Datasets:

AbdulkaderSaoud

/

scifact-tr

like 2

12156187

Memeli kromozom uç bakımının alternatif telomer uzatma (ALT) yolunun aktivasyon mekanizması belirsizdir. Artık, insan hücrelerinde histon şaperonları ASF1a ve ASF1b'nin birlikte tükenmesinin, hem birincil hem de kanser hücrelerinde ALT'nin tüm işaretlerini tetiklediğini keşfettik. Bunlar arasında ALT ile ilişkili PML (promiyelositik lösemi) cisimciklerinin (APB'ler) oluşumu, ekstrakromozomal telomerik DNA türlerinin varlığı, telomerik kardeş kromatid değişimlerinin (t-SCE) olaylarının yüksek frekansı ve entegre bir etiketin telomerler arası değişimi yer alıyordu. Bu ortamda ALT özelliklerinin indüksiyonu, telomerazın eş zamanlı baskılanmasına yol açtı. ALT indüksiyonunun RAD17 ve BLM proteinleri tarafından pozitif olarak düzenlendiğini ve EXO1 ve DNA2 tarafından negatif olarak düzenlendiğini belirledik. ASF1 tükenmesinin bir sonucu olarak ALT fenotiplerinin uyarılması, ALT'nin histon yönetimi işlev bozukluğunun bir sonucu olduğu hipotezini güçlü bir şekilde desteklemektedir.

12172346

Lizin asetilasyonu, kromatin yapısını düzenleyen anahtar bir mekanizmadır; anormal asetilasyon seviyeleri çeşitli hastalıkların gelişimiyle ilişkilendirilmiştir. Asetil-lizin modifikasyonları, bazıları transkripsiyonel düzenleyici komplekslerin asetilasyona bağımlı düzeneğinde anahtar role sahip olan, çeşitli proteinler üzerinde bulunan küçük etkileşim modülleri olan bromodomain'ler için yerleştirme bölgeleri oluşturur. Bu kompleksler daha sonra fenotipik değişikliklerle sonuçlanan transkripsiyonel programları başlatabilir. BET (bromodomain ve ekstra terminal) bromodomain ailesi için güçlü ve son derece spesifik inhibitörlerin son keşfi, çeşitli terapötik alanlarda, özellikle BET proteinlerinin anahtar onkogenlerin ve anti-apoptotik proteinlerin ekspresyonunu düzenlediği onkolojide yoğun araştırma faaliyetlerini teşvik etti. . Ek olarak, BET bromodomainlerinin hedeflenmesi inflamasyon ve viral enfeksiyonun tedavisi için potansiyel taşıyabilir. Burada, bromodomain inhibitörlerinin geliştirilmesindeki son gelişmeleri ve bunların ilaç keşfindeki potansiyel uygulamalarını vurguluyoruz.

12197393

Sitokrom P450 (CYP) epoksijenazlar, araşidonik asidi, otokrin ve parakrin aracılar olarak işlev gören dört epoksiikosatrienoik asit (EET) regioizomerine, 5,6-, 8,9-, 11,12- ve 14,15-EET'e dönüştürür. EET'ler, düz kastaki yüksek iletkenlikli Ca2+ ile aktifleştirilen K+ kanallarını (BKCa) aktive ederek vasküler gevşeme sağlar. Ayrıca kan damarları ve böbrek üzerinde anti-inflamatuar etkileri vardır, anjiyogenezi teşvik eder ve iskemik miyokard ve beyni korur. CYP epoksijenazları ayrıca eikosapentaenoik asidi vazoaktif epoksi türevlerine dönüştürür ve 11,12- ve 14,15-EET içeren endokannabinoidler oluşur. Birçok EET eyleminin, EET'in iyon kanallarını ve hücre içi sinyal iletim yollarını aktive eden bir membran reseptörüne bağlanmasıyla başlatıldığı görülmektedir. Bununla birlikte, EET'ler ayrıca hücreler tarafından alınır, fosfolipitlere dahil edilir ve sitozolik proteinlere ve nükleer reseptörlere bağlanır; bu, bazı fonksiyonların, EET'nin hücre içi efektör sistemlerle doğrudan etkileşimi yoluyla ortaya çıkabileceğini düşündürür. Çözünür epoksit hidrolaz (sEH), EET'leri dihidroksieikosatrienoik asitlere (DHET'ler) dönüştürür. Bu, EET'lerin işlevsel etkilerinin çoğunu zayıflattığı için, sEH inhibisyonu, EET'lerin yararlı etkilerini artırmaya ve uzatmaya yönelik bir mekanizma olarak değerlendirilmektedir.

12205576

AMAÇ Amaç, 36 yaşındaki erkek ve kadınların işyerinde ve boş zamanlarında fiziksel aktivite kalıplarındaki cinsiyet ve sosyoekonomik farklılıkları tanımlamak ve çocukluk ve ergenlik döneminde spor ve eğlence aktivitelerine yüksek katılım oranlarını öngören faktörleri araştırmaktı. daha sonraki yaşam. TASARIM Ulusal ileriye dönük doğum kohort çalışmasının üyeleri hakkında çocukluk, ergenlik ve 36 yaşlarında toplanan veriler kullanıldı. ORTAM Nüfus örneği İngiltere, İskoçya ve Galler'de ikamet ediyordu. KONULAR Yaklaşık 3500 erkek ve kadından oluşan tabakalı bir örnek, doğumdan 43 yaşına kadar düzenli olarak incelendi. ÖLÇÜMLER VE ANA SONUÇLAR Kadınlardan daha fazla erkek, yüksek oranda spor ve eğlence faaliyetleri, bahçe işleri ve kendin yap işlerini yaptığını bildirdi. Buna karşılık kadınlar bisiklete binme ve yürüme oranlarının daha yüksek olduğunu bildirdi. Daha yüksek eğitim seviyeleri spora daha sık katılımla ilişkilendirildi. Bireyler genellikle başka türden faaliyetlere gerek duymadan bir tür faaliyetle meşgul olurlar. Sporda en aktif olanların okulda ortalamanın üzerinde spor yaptığı, ergenlik döneminde sosyal olarak daha dışa dönük olduğu, çocuklukta daha az sağlık sorunu yaşadığı, daha iyi eğitimli olduğu ve daha az aktif olanlara göre daha fazla ortaöğretim mezunu anneye sahip olduğu görüldü. SONUÇLAR Fiziksel aktivite ile kronik hastalık arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalar, fiziksel aktivitenin tek bir alanından çıkarımda bulunmak yerine geniş bir yelpazedeki araştırmaları dikkate almalı ve açıklamalarında çocukluk özelliklerinin olası rolünü dikkate almalıdır. Bulgular, çocuklukta beceri ve alışkanlıklar geliştirmenin yanı sıra daha önce çok az fırsatı olan veya motivasyonu düşük olan yetişkinlerde daha sağlıklı egzersiz alışkanlıklarını teşvik etmenin önemini ortaya koyuyor.

12206390

BAĞLAM Uzun vadeli hipertansiyon geliştirme riski en iyi şekilde yaşam boyu risk istatistiği ile tanımlanır. Yaşam boyu hipertansiyon riski ve bu riskin zaman içindeki eğilimleri bilinmemektedir. AMAÇLAR Yaşlı ABD'li yetişkinlerde hipertansiyon için kalan yaşam boyu riski tahmin etmek ve bu riskteki zamansal eğilimleri değerlendirmek. TASARIM, YERLEŞİM VE KATILIMCILAR Framingham Kalp Çalışmasından 55 ila 65 yaşları arasında olan ve başlangıçta hipertansiyonu olmayan (1976-1998) 1298 katılımcının yer aldığı toplum temelli prospektif kohort çalışması. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ 140/90 mm Hg veya daha yüksek kan basıncı veya antihipertansif ilaç kullanımı olarak tanımlanan hipertansiyon için kalan yaşam boyu risk (yaşam boyu kümülatif insidans, rakip mortalite nedenlerine göre ayarlanmamıştır). SONUÇLAR Hipertansiyon ve evre 1 yüksek kan basıncı veya daha yüksek (tedaviden bağımsız olarak 140/90 mm Hg'den büyük veya eşit) gelişmeye yönelik kalan yaşam boyu riskler, hem 55 hem de 65 yaşındaki katılımcılarda %90 idi. Yaşam boyu antihipertansif ilaç alma olasılığı %60 idi. Hipertansiyon riski kadınlar için değişmedi, ancak çağdaş 1976-1998 döneminde erkeklerde 1952-1975'in önceki dönemine kıyasla yaklaşık %60 daha yüksekti. Buna karşılık, evre 2 veya daha yüksek (tedaviden bağımsız olarak 160/100 mm Hg'den büyük veya eşit) yüksek tansiyon için kalan yaşam boyu risk, son dönemde her iki cinsiyette de önemli ölçüde düşüktü (20'de %35-%57). 1952-1975'e kıyasla 1976-1998'de %35-44), muhtemelen önemli ölçüde yüksek kan basıncına sahip bireylerin tedavisinde belirgin bir artış nedeniyle. SONUÇ Orta yaşlı ve yaşlı bireylerde yaşam boyu hipertansiyon riski %90'dır ve bu da büyük bir halk sağlığı yüküne işaret etmektedir. Evre 2 veya daha yüksek kan basıncı için yaşam boyu riskteki azalma büyük bir başarıyı temsil etse de, çabalar hipertansiyonun birincil önlenmesine yönelik olmalıdır.

12207167

FENİLALANİN TOKSİSİTESİ 158 0.-M etilfenilalanin Modelinin Geliştirilmesi. . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 a-Metil fenilalanin Modelinin Beyin Protein Sentezinde Kullanımı . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 TİROZİN TOKSİSİTESİ 162 Genel Beslenme Gözlemleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162 Tirozinin Doku Konsantrasyonlarını Etkileyen Faktörler . ... .. .. .. ...... . . . . . . .. . . 163 Tirozin Toksisitesinin Muhtemel Nedeni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164 İnsan Tirozinemisi için Yeni Bir Hayvan Modeli II 165 TRİPTOFAN TOKSİSİTESİ 165 Genel Beslenme Gözlemleri . .. ....... . ....... . .... . . .. . . . .. . .. . .. ..... ......... 165 Triptofan Toksisitesini Etkileyen Faktörler . . . .. . . . . . . . .... . ....... 166 Triptofan ve Ruminant İnterstisyel Akciğer Amfizemi ve Ödemi ..... . . . . . . . 167 HİSTİDİN TOKSİSİTESİ 168 Genel Beslenme Gözlemleri ...... ...... . . . . ..... . ...... .. . 168 Metabolik Yönler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 Histidin Toksisitesinin Azaltılması . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 METİYONİN TOKSİSİTESİ 171 Genel Beslenme Gözlemleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 Doku Hasarı . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . 172 Glisin, Serin veya Retinolün Koruyucu Etkisi . . . .. ....... . ......... . ......... .. . .. . . ...... 172 Metioninin Toksisitesine İlişkin Kimyasal Özellikler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 Metantiyol'ün Zararlı Etkileri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . 173 Tavuklarda Met�io,ine Toksisite 174 EtlOnme TOksısitesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . 174

12207340

Homolog rekombinasyon (HR) yoluyla DNA çift iplik kopmalarının (DSB'ler) onarımı, uç rezeksiyon adı verilen bir işlemde 5'-sonlu iplikçiklerin nükleolitik bozunması ile başlatılır. Son rezeksiyon, 3'-tek iplikçikli DNA kuyrukları, homolog eşleşmeyi ve DNA iplik değişimini katalize etmek için Rad51 için substratlar ve DNA hasarı kontrol noktasının aktivasyonu için üretir. Yaygın olarak kabul edilen görüş, uç rezeksiyonun iki aşamalı bir mekanizma ile gerçekleştiği yönündedir. İlk adımda Sae2/CtIP, Mre11-Rad50-Xrs2/Nbs1 (MRX/N) kompleksini aktive ederek 5'-sonlu DNA şeritlerini kopma uçlarına yakın endonükleolitik olarak parçalıyor ve ikinci adımda Exo1 ve/veya Dna2 nükleazları uzanıyor uzun 3'-ssDNA kuyruklu ara ürünler üretmek için rezeke edilen yollar. Rezeksiyonun başlatılması, bir hücrenin HR ile bir DSB'yi onarmasını sağlar çünkü uzun ssDNA çıkıntıları homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) için zayıf substratlardır. Böylece uç rezeksiyonun başlatılması, onarım yolu seçimi için kritik bir kontrol noktası olarak ortaya çıkmıştır. Burada, uç rezeksiyon mekanizması ve bu sürecin en uygun onarım sonucunu sağlayacak şekilde nasıl düzenlendiğiyle ilgili son çalışmaları gözden geçiriyorum.

12209494

ARKA PLAN Gelişmekte olan kırsal dünyada kasıtlı kendini zehirleme vakalarındaki ölüm oranı, çoğunlukla yüksek düzeyde toksik pestisitlerin ve bitkilerin kullanımı nedeniyle, sanayileşmiş ülkelerdekinden 10-50 kat daha yüksektir. Bu nedenle, enterovasküler veya enterohepatik dolaşımı kesintiye uğratan çoklu doz aktif kömür ile rutin tedavinin, böyle bir ortamda kömür verilmemesine kıyasla fayda sağlayıp sağlamadığını değerlendirmeyi amaçladık. YÖNTEMLER Sri Lanka'daki üç hastanede, 4 saatlik aralıklarla altı adet 50 g'lık aktif kömür dozuna karşı, hiç kömür verilmemesine karşı, bir adet 50 g'lık aktif kömür dozunun kullanıldığı açık etiketli, paralel gruplu, randomize, kontrollü bir deney yaptık. 4632 hasta, kömür kullanmayacak (n=1554), tek doz kömür (n=1545) veya altı doz kömür (n=1533) alacak şekilde randomize edildi; 4629 hasta için sonuçlar mevcuttu. 2338 (%51) kişi pestisit tüketirken, 1647 kişi (%36) sarı zakkum (Thevetia peruviana) tohumlarını tüketmişti. Ölüm, birincil sonuç ölçütüydü. Analiz tedavi amaçlıydı. Deneme, kontrollü-trials.com'da ISRCTN02920054 olarak kayıtlıdır. BULGULAR Mortalite gruplar arasında farklılık göstermedi. Çoklu doz grubundaki 1531 katılımcının 97'si (%6,3) ölürken, kömür kullanılmayan grupta 1554 katılımcının 105'i (%6,8) öldü (düzeltilmiş olasılık oranı 0,96, %95 GA 0,70-1,33). Belirli zehirleri alan, hastaneye başvurduğunda ciddi şekilde hasta olan veya erken başvuran hastalar arasında hiçbir farklılık kaydedilmedi. YORUM Kırsal Asya Pasifik'te çok dozlu aktif kömürün rutin kullanımını tavsiye edemeyiz; Her ne kadar erken kömür uygulamasına ilişkin daha fazla çalışma faydalı olsa da, etkin ve uygun maliyetli tedavilere acilen ihtiyaç vardır.

12217662

RAS ve diğer birçok onkojenik protein, prenilasyon olarak bilinen bir işlem yoluyla bir izoprenoid lipidin eklenmesiyle başlatılan bir dizi karmaşık translasyon sonrası modifikasyona uğrar. Prenilasyonu takiben, bu proteinler genellikle RCE1 proteaz tarafından endoproteolitik işleme tabi tutulur ve ardından izoprenilsistein karboksil metiltransferaz (ICMT) olarak bilinen benzersiz bir metiltransferaz tarafından karboksil metilasyonuna tabi tutulur. Her ne kadar prenilasyon aşamasını hedef almak üzere tasarlanan inhibitörler şu anda ileri aşamadaki klinik çalışmalarda olsa da, bunların faydası ve etkinliği sınırlı görünmektedir. Ancak son bulgular, bu prenilasyon sonrası işlem adımlarının (özellikle ICMT katalizli metilasyonun) inhibisyonunun, kanser hücresi çoğalmasının kontrolüne daha iyi bir yaklaşım sağlayabileceğini göstermektedir.

12224536

ARKA PLAN Şekerle tatlandırılmış içecek (SSB) tüketiminin azaltılması, optimal sağlığın desteklenmesi için önerilen bir stratejidir. AMAÇ Amaç, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki gençler ve yetişkinler arasındaki SSB tüketimindeki eğilimleri tanımlamaktı. TASARIM Kesitsel bir tasarıma sahip ABD nüfusunu ulusal olarak temsil eden bir örnek olan NHANES'in bir parçası olarak 24 saatlik diyet hatırlamasına katılan 2-19 yaş arası 22.367 genç ve 20 yaş üstü 29.133 yetişkin arasında SSB'lerden enerji alımını analiz ettik. 1999 ve 2010 yılları arasında. SSB'ler sodayı, meyveli içecekleri, spor ve enerji içeceklerini, şekerli kahve ve çayı ve diğer şekerli içecekleri içermektedir. Tüketim yeri ve tüketimle ilişkili yemek durumu da dahil olmak üzere SSB tüketim kalıpları da incelendi. SONUÇLAR 2009-2010'da gençler, SSB'lerden ortalama (±SE) 155 ± 7 kcal/gün tüketirken, yetişkinler SSB'lerden yaşa göre düzeltilmiş ortalama (±SE) 151 ± 5 kcal/gün tüketti; 1999 ila 2000 arasında sırasıyla 68 kcal/d ve 45 kcal/d (her biri için P-trend < 0,001). 2009-2010'da, SSB'ler gençler ve yetişkinler arasında günlük enerji alımına sırasıyla %8,0 ± %0,4 ve %6,9 ± %0,2 oranında katkıda bulunmuştur; bu, 1999-2000 ile karşılaştırıldığında bir azalmayı yansıtmaktadır (her ikisi için de P-eğilimi < 0,001). 12 yıllık çalışma süresi boyunca hem evde hem de ev dışında ve ayrıca hem yemek hem de atıştırmalıklarda SSB tüketiminde azalmalar meydana geldi (her biri için P-trend < 0,01). SONUÇ Amerika Birleşik Devletleri'nde gençler ve yetişkinler arasında SSB tüketiminde 1999 ile 2010 yılları arasında bir azalma gözlenmiştir.

12225214

Ubikitinasyon geniş bir hücresel fonksiyon yelpazesini kontrol eder. Her yerde bulunma yolunun son adımı, enzim tip 3 (E3) ubikuitin ligazları tarafından düzenlenir. E3 enzimleri substrat spesifikliğinden sorumludur ve substratın bir lisin kalıntısı (veya substratın N terminali) ile ubikuitin arasında bir izopeptit bağının oluşumunu katalize eder. MIR1 ve MIR2, Kaposi sarkomu ile ilişkili herpes virüsü tarafından kodlanan ve ana doku uyumluluk kompleksi sınıf I (MHC I) moleküllerinin her yerde bulunmasına ve ardından içselleştirilmesine aracılık eden iki E3 ubikuitin ligazıdır. Burada, MIR1'in, MIR2'nin değil, intrasitoplazmik alanlarında lizin kalıntıları bulunmayan MHC I moleküllerinin aşağı regülasyonunu desteklediğini bulduk. MIR1'in varlığında bu MHC I molekülleri her yerde mevcuttu ve bunların ubikuitin ile ilişkileri, lizin-ubikuitin bağlarından farklı olarak beta2-merkaptoetanole duyarlıydı. Bu yaygınlaşma biçimi, MHC I moleküllerinin intrasitoplazmik kuyruğunda bir sistein kalıntısı gerektiriyordu. Yapay bir glisin ve alanin intrasitoplazmik alanında tek bir sistein kalıntısı içeren bir MHC I molekülü, MIR1 varlığında endositozlandı ve parçalandı. Bu nedenle, erişilebilir lisinlere veya erişilebilir bir N terminaline sahip olmayan proteinlerde her yerde bulunma meydana gelebilir.

12232678

Son raporlar, kuşların Z cinsiyet kromozomu için toptan dozaj telafisi mekanizmasının bulunmadığını öne sürüyor. Bu keşif oldukça beklenmedikti; çünkü cinsiyet belirlemenin kromozomal mekanizmalarıyla araştırılan tüm diğer hayvanlar, erkeklerde ve dişilerde baskın cinsiyet kromozomunun gen dozajının etkilerini ortadan kaldıracak bazı yöntemlere sahipti. Kuş dozaj telafisine ilişkin küresel bir mekanizma olmamasına rağmen, erkekler ve dişiler arasındaki gen ekspresyon farkının modeli, bireysel Z bağlantılı genler için büyük ölçüde farklılık gösterir. Bu, bazı genlerin ayrı ayrı dozaj telafisi olabileceğini ve kuşların Z kromozomunda yerel veya geçici gibi küreselden daha az dozaj telafisi modelinin mevcut olduğunu göstermektedir. Z kromozomu üzerindeki cinsiyete dayalı gen ekspresyonunun modelini değerlendirmek için tavuğun yaşam döngüsünün çeşitli zaman noktalarında hem somatik hem de gonadal doku için erkeklerde ve dişilerde global gen ekspresyon profilini kullandık. Erkekler ve dişiler arasındaki ortalama kat değişimi, doku zaman noktası kombinasyonları arasında bir miktar farklılık gösterdi; embriyonik beyin numuneleri en küçük gen dozajı etkilerine sahipti ve yetişkin gonadal dokusu en büyük erkek yanlılığı derecesine sahipti. Genel olarak, Z boyunca genel dozaj telafisi mahalleleri yoktu. Birlikte ele alındığında bu, dozaj telafisinin tamamen gen bazında Z kromozomu üzerinde düzenlendiğini ve yaşam döngüsü boyunca ve doku tipine göre değişebileceğini göstermektedir. Bu düzenleme, belirli bir genin işlevselliğinin ne kadar kritik olduğunun bir göstergesi olabilir; çünkü temel genlerin ekspresyon seviyesi, erkeklerde ve kadınlarda farklı ekspresyon seviyelerine sahip önemli yolların ve ağların bozulmasından kaçınmak için sıkı bir şekilde düzenlenecektir.

12236208

İnflamatuar barsak hastalığı olan hastalarda osteoporoz prevalansı daha yüksektir ve yüksek oranda omurga kemik kaybından muzdariptir. Hormon replasman tedavisi (HRT), osteoporozun tedavisinde ve önlenmesinde etkilidir ancak inflamatuar barsak hastalığı olan hastalarda araştırılmamıştır. Ülseratif kolit (25) veya Crohn hastalığı (22) olan, yaşları 44 ile 67 arasında değişen 47 postmenopozal kadında, inflamatuar barsak hastalığında HRT'ye ilişkin iki yıllık prospektif bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Hastalara sırasıyla tek foton absorpsiyometri ve kantitatif bilgisayarlı tomografi ile yıllık olarak radyal ve omurga kemik yoğunluğu ölçüldü. Radyal kemik yoğunluğundaki ortalama (%95 güven aralıkları) yıllık değişiklik +%1,42/yıl (+0,58 ila +2,26; P < 0,005) ve omurga kemiği için +%2,60/yıl (+1,06 ila +4,15; p < 0,005) idi. ). İki bölgedeki kemik yoğunluğunun değişim oranları arasında veya yarıçap veya omurgadaki değişim oranları ile başlangıçtaki kemik yoğunluğu arasında anlamlı bir korelasyon yoktu. Çalışma sırasında 12 hastaya prednizolon verildi ve bunların omurga kemik yoğunluğundaki değişim oranları daha düşüktü, ancak değerler kortikosteroid almayan hastalardan istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı değildi. Ülseratif kolit ve Crohn hastalığı olan hastalarda kemik yoğunluğundaki değişiklikler anlamlı derecede farklı değildi. Kemik yoğunluğundaki değişiklik, hastaların yaşı veya menopozdan sonraki yıl sayısı ile ilişkili değildi. İnflamatuvar barsak hastalığı olan postmenopozal kadınlarda kemik kaybının önlenmesinde HRT'nin etkili olduğu sonucuna varıldı.

12240507

Diamond-Blackfan anemisi (DBA), ribozomal proteinleri (RP'ler) kodlayan genlerin haploins yetmezliğinin neden olduğu konjenital bir eritroid hipoplazisidir. DBA'daki bozulmuş ribozom biyogenezinin, p53 aracılı bir ribozomal stres tepkisini indüklediği gösterilmiştir. Bununla birlikte, p53 aktivasyonunun mekanizmaları ve bunun eritroid defekti ile ilgisi hala belirsizliğini koruyor. Önceki çalışmalar, p53'ün aktivasyonunun, p53'ün ana negatif düzenleyicisi olan fare çift dakika 2'nin (Mdm2) 5S ribonükleoprotein parçacığı (RNP) tarafından inhibe edilmesinden kaynaklandığını göstermiştir. Bu arada, bu mekanizmanın yalnızca DBA'da bulunan p53'e bağımlı bileşene aracılık edip etmediği açık değildir. Bu soruya yaklaşmak için, RPS19 eksikliği olan DBA için fare modelimizi, 5S RNP-Mdm2 etkileşimi bozulmuş Mdm2C305F nakavt farelerle çaprazladık. Rps19 eksikliğinin indüklenmesi üzerine Mdm2C305F, p53 tepkisini tersine çevirdi ve hematopoietik progenitörlerin in vitro genişlemesini iyileştirdi ve in vivo anemiyi iyileştirdi. Beklenmedik bir şekilde, 5S RNP-Mdm2 etkileşiminin bozulması da eritropoezde seçici kusura yol açtı. Bulgularımız, eritroid progenitör hücrelerin, 5S RNP-Mdm2 etkileşiminin aracılık ettiği p53 homeostazındaki sapmalara karşı duyarlılığını vurgulamaktadır. Son olarak, 5S RNP-Mdm2-p53 yolunun fizyolojik aktivasyonunun, hematopoietik sistemin zaman içinde hücre-otonom bir şekilde fonksiyonel azalmasına katkıda bulunabileceğini gösteren kanıtlar sağlıyoruz.

12258338

BAĞLAM Yoğun bakım ünitesindeki (YBÜ) ilaç siparişlerinin eczacı tarafından incelenmesinin hataları önlediği ve eczacıya danışmanın ilaç maliyetlerini azalttığı gösterilmiştir. Ancak eczacının ilaç reçeteleme sırasında yoğun bakım ünitesinde bulunmasının advers olayları azaltıp azaltmadığı araştırılmamıştır. AMAÇ Yoğun bakım ünitesindeki tıbbi ziyaretlere eczacı katılımının, sipariş hatalarından kaynaklanan önlenebilir advers ilaç olaylarının (ADE'ler) oranı üzerindeki etkisini ölçmek. TASARIM Aşama 1 (temel) ve aşama 2 (müdahale uygulandıktan sonra) arasındaki öncesi-sonrası karşılaştırması ve müdahale almayan bir kontrol ünitesi ile aşama 2 karşılaştırması. AYAR Büyük bir kentsel eğitim hastanesinde bir tıbbi yoğun bakım ünitesi (çalışma ünitesi) ve bir koroner bakım ünitesi (kontrol ünitesi). HASTALAR 3 grubun her birinden rastgele seçilmiş yetmiş beş hasta: 1 Şubat 1993'ten 31 Temmuz 1993'e (temel) kadar çalışma ünitesine yapılan tüm kabuller ve 1 Ekim'den itibaren çalışma ünitesine (müdahale sonrası) ve kontrol ünitesine tüm kabuller. 1994'ten 7 Temmuz 1995'e kadar. Ayrıca başlangıç ​​döneminde kontrol ünitesinden rastgele 50 hasta seçildi. MÜDAHALE Kıdemli bir eczacı, yoğun bakım ekibiyle temaslarda bulundu ve sabah konsültasyon için yoğun bakım ünitesinde kaldı ve gün boyunca çağrı için hazır bulundu. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Sipariş verme (reçete yazma) hataları ve eczacı tarafından yapılan müdahalelerin sayısı, türü ve kabulü nedeniyle önlenebilir ADE'ler. Önlenebilir ADE'ler, hem müdahale öncesi hem de müdahale sonrası aşamalarda rastgele seçilen hastaların tıbbi kayıtlarının incelenmesiyle belirlendi. Eczacılar tüm tavsiyeleri kaydetti ve bunlar daha sonra türe ve kabullere göre analiz edildi. SONUÇLAR Önlenebilir ADE'lerin oranı, müdahale öncesinde 1000 hasta günü başına 10,4'ten (%95 güven aralığı [GA], 7-14) %66 düşerek 3,5'e (%95 GA, 1-5; P<.001) düştü. müdahaleden sonra. Kontrol ünitesinde oran aynı zaman aralıklarında esasen değişmedi: 1000 hasta günü başına 10,9 (%95 GA, 6-16) ve 12,4 (%95 GA, 8-17). Eczacı ilaç siparişi ile ilgili 366 öneride bulundu ve bunların 362'si (%99) doktorlar tarafından kabul edildi. SONUÇLAR Tıbbi yoğun bakım ünitesinde hasta bakım ekibinin tam üyesi olarak bir eczacının ziyaretlerde bulunması, reçeteleme hatalarından kaynaklanan ADE'lerin önemli ölçüde daha düşük oranıyla ilişkilendirildi. Neredeyse tüm değişiklikler doktorlar tarafından kolaylıkla kabul edildi.

12265561

Makromoleküler bir hedef ile kompleks halindeki ligandın yapısı, hem sıkı hem de zayıf şekilde oluşan kompleksler için çözelti içinde nükleer manyetik rezonans (NMR) ile incelenebilir. Zayıf bağlanma rejiminde (k(off) > 10(4) Hz), bağlı ligandın yapısına, sıkı bağlanma rejiminde NMR çalışmalarına uygun olmayan çok büyük kompleksler (>100 kDa) için de erişilebilir. Burada hem sıkı hem de zayıf bağlanma rejimlerinde ligandların taranması ve bağlı ligand konformasyonlarının yapısal incelenmesi için kullanılan son teknoloji ürünü NMR metodolojisini gözden geçireceğim. Her yaklaşımın avantajları ve dezavantajları eleştirel bir şekilde açıklanmaktadır. Geçici olarak oluşan kompleksleri araştırmak için kullanılan NMR metodolojisi, son birkaç yılda önemli ölçüde genişledi ve ligand-hedef etkileşimlerinin ayrıntılı bir açıklaması için yeni olanaklar açtı. Bağlı ligand konformasyonunun, özellikle de transfer edilen çapraz korelasyonlu gevşemenin belirlenmesine yönelik yeni yöntemler kapsamlı bir şekilde gözden geçirilmekte ve bunların yerleşik metodolojiye göre avantajları, birincil örnek olarak epotilon-tubulin kompleksi kullanılarak tartışılmaktadır.

12271486

ARKA PLAN Biyolojinin temel zorluklarından biri, gen düzenlemesini genom çapında haritalamak ve anlamaktır. Herhangi bir genom için, DNA dizisine gömülü düzenleyici öğelerin yalnızca küçük bir kısmı karakterize edilmiştir ve tüm bu öğelerin sistematik olarak haritasını çıkarmak ve aralarındaki ilişkileri anlamak için hesaplamalı yöntemlerin geliştirilmesine büyük ilgi vardır. Bununla birlikte, bu tür hesaplama çabaları, kodlamayan bölgelerin ezici boyutu ve düzenleyici öğelerin ve etkileşimlerin istatistiksel değişkenliği ve karmaşık mekansal organizasyonları nedeniyle önemli ölçüde engellenmektedir. Tüm model türler için genom çapında düzenleyici element katalogları henüz mevcut değildir. SONUÇLAR MotifMap sistemi, model türlerin genomlarında kodlanan aday düzenleyici elemanların kapsamlı haritalarını sağlamak için transkripsiyon faktörü bağlama motiflerinden, rafine genom hizalamalarından ve karşılaştırmalı genomik istatistiksel yaklaşımdan oluşan veritabanlarını kullanır. Sistem, maya, sinek, solucan, fare ve insan için genom çapında yeni haritalar elde etmek için kullanılıyor. İnsan haritası, Yanlış Keşif Oranı 0,1 veya daha düşük olan 570 matris için 519.108 site içeriyor. Yeni haritalar, örneğin yüksek verimli deneysel ChIP-seq verileri ve AUC istatistikleri kullanılarak, doğrulukları ve kapsamları konusunda güçlü kanıtlar sağlayan çeşitli yollarla değerlendirilmektedir. Haritalar diğer birçok omik veri türüyle faydalı bir şekilde entegre edilebilir ve http://motifmap.igb.uci.edu/ adresinde mevcuttur. SONUÇLAR MotifMap ve diğer verilerle entegrasyonu, gen düzenlemesini genom çapında analiz etmek ve otomatik olarak düzenleyici yollar ve hipotezler oluşturmak için bir temel sağlar. Bu yaklaşımın gücü P53 apoptotik yolu ve Gli kirpi yolları örnek olarak kullanılarak gösterilmiş ve tartışılmıştır.

12280462

Safra asitleri metabolik modülatörler olarak kabul edilir. Bu çalışmanın amacı safra asitlerinin bağırsaktan emilimini bloke eden güçlü bir Asbt inhibitörünün (264W94) Zucker Diabetic Fatty (ZDF) sıçanlarında glukoz homeostazisi üzerindeki etkilerini değerlendirmektir. 264W94'ün iki hafta boyunca oral olarak uygulanması, dışkıda safra asidi konsantrasyonlarını arttırdı ve açlık dışı plazma toplam Glp-1'i yükseltti. 264W94'ün tedavisi HbA1c'yi ve glikozu önemli ölçüde azalttı ve doza bağlı bir şekilde ZDF sıçanlarına özgü insülin seviyelerinin düşmesini önledi. Bir oral glikoz tolerans testi, glisemik kontrolü sağlamak için yeterli dozlarda 264W94 ile tedavi edilen ZDF sıçanlarında plazma toplam Glp-1'de iki kata kadar ve insülinde üç kat artış olduğunu ortaya çıkardı. Doku mRNA analizi, ince bağırsaklarda ve karaciğerde farnesoid X reseptörü (Fxr) aktivasyonunda bir azalma olduğunu gösterdi ancak bir Fxr agonisti (GW4064) ile birlikte uygulanması, 264W94'ün indüklediği glukoz düşürücü etkileri hafifletmedi. Özetle, sonuçlarımız Asbt'nin inhibisyonunun distal bağırsaktaki safra asitlerini arttırdığını, Glp-1 salınımını teşvik ettiğini ve tip 2 diyabet için yeni bir terapötik strateji sunabileceğini göstermektedir.

12315072

Hücresel düzeyde gelişim, her biri kendi spesifik gen ekspresyon profiliyle karakterize edilen ardışık düzenleyici durumlar yoluyla ilerler. Bununla birlikte, bir gelişimsel yol içerisinde gen ekspresyonunun önce hazırlanmasını ve daha sonra korunmasını düzenleyen moleküler mekanizmalar esasen bilinmemektedir. Hematopoietik sistem, bu soruları ele almak için güçlü bir deneysel modeli temsil eder ve burada miyelopoezde merkezi bir rol oynayan düzenleyici bir devreye odaklandık: transkripsiyon faktörü PU.1, bunun hedef gen koloni uyarıcı faktör 1 reseptörü (Csf1r) ve RUNX1 gibi önemli yukarı akış regülatörleri. Ontojeni sırasında, kromatin açılmasının aktif histon işaretlerinin oluşumundan ve Pu.1 lokusunda stabil transkripsiyon faktörü komplekslerinin oluşumundan önce geldiğini bulduk ve kromatin yeniden yapılanmasına RUNX1'in Pu.1 cis-elementlerine geçici bağlanmasının aracılık ettiğini gösterdik. . Buna karşılık, Csf1r'nin kromatin yeniden düzenlenmesi, RUNX1 bağlanmasıyla birlikte PU.1'in önceden ekspresyonunu gerektirir. Tam hematopoietik program oluşturulduktan sonra stabil transkripsiyon faktörü kompleksleri ve aktif kromatin, RUNX1 olmadan korunabilir. Bu nedenle deneylerimiz, bireysel transkripsiyon faktörlerinin, gelişimsel bir programın başlatılmasını ve sürdürülmesini farklı şekilde etkilemek için farklılaşma aşamasına özgü bir şekilde nasıl çalıştığını göstermektedir.

12324049

Tüm B hücresi farklılaşma programını kapsayan on alt popülasyonun DNA metilomunu, tam genom bisülfit dizilimi ve yüksek yoğunluklu mikrodizilerle analiz ettik. CpG olmayan metilasyonun B hücresi bağlılığı üzerine ortadan kaybolduğunu, oysa CpG metilasyonunun B hücresi olgunlaşması sırasında büyük ölçüde değiştiğini, birikimli bir model sergilediğini ve ölçülen tüm CpG bölgelerinin yaklaşık %30'unu etkilediğini gözlemledik. Erken farklılaşma aşamaları esas olarak, anahtar B hücresi transkripsiyon faktörlerinin yukarı regülasyonu ile ilişkili olan ve B hücresi biyolojisinde yer alan birçok geni etkileyen güçlendirici demetilasyon sergiliyordu. Bunun aksine, geç farklılaşma aşamaları, Polycomb tarafından baskılanan alanlarda heterokromatinde yoğun demetilasyon ve metilasyon kazanımı gösterdi ve B hücrelerinde belirgin fonksiyonel etkiye sahip genler etkilenmedi. Daha önce yaşlanma ve kanserle ilişkilendirilen bu imza, özellikle uzun ömürlü olgun hücrelerde yaygındı. B hücreli neoplazmları normal benzerleriyle karşılaştırarak, normal B hücresi farklılaşması sırasında zaten dinamik metilasyona maruz kalan bölgelerde sıklıkla metilasyon değişiklikleri elde ettiklerini belirledik.

12337611

LIN28B, let-7 ailesinin mikroRNA'larını (miRNA'ları) modüle ederek gelişim süreçlerini düzenler. LIN28B'nin kanserde bir rolü önerilmiştir ancak in vivo olarak belirlenmemiştir. Burada, LIN28B'nin diğer bazı tümör varlıkları ve normal dokularla karşılaştırıldığında yüksek riskli nöroblastomda genomik anormallikler ve kapsamlı aşırı ekspresyon gösterdiğini rapor ediyoruz. Yüksek LIN28B ekspresyonu, nöroblastomada olumsuz sonuç için bağımsız bir risk faktörüydü. LIN28B, let-7 miRNA'ların baskılanması yoluyla sinyal verdi ve sonuç olarak nöroblastoma hücrelerinde yüksek MYCN protein ekspresyonuyla sonuçlandı. LIN28B –let-7–MYCN sinyali, normal nöroblastların ve nöroblastoma hücrelerinin farklılaşmasını bloke etti. Bu bulgular, sempatik adrenerjik soydaki LIN28B ekspresyonunun, düşük let-7 miRNA seviyeleri ve yüksek MYCN protein ekspresyonu ile işaretlenmiş nöroblastomaların gelişimini indüklediği bir fare modelinde tamamen özetlenmiştir. Bu yola müdahale terapötik perspektifler sunabilir.

12358173

Anjiyogenez, küçük hücreli dışı akciğer kanserinde yakın zamanda tanımlanmış bir prognostik faktördür. Timidin fosforilaz (TP) enzimi olduğu gösterilen trombosit türevi endotel hücre büyüme faktörü (PD-ECGF), in vitro ve in vivo anjiyogenezi indükler. Enzimin yüksek hücre içi seviyeleri, pirimidin antimetabolitlerine karşı artan kemosensitivite ile ilişkilidir. PD-ECGF/TP ekspresyonu, P-GF,44C monoklonal antikoru kullanılarak ameliyat edilebilir küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan 107 hastadan cerrahi olarak rezeke edilen numunelerde immünohistokimyasal olarak değerlendirildi. Vakaların %25'inde yüksek PD-ECGF/TP ekspresyonu bulundu ve yüksek vasküler dereceyle ilişkilendirildi (P = 0.01). Yüksek vasküler dereceli 32 tümörün 14'ü (%44) PD-ECGF/TP için pozitif reaktivite gösterirken, 13/75'i (%17) düşük/orta vasküler dereceli idi. Pozitif ekspresyon T2 aşamalı vakalarda T1'e göre daha sık gözlendi (P = 0.04). Genel sağkalım etkilenmezken (P = 0,09), alt grup analizi, pozitif PD-ECGF/TP ekspresyonu olan düğüm negatif hastaların daha kötü prognoza sahip olduğunu ortaya çıkardı (P = 0,04). Sonuçlar PD-ECGF/TP'nin küçük hücreli dışı akciğer kanserinde anjiyogenezde rol oynayan önemli bir molekül olabileceğini düşündürmektedir. Enzimin yukarı regülasyonu, düğüm negatif hastalığı olan hastalarda daha agresif bir tümör fenotipini tanımlar. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde adjuvan kemoterapinin rolünü değerlendiren randomize çalışmaların tasarımında vasküler derece ve PD-ECGF/TP ekspresyonunun değerlendirilmesi dikkate alınmalıdır.

12364109

Yapılandırma düzeyi teorisine göre (N. Liberman, Y. Trope ve E. Stephan, baskıda; Y. Trope ve N. Liberman, 2003), insanlar daha fazlasını yargılarken, algılarken ve tahmin ederken daha soyut, yüksek bir yapılandırma düzeyi kullanırlar. psikolojik olarak uzak hedeflerdir ve daha soyut hedefleri psikolojik olarak daha uzak olarak yargılarlar. Mevcut araştırma, daha fazla mesafe ile daha yüksek seviyedeki kurgu arasındaki ilişkilerin saf kavramsal düzeyde de mevcut olduğunu göstermiştir. Sekiz deneyde, yapısal düzeyle (düşük vs. yüksek) ilgili kelimeler ile mesafenin dört boyutuyla (yakın ve yakın) ilgili kelimeler arasındaki ilişkiyi göstermek için Örtük İlişkilendirme Testi (IAT; A.G. Greenwald, D.E. McGhee ve J.L.K. Schwartz, 1998) kullanıldı. uzak): zamansal mesafe, mekansal mesafe, sosyal mesafe ve varsayımsallık. Bu bulgular, yorumlama düzeyi ile psikolojik mesafe arasında bir ilişki olduğunu göstermenin yanı sıra, psikolojik mesafenin 4 boyutunun da benzer şekilde yapılandırma düzeyiyle ilişkili olduğu varsayımını ve hepsinin psikolojik mesafe biçimleri olduğu fikrini desteklemektedir.

12370190

Gen modüllerinin karmaşık sentetik devrelerdeki davranışı çoğu zaman tahmin edilemez. Bir devre oluşturmak için modüller birleştirildikten sonra, aşağı yöndeki elemanlar (düzenleyici bir protein için bağlanma bölgeleri gibi), yukarı yöndeki modüllere, devre fonksiyonunu olumsuz yönde etkileyebilecek bir yük uygular. Burada yükün devre fonksiyonu üzerindeki etkisini azaltan yük sürücüsü adı verilen bir genetik cihaz tasarladık ve bunun Saccharomyces cerevisiae'deki davranışını gösterdik. Yük sürücüsü, zaman ölçeği ayırma tasarım ilkesini uygular: yük sürücüsünün hızlı fosfotransfer işlemlerinin dahil edilmesi, daha yavaş bir transkripsiyonel devrenin, önemli miktarda yükün varlığında bile zamanla değişen giriş sinyallerine yanıt verme yeteneğini geri yükler. Yük sürücüsü olmadan, tepki süresinde %76 gecikme ve yük nedeniyle sistem bant genişliğinde %25 azalma yaşayan devre davranışını gözlemledik. Bir yük sürücüsünün eklenmesiyle devre performansı neredeyse tamamen eski durumuna getirildi. Yük sürücüleri, karmaşık, üst düzey genetik devrelerin oluşturulmasında temel yapı taşları olarak görev yapacak.

12370881

AMAÇ Akut akciğer hasarı (ALI) ve fibroz için lipozomla kapsüllenmiş spironolaktonun (SP; Lipo-SP) terapötik/önleyici potansiyelini incelemek. MALZEMELER VE YÖNTEMLER Lipo-SP, film ultrasonik yöntemle hazırlandı ve bir fare model bleomisinde oral uygulama için karakterize edilen fizikokimyasal ve farmakokinetik (SP yüklü lipozom için 10 ve 20 mg/kg; serbest SP için 20 mg/kg) ALI'yi tetikledi. SONUÇLAR Lipo-SP, akciğer patolojisinde anlamlı iyileşme ile SP'nin biyoyararlanımını arttırdı. Mekanistik olarak, SP aracılı mineralokortikoid reseptör antagonizması, alveolar makrofajların Ly6C(hi) monositozuna yönelik M2 polarizasyonu üzerinde inhibitör bir etki yoluyla inflamatuar monosit/makrofaj modülasyonuna katkıda bulunur. Ayrıca, daha düşük dozda (10 mg/kg) Lipo-SP, vücut ağırlığı artışında daha fazla iyileşme sergiledi. SONUÇ Verilerimiz Lipo-SP'nin ALI ve fibrozis için terapötik/önleyici potansiyele sahip umut verici bir yaklaşım olduğunu vurgulamaktadır.

12383365

ÖZET Lyme hastalığı (LD), Ixodes scapularis (Say) kene vektörünün coğrafi yayılımının kuzeye doğru yayılması nedeniyle Kanada'da ortaya çıkmaktadır. Ortaya çıkan LD riski alanlarının erken tespiti, halk sağlığı müdahaleleri açısından kritik öneme sahiptir, ancak bunu yerel ölçekte yapmaya yönelik yöntemler eksiktir. Pasif kene sürveyansı Kanada'da 1990'dan bu yana uygulanıyor ancak bu yöntem, kenelerin göçmen kuşlar tarafından belirlenmiş LD riskli alanlardan yayılması nedeniyle kene popülasyonlarının oluştuğu alanları belirleme konusunda spesifiklikten yoksundur. Quebec'te daha önce ziyaret edilen 70 saha alanından elde edilen verileri kullanarak, pasif sürveyansta sunulan kenelerin sayısına ve modelden türetilmiş bir çevresel uygunluk indeksine dayalı olarak I. scapularis popülasyonunun oluşması riskini tahmin etmek için bir lojistik regresyon modeli geliştirdik. Kene popülasyonunun oluşturulmasına yönelik sinyal olarak modelden doğrusal öngörücünün optimal bir eşik değerini seçmek için duyarlılık-özgüllük grafikleri kullanıldı. Bu değer, pasif gözetim verilerinin Quebec'te kenelerin oluştuğunu öne sürdüğü alanları tanımlayan bir "Uyarı Haritası" oluşturmak için kullanıldı. Uyarı Haritası tahminleri 76 sahadaki saha gözetimi ile doğrulanmıştır: yerleşik I. scapularis popülasyonlarının yaygınlığı, Alert haritası tarafından yüksek riskli olarak tahmin edilen alanlarda (48'den 29'u), orta riskli olarak tahmin edilen alanlara (4) kıyasla önemli ölçüde daha fazlaydı. 30 üzerinden) (P <0,001). Bu çalışma, bu yaklaşım kullanılarak oluşturulan Uyarı Haritalarının, yerel hastalık kontrolü ve önleme faaliyetleri için uygun bir coğrafi ölçekte yeni ortaya çıkan LD riski alanlarının erken tanımlanması için yararlı, hızlı ve doğru bir araç sağlayabileceğini öne sürmektedir.

12409683

ARKA PLAN Plasmodium falciparum sıtmasının tedavisi için giderek daha fazla kullanılmaya başlanan Artemisinin kombinasyon tedavileri (ACT), cinsel aşamadaki parazitlere (gametositler) karşı önceki birinci basamak antimalaryallere göre daha etkilidir ve bu nedenle parazit bulaşmasını azaltma potansiyeline sahiptir. Bu etkinin boyutu semptomatik P. falciparum enfeksiyonlarında tahmin edilmektedir. YÖNTEMLER Gambiya ve Kenya'da yürütülen altı sıtmaya karşı araştırmadan elde edilen 3.174 hastaya ilişkin veriler bir araya getirildi. Artemisinin olmayan antimalaryal tedaviye karşı ACT'nin rolünü, tedavi başarısızlığını, tedavi öncesi gametositlerin varlığını ve submikroskobik gametositeminin sivrisineklere bulaşma üzerindeki rolünü ve 28 günlük gametosit yoğunluğu eğrisi altındaki alanı (AUC) araştırmak için çok değişkenli regresyon kullanıldı. takip etmek. SONUÇLAR ACT tedavisi, bulaşma deneylerinin yapıldığı gün gametositaemik olma (OR 0.20 %95 CI 0.16-0.26) ve slayt pozitif gametosit taşıyıcıları yoluyla sivrisineklere bulaşma (OR sivrisinek enfeksiyonu 0.49 %95 CI 0.33) olasılığında önemli bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. -0.73) ve gametosit yoğunluğunun AUC'si (ortalama oranı 0.35 %95 CI 0.31-0.41). Parazitolojik tedavi başarısızlığı, ACT ve artemisinin olmayan etkiler arasındaki farkı hesaba katmadı. Tedaviden önce slayt pozitif gametositeminin varlığı, ACT'nin gametositemi üzerindeki etkisini önemli ölçüde azalttı (p < 0.001). Submikroskobik gametositemi dikkate alındığında, Kenya'da yüksek bulaşma ortamında ACT etkisine ilişkin tahminler azaltılmış, ancak Gambiya'da daha düşük bulaşma ortamında bu durum söz konusu olmamıştır. SONUÇ ACT ile tedavi, komplike olmayan falciparum sıtması olan bireysel hastaların bulaşıcılığını önceki birinci basamak tedavilere kıyasla önemli ölçüde azaltır. Gametositemi iyice gelişmeden vakaların hızlı tedavisi, ACT'nin bulaşma üzerindeki etkisini artırabilir.

12411274

Omurgalılardaki iskelet kası, paraksiyel mezodermin epitelyal yapıları olan somitlerden türetilir, ancak pek çok ilgisiz rapor, somit kökenli olmayan dokulardan miyojenik hücrelerin ara sıra ortaya çıktığını açıklar; bu, ya transdiferansiyasyonu ya da çok potansiyelli bir progenitörün kalıcılığını düşündürür. Burada, fare embriyolarının embriyonik dorsal aortunda klonlanabilir iskelet miyojenik hücrelerin mevcut olduğunu gösteriyoruz. Bu bulgu, çeşitli gelişim aşamalarındaki farklı doku anlagenlerinin ayrıntılı klonal analizine dayanmaktadır. İn vitro olarak bu miyojenik hücreler, yetişkin iskelet kasından türetilen uydu hücreleriyle aynı morfolojiyi gösterir ve bir takım miyojenik ve endotelyal belirteçleri eksprese eder. Şaşırtıcı bir şekilde, ikincisi yetişkin uydu hücreleri tarafından da ifade edilir. Ayrıca, apendiküler kasları olmayan ancak normal bir damar sistemine sahip olan mutant c-Met-/- embriyoların uzuvlarından miyojenik hücrelerin klonlanması mümkündür. Transplantasyon üzerine, aorttan türetilen miyojenik hücreler doğum sonrası kas büyümesine ve yenilenmesine katılır ve yerleşik uydu hücreleriyle birleşir. Vasküler sistemin iskelet kası hücreleri üretme potansiyeli, somit olmayan iskelet miyogenezinin gözlemlerini açıklayabilir ve uydu hücrelerinin bir alt kümesinin vasküler sistemden türetilmiş olabileceği olasılığını yükseltir.

12428137

BAĞLAM Gastroözofageal reflü (GER) daha önceleri yaygın olarak kalıtsal bir hastalık olarak kabul edilmemekteydi. Bununla birlikte, birkaç rapor, genetik bir bileşenin, özellikle şiddetli veya kronik formlarında GÖR görülme sıklığına katkıda bulunabileceğini ileri sürmüştür. AMAÇ Birden fazla etkilenen üyeye sahip ailelerde şiddetli pediatrik GÖR fenotipiyle birlikte ayrılan bir genetik lokusu tanımlamak. TASARIM Ortalama 8 santimorgan (cM) aralıklı polimorfik mikrosatellit işaretleyiciler kullanılarak şiddetli pediatrik GÖR'den etkilenen ailelerin genom çapında taranması, ardından haplotipleme ve ikili ve çok noktalı bağlantı analizleri. ORTAM Bir üniversitenin üçüncü basamak hastanesinde gerçekleştirilen araştırmayla ABD'deki genel topluluk. KONULAR Şiddetli pediatrik GÖR'den etkilenen birden fazla bireye sahip 5 aileden etkilenen ve etkilenmeyen aile üyeleri, bir hasta destek grubu aracılığıyla belirlendi. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Kalıtım kalıplarının ve genetik bir lokusun ciddi pediatrik GER fenotipiyle bağlantısının logaritması (lod) skor analizi ile, bağlantının kanıtı olarak 3 veya daha yüksek bir lod puanı dikkate alınarak belirlenmesi. SONUÇLAR Bu ailelerde şiddetli pediatrik GÖR, yüksek penetranslı otozomal dominant kalıtsal bir patern izlemekteydi. Şiddetli pediatrik GÖR'e yönelik bir gen, mikro uydu işaretçileri D13S171 ve D13S263 arasındaki kromozom 13q üzerindeki 13 cM'lik bir bölgeye haritalandı. Etkilendiği varsayılan kişiler bilinmeyen olarak modellendiğinde, 35 cM harita konumunda D13S1253 işaretçisi için maksimum çok aileli 2 puanlık lod puanı 5,58 ve maksimum çok aileli çok noktalı lod puanı 7,15 elde edildi (maksimum çok aileli çok noktalı puan 4,88, etkilenen kişiler olduğu varsayıldığında elde edildi) etkilenmeyecek şekilde modellenmiştir). SONUÇ Bu veriler şiddetli pediatrik GÖR geninin 13q14 kromozomuyla eşleştiğini göstermektedir. JAMA. 2000;284:325-334

12428497

ARKA PLAN Yeni ve yeterince kullanılmayan aşıların ulusal aşılama programları tarafından benimsenmesi, çocuk ölümlerinin azaltılmasına yönelik önemli bir adımdır. Ölüm oranlarının yüksek olduğu ülkelerde yeni aşıların benimsenmesine yönelik politika kararları genellikle yüksek gelirli ülkelerdeki kararların gerisinde kalıyor. Bu makale, Haemophilus influenzae tip b (Hib) aşısı örneğini kullanarak, bu gecikmeleri ülke düzeyinde ekonomik, epidemiyolojik, programatik ve politikayla ilgili faktörlerin yanı sıra Küresel Aşılar ve Aşılar Birliği'nin rolünün analizi yoluyla açıklamaya çalışmaktadır. Bağışıklama (GAVI Alliance). YÖNTEMLER VE BULGULAR Hib aşısını benimseme kararına kadar geçen süre ile ilişkili faktörleri belirlemek için 1990'dan 2007'ye kadar 147 ülkeye ait veriler hızlandırılmış başarısızlık süresi modellerinde analiz edildi. Gayri Safi Milli Geliri, bölgeyi ve Hib hastalığının yükünü kontrol eden çok değişkenli modellerde, GAVI desteğinin alınması karar verme süresini 0,37 (%95 CI 0,18-0,76) veya %63 oranında hızlandırdı. İki veya daha fazla komşu ülkenin benimseyicisinin varlığı, benimseme kararlarını 0,50 (%95 GA 0,33-0,75) oranında hızlandırdı. Aşı fiyatındaki her %1'lik artış, uygulama kararlarını 1,02 kat geciktiriyor (%95 GA 1,00-1,04). Küresel öneriler ve yerel çalışmalar karar verme süresiyle ilişkilendirilmedi. SONUÇLAR Bu çalışma, aşı fiyatıyla ilgili önceki bulguları doğruluyor ve GAVI uygunluğunun, Hib aşısını benimseme kararlarının hızlandırılmasıyla ilişkili olduğunu öne süren yeni kanıtlar sunuyor. Komşu ülke kararlarının etkisi de son derece önemliydi; bu, yeni aşıların benimsenmesini destekleyen yaklaşımların arz ve talep yönlü faktörleri dikkate alması gerektiğini ortaya koyuyor.

12428814

Salgı sistemleri, geniş sitoplazmik protein havuzundaki substratları ayırt etmek için yüksek doğruluklu mekanizmalara ihtiyaç duyar. Efektör proteinleri hedef bakteri hücrelerine aktaran yaygın bir yol olan Gram-negatif bakterilerin tip VI salgı sistemi (T6SS) tarafından substrat tanınmasına aracılık eden faktörler tanımlanmamıştır. Tüm karakterize edilmiş T6SS'ler tarafından salgılanan halka şeklinde bir heksamer olan hemolizin çekirdek düzenlenmiş proteinin (Hcp), özellikle aynı kökenli efektör moleküllere bağlandığını rapor ediyoruz. Pseudomonas aeruginosa'dan bir Hcp efektör kompleksinin elektron mikroskobu analizi, efektörün Hcp'nin iç yüzeyine bağlı olduğunu ortaya çıkardı. Daha ileri çalışmalar, Hcp gözeneği ile etkileşimin, çeşitli enzimatik sınıfları kapsayan çeşitli efektörlerin salgılanması için genel bir gereklilik olduğunu gösterdi. Önceki modeller Hcp'yi statik bir kanal olarak tasvir etse de, verilerimiz onun bir şaperon ve substrat reseptörü olduğunu gösteriyor. Salgılanan bir proteinin bu benzersiz işlevleri, T6'nın dışa aktarım mekanizması ile diğer karakterize edilmiş salgı yolları arasındaki temel farklılıkları vurgulamaktadır.

12438901

ARKA PLAN Östrojen reseptörü (ER)-pozitif erken meme kanseri olan kadınlar için, 5 yıllık tamoksifen tedavisi, teşhisten sonraki ilk 15 yıl boyunca meme kanseri ölüm oranını önemli ölçüde azaltır. Tamoksifene 5 yılda son vermek yerine 10 yıla kadar devam etmenin ileri etkilerini değerlendirmeyi amaçladık. YÖNTEMLER Dünya çapındaki Adjuvan Tamoksifen: Daha Kısaya Karşı Daha Uzun (ATLAS) çalışmasında, tamoksifen ile 5 yıllık tedaviyi tamamlamış olan erken meme kanserli 12.894 kadın, tamoksifene 10 yıla kadar devam etmek veya 5 yılda tedaviyi bırakmak üzere (açık kontrol) rastgele seçilmiştir. Tahsis (1:1), minimizasyon kullanılarak merkezi bilgisayar tarafından yapıldı. Girişten sonra (1996 ile 2005 arasında), yıllık takip formlarında herhangi bir nüksetme, ikinci kanser, hastaneye kabul veya ölüm kaydedildi. ER pozitif hastalığı olan 6846 kadında meme kanseri sonuçları üzerindeki etkileri ve tüm kadınlardaki (pozitif, negatif veya bilinmeyen ER durumu olan) yan etkileri rapor ediyoruz. Uzun dönemli takiplerimiz halen devam etmektedir. Bu çalışma ISRCTN19652633 numarasıyla kayıtlıdır. BULGULAR ER pozitif hastalığı olan kadınlar arasında, tamoksifene devam etmek için tahsis, meme kanseri nüksetme riskini azalttı (devam etmesi için ayrılan 3428 kadında 617 nüks, 3418 kontrolde 711, p=0.002), meme kanseri mortalitesini azalttı (331 ölüme karşı 331 ölüm) 397 ölüm, p=0.01) ve genel mortalitede azalma (639 ölüme karşılık 722 ölüm, p=0.01). Olumsuz meme kanseri sonuçlarındaki azalmaların 10. yıldan önce daha az aşırı olduğu ortaya çıktı (5-9 ve 0.75 yılları boyunca tekrarlama oranı [RR] 0.90 [95% CI 0.79–1.02] [0 ·62–0.90] daha sonraki yıllarda; meme kanseri mortalitesi RR 0.97 [0.79–1.18], daha sonraki yıllarda 0.71 [0.58–0.88]. 5-14 yılları arasındaki kümülatif nüksetme riski, devam etmek üzere ayrılan kadınlar için %21,4 iken kontroller için %25,1 idi; 5-14 yaşları arasındaki meme kanseri mortalitesi, devam etmesi planlanan kadınlarda %12.2 iken kontrollerde bu oran %15.0 idi (mutlak ölüm oranında azalma %2.8). Tedavi tahsisinin, ER negatif hastalığı olan 1248 kadın arasında meme kanseri sonucu üzerinde hiçbir etkisi olmadığı ve ER durumu bilinmeyen 4800 kadın arasında orta düzeyde bir etki olduğu görüldü. 12.894 kadın arasında, meme kanseri dışındaki nedenlerden dolayı nüksetmeyen ölüm oranı çok az etkilenmiştir (devam etmek üzere ayrılan 6454 kadında nüksetmeyen 691 ölüme karşılık 6440 kontrolde 679 ölüm; RR 0.99 [0.89–1.10]; p =0.84). Belirli hastalıkların görülme (hastaneye yatış veya ölüm) oranlarına ilişkin RR'ler şu şekildedir: pulmoner emboli 1.87 (%95 GA 1.13–3.07, p=0.01 [her iki tedavide de %0.2 mortalite dahil) gruplar]), inme 1.06 (0.83–1.36), iskemik kalp hastalığı 0.76 (0.60–0.95, p=0.02) ve endometriyal kanser 1.74 (1.30) –2·34, p=0·0002). 5-14 yaş arasındaki endometriyal kanserin kümülatif riski, devam etmeye ayrılan kadınlar için %3,1 (ölüm oranı %0,4) iken kontroller için %1,6 (ölüm oranı %0,2) idi (mutlak ölüm oranı %0,2) ). YORUMLAMA ER pozitif hastalığı olan kadınlar için, tamoksifeni 5 yılda bırakmak yerine 10 yıla kadar sürdürmek, özellikle 10 yıldan sonra nüksetme ve mortalitede daha fazla azalma sağlar. Bu sonuçlar, 5 yıllık tamoksifen tedavisine ilişkin daha önceki çalışmaların sonuçlarıyla birlikte ele alındığında hiçbirisine karşı, 10 yıllık tamoksifen tedavisinin, teşhisten sonraki ikinci on yılda meme kanseri ölümlerini yaklaşık olarak yarıya indirebileceğini öne sürüyor. FİNANSMAN Birleşik Krallık Kanser Araştırması, Birleşik Krallık Tıbbi Araştırma Konseyi, AstraZeneca Birleşik Krallık, ABD Ordusu, EU-Biomed.

12440953

Biyolojik sistemler, çevresel ve genetik bozulmalara rağmen işlevlerini sürdürmek için çeşitli mekanizmalar kullanır. Giderek artan kanıtlar, gen ekspresyonunun transkripsiyon sonrası baskılayıcıları olarak rollerinin yanı sıra, mikroRNA'ların (miRNA'lar), transkripsiyonel programları güçlendirerek ve anormal transkriptleri zayıflatarak biyolojik süreçlere sağlamlık kazandırmaya yardımcı olduğunu ve bazı ağ bağlamlarında transkript kopya sayısındaki rastgele dalgalanmaların bastırılmasına yardımcı olabileceğini göstermektedir. . Bu faaliyetlerin normal gelişim ve fizyoloji, hastalık ve evrim açısından önemli sonuçları vardır. Burada hayvan sistemlerinde sağlamlığa katkıda bulunan miRNA'ların örneklerini ve ilkelerini tartışacağız.

12442311

ARKA PLAN Analjezik ko-proksamol (parasetamol/dekstropropoksifen kombinasyonu), ölümcül zehirlenmelerde yaygın olarak rol oynamaktadır. Güvenlik/etkinlik profili ve intihar amaçlı zehirlenmelerde yaygın kullanımı konusundaki endişeler, İngiltere'de 2005 yılında geri çekilmesine yol açtı; 2005 ile 2007 arasında kısmen geri çekildi ve 2008'de tamamen geri çekildi. Bu çalışmadaki amacımız, ko-proksamol ile ko-proksamol arasındaki ilişkiyi değerlendirmekti. Diğer analjeziklerin olası ikame etkilerinin tahmini de dahil olmak üzere, İngiltere ve Galler'de 2005-2010'da 1998-2004 ile karşılaştırıldığında ilaç bırakma ve reçete yazma ve ölümler. YÖNTEMLER VE BULGULAR Reçete yazma verilerini NHS Sağlık ve Sosyal Bakım Bilgi Merkezi'nden (İngiltere) ve Reçete Yazma Hizmetleri Partneriaeth Cydwasanaethau GIG Cymru'dan (Galler) ve ölüm verilerini Ulusal İstatistik Ofisi'nden aldık. Tek analjezik içeren reçete yazma ve ölümlere (intihar, açık hükümler, kazara zehirlenmeler) ilişkin kesintili bir zaman serisi analizi gerçekleştirdik. Ko-proksamolün 2005'te bırakılmasının ardından reçetelemedeki azalmaya, 2005-2010 yılları arasında 1998'e kıyasla diğer bazı analjeziklerin (ko-kodamol, parasetamol, kodein, ko-didramol, tramadol, oksikodon ve morfin) reçetelenmesinde artışlar eşlik etti. -2004. Bu değişiklikler, ko-proksamolün intihar kararı alması ve nedeni belirlenemeyen -21 ölüm (%95 CI -34 - -8) nedeniyle zehirlenmeye bağlı ölümlerde büyük azalmalarla ilişkilendirildi; bu da yaklaşık 500 daha az intihar ölümüne (-61) denk geliyor. 2005-2010 arasındaki 6 yıl boyunca %) ve çeyrek başına -25 ölüm (%95 CI -38 ila -12) olup, kazara zehirlenmeden kaynaklanan ölümler dahil edildiğinde 600 daha az ölüme (%-62) denk gelmektedir. Oksikodon zehirlenmelerindeki artış dışında diğer analjeziklerin neden olduğu ölümlerde çok az değişiklik gözlendi, ancak sayılar azdı. Sınırlamalar, çalışmanın yalnızca tek ilaçları içeren ölümlere dayanması ve reçeteli morfin içeren ölümlerdeki değişikliklerin değerlendirilememesiydi. SONUÇ Birleşik Krallık'ta ko-proksamolün geri çekilmesini takip eden 6 yıl boyunca, bu ilacı içeren zehirlenmelerden kaynaklanan ölümlerde büyük bir azalma oldu, ancak diğer analjeziklerle ilgili ölümlerde belirgin bir artış olmadı.

12443371

AMAÇ Apolipoprotein E (APOE) polimorfizmleri (E2, C/T Arg158Cys; E4, T/C Cys112Arg; ve promoter, g-219t) ile üniversite sporcularındaki beyin sarsıntısı öyküsü arasındaki ilişkiyi değerlendirmek. Bu çalışmada değerlendirilen 1 veya daha fazla APOE nadir (veya minör) aleli taşımanın, 1 veya daha fazla beyin sarsıntısı geçmişine sahip olmakla ilişkili olabileceğini varsaydık. TASARIM Çok merkezli kesitsel çalışma. AYAR Üniversitenin spor tesisleri. KATILIMCILAR Yüz doksan altı erkek futbol (n = 163) ve kadın futbol (n = 33) üniversite sporcusu gönüllü oldu. MÜDAHALELER Yazılı beyin sarsıntısı geçmişi anketi ve genotipleme için tükürük örnekleri. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Belgelenmiş bir beyin sarsıntısının ve nadir APOE genotipinin (E2, E4, promotör) kişinin bildirdiği geçmişi. SONUÇLAR Tüm APOE nadir alellerini taşımak ile önceki beyin sarsıntısı öyküsü arasında anlamlı bir ilişki vardı (Wald χ² = 3,82; P = 0,05; olasılık oranı = 9,8). APOE promoteri minör alelini taşımak ile 2 veya daha fazla beyin sarsıntısı yaşamak arasında da anlamlı bir ilişki vardı (Wald χ² = 3,96, P = 0,04, olasılık oranı = 8,4). SONUÇLAR Bu çalışmada değerlendirilen 3 APOE nadir (veya minör) alelinin tamamının taşıyıcılarının daha önce beyin sarsıntısı bildirme olasılığı neredeyse 10 kat daha fazlaydı ve taşıyıcı olmayanlara göre beyin sarsıntısı riski daha yüksek olabilir. Promoter minör alel taşıyıcılarının birden fazla beyin sarsıntısı bildirme olasılığı 8,4 kat daha fazlaydı ve taşıyıcı olmayanlara kıyasla birden fazla beyin sarsıntısı riski daha yüksek olabilir. Birden fazla beyin sarsıntısı geçirmiş ve birden fazla APOE nadir alel taşıyıcısı olan bireylerden oluşan daha büyük örnekleri içeren araştırmalar garanti edilmektedir.

12451492

AMAÇ Gebeliğe bağlı hipertansiyonun patogenezinde yer alan teorilerden biri tuz ve su tutulumunu içermektedir. Hipertansif hamile kadınların plazmasında pro-atriyal natriüretik peptidin (ANP) aktif ANP'ye bölünmesinden sorumlu olan proenzim konvertaz korini ölçmeyi amaçladık. ÇALIŞMA DÜZENİ Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde hamileliğin neden olduğu hipertansiyondan şikayetçi olan 60 hamile kadın, aynı gebelik dönemindeki 28 sağlıklı hamile kadınla karşılaştırıldı. Bazı biyokimyasal parametrelerin belirlenmesi için eş zamanlı idrar ve plazma örnekleri toplandı. Plazmada çözünebilen korin ve N-terminal (NT) pro-ANP (1-98) değerleri her iki grupta da enzim immünolojik testleri kullanılarak belirlendi. BULGULAR Plazmada çözünebilir korin ortalama değeri hasta grubunda kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksekti. Hasta grubu kan basıncına göre bölündüğünde, plazma NT pro-ANP, kan basıncı ⩾140/90 mmHg olan grupta, kan basıncı <140/90 mmHg olan grup ve kontrol grubuna kıyasla anlamlı derecede yüksek ortalama değer gösterdi. SONUÇLAR Hipertansif hamile kadınlarda, özellikle de kan basıncı ⩾140/90 mmHg olanlarda yüksek plazma çözünür korin ve NT pro-ANP değerleri, hamileliğin neden olduğu hipertansif durumu ağırlaştıracak bir ANP reseptörü/reseptör sonrası sinyalleme kusurunu tahmin eder.

12462961

Sitokrom P450c17, steroidojenik 17alfa-hidroksilaz ve 17,20 liyaz aktivitelerini katalize eder. P450c17 geninin ifadesi cAMP'ye bağımlıdır, dokuya özgüdür, gelişimsel olarak programlanmıştır ve türler arasında değişiklik gösterir. Sp1, Sp3 ve NF1-C'nin (nükleer faktör 1-C) 5' yan DNA'nın ilk 227 bp'sine (-227/LUC) bağlanması, insan NCI-H295A adrenal hücrelerinde bazal transkripsiyon için çok önemlidir. İnsan plasental JEG-3 hücreleri Sp1, Sp3 ve NF1 içerir ancak steroidojenik faktör 1 (SF-1) ifade eden bir vektörle transfekte edildiğinde bile -227/LUC ifade etmez. Bu nedenle P450c17'nin bazal ifadesi için başka faktörler de gereklidir. Deoksiribonükleaz I ayak izi ve EMSA'lar, -64/-58'de bir GATA konsensüs bölgesi ve -58/-50'de bir SF-1 bölgesi belirledi. RT-PCR, NCI-H295A hücrelerinde GATA-4, GATA-6 ve SF-1'i ve GATA-2 ve GATA-3'ü tanımladı, ancak JEG-3 hücrelerinde GATA-4, GATA-6 veya SF-1'i tanımlayamadı. JEG-3 hücrelerinde SF-1 aktive edilmiş -227/LUC olmadan GATA-4 veya GATA-6'nın birlikte transfeksiyonu, ancak GATA-2 veya GATA-3'ün SF-1 ile veya SF-1 olmadan birlikte transfeksiyonu gerçekleşmedi. Şaşırtıcı bir şekilde -227/LUC'deki GATA bağlanma bölgesinin mutasyonu, GATA-4 veya GATA-6'nın indüklediği aktiviteyi arttırırken Sp1/Sp3 bölgesinin mutasyonu bunu azalttı. Ayrıca, GATA bölgesini içeren ancak -196/-188'deki Sp1/Sp3 bölgesini hariç tutan promoter yapıları GATA-4 veya GATA-6 tarafından aktive edilmemiştir; bu da Sp1/Sp3 ile GATA-4 veya GATA-6 arasında bir etkileşim olduğunu düşündürmektedir. . Glutatyon-S-transferaz aşağı çekme deneyleri ve ortak immünopresipitasyon, GATA-4 veya GATA-6 ile Sp1 arasında etkileşimi gösterdi ancak Sp3'ü göstermedi. Kromatin immünopresipitasyon analizleri, Sp1 ile bu GATA-4/6 etkileşiminin, NCI-H295A hücrelerinde P450c17 promotöründe Sp bölgesinde meydana geldiğini doğruladı. 5-aza-2-deoksisitidin ile demetilasyon, JEG-3 hücrelerinin endojen P450c17, SF-1, GATA-4, GATA-6 ve transfekte edilmiş -227/LUC'yi eksprese etmesine izin verdi. Dolayısıyla, GATA-4 veya GATA-6 ve Sp1, adrenal NCI-H295A hücrelerinde P450c17'nin ekspresyonunu birlikte düzenler ve P450c17, GATA-4 ve GATA-6'nın metilasyonu, plasental JEG-3 hücrelerinde P450c17'nin ekspresyonunu susturur.

12470783

AMAÇ Sosyal ağları ve sosyal destekleri değerlendirmek ve yaşlılarda sosyal izolasyonu taramak için kullanılabilecek geçerli ve güvenilir kısa ölçeklere ihtiyaç vardır. TASARIM VE YÖNTEMLER Bu çalışma, toplulukta yaşayan yaşlı yetişkin nüfus arasında sosyal izolasyonu taramak için kullanılan Lubben Sosyal Ağ Ölçeği'nin (LSNS-6) kısaltılmış bir versiyonunun performansının ülkeler arası ve kültürler arası bir değerlendirmesidir. üç Avrupa ülkesinde. Sosyal bağların fazlalığı eksikliği kavramına dayanarak, sosyal izolasyon riski altında olduğu düşünülen kişileri belirlemek için LSNS-6'nın klinik kesim noktalarını tanımladık. SONUÇLAR Her üç örnek arasında, LSNS-6 ve iki alt ölçek (Aile ve Arkadaşlar), yüksek düzeyde iç tutarlılık, istikrarlı faktör yapıları ve kriter değişkenleriyle yüksek korelasyon gösterdi. Önerilen klinik kesme noktaları iyi bir yakınsama geçerliliği gösterdi ve Hamburg'daki yanıt verenlerin %20'sini, Solothurn'deki (İsviçre) %11'ini ve Londra'dakilerin %15'ini sosyal izolasyon riski altında olarak sınıflandırdı. UYGULAMALAR LSNS-6 gibi kısaltılmış ölçeklerin, gerontoloji pratisyenlerinin uygulama protokollerine dahil edilmesinin dikkate alınması gerektiği sonucuna vardık. Yaşlı kişilerin LSNS-6'ya dayalı olarak taranması, aile ve arkadaşlık bağları hakkında niceliksel bilgi sağlar ve derinlemesine değerlendirme ve hedefe yönelik müdahalelerden fayda görebilecek, sosyal izolasyon riski yüksek olan kişileri belirler.

12471115

ARKA PLAN Pnömokok, birincil nişi nazofarinks olan çeşitli bir patojendir. 90'dan fazla farklı serotip mevcuttur ve birden fazla serotipin nazofarenkste taşınması yaygındır. Pnömokok aşılarının etkisini değerlendirmek için pnömokok taşıyıcılığını anlamak önemlidir. Geleneksel serotipleme yöntemleri hantaldır ve çoklu serotip taşıyıcılığını tespit etmede yetersizdir ve son on yılda geliştirilen yeni yöntemleri karşılaştıran çok az veri bulunmaktadır. Taşıyıcı çalışmalar için en iyi pnömokok serotipleme yöntemlerinin belirlenmesine adanmış büyük, uluslararası, çok merkezli bir çalışma olan PneuCarriage projesini kurduk. YÖNTEMLER VE BULGULAR Referans örnek setleri kör testler için 15 araştırma grubuna dağıtıldı. Laboratuvarda hazırlanan (eklenmiş) 81 numuneyi test etmek için yirmi pnömokok serotipleme yöntemi kullanıldı. En iyi performansı gösteren beş yöntem, yükün yüksek olduğu altı ülkedeki çocuklardan toplanan 260 nazofaringeal (tarla) örneğini test etmek için kullanıldı. Test yöntemleri ve referans yöntemi (her örnekten >100 koloninin geleneksel serotiplenmesi) için duyarlılık ve pozitif öngörü değeri (PPV) belirlendi. Alternatif serotipleme yöntemleri için, eklenen numuneler test edilirken genel hassasiyet %1 ila %99 (referans yöntem %98) ve PPV %8 ila %100 (referans yöntem %100) arasında değişmiştir. Baskın (majör) serotipi saptamak için 15 yöntem ≥%70 duyarlılığa sahipken, minör serotipleri saptamak için yalnızca sekiz yöntem ≥%70 duyarlılığa sahipti. Saha numuneleri için genel hassasiyet %74,2 ila %95,8 (referans yöntem %93,8) ve PPV %82,2 ila %96,4 (referans yöntem %99,6) arasında değişmektedir. Mikrodizi en yüksek duyarlılığa (%95,8) ve yüksek PPV'ye (%93,7) sahipti. Bu çalışmanın en büyük sınırlaması, mevcut alternatif serotipleme yöntemlerinin tamamının dahil edilmemiş olmasıdır. SONUÇLAR Çoğu yöntem bir numunedeki baskın serotipi tespit edebildi, ancak birçoğu minör serotip popülasyonlarının tespitinde yetersiz performans gösterdi. Kültür amplifikasyon adımına sahip mikrodizi en iyi performansı gösteren yöntemdi. Bu kapsamlı değerlendirmeden elde edilen sonuçlar, özellikle pnömokok hastalığı yükünün yüksek kaldığı düşük gelirli ortamlarda gelecekteki aşı değerlendirme ve etki çalışmalarına bilgi sağlayacaktır.

12486491

Tarihsel olarak ribozom, mRNA translasyonunda düzenleyici kapasiteden ziyade kurucu kapasiteye sahip karmaşık bir ribozim olarak görülmüştür. Burada, eksenel iskeletin belirgin homeotik dönüşümleri de dahil olmak üzere şaşırtıcı dokuya özgü desen kusurları sergileyen farelerde Ribozomal Protein L38 (Rpl38) geninin mutasyonlarını tanımlıyoruz. Rpl38 mutant embriyolarında global protein sentezi değişmez; ancak Homeobox mRNA'larının seçilmiş bir alt kümesinin çevirisi bozulur. Verilerimiz, RPL38'in, transkript spesifik translasyonel kontrol sağlamak üzere ribozomun düzenleyici bir bileşeni olarak bu mRNA'lar üzerinde 80S kompleks oluşumunu kolaylaştırdığını ortaya koymaktadır. Ayrıca, fonksiyon kaybı fenotiplerinin meydana geldiği embriyo bölgelerinde Rpl38 ekspresyonunun belirgin şekilde zenginleştiğini gösterdik. Beklenmedik bir şekilde, bir ribozomal protein (RP) ekspresyon ekranı, omurgalı embriyosu içindeki bireysel RP'lerin dinamik düzenlemesini ortaya çıkarır. Toplu olarak bu bulgular, RP aktivitesinin, gen ekspresyonu ve memeli gelişiminin kontrolünde yeni bir spesifiklik katmanı kazandırmak için yüksek düzeyde düzenlenebileceğini göstermektedir.

12489130

Çıplak ve SCID farelere aşılanmış insan derisine kötü huylu hücrelerin enjekte edildiği ortotopik bir insan melanom modeli geliştirildi. Melanom hücreleri çoğaldı ve karakteristik desenlerle insan derisi greftlerini istila etti. Altı melanomdan üçü çoklu nodüller halinde büyüdü ve dermiste büyük bir mimari değişiklik olmaksızın greftleri sızdı, diğerleri ise belirgin endotelyal damarlar ile kollajen lifleri boyunca dermisi istila etti. Buna karşılık, fare derisine aşılanan melanom hücreleri, fare dermisini istila etmeyen, yaygın biçimde genişleyen nodüller halinde büyüdü. İnsan derisi greftlerinde, insan melanom hücreleri insan kan damarları için anjiyojenikti ve fare damarları yalnızca greftlerin çevresinde bulundu. Tümör hücreleri insan damarlarını istila etti ve yedi hücre hattından dördü akciğerlere metastaz yaptı; bu, bu modelin normal ve kötü huylu insan hücreleri arasındaki etkileşimleri in vivo olarak belirlemek için yararlı olduğunu ortaya koydu.

12489688

Nötrofilik polimorfonükleer lökositler (nötrofiller), birincil işlevleri olan fagositoz ve mikroorganizmaların yok edilmesi konusunda oldukça uzmanlaşmıştır. Opsoninler (genellikle tamamlayıcı ve/veya antikor) ile kaplandığında, mikroorganizmalar fagosit yüzeyindeki spesifik reseptörlere bağlanır ve mikroorganizmanın hücre içi fagozoma dahil edilmesiyle hücre zarının istilası meydana gelir. Bunu oksijen tüketiminde bir patlama izler ve tüketilen ekstra oksijenin tamamı olmasa da büyük bir kısmı oldukça reaktif oksijen türlerine dönüştürülür. Ek olarak, sitoplazmik granüller içeriklerini fagozoma boşaltır ve bunu yutulan mikroorganizmanın ölümü kısa sürede izler. Fagozomda oluşturulan antimikrobiyal sistemler arasında, degranülasyon işlemi sırasında fagozoma salınan miyeloperoksidaz (MPO), solunum patlamasıyla oluşan hidrojen peroksit (H2O2) ve bir halojenür, özellikle klorürden oluşan bir sistem bulunur. MPO-H2O2-klorür sisteminin başlangıç ​​ürünü hipokloröz asittir ve ardından klor, kloraminler, hidroksil radikalleri, singlet oksijen ve ozonun oluşması önerilmiştir. Aynı toksik ajanlar hücrenin dışına da salınabilir ve burada normal dokuya saldırarak hastalığın patogenezine katkıda bulunabilirler. Bu inceleme MPO-H2O2-halojenür sistemi için potansiyel H2O2 kaynaklarını ele alacaktır; MPO sisteminin toksik ürünleri; nötrofillerin mikrobisidal aktivitesinde MPO'nun rol oynadığına dair kanıtlar; MPO'dan bağımsız antimikrobiyal sistemlerin katılımı; ve MPO sisteminin doku hasarındaki rolü. MPO sisteminin fagositlerin mikrobisidal aktivitesinde önemli bir rol oynadığı sonucuna varılmıştır.

12513042

Prostaglandin E(2)'nin çeşitli patofizyolojik olaylardaki önemi, PGE sentazlarının (PGES'ler) in vivo rolünün anlaşılmasının gerekliliğini vurgulamaktadır. Bununla birlikte, mikrozomal PGES-1'in (mPGES-1) mide ülserlerinin fizyolojik iyileşme süreçleriyle veya iyileşme süreçleri için vazgeçilmez olan anjiyogenezle fonksiyonel ilişkisi hakkında herhangi bir rapor bulunmamaktadır. Bu raporda, mPGES-1 nakavt fareleri (mPGES-1 KO fareleri) ve bunların vahşi tip (WT) muadillerini kullanarak mPGES-1'in mide ülserlerinin iyileşmesinde ve anjiyogenezin arttırılmasında bir rol oynayıp oynamadığını test ettik. Mide ülserleri %100 asetik asidin serozal uygulamasıyla oluşturuldu ve ardından ülserlerin alanları ölçüldü. Normal mide dokularıyla karşılaştırıldığında granülasyon dokularında mPGES-1 ve siklooksijenaz-2 indüklendi. Asetik asit kaynaklı ülserlerin iyileşmesi, WT ile karşılaştırıldığında mPGES-1 KO farelerinde önemli ölçüde gecikti. Gerçek zamanlı PCR ile belirlenen CD31 mRNA seviyeleri ve granülasyon dokularındaki mikrodamar yoğunluğu ile tahmin edildiği üzere, buna ülser granülasyon dokularında azalmış anjiyogenez eşlik etmiştir. Belirlenen ülser granülasyon dokularındaki dönüştürücü büyüme faktörü-β, temel fibroblast büyüme faktörü ve bağ dokusu büyüme faktörü gibi proanjiyojenik büyüme faktörlerinin mRNA seviyeleri, WT ile karşılaştırıldığında mPGES-1 KO farelerinde azaldı. Mevcut sonuçlar, mPGES-1'in ülser iyileşme süreçlerini ve ülser iyileşmesi için vazgeçilmez olan anjiyogenezi güçlendirdiğini ve seçici bir mPGES-1 inhibitörünün mide ülseri olan hastalarda dikkatle kullanılması gerektiğini göstermektedir.

12513972

ARKA PLAN İntrakranyal anevrizma (IA), aort koarktasyonu veya biküspit aort kapağı olan hastalarda genel popülasyona göre önemli ölçüde daha yaygındır; bu, IA ile aortopatiyi birbirine bağlayan ortak bir patofizyolojiyi düşündürür. Burada, bu olasılığı doğrulamak için İA'lı hastalarda ekokardiyografik aort kökü boyutunu (ARD) analiz ettik. YÖNTEMLER Ocak 2008'den Aralık 2010'a kadar, kurumumuza bobin embolizasyonu veya akut inme tedavisi için başvuran ve aynı zamanda ekokardiyografi yapılan 260 ardışık İA hastası kaydedildi. Büyük, yırtılmış veya çoklu İA'ları olan hastaların, küçük, izole, yırtılmamış İA'ları olan hastalara kıyasla ARD tarafından ölçülen ortak yaygın aortopatiyi barındırma olasılıklarının daha yüksek olduğunu varsaydık. Eksantrik grup, en az bir anevrizması rüptüre olan, anevrizması ≥7 mm olan veya birden fazla anevrizması olan <55 yaş grubu hastalar olarak tanımlandı; geri kalanı eksantrik olmayan bir gruba sınıflandırıldı. Her iki grubun klinik, anjiyografik ve ekokardiyografik bulguları karşılaştırıldı. SONUÇLAR ARD eksantrik grupta eksantrik olmayan gruba göre anlamlı derecede daha büyüktü (P = 0,049) ve fark çok değişkenli analizle doğrulandı (P = 0,02). Yaşı <55 olan hastaların alt grup analizi ARD için benzer sonuçlar gösterdi (P = 0,03), oysa hipertansiyon eksantrik olmayan grupla daha fazla ilişkiliydi (P = 0,01). Ayrıca yaş, cinsiyet, kilo, ARD, sigara içme durumu ve anevrizma sayısına göre düzeltme yapıldıktan sonra boy, anevrizma boyutuyla ters orantılıydı (P = 0,004). SONUÇLAR Belirli bir İA hastası grubu, aortopati ile ortak bir intrinsik duvar defektini paylaşmaktadır. Paylaşılan nöral krest hücresi kökeni bu fenomene yol açabilir.

12549585

Nabız dalga hızı (PWV), aynı yaş ve ortalama arter basıncına (MAP) sahip 90 kontrol deneğinin (CS) ve 92 hemodiyaliz hastasının (HD) aort, sağ bacak ve kolunda ölçüldü. Tüm deneklerde kan lipitleri dahil olmak üzere kan kimyası ve aortun ekografik boyutları ölçüldü. Aort kalsifikasyonunun varlığı batın grafisi ve ekografi ile değerlendirildi. Femoral ve brakiyal PWV, HD'de yalnızca hafif bir artış gösterirken (P 0,05'ten az), aortik PWV, CS'ye (965 +/- 216 cm/sn; P =) kıyasla anlamlı derecede yüksekti (1113 +/- 319 cm/sn) 0,0016). Aort çapları HD'de hem aort kökünde (32,7 +/- 4'e karşı 28,2 +/- 2,8 mm; P az 0,0001) hem de aort çatallanmasında (16,9 +/- 3,1'e karşı 14,6 +/- 2,2 mm) daha büyüktü. ; P 0,0001'den az). MAP HD (109,9 +/- 19,3 mm Hg) ve CS'de (110,2 +/- 17,2 mm Hg) benzer olsa da, nabız basıncı HD hastalarında anlamlı derecede arttı (76,6 +/- 23,7'ye karşı 63,9 +/- 22) mm Hg; P = 0,007). İki popülasyonda aortik PWV'nin yaşla (P 0,0001'den az) ve MAP'la (P 0,0001'den az) arttığı bulundu. Aort kalsifikasyonunun varlığı, aortik PWV'deki artışla yalnızca sınırda bir ilişki gösterdi (CS'de P = 0,050 ve HD'de P = 0,069). PWV'deki değişiklik doğrudan genişleyebilirlikteki değişiklikle ilişkili olduğundan ve HD'de aort çapları arttığından, bu sonuçlar HD'de aort duvarı kompliyansının azaldığını ve bunun sonucunda arteriyel basıncın pulsatil bileşeninde bir artışa yol açtığını göstermektedir.(ÖZET TRUNCATED AT 250 KELİMELER)

12552297

DNA polimeraz lambda (polλ), hücresel işlevi anlaşılması zor olan, yakın zamanda tanımlanmış bir DNA polimerazdır. Burada polλ'nun, memeli hücrelerinde homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) yoluyla DNA çift iplik kopmalarının (DSB) onarımına kromozomal bağlamda moleküler düzeyde katıldığını gösteriyoruz. Katalitik olarak aktif olmayan bir polλ (polλDN) formunun ifadesi, I-Sce-I kaynaklı DSB'ye yanıt olarak NHEJ olaylarının sıklığını azaltırken, homologları polβ ve polμ'nun etkisizleştirilmiş formları bunu yapmaz. Yalnızca ligasyondan önce DNA son işlenmesini gerektiren olaylar etkilenir; bu kusur, indüklenen DSB'nin yakınında ortaya çıkan büyük silmelerle ilişkilidir. Ayrıca, polλDN eksprese eden hücreler, NHEJ kusurlu hücrelerinkine benzer şekilde iyonlaştırıcı radyasyona yanıt olarak artan duyarlılık ve genomik kararsızlık sergiler. Verilerimiz, genomik DNA'daki bir DSB alt kümesinin onarılmasında polλ gereksinimini desteklemektedir, böylece NHEJ yolunun aracılık ettiği genetik stabilitenin korunmasına katkıda bulunmaktadır.

12561083

ARKA PLAN Çeşitli çalışmalar, obstrüktif olmayan koroner hastalığı olan kadınların yüksek oranda daha sonraki incelemelere, tekrarlayan göğüs ağrısı nedeniyle yeniden hastaneye yatışlara ve tekrar koroner anjiyografiye sahip olduklarını göstermiştir. Bu bulgunun cinsiyete özgülüğü belirsizdir. Bu nedenle, "anjiyografik olarak normal" koronerleri olan hastalarda akut koroner sendrom (AKS) veya göğüs ağrısı nedeniyle yeniden hastaneye yatışlarda cinsiyet farklılıklarının bir değerlendirmesini yaptık. YÖNTEMLER Britanya Kolumbiyası, Kanada'da iskemik kalp hastalığından şüphelenilen ancak anjiyografik olarak normal koronerlerle ilk kalp kateterizasyonu için başvuran tüm hastalar üzerinde ileriye dönük olarak toplanmış anjiyografik ve klinik verileri kullanan retrospektif bir kohort çalışması. SONUÇLAR 32.856 hasta arasında erkeklerin %7,1'i ve kadınların %23,3'ü anjiyografik olarak normaldi (P < 0,001). Anjiyografik olarak normal hastalar arasında kadınlar daha yaşlıydı ve erkeklere kıyasla hipertansiyon, geçirilmiş felç, kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve periferik damar hastalığı ile başvurma olasılıkları daha yüksekti, ancak Kanada Kardiyovasküler Derneği'nin anjina sınıfı cinsiyete göre değişmedi. 1 yıl içinde %1,0'ı öldü (19 kadın, 18 erkek, P = 0,27) ve %0,6'sı felç geçirdi (13 kadın, 9 erkek, P = 0,91). AKS veya kateterizasyon gerektiren göğüs ağrısı nedeniyle hastaneye yeniden yatış, kadınlarda erkeklerle karşılaştırıldığında anlamlı derecede daha yüksekti (düzeltilmiş OR 4,06; %95 CI 1,15-14,31). SONUÇ İskemi şüphesi nedeniyle kalp kateterizasyonu için başvuran çağdaş, toplum temelli bir kohortta, anjiyografik olarak normal koronerleri olan kadınların, erkeklere kıyasla 180 gün içinde ACS/göğüs ağrısı nedeniyle yeniden hastaneye kabul edilme olasılıkları >4 kat daha fazlaydı. Gözlenen cinsiyet farklılığının önemli sosyal ve ekonomik sonuçları vardır ve geleneksel teşhis yöntemlerinin kadınlar için ideal olmayabileceğini düşündürmektedir.

12580014

Ara filament proteini keratin 17'nin (K17) ekspresyonu, inflamatuar cilt hastalıklarında ve çok katmanlı ve psödostratifiye epitelden kaynaklanan birçok tümörde güçlü bir şekilde yukarı doğru düzenlenir. Bir transkripsiyonel düzenleyici olan otoimmün düzenleyicinin (Aire), insan ve fare tümör keratinositlerinde K17'ye bağımlı bir şekilde indüklenebilir şekilde eksprese edildiğini ve farelerde Gli2 kaynaklı cilt tümörü oluşumunun zamanında başlaması için gerekli olduğunu rapor ediyoruz. Aire mRNA'nın keratinositlerde indüksiyonu, K17 ile heterojen nükleer ribonükleoprotein hnRNP K arasındaki fonksiyonel etkileşime bağlıdır. Ayrıca, K17, tümöre eğilimli keratinositlerin çekirdeğinde Aire proteini ile birlikte lokalize olur ve her faktör, bir özel promotör bölgeye bağlanır. K17 ve Aire'ye bağımlı proinflamatuar genlerin ilgili bir alt kümesindeki NF-κB konsensüs dizisi. Bu bulgular, hastalıklı epiteldeki inflamatuar ve immün yanıtların K17'ye bağımlı amplifikasyonu için moleküler bir temelin yanı sıra, keratin ara filamenti ve Aire fonksiyonuna dair radikal yeni bir bakış açısı sağlar.

12582729

ARKA PLAN Aterokoruyucu akış tarafından yukarı doğru düzenlenen transkripsiyon faktörü Krüppel benzeri faktör 2 (KLF2), endotel fonksiyonunun korunması için çok önemlidir. MikroRNA'lar (miRNA'lar), transkripsiyon sonrası seviyede gen ekspresyonunu düzenleyen kodlamayan küçük RNA'lardır. Ateroprotektif akışı düzenleyen KLF2'de miRNA'ların, özellikle miR-92a'nın rolünü inceledik. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Dicer yıkımı, insan göbek damarı endotel hücrelerinde KLF2 mRNA seviyesini arttırdı; bu, KLF2'nin miRNA tarafından düzenlendiğini öne sürüyor. In silico analizi, miR-92a'nın KLF2 mRNA'nın 3' çevrilmemiş bölgesine bağlanabileceğini öngördü. MiR-92a'nın aşırı ekspresyonu, mRNA ve protein seviyelerinde KLF2 ve KLF2 tarafından düzenlenen endotelyal nitrik oksit sentaz ve trombomodulin ekspresyonunu azalttı. Tamamlayıcı bir bulgu, miR-92a inhibitörünün KLF2, endotelyal nitrik oksit sentaz ve trombomodulin mRNA'sını ve protein ekspresyonunu arttırmasıdır. Daha sonraki çalışmalar, ateroprotektif laminer akışın, KLF2'yi indüklemek için miR-92a öncülünün seviyesini aşağı regüle ettiğini ve bu akışla indüklenen KLF2'nin seviyesinin, miR-92a öncüsü tarafından azaltıldığını ortaya çıkardı. Ayrıca, miR-92a seviyesi, ateroprotektif pulsatil kayma akışına maruz bırakılan insan göbek damarı endotel hücrelerinde, ateropron salınımlı kesme akışına göre daha düşüktü. Gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu ile birleştirilmiş anti-Ago1/2 immünopresipitasyon, pulsatil kayma akışının, insan göbek damarı endotel hücrelerinde miR-92a öncüsü/KLF2 mRNA'nın fonksiyonel hedeflemesini azalttığını ortaya çıkardı. Bu bulgularla tutarlı olarak, miR-92a öncüsünü alan fare karotis arterleri, akışa bozulmuş vazodilatör yanıt sergiledi. SONUÇLAR Ateroprotektif akış modelleri miR-92a seviyesini azaltır, bu da endotelyal homeostaziyi korumak için KLF2 ekspresyonunu arttırır.

12584053

AMAÇ Yeni teşhis edilen tip 2 diyabetli kişiler için tek bir eğitim ve öz yönetim yapılandırılmış programının faydalarının üç yılda da devam edip etmediğini ölçmek. TASARIM Birinci basamak sağlık hizmetlerinde, uygulama düzeyinde randomizasyonla yapılan, çok merkezli, kümelenmiş, randomize kontrollü bir çalışmanın üç yıllık takibi. Birleşik Krallık'taki 13 birinci basamak sağlık merkezinde AYAR 207 genel muayenehane. KATILIMCILAR Orijinal denemeye dahil edilen 824 katılımcının 731'i takibe uygun bulunmuştur. Biyomedikal veriler 604 (%82,6) katılımcıdan, anket verileri ise 513 (%70,1) katılımcıdan toplandı. MÜDAHALE İki eğitimli sağlık uzmanı eğitimci tarafından toplumda verilen ve olağan bakımla karşılaştırılan altı saatlik yapılandırılmış bir grup eğitim programı. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Birincil sonuç glikozillenmiş hemoglobin (HbA(1c)) seviyeleriydi. İkincil sonuçlar ise üç yılda kan basıncı, kilo, kan lipit düzeyleri, sigara içme durumu, fiziksel aktivite, yaşam kalitesi, hastalık hakkındaki inançlar, depresyon, diyabetin duygusal etkisi ve uyuşturucu kullanımıydı. SONUÇLAR Üç yılda HbA(1c) düzeyleri her iki grupta da azalmıştı. Taban çizgisi ve küme için düzeltmeler yapıldıktan sonra fark anlamlı değildi (fark -0,02, %95 güven aralığı -0,22 ila 0,17). Gruplar diğer biyomedikal ve yaşam tarzı sonuçları ve uyuşturucu kullanımı açısından farklılık göstermedi. Müdahale grubunda 12 ayda görülen beş sağlık inancından dördünde elde edilen anlamlı faydalar üç yılda da devam etti (P<0.01). Depresyon puanları ve yaşam kalitesi üç yılda farklılık göstermedi. SONUÇ Yeni teşhis edilen tip 2 diyabetli kişilere yönelik tek bir program, bazı hastalık inançlarında sürekli iyileşmeler olmasına rağmen, üç yılda biyomedikal veya yaşam tarzı sonuçlarında hiçbir fark göstermedi. DENEME KAYDI Mevcut Kontrollü Denemeler ISRCTN17844016.

12588500

Kromatin montaj faktörü 1 (CAF-1) ve Rtt106, yeni sentezlenen histonların, nükleozomlar oluşturmak üzere kopyalanan DNA üzerinde birikmesine katılır. Bu süreç, çoğalan hücrelerde genom stabilitesinin korunması ve fonksiyonel olarak özelleşmiş kromatin yapılarının kalıtımı için kritik öneme sahiptir. Bununla birlikte, bu DNA replikasyonuyla birleştirilmiş nükleozom düzeneğindeki yeni sentezlenen histonların asetilasyonunun moleküler fonksiyonları gizemli olmaya devam ediyor. Burada, lizin 56'da (H3K56Ac) asetillenmiş histon H3'ün, kopyalanan DNA'ya dahil edildiğini ve CAF-1 ve Rtt106'nın histon H3 için bağlanma afinitesini artırarak, H3K56Ac'nin, bu histon şaperonların DNA'yı nükleozomlara birleştirme yeteneğini arttırdığını gösteriyoruz. Genetik analiz, H3K56Ac'nin, nükleozom düzeneğinde H3 ve H4'ün N-terminal kalıntılarının asetilasyonuyla yedeksiz bir şekilde etki ettiğini gösterir. Bu sonuçlar, H3K56Ac'nin, CAF-1 ve Rtt106'nın aracılık ettiği replikasyona bağlı nükleozom düzeneğini düzenlediği bir mekanizmayı ortaya koymaktadır.

12622860

S-trans,trans-Farnesiltiyosalisilik asit (FTS), yeni bir farnesillenmiş sert karboksilik asit türevidir. Hücresiz sistemlerde, Ras dahil çok sayıda prenile edilmiş proteindeki karboksil terminali S-prenilsisteini metilleyen, prenile edilmiş protein metiltransferaz (PPMTaz) enziminin güçlü bir rekabetçi inhibitörü (Ki = 2.6 mikroM) olarak görev yapar. Bu tür sistemlerde FTS, Ras metilasyonunu inhibe eder ancak Ras farnesilasyonunu engellemez. PPMTaz'ın çeşitli doku ve hücre hatlarının homojenatlarında veya membranlarında FTS tarafından inhibisyonu, N-asetil-S-trans, trans-farnesil-L-sistein ve endojen substratlar gibi ekzojen olarak eklenen substratların metilasyonundaki bir bloktan anlaşılmaktadır. küçük GTP bağlayıcı proteinler içeren substratlar. FTS ayrıca bu proteinlerin sağlam hücrelerdeki metilasyonunu da inhibe edebilir (örneğin, Rat-1 fibroblastlarında, Ras ile dönüştürülmüş Rat-1 ve B16 melanom hücrelerinde). Bununla birlikte, hücresiz sistemlerden farklı olarak, sağlam hücrelerde protein metilasyonunun kısmen bloke edilmesi (%10-40) için nispeten yüksek FTS konsantrasyonları (50-100 mikroM) gereklidir. Dolayısıyla FTS, sağlam hücrelerde zayıf bir metilasyon inhibitörüdür. Metilasyonun Ras ve ilgili proteinlerin işlenmesindeki son adım olması nedeniyle, FTS'nin kendisinden önceki adımları etkilemesi muhtemel değildir; protein prenilasyonu. Bu, çeşitli kültürlenmiş hücre tiplerinin (Çin hamsteri yumurtalığı, NIH3T3, Rat1, B16 melanomu ve PC12 dahil) büyümesinin ve brüt morfolojisinin neden 25 mikroM'ye kadar FTS'den etkilenmediğini ve gözlemlenen FTS eksikliğiyle tutarlı olduğunu açıklayabilir. kaynaklı sitotoksisite. Bununla birlikte FTS, hücre zarlarındaki Ras seviyelerini azaltır ve metilasyondan bağımsız olarak in vitro Ras'a bağımlı hücre büyümesini inhibe edebilir. İnsan Ha-ras ile dönüştürülmüş hücrelerin (EJ hücreleri) büyümesini engeller ve bunların dönüştürülmüş morfolojisini doza bağlı bir şekilde (0,1-10 mikroM) tersine çevirir. İlaç, v-Raf veya T-antijen tarafından dönüştürülen hücrelerin büyümesine müdahale etmez ancak ErbB2 ile dönüştürülmüş hücrelerin büyümesini engeller ve epidermal ve temel fibroblast büyüme faktörlerinin mitojenik etkilerini bloke eder, böylece Ras büyüme sinyallemesine karşı seçiciliğini ima eder. muhtemelen Ras-Raf iletişiminin modülasyonu yoluyla. Birlikte ele alındığında, sonuçlar FTS'nin Ras'ın hücre zarındaki farnesilsistein tanıma alanı ile etkileşimine spesifik olarak müdahale edebilme olasılığını arttırmaktadır.(ÖZET 400 KELİMEDE KESİLMİŞTİR)

12631182

Fagosit NADPH oksidaz (NOX2), fagositik hücrelerin bakterisidal aktivitesi için kritik öneme sahiptir ve doğal bağışıklıkta önemli bir rol oynar. Yakın zamanda fare dendritik hücrelerindeki (DC'ler) NOX2 aktivitesinin fagozomların asitleşmesini önleyerek antijenin çapraz sunumunu teşvik ettiğini gösterdik. İnsan DC'lerinde fagozomal pH'ın düzenlenmesinde NOX2'nin rolünü araştırmak için, monosit türevli DC'lerde ve makrofajlarda (M(çap)lar) reaktif oksijen türlerinin (ROS) ve fagozomal/endozomal pH'ın üretimini analiz ettik. sağlıklı donörlerden veya kronik granülomatöz hastalığı (CGD) olan hastalardan. Beklendiği gibi, insan M(çap)'larının fagozomlarını insan DC'lerine göre daha verimli bir şekilde asitleştirdiğini bulduk. Buna göre, boşluklu proton ATPaz'ın (V-H(+)-ATPase) ifadesi M(çap)'larda DC'lere göre daha yüksekti. Bununla birlikte, fagozomal ROS üretimi, daha yüksek seviyelerde gp91phox ekspresyonu ve fagozomlara alım nedeniyle M(çap)'larda DC'lere göre daha yüksekti. Buna karşılık aktif NOX2'nin yokluğunda fagozomal ve endozomal pH azaldı. Hem bir NOX2 inhibitörünün varlığında, hem de CGD'li hastalardan türetilen DC'lerde, 2 model tümör antijeninin çapraz sunumu bozuldu. NOX2 aktivitesinin insan DC'lerinde fagozomal ve endozomal pH'ın düzenlenmesine katıldığı ve etkili antijen çapraz sunumu için gerekli olduğu sonucuna vardık.

12631697

Sınırlı nöral girdi, kas innervasyonunun yoğunluğunun, nöromüsküler bağlantı aktivasyonunun oranının veya sinaptik iletimin etkinliğinin azalması nedeniyle nöromüsküler hastalıkta kas zayıflığına neden olur. Küçük moleküllü bir hızlı iskelet troponin aktivatörü olan CK-2017357'yi, nöromüsküler hastalığa sekonder olarak nöral girdi azaldığında kasın tepkisini güçlendirerek kas gücünü arttırmanın bir yolu olarak geliştirdik. Hızlı iskelet troponin kompleksine seçici olarak bağlanan CK-2017357, troponin C'den kalsiyum salınım hızını yavaşlatır ve kasları kalsiyuma duyarlı hale getirir. Sonuç olarak, kas liflerinin kuvvet-kalsiyum ilişkisi, bir sinir-kas çiftinin kuvvet-frekans ilişkisinde olduğu gibi sola doğru kayar, böylece CK-2017357, maksimumun altındaki sinir stimülasyon hızlarında yerinde kas kuvveti üretimini artırır. Özellikle, hızlı iskelet troponin kompleksinin kalsiyuma duyarlı hale getirilmesinin, nöromüsküler hastalık miyastenia gravis modelinde tek doz CK-2017357'nin uygulanmasından hemen sonra kas kuvvetini ve kavrama kuvvetini iyileştirdiğini gösterdik. Troponin aktivasyonu, nöromüsküler fonksiyonun tehlikeye girdiği hastalıklarda fiziksel aktiviteyi iyileştirmek için yeni bir terapötik yaklaşım sağlayabilir.

12640810

Invadopodia, invaziv karsinom hücrelerinde matris bozundurucu membran çıkıntılarıdır. İnvadopodium birleşmesini ve olgunlaşmasını düzenleyen mekanizmalar anlaşılmamıştır. Invadopodium'un toplanması ve olgunlaşması aşamalarını inceledik ve invadopodia'nın bu işlemler sırasında ana anahtar olarak cortaktin fosforilasyonunu kullandığını gösterdik. Özellikle kortaktin fosforilasyonunun, kofilin ve Arp2/3 kompleksine bağımlı aktin polimerizasyonunu düzenlediği bulundu. Cortactin doğrudan cofilin'e bağlanır ve onun kopma aktivitesini engeller. Bu inhibisyonu serbest bırakmak için Cortaktin fosforilasyonu gereklidir, böylece kofilin, Arp2 / 3'e bağlı aktin polimerizasyonunu desteklemek için invadopodia'da dikenli uçlar oluşturmak üzere aktin filamentlerini ayırabilir. Dikenli uç oluşumundan sonra, kortaktin defosforile edilir, bu da kofilin ayırma aktivitesini bloke eder ve böylece invadopodia'yı stabilize eder. Bu bulgular, metastatik karsinom hücrelerinin invadopodia'sında aktin polimerizasyonu için yeni mekanizmaları tanımlar ve invadopodium öncüsü oluşumu, aktin polimerizasyonu, stabilizasyon ve matris bozunmasından oluşan invadopodium toplanması ve olgunlaşmasının dört farklı aşamasını tanımlar.

12641252

Antrasiklin ile tedavi edilen tümör hücreleri, antikanser immün tepkisinin ortaya çıkarılmasında özellikle etkilidir, oysa etoposid ve mitomisin C gibi diğer DNA'ya zarar veren ajanlar, immünojenik hücre ölümüne neden olmaz. Burada antrasiklinlerin, calreticulin'in (CRT) hücre yüzeyine hızlı, preapoptotik translokasyonunu indüklediğini gösterdik. CRT'nin bloke edilmesi veya devre dışı bırakılması, antrasiklinle tedavi edilen tümör hücrelerinin dendritik hücreler tarafından fagositozunu baskıladı ve farelerde bunların immünojenitesini ortadan kaldırdı. Antrasiklin kaynaklı CRT translokasyonu, protein fosfataz 1/GADD34 kompleksinin inhibisyonu ile taklit edildi. Rekombinant CRT'nin veya protein fosfataz 1/GADD34 inhibitörlerinin uygulanması, etoposid ve mitomisin C tarafından ortaya çıkan hücre ölümünün immünojenitesini eski haline getirdi ve bunların in vivo antitümör etkilerini arttırdı. Bu veriler, CRT'yi antikanser bağışıklık tepkilerini belirleyen anahtar bir özellik olarak tanımlar ve immünojenik kemoterapi için olası bir stratejiyi tanımlar.

12642224

U3 snRNA'nın 5' üçte birindeki dizilere tamamlayıcı DNA oligonükleotidi, endojen U3 snRNA'yı bozmak için Xenopus oosit çekirdeklerine enjekte edildi. Bu tedavinin rRNA işlenmesi üzerindeki etkisi incelenmiştir. Bazı kurbağaların tek bir rRNA işleme yoluna sahip olduğunu, diğer kurbağalarda ise tek bir oositte iki rRNA işleme yolunun bir arada bulunabileceğini bulduk. Tek rRNA işleme yoluna sahip kurbağalarda U3 snRNA bozulması, 20S ve '32S' pre-rRNA'da bir azalmaya neden oldu. Ayrıca iki rRNA işleme yoluna sahip kurbağalarda, ikinci yolun '36S' pre-rRNA'sında bir artış gözlenir. Bu, U3 snRNA'nın rRNA işlenmesinde rol oynadığının ilk in vivo gösterimidir. Bölünme bölgesi #3, ITS 1 ve 5.8S sınırındadır ve etkilenen tüm rRNA ara maddelerini birbirine bağlar: 20S ve '32S', birinci yoldaki 3. bölgenin bölünmesinin ürünleridir ve '36S', 3. yolda bölünmenin substratıdır. ikinci yoldaki 3 numaralı site. U3 snRNP'nin ön rRNA'yı işlem bölgesi #3'te doğru bölünmeyi belirleyen bir konformasyona katladığını varsayıyoruz.

12643937

DNA hasarına yanıt veren sinyal yolları, genom stabilitesinin korunması için gereklidir ve kanser dahil birçok hastalıkla bağlantılıdır. Burada, DNA hasarının erken bir işareti olan histon varyantı H2AX'in fosforilasyonunu izleyerek genom stabilizasyonunda yer alan ek genleri tanımlamak için genom çapında bir siRNA taraması kullanıldı. Downregülasyonu yüksek düzeyde H2AX fosforilasyonuna (gammaH2AX) yol açan yüzlerce gen belirledik ve hücresel komplekslere ve sınıflandırılmamış fonksiyonlara sahip genlere bağlantılar ortaya çıkardık. Bazı durumlarda anormal RNA-DNA yapılarının neden olduğu DNA hasarını önlemede mRNA işleme faktörlerinin yaygın bir rol oynadığını gösterdik. Ayrıca, artan gammaH2AX düzeylerini nörolojik bozukluk Charcot-Marie-Tooth (CMT) sendromuna bağladık ve DNA hasarı tepkisinde çeşitli CMT proteinlerinin bir rolü olduğunu bulduk. Bu veriler, genom stabilitesinin korunmasına, daha önce takdir edilenden daha geniş bir biyolojik süreç ağının aracılık ettiğini göstermektedir.

12650610

Daha önce integrin beta6'nın invaziv oral skuamöz hücreli karsinomda (SCC) neo-eksprese edildiğini ve oral tümör ilerlemesi ile korele olduğunu göstermiştik. Ancak integrin beta6'nın oral tümör ilerlemesini teşvik ettiği mekanizma tam olarak anlaşılmamıştır. Bu çalışmanın amacı, integrin beta6 sinyallemesinin Fyn'i aktive edip etmediğini ve dolayısıyla oral skuamöz hücreli karsinomun ilerlemesini destekleyip desteklemediğini belirlemekti. İntegrin beta6 sinyal kompleksini analiz ettik ve bu sinyal moleküllerinin oral SCC hücrelerindeki fonksiyonunu araştırdık. İntegrin beta6'nın fibronektin ile bağlanması üzerine beta6'nın Fyn ile kompleks oluşturduğunu ve onu aktive ettiğini bulduk. Fyn'in aktivasyonu, bu komplekse fokal adezyon kinazı topladı ve aktive etti. Bu kompleks, Shc'yi aktive etmek ve beta6 sinyalini Raf-ERK/MAPK yoluna bağlamak için gerekliydi. Bu yol, matris metaloproteinaz-3 genini transkripsiyonel olarak aktive etti ve oral SCC hücre proliferasyonunu ve in vivo deneysel metastazı teşvik etti. Bu bulgular, integrin beta6 sinyallemesinin Fyn'i aktive ettiğini ve dolayısıyla ağız kanseri ilerlemesini desteklediğini göstermektedir.

12652963

MikroRNA'lar (miRNA'lar), tipik olarak sitoplazmadaki hedef mRNA'ların 3' UTR'sine bağlanan, mRNA kararsızlaşmasına ve translasyonel baskıya neden olan ~22 nt kodlamayan RNA'lardır. Burada, miRNA'ların insan hücrelerinde kodlamayan antisens transkriptleri hedefleyerek gen ekspresyonunu da düzenleyebildiğini rapor ediyoruz. Spesifik olarak, miR-671'in, Serebellar Dejenerasyonla İlgili protein 1 (CDR1) lokusunun dairesel bir antisens transkriptinin Ago2 dilimleyiciye bağımlı bir şekilde bölünmesini yönlendirdiğini gösterdik. Sonuçta ortaya çıkan dairesel antisens aşağı regülasyonu, heterokromatin oluşumundan bağımsız olarak CDR1 mRNA seviyelerinde eş zamanlı bir azalmaya neden olur. Bu çalışma, işlevsel miRNA hedefleri olarak kodlamayan antisens transkriptlere ilişkin ilk kanıtı ve mRNA ile antisens dairesel RNA seviyeleri arasında pozitif bir korelasyon içeren yeni bir düzenleyici mekanizmayı sağlar.

12658073

Bağırsak mikrobiyotasının, memelilerde metabolik ve inflamatuar hastalıkların gelişimini etkileyen çevresel bir faktör olduğu ileri sürülmüştür. Son raporlar, bağırsak bakterilerinden türetilen lipopolisakkaritin (LPS), farelerde obeziteyi ve insülin direncini başlatabildiğini göstermektedir; ancak konak metabolizmasının mikrobiyal düzenlenmesinden sorumlu moleküler etkileşimler ve inflamasyon aracıları ayrıntılı olarak araştırılmamıştır. Hepatik serum amiloid A (SAA) proteinleri, insüline dirençli farelerin serumunda artan seviyeler sergileyen inflamasyonun belirteçleri ve önerilen aracılarıdır. Yağ dokusundan türetilen SAA3, monosit kemotaktik aktivite gösterir ve obezite ve insülin direnciyle ilişkili metabolik inflamasyonda rol oynayabilir. Bağırsak mikrobiyotası ile proinflamatuar konak faktörlerinin uyarılması arasındaki potansiyel mekanik bağlantıyı araştırmak için mikropsuz, geleneksel olarak yetiştirilmiş ve genetiği değiştirilmiş Myd88-/- fare modellerinin moleküler analizlerini gerçekleştirdik. SAA3 ekspresyonunun, bağırsak mikroplarının varlığıyla yağ dokusunda (9.9+/-1.9 kat; P<0.001) ve kolonik dokuda (7.0+/-2.3 kat; P<0.05) önemli ölçüde arttığı belirlendi. Kolonda SAA3'ün kısmen Toll benzeri reseptör (TLR)/MyD88/NF-kappaB sinyal ekseni yoluyla düzenlendiğine dair kanıt sağladık. Kolondaki SAA3'ün hücresel kaynakları olarak epitelyal hücreleri ve makrofajları belirledik ve SAA3'ün kolonik epitelyal ekspresyonunun, bağırsak bakterilerinden gelen LPS'ye karşı NF-kappaB'ye bağımlı tepkinin parçası olabileceğini bulduk. İn vitro deneyler, hem epitel hücrelerinin hem de makrofajların LPS tedavilerinin SAA3 ekspresyonunu indüklediğini gösterdi (sırasıyla 27,1 ± 2,5 kat ve 1,6 +/- 0,1 kat). Verilerimiz, LPS'nin ve potansiyel olarak yerli bağırsak mikrobiyotasının diğer ürünlerinin dokularda sitokin ekspresyonunu artırabileceğini ve dolayısıyla obezitede gözlenen kronik düşük dereceli inflamasyonu şiddetlendirebileceğini göstermektedir.

12662435

Özet | Afrika kökenli popülasyonlar, dünya çapındaki tip 2 diyabet (T2DM) salgınının ön saflarında yer almaktadır. T2DM'nin yükü, hastalığın önlenebilir komplikasyonları ortaya çıktıktan sonra teşhis edilmesiyle artar. Daha erken teşhis, teşhis edilemeyen T2DM vakalarının azalmasına, daha doğru istatistiklere, daha bilinçli kaynak tahsisine ve daha iyi sağlık durumuna yol açacaktır. Afrika kökenli popülasyonlarda teşhis edilmemiş T2DM'ye katkıda bulunan, yeterince takdir edilmeyen bir faktör, hiperglisemiye yönelik tarama testlerinin, özellikle de açlık plazma glukozu ve HbA1c'nin bu popülasyonlarda optimalin altında performans göstermesidir. Bu sorunu dengelemek için testleri birleştirmek veya glikozillenmiş albümin (gliseminin tokluk göstergesi) eklemek ileriye giden yol olabilir. Bununla birlikte, diyet, egzersiz, vücut kitle indeksi, çevre, gen-çevre etkileşimleri ve orak hücre özelliğinin yaygınlığındaki farklılıklar, Afrika, Karayipler veya Afro-Amerikan kökenli bireylerde ne teşhis testlerinin ne de müdahalelerin aynı şekilde etkili olmayacağı anlamına gelmektedir. Afrika kökenli bu üç popülasyon arasında, yoğun yaşam tarzı müdahalelerinin yalnızca Afrika kökenli Amerikalı popülasyonda rapor edildiği ve bu müdahalelerin T2DM'ye karşı etkili birincil koruma sağladığı ancak ikincil koruma sağlamadığı tespit edildi. Afrika ve Karayipler'de sağlık okuryazarlığı eksikliği ve zayıf glisemik kontrol nedeniyle, kişiye özel yaşam tarzı müdahaleleri hem ikincil hem de birincil korunmayı sağlayabilir. Genel olarak, T2DM'nin teşhisi ve önlenmesi, Afrika kökenli popülasyonlarda var olan çeşitliliğe duyarlı yenilikçi stratejiler gerektirir.

12667988

Yirmi yedi migren baş ağrısı hastası, termal biofeedback, frontalis EMG biofeedback veya gevşeme eğitimi alan üç eşit gruba ayrıldı. Eğitim, "kitlesel" uygulama koşulları altında (haftada dokuz oturum) verildi ve 18 eğitim oturumu ve altı test genelleme oturumundan oluşuyordu. Tüm gruplarda baş ağrılarında iyileşme gözlenirken, en iyi iyileşmeler, antrenman sonunda migren ataklarını neredeyse tamamen ortadan kaldıran ve bu performansını antrenmandan altı ay sonrasına kadar koruyan termal biofeedback grubunda gerçekleşti. Eğitim süresince üç gruptaki cilt sıcaklığı ve EMG değişikliklerinin paternlerinin incelenmesi, aynı zamanda cilt sıcaklığı kontrolü ile migren baş ağrısı semptomatolojisindeki azalma arasındaki ilişkiye işaret etmekte ve bu ilişkinin daha fazla araştırmaya değer olduğunu göstermektedir.

12669325

Kromozom konformasyonunun yakalanmasına dayanan yüksek verimli yöntemler, genomların üç boyutlu (3D) organizasyonuna ilişkin anlayışımızı büyük ölçüde geliştirmiştir ancak kısıtlama enzimlerine olan bağımlılıkları nedeniyle çözünürlükleri sınırlıdır. Burada küresel kromatin temaslarını kapsamlı bir şekilde haritalamak için DNase Hi-C adı verilen bir yöntemi açıklıyoruz. DNase Hi-C, kromatin parçalanması için DNase I'i kullanır ve bu da Hi-C'ye göre büyük ölçüde geliştirilmiş verimlilik ve çözünürlük sağlar. Bu yöntemin DNA yakalama teknolojisiyle birleştirilmesi, ince ölçekli kromatin mimarisinin hedeflenen haritalanması için yüksek verimli bir yaklaşım sağlar. İki insan hücre hattındaki 998 büyük intergenik kodlamayan RNA (lincRNA) promoterinin 3 boyutlu organizasyonunu karakterize etmek için hedeflenen DNase Hi-C'yi uyguladık. Sonuçlarımız, lincRNA'ların ekspresyonunun, hem süper arttırıcıları hem de Polycomb baskılayıcı kompleksi içeren karmaşık mekanizmalar tarafından sıkı bir şekilde kontrol edildiğini ortaya çıkardı. Sonuçlarımız, lincRNA genlerinin hücre tipine özgü 3 boyutlu organizasyonuna ilk bakışı sağlıyor.

12670680

Sistemik lupus eritematozusta (SLE), kendi kendine reaktif antikorlar böbreği hedef alabilir (lupus nefriti), bu da fonksiyonel başarısızlığa ve olası ölüme yol açabilir. Bazofillerin otoreaktif IgE tarafından aktivasyonunun, bunların lenf düğümlerine yönelmesine neden olduğunu, T yardımcı tip 2 (T(H)2) hücre farklılaşmasını teşvik ettiğini ve Src'den yoksun farelerde lupus benzeri nefrite neden olan kendi kendine reaktif antikorların üretimini arttırdığını rapor ediyoruz. aile proteini tirozin kinaz Lyn (Lyn(-/-) fareleri). SLE'li bireylerde ayrıca yüksek serum IgE, kendiliğinden reaktif IgE'ler ve CD62 ligandı (CD62L) ve ana doku uyumluluk kompleksi (MHC) sınıf II molekülü insan lökosit antijeni-DR (HLA-DR) eksprese eden aktive edilmiş bazofiller bulunur; bunlar ile ilişkili parametreler artan hastalık aktivitesi ve aktif lupus nefriti. Bazofiller ayrıca SLE'li kişilerin lenf düğümlerinde ve dalaklarında da mevcuttu. Dolayısıyla Lyn(-/-) farelerinde bazofiller ve IgE otoantikorları, lupus nefritine yol açan otoantikor üretimini güçlendirir ve SLE IgE otoantikorları ve aktive edilmiş bazofilleri olan bireylerde, hastalık aktivitesi ve nefrit ile ilişkili faktörlerdir.

12672066

ÖNEMİ 2011 yılında, Medicare ve Medicaid Hizmetleri Merkezleri (CMS), birinci basamak sağlık hizmetlerinde obez yararlanıcılar için 6 ay boyunca yaklaşık 14 yüz yüze, 10 ila 15 dakikalık seanslar için yoğun davranışsal kilo verme danışmanlığını onayladı. doktorlar ve diğer CMS tanımlı birinci basamak pratisyenleri. AMAÇ Birinci basamak sağlık hizmetlerinden alınan fazla kilolu ve obez hastalar için, tek başına veya eğitimli müdahale uzmanlarıyla (örneğin tıbbi asistanlar, kayıtlı diyetisyenler) veya bağımsız çalışan eğitimli müdahale uzmanlarıyla çalışan birinci basamak hekimleri tarafından sunulan davranışsal danışmanlığın sistematik bir incelemesini yürütmek. Kanıtların İncelenmesi PubMed, CINAHL ve EMBASE'i Ocak 1980 ile Haziran 2014 arasında yayınlanan ve birinci basamakta aşırı kilolu ve obez hastaları kapsayan randomize kontrollü çalışmaları araştırdık; en az 3 ay boyunca davranışsal danışmanlık (yani diyet, egzersiz ve davranış terapisi) sağlanmış ve en az 6 ay randomizasyon sonrası takip yapılmış; tedavi grubu başına en az 15 katılımcıyı içeriyordu ve ağırlıkları objektif olarak ölçülüyordu; ve bir karşılaştırıcı, tedavi amaçlı analiz ve 1 yılda %30'un altında veya daha uzun takipte %40'ın altında kayıp vardı. BULGULAR 3304 özetin incelenmesi, dahil etme-dışlama kriterlerini ve önceden belirlenen kalite derecelendirmelerini karşılayan, 3893 katılımcıyı kapsayan 12 araştırma ortaya çıkardı. Birinci basamak pratisyenlerinin CMS kılavuzlarını takip ederek danışmanlık sunduğu hiçbir çalışma bulunamadı. Müdahale gruplarında başlangıca göre ortalama 6 aylık kilo değişiklikleri 0,3 kg ile 6,6 kg arasında değişiyordu. Kontrol grubunda ortalama değişim 0,9 kg'lık artıştan 2,0 kg'lık kayıplara kadar değişiyordu. Daha uzun takip (12-24 ay) ile her iki grupta da kilo kaybı genel olarak azaldı. Geleneksel davranış terapisiyle hem enerji alımının azaltılmasını (örn., ≥ 500 kcal/gün) hem de artan fiziksel aktiviteyi (örn., haftada 150 dakika yürüyüş) öngören müdahaleler, genellikle 3 spesifik bileşenin tamamını içermeyen müdahalelerden daha fazla kilo kaybına neden oldu. Önceki denemelerde, eğitimli müdahale uzmanları tarafından şahsen veya telefonla gerçekleştirilen daha fazla tedavi seansı, daha fazla ortalama kilo kaybı ve hastaların başlangıçtaki kilonun %5 veya daha fazlasını kaybetme olasılığı ile ilişkilendirildi. SONUÇLAR VE İLİŞKİSİ Yoğun davranış danışmanlığı klinik olarak anlamlı kilo kaybına neden olabilir, ancak bu tür bakımı sağlayan birinci basamak hekimleri hakkında çok az araştırma vardır. Mevcut bulgular, birinci basamak sağlık hizmetlerinde karşılaşılan hastalarda aşırı kilo veya obezitenin tedavisi için şahsen veya telefonla danışmanlık sağlayan bir dizi eğitimli müdahalecinin dikkate alınabileceğini göstermektedir.

12685434

GBP1 (guanilat bağlayıcı protein 1) tanımlanan ilk interferonla indüklenebilir proteinler arasında olmasına rağmen işlevi hala büyük ölçüde bilinmemektedir. Amplifikasyon veya mutasyon yoluyla epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR) aktivasyonu, çeşitli insan tümörlerinde en sık görülen genetik lezyonlardan biridir. Bunlar arasında normal beyin parankimine geniş çaplı istila, hızlı büyüme, nekroz ve anjiyogenez gibi bağımsız ancak birbiriyle ilişkili özelliklerle karakterize edilen glioblastoma multiforme (GBM) bulunur. Bu çalışmada, EGFR aktivasyonunun, Src ve p38 mitojenle aktifleşen protein kinazı içeren bir sinyal yolu yoluyla GBM hücre hatlarında GBP1 ekspresyonunu desteklediğini gösterdik. Ayrıca YY1'i (Yin Yang 1), EGFR kaynaklı GBP1 ekspresyonunu düzenleyen aşağı yönde transkripsiyonel düzenleyici olarak tanımladık. EGFR aracılı MMP1 (matris metaloproteinaz 1) ekspresyonu ve in vitro glioma hücresi istilası için GBP1 gerekliydi. GBP1 ekspresyonunun serbestleştirilmesi glioma hücre proliferasyonunu etkilemese de, GBP1'in aşırı ekspresyonu, C-terminal sarmal alanını gerektiren ve GTPaz aktivitesinden bağımsız olan MMP1 indüksiyonu yoluyla glioma hücre istilasını arttırdı. İnvazif GBM hücrelerinde RNA etkileşimi yoluyla GBP1 seviyelerinin azaltılması, aynı zamanda farelerin beyin parankimine sızma yeteneklerini de belirgin şekilde inhibe etti. GBP1 ekspresyonu yüksekti ve insan GBM tümörlerinde ve hücre hatlarında, özellikle de nöral alt tipte olanlarda EGFR ekspresyonu ile pozitif korelasyon gösterdi. Birlikte, bu bulgular GBP1'i EGFR aktivitesi ile MMP1 ekspresyonu arasında önceden bilinmeyen bir bağlantı olarak ortaya koyuyor ve bunu GBM istilasını inhibe etmek için yeni bir potansiyel terapötik hedef olarak aday gösteriyor.

12691537

Ökaryotik 26S proteazom düzenleyici ATPazların homologu olan arkal ATPaz kompleksi PAN'ın, ATP veya ATPgammaS'nin bağlanması üzerine 20S proteazom ile geçici olarak birleştiği, ancak ADP'nin bağlanmadığı gösterilmiştir. Elektron mikroskobu (EM) ile PAN, 20S'yi kapatan iki halkalı bir yapı olarak görünür ve 19S kompleksindeki iki yoğunluğa benzer. Arkaeal 20S alfa alt birimlerinin N terminallerinin, yedi kalıntılı peptidlerin girişini önleyen ancak tetrapeptidlerin girişine izin veren bir kapı olarak işlev gördüğü bulunmuştur. PAN, 20S parçacığıyla birleştiğinde kapının açılmasını uyarır. Küresel proteinlerin parçalanması ATP hidrolizi gerektirmesine rağmen, ATPgammaS ile PAN-20S kompleksi katlanmamış ve denatüre proteinlerin yerini değiştirir ve bozar. Tavşan 26S proteozomları ayrıca bu katlanmamış proteinleri hidroliz olmadan ATP bağlanması üzerine bozar. Bu nedenle, açılma, ATP hidrolizinden enerji gerektirse de, ATP bağlanması tek başına ATPase-20S ilişkisini, kapı açılmasını ve katlanmamış substratların proteazoma translokasyonunu destekler; bu, ATPaz yoluyla kolaylaştırılmış difüzyonla gerçekleşebilir.

12705056

Sitokinlerin otoimmünitedeki rolünün giderek daha iyi anlaşılması ve tümör nekroz faktör alfanın (TNFalfa), çeşitli insan otoimmün hastalıklarında ortak olan inflamatuar ve yıkıcı sürecin merkezinde olduğunun gözlemlenmesi, yeni nesil terapötiklerin, TNFalfa bloke edici ajanların ortaya çıkmasına yol açmıştır. . Bu makalede, sitokinlerin otoimmünitedeki rolüne ilişkin hem laboratuvarda hem de klinikte yapılan çalışmalarla ortaya çıkarılan güncel bilgileri gözden geçiriyoruz. Ek olarak, diğer anti-sitokin veya anti-T hücresi biyolojikleriyle kombinasyon tedavisini veya NF-kappaB ve p38 MAPK gibi TNFalfa üretiminde yer alan molekülleri hedefleyen küçük kimyasalların kullanımını içerebilecek anti-TNFalfa tedavisinin gelecekteki umutlarını tartışıyoruz. . Genel olarak anti-TNFalfa ve anti-sitokin tedavisindeki gelecekteki gelişmeler ilginç olacaktır.

12709184

ÖNEMİ Bazı kanıtlar vejetaryen beslenme kalıplarının ölüm oranlarının azalmasıyla ilişkili olabileceğini öne sürmektedir, ancak bu ilişki tam olarak kurulmamıştır. AMAÇ Vejetaryen beslenme kalıpları ile ölüm oranı arasındaki ilişkiyi değerlendirmek. TASARIM İleriye dönük kohort çalışması; Cox orantısal tehlike regresyonuyla ölüm analizi, önemli demografik ve yaşam tarzı karıştırıcılarını kontrol ediyor. ORTAM Adventist Sağlık Çalışması 2 (AHS-2), büyük bir Kuzey Amerika kohortu. KATILIMCILAR 2002 ve 2007 yılları arasında toplam 96.469 Yedinci Gün Adventisti erkek ve kadın işe alındı; hariç tutulanların ardından 73.308 katılımcıdan oluşan analitik bir örnek kaldı. MARUZ KALMA Diyet başlangıçta niceliksel bir gıda sıklığı anketi ile değerlendirildi ve 5 beslenme şekline kategorize edildi: vejetaryen olmayan, yarı vejetaryen, pesko-vejetaryen, lakto-ovo-vejetaryen ve vegan. ANA SONUÇ VE ÖLÇÜM Vejetaryen beslenme kalıpları ile tüm nedenlere ve nedene özel ölüm oranları arasındaki ilişki; 2009 yılına kadar olan ölümler Ulusal Ölüm Endeksi'nden belirlendi. SONUÇLAR Ortalama 5,79 yıllık takip süresi boyunca 73.308 katılımcı arasında 2570 ölüm meydana geldi. Ölüm oranı 1000 kişi-yılı başına 6,05 (%95 GA, 5,82-6,29) ölümdü. Vejetaryen olmayanlarla karşılaştırıldığında tüm vejetaryenlerde tüm nedenlere bağlı ölümler için düzeltilmiş tehlike oranı (HR) 0,88 (%95 GA, 0,80-0,97) idi. Veganlarda tüm nedenlere bağlı ölümler için düzeltilmiş HR 0,85 (%95 GA, 0,73-1,01); lakto-ovo-vejetaryenlerde, 0,91 (%95 GA, 0,82-1,00); pesko-vejetaryenlerde 0,81 (%95 GA, 0,69-0,94); ve yarı-vejetaryenlerde vejetaryen olmayanlarla karşılaştırıldığında 0,92 (%95 GA, 0,75-1,13). Kardiyovasküler mortalite, kardiyovasküler olmayan kanser dışı mortalite, renal mortalite ve endokrin mortalite açısından vejetaryen diyetlerle önemli ilişkiler tespit edildi. Erkeklerdeki çağrışımlar kadınlara göre daha büyüktü ve sıklıkla daha anlamlıydı. SONUÇLAR VE İLİŞKİSİ Vejetaryen diyetleri tüm nedenlere bağlı ölüm oranlarının azalmasıyla ve nedene özgü ölüm oranlarında da bazı azalmalarla ilişkilidir. Sonuçlar erkeklerde daha sağlam çıktı. Bu olumlu ilişkiler, diyet rehberliği sunanlar tarafından dikkatle değerlendirilmelidir.

12737132

YAP transkripsiyon ortak aktifleştiricisinin bir onkogen olduğu ve insan kanserlerinde çoğaltıldığı gösterilmiştir. Son çalışmalar YAP'ın Hippo tümör baskılayıcı yolağı tarafından fosforile edildiğini ve inhibe edildiğini ortaya koymuştur. Burada TEAD ailesi transkripsiyon faktörlerinin YAP'a bağımlı gen ekspresyonuna aracılık etmede gerekli olduğunu gösterdik. TEAD ayrıca YAP kaynaklı hücre büyümesi, onkogenik transformasyon ve epitelyal-mezenkimal geçiş için de gereklidir. CTGF, hücre büyümesi için önemli olan doğrudan bir YAP hedef geni olarak tanımlanır. Ayrıca YAP ve TEAD arasındaki fonksiyonel ilişki Drosophila Yki (YAP homologu) ve Scalloped'de (TEAD homologu) korunur. Çalışmamız TEAD'in Hippo yolunda YAP'ın biyolojik fonksiyonlarına aracılık etmede önemli rol oynayan yeni bir bileşen olduğunu ortaya koyuyor.

12742164

Kendini yenileme ve çok yönlü farklılaşma özelliklerine sahip klonojenik hücreler olan kök hücreler, hasarlı dokuyu değiştirme veya onarma potansiyeline sahiptir. Klonojenik insan merkezi sinir sistemi kök hücrelerini (hCNS-SC), hücre yüzeyi işaretleyicilerine karşı antikorları ve floresansla aktifleşen hücre sınıflandırmasını kullanarak taze insan fetal beyin dokusundan doğrudan izole ettik. Bu hCNS-SC fenotipik olarak 5F3 (CD133)(+), 5E12(+), CD34(-), CD45(-) ve CD24(-/lo)'dur. Tek CD133(+) CD34(-) CD45(-) sıralı hücreler nörosfer kültürlerini başlattı ve klonojenik hücrelerin nesli hem nöronlara hem de glial hücrelere farklılaşabildi. CD133(+) CD34(-) CD45(-) hücrelerinden başlatılan nörosfer kültürlerinden tek hücreler, tekrar tek hücreler olarak yeniden yerleştirildi ve nörosfer kültürlerini yeniden oluşturabildiler; bu, bu oldukça zenginleştirilmiş popülasyonun kendi kendini yenileme potansiyelini ortaya koydu. Bağışıklık sistemi yetersiz neonatal farelerin beyinlerine transplantasyon sonrasında, sıralanan/genişletilen hCNS-SC, güçlü engraftrasyon, proliferasyon, göç ve nöral farklılaşma gösterdi.

12762485

AMAÇ Meme kanserinde sitokeratinlerin (CK'ler), vimentinin, epitelyal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR), östrojen reseptörünün (ER) ve progesteron reseptörünün (PgR) ekspresyonunu birçok çalışma araştırmıştır, ancak hiçbir çalışma meme kanserinde doğrudan karşılaştırılmamıştır. Aynı durumda bu fenotipik ve farklılaşma belirteçleriyle p53 mutasyonları. Bu çalışma bu bilgilerin bir kısmını sağlamak amacıyla tasarlandı. YÖNTEMLER p53 ve bcl-2 proteinlerinin ekspresyonu, 37 in situ duktal karsinom (DCIS) vakasında ve 27 infiltre duktal karsinom vakasında fenotipik özellikler ve hücresel kinetik parametreler (mitotik indeks ve apoptotik indeks) ile ilişkili olarak immünohistokimya ile değerlendirildi ( IDC) memenin. Ayrıca p53 gen mutasyonu polimeraz zincir reaksiyonu tek iplikli konformasyon polimorfizm analizi (SSCP) ile incelenmiştir. SONUÇLAR On üç vaka (sekiz DCIS ve beş IDC), kök hücre fenotipiyle tutarlı olarak CK8, CK14, CK18, vimentin ve EGFR ekspresyonu gösterirken, 44 vaka (27 DCIS ve 17 IDC), zayıf veya CK8 ve CK1 ekspresyonu gösterdi. CK18'in negatif ekspresyonu, ancak vimentin ve EGFR için negatifti, bu da luminal hücre fenotipiyle tutarlıydı. Kök hücre fenotipine sahip DCIS ve IDC vakaları ER/PgR negatifti ve orta derecede veya zayıf farklılaşmıştı. Buna karşılık, luminal hücre fenotipine sahip vakalar ER/PgR pozitifti ve iyi veya orta derecede farklılaşmıştı. Ek olarak, kök hücre fenotipine sahip orta derecede veya zayıf farklılaşmış vakalar, luminal hücre fenotipine sahip orta veya iyi farklılaşmış vakalara göre daha yüksek proliferatif aktivite (MIB-1 pozitif hücrelerin yüzdesi) gösterdi. Kök hücre fenotipine sahip hem DCIS hem de IDC vakaları, immünohistokimyaya göre p53 pozitif ve bcl-2 negatifti. IDC'de p53 ekspresyonu, DCIS ile karşılaştırıldığında hem mitotik indeks hem de apoptotik indekste azalma ile ilişkilendirildi. Daha farklılaşmış bir fenotip (luminal) gösteren tümörlerin çoğu p53 negatif ve bcl-2 pozitifti. Bu durumlarda hücre kinetik parametreleri DCIS'den IDC'ye yükseldi. Bu veriler, fenotipik özellikleri nedeniyle, hücre proliferasyonu ve neoplastik ilerlemenin farklı kontrol mekanizmalarına sahip normal meme hücrelerinin alt popülasyonlarından türetilebilen DCIS ve IDC alt gruplarının varlığını göstermektedir. SONUÇLAR Bu sonuçlar, kaynak hücrenin fenotipinin hem tümör fenotipini hem de genetik olayların seçimini kısıtladığı hipoteziyle uyumludur; ancak neoplastik dönüşüm sırasında p53 mutantlarının şans eseri ortaya çıkması göz ardı edilemez.

12770738

ARKA PLAN Diyabetli aşırı kilolu ve obez bireylerde, düzenli fiziksel aktivitenin bir ölçüsü olan daha yüksek düzeyde kardiyorespiratuvar kondisyonun, daha düşük kardiyovasküler hastalık (CVD) ölüm riski ile ilişkili olup olmadığı konusunda sorular devam etmektedir. Amacımız, diyabetli erkeklerde kardiyorespiratuvar kondisyon (bundan sonra kondisyon olarak anılacaktır) ve vücut kitle indeksinin (BMI; kilogram cinsinden ağırlığın metre cinsinden boyun karesine bölünmesiyle hesaplanan) KVH mortalitesi ile bağımsız ve ortak ilişkilerini ölçmekti. YÖNTEMLER Bu çalışma, Aerobik Merkezi Boylamsal Çalışmasından elde edilen ileriye dönük gözlemsel veriler kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Çalışma katılımcıları, felç veya miyokard enfarktüsü öyküsü olmayan ve diyabet tanısı konan (ortalama [SD] yaş, 50 [10] yıl) 2316 erkekten oluşuyordu; 1970 ile 1997 yılları arasında maksimum egzersiz testini de içeren bir tıbbi muayeneden geçmiş ve 31 Aralık 1998'e kadar ölüm gözetimi yapılmış; ve BMI'sı 18,5 veya daha yüksek ve 35,0'dan düşüktü. Ana sonuç ölçütü, BMI'ya göre sınıflandırma ile uygunluk düzeyleri arasındaki KVH mortalitesiydi. SONUÇLAR Ortalama (SD) 15,9 (7,9) yıllık takip ve 36.710 adam-yıl maruz kalma süresi boyunca 179 KVH ölümü tespit ettik. Yaş, muayene yılı, açlık glikoz düzeyi, sistolik kan basıncı, ebeveynde prematüre KVH öyküsü, toplam kolesterol düzeyi, sigara içimi, anormal dinlenme ve egzersiz elektrokardiyogramlarını içeren bir modelde, normal kilolu (tehlike oranı, 2,7 [%95 güven aralığı, 1,3-5,7]), fazla kilolu (tehlike oranı, 2,7 [%95 güven aralığı, 1,4-5,1]) ve sınıf 1 obez (tehlike oranı, 1,4-5,1) düşük kondisyon düzeyine sahip kişiler 2,8 [%95 güven aralığı, 1,4-5,1]), kondisyon düzeyi yüksek normal kilolu erkeklerle karşılaştırıldığında. SONUÇ Diyabetli erkeklerden oluşan bu kohortta düşük kondisyon düzeyi, normal kilolu, fazla kilolu ve sınıf 1 obez kilo kategorilerinde artan KVH mortalitesi riski ile ilişkilendirildi.

12779444

1997'de rahim ağzı kanserinden ölen kadınların sayısı 1996'ya göre %7 daha düşüktü ve 1992'den bu yana da %25'in üzerinde bir düşüş gösterdi.1 Güçlü kohort etkileri rahim ağzı mortalitesinde büyük dalgalanmalara neden olmasına rağmen, bu hızlı değişim en azından kısmen rahim ağzı taramasından kaynaklanıyor olmalı. geçmişte.2 Yaş ve doğum yılının etkilerini dikkate alarak ve servikal taramanın yararlı etkilerini tahmin etmek için dört yaş grubu içindeki zaman içindeki eğilimleri arayarak ölüm verilerini modelledik. İngiltere ve Galler'deki ölüm kayıtlarından 5 yıllık yaş aralıklarındaki ölüm verilerini elde ettik ve oranları yıl ortası nüfus tahminlerini kullanarak hesapladık. 1993'ten bu yana ölüm oranı, ölüm nedeni sınıflandırmasındaki değişiklikler nedeniyle %4 oranında yukarı doğru düzeltildi.3 Verileri, yaşa özel ölüm oranının düzgün bir şekilde değişen yaş etkisinin, doğum grubu etkisinin ve yaşa bağlı …

12785130

Src ailesi kinazlar (SFK'ler), büyüme faktörleri, G-protein-bağlı reseptörler ve ligand kapılı iyon kanalları tarafından birçok hücresel fonksiyonun düzenlenmesinde kritik roller oynar. Son veriler, SFK'lerin, merkezi sinir sistemindeki N-metil-d-aspartat (NMDA) reseptörlerini düzenleyen çoklu sinyal yollarının yakınsak noktası olarak hizmet ettiğini göstermiştir. Src ve Fyn gibi çoklu SFK molekülleri, dolaylı ve doğrudan bağlanma mekanizmaları yoluyla substratları olan NMDA reseptörleri ile yakından ilişkilidir. NMDA reseptörü, SFK'lerden oluşan bir SFK sinyal kompleksi ile ilişkilidir; SFK aktive edici fosfataz, protein tirozin fosfataz a; ve SFK'yi etkisiz hale getiren kinaz, C-terminal Src kinazı. İlk çalışmalar, SH2 veya SH3 alanı ile molekül içi etkileşimlerin SFK'leri kapalı bir konformasyonda kilitlediğini göstermiştir. Alanlar arası etkileşimlerin bozulması, bu sürecin düzenlenmesinde yer alan çoklu sinyal yollarıyla SFK'lerin aktivasyonunu indükleyebilir. SFK'lerin enzim aktivitesi, aktivasyon durumlarıyla örtüşen farklı seviyeler sergileyerek 'dereceli' görünmektedir. SH2 ve SH3 alanlarının, Abl gibi protein tirozin kinazların katalitik aktivitesini uyarabileceği de öne sürülmüştür. Son zamanlarda, nöronal Src proteininin enzim aktivitesinin stabilitesi ile ilişkili olduğu ve SH2 ve SH3 alanı etkileşimlerinin sadece nöronal Src aktivasyonunu kısıtlamakla kalmayıp aynı zamanda aktif nöronal proteinin enzim aktivitesini de düzenlediği bulunmuştur. Src. Toplu olarak, bu bulgular SFK'lerin düzenlenmesinin altında yatan yeni mekanizmaları göstermektedir.

12787125

RNAi'nin olağanüstü gen yıkım tekniği, model organizmalarda ve insan hücrelerinde genetik taramalar için heyecan verici yeni yollar açtı. Burada RNAi taramasına yönelik mevcut son durumu açıklıyoruz ve basitleştirilmiş homojen analizler kullanan yüksek verimli ekranlardan mikroskopi ve tüm hayvan deneylerine kadar iyi tasarlanmış analizlerin ve büyük ölçekli tarama deneyleri için analitik yaklaşımların önemini vurguluyoruz. Geçmişteki klasik genetik taramalarda olduğu gibi, büyük ölçekli RNAi araştırmalarının başarısı fenotipik analizlerin dikkatli bir şekilde geliştirilmesine ve bunların ilgili biyolojik bağlamda yorumlanmasına bağlıdır.

12789595

Tıp fakültesi öğrencilerinin eğitiminin bilgisayar destekli öğrenme yoluyla geliştirileceği "evrensel olarak kabul edilen bir gerçek" haline geliyor. Şekilde gösterilen çok çeşitli çevrimiçi seçeneklere erişim, öğrenmeyi kesinlikle daha heyecanlı, etkili ve kalıcı hale getirmelidir. Bu varsayım potansiyel olarak doğrudur ancak hiçbir şekilde kaçınılmaz olarak doğru değildir. ### Kutu 1: Bilgisayar destekli öğrenime neden fon sağlanmalı? Bilgisayar destekli öğrenme kaçınılmazdır - Bireysel öğretim görevlileri ve bölümler, bazen gelişigüzel bir şekilde, çok çeşitli bilgisayar tabanlı uygulamaları sunmaya başlamıştır. Planlı ve koordineli gelişim, gelişigüzel genişlemeden daha iyidir Uygun ve esnektir —Bilgisayar destekli öğrenme uygulamalarıyla desteklenen kurslar, daha az yüz yüze ders ve seminer gerektirebilir ve personel ve öğrenciler üzerinde daha az coğrafi ve zamansal kısıtlamalar getirebilir. Çevre hastanelerdeki veya birinci basamak sağlık merkezlerindeki öğrenciler özellikle benzersiz sunum avantajlarından yararlanabilirler —Bilgisayar sunumu özellikle karmaşık biyokimyasal süreçler veya mikroskobik görüntüler gibi görsel açıdan yoğun, ayrıntı odaklı ve kavramsallaştırılması zor konulara uygundur.1 Ayrıca, “sanal " vakaları öğrenmede hayvan veya insan dokusu kullanma ihtiyacını azaltabilir Kişiselleştirilmiş öğrenme —Her öğrenci kendi tercih ettiği hızda ilerleyebilir. İstedikleri zaman tekrarlayabilir, yarıda kesebilir ve devam ettirebilirler; bu da daha zayıf öğrenciler için belirli avantajlara sahip olabilir Ölçek ekonomileri —Bir başvuru oluşturulduktan sonra, bunu ek öğrencilere sunmanın artan maliyeti nispeten küçüktür Rekabet avantajı —Potansiyel başvuru sahipleri kullanabilir Tıp fakülteleri arasında ayrım yapmak için bilgi teknolojisinin kalitesi. "Öncü" bir sanal kampüsün iyi öğrencileri çekmesi muhtemeldir Yüksek öğrenimin nihai hedefine ulaşır: Amaç, insanları öğrenme topluluklarına bağlamaktır. Bilgisayar uygulamaları, özellikle internet ve dünya çapındaki ağ, bunu yapmanın son derece etkili bir yoludur2 Pedagojik ufukları genişletir — En tartışmalı argüman... METNE GERİ DÖNÜN

12794099

ARKA PLAN Davranışsal faktörlerin sağlığı etkilediğine dair çok sayıda kanıt vardır, ancak bunların genel nüfus üzerindeki birleşik etkisi daha az iyi belgelenmiştir. Dört sağlık davranışının genel toplumda yaşayan erkek ve kadınlarda ölüm oranı üzerindeki potansiyel birleşik etkisini ölçmeyi amaçladık. YÖNTEMLER VE BULGULAR 1993-1997 yılları arasında Amerika Birleşik Devletleri'nde genel olarak yaşayan, başlangıç ​​araştırmasında bilinen herhangi bir kardiyovasküler hastalığı veya kanseri olmayan, yaşları 45-79 arasında değişen 20.244 erkek ve kadın üzerinde yapılan prospektif bir popülasyon çalışmasında yaşam tarzı ile ölüm oranı arasındaki olası ilişkiyi inceledik. Kingdom ve 2006'ya kadar takip edildi. Katılımcılar her sağlık davranışı için bir puan aldılar: halihazırda sigara içmemek, fiziksel olarak aktif olmamak, orta düzeyde alkol alımı (haftada 1-14 birim) ve meyve ve sebzeyi gösteren plazma C vitamini >50 mmol/l Sıfırdan dörde kadar değişen bir toplam puan için günde en az beş porsiyon alımı. Ortalama 11 yıllık takipten sonra, üç ölüme sahip erkek ve kadınlar için tüm nedenlere bağlı ölümler (1.987 ölüm) için yaşa, cinsiyete, vücut kitlesine ve sosyal sınıfa göre düzeltilmiş göreceli riskler (%95 güven aralığı) iki, bir ve sıfır dört sağlık davranışına göre sırasıyla 1,39 (1,21-1,60), 1,95 (1,70--2,25), 2,52 (2,13-3,00) ve 4,04 (2,95-5,54) p<0,001 trendindedir. İlişkiler cinsiyet, yaş, vücut kitle indeksi ve sosyal sınıfa göre sınıflandırılan alt gruplarda ve 2 yıl içindeki ölümler hariç tutulduktan sonra tutarlıydı. Eğilimler kardiyovasküler nedenler konusunda en güçlüydü. Sıfır sağlık davranışına sahip dört kişiyle karşılaştırıldığında ölüm riski, kronolojik yaşta 14 yaş daha genç olmaya eşdeğerdi. SONUÇLAR Dört sağlık davranışının birleşimi, erkeklerde ve kadınlarda toplam ölüm oranında 4 katlık bir fark öngörmektedir; tahmini etki, kronolojik yaşta 14 yaşına eşdeğerdir.

12800122

Çoğalan dokuları bölmelere bölmek, hayvan gelişiminin evrimsel olarak korunmuş bir stratejisidir [1-6]. Bölmeler arasındaki sınırlar boyunca gelen sinyaller, büyümeyi ve dokuların şekillenmesini organize eden salgılanan proteinlerin lokal ekspresyonuyla sonuçlanabilir [1-6]. Bölmeler arasındaki keskin ve düz arayüzler, bu tür düzenleyicilerin konumunun sabitlenmesi ve dolayısıyla gövde planlarının hassas bir şekilde uygulanması için çok önemlidir. Çoğalan dokularda sınırların korunması, hücre bölünmesinin neden olduğu hücre yeniden düzenlemelerine karşı koyacak mekanizmalar gerektirir; ancak bu tür mekanizmaların doğası belirsizliğini koruyor. Burada hücre morfolojisini ve Drosophila kanatlarının geliştirilmesinde ön-arka bölme sınırı yakınındaki hücre bağlarının lazer ablasyonuna verilen tepkiyi niceliksel olarak analiz ettik. Kalan dokuya kıyasla bu bölme sınırı boyunca hücre bağlarında mekanik gerilimin yaklaşık 2,5 kat arttığını bulduk. Ana efektörü Miyozin II olan bir Rho-kinaz inhibitörü olan Y-27632'nin [7] varlığında hücre bağ gerilimi azalır [8]. Vertex modelini kullanan simülasyonlar [9], lokal hücre bağ gerilimindeki 2,5 kat artışın, bölme sınırlarını korumak için hücre bölünmesinden sonra hücrelerin yeniden düzenlenmesine rehberlik etmek için yeterli olduğunu göstermektedir. Sonuçlarımız, Miyozin II'ye bağlı hücre bağı gerilimindeki yerel artışın, bölme sınırlarındaki hücre sıralamasını yönlendirdiği fiziksel bir mekanizma sağlar.

12801438

Bitkilerden elde edilen ilaç ve besin takviyelerinin kullanımı ve araştırılması son yıllarda hız kazanmıştır. Etnofarmakologlar, botanikçiler, mikrobiyologlar ve doğal ürün kimyacıları, bulaşıcı hastalıkların tedavisi için geliştirilebilecek fitokimyasallar ve "kurşunlar" bulmak için Dünya'yı tarıyor. Mevcut farmasötiklerin %25 ila 50'si bitkilerden elde edilirken hiçbiri antimikrobiyal olarak kullanılmamaktadır. Geleneksel şifacılar, bulaşıcı durumları önlemek veya tedavi etmek için uzun süredir bitkileri kullanıyor; Batı tıbbı başarılarını kopyalamaya çalışıyor. Bitkiler, in vitro olarak antimikrobiyal özelliklere sahip olduğu tespit edilen tanenler, terpenoidler, alkaloidler ve flavonoidler gibi çok çeşitli ikincil metabolitler açısından zengindir. Bu derleme, botanik tarama çabalarının mevcut durumunun yanı sıra bunların etkinliği ve toksisitesine ilişkin in vivo çalışmaları özetlemeye çalışmaktadır. Fitokimyasalların yapısı ve antimikrobiyal özellikleri de ele alınmaktadır. Bu bileşiklerin birçoğu şu anda düzenlenmemiş bitkisel preparatlar olarak mevcut olduğundan ve bunların halk tarafından kullanımı hızla arttığından, klinisyenlerin hastaların bu preparatlarla kendi kendine ilaç kullanmalarının sonuçlarını dikkate alması gerekmektedir.

12804937

Gen ekspresyonu temelde stokastik bir süreçtir; transkripsiyon ve translasyondaki rastgelelik, mRNA ve protein seviyelerinde hücreden hücreye değişikliklere yol açar. Bu çeşitlilik mikroplardan metazoanlara kadar çeşitli organizmalarda görülür ve özellikleri hem gen ekspresyonunu yöneten biyofiziksel parametrelere hem de gen ağı yapısına bağlıdır. Stokastik gen ekspresyonunun hücresel fonksiyon açısından önemli sonuçları vardır; bazı bağlamlarda faydalı, diğerlerinde ise zararlıdır. Bu durumlar arasında stres tepkisi, metabolizma, gelişim, hücre döngüsü, sirkadiyen ritimler ve yaşlanma yer alır.

12805683

Karaciğer X reseptörü, farnesoid X reseptörü ve peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptörler (PPAR'ler) gibi memeli nükleer hormon reseptörleri (NHR'ler), enerji metabolizmasını tam olarak kontrol eder. Sonuç olarak bu reseptörler, diyabet ve obezite dahil olmak üzere metabolik hastalıkların tedavisinde önemli hedeflerdir. Bununla birlikte, NHR yağ düzenleyici ağlarının kapsamlı bir şekilde anlaşılması, genetik olarak takip edilebilir deneysel sistemlerin bulunmaması nedeniyle sınırlıdır. Burada, Caenorhabditis elegans NHR geni nhr-49'un silinmesinin, yağ içeriği yüksek ve ömrü kısalmış solucanlar ürettiğini gösteriyoruz. Kantitatif bir RT-PCR taraması kullanarak, nhr-49'un enerji metabolizmasında yer alan 13 genin ifadesini etkilediğini bulduk. Aslında, nhr-49, yağ tüketimini kontrol eden ve normal bir yağ asidi doygunluğu dengesini koruyan yolları modüle ederek, yağ kullanımının ana düzenleyicisi olarak görev yaptı. Nhr-49 nakavtının iki fenotipinin farklı yollara bağlı olduğunu ve ayrılabilir olduğunu bulduk: Yüksek yağlı fenotip, yağ asidi β-oksidasyonunda enzimlerin ekspresyonunun azalmasından kaynaklanıyordu ve yetişkin ömrünün kısalması, bozulmuş ekspresyondan kaynaklandı. bir stearoil-CoA desatürazın. Memeli hepatosit nükleer faktör 4 reseptörü ile sekans ilişkisine rağmen, nhr-49'un biyolojik aktiviteleri, memeli PPAR'larınınkine çok benzerdi; bu, NHR'lerin, yağ tüketimini ve kompozisyonunu modüle etmede evrimsel olarak korunmuş bir rolü olduğunu ima eder. C. elegans'taki bulgularımız, NHR düzenleyici ağlarının yağ metabolizmasını yönetmek için nasıl koordine edildiğine dair yeni bilgiler sağlıyor.

12810152

BAĞLAM Hiperhomosisteinemi, düşük folat ve B6 vitamini alımı dahil olmak üzere genetik ve yaşam tarzı etkilerinden kaynaklanır. Ancak bu vitaminlerin alımının koroner kalp hastalığı (KKH) riskine ilişkin ileriye dönük veriler mevcut değildir. AMAÇ Ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (MI) ve ölümcül KKH insidansı ile ilişkili olarak folat ve B6 vitamini alımlarını incelemek. TASARIM Prospektif kohort çalışması. ORTAM VE HASTALAR 1980 yılında, Hemşirelerin Sağlık Çalışması'ndan alınan, daha önce kardiyovasküler hastalık, kanser, hiperkolesterolemi veya diyabet geçmişi olmayan toplam 80082 kadın, folat ve B6 vitamininin olağan alımlarını elde ettiğimiz ayrıntılı bir beslenme sıklığı anketini doldurdu. ANA SONUÇ ÖLÇÜMÜ Ölümcül olmayan MI ve ölümcül KKH, Dünya Sağlık Örgütü kriterleriyle doğrulanmıştır. SONUÇLAR 14 yıllık takip sırasında, 658 ölümcül olmayan MI vakasını ve 281 ölümcül KKH vakasını belgeledik. Sigara içme ve hipertansiyon ile alkol, lif, E vitamini ve doymuş, çoklu doymamış ve trans yağ alımı dahil olmak üzere kardiyovasküler risk faktörleri kontrol edildikten sonra, aşırı beşte birlikler arasında KKH'nin göreceli riskleri (RR'ler) 0,69 (%95 güven aralığı [CI) idi. ], 0,55-0,87) folat için (medyan alım, 696 mikrog/gün vs 158 mikrog/gün) ve B6 vitamini için 0,67 (%95 GA, 0,53-0,85) (medyan alım, 4,6 mg/gün vs 1,1 mg/gün) . Aynı değişkenler kontrol edildiğinde, hem folat hem de B6 vitamini alımının en yüksek beşte birlik diliminde yer alan kadınlar arasında RR 0,55 (%95 GA, 0,41-0,74) idi. Folat ve B6 vitamininin ana kaynağı olan çoklu vitaminleri (RR=0,76; %95 CI, 0,65-0,90) düzenli olarak kullanan kadınlarda ve çoklu vitamin kullanıcıları hariç tutulduktan sonra, diyetlerinde folat alımı daha yüksek olanlarda KKH riski azalmıştır. ve B6 vitamini. Bir alt grup analizinde, içmeyenlerle karşılaştırıldığında, yüksek folatlı diyet ile KKH arasındaki ters ilişki, günde 1'e kadar alkollü içecek tüketen (RR =0,69; %95 GA, 0,49-0,97) veya 1'den fazla alkollü içecek tüketen kadınlar arasında en güçlüydü. günde içecek (RR=0,27; %95 GA, 0,13-0,58). SONUÇ Bu sonuçlar, mevcut önerilen diyet miktarının üzerinde folat ve B6 vitamini alımının, kadınlarda KKH'nin birincil önlenmesinde önemli olabileceğini düşündürmektedir.

12821938

Eşeyli üreme, döllenmeden sonra birleşerek diploid zigotu oluşturan haploid gamet çekirdeklerinin oluşumu için mayoz bölünmeye bağlıdır. Çoğu hayvan türünün oositleri mayotik profaz sırasında durur ve mayotik olgunlaşma adı verilen bir süreçte hücreler arası sinyallemeye yanıt olarak mayozu tamamlar. Oosit mayotik olgunlaşması, diakinesis ve mayoz I metafazı arasındaki geçiş ile tanımlanır ve buna nükleer zarf bozulması, kortikal hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesi ve mayotik iğ düzeneği eşlik eder. Bu nedenle mayotik olgunlaşma süreci mayoz bölünme için gereklidir ve oositi döllenmeye hazırlar. C. elegans'ta mayotik olgunlaşma, yumurtlama ve döllenme süreçleri geçici olarak bağlantılıdır: sperm, oositin mayotik olgunlaşmasını tetiklemek için ana sperm proteinini bir hormon olarak kullanır ve bunun karşılığında olgunlaşan oosit kendi yumurtlama sinyalini vererek döllenmeyi kolaylaştırır. Bu bölümde mayotik olgunlaşma sinyallerini ve döllenme için gerekli gametik etkileşimleri anlamadaki son gelişmeler vurgulanmaktadır.

12824568

Hücre-hücre etkileşimlerinden ortaya çıkan hücrelerin organizasyonu, kolektif özelliklerin ortaya çıkmasına neden olabilir. Bu özellikler, hücrelerin ayrı ayrı karşılaşamayacakları çevresel zorluklarla birlikte yüzleşebildiği durumlarda uyum sağlar. Mikroorganizmalar için önemli olan özel bir zorluk göçtür. Bu çalışmada, flagellumdan bağımsız göçün, Bacillus subtilis kayma hareketi sırasında ortaya çıkan iki hücre tipinin işbölümü tarafından nasıl yönlendirildiğini gösteriyoruz. Hücre toplulukları kendilerini, koloni kenarında ipliksi halkalar oluşturan, sıkı bir şekilde hizalanmış hücre zincirlerinden oluşan demetler ("van Gogh demetleri" olarak adlandırılır) halinde düzenlerler. Zaman süreci mikroskobuyla bu döngülerin kendilerini koloniden uzağa iterek göç ettiğini gösterdik. Van Gogh demetlerinin oluşumu, sürfaktin üreten ve matris üreten hücrelerin sinerjistik etkileşimine kritik derecede bağlıdır. Surfactin üreten hücrelerin, hücreler ve substratları arasındaki sürtünmeyi azalttığını, böylece matris üreten hücrelerin demetler oluşturmasını kolaylaştırdığını öneriyoruz. Bu demetlerin katlanma özellikleri koloni genişleme hızını belirler. Çalışmamız, bir topluluk içindeki hücrelerin basit organizasyonunun nasıl güçlü bir ekolojik avantaj sağlayabileceğini göstermektedir. Bu, çok hücreliliğin farklı kökenlerinin altında yatan önemli bir faktördür.

12827098

Kararlı durumda doku makrofajlarının yerel olarak kendi bakımını sürdürdüğünü gösteren birikmiş kanıtlara rağmen, doku makrofajlarının monositlerden türediği dogması geçerliliğini koruyor. Parabiyoz ve kader haritalama yaklaşımlarını kullanarak monositlerin, kararlı durumda doku makrofajlarına önemli bir katkı göstermediğini doğruladık. Benzer şekilde, akciğer makrofajlarının tükenmesinden sonra, yeniden popülasyonun çoğunluğunun, bir makrofaj koloni uyarıcı faktör (M-Csf)- ve granülosit makrofaj (GM)-CSF'ye bağımlı, ancak interlökinden bağımsız olarak yerinde stokastik hücresel çoğalma yoluyla meydana geldiğini bulduk. -4. Ayrıca kemik iliği naklinden sonra, donör makrofajlarının gelişimi tehlikeye girdiğinde konakçı makrofajların genişleme kapasitesini koruduğunu da bulduk. Konakçı makrofajların genişlemesi işlevseldi ve GM-Csf reseptörü eksikliği olan progenitörlerle nakledilen farelerde alveoler proteinoz gelişimini önledi. Toplu olarak bu sonuçlar, dokuda yerleşik makrofajların ve dolaşımdaki monositlerin, bağımsız olarak sabit durumda tutulan mononükleer fagosit soyları olarak sınıflandırılması gerektiğini göstermektedir.

12839939

Bu makale, beynin MR görüntülerindeki karşılık gelen anatomik konumlarda fiziksel uzaydaki transkraniyal manyetik uyarıların (TMS) sonuçlarını gerçek zamanlı olarak kaydetmek ve görselleştirmek için bir yöntemi açıklamaktadır. Yöntem üç ana adımda ilerlemektedir. İlk olarak, hastanın kafa derisi, belirli bir dijitalleştirme modeli takip edilerek, manyetik alan sayısallaştırıcısı ile fiziksel alanda dijitalleştirilir. İkincisi, bir kayıt işlemi, bu noktalar ile manyetik rezonans görüntüsünden çıkarılan bölümlü kafa derisi yüzeyi arasındaki ortalama kare mesafeyi en aza indirir. Bu kaydın ardından hekim, koil pozisyonundaki değişimi gerçek zamanlı olarak görselleştirme arayüzü üzerinden takip edebilir ve koil pozisyonunu istenilen anatomik konuma ayarlayabilir. Üçüncüsü, fonksiyonel beyin haritaları oluşturmak için motor uyarılmış potansiyellerin genliği bölümlere ayrılmış beyin üzerine yansıtılabilir. Simüle edilmiş verilere sahip bir çalışmada kayıt alt piksel doğruluğuna sahipken, 24 denekli bir çalışmada 1,17/spl plusmn/0,38 mm'lik bir noktadan yüzeye kök-ortalama kare hatası elde ediyoruz.

12866641

Pankreas duktal adenokarsinomları (PDA'lar), güçlü bir fibroinflamatuar yanıtla karakterize edilir. Burada, bu desmoplastik reaksiyonun, daha önce katı tümörler için ölçülen veya teorileştirilenleri aşan aşırı derecede yüksek interstisyel sıvı basınçları (IFP'ler) ürettiğini ve küçük moleküllü terapötiklerin perfüzyon, difüzyon ve konveksiyonuna önemli engeller sunarken vasküler kollapsa neden olduğunu gösteriyoruz. Bu engellerin birincil matriks belirleyicisi olarak hyaluronan veya hyaluronik asidi (HA) tanımladık ve bir enzimatik ajanın sistemik uygulamasının, stromal HA'yı otokton fare PDA'sından çıkarabildiğini, IFP'yi normalleştirebildiğini ve mikro damar sistemini yeniden genişletebildiğini gösterdik. Standart kemoterapötik gemsitabin ile kombinasyon halinde tedavi, tümör mikro ortamını kalıcı olarak yeniden şekillendirir ve tutarlı bir şekilde objektif tümör yanıtlarına ulaşarak genel hayatta kalma oranının neredeyse iki katına çıkmasına neden olur.

12869200

Dolaşımdaki adiponektin, leptin ve adiponektin-leptin (A/L) oranı ile endometrial kanser riski arasındaki ilişkileri araştırmak için epidemiyolojik çalışmaların bu meta-analizini gerçekleştirdik. İlgili yazılar, PubMed ve ISI Web of Science veritabanlarında arama yapılarak ve ayrıca alınan yazılarda belirtilen referanslar manuel olarak aranarak belirlendi. Bahsi geçen ilişkiler için özet olasılık oranını (SOR) ve %95 güven aralıklarını (CI'ler) tahmin etmek için rastgele etki modelleri kullanıldı. Kümülatif olarak toplam 1.963 endometriyal kanser vakasını ve 3.503 vaka dışı vakayı içeren 13 çalışma (beş iç içe vaka kontrol ve sekiz vaka kontrol çalışması) içeren 14 makale analizlere dahil edildi. Genel olarak, üst üçte birlik dilimde dolaşımda adiponektin, leptin ve A/L oranı konsantrasyonları bulunan kişiler ile bu biyobelirteçlerin konsantrasyonları alt üçte birlik dilimde bulunan kişilerle karşılaştırıldığında 0,47 SOR elde edildi (%95 GA: 0,34-0,65; I(2) = 63,7) %; n = 13), 2,19 (%95 GA: 1,44-3,31; I(2) = %64,2; n = 7) ve 0,45 (%95 GA: 0,24-0,86; I(2) = %90,1; n = 5), sırasıyla. Özellikle dolaşımdaki adiponektin konsantrasyonlarında her 5 μg/mL artış başına riskte %18'lik bir azalma vardı (SOR = 0,82; %95 GA: 0,74-0,90; I(2) = %49; n = 8). Çalışma özelliklerine ve bu çalışmaların olası karıştırıcı faktörleri dikkate alıp almadığına veya bunlara göre ayarlanıp düzeltilmediğine göre sınıflandırılan bulgular, dolaşımdaki adiponektin ve leptin analizlerinde sağlamdı. Yayın yanlılığına dair hiçbir kanıt tespit edilmedi. Sonuç olarak, bu meta-analizden elde edilen bulgular, dolaşımdaki adiponektin ve A/L oranının artmasının veya leptin konsantrasyonlarının azalmasının, endometriyal kanser riskinin azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir. Bulgularımızı doğrulamak için ileriye dönük tasarlanmış ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

12871002

RNAi'de korunmuş bir germ hattına özgü nükleotidiltransferaz proteini olan CDE-1'in fonksiyonunu ve C. elegans'ta kromozom segregasyonunu inceledik. CDE-1 spesifik olarak embriyolardaki mitotik kromozomlara lokalize olur. Bu lokalizasyon, CDE-1 ile fiziksel olarak etkileşime giren RdRP EGO-1'i ve Argonaute proteini CSR-1'i gerektirir. CSR-1'e bağlı siRNA'ların uridilasyonu için CDE-1'in gerekli olduğunu ve CDE-1'in yokluğunda bu siRNA'ların hem mayotik hem de mitotik kromozom segregasyonunda kusurlarla birlikte uygun olmayan düzeylerde biriktiğini bulduk. Yüksek siRNA seviyeleri, büyük olasılıkla CSR-1 siRNA'ların diğer Argonaute proteinlerine uygunsuz şekilde yüklenmesi yoluyla hatalı gen susturma ile ilişkilidir. CDE-1'in spesifik EGO-1 tarafından üretilen siRNA'ları CSR-1 aracılı, kromozomla ilişkili RNAi yoluna sınırladığı, böylece onu diğer endojen RNAi yollarından ayırdığı bir model öneriyoruz. CDE-1'in korunmuş doğası, benzer sınıflandırma mekanizmalarının memeliler dahil diğer hayvanlarda da çalışabileceğini düşündürmektedir.

12871281

T hücresi mikrotübül düzenleme merkezinin (MTOC) antijen sunan hücreye doğru yeniden yönlendirilmesi, sitokinlerin ve litik faktörlerin yönlü salgılanmasını sağlar. T hücresi antijen reseptörünün tek hücreli fotoaktivasyonuyla, MTOC polarizasyonunun lokalize diaçilgliserol (DAG) birikimi tarafından yönlendirildiğini gösterdik. MTOC'nin yeniden yönlendirilmesinden hemen önce, önce DAG üretimi ve ardından mikrotübül motor proteini dyneinin görevlendirilmesi gerçekleşti. DAG üretimini engellemek veya DAG'ın yerelleştirilmesini bozmak MTOC işe alımını bozar. Sitotoksik T hücresi aracılı öldürme için lokalize DAG birikimi de gerekliydi. Ayrıca DAG'ın kendisinin fotoaktivasyonu, geçici polarizasyonu tetiklemek için yeterliydi. Verilerimiz, T hücrelerinde mikrotübül polaritesini kontrol etmek için dynein yoluyla sinyal veren DAG'a bağımlı bir yolu tanımlar.

12880573

Listeria monocytogenes'in plcA geni, salgılanan bir fosfatidilinositol spesifik fosfolipaz C'yi (Pl-PLC) kodlar. Son çalışmalar, plcA içindeki transpozon mutasyonlarının, enfeksiyonun doku kültürü modellerinde incelendiğinde farelerde avirulansa ve pleiotropik etkilere yol açtığını ortaya koymuştur. Genetik analiz, transpozon eklemelerinin etkilerinin birçoğunun, plcA'dan çok sayıda L. monocytogenes virülans geninin temel bir transkripsiyon faktörünü kodlayan aşağı akış geni prfA'ya okuma transkripsiyonunun kaybından kaynaklandığını ortaya koymaktadır. plcA içindeki çerçeve içi delesyonun oluşturulması, prfA'nın ekspresyonu üzerinde hiçbir etkiye sahip değildi, dolayısıyla patogenezde Pl-PLC'nin rolünün doğrudan atanmasına izin verdi. Pl-PLC'nin L. monocytogenes'in birincil fare makrofajlarının fagozomlarından kaçmasına aracılık etmede önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir. İlginç bir şekilde, bu kusur kendisini in vivo olarak karaciğerde gösterdi ancak enfekte farelerin dalağında göstermedi.

12881593

Bacillus subtilis'te Clp kontrollü proteoliz, özellikle stres koşulları altında önemli bir rol oynuyor gibi görünüyor. Tek bir hücre içindeki ısıyla indüklenebilir Clp moleküllerinin yaklaşık sayısını tahmin etmek için kalibre edilmiş Western blot analizleri kullanıldı. Bu rakamlara göre, farklı Clp ATPaz'lar proteolitik alt birim ClpP için rekabet etmiyor gibi görünüyor. Eşimmünopresipitasyon deneyleri, öngörülen spesifik ClpX-ClpP, ClpC-ClpP ve ClpE-ClpP etkileşimlerini ortaya çıkardı. ClpE ve ClpX, kalıcı ısı stresi sırasında vahşi tip hücrelerde hızla bozunur, ancak bir clpP mutantında neredeyse stabil kalmıştır; bu, ClpP'ye bağlı bozulmayı düşündürür. Özellikle, ClpCP'nin kısa ömürlü ClpE ATPaz'ın bozulmasında rol oynadığı ortaya çıktı, bu da bu özel Clp ATPaz için çeviri sonrası seviyede negatif bir "otoregülatör" devre olduğunu gösteriyor. Üstel büyüme ve ısı şoku sırasında stresle indüklenen clp mRNA'ların yarı ömrünün analizi, her Clp proteininin sentezinin posttranskripsiyonel seviyede ve B. subtilis'in ihtiyaçlarını karşılayacak şekilde kesin olarak düzenlendiğini ortaya çıkardı.

12885341

Batı Nil virüsü (WNV), Amerika Birleşik Devletleri'nde artropod kaynaklı en yaygın flavivirüstür; ancak enfeksiyona katılan vektör ligand(lar)ı bilinmemektedir. Şimdi bir Aedes aegypti C tipi lektin olan mosGCTL-1'in WNV tarafından indüklendiğini, WNV ile kalsiyuma bağımlı bir şekilde etkileşime girdiğini ve in vivo ve in vitro enfeksiyonu kolaylaştırdığını gösteriyoruz. A. aegypti'deki insan CD45'inin mosPTP-1 olarak adlandırılan bir sivrisinek homologu, hücrelere viral bağlanmayı sağlamak ve viral girişi arttırmak için mosGCTL-1'i görevlendirir. İn vivo deneyler, mosGCTL-1 ve mosPTP-1'in aynı yolun parçası olarak işlev gördüğünü ve sivrisineklerin BNV enfeksiyonu için kritik olduğunu göstermektedir. Benzer bir fenomen, WNV'nin doğal bir vektörü olan Culex quinquefasciatus'ta da gözlendi ve bu genlerin WNV enfeksiyonuna katıldığını ayrıca gösterdi. Sivrisinek kanıyla besleme işlemi sırasında WNV enfeksiyonu, mosGCTL-1 antikorları ile in vivo olarak bloke edildi. Flaviviral-eklembacaklı etkileşimlerinin moleküler olarak anlaşılması, doğada viral yayılımın kontrol edilmesine yönelik stratejilere yol açabilir.

12887068

Agresif bir beyin sapı tümörü olan yaygın intrinsik pediatrik gliomaların %70'inden fazlası, histon H3.3'ün kuyruğunda bir K27M amino asit ikamesi (metiyonin lizin 27'nin yerini alır) oluşturan heterozigot mutasyonlar barındırır. H3.3K27M mutasyonunun tümör oluşumundaki rolü tam olarak anlaşılamamıştır. Burada bu tümörü modellemek için insan embriyonik kök hücre sistemini kullanıyoruz. H3.3K27M ekspresyonunun, insan embriyonik kök hücrelerinden türetilen nöral progenitör hücrelerde p53 kaybı ve PDGFRA aktivasyonu ile sinerji oluşturduğunu ve bunun neoplastik dönüşümle sonuçlandığını gösterdik. Genom çapındaki analizler, dönüştürülmüş öncüllerin gelişimsel olarak daha ilkel bir kök hücre durumuna sıfırlandığını ve çeşitli ana düzenleyici genlerdeki histon işaretlerinin büyük modifikasyonlarının kanıtı olduğunu göstermektedir. İlaç tarama analizleri, in vitro ve farelerde tümör hücresi büyümesinin bir inhibitörü olarak protein meninini hedef alan bir bileşiği tanımladı.

12892137

Korunmuş bir genel rekombinaz ailesinin bir üyesi olan İnsan Rad51'in (hRad51), burada, homolog DNA molekülleri arasında DNA bağlantıları yapma ve en az 5,4 kilobaz çifti üzerinde eşleştirilmiş moleküllerin yüksek verimli DNA iplikçik değişimini teşvik etme konusunda istekli bir yeteneğe sahip olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, homolog DNA eşleşmesi ve iplik değişiminin maksimum verimliliği, heterotrimerik tek iplikçikli DNA bağlama faktörü hRPA'ya güçlü bir şekilde bağlıdır ve homolog dubleksin hRad51-tek iplikçikli DNA nükleoprotein filamanı ile etkileşimlerini azaltan koşullar gerektirir. Tanımlanan homolog DNA eşleşmesi ve iplik değişim sistemi, hRad51'in etki mekanizmasını incelemek ve diğer rekombinasyon faktörleriyle fonksiyonel etkileşimlerini çözmek için değerli olmalıdır.

12899460

ARKA PLAN Euro-D depresyon ölçeği, yaşlı erişkinlerdeki demografik ve bilişsel özelliklerle farklı şekilde ilişkili olabilecek semptom kümelerinden oluşur. Bu hipotezin daha fazla araştırılması gerekmektedir ve ölçüm yanlılığının önemli sonuçlar üzerindeki rolü henüz belirlenmemiştir. YÖNTEM Çalışmanın örneklemi, altı Latin Amerika ülkesinden toplum içinde yaşayan 10.405 yaşlı yetişkinden oluşmuştur. Ölçüm yanlılığının ve Euro-D semptom kümeleri ile arka plan değişkenleri arasındaki ilişkinin eş zamanlı araştırılması için Çoklu Göstergeli Çoklu Nedenler (MIMIC) modelini uyguladık. SONUÇLAR Euro-D'nin faktöriyel geçerliliği, iki boyutlu bir yapıya (duygusal acı ve motivasyon bozukluğu) sahip olup, tüm ülkelerde tutarlı bir şekilde desteklenmiştir. Her ne kadar ülkeler arasında tam ölçüm değişmezliği varsayılamazsa da, ölçüm yanlılığı çok azdı. Her iki Euro-D faktörü de yaşla ilişkili değildi ancak cinsiyetin yanı sıra hafıza ve sözel akıcılıktaki bozulmayla da ilişkiliydi. Cinsiyet farklılıkları duygusal acılar için motivasyon bozukluğundan daha büyüktü, oysa sözel akıcılık bozukluğundaki farklılıklar motivasyon bozukluğuyla daha güçlü bir şekilde ilişkiliydi. SINIRLAMALAR Analitik stratejilerimiz yalnızca gösterge eşikleri düzeyindeki değişmezliği inceleyebildi. Mevcut bulguların genellenebilirliğinin klinik popülasyonlarda incelenmesi gerekmektedir. Daha geniş kapsamlı bilişsel testlere ihtiyaç vardır. Ülkeler arasında Euro-D puanlarındaki farklılığa neden olabilecek bileşimsel faktörleri incelemedik çünkü bu, makalenin amaçlarının ötesindeydi. SONUÇ Bu çalışma, Euro-D'nin yapısal geçerliliğine ve yaşlı yetişkinlerde depresyon belirti kümelerinin cinsiyet ve sözel akıcılık ile olası ayırıcı ilişkisine dair kanıtlar eklemektedir. İleri yaştaki depresyonun heterojenliğinin anlaşılması, yaşlılıkta depresyonun tanı ve tedavisi için klinik çıkarımlar taşıyabilir.

12899612

Her ne kadar mezenkimal kök hücreler (MSC'ler) çeşitli hastalıkları tedavi etmek için giderek daha fazla deneniyor olsa da, altta yatan mekanizmalar hala belirsizliğini koruyor. Bu çalışmada, insan göbek kordonundan (UC) türetilen MSC'ler hipoksi ile uyarılmış ve süpernatanlardaki membran mikropartikülleri (MV'ler) ultrasantrifüjleme yoluyla toplanmış, elektron mikroskobu altında gözlemlenmiş ve akış sitometri tekniği ile kökenleri belirlenmiştir. Sonuçlar, hipoksik uyarı üzerine MSC'lerin çapı ~100 nm olan büyük miktarda MV saldığını gösterdi. MV'ler fenotipik olarak ana MSC'lere benzerdi ancak bunların çoğunluğu trombosit türevli büyüme faktörü reseptörü için negatifti. DiI etiketleme tahlili, MSC-MV'lerin kültür ortamına eklendikten sonra 8 saat içinde insan UC endotel hücrelerine (UC-EC'ler) içselleştirilebileceğini ortaya çıkardı. Karboksifloresein süksinimidil ester etiketleme tekniği ve MTT testi, MSC-MV'lerin, UC-EC'lerin çoğalmasını doza bağlı bir şekilde desteklediğini gösterdi. Ayrıca MV'ler, bir Matrigel matrisinde UC-EC'lerin in vitro kılcal ağ oluşumunu arttırabilir. Bir sıçan arka bacak iskemi modelinde, lazer Doppler görüntüleme analizi ile değerlendirildiği gibi, hem MSC'lerin hem de MSC-MV'lerin, kontrol ortamıyla karşılaştırıldığında (P<0.0001) kan akışı iyileşmesini önemli ölçüde iyileştirdiği gösterilmiştir. Bu veriler, MV salımının, anjiyogenezi teşvik ederek MSC tedavisinin etkinliğinin altında yatan ana mekanizmalardan biri olduğunu göstermektedir.

12903921

Lösemiye depresyon eşlik ettiğinde oksidatif stresin arttığı kanıtlanmıştır. Bu gerçek, kanser hastalarında depresyon gelişiminde oksidatif stresin rolünü gösterebilir. Bu çalışmanın amacı, Brown Norveç sıçanlarında oksidatif stresin eşlik ettiği akut miyeloid löseminin, sıçan depresyon modellerindeki karakteristik değişikliklere benzeyen davranışsal ve reseptör değişiklikleri uyandırıp uyandırmadığını belirlemekti. Sıçanlar iki gruba ayrıldı: lösemik sıçanlar ve sağlıklı kontroller. Lösemi, 10(7) promiyelositik lösemi hücrelerinin Brown Norveç sıçanlarına intraperitoneal enjeksiyonu yoluyla indüklendi. Depresyon benzeri davranış, lösemik hücre enjeksiyonundan 30 veya 34 gün sonra zorunlu yüzme testinde değerlendirildi. Değerlendirmenin ardından sıçanlar öldürüldü ve dalak, beyin korteksi ve hipokampus eksize edildi. Kırmızı öküz durumu, dokuların homojenatlarında toplam glutatyon (GSH) içeriği, plazmanın ferrik iyon azaltma yeteneği (FRAP) seviyesi, hem oksijenaz-1 (HO-1), biliverdin redüktaz (BvR) ve ekspresyonu ölçülerek değerlendirildi. ferritin mRNA, süperoksit dismutaz (SOD) aktivitesinin yanı sıra malondialdehit (MDA) konsantrasyonu. Löseminin kortikal reseptörler üzerindeki etkisini değerlendirmek için radyoligand bağlanma deneyi kullanıldı. Lösemik hücreler, FACS Calibur akış sitometrisi ile RM-124 antikoru kullanılarak tanımlandı. Lösemi, 34 günlük bir deney serisinde lokomotor aktiviteyi ve zorunlu yüzme testi davranışını etkiledi. Lösemi gelişiminin incelenen her aşamasında lösemik sıçanlarda oksidatif stres belirtileri gözlemlendi. Sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında lösemili sıçanların dalak ve beyin yapılarında FRAP değerleri ve glutatyon içerikleri önemli ölçüde azalırken, HO-1 mRNA ekspresyonu ve malonodialdehit konsantrasyonları önemli ölçüde arttı. 30'da lösemik sıçanların kortikal homojenatlarındaki N-metil-D-aspartik (NMDA) reseptör reseptör kompleksinin striknine duyarsız glisin bölgesinden [(3)H]L-689,560'ı değiştirme gücünde glisinin önemli bir artış - ve kontrole kıyasla 34 günlük deney serisi gözlemlendi. 30 günlük lösemi gelişiminden sonra sıçan korteksinde 5-HT(2A) reseptörlerinin yukarı regülasyonu gözlendi, ancak kontrolle karşılaştırıldığında 34 günlük seride bu gözlemlenmedi. Beyin korteksindeki antioksidan sistemdeki bozukluklara, depresyon modelinin karakteristiği olan lösemi gelişim evresinden bağımsız olarak NMDA reseptör kompleksindeki glisin bölgelerinin aktivasyonunun eşlik ettiği sonucuna varılmıştır. Çalışmamızın bulguları glutamaterjik aktivite, oksidatif stres ve lösemi arasındaki bağlantıyı göstermektedir.