Datasets:

AbdulkaderSaoud

/

scifact-tr

like 2

4709641

Alzheimer hastalığına (AD) yönelik ilaç geliştirme çabaları hayvan çalışmalarında ümit vaat ediyor, ancak insan denemelerinde başarısız oluyor; bu da AD'nin insan model sistemlerinde incelenmesine acil bir ihtiyaç olduğunu ortaya koyuyor. APOE gen ürününün bir çeşidi ve AD için ana genetik risk faktörü olan apolipoprotein E4'ü (ApoE4) eksprese eden indüklenmiş pluripotent kök hücrelerden türetilmiş insan nöronlarını kullanarak, ApoE4 eksprese eden nöronların daha yüksek tau fosforilasyon seviyelerine sahip olduğunu gösterdik. amiloid-β (Aβ) peptidlerinin üretiminin arttığı ve GABAerjik nöron dejenerasyonu sergiledikleri. ApoE4 insanda Aβ üretimini arttırdı ancak fare nöronlarında bu artış olmadı. ApoE4'ün gen düzenleme yoluyla ApoE3'e dönüştürülmesi bu fenotipleri kurtardı, bu da ApoE4'ün spesifik etkilerine işaret ediyor. APOE içermeyen nöronlar, ApoE3 ifade edenlere benzer şekilde davrandı ve ApoE4 ifadesinin eklenmesi, patolojik fenotipleri özetledi ve ApoE4'ten toksik etkiler kazanıldığını ortaya koydu. ApoE4 eksprese eden nöronların küçük moleküllü bir yapı düzeltici ile tedavisi zararlı etkileri iyileştirdi, böylece ApoE4'ün patojenik konformasyonunun düzeltilmesinin ApoE4 ile ilişkili AD için geçerli bir terapötik yaklaşım olduğunu gösterdi.

4729644

Uzun kodlamayan RNA nükleer paraspeckle düzeneği transkripti 1'in (NEAT1) yukarı regüle edildiği ve nazofaringeal karsinomda (NPC) onkogenik büyüme ve ilaç direncine dahil olduğu bildirildi. Bununla birlikte, NEAT1'in kesin rolleri ve onun NPC'nin ilaç direncindeki temel mekanizmaları büyük ölçüde belirsizliğini koruyor. Bu çalışmada NEAT1, let-72-5p ve RSf-1 mRNA'nın ekspresyonları ters transkripsiyon-kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (RT-qPCR) ile tespit edildi. NEAT1 ve let-72-5p'nin NPC hücrelerinin hücre çoğalması ve sisplatin direnci üzerindeki etkileri 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazolyum bromür (MTT) tahlili ve 5- ile araştırıldı. etinil-20-deoksiüridin (EdU) tahlili. RSf-1, Ras, p-Raf1, Raf1, p-MEK1, MEK1, p-ERK1/2 ve ERK1/2'nin protein seviyelerini tespit etmek için Western blot analizi yapıldı. NEAT1'in in vivo NPC tümör büyümesinde rol oynayan rolünü aydınlatmak için ksenograft tümör tahlili yapıldı. NEAT1'in yukarı regüle edildiğini ve NPC dokularının yanı sıra NPC hücre hatlarında let-7a-5p'nin aşağı regüle edildiğini bulduk. NEAT1'in inhibisyonu, NPC hücrelerinin sisplatin direncini belirgin şekilde bastırdı. NEAT1'in let-7a-5p ile etkileşime girdiği gösterildi. Ayrıca NPC dokularında NEAT1 ile let-7a-5p ekspresyonu arasında negatif korelasyon gözlendi. RSf-1'in let-7a-5p'nin hedefi olduğu doğrulandı. NEAT1, let-7q-5p'nin NPC hücrelerinin in vitro sisplatin direnci üzerindeki önleyici etkisini dikkate değer ölçüde tersine çevirdi. Ek olarak NEAT1 yıkımı, NPC hücrelerinde Ras-MAPK yolunu inhibe etti. NEAT1'in yıkılması, in vivo sisplatin varlığında tümör büyümesini bastırdı. Genel olarak, bu bulgular NEAT1/let-7a-5p ekseninin, Rsf-1'i hedefleyerek ve Ras-MAPK sinyal yolunu modüle ederek NPC'deki sisplatin direncini düzenlediğini göstermektedir.

4740447

Antibakteriyel peptit mikrosin J25 (MccJ25), bakteriyel RNA polimeraz (RNAP) tarafından transkripsiyonu inhibe eder. Biyokimyasal sonuçlar, transkripsiyon inhibisyonunun, NTP alımı veya RNAP tarafından NTP bağlanması seviyesinde meydana geldiğini göstermektedir. Genetik sonuçlar, transkripsiyonun inhibisyonunun, RNAP ikincil kanalı ("NTP alım kanalı" veya "gözenek" olarak da bilinir) içinde 50'den fazla amino asit kalıntısı içeren kapsamlı bir determinant gerektirdiğini gösterir. Biyofiziksel sonuçlar, transkripsiyonun inhibisyonunun, MccJ25'in RNAP ikincil kanalı içinde bağlanmasını içerdiğini gösterir. Moleküler modelleme, MccJ25'in RNAP ikincil kanalı içinde bağlanmasının, RNAP ikincil kanalını engellediğini gösterir. MccJ25'in, RNAP ikincil kanalına bağlanarak ve onu engelleyerek (esasen bir "şişedeki mantar" gibi davranarak) transkripsiyonu inhibe ettiği sonucuna vardık. RNAP ikincil kanalının tıkanması, ilaç keşfi için çekici bir hedefi temsil eder.

4767806

Genetik materyalin bakımı ve doğru şekilde çoğaltılması, fizyolojik gelişim ve refah için temel özelliklerdir. Çoğaltma lisanslama makinesi, çoğaltmanın hücre döngüsü başına bir kez gerçekleşmesini sağladığından çoğaltma doğruluğu açısından çok önemlidir. Dolayısıyla replikasyon lisanslama aparatını içeren bileşenlerin ekspresyon durumu, yeniden replikasyonu önlemek için sıkı bir şekilde düzenlenir; Kanserin ayırt edici özelliği olan genomik istikrarsızlığa yol açan bir tür replikasyon stresi. Bu derlemede, karsinojenez ve çeşitli genetik sendromlardaki rolüyle örneklenen, sistemik etkilere yol açan replikasyon lisanslama kuralsızlaştırmasının mekanik temelini tartışıyoruz. Ek olarak, yeni bilgiler, belirli bir eşiğin üzerinde replikasyon lisanslama faktörünün Cdc6'nın küresel transkripsiyonel düzenleyici olarak hareket ettiğini ve yeni keşif yollarının ana hatlarını çizdiğini göstermektedir. Varşova Kırılma Sendromunda mutasyona uğrayan varsayılan replikasyon lisans faktörü ChlR1/DDX11'in kanserdeki rolü de değerlendirilmektedir. Son olarak, replikasyon lisanslama faktörlerini ve özellikle Cdc6'yı hedefleyerek potansiyel terapötik avantaja odaklanan gelecek perspektifleri tartışılmaktadır.

4784069

Pluripotency, tek bir hücrenin yetişkin bir organizmanın tüm özel hücre tiplerini oluşturma konusundaki olağanüstü kapasitesidir. Bu özellik, hücre kaderi kararlarını ve hastalığını araştırmak için paha biçilmez bir platformu temsil eden, kendini yenileyen embriyonik kök hücrelerin (ESC'ler) türetilmesi yoluyla süresiz olarak yakalanabilir. Son gelişmeler, farklı sinyal ipuçlarının manipülasyonunun, ESC'leri pluripotent naif epiblastı daha yakından özetleyen tek tip bir pluripotency "temel durumu" haline getirebileceğini ortaya çıkarmıştır. Burada pluripotentliğin doğasını destekleyen dışsal ve içsel düzenleyici ilkeleri tartışacağız ve pluripotent durumların ortaya çıkan spektrumunu ele alacağız.

4791384

ARKA PLAN Tarihsel olarak, çocukluk çağı ölümlerine ilişkin çalışmaların ana odak noktası bebek ve beş yaş altı ölüm oranları olmuştur. Yenidoğan ölümleri (28 günden küçük ölümler) sınırlı ilgi görmüştür, ancak bu tür ölümler tüm çocuk ölümlerinin yaklaşık %41'ini oluşturmaktadır. İlerlemeyi daha iyi değerlendirmek amacıyla, 193 ülke için 1990-2009 dönemi için neonatal ölüm oranları (NMR'ler) ve neonatal ölümler için geleceğe yönelik tahminlerle birlikte yıllık tahminler geliştirdik. YÖNTEMLER VE BULGULAR Yenidoğan ve çocuklarda (<5 yaş) ölümlere ilişkin 3.551 ülke yılı bilgi içeren bir veri tabanı derledik. 1990'dan 2009'a kadar güvenilir sivil kayıt verileri 38 ülke için mevcuttu. Geriye kalan 155 ülke için NMR'leri tahmin etmek amacıyla istatistiksel bir model geliştirildi; bunların 17'sinde ulusal veri yoktu. Veri girdilerini belirlemek ve tahminleri gözden geçirmek için ülke istişareleri yapıldı. 2009'da tahmini olarak 3,3 milyon bebek yaşamının ilk ayında öldü; bu sayı 1990'daki 4,6 milyon yenidoğan ölümüyle karşılaştırıldığında, tüm yenidoğan ölümlerinin yarısından fazlası dünyanın beş ülkesinde meydana geldi (küresel canlı doğumların %44'ü): Hindistan 27,8 % (küresel canlı doğumların %19,6'sı), Nijerya %7,2'si (%4,5), Pakistan %6,9'u (%4,0), Çin %6,4'ü (%13,4) ve Demokratik Kongo Cumhuriyeti %4,6'sı (%2,1). 1990 ile 2009 yılları arasında küresel NMR, 1000 canlı doğum başına 33,2 ölümden %28 düşüşle 23,9'a düştü. Yenidoğan dönemindeki çocuk ölümlerinin oranı dünyanın tüm bölgelerinde artarak dünya genelinde %41'e ulaştı. Dünyanın bazı bölgelerinde NMR'ler yarı yarıya azalırken, Afrika'nın NMR'si yalnızca %17,6 düştü (43,6'dan 35,9'a). SONUÇ Neonatal mortalite dünyanın tüm bölgelerinde azalmıştır. NMR'lerin yüksek olduğu bölgelerde ilerleme en yavaş olmuştur. Binyıl Kalkınma Hedefi 4'e (çocuk ölümlerinde üçte iki oranında azalma) ulaşılacaksa, küresel sağlık programlarının yenidoğan ölümlerini daha etkili bir şekilde ele alması gerekiyor.

4795303

Nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör 2 (Nrf2), oksidatif stres ve nörodejeneratif bozukluklara karşı anahtar bir transkripsiyon faktörüdür. Feniletanoid glikozitler (PhG'ler; salidrosid, akteozit, izoakteozit ve ekinakozit) antioksidan ve nöroprotektif biyoaktiviteler sergiler. Bu çalışma PhG'lerin nöroprotektif etkisini ve moleküler mekanizmasını araştırmak amacıyla yapıldı. PhG'lerin ön tedavisi, Nrf2'nin nükleer translokasyonunu tetikleyerek ve hem oksijenaz 1 (HO-1), NAD(P)H kinon oksidoredüktaz 1 (NQO1), glutamat sistein ligaz-'ın aşağı regüle edilmiş protein ekspresyonunu tersine çevirerek PC12 hücrelerinde H₂O₂ kaynaklı sitotoksisiteyi önemli ölçüde bastırdı. katalitik alt birim (GCLC) ve glutamat-sistein ligaz değiştirici alt birim (GCLM). Nrf2 siRNA veya HO-1 inhibitörü çinko protoporfirin (ZnPP), nöroprotektif etkiyi azalttı. PhG'ler, Kelch benzeri ECH birleşme proteini 1'de (Keap1) Nrf2 bağlanma bölgesi ile potansiyel etkileşim gösterdi. Bu sonuç, PhG'lerin Nrf2'nin aktivatörleri olduğu hipotezini destekleyebilir. PhG'ler ve Keap1 ile aktifleştirilen Nrf2/ARE yolu arasındaki potansiyel bağlanmayı ve daha fazla glikozit içeren PhG'lerin etkilerinin arttığını gösterdik.

4810810

ARKA PLAN Her ne kadar çalışmalar seçilmiş ülkelerde sıcak ya da soğuğa atfedilebilecek erken ölümlere ilişkin tahminler sunmuş olsa da, şu ana kadar hiçbiri farklı iklimlere maruz kalan popülasyonlarda tüm sıcaklık aralığını kapsayan sistematik bir değerlendirme sunmamıştır. Optimum olmayan ortam sıcaklığına atfedilebilen toplam ölüm yükünü ve sıcak ve soğuk ile orta ve aşırı sıcaklıklardan kaynaklanan göreceli katkıları ölçmeyi amaçladık. YÖNTEMLER Avustralya, Brezilya, Kanada, Çin, İtalya, Japonya, Güney Kore, İspanya, İsveç, Tayvan, Tayland, Birleşik Krallık ve ABD'deki 384 lokasyon için veri topladık. Her konum için trendleri ve haftanın gününü kontrol eden standart bir zaman serisi Poisson modeli yerleştirdik. Sıcaklık-ölüm oranı ilişkilerini 21 günlük gecikmeli dağıtılmış gecikmeli doğrusal olmayan bir modelle tahmin ettik ve ardından bunları ülke göstergelerini ve sıcaklık ortalamasını ve aralığını içeren çok değişkenli bir metaregresyonda topladık. Minimum ölüm noktasına karşılık gelen optimum sıcaklığın üzerindeki ve altındaki sıcaklıklar olarak tanımlanan sıcak ve soğuk için ve 2.5. ve 97.5. sıcaklık yüzdeliklerindeki kesimler kullanılarak tanımlanan orta ve aşırı sıcaklıklar için atfedilebilir ölümleri hesapladık. BULGULAR 1985 ile 2012 arasındaki çeşitli dönemlerde 74.225.200 ölümü analiz ettik. Toplamda, ölümlerin %7.71'i (%95 deneysel CI 7.43-7.91) çalışma dönemi içinde seçilen ülkelerdeki optimum olmayan sıcaklıklara atfedilebilir. Tayland'da %3.37 (3.06 ila 3.63) ile Çin'de %11.00 (9.29 ila 12.47) arasında değişen, ülkeler arasında önemli farklılıklar bulunmaktadır. Minimum ölüm oranının sıcaklık yüzdeliği tropik bölgelerde kabaca yüzde 60'tan ılıman bölgelerde yaklaşık yüzde 80-90'a kadar değişiyordu. Sıcaklığa bağlı ölümlerin daha fazla nedeni soğuktan (%7,29, 7,02-7,49) sıcaktan (%0,42, 0,39-0·44) kaynaklandı. Aşırı soğuk ve sıcak sıcaklıklar toplam ölümlerin %0,86'sından (0,84-0,87) sorumluydu. YORUM Sıcaklığa bağlı ölüm yükünün çoğu, soğuğun katkısına atfedilebilir. Aşırı sıcak günlerin etkisi, daha ılıman ancak ideal olmayan hava koşullarına atfedilebilenden önemli ölçüde daha azdı. Bu kanıtın, olumsuz sıcaklıkların sağlık üzerindeki etkilerini en aza indirmeye yönelik halk sağlığı müdahalelerinin planlanması ve iklim değişikliği senaryolarının gelecekteki etkilerinin tahminleri açısından önemli sonuçları vardır. Birleşik Krallık Tıbbi Araştırma Konseyi'nin Finansmanı.

4816339

Survivin, kromozom dizilimi, ayrılması ve sitokinezinde önemli rol oynayan kromozom yolcu kompleksinin bir üyesidir. Hematopoietik kök ve progenitör hücrelerin çoğalması ve hayatta kalması için survivin gerekli olmasına rağmen, megakaryositlerin endomitozisi için ne ölçüde gerekli olduğu tartışmalıdır. Poliploidizasyon için hayatta kalmanın gerekli olup olmadığını belirlemek için megakaryosit spesifik delesyonu olan fareleri analiz ettik. PF4-Cre/survivin(fl/fl) fareleri, kontrol yavrularıyla karşılaştırılabilir ploidi durumlarına ulaşan megakaryositlerle normal trombosit sayıları barındırıyordu. Bu hayvanlardaki CD41(+) hücreleri çok az eksizyon gösterdi ancak anneksin V boyamasında artış gösterdi; bu, megakaryosit progenitörlerinin in vivo olarak hayatta kalması için hayatta kalmanın gerekli olduğunu ima ediyor. Buna karşılık, survivinin ex vivo olarak eksize edildiği megakaryositler, sağlam eksizyon ve artan derecede poliploidizasyon gösterdi. Bu sonuçlar, survivinin megakaryosit progenitörlerinin hayatta kalması için gerekli olduğunu, ancak işlenmiş megakaryositlerin poliploidizasyonu için gerekli olmadığını göstermektedir.

4820792

GİRİŞ İnsan meme kanserlerinin %20'sinde insan epidermal büyüme faktörü reseptörü (HER)-2'nin aşırı ekspresyonu ve bunun agresif büyüme ile ilişkisi, trastuzumab (T) ve lapatinib (L) gibi HER2 hedefli tedavilerin yaygın şekilde kullanılmasına yol açmıştır. Bu ilaçların başarısına rağmen, tümörleri yeni başlayan veya tedaviye direnç gösteren hastalarda etkinlikleri sınırlıdır. β1 integrin, göğüs kanseri hücresinin zarında bulunur ve çoğalma ve hayatta kalma dahil olmak üzere göğüs tümörü ilerlemesinin çeşitli unsurlarını aktive eder. YÖNTEMLER Uzun süreli maruz kalma yoluyla L, T ve güçlü LT kombinasyonuna dirençli HER2'yi aşırı eksprese eden hücre çizgilerinden oluşan bir panel geliştirdik ve bu modelleri 3D kültürde doğruladık. Ebeveyn ve L/T/LT'ye dirençli hücreler, 3D'de HER2 ve β1 integrin inhibitörlerine tabi tutuldu ve 12 gün boyunca izlendi, ardından koloni sayısı ölçüldü. Hücrelerin Ki-67 ve Terminal deoksinükleotidil transferaz dUTP nick uç etiketlemesi (TUNEL) için boyandığı veya protein için toplandığı ve immünoblot ile analiz edildiği paralel deneyler yapıldı. Sonuçlar, varyans analizi ve doğrusal kontrastlar kullanılarak istatistiksel teste tabi tutuldu ve ardından Sidak yöntemiyle ayarlama yapıldı. SONUÇLAR BT474 ve HCC1954 de dahil olmak üzere birden fazla hücre hattını kullanarak, EGFR/HER1, HER2 ve HER3'ün fosforilasyonunun güçlü bir şekilde inhibe edildiği L ve LT direncinde, fokal adezyon kinaz (FAK) ve Src dahil olmak üzere β1 integrinin aşağısındaki kinazların olduğunu ortaya çıkardık. -- yukarı doğru düzenlenir. β1'in AIIB2 antikoru tarafından bloke edilmesi, bu yukarı regülasyonu ortadan kaldırır ve ana hücreleri önemli ölçüde etkilemeden, 3D'de L ve LT dirençli hücrelerin önemli ölçüde büyüme inhibisyonunu işlevsel olarak başarır. β1'e karşı siRNA ve FAK'ın farmakolojik inhibisyonu aynı büyüme önleyici etkiyi sağlar. Buna karşılık, yüksek seviyelerde fosforile EGFR/HER1, HER2 ve HER3'ü koruyan trastuzumab dirençli hücrelerin büyümesi AIIB2 tarafından yalnızca orta düzeyde inhibe edilir. SONUÇ Verilerimiz, L'yi içeren ancak tek başına T'yi içermeyen dirençte baskılanan HER2 aktivitesinin, β1'in direnci yönlendiren alternatif bir yola aracılık edip etmediğini belirlediğini göstermektedir. Bulgularımız, kazanılmış L ve LT direncinin üstesinden gelmeye yönelik stratejiler olarak β1 veya bunun aşağı yönlü sinyalleme kısımlarının inhibisyonunu araştıran klinik çalışmaları haklı çıkarmaktadır.

4824840

Önem İddiaya dayalı analizlerden elde edilen tahminler, sepsis insidansının arttığını ve sepsisten ölüm oranlarının azaldığını göstermektedir. Ancak talep verilerinden elde edilen tahminler klinik açıdan tutarlı olmayabilir ve zaman içinde değişen tanı ve kodlama uygulamalarından etkilenebilir. Amaç Çeşitli hastanelerin elektronik sağlık kaydı (EHR) sistemlerinden alınan ayrıntılı klinik verileri kullanarak ABD ulusal sepsis insidansını ve eğilimlerini tahmin etmek. Tasarım, Ortam ve Nüfus 2009-2014 yılları arasında 409 akademik, toplum ve federal hastaneye başvuran yetişkin hastaların retrospektif kohort çalışması. Maruziyetler Sepsis, varsayılan enfeksiyon ve eşzamanlı akut organ fonksiyon bozukluğuna ilişkin klinik göstergeler kullanılarak, nesnel ve tutarlı EHR tabanlı sürveyans için Üçüncü Uluslararası Sepsis ve Septik Şok (Sepsis-3) kriterleri uyarlanarak tanımlandı. Ana Sonuçlar ve Önlemler 2009-2014 yılları arasındaki sepsis insidansı, sonuçları ve eğilimleri, regresyon modelleri kullanılarak hesaplandı ve Uluslararası Hastalık Sınıflandırması, Dokuzuncu Revizyon, şiddetli sepsis veya septik şok için Klinik Modifikasyon kodları kullanılarak beyana dayalı tahminlerle karşılaştırıldı. Vaka bulma kriterleri, tıbbi kayıt incelemeleri kullanılarak Sepsis-3 kriterlerine göre doğrulandı. Sonuçlar 2014 yılında çalışma hastanelerine kabul edilen 2 901 019 yetişkin arasında klinik kriterler kullanılarak toplam 173 690 sepsis vakası (ortalama yaş, 66,5 [SS, 15,5] yıl; 77 660 [%42,4] kadın) belirlendi (%6,0 insidans). Bunlardan 26 061'i (%15,0) hastanede öldü ve 10 731'i (%6,2) bakımevine taburcu edildi. 2009-2014 yılları arasında, klinik kriterler kullanılarak sepsis insidansı stabil kalırken (+%0,6 bağıl değişim/yıl [%95 GA, -%2,3 ila %3,5], P = 0,67) oysa talep başına insidans arttı (+%10,3/y [ %95 GA, %7,2 ila %13,3], P < 0,001). Klinik kriterler kullanılarak hastane içi mortalite azaldı (-%3,3/yıl [%95 GA, -%5,6 ila -%1,0], P = 0,004), ancak ölüm veya bakımevine taburcu edilmenin birleşik sonuçlarında anlamlı bir değişiklik olmadı (−1,3%/y [%95 GA, −3,2% - 0,6%], P = 0,19). Buna karşılık, taleplerden yararlanan ölüm oranı önemli ölçüde azaldı (-%7,0/yıl [%95 GA, -%8,8 ila -%5,2], P < 0,001), ölüm veya bakımevine taburcu olma (-%4,5/yıl [%95) CI, %-6,1 ila %-2,8], P < 0,001). Klinik kriterler sepsisi tanımlamada iddialara göre daha duyarlıydı (%69,7 [%95 GA, %52,9 ila %92,0] vs %32,3 [%95 GA, %24,4 ila %43,0], P < 0,001), karşılaştırılabilir pozitif öngörü değeri ile (%70,4 [%95 GA, %64,0 ila %76,8] vs %75,2 [%95 GA, %69,8 ila %80,6], P = 0,23). Sonuçlar ve İlgililik 409 hastaneden elde edilen klinik verilerde, erişkin hastaneye yatışlarının %6'sında sepsis mevcuttu ve iddiaya dayalı analizlerin aksine, ne sepsis insidansı ne de ölüm veya bakımevine taburculuğun birleşik sonucu 2009-2014 arasında önemli ölçüde değişmedi. . Bulgular ayrıca EHR temelli klinik verilerin, sepsis sürveyansı için beyana dayalı verilerden daha objektif tahminler sağladığını göstermektedir.

4828631

ARKA PLAN Yüksek vücut kitle indeksi (BMI), çeşitli bölgeye özgü kanserlere yatkınlık yaratır, ancak tüm yaygın kanserlerdeki risk modellerinin potansiyel kafa karıştırıcı faktörlere göre ayarlanmış geniş ölçekli, sistematik ve ayrıntılı bir karakterizasyonu daha önce yapılmamıştır. BMI ile en sık görülen bölgeye özgü kanserler arasındaki bağlantıları araştırmayı amaçladık. YÖNTEMLER Klinik Uygulama Araştırma Veri Bağlantısı'ndaki bireylerden elde edilen birinci basamak verileri ile BMI verilerini kullanarak, Cox modellerini, BMI ile en yaygın 22 kanser arasındaki ilişkileri araştırmak ve olası kafa karıştırıcı faktörleri dikkate alarak yerleştirdik. Önce doğrusal, ardından doğrusal olmayan (spline) modeller yerleştirdik; cinsiyete, menopoz durumuna, sigara içmeye ve yaşa göre etki değişimini araştırdı; ve hesaplanan nüfus etkileri. BULGULAR 5.24 milyon kişi dahil edildi; 166.955 ilgilenilen kanser geliştirdi. BMI 22 kanserin 17'siyle ilişkiliydi, ancak etkiler bölgeye göre önemli ölçüde değişiklik gösteriyordu. BMI'deki her 5 kg/m2'lik artış rahim kanseri (tehlike oranı [HR] 1.62, %99 CI 1.56-1.69; p<0.0001), safra kesesi ( 1·31, 1·12-1·52; p<0·0001), böbrek (1·25, 1·17-1·33; p<0·0001), rahim ağzı (1·10, 1·03-) 1·17; p=0·00035), tiroid (1·09, 1·00-1·19; p=0·0088) ve lösemi (1·09, 1·05-1·13; p≤0) ·0001). BMI, karaciğer (1.19, 1.12-1.27), kolon (1.10, 1.07-1.13), yumurtalık (1.09, 1.04-1.14) ve menopoz sonrası meme kanserleri ile pozitif ilişkiliydi (1.05, 1.03-1.07) genel olarak (tümü p<0.0001), ancak bu etkiler altta yatan BMI'ya veya bireysel düzeydeki özelliklere göre değişiyordu. Hem genel olarak (prostat 0.98, 0.95-1.00; menopoz öncesi meme kanseri 0.89, 0.86-0.92) hem de hiç sigara içmeyenlerde (prostat) prostat ve menopoz öncesi meme kanseri riski ile ters ilişkiler olduğunu tahmin ettik. 0.96, 0.93-0.99; menopoz öncesi meme kanseri 0.89, 0.85-0.94). Buna karşılık, akciğer ve ağız boşluğu kanseri için hiç sigara içmeyenlerde hiçbir ilişki gözlemlemedik (akciğer 0.99, 0.93-1.05; ağız boşluğu 1.07, 0.91-1.26): genel olarak ters ilişkiler vardı muhtemelen sigara içme miktarının artık kafa karıştırıcı olması nedeniyle mevcut sigara içenler ve eski sigara içenler tarafından yönlendirilmektedir. Nedensellik varsayıldığında, rahim kanserlerinin %41'i ve safra kesesi, böbrek, karaciğer ve kolon kanserlerinin %10 veya daha fazlası aşırı kiloya atfedilebilir. BMI'de popülasyon çapında 1 kg/m2'lik bir artışın, yılda 3790 ilave Birleşik Krallık hastasının BMI ile pozitif ilişkili on kanserden birini geliştirmesiyle sonuçlanacağını tahmin ettik. YORUMLAMA BMI, popülasyon düzeyinde önemli etkileri olan kanser riskiyle ilişkilidir. Etkilerdeki heterojenlik, farklı mekanizmaların farklı kanser bölgeleri ve farklı hasta alt grupları ile ilişkili olduğunu göstermektedir. FİNANSMAN Ulusal Sağlık Araştırma Enstitüsü, Wellcome Trust ve Tıbbi Araştırma Konseyi.

4828984

Yapısal ve genetik olarak insan herpes virüsleri, virüslerin en büyük ve en karmaşıkları arasındadır. Optimize edilmiş bir görüntü yeniden yapılandırma stratejisiyle kriyo-elektron mikroskobu (kriyo-EM) kullanarak, üç tip hekson halinde organize edilmiş yaklaşık 3000 proteinden oluşan 3,1 angstromdaki herpes simpleks virüsü tip 2 (HSV-2) kapsid yapısını rapor ediyoruz. (merkezi, peripentonal ve kenar), pentonlar ve tripleksler. Hem heksonlar hem de pentonlar ana kapsid proteini olan VP5'i içerir; heksonlar ayrıca küçük bir kapsid proteini olan VP26'yı da içerir; ve tripleksler VP23 ve VP19C'yi içerir. Çekirdek düzenleyiciler olarak görev yapan VP5 proteinleri, kapsid stabilitesini ve düzeneğini destekleyen VP26 proteinleri ve triplekslerle çoklu disülfit bağlarını (toplamda yaklaşık 1500) ve kovalent olmayan etkileşimleri içeren kapsamlı moleküller arası ağlar oluşturur. Bu proteinlerin mikro ortamları tarafından indüklenen konformasyonel adaptasyonları, HSV'nin yapısal ve fonksiyonel karmaşıklığını örnekleyen, büyük bir yarı simetrik kabuk halinde bir araya gelen 46 farklı konformerin oluşmasına yol açar.

4833016

Aracılığı içeren hipotezler davranış bilimlerinde yaygındır. Aracılık, bir yordayıcının bağımlı bir değişkeni en az bir aracı değişken veya aracı yoluyla dolaylı olarak etkilemesi durumunda ortaya çıkar. Çoklu eşzamanlı arabulucuları içeren arabuluculuğu değerlendirme yöntemleri, açık bir ihtiyaç olmasına rağmen metodolojik literatürde çok az ilgi görmüştür. Basit ve çoklu aracılığa genel bir bakış sunuyoruz ve dolaylı süreçleri araştırmak için kullanılabilecek üç yaklaşımın yanı sıra iki veya daha fazla aracıyı tek bir modelde karşılaştırmaya yönelik yöntemleri araştırıyoruz. Sosyalizasyon temsilcilerinin yardımseverliği ile iş tatmini arasındaki ilişkinin potansiyel aracılarını değerlendiren ve karşılaştıran açıklayıcı bir örnek sunuyoruz. Bu yöntemlerin uygulamalarda kullanımını kolaylaştırmak için SAS ve SPSS makrolarının yanı sıra Mplus ve LISREL sözdizimini de sağlıyoruz.

4841908

Metabolizmadaki değişiklikler deneysel modellerde yaşam süresini etkiliyor ancak insanlardaki veriler eksik. Burada, 217 plazma metabolitinin miktarını belirlemek için sıvı kromatografisi/kütle spektrometresi kullanıyoruz ve 20 yıla kadar takip edilen kadın ve erkeklerden oluşan geniş bir kohortta bunların uzun ömürlülükle olan ilişkisini inceliyoruz. Sitrik asit döngüsü ara maddesi izositrat ve safra asidi taurokolatın daha yüksek konsantrasyonlarının, 80 yaşına ulaşmak olarak tanımlanan daha düşük yaşam süresi oranlarıyla ilişkili olduğunu bulduk. Daha yüksek izositrat konsantrasyonları (taurokolat değil), başlangıçta daha kötü kardiyovasküler sağlıkla ve ayrıca gelecekteki kardiyovasküler hastalık ve ölüm riskiyle de ilişkilidir. Tanımlanan metabolitlerin hiçbiri kanser riskiyle ilişkili değildir. Bulgularımız, insanın uzun ömürlülüğüyle ilgili metabolik yolların hepsinin olmasa da bazılarının yaygın ölüm nedenleri riskiyle bağlantılı olduğunu gösteriyor.

4854076

Obezite ve ilişkili metabolik hastalıkların görülme sıklığının artması, yağ dokusu biyolojisinin tüm yönlerinin anlaşılmasındaki aciliyeti artırmıştır. Bu, adipositlerin işlevini, obezitede yağ dokusunun nasıl genişlediğini ve yetişkinlerde genişleyen yağ dokularının fizyolojiyi nasıl etkileyebileceğini içerir. Burada, yetişkin insanlarda ve hayvanlarda yağ dokusu genişlemesinde de novo adiposit farklılaşmasının öneminin artan takdirini vurguluyoruz. Farelerde beyaz, kahverengi ve bej adipositlerin fizyolojik doğum sonrası toplanmasına katkıda bulunan adipoz öncül popülasyonlarını belirlemeye yönelik son çabaları ayrıntılarıyla anlatıyoruz ve in vivo adipoz doku gelişiminin karmaşıklığını ortaya koyan yeni verileri özetliyoruz.

4856149

ARKA PLAN Kanserde klonal rekabet, çoğunlukla daha sonra edinilen mutasyonlara dayalı olarak, fonksiyonel özelliklerindeki farklılıklar nedeniyle, bir hücre klonunun soyunun diğer rakip klonların yerini aldığı veya onlara yenik düştüğü süreci tanımlar. Her ne kadar bu mutasyonların kalıpları pek çok tümörde iyi araştırılmış olsa da, klonal seçilimin dinamik süreci yeterince açığa çıkarılmamıştır. YÖNTEMLER BcrAbl kaynaklı lösemide klonal rekabetin dinamiklerini, onkogeni genetik barkodlarla birlikte kodlayan bir γ-retroviral vektör kütüphanesi kullanarak inceledik. Bu amaçla, nakledilen farelerde, hem in vitro hem de in vivo olarak klonal düzeyde transdüksiyona tabi tutulan hücrelerin büyüme dinamiklerini inceledik. SONUÇLAR Klonal bolluklarda in vitro orta düzeyde değişiklikler tespit ederken, transplantasyondan sonra 6/30 farede monoklonal lösemiler gözlemledik; bu durumların ilginç bir şekilde sadece iki farklı BcrAbl klonundan kaynaklandığı görüldü. Bu klonların başarısını analiz etmek için hematopoietik doku bakımının matematiksel bir modelini uyguladık; bu, bu iki baskın klonun farklı aşılama kapasitesinin gözlemlerimize olası bir açıklama sağladığını gösterdi. Bu bulgular ilave transplantasyon deneyleri ve her iki klonda artan BcrAbl transkript seviyeleri ile daha da desteklendi. SONUÇ Bulgularımız klonal rekabetin mutasyonlara dayalı mutlak bir süreç olmadığını, belirli bir çevresel bağlamdaki seçilim mekanizmalarına büyük ölçüde bağımlı olduğunu göstermektedir.

4857085

ARKA PLAN Hesaplamalı modellemede sık karşılaşılan bir sorun, kimyasal yapıların farklı formatlar arasında birbirine dönüştürülmesidir. Standart değişim formatları mevcut olsa da (örneğin, Kimyasal İşaretleme Dili) ve fiili standartlar ortaya çıkmış olsa da (örneğin, SMILES formatı), kimya verileri için çok sayıda farklı uygulama alanı, farklılıklar nedeniyle formatların birbirine dönüştürülmesi ihtiyacı devam eden bir sorundur. farklı formatlarda depolanan veriler (örneğin 0D'ye karşı 3D) ve yazılımlar arasındaki rekabetin yanı sıra satıcıdan bağımsız formatların olmaması. SONUÇLAR İlk kez, kimyasal verilerin birçok dilini konuşan açık kaynaklı bir kimyasal araç kutusu olan Open Babel'i tartışıyoruz. Open Babel 2.3 sürümü 110'dan fazla formatı birbirine dönüştürüyor. Bu kadar çeşitli kimyasal ve moleküler verileri temsil etme ihtiyacı, kısmi yük ataması ve aromatiklik tespitinden bağ sırası algılaması ve kanonikleştirmeye kadar çok çeşitli keminformatik algoritmaları uygulayan bir kütüphane gerektirir. Open Babel'in uygulanmasını ayrıntılarıyla anlatıyoruz, 2.3 sürümündeki önemli ilerlemeleri tanımlıyoruz ve hem yazılım ürünleri hem de bilimsel araştırma açısından, basit format dönüştürmenin çok ötesindeki uygulamalar da dahil olmak üzere çeşitli kullanımların ana hatlarını çiziyoruz. SONUÇLAR Open Babel, çoklu kimyasal dosya formatlarının çoğalmasına bir çözüm sunuyor. Buna ek olarak, uyumlu arama ve 2 boyutlu gösterimden filtrelemeye, toplu dönüştürmeye, altyapı ve benzerlik aramaya kadar çeşitli yararlı araçlar sağlar. Geliştiriciler için organik kimya, ilaç tasarımı, malzeme bilimi ve hesaplamalı kimya gibi alanlardaki kimyasal verileri işlemek için bir programlama kütüphanesi olarak kullanılabilir. http://openbabel.org adresinden açık kaynak lisansı altında ücretsiz olarak edinilebilir.

4857093

Amaç: 'Genç Ergenlerin Bilgisayarda Beslenme Değerlendirmesi (YANA-C)' bilgisayarlı 24 saatlik hatırlamanın göreceli geçerliliğini ve kabul edilebilirliğini değerlendirmek. Tasarım: YANA-C ile değerlendirilen gıda ve besin alımları gıda kayıtlarıyla karşılaştırıldı (çalışma 1) ve 24 saatlik diyet hatırlama görüşmeleri (çalışma 2). Ana sonuç ölçütleri: Besin gruplarının alımları (meyve, meyve suyu, sebze, patates, ekmek, tahıllar, süt, peynir, diğer süt ürünleri, alkolsüz içecekler, diyet alkolsüz içecekler, şeker) /tatlılar, hamur işleri/kurabiyeler, tuzlu atıştırmalıklar, tereyağı/soslar, yumurta, balık, et) ve besinler (enerji, karbonhidratlar, protein, yağ, lif, kalsiyum, C vitamini ve demir).Konular ve ortam:Toplam 237 öğrenci (11–14 yaş) Belçika-Flandre'deki iki ilkokul ve dört ortaokuldan (çalışma 1: n=136; çalışma 2: n=101). Sonuçlar: YANA-C'nin, deneklerin tüketiciler ve tüketici olmayanlar olarak sınıflandırılmasında her iki standart yöntemle de iyi uyum sağladığı kanıtlandı (κçalışma 1=0,48–0,92; κçalışma 2=0,38–0,90). Spearman'ın enerji ve besin alımı korelasyonları, çalışma 1 için 0,44 ile 0,79 arasında ve çalışma 2 için 0,44 ile 0,86 arasında değişiyordu. Besin ve enerji alımları genel olarak (kalsiyum hariç) YANA-C'de gıda kayıtlarıyla karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha yüksekti, ancak bu durum böyle değildi. röportajla karşılaştırıldığında (sadece fiber). YANA-C'nin tüketicilerdeki porsiyonları/miktarları sıralamada diğer yöntemlerle aynı fikirde olup olmadığını araştırmak için kullanılan istatistikler, çoğu gıda grubu için yalnızca orta ila orta düzeydeydi (ağırlıklı κ çalışması 1=0,11–0,55; çalışma 2=0,04–0,73); sadece tüketicilerdeki miktarlar, YANA-C'de her iki tahıl standardına göre önemli ölçüde daha düşüktü; YANA-C'deki miktarlar, süt, alkolsüz içecekler, şeker/tatlılar ve tuzlu atıştırmalıklar için gıda rekoruna ve patates için yapılan röportaja göre önemli ölçüde daha yüksekti. Sadece birkaç öğrenci programı olumsuz değerlendirdi. Sonuç:YANA-C, nispeten düşük personel kaynaklarına sahip genç adölesanlardan ayrıntılı beslenme bilgisi toplamak için umut verici bir yöntemdir ve birçok beslenme araştırması uygulamasında faydalıdır.

4883040

ARKA PLAN İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu, tüberküloz gelişimi için en güçlü risk faktörüdür ve özellikle Sahra altı Afrika'da hastalığın yeniden ortaya çıkmasına neden olmuştur. 2010 yılında dünya çapında HIV ile yaşayan 34 milyon insan arasında tahmini 1,1 milyon tüberküloz vakası vardı. Antiretroviral tedavinin HIV ile ilişkili tüberkülozu önleme konusunda önemli bir potansiyeli vardır. Antiretroviral tedavinin HIV enfeksiyonu olan yetişkinlerde tüberküloz insidansı üzerindeki etkisini analiz eden çalışmaların sistematik bir incelemesini yaptık. YÖNTEM VE BULGULAR PubMed, Embase, African Index Medicus, LILACS ve klinik araştırma kayıtları sistematik olarak araştırıldı. Gelişmekte olan ülkelerde ortalama 6 aydan fazla süreyle HIV ile enfekte erişkinlerde tüberküloz insidansını antiretroviral tedavi durumuna göre karşılaştıran randomize kontrollü çalışmalar, prospektif kohort çalışmaları ve retrospektif kohort çalışmaları dahil edildi. Meta-analizler için antiretroviral tedavi başlangıcındaki CD4 sayımlarına dayalı dört kategori vardı: (1) 200 hücre/μl'den az, (2) 200 ila 350 hücre/μl, (3) 350 hücre/μl'den büyük ve ( 4) herhangi bir CD4 sayımı. On bir çalışma dahil edilme kriterlerini karşıladı. Antiretroviral tedavi, tüm başlangıç ​​CD4 sayımı kategorilerinde tüberküloz insidansında bir azalma ile güçlü bir şekilde ilişkilidir: (1) 200 hücre/μl'den az (tehlike oranı [HR] 0,16, %95 güven aralığı [CI] 0,07 ila 0,36), ( 2) 200 ila 350 hücre/μl (HR 0,34, %95 GA 0,19 ila 0,60), (3) 350 hücre/μl'den büyük (HR 0,43, %95 GA 0,30 ila 0,63) ve (4) herhangi bir CD4 sayımı (HR) 0,35, %95 GA 0,28 ila 0,44). Başlangıçtaki CD4 sayım kategorisine göre tehlike oranı değişikliğine dair hiçbir kanıt yoktu (p = 0,20). SONUÇLAR Antiretroviral tedavi, tüm CD4 sayım katmanlarında tüberküloz insidansında azalma ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Antiretroviral tedavinin daha erken başlatılması, HIV ile ilişkili tüberküloz sindemisinin kontrol altına alınmasına yönelik küresel ve ulusal stratejilerin önemli bir bileşeni olabilir. İNCELEME KAYIT Uluslararası Prospektif Sistematik İncelemeler Kaydı CRD42011001209 Lütfen Editörün Özeti için makalenin ilerleyen bölümlerine bakın.

4886637

Son yıllarda özellikle sanayileşmiş ülkelerde obezite salgınıyla birlikte meme kanseri, tip 2 diyabet ve metabolik sendrom vakaları arttı. İnsülin direnci, hiperinsülinemi ve diyabetle ilişkili büyüme hormonları ve steroid hormonlarının sinyallerindeki değişiklikler meme kanseri riskini etkileyebilir. Tip 2 diyabet ile meme kanseri riski arasındaki ilişkiye ilişkin epidemiyolojik çalışmaları ve diyabet ile meme kanseri arasındaki ilişkide hormonal aracıların rolüne ilişkin mevcut kanıtları inceledik. Birleştirilmiş kanıtlar, tip 2 diyabet ile meme kanseri riski arasında ılımlı bir ilişkiyi desteklemektedir; bu ilişki, menopoz öncesi kadınlara göre menopoz sonrası dönemdeki kadınlara göre daha tutarlı görünmektedir. Önerilen birçok potansiyel yola rağmen, diyabet ile meme kanseri riski arasındaki ilişkinin altında yatan mekanizmalar hala belirsizliğini koruyor; özellikle de bu iki hastalığın obezite, hareketsiz bir yaşam tarzı ve muhtemelen doymuş yağ ve rafine karbonhidrat alımı gibi çeşitli risk faktörlerini paylaşması nedeniyle kafa karıştırıcı olabilir. bu dernek. Metabolik sendromun diyabetle yakından ilişkili olmasına ve meme kanseri riskini etkileyebilecek ek bileşenleri içermesine rağmen, metabolik sendromun meme karsinogenezindeki rolü araştırılmamıştır ve dolayısıyla bilinmemektedir.

4889228

Anormal alternatif birleştirme, kanserin potansiyel bir özelliği olarak vurgulanmıştır. Burada, TDP43'ü (TAR DNA bağlayıcı protein 43), üçlü negatif meme kanserinde (TNBC) benzersiz birleştirme profilinden sorumlu önemli bir birleştirme düzenleyicisi olarak tanımlıyoruz. Klinik veriler, TDP43'ün TNBC'de kötü prognozla yüksek oranda eksprese edildiğini göstermektedir. TDP43'ün yıkılması, çoğalma ve metastaz dahil olmak üzere tümörün ilerlemesini engeller ve TDP43'ün aşırı ekspresyonu, meme epitel hücrelerinin çoğalmasını ve malignitesini destekler. Derin sıralama analizi ve fonksiyonel deneyler, TDP43'ün, TNBC ilerlemesinin düzenlenmesinde birleştirme faktörü SRSF3 (serin/arginin açısından zengin birleştirme faktörü 3) ile birleştirme olaylarının çoğunu değiştirdiğini göstermektedir. TDP43/SRSF3 kompleksi, aşağı akış genleri PAR3 ve NUMB dahil olmak üzere spesifik birleştirme olaylarını kontrol eder TDP43 veya SRSF3'ün yıkılması üzerine azaltılmış metastaz ve çoğalmanın etkisine, sırasıyla PAR3 ve NUMB ekson 12'nin birleştirme düzenlemesi aracılık eder. TDP43/SRSF3 kompleksi ve aşağı akış PAR3 izoformu, TNBC için potansiyel terapötik hedeflerdir.

4890578

Birincil inceleme süresi 27 gün Ateroskleroz, patoloji araştırmalarının ana konularından biri olmaya devam etmektedir. Patogenezinin ilgi çekici karmaşıklığı ve klinik sekellerinin önemi bunun için bir gerekçe sağlar [1]. Tamamen farklı klinik bulgulara sahip çok sayıda hastalık temelde aterosklerozla ilişkilidir ve bunlar arasında miyokard enfarktüsü, felç, karın anevrizmaları ve alt ekstremite iskemisi Batı tarzı toplumlarda morbidite ve mortaliteyi büyük ölçüde belirlemektedir. Ancak, klinik hastalığın bu geniş spektrumuna rağmen, aterosklerozun akut belirtilerinin çoğu ortak bir patogenetik özelliği paylaşır: aterosklerotik plağın yırtılması [2-4]. Plak bozulmaları, plak yüzeyindeki küçük çatlaklardan veya erozyonlardan, lezyonların yumuşak lipit çekirdeğine uzanan derin intimal yırtıklara kadar büyük ölçüde değişebilir; tüm bu durumlarda, en azından bir dereceye kadar trombüs oluşumu meydana gelir [5, 6]. Abdominal aorta, plak oluşumu sürecinde ve ayrıca plak komplikasyonlarında en belirgin rol oynayan arteriyel bölgedir. Bu büyük çaplı damardaki plak bozulması ve tromboz süreci, luminal oklüzyonla sona ermemekte ve ileri yaştaki birçok otopsi vakasında da görülebileceği gibi, aort duvarının geniş alanlarını kapsayan yaygın yüzey ülserasyonlarına yol açabilmektedir. Abdominal anevrizma oluşumunda aterosklerozun tartışılmaz rolünün yanı sıra [7], mural tromboz bu hastalarda şaşırtıcı derecede düşük oranda klinik olarak anlamlı komplikasyonlara yol açmaktadır, ancak otopside böbreklerde ve deride kolesterol embolileri düzenli olarak bulunabilmektedir. Yine de aşınmış aort yüzeylerinden salınan çeşitli biyolojik olarak aktif aracıların insan vücudu üzerinde ne gibi etkileri olabileceği henüz belli değil. Bunun aksine, koroner arterler gibi küçük çaplı damarlarda tıkayıcı tromboz, plağın sık görülen ve sıklıkla ölümcül bir komplikasyonudur… * Sorumlu yazar. Tel.: +31-20-5665-633; faks: +31-20-914-738; e-posta a.c.vanderwal@amc.uva.nl

4896726

Öncü transkripsiyon faktörleri, kromatin yeniden yapılanmasını tetikleyerek yeni hücre kaderi yeterliliği oluşturur. Bununla birlikte, öncü eylemin kinetiği ve kararlılığı gibi pek çok özelliği tam olarak tanımlanmamıştır. Burada Pax7'nin benzersiz bir güçlendirici repertuvarı açarak tek bir hipofiz soyunun spesifikasyonu için gerekli ve yeterli olduğunu gösteriyoruz. Pax7, hedeflenen güçlendiricilere hızlı bir şekilde bağlanır, ancak kromatin yeniden yapılanması ve gen aktivasyonu daha yavaştır. Pax7 tarafından açılan arttırıcılar, Pax7'nin çekilmesinden sonra öncü olmayan faktörlerin bağlanmasıyla kanıtlandığı gibi, DNA metilasyonunda bir kayıp gösterir ve stabil epigenetik hafıza kazanır. Bu çalışma, geçici Pax7 ifadesinin hücre kimliğinin kararlı bir şekilde belirlenmesi için yeterli olduğunu göstermektedir. Hipofiz soy spesifikasyonu sırasında Pax7 dinamiklerinin analizi, Pax7'nin benzersiz şekilde işaretlenmiş heterokromatin öncü bölgelerine hızla bağlandığını ve öncü güçlendiricilerde DNA hipermetilasyonunun kaybıyla birlikte Pax7'nin çekilmesinden sonra stabil kalan kromatin açılmasını başlattığını gösterir.

4899981

Telomerler, kopyalanmalarının zor olması ve DNA replikasyon stresine yanıt olarak mitozda kırılganlık sergilemeleri nedeniyle ortak kırılgan bölgelere (CFS'ler) benzemektedir. CFS'lerde, bu kırılganlık, DNA replikasyonunun erken mitoza kadar tamamlanmasındaki bir gecikme ile ilişkilidir; bunun üzerine hücrelerin RAD52'ye bağlı kırılma kaynaklı replikasyon formuna geçmeleri önerilmektedir. Burada bu mitotik DNA sentezinin (MiDAS) aynı zamanda insan telomerlerinin bir özelliği olduğunu gösteriyoruz. Telomerik MiDAS, açık kırılganlık sergileyen telomerlerle sınırlı değildir ve telomerlerinin telomeraz tarafından mı yoksa alternatif telomer uzatma (ALT) mekanizması tarafından mı korunduğuna bakılmaksızın çok çeşitli hücre hatlarının bir özelliğidir. Telomerlerdeki MiDAS, RAD52 gerektirir ve telomerik MiDAS'ın MUS81-EME1 endonükleaz gerektirmemesi dikkate değer istisna dışında, mekanik olarak CFS ile ilişkili MiDAS'a benzer. Çoğaltma stresinin, MUS81-EME1'in mitozda DNA sentezini tamamlaması gerekliliğini atlayan, RAD52'ye bağımlı bir kopma kaynaklı replikasyon formunu başlattığı bir model öneriyoruz.

4910408

Temel Bilgiler Doğrudan oral antikoagülanlar (DOAC'ler) şu anda laboratuvar takibi gerektirmemektedir. Atriyal fibrilasyonu olan hastalarda DOAC'a özgü ölçümler çukurda yapıldı. Tromboembolik olaylar gelişen hastalarda DOAC plazma seviyeleri daha düşüktü. Bu çalışma, kararlı durumda DOAC seviyelerinin ölçülmesi kavramını desteklemektedir. ÖZET Arka Plan Doğrudan oral antikoagülanlar (DOAC'ler), laboratuvar testlerine göre doz ayarlamasına gerek kalmadan sabit dozlarda uygulanır. Tüm DOAC'larda ilaç kan düzeylerinde bireyler arası yüksek değişkenlik gösterilmiştir. DOAC C-dip antikoagülan seviyeleri ile tromboembolik olaylar arasındaki olası ilişkiyi değerlendirmek için, START Laboratuvar Kaydı kapsamında gerçekleştirilen bu çalışmaya ardışık 565 atriyal fibrilasyonu (AF) naif hasta dahil edildi. Yöntemler C-çukurunda DOAC'a özgü ölçümler (seyreltilmiş trombin zamanı veya dabigatran için kalibre edilmiş anti-aktive edilmiş faktör II; rivaroksaban veya apiksaban için kalibre edilmiş anti-aktive edilmiş FX), tedavinin başlamasından sonraki 15-25 gün içinde kararlı durumda lokal olarak gerçekleştirildi. Her DOAC için, nicelik sınırından en yüksek değere kadar C-çukur seviyeleri aralığı dört eşit sınıfa bölündü ve sonuçlar bu sınıflara atfedildi; sonuçların medyan değerleri de hesaplandı. Bir yıllık takipte ortaya çıkan tromboembolik komplikasyonlar kaydedildi. Sonuçlar Başlangıçtaki C-çukur düzeyleri en düşük ilaç düzeyi sınıfında olan 10 hastada tromboembolik olaylar (%1,8) meydana geldi. En düşük sınıftaki DOAC C-çukur düzeylerine sahip hastalarda tromboembolik olayların görülme sıklığı %2,4 iken geri kalan gruplarda bu oran %0'dı. Trombotik komplikasyonları olan hastaların ortalama CHA2 DS2 -VASc skoru da toplam hasta popülasyonundan daha yüksekti: 5,3 (%95 güven aralığı [CI] 4,3-6,3'e karşılık 3,0 (%95 CI 2,9-3,1). Sonuç Bu çalışmada kohortta, trombotik komplikasyonlar yalnızca çok düşük C-çukur seviyeleri olan ve nispeten yüksek CHA2 DS2 -VASc skoruna sahip olan, DOAC ile tedavi edilen AF hastalarında meydana geldi. Bu ön gözlemleri doğrulamak için daha büyük çalışmalara ihtiyaç vardır.

4911006

Apoptotik hücrelerin uzun süredir doğası gereği tolerojenik olduğu veya ölü hücreyle ilişkili antijenlere spesifik immün yanıtları ortaya çıkaramadığı düşünülmüştür. Bununla birlikte, çoklu uyaranlar, "immünojenik hücre ölümü" (ICD) olarak adlandırdığımız, bağışıklık sisteminin adaptif kolu tarafından fark edilmeyen, işlevsel olarak tuhaf bir tür apoptotik ölümü tetikleyebilir. ICD, kesin bir uzay-zamansal konfigürasyonda bir dizi immün sistemi uyarıcı hasarla ilişkili moleküler modelin (DAMP'ler) emisyonundan önce veya buna eşlik eder. Çeşitli kemoterapötikler ve radyoterapi dahil olmak üzere onlarca yıldır klinikte başarıyla kullanılan çeşitli antikanser ajanlar ICD'yi ortaya çıkarabilir. Ayrıca, bağışıklık sisteminin hücre ölümünü immünojenik olarak algılama kapasitesinin altında yatan bileşenlerdeki kusurlar, ICD indükleyicileri ile tedavi edilen kanser hastalarında hastalık sonucunu olumsuz yönde etkilemektedir. Bu nedenle, ICD'nin derin klinik ve terapötik etkileri vardır. Ne yazık ki, ICD'yi saptamak için altın standart yaklaşım, bağışıklık sistemi yeterli fare modellerini ve sinjeneik kanser hücrelerini içeren aşılama deneylerine dayanmaktadır; bu, büyük tarama kampanyalarıyla bağdaşmayan bir yaklaşımdır. Burada, yakın zamanda geliştirdiğimiz yüksek içerikli, yüksek verimli bir platforma dayanarak, in vitro ICD'nin vekil belirteçlerini tespit etmek ve varsayılan ICD indükleyicileri için büyük kimyasal kütüphaneleri taramak üzere tasarlanan stratejilerin ana hatlarını çiziyoruz. Böyle bir platform, hücre yüzeyine maruz kalan kalretikülin, hücre dışı ATP ve yüksek mobilite grup kutusu 1 (HMGB1) gibi birden fazla DAMP'nin ve/veya endoplazmik retikulum stresi, otofaji ve nekrotik plazma gibi bunların emisyonunun altında yatan süreçlerin saptanmasına olanak tanır. membran geçirgenliği. Bu teknolojinin, kötü huylu hücreleri öldüren ve aynı zamanda onları kansere özgü terapötik bir aşıya dönüştüren yeni nesil antikanser rejimlerinin geliştirilmesini kolaylaştıracağını tahmin ediyoruz.

4920376

Telafi edici mekanizmaların indüksiyonu ve ERK reaktivasyonu, Raf ve MEK inhibitörlerinin RAS mutant kanserlerinde etkinliğini sınırladı. ERK'nin doğrudan farmakolojik inhibisyonunun, KRAS mutant pankreas kanseri hücre dizilerinin bir alt kümesinin büyümesini baskıladığını ve eş zamanlı fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) inhibisyonunun sinerjistik hücre ölümüne neden olduğunu belirledik. ERK inhibitör etkisini artıran ek kombinasyonlar da belirlendi. Beklenmedik bir şekilde, hassas hücre hatlarının uzun süreli tedavisi, kısmen MYC bozulması ve p16 yeniden aktivasyonunun aracılık ettiği yaşlanmaya neden oldu. Geliştirilmiş bazal PI3K-AKT-mTOR sinyallemesi, kinome çapında siRNA taraması ve genetik fonksiyon kazanımı taramasıyla tanımlanan diğer protein kinazlarda olduğu gibi, ERK inhibitörüne karşı de novo dirençle ilişkilendirildi. Bulgularımız, bu kinaz kademesinin ERK düzeyinde engellenmesinin belirgin sonuçlarını ortaya koyuyor.

4926049

Helikaz RTEL1, t-döngüsü gevşemesini destekler ve omurgalı telomerlerinin bütünlüğünü korumak için telomer kırılganlığını bastırır. RTEL1 ve PCNA arasındaki etkileşim, telomer kırılganlığını önlemek için önemlidir, ancak RTEL1'in t-döngüsü gevşemesini teşvik etmek için telomerle nasıl etkileşime girdiği belirsizdir. Burada, barınak proteini TRF2'nin, yapıya özgü nükleazlar tarafından yıkıcı t-döngüsü işlenmesini önlemek için gerekli olan S fazındaki telomerlere RTEL1'i aldığını tespit ettik. TRF2-RTEL1 etkileşimine, Hoyeraal-Hreidarsson sendromu (HHS) mutasyonu RTEL1(R1264H) tarafından tehlikeye atılan RTEL1'deki metal koordine eden bir C4C4 motifinin aracılık ettiğini gösterdik. Tersine, TRF2'nin TRFH alanı içinde, RTEL1 bağlanmasını ortadan kaldıran ve RTEL1 (R1264H) mutasyonunu fenokopileyen, anormal t-döngü eksizyonuna, telomer uzunluğu heterojenliğine ve telomer kaybına yol açan bir TRF2(I124D) ikame mutasyonu tanımlarız. bir daire. Bu sonuçlar, S fazındaki telomerlerde t-döngüsünün sökülmesini kolaylaştırmak için RTEL1'in alımında TRF2'yi içerir.

4928057

Kararlı durumdaki kalpteki dokuda yerleşik makrofajların organa özgü işlevleri bilinmemektedir. Burada, kardiyak makrofajların, iletken hücrelerin, connexin 43'ü eksprese eden uzun makrofajlarla yoğun bir şekilde serpiştirildiği distal atriyoventriküler düğüm boyunca elektriksel iletimi kolaylaştırdığını gösteriyoruz. Connexin-43 içeren boşluk bağlantıları yoluyla kendiliğinden atan kardiyomiyositlere bağlandıklarında, kalp makrofajları negatif bir dinlenme membranına sahip olur. potansiyel ve kardiyomiyositlerle senkronize olarak depolarize olur. Tersine, makrofajlar kardiyomiyositlerin dinlenme membran potansiyelini daha pozitif hale getirir ve hesaplamalı modellemeye göre repolarizasyonlarını hızlandırır. Kanalrodopsin-2 eksprese eden makrofajların ışıkla uyarılması, atriyoventriküler iletimi iyileştirirken, makrofajlarda konneksin 43'ün koşullu silinmesi ve konjenital makrofaj eksikliği, atriyoventriküler iletimi geciktirir. Cd11bDTR faresinde makrofaj ablasyonu, ilerleyici atriyoventriküler bloğu indükler. Bu gözlemler makrofajların normal ve anormal kalp iletiminde rol oynadığını göstermektedir.

4928282

&NA; Bağışıklık hücreleri, bağlama uygun bir yanıt elde etmek için sitokin alışverişi yaparak iletişim kurar, ancak bu tür iletişimin gerçekleştiği mesafeler bilinmemektedir. Burada, yoğun dokulardaki sitokin iletişiminin uzaysal kapsamını ölçmek için in vitro ve in vivo immün yanıtların teorik değerlendirmelerini ve deneysel modellerini kullandık. Sitokin difüzyonu ve tüketimi arasındaki rekabetin, keskin sınırları olan yüksek sitokin konsantrasyonlarının mekansal nişlerini oluşturduğunu tespit ettik. Kendi kendine birleşen bu nişlerin boyutu, bağışıklık tepkileri sırasında ayarlanan bir parametre olan sitokin tüketen hücrelerin yoğunluğuyla orantılıydı. İn vivo olarak, 80-120 μm uzunluk ölçeklerindeki etkileşimleri ölçtük, bu da sitokin maruziyetinde yüksek derecede hücreden hücreye varyansa yol açtı. Sitokinlerin bu tür heterojen dağılımları, tek hücreli çalışmalarda sıklıkla gözden kaçırılan genetik olmayan hücreden hücreye değişkenliğin kaynağıydı. Dolayısıyla bulgularımız, bağışıklık tepkilerinin yayılabilir faktörlerle şekillenmesindeki değişkenliği anlamak için bir temel sağlar. Grafiksel Soyut Şekil. Altyazı mevcut değil. Önemli Noktalar Dokulara sitokin penetrasyonu, bir difüzyon-tüketim mekanizması tarafından yönetilir Küresel sitokin nişleri, sitokin üreten hücrelerin çevresinde oluşturulur Karakteristik niş boyutu, sitokin tüketicilerinin yoğunluğuna bağlıdır. Sitokin nişleri, diğer şekilde aynı hücrelerde ve NA'da bir değişkenlik kaynağıdır; Sitokin aracılı iletişim, bağışıklık hücrelerinin bağlama uygun bir yanıt elde etmesine olanak tanır, ancak bu iletişimin gerçekleştiği mesafe belirsizdir. Oyler-Yaniv ve ark. (2017), basit bir difüzyon-tüketim mekanizmasının, sitokinlerin in vivo mekansal yayılımını niceliksel olarak tanımladığını ve hücreden hücreye değişkenliğe katkıda bulunan yüksek sitokin konsantrasyonlarının lokalize nişleriyle sonuçlandığını göstermektedir.

4932668

Kuşlarda ve memelilerde kardiyak nöral krest, kalp gelişimi için gereklidir ve konotrunkal yastık oluşumuna ve çıkış yolu septasyonuna katkıda bulunur. Zebra balığı prototip kalbinde, çıkış yolu septasyonu yoktur ve bu durum, zebra balığında kardiyak nöral tepenin var olup olmadığı sorusunu gündeme getirmektedir. Burada, üç farklı soy etiketleme yaklaşımından elde edilen sonuçlar, zebra balığı kardiyak nöral tepe hücrelerini tanımlar ve bu hücrelerin, gelişim sırasında ana odacıkların miyokardında MF20-pozitif kas hücreleri üretme yeteneğine sahip olduğunu gösterir. Kader haritalaması, kardiyak nöral tepe hücrelerinin hem kuşlarda bulunanlara benzer nöral tüp bölgelerinden, hem de otik vezikülün rostralindeki yeni bir bölgeden kaynaklandığını göstermektedir. Diğer omurgalıların aksine, zebra balığında kardiyak nöral krest, çıkış yolu, atriyum, atriyoventriküler kavşak ve ventrikül dahil olmak üzere kalbin tüm bölümlerinde miyokardı istila eder. Rostrokaudal eksen boyunca üç ayrı premigratuar nöral kret grubu, kalpteki farklı bölümlere katkıda bulunma konusunda farklı eğilimlere sahiptir ve buna uygun olarak gen ekspresyon modellerinin benzersiz kombinasyonları ile işaretlenir. Zebra balığı, kardiyak nöral kret ve kardiyovasküler gelişim arasındaki etkileşimleri anlamak için bir model görevi görecek.

4939312

PH'ı artırma yeteneği, tuzdan arındırma ön işleminde (özellikle ters ozmozda) ve diğer endüstriler için çok önemli bir ihtiyaçtır, ancak pH'ı yükseltmek için kullanılan işlemler sıklıkla önemli emisyonlara ve yenilenemeyen kaynak kullanımına neden olur. Alternatif olarak tuzdan arındırma işleminden elde edilen atık tuzlu su, klor-alkali prosesine girdi olarak uygun konsantrasyon ve saflaştırma ön arıtma adımları yoluyla sodyum hidroksit oluşturmak için kullanılabilir. Bu çalışmada, membran klor-alkali elektrolizi kullanılarak deniz suyunun tuzdan arındırma tuzlu suyundan sodyum hidroksit üretimi için verimli bir proses dizisi (varyasyonlarla birlikte) geliştirilmiş ve modellenmiştir. Entegre sistem, nanofiltrasyonu, buharlaştırma veya mekanik buhar sıkıştırması yoluyla konsantrasyonu, kimyasal yumuşatmayı, ayrıca iyon değişimiyle yumuşatmayı, klorsuzlaştırmayı ve membran elektrolizini içerir. NaOH üretim sürecinin sistem üretkenliği, bileşen performansı ve enerji tüketimi vurgulanmış ve bunların elektrolizör çıkış koşullarına ve tuzlu su devridaimine olan bağımlılıkları araştırılmıştır. Sürecin analizi aynı zamanda ana bileşenlerin enerji verimliliğinin değerlendirilmesini, sistem işletim giderlerinin tahmin edilmesini ve benzer süreçlerle karşılaştırılmasını da içerir. Tuzlu sudan kostik prosesinin teknik açıdan mümkün olduğu ve ayrıca tuzlu su deşarjının azaltılması yoluyla tuzdan arındırmanın çevresel etkisinin azaltılması ve ters ozmoz tesisinin genel su geri kazanım oranındaki artış gibi çeşitli avantajlar sunarken, teknik olarak mümkün olduğu gösterilmiştir. Ayrıca sadece tesis bünyesinde kullanılmak üzere değil, potansiyel gelir sağlayacak miktarda kostik üretimi için de en iyi kullanım koşulları verilmektedir.

4942718

Bacillus subtilis bakterisinin hareketsiz bir spora farklılaşması, biyolojide en iyi karakterize edilmiş gelişim yolları arasındadır. Geçtiğimiz yarım yüzyılda gerçekleştirilen klasik genetik taramalar, bu morfolojik sürecin her adımında yer alan çok sayıda faktörü tanımladı. Daha yakın zamanlarda, transkripsiyonel profilleme, başarılı spor gelişimi için gerekli olan ek sporülasyonun indüklediği genleri ortaya çıkardı. Burada, keşfedilecek herhangi bir sporülasyon geninin kalıp kalmadığını değerlendirmek için transpozon dizilimini (Tn-seq) kullandık. Taramamız bilinen sporülasyon kusurlarına sahip 148 genden 133'ünü tanımladı. Şaşırtıcı bir şekilde, daha önce spor oluşumunda rol oynamayan 24 ilave gen keşfettik. İşlevlerini araştırmak için, boş mutantların B. subtilis sıralı nakavt koleksiyonundan farklılaşmasının erken, orta ve geç aşamalarını araştırmak için floresan mikroskobu kullandık. Bu analiz, sporülasyonun başlamasında geciken, membranın yeniden şekillenmesinde kusurlu olan ve spor olgunlaşmasında bozulmuş olan mutantları tanımladı. Birkaç mutantın yeni sporülasyon fenotipleri vardı. Sporülasyon sırasında hücre-hücre sinyal yollarına katılan iki yeni faktörün derinlemesine karakterizasyonunu gerçekleştirdik. Biri (SpoIIT), ana hücrede σE'nin aktivasyonunda işlev görür; diğeri (SpoIIIL) ön spordaki σG aktivitesi için gereklidir. Analizimiz aynı zamanda sporun zamanında olgunlaşması için daha önce bildirilmiş herhangi bir mutant fenotipi olmayan 36 kadar sporülasyonun neden olduğu genin gerekli olduğunu ortaya çıkardı. Son olarak, sporülasyonun erken başlamasını tetikleyen geniş bir dizi transpozon eklemesi keşfettik. Sonuçlarımız, sporülasyonda yeni genlerin ve yeni yolların keşfi için Tn-seq'in gücünü vurguluyor ve yakın zamanda tamamlanan boş mutant koleksiyonuyla birleştiğinde, daha az iyi karakterize edilmiş diğer süreçlerde benzer ekranlar için kapıyı açıyor.

4951831

Sosyal ilişkilerin stresi azaltan etkilerini keşfetmek, geçen yüzyılda psikobiyolojideki en önemli bulgulardan biri olmuştur. Ancak bu tamponlamanın altında yatan nörobiyolojik ve psikolojik mekanizmaların anlaşılması yeni yeni ortaya çıkmaya başlıyor. Bu araştırmanın önemli bir yolu, hipotalamik-hipofiz-adrenokortikal (HPA) eksenin aktivitesini düzenleyebilen sinir devreleriyle ilgilidir. Mevcut inceleme, özellikle sosyal tamponlama olarak adlandırılan sürece odaklanarak, bebeklikten yetişkinliğe kadar HPA ekseninin sosyal düzenlemesine ilişkin hayvan modellerini ve insan çalışmalarını bütünleştirmeyi amaçlayan çevirisel bir çalışmadır. Bu süreç türler arasında fark edilmiştir ve bir türdeşin varlığı veya yardımıyla meydana gelen tehdide veya zorluğa karşı azaltılmış bir HPA ekseni stres tepkisinden oluşur. Yeterli bilgi mevcut olduğunda ilgili temel nörobiyolojinin yönlerini tanımlıyoruz ve entegre etmeyi hedeflediğimiz literatürlerin tüm alanlarındaki anlayışımızdaki büyük boşlukları ortaya çıkarıyoruz. Bu sürecin varsayılan biyolojik aracılarından ikisi olarak oksitosinerjik sistemler ve prefrontal sinir ağlarının rolüne odaklanan çalışan bir kavramsal model sunuyoruz ve erken deneyimlerin rolünün daha sonraki sosyal tamponlama etkilerini şekillendirmede kritik olduğunu öne sürüyoruz. Bu sentez, nöroendokrin, davranışsal ve sosyal olmak üzere birden fazla analiz düzeyini içeren yaşam süresi boyunca HPA sosyal tamponlama etkisine ilişkin daha kapsamlı bir model oluşturmak için yapılması gereken hem genel gelecek yönelimlere hem de spesifik deneylere işaret etmektedir.

4959368

Pankreas duktal adenokarsinomu (PDAC) olan hastaların çoğuna ilerlemiş hastalık tanısı konur ve 12 aydan kısa bir süre hayatta kalır. PDAC obezite ve glukoz intoleransı ile ilişkilendirilmiştir ancak dolaşımdaki metabolitlerdeki değişikliklerin erken kanser ilerlemesi ile ilişkili olup olmadığı bilinmemektedir. Erken hastalıkla ilişkili metabolik bozuklukları daha iyi anlamak için, pankreas kanseri olan bireylerden (vakalar) ve dört prospektif kohort çalışmasından eşleştirilmiş kontrollerden alınan ön tanı plazmasındaki metabolitlerin profilini çıkardık. Dallı zincirli amino asitlerin (BCAA'lar) yüksek plazma seviyelerinin, gelecekte pankreas kanseri teşhisi riskinin iki katından daha fazla artmasıyla ilişkili olduğunu bulduk. Bu yüksek risk, bilinen predispozan faktörlerden bağımsızdı; en güçlü ilişki, gizli hastalığın muhtemelen mevcut olduğu tanıdan 2 ila 5 yıl önce toplanan örneklerle denekler arasında gözlemlendi. Plazma BCAA'larının, mutant Kras ekspresyonuyla tetiklenen erken evre pankreas kanserli farelerde de yükseldiğini, ancak diğer dokularda Kras'ın yönlendirdiği tümörleri olan farelerde yükselmediğini ve doku proteininin parçalanmasının, erken dönemde eşlik eden plazma BCAA'lardaki artışı açıkladığını gösterdik. -evre hastalığı. Birlikte, bu bulgular tüm vücut protein yıkımının artmasının PDAC gelişiminde erken bir olay olduğunu göstermektedir.

4961038

p110-alfa katalitik alt biriminde (PIK3CA tarafından kodlanan) fosfoinositid 3-kinazı (PI3K) aktive eden somatik mutasyonlar tanımlanmıştır. En sık iki sıcak noktada gözlenirler: sarmal alan (E545K ve E542K) ve kinaz alanı (H1047R). p110-alfa mutantları in vitro transformasyona uğramasına rağmen onkogenik potansiyelleri genetiği değiştirilmiş fare modellerinde değerlendirilmemiştir. Ayrıca PI3K inhibitörleriyle klinik araştırmalar yakın zamanda başlatılmıştır ve etkinliklerinin spesifik, genetik olarak tanımlanmış malignitelerle sınırlı olup olmayacağı bilinmemektedir. Bu çalışmada, p110-alfa H1047R'nin ekspresyonuyla başlatılan ve sürdürülen akciğer adenokarsinomlarının bir fare modelini tasarladık. Bu tümörlerin klinik gelişimde çift pan-PI3K ve rapamisin (mTOR) inhibitörünün memeli hedefi olan NVP-BEZ235 ile tedavisi, pozitron emisyon tomografisi ile bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans görüntüleme ve mikroskobik inceleme ile gösterildiği gibi belirgin tümör gerilemesine yol açtı. Buna karşılık, mutant Kras'ın neden olduğu fare akciğer kanserleri, tek ajanlı NVP-BEZ235'e büyük ölçüde yanıt vermedi. Ancak NVP-BEZ235, mitojenle aktifleşen protein kinaz kinaz (MEK) inhibitörü ARRY-142886 ile birleştirildiğinde, bu Kras-mutant kanserlerinin küçültülmesinde belirgin bir sinerji oluştu. Bu in vivo çalışmalar, PI3K-mTOR yolu inhibitörlerinin PIK3CA mutasyonlu kanserlerde aktif olabileceğini ve MEK inhibitörleriyle birleştirildiğinde KRAS mutasyonlu akciğer kanserlerini etkili bir şekilde tedavi edebileceğini göstermektedir.

4979184

Glioblastoma (GBM) en malign beyin tümörüdür ve yoğun kombinasyon tedavilerine ve anti-VEGF tedavilerine oldukça dirençlidir. Anti-VEGF tedavisine direnç mekanizmasını değerlendirmek için, p53(+/-) heterozigot farelerin onkogenleri içeren lentiviral vektörler ve GFAP-Cre hipokampüsündeki GFP işaretleyicisi ile transdüksiyonu ile indüklenen tümörlerdeki GBM'lerin damarlarını inceledik. rekombinaz (Cre) fareleri. GFP(+) vasküler endotel hücrelerini (EC'ler) gözlemlediğimizde şaşırdık. Fare GBM hücrelerinin nakli, tümör kaynaklı endotel hücrelerinin (TDEC'ler) tümör başlatan hücrelerden kaynaklandığını ve EC'lerin ve tümör hücrelerinin hücre füzyonundan kaynaklanmadığını ortaya çıkardı. Bir in vitro farklılaşma tahlili, hipoksinin tümör hücrelerinin EC'lere farklılaşmasında önemli bir faktör olduğunu ve VEGF'den bağımsız olduğunu ileri sürdü. TDEC oluşumu yalnızca fare GBM'lerinde bir anti-VEGF reseptör inhibitörüne dirençli olmakla kalmadı, aynı zamanda bunların sıklığında bir artışa da yol açtı. Klinik örneklerden ve GBM'li hastalardan alınan doğrudan klinik örneklerden elde edilen insan GBM kürelerinin ksenograft modeli de TDEC'lerin varlığını gösterdi. TDEC'in anti-VEGF tedavisine dirençte önemli bir oyuncu olduğunu ve dolayısıyla GBM tedavisi için potansiyel bir hedef olduğunu öneriyoruz.

4993011

ATRX (alfa talasemi/zekâ geriliği X'e bağlı), histon varyantı H3.3'ü tekrarlayan heterokromatin içine biriktirmek için DAXX ile kompleksler. Kanserlerdeki son genom dizileme çalışmaları, ATRX'teki mutasyonları ve bunların ALT (telomerlerin alternatif uzatılması) aktivasyonuyla ilişkisini ortaya çıkardı. Burada, fare ES hücrelerinde ATRX'in tükenmesinin, ribozomal RNA geni (rDNA) kopya sayısında seçici kayba yol açtığını rapor ediyoruz. Bunu destekler şekilde, ATRX mutasyonlu insan ALT pozitif tümörleri ayrıca ALT negatif tümörlere göre önemli ölçüde daha düşük bir rDNA kopyası gösterir. Daha ileri araştırmalar, rDNA kopya kaybı ve tekrar kararsızlığının, H3.3 birikimindeki bir bozulmadan kaynaklandığını ve dolayısıyla ATRX'in yokluğunda rDNA tekrarlarında heterokromatin oluşumundaki bir başarısızlığın neden olduğunu göstermektedir. Ayrıca ATRX'i tüketen hücrelerin ribozomal RNA transkripsiyon çıktısında azaldığını ve RNA polimeraz I (Pol I) transkripsiyon inhibitörü CX5461'e karşı artan hassasiyet gösterdiğini de bulduk. Ayrıca insan ALT-pozitif kanser hücre dizileri de CX5461 tedavisine daha duyarlıdır. Çalışmamız, rDNA stabilitesinin kaybı yoluyla ATRX fonksiyon kaybının tümör oluşumuna katkısı hakkında bilgi sağlar ve ALT kanserlerinde Pol I transkripsiyonunu hedeflemenin terapötik potansiyelini ortaya koyar.

4999387

Böcek ilacıyla işlenmiş ağlar (ITN'ler) ve iç mekanda artık püskürtme (IRS), şu anda sıtma vektör kontrolünde tercih edilen yöntemlerdir. Çoğu durumda, bu yöntemler aynı hanelerde, özellikle de holoendemik ve hiperendemik senaryolarda bulaşmayı baskılamak için birlikte kullanılmaktadır. Yaygın olmasına rağmen, bu tür ortak uygulamanın, tek başına kullanıldığında ITN'ler veya IRS'den daha fazla koruyucu fayda sağladığını gösteren sınırlı kanıt vardır. Her iki yöntem de insektisit bazlı ve ev içi kullanımlı olduğundan, bu makale, bunların kombinasyonunun sonuçlarının, aday aktif bileşenlerin evlere giren veya girmeye çalışan sivrisinekler üzerindeki etkilerine bağlı olacağını varsaymaktadır. Burada, ITN'ler ve IRS'nin farklı ancak tamamlayıcı özelliklere sahip olması durumunda, hane halkı düzeyinde gelişmiş korumanın elde edilebileceği önerilmektedir; son derece caydırıcı IRS bileşikleri ile son derece toksik ITN'ler bir araya geliyor. İnsektisit direnci sorununun önlenmesini sağlamak için ITN'ler ve IRS ürünleri tercihen farklı insektisit sınıflarından olmalıdır; organofosfat veya karbamat bazlı IRS ile birleştirilmiş piretroid bazlı ağlar. Ancak toplumun genel faydaları, müdahalelerin kapsadığı insan oranı ve vektör türlerinin davranışları gibi diğer faktörlere de bağlı olacaktır. Bu makale, IRS/ITN kombinasyonlarını tek başına IRS veya tek başına ITN'lerle karşılaştırmalı olarak değerlendirmek için matematiksel modelleme de dahil olmak üzere temel ve operasyonel araştırmaya olan ihtiyacı vurgulayarak sona ermektedir.

4999633

17β-östradiol (E2), cAMP üretimini hızlı bir şekilde indükleyebilir, ancak bu cAMP seviyelerinin en iyi ölçüldüğü koşullar ve meme kanseri hücreleri üzerinde bunun sonucunda ortaya çıkan proliferatif etkilerden sorumlu sinyal yolları tam olarak anlaşılmamıştır. Bu sorunların çözülmesine yardımcı olmak için, östrojen reseptörü (mER)-α'nın membran formunun düşük (mERlow) ve yüksek (mERhigh) ekspresyonu için seçilen MCF-7 hücre hatlarındaki cAMP mekanistik tepkilerini karşılaştırdık ve bu nedenle, östrojen reseptörü (mER)-α'nın membran formunun ekspresyonuna ilişkin reseptör alt formunu ele aldık. cAMP sinyali. MCF-7 hücreleri immün panlandı ve daha sonra mERyüksek (mER-a ile zenginleştirilmiş) ve mERdüşük (mER-a ile tükenmiş) popülasyonlara göre floresansla aktifleştirilen hücre sınıflandırmasıyla ayrıldı. 4°C'deki benzersiz (daha önce rapor edilenlerle karşılaştırıldığında) inkübasyon koşullarının, E2 kaynaklı cAMP üretimini göstermek için optimal olduğu bulundu. Her iki hücre alt popülasyonu için E2'nin cAMP üretimi üzerindeki zamana bağlı ve doza bağlı etkileri belirlendi. Forskolin, 8-CPT cAMP, protein kinaz A inhibitörü (H-89) ve adenilil siklaz inhibitörünün (SQ 22,536) E2 kaynaklı hücre proliferasyonu üzerindeki etkileri, kristal menekşe tahlili kullanılarak değerlendirildi. mERhigh hücrelerinde 1 pmol/l E2 stimülasyonundan sonra hızlı ve geçici bir cAMP artışı gösterdik; 4°C'de bu yanıtlar, 37°C'ye (en sık kullanılan koşul) göre çok daha güvenilir ve sağlamdı. 37°C'de cAMP kaybı ihracata bağlı değildi. 3-İzobütil-1-metilksantin (IBMX; 1 mmol/1) cAMP'yi yalnızca kısmen korumuştur; bu, birden fazla fosfodiesterazın onun seviyesini modüle ettiğini düşündürmektedir. Birikmiş cAMP, mERhigh hücrelerinde mERlow hücrelerine göre sürekli olarak çok daha yüksekti, bu da süreçte mER-α seviyelerinin olduğunu gösteriyor. ICI172,780, E2 kaynaklı tepkiyi bloke etti ve 17a-östradiol tepkiyi ortaya çıkarmadı, bu da bir östrojen reseptörü yoluyla aktiviteyi düşündürüyor. E2 dozuna bağlı cAMP üretimi, her iki hücre tipinde de bifazik olmasına rağmen, mERhigh hücrelerinde 50 kat daha yüksek E2 konsantrasyonlarına yanıt veriyordu. mERlow hücrelerinin çoğalması, E2 konsantrasyonlarının tüm aralığı boyunca uyarılırken, mERhigh hücrelerinin sayısı, 1 nmol/l'nin üzerindeki konsantrasyonlarda büyük ölçüde azaldı; bu, östrojenin aşırı uyarılmasının, daha önce bildirildiği gibi hücre ölümüne yol açabileceğini düşündürmektedir. mER-α katılır. Adenilil siklazın E2 aracılı aktivasyonunun ve protein kinaz A'nın aşağı yönde katılımının bu yanıtlarda rol oynadığı gösterilmiştir. Hızlı mER-α aracılı genomik olmayan sinyalleşme basamakları, meme kanseri hücre sayısının düzenlenmesine katkıda bulunan cAMP ve aşağı akış sinyalleme olaylarını üretir.

5002665

Caenorhabditis elegans'ın embriyonik hücre soyu zigottan yeni yumurtadan çıkan larvaya kadar izlendi ve bunun sonucunda bu organizmanın tüm hücre soyunun artık bilindiği ortaya çıktı. Embriyogenez sırasında 671 hücre üretilir; hermafroditte bunlardan 113'ü (erkekte 111) programlanmış ölüme uğrar ve geri kalanı ya terminal olarak farklılaşır ya da embriyonik sonrası patlama hücreleri haline gelir. Embriyonik soy, doğurduğu hücrelerin kaderi gibi oldukça değişmezdir. Hücre ataları ile hücre kaderi arasındaki sabit ilişkiye rağmen aralarındaki korelasyon pek belirgin bir modelden yoksundur. Bu nedenle, nöronların çoğu embriyonik ektodermden kaynaklansa da, bazıları mezoderm tarafından üretilir ve birkaçı da kasların kardeşleridir; Yine, çizgisel sınırların işlevsel sınırlarla mutlaka örtüşmesi gerekmez. Bununla birlikte, hücre ablasyon deneyleri (önceki hücre izolasyon deneylerinin yanı sıra) embriyogenezin en azından bazı bölümlerinde önemli hücre özerkliğini göstermektedir. Hücre soyunun kendisinin, karmaşık olmasına rağmen, hücre kaderini belirlemede önemli bir rol oynadığı sonucuna vardık. Vücut duvarındaki tekrar birimlerinin (kısmi bölümler) kökenini, çeşitli simetri düzenlerinin oluşumunu, alt soylar açısından soyun analizini ve evrimsel çıkarımları tartışıyoruz.

5003144

İmmünolojik kendi kendine toleransın sürdürülmesi, kendi kendine reaktif antijen reseptörleri taşıyan lenfositlerin yıkıcı veya inflamatuar efektör tepkileri oluşturmasının seçici olarak önlenmesini gerektirir. Klasik olarak, kendi kendine tolerans, erken gelişimleri sırasında kendiliğinden tepkimeye giren antijen reseptörleri oluşturan B ve T hücrelerinin çıkarılması, düzenlenmesi veya susturulması açısından değerlendirilir. Bununla birlikte, yabancı antijen tarafından aktive edilen B hücreleri, germinal merkezlere (GC'ler) girebilir ve burada immünoglobulin genlerinin somatik hipermutasyonu (SHM) yoluyla antijen reseptörlerini daha da değiştirebilirler. Aktive edilmiş, kendiliğinden tepkimeye giren GC B hücrelerinin kaçınılmaz olarak ortaya çıkışı, otoantikor üretimini önlemek için hızla karşı konulması gereken kendi kendine toleransın sürdürülmesine yönelik benzersiz bir zorluk teşkil etmektedir. Burada, özellikle kendiliğinden tepkimeye giren GC B hücrelerinin kontrolüne odaklanarak, B hücresinin kendi kendine toleransını zorlayan mekanizmalara ilişkin mevcut bilgileri tartışıyoruz. Ayrıca, kendiliğinden tepkimeye giren GC B hücrelerinin, otoantikor üretimini başlatmak için kendi kendine toleranstan nasıl kurtulabileceğini veya bunun yerine SHM aracılığıyla nasıl kullanılabileceğini ve üretken antikor yanıtlarında kullanılabileceğini de göz önünde bulunduruyoruz.

5035827

İnsan yaşlanması, kronik, düşük dereceli bir iltihaplanma ile karakterize edilir ve bu olguya "iltihaplanma" adı verilmiştir. İltihaplanma, yaşla ilgili hastalıkların tümü olmasa da çoğu gibi, yaşlılarda hem hastalık hem de ölüm açısından oldukça önemli bir risk faktörüdür. inflamatuar patogenezi paylaşırlar. Bununla birlikte, iltihaplanmanın kesin etiyolojisi ve olumsuz sağlık sonuçlarına katkıda bulunmadaki potansiyel nedensel rolü büyük ölçüde bilinmemektedir. Bu nedenle, çoklu sistemlerde yaşa bağlı inflamasyonu kontrol eden yolakların tanımlanması, inflamasyonu modüle eden tedavilerin yaşlılarda faydalı olup olmayacağını anlamak açısından önemlidir. 30 ve 31 Ekim 2013 tarihlerinde Bethesda'daki Ulusal Sağlık Enstitüleri/Ulusal Yaşlanma Enstitüsü'nde düzenlenen Gerosciences'taki Gelişmeler toplantısında iltihaplanmaya ilişkin oturum, iltihapla ilgili bu önemli cevaplanmamış soruları tanımlamayı amaçlıyordu. Bu makale, bu oturumun ana sonuçlarını rapor etmektedir.

5035851

Kriptokromlar, fotoliyazlarla ilişkili flavin içeren mavi ışık fotoreseptörleridir; bunlar hem bitkilerde hem de hayvanlarda bulunur ve yakın zamanda bakteriler için de tanımlanmıştır. Bitkilerde kriptokromlar, sirkadiyen ritimlerin sürüklenmesi de dahil olmak üzere çeşitli işlevleri yerine getirir. Kriptokromların aynı zamanda sirkadiyen saatin önemli bir bileşeni olarak ek bir işlevi yerine getirdiği Drosophila ve memelilerde de benzer bir role sahiptirler.

5085118

AMAÇ Yakın zamanda, ilkel nöral krestten türetilen (NC) hücrelerin, embriyonik gelişim sırasında kardiyak nöral krestten göç ettiğini ve kalpte, kardiyomiyositler dahil çeşitli hücre tiplerine farklılaşma kapasitesine sahip, uykuda kök hücreler olarak kaldığını gösterdik. Burada, bu hücrelerin miyokard enfarktüsünde (MI) göç ve farklılaşma potansiyelini inceledik. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Protein-0 promotör-Cre farelerini, NC hücrelerinin gelişmiş yeşil floresan proteini eksprese ettiği Floxed ile güçlendirilmiş yeşil floresan proteinli farelerle geçerek çift transgenik fareler elde ettik. Yenidoğan kalbinde, NC kök hücreleri (NCSC'ler) ağırlıklı olarak çıkış yolunda lokalizeydi, ancak aynı zamanda ventriküler miyokard boyunca tabandan tepeye doğru bir gradyanla da dağılmışlardı. Hızlandırılmış video analizi, NCSC'lerin göçmen olduğunu ortaya çıkardı. Bazı NCSC'ler yetişkin kalbinde varlığını sürdürdü. MI'da, monosit kemoattraktan protein-1'i (MCP-1) eksprese eden iskemik sınır bölgesi alanında (BZA) NCSC'ler birikmiştir. Ex vivo hücre migrasyonu analizleri, MCP-1'in NCSC migrasyonunu indüklediğini ve bu kemotaktik etkinin bir anti-MCP-1 antikoru tarafından önemli ölçüde bastırıldığını gösterdi. Küçük NC kardiyomiyositleri ilk olarak MI'dan 2 hafta sonra BZA'da ortaya çıktı ve daha sonra sayıları giderek arttı. SONUÇLAR Bu sonuçlar, NCSC'lerin MCP-1/CCR2 sinyali yoluyla BZA'ya göç ettiğini ve MI sonrası kardiyak rejenerasyon için kardiyomiyositlerin sağlanmasına katkıda bulunduğunu ortaya koydu.

5094468

Geçtiğimiz yirmi yıl boyunca enerji verilmiş mitokondride kalsiyum (Ca2+) birikimi, son derece fizyolojik öneme sahip biyolojik bir süreç olarak ortaya çıktı. Mitokondriyal Ca2+ alımının, sitozolik Ca2+ seviyelerini tamponlayarak ve mitokondriyal efektörleri düzenleyerek hücre içi Ca2+ sinyalini, hücre metabolizmasını, hücre sağkalımını ve diğer hücre tipine özgü fonksiyonları kontrol ettiği gösterilmiştir. Son zamanlarda mitokondriyal Ca2+ taşıyıcılarının kimliği ortaya çıkarıldı ve araştırma ve moleküler müdahale için yeni perspektifler açıldı.

5099266

İnflamazomlar, NLR (nükleotid bağlama alanı lösin açısından zengin tekrar içeren) ailesi ve kaspaz-1 üyelerini içeren çoklu protein kompleksleridir. Makrofaj içinde bakteri molekülleri algılandığında, kaspaz-1'in aktivasyonuna aracılık eden inflamatuar bir araya gelir. Kaspaz-11, lipopolisakarit ve bakteriyel toksinlere yanıt olarak kaspaz-1 aktivasyonuna aracılık eder ve bakteriyel enfeksiyon sırasındaki rolü henüz bilinmemektedir. Burada, Legionella, Salmonella, Francisella ve Listeria'ya yanıt olarak kaspaz-1 aktivasyonu için kaspaz-11'in vazgeçilmez olduğunu gösterdik. Ayrıca L. pneumophila enfeksiyonunun kısıtlanması için aktif fare kaspaz-11'in gerekli olduğunu belirledik. Benzer şekilde, fare kaspaz-11'in homologları olan insan kaspaz-4 ve kaspaz-5, insan makrofajlarında L. pneumophila enfeksiyonunu kısıtlamak için işbirliği yaptı. Kaspaz-11, kofilin yoluyla aktin polimerizasyonunu modüle ederek L. pneumophila vakuolünün lizozomlarla füzyonunu destekledi. Ancak kaspaz-11, lizozomların patojenik olmayan bakteriler içeren fagozomlarla füzyonu için vazgeçilmezdi ve fagozomların kargolarına göre ticaretinde temel bir farkı ortaya çıkardı.

5106691

Kronik inflamasyon, obezite ve bunun patofizyolojik sonuçları arasında önemli bir bağlantı oluşturmaktadır. Enflamatuar sinyallerin metabolizma üzerinde temelde olumsuz bir etki yarattığı inancının aksine, adipoz dokudaki proinflamatuar sinyallemenin aslında uygun adipoz doku yeniden şekillenmesi ve genişlemesi için gerekli olduğunu gösterdik. Proinflamatuar potansiyelde yağ dokusuna özgü bir azalmaya sahip üç fare modeli oluşturuldu; bunlar, in vivo adipogenez için azaltılmış bir kapasite sergilerken, in vitro farklılaşma potansiyeli değişmedi. Yüksek yağlı diyete maruz kalma durumunda iç organlardaki yağ dokusunun genişlemesi belirgin şekilde etkilenir. Bu durum azalmış bağırsak bariyer fonksiyonu, artmış hepatik steatoz ve metabolik fonksiyon bozukluğu ile ilişkilidir. Adipositteki bozulmuş lokal proinflamatuar yanıt, ektopik lipid birikiminin artmasına, glukoz intoleransına ve sistemik inflamasyona yol açar. Bu nedenle yağ dokusu iltihabı, fazla besin maddesinin güvenli bir şekilde depolanmasını sağlayan ve bağırsaktan türetilen endotoksini etkili bir şekilde filtreleyen visseral depo bariyerine katkıda bulunan adaptif bir yanıttır.

5107861

Psikososyal strese maruz kalmak ateroskleroz dahil birçok hastalık için risk faktörüdür. Her ne kadar tam olarak anlaşılamamış olsa da, ruh ve bağışıklık sistemi arasındaki etkileşim, stres ile hastalığın başlangıcı ve ilerlemesi arasında bağlantı kuran potansiyel bir mekanizma sağlar. Beyin ve bağışıklık sistemi arasındaki bilinen karşılıklı konuşma, adrenal kortekste glukokortikoid üretimini merkezi olarak yönlendiren hipotalamik-hipofiz-adrenal ekseni ve mücadeleyi desteklemek için stresin neden olduğu katekolamin salınımını kontrol eden sempatik-adrenal-medüller ekseni içerir. -veya-uçuş refleksi. Ancak kronik stresin hematopoietik kök hücre aktivitesini değiştirip değiştirmediği bilinmiyor. Burada stresin bu en ilkel hematopoietik progenitörlerin çoğalmasını arttırdığını ve hastalığı teşvik eden inflamatuar lökositlerin daha yüksek seviyelerine yol açtığını gösteriyoruz. Kronik stresin insanlarda monositoz ve nötrofiliye neden olduğunu bulduk. Farelerde lökositozun kaynağını araştırırken stresin hematopoietik kök hücreleri aktive ettiğini keşfettik. Farelerde kronik değişken stres koşulları altında, sempatik sinir lifleri, fazla noradrenalin salgıladı; bu, kemik iliği niş hücrelerine, β3-adrenerjik reseptör yoluyla CXCL12 seviyelerini düşürme sinyali verdi. Sonuç olarak, hematopoietik kök hücre çoğalması arttı ve bu da nötrofillerin ve inflamatuar monositlerin üretiminin artmasına yol açtı. Ateroskleroza eğilimli Apoe(-/-) fareleri kronik strese maruz bırakıldığında, hızlandırılmış hematopoez, insanlarda miyokard enfarktüsü ve felce neden olan hassas lezyonlarla ilişkili plak özelliklerini teşvik etti.

5108807

Siliyer nörotrofik faktör (CNTF), insanlarda ve kemirgenlerde kilo kaybına neden olur ve glikoz toleransını artırır. CNTF'nin, gıda alımını modüle etmek için hipotalamik nörojenezi indükleyerek merkezi olarak ve leptine benzer bir şekilde hepatik gen ekspresyonunu değiştirerek periferik olarak etki ettiği düşünülmektedir. Burada, CNTF'nin, beyindeki sinyalden bağımsız olarak AMP ile aktifleşen protein kinazı (AMPK) aktive ederek yağ asidi oksidasyonunu arttırmak ve iskelet kasındaki insülin direncini azaltmak için CNTFRa-IL-6R-gp130β reseptör kompleksi aracılığıyla sinyal verdiğini gösterdik. Bu nedenle, bulgularımız ayrıca CNTF'nin periferdeki antiobezojenik etkilerinin iskelet kası üzerindeki doğrudan etkilerden kaynaklandığını ve bu periferik etkilerin, obezitenin terapötik tedavisi için temel bir gereklilik olan diyetle indüklenen veya genetik obezite modelleri tarafından baskılanmadığını göstermektedir. -ilişkili hastalıklar.

5114282

ARKA PLAN Hepatit C virüsünün (HCV) dünya çapında 130-180 milyon insanı etkilediği tahmin edilmektedir. Kökeni bilinmemekle birlikte viral çeşitlilik paternleri, HCV genotip 1'in muhtemelen Batı Afrika kökenli olduğunu göstermektedir. Virüsün hem küresel hem de bölgesel olarak uzay-zamansal parametrelerini tahmin etmeye yönelik önceki girişimler, epidemik HCV bulaşmasının 1900'de başladığını ve 1980'lerin sonlarına kadar istikrarlı bir şekilde arttığını ileri sürmüştü. Ancak epidemiyolojik veriler HCV'nin yayılmasının İkinci Dünya Savaşı'ndan sonra meydana gelmiş olabileceğini düşündürmektedir. Çalışmamızın amacı HCV'nin küresel yayılımının zaman çizelgesini ve yolunu aydınlatmaktı. YÖNTEMLER VE BULGULAR Nadiren dizilenen HCV bölgesinin (E2P7NS2), moleküler epidemiyoloji çalışmaları için daha sık kullanılan NS5B bölgesine göre daha bilgilendirici olduğunu gösterdik. En yaygın HCV alt tiplerinin küresel yayılımının zaman ölçeğini ve doğasını tahmin etmek amacıyla, bu genomik bölgelerin her ikisindeki bilgilerle birlikte mevcut tüm küresel HCV dizileriyle birlikte önemli sayıda yeni E2P7NS2 ve NS5B dizisine filodinamik yöntemler uyguladık. 1a ve 1b. 1a ve 1b alt tiplerinin aktarımının 1940 ile 1980 arasında "patladığını", 1b'nin yayılmasının 1a'nın yayılımından en az 16 yıl önce (%95 güven aralığı 15-17) olduğunu gösterdik. Mevcut tüm NS5B dizilerinin filocoğrafik analizi, HCV alt tipleri 1a ve 1b'nin gelişmiş dünyadan gelişmekte olan ülkelere yayıldığını göstermektedir. SONUÇLAR HCV'nin evrimsel hızı daha önce öne sürülenden daha hızlı görünmektedir. HCV'nin küresel yayılımı, transfüze edilen kan ve kan ürünlerinin yaygın kullanımı ve intravenöz ilaç kullanımının yaygınlaşmasıyla aynı zamana denk geldi, ancak anti-HCV taramasının geniş çapta uygulanmasından önce yavaşladı. Alt tip 1a ve 1b ile ilişkili iletim yollarındaki farklılıklar, 1b'nin nispeten daha erken genişlemesinin bir açıklamasını sağlar. Verilerimiz HCV yayılımının en makul yolunun gelişmiş ülkelerden gelişmekte olan dünyaya doğru olduğunu göstermektedir. Lütfen Editörün Özeti için makalenin ilerleyen bölümlerine bakın.

5114940

ARKA PLAN Sigara içmek dünya çapında önlenebilir hastalıkların ve erken ölümün önde gelen nedenidir. Bazı ilaçların insanların sigarayı bırakmasına yardımcı olduğu kanıtlanmıştır ve üçü Avrupa ve ABD'de bu amaçla lisanslanmıştır: nikotin replasman tedavisi (NRT), bupropion ve vareniklin. Cytisine (farmakolojik olarak varenikline benzer bir tedavi), Rusya'da ve bazı eski sosyalist ekonomi ülkelerinde kullanım için de lisanslıdır. Nortriptilin dahil diğer tedavilerin de etkinliği test edilmiştir. HEDEFLER Uzun süreli (altı ay veya daha uzun) yoksunluğu sağlamada NRT, bupropion ve vareniklin plaseboyla ve birbirleriyle nasıl karşılaştırılır? Geriye kalan tedaviler, uzun süreli yoksunluk sağlama açısından plaseboyla nasıl karşılaştırılır? Olumsuz ve ciddi olumsuz olayların (SAE'ler) riskleri tedaviler arasında nasıl karşılaştırılır ve zararların faydalardan daha ağır basabileceği durumlar var mı? YÖNTEMLER Genel bakış, tümü randomize çalışmaları içeren Cochrane incelemeleriyle sınırlıdır. Katılımcılar genellikle yetişkin sigara içicileridir ancak hamile kadınlara ve özellikle hastalık gruplarına veya belirli ortamlara yönelik sigarayı bırakma incelemelerini hariç tutuyoruz. Nikotin replasman tedavisini (NRT), antidepresanları (bupropion ve nortriptilin), nikotin reseptörü kısmi agonistlerini (vareniklin ve sitizin), anksiyolitikleri, seçici tip 1 kannabinoid reseptör antagonistlerini (rimonabant), klonidin, lobelin, dianiklin, mekamilamin, Nicobrevin, opioid antagonistlerini kapsar. nikotin aşıları ve gümüş asetat. Fayda açısından sonucumuz, tedavinin başlangıcından itibaren en az altı ay boyunca sürekli veya uzun süreli yoksunluktur. Zararlara ilişkin sonucumuz, tedavilerin her biriyle ilişkili ciddi olumsuz olayların görülme sıklığıdır. Başlık, özet veya anahtar kelime alanlarında 'sigara içme' kelimesi geçen tüm incelemeleri Cochrane Kütüphanesi'ndeki Cochrane Sistematik İncelemeler Veri Tabanı'nda (CDSR) aradık. Son araştırma Kasım 2012'de yapıldı. Metodolojik kaliteyi AMSTAR ölçeğinin revize edilmiş bir versiyonunu kullanarak değerlendirdik. NRT, bupropion ve vareniklin için ağ meta-analizleri gerçekleştirdik; her birini diğerleriyle ve plaseboyla fayda açısından, vareniklin ve bupropionu da ciddi yan etki riskleri açısından karşılaştırdık. ANA SONUÇLAR Tedaviye özgü 12 inceleme belirledik. Analizler 101.804 katılımcıyı içeren 267 çalışmayı kapsıyordu. Hem NRT hem de bupropion plaseboya göre üstündü (olasılık oranları (OR) 1,84; %95 güvenilir aralık (CredI) sırasıyla 1,71 ila 1,99 ve 1,82; %95 CredI 1,60 ila 2,06). Vareniklin, plaseboya kıyasla sigarayı bırakma olasılığını artırdı (OR 2,88; %95 Kredi 2,40'tan 3,47'ye). Bupropion ve NRT arasındaki birebir karşılaştırmalar eşit etkinlik gösterdi (OR 0,99; %95 Kredi I 0,86 - 1,13). Vareniklin, NRT'nin tekli formlarından (OR 1,57; %95 CredI 1,29 ila 1,91) ve bupropiondan (OR 1,59; %95 CredI 1,29 ila 1,96) üstündü. Vareniklin, nikotin bandından (OR 1,51; %95 CredI 1,22 ila 1,87), nikotin sakızından (OR 1,72; %95 CredI 1,38 ila 2,13) ​​ve 'diğer' NRT'den (inhaler, sprey, tabletler, pastiller; OR) daha etkiliydi. 1,42; %95 Kredi I 1,12 ila 1,79), ancak NRT kombinasyonundan daha etkili değildi (OR 1,06; %95 Kredi I 0,75 ila 1,48). Kombinasyon NRT ayrıca tekli formülasyonlardan daha iyi performans gösterdi. Dört NRT kategorisi, NRT sakızından marjinal olarak daha etkili olan 'diğer' NRT dışında birbirlerine karşı benzer şekilde performans gösterdi (OR 1.21; %95 Kredi I 1.01 - 1.46). Cytisine (bir nikotin reseptörü kısmi agonisti), önemli olumsuz olaylar veya SAE'ler olmadan pozitif bulgular verdi (risk oranı (RR) 3,98; %95 GA 2,01 ila 7,87). Dahil edilen ve hariç tutulan 82 bupropion denemesinde, bupropion kollarında altı nöbet geçirmeye karşılık plasebo kollarında hiç nöbet geçirmeme yönündeki tahminimiz, yaklaşık 1:1500 olan beklenen orandan (1:1000) daha düşüktü. Bupropion çalışmalarının SAE meta-analizi, nöropsikiyatrik (RR 0,88; %95 GA 0,31 ila 2,50) veya kardiyovasküler olaylarda (RR 0,77; %95 GA 0,37 ila 1,59) fazlalık olmadığını gösterdi. 14 vareniklin çalışmasının SAE meta-analizi, vareniklin ve plasebo kolları arasında hiçbir fark bulamadı (RR 1,06; %95 GA 0,72 ila 1,55) ve alt grup analizleri, nöropsikiyatrik olaylarda anlamlı fazlalık tespit etmedi (RR 0,53; %95 GA 0,17 ila 1,67). veya kardiyak olaylar (RR 1,26; %95 GA 0,62 ila 2,56). Nortriptilin bırakma şansını artırdı (RR 2,03; %95 GA 1,48'den 2,78'e). Ne nortriptilin ne de bupropionun NRT'nin etkisini tek başına NRT'ye kıyasla arttırdığı gösterilmemiştir. Klonidin bırakma şansını arttırdı (RR 1,63; %95 CI 1,22 ila 2,18), ancak bu durum advers olaylarda doza bağlı bir artışla dengelendi. NRT ile kombinasyon halinde mecamylamine bırakma şansını artırabilir, ancak mevcut kanıtlar sonuçsuzdur. Diğer tedaviler plaseboya kıyasla bir fayda göstermede başarısız oldu. Nikotin aşılarının sigarayı bırakmaya veya nüksetmeyi önlemeye yardımcı olarak kullanılmasına henüz izin verilmemiştir. Nicobrevin'in İngiltere'deki lisansı artık iptal edildi ve rimonabant, taranabant ve dianiklin üreticileri artık bu tedavilerin geliştirilmesini veya test edilmesini desteklemiyor. YAZARLARIN SONUÇLARI NRT, bupropion, vareniklin ve sitisinin sigarayı bırakma şansını arttırdığı gösterilmiştir. NRT ve vareniklin kombinasyonu sigarayı bırakmaya yardımcı ilaçlar kadar etkilidir. Nortriptyline ayrıca bırakma şansını da artırır. Mevcut kanıtlara göre, tedavilerin hiçbirinde kullanımlarını azaltacak yan etkiler görülmemektedir. Vareniklinin güvenliği ve sitisinin etkili ve uygun maliyetli bir tedavi olma potansiyeli konusunda daha fazla araştırma yapılması gerekiyor, ancak NRT'nin etkinliği ve güvenliği konusunda araştırma yapılması gerekli değil.

5116145

DNA'ya bağlanan proteinlerin dizi özgüllüğü, hücrenin genomik özellikleri tanıdığı birincil mekanizmadır. Burada maya transkripsiyon faktörünün DNA bağlanma özelliklerinin sistematik olarak belirlenmesini açıklıyoruz. 19 farklı yapısal sınıfı temsil eden 112 DNA bağlayıcı protein için bağlanma özellikleri elde ettik. Bağlanma özelliklerinin üçte biri daha önce bildirilmemiştir. Çeşitli bağlanma dizileri, transkripsiyon başlangıç ​​bölgelerine göre çarpıcı genomik dağılımlara sahiptir, bu da biyolojik ilişkilerini destekler ve promotör mimarisinde bir rol olduğunu düşündürür. Bunlar arasında, tercihen transkripsiyon başlangıç ​​bölgelerinin yaklaşık 100 bp yukarısında bulunan, çekirdek CGCG'yi içeren Rsc3 bağlanma dizileri yer alır. RSC3'ün mutasyonu, bir Rsc3 bağlama elemanı içeren yüzlerce proksimal promotörde nükleozom doluluğunda çarpıcı bir artışa neden olur, ancak Rsc3 bağlanma dizileri olmayan promotörler üzerinde çok az etkisi vardır; bu, Rsc3'ün, maya promotörlerinde nükleozom dışlamasını hedeflemede geniş bir rol oynadığını gösterir.

5123516

Bu agresif kanserin büyümesini durdurmak amacıyla glioblastomada (GBM) fonksiyonel terapötik hedeflerin belirlenmesi için önemli çaba sarf edilmiştir. Reseptör tirozin kinaz EphA3'ün GBM'de ve özellikle en agresif mezenkimal alt tipte sıklıkla aşırı eksprese edildiğini gösterdik. Daha da önemlisi, EphA3, gliomadaki tümör başlatan hücre popülasyonunda yüksek oranda eksprese edilir ve mitojenle aktifleşen protein kinaz sinyalini modüle ederek tümör hücrelerinin daha az farklılaşmış bir durumda tutulmasında kritik bir rol oynuyor gibi görünmektedir. EphA3'ün yok edilmesi veya EphA3-pozitif tümör hücrelerinin tükenmesi, tümörijenik potansiyeli, terapötik radyo-etiketli EphA3'e özgü monoklonal antikorla tedaviyle karşılaştırılabilir bir dereceye kadar azalttı. Bu sonuçlar, EphA3'ü GBM'de işlevsel, hedeflenebilir bir reseptör olarak tanımlar.

5132358

CD19 spesifikliğine sahip kimerik antijen reseptörüyle modifiye edilmiş T hücreleri, kronik lenfositik löseminin (CLL) tedavisinde ümit vaat etmektedir. Kimerik antijen reseptörü T hücrelerinin akut lenfoblastik lösemide (ALL) klinik aktiviteye sahip olup olmadığı henüz belirlenmemiştir. Nükseden ve dirençli B hücresi öncesi ALL'li iki çocuğa, anti-CD19 antikoru ve bir T hücresi sinyal molekülü (CTL019 kimerik antijen reseptörü T hücreleri) ile transdüksiyona tabi tutulmuş T hücrelerinin 1,4x106(6) dozunda infüzyonları verildi. Vücut ağırlığının kilogramı başına 1,2×10(7) CTL019 hücresi. Her iki hastada da CTL019 T hücreleri, başlangıçtaki aşılama seviyesinin 1000 katından daha yüksek bir seviyeye genişledi ve hücreler kemik iliğinde tanımlandı. Ayrıca beyin omurilik sıvısında (BOS) kimerik antijen reseptörü T hücrelerinin en az 6 ay boyunca yüksek seviyelerde kaldığı gözlendi. Sekiz derece 3 veya 4 advers olay kaydedildi. Her iki hastada da sitokin salınım sendromu ve B hücre aplazisi gelişti. Bir çocukta sitokin salınım sendromu şiddetliydi; etanersept ve tocilizumab ile sitokin blokajı sendromun tersine çevrilmesinde etkili olmuş ve kimerik antijen reseptörü T hücrelerinin genişlemesini engellememiş veya antilösemik etkinliği azaltmamıştır. Her iki hastada da tam remisyon gözlendi ve bir hastada tedaviden 11 ay sonra da devam ediyor. Diğer hastada tedaviden yaklaşık 2 ay sonra artık CD19 ifade etmeyen blast hücreleriyle birlikte bir nüksetme yaşandı. Kimerik antijen reseptörüyle modifiye edilmiş T hücreleri, agresif, tedaviye dirençli akut lösemi hücrelerini bile in vivo olarak öldürebilir. Artık hedefi ifade etmeyen tümör hücrelerinin ortaya çıkması, ALL'li bazı hastalarda CD19'a ek olarak diğer moleküllerin de hedeflenmesi gerektiğine işaret etmektedir.

5132461

Genişletilmiş bağlantı parmak izleri (ECFP'ler), moleküler karakterizasyon için yeni bir topolojik parmak izi sınıfıdır. Tarihsel olarak topolojik parmak izleri altyapı ve benzerlik araştırması için geliştirildi. ECFP'ler özellikle yapı-aktivite modellemesi için geliştirildi. ECFP'ler bir dizi faydalı niteliğe sahip dairesel parmak izleridir: çok hızlı bir şekilde hesaplanabilirler; önceden tanımlı değildirler ve esas olarak sonsuz sayıda farklı moleküler özelliği temsil edebilirler (stereokimyasal bilgiler dahil); özellikleri, analiz sonuçlarının daha kolay yorumlanmasına olanak tanıyan belirli altyapıların varlığını temsil eder; ve ECFP algoritması, farklı kullanımlar için optimize edilmiş farklı türde dairesel parmak izleri oluşturacak şekilde uyarlanabilir. ECFP'lerin kullanımı geniş çapta benimsenmiş ve doğrulanmış olsa da, bunların uygulanmasına ilişkin bir açıklama daha önce literatürde sunulmamıştır.

5137019

CNS'nin makrofajları içindeki HIV-1 replikasyonu sıklıkla, en şiddetli şekliyle HIV ile ilişkili demans (HAD) olarak bilinen bilişsel ve motor bozukluklarla sonuçlanır. IFN-beta, erken CNS enfeksiyonu sırasında bu hücreler içindeki viral replikasyonu baskılar, ancak etki geçicidir. HIV-1 sonunda bu koruyucu doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin üstesinden gelerek bilinmeyen bir mekanizma yoluyla replikasyonu sürdürür ve HAD'a doğru ilerlemeyi başlatır. Bu makalede, IFN sinyallemesinin moleküler bir inhibitörü olan Sitokin Sinyalleme Baskılayıcısının (SOCS)3'ün, HIV-1'in CNS içindeki doğuştan gelen bağışıklıktan kaçmasına izin verebileceğini gösteriyoruz. HAD'ın in vivo SIV/makak modelinde SOCS3'ün yükseldiğini ve ekspresyon modelinin viral replikasyonun tekrarlaması ve CNS hastalığının başlangıcı ile ilişkili olduğunu bulduk. İn vitro olarak, transkripsiyonun HIV-1 düzenleyici protein transaktivatörü, insan ve fare makrofajlarında NF-kappaB'ye bağımlı bir şekilde SOCS3'ü indükler. SOCS3 ekspresyonu, yol aktivasyonunun yakın seviyelerinde ve aşağı yöndeki antiviral gen ekspresyonunda makrofajların IFN-beta'ya tepkisini zayıflatır ve sonuç olarak IFN-beta'nın HIV-1 replikasyonu üzerindeki inhibitör etkisinin üstesinden gelir. Bu çalışmalar, transkripsiyon transaktivatörü gibi HIV-1 ile enfekte beyinde mevcut uyaranlarla indüklenen SOCS3 ekspresyonunun, makrofajlarda HIV-1 replikasyonunu arttırmak için antiviral IFN-beta sinyalini inhibe ettiğini göstermektedir. SOCS3 ekspresyonunun in vitro olarak artan viral yük ve CNS hastalığının in vivo başlangıcı ile olan korelasyonu ile desteklenen bu sonucu, SOCS3'ün HIV-1'in CNS içindeki koruyucu doğuştan gelen bağışıklık tepkisinden kaçmasına izin vererek viral replikasyonun tekrarlamasına izin verebileceğini düşündürmektedir. , sonuçta HAD'a doğru ilerlemeyi teşvik etmek.

5144381

26S proteazomu, hücre döngüsü ilerlemesini ve apoptozu kontrol edenler gibi temel hücresel düzenleyiciler dahil olmak üzere çok çeşitli proteinlerin yüksek düzeyde kontrollü bozunmasını üstlenerek ökaryotik homeostazda temel bir rol oynar. Burada, hem 20S proteolitik çekirdek bölgesinde hem de 19S düzenleyici parçacıkta tanımlanan ikincil yapı elemanları ile kriyo-elektron mikroskobu ve tek parçacık analizi ile belirlenen insan 26S proteazomunun yapısını rapor ediyoruz. Tam 26S proteazomun moleküler modelini oluşturmak için bu bilgiyi kristal yapılar, homoloji modelleri ve diğer biyokimyasal bilgilerle birlikte kullandık. Bu model, 26S proteazomu içindeki 20S çekirdeğinin ayrıntılı bir açıklamasına izin verir ve 19S düzenleyici parçacık içindeki alt birimlerin genel atamasını yeniden tanımlar. Burada sunulan bilgiler, 26S proteazomun mekanik olarak anlaşılması için güçlü bir temel sağlar.

5145974

ÇALIŞMA SORUSU IVF uygulanan kadınlarda idrar bisfenol A (BPA) konsantrasyonları yumurtalık tepkisi ve oosit olgunlaşması ve fertilizasyonu, 3. gün embriyo kalitesi ve blastosist oluşumu dahil olmak üzere erken üreme sonuçlarıyla ilişkili midir? ÖZET CEVAP Yüksek idrar BPA konsantrasyonlarının azalmış yumurtalık tepkisi, döllenmiş oosit sayısı ve azalmış blastosist oluşumu ile ilişkili olduğu bulunmuştur. ŞİMDİDEN BİLİNENLER Deneysel hayvan çalışmaları ve in vitro çalışmalar, BPA'ya maruz kalma ile olumsuz üreme sonuçları arasında ilişkiler olduğunu bildirmiştir. Daha önce IVF uygulanan kadınlarda idrar BPA ile azalmış yumurtalık tepkisi [zirve serum estradiol (E(2)) ve toplama sırasındaki oosit sayısı] arasında bir ilişki olduğunu bildirmiştik; ancak döllenme ve embriyo gelişimi gibi üreme sağlığı sonuçlarına ilişkin sınırlı insan verisi bulunmaktadır. ÇALIŞMANIN TASARIMI, BÜYÜKLÜĞÜ VE SÜRESİ Prospektif ön gebelik kohort çalışması. Kasım 2004 ile Ağustos 2010 arasında, Boston, MA, ABD'deki Massachusetts Genel Hastane Doğurganlık Merkezi'ne, 18-45 yaşlarında ve 237 IVF siklusu geçiren 174 kadın dahil edildi. Bu kadınlar, ya canlı bir doğumları olana kadar takip edildi. doğum veya tedavinin kesilmesi. Dondurma ve donör yumurta döngüleri analize dahil edilmedi. KATILIMCILAR/MALZEMELER, AYAR VE YÖNTEMLER İdrar BPA konsantrasyonları çevrimiçi katı faz ekstraksiyonu-yüksek performanslı sıvı kromatografisi-izotop seyreltmesi-tandem kütle spektrometresi ile ölçüldü. Döngüye özgü idrar BPA konsantrasyonları ile yumurtalık tepkisi, oosit olgunlaşması (metafaz II), döllenme, embriyo kalitesi ve bölünme oranı ölçümleri arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için uygun olan yerlerde karışık etki modelleri, poisson regresyon ve çok değişkenli lojistik regresyon modelleri kullanıldı. Genelleştirilmiş tahmin denklemlerini kullanarak aynı kadındaki birden fazla IVF siklusu arasındaki korelasyonu hesapladık. ANA SONUÇLAR VE ŞANSIN ROLÜ İdrar BPA konsantrasyonlarının geometrik ortalaması (SD) 1,50 (2,22) µg/l idi. Yaş ve diğer potansiyel karıştırıcı faktörler (3. gün serum FSH'si, sigara kullanımı, BMI) için ayarlama yapıldıktan sonra, artan idrar BPA konsantrasyonları ile azalan oosit sayısı (genel ve olgun), azalan normal döllenmiş oosit sayısı arasında anlamlı bir doğrusal doz-yanıt ilişkisi vardı. ve azalmış E(2) seviyeleri (idrar BPA çeyrekleri 2, 3 ve 4 için en düşük çeyrekle karşılaştırıldığında sırasıyla 40, 253 ve 471 pg/ml'lik ortalama düşüşler; eğilim için P değeri = 0,001). Ortalama oosit ve normal döllenmiş oosit sayısı, idrar BPA'sının en yüksek ve en düşük çeyreği için sırasıyla %24 ve %27 azaldı (eğilim testi P < 0,001 ve 0,002, sırasıyla). Üriner BPA'sı en düşük çeyreğin üzerinde olan kadınlarda blastosist oluşumu azalmıştır (eğilim testi P değeri = 0,08). SINIRLAMALAR VE DİKKAT NEDENLERİ Potansiyel sınırlamalar arasında, BPA'nın yarı ömrünün çok kısa olması ve zaman içindeki yüksek değişkenliği nedeniyle maruziyetin yanlış sınıflandırılması; Sonuçların doğal yolla hamile kalan kadınlardan oluşan genel popülasyona genellenebilirliği konusundaki belirsizlik ve sınırlı örneklem. BULGULARIN DAHA GENİŞ ÇIKARMALARI İnsanlarda erken üreme sağlığı sonuçlarını incelemek için IVF'yi model olarak kullanan bu genişletilmiş çalışmanın sonuçları, idrar BPA konsantrasyonları ile serum zirve E(2) ve oosit verimi arasında negatif bir doz-yanıt ilişkisine işaret ederek, bizim iddiamızı doğrulamaktadır. önceki bulgular. Ek olarak, metafaz II oosit sayısında ve normal olarak döllenen oositlerin sayısında önemli ölçüde azalma olduğunu ve BPA idrar konsantrasyonları ile azalmış blastosist oluşumu arasında anlamlı bir ilişki olduğunu bulduk, bu da BPA'nın IVF geçiren duyarlı kadınlarda üreme fonksiyonunu değiştirebileceğini gösteriyor. ÇALIŞMA FİNANSMANI/YARIŞAN İLGİ(LER) Bu çalışma, Ulusal Çevre Sağlığı Bilimleri Enstitüsü'nden alınan ES009718 ve ES000002 bağışlarıyla ve Ulusal Mesleki Güvenlik ve Sağlık Enstitüsü'nden alınan OH008578 bağışıyla desteklenmiştir. Yazarlardan hiçbirinin fiili veya potansiyel olarak rakip mali çıkarları yoktur. YASAL UYARI Bu rapordaki bulgular ve sonuçlar yazarlara ait olup, Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezlerinin görüşlerini temsil etmemektedir.

5151024

ARKA PLAN Hipertansiyon tanısı geleneksel olarak klinikteki kan basıncı ölçümlerine dayanmaktadır, ancak evde ve ambulatuvar ölçümler kardiyovasküler sonuçlarla daha iyi ilişkilidir ve ambulatuvar izleme, hipertansiyon tanısında hem klinik hem de evde izlemeden daha doğrudur. Hipertansiyon için farklı tanı stratejilerinin maliyet etkinliğini karşılaştırmayı amaçladık. YÖNTEMLER Markov modeline dayalı olasılıksal maliyet-etkinlik analizi yaptık. Tarama kan basıncı ölçümü 140/90 mm Hg'den yüksek olan ve risk faktörü prevalansı genel popülasyona eşdeğer olan 40 yaş ve üzeri varsayımsal bir birinci basamak bakım popülasyonunu kullandık. Yaşam boyu maliyetler, kaliteye göre ayarlanmış yaşam yılları ve maliyet etkinliği açısından üç teşhis stratejisini (klinikte, evde ve ayaktan monitörizasyonla daha fazla kan basıncı ölçümü) karşılaştırdık. BULGULAR Ayaktan izleme, her yaştan erkek ve kadın için hipertansiyon tanısı için en uygun maliyetli stratejiydi. Tüm gruplar için maliyet tasarrufu sağladı (75 yaşındaki erkeklerde -£56 [%95 GA -105 ila -10] ila 40 yaşındaki kadınlarda -323 £ [-389 ila -222]) ve daha fazla kaliteyle sonuçlandı - 50 yaş üstü erkek ve kadınlar için düzeltilmiş yaşam yılları (60 yaşındaki kadınlar için 0.006 [0.000 ila 0.015] ila 70 yaşındaki erkekler için 0.022 [0.012 ila 0.035] arası) . Bu bulgu, temel durum etrafında çok çeşitli deterministik duyarlılık analizleri ile değerlendirildiğinde sağlamdı; ancak evde izlemenin ayaktan izlemeyle eşit test performansına sahip olduğu yargısına varılırsa veya bireyin hipertansif olup olmadığına bakılmaksızın tedavinin etkili olduğuna karar verilirse duyarlıydı. YORUMLAMA Klinikte ilk yüksek ölçüm sonrasında hipertansiyon için bir teşhis stratejisi olarak ayaktan izleme, yanlış teşhisleri azaltacak ve maliyetlerden tasarruf sağlayacaktır. Ayakta izlemeden kaynaklanan ek maliyetler, daha iyi hedeflenmiş tedaviden elde edilen maliyet tasarruflarıyla dengelenir. Antihipertansif ilaçlara başlamadan önce çoğu hasta için ayaktan izleme önerilir. FİNANSMAN Ulusal Sağlık Araştırmaları Enstitüsü ve Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmeliyet Enstitüsü.

5152028

ARKA PLAN Homosistein, koroner arter hastalığı (KAH) için bir risk faktörüdür, ancak nedensel bir ilişki henüz kanıtlanmamıştır. Doğrudan nedenselliğin belirlenmesinin önemi, plazma homosisteininin folik asit ile güvenli ve ucuz bir şekilde %25 oranında azaltılabilmesine dayanmaktadır. Bu azalma maksimuma 0,4 mg/günlük dozlarla sağlanır. Mekanizması tartışmalı olsa da, yüksek doz folik asit (5 mg/gün) KAH'da endotel fonksiyonunu iyileştirir. İyileşmenin toplam (tHcy) veya serbest (proteine ​​bağlı olmayan) homosisteinin (fHcy) azaltılması yoluyla meydana geldiği öne sürülmüştür. KAH'lı hastalarda homosisteinde değişiklik yapılmadan önce folik asidin endotel fonksiyonu üzerindeki etkilerini araştırdık. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR 33 hastada 6 hafta boyunca folik asit (5 mg/gün) ile ilgili randomize, plasebo kontrollü bir çalışma yürütüldü. Akış aracılı dilatasyon (FMD) ile değerlendirilen endotel fonksiyonu, ilk folik asit dozundan önce, 2 ve 4 saat sonra ve 6 haftalık tedaviden sonra ölçüldü. Plazma folatı 1 saat kadar belirgin bir şekilde arttı (25,8 nmol/L ile karşılaştırıldığında 200 nmol/L; P<0,001). Şap hastalığı 2 saatte iyileşti (47 mikrom ile karşılaştırıldığında 83; P<0.001) ve 4 saatte büyük oranda tamamlandı (51 mikrom ile karşılaştırıldığında 101; P<0.001). tHcy akut olarak anlamlı bir farklılık göstermedi (4 saatlik tHcy, 9,79 mikromol/L ile karşılaştırıldığında 9,56; P=NS). fHcy 3 saatte farklılık göstermedi ancak 4 saatte hafifçe azaldı (1,78 mikromol/L ile karşılaştırıldığında 1,55; P=0,02). Şap hastalığının iyileşmesi hiçbir zaman fHcy veya tHcy'deki azalmalarla ilişkili olmamıştır. SONUÇLAR Bu veriler folik asidin KAH'da endotel fonksiyonunu homosisteinden büyük ölçüde bağımsız bir mekanizma ile akut olarak iyileştirdiğini göstermektedir.

5172048

Aşırı fibroproliferasyon, iyi anlaşılmayan nedenlerden dolayı yaralanma sonrası sık görülen bir komplikasyondur. Yara onarımının sıklıkla gözden kaçırılan önemli bir bileşeni, fokal adezyon kinaz (FAK) dahil olmak üzere hücre içi fokal adezyon bileşenleri aracılığıyla hücre-matriks etkileşimlerini düzenleyen mekanik kuvvettir. Burada FAK'ın kutanöz yaralanma sonrasında aktive olduğunu ve bu sürecin mekanik yükleme ile güçlendirildiğini rapor ediyoruz. Fibroblasta özgü FAK nakavt fareler, hipertrofik skar oluşumu modelinde kontrol farelerine göre önemli ölçüde daha az iltihaplanma ve fibroza sahiptir. FAK'ın, insan fibrotik bozukluklarıyla bağlantılı güçlü bir kemokin olan monosit kemoattraktan protein-1'in (MCP-1, ayrıca CCL2 olarak da bilinir) salgılanmasını mekanik olarak tetiklemek için hücre dışı ilişkili kinaz (ERK) aracılığıyla etki gösterdiğini gösterdik. Benzer şekilde, MCP-1 nakavt fareler minimal yara izleri oluşturur; bu, inflamatuar kemokin yollarının, FAK mekanotransdüksiyonunun fibrozu indüklediği ana mekanizma olduğunu gösterir. FAK'ın küçük moleküllü inhibisyonu, insan hücrelerinde bu etkileri bloke eder ve zayıflatılmış MCP-1 sinyali ve inflamatuar hücre alımı yoluyla in vivo skar oluşumunu azaltır. Bu bulgular toplu olarak, fiziksel gücün, inflamatuar FAK-ERK-MCP-1 yolları yoluyla fibrozisi düzenlediğini ve FAK'ı hedef alan moleküler stratejilerin, mekanik gücü patolojik skar oluşumundan etkili bir şekilde ayırabildiğini göstermektedir.

5185871

Önemi Sepsis-3 Kriterleri, Sıralı [Sepsis ile ilişkili] Organ Yetmezliği Değerlendirmesi (SOFA) skorunda 2 veya daha fazla puanlık bir değişikliğin değerini vurguladı, hızlı SOFA'yı (qSOFA) tanıttı ve sistemik inflamatuar yanıt sendromunu (SIRS) ortadan kaldırdı Sepsis tanımındaki kriterler. Amaç Enfeksiyon şüphesi nedeniyle kritik durumda olan hastalarda sonuçlar için SOFA skorunda 2 veya daha fazla puan, 2 veya daha fazla SIRS kriteri veya qSOFA skorunda 2 veya daha fazla puan artışının ayırt edici kapasitelerini harici olarak doğrulamak ve değerlendirmek. Tasarım, Ortam ve Katılımcılar 2000'den 2015'e kadar 182 Avustralya ve Yeni Zelanda yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) enfeksiyonla ilişkili birincil başvuru tanısı alan 184.875 hastanın retrospektif kohort analizi. Maruziyetler SOFA, qSOFA ve SIRS kriterleri toplanan verilere uygulandı Yoğun bakım ünitesine kabulden sonraki 24 saat içinde. Temel Sonuçlar ve Önlemler Birincil sonuç hastane içi mortaliteydi. Hastane içi mortalite veya 3 gün veya daha fazla yoğun bakımda kalış süresi (LOS), bileşik ikincil sonuçtur. Ayrım, alıcı işletim karakteristik eğrisinin (AUROC) altındaki alan kullanılarak değerlendirildi. Düzeltilmiş analizler, puanlama sistemlerinden bağımsız değişkenler kullanılarak belirlenen bir temel risk modeli kullanılarak gerçekleştirildi. Sonuçlar 184 875 hasta arasında (ortalama yaş, 62,9 yıl [SS, 17,4]; kadın, 82 540 [%44,6]; en yaygın tanı bakteriyel pnömoni, 32 634 [%17,7]), toplam 34 578 hasta (%18,7) hastanede öldü ve 102.976 hasta (%55,7) öldü ya da 3 gün veya daha fazla yoğun bakımda kalış süresi yaşadı. SOFA puanı %90,1'de 2 veya daha fazla puan arttı; %86,7'si 2 veya daha fazla SIRS kriteri gösterdi ve %54,4'ünün qSOFA puanı 2 veya daha fazla puana sahipti. SOFA, hastane içi mortalite açısından SIRS kriterlerinden (kaba AUROC, 0,589 [%99 GA, 0,585-0,593]) veya qSOFA'dan (kaba AUROC, 0,607) önemli ölçüde daha fazla ayrımcılık göstermiştir (kaba AUROC, 0,753 [%99 GA, 0,750-0,757]) [%99 GA, 0,603-0,611]). Artımlı iyileştirmeler SOFA'ya karşı SIRS kriterleri için 0,164 (%99 GA, 0,159-0,169) ve SOFA'ya karşı qSOFA için 0,146 (%99 GA, 0,142-0,151) idi (P <.001). SOFA (AUROC, 0,736 [%99 GA, 0,733-0,739]), ikincil son nokta için diğer puanlardan daha iyi performans gösterdi (SIRS kriterleri: AUROC, 0,609 [%99 GA, 0,606-0,612]; qSOFA: AUROC, 0,606 [%99 GA) , 0,602-0,609]). Artımlı iyileştirmeler SOFA'ya karşı SIRS kriterleri için 0,127 (%99 GA, 0,123-0,131) ve SOFA'ya karşı qSOFA için 0,131 (%99 GA, 0,127-0,134) idi (P <.001). Çoklu duyarlılık analizlerinde bulgular her iki sonuç için de tutarlıydı. Sonuçlar ve İlgi Yoğun bakım ünitesine kabul edilen enfeksiyon şüphesi olan yetişkinler arasında, SOFA skorundaki 2 veya daha fazla artış, hastane içi mortalite açısından SIRS kriterleri veya qSOFA skorundan daha fazla prognostik doğruluğa sahipti. Bu bulgular, SIRS kriterleri ve qSOFA'nın yoğun bakım ortamında mortaliteyi tahmin etmede sınırlı faydaya sahip olabileceğini düşündürmektedir.

5222182

Hangi faktörlerin mamografik olarak yoğun ve yoğun olmayan alanları etkilediğini anlamak önemlidir, çünkü yaşa göre ayarlanan mamografi yoğunluğu yüzdesi, özellikle kilo veya vücut kitle indeksine göre ayarlandığında, meme kanseri için güçlü, sürekli dağılmış bir risk faktörüdür. Bilgisayar destekli yöntemler kullanarak, yaşları 40 ila 70 arasında değişen 571 monozigotik ve 380 dizigotik Avustralyalı ve Kuzey Amerikalı ikiz çift için mamografik olarak yoğun alanları ölçtük. Her bir ikizin yoğun ve yoğun olmayan alan ölçüsünün ikizin ve eş-ikizlerin ortak değişkenlerinden birine veya her ikisine göre regresyonlandığı yeni bir regresyon modelleme yaklaşımı kullandık. İkiz ve/veya ikiz ikizlerin ortak değişkenlerinin dahil edilmesiyle regresyon tahminlerinde yapılan değişikliklerin doğası, nedensel ve/veya diğer modellerle tutarlılık açısından değerlendirilebilir. Nedensellik derken, eğer bir ortak değişkeni deneysel olarak değiştirmek mümkün olsaydı sonuç ölçüsünün beklenen değerinin değişeceğini kastediyoruz. Bireyin ağırlığına göre ayarlama yapıldıktan sonra, ağırlığın mamografik ölçümler üzerindeki nedensel etkisi ile tutarlı olarak ikizler arası ağırlık ilişkisi zayıfladı; bu, mutlak log cm(2)/kg cinsinden yoğun olmayan alan için yoğun olmayan alandan üç kat daha güçlüydü. Kiloya göre ayarlama yapıldıktan sonra, daha geç menarş yaşı ve daha uzun boy, nedensellikle tutarsız bir şekilde daha yoğun ve daha az yoğun olmayan alanlarla ilişkilendirildi. Yoğun ve yoğun olmayan alanların eşlik ile olan ilişkileri, nedensel bir etki ve/veya kişi içi kafa karıştırıcılık ile tutarlıdır. Mamografik yoğunluk ölçümleri ile boy arasındaki ilişkiler, hem boy hem de mamografik yoğunluk yüzdesine ve muhtemelen meme kanseri riskine zemin hazırlayan ortak erken yaşam çevresel faktörleriyle tutarlıdır.

5223817

Her hücre bölünmesi, kromozom çoğalmasına ve gen transkripsiyonuna izin vermek için milyonlarca DNA baz çiftinin çözülmesini gerektirir. DNA replikasyonu ve transkripsiyonu aynı şablonu paylaştığından, her iki süreç arasındaki çatışmalar kaçınılmazdır ve kafa kafaya çarpışmaların özellikle sorunlu olduğu düşünülmektedir. Şaşırtıcı bir şekilde, yakın zamanda yapılan bir çalışma, yüksek düzeyde kopyalanmış rrn operonlarının normalin tersi şekilde kopyalanmaya zorlandığı ektopik replikasyon orijinli Escherichia coli hücrelerinde bozulmamış hücre döngüsü ilerlemesini bildirmiştir. Bu çalışmada benzer bir türü yeniden ürettik ve iki katına çıkma süresinin normal hücrelerin iki katı olduğunu bulduk. Bu arka planın replikasyon profilleri, özellikle yüksek oranda kopyalanan bölgelerde ve sonlandırma alanında, vahşi tip profillere kıyasla önemli sapmalar ortaya çıkardı. Bu sapmalar, sonlandırma alanını etkisiz hale getiren veya RNA polimeraz komplekslerini dengesizleştiren ve bunların replikasyon çatalları tarafından daha kolay yer değiştirmesine olanak tanıyan mutasyonlar tarafından hafifletildi. Verilerimiz kafa kafaya kopyalama-transkripsiyon çatışmalarının oldukça sorunlu olduğunu gösteriyor. Aslında, daha önce yayınlanmış E. coli yapısının replikasyon profilinin analizi, replikasyon-transkripsiyon çatışmalarını şaşırtıcı derecede basit bir şekilde hafifleten bir kromozomal yeniden düzenlemeyi ortaya çıkardı. Verilerimiz, kafa kafaya çarpışmalardan kaçınmanın bakteriyel kromozomların farklı mimarisinin şekillenmesine önemli ölçüde katkıda bulunduğu fikrini desteklemektedir.

5236443

Polarize epitel hücrelerinin hareketli hücrelere dönüştüğü epitelyal-mezenkimal geçişler olmasaydı, çok hücreli organizmalar embriyonik gelişimin blastula aşamasını geçemezdi. Ancak bu önemli gelişimsel programın tümörün ilerlemesinde daha kötü bir rolü vardır. Epitelyal-mezenkimal geçiş, karsinomun farklılaşmamış ve daha malign durumlara doğru ilerlemesini anlamak için yeni bir temel sağlar.

5238341

Bir zamanlar öncelikle hemostaz ve trombozdaki rolleri ile tanınan trombosit, giderek çok amaçlı bir hücre olarak tanınmaya başlamıştır. Aslında dolaşımdaki trombositler, görünüşte ilgisiz olan çok çeşitli patofizyolojik olayları etkileme yeteneğine sahiptir. Burada, trombositleri inflamasyona bağlayan dikkate değer gözlemlerden bazılarını vurgulayarak, trombositlerin hemostatik hem de immünolojik rollere sahip daha düşük bir omurgalı hücre tipinden kökenini güçlendiriyoruz. Ek olarak, kanserin ayırt edici özelliklerine ve trombositlerin tümörlerin çok adımlı gelişimini etkileme yollarına odaklanarak trombositlerin kanser biyolojisindeki ilgisini değerlendiriyoruz. Hemostaz ve trombozdaki geleneksel rolünün ötesinde, trombositlerin hemostaz, tromboz, inflamasyon ve kanser arasındaki etkileşime katılımı muhtemelen karmaşıktır, ancak her hastalık sürecinde son derece önemlidir. Trombosit disfonksiyonuna ilişkin hayvan modellerinin varlığı ve halihazırda kullanılan antitrombosit tedaviler, çok çeşitli patofizyolojik olaylara ilişkin mekanik anlayışların anlaşılması için bir çerçeve sağlar. Bu nedenle, trombosit fonksiyonunu inceleyen temel bilim adamı, geleneksel hemostaz ve tromboz paradigmalarının ötesinde düşünebilirken, pratisyen hematologun, geniş bir hastalık süreci yelpazesinde trombosit ilişkisini takdir etmesi gerekir.

5252837

DNA topoizomerazları, DNA dünyasının sihirbazlarıdır; DNA iplikçiklerinin veya çift sarmalların birbirlerinden geçmesine izin vererek, DNA'nın replikasyon, transkripsiyon ve diğer hücresel işlemlerdeki tüm topolojik problemlerini çözebilirler. Geçtiğimiz otuz yılda yapılan kapsamlı biyokimyasal ve yapısal çalışmalar, DNA topoizomerazının çeşitli alt ailelerinin DNA'yı nasıl manipüle ettiğine dair moleküler modeller sağlamıştır. Bu derlemede bu enzimlerin hücresel rolleri moleküler açıdan incelenmiştir.

5253987

MikroRNA (miRNA) "sünger" yöntemi, hücre dizilerinde ve transgenik organizmalarda sürekli miRNA fonksiyon kaybı yaratmanın bir yolu olarak üç yıl önce tanıtıldı. Sünger RNA'lar ilgili miRNA'ya tamamlayıcı bağlanma bölgeleri içerir ve hücreler içindeki transgenlerden üretilir. Çoğu miRNA hedef geninde olduğu gibi, bir süngerin bağlanma bölgeleri miRNA tohum bölgesine spesifiktir ve bu da onların ilgili miRNA ailesini bloke etmelerine olanak tanır. Bu transgenik yaklaşımın, çeşitli deneysel sistemlerde miRNA fonksiyonlarını araştırmak için yararlı bir araç olduğu kanıtlanmıştır. Burada sünger ve ilgili yapıların optimize edilebileceği yolları tartışacağız ve kanser çalışmalarında ve transgenik hayvanlarda stabil ekspresyona özellikle vurgu yaparak bu yöntemin son uygulamalarını gözden geçireceğiz.

5254463

Kolorektal kanser, kansere bağlı ölümlerin başlıca nedenlerinden biridir. Gelişiminin altında yatan mekanizmalar hakkında daha fazla bilgi edinmek için bağırsak kök hücrelerinde yüksek oranda eksprese edilen Wip1 fosfatazın APC(Min) kaynaklı polipozisin fare modelindeki rolünü araştırdık. Wip1'in çıkarılmasının, polip oluşumunu önemli ölçüde baskılayarak APC(Min) farelerinin ömrünü arttırdığını bulduk. Bu koruma, bağırsak kök hücrelerinin apoptozunun düzenlenmesinde varsayılan bir rol oynayan p53 tümör baskılayıcıya bağlıydı. Wip1 eksikliği olan farelerin kök hücrelerinde apoptozun aktivasyonu, Wnt yolu yapısal olarak aktive edildiğinde arttı, ancak vahşi tip APC(Min) farelerinde artış olmadı. Bu nedenle Wip1 fosfatazın bağırsak kök hücrelerinin homeostazisini düzenlediğini öneriyoruz. Buna karşılık, Wip1 kaybı, kök hücrelerin p53'e bağımlı apoptoz eşiğini düşürerek APC (Min) kaynaklı polipozu bastırır, böylece bunların tümör başlatan kök hücrelere dönüşmesini engeller.

5254741

Normal ve tümörlü dokulardaki kan damarı ağları, geniş ölçüde değişen kan akış yolu uzunluklarına sahip, heterojen yapılara sahiptir. Etkili kan akışı dağılımı elde etmek için, damar çaplarının yapısal adaptasyonuna yönelik mekanizmaların, fonksiyonel şantların oluşumunu engelleyebilmesi gerekir (böylece kısa yollar genişler ve akış uzun yolları atlar). Bu tür bir adaptasyon, doku metabolik durumu hakkındaki bilgilerin, yürütülen yanıtlar yoluyla besleme damarlarına yukarı yönde iletilmesini gerektirir. Tümör mikrovasküler ağlarındaki işlevsel şantlara yol açan bozulmuş vasküler iletişimin, kanserde işlevsiz mikro dolaşımın ve lokal hipoksinin birincil nedeni olduğunu öneriyoruz. Tümörlerin anti-anjiyogenik tedavisinin vasküler iletişimi yeniden sağlayabileceğini ve dolayısıyla tümör damar sisteminde akış dağılımını iyileştirebileceğini veya normalleştirebileceğini öneriyoruz.

5256564

Kanser hücrelerinin benzersiz metabolik talepleri, hassas tıp çağında ilaç keşfi için potansiyel olarak verimli fırsatların altını çiziyor. Bununla birlikte, kanser metabolizmasının terapötik olarak hedeflenmesi bugüne kadar şaşırtıcı derecede az sayıda yeni ilacın geliştirilmesine yol açmıştır. Nötr amino asit glutamin, biyosentez, hücre sinyallemesi ve oksidatif koruma da dahil olmak üzere kanser hücreleri tarafından desteklenen çok sayıda metabolik süreçte önemli bir ara madde olarak hizmet eder. Burada, amino asit taşıyıcı ASCT2'yi seçici ve güçlü bir şekilde hedef alan, transmembran glutamin akışının rekabetçi küçük moleküllü bir antagonisti olan V-9302'nin klinik öncesi gelişimini rapor ediyoruz. ASCT2'nin V-9302 ile farmakolojik blokajı, kanser hücresi büyümesinin ve çoğalmasının azalmasına, hücre ölümünün artmasına ve oksidatif stresin artmasına neden oldu; bunlar, in vitro ve in vivo antitümör tepkilerine toplu olarak katkıda bulundu. Bu, bildiğimiz kadarıyla, onkolojide glutamin taşınmasının farmakolojik bir inhibitörünün faydasını gösteren, yeni bir hedefe yönelik tedavi sınıfını temsil eden ve kanser hücresi metabolizmasını hedef alan paradigma değiştiren tedaviler için bir çerçeve oluşturan ilk çalışmadır.

5260382

Serotonin sinyali, in vitro ve Alzheimer hastalığının (AD) hayvan modellerinde amiloid-β (Aβ) oluşumunu baskılar. Yaşlı bir transgenik AD fare modelinde (APP/PS1 plak taşıyan fareler), seçici bir serotonin geri alım inhibitörü olan antidepresan sitalopramın, beyin interstisyel sıvısındaki Ap'yi doza bağlı bir şekilde azalttığını gösterdik. Bireysel amiloid plakların büyümesi, kronik olarak sitalopram uygulanan plak taşıyan farelerde değerlendirildi. Sitalopram önceden var olan plakların büyümesini durdurdu ve yeni plakların görünümünü %78 oranında azalttı. Sağlıklı insan gönüllülerde, sitalopramın beyin omurilik sıvısındaki (BOS) Aβ üretimi ve Aβ konsantrasyonları üzerindeki etkileri, sitalopramın akut dozlaması sırasında BOS örneklemesi ile stabil izotop etiketleme kinetiği kullanılarak prospektif olarak ölçüldü. CSF'deki Aβ üretimi, plaseboya kıyasla sitalopram grubunda %37 oranında yavaşladı. Bu değişiklik, ilaçla tedavi edilen grupta toplam BOS Aβ konsantrasyonlarında %38'lik bir azalma ile ilişkilendirildi. Aβ konsantrasyonlarını güvenli bir şekilde azaltma yeteneği, AD'yi önleyici bir strateji olarak potansiyel olarak önemlidir. Bu çalışma gelecekteki AD önleme denemeleri için temel hedef katılımını göstermektedir.

5262240

AMAÇLAR Uzun süreli sürekli subkutan insülin infüzyonu ile tedavi edilen Tip 1 diyabetli kişilerde HbA1c'deki değişikliklerin modelini araştırmak. YÖNTEMLER Tip 1 diyabetli ve birden fazla günlük insülin enjeksiyonu sırasında HbA1c'si yüksek (≥ 64 mmol/mol, %8,0) olan ve daha sonra en az 5 gün süreyle sürekli deri altı insülin infüzyonuna geçirilen 35 yetişkin kişide bilgisayarlı klinik kayıtları kullanarak HbA1c değişikliklerini inceledik. yıllar. SONUÇLAR Başlangıçta benzer HbA1c'ye sahip ancak pompa tedavisine uzun vadede farklı yanıtlar veren üç alt grup belirledik: grup A - iyileşme ve ardından kötüleşme görülenler (%57); grup B-5 yıl boyunca devam eden iyileşme gösterenler (%31); ve grup C - HbA1c'nin başlangıca göre anlamlı düzeyde değişmediği (%12). Grup C'deki hastaların BMI'sı daha yüksekti: 31,0 ± 5,2'ye karşı 25,9 ± 3,3'e karşı 25,2 ± 3,1 kg/m² (grup C'ye karşı grup A ve grup B; P = 0,02). SONUÇLAR Bu çalışmada Tip 1 diyabetli kişilerin %88'i sürekli subkutan insülin infüzyonu ile iyileştirilmiş glisemik kontrolü 5 yıl boyunca sürdürmüştür, ancak uzun vadeli etkinlikte farklılıklar vardı; bazı insanlar iyileşiyor ve kötüleşiyor, diğerleri ise sıkı kontrolü sürdürüyor ve birkaç deri altı insülin infüzyonu 'yanıt vermeyen'.

5266423

Trombopoez çalışmaları, yaklaşık 100 yıl önce trombositlerin "kanın tozu" olarak adlandırıldığı dönemden bu yana büyük ilerleme kaydetti. Bu süre zarfında megakaryositlerin kan trombositlerinin kaynağı olduğu belirlendi; kemik iliğinden türetilen megakaryositik progenitör hücreler fonksiyonel olarak tanımlandı ve daha sonra saflaştırıldı; ve sürecin birincil düzenleyicisi olan trombopoietin klonlandı, karakterize edildi ve terapötik trombopoietik ajanlar geliştirildi. Bu yolculuk sırasında proplatelet oluşumunu yönlendiren fizyolojik mekanizmaların hücresiz sistemlerde özetlenebileceğini ve bunların biyokimyasının değerlendirilebileceğini öğrenmeye devam ediyoruz; endomitozun moleküler temelleri giderek daha fazla anlaşılmaktadır; çok sayıda megakaryosit yüzey reseptörünün devreye girmesiyle gönderilen hücre içi sinyaller tanımlanmıştır; ve megakaryosit kaderinin belirlenmesini sağlayan transkripsiyon faktörlerinin çoğu tanımlanmış ve deneysel olarak manipüle edilmiştir. Bu biyolojik süreçlerin bazıları diğer hücre tiplerinde görülenleri taklit ederken, megakaryositler ve trombositler yeterince benzersiz gelişimsel özelliklere sahiptir ve trombopoez üzerine devam eden çalışmaların gelecek onlarca yıl boyunca sayısız klinik ve bilimsel bilgiler sağlayacağından neredeyse eminiz.

5268462

Biriken kanıtlar, obezitenin insülin direnci, tip 2 diyabet, dislipidemi ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı gibi artan metabolik hastalık riskiyle yakından ilişkili olduğunu göstermektedir. Obezite, gıda alımı ve enerji harcaması arasındaki dengesizlikten kaynaklanır ve bu da aşırı yağ dokusu birikmesine yol açar. Yağ dokusu artık sadece gıda alımından elde edilen fazla enerjinin ana depolandığı yer olarak değil, aynı zamanda bir endokrin organ olarak da tanınmaktadır. Yağ dokusunun genişlemesi, adipositokinler veya adipokinler olarak bilinen, kronik düşük dereceli inflamasyonu tetikleyen ve birçok farklı organdaki bir dizi süreçle etkileşime giren bir dizi biyoaktif madde üretir. Kesin mekanizmalar hala belirsiz olmasına rağmen, aşırı yağ dokusu ve yağ dokusu disfonksiyonunun neden olduğu bu adipokinlerin düzensiz üretimi veya salgılanması, obezite ile ilişkili metabolik hastalıkların gelişimine katkıda bulunabilir. Bu derlemede obeziteyle ilişkili çeşitli adipokinlerin rolüne ve obeziteyle ilişkili metabolik hastalıklar üzerindeki potansiyel etkisine odaklanıyoruz. Çok yönlü kanıtlar, adipokinlerin obezite ve onun metabolik komplikasyonlarının gelişimindeki rollerine ilişkin değerli bilgiler sağlar. Yeni tanımlanan birkaç adipokinin metabolik etkilerinin altında yatan mekanizmaları tam olarak anlamak için hala daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

5270265

Trastuzumab, rasyonel olarak tasarlanmış başarılı bir ERBB2 hedefli tedavidir. Bununla birlikte, ERBB2'yi aşırı eksprese eden meme kanseri olan bireylerin yaklaşık yarısı, çeşitli direnç mekanizmaları nedeniyle trastuzumab bazlı tedavilere yanıt vermemektedir. Farklı mekanizmalara bağlı trastuzumab direncinin üstesinden gelmeye yönelik klinik olarak uygulanabilir rejimler henüz mevcut değildir. Reseptör olmayan tirozin kinaz c-SRC'nin (SRC), trastuzumab yanıtının önemli bir modülatörü ve çoklu trastuzumab direnç yollarının aşağısındaki ortak bir düğüm olduğunu gösterdik. SRC'nin hem edinilmiş hem de de novo trastuzumab dirençli hücrelerde aktive edildiğini bulduk ve PTEN tarafından fosforilasyonu içeren yeni bir SRC düzenleme mekanizmasını ortaya çıkardık. Artan SRC aktivasyonu, meme kanseri hücrelerinde önemli ölçüde trastuzumab direnci sağladı ve hastalarda trastuzumab direnciyle korele oldu. SRC'nin trastuzumab ile kombinasyon halinde hedeflenmesi, çok sayıda trastuzumab dirençli hücre hattını trastuzumab'a karşı duyarlı hale getirdi ve trastuzumab dirençli tümörleri in vivo olarak ortadan kaldırdı; bu, trastuzumab direncinin üstesinden gelmek için bu stratejinin potansiyel klinik uygulamasını ortaya koydu.

5271210

MikroRNA'lar (miRNA'lar), gen ekspresyonunun ve protein translasyonunun düzenlenmesinde rol oynayan, evrimsel olarak korunmuş, küçük kodlamayan RNA'lardır. Birçok çalışma, bunların embriyogenez sırasında organ ve doku farklılaşmasını yönlendirmede ve çoğalma ve apoptoz gibi temel biyolojik süreçlerin ince ayarında önemli bir rol oynadıklarını göstermiştir. Giderek artan kanıtlar, bunların serbestleştirilmesinin, onkogenler veya onkobaskılayıcılar olarak hareket ettikleri kanserin başlangıcında ve ilerlemesinde de önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Bu derlemede, miRNA'ların hepatoselüler karsinomdaki (HCC) rolüne ilişkin en son bulguları, bu neoplazmaya katkıda bulundukları olası mekanizmaları analiz ederek vurguluyoruz. Ayrıca, HCC'nin klinik sürveyansında acil olarak iyileştirilmesi gereken bir alan olan biyobelirteçler olarak dolaşımdaki miRNA'ların olası rolünü ve bunların terapötik hedefler veya ilaçların kendileri olarak kullanılmasının büyüleyici olasılığını tartışıyoruz.

5273056

Ökaryotlar, normal hücre bölünmesi sırasında ve DNA hasarına yanıt olarak genomun doğruluğunu korumak için çok sayıda kontrol noktası yoluna sahiptir. Zebra balığındaki G2/M kontrol noktası düzenleyicilerine yönelik bir tarama aracılığıyla, iyonlaştırıcı radyasyonla tedaviden sonra mitotik girişi önlemek için gerekli olan, önceden tanımlanmamış bir gen olan ticrr'yi (TopBP1 etkileşimli, kontrol noktası ve replikasyon düzenleyici için) belirledik. Ticrr eksikliği, ekzojen DNA hasarı olmadığında embriyonik öldürücüdür çünkü normal hücre döngüsünün ilerlemesi için gereklidir. Spesifik olarak, ticrr kaybı DNA replikasyonunu bozar ve S/M kontrol noktasını bozarak erken mitotik girişe ve mitotik felakete yol açar. İnsan TICRR ortologunun, bilinen bir kontrol noktası proteini ve DNA replikasyon ön başlatma kompleksinin (IC öncesi) çekirdek bileşeni olan TopBP1 ile ilişkili olduğunu ve TICRR-TopBP1 etkileşiminin kromatin olmadan stabil olduğunu ve TopBP1'in replikasyonu için gerekli BRCT motiflerini gerektirdiğini gösterdik. ve kontrol noktası işlevleri. En önemlisi, ticrr eksikliğinin IC öncesi bileşenlerin kromatin bağlanmasını bozduğunu, ancak ön çoğaltma kompleksi bileşenlerinin bozulmadığını bulduk. Birlikte ele alındığında verilerimiz TICRR'nin TopBP1 ile birlikte hareket ettiğini ve IC öncesi oluşumunda önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Ticrr'ın, maya öncesi IC bileşeni Sld3'ün omurgalı ortologunu mu, yoksa şimdiye kadar bilinmeyen bir metazoan replikasyonu ve kontrol noktası düzenleyicisini mi temsil ettiği henüz belirlenmemiştir.

5278233

Genellikle H19'dan bağımsız bir mekanizma yoluyla IGF2'deki damgalama kaybı, aşırı büyüme ve kansere yatkınlık durumu olan Beckwith-Wiedemann sendromu (BWS) olan hastaların büyük bir yüzdesi ile ilişkilidir. Damgalama kontrol elemanlarının KvLQT1 lokusunda mevcut olduğu ileri sürülmektedir çünkü BWS ile ilişkili birden fazla kromozom yeniden düzenlemesi bu geni bozmaktadır. KvLQT1 geninin bir intronunda evrimsel olarak korunmuş, anne tarafından metillenmiş bir CpG adası (KvDMR1) belirledik. H19 metilasyonu normal olan 12 BWS vakasından 5'inde fibroblast veya lenfosit DNA'sında KvDMR1'in demetilasyonu görüldü; oysa H19 hipermetilasyonu olan 4 BWS vakasında KvDMRl'deki metilasyon normaldi. Bu nedenle, H19'un etkisizleştirilmesi ve KvDMR1'de hipometilasyon (veya ilişkili bir fenomen), IGF2'nin bialelik ekspresyonuyla ilişkili farklı epigenetik anormallikleri temsil eder. İnsan ve sentenik fare lokuslarının ters transkripsiyon-PCR analizi, yalnızca paternal alelden kopyalanan ve anne tarafından eksprese edilen KvLQT1 genine göre ters yönde kopyalanan KvDMR1 ile ilişkili bir RNA'nın varlığını tanımladı. KvDMR1 ve/veya bununla ilişkili antisens RNA'nın (KvLQT1-AS), insan 11p15.5 ve fare distal 7 damgalanmış alanlarında ek bir damgalama kontrol elemanını veya merkezini temsil ettiğini öneriyoruz.

5284188

Tüberküloz karşıtı (TB) ilaçlara direnç, eski Sovyetler Birliği'nin çoğu ülkesinde büyük bir halk sağlığı tehdididir. Belarus'ta bu sorunun büyüklüğüne ilişkin temsili ve kalite güvenceli bir bilgi bulunmadığından, başkent Minsk'te bir anket gerçekleştirildi. Kasım 2009 ile Aralık 2010 tarihleri ​​arasında Minsk'te ikamet eden, ardışık olarak yeni teşhis edilen 156 ve daha önce tedavi görmüş 68 kültür pozitif TB hastası ankete dahil edildi. Her hastadan Mycobacterium tuberculosis izolatları elde edildi ve birinci ve ikinci basamak anti-TB ilaçlara duyarlılık açısından test edildi. Çoklu ilaca dirençli (MDR) TB, yeni hastaların %35,3'ünde (%95 CI 27,7-42,8) ve daha önce tedavi görmüş hastaların %76,5'inde (%95 CI 66,1-86,8) bulunmuştur. Genel olarak, kaydedilen iki hastadan neredeyse birinde ÇİD-TB vardı. 107 ÇİD-TB hastasının 15'inde (%14,0, %95 GA 7,3-20,7) yoğun ilaca dirençli TB rapor edildi. 35 yaş altı hastalarda çoklu ilaca dirençli TB olasılığının 35 yaş üstü hastalara göre iki kat daha yüksek olduğu görülmüştür. Minsk şehrinde yapılan bu araştırmanın bulguları endişe vericidir ve dünyada şimdiye kadar kaydedilen en yüksek ÇİD-TB oranlarını temsil etmektedir. Bu çalışma Belarus'un kentsel alanlarında ilaca dirençli TB yükünün anlaşılmasına büyük katkı sağlıyor.

5289038

Bağışıklığın temizlenmesi ve kaynak sınırlaması (kırmızı kan hücresi tükenmesi yoluyla), sıtma parazitemisinin zirve ve dip noktalarını şekillendirir ve bu da hastalığın şiddetini ve bulaşmasını etkiler. Bu etkilerin göreceli rollerini zaman içinde niceliksel olarak bölmek zordur. Kemirgen sıtmasından elde edilen verileri kullanarak, zaman içinde konakçı içi kontrol mekanizmalarının karşıtlığının göreceli önemini yansıtan ve aşılayıcı parazit dozuna duyarlı olan etkili yayılma sayısını tahmin ettik. Analizimiz, doğuştan gelen tepkilerin başlangıçtaki parazit büyümesini kısıtlama kapasitesinin parazit dozuyla doyduğunu ve deneysel olarak geliştirilmiş doğuştan gelen bağışıklığın, kaynak tükenmesi yoluyla dolaylı olarak parazit yoğunluğunu etkileyebileceğini gösterdi. Böyle bir istatistiksel yaklaşım, konakçı içi düzenleyici mekanizmaların dinamiklerini ve etkileşimlerini ortaya çıkararak, insan terapisine yönelik ilaç veya aşıların hedeflenmesini geliştirecek bir araç sunar.

5293024

Şekere karşı tavrımız -"tadı bu kadar güzelse sağlıklı olamaz"- toplumun zevke yönelik püriten duruşuna ihanet ediyor. Candy, çocuklarda hiperaktivite de dahil olmak üzere çeşitli hastalıklardan sorumlu tutuldu; ancak klinik araştırmalar bunu desteklememiştir.1 Şekerleme (şekerleme ve çikolata) yeni bir buluş değildir: eski Araplar, Çinliler ve Mısırlılar meyve ve kuruyemişleri balda şekerliyorlardı ve Aztekler de fasulyeden çikolatalı bir içecek yapıyorlardı. kakao ağacı. Bugün Amerikalılar kişi başına yıllık ortalama 5,4 kg şekerleme ve 6,5 kg çikolatayla kendilerini tatmin ediyor.2 Şeker yüzyıllardır var olduğundan, tamamen sağlıksız olamayacağını düşündük. Şeker tüketiminin uzun ömürle ilişkili olup olmadığını araştırmaya karar verdik. Denekler, 1916 ile 1950 yılları arasında Harvard Üniversitesi'ne lisans öğrencisi olarak giren erkekler üzerinde devam eden bir çalışma olan Harvard mezunları sağlık araştırmasındandı. Bir sağlık araştırmasına yanıt veren, kardiyovasküler hastalığı ve kanseri olmayan 7841 erkeği dahil ettik...

5304891

Sağlıklı bireylerde farklı patojenlere karşı sitokin yanıtlarının bireyler arası değişimi hakkında çok az şey bilinmektedir. Farklı patojenler tarafından ortaya çıkan sitokin yanıtlarını sistematik olarak tanımlamak ve genetik çeşitliliğin sitokin üretimi üzerindeki etkisini belirlemek için, İnsan Fonksiyonel Genomik'teki 200 Fonksiyonel Genomik (200FG) kohortundan Avrupa kökenli 197 kişiden periferik kan mononükleer hücreleri tarafından üretilen sitokinlerin profilini çıkardık. Proje (http://www.humanfunctiongenomics.org), üç farklı yılda elde edilmiştir. Bakteri ve mantarların neden olduğu sitokin profillerini karşılaştırdık ve çoğu sitokin tepkisinin, belirli bir bağışıklık yolu veya sitokin çevresinden ziyade, belirli patojenlere verilen fizyolojik bir tepki etrafında organize edildiğini bulduk. Daha sonra genom çapında tek nükleotid polimorfizmi (SNP) genotiplerini sitokin bolluğuyla ilişkilendirdik ve altı sitokin kantitatif özellik lokusu (QTL) belirledik. Bunlar arasında, NAA35-GOLM1 lokusundaki bir sitokin QTL, birden fazla patojene yanıt olarak interlökin (IL)-6 üretimini belirgin şekilde modüle etti ve kandidemiye duyarlılıkla ilişkilendirildi. Ayrıca belirlediğimiz sitokin QTL'leri, daha önce bulaşıcı hastalıklar ve kalp hastalıklarıyla ilişkilendirilen SNP'ler arasında zenginleştirilmişti. Bu veriler, patojenlere yanıt olarak insan bağışıklık hücrelerinin sitokin üretimindeki değişkenliği ortaya koyuyor ve açıklamaya başlıyor.

5321708

Sitokinez hücre bölünmesinin son aşamasıdır. İntegrinler sitokinezi düzenleyebilse de ilgili mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. Bu çalışmada, integrin tarafından düzenlenen ERK (hücre dışı sinyalle ilişkili kinaz) ve RSK (p90 ribozomal S6 kinaz) sinyallemesinin başarılı sitokinezi desteklediğini gösterdik. CHO hücrelerinde ERK ve RSK aktivasyonunun, integrin β1 sitoplazmik kuyruğundaki bir mutasyonla veya farmakolojik inhibitörlerle inhibe edilmesi, orta gövdeli hücrelerin birikmesine ve çift çekirdekli hücrelerin oluşumuna neden olur. Yapısal olarak aktif RAF1'in ekspresyonuyla ERK ve RSK sinyallemesinin aktivasyonu, mutant fenotipi RSK'ye bağımlı bir şekilde baskılar. Yapısal olarak aktif RSK2 ayrıca mutant integrin tarafından inhibe edilen sitokinezi de geri yükler. Daha da önemlisi, RSK yolunun düzenleyici rolü CHO hücrelerine özgü değildir. MCF-10A insan meme epitel hücreleri ve HPNE insan pankreas duktal epitel hücreleri, başarılı sitokinez için RSK'ya benzer bir bağımlılık sergiler. Ek olarak, mitotik MCF10A hücrelerinin süspansiyon içinde inkübe edilerek integrin aracılı yapışmadan yoksun bırakılması, ERK ve RSK aktivasyonunu baskıladı ve sitokinezin başarısız olmasına neden oldu. Ayrıca, gelişmekte olan bir tükürük bezi organ eksplantının 3 boyutlu bağlamında RSK veya integrinlerin inhibisyonu, aynı zamanda orta gövdeli epitel hücrelerinin birikmesine yol açarak sitokinezde benzer bir kusur olduğunu düşündürür. İlginçtir ki, ne ERK ne de RSK insan fibroblastlarındaki sitokinezi düzenlememektedir, bu da hücre tipi spesifikliğini düşündürmektedir. Birlikte ele alındığında, sonuçlarımız integrin-RSK sinyal eksenini epitel hücrelerinde sitokinezin önemli bir düzenleyicisi olarak tanımlar. Hücrelerin mikro çevreleriyle integrinler aracılığıyla uygun etkileşiminin, sitokinezin başarılı bir şekilde tamamlanmasını teşvik ederek genomik stabilitenin korunmasına katkıda bulunduğunu öneriyoruz.

5323845

ARKA PLAN Periferik sempatik sinirlerden alınan doğrudan kayıtlar, hamileliğin neden olduğu hipertansiyon (PIH) ve preeklampside (PE) sempatik dürtünün arttığını göstermiştir. Arteriyel kan basıncının normal veya nispeten düşük olduğu normal gebelikte sempatik dürtünün değişip değişmediği bilinmemektedir. Bu çalışmanın amacı normal gebelik (NP) ve PIH olan kadınlarda ve normotansif gebe olmayan (NN) kadınlarda gebelik ve doğum sonrası periferik sempatik akıntıyı, bunun vazokonstriktör etkisini ve baroreseptör kontrolünü ölçmek ve karşılaştırmaktır. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR NP'li 21 kadın, PIH'li 18 kadın ve 21 NN'li kadında, çok birimli deşarjlardan (MSNA) ve tanımlanmış vazokonstriktör özelliklere sahip tek birimlerden (s-MSNA) değerlendirilen kas sempatik sinir aktivitesi vardı. NP'deki s-MSNA (38+/-6,6 atım/100 atım), benzer yaş ve vücut ağırlığına rağmen NN kadınlarından (19+/-1,8 atım/100 atım) daha yüksekti (P<0,05), ancak PIH'den daha azdı kadınlar (P<0,001) (146+/-23,5 darbe/100 atım). MSNA da benzer bir trend izledi. NP ve PIH kadınlarında NN'ye göre kardiyak baroreseptör refleks duyarlılığı (BRS) bozulmuştur. Doğumdan sonra sempatik aktivite NN'de elde edilen değerlere benzer değerlere düştü ve BRS'de artış oldu. NP'li kadınlarda kan basıncında önemsiz bir değişikliğe rağmen sempatik çıktıda azalma meydana geldi. SONUÇLAR Normal gebeliği olan kadınlarda merkezi sempatik çıktı artmış ve hipertansif gebe grupta daha da fazla olmuştur. Bulgular, normal hamileliğin son aylarındaki orta dereceli sempatik hiperaktivitenin, arteriyel basıncı hamile olmayan seviyelere döndürmeye yardımcı olabileceğini, ancak aktivitedeki artış aşırı olduğunda hipertansiyonun ortaya çıkabileceğini göstermektedir.

5339554

Bu niteliksel çalışma, Afrikalı Amerikalı kadınların mamografi taramasını artırmaya yönelik toplum temelli davranışsal müdahale denemesine katılımının önündeki engelleri belirledi. Toplum kurumu sağlayıcıları ve araştırma ekibi üyeleriyle yapılan odak grup tartışmalarından dört tema ortaya çıktı. Bu temalar (1) kapı bekçilerine gitmek; (2) kültürü bilmek; (3) konum her şeydir; ve (4) protokoller, politikalar ve olasılıklar. Hemşire araştırmacılarının Afrikalı Amerikalı kadınların toplum deneylerine katılımını artırmak için düşünebilecekleri eylemlerin bir kontrol listesi verilmektedir.

5372432

ARKA PLAN Yalnızca ölüm belgesi kayıtları olarak kaydedilen ölüm anında kanser tanısının, bakıma erişim sorunlarıyla ilişkili olduğuna dair daha önce bazı kanıtlar mevcuttur. YÖNTEMLER 1994 ile 2002 yılları arasında meme, kolorektal, akciğer, yumurtalık veya prostat kanserine kayıtlı hastalar için Kuzey ve Yorkshire Kanser Kayıtlarından alınan kayıtlar, pratisyen hekime ve hastane hizmetlerine seyahat süresi ve sosyal yoksunluk ölçümleriyle desteklendi. Tanının ölüm anında konulduğu kayıtların öngörücülerini belirlemek için lojistik regresyon kullanıldı. SONUÇLAR Ölüm anında teşhis konulması ile birinci basamak sağlık hizmetlerine erişim arasında herhangi bir ilişki yoktu. Meme dışındaki tüm bölgeler için, ölüm anında kanser tanısı konma ihtimalinin en yüksek olduğu grup, hastane seyahat süresi en yüksek dörtte birlik dilimde yaşayanlar arasındaydı; ancak bu oran yalnızca kolorektal ve yumurtalık tümörleri için istatistiksel olarak anlamlıydı. En yoksul ve hastaneye en uzak yolculuk süresine sahip çeyrekte yaşayanların, en varlıklı ve yakın bölgelerdekilerle karşılaştırıldığında ölüm durumunda tanı alma olasılıkları 2,6 kat daha fazlaydı. SONUÇLAR Üçüncü basamak sağlık hizmetlerine daha zayıf coğrafi erişimin, özellikle de sosyal dezavantajlarla birleştiğinde, ölüm sırasında teşhis konulma ihtimalinin artmasıyla ilişkili olabileceğine dair bazı kanıtlar vardır.

5372773

İnsan sitomegalovirüsü (HCMV), miyeloid hücrelerin fonksiyonunu modüle ederek viral enfeksiyonu teşvik edebilen immünomodülatör özelliklere sahip olan insan interlökin 10'un (hIL-10) çeşitli homologlarını eksprese eder. Enfeksiyonun üretken fazı sırasında eksprese edilen bir HCMV kodlu hIL-10 homologu (cmvIL-10) ve latent ve latent sırasında eksprese edilen cmvIL-10'un diferansiyel olarak eklenmiş bir formu olan hIL-10'a maruz bırakılan insan monositlerinin fenotipini ve fagositik kapasitesini inceledik. enfeksiyonun üretken aşamaları (LAcmvIL-10). hIL-10 ve cmvIL-10, Fcgamma reseptörlerinin ekspresyonunu artırdı, IgG ile opsonize edilmiş eritrositlerin fagositozunu uyardı ve 24 saat içinde saflaştırılmış monositlerde MHC sınıf II (HLA-DR) ekspresyonunu azalttı. Buna karşılık LAcmvIL-10, daha sonraki zamanlarda (48 saat ve 72 saat) HLA-DR ekspresyonunu azalttı ancak Fcgamma reseptör ekspresyonunu arttırmadı. cmvIL-10'un monositlerin fagositik bir fenotipe doğru farklılaşmasını desteklediği ve LAcmvIL-10'un cmvIL-10 ile aynı mekanizmayla monositleri etkilemediği sonucuna vardık. Bu özelliklerin sitomegalovirüs patogenezindeki önemi tartışılmaktadır.

5373138

Bu çalışmada insan saf ve hazırlanmış embriyonik kök hücrelerinin 3 boyutlu kromozom düzenleyici yapısını tanımlıyoruz. Bu haritayı tasarlamak için bu hücrelerde transkripsiyonel güçlendiriciler ve yalıtkanlar belirledik ve bunları kohezin ChIA-PET verilerini kullanarak kohezinle ilişkili CTCF-CTCF döngüleri bağlamına yerleştirdik. Tanımladığımız CTCF-CTCF döngüleri, yalıtılmış mahallelerin kromozomal bir çerçevesini oluşturur; bu da, saf ve hazır durumlar arasındaki geçiş sırasında büyük ölçüde korunan topolojik olarak ilişkili alanları (TAD'ler) oluşturur. Güçlendirici-destekleyici etkileşimlerindeki düzenleyici değişiklikler, hücre durumu geçişi sırasında yalıtılmış mahallelerde meydana gelir. Tanımladığımız CTCF bağlantı bölgeleri türler arasında korunur, gen ekspresyonunu etkiler ve kanser hücrelerinde sık görülen bir mutasyon bölgesidir; bu da bunların hücresel düzenlemedeki işlevsel öneminin altını çizer. İnsan pluripotent hücrelerinin bu 3 boyutlu düzenleyici haritaları, bu nedenle, kromozom yapısı ile gelişim ve hastalıkta gen kontrolü arasındaki ilişkilerin gelecekteki sorgulanması için bir temel sağlar.

5377059

İmmünfenotipleme prosedürlerinin standardizasyonu yüksek bir öncelik haline geldi. Uyarılmış doğuştan gelen veya adaptif bağışıklık tepkilerini tekrarlanabilir bir şekilde değerlendirmek için kullanılabilecek bir dizi tam kan, şırınga bazlı tahlil sistemi geliştirdik. Bağışıklık izlemeyle ilişkili preanalitik hataları ortadan kaldırarak, (1) tıbbi olarak ilgili bakteri, mantar ve virüslerin; (2) tanımlanmış ana bilgisayar sensörlerine özel agonistler; (3) klinik olarak kullanılan sitokinler; ve (4) T hücresi bağışıklığının aktivatörleri. Sonuçlarımız, indüklenen sitokinler ve kemokinler için sağlıklı donör referans değerlerinin ilk değerlendirmesini sağlar ve ortak bir immünolojik fenotip olarak interlökin-1α'nın salınmasındaki başarısızlığı rapor ederiz. Bağışıklık tepkisinde gözlenen doğal olarak oluşan varyasyon, hastalığa karşı farklı duyarlılığı veya terapötik müdahaleye yanıtı açıklamaya yardımcı olabilir. Fonksiyonel bağışıklık tepkilerinin değerlendirilmesine yönelik genel bir çözümün uygulanması, klinik çalışmaların uyumlaştırılması ve veri paylaşımının desteklenmesine yardımcı olacaktır.

5377642

&NA; Programlanmış hücre ölümü-1'in (PD-1) T hücresi efektör aktivitesinin inhibe edilmesindeki önemine rağmen, ekspresyonunu düzenleyen mekanizmalar tam olarak tanımlanmamıştır. Kromatin düzenleyici özel AT açısından zengin sekans bağlayıcı protein-1'in (Satb1), Pdcd1 düzenleyici bölgelere bir nükleozom yeniden modelleme deasetilaz (NuRD) kompleksi alarak T hücresi aktivasyonu üzerine indüklenen PD-1 ekspresyonunu sınırladığını bulduk. Satb1 eksikliği olan T hücreleri, PD-1 ekspresyonunda 40 kat artış sergiledi. Tümör kaynaklı dönüştürücü büyüme faktörü &bgr; (Tgf‐&bgr;), Smad proteinlerinin Satb1 promotörüne bağlanması yoluyla Satb1 ekspresyonunu azalttı. Smad proteinleri ayrıca Pdcd1 arttırıcılara bağlanmak için Satb1-NuRD kompleksi ile rekabet etti, Satb1 aracılı baskıdan Pdcd1 ekspresyonunu serbest bıraktı, Satb1 eksikliği olan tümör reaktif T hücreleri, PD-1 eksprese eden tümör yataklarında efektör aktivitesini vahşi tip lenfositlerden daha hızlı kaybetti. ligand (CD274) ve bu farklılıklar, sürekli CD274 blokajı ile ortadan kaldırıldı. Bulgularımız Satb1'in, T hücresi aktivasyonu üzerine Pdcd1 ekspresyonunu düzenleyerek erken T hücresi tükenmesini önleme işlevi gördüğünü göstermektedir. Tümörü infiltre eden T hücrelerinde bu yolun düzensizliği, anti-tümör bağışıklığının azalmasına neden olur. Grafiksel Soyut Şekil. Altyazı mevcut değil. Önemli NoktalarT hücresi aktivasyonu, olgun CD8+ ve CD4+ T hücrelerinde Satb1 ekspresyonunu arttırdı Satb1 tarafından NuRD baskı kompleksinin kullanılması, Pdcd1In tümörleri, TGF-&bgr; T hücrelerinde Satb1 ekspresyonunu inhibe eder, Pdcd1 ekspresyonunu artırır. Satb1-/- T hücreleri yüksek miktarlarda PD-1 eksprese eder ve anti-tümör aktivitesi &NA'da azalma vardır; Stephen ve diğerleri. kromatin organizatörü Satb1'in, Pdcd1 geninin düzenleyici bölgelerine bir deasetilaz kompleksinin toplanması yoluyla T hücresi aktivasyonu üzerine PD-1'in ekspresyon seviyelerini kontrol ettiğini göstermektedir. Tümör kaynaklı TGF‐&bgr; bu yolu düzensizleştirerek, tümöre infiltre eden T hücrelerinde PD-1 ekspresyonunu serbest bırakır ve anti-tümör bağışıklığını azaltır.

5386514

Antikanser kemoterapilerinin terapötik etkinliği, ölmekte olan kanser hücrelerinden antijenleri tümöre özgü interferon-γ (IFN-γ) üreten T lenfositlerine kadar sunan dendritik hücrelere (DC'ler) bağlı olabilir. Burada, ölmekte olan tümör hücrelerinin, daha sonra DC'lerden gelen P2X7 purinerjik reseptörler üzerinde etki eden ve -3 protein (NLRP3) bağımlı kaspaz-1 aktivasyon kompleksi ("iltihaplanma") içeren pyrin alanı olan NOD benzeri reseptör ailesini tetikleyen ATP'yi serbest bıraktığını gösteriyoruz. interlökin-1β'nın (IL-1β) salgılanmasına izin verir. IFN-y üreten CD8+ T hücrelerinin ölen tümör hücreleri tarafından hazırlanması, fonksiyonel bir IL-1 reseptörü 1'in yokluğunda ve Nlpr3 eksikliği olan (Nlrp3−/−) veya kaspaz-1 eksikliği olan (Casp-1−/) durumlarda başarısız olur. −) ekzojen IL-1β sağlanmadığı sürece fareler. Buna göre antikanser kemoterapisinin, purinerjik reseptör P2rx7-/- veya Nlrp3-/- veya Casp1-/- konakçılarında yerleşik tümörlere karşı etkisiz olduğu ortaya çıktı. P2RX7'nin fonksiyon kaybı aleli taşıyan, antrasiklinle tedavi edilen meme kanserli bireylerde, normal aleli taşıyan bireylere göre metastatik hastalık daha hızlı gelişmiştir. Bu sonuçlar, NLRP3 inflamatuarının, ölmekte olan tümör hücrelerine karşı doğuştan gelen ve edinilmiş bağışıklık tepkilerini birbirine bağladığını göstermektedir.

5389095

Yağ asitleri enerji depolamanın, membran oluşumunun ve hücre sinyallemesinin ayrılmaz aracılarıdır. Yağ asitlerinin alımını düzenleyen yollar tam olarak anlaşılamamıştır. İntegrin ligandı Mfge8'in ekspresyonu, insan obezitesinde ve yüksek yağlı diyetle beslenen farelerde artar, ancak obezitedeki rolü bilinmemektedir. Burada Mfge8'in diyet trigliseritlerinin emilimini ve yağ asidinin hücresel alımını desteklediğini ve Mfge8 eksikliği olan (Mfge8-/-) farelerin diyete bağlı obezite, steatohepatit ve insülin direncinden korunduğunu gösterdik. Mekanik olarak, Mfge8'in, Akt'nin fosfatidilinositid-3 kinaz ve mTOR kompleksi 2 ile αvβ3 integrin ve αvβ5 integrin bağımlı fosforilasyonu yoluyla yağ asidi alımını koordine ettiğini, Cd36 ve Fatp1'in sitoplazmik veziküllerden hücre yüzeyine translokasyonuna yol açtığını bulduk. Toplu olarak, sonuçlarımız Mfge8'in diyet yağlarının emilimini ve depolanmasını düzenlemenin yanı sıra obezite ve komplikasyonlarının gelişiminde bir rol oynadığını ima ediyor.

5389523

DNA replikasyon stresini ortadan kaldırmak için homolog rekombinasyon (HR) gereklidir. Ortak kırılgan bölge (CFS) lokusları, replikasyon stresine karşı özellikle duyarlıdır ve tümörlerde patolojik yeniden düzenlemelere uğrar. Bu lokuslarda replikasyon stresi sıklıkla mitozdaki DNA onarım sentezini aktive eder. MiDAS olarak adlandırılan bu mitotik DNA sentezi, MUS81-EME1 endonükleazını ve Pol-delta kompleksinin katalitik olmayan bir alt birimi olan POLD3'ü gerektirir. Burada İK faktörlerinin insan hücrelerinde MiDAS'ı teşvik etmedeki katkısını inceliyoruz. RAD51 ve BRCA2'nin MiDAS için vazgeçilmez olduğunu ancak S fazı sırasında CFS lokuslarındaki replikasyon stresini ortadan kaldırmak için gerekli olduğunu rapor ediyoruz. Buna karşılık, MiDAS, RAD52'ye bağımlıdır ve MUS81 ve POLD3'ün erken mitozda CFS'lere zamanında alımı için RAD52 gereklidir. Sonuçlarımız MiDAS hakkında daha fazla mekanik bilgi sağlıyor ve insan RAD52'si için belirli bir işlevi tanımlıyor. Ayrıca MiDAS'ın seçici inhibisyonu, replikatif strese maruz kalan kanser hücrelerini duyarlı hale getirmek için potansiyel bir terapötik strateji içerebilir.

5395426

Zebra balığı, yaralanma sonrasında merkezi sinir sistemi onarımı için memelilerden daha büyük bir kapasiteye sahiptir. Farklı omurgalı türleri arasındaki rejeneratif tepkilerdeki farklılıkları anlamak, insanlarda onarımı geliştirecek mekanizmalara ışık tutabilir. Kinolinik asit, Huntington hastalığı ve felci modellemek amacıyla kemirgenlerde beyin hasarını tetiklemek için kullanılan bir eksitotoksindir. Yetişkin kemirgen striatumuna enjekte edildiğinde bu toksin, subventriküler bölge nörojenezini ve nöroblastın yaralanmaya göçünü uyarır. Ancak yeni nöronların çoğu hayatta kalamaz ve lezyon onarımı minimum düzeydedir. Onarıcı süreçleri incelemek amacıyla yetişkin zebra balığı telensefalonunu lezyonlamak için kinolinik asit kullandık. Ayrıca yaralanmadan sonra üretilen nöronların hayatta kalmasını ve entegrasyonunu araştırmak için yetişkin radyal glial kök hücrelerin koşullu transgenik soy haritalamasını da kullandık. Kinolinik asit ile telensefalik lezyon ve daha az ölçüde araç enjeksiyonu, yaralı hemisferde hücre ölümü, mikroglial infiltrasyon, hücre çoğalmasının artması ve nörojenezin artmasına neden oldu. Kinolinik asit enjeksiyonu ile lezyon onarımı, araç enjeksiyonuna göre daha tamamlandı. Her4'ü eksprese eden radyal glia'nın kader haritalaması, yaralanmaya göç eden, en az 8 hafta hayatta kalan ve ön komissürü geçen ve kontralateral yarıkürede sinaps yapan uzun mesafeli projeksiyonlar oluşturan nöronlara yol açan radyal glial kök hücrelerin yaralanmaya bağlı genişlemesini gösterdi. . Bu bulgular, zebra balığı beynindeki kinolinik asit lezyonunun, yetişkin sinir kök hücrelerini, yeni nöronların uzun mesafeli entegrasyonu ile sağlam bir rejenerasyon üretmesi için uyardığını göstermektedir. Bu modelin, memeli beyin hasarına yönelik onarıcı tedavilere uygulanabilecek onarıcı mekanizmaların aydınlatılmasında yararlı olduğu kanıtlanmalıdır.

5398179

HIV-1 replikasyonu, asemptomatik hastalık sırasında sekonder lenfoid dokuların B hücresi foliküllerindeki CD4(+) T hücreleri içinde yoğunlaşır. Sınırlı veriler, germinal merkezler (GC) içindeki bir T foliküler yardımcı hücre alt kümesinin (TFH), HIV-1'e oldukça izin verdiğini göstermektedir. GC TFH'nin in vivo HIV-1 virüsü üreten başlıca hücreler olup olmadığı belirlenmemiştir. Bu çalışmada, bademcik hücrelerini HIV-1 GFP raportör virüsleriyle döndürerek ve kültürleyerek TFH'nin HIV-1'e ex vivo geçirgenliğini araştırdık. Akış sitometrisi kullanıldığında, GC TFH (CXCR5(yüksek)PD-1(yüksek)) ve CXCR5(+)programlı hücre ölümü-1 (PD-1)(düşük) hücrelerinin daha yüksek yüzdeleri, GC olmayan TFH'ye göre GFP(+) idi (CXCR5(+)PD-1(orta seviye)) veya ekstrafoliküler (EF) (CXCR5(-)) hücreler. Bununla birlikte, spinokülasyondan önce sıralandığında, GC TFH, CXCR5(+)PD-1(düşük) veya EF hücrelerinden önemli ölçüde daha izin vericiydi; bu, üretkenlik sırasında birçok GC TFH'nin CXCR5(+)PD-1(düşük) fenotipe geçiş yaptığını ortaya koyuyor enfeksiyon. Tedavi edilmemiş, HIV-1 ile enfekte, AIDS'siz bireylerden alınan inguinal lenf nodu kesitleri üzerinde in situ hibridizasyon, GC'de folikülün veya EF bölgelerinin GC olmayan bölgelerine göre daha yüksek HIV-1 RNA(+) hücrelerinin frekanslarını ortaya çıkardı. HIV-1 ile enfekte bireylerin lenf düğümü hücrelerinin GFP raportör virüsü ile süperenfeksiyonu, foliküler hücrelerin ex vivo geçirgenliğini doğruladı. Lenf düğümü immün boyaması, CXCR5(+)CD4(+) hücrelerinin %96'sının foliküllerde bulunduğunu ortaya çıkardı. HIV ile enfekte dört kişiden alınan sıralanmış lenf düğümü hücreleri içinde, RT PCR ile belirlendiği üzere, CXCR5(+) alt grupları, CXCR5(-) alt gruplarından 11-66 kat daha fazla HIV-1 RNA barındırıyordu. Bu nedenle, GC TFH, HIV-1'e karşı oldukça hoşgörülüdür, ancak HIV-1 replikasyonu sırasında PD-1'i ve daha az ölçüde CXCR5'i aşağı regüle eder. Bu veriler ayrıca kronik asemptomatik HIV-1 enfeksiyonunda GC TFH'nin HIV-1 üreten başlıca hücreler olduğunu göstermektedir.

5402581

BAĞLAM Atipik antipsikotik ilaçlar, Alzheimer hastalığı ve diğer demans hastalarında sanrıları, saldırganlığı ve ajitasyonu tedavi etmek için yaygın olarak kullanılmaktadır; ancak bunların kullanımından kaynaklanan serebrovasküler advers olaylar, hızlı bilişsel gerileme ve mortalite riskinin artmasıyla ilgili endişeler ortaya çıkmıştır. AMAÇ Demans hastalarında atipik antipsikotik ilaç tedavisinden kaynaklanan mortalitenin arttığına dair kanıtları değerlendirmek. VERİ KAYNAKLARI MEDLINE (1966 - Nisan 2005), Cochrane Kontrollü Araştırmalar Kaydı (2005, Sayı 1), toplantı sunumları (1997-2004) ve sponsorlardan gelen bilgiler, atipik antipsikotik ilaçlar (aripiprazol, klozapin, olanzapin) terimleri kullanılarak araştırıldı. , ketiapin, risperidon ve ziprasidon), demans, Alzheimer hastalığı ve klinik çalışma. ÇALIŞMA SEÇİMİ Amerika Birleşik Devletleri'nde Alzheimer hastalığı veya demans hastalarını tedavi etmek için pazarlanan atipik antipsikotik ilaçlarla ilgili yayınlanmış ve yayınlanmamış randomize plasebo kontrollü, paralel gruplu klinik araştırmalar, yazarların fikir birliğine göre seçildi. VERİ ÇIKARILMASI Denemeler, temel özellikler, sonuçlar, tüm nedenlere bağlı çalışmadan ayrılanlar ve ölümler, bir incelemeci tarafından çıkarıldı; Tedavi maruziyeti elde edildi veya tahmin edildi. Veriler ikinci bir incelemeci tarafından kontrol edildi. VERİ SENTEZİ Atipik antipsikotik ilaçların plasebo kriterlerini karşılayan 16 karşılaştırmasını içeren, genellikle 10 ila 12 hafta süren on beş çalışma (9 yayınlanmamış) (aripiprazol [n = 3], olanzapin [n = 5], ketiapin [n = 3], risperidon [n = 5]). Toplam 3353 hasta ilacı incelemek üzere randomize edildi ve 1757 hasta plaseboya randomize edildi. Sonuçlar, olasılık oranlarını (OR'ler) ve randomize hastalara dayalı risk farklılıklarını ve tedaviye toplam maruz kalma temelinde göreceli riskleri hesaplamak için standart yöntemler (rastgele veya sabit etki modelleriyle) kullanılarak değerlendirildi. Ayrılmalarda herhangi bir fark yoktu. Ölüm, ilaçlara randomize edilen hastalar arasında daha sık meydana geldi (118'e (%3,5) karşı 40 (%2,3). Meta-analizdeki OR 1,54; %95 güven aralığı [CI], 1,06-2,23; P = 0,02; ve risk) fark 0,01; %95 CI, 0,004-0,02; P = 0,01). Duyarlılık analizleri, bireysel ilaçlara, şiddete, örnek seçimine veya tanıya ilişkin farklı risklere ilişkin kanıt göstermedi. SONUÇ Atipik antipsikotik ilaçlar, plaseboya kıyasla ölüm riskinde küçük bir artışla ilişkili olabilir. Bu risk, ilaçlara yönelik tıbbi ihtiyaç, etkililik kanıtları, tıbbi komorbidite ve alternatiflerin etkinliği ve güvenliği bağlamında değerlendirilmelidir. Hayatta kalma ve ölüm nedenlerini modellemek için bireysel hasta analizlerine ihtiyaç vardır.

5403286

Fosfatidilinositol 3-kinazlar (PI3K'ler), hücre dışı uyaranlara yanıt olarak hücre içi sinyallemenin önemli koordinatörleridir. PI3K sinyalleme basamaklarının hiperaktivasyonu, insan kanserlerinde en yaygın olaylardan biridir. Bu Derlemede, belirli PI3K izoformlarının normal ve onkogenik sinyallemedeki rolleri, PI3K'nın yukarı regüle edilebileceği farklı yollar ve klinikte bu yolu hedeflemenin mevcut durumu ve gelecekteki potansiyeli hakkındaki bilgilerimizdeki son gelişmeleri tartışıyoruz.