_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 190
10.2k
|
|---|---|
32985041 | Nitrik oksit (NO), NO'nun çözünür guanilil siklaz üzerindeki iyi belirlenmiş etkileriyle kolayca açıklanamayan çok sayıda fizyolojik ve patofizyolojik olayla ilişkilendirilmiştir. Eksojen NO, proteinlerdeki sistein kalıntılarını S-nitrosilatlar, ancak bunun endojen NO'nun önemli bir fonksiyonu olup olmadığı belirsizdir. Burada, yeni bir proteomik yaklaşım kullanarak, endojen olarak S-nitrosile edilmiş bir protein popülasyonunu tanımlıyoruz ve nöronal NO sentazının (nNOS) genomik bir silinmesini barındıran farelerde bu modifikasyonun kaybını gösteriyoruz. NO'nun hedefleri, nöronal olarak üretilen NO'nun efektörleri olabilecek metabolik, yapısal ve sinyal proteinlerini içerir. Bu bulgular, protein S-nitrosilasyonunun nNOS için fizyolojik bir sinyal mekanizması olduğunu ortaya koymaktadır. |
33030946 | Özet Hipoksi, tam olarak anlaşılamayan mekanizmalarla inflamatuar yanıtları ve osteoklastogenezi artırır. COMMD1'i hipoksi tarafından baskılanan, hücre içi negatif osteoklastogenez düzenleyicisi olarak tanımladık. İnsan makrofajlarında COMMD1, sitokin RANKL tarafından NF-&kgr;B sinyalinin indüksiyonunu ve transkripsiyon faktörü E2F1'e bağımlı metabolik yolu kısıtladı. Hipoksi ile COMMD1 protein ekspresyonunun aşağı regülasyonu, inflamatuar ve E2F1 hedef genlerinin RANKL kaynaklı ekspresyonunu ve aşağı yöndeki osteoklastogenezi arttırdı. E2F1 hedefleri arasında glikoliz ve hücrelerin zorlu ortamlarda metabolik talepleri karşılamasını sağlayan CKB dahil metabolik genlerin yanı sıra inflamatuar sitokin kaynaklı hedef genler yer alıyordu. İfade kantitatif özellik lokus analizi, romatoid artritte artan COMMD1 ekspresyonunu azalan kemik erozyonu ile ilişkilendirdi. Commd1'in miyeloid silinmesi, artrit ve inflamatuar osteoliz modellerinde osteoklastogenezin artmasına neden oldu. Bu sonuçlar, COMMD1'i ve bir E2F-metabolik yolunu, patolojik inflamatuar koşullar altında osteoklastojenik yanıtların ana düzenleyicileri olarak tanımlar ve hipoksinin inflamasyonu ve kemik yıkımını arttırdığı bir mekanizma sağlar. Grafiksel Soyut Şekil. Altyazı mevcut değil. Önemli NoktalarCOMMD1, osteoklast farklılaşmasının negatif bir düzenleyicisidir. COMMD1, RA'da ve inflamatuar artritte ve osteoliz modellerinde kemik kaybını baskılar. COMMD1, makrofajlarda E2F1'e bağımlı metabolik yolları negatif olarak düzenler. Hipoksi, osteoklastogenezi &NA'yı arttırmak için COMMD1 ekspresyonunu baskılar; Osteoklastogenezi teşvik eden yollar iyi tanımlanmıştır ancak patolojik kemik kaybını baskılayan negatif düzenleyiciler hakkında daha az şey bilinmektedir. Murata ve ark. COMMD1'i, makrofajlarda NF-&kgr;B- ve E2F1-CKB aracılı metabolik yolları kısıtlayan bir osteoklastogenez inhibitörü olarak tanımlar. |
33036897 | Tyrosol ve farnesol, Candida albicans tarafından üretilen, mayalardan hiflere morfolojik geçişi sırasıyla hızlandıran ve bloke eden çekirdek algılayıcı moleküllerdir. Bu çalışmada C. albicans'ın tirozol salgısını araştırdık ve biyofilm gelişimindeki olası rolünü araştırdık. Dört C. albicans suşunun hem planktonik (askıya alınmış) hücreleri hem de biyofilmleri, Efg 1 ve Cph 1 morfogenetik sinyal yollarında tanımlanmış kusurlara sahip üç mutant da dahil olmak üzere, 37 derece C'de büyüme sırasında hücre dışı tirozol sentezledi. Tirozol üretimi ile arasında bir korelasyon vardı. Her iki hücre tipi için biyokütle. Bununla birlikte, tirozol üretimi hücre kuru ağırlığıyla ilişkili olduğunda, biyofilm hücreleri planktonik hücrelere göre en az %50 daha fazla tirozol salgıladı. Yabani tip bir suşa ekzojen farnesol eklenmesi, biyofilm oluşumunu 48 saat sonra %33'e kadar inhibe etti. Ekzojen tirozolün hiçbir etkisi olmadığı görüldü, ancak taramalı elektron mikroskobu, tirozolün biyofilm gelişiminin erken aşamalarında (1 ila 6 saat) hif üretimini uyardığını ortaya çıkardı. Farklı konsantrasyonlarda tirosol ve farnesolün eş zamanlı eklenmesini içeren deneyler, farnesolün etkisinin baskın olduğunu ve her iki bileşiğin varlığında oluşan 48 saatlik biyofilmlerin neredeyse tamamen maya hücrelerinden oluştuğunu ortaya koydu. Biyofilm süpernatanları, planktonik hücreler tarafından germ tüpü oluşumunu engelleme veya arttırma yetenekleri açısından test edildiğinde, sonuçlar, tirozol aktivitesinin 14 saat sonra farnesol aktivitesini aştığını, ancak 24 saat sonra olmadığını ve farnesol aktivitesinin daha sonraki aşamalarda önemli ölçüde arttığını gösterdi. 48 ila 72 saat) biyofilm gelişimi. Genel olarak, sonuçlarımız tirozolün planktonik hücrelerin yanı sıra biyofilmler için de çekirdek algılayıcı bir molekül olarak görev yaptığı ve etkisinin biyofilm oluşumunun erken ve orta aşamalarında en önemli olduğu sonucunu desteklemektedir. |
33063763 | MAP kinaz sinyalleme modülleri, hücre dışı sinyalleri ökaryotik hücrelerin çekirdeğine iletmeye hizmet eder, ancak sinyallerin nükleer zarfı nasıl geçtiği hakkında çok az şey bilinmektedir. Maya hücrelerinin hücre dışı ozmolaritedeki artışlara maruz kalması, SSK2, SSK22 ve STE11 MAPKKK'ler, PBS2 MAPKK ve HOG1 MAPK olmak üzere üç kademeli protein kinazdan oluşan HOG1 MAP kinaz kaskadını aktive eder. Bu kinazların yeşil floresan protein (GFP) füzyonlarını kullanarak HOG1, PBS2 ve STE11'in gerilmemiş hücrelerin sitoplazmasında lokalize olduğunu bulduk. Ozmotik stresin ardından HOG1, ancak ne PBS2 ne de STE11 çekirdeğe yer değiştirir. HOG1 translokasyonu çok hızlı gerçekleşir, geçicidir ve MAP kinazın MAPKK tarafından fosforilasyonu ve aktivasyonu ile ilişkilidir. HOG1 fosforilasyonu nükleer translokasyon için gerekli ve yeterlidir, çünkü katalitik olarak aktif olmayan bir kinaz fosforile edildiğinde çekirdeğe vahşi tip kadar verimli bir şekilde translokasyon yapar. MAPK'nın stres koşulları altında nükleer olarak içe aktarılması, küçük GTP bağlayıcı protein Ran-GSP1'in aktivitesini gerektirir, ancak NLS bağlayıcı importin alfa/beta heterodimerinin aktivitesini gerektirmez. Bunun yerine, HOG1 içe aktarımı, yeni bir içe aktarma beta homologunu kodlayan NMD5 geninin aktivitesini gerektirir. Benzer şekilde, fosforile edilmiş HOG1'in çekirdekten ihracatı, NES reseptörü XPO1/CRM1'in aktivitesini gerektirir. Bulgularımız stresle aktifleşen bir MAP kinazın düzenlenmiş nükleer taşınmasına yönelik gereksinimleri tanımlamaktadır. |
33068577 | F-box ve WD, E3 ubikuitin ligaz SCFFBW7'nin (SKP1, cullin-1 ve FBW7'den oluşan bir kompleks) substrat bağlama alt birimi olan alanı içeren 7'yi (FBW7) tekrarlar, çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerde önemli roller oynar. FBW7 vasküler gelişim için gerekli olmasına rağmen endoteldeki fonksiyonu henüz araştırılmamıştır. Bu çalışmada FBW7'nin anjiyogenez, lökosit yapışması ve endotel bariyer bütünlüğü dahil olmak üzere endotel fonksiyonlarının önemli bir düzenleyicisi olduğunu gösterdik. RNA girişimini kullanarak, FBW7'nin tükenmesinin in vitro ve in vivo anjiyogenezi belirgin şekilde bozduğunu bulduk. Endotel hücrelerinde FBW7'nin fizyolojik hedefi olarak çinko parmak transkripsiyon faktörü Krüppel benzeri faktör 2'yi (KLF2) belirledik. FBW7 ekspresyonunun yıkılması, endotel hücrelerinde endojen KLF2 proteininin birikmesiyle sonuçlandı. FBW7 aracılı KLF2 yıkımının, iki korunmuş fosfodegronda glikojen sentaz kinaz-3 (GSK3) yoluyla KLF2'nin fosforilasyonuna bağlı olduğu gösterilmiştir. Bu fosfodegron motiflerinin mutasyona uğratılması, KLF2'nin FBW7 aracılı bozunmasını ve her yerde bulunmasını ortadan kaldırdı. FBW7'nin siRNA aracılı yıkımı, KLF2'nin endotel fonksiyonlarının düzenlenmesinde FBW7'nin önemli bir hedefi olduğunu gösterdi. Ayrıca FBW7 aracılı KLF2 bozulmasının teratomlarda ve zebra balığı gelişiminde anjiyogenez için kritik olduğu gösterilmiştir. Birlikte ele alındığında, çalışmamız FBW7'nin endotel hücre göçü, anjiyogenez, iltihaplanma ve bariyer bütünlüğü süreçlerinde bir rol oynadığını öne sürüyor ve KLF2 stabilitesinin in vivo düzenlenmesine ilişkin yeni bilgiler sağlıyor. |
33076846 | Poliploidizasyon, kanserde anöploidi gelişiminden önce gelebilir. Megakaryositlerdeki (Mks) poliploidizasyon, aksine, bilinmeyen mekanizmalar yoluyla verimli trombosit üretimi için kritik öneme sahip, oldukça kontrollü bir gelişimsel süreçtir. Birincil hücreleri kullanarak, kanserde sıklıkla aşırı eksprese edilen ve sitokinez sırasında RhoA aktivasyonu için gerekli olan guanin değişim faktörleri GEF-H1 ve ECT2'nin Mk poliploidizasyonu için aşağı regüle edilmesi gerektiğini gösterdik. İlk (2N-4N) endomitotik döngü GEF-H1 aşağı regülasyonunu gerektirirken sonraki döngüler (>4N) ECT2 aşağı regülasyonunu gerektirir. Hem GEF-H1 hem de ECT2'nin ekzojen ekspresyonu endomitozu önleyerek 2N Mks'nin çoğalmasına neden olur. Ayrıca megakaryositik lösemide mutasyona uğramış Mkl1 içermeyen Mks'de poliploidizasyonun engellendiği mekanizmanın yüksek GEF-H1 ekspresyonu yoluyla olduğunu gösterdik; ShRNA aracılı GEF-H1'in yıkılması tek başına bu ploidi kusurunu kurtarır. Bu mekanik anlayışlar, anöploid kanserlerde anormal mitozun yanı sıra normal ve malign megakaryositopoez konusundaki anlayışımızı geliştirir. |
33118292 | BİLİNENLER VE AMAÇ Lipoprotein(a)'nın [Lp(a)] aterojenik ve pro-trombotik potansiyelinin yanı sıra koroner kalp hastalığı ve felçteki nedensel rolüne ilişkin giderek artan sayıda deneysel ve klinik kanıt bulunmaktadır. Lp(a) düzeylerini düşürmek için yeni stratejiler üzerine yorum yapıyoruz. YORUM Bu lipoproteinin atero-trombotik potansiyelini açıklayan altta yatan biyolojik mekanizmalardan bağımsız olarak, çoğu çalışma hiperlipoproteinemi(a) için uygun tedavilerin tanımlanması üzerine odaklanmıştır. Bunlar arasında aferez teknikleri, nikotinik asit ve statinler yer alır. Bu stratejilerin hiçbirinin hasta için kesinlikle etkili veya uygun olduğu gösterilmemiştir ve yeni stratejiler denenmektedir. İnterlökin-6 (IL-6) sinyallemesinin doğal bileşiklerle (örn. Ginko biloba) veya IL-6 reseptör antikoru Tocilizumab ile inhibisyonu yoluyla 'inflamatuar yolları' hedef alan terapötik müdahalelerle umut verici sonuçlar ortaya çıkıyor. Bunlar hem Lp(a)'yı hem de hastaların kardiyovasküler riskini azaltabilir. Aspirinle antitrombosit tedavisi, trombosit fonksiyonunu engellemenin yanı sıra, Lp(a)'nın plazma konsantrasyonunu da azaltabilir ve bunun trombositler üzerindeki etkisini modüle edebilir. YENİLİKLER VE SONUÇ Lp(a)'yı düşürmeye yönelik mevcut yaklaşımların yetersizliğini vurguluyor ve daha iyi tedaviye yol açabilecek yeni görüşlere dikkat çekiyoruz. |
33127778 | Erken mide kanseri kavramı ilk kez 1962'de Japonya'da tanımlandığından bu yana, tedavisi küratif cerrahi rezeksiyondan endoskopik rezeksiyona, başlangıçta polipektomiye ve daha yakın zamanda endoskopik submukozal diseksiyona doğru gelişmiştir. Bu endoskopik tekniklerle ilgili dünya çapındaki deneyimler geliştikçe ve kabul gördükçe, çalışmalar bu tekniklerin dikkatle seçilmiş hastalarda geçmişteki cerrahi sonuçlarla karşılaştırılabilir etkinliğini doğruladı. Endoskopik rezeksiyon kriterleri, daha fazla hastaya daha iyi yaşam kalitesi sunacak ve ameliyatla ilişkili morbidite ve mortaliteyi önleyecek şekilde genişletildi. Bu makale erken mide kanserinde endoskopik ve cerrahi tedavinin evrimsel rolünü özetlemektedir. |
33135135 | Bu makale, evsizliğin çocuklar üzerindeki etkilerine ilişkin toplum temelli araştırmaları gözden geçirmekte ve eleştirmektedir. Evsiz çocuklar, başarılı olma yeteneklerine ve gelecekteki refahlarına yönelik ciddi tehditlerle karşı karşıyadır. Sağlık sorunları, açlık, yetersiz beslenme, gelişimsel gecikmeler, kaygı, depresyon, davranış sorunları ve eğitimde başarısızlık özellikle endişe vericidir. Gözlemlenen sonuçlara aracılık edebilecek faktörler arasında yetersiz barınma koşulları, konut ve barınaklardaki istikrarsızlık, yetersiz hizmetler ve mevcut hizmetlere erişimdeki engeller yer almaktadır. Evsiz çocukların ihtiyaçlarının karşılanması için kamu politikası girişimlerine ihtiyaç vardır. |
33169058 | Mikroorganizmalar arasındaki işbirliğinin potansiyel faydaları, sosyal gruplar içindeki 'aldatma' şeklini alabilen genetik çatışmalar nedeniyle zayıflatılabilir. İşbirliğinin evrimsel bir strateji olarak başarıya ulaşması için, bu tür çatışmaların olumsuz etkilerinin bir şekilde önlenmesi ya da hafifletilmesi gerekiyor. Mikrobiyal davranışsal ekoloji alanında gelecekteki araştırmalar için yorumlayıcı bir çerçeve oluşturmak amacıyla, burada hile yapanların kısıtlanabileceği çok çeşitli varsayımsal mekanizmaların ana hatlarını çiziyoruz. |
33203108 | GİRİŞ Paraquat özellikle Güney Hindistan'da yaygın olarak tüketilen bir zehirdir. Paraquat zehirinin panzehiri yoktur ve tüketimi genellikle ölümcüldür. Olağan ölüm nedeni ya akut akciğer hasarı ya da çoklu organ yetmezliğidir. AMAÇ Parakuat zehirlenmesi olan hastalarda tedavi olarak erken hemoperfüzyonun rolünü değerlendirmek. GEREÇLER VE YÖNTEMLER Bu çalışma, Ocak 2012 ile Aralık 2015 tarihleri arasında Tersiyer Tıp Fakültesi Hastanesi'ne başvuran ve paraquat tüketimi geçmişi olan hastaların retrospektif bir analizi olup, yalnızca mide lavajı ve semptomatik tedavi alan hastalar ile tedavi olarak hemoperfüzyon alan hastalar arasındaki sonuçları karşılaştırmıştır. . Parakuat zehirlenmesi olan hastalarda erken hemoperfüzyonun (≤ 6 saat) ve geç hemoperfüzyonun (> 6 saat) rolü de karşılaştırıldı. Bu hastaların verileri yaş, cinsiyet, tedavi şekli, erken ve geç hemoperfüzyon alan hastaların sonuçları açısından çıkarılıp analiz edildi. SONUÇLAR Toplam 101 hasta incelendi ve bunların 62'si öldü. Tedavi olarak semptomatik tedaviyle birlikte yalnızca mide lavajı alan hastalarda hemoperfüzyon alanlara kıyasla ölümler daha fazlaydı; yani sırasıyla %92,1'e karşı %42,9. Ayrıca erken hemoperfüzyon uygulanan hastalarda hayatta kalma oranının daha iyi olduğunu bulduk. SONUÇ Erken hemoperfüzyon şiddetli parakuat zehirlenmesinin tedavisinde yardımcı oldu ve bu hastalarda hayatta kalma oranını arttırdı. |
33257464 | BAĞLAM Aşırı prematüre bebekler arasında serebral palsinin (SP) majör bir morbidite sonucu olarak rapor edilmesine rağmen, çeşitli doğum yıllarında birçok bölgeden yayınlanmış SP oranlarını karşılaştırmakta zorluklar vardır. AMAÇ 30 yaşın üzerindeki aşırı prematüre bebekler arasında popülasyona dayalı, gebelik yaşına özel SP prevalans oranlarındaki değişiklikleri değerlendirmek. TASARIM Prospektif popülasyona dayalı boylamsal sonuç çalışması. YER VE KATILIMCILAR Kuzey Alberta'da, 1974'ten 2003'e kadar, 20 ila 27 haftalık gebelik haftaları ve doğum ağırlıkları 500 ila 1249 g olan 2318 bebek canlı doğmuştur. 2 yaşına gelindiğinde, 1437'si (%62) ölmüş, 23'ü (%1) ölmüştür. takip kaybedildi ve 858'ine (%37) multidisipliner nörogelişimsel değerlendirme yapıldı. ANA SONUÇ ÖLÇÜMÜ SP'nin nüfusa dayalı yaygınlık oranları belirlendi. Zaman içinde SP prevalansındaki değişiklikleri değerlendirmek için doğrusal spline ile lojistik regresyon kullanıldı. SONUÇLAR Hayatta kalan 858 kişiden 122'sinde (%14,2) 2 yaşında SP vardı. Bu tanı, 3 yaş ve üzeri her çocuk için doğrulandı. Gebelik yaşı 20 ila 25 hafta arasında olanlarda popülasyona dayalı sağkalım %4'ten %31'e yükselirken (P<.001), 1992-1994 yıllarına kadar 1000 canlı doğumda SP prevalansı 0'dan 110'a monoton bir şekilde arttı (P<.001). <.001) ve daha sonra 2001-2003 yıllarında 22'ye düşmüştür (P<.001). Gebelik yaşı 26 ila 27 hafta olanlarda popülasyona dayalı sağkalım %23'ten %75 ila %80 arasına yükselirken (P<.001), 1992 yıllarına kadar 1000 canlı doğumda SP prevalansı 15'ten 155'e monoton bir şekilde arttı. -1994 (P<.001) ve daha sonra 2001-2003 yıllarında 16'ya (P<.001) düşmüştür. 2001-2003 yılları arasında doğan tüm hayatta kalanlar için SP prevalansı 1000 canlı doğumda 19 idi. SONUÇ Gebelik yaşı 20 ila 27 hafta olan ve doğum ağırlığı 500 ila 1249 g arasında değişen çocuklarda nüfusa dayalı SP prevalansı oranları, son on yılda istikrarlı veya azalan mortaliteyle birlikte istikrarlı bir düşüş göstererek 1992-1994 öncesindeki eğilimleri tersine çevirmektedir. |
33339202 | HIV hastalarında Porphyria kutanea tarda (PCT) ortaya çıkabilir. Mevcut kanıtlar, HIV enfeksiyonunun hepatik sitokrom oksidaz sistemine müdahale ederek porfirin metabolizmasının bozulmasına yol açabileceğini göstermektedir. Ayrıca böbrek yetmezliğinde kronik hemodiyaliz PCT için bir risk faktörü olabilir. HIV enfeksiyonu ile ilişkili PCT'ye katkıda bulunan faktörlere ek olarak, böbrek yetmezliğine sekonder porfirin birikiminin de bu hastalığın ortaya çıkmasında rol oynayabilmesi mümkündür. Kan diyalizi altında, antimalaryallere dirençli ve desferrioksamin ile kontrol altına alınan HIV-1 ile enfekte bir hastada PCT vakasını bildiriyoruz. |
33387953 | G protein a (Gα) alt birimlerini kodlayan genlerdeki aktive edici mutasyonlar, tüm insan kanserlerinin %4-5'inde görülür, ancak Gβ alt birimlerindeki onkogenik değişiklikler tanımlanmamıştır. Burada Gβ proteinleri GNB1 ve GNB2'deki tekrarlayan mutasyonların sitokinden bağımsız büyüme sağladığını ve kanonik G protein sinyalini aktive ettiğini gösterdik. GNB1'deki çoklu mutasyonlar, Gα alt birimlerini ve ayrıca aşağı akış efektörlerini bağlayan protein arayüzünü etkiler ve Gα'nın Gβγ dimer ile etkileşimlerini bozar. Gβ proteinlerindeki farklı mutasyonlar kısmen soy bazında kümelenmiştir; örneğin 11 GNB1 K57 mutasyonunun tamamı miyeloid neoplazmlardaydı ve sekiz GNB1 I80 mutasyonunun yedisi B hücreli neoplazmlardaydı. Hastadan türetilen GNB1 varyantlarının Cdkn2a eksikliği olan fare kemik iliğinde ekspresyonu ve ardından transplantasyon, miyeloid veya B hücresi maligniteleriyle sonuçlandı. Çift PI3K-mTOR inhibitörü BEZ235 ile in vivo tedavi, GNB1'in indüklediği sinyallemeyi baskıladı ve hayatta kalma oranını belirgin şekilde arttırdı. Birçok insan tümöründe, GNB1'i kodlayan gendeki mutasyonlar, BCR-ABL füzyon proteini, JAK2'deki V617F ikamesi ve BRAF'taki V600K ikamesi dahil olmak üzere onkogenik kinaz değişiklikleriyle birlikte meydana geldi. Hastadan türetilen GNB1 varyantlarının bu mutant kinazlarla birlikte ekspresyonu, her bağlamda inhibitör direnciyle sonuçlandı. Dolayısıyla GNB1 ve GNB2 değişiklikleri, çeşitli insan tümörlerinde transforme edilmiş ve direnç fenotipleri sağlar ve G protein sinyalleme inhibitörleriyle hedeflenebilir. |
33390472 | İnsan pankreasındaki tüm önemli hücre tiplerinin izolasyonu ve incelenmesi için yeni bir hücre yüzeyi belirteçleri paneli geliştirdik. Hibridomalar, Balb/C farelerinin sağlam veya ayrışmış insan adacıklarıyla çıkarıcı immünizasyonundan sonra seçildi ve immünohistokimya ve akış sitometrisi yoluyla hücre tipi spesifikliği ve hücre yüzeyi reaktivitesi açısından değerlendirildi. Antikorlar, yüzey antijenlerinin adacık (panendokrin veya alfaya özgü) ve adacık olmayan pankreatik hücre alt gruplarında (ekzokrin ve kanal) spesifik bağlanmasıyla tanımlandı. Bu antikorlar, birincil insan pankreasından alfa, beta, ekzokrin veya kanal hücrelerinin popülasyonlarını FACS ile izole etmek ve insan adacık preparasyonlarının ayrıntılı hücre kompozisyonunu karakterize etmek için ayrı ayrı veya kombinasyon halinde kullanıldı. Bunlar aynı zamanda insan adacık genişleme kültürlerinin endokrin olmayan hücrelerden kaynaklandığını ve alt popülasyon sınıflandırması ve transkripsiyon faktörleri Pdx-1 ve ngn3'ün aşırı ekspresyonu yoluyla insülin ekspresyon seviyelerinin normal adacık hücrelerinin %1'ine kadar artırılabildiğini göstermek için kullanıldı; bu, diğerlerine göre bir gelişmedir. Bu kültür sistemiyle önceki sonuçlar. Bu yöntemler, hücre terapisi potansiyeli olan işlevsel olarak farklı pankreas hücre popülasyonlarının analizine ve izolasyonuna izin verir. |
33397197 | Dendritik hücreli (DC) aşı denemelerinin mütevazı klinik sonuçları, DC aşı tasarımının iyileştirilmesini gerektirmektedir. Pek çok potansiyel antijen tanımlanmış olmasına rağmen DC'ler tarafından antijen sunumunu geliştirmeye yönelik yöntemlerin geliştirilmesi gecikmiştir. Geçici olarak kontrol edilen, lenfoid lokalize, DC'ye özgü aktivasyona izin veren güçlü, ilaçla indüklenebilir bir CD40 (iCD40) reseptörü tasarladık. iCD40, ilaç bağlama alanlarıyla birleştirilmiş CD40'ın membranda lokalize sitoplazmik alanından oluşur. Bu, ektodomain bağımlı negatif geri bildirim mekanizmalarını atlatırken, lipit geçirgen, yüksek afiniteli dimerizer ilaca yanıt vermesine olanak tanır. Bu modifikasyonlar, iCD40 eksprese eden DC'lerin in vivo uzun süreli aktivasyonuna izin vererek, çoğu klinikte tipik olan DC'lerin ex vivo aktivasyonuna (P < 0.01) göre daha önce oluşturulmuş katı tümörlerin yok edilmesi de dahil olmak üzere daha güçlü CD8+ T hücresi efektör yanıtlarıyla sonuçlanır. DC protokolleri. Ek olarak, iCD40 aracılı DC aktivasyonu, tam uzunluktaki endojen CD40 reseptörünün hem in vitro hem de in vivo olarak uyarılmasıyla elde edilen aktivasyonu aştı. iCD40 hücre dışı ortamdan izole edildiğinden ve immünolojik bir sinaps bağlamında etkinleştirilebildiğinden, iCD40 eksprese eden DC'lerin ömrü daha uzundur ve belki de bağışıklık sistemi zayıf hastalarda bile daha güçlü aşıların geliştirilmesine yol açmalıdır. |
33409100 | BAĞLAM Kronik böbrek hastalığı olan hastalarda yapılan gözlemsel çalışmalarda, yüksek plazma homosistein düzeyleri mortalite ve damar hastalıkları için bir risk faktörüdür. Folik asit ve B vitaminleri bu popülasyonda homosistein düzeylerini azaltır ancak mortaliteyi düşürüp düşürmedikleri bilinmemektedir. AMAÇ Kronik böbrek hastalığı olan hastalarda günlük olarak uygulanan yüksek doz folik asit ve B vitaminlerinin mortaliteyi azaltıp azaltmadığını belirlemek. TASARIM, YERLEŞİM VE KATILIMCILAR 36 ABD Gazi İşleri Bakanlığı tıp merkezinde yapılan çift-kör, randomize kontrollü çalışma (2001-2006). İlerlemiş kronik böbrek hastalığı (tahmini kreatinin klerensi < veya =30 mL/dk) (n = 1305) veya son dönem böbrek hastalığı (n = 751) ve yüksek düzeyde kronik böbrek hastalığı olan 21 yaş ve üzeri 2056 katılımcı için medyan takip süresi 3,2 yıldı. homosistein seviyeleri (> veya = 15 mikromol/L). MÜDAHALE Katılımcılara 40 mg folik asit, 100 mg piridoksin hidroklorür (B6 vitamini) ve 2 mg siyanokobalamin (B12 vitamini) veya plasebo içeren günlük bir kapsül verildi. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Birincil sonuç, tüm nedenlere bağlı ölüm oranıydı. İkincil sonuçlar arasında miyokard enfarktüsü (MI), inme, alt ekstremitenin tamamının veya bir kısmının amputasyonu, bu 3 artı tüm nedenlere bağlı mortalitenin birleşimi, diyalize başlama süresi ve hemodiyaliz hastalarında arteriyovenöz girişin trombozuna kadar geçen süre yer aldı. SONUÇLAR Ortalama başlangıç homosistein düzeyi vitamin grubunda 24,0 mikromol/L ve plasebo grubunda 24,2 mikromol/L idi. 3 ayda vitamin grubunda 6,3 mikromol/L (%25,8; P < 0,001) ve plasebo grubunda 0,4 mikromol/L (%1,7; P = 0,14) düştü, ancak mortalite üzerinde anlamlı bir etki yoktu. (448 vitamin grubu ölümü ve 436 plasebo grubu ölümü) (tehlike oranı [HR], 1,04; %95 GA, 0,91-1,18). İkincil sonuçlar veya olumsuz olaylar açısından anlamlı bir etki gösterilmedi: vitamin grubunda 129 MI, plasebo için 150 (HR, 0,86; %95 GA, 0,67-1,08), vitamin grubunda 37 felç, plasebo için 41 felç (HR) vardı. , 0,90; %95 GA, 0,58-1,40) ve vitamin grubunda 60 amputasyona karşın plasebo için 53 (HR, 1,14; %95 GA, 0,79-1,64). Ek olarak, hemodiyaliz hastalarında MI, inme ve amputasyon artı mortalite (P = 0,85), diyalize kadar geçen süre (P = 0,38) ve tromboza kadar geçen sürenin (P = 0,97) birleşimi, vitaminler arasında farklılık göstermedi. ve plasebo grupları. SONUÇ Yüksek doz folik asit ve B vitaminleri ile tedavi, ilerlemiş kronik böbrek hastalığı veya son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda sağkalımı iyileştirmedi veya vasküler hastalık insidansını azaltmadı. DENEME KAYDI Clinicaltrials.gov Tanımlayıcı: NCT00032435. |
33417012 | AMAÇ Bu çalışma, tedavi ve kontrol gruplarında, bir davranış üzerinde etkili eylemde bulunmanın ikinci bir davranış üzerinde etkili eylemde bulunma olasılığı anlamına gelen ortak eylem olgusunu karşılaştırmıştır. YÖNTEMLER ABD'de 1999'da tamamlanan Transteorik Modele (TTM) özel müdahalelerin (n=9461) üç randomize çalışmasından elde edilen birleştirilmiş veriler, üç davranış çiftindeki (diyet ve güneşten korunma, diyet ve sigara içme ve güneşten korunma) koaksiyonu değerlendirmek için analiz edildi. ve sigara içmek). Olasılık oranları (OR'ler), ikinci bir davranış üzerinde harekete geçme olasılığını, yalnızca bir davranış üzerinde harekete geçme olasılığıyla karşılaştırdı. SONUÇLAR Davranış çiftleri arasında, 12 ve 24. aylarda, tedavi grubunun OR'leri mutlak temelde kontrol grubuna göre daha yüksekti ve ikisi anlamlıydı. 12 ve 24 aydaki birleşik OR'ler sırasıyla tedavi için 1,63 ve 1,85 ve kontrol için 1,20 ve 1,10 idi. SONUÇ Bağımlılık yapıcı, enerji dengesi ve görünümle ilgili davranışlarla ilgili bu çalışmanın sonuçları, enerji dengesi davranışlarına TTM uyarlamayı uygulayan üç çalışmada bulunan sonuçlarla tutarlıydı. Çalışmalar arasında tedavi grubu içinde daha fazla koaksiyon vardı. Gelecekteki araştırmalar, daha çoklu davranış değişikliği müdahalelerinde ortak hareketin belirleyicilerini tanımlamalıdır. |
33458992 | BAĞLAM Trabeküler kemik skoru (TBS), lomber omurga çift enerjili X-ışını absorpsiyometri görüntülerindeki piksel gri seviyesi değişimlerini değerlendiren yeni bir doku indeksidir ve kemik mineral yoğunluğundan (BMD) bağımsız olarak kemik mikro mimarisi ile ilişkilidir. AMAÇ Diyabette iskelet bozulmasının bir göstergesi olarak lomber omurga TBS'sini araştırdık. TASARIM VE ORTAM 2009'dan 2010'a kadar devam eden prospektif, toplum temelli bir kohort çalışmasına katılan deneklerden kesitsel veriler toplandı. KATILIMCILAR Ansung kohortuna 50 yaş üstü 1229 erkek ve 1529 menopoz sonrası kadın dahil ettik. SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Çift enerjili X-ışını absorpsiyometri görüntülerinden biyokimyasal parametreler, lomber omurga TBS ve BMD ölçüldü. SONUÇLAR Lomber omurga TBS'si diyabetli erkeklerde diyabetik olmayan erkeklere göre daha düşüktü (1,287 ± 0,005'e karşı 1,316 ± 0,003, P < 0,001), oysa lomber omurga BMD'si diyabetli erkeklerde daha yüksekti (1,135 ± 0,010'a karşı 1,088 ± 0,006 g/cm) (2)). Sadece ayarlanmamış bir modelde lomber omurga TBS'si diyabetli kadınlarda diyabetik olmayan kadınlara göre daha düşüktü (1,333 ± 0,004'e karşı 1,353 ± 0,003). Bununla birlikte, 65 yaşından genç diyabetli kadınların (n = 707) ortak değişkenler için düzeltildikten sonra bile TBS'si diyabeti olmayanlara göre daha düşüktü (P < .001). Her iki cinsiyette de diyabetin femur bölgesindeki BMD ile ilişkisi yoktu. TBS, glikasyonlu hemoglobin, açlık plazma glukozu, açlık insülini ve insülin direnci için homeostaz modeli değerlendirmesi ile negatif korelasyon gösterdi ancak her iki cinsiyette de β hücre fonksiyonu için homeostaz modeli değerlendirmesi ile korelasyon göstermedi. SONUÇ Lomber omurga TBS'si ile insülin direnci arasındaki ters ilişki, bunu yüksek BMD'ye sahip diyabetik hastalarda iskelet bozulmasının belirlenmesinde bir gösterge haline getirebilir. |
33499189 | T hücresi reseptörünün (TCR-CD3) tetiklenmesi, hem reseptör kümelenmesini hem de CD3 alt birimlerinin sitoplazmik kuyruklarındaki konformasyonel değişiklikleri içerir. TCRalphabeta ligand bağlanmasının CD3'e konformasyonel değişiklikler kazandırdığı mekanizma bilinmemektedir. İyi tanımlanmış ligandlar kullanarak, konformasyonel değişimin indüklenmesinin, hem çok değerlikli etkileşimi hem de plazma zarı tarafından uygulanan TCR-CD3'ün hareketlilik kısıtlamasını gerektirdiğini gösterdik. Konformasyonel değişiklik, iki TCR-CD3 kompleksinin ortak yeniden düzenlenmesiyle ortaya çıkar ve TCRalphabeta ektodomainlerinin yapısında eşlik eden değişiklikler gerektirmez. CD3'teki bu konformasyonel değişiklik, ligand ayrışması üzerine geri döner ve T hücresi aktivasyonu için gereklidir. Böylece, izin verilen geometri modelimiz, TCRalphabeta'ya ligand bağlanma bilgisinin CD3 alt birimlerine ve hücre içi sinyalleme mekanizmasına nasıl iletildiğini rasyonelleştiren moleküler bir mekanizma sağlar. |
33507866 | Otofajinin kritik bir düzenleyicisi Sınıf III PI3K Vps34'tür (PIK3C3 olarak da bilinir). Vps34'ün mayada otofajide önemli bir rol oynadığı bilinmesine rağmen, memelilerdeki rolü hala belirsizliğini koruyor. Vps34'ün fizyolojik fonksiyonunu aydınlatmak ve otofajideki kesin rolünü belirlemek için, Cre rekombinaz ekspresyonunun Vps34'ün ekson 4'ünün silinmesine ve ekson 4'ün silinmesine neden olan bir çerçeve kaymasına yol açtığı Vps34(f/f) fareleri ürettik. Vps34'ün 887 amino asidinden 755'i. Adenoviral Cre enfeksiyonu üzerine MEF'lerde Vps34'ün akut ablasyonu, lokalize fosfatidilinositol 3-fosfat üretiminin azalmasına ve hem endositik hem de otofajik bozunmanın bloke edilmesine neden olur. Açlığın neden olduğu otofagozom oluşumu, hem Vps34-null MEF'lerde hem de karaciğerde bloke edilir. Karaciğere özgü Albümin-Cre;Vps34(f/f) farelerinde hepatomegali, hepatik steatoz ve bozulmuş protein dönüşümü gelişti. Kas kreatin kinaz-Cre;Vps34(f/f) farelerinin kalbinde Vps34'ün ablasyonu kardiyomegaliye yol açtı ve kontraktilitenin azalmasına yol açtı. Ek olarak, Vps34'ün yokluğunda amino asitle uyarılan mTOR aktivasyonu bastırılırken, mTOR sinyallemesinin kararlı durum seviyesi Vps34-null MEF'lerde, karaciğerde veya kardiyomiyositlerde etkilenmedi. Birlikte ele alındığında sonuçlarımız Vps34'ün fonksiyonel otofajinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığını ve normal karaciğer ve kalp fonksiyonu için vazgeçilmez olduğunu göstermektedir. |
33533307 | ARKA PLAN Digitalis Araştırma Grubu çalışması, digoksin tedavisinin, kalp yetmezliği ve sol ventriküler sistolik fonksiyonu baskılanmış hastalarda genel mortaliteyi azaltmadığını, ancak hastaneye yatışları biraz azalttığını bildirdi. Kalp yetmezliğinin epidemiyolojik özellikleri, nedenleri ve prognozu kadın ve erkekler arasında farklılık gösterse de digoksinin etkisinde cinsiyete dayalı farklılıklar değerlendirilmemiştir. YÖNTEMLER Digitalis Araştırma Grubu çalışmasındaki 6800 hasta arasında digoksin tedavisinin etkisinde cinsiyete dayalı farklılıklar olup olmadığını değerlendirmek için post hoc bir alt grup analizi gerçekleştirdik. Cinsiyet ve digoksin tedavisi arasında, herhangi bir nedene bağlı ölümün birincil son noktasına göre bir etkileşimin varlığı, Mantel-Haenszel heterojenlik testleri ve demografik ve klinik değişkenlere göre ayarlanan çok değişkenli Cox orantısal tehlike modeli kullanılarak değerlendirildi. SONUÇLAR Digoksinin herhangi bir nedene bağlı ölüm oranı üzerindeki etkisi açısından erkekler ve kadınlar arasında yüzde 5,8'lik (yüzde 95 güven aralığı, 0,5 ila 11,1) mutlak bir fark vardı (etkileşim için P=0,034). Özellikle, digoksine rastgele atanan kadınların ölüm oranı, plaseboya rastgele atanan kadınlara göre daha yüksekti (yüzde 33,1'e karşı yüzde 28,9; mutlak fark, yüzde 4,2, yüzde 95 güven aralığı, -0,5 ila 8,8). Buna karşılık, ölüm oranı rastgele digoksin verilen erkekler ile plasebo verilen erkekler arasında benzerdi (yüzde 35,2'ye karşı yüzde 36,9; mutlak fark, yüzde -1,6; yüzde 95 güven aralığı, -4,2 ila 1,0). Çok değişkenli analizde, digoksin kadınlar arasında önemli ölçüde daha yüksek ölüm riskiyle ilişkilendirildi (plaseboyla karşılaştırma için düzeltilmiş tehlike oranı, 1,23; yüzde 95 güven aralığı, 1,02 ila 1,47), ancak erkekler arasında anlamlı bir etkisi yoktu (düzeltilmiş tehlike) oran, 0,93; yüzde 95 güven aralığı, 0,85 ila 1,02; etkileşim için P=0,014). SONUÇ Digoksin tedavisinin etkisi kadın ve erkekler arasında farklılık göstermektedir. Digoksin tedavisi, kalp yetmezliği ve sol ventriküler sistolik fonksiyon bozukluğu olan kadınlarda herhangi bir nedene bağlı ölüm riskinin artmasıyla ilişkilidir, ancak erkeklerde bu durum söz konusu değildir. |
33535222 | CD4+CD25+ düzenleyici T hücreleri (Treg'ler), organa özgü otoimmün hastalıkların önlenmesinde ve allojenik organ nakillerine karşı toleransın uyarılmasında önemli bir rol oynar. Biz ve diğerleri yakın zamanda farelerde allojeneik hematopoietik kök hücre nakli ile birlikte uygulandığında yüksek sayıda Treg'in aynı zamanda graft-versus-host hastalığını (GVHD) modüle edebildiğini gösterdik. Klinik bir ortamda, tek bir donörden terapötik bir etkiye sahip olacak kadar taze saflaştırılmış Treg elde etmek imkansız olacaktır. Bu nedenle, alloantijene özgü düzenleyici T hücrelerinin üretilmesi gibi ek etkiye sahip olan allojenik APC'ler ile uyarılarak ex vivo düzenleyici T hücresi genişlemesini gerçekleştirdik. Burada, alıcı tipi alloantijenlere özgü düzenleyici T hücrelerinin, immün yeniden yapılanmayı desteklerken GVHD'yi kontrol ettiğini gösterdik. İlgisiz düzenleyici T hücreleri, GVHD'ye karşı yalnızca kısmi korumaya aracılık eder. Aşılanmış hayvanlarda spesifik düzenleyici T hücrelerinin tercihli hayatta kalması gözlendi, ancak ilgisiz düzenleyici T hücrelerinin hayatta kalması gözlenmedi. Ek olarak spesifik düzenleyici T hücrelerinin kullanımı, bir tür graft-versus-tümör aktivitesiyle uyumluydu. Bu veriler, alıcı tipine özgü Treg'lerin, gelecekteki klinik çalışmalarda GVHD'nin kontrolünde tercihen kullanılabileceğini göstermektedir. |
33535447 | Bu çalışma, sıçan CNS'sindeki lezyonları takiben kemorepellent semaforin III (D)/kollapsin-1 (sema III) ekspresyonunu değerlendirmektedir. Lateral koku alma yolu (LOT), korteks, perforan yol ve omuriliğe yapılan delici yaralanmalardan sonra oluşan skar dokusu, yüksek düzeyde sema III mRNA eksprese eden çok sayıda iğ şeklinde hücre içeriyordu. Bu hücrelerin özellikleri lezyonlu LOT'ta detaylı olarak araştırıldı. Sema III mRNA-pozitif hücrelerin çoğu, yara izinin merkezinde yer alıyordu ve fibroblast benzeri hücreler için karakteristik olan proteinleri eksprese ediyordu. Bir sema III reseptörü olan Neuropilin-1, lezyon bölgesine projeksiyonları olan yaralı nöronlarda, skarla ilişkili hücrelerin bir alt popülasyonunda ve skar çevresindeki kan damarlarında eksprese edildi. Olgun CNS'de yapılan lezyonların aksine, yeni doğanlarda LOT transeksiyonu, lezyondaki hücreler içinde sema III mRNA ekspresyonunu indüklemedi ve bunu güçlü aksonal rejenerasyon izledi. Sema III ve onun reseptörü nöropilin-1'in skarda eş zamanlı ifadesi, sema III/nöropilin-1 aracılı mekanizmaların CNS skar oluşumunda rol oynadığını düşündürmektedir. CNS hasarını takiben salgılanan kemorepellent sema III'ün ekspresyonu, kemorepulsif semaforinlerin, yaralı CNS nöritlerinin büyümesi üzerinde yara izlerinin uyguladığı inhibitör etkilere katkıda bulunabileceğine dair ilk kanıtı sağlar. Erken neonatal lezyonları takiben sema III'ün yokluğunda yaralanan aksonların güçlü bir şekilde yeniden büyümesi bu düşünceyle tutarlıdır. Sema III'ün skar dokusunda antikor bozulması veya genetik veya farmakolojik müdahale yoluyla etkisizleştirilmesi, yetişkin CNS'de uzun mesafeli rejenerasyonu teşvik etmek için güçlü bir araç olabilir. |
33554389 | Özet Artan cAMP seviyelerinin, civciv myo blastlarının birincil kültürlerinin farklılaşması üzerindeki etkisi araştırılmıştır. 0.1 mM But 2 cAMP veya 1 mM 3-izobütil-1-metilksantin, kaplamadan 24 saat sonra kültürlere ilave edildi ve incelenen 70 saatlik kültür süresi boyunca muhafaza edildi. Her iki reaktifin de miyoblastların füzyon süresini önemli ölçüde geciktirdiği ancak kreatin fosfokinaz aktivitesindeki artış üzerinde gözlemlenebilir bir etkiye sahip olmadığı bulundu. Hücrelerin morfolojik incelemesi, kontrol, ancak 2 cAMP ve 3-izobütil-1-metilksantin kültürleri arasında miyoblast ve fibroblastların göreceli sayılarında herhangi bir fark olmadığını ortaya çıkardı, ancak son reaktifin, hücre çoğalmasının bir miktar inhibisyonuna neden olduğu görüldü. |
33569870 | Vasküler endotelyal tabaka içindeki otofajik akışın fizyolojik rolü tam olarak anlaşılmamıştır. Burada, birincil endotel hücrelerinde oksitlenmiş ve doğal LDL'nin otofagozom oluşumunu uyardığını gösterdik. Üstelik, hem konfokal hem de elektron mikroskobuyla, fazla miktarda doğal veya değiştirilmiş LDL'nin otofajik yapılar tarafından yutulmuş olduğu görülmektedir. Esansiyel otofaji geni ATG7'nin geçici olarak devre dışı bırakılması, daha yüksek seviyelerde hücre içi (125) I-LDL ve oksitlenmiş LDL (OxLDL) birikimi ile sonuçlandı; bu, endotel hücrelerinde otofajinin, fazlalık, ekzojen lipitleri düzenlemek için önemli bir mekanizmayı temsil edebileceğini ortaya koyuyor. Bu gözlemlerin fizyolojik önemi, endotel içinde ATG7'nin koşullu silinmesini içeren fareler kullanılarak değerlendirildi. Floresan etiketli OxLDL'nin akut intravenöz infüzyonunu takiben, ATG7'nin endotelyal ekspresyonu olmayan fareler, gözün retina pigment epiteli (RPE) ve koroid endotelinde OxLDL'nin uzun süreli tutulumunu gösterdi. Kronik bir lipit fazlalığı modelinde, endotelyal otofajik akışı olan veya olmayan ApoE(-/-) farelerde aterosklerotik yükü analiz ettik. Endotel otofajisinin yokluğu aterosklerotik yükü belirgin şekilde arttırdı. Bu nedenle, hem akut hem de kronik in vivo modelde endotelyal otofaji, damar duvarı içindeki lipit birikiminin sınırlandırılmasında kritik öneme sahip görünmektedir. Bu nedenle, otofajiyi uyaran veya otofajik akıştaki yaşa bağlı düşüşü önleyen stratejiler, aterosklerotik vasküler hastalığın tedavisinde özellikle faydalı olabilir. |
33634749 | AMAÇ Sirkadiyen transkripsiyon aparatını kodlayan genler, fare yağ dokularında güçlü salınımlı ekspresyon sergiler. Bu çalışma, insan deri altı yağdan türetilmiş kök hücrelerinin (ASC'lerin), çekirdek sirkadiyen transkripsiyon aparatının aktivitesini izlemek için bir in vitro model sağladığı hipotezini test etmektedir. ARAŞTIRMA YÖNTEMLERİ VE PROSEDÜRLERİ Farklılaşmamış veya adiposit farklılaşmış ASC'lerin birincil kültürleri, deksametazon, rosiglitazon veya %30 fetal sığır serumu ile tedavi edildi. Farklılaşmamış ASC'lerin deksametazona tepkisi, lityum klorür varlığında daha da değerlendirildi. Lityum, sirkadiyen aparatın önemli bir bileşeni olan glikojen sentaz kinaz 3'ü inhibe eder. Toplam RNA, 48 saat boyunca 4 saatlik aralıklarla toplandı ve gerçek zamanlı ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile incelendi. SONUÇLAR Adipositle farklılaşmış hücreler, donörle eşleştirilmiş farklılaşmamış kontrollere göre tedavilere daha hızlı yanıt verdi; ancak sirkadiyen gen salınımının periyodu adiposit farklılaşmış hücrelerde daha uzundu. Deksametazon, farklılaşmamış ve adiposit farklılaşmış ASC'lerde sırasıyla ortalama 25,4 ve 26,7 saatlik periyotlarla sirkadiyen gen ekspresyon modellerini oluşturdu. Hem rosiglitazon hem de serum şoku, farklılaşmamış ASC'lere göre adipositle farklılaşmış ASC'lerde önemli ölçüde daha uzun bir süre oluşturdu. Bmal1 profili, in vivo ekspresyonlarıyla tutarlı olarak Per1, Per3 ve Cry2'ye göre yaklaşık 8 ila 12 saat faz kaydırdı. Lityum klorür adipogenezi inhibe etti ve deksametazonla aktifleştirilen farklılaşmamış ASC'lerde Per3 ve Rev-erbalpha gen ekspresyon profillerinin periyodunu >5 saat kadar önemli ölçüde uzattı. TARTIŞMA Bu sonuçlar ilk hipotezi desteklemekte ve ASC'lerin insan yağ dokusunda sirkadiyen biyolojinin analizi için in vitro bir model olduğunu doğrulamaktadır. |
33638477 | Wnt sinyalleme kademesinin çeşitli bileşenlerinin, tümör baskılayıcı proteinler veya birden fazla insan kanserinde onkogenler olarak işlev gördüğü gösterilmiştir; bu, bu yolun onkogenezdeki ilgisinin ve kanser tedavisi için potansiyel hedefler olarak Wnt sinyalleme bileşenlerinin daha fazla araştırılmasının gerekliliğinin altını çizer. Burada, ekspresyon profilleme analizinin yanı sıra in vitro ve in vivo fonksiyonel çalışmaları kullanarak, Wnt yolağı bileşeni BCL9'un, kolon karsinomunun yanı sıra insan multipl miyelomunda da anormal şekilde eksprese edilen yeni bir onkogen olduğunu gösterdik. BCL9'un, Wnt sinyal bileşenlerinin mutasyon durumuna bakılmaksızın beta-katenin aracılı transkripsiyonel aktiviteyi arttırdığını ve epitel kaybını ve mezenkimal benzeri fenotip kazanımını teşvik ederek hücre çoğalmasını, göçünü, istilasını ve tümör hücrelerinin metastatik potansiyelini arttırdığını gösterdik. . En önemlisi, BCL9'un yıkılması, c-Myc, siklin D1, CD44 ve tümör hücreleri tarafından vasküler endotelyal büyüme faktörü ekspresyonunun aşağı regülasyonu yoluyla tümör yükünü, metastazı ve konakçı anjiyogenezini azaltarak ksenograft fare kanser modellerinin hayatta kalma oranını önemli ölçüde arttırdı. Birlikte, bu bulgular BCL9'un serbestleştirilmesinin tümörün ilerlemesine katkıda bulunan önemli bir faktör olduğunu göstermektedir. Bu çalışmada bildirilen BCL9'un pleiotropik rolleri, anormal Wnt sinyallemesi ile ilişkili çeşitli malignitelerde terapötik müdahale için bir ilaç hedefi olarak değerinin altını çizmektedir. |
33667484 | Apoptoz, otofaji ve programlanmış nekroz anlamına gelen programlanmış hücre ölümünün (PCD), hücre içi bir programın aracılık ettiği herhangi bir patolojik formatta bir hücrenin ölümü olduğu öne sürülmektedir. PCD'nin bu üç formu, malign neoplazm hücrelerinin kaderini ortaklaşa belirleyebilir; apoptoz ve programlanmış nekroz her zaman hücre ölümüne katkıda bulunurken, otofaji hayatta kalma yanlısı veya ölüm yanlısı roller oynayabilir. Son zamanlarda biriken kanıtların büyük bir kısmı, üç farklı hücre ölümü tipiyle kanserin başlaması ve ilerlemesinin daha iyi anlaşılmasını kolaylaştıran bilgi zenginliğine katkıda bulunmuştur. PCD sinyal yollarını deşifre edebilmek, yeni hedefe yönelik kanser karşıtı terapötik stratejilerin geliştirilmesine yardımcı olabilir. Bu nedenle bu derlemede kanserde apoptoz, otofaji ve programlanmış nekroz yolları ve apoptozla ilişkili mikroRNA düzenlemesinin kısa bir taslağını sunuyoruz. Birlikte ele alındığında, PCD'nin ve apoptoz, otofaji ve programlanmış nekroz arasındaki karmaşık etkileşimin anlaşılması, sonuçta bilim adamlarının ve klinisyenlerin gelecekteki kanser tedavisinde daha yeni ilaç hedeflerinin keşfi için üç tip PCD'den yararlanmasına olanak sağlayabilir. |
33669399 | Bitkilerdeki gametofitik kendi kendine uyumsuzluk (SI), kendi kendine döllenmeyi ve bunun sonucunda ortaya çıkan akrabalı yetiştirme depresyonunu önleyen yaygın bir mekanizmadır, ancak sıklıkla kendi kendine uyumluluğa dönüşür. Gametofitik SI'nın bozulmasına yönelik genetik mekanizmaları analiz ediyoruz; akrabalı yetiştirme depresyonunun evrimi için dinamik bir model dahil ederek, neredeyse resesif öldürücü mutasyonların kendi kendine çoğalma yoluyla kısmen temizlenmesine olanak tanıyor ve polen sınırlamasını ve S-lokusuna bağlı korunaklı yükü hesaba katıyoruz. Gametofitik SI'nın parçalanması için iki mekanizmayı göz önünde bulunduruyoruz: işlevsel olmayan bir S-aleli ve S-lokusu'nu etkisiz hale getiren bağlantısız bir değiştirici lokusu. Çok çeşitli koşullar altında, kendi kendine uyumlu alellerin, kendi kendine uyumsuz bir popülasyonu istila edebildiğini gösterdik. İstila koşulları, işlevsel olmayan bir S-alel için, değiştirici bir lokusa göre her zaman daha az katıdır. Kendi kendine uyumlu genotiplerin yayılması, son derece yüksek veya düşük kendi kendine oluşma oranları, az sayıda S-alelleri ve polen sınırlaması ile desteklenir. Gözlemlenen parametre değerleri, gametofitik SI'nın korunmasının, kendi kendine uyumsuz popülasyonlardaki yüksek akrabalı yetiştirme depresyonu ile kendi kendine uyumlu genotiplerin orta düzeyde kendi kendine üreme oranları ve S-lokusuna bağlı korunaklı yükün bir kombinasyonundan kaynaklandığını göstermektedir. |
33677323 | MikroRNA'lar sıklıkla kanserde serbest bırakılır. Burada miR-22'nin miyelodisplastik sendrom (MDS) ve lösemide yukarı regüle edildiğini ve bunun anormal ekspresyonunun kötü hayatta kalma ile ilişkili olduğunu gösteriyoruz. Hematopoietik kök hücre fonksiyonu ve malignitedeki rolünü araştırmak için hematopoetik bölmede miR-22'yi koşullu olarak eksprese eden transgenik fareler ürettik. Bu farelerde azalmış global 5-hidroksimetilsitozin (5-hmC) seviyeleri ve kusurlu farklılaşmanın eşlik ettiği hematopoietik kök hücre kendini yenilemesinde artış görüldü. Tersine, miR-22 inhibisyonu hem fare hem de insan lösemik hücrelerinde proliferasyonu bloke etti. Zamanla miR-22 transgenik farelerde MDS ve hematolojik maligniteler gelişti. Ayrıca TET2'yi bu bağlamda miR-22'nin temel hedefi olarak tanımlıyoruz. TET2'nin ektopik ifadesi, miR-22'nin indüklediği fenotipleri baskıladı. TET2 proteininin aşağı regülasyonu aynı zamanda MDS hastalarında kötü klinik sonuçlarla ve miR-22 aşırı ekspresyonuyla da ilişkilidir. Bu nedenle sonuçlarımız miR-22'yi güçlü bir proto-onkogen olarak tanımlıyor ve miR-22/TET2 düzenleyici ağdaki sapmaların hematopoietik malignitelerde yaygın olduğunu gösteriyor. |
33684572 | Son çalışmalar, aterosklerotik kalp hastalığı ile trimetilamin N-oksit (TMAO) üreten bazı besin maddelerinin bağırsak mikrobiyal metabolizması arasındaki hem klinik hem de mekanik bağlantıları göstermektedir. Burada bağırsak mikrobiyal transplantasyonunun kolin diyetinin neden olduğu TMAO üretimini ve ateroskleroz duyarlılığını iletebileceği hipotezini test ediyoruz. İlk olarak, bir fare çeşitlilik panelinde aterosklerotik plak ile plazma TMAO seviyeleri arasında güçlü bir ilişki kaydedildi (n = 22 suş, r = 0,38; p = 0,0001). Ateroskleroza yatkın ve yüksek TMAO üreten bir suş olan C57BL/6J ve ateroskleroza dirençli ve düşük TMAO üreten bir suş olan NZW/LacJ, yerleşik bağırsak mikroplarının bulunduğu apolipoprotein e içermeyen farelere çekal mikrobiyal transplantasyon için donör olarak seçildi. İlk önce antibiyotiklerle bastırıldı. Trimetilamin (TMA) ve TMAO seviyeleri, C57BL/6J kendi içinde melezlenmiş farelerden çekal mikroplar alan kolin diyeti alan alıcılarda başlangıçta daha yüksekti; ancak TMA/TMAO düzeylerinde kolin diyetine bağlı farklılıkların kalıcılığı çalışmanın sonuna kadar sürdürülemedi. C57BL/6J çekal mikropları alan fareler, NZW/LacJ mikropları alıcılarıyla karşılaştırıldığında aterosklerotik plak yükünde kolin diyetine bağlı artış gösterdi. Dışkı ve çekumdaki mikrobiyal DNA analizleri, alıcılara bulaşabilen ve TMAO düzeyleriyle çakışan oranlar gösterme eğiliminde olan donör suşları arasındaki takson oranlarındaki farklılıklarla, donör mikrobiyal topluluk özelliklerinin alıcılara nakledildiğini ortaya çıkardı. Donörlerde ve alıcılarda plazma TMAO düzeyleriyle ve alıcılarda aterosklerotik lezyon alanıyla ilişkili spesifik taksonların oranları da belirlendi. Ateroskleroz duyarlılığı bağırsak mikrobiyotasının nakli yoluyla bulaşabilir. Bağırsak mikropları bu nedenle ateroskleroz duyarlılığını modüle etmek için yeni bir terapötik hedefi temsil edebilir. |
33720691 | AWN, erkek aksesuar bezlerinin salgılarından kaynaklanan ve boşalma sırasında sperm yüzeyiyle ilişkili hale gelen bir yaban domuzu proteinidir. Karbonhidrat tanıma mekanizması yoluyla spermin yumurtanın zona pellusidasına yapışmasına aracılık ettiği düşünülen bileşenlerden biridir. AWN bu nedenle domuzdaki ilk döllenme olaylarına katılabilir. Bu raporda, protein-kimyasal ve kütle spektrometrik yöntemlerin birleşimiyle birincil yapısının tamamını açıklıyoruz. AWN, AWN-1 ve AWN-2 olmak üzere iki izoform halinde mevcuttur; bunlar, AWN-2'nin N-terminal olarak asetillenmiş olması bakımından farklılık gösterir. AWN'nin amino asit dizisi 133 amino asit kalıntısı ve en yakın komşu sistein kalıntıları arasında iki disülfit köprüsü içerir. AWN proteinlerinin amino asit dizisinin analizi, yalnızca diğer iki yaban domuzu spermadezinleri olan AQN-1 ve AQN-3 ile önemli benzerlik gösterdi. |
33723822 | Bu makale, özellikle gelişmekte olan ülke ortamlarına atıfta bulunarak, hükümetin yeni aşıları değerlendirme ve benimseme sürecini incelemek için bir çerçeve önermektedir. Tayvan ve Tayland'da Hepatit B aşısının erken dönemde benimsendiği vakalar, literatürde tanımlanan açıklayıcı faktörlerin alaka düzeyinin yanı sıra politika bağlamı ve sürecinin rolünün belirlenmesinde değişken merkezli bir odağın ötesine geçme ihtiyacını araştırmak için kullanılmaktadır. benimsenme hızı ve kapsamı. Vakalar, geniş bir yelpazedeki ülke bağlamlarında 'nedensel çeşitliliğin' (belirli karar sonuçlarına yol açan karmaşık gerekli ve yeterli koşullar kümesi) modellenmesinin uygulanabilirliğini ve önemini ortaya koymaktadır. Hükümetteki karar vericilerin bilgiyi filtrelediği merceklerin ve kritik kararların şekillendirildiği ve alındığı alanların daha iyi anlaşılması, hem analistlere (yeni aşıların kurumsallaşmasını tahmin etmede) hem de savunuculara (yeni aşıların kurumsallaşmasını hızlandırmak için hedefli stratejiler oluşturmada) yardımcı olabilir. difüzyon). |
33733520 | GEÇMİŞ Benzodiazepinler yaşlılarda sıklıkla kullanılan ilaçlardır ve bu ilaçlarda bazen ciddi sonuçlara yol açabilen, düşme riskinin artmasıyla ilişkilendirilirler. AMAÇ Yaşlılardan oluşan bir popülasyonda benzodiazepine bağlı yaralanmaya neden olan düşmelerin etkisini tahmin etmek. YÖNTEM Fransız PAQUID (Personnes Agées QUID) toplum temelli kohortunun 10 yıllık takibi sırasında toplanan veriler kullanılarak iç içe geçmiş bir vaka kontrol çalışması yürütüldü. Ana sonuç ölçütü, hastaneye kaldırılma, kırılma, kafa travması veya ölümle sonuçlanan düşme olarak tanımlanan yaralanmaya neden olacak bir düşmenin meydana gelmesiydi. Kontrollerin (3:1) vakalarla sıklığı eşleştirildi. Benzodiazepin maruziyeti, düşmeden önceki takip ziyaretinde bildirilen önceki 2 hafta boyunca benzodiazepin kullanımıydı. SONUÇLAR Benzodiazepin kullanımı, yaşla önemli bir etkileşimle, yaralanmaya neden olan düşmelerin ortaya çıkmasıyla anlamlı düzeyde ilişkiliydi. Benzodiazepinlere maruz kalan kişilerde yaralanmaya neden olan düşmeler için düzeltilmiş olasılık oranı, > veya = 80 yaşındaki deneklerde 2,2 (%95 CI 1,4, 3,4) ve <80 yaşındaki gönüllülerde 1,3 (%95 CI 0,9, 1,9) idi. Benzodiazepinlere maruz kalan kişilerde yaralanmaya neden olan düşmelere ilişkin popülasyona atfedilebilen risk, 80 yaş ve üzeri kişiler için %28,1 (%95 GA 16,7, 43,2) idi. PAQUID kohortunda benzodiazepinlere maruz kalan > veya = 80 yaşındaki deneklerde yaralanmaya neden olan düşme insidansı 2,8/100 kişi-yılı idi. Bu düşmelerin %9'undan fazlası ölümcül oldu. Bu sonuçlara ve son nüfus tahminlerine göre, Fransa'da her yıl 80 yaş üstü yaklaşık 20.000 yaralanmaya neden olan düşmeden ve yaklaşık 1800 ölümden benzodiazepin kullanımı sorumlu tutulabilir. SONUÇ Benzodiazepin kullanımıyla ilişkili kayda değer morbidite ve mortalite ve benzodiazepinlere ilişkin mevcut iyi uygulama kılavuzlarının bunların kötüye kullanımını (muhtemelen uygulanmadıkları için) önlemede etkili olmadığı gerçeği göz önüne alındığında, yaşlılarda benzodiazepin kullanımını sınırlamak için yeni yöntemlere ihtiyaç vardır. Bulunmak için. |
33740844 | Biyolojik süreçlere ilişkin mevcut anlayış, kadınların gebelik öncesi ve erken gebelik sırasındaki beslenme durumunun, erken gelişim süreçlerinin belirlenmesinde ve başarılı gebelik sonuçlarının sağlanmasında önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir. Hamileliğin erken döneminde (<12 hafta gebelik) öncesinde ve sırasında anne beslenmesinin anne, yenidoğan ve çocuk sağlığı sonuçları üzerindeki etkisine ilişkin kanıtların sistematik bir incelemesini yaptık ve araştırma yoluyla tespit edilen 45 makaleyi (dokuz müdahale çalışması ve 32 gözlemsel çalışma) dahil ettik. PubMed ve EMBASE veritabanı aramaları ve inceleme makalelerinin incelenmesi. Müdahale denemeleri ve gözlemsel çalışmalar, perikonsepsiyonel (<12 hafta gebelik) folik asit takviyesinin nöral tüp defekti riskini önemli ölçüde azalttığını göstermektedir. Gözlemsel çalışmalar, vitamin ve mineral takviyelerinin gebelik öncesi ve gebelik öncesi alımının, düşük doğum ağırlığı ve/veya gebelik yaşına göre küçük (SGA) ve erken doğum (PTD) olan yavru doğurma riskinin azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir. Bazı çalışmalar annenin hamilelik öncesi büyüklüğü, kısa boy, zayıf ve aşırı kiloluluk göstergelerinin artan PTD ve SGA riskleriyle ilişkili olduğunu bildirmektedir. Mevcut veriler, kadınların hamileliğin ilk üç ayında ve öncesinde beslenmesinin önemini göstermektedir; ancak gelişmekte olan ülkelerde düşük doğum ağırlığı, SGA, PTD, ölü doğum ve doğumla ilişkileri inceleyen iyi tasarlanmış prospektif çalışmalara ve kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. anne ve yenidoğan ölümleri. Ele alınması gereken bilgi boşlukları arasında gıda takviyeleri, multivitamin-mineral takviyeleri ve/veya spesifik mikro besinler (demir, çinko, iyot, B-6 ve B-12 vitamini) gibi perikonsepsiyonel müdahalelerin değerlendirilmesi ve bunların arasındaki ilişkiler yer almaktadır. Hamilelik öncesi vücut büyüklüğü ve kompozisyonu ile anne, yenidoğan ve çocuk sağlığı sonuçlarına ilişkin ölçümler. |
33792330 | Kirpi sinyali, omurgalı iskeletinin şekillenmesinde önemli bir rol oynar. Burada, mezenkimal iskelet progenitör hücrelerinde kinesin-2 intraflagellar taşıma motorunun Kif3a alt ünitesinin koşullu inaktivasyonunun, kraniyofasiyal alanda ciddi desen kusurlarına, bölünmüş sternum oluşumuna ve polidaktili gelişimine yol açtığını gösterdik. Bu deformiteler, kirpi sinyalinin düzensiz olduğu farelerde daha önce tarif edilenleri anımsatmaktadır. Kif3a eksikliği olan mezenkimal dokularda hem Gli3 transkripsiyon faktörünün baskılayıcı fonksiyonunun hem de Shh transkripsiyonel hedefleri Ptch ve Gli1'in aktivasyonunun tehlikeye girdiğini gösterdik. Gen ekspresyonunun kantitatif analizi, Gli1 transkript seviyesinin önemli ölçüde azaldığını, Gli3 ekspresyonunun ise kinesin-2 tükenmesinden önemli ölçüde etkilenmediğini göstermektedir. Bununla birlikte, tam uzunluktaki Gli3 transkripsiyon faktörünün bir baskılayıcı forma etkili bir şekilde bölünmesi için motorun gerekli olduğu görülmektedir. |
33796570 | Nörofibromatozis tip 1 (NF1), nöral tepe kaynaklı hücre popülasyonlarının büyüme özelliklerini etkileyen yaygın bir genetik hastalıktır. Ayrıca NF1 hastalarının yaklaşık yarısında öğrenme güçlüğü görülüyor. NF1 fonksiyonunu hem in vitro hem de in vivo olarak karakterize etmek için, Cre/loxP teknolojisini kullanarak NF1 geninde koşullu bir mutasyon oluşturarak NF1 null fare embriyolarının embriyonik öldürücülüğünü atlattık. Bir Synapsin I promotörünün tahrik ettiği Cre transgenik fare suşunun koşullu NF1 arka planına dahil edilmesi, çoğu farklılaşmış nöron popülasyonunda NF1 fonksiyonunu azaltmıştır. Bu farelerin serebral kortekste anormal gelişimi var; bu da NF1'in CNS gelişiminin bu yönünde vazgeçilmez bir role sahip olduğunu gösteriyor. Ayrıca, tümörsüz olmalarına rağmen bu fareler, göze çarpan nörodejenerasyon veya mikrogliozun yokluğunda yaygın astroglioz sergiler. Bu sonuçlar, NF1 eksikliği olan nöronların, hücre dışı otonom bir mekanizma yoluyla reaktif astrogliozu indükleyebildiğini göstermektedir. |
33835579 | Tüberküloz, dünyada önde gelen bulaşıcı ölüm nedenlerinden biri olmayı sürdürüyor. Tüm hastalıkların yaklaşık %80'i akciğerdeki primer (ikincil) tüberkülozdan kaynaklanmaktadır. Ne yazık ki, gelişen lezyonların dokuları nadiren mevcuttur ve postprimer tüberkülozun tanınmış bir modeli yoktur. Dokuların daha bol olduğu antibiyotik öncesi dönemde, birçok araştırmacı erken postprimer tüberkülozu, bugün yaygın olarak tanımlanan kazeifiye granülomlardan oldukça farklı bir lipid pnömonisi olarak tanımladı. Tedavi edilmemiş primer ve postprimer tüberkülozlu birkaç kişiden alınan dokuları incelemek için histopatolojik, immünohistokimyasal ve asit fast boyalarını kullandık ve bulguları reaktivasyon tüberkülozu olan farelerinkilerle karşılaştırdık. Sonuçlar, postprimer tüberküloz gelişiminin, enfeksiyonun köpüklü alveoler makrofajlarla sınırlı olduğu bronşiyal tıkanıklığın eşlik ettiği lipid pnömonisi olarak başladığını doğruladı. Çürükler, tüberküloz pnömonisinin kazeifikasyonu ve gecikmiş tip aşırı duyarlılığın (DTH) mikrovasküler oklüzyon karakteristiğinin birleşiminden kaynaklanır. Farede reaktivasyon tüberkülozu, bronş tıkanıklığı ve DTH'nin katıldığına dair kanıtlarla birlikte benzer bir tüberküloz lipid pnömonisi olarak başlar. Her iki türde de nekroz gelişmesi, organizmaların lipit damlacıkları içindeki lokalizasyonu ile ilişkilidir. Bu sonuçlar, farelerde reaktivasyon tüberkülozunun, insanlarda postprimer tüberküloz gelişiminin değerli bir modeli olduğunu göstermektedir. |
33872649 | BAĞLAM Washington DC'deki mektup ve posta taşıma sistemlerini içeren biyoterörist saldırılar, Hart Senato Ofis Binasında ve ABD Kongre Binası çevresindeki diğer tesislerde Bacillus anthracis (şarbon) sporunun kontaminasyonuyla sonuçlandı. AMAÇ B anthracis sporlarının iç mekanda ikincil aerosolizasyonunun doğası ve kapsamı hakkında bilgi sağlamak. TASARIM Sabit ve kişisel hava örnekleri, yüzey tozu ve sürüntü örnekleri yarı hareketsiz (minimum faaliyetler) altında toplandı ve ardından B anthracis sporlarının ikincil aerosolleşmesini tahmin etmek için aktif ofis koşulları simüle edildi. B anthracis parçacıklarının (koloni oluşturan birimler) nominal boyut özellikleri, havadaki konsantrasyonları ve yüzey kirliliği değerlendirildi. SONUÇLAR Canlı B anthracis sporları yarı hareketsiz koşullar altında yeniden aerosolleştirildi ve simüle edilmiş aktif ofis koşulları sırasında yeniden aerosolizasyonda belirgin bir artış oldu. Aktif ofis koşullarında açık koyun kanlı agar plakalarında (P<.001) ve kişisel hava monitörlerinde (P =.01) toplanan B antrasisinde artışlar gözlendi. Sabit monitörlerde toplanan B anthracis parçacıklarının %80'inden fazlası, 0,95 ila 3,5 mikrom'lik alveolar solunabilir boyut aralığındaydı. SONUÇ Yakın zamanda yaşanan bir terör olayında kullanılan Bacillus anthracis sporları, ortak ofis faaliyetleri kapsamında yeniden aerosol haline getirildi. Bu bulguların uygun solunum koruması, iyileştirme ve kirlenmiş ofis ortamlarının yeniden kullanılması açısından önemli sonuçları vardır. |
33884866 | AMAÇ: İleri multipl skleroz klinik çalışmalarında etkinliği gösterilen sfingozin-1-fosfat (S1P) reseptör agonisti fingolimod (FTY720), kalp, karaciğer ve böbrekte reperfüzyon hasarını azaltmaktadır. Bu nedenle fingolimodun terapötik etkilerini çeşitli kemirgen fokal serebral iskemi modellerinde test ettik. Bu bulguların translasyonel önemini değerlendirmek için fingolimodun uzun vadeli davranışsal sonuçları iyileştirip iyileştirmediğini, gecikmiş tedavinin hâlâ etkili olup olmadığını ve ikinci bir türde nöroproteksiyonun elde edilip edilemeyeceğini sorduk. YÖNTEMLER Fingolimodun terapötik potansiyelini ve nöroproteksiyon mekanizmalarını incelemek için orta serebral arter oklüzyonunun kemirgen modellerini ve nörotoksisite ve inflamasyonun hücre kültürü modellerini kullandık. SONUÇLAR Geçici bir fare modelinde fingolimod, enfarktüs boyutunu, nörolojik defisiti, ödemi ve çekirdek ve perienfarktüs alanındaki ölen hücrelerin sayısını azalttı. Fingolimodla tedavi edilen farelerde daha az aktif nötrofil, mikroglia/makrofaj ve hücreler arası yapışma molekülü-1 (ICAM-1)-pozitif kan damarları olduğundan, nörokorumaya inflamasyonun azalması eşlik etti. Fingolimod ile tedavi edilen fareler daha küçük bir enfarktüs gösterdi ve iskemiden sonraki 15 güne kadar davranış testlerinde daha iyi performans gösterdi. Fareler iskemik başlangıçtan 4 saat sonra tedavi edildiğinde bile kalıcı bir modelde enfarktüste azalma gözlendi. Fingolimod aynı zamanda fokal iskeminin olduğu bir sıçan modelinde enfarktüs boyutunu da azaltmıştır. Fingolimod, birincil nöronları glutamat eksitotoksisitesine veya hidrojen peroksite karşı korumamıştır, ancak tümör nekroz faktörü alfa tarafından uyarılan beyin endotel hücrelerinde ICAM-1 ekspresyonunu azaltmıştır. YORUM Bu bulgular, fingolimodun inme sonrası faydalı etkilerinin altında, nöronlar üzerindeki doğrudan etkilerden ziyade, anti-inflamatuar mekanizmaların ve muhtemelen damar korumanın yattığını göstermektedir. S1P reseptörleri felç tedavisinde oldukça umut verici bir hedeftir. |
33904473 | Kalp dokusunun yenilenmesi, kardiyovasküler tıbbı dönüştürme potansiyeline sahiptir. Kök hücre biyolojisi ve doğrudan yeniden programlama veya transdiferansiasyondaki son gelişmeler, bu hedefi ilerletmek için güçlü yeni araçlar üretmiştir. Bu derlemede, in vitro yeni kardiyomiyositlerin üretilmesindeki önemli gelişmelerin yanı sıra kalp dokusunun in vivo yeniden programlanmasına yönelik kaydedilen heyecan verici ilerlemeleri inceliyoruz. Ayrıca alanı zorlayan tartışmalara ve engellere de değiniyoruz. |
33904789 | Monoklonal antikor enjeksiyonu alan bazı hastalarda kandaki karsinoembriyonik antijen (CEA) ölçümleri önemli ölçüde arttı. CEA titreleri, işlenmemiş plazma örneklerinin fare serumu içeren eşit hacimli tamponla seyreltildiği monoklonal antikor bazlı çift belirleyici enzim immün testiyle ölçüldü. Artan CEA titrelerine, fare Ig'sine (HAMA) karşı insan antikorunun titrelerinin ortaya çıkışı ve eşzamanlı artışı eşlik etti. Bu serumların katı fazlı anti-insan IgG veya Protein A ile yeniden antijen titrelerini ön tedavi değerlerine adsorbe etmesi; Açıkçası, yanlış pozitif CEA titrelerini ortaya çıkaran serum faktörü büyük olasılıkla HAMA idi. Ne tahlil karışımına seyreltilmemiş fare serumunun eklenmesi ne de plazma numunelerinin 70 derece C'ye ısıtılmasıyla yapılan ön işlem, HAMA girişimini etkili bir şekilde ortadan kaldırdı. Buna karşılık, polietilen glikol (130 g/L) ile protein çökeltilmesi veya plazma numunelerinin 90 derece C'ye ısıtılması, HAMA'nın neden olduğu yanlış pozitif titreleri ortadan kaldırdı ancak orijinal CEA titrelerini azaltmadı. |
33911859 | Motor nöronlarda aksonal taşınımın bozulması, motor nöron hastalığında nöronal dejenerasyon için bir mekanizma olarak öne sürülmüştür. Burada alt motor nöron hastalığının 2p13 kromozomundaki 4 Mb'lik bir bölgeye bağlantısını gösteriyoruz. Aksonal taşıma proteini dinaktinin en büyük alt birimini kodlayan bu aralıktaki bir genin mutasyon analizi, dinaktinin mikrotübül bağlama alanının katlanmasını bozduğu tahmin edilen bir amino asit ikamesiyle sonuçlanan tek bir baz çifti değişikliği gösterdi. Bağlanma analizleri, mutant proteinin mikrotübüllere bağlanmasının azaldığını göstermektedir. Sonuçlarımız, dinaktin aracılı taşımadaki işlev bozukluğunun insan motor nöron hastalığına yol açabileceğini göstermektedir. |
33912020 | Semaphorin3A (Sema3A), CRMP2'nin (kollapsin yanıt aracı protein 2) fosforilasyonu yoluyla büyüme konisi çökmesini indükleyerek etki eden, aksonlar için itici bir kılavuz moleküldür. Burada CRMP2 oksidasyonu ve tioredoksinin (TRX), CRMP2 fosforilasyonunun ve büyüme konisi çöküşünün düzenlenmesinde bir rol gösteriyoruz. Sema3A uyarımı, MICAL (CasL ile etkileşime giren molekül) aracılığıyla hidrojen peroksit (H2O2) üretti ve CRMP2'yi oksitleyerek sistein-504 yoluyla disülfür bağlı bir homodimer oluşturmasını sağladı. Oksitlenmiş CRMP2 daha sonra TRX ile geçici bir disülfit bağlı kompleks oluşturdu; bu, glikojen sentaz kinaz-3 tarafından CRMP2 fosforilasyonunu uyararak büyüme konisinin çökmesine yol açtı. Ayrıca sınırlı sayıda saflaştırılmış protein kullanarak CRMP2'nin oksidasyona bağımlı fosforilasyonunu in vitro olarak yeniden oluşturduk. Sonuçlarımız, Sema3A'nın neden olduğu büyüme konisi çöküşünde yalnızca H2O2 ve CRMP2 oksidasyonunun önemini açıklığa kavuşturmakla kalmıyor, aynı zamanda CRMP2 oksidasyonunu fosforilasyona bağlamada TRX'in takdir edilmemiş bir rolünü de gösteriyor. |
33912748 | AMAÇ n-3 çoklu doymamış yağ asidi (PUFA) takviyesinin (n-6 çoklu doymamış veya diğer yağ asidi takviyeleri ile tedaviye kıyasla) osteoartritik (OA) kıkırdak metabolizmasını etkileyip etkilemediğini belirlemek. YÖNTEMLER İnsan OA kıkırdağının metabolik profili, hasat sırasında ve n-3 PUFA'lara veya diğer yağ asitleri sınıflarına 24 saat maruz bırakıldıktan sonra belirlendi, ardından interlökin-1 varlığında veya yokluğunda 4 gün boyunca eksplant kültürü yapıldı ( IL-1). Ölçülen parametreler glikozaminoglikan salınımı, agrekanaz ve matris metaloproteinaz (MMP) aktivitesi ve inflamasyon aracıları, agrekanazlar, MMP'ler ve bunların doğal doku inhibitörleri (metalloproteinazların doku inhibitörleri [TIMP'ler]) için haberci RNA'nın (mRNA) ekspresyon seviyeleriydi. SONUÇLAR n-3 PUFA takviyesi (ancak diğer yağ asitleri değil), doza bağlı bir şekilde, eklem kıkırdağı eksplantlarından endojen ve IL-1 kaynaklı proteoglikan metabolitlerinin salınımını azalttı ve özellikle endojen agrekanaz ve kollajenaz proteolitik aktivitesini ortadan kaldırdı. Benzer şekilde, ADAMTS-4, MMP-13 ve MMP-3'e (ancak TIMP-1, -2 veya -3 değil) yönelik mRNA'nın ekspresyonu da n-3 PUFA takviyesiyle spesifik olarak ortadan kaldırıldı. Ek olarak, n-3 PUFA takviyesi, inflamasyon aracıları (siklooksijenaz 2, 5-lipoksijenaz, 5-lipoksijenaz aktive edici protein, tümör nekroz faktörü alfa, IL-1alfa ve IL-1beta) için mRNA'nın ekspresyonunu, ekspresyonu etkilemeden ortadan kaldırdı. Normal doku homeostazisinde yer alan diğer bazı proteinler için mesaj. SONUÇ Bu çalışmalar, insan OA kıkırdağında ortaya çıkan patolojik göstergelerin, kıkırdağın n-3 PUFA'ya maruz bırakılmasıyla önemli ölçüde değiştirilebildiğini, ancak diğer yağ asitleri sınıflarına maruz kalmadığını göstermektedir. |
33918970 | AMAÇ Oligofruktoz (OFS), bağırsak tokluk hormonları ve mikrobiyotadaki değişiklikler yoluyla enerji alımını ve yağ kütlesini azaltan bir prebiyotiktir. OFS'nin etkileri obeziteye yatkınlığa bağlı olarak değişebilir. Bu çalışmanın amacı diyete bağlı obez (DIO) ve diyete dirençli (DR) sıçanlarda OFS'nin etkisini incelemekti. YÖNTEMLER Yetişkin, erkek DIO ve DR sıçanları, 6 hafta boyunca yüksek yağ/yüksek sakaroz (HFS) diyeti veya HFS diyeti + %10 OFS'ye randomize edildi. Vücut kompozisyonu, gıda alımı, bağırsak mikrobiyotası, plazma bağırsak hormonları ve nodoz ganglionlarındaki kanabinoid CB(1) reseptör ekspresyonu ölçüldü. SONUÇLAR OFS her iki fenotipte de vücut ağırlığını, enerji alımını ve yağ kütlesini azalttı (P < 0.05). Seçilmiş bağırsak mikrobiyotası, DIO'ya karşı DR sıçanlarında farklılık gösterdi (P <0.05), farklar OFS tarafından ortadan kaldırıldı. OFS, nodoz ganglionlarında plazma ghrelin veya CB(1) ekspresyonunu değiştirmedi, ancak GIP'nin plazma seviyeleri azaldı ve OFS tarafından PYY yükseltildi (P < 0.05). SONUÇLAR OFS hem eğilimli hem de dirençli obez fenotiplerde vücut ağırlığını ve yağlanmayı azaltmayı başardı. DIO ve DR sıçanlarında bağırsak mikrobiyota profillerinde OFS kaynaklı değişiklikler ve bağırsak hormonu seviyelerindeki değişiklikler muhtemelen sürekli düşük vücut ağırlığına katkıda bulunur. |
33920995 | ICAM-1'in hücre yüzeyindeki mekansal organizasyonunun, lökosit yapışması ve transendotelyal göç (TEM) açısından fizyolojik işleviyle bağlantılı olup olmadığına dair doğrudan bir kanıt bildirilmemiştir. Burada ICAM-1'in tek başına mikrovillilerin de novo uzamasını doğrudan düzenlediğini ve dolayısıyla mikrovilli üzerinde kümelendiğini gözlemledik. Bununla birlikte, hücre içi alanın kesilmesi, ICAM-1'in tekdüze hücre yüzeyi dağılımıyla sonuçlandı. Mutasyon analizi, C-terminalindeki 21 amino asidin vazgeçilebilir olduğunu, oysa hücre içi alanın NH-terminal üçte birindeki 5 amino asitlik bir segmentin ((507)RKIKK(511)) uygun lokalizasyon ve dinamik dağılım için gerekli olduğunu ortaya çıkardı. ICAM-1 ve ICAM-1'in F-aktin, ezrin ve moesin ile ilişkisi. Önemli olarak, (507)RKIKK(511)'in silinmesi, LFA-1'e bağımlı membran projeksiyonunu önemli ölçüde geciktirdi ve lökosit yapışmasını ve ardından gelen TEM'i azalttı. ICAM-1 RKIKK sekanslarını içeren, hücreye nüfuz eden penetratin-ICAM-1 peptidleriyle tedavi edilen endotel hücreleri, lökosit TEM'i inhibe etti. Toplu olarak, bu bulgular (507)RKIKK(511)'in mikrovillus ICAM-1 sunumu için temel bir motif olduğunu göstermektedir ve ayrıca lökosit TEM'de ICAM-1 topografisi için yeni bir düzenleyici rol önermektedir. |
33934971 | Kenelere karşı ilk deneysel aşılama 60 yıl önce yapıldı. Boophilus microplus'a karşı yakın zamanda ticari olarak piyasaya sürülen rekombinant aşı önemli olmasına rağmen, o zamandan bu yana ilerleme yavaş olmuştur. Kenelere karşı doğal olarak edinilen koruyucu bağışıklığın doğası, özellikle önemli, evcilleştirilmiş geviş getiren konakçılarda tam olarak anlaşılamamıştır. 'Gizli' antijenlerle daha fazlası başarılmış olmasına rağmen, doğal olarak edinilen bağışıklığın antijenlerinin karakterizasyonu sınırlı kalmıştır. Burada Peter Willadsen ve Frans Jongejan tarafından tartışıldığı gibi bazı etkileyici ve önemli son sonuçlara rağmen, kene kaynaklı immünsüpresyonun gerçek etkisi ve bağışıklığın kene kaynaklı hastalıkların bulaşması üzerindeki etkisi hakkında önemli sorular varlığını sürdürüyor. |
33955641 | Lipoproteinlerin insan serumundan polianyonlar ve iki değerlikli katyonlarla çökeltilerek izolasyonuna yönelik prosedürler açıklanmaktadır. Düşük ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin bir karışımı, ultrasantrifüjleme olmadan, heparin ve tek başına MnCl(2) veya MgCl(2) artı sükroz ile çöktürme yoluyla hazırlanabilir. Her iki durumda da çökelme tersine çevrilebilir, seçici ve tamdır. Yüksek konsantrasyonlu izole lipoproteinler, immünolojik ve elektroforetik yöntemlerle değerlendirildiği üzere diğer plazma proteinlerini içermez. Düşük yoğunluklu ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinler daha sonra ultrasantrifüjleme yoluyla birbirlerinden ayrılabilir. Yöntemin avantajı büyük miktarlarda lipoproteinlerin yalnızca tek bir hazırlayıcı ultrasantrifüjleme ile hazırlanabilmesidir. Heparin dışındaki polianyonlar da kullanılabilir; düşük ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin çökeltilmesi dekstran sülfat ve MnCl(2) veya sodyum fosfotungstat ve MgCl(2) ile elde edildiğinde, yüksek yoğunluklu lipoproteinler daha sonra reaktiflerin konsantrasyonlarının arttırılmasıyla çökeltilebilir. Az miktarda protein kirletici madde içeren bu lipoproteinler, d 1.22'de ultrasantrifüjleme yoluyla daha da saflaştırılır. Tek bir hazırlayıcı ultrasantrifüjlemeyle, immünolojik açıdan saf, yüksek yoğunluklu lipoproteinler, büyük hacimlerde serumdan izole edilebilir. |
33960383 | Özet 1990'lı yıllarda elde edilen kanıtlar, glisemik kontrolün sadece Tip I (insüline bağımlı) değil, aynı zamanda Tip II (insüline bağımlı olmayan) diyabette de önemli olduğu fikrini güçlü bir şekilde desteklemektedir. Her ne kadar HbA1c ölçümü, diyabetik sekellerin oluşmasında ve önlenmesinde glukoz kontrolünün etkisini değerlendirmede standart olsa da, daha yeni kanıtlar diğer glukoz parametrelerinin de önemli olduğunu göstermektedir. Tedavi sonrası ve yemek sonrası hiperglisemik zirveler, erken Tip II diyabette vasküler hasarın ileriye dönük belirleyicileri gibi görünmektedir. Şu anda Tip II diyabetin farmakolojik tedavisi için genel olarak kabul edilmiş standart bir yaklaşım bulunmamaktadır. Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması, normale yakın bir glisemik hedefe ulaşmanın kritik derecede önemli olduğunu ve bu ilerleyici hastalığın farmakoterapisinin zor olduğunu göstermiştir. Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışmasında endojen insülin sekresyonu kaybının Tip II diyabetin ilerlemesine neden olduğu kanıtlanmıştır. Ancak erken insülinizasyon diğer tedavi biçimlerine göre avantajlı değildi. Son yıllarda polifarmasinin ortaya çıkışı bu hastalığın tedavisini büyük ölçüde güçlendirmiştir. Bu sinerji son zamanlarda erken faz insülin salgılama ajanlarının geliştirilmesiyle genişletilmiştir. Bu tür iki ajan, nateglinid ve repaglinid, yemek zamanındaki glikoz dalgalanmalarını azaltmak için ve HbA1c'yi monoterapi olarak ve metformin ile kombinasyon halinde kullanılabilir; antidiyabetik potansiyelleri glibenklamid ve metformin ile kombinasyon tedavisine benzerdir. Tip II diyabetik hastalarda yaşam beklentisini iyileştirme ve diyabet komplikasyonlarını azaltma üzerindeki uzun vadeli etkilerinin artık daha fazla kanıtlanması gerekiyor. |
33986200 | Hastadan türetilen nöral progenitör hücreleri (NPC'ler) kullanarak nörogelişimsel bozukluklarda çok çeşitli hücresel fenotiplerin araştırılması, 2D sistemler beyindeki hücrelerin düzenini tamamen özetleyemediğinden, 3D analizlerle kolaylaştırılabilir. Burada, Rett sendromu gibi nörogelişimsel bozukluklarda bu süreçlerin nasıl etkilendiğini incelemek için katmanlı hidrojellerde daha önce tanımlanamayan bir 3 boyutlu göç ve farklılaşma tahlili geliştirdik. Yumuşak 3D sistemimiz beyin ortamını taklit eder ve insan kaynaklı pluripotent kök hücre (iPSC) türevi NPC'lerden nöronların olgunlaşmasını hızlandırarak sadece 3 hafta içinde elektrofizyolojik olarak aktif nöronlar üretir. Bu platformu kullanarak, 3D katmanlı hidrojellerde metil-CpG bağlayıcı protein-2 (MeCP2) fonksiyon bozukluğunun iPSC'den türetilmiş nöronal göç ve olgunlaşma (azalan nörit büyümesi ve daha az sinaps) üzerindeki genotipe özgü etkisini ortaya çıkardık. Böylece, bu 3 boyutlu sistem, in vitro incelenebilecek nöral fenotiplerin aralığını, fiziksel ve mekanik uyaranlardan etkilenenleri veya çoklu hücre tiplerinin spesifik düzenlemelerini gerektirenleri içerecek şekilde genişletir. |
33986507 | Uyaranlara yanıt olarak gen ifadesinin hızlı aktivasyonu, büyük ölçüde RNA polimeraz II'ye bağımlı transkripsiyonun düzenlenmesi yoluyla gerçekleşir. Bu İncelemede, ökaryotlarda transkripsiyon döngüsü sırasında meydana gelen ve dış uyaranlara yanıt olarak gen ifadesinin hızlı ve spesifik aktivasyonu için önemli olan olayları tartışıyoruz. Transkripsiyon mekanizmasının promotöre düzenli olarak görevlendirilmesine ek olarak, artık kontrol adımlarının kromatin yeniden modellemesini ve duraklatılmış polimerazın salınmasını içerebileceği gösterilmiştir. Son çalışmalar, sinyal iletim basamaklarının bazı bileşenlerinin, hedef genlerde transkripsiyonun etkinleştirilmesinde de tamamlayıcı bir rol oynadığını göstermektedir. |
33989422 | Yorum yapın: Chan KL, Palmai-Pallag T, Ying S, Hickson ID. Replikasyon stresi, mitozdaki kırılgan bölge lokuslarında kardeş-kromatid köprüleşmesine neden olur. Nat Cell Biol 2009; 11:753-60. |
34016944 | AMAÇ Tirozin kinaz (TK) inhibitörleri, HER aşırı eksprese eden tümörlerin tedavisinde umut verici yeni bir yaklaşım olarak ortaya çıkmaktadır, ancak bu ajanların optimal kullanımı, etkilerine aracılık eden aşağı yönlü sinyal yollarının daha fazla tanımlanmasını beklemektedir. Hem EGFR hem de Her2'yi aşırı eksprese eden tümörlerin, yeni EGFR seçici TK inhibitörü gefitinib'e (ZD1839, "Iressa") duyarlı olduğunu ve bu maddeye duyarlılığın, Akt'yi aşağı düzenleme yeteneği ile ilişkili olduğunu daha önce bildirmiştik. Bununla birlikte, PTEN fonksiyonundan yoksun olan EGFR'yi aşırı eksprese eden MDA-468 hücreleri, ZD1839'a dirençlidir ve ZD1839, bu hücrelerde Akt aktivitesini aşağı doğru düzenleyemez. DENEYSEL TASARIM PTEN fonksiyonunun rolünü incelemek için tet ile indüklenebilir PTEN ekspresyonuna sahip MDA468 hücreleri ürettik. SONUÇLAR Burada MDA-468 hücrelerinin ZD1839'a direncinin, bu hücrelerde PTEN fonksiyonu kaybının neden olduğu EGFR'den bağımsız yapısal Akt aktivasyonuna atfedilebileceğini gösterdik. PTEN fonksiyonunun tet ile indüklenebilir ekspresyon yoluyla yeniden oluşturulması, bu hücrelere karşı ZD1839 duyarlılığını geri kazandırır ve EGFR ile uyarılan Akt sinyalini yeniden kurar. Her ne kadar tümörlerde PTEN fonksiyonunun restorasyonunun klinik olarak uygulanması zor olsa da, PTEN kaybının etkilerinin çoğu aşırı aktif PI3K/Akt yolu sinyallemesine atfedilebilir ve bu aşırı aktivite, farmakolojik yaklaşımlarla modüle edilebilir. Burada, PI3K inhibitörü LY294002 kullanılarak yapısal PI3K/Akt yolu sinyallemesinin farmakolojik aşağı regülasyonunun, benzer şekilde EGFR ile uyarılmış Akt sinyalini geri yüklediğini ve MDA-468 hücrelerini ZD1839'a duyarlı hale getirdiğini gösterdik. SONUÇLAR ZD1839'a duyarlılık, büyüme faktörü reseptörünün uyardığı Akt sinyal aktivitesinin bozulmamış olmasını gerektirir. PTEN kaybı, bu sinyal yolunun ayrılmasına yol açar ve ZD1839 direnciyle sonuçlanır; bu durum, PTEN'in yeniden eklenmesi veya kurucu PI3K/Akt yolu aktivitesinin farmakolojik aşağı regülasyonu ile tersine çevrilebilir. Bu verilerin önemli öngörücü ve tedavi edici klinik etkileri vardır. |
34016987 | Monositler insan CMV (HCMV) enfeksiyonunun birincil hedefleridir ve virüsün hematojen yayılmasından sorumlu oldukları ileri sürülmektedir. Monositler, klasik proinflamatuar M1 makrofajına veya alternatif antiinflamatuar M2 makrofajına polarizasyon sırasında farklı fonksiyonel özellikler kazanır. HCMV'nin enfeksiyonun ardından viral yayılımı teşvik etmek için proinflamatuar bir M1 makrofajını indüklediğini varsaydık çünkü biyolojik olarak proinflamatuar bir durum, enfekte monositleri kandan dokuya sürmek için araçlar sağlar. Normal hareketsiz bir fenotipten inflamatuar bir fenotipe monosit dönüşümüne ilişkin bu hipotezi test etmek için, verilerimizin enfeksiyonun ardından önemli bir zamansal düzenleyici nokta olduğunu vurguladığımız bir zaman noktasında enfekte monositlerin transkripsiyonel profilini elde etmek için Affymetrix Microarray'i kullandık. HCMV'nin enfeksiyondan 4 saat sonra toplam genlerin 583'ünü (%5,2) önemli ölçüde yukarı regüle ettiğini ve toplam genlerin 621'ini (%5,5) >veya=1,5 kat aşağı regüle ettiğini bulduk. Daha ileri ontoloji analizi, klasik M1 makrofaj aktivasyonunda yer alan genlerin HCMV enfeksiyonu tarafından uyarıldığını ortaya çıkardı. M1 polarizasyonuyla kesin olarak ilişkili genlerin %65'inin yukarı regüle edildiğini, yalnızca M2 polarizasyonuyla ilişkili genlerin ise yalnızca %4'ünün yukarı regüle edildiğini bulduk. Monosit kemokinomunun transkripsiyonel seviyede analizi, M1 makrofaj kemokinlerinin %44'ünün ve M2 makrofaj kemokinlerinin %33'ünün yukarı regüle edildiğini gösterdi. Kemokin Ab dizileri kullanılarak yapılan proteomik analiz, bu kemotaktik proteinlerin HCMV ile enfekte monositlerden salgılandığını doğruladı. Genel olarak sonuçlar, HCMV ile enfekte monosit transkriptomunun, klasik M1 aktivasyon fenotipine doğru çarpık benzersiz bir M1/M2 polarizasyon imzası sergilediğini tanımlar. |
34025053 | ARKA PLAN Tip 1 diyabet, p hücrelerinin T hücresi aracılı yıkımından kaynaklanır. Klinik öncesi çalışmalardan ve pilot klinik çalışmalardan elde edilen bulgular, antitimosit globulinin (ATG) bu otoimmün yanıtı azaltmada etkili olabileceğini düşündürmektedir. Yeni başlayan tip 1 diyabetli katılımcılarda adacık fonksiyonunun korunmasında tavşan ATG'nin güvenliğini ve etkinliğini değerlendirdik ve 12 aylık sonuçlarımızı burada rapor ettik. YÖNTEMLER Bu faz 2, randomize, plasebo kontrollü klinik deney için, yeni başlayan tip 1 diyabetli, 12-35 yaş arası ve karışık öğün tolerans testinde zirve C-peptidi 0,4 nM veya daha yüksek olan hastaları kaydettik. ABD'de 11 site. Hastaları dört günlük bir süre boyunca 6,5 mg/kg ATG veya plasebo alacak şekilde rastgele atamak için bilgisayar tarafından oluşturulan bir randomizasyon dizisi kullandık (2:1, üç veya altı büyüklüğünde permutasyonlu bloklarla ve çalışma sahasına göre katmanlandırılmış). Tüm katılımcılar maskelendi ve başlangıçta, 3. aya kadar çalışmanın tüm yönlerini yöneten, maskesiz bir ilaç yönetimi ekibi tarafından yönetildi. Daha sonra, çalışmanın geri kalanı boyunca diyabet yönetimi için maskelemeyi sürdürmek amacıyla katılımcılar, bağımsız, maskeli bir çalışmadan diyabet yönetimi aldılar. doktor ve hemşire eğitimcisi. Birincil son nokta, başlangıçtan 12 aya kadar karışık öğün tolerans testine verilen C-peptid yanıtında eğri altındaki 2 saatlik alanda taban çizgisine göre düzeltilmiş değişiklikti. Analizler tedavi amaçlıydı. Bu, 24 aylık takip süresi boyunca devam edecek olan bir denemenin planlanmış bir ara analizidir. Bu çalışma ClinicalTrials.gov'da NCT00515099 numarasıyla kayıtlıdır. BULGULAR 10 Eylül 2007 ile 1 Haziran 2011 tarihleri arasında 154 kişiyi taradık, 38'ini ATG'ye ve 20'sini plaseboya rastgele ayırdık. Birincil sonlanma noktasında gruplar arasında hiçbir fark kaydetmedik: ATG grubundaki katılımcıların C-peptit alanında -0,195 pmol/mL (%95 GA -0,292 ila -0,098) ve plasebo grubundakilerin ortalama değişimi vardı. grubunda plasebo grubunda -0,239 pmol/mL (-0,361 ila -0,118) ortalama değişiklik vardı (p=0,591). ATG grubundaki bir katılımcı hariç tüm katılımcılarda hem sitokin salınım sendromu hem de interlökin-6 ve akut faz proteinlerinde geçici bir artışla ilişkili serum hastalığı vardı. ATG grubunda 12 ay boyunca yavaş bir yeniden yapılanma ile akut T hücresi tükenmesi meydana geldi. Ancak efektör hafıza T hücreleri tükenmedi ve düzenleyici hafıza T hücrelerinin efektör hafıza T hücrelerine oranı ilk 6 ayda azaldı ve daha sonra stabil hale geldi. ATG ile tedavi edilen hastalarda, plasebo grubundaki 13'e kıyasla, çoğu T hücresi tükenmesi ile ilişkili olan 159 derece 3-4 yan etki görüldü, ancak bulaşıcı hastalıkların görülme sıklığı açısından gruplar arasında bir fark tespit etmedik. YORUMLAMA Bulgularımız, kısa süreli ATG tedavisinin, yeni başlayan tip 1 diyabetli hastalarda 12 ay sonra β hücre fonksiyonunun korunmasıyla sonuçlanmadığını göstermektedir. Efektör hafıza T hücrelerinin spesifik tükenmesi ve düzenleyici T hücrelerinin korunmasının yokluğunda genelleştirilmiş T hücresi tükenmesi, tip 1 diyabet için etkisiz bir tedavi gibi görünmektedir. |
34034749 | 1974'te nükleozomun keşfinden bu yana bilim insanları, DNA'nın farklı stokiyometrilerden oluşan histon kompleksleri etrafına sarıldığı ayrı parçacıklar keşfettiler: oktazomlar, heksasomlar, tetrasomlar, "bölünmüş" yarım nükleozomlar ve son zamanlarda gerçek hemisomlar. Bütün bu parçacıklar canlıda var mı? Hangi koşullar altında? Ökaryotik çekirdekteki karmaşık DNA işlemlerinde bunların fizyolojik önemi nedir? Dinamikleri neler? Bu inceleme, otuz yılı aşkın bir süredir devam eden araştırmaları özetlemekte ve "nükleozom" terimine yeni bir anlam kazandırmaktadır. Nükleozom artık tek bir statik varlık olarak görülemez: daha ziyade yapısal ve dinamik özellikleri farklı olan bir parçacık ailesidir. farklı işlevlere yol açmaktadır. |
34054472 | ARKA PLAN Birikmiş kanıtlar, korinin, natriüretik peptitleri aktive ederek tuzlu su dengesini, kan basıncını ve kalp fonksiyonunu düzenlemede kritik roller oynadığını göstermiştir. Mevcut vaka-kontrol çalışması, serumda çözünebilir korinin akut miyokard enfarktüsü (AMI) ile ilişkisini değerlendirmek üzere tasarlandı. YÖNTEMLER Ardışık 856 AMI hastasını ve 856 kontrol kişisini kaydettik ve lojistik regresyon modelini kullanarak serum korin düzeyleri ile AMI riski arasındaki olası ilişkiyi araştırdık. BULGULAR AMI'li hastaların BMI'si daha yüksekti, fiziksel olarak daha az aktifti ve kontrollerle karşılaştırıldığında hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi ve sigara içme öyküsüne sahip olma olasılıkları daha yüksekti. AMI hastalarında (825±263pg/ml) serum korin seviyeleri, sağlıklı kontrollerdekilere (1246±425pg/ml) kıyasla belirgin şekilde azaldı. ST yükselmesi (STEMI) ve ST yükselmesiz miyokard enfarktüsü (NSTEMI) olasılık oranları, vücut kitle indeksi, hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi, sigara ve fiziksel aktivite. SONUÇ Çalışmamız, AMI hastalarında serum korin düzeylerinin anlamlı derecede azaldığını ve bunun hem erkeklerde hem de kadınlarda STEMI ve NSTEMI insidansları ile ters ilişkili olduğunu göstermektedir. |
34066665 | Meme kanseri evrimi ve tümörün ilerlemesi, steroid reseptörü [östrojen reseptörü (ER) ve progesteron reseptörü] ile büyüme faktörü reseptörü sinyallemesi arasındaki karmaşık etkileşimler tarafından yönetilir. Son yıllarda kanser terapisi alanı, tümör büyümesini durdurmak ve tümörün yok edilmesini sağlamak için bu spesifik kanser yollarını ve anahtar molekülleri (ER ve büyüme faktörü reseptörleri) hedef alan çok sayıda stratejinin ortaya çıkışına tanık oldu; Ancak tedavi başarısı değişkenlik gösterdi ve hem yeni (ön) hem de kazanılmış direncin zorlu olduğu kanıtlandı. ER biyolojisine ilişkin son çalışmalar, meme kanserinde ER etkisine ilişkin yeni anlayışlar ortaya çıkarmış ve ER ile HER ailesi sinyal yolları arasındaki yakın çapraz etkileşimin, ER yoluna karşı endokrin tedavilerine karşı direncin geliştirilmesine temel katkıda bulunan bir faktör olarak rolünü vurgulamıştır. Bu derleme makalesinin amacı, ER ve HER büyüme faktörü reseptörü sinyal yolları arasındaki çapraz karışma nedeniyle meme kanseri hücrelerinin endokrin tedavilere direnç mekanizmaları hakkındaki mevcut bilgileri özetlemek ve tedavi süresini uzatabilecek yeni mevcut terapötik stratejileri araştırmaktır. yanıt verir ve endokrin dirençli tümör büyümesini engeller. |
34071621 | Vasküler hastalığın ilerlemesi, vasküler düz kas hücresi (SMC) fenotipi ve fonksiyonundaki belirgin değişikliklerle ilişkilidir. SMC kontraktil gen ekspresyonu ve dolayısıyla farklılaşma, transkripsiyon faktörü, serum yanıt faktörü (SRF) tarafından doğrudan transkripsiyonel kontrol altındadır; ancak SMC fenotipini dinamik olarak düzenleyen mekanizmalar tam olarak tanımlanmamıştır. Burada, lipid ve protein fosfataz PTEN'in, farklılaşmış SM fenotipini korumak için SRF ile vazgeçilmez bir düzenleyici olarak işlev görerek çekirdekte yeni bir role sahip olduğunu rapor ediyoruz. PTEN, SRF'nin N-terminal alanı ile etkileşime girer ve PTEN-SRF etkileşimi, SRF'nin SM'ye özgü genlerdeki temel promoter elemanlarına bağlanmasını teşvik eder. Fenotipik değişimi indükleyen faktörler, nükleositoplazmik translokasyon yoluyla nükleer PTEN kaybını teşvik eder, bu da miyojenik olarak aktif SRF'nin azalmasına neden olur, ancak proliferasyonda yer alan hedef genler üzerinde SRF aktivitesinin artmasına neden olur. Bu bulguların potansiyel klinik öneminin altında yatan, insan aterosklerotik lezyonlarının intimal SMC'lerinde PTEN ekspresyonunun genel olarak azaldığı gözlendi. |
34074902 | Özet Feline lösemi virüsü (FeLV), Gammaretrovirus ve bir Lentivirus olan kedi immün yetmezlik virüsü, Retroviridae ailesinin üyeleridir ve evcil kedilerde (Felis catus) kalıcı enfeksiyonlar oluşturabilir. Sitoproliferatif ve sitosupresif bozukluklar bu virüslerle enfeksiyondan kaynaklanabilir. Dünya çapında evcil kedilerde morbidite ve mortalite oranları yüksektir. Nesli tükenmekte olan neotropik küçük kedigillerin bu virüslerle enfeksiyonu yıkıcı olabilir. Brezilya'nın São Paulo eyaletinde esaret altında tutulan neotropik küçük kedigillerde FeLV ve kedi lentivirüslerinin yaygınlığını araştırmak için Leopardus pardalis, Leopardus tigrinus, Leopardus wiedii, Herpailurus yaguarondi ve Oncifelis geoffroyi türlerine ait 104 hayvandan alınan serum numuneleri test edildi. FeLV ve kedigiller lentivirüslerinin ticari olarak temin edilebilen immünoanalizlerle belirlenmesi. Tüm sonuçların negatif olması, retrovirüs enfeksiyonunun bu popülasyonlarda önemli bir klinik sorun olmadığını düşündürmektedir. São Paulo şehrindeki evcil kediler doğal olarak bu patojenlerle enfekte olduğundan ve Brezilya'daki zoolojik tesislerde yabani kediler yaygın olarak bulunduğundan, retrovirüslerin Brezilya'daki yabani ve tutsak neotropik kedigillerden oluşan saf popülasyonlara bulaşmasını önlemek için önleyici tedbirler alınmalıdır. |
34101101 | Quercetin'in in vivo metabolizmasını araştırmak için çeşitli kemirgen türleri kullanılır. Ancak bunların uygun bir hayvan modeli olup olmadığı belirsizdir. Böylece Wistar sıçanlarında (sıçanlarda), Balb/c farelerinde (farelerde) ve Moğol gerbillerinde (gerbillerde) quercetin metabolizmasını karşılaştırdık. Üç hayvan türünün plazmasında, akciğerlerinde ve karaciğerlerinde quercetin metabolitleri, quercetin-3-glukuronid (Q3G), quercetin-3′-sülfat (Q3′S) ve metil-quercetin isorhamnetin (IH) seviyelerini belirledik. akut ve/veya kronik quercetin uygulamasından sonra yüksek performanslı sıvı kromatografisi. Bağırsak mukoza zarı ve karaciğerdeki metabolik enzim aktiviteleri de araştırıldı. İlk olarak, akut quercetin uygulamasından sonra Q3'S seviyesinin gerbillerde en yüksek olduğunu bulduk. Bununla birlikte, uzun süreli takviyeden sonra (20 hafta), Q3G plazmada, akciğerlerde ve karaciğerlerde baskın metabolit olmuş, bunu tüm hayvanlarda IH ve Q3′S takip etmiştir, ancak gerbillerde hala daha yüksek bir Q3′S dönüşüm oranı bulunmaktadır. Gerbillerin plazmasındaki toplam quercetin konsantrasyonunun ortalama konsantrasyonları, hem kısa hem de uzun vadeli çalışmalarda en yüksekti. Üridin 5'-difosfat-glukuronosiltransferaz, fenolsülfotransferaz ve katekol-O-metiltransferazın aktiviteleri, tüm hayvanlarda doza ve dokuya bağlı bir şekilde kersetin tarafından indüklendi. Birlikte ele alındığında, genel olarak, uzun süreli takviye sonrasında quercetin metabolizması tüm hayvanlarda benzerdir ve insanlarla karşılaştırılabilir düzeydedir. Ancak gerbillerde kersetin birikimi ve Q3'S dönüşüm oranı diğer hayvanlara göre daha yüksektir. |
34103335 | Tümör oluşumuyla ilgili uzun süredir devam eden bir hipotez, genetik olarak dengesiz tetraploid hücreler üreten hücre bölünmesi başarısızlığının anöploid malignitelerin gelişimini kolaylaştırmasıdır. Burada bu fikri, p53-null (p53-/-) fare meme epitel hücrelerinde (MMEC'ler) sitokinezi geçici olarak bloke ederek, diploid ve tetraploid kültürlerin izolasyonunu sağlayarak test ediyoruz. Tetraploid hücrelerde, tüm kromozomun yanlış ayrılması ve kromozomal yeniden düzenlemelerin sıklığında bir artış vardı. Sadece tetraploid hücreler, bir kanserojene maruz kaldıktan sonra in vitro olarak dönüştürüldü. Ayrıca, karsinojenin yokluğunda, çıplak farelere deri altından nakledildiğinde yalnızca tetraploid hücreler kötü huylu meme epitelyal kanserlerine yol açtı. Bu tümörlerin tümü çok sayıda karşılıklı olmayan translokasyon ve bir dizi matris metaloproteinaz (MMP) genini içeren bir kromozomal bölgenin 8-30 kat amplifikasyonunu içeriyordu. MMP'nin aşırı ekspresyonu, insanlarda ve hayvan modellerinde meme tümörleriyle bağlantılıdır. Böylece tetraploidi, kromozomal değişikliklerin sıklığını arttırır ve p53-/- MMEC'lerde tümör gelişimini destekler. |
34105878 | Tamamen kopyalanmamış DNA içeren Xenopus yumurta ekstraktlarında Chk1'in ATR'ye bağımlı aktivasyonu için Claspin gereklidir. Burada Claspin'in S fazı sırasında kromatin ile düzenli bir şekilde ilişki kurduğunu gösterdik. Claspin'in kromatine bağlanması, replikasyon öncesi kompleksine (pre-RC) ve Cdc45'e bağlıdır, ancak replikasyon proteini A'ya (RPA) bağlı değildir. Bu bağımlılıklar, Claspin'in bağlanmasının, replikasyon kökenlerinde ilk DNA çözülmesi sırasında meydana geldiğini göstermektedir. Buna karşılık hem ATR hem de Rad17, DNA ile birleşme için RPA'ya ihtiyaç duyar. Claspin, ATR ve Rad17'nin tümü bağımsız olarak kromatine bağlanır. Bu bulgular Claspin'in S fazı sırasında DNA replikasyonunun izlenmesinde rol oynadığını göstermektedir. Claspin, ATR ve Rad17, DNA replikasyon çatalının farklı yönlerini tespit ederek kontrol noktası düzenlemesinde işbirliği yapabilir. |
34121231 | GİRİŞ Soğuk algınlığına bağlı solunum semptomları kuzey toplumlarında, özellikle de solunum yolu hastalıklarından muzdarip kişilerde yaygındır. Ancak bu semptomların genel popülasyondaki yaygınlığı ve semptomların ortaya çıkmaya başladığı eşik sıcaklıkları yeterince bilinmemektedir. AMAÇLAR Bu çalışma, sağlıklı insanlar ve solunum yolu hastalığı olanlar için ayrı ayrı, soğuk algınlığı ile ilgili olarak kişinin bildirdiği solunum semptomlarının prevalansını ve eşik sıcaklıklarını belirledi. MATERYALLER VE YÖNTEMLER Ulusal FINRISK çalışmasından 25-74 yaş arası altı bin beş yüz doksan bir erkek ve kadın, soğuk algınlığına bağlı solunum semptomları hakkında sorgulandı. Sonuçlar yaşa göre düzeltilmiş yaygınlık rakamları ve çok değişkenli regresyon katsayıları olarak ifade edildi. SONUÇLAR Soğuk algınlığına bağlı solunum semptomları, astımlı kişilerde (%69/kadın %78) ve kronik bronşitli kişilerde (%65/%76) sağlıklı kişilere (%18/%21) kıyasla daha sık rapor edildi. Binom regresyonu, semptom prevalansının yaşa göre arttığını ve kadın cinsiyet, astım ve kronik bronşit nedeniyle sırasıyla %4, %50 ve %21 birimlik fazlalıkları gösterdi. Soğuk algınlığına bağlı semptomlar için bildirilen eşik sıcaklık, erkeklerde -14 derece C ve kadınlarda -15 derece C idi ve yaşa (0 derece C-5 derece C), astıma (2 derece C) ve kronik bronşite göre bir miktar artış gösterdi. (3 derece C). Mukus üretimi için eşik sıcaklığı, yaşa (2 derece C-5 derece C) ve astıma (2 derece C) göre azaldığı için olağanüstüydü. Sigara içmenin ve eğitimin etkileri marjinaldi. SONUÇ Kronik solunum yolu hastalığı olan hastalarda soğuk algınlığına bağlı solunum semptomları sık görülür ancak nispeten düşük sıcaklıklarda ortaya çıkmaya başlar. Soğuk bir iklimde, soğuğa bağlı semptomların sağlıkla ilgili yaşam kalitesi üzerinde etkisi olabilir. |
34139429 | BAĞLAM Beta-blokerler kalp yetmezliği olan erişkinlerde semptomları ve sağkalımı iyileştirse de, çocuklarda ve ergenlerde bu ilaçlar hakkında çok az şey bilinmektedir. AMAÇ Semptomatik sistemik ventriküler sistolik fonksiyon bozukluğu olan çocuk ve ergenlerde karvedilolün etkilerini prospektif olarak değerlendirmek. TASARIM, YERLEŞİM VE KATILIMCILAR 26 ABD merkezinden semptomatik sistolik kalp yetmezliği olan 161 çocuk ve ergenin katıldığı çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma. Geleneksel kalp yetmezliği ilaçlarıyla tedaviye ek olarak hastalara plasebo veya karvedilol verildi. Kayıtlara Haziran 2000'de başlandı ve son doz Mayıs 2005'te verildi (her hastaya 8 ay ilaç verildi). MÜDAHALELER Hastalar 1:1:1 oranında plasebo ve düşük dozda karvedilol (ağırlık <62,5 kg ise doz başına 0,2 mg/kg veya ağırlık > veya =62,5 kg ise doz başına 12,5 mg) ile günde iki kez dozlamaya randomize edildi. veya yüksek dozda karvedilol (ağırlık <62,5 kg ise doz başına 0,4 mg/kg veya ağırlık > veya =62,5 kg ise doz başına 25 mg) ve her hastanın sistemik ventrikülünün sol ventrikül olup olmamasına göre sınıflandırıldı. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Birincil sonuç, plaseboya karşı karvedilol (düşük ve yüksek doz kombine) alan hastalardaki kalp yetmezliği sonuçlarının bileşik bir ölçümüydü. İkincil etkililik değişkenleri bu bileşiğin ayrı ayrı bileşenlerini, ekokardiyografik ölçümleri ve plazma b-tipi natriüretik peptid düzeylerini içermiştir. SONUÇLAR İyileşen, kötüleşen veya değişmeyen hastaların yüzdesine dayalı bileşik son nokta açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu. Plaseboya atanan 54 hastadan 30'u iyileşti (%56), 16'sı kötüleşti (%30) ve 8'i değişmedi (%15); Karvedilol tedavisine atanan 103 hastadan 58'i iyileşti (%56), 25'i kötüleşti (%24) ve 20'si değişmedi (%19). Kötüleşme oranları beklenenden daha düşüktü. Kombine karvedilol grubundaki hastalarda plasebo grubuna kıyasla kötüleşen sonuçlara ilişkin olasılık oranı 0,79 idi (%95 GA, 0,36-1,59; P = 0,47). Önceden belirlenmiş bir alt grup analizi, tedavi ile ventriküler morfoloji arasında anlamlı etkileşimi (P = .02) kaydetti; bu da, sistemik sol ventrikülü olan hastalar (yararlı eğilim) ve sistemik ventrikülü sol ventrikülü olmayan hastalar (yararlı olmayan eğilim) arasında tedavinin olası bir farklı etkisine işaret ediyor ). SONUÇLAR Bu ön sonuçlar, karvedilol'ün semptomatik sistolik kalp yetmezliği olan çocuk ve ergenlerde klinik kalp yetmezliği sonuçlarını anlamlı düzeyde iyileştirmediğini göstermektedir. Ancak beklenenden düşük olay oranları göz önüne alındığında, denemenin gücü yetersiz kalmış olabilir. Karvedilol'ün çocuklarda ve ergenlerde ventriküler morfolojiye bağlı olarak farklı etkileri olabilir. DENEME KAYDI Clinicaltrials.gov Tanımlayıcı: NCT00052026. |
34189936 | Malign plevral mezotelyoma (MPM), parietal plevrayı kaplayan mezotelyal hücrelerden kaynaklanan oldukça agresif bir neoplazmdır ve kötü prognoz gösterir. MPM tedavisinde önemli ilerlemeler kaydedilmesine rağmen, daha etkili tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine ihtiyaç vardır. BMAL1 sirkadiyen saat mekanizmasının temel bir bileşenidir ve MPM'deki yapısal aşırı ekspresyonu rapor edilmiştir. Burada BMAL1'in MPM için moleküler bir hedef görevi görebileceğini gösterdik. MPM hücre çizgilerinin çoğunluğu ve MPM klinik örneklerinin bir alt kümesi, sırasıyla tümörijenik olmayan mezotelyal hücre dizisine (MeT-5A) ve normal parietal plevral örneklere kıyasla daha yüksek BMAL1 seviyeleri ifade etti. Bir serum şoku, MeT-5A'da ritmik bir BMAL1 ekspresyon değişikliğine neden oldu, ancak ACC-MESO-1'de böyle bir değişiklik olmadı; bu, MPM hücrelerinde sirkadiyen ritim yolunun düzensizleştiğini ortaya koyuyor. BMAL1 yıkımı, iki MPM hücre hattında (ACC-MESO-1 ve H290) proliferasyonu ve ankraj bağımlı ve bağımsız klonal büyümeyi baskıladı, ancak MeT-5A'da bu olmadı. Özellikle BMAL1 tükenmesi, Wee1, siklin B ve p21'in (WAF1/CIP1) aşağı regülasyonu ve siklin E ekspresyonunun yukarı regülasyonu ile bağlantılı olarak apoptotik ve poliploidi hücre popülasyonunda önemli bir artışla hücre döngüsü bozulmasına neden oldu. BMAL1 yıkımı, hücre döngüsü düzenleyicilerinin bozulması ve en yüksek BMAL1 seviyesini ifade eden ACC-MESO-1 hücrelerinde mikronükleasyon ve çoklu çekirdekler dahil olmak üzere ciddi morfolojik değişikliklerin indüklenmesiyle belirtildiği gibi mitotik felaketi tetikledi. Birlikte ele alındığında, bu bulgular BMAL1'in MPM'de kritik bir role sahip olduğunu ve MPM için çekici bir terapötik hedef olarak hizmet edebileceğini göstermektedir. |
34198365 | Kovalent DNA-protein çapraz bağlantıları (DPC'ler), replikasyon ve transkripsiyon gibi temel kromatin işlemlerine müdahale eden toksik DNA lezyonlarıdır. Mayada bir DPC işleyen proteazın yakın zamanda tanımlanmasına kadar DPC'ye özgü onarım mekanizmaları hakkında çok az şey biliniyordu. Yüksek ökaryotlarda bir DPC proteazın varlığı, Xenopus laevis yumurta ekstraktlarındaki verilerden anlaşılmaktadır, ancak kimliği hala belirsizliğini korumaktadır. Burada metaloproteaz SPRTN'yi metazoanlarda etkili olan DPC proteaz olarak tanımlıyoruz. SPRTN kaybı, DPC'lerin onarılamaması ve DPC'yi indükleyen ajanlara karşı aşırı duyarlılığa neden olur. SPRTN, DPC işlemeyi, çeşitli karmaşık düzenleyici mekanizmalar tarafından kontrol edilen benzersiz bir DNA kaynaklı proteaz aktivitesi yoluyla gerçekleştirir. Hücresel, biyokimyasal ve yapısal çalışmalar, proteaz aktivitesini tetikleyen bir DNA anahtarını, SPRTN kromatin erişilebilirliğini kontrol eden bir ubikuitin anahtarını ve düzenleyici otokatalitik bölünmeyi tanımlar. Verilerimiz aynı zamanda SPRTN eksikliğinin nasıl erken yaşlanmaya ve kansere yatkınlık bozukluğu Ruijs-Aalfs sendromuna neden olduğuna dair moleküler bir açıklama sunmaktadır. |
34198460 | ARKA PLAN Sahra altı Afrika'da çocuklara verilen yüksek değer göz önüne alındığında, önceki araştırmalar kısırlığın psikolojik sıkıntı ve evlilik çatışması riskini artırdığını, riskli cinsel davranışları teşvik ettiğini ve kısır bireyleri ve çiftleri önemli bir ekonomik ve sosyal sermaye kaynağından mahrum bıraktığını ileri sürmektedir. Bu makale Batı Afrika'daki Gana'da kısırlığın kadınlar üzerindeki etkilerini araştırıyor. YÖNTEMLER Gana'nın Accra kentinde kadın hastalıkları ve doğum kliniklerinde tedavi görmek isteyen 107 kadından (yaşları 21-48, ortalama 33 yıl) toplanan yarı yapılandırılmış görüşme verileri analiz edildi. Görüşmelerin yinelemeli açık kodlamasına dayanan analizin odak noktası ruh sağlığı, evlilik istikrarsızlığı, sosyal etkileşim ve cinsiyete dayalı deneyimlerdir. SONUÇLAR İnfertil kadınlar ciddi sosyal damgalanma, evlilikte gerginlik ve çeşitli zihinsel sağlık sorunlarıyla karşı karşıya kaldıklarını bildirmektedir. Pek çok kadın, kısırlığın suçunu orantısız bir şekilde üstlendiklerini ve buna bağlı olarak gebe kalma güçlükleri nedeniyle erkek partnerlere göre daha büyük sosyal sonuçlarla karşı karşıya kaldıklarını düşünüyor. Kendini kısır olarak tanımlamayan kadınlar, kısırlığın sosyal sonuçlarının özellikle kadınlar için ciddi olduğunu öne sürerek bu bulguları doğrulamaktadır. SONUÇLAR Gana'da kısırlığın sosyal etkileşimler, evlilik istikrarı ve zihinsel sağlık açısından önemli sonuçları vardır. Bu sonuçların Ganalı erkekler tarafından eşit olarak paylaşıldığı düşünülmüyor. |
34208005 | AMAÇLAR Asıl amaç, status astımlı hastalarda bilevel pozitif hava yolu basıncı (BiPAP) ventilasyonu kullanımının endotrakeal entübasyon ihtiyacını, hastanede kalış süresini ve hastane masraflarını azaltıp azaltmayacağını belirlemekti. Hekimin tedavi yanlılığının gelişmesi hasta kaydını zorlaştırdı. Makale daha sonra bu önyargı oluştuğunda çalışma sonuçlarını açıklamak için Bayes istatistiklerinin kullanımını açıklamaktadır. YÖNTEMLER Bu çalışma, yıllık 94.000 ziyaretten oluşan acil servis sayımı ile şehirdeki bir üniversite hastanesinde 34.5 aylık bir süre boyunca yürütülen prospektif, randomize kontrollü bir klinik çalışmaydı. İnhale beta-agonistler ve steroidlerle yapılan başlangıç standart tedavisinden sonra status astmatikusta kalan hastalar, BiPAP ventilasyon artı standart tedaviye karşı tek başına standart tedavi (BiPAP dışı) almak ve gerektiğinde her iki grup için de entübasyon almak üzere randomize edildi. Eşzamanlı kalp veya diğer akciğer hastalıkları olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Birincil sonuç ölçütleri endotrakeal entübasyon oranı ve hastanede kalış süresiydi. İkincil sonuç ölçütleri yaşam belirtilerini (solunum hızı, nabız hızı, kan basıncı), ekspiratuar zirve akışındaki değişiklikleri, nabız oksimetre değerlerindeki değişiklikleri ve hastane masraflarını içeriyordu. Veriler Fisher'in kesin testi, Mann-Whitney testleri ve Bayesian istatistikleri kullanılarak analiz edildi. Çalışmaya birden fazla kez katılan hastalar için veri analizi yalnızca ilk kayıtta yapıldı. BULGULAR BiPAP grubuna 19 hasta ve BiPAP olmayan gruba 16 hasta kaydedildi. Hastalar sıklıkla birden fazla kez kayıt edilmiş ve sonraki kayıtlardan elde edilen veriler analizin dışında tutulmuştur. Hekimin tedavi yanlılığı nedeniyle kayıtlarda belirgin bir azalma, çalışmanın erken sonlandırılmasına yol açtı. Demografi, grupların yaş, cinsiyet, başlangıçtaki tepe akış hızı ve arteriyel kan gazı ölçümleri açısından benzer olduğunu gösterdi. BiPAP olmayan grupta (n = 2) entübasyon oranında BiPAP grubuna (n = 1) kıyasla %7,3'lük bir artış (%95 CI = -22 ila +45) vardı. BiPAP grubuna yönelik olumlu bir eğilim olmasına rağmen, hastanede kalış süresi veya hastane masrafları açısından anlamlı bir fark görülmedi. BiPAP grubunda karşılaşılan komplikasyonlar arasında nazal BiPAP maskesinden rahatsızlık duyan bir hasta vardı. Bayesian analizi, toplanan verilerin %95 güven düzeyinde ikna edici olabilmesi için, tedaviyi yürüten doktorlar arasında BiPAP'ın başarılı bir tedavi yöntemi olduğuna dair önceki kanaatin %98,9 olması gerektiğini gösterdi. SONUÇLAR Bu çalışmada, BiPAP'ın status astmatikuslu hastalarda, endotrakeal entübasyon oranının azalmasına, hastanede kalış süresinin kısalmasına ve hastane masraflarının azalmasına yönelik bir eğilim ile hiçbir zararlı etkisinin olmadığı görülmüştür. Bu müdahalenin klinik ve istatistiksel önemini belirlemek için daha fazla hastayla daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmasına rağmen, kontrol grubundaki hastalardan BiPAP tedavisinin alınmamasına ilişkin etik kaygılar, yazarın kurumunda çalışmanın erken sonlandırılmasına neden oldu. |
34227917 | AMAÇ Cezaevlerindeki ruh sağlığı ve psikiyatrik hastalıklara ilişkin literatürü gözden geçirmek ve bulguları Danimarka'da tutuklu mahkumlar üzerinde yapılan bir çalışmayla ilişkilendirmek. YÖNTEM Literatür gözden geçirilmiş ve aşağıdaki bölüme ayrılmıştır: hapishane popülasyonlarında psikometrinin geçerliliği, hapis öncesi psikiyatrik bozuklukların yaygınlığı, hapis sırasında psikiyatrik bozuklukların görülme sıklığı, psikiyatrik eşlik eden hastalıklarla ilişkili psikopati, farklı eroin uygulamalarına özel vurgu yapılarak bağımlılık sendromları. kullanım (duman vs. enjeksiyon). Sonuçlar, hücre hapsinde (SC) veya SC olmayan tutuklu mahkumlar hakkında Danimarka'da yapılan boylamsal bir çalışmayla karşılaştırıldı. SONUÇLAR Mahkumlarla ve ruh sağlığıyla ilgilenirken birçok faktörün dikkate alınması gerekir; uluslararası farklılıklar, cezaevi ortamı, demografi ve metodolojik konular. Genel olarak hapishane nüfusları dünya çapında artıyor. Genel Sağlık Anketi-28'in tutuklu mahpuslarda geçerliliği düşük olduğundan psikometri, genel nüfusla karşılaştırıldığında cezaevi popülasyonunda farklı performans gösterebilir. Bağımlılık sendromlarının en sık görülen bozukluklar olduğu genel popülasyonla karşılaştırıldığında hapishane popülasyonlarında şizofreni de dahil olmak üzere psikiyatrik morbidite daha yüksektir ve belki de artmaktadır. Hapsedilmenin erken evresi, orta derecede yüksek uyum bozuklukları vakası ve SC olmayanlara kıyasla SC'de iki kat daha fazla görülen hassas bir dönemdir. Psikopatinin yaygınlığı Avrupa'da Kuzey Amerika hapishanelerine göre daha düşüktür. Orta ila yüksek psikopati puanları, daha yüksek psikiyatrik komorbidite ile ilişkilidir. Opioid bağımlılığı en sık görülen ilaç bozukluğudur ve enjeksiyon kullanan kişiler, duman kullanan kişilere göre daha işlevsiz bir grubu temsil etmektedir. Pek çok akıl hastası mahkûm fark edilmiyor ve yetersiz tedavi görüyor. SONUÇ Yeterince tespit ve tedavi edilmeyen akıl hastası mahkumların sayısı giderek artıyor. |
34228604 | İnsanlar dahil birçok türde dişiler erkeklerden daha uzun yaşar. Bu fenomenin olası bir açıklamasını, östrojen reseptörlerine bağlanan ve antioksidan enzimler süperoksit dismutaz ve glutatyon peroksidaz'ı kodlayanlar da dahil olmak üzere uzun ömürle ilişkili genlerin ifadesini artıran östrojenlerin faydalı etkisine kadar izledik. Sonuç olarak dişilerin mitokondrileri erkeklere göre daha az reaktif oksijen türü üretir. Ancak östrojen uygulamasının ciddi sakıncaları vardır; kadınsılaştırıcıdırlar (ve dolayısıyla erkeklere uygulanamazlar) ve menopoz sonrası kadınlarda rahim kanseri gibi ciddi hastalıkların görülme sıklığını artırabilirler. Soya veya şarapta bulunan fitoöstrojenler, istenmeyen etkileri olmaksızın östrojenlerin bazı olumlu etkilerine sahip olabilir. Uzun ömürlülükteki cinsiyet farklılıklarının incelenmesi, yaşlanmanın temel süreçlerini anlamamıza ve hem kadınların hem de erkeklerin ömrünü uzatmak için pratik stratejiler geliştirmemize yardımcı olabilir. |
34254203 | Bu Görüş yazısında, immünoglobulin ağır zincir (IgH) değişken bölge repertuar seçimi, öncü B hücresi açısından antijene spesifik B hücrelerinin gelişiminde B hücresi öncesi reseptörünün (BCR öncesi) rolünü ele alıyorum. farklılaşma ve çoğalma ve IgH alelik dışlanması. T hücresi gelişimindeki T hücresi öncesi reseptörünün (TCR öncesi) rolüyle yapılan karşılaştırmalar kışkırtıcı soruları gündeme getiriyor. Neden B ve T hücre soyları, antijen tanıyan hücre repertuarlarını geliştirmek için bir adım olarak bir vekil zincir (sırasıyla vekil hafif zincir ve TCR öncesi α-zinciri) kullanıyor? Lenfosit farklılaşmasında ve antijen-reseptör alelik dışlanmasında BCR öncesi ve TCR öncesi fonksiyonları nelerdir? Bu makale, Harald von Boehmer'in beraberindeki makalesiyle birlikte bu soruların bazılarına cevap vermeyi umuyor. |
34258065 | Helicobacter enfeksiyonu mide ve duodenum ülseri ve mide kanseri vakalarının çoğundan sorumlu olan kronik kalıcı bir durumdur. Bakterilerin incelenmesi, bakterilerin konakçı ile etkileşimi ve konakçının bağışıklık tepkisi, kültür tekniklerinin ve hayvan modellerinin standardizasyonundan büyük ölçüde faydalanmıştır. Aşağıdaki bölümlerde enfeksiyonun klinik yönleri anlatılacak ve bu enfeksiyonun optimal araştırılması için önemli tekniklere değinilecektir. |
34268160 | ARKA PLAN İlaç salınımlı stent (DES) implantasyonu, koroner revaskülarizasyon sırasında rutin bir uygulamadır çünkü DES, çıplak metal stent (BMS) ile karşılaştırıldığında restenoz oranlarını önemli ölçüde azaltır ve lezyon revaskülarizasyonunu hedef alır. Bununla birlikte, mevcut DES'lerin, daha zayıf endotelizasyon ve kalıcı lokal inflamasyon ile birlikte gecikmiş iyileşme nedeniyle geç tromboz gibi sınırlamaları vardır. Statinler hücre proliferasyonunu, inflamasyonu engelleyebilir ve endotel fonksiyonunu onarabilir. Bu çalışma, stent bazlı serivastatin dağıtımının, stentin indüklediği inflamatuar yanıtları ve endotel fonksiyonu üzerindeki olumsuz etkileri azaltma ve bir domuz koroner modelinde neointimal hiperplaziyi önleme yeteneğini değerlendirdi. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Domuzlar, koroner arterlerinin (9 domuz, her grupta 18 koroner) serivastatin salınımlı stent (CES) veya BMS'ye sahip olduğu gruplara randomize edildi. Tüm hayvanlar herhangi bir olumsuz etki olmaksızın hayatta kaldı. Stentleme sonrası 3. günde taramalı elektron mikroskobu kullanılarak değerlendirilen inflamatuar hücre infiltrasyonu, tedavi edilen damarlarda anlamlı derecede azaldı (iltihap skoru: 1,15+/-0,12'ye karşı 2,43+/-0,34, p<0,0001). 28. günde intrakoroner bradikinin infüzyonu ile endotel fonksiyonu hem CES hem de BMS gruplarında korunmuştur. Volumetrik intravasküler ultrason görüntülerinde CES grubunda intimal hacmin azaldığı görüldü (28,3+/-5,4 vs 75,9+/-4,2 mm3, p<0,0001). Histomorfometrik analiz, benzer yaralanma skorlarına rağmen (1,77+/-0,30 vs 1,77+/-0,22, p=0,97) CES grubunda neointimal alanda azalma olduğunu gösterdi (1,74+/-0,45 vs 3,83+/-0,51 mm2, p<0,0001). SONUÇ Domuz koroner arterlerinde CES, neointimal hiperplaziyi, azalmış erken inflamatuar yanıtla ve endotel disfonksiyonu olmadan anlamlı derecede azalttı. |
34287602 | Batı Nil virüsünün (WNV) doğada yarı tür olarak var olup olmadığını belirlemek ve konakçılar içindeki ve arasındaki seçici baskıları ölçmek için doğal olarak enfekte olmuş sivrisineklerde ve kuşlarda konakçı içi genetik çeşitlilik analiz edildi. WNV, 2003 WNV bulaşma sezonunun zirvesi sırasında Long Island, NY, ABD'de toplanan on enfekte kuştan ve on enfekte sivrisinek havuzundan örneklendi. WNV zarf (E) kodlama bölgesinin 3' 1159 nt'sini ve yapısal olmayan protein 1 (NS1) kodlama bölgesinin 5' 779 nt'sini içeren 1938 nt'lik bir fragman amplifiye edildi ve klonlandı ve numune başına 20 klon sekanslandı. Bu analizden elde edilen sonuçlar, WNV enfeksiyonlarının doğadaki genetik olarak çeşitli genom popülasyonundan türetildiğini göstermektedir. Bireysel numuneler içindeki ortalama nükleotid çeşitliliği %0,016 idi ve konsensüs dizisinden farklı olan klonların ortalama yüzdesi %19,5 idi. Sivrisineklerdeki BNV sekansları, kuşlardaki BNV'den önemli ölçüde daha fazla genetik çeşitliliğe sahipti. Belirli mutasyon türleri için konakçıya bağlı bir önyargı gözlenmedi ve genetik çeşitlilik tahminleri, E ve NS1 kodlama dizileri arasında önemli ölçüde farklılık göstermedi. İki kuş örneğinden elde edilen fikir birliği dışı klonlar oldukça benzer genetik imzalara sahipti; bu, WNV genetik çeşitliliğinin, her enfeksiyon sırasında bağımsız olarak ortaya çıkmak yerine, enzootik iletim döngüsü boyunca korunabileceğine dair ön kanıt sağlıyor. Saflaştırma seçiminin kanıtı hem konak içi hem de konakçılar arası WNV popülasyonlarından elde edildi. Bu veriler bir araya getirildiğinde, BNV popülasyonlarının yarı tür olarak yapılandırılabileceği gözlemini desteklemektedir ve BNV popülasyonlarında güçlü arındırıcı doğal seçilimi belgelemektedir. |
34316341 | IGF2 ve H19 gen ifadesinin uzaysal modelleri, insan embriyonik/fetal ve erken doğum sonrası gelişimin bazı kısımları sırasında çarpıcı biçimde benzerdir. Embriyonik retinanın siliyer anlajında ve koroid pleksus/leptomeninglerde dikkate değer istisnalar bulundu; burada IGF2'den gelen transkriptler tespit edilebildi ancak H19 lokusu tespit edilemedi. Ayrıca incelenen diğer doku örneklerinin aksine koroid pleksus/leptomeningler her iki ebeveyn IGF2 alelini de eksprese etti. RNaz koruma analizi, koroid pleksus/leptomeninglerde P1 promotörünün zayıf bir aktivitesini ortaya çıkarırken, P2, P3 ve P4 promotörlerinin tümü, IGF2'nin eksprese edildiği her yerde aktifti. Bu gözlemleri, karşılıklı olarak damgalanmış ve yakından bağlantılı IGF2 ve H19 lokuslarının varsayılan koordineli kontrolüne göre tartışıyoruz. |
34328964 | Temel fibroblast büyüme faktörünün (bFGF) sıçan karotis arterindeki lokalizasyonu ve sentezi, kronik düz kas hücresi çoğalması zamanlarında araştırıldı. İmmünositokimyasal boyama, hasarsız arter duvarında bFGF'nin varlığını gösterdi ve balon yaralanmasından sonra bu hücresel boyanma azaldı. Western ve Northern blot analizleri de benzer şekilde bFGF proteini ve mRNA miktarının yaralanma sonrasında azaldığını gösterdi. BFGF'ye karşı nötrleştirici bir antikor, yaralanmadan 4 ve 5 gün sonra uygulandı ve intimal düz kas hücresi proliferasyonu üzerinde hiçbir etkisinin olmadığı bulundu. Bu veriler, balon kateter yaralanmasından sonra gözlemlenen kronik düz kas hücresi çoğalması için bFGF ekspresyonundaki bir artışın gerekli olmadığını ve bFGF'nin, intimal düz kas hücresi çoğalmasından sorumlu ana mitojen olmadığını göstermektedir. |
34338075 | AMAÇ Santral venöz kateteri olan hastalarda antikoagülan profilaksisi tartışmalıdır. Santral venöz kateteri olan hastalarda antikoagülan profilaksisine ilişkin randomize kontrollü çalışmaların meta-analizini gerçekleştirdik. YÖNTEMLER MEDLINE ve EMBASE Mayıs 2006'ya kadar araştırıldı ve konferans tutanakları ve bibliyografyaların manuel olarak taranmasıyla desteklendi. SONUÇLAR On beş araştırma dahil edildi. Fraksiyone olmayan heparin infüzyonu, oral sabit düşük doz K vitamini antagonisti ve deri altı düşük molekül ağırlıklı heparin değerlendirildi. Kateterle ilişkili tüm derin ven trombozu için (semptomatik ve asemptomatik kombine), göreceli risklerin özeti 0,31 ile 0,73 arasında değişmektedir (hepsi istatistiksel anlamlılığa ulaşmıştır). Semptomatik derin ven trombozu için özet göreceli riskler 0,28 ila 0,72 arasında değişiyordu ancak herhangi bir bireysel rejim için istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı. SONUÇ Antikoagülan profilaksi santral venöz kateteri olan hastalarda kateterle ilişkili tüm derin ven trombozlarının önlenmesinde etkilidir. Pulmoner emboli de dahil olmak üzere semptomatik venöz tromboemboliyi önlemedeki etkinliği belirsizliğini koruyor. |
34369306 | ARKA PLAN Hollandalı ergenler arasında nikotin bantlarının plasebo bantlarıyla karşılaştırıldığında kısa vadeli etkinliği üzerine çift-kör bir RKÇ yürütüldü. Bulgular, tedavi sonunda sigarayı bırakmada nikotin bantlarının etkili olduğunu gösterdi; ancak yalnızca yüksek derecede uyumlu katılımcılarda. NRT'nin etkilerinin 6- (T7) ve 12 aylık (T8) takip değerlendirmelerinde de yapılıp yapılmadığını test ettik. YÖNTEMLER Günde en az yedi sigara içen ve sigarayı bırakma konusunda motive olan 12-18 yaş arası ergenler okul bahçelerinde toplandı ve rastgele bir nikotin bandı (n=182) veya bir plasebo bandı (n=180) aldılar. bilgisayar tarafından oluşturulan bir listeye göre durum. Katılımcılar (N=257, yaş: 16,7 ± 1,13 yıl) bir bilgilendirme toplantısına ve ardından 6 veya 9 haftalık bir tedaviye katıldılar. Sigarayı bırakma, uyum ve potansiyel ortak değişkenler çevrimiçi anketler aracılığıyla ölçüldü. T8'de sigarayı bırakma, tükürük kotinin ile biyokimyasal olarak doğrulandı. SONUÇLAR T7'de, nikotin ve plasebo bandı gruplarında sırasıyla katılımcıların %8,1'i ve %5,7'si sigarayı bırakmıştı. T8'de yoksunluk sırasıyla %4,4 ve %6,6 idi. Tedavi niyeti analizleri, NRT'nin T7'deki yoksunluk oranları (OR=1,54, %95 CI=0,57, 4,16) ve T8'deki doğrulanmış yoksunluk oranları (OR=0,64, %95 CI=0,21, 1,93) üzerinde anlamlı bir etkisi olmadığını gösterdi. uyumu değerlendirdikten sonra veya ortak değişkenler için düzeltmeler yaptıktan sonra. SONUÇLAR NRT, 6 ve 12 aylık takiplerde ergenlerin sigarayı bırakmasına yardımcı olmada başarısız oluyor. Bu bulgu, gençlerin bırakma girişimlerinde yardımcı olmak için daha yoğun bir yaklaşıma ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir. |
34378726 | Otoimmün hastalığına ilişkin ilk görüşler, IFNy'yi prototipik bir proinflamatuar faktör olarak gösteriyor. Artık IFNy'nin, incelenen fizyolojik ve patolojik ortama bağlı fonksiyonel sonuçla birlikte hem pro- hem de anti-inflamatuar aktivitelere sahip olduğu açıktır. Burada, IFNy'nin başlıca immün modülatör aktiviteleri gözden geçirilmekte ve IFNy'nin çeşitli otoimmün hastalıkların ve hastalık modellerinin patolojisi ve düzenlenmesi üzerindeki etkisine ilişkin güncel kanıtlar özetlenmektedir. |
34386619 | Bacillus subtilis clpC operonu, sigmaB'ye veya sigmaA benzeri bir promotere etki eden sınıf III stres indüksiyon mekanizmasına dayanan iki stres indüksiyon yolu tarafından düzenlenir. clpC operonu, izopropil-beta-D-tiyogalaktopiranosid (IPTG) ile indüklenebilir Pspac promoterinin kontrolü altına yerleştirildiğinde, IPTG indüksiyonundan sonra bir lacZ raportör genine kaynaşmış doğal clpC promoterlerinin dramatik baskılanması fark edildi. Bu sonuç, clpC operonunun gen ürünlerinden biri tarafından negatif regüle edildiğini güçlü bir şekilde gösterdi. Gerçekte, tahmin edilen bir sarmal-sarmal-sarmal DNA-bağlanma motifi içeren clpC operonunun ilk geni olan ctsR tarafından kodlanan negatif regülatör tanımlanabilir. CtsR'nin silinmesi, negatif düzenlemeyi ortadan kaldırdı ve stresli olmayan koşullar altında hem clpC operonunun hem de clpP geninin yüksek ekspresyonuyla sonuçlandı. Bununla birlikte, ısı şokundan sonra, sigmaB yokluğunda bile clpC ve clpP mRNA düzeylerinde daha fazla bir artış gözlemlendi; bu, bitkisel promotörde ikinci bir indüksiyon mekanizmasının varlığını düşündürmektedir. İki boyutlu jel analizi ve mRNA çalışmaları, diğer sınıf III stres genlerinin ifadesinin, ctsR silinmesinden en azından kısmen etkilendiğini gösterdi. Raportör gen bgaB'ye kaynaştırılan veya saflaştırılmış CtsR proteini ile jel mobilite kaydırma deneylerinde kullanılan farklı clpC promotör fragmanları ile yapılan çalışmalar, baskılayıcının in vivo ve in vitro bağlanıyor gibi göründüğü olası bir hedef bölgeyi ortaya çıkardı. Verilerimiz, CtsR proteininin, sigmaB veya sigmaA'ya bağımlı promoterden gerilmemiş transkripsiyonu önleyerek clpC operonunun yanı sıra diğer sınıf III ısı şoku genlerinin global bir baskılayıcısı olarak görev yaptığını ve stres indükleme altında inaktive edilebileceğini veya ayrışabileceğini göstermektedir. koşullar. |
12039953 | Depresyon, serotonin, norepinefrin ve dopamin gibi nörotransmiterlerdeki karmaşık değişikliklerle karakterize edilen bir duygudurum bozukluğudur. Özellikle serotonin nörotransmisyonunda anormalliklere dair önemli kanıtlar vardır. Plazma ve trombositlerin 5-hidroksitriptamin içeriği gibi serotoninerjik iletimin periferik parametreleri, depresyonla ilişkili biyokimyasal değişiklikleri tanımlamak için kullanılmıştır. Son yıllarda bu parametreler, seçici serotonin geri alım inhibitörleri gibi antidepresif ilaçların etki mekanizmasının incelenmesinde de kullanılmaktadır. Bu çalışma, depresyonlu hastalara fluoksetin uygulamasından sonra plazma ve trombosit fluoksetin düzeyleri ile serotonin arasındaki etkileşimi araştırdı. Majör depresyondan etkilenen on iki hastaya (DSM-IV kriterlerine göre) sabahları tek bir oral doz fluoksetin verildi: ilk 5 günde 5 mg, 6. günden 10. güne kadar 10 mg ve 11. günden 10. güne kadar 20 mg. 40. gün. Kan örnekleri, fluoksetin 5 mg'ın 1. gününde ve fluoksetin 20 mg'ın 1. ve 30. gününde (sırasıyla tedavinin 11. ve 40. günleri) ilaç uygulamasından sonraki 0, 7, 10 ve 24. saatlerde toplandı. . Plazma fluoksetin ve serotonin düzeyleri ilaç uygulamasından sonra artış göstererek fluoksetin 20 mg uygulamasının 30. gününde en yüksek seviyelere ulaştı. Plazma değerlerine benzer bir zaman değişimiyle trombositlerde de fluoksetin seviyeleri tespit edildi. Trombosit serotonin düzeyleri ilaç uygulamasından sonra azaldı ve en düşük değerler fluoksetin 20 mg uygulamasının 30. gününde görüldü. |
12040627 | Pluripotent embriyonik kök hücreler (ESC'ler) kendini yenilemeyi ve farklılaşma ipuçlarına hızlı yanıt verme potansiyelini korur. Her iki ESC özelliği de epigenetik düzenlemeye tabidir. Burada histon asetiltransferaz Mof'un ESC'nin kendini yenilemesinin ve pluripotensinin korunmasında önemli bir rol oynadığını gösteriyoruz. Mof silinmesi olan ESC'ler karakteristik morfolojiyi, alkalin fosfataz (AP) boyamasını ve farklılaşma potansiyelini kaybeder. Ayrıca çekirdek transkripsiyon faktörleri Nanog, Oct4 ve Sox2'nin anormal ifadesine de sahiptirler. Önemli olarak, Mof null ESC'lerin fenotipleri, Nanog'un aşırı ekspresyonu ile kısmen bastırılabilir; bu, Mof'un, ESC'lerde Nanog'un yukarı akış düzenleyicisi olarak işlev gördüğü fikrini destekler. Genom çapında ChIP dizilimi ve transkriptom analizleri ayrıca Mof'un ESC çekirdek transkripsiyonel ağının ayrılmaz bir bileşeni olduğunu ve Mof'un çeşitli gelişim programları için genleri hazırladığını göstermektedir. Mof ayrıca, temel düzenleyici bölgelerde Wdr5 alımı ve H3K4 metilasyonu için de gereklidir; bu, ESC'lerdeki çeşitli kromatin düzenleyicilerinin karmaşıklığını ve birbirine bağlanabilirliğini vurgular. |
12058271 | Kemik iliği, nötrofil üretimi ve dolaşıma salınması için birincil bölgedir. CXC kemokin reseptörü-4/stromal türetilmiş faktör-1 (CXCR4/SDF-1) ekseni hematopoietik kök hücreler, lenfositler ve kemik iliğinde gelişen nötrofillerin etkileşimlerinde merkezi bir rol oynadığından, karşılıklı CXCR4'e bağımlı mekanizmaların olup olmadığını araştırdık. Nötrofil salınımına ve dolaşımı takiben iliğe geri dönüşe karışabilir. CXCR4'e karşı nötralize edici antikor, infüze edilen nötrofillerin kemik iliğinde tutulmasını azalttı (%45,7 +/- %0,5 ila %6,9 +/- %0,5) ve nötrofilleri kemik iliğinden mobilize ettiği (%34,4 +/- %4,4) bulundu. Nötrofil CXCR4 ekspresyonu ve SDF-1'in indüklediği kalsiyum akışı, hücrelerin olgunlaşması ve aktivasyonuyla azaldı; bu, in vivo olarak bu özelliklerle ilişkili kemik iliği hedeflenmesinin azalmasına karşılık geldi. Enflamatuar medyatör ve CXCR2 ligandı KC'nin infüzyonu, nötrofillerin ilikten kendiliğinden mobilizasyonuna yol açtı ve aksi takdirde mobilize edici etkisi olmayan düşük dozlarda CXCR4 bloke edici antikorla 3 kat arttırıldı. KC ve SDF-1 kalsiyum sinyallemesinin incelenmesi, KC'nin etkisinin kısmen SDF-1'e karşı heterolog duyarsızlaştırmadan kaynaklanabileceğini gösterdi. Bu sonuçlar, CXCR4/SDF-1 ekseninin dolaşımdaki nötrofil homeostazisinde kritik öneme sahip olduğunu ve inflamatuar CXC kemokinleri ile yeni bir etkileşim yoluyla inflamasyon sırasında nötrofillerin kemik iliğinden hızlı salınımına katılabileceğini göstermektedir. |
12074066 | ARKA PLAN Yetersiz fotosentez veya D vitamininin oral alımı, kolorektal kanserin yüksek insidans oranlarıyla ilişkilidir, ancak doz-cevap ilişkisi yeterince araştırılmamıştır. YÖNTEMLER D vitamini alımı ve serum 25-hidroksivitamin D ile ilgili gözlemsel çalışmalardan elde edilen doz-cevap gradyanları eğilim çizgileri olarak çizilmiştir. Her bir doğrusal eğilim çizgisi üzerinde 0,50'lik bir olasılık oranına karşılık gelen nokta, ön tanısal D Vitamini alımını veya 25-hidroksivitamin D konsantrasyonunu, <100IU/gün D Vitamini veya <13ng/ml serum 25-hidroksivitamin D ile karşılaştırıldığında %50 daha düşük riskle ilişkili olarak sağladı. Bu değerlerin medyanları belirlendi. SONUÇLAR Genel olarak, >veya=1000IU/gün oral D Vitamini (p<0.0001) veya >veya=33ng/ml (82nmol/l) serum 25-hidroksivitamin D (p<0.01) olan bireylerde kolorektal kanser görülme sıklığı %50 daha düşüktü. referans değerlerine. SONUÇLAR Ulusal Bilimler Akademisi tarafından belirlenen güvenli üst alımın yarısı olan 1000 IU/gün D Vitamini alımı, %50 daha düşük riskle ilişkilendirildi. Güvenli olduğu bilinen 33 ng/ml serum 25-hidroksivitamin D de %50 daha düşük riskle ilişkilendirildi. D Vitamini(3) alımını 1000 IU/gün'e çıkarmak ve makul bir süre güneş ışığına maruz kalmayı teşvik ederek 25-hidroksivitamin D'yi yükseltmek için acil halk sağlığı eylemlerine ihtiyaç vardır. |
12086599 | Ribozomal DNA (rDNA) da dahil olmak üzere başlıca ökaryotik genomik elementler, düzenlenmiş rekombinasyonla sürdürülmesi gereken, iyi tanımlanmış kopya sayılarına sahip tekrarlanan dizilerden oluşur. Her ne kadar rDNA rekombinasyonunu tetikleyen mekanizmalar tanımlanmış olsa da hiçbiri yönlendirici değildir ve bu nedenle kesin tekrar sayısı kontrolünü açıklayamazlar. Burada, histon şaperonu Asf1'den yoksun mayanın tekrarlanabilir rDNA tekrar genişlemelerine maruz kaldığını gösteriyoruz. Bu genişlemeler, replikasyon çatalı bloke edici protein Fob1'i gerektirmez ve bu nedenle bilinen rDNA genişleme mekanizmalarından bağımsızdır. Asf1Δ mutantlarında yapısal olarak aktif hale gelen düzenlenmiş bir rDNA tekrar kazanım yolunun varlığını öneriyoruz. ASF1'den yoksun hücreler, çoklu hücre bölünmeleri boyunca ilerleyen bir şekilde yüksek doğrulukla rDNA tekrarlarını biriktirir. Tekrar kazanımının mekanizması oldukça tekrarlayan diziye bağlıdır ancak şaşırtıcı bir şekilde homolog rekombinasyon proteinleri Rad52, Rad51 ve Rad59'dan bağımsızdır. Genişleme mekanizması, DNA replikasyonunun işlenebilirliğini azaltan mutasyonlar tarafından tehlikeye atılır, bu da rDNA tekrarlarının ilerleyici kaybına yol açar. Verilerimiz, tekrarlayan DNA'da yüksek homolojiye bağlı olan ancak kanonik homolog rekombinasyon makinesini gerektirmeyen yeni bir kırılma kaynaklı replikasyon modunun meydana geldiğini göstermektedir. |
12086818 | Ekzokrin salgı hücrelerinde uyarılmamış ve/veya uyarılmış salgı yollarının farklılaşmasını teşvik eden çok sayıda hücre dışı faktörün olduğu varsayılmaktadır, ancak farklılaşma faktörlerinin, özellikle organa özgü olanların kimliği büyük ölçüde bilinmemektedir. Burada, aksi takdirde salgılama fonksiyonu kaybı sergileyen lakrimal asiner hücrelerinin gece kültürlerinde ekzokrin salgılanmasını artıran yeni bir salgılanan glikoprotein olan lakritin'in tanımlanmasını rapor ediyoruz. Lakritin mRNA ve proteini insan lakrimal bezinde yüksek düzeyde, majör ve minör tükürük bezlerinde orta derecede ve tiroidde az miktarda eksprese edilir. İncelenen 50'den fazla insan dokusunun başka hiçbir yerinde lakritin mesajı veya proteini tespit edilmedi. Lakritin, beyne özgü nöroglikan C'nin glikozaminoglikan bağlama bölgesine (102 amino asit kalıntısı üzerinde %32 özdeşlik) ve fibulin-2'nin muhtemelen müsin benzeri amino küresel bölgesine (81 amino asit kalıntısı üzerinde %30 özdeşlik) kısmi benzerlik gösterir. ve öncelikle salgı granülleri ve salgı sıvısında lokalize olur. Lakritin geni beş eksondan oluşur, alternatif bir birleşme göstermez ve 12q13 ile eşleşir. Rekombinant lakritin uyarılmamış ancak uyarılmamış asiner hücre sekresyonunu arttırır, duktal hücre çoğalmasını destekler ve tirozin fosforilasyonu ve kalsiyum salınımı yoluyla sinyalleşmeyi uyarır. Kollajen IV, laminin-1, entaktin/nidogen-1, fibronektin ve vitronektine bağlanır ancak kollajen I, heparin veya EGF'ye bağlanmaz. Lakrimal kurucu salgı yolunun bir otokrin/parakrin güçlendiricisi, duktal hücre mitojeni ve kornea epitel hücrelerinin uyarıcısı olarak lakritin, lakrimal bez-kornea ekseninin fonksiyonunda anahtar bir rol oynayabilir. |
12087063 | Bu çalışma, resmi olmayan bakım ağlarının yapısında ırk farklılıklarının olup olmadığını araştırmıştır. 1989 Ulusal Uzun Süreli Bakım Araştırmasından elde edilen 65 yaş ve üzeri 3.793 işlevsel engelli kişiye ilişkin veriler analiz edildi. Toplam bakıcı ağının ve ücretsiz ağın büyüklüğü ırka göre farklılık göstermedi, ancak ücretsiz bakıcılar arasında birinci dereceden olmayan bir aile üyesinin bulunma olasılığı engelli yaşlı siyahlar arasında daha yüksekti. Bu bulgular, diğer çalışmalarda belgelenen huzurevi kullanımı ve ücretli uzun süreli bakım hizmetlerindeki ırk farklılıklarının, bakım düzenlemelerindeki farklılıklarla açıklanıp açıklanamayacağı konusunda soruları gündeme getiriyor. |
12100854 | Somatik hücrelerin uyarılmış pluripotent kök hücrelere (iPSC'ler) yeniden programlanması, kromatinin belirgin bir şekilde yeniden düzenlenmesini içerir. Bu işlem sırasında küresel bollukta değişen translasyon sonrası histon modifikasyonlarını tanımlamak için niceliksel kütle spektrometrisine dayalı bir yaklaşım uyguladık. Hem başlangıç fibroblastları hem de geç yeniden programlama ara maddesi (iPSC öncesi) ile karşılaştırıldığında iPSC'lerin, aktif kromatin ile ilişkili histon modifikasyonları açısından zenginleştirildiğini ve transkripsiyonel uzama işaretleri ve H3K9me2/me3 dahil olmak üzere bir baskıcı modifikasyon alt kümesi açısından tükendiğini bulduk. H3K9 metilasyonunun yeniden programlamaya katkısını inceleyerek, H3K9 metiltransferazlar Ehmt1, Ehmt2 ve Setdb1'in küresel H3K9me2/me3 seviyelerini düzenlediğini ve bunların tükenmesinin hem fibroblastlardan hem de pre-iPSC'lerden iPSC oluşumunu arttırdığını gösterdik. Benzer şekilde, H3K9 metilasyonunu tanıdığı bilinen bir protein olan heterokromatin protein-1γ'nin (Cbx3) inhibisyonunun yeniden programlamayı geliştirdiğini bulduk. Genom çapında konum analizi, Cbx3'ün ağırlıklı olarak hem pre-iPSC'lerde hem de pluripotent hücrelerde aktif genleri bağladığını ancak çarpıcı biçimde farklı bir dağılımla bağladığını ortaya çıkardı: pre-iPSC'lerde, ancak embriyonik kök hücrelerde değil, Cbx3'ün aktif transkripsiyonel başlangıç bölgeleriyle birleştiği ve gelişimsel olarak bir değişime işaret ettiği ortaya çıktı. Transkripsiyonel aktivasyonda Cbx3'ün düzenlenmiş rolü. Büyük ölçüde örtüşmeyen işlevlere ve Cbx3'ün aktif transkripsiyonla baskın ilişkisine rağmen, H3K9 metiltransferazlar ve Cbx3'ün her ikisi de pluripotens faktörü Nanog'u baskılayarak yeniden programlamayı engeller. Bulgularımız birlikte, Cbx3 ve H3K9 metilasyonunun geç yeniden programlama olaylarını kısıtladığını gösteriyor ve küresel kromatin karakterinde belirgin bir değişikliğin, yeniden programlama için epigenetik bir engel oluşturduğunu öne sürüyor. |
12100963 | Bellek/efektör T hücreleri, ekstralenfoid dokulara ve enfeksiyon bölgelerine verimli bir şekilde göç ederek immün gözetimi ve istilacı patojenlere karşı ilk savunma hattını sağlar. Bir doku infiltrasyonunun boyutunu, kalitesini ve süresini düzenlemenin potansiyel bir yolu olmasına rağmen, enfekte dokulardan T hücresi çıkışı tam olarak anlaşılamamıştır. İnfluenza A virüsü enfeksiyonunun bir fare modelini kullanarak, CD8 efektör T hücrelerinin enfekte akciğerden CCR7'ye bağımlı bir şekilde çıktığını bulduk. Buna karşılık, antijen tanımanın ardından efektör CD8 T hücresi çıkışı azaldı ve in vivo ve in vitro olarak CCR7 fonksiyonu azaldı; bu, CD8 T hücrelerinin enfekte dokulardan çıkışının sıkı bir şekilde düzenlendiğini gösteriyor. Verilerimiz, T hücresi çıkışının düzenlenmesinin, viral temizliği teşvik etmek için enfeksiyon bölgesinde antijene spesifik efektörleri tutan, aynı zamanda seyirci T hücrelerinin sayısını azaltan ve açık inflamasyonu önleyen bir mekanizma olduğunu göstermektedir. |
12102963 | Amaç: Diyetle flavonol alımının koroner kalp hastalığı (KKH) mortalitesi riski ile ilişkisini değerlendirmek. Tasarım: Eylül 2001'den önce yayınlanan prospektif kohort çalışmalarının meta-analizi. Çalışmalar MEDLINE ve EMBASE aramaları ve ilgili referans listelerinin taranmasıyla belirlendi. Aşağıdaki bilgiler yayınlanmış raporlardan alınmıştır: kohortun büyüklüğü, ortalama yaş, ortalama takip süresi, ölümcül KKH olaylarının sayısı, ortalama flavonol alımı, flavonol alımının ana kaynakları, potansiyel karıştırıcı faktörler için ayarlama derecesi ve Başlangıçta ölçülen diyet flavonol alımına bağlı KKH mortalitesi. Bulgular: Toplam 2087 ölümcül KKH olayı dahil olmak üzere, erkek ve kadınlardan oluşan yedi prospektif kohort belirlendi. Diyetle flavonol alımında ilk üçte birlik dilimde yer alan kişilerle en alttaki üçte birlik kesimde yer alan kişiler karşılaştırıldığında, bilinen KKH risk faktörleri ve diğer diyet bileşenleri için düzeltmeler yapıldıktan sonra 0,80 (%95 GA 0,69-0,93) kombine risk oranı elde edildi. Sonuç: Prospektif kohort çalışmalarına ilişkin bu genel bakış, az sayıda meyve ve sebze, çay ve kırmızı şaraptan elde edilen yüksek miktarda flavonol alımının, serbest yaşayan popülasyonlarda KKH mortalitesindeki azalma riskiyle ilişkili olabileceğini göstermektedir. Sponsorluk: Uluslararası Sağlık Enstitüsü, Sidney Üniversitesi. |
12122482 | Multipl skleroz (MS) şüphesi olan 200 hastanın prospektif değerlendirmesinde MRI'nin tanısal yeteneklerini BT, uyarılmış potansiyeller (EP) ve BOS oligoklonal bantlama analizi ile karşılaştırdık. MRI, uzaydaki yayılımı göstermenin en iyi yöntemiydi. Monosemptomatik hastalıkta anormal uygun bir EP'nin klinik bir tanı olarak MS'in öngördürücüsü olduğu genellikle MRI ve BOS analizi ile desteklenmiştir. Normal ve uygun bir EP çalışması tatmin edici değildi çünkü MRI ve BOS analizi sıklıkla MS dışı tanıyı desteklemiyordu. Bu paraklinik çalışmaların üçü arasında fikir birliği olduğunda MS tanısı muhtemelen kesindir. Araştırma çalışmalarında kullanılmak üzere toplam 200 hastanın 85'ine (%42,5), optik nöritli (ON) hastaların 19/38'ine (%50) ve 24/52'sine laboratuvar destekli kesin MS (LSDMS) tanısı konabildi. Kronik progresif miyelopati (CPM) hastalarının (%46) MRI, ON ve CPM gruplarında LSDMS'ye hak kazanan hastaların belirlenmesinde %100 başarılıydı. Kısa bir takipte (1 yıldan az), 19/200'de (%10) klinik olarak kesin MS (CDMS) gelişti ve MRI, 18/19'da (%95) bu tanıyı öngördü. Yalnızca uzun vadeli takip, bu çalışmaların ve LSDMS kategorisinin CDMS gelişimini ne kadar iyi tahmin ettiğini gösterecektir. MS'in klinik tanısı (CDMS), yalnızca %95 doğru olmasına rağmen altın standart olarak kalmalıdır. |
12130067 | Kemik iliğinde (BM) hematopoietik kök hücre (HSC) nişinin oluşumu, endokondral ossifikasyonla sıkı bir şekilde ilişkilidir, ancak ilgili mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir. HSC niş oluşumunda osteoblastların (OBL'ler) ve OCL'lerin rolünü araştırmak için, osteoklast (OCL) aktivite kaybının neden olduğu bozulmuş endokondral ossifikasyona sahip bir fare modeli olan oc/oc fareyi kullandık. OCL aktivitesinin yokluğu, mezenkimal progenitörlerin oranının artmasıyla ilişkili kusurlu bir HSC nişi ile sonuçlandı, ancak osteoblastik farklılaşmanın azalması, HSC'nin BM'ye yönelmesinin bozulmasına yol açtı. OCL aktivitesinin restorasyonu, HSC niş oluşumundaki kusuru tersine çevirdi. Verilerimiz, HSC nişlerinin oluşturulması için OBL'lerin gerekli olduğunu ve osteoblastik gelişimin OCL'ler tarafından indüklendiğini göstermektedir. Bu bulgular, normal ve patolojik hematopoezi anlamak için kritik olan HSC niş oluşumu hakkındaki bilgimizi genişletmektedir. |
12130200 | AMAÇ Yüksek plazma homosistin(e)in seviyeleri ile ilişkili koroner kalp hastalığı riskini prospektif olarak değerlendirmek. TASARIM Prospektif olarak toplanan kan örneklerini kullanan iç içe vaka kontrol çalışması. ORTAM Hekimlerin Sağlık Araştırmasına Katılanlar. KATILIMCILAR Daha önce miyokard enfarktüsü (MI) veya felç geçirmemiş, yaşları 40 ile 84 arasında değişen toplam 14.916 erkek doktor başlangıçta plazma numuneleri sağladı ve 5 yıl boyunca takip edildi. Daha sonra MI geliştiren 271 erkekten alınan numuneler, yaş ve sigara kullanımına göre eşleştirilen eşleştirilmiş kontrollerle birlikte homosistin(e)in seviyeleri açısından analiz edildi. ANA SONUÇ ÖLÇÜMÜ Akut MI veya koroner hastalığa bağlı ölüm. SONUÇLAR Homosistin(e)in seviyeleri vakalarda kontrollere göre daha yüksekti (11,1 +/- 4,0 [SD] vs 10,5 +/- 2,8 nmol/mL; P = 0,03). Aradaki fark, daha sonra MI geçiren erkekler arasındaki yüksek değerlerin fazlalığına atfedilebilir. Homosistin(e)in seviyelerinin en yüksek %5'i ve en alttaki %90'ı için göreceli risk 3,1 idi (%95 güven aralığı, 1,4 ila 6,9; P = 0,005). Diyabet, hipertansiyon, aspirin ataması, Quetelet İndeksi ve toplam/yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol için ek ayarlamalar yapıldıktan sonra bu bağıl risk 3,4 oldu (%95 güven aralığı, 1,3 ila 8,8) (P = 0,01). On üç kontrol ve 31 vakada (%11) kontrollerin 95. persentilinin üzerinde değerler vardı. SONUÇLAR Orta derecede yüksek plazma homosist(e)in seviyeleri, diğer koroner risk faktörlerinden bağımsız olarak daha sonraki MI riski ile ilişkilidir. Yüksek düzeyler genellikle vitamin takviyeleri ile kolayca tedavi edilebildiğinden, homosistin(e)in bağımsız, değiştirilebilir bir risk faktörü olabilir. |
12130690 | Proteazla aktifleştirilen reseptör-2 (PAR-2), proteolitik bölünme yoluyla aktive edilen G-proteinine bağlı bir reseptördür. Epitelyal, endotelyal ve inflamatuar hücrelerin yanı sıra geçici reseptör potansiyeli vanilloid 1 (TRPV1) reseptörünü eksprese eden nöronlar üzerinde lokalizedir. İnflamatuar/nosiseptif süreçlerde önemli bir rol oynar. Eklemlerdeki PAR-2 fonksiyonu ile ilgili az sayıda rapor olduğundan, intraartiküler PAR-2 aktivasyonunun eklem ağrısı ve inflamasyon üzerindeki etkileri araştırıldı. Sıçanlarda ve farelerde ikincil hiperaljezi/allodini, spontan ağırlık dağılımı, şişme ve inflamatuar sitokin üretimi ölçüldü ve TRPV1 iyon kanallarının katılımı araştırıldı. PAR-2 reseptörü agonisti SLIGRL-NH(2)'nin dize enjeksiyonu, her iki türde de aynı taraftaki arka ekstremitenin dokunma hassasiyetini ve ağırlık taşımayı azalttı. İkincil mekanik allodini/hiperaljezi ve bozulmuş ağırlık dağılımı, sıçanlarda TRPV1 antagonisti SB366791 ve farelerde bu reseptörün genetik olarak silinmesiyle önemli ölçüde azaltıldı. PAR-2 aktivasyonu önemli eklem şişmesine neden olmadı ancak TRPV1 kanalının eksikliğinden etkilenmeyen IL-1 beta konsantrasyonunu arttırdı. Karşılaştırma amacıyla, intraplantar SLIGRL-NH(2), hem WT hem de TRPV1 eksikliği olan farelerde benzer birincil mekanik hiperaljezi ve bozulmuş ağırlık dağılımını uyandırdı, ancak nakavtlarda ödem daha küçüktü. Her iki bölgeye de enjekte edilen aktif olmayan peptit LRGILS-NH(2), herhangi bir inflamatuar veya nosiseptif değişikliğe neden olmadı. Bu veriler, TRPV1 reseptörlerinin ikincil mekanik hiperaljezi/allodini ve diz ekleminde PAR-2 reseptör aktivasyonuyla indüklenen spontan ağrıda önemli bir rolü olduğuna dair kanıt sağlar. İntraplantar PAR-2 aktivasyonuna bağlı ödem de TRPV1 reseptörü aracılı olmasına rağmen primer mekanik hiperaljezi, bozulmuş ağırlık dağılımı ve IL-1 beta üretimi bu kanaldan bağımsızdır. |
12145359 | ARKA PLAN Akciğer fonksiyonu ciddi şekilde bozulmuş bireylerde akciğer kanseri riski yüksektir. 1 saniyedeki zorlu ekspiratuar hacimdeki (FEV(1)) daha hafif azalmaların da akciğer kanseri riskini artırıp artırmadığı tartışmalıdır. Üstelik FEV1'deki benzer düşüşler nedeniyle kadın ve erkeklerin akciğer kanseri açısından benzer risklere sahip olup olmadığı konusunda çok az fikir birliği var. YÖNTEMLER Ocak 1966'dan Ocak 2005'e kadar PubMed ve EMBASE'de bir araştırma yapıldı ve FEV1 ile akciğer kanseri arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalar belirlendi. Araştırma popülasyona dayalı, prospektif bir tasarım kullanan, boyutu büyük (> veya = 5000 katılımcı) ve sigara içme durumuna göre ayarlanmış çalışmalarla sınırlıydı. SONUÇLAR Yirmi sekiz özet belirlendi; bunlardan altısı FEV1'i bildirmedi ve sekizi sigara içmeye göre ayarlanmadı. Bu rapora FEV1'i beşte birlik dilimlerde bildiren dört çalışma dahildir. FEV1'in azalmasıyla akciğer kanseri riski arttı. FEV1'in en yüksek beşlik dilimi (beklenenin >%100'ü) ile karşılaştırıldığında, FEV1'in en düşük beşlik dilimi (beklenenin < yaklaşık %70'i) riskte 2,23 kat (%95 güven aralığı (CI) 1,73 - 2,86) artışla ilişkilendirildi erkeklerde akciğer kanserinde ve kadınlarda 3,97 kat artış (%95 GA 1,93 ila 8,25). FEV1'deki nispeten küçük düşüşler bile (beklenenin yaklaşık %90'ı) akciğer kanseri riskini erkeklerde %30 (%95 GA 1,05 ila 1,62) ve kadınlarda 2,64 kat (%95 GA 1,30 ila 5,31) artırdı. SONUÇ Azalan FEV1 akciğer kanseri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. FEV1'deki nispeten ılımlı bir azalma bile, özellikle kadınlarda akciğer kanserinin önemli bir göstergesidir. |
12149169 | RNA polimeraz (Pol) I ile ribozomal RNA'nın (rRNA) sentezi, ribozom biyogenezindeki ilk adımdır ve ökaryotik hücre büyümesinde düzenleyici bir anahtardır. Burada, 14 alt birimli maya Pol I'in tamamı için 12 A kriyo-elektron mikroskobik yapısını, çekirdek enzim için bir homoloji modelini ve A14/43 alt kompleksinin kristal yapısını rapor ediyoruz. Pol I, A14/43'ün ortaya çıkan hibrit yapısında, kelepçe ve dock alanı, promotere özgü başlatma faktörleriyle etkileşime giren benzersiz bir yüzeye katkıda bulunur. Pol I'e özgü alt birimler A49 ve A34.5, enzim hunisinin yakınında yerleşik bir uzama faktörü olarak görev yapan ve Pol II ile ilişkili faktör TFIIF ile ilişkili olan bir heterodimer oluşturur. Pol II'nin aksine Pol I, güçlü bir içsel 3'-RNA bölünme aktivitesine sahiptir; bu, A12.2 alt biriminin C-terminal alanını gerektirir ve görünüşe göre ribozomal RNA düzeltmesini ve 3'-uç düzeltmesini mümkün kılar. |
12152977 | SWI/SNF-Brg1 kromatin yeniden modelleme proteini, gen ifadesinin düzenlenmesi yoluyla hücre döngüsü kontrolünde ve farklılaşmasında kritik roller oynar. Farelerde Brg1'in kaybı erken embriyonik ölümcüllüğe neden olur ve son çalışmalar Brg1'in somatik kök hücrenin kendini yenilemesi ve farklılaşmasında bir rol oynadığını ortaya koymuştur. Ancak preimplantasyon embriyolarında ve embriyonik kök (ES) hücrelerde Brg1 fonksiyonu hakkında çok az şey bilinmektedir. Burada ES hücresinin kendini yenilemesi ve pluripotensi için Brg1'in gerekli olduğunu rapor ediyoruz. Brg1'in blastosistlerde RNA müdahalesi aracılı olarak yıkılması, Oct4 ve Nanog'un anormal ifadesine neden oldu. ES hücrelerinde, Brg1'in yıkılması, farklılaşmayı, kendini yenileme ve pluripotens genlerinin (örn. Oct4, Sox2, Sall4, Rest) aşağı regülasyonunu ve farklılaşma genlerinin yukarı regülasyonunu gösteren fenotipik değişikliklerle sonuçlandı. Genom çapında promotör analizini (kromatin immünopresipitasyonu) kullanarak, Brg1'in Oct4, Sox2, Nanog, Sall4, Rest ve Polycomb grubu (PcG) proteinleri dahil olmak üzere önemli pluripotens ile ilişkili genlerin promotörlerini işgal ettiğini bulduk. Ayrıca Brg1, Oct4, Sox2, Nanog ve PcG protein hedef genlerinin bir alt kümesini birlikte işgal etti. Bu sonuçlar, Brg1'in ES hücrelerinde kendini yenilemeyi ve pluripotensi düzenlemede önemli bir rol oynadığını göstermektedir. |