Datasets:

AbdulkaderSaoud

/

scifact-tr

like 2

12909503

DNA replikasyon çatallarının karşılaştığı DNA hasarı, karsinojenezin öncüsü olan genomun istikrarsızlaşması riskini doğurur. Hasar kontrol noktası sistemleri hücre döngüsünün durmasına neden olur, onarımı teşvik eder ve hasar şiddetli olduğunda programlanmış hücre ölümüne neden olur. Kontrol noktaları, kanseri baskılayan DNA hasarı tepki ağının kritik parçalarıdır. DNA hasarı ve replikasyon mekanizmasının bozulması, ataksi telanjiektazi ve Rad3 ile ilişkili (ATR) aktivasyonunu ve RPA'nın alt birimi olan RPA32'nin fosforilasyonunu tetikleyen replikasyon proteini A (RPA) ile bağlanan tek iplikli DNA'nın birikmesi ile karakterize edilen replikasyon stresine neden olur. Chk1'in aktivasyonuna ve tutuklanmasına yol açar. DNA'ya bağımlı protein kinaz katalitik alt birimi (DNA-PKcs) [mutasyona uğramış ataksi telenjiektazi (ATM) ve ATR ile ilgili bir kinaz], DNA çift sarmallı kırılma onarımında iyi tanımlanmış rollere sahiptir, ancak replikasyon stresinin neden olduğu RPA fosforilasyonunda yeterince anlaşılmamış rollere sahiptir. DNA-PKcs mutant hücrelerinin stres sonrasında replikasyonu durdurmada başarısız olduğunu ve DNA-PKc'ler tarafından hedeflenen RPA32 fosforilasyon bölgelerindeki mutasyonların mitozdaki hücrelerin oranını arttırdığını, Chk1'e ATR sinyalini bozduğunu ve bir G2/M tutuklama kusuru kazandırdığını gösterdik. ATR ve DNA-PK'nin (ancak ATM değil) inhibisyonu, mutant RPA32'yi eksprese eden hücrelerde gözlenen kusurları taklit eder. Mutant RPA32 veya DNA-PKc'leri eksprese eden hücreler, mitoza giren hücrelerde devam eden replikasyon stresine yanıt olarak sürekli H2AX fosforilasyonu gösterir, bu da onarılmamış hasarla uygunsuz mitotik girişe işaret eder.

12922760

ARKA PLAN G-dörtlüleri (G4'ler), her biri Hoogsteen hidrojen bağları ile bir arada tutulan dört guaninden oluşan istiflenmiş dizilerden oluşan stabil, kanonik olmayan DNA ikincil yapılarıdır. Bu yapıları in vitro oluşturma yeteneğine sahip diziler, G4 motifleri, bakteriyel ve ökaryotik genomlarda bulunur. Tomurcuklanan maya Pif1 DNA helikazının yanı sıra birkaç bakteriyel Pif1 ailesi helikazı, G4 yapılarını in vitro olarak sağlam bir şekilde çözer ve in vivo olarak S. cerevisiae'de G4'ün neden olduğu DNA hasarını bastırır. SONUÇLAR Dört fisyon maya türünde G4 motiflerinin genomik dağılımını ve evrimsel korunmasını belirledik ve G4 motifleri ile tek S. pombe Pif1 familyası helikazı olan Pfh1 arasındaki ilişkiyi araştırdık. Derin sıralamayla birlikte kromatin immünopresipitasyonunu kullanarak S. pombe genomundaki birçok G4 motifinin Pfh1 ile ilişkili olduğunu bulduk. Pfh1'den yoksun hücreler, sırasıyla yüksek DNA polimeraz doluluğu ve fosforile histon H2A ile gösterildiği gibi, G4 motiflerinin yakınında artan çatal duraklamasına ve DNA hasarına sahipti. Genel olarak G4 motifleri genlerde yeterince temsil edilmiyordu. Bununla birlikte, Pfh1 ile ilişkili G4 motifleri, yüksek düzeyde kopyalanmış genlerin kopyalanmış iplikçiklerinde beklenenden önemli ölçüde daha sık konumlandırıldı; bu, Pfh1'in bu bölgelerde replikasyon veya transkripsiyonda bir işlevi olduğunu düşündürmektedir. SONUÇLAR Fonksiyonel Pfh1'in yokluğunda, çözülmemiş G4 yapıları, insan tümörleriyle ilişkili türden DNA hasarına ve çatal duraklamasına neden olur.

12932176

Uyarıcı ve engelleyici sinapslar arasındaki denge normal beyin fonksiyonu için çok önemlidir. Wnt proteinleri sinaptik birleşmeyi artırarak sinaps oluşumunu uyarır. Bununla birlikte, Wnt sinyalinin uyarıcı ve önleyici sinapsların oluşumunu farklı şekilde düzenleyip düzenlemediği açık değildir. Burada, Wnt7a'nın tercihen uyarıcı sinaps oluşumunu ve fonksiyonunu uyardığını gösterdik. Hipokampal nöronlarda Wnt7a, uyarıcı sinapsların sayısını artırırken, inhibitör sinapslar etkilenmez. Wnt7a veya bir çekirdek Wnt sinyal bileşeni olan Dishevelled-1'in (Dvl1) postsinaptik ifadesi, minyatür uyarıcı postsinaptik akımların (mEPSC'ler) frekansını ve genliğini arttırır, ancak minyatür inhibitör postsinaptik akımları (mIPSC'ler) artırmaz. Wnt7a, dendritik dikenlerin yoğunluğunu ve olgunluğunu arttırırken, Wnt7a-Dvl1 eksikliği olan fareler, hipokampusta omurga morfogenezinde ve yosunlu lif-CA3 sinaptik aktarımında kusurlar sergiler. Ca(2+)/Kalmodulin'e bağımlı protein kinaz II (CaMKII) aktivitesi için postsinaptik bir raportör kullanarak, Wnt7a'nın dikenlerde CaMKII'yi hızla aktive ettiğini gösterdik. Önemli olarak CaMKII inhibisyonu, Wnt7a'nın omurga büyümesi ve uyarıcı sinaptik güç üzerindeki etkilerini ortadan kaldırır. Bu veriler, Wnt7a sinyallemesinin, dendritik dikenlerde CaMKII'nin lokal aktivasyonu yoluyla omurga büyümesini ve sinaptik gücü düzenlemek için kritik öneme sahip olduğunu göstermektedir. Bu nedenle anormal Wnt7a sinyallemesi, uyarıcı sinyallemenin bozulduğu nörolojik bozukluklara katkıda bulunabilir.

12943966

Ghrelin, gastroprokinetik özelliklere sahip bir açlık hormonudur ancak mideden ghrelin salınımını kontrol eden faktörler bilinmemektedir. Acı tat reseptörleri (T2R) ve tat G proteinleri, a-gustducin (gust) ve a-transducin, bağırsakta eksprese edilir ve besinlerin kemosensasyonunda rol oynar. Bu çalışma, T2R-agonistlerinin (i) α-gustducin yoluyla ghrelin salınımını ve (ii) ghrelin salınımı yoluyla gıda alımını ve mide boşalmasını etkileyip etkilemediğini araştırmayı amaçladı. Fare midesi iki ghrelin hücre popülasyonu içerir: a-gustducin ve a-transducin ile aynı yerde bulunan oktanoil ve desoctanoyl ghrelin içeren hücreler ve desoctanoyl ghrelin için boyanan hücreler. T2R-agonistlerinin sondayla verilmesi, WT farelerinde plazma oktanoil ghrelin seviyelerini arttırdı ancak etki, gust (-/-) farelerde kısmen köreldi. T2R agonistlerinin intragastrik uygulanması, WT'de ilk 30 dakika boyunca gıda alımını arttırdı ancak gust(-/-) ve ghrelin reseptörü nakavt farelerde bu artış olmadı. Bu artışa, WT'nin hipotalamusunda agouti ile ilişkili peptidin mRNA ekspresyonundaki bir artış eşlik etti, ancak gust (-/-) farelerde bu artış olmadı. Gıda alımındaki geçici artışı, mide boşalmasının inhibisyonu ile ilişkili olan uzun süreli bir azalma (sonraki 4 saat) takip etti. Ghrelin tarafından kısmen etkisiz hale getirilen boşalmadaki gecikmeye kolesistokinin ve GLP-1 aracılık etmiyordu ancak T2R agonistlerinin mide kontraktilitesi üzerinde doğrudan inhibitör etkisini içeriyordu. Bu çalışma, acı tat reseptörlerinin aktivasyonunun ghrelin salgısını uyardığına dair işlevsel kanıt sağlaması açısından benzersizdir. Endojen ghrelin seviyelerinin tat maddeleri tarafından modülasyonu, kilo ve gastrointestinal motilite bozukluklarının tedavisi için yeni terapötik uygulamalar sağlayabilir.

12948892

Glioblastoma hücrelerinin, Ca2+ geçirgen AMPA tipi glutamat reseptörleri yoluyla otokrin veya parakrin döngüleri yoluyla çoğalma ve göç için glutamatı serbest bıraktığına ve kullandığına dair kanıtlar birikmiştir. Burada AMPA reseptörünün aracılık ettiği Ca2+ sinyalinin, Akt'nin aktivasyonu yoluyla glioblastoma hücrelerinin büyümesini ve hareketliliğini düzenlediğini gösterdik. Ca2+, Ser-473'te Akt'yi fosforile eden Ca2+ geçirgen AMPA reseptörü yoluyla sağlanır, böylece çoğalma ve hareketlilik kolaylaşır. Akt'ın dominant-negatif bir formu, Ca2+ geçirgen AMPA reseptörünün aşırı ekspresyonuyla hızlanan hücre çoğalmasını ve göçünü inhibe etti. Buna karşılık, yapısal olarak aktif bir Akt formunun eklenmesi, tümör hücrelerini, GluR2 cDNA'nın verilmesiyle Ca2+ geçirgen AMPA reseptörünün Ca2+ geçirimsiz reseptörlere dönüştürülmesiyle indüklenen apoptozdan kurtardı. Bu nedenle Akt, glioblastoma hücrelerinde AMPA reseptörünün aracılık ettiği Ca2+ sinyallemesi için aşağı akış efektörleri olarak işlev görür. Glutamat-AMPA reseptörü-Akt yolunun aktivasyonu, insan glioblastomanın yüksek derecede anaplazisine ve istilacı büyümesine katkıda bulunabilir. Bu yeni yol alternatif bir terapötik hedef verebilir.

12956194

Ligandın yönlendirdiği sinyal yanlılığı, daha iyi, daha güvenli terapötikler vaadiyle moleküler olayların şekillendirilmesi için fırsatlar sunar. Sinyal yanlılığının kullanılmasında kritik olan, ligand bağlanmasını hücre içi sinyallemeye bağlayan moleküler olayların anlaşılmasıdır. B sınıfı G proteinine bağlı reseptörlerin aktivasyonu, peptid N terminalinin reseptör çekirdeği ile etkileşimi ile sağlanır. Bunun sinyalleşmeyi nasıl yönlendirdiğini anlamak için, yola özgü sinyalleşme üzerindeki etkilerin agonist afinitesini değiştiren etkilerden ayrılmasını sağlayan ileri analitik yöntemler kullandık ve reseptör modifikasyonunun fonksiyonel sonucunu bir reseptör-ligand kompleksinin üç boyutlu modelleri üzerine haritalandırdık. Bu, reseptör aktivasyonunun başlatılmasına ve önyargılı agonizmanın mekanik temeline ilişkin moleküler bilgiler sağlar. Verilerimiz, peptit agonistlerinin, önyargılı agonistlerin rasyonel tasarımı için bir temel sağlayan efektör eşleşmesi ve önyargılı sinyallemeyi sağlamak için reseptör hücre dışı yüzünün farklı elemanlarını devreye sokabildiğini ortaya koymaktadır.

12966719

CD8 dokuda yerleşik hafıza T (TRM) hücreleri viral enfeksiyonun etkili lokal kontrolünü sağlar, ancak CD4 TRM'nin rolü daha az açıktır. Burada, parabiyotik fareleri kullanarak, öldürücü bir herpes simpleks virüsü 2 (HSV-2) enfeksiyonundan tam koruma için genital mukozada önceden var olan bir CD4 TRM hücre havuzunun gerekli olduğunu gösterdik. Yerel bir makrofaj ağı tarafından salgılanan kemokinler, dolaşımdaki bellek T hücrelerinden bağımsız olarak bellek lenfosit kümelerinde (MLC'ler) vajinal CD4 TRM'yi muhafaza etti. MLC'ler içindeki CD4 TRM hücreleri, HSV-2'ye yanıt olarak genişleyen klonlar açısından zenginleştirildi. Sonuçlarımız, cinsel yolla bulaşan bir virüsten korunmak için TRM hücrelerinin oluşturulmasını sağlayan aşı stratejilerine olan ihtiyacın altını çiziyor ve böyle bir havuzun nasıl oluşturulabileceğine dair fikir veriyor.

12991445

AMAÇ Sigara içmenin, plazma lipitlerinin, lipoproteinlerin, apolipoproteinlerin ve fibrinojenin, Safen ven femoropopliteal bypass greftlerinin açıklığına bir yıldaki etkilerini belirlemek. TASARIM Safen ven femoropopliteal bypass greftli hastaların prospektif çalışması çok merkezli bir çalışmaya dahil edilmiştir. ORTAM Londra ve Birmingham'daki iki üçüncü basamak sevk merkezi tarafından koordine edilen cerrahi koğuşlar, ayakta tedavi klinikleri ve ev ziyaretleri. HASTALAR 157 hasta (ortalama yaş 66,6 (SD 8,2) yıl), 113'ü açık greftli ve 44'ü bypasstan bir yıl sonra greftleri tıkalı. ANA SONUÇ ÖLÇÜMÜ Bir yılda kümülatif açıklık yüzdesi. SONUÇLAR Sigara içmenin belirteçleri (kandaki karboksihemoglobin konsantrasyonu (p 0,05'ten az) ve plazma tiyosiyanat konsantrasyonu (p 0,01'den az) ve fibrinojenin plazma konsantrasyonları (p 0,001'den az) ve apolipoproteinler AI (p 0,04'ten az) ve (a) (p 0,05'ten az) greftleri tıkalı olan hastalarda serum kolesterol konsantrasyonları, bypasstan bir yıl sonra açık kalan greftleri olan hastalarda anlamlı derecede yüksekti (p 0,005'ten az). ) sigarayı bıraktıklarına dair iddialarında yalan söylüyordu. Sigara içenlerdeki greftlerin açıklığı, sigara içmeyenlere göre yaşam tablosu analizine göre bir yılda önemli ölçüde daha düşüktü (%63'e karşı %84, p 0.02'den az). Plazma fibrinojen konsantrasyonu medyanın altında olan hastalarda, konsantrasyonun üzerinde olanlara göre yaşam tablosu analizi ile anlamlı derecede daha yüksekti (%90'a karşı %57, p 0.0002'den az). aralığın alt yarısındaki değerlerde (p 0,02'den az) açıklıkla (yalnızca %68) karşılaştırıldığında medyanın üzerindeki değerlerde bir yılda açıklıkta iyileşme sağlandı (%85). SONUÇLAR Plazma fibrinojen konsantrasyonu, greft oklüzyonunu öngören en önemli değişkendi ve bunu sigara içme belirteçleri takip ediyordu. Hastaların sigarayı bırakması için daha güçlü bir yaklaşıma ihtiyaç vardır; Damar greftlerinin açıklığını artırmaya yönelik terapötik önlemler, serum kolesterol konsantrasyonundan ziyade plazma fibrinojen konsantrasyonunu azaltmaya odaklanmalıdır.

12994780

Gerekçe: Atipik antipsikotik ilaçlar (AAD), dişi C57BL/6J farelerinde önemli kilo artışına neden olur. Bu modelde diyet yağının kilo alımı ve serum lipitleri üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Amaçlar: Bu ilaçların obeziteye neden olan etkilerinin, yüksek yağlı bir diyet varlığında daha fazla olduğu hipotezini test edin. Yöntemler: Dişi C57BL/6J fareleri, 3 hafta boyunca atipik antipsikotiklerle tedavi edildi ve düşük yağlı veya yüksek yağlı bir diyetle beslendi (ağırlıkça %4,6'ya karşı %15,6 yağ). Optimize edilmiş dozlarda olanzapin, ketiapin ve risperidon ile tedavi sırasında gıda alımı (FI), vücut ağırlığı (BW), vücut kompozisyonu ve serum lipitleri ölçüldü. Enerji alımı (EI) ve yem verimliliği (FE) hesaplandı. Değişimdeki grup farklılıkları, tekrarlanan ölçümler varyans analizi (ANOVA) yoluyla analiz edildi. Serum lipit konsantrasyonları, EI ve FE, iki yönlü ANOVA kullanılarak karşılaştırıldı. Sonuçlar: AAD ile tedavi edilen fareler, 3 hafta sonra kontrollere göre önemli ölçüde daha fazla ağırlık kazandı (P<0.001). Tedavi ve diyetin zaman içinde FI ve EI üzerinde önemli etkileri oldu (P<0.001). AAD ile tedavi edilen fareler, kontrollerden önemli ölçüde daha yüksek FE'ye sahipti (P<0.05); ancak diyet etkileşimi açısından anlamlı bir ilaç yoktu (P=0.65). Risperidon az yağlı fareler, plasebo az yağlı farelere göre önemli ölçüde daha fazla mutlak yağ kütlesi kazandı (P<0.05). Az yağlı ketiapin ve yüksek yağlı olanzapin dışındaki tüm tedavi grupları, plasebo kontrollerine göre önemli ölçüde daha fazla mutlak yağsız kütle elde etti (P<0.05). Kolesterol seviyeleri ketiapin ve risperidonda plaseboya göre anlamlı derecede düşüktü (P<0.05). Risperidon az yağlı fareler, plasebo ve risperidon yüksek yağlı farelerden önemli ölçüde daha yüksek trigliserit seviyelerine sahipti (P<0.05). Sonuç: Yüksek yağlı bir diyet, 3 haftalık bir tedavi süresi boyunca dişi farelerde AAD'nin neden olduğu BW kazanımını artırmaz.

13000926

Soğuk yaralanması, dondurucu sıcaklıklara ve hatta aşırı soğuk ve rüzgarlı ortama kısa süreli maruz kalmanın neden olduğu bir doku travmasıdır. Donmuş dokunun yeniden ısıtılması, kan reperfüzyonu ve eş zamanlı serbest oksijen radikallerinin oluşumu ile ilişkilidir. Bu derlemede, yeniden ısınma sırasındaki soğuk yaralanmasıyla ilişkili olarak serbest oksijen radikallerinin etki mekanizmasının güncel anlayışı tartışılmaktadır. İskemi sırasında enerji depolarının azalması, lipid membranların parçalanması nedeniyle adenin nükleotidlerinin birikmesine ve serbest yağ asitlerinin açığa çıkmasına neden olur. Yeniden ısınma sırasında, serbest yağ asitleri siklo-oksijenaz yoluyla metabolize edilir ve adenin nükleotidleri, ksantin oksidaz yolu yoluyla metabolize edilir. Bunlar serbest oksijen radikallerinin kaynağı olabilir. Lökositler ayrıca soğuk yaralanmasının patogenezinde önemli bir rol oynayabilir. Süperoksit dismutaz ve katalaz gibi oksijen radikal temizleyicileri soğuğun neden olduğu hasarın azaltılmasına yardımcı olabilir, ancak plazma membranını kolayca geçememeleri nedeniyle etkileri sınırlıdır. Lipidde çözünebilen antioksidanlar, peroksidatif reaksiyonların durdurulabileceği membranlarda bulunmaları nedeniyle muhtemelen daha etkili temizleyicilerdir.

13001323

Yüksek kalorili diyetlerle kronik beslenme, yüz milyonlarca kişiyi etkileyen obeziteye ve tip 2 diyabete (T2DM) neden olur. Bu nedenle diyet kaynaklı metabolik dengesizliğe karşı koruma sağlayan yolların anlaşılması büyük tıbbi öneme sahiptir. Burada, steroidojenik faktör 1 (SF1) nöronlarında SIRT1 bulunmayan farelerin, uyumsuz enerji harcaması nedeniyle diyetsel obeziteye karşı aşırı duyarlı olduklarını gösterdik. Ayrıca mutant farelerde, iskelet kasındaki insülin direncine bağlı olarak diyetsel T2DM gelişimine duyarlılık artmıştır. Mekanik olarak bu anormallikler kısmen nöropeptid oreksin-A ve leptin hormonunun bozulmuş metabolik etkilerinden kaynaklanmaktadır. Tersine, SF1 nöronlarında SIRT1'i aşırı eksprese eden fareler, artan enerji tüketimi ve artan iskelet kası insülin duyarlılığı nedeniyle diyete bağlı obeziteye ve insülin direncine karşı daha dirençlidir. Sonuçlarımız, SIRT1'in SF1 nöronlarındaki diyetteki metabolik dengesizliğe karşı önemli koruyucu rollerini ortaya koyuyor.

13002003

SOX2, NANOG ve OCT-4'ü içeren transkripsiyonel düzenleyici devrelerin yakın zamanda tanımlanmasına rağmen, insan embriyonik kök hücrelerinin (hESC'ler) pluripotensini kontrol eden hücre içi sinyal ağları büyük ölçüde tanımlanmamıştır. Burada, rapamisinin serin/treonin protein kinaz memeli hedefinin (mTOR), hESC'nin uzun vadeli farklılaşmamış büyümesinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığını gösteriyoruz. MTOR'un inhibisyonu pluripotensi bozar, hücre proliferasyonunu önler ve hESC'lerde mezoderm ve endoderm aktivitelerini arttırır. Moleküler düzeyde mTOR, dışsal pluripotensi destekleyici faktörlerden gelen sinyalleri birleştirir ve genom çapında mikrodizi analizlerinin ortaya çıkardığı gibi, gelişimsel ve büyümeyi inhibe eden genlerin bir alt kümesinin transkripsiyonel aktivitelerini baskılar. Gelişimsel genlerin mTOR tarafından baskılanması, hESC pluripotensinin sürdürülmesi için gereklidir. Bu sonuçlar, mTOR'un hESC'lerdeki kader kararlarını kontrol ettiği yeni bir sinyalleşme mekanizmasını ortaya çıkarmaktadır. Bulgularımız doku onarımı ve yenilenmesi için etkili stratejilere katkıda bulunabilir.

