_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 190
10.2k
|
|---|---|
6078882 | Bazı kanserler için somatik onkogenik mutasyonların sıklığının ata popülasyonlarında farklılık gösterebileceği gösterilmiştir. Kolorektal kanserde temel etken değişikliklerin farklı sıklıklarda meydana gelip gelmeyeceğini belirlemek için, 83 Asyalı, 149 Siyah ve 195 Beyaz hastadan alınan kolorektal kanser DNA'sındaki bilinen 33 kanser genindeki 385 mutasyonu sorgulamak için yüksek verimli bir genotipleme platformu (OncoMap) uyguladık. Asyalı hastaların test edilen genlerde daha az kanonik onkojenik mutasyona sahip olduğunu (%60'a karşı Siyah %79 (P = 0,011) ve Beyaz %77 (P = 0,015)) ve BRAF mutasyonlarının Beyaz hastalarda daha yüksek sıklıkta meydana geldiğini bulduk ( %17, Asyalı %4 (P = 0,004) ve Siyah %7 (P = 0,014)). Bu sonuçlar, hasta popülasyonlarının barındırdığı farklı atalara ait belirleyicileri aydınlatmak için genomik yaklaşımların kullanılmasının, kolorektal kanserin daha kesin ve etkili bir şekilde tedavi edilmesine yardımcı olabileceğini göstermektedir. |
6079486 | Gelişim sırasında nöron çeşitliliğini yönlendiren anahtar sinyal yolları ve transkripsiyonel programlar büyük ölçüde tanımlanmıştır. Bu İncelemede, bu bilginin çeşitli hücre tiplerini şaşırtıcı bir dizi farklı fonksiyonel nöron dizisine başarıyla yeniden programlamak için nasıl kullanıldığını tartışıyoruz. Ayrıca doğrudan nöronal yeniden programlamanın embriyonik gelişimi ne ölçüde özetlediğini tartışıyoruz ve bir hücrenin benzersiz gelişim geçmişi göz önüne alındığında yeniden programlamanın önündeki belirli engelleri inceliyoruz. 'Cook Adaları' modeli olarak adlandırılan hücre spesifikasyonu için yakın zamanda önerilen bir modelle sonuca varıyoruz ve doğrudan yeniden programlama alanından elde edilen son sonuçlara dayanarak bunun hücre spesifikasyonu için uygun bir model olup olmadığını değerlendiriyoruz. |
6082738 | Son zamanlardaki kanser araştırmalarındaki büyük ilerleme, kök hücre benzeri özelliklere sahip tümör hücrelerinin tanımlanmasıdır. Kanser kök hücreleri (CSC'ler) sıklıkla tümör kitlesinde nadir bir popülasyonu temsil eder ve heterojen bir tümörün büyümesini başlatma konusunda özel bir yeteneğe sahiptir. CSC'lerin kökeni hala belirsizdir ve muhtemelen kanser türüne özgüdür. CSC'lerin üretimine yönelik olası ancak yeterince takdir edilmeyen bir potansiyel mekanizma, kök hücreler ve farklılaşmış hücreler arasındaki füzyondur. CSC'lerin hücre füzyon hipotezi, kanserin başlatılmasında ve ilerlemesinde hücre füzyonunun potansiyel çok yönlü rollerine önemli bir fonksiyonel destek ekler. |
6083952 | 1. LMCAT fibroblast hücrelerinin antidepresanlarla inkübasyonu, deksametazon ve kortizol varlığında glukokortikoid reseptörü (GR) aracılı gen transkripsiyonunu güçlendirir, ancak kortikosteron varlığını güçlendirmez. Antidepresanların bunu, LMCAT hücre zarı steroid taşıyıcısını (çoklu ilaca dirençli P-glikoprotein ile neredeyse aynı olan) inhibe ederek ve dolayısıyla hücre içi deksametazon veya kortizol konsantrasyonlarını artırarak yaptıklarını gösterdik. Bununla birlikte, deksametazon varlığında antidepresan fluoksetin ile yapılan önceki deneyler olumsuz sonuçlar vermiştir (Pariante ve diğerleri (2001). Br. J. Pharmacol., 134, 1335-1343). 2. Deksametazon varlığında fluoksetinin GR aracılı gen transkripsiyonu üzerindeki etkilerini o zamandan beri yeniden inceledik. Ayrıca fluoksetinin, kortizol ve kortikosteron varlığında GR aracılı gen transkripsiyonu ve radyoaktif kortizol ve kortikosteronun hücre içi birikimi üzerindeki etkilerini inceledik. Son olarak fluoksetinin Caco-2 hücrelerinde P-glikoprotein aktivitesinin inhibisyonu üzerindeki etkilerini inceledik. 3. Artık fluoksetinin (1-10 mikro M), deksametazon ve kortizol (+%140-170) varlığında GR aracılı gen transkripsiyonunu arttırdığını, ancak kortikosteronun bunu artırmadığını ve (3)H'nin hücre içi birikimini arttırdığını bulduk. -kortizol (+%5-15), ancak (3)H-kortikosteron değil. Ayrıca fluoksetin (10 mikro M), Caco-2 hücrelerinde PGP aktivitesinin yaklaşık %30 inhibisyonunu indükler. 4. Sonuçlarımız, diğer antidepresanlar gibi fluoksetinin de membran steroid taşıyıcılarını inhibe ettiğini göstermektedir. |
6085365 | ARKA PLAN Az sayıda çalışma, en fazla sayıda üreme çağındaki kadınla ilgilenen doktorlar, doğum uzmanları ve jinekologlar (OB) dahil olmak üzere, koroner kalp hastalığının (KKH) birincil önlenmesinde hekim bilgisi, tutumu veya uygulama kalıplarının cinsiyet eşitsizliklerine katkıda bulunup bulunmadığını incelemiştir (OB). /GYN'ler). Kadınlarda önerilen koroner risk faktörü tedavilerinin sağlanmasını etkileyen engelleri belirlemeye çalıştık. YÖNTEMLER New York Eyaleti Kadınlar ve Kalp Hastalıkları Doktorları Eğitim Girişimi için geliştirilen Grand Rounds sunumlarına katılan dahiliye uzmanları ve kadın doğum/jinekoloji uzmanlarıyla anket yaptık. Bu program kadınlarda koroner risk faktörlerinin taranmasını ve yönetimini geliştirmek için tasarlanmıştır. Katılımcılardan 7 dakikalık bir anket doldurmaları istendi. BULGULAR Ankete katılan 529 kişinin yaş ortalaması 40,3 (standart sapma = 12,3), %75,1'i dahiliye uzmanı (n=378) ve %42,7'si (n=226) kadındı. Doktorlar koroner riski önleme konusundaki bilgileri değerlendiren 13 sorunun %71,5'ini (aralık, 4-13) doğru yanıtladılar. Dahiliye uzmanlarının neredeyse üçte biri ve kadın doğum/jinekoloji uzmanlarının yarısı, genç kadınlarda miyokard enfarktüsünün önde gelen nedeninin tütün kullanımı olduğunu bilmiyordu. Tütün içen hastalarda dahiliye uzmanlarının yalnızca üçte ikisi ve kadın doğum/jinekoloji uzmanlarının %55,4'ü sigarayı bırakma tarihi önerdiğini bildirdi (p=0,007). Ortak değişkenler kontrol edildikten sonra, zamanı bir engel olarak algılamayan hekimlerin sigarayı bırakmayı tartışma olasılıkları daha yüksekti (olasılık oranı=1,7 [1,1-2,7]). SONUÇ Ankete katılan dahiliye uzmanları ve kadın doğum/jinekoloji uzmanları arasında zaman, risk önlemenin uygulanmasında bir engel olarak algılandı. Bu doktorlar aynı zamanda genç kadınlarda KKH için bir risk faktörü olarak tütün kullanımının etkisini de hafife aldılar. KKH'nin önlenmesinde cinsiyet eşitsizliklerini azaltmak için her iki uzmanlığın da uzmanlık farklılıklarını yansıtan, zaman açısından verimli eğitim programlarına ihtiyacı vardır. |
6106004 | Yayımcı Özeti Tomurcuklanan maya Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae) asimetrik olarak bölünür. Bitkisel büyümede, maya hücreleri tomurcuklanarak çoğalır ve tomurcuğun oluştuğu konum sonuçta hücre bölünme düzlemini belirler. Bu bölümde anne ve kızlarının ayrılması ve izolasyonuna ilişkin ayrıntılı prosedürler açıklanmaktadır. Bu protokoller yaşlanma, tomurcuklanma yeri seçimi ve asimetrik hücre bölünmesinin diğer yönlerini inceleyen araştırmacılar tarafından kullanılmıştır. Bu bölümde, mikro manipülasyon yoluyla yaşam süresi analizinin gerçekleştirilmesine yönelik prosedürler ve eski hücrelerin büyük ölçekli toplanmasına yönelik adımlar açıklanmaktadır. Yaşamın başında ve sonunda anneleri kızlarından ayırmak zor olabilir. Yaşam süresinin çoğu noktasında yavru hücreler, onları üreten annelerden daha küçüktür. Ayrıca ana hücreler genellikle yavru hücreleri ilk tomurcuğu oluşturmadan önce ikinci kez tomurcuklanır. Bakire yavru hücrelerin ana hücrelerden etkili bir şekilde izole edilmesine yönelik, ancak yaşlı annelerin kurtarılmasına yönelik olmayan bir yönteme "bebek makinesi" adı verilir. ” Ana hücreler bir zara bağlanır ve bölünmelerine izin verilir. Bu bağlı hücrelerden gelen yavru hücreler, membranın yıkanması yoluyla sürekli olarak elute edilir. |
6108481 | Adiposit sayısının olgun insanlarda ve çeşitli kemirgen türlerinde sabit olduğu birçok araştırmacı tarafından gösterilmiştir. Adipoz deposunda ortaya çıkan yeni hücrelerin sayısı histometrik olarak ve osmiyumla sabitlenmiş hücrelerin Coulter sayımı yoluyla ölçülebilmesine rağmen, bu tür yöntemler önceden var olan adipositlerin "lipit dolumu" ile yeni adipositlerin sentezi arasında ayrım yapmaz. Burada in vivo [(3)H]timidin enjeksiyonu kullanılarak bildirilen deneyler, Sprague-Dawley sıçanında yeni adiposit sentezinin doğumdan sonra devam ettiğini ve cinsel olgunluktan önce sona erdiğini göstermektedir. Ayrıca doğum sonrası ikinci ve üçüncü haftalarda preadipositlerden oluşan bir "yatak" sentezlenir. Preadipositlerin olgun adipositler olarak ortaya çıkması 30 gün kadar sürebilir. |
6112053 | Amaç: Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) tıbbi uygulamada yaygın olarak kullanılmaktadır. Klinik anlamı tam olarak anlaşılamayan çok çeşitli semptomlarla ilişkilendirilmişlerdir. Yöntemler: Literatürün sistematik bir incelemesini yapmak için PRISMA yönergeleri takip edildi. Başlıklar, özetler ve konular şu terimler kullanılarak aranmıştır: 'yoksunluk semptomları' VEYA 'yoksunluk sendromu' VEYA 'bırakma sendromu' VEYA 'bırakma semptomları' VE 'SSRI' VEYA 'serotonin' VEYA 'antidepresan' VEYA 'paroksetin' VEYA 'fluoksetin' VEYA 'sertralin' VEYA 'fluvoksamin' VEYA 'sitalopram' VEYA 'essitalopram'. Elektronik araştırma literatürü veritabanları, her veri tabanının başlangıcından Temmuz 2014'e kadar CINAHL, Cochrane Library, PubMed ve Web-of-Science'ı içeriyordu. Sonuçlar: 15 randomize kontrollü çalışma, 4 açık çalışma, 4 retrospektif araştırma ve 38 vaka raporu vardı. Sendromun prevalansı değişkendi ve birçok çalışmada vaka tanımlama eksikliği nedeniyle tahmini engellendi. Semptomlar tipik olarak ilacın kesilmesinden sonraki birkaç gün içinde ortaya çıkar ve kademeli olarak azaltılarak birkaç hafta sürer. Bununla birlikte, bozuklukların geç başlaması ve/veya daha uzun süre devam etmesi dahil olmak üzere pek çok değişiklik mümkündür. Semptomlar, yaklaşan nüksetmenin belirtileri olarak kolayca yanlış tanımlanabilir. Sonuçlar: Klinisyenlerin, benzodiazepinler, barbitüratlar ve diğer psikotrop ilaçlarla birlikte, bırakıldığında yoksunluk semptomlarını potansiyel olarak tetikleyen ilaçlar listesine SSRI'yı da eklemeleri gerekmektedir. Şu anda kullanılan 'devamsızlık sendromu' terimi, SSRI'nın neden olduğu potansiyel hassasiyetleri en aza indirmektedir ve 'yoksunluk sendromu' ile değiştirilmelidir. |
6121555 | Bu çalışmanın amacı, Sfingosin kinaz-1'in (SPHK1) glioma kanser hücrelerinde anti-apoptoz aktivitesini uyguladığı mekanizmayı araştırmaktı. Burada SPHK1'in düzensizliğinin gliomanın hem in vitro hem de in vivo apoptoza duyarlılığını değiştirdiğini rapor ediyoruz. Daha ileri mekanik çalışma, SPHK1'i aşırı eksprese eden glioma hücrelerinde Bcl-2, Mcl-1, Bax ve Bim dahil olmak üzere Bcl-2 ailesi üyelerinin ekspresyonunu inceledi ve yalnızca pro-apoptotik Bim'in SPHK1 tarafından aşağı regüle edildiğini ortaya çıkardı. Ayrıca Bim'in transkripsiyonel seviyesi de glioma hücrelerinde SPHK1 tarafından değiştirildi. Daha sonra birincil glioma örneklerinde SPHK1 ile Bim ekspresyonu arasındaki korelasyonu doğruladık. Önemli olarak, glioma hücrelerinde SPHK1 ekspresyonunun artması, Akt aktivitesini ve FOXO3a'nın fosforile edilmiş inaktivasyonunu belirgin şekilde arttırdı, bu da Bim'in aşağı regülasyonuna yol açtı. Farmakolojik bir yaklaşım, SPHK1'in bu etkilerinin fosfatidilinositol 3-kinaza (PI3K) bağlı olduğunu gösterdi. Ayrıca SPHK1'in Akt/FOXO3a/Bim yolu üzerindeki etkileri, SPHK1'e özgü RNA etkileşimi veya SPHK1 inhibitörü ile tersine çevrilebilir. Toplu olarak, sonuçlarımız Akt/FOXO3a/Bim yolunun düzenlenmesinin, SPHK1'in glioma hücrelerini apoptozdan koruduğu ve dolayısıyla glioma tümör oluşumunda yer aldığı yeni bir mekanizma olabileceğini göstermektedir. |
6121668 | AMAÇLAR Survivin ve Siklooksijenaz-2 (COX-2) ekspresyonlarını ve bunların endometriyal adenokarsinom (EC) gelişimindeki olası korelasyonlarını araştırmak. Ayrıca bunların EC'deki klasik prognostik faktörlerle ilişkilerine de baktık. Bildiğimiz kadarıyla bu, hayatta kalma ifadesinin EC'nin gelişim yolundaki COX-2 ile ilişkisi açısından araştırıldığı ilk seferdir. YÖNTEMLER 50 EC, 30 endometrial hiperplazi ve 20 proliferatif endometriyumun arşivlenmiş doku örnekleri seçildi ve hayatta kalma ve COX-2 ekspresyonu açısından immünohistokimyasal olarak analiz edildi. BULGULAR Hem survivin hem de COX-2 hiperplazi ve endometriyal adenokarsinom vakalarında proliferatif endometriyuma kıyasla aşırı eksprese edildi ve bu istatistiksel olarak anlamlıydı (sırasıyla p=0.01, p=0.02). EC vakaları arasında survivin ve COX-2 sırasıyla 38 (%76) ve 30 (%60) hastada güçlü pozitiflik gösterdi. Ayrıca survivin ile COX-2 arasında istatistiksel olarak da anlamlı pozitif korelasyon bulduk (p=0,0001, r=0,46). Ne survivin ne de COX-2 ekspresyonu, endometriyal karsinomun miyometriyal invazyon, derece veya lenf nodu metastazı gibi klasik prognostik faktörleriyle korele değildi (p>0.05). Ne COX-2'nin ne de hayatta kalmanın genel sağkalım üzerine etkisi yoktu (p>0.05). SONUÇLAR Hem survivin hem de COX-2 aşırı ifade edilmektedir ve bunlar EC'nin ortaya çıkışındaki erken olaylar gibi görünmektedir. Üstelik bu iki genin protein ürünleri pozitif yönde ilişkilidir. COX-2 ve survivin, ortak bir moleküler yolu paylaşabilir veya EC'nin gelişim yolunda birbirlerinin eylemlerini geliştirebilir. Endometrial karsinogenezde böyle bir ilişkinin moleküler temelinin daha fazla araştırılması gerekmektedir. |
6123521 | Beyin deneyimleri yorumlar ve bunları davranışsal ve fizyolojik tepkilere dönüştürür. Stresli olaylar, tehdit edici veya en azından beklenmedik ve şaşırtıcı olan olaylardır ve fizyolojik ve davranışsal tepkiler, "allostasis" adı verilen bir süreç yoluyla adaptasyonu teşvik etmeyi amaçlar. Allostazisin kimyasal aracıları arasında adrenal bezlerden kortizol ve adrenalin bulunur. diğer hormonlar ve nörotransmitterler, parasempatik ve sempatik sinir sistemleri ve bağışıklık sisteminden gelen sitokinler ve kemokinler. İki beyin yapısı, amigdala ve hipokampus, neyin stresli olduğunu yorumlamada ve uygun tepkileri belirlemede anahtar rol oynar. Olayların ve bağlamların anıları için anahtar bir yapı olan hipokampus, kandaki glukokortikoid hormonlarına tepki vermesini sağlayan reseptörleri ifade eder. Bir takım psikiyatrik bozukluklarda atrofiye uğrar; aynı zamanda stres faktörlerine uyarılabilirlikteki değişikliklerle, dendritik dallanmanın azalmasıyla ve dentat girustaki nöronların sayısındaki azalmayla yanıt verir. "Duygusal anılar" için önemli olan amigdala, travma sonrası stres bozukluğu ve depresif hastalıklarda hiperaktif hale gelir; strese maruz kalan hayvan modellerinde, amigdaladaki sinir hücrelerinin büyümesine ve hipertrofisine dair kanıtlar vardır. Akut ve kronik stres faktörlerinden sonra beyinde meydana gelen değişiklikler, metabolik, kardiyovasküler ve bağışıklık sistemlerinde görülen modeli yansıtır; yani kısa vadeli adaptasyon (allostasis), ardından uzun vadeli hasar (allostatik yük), örneğin ateroskleroz, yağ birikimi obezite, kemik demineralizasyonu ve bozulmuş bağışıklık fonksiyonu. Bu tür allostatik yük majör depresif hastalıklarda görülür ve diğer kronik anksiyete ve duygudurum bozukluklarında da kendini gösterebilir. |
6123924 | İmmün tolerans ve aktivasyon, immün baskılayıcı Foxp3(+) düzenleyici T (T reg) hücrelerinin sayısı ve fonksiyonu üzerindeki kesin kontrole bağlıdır ve IL-2'nin toleransın sürdürülmesinde ve otoimmünitenin önlenmesindeki önemi açıktır. Bununla birlikte, periferik T reg hücrelerinin spesifik popülasyonları arasında IL-2'ye yönelik homeostatik gereksinim tam olarak anlaşılmamıştır. IL-2'nin, kemokin reseptörü CCR7 ekspresyonu nedeniyle ikincil lenfoid dokuların T hücre bölgelerinde üretilen parakrin IL-2'ye erişim sağlayan hareketsiz CD44(lo)CD62L(hi) T reg hücrelerinin bir popülasyonunu seçici olarak koruduğunu gösterdik. . Buna karşılık, lenfoid olmayan dokuları dolduran CD44(hi)CD62L(lo)CCR7(lo) T reg hücreleri in vivo IL-2 yaygın bölgelere erişmez ve IL-2 blokajına karşı duyarsızdır; bunun yerine bunların bakımı, ortak uyarıcı reseptör ICOS (indüklenebilir ortak uyarıcı) yoluyla sürekli sinyalleşmeye bağlıdır. Böylece, T reg hücre popülasyonlarında lokalizasyonlarına dayalı temel bir homeostatik alt bölümü tanımlıyoruz ve T reg hücre bolluğunun ve fonksiyonunun farklı doku ortamlarındaki benzersiz sinyaller tarafından nasıl kontrol edildiğini anlamak için entegre bir çerçeve sağlıyoruz. |
6128334 | İkili dizi karşılaştırma yöntemleri, SCOP veri tabanında [Murzin, A.G., Brenner, S.E., Hubbard, T. & Chothia C. (1995) J. Mol. Biyol. 247, 536-540]. Değerlendirme BLAST programlarını test etti [Altschul, S.F., Gish, W., Miller, W., Myers, E.W. ve Lipman, D.J. (1990). J. Mol. Biyol. 215, 403-410], WU-BLAST2 [Altschul, S.F. & Gish, W. (1996) Methods Enzymol. 266, 460-480], FAŞTA [Pearson, W.R. & Lipman, D.J. (1988) Proc. Natl. Acad. Bilim. USA 85, 2444-2448] ve SSEARCH [Smith, T.F. & Waterman, M.S. (1981) J. Mol. Biyol. 147, 195-197] ve puanlama şemaları. Eşleşmeleri değerlendirmek için yüzde özdeşlik veya ham puanlar yerine istatistiksel puanlar kullanılarak tüm algoritmaların hata oranı büyük ölçüde azaltılır. SSEARCH ve FASTA'nın E-değeri istatistiksel puanları güvenilirdir: testlerimizde bulunan hatalı pozitiflerin sayısı, rapor edilen puanlarla iyi uyum içindedir. Bununla birlikte, BLAST ve WU-BLAST2 tarafından rapor edilen P değerleri, önemi büyüklük sırasına göre abartmaktadır. SSEARCH, FASTA ktup = 1 ve WU-BLAST2 en iyi performansı gösterir ve dizi kimlikleri >%30 olan proteinler arasındaki hemen hemen tüm ilişkileri tespit etme kapasitesine sahiptirler. Daha uzaktan akraba olan proteinler ise çok daha az başarılıdır; %20-30 özdeşliğe sahip proteinler arasındaki ilişkilerin yalnızca yarısı bulunur. Pek çok homologun dizi benzerliği düşük olduğundan, uzak ilişkilerin çoğu herhangi bir ikili karşılaştırma yöntemiyle tespit edilemez; ancak tanımlananlar güvenle kullanılabilir. |
6129301 | AMAÇLAR Ruh sağlığı destek hizmeti (MHOS) tarafından görülen evsiz çocukların ve ailelerin özelliklerini tanımlamak, bu hizmetin çocukların ve ebeveynlerin kısa vadeli psikososyal işlevleri üzerindeki etkisini değerlendirmek ve hizmete ilişkin algıları ve memnuniyetleri oluşturmak. hizmet. YÖNTEMLER MHOS alan 23 aileden 27 çocuk ve böyle bir hizmetin bulunmadığı diğer pansiyonlarda ikamet eden 23 aileden 27 çocuk çalışmaya alındı. MHOS, çocuk ruh sağlığı konusunda uzman bir klinik hemşire tarafından uygulandı ve bu hemşire aşağıdaki müdahaleleri sundu: çocuklarda ruh sağlığı bozukluklarının değerlendirilmesi ve kısa tedavisi; ajanslarla irtibat; ve evsiz merkezi personelinin eğitimi. BULGULAR Deney grubundaki çocukların Güçlü Yönler ve Zorluklar Anketi (SDQ) toplam puanlarında anlamlı derecede daha yüksek bir düşüş vardı. Müdahaleyi almış olmak SDQ toplam puanlarındaki iyileşmenin en güçlü göstergesiydi. Ebeveyn ruh sağlığı (Genel Sağlık Anketi) puanları üzerinde anlamlı bir etki görülmedi. Evsiz aileler ve personel MHOS'tan büyük memnuniyet duyduklarını ifade etti. SONUÇ Evsiz ailelere yönelik bu MHOS, genel ruh sağlığı hizmetlerine erişemeyen savunmasız bir nüfusun karmaşık ve çoklu ihtiyaçlarını karşılayan yenilikçi bir müdahaledir. Hizmetin temel amacı çocukların ruh sağlığı sorunlarını iyileştirmekti; ancak hizmet, klinik rolünün yanı sıra ailelerin sosyal ve pratik ihtiyaçlarını da karşılayarak duyarlı bir şekilde gelişti. |
6137330 | AMAÇLAR Bu makalenin amacı, katı pulmoner nodülleri olan bireylerin değerlendirilmesi ve tedavisi için önceki kanıta dayalı önerileri güncellemek ve katı olmayan nodülleri olan kişiler için yeni öneriler oluşturmaktır. YÖNTEMLER American College of Chest Physicians Akciğer Kanseri Kılavuzları, 3. baskıdaki "Akciğer Kanseri için Kılavuzların Geliştirilmesi Metodolojisi"nde açıklanan yöntemleri kullanarak önceki literatür taramalarını güncelledik, kanıtları sentezledik ve önerileri formüle ettik. SONUÇLAR Çapı > 8 mm olan katı pulmoner nodülleri, çapı ≤ 8 mm olan katı nodülleri ve yarı katı nodülleri değerlendirmek için öneriler oluşturduk. Öneriler, malignite olasılığını değerlendirmenin değerini, görüntüleme testlerinin yararını, farklı tedavi stratejilerinin (cerrahi olmayan biyopsi, cerrahi rezeksiyon ve göğüs BT görüntülemesi ile takip) yararlarını ve zararlarını tartma ihtiyacını ve bu sonuçların ortaya çıkarılmasının önemini vurgulamaktadır. hasta tercihleri. SONUÇ Pulmoner nodülü olan bireyler, malignite olasılığını tahmin ederek, lezyonları daha iyi karakterize etmek için görüntüleme testleri yaparak, çeşitli tedavi alternatifleriyle ilişkili riskleri değerlendirerek ve tedavi tercihlerini ortaya çıkararak değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. |
6144337 | Böceğin doğuştan gelen bağışıklık sisteminin aktivasyonu, patojenle ilişkili moleküler modelle etkileşime girebilen sınırlı sayıda model tanıma reseptörüne (PRR'ler) bağlıdır. Burada, alternatif olarak eklenmiş hiperdeğişken bir immünoglobulin alanı kodlayan gen olan Dscam'ın, sıtma vektörü Anopheles gambiae'de bağışıklık savunmasında yer alan geniş bir PRR aralığının üretilmesinde yeni bir rolünü rapor ediyoruz. Sivrisinek Down sendromu hücre yapışma molekülü geni AgDscam, farklı yapışkan alan kombinasyonları ve etkileşim özellikleri ile 31.000'den fazla potansiyel alternatif ekleme formu üretebilen 101 eksonlu karmaşık bir genom organizasyonuna sahiptir. AgDscam, patojen mücadelesine özgü ekleme formu repertuarları üreterek enfeksiyona yanıt verir. AgDscam'ın geçici olarak susturulması, sivrisineğin bakteri ve sıtma paraziti Plasmodium ile enfeksiyonlara karşı direncini tehlikeye atar. AgDscam, birleşme formuna özgü bir şekilde birleşip ona karşı savunma yapabileceği bakterilerin fagositozuna aracılık eder. AgDscam, A. gambiae'nin doğuştan gelen bağışıklık sisteminin hiper değişken bir PRR'sidir. |
6144969 | Viral olarak indüklenen inflamatuar yanıtlar, beta hücre tahribatı ve beta hücre otoantijenlerinin salınması, tip 1 diyabetle sonuçlanan otoimmün reaksiyonlara yol açabilir. Bu nedenle viralin beta hücre ölümünü indükleme kapasitesi ve virüs kaynaklı immün yanıtların doğası, diyabetojenik virüslerin temel belirleyicileri arasındadır. Enterovirüs enfeksiyonunun, adacık tahribatıyla sonuçlanan spesifik bir gen ekspresyon modelini indüklediğini ve böyle bir konakçı yanıt modelinin tüm enterovirüs enfeksiyonlarında paylaşılmadığını ancak virüs suşları arasında değişiklik gösterdiğini varsaydık. Litik veya iyi huylu enterovirüs enfeksiyonlarının neden olduğu küresel gen ekspresyonu ve salgılanan sitokin profillerindeki değişiklikler, DNA mikrodizileri ve tip 1 diyabetin klinik başlangıcında izole edilen veya diyabet benzeri bir duruma neden olabilen viral suşlar kullanılarak birincil insan pankreas adacıkında incelenmiştir. fareler. Sitokin kaynaklı beta hücre fonksiyon bozukluğuna da aracılık eden proinflamatuar sitokin genlerinin (IL-1-α, IL-1-β ve TNF-α) ekspresyonu, bir virüsün litik potansiyeli ile ilişkilidir. İncelenen tüm virüs suşları için çift sarmallı RNA tanıma reseptörlerinin, antiviral moleküllerin, sitokinlerin ve kemokinlerin geçici olarak artan gen ekspresyon seviyeleri tespit edildi. Lytic coxsackievirus B5 (CBV-5)-DS enfeksiyonu ayrıca glikoliz ve insülin sekresyonunda rol oynayan genleri de aşağı regüle etti. Sonuçlar, enterovirüs enfeksiyonundan sonra pankreatik adacık tahribatına ve pro-inflamatuar etkilere yol açan farklı, virüs türüne özgü bir gen ekspresyon modeli olduğunu göstermektedir. Ancak ne viral replikasyon ne de sitotoksik sitokin üretimi tek başına nekrotik hücre ölümünü tetiklemek için yeterli değildir. Bunların ve muhtemelen hücresel enerji tükenmesinin birleşik etkisi, enterovirüsün neden olduğu adacık nekrozunun arkasında yatmaktadır. |
6148876 | GEREKÇE Islet1 (Isl1), ikinci kalp alanından türetilen kardiyak progenitör hücrelerin bir belirteci olarak önerilmiştir ve ex vivo genişleme için fare ve insan örneklerinden kardiyak progenitörleri tanımlamak ve saflaştırmak için kullanılır. Isl1'in spesifik bir ikinci kalp alanı belirteci olarak kullanılması, nöral krest gibi diğer kalp soylarından hariç tutulmasına bağlıdır. AMAÇ Isl1'in kardiyak nöral kret tarafından ifade edilip edilmediğini belirlemek. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR İkili Flpe ve Cre rekombinasyonunu bildiren RC::FrePe alelini kullanan kesişimsel bir kader haritalama sistemi kullandık. Bir SHF sürücüsü olan Isl1(Cre/+) ve bir nöral kret sürücüsü olan Wnt1::Flpe'nin Rc::FrePe ile birleştirilmesi, kardiyak çıkış yolundaki bazı Isl1 türevlerinin Wnt1 eksprese eden nöral kret progenitörlerinden türediğini ortaya çıkarır. Buna karşılık, Wnt1'den türetilen nöral krest ile alternatif bir ikinci kalp alanı sürücüsü Mef2c-AHF-Cre arasında herhangi bir örtüşme gözlenmedi. SONUÇLAR Isl1, gelişmekte olan kalpteki ikinci kalp alanı progenitörleriyle sınırlı değildir, aynı zamanda kardiyak nöral kresti de işaretler. Kalp içindeki Isl1 ve Wnt1 soylarının kesişimi, Isl1'in özel bir ikinci kalp alanı kalp progenitör belirteci olarak kullanılmasına bir uyarı sağlar ve embriyolardan, embriyonik kök kültürlerden veya indüklenmiş pluripotent kök kültürlerden türetilen bazı Isl1 eksprese eden progenitör hücrelerin, sinir tepesi soyu. |
6153754 | Omurilik yaralanmalı hastalarda, fonksiyonel kayıp tam olsa bile primer veya mekanik travma nadiren tam kesite neden olur. Ayrıca yaralanma sonrası kordondaki biyokimyasal ve patolojik değişiklikler daha da kötüleşebilir. Bu fenomeni açıklamak için, çok sayıda patofizyolojik mekanizmanın öne sürüldüğü ikincil hasar kavramı geliştirilmiştir. Bu makale, vasküler mekanizmalara özel vurgu yaparak ikincil yaralanma kavramını gözden geçirmektedir. İkincil yaralanma teorisini ve temel mekanizmanın omurilik enfarktüsü ile sonuçlanan travma sonrası iskemi olduğu hipotezini destekleyen kanıtlar sunulmaktadır. Çeşitli türlerde akut omurilik yaralanmasının çeşitli modellerinden vasküler mekanizmaların rolüne ilişkin kanıtlar elde edilmiştir. Kordun mikrosirkülasyonunu değerlendirmek ve travma sonrası omurilik kan akışını ölçmek için birçok farklı anjiyografik yöntem kullanılmıştır. Bu tekniklerle akut omurilik yaralanmasının majör sistemik ve lokal vasküler etkileri tanımlanmış ve ikincil yaralanmanın etiyolojisinde rol oynadığı gösterilmiştir. Akut omurilik yaralanmasının sistemik etkileri hipotansiyon ve azalmış kalp debisini içerir. Lokal etkiler arasında omuriliğin yaralı bölümünde otoregülasyon kaybı ve özellikle hemorajik bölgelerde ve bitişik bölgelerde hem gri hem de beyaz maddede mikro sirkülasyonda belirgin bir azalma yer alır. Mikro dolaşım kaybı, yaralanma bölgesinin proksimal ve distalinde önemli bir mesafeye uzanır. Birçok çalışma, omurilik kan akışında doza bağlı bir azalmanın yaralanmanın ciddiyetine göre değiştiğini ve omurilik kan akışında yaralanmadan sonra zamanla kötüleşen bir azalma olduğunu göstermiştir. Akut omurilik yaralanmasına bağlı fonksiyonel bozukluklar, motor ve somatosensoriyel uyarılmış potansiyeller gibi tekniklerle elektrofizyolojik olarak ölçülmüş ve travma sonrası iskeminin derecesi ile orantılı bulunmuştur. Histolojik etkiler arasında yaralanma bölgesinde majör enfarktüse yol açan erken hemorajik nekroz yer alır. Bu travma sonrası vasküler etkiler tedavi edilebilir. Sistemik normotansiyon, hacim genişletme veya vazopressörlerle yeniden sağlanabilir ve omurilik kan akışı, dopamin, steroidler, nimodipin veya hacim genişletmeyle iyileştirilebilir. Nimodipin ve hacim genişletme kombinasyonu, travma sonrası omurilik kan akışını ve uyarılmış potansiyellerle ölçülen omurilik fonksiyonunu iyileştirir. Bu sonuçlar travma sonrası iskeminin önemli bir ikincil yaralanma mekanizması olduğuna ve bunun önlenebileceğine dair güçlü kanıtlar sunmaktadır. |
6157371 | Aktin ve onun temel düzenleyici bileşeni olan kofilin, enerji stresine maruz kalan nöronlarda büyük çubuk şeklindeki düzeneklerde bir arada bulunur. Bu tür kapanımlar aynı zamanda Alzheimer hastalığına sahip beyinde de zenginleştirilmiştir ve nörodejenerasyonun transgenik modellerinde ortaya çıkar. Enerji kaybı ve/veya oksidatif stres gibi nöronal hakaretler, hücresel kofilin havuzunun çubuk şeklindeki kapanımlara dönüşmeden önce hızlı bir şekilde fosforilasyonuyla sonuçlanır. Her ne kadar bu olaylar, kofilin çubuk oluşumunda fosfatazların bir rolünü ima etse de, enerji stresi, fosfofilin dönüşümü ve ardından gelen çubuk düzeneğini birbirine bağlayan bir mekanizma bulunması zor olmuştur. Kofilin fosfataz kronofinin (CIN) şaperon hsp90 ile ATP'ye duyarlı etkileşimini göstererek, kofilin/aktin çubuk oluşumuna aracılık eden bir biyosensör oluşturduğunu gösterdik. Sonuçlarımız, ATP tükenmesi sırasında CIN ve hsp90 arasındaki zayıflatılmış etkileşimlerin CIN'e bağlı kofilin defosforilasyonunu ve bunun sonucunda oluşan çubuk düzeneğini arttırdığı, böylece nörodejeneratif enerji akışı sırasında patolojik aktin/kofilin agregatlarının oluşumu için bir mekanizma sağlayan bir model önermektedir. |
6157837 | Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri artık antihipertansif ilaçların en sık kullanılan sınıflarından biridir. Hipertansiyon tedavisindeki yararlarının ötesinde, kullanımları konjestif kalp yetmezliği (KKY) olan hastaların yanı sıra diyabetik ve diyabetik olmayan nefropatilerin uzun vadeli tedavisinde de genişletilmiştir. ACE inhibitörü tedavisi genellikle böbrek kan akışını (RBF) ve KKY'de sodyum atılım oranlarını iyileştirse ve kronik böbrek hastalığında ilerleyici böbrek hasarı oranını azaltsa da, kullanımı aynı zamanda "fonksiyonel böbrek yetmezliği" sendromu ve/veya hiperkalemi ile de ilişkilendirilebilir. . Akut böbrek yetmezliğinin (ARF) bu formu en sık olarak ACE inhibitör tedavisinin başlatılmasından kısa bir süre sonra gelişir, ancak daha önce herhangi bir hastalık etkisi olmasa bile aylar veya yıllar süren tedaviden sonra da gözlemlenebilir. ARA, büyük olasılıkla, ortalama arter basıncındaki (MAP) önemli düşüşler nedeniyle böbrek perfüzyon basıncının sürdürülemediği veya glomerüler filtrasyon hızının (GFR) yüksek oranda anjiyotensin II'ye (Ang II) bağımlı olduğu durumlarda ortaya çıkar. KKY'li hastalarda ACE inhibitörlerinin olumsuz hemodinamik etkisini öngören koşullar, önceden var olan hipotansiyon ve düşük kalp dolum basınçlarıdır. GFR özellikle hücre dışı sıvı (ECF) hacminin azalması, yüksek dereceli iki taraflı renal arter stenozu veya böbrek nakli alıcısında olduğu gibi dominant veya tek böbreğin stenozu sırasında Ang II'ye bağlıdır. ACE inhibitörünün neden olduğu fonksiyonel ARF'nin patofizyolojik mekanizmalarını ve ortak risk faktörlerini anlamak kritik öneme sahiptir çünkü ARF'ye yönelik önleyici stratejiler mevcuttur ve etkili bir şekilde kullanılırsa bu bileşiklerin daha az kısıtlı bir şekilde kullanılmasına izin verebilir. Normal fizyolojik koşullar altında, renal otoregülasyon, renal vasküler direnci ayarlar, böylece RBF ve GFR, geniş bir OAB aralığı boyunca sabit kalır.1 İntrinsik renal otoregülasyon mekanizması, Ang II ve sempatik sinir sistemi tarafından ayarlanır. Renal perfüzyon basıncı düştüğünde (örneğin… |
6158879 | ARKA PLAN Diabetes Mellitus (DM) hastaları, kısmen artan trombosit reaktivitesinden dolayı, akut koroner sendromlardan sonra tekrarlayan kardiyovasküler olaylar açısından yüksek risk altındadır. Miyokard İnfarktüsünde Prasugrel-Tromboliz ile Trombosit İnhibisyonunu Optimize Ederek Terapötik Sonuçlardaki İyileşmeyi Değerlendirme Çalışması 38 (TRITON-TIMI 38), klopidogrele kıyasla prasugrel ile daha yoğun antitrombosit tedavi ile iskemik olaylarda genel bir azalma olduğunu ancak daha fazla kanama olduğunu gösterdi. TRITON-TIMI 38'de DM'li kişiler arasında prasugrel'i klopidogrel ile karşılaştırdık. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR 13 608 kişiyi önceden var olan DM geçmişine ve ayrıca insülin kullanımına göre sınıflandırdık. Net klinik fayda (ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, ölümcül olmayan inme ve ölümcül olmayan TIMI majör kanama) dahil olmak üzere birincil (kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya ölümcül olmayan inme) ve önemli ikincil son noktaların önceden belirlenmiş analizleri, günlük kullanılarak karşılaştırıldı. -sıra testi. 776'sı insülin alan kişi de dahil olmak üzere 3146 kişinin önceden DM öyküsü olduğunu bulduk. Birincil son nokta, DM olmayan (%9,2'ye karşı %10,6; risk oranı [HR], 0,86; P=0,02) ve DM'li (%12,2'ye karşı %17,0; HR, 0,70; P<0,001, P(etkileşim)=0,09). İnsülin kullanan DM hastalarında (%14,3'e karşı %22,2; HR, 0,63; P=0,009) ve insülin kullanmayanlarda (%11,5'e karşı %15,3; HR, 0,74; P=0,009) prasugrel için bir fayda gözlendi. Miyokard enfarktüsü prasugrel ile DM olmayan kişilerde %18 (%7,2'ye karşı %8,7; HR, 0,82; P=0,006) ve DM'li kişilerde %40 (%8,2'ye karşı %13,2; HR, 0,60; P<0,001) azaldı. , P(etkileşim)=0.02). Prasugrel kullanan DM'si olmayan kişiler arasında TIMI majör kanaması artmış olsa da (%1,6'ya karşılık %2,4; HR, 1,43; P=0,02), klopidogrel ve prasugrel kullanan DM'li kişiler arasında oranlar benzerdi (%2,6'ya karşılık %2,5; HR, 1,06). ; P=0.81, P(etkileşim)=0.29). Prasugrel ile elde edilen net klinik fayda, DM'li hastalarda (%14,6'ya karşı %19,2; HR, 0,74; P=0,001), DM olmayan hastalara (%11,5'e karşı %12,3; HR, 0,92; P=0,16, P(etkileşim) göre) daha fazlaydı. =0,05). SONUÇLAR DM'li bireylerde TIMI majör kanamada bir artış gözlenmeden iskemik olaylarda daha büyük bir azalma eğilimi vardı ve bu nedenle klopidogrele kıyasla prasugrel ile daha fazla net tedavi faydası elde edildi. Bu veriler prasugrel ile sağlanan daha yoğun oral antiplatelet tedavinin DM hastalarına özellikle fayda sağladığını göstermektedir. |
6163801 | Sitolitik granüller, virüsle enfekte olmuş hücrelerin sitotoksik T lenfositler tarafından öldürülmesine aracılık eder. Burada granüllerin salgı alanına uzun veya kısa yollar alabildiğini gösteriyoruz. Her iki yol da, farklı uzaysal ve zamansal düzenlemelere sahip olan ve Ca(2+) aracılı sinyallemenin kinetiği tarafından düzenlenen aynı hücre içi moleküler olayları kullandı. Hızlı sinyalleme, mikrotübül düzenleme merkezinin (MTOC) yakınında hızlı granül konsantrasyonuna ve ardından polarize MTOC tarafından doğrudan salgı alanına (en kısa yol) iletilmesine neden oldu. Yavaş sinyalleme, mikrotübüller boyunca sinapsın çevresine doğru hareket eden ve daha sonra teğetsel olarak salgı bölgesinin dış kenarında kaynaşmak için daha uzun bir yol olan granüllerin geç toplanmasına yol açtı. Kısa yol, uzun yola göre daha hızlı granül salınımı ve daha etkili öldürme ile ilişkilidir. Dolayısıyla erken sinyallemenin kinetiği, T hücresi sitolitik tepkisinin kalitesini düzenler. |
6171953 | Enflamasyon, obeziteye ve onun eşlik eden hastalıklarına (diğerlerinin yanı sıra tip 2 diyabet, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı ve ateroskleroz) eşlik eder ve bunların patogenezine katkıda bulunabilir. Ancak besin algılamasını iltihaplanmaya bağlayan hücresel mekanizma henüz tam olarak tanımlanmamış durumda. Protein deasetilaz sirtuin-1 (SirT1), enerji tükenmesi ile aktive edilir ve memelilerin açlığa verdiği tepkide kritik bir rol oynar. Daha yakın zamanlarda inflamasyonun baskılanmasında rol oynadığı gösterilmiştir. SirT1 mRNA ve protein ekspresyonu, obez kemirgen ve insan beyaz yağ dokusunda baskılanırken, SirT1'in adipositlerde ve makrofajlarda deneysel olarak azaltılması, obezitede gözlemlenenleri taklit eden düşük dereceli inflamasyona neden olur. Bu nedenle aşırı beslenme sırasında SirT1'in baskılanması, obezite ile ilişkili inflamasyonun gelişimi için kritik olabilir. Bu etki, SirT1'in, NFκB'nin doğrudan deasetilasyonu ve inflamatuar gen promotörlerinde kromatinin yeniden şekillenmesi dahil olmak üzere birçok etkisine atfedilebilir. Bu çalışmada, SirT1'in aynı zamanda metabolik inflamasyonun oluşumuna önemli katkıda bulunan makrofajlarda diyete bağlı obezite tarafından da baskılandığını rapor ediyoruz. Dolayısıyla SirT1, hücrelerin besin durumunu algıladığı ve organizmanın enerji mevcudiyetine uygun olarak inflamatuar sinyal ağlarını modüle ettiği ortak bir mekanizma olabilir. |
6173523 | ÖNEM Salgından sorumlu bakterinin tanımlanması hastalık yönetimine yardımcı olabilir. Bununla birlikte, özellikle bir salgın türü için spesifik bir teşhis testi mevcut değilse, geleneksel kültüre dayalı teşhis zor olabilir. AMAÇ Mikrobiyolojik olarak karmaşık örneklerden ekstrakte edilen DNA'nın doğrudan dizilenmesi olan metagenomik potansiyelini, laboratuvar kültürü olmadan bir salgındaki bakteri suşlarını tanımlayabilen ve karakterize edebilen açık uçlu bir klinik keşif platformu olarak araştırmak. TASARIM, YERLEŞİM VE HASTALAR Retrospektif bir araştırmada, Almanya'da 2011 yılında Shiga-toksijenik Escherichia coli (STEC) O104:H4 salgını sırasında ishalli hastalardan elde edilen dışkı örneklerinden 45 örnek seçildi. Numuneler yüksek verimli sıralamaya (Ağustos-Eylül 2012) ve ardından 3 aşamalı bir analize (Kasım 2012-Şubat 2013) tabi tutuldu. Aşama 1'de, salgın suşunun taslak genomunu elde etmek için yeni bir birleştirme yaklaşımı geliştirildi. Aşama 2'de, her örnekte salgın suşu genomunun kapsama derinliği belirlendi. Aşama 3'te, salgın türü dışındaki patojenleri tanımlamak için her numuneden alınan diziler, bilinen bakterilerden alınan dizilerle karşılaştırıldı. ANA SONUÇLAR VE ÖNLEMLER Dışkı örneklerinden salgın suşunun ve diğer patojenlerin tanımlanması ve karakterizasyonu amacıyla genom dizisi verilerinin geri kazanılması. SONUÇLAR Aşama 1 sırasında, STEC salgın suşunun taslak genomu elde edildi. Aşama 2 sırasında salgın suşu genomu, 10 kattan fazla kapsama sahip 10 örnekten ve 1 kattan fazla kapsamaya sahip 26 örnekten geri kazanıldı. Shiga-toksin genlerinden gelen diziler, 40 STEC-pozitif örneğin 27'sinde (%67) tespit edildi. Aşama 3'te Clostridium difficile, Campylobacter jejuni, Campylobacter concisus ve Salmonella enterica'dan diziler elde edildi. SONUÇLAR VE İLİŞKİLİLİK Bu sonuçlar, ishal hastalığı salgını sırasında bakteriyel patojenlerin tanımlanmasında kültürden bağımsız bir yaklaşım olarak metagenomik potansiyelini ortaya koymaktadır. Zorluklar arasında teşhis duyarlılığının artırılması, iş akışlarının hızlandırılması ve basitleştirilmesi ve maliyetlerin azaltılması yer alıyor. |
6176498 | BAĞLAM Endotel disfonksiyonu, teşhis edilen tip 2 diyabette ortaya çıkar ancak aynı zamanda diyabet gelişiminden önce de ortaya çıkabilir. AMAÇ Endotel fonksiyon bozukluğunu yansıtan yüksek plazma biyobelirteç seviyelerinin (E-selektin; hücrelerarası adezyon molekülü 1 [ICAM-1] ve vasküler hücre adezyon molekülü 1 [VCAM-1]) başlangıçta diyabetik olmayan kadınlarda tip 2 diyabet gelişimini öngörüp öngörmediğini belirlemek. TASARIM VE YERLEŞİM 1976'da başlatılan ve ABD'de devam eden bir çalışma olan Hemşirelerin Sağlığı Çalışması kapsamındaki prospektif, iç içe geçmiş vaka kontrol çalışması. KATILIMCILAR Başlangıçta kaydolan 121.700 kadından 32.826'sı 1989-1990'da kan örneği verdi; Başlangıçta diyabet, kardiyovasküler hastalık veya kanser olmayanlardan 737'sinde 2000 yılına kadar diyabet gelişti. Kontroller (n = 785) eşleşen yaş, açlık durumu ve ırka göre seçildi. ANA SONUÇ ÖLÇÜMÜ Başlangıç E-selektin, ICAM-1 ve VCAM-1 düzeylerine göre klinik olarak doğrulanmış tip 2 diyabet tanısı alma riski. SONUÇLAR Biyobelirteçlerin başlangıç medyan seviyeleri vakalar arasında kontrollere göre önemli ölçüde daha yüksekti (E-selektin, 61,2'ye karşı 45,4 ng/mL; ICAM-1, 264,9'a karşı 247,0 ng/mL; VCAM-1, 545,4'e karşı 526,0 ng/mL [hepsi P değerleri < veya =.004]). Yüksek E-selektin ve ICAM-1 seviyeleri, eşleştirme kriterlerine göre koşullandırılan ve vücut kitle indeksi (BMI), ailede diyabet öyküsü, sigara içme, diyet puanı, alkol alımı, aktivite indeksi ve menopoz sonrası hormon kullanımına göre ayarlanan lojistik regresyon modellerinde diyabet vakasını öngördü . En üst beşte birlik dilime karşı en alt beşte birlik dilimde diyabet vakası için düzeltilmiş göreceli riskler, E-selektin için 5,43 (%95 güven aralığı [CI], 3,47-8,50), ICAM-1 için 3,56 (%95 CI, 2,28-5,58), ve VCAM-1 için 1,12 (%95 GA, 0,76-1,66). BMI yerine bel çevresinin ayarlanması veya C-reaktif protein, açlık insülini ve hemoglobin A(1c)'nin başlangıç seviyeleri için daha fazla ayarlama veya takibin ilk 4 yılında teşhis edilen vakaların hariç tutulması bu ilişkileri değiştirmedi. SONUÇ Endotel disfonksiyonu, obezite ve subklinik inflamasyon dahil bilinen diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak kadınlarda tip 2 diyabetin habercisidir. |
6182947 | ARKA PLAN İnfluenza A virüsü (IAV) enfeksiyonu öncelikle solunum epitel hücrelerini hedef alır ve hafif üst solunum yolu enfeksiyonundan şiddetli pnömoniye kadar değişen klinik sonuçlar üretir. Son çalışmalar, IAV kaynaklı yaralanmalara karşı akciğer antioksidan savunma sistemlerinin önemini göstermiştir. Nükleer faktör-eritroid 2 ile ilişkili faktör 2 (Nrf2), antioksidan genlerin çoğunu aktive eder. YÖNTEMLER Alveolar tip II (ATII) hücreler ve alveoler makrofajlar (AM), transplantasyon için uygun olmayan insan akciğerlerinden izole edildi ve tıbbi araştırmalar için bağışlandı. Bazı çalışmalarda ATII hücreleri alveolar tip I benzeri (ATI benzeri) hücrelere transdiferansiye edilmiştir. Alveoler epitel hücreleri A/PR/8/34 (PR8) virüsü ile enfekte edildi. PR8 virüs üretimini, influenza A nükleoprotein seviyelerini, ROS oluşumunu ve antiviral genlerin ekspresyonunu analiz ettik. Nrf2 translokasyonunu belirlemek için immünositoflüoresans kullanıldı ve Nrf2, HO-1 ve kaspaz 1 ve 3 bölünmesini saptamak için western blot kullanıldı. Ayrıca AM ile PR8 virüsü ile enfekte apoptotik ATII hücrelerinin alımını, ELISA ile sitokin seviyelerini, glutatyon seviyelerini, nekroz ve apoptozu TUNEL tahlili ile analiz ettik. Ayrıca, sırasıyla Nrf2'yi aşırı eksprese etmek veya devirmek için adenovirüs Nrf2 (AdNrf2) veya Nrf2 siRNA'yı kullanarak Nrf2'nin kritik önemini belirledik. SONUÇLAR IAV'nin ATI benzeri ve ATII hücrelerinde oksidatif stresi, sitotoksisiteyi ve apoptozu indüklediğini bulduk. Ayrıca AM'nin PR8 virüsünün neden olduğu apoptotik ATII hücrelerini (eferositoz) yutabildiğini ancak canlı hücreleri alamadığını, oysa ATII hücrelerinin bu apoptotik hücreleri yutmadığını da bulduk. PR8 virüsü, ROS üretimini, Nrf2, HO-1, Mx1 ve OAS1 ekspresyonunu ve çekirdeğe Nrf2 translokasyonunu arttırdı. Nrf2'nin siRNA ile yıkılması, ATI benzeri hücreleri ve ATII hücrelerini IAV'nin neden olduğu yaralanmaya karşı duyarlı hale getirdi ve Nrf2'nin AdNrf2 ile aşırı ekspresyonu bu hücreleri korudu. Ayrıca, Nrf2 aşırı ekspresyonu ve ardından PR8 virüsü enfeksiyonu, virüs replikasyonunu, influenza A nükleoprotein ekspresyonunu, antiviral tepkiyi ve oksidatif stresi azalttı. Ancak AdNrf2, IFN-λ1 (IL-29) seviyelerini artırmadı. SONUÇ Sonuçlarımız, IAV'nin alveoler epitelyal hasarı indüklediğini ve Nrf2'nin, muhtemelen antioksidan genlerin ekspresyonunu artırarak bu hücreleri IAV'nin sitopatik etkilerinden koruduğunu göstermektedir. İnfluenza enfeksiyonu sırasında hücrelerin hasardan korunmasında rol oynayan yolakların belirlenmesi, yeni terapötik stratejiler geliştirmek için özellikle önemli olabilir. |
6190603 | Hücre zarları, yalnızca bölmeler arasında bir bariyer oluşturmakla kalmayıp aynı zamanda bir hücrenin varlığı ve işleyişi için gerekli olan birçok kimyasal reaksiyonu da barındıran büyüleyici moleküller arası agregatlardır. Burada, önemli fonksiyonel etkileri olduğu düşünülen plazma zarının moleküler dinamikleri ve mozaik organizasyonunun gözden geçirilmesi önerilmektedir. Öncelikle model membranlarda Brown difüzyonu ve lipit alanı oluşumunun temel kavramlarını özetleyeceğiz ve daha sonra bu alandaki fikir ve araçların gelişimini takip ederek, membran yapısı ve montajında iş başında olan dinamik süreçler üzerinde elde edilen temel sonuçları özetleyeceğiz. Bu dinamik süreçleri kaydetmek için özellikle floresan etiketleme ve görüntüleme prosedürleri kullanılarak elde edilen bulgulara odaklanacağız. Ayrıca yanal difüzyonun hücre sinyal iletimi üzerindeki etkisini gösteren birkaç örneği tartışacağız ve bu araştırma alanında ortaya çıkan bazı soruları yanıtlamadan önce karşılanması gereken gelecekteki bazı metodolojik zorlukların ana hatlarını çizeceğiz. |
6191684 | BAĞLAM Kronik gerilim tipi baş ağrıları, günlük kullanıma yakın baş ağrıları ile karakterize edilir ve genellikle birincil uygulamada tedavisi zordur. Davranışsal ve farmakolojik tedavilerin her biri orta derecede etkili görünmektedir, ancak bunların ayrı ayrı ve birleşik etkilerine ilişkin veriler eksiktir. AMAÇ Kronik gerilim tipi baş ağrılarında davranışsal ve farmakolojik tedavilerin tek başına ve kombine klinik etkinliğini değerlendirmek. TASARIM VE YERLEŞİM Ağustos 1995'ten Ocak 1998'e kadar Ohio'daki 2 ayakta tedavi merkezinde yürütülen randomize, plasebo kontrollü çalışma. KATILIMCILAR Kronik gerilim tipi baş ağrısı (ortalama, günde 26 baş ağrısı) tanısı alan iki yüz üç yetişkin (ortalama yaş 37; %76'sı kadın). MÜDAHALELER Katılımcılar trisiklik antidepresan (100 mg/gün'e kadar amitriptilin hidroklorür veya 75 mg/gün'e kadar nortriptilin hidroklorür), ilaç (n = 53), plasebo (n = 48), stres yönetimi (örn. gevşeme, bilişsel başa çıkma) terapisi (3 seans ve 2 telefon görüşmesi) artı plasebo (n = 49) veya stres yönetimi terapisi artı antidepresan ilaç tedavisi (n = 53). ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Katılımcılar tarafından günde 4 kez günlük günlüğe kaydedilen ağrı derecelendirmelerinin (0-10 ölçeği) ortalaması olarak hesaplanan aylık baş ağrısı indeks puanları; müdahale grubuna göre ayda en az orta derecede ağrının olduğu gün sayısı (ağrı derecesi >/=5), analjezik ilaç kullanımı ve Baş Ağrısı Engellilik Envanteri puanları. SONUÇLAR Trisiklik antidepresan ilaç tedavisi ve stres yönetimi terapisinin her biri, baş ağrısı aktivitesinde, analjezik ilaç kullanımında ve baş ağrısına bağlı sakatlıklarda plaseboya kıyasla daha büyük azalmalar sağladı, ancak antidepresan ilaç tedavisi, baş ağrısı aktivitesinde daha hızlı iyileşmeler sağladı. Kombine tedavinin, baş ağrısı indeks skorlarında (katılımcıların %64'ü) klinik olarak anlamlı (>/=%50) azalmalar yaratma olasılığı, antidepresan ilaçlara (katılımcıların %38'i; P =.006), stres yönetimi terapisine (%35; P) göre daha yüksekti. =.003) veya plasebo (%29; P =.001). Diğer önlemlerde, kombine terapi ve bunun 2 bileşenli terapileri benzer sonuçlar üretti. SONUÇ Sonuçlarımız, antidepresan ilaç tedavisinin ve stres yönetimi tedavisinin her birinin, kronik gerilim tipi baş ağrılarının tedavisinde orta derecede etkili olduğunu göstermektedir. Kombine tedavi, monoterapiye göre sonucu iyileştirebilir. |
6202834 | Gen ağaçlarının çoğu zaman birbirleriyle ve onları içeren tür ağaçlarıyla uyumsuz olduğunun anlaşılması, araştırmacıları filogenetik tahmin prosedüründe genetik süreçlerin doğasında olan stokastisiteyi birleştiren yöntemlere yönlendirmiştir. Tür ağacı tahmini için yakın zamanda geliştirilen ve yalnızca atalara ait polimorfizmin korunmasını ve sınıflandırılmasını dikkate almakla kalmayan, aynı zamanda eksik soy sıralamasının gerçek olasılıklarını da ölçen yöntemlerin, bilgi içeriğinin çoğunu göz ardı eden daha önceki özet istatistik temelli yaklaşımlara göre bir gelişme sağlaması bekleniyor. gen ağaçları. Bununla birlikte, bu yeni yöntemler, yüksek seviyede tamamlanmamış soy sınıflandırması ve gen ağaçları arasındaki uyumsuzluğun hakim olduğu, son zamanlardaki hızlı türleşmenin damgasını vurduğu gerçek anlamda zorlu evrimsel tarihler üzerinde henüz test edilmemiştir. Burada, tür ağacı tahmini için hem nükleotid ikamesi hem de soy sıralamasının stokastik modellerini birleştiren yeni bir maksimum olasılık yöntemini test ediyoruz. Bir simülasyon yaklaşımı kullanarak, orta ve şiddetli tamamlanmamış soy sıralamasını temsil eden 2 senaryo altında geniş bir tür-ağaç topolojileri yelpazesini ele alıyoruz. Maksimum olasılık yönteminin, özet istatistik temelli bir yaklaşıma göre daha doğru tür ağaçları sağladığını gösteriyoruz; uyumsuz gen ağaçlarında bulunan bilgilerin tam olasılıklı bir model kullanılarak etkili bir şekilde çıkarılabileceğini gösteriyoruz. Dahası, orijinal tür ağacının şeklinin (yani iç dalların göreceli uzunluklarının), tür ağacının doğru tahmin edilip edilmeyeceği üzerinde önemli bir etkiye sahip olduğunu gösterdik. Burada incelenen türleşme geçmişlerinde, tahminlerin doğruluğunu etkileyen şey yalnızca türlerin yakın zamandaki kökeni değil, aynı zamanda türlerin göreceli ıraksama zamanlarındaki değişkenliktir. Ek olarak, örnekleme çabasının (birey ve/veya lokus sayısı) ve örnekleme tasarımının (bireylerin lokuslara oranı) her ikisinin de tür-ağaç tahminlerinin doğruluğunu etkileyen önemli faktörler olduğunu ve bunun da yine türler arasındaki farklılığın göreceli zamanlamasından etkilendiğini gösterdik. türler. Türler yakın zamanda radyasyona maruz kaldığında ilişkileri tahmin etmenin doğasında olan zorluklar ve özellikle bireysel lokusların tahmini gen ağaçlarındaki belirsizliği dikkate almayan tür ağaçlarının maksimum olasılık tahminlerindeki sınırlamalar tartışılmaktadır. Bu nedenle, mevcut özet istatistik temelli yaklaşımlar üzerindeki önemli gelişmelere ve gen soyunun birleşmesi sürecini içeren prosedürlerin artan karmaşıklığına rağmen, son zamanlardaki radyasyonlar hala filogenetik için göz korkutucu zorluklar teşkil ediyor gibi görünmektedir. |
6207111 | HEDEFLER Dünya çapında meşrubat tüketimi ile obezite ve diyabet arasındaki ilişkiyi tahmin ettik. YÖNTEMLER 75 ülkede meşrubat tüketimi ile aşırı kilo, obezite ve diyabet prevalansı arasındaki ilişkiyi tahmin etmek için çok değişkenli doğrusal regresyon kullandık; diğer gıdalar (tahıllar, etler, meyveler ve sebzeler, yağlar ve toplam kaloriler), gelir, kentleşme, ve yaşlanma. Veriler Euromonitor Küresel Piyasa Bilgi Veritabanından, Dünya Sağlık Örgütünden ve Uluslararası Diyabet Federasyonundan elde edilmiştir. Meşrubat tüketimine paralel olarak kişi başına düşen gelirle birlikte artan şişe su tüketimi doğal kontrol grubu görevi gördü. SONUÇLAR Alkolsüz içecek tüketimi küresel olarak 1997'de kişi başına yıllık 9,5 galondan 2010'da 11,4 galona yükseldi. Meşrubat tüketimindeki %1'lik bir artış, 100 kişi başına ilave 4,8 aşırı kilolu yetişkinle ilişkilendirildi (düzeltilmiş B; %95 güven aralığı [CI] = 3,1, 6,5), 100 kişi başına 2,3 obez yetişkin (%95 GA = 1,1, 3,5) ve 100 kişi başına 0,3 diyabetli yetişkin (%95 GA = 0,1, 0,8). Bu bulgular düşük ve orta gelirli ülkelerde sağlamlığını korudu. SONUÇLAR Alkolsüz içecek tüketimi, düşük ve orta gelirli ülkeler de dahil olmak üzere dünya çapında aşırı kilo, obezite ve diyabetle önemli ölçüde bağlantılıdır. |
6209599 | Kapsamlı mRNA öncesi geri birleştirme, insan transkriptomunda çok sayıda dairesel RNA (circRNA'lar) üretir. Ancak bu circRNA'ların biyolojik fonksiyonları büyük ölçüde belirsizliğini koruyor. Burada, RNA'nın en bol baz modifikasyonu olan N6-metiladenozinin (m6A), insan hücrelerinde circRNA'lardan protein translasyonunun verimli bir şekilde başlatılmasını desteklediğini rapor ediyoruz. Konsensüs m6A motiflerinin circRNA'larda zenginleştirildiğini ve tek bir m6A bölgesinin çeviri başlatılmasını sağlamak için yeterli olduğunu keşfettik. Bu m6A güdümlü çeviri, başlatma faktörü eIF4G2 ve m6A okuyucu YTHDF3'ü gerektirir ve metiltransferaz METTL3/14 ile güçlendirilir, demetilaz FTO tarafından inhibe edilir ve ısı şoku üzerine yukarı doğru düzenlenir. Polisom profili oluşturma, hesaplamalı tahmin ve kütle spektrometresi aracılığıyla yapılan ileri analizler, circRNA'ların m6A odaklı çevirisinin yaygın olduğunu ve yüzlerce endojen circRNA'nın çeviri potansiyeline sahip olduğunu ortaya koyuyor. Çalışmamız insan transkriptomunun kodlama alanını genişletiyor ve circRNA'dan türetilen proteinlerin çevresel strese verilen hücresel tepkilerde bir rol oynadığını öne sürüyor. |
6212802 | ARKA PLAN Safen ven grefti (VG) başarısızlığı, arteriyel greftlerle karşılaştırıldığında daha sık görülür ve greft trombozu, erken tıkanmanın ana nedenini temsil eder. CD40-CD40L yolu CD40, lokal inflamasyon ve pıhtılaşma kademesi arasındaki suçlu bağlantıyı temsil ettiğinden, VG'nin arteriyel basınçlara anında in vitro tepkisinde CD40 ve onun çözünür ligandının (sCD40L) rolünü ve Simvastatin'in (Merck) potansiyel etkilerini araştırıyoruz. Sharp&Dohme, White-house Station, NJ) takviyesi. YÖNTEMLER Safen ven ve internal meme arteri (IMA) örnekleri, statin tedavisi öyküsü olmayan on altı hastadan elde edildi. Segmentlere Simvastatin takviyesi olsun ya da olmasın pulsatil basınç distansiyonu ve kültür uygulandı. CD40 ve sCD40L sırasıyla doku lizatında ve kültür süpernatanında değerlendirildi. sCD40L serum konsantrasyonları da ölçüldü. SONUÇLAR Deney süresince CD40 ekspresyonu, hem şişmiş hem de şişmemiş VG ile karşılaştırıldığında IMA örneklerinde önemli ölçüde düşüktü. Basınç genişlemesi, 24 ve 48 saat sonra VG segmentlerinde CD40 üretimini artırdı. Statin takviyesi hem venöz (P < 0,001) hem de arteriyel örneklerde (P < 0,001) CD40 ekspresyonunu önemli ölçüde azalttı. Simvastatinin bu etkisi L-NAME tedavisinden etkilenmedi ancak mevalonik asit ilavesi ile bu etki tersine döndü. Kültür süpernatanlarındaki ortalama sCD40L içeriğinin zamanla artması, yalnızca trombositlerin değil aynı zamanda damar duvarının da CD40 ve sCD40L kaynağı olduğunu düşündürmektedir. SONUÇ Simvastatin tedavisi, hem venöz hem de arteriyel greftlerdeki endotelyal CD40-sCD40L'yi modüle eder ve bu nedenle, greft yetmezliğinin farmakolojik önlenmesinde yararlı bir araç temsil edebilir. |
6219790 | Hücreden türetilen nanopartiküller, kaynak hücrelerinin sergilediği doğal özelliklerin çoğunu taklit etme yeteneklerinden dolayı artan ilgi görmektedir. Bu yukarıdan aşağıya mühendislik yaklaşımı, karmaşık antijenik bilginin tutulması yoluyla sağlanan benzersiz etkileşimler sayesinde yeni terapötik stratejilerin geliştirilmesine yönelik olarak uygulanabilir. Burada, kanser hücrelerinden türetilmiş bir membran kaplama tabakası ile polimerik nanopartiküllerin biyolojik işlevselleştirilmesini rapor ediyoruz. Sonuçta ortaya çıkan ve kanser hücresi zarı antijenlerinin tüm dizisini taşıyan çekirdek kabuk nanoyapıları, birden fazla antikanser tedavisi yöntemine uygulanabilirliği olan sağlam bir platform sunar. Parçacıkların bir immünolojik adjuvan ile birleştirilmesiyle elde edilen formülasyonun, aşı uygulamalarında kullanılmak üzere tümöre özgü bir bağışıklık tepkisini teşvik etmek için kullanılabileceğini gösterdik. Ayrıca, tümör hücreleri arasında sıklıkla gözlemlenen doğal homotipik bağlanma olgusunun avantajından yararlanılarak membran işlevselleştirmesinin, ilaç dağıtım uygulamaları için kullanılabilecek benzersiz bir kanser hedefleme stratejisine olanak sağladığını gösterdik. |
6227220 | Artan ilgiye ve son zamanlarda makalelerdeki artışa rağmen, otofajinin glikoz ve lipit metabolizmasındaki rolü belirsizdir. Atg7'nin (otofajiyle ilişkili 7'yi kodlayan) iskelet kasına özgü silinmesine sahip fareler ürettik. Beklenmedik bir şekilde, bu fareler yağ kütlesinde azalma gösterdi ve diyete bağlı obezite ve insülin direncinden korundu; bu fenotipe, fibroblast büyüme faktörü 21'in (Fgf21) indüksiyonu nedeniyle artan yağ asidi oksidasyonu ve beyaz yağ dokusunun (WAT) kahverengileşmesi eşlik etti. Otofaji eksikliğinin neden olduğu mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, entegre stres tepkisinin ana düzenleyicisi olan Atf4'ün indüksiyonu yoluyla Fgf21 ekspresyonunu arttırdı. Mitokondriyal solunum zinciri inhibitörleri ayrıca Fgf21'i Atf4'e bağımlı bir şekilde indükledi. Ayrıca, başka bir insülin hedef dokusu olan karaciğerde otofaji eksikliği olan farelerde Fgf21'in indüksiyonunu, diyete bağlı obeziteye direnci ve insülin direncinde iyileşmeyi gözlemledik. Bu bulgular, otofaji eksikliğinin ve ardından gelen mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun, sonuç olarak 'mitokin' olarak adlandırdığımız bir hormon olan Fgf21 ekspresyonunu desteklediğini ve bu süreçlerin birlikte diyet kaynaklı obezite ve insülin direncinden korunmayı desteklediğini göstermektedir. |
6250701 | ARKA PLAN Akut böbrek yetmezliği, yetişkinlerde şiddetli sıtmanın yaygın bir komplikasyonudur ve renal replasman tedavisi (RRT) olmadığında kötü prognoz taşır. RRT mevcut olsa bile başlatılmasının geciktirilmesi mortaliteyi artırabilir. RRT'ye ihtiyaç duyacak hastaların erken belirlenmesi sonuçları iyileştirebilir. YÖNTEM Şiddetli sıtması olan yetişkinlerde yapılan iki müdahale çalışmasından ileriye dönük olarak toplanan veriler, başvurudaki laboratuvar özelliklerine ve bunların daha sonraki RRT gereksinimi ile ilişkilerine odaklanılarak analiz edildi. Özellikle diğer durumlarda kullanılan akut tübüler nekroz (ATN) ve akut böbrek hasarının (AKI) laboratuvar endeksleri incelendi. SONUÇLAR Analiz için 163 hastanın verileri mevcuttu. Hastaların RRT alıp almaması gerekip gerekmediği (üç bağımsız incelemeci tarafından belirlenen retrospektif bir değerlendirme) referans olarak kullanıldı. Kırk üç (%26,4) hasta diyaliz kriterlerini karşıladı, ancak RRT'nin sınırlı olması nedeniyle yalnızca 19'u (%44,2) bu müdahaleyi alabildi. Başvuru sırasında böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastaların (kreatinin klerensi < 60 ml/dak) (n = 84) ATN/AKI'nin laboratuvar endeksleri analiz edildi. Plazma kreatinin düzeyi, ROC eğrisi altında en büyük alana sahipti (AUC): 0,83 (%95 güven aralığı 0,74-0,92); idrar sodyum düzeyi, üre/kreatinin oranı (UCR), fraksiyonel atılım için AUC'lerden önemli ölçüde daha iyi üre (FeUN) ve idrar nötrofil jelatinazla ilişkili lipokalsin (NGAL) düzeyi. Plazma kreatinin AUC'si aynı zamanda kan üre nitrojen seviyesi, fraksiyonel sodyum atılımı (FeNa), böbrek yetmezliği indeksi (RFI), idrar osmolalitesi, idrar/plazma kreatinin oranı (UPCR) ve kreatinin AUC'sinden daha yüksekti. Her ne kadar bu değişkenler arasındaki fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmamış olsa da. SONUÇLAR Şiddetli sıtması ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan yetişkin hastalarda başvuru sırasında, değerlendirilen laboratuvar indekslerinden hiçbiri, daha sonra böbrek replasman tedavisine ihtiyaç duyulacağını öngörmek için kullanıldığında plazma kreatinin seviyesinden üstün değildi. |
6251620 | Antinötrofil sitoplazmik antikorlar (ANCA), ANCA ile ilişkili sistemik vaskülit için hassas ve spesifik bir belirteçtir. Etanolle sabitlenmiş nötrofiller üzerinde dolaylı immünofloresan kullanılarak iki ana floroskopik model tanınabilir: yaygın sitoplazmik boyama (C-ANCA) ve perinükleer/nükleer boyama (P-ANCA). Vaskülitli hastalarda, C-ANCA'nın %90'ından fazlası proteinaz 3'e (PR3-ANCA) yönelikken, P-ANCA'nın yaklaşık %80-90'ı miyelperoksidazı (MPO-ANCA) tanır. C-ANCA (PR3-ANCA) tercihen Wegener granülomatozu (WG) ve P-ANCA (MPO-ANCA) mikroskobik polianjiit (MPA), idiyopatik nekrotizan kresentik glomerülonefrit (iNCGN) ve Churg-Strauss sendromu (CSS) ile ilişkilidir. mutlak bir özgüllük yoktur. Klasik WG'li hastaların %10-20'si P-ANCA (MPO-ANCA) gösterir ve hatta MPA veya CSS'li hastaların daha büyük bir yüzdesinde C-ANCA (PR3-ANCA) bulunur. Ayrıca, WG veya MPA'lı hastaların yaklaşık %10-20'sinin (ve CSS vakalarının %40-50'sinin) ANCA testinin negatif olduğu vurgulanmalıdır. En iyi teşhis performansı, dolaylı immünofloresan, PR3 ve MPO'ya özgü ELISA'larla birleştirildiğinde elde edilir. Farklı ve bilinmeyen antijen spesifikliğine sahip ANCA, AASV dışında, inflamatuar barsak hastalıkları, diğer otoimmün hastalıklar ve klinik önemlerinin belirsiz olduğu enfeksiyonlar dahil olmak üzere çeşitli durumlarda bulunur. ANCA seviyeleri hastalık aktivitesini izlemek için faydalıdır ancak tedaviyi yönlendirmek için tek başına kullanılmamalıdır. ANCA titrelerinde anlamlı bir artış veya ANCA'nın yeniden ortaya çıkması klinisyenleri uyarmalı ve daha sıkı hasta kontrolüne yol açmalıdır. |
6259170 | Nükleer faktör eritroidden türetilen 2 ile ilişkili faktör 2 (Nrf2), başlangıçta çevresel elektrofillere maruz kalma sırasında ilaç detoksifiye edici enzim gen ekspresyonunun pozitif bir düzenleyicisi olarak tanımlandı. Şu anda, Nrf2'nin endojen veya eksojen olarak üretilen oksidatif strese karşı koymak için yüzlerce sitoprotektif genin ekspresyonunu düzenlediği bilinmektedir. Ayrıca, insan tümörlerinde somatik mutasyonlarla aktive edildiğinde Nrf2, antioksidan proteinlere ek olarak pentoz fosfat yolu ve nükleotid sentezi gibi çeşitli işlemlerde yer alan genleri düzenleyerek büyüme avantajları ve kemorezistans sağlar. İlginç bir şekilde, artan kanıtlar Nrf2'nin kalp gibi belirli dokulardaki çevresel stresler sırasında mitokondriyal biyogenez ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Ayrıca, C. elegans'taki Nrf2'nin fonksiyonel bir homologu olan SKN-1, mitokondriyal reaktif oksijen türleri tarafından aktive edilir ve mitokondriyal homeostazı (yani mitohormesis) teşvik ederek yaşam süresini uzatır. Benzer şekilde, yakın zamanda, sitokrom c oksidaz kusurları nedeniyle hücresel solunumun azaldığı sörf lokus proteini 1 (Surf1) -/- farelerinin kalbinde Nrf2 aktivasyonu gözlemlendi. Bu derlemede, Nrf2 ve mitokondri arasındaki ilişkiyi eleştirel bir şekilde inceliyoruz ve Nrf2 stres yolunun, oksidatif stres sırasında hücresel homeostazı korumak için mitokondri ile yakından iletişim kurduğunu savunuyoruz. |
6264468 | Pluripotency'nin kurulması, sürdürülmesi ve bundan çıkış, hücrenin moleküler mekanizmasının hassas koordinasyonunu gerektirir. Bu ayrıntılı sistemin, özellikle epigenetik, transkripsiyon ve kodlamayan RNA'lar açısından birçok yönünün şifresinin çözülmesinde önemli ilerleme kaydedilmiştir. Alternatif birleştirme, RNA işleme ve modifikasyonu, nükleer aktarım, transkript stabilitesinin düzenlenmesi ve çeviri gibi transkripsiyon sonrası düzenleyici işlemlere daha az önem verilmiştir. Burada, gen ifadesinin transkripsiyon sonrası düzenlenmesini mümkün kılan RNA bağlayıcı proteinleri tanıtıyor, farklı düzenleyici noktalardaki rolleri üzerine mevcut ve devam eden araştırmaları özetliyor ve pluripotent kök hücrelerin kaderinin belirlenmesine nasıl yardımcı olduklarını tartışıyoruz. |
6268106 | Reseptör Notch ve Delta/Serrate/LAG2 (DSL) familyasının ligandları, hayvan gelişimi sırasında model oluşumunu düzenleyen temel bir hücre sinyal sistemi olan Notch yolundaki merkezi bileşenlerdir. Delta, Drosophila ve Xenopus Neuralized tarafından ve Delta endositozunu ve sinyalleme aktivitesini teşvik etme ortak yeteneklerine sahip iki ilgisiz RING tipi E3 ubikuitin ligazı olan zebra balığı Mind bombası tarafından doğrudan her yerde bulunur. Hem Nöralize hem de Zihin bombasının ortologları metazoan organizmaların çoğunda bulunmasına rağmen, bunların herhangi bir organizmadaki Notch sinyallemesine göreceli katkıları henüz değerlendirilmemiştir. Burada, Zihin bombasının (D-mib) bir Drosophila ortologunun, birden fazla Nöralize-bağımsız, Çentik-bağımlı gelişimsel süreçler için gerekli olan Notch sinyallemesinin pozitif bir bileşeni olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca D-mib'in hem Serrate hem de Delta ile fiziksel ve işlevsel olarak bağlantı kurduğunu gösterdik. D-mib'in, hem Delta hem de Serrate'nin endositozunu ve bozulmasını indükleme yeteneği ile ilişkili bir aktivite olan DSL ligand aktivitesini desteklemek için ubikuitin ligaz aktivitesini kullandığını bulduk (ayrıca bkz. Le Borgne ve diğerleri, 2005). Ayrıca D-mib'in, kesinlikle endojen Nöralize gerektiren çoklu hücre kaderi kararlarında fonksiyonel olarak Nöralize'nin yerini alabileceğini gösterdik; bu, Notch sinyallemesinin düzenlenmesinde bu iki ilgisiz ubikuitin ligazının oldukça benzer aktivitelerinin bir kanıtıdır. Delta ve Serrate'nin Nöralize ve D-mib tarafından her yerde bulunmasının, Drosophila gelişimi boyunca DSL ligand aktivasyonunun zorunlu bir özelliği olduğu sonucuna vardık. |
6270720 | GEREKÇE Miyeloid farklılaşma faktörü (MyD)88/interlökin (IL)-1 ekseni, kendi kendine antijen sunan hücreleri aktive eder ve inflamatuar kalp hastalığının bir fare modeli olan deneysel otoimmün miyokarditte otoreaktif CD4(+) T hücresi genişlemesini destekler. AMAÇ Bu çalışmanın amacı, akut miyokarditin son dönem kalp yetmezliğine ilerlemesinde MyD88 ve IL-1'in rolünü belirlemektir. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Alfa-miyozin ağır zincir peptidi (MyHC-alfa) yüklü, aktive edilmiş dendritik hücreleri kullanarak, kalbe infiltre eden hücre alt gruplarının ve karşılaştırılabilir CD4'ün benzer dağılımlarına sahip vahşi tip ve MyD88(-/-) farelerde miyokardit oluşturduk ( +) T hücresi yanıtları. Tam Freund adjuvanının (CFA) veya MyHC-alfa/CFA'nın hastalıklı farelere enjeksiyonu, vahşi tipte kardiyak fibrozu, indüklenen ventriküler dilatasyonu ve kalp fonksiyonunun bozulmasını teşvik etti, ancak MyD88(-/-) farelerinde bu olmadı. Kimerik farelerle yapılan deneyler, inflamatuar sızıntıların yerini alan fibroblastların kemik iliği kökenini doğruladı ve kemik iliğinden türetilen hücreler üzerindeki MyD88 ve IL-1 reseptör tip I sinyalinin, kalp yetmezliğine ilerleme sırasında kalp fibrozisinin gelişimi için kritik olduğunu gösterdi. SONUÇ Bulgularımız, kemik iliği bölümündeki MyD88/IL-1 sinyallemesinin postinflamatuar kardiyak fibrozis ve kalp yetmezliğindeki kritik rolünü göstermektedir ve inflamatuar kardiyomiyopatiye karşı yeni terapötik stratejilere işaret etmektedir. |
6277638 | Rapamisin (TOR) yolunun hedefi, genetik olarak aşağı düzenlendiğinde memeliler dahil evrimsel olarak çeşitli organizmalarda yaşam süresini artıran önemli bir besin algılama yoludur. Bu yolun merkezi bileşeni olan TOR kinaz, insan kullanımı için onaylanmış oldukça spesifik ve iyi tanımlanmış bir ilaç olan inhibitör ilaç rapamisinin hedefidir. Burada yetişkin Drosophila'ya rapamisin verilmesinin bazı TOR mutantlarında görülen yaşam süresi uzamasını sağladığını gösteriyoruz. Rapamisinin yaşam süresini uzatması, hem açlığa hem de parakuata karşı direncin artmasıyla ilişkilendirildi. Altta yatan mekanizmaların analizi, rapamisinin, hem otofaji hem de translasyondaki değişiklikler yoluyla, özellikle TOR yolunun TORC1 dalı yoluyla uzun ömürlülüğü arttırdığını ortaya çıkardı. Rapamisin, zayıf insülin/Igf sinyal (IIS) yolu mutantlarının ve yaşam süresi diyet kısıtlamasıyla maksimuma çıkan sineklerin ömrünü uzatabilir, bu da ek mekanizmalara işaret eder. |
6280907 | Mezenkimal kök hücreler çeşitli hücre tiplerine yol açabilir, ancak izolasyon yöntemlerine ve doku kaynağına bağlı olarak değişen sonuçlar, bunların klinik tıptaki kullanışlılığı konusunda tartışmalara yol açmıştır. Burada vasküler endotel hücrelerinin aktivin benzeri kinaz-2 (ALK2) reseptörüne bağımlı bir mekanizma ile çok potansiyelli kök benzeri hücrelere dönüşebildiğini gösterdik. ALK2 mutasyonlarının aktive edilmesinin bir sonucu olarak heterotopik ossifikasyonun meydana geldiği bir hastalık olan fibrodisplazi ossificans progresiva (FOP) olan bireylerden veya yapısal olarak aktif ALK2, kondrositler ve osteoblastlar eksprese eden transgenik farelerden endotel belirteçleri eksprese eden bireylerden alınan lezyonlarda. Tie2-Cre yapısı kullanılarak farelerde heterotopik ossifikasyonun soy takibi de bu hücre tiplerinin endotelyal kökenini ortaya koydu. Endotel hücrelerinde yapısal olarak aktif ALK2'nin ekspresyonu, endotelyalden mezenkimal geçişe ve kök hücre benzeri bir fenotipin edinilmesine neden oldu. Transfekte edilmemiş endotel hücrelerinin, ALK2'ye bağımlı bir şekilde dönüştürücü büyüme faktörü-β2 (TGF-β2) veya kemik morfogenetik protein-4 (BMP4) ligandlarıyla işlenmesiyle benzer sonuçlar elde edildi. Bu kök benzeri hücrelerin osteoblastlara, kondrositlere veya adipositlere farklılaşması tetiklenebilir. Endotel hücrelerinin kök benzeri hücrelere dönüştürülmesinin doku mühendisliğine yeni bir yaklaşım getirebileceğini düşünüyoruz. |
6285534 | Evrimsel olarak korunmuş miR-302 mikroRNA ailesi, erken memeli embriyonik gelişimi sırasında eksprese edilir. Burada, farelerde miR-302a-d'nin silinmesinin, tamamen nüfuz eden geç embriyonik ölümcül fenotiple sonuçlandığını rapor ediyoruz. Nakavt embriyolarda kalınlaşmış nöroepitel ile ilişkili ön nöral tüp kapanma defekti bulunur. Nöroepitel, progenitör çoğalmasının arttığını, hücre ölümünün azaldığını ve erken nöronal farklılaşmayı gösterir. Nörülasyon sırasında birden fazla zaman noktasında mRNA profili oluşturma, zaman içinde değişen hedeflerin karmaşık bir modelini ortaya çıkarır. Bu hedeflerden biri olan Fgf15'in civciv embriyosunun nöroepitelinde aşırı ekspresyonu, erken gelişmiş nöronal farklılaşmaya neden olur. Mir-302 ve ilgili mir-290 lokusu arasındaki bileşik mutantlar, nörülasyondan önce sentetik öldürücü bir fenotipe sahiptir. Sonuçlarımız, mir-302'nin, nöral progenitör genişlemesini ve erken gelişmiş farklılaşmayı baskılayarak nörülasyonu düzenlemeye yardımcı olduğunu göstermektedir. Ayrıca, bu sonuçlar mir-290 ve mir-302'nin geliştirme aşamasındaki gereksiz rollerini ortaya çıkarmaktadır. |
6290112 | Yaygın çoklu alelik kopya numarası varyantları (CNV'ler), bialelik muadillerine kıyasla fenotipik ilişkiler açısından zenginleştirilmiş görünmektedir. Burada, yağ dokusundaki gen ekspresyon seviyelerinin CNV ilişkilendirme çalışması yoluyla gen dozajı etkilerinin yağlanma üzerindeki etkisini araştırdık. Tükürük amilaz genini (AMY1) kapsayan çoklu alelik bir CNV'nin vücut kitle indeksi (BMI) ve obezite ile anlamlı ilişkisini belirledik ve bu bulguyu 6.200 denekte tekrarladık. Artan AMY1 kopya sayısı, hem amilaz gen ekspresyonu (P = 2,31 x 106(-14)) hem de serum enzim seviyeleri (P < 2,20 x 106(-16)) ile pozitif olarak ilişkiliyken, azalan AMY1 kopya sayısı, artan BMI ile ilişkilendirildi (P = 2,31 x 106(-16)) tahmini kopya başına BMI'deki değişiklik = -0,15 (0,02) kg/m(2); P = 6,93 × 10(-10)) ve obezite riski (tahmini kopya başına olasılık oranı (OR) = 1,19, %95 güven aralığı (CI) ) = 1,13-1,26; P = 1,46 × 10(-10)). AMY1 kopyası başına 1,19'luk OR değeri, kopya numarası dağılımının üst (kopya numarası > 9) ve alt (kopya numarası < 4) %10'luk kısmında yer alan denekler arasında obezite riskinde yaklaşık sekiz kat fark anlamına gelir. Çalışmamız karbonhidrat metabolizması ile BMI arasında ilk genetik bağlantıyı sağlıyor ve genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının ötesinde entegre genomik yaklaşımların gücünü gösteriyor. |
6296189 | Pek çok insan hayatlarının bir noktasında kayıplara veya potansiyel olarak travmatik olaylara maruz kalır, ancak yine de olumlu duygusal deneyimler yaşamaya devam ederler ve işlevselliklerinde yalnızca küçük ve geçici aksamalar gösterirler. Ne yazık ki, psikolojinin yetişkinlerin kayıp ya da travmayla nasıl başa çıktıklarına dair bilgilerinin çoğu tedavi arayan ya da büyük sıkıntı sergileyen bireylerden geldiği için, kayıp ve travma teorisyenleri bu tür dayanıklılığı sıklıkla nadir ya da patolojik olarak değerlendirmişlerdir. Yazar, dayanıklılığın iyileşme sürecinden farklı bir yol izlediğini, kayıp veya potansiyel travma karşısında dayanıklılığın sanıldığından daha yaygın olduğunu ve dayanıklılığa giden çok sayıda ve bazen beklenmedik yolların bulunduğunu gösteren kanıtları gözden geçirerek bu varsayımlara meydan okuyor. |
6308416 | Epitel katmanlarındaki koordineli hücre hareketleri, uygun doku morfogenezi ve homeostazisi için gereklidir, ancak bu süreçlerde birden fazla hücrenin davranışını koordine eden mekanizmalara ilişkin anlayışımız tam olmaktan uzaktır. Madin-Darby köpek böbrek epitelyal tek tabakaları ile yapılan son deneyler, yaralanmanın neden olduğu MAPK aktivasyonunun dalga benzeri bir modelini ortaya çıkardı ve bunun, yaralanmadan sonra toplu hücre göçü için gerekli olduğunu gösterdi. Yaralanmanın farklı yönlerinin hücre tabakası migrasyonu üzerindeki etkilerini araştırmak için klasik yara iyileşmesi tahlilini parçalara ayırmamıza olanak tanıyan bir sistem tasarladık. Madin-Darby köpek böbrek yaprağı göçünü üç farklı koşul altında inceledik: 1) klasik yara iyileştirme deneyi, 2) birleşik bir tek katmanın bir polidimetilsiloksan levhasına bitişik olarak büyütüldüğü ve tek katmanın yaralanmadığı ancak göç etmesine izin verildiği boş alan indüksiyonu kütüğün çıkarılması üzerine ve 3) polidimetilsiloksan membranın soyulması yoluyla yaralanma; burada yaralı tek katman, doğrudan karşılaştırmaya izin veren boş alan indüksiyonu durumunda olduğu gibi düz doku kültürü yüzeyine göç eder. Bu üç koşul altında tabaka içindeki bireysel hücrelerin hareketini izleyerek, bireysel hücrelerin hareketinin dinamiğinin tabakanın koordineli göçünden nasıl sorumlu olduğunu ve ERK1/2 MAPK'nin aktivasyonu ile koordineli olduğunu gösteriyoruz. Ek olarak MAPK aktivasyonu dalgalarının yayılmasının yara kenarında reaktif oksijen türlerinin oluşumuna bağlı olduğunu gösterdik. |
6309659 | BAĞLAM Eksojen östrojen kullanımı menopoz sonrası kadınlarda demans riskini azaltabilir. Endojen östrojenlere uzun süreli maruz kalma ile demans vakaları arasında bir ilişki olduğu varsayılmıştır ancak araştırılmamıştır. AMAÇ Endojen östrojenlere daha uzun süre maruz kalmanın bir göstergesi olarak daha uzun üreme döneminin, doğal menopoza giren kadınlarda daha düşük demans ve Alzheimer hastalığı (AD) riski ile ilişkili olup olmadığını belirlemek. TASARIM VE YERLEŞİM Rotterdam Çalışması, Hollanda'da yürütülen popülasyona dayalı ileriye dönük bir kohort çalışmasıdır. KATILIMCILAR Başlangıçta (1990-1993) demans hastası olmayan ve menarş yaşı, menopoz yaşı ve menopoz tipi hakkında bilgisi olan 55 yaş ve üzeri toplam 3601 kadın. Katılımcılar 1993-1994 ve 1997-1999 yıllarında yeniden muayene edildi ve demans gelişimi açısından sürekli olarak izlendi. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Mental Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı, Gözden Geçirilmiş Üçüncü Baskı kriterlerine dayalı demans insidansı ve Ulusal Nörolojik Bozukluklar ve İnme/Alzheimer Hastalığı ve İlgili Bozukluklar Birliği kriterlerine dayalı AD kriterleri, aralarında üreme döneminin dörtte birlik dilimlerine göre karşılaştırılmıştır. doğal menopoza giren kadınlar. SONUÇLAR 21.046 kişi-yıllık takip sırasında (ortalama takip, 6,3 yıl), 199 kadında demans gelişti, bunlardan 159'unda AD gelişti. Yaşa göre düzeltme yapıldıktan sonra demans, üreme döneminin uzunluğuyla açıkça ilişkilendirilmemiştir. Bununla birlikte, çoklu ortak değişkenler için ayarlama yapıldıktan sonra, doğal menopoza sahip ve üreme yılı daha uzun olan kadınlarda demans riski artmış bulunmuştur (düzeltilmiş oran oranı [RR], üreme yılı <34 olan [en düşük çeyrek] ile karşılaştırıldığında >39 üreme yılı olan [en yüksek çeyrek] kadınlar için , 1,78; %95 güven aralığı [CI], 1,12-2,84). Artış yılı başına düzeltilmiş RR 1,04 (%95 GA, 1,01-1,08) idi. AD riski için düzeltilmiş RR'ler sırasıyla 1,51 (%95 GA, 0,91-2,50) ve 1,03 (%95 GA, 1,00-1,07) idi. Daha uzun üreme dönemiyle ilişkili demans riski en çok APOE epsilon4 taşıyıcılarında belirgindi (<34 üreme yılıyla karşılaştırıldığında >39 üreme yılı için düzeltilmiş RR, demans için 4,20 [%95 GA, 1,97-8,92] ve 3,42 [%95 GA, 1.51-7.75] AD için), taşıyıcı olmayanlarda ise demans veya AD ile açık bir ilişki gözlenmedi. SONUÇ Bulgularımız daha uzun üreme döneminin doğal menopoza giren kadınlarda demans riskini azalttığı hipotezini desteklememektedir. |
6313547 | Büyüme hormonu (GH)/insülin benzeri büyüme hormonu (IGF)1 eksikliğinin yaşlanma ve yaşam süresi üzerindeki etkilerine ilişkin mevcut bilgiler gözden geçirilmektedir. İzole GH eksikliğinin (IGHD), GH dahil çoklu hipofiz hormonu eksikliklerinin (MPHD) yanı sıra birincil IGE1 eksikliğinin (GH direnci, Laron sendromu) ince ve kırışık cilt, obezite, hiperglisemi ve hiperglisemi gibi erken yaşlanma belirtileri gösterdiğine dair kanıtlar sunulmaktadır. osteoporoz. Hastalar ileri yaşlara yaklaştıkça bu değişiklikler yaşam süresini etkilemiyor gibi görünmektedir. Genetik MPHD'nin (Ames ve Snell fareleri) ve GH reseptörü nakavt farelerin (birincil IGF1 eksikliği) hayvan modelleri de normal kontrollerle karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek bir ömre sahiptir. Aksine, GH için transgenik olan fareler ve büyük miktarlarda GH salgılayan akromegalik hastalar erken ölüme sahiptir. Sonuç olarak uzun süredir devam eden GH/IGF1 eksikliği, yaşam süresini bozmadan yaşlanma sürecinin çeşitli parametrelerini etkiler ve hayvan modellerinde gösterildiği gibi yaşam süresini uzatır. Buna karşılık yüksek GH/IGF1 seviyeleri ölümü hızlandırır. |
6315132 | Her biri asemptomatik ebeveynlerden kalıtılan, KLF1'deki boş mutasyonlar için bileşik heterozigotluğun neden olduğu kernikteruslu ciddi neonatal anemi vakasını tanımlıyoruz. Mutasyonlardan biri yeni. Bu, KLF1'i boş bir insanın tarif edilen ilk vakasıdır. Şiddetli sferositik olmayan hemolitik anemi, sarılık, hepatosplenomegali ve belirgin eritroblastoz fenotipi, KLF1'in ikinci çinko parmağındaki baskın mutasyonların bir sonucu olarak konjenital diseritropoietik anemi tip IV'te mevcut olandan daha şiddetlidir. Çocuklukta HbF ekspresyonu çok yüksek düzeydeydi (>%70), bu da KLF1'in insan hemoglobin değişimindeki anahtar rolüyle tutarlıydı. Dolaşımdaki eritroblastlar üzerinde RNA sekansı uyguladık ve insan KLF1'inin, globinleri, hücre iskeleti bileşenlerini, AHSP'yi, hem sentezi enzimlerini, hücre döngüsü düzenleyicilerini ve kanı kodlayanlar dahil olmak üzere kırmızı bir hücre oluşturmak için gereken birçok genin ekspresyonunu koordine etmek için fare Klf1 gibi davrandığını bulduk. grup antijenleri. Uygun sitokinez için gerekli olan KIF23 ve KIF11 dahil yeni KLF1 hedef genlerini tanımlıyoruz. Ayrıca otofajide, global transkripsiyonel kontrolde ve RNA birleştirmede KLF1 için yeni roller belirledik. Aksi halde açıklanamayan şiddetli neonatal NSHA veya hidrops fetalis vakalarında KLF1 kaybının dikkate alınması gerektiğini öneriyoruz. |
6319826 | Bir meta-analizdeki heterojenliğin boyutu, genel sonuçlara varmanın zorluğunu kısmen belirler. Bu kapsam, çalışmalar arası varyansın tahmin edilmesiyle ölçülebilir, ancak bu durumda yorum, belirli bir tedavi etkisi ölçüsüne özeldir. Heterojenliğin varlığına yönelik bir test mevcuttur ancak meta-analizdeki çalışmaların sayısına bağlıdır. Heterojenliğin bir meta-analiz üzerindeki etkisine ilişkin ölçümleri, çalışma sayısından ve tedavi etkisi metriğinden bağımsız olan matematiksel kriterlerden geliştiriyoruz. Üç uygun istatistik türetiyoruz ve öneriyoruz: H, chi2 heterojenlik istatistiğinin karekökünün serbestlik derecesine bölümüdür; R, rastgele etkiler meta-analizinden elde edilen temel ortalamanın standart hatasının, sabit etkili meta-analitik tahminin standart hatasına oranıdır ve I2, çalışmadaki toplam varyasyonun oranını tanımlayan (H)'nin bir dönüşümüdür. heterojenlikten kaynaklandığını tahmin etmektedir. Bu ölçümlerin yorumunu, aralık tahminlerini ve diğer özelliklerini tartışıyoruz ve bunları farklı miktarlarda heterojenlik gösteren beş örnek veri setinde inceliyoruz. Genellikle yayınlanmış meta-analizler için hesaplanabilen H ve I2'nin, heterojenliğin etkisinin özellikle yararlı özetleri olduğu sonucuna vardık. Heterojenlik testi yerine, yayınlanmış meta-analizlerde biri veya her ikisi de sunulmalıdır. |
6323196 | Gebelik yaşına göre küçük doğan (SGA) çocuklarda nörobilişsel ve psikososyal sonuçlara olan ilgi, bu endikasyonda büyüme hormonu (GH) tedavisinin yakın zamanda onaylanmasından bu yana artmıştır. SGA çocuklarda GH tedavisinin amacı, büyüme geriliği için semptomatik bir tedavi sağlamaktır. Hasta açısından bakıldığında, GH tedavisinin nihai hedefleri, büyüme hızı ve nihai boyda eşlik eden iyileşmeler değil, mevcut veya gelecekteki nörobilişsel, psikolojik, sosyal veya mesleki bozulma riskinin azaltılmasıdır. Bu nedenle bilimsel bir perspektiften bakıldığında nörobilişsel ve psikososyal son noktalar, SGA doğumlu hastanın deneyimlediği nihai tedavi faydasını belirlemek için ilgili değerlendirme alanları haline gelir. Bu makale, SGA'daki gelişimsel riskler üzerine mevcut son çalışmaları gözden geçirmekte ve daha sonra ampirik bulguları, intrauterin büyüme geriliği ve SGA'daki nörobilişsel ve psikososyal sonuçların kaynakları ve aracıları üzerine entegre bir kavramsal çerçeveye dönüştürmektedir. Bu çerçeve, GH tedavisinin nörobilişsel ve davranışsal sonuçları iyileştirebileceği iki farklı terapötik yolu tasvir etmektedir. İlk ('geleneksel') yol, büyüme hızı ve nihai boyda bir iyileşme yoluyla kısa boyla ilişkili stres etkenlerine maruz kalmanın önlenmesidir. İkinci yol, GH'nin merkezi sinir sistemindeki reseptörlere bağlanmasının potansiyel metabolik ve dolayısıyla nörotropik ve psikotropik etkilerini, dolayısıyla nöronal aktiviteyi değiştirmesini ifade eder. Bugüne kadar, SGA hastalarında GH'nin nörobilişsel işlevsellik üzerindeki bu tür fizyolojik ve psikolojik aracılı olmayan etkilerinin varlığı ve potansiyel mekanizmaları varsayımsal olarak kalmıştır. |
6325527 | Her ne kadar kan-beyin bariyeri (BBB) uzlaşması, çeşitli merkezi sinir sistemi (CNS) bozukluklarının etiyolojisinde merkezi bir rol oynasa da, KBB fonksiyonunu kontrol eden endotelyal reseptör proteinleri yeterince tanımlanmamıştır. Endotelyal G-protein-bağlı reseptör (GPCR) Gpr124'ün, fare embriyolarında normal ön beyin anjiyogenezi ve BBB fonksiyonu için gerekli olduğu rapor edilmiştir, ancak bu reseptörün yetişkin hayvanlardaki rolü bilinmemektedir. Burada yetişkin farelerin endotelindeki Gpr124 koşullu nakavt (CKO), homeostatik BBB bütünlüğünü etkilemedi, ancak hem iskemik felç hem de glioblastoma fare modellerinde BBB bozulmasına ve mikrovasküler kanamaya neden oldu, buna azalmış serebrovasküler kanonik Wnt-β-katenin sinyali eşlik etti. Wnt-β-katenin sinyallemesinin yapısal aktivasyonu, Gpr124-CKO farelerinin BBB bozulmasını ve kanama kusurlarını, endotelyal gen sıkı bağlantısının, perisit kapsamının ve hücre dışı matris eksikliklerinin kurtarılmasıyla tamamen düzeltti. Bu nedenle Gpr124'ü, yetişkin farelerde patolojik koşullar altında endotelyal Wnt sinyallemesi ve BBB bütünlüğü için özel olarak gerekli olan bir endotelyal GPCR olarak tanımlıyoruz. Bu bulgu, Gpr124'ün, KBB bozulması ile karakterize edilen insan CNS bozuklukları için potansiyel bir terapötik hedef olduğunu göstermektedir. |
6327940 | Amino asitler hem insülin hem de glukagon salgılanmasını düzenler; Dolayısıyla diyetteki proteinin bileşimi glukagon ve insülin aktivitesinin dengesini etkileme potansiyeline sahiptir. Soya proteini ve diğer birçok vegan proteini, esansiyel olmayan amino asitler açısından hayvansal kaynaklı gıda proteinlerinin çoğundan daha yüksektir ve sonuç olarak tercihen glukagon üretimini desteklemelidir. Hepatositler üzerinde etkili olan glukagon, hepatik LDL reseptörlerini ve IGF-I antagonisti IGFBP-1'in üretimini yukarı düzenlerken, lipojenik enzimleri ve kolesterol sentezini aşağı regüle eden cAMP'ye bağlı mekanizmaları teşvik eder (ve insülin inhibe eder). Pek çok vegan diyetin insülin duyarlılığını artırıcı özellikleri (lif oranı yüksek, doymuş yağ oranı düşük) insülin sekresyonunu azaltarak bu etkileri güçlendirmelidir. Ayrıca bazı vegan diyetlerinin nispeten düşük esansiyel amino asit içeriği, hepatik IGF-I sentezini azaltabilir. Dolayısıyla vegan proteinleri içeren diyetlerin yüksek serum lipit düzeylerini düşürmesi, kilo kaybını teşvik etmesi ve dolaşımdaki IGF-I aktivitesini azaltması beklenebilir. İkinci etki, kanser oluşumunu engellemeli (soya proteini ile yapılan hayvan çalışmalarında görüldüğü gibi), nötrofil aracılı inflamatuar hasarı azaltmalı ve çocuklarda büyüme ve olgunlaşmayı yavaşlatmalıdır. Aslına bakılırsa, veganlar düşük serum lipidlerine, zayıf vücut yapısına, daha kısa boylara, daha geç ergenliğe ve bazı önemli 'Batılı' kanserlere karşı azalmış riske sahip olma eğilimindedir; vegan diyetinin romatoid artritte klinik etkinliği belgelenmiştir. Az yağlı vegan diyetler, prostat kanserinin yanı sıra, meme ve kolon kanseri gibi insülin direnciyle bağlantılı kanserlere karşı özellikle koruyucu olabilir; tersine, hayvansal ürünlerin aşırı tüketimiyle ilişkili yüksek IGF-I aktivitesi, zengin toplumlarda 'Batılı' kanser salgınının büyük ölçüde sorumlusu olabilir. Artan fitokimyasal alımının veganlarda kanser riskinin azaltılmasına da katkıda bulunması muhtemeldir. Az yağlı vegan diyetleri ve egzersiz eğitimi sırasında koroner darlıkların gerilediği belgelenmiştir; bu tür rejimler aynı zamanda diyabetik kontrolü belirgin şekilde iyileştirme ve yüksek kan basıncını düşürme eğilimindedir. Veganlarda diğer birçok dejeneratif bozukluğun riski azalabilir, ancak büyüme faktörü aktivitesinin azalması hemorajik felç riskinin artmasından sorumlu olabilir. Glukagon/insülin dengesini değiştirerek, esansiyel olmayan temel amino asitlerin ilave alımının, omnivorların vegan beslenmenin bazı sağlık avantajlarından yararlanmasını sağlayabileceği düşünülebilir. Esansiyel amino asitlerin gereksiz derecede yüksek alımı - ya mutlak anlamda ya da toplam diyet proteinine göre - 'Batılı' dejeneratif hastalıklar için aşırı yağ alımı kadar ciddi bir risk faktörü olabilir. |
6333347 | Drosophila Aurora ve tomurcuklanan maya Ipl1 proteinleriyle ilgili yeni ortaya çıkan bir kinaz ailesi, bir dizi organizmada kromozom segregasyonunda ve mitotik iğ oluşumunda rol oynamıştır. Diğer Aurora/Ipl1 ile ilişkili kinazlardan farklı olarak Caenorhabditis elegans ortologu AIR-2, mayotik ve mitotik kromozomlarla ilişkilidir. AIR-2 başlangıçta spermatekanın yanında bulunan en olgun profaz I tarafından tutuklanan oositin kromozomlarında lokalize olur. Bu lokalizasyon spermatekadaki sperm varlığına bağlıdır. Döllenmeden sonra AIR-2, her mayotik bölünme sırasında kromozomlarla ilişkili kalır. Bununla birlikte, her iki mayotik anafaz sırasında, ayrılan kromozomlar arasında AIR-2 bulunur. AIR-2 ayrıca her iki ekstrüzyonlu kutup gövdesiyle ilişkili kalır. Embriyoda, AIR-2 metafaz kromozomları üzerinde bulunur, anafazda orta gövde mikrotübüllerine hareket eder ve daha sonra sitokinez kalıntısında varlığını sürdürür. AIR-2 ekspresyonunun RNA aracılı müdahaleyle bozulması, sitokinezin tamamen yokluğunda birden fazla hücre döngüsü gerçekleştiren tek hücreli embriyoların tüm yavrularını üretir. Embriyolar büyük miktarda DNA ve mikrotübül asterlerini biriktirir. Kutup cisimleri dışarı atılmaz, ancak çoğalmaya devam ettikleri embriyoda kalır. Sitokinez defekti hücre döngüsünün sonlarında gibi görünmektedir, çünkü geçici bölünme çizgileri uygun konumda başlar, ancak bölünme tamamlanmadan önce geriler. Ek olarak, orta gövde mikrotübüllerinin bir işaretleyicisiyle boyama, orta gövde bileşenlerinin en azından bazılarının AIR-2 aktivitesinin yokluğunda iyi lokalize olmadığını ortaya çıkardı. Sonuçlarımız, her mayotik ve mitotik bölünme sırasında, AIR-2'nin, metafaz kromozomlarının birleşmesini, sonraki polar vücut ekstrüzyonu ve sitokinez olaylarıyla koordine edebildiğini göstermektedir. |
6334188 | ARKA PLAN Kemoterapiye bağlı febril nötropeni (FN), kemoterapi dozlarının geciktirilmesi veya doz yoğunluğunun azaltılması yoluyla hastanın sonucunu etkileyen, klinik olarak önemli bir komplikasyondur. FN riski kemoterapi ve hasta düzeyindeki faktörlere bağlıdır. Kronik komorbiditelerin FN riski üzerindeki etkilerini belirlemeye çalıştık. TASARIM 2000'den 2009'a kadar altı kanser türü (Hodgkin olmayan lenfoma ve meme, kolorektal, akciğer, yumurtalık ve mide kanseri) tanısı alan hastalarda çeşitli kronik eşlik eden hastalıklar ile FN riski arasındaki ilişkiyi incelemek için bir kohort çalışması gerçekleştirdik. Büyük bir yönetimli bakım kuruluşu olan Kaiser Permanente Güney Kaliforniya'da kemoterapi tedavisi görenler. Primer profilaktik granülosit koloni uyarıcı faktör alan hastaları hariç tuttuk. Eşlik eden hastalıkların geçmişi ve FN olayları elektronik tıbbi kayıtlar kullanılarak belirlendi. Komorbid durumlar ile FN arasındaki ilişkiyi belirlemek için kanser türüne göre sınıflandırılmış eğilim skorunu ayarlayan Cox modelleri kullanıldı. Ayrıca kanser evresi, başlangıçtaki nötrofil sayısı, kemoterapi rejimi ve doz azaltımına göre ayarlanan modeller de değerlendirildi. SONUÇLAR Ortalama yaşı 60 olan toplam 19 160 hasta dahil edildi; 963'ünde (%5,0) ilk kemoterapi siklusunda FN gelişti. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı [tehlike oranı (HR) = 1,30 (1,07-1,57)], konjestif kalp yetmezliği [HR = 1,43 (1,00-1,98)], HIV enfeksiyonu [HR = 3,40 (1,90-5,63)], otoimmün hastalık [HR = 2,01 (1,10-3,33)], peptik ülser hastalığı [HR = 1,57 (1,05-2,26)], böbrek hastalığı [HR = 1,60 (1,21-2,09)] ve tiroid bozukluğu [HR = 1,32 (1,06-1,64)] hepsi önemli ölçüde artan FN riskiyle ilişkilidir. SONUÇLAR Bu sonuçlar, çeşitli kronik komorbiditelerin öyküsünün, kemoterapi sırasında hastaları yönetirken dikkate alınması gereken FN riskini artırdığına dair kanıt sağlar. |
6363093 | ARKA PLAN Glioblastoma multiforme (GBM), heterojen bir grup primer beyin tümörünü içeren bir şemsiye isimdir. GBM'nin, bazıları klinik seyrine göre, bazıları ise yetişkindeki veya gelişim sırasındaki hücre tiplerine benzerliğine göre olmak üzere çeşitli sınıflandırma stratejileri rapor edilmiştir. Pratik ve terapötik açıdan bakıldığında, GBM'leri sinyal iletim yolu aktivasyonuna ve yol üyesi genlerdeki mutasyona göre sınıflandırmak, hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi için özellikle değerli olabilir. METODOLOJİ/TEMEL BULGULAR Glioma ile ilgili sinyal transdüksiyon yolları arasındaki koordine aktivasyon modellerini tanımlamak için 27 cerrahi glioma örneğinin hedefe yönelik proteomik analizini gerçekleştirdik, ardından bu sonuçları Kanser Genom Atlası'ndan alınan 243 GBM örneğinin genomik ve ekspresyon verilerinin entegre analizi ile karşılaştırdık ( TCGA). Sinyalleşme modelinde, EGFR aktivasyonunun baskınlığı, PDGFR aktivasyonu veya RAS regülatörü NF1'in kaybı ile ilişkili görünen GBM'nin üç alt sınıfı ortaya çıkar. EGFR sinyalleme sınıfı, Notch ligandlarının, bölünmüş Notch reseptörünün ve aşağı akış hedefi Hes1'in yüksek ekspresyonuyla ölçülen belirgin Notch yolu aktivasyonuna sahiptir. PDGF sınıfı, yüksek seviyelerde PDGFB ligandı ve PDGFRbeta ve NFKB'nin fosforilasyonunu gösterdi. NF1 kaybı, daha düşük genel MAPK ve PI3K aktivasyonu ve mezenkimal işaretleyici YKL40'ın göreceli aşırı ekspresyonu ile ilişkilendirildi. Bu üç sinyal sınıfının, EGFR, PDGFRA ve NF1'in kopya numarası sapması ve mutasyonunun imza olayları olduğu TCGA'dan birincil GBM örneklerinin farklı transkriptomal alt sınıflarına karşılık geldiği görülmektedir. SONUÇLAR/ÖNEM GBM numunelerinin proteomik analizi, glioma ile ilgili sinyal yollarında proteinlerin üç ekspresyon ve aktivasyon modelini ortaya çıkardı. Bu üç sınıf, reseptörün amplifikasyonu ve mutasyonuyla ilişkili EGFR aktivasyonunu, esas olarak ligandla yönlendirilen PDGF yolu aktivasyonunu veya NF1 ekspresyonunun kaybını gösteren kabaca eşit sayılardan oluşur. Bu sentinel değişikliklerle ilişkili sinyalleme aktiviteleri, glioma biyolojisi ve terapötik stratejiler hakkında bilgi sağlar. |
6368017 | Fare vomeronazal organının (VNO), feromonal ipuçlarıyla ortaya çıkan sosyal davranışlara ve nöroendokrin değişikliklere aracılık ettiği düşünülmektedir. Feromonlara verilen duyusal tepkinin altında yatan moleküler mekanizmalar ve VNO aracılığıyla indüklenen davranışsal repertuar tam olarak tanımlanmamıştır. Fare genetiği ve çoklu elektrot kaydı araçlarını kullanarak, VNO nöronlarının duyusal aktivasyonunun, yalnızca bu nöronlarda ifade edilen, geçici reseptör potansiyel ailesinin varsayılan bir iyon kanalı olan TRP2'yi gerektirdiğini gösterdik. Dahası, TRP2 ekspresyonu eksik olan erkek farelerin erkek-erkek saldırganlığı sergilemede başarısız olduklarını ve hem erkeklere hem de kadınlara karşı cinsel davranışlar ve kur yapma davranışları başlattıklarını gösterdik. Çalışmamız, farede VNO'nun duyusal aktivasyonunun, türdeşlerin cinsiyet ayrımcılığı için gerekli olduğunu ve dolayısıyla cinsiyete özgü davranışı garanti ettiğini ileri sürüyor. |
6372244 | Antibiyotikler, gastrointestinal sistem mikrobiyotası üzerinde, Clostridium difficile dahil patojenlere karşı kolonizasyon direncini azaltan önemli ve uzun süreli etkilere sahip olabilir. Burada antibiyotik tedavisinin bağırsak mikrobiyal topluluğunda ve C. difficile enfeksiyonuna duyarlı farelerin metabolomunda önemli değişikliklere neden olduğunu gösterdik. İkincil safra asitleri, glikoz, serbest yağ asitleri ve dipeptitlerin seviyeleri azalırken, birincil safra asitleri ve şeker alkollerinin seviyeleri artar, bu da değişen bağırsak mikrobiyomunun değiştirilmiş metabolik aktivitesini yansıtır. In vitro ve ex vivo analizler, C. difficile'nin, çimlenme için birincil safra asidi taurokolat ve çimlenme için mannitol, fruktoz, sorbitol, rafinoz ve staçiyoz gibi karbon kaynakları dahil olmak üzere, antibiyotiklerden sonra fare bağırsağında daha fazla miktarda bulunan spesifik metabolitlerden yararlanabildiğini göstermektedir. büyüme. Sonuçlarımız, bağırsak mikrobiyomunun antibiyotik aracılı değişiminin, küresel metabolik profili C. difficile'nin çimlenmesini ve büyümesini destekleyen bir profile dönüştürdüğünü göstermektedir. |
6374918 | CXCR4-SDF-1 ekseni, kemik iliği (BM) mikro ortamında normal ve kötü huylu kök hücrelerin ticareti ve tutulmasında merkezi bir rol oynar. Burada, fare APL hücrelerinin BM mikro ortamı ile etkileşimini incelemek için akut promyelositik löseminin (APL) bir fare modelini ve CXCR4'ün küçük moleküllü rekabetçi bir antagonisti olan AMD3100'ü kullandık. Bir fare katepsin G-PML-RARalpha knockin faresinden alınan APL hücreleri, biyolüminesans görüntüleme ile izlemeye izin vermek için ateş böceği lusiferazı (APL(luc)) ile genetik olarak değiştirildi. APL(luc) hücrelerinin M2-10B4 stromal hücreleriyle birlikte kültürü, lösemi hücrelerini in vitro kemoterapinin neden olduğu apoptozdan korudu. Singeneik alıcılara enjeksiyonun ardından APL(luc) hücreleri hızla BM'ye göç etti, ardından dalağa ve ardından periferik kana çıkış yaparak 15. günde lökostaz nedeniyle ölümle sonuçlandı. AMD3100'ün lösemik farelere uygulanması toplamda 1,6 kat artışa neden oldu lökositler ve dolaşımdaki APL patlama sayılarında 9 kat artış; 3 saatte zirve yapar ve 12 saatte başlangıç düzeyine döner. Lösemik farelerin kemoterapi artı AMD3100 ile tedavisi, yalnızca kemoterapiyle tedavi edilen farelere kıyasla tümör yükünün azalmasına ve genel sağkalımın iyileşmesine neden oldu. Bu çalışmalar, terapiyi AML-niş etkileşimlerini teşvik eden kritik bağlantılara yönlendirmek için bir prensip kanıtı sağlar. |
6386930 | G-dörtlü nükleik asit yapıları olarak adlandırılan dört sarmallı nükleik asit yapıları, G-dörtlü-protein etkileşimini gerektiren önemli hücresel işlemlerle ilişkilendirilmiştir. Ancak proteinler tarafından spesifik G-dörtlü tanımanın yapısal temeli anlaşılamamıştır. AU açısından zengin element (RHAU) (DHX36 veya G4R1 olarak da adlandırılır) ile ilişkili DEAH (Asp-Glu-Ala-His) kutu RNA helikazı, paralel sarmallı G-dörtlü komplekslere spesifik olarak bağlanır ve bunları çözer. Burada RHAU'nun 18 amino asitli bir G-dörtlü bağlanma alanını belirledik ve paralel bir DNA G-dörtlüye bağlanan bu peptidin yapısını belirledik. Yapımız, RHAU'nun paralel G-dörtlüleri özel olarak nasıl tanıdığını açıklamaktadır. Peptit, bir terminal guanin baz tetradını (G-tetrad) kaplar ve üç pozitif yüklü amino asit ile negatif yüklü fosfat grupları arasındaki üç bağlantı noktalı elektrostatik etkileşimleri kullanarak G-dörtlüyü kenetler. Bu bağlanma modu, spesifik G-dörtlü hedefleme için seçilen çoğu ligandınkine çarpıcı biçimde benzer. Açıkta kalan bir G-tetrad'a bağlanma, G-dörtlü yapıları spesifik olarak hedeflemenin basit ve etkili bir yolunu temsil eder. |
6387956 | ARKA PLAN Klinik olmayan psikotik semptomlar çocuklarda yaygın görünmektedir, ancak bildirilen semptomların bir kısmının yanlış yorumlanmasından kaynaklanması mümkündür. Hastalık öncesi düşük IQ puanı ile şizofreni arasında köklü bir ilişki vardır. Çocuklarda psikoz benzeri belirtiler de psikotik bozukluk için bir risk faktörü olabilir ancak bunların IQ ile ilişkisi belirsizdir. AMAÇLAR 12 yaşındaki çocuklarda psikoz benzeri belirtilerin yaygınlığını, doğasını ve sıklığını araştırmak ve IQ ile ilişkilerini incelemek. YÖNTEM Avon Ebeveynler ve Çocuklara İlişkin Boylamsal Çalışma (ALSPAC) doğum kohortunu kullanan boylamsal çalışma. Toplam 6455 çocuk, 12 psikotik belirtiye yönelik tarama sorularını ve ardından yarı yapılandırılmış bir klinik değerlendirmeyi tamamladı. IQ, Wechsler Çocuklar İçin Zeka Ölçeği (3. Birleşik Krallık baskısı) kullanılarak 8 yaşında değerlendirildi. SONUÇLAR Bir veya daha fazla semptomun 6 aylık dönemdeki yaygınlığı %13,7 (%95 GA 12,8-14,5) idi. Karıştırıcı değişkenler için düzeltmeler yapıldıktan sonra, IQ puanı ile psikoz benzeri semptomlar arasında doğrusal olmayan bir ilişki vardı; öyle ki, yalnızca ortalamanın altında IQ puanına sahip olanların bu tür semptomları bildirme riski daha yüksekti. SONUÇ Klinik olmayan psikotik belirtiler 12 yaşındaki çocukların önemli bir kısmında ortaya çıkmaktadır. Semptomlar düşük IQ ile ilişkilidir ve ayrıca yüksek IQ puanıyla daha az güçlüdür. IQ ile bağlantının şekli şizofrenide gözlemlenenden farklıdır. |
6397191 | Endotelin-1 (ET-1), damar duvarı tarafından üretilen baskın endotelin izopeptididir ve bu nedenle kardiyovasküler olayların düzenlenmesinde rol oynayan en önemli peptid gibi görünmektedir. Birçok patolojik durum kan damarı duvarında ET-1'in yükselmesiyle ilişkilidir. Bu koşullar genellikle sitokin kaynaklı olduğundan, bir sitokin karışımının, iç meme arteri ve Safen damarından (SV) türetilen insan vasküler düz kas hücrelerinde (VSMC'ler) ET-1 üretimi üzerindeki etkilerini inceledik. IMA ve SV VSMC'lerin tümör nekroz faktörü-alfa (10 ng/ml) ve interferon-gamma (1000 U/ml) ile kombinasyon halinde 48 saate kadar inkübasyonu, prepro-ET-1 için mRNA ekspresyonunu ve salınımını belirgin şekilde arttırdı ET-1'in kültür ortamına aktarılması. ET-1'in sitokinle uyarılan bu salınımı, bir dizi çift endotelin dönüştürücü enzim (ECE)/nötr endopeptidaz inhibitörü, fosforamidon, CGS 26303 ve CGS 26393 tarafından inhibe edildi; buna eşlik eden büyük ET-1 salınımında bir artış oldu, ancak hiçbir değişiklik olmadı. prepro-ET-1 için mRNA'nın ekspresyonu üzerindeki etkisi. Bu aynı bileşikler, eksojen olarak uygulanan büyük ET-1'in ET-1'e dönüşümünü engelleme konusunda 10 kat daha güçlüydü. ECE-1b/c mRNA, SV VSMC'lerde mevcuttur, ancak bu hücrelerde ECE-1a mevcut değildir. Bu nedenle VSMC'ler büyük ihtimalle endotel hücreleri gibi ET-1'in endojen sentezinden sorumlu hücre içi bir ECE içerir. Bu nedenle, proinflamatuar medyatörlerin etkisi altında vasküler düz kas, dilatör medyatörler nitrik oksit, prostaglandin I2 ve prostaglandin E2 için halihazırda belirlendiği gibi, ET-1 üretiminin önemli bir bölgesi haline gelebilir. |
6401675 | Yeni genomik kontrol elemanlarının tespiti, transkripsiyonel düzenleyici ağların bütünüyle anlaşılması açısından kritik öneme sahiptir. İnsan ve fare embriyonik kök hücrelerinde üç temel düzenleyici proteinin (POU5F1, aynı zamanda OCT4 olarak da bilinir; NANOG; ve CTCF) genom çapında bağlanma konumlarını inceledik. CTCF'nin aksine, OCT4 ve NANOG'un bağlanma profillerinin belirgin şekilde farklı olduğunu, bölgelerin yalnızca %∼%5'inin homolog olarak işgal edildiğini bulduk. Transposable elementlerin insanlarda ve farelerde bağlı bölgelerin %25'ine kadar katkıda bulunduğunu ve embriyonik kök hücrelerin çekirdek düzenleyici ağına yeni genler bağladığını gösterdik. Bu veriler, türe özgü transposable elemanların pluripotent kök hücrelerin transkripsiyonel devrelerini önemli ölçüde değiştirdiğini göstermektedir. |
6404801 | Mikro (mi)RNA'lar, hem translasyonel inhibisyon hem de hedef RNA stabilitesinin düzenlenmesi yoluyla hedeflerinin haberci RNA'larının ekspresyonunu düzenleyen, kodlamayan küçük RNA'lardır. Son zamanlarda, özellikle herpesvirüs ailesinden bazı virüslerin, hem viral hem de hücresel transkriptleri kontrol etmek için kendi miRNA'larını eksprese ettikleri gösterilmiştir. Viral miRNA'ların bazı hedefleri bilinmesine rağmen, fizyolojik olarak ilgili bir enfeksiyondaki fonksiyonlarının açıklığa kavuşturulması gerekmektedir. Bu nedenle şu ana kadar viral miRNA nakavt mutantının in vivo fenotipi tanımlanmamıştır. Burada, miRNA nakavt virüsünün in vivo ilk fonksiyonel fenotipini rapor ediyoruz. İki viral miRNA'dan yoksun bir mutant fare sitomegalovirüsünün subakut enfeksiyonu sırasında, virüsün kalıcılığı ve yatay iletimi için gerekli bir organ olan tükürük bezlerinde virüs üretimi seçici olarak azalır. Bu fenotip, viral yük ve fare genetik arka planı da dahil olmak üzere çeşitli parametrelere bağlıdır ve doğal öldürücü (NK) ve CD4+ T hücrelerinin tek başına olmasa da kombine olarak tükenmesiyle ortadan kaldırılır. Sonuçlarımız birlikte, virüsün uzun süreli kalıcılığı için önemli olan miRNA bazlı bir immün kaçınma mekanizmasına işaret ediyor. |
6407356 | Selekoksib dahil coxibler ve aspirin de dahil olmak üzere diğer nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAID), günümüzde geliştirilmekte olan en umut verici kanser kemopreventif ajanları arasındadır. Bu makale, yazarlar tarafından yürütülen hayvan modeli kanser önleme çalışmalarında bu ajanların etkinliğine ilişkin verileri incelemektedir. Burada değerlendirilen çalışmalar, selekoksib ve diğer NSAID'lerin kanser önleyici veya tedavi edici ajanlar olarak uygulandığı kolon/bağırsak, mesane ve melanom dışı cilt kanserine ilişkin kemirgen modellerimiz ile sınırlıdır. Bu çalışmalar birçok soruya ışık tutabilir. Selekoksib diğer NSAID'lerle karşılaştırıldığında benzersiz midir ve eğer öyleyse bunun insan kullanımı açısından ne gibi sonuçları olabilir? Hayvan çalışmalarında standart NSAID'ler (hem COX-1 hem de COX-2'yi inhibe eden) selekoksib kadar etkili midir? Özel olarak selekoksibin veya genel olarak NSAID'lerin etkinliği, hedef dışı etkilerinden mi yoksa COX-1 ve COX-2 üzerindeki etkilerinden mi kaynaklanmaktadır? Düşük doz aspirinin olası etkinliği nedir? İnsan denemeleri ve epidemiyoloji tarafından gündeme getirilen bazı sorular tartışılıyor ve hayvan modeli çalışmalarındaki gözlemlerimizle ilişkilendiriliyor. Ayrıca coxibler ve diğer bazı NSAID'lerle ilişkili kardiyovasküler (CV) olaylar sorununu ve hayvan modellerindeki sonuçların insanlardaki etkinliğin öngörüsü olup olmadığını tartışıyoruz. Epidemiyolojik çalışmalara ve CV profiline dayanarak, aspirin için hayvan verileri daha az net olmasına rağmen, aspirinin insan kolorektal, mesane ve cilt kanserini önlemede en umut verici NSAID olduğu görülmektedir. Hayvan çalışmalarındaki coxib'lerin ve diğer NSAID'lerin sonuçlarının kapsamlı bir şekilde anlaşılması, bu yaygın olarak kullanılan, nispeten ucuz ve oldukça etkili bileşiklerin insan deneylerinin bilgilendirilmesine ve şekillendirilmesine yardımcı olabilir. |
6415816 | Hem biyosentezinin doğuştan hataları olan porfiriler, "akut hepatik", "hepatik kutanöz" ve "eritropoietik kutanöz" hastalıklar olarak sınıflandırılabilen, genetik olarak farklı 8 metabolik bozukluktur. Patogenezlerinin ve moleküler genetik heterojenitelerinin anlaşılmasındaki son gelişmeler, tanı ve tedavide iyileşmelere yol açmıştır. Bu ilerlemeler, tüm porfiriler için DNA bazlı teşhisleri, akut hepatik porfirilerin patogenezinin yeni anlaşılmasını, en yaygın porfiri olan porfirya kutanea tarda'ya neden olan hepatik üroporfirin dekarboksilaz aktivitesinin aşırı demir yüküne bağlı inhibitörünün tanımlanmasını, porfiri kutanea tarda'nın tanımlanmasını içermektedir. eritroide özgü 5-aminolevulinat sentazdaki (ALAS2) fonksiyon kazanımı mutasyonlarından kaynaklanan X'e bağlı bir eritropoietik protoporfiri formu ve eritropoietik porfirilere yönelik yeni ve deneysel tedaviler. Bu gelişmelerin bilgisi hematologlar için önemlidir, çünkü onlar akut hepatik porfiri hastalarındaki akut atakları tedavi etmek için hematin infüzyonlarını uygularlar, aşırı demir yükünü azaltmak için kronik flebotomiler gerçekleştirirler ve porfiri kutanea tarda'daki dermatolojik lezyonları temizlerler ve teşhis ve tedavi ederler. kronik eritrosit transfüzyonları, kemik iliği veya hematopoietik kök hücre nakilleri dahil olmak üzere eritropoietik porfiriler ve konjenital eritropoietik protoporfiri için deneysel farmakolojik şaperon ve kök hücre gen tedavileri. Bu gelişmeler, hematologları bu çeşitli bozukluklardaki en son gelişmeler konusunda bilgilendirmek için gözden geçirilmektedir. |
6417632 | ARKA PLAN KOAH, kronik hava akışı sınırlaması ile karakterize edilen inflamatuar bir hastalıktır, ancak hava yolu inflamasyonunun fonksiyonel anormalliklerle ne ölçüde ilişkili olduğu hala belirsizdir. Enflamatuar hücreler ve hava yolu düz kasları arasındaki etkileşim çok önemli bir role sahip olabilir. YÖNTEMLER KOAH'ta hava yolu düz kasındaki inflamatuar hücrelerin mikrolokalizasyonunu araştırmak için, torakotomi uygulanan 26 kişiden (KOAH'lı sekiz sigara içen, akciğer fonksiyonu normal olan 10 sigara içen ve sekiz sigara içmeyen kontrol) elde edilen cerrahi numuneler incelendi. Periferik hava yollarının düz kasında lokalize olan nötrofillerin, makrofajların, mast hücrelerinin, CD4+ ve CD8+ hücrelerinin sayısını ölçmek için immünohistokimyasal analiz kullanıldı. SONUÇLAR Sigara içen KOAH'lılarda, sigara içmeyenlerle karşılaştırıldığında hava yolu düz kaslarında nötrofil ve CD8+ hücrelerinin sayısında artış vardı. Akciğer fonksiyonu normal olan sigara içenlerde de hava yolu düz kasında nötrofilik infiltrasyon vardı, ancak daha az oranda. Tüm denekler tek grup olarak analiz edildiğinde, nötrofilik infiltrasyon 1 saniyedeki zorlu ekspirasyon hacmiyle (% beklenen) ters ilişkiliydi. SONUÇ Sigara içen KOAH'lılarda hava yolu düz kasındaki nötrofillerin ve CD8+ hücrelerinin mikrolokalizasyonu, bu hücrelerin sigaranın neden olduğu hava akımı kısıtlamasının patogenezinde olası bir rolünü düşündürmektedir. |
6421734 | AMAÇ İngiltere'deki pratisyen hekimlik hizmetlerinden yararlananların mesai saatleri dışındaki deneyimlerini araştırmak. TASARIM Nüfusa dayalı kesitsel posta anketi araştırması. AYAR Genel Uygulama Hasta Anketi 2012-13. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Sosyodemografik faktörler (etnik köken ve bir sağlık danışmanlığına katılmak için mesai saatleri içinde işten izin alma yeteneği dahil) ve sağlayıcı kuruluş türü (kar amacı gütmeyen, NHS veya ticari olmayan) ve hizmet kullanıcılarının iş dışı deneyimi arasındaki potansiyel ilişkiler. saat bakımı (zamanındalık, mesai saatleri dışında klinisyene güven ve güven ve hizmetin genel deneyimi), 0-100 arası bir ölçekte derecelendirilir. Hizmet kullanıcılarının deneyimiyle hangi sosyodemografik/sağlayıcı özellikleri ilişkilendirildi; gözlemlenen farklılıkların boyutu, belirli bir sosyodemografik gruptaki hizmet kullanıcılarının daha düşük puan alan sağlayıcılar arasında kümelenmesinden kaynaklanıyor olabilir ve deneyimde gözlenen farklılıkların türler arasında ne ölçüde değişiklik gösterdiği sağlayıcının. SONUÇLAR Genel yanıt oranı %35 idi; 971.232/2.750.000 hasta anketleri yanıtladı. 902.170 bireysel hizmet kullanıcısından elde edilen veriler, kayıtlı muayenehaneleri aracılığıyla, bilinen organizasyon türüne sahip 86 mesai dışı GP bakımı sağlayıcısından biriyle eşleştirildi. Mesai saatleri dışında GP bakımı sağlayan ticari sağlayıcılar, kar amacı gütmeyen sağlayıcılarla karşılaştırıldığında -3,13 (%95 güven aralığı -4,96 ila -1,30) ortalama farkla genel bakım deneyimine ilişkin daha zayıf raporlarla ilişkilendirildi. Asyalı hizmet kullanıcıları, beyaz hizmet kullanıcılarına kıyasla her üç deneyim sonucu için daha düşük puanlar bildirdiler (genel bakım deneyimi için ortalama fark -3,62, -4,36 ila -2,89), tıpkı hizmet kullanıcılarıyla karşılaştırıldığında işten izin alamayan hizmet kullanıcıları da aynısını yaptı. çalışmayanlar (genel bakım deneyimine ilişkin ortalama fark -4,73, -5,29 ila -4,17). SONUÇLAR Mesai saatleri dışında GP bakımı sağlayan ticari sağlayıcılar, daha kötü bakım deneyimiyle ilişkilendirildi. Etnik azınlıklara mensup hastalar ve işten izin alamayan hastalar için deneyimi iyileştirmeyi amaçlayan hedefe yönelik müdahaleler garanti altına alınabilir. |
6421792 | Akut lenfoblastik lösemi (ALL), lenfoid progenitörlerin malign transformasyonundan kaynaklanan agresif bir hematolojik tümördür. Yoğun kemoterapiye rağmen, pediatrik hastaların %20'si ve ALL'li yetişkin hastaların %50'sinden fazlası, yoğunlaştırılmış kemoterapi sonrasında tam bir remisyon veya nüksetme elde edemiyor; bu da hastalığın nüksetmesini ve tedaviye direnci bu hastalığın tedavisindeki en önemli zorluk haline getiriyor. Tam ekzom dizilimi kullanarak, 20/103'te (%19) nükleozid analog kemoterapi ilaçlarının inaktivasyonundan sorumlu olan bir 5'-nükleotidaz enzimini kodlayan sitozolik 5'-nükleotidaz II genindeki (NT5C2) mutasyonları tespit ettik. ) tekrarlayan T hücresi ALL'leri ve 1/35'i (%3) tekrarlayan B-öncü ALL'leri. NT5C2 mutant proteinleri, in vitro olarak artan nükleotidaz aktivitesi gösterir ve ALL lenfoblastlarında eksprese edildiğinde 6-merkaptopurin ve 6-tiyoguanin ile kemoterapiye direnç kazandırır. Bu sonuçlar, NT5C2'deki mutasyonların aktive edilmesinde ve hastalığın ilerlemesinde ve ALL'de kemoterapi direncinde artan nükleozid-analog metabolizmasında belirgin bir rol oynadığını desteklemektedir. |
6422576 | Giderek artan sayıda hücresel düzenleyici mekanizma, polipeptit ubikuitin tarafından yapılan protein modifikasyonuna bağlanmaktadır. Bunlar arasında hücre döngüsündeki anahtar geçişler, sınıf I antijen işleme, sinyal iletim yolları ve reseptör aracılı endositoz yer alır. Bu örneklerin hepsinde olmasa da çoğunda, bir proteinin her yerde bulunması, onun 26S proteazomu tarafından bozulmasına yol açar. Ubikitinin bir substrata bağlanmasını ve ubikuitinlenmiş proteinin proteazoma bağlanmasını takiben, bağlı substratın açılması (ve sonunda deubikuitinlenmesi) ve polipeptidin kısa parçalara ayrıldığı proteozom iç kısmına yol açan dar bir kanal seti boyunca translokasyonu gerekir. peptitler. Protein ubiquitination ve deubiquitination'ın her ikisine de büyük enzim aileleri aracılık eder ve proteozomun kendisi, birbiriyle ilişkili ancak fonksiyonel olarak farklı parçacıklardan oluşan bir aileden oluşur. Bu çeşitlilik, hem ubikuitin sisteminin yüksek substrat spesifikliğinin hem de hizmet ettiği düzenleyici mekanizmaların çeşitliliğinin temelini oluşturur. |
6426919 | Son zamanlarda, HIV-1 ters transkriptazın (RT) bağlantı alt alanı (CN) ve RNase H alanındaki mutasyonların, nükleosid ve nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörlerine (NRTI'ler ve NNRTI'ler) karşı ikili direnç gösterdiği gözlemlendi. CN ve RH mutasyonlarının NNRTI'lere direnç kazandırdığı mekanizmayı açıklamak için, bu mutasyonların RNase H bölünmesini azalttığını ve NNRTI'nin RT'den ayrılması için daha fazla zaman sağladığını, bunun sonucunda DNA sentezinin yeniden başlamasına ve NNRTI direncinin artmasına neden olduğunu varsaydık. RNaz H bölünmesindeki azalmanın NNRTI direnci üzerindeki etkisinin, her NNRTI'nin RT'ye afinitesine bağlı olduğunu ve ayrıca NNRTI bağlayıcı cep (BP) mutantlarının varlığından etkilendiğini gözlemledik. RNase H bölünmesini azaltan D549N, Q475A ve Y501A mutantları, nevirapin (NVP) ve delavirdine (DLV) karşı direnci arttırır, ancak efavirenz (EFV) ve etravirine (ETR) karşı direnci artırmaz; bu, RT'ye olan afinitelerindeki artışla tutarlıdır. D549N mutantını NNRTI BP mutantlarıyla birleştirmek, NNRTI direncini 3 ila 30 kat daha da arttırır, bu da NNRTI direnç modelimizde NNRTI-RT afinitesinin rolünü destekler. Ayrıca, daha önce NRTI direncini arttırdığı bildirilen, tedavi deneyimi olan hastalardan alınan CN'lerin aynı zamanda RNase H bölünmesini azalttığını ve hastanın RT pol alanı veya vahşi tip pol alanı bağlamında NNRTI direncini arttırdığını da gösterdik. Bu sonuçlar birlikte, NNRTI direnç modelimizin temel tahminlerini doğruluyor ve CN ve RH mutasyonlarının ikili NRTI ve NNRTI direnci sergileyebildiği birleştirici bir mekanizma için destek sağlıyor. |
6431384 | İşitsel korteks ses lokalizasyonunda gerekli bir rol oynamasına rağmen, korteksteki fizyolojik araştırmalar, işitsel alanın homojen olmayan örneklemesini, yerel mekansal kodlama varsayımı altında lokalizasyon davranışıyla bağdaştırılmasının zor olduğunu ortaya koymaktadır. Çoğu nöron, sol veya sağ tarafta bulunan seslere maksimum düzeyde tepki verir ve birkaç nöron ön orta hatta ayarlanmıştır. Paradoksal olarak, psikofiziksel çalışmalar ön orta hat boyunca optimal uzaysal keskinliği göstermektedir. Bu yazıda, kedi işitsel korteksinin üç alanında homojen olmayan uzamsal örnekleme problemini yeniden ele alıyoruz. Her alanda, nöral yanıtların yan konumlar için en yüksek olma eğiliminde olduğunu, ancak orta hatta yakın kaynak konumları için en büyük modülasyonu gösterdiğini doğruladık. Dahası, kaynak konumlarının kortikal yanıtlara dayalı olarak belirlenmesi, soldan sağa keskin bir ayrım yapıldığını ancak uzayın her bir yarısındaki konumların nispeten hatalı ayrımını gösterir. Bu bulgulardan yola çıkarak, ses kaynağı konumlarının, kontra ve ipsilateral olarak tercih edilen nöronlar tarafından oluşturulan, geniş biçimde ayarlanmış iki kanalın aktivitesindeki farklılıklarla temsil edildiği bir rakip süreç teorisini araştırıyoruz. Son olarak, kortikal popülasyonlar arasındaki ani artış sayısı farklılıklarına dayanan, önyargısız, seviyede değişmez yerelleştirme sağlayan ve dolayısıyla aynı zamanda mekansal bilgiyi seslerin diğer mekansal olmayan nitelikleriyle ilişkilendirme "bağlama sorununa" da bir çözüm sağlayan basit bir model gösteriyoruz. . |
6441369 | Saf ve hazır pluripotent durumlar arasındaki karşılıklı dönüşüme, ciddi epigenetik yeniden düzenlemeler eşlik ediyor. Bununla birlikte, içsel epigenetik olayların yeniden programlamayı saf pluripotentliğe yönlendirip yönlendiremeyeceği veya farklı kromatin durumlarının sadece ayrı pluripotent durumların bir yansıması olup olmadığı açık değildir. Burada, histon H3K4 metiltransferaz MLL1 aktivitesinin küçük moleküllü inhibitör MM-401 ile bloke edilmesinin, fare epiblast kök hücrelerini (EpiSC'ler) saf pluripotensiye yeniden programladığını gösterdik. Bu geri dönüş oldukça verimli ve senkronizedir; tedavi edilen EpiSC'lerin %50'sinden fazlası 3 gün içinde saf embriyonik kök hücrelerin (ESC'ler) özelliklerini sergiler. Geri döndürülen ESC'ler susturulmuş X kromozomunu yeniden etkinleştirir ve blastosist enjeksiyonunu takiben embriyolara katkıda bulunarak germline uyumlu kimeralar üretir. Önemli olarak, MLL1'in bloke edilmesi, H3K4me1'in güçlendiricilerde küresel olarak yeniden dağıtılmasına yol açar ve ESC transkripsiyon devresini dolaylı olarak düzenleyen soy belirleyici faktörleri ve EpiSC işaretleyicilerini baskılar. Bu bulgular, H3K4 metilasyonunun ayrık pertürbasyonunun, yeniden programlamayı saf pluripotensiteye yönlendirmek için yeterli olduğunu göstermektedir. |
6446747 | Metazoa organizmalarında terminal farklılaşma genellikle hücre döngüsü çıkışıyla sıkı bir şekilde bağlantılıyken, pluripotent kök hücrelerin farklılaşmamış durumu sınırsız kendini yenilemeyle ilişkilidir. Burada, MafB ve c-Maf transkripsiyon faktörleri için kombine eksikliğin, farklılaşmış fenotip ve fonksiyon kaybı olmadan kültürde olgun monositlerin ve makrofajların uzun süreli genişlemesine olanak sağladığını rapor ediyoruz. Transplantasyon üzerine genişleyen hücreler tümör oluşturmaz ve in vivo fonksiyonel makrofaj popülasyonlarına katkıda bulunur. Küçük saç tokası RNA inaktivasyonu, MafB/c-Maf eksikliği olan makrofajların sürekli çoğalmasının, iki pluripotent kök hücre indükleyici faktör olan KLF4 ve c-Myc'nin eş zamanlı yukarı regülasyonunu gerektirdiğini göstermektedir. Sonuçlarımız MafB/c-MafB eksikliğinin kendi kendini yenilemeyi terminal farklılaşmayla uyumlu hale getirdiğini göstermektedir. Bu nedenle, malign transformasyon veya kök hücre ara maddeleri olmadan fonksiyonel farklılaşmış hücrelerin çoğaltılması mümkün görünmektedir. |
6454371 | Makropinositoz, çözünen moleküllerin, besinlerin ve antijenlerin seçici olmayan alımına aracılık eden düzenlenmiş bir endositoz şeklidir. Bu, makropinozom adı verilen büyük endositik vakuollerin ortaya çıkmasına neden olan yüzey zarı kıvrımlarından başlatılan aktine bağlı bir süreçtir. Makropinositoz bir dizi fizyolojik süreçte önemlidir; antijenlerin yakalanması için ana yol olduğu makrofajlar ve dendritik hücrelerde oldukça aktiftir, hücre göçü ve tümör metastazı ile ilgilidir ve çeşitli patojenler tarafından kullanılan bir hücre girişi portalını temsil eder. Makropinozomların oluşumu ve olgunlaşmasının moleküler temeli henüz yakın zamanda tanımlanmaya başlamıştır. Burada, makropinositozun genel özelliklerini gözden geçireceğiz, bugüne kadar tanımlanmış olan bu yolun bazı düzenleyicilerini tanımlayacağız ve bu endositoz yolunun in vivo ilişkisini keşfetmeye yönelik stratejileri vurgulayacağız. |
6455142 | Histon metilasyonunun düzenlenmesinin embriyonik kök hücrenin (ESC) kendini yenilemesine katkıda bulunduğuna inanılsa da mekanizmalar belirsizliğini koruyor. Burada histon H3 trimetil lizin 4 (H3K4me3) demetilaz KDM5B'nin aşağı yönde bir Nanog hedefi olduğunu ve ESC'nin kendini yenilemesi için kritik olduğunu gösteriyoruz. KDM5B'nin destekleyiciye bağlı bir baskılayıcı olarak işlev gördüğüne inanılsa da, paradoksal olarak kendini yenilemeyle ilişkili bir gen ağının aktivatörü olarak işlev gördüğünü bulduk. ChIP-Seq, KDM5B'nin ağırlıklı olarak intragenik bölgeleri hedef aldığını ve kromodomain proteini MRG15 ile etkileşim yoluyla H3K36me3'e alındığını ortaya koyuyor. KDM5B veya MRG15'in tükenmesi intragenik H3K4me3'ü arttırır, kriptik intragenik transkripsiyonu arttırır ve KDM5B hedef genlerinin transkripsiyonel uzamasını inhibe eder. KDM5B'nin, kriptik başlatmayı baskılayarak ve üretken transkripsiyonel uzama için önemli olan bir H3K4me3 gradyanını koruyarak kendini yenilemeyle ilişkili gen ekspresyonunu aktive etmesini öneriyoruz. |
6472746 | Hücre bölünmesi sırasında kromozom ayrımı, kinetokorların iğ mikrotübüllerine stabil bağlanmasına bağlıdır. Mitotik iğ oluşumu ve kinetokore-mikrotübül (K-MT) yakalanması, tipik olarak nükleer zarfın bozulmasından birkaç dakika sonra meydana gelir. Buna karşılık, fare oositlerinde mayoz I sırasında asentrozomal bipolar milin oluşumu 3-4 saat sürer ve K-MT bağlantılarının stabilizasyonu 3-4 saat daha gecikir. Mil oluşumu sırasında hatalı bağlantıların stabilizasyonunu muhtemelen önleyen bu gecikmeden sorumlu olan mekanizma bilinmemektedir. Burada, mayoz I sırasında bağlanmaların, prometafaz ve metafaz I yoluyla kademeli olarak artan CDK1 aktivitesi tarafından düzenlendiğini gösteriyoruz. CDK1 aktivitesindeki kısmi azalma, stabil bağlanmaların oluşumunu geciktirirken, CDK1 aktivitesindeki erken bir artış, stabil bağlanmaların erken oluşumuna yol açtı ve sonunda anafaz I'de kromozomların gecikmesi. Bu sonuçlar, mayoz I'de CDK1 aktivitesindeki yavaş artışın, yalnızca bipolar iğ oluşumundan sonra stabil K-MT bağlanmalarına izin veren bir zamanlama mekanizması görevi gördüğünü ve böylece bağlanma hatalarını önlediğini göstermektedir. |
6477536 | AMAÇ Ameliyat olacak hastaları içeren randomize kontrollü çalışmaların erken sonlanma ve yayınlanmama oranını belirlemek. TASARIM Kayıtlı ve yayınlanmış denemelerin kesitsel gözlemsel çalışması. ORTAM Cerrahi bir işlem geçiren hastalara yapılan müdahalelere ilişkin randomize kontrollü çalışmalar. VERİ KAYNAKLARI ClinicalTrials.gov veri tabanında, "cerrahi" anahtar kelimesi kullanılarak Ocak 2008 ile Aralık 2009 arasında kaydedilen girişimsel araştırmalar arandı. İşe alım durumu ClinicalTrials.gov veritabanından çıkarıldı. Hakemli dergilerde yayınlanan çalışmalar için sistematik bir araştırma yapıldı; bulunamadıkları takdirde ClinicalTrials.gov sonuç veritabanında yayınlanan sonuçlar arandı. İlgili durum için herhangi bir neden açıklanmadıysa, durdurulan ve yayınlanmamış tamamlanmış denemelerin araştırma araştırmacılarına e-posta sorguları gönderildi. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Denemenin tamamlanmadan önce sonlandırılması ve tamamlandıktan sonra yayınlanmaması. Finansman kaynağının yayın durumu üzerindeki etkisini belirlemek için müdahale türü ve deneme boyutuna göre ayarlamalar yapılarak lojistik regresyon kullanıldı. SONUÇLAR "Cerrahi" anahtar kelimesi kullanılarak bulunan 818 kayıtlı denemeden 395'i dahil edilme kriterlerini karşıladı. Bunlardan %21'i (81/395) erkenden işten çıkarıldı; en yaygın olarak işe alımın yetersiz olması (%44, 36/81) nedeniyle. Geriye kalan 314 (%79) deneme, çalışmanın tamamlanmasından yayın aramaya kadar geçen ortalama 4,9 (çeyrekler arası aralık 4,0-6,0) yıllık sürede %66 (208/314) yayın oranıyla tamamlanmaya devam etti. Araştırmaların %6'sı (20/314) da, ilgili hakemli bir yayın olmaksızın ClinicalTrials.gov'da sonuçlar sundu. Sektör finansmanı, sonlandırma oranını etkilemedi (düzeltilmiş olasılık oranı 0,91, %95 güven aralığı 0,54 - 1,55) ancak tamamlanmış araştırmalar için daha düşük yayın olasılığıyla ilişkilendirildi (0,43, 0,26 - 0,72). Araştırmacıların akıbeti belirsiz araştırmalar için e-posta adresleri durdurulan araştırmaların %71,4'ü (10/14) ve yayınlanmamış çalışmaların %83'ü (101/122) için belirlendi. Yalnızca %43 (6/14) ve %20 (25/122) yanıt alındı. Tamamlanan denemelere ilişkin e-posta yanıtlarında 11 denemenin basılmakta olduğu, beş yayınlanmış çalışma (dördü indekslenmemiş hakemli dergilerde) ve dokuz denemenin yayınlanmamış kaldığı belirtildi. SONUÇLAR Beş cerrahi randomize kontrollü çalışmadan biri erken sonlandırılıyor, tamamlanan üç çalışmadan biri yayınlanmamış durumda ve yayınlanmamış çalışmaların araştırmacılarına sıklıkla ulaşılamıyor. Bu, araştırma kaynaklarının israfını temsil etmekte ve gizli klinik veriler ve hastaların boş yere katılımı ve beraberinde gelen riskler ile ilgili etik kaygıları artırmaktadır. Gelecekteki verimliliği ve şeffaflığı teşvik etmek amacıyla, bu endişelerin üstesinden gelmek amacıyla araştırma yönetişim çerçevelerinde değişiklikler yapılması önerilmektedir. |
6477740 | İnsan somatik hücrelerinin tanımlanmış transkripsiyon faktörleri (TF'ler) ile indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücrelere doğrudan yeniden programlanması, rejeneratif tıp ve biyomedikal araştırmalar için büyük potansiyel sağlar. Bu prosedürün, düşük yeniden programlama verimliliği, birçok kısmen yeniden programlanmış koloni, genomdaki somatik kodlama mutasyonları vb. dahil olmak üzere pek çok zorluğu vardır. Burada, dört insan TF'sini ifade eden tek bir polisistronik retroviral vektör kullanarak tamamen yeniden programlanmış insan iPS hücrelerini oluşturmak için basit bir yaklaşımı açıklıyoruz. tek bir açık okuma çerçevesinde (ORF), üç küçük molekül (Sodyum butirat, SB431542 ve PD0325901) içeren bir kokteylle birleştirildi. Sonuçlarımız, bu yaklaşımla oluşturulan insan iPS hücrelerinin, insan ES hücre belirteçlerini eksprese ettiğini ve in vitro ve in vivo olarak üç germ katmanına farklılaşma yetenekleriyle gösterilen pluripotensite sergilediğini göstermektedir. Özellikle, bu yaklaşım yalnızca çok daha hızlı bir yeniden programlama süreci sağlamakla kalmaz, aynı zamanda kısmen yeniden programlanmış iPS hücre kolonilerini önemli ölçüde azaltır, böylece arzu edilen tamamen yeniden programlanmış iPS hücre kolonilerinin verimli izolasyonunu kolaylaştırır. |
6490571 | BAĞLAM Özellikle az gelişmiş ülkelerde tedavi edilmeyen ruhsal bozuklukların kapsamı ve ciddiyeti hakkında çok az şey bilinmektedir. AMAÇ Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı, Dördüncü Baskı (DSM-IV) ruhsal bozuklukların Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Dünya Ruh Sağlığı'ndaki 14 ülkede (6'sı daha az gelişmiş, 8'i gelişmiş) yaygınlığını, şiddetini ve tedavisini tahmin etmek ( WMH) Anket Girişimi. TASARIM, YER VE KATILIMCILAR 2001-2003 yılları arasında Amerika, Avrupa, Orta Doğu, Afrika ve Asya'daki 14 ülkede 60.463 yetişkin yetişkinle yüz yüze yapılan hane halkı araştırmaları. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ DSM-IV bozuklukları, şiddeti ve tedavisi, tamamen yapılandırılmış, profesyonel olmayanlar tarafından uygulanan bir psikiyatrik tanı görüşmesi olan WHO Bileşik Uluslararası Tanı Görüşmesi'nin (WMH-CIDI) WMH versiyonu ile değerlendirildi. SONUÇLAR Önceki yılda herhangi bir WMH-CIDI/DSM-IV bozukluğuna sahip olma prevalansı, %9,1-%16,9'luk çeyrekler arası aralık (IQR) ile Şanghay'da %4,3'ten Amerika Birleşik Devletleri'nde %26,4'e kadar geniş bir aralıkta değişmektedir. 12 aylık vakaların %33,1'i (Kolombiya) ile %80,9'u (Nijerya) hafifti (IQR, %40,2-%53,3). Ciddi bozukluklar önemli rol sakatlığıyla ilişkilendirildi. Hemen hemen tüm ülkelerde bozukluğun şiddeti tedavi olasılığı ile ilişkili olmasına rağmen, gelişmiş ülkelerde ciddi vakaların %35,5 ila %50,3'ü ve daha az gelişmiş ülkelerde %76,3 ila %85,4'ü görüşmeden önceki 12 ay içinde hiçbir tedavi görmedi. Hafif ve eşik altı vakaların görülme sıklığının yüksek olması nedeniyle, her ülkede tedavi görenlerin sayısı tedavi edilmeyen ciddi vakaların sayısını çok aşıyor. SONUÇ Tedavi kaynaklarının yeniden tahsisi, ciddi vakalarda ruhsal bozuklukların tedavisine yönelik karşılanmayan ihtiyaç sorununu önemli ölçüde azaltabilir. Bu yeniden tahsisin önünde yapısal engeller bulunmaktadır. Bazı hafif vakaların, özellikle de daha ciddi rahatsızlıklara ilerleme riski taşıyanların tedavisinin değeri konusunda dikkatli olunması gerekmektedir. |
6491532 | ORTAM Tüberküloz (TB) programı, Damien Vakfı Projeleri, Bangladeş. AMAÇ En az 9 aydan oluşan standart bir rejim kullanılarak çoklu ilaca dirençli TB'nin ilk tedavisinin sonucunu ve belirleyicilerini özetlemek. TASARIM Bu, gatifloksasin (GFX) bazlı doğrudan gözlemlenen rejime ilişkin, esas olarak ilk hastaneye yatış sırasında yapılan prospektif, gözlemsel bir çalışmaydı. 4 aylık yoğun faz balgam yaymasının dönüşümüne kadar uzatıldı. Hastalar tedavi tamamlandıktan sonra 2 yıla kadar kültür kullanılarak izlendi. SONUÇLAR Çalışmaya dahil edilme kriterlerini karşılayan ve 2005'ten 2011'e kadar art arda kaydedilen 515 hastanın %84,4'ünde bakteriyolojik olarak olumlu sonuç elde edildi. Balgam çıkışının geciktiği yaygın hastalık nedeniyle hastaların yalnızca yarısı tedaviyi 9 ay içinde tamamladı; ancak %95'i tedaviyi 12 ay içinde tamamlayabildi. On bir hasta başarısız oldu veya nüks etti ve başarılı bir şekilde tedavi edilen 435 hastanın %93,1'i tedavi sonrası en az 12 aylık takibi tamamladı. Bakteriyolojik olarak olumsuz bir sonuç için en güçlü risk faktörü, özellikle başlangıçtaki pirazinamid (PZA) direnciyle birleştiğinde yüksek seviyeli florokinolon (FQ) direnciydi. Düşük seviyeli FQ direncinin tedavi sonucu üzerinde olumsuz bir etkisi olmadı. İlaç direncinde artış yalnızca bir kez, başlangıçta yalnızca kanamisin ve klofazime duyarlı olan bir hasta türünde meydana geldi. SONUÇ Bangladeş rejiminin mükemmel sonucu büyük ölçüde korundu. Bakteriyolojik tedavi başarısızlıkları ve nüksetmeler, yüksek düzeyde GFX direnci olan, özellikle de PZA direnci bulunan hastalar dışında nadirdi. |
6492658 | Weeble mutant fareleri ciddi lokomotor dengesizliğe ve beyincikte ve hipokampal CA1 alanında önemli nöron kaybına sahiptir. Mutasyonu, inositol polifosfat 4-fosfataz tip I'i (Inpp4a) kodlayan gende lokalize etmek için genetik haritalama kullanıldı; burada tek bir nükleotid silinmesi, muhtemelen boş bir alel ile sonuçlanır. INPP4A'nın substratları, hücre içi Ca(2+) salınımını etkileyen bir yoldaki ara maddelerdir ancak aynı zamanda Akt protoonkogenine bağlanarak hücre döngüsü düzenlemesinde de rol oynarlar; her ikisindeki fonksiyon bozukluğu da zayıf farelerdeki nöron kaybının nedeni olabilir. Fosfoinositid enzimlerindeki diğer mutasyonlar, nöron kaybı olmaksızın sinaptik kusurlarla ilişkili olsa da Weeble, Inpp4a'nın farelerde doğum sonrası gelişim sırasında bir nöron alt kümesinin hayatta kalması için kritik olduğunu gösteriyor. |
27602752 | Edinilmiş immün yetmezlik sendromu (AIDS) ile ilişkili ensefalit ve demans, CNS'ye lökosit infiltrasyonu, mikroglia aktivasyonu, anormal kemokin ekspresyonu, kan-beyin bariyerinin (BBB) bozulması ve nihai nöron kaybı ile karakterize edilir. Lökositlerin insan immün yetmezlik virüsü 1 (HIV-1) enfeksiyonunun, bunların kemokinlere yanıt olarak göç etme ve BBB bütünlüğünü değiştirme yeteneklerini etkileyip etkilemediği hakkında çok az şey bilinmektedir. Artık, insan lökositlerindeki HIV enfeksiyonunun, kemokin CCL2'ye yanıt olarak insan BBB'sinin doku kültürü modelimiz boyunca artan göçüyle sonuçlandığını ve ayrıca geçirgenliğin artması ve sıkı bağlantı proteinlerinin azalmasıyla kanıtlandığı üzere BBB'nin bozulmasıyla sonuçlandığını gösteriyoruz. ve matris metaloproteinazlar (MMP)-2 ve MMP-9'un ifadesi. Modelimize eklenen HIV ile enfekte hücreler CCL2 yokluğunda göç etmedi ve bu durum BBB bütünlüğünü değiştirmedi. CXCL10/interferon-gama ile indüklenebilir 10 kDa kemokin proteini, CCL3/makrofaj inflamatuar protein-1alfa veya CCL5/RANTES (normal T hücresinin eksprese edildiği ve salgılandığı aktivasyonla düzenlenen) HIV ile enfekte lökosit göçünü veya BBB geçirgenliğini arttırmadı. HIV ile enfekte lökositlerin CCL2'ye yanıt olarak göç etme kapasitesinin artması, CCL2'ye yönelik kemokin reseptörü olan CCR2'nin artan ekspresyonu ile ilişkilidir. Bu veriler, HIV ile enfekte lökositlerin CNS'ye sızmasında ve ardından NeuroAIDS'in patolojik karakteristiğinde diğer kemokinlerin değil, CCL2'nin anahtar bir rol oynadığını göstermektedir. |
27615329 | GEREKÇE Donör mezenkimal stromal/kök hücre (MSC) genişlemesi ve fibrotik farklılaşma, insan akciğer allogreftlerinde bronşiyolit obliterans sendromunun (BOS) gelişimi ile ilişkilidir. Ancak bu yerleşik mezenkimal hücrelerin fibrotik farklılaşmasının düzenleyicileri tam olarak anlaşılmamıştır. AMAÇLAR Bu çalışma, insan akciğer allograftından türetilmiş MSC'lerin fibrotik farklılaşmasının bir modülatörü olarak endojen ve ekzojen prostaglandin (PG)E2'nin rolünü incelemektedir. YÖNTEMLER PGE2'nin proliferasyon, kollajen sekresyonu ve a-düz kas aktin (a-SMA) ekspresyonu üzerindeki etkisi, BOS'lu ve BOS'suz hastalardan türetilen akciğerde yerleşik MSC'lerde (LR-MSC'ler) değerlendirildi. İlgili yanıt yolu, spesifik agonistlerin ve antagonistlerin kullanılmasıyla aydınlatıldı. ÖLÇÜM VE ANA SONUÇLAR Normal akciğer allograftlarından türetilen LR-MSC'lerin PGE2 tedavisi, bunların proliferasyonunu, kollajen sekresyonunu ve a-SMA ekspresyonunu önemli ölçüde inhibe etti. Farmakolojik ve küçük müdahaleci RNA yaklaşımlarına dayanarak, bu baskılayıcı etkilerde bir PGE2/E prostanoid (EP)2/adenilat siklaz yolunun rol oynadığı gösterilmiştir. Endojen PGE2 salgısının IL-1β tarafından uyarılması, in vitro miyofibroblast farklılaşmasının iyileştirilmesiyle ilişkilendirilirken, bunun indometasin tarafından inhibisyonu, a-SMA ekspresyonunu artırdı. BOS'lu hastalardan alınan LR-MSC'ler, BOS olmayan LR-MSC'lere göre önemli ölçüde daha az PGE2 salgıladı. Ayrıca, BOS LR-MSC'lerin siklooksijenaz-2'yi indükleme yetenekleri açısından kusurlu olduğu ve bu nedenle IL-1β'ya yanıt olarak PGE2 sentezini yukarı düzenleyemediği bulundu. BOS LR-MSC'ler ayrıca EP2/EP1 oranındaki azalmayla bağlantılı olarak PGE2'nin önleyici etkilerine karşı direnç gösterdi. SONUÇLAR Bu veriler, PGE2 eksenini, LR-MSC'lerin fibrotik farklılaşmasında önemli bir otokrin-parakrin freni olarak tanımlar ve bunun başarısızlığı BOS ile ilişkilidir. |
27635177 | Memeli DNA polimeraz mu (pol mu), terminal deoksinükleotidil transferaz ile ilişkilidir, ancak biyolojik rolü henüz net değildir. Burada hücrelerin iyonlaştırıcı radyasyona (IR) maruz kalmasından sonra pol mu protein seviyelerinin arttığını gösteriyoruz. pol mu ayrıca IR'den sonra ayrı nükleer odaklar oluşturur ve bu odaklar, DNA çift iplikli kırılma bölgelerinin daha önce karakterize edilen bir işaretçisi olan IR kaynaklı gammaH2AX odaklarıyla büyük ölçüde çakışır. pol mu bu nedenle DNA çift sarmal kırılmalarına karşı hücresel tepkinin bir parçasıdır. pol mu ayrıca hücre ekstraktlarında homolog olmayan uç birleştirme onarım faktörü Ku ile birleşir ve DNA üzerinde in vitro stabil bir kompleks oluşturmak için hem Ku hem de başka bir uç birleştirme faktörü olan XRCC4-ligaz IV'ü gerektirir. pol mu, hem XRCC4-ligaz IV'ün Ku'ya bağlı DNA'ya stabil alımını hem de ligaz IV'e bağımlı uç birleştirmeyi kolaylaştırır. Buna karşılık, ilgili memeli DNA polimeraz beta, Ku ve XRCC4-ligaz IV ile bir kompleks oluşturmaz ve bu faktörlerin aracılık ettiği birleşmeyi kolaylaştırmada pol mu'dan daha az etkilidir. Dolayısıyla verilerimiz, çift iplikli kopmaların onarımı için uç birleştirme yolunda pol mu'nun önemli bir rolünü desteklemektedir. |
27647593 | Kanser hücreleri in vivo olarak saf homojen popülasyonlar halinde mevcut değildir. Bunun yerine, stromal hücrelerle, özellikle de kanserle ilişkili fibroblastlarla çevrelenen "kanser hücresi yuvalarına" gömülürler. Bu nedenle, stromal fibroblastların komşu kanser hücrelerinin metabolizmasını etkileyebileceğinden (veya tam tersi) şüphelenmek mantıksız değildir. Bu fikir doğrultusunda yakın zamanda kanser hücrelerindeki Warburg etkisinin, kanser hücrelerinin kendi normal stromal bağlamları veya tümör mikroortamları dışında kendi başlarına kültürlenmesinden kaynaklanabileceğini öne sürdük. Aslında, kanser hücreleri fibroblastlarla birlikte kültürlendiğinde, kanser hücreleri mitokondriyal kütlelerini artırırken, fibroblastlar mitokondrilerini kaybederler. Bu olgunun derinlemesine analizi, agresif kanser hücrelerinin, çevredeki stromal hücrelerden besinleri çıkarmak için oksidatif stresi bir "silah" olarak kullanan "parazitler" olduğunu ortaya koyuyor. Fibroblastlardaki oksidatif stres, mitofaji yoluyla mitokondrinin otofajik yıkımına neden olur. Daha sonra, stromal hücreler aerobik glikolize uğramaya ve kanser hücrelerini "beslemek" için enerji açısından zengin besinler (laktat ve ketonlar gibi) üretmeye zorlanır. Bu mekanizma, kanser hücrelerinin, besin kaynağı olarak kan damarları olmadan, herhangi bir yere tohumlanmasına izin verecektir; çünkü gittikleri her yerde oksidatif stresi tetikleyebilirler ve kanser hücrelerinin metastaz sırasında nasıl hayatta kaldıklarını açıklayabilirler. Otofaji ve mitofaji yoluyla stromal katabolizmanın, tümör hücrelerinin anabolik büyümesini tetiklediğini, tümörün ilerlemesini ve metastazını teşvik ettiğini öneriyoruz. Bu yeni paradigmayı daha önce "Kanser Metabolizmasının Otofajik Tümör Stroma Modeli" veya "Ters Warburg Etkisi" olarak adlandırmıştık. Ayrıca agresif kanser hücrelerinde oksidatif mitokondriyal metabolizmayı teşvik ederek kanser hücrelerindeki glutamin bağımlılığının (glutaminolizin) bu yeni modele nasıl iyi uyduğunu da tartışıyoruz. |
27665523 | Oksidatif stres, özellikle geleneksel kardiyovasküler risk faktörlerinin bu popülasyon grubundaki büyük kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi açıklayamadığı göz önüne alındığında, kronik böbrek hastalığı (KBH) olan hastalarda kardiyovasküler olayların yüksek insidansı ile giderek daha fazla ilişkilendirilmektedir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda oksidan aktivitenin artması ve antioksidan kapasitenin azalması sonucu oksidatif stres artar ve böbrek fonksiyon bozukluğunun artmasıyla bu durum dereceli olarak artar. Kronik böbrek hastalığında da mevcut olan iltihaplanma, oksidan üretim sürecini daha da güçlendirir. Oksidatif stresin iki klinik sonucu endotel disfonksiyonu ve sol ventriküler hipertrofi olup, olumsuz kardiyovasküler sonuçlara yol açmaktadır. Oksidatif strese ilişkin yeni anlayışımızla, endotel disfonksiyonunu, sol ventriküler hipertrofiyi ve bu anormalliklerin klinik sonuçlarını tersine çevirmesi umuduyla stresi azaltan tedavi seçeneklerini değerlendirmek artık önemlidir. |
27686445 | Hücre boyutu ve parametrial yağ yastıklarının sayısı, serbest olarak verilen yüksek yağlı bir diyet (%40 domuz yağı a/a) yoluyla obez hale getirilen İsviçre farelerinde belirlendi. Bu diyet ve bir kontrol, gebelik ve emzirme sırasında iki grup anneye uygulandı ve emziren yavrulara, sütten kesim sırasında ve yaşamları boyunca anneleriyle aynı diyetler verildi. Yüksek yağlı bir diyetle beslenen anneler tarafından emzirilen 2 haftalık yaşlı farelerin parametrial özellikleri daha yağlıydı. pedler. Bu fark yalnızca yağ hücresi boyutundaki artıştan kaynaklanmaktadır. Sütten kesmenin ardından 18. haftaya kadar obez grupta görülen çarpıcı yağ hücresi büyümesiyle iki grup farklılaştı. Daha sonra kontrol grubunda hücre sayılarında değişiklik olmazken obez farelerde 52. haftaya kadar sabit ve kesintisiz bir artış görüldü. Hiperplazi yalnızca yetişkinlerde gözlendi. Yetişkin farelere yüksek yağlı diyet uygulandığında, aynı zamanda yağ hücresi sayısında da bir artış tetiklendi. Her iki cinsiyette de 32 haftalık yaşta üç yağ yastığı bölgesi karşılaştırıldı. Yüksek yağlı beslenen grupta tüm bölgelerin ağırlığı arttı. Bunun nedeni: perirenal bölgede hiperplazi, epididimal ve subkutan bölgelerde hipertrofi ve parametrial bölgede hiperplazi artı hipertrofi. Yani her cinsiyette obez farelerdeki yağ bölgeleri diyete bölgeye özgü bir şekilde tepki verdi. Diyetteki yağ seviyesinin hem yeni yağ hücrelerinin oluşumunda ve olgunlaşmasında hem de yağ hücresi lipit içeriğinin düzenlenmesinde rol oynadığı sonucuna varıldı. Yağ dokusunun bulunduğu yere göre iki süreç ayrılabilir veya birlikte hareket edebilir. |
27693891 | Nükleer genom tarafından kodlanan gen düzenleyici faktörler, mitokondriyal biyogenez ve fonksiyon için gereklidir. Bu faktörlerden bazıları mitokondriyal transkripsiyon, translasyon ve diğer fonksiyonların kontrolünü düzenlemek için yalnızca mitokondri içerisinde hareket eder. Diğerleri mitokondriyal metabolizma ve organel biyogenezi için gerekli olan nükleer genlerin ifadesini yönetir. Peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör γ koaktivatör-1 (PGC-1) transkripsiyonel koaktivatör ailesi, metabolizmayı, farklılaşmayı ve hücre büyümesini yöneten fizyolojik sinyallerin, mitokondriyal fonksiyonel kapasiteyi kontrol eden transkripsiyonel makineye dönüştürülmesinde ve entegre edilmesinde önemli bir rol oynar. Dolayısıyla PGC-1 ortak aktifleştiricileri, değişen fizyolojik koşullar, yaşlanma ve hastalığın dayattığı metabolik taleplere uygun olarak mitokondrinin enerji üreten fonksiyonlarını koordineli bir şekilde kontrol eden transkripsiyonel düzenleyici devrenin merkezi bir bileşeni olarak hizmet eder. |
27709445 | Bu yazıda, ISO/IEC 14443 tip B standardına göre bir radyo frekansı tanımlama sistemi, geçici gürültü varlığında değerlendirilmektedir. 13.56 MHz'de çalışan bu gerçek zamanlı iletişim sistemi, kontrollü bir ortamda düzeyleri, frekansları ve süreleri değişen farklı geçici patlamalar tarafından müdahale edilmektedir. Geçici patlama girişimi, sisteme yakın bir AC ana kabloya uygulanmış ve dijital iletişim sistemi üzerindeki etkisi iki farklı yöntem kullanılarak değerlendirilmiştir. Bunlardan ilki, geçici sinyallerin varlığında RFID ekipmanının doğrudan gözlemlenmesi, ikincisi ise zaman alanında müdahalenin yakalanması ve simülasyon yoluyla etkisinin değerlendirilmesidir. RFID sistemi bu geçici gürültülerden etkilenerek farklı türde hatalara neden olur. RFID sisteminin duyarlılık sorunları yaşamamasını sağlamak için geçici olayların zaman alanında ölçülüp değerlendirilmesinin önemli olduğu gösterilmiştir. |
27711043 | AMAÇLAR Kas-iskelet sistemi ağrısının (MP) etkisini tanımlamak; MP'nin toplum ve birinci basamak hekimleri tarafından yönetimini karşılaştırmak; ve tedaviyle ilgili kavram yanılgılarını belirlemek. YÖNTEMLER Sekiz Avrupa ülkesinde MP'li 5803 kişi ve rastgele seçilen 1483 birinci basamak hekimi ile telefonla görüşme yapıldı. MP'nin olağan yönetimi ve tedavinin algılanan yararları ve riskleri hakkında soru sormak için yapılandırılmış bir anket kullanıldı. Mevcut sağlık durumu (SF-12) da değerlendirildi. SONUÇLAR Birinci basamak hekimlerinin algılarına göre MP'nin iyi yönetildiği görülmektedir. Başvuran tüm hastalara bir tür tedavi önerilmektedir, %90 veya daha fazla doktor hastaların yaşam kalitesini iyileştirmeye çalışmaktadır ve çoğu NSAID tedavisinin risklerinin farkındadır ve bu konuda endişe duymaktadır. Nüfus perspektifinden bakıldığında, ağrısı olan kişilerin %27'ye varan oranı tıbbi yardım aramıyor ve arayanların birçoğu doktora görünmeden önce aylar/yıllar bekliyor. Doktora başvuran hastaların yüzde 55'i ya da daha azı şu anda ağrıları için reçeteli tedavi alıyor. Doktorlar ve hastalar arasındaki iletişim zayıftır; çok az hastaya durumları hakkında bilgi veriliyor; ve birçoğunun tedavi konusunda yanılgıları var. SONUÇ MP'nin yönetimi sekiz Avrupa ülkesinde benzerdir, ancak hekim ve hastanın bakıma bakış açıları arasında uyumsuzluk vardır. Ağrısı olan bazı kişiler, sürekli/günlük ağrı çekmelerine rağmen hiçbir zaman tıbbi yardım aramamışlardır. Yardım arayanlara çok az yazılı bilgi veya açıklama veriliyor ve birçoğunun, tedavinin yararları ve riskleri konusunda, bakımlarıyla ilgili kararlara aktif olarak katılma yeteneklerini sınırlayan yanlış algıları var. |
27712433 | Almanya'da palyatif bakımın sunumu, hem yatan hastalar hem de ayakta tedavi gören hastalar için hala yaygın bir yetersizlik ile karakterize edilmektedir. Bununla birlikte, son 15 yılda Almanya'da da sevindirici bir ilerleme kaydedildi ve bu durum profesyonellerin ve kamuoyunun dikkatini giderek daha fazla tedavi edilemeyen hastaların ve ölmekte olanların durumuna yöneltti. Bu gelişme sırasında uzmanlaşmış palyatif bakıma yönelik ilk yapılar kurulmuştur. Tam sigorta kapsamına henüz ulaşılamamış olsa da, özellikle hastanelerde ve bakımevlerinde yatan hastaların durumu sevindiricidir. Ancak daha ciddi olanı ayakta tedavi gören hastalara olan taleptir. Talebi uygun yapısal tekliflerin yardımıyla karşılayabilmek için, şu ana kadar sadece palyatif bakım için temel olarak yönlendirilen mali araçların yeterince kullanılabilir hale getirilmesi gerekiyor. Tedavisi mümkün olmayan hastaların ve ölmek üzere olanların, onların akrabalarının ve arkadaşlarının ihtiyaçlarının farkına varmak önemlidir. Toplumumuzun bu konuya dikkat çekmesi ve sağlık politikasının gündeminde en öncelikli konu olarak yer alması gerekiyor. Federasyon ve federal eyaletlerdeki mevcut gelişmeler, palyatif bakımın ihtiyacı olan herkese (ve sadece hastalara değil) sunulmasının önümüzdeki yıllarda daha da gelişeceği konusunda cesaret veriyor ve umut veriyor. |
27731651 | Bakteriyel tip VI salgı sistemi (T6SS), yapısal ve mekanik olarak hücre içi membrana bağlı kontraktil faj kuyruğuna benzeyen bir organeldir. Son çalışmalar, bir kılıf protein kompleksinin yapısındaki hızlı konformasyonel değişimin, T6SS sivri uç ve tüp bileşenlerini antibakteriyel ve antiökaryotik efektörlerle birlikte yırtıcı T6SS(+) hücrelerden av hücrelerine ittiğini belirledi. Sözleşmeli organel daha sonra ATP'ye bağımlı bir süreçte geri dönüştürülür. T6SS, transkripsiyonel ve translasyon sonrası seviyelerde düzenlenir; ikincisi, bazı türlerde membran bozulmasının tespitini içerir. Doğrudan ökaryotik hücreleri hedeflemenin yanı sıra, T6SS aynı zamanda bir memeli konakçıyı koenfekte eden diğer bakterileri de hedefleyebilir; bu da T6SS'nin yalnızca çevresel ekosistemlerde bakteriyel hayatta kalma açısından değil, aynı zamanda enfeksiyon ve hastalık bağlamında da önemini vurgulamaktadır. Bu inceleme, T6SS'nin yapısı, mekanik işlevi, montajı ve düzenlemesine ilişkin anlayışımızdaki bunları ve diğer ilerlemeleri vurgulamaktadır. |
27768226 | PLoS Biyoloji bugün Gunther Eysenbach'ın biyoloji ile ilgili olmayan bir araştırma makalesini yayınlıyor. Alıntılarla ilgilidir. Açık erişimli makalelerin (AE makaleleri) AE olmayan makalelere göre daha çabuk tanındığına ve alıntı yapıldığına dair güçlü kanıtlar sağlar. Böylelikle, açık erişimli yayının araştırmacılar arasındaki bilimsel diyaloğu hızlandırdığı ve dolayısıyla mümkün olan en kısa sürede tüm bilimsel literatüre yayılması gerektiği yönünde her zaman savunduğumuz inancımıza nesnel bir destek katıyor. Bu nedenle böyle bir makale yayınlamamız yerinde olur. Bir dergide ücretsiz olarak erişilebilen makalelerin, abonelik engelinin ardındakilere göre daha sık okunacağını ve alıntılanacağını uzun süredir tartışıyoruz. Ancak böyle bir iddiayı destekleyecek veya çürütecek sağlam kanıtları bulmak şaşırtıcı derecede zor. Açık erişimli dergilerin çoğu yeni olduğundan, açık erişimin etkilerinin yerleşik aboneliğe dayalı dergilerle karşılaştırılması, yaş ve itibar nedeniyle kolaylıkla karıştırılabilir. Mevcut çalışmada Eysenbach, Thomson Scientific (eski adıyla Thomson ISI) tarafından derlenen alıntıları, Haziran 2004 ile Aralık 2004 arasında aynı dergide (yani Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) yayınlandığını duyuran) yayınlanan bireysel makalelerle karşılaştırdı. Yazarlar için aynı yılın 8 Haziran'ında erişim seçeneği ve ilgili yayın ücreti 1.000 ABD Doları'dır. PNAS'taki AE olmayan makaleler, makale kamuya açık hale gelmeden önce altı aylık bir "ücretli erişim" gecikmesine tabidir. Bu doğal deneyin sonuçları açıktır: AE makaleleri, yayınlandıktan sonraki 4 ila 16 ay içinde, aynı dönemde AE olmayan makalelere göre önemli bir alıntı avantajı elde etti. Yayınlandıktan 4 ila 10 ay sonra atıf alma olasılıkları iki kat, 10 ila 16 ay arasında ise neredeyse üç kat daha fazladır. PNAS'ın açık erişimi yalnızca altı ay geciktirdiği göz önüne alındığında, gecikmenin daha uzun olduğu veya makalelerin "ücretli erişim" olarak kaldığı dergilerde AE ve AE olmayan makaleler arasındaki eşitsizliğin daha da büyük olması muhtemeldir. Eysenbach ayrıca AE olmayan makalelerin kendi kendine arşivlenmesinin etkisine de baktı. Açık erişime giden yollardan birinin, yazarların yayınlanan makalelerini kendi Web sitelerinde veya kurumsal arşivlerde arşivlemeleri olduğu öne sürülüyor; ancak bu, hakem değerlendirmesi ve yayınlama maliyetlerini karşılayacak açık bir iş modeli içermiyor. Analiz, kendi arşivindeki makalelere aynı dergideki AE makalelerine göre daha az alıntı yapıldığını ortaya çıkardı. Evet haklısın; varlığımızı açıkça destekleyen sonuçların yayınlanmasında güçlü ve haklı bir çıkarımız var. Ayrıca makalenin yazarı aynı zamanda açık erişimli bir derginin editörüdür. Ancak bazen potansiyel bir çıkar çatışması aslında titizliğin sağlanmasına yardımcı olabilir. Bu durumda, makalenin, yayınladığımız diğer araştırma makaleleriyle aynı, hatta daha yüksek standartları karşılamasını sağlamak bizim için büyük önem taşıyor. Sonuçların yalnızca alan için önemli bir ilerleme sağlaması değil, aynı zamanda çalışmanın teknik olarak sağlam olması ve bu sonuçları destekleyecek uygun kanıtlara sahip olması gerekir. Tüm araştırma makalelerimizde olduğu gibi, değerlendirme süreci boyunca uygun uzmanlığa sahip bir akademik editöre, bu durumda Tennessee Üniversitesi'nde (Knoxville, Tennessee, Amerika Birleşik Devletleri) bilgi bilimleri profesörü Carol Tenopir'e danıştık. Makale, bibliyometrik analizler ve bilgi bilimi alanında iki uzman ve istatistik alanında uzmanlığa sahip deneyimli bir araştırma biyoloğu tarafından incelendi. Biri PLoS Biyolojisinin yayın yeri olarak uygunluğunu anlaşılır bir şekilde sorgulasa da, hepsi heyecanla yayını destekledi. PLoS Biyolojisini bibliyometrik çalışmalar için düzenli bir yuva haline getirmeye niyetimiz yok (açık erişim söz konusu olduğunda bile). Bu çalışmayı PLoS Biyoloji'de yayınlanmaya değer kılan şey, yalnızca iddiayı destekleyen kanıtların göreceli gücü değil, aynı zamanda birçok kişinin (özellikle diğer yayıncıların) böyle bir analizi ne ölçüde öngördüğüdür. Bildiğimiz kadarıyla, başka hiçbir çalışma aynı dergideki AE ve AE olmayan makaleleri karşılaştırmış ve bu kadar çok potansiyel kafa karıştırıcı faktörü kontrol etmemiştir. Eysenbach'ın çok değişkenli analizi, yayından bu yana geçen gün sayısını, yazar sayısını, makale türünü, ilgili yazarın ülkesini, finansman türünü, konu alanını, gönderim yolunu (PNAS'ın yazarların makale gönderebilmesi için üç farklı yolu vardır) ve İlk ve son yazarların önceki atıf kayıtları. Hatta PNAS'ta AE seçeneğini seçen yazarların bunu yalnızca en önemli araştırmaları için seçip seçmediklerini (bunu yapmadılar) değerlendirmek için ek bir anket bile uyguladı. University College London Yayıncılık Merkezi'nden Ian Rowlands'ın (ve bu makalede isminin belirtilmesini kabul eden hakemlerden biri) incelemesinin başında söylediği gibi: "Okuduğum/gördüğüm makalelerin ve sunumların çoğu (çoğu) Bu konuyla ilgili makaleler, burada çok ikna edici bir şekilde ele alınan kafa karıştırıcı konuları ele almada tamamen başarısız oldu. Sırf bu nedenle bile bu makale yayınlanmayı ve mümkün olan en geniş kitleye duyurulmayı hak ediyor. ” Eysenbach'ın analizi, açık erişimin anlık avantajına dair kanıt sağlamanın yanı sıra, aynı zamanda uzun vadeli geleceğine yönelik çeşitli potansiyel zorlukları da vurguluyor. Sınırlı bir veri seti olmasına rağmen, ilk ve son yazarların alıntı geçmişi, açık erişim seçeneğini tercih edenler ile etmeyenler arasında farklılık gösterdi. Açık erişimi seçen grupta, son yazarların daha önceki atıf kayıtları "daha güçlü" olma eğilimindeyken, açık erişimi reddeden grupta bu durum tersine döndü; burada daha güçlü olma eğiliminde olanlar ilk yazarlar oldu. Bu, yazarların kariyerlerinin farklı aşamalarındaki değişen tutumlarını, belirli bir grubun liderinin daha güçlü bir etkisini veya yayın ücretini ödeme yeteneğinde yaş veya kariyere bağlı bir farklılığı yansıtabilir (örneğin, [1]). Aslında, uygun fonlara erişim, Avrupa ülkelerinden yazarların daha düşük bir oranının açık erişim seçeneğini seçme eğiliminde olmasının da bir nedeni olabilir. Bu ülkelerin çoğunda, sayfa ücretleri ve buna bağlı olarak açık erişim yayın ücretleri için ayrılan fonlar genellikle araştırma burslarına dahil edilmez. PNAS, yazarlarına açık erişim seçeneği sunan ilk dergilerden biriydi. Ancak bu tür hibrit dergilerin sayısı artıyor: Blackwell, Springer ve Oxford University Press artık bu seçeneği de sunuyor. Bu, benzer deneylerin tekrarlanabileceği anlamına gelir. Ayrıca, mevcut analizden elde edilen kanıtlar, AE makalelerine yapılan alıntılarda zaman avantajını en güçlü şekilde savunsa da, daha uzun dönemler boyunca yapılacak bir çalışma, bunun alıntı sayısında sürekli bir artış anlamına gelip gelmediğini ortaya çıkaracaktır. Bu arada, açık erişim savunucularının başından beri apaçık görünen şeylere ilişkin somut kanıtlarla cesaretlendirilmesi gerekiyor. |
27772649 | ARKA PLAN VE AMAÇLAR Çölyak hastalığı, epitelyumun altını çizen immünoglobulin (Ig) A birikintileri ile bozulmuş jejunal kript-villus ekseni biyolojisi ile karakterize edilir. Bu çalışmanın amacı çölyak hastalığı serum IgA'sının (retikülin/endomisiyal otoantikorlar) mezenkimal-epitelyal hücre çapraz iletişimine müdahale edip etmediğini test etmektir. YÖNTEMLER T84 epitel hücrelerinin farklılaşması, üç boyutlu kollajen jel kültürlerinde IMR-90 fibroblastlar veya transforme edici büyüme faktörü beta ile indüklendi. Saflaştırılmış çölyak IgA ve monoklonal doku transglutaminaz antikorlarının (CUB7402) etkileri, antikorların ortak kültürlere eklenmesiyle incelenmiştir. SONUÇLAR Doku transglutaminaz için reaktif olan aktif çölyak hastalığı IgA, T84 epitel hücre farklılaşmasını önemli ölçüde inhibe etti (P < 0.001) ve epitel hücre proliferasyonunu arttırdı (P = 0.024). Benzer etkiler doku transglutaminazına karşı antikorlarla da elde edildi. SONUÇLAR Çölyak hastalığı ile ilişkili IgA sınıfı antikorlar, bu in vitro kript-villus eksen modelinde transforme edici büyüme faktörünün beta aracılı fibroblast-epitelyal hücre çapraz iletişimini bozar. Bu birincil bulgu, çölyak hastalığına özgü otoantikorların, çölyak hastalığında glutenle tetiklenen jejunal mukozal lezyonun oluşumuna da katkıda bulunabileceğini göstermektedir. |
27789588 | Primer vaskülitler ve inflamatuar bağırsak hastalıkları gibi dolaşımdaki antinötrofil sitoplazma otoantikorları (ANCA) ile ilişkili hastalıkların etiyolojileri hakkında çok az şey bilinmektedir. Bununla birlikte, bu hastalıkların patogenezinde rol oynadığı varsayılan bağışıklık mekanizmalarının anlaşılması hala gelişmektedir. Bu derlemede öncelikle mikrobiyal süperantijenlerin potansiyel rolü ve apoptozun ilerlemesindeki veya apoptotik hücrelerin uzaklaştırılmasındaki olası kusur(lar) dahil olmak üzere ANCA gelişimini tetikleyen mekanizmalara odaklanıyoruz. Daha sonra ANCA'nın klinik semptomlara katkısına ve dolaşımdaki antikorlar için hedefler olarak ANCA antijenlerinin erişilebilirliği ve ANCA'nın etki şekli de dahil olmak üzere ANCA'nın patojenik rolüne odaklanacağız. ANCA tarafından nötrofil aktivasyonunun mekanizmaları, Fcgamma reseptörlerinin bağlanmasını, nötrofil aracılı doku hasarının olası mekanizmalarını ve nötrofil-endotel etkileşimini içerir. |
27815697 | Küçük bir Yeni Dünya primatı olan marmoset (Callithrix jacchus), (i) insan sitokinleri veya hormonlarıyla çapraz reaktivitesi, (ii) karşılaştırmalı kolaylığı nedeniyle biyomedikal bilimi ve sinir bilimi araştırma alanında büyük ilgi çekmektedir. küçük boyutu, (iii) yüksek üreme verimliliği, (iv) temel araştırma araçlarının oluşturulması ve (v) kendine özgü davranışsal ve bilişsel karakterlerinin avantajları nedeniyle işlenmesi. Ortak marmosetlerde Parkinson hastalığı, Huntington hastalığı, Alzheimer hastalığı, felç, multipl skleroz ve omurilik yaralanması dahil olmak üzere çeşitli nörolojik hastalık modelleri geliştirilmiştir. Yakın zamanda, insan hastalıklarının araştırılması için yeni bir hayvan modeli sağlaması beklenen, germline aktarımına sahip transgenik ortak marmoset geliştirdik. Bu derlemede, marmosetin mükemmel bir model sistem olarak kullanıldığı biyomedikal araştırma ve sinir bilimindeki son gelişmeleri özetledik. |
27822315 | Steroidojenik faktör-1'in (SF-1, Ad4BP olarak da bilinir), steroidojenik ile ilişkili genlerin birincil transkripsiyonel düzenleyicisi olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, SF-1 ile birlikte NR5A nükleer reseptör ailesine ait olan karaciğer reseptör homolog-1'e (LRH-1) yönelik mRNA, insan gonadında SF-1 mRNA'dan çok daha yüksek seviyelerde eksprese edilir. Önceki çalışmalarımızda, SF-1'in kemik iliği kaynaklı mezenkimal kök hücrelerin (MSC'ler) Leydig veya adrenokortikal hücreler gibi steroidojenik hücrelere farklılaşmasını indüklediğini göstermiştik. LRH-1'in cAMP yardımıyla insan MSC'lerine (hMSC'ler) dahil edilmesi, aynı zamanda CYP17 de dahil olmak üzere steroidojenik enzimlerin ekspresyonunu ve bunların steroid hormonu üreten hücrelere farklılaşmasını indükledi. Promoter analizi, EMSA ve LRH-1 ile transdüksiyonlu hMSC'lerin kullanıldığı kromatin immünopresipitasyon deneyi, CYP17 transaktivasyonundan üç LRH-1 bağlanma bölgesinin sorumlu olduğunu gösterdi. İmmünohistokimyasal çalışmalar, LRH-1 proteininin insan Leydig hücrelerinde eksprese edildiğini gösterdi. CYP17 promotör bölgesi hMSC'lerde yüksek oranda metillenmişken, LRH-1 ve cAMP tedavisinin eklenmesiyle metilasyonu giderilmiştir. Bu sonuçlar, LRH-1'in MSC'lerdeki steroidojenik soyun bir başka önemli düzenleyicisini temsil edebileceğini ve insan Leydig hücrelerinde steroid hormonu üretiminde hayati bir rol oynayabileceğini göstermektedir. |
27840664 | DNA replikasyonunun aslına uygunluğu, genom bütünlüğünün korunmasında büyük önem taşımaktadır. Aktif bir replikasyon çatalı bozulduğunda, replikasyon aparatını stabilize etmek ve neden olan sorunun atlanmasına veya düzeltilmesine yardımcı olmak için birden fazla hücresel yol devreye girer. Ancak sorun düzeltilmezse çatal çökebilir ve serbest DNA uçları potansiyel olarak uygunsuz işlemlere maruz kalabilir. Prokaryotlarda replikasyon çatalının çökmesi, replikasyon çatalını eski haline getirmek için rekombinasyon proteinlerinin aktivitesini teşvik eder. Son çalışmalar, rekombinasyonun ökaryotik hücrelerdeki replikasyonla da yakından bağlantılı olduğunu ve rekombinasyon proteinlerinin çökmüş, ancak durmamış replikasyon çatallarında toplandığını göstermiştir. Bu derlemede, potansiyel replikasyon çatal bariyerlerinin (RFB) farklı türlerini ve bu farklı RFB'lerin, durmuş replikasyon çatalında nasıl farklı DNA yapılarına yol açabileceğini tartışıyoruz. S fazı içinde hareket eden DNA yapısı kontrol noktaları, farklı RFB'lere farklı şekillerde yanıt verir ve bu nedenle, durmuş çatalı stabilize eden S içi faz kontrol noktasının işlevine özellikle dikkat ederek, DNA replikasyon kontrol noktaları tarafından kontrol edilen süreçleri tartışıyoruz. |