığı daha düşük olmasına rağmen, kesin deneysel veriler soyanın koruyucu rolünü açıklığa kavuşturmak için yetersizdir. Baklagil ürünleri ve kaynaklarının bulunabilirliği artıyor; kuru fasulye ve soya gıdalarını diyete dahil etmek pratik ve keyifli olabilir. Daha bitki bazlı beslenmeye geçişle birlikte kuru fasulye ve soya, kronik hastalıkların tedavisinde ve önlenmesinde güçlü araçlar olacak.

29745822

Nörotransmitter salınımının (Pr) olasılığındaki değişiklik, sinaptik plastisitenin altında yatan önemli bir mekanizmadır. Her ne kadar Pr'nin genellikle tek bir sinapstaki tüm terminaller için aynı olduğu varsayılsa da, bu varsayımın merkezi sinir sistemindeki sinaptik terminallerin tekdüze olmayan boyutu ve yapısı ile bağdaştırılması zordur. Salıverilme olasılığı, kültürlenmiş hipokampal nöronlar üzerindeki uyarıcı sinapslarda, geri dönüşü olmayan açık kanal blokeri MK-801 tarafından N-metil-D-aspartat reseptörünün aracılık ettiği sinaptik akımların ilerleyici bloğunun analizi yoluyla ölçüldü. Çoğunluğu düşük Pr'ye sahip olan tek bir aksondan kaynaklanan terminaller için salınım olasılığı eşit değildi (0,09 ila 0,54 aralığı). Bununla birlikte, yüksek Pr'ye sahip terminallerin, uzun vadeli güçlenmede meydana gelen aktiviteye bağlı modülasyondan etkilenme olasılığı daha yüksektir.

29785642

Otoimmün poliendokrinopati-kandidiyazis-ektodermal distrofi (APECED), yerleşik monogenik geçmişi olan tanımlanmış tek sistemik otoimmün hastalıktır ve majör doku uyumluluk kompleksi (MHC) bölgesinin dışında lokalize olan ilk otoimmün bozukluktur. APECED'deki birincil biyokimyasal kusur bilinmemektedir. İki PHD tipi çinko-parmak motifi içeren varsayılan bir nükleer proteini kodlayan yeni bir gen olan AIRE'yi izole ettik, bu da bunun transkripsiyonel düzenlemede rol oynadığını öne sürüyor. Bu bozukluğu olan bireylerde AIRE'de beş mutasyon rapor edilmiştir. Bu, sistemik insan otoimmün hastalığına neden olan tek gen kusurunun ilk raporudur ve otoimmünitenin moleküler temelini keşfetmek için bir araç sağlar.

29788648

Saccharomyces cerevisiae'deki ana H4 lizin asetiltransferaz (KAT) kompleksi olan NuA4, promotörlere alınır ve transkripsiyonun başlatılmasını uyarır. NuA4 alt birimleri, metillenmiş histonları bağlayan alanlar içerir; bu, histon metilasyonunun, transkripsiyon uzaması sırasında NuA4'ü kodlama dizilerine hedeflemesi gerektiğini düşündürür. NuA4'ün, sikline bağımlı kinaz 7/Kin28 tarafından C-terminal alanında fosforile edilen uzayan polimeraz II (Pol II) ile fiziksel ilişkisine bağlı olarak, ancak NuA4 alımı için gerekli alt birimlerden (Eaf1 ve Tra1) bağımsız olarak, birlikte transkripsiyonel olarak toplandığını gösterdik. destekçilere. Set1 ve Set2 ile histon metilasyonu, NuA4'ün Pol II ile etkileşimi ve bazı kodlama bölgelerini hedeflemesi için vazgeçilmez olsa da, in vivo olarak NuA4-histon etkileşimini ve H4 asetilasyonunu uyarır. NuA4 KAT, Esa1, kodlama dizilerinde artan H4 asetilasyonuna ve gelişmiş RSC doluluğuna ve histon tahliyesine aracılık eder ve transkripsiyon uzama hızını uyarır. Esa1, bu işlevleri geliştirmek için SAGA, Gcn5'teki H3 KAT ile işbirliği yapar. Bulgularımız, Pol II tarafından in vivo olarak transkripsiyon uzamasını uyaran kodlama dizilerinde asetilasyon aracılı nükleozom yeniden yapılanması ve tahliyesi için bir yolu tasvir ediyor.

29806339

Mitotik çıkışın hedeflenmesi yakın zamanda kansere karşı ilgili bir terapötik yaklaşım olarak önerilmiştir. Genetiği değiştirilmiş fareler kullanarak, APC/C kofaktörü Cdc20'nin, progenitör/kök hücreler de dahil olmak üzere embriyonik veya yetişkin hücrelerde in vivo anafaz başlangıcı için gerekli olduğunu gösterdik. Cdc20'nin ablasyonu, agresif tümörlerin etkili bir şekilde gerilemesiyle sonuçlanırken mevcut mitotik ilaçlar sınırlı etkiler gösterir. Ancak Cdc20 boş hücreleri, Cdk1 ve kinaz Mastl'in (Çin Seddi) etkisizleştirilmesi üzerine mitozdan çıkabilir. Bu mitotik çıkış, B55a veya B55δ düzenleyici alt birimleri içeren PP2A fosfataz komplekslerinin aktivitesine bağlıdır. Bu veriler, memelilerde mitotik çıkışın kritik oyuncularının ilgisini ve bunların, tümör hücrelerinde hücre ölümü ile mitotik çıkış arasındaki denge üzerindeki etkilerini göstermektedir.

29807737

DrugBank (www.drugbank.ca), ilaçlar, mekanizmaları, etkileşimleri ve hedefleri hakkında kapsamlı moleküler bilgiler içeren web tabanlı bir veritabanıdır. İlk olarak 2006'da açıklanan DrugBank, web standartlarındaki belirgin gelişmelere ve ilaç araştırma ve geliştirmeye yönelik değişen ihtiyaçlara yanıt olarak son 12 yılda gelişmeye devam etti. Bu yılki güncelleme olan DrugBank 5.0, veritabanında 10 yılı aşkın süredir yapılan en önemli yükseltmeyi temsil ediyor. Çoğu durumda, mevcut veri içeriği son güncellemeye göre %100 veya daha fazla arttı. Örneğin, veritabanındaki araştırma ilaçlarının toplam sayısı neredeyse %300 arttı, ilaç-ilaç etkileşimlerinin sayısı yaklaşık %600 arttı ve SNP ile ilişkili ilaç etkilerinin sayısı %3000'den fazla arttı. İlaç endikasyonlarının miktarı, kalitesi ve tutarlılığı, ilaç bağlanma verileri ve ilaç-ilaç ve ilaç-gıda etkileşimlerinde önemli gelişmeler sağlanmıştır. DrugBank 5.0'a çok sayıda yepyeni veri de eklendi. Bu, yüzlerce ilacın metabolit seviyeleri (farmakometabolomikler), gen ekspresyon seviyeleri (farmakottranskriptomikler) ve protein ekspresyon seviyeleri (farmakoprotoemikler) üzerindeki etkisine ilişkin bilgileri içerir. Yüzlerce yeni ilaç klinik araştırmasının ve mevcut ilacın yeniden kullanım denemelerinin durumuna ilişkin yeni veriler de eklendi. DrugBank web sitesinin içeriğinde, arayüzünde ve performansında birçok önemli iyileştirme yapılmıştır ve bunlar, farmakolojik araştırma, farmasötik bilim ve ilaç eğitiminin birçok alanındaki kullanım kolaylığını, kullanışlılığını ve potansiyel uygulamalarını büyük ölçüde artıracaktır.

29828242

Ön mRNA birleştirmeyi analiz etmek için in vitro analizlerin geliştirilmesi, birleştirme sinyallerini ve bu süreci tamamlayan makineleri karakterize eden birçok temel özelliğin keşfedilmesiyle sonuçlandı. İn vitro analizler çeşitli biyokimyasal yaklaşımlarla manipüle edilebildiğinden, test tüpünde alternatif mRNA öncesi birleştirmeyi araştırmanın çok yönlülüğü sonsuz görünmektedir. Daha da önemlisi, reaksiyon koşullarındaki değişiklikler, spliceozomun intron giderimini nasıl gerçekleştirdiği ve düzenleyici elemanların ekleme bölgelerini ve alternatifleri tanımlamada genel birleştirme makinesine nasıl yardımcı olduğuna dair mekanik anlayışlar elde etmek için bir ön koşul olan reaksiyon ara ürünlerinin birikmesine, izolasyonuna ve karakterizasyonuna yol açabilir. ekzonlar. Bu önemli deneysel avantajlar, bu yaklaşımın RNA transkripsiyonu ve diğer RNA işleme olaylarından bağımsız olmasına ve bazı açılardan mRNA biyogenezinin doğal sürecinden sapmasına rağmen, in vitro birleştirme sistemini standart bir analiz haline getirmiştir. Burada in vitro birleştirme tahlillerini gerçekleştirmek için gerekli araçları ve teknikleri açıklıyoruz. Ekleme bölgesi tanıma ve aktivasyonunun genel ekleme makinesiyle iletildiği mekanizmalar hakkında fikir edinmek için alınan yaklaşımları vurgulamak için çeşitli deneysel tasarımların analizleri sunulmaktadır. Ekleme kinetiğini ölçmek, spliceozomal öncesi komplekslerin oluşumunu gözlemlemek ve alternatif birleştirmedeki düzenleyici etkileri çözmek için in vitro sistemi manipüle etmek ve değiştirmek için yöntemler sunulmaktadır.

29845974

İlaçlar birçok akıl hastalığı için önemli bir tedavi yöntemidir ve dünya çapındaki zihinsel bozuklukların artan yüküyle birlikte eczacılar, akıl hastalığı olan kişileri desteklemede daha büyük bir rol oynamak için ideal bir konuma sahiptir. Bu anlatısal inceleme, akıl sağlığı hizmetlerinde eczacılar tarafından sunulan hizmetlere ilişkin kanıtları tanımlamayı ve daha geniş ruh sağlığı ekibinin bir parçası olarak eczacı hizmetlerinin alımını arttırmanın önündeki engelleri ve kolaylaştırıcıları ele almayı amaçlamaktadır. Bu anlatı incelemesi üç ana bölüme ayrılmıştır: (1) multidisipliner ekiplerde ruh sağlığı bakımında ve akıl hastalıklarının erken teşhisini desteklemede eczacının rolü; (2) ilaç incelemesinde ilaçların kaliteli kullanımını desteklemede eczacıların rolü, ilaç uyumunu ve antipsikotik polifarmasiyi iyileştirme stratejileri ve ortak karar alma; ve (3) kurumsal kültür ve ruh sağlığı damgalamasına odaklanarak ruh sağlığı eczane hizmetlerinin uygulanmasının önündeki engeller ve kolaylaştırıcılar. İlk bölümde, inceleme, vaka konferansı veya işbirlikçi ilaç tedavisi yönetimi gibi çok disiplinli ekiplerdeki eczacılara yönelik yeni roller sunuyor; ve ruh sağlığı sorunlarının erken tespiti, bakım planlarının geliştirilmesi ve akıl sağlığı sorunları olan kişilerin takibi gibi eczacıların artan katılımından fayda sağlayacak yeni roller. İkinci bölüm, psikotrop ilaçların uygunsuz kullanımını azaltmak ve ilaca uyumu artırmak için tasarlanan ilaç inceleme hizmetlerinin ve eczacıların öncülüğünde yapılan diğer müdahalelerin etkisini açıklamaktadır. Tartışılan diğer yeni potansiyel roller arasında antipsikotik polifarmasinin yönetimi ve hasta merkezli bakıma katılım yer almaktadır. Son olarak, ruh sağlığı sorunu olan hastaların bakımında eczacıların tutumları, damgalanmaları ve becerileri ile ilgili engeller ve eczacı-hekim işbirliğini etkileyen engeller ile birlikte ruh sağlığı damgalanmasını azaltmaya yönelik stratejiler anlatılmaktadır.

29851836

İnsan HeLa hücrelerinin ekstraktlarındaki DNA replikasyon aktivitesinin UV ışınlamasının ardından azaldığını gösterdik. İn vitro replikasyon aktivitesindeki değişiklikler, kültürde bu hücrelerin hücre döngüsü ilerlemesinde UV kaynaklı bloğa paraleldir. UV ışınlaması aynı zamanda bir DNA replikasyon proteini olan insan tek sarmallı DNA bağlama proteininin (hSSB) 34 kDa alt biriminin fosforilasyon modelinde spesifik değişikliklere neden olur. Hiperfosforile edilmiş bir hSSB formunun ortaya çıkışı, UV ışınına maruz kalan hücrelerin ekstraktlarında azalmış in vitro DNA replikasyon aktivitesi ile ilişkilidir. Replikasyon aktivitesi, saflaştırılmış hSSB'nin eklenmesiyle bu ekstraktlara in vitro olarak geri kazandırılabilir. Bu sonuçlar, UV kaynaklı DNA sentezi durmasının, kısmen DNA replikasyon aparatının önemli bir bileşeni olan hSSB'nin aktivitesindeki fosforilasyona bağlı değişiklikler yoluyla aracılık edebileceğini göstermektedir.

29863668

P446L mutantı Drosophila importin-beta'nın (P446L-imp-beta), baskın negatif tarzda nükleer zarf (NE) düzeneğini yasakladığı rapor edilmiştir. P446L-imp-beta'nın etki modunun aydınlatılmasının yanı sıra, Sepharose boncukları üzerinde in vitro NE düzeneğini inceledik. Drosophila embriyo ekstraktları, Ran ile kaplanmış Sepharose boncukları üzerinde NE düzeneğini desteklerken, ekzojen P446L-imp-beta ile sağlanan özütlerde NE birleşimi gerçekleşmez. Bir NE ayrıca importin-beta kaplı boncuklar üzerinde de oluşur. Şaşırtıcı bir şekilde, P446L-imp-beta, Sepharose boncuklarına hareketsiz hale getirildiğinde, NE veziküllerini normal importin-beta kadar verimli bir şekilde toplar. Sitoplazmik ve boncuklara bağlı P446L-imp-beta davranışındaki tutarsızlık, P446L-imp-beta'nın normal importin-beta mikrotübül (MT) bağlama yeteneği ile karşılaştırıldığında artan artışla ilişkili gibi görünmektedir. Yabani tip importin-beta, MT'leri bağlayabilir ve RanGTP etkileşimi üzerine bağlanma azalırken, P446L-imp-beta, RanGTP tarafından MT'lerden çıkarılamaz. P446L-imp-beta, normal importin-beta gibi, mitozun sonunda NE'nin birleşmesi için gerekli olduğu bilinen bazı nükleoporin türlerini bağlar. P446L-imp-beta'nın NE düzeneği üzerindeki önleyici etkisinin, NE birleşimi için gerekli nükleoporinlerin bir kısmının MT'lere ayrılmasından kaynaklandığı görülmektedir.

29877890

Nükleozom çekirdek parçacığının son yapıları, histon-histon ve histon-DNA etkileşimlerinin ayrıntılarını ortaya koyuyor. Bu yapılar artık replikasyon ve transkripsiyon sırasındaki kromatin düzeneğinin ve dinamiklerinin anlaşılmasına zemin hazırlamıştır. Histon şaperonları ve kromatin yeniden modelleme kompleksleri bu süreçlerin her ikisinde de önemlidir. Nükleozom ve onun protein çekirdeği olan histon oktameri, histon şaperonlarının çekirdek histonları bağlamak için kullanabileceği iki kat simetriye sahiptir. Son çalışmalar, nükleoplazmin pentamerin, bir dekamer oluşturmak üzere dimerleşerek histon depolanmasına, sperm kromatin yoğunlaşmasına ve nükleozom toplanmasına aracılık edebileceğini ileri sürmektedir. Bu modelde, şaperonun yan yüzeyindeki histon bağlanması, stereospesifik etkileşimleri ve paylaşılan iki katlı bir ekseni içerir.

29947146

ARKA PLAN Obezite, Amerika Birleşik Devletleri'nde 3 kişiden 1'ini etkileyen bir salgındır ve son kanıtlar enterik mikrobiyotanın obezitenin gelişiminde önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir. Bu çalışma, insan deneklerde metanojenik arkeler ile obezite arasındaki ilişkiyi değerlendirdi. YÖNTEMLER Vücut kitle indeksi (BMI) 30 kg/m² veya daha yüksek olan kişiler, üçüncü basamak bir tıp merkezinin kilo verme programından ileriye dönük olarak dahil edildi. Çalışmanın dahil edilme kriterlerini karşılayan deneklerden, bağırsak semptomlarının şiddeti için bir dizi görsel analog skoru içeren bir anketi doldurmaları istendi. Denekler daha sonra metan seviyelerini ölçmek için tek bir ekspirasyon sonu nefes örneği sağladı. BMI ile ilişkileri belirlemek için iki değişkenli ve çok değişkenli analizler kullanıldı. SONUÇLAR Toplam 58 hasta kayıt için uygun bulundu. Hastaların yüzde yirmisinde (n = 12) metan pozitif (>3 parça/milyonda [ppm]) nefes testi sonuçları vardı ve ortalama nefes metan konsantrasyonu 12,2±3,1 ppm idi. BMI metan pozitif kişilerde (45,2±2,3 kg/m²) metan negatif kişilere göre (38,5±0,8 kg/m²; P=0,001) anlamlı derecede yüksekti. Metan pozitif kişilerde metan negatif kişilere göre daha fazla kabızlık şiddeti vardı (21,3±6,4'e karşı 9,5±2,4; P=0,043). Çoklu regresyon analizi, BMI ile metan, kabızlık ve antidepresan kullanımı arasında anlamlı bir ilişki olduğunu gösterdi. Ancak metan, antidepresan kullanımı kontrol edildiğinde (P<.001) ve hem kabızlık hem de antidepresan kullanımı kontrol edildiğinde (6.55 kg/m² daha yüksek BMI; P=.003) yüksek BMI'nın bağımsız bir belirleyicisi olarak kaldı. SONUÇ Bu, nefes testiyle tespit edilen daha yüksek metan konsantrasyonunun aşırı kilolu deneklerde anlamlı derecede daha fazla obezitenin göstergesi olduğunu gösteren ilk insan çalışmasıdır.

29955650

AMAÇ Toplumda bulaşıcı bağırsak hastalığının görülme sıklığını ve etiyolojisini belirlemek ve pratisyen hekimlere sunmak. Ulusal laboratuvar bazlı sürveyansa ulaşan vakaların insidansı ve etiyolojisi ile karşılaştırılması. TASARIM Nüfusa dayalı topluluk kohort insidans çalışması, genel pratiğe dayalı insidans çalışmaları ve ulusal laboratuvar sürveyansına vaka bağlantısı. İngiltere çapında 70 genel muayenehanenin ayarlanması. KATILIMCILAR Uygulamada 459.975 hastaya hizmet verildi. Rastgele seçilmiş 9776 hastanın toplum gözetimi. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Toplumda bulaşıcı bağırsak hastalığının görülme sıklığı ve pratisyen hekime rapor edilmesi. SONUÇLAR Toplum kohortunda 19,4/100 kişi yılı (%95 güven aralığı 18,1 ila 20,8) oranında bir insidans veren 781 vaka belirlendi. Pratisyen hekimliğe sunulan 8.770 vaka (3,3/100 kişi yılı (2,94 ila 3,75)). Her 1,4 laboratuvar tanımlaması, laboratuvar incelemesi için gönderilen 6,2 dışkı, pratisyen hekime başvuran 23 vaka ve 136 toplumsal vaka için ulusal sürveyansa bir vaka rapor edilmiştir. Toplumdaki vakaların ulusal sürveyansa ulaşan vakalara oranı bakteriyel patojenler için (salmonella 3.2:1, campylobacter 7.6:1) virüslere (rotavirüs 35:1, küçük yuvarlak yapılı virüsler 1562:1) göre daha düşüktü. Hiçbir organizmanın tanımlanmadığı birçok vaka vardı. SONUÇ Bulaşıcı bağırsak hastalığı her yıl 5 kişiden 1'inde görülür ve bunların 6'sından 1'i pratisyen hekime başvurur. Ulusal laboratuvar sürveyansı tarafından kaydedilmeyen vakaların oranı büyüktür ve mikroorganizmaya göre büyük ölçüde değişiklik gösterir. Bulaşıcı bağırsak hastalıklarına yönelik ulusal laboratuvar sürveyans sistemini destekleme yolları düşünülmelidir.

29981186

ARKA PLAN Venöz tromboembolizm (VTE), kanser hastalarında sık görülen bir komplikasyondur ve önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Ancak onkologların VTE riski ve yönetimine ilişkin algıları hakkında çok az bilgi mevcuttur. Onkoloji ve Trombozda Temel Araştırma (FRONTLINE) çalışması, tromboz ve kansere ilişkin ilk kapsamlı küresel araştırmadır. Çalışma, malignitelerinin cerrahi ve tıbbi tedavisine tabi tutulan kanser hastalarında VTE ile ilgili olarak algılanan risk ve uygulama kalıpları hakkında veri toplamak ve uluslararası ve bölgesel uygulama kalıpları hakkında bilgi sağlamak, araştırma çalışmalarının tasarlanmasına olanak sağlamak için tasarlanmıştır. pratik yapan klinisyenlerin kaygıları. YÖNTEMLER Bulguların karşılaştırılabileceği güncel bir kanıt temeli sağlamak amacıyla literatür taraması yapıldı ve bir danışma kurulunun rehberliğinde bir anket geliştirildi. Temmuz ve Kasım 2001 tarihleri ​​arasında, kanser bakımıyla ilgilenen klinisyenlere kağıt bazlı yanıt ödemeli bir anket küresel olarak dağıtıldı ve özel bir web sitesinde kullanıma sunuldu. BULGULAR Analiz için toplam 3.891 tamamlanmış yanıt mevcuttu. Beyin ve pankreas tümörlerinin VTE açısından yüksek risk taşıdığı düşünülüyordu ve yanıt verenlerin %80'i merkezi venöz yolların kullanımının yüksek VTE riskiyle ilişkili olduğunu düşünüyordu. Cerrahi ve tıbbi kanser hastalarında tromboprofilaksi kullanımında belirgin farklılıklar görüldü; cerrahların %50'sinden fazlası tromboprofilaksiyi rutin olarak başlattıklarını bildirirken çoğu tıbbi onkolog, tıbbi hastaların %5'inden azında tromboprofilaksi kullandığını bildirdi. Düşük moleküler ağırlıklı heparin (LMWH), hem cerrahi hem de tıbbi hastalarda kullanılan en popüler tromboprofilaksi yöntemiydi ve Avrupalılar tarafından ABD'li klinisyenlerden daha fazla tercih ediliyordu. Bu ajanın bu popülasyonda önlemede etkili olduğuna dair güvenilir bir kanıt olmamasına rağmen, yanıt verenlerin yaklaşık %20'si profilaksi için aspirin kullandığını bildirdi. VTE tedavisinde LMWH yine en yaygın başlangıç ​​tedavisiydi, ancak uzun vadede oral antikoagülasyon tedavisi geniş çapta benimsendi. Pek çok hasta VTE için ayakta tedavi bazında tedavi edildi ve VTE'nin ikincil önlenmesi tipik olarak bir derin ven trombozu atağından sonra 3 ila 6 ay veya pulmoner emboli durumunda daha uzun süre devam etti. YORUMLAMA FRONTLINE araştırmasının sonuçları, kanser ve VTE ile ilgili kanıta dayalı veriler doğrultusunda klinik uygulamayı yönlendirecek kılavuzlara ihtiyaç duyulduğunu ortaya koymaktadır. Onkologların, belirli kanserlerle ilişkili VTE'nin gerçek riskleri ve tüm kanser hastalarında VTE ile ilişkili morbidite ve mortaliteyi azaltmaya yönelik önleme ve tedavi stratejileri konusunda eğitilmeleri gerekmektedir. Çalışma aynı zamanda gelecekteki araştırmalar için alanların belirlenmesine de yardımcı oldu.

30034334

Kümelenmiş Düzenli Aralıklı Kısa Palindromik Tekrarlar (CRISPR'ler) ve ilişkili proteinler (Cas), prokaryotlarda virüslere ve plazmitlere karşı uyarlanabilir bir bağışıklık sistemi içerir. Cas1, CRISPR içeren tüm prokaryotlarda ortak olan, CRISPR ile ilişkili bir proteindir ancak işlevi belirsizliğini koruyor. Burada, Escherichia coli'nin (YgbT) saflaştırılmış Cas1 proteininin, Holliday kavşakları, replikasyon çatalları ve 5'-kanatlar dahil olmak üzere tek sarmallı ve dallanmış DNA'lara karşı nükleaz aktivitesi sergilediğini gösteriyoruz. YgbT'nin kristal yapısı ve bölgeye yönelik mutajenez, potansiyel aktif bölgeyi ortaya çıkardı. Genom çapındaki taramalar, YgbT'nin recB, recC ve ruvB dahil DNA onarım sistemlerinin temel bileşenleriyle fiziksel ve genetik olarak etkileşime girdiğini gösteriyor. Bu bulgularla tutarlı olarak, ygbT delesyon suşu, DNA hasarına ve bozulmuş kromozomal segregasyona karşı artan hassasiyet gösterdi. Benzer fenotiplerin CRISPR kümelerinin silindiği suşlarda da gözlenmesi, YgbT'nin onarımdaki fonksiyonunun CRISPR'lerle etkileşimi içerdiğini ortaya koyuyor. Bu sonuçlar, YgbT'nin dallanmış DNA'lar üzerinde etkili olan yeni, yapısal olarak farklı bir nükleaz ailesine ait olduğunu gösteriyor ve antiviral bağışıklığa ek olarak CRISPR-Cas sisteminin en azından bazı bileşenlerinin DNA onarımında bir işlevi olduğunu öne sürüyor.

30041340

ARKA PLAN Histon deiminasyonu, gen fonksiyonunu düzenler ve antimikrobiyal tepkiye katkıda bulunarak nötrofil hücre dışı tuzakların (NET'ler) oluşmasına olanak tanır. Deiminasyona uğramış proteinler, romatoid artritte (RA) anti-sitrulinlenmiş peptit antikorlarının (ACPA) hedefidir. AMAÇ Bu makalenin amacı, RA seralarının NET'lerde bulunan deiminasyona uğramış histonlarla reaksiyona girdiği hipotezini test etmektir. YÖNTEMLER Periferik kandan alınan nötrofiller A23187 ile uyarıldı ve asitle işleme tabi tutuldu; NETosis, forbol miristat asetat ile indüklendi ve NET proteinleri izole edildi. Sera, nötrofillerden ve NET'lerden asitle ekstrakte edilmiş proteinler üzerinde immünoblot yoluyla ve deiminasyona uğramış histon H4 veya H4'ten türetilmiş peptitler üzerinde ELISA ile test edildi. RA serumları ile reaktif olan bantlar jellerden çıkarıldı, trypsin ile sindirildi ve sitrulinlenmiş peptitleri tespit etmek için türetme öncesinde ve sonrasında matris destekli lazer desorpsiyon/iyonizasyon uçuş süresi (MALDI-TOF) analizine tabi tutuldu. SONUÇLAR RA serumu, aynı zamanda anti-H4 ve anti-deiminlenmiş H4 antikorları tarafından da tanınan, aktive edilmiş nötrofillerden gelen 11 KDa'lık bir deiminasyon antijeni ile reaksiyona girdi. NET proteinlerinde de benzer bir reaktivite gözlendi. Nötrofillerden veya NET'lerden gelen antijen, MALDI-TOF analizi ile sitrulinlenmiş H4 olarak tanımlandı. ELISA ile RA serumları in vitro sitrülinlenmiş H4'e bağlandı. Sitrulinlenmiş H4 14-34 ve 31-50 peptidleri, RA serumlarının %67 ve %63'ünde ve kontrollerin %5'inden azında antikorlar tespit etti; antikor titresi anti-CCP2 ile korele edildi. SONUÇLAR Aktive edilmiş nötrofillerden ve NET'lerden elde edilen sitrulinlenmiş H4, RA'daki antikorların hedefidir ve sentetik sitrülinlenmiş H4'ten türetilmiş peptitler, ACPA tespiti için yeni bir substrattır. NETosis, ACPA için antijenler üretebildiğinden, bu veriler RA'da doğuştan gelen ve edinsel bağışıklık arasında yeni bir bağlantı olduğunu göstermektedir.

30041895

ÖNEMLİ NOKTALAR Gastrointestinal epitelyal enterokromafin (EC) hücresi, vücuttaki serotoninin büyük çoğunluğunu sentezler. Özel bir mekanosensör olarak EC hücresi, mekanik kuvvetlere yanıt olarak bu serotonini serbest bırakır. Ancak EC hücre mekanotransdüksiyonunun moleküler mekanizması bilinmemektedir. Bu çalışmada, ilk kez mekanosensitif iyon kanalı Piezo2'nin insan ve fare EC hücreleri tarafından spesifik olarak ifade edildiğini gösterdik. Piezo2'nin mekanik kuvvetlerle aktivasyonu, karakteristik bir iyonik akıma, serotonin salınımına ve gastrointestinal sekresyonun uyarılmasına neden olur. İlaçlar veya moleküler yıkım yoluyla Piezo2 inhibisyonu, mekanosensitif akımları, serotonin salınımını ve aşağı yönlü fizyolojik etkileri azaltır. Bu çalışmanın sonuçları, mekanosensitif iyon kanalı Piezo2'nin özellikle insan ve fare ince bağırsağının EC hücreleri tarafından eksprese edildiğini ve bunun EC hücre mekanotransdüksiyonu için önemli olduğunu göstermektedir. ÖZET Gastrointestinal (GI) epitelde bulunan enterokromaffin (EC) hücresi, önemli bir nörotransmitter olan sistemik serotoninin (5-hidroksitriptamin; 5-HT) ve endokrin, otokrin ve parakrin hormonunun neredeyse tamamının kaynağıdır. EC hücresi özel bir mekanosensördür ve mekanik kuvvetlere tepki olarak 5-HT saldığı iyi bilinmektedir. Ancak EC hücre mekanotransdüksiyon mekanizması bilinmemektedir. Bu çalışma Piezo2'nin EC hücre mekanosensasyonunda yer alıp almadığını belirlemeyi amaçladı. Piezo2 mRNA, ince bağırsağın tüm bölümlerinden insan jejunumunda ve fare mukozasında eksprese edildi. Piezo2 immünoreaktivitesi, özellikle insan ve fare ince bağırsak epitelinin EC hücrelerinde lokalize olmuştur. EC hücre modeli, gerilmeye yanıt olarak 5-HT'yi serbest bıraktı ve Piezo2 mRNA'sı ve proteininin yanı sıra Piezo2'nin mekanik olarak duyarlı içe doğru seçici olmayan katyon akımı karakteristiğine sahipti. Hem içe doğru akımlar hem de 5-HT salınımı, Piezo2 küçük girişimci RNA ve antagonistler (Gd3+ ve D-GsMTx4) tarafından inhibe edildi. Jejunum mukozal basıncı, submukozal 5-HT3 ve 5-HT4 reseptörleri yoluyla 5-HT salınımını ve kısa devre akımını arttırdı. Basınca bağlı salgılama, mekanosensitif iyon kanalı antagonistleri gadolinyum, rutenyum kırmızısı ve D-GsMTx4 tarafından inhibe edildi. İnsan ve fare ince bağırsak GI epitelindeki EC hücrelerinin seçici olarak mekanosensitif iyon kanalı Piezo2'yi eksprese ettiği ve ayrıca Piezo2'nin kuvvetle aktivasyonunun içe doğru akımlara, 5-HT salınımına ve mukozal sekresyonda bir artışa yol açtığı sonucuna vardık. Bu nedenle Piezo2, EC hücresi mekanik hassasiyeti ve aşağı yöndeki fizyolojik etkiler için kritik öneme sahiptir.

30058568

BAĞLAM Bilgisayarlı tomografi, ekokardiyografi ve manyetik rezonans görüntülemenin artan kullanımıyla tesadüfen tespit edilen torasik aort anevrizmalarının tedavisi, özellikle yaşlılarda sorunludur. AMAÇ Torasik aort anevrizması olan bireylerde daha önce bildirilen kötü prognozun, daha iyi tıbbi tedaviler ve artık anevrizma yönetimine uygulanabilecek gelişmiş cerrahi teknikler ile değişip değişmediğini tespit etmek. TASARIM Nüfusa dayalı kohort çalışması. ORTAM VE HASTALAR 1980 ile 1994 yılları arasında Minnesota'nın Olmsted İlçesinde ikamet eden, dejeneratif torasik aort anevrizması tanısı alan 133 hastanın tümü, 1951 ile 1980 yılları arasında benzer hastalardan oluşan daha önce bildirilen bir kohort ile karşılaştırıldı. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Birincil klinik son noktalar insidans, kümülatif rüptür riski, anevrizma boyutunun bir fonksiyonu olarak rüptür riski ve hayatta kalma. SONUÇLAR Erkeklerin ağırlıklı olarak etkilendiği abdominal aort anevrizmalarının aksine, torasik aort anevrizmalarının %51'i, tanınma sırasında erkeklerden önemli ölçüde daha yaşlı olan kadınlarda tanımlandı (ortalama yaş sırasıyla 75,9'a karşı 62,8 yıl; P= 0,01). 1980 ile 1994 yılları arasında 100.000 kişi-yılı başına 10,4 olan genel insidans oranı (%95 güven aralığı [CI], 8,6-12,2), 1951 ile 1980 arasındaki orandan 3 kat daha yüksekti. Kümülatif kopma riski 20 idi. 5 yıl sonra %. Yırtılmaların yüzde yetmiş dokuzu kadınlarda meydana geldi (P= 0,01). Tanı anında anevrizma boyutunun bir fonksiyonu olarak 5 yıllık yırtılma riski, çapı 4 cm'den küçük anevrizmalar için %0, 4 ila 5,9 cm olanlar için %16 (%95 GA, %4-%28) ve 4 ila 5,9 cm arası anevrizmalar için %31 idi. 6 cm veya daha büyük anevrizmalar için (%95 GA, %5-%56). Genel 5 yıllık sağkalım, 1951 ile 1980 arasında yalnızca %19 iken, 1980 ile 1994 arasında %56'ya (%95 GA, %48-%66) yükseldi (P<.01). SONUÇLAR Bu popülasyonda yaşlı kadınlar, klinik olarak tanınan torasik aort anevrizması olan tüm hastaların giderek artan bir kısmını temsil etmekte ve anevrizması sonunda rüptüre olan hastaların çoğunluğunu oluşturmaktadır. Torasik aort anevrizmalarında genel sağkalım oranı son 15 yılda önemli ölçüde arttı.

30101891

Yazarlar, IV valproat tedavisi alan status epileptikus ve hipotansiyonu olan 13 hastanın hastane kayıtlarını inceledi. Hastaların çoğu yaşlıydı (74,4 +/- 12,5 [SD] yıl) ve 36,6 +/- 25,1 mg/dak hızında 25,1 +/- 5,0 mg/kg (14,7 ila 32,7 aralığı) valproat yükleme dozu aldı (6,3 ila 100 aralığı). Kan basıncında, nabızda veya vazopressör kullanımında önemli bir değişiklik olmadı. Veriler, kardiyovasküler instabilitesi olan hastalarda bile valproat yüklemesinin iyi tolere edildiğini göstermektedir.

30122260

DNA çift sarmal kırılmaları (DSB'ler), mutasyonlara, kromozomal yeniden düzenlemelere ve genomik dengesizliğe neden olma potansiyeline sahip olduklarından genom bütünlüğü açısından oldukça tehlikelidir. DSB'lere verilen hücresel yanıt, mayalardan insanlara kadar korunan, DNA hasarı kontrol noktaları olarak bilinen sinyal iletim yolları tarafından düzenlenir. Bu yollar DNA hasarını algılayabilir ve bu bilgiyi belirli hücresel hedeflere aktarabilir, bu da hücre döngüsü geçişlerini ve DNA onarımını düzenler. Memeli protein kinazlar ATM ve ATR'nin yanı sıra bunların tomurcuklanan mayalarına karşılık gelen ortologlar Tel1 ve Mec1, DSB'lere verilen kontrol noktası tepkisinin ana düzenleyicileri olarak görev yapar. Burada, DSB işlemenin ilk adımlarını ve DNA uç yapılarının ATM/Tel1 ve ATR/Mec1'i düzenli ve karşılıklı bir şekilde aktive etmedeki rolünü gözden geçiriyoruz.

30152134

Zebra balığının model organizma olarak kullanıldığı ilerici ilerlemeler, hematologlara kan hücresi oluşumunu ve hematolojik maligniteleri incelemek için ek bir genetik sistem sağlamıştır. Kemikli balıklar (teleostlar) ve memeliler arasındaki kapsamlı evrimsel farklılığa rağmen, hematopoezi yöneten moleküler yollar yüksek oranda korunmuştur. Sonuç olarak, memelilerde tanımlanan kritik hematopoietik transkripsiyon faktörü genlerinin çoğunun (hepsi olmasa da) zebra balığında ortologları vardır. Diğer omurgalılarda olduğu gibi, tüm teleost kan soylarının pluripotent, kendi kendini yenileyen hematopoietik kök hücre havuzundan kaynaklandığına inanılmaktadır. Burada, zebra balığı 'ilkel' ve 'kesin' hematopoezinin zamanlaması, anatomik konumu ve transkripsiyonel düzenlenmesi hakkında ayrıntılı bir inceleme sunmanın yanı sıra, bir T hücreli lösemi modelini ve kan hücresi naklindeki son gelişmeleri tartışıyoruz. Embriyonik hematopoezi kontrol eden düzenleyici genlerin çoğunun yetişkinlerdeki onkogenik yollarda rol oynadığı göz önüne alındığında, kan hücresi birey oluşumunun anlaşılmasının insan lösemilerinin patofizyolojisi hakkında fikir vermesi muhtemeldir.

30184745

Hem acemi hem de uzman araştırmacıların sıklıkla kafasını karıştıran, dönüştürülmemiş 9S reseptörünün yapısı ve fizyolojik önemi ile ilgilenen bir grup steroid reseptörü araştırması hakkında tarihsel bir bakış açısı sunduk. Daha önceki çalışmalarda sık sık yaşanan tartışmalar ve kaçamak cevaplar, bu reseptörlerin doğal, hormonsuz durumunun, kararsız ve dinamik doğası nedeniyle uzun yıllar tanımlanmaya direnen büyük bir çoklu protein kompleksi olması gerçeğinden kaynaklanıyordu. Steroid ve dioksin reseptörlerinin dönüştürülmemiş 9S durumu, her yerde bulunan, bol miktarda bulunan ve korunmuş ısı şoku proteini hsp90'ın fonksiyonunun incelenmesi için benzersiz bir sistem sağlamıştır. Hsp90 ile reseptör ilişkisinin hormonal kontrolü, reseptör heterokompleksinin fizyolojik olarak anlamlı bir şekilde manipüle edilmesi için bir yöntem sağladı. Birçok steroid reseptöründe, reseptörün doğal hormon bağlanma durumunda olması için hsp90'a bağlanma gerekliydi ve tüm reseptörler için, hormon bağlanması, reseptörün hsp90'dan ayrılmasını ve reseptörün DNA bağlanma durumuna dönüşmesini teşvik etti. . Her ne kadar tirozin kinazlar ve hsp90 arasındaki kompleksler daha önce keşfedilmiş olsa da, hormonal düzenleme veya hsp90 ile steroid reseptör ilişkisi, hsp90 fonksiyonunun çok daha hızlı ve kolay bir şekilde incelenmesine olanak sağlamıştır. Hsp90'ın HBD'leri aracılığıyla reseptörlere bağlandığı ve bu alanların yapısal olarak farklı proteinlerle birleşerek işlevlerini hormonal kontrol altına alabileceği gözlemleri, hsp90'a reseptör bağlanmasının hormonal düzenlenmesi ile steroid hormon eyleminin ilk adımı arasında güçlü bir bağlantı sağladı. 9S reseptörü hsp90 heterokompleksleri molibdat ile fiziksel olarak stabilize edilebildiğinden, protein bileşimleri kolayca incelenebilir ve bu komplekslerin FKBP51, FKBP52, CyP-40 ve p23 gibi bir dizi benzersiz protein içeren çoklu protein yapıları olduğu açık hale geldi. , bu yapılardaki varlıklarından dolayı keşfedilmiştir. Daha ileri analizler, hsp90'ın kendisinin steroid reseptörlerinden ve diğer 'substrat' proteinlerden bağımsız olarak çeşitli doğal çoklu protein heterokomplekslerinde mevcut olduğunu gösterdi. Hücresiz sistemler artık reseptör heterokomplekslerinin oluşumunu incelemek için kullanılabilir. Şekil 1'deki şemada özetlediğimiz gibi, çok bileşenli reseptör-hsp90 heterokompleks düzenek sistemi yeniden oluşturuluyor ve hsp70, p60 ve p23 gibi tek tek proteinlerin birleşme sürecindeki önemi tanınmaya başlıyor. Steroid reseptör heterokompleks düzeneğinin mekanizması ve amacına ilişkin anlayışımızın hala erken bir aşamada olduğuna dikkat edilmelidir. Artık reseptörle ilişkili proteinlerin reseptör eylemindeki rolleri hakkında hem bireysel hem de grup olarak spekülasyon yapabiliriz, ancak gerçek işlevleri hala belirsiz veya bilinmiyor. Steroid reseptörlerinin refakatçiliği ve ticareti hakkında gerçekçi modeller yapabiliriz ancak bu süreçlerin nasıl gerçekleştiğini henüz bilmiyoruz, refakatçiliğin hücrenin neresinde gerçekleştiğini bilmiyoruz (örn. Sitoplazmayla sınırlı mı? Yaygın mı?) süreç veya şaperonlama yapısal unsurlarla bağlantılı olarak mı meydana geliyor?) ve hormon bağlanması gerekliliği haricinde, hsp90 bazlı şaperon sisteminin steroid hormon etkisi üzerinde ne ölçüde etki ettiğini bilmiyoruz. Bu hsp90 heterokompleks düzenek sisteminin keşfinin, hücrede protein işlemeye ilişkin genel bir anlayışın geliştirilmesine kadar ne kadar genişletileceği henüz belli değil. Bu birleştirme sistemi görünüşe göre tüm ökaryotik hücrelerde mevcut olduğundan, muhtemelen birçok protein için temel bir işlevi yerine getiriyor. Hsp90'ın bakteriyel homologu esansiyel bir protein değildir ancak hsp90 ökaryotlarda esansiyeldir ve son çalışmalar prokaryotik progenitörlerden hücre çekirdeğinin gelişimine hsp90 ve hsp70 genlerinin kopyalanmasının eşlik ettiğini göstermektedir (698). (ÖZET KESİLMİŞ)

30208015

Oksisteroller, fizyolojik olarak önemli bir molekül grubu olarak ortaya çıkan oksijenli kolesterol türevleridir. Bir dizi hücresel süreci düzenlemelerine rağmen, yalnızca birkaç oksisterol bağlayıcı efektör protein tanımlanmıştır ve bunların bağlanma modlarına ilişkin bilgi sınırlıdır. Son zamanlarda, G proteinine bağlı yedi transmembran yayılan reseptör ailesi (7TM reseptörleri) bu gruba eklendi. Spesifik olarak, Epstein-Barr virüsünün neden olduğu gen 2'nin (EBI2 veya GPR183), en güçlüsü 7a,25-dihidroksikolesterol (7a,25-OHC) olmak üzere birçok oksisterol tarafından aktive edildiği gösterilmiştir. Ancak bağlanma modu hakkında hiçbir şey bilinmemektedir. Mutasyon analizi kullanarak, burada 7a,25-OHC bağlanması için dört anahtar kalıntıyı tanımlıyoruz: TM-II'de Arg-87 (pozisyon II:20/2.60), Tyr-112 ve Tyr-116 (pozisyon III:09/3.33 ve III) :13/3.37) TM-III'de ve Tyr-260 TM-VI'da (konum VI:16/6.51). Bu kalıntıların Ala ve/veya Phe ile ikame edilmesi, agonist bağlanmasında ve reseptör aktivasyonunda ciddi bir azalmaya neden olur. Yerleştirme simülasyonları, Tyr-116'nın agonistteki 3β-OH grubuyla, Tyr-260'ın 7a-OH grubuyla ve Arg-87'nin doğrudan veya dolaylı olarak 25-OH grubuyla etkileşime girdiğini, ancak yakındaki kalıntıların da muhtemelen olduğunu göstermektedir. katkı yapmak. Ek olarak Tyr-112, 7a,25-OHC bağlanmasına ancak hidrofobik etkileşimler yoluyla katılır. Son olarak II:20/2.60'ın bu pozisyonda pozitif yüklü bir kalıntı taşıyan reseptörlerde ligand bağlanması için önemli bir kalıntı oluşturduğunu gösterdik. Bu gruba, burada CysLT'ler, P2Y12 ve P2Y14 ile örneklenen, lipit ve nükleotid ile aktifleştirilen reseptörler hakimdir. Sonuç olarak, bir 7TM reseptörüne oksisterol bağlanmasının ilk moleküler karakterizasyonunu sunuyoruz ve belirli 7TM reseptörlerinde ligand bağlanması için genel olarak önemli bir kalıntı olarak II:20/2.60 pozisyonunu tanımlıyoruz.

30221601

Akıl hastalarında dopamin işlev bozukluğunun tanımlanması biyolojik psikiyatrinin uzun süredir devam eden bir araştırmasıdır. Bu çalışma, şizofreni ve bipolar hastalarda olası yeni işlev bozukluğu bölgeleri olarak yakın zamanda tanınan bir grup dopamin reseptörü ile etkileşime giren proteinlere odaklanmaktadır. Stanley Vakfı Nöropatoloji Konsorsiyumu'ndan şizofreni ve bipolar vakalarda dorsolateral prefrontal korteksin, D2 dopamin reseptörü duyarsızlaştırma düzenleyici protein, nöronal kalsiyum sensörü-1'in önemli ölçüde yüksek seviyelerini sergilediğini gösterdik. Bu nöronal kalsiyum sensörü-1 seviyeleri yaş, cinsiyet, yarıküre, ölüm nedeni, ölüm sonrası dönem, alkol tüketimi veya antipsikotik ve duygudurum dengeleyici ilaçlardan etkilenmedi. Bu çalışma, şizofreni ve bipolar bozukluğun, dopamin reseptörüyle etkileşime giren proteinlerdeki anormallikler ile ilişkili olabileceği hipotezini desteklemektedir.

30224907

c-Abl tirozin kinaz ve bunun dönüştürücü varyantları, tümör oluşumunda ve birçok önemli hücresel süreçte rol oynamıştır. c-Abl, farklı roller oynadığı çekirdekte ve sitoplazmada lokalizedir. c-Abl'nin etkilerine çoklu protein-protein ve protein-DNA etkileşimleri ve bunun tirozin kinaz alanı aracılık eder. Biyokimyasal düzeyde, c-Abl kinaz aktivasyonunun mekanizması ve hedef proteinlerinin ve hücresel mekanizmaların tanımlanması kısmen çözülmüştür. Ancak bu moleküler olayların fenotipik sonuçları büyük ölçüde belirsiz kaldı. c-Abl'nin hücre döngüsünü düzenlediği ve belirli koşullar altında hücre büyümesinin durdurulmasını ve apoptozu tetiklediği gösterilmiştir. Bu bakımdan c-Abl'nin p53 ve p73 ile etkileşimi özellikle dikkat çekmiştir. Son bulgular, c-Abl'nin apoptozu ortaya çıkaran iyonlaştırıcı ışınlama sinyal yolunda rol oynadığını göstermiştir. Bu yolda p73 önemli bir doğrudan aşağı akış efektörüdür. Burada c-Abl'nin dahil olduğu bu nükleer süreçler hakkındaki mevcut bilgileri gözden geçireceğim ve bunların hücre fizyolojisi üzerindeki bazı olası sonuçlarını tartışacağım.

30226988

EUROCARE projesi, 17 Avrupa ülkesindeki 45 nüfusa dayalı kanser kayıtlarından elde edilen kanser hayatta kalma verilerini analiz ederek, kanser hayatta kalma konusunda büyük uluslararası farklılıkları ortaya çıkardı. 1978-1989 döneminde 13 kanserden biri tanısı alan 1836287 hasta için 5 yıllık göreceli sağkalımı hesapladık. 13 ülkedeki 20 kanser kayıt merkezinden elde edilen veriler dört bölgeye gruplandı: Finlandiya, İsveç, İzlanda (Kuzey Avrupa); Danimarka, İngiltere ve İskoçya (Birleşik Krallık ve Danimarka); Fransa, Hollanda, Almanya, İtalya ve İsviçre (Batı Avrupa); Estonya ve Polonya (Doğu Avrupa) ve dört döneme ayrılmıştır (1978-1980, 1981-1983, 1984-1986, 1987-1989). Her kanser için ortalama Avrupa ve bölgesel sağkalım, her ülkedeki 5 yıllık göreceli sağkalımın ağırlıklı ortalaması olarak tahmin edildi. Sağkalım tüm tümörler için zamanla arttı, özellikle testis kanserleri (%12 artış, yani %79,9'dan %91,9'a), meme, kalın bağırsak, deri melanomu (yaklaşık %9-10) ve lenfomalar (%7) için. Çoğu katı tümör için hayatta kalma oranı Kuzey Avrupa'da en yüksek, Doğu Avrupa'da en düşük, ayrıca Birleşik Krallık ve Danimarka'da da düşüktü. Lenfomalarda bölgesel varyasyon daha az belirgindi. Hayatta kalma oranı Batı Avrupa'da Kuzey Avrupa'ya göre daha fazla arttı ve bu bölgeler arasındaki farklar bağırsak kanseri (1978-1980'de teşhis edilenler için %8,0'dan 1987-1989'da teşhis edilenler için %2'ye), meme kanseri (%7,4'ten %3,9'a) düştü. %), cilt melanomu (%13,4'ten %11,0'a) ve Hodgkin hastalığı (%7,2'den %0,6'ya). Hodgkin hastalığı, kalın bağırsak, meme ve testis kanserleri gibi potansiyel olarak tedavi edilebilir malignitelerde hayatta kalma oranında önemli artışlar görüldü; bu da daha erken teşhis ve daha etkili tedaviyi akla getiriyor. Devam eden bölgesel farklılıklar, teşhis ve tedavi olanaklarının mevcudiyeti ve sağlık sistemlerinin etkinliğinde buna karşılık gelen farklılıklar olduğunu göstermektedir.

30261663

Ökaryotlarda anlamsız aracılı bozunma (NMD) olarak bilinen bir gözetim mekanizması, bir erken sonlandırma kodonu (PTC) mevcut olduğunda mRNA'yı bozar. NMD, mRNA'nın çerçevesini okumak ve PTC'yi tespit etmek için çeviri gerektirir. MRNA öncesi birleştirme sırasında, ekzon-ekzon bağlantı kompleksi (EJC), olgun mRNA üzerindeki ekson bağlantı noktasının 20-24 nt yukarısındaki bir bölgeye alınır. EJC'den yukarı yönde bir PTC'nin varlığı NMD'yi ortaya çıkarır. Ökaryotik başlatma faktörü 4A (eIF4A) III, sırasıyla çeviri başlatma faktörleri eIF4G ve eIF4B ile fiziksel veya işlevsel olarak etkileşime giren ve başlatma faktörleri eIF4AI/II ile çarpıcı derecede yüksek özdeşliği paylaşan nükleer bir proteindir. Burada eIF4AIII'e karşı siRNA'nın, ancak eIF4AI/II'ye karşı olmadığını, NMD'yi inhibe ettiğini gösterdik. Ayrıca eIF4AIII, eIF4AI değil, özellikle ekleme sırasında EJC'ye alınır. Çekirdekteki ekleme sırasında eIF4AIII'ün mRNA'ya yüklendiği, bir translasyon başlatma faktörü ile ilgili özelliklere sahip olduğu ve NMD'deki işlevlere ilişkin gözlemler, eIF4AIII'ün NMD sırasında eIF4AI/II'nin yerine geçme olasılığını artırır.

30292811

Kundaklama, 18. yüzyıldan önce neredeyse evrensel bir çocuk bakımı uygulamasıydı. Orta Doğu'nun belirli bölgelerinde hala bir gelenektir ve aşırı ağlamayı engellemek için Birleşik Krallık, Amerika Birleşik Devletleri ve Hollanda'da popülerlik kazanmaktadır. Olası fayda ve dezavantajlarını değerlendirmek için kundaklamayla ilgili tüm makaleleri sistematik olarak inceledik. Genel olarak kundaklanan bebekler daha az uyanır ve daha uzun uyurlar. Prematüre bebeklerin kundaklandıklarında nöromüsküler gelişimde iyileşme, daha az fizyolojik sıkıntı, daha iyi motor organizasyon ve daha fazla öz düzenleme yeteneği gösterdiği görüldü. Masajla karşılaştırıldığında aşırı ağlayan bebekler kundaklandığında daha az ağlar ve kundaklama bebeklerde ağrıyı hafifletebilir. Yenidoğan yoksunluğu sendromu ve yenidoğan serebral lezyonları olan bebeklerde destekleyicidir. Sıcaklığın düzenlenmesinde yardımcı olabilir ancak yanlış uygulandığında hipertermiye de neden olabilir. Bir başka olası olumsuz etki, bacakların ekstansiyon ve adduksiyonda kundaklanmasıyla ilişkili kalça displazisi gelişme riskinin artmasıdır. Kundaklama uygun sırtüstü pozisyonu desteklese de, kundaklamanın yüzüstü pozisyonla kombinasyonu ani bebek ölümü sendromu riskini artırır, bu da bebeklerin dönmeye çalışması durumunda ebeveynlerin kundaklamayı bırakmaları konusunda uyarılmasını gerekli kılar. Kundaklamanın sıkılığına bağlı olarak solunum yolu enfeksiyonu riskinin daha yüksek olduğuna dair bazı kanıtlar vardır. Ayrıca kundaklama raşitizm başlangıcını veya kemik özelliklerini etkilemez. Doğumdan hemen sonra kundaklama, belirli koşullar altında doğum sonrası kilo alımında gecikmeye neden olabilir, ancak emzirme parametrelerini etkilemiyor gibi görünmektedir.

30297355

Norrie hastalığı geni (Ndp), Frizzled-4 reseptörüne bağlanarak kanonik Wnt sinyalini aktive eden, salgılanan bir protein olan Norrin'i kodlar. Bu sinyal sistemi, retinadaki normal damar gelişimi ve kokleadaki damarın hayatta kalması için gereklidir. Memelilerde, Norrin mRNA ve proteininin düşük bolluğu nedeniyle, retinanın ötesindeki Ndp ekspresyonunun modeli yeterince tanımlanmamıştır. Burada, Ndp lokusuna (Ndp(AP)) eklenen insan plasental alkalin fosfatazın (AP) kodlama dizisini taşıyan bir fareyi inceleyerek fare gelişimi sırasında Ndp ifadesini karakterize ediyoruz. CNS'de Ndp(AP) ifadesi E10.5 ile belirgindir ve dinamik ve karmaşıktır. CNS'de doğum öncesi gözlemlenen Ndp(AP) ekspresyonunun anatomik olarak sınırlandırılmış bölgeleri, doğumdan sonra ön beyin ve orta beyindeki astrositlerde, beyincikteki Bergman glia'da ve retinadaki Müller glia'daki yaygın ekspresyonla değiştirilir. Gelişmekte olan ve yetişkin kokleada, Ndp(AP) ekspresyonu iki yoğun vaskülarize bölge, stria vaskülaris ve Corti organı ile spiral ganglion arasındaki kılcal pleksus ile yakından ilişkilidir. Bu gözlemler Norrin'in retina ve koklea ötesinde gelişimsel ve/veya homeostatik işlevlere sahip olabileceği ihtimalini akla getiriyor.

30303335

Hücre yüzeyindeki uyarımı nükleer gen ifadesindeki değişikliklere bağlayan uyarılma-transkripsiyon eşleşmesi ökaryotlar boyunca korunur. Birlikte ifade edilen transkripsiyon faktörlerinin ne kadar yakından ilişkili diferansiyel olarak aktive edildiği belirsizliğini koruyor. Burada, iki Ca2+'ya bağımlı transkripsiyon faktörü izoformunun, NFAT1 ve NFAT4'ün, fizyolojik olarak sürekli aktivasyon için farklı hücre altı InsP3 ve Ca2+ sinyalleri gerektirdiğini gösterdik. NFAT1, alt plazmalemmal Ca2+ mikro alanları tarafından uyarılırken, NFAT4 ayrıca nükleer InsP3 reseptörleri tarafından iç nükleer zarftan Ca2+ mobilizasyonunu gerektirir. NFAT1, hem sitoplazmada hem de çekirdekte NFAT4'ten daha yavaş bir şekilde yeniden fosforile edilir (devre dışı bırakılır), bu da daha uzun bir aktivasyon fazına olanak tanır. Uzun süredir Ca2+ sinyalinin fizyolojik formu olarak kabul edilen sitoplazmik Ca2+'daki salınımlar, NFAT proteinlerinin aktive edilmesinde hiçbir rol oynamaz. Bunun yerine, NFAT4'ün etkili ve sürekli fizyolojik aktivasyonu, nükleer Ca2+'daki salınımlarla sıkı bir şekilde bağlantılıdır. Sonuçlarımız, serbestçe yayılabilen bir InsP3 mesajı tarafından üretilen, tesadüfi fakat coğrafi olarak farklı Ca2+ sinyalleriyle gen ifadesinin nasıl kontrol edilebileceğini göstermektedir.

30351165

Serebral apolipoprotein E (apoE), nöronal koruma ve onarımda rol oynar. Farklı beyin bölgelerinde östrojen reseptörlerinin değişken düzeyleri ve türleri nedeniyle, östrojenin apoE üzerindeki etkisi ve bu etkinin mekanizması farklı bölgeler arasında farklılık gösterebilir. Yumurtalıkları alınmış dişi C57BL/6 fareleri, 5 gün boyunca farmakolojik seviyelerde 17 beta-estradiol veya plasebo ile tedavi edildi; bu, tedavi edilen farelerde suprafizyolojik plazma estradiol seviyeleriyle sonuçlandı. ApoE ve glial fibriler asidik protein (GFAP) düzeyleri korteks, hipokampus ve diensefalonda ölçüldü. 17 beta-Estradiol apoE'yi yukarı doğru düzenledi ancak korteks ve diensefalonda GFAP'yi artırmadı; oysa hipokampusta GFAP ve apoE eşit derecede yukarı doğru düzenlendi. Östrojen reseptörü (ER) alfa nakavt farelerinin 17 beta-estradiol ile tedavisi veya C57BL/6 farelerinin zayıf bir östrojen reseptör agonisti olan 17 alfa-estradiol ile tedavisi özellikle kortekste apoE'yi indükledi, ancak diensefalonda etkilemedi. Bu sonuçlar, apoE üzerindeki 17 beta-östradiol etkilerinin diensefalondaki ER alfa tarafından doğrudan veya dolaylı olarak aracılık ettiğini, korteksteki etkilere ise klasik olmayan bir mekanizma veya ER beta tarafından aracılık edilebileceğini göstermektedir. Östrojen ve plasebo ile tedavi edilen vahşi tip farelerde mRNA seviyelerinin ölçümü, 17 beta-östradiolün apoE üzerindeki etkisinin apoE mRNA seviyelerindeki değişikliklerle ilişkili olmadığını gösterdi.

30353437

Ataksi telenjiektazi (AT), nörodejenerasyon, immün fonksiyon bozukluğu, radyosensitivite ve kanser yatkınlığı da dahil olmak üzere hastalığın karakteristik kusurları nedeniyle biyomedikal araştırma topluluğunun uzun süredir ilgisini çekmektedir. ATM'deki mutasyonların (ataksi telanjiyektazi, mutasyona uğramış) hastalığın altında yatan neden olarak tanımlanmasının ardından, bu protein kinazın biyokimyasal analizi, bunun DNA çift sarmallı kırılmalara karşı hücresel tepki için çok önemli bir bağlantı noktası olduğunu göstermiştir. Birçok ATM kinaz substratı, kanseri önleyen hücresel tepkilerde önemli oyunculardır. Buna göre AT, spesifik DNA hasarı türlerine verilen yanıttaki kusurlardan kaynaklanan bir hastalıktır. Bu nedenle, nadir görülen bir nörodejeneratif hastalık olmasına rağmen, AT'nin biyolojisinin anlaşılması, kanser ve nörodejenerasyonun temelini oluşturan temel süreçlerin daha iyi anlaşılmasına yol açacaktır.

30369606

İn vitro çalışmalar için birincil insan endometrial stromal hücrelerinin (HESC'ler) elde edilmesi, yeterli insan materyalinin kıtlığı ve bu hücrelerin kültürde uzun süre geçirilememesi nedeniyle sınırlıdır. Bu hücrelerin ölümsüzleştirilmesi çalışmaları büyük ölçüde kolaylaştıracaktır; ancak ölümsüzleştirme süreci sıklıkla anormal karyotiplere ve anormal fonksiyonel özelliklere neden olur. Bu ihtiyacı karşılamak amacıyla, yetişkin somatik hücrelerde mitoz sırasında gözlemlenen telomerlerin normal kısalmasını önlemek amacıyla kültürlenmiş HESC'lere telomeraz ekledik. Artık hiçbir klonal kromozomal yapısal veya sayısal anormallik içermeyen, yeni ölümsüzleştirilmiş bir HESC çizgisi geliştirdik ve analiz ettik. Ek olarak, pasajlanmayan birincil ana hücrelerle karşılaştırıldığında yeni hücre dizisi, yumurtalık steroidleriyle tedaviden sonra benzer biyokimyasal son noktalar sergiledi. Her ikisinde de morfolojik olarak estradiol artı medroksiprogesteron asetata klasik desidualizasyon yanıtı görüldü ve progestinin, IGF bağlayıcı protein-1, fibronektin, prolaktin, doku faktörü, plazminojen aktivatör inhibitörü-1 ve Fas/Fas ligandının ekspresyonunu indüklediği veya düzenlediği görüldü. Özetle, karyotipik, morfolojik ve fenotipik olarak birincil ana hücrelere benzeyen ölümsüzleştirilmiş bir HESC çizgisi geliştirilmiştir ve in vitro çalışma için güçlü ve tutarlı bir kaynaktır.

30379039

Sentetik bir kombinatoryal peptit kütüphanesinden keşfedilen peptit substratlarını kullanarak c-Abl ve Bcr-Abl protein tirozin kinazların (PTK'ler) içsel tirozin kinaz aktivitesini ve substrat spesifikliğini inceledik. Verilerimiz bu peptitlerin Bcr-Abl tarafından fosforilasyonunun c-Abl ile olandan tutarlı bir şekilde daha güçlü olduğunu göstermektedir. Bcr-Abl ayrıca bir veya daha fazla pozitif yüklü peptitlere karşı substrat tercihi gösterdi.

30398773

İdiyopatik pnömoni sendromu, bronşiyolit obliterans sendromu ve bronşiolitis obliterans organize pnömoniyi içeren alloimmün akciğer sendromları (allo-LS), hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) sonrası ciddi komplikasyonlardır. 110 pediatrik hastadan oluşan kohortumuzda 30'unda allo-LS (%27,3), 18'inde idiyopatik pnömoni sendromu ve 12'sinde bronşiolit obliterans sendromu vardı. Çok değişkenli analiz, HSCT'den sonraki erken dönemde solunum yolu viral enfeksiyonunun allo-LS gelişimi için önemli bir belirleyici olduğunu gösterdi (P <.0001). Bu, test edilen tüm virüsler için geçerliydi. Çok değişkenli analizde allo-LS, yüksek mortalitenin tek belirleyicisiydi (P = 0,04). Paradoksal olarak, akut graft-versus-host hastalığı nedeniyle immünsüpresif ajanların uzun süreli uygulanması, allo-LS gelişimi üzerinde koruyucu bir etkiye sahipti (P ​​= 0,004). Solunum yollarının soğuk algınlığı virüsü ile erken enfeksiyonunun, akciğerleri alloimmünite için bir hedef haline getirdiğini varsayıyoruz.

30437264

Hepatit C virüsü (HCV), translasyonu dahili bir ribozom giriş bölgesi (IRES) tarafından yönlendirilen tek bir poliproteini kodlayan tek sarmallı bir RNA virüsüdür. HCV enfeksiyonu, karaciğerde antiviral interferonla uyarılan gen (ISG) ekspresyonunu güçlü bir şekilde indükler, ancak bunun devam etmesi, HCV'nin ISG efektör fonksiyonunu bloke edebileceğini düşündürür. Şimdi HCV enfeksiyonunun, ökaryotik translasyon başlatma faktörü eIF2 alfayı inhibe eden ve normal ISG mRNA indüksiyonuna rağmen ISG protein ekspresyonunu zayıflatan RNA'ya bağımlı protein kinaz PKR'nin fosforilasyonunu ve aktivasyonunu tetiklediğini gösteriyoruz. ISG protein indüksiyonu yeniden sağlanır ve interferonla tedavi edilen enfekte hücrelerde PKR ekspresyonu baskılandığında interferonun antiviral etkileri artar. Antiviral ISG'ler de dahil olmak üzere konakçı protein translasyonu, aktive edilmiş PKR tarafından baskılanırken, HCV IRES'e bağımlı translasyon böyle değildir. Bu sonuçlar, HCV'nin PKR'yi aktive etme yeteneğinin, paradoksal olarak, ISG'lerin translasyonunu tercihen baskılayarak bir IFN yanıtı sırasında virüs için avantajlı olabileceğini düşündürmektedir.

30464859

Mevcut araştırmanın amacı Xenopus laevis larvasında erken evre uzuvların yenilenmesi için sinir bağımsızlığının ve önceki bir çalışmada (Filoni ve Paglialunga, '90) gözlenen geç evre uzuvların sinir bağımlılığının dışsal (Filoni ve Paglialunga, '90) ile ilişkili olup olmadığını tespit etmektir. sistemik) faktörlere veya gelişim sırasında uzuv hücrelerinin kendisinde meydana gelen içsel değişikliklere bağlıdır. Bu yazıda, her ikisi de aynı gelişim aşamasında konakçı larvaların denerve arka bacaklarına aşılandığı sürece, aynı dışsal koşullar altında erken ve geç dönem arka bacakların rejeneratif kapasitesi incelenmiştir. Konakçı larvaları 57-58. aşamaya ulaştıktan sonra aşılanan tüm uzuvlar kesilir (Nieuwkoop ve Faber'e göre, '56). Deney I'de aşılanmış uzuv, aşama 52'de uyluk seviyesinden ampute edilir; deney II'de, aşılanmış uzuv tarsalia seviyesinde 54-55. aşamada ampute edilir; deney III'te aşılanmış uzuv, aşama 57'de, tarsalia seviyesinde ampute edilir. Her üç deneyde de aşılanmış uzuvla birlikte konakçı uzuv da tarsalia seviyesinde ampute edildi. Sonuçlar, 52. ve 54-55. aşamalarda ampute edilen aşılanmış uzuvların sinir yokluğunda yenilendiğini, 57. aşamada amputasyona tabi tutulan aşılanmış uzuvların ise yenilenemediğini gösteriyor. Geç evre aşılanmış uzuvların yenilenmedeki başarısızlığı, bağışıklık tipi inhibe edici bir reaksiyonla açıklanamaz çünkü bu durum aynı zamanda denerve otogreftlenmiş uzuvlarda ve konakçı uzuvlarda da gözlemlenmiştir. Aşılanmış tüm uzuvlar aynı çevresel koşullarda olduğundan, sonuçlar Xenopus laevis larvasında erken evre uzuvların rejenerasyonu için sinir bağımsızlığının ve geç evre uzuvların sinir bağımlılığının uzvun dışsal faktörleriyle değil içsel değişikliklerle ilişkili olduğunu göstermektedir. gelişim sırasında uzuv hücrelerinin kendisinde gerçekleşir.

30468386

Koku alma epiteli, koku bilgisini burundan beyne ileten kemosensör nöronları barındırır. Yetişkin memelilerde koku alma epiteli, germinal bazal hücrelerin varlığı nedeniyle nöronal ve nöronal olmayan popülasyonları yenileme yeteneğine sahip, benzersiz derecede sağlam bir nöroproliferatif bölgedir. Bu germinal katmanların kök ve progenitör hücreleri ve bunların düzenleyici mekanizmaları tam olarak tanımlanmamıştır. Burada, çeşitli embriyonik dokularda kök hücreleri işaretleyen bir reseptör tirozin kinaz olan c-Kit'i eksprese eden progenitör hücrelerin, yetişkin nöroepitelinin bakımı için gerekli olduğunu gösterdik. Fare genetik kader haritalama analizleri, embriyonik olarak bir c-Kit(+) popülasyonunun koku nörojenezine katkıda bulunduğunu göstermektedir. Normal devir koşulları altındaki yetişkinlerde nispeten seyrek c-Kit(+) progenitör hücre (ckPC) aktivitesi vardır. Bununla birlikte, deneysel olarak indüklenen nöroepitelyal hasardan sonra ckPC'ler, nöron popülasyonunu yeniden oluşturacak şekilde etkinleştirilir. Ayrıca ara sıra ckPC'lerden kaynaklandığı tespit edilen nöronal olmayan hücreler de vardır. Ayrıca, geçici olarak kontrol edilen hedeflenen difteri toksin A ekspresyonunu kullanarak ckPC popülasyonunun seçici olarak tükenmesi, deneysel yaralanma sonrasında nörojenezin başarısız olmasına neden olur. Bu modelin analizi, çoğu ckPC'nin küresel bazal hücre popülasyonları arasında bulunduğunu ve kök hücre görevi görebilen yatay bazal hücrelerin aşağısında hareket ettiğini gösterir. Koku bakımında koku alma c-Kit'ini eksprese eden progenitörlere olan gereksinimin belirlenmesi, yetişkin koku alma nörojenezinde yer alan mekanizmalara yeni bir bakış açısı sağlar. Ek olarak, yetişkin c-Kit etkinliğinin önemli ve daha önce bilinmeyen bir alanını da tanımlıyoruz.

30471052

Temel sarmal-ilmek-sarmal transkripsiyon faktörü nörogenin-3 (Ngn3, Neurog3), adacıkların endokrin hücrelerinin gelişimi için kritik öneme sahiptir. Fare pankreas gelişiminin erken döneminde Ngn3'ün bozulmuş veya zorla ifadesi, adacık oluşumunu ortadan kaldırır. Endokrin hücre gelişiminin birincil ve ikincil geçişleri sırasında ortaya çıkan ardışık Ngn3 ekspresyonu dalgaları, sırasıyla glukagon, insülin, pankreatik polipeptit ve somatostatin eksprese eden dört farklı endokrin hücre soyunu, a, β, PP ve δ hücrelerini geçici olarak belirler. Kanal ligasyonu veya streptozotosin gibi yetişkin fare pankreasının yaralanmasından sonra adacık rejenerasyonu sırasında, Ngn3, alfa ve/veya beta hücrelerine dönüşen kanalla ilişkili kök/progenitör hücrelerde aktive edilir (Xu ve diğerleri, Collombat ve diğerleri). Ngn3'ün endokrin pankreas gelişiminin ana düzenleyicisi olarak önemli rolü, beta hücre kütlesini ve fonksiyonlarını arttırmanın bir yolu olarak diyabette Ngn3 ekspresyonunu arttırmaya yönelik terapötik yaklaşımlar bulmaya dikkat çeker.

30492966

Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS), motor nöronların ilerleyici dejeneratif bir hastalığıdır ve nedeni bilinmemektedir. Genetik kusurlar, beslenme yetersizlikleri, kafa travması, çevresel toksin, otoimmün tepkiler ve viral ve bakteriyel enfeksiyonlar gibi çeşitli faktörler söz konusudur. Mikoplazmaların insanlarda farklı hastalıkların nedensel ajanları olduğu düşünülmektedir. Bu çalışmanın amacı ALS hastalarının kan dolaşımında mikoplazma varlığını araştırmaktı. Çalışmaya ALS hastaları ve sağlıklı bireyler dahil edildi. Antikoagülanlı veya antikoagülansız tüplere kan örneği alındı. Mikoplazmalar kültür veya doğrudan PCR ile ve bu mikroorganizmaların LAMP'lerine karşı IgM ve IgG antikorlarının varlığı Western blot ile tespit edildi. Aerobik fakültatif bakterilere yönelik kültürler de yapıldı. 13 hasta ve 44 sağlıklı kişiden alınan kan örnekleri tarandı. Fermentatif olmayan mikoplazmalar ve aerobik fakültatif bakteriler için tüm kan kültürleri negatifti. Fermentatif mikoplazmalara yönelik kültürler, mikoplazmal DNA'nın PCR ile tanımlanmasından sonra pozitif kabul edildi. Mikoplazma sp. hastaların 6/13'ünde (%46), sağlıklı bireylerin ise 4/44'ünde (%9) kültür veya direkt PCR ile tespit edilmiştir. M. fermentans, altı hastada ve iki sağlıklı bireyde spesifik primerler kullanılarak PCR ile tespit edildi. M. fermentans'ın LAMP'larına karşı IgM, hastalardan alınan kan örneklerinin 6/13'ünde (%46) ve sağlıklı bireylerden alınan kan örneklerinin 13/44'ünde (%30) tespit edildi. IgG hastaların 4/13'ünde (%31) ve sağlıklı bireylerin 3/44'ünde (%7) tespit edildi. Bu çalışmanın sonuçları, mikoplazmaların sistemik bir enfeksiyona neden olduğunu ve ALS'nin kökeninde veya ilerlemesinde rol oynayabileceğini göstermektedir.

30500829

Bu makale, ilişkili öngörücülerin varlığında rastgele ormanlar algoritması ile değişken seçimi hakkındadır. Yüksek boyutlu regresyon veya sınıflandırma çerçevelerinde, değişken seçimi zor bir iştir ve yüksek derecede ilişkili tahmin edicilerin varlığında daha da zorlayıcı hale gelir. İlk olarak, bir eklemeli regresyon modeli için permütasyon önem ölçüsünün teorik bir çalışmasını sağlıyoruz. Bu, öngörücüler arasındaki korelasyonun permütasyon önemini nasıl etkilediğini açıklamamıza olanak tanır. Sonuçlarımız, bu bağlamda değişken seçimi için Özyinelemeli Özellik Eliminasyonu (RFE) algoritmasının kullanımını motive etmektedir. Bu algoritma, bir sıralama kriteri olarak permütasyon önem ölçüsünü kullanarak değişkenleri yinelemeli olarak ortadan kaldırır. Sonraki çeşitli simülasyon deneyleri, iyi bir tahmin hatasıyla birlikte az sayıda değişkenin seçilmesinde RFE algoritmasının verimliliğini göstermektedir. Son olarak bu seçim algoritması, UCI Makine Öğrenimi Havuzundan alınan Landsat Uydusu verileri üzerinde test edilir.

30507607

Oct4 gibi transkripsiyon faktörleri, pluripotent hücre kimliğinin oluşturulması ve sürdürülmesi için kritik öneme sahiptir. Çeşitli pluripotens transkripsiyon faktörlerinin genomik konumları bildirilmiş olmasına rağmen, bunların etkileşim ortaklarının spektrumu yeterince araştırılmamıştır. Burada, Oct4 ile etkileşime giren proteinleri fare embriyonik kök hücrelerinden (ESC'ler) saflaştırmak için geliştirilmiş bir afinite protokolü kullanıyoruz. Oct4 ortakları Sall4, Tcfcp2l1, Dax1 ve Esrrb'nin daha sonra saflaştırılması, transkripsiyon faktörleri ve kendini yenilemede belgelenmiş rolleri olan kromatin değiştirici kompleksler dahil olmak üzere 166 proteinden oluşan bir Oct4 interaktomuyla sonuçlandı, ancak aynı zamanda daha önce ESC ağıyla ilişkilendirilmemiş birçok faktör de vardı. Esrrb'nin bazal transkripsiyon mekanizmasıyla ilişkili olduğunu ve ayrıca transkripsiyon faktörleri ile TGF-beta, Notch ve Wnt sinyal yollarının bileşenleri arasındaki etkileşimleri tespit ettiğini bulduk. Oct4'ün akut tükenmesi, Tcfcp2l1, Dax1 ve Esrrb'nin çeşitli hedef gene bağlanmasını azalttı. Sonuç olarak saflaştırma protokolümüz, pluripotent hücre kimliğini kontrol eden devrelere daha fazla tanım getirmemize olanak sağladı.

30534237

ARKA PLAN Gama-aminobütirik asit (GABA) (B) reseptörlerinin fonksiyon bozukluğunun, temporal lob epilepsisinin (TLE) patogenezinde rol oynadığı gösterilmiştir. AMAÇ Klonlanmış insan GABA(B) reseptörlerinin TLE'ye genetik katkısını değerlendirmek. YÖNTEMLER Yazarlar, lezyonsuz TLE'li 141 hastayı (78 kadın ve 63 erkek; ortalama yaş = 49,1 +/- 18,0 yıl) ve insan GABA(B) reseptörü 1'de bilinen G1465A polimorfizmi için yaş ve cinsiyet uyumlu 372 normal bireyi genotiplediler. [GABA(B[1])] geni. SONUÇLAR Kontrollerle karşılaştırıldığında TLE'li hastalarda G1465A heterozigotunun oldukça anlamlı düzeyde fazla temsil edildiği görüldü. A/G genotipi, TLE'li 141 hastanın %17'sinde ve 372 kontrolün yalnızca %0,5'inde bulundu (p < 0,0001). Yazarlar ayrıca A aleli taşıyan hastaların ilaca dirençli TLE geliştirme riskinin önemli ölçüde daha yüksek olduğunu (p = 0,003, OR = 6,47, %95 CI = 2,02 - 20,76) buldular. Ayrıca A/G genotipine sahip hastalarda nöbet başlangıç ​​yaşı daha düşük olma eğilimindeydi ancak fark anlamlı değildi. SONUÇLAR Bu çalışmanın sonuçları, GABA(B[1]) polimorfizminin (G1465A) TLE'ye karşı oldukça yüksek bir duyarlılık sağladığını göstermektedir. Üstelik bu yaygın epileptik bozukluğun şiddetini de etkiliyor gibi görünüyor.

30543439

Kanserde düzensiz redoks metabolizması, deoksiribonükleosit trifosfatlar (dNTP'ler) dahil olmak üzere hücresel bileşenlerde oksidatif hasara yol açar. MTH1 gibi dNTP havuzunu sterilize eden enzimlerin hedeflenmesi oldukça umut verici bir antikanser stratejisidir. NUDT15 olarak bilinen MTH2 proteini, 8-okso-dGTPase aktivitesine sahip bakteriyel MutT'nin ikinci insan homologu olarak tanımlanır. İlk NUDT15 kristal yapısını sunuyoruz ve NUDT15'in 8-okso-dGTP yerine diğer nükleotid substratlarını tercih ettiğini gösteriyoruz. NUDT15 ve MTH1 için farklı substrat tercihlerini açıklayan temel yapısal özellikler tanımlanmıştır. NUDT15'in tükenmesinin, 8-okso-dGTP'nin DNA'ya dahil edilmesi üzerinde hiçbir etkisi olmadığını ve test edilen hücre hatlarında kanser hücresinin hayatta kalmasını etkilemediğini bulduk. NUDT17 ve NUDT18'in de profili çıkarıldı ve oksitlenmiş nükleotidlere karşı MTH1'den çok daha az aktiviteye sahip olduğu bulundu. NUDT15'in biyolojik olarak alakalı bir 8-okso-dGTPase olmadığını ve MTH1'in bugüne kadar bilinen hücresel dNTP havuzunun en belirgin dezenfektanı olduğunu gösterdik.

30553457

Trp iyon kanalları ailesinin alışılmadık bir üyesi olan geçici reseptör potansiyeli M4'ün (Trpm4) rolü tam olarak anlaşılamamıştır. Kemirgen omurilik yaralanması modellerini kullanarak, merkezi sinir sistemindeki ikincil hasarın en yıkıcı mekanizması olan kılcal damar parçalanmasıyla ilişkili ikincil kanamanın ilerleyici genişlemesinde Trpm4'ün rolünü inceledik. Trpm4 mRNA ve proteini, parçalanmaları ve peteşiyal kanamaların oluşmasından önce kılcal damarlarda bol miktarda yukarı doğru düzenlenmiştir. İn vitro Trpm4 ekspresyonu, COS-7 hücrelerini, ATP tükenmesini takiben onkotik şişmeye ve onkotik ölüme karşı oldukça duyarlı hale getirdi. Omurilik yaralanmasından sonra, Trpm4 antisens ile tedavi edilen sıçanlarda veya Trpm4 -/- farelerde in vivo gen baskılanması, kılcal yapısal bütünlüğü korudu, ikincil kanamayı ortadan kaldırdı, lezyon hacminde üç ila beş kat azalma sağladı ve nörolojik fonksiyonda önemli bir iyileşme sağladı. Bildiğimiz kadarıyla bu, merkezi sinir sistemi patolojisinin ortaya çıkması için yeni ifadeye tabi tutulması gereken bir Trp kanalının ilk örneğidir.

30580263

Epitel hücrelerinin hem spontan hem de hasara bağlı apoptozunun hücre konumsal insidansı, BDF1 farelerinin ince bağırsak ve kolonunun kriptlerinin uzunlamasına kesitlerinde değerlendirildi. Bu, immünohistokimya kullanılarak apoptoz baskılayıcı olan bcl-2'nin ekspresyon modeliyle karşılaştırıldı. İnce bağırsakta apoptoz, kriptin tabanından 4 numaralı hücre pozisyonu civarında maksimumdu; bu, kök hücreleri içerdiği düşünülen pozisyona yakından karşılık gelir. Bununla birlikte kolonda apoptoz, kök hücreleri barındırdığı düşünülen alanla (pozisyon 1 ve 2) sınırlı değildi. Bunun yerine apoptoz zayıflatıldı ve kriptin uzunluğu boyunca dağıtıldı. Fare kolonik kriptalarının tabanındaki bazı hücreler bcl-2 proteinini eksprese ederken, ince bağırsak kriptalarında bcl-2 yoktu. En uygun olanı, bcl-2'nin ince bağırsak kript hücrelerinde 4-5 pozisyonlarında (kök hücre bölgesi) mevcut olmamasıydı. Kök hücrelerde apoptozun zayıflatılmasında bcl-2 ekspresyonunun önemi, homozigot bcl-2 boş C57BL/6 farelerinde hem spontan hem de indüklenmiş apoptoz seviyelerinin analizi ile doğrulandı: kolonik kriptalarda spontan apoptoz seviyesi yükseldi Yabani tip hayvanlardan elde edilen kriptalarla karşılaştırıldığında, kriptin tabanında önemli ölçüde ve seçici bir şekilde. Buna karşılık, bcl-2'si olmayan hayvanlardan alınan ince bağırsak kriptalarında spontan apoptozda bir artış olmadı. İnsan kolonu ve ince bağırsak bölümlerinin analizi ayrıca bcl-2 ekspresyonunun kolon kriptasının tabanıyla sınırlı olduğunu gösterdi. Kolon kriptalarının kök hücreleri bölgesinde apoptozun bcl-2 tarafından zayıflatılması, bunları neoplastik dönüşüme yönlendirebilir. Aslında insan karsinomlarının analizi, bazı örneklerde p53'ün ekspresyonuyla karşılıklı olan bcl-2 ekspresyonunu ortaya çıkardı.

30639847

BAĞLAM Damar sertliği ilerleyen yaşla birlikte artar ve yaşa bağlı morbidite ve mortalite için önemli bir risk faktörüdür. Damar sertliği ve kan basıncı pulsatilitesiyle ilişkilidir; ancak damar sertleşmesi ile kan basıncı yükselmesi arasındaki zamansal ilişkiler tam olarak tanımlanmamıştır. AMAÇ Damar sertliği, merkezi hemodinamik, mikrovasküler fonksiyon ve kan basıncı ilerlemesi arasındaki zamansal ilişkileri incelemek. TASARIM, MEKAN VE KATILIMCILAR Framingham, Massachusetts'te yürütülen boylamsal toplum temelli kohort çalışması. Mevcut araştırma, Framingham Offspring çalışmasının (kayıtlı: 1971-1975) en son 2 inceleme döngüsüne (döngü 7: 1998-2001; döngü 8: 2005-2008 [son ziyaret: 25 Ocak 2008]) dayanmaktadır. Kan basıncı ile arteriyel tonometriden elde edilen 3 damar sertliği ve basınç pulsatilite ölçümü (karotis-femoral nabız dalga hızı [CFPWV], ileri dalga genliği [FWA] ve artış indeksi) arasındaki zamansal ilişkiler 1759'da 7 yıllık bir süre boyunca incelenmiştir. katılımcılar (ortalama [SD] yaş: 60 [9] yıl; 974 kadın). ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Birincil sonuçlar, muayene döngüsü 8 sırasında kan basıncı ve gelişen hipertansiyondu. İkincil sonuçlar, CFPWV, FWA ve inceleme döngüsü 8 sırasındaki güçlendirme indeksiydi. SONUÇLAR Çok değişkenli düzeltilmiş bir regresyon modelinde, daha yüksek FWA (β, 1,3 [95) % GA, 1 SD başına 0,5-2,1] mm Hg; P = 0,002) ve inceleme döngüsü 7 sırasında daha yüksek CFPWV (β, 1 SD başına 1,5 [%95 GA, 0,5-2,6] mm Hg; P = 0,006) inceleme döngüsü 8 sırasında sistolik kan basıncıyla ortak olarak ilişkilidir. Benzer şekilde, sistolik ve diyastolik kan basıncını ve inceleme döngüsü 7 sırasındaki ek risk faktörlerini içeren bir modelde, daha yüksek FWA (olasılık oranı [OR], 1,6 [%95 GA, 1,3-2,0) ] 1 SD başına; P < 0,001), arttırma indeksi (OR, 1,7 [%95 GA, 1,4-2,0] 1 SD başına; P < 0,001) ve CFPWV (OR, 1,3 [%95 GA, 1,0-1,6) ] 1 SD başına; P = 0,04) inceleme döngüsü 8 sırasında ortaya çıkan hipertansiyonla ilişkiliydi (inceleme döngüsü 7 sırasında hipertansiyonu olmayan 1048 katılımcıda 338 vaka [%32]). Bunun tersine, inceleme döngüsü 7 sırasındaki kan basıncı, inceleme döngüsü 8 sırasındaki CFPWV ile ilişkili değildi. Daha yüksek istirahat brakiyal arter akışı (OR, 1,23 [%95 GA, 1,04-1,46]) ve daha düşük akış aracılı dilatasyon (OR, 0,80 [%95) CI, 0,67-0,96]) muayene döngüsü 7 sırasında ortaya çıkan hipertansiyonla ilişkilendirildi (muayene döngüsü 7 sırasında toplanan kan basıncı ve tonometri ölçümlerini içeren modellerde). SONUÇ Bu kohortta, daha yüksek aort sertliği, FWA ve güçlendirme indeksi, daha yüksek hipertansiyon gelişme riski ile ilişkiliydi; ancak başlangıçtaki kan basıncı, ilerleyici aort sertleşmesi riskiyle bağımsız olarak ilişkili değildi.

30655442

EMBL Nükleotid Dizisi Veritabanı (http://www.ebi.ac.uk/embl.html), Avrupa'nın birincil nükleotid dizisi kaynağını oluşturur. DNA ve RNA dizileri doğrudan araştırmacılardan ve genom dizileme gruplarından gönderilmekte ve bilimsel literatürden ve patent başvurularından toplanmaktadır (Şekil 1). DDBJ ve GenBank işbirliğiyle veri tabanı Avrupa Biyoinformatik Enstitüsü'nde üretiliyor, bakımı yapılıyor ve dağıtılıyor. Veritabanı sürümleri üç ayda bir üretilir ve CD-ROM'da dağıtılır. EBI'nin ağ hizmetleri, İnternet ve World Wide Web arayüzü aracılığıyla en güncel veri toplamaya erişime olanak tanıyarak, veri tabanı arama ve sıralama benzerliği olanaklarının yanı sıra çok sayıda ek veri tabanına erişim sağlar.

30658796

Neoplastik hücreler genetik olarak kararsızdır. Genom istikrarsızlığını etkileyen yolları hedef alan stratejiler, potansiyel olarak normal hücreler üzerinde sınırlı sonuçlar doğuracak şekilde tümör hücresi büyümesini bozmak için kullanılabilir. Kromozomal instabilite (CIN), kromozomların yanlış ayrışma oranını artıran mitotik kusurlarla karakterize edilen bir tür genom kararsızlığıdır. CIN sıklıkla, doğru kromozom ayrımı için gerekli olan normal bipolar iğ geometrisini geçici olarak bozan ekstra sentrozomlardan kaynaklanır. Tümör hücreleri, sentrozomları kümeleyen ve bipolar iğciklerde kromozom ayrılmasını teşvik eden biyokimyasal yollar nedeniyle ekstra sentrozomlarla hayatta kalır. Son çalışmalar, bu yolların hedeflenen inhibisyonunun, sentrozom kümelenmesini önlediğini ve kromozomları, anafaz felaketi olarak adlandırdığımız apoptozu tetikleyen bir olay olan birden fazla yavru hücreye ayrılmaya zorladığını göstermektedir. Anafaz felaketi özellikle 2'den fazla sentrozomlu tümör hücrelerini öldürür. Bu ölüm programı, sikline bağımlı kinaz 2'nin (Cdk2) genetik veya farmakolojik inhibisyonundan sonra ortaya çıkabilir ve bir mikrotübül inhibitörüyle kombine tedaviyle güçlendirilir. Bu proapoptotik etki, kanser hücrelerinde ras mutasyonlarının varlığına rağmen ortaya çıkar. Anafaz felaketi, kanser hücrelerinin apoptotik ölümü için farmakolojik olarak tetiklenebilen, daha önce bilinmeyen bir mekanizmadır ve bu nedenle kanser tedavisi ve önlenmesi için ilgi çekicidir.

30675656

Kıvrılmış aile proteinleri, Wnt sinyal moleküllerinin reseptörleri olarak tanımlanmıştır. Drosophila'da bilinen iki Frizzled proteini, farklı gelişim süreçleriyle ilişkilidir. Epitel düzlemsel polaritenin oluşumu Frizzled'i gerektirirken, Dfz2 kanatsız aracılı sinyalleme yoluyla morfogenezi etkiler. Her iki sinyal yolunda da darmadağın olması gerekir. Burada Disheveled'in JNK basamaklarını aktive ettiğini göstermek için genetik ve aşırı ekspresyon analizlerini kullanıyoruz. Kurtarma analizi, Disheveled'de iki yol için farklı protein alanı gereksinimlerini ortaya koyuyor; C-terminal DEP alanı düzlemsel polarite kusurlarını kurtarmak ve JNK sinyalini indüklemek için gereklidir. Ayrıca düzlemsel polariteye özgü dsh1 aleli, DEP alanında mutasyona uğramıştır. Sonuçlarımız, farklı Wnt/Fz sinyallerinin farklı hücre içi yolları aktive ettiğini ve Disheveled'in bunlar arasında farklı alan etkileşimleri ile ayrım yaptığını göstermektedir.

30714190

Erken hematopoez sırasında soy potansiyelini düzenleyen mekanizmalar araştırıldı. İlk olarak, hematopoietik kök hücrelerde (HSC'ler) hazırlanan ve soy kısıtlamalı progenitörlerde farklı şekilde çoğaltılan, soyla ilişkili gen ekspresyon imzalarının bir kademesi tanımlandı. Lenfoid transkriptleri, miyeloid ve eritroid transkriptleriyle birlikte HSC kadar erken bir zamanda hazırlandı. Her ne kadar bu çok soylu hazırlama sonraki soy kısıtlamaları üzerine çözülmüş olsa da, lenfoid ve miyeloid gen ekspresyonunda beklenmedik bir birlikte ayrışma ve nominal bir miyeloid kısıtlama noktasını aşan potansiyel tanımlandı. Son olarak, çinko parmak DNA bağlama faktörü Ikaros'un HSC'de lenfoid soy hazırlığının indüksiyonu için gerekli olmasına rağmen, HSC'nin aşağı akışında kendini yenileme ve çok potansiyellilikle uyumlu genetik programların baskılanması için de gerekli olduğunu gösterdik. Birlikte ele alındığında, çalışmalarımız erken hematopoez sırasında soy potansiyellerinin hazırlanması ve kısıtlanması konusunda yeni bir bakış açısı sağlıyor ve Ikaros'u bu sürecin anahtar iki değerli düzenleyicisi olarak tanımlıyor.

30720103

Güneş ışığı vitamini olan D vitamini, artık yalnızca çocuklarda ve yetişkinlerde kemik sağlığını geliştirmedeki önemiyle değil, aynı zamanda otoimmün hastalıklar, yaygın kanser ve kardiyovasküler hastalıklar gibi kronik hastalık riskinin azaltılması da dahil olmak üzere diğer sağlık yararları nedeniyle de tanınmaktadır. Deride üretilen veya diyetle alınan D vitamini biyolojik olarak inerttir ve 25-hidroksivitamin D [25(OH)D] oluşturmak için önce karaciğerde 25. karbon üzerinde 2 ardışık hidroksilasyon gerektirir ve daha sonra karbon üzerinde hidroksilasyon için böbrekte gerçekleşir. 1, D vitamininin biyolojik olarak aktif formu olan 1,25-dihidroksivitamin D [1,25(OH)(2)D]'yi oluşturur. 25(OH)D ve 1,25(OH)(2)D'nin tanımlanmasıyla birlikte bu metabolitlerin dolaşımda ölçülmesine yönelik yöntemler geliştirildi. Serum 25(OH)D, D vitamini durumunun barometresidir. Serum 1,25(OH)(2)D, D vitamini durumu hakkında hiçbir bilgi vermez ve sıklıkla normaldir, hatta D vitamini eksikliğine bağlı sekonder hiperparatiroidizm sonucu yüksektir. Çoğu uzman, <20 ng/mL'lik 25(OH)D'nin D vitamini eksikliği olarak değerlendirildiği, 21-29 ng/mL'lik 25(OH)D'nin ise yetersiz olduğu kabul edilir. Amaç, D vitamininin sağladığı tüm sağlık faydalarından tam olarak yararlanmak için hem çocukları hem de yetişkinleri 30 ng/mL'nin üzerinde tutmak olmalıdır.

30741007

Sahra altı Afrika'da sıtmanın getirdiği yükle mücadeleye yardımcı olmak amacıyla böcek ilacıyla işlenmiş cibinliklerin dağıtımı son 5 yılda hız kazandı. Ek olarak, birçok ülke kapalı alanda artık ilaçlama kampanyalarını da düşünüyor veya zaten başlatmış durumda. Vektör kontrolünün sıtma bulaşmasını azaltmada etkili bir araç olduğu defalarca kanıtlandığı için bunlar olumlu gelişmelerdir. Bununla birlikte, bu insektisit bazlı müdahalelerin sürdürülebilirliği, anofel vektörlerinin sınırlı sayıdaki mevcut insektisitlere karşı devam eden duyarlılığına dayanmaktadır. Bu nedenle, insektisit direncinin erken belirtilerinin sürekli izlenmesi ve dikkatlice düşünülmüş direnç yönetimi stratejilerinin benimsenmesi gerekmektedir. Ne yazık ki, bu temel izleme bileşenine, iddialı kapsama hedeflerine ulaşma çabalarında sıklıkla düşük öncelik verilmektedir. Bir insektisit direnci sürveyans sisteminin kurulmasına yönelik temel gereksinimlerin ana hatlarını çiziyoruz ve sıtma vektörü kontrolünde doğrudan veya kolaylaştırıcı olarak yer alan herkesi bu önlemlerin kontrol programlarına dahil edilmesini sağlamaya çağırıyoruz. Şimdi harekete geçilmemesi kaçınılmaz olarak gelecekte hastalık kontrolünde bir çöküntüye yol açacak ve bu büyük halk sağlığı sorununu ortadan kaldırma umutlarını tehlikeye atacaktır.

30774694

Otofaji, hücre içi patojenlere karşı yakın zamanda tanınan bir bağışıklık efektör mekanizmasıdır. Otofajinin doğuştan gelen bağışıklıktaki rolü iyi bilinmektedir, ancak edinsel bağışıklık tepkisi tarafından düzenlenmesinin kapsamı daha az anlaşılmıştır. T yardımcı 1 (Th1) hücre sitokini IFN-gamma, Mycobacterium tuberculosis'i ortadan kaldırmak için makrofajlarda otofajiyi indükler. Burada Th2 sitokinlerinin makrofajlarda otofajiyi ve hücre içi M. tuberculosis'i kontrol etme yeteneklerini etkilediğini rapor ediyoruz. IL-4 ve IL-13, fare ve insan makrofajlarında hücre içi mikobakterilerin otofajisini ve otofaji aracılı öldürülmesini ortadan kaldırdı. Açlığın neden olduğu otofajinin IL-4 ve IL-13 tarafından inhibisyonu, Akt sinyallemesine bağlıyken, IFN-gamanın neden olduğu otofajinin inhibisyonu, Akt'tan bağımsızdı ve sinyal transdüseri ve transkripsiyon 6 aktivatörüne (STAT6) bağımlıydı. Bu bulgular, Th1-Th2 polarizasyonunun hücre içi patojenlerin bağışıklık kontrolünü farklı şekilde etkilediği bir mekanizma oluşturur.

30786800

ARKA PLAN Uluslararası Lipid Bazlı Besin Takviyeleri Projesi, hamile ve emziren kadınlar için küçük miktarda (20 g/gün) lipid bazlı besin takviyesi (LNS) geliştirdi. AMAÇ: Doğum öncesi LNS desteğinin fetal büyüme üzerindeki etkilerini değerlendirdik. TASARIM Toplum temelli, kısmen çift kör, bireysel randomize kontrollü bir çalışmada, 20 haftalık hamile 1320 kadın 60 mg Fe/400 μg folik asit (IFA) veya 20 mg dahil 18 mikrobesin içeren 1-2 Tavsiye Edilen Diyet Ödeneği aldı. Fe (MMN) veya MMN grubuyla aynı mikro besinlere sahip LNS, ayrıca doğuma kadar günlük 118 kcal (LNS) katkıda bulunan 4 mineral ve makro besin. Fetal büyüme, tedavi etme niyeti analizi kullanılarak gruplar arasında karşılaştırıldı. Birincil sonuç doğum uzunluğuydu. SONUÇLAR Bu analize 1057 kadın dahil edilmiştir (IFA = 349, MMN = 354, LNS = 354). Gruplar ortalama doğum uzunluğu, yaşa göre boy z puanı (LAZ), baş çevresi veya düşük doğum uzunluğu yüzdesi açısından anlamlı farklılık göstermedi ancak ortalama doğum ağırlığı (P = 0,044), yaşa göre ağırlık z puanı (WAZ) açısından farklıydı. ; P = 0,046) ve yaşa göre BMI z skoru (BMIZ; P = 0,040), düşük doğum ağırlığındaki farklılıklara doğru bir eğilim (P = 0,069). İkili karşılaştırmalarda, LNS grubunun ortalama doğum ağırlığı (+85 g; P = 0,040), WAZ (+0,19; P = 0,045) ve BMIZ (+0,21; P = 0,035) daha yüksekti ve düşük doğum ağırlığı riski daha düşüktü. (RR: 0,61, %95 GA: 0,39, 0,96; P = 0,032) IFA grubuna göre daha yüksekti. Diğer grup farklılıkları anlamlı değildi. Müdahalenin etkisi annenin paritesine, yaşına, boyuna, başlangıçtaki hemoglobine, evdeki gıda güvensizliğine ve çocuğun cinsiyetine göre değiştirildi; parite en tutarlı değiştiriciydi. İlk doğum yapan kadınlar arasında (IFA = 131; MMN = 110; LNS = 128), LNS grubunun ortalama doğum uzunluğu (+0,91 cm; P = 0,001), LAZ (+0,47; P = 0,001), ağırlığı (+237 g) daha yüksekti. ; P < 0,001), WAZ (+0,56; P < 0,001), BMIZ (+0,52; P < 0,001), baş çevresi (0,50 cm; P = 0,017) ve yaşa göre baş çevresi z puanı (+0,40; P = 0,022) IFA grubuna göre; İlk doğum yapan kadınlar arasında LNS ve MMN grupları karşılaştırıldığında benzer farklılıklar bulundu ve çoklu doğum yapan kadınlar arasında hiçbir grup farklılığı bulunamadı. SONUÇ Doğum öncesi LNS takviyesi, Gana'daki savunmasız kadınlar arasında, özellikle de ilkel kadınlarda fetal büyümeyi artırabilir. Bu deneme, Clinicaltrials.gov'da NCT00970866 olarak kayıtlıdır.

30805636

ARKA PLAN Son araştırmalar, tip 2 diyabetin hem yaşam tarzı müdahaleleri hem de birincil glikoz metabolizmasını etkileyen ilaçlarla önlenebileceğini göstermiştir. Primer lipid metabolizmasını etkileyen farmakolojik müdahalelerin tip 2 diyabet gelişimini de geciktirip geciktiremeyeceği bilinmemektedir. Bu çalışmanın amacı, peroksizom proliferatörü ile aktive edilen reseptör ligandı bezafibratın, koroner arter hastalığı olan hastalarda bozulmuş açlık glukoz fazının tip 2 diyabete ilerlemesi üzerindeki etkisini 6,2 yıllık bir takip süresi boyunca değerlendirmektir. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Çalışmanın örneklemi, açlık kan şekeri düzeyi 110 ila 125 mg/dL (6,1 ila 6,9 mmol/L) arasında olan, 42 ila 74 yaşlarında, diyabetik olmayan 303 hastadan oluşmuştur. Hastalara günde bir kez 400 mg bezafibrat geciktirici (156 hasta) veya plasebo (147 hasta) verildi. Statin kullanan hasta yoktu ve diyabet insidansını da azaltan ACE inhibitörlerinin kullanımı nispeten düşüktü. Takip sırasında 146 hastada yeni başlayan diyabet gelişimi kaydedildi: 80'i (%54,4) plasebo grubundan ve 66'sı (%42,3) bezafibrat grubundan (P=0,04). Yeni diyabetin başlangıcına kadar geçen ortalama süre, bezafibrat alan hastalarda plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında önemli ölçüde gecikti: 4,6+/-2,3'e karşı 3,8+/-2,6 yıl (P=0,004). Çok değişkenli analiz, bezafibrat tedavisinin yeni diyabet gelişimi riskinin azalmasının bağımsız bir belirleyicisi olduğunu tanımladı (tehlike oranı, 0,70; %95 GA, 0,49 ila 0,99). Açlık glikozu bozulmuş hastalarda gelecekteki açık tip 2 diyabetle ilişkili diğer önemli değişkenler toplam kolesterol düzeyi (tehlike oranı, 1,22; %95 GA 1,0 ila 1,51) ve vücut kitle indeksi (tehlike oranı, 1,10; %95 GA, 1,05 ila 1,16) idi. ). SONUÇ Bezafibrat, açlık glikozu bozulmuş hastalarda tip 2 diyabetin görülme sıklığını azaltır ve başlangıcını geciktirir. Bezafibratın ikincil korunma için önerilen diğer ilaçlarla (statinler ve ACE inhibitörleri) kombinasyonunun, sonuçlarımızın önerdiği kadar etkili olup olmayacağı henüz belirlenmemiştir.

30813140

Proband raporuyla değerlendirilen kronik gerilim tipi baş ağrısı (CTTH), CTTH'ye ilişkin bir aile çalışmasında değerlendirildi. Geçerlilik indeksi olarak birinci derece akrabalarla bir hekim tarafından yapılan klinik görüşme kullanıldı. Birinci derece akrabalarda KTH'nin ailesel varlığı da araştırıldı. CTTH'nin ailesel toplanma kalıpları popülasyonun göreceli riski hesaplanarak değerlendirildi. Probandların ve birinci derece yakınlarının tüm görüşmelerini bir nörolojik asistan gerçekleştirdi. Uluslararası Baş Ağrısı Derneği'nin operasyonel tanı kriterleri kullanıldı. 122 probandın 377 birinci derece akrabası vardı. CTTH tanısı için duyarlılık, özgüllük, öngörücü değerler ve şansa göre düzeltilmiş anlaşma oranı sırasıyla %68, %86, %53 (PVpos), %92 (PVneg) ve 0,48 idi. Proband raporuyla değerlendirilen CTTH duyarlılığının düşük olması, CTTH ile ilgili aile çalışmalarında hekim tarafından yapılan klinik görüşmenin gerekli olduğunu göstermektedir. Klinik olarak görüşülen ebeveynler, kardeşler ve çocuklarda genel popülasyona kıyasla 2,1 ila 3,9 kat daha fazla CTTH riski vardı. Probandların cinsiyeti birinci derece akrabalarda KTHH riskini etkilemedi. Ailesel CTTH riskinin önemli ölçüde artması ve eşlerde CTTH riskinin artmaması, CTTH'de genetik bir faktörün rol oynadığını düşündürmektedir.

30835854

Yakın zamanda SMAP'yi (Smg GDS ile ilişkili protein; Smg GDS: küçük G proteini GDP ayrışma uyarıcısı), Armadillo tekrarlarına sahip olan ve Src tirozin kinaz tarafından fosforile edilen yeni bir Smg GDS ile ilişkili protein olarak izole ettik. SMAP, organel taşınması için mikrotübül bazlı bir ATPaz motoru olarak işlev gören fare KIF3A/B (bir kinesin süper ailesi proteini) ile ilişkili olan fare KAP3'ün (kinesin süper ailesiyle ilişkili protein) insandaki karşılığıdır. Burada bir insan beyni cDNA kütüphanesinden SMAP ile etkileşime giren bir protein izole ettik ve bunun, mitotik kromozomların montajını ve yapısal bakımını düzenleyen kondensinlerin bir alt birimi olan Xenopus XCAP-E'nin (Xenopus kromozomuyla ilişkili polipeptit) bir insan homologu olduğunu belirledik. ve buna HCAP (İnsan kromozomuyla ilişkili polipeptit) adını verdi. Doku ve hücre altı dağılım analizleri, HCAP'nin her yerde eksprese edildiğini ve SMAP ve KIF3B'nin de mevcut olduğu nükleer fraksiyonda yüksek oranda konsantre olduğunu gösterdi. SMAP, Mg-ATP varlığında nükleer fraksiyondan HCAP ve KIF3B ile üçlü bir kompleks olarak ekstre edildi. Sonuçlar, SMAP/KAP3'ün çekirdekte HCAP ve KIF3A/B arasında bir bağlayıcı görevi gördüğünü ve SMAP/KAP3'ün kromozomların bir ATPase motor proteini ile etkileşiminde rol oynadığını göstermektedir.

30844602

SORUN/DURUM 1973'ten beri CDC, Amerika Birleşik Devletleri'nde gıda kaynaklı hastalık salgınlarının (FBDO'lar) ortaya çıkışı ve nedenleri hakkında verilerin toplanması ve periyodik olarak raporlanması için ortak bir gözetim programı sürdürmektedir. KAPSAN RAPORLAMA DÖNEMİ Bu özet, Ocak 1993'ten Aralık 1997'ye kadar olan verileri gözden geçirmektedir. SİSTEMİN TANIMI Gıda Kaynaklı Hastalık Salgını Sürveyans Sistemi, ortak bir gıdanın tüketilmesinden kaynaklanan iki veya daha fazla benzer hastalık vakasının meydana gelmesi olarak tanımlanan FBDO'lara ilişkin verileri gözden geçirmektedir. . Eyalet ve yerel halk sağlığı departmanları, FBDO'ların tanımlanması ve soruşturulması konusunda birincil sorumluluğa sahiptir. Eyalet, yerel ve bölgesel sağlık departmanları bu salgınları CDC'ye bildirmek için standart bir form kullanır. SONUÇLAR 1993-1997 yılları arasında toplam 2.751 gıda kaynaklı hastalık salgını rapor edildi (1993'te 489, 1994'te 653, 1995'te 628, 1996'da 477 ve 1997'de 504). Bu salgınlar rapor edilen 86.058 kişinin hastalanmasına neden oldu. Etiolojisi belirlenen salgınlar arasında bakteriyel patojenler, salgınların en büyük yüzdesine (%75) ve vakaların en büyük yüzdesine (%86) neden olmuştur. Salmonella serotipi Enteritidis en fazla sayıda salgın, vaka ve ölümden sorumluydu; bu salgınların çoğu yumurta yemeyle ilişkilendirildi. Salgınların %17'sine ve vakaların %1'ine kimyasal ajanlar neden oldu; virüsler, salgınların %6'sı ve vakaların %8'i; ve parazitler, salgınların %2'sini ve vakaların %5'ini oluşturur. YORUM CDC'ye rapor edilen yıllık FBDO sayısı bu dönemde veya önceki yıllara göre önemli ölçüde değişmedi. Bu raporlama döneminde S. Enteritidis, hastalık ve ölümün başlıca nedeni olmaya devam etti. Ayrıca, kontamine ürünlerin neden olduğu çok durumlu salgınlar ve Escherichia coli O157:H7'nin neden olduğu salgınlar da öne çıkmaya devam etti. ALINAN EYLEMLER FBDO'ları tespit etmek için mevcut yöntemler gelişiyor ve FBDO verilerinin raporlanmasının kolaylığını ve zamanlılığını geliştirmek için çeşitli değişiklikler yapılıyor (örneğin, eyalet sağlık departmanları tarafından FBDO raporlamasını basitleştirmek için revize edilmiş bir form ve elektronik raporlama yöntemleri). Eyalet ve yerel sağlık departmanları, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki gıda kaynaklı hastalıkların epidemiyolojisini daha iyi anlama ve tanımlama çabalarının bir parçası olarak FBDO'ları araştırmaya ve raporlamaya devam etmektedir. Bölgesel ve ulusal düzeyde sürveyans verileri, FBDO'larla ilişkili etiyolojik ajanların, bulaşma araçlarının ve katkıda bulunan faktörlerin bir göstergesini sağlar ve FBDO'ların neden olduğu hastalık ve ölümlerin azaltılmasına yönelik doğrudan halk sağlığı eylemlerine yardımcı olur.

30861948

Her yerde eksprese edilen reseptör olmayan tirozin kinaz c-Abl, üç nükleer lokalizasyon sinyali içerir, ancak çoğalan fibroblastların hem çekirdeğinde hem de sitoplazmasında bulunur. Fibroblastların bir fibronektin matrisine ilk yapışması üzerine çekirdekten hızlı ve geçici bir c-Abl kaybı gözlemlenir, bu da nükleer ihracat olasılığını düşündürür [Lewis, J., Baskaran, R., Taagepera, S., Schwartz, M. ve Wang, J. (1996) Proc. Natl. Acad. Bilim. ABD 93, 15174-15179]. Burada c-Abl'nin C terminalinin gerçekten de karakteristik lösin açısından zengin motife sahip fonksiyonel bir nükleer ihracat sinyali (NES) içerdiğini gösteriyoruz. c-Abl NES, NES kusurlu bir HIV Rev proteinini (RevDelta3NI) işlevsel olarak tamamlayabilir ve glutatyon-S-transferazın nükleer ihracatına aracılık edebilir. c-Abl NES fonksiyonu, nükleer ihracat inhibitörü leptomisin B'ye duyarlıdır. c-Abl NES'teki tek bir lösinin (L1064A) mutasyonu, ihracat fonksiyonunu ortadan kaldırır. C-Abl NES(-) olarak adlandırılan NES mutasyonlu c-Abl, yalnızca çekirdeğe lokalizedir. Hücrelerin leptomisin B ile tedavisi aynı zamanda vahşi tip c-Abl proteininin nükleer birikimine de yol açar. Ayrılan fibroblastlar fibronektin matrisi üzerine yeniden yerleştirildiğinde c-Abl NES(-) çekirdekten kaybolmaz. Birlikte ele alındığında bu sonuçlar, c-Abl'nin çekirdek ve sitoplazma arasında sürekli olarak hareket ettiğini ve nükleer ithalat ve ihracat oranının fibroblastik hücrelerin yapışma durumu tarafından modüle edilebileceğini göstermektedir.

30884033

Kök hücre pluripotensinin moleküler temelinin çözülmesi, kök hücre biyolojisinin, erken embriyonik gelişimin anlaşılması ve rejeneratif tıbbın klinik uygulaması için temeldir. Burada, moleküler şaperon ısı şok proteini 90'ın (Hsp90), Oct4, Nanog ve sinyal transdüseri ve transkripsiyon aktivatörü de dahil olmak üzere çoklu pluripotentlik faktörlerini düzenleyerek fare embriyonik kök hücresi (ESC) pluripotensi için gerekli olduğunu rapor ediyoruz. 17-N-Alilamino-17-demetoksigeldanamisin veya miRNA, ESC farklılaşmasına yol açtı. Hsp90β'nın aşırı ifadesi fenotipi kısmen kurtardı; özellikle Oct4 ve Nanog seviyeleri geri yüklendi. Özellikle Hsp90, aynı hücresel kompleks içinde Oct4 ve Nanog ile ilişkilendirildi ve onları ubikuitin proteazom yolu tarafından bozulmaya karşı korudu; bu da Oct4 ve Nanog'un potansiyel yeni Hsp90 istemci proteinleri olduğunu öne sürdü. Ek olarak, Hsp90 inhibisyonu, Oct4'ün mRNA seviyesini düşürdü, ancak Nanog'unkini azaltmadı; bu, Hsp90'ın Oct4 mRNA işlenmesine veya olgunlaşmasına katıldığını gösterir. Hsp90 inhibisyonu ayrıca mezodermal soylar için bazı protein belirteçlerinin ekspresyonunu da arttırdı; bu, Hsp90'ın ESC'lerden mezodermal farklılaşmayı baskıladığını ima ediyor. Bu bulgular, Hsp90'ın, özellikle Oct4 ve Nanog olmak üzere çoklu pluripotentlik faktörlerinin seviyesini koruyarak ESC pluripotentliğini sürdürmede yeni bir rolünü desteklemektedir.

30908508

Amaç: CD4+CD25+ Düzenleyici T hücrelerinin (Tregs), proinflamatuar adezyon molekülleri, Krüppel-Like Factor-2 (KLF-2) üzerindeki regülasyonunu ve bunun insan göbek ven endotel hücrelerinde (HUVEC'ler) bozulmuş transkripsiyon hedeflerini araştırmak. ox-LDL ve mekanizmaları. Yöntemler ve sonuçlar: HUVEC'ler, erken teşhise izin vermek için 4, 6, 12 ve 24 saat boyunca sürekli ox-LDL (0 mg/L, 25 mg/L, 50 mg/L, 100 mg/L) varlığında kültürlendi. - ve geç indüklenen genler sırasıyla, uyarılmamış kontroller ise 0 saatte alınmıştır. Vasküler hücre adezyon molekülü-1 (VCAM-1), hücre içi adezyon molekülü-1 (ICAM-1), E-selektin, KLF-2 ve bunun hedef genleri eNOS, PAI-1 gibi proinflamatuar adezyon moleküllerinin ekspresyonu belirlendi. gerçek zamanlı RT-PCR ve/veya western-blot analizi ile belirlenir. Proinflamatuar adezyon moleküllerinin, KLF-2, eNOS ve PAI-1'in, tek başına veya anti-CD3 mAb'lerle aktive edilmiş Treg'ler ile kültürlenen HUVEC'de ekspresyonu ve ardından 6 saat boyunca ox-LDL (50 mg/L) eklenmesi, aşağıdakilerle karşılaştırılmıştır: Kontrol kültürlerindeki ifade seviyeleri. Ox-LDL ile tedavi edilen HUVEC'ler, proinflamatuar adezyon molekülleri ekspresyonunu arttırdı, ayrıca PAI-1'i arttırdı, ancak eNOS ekspresyonunu azalttı ve buna KLF-2'nin doza ve zamana bağlı bir şekilde önemli ölçüde aşağı regüle edilmesi eşlik etti. Ayrıca ox-LDL, proinflamatuar adezyon moleküllerini arttırdı ancak inhibe edilen KLF2 ekspresyonu, Treg'lerin eklenmesiyle tersine çevrildi. Küçük müdahaleci RNA, endojen KLF-2 ekspresyonunu azalttı ve Treg'lerin HUVEC aktivasyonu üzerindeki baskılayıcı etkisini kısmen tersine çevirdi; bu, KLF-2'nin, endotel hücrelerinde Tregs aracılı etkilerin transkripsiyonel bir düzenleyicisi olduğunu güçlü bir şekilde gösterir. Mekanizma çalışmaları, ox-LDL tarafından bozulmuş HUVEC'lerde Treg aracılı KLF2 ekspresyonunun, çözünebilir faktörlerin yanı sıra hücre teması gerektirdiğini ortaya koymaktadır. Sonuçlar: Treg'ler, büyük ölçüde KLF2'ye bağımlı olan endotel fonksiyonunu ve onun hücreden hücreye teması ve çözünebilir faktörleri içeren aşağı yöndeki transkripsiyonel hedef düzenlemesini koruyabilir.

30915421

Bu çalışmada, tip 2 diyabet tedavisinde en çok reçete edilen ilaçlardan biri olan metforminin, Zucker diyabetik yağ dokusunda (ZDF) hipokampal dentat girusun (SZDG) subgranüler zonunda hücre proliferasyonu ve nöroblast farklılaşması üzerindeki etkilerini gözlemledik. ) tip 2 diyabet için bir model olan sıçanlar. Bunun için 14 haftalık ZDF sıçanlara 2 hafta boyunca günde bir kez oral olarak metformin uygulandı ve hayvanlar 16 haftalıkken sakrifiye edildi. Bu dönemde, araçla tedavi edilen ZDF sıçanlarında kan şekeri seviyeleri, Zucker zayıf kontrol (ZLC) sıçanlarına göre daha yüksekti. Metformin tedavisi, 15.5 haftalıktan itibaren kan şekeri düzeylerini önemli ölçüde azalttı. SZDG'de, Ki67 (hücre çoğalması için bir işaretleyici) ve doublecortin (DCX, farklılaşmış nöroblastlar için bir işaretleyici) immünoreaktif hücreler, araçla tedavi edilen ZDF sıçanlarında ZLC sıçanlarına göre çok daha düşüktü. Metforminle tedavi edilen ZDF grubunda Ki67 ve DCX immünoreaktif hücreler, araçla tedavi edilen ZDF grubundakilerle karşılaştırıldığında SZDG'de önemli ölçüde arttı. Bu sonuçlar, diyabetin, SZDG'de hücre çoğalmasını ve nöroblast farklılaşmasını önemli ölçüde azalttığını ve metformin tedavisinin, diyabetik sıçanlarda SZDG'de hücre çoğalması ve nöroblast farklılaşmasındaki azalmayı normalleştirdiğini göstermektedir.

30919024

Kanıtlar, uyku halindeki mikroskobik tümörlerin yalnızca yaygın olmakla kalmayıp, aynı zamanda sağlıklı bireylerde de oldukça yaygın olduğunu göstermektedir. Küçük boyutları ve invaziv olmayan doğaları nedeniyle, bu uykuda olan tümörler asemptomatik kalır ve çoğu durumda tespit edilmez. Tanısal görüntüleme ve moleküler biyolojideki gelişmelerle birlikte, bu tür neoplazmların boyut olarak genişlemeden uzun süre asemptomatik, hareketsiz bir aşamada kalabileceği artık açık hale geliyor. Her ne kadar mikroskobik tümörlerin büyümesini engellemede bir dizi süreç rol oynayabilse de, tümör uyku halinin ardındaki kritik mekanizmalardan biri, tümör popülasyonunun anjiyogenezi tetikleme yeteneğidir. Kanser birçok yoldan ortaya çıkabilmesine rağmen, çoğu tümörün esas olarak mikroskobik, anjiyojenik olmayan neoplazmlar olarak başladığı ve damar yapısı oluşana kadar boyut olarak genişleyemediği varsayılmaktadır. Kanserin sürekli bir üstel büyüme ve kitlesel genişleme yoluyla ilerlemediği artık açık hale geliyor. Klinik kanser genellikle hastalığın yalnızca geç, kaçınılmaz olarak semptomatik evrelerinde, tümörler kolayca tespit edilebilecek kadar büyük olduğunda ortaya çıkar. Primer tümörlerde uyku hali en iyi şekilde karsinojenik dönüşüm olayı ile amansız ilerleyici büyümenin başlangıcı arasındaki süre olarak tanımlanırken, aynı zamanda tedavi edilen tümörlerden minimal kalıntı veya gizli hastalık veya mikro metastaz olarak da ortaya çıkabilir. Uyuyan tümörlerin varlığının, kanserin erken teşhisi ve tedavisi açısından önemli etkileri vardır. Bu süreçlerin düzenleyici mekanizmasının aydınlatılması, yeni erken kanser biyobelirteçlerinin belirlenmesinde etkili olacak ve uyuşukluğu teşvik eden tümör tedavilerinin geliştirilmesi için bir gerekçe sağlayabilir. İnsanlarda mikroskobik, hareketsiz tümörlerin yüksek prevalansına ve bunların erken tespitinin önemli klinik sonuçlarına rağmen, kanser araştırmalarındaki bu alan bugüne kadar yeterince araştırılmamıştır. Bu mini incelemede tümör uyku halinin incelenmesine yönelik gözlemler, modeller ve deneysel yaklaşımlar özetlenmiştir. Ek olarak, "tümör uyku hali" ve tümör hücrelerinin "hücresel uyku hali" kavramları arasındaki ve ayrıca "tümör uyku halinden çıkış" ile "anjiyogenik değişimin başlangıcı" arasındaki benzerlikler ve ayrımlar tartışılmaktadır.

30933307

İnsan sitomegalovirüsünün (HCMV), birincil enfeksiyonun ardından CD34(+) progenitör hücrelerde ve miyeloid soyunun diğer türev hücrelerinde yaşam boyu latentlik oluşturduğu genel olarak kabul edilir. Bu çalışmada viral UL144 geninin miyeloid soyunun iki hücre tipinde, CD34(+) ve CD14(+) monositlerde latent enfeksiyon sırasında eksprese edildiğini ve UL144 proteininin latent olarak enfekte olmuş monositlerde işlevsel olduğunu gösterdik. Bununla birlikte, UL144'ün gecikmeyle ilişkili bu ekspresyonu yalnızca belirli HCMV izolatlarında meydana gelir ve yine gösterdiğimiz viral gecikmeyle ilişkili gen LUNA'nın aksine, UL144 promotöründe fonksiyonel GATA-2 transkripsiyon faktörü bağlanma bölgelerinin varlığına bağlıdır. GATA-2 tarafından düzenlenir ancak gizli enfeksiyon sırasında virüs izolatından bağımsız olarak eşit şekilde eksprese edilir. Birlikte ele alındığında bu veriler, HCMV gecikmeyle ilişkili transkriptomun virüs izolatına spesifik olabileceğini ve gecikmeyle ilişkili genlerin promotörlerindeki transkripsiyon faktörü bağlanma bölgelerinin repertuarına bağlı olabileceğini düşündürmektedir.

30981192

Düşük yoğunluklu lipoprotein-kolesterolün (LDL-C) düşürülmesi, yüksek kardiyovasküler hastalık riski taşıyan hastalarda dislipideminin tedavisinde birincil hedeftir. Bununla birlikte, halihazırda önerilen hedeflerin altında LDL-C düzeylerine ulaşan hastalarda yine de kardiyovasküler olaylar yaşanabilir. Bu kısmen yüksek trigliserit (TG) düzeylerinden ve düşük seviyelerde yüksek yoğunluklu lipoprotein-kolesterolden (HDL-C) kaynaklanabilir. Düşük HDL-C ve yüksek TG düzeyleri yaygındır ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite açısından bağımsız risk faktörleri olarak kabul edilmektedir. Ayrıca düşük HDL-C seviyeleri, yüksek TG ve küçük, yoğun LDL partikülleri ile karakterize edilen aterojenik dislipidemi, insülin direnci ve metabolik sendromu olan kişilerde dislipideminin tipik bir fenotipidir. Bu nedenle, koroner kalp hastalığı (KKH) riskini daha da azaltmak için, HDL-C'yi yükseltmek ve TG'yi düşürmek, LDL-C düzeyleri halihazırda önerilen hedeflerin altında olan ancak hâlâ KKH riski taşıyan hastalar için ikincil terapötik hedef olabilir. Ancak, artan HDL-C düzeylerinin tek başına KKH'yi azaltıp azaltmadığı büyük randomize klinik çalışmalarda henüz doğrulanmamıştır ve KKH'yi azaltmada fonksiyonel HDL'nin HDL-C'den daha önemli olup olmadığı tartışmalı olmaya devam etmektedir. Statin ve niasin, fibratlar veya kolesteril ester transfer protein inhibitörleri ile kombinasyon tedavilerini tek başına statin tedavileriyle karşılaştırmak için birçok diyabet hastasını içeren geniş KKH son nokta çalışmaları devam etmektedir. Bu derlemede, kardiyovasküler olayların tedavisinde ve önlenmesinde TG düzeylerini düşürerek ve düşürmeden HDL-K düzeylerini artırmanın mantığını ve önemini tartışıyoruz.

30983338

AMAÇLAR/HİPOTEZ Pregestasyonel (tip 1 veya tip 2) diyabeti olan gebe kadınlarda konjenital malformasyonlar ile anne hiperglisemisi arasındaki ilişkiyi değerlendirdik ve arka plan popülasyonuyla karşılaştırıldığında normale yakın glisemik kontrolü olan kadınlarda konjenital malformasyon oranının benzer olup olmadığını araştırdık. Ayrıca, erken gebelik döneminde normale yakın HbA1c değerlerine sahip kadınlara özel olarak odaklanarak, pregestasyonel diyabetli gebe kadınlarda konjenital malformasyonlar ile anne hiperglisemisi arasındaki ilişkiyi de değerlendirdik. MATERYALLER VE YÖNTEMLER Bu, Temmuz 2017'de diyabet, gebelik, HbA1c veya glisemik kontrol ve konjenital anomali veya konjenital anomali arama terimleri kullanılarak PubMed, Cochrane, Embase ve Web of Science veritabanlarında yapılan elektronik literatür taramasına dayanan bir literatür taramasıdır. Pregestasyonel diyabetli en az 250 kadında konjenital malformasyonlar ve HbA1c hakkındaki verileri içeren, 1997'den sonra yayınlanan İngilizce orijinal makaleleri dahil ettik. BULGULAR Toplam 6225 tip 1 diyabetli ve 2334 tip 2 diyabetli kadını içeren dokuz makale dahil edildi. Konjenital malformasyonların prevalansı, tip 1 diyabetli kadınlarda %6,4 ve tip 2 diyabetli kadınlarda %4,3 idi ve pregestasyonel diyabetli kadınlardan oluşan birleşik grup için, arka plandaki popülasyonla karşılaştırıldığında göreceli risk 3,2 idi. Hamileliğin erken döneminde HbA1c < 53 mmol/mol (%7,0) veya HbA1c 53-64 mmol/mol (%7,0-8,0) olan kadınlarda konjenital malformasyon prevalansı sırasıyla %4,3 ve %3,7 olup göreceli risk 2,2 ve %3,7'dir. Sırasıyla 1,9. SONUÇLAR Pregestasyonel diyabetli gebe kadınlarda konjenital anormalliklerin prevalansı, arka plan popülasyonuyla karşılaştırıldığında pregestasyonel diyabetli kadınlarda üç kat daha yüksekti. Bununla birlikte, erken gebelikte HbA1c'nin 53 mmol/mol'ün (%7,0) altında olması, arka plandaki popülasyona kıyasla iki kat daha fazla konjenital malformasyon riskiyle de ilişkilendirildi.

31001322

NF-kappaB ve transkripsiyonel hedeflerin karaciğerde obezite ve yüksek yağlı diyet (HFD) ile aktive edildiğini gösterdik. Bu kronik, subakut 'iltihap' durumunu, hepatositlerde yapısal olarak aktif IKK-b'yi seçici olarak eksprese ederek, LIKK olarak adlandırılan transgenik farelerin karaciğerinde NF-kappaB'nin düşük seviyeli aktivasyonuyla eşleştirdik. Bu fareler, hiperglisemi, derin hepatik insülin direnci ve kastaki etkiler de dahil olmak üzere orta derecede sistemik insülin direnci ile karakterize edilen tip 2 diyabet fenotipini sergiler. IL-6, IL-1 beta ve TNF-alfa dahil olmak üzere proinflamatuar sitokinlerin hepatik üretimi, LIKK farelerinde, vahşi tip farelerde HFD tarafından indüklenenle benzer ölçüde arttı. LIKK farelerinin karaciğerinde ve kas dokusunda sitokin sinyallemesinde paralel artışlar gözlendi. İnsülin direnci, IL-6'nın sistemik nötralizasyonu veya IKK-beta'nın salisilat inhibisyonu yoluyla geliştirildi. IkappaBalpha süperrepresörünün (LISR) hepatik ekspresyonu, hem LIKK farelerinin hem de HFD ile beslenen vahşi tip farelerin fenotipini tersine çevirdi. Bu bulgular, karaciğerdeki lipit birikiminin, NF-kappaB aktivasyonu ve aşağı doğru sitokin üretimi yoluyla subakut hepatik 'iltihaplanmaya' yol açtığını göstermektedir. Bu durum hem lokal olarak karaciğerde hem de sistemik olarak insülin direncine neden olur.

31019903

Evsizlik on binlerce Kanadalıyı etkiliyor ve sağlık açısından önemli sonuçlar doğuruyor. Evsiz insanlar erken ölme riskiyle karşı karşıyadır ve nöbetler, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, kas-iskelet sistemi bozuklukları, tüberküloz, cilt ve ayak sorunları gibi çok çeşitli sağlık sorunlarından muzdariptir. Evsiz insanlar aynı zamanda sağlık hizmetlerine erişimlerini engelleyen önemli engellerle de karşı karşıyadır. Bu nüfusa bakım sağlamanın daha iyi yollarını belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

31070360

DEĞERLENDİRMENİN AMACI Bu çalışmanın amacı serum metabolomiklerinin insan ve hayvan çalışmalarındaki bazı güncel kullanımlarını vurgulamaktır. Ana temalar, insan metabolizmasındaki altta yatan varyasyonun anlaşılmasının önemi ve hastalık profilinin belirlenmesinde serum metabolomiklerinin kullanılmasıdır. SON BULGULAR Çeşitli çalışmalar, hastalığın invaziv olmayan biyobelirteçlerini geliştirmek ve/veya beslenme ve genetik müdahalelerin sonuçlarını izlemek için serum metabolomiklerini kullanmaya çalışmıştır. Yaşlanma, menopoz ve kanserde ortak değişikliklerin belirlenmesiyle birçok ilerleme kaydedilmiştir ancak bu çalışmalardan bazı yorumlama sorunları ortaya çıkmıştır. Bunlar, çoğu insan çalışmasındaki küçük örnek boyutlarını ve insan ile kemirgen metabolomları arasındaki farkları içerir. Bununla birlikte, 1000'den fazla 'sağlıklı' insanın metabolik taraması (Humsermet projesi), veri madenciliğine ek olarak, önceki ve gelecekteki benzer insan çalışmalarının yorumlanması ve tasarımını iyileştirmek için kullanılabilecek birçok değişkeni vurgulamıştır. ÖZET Bazı yaygın serum metabolom değişiklikleri tespit edilmiştir ancak birçok tutarsızlık devam etmektedir. Bir insan serum metabolom veri tabanının oluşturulması, gelecekteki insan ve hayvan modeli çalışmalarının tasarımında bilgilendirici olmalıdır.

31107919

Sekretin benzeri (sınıf B) aileden G proteinine bağlı reseptörler (GPCR'ler), hormonal homeostazda kilit oyunculardır ve metabolik bozuklukların ve nöronal hastalıkların tedavisinde önemli ilaç hedefleridir. Bunlar geniş bir N-terminal hücre dışı alandan (ECD) ve yedi transmembran sarmalının GPCR imzasına sahip bir transmembran alanından (TMD) oluşur. B Sınıfı GPCR'ler, C terminalleri ECD reseptörüne ve N terminalleri TMD'ye bağlı olan peptit hormonları tarafından aktive edilir. ECD'nin, hormonu reseptöre bağlamak ve lokalize etmek için bir afinite tuzağı işlevi gördüğü düşünülmektedir. Bu da N terminalinin TMD'ye girmesine ve TMD'de konformasyonel değişiklikleri tetikleyerek aşağı yöndeki sinyallemeyi aktive etmesine izin verecektir. Bu hakim modelin aksine, insan B sınıfı GPCR'lerinin aktivasyon için EÇG gereksinimleri açısından büyük farklılıklar gösterdiğini gösterdik. Kortikotropin salgılayan faktör reseptörü 1 (CRF1R), paratiroid hormon reseptörü (PTH1R) ve hipofiz adenilat siklaz aktive edici polipeptit tip 1 reseptörü (PAC1R) ile temsil edilen bir grupta, yüksek afiniteli hormon bağlanmasına yönelik ECD gereksinimi, indüklenmiş yakınlık ile atlanabilir ve kütle etkisi etkileri, oysa glukagon reseptörü (GCGR) ve glukagon benzeri peptid-1 reseptörü (GLP-1R) ile temsil edilen diğer grupta, hormon TMD'ye kovalent olarak bağlandığında bile sinyal vermek için ECD gereklidir. Ayrıca, GLP-1R'nin reseptörün hücre içi tarafıyla etkileşime giren küçük moleküller tarafından aktivasyonu, ECD'nin varlığına bağlıdır; bu, ECD'nin GLP-1R aktivasyonunda doğrudan bir rol oynadığını düşündürür.

31141365

Senkronize saç folikülü kök hücrelerinin (HF-SC'ler) rejenerasyon döngülerini besleyen bol miktarda rezervuarın bulunduğu fare derisini kullanarak, yetişkin SC'lerin aktive edici ipuçlarına yanıt olarak kromatini nasıl yeniden modellediğini araştırıyoruz. Hareketsiz ve aktif HF-SC'lerdeki ve bunların kararlı, transit yükseltici (TA) soylarındaki küresel mRNA ve kromatin değişikliklerinin profilini çıkararak, polietilen grup (PcG) aracılı H3K27-trimetilasyonun, farklı mekanizmalarla HF-soy ilerlemesinde belirgin bir şekilde öne çıktığını gösterdik. embriyonik SC'lerden. HF-SC'lerde PcG, deri dışı soyları ve HF farklılaşmasını baskılar. TA soyunda, deri dışı düzenleyiciler PcG tarafından baskılanmış halde kalır, HF-SC düzenleyicileri H3K27me3 işaretlerini alır ve HF-soyun düzenleyicileri bunları kaybeder. İlginç bir şekilde, embriyonik kök hücrelerde hazır bulunan, HF-SC'lerde aktif olan genler ve TA soyunda PcG tarafından baskılanan genler, yalnızca anahtar transkripsiyon faktörlerini değil aynı zamanda sinyal düzenleyicileri de kodlar. SC davranışını parçalara ayırmada kromatin haritalamanın gücünün altını çizerek, HF-SC sessizliğini dengelemedeki önemini belgeliyoruz. Bulgularımız, HF-SC'lerin, köklerini kaybetmeden hareketsiz ve aktif durumlardan nasıl geçtiğini açıklıyor ve bir kader değişimini geri döndürülemez bir şekilde yönetmede PcG aracılı baskının rollerini tanımlıyor.

31148090

Endojen küçük RNA'lar, RNA bölünmesini, translasyonel baskıyı veya DNA veya kromatinin metilasyonunu yönlendirmek için RNA müdahale (RNAi) yollarında işlev görür. Tetrahymena thermophila'da gelişimsel olarak düzenlenen DNA eliminasyonu, yaklaşık 27-30-nükleotid (nt) RNA'ları içeren bir RNAi mekanizması tarafından yönetilir. Burada, yaklaşık 27-30-nt RNA'ların ve ikinci bir RNAi yolunu temsil eden yaklaşık 23-24-nt RNA sınıfının dizi özelliklerini karakterize ediyoruz. Yaklaşık 23-24-nt RNA'lar, suşa özel bir şekilde biriktirilir ve tahmin edilen genlere karşı antisens olan kümeler halinde genomla eşleşir. Bu bulgular, daha önce yalnızca çok hücreli organizmalarda gösterilen bir karmaşıklık olan, tek hücreli T. thermophila'da farklı endojen RNAi yollarının varlığını ortaya koymaktadır.

31154082

Dehidrinler (DHN'ler; geç embriyogenezde bol miktarda bulunan D-11), kuraklık, düşük sıcaklık ve tuzluluk gibi abiyotik streslere yanıt olarak veya embriyogenezin geç aşamalarında indüklenen bir bitki proteinleri ailesidir. Bu proteinlerin saflaştırılmış formdaki spektral ve termal özellikleri, bunların "doğal olarak yapılandırılmamış" olduklarını göstermektedir. Bununla birlikte, DHN'ler, A2 sınıfı amfipatik alfaya benzeyen, konsensüs 15 amino asit dizisinin en az bir kopyasını, "K segmentini" içerir. apolipoproteinler ve alfa-sinüklein gibi diğer proteinlerde bulunan sarmal, lipit bağlama alanı. K segmentinin varlığı, DHN'lerin lipitlere, çift katmanlara veya fosfolipit keseciklerine bağlanıp bağlanmadığı sorusunu gündeme getiriyor. Burada mısırın (Zea mays) DHN DHN1'in asidik fosfolipitler içeren lipit keseciklerine bağlanabildiğini gösteriyoruz. Ayrıca DHN1'in daha büyük veziküllere göre daha küçük çaplı veziküllere daha iyi bağlandığını ve DHN1'in veziküllerle birleşmesinin proteinin alfa-helisitesinde belirgin bir artışa yol açtığını da gözlemledik. Bu nedenle, DHN'ler ve muhtemelen geç embriyogenezde bol miktarda bulunan ve soğukla ​​düzenlenen sınıflardaki benzer bitki stres proteinleri, su/zar arayüzünde, belki de stres koşulları altında keseciklerin veya diğer endomembran yapılarının stabilizasyonuyla ilişkili olarak fonksiyona bağlı konformasyonel değişikliklere uğrayabilir.

31166180

Çoğu organizmada sentromerler heterokromatiktir ancak bu sessiz kromatinin mitotik işlevi bilinmemektedir. Hücre bölünmesi sırasında, yeni kopyalanan kardeş kromatidlerin, Scc1/Rad21 aracılı yapışmanın bozulduğu anafaza kadar uyum sağlaması gerekir. Metazoanlarda, kromozom kolu kohezinleri profaz sırasında ayrışır ve anafazdan önceki tek bağlantı olarak sentromerleri bırakır. Sentromer yapışmasını kol yapışmasından ayıran şeyin ne olduğu bilinmemektedir. Fisyon mayası Swi6 (bir Heterokromatin protein 1 karşılığı), sessiz heterokromatinin bir bileşenidir. Burada bu heterokromatinin kardeş sentromerler arasındaki uyum için özellikle gerekli olduğunu gösteriyoruz. Swi6, Rad21-kohezinin sentromerlerle birleşmesi için gereklidir, ancak kromozom kolları boyunca bu gerekli değildir ve bu nedenle, sentromerin kol yapışmasından ayırt edilmesi için hareket eder. Bu nedenle, sentromerik heterokromatinin bir işlevi kohezini çekmek, böylece kardeş sentromer uyumunu ve uygun kromozom ayrılmasını sağlamaktır.

31200375

Ters transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) yöntemi son zamanlarda kemirgen ve insan kas örneklerinde transkripsiyon ve mRNA içeriğini belirlemek için yaygın olarak kullanılmaya başlandı. Bununla birlikte, numuneler arasında cDNA'daki varyansın düzeltilmesi için endojen kontrollerin ortak kullanımı optimal değildir. Spesifik olarak, (1) PicoGreen ve OliGreen floroforları tarafından cDNA içeriğinin belirlenmesine dayanan yeni bir normalizasyon yöntemini, (2) tekrarlanan kas biyopsilerinin mRNA gen ekspresyonu üzerindeki etkisini ve (3) kas boyunca mRNA ekspresyonundaki uzaysal heterojenliği araştırdık. . OliGreen standartlarını kullanan standart eğriler, temsili RT numunelerinin seri seyreltmelerinden (R2 > temsili bir ters kopyalanmış (RT) numunenin on katı seyreltme aralığı için 0,99). Benzer şekilde PicoGreen reaktifi, RT numunelerindeki RNA:DNA hibrid içeriğini büyük bir hassasiyetle tespit etti. Hem çift sarmallı lambda DNA'sından (1-10 ng) hem de temsili RT numunelerinin seri seyreltmelerinden oluşturulan standart eğriler tutarlı bir şekilde R2>0,99 ile doğrusallıkla sonuçlandı. Hem PicoGreen hem de OliGreen analizleri ile ters kopyalanmış insan iskelet kası RNA örneklerinde cDNA içeriğinin mevcut tespiti, bu floroforların insan gen ekspresyonu çalışmaları için potansiyel bir alternatif normalleştirme prosedürü sağladığını göstermektedir. Ek olarak, mevcut çalışma aynı kastan alınan çoklu kas biyopsilerinin, incelenen genlerden herhangi biri için akut egzersizle indüklenen mRNA tepkisini etkilemediğini göstermektedir.

31208367

AMAÇ Görme alanının farklı bölgelerindeki ilerleyici kayıp oranları ile yaşam kalitesindeki (QoL) boylamsal değişiklikler arasındaki ilişkiyi değerlendirmek. TASARIM Prospektif, gözlemsel kohort çalışması. KATILIMCILAR Çalışmaya ortalama 4,3±1,5 yıl süreyle takip edilen glokomatöz görme alanı kaybı olan 236 hasta dahil edildi. YÖNTEMLER Tüm deneklere yıllık olarak 25 maddelik Ulusal Göz Enstitüsü Görsel İşleyiş Anketi (NEI VFQ-25) uygulandı ve 6 aylık aralıklarla standart otomatik perimetri (SAP) uygulandı. Takip sırasında minimum 2 NEI VFQ-25 ve 5 SAP testi yaptıran denekler dahil edildi. Görme alanı değişim oranlarının değerlendirilmesi, entegre binoküler görme alanının 4 farklı bölgesi (merkezi alt, merkezi üst, periferik alt ve periferik üst) kullanılarak yapıldı. NEI VFQ-25 Rasch ile kalibre edilmiş skorlardaki değişiklik ile görme alanının farklı bölgelerindeki değişiklik arasındaki ilişki, ortak çok değişkenli uzunlamasına doğrusal karma model ile araştırıldı. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ QoL puanlarındaki değişim ile görme alanının farklı bölgelerindeki ortalama hassasiyet değişimi arasındaki ilişki. BULGULAR Takip sırasında NEI VFQ-25 Rasch skorlarındaki değişim ile görme alanının farklı bölgelerindeki değişim arasında anlamlı bir korelasyon vardı. Merkezi alt alanın binoküler ortalama hassasiyetindeki her 1 desibel (dB)/yıllık değişiklik, NEI VFQ-25 skorlarında 2,6 ünite/yıllık bir düşüşle ilişkilendirildi (R(2) = %35; P < 0,001). Görme alanının periferik alt, merkezi üst ve periferik üst bölgeleri için QoL skorlarındaki değişiklikle ilgili ilişkiler sırasıyla %30, %24 ve %19'luk R(2) değerlerine sahipti. Merkezi alt görme alanı alanı ilişkisi, merkezi üst alan (P = 0,011) ve periferik üst alan (P = 0,001) ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı derecede daha güçlüydü, ancak periferik alt alan (P = 0,171) için geçerli değildi. Başlangıçta görme alanı hassasiyeti daha kötü olan hastalarda NEI VFQ-25 skorlarında daha büyük düşüşler de görüldü. SONUÇLAR Görme alanının orta alt bölgesindeki hassasiyetteki ilerleyici düşüş, glokomlu hastaların yaşam kalitesindeki uzunlamasına düşüşle en güçlü ilişkiye sahipti.

31229233

ARKA PLAN Tip 2 diyabetli hastalarda mesane kanseri riski %40 oranında yüksektir. Tiazolidinedionlar, özellikle pioglitazon riski artırabilir. Tiazolidinedion kullanan tip 2 diyabetli yetişkinlerde mesane kanseri riskini değerlendirmek için sistematik bir derleme ve meta-analiz gerçekleştirdik. YÖNTEMLER Yayınlanmış ve yayınlanmamış çalışmalar için, dil kısıtlaması olmaksızın, temel biyomedikal veritabanlarını (MEDLINE, Embase ve Scopus dahil) ve başlangıçtan Mart 2012'ye kadar gri literatür kaynaklarını araştırdık. Pioglitazon (ana sonuç), rosiglitazon veya herhangi bir tiazolidindion'a maruz kalmış (veya hiç) tip 2 diyabetli kişiler arasında mesane kanseri vakasını bildiren randomize kontrollü çalışmaları (RKÇ'ler), kohort çalışmalarını ve vaka kontrol çalışmalarını dahil ettik. SONUÇLAR Belirlenen 1787 çalışmadan 4 RKÇ, 5 kohort çalışması ve 1 vaka kontrol çalışması seçtik. Toplam hasta sayısı 2.657.365 idi ve bunların 3.643'ü yeni teşhis edilmiş mesane kanseriydi ve genel insidans 100.000 kişi-yılı başına 53.1'di. Pioglitazon kullanımı hakkında rapor veren bir RKÇ, mesane kanseri ile anlamlı bir ilişki bulamadı (risk oranı [RR] 2,36, %95 güven aralığı [CI] 0,91-6,13). Tiazolidindionlar (toplu RR 1,15, %95 CI 1,04-1,26; I(2) = %0) ve spesifik olarak pioglitazon (havuzlu RR 1,22, %95 CI 1,07-1,39; I(2) = %0) ile ilgili kohort çalışmaları şunları göstermiştir: mesane kanseri ile önemli ilişkiler. Rosiglitazon kullanımını değerlendiren iki RKÇ'de mesane kanseri ile anlamlı bir ilişki gözlenmedi (toplu RR 0,87, %95 GA 0,34-2,23; I(2) = %0). YORUM Mevcut sınırlı kanıt, tiazolidindionların, özellikle de pioglitazonun, tip 2 diyabetli erişkinlerde artan mesane kanseri riski ile ilişkili olduğu hipotezini desteklemektedir.

31272411

RIG-I benzeri reseptörler (RLR'ler) RIG-I, MDA5 ve LGP2, antiviral bağışıklığı başlatmak ve modüle etmek için RNA virüsü enfeksiyonunun patojen algılamasında önemli bir rol oynar. RLR'ler, doğuştan gelen bağışıklığı ve iltihabı tetiklemek ve enfeksiyonu kontrol etmeye yarayan gen ifadesini vermek için sitoplazmada viral RNA ligandlarını veya işlenmiş kendi RNA'sını tespit eder. Daha da önemlisi, RLR'ler, doğuştan gelen bağışıklık kazandırmak ve adaptif bağışıklık tepkisini modüle etmek için Toll benzeri reseptörler ve diğer faktörlerle sinyal karışma ağlarını sinyallemede işbirliği yapar. RLR regülasyonu, otoregülasyondan ligand ve kofaktör etkileşimlerine ve translasyon sonrası modifikasyonlara kadar çeşitli seviyelerde meydana gelir. Anormal RLR sinyali veya RLR ekspresyonunun düzensizliği artık otoimmün hastalıkların gelişiminde rol oynamaktadır. RLR sinyalleme ve yanıt süreçlerini anlamak, antiviral ve bağışıklık değiştirici uygulamalar için RLR hedefli terapötiklere rehberlik edecek bilgiler sağlayacaktır.