13007205

Stromal fibroblastlar, matriks metaloproteinazların (MMP'ler) salınması yoluyla tümör istilasına katkıda bulunabilir. Nüfus çalışmaları, MMP genlerindeki tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler), ekspresyon düzeylerini etkilediğini ve meme kanseri riski ve hastalığın ilerlemesi ile ilişkili olabileceğini öne sürmüştür. Bu çalışma, MMP SNP genotipinin, konakçı fibroblastların tümör hücresi istilasını teşvik etme yeteneği üzerindeki etkisini doğrudan inceledi. Primer meme fibroblastları, meme kanseri olan (n = 13) veya olmayan (n = 19) hastalardan izole edildi ve bunların meme kanseri hücre istilasını teşvik etme yetenekleri, in vitro istila analizlerinde ölçüldü. Fibroblast istilasını teşvik etme kapasitesi (IPC), bağımsız örnekler t testi ve varyans analizi kullanılarak donör tipi (tümörlü veya tümörsüz hasta), MMP-1, MMP-3 ve MMP-9 SNP genotipi ve MMP aktivitesi ile ilişkili olarak analiz edildi. . Tüm istatistiksel testler iki taraflıydı. Tümör kaynaklı fibroblastlar, normal fibroblastlara göre daha yüksek düzeyde istilayı teşvik etti (p = 0,041). IPC genotiple ilişkili olduğunda, 5A/6A ve 6A/6A genotipleriyle karşılaştırıldığında yüksek ekspresyonlu MMP-3 5A/5A genotipine sahip tümör fibroblastları tarafından daha yüksek IPC seviyeleri üretildi (sırasıyla p = 0,05 ve 0,07) ve bu, geliştirilmiş MMP-3 sürümüyle ilişkilendirildi. MMP-3'ün fonksiyonel önemi, rekombinant MMP-3 varlığında istilanın artmasıyla ortaya konmuşken, spesifik bir MMP-3 inhibitörünün varlığında azalma meydana gelmiştir. Fibroblast IPC ile yüksek ekspresyonlu MMP-1 genotipi arasında ters bir ilişki gösterildi (p = 0,031), ancak MMP-9 SNP durumu ile herhangi bir ilişki görülmedi. Buna karşılık, normal fibroblastlar, MMP genotipiyle ilişkili olarak IPC'de herhangi bir değişiklik göstermedi; MMP-3 5A/5A fibroblastları, tümörden türetilmiş muadillerine göre önemli ölçüde daha düşük IPC seviyeleri sergiledi (p = 0,04). Bu çalışma, tümör kaynaklı fibroblastların normal fibroblastlara göre daha yüksek düzeyde IPC sergilediğini ve MMP-3 5A/5A genotipinin artan MMP-3 salınımı yoluyla buna katkıda bulunduğunu göstermiştir. Yüksek ekspresyonlu genotipe rağmen normal fibroblastlar daha yüksek IPC veya gelişmiş MMP salınımı sergilemezler. Bu, tümör kaynaklı fibroblastlarda MMP SNP genotipinin tam ekspresyonunu mümkün kılan daha karmaşık değişikliklerin meydana geldiğini ve bunların muhtemelen doğası gereği epigenetik olduğunu göstermektedir. Sonuçlar, meme kanserli kadınlarda yüksek ekspresyonlu MMP-3 genotipinin, tümör ilerlemesini daha etkili bir şekilde destekleyebileceğini düşündürmektedir.

13011249

Kanserin ayırt edici özellikleri, insan tümörlerinin çok adımlı gelişimi sırasında edinilen altı biyolojik yetenekten oluşur. Ayırt edici özellikler, neoplastik hastalığın karmaşıklığını rasyonelleştirmek için düzenleyici bir ilke oluşturur. Bunlar arasında proliferatif sinyallemenin sürdürülmesi, büyüme baskılayıcılardan kaçınılması, hücre ölümüne direnç gösterilmesi, replikatif ölümsüzlüğün sağlanması, anjiyogenezin tetiklenmesi ve istila ve metastazın etkinleştirilmesi yer alır. Bu ayırt edici özelliklerin altında, edinimlerini hızlandıran genetik çeşitliliği oluşturan genom kararsızlığı ve birden fazla ayırt edici işlevi destekleyen iltihaplanma yer alır. Son on yıldaki kavramsal ilerleme, bu listeye potansiyel genelliğin yeni ortaya çıkan iki özelliğini ekledi: enerji metabolizmasının yeniden programlanması ve bağışıklık tahribatından kaçınmak. Kanser hücrelerine ek olarak, tümörler karmaşıklığın başka bir boyutunu da sergilerler: "tümör mikro ortamını" yaratarak ayırt edici özelliklerin kazanılmasına katkıda bulunan, toplanmış, görünüşte normal hücrelerden oluşan bir repertuar içerirler. insan kanserini tedavi etmek için yeni araçların geliştirilmesi.

13023410

Onkogenik BCR/ABL tirozin kinaz, Philadelphia kromozomu (Ph)-pozitif lösemi hücrelerinde yapısal DNA hasarına neden olur. BCR/ABL'nin indüklediği reaktif oksijen türlerinin (ROS'ler), S ve G(2)/M hücre döngüsü fazlarında çift sarmallı kırılmalara (DSB'ler) yol açan kronik oksidatif DNA hasarına neden olduğunu bulduk. Bu lezyonlar BCR/ABL ile uyarılan homolog rekombinasyon onarımı (HRR) ve homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) mekanizmalarıyla onarılır. BCR/ABL-pozitif hücrelerdeki HRR ürünlerinde yüksek bir mutasyon oranı tespit edilirken normal karşılıklarda tespit edilmez. Ek olarak, NHEJ ürünlerinde yalnızca BCR/ABL hücrelerinde büyük silinmeler bulunur. Aşağıdaki olay serisinin Ph-pozitif lösemilerin genomik dengesizliğine katkıda bulunabileceğini öneriyoruz: BCR/ABL --> ROS'lar --> oksidatif DNA hasarı --> çoğalan hücrelerde DSB'ler --> sadakatsiz HRR ve NHEJ onarımı.

13025574

Yüksek dozda iyonize radyasyonun insanlarda kanser oluşumu da dahil olmak üzere ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere zararlı sonuçlar doğurduğu açıktır. Çok düşük radyasyon dozlarında durum çok daha az açıktır, ancak düşük doz radyasyonun riskleri, kanser tarama testleri, nükleer enerjinin geleceği, mesleki radyasyona maruz kalma, sık uçan yolcu riskleri gibi çeşitli konularda toplumsal öneme sahiptir. , insanlı uzay araştırmaları ve radyolojik terörizm. Düşük dozda radyasyon risklerinin ölçülmesindeki zorlukları gözden geçiriyoruz ve iki özel soruyu ele alıyoruz. İlk olarak, insanlarda kanser riskinin arttığına dair iyi kanıtların mevcut olduğu en düşük x veya gama radyasyonu dozu nedir? Epidemiyolojik veriler, akut maruz kalma için yaklaşık 10-50 mSv ve uzun süreli maruz kalma için yaklaşık 50-100 mSv olduğunu göstermektedir. İkincisi, bu tür kanser riski tahminlerini daha düşük dozlara çıkarmanın en uygun yolu nedir? Deneysel olarak temellendirilmiş, ölçülebilir, biyofiziksel argümanlarla desteklendiği göz önüne alındığında, kanser risklerinin orta dozdan çok düşük dozlara kadar doğrusal bir şekilde tahmin edilmesi şu anda en uygun metodoloji gibi görünmektedir. Bu doğrusallık varsayımı mutlaka en ihtiyatlı yaklaşım değildir ve muhtemelen radyasyonun neden olduğu bazı kanser risklerinin olduğundan az tahmin edilmesine ve diğerlerinin ise olduğundan fazla tahmin edilmesine yol açacaktır.

13027590

BAĞLAM Kronik pelvik ağrı, sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi, iş verimliliği ve sağlık hizmeti kullanımı üzerinde önemli etkisi olan yaygın bir durumdur. Uterosakral ligamanlardaki sinir gövdelerinin laparoskopik uterosakral sinir ablasyonu (LUNA) ile cerrahi olarak kesilmesi, kronik pelvik ağrısı olan hastalar için bir tedavi seçeneğidir. AMAÇ Kronik pelvik ağrısı olan hastalarda LUNA'nın etkinliğini değerlendirmek. TASARIM, YERLEŞİM VE KATILIMCILAR Şubat ayına kadar Birleşik Krallık'taki 18 hastaneden danışman jinekolojik cerrahlar tarafından çalışmaya alınan, endometriozis, adezyonlar veya pelvik inflamatuar hastalığı olmayan veya minimal düzeyde olan, 6 aydan uzun süren kronik pelvik ağrısı olan 487 kadınla yapılan randomize kontrollü çalışma. 1998 ve Aralık 2005. Takip, 3 ve 6 ayda ve 1, 2, 3 ve 5 yılda gönderilen anketlerle gerçekleştirildi. MÜDAHALE Bilateral LUNA veya pelvik denervasyon olmadan laparoskopi (LUNA yok); katılımcılar tedavi tahsisi konusunda kördü. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Birincil sonuç, görsel analog skala ile değerlendirilen ağrıydı. 3 ağrı tipine (döngüsel olmayan ağrı, dismenore ve disparoni) ilişkin veriler ve bu 3 ağrı tipinden herhangi birinde yaşanan en kötü ağrı düzeyi ayrı ayrı analiz edildi. İkincil sonuç ise genel bir araç (EuroQoL EQ-5D ve EQ-VAS) kullanılarak ölçülen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesiydi. SONUÇLAR 69 aylık ortalama takip sonrasında, en kötü ağrı için görsel analog ağrı ölçeklerinde herhangi bir anlamlı fark bildirilmedi (LUNA grubu ile LUNA'sı olmayan grup arasındaki ortalama fark, -0,04 cm [%95 güven aralığı {CI) }, -0,33 ila 0,25 cm]; P = 0,80), döngüsel olmayan ağrı (-0,11 cm [%95 GA, -0,50 ila 0,29 cm]; P = 0,60), dismenore (-0,09 cm [%95 GA, - 0,49 ila 0,30 cm]; P = 0,60) veya disparoni (0,18 cm [%95 GA, -0,22 ila 0,62 cm]; P = 0,40). LUNA grubu ile LUNA'sı olmayan grup arasında yaşam kalitesi açısından hiçbir fark gözlenmedi. SONUÇ Kronik pelvik ağrısı olan kadınlar arasında LUNA, pelvik denervasyonsuz laparoskopiyle karşılaştırıldığında ağrı, dismenore, disparoni veya yaşam kalitesinde iyileşme ile sonuçlanmadı. DENEME KAYDI kontrollü-trials.com Tanımlayıcı: ISRCTN41196151.

13030852

Meme kanserli hastalarda kemik ve karaciğer metastazlarının tanısı ve takibi amacıyla plazma alkalen fosfataz izoenzim aktiviteleri belirlendi. Radyolojik olarak doğrulanmış kemik metastazı olan 50 hastanın 21'inde (%42) kemik alkalin fosfataz aktivitesi artarken, toplam alkalin fosfataz aktivitesi 50 hastanın yalnızca 10'unda (%20) arttı; Karaciğer metastazı olan 25 hastanın 12'sinde (%48) karaciğer alkalin fosfataz aktivitesi yükseldi. Karaciğer metastazı olan hastaların tamamında kemik metastazı vardı. Semptomatik kemik hastalığı olan hastalarda kemik alkalin fosfataz aktivitesi anlamlı derecede yüksekti. İzoenzim tespiti, seri olarak izlenen 20 hastanın beşinde hasta yönetimini değiştirecek ek bilgiler sağladı. Alkalen fosfataz izoenzim aktivitesinin ölçümü, görüntüleme prosedürlerinden daha az duyarlı olsa da, yüksek oranda kemik ve karaciğer metastazlarının taranmasına ve erken saptanmasına yardımcı olabilir ve bunların tedaviye yanıtlarına ilişkin yararlı objektif kanıtlar sağlayabilir.

13031967

Biyoteknolojiden türetilen ilaçların kullanımı son yıllarda önemli ölçüde arttı. Biyobenzerler, güvenliklerini ve etkililiklerini belgelemek için klinik çalışmaların yanı sıra titiz karakterizasyondan da geçse de, oldukça karmaşık moleküllerdir ve bir biyobenzerin saflaştırma ve üretim sürecindeki küçük değişikliklerin, biyobenzerin güvenlik ve etkinlik profili üzerinde önemli etkileri olabilir. Latin Amerika'da düzenleyici otoriteler, biyobenzerlerin ticari lisans almasına olanak tanıyan iyi tanımlanmış ve standartlaştırılmış yollar oluşturmaya başlamıştır. Bir biyobenzerin olağan klinik kullanımda potansiyeline ulaştığından emin olmak için, orijinal biyolojik madde ile onun biyobenzeri arasındaki gerçek benzerliği tespit etmenin tek yolu olduğundan, yoğun bir ruhsatlandırma sonrası izleme sistemi kurulmalıdır. Farmakovijilans, ulusal otoritelerin bir ilacın pazardaki performansını belirlemesine olanak tanır. Biyolojik ilaçlara yönelik etkin bir takip ve farmakovijilans sisteminin birçok adımı ve süreci vardır. Etkili bir farmakovijilans sisteminin kurulmasıyla ilgili birçok konuyu ele alma konusunda Latin Amerika'daki politika yapıcılara yardımcı olmak amacıyla Amerika Sağlık Vakfı, konuyu tartışmak ve uygulamaya yönelik öneriler geliştirmek üzere bir grup uzmanı bir araya getirdi. Grup, Latin Amerika'daki farmakovijilanstaki mevcut zorlukları ve boşlukları tartıştı ve biyobenzerlerin onaylanmasının ardından izlenebilirliği ve farmakovijilansıyla ilgili ana konulara yakından dikkat etti. Geliştirilen tavsiyeler, ülkelerin bir biyobenzerin gerçek yaşam koşullarında hastaların deneyimlediği güvenlik ve performansını doğru bir şekilde belgelemelerine olanak sağlamalı ve biyobenzerlerin farmakovijilansının bölge genelinde başarılı bir şekilde uygulanması üzerinde önemli bir etkiye sahip olmalıdır.

13036442

Kükürt asimilasyon yolunun birincil transkripsiyonel düzenleyicisi olan Met4p'den yoksun bir maya suşu, metionini sentezleyemez. Görünüşte basit olan bu oksotrof, aşırı metionin içeren zengin ortamda iyi büyüyemedi ve maya ekstraktı/pepton/dekstroz plakaları üzerinde küçük koloniler oluşturdu. Gece boyunca kültürler kaplandığında daha hızlı büyüyen büyük koloniler bol miktarda mevcuttu, bu da büyüme kusurunun spontan baskılayıcılarının yüksek sıklıkta ortaya çıktığını düşündürmektedir. Baskılayıcı mutasyonları tanımlamak için genom çapında tek nükleotid polimorfizmi ve standart genetik analizler kullandık. En yaygın baskılayıcılar, fosfolipid metabolizmasının transkripsiyonel baskılayıcısını kodlayan OPI1'deki fonksiyon kaybı mutasyonlarıydı. Met4p'nin hızlı ve spesifik bozulmasına izin veren yeni bir sistem kullanarak, Met4p kaybını takiben tüm genlerin dinamik ifadesini inceleyebiliriz. Opi1p ile ve Opi1p olmadan bu sistemi kullanan deneyler, Met4'ün aktive olduğunu ve Opi1p'nin, çoğu metiltransferaz reaksiyonunun substratı olan S-adenosilmetiyonin (SAM) seviyelerini koruyan genleri baskıladığını gösterdi. Met4p'den yoksun hücreler, ortama SAM eklendiğinde veya SAM sentetaz genlerinden biri aşırı eksprese edildiğinde normal şekilde büyür. SAM, bol miktarda membran fosfolipidi olan fosfatidilkolin oluşturmak için Opi1p tarafından düzenlenen üç reaksiyonda bir metil donörü olarak kullanılır. Sonuçlarımız hızla büyüyen hücrelerin muhtemelen fosfolipitlerin biyosentezi için önemli metilasyon gerektirdiğini göstermektedir.

13042119

Bu sözlük, hayvan deneylerine alternatifler alanındaki çalışmaları desteklemek amacıyla teknik referanslar sağlamak üzere geliştirilmiştir. Farklı kaynaklardan gelen mevcut çeşitli referans belgelerinden derlenmiştir ve hayvan testlerine alternatifler konusunda bir referans noktası olması amaçlanmıştır. Son yıllarda geliştirilen alternatif test yöntemleri ve yaklaşımlarının sayısı giderek arttığı göz önüne alındığında, bu tür yöntemlerin validasyonunda kullanılan daha önce yayınlanmış terim koleksiyonlarının bir kombinasyonu, revizyonu ve uyumlaştırılması gerekmektedir. Daha önceki sözlük çalışmalarının güncellenmesi ihtiyacı, yeni yaklaşımların gelişmesiyle birlikte yeni kelimelerin ortaya çıktığı, bazılarının ise geçerliliğini yitirdiği ve bazı terimlerin anlamlarının zaman içinde kısmen değiştiğinin kabul edilmesinden kaynaklanmıştır. Bu sözlükle, mevcut yaklaşımlarla tutarlı yeni veya güncellenmiş test yöntemlerinin doğrulanmasıyla ilgili konularda rehberlik sağlamayı amaçlıyoruz. Ayrıca yeni gelişmeler ve teknolojiler nedeniyle bir sözlüğün canlı, sürekli güncellenen bir belge olması gerekmektedir. Bu derlemeyi temel alan internet tabanlı bir sürüm http://altweb.jhsph.edu/ adresinde bulunabilir ve yeni materyallerin eklenmesine olanak sağlar.

13048272

Kombinatoryal transkripsiyon faktörü (TF) etkileşimleri hücresel fenotipleri kontrol eder ve dolayısıyla kök hücre oluşumunu, bakımını ve farklılaşmasını destekler. Burada, kan kökü/progenitör hücrelerin on temel düzenleyicisi (SCL/TAL1, LYL1, LMO2, GATA2, RUNX1, MEIS1, PU.1, ERG, FLI-1 ve GFI1B) için genom çapında bağlanma modellerini ve kombinatoryal etkileşimleri rapor ediyoruz. ), böylece bugüne kadar herhangi bir yetişkin kök/progenitör hücre tipi için en kapsamlı TF veri setini sağlar. Karmaşık bağlanma modellerinin genom çapında hesaplamalı analizi ve ardından fonksiyonel doğrulama, aşağıdakileri ortaya çıkardı: ilk olarak, yedili TF'ler (SCL, LYL1, LMO2, GATA2, RUNX1, ERG ve FLI-1) arasında daha önce tanınmayan bir kombinatoryal etkileşim. İkinci olarak, DNA'ya kompleks bağlanmanın stabilize edilmesinde dört temel düzenleyici (RUNX1, GATA2, SCL ve ERG) arasındaki doğrudan protein-protein etkileşimlerini dahil ediyoruz. Üçüncüsü, Runx1(+/-)::Gata2(+/-) bileşiği heterozigot fareler, gebeliğin ortasında ciddi hematopoietik kusurlarla yaşayamaz. Birlikte ele alındığında bu çalışma, kök ve progenitör hücrelerin transkripsiyonel kontrolüne ilişkin yeni fonksiyonel bilgiler üretmede genom çapında analizin gücünü göstermektedir.

13069283

ARKA PLAN Östrojen reseptörü pozitif meme kanseri tümörleri, büyümeleri ve çoğalmaları için östrojen sinyallerine bağımlıdır ve tamoksifen ile anti-östrojen tedavisi ile tedavi edilebilir. CYP2D6 ve CYP2C19 genlerinin polimorfizmleri, tamoksifene bozulmuş yanıtla ilişkilidir. Çalışmanın amacı, tamoksifen tedavisine aday olan östrojen reseptörü pozitif meme kanseri olan İspanyol kadınlarda CYP2D6 ve CYP2C19'daki genetik polimorfizmlerin, tamoksifen ve metabolitlerinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini araştırmaktı. YÖNTEMLER CYP2D6 ve CYP2C19 gen varyantlarını belirlemek için AmpliChip CYP450 testini kullanarak östrojen reseptörü pozitif meme kanseri olan 90 kadın üzerinde çalıştık. Tamoksifen ve metabolitlerinin plazma seviyeleri, yüksek performanslı sıvı kromatografisi ile ölçüldü. BULGULAR CYP2D6 fenotipi hastaların %80'inde hızlı metabolize edici, %12,2'sinde orta metabolize edici, %2,2'sinde ultra hızlı metabolize edici ve %5,6'sında zayıf metabolize ediciydi ve allel frekansı (*)1 için %35,0, %21,0 idi. *2 için ve *4 için %18,9. Bu serideki tüm zayıf metabolize ediciler *4/*4 idi ve endoksifen ve 4-hidroksi tamoksifen seviyeleri hızlı metabolize edicilere göre %25 daha düşüktü. Meme kanseri sonuçlarıyla ilişkili olan CYP2C19*2 aleli, incelenen alellerin %15,6'sında tespit edildi. SONUÇ CYP2D6*4/*4 genotipi, 4-hidroksi tamoksifen ve endoksifen düzeyleri ile ters ilişkiliydi. Bu sonuçlara göre tamoksifen tedavisinin reçetelenmesinden önce CYP2D6 ve CYP2C19 genotiplemesinin yapılması önerilebilir görünmektedir.

13070316

Tümör anjiyogenezi, hızla büyüyen malign dokulara gerekli besinleri ve oksijeni sağlamak için gerekli bir süreçtir. Anjiyojenik bir anahtar, tümör hücrelerinin hayatta kalmasına ve büyümesine izin verir ve onların damar sistemine erişmesini sağlayarak metastatik hastalıkla sonuçlanır. Tümör hücreleri tarafından işe alınan ve yeniden programlanan monosit türevi makrofajlar, anjiyojenik değişimi güçlendiren anjiyojenik faktörlerin ana kaynağı olarak hizmet eder. Tümör endoteli, anjiyopoietin-2'yi serbest bırakır ve ayrıca TIE2 reseptörünü eksprese eden monositlerin (TEM) tümör bölgelerine toplanmasını kolaylaştırır. Tümörle ilişkili makrofajlar (TAM), tümörlerin avasküler alanlarındaki hipoksiyi algılar ve VEGFA gibi anjiyojenik faktörlerin üretimiyle reaksiyona girer. VEGFA, endotel hücrelerinin (EC) ve makrofajların kemotaksisini uyarır. Bazı tümörlerde TAM'ın MMP9'un ana kaynağı olduğu ortaya çıktı. MMP9'un TAM tarafından artan ekspresyonu, hücre dışı matris (ECM) bozulmasına ve biyoaktif VEGFA'nın salınmasına aracılık eder. TAM tarafından salınan diğer anjiyogenik faktörler arasında temel fibroblast büyüme faktörü (bFGF), timidin fosforilaz (TP), ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü (uPA) ve adrenomedullin (ADM) yer alır. Anjiyogenezin indüksiyonu için makrofajlar tarafından kullanılan aynı faktörler (vasküler endotelyal büyüme faktörü A (VEGF-A) ve MMP9 gibi) lenfanjiyogenezi destekler. TAM, lenfatik endotelyumun yerleşik belirteçlerinden biri olan LYVE-1'i eksprese edebilir. TAM, tümör lenfanjiyogenezini yalnızca pro-lenfanjiyogenik faktörlerin salgılanmasıyla değil aynı zamanda lenfatik EC'ye trans-farklılaşma yoluyla da destekler. Yeni pro-anjiyogenik faktör YKL-40, sitokinler veya büyüme faktörleri olarak görev yapan bir memeli kitinaz benzeri proteinler (CLP) ailesine aittir. İnsan CLP ailesi YKL-40, YKL-39 ve SI-CLP'den oluşur. Makrofajlarda her üç CLP'nin üretimi sitokinler tarafından antagonistik olarak düzenlenir. Yakın zamanda YKL-40'ın in vitro ve hayvan tümör modellerinde anjiyogenezi indüklediği tespit edildi. YKL-40-nötralize edici monoklonal antikor, tümör anjiyogenezini ve ilerlemesini bloke eder. YKL-39 ve SI-CLP'nin tümör anjiyogenezi ve lenfanjiyogenezdeki rolü henüz araştırılmayı beklemektedir.

13071728

ARKA PLAN Dünya Sağlık Örgütü (WHO), 2015 yılında, CD4 sayısına bakılmaksızın HIV ile yaşayan tüm kişilerin tanı konulduktan sonra antiretroviral tedaviye (ART) başlamasını öneren revize edilmiş kılavuzlar yayınladı. Ancak, çok az çalışma ART'ın hızlı bir şekilde yaygınlaştırılması için gereken küresel kaynakları öngörmüştür. Sağlık Politikası Projesi kapsamında, 2015'ten 2020'ye kadar ART'ye uygunluk ve sayıların yanı sıra tesis düzeyinde gerekli mali kaynakları tahmin etmek amacıyla 97 ülke için modelleme analizleri gerçekleştirdik. Tahmini mali gereksinimleri mevcut tahmini finansmanla karşılaştırdık. YÖNTEMLER VE BULGULAR Mevcut kapsam seviyeleri ve gelecekteki tedavi ihtiyacı, ülkeye özgü epidemiyolojik ve demografik verilere dayanıyordu. Tedavi gören bireylerin simüle edilmiş yıllık sayıları üç senaryodan elde edilmiştir: (1) ülkelerin ART için uygunluk konusundaki mevcut politikalarının devamı, (2) DSÖ 2013 uygunluk kılavuzunun bazı yönlerinin evrensel olarak benimsenmesi ve (3) uygunluğun genişletilmesi. DSÖ 2015 yönergeleri ve HIV/AIDS Ortak Birleşmiş Milletler Programı "90-90-90" ART hedeflerinin karşılanması. Antiretroviral ilaçlar, laboratuvar testleri ve tesis düzeyindeki personel ve genel giderler için yıllık kaynak gereksinimlerindeki belirsizliği modelledik. Ülkelerin mevcut uygunluk planlarını sürdürmesi ve kapsamı tarihsel oranlara dayalı olarak artırması durumunda 2020 yılına kadar 25,7 (%95 CI 25,5, 26,0) milyon yetişkin ve 1,57 (%95 CI 1,55, 1,60) milyon çocuğun ART alabileceğini tahmin ediyoruz ki bu iddialı olabilir. Ülkeler, DSÖ 2013 kılavuzlarının bazı yönlerini aynı şekilde benimserse, 2020 yılına kadar 26,5 (%95 GA 26,0 – 27,0) milyon yetişkin ve 1,53 (%95 GA 1,52, 1,55) milyon çocuk ART kullanıyor olabilir. 90-90-90 senaryosuna göre, 30,4 (%95 CI 30,1, 30,7) milyon yetişkin ve 1,68 (%95 CI 1,63, 1,73) milyon çocuk 2020 yılına kadar tedavi alabilecektir. Bu ülkelerde ART'nin yaygınlaştırılması için ihtiyaç duyulan tesis düzeyinde mali kaynakların 2015'ten 2020'ye kadar olduğu tahmin edilmektedir. Mevcut senaryoya göre 45,8 (%95 GA 45,4, 46,2) milyar ABD Doları, DSÖ 2013 senaryosuna göre 48,7 (%95 GA 47,8, 49,6) milyar ABD Doları ve 90-90 senaryosuna göre 52,5 (%95 GA 51,4, 53,6) milyar ABD Doları -90 senaryosu. Son zamanlardaki dış ve iç finansman eğilimlerinin öngörülmesinden sonra, tahmini 6 yıllık finansman açığı, maliyet senaryosuna ve ABD Başkanının AIDS Yardımı için Acil Durum Planı katkı düzeyine bağlı olarak, yalnızca ART ürünleri için olan boşlukla birlikte, 19,8 milyar ABD Doları ile 25,0 milyar ABD Doları arasında değişmektedir. 14,0 ila 16,8 milyar ABD Doları arasında değişmektedir. Çalışma, ART hizmet sunumu için gerekli olan tesislerin ve diğer maliyetlerin hariç tutulması ve ülkeye ve bölgeye özgü verilerin kullanılabilirliği ve kalitesi ile sınırlıdır. SONUÇLAR Üç senaryoda ART alan tahmini kişi sayısı, test et ve öner yaklaşımını benimsemedikçe ülkelerin 90-90-90 tedavi hedefine (2020 itibariyle ART kullanan HIV ile yaşayan kişilerin %81'i) ulaşma ihtimalinin düşük olduğunu göstermektedir. ART kapsamını artırın. Sonuçlarımız, ART'nin yaygınlaştırılması için gelecekteki kaynak ihtiyaçlarının başka yerlerde belirtilenden daha küçük olduğunu, ancak yine de yerel veya yenilikçi finansman kaynaklarından ek kaynak seferberliği veya verimlilik kazanımları olmadan küresel HIV yanıtının sürdürülebilirliğini önemli ölçüde tehdit ettiğini gösteriyor. Dünya DSÖ 2015 kılavuzlarını benimsemeye doğru ilerlerken, değeri burada değerlendirilen düşük maliyetli, son derece etkili antiretroviral rejimlerin uygulamaya konması da dahil olmak üzere teknolojideki ilerlemeler, daha fazla insanın ART kullanmasına olanak tanıyan "oyun değiştiriciler" olabilir. Mevcut kaynaklarla.

13072112

RNA polimeraz (Pol) II tarafından transkripsiyonel uzama sürecine bir dizi protein ve ilaç dahil edilmiştir, ancak in vivo uzama oranını (dakika başına nükleotid ilavesi) ve işlenebilirliği (başlatma olayı başına nükleotit ilavesi) yöneten faktörler zayıftır. anlaşıldı. Burada Pol II'nin Rpb2 alt birimindeki bir mutasyonun hem uzama oranını hem de in vivo işlenebilirliği azalttığını gösterdik. Buna karşılık, test edilen varsayılan uzama faktörlerinin hiçbiri uzama oranını etkilemez, ancak THO kompleksi ve Spt4'teki mutasyonlar işlenebilirliği önemli ölçüde azaltır. 6-azaurasil ve mikofenolik asit ilaçları hem uzama hızını hem de işlenebilirliği azaltır ve bu işlenebilirlik kusuru Spt4, TFIIS ve CTDK-1'deki mutasyonlar tarafından ağırlaştırılır. Sonuçlarımız, in vivo olarak Pol II uzama hızının azalmasının, kromatin şablonu boyunca erken ayrışmaya yol açtığını ve Pol II işlenebilirliğinin uzama oranından ayrılabileceğini göstermektedir.

13072113

Caenorhabditis elegans, sağlıklı yaşlanmayı düzenleyen korunmuş mekanizmaların analizi için güçlü bir modeldir. Yaşlanan nematod sinir sisteminde nöron ölümü ve/veya tespit edilebilir süreç kaybı kolayca görülmez, ancak dendrit yeniden yapılanması ve sinaptik bütünlük kaybının insan beyninin zayıflamasına ve işlev bozukluğuna katkıda bulunduğu varsayıldığından, floresan mikroskobu ve elektron mikroskobu (EM) birleştirdik. ) sinir sistemi değişikliklerini yüksek çözünürlükte taramak için. Yaşlanan C. elegans sinir sistemindeki morfolojik değişimin iki ana bileşenini rapor ediyoruz: (1) belirli nöronlardan yeni büyümelerin birikmesi ve (2) sinaptik bütünlükte fiziksel düşüş. Ana dendritten dallanma veya somatadan yeni büyüme dahil olmak üzere yeni büyüme fenotipleri, bazı yaşlanan nöronlarda yüksek frekansta ortaya çıkıyor, ancak hepsinde değil. Mitokondri genellikle yaşla ilişkili dal bölgeleriyle ilişkilidir. Azalan insülin sinyallemesi, yaşlılıkta ALM ve PLM nöron yapısal bütünlüğünün bir miktar korunmasını sağlar ve hem DAF-16/FOXO hem de ısı şok faktörü transkripsiyon faktörü HSF-1, nöroprotektif işlevler gerçekleştirir. hsf-1 bu kapasitesiyle hücreyi otonom olarak hareket ettirebilmektedir. Sinaps açısından zengin bölgelerdeki EM değerlendirmesi, sinaptik vezikül sayılarında çarpıcı bir düşüş ve presinaptik yoğunluk boyutunda bir azalma olduğunu ortaya koymaktadır. İlginç bir şekilde, lokomotor becerilerini koruyan yaşlı hayvanlar, aynı yaştaki yıpranmış hayvanlara göre daha az sinaptik düşüş sergiliyor; bu da sinaptik bütünlüğün lokomotor sağlık süresiyle ilişkili olduğunu gösteriyor. Verilerimiz, yaşlanan C. elegans sinir sistemi ile memeli beyni arasındaki benzerlikleri ortaya koyuyor ve bu da yaşa bağlı nöronal tepkilerin korunduğunu gösteriyor. C. elegans'taki nöronal yaşlanma mekanizmalarının diseksiyonu, beyin sağlığı süresini uzatan tedavilerin gelişimini etkileyebilir.

13083189

HEDEFLER Çevresel belirleyicilerin fiziksel aktivite kalıpları üzerindeki önemli etkisinin bilinmesine rağmen, fiziksel aktivitenin çevresel/bağlamsal belirleyicilerinin etkisini değerlendirmek için çok az ampirik araştırma yapılmıştır. Bu makale, ABD'li ergenlerin alt popülasyonları arasındaki fiziksel aktivite ve hareketsizlik kalıplarının çevresel ve sosyodemografik belirleyicilerini araştırmayı amaçlamaktadır. Çevresel belirleyicileri, fiziksel aktiviteye katılma fırsatı üzerinde doğrudan etki yaratan, fiziksel çevredeki değiştirilebilir faktörler olarak tanımlıyoruz. Mevcut araştırma, fiziksel aktivite ve hareketsizliğin çevresel ve sosyodemografik belirleyicilerini inceliyor ve bu bulguların, ergenler arasında fiziksel aktiviteyi artırmak ve hareketsizliği azaltmak için toplumsal düzeyde müdahale stratejilerine işaret edebileceğini ima ediyor. ÇALIŞMA TASARIMI VE METODOLOJİSİ Çalışma popülasyonu, ABD ortaokul ve liselerine kayıtlı 17.766 ABD'li ergen (3933 Hispanik olmayan siyah, 3148 Hispanik ve 1337 Asyalı dahil) üzerinde yapılan 1996 Ulusal Ergen Sağlığı Ulusal Boylamsal Çalışmasından elde edilen ulusal temsili verilerden oluşmaktadır. Hareketsizlik saatleri/hafta (TV/video izleme ve video/bilgisayar oyunları) ve orta ila şiddetli fiziksel aktivite saatleri/hafta anket ile toplandı. Sonuç değişkenleri orta ila şiddetli fiziksel aktivite ve hareketsizlik olup kategorilere ayrılmıştır (fiziksel aktivite: haftada 0-2 kez, haftada 3-4 kez ve haftada >/=5 kez; hareketsizlik: 0-10 saat/hafta). hafta, 11-24 saat/hafta ve >/=25 saat/hafta). Fiziksel aktivite ve hareketsizliğin sosyodemografik ve çevresel bağıntıları, maruz kalma ve kontrol değişkenleri olarak kullanılmış ve cinsiyet, yaş, kentte ikamet etme, okul beden eğitimi programına katılım, toplumsal rekreasyon merkezi kullanımı, mahallede rapor edilen toplam ciddi suç vakaları, sosyoekonomik durum, etnik köken, Amerika Birleşik Devletleri'nde ikamet edilen nesil, evde anne/babanın varlığı, hamilelik durumu, çalışma durumu, okul durumu, bölge ve görüşme ayı. Beden eğitimi ve rekreasyon programlarının ve sosyodemografik faktörlerin fiziksel aktivite ve hareketsizlik kalıpları üzerindeki potansiyel etkisine ilişkin kanıtları incelemek amacıyla çevresel ve sosyodemografik faktörlerle ilişkili cinsiyet ve etnik etkileşimleri araştırmak için yüksek, düşük ve orta fiziksel aktivite ve hareketsizliğe ilişkin lojistik regresyon modelleri kullanıldı. . SONUÇLAR İspanyol kökenli olmayan siyahi ve İspanyol kökenli ergenlerde orta ila şiddetli fiziksel aktivite daha düşük, hareketsizlik ise daha yüksekti. Bu ergenler için okul beden eğitimi programlarına katılım oldukça düşüktü ve yaşla birlikte azalıyordu. Günlük okul beden eğitimi (BE) programı derslerine katılım (düzeltilmiş oran oranı [AOR]: 2,21; güven aralığı [CI]: 1,82-2,68) ve topluluk rekreasyon merkezi kullanımı (AOR: 1,75; CI: 1,56-1,96) yüksek düzeyde orta ila şiddetli fiziksel aktiviteye katılma olasılığının artmasıyla ilişkilidir. Annenin eğitimi, yüksek hareketsizlik kalıplarıyla ters orantılıydı; örneğin, annenin lisans veya mesleki diplomaya sahip olması, yüksek hareketsizlik için 0,61'lik bir AOR (GA: 0,48-0,76) ile ilişkilendirildi. Yüksek aile geliri, orta ila şiddetli fiziksel aktivitede artış (AOR: 1,43; CI: 1,22-1,67) ve hareketsizlikte azalma (AOR: 0,70; CI: 0,59-0,82) ile ilişkiliydi. Yüksek mahalle ciddi suç düzeyi, en yüksek orta ve şiddetli fiziksel aktivite kategorisine düşme olasılığının azalmasıyla ilişkilendirildi (AOR:.77; CI:.66-.91). SONUÇLAR Bu sonuçlar, okul beden eğitimi ve toplumsal rekreasyon programlarına katılım gibi değiştirilebilir çevresel faktörler ile ergenlerin aktivite modelleri arasında önemli ilişkiler olduğunu göstermektedir. Okul Beden Eğitimi programlarına katılımın ABD'li ergenlerin fiziksel aktivite kalıpları üzerindeki belirgin ve anlamlı etkisine rağmen, bu tür okul Beden Eğitimi programlarına çok az sayıda ergen katılmıştır; tüm ergenlerin yalnızca %21,3'ü

13097856

BAĞLAM 2002 yılında dünya çapında intihar nedeniyle tahminen 877.000 hayat kaybedildi. Bazı gelişmiş ülkeler ulusal intihar önleme planlarını uygulamaya koymuştur. Her ne kadar bu planlar genellikle birden fazla müdahaleyi önerse de bunların etkinliği nadiren değerlendirilmektedir. HEDEFLER Belirli intiharı önleyici müdahalelerin etkinliğine ilişkin kanıtları incelemek ve gelecekteki önleme programları ve araştırmaları için önerilerde bulunmak. VERİ KAYNAKLARI VE ÇALIŞMA SEÇİMİ İlgili yayınlar, intiharın önlenmesiyle ilgili çok sayıda arama terimi kullanılarak MEDLINE, Cochrane Kütüphanesi ve PsychINFO veritabanlarının elektronik aramaları yoluyla belirlendi. 1966 ile Haziran 2005 arasında yayınlanan çalışmalar, ana alanlardaki önleyici müdahaleleri değerlendirenleri içeriyordu; genel halk ve profesyoneller için eğitim ve farkındalık; risk altındaki bireylere yönelik tarama araçları; psikiyatrik bozuklukların tedavisi; öldürücü araçlara erişimin kısıtlanması; ve intiharla ilgili medyanın sorumlu haberciliği. VERİ ÇIKARILMASI İlgilenilen birincil sonuçlara ilişkin veriler çıkarıldı: intihar davranışı (tamamlama, girişim, fikir), ara veya ikincil sonuçlar (tedavi arayışı, risk altındaki bireylerin belirlenmesi, antidepresan reçetesi/kullanım oranları, yönlendirmeler) veya her ikisi. 15 ülkeden uzmanlar tüm çalışmaları inceledi. Dahil edilen makaleler, tamamlanmış ve intihara teşebbüs ve intihar düşüncesi hakkında rapor veren makalelerdi; veya uygun olduğu durumlarda, yardım arama davranışı, risk altındaki bireylerin belirlenmesi, tedaviye başlama ve antidepresan reçeteleme oranları dahil olmak üzere ara sonuçlar. Araştırma sorusunun açıkça tanımlandığı 3 ana çalışma türünü dahil ettik: sistematik incelemeler ve meta-analizler (n = 10); niceliksel çalışmalar, ya randomize kontrollü çalışmalar (n = 18) ya da kohort çalışmaları (n = 24); ve ekolojik veya popülasyona dayalı çalışmalar (n = 41). Çalışma popülasyonlarının ve metodolojinin heterojenliği resmi meta-analize izin vermedi; böylece bir anlatı sentezi sunulmaktadır. VERİ SENTEZİ Hekimlerin eğitimi ve öldürücü araçlara erişimin kısıtlanmasının intiharı önlediği ortaya çıktı. Kamu eğitimi, tarama programları ve medya eğitimi gibi diğer yöntemlerin daha fazla test edilmesi gerekmektedir. SONUÇ Hekimlere depresyonun tanınması ve tedavisi konusunda eğitim verilmesi ve öldürücü yöntemlere erişimin kısıtlanması intihar oranlarını azaltmaktadır. Diğer müdahalelerin etkililiğine ilişkin daha fazla kanıta ihtiyaç vardır. İntihar önleme programlarının hangi bileşenlerinin intihar ve intihar girişimi oranlarını azaltmada etkili olduğunu belirlemek, sınırlı kaynakların kullanımını optimize etmek açısından önemlidir.

13106686

DNA'nın bağışıklık sistemi tarafından algılanması, antiviral bağışıklık için kritik öneme sahiptir ancak aynı zamanda lupus eritematozus (LE) gibi otoimmün hastalıkları da tetikleyebilir. Burada, sitozolik DNA'nın tespitinde hasarla ilişkili bir DNA modifikasyonunun dahil olduğuna dair kanıt sağladık. DNA'daki oksidatif hasarın bir belirteci olan oksitlenmiş baz 8-hidroksiguanozin (8-OHG), 3' onarım eksonükleaz 1 (TREX1) aracılı bozunmaya duyarlılığını azaltarak sitozolik immün tanımayı güçlendirdi. Oksidatif modifikasyonlar, lizozomal reaktif oksijen türlerine (ROS) maruz kalma sırasında patojen DNA'sında ve ayrıca oksidatif patlama sırasında nötrofil hücre dışı tuzak (NET) DNA'sında fizyolojik olarak ortaya çıktı. 8-OHG, LE hastalarının UV'ye maruz kalan cilt lezyonlarında da bol miktarda mevcuttu ve tip I interferon (IFN) ile aynı yerde bulunuyordu. Lupusa yatkın farelerin derisine oksitlenmiş DNA enjeksiyonu, hastalarda ilgili lezyonlarla yakından eşleşen lezyonlara neden oldu. Dolayısıyla oksitlenmiş DNA, enfeksiyon, steril inflamasyon ve otoimmünite için önemli etkileri olan prototipik bir hasarla ilişkili moleküler modeli (DAMP) temsil eder.

13108582

Hücre dışı matrisin önemli bir bileşeni olan Osteopontin (OPN), dokunun yeniden şekillenmesi sırasındaki fibrotik süreçle ilişkilidir. OPN ve sitokin interlökin (IL)-18'in bir dizi insan kardiyak patolojisinde aşırı eksprese edildiği gösterilmiştir. Bu çalışmada IL-18'in kardiyak OPN ekspresyonunun düzenlenmesinde ve bunu takip eden interstisyel fibroz ve diyastolik fonksiyon bozukluğundaki rolünü belirledik. Sol ventriküler basınç ve aşırı hacim yükünün fare modellerinde IL-18, OPN ekspresyonu ve interstisyel fibrozda paralel artışlar gösterdik. 2 hafta boyunca uygulanan eksojen rekombinant (r)IL-18, kardiyak OPN ekspresyonunu, interstisyel fibrozu ve diyastolik fonksiyon bozukluğunu arttırdı. T yardımcı (Th)1 lenfosit fenotipinin seçici bir toll benzeri reseptör (TLR)9 agonisti ile uyarılması, kardiyak IL-18 ve OPN ekspresyonunu indükledi; bu, artmış kardiyak fibriler kollajen konsantrasyonları ve interstisyel fibrozis ile ilişkili olup diyastolik fonksiyon bozukluğuna yol açtı. rIL-18, birincil kardiyak fibroblast kültürlerinde OPN ekspresyonunu ve protein seviyelerini indükledi. TLR9 ile uyarılmış T lenfosit kültürlerinden elde edilen şartlandırılmış ortam, kalp fibroblastlarında IL-18 ve OPN ekspresyonunu indüklerken, IL-18 reseptörünün nötrleştirici bir antikorla bloke edilmesi, OPN ekspresyonundaki artışı ortadan kaldırdı. Ayrıca, transkripsiyonel faktör interferon düzenleyici faktör (IRF)1 veya IRF1 küçük müdahaleci RNA'daki (siRNA) bir mutasyon, kalp fibroblastlarında IL-18 ve OPN ekspresyonunun azalmasıyla sonuçlandı. Aşırı basınç yüküyle IRF1 mutant fareler, vahşi tiple karşılaştırıldığında kalp dokusunda IL-18 ve OPN ekspresyonunun aşağı regülasyonunu, kardiyak fibrotik gelişimin azaldığını ve sol ventriküler fonksiyonun arttığını gösterdi. Bu sonuçlar, IL-18'in indüksiyonunun OPN aracılı kardiyak fibrozisi ve diyastolik fonksiyon bozukluğunu düzenlediğine dair doğrudan kanıt sağlar.

13116880

10'dan fazla farklı olgun hücre tipi içeren memeli kan sistemi, hematopoietik kök hücre (HSC) adı verilen spesifik bir hücre tipi üzerinde durur. Sistem içerisinde yalnızca HSC'ler hem çok potansiyelli olma hem de kendini yenileme yeteneğine sahiptir. Multipotens, tüm fonksiyonel kan hücrelerine farklılaşma yeteneğidir. Kendini yenileme, farklılaşma olmadan HSC'nin kendisini ortaya çıkarma yeteneğidir. Olgun kan hücreleri (MBC'ler) ağırlıklı olarak kısa ömürlü olduğundan, HSC'ler sürekli olarak daha farklılaşmış progenitörler sağlarken, kendini yenileme ve farklılaşmayı hassas bir şekilde dengeleyerek yaşam boyunca HSC havuz boyutunu uygun şekilde korur. Bu nedenle HSC'nin kendini yenileme ve farklılaşma mekanizmalarını anlamak merkezi bir konu olmuştur. Bu derlemede hematopoietik sistemin hiyerarşik yapısına, yetişkin HSC'lerin kendini yenilemesini ve farklılaşmasını düzenleyen mikro çevre ve moleküler ipuçlarına ilişkin mevcut anlayışa ve HSC biyolojisini anlamak için şu anda ortaya çıkan sistem yaklaşımlarına odaklanıyoruz.

13123189

ARKA PLAN RNA-Seq, transkript bolluğunun ölçülme biçiminde devrim yaratıyor. RNA-Seq verilerinden transkript miktarının belirlenmesinde önemli bir zorluk, birden fazla gen veya izoforma eşlenen okumaların işlenmesidir. Hangi transkriptlerin aynı genin izoformları olduğunu belirlemek zor olduğundan, bu konu özellikle dizili genomların yokluğunda de novo transkriptom düzenekleriyle nicelik belirleme için önemlidir. İkinci önemli konu ise okuma sayısı, okuma uzunluğu ve okumaların cDNA fragmanlarının bir ucundan mı yoksa her iki ucundan mı geldiği açısından RNA-Seq deneylerinin tasarımıdır. SONUÇLAR Tek uçlu veya çift uçlu RNA-Seq verilerinden gen ve izoform bolluğunu ölçmek için kullanıcı dostu bir yazılım paketi olan RSEM'i sunuyoruz. RSEM, bolluk tahminleri, %95 güvenilirlik aralıkları ve görselleştirme dosyalarının çıktısını verir ve ayrıca RNA-Seq verilerini simüle edebilir. Mevcut diğer araçların aksine, yazılım bir referans genomuna ihtiyaç duymuyor. Böylece, bir de novo transkriptom birleştirici ile kombinasyon halinde RSEM, sekanslanmış genomları olmayan türler için doğru transkript miktarının belirlenmesini sağlar. Simüle edilmiş ve gerçek veri setlerinde RSEM, referans genomuna dayanan ölçüm yöntemlerine göre daha üstün veya karşılaştırılabilir bir performansa sahiptir. RSEM'in belirsiz haritalama okumalarını etkili bir şekilde kullanma yeteneğinden yararlanarak, doğru gen düzeyindeki bolluk tahminlerinin en iyi şekilde çok sayıda kısa tek uçlu okumayla elde edildiğini gösterdik. Öte yandan, tek genler içindeki izoformların göreceli frekanslarına ilişkin tahminler, her bir gen için olası ekleme formlarının sayısına bağlı olarak çift uçlu okumaların kullanılması yoluyla geliştirilebilir. SONUÇLAR RSEM, RNA-Seq verilerinden transkript bolluğunu ölçmek için doğru ve kullanıcı dostu bir yazılım aracıdır. Bir referans genomunun varlığına dayanmadığından, de novo transkriptom düzenekleriyle nicelik belirleme için özellikle kullanışlıdır. Buna ek olarak RSEM, şu anda nispeten pahalı olan RNA-Seq ile ölçüm deneylerinin uygun maliyetli tasarımı için değerli rehberlik sağlamıştır.

13135544

Çekirdek algılama yoluyla çift yönlü olarak iletişim kuran ve tasarlanmış gen devreleri aracılığıyla birbirlerinin gen ifadesini ve hayatta kalmasını düzenleyen iki Escherichia coli popülasyonundan oluşan sentetik bir ekosistem inşa ettik. Sentetik ekosistemimiz mantık ve dinamikler açısından kanonik avcı-av sistemlerine benzemektedir. Yırtıcı hücreler, avda öldürücü bir proteinin ekspresyonunu indükleyerek avı öldürürken, av, yırtıcı hayvanda bir panzehir proteininin ekspresyonunu ortaya çıkararak yırtıcı hayvanları kurtarır. Yırtıcı hayvan ve av popülasyonlarının neslinin tükenmesi, bir arada yaşaması ve salınım dinamikleri, sistemin mikrokemostatlarda uzun süreli kültürlenmesiyle deneysel olarak doğrulandığı üzere çalışma koşullarına bağlı olarak mümkündür. Bu sistem dinamiklerini yakalamak için basit bir matematiksel model geliştirildi. Deneyler ve matematiksel analiz arasındaki tutarlı etkileşim, etkileşim halindeki popülasyonların dinamiklerinin öngörülebilir bir şekilde keşfedilmesine olanak tanır.

13162391

İçi boş ağaçlara açılan deliklerin üzerine takılan bir huni tuzağı, Chatham County, Ga'nın Ossabaw Adası'ndaki yetişkin flebotomin kum sineklerini (Lutzomyia shannoni Dyar) yakalamak için kullanıldı. Bu böcekler gün boyunca içi boş ağaçlarda dinlendiler ve huni tuzaklarıyla toplandılar. gece ağaç kovuklarından çıktı. Tuzak hafif, dayanıklı, ucuz, su geçirmez ve seçicidir. Bu tuzak kullanılarak, adada yetişkin sineklerin bol olduğu Temmuz ve Ağustos 1988'de tek bir araştırmacı tarafından gece başına 100'den fazla sağlıklı L. shannoni ++ yakalandı.

13172737

Kronik kokainden çekilme, sistin/glutamat değişimini (xc-) azaltarak, akümbens çekirdeğindeki hücre dışı glutamat seviyelerini azaltır. Xc-'nin N-asetilsistein ile aktive edilmesi, hücre dışı glutamatı geri kazandırır ve kokainin neden olduğu ilaç arayışını önler. Xc- aktivasyonunun, presinaptik grup II metabotropik glutamat reseptörleri (mGluR2/3) üzerindeki glutamaterjik tonu artırarak ve dolayısıyla uyarıcı iletimi engelleyerek ilaç arayışını önlediği varsayılmıştır. İlk deneyde, xc-'den türetilen glutamatın mGluR2/3 yoluyla uyarıcı iletimi düzenleme kapasitesi belirlendi. Sistin'in fizyolojik seviyeleri (100-300 nm), nukleus accumbens veya prefrontal korteksten alınan akut doku dilimlerine geri getirildi. Sistin, glutamat akışını arttırdı ve minyatür EPSC (mEPSC) ve spontan EPSC (sEPSC) frekansının yanı sıra uyarılmış EPSC genliğini azalttı. Sistinin bu etkileri presinaptikti çünkü mEPSC veya sEPSC amplitüdünde bir değişiklik yoktu ve uyarılmış EPSC eşleştirilmiş nabız kolaylaştırma oranında bir artış vardı. EPSC'lerde sistin kaynaklı azalma, xc- veya mGluR2/3'ün bloke edilmesiyle tersine çevrildi. İkinci deneyde, mGluR2/3'ün bloke edilmesi, N-asetilsistinin, kokaini kendi kendine tatbik etmek üzere eğitilmiş sıçanlarda ilaç arayışının yeniden başlatılmasını engelleme yeteneğini önledi. Bu veriler, xc-'den türetilen sinaptik olmayan glutamatın, sinaptik glutamat salınımını modüle ettiğini ve dolayısıyla kokain kaynaklı ilaç arayışını düzenlediğini göstermektedir.

13179318

Geleneksel Kaplan-Meier veya Cox regresyon analizinde genellikle başlangıçta ölçülen bir risk faktörü daha sonraki mortaliteyle ilişkilidir. Ancak takip sırasında bazı şeyler değişebilir: Ya sabit bir temel risk faktörünün etkisi zamanla değişebilir, bu da zamanla ilişkilerin zayıflamasına veya güçlenmesine neden olabilir ya da risk faktörünün kendisi zaman içinde değişebilir. Bu yazıda, sabit bir temel risk faktörünün kısa vadeli ve uzun vadeli etkileri (zamana bağlı etkiler olarak adlandırılan) ele alınmaktadır. Düşük kilonun, özellikle kısa vadede diyaliz hastalarında ölüm açısından güçlü bir risk faktörü olduğunu gösteren bir örnek sunulmaktadır. Bunun tersine aşırı kilo, uzun vadede kısa vadeye göre daha güçlü olan ölüm oranı açısından bir risk faktörüdür. Ek olarak, zamanla değişen risk faktörlerinin (zamana bağlı risk faktörleri olarak da adlandırılan) mortaliteyle nasıl ilişkili olduğunun analizi, sekellere göre ayarlama yapma tuzağına dikkat edilerek gösterilmektedir. Zaman içindeki etkilerin doğru analizi, açık bir araştırma sorusuyla yönlendirilmelidir. Zamana bağlı etkilerin yanı sıra zamana bağlı risk faktörlerine ait olan her iki tür araştırma sorusu da zamana bağlı Cox regresyon analizi ile analiz edilebilir. Zamana bağlı risk faktörlerini kullanmanın genellikle yalnızca kısa vadeli etkilere odaklanmayı gerektirdiği gösterilecektir.

13189693

Neuregulin 1 (NRG1), postsinaptik erbB4 reseptör tirozin kinazı aktive eden salgılanan bir trofik faktördür. Hem NRG1 hem de erbB4 şizofreni ile defalarca ilişkilendirilmiştir, ancak bunların alt hedefleri iyi tanımlanmamıştır. ErbB4, internöronlarda oldukça bol miktarda bulunur ve NRG1 aracılı erbB4 aktivasyonunun, internöron fonksiyonunu modüle ettiği gösterilmiştir, ancak NRG1-erbB4 sinyallemesinin, internöron dendritik büyümesinin düzenlenmesindeki rolü iyi anlaşılmamıştır. Burada NRG1/erbB4'ün, önemli bir dendritik Rac1-GEF olan kalirin yoluyla olgun internöronlardaki dendritlerin büyümesini desteklediğini gösteriyoruz. Son çalışmalar KALRN geninin şizofreni ile ilişkisini göstermiştir. Verilerimiz, bu etkiler için kritik bölge olarak kalirin-7'nin C terminalindeki fosforilasyonun önemli bir rolüne işaret etmektedir. Şizofrenide internöron dendrit uzunluğunun azalması meydana geldiğinden, NRG1-erbB4 sinyallemesinin internöron dendritik morfogenezi nasıl modüle ettiğini anlamak, kortikal devrelerde hastalıkla ilişkili değişikliklere ışık tutabilir.

13205096

ARKA PLAN Akut miyeloid lösemili (AML) hastalarda, uygun tedaviyi belirlemek için tekrarlayan sitogenetik anormalliklerin varlığı veya yokluğu kullanılır. Ancak mevcut sınıflandırma sistemi hastalığın moleküler heterojenliğini tam olarak yansıtmamaktadır ve özellikle normal karyotipli orta riskli AML'li hastalar için tedavi sınıflandırması zordur. YÖNTEMLER AML'li 116 yetişkinin (normal karyotipli 45'i dahil) periferik kan örneklerinde veya kemik iliği örneklerinde gen ekspresyon düzeylerini belirlemek için tamamlayıcı DNA mikrodizileri kullandık. Farklı gen ekspresyonu imzalarına sahip moleküler alt grupları tanımlamak için denetimsiz hiyerarşik kümeleme analizini kullandık. 59 hastadan alınan örneklerden oluşan bir eğitim seti kullanarak, gen ifadesine dayalı bir klinik sonuç tahmincisi tasarlamak için yeni bir denetimli öğrenme algoritması uyguladık ve daha sonra bunu kalan 57 hastadan oluşan bağımsız bir doğrulama grubu kullanarak test ettik. SONUÇLAR Denetimsiz analiz, AML'de normal karyotipli iki prognostik olarak ilgili alt grup dahil olmak üzere AML'nin yeni moleküler alt tiplerini tanımladı. Denetimli öğrenme algoritmasını kullanarak, normal karyotipli (P=) AML'li hasta alt grubu da dahil olmak üzere bağımsız doğrulama grubundaki (P=0.006) hastalar arasında genel sağkalımı doğru bir şekilde tahmin eden optimal 133 genli bir klinik sonuç belirleyicisi oluşturduk. 0,046). Çok değişkenli analizde, gen ekspresyonu belirleyicisi güçlü bir bağımsız prognostik faktördü (olasılık oranı, 8,8; yüzde 95 güven aralığı, 2,6 ila 29,3; P<0,001). SONUÇLAR Gen ekspresyonu profilinin kullanılması yetişkin AML'nin moleküler sınıflandırmasını geliştirir.

13205803

Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri İşgücü ve Kariyer Geliştirme Ofisi, kanıta dayalı eğitim, kariyer ve liderlik gelişimi ve toplum sağlığı sonuçlarını iyileştirmek için stratejik iş gücü planlaması yoluyla yetkin, sürdürülebilir ve çeşitliliğe sahip bir halk sağlığı iş gücü geliştirmeye kararlıdır. Bu makale, sekiz ana araştırma teması olarak özetlenen halk sağlığı işgücü araştırmasının önceliklerini belirlemeye yönelik önceki çabaları gözden geçirmektedir. Altı işlevsel alanı (yani tanım ve standartlar, veriler, metodoloji, değerlendirme, politika ve yaygınlaştırma ve çeviri) içeren halk sağlığı iş gücü araştırmalarına yönelik stratejik bir çerçevenin ana hatlarını çiziyoruz. Eyleme geçirilebilir bir halk sağlığı araştırma gündeminin geliştirilmesini kavramsallaştırmak ve önceliklendirmek için, halk sağlığı iş gücü kategorilerine göre iş gücü analizinde temel zorlukların bir matrisini oluşturduk. Halk sağlığı işgücü araştırmalarına yönelik değerli yöntemleri, modelleri ve yaklaşımları belirlemek için kapsamlı incelemeler yapıldı. Halk sağlığı iş gücü ve kariyer geliştirme araştırmalarına yönelik öncelikli alanları ele almak için yeni araçlar ve yaklaşımlar araştırıyor ve sosyal bilimlerin çeşitli disiplinlerinden gelen araçların, halk sağlığı iş gücü araştırmalarını ve politikasını ilerletmeye yönelik bir araştırma çerçevesinin geliştirilmesine nasıl rehberlik edebileceğini değerlendiriyoruz.

13221399

Memeli genomunun bölgeye özgü manipülasyonunu başarabilme yeteneğinin, temel ve uygulamalı araştırmalar için yaygın sonuçları vardır. Gen hedefleme, bir hücreye verilen bir DNA molekülünün karşılık gelen kromozomal segmenti homolog rekombinasyonla değiştirdiği ve böylece genomu manipüle etmek için kesin bir yol sunduğu bir süreçtir. Geçmişte, gen hedeflemenin memeli hücrelerine uygulanması, düşük verimliliği nedeniyle sınırlıydı. Çinko parmak nükleazları (ZFN'ler), hedef genlere DNA çift sarmallı kırılmalar sağlayarak, daha sonra hücrenin endojen homolog rekombinasyon mekanizmasını uyararak gen hedeflemenin verimliliğini artırma konusunda umut vaat ediyor. Son sonuçlar, ZFN'lerin insanda hastalığa neden olan bir gende %20'ye kadar hedefleme frekansları oluşturmak için kullanılabileceğini göstermiştir. Bu in vitro bulguları in vivo uygulamalara dönüştürmek ve çinko parmak nükleazlarının istenmeyen genomik istikrarsızlık yaratıp yaratmadığını belirlemek için gelecekteki çalışmalara ihtiyaç duyulacaktır.

13223806

Gerçek zamanlı ters transkripsiyon ve ardından polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR), mRNA'nın tespiti ve miktarının belirlenmesi için en uygun yöntemdir. Yüksek hassasiyet, iyi tekrarlanabilirlik ve geniş bir ölçüm aralığı sunar. Günümüzde, bir hedef genin ifadesinin düzenlenmemiş bir referans gen tarafından standartlaştırıldığı göreceli ifade giderek daha fazla kullanılmaktadır. Gerçek zamanlı PCR verimliliğine ve bilinmeyen bir numunenin bir kontrole karşı geçiş noktası sapmasına dayalı olarak bir ekspresyon oranını hesaplamak için çeşitli matematiksel algoritmalar geliştirilmiştir. Ancak bağıl ifade oranının hesaplanmasına yönelik yayınlanmış tüm denklemler ve mevcut modeller, yalnızca bir kontrol ile bir örnek arasındaki tek bir transkripsiyon farkının belirlenmesine izin verir. Bu nedenle, referans için bir numunede en fazla 16 veri noktası ve bir kontrol grubunda en fazla 16 veri noktası ve en fazla dört hedef gen ile iki grubu karşılaştıran, REST (göreceli ifade yazılım aracı) adı verilen yeni bir yazılım aracı oluşturuldu. Kullanılan matematiksel model, PCR verimliliklerine ve numune ile kontrol grubu arasındaki ortalama geçiş noktası sapmasına dayanmaktadır. Daha sonra incelenen dört transkriptin ifade oranı sonuçları, bir randomizasyon testiyle anlamlılık açısından test edilir. Burada REST'in geliştirilmesi ve uygulanması açıklanmakta ve REST kullanılarak gerçek zamanlı PCR'de göreceli ifadenin kullanışlılığı tartışılmaktadır. REST'in en son yazılım sürümü ve doğru kullanıma yönelik örnekler http://www.wzw.tum.de/gene-quantification/ adresinden indirilebilir.

13223957

AMAÇ Safra taşlarının cerrahi tedavisinin temel endikasyonu ağrı ataklarıdır. Ancak kolesistektomi sonrasında hastaların %20'si semptomatik kalır. Kolesistektomi sonrası semptomların ne ölçüde preoperatif semptomların devam etmesine veya yeni patolojiye atfedilebileceği açık değildir. Safra taşı hastalarında ağrı ve sindirim düzeni, son zamanlarda tanı yöntemi olarak ultrasonografinin kullanıldığı bir ortamda tanımlanmamıştır. Bu çalışmanın amacı safra taşı hastalığı için tipik olan ağrı modelini karakterize etmek ve ilişkili dispepsinin boyutunu tanımlamaktır. MATERYAL VE YÖNTEMLER Komplike hastalıkları (akut kolesistit ve ana safra kanalı taşları) içeren semptomatik safra taşı hastalığı olan toplam 220 hastayla, ağrı düzenlerini ve hazımsızlık semptomlarını ortaya çıkarmak için ayrıntılı anketler kullanılarak görüşüldü. BULGULAR Tüm hastalarda üst orta hat epigastrium da dahil olmak üzere sağ üst kadranda (RUQ) ağrı vardı. Ağrının %20'sinde sağ subkostal bölgede, %14'ünde üst epigastriumda lokalize olduğu, geri kalanında (%66) ise daha eşit dağıldığı görüldü. Maksimum ağrı alanı %90 oranında tanımlanabilir. Maksimum ağrı hastaların %51'inde kostal arkın altında, %41'inde epigastriumda, %3'ünde sternumun arkasında ve %5'inde sırtta lokalizeydi. Hastaların %63'ünde ağrı sırta yansıyordu. Ortalama görsel analog ölçek (VAS) puanı çok yüksekti: 0-100 ölçeğinde 90 mm. Hastaların %90'ında, yeni başlayan veya düşük dereceli uyarı niteliğinde bir ağrı paterni ve ardından aynı şekilde geçinceye kadar nispeten sabit bir durum mevcuttu. Etrafta dolaşma dürtüsü %71 oranında yaşandı. Ağrı atakları genellikle akşam geç saatlerde veya gece (%77) meydana geldi; atakların %85'i bir saatten fazla sürdü ve neredeyse hiçbir zaman yarım saatten az olmadı. Hastaların yüzde altmış altısının en az bir tür besine karşı intoleransı vardı, ancak yalnızca %48'inin yağlı yiyeceklere karşı intoleransı vardı. Ataklarla birlikte büyük çoğunlukta fonksiyonel hazımsızlık semptomları (gastroözofageal reflü, dispepsi veya irritabl barsak semptomları) görüldü. SONUÇ Safra taşıyla ilişkili ağrı, hastaların çoğunda belirli bir patern izler. Ağrı, maksimum yoğunluk noktasına sahip belirli bir alanda lokalizedir, genellikle yönlendirilir ve çoğunlukla geceleri bir saatten fazla sürer. Hastaların çoğunda, esas olarak reflü tipi veya dispepsi olmak üzere fonksiyonel hazımsızlık görülür.

13230773

BAĞLAM Nüfus araştırmaları Amerika Birleşik Devletleri'nde fiziksel aktivite düzeylerinin düşük olduğunu göstermektedir. Hareketsizliğin bir sonucu olan düşük kardiyorespiratuar kondisyon, kardiyovasküler hastalık (CVD) morbidite ve mortalitesi için belirlenmiş bir risk faktörüdür, ancak kardiyorespiratuar kondisyonun prevalansı, temsili ABD popülasyon örneklerinde ölçülmemiştir. AMAÇLAR ABD'de 12 ila 49 yaş arası popülasyonda düşük kondisyon prevalansını tanımlamak ve bu popülasyondaki düşük kondisyon durumunu KVH risk faktörleriyle ilişkilendirmek. TASARIM, YERLEŞİM VE KATILIMCILAR Ulusal temsili kesitsel Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Araştırması 1999-2002'den elde edilen verileri kullanan başlangıç ​​kohort çalışması. Katılımcılar, daha önce KVH tanısı konmamış ergenlerden (12-19 yaş arası; n = 3110) ve yetişkinlerden (20-49 yaş arası; n = 2205) oluşmakta olup, yaşamlarının en az %75 ila %90'ına ulaşmak için submaksimal kademeli egzersiz koşu bandı testine tabi tutulmuştur. yaşa göre tahmin edilen maksimum kalp atış hızı. Maksimum oksijen tüketimi (VO2max), maksimum altı çalışmanın referans seviyelerine kalp atış hızı tepkisi ölçülerek tahmin edildi. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Mevcut harici referans popülasyonlarından tahmini VO2max'ın yüzdelik kesme noktaları kullanılarak tanımlanan düşük uygunluk; standart yöntemlere göre ölçülen antropometrik ve diğer CVD risk faktörleri. SONUÇLAR Ergenlerin %33,6'sında (yaklaşık 7,5 milyon ABD'li ergen) ve yetişkinlerin %13,9'unda (yaklaşık 8,5 milyon ABD'li yetişkin) düşük kondisyon belirlendi; prevalans ergen kadınlarda (%34,4) ve erkeklerde (%32,9) benzerdi (P = 0,40), ancak yetişkin kadınlarda (%16,2) erkeklere (%11,8) göre daha yüksekti (P ​​= 0,03). Hispanik olmayan siyahlar ve Meksikalı Amerikalılar, İspanyol olmayan beyazlara göre daha az formdaydı. Tüm yaş-cinsiyet gruplarında vücut kitle indeksi ve bel çevresi kondisyonla ters orantılıydı; yaş ve ırka göre ayarlanmış aşırı kilo veya obezite (vücut kitle indeksi > veya =25) olasılık oranları 2,1 ile 3,7 arasında değişiyordu (tümü için P<0,01), düşük kondisyona sahip kişiler ile orta veya yüksek kondisyona sahip kişiler karşılaştırıldı. Düşük ve yüksek kondisyona sahip katılımcılar arasında toplam kolesterol seviyeleri ve sistolik kan basıncı daha yüksekti ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyeleri daha düşüktü. SONUÇ Ergenlerde ve yetişkinlerde düşük kondisyon düzeyi ABD toplumunda yaygındır ve KVH risk faktörlerinin artan prevalansı ile ilişkilidir.

13231899

İlerlemiş hastalık, tümör hücrelerini öldürmek ve hastalığı temizlemek için CD8(+) sitotoksik T lenfositlerin (CTL'ler) güçlü ve sürekli aktivasyonunu gerektirdiğinden, aşılar yerleşik kanser hastaları için büyük ölçüde etkisizdir. Son araştırmalar, dendritik hücrelerin (DC'ler) alt kümelerinin, antijenin çapraz sunumunda ve efektör T hücresi tepkilerini kapatan hem CTL'leri hem de T düzenleyici (Treg) hücreleri düzenleyen sitokinlerin üretiminde uzmanlaştığını bulmuştur. Burada, bir DC ağının ve özellikle plazmasitoid DC'lerin (pDC'ler) ve CD8(+) DC'lerin koordineli düzenlemesinin farelerde konakçı bağışıklığını artırabileceği hipotezini ele aldık. Konakçı DC popülasyonlarının yerinde aktivasyonunu ve lokalizasyonunu kontrol etmek için inflamatuar sitokin, immün tehlike sinyali ve tümör lizatlarının çeşitli kombinasyonlarını içeren işlevselleştirilmiş biyomateryaller kullandık. pDC'lerin ve CD8(+) DC'lerin sayıları ve endojen interlökin-12 üretimi, koruyucu antitümör bağışıklığının büyüklüğü ve güçlü CD8(+) CTL'lerin üretimi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Bu yöntemle aşılama, uzun süreler boyunca lokal ve sistemik CTL yanıtlarını korurken antijen temizlenmesi sırasında FoxP3 Treg aktivitesini inhibe ederek uzak ve yerleşik melanom tümörlerinin tamamen gerilemesiyle sonuçlandı. Bu aşının büyük invazif tümörlere karşı bir monoterapi olarak etkinliği, pDC'lerin ve CD8(+) DC'lerin, kalıcı tehlike ve aşı bölgesinde antijen sinyali ile indüklenen lokal aktivitesinin bir sonucu olabilir. Bu sonuçlar, DC alt kümelerinin kritik modelinin, terapötik antitümör yanıtlarının gelişimi ile ilişkili olduğunu ve gelecekteki aşı tasarımı için bir şablon sağladığını göstermektedir.

13235609

VEGF sinyallemesinin inhibisyonu, glioblastoma multiforme (GBM) fare modellerinde ve bevacizumab ile tedavi edilen GBM hastalarının bir alt grubunda proinvazif bir fenotipe yol açar. Burada, vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF), protein tirozin fosfataz 1B'nin (PTP1B) bir MET/VEGFR2 heterokompleksine daha fazla toplanması yoluyla tümör hücresi istilasını doğrudan ve negatif olarak düzenlediğini, böylece HGF'ye bağımlı MET fosforilasyonunu ve tümör hücresi göçünü baskıladığını gösterdik. Sonuç olarak VEGF blokajı, GBM hücrelerinde hipoksiden bağımsız bir şekilde MET aktivitesini geri yükler ve arttırırken, bir T-kadherinden N-kadherine geçiş ve gelişmiş mezenkimal özellikler ile vurgulanan epitelyal-mezenkimal geçişi anımsatan bir programı başlatır. GBM fare modellerinde MET'in inhibisyonu, mezenkimal geçişi ve VEGF ablasyonunun tetiklediği istilayı bloke ederek hayatta kalma açısından önemli bir fayda sağlar.

13242763

Memeli embriyogenezinin ilk farklılaşmış hücre soyu olan Trofektoderm (TE), memeli gelişimine özgü bir yapı olan plasentayı oluşturur. TE'nin farklılaşması, erken memeli gelişiminde belirleyici bir olaydır, ancak bu ilk farklılaşma olayının altında yatan moleküler mekanizmalar belirsizliğini koruyor. Embriyonik kök (ES) hücreleri, POU ailesi transkripsiyon faktörünün Oct3/4'ün zorla baskılanmasıyla TE soyuna farklılaşmaya teşvik edilebilir. Burada bu olayın, uygun trofoblast kök (TS) hücrelerinin üretilmesi için yeterli olan Kaudal ile ilişkili homeobox 2'nin (Cdx2) aşırı ekspresyonuyla taklit edilebileceğini gösterdik. Cdx2, Oct3/4 baskısının neden olduğu trofektoderm farklılaşması için vazgeçilmezdir ancak TS hücresinin kendini yenilemesi için gereklidir. İmplantasyon öncesi embriyolarda, Cdx2 başlangıçta Oct3/4 ile birlikte eksprese edilir ve ES hücrelerinde hedef genlerinin karşılıklı baskılanması için bir kompleks oluşturur. Bu, soya özgü transkripsiyon faktörleri arasındaki karşılıklı inhibisyonun, memeli gelişiminin ilk farklılaşma olayında rol oynayabileceğini göstermektedir.

13244602

İnsan glioblastoma multiforme (GBM) hücrelerinin CD133+ popülasyonlarının, tümör kök hücreleri (TSC'ler) veya tümör başlatan hücreler (TIC'ler) açısından zenginleştirildiği bildirilmektedir. Bununla birlikte, taze izole edilmiş GBM numunelerinin yaklaşık %40'ı CD133+ tümör hücreleri içermez; bu da CD133'ün GBM TSC'ler/TIC'ler için evrensel bir zenginleştirme belirteci olmayabileceği olasılığını artırır. Burada, aşamaya özgü embriyonik antijen 1(SSEA-1/LeX)+ GBM hücrelerinin TSC/TIC için fonksiyonel kriterleri karşıladığını gösteriyoruz, çünkü (1) SSEA-1+ hücreleri, SSEA-1- hücrelerinin aksine in vivo olarak oldukça tümörijeniktir ; (2) SSEA-1+ hücreleri hem SSEA-1+ hem de SSEA-1- hücrelerine yol açabilir, böylece hücresel bir hiyerarşi oluşturabilir; ve (3) SSEA-1+ hücreleri, kendini yenileme ve çok soylu farklılaşma potansiyellerine sahiptir. İncelenen birincil GBM'lerin biri hariç hepsinde farklı bir SSEA-1+ hücre alt popülasyonu mevcuttu (n = 24) ve CD133+ tümör hücrelerinin çoğu aynı zamanda SSEA-1+ idi; bu da SSEA-1'in genel bir TSC/TIC olabileceğini düşündürmektedir. İnsan GBM'lerinde zenginleştirme işaretçisi.

13245542

DNA polimeraz III holoenziminin tau ve gama alt birimlerini kodlayan, aşırı hücre filamentasyonuna neden olan ancak hücre büyümesini veya DNA replikasyonunu etkilemeyen mutant bir dnaX alelini izole ettik. Bu fenotip, hızlı büyüme sırasında yavru kromozom dekatenasyonundaki bir kusurdan kaynaklanır. Bu hücrelerde, topoizomeraz IV'ün bir alt birimi olan ParC, vahşi tip hücrelerde olduğu gibi artık replikasyon fabrikasıyla ilişkili değildir ve bunun yerine nükleoid üzerinde eşit şekilde dağıtılmıştır; topoizomeraz IV'ün diğer alt birimi olan ParE'nin dağılımı etkilenmedi. Ek olarak, senkronize hücre popülasyonlarındaki topoizomeraz IV aktivitesinin çoğunluğu, replikasyonun esasen tamamlandığı hücre döngüsünün sonlarıyla sınırlıydı. Bu gözlemler, in vivo topoizomeraz IV aktivitesinin, ParC'nin replikasyon fabrikasından salınmasına bağlı olabileceğini göstermektedir.

13256155

ARKA PLAN Moleküler olarak hedeflenen ajanların, tümörleri eşleşen moleküler değişikliği barındıran hastalar için anti-tümör aktivitesine sahip olduğu rapor edilmiştir. Bu sonuçlar, tanımlanmış moleküler değişiklikler temelinde moleküler hedefli ajanların endikasyon dışı kullanımının artmasına yol açmıştır. Fransa'da pazarlanan, tümör moleküler profiline göre seçilen ancak endikasyonları dışında kullanılan, standart bakım tedavisinin başarısız olduğu ilerlemiş kanserli hastalardaki çeşitli moleküler hedefli ajanların etkinliğini değerlendirdik. YÖNTEMLER Açık etiketli, randomize, kontrollü faz 2 SHIVA çalışması sekiz Fransız akademik merkezinde yapıldı. Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu performans durumunun 0 veya 1 olması, metastatik bölgenin biyopsisi veya rezeksiyonu için erişilebilir olması ve en az bir metastatik bölgenin rezeksiyonu için erişilebilir olması koşuluyla, standart bakıma dirençli herhangi bir metastatik katı tümörü olan yetişkin hastaları dahil ettik. ölçülebilir lezyon Her hastanın tümörünün moleküler profili, metastatik bir tümörün zorunlu biyopsisi ve büyük ölçekli genomik testlerle belirlendi. Yalnızca, mevcut 11 moleküler hedefli ajan (erlotinib, lapatinib artı trastuzumab, sorafenib, imatinib, dasatinib, vemurafenib, everolimus, abirateron, letrozol, tamoksifen). Bu hastaları (1:1), merkezi blok randomizasyonuyla (altı boyutlu bloklar) eşleştirilmiş moleküler hedefli bir ajan (deney grubu) veya doktorun tercihine göre tedavi (kontrol grubu) almak üzere rastgele atadık. Randomizasyon, web tabanlı bir yanıt sistemi ile merkezi olarak yapıldı ve Royal Marsden Hastanesi prognostik skoruna (0 veya 1'e karşı 2 veya 3) ve değiştirilmiş moleküler yola göre katmanlara ayrıldı. Klinisyenler ve hastalar tedavi tahsisinde maskelenmedi. Her iki gruptaki tedaviler, her kurumun onaylı ürün bilgilerine ve standart uygulama protokollerine uygun olarak verildi ve hastalık ilerlemesi görülene kadar devam etti. Birincil son nokta, bağımsız merkezi inceleme tarafından değerlendirilmeyen, tedavi amaçlı popülasyonda ilerlemesiz sağkalımdı. Belirlenen tedavinin en az bir dozunu alan tüm hastalarda güvenliği değerlendirdik. Bu deneme ClinicalTrials.gov'da NCT01771458 numarasıyla kayıtlıdır. BULGULAR 4 Ekim 2012 ile 11 Temmuz 2014 tarihleri ​​arasında herhangi bir tümör tipine sahip 741 hastayı taradık. 293 (%40) hastada mevcut 10 rejimden biriyle eşleşen en az bir moleküler değişiklik vardı. Verilerin kesildiği 20 Ocak 2015 tarihinde, 99'u deney grubunda ve 96'sı kontrol grubunda olmak üzere 195 (%26) hasta rastgele atanmıştı. Deney grubundaki tüm hastalar, kontrol grubundaki 92 hasta gibi tedaviye başladı. Kontrol grubundaki iki hasta moleküler hedefli bir ajan aldı: her ikisi de etkinlik analizleri için kendilerine atanan gruba dahil edildi; deney grubunda izin verilen bir ajanı alan hasta, güvenlik analizleri amacıyla deney grubuna dahil edildi. moleküler hedefli ajan ve kemoterapi alan diğer hasta ise güvenlik analizleri için kontrol grubunda tutuldu. Progresyonun birincil analizi sırasında ortalama takip süresi deney grubunda 11.3 ay (IQR 5.8-11.6) ve kontrol grubunda 11.3 ay (8.1-11.6) idi. -ücretsiz hayatta kalma. Medyan ilerlemesiz sağkalım deney grubunda 2.3 ay (%95 GA 1.7-3.8) iken kontrol grubunda 2.0 ay (1.8-2.1) idi (tehlike oranı 0.88) , %95 GA 0.65-1.19, p=0.41). Güvenlik popülasyonunda, moleküler hedefli bir ajanla tedavi edilen 100 hastanın 43'ünde (%43) ve sitotoksik kemoterapiyle tedavi edilen 91 hastanın 32'sinde (%35) derece 3-4 advers olaylar görüldü (p=0.30). YORUMLAMA Moleküler hedefli ajanların endikasyonları dışında kullanılması, önceden ağır tedavi görmüş kanser hastalarında hekimin tercihine göre tedaviyle karşılaştırıldığında progresyonsuz sağkalımı iyileştirmez. Moleküler hedefli ajanların endikasyon dışı kullanımı teşvik edilmemeli, ancak etkinliğin öngörücü biyobelirteçlerinin değerlendirilmesi için klinik araştırmalara katılım teşvik edilmelidir.

13277039

Karaciğer, fizyolojik duruma bağlı olarak glikozun depolanmasını veya üretimini teşvik ederek glikoz homeostazisine katkıda bulunur. CAMP yanıt elemanı bağlayıcı protein (CREB), açlığa karşı hepatik yanıtın koordinasyonunda rol oynayan genlerin temel düzenleyicisidir, ancak gen aktivasyonunun mekanizması tartışmalı olmaya devam etmektedir. Bu kofaktörün in vivo hepatik glukoz metabolizmasına katkısını değerlendirmek için CRTC2 (CREB tarafından düzenlenen transkripsiyon koaktivatörü 2, daha önce TORC2) eksikliği olan fareleri türettik. CRTC2 mutant hepatositleri, glukagona yanıt olarak glukoz üretiminin azaldığını gösterdi; bu, CREB'nin çeşitli glukoneojenik genlere bağlanmasının azalmasıyla ilişkiliydi. Bununla birlikte, PEPCK, G6Pase ve PGC-lafa dahil olmak üzere CREB hedef genlerinin zayıflatılmış ekspresyonuna rağmen mutant farelerde hipoglisemi gözlenmedi. Toplu olarak bu sonuçlar, açlığa karşı transkripsiyonel yanıtta CRTC2'nin rolünü destekleyen genetik kanıtlar sağlar, ancak bu kofaktörün glikoz homeostazisinin korunmasına yalnızca sınırlı bir katkısı olduğunu gösterir.

13277118

ARKA PLAN Kutup ayıları (Ursus maritimus), hızla değişen arktik iklime en duyarlı türler arasındadır ve onların hayatta kalması küresel bir endişe kaynağıdır. Buna rağmen kutup ayısı türlerinin tarihi hakkında çok az şey biliniyor. Gelecekteki koruma stratejileri, kahverengi ayılardan (U. arctos) ilk ayrılmalarının zamanlaması ve koşulları veya önceki çevresel değişime tepkileri gibi temel evrimsel bilgilerin anlaşılmasından önemli ölçüde faydalanacaktır. SONUÇLAR Son 120.000 yıl boyunca ve mevcut ve geçmişteki coğrafi aralıkları boyunca örneklenen 242 boz ayı ve kutup ayısı ana soyunun dinamiklerini tahmin etmek için mekansal olarak açık bir filocoğrafik model kullandık. Sonuçlarımız, bu anasoyluların mevcut dağılımının, bölgesel istikrar ve buzul çağındaki sığınaklardan hızlı, uzun mesafeli yayılmanın bir kombinasyonu ile şekillendiğini göstermektedir. Ek olarak, kutup ayıları ile kahverengi ayılar arasındaki melezleşme Geç Pleistosen boyunca birçok kez meydana gelmiş olabilir. SONUÇLAR Kahverengi ve kutup ayılarının yeniden yapılandırılmış anasoylu tarihinin iki çarpıcı özelliği vardır. Birincisi, dramatik ve münferit iklim kaynaklı yayılma olaylarıyla noktalanıyor. İkincisi, bu iki türün yayılış alanları örtüştüğü için fırsatçı çiftleşme güçlü bir genetik iz bırakmıştır. Özellikle soyu tükenmiş İrlanda kahverengi ayılarıyla olası bir genetik değişim, modern kutup ayısı ana soyunun kökenini oluşturur. Bu, türler arası melezleşmenin yalnızca daha önce düşünülenden daha yaygın olabileceğini değil, aynı zamanda çevresel bozulma dönemlerinde türlerin marjinal habitatlarla başa çıkmasını sağlayan bir mekanizma olabileceğini düşündürmektedir.

13277623

FBW7 (F-box ve WD tekrar alanı içeren 7), evrimsel olarak korunmuş bir SCF'nin (SKP1, CUL1 ve F-box protein kompleksi) tipi ubikuitin ligazının substrat tanıma bileşenidir. SCFFBW7, MYC, siklin E, Notch ve JUN dahil olmak üzere hücresel büyüme ve bölünme yollarında işlev gören çeşitli proto-onkogenleri bozar. FBW7 aynı zamanda birçok insan malignitesinde düzenleyici ağı bozulan bir tümör baskılayıcıdır. FBW7 ve substratlarında kanserle ilişkili çok sayıda mutasyon tanımlanmıştır ve FBW7 fonksiyonunun kaybı, kromozomal instabiliteye ve tümör oluşumuna neden olur. Bu İnceleme FBW7'nin yapısal ve işlevsel yönlerine ve kanser gelişimindeki rolüne odaklanmaktadır.

13282296

BAĞLAM Akut hipoglisemi, tip 1 diyabetli çocuklarda kognitif bozuklukla ilişkili olabilse de, bugüne kadar hipogliseminin tip 2 diyabetli yaşlı hastalarda demans için bir risk faktörü olup olmadığını değerlendiren hiçbir çalışma yoktur. AMAÇ 27 yıl boyunca takip edilen tip 2 diyabetli yaşlı hastalardan oluşan bir popülasyonda, hastaneye yatmayı gerektirecek kadar ciddi hipoglisemi ataklarının artan demans riski ile ilişkili olup olmadığını belirlemek. TASARIM, YERLEŞİM VE HASTALAR Kuzey Kaliforniya'da entegre bir sağlık hizmeti sunum sisteminin üyesi olan, ortalama yaşı 65 olan ve tip 2 diyabetli 16.667 hastayla 1980-2007 yılları arasında boylamsal bir kohort çalışması. ANA SONUÇ ÖLÇÜMÜ 1980-2002 arasındaki hipoglisemik olaylar toplandı ve hastane taburculuğu ve acil servis teşhisleri kullanılarak gözden geçirildi. 1 Ocak 2003 tarihi itibariyle önceden demans, hafif bilişsel bozukluk veya genel hafıza şikayeti tanısı almayan kohort üyeleri, 15 Ocak 2007 tarihine kadar demans tanısı için takip edildi. Demans riski, Cox orantısal tehlike regresyon modelleri kullanılarak incelendi; yaş, cinsiyet, ırk/etnik köken, eğitim, vücut kitle indeksi, diyabetin süresi, 7 yıllık ortalama glikolize hemoglobin, diyabet tedavisi, insülin kullanım süresi, hiperlipidemi, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalık, inme, geçici serebral iskemi ve son dönem böbrek hastalığı. BULGULAR Takip sırasında 1465 (%8,8) hastada en az 1 hipoglisemi atağı, 1822 (%11) hastada demans tanısı konuldu; 250 hastada hem demans hem de en az 1 hipoglisemi atağı (%16,95) mevcuttu. Hipoglisemisi olmayan hastalarla karşılaştırıldığında, tek veya birden fazla epizodu olan hastalarda tamamen ayarlanmış tehlike oranları (HR) ile riskte dereceli bir artış vardı: 1 epizod için (HR, 1,26; %95 güven aralığı [CI], 1,10-1,49); 2 bölüm (HR, 1,80; %95 GA, 1,37-2,36); ve 3 veya daha fazla bölüm (HR, 1,94; %95 GA, 1,42-2,64). Hipoglisemi öyküsü olan ve olmayan bireyler arasında atfedilebilir demans riski yıllık %2,39 (%95 GA, %1,72 - %3,01) idi. Modele tıbbi kullanım oranları, sağlık planı üyeliğinin uzunluğu veya ilk diyabet teşhisinden bu yana geçen süre eklendiğinde sonuçlar zayıflamadı. Demans riskiyle (535 epizod) ilişkili hipoglisemi nedeniyle acil servise başvurular incelendiğinde, tamamen ayarlanmış HR'lerle sonuçlar benzerdi (0 epizodlu hastalarla karşılaştırıldığında): 1 epizod için (HR, 1,42; %95 GA, 1,12-1,78) ve 2 veya daha fazla bölüm için (HR, 2,36; %95 GA, 1,57-3,55). SONUÇLAR Tip 2 diyabetli yaşlı hastalar arasında şiddetli hipoglisemik atak öyküsü, daha yüksek demans riski ile ilişkiliydi. Küçük hipoglisemik atakların demans riskini artırıp artırmadığı bilinmemektedir.

13283919

CRACM1 (Orai1 olarak da bilinir), depo tarafından çalıştırılan kalsiyum salınımıyla aktive edilen kalsiyum kanallarının gözenek alt birimini oluşturur. CRACM1'i kodlayan gendeki bir nokta mutasyonu, insanlarda ciddi kombine immün yetmezlik hastalığıyla ilişkilidir. Burada β-galaktosidaz aktivitesinin CRACM1 ekspresyonunu 'bildirdiği' CRACM1 eksikliği olan fareler ürettik. CRACM1 eksikliği olan farelerin boyutu daha küçüktü. CRACM1 eksikliği olan farelerden türetilen mast hücreleri, büyük ölçüde kusurlu degranülasyon ve sitokin sekresyonu gösterdi ve in vivo olarak ortaya çıkan alerjik reaksiyonlar, CRACM1 eksikliği olan farelerde inhibe edildi. İskelet kaslarında ve beynin, kalbin ve böbreğin bazı bölgelerinde güçlü CRACM1 ekspresyonu tespit ettik ancak timus ve dalağın lenfoid bölgelerinde tespit etmedik. Buna karşılık, fare T hücrelerinde CRACM2 ifadesinin çok daha yüksek olduğunu bulduk. Bu bulgularla uyumlu olarak, depo tarafından işletilen kalsiyum akışı ve CRACM1 eksikliği olan T hücrelerinin gelişimi ve çoğalması etkilenmedi. Bu nedenle, CRACM1, fare mast hücresi efektör fonksiyonunda çok önemlidir, ancak fare T hücresi kalsiyum salınımıyla aktive edilen kalsiyum kanalları, CRACM1'in yokluğunda işlevseldir.

13290521

MikroRNA'lar (miRNA'lar), gen ekspresyonunun transkripsiyon sonrası kontrolünde rol oynayan kısa, kodlamayan RNA moleküllerinden (∼22nt) oluşan bir ailedir. Hedef dizileri barındıran mRNA transkriptleriyle baz eşleşmesi yoluyla etki göstererek mRNA bozunmasının hızlanmasına ve/veya translasyonel zayıflamaya neden olurlar. MiRNA'ların normal hücre gelişimi ve işleyişinin birçok yönünde yer alan moleküllerin ekspresyonuna aracılık ettiği göz önüne alındığında, anormal miRNA ekspresyonunun birçok insan hastalığıyla yakından ilişkili olması şaşırtıcı değildir. Bir dizi normal hücresel fizyolojinin yanı sıra patolojik süreçleri yönlendirmedeki önemli rolleri, miRNA'ları potansiyel terapötiklerin yanı sıra insan sağlığında potansiyel teşhis ve prognostik araçlar olarak ortaya koymuştur. MicroRNA-7 (miR-7), gelişim sırasında ve olgunlukta sınırlı uzay-zamansal ekspresyon sergileyen, yüksek oranda korunmuş bir miRNA'dır. İnsanlarda ve farelerde olgun miR-7, üç farklı genden üretilir; bu, beklenmedik fazlalığı ve ayrıca bu miRNA'nın temel hücresel süreçleri düzenlemedeki önemini gösterir. Bu derlemede miR-7'nin sağlık bağlamında genişleyen rolünü, organ farklılaşması ve gelişiminin yanı sıra özellikle beyin, kalp, endokrin pankreas ve deri olmak üzere çeşitli memeli hastalıklarında ve ayrıca çeşitli memeli hastalıklarında inceliyoruz. kanser. miR-7 hakkında ne kadar çok şey öğrenirsek, düzenlemesinin karmaşıklığını ve hem biyobelirteç hem de terapötik açıdan potansiyel fonksiyonel uygulamasını o kadar çok fark ederiz.

13293033

Down sendromu (DS), insanlarda konjenital zeka geriliğinin en sık nedenidir. DS'deki bilişsel eksiklikler, hem gelişim sırasında hem de yetişkin dokularında normal hücresel süreçlerin bozulmasından kaynaklanır, ancak DS etiyolojisinin altında yatan mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. İndüklenmiş pluripotent kök hücrelerin (iPSC'ler), prototipik bir karmaşık insan hastalığı olarak DS fenotiplerini modelleme yeteneğini değerlendirmek için, epizomal yeniden programlama yoluyla iyi niyetli DS ve vahşi tip (WT) viral olmayan iPSC'ler ürettik. DS iPSC'ler, genom boyunca binlerce genin kuralsızlaştırılmasıyla ilişkili olan gen dozajıyla tutarlı olarak kromozom 21 genlerini seçici olarak aşırı eksprese etti. DS ve WT iPSC'ler >%95 verimle nöral olarak dönüştürüldü ve erken zaman noktalarında oldukça benzer soy potansiyeline, farklılaşma kinetiğine, proliferasyona ve akson uzantısına sahipti. Ancak daha sonraki zaman noktalarında DS kültürleri glial soylara karşı iki yönlü bir eğilim gösterdi. Dahası, DS nöral kültürleri oksidatif stres kaynaklı apoptoza karşı iki kata kadar daha duyarlıydı ve bu, antioksidan N-asetilsistein tarafından önlenebilirdi. Sonuçlarımız, muhtemelen DS gelişimsel fenotiplerinin altında yatan trizomi 21'in neden olduğu genetik değişikliklerde çarpıcı bir karmaşıklığı ortaya koyuyor ve DS'lu beyinlerde gelişimsel kusurların oluşturulmasında kusurlu erken glial gelişimin merkezi bir rolünü gösteriyor. Ayrıca, oksidatif stres duyarlılığının DS'de görülen hızlandırılmış nörodejenerasyona katkıda bulunması muhtemeldir ve DS iPSC'leri ve türevlerini kullanarak düzeltici terapötiklerin taranmasına yönelik konseptin kanıtını sağlıyoruz. Viral olmayan DS iPSC'ler bu nedenle karmaşık insan hastalıklarının özelliklerini in vitro modelleyebilir ve yenilenebilir ve etik açıdan engelsiz bir keşif platformu sağlayabilir.

13296399

Kümelenmiş Düzenli Aralıklı Kısa Palindromik Tekrar (CRISPR)/Cas9 yoluyla güvenilir genom düzenleme, hastalarda kalıtsal hastalıkların düzeltilmesi için bir araç sağlayabilir. İlkenin kanıtı olarak, ciddi otozomal dominant retinitis pigmentosayı modelleyen sıçanlarda baskın S334ter mutasyonunu (Rho(S334)) taşıyan rodopsin genini seçici olarak yok etmek için CRISPR/Cas9'un in vivo olarak kullanılabileceğini gösterdik. Elektroporasyonla kombinasyon halinde kılavuz RNA/Cas9 plazmidinin tek bir subretinal enjeksiyonu, Rho(S334)'ün alele özgü bozulmasını oluşturdu; bu, retinal dejenerasyonu önledi ve görme fonksiyonunu iyileştirdi.

13312471

D vitamini eksikliği yaygındır, ancak bireylerde PTH fazlalığının biyokimyasal etkilerinin tümü görülmez. Bu ayrıca yerleşik osteoporozu olan hastaları da kapsar. Körelmiş PTH yanıtının altında yatan mekanizma belirsizdir ancak magnezyum (Mg) eksikliği ile ilişkili olabilir. Bu çalışmanın amacı, yerleşik osteoporozu olan ve farklı derecelerde D vitamini ve PTH durumu olan hastalarda karşılaştırma yapmaktı: (1) standart Mg yükleme testi kullanılarak Mg eksikliğinin varlığı (2) Mg yüklemesinin kalsiyum düzeyleri üzerindeki etkilerini değerlendirmek. PTH endokrin ekseni (3), oral, kısa süreli Mg takviyesinin kalsiyum-PTH endokrin ekseni ve kemik döngüsü üzerindeki etkilerini belirler. 30 hasta (3 grupta 10 kadın) kalsiyum, PTH, Mg tutulumu (Mg yükleme testi), diyetle besin alımı (kalsiyum, D vitamini, Mg) ve kemik dönüşüm belirteçleri (serum CTX ve P1CP) ölçülerek prospektif olarak değerlendirildi. Ölçülen sonuçlar için potansiyel kafa karıştırıcı temel değişkeni kontrol eden çok değişkenli analiz yapıldı. Magnezyum yükleme testini takiben düşük D vitamini ve düşük PTH grubundaki tüm deneklerde Mg tükenmesi kanıtı vardı [ortalama(SD) tutulum %70,3(12,5)] ve kalsiyumda 0,06(0,01) mmol/l [%95] artış gösterdi CI 0,03, 0,09, p=0,007] ve başlangıca kıyasla PTH'de 13,3 ng/l (4,5) artış [%95 CI 3,2, 23,4, p=0,016]. Oral desteği takiben kemik döngüsü arttı: CTX 0,16 (0,06) mcg/l [95%CI 0,01, 0,32 p=0,047]; P1CP 13,1 (5,7) mcg/l [%95 GA 0,29, 26,6 p=0,049]. D vitamini düşük ve PTH'si yüksek kişilerde ortalama tutulum %55,9 (14,8) ve vitamin takviyesi olan grupta %36,1 (14,4) olup, hem yükleme testi hem de yükleme testi sonrasında hem kalsiyum homeostazisinin akut belirteçlerinde hem de kemik döngüsü belirteçlerinde çok az değişiklik olmuştur. ağızdan takviye. Bu çalışma, yerleşik osteoporozu olan hastalarda aynı zamanda düşük D vitamini ve körelmiş PTH seviyesine sahip farklı bir grubun bulunduğunu ve Mg eksikliğinin (Mg yükleme testiyle ölçüldüğü üzere) önemli bir katkıda bulunan faktör olduğunu doğrulamaktadır.

13322804

Derlemenin Amacı Son birkaç yılda giderek artan sayıda immünomodülatör ilacın bulunması, multipl skleroz, Crohn hastalığı ve sedef hastalığı gibi daha önce tedavi edilmemiş otoimmün hastalıkları olan hastalarda JC virüsü (JCV) ile ilişkili çeşitli beyin sendromlarıyla ilişkilendirilmiştir. önceden ilerleyici multifokal lökoensefalopati için predispozan faktörler olarak kabul edilmiştir. Bu derleme, son on yılda keşfedilen ve nöronlarda ve meningeal hücrelerde JCV enfeksiyonunun neden olduğu üç yeni sendromu kapsamaktadır. SON BULGULAR 30 yılı aşkın süredir, JCV'nin yalnızca bağışıklığı baskılanmış bireylerin beynindeki beyaz maddedeki oligodendrositleri ve astrositleri enfekte ettiği düşünülüyordu. Artık JCV ile enfekte olmuş glial hücrelerin sıklıkla gri-beyaz madde kavşağında veya yalnızca gri madde içinde bulunduğunu ve kortekste demiyelinizasyona neden olduğunu biliyoruz. JCV'deki mutasyonlar, tropizmde bir değişikliği tetikleyerek, nöronlar ve meningeal hücreler gibi diğer hücre tiplerinin dahil olmasına yol açarak klinik olarak farklı oluşumlara neden olabilir. JCV enfeksiyonunun bu yeni özellikleri, etkilenen hastalarla ilgilenen klinisyenler ve bu polyomavirüsün biyolojisi, patogenezi ve tropizmi üzerinde çalışan araştırmacılar için zorluklar yaratmaktadır. ÖZET Bu sendromlara ilişkin artan farkındalığın erken teşhise yol açacağını ve JCV patogenezinin tüm yönlerini daha iyi anlamak ve hastalarımız için etkili tedaviler geliştirmek için yeni araştırma yollarının önünü açacağını umuyoruz. Bununla birlikte, ek JC varyantlarının veya henüz bilinmeyen polyomavirüslerin nörolojik hastalıklarla ilişkili olabileceği ihtimaline karşı uyanık ve açık kalmamız gerekiyor.

13329980

AMAÇLAR VE ARKA PLAN PI3 kinaz sinyal yolunun artık hücrenin hayatta kalması ve çoğalmasında en az ras-MAP kinaz yolu kadar önemli olduğu kabul edilmektedir ve dolayısıyla kanserdeki potansiyel rolü büyük ilgi görmektedir. Bu derlemenin amacı, PI3K'nin insan kanserlerindeki rolüne dair kanıtları kısaca incelemek, aktivasyonunun tümör ilerlemesini teşvik ettiği mekanizmaları tartışmak ve bunun antikanser tedavisi için yeni bir hedef olarak faydasını değerlendirmektir. YÖNTEMLER VE ÇALIŞMA TASARIMI PI3 kinazın tümör ilerlemesindeki rolüne ilişkin güncel literatürün Medline incelemesi - etki mekanizmaları ve klinik çıkarımlar. SONUÇLAR PI3 kinaz yolunun yanlış düzenlenmesinin, baskılayıcı protein PTEN'in kaybı yoluyla veya PI3 kinaz izoformlarının veya AKT ve mTOR gibi aşağı akış elemanlarının yapısal aktivasyonu yoluyla birçok yaygın kanserin bir özelliği olduğuna dair kanıtlar sunulmaktadır. Bu aktivasyon yalnızca hücrenin hayatta kalmasını ve çoğalmasını değil, aynı zamanda hücre iskeletinin deformasyonunu ve hareketliliğini de güçlendirir; Tümör istilasında anahtar unsurlar. Ek olarak PI3K yolu, tümör hipoksisi veya onkogen aktivasyonuna bağlı anjiyojenik sitokinlerin yukarı regülasyonu ve bunlara endotel hücre tepkileri dahil olmak üzere anjiyogenezin birçok yönünde rol oynar. Bu sitokinler, VEGF-R, FGF-R ve Tie-2 gibi reseptörlere sinyal verir ve hücre proliferasyonu, migrasyonu, tübüllere farklılaşması ve bu kılcal filizlerin hücre dışı matrise (ECM) "istilası" dahil olmak üzere neoanjiyogenez için gerekli olan süreçleri güçlendirir. SONUÇLAR PI3 kinaz yolağının kanserdeki rolünün daha iyi anlaşılması, geleneksel tedavilere yararlı bir yardımcı olması gereken, çeşitli önemli noktalarda tümörün ilerlemesine potansiyel olarak müdahale etmesi gereken daha güçlü ve seçici inhibitörlerin geliştirilmesine yol açacaktır; özellikle hücrenin hayatta kalması, istilası ve anjiyogenezi.

13338820

Amaç: Afrika, Hindistan, Papua Yeni Gine, Filipinler ve Tayland'ın bazı bölgelerinde kullanılan çeşitli tamamlayıcı gıdaların enerji ve besin yeterliliğini değerlendirmek. Yöntem: Gelişmekte olan ülkelerde tüketilen yirmi üç bitki bazlı tamamlayıcı gıdanın enerji, besin ve anti-besin (diyet lifi ve fitik asit) içeriği (yenen 100 g başına, 100 kcal başına ve günlük) gıdalardan hesaplandı. eser mineraller, nişasta dışı polisakkarit ve fitik asit için kimyasal analize ve literatüre dayalı bileşim değerleri. Sonuçlar, ortalama hacim ve bileşimde anne sütü alımı ve her biri 250 g olan günde üç tamamlayıcı beslenme varsayılarak, 9-11 ay arası bebekler için tamamlayıcı gıdalardan elde edilen tahmini besin ihtiyaçları (günlük; 100 kcal başına) ile karşılaştırıldı. Sonuçlar: Tamamlayıcı gıdalar protein, riboflavin ve bakır için günlük toplam ihtiyacın yaklaşık %25-50'sini sağlamalıdır; Tiamin, kalsiyum ve manganez için %50-75; ve fosfor, çinko ve demir için %75-100. Çoğu veya tümü, tahmini günlük besin ihtiyaçlarını (günlük; 100 kcal başına) protein, tiamin ve bakır (günlük) açısından tamamlayıcı gıdalardan karşılıyor gibi görünmektedir, ancak orta düzeyde biyoyararlanım olsa bile kalsiyum, demir ve bazı durumlarda çinko için karşılanmamaktadır. demir ve çinko için varsayılır. Pirinç bazlı olanlardan bazıları riboflavin bakımından da yetersizdir (günde; 100 kcal başına). Sonuç: Demir ve çinkonun biyoyararlılığını artırmaya yönelik stratejiler uygulansa bile, bunlar muhtemelen kalsiyum, demir ve çinko eksikliklerinin üstesinden gelmek için yetersizdir. . Bu nedenle, gelişmekte olan ülkelerde bitki bazlı tamamlayıcı gıdaların kalsiyum, demir ve çinko ile zenginleştirilmesinin fizibilitesine ilişkin araştırmalara acilen ihtiyaç duyulmaktadır. Sponsorluk: Bu çalışma, Kanada Uluslararası Kalkınma Ajansı aracılığıyla Mikro Besin Girişimi tarafından desteklenmiştir.

13350374

Sirkadiyen transkripsiyon faktörü BMAL1'den (beyin ve kas ARNT benzeri protein) yoksun olan fareler, sirkadiyen davranışı bozmuştur ve hedef genlerin ifadesinde ritmiklik kaybı göstermektedir. Burada Bmal1(-/-) farelerin ömrünün kısaldığını ve sarkopeni, katarakt, daha az deri altı yağ, organ büzülmesi ve diğerleri dahil olmak üzere erken yaşlanmanın çeşitli semptomlarını sergilediğini rapor ediyoruz. Erken yaşlanma fenotipi, Bmal1(-/- )hayvanlarının bazı dokularında reaktif oksijen türlerinin artan seviyeleri ile ilişkilidir. Bu bulgular, CLOCK/BMAL1'e bağlı stres yanıtlarının kontrolüne ilişkin verilerle birlikte, BMAL1'in yokluğunda yaşa bağlı patolojilerin erken başlangıcı için mekanik bir açıklama sağlayabilir.

13368032

X'e bağlı şiddetli kombine immün yetmezliğin (SCID-X1) gen terapisine yönelik daha güvenli ve daha etkili vektörler geliştirmek için, HIV virüsüne dayalı, kendi kendini etkisiz hale getiren yeni lentiviral vektörleri değerlendirdik. CL20i4-hgamma(c)-Revgen vektörü, gamma(c) promotörü tarafından yönlendirilen tüm insan ortak gama zinciri (gamma(c)) genomik dizisini içerir. CL20i4-EF1alfa-hgamma(c)OPT vektörü, kodon açısından optimize edilmiş bir insan gama(c) cDNA'sını ifade etmek için ökaryotik uzama faktörü alfa (EF1alfa) geninden bir promoter fragmanı kullanır. Her iki vektör de kendi kendini etkisiz hale getiren uzun terminal tekrarı içindeki tavuk beta-globin lokusundan 400 bp'lik bir yalıtkan fragmanı içerir. Bu vektörlerden herhangi birini kullanarak kemik iliği hücrelerinin transdüksiyonu, bir fare SCID-X1 transplantasyon modelinde T, B ve doğal öldürücü lenfosit gelişimini ve fonksiyonunu restore etti. Her iki vektöre sahip SCID-X1 hastalarından insan CD34(+) kemik iliği hücrelerinin transdüksiyonu, bir in vitro analizde T hücresi gelişimini geri kazandırdı. Jurkat LMO2 aktivasyon testinin kullanıldığı güvenlik çalışmalarında, yalnızca CL20i4-EF1alfa-hgamma(c)OPT vektörü, LMO2 protein ekspresyonunu işlemden geçirme yeteneğinden yoksundu, oysa CL20i4-hgamma(c)-Revgen vektörü, LMO2 protein ekspresyonunu önemli ölçüde aktive etti. Ek olarak CL20i4-EF1alfa-hgamma(c)OPT vektörü, nakledilen farelerde herhangi bir tümöre neden olmamıştır. Etkinlik ve güvenlikle ilgili bu klinik öncesi gösterilere dayanarak CL20i4-EF1alfa-hgamma(c)OPT vektörünün bir klinik deneyde test edilmeye uygun olabileceği sonucuna vardık.

13373629

ARKA PLAN Yakın zamandaki genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), Kafkasyalılarda kan lipit düzeylerini etkileyen çeşitli yeni lokusların haritasını çıkarmıştır. Yeni tanımlanan lipitle ilişkili lokuslardaki genetik varyantların, Çin Han popülasyonunda KKH duyarlılığı ile ilişkili olup olmadığını araştırmaya çalıştık. METODOLOJİ/TEMEL BULGULAR Çin Han popülasyonunda iki aşamalı bir vaka kontrol çalışması gerçekleştirdik. 1.376 KKH vakası ve 1.376 cinsiyet ve yaş sıklığı uyumlu kontrolden oluşan ilk aşamada, Çinlilerdeki KKH riskiyle ilişkili olarak Kafkasyalılar arasında GWAS'tan tanımlanan 5 yeni lipidle ilişkili tek nükleotid polimorfizmi (SNP'ler) incelendi. Daha sonra ikinci aşamada 1.269 vaka ve 2.745 kontrolden oluşan önemli SNP'leri doğruladık. Ayrıca beş yeni lokus içindeki SNP'ler ile 4.121 kontroldeki kan lipit seviyeleri arasındaki ilişkileri de test ettik. Çincede azalmış KKH riskiyle önemli ölçüde ilişkili olan iki yeni SNP (CELSR2-PSRC1-SORT1'de rs599839 ve NCAN-CILP2'de rs16996148) belirledik (baskın modelde olasılık oranları (%95 güven aralıkları) 0,76 (0,61-0,90; P) = 0,001), 0,67 (sırasıyla 0,57-0,77; P = 3,4×10(-8))). Baskın modeli kullanan çoklu doğrusal regresyon analizleri, rs599839'un azalan LDL düzeyleriyle (P = 0,022) ve rs16996148'in ise artan LDL ve HDL düzeyleriyle anlamlı düzeyde ilişkili olduğunu gösterdi (sırasıyla P = 2,9x106(-4) ve 0,001). SONUÇLAR/ÖNEM Çin Han popülasyonunda KKH duyarlılığı ile önemli ölçüde ilişkili olan, yeni tanımlanan lipidle ilişkili lokuslarda iki yeni SNP (rs599839 ve rs16996148) belirledik.

13380011

Mitokondriyal solunum kompleksi I'in rotenon tarafından kısmi inhibisyonu, kemirgenlerde Parkinson hastalığının bazı yönlerini yeniden üretir. Nöronal hücre ölümünde rotenon artışının oksidatif strese atfedilebileceği hipotezi, sıçan serebellar granül nöronlarının birincil kültürleri kullanılarak bir akut glutamat eksitotoksisite modelinde test edildi. 5 nM kadar az bir rotenon, mitokondriyal süperoksit (O2*-) seviyelerini arttırdı ve nekrotik hücre ölümünün ilk geri dönüşü olmayan aşaması olan glutamat kaynaklı sitoplazmik Ca2+ serbestleşmesini güçlendirdi. Bununla birlikte, hücreye nüfuz eden güçlü O2*-tuzağı manganez tetrakis (N-etilpiridinyum-2il) porfirin, inhibitörün etkilerini önlemede başarısız oldu. Rotenon ilavesinin biyoenerjetik sonuçları, hücre solunumunun izlenmesiyle ölçüldü. NMDA reseptörlerinin glutamat aktivasyonu, yerinde mitokondrinin tam solunum kapasitesini kullandı ve glutamatla uyarılan solunumun >%80'i, artan hücresel ATP talebine atfedilebilir. 20 nM'deki Rotenon, bazal ve karbonil siyanür p-triflorometoksifenilhidrazonla uyarılan hücre solunumunu inhibe etti ve glutamat varlığında solunum yetmezliğine neden oldu. Oligomisinin ATP sentaz inhibisyonu da glutamat varlığında toksikti. Bu spesifik koşullar altında kısmi kompleks I eksikliğinin rotenon modelindeki hücre hassasiyetinin, oksidatif stresten ziyade öncelikle yedek solunum kapasitesi tarafından belirlendiği sonucuna vardık.

13380980

Rezeke edilemeyen primer veya sekonder karaciğer kanseri için birçok tedavi önerilmiştir ancak sonuçlar genellikle hayal kırıklığı yaratmıştır. İzole Hepatik Perfüzyon (IHP) ilk olarak kırk yıl önce denendi ancak melanomlar ve sarkomlar için melfalan ve tümör nekroz faktörü (TNF) ile izole ekstremite perfüzyonu yoluyla muhteşem tümör yanıtları elde edildikten sonra ancak yakın zamanda kabul gördü. Karaciğerin cerrahi izolasyonu, yüksek dozda kemoterapötiklerin ve TNF'nin güvenli bir şekilde uygulanmasına olanak tanıyan, teknik açıdan zorlu bir işlemdir. Balon oklüzyon kateterlerini kullanan perkütan teknikler daha basittir ancak perfüzyon devresinden sistemik dolaşıma daha yüksek sızıntı oranlarıyla sonuçlanır. Çeşitli faz I-II denemeleri, sistemik kemoterapiye direnç olduğunda bile IHP'nin yüksek tümör yanıt oranları sağlayabileceğini göstermektedir. Ancak şu ana kadar genel hayatta kalma konusunda önemli bir avantaj gösterilememiştir. IHP, lokorejyonel kemoterapi ve biyoterapi için benzersiz farmakokinetik avantajlar sunar. Ayrıca sınırlı sistemik maruziyet ve toksisite ile gen terapisine de olanak sağlayabilir. Şu anda IHP deneysel bir tedavi yöntemi olmayı sürdürüyor ve bu nedenle yalnızca kontrollü çalışmalarda kullanılması gerekiyor.

13384318

Ön mRNA birleştirme, çoğu metazoan geninin ifadesi için gerekli olan temel bir işlemdir. Bu işlem, dışa aktarım ve çeviriden önce eksonları olgun mRNA'lar halinde birleştirmek için kodlamayan intronik dizilerin çıkarılmasını katalize eden spliceozom tarafından gerçekleştirilir. Daha yüksek ökaryotik genlerin karmaşıklığı ve nispeten düşük seviyedeki birleşme bölgesi koruması göz önüne alındığında, birleştirme makinesinin birleşme bölgelerini tanıma ve eşleştirmedeki hassasiyeti etkileyicidir. Boyutu <100 ila 100.000 baz arasında değişen intronlar verimli bir şekilde çıkarılır. Aynı zamanda farklı hücre tipleri arasında, gelişim sırasında veya diğer biyolojik süreçler sırasında çok sayıda alternatif birleşme olayı gözlemlenir. Bu kapsamlı alternatif birleştirme, belirli bir ön mRNA içindeki eksonları tanımlamak ve işlemek için spliceozomun önemli bir esnekliğini ima eder. Bu esnekliğe ulaşmak için, daha yüksek ökaryotlarda birleşme yeri seçimi, birleşme yeri kuvveti, birleşme düzenleyicilerinin varlığı veya yokluğu, RNA ikincil yapıları, ekzon/intron mimarisi ve mRNA öncesi sentez süreci gibi birçok parametreye bağlı olacak şekilde gelişmiştir. kendisi. Bu parametrelerin her birinin göreceli katkıları, ekleme bölgelerinin ne kadar verimli bir şekilde tanındığını ve yan intronların kaldırıldığını kontrol eder.

13398997

CD28/sitotoksik T-lenfosit antijeni 4 (CTLA-4) blokeri belatasept, alloreaktif T hücresi yanıtlarını seçici olarak inhibe eder, ancak böbrek transplantasyonunu takiben yüksek akut ret insidansı ile ilişkilidir, bu da bizi belatasept dirençli aşı reddinin etiyolojisini araştırmaya yöneltmiştir. T hücreleri, çeşitli patojen sınıflarına karşı kolektif olarak koruma sağlayan ve allojeneik antijen ile çapraz reaksiyona girebilen ve aşı reddine aracılık edebilen, işlevsel olarak farklı bellek T hücreleri alt gruplarına farklılaşabilir. T yardımcı 17(Th17) hücreleri, patojenlere karşı bağışıklık sağlayan ve otoimmün hastalıklarda patojenik olan proinflamatuar bir CD4+ soyundur. T yardımcı 1 (Th1) ve Th17 bellek bölmelerinin, allojenik uyarıyı takiben benzer sıklıkta bölünmüş hücre içerdiğini bulduk. Th1 hücreleriyle karşılaştırıldığında, Th17 hafıza hücreleri, ortak inhibitör molekül CTLA-4'ün önemli ölçüde daha yüksek seviyelerini eksprese etti. Belatasept varlığında uyarım, Th1 yanıtlarını inhibe etti ancak CTLA-4 tarafından koinhibisyona karşı daha fazla hassasiyet nedeniyle Th17 hücrelerini arttırdı. Böbrek nakli alıcılarından alınan Th17 hücreleri, belatasept ile ex vivo CD28/CTLA-4 blokajına dirençliydi ve Th17 hafıza hücrelerinin yüksek frekansı, belatasept tedavisi sırasında akut ret ile ilişkilendirildi. Bu veriler, CD4+ bellek alt kümelerinin ortak uyarıcı ve ortak önleyici gereksinimlerindeki önemli farklılıkları vurgulamaktadır ve patojenden türetilmiş belleğin heterojenliğinin, immün modülasyon stratejileri için etkileri olduğunu göstermektedir.

13400643

Genel transkripsiyonel düzenleyicilerin farmakolojik inhibisyonu, birden fazla tümörijenik sinyal yolunu aynı anda hedefleyerek büyümeyi engelleme potansiyeline sahiptir. Burada, yenilikçi bir hücre bazlı tarama kullanarak, Jumonji histon demetilaz ailesinin in vitro, kanser hücrelerinde ve tümörlerde in vivo aktivitesini spesifik olarak inhibe eden, yapısal olarak benzersiz bir küçük molekülü (JIB-04 olarak adlandırılır) tanımlıyoruz. Bilinen inhibitörlerin aksine JIB-04, a-ketoglutaratın rekabetçi bir inhibitörü değildir. Kanserde, ancak hastayla eşleştirilmiş normal hücrelerde JIB-04, transkripsiyonel yolların bir alt kümesini değiştirir ve canlılığı engeller. Farelerde JIB-04, tümör yükünü azaltır ve hayatta kalma süresini uzatır. Daha da önemlisi, Jumonji demetilazlarını aşırı eksprese eden meme tümörleri olan hastaların hayatta kalma oranının önemli ölçüde düşük olduğunu bulduk. Bu nedenle, Jumonji demetilazlarının in vitro ve in vivo yeni bir inhibitörü olan JIB-04, kansere karşı benzersiz bir potansiyel tedavi ve araştırma aracı oluşturur ve hastalıkla ilgisi olan kimyasal modülatörlerin keşfedilmesi için tarafsız hücresel taramaların kullanımını doğrular.

13411519

Hücre yüzeyi reseptör aktivasyonunun ardından, GTP bağlayıcı proteinlerin Gq alt sınıfının alfa alt birimi, fosfoinositid sinyal yolunu aktive eder. Burada yetişkin fare beynindeki Gq protein alfa alt birimlerinin ekspresyonunu ve lokalizasyonunu in situ hibridizasyon ve immünohistokimya ile inceledik. Gq protein alfa alt birimlerinin dört üyesinden Galphaq ve Galpha11, ağırlıklı olarak beyinde kopyalandı. Galphaq'ın en yüksek transkripsiyonel seviyesi serebellar Purkinje hücrelerinde (PC'ler) ve hipokampal piramidal hücrelerde gözlenirken, Galpha11'inki hipokampal piramidal hücrelerde kaydedildi. Galphaq ve Galpha11'de ortak olan C-terminal peptidine karşı antikor, serebellar moleküler tabakayı ve hipokampal nöropil tabakalarını güçlü bir şekilde etiketledi. Bu bölgelerde, immünogold tercihen PC'lerin ve piramidal hücrelerin postsinaptik hücre zarının sitoplazmik yüzünü etiketledi. İmmünopartiküller dikenlerin, dendritlerin ve somataların eklem dışı hücre zarı boyunca dağıtıldı, ancak bağlantı zarının neredeyse dışında tutuldu. Çift immünofloresan ile Galphaq/Galpha11, PC'lerin dendritik dikenlerinde metabotropik glutamat reseptörü mGluR1alfa ile ve hipokampal piramidal hücrelerinkilerde mGluR5 ile kapsamlı bir şekilde ortak lokalize edildi. mGluR1alfa ve mGluR5'in PC ve piramidal hücre sinapslarındaki peri-kavşak halkasında konsantre lokalizasyonuyla birlikte (Baude ve diğerleri 1993, Neuron, 11, 771-787; Luján ve diğerleri 1996, Eur. J. Neurosci., 8, 1488-1500), mevcut moleküler-anatomik bulgular, grup I metabotropik glutamat reseptörlerinin kavşak çevresi uyarılmasına Galphaq ve/veya Galpha11 aracılık ederek hücre içi efektör fosfolipaz Cbeta'nın aktivasyonuna yol açtığını göstermektedir.

13439128

Bloom sendromu (BS) geni BLM, somatik hücrelerde genomik stabilitenin korunmasında önemli bir rol oynar. BLM için bir aday, somatik çapraz geçiş noktası haritalaması yoluyla BLM'nin atandığı genomun 250 kb'lik bir bölümünden türetilen bir cDNA'nın doğrudan seçilmesiyle belirlendi. Bu yeni haritalama yönteminde, BLM içerisinde intragenik rekombinasyona uğramış BS'li kişilerden alınan hücreler kullanıldı. Aday genin cDNA analizi, DExH kutusu içeren DNA ve RNA helikazlarının bir alt ailesi olan RecQ helikazlarına homolojiye sahip 1417 amino asitlik bir peptidi kodlayan 4437 bp'lik bir cDNA tanımladı. BS'li kişilerde aday gende zincir sonlandırıcı mutasyonların varlığı, bunun BLM olduğunu kanıtladı.

13441037

Bu derlemede çocuklarda obezitenin doğal seyrini, obezitenin önlenmesinde en umut verici aile ve okul temelli yaklaşımları ve ikincil korunmayla ilgili engelleri ve fırsatları ele alıyoruz. Çocukluk döneminde en önemli risk dönemleri, yağlanmanın geri tepmesi ve ergenlik dönemleri olarak görünmektedir. Yağlanmanın toparlanma süresine ilişkin dikkatli olunması hala gereklidir, çünkü erken toparlanmanın vücut yağındaki değişikliklere atfedilebileceği henüz açık değildir. Aileler ve okullar, çocuk ve ergenlere yönelik önleyici çabaların en önemli odaklarını temsil etmektedir. Üretken bir yaklaşım, enerji dengesini etkileyen faktörlerin incelenmesinden, bu faktörler üzerindeki daha yakın etkilerin belirlenmesine doğru ilerlemektir. Bu yaklaşım çocukluk çağı obezitesini önlemek veya tedavi etmek için gerekli stratejilerin daraltılmasına yardımcı olabilir. Örneğin televizyon izlemek hem enerji alımını hem de enerji harcamasını etkiler ve bu nedenle müdahaleler için mantıklı bir hedefi temsil eder. Pediatristlerin ileriye dönük rehberliği, ebeveynlerin televizyon izlemeye ilişkin tutum ve uygulamalarını değiştirecek etkili bir mekanizma sunabilir. Benzer bir süreç, yiyecek seçimleri ve hareketsiz davranışlardaki değişikliklere yönelik okul temelli müdahalelerin potansiyel etkisini vurgulamak için kullanılır.

13441537

Özet İmplantasyon öncesi memeli embriyolarının ve hücrelerinin kültürü, sonraki büyümelerini ve farklılaşmalarını etkileyebilir. Daha önce, fare embriyonik kök hücre kültürünün, genomik damgalamanın kuralsızlaştırılmasıyla ilişkili olduğunu ve bu hücrelerin normal fetüslere dönüşme potansiyelini etkilediğini bildirmiştik. Mevcut çalışmamızın amacı, fetal dana serumu (FCS) içeren veya içermeyen, kimyasal olarak tanımlanmış bir ortamda (M16) implantasyon öncesi fare embriyolarının kültürünün, sonraki gelişimlerini ve damgalanmış gen ekspresyonunu etkileyip etkilemeyeceğini belirlemekti. FCS ile tamamlanan M16 ortamında iki hücreli embriyolardan kültürlenen blastosistlerin yalnızca üçte biri, alıcılara transfer edildikten sonra canlı 14. Gün fetüsleri haline geldi. Bu M16 + FCS fetüslerinin ağırlığı, kontroller ve M16 fetüsleri ile karşılaştırıldığında azalmıştı ve H19'un yukarısındaki damgalama kontrol bölgesinde DNA metilasyonu kazancıyla bağlantılı olarak damgalanmış H19 ve insülin benzeri büyüme faktörü 2 genlerinin ekspresyonu azalmıştı. Ayrıca damgalanmış Grb10 geninin ekspresyonunun arttığını da gösterdiler. Büyüme faktörü reseptör bağlama geni Grb7 ise aksine, M16 + FCS fetüslerinin çoğunda ekspresyonunda güçlü bir şekilde azalmıştır. Damgalanmış Mest geni için herhangi bir değişiklik tespit edilmedi. Serum varlığında preimplantasyon kültürü, büyümeyle ilişkili birden fazla damgalanmış genin düzenlenmesini etkileyebilir, böylece anormal fetal büyüme ve gelişmeye yol açabilir.

13445579

ARKA PLAN VE AMAÇ IA'lar yetişkinlerin %2,3'ünde bulunur; ortalama tespit yaşı 52'dir. Genç erişkinlerde prevalans <%0,5'tir. İlk çalışmalar aort koarktasyonu olan hastaların %10-50'sinde IA'ların bulunduğunu göstermektedir. Tarama önerileri değişkendir. MRA ile tarama yaparak IA'ların prevalansını incelemeye çalıştık. GEREÇ VE YÖNTEM Mayıs 1999 ile Ekim 2007 tarihleri ​​arasında beyin MRA'sı yapılan 16 yaş üstü koarktasyonlu ardışık hastalar dahil edildi. MRA, 3 boyutlu uçuş süresi protokolüne sahip 1.5T tarayıcı kullanılarak gerçekleştirildi; Kalp ve aortun eş zamanlı MR görüntülemesi yapıldı. Serebral MRA'lar bir nöroradyolog tarafından iki kez rapor edildi. İstatistikler ortalama ± SD ve medyan ± aralık olarak tanımlanmaktadır. Sürekli değişkenler, Öğrenci t testleri ve Mann-Whitney U testleri (kategorik değişkenler, Fisher kesin testi kullanılarak) kullanılarak karşılaştırıldı. SONUÇLAR Yüz on yedi MRA iki kez rapor edildi. Ortanca yaş 29 ± 11 yıldı (aralık, 16-59 yıl). 12 hastada (%10,3) İA saptandı. İA'ların ortalama çapı 3,9 mm idi (aralık, 2,0-8,0 mm). Anevrizması olan hastalar (ortanca, 37 yıl; aralık, 16-50 yıl), olmayanlara (ortanca, 23 yıl; aralık, 16-59 yıl; Z = -2,01, P = 0,04) göre daha yaşlıydı. Hipertansiyon İA'lılarda daha yaygındı (İA %83'e karşı İA olmayan %43, P = 0,01). Çıkan aortopati, biküspid aort kapakçıkları ve IA'lar arasında ilişki yoktu. SONUÇ Koarktasyonu olan hastalarda İA prevalansı popülasyon çalışmalarına göre daha erken yaşta ortaya çıkan daha yüksektir. Bu hasta grubu için rutin taramanın uygun olup olmadığı belirsizdir. Hipertansiyonun önemli bir patofizyolojik faktör olması muhtemeldir.

13448422

Bu derlemede diyabetin doğasında bulunan ve hastaları artan kardiyak morbidite ve mortaliteye yatkın hale getiren bazı mekanizmalar tartışılmaktadır. Tek foton emisyonlu bilgisayarlı tomografi veya radyoaktif işaretli norepinefrin analogları ile foton emisyon tomografisi, Tip I (insüline bağımlı) ve Tip II (insüline bağımlı olmayan) diyabetli hastalarda kardiyak sempatik fonksiyon bozukluğu ve yetersizliğin erken ve ayrıca geç anormallikler olduğunu göstermiştir. Mellitus. Ayrıca, foton emisyon tomografisi ile miyokardiyal kan akımı değerlendirmesi, miyokardiyal perfüzyon eksikliği olmayan hastalarda, kardiyak sempatik fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak endotel bağımlı vazodilatasyonun ciddi şekilde azaldığını göstermiştir. Ayrıca klinik olarak damar hastalığı saptanamayan Tip I ve Tip II diyabet hastalarında da endotelyal aktivasyon belirtileri erken dönemde bulunmuştur. Bu aktivasyon, glisemik kontrol ile birlikte makrovasküler mortalitenin belirlenmesinde önemlidir. Kardiyak sempatik disfonksiyon, gliseminin neredeyse normale dönmesiyle kısmen normale döner. Yorumlar. Son zamanlarda fark edilmeyen "hafif" değişiklikler, iskemi kaynaklı yeniden yapılanma sonrasında kalpte başarısızlığa ve arteriosklerotik plaklarda instabilite ve rüptür oluşmasına neden olur. Bu değişiklikler, hiperglisemi ve diyabetin neden olduğu büyük kan damarlarının endoteli üzerindeki etkilerle birlikte hareket eder; G. nitrik oksit salınımına veya protein kinaz-Cβ aktivasyonuna bağlıdır. Akut koroner sendromlu hastalarda erken dönemde sıkı glikoz kontrolü ve hipergliseminin hızlı bir şekilde telafi edilmesi, diyabette kalbin hastalıktan başarısızlığa dönüşmesini önlemeye yönelik başarılı, yoğun, çok faktörlü yaklaşımın bir parçasıdır. [Diabetologia (2000) 43: 1455–1469]

13450938

Farede ZFP57, üç klasik Cys2His2 çinko parmak alanını (ZF) içerir ve birinci ve ikinci ZF'leri kullanarak metillenmiş TGC(met)CGC hedef dizisini tanır. Bu çalışmada, altı Cys2His2 ZF içeren insan ZFP57'nin (hZFP57), üçüncü ve dördüncü ZF'ler yoluyla aynı metillenmiş diziyi bağladığını ve DNA etkileşimi için kritik olan aminoasitleri tanımladığını gösterdik. Ek olarak, her ikisinin de Geçici Neonatal Diabetes Mellitus tip 1 ile ilişkili hZFP57 mutasyonlarının ve TNDM1 ICR'nin hipometilasyonunun, muhtemelen PLAGL1 aktivasyonuna neden olan, TNDM1 lokusuna hZFP57 bağlanmasının kaybına yol açtığını gösteren kanıtlar sunuyoruz.

13458119

Astrositler glutamatı kalsiyuma bağımlı bir şekilde serbest bırakabilir ve sonuç olarak komşu nöronlara sinyal gönderebilir. Bu glutamat salınım yolunun fizyolojik sinyalleme sırasında mı kullanıldığı yoksa yalnızca patofizyolojik koşullar altında mı görevlendirildiği iyi tanımlanmamıştır. Bu anlayış eksikliğinin bir nedeni, astrositlerden glutamat salınımını uyarmak için gerekli kalsiyum seviyeleri ve bunların bu hücrelerdeki fizyolojik kalsiyum seviyeleri aralığıyla nasıl karşılaştırılacağı hakkındaki sınırlı bilgidir. Astrositlerin mikro adalarında yetişen tek nöronlardan elektrofizyolojik olarak kaydedilen yavaş içe doğru akımları uyandıran astrositik kalsiyum seviyelerini ve glutamatı izlerken, astrositlerde dahili kalsiyumu yükseltmek için flaş fotolizi kullandık. Bu yaklaşımla, astrositik kalsiyumdaki 84 ila 140 nM arasındaki mütevazı değişikliklerin, komşu nöronlarda (-391 pA) Hill katsayısı 2,1 ila 2,7 olan önemli glutamaterjik akımlara neden olduğunu gösterdik. Agonistler glutamat, norepinefrin ve dopaminin tümü astrositlerdeki kalsiyumu 1,8 mikroM'yi aşan seviyelere yükselttiğinden, bu niceliksel çalışmalar astrositik glutamat salınım yolunun fizyolojik iç kalsiyum seviyelerinde devreye girdiğini göstermektedir. Sonuç olarak, astrositlerden kalsiyuma bağımlı glutamat salınımı, fonksiyonel sinir sistemi içinde bir sinyal yolu olarak kullanılmak üzere uygun astrositik kalsiyum seviyeleri aralığında işlev görür.

13464392

AMAÇ Hipoproteinemi, sıvı tutulumu ve kilo alımı, neden ve sonuç kanıtı olmaksızın, kritik hastalarda akut akciğer hasarının gelişimi ve mortalite ile ilişkilidir. Akut akciğer hasarı olan hipoproteinemik hastalarda diürez ve kolloid replasmanının akciğer fizyolojisini iyileştirip iyileştirmeyeceğini belirlemek için bir klinik çalışma tasarladık. TASARIM Prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma. ORTAM İki üniversite hastanesinin tüm yetişkin yoğun bakım üniteleri. HASTALAR Akut akciğer hasarı ve serum toplam proteini </=5,0 g/dL olan, mekanik olarak ventile edilen 37 hasta. MÜDAHALELER Diürezi, kilo kaybını ve serum toplam proteinini hedefleyen sürekli infüzyon furosemid veya ikili plasebo ile her 8 saatte bir 25 g insan serum albümini içeren beş günlük protokollü rejim. ÖLÇÜMLER VE ANA SONUÇLAR Ölçülen sonuçlar arasında ağırlıktaki değişiklik, serum toplam proteini, sıvı dengesi, hemodinamik, solunum sistemi uyumu ve oksijenasyon yer alıyordu. Başlangıç ​​özellikleri gruplar arasında benzerdi (tedavi, n = 19; kontrol, n = 18), akut akciğer hasarının ana nedeni travmaydı. 5 gün boyunca diürez ve kilo kaybına (tedavi grubunda 5,3 kg daha fazla, p =0,04), tedavi grubunda 24 saat içinde Pao2/Fio2 oranındaki iyileşmeler eşlik etti (171'den 236'ya, p =0,02). Solunum mekaniği değişmedi. Tedavi grubunda zamanla ortalama arter basıncı 80'den 88 mm Hg'ye (p =.10) yükseldi ve kalp hızı 110'dan 95 atım/dakika'ya (p =.008) düştü. Yoğun bakım ölçümlerindeki olumlu eğilimlerle birlikte mortalitede herhangi bir fark gözlenmedi. SONUÇ Albümin ve furosemid tedavisi, akut akciğer hasarı olan hipoproteinemik hastalarda sıvı dengesini, oksijenasyonu ve hemodinamikleri iyileştirir. Bu basit tedavinin maliyet, sonuçlar ve diğer hasta popülasyonları üzerindeki etkisinin belirlenmesi daha fazla çalışma gerektirir.

13466517

Nörogörüntüleme verilerinin sorgulanması ve analizi için mevcut tekniklerin, nörogörüntüleme deneylerinin esnekliğinin, duyarlılığının ve kapsamının belirlenmesinde büyük etkisi vardır. Bu tür metodolojilerin geliştirilmesi, araştırmacıların daha önce cevaplanamayan bilimsel soruları ele almasına olanak tanımış ve bu nedenle başlı başına önemli bir araştırma alanı haline gelmiştir. Bu yazıda, Oxford Beyin Fonksiyonel MRI Merkezi'ndeki (FMRIB) Analiz Grubu tarafından yürütülen araştırmanın bir incelemesini sunuyoruz. Bu araştırma, hem yapısal hem de işlevsel manyetik rezonans görüntüleme verilerinin analizi için yeni metodolojilerin geliştirilmesine odaklanmıştır. Bu yazıda ortaya konulan araştırmaların çoğunluğu, FMRIB'in Yazılım Kütüphanesi (FSL) içerisinde ücretsiz olarak kullanılabilen yazılım araçları olarak uygulanmıştır.

13466622

Metformin uzun yıllardan beri diyabet tedavisinin temel dayanağı olmuştur; ancak metformin etkisinin mekanik yönleri tam olarak tanımlanmamıştır. Son gelişmeler, bu ilacın, glikoz düşürücü etkisine ek olarak, normal ve anormal metabolik sinyaller arasındaki metabolik farklılıkları spesifik olarak hedeflemek için umut verici olabileceğini ortaya çıkardı. Metforminin çalıştığı temel mekanizmaların incelenmesinden elde edilen bilgiler, yeni tedaviler geliştirmemize yardımcı olabilir. Metforminin etki mekanizmasının merkezinde hücrenin enerji metabolizmasının değiştirilmesi yer almaktadır. Metformin, hakim olan glikoz düşürücü etkisini, hepatik glukoneogenezi inhibe ederek ve glukagonun etkisine karşı çıkarak gösterir. Mitokondriyal kompleks I'in inhibisyonu, glukagona yanıt olarak kusurlu cAMP ve protein kinaz A sinyallemesiyle sonuçlanır. 5'-AMP ile aktifleşen protein kinazın uyarılması, metforminin glikoz düşürücü etkisi için vazgeçilmez olsa da, esas olarak lipit metabolizmasını modüle ederek insülin duyarlılığını sağlar. Metformin, hem dolaylı olarak insülin seviyelerinin sistemik azaltılması yoluyla hem de doğrudan enerjik stresin indüklenmesi yoluyla tümör oluşumuna etki edebilir; ancak bu etkiler daha fazla araştırma gerektirir. Burada, metforminin karaciğerdeki antiglukoneojenik etkisine ilişkin güncel anlayışı ve metformin hedeflerinin diyabet ve kanser tedavisine yönelik keşiflerinin sonuçlarını tartışıyoruz.

13469921

HIV-1+ plazmalarının yakın zamanda yapılan kesitsel analizleri, HIV-1+ deneklerin %10-%30'u tarafından geniş çapta çapraz reaktif nötrleştirici antikor yanıtlarının geliştirildiğini göstermiştir. Bu tür anti-viral yanıtların ilk gelişiminin zamanlaması bilinmemektedir. Bu yanıtların ortaya çıkmasının, viral zarf glikoproteininin (Env) tek veya birden fazla bölgesine yönelik antikor spesifikliklerinin ortaya çıkmasıyla çakışıp çakışmadığı da bilinmemektedir. Burada, HIV-1 enfeksiyonundan hemen sonra ve yedi yıl sonrasına kadar toplanan uzunlamasına plazmalardaki çapraz nötrleştirici antikor tepkilerini analiz ettik. Anti-HIV-1 çapraz nötralize edici antikor yanıtlarının ilk olarak ortalama 2,5 yılda ve nadir durumlarda enfeksiyondan sonraki 1 yıl kadar erken bir zamanda belirgin hale geldiğini bulduk. Çapraz nötralize edici antikor yanıtları enfeksiyonun ilk 2-3 yılı boyunca gelişmezse, büyük olasılıkla daha sonra da gelişmeyecektir. Sonuçlarımız çapraz nötralize edici antikor yanıtlarının gelişimi ile T hücrelerindeki spesifik aktivasyon belirteçleri ve plazma viremi seviyeleri arasında potansiyel bir bağlantı olduğunu göstermektedir. En erken çapraz nötralize edici antikor yanıtı, sınırlı sayıda Env bölgesini, özellikle CD4 bağlama bölgesini ve monomerik Env'de bulunmayan ancak viryonla ilişkili trimerik Env formunda bulunan epitopları hedefler. Bunun tersine, çapraz nötralize edici antikor yanıtları geliştirmeyen deneklerden alınan plazmaların nötrleştirici aktiviteleri, CD4-BS dışındaki monomerik gp120 üzerindeki epitopları hedefler. Çalışmamız, yalnızca insan bağışıklık sisteminin HIV ile etkileşiminin daha iyi anlaşılmasıyla ilgili değil, aynı zamanda etkili aşılama protokollerinin geliştirilmesine de rehberlik edebilecek bilgiler sağlıyor. Viryonla ilişkili zarf çıkıntısında bulunan karmaşık epitoplara karşı antikorlar, HIV-1+ plazmalarının en erken çapraz nötrleştirici aktivitelerinin temel bileşenleri olarak göründüğünden, aşılama yoluyla benzer antikorların ortaya çıkarılmasına önem verilmelidir.

13481731

AMAÇLAR Bu çalışma, yaş da dahil olmak üzere potansiyel karıştırıcı faktörlere göre düzeltme yapıldıktan sonra kadınların sistolik fonksiyonu korunmuş kalp yetmezliğine (KY) yakalanma olasılığının erkeklerden daha yüksek olup olmadığını belirlemek için tasarlanmıştır. ARKA PLAN Her ne kadar önceki kanıtlar, KY hastalarında kadın cinsiyet ile korunmuş sol ventriküler sistolik fonksiyon (LVSF) arasında bağımsız bir ilişki olduğunu öne sürse de, mevcut çalışmalar yönlendirme yanlılığı, küçük örneklem büyüklüğü veya çok çeşitli potansiyel kafa karıştırıcı değişkenlere göre ayarlama yapılamaması nedeniyle sınırlıdır. . YÖNTEMLER Bu, Nisan 1998 ile Mart 1999 tarihleri ​​arasında ABD'deki akut bakım gerektiren sivil toplum hastanelerinde temel KY tanısıyla hastaneye yatırılan Medicare yararlanıcılarından oluşan ulusal bir örneklemin retrospektif tıbbi çizelge özetinden elde edilen verileri kullanan kesitsel bir çalışmadır. Bu analiz, eğer 65 yaşında veya daha büyükse, LVSF'nin belgelenmesi ve KY tanısının doğrulanması durumunda. Niteliksel olarak normal fonksiyon veya niceliksel olarak bildirilen ejeksiyon fraksiyonu > veya =0,50 olarak tanımlanan korunmuş LVSF'nin korelasyonlarını belirlemek için çok değişkenli lojistik regresyon kullandık. Önemli etkileşimleri belirlemek için cinsiyete göre katmanlı regresyonlar yapıldı. SONUÇLAR Analizdeki 19.710 hastanın 6.700'ünde (%35) korunmuş LVSF mevcuttu ve bunların %79'u kadındı. Buna karşılık LVSF bozukluğu olan 12.956 hastanın yalnızca %49'u kadındı. Korunmuş LVSF'li hastalar, bozulmuş LVSF'li hastalara göre 1,5 yaş daha yaşlıydı. Yaş ve diğer hasta faktörleri için düzeltmeler yapıldıktan sonra, kadın cinsiyeti korunmuş LVSF ile güçlü bir şekilde ilişkili olmaya devam etti (hesaplanan risk oranı = 1,71; %95 güven aralığı 1,63 ila 1,78). İlişki tüm yaş gruplarında tutarlıydı ve koroner arter hastalığı, hipertansiyon, akciğer hastalığı, böbrek yetmezliği veya atriyal fibrilasyonu olan veya olmayan hastalarda benzerdi. SONUÇ KY ile hastaneye yatırılan yaşlı hastalarda sistolik fonksiyonun korunması, önemli demografik ve klinik özelliklerden bağımsız olarak öncelikle kadınlara özgü bir durumdur.

13481880

Doku rejenerasyonu, yara ortamına dinamik hücresel adaptasyon gerektirir. Bunun hücresel düzeyde nasıl düzenlendiği ve hücre kaderinin ciddi doku hasarından nasıl etkilendiği şu anda belirsizdir. Burada, bir fare dekstran sülfat sodyum (DSS) kolit modelinde kolon rejenerasyonu sırasında hücre kaderi geçişlerini inceliyoruz ve epitelyumun geçici olarak ilkel bir duruma yeniden programlandığını gösteriyoruz. Bu, fetal belirteçlerin de novo ekspresyonu ve yetişkin kök ve farklılaşmış hücrelere yönelik belirteçlerin baskılanmasıyla karakterize edilir. Kader değişikliği, hücre dışı matrisin (ECM) yeniden modellenmesi, artan FAK/Src sinyali ve sonuçta YAP/TAZ aktivasyonu ile düzenlenir. İn vivo gözlemlenen hücre dışı matris yeniden yapılanmasını özetleyen tanımlanmış bir hücre kültürü sisteminde, Wnt ligandları ile desteklenen bir kolajen 3D matrisinin, endojen YAP/TAZ'ı sürdürmek ve hücre kaderinin dönüşümünü teşvik etmek için yeterli olduğunu gösterdik. Bu, doku yenilenmesi için basit bir model sağlar ve hücresel yeniden programlamanın temel bir unsur olduğunu gösterir.

13492264

Glomerüler bazal membran (GBM) ve podokaliksin, podosit morfolojisi için gereklidir. Bazal membran bileşenleri (kollajen IV ve laminin), podokaliksin ekspresyonu ve insan glomerüler epitel hücrelerinin (podositler) morfolojisi arasındaki fonksiyonel ara bağlantılara dair kanıtlar sağlıyoruz. GBM ve lamininin, kollajen IV'ün değil, podokaliksin ekspresyonunu yukarı düzenlediğini gösterdik. Taramalı elektron mikroskobu, lamininin, GBM varlığında daha kapsamlı olan işlem oluşumuyla değiştirilmiş bir podosit morfolojisini indüklediğini ortaya çıkardı. Yüksek büyütme altında podositler karışmış görünüyordu. Transmisyon elektron mikroskobu kullanarak bazal hücre yüzeyinde yükseltilmiş alanların oluştuğunu gözlemledik. Ayrıca, anti-podokaliksin antikorunun varlığı, podositlerin hem kollajen IV'e hem de laminine yapışma ve yayılma derecesini arttırdı, dolayısıyla podokaliksin, hücre-matriks etkileşimlerini açıkça inhibe etti. Ayrıca artan glukoz konsantrasyonu (25 mM) altında büyüyen podositler üzerinde yapışma ve yayılma deneyleri gerçekleştirdik. Bu koşullar altında podokaliksinin ekspresyonu neredeyse tamamen baskılanmıştır. Hücreler bazal membran bileşenlerine yapıştı ve yayıldı ancak anti-podokaliksin antikorunun varlığında yapışma ve yayılma boyutunda veya hücre kenarlarının kıvrılmasında herhangi bir artış olmadı. Ek olarak, podokaliksin eksprese eden podositlerde, anti-podokaliksin antikorunun varlığı, anti-beta1 integrin antikoru tarafından tetiklenen kollajen IV'e yapışmanın inhibisyonunu kısmen tersine çevirdi, dolayısıyla podokaliksin, beta1 ile ilişkili hücre yapışması ile rekabet etmelidir. Matrise bağlanmanın gözlemlenen podokaliksin aracılı inhibisyonunun, podositlerin bazal yüzeyinin özel konformasyonundan kısmen sorumlu olabileceğini öneriyoruz.

13494853

Kısaltılmış ad olan 'mfold web sunucusu', tek sarmallı nükleik asitlerin ikincil yapısının tahmini için World Wide Web'de (WWW) bulunan, birbiriyle yakından ilişkili bir dizi yazılım uygulamasını tanımlar. Bu web sunucusunun amacı, genel olarak bilim camiasının RNA ve DNA katlama ve hibridizasyon yazılımına kolay erişimini sağlamaktır. Sunucu, evrensel olarak kullanılabilen web GUI'lerini (Grafik Kullanıcı Arayüzleri) kullanarak, bu yazılımın taşınabilirliği sorununu ortadan kaldırır. Tek dizilerin katlanması için, güvenilirlik bilgisi içeren veya içermeyen yapı grafikleri, tek sarmal frekans grafikleri ve 'enerji nokta grafikleri' şeklindeki ayrıntılı çıktılar mevcuttur. Çeşitli 'toplu' sunucular daha az bilgi verir, ancak daha kısa sürede ve aynı anda yüzlerce dizi için. Mfold web sunucusunun portalı http://www.bioinfo.rpi.edu/applications/mfold'dur. Bu URL 'MFOLDROOT' olarak anılacaktır.

13496853

AMAÇ Bu çalışmanın amacı geniş bir yaş aralığını kapsayan her iki cinsiyetten sağlıklı yetişkinler için el kavrama kuvvetine ilişkin referans verilerini güncellemek ve olası etki faktörlerini analiz etmektir. YÖNTEMLER Kavrama kuvvetinin bireysel ve bireyler arası farklılıkları ve bunların çeşitli antropometrik faktörlerle ilişkileri, 20 ila 95 yaşları arasındaki 769 sağlıklı yetişkin (kadın, n = 403; erkek, n ​​= 366) için standart bir şekilde analiz edildi. Ölçümler, Baseline dijital hidrolik dinamometrenin (NexGen Ergonomics Inc. Quebec, Kanada) II. ayarında kol, önkol ve bileğin nötr pozisyonunda yapıldı. SONUÇLAR Ortalama kuvvet kadınlarda (sağ 29 kg; sol 27 kg) erkeklere (sağ 49 kg; sol 47 kg) göre yaklaşık %41 daha azdı; bu da her iki cinsiyette de sol/sağ el oranının 0,95'in biraz üzerinde olmasına neden oldu. Yaşam boyunca el kuvveti her iki cinsiyette de benzer şekilde gelişir, 35 yaşında zirveye ulaşır ve daha sonra sürekli olarak azalır. Önkol çevresi ve uzunluğu, el büyüklüğü veya vücut kütlesi gibi antropometrik değişkenler, kavrama kuvveti ile pozitif bir korelasyon gösterdi. Vücut kitle indeksi, iş türü ve el hakimiyeti kavrama kuvveti ile yalnızca kısmi pozitif bir korelasyon gösterdi veya hiç korelasyon göstermedi. Cinsiyet ve yaşın ardından vücut uzunluğu ve obeziteyi temsil eