Datasets:

AbdulkaderSaoud

/

scifact-tr

like 2

5406411

Epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR), kanser patogenezinin yanı sıra doku gelişimi ve homeostazisinde kritik rol oynadığı bilinmektedir. Burada Foxp3(+) düzenleyici T (Treg) hücrelerinin inflamatuar koşullar altında EGFR'yi eksprese ettiğini gösterdik. EGF benzeri büyüme faktörü Amphiregulin (AREG) ile stimülasyon, in vitro Treg hücre fonksiyonunu belirgin şekilde arttırdı ve bir kolit ve tümör aşılama modelinde, AREG'in in vivo etkili Treg hücre fonksiyonu için kritik olduğunu gösterdik. Ek olarak, mast hücresinden türetilen AREG, optimal Treg hücre fonksiyonunu tamamen onardı. Bu bulgular, EGFR'nin lokal bağışıklık tepkilerinin düzenlenmesinde bir bileşen olduğunu ortaya koyuyor ve mast hücreleri ile Treg hücreleri arasında bir bağlantı kuruyor. Bu immün düzenleyici mekanizmanın hedeflenmesi, kanser hastalarında EGFR'yi hedefleyen tedavilerin terapötik başarısına katkıda bulunabilir.

5409325

Hipofiz gonadotropinleri, folikül uyarıcı hormon ve luteinize edici hormon, gonadotroplarda ifade edilen heterodimerik glikoproteinlerdir. Gonadlar üzerinde etki gösterirler ve steroidogenez ve gametogenez dahil olmak üzere gelişimlerini ve işlevlerini desteklerler. Gonadotropin alt birimlerinin transkripsiyonel düzenlenmesi iyi çalışılmış olmasına rağmen, gonadotropin alt birimlerinin transkripsiyon sonrası düzenlenmesi iyi anlaşılmamıştır. MikroRNA'ların hormona spesifik gonadotropin β alt birimlerini in vivo düzenleyip düzenlemediğini test etmek için, Cre-lox genetik yaklaşımıyla gonadotroplardaki Dicer'ı sildik. Silico'da gonadotropin β alt birim mRNA'larını bağlayacağı tahmin edilen DICER'e bağımlı mikroRNA'ların çoğunun, mutant farelerin saflaştırılmış gonadotroplarında baskılandığını bulduk. Gonadotroplarda DICER'e bağımlı mikroRNA'ların kaybı, gonadotropin-β alt birim proteinlerinin ve dolayısıyla heterodimerik hormon salgısının derinden baskılanmasıyla sonuçlandı. Bazal seviyelerin baskılanmasına ek olarak, ilginç bir şekilde, hipofiz gonadotropin sentezi ve sekresyonunda gonadektomi sonrası indüklenen artışın her ikisi de mutantlarda ortadan kaldırılmıştır, bu da kusurlu bir gonadal negatif geri besleme kontrolüne işaret etmektedir. Ayrıca, gonadotroplarda Dicer bulunmayan mutantlar ciddi derecede azalmış doğurganlık sergilediler ve eksojen hormonlarla kurtarıldılar; bu da doğurganlık kusurlarının baskılanmış gonadotropinlere ikincil olduğunu doğruladı. Çalışmalarımız DICER'a bağımlı mikroRNA'ların farelerde gonadotropin homeostazisi ve doğurganlık için gerekli olduğunu ortaya koyuyor. Çalışmalarımız ayrıca mikroRNA'ların gonadotropin sentezi ve salgılanmasının gonadal geri bildirim kontrolünde de rol oynadığını göstermektedir. Böylece, DICER'a bağımlı mikroRNA'lar, hipotalamus-hipofiz-gonadal eksen fizyolojisini düzenlemek için gonadotroplarda yeni bir transkripsiyonel ve transkripsiyon sonrası düzenleme katmanı sağlar.

5409905

Denizanası ve fareler gibi çok çeşitli türlerde, farklı somatik hücre tipleri arasındaki doğal dönüşümler rapor edilmiştir. Bazı yeniden programlama olaylarının verimliliği ve tekrarlanabilirliği, sağlam hücre dönüşümünü sağlayan mekanizmaların araştırılması için kullanılmamış yolları temsil eder. Korunmuş bir H3K27me3/me2 demetilaz, JMJD-3.1 ve H3K4 metiltransferaz Set1 kompleksinin, postmitotik Caenorhabditis elegans arka bağırsak hücrelerinin motor nöronlara değişmez transdiferansiasyonunu (Td) sağlamak için işbirliği yaptığını rapor ediyoruz. Tek hücreli çözünürlükte, sağlam dönüşüm, JMJD-3.1'in nükleer bozunması yoluyla fonksiyonel olarak Td'nin ayrı fazlarına bölünmüş, adım adım histon değiştirici aktiviteler ve hücre plastisitesinde ve terminal kader seçiminde rolleri korunmuş transkripsiyon faktörleriyle faza spesifik etkileşimler gerektirir. Sonuçlarımız doğada güçlü Td'nin altında yatan epigenetik mekanizmalar ile in vitro verimli hücre yeniden programlaması arasında paralellikler kuruyor.

5415832

Hematopoietik kök hücreler (HSC'ler), sessizliklerini korumak ve kan üretimini organizmanın ihtiyaçlarına göre uyarlamak için kemik iliği (BM) nişinden gelen öğretici ipuçlarına güvenir. BM nişindeki değişiklikler genellikle kan malignitelerinde gözlenir ve hastalığı başlatan lösemik kök hücrelerin (LSC'ler) anormal fonksiyonuna doğrudan katkıda bulunur. Burada, normal HSC nişinin hücresel ve moleküler belirleyicilerine ilişkin son bilgileri gözden geçiriyoruz ve stromal hücrelerdeki genetik değişikliklerin ve löseminin neden olduğu BM niş yeniden yapılanmasının kan malignitelerine nasıl katkıda bulunduğunu açıklıyoruz. Ayrıca, bu bulguların LSC nişini hedef alan hücre-otonom olmayan tedavilere nasıl uygulanabileceğini tartışıyoruz.

5431268

Hipnotikler, faringeal kas gevşemesi ve gecikmiş uyarılmanın kötüleşen hipoksemi endişeleri nedeniyle obstrüktif uyku apnesinde (OSA) kontrendikedir. Ancak insan verileri eksiktir. Bu çalışma, üç yaygın hipnotiğin solunum uyarılma eşiği, genioglossus kas duyarlılığı ve uyku sırasında üst solunum yolu kollapsı üzerindeki etkilerini belirlemeyi amaçladı. OSA'sı olan ve olmayan 21 kişi (18-65 yaş), temazepam (10 mg) aldıktan sonra 84 ayrıntılı uyku çalışmasını tamamladı. ), zolpidem (10 mg), zopiklon (7,5 mg) ve plasebo, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışmada dört kez kullanıldı (ACTRN12612001004853). Uyarılma eşiği plaseboya karşı zolpidem ve zopiklon ile arttı (ortalama±SS) -18,3±10 ve -19,1±9'a karşı -14,6±7 cmH2O; p=0,02 ve p<0,001) ancak temazepam ile bu durum söz konusu değil (-16,8±9 cmH2O; p=0,17). Stabil REM dışı uyku sırasındaki Genioglossus kas aktivitesi ve hava yolu daralması sırasındaki duyarlılık, plaseboya karşı temazepam ve zopiklon ile farklı değildi ancak paradoksal olarak zolpidem, hava yolu daralması sırasında medyan kas duyarlılığını üç kat arttırdı (medyan -0,15 (çeyrekler arası aralık -1,01 ila -0,04) ) cmH2O epiglottik basınç başına %-0,05 (-0,29 ila -0,03) maksimum EMG'ye karşı; p=0,03). Üst solunum yolu kritik kapanma basıncı hiçbir hipnotikle değişmedi. Yaygın olarak kullanılan hipnotiklerin bu dozları, solunum uyarılma eşiği üzerinde farklı etkilere sahiptir, ancak üst solunum yolu kas aktivitesini azaltmaz veya uyku sırasında hava yolu katlanabilirliğini değiştirmez. Aksine, zolpidem ile hava yolu daralması sırasında kas aktivitesi artar.

5433667

AMAÇ Serviks öncüsü ve kanser riski tahmini için klinik insan papilloma virüsü (HPV) DNA testinin uzun vadeli (≥ 10 yıl) faydalarını tanımlamak. YÖNTEMLER Bir sağlık bakım programına katılan 19.512 kadından toplanan servikovajinal lavajlar, klinik bir test kullanılarak HPV açısından geriye dönük olarak test edildi. HPV pozitifleri, bir araştırma testi kullanılarak HPV16 ve HPV18 için ayrı ayrı test edildi. Belirsiz önemi olan (ASC-US) veya daha şiddetli atipik skuamöz hücreler olarak sınıflandırılan bir Papanicolaou (Pap) sonucu anormal kabul edildi. Kadınlar 18 yıla kadar rutin yıllık Pap testi ile prospektif olarak takip edildi. Kayıt testi sonuçları için ≥ derece 3 servikal intraepitelyal neoplazi (CIN3+) veya kanserin kümülatif insidans oranları (CIR'ler) hesaplandı. SONUÇLAR Başlangıçtaki negatif HPV testi, 18 yıllık takipte CIN3+'ye karşı normal Pap'a göre daha fazla güvence sağladı (CIR, %0,90'a karşı %1,27). Başlangıçtaki Pap ve HPV testleri, takibin ilk 2 yılı içinde kimlerde CIN3+ gelişeceğini öngörse de, 10 ila 18 yıl sonra kimlerde CIN3+ gelişeceğini yalnızca HPV testi öngördü (P = 0,004). Normal Pap'lı HPV16 ve HPV18 pozitif kadınlar, normal Pap'lı diğer HPV pozitif kadınlarla karşılaştırıldığında yüksek CIN3+ riski altındaydı ve düşük dereceli skuamöz intraepitelyal Pap'lı kadınlarla karşılaştırıldığında benzer CIN3+ riski taşıyordu. SONUÇ Rahim ağzı hastalığını ekarte etmek için HPV testi ve ardından Pap testi ve muhtemelen HPV pozitifler arasında HPV16 ve HPV18'in saptanması ile birlikte CIN3+ riski taşıyanları belirlemek için, özellikle 30 yaş ve üstü kadınlarda rahim ağzı kanseri taraması için etkili bir algoritma olacaktır. daha yaşlı.

5436081

Dinamik membran onarımı ve yeniden yapılanması, hücre bütünlüğünü koruyan ve etkili hücresel fonksiyona aracılık eden temel bir süreçtir. Burada kasa özgü üçlü motif ailesi proteini (TRIM72) olan MG53'ün sarkolemmal membran onarım mekanizmasının bir bileşeni olduğunu rapor ediyoruz. MG53, sarkolemmal membranlara giden ve bunlarla kaynaşan hücre içi veziküllerle birleşmek için fosfatidilserin ile etkileşime girer. MG53 açısından sıfır olan farelerde, kusurlu membran onarım kapasitesiyle bağlantılı olarak ilerleyici miyopati ve azalmış egzersiz kapasitesi görülmektedir. Sarkolemmal membranın yaralanması, hücre dışı oksidatif ortamın girişine ve MG53 oligomerizasyonuna yol açarak, MG53 içeren veziküllerin yaralanma bölgesine toplanmasıyla sonuçlanır. Vezikül translokasyonundan sonra hücre dışı Ca2+ girişi, vezikül füzyonunun membranı yeniden kapatmasını kolaylaştırır. Verilerimiz, hücre içi vezikül translokasyonunun ve Ca2+'ya bağımlı membran füzyonunun, membran hasarının onarımında yer alan farklı adımlar olduğunu ve MG53'ün, membran onarım makinesinin montajını oksidasyona bağlı bir şekilde başlatabileceğini göstermektedir.

5448119

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları yakın zamanda sistemik lupus eritematozus (SLE) için en az 15 duyarlılık lokusu tanımlamıştır. Ek risk lokuslarını doğrulamak için, genom çapında bir çalışmada SLE ile nominal ilişki kanıtı gösteren (P < 0.05) 2.466 bölgeden SNP'ler seçtik ve bunları 1.963 vaka ve 4.329 kontrolden oluşan bağımsız bir örnekte genotiplendirdik. Bu kopyalama çalışması beş yeni SLE duyarlılık lokusu tanımladı (P < 5 × 10−8): TNIP1 (olasılık oranı (OR) = 1,27), PRDM1 (OR = 1,20), JAZF1 (OR = 1,20), UHRF1BP1 (OR = 1,17) ve IL10 (OR = 1,19). P≤ 1 × 10−5 olan 21 ek aday lokus belirledik. Daha önce diğer otoimmün hastalıklarla ilişkilendirilen alellerin aday taraması, SLE'ye katkıda bulunabilecek beş lokus (P < 1 × 10−3) önerdi: IFIH1, CFB, CLEC16A, IL12B ve SH2B3. Bu sonuçlar, doğrulanmış ve aday SLE duyarlılık lokuslarının sayısını arttırmakta ve SLE patogenezinde birkaç anahtar immünolojik yolak olduğunu göstermektedir.

5468807

SWI/SNF kromatin yeniden modelleme kompleksinin bir alt birimini kodlayan ARID1A, tüm insan kanserleri arasında en sık mutasyona uğrayan epigenetik düzenleyicidir. ARID1A ve TP53 mutasyonları tipik olarak birbirini dışlar. Bu genetik özellik ile ilişkili terapötik yaklaşımlar hala araştırılmayı beklemektedir. Burada ARID1A mutasyonlu yumurtalık kanserlerinde HDAC6 aktivitesinin gerekli olduğunu gösteriyoruz. Klinik olarak uygulanabilir küçük moleküllü bir inhibitör kullanılarak HDAC6 aktivitesinin inhibisyonu, ARID1A mutasyonlu tümörleri taşıyan farelerin hayatta kalma oranını önemli ölçüde iyileştirdi. Bu, ARID1A ile mutasyona uğramış, ancak vahşi tipte olmayan tümörlerin büyümesinin ve yayılmasının baskılanmasıyla ilişkiliydi. ARID1A ile mutasyona uğramış hücrelerde HDAC6 aktivitesine bağımlılık, HDAC6'nın ARID1A tarafından doğrudan transkripsiyonel baskılanmasıyla koreledir. HDAC6 inhibisyonu, ARID1A ile mutasyona uğramış hücrelerin apoptozunu seçici olarak teşvik etti. HDAC6, pro-apoptotik bir translasyon sonrası modifikasyon olan p53'ün Lys120'sini doğrudan deasetile eder. Böylece ARID1A mutasyonu, HDAC6'yı yukarı doğru düzenleyerek p53'ün apoptozu teşvik eden fonksiyonunu etkisiz hale getirir. Birlikte, bu sonuçlar HDAC6'nın farmakolojik inhibisyonunun ARID1A ile mutasyona uğramış kanserler için terapötik bir strateji olduğunu göstermektedir.

5473074

İkiz arginin taşıma (Tat) sistemi, katlanmış proteinleri bitkilerin bakteriyel sitoplazmik veya kloroplast tilakoid membranı boyunca yer değiştirir. Çoğu Gram-pozitif bakterideki Tat sistemi iki temel bileşenden oluşur: TatA ve TatC proteinleri. TatA'nın, kendi kendine oligomerizasyon yoluyla protein ileten bir kanal oluşturabilen ve ayrıca substrat tanımaya katılabilen iki işlevli bir alt birim olduğu düşünülmektedir. Ancak protein translokasyonunun altında yatan moleküler mekanizma hala belirsizliğini koruyor. Burada, Tat sisteminin atomik çözünürlükteki ilk yapısı olan NMR spektroskopisi ile Bacillus subtilis'ten elde edilen TatA(d) proteininin çözelti yapısını rapor ediyoruz. TatA(d), bir transmembran sarmal ve bir amfipatik sarmal tarafından oluşturulan L şeklinde bir yapıyı gösterirken, C-terminal kuyruğu büyük ölçüde yapılandırılmamıştır. Sonuçlarımız, transmembran sarmalının lipit çift katmanına yerleştirildiği, amfipatik sarmalın ise membran-su arayüzünde yer aldığı TatA(d)'nin varsayılan topolojisini güçlü bir şekilde desteklemektedir. Ayrıca TatA(d)'nin yapısı, menteşe bölgesindeki birçok korunmuş kalıntının yapısal önemini ortaya çıkardı ve böylece Tat sisteminin protein taşıma mekanizmasının daha fazla aydınlatılmasına yeni bir ışık tuttu.

5476778

Enfeksiyonu otoimmün hastalıkla eşleştiren bir hipotez, moleküler taklittir. Moleküler taklit, çevresel bir ajana karşı konakçı bir antijenle çapraz reaksiyona girerek hastalığa neden olan bir bağışıklık tepkisi ile karakterize edilir. Bu hipotez diyabet, lupus ve multipl sklerozun (MS) patogenezinde rol oynamıştır. Bu hastalıklarda etken maddeleri patojenik bağışıklık reaksiyonlarıyla ilişkilendiren doğrudan kanıtlar sınırlıdır. Çalışmamız insanlarda viral enfeksiyon, otoimmünite ve nörolojik hastalık arasında açık bir bağlantı kuruyor. Moleküler taklit için bir model olarak, MS'ten ayırt edilemeyen bir hastalık olan insan T-lenfotropik virüs tip 1 (HTLV-1) ile ilişkili miyelopati/tropikal spastik paraparezi (HAM/TSP) olan hastaları inceledik (ref. 5,6). ,7). HAM/TSP hastaları nöronlara karşı antikorlar geliştirir. Bu antikorların merkezi sinir sistemi (CNS) otoantijenini tanımlayacağını varsaydık. HAM/TSP hastalarından izole edilen immünoglobulin G, otoantijen olarak heterojen nükleer ribonükleer protein-A1'i (hnRNP-A1) tanımladı. hnRNP-A1'e karşı antikorlar, bağışıklık tepkisinin HAM/TSP ile ilişkili olduğu HTLV-1-tax ile çapraz reaksiyona girdi (ref. 5,9). İmmünoglobulin G, aksonları tercihen hasar gören insan Betz hücrelerini spesifik olarak boyadı. Otoantikorların beyin bölümlerine infüzyonu, nöronal ateşlemeyi inhibe etti, bu da bunların patojenik doğasının göstergesidir. Bu veriler, CNS'nin otoimmün hastalığında enfeksiyona neden olan bir ajan ile hnRNP-A1 arasındaki moleküler taklitin önemini göstermektedir.

5483793

Miyeloid türevli baskılayıcı hücreler (MDSC'ler) tarafından indüklenen antijene spesifik CD8+ T hücresi toleransı, tümör kaçışının ana mekanizmalarından biridir. İn vivo modelleri kullanarak, burada MDSC'lerin, spesifik peptid-ana doku uyumluluk kompleksi (pMHC) dimerlerinin, bir T hücresi reseptörü (TCR) -CD8 kompleksi içindeki tirozinlerin nitrasyonu yoluyla CD8 eksprese eden T hücrelerine bağlanmasını doğrudan bozduğunu gösterdik. Bu süreç, CD8 eksprese eden T hücrelerini, pMHC'yi bağlayamayacak ve spesifik peptitlere cevap veremeyecek hale getirir, ancak spesifik olmayan uyarılara cevap verme yeteneklerini korurlar. TCR-CD8'in nitrasyonu, doğrudan hücre-hücre teması sırasında reaktif oksijen türlerinin ve peroksinitritin aşırı üretimi yoluyla MDSC'ler tarafından indüklenir. Moleküler modelleme, TCR-CD8'in konformasyonel esnekliğini ve bunun pMHC ile etkileşimini etkileyebilecek spesifik nitrasyon bölgelerini önermektedir. Bu veriler, kanserde, aynı zamanda MDSC'lerin birikmesiyle ilişkili birçok patolojik durumla da ilgili olan, daha önce bilinmeyen bir T hücresi toleransı mekanizmasını tanımlar.

5484763

Tekrarlayan piyojenik enfeksiyonlar ve granülomatöz inflamasyonla seyreden bir immün yetmezlik olan kronik granülomatöz hastalık (CGD), fagosit NADPH oksidazın alt birimlerini kodlayan 4 genden herhangi birindeki resesif mutasyonlar nedeniyle fagosit süperoksit üretiminin kaybından kaynaklanır. Bunlar arasında membrana entegre flavositokrom b'yi oluşturan gp91(phox) ve p22(phox) ile sitozolik alt birimler p47(phox) ve p67(phox) yer alır. Beşinci bir alt birim olan p40(phox), fosfatidilinositol 3-fosfata (PtdIns(3)P) bağlanan bir phox homoloji (PX) alanı yoluyla fagositozun neden olduğu süperoksit üretiminde önemli bir rol oynar. Granülomatöz kolit ile başvuran bir erkek çocukta, p40(phox)'u kodlayan gen olan NCF4'teki ilk otozomal resesif mutasyon vakasını bildiriyoruz. Nötrofilleri, fagositoz sırasında hücre içi süperoksit üretiminde önemli bir kusur gösterirken, forbol ester veya formil-metionil-lösil-fenilalanin (fMLF) tarafından ortaya çıkan hücre dışı süperoksit salınımı etkilenmedi. NCF4'ün genetik analizi, erken durdurma kodonlu bir çerçeve kayması mutasyonu için bileşik heterozigotluğu ve PX alanında bir R105Q ikamesini öngören bir yanlış anlamlı mutasyon gösterdi. Ebeveynler ve bir kardeş sağlıklı heterozigot taşıyıcılardı. p40(phox)R105Q'nun PtdIns(3)P'ye bağlanması yoktu ve p40(phox) eksikliği olan granülositlerde fagositozun neden olduğu oksidaz aktivitesini yeniden oluşturmada başarısız oldu, p40(phox)R105Q'nun fagozomlardan erken kaybıyla. Bu nedenle, p40(phox)'un PtdIns(3)P'ye bağlanması, insan nötrofillerinde fagositozun neden olduğu oksidan üretimi için gereklidir ve bunun yokluğu hastalıkla ilişkilendirilebilir.

5487448

Doğum ağırlığı yetişkin yaşamdaki meme kanseri riskinin önemli bir göstergesidir ve meme bezi kütlesi bu uzun süreçte bir ara aşama olabilir. Doğum büyüklüğü ölçümlerinin, meme bezi kütlesinin bir belirteci olan mamografik yoğunluk ile ilişkisini inceledik. İsveç'te daha önce kanser hastası olmayan 893 menopoz sonrası kadından oluşan popülasyona dayalı bir örnek için, doğum kayıtlarından ve en son mamografilerinden doğum büyüklüğüne ilişkin bilgi aldık. Orta-yan oblik görünümün film mamogramları dijitalleştirildi ve mamografik yoğunluğun bilgisayar destekli yarı otomatik eşiklenmesi için Cumulus yazılımı kullanıldı. Sonuçlar olası kafa karıştırıcı unsurları kontrol eden genelleştirilmiş doğrusal modeller kullanılarak analiz edildi. Ortalama mamografik yoğunluk yüzdesi, doğum ağırlığı (%15,6'dan %18,6'ya) ve baş çevresi (%15,5'ten %20,4'e) gibi uç kategoriler karşılaştırıldığında arttı ve karşılık gelen doğrusal eğilimler istatistiksel olarak anlamlıydı (sırasıyla p değerleri 0,02 ve 0,007) . Yüksek ve düşük mamografik yoğunluk sınırı %50 gibi nispeten yüksek bir değere ayarlandığında ilişkiler özellikle güçlüydü. Doğumda 3001-3500 gram ağırlığındaki kadınlarla karşılaştırıldığında, doğum ağırlığı >4000 gram olan kadınların yüksek mamografik yoğunluk geliştirme riski neredeyse 3 kat daha fazlaydı (olasılık oranı: 2,9, %95 güven aralığı 1,1 ila 7,9). Doğum uzunluğuna ilişkin olarak mamografik yoğunluk ile herhangi bir ilişki belirgin değildir, ancak bunun daha az doğru olarak ölçüldüğü bilinmektedir. Bu sonuçlar, meme kanseri riskinin güçlü bir göstergesi olan yetişkin meme yoğunluğunun, doğum büyüklüğüne de yansıyan intrauterin köklere sahip olduğunu göstermektedir.

5492542

Antimikotik siklopiroks olamin, in vitro ve in vivo antikanser aktiviteye sahip hücre içi bir demir şelatörüdür. Siklopiroks olaminin oral bir formülasyonunu geliştirdik ve nükseden veya dirençli hematolojik maligniteleri olan hastalarda bu ilacın insandaki ilk faz I çalışmasını gerçekleştirdik (Deneme kayıt kimliği: NCT00990587). Hastalar 21 günlük tedavi sikluslarında beş gün boyunca günde bir kez 5-80 mg/m² oral siklopiroks olamin ile tedavi edildi. Bir hasta alt grubunda farmakokinetik ve farmakodinamik tamamlayıcı çalışmalar yapıldı. Siklopiroks olaminin yarı ömrünün tanımlanmasının ardından ilave bir grup kaydedildi ve günde dört kez 80 mg/m² siklopiroks olamin ile tedavi edildi. Olumsuz olaylar ve klinik yanıt deneme boyunca izlendi. Yirmi üç hasta çalışma tedavisi aldı. Siklopiroks hızla emilir ve kısa bir yarılanma ömrüyle temizlenir. Aktif olmayan bir siklopiroks glukuronid metabolitinin plazma konsantrasyonları, siklopiroksunkinden daha yüksekti. Günde bir kez 10 mg/m²'den yüksek dozlarda siklopiroks olamin ile tedavi edilen hastalardan izole edilen periferik kan hücrelerinde survivin ekspresyonunun baskılanması gözlendi; bu da ilacın biyolojik aktivitesini göstermektedir. Günde dört kez 80 mg/m² alan hastalarda doz sınırlayıcı gastrointestinal toksisiteler gözlendi ve günde bir kez 40 mg/m² dozda doz sınırlayıcı toksisite gözlenmedi. İki hastada hematolojik iyileşme gözlendi. Oral siklopiroks olaminin günde bir kez dozlanması, tekrarlayan veya dirençli hematolojik maligniteleri olan hastalarda iyi tolere edilmiştir ve bu hasta popülasyonunda dozlama rejimlerinin daha fazla optimizasyonu garanti edilmektedir.

5500086

Antrasiklinlerin farelerdeki anti-neoplastik etkilerinden bazıları, doğuştan gelen ve T hücresi aracılı antikanser bağışıklık tepkilerinin indüklenmesinden kaynaklanmaktadır. Burada antrasiklinlerin, endozomal model tanıma reseptörü Toll benzeri reseptör 3'ün (TLR3) aktivasyonundan sonra malign hücreler tarafından tip I interferonların (IFN'ler) hızlı üretimini uyardığını gösterdik. Tip I IFN'ler, neoplastik hücreler üzerindeki IFN-a ve IFN-β reseptörlerine (IFNAR'lar) bağlanarak otokrin ve parakrin devrelerini tetikleyerek kemokin (C-X-C motifi) ligand 10'un (CXCL10) salınmasına neden olur. Tlr3 veya Ifnar içermeyen tümörler, sırasıyla tip I IFN veya Cxcl10 yapay olarak sağlanmadığı sürece kemoterapiye yanıt vermedi. Ayrıca, tip I IFN ile ilişkili bir imza, kötü prognozla karakterize edilen meme karsinomlu birkaç bağımsız hasta grubunda antrasiklin bazlı kemoterapiye verilen klinik yanıtları öngördü. Verilerimiz antrasiklinin aracılık ettiği bağışıklık tepkilerinin viral patojenlerin neden olduğu tepkileri taklit ettiğini göstermektedir. Bu tür 'viral taklit'in başarılı kemoterapinin ayırt edici özelliği olduğunu düşünüyoruz.

5503194

Gelişim sırasında hücreler, önceden belirlenmiş büyüklükte organlar üretmek için birikim hızlarını izler ve ayarlar. Burada, temel yapışık bağlantı geni olan alfaE-katenin'in merkezi sinir sistemine özgü silinmesinin kirpi yolunun anormal aktivasyonuna neden olduğunu, hücre döngüsünün kısalmasına, apoptozun azalmasına ve kortikal hiperplaziye yol açtığını gösterdik. AlfaE-katenin'in, hücre yoğunluğuna bağlı yapışık bağlantı noktalarını gelişimsel kirpi yolu ile birleştirdiğini ve bu bağlantının, gelişmekte olan serebral korteksin boyutunu kontrol eden negatif bir geri bildirim döngüsü sağlayabileceğini öneriyoruz.

5508750

İmmünolojik hafıza, adaptif bağışıklığın temel bir özelliğidir ve aşılama stratejilerinin önemli bir hedefidir. Burada enfeksiyona karşı akut ve uzun süreli koruma sağlayan çeşitli T lenfosit alt gruplarının anlaşılmasındaki ilerlemeleri vurguluyoruz. Bunlar, transkripsiyon faktörlerine ve bunların gen regülasyonunun kilit bölgelerine erişilebilirliğini düzenleyen yukarı yöndeki 'öncü' faktörlere ve ayrıca efektör ve hafıza alt gruplarının farklılaşmasına katkıda bulunan metabolik düzenleyicilere ilişkin yeni anlayışları içerir; dokuda yerleşik hafızalı lenfositlerin birey oluşumu ve tanımlayıcı özellikleri; ve aktive edilmiş T hücreleri tarafından sergilenen dikkat çekici heterojenliğin kökenleri. Toplu olarak, bu bulgular, T hücresi yanıtlarındaki çeşitliliği kontrol eden altta yatan yolların tanımlanmasındaki ilerlemenin altını çiziyor, aynı zamanda bilgideki boşlukların yanı sıra, aşılama ve immünoterapi yoluyla istenen T hücresi yanıtlarını rasyonel olarak ortaya çıkarmak için bu bilginin uygulanmasında ortaya çıkan zorlukları da ortaya koyuyor. .

5511240

Karaciğer sinüzoidlerini kaplayan fetal orijinli fagositler olan Kupffer hücreleri, enteroinvaziv bakterilere karşı konak savunmasının önemli katkılarıdır. Burada Listeria monocytogenes enfeksiyonunun Kupffer hücrelerinin erken nekroptotik ölümüne neden olduğunu, bunu monosit toplanması ve anti-bakteriyel tip 1 inflamatuar yanıtın takip ettiğini bulduk. Kupffer hücre ölümü aynı zamanda hepatositten türetilmiş alarmin interlökin-33 (IL-33) ve bazofilden türetilmiş interlökin-4'ü (IL-4) içeren tip 2 yanıtı da tetikledi. Bu, karaciğere toplanan monosit türevi makrofajların alternatif aktivasyonuna yol açtı ve böylece ablasyona uğrayan Kupffer hücrelerinin yerini aldı ve karaciğer homeostazisini yeniden sağladı. Bu nedenle Kupffer hücre ölümü, tip 1 mikrobisidal inflamasyonu ve enfeksiyon üzerine tip 2 aracılı karaciğer onarımını düzenleyen anahtar bir sinyaldir. Bu, tip 1 ve tip 2 yanıtlarının klasik ikileminin ötesinde, bu yanıtların bakteriyel bir enfeksiyon bağlamında sırayla gelişebileceğini ve sırasıyla karaciğer immün yanıtlarını düzenleyerek ve homeostazise geri dönerek birbirine bağımlı olarak hareket edebileceğini gösterir.

5519177

Uzun kodlamayan RNA'lar (lncRNA'lar), bağışıklık sisteminde gen ekspresyonunun kritik düzenleyicileri olarak ortaya çıkmaktadır. Çalışmalar, lncRNA'ların yüksek derecede soya özgü bir şekilde ifade edildiğini ve doğuştan gelen ve uyarlanabilir hücre tiplerinin farklılaşmasını ve işlevini kontrol ettiğini göstermiştir. Bu Derlemede, kromatin, RNA ve proteinlerle doğrudan etkileşimler de dahil olmak üzere, bağışıklık tepkisinde yer alan ürünleri kodlayan genleri düzenlemek için lncRNA'lar tarafından kullanılan mekanizmalara odaklanıyoruz. Ek olarak, arttırıcı RNA'ların, dairesel RNA'ların işlevleri ve hücresel süreçlerde RNA'da yapılan kimyasal modifikasyonlar gibi lncRNA biyolojisinin yeni alanlarına değiniyoruz. LncRNA'ların bağışıklık sistemi ve otoimmün hastalıktaki rollerine ilişkin bilgi ve gelecekteki beklentilerdeki kritik boşlukları vurguluyoruz.

5531479

Nötrofiller enfeksiyon ve inflamasyon bölgelerine sızmak için hızla polarizasyona ve yönsel harekete maruz kalırlar. Burada, inhibitör bir MHC I reseptörü olan Ly49Q'nun, nötrofillerin hızlı polarizasyonu ve doku infiltrasyonu için çok önemli olduğunu gösterdik. Kararlı durum sırasında Ly49Q, muhtemelen Src ve PI3 kinazları inhibe ederek fokal kompleks oluşumunu önleyerek nötrofil yapışmasını inhibe etti. Bununla birlikte, inflamatuar uyaranların varlığında Ly49Q, ITIM alanına bağlı bir şekilde hızlı nötrofil polarizasyonuna ve doku infiltrasyonuna aracılık etti. Bu zıt işlevlere, efektör fosfataz SHP-1 ve SHP-2'nin farklı kullanımının aracılık ettiği görülmüştür. Ly49Q'ya bağlı polarizasyon ve göç, membran sal fonksiyonlarının Ly49Q düzenlemesinden etkilendi. Ly49Q'nun, membran salları ve sal ile ilişkili sinyal moleküllerinin uzay-zamansal düzenlemesi yoluyla, nötrofillerin polarize morfolojilerine geçişinde ve iltihaplanma üzerine hızlı göçünde çok önemli olduğunu öneriyoruz.

5548081

BAĞLAM Bazı çalışmalar, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki eşcinsel erkeklerde Kaposi sarkomu ile ilişkili herpes virüsü (KSHV) enfeksiyonu salgınının, insan bağışıklık yetersizliği virüsü (HIV) ile eş zamanlı olarak ortaya çıktığı sonucunu çıkarmıştır, ancak başlangıçta KSHV yaygınlığına ilişkin doğrudan bir ölçüm yapılmamıştır. HIV salgını hakkında. HEDEFLER 1978 ve 1979'da HIV salgınının başlangıcında San Francisco, Kaliforniya'da eşcinsel erkeklerde KSHV enfeksiyonunun yaygınlığını belirlemek ve cinsel davranıştaki değişiklikler ışığında 1978'den 1996'ya kadar zaman noktalarında KSHV yaygınlığında meydana gelen değişiklikleri incelemek. . TASARIM, ORTAM VE KATILIMCILAR San Francisco Şehir Kliniği Kohortundan (18-66 yaş arası) (buradaki analizler için n = 2666) ve San Francisco Şehir Kliniği Kohortundan elde edilen klinik bazlı bir numunenin (n = 398) analizi Francisco Erkek Sağlığı Çalışması (MHS) (25-54 yaş arası) (n = 825 ve 252) ve San Francisco Genç Erkek Sağlığı Çalışması (YMHS) (18-29 yaş arası) (n = 428-976 ve 557); davranışsal çalışmalar boylamsaldı ve KSHV prevalans çalışmaları kesitseldi. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ KSHV ve HIV'e karşı antikorlar; cinsel davranışlar. SONUÇLAR 1978 ve 1979'da KSHV enfeksiyonunun yaygınlığı, San Francisco Şehir Kliniği Kohort örneğinde HIV için genel olarak 235 (rastgele bir örnek) üzerinden %26,5 (HIV enfeksiyonu için ağırlıklandırılmış) ve HIV için %6,9 (128/1842) idi. KSHV enfeksiyonunun yaygınlığı, 1984 ve 1985'teki 252 kişilik MHS örneği (%29,6) ile 1995 ve 1996'daki 557 kişilik YMHS örneği (%26,4) arasında esasen değişmeden kalırken, HIV yaygınlığı 1984 ve 1985'teki 825'in %49,5'inden düştü. (MHS) 1992 ve 1993'te (YMHS) 428'in %17,6'sına. 1 veya daha fazla partnerle korunmasız alıcı anal ilişki uygulayan erkeklerin oranı, 1984'ten 1993'e kadar olan dönemde (MHS) %54'ten %11'e düştü; 1992 ve 1993'teki YMHS'de benzer ancak biraz daha yüksek değerler vardı; korunmasız oral ilişkide ise 1984-1996 döneminde bu oran %60 ile %90 arasında değişmektedir (MHS ve YMHS). SONUÇLAR San Francisco'da HIV salgını başladığında KSHV enfeksiyonu eşcinsel erkeklerde zaten oldukça yaygındı ve yaygınlığı neredeyse sabit bir seviyede tutuldu. Kaposi sarkomu vakasındaki herhangi bir düşüşün KSHV bulaşmasındaki azalmadan kaynaklandığı görülmemektedir.

5551138

Bu makale, Cochrane Kütüphanesi'nin meta-analizine dayanarak nortriptilinin sigarayı bırakmadaki etkinliğini gözden geçirmektedir. Altı plasebo kontrollü çalışma nortriptilinin (75-100 mg) bırakma oranlarını (OR = 2,1) iki katına çıkardığını göstermiştir. Sigara içenlerin %4 ila %12'si olumsuz olaylar nedeniyle sigarayı bıraktı ancak ciddi bir olumsuz olay yaşanmadı. Nortriptilinin etkinliğinin antidepresan etkileriyle ilişkili olmadığı görüldü. Nortriptilin, bupropion ve nikotin replasman tedavilerine benzer etki büyüklüğüne sahip, sigarayı bırakmada etkili bir yardımcıdır. Nortriptilinin sağlıklı, depresyonu olmayan sigara içenlerde bu dozlarda ciddi yan etkiler oluşturup oluşturmadığı belirsizliğini koruyor çünkü yalnızca 500 sigara içen kişide test edildi. Nortriptilin ve bupropionun sigarayı bırakmada etkili olduğu ancak seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin olmadığı bulgusu, dopaminerjik veya adrenerjik aktivitenin (serotonerjik değil) bırakma etkinliği için önemli olduğunu düşündürmektedir. Daha ileri çalışmalar önemli yan etkilerin düşük bir insidansını doğrulayana kadar nortriptilin sigarayı bırakmada ikinci basamak tedavi olmalıdır.

5556809

Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) olan birçok bireyin aynı zamanda duygu düzenlemede de zorluklar yaşadığı uzun süredir bilinmesine rağmen, klinik açıdan zorlu olan bu alanın nasıl kavramsallaştırılacağı konusunda bir fikir birliğine varılamamıştır. Yazarlar mevcut literatürü hem nicel hem de nitel yöntemleri kullanarak inceliyorlar. Üç önemli bulgu ortaya çıkıyor. Birincisi, DEHB'de duygu düzensizliği yaşam boyu yaygındır ve bozulmaya önemli bir katkıda bulunur. İkincisi, DEHB'de duygu düzenleme bozukluğu, duygusal uyaranlara yönelme, onları tanıma ve/veya dikkati onlara dağıtmadaki eksikliklerden kaynaklanabilir; bu eksiklikler striato-amigdalo-medial prefrontal kortikal ağ içindeki işlev bozukluğunu ima eder. Üçüncüsü, DEHB için mevcut tedaviler çoğu zaman duygu düzensizliğini de iyileştirse de, bu semptom kombinasyonuna odaklanmak klinik soruları yeniden çerçevelendirebilir ve yeni terapötik yaklaşımları teşvik edebilir. Yazarlar daha sonra duygu düzensizliği ile DEHB arasındaki örtüşmeyi açıklamak için üç modeli ele alıyorlar: duygu düzensizliği ve DEHB birbiriyle ilişkili ancak farklı boyutlardır; duygu düzensizliği DEHB'nin temel tanısal özelliğidir; ve bu kombinasyon hem DEHB'den hem de tek başına duygu düzensizliğinden farklı nozolojik bir varlık oluşturur. Her modelden elde edilen farklı tahminler, DEHB ve duygu düzenleme bozukluğu olan, çok ihmal edilen hasta popülasyonu üzerinde yapılan araştırmalara rehberlik edebilir.

5558754

AMAÇLAR Pnömoniyi öngörmek için semptom ve bulgulara ek olarak seçilen inflamatuar belirteçlerin tanısal doğruluğunu ölçmek ve bir tanı aracı türetmek. TASARIM Tanısal çalışma 2007-2010 yılları arasında gerçekleştirildi. Katılımcılara ilk başvurdukları gün öyküleri alındı, fizik muayene yapıldı, venöz kanda C reaktif protein (CRP) ve prokalsitonin ölçümü yapıldı ve yedi gün içerisinde akciğer grafisi çekildi. AYAR 12 Avrupa ülkesinde birinci basamak sağlık merkezleri. KATILIMCILAR Akut öksürük şikayetiyle başvuran yetişkinler. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Göğüs radyografilerini değerlendirirken diğer tüm bilgilere kör olan radyologlar tarafından belirlenen pnömoni. SONUÇLAR Uygun 3106 hastadan 286'sı, eksik veya yetersiz göğüs radyografileri nedeniyle hariç tutuldu; geriye 140'ında (%5) pnömoni bulunan 2820 hasta (ortalama yaş 50, %40'ı erkek) kaldı. 1675 göğüs radyografisinden oluşan bir alt grubun yeniden değerlendirilmesi %94 oranında uyum gösterdi (κ 0,45, %95 güven aralığı 0,36 ila 0,54). Yayınlanan altı "semptom ve işaret modelinin" ayırt etme özellikleri farklılık gösteriyordu (alıcı çalışma özellikleri eğrisi (ROC) altındaki alan 0,55 (%95 güven aralığı 0,50 ila 0,61) ila 0,71 (0,66 ila 0,76)) arasında değişiyordu. Hastalarımızdan elde edilen klinik tahmin öğelerinin optimal kombinasyonu, 0,70'lik (0,65 ila 0,75) bir ROC alanıyla, burun akıntısının olmaması ve nefes darlığı, hırıltılar ve oskültasyonda azalan nefes sesleri, taşikardi ve ateşin varlığını içeriyordu. >30 mg/L'lik optimal kesme noktasında CRP'nin eklenmesi, ROC alanını 0,77'ye (0,73'ten 0,81'e) yükseltti ve tanısal sınıflandırmayı iyileştirdi (net yeniden sınıflandırma iyileşmesi %28). Semptomlara, bulgulara ve CRP >30 mg/L'ye göre pnömoni için "düşük riskli" (<%2,5) olarak sınıflandırılan 1556 hastada pnömoni prevalansı %2 idi. "Yüksek riskli" (>%20) olarak sınıflandırılan 132 hastada pnömoni prevalansı %31 idi. Düşük, orta ve yüksek pnömoni riskinin pozitif olasılık oranı sırasıyla 0,4, 1,2 ve 8,6 idi. Prokalsitonin ölçümü, ilgili ek tanısal bilgi eklemedi. Semptomlara, belirtilere ve CRP >30 mg/L'ye dayanan basitleştirilmiş tanı skoru, düşük, orta ve yüksek risk grubunda sırasıyla %0,7, %3,8 ve %18,2 pnömoni oranlarıyla sonuçlandı. SONUÇLAR Birinci basamak sağlık kuruluşuna akut öksürükle başvuran hastalarda pnömoniyi öngörmek için semptom ve bulgulara dayalı bir klinik kural, hafif veya şiddetli klinik görünümü olan hastalarda en iyi performansı göstermiştir. Optimum kesim noktası olan >30 mg/L'de CRP konsantrasyonunun eklenmesi tanısal bilgileri iyileştirmiştir, ancak prokalsitonin konsantrasyonunun ölçümü bu grupta klinik açıdan anlamlı bilgi sağlamamıştır.

5560962

HIV-1'e karşı geniş ölçüde nötrleştirici antikorlar (bNAb'ler) enfeksiyonu önleyebilir ve bu nedenle HIV-1 aşı tasarımı için büyük önem taşır. Özellikle bNAb'ler, HIV-1 ile enfekte bireylerin bir kısmı tarafından enfeksiyondan birkaç yıl sonra yüksek oranda somatik olarak mutasyona uğrar ve üretilir. Antikorlar tipik olarak mutasyonları genellikle antijenle temas eden tamamlayıcılık belirleme bölgesi (CDR) döngülerinde biriktirir. CDR döngüleri, mutasyonlara hem dirençli hem de mutasyonlara karşı daha az toleranslı olan kanonik çerçeve bölgeleri (FWR'ler) tarafından desteklenmektedir. Burada, sınırlı HIV-1 nötrleştirme aktivitesine sahip olanlar da dahil olmak üzere çoğu antikorun aksine çoğu bNAb'nin, FWR'lerinde somatik mutasyonlara ihtiyaç duyduğunu bildiriyoruz. Yapısal ve fonksiyonel analizler, FWR kalıntılarındaki somatik mutasyonların, artan esneklik ve/veya doğrudan antijen teması sağlayarak genişliği ve gücü arttırdığını ortaya koymaktadır. Bu nedenle, bNAb'lerde FWR'ler, CDR döngülerini oluşturmanın ötesinde önemli bir rol oynar ve bunların etki ve yaygınlığa olağandışı katkıları, HIV-1 aşı tasarımında dikkate alınmalıdır.

5567005

Son genetik haritalama ve gen-fenotip çalışmaları tip 1 diyabetin genetik mimarisini ortaya çıkarmıştır. Şu ana kadar en az on gen güçlü nedensel adaylar olarak seçilebilir. Bu genlerin bilinen fonksiyonları, preproinsülin peptidlerine ve T hücresi reseptörlerine bağlanan HLA sınıf II ve I molekülleri, T ve B hücresi aktivasyonu, doğuştan gelen patojen-viral tepkiler, kemokin ve sitokin sinyallemesi ve T dahil olmak üzere bu hastalığın birincil etiyolojik yollarını göstermektedir. düzenleyici ve antijen sunan hücre fonksiyonları. Bu derlemede tip 1 diyabet alanında genetik yaklaşımlar kullanılarak hastalık mekanizmalarının belirlenmesine yönelik araştırmalar ele alınmaktadır. Bu yolların ifadesi ve işlevleri ve dolayısıyla hastalığa duyarlılık epigenetik ve çevresel faktörlerden etkilenecektir. Bazı kalıtsal bağışıklık fenotipleri, tip 1 diyabetin erken öncüleri olacak ve gelecekteki klinik çalışmalarda faydalı olabilecektir.

5567223

Dokular homeostazis ve onarım için kök hücrelere bağımlıdır. Son araştırmalar, epitelyal kök hücrelerin kaderinin ve çoklu soy potansiyelinin, bir kök hücrenin yerleşik nişinde bulunup bulunmadığına ve normal doku homeostazisine yanıt verip vermediğine, bir yarayı onarmak için harekete geçirilip geçirilmediğine veya nişinden alınıp alınmadığına bağlı olarak değişebileceğini göstermektedir. ve transplantasyondan sonra de novo doku morfogenezine meydan okudu. Bu Derlemede, doğal olarak soyu kısıtlı kök hücrelerin ve kararlı progenitörlerin farklı popülasyonlarının nasıl dikkate değer bir esneklik ve geri dönüşümlülük gösterebildiğini ve fizyolojik ve rejeneratif koşullar sırasında uzun vadeli kendini yenileme kapasitelerini ve çok soylu farklılaşma potansiyelini nasıl yeniden kazanabildiğini tartışıyoruz. Ayrıca hücresel plastisitenin rejeneratif tıp ve kanser açısından etkilerini de tartışıyoruz.

5572127

Bir DNA çift sarmallı kırılma tanıma ve yanıt proteini olan mutasyona uğramış ataksi telanjiektazisinin (ATM) inflamasyon ve inflamatuar hastalıklardaki rolü belirsizdir. Vahşi tip farelerde bağırsak iltihabının yüksek düzeyde sistemik DNA hasarına neden olduğunu daha önce göstermiştik. Atm eksikliğinin inflamasyondaki etkisini belirlemek için, dekstran sülfat sodyum (DSS) uygulaması yoluyla Atm(-/-), Atm(+/-) ve vahşi tip farelerde deneysel kolit oluşturduk. Atm(-/-) fareleri, heterozigot ve vahşi tip farelerle karşılaştırıldığında daha yüksek hastalık aktivite indekslerine ve ölüm oranlarına sahipti. Sistemik DNA hasarı ve bağışıklık tepkisi, üç tedavi döngüsü boyunca ve sonrasında periferik kanda karakterize edildi. Atm(-/-) fareleri, özellikle remisyon dönemleri sırasında ve tedavinin bitiminden sonra, heterozigot ve vahşi tip farelerle karşılaştırıldığında, periferik lökositlerdeki DNA iplikçik kırılma düzeylerinin yanı sıra eritroblastlarda mikronükleus oluşumuna karşı artan hassasiyet gösterdi. 8-oksoguanin ve nitrotirozin dahil olmak üzere reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin aracılık ettiği hasarın belirteçleri, hem distal kolonda hem de periferik lökositlerde mevcuttu; Atm(-/-) fareleri, vahşi tip farelere göre daha fazla 8-oksoguanin oluşumu sergiliyordu. Atm(-/-) fareleri, tedavi boyunca periferik kanda inflamatuar sitokinlerin daha fazla arttığını ve önemli ölçüde daha yüksek aktifleştirilmiş CD69+ ve CD44+ T hücresi yüzdeleri gösterdi. Bu nedenle ATM, bağırsak epitel bariyerinin sistemik genomik stabilitesi ve homeostazisi için gerekli olan kronik DSS kaynaklı inflamasyonun zararlı etkilerini azaltan kritik bir immün düzenleyici faktör olabilir.

5573975

Kemik morfojenik proteinleri (BMP'ler) ve TGF-β gibi dönüştürücü büyüme faktörü β (TGF-β) süper ailesiyle ilişkili moleküller, inflamasyon, apoptoz ve hücresel geçişlerin temel düzenleyicileridir. Burada BMP reseptörü aktivin benzeri kinaz 3'ün (Alk3) hastalıklı böbreklerde hasardan sonra erken dönemde yükseldiğini gösteriyoruz. Ayrıca, tübüler epiteldeki silinmesinin, TGF-β1-Smad ailesi üyesi 3 (Smad3) sinyallemesinde artışa, epitelyal hasara ve fibrozise yol açtığını ve böbrekte Alk3 aracılı sinyalleme için koruyucu bir rol olduğunu öne sürdüğünü bulduk. BMP-Alk3-BMP reseptörü, tip 2 (BMPR2) ligand-reseptör kompleksinin sentetik organik kimya ile birlikte yapı-işlev analizi, Alk3 reseptörü aracılığıyla işlev gören BMP sinyalinin küçük peptid agonistlerinden oluşan bir kütüphane oluşturmamıza yol açtı. Böyle bir peptit agonisti olan THR-123, akut ve kronik böbrek hasarına sahip beş fare modelinde inflamasyonu, apoptozu ve epitelyalden mezenkimal geçiş programını baskıladı ve yerleşik fibrozu tersine çevirdi. THR-123, özellikle Alk3 sinyallemesi yoluyla etki eder, çünkü tübüler epitellerinde Alk3 için hedeflenen bir silinme olan fareler, THR-123 ile tedaviye yanıt vermedi. THR-123 ile anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü kaptoprilin birleştirilmesi, böbrek fibrozunun kontrolünde ilave bir terapötik fayda sağladı. Çalışmalarımız, BMP sinyal agonistlerinin klinikte rejenerasyonu tetiklemek, onarmak ve yerleşik fibrozu tersine çevirmek için potansiyel kullanıma sahip yeni bir terapötik ajanlar dizisi oluşturduğunu göstermektedir.

5579368

COHCAP (Umut Şehri CpG Adası Analiz Boru Hattı), bir Illumina metilasyon dizisi veya hedeflenen bisülfit dizilimi tarafından üretilen tek nükleotid çözünürlüklü DNA metilasyon verilerini analiz eden bir algoritmadır. COHCAP algoritmasının amacı, CpG bölgeleri arasında tutarlı bir metilasyon modeli gösteren CpG adalarını tanımlamaktır. COHCAP şu anda aşağı yöndeki gen ekspresyonunu düzenlemesi en muhtemel olan CpG adalarının bir alt kümesini tanımlamak için gen ekspresyonu verileriyle entegrasyon sağlayan tek DNA metilasyon paketidir ve gen ekspresyonuyla yaklaşık %50 uyumla diferansiyel olarak metillenmiş CpG adalarının listelerini oluşturabilir. hem hücre hattı verilerinden hem de heterojen hasta verilerinden. Örneğin bu makale, DNA metilasyonu ile gen ekspresyonu arasında negatif korelasyona sahip bilinen meme kanseri biyobelirteçlerini (östrojen reseptörü gibi) açıklamaktadır. COHCAP ayrıca kalite kontrol ölçümleri, diferansiyel metilasyon bölgeleri ve metilasyon ile gen ekspresyonu arasındaki korelasyon için görselleştirme sağlar. Bu yazılıma https://sourceforge.net/projects/cohcap/ adresinden ücretsiz olarak ulaşılabilir.

5586392

ARKA PLAN Nöropatik ağrısı olan hastalar, ağrıya bağlı çeşitli duyusal anormalliklerle başvururlar. Bu duyusal özellikler, bireysel hastalarda farklı desenler veya mozaikler (duyusal profil) oluşturur. Duyusal profillerin geliştirilmesine yönelik bir hipotez, ağrı oluşumunun farklı patofizyolojik mekanizmalarının spesifik duyusal anormallikler üretmesidir. Gelecek vaat eden yeni ilaçlarla ilgili birçok kontrollü çalışma olumsuz sonuçlar verdi, ancak bu bulgular hasta popülasyonundaki heterojenliğin bir sonucu olabilir. Hastaları bireysel duyu profillerine göre alt gruplara ayırmak bu heterojenliği azaltabilir ve deneme tasarımını iyileştirebilir. SON GELİŞMELER Nöropatik ağrısı olan hastaların istatistiksel olarak sınıflandırılması, farklı duyusal profillere sahip, ağrılarını farklı şekilde algılayan hasta alt gruplarının, çeşitli nöropatik bozukluklarda var olduğunu, ancak bazı farklı bozukluğa özgü profillerin de tespit edildiğini göstermiştir. Başlangıçta alt grup yaklaşımını kullanan ilk klinik çalışmaların sonuçları, çalışma ilaçlarının tüm hasta kohortundan ziyade belirli alt gruplarda üstün bir etkisi olduğunu gösterebilir. SONRA NEREDE?: Nöropatik ağrının yeni sınıflandırması, farklı duyu profillerine sahip hasta alt gruplarını dikkate almalıdır. Duyusal fenotipleme, çalışma popülasyonunu potansiyel tedaviye yanıt verenlerle zenginleştirerek klinik araştırma tasarımını geliştirme potansiyeline sahiptir ve katmanlı bir tedavi yaklaşımına ve sonuçta kişiselleştirilmiş tedaviye yol açabilir.

5596332

ÖNEMİ Sepsis ve septik şok tanımları en son 2001 yılında revize edilmiştir. O zamandan bu yana sepsisin patobiyolojisi (organ fonksiyonu, morfoloji, hücre biyolojisi, biyokimya, immünoloji ve dolaşımdaki değişiklikler), yönetimi ve epidemiyolojisinde kayda değer ilerlemeler kaydedilmiştir. yeniden inceleme ihtiyacı. AMAÇ Sepsis ve septik şok tanımlarını değerlendirmek ve gerektiğinde güncellemek. SÜREÇ Sepsis patobiyolojisi, klinik araştırmalar ve epidemiyoloji konularında uzmanlığa sahip bir çalışma grubu (n = 19), Yoğun Bakım Tıbbı Derneği ve Avrupa Yoğun Bakım Tıbbı Derneği tarafından toplandı. Tanımlar ve klinik kriterler, toplantılar, Delphi süreçleri, elektronik sağlık kayıt veritabanlarının analizi ve oylama yoluyla oluşturuldu, ardından uluslararası profesyonel topluluklara dağıtıldı, emsal incelemesi ve onay talep edildi (Teşekkürde listelenen 31 topluluk tarafından). KANIT SENTEZİNDEN KAYNAKLANAN ANA BULGULAR Önceki tanımların sınırlamaları arasında enflamasyona aşırı odaklanma, sepsisin şiddetli sepsisten şoka kadar bir süreklilik izlediği şeklindeki yanıltıcı model ve sistemik inflamatuar yanıt sendromu (SIRS) kriterlerinin yetersiz özgüllüğü ve duyarlılığı yer alıyordu. Şu anda sepsis, septik şok ve organ fonksiyon bozukluğu için çok sayıda tanım ve terminoloji kullanılmakta olup, bu durum rapor edilen insidans ve gözlenen mortalitede farklılıklara yol açmaktadır. Görev gücü ağır sepsis teriminin gereksiz olduğu sonucuna vardı. ÖNERİLER Sepsis, enfeksiyona karşı düzensiz konak yanıtının neden olduğu hayatı tehdit eden organ fonksiyon bozukluğu olarak tanımlanmalıdır. Klinik operasyonelleştirme için organ disfonksiyonu, Sıralı [Sepsisle ilişkili] Organ Yetmezliği Değerlendirmesi (SOFA) skorunda 2 puan veya daha fazla bir artışla temsil edilebilir; bu, hastane içi mortalitenin %10'dan fazla olmasıyla ilişkilidir. Septik şok, özellikle derin dolaşım, hücresel ve metabolik anormalliklerin, tek başına sepsise göre daha yüksek mortalite riskiyle ilişkili olduğu bir sepsis alt grubu olarak tanımlanmalıdır. Septik şoklu hastalar, hipovolemi yokluğunda ortalama arteriyel basıncı 65 mm Hg veya daha yüksek ve serum laktat düzeyini 2 mmol/L'den (>18 mg/dL) yüksek tutacak vazopressör gereksinimi ile klinik olarak tanımlanabilir. Bu kombinasyon %40'ın üzerinde hastane ölüm oranlarıyla ilişkilidir. Hastane dışı, acil servis veya genel hastane koğuşu ortamlarında, enfeksiyon şüphesi olan yetişkin hastaların, aşağıdaki klinik kriterlerden en az ikisine birden sahip olmaları halinde, sepsisin tipik kötü sonuçlarına sahip olma ihtimalinin daha yüksek olduğu hızlı bir şekilde belirlenebilir. quickSOFA (qSOFA) olarak adlandırılan yeni bir yatak başı klinik skoru: 22/dakika veya daha fazla solunum hızı, bilinç değişikliği veya 100 mm Hg veya daha az sistolik kan basıncı. SONUÇLAR VE İLİŞKİLİLİK Bu güncellenmiş tanımlar ve klinik kriterler önceki tanımların yerini almalı, epidemiyolojik çalışmalar ve klinik araştırmalar için daha fazla tutarlılık sunmalı ve sepsisli veya sepsis gelişme riski taşıyan hastaların daha erken tanınmasını ve daha zamanında yönetilmesini kolaylaştırmalıdır.

5597586

AMAÇLAR AL amiloidozlu hastalar yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre naklinden (ASCT) yararlanabilirler. Sıvı kaymaları, sepsis ve kardiyak aritmiler nedeniyle nakil zor olabilir. Amiloidoz, peritransplant bakımı sorunlu hale getiren otonom nöropati (AN) ile ortaya çıkabilir. Bu çalışmanın amacı AN'li hastaların ASCT sırasında ve sonrasında sonuçlarını belirlemekti. YÖNTEMLER AL amiloidozu olan ve AN ile birlikte olan hastalar üzerinde bir vaka kontrol çalışması gerçekleştirdik ve bunları, aynı zamanda ASCT uygulanan, AN olmayan geniş, eşleştirilmiş bir kohort ile karşılaştırdık. SONUÇLAR ASCT uygulanan 13 AN hastası ve AN'sız 95 hastadan oluşan eşleştirilmiş bir kontrol grubu belirledik. AN'li hastalarda daha fazla organ tutulmuştu (medyan 2,5'e karşı 1, p < 0,001) ve melfalan'ın hazırlık dozu, AN olmayan kontrollere kıyasla sıklıkla %30 oranında azaltıldı (p = 0,0015). Medyan hastanede kalış süresi ve aşılama kinetiği her iki grup için de benzerdi. AN'li tüm hastalarda ancak sadece 1 kontrol hastasında atriyal fibrilasyon meydana geldi (p < 0.0001). AN'li hastalar için medyan genel sağkalım (OS) 29 aydı ancak kontroller için >60 aydı (p < 0,0001). Tek değişkenli analizde, kalp tutulumu (p = 0,0132), AN (p = 0,0011), glomerüler filtrasyon hızı (p = 0,038), tutulan organ sayısı (p = 0,0064) ve NT-pro-BNP (p = 0,039) hepsi işletim sistemi üzerinde etkisi oldu. Çok değişkenli analizde AN, OS üzerinde bağımsız bir olumsuz etkiyi sürdürdü. SONUÇ AL amiloidozuna sekonder otonomik nöropatisi olan hastalara göreceli güvenlikle otolog kök hücre nakli yapılabilir. Otonom nöropati bu hastalarda hayatta kalmanın bağımsız, olumsuz bir belirleyicisidir.

5612738

Hepatik düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) yolu, dolaşımdaki LDL kolesterolün (LDL-C) temizlenmesi için gereklidir. LDLR'nin transkripsiyonel regülasyonu iyi tanımlanmış olmasına rağmen, LDLR ekspresyonunu yöneten transkripsiyon sonrası mekanizmalar henüz yeni ortaya çıkmaya başlıyor. Burada, insan karaciğer hücrelerinde LDLR aktivitesini düzenleyen mikroRNA'ları (miRNA'lar) sistematik olarak tanımlamak için yüksek verimli, genom çapında bir tarama tahlili geliştiriyoruz. Bu taramadan miR-148a'yı LDLR ekspresyonu ve aktivitesinin negatif düzenleyicisi olarak tanımladık ve karakterize ettik ve miR-148a'nın LDL-C alımını düzenlediği sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 1 (SREBP1) aracılı yolu tanımladık. Farelerde miR-148a'nın inhibisyonu, hepatik LDLR ekspresyonunu arttırdı ve plazma LDL-C'yi azalttı. Ayrıca miR-148a'nın, ATP bağlayıcı kaset, alt aile A, üye 1 (ABCA1) ve dolaşımdaki yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) seviyelerinin in vivo hepatik ekspresyonunu düzenlediğini bulduk. Bu çalışmalar, miR-148a'nın, LDLR ekspresyonunun doğrudan modülasyonu yoluyla hepatik LDL-C klerensinin ana düzenleyicisi olarak rolünü ortaya çıkarmakta ve miR-148a'nın, öne çıkan bir durum olan yüksek LDL-C/HDL-C oranını iyileştirmek için inhibe edilmesinin terapötik potansiyelini ortaya koymaktadır. kardiyovasküler hastalık için risk faktörüdür.

5633876

BMP'nin, mezoderm ve trofoblast dahil olmak üzere birçok soy yönünde hESC farklılaşmasını indüklediği düşünülmektedir. BMP'nin neden olduğu trofoblast fenotipi, kök hücre biyolojisinde uzun süredir devam eden bir paradokstur. Burada hESC'lerde ve fare epiblasttan türetilmiş hücrelerde BMP fonksiyonunu yeniden ele aldık. BMP4'ün, mezodermi indüklemek ve endoderm farklılaşmasını engellemek için FGF2 (ERK aracılığıyla) ile işbirliği yaptığını bulduk. Bu koşullar, CDX2'yi birlikte eksprese eden yüksek düzeyde BRACHYURY (BRA) içeren hücreleri indükledi. BRA, CDX2 ifadesi için gerekliydi ve öncesindeydi; her iki gen de sadece mezodermal genlerin değil aynı zamanda trofoblastla ilişkili genlerin ekspresyonu için de gerekliydi. İkincisinin maksimum ekspresyonu FGF'nin yokluğunda görüldü, ancak bu hücreler mezodermal genleri birlikte eksprese etti ve ayrıca hücre yüzeyi ve epigenetik özellikler bakımından plasental trofoblasttan farklıydı. BMP'nin insan ve fare pluripotent kök hücrelerini, BRA ve CDX2 yoluyla etki ederek trofoblasttan ziyade mezoderm oluşturmaya teşvik ettiği sonucuna vardık.

5633957

Sitomegalovirüsler, litik enfeksiyon sırasında büyük miktarda viral miRNA eksprese eder, ancak hücresel miRNA profilini yalnızca orta derecede değiştirirler. Litik murin sitomegalovirüs (MCMV) enfeksiyonu üzerine en belirgin değişiklik, hücresel miR-27a ve miR-27b'nin hızlı bozulmasıdır. Burada, bu düzenlemeye ∼1.7 kb eklenmiş ve oldukça bol miktarda MCMV m169 transkriptinin aracılık ettiğini rapor ediyoruz. MiR-27a/b'ye özgüllüğe, 3'-UTR'sinde yer alan tek, görünüşe göre optimize edilmiş bir miRNA bağlanma bölgesi aracılık eder. Bu bölge, hedef bölge değişimiyle diğer hücresel ve viral miRNA'lara kolayca ve etkili bir şekilde yeniden hedeflenir. M169'un 3'-UTR'sinin bir adenoviral vektör tarafından ekspresyonu, fonksiyonuna aracılık etmek için yeterliydi; bu, bu süreçte başka hiçbir viral faktörün gerekli olmadığını gösterir. miR-27a/b'nin bozulmasına 3'-kuyruklanma ve -kırpılmanın eşlik ettiği bulundu. MiRNA stabilitesi üzerindeki çarpıcı etkisine rağmen, bu etkileşimin karşılıklı olduğunu bulduk; bu, m169'un miR-27a/b tarafından potansiyel olarak düzenlendiğini gösterir. En ilginci, miRNA hedef bölgesinin bozulması veya hedef bölgenin değiştirilmesi nedeniyle artık miR-27a/b'yi hedefleyemeyen üç mutant virüs, enfeksiyondan 4 gün sonra bile birçok organda önemli bir zayıflama gösterdi; bu, miR-27a'nın bozunduğunu gösteriyor /b in vivo verimli MCMV replikasyonu için önemlidir.

5641851

AMAÇ Kanser sonuçları, yaşam süresinin daha düşük olduğu bilinen, yoksun geçmişlerden gelen hastaların bulunduğu ülkeler arasında ve içinde farklılık göstermektedir. Yazarlar, tedavinin sunumu ve alınması aşamasında teşhis ve tedavi hizmetleri sunan hastanelerin erişilebilirliği ile ilgili olarak yoksunluğun etkisini araştırmak için yola çıktılar. Kanser Kayıt Veritabanının TASARIM Analizi. Veriler ilk 6 aya ait evre ve tedavi ayrıntılarını içeriyordu. Yakın ikamet bölgesinin sosyoekonomik durumu ve evden hastaneye seyahat süresi posta kodundan elde edildi. ORTAM İngiltere'nin kuzeyinde geniş bir bölgede ikamet eden hastaların popülasyona dayalı çalışması. KATILIMCILAR 1994 ile 2002 yılları arasında kolorektal kanser tanısı alan 39 619 hasta. ÖLÇÜLEN SONUÇLAR Yoksunluk ve hastaneden uzaklık ile ilişkili tanı ve tedavi alma aşaması. SONUÇLAR En yoksun çeyrekte yer alan hastaların rektum kanseri için evre 4'te tanı alma olasılıkları önemli ölçüde daha yüksekti (OR 1.516, p<0.05), ancak kolon kanseri için bu oran daha düşüktü. Her iki bölgede de en yoksul çeyrekte yer alan hastaların 4. evre hastalık için kemoterapi alma olasılığının daha düşük olduğu yönünde bir eğilim vardı. Kolon kanseri olan hastaların, en varlıklı bölge dışındaki herhangi bir bölgeden gelmeleri durumunda herhangi bir tedavi alma olasılıkları çok daha düşüktü (giderek yoksunlaşan çeyreklerde OR 0,639, 0,603 ve 0,544), hastane ikamet yerlerinden uzaktaysa bu durum daha da kötüleşebilirdi ( VEYA hem seyahat hem de yoksunluk için dördüncü çeyrekte 0,731, anlamlı değil). Rektum kanserinde etki daha azdı ve mesafenin etkisi görülmedi. SONUÇLAR Yoksul bir bölgede ikamet etmek, teşhiste daha yüksek aşamalara ulaşma ve özellikle kolon kanseri durumunda daha az tedavi alma eğilimi ile ilişkilidir. Bu gözlemler diğer bulgularla tutarlıdır ve tanıya ulaşmanın daha fazla araştırma gerektirdiğini göstermektedir.

5649538

Hedefe yönelik tedaviler için hasta seçimi önemlidir, ancak faz I/II denemeleri genellikle ilaç yanıtının öngörücülerini geliştirme konusunda yetersizdir. Bu araştırmanın amacı, dasatinib için erken faz klinik çalışmalarda ileriye dönük olarak test edilebilecek genomik belirleyicileri tanımlamaktı. Dasatinib'e duyarlı ve dasatinib'e dirençli hücre çizgilerinin (n = 23) gen ekspresyon profilleri, bir dasatinib duyarlılığı indeksi (modifiye DS indeksi) geliştirmek için karşılaştırıldı. Bir Src yolu aktivite indeksi (revize edilmiş Src indeksi), meme epitel hücrelerinin Src transfeksiyonu ile indüklenen genler kullanılarak tanımlandı ve hücre çizgileri ve insan numuneleri boyunca tekrar üretilebilecek şekilde optimize edildi. Dasatinib'e değişken afiniteyle bağlanan 19 kinazın ağırlıklı toplamı kullanılarak bir dasatinib hedef indeksi tasarlandı. Bu tahmin modellerinin performansı, bilinen dasatinib duyarlılığına sahip bağımsız hücre hatlarında değerlendirildi. Bu genomik testlerin insan örneklerine uygulanmasının fizibilitesi, 133 primer meme kanseri biyopsisi üzerinde değerlendirildi. Değiştirilmiş DS indeksi, bağımsız meme kanseri hücre dizilerinde (n = 12) ve hedef indekste %90 doğruluk gösterdi, ancak revize edilmiş Src indeks imzası göstermedi, aynı zamanda dasatinib'e duyarlı ve dasatinib'e dirençli hücreleri de ayırt etti (P ​​= 0,0024). Genomik belirleyiciler, kopya hücre hattında ve insan gen ekspresyonu verilerinde kabul edilebilir tekrarlanabilirlik gösterdi. Üç öngörücünün tümü aynı 133 hasta örneğine uygulandığında, öngörücüler farklı hasta alt gruplarını potansiyel olarak duyarlı olarak tanımladı. Dasatinib yanıtının hücre dizileri ve insan verileri genelinde tekrarlanabilir, kavramsal olarak farklı üç potansiyel öngörücüsünü tanımladık. Bu aday belirteçler, faydalarını belirlemek için klinik bir deneyde test ediliyor.

5650232

MOTİVASYON Farklı genomik özellikler arasındaki korelasyonların test edilmesi, genomik araştırmalarında temel bir görevdir. Ancak mevcut web tabanlı yöntemlerle özellikler arasındaki örtüşmeleri aramak, mevcut sıralama teknolojileriyle rutin olarak üretilen devasa veri kümeleri nedeniyle karmaşık hale geliyor. Bu nedenle, bu verilere ilişkin karmaşık soruları etkili bir şekilde sormak için hızlı ve esnek araçlara ihtiyaç vardır. SONUÇLAR Bu makale, Tarayıcı Genişletilebilir Veri (BED) ve Genel Özellik Formatı (GFF) formatındaki genomik özelliklerin karşılaştırılması, manipülasyonu ve açıklamasına yönelik yeni bir yazılım paketini tanıtmaktadır. BEDTools ayrıca BAM formatındaki dizi hizalamalarının hem BED hem de GFF özellikleriyle karşılaştırılmasını destekler. Araçlar son derece verimlidir ve kullanıcının büyük veri kümelerini (örneğin yeni nesil sıralama verileri) hem genel hem de özel genom açıklama izleriyle karşılaştırmasına olanak tanır. BEDTools standart UNIX komutlarının yanı sıra birbirleriyle de birleştirilebilir, böylece rutin genomik görevlerin yanı sıra büyük genomik veri kümelerinin karmaşık sorularına hızlı bir şekilde yanıt verebilecek işlem hatlarını da kolaylaştırır. KULLANILABİLİRLİK VE UYGULAMA BEDTools C++ ile yazılmıştır. Kaynak kodu ve kapsamlı bir kullanım kılavuzuna http://code.google.com/p/bedtools adresinden ücretsiz olarak ulaşılabilir. İLETİŞİM aaronquinlan@gmail.com; imh4y@virginia.edu İLAVE BİLGİLER Ek veriler Bioinformatics online'da mevcuttur.

5687200

AMAÇLAR Bu çalışmanın amacı, Tip 2 diyabetli bireylerde kalori kısıtlamalı vejetaryen ve geleneksel diyabetik diyetlerin tek başına ve egzersizle birlikte insülin direnci, visseral yağ ve oksidatif stres belirteçleri üzerindeki etkilerini karşılaştırmaktı. YÖNTEMLER 24 haftalık, randomize, açık, paralel bir tasarım kullanıldı. Tip 2 diyabetli 74 hasta, vejetaryen diyet alan deney grubuna (n = 37) veya geleneksel diyabetik diyet alan kontrol grubuna (n = 37) rastgele atandı. Her iki diyet de izokalorikti, kalorisi kısıtlıydı (-500 kcal/gün). Çalışma süresince tüm yemekler sağlandı. Diyetin ikinci 12 haftası aerobik egzersizle birleştirildi. Katılımcılar başlangıçta, 12. haftada ve 24. haftada muayene edildi. Birincil sonuçlar şunlardı: hiperinsülinemik izoglisemik klemp ile ölçülen insülin duyarlılığı; manyetik rezonans görüntüleme ile ölçülen iç organ ve deri altı yağ hacmi; ve tiyobarbitürik asit reaktif maddeleri ile ölçülen oksidatif stres. Analizler tedavi amaçlıydı. SONUÇLAR Deney grubundaki katılımcıların yüzde kırk üçü ve kontrol grubundaki katılımcıların %5'i diyabet ilaçlarını azalttı (P < 0.001). Vücut ağırlığı deney grubunda kontrol grubuna göre daha fazla azaldı [-6,2 kg (%95 GA -6,6 ila -5,3) vs. -3,2 kg (%95 GA -3,7 ila -2,5); etkileşim grubu × zaman P = 0,001]. İnsülin duyarlılığındaki artış deney grubunda kontrol grubuna göre anlamlı derecede daha fazlaydı (%30 (%95 GA 24,5-39) vs. %20 (%95 GA 14-25), P = 0,04). Hem iç organ hem de deri altı yağdaki azalma deney grubunda kontrol grubuna göre daha fazlaydı (sırasıyla P = 0.007 ve P = 0.02). Deney grubunda plazma adiponektini arttı (P = 0.02) ve leptin azaldı (P = 0.02), kontrol grubunda ise herhangi bir değişiklik olmadı. C vitamini, süperoksit dismutaz ve indirgenmiş glutatyon deney grubunda arttı (sırasıyla P = 0.002, P < 0.001 ve P = 0.02). Egzersiz eğitiminin eklenmesinden sonra gruplar arasındaki farklar daha fazlaydı. İnsülin duyarlılığındaki ve enzimatik oksidatif stres belirteçlerindeki değişiklikler, iç organ yağındaki değişikliklerle koreledir. SONUÇ Kalorisi kısıtlı bir vejetaryen diyetin, 24 hafta boyunca geleneksel diyabetik diyetle karşılaştırıldığında insülin duyarlılığını iyileştirmede daha fazla kapasitesi vardı. Bu diyetle daha fazla iç organ yağı kaybı ve adipokinlerin ve oksidatif stres belirteçlerinin plazma konsantrasyonlarındaki iyileşmeler, insülin direncinin azalmasından sorumlu olabilir. Egzersiz eğitiminin eklenmesi vejetaryen diyetle elde edilen iyileştirilmiş sonuçları daha da artırdı.

5691302

AMAÇLAR Depresyonu olan yaşlı kişilerde antidepresan tedavisi ile çeşitli potansiyel olumsuz sonuçların riski arasındaki ilişkiyi araştırmak ve riskleri antidepresan sınıfına, kullanım süresine ve doza göre incelemek. DESIGN Kohort çalışması, 65 yaş ve üzeri depresyon tanısı alan kişiler üzerinde yapılmıştır. SETTING 570 Birleşik Krallık'taki genel uygulamalar, QResearch birinci basamak veritabanına veri sağlıyor. KATILIMCILAR 1 Ocak 1996'dan 31 Aralık 2007'ye kadar yaşları 65 ila 100 arasında yeni bir depresyon atağı tanısı alan ve 31 Aralık 2008'e kadar takip edilen 60.746 hasta. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Tüm nedenlere bağlı ölümlerde antidepresan kullanımıyla ilişkili tehlike oranları denendi. intihar/kendine zarar verme, miyokard enfarktüsü, felç/geçici iskemik atak, düşmeler, kırıklar, üst gastrointestinal kanama, epilepsi/nöbetler, trafik kazaları, advers ilaç reaksiyonları ve hiponatremi, bir dizi potansiyel karıştırıcı değişkene göre ayarlanmıştır. Antidepresan sınıfı (trisiklik ve ilgili antidepresanlar, seçici serotonin geri alım inhibitörleri, diğer antidepresanlar), doz ve kullanım süresi ve yaygın olarak reçete edilen bireysel ilaçlar için tehlike oranları hesaplandı. SONUÇLAR 54.038 (%89,0) hastaya takip sırasında en az bir antidepresan reçetesi verildi. Toplam 1.398.359 antidepresan reçetesi düzenlendi: Seçici serotonin geri alım inhibitörleri için 764.659 (%54,7), trisiklik antidepresanlar için 442.192 (%31,6), monoamin oksidaz inhibitörleri için 2203 (%0,2) ve diğer grup için 189.305 (%13,5) antidepresanlar. Olumsuz sonuçlarla ilişkiler antidepresan sınıfları arasında yedi sonuç açısından önemli ölçüde farklılık gösterdi. Seçici serotonin geri alım inhibitörleri, antidepresanların kullanılmadığı durumlarla karşılaştırıldığında düşmeler (1,66, %95 güven aralığı 1,58 ila 1,73) ve hiponatremi (1,52, 1,33 ila 1,75) için en yüksek düzeltilmiş tehlike oranlarıyla ilişkilendirildi. Diğer antidepresan grubu, tüm nedenlere bağlı ölümler (1,66, 1,56 ila 1,77), intihar girişimi/kendine zarar verme (5,16, 3,90 ila 6,83), felç/geçici iskemik atak (1,37, 1,22 ila 1,55) açısından en yüksek düzeltilmiş tehlike oranlarıyla ilişkilendirildi. , kırık (1,64, 1,46 ila 1,84) ve epilepsi/nöbet (2,24, 1,60 ila 3,15), antidepresanların kullanılmadığı durumla karşılaştırıldığında. Trisiklik antidepresanlar sonuçların hiçbiri için en yüksek tehlike oranına sahip değildi. Aynı yedi sonuç için ayrı ayrı ilaçlar arasında da önemli ölçüde farklı ilişkiler mevcuttu; trazodon (trisiklik antidepresan), mirtazapin ve venlafaksin (her ikisi de diğer antidepresanlar grubundadır) bu sonuçların bazıları için en yüksek oranlarla ilişkilendirilmiştir. 1 yıl içinde tüm nedenlere bağlı mortalite açısından mutlak riskler, antidepresan kullanmayan hastalarda %7,04, trisiklik antidepresan kullananlarda %8,12, seçici serotonin geri alım inhibitörlerinde %10,61 ve diğer antidepresanlar için %11,43 idi. SONUÇLAR Seçici serotonin geri alım inhibitörleri ve diğer antidepresanlar grubundaki ilaçlar, trisiklik antidepresanlarla karşılaştırıldığında birçok olumsuz sonuç riskinin artmasıyla ilişkilendirildi. Bireysel ilaçlar arasında trazodon, mirtazapin ve venlafaksin bazı sonuçlar açısından en yüksek risklerle ilişkilendirildi. Bu gözlemsel bir çalışma olduğundan, endikasyon, yönlendirme yanlılığı ve artık kafa karıştırıcılığa bağlı olarak kafa karıştırıcı olmaya yatkındır; bu nedenle, farklı antidepresan ilaçlar reçete edilen hastalar arasındaki, ilaçlar ile olumsuz sonuçlar arasındaki bazı ilişkileri açıklayabilecek özelliklerdeki farklılıklar devam edebilir. Bu bulguları doğrulamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır, ancak farklı antidepresanların riskleri ve yararları, bu ilaçlar yaşlı insanlara reçete edildiğinde dikkatle değerlendirilmelidir.

5698494

AMAÇLAR Statinlerin, kardiyovasküler hastalığı olmayan ancak kardiyovasküler risk faktörleri olan kişilerde tüm nedenlere bağlı ölümleri ve majör koroner ve serebrovasküler olayları azaltıp azaltmadığını ve bu etkilerin erkeklerde ve kadınlarda, gençlerde ve yaşlılarda (>65 yaş) benzer olup olmadığını araştırmak. diyabetli kişilerde. TASARIM Randomize çalışmaların meta-analizi. VERİ KAYNAKLARI Cochrane kontrollü araştırma kaydı, Embase ve Medline. Veri soyutlaması İki bağımsız araştırmacı, statinlerin klinik etkilerini plasebo veya kontrol grubuyla karşılaştıran ve en az bir yıllık takip süresine sahip, en az %80 veya daha fazla katılımcının yerleşik kardiyovasküler hastalığı olmayan ve mortalite ve majör sonuçlara ilişkin sonuç verilerini içeren çalışmaları belirledi. kardiyovasküler hastalık olayları. Heterojenlik, Q ve I(2) istatistikleri kullanılarak değerlendirildi. Yayın yanlılığı, huni grafiklerinin görsel olarak incelenmesi ve Egger regresyon testi ile değerlendirildi. SONUÇLAR 10 çalışmaya toplam 70.388 kişi dahil edildi; bunların 23.681'i (%34) kadın ve 16.078'i (%23) diyabet hastasıydı. Ortalama takip süresi 4,1 yıldı. Statin tedavisi, tüm nedenlere bağlı ölüm riskini (olasılık oranı 0,88, %95 güven aralığı 0,81 ila 0,96), majör koroner olayları (0,70, 0,61 ila 0,81) ve majör serebrovasküler olay riskini (0,81, 0,71 ila 0,93) önemli ölçüde azalttı. Kanser riskinin arttığına dair hiçbir kanıt gözlemlenmedi. Klinik alt gruplarda tedavi etkisinde anlamlı bir heterojenlik yoktu. SONUÇ Yerleşik kardiyovasküler hastalığı olmayan ancak kardiyovasküler risk faktörleri bulunan hastalarda, statin kullanımı sağkalımı anlamlı derecede iyileştirdi ve majör kardiyovasküler olay riskinde büyük azalma sağladı.

5700349

Nöronal dendritik dikenlerin morfolojisi, sinaptik işlevin kritik bir göstergesidir. Hücre içi aktin/miyozin hücre iskeleti ve hücre içi N-kadherin yapışmaları dahil olmak üzere çeşitli faktörler tarafından düzenlenir. Bu moleküler bileşenler arasındaki mekanik ilişkiyi incelemek için birincil hipokampal nöronlarda niceliksel canlı görüntüleme deneyleri yaptık. Aktin döngüsünün ve yapısal hareketliliğin, dendritik dikenlerde olgunlaşmamış filopodia'ya göre daha düşük olduğunu ve yapışkan olmayan bir N-kadherin mutantının ekspresyonu üzerine arttığını, bunun da omurga hareketliliği ile aktin zenginleşmesi arasında ters bir ilişkiye yol açtığını bulduk. Ayrıca, miyozin II'nin farmakolojik uyarılması, dikenlerdeki aktin yapılarının geriye doğru hareketini indükledi; bu, miyozin II'nin, aktin ağı üzerinde gerilim uyguladığını gösterdi. Çarpıcı bir şekilde, aktin açısından zenginleştirilmiş stabil, omurga benzeri yapıların oluşumu, dendritik filopodia ile N-kadherin kaplı boncuklar veya mikro desenler arasındaki temaslarda indüklendi. Son olarak, aktin dinamiğinin bilgisayar simülasyonları çeşitli deney koşullarını taklit ederek aktin akış hızının dendritik dikenlerdeki aktin zenginleşmesini kontrol eden önemli bir parametre olduğuna işaret etti. Bu veriler birlikte, N-kadherin yapışmaları ve aktin akışı arasındaki kavrama benzeri bir mekanizmanın, dendritik filopodia'nın olgun dikenlere stabilizasyonunun altında yattığını göstermektedir; bu mekanizma, gelişmekte olan beyinde sinaps başlatılması, olgunlaşması ve plastisitesinde önemli etkileri olabilecek bir mekanizmadır.

5702790

Drosophila Dicer-2, uzun çift sarmallı RNA'dan (dsRNA'lar) küçük girişimci RNA'lar (siRNA'lar) üretirken Dicer-1, pre-miRNA'dan mikroRNA'lar (miRNA'lar) üretir. İki Dicer'ı biyolojik substratları açısından özel kılan şey nedir? Saflaştırılmış Dicer-2'nin pre-miRNA'yı etkili bir şekilde parçalayabildiğini, ancak inorganik fosfatın ve Dicer-2 ortak proteini R2D2'nin ön-miRNA bölünmesini inhibe ettiğini bulduk. Dicer-2, RNA bölünmesine aracılık eden C-terminal RNaz III alanlarını ve işlevi belirsiz olan bir N-terminal helikaz motifini içerir. Dicer-2'nin ATP'yi ADP'ye hidrolize eden dsRNA ile uyarılmış bir ATPase olduğunu gösterdik; Dicer-2'nin uzun dsRNA'yı işlemesi için ATP hidrolizi gereklidir, ancak ön miRNA'yı işlemez. Yabani tip Dicer-2, ancak ATP hidrolizinde kusurlu bir mutant değil, uzun bir dsRNA substratından ayrışabileceğinden daha hızlı siRNA'lar üretebilir. Dicer-2 helikaz alanının, substratından ayrılmadan önce tek bir dsRNA molekülünden birçok siRNA üretmek için ATP'yi kullandığını öneriyoruz.

5704562

Duygudurum düzenleyicileri lityum ve valproik asit (VPA), geleneksel olarak, hücresel esneklik ve dayanıklılıkta eksikliklere neden olan, genler ve çevre arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanan ciddi bir akıl hastalığı olan bipolar bozukluğu (BD) tedavi etmek için kullanılır. Bu ilaçların diğer merkezi sinir sistemi hastalıklarındaki tedavi edici potansiyeli de destek kazanmaktadır. Bu makale nörolojik, nörodejeneratif ve nöropsikiyatrik bozuklukların hücresel ve hayvan modellerinden derlenen lityum ve VPA'nın çeşitli etki mekanizmalarını gözden geçirmektedir. Alanın kapsamlı bir perspektifini sağlamak ve bu tedavilerin bazı sınırlamalarını kabul etmek için mevcut olduğunda klinik kanıtlar dahil edilir. İlk olarak inceleme, bu ilaçların birincil hedeflerindeki (lityum için glikojen sentaz kinaz-3 ve VPA için histon deasetilaz) etkisinin nörotrofik, anjiyojenik ve nöroprotektif proteinlerin transkripsiyonunu ve ekspresyonunu nasıl indüklediğini açıklıyor. Hücre hayatta kalma sinyalleme basamakları, oksidatif stres yolları ve protein kalite kontrol mekanizmaları, lityum ve VPA'nın yararlı etkilerinin altında yatan neden olabilir. Yeni terapötik hedefler olarak mikroRNA'lar gibi, birlikte tedavinin nöro korumayı artırma ve kök hücre homing ve migrasyonunu artırma yeteneği de tartışılmaktadır. Son olarak, klinik öncesi bulgular, bu ajanların nöroprotektif faydalarının anti-inflamasyon, anjiyogenez, nörojenez, kan-beyin bariyeri bütünlüğü ve hastalığa özgü nörokorunmayı kolaylaştırdığını göstermiştir. Bu mekanizmalar, spesifik risk biyobelirteçleri tarafından tanımlanabilen temel hücresel ve moleküler bozuklukları önermek için düzensiz hastalık mekanizmalarıyla karşılaştırılabilir. Merkezi sinir sistemi hastalıkları yelpazesinde lityum ve VPA'nın terapötik potansiyelini belirlemek için gelecekteki klinik çabalara ihtiyaç duyulmaktadır ve bu bozuklukların tedavisine yönelik kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımına özellikle vurgu yapılmaktadır.

5710820

ARKA PLAN 2000 yılındaki son büyük sıtma salgınının ardından, Güney Afrika'daki sıtma vakası önemli ölçüde azaldı. Düşüş o kadar belirgin oldu ki, Güney Afrika artık Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) sıtmayı ortadan kaldırma eşiğini karşılıyor. Sıtmanın yayılmasını 2015 yılına kadar tersine çevirmeyi öngören Milenyum Kalkınma Hedefi göz önüne alındığında, Güney Afrika'ya bir eliminasyon gündemi benimsemesi yönünde baskı yapılıyor. Bu çalışma, günümüz Güney Afrika'sında bir sıtma eliminasyon programının uygulanmasının uygunluğunu belirlemeyi amaçlamıştır. YÖNTEMLER Güney Afrika'nın, sıtmanın endemik olduğu üç ilde entegre bir sıtma kontrol programının uygulanması açısından kaydettiği ilerlemenin bir değerlendirmesi yapıldı. 2000'den 2011'e kadar olan dönemde vektör kontrolü ve vaka yönetimi verileri analiz edildi. SONUÇLAR 2000 yılından bu yana sıtmanın endemik olduğu üç ilde de sıtmaya bağlı morbidite ve mortalite önemli ölçüde azaldı. En büyük düşüş, vakaların 2011'den bu yana azaldığı KwaZulu-Natal'da görüldü. 2000'de 42.276'dan 2010'da 380'e ve ölüm sayısı 2000'de 122'den 2010'da altıya düştü. Limpopo Eyaletinde bildirilen sıtma vakalarında %49,2'lik (8.553'e karşı 4.214) bir azalma olmasına rağmen, şu anda sıtmanın en büyük etkeni bu vakadır. Güney Afrika'da görülme sıklığı. Üç ilin tamamında ortalama böcek ilacı kapsamının %80'in üzerinde olduğu rapor edilmesine rağmen, hem Mpumalanga hem de Limpopo'daki sıtma vakaları eliminasyon eşiğinin üzerinde kalıyor. Her üç sıtma ilinde de yerel olarak bulaşan vaka sayıları azaldı, ancak ithal vaka sayıları artıyor. Vektör dağılımı, böcek ilacı direnç durumu ve ilaç kullanımındaki bilgi boşlukları da belirlendi. SONUÇLAR Güney Afrika'da sıtmanın ortadan kaldırılması, belirli kriterlerin karşılanması durumunda gerçekçi bir olasılıktır. Öncelikle, elde edilen kazanımların sürdürülebilir olmasını sağlamak için mevcut sıtma kontrol programlarına verilen desteğin sürdürülmesi gerekiyor. İkinci olarak, bölgedeki sıtmayı ve sıtmanın Güney Afrika'ya ithalatını azaltmak için komşu ülkelerle sınır ötesi sıtma kontrolü girişimleri güçlü bir şekilde teşvik edilmeli ve desteklenmelidir. Üçüncüsü, özellikle vektör dağılımı ve böcek ilacı direnç durumuyla ilgili operasyonel araştırma acil olarak yürütülmeli ve son olarak, bir yok etme gündemini bilgilendirmek için gereken bilgilerin rutin olarak toplanmasını sağlamak için gözetim sistemleri geliştirilmelidir.

5735492

ARKA PLAN HIV, Kanada'daki Afrikalı-Karayipli kadınları orantısız bir şekilde etkilemektedir ancak bu toplulukta cinsel yolla bulaşan enfeksiyonların sıklığı ve dağılımı daha önce araştırılmamıştır. YÖNTEMLER Toronto'daki bir toplum sağlığı merkezi aracılığıyla kadınları HIV durumuna göre işe aldık. Katılımcılar Sesli Bilgisayar Destekli Kendi Kendine Görüşme (ACASI) kullanarak sosyo-davranışsal bir anketi doldurdular ve frengi, HIV, hepatit B ve C, herpes simpleks virüsü tip 1 (HSV-1), herpes simpleks virüsü tip 2 (HSV-2) için kan sağladılar ) ve insan sitomegalovirüs (CMV) serolojisi, klamidya ve gonore moleküler testleri için idrar ve bakteriyel vajinoz (BV) ve insan papilloma virüsü (HPV) için vajinal sekresyonlar. Yaygınlıktaki farklılıklar ki-kare kullanılarak istatistiksel anlamlılık açısından değerlendirildi. SONUÇLAR Ortalama yaşları sırasıyla 40 ve 31 olan 126 HIV pozitif ve 291 HIV negatif kadını çalışmaya dahil ettik (p < 0,001). Aktif HBV enfeksiyonu ve yaşam boyu HBV enfeksiyonuna maruz kalma, HIV pozitif kadınlarda daha yaygındı (%4,8'e karşı %0,34, p = 0,004; ve %47,6'ya karşı %21,2, p < 0,0001). HBV aşısı (%66,1'e karşı %44,0, p = 0,0001). Her iki grupta da klasik CYBE'ler nadirdi; BV prevalansı düşüktü ve HIV durumuna göre değişmedi. HSV-2 enfeksiyonu HIV pozitif kadınlarda (%86,3), HIV negatif (%46,6) kadınlara göre belirgin şekilde daha sıktı (p < 0,0001). Vajinal HPV enfeksiyonu aynı zamanda HIV pozitif kadınlarda HIV negatif kadınlara göre daha yaygındı (%50,8'e karşı %22,6, p < 0,0001) ve yüksek riskli onkojenik HPV tipleriyle enfeksiyon (%48,4'e karşı %17,3, p < 0,0001) daha yaygındı. ). SONUÇLAR Toronto'daki bu klinik temelli Afrikalı-Karayipli kadın popülasyonunda klasik CYBE'ler nadirdi. Bununla birlikte, HSV-2 prevalansı genel Kanada popülasyonunda önceki çalışmalarda bildirilenlerden daha yüksekti ve hepatit B ve HPV enfeksiyonu gibi HIV enfeksiyonuyla da güçlü bir şekilde ilişkiliydi.

5752492

Anti-retroviral tedaviye (ART) rağmen devam eden kronik bağışıklık aktivasyonu, HIV enfeksiyonunda hastalığın ilerlemesinin en güçlü belirleyicisidir. HIV ile enfekte bireylerdeki monosit/makrofajların kendiliğinden sitokin salgıladığı bilinmektedir, ancak ne mekanizma ne de ilgili moleküller bilinmektedir. Burada, yeni tarif edilen ortak uyarıcı molekül olan PD1 homologunun (PD-1H) insan monosit/makrofajlarında aşırı ekspresyonunun, birden fazla sitokinin kendiliğinden salgılanmasını indüklemek için yeterli olduğunu gösteriyoruz. Sitokin salgılanması, sitoplazmik alanın silinmesiyle ortadan kaldırılabildiğinden, işlem PD-1H yoluyla sinyalleşmeyi gerektirir. PD-1H'nin spontan sitokin ekspresyonu ile ilişkili bu şekilde aşırı ekspresyonu, kronik olarak HIV ile enfekte olmuş bireylerden alınan monositlerde görülür ve bu, viral yük ile değil, immün aktivasyon ve CD4 tükenmesi ile ilişkilidir. Ayrıca, PD-1H'yi aşırı eksprese eden monositlerin antijen sunumu, HIV'e özgü T hücreleri tarafından artan sitokin salgılanmasıyla sonuçlanır. Bu sonuçlar, PD-1H'nin HIV enfeksiyonunda immün aktivasyonu ve immün yanıtı modüle etmede çok önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.

5760247

Mitoz sırasında kromozom ayrımı, kinetochore kompleksinin sentromerde toplanmasını gerektirir. Kinetochore düzeneği, sentromerik nükleozomdaki histon varyantı CENP-A'nın sentromer protein C (CENP-C) tarafından spesifik olarak tanınmasına bağlıdır. Bu tanıma mekanizmasının belirleyicilerini tanımladık ve CENP-C'nin CENP-A kuyruğundaki hidrofobik bir bölgeye bağlandığını ve histon H2A ve H2B'nin asidik yamasına kenetlendiğini keşfettik. Ayrıca, daha geniş çapta korunan CENP-C motifinin, CENP-A nükleozom tanıma için aynı mekanizmayı kullandığını da bulduk. Bulgularımız, sentromerlere protein alımı için korunmuş bir mekanizmayı ve düzensiz bir peptidin, nükleozom kenetlenmesiyle kolaylaştırılan hidrofobik etkileşimler yoluyla histon kuyruğunu bağladığı bir histon tanıma modunu ortaya koymaktadır.

5764562

Biyolojik olarak ilgili moleküllerin ve canlı hücrelerin içindeki aktivitelerin görselleştirilmesi, hücre biyolojisini gerçek anlamda niceliksel bir bilime dönüştürmeye devam ediyor. Bununla birlikte, hücre biyolojisinin bazı alanlarındaki olağanüstü başarılara rağmen, hücresel süreçlerin büyük çoğunluğu hala görünmez bir şekilde işliyor, en parlak lazer ışınlarımız tarafından bile aydınlatılmıyor. Bu nedenle daha fazla ilerleme, yalnızca enstrümantasyondaki gelişmelere değil, aynı zamanda bu faaliyetleri hedef alan yeni floroforların ve floresan sensörlerin giderek daha fazla geliştirilmesine de bağlı olacaktır. Aşağıda bu tür sensörlerin üretilmesine yönelik son yaklaşımlardan bazılarını, bunları seçilen biyomoleküllere bağlama yöntemlerini ve bunların çeşitli biyolojik problemlere uygulamalarını gözden geçireceğiz.

5765455

Miyelodisplastik sendromlar (MDS), akut miyeloid lösemi (AML) geliştirme eğiliminin arttığı, etkisiz hematopoez ile karakterize edilen heterojen bir hastalık grubunu içerir. MDS ilerlemesinin moleküler temeli bilinmemektedir, ancak MDS hastalığının ilerlemesindeki anahtar unsur kromozomal materyal kaybıdır (genomik dengesizlik). İnsan mutant NRAS ve BCL2 genlerinin aşırı ekspresyonunu içeren miyeloid lösemik hastalığın ilerlemesi için iki aşamalı fare modelimizi kullanarak, DNA hasarının sıklığında kademeli bir artış olduğunu ve çift sarmallı onarımın hataya açık onarımının sıklığının artmasına yol açtığını gösterdik. homolog olmayan uç birleştirme yoluyla kırılmalar (DSB). Bu transgenik farelerde hastalığın ilerlemesi ile birlikte reaktif oksijen türlerinde (ROS) bir artış vardır. Önemli olarak, ROS üreten NADPH oksidazın önemli bir bileşeni olan RAC1, RAS'ın aşağısındadır ve NRAS/BCL2 farelerinde ROS üretiminin kısmen RAC1 aktivitesine bağlı olduğunu gösterdik. DNA hasarı ve hataya açık onarım, N-asetil sistein antioksidan tedavisi ile in vivo olarak azaltılabilir veya tersine çevrilebilir. Verilerimiz gen anormalliklerini yapısal DNA hasarına ve in vivo artan DSB onarım hatalarına bağlamaktadır ve MDS hastalığının ilerlemesi ile DNA onarımındaki hata oranında artışa yönelik bir mekanizma sağlamaktadır. Bu veriler, insan MDS/AML'sinde RAS/RAC yollarını ve ROS üretimini hedef alan tedavi stratejileri önermektedir.

5774746

S100A4'ün metastaz ve kronik enflamasyonla ilişkisi olduğu ancak işlevi belirsizliğini koruyor. Burada inflamasyon ile metastatik tümör ilerlemesi arasında S100A4'e bağımlı bir bağlantı kuruyoruz. Akut faz yanıt proteinleri serum amiloid A (SAA) 1 ve SAA3'ün, Toll benzeri reseptör 4 (TLR4)/nükleer faktör-κB sinyali yoluyla S100A4'ün transkripsiyonel hedefleri olduğunu bulduk. SAA proteinleri, RANTES (aktivasyon üzerine düzenlenen normal T hücresi eksprese edilir ve muhtemelen salgılanır), G-CSF (granülosit-koloni uyarıcı faktör) ve MMP2 (matris metaloproteinaz 2), MMP3, MMP9 ve MMP13'ün transkripsiyonunu uyardı. Ayrıca ilk kez SAA'nın proinflamatuar S100A8 ve S100A9 proteinlerinin yanı sıra kendi transkripsiyonlarını da uyardığını gösterdik. Dahası, tümör hücresinin fibronektine yapışmasını kuvvetle arttırdılar ve insan ve fare tümör hücrelerinin göçünü ve istilasını uyardılar. İntravenöz olarak enjekte edilen S100A4 proteini, SAA proteinlerinin ve sitokinlerin organa özgü bir şekilde ekspresyonunu tetikledi. Meme kanserli bir hayvan modelinde, tümör hücrelerinde SAA1 veya SAA3'ün ektopik ekspresyonu, bağışıklık hücrelerinin büyük bir infiltrasyonunun eşlik ettiği yaygın metastaz oluşumunu güçlü bir şekilde teşvik etti. Ayrıca, kolorektal karsinom hastalarından alınan tümör örneklerinde S100A4 ve SAA'nın koordineli ekspresyonu, genel sağkalımın azalmasıyla anlamlı şekilde ilişkilidir. Bu veriler, SAA proteinlerinin, S100A4'ün metastazı teşvik eden fonksiyonları için efektörler olduğunu ve iltihaplanma ile tümör ilerlemesi arasında bir bağlantı görevi gördüğünü göstermektedir.

5775033

Piruvat dehidrojenaz aktivitesi (PDHa) ve asetil grup birikimi, farklı diyetlerden sonra istirahatte ve egzersiz sırasında insan iskelet kasında incelenmiştir. Beş erkek, 3 gün boyunca düşük karbonhidratlı bir diyet (LCD) tükettikten sonra maksimum O2 alımının (VO2 max) %75'inde ve yüksek karbonhidratlı bir diyet (HCD) tükettikten sonra 1-2 hafta sonra aynı süre boyunca tükenene kadar bisiklet sürdü. 3 gün boyunca. Dinlenme PDHa'sı bir LCD'den sonra daha düşüktü (0,20 +/- 0,04'e karşı 0,69 +/- 0,05 mmol.dak-1,kg ıslak ağırlık-1; P < 0,05) ve daha büyük bir kas içi asetil-CoA-CoASH oranıyla çakıştı , asetil-CoA içeriği ve asetilkarnitin içeriği. PDHa, her iki durumda da egzersiz sırasında arttı, ancak HCD koşuluyla karşılaştırıldığında LCD koşulunda daha düşük bir oranda (1,46 +/- 0,25'e karşı 2,65 +/- 0,23 mmol.dak-1,kg ıslak ağırlık-1, 16 dakikada ve 1,88'de) Egzersizin sonunda +/- 0,20'ye karşı 3,11 +/- 0,14; P < 0,05). Egzersiz sırasında kasın asetil-CoA ve asetilkarnitin içeriği ve asetil-CoA-CoASH oranı, LCD durumunda azaldı, ancak HCD durumunda arttı. Dinlenme koşulları altında PDHa, asetil-CoA-CoASH oranındaki değişiklikler yoluyla etki eden yağ veya karbonhidrat yakıtlarının mevcudiyetinden etkilenmiştir. Bununla birlikte, egzersiz sırasında PDHa'nın aktivasyonu, asetil-CoA-CoASH oranındaki değişikliklerden bağımsız olarak meydana geldi; bu, diğer faktörlerin daha önemli olduğunu düşündürmektedir.

5782614

Büyük popülasyonların son genetik analizleri, hematopoietik hücrelerde klonal genişlemeye yol açan somatik mutasyonların genellikle insan yaşlanması sırasında kazanıldığını ortaya çıkarmıştır. Klonal olarak kısıtlanmış hematopoez, daha sonra miyeloid veya lenfoid neoplazi tanısı alma riskinin artması ve tüm nedenlere bağlı mortalitenin artmasıyla ilişkilidir. Miyelodisplastik sendromlar (MDS) sitopeniler, kan ve kemik iliği hücrelerinin displastik morfolojisi ve klonal hematopoez ile tanımlanmasına rağmen, yaşlanma sırasında klonal hematopoez kazanan bireylerin çoğunda hiçbir zaman MDS gelişmeyecektir. Bu nedenle, sitopeni ve displastik hematopoez yokluğunda klonal genişlemeyi yönlendiren somatik mutasyonların edinilmesi, hematolojik hematopoezin öncü durumları olan belirsiz öneme sahip monoklonal gamopatiye ve monoklonal B hücreli lenfositoza benzer şekilde, belirsiz potansiyelin klonal hematopoezi (CHIP) olarak düşünülebilir. neoplazmlar ancak genellikle iyi huyludur ve ilerlemez. Mutasyonlar sağlıklı yaşlı kişilerde sıklıkla gözlendiğinden, sitopenik bir hastada başka MDS kanıtı olmaksızın MDS ile ilişkili somatik bir mutasyonun saptanması tanısal belirsizliğe neden olabilir. Burada CHIP'in doğasını ve yaygınlığını, bu durumun MDS'den ayrımını ve miyeloid malignitelere yönelik tanı kriterlerine ilişkin mevcut belirsizlik alanlarını tartışıyoruz.

5783785

MikroRNA'ların (miRNA'lar) keşfi, insan kanserlerinin mekanizmasını, tanısını ve tedavisini incelemek için yeni ve güçlü bir araç sağlar. Şu anda, tümör baskılayıcı miRNA'ların CpG adası hipermetilasyonu ile aşağı regülasyonu, kanserin ortak bir özelliği olarak ortaya çıkmaktadır. Burada miR-33b'nin aşağı regülasyonunun mide kanseri (GC) hastalarının pM evresi ile ilişkili olduğunu bildirdik. HGC-27 ve MGC-803 hücrelerinde miR-33b'nin ektopik ekspresyonu, miR-33b'nin onkogen c-Myc'yi hedeflemesinden kaynaklanabilecek hücre çoğalmasını, göçünü ve istilasını inhibe etti. Ayrıca, miR-33b'nin aşağı regüle edildiği GC hastalarında miR-33b'nin yukarısındaki CpG adasının artan metilasyon seviyesi, metilasyona özgü PCR (MSP) amplifikasyonu ile doğrulandı. Ayrıca miR-33b'nin yeniden dahil edilmesi, çıplak farelerde GC hücrelerinin tümör oluşumunu önemli ölçüde bastırdı. Sonuç olarak miR-33b, bir tümör baskılayıcı görevi görür ve miR-33b'nin yukarısındaki CpG adasının hipermetilasyonu, mide kanserinde aşağı regülasyonundan sorumludur.

5785219

Nitrik oksit (NO), trikarboksilik asit döngüsünün ve elektron taşıma zinciri enzimlerinin inhibisyonu yoluyla hücresel oksidatif metabolizmayı baskılayan L-arginin metabolizmasının bir ürünüdür. NO sentaz (NOS) aktivitesinin, taze hasat edilmiş ve gece boyunca kültüre alınmış sıçanlarda yerleşik peritoneal makrofajlarda, istirahat halinde ve zimosan ile uyarıldıktan sonra, glikoz metabolizmasının spesifik yolları üzerindeki etkisi, radyo-etiketli glikoz kullanılarak araştırıldı. NOS aktivitesi, kültür ortamındaki L-arginin konsantrasyonu ve bunun spesifik inhibitörü NG-monometil-L-arginin kullanımı yoluyla modüle edildi ve radyo etiketli L-arginin kullanılarak niceliği belirlendi. Sonuçlar, NOS aktivitesinin artan glikoz yok oluşu, glikoliz ve heksoz monofosfat şant aktivitesi ile ilişkili olduğunu ve NO üretimi ile ilişkili oksidatif metabolizmanın bilinen inhibisyonu ile uyumlu olarak glikoz ve bütirat karbonun kan yoluyla akışında bir azalma ile ilişkili olduğunu gösterdi. trikarboksilik asit döngüsü. Ek olarak, zimosan stimülasyonunu takip eden glikoz kullanımındaki göreceli artış, NOS aktivitesini baskılayan tedavilerle arttırılmıştır. Bu sonuçlar, makrofajlar tarafından glikoz metabolizmasının özelliklerinin önemli ölçüde NOS ürünleri tarafından belirlendiğini göstermektedir.

5798227

Bakteriyel lipopolisakkarit (LPS), Toll benzeri reseptör (TLR) 4 yoluyla doğuştan gelen bağışıklık tepkilerini tetikler. Burada sitokin sinyalleme-1 baskılayıcısının (SOCS1/JAB) LPS tarafından hızla indüklendiğini ve LPS sinyalini negatif olarak düzenlediğini gösterdik. İnterferon-gama (IFNgamma) eksikliği olan arka plana sahip SOCS1(+/-) fareler veya SOCS1(-/-) fareler, LPS'nin neden olduğu ölümcül etkilere karşı, vahşi tip yavrulara göre daha duyarlıydı. LPS'nin indüklediği NO(2)(-) sentezi ve TNFalfa üretimi, SOCS1(-/-) makrofajlarında arttırıldı. Ayrıca, endotoksin şokuna karşı bir koruma mekanizması olan LPS toleransı da SOCS1(-/-) hücrelerinde çarpıcı biçimde azaldı. LPS'nin indüklediği I-kappaB ve p38 fosforilasyonu, SOCS1(-/-) makrofajlarında yukarı doğru düzenlendi ve SOCS1'in zorla ifadesi, LPS'nin indüklediği NF-kappaB aktivasyonunu baskıladı. Böylece SOCS1, TLR4 sinyalini doğrudan bastırır ve doğuştan gelen bağışıklığı modüle eder.

5800138

Daha önce interlökin (IL) -10 eksikliği olan (IL-10 nakavt [KO]) ancak vahşi tip (WT) farelerin Helicobacter hepaticus enfeksiyonundan sonra kolit geliştirmediğini göstermiştik. Burada, enfekte rekombinasyon aktive edici gen (RAG) KO farelerinin, IL-10 KO hayvanlarından CD4+ T hücreleri ile sulandırıldıktan sonra bağırsak iltihabı geliştirdiğini ve H. hepaticus ile enfekte olmuş ancak enfekte olmamış WT farelerinden CD4+ T hücrelerinin birlikte transferinin bunu önlediğini gösteriyoruz. kolit. Hastalıktan koruyucu WT CD4+ hücreleri, CD45RBlow fraksiyonunda bulunur ve beklenmedik bir şekilde bu hücrelerin hem CD25+ hem de CD25− alt popülasyonlarında bulundu; ikincisinde frekansları daha yüksekti. CD25+ ve CD25− CD45RBlow CD4+ hücrelerinin koliti bloke ettiği mekanizma, IL-10'u içerir ve transforme edici büyüme faktörü (TGF)-β'yı içermez, çünkü anti-IL-10R ile tedavi ancak anti-TGF-β monoklonal antikoru ile tedavi, koruyucu etkilerini ortadan kaldırmaz. İn vitro, enfekte WT farelerinden alınan CD45RBlow CD4+ hücrelerinin, IL-10 ürettiği ve H. hepaticus antijenine spesifik bir şekilde IL-10 KO CD4+ hücreleri tarafından interferon-γ üretimini baskıladığı gösterilmiştir. Birlikte, verilerimiz H. hepaticus enfeksiyonunun WT farelerinde bakteri kaynaklı koliti önleyen düzenleyici T hücrelerinin indüksiyonuyla sonuçlandığı konseptini desteklemektedir. Bağırsak florasına yanıt olarak bu tür hücrelerin uyarılması, normal bireyleri inflamatuar bağırsak hastalığına karşı koruyan bir mekanizma olabilir.

5811042

Gen 12 ailesini (Nlrp12) içeren nükleotid bağlayıcı oligomerizasyon alanı (NOD) benzeri reseptör pirin alanındaki yanlış mutasyonlar, insanlarda periyodik ateş sendromları ve atopik dermatit ile ilişkilidir. Burada, NLRP12'nin patojenik T hücresi tepkilerini negatif olarak düzenlemede çok önemli bir rol oynadığını gösterdik. Nlrp12(-/-) fareleri, antijen immünizasyonuna hiperinflamatuar T hücresi yanıtlarıyla yanıt verdi. Ayrıca, CD4(+)CD45RB(hi)Nlrp12(-/-) T hücrelerinin immün yetmezlikli farelere transferi, daha ciddi kolit ve atopik dermatite yol açtı. Ancak NLRP12 eksikliği, deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) sırasında artan felcin alevlenmesine neden olmadı; bunun yerine Nlrp12(-/-) fareleri, ataksi ve denge kaybı ile karakterize edilen atipik nöroinflamatuar semptomlar geliştirdi. Arttırılmış T hücresi aracılı interlökin-4 (IL-4) üretimi, Nlrp12(-/-) farelerinde atipik EAE hastalığının gelişimini destekler. Bu sonuçlar, NLRP12'nin, T hücresi aracılı bağışıklığın içsel bir negatif düzenleyicisi olarak beklenmedik bir rolünü tanımlar ve değiştirilmiş NF-κB düzenlemesini ve NLRP12 ile ilişkili hastalığın ana aracıları olarak IL-4 üretimini tanımlar.

5821617

Aterosklerotik plaklar, bozulmuş akış düzenleri nedeniyle damar sisteminin kronik inflamasyonla ilişkili bölgelerinde gelişir. Akış yoluyla endotel fenotip modülasyonu, çok sayıda mekanotransdüksiyon yolunun entegrasyonunu gerektirir, ancak bunun nasıl başarıldığı tam olarak anlaşılmamıştır. Burada, akışa yanıt olarak adaptör protein Shc'nin aktive edildiğini ve hücre-hücre ve hücre-matriks yapışmalarıyla birleştiğini gösterdik. Shc aktivasyonu, tirozin kinazların vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü 2 ve Src'sini gerektirir. Shc aktivasyonu ve bunun vasküler endotelyal kaderin (VE-kadherin) ilişkisi matristen bağımsızdır. Bunun aksine, Shc'nin integrinlere bağlanması VE-kadherin gerektirir ancak yalnızca belirli matrislerde meydana gelir. Shc'nin susturulması hem matristen bağımsız hem de matrise bağımlı sinyallerde azalmaya neden olur. Ayrıca Shc, aterojeneze yol açan nükleer faktör kappaB'ye bağlı sinyalleri aktive ederek akışla indüklenen inflamatuar sinyali düzenler. İn vivo olarak Shc, arterlerin ateroskleroza yatkın bölgelerinde aktive edilir ve bunun aktivasyonu, ateroskleroz alanlarıyla ilişkilidir. Sonuçlarımız, Shc'nin hücre-hücre ve hücre-matris yapışmalarından gelen sinyalleri akışla indüklenen inflamatuar sinyallemeyi ortaya çıkarmak için düzenlediği bir modeli desteklemektedir.

5824955

Genomik istikrarsızlık ve gen ifadesindeki değişiklikler ökaryotik yaşlanmanın ayırt edici özellikleridir. Maya histon deasetilazı Sir2, transkripsiyonu susturur ve tekrarlayan DNA'yı stabilize eder, ancak yaşlanma sırasında veya bir DNA kırılmasına yanıt olarak Sir kompleksi, genomik istikrarsızlık bölgelerine yeniden yerleşir ve maya yaşlanmasının bir özelliği olan kısırlığa neden olan genlerin susturulmasına neden olur. Embriyonik kök hücreleri kullanarak, memeli Sir2, SIRT1'in, fare genomu boyunca tekrarlayan DNA'yı ve işlevsel olarak çeşitli gen dizisini baskıladığını gösterdik. DNA hasarına yanıt olarak SIRT1, bu lokuslardan ayrışır ve onarımı teşvik etmek için DNA kırılmalarına yeniden yerleşir, bu da yaşlanan fare beynindekilere paralel transkripsiyonel değişikliklerle sonuçlanır. Artan SIRT1 ekspresyonu, genomik kararsızlığın olduğu bir fare modelinde hayatta kalmayı destekler ve yaşa bağlı transkripsiyonel değişiklikleri baskılar. Bu nedenle, SIRT1 ve diğer kromatin değiştirici proteinlerin DNA hasarına bağlı yeniden dağıtımı, ökaryotlarda yaşlanmanın korunmuş bir mekanizması olabilir.

5824985

ARKA PLAN Bariatrik cerrahi, obezite için giderek daha yaygın bir tedavi haline geliyor. Rutin klinik uygulamada tedavi edilen geniş popülasyonlarda çağdaş cerrahinin geniş bir yelpazedeki klinik sonuçlar üzerindeki uzun vadeli etkilerine ilişkin kapsamlı kanıtlar eksiktir. Bu çalışmanın amacı bariatrik cerrahi, kilo, vücut kitle indeksi ve obezite ile ilişkili yandaş hastalıklar arasındaki ilişkiyi ölçmekti. YÖNTEMLER VE BULGULAR Bu, Birleşik Krallık Klinik Uygulama Araştırma Veri Bağlantısından elde edilen verileri kullanan gözlemsel, retrospektif bir kohort çalışmasıydı. Veri tabanına kayıtlı ve 31 Aralık 2014 tarihinde veya öncesinde bariatrik cerrahi geçiren 3.882 hastanın tümü dahil edildi ve ameliyat geçirmemiş 3.882 obez hastayla eğilim skoruna göre eşleştirildi. Ana sonuç ölçütleri 4 yıl boyunca ağırlık ve vücut kitle indeksindeki değişimdi; tip 2 diyabet (T2DM), hipertansiyon, anjina, miyokard enfarktüsü (MI), inme, kırıklar, obstrüktif uyku apnesi ve kansere ilişkin olay teşhisleri; ölüm oranı; ve hipertansiyon ve T2DM'nin çözülmesi. İşlem sonrası 1 ila 4 ay arasında 3.847 hasta, 5 ila 12 ay arasında 2.884 hasta ve 13 ila 48 ay arasında 2.258 hasta için ağırlık ölçümleri mevcuttu. Obezite cerrahisi hastaları ameliyat sonrası ilk dört ayda 4,98 kg/ay (%95 CI 4,88-5,08) oranında hızlı kilo kaybı sergiledi. Daha yavaş kilo kaybı 4 yılın sonuna kadar devam etti. Gastrik bypass (6,56 kg/ay) ve tüp mide ameliyatı (6,29 kg/ay), mide bandına (2,77 kg/ay) kıyasla başlangıçta daha fazla kilo kaybıyla ilişkilendirildi. Obezite cerrahisinde T2DM vakasına yönelik koruyucu tehlike oranları (HR'ler) tespit edildi, 0,68 (%95 GA 0,55-0,83); hipertansiyon, 0,35 (%95 GA 0,27-0,45); anjina, 0,59 (%95 GA 0,40-0,87); MI, 0,28 (%95 GA 0,10-0,74); ve obstrüktif uyku apnesi, 0,55 (%95 GA 0,40-0,87). Bariatrik cerrahi ile T2DM'nin düzelmesi arasında HR 9,29 (%95 CI 6,84-12,62) ve bariatrik cerrahi ile hipertansiyonun düzelmesi arasında HR 5,64 (%95 CI 2,65-11,99) ile güçlü ilişkiler bulundu. . Obezite cerrahisi ile kırıklar, kanser veya felç arasında herhangi bir ilişki tespit edilmedi. Mortaliteye ilişkin etki tahminleri, HR 0,97 (%95 GA 0,66-1,43) ile genel olarak obezite cerrahisi ile koruyucu bir ilişki bulamadı. Kullanılan veriler birinci basamaktaki hastaların yönetimi için kaydedilmiştir ve hatalı olabilir, bu da gerçek göreceli etki büyüklüklerinin olduğundan düşük tahmin edilmesine yol açabilir. SONUÇLAR Birleşik Krallık sağlık sisteminde uygulanan bariatrik cerrahi, ameliyattan en az 4 yıl sonra devam eden dramatik kilo kaybıyla ilişkilidir. Bu kilo kaybına, önceden var olan T2DM ve hipertansiyonda önemli iyileşmelerin yanı sıra T2DM, hipertansiyon, anjina, MI ve obstrüktif uyku apnesi gelişme riskinde azalma eşlik etmektedir. Bariatrik cerrahinin kullanılabilirliğinin genişletilmesi, morbid obez olan birçok insan için önemli sağlık yararlarına yol açabilir.

5828251

Drosophila miyogenezi sırasında Notch sinyali, kas farklılaşma sürecinin birçok adımında etki eder. Omurgalılarda Notch aktivasyonunun in vitro olarak MyoD aktivasyonunu ve kas farklılaşmasını bloke ettiği gösterilmiştir, bu da bu yolun hücreleri farklılaşmamış bir proliferatif durumda tutacak şekilde hareket edebileceğini düşündürmektedir. Bu yazıda, civciv miyogenezi sırasında Notch sinyallemesinin in vivo rolünü ele alıyoruz. İlk önce Notch1 reseptörünün miyotomun postmitotik hücrelerinde eksprese edildiğini ve Notch ligandları Delta1 ve Serrate2'nin farklılaşan miyojenik hücrelerin alt gruplarında tespit edildiğini ve dolayısıyla miyojenik farklılaşma sırasında Notch1'e sinyal verecek konumda olduklarını gösterdik. Ayrıca kuş miyogenezi sırasında MyoD ve Myf5'in ekspresyonunu yeniden araştırıyoruz ve faredeki önceki sonuçlarla tutarlı olarak Myf5'in MyoD'den daha erken eksprese edildiğini gözlemliyoruz. Daha sonra, retroviral bir sistem kullanılarak erken miyojenez sırasında Notch ligandı Delta1'in zorla ekspresyonunun, erken miyojenik belirteçler Pax3 ve Myf5'in ekspresyonu üzerinde hiçbir etkisi olmadığını, ancak enfekte somitlerde MyoD'nin güçlü bir şekilde aşağı regülasyonuna neden olduğunu gösterdik. Her ne kadar Delta1 aşırı ekspresyonu, farklılaşmış kasların tamamen yokluğuna yol açsa da, enfekte olmuş embriyoların ayrıntılı incelemesi, bir miyotomun başlangıçtaki oluşumunun engellenmediğini gösterir; bu da hücre döngüsünden çıkışın engellenmediğini gösterir. Bu sonuçlar, Notch sinyallemesinin, kas farklılaşmasının kritik bir adımını kontrol etmek için postmitotik miyojenik hücrelerde hareket ettiğini göstermektedir.

5835149

AMAÇ Eşcinsel açıdan aktif erkeklerden oluşan bir grupta hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonunun prevalansını ve risk faktörlerini, özellikle cinsel yolla bulaşmanın değerlendirilmesine atıfta bulunarak belirlemek. TASARIM Prevalans, 1984 ve 1989 yılları arasında saklanan serumlar kullanılarak bir kohorttaki HCV (c100 proteini) antikoru için kesitsel teste ve HCV pozitif ve negatif deneklerden alınan anket verilerine dayanan bir vaka kontrol analizi kullanılarak risk faktörlerinin değerlendirilmesine dayanmaktadır. KONULAR/ORTAM AIDS risk faktörlerini belirlemek için oluşturulan ileriye dönük bir çalışmaya katılan 1038 eşcinsel aktif erkek. Sidney'in merkezindeki özel ve kamuya ait birinci basamak sağlık hizmetleri ve cinsel yolla bulaşan hastalık (STD) hizmetleri aracılığıyla işe alınmışlardı. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ HCV antikorunun yaygınlığı ve bunun insan bağışıklık yetersizliği virüsü tip 1 (HIV-1) enfeksiyonu ve diğer cinsel yolla bulaşan hastalıklar, cinsel partner sayısı, cinsel uygulamalar ve eğlence amaçlı uyuşturucu kullanımı ile ilişkisi. SONUÇLAR Genel olarak, test edilen deneklerin %7,6'sı HCV antikoru için seropozitifti. Tek değişkenli analizde HCV enfeksiyonu, enjekte ederek uyuşturucu kullanımı (IDU) (OR = 8,18, p < 0,0001) ve HIV enfeksiyonu (OR = 3,14, p < 0,0001) ve kendisinin bildirdiği sifiliz öyküsü (OR = 1,88, p) ile anlamlı düzeyde ilişkiliydi. = 0,016), anogenital herpes (OR = 1,93, p = 0,017), gonore (OR = 2,43, p = 0,009) ve hepatit B (OR = 1,92, p = 0,010). Vaka kontrol analizinde, HCV pozitif ve HCV negatif kişiler tarafından benzer cinsel davranışlar (eş sayıları ve uygulamalar) rapor edilmiştir, ancak HCV negatif kişiler, HCV pozitif kişilere göre, boşalma olmadan korunmasız, alıcı anal ilişkiye daha sık girdiklerini bildirmişlerdir (OR = 0,61, p = 0,034), korunmasız eklemeli (OR = 0,59, p = 0,039) ve alıcı (OR = 0,56, p = 0,016) oro-anal ilişki (rimming) ve eklemeli fisting (OR = 0,48, p = 0,034). Çoklu lojistik regresyon analizlerinde, yalnızca HIV-1 enfeksiyonu (OR = 3,18, p < 0,0001) ve önceki altı aydaki EUK (OR = 7,24, p < 0,0001), HCV antikorunun varlığıyla anlamlı düzeyde ilişkili kalmıştır. SONUÇ IDU, HCV enfeksiyonu için başlıca davranışsal risk faktörüydü. Eğer cinsel yolla bulaşma veya başka bir bulaşma meydana gelmişse, eş zamanlı HIV-1 enfeksiyonu bu durumu kolaylaştırmış olabilir.

5838067

MikroRNA'lar (miRNA'lar), bitkilerden hayvanlara kadar çok çeşitli organizmalarda eksprese edilir ve gen ekspresyonunun anahtar posttranskripsiyonel düzenleyicileridir. Viral olarak kodlanan miRNA'lar, hem viral hem de konakçı genleri potansiyel olarak hedefleyebilmeleri açısından benzersizdir. Aslında, daha önce insan sitomegalovirüsünün (HCMV) kodladığı bir miRNA'nın (miR-UL112) bir konakçı bağışıklık geni olan MICB'nin ekspresyonunu azalttığını göstermiştik. Dikkat çekici bir şekilde, aynı miRNA'nın aynı zamanda erken-erken viral genleri de aşağı regüle ettiği ve ektopik ekspresyonunun viral replikasyonun ve viral titrelerin azalmasıyla sonuçlandığı gösterilmiştir. Viral miRNA'ların çoğunun hedefleri ve dolayısıyla işlevleri hala bilinmemektedir. Burada miR-UL112'nin aynı zamanda UL114 genini de hedeflediğini gösteriyoruz ve UL114'ün miR-UL112 tarafından indirgenmesinin, bunun urasil DNA glikosilaz olarak aktivitesini azalttığına ancak virüs büyümesini yalnızca minimal düzeyde etkilediğine dair kanıtlar sunuyoruz. Ek olarak, HCMV tarafından kodlanan iki ek miRNA'nın (miR-US25-1 ve miR-US25-2) yalnızca HCMV'nin değil aynı zamanda diğer virüslerin viral replikasyonunu ve DNA sentezini azalttığını gösterdik; bu iki miRNA'nın hücresel genleri hedef aldığını gösteriyor bunlar virüsün büyümesi için gereklidir. Bu nedenle, miR-UL112'ye ek olarak iki ek HCMV miRNA'sının virüsün yaşam döngüsünü kontrol ettiğini öneriyoruz.

5839365

İdeal obezite karşıtı ilaç, minimum yan etkiyle sürekli kilo kaybı sağlar. Enerji dengesini düzenleyen mekanizmalar önemli miktarda yerleşik fazlalığa sahiptir, diğer fizyolojik işlevlerle önemli ölçüde örtüşür ve farmakolojik müdahalelerin etkinliğini sınırlayan sosyal, hedonik ve psikolojik faktörlerden etkilenir. Bu nedenle, obezite karşıtı ilaç keşif programlarının yanlış başlangıçlarla, klinik geliştirmedeki başarısızlıklarla ve piyasaya sürüldüğünde tam olarak anlaşılmayan olumsuz etkiler nedeniyle geri çekilmelerle dolu olması şaşırtıcı değildir. Adiposit, karaciğer ve iskelet kası gibi metabolik dokulardaki yolakları hedef alan ilaçların klinik öncesi çalışmalarda potansiyel gösterdiği ancak hiçbiri henüz klinik gelişime ulaşmadı. Ghrelin, kolesistokinin (CCK), peptit YY (PYY) ve glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1) aracılığıyla mide-bağırsak kanalından açlık ve tokluğa ilişkin pepterjik sinyallemenin ve leptin ile ilgili homeostatik mekanizmaların anlaşılmasındaki son gelişmeler ve hipotalamustaki yukarı akış yolları yeni olasılıkların önünü açtı. Bazıları artık klinik gelişime ulaşmış olsa da, obezite karşıtı bir ilacın ruhsatlandırılması için gereken katı düzenleyici engelleri karşılayıp karşılamayacakları belirsiz. Bununla birlikte, GLP-1 reseptörü agonistleri halihazırda diyabet tedavisinde başarılı olmuştur ve insanlarda çekici vücut ağırlığı düşürücü etkileri nedeniyle belki de diğer obezite karşıtı ajanların da önünü açacaktır. Cerrahi müdahale sonrasında görülen ölçüde vücut ağırlığını kontrol eden ilaçların geliştirilmesinde başarılı olmak için yeni bir paradigmaya ihtiyaç olduğu aşikar görünüyor. Diyabet ve hipertansiyon gibi diğer terapötik alanlarda, farklı yolları hedef alan çoklu ajanların daha düşük dozları, tek başına bir yolu değiştiren stratejilerden genellikle daha iyi sonuçlar verir. Peptitleri ve küçük molekülleri kullanan bazı kombinasyon yaklaşımları artık klinik denemelere ulaştı, ancak son düzenleyici deneyimler büyük zorlukların önümüzde olduğunu gösteriyor. Gelecekte, bu çoklu tedavi stratejisi, kilo kaybının etkinliği, güvenliği ve sürdürülebilirliği açısından muhtemelen ameliyata rakip olabilir.

5849439

Mikrosporogenez, vahşi tip Arabidopsis thaliana'da ve nükleer erkek-steril mutant BM3'te sitokimyasal boyama ile incelenmiştir. Mutantta, adenin'i AMP'ye dönüştüren purin kurtarma yolunun bir enzimi olan adenin fosforibosiltransferaz bulunmuyor. Mutanttaki polen gelişimi, mayoz bölünmeden hemen sonra, mikrospor tetradlarının kaloz duvarlarından salınması nedeniyle yabani tipten ayrılmaya başladı. Mutantta anormal polen gelişiminin ilk belirtisi, intin sentezinin tamamlanmamış olması nedeniyle mikrospor duvarının daha koyu boyanmasıydı. Mutantta vakuol oluşumu gecikmiş ve düzensiz olmuştur ve mutant mikrosporların çoğunluğu mitotik bölünmelerden geçememiştir. Alkol dehidrojenaz ve esterazların enzim aktiviteleri, mutantta mayozdan hemen sonra azaldı ve mutantın olgun polen tanelerinde saptanamaz düzeydeydi. RNA birikimi de azaldı. Bu sonuçlar polen gelişiminde adenin kurtarmanın olası rolü/rolleri ile ilişkili olarak tartışılmaktadır.

5850219

ARKA PLAN Yaygınlık, risk dağılımı ve müdahale alımına ilişkin nüfusa dayalı tahminler, cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlar (CYBE) için kontrol programlarının sunulmasına bilgi sağlar. Ulusal cinsel sağlık stratejilerinin uygulanmasının ardından üçüncü Ulusal Cinsel Tutum ve Yaşam Tarzları Araştırmasını (Natsal-3) gerçekleştirdik ve Britanya'daki (İngiltere, İskoçya ve Galler) dört CYBE'nin epidemiyolojisini ve müdahalelerin alımını anlattık. YÖNTEMLER 6 Eylül 2010 ile 31 Ağustos 2012 tarihleri ​​arasında, Britanya'da 16-74 yaşları arasındaki 15.162 kadın ve erkeğe olasılık örneklemi araştırması yaptık. Katılımcılarla bilgisayar destekli yüz yüze ve kendilerinin dolduracağı anketlerle görüşmeler yapıldı. Yaşamları boyunca en az bir cinsel partneri olduğunu bildiren 16-44 yaş arası katılımcıların idrarında Chlamydia trachomatis, türe özgü insan papilloma virüsü (HPV), Neisseria gonorrhoeae ve HIV antikorunun varlığı açısından test edildi. Demografik ve davranışsal faktörlerle ilişkili olarak enfeksiyon ve müdahale alımının yaşa özgü ve cinsiyete özgü prevalanslarını tanımlıyoruz ve Natsal-1 (1990-91) ve Natsal-2'den (1999-2001) bu yana meydana gelen değişiklikleri araştırıyoruz. BULGULAR İdrar örneği vermeye davet edilen 8047 uygun katılımcıdan 4828'i (%60) kabul etti. 278 örneği hariç tuttuk ve 4550 (%94) katılımcıyı CYBE testi sonuçlarıyla bıraktık. Klamidya prevalansı kadınlarda %1,5 (%95 CI 1,1-2,0) ve erkeklerde %1,1 (0,7-1,6) idi. 16-24 yaş arası bireylerde prevalanslar kadınlarda %3.1 (2.2-4.3), erkeklerde ise %2.3 (1.5-3.4) idi. Bölge düzeyinde yoksunluk ve özellikle prezervatif kullanmayan partner sayısının yüksek olması risk faktörleriydi. Ancak kadınlarda klamidyanın %60.4'ü (45.5-73.7), erkeklerde ise %43.3'ü (25.9-62.5) geçtiğimiz yıl tek partneri olan kişilerde görüldü. Cinsel açıdan aktif 16-24 yaş grubundakiler arasında kadınların %54.2'si (51.4-56.9) ve erkeklerin %34.6'sı (31.8-37.4) geçen yıl klamidya testi yaptırdığını bildirdi , daha fazla partneri olanlarda test sonuçları daha yüksek. Natsal-2'ye benzer şekilde kadınların %15.9'unda (14.4-17.5) yüksek riskli HPV tespit edildi. HPV yakalama aşısının kapsamı %61.5 (58.2-64.7) idi. 18-20 yaş arası kadınlarda HPV tip 16 ve 18'in prevalansı Natsal-3'te Natsal-2'ye göre daha düşüktü (%5.8 [3.9-8.6] vs %11.3 [6.8-18· 2]; yaşa göre ayarlanmış oran oranı 0.44 [0.21-0.94]). Belsoğukluğu (kadınlarda ve erkeklerde <%0,1 yaygınlık) ve HIV (kadınlarda %0,1 yaygınlık ve erkeklerde %0,2 yaygınlık) yaygın değildi ve bilinen yüksek risk faktörleri olan katılımcılarla sınırlıydı. Natsal-2'den bu yana, cinsel sağlık kliniklerine başvurma (kadınlarda %6,7'den %21,4'e ve erkeklerde %7,7'den %19,6'ya) ve HIV testine başvurma (8,7'den %19,6'ya) oranında önemli artışlar kaydedildi. son 5 yılda kadınlarda %27,6'ya ve erkeklerde %9,2'den %16,9'a yükseldi. YORUMLAMA CYBE'ler genel ve enfeksiyona özel müdahaleler gerektirecek şekilde heterojen bir şekilde dağılmıştır. Özellikle en yüksek risk altındaki kişilerde testlerin ve cinsel sağlık kliniklerine başvuruların artması cesaret vericidir. Bununla birlikte, CYBE'ler hem hizmetlere erişen hem de erişemeyen bireylerde varlığını sürdürmektedir. Bulgularımız gelecekteki cinsel sağlık müdahaleleri ve hizmetlerine bilgi sağlayacak ampirik kanıtlar sunmaktadır. FİNANSMAN Birleşik Krallık Tıbbi Araştırma Konseyi ve Wellcome Trust'tan sağlanan hibeler, Ekonomik ve Sosyal Araştırma Konseyi ve Sağlık Bakanlığı'nın desteğiyle.

5855168

Genomik araştırmalardaki son gelişmeler, genomik faktörlerin kanser tedavilerine yanıtı öngörmede önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Kanser farmakogenomisi ve farmakoepidemiyolojisi alanlarındaki araştırmacılar, bireylerin ilaç tedavisine hem yan etkiler hem de tedavi etkinliği açısından neden farklı tepkiler verdiğini anlamaya çalışmaktadır. Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI), araştırma önceliklerini ve bu alanları ilerletmek için gereken kaynakları ve altyapıyı belirlemek amacıyla 21 Temmuz 2009'da Bethesda, MD'de "Kanser Farmakogenomisi: Çeviriyi Hızlandırmak için Araştırma Gündemi Belirlemek" başlıklı bir çalıştaya sponsor oldu. . Bu yorumda, bu çalıştay sırasında yapılan tartışmalar sonucunda belirlenen beş bilim temelli öneri ve dört altyapı temelli öneriyi özetleyip tartışıyoruz. Temel tavsiyeler arasında 1) NCI sponsorluğundaki klinik çalışmalarda ve bazı gözlemsel ve popülasyona dayalı çalışmalarda germ hattı ve tümör biyoörneklerinin rutin olarak toplanmasının desteklenmesi; 2) farmakogenomik belirteçlerin klinik araştırmalara dahil edilmesi; 3) farmakogenomik ve farmakoepidemiyolojik araştırmaların etik, yasal, sosyal ve biyoörnek ve veri paylaşımına ilişkin sonuçlarının ele alınması; ve 4) NCI genelinde, diğer federal kurumlarla ve endüstriyle ortaklıklar kurmak. Bu öneriler hep birlikte, kanser tedavisine yanıt ve olumsuz olaylarla ilgili klinik, sosyodemografik, yaşam tarzı ve genomik belirteçlerin keşfedilmesini ve doğrulanmasını kolaylaştıracak ve yeni farmakogenomik ve farmakoepidemiyolojik bilgilerin klinik uygulamaya dönüştürülmesinde hem hızı hem de verimliliği artıracaktır. .

5860364

Üretken transkripsiyona yol açan süreci incelemek için önemli bir model sistem, çoğunlukla ligand kontrollü transkripsiyon faktörleri olan nükleer reseptörlerin süper ailesi tarafından sağlanır. Geçtiğimiz yıllarda, henüz hiçbir ligandın tanımlanmadığı birçok 'yetim' nükleer reseptör izole edildi. Bu 'yetim' reseptörlerin transkripsiyonu nasıl düzenlediği hakkında çok az şey biliniyor. Bu çalışmada nöronal olarak eksprese edilen yetim nükleer reseptör RORbeta'nın (NR1F2) biyokimyasal ve transkripsiyonel özelliklerini analiz ettik ve bunları in vitro retinoik asit reseptörü heterodimeri RXRalpha-RARalpha (NR2B1-NR1B1) ve Gal-VP16 ile karşılaştırdık. RORbeta, DNA bağlanma bölgelerine nispeten düşük afiniteyle bağlanmasına rağmen, bir nöronal hücre dizisi olan Neuro2A'dan türetilen nükleer ekstraktlarda transkripsiyonu verimli bir şekilde yönlendirir, ancak nöronal olmayan HeLa hücrelerinden alınan nükleer ekstraktlarda bunu yapmaz. Buna karşılık, RXRalpha-RARalpha ve asidik transkripsiyon faktörü Gal-VP16, Neuro2A ve HeLa nükleer ekstraktlarındaki transkripsiyonu eşit derecede verimli bir şekilde destekler. Bu gözlemler, nükleer reseptörlerin NR1 alt ailesinin üyeleri tarafından yapılan işlemler için farklı bir (ko)faktör gereksinimine işaret etmektedir.

5864770

Epidemiyolojik çalışmalar yumurtalık hormonlarının meme kanserinin gelişimine her aşamada katkıda bulunduğunu göstermektedir. Erken menopoz ve menopoz öncesi obezite riski azaltırken, menopoz sonrası obezite ve menopozal östrojen replasman tedavisi riski artırıyor. Kombine oral kontraseptifler ve Depo-Provera riski azaltmaz. Östrojenlerin ve progestojenlerin, proto-onkogenler ve büyüme faktörleri aracılığıyla ve birlikte hareket ederek meme hücresi proliferasyonunu ve meme kanseri etiyolojisini etkilediği görülmektedir. Hayvan çalışmaları, östrojenin interlobüler duktal hücre bölünmesine neden olduğunu ve progesteronun luteal fazda terminal kanal lobüler birim hücre bölünmesinin artmasına neden olduğunu göstermektedir. Meme karsinomlarının çoğu terminal kanal lobüler ünite hücrelerinden kaynaklanır. Hamilelik sırasında bu hücreler tamamen çoğalır. Luteal fazda üremeleri de artar. Ancak yine de kişilerarası farklılıklar oldukça fazladır. Bununla birlikte, meme hücresi bölünmesini inceleyen hiçbir çalışma, hücre bölünme oranlarını serum hormon konsantrasyonlarıyla karşılaştırmamıştır. Mitozun zirvesi, geç luteal ve çok erken foliküler fazlarda meme hücresi ölümünden yaklaşık 3 gün önce meydana gelir. Diğer araştırmalar meme kök hücre çoğalmasının meme kanseri gelişimiyle bağlantılı olduğunu öne sürüyor. Endokrin tedavisi mitotik aktiviteyi azaltır, bu da meme kanserlerinin östrojen ve progesteron reseptör içeriğini gösterir. Hormona bağımlı meme kanseri hücre dizilerinin tümü östrojene bağımlıdır. Progesteron, endometrial hücreler gibi davranan östrojene bağımlı hücre hatlarını bloke edebilir. Meme kanseri ile ilgili çeşitli meme hücresi proliferasyonu çalışmalarının sonuçları belirsizdir ve moleküler bir açıklamayı tanımlayan araştırmalar, farklı bulguların anlaşılmasına yardımcı olacaktır.

5867846

İnsan bağışıklık yetersizliği virüsü tip 1 (HIV-1) de dahil olmak üzere retrovirüslerin hücresel RNA müdahale mekanizmasıyla etkileşime girip girmediği sorusu tartışmalıdır. Burada, ne HIV-1'in ne de insan T hücreli lösemi virüsü tip 1'in (HTLV-1), kalıcı olarak enfekte olmuş T hücrelerinde önemli düzeyde küçük müdahaleci RNA'lar veya mikroRNA'lar eksprese etmediğini gösteren verileri sunuyoruz. Ayrıca retroviral nükleer transkripsiyon faktörleri HIV-1 Tat ve HTLV-1 Tax'in yanı sıra primat köpüklü virüs tarafından kodlanan Tas transaktivatörünün insan hücrelerinde RNA girişimini engellemede başarısız olduğunu da gösterdik. Üstelik HIV-1 Tat'ın fizyolojik seviyelerinin stabil ifadesi, enfekte insan hücrelerinde mikroRNA üretimini veya ifadesini global olarak engellemedi. Bu veriler birlikte, HIV-1 ve HTLV-1'in viral küçük müdahaleci RNA'ların veya mikroRNA'ların üretimini teşvik etmediğini veya enfekte hücrelerde hücresel RNA müdahale mekanizmasını baskılamadığını ileri sürüyor.

5884524

AMAÇ Kararsız koroner arter hastalığı, koroner bakım ünitesine başvurunun en sık nedeni olmasına rağmen, bu tanıya sahip hastaların uzun vadeli prognozu bilinmemektedir. Bu özellikle akut miyokard enfarktüsünden sonra yüksek morbidite ve mortaliteye sahip olduğu bilinen diyabetli hastalar için geçerlidir. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR İskemik Sendromlar İçin Stratejileri Değerlendirme Örgütü (OASIS) kayıtlarında 6 farklı ülkeden prospektif olarak toplanan veriler, kararsız angina veya Q-dalgasız miyokard hastalığı nedeniyle hastaneye yatırılan diyabetik ve diyabetik olmayan hastaların 2 yıllık prognozunu belirlemek için analiz edildi. enfarktüs. Genel olarak, kayıtlı 8013 hastanın 1718'inde (%21) diyabet vardı. Diyabetik hastalarda koroner baypas ameliyatı oranı diyabetik olmayan hastalara göre daha yüksekti (%23'e karşı %20, P:<0.001), ancak benzer kateterizasyon ve anjiyoplasti oranlarına sahipti. Diyabet bağımsız olarak mortaliteyi (göreceli risk [RR], 1,57; %95 CI, 1,38 ila 1,81; P:<0,001) ve ayrıca kardiyovasküler ölümü, yeni miyokard enfarktüsünü, inmeyi ve yeni konjestif kalp yetmezliğini öngördü. Üstelik, diyabetik olmayan meslektaşlarıyla karşılaştırıldığında, kadınlar erkeklerden önemli ölçüde daha yüksek riske sahipti (sırasıyla RR, 1,98; %95 GA, 1,60 - 2,44; ve RR, 1,28; %95 GA, 1,06 - 1,56). İlginç bir şekilde, önceden kardiyovasküler hastalığı olmayan diyabetik hastalar, tüm sonuçlar açısından, önceden vasküler hastalığı olan diyabetik olmayan hastalarla aynı olay oranlarına sahipti. SONUÇ Kararsız anjina veya Q dalgası olmayan miyokard enfarktüsü nedeniyle hastaneye yatış, 2 yıllık yüksek bir morbidite ve mortalite öngörür; bu özellikle diyabetli hastalar için belirgindir. Daha önce herhangi bir kardiyovasküler hastalığı olmayan diyabetik hastalar, kararsız koroner arter hastalığı nedeniyle hastaneye kaldırıldıktan sonra, kanıtlanmış kardiyovasküler hastalığı olan diyabetik olmayan hastalarla aynı uzun vadeli morbidite ve mortaliteye sahiptir.

5885376

Sistem biyolojisinin temel amacı, geniş tabanlı genomik ve fizyolojik verilerin entegre kullanımı yoluyla hücre fonksiyonu ve fizyolojisinin aydınlatılmasıdır. Bu tür sistemik yaklaşımlar, metabolik akış analizinin merkezi bir unsuru, yollardaki kinetik kontrolün dağıtımı ve metabolik mühendisliğin temel ayırt edici özelliği olduğundan, geçmişte yaygın olarak kullanılmıştır. Bir vaka çalışmasında bu araçlar, Corynebacterium glutamicum'un lizin üreten suşlarının iyileştirilmesinde uygulanmıştır. Bu organizmanın fizyolojisinin sistematik olarak incelenmesi, spesifik metabolik hedeflerin tanımlanmasına olanak sağladı ve ardından ürün veriminde ve üretkenliğinde önemli gelişmelere yol açtı. Bu vaka çalışması, büyük hacimlerde hücre ve genom çapında transkripsiyonel ve fizyolojik verilerin kullanılmasına yönelik sistem biyolojisi araçlarının geliştirilmesi için bir rehber görevi görebilir.

5912283

BAĞLAM Uykusuzluk yaşlı erişkinlerde sık görülen bir durumdur ve bir takım olumsuz tıbbi, sosyal ve psikolojik sonuçlarla ilişkilidir. Önceki araştırmalar hem psikolojik hem de farmakolojik tedavilerin faydalı sonuçlarını öne sürüyordu ancak bu tedavilerin etkilerini karşılaştıran kör, plasebo kontrollü çalışmalar eksikti. AMAÇ Kronik birincil uykusuzluk yaşayan yaşlı yetişkinlerde bilişsel davranışçı terapinin (BDT) ve farmakolojik tedavinin kısa ve uzun vadeli klinik etkinliğini incelemek. TASARIM, YERLEŞİM VE KATILIMCILAR Ocak 2004 ile Aralık 2005 arasında Norveç'teki üniversite merkezli tek bir ayakta tedavi kliniğinde kronik primer uykusuzluğu olan 46 yetişkinin (ortalama yaş, 60.8 yıl; 22 kadın) katıldığı randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma. yetişkinler ve yaşlı hastalar için. MÜDAHALE BDT (uyku hijyeni, uyku kısıtlaması, uyaran kontrolü, bilişsel terapi ve gevşeme; n = 18), uyku ilacı (her gece 7,5 mg zopiklon; n = 16) veya plasebo ilacı (n = 12). Tüm tedavi süresi 6 haftaydı ve 2 aktif tedavi 6 ayda takip edildi. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Ambulant klinik polisomnografik veriler ve uyku günlükleri, 3 değerlendirme noktasının tamamında toplam uyanma süresini, toplam uyku süresini, uyku verimliliğini ve yavaş dalga uykusunu (yalnızca polisomnografi kullanılarak değerlendirildi) belirlemek için kullanıldı. SONUÇLAR BDT, 4 sonuç ölçümünden 3'ünde zopiklonla karşılaştırıldığında kısa ve uzun vadeli sonuçların iyileşmesiyle sonuçlandı. Sonuçların çoğunda zopiklon plasebodan farklı değildi. BDT alan katılımcıların uyku verimliliği tedavi öncesi %81,4'ten 6 aylık takipte %90,1'e yükseldi; zopiklon grubunda ise bu oran %82,3'ten %81,9'a düştü. BDT grubundaki katılımcılar, diğer gruplara kıyasla yavaş dalga uykusunda (3. ve 4. aşamalar) çok daha fazla zaman harcadılar ve gece boyunca uyanık olarak daha az zaman harcadılar. Toplam uyku süresi her 3 grupta da benzerdi; 6 ayda BDT alan hastaların polisomnografi kullanılarak zopiklon alanlara göre daha iyi uyku verimliliği elde ettiği görüldü. SONUÇ Bu sonuçlar, yaşlı yetişkinlerde uykusuzluğun hem kısa hem de uzun vadeli tedavisinde BDT'ye dayalı müdahalelerin zopiklon tedavisinden daha üstün olduğunu göstermektedir. DENEME KAYDI Clinicaltrials.gov Tanımlayıcı: NCT00295386.

5914739

T hücresi reseptörünün CD3ε ve ζ sitoplazmik alanları, plazma zarının (PM) iç yaprağına bağlanır ve önceki bir nükleer manyetik rezonans yapısı, CD3ε immünoreseptör tirozin bazlı aktivasyon motifinin her iki tirozinin de çift katmana bölündüğünü gösterdi. Asidik fosfolipitler ve bazik CD3ε kalıntı kümeleri arasındaki elektrostatik etkileşimlerin, CD3ε ve ζ membran bağlanması için gerekli olduğu daha önce gösterilmişti. Fosfatidilserin (PS), PM'nin iç yaprakçığında en bol bulunan negatif yüklü lipittir ve CD3ε sitoplazmik alanı tarafından membrana bağlanmaya büyük bir katkı sağlar. Burada, peptit-MHC kompleksleri tarafından tetiklenen TCR'nin, CD3ε sitoplazmik alanının plazma zarından ayrışmasını indüklediğini gösteriyoruz. CD3ε sitoplazmik alanının membrandan salınmasına, TCR mikrokümelerinde negatif yükte ve mevcut PS'de önemli bir odaksal azalma eşlik eder. TCR mikrokümelerinin lipit bileşimindeki bu değişiklikler, TCR sinyallemesi bir Src kinaz inhibitörü ile bloke edildiğinde bile meydana gelir. TCR mikrokümelerinin lipid bileşimindeki lokal değişiklikler böylece CD3ε sitoplazmik alanını T hücresi aktivasyonunun erken aşamalarında erişilebilir hale getirir.

5921065

İnsanların olağanüstü bilişsel yeteneklerinden bazıları, genellikle evrim sırasında insanın ön lobunun orantısız genişlemesine atfedilir. Bu iddia, büyük maymunların çoğu hariç olmak üzere, esas olarak insan beyni ile diğer primatların beyinleri arasındaki karşılaştırmalara dayanmaktadır. Manyetik rezonans görüntülemeyi kullanarak, mevcut tüm hominoidler de dahil olmak üzere çeşitli primat türlerinin canlı örneklerindeki frontal kortekslerin göreceli boyutunu karşılaştırdık. İnsanın ön korteksleri, büyük maymunlarınkiyle karşılaştırıldığında orantısız derecede büyük değildi. Frontal avantaja atfedilen özel bilişsel yeteneklerin bireysel kortikal alanlardaki farklılıklara ve daha zengin bir ara bağlantıya bağlı olabileceğini, bunların hiçbirinin hominid evrimi sırasında frontal lobun genel göreceli boyutunda bir artış gerektirmediğini öne sürüyoruz.

5922085

Hastalığın neden hastalığa yatkınlık genlerinin ortak risk alellerini taşıyan kişilerin yalnızca küçük bir kısmında ortaya çıktığı açık değildir. Burada spesifik bir virüs enfeksiyonu ile Crohn hastalığına yatkınlık geni Atg16L1'deki bir mutasyon arasındaki etkileşimin farelerde bağırsak patolojilerine yol açtığını gösterdik. Bu virüs artı duyarlılık gen etkileşimi, granül paketlemede anormallikler ve Paneth hücrelerinde benzersiz gen ekspresyonu modelleri oluşturdu. Ayrıca, toksik madde dekstran sodyum sülfatın neden olduğu yaralanmaya verilen tepki, Crohn hastalığının bazı yönlerine benzeyen patolojileri içerecek şekilde temelden değiştirildi. Virüs artı duyarlılık gen etkileşimi ile tetiklenen bu patolojiler, TNFalfa ve IFNgamma'ya bağımlıydı ve geniş spektrumlu antibiyotiklerle tedaviyle önlendi. Böylece, virüs artı duyarlılık gen etkileşiminin, ek çevresel faktörler ve komensal bakterilerle birlikte, inflamatuar hastalık için ortak risk alellerini taşıyan konakçıların fenotipini nasıl belirleyebileceğine dair spesifik bir örnek sunuyoruz.

5927534

Ca(2+)/kalmodulin bağımlı protein kinaz II (CaMKII), hem gelişim hem de plastisite sırasında AMPA tipi glutamat reseptörlerinin (AMPAR'lar) sinaptik alımı için kritik olarak gereklidir. Ancak altta yatan mekanizma bilinmemektedir. AMPAR'ların tek parçacık takibini kullanarak, CaMKII aktivasyonunun ve postsinaptik translokasyonun, membranda yayılan AMPAR'ların sinaptik yakalanmasına neden olduğunu gösterdik. AMPAR immobilizasyonu, hem yardımcı alt birim Stargazin'in fosforilasyonunu hem de PDZ alanı iskelelerine bağlanmasını gerektirir. GluA1 AMPAR alt biriminin PDZ bağlanma alanına veya Ser831'deki fosforilasyonuna bağlı değildir. Son olarak, CaMKII'ye bağımlı AMPAR immobilizasyonu, kısa vadeli plastisiteyi düzenler. Bu nedenle, sinaps sonrası NMDA'ya bağımlı Ca(2+) akışı, sinaptik fonksiyonu kontrol eden sinapslarda AMPAR difüzyon değişiminde CaMKII ve Stargazin'e bağlı bir azalmayı tetikler.

5935987

Konu epigenoma gelince, açıklık ve karışıklık arasında ince bir çizgi vardır; o çizgide yürürseniz, transkripsiyon kontrolünün başka bir büyüleyici düzeyini keşfedeceksiniz. Genom seviyesinin üzerinde bir yerde proteinlere kodlanan bilgi kurallarının temel taşını temsil eden genetik kodla birlikte, kimyasal bilgilerin de okunmasını sağlayan bir dizi kural vardır. Bu epigenetik modifikasyonlar, genetik kodun çeşitli ve düzenlenmiş farklı bir yönünü gösterir, dolayısıyla kısa vadeden uzun vadeli değişikliklere kadar genetik transkripsiyonu geçici olarak değiştirir. Bu karmaşıklık mükemmel bir kontrol sağlarken, aynı zamanda karmaşık hastalıkların altında yatan mekanizmaların şifresini çözme çabalarına da zorlu bir zorluk teşkil ediyor. Son teknolojik ve hesaplamalı ilerlemeler, karmaşık kromatin ortamına ilişkin anlayışımızı geliştirmek için epigenomik modellerin tarafsız edinimini geliştirmiştir. Diyabetik komplikasyonların farklı kromatin imzalarını çözmenin anahtarı, tanıyan okuyucu proteinler, biriktiren yazar proteinler ve belirli kimyasal kısımları kaldıran silici proteinler gibi düzenleyici proteinlerin gerçek fizyolojik hedeflerinin tanımlanmasıdır. Fakat çeşitli protein grupları diyabetik ortamı epigenomik bir perspektiften nasıl düzenleyebilir? Deneysel ve klinik çalışmaların sürekli genişleyen özetinden yararlanan bu derleme, mevcut durumu detaylandırmakta ve diyabetik nefropatiye özel olarak odaklanarak, diyabetik komplikasyonlarda rol oynayan kromatin bağımlı mekanizmalara ilişkin bir perspektif sunmaktadır. Diyabetik epigenomun kodlanmış bir imzasını varsayıyoruz ve kimyasal modifikasyon için başlıca adayların örneklerini sunuyoruz. Epigenetik işaretlerin farmakolojik kontrolüne gelince, klinik olarak ilgili keşiflerin araştırılmasını hızlandırmak ve geliştirmek için gelecekteki stratejileri araştırıyoruz. Ayrıca epigenetik yolları hedef alan terapötik stratejilerle ilgili zorlukları da göz önünde bulunduruyoruz.

5939172

AMAÇ İçki alışkanlığının bir yönü (örneğin yemekle birlikte veya yemeksiz içmek) ile tüm nedenlere ve özel nedenlere bağlı ölüm riski arasındaki ilişkiyi analiz etmek. YÖNTEMLER Risk Faktörleri ve Yaşam Beklentisi Çalışması, İtalya'da yürütülen bir dizi epidemiyolojik araştırmanın birleşimidir. Başlangıçta yaşları 30-59 olan ve kardiyovasküler hastalığı olmayan sekiz bin altı yüz kırk yedi erkek ve 6521 kadın, ortalama 7 yıllık takip süresince, kardiyovasküler ve kardiyovasküler olmayan tüm nedenlerden ölümler açısından takip edildi. SONUÇLAR Yemek dışında şarap içenler, yemekle birlikte şarap içenlere kıyasla tüm nedenlerden, kardiyovasküler olmayan hastalıklardan ve kanserden daha yüksek ölüm oranları sergilediler. Bu ilişki başlangıçta ölçülen kardiyovasküler hastalık (KVH) risk faktörlerinden ve tüketilen alkol miktarından bağımsızdı ve kadınlarda erkeklere kıyasla daha güçlü görünüyordu. SONUÇLAR Mevcut sonuçlar, içki içme alışkanlıklarının sağlık üzerinde önemli etkileri olabileceğini ve alkol kullanımının bu yönüne ve bunun sağlık sonuçlarıyla ilişkisine dikkat edilmesi gerektiğini göstermektedir. Alkol tüketimi ile hastalık arasındaki ilişki yoğun bilimsel araştırmaların odağı olmuştur (1-9). Ancak bugüne kadar yapılan çoğu çalışmanın sınırlamaları var. En büyük dezavantaj, karmaşık bir konu olan alkol tüketimine ilişkin sınırlı bilginin toplanmış olmasıdır. Pek çok çalışmada, alkol tüketiminin belirlenmesi, alkol tüketiminin pek çok farklı bileşenini, özellikle de içme düzenini dikkate almadan sıklıkla sadece tüketilen alkol miktarına odaklanmıştır (10-12). İçme düzeninin alkolün sağlık üzerindeki etkilerini belirlemede önemli etkileri olabileceği hipotezi öne sürülmüştür ve ön veriler bu düşünceyi desteklemektedir (13,14). Bu çalışma, erkek ve kadınlardan oluşan geniş bir kohortta içki içme alışkanlığının bir yönü (yemek dışında şarap içmek) ile ölüm oranı arasındaki ilişkiyi incelemektedir.

5944514

Düzlemsel hücre polaritesi (PCP), toplu hücre hareketi ve doku organizasyonunu içeren bir dizi gelişimsel süreçte gözlenir ve bunun bozulması ciddi gelişimsel kusurlara yol açabilir. Sinekler ve omurgalılar üzerinde yapılan son çalışmalar, PCP için yeni işlevlerin yanı sıra yeni sinyal bileşenleri tanımlamış ve yeni mekanik modeller önermiştir. Ancak bu ilerlemeye rağmen, anlama ilkelerini basitleştirme arayışı devam ediyor ve önemli mekanik belirsizlikler hala zorlu zorluklar yaratıyor.

5953485

RNA (ADAR'lar) üzerinde etkili olan adenozin deaminazlar, özellikle çift sarmallı RNA'larda adenosin kalıntılarını inozine dönüştüren RNA düzenlemesinde rol oynar. Bu çalışmada, RNA düzenleme mekanizmasının RNA girişim (RNAi) mekanizması ile etkileşimini araştırdık ve ADAR1'in doğrudan protein-protein etkileşimi yoluyla Dicer ile bir kompleks oluşturduğunu bulduk. En önemlisi, ADAR1, Dicer tarafından mikroRNA öncesi (miRNA) bölünmenin maksimum oranını (Vmax) arttırır ve miRNA'nın RNA kaynaklı susturma komplekslerine yüklenmesini kolaylaştırır, ADAR1'in miRNA işleme ve RNAi mekanizmalarında yeni bir rolünü tanımlar. ADAR1, RNA düzenleme ve RNAi'deki işlevlerini sırasıyla ADAR1/ADAR1 homodimer veya Dicer/ADAR1 heterodimer komplekslerinin oluşumuyla farklılaştırır. Beklendiği gibi, miRNA'ların ekspresyonu ADAR1(-/-) fare embriyolarında global olarak inhibe edilir, bu da hedef genlerin ekspresyonunu değiştirir ve embriyonik ölümcül fenotiplerine katkıda bulunabilir.

5956016

En çok satan 'gişe rekorları kıran' biyolojik tıbbi ürünlerin çoğu, AB'deki benzer biyolojik tıbbi ürünlerle (biyobenzerler) rekabetle karşı karşıyadır veya yakında karşılaşacak. Biyobenzerlik, biyolojik bir ürünün üretim değişikliğinden önce ve sonra yakın benzerliğini sağlamak için onlarca yıldır başarıyla kullanılan karşılaştırılabilirlik kavramına dayanmaktadır. Son 10 yılda biyobenzerlerle elde edilen deneyimler, karmaşık biyoteknolojiden türetilmiş proteinlerin bile başarıyla kopyalanabileceğini göstermiştir. En çok satan biyolojiklerin çoğu kronik tedavi için kullanılır. Bu, bir biyobenzerin referans ürünüyle değiştirilebilirliği konusunda yoğun bir tartışmayı tetikledi; asıl endişe immünojeniteydi. Bir biyobenzer ile onun referans ürünü arasında geçiş yapılmasının varsayılan risklerinin teorik temelini ve geçişlere ilişkin mevcut verileri araştırıyoruz. Vardığımız sonuç, aynı aktif maddenin AB mevzuatına uygun olarak onaylanmış karşılaştırılabilir versiyonları arasında geçiş yapılmasının immünojeniteyi tetiklemesinin veya artırmasının beklenmediğidir. Mevcut bilgilere dayanarak, popülasyon düzeyinde karşılaştırılabilir olan iki ürünün, geçiş yapıldığında bireysel hastalarda farklı güvenlik veya etkinliğe sahip olacağını kanıtlamak pek olası değildir ve çok zordur. Bizim sonucumuz, AB'de lisanslanan biyobenzerlerin birbirinin yerine kullanılabileceği yönündedir.

5956380

Beyin sapı ve talamusta ortaya çıkan gliomalar, cerrahi olarak çıkarılması zor, yıkıcı tümörlerdir. Bu tümörlerin genetik ve epigenetik yapısını belirlemek için 14 beyin sapı gliomasının (BSG) ve 12 talamik gliomanın ekzomik dizilimini gerçekleştirdik. Ayrıca bu türden 24 tümörün hedefli mutasyon analizini ve 45 gliomanın genom çapında metilasyon profilini çıkardık. Bu çalışma, p'yi kodlayan ayırt edici H3F3A mutasyonlarını barındıran BSG'lerin %37,5'inde, vahşi tip p53 ile indüklenen protein fosfataz 1D'yi (WIP1) kodlayan PPM1D'de tümöre spesifik mutasyonların keşfedilmesine yol açtı. Lys27Met ikameleri. PPM1D mutasyonları, BSG'deki TP53 mutasyonları ile karşılıklı olarak dışlanmıştır ve in vitro zayıflatılmış p53 aktivasyonudur. PPM1D mutasyonları, PPM1D'nin DNA hasarı tepki kontrol noktası proteini CHK2'nin aktivasyonunu baskılama yeteneğini artıran ekson 6'daki değişiklikleri kısaltıyordu. Bu sonuçlar, PPM1D'yi somatik mutasyonun sık görülen bir hedefi ve beyin sapı gliomalarında potansiyel bir terapötik hedef olarak tanımlar.

5966635

Kromatin içindeki transkripsiyonun aktivasyonu, temel histon varyantı H2A.Z'nin nükleozomlara dahil edilmesiyle ilişkilendirilmiştir. H2A.Z ve diğer histon varyantları yapısal olarak farklı kromozomal alanlar oluşturabilir; ancak işlevlerini yerine getirdikleri moleküler mekanizma büyük ölçüde bilinmemektedir. Burada, H2A.Z histon varyantını içeren bir nükleozom çekirdek parçacığının 2.6 Å kristal yapısını rapor ediyoruz. Genel yapı, ana histon proteinlerini içeren, daha önce bildirilen 2.8 Å nükleozom yapısına benzer. Bununla birlikte, farklı lokalize değişiklikler, (H2A.Z–H2B) dimer ve (H3–H4)2 tetramer arasındaki etkileşimin hafif dengesizleşmesine neden olur. Ayrıca H2A.Z nükleozomları, bir metal iyonu içeren değiştirilmiş bir yüzeye sahiptir. Bu değiştirilmiş yüzey, daha yüksek dereceli yapıda değişikliklere yol açabilir ve/veya spesifik nükleer proteinlerin H2A.Z ile ilişkilendirilmesine neden olabilir. Son olarak, iki H2A.Z-H2B dimerleri arasındaki arayüzdeki önemli değişiklikler nedeniyle H2A.Z ve H2A'nın aynı nükleozom içine dahil edilmesi pek olası değildir.

5979056

Dendritik hücrelerin (DC'ler), ateroskleroz da dahil olmak üzere birçok hastalıkta doğuştan gelen ve sonradan edinilen inflamasyonun önemli düzenleyicileri olduğu gösterilmiştir. Ancak DC'lerin inflamatuar patogenezi hafiflettiği veya teşvik ettiği moleküler mekanizmalar yalnızca kısmen anlaşılmıştır. Önceki çalışmalar, endotel hücreleri, makrofajlar ve T hücreleri dahil olmak üzere aterosklerotik lezyon gelişimine katılan çeşitli hücre tiplerinin aktivasyonunun düzenlenmesinde transkripsiyon faktörü Krüppel benzeri faktör 2'nin (KLF2) önemli bir anti-inflamatuar rolü olduğunu göstermiştir. Hiperkolesterolemi ve ateroskleroz bağlamında KLF2'nin DC aktivasyonu, fonksiyonu ve inflamasyonun kontrolünde rolünü değerlendirmek için pan-DC, CD11c'ye özgü cre-lox gen nakavt fare modelini kullandık. KLF2 eksikliğinin DC'lerde kostimülatör moleküller CD40 ve CD86'nın yüzey ekspresyonunu arttırdığını ve artan T hücresi çoğalmasını ve apoptozu desteklediğini bulduk. KLF2 eksikliği olan DC'lere sahip farelerden Ldlr-/- farelere kemik iliği nakli, kontrol fareleriyle karşılaştırıldığında aterosklerozu ağırlaştırdı; bu durum büyük olasılıkla lezyonlar içindeki artan DC varlığı, artan T hücresi aktivasyonu ve sitokin üretimi ve artan hücre ile kanıtlanan yüksek vasküler enflamasyon nedeniyle Aterosklerotik lezyonlarda ölüm. Birlikte ele alındığında bu veriler, KLF2'nin DC aktivasyonunun derecesini ve dolayısıyla proaterojenik T hücresi tepkilerinin yoğunluğunu yönettiğini gösterir.

5991309

İpilimumabın başarısı ve programlanmış ölüm-1 yolu hedefli ajanların vaat edilmesiyle tümör immünoterapisi alanı hızla genişlemektedir. Klinik gelişim için daha yeni hedefler arasında tümör nekroz faktörü reseptörü (TNFR) ailesinin seçilmiş üyeleri yer almaktadır. Bu ortak uyarıcı moleküllere yönelik agonist antikorlar, hem T hem de B hücrelerini hedef alarak T hücresi aktivasyonunu modüle eder ve bağışıklık tepkilerini artırır. İn vitro ve in vivo klinik öncesi veriler, kanserli hastalar için potansiyel tedaviler olarak 4-1BB, OX40, glukokortikoid kaynaklı TNFR ile ilişkili gen, herpes virüsü giriş aracısı ve CD27'nin sürekli geliştirilmesinin temelini sağlamıştır. Bu derlemede, tümörlere karşı bağışıklık tepkisini özetledik, seçilmiş TNFR ailesi üyelerine ilişkin preklinik ve erken klinik verileri değerlendirdik, potansiyel translasyon zorluklarını tartıştık ve dayanıklı antitümör tepkilerini teşvik etmek amacıyla olası kombinasyon tedavilerini öneriyoruz.

5993745

ARKA PLAN Corin, kalpte natriüretik peptidleri işleyen bir transmembran proteazdır. Birçok membran proteini gibi korin de hücre yüzeyinden dökülür. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Bu çalışmada sağlıklı kontrollerden, kalp yetmezliği (KY) ve akut miyokard enfarktüsü hastalarından plazma örnekleri aldık. Plazmadaki çözünür korin seviyeleri bir ELISA yöntemiyle ölçüldü. Sağlıklı yetişkinlerde (n=198), plazma korin seviyeleri 690 pg/mL (SD, 260 pg/mL) idi. Korin seviyeleri farklı yaş grupları arasında anlamlı farklılık göstermedi. KY hastalarında (n=291), plazma korin seviyeleri sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında anlamlı derecede düşüktü (365 pg/mL [SD, 259]; P<0,001). Plazma korin seviyelerindeki azalmanın KY'nin ciddiyeti ile ilişkili olduğu görüldü. New York Kalp Derneği sınıf II, III ve IV hastalarında plazma korin seviyeleri 450 pg/mL (SD, 281 pg/mL; n=69), 377 pg/mL (SD, 270 pg/mL; n=) idi. 132) ve 282 pg/mL (SD, 194 pg/mL; n=90), sırasıyla (P<0,001 sınıf II vs sınıf IV; P<0,05 sınıf III vs sınıf IV). Bunun tersine, akut miyokard enfarktüsü geçiren hastalarda (n=73) plazma korin seviyeleri sağlıklı kontrollerinkine benzerdi (678 pg/mL [SD, 285 pg/mL]; P>0,05). SONUÇLAR İnsan plazmasında çözünebilir korin tespit edildi. KY hastalarında plazma korin seviyeleri önemli ölçüde azaldı ancak akut miyokard enfarktüsü geçirenlerde bu azalma olmadı. Sonuçlarımız korin eksikliğinin KY patogenezine katkıda bulunabileceğini ve plazma korinin KY tanısında biyobelirteç olarak kullanılabileceğini göstermektedir.

6000423

Genetik heterojenliğe rağmen miyelodisplastik sendromlar (MDS'ler), sitolojik displazi ve etkisiz hematopoez özelliklerini paylaşır. MDS'lerin bir özelliğinin, klonal genişlemeyi ve piroptotik hücre ölümünü tetikleyen NLRP3 inflamatuarının aktivasyonu olduğunu rapor ediyoruz. Genotipten bağımsız olarak, MDS hematopoietik kök ve progenitör hücreler (HSPC'ler), inflamatuar proteinleri aşırı eksprese eder ve kaspaz-1'in aktivasyonunu, interlökin-1β (IL-1β) ve IL-18 oluşumunu ve piroptotik hücre ölümünü yönlendiren aktifleştirilmiş NLRP3 komplekslerini gösterir. Mekanik olarak piroptoz, MDS HSPC'lerde ve kemik iliği plazmasında fazla miktarda bulunan alarmin S100A9 tarafından tetiklenir. Ayrıca, somatik gen mutasyonları gibi, S100A9'un indüklediği sinyalleme de NADPH oksidazı (NOX) aktive ederek katyon akışını, hücre şişmesini ve β-katenin aktivasyonunu başlatan reaktif oksijen türlerinin (ROS) seviyelerini artırır. Özellikle, NLRP3 veya kaspaz-1'in yıkılması, S100A9'un nötrleştirilmesi ve NLRP3 veya NOX'in farmakolojik inhibisyonu, MDS'lerde piroptozu, ROS oluşumunu ve nükleer β-katenin'i baskılar ve etkili hematopoezi yeniden sağlamak için yeterlidir. Bu nedenle, MDS'lerdeki alarminler ve kurucu gen mutasyonları, terapötik müdahale için yeni yollar öneren ortak bir redoks duyarlı inflamatuar devreyi lisanslar.

6036535

ARKA PLAN İyi bir bimanüel performansın yetenekli hentbol oyunu için çok önemli olduğuna şüphe yoktur. Etkin yakalama ve fırlatma için iki elin de kullanılması gerektiğinden, baskın olmayan elin kontrolü özellikle zordur. METODOLOJİ/HİPOTEZLER Çeşitli yapısal nörogörüntüleme teknikleri ve analitik yaklaşımlar kullanarak profesyonel hentbol oyuncularında antrenmanın neden olduğu yapısal nöroplastisiteyi araştırdık ve ayrıca sporun neden olduğu yapısal nöroplastik değişikliklerle ilgili literatürün bir incelemesini sunduk. Birincil/ikincil motorun gri maddesi (GM), (MI/tamamlayıcı motor alanı, SMA) ve somatosensör korteks (SI/SII), bazal ganglionlar, talamus, ve beyincikte ve kortikospinal sistemin (CST) beyaz maddesinde (WM) ve korpus kallosumda, baskın olmayan sol eli kontrol eden beyin bölgelerinde daha güçlüdür. SONUÇLAR Hentbolcularda kontrol grubuyla karşılaştırıldığında sağ MI/SI, iki taraflı SMA/cingulate motor alanı ve sol intraparietal sulkusta artmış GM hacmi bulundu. Hentbolcularda kontrol kadınlarıyla karşılaştırıldığında sağ CST'de fraksiyonel anizotropi (FA) ve aksiyal yayılım arttı. Hentbol antrenmanına başlama yaşı, sağ ve sol MI/SI'de GM hacmi ile ters orantılıydı ve yıllarca süren hentbol antrenmanı deneyimi, sağ CST'deki radyal yayılma ile ters orantılıydı. Hentbolcularda subkortikal yapılar daha büyük olma eğilimindeydi. Hentbol oynamayla ilişkili beyin bölgelerinin anatomik ölçümleri, hentbol oynayanlarda pozitif korelasyon gösterirken, kontrol grubundaki kadınlarda birbiriyle ilişkili değildi. TARTIŞMA/SONUÇ Hentbol oyuncularının somatosensoriyel-motor ağında, baskın olmayan sol eli kontrol eden sağ yarıkürede daha belirgin olmak üzere antrenmanın neden olduğu yapısal değişiklikler bulundu. Hentbol antrenmanıyla ilgili ölçümler ile anatomik farklılıklar arasındaki korelasyonlar, top oynama eğilimine yönelik genetik yatkınlıktan ziyade nöroplastik adaptasyonları akla getiriyor. Özellikle sporcularda nöroplastisitenin araştırılması, genel olarak uzmanlığın sinirsel mekanizmalarının anlaşılmasına yardımcı olabilir.

6040392

Yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklarda epigenetiğin rolü, moleküler fizyoloji ve tıpta önemli bir konudur çünkü bazı epigenetik faktörlerin, en azından kısmen, genom ve çevre arasındaki ilişkiye aracılık ettiği düşünülmektedir. Yaşlanmada epigenetiğin aktif rolü iki koşulu karşılamalıdır: Yaşlanma sırasında spesifik epigenetik değişiklikler olmalı ve bunlar işlevsel olarak yaşlı fenotiple ilişkilendirilmelidir. Spesifik epigenetik modifikasyonların yaşlanmada doğrudan işlevsel bir sonuca sahip olabileceğini varsayarsak, bunların genetik, çevresel veya stokastik faktörlere bağlı olup olmadıklarını ve bir nesilden diğerine aktarılıp aktarılamayacağını belirlemek de önemlidir. Burada bu konularla ilgili mevcut bilgileri ve bu alandaki gelecekteki yönelimleri tartışıyoruz.

6042706

Ebeveynlerdeki ve çocuklarındaki obezite ile genlerin ve paylaşılan çevrenin rolü arasındaki bağlantılar tam olarak anlaşılmamıştır. Leptin ve adiponektin gibi adipositokinler glikoz ve lipit metabolizmasında önemli rol oynar. Bu nedenle, hamilelik sırasında yüksek yağlı diyete maruz kalan annelerin yavrularının (OH fareleri), adipositokin genlerinin ekspresyonunda epigenetik değişikliklerin yanı sıra hipertansiyon, insülin direnci ve hiperlipidemi sergileyip sergilemediğini inceledik. OH fareleri, 8 haftadan itibaren artan kalori alımından sonra 14 haftalıktan itibaren hamilelik sırasında kontrol diyetine maruz kalan annelerin yavrularından (OC fareleri) önemli ölçüde daha ağırdı. OH fareleri, 24 haftada OC farelerine göre daha yüksek kan basıncı ve daha kötü glikoz toleransı sergiledi. Toplam trigliserit ve leptin seviyeleri, 12 haftalık OC fareleri ile karşılaştırıldığında, OH'de önemli ölçüde daha yüksekti ve adiponektin seviyesi, önemli ölçüde daha düşüktü. Bu, beyaz yağ dokusunda leptin ve adiponektin ekspresyonundaki değişikliklerle ilişkilendirildi. OC fareleriyle karşılaştırıldığında 2 haftalık ve ayrıca 12 ve 24 haftalık OH farelerinin yağ dokularında adiponektin promoterinin lizin 9'unda histon H3'ün daha düşük asetilasyon ve daha yüksek metilasyon seviyeleri vardı. Buna karşılık, leptin promotöründe lizin 20'de histon 4'ün metilasyonu, OC fareleriyle karşılaştırıldığında OH'de önemli ölçüde daha yüksekti. Bu nedenle, rahimde yüksek yağlı diyete maruz kalmak, adipositokin, adiponektin ve leptin gen ekspresyonundaki epigenetik modifikasyonlar yoluyla metabolik sendrom benzeri bir olguya neden olabilir.

6054657

Transkripsiyon faktörüne dayalı hücresel yeniden programlama, somatik hücrelerin pluripotent bir duruma dönüştürülmesinin yolunu açmıştır, ancak transkripsiyon faktörlerine duyulan gereksinimden ve sürecin göreceli verimsizliğinden kaynaklanan sınırlamalarla karşı karşıya kalmıştır. Burada, miR302/367 kümesinin ekspresyonunun, fare ve insan somatik hücrelerini, ekzojen transkripsiyon faktörlerine ihtiyaç duymadan iPSC durumuna hızlı ve verimli bir şekilde yeniden programladığını gösterdik. Bu miRNA tabanlı yeniden programlama yaklaşımı, standart Oct4/Sox2/Klf4/Myc aracılı yöntemlerden iki kat daha verimlidir. Fare ve insan miR302/367 iPSC'leri, pluripotensi işaretleyici ekspresyonu, teratoma oluşumu ve fare hücreleri için kimera katkısı ve germline katkısı dahil olmak üzere Oct4/Sox2/Klf4/Myc-iPSC'lere benzer özellikler gösterir. MiR302/367 aracılı yeniden programlama için miR367 ekspresyonunun gerekli olduğunu ve Oct4 gen ekspresyonunu aktive ettiğini ve Hdac2'nin baskılanmasının da gerekli olduğunu bulduk. Dolayısıyla verilerimiz, miRNA ve Hdac aracılı yolakların, somatik hücreleri pluripotensiye yeniden programlamak için güçlü bir şekilde işbirliği yapabileceğini göstermektedir.

6057195

AMAÇLAR Bu analizin amacı, yeni kanser tanısı almış kişilerin bakıcıları arasındaki karşılanmamış ihtiyaç ve depresyon düzeylerini incelemek ve demografik özelliklerle ilişkileri inceleyerek daha yüksek risk altında olabilecek grupları belirlemekti. YÖNTEMLER Dört Avustralya hastanesinden yeni kanser teşhisi konulan yüz elli ikili insan ve bunların 18 yaş ve üzeri bakıcıları çalışmaya alındı. Tedavi amaçlı adjuvan kanser tedavisi gören kanser hastaları katılma hakkına sahipti. Bakıcılar Destekleyici Bakım İhtiyaçları Anketi-Ortaklar ve Bakıcılar'ı (SCNS-P&C45) tamamladı ve hem bakıcılar hem de hastalar Epidemiyolojik Depresyon Merkezi Ölçeği'ni (CES-D) tamamladılar. SONUÇLAR Genel olarak, bakıcıların %57'si en az bir, %37'si en az üç, %31'i en az beş ve %15'i en az 10 karşılanmayan ihtiyaç bildirmiştir; En yaygın olarak kabul edilen karşılanmayan ihtiyaçlar bilgi ve sağlık hizmeti ihtiyaçları alanlarındaydı. Bakıcıların yüzde 30'u ve hastaların yüzde 36'sı klinik depresyon riski altındaydı. Karşılanmayan ihtiyaçlar ile bakıcı depresyonu arasında zayıf ila orta düzeyde pozitif bir ilişki gözlendi (r=0,30, p<0,001). Bakıcının karşılanmayan ihtiyaçları düzeyleri, bakıcı yaşı, hastane türü, tedavi türü, kanser türü, yaşam durumu, ilişki durumu (hem tek hem de çok faktörlü analizde) ile anlamlı düzeyde ilişkiliydi; kanser yaşında ve bakıcı eğitim düzeyine sahip kişi (yalnızca tek faktörlü analizde); ancak bakıcı cinsiyeti veya hastanın cinsiyeti ile ilgili değil (hem tek hem de çok faktörlü analizlerde). SONUÇ Bulgular, hastaları kanser tedavisinin erken aşamalarında destekleyen bakıcılara sistematik olarak yardımcı olmak için özel programlar geliştirmenin önemini vurgulamaktadır.

6061927

Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1), tip 2 diyabette insülin sekresyonunu uyaran ve glisemiyi iyileştiren enterik bir hormondur. GLP-1 bazlı tedaviler klinik olarak mevcut olmasına rağmen, L hücrelerinden endojen GLP-1 salınımını arttırmaya yönelik alternatif stratejiler, bu hücre tipine ilişkin sınırlı fizyolojik anlayışımız nedeniyle engellenmektedir. Bir floresan proteinin L hücresine özgü ekspresyonuna sahip transgenik fareler üreterek, elektrofizyoloji, floresans kalsiyum görüntüleme ve ekspresyon analizi yoluyla birincil L hücrelerinin özelliklerini inceledik ve tek L hücrelerinin elektriksel olarak uyarılabilir ve glikoza duyarlı olduğunu gösterdik. Tek L hücrelerinde ve birincil kültürlerden hormon salgılanmasıyla değerlendirilen tolbutamide ve düşük milimolar glukoz ve alfa-metilglukopiranosid konsantrasyonlarına duyarlılık, GLP-1 salınımının sodyum glukoz yardımcı taşıyıcısı 1 ve ATP'ye duyarlı K'nin aktivitesi tarafından düzenlendiğini ileri sürdü. +) kanalları, kantitatif RT-PCR ile saflaştırılmış L hücrelerindeki yüksek ekspresyon seviyeleriyle tutarlıdır. Bu yaklaşım kullanılarak belirlenen bunlar ve diğer yollar, gelecekteki fizyolojik ve terapötik araştırmalar için heyecan verici fırsatlar sağlayacaktır.

6070278

AMAÇ Bu çalışmanın amacı, arteriyel ağacın genel aterosklerotik yükünün tüm vücut manyetik rezonans anjiyografisi (WBMRA) ile ölçümü olan Toplam Aterosklerotik Skor (TAS) ile majör olumsuz kardiyovasküler olay riski arasındaki ilişkiyi araştırmaktı. (MACE), TAS'ın MACE'yi öngördüğü varsayılarak kardiyak ölüm, miyokard enfarktüsü, felç ve/veya koroner revaskülarizasyon olarak tanımlanır. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Rastgele seçilmiş 70 yaşındaki 305 kişiye (%47 kadın) WBMRA uygulandı. Aterosklerotik yükleri değerlendirildi ve olguların %68'inde aterosklerotik değişiklikler anlamına gelen TAS > 0 bulundu. Takip sırasında (ortalama 4,8 yıl) 25 kişide (%8,2) MACE oluştu. Çoklu risk faktörleri ayarlandığında TAS, MACE ile ilişkilendirildi (herhangi bir damar lümen anormalliği derecesi için OR 8,86, %95CI 1,14-69,11, p = 0,037). Ayrıca TAS, Framingham risk skoruna (FRS) eklendiğinde ayrımcılığı ve yeniden sınıflandırmayı iyileştirdi ve ROC (Alıcı Operatör Eğrisi) 0,681'den 0,750'ye yükseldi (p = 0,0421). SONUÇ 70 yaşındaki erkek ve kadınlardan oluşan popülasyona dayalı bir örneklemde WBMRA, TAS ile birlikte majör kardiyovasküler risk faktörlerinden bağımsız olarak MACE'yi öngördü.

6076903

Embriyolar ikiye bölündükten sonra kendi kendini düzenleme ve normal yapıları yenileme yeteneğine sahiptir. Böyle bir morfogenetik alan nasıl kurulur? Xenopus embriyolarında ADMP ve BMP2/4/7'nin dört kez devre dışı bırakılmasının kendi kendini düzenlemeyi ortadan kaldırdığını ve ektoderm boyunca her yerde yaygın sinir uyarımına neden olduğunu keşfettik. Spemann düzenleyicisindeki ADMP transkripsiyonu düşük BMP seviyelerinde etkinleştirilir. Ventral BMP2/4/7 sinyalleri tükendiğinde Admp ifadesi artarak kendi kendini düzenlemeye izin verir. ADMP, BMP benzeri aktiviteye ve ALK-2 reseptörü yoluyla sinyallere sahiptir. Chordin'in engellemesi nedeniyle dorsal olarak sinyal veremez. Ventral BMP antagonistleri Sizzled ve Bambi, modeli daha da hassaslaştırıyor. ADMP/BMP2/4/7'si tükenmiş konakçılara dorsal veya ventral vahşi tip greftlerin nakledilmesiyle, her iki kutbun da önemli mesafelerde histotipik farklılaşmaya neden olabilen sinyal merkezleri olarak hizmet ettiğini gösterdik. Dorsal ve ventral BMP sinyallerinin ve bunların karşıt transkripsiyonel düzenleme altında ifade edilen hücre dışı antagonistlerinin, embriyonik öz düzenleme için moleküler bir mekanizma sağladığı sonucuna vardık.

6077214

Genetik, sivrisinek kontrolü için potansiyel olarak yeni, türe özgü, çevre dostu yöntemler sağlayabilir. Genetik kontrol stratejileri ya hedef popülasyonları baskılamayı ya da zararı azaltan yeni bir özellik kazandırmayı amaçlar. Farklı yaklaşımlar, özellikle modifikasyonun sınırlı kalıcılığa sahip olduğu kendi kendini sınırlayan stratejiler ile hedef popülasyonda süresiz olarak kalıcı olması amaçlanan ve diğer popülasyonları istila edebilen kendi kendini idame ettiren stratejiler arasında, özellikleri bakımından önemli ölçüde farklılık gösterir. Farklı moleküler biyolojiye sahip birçok yöntem geliştirilme aşamasındadır ve ilk saha denemeleri başarıyla tamamlanmıştır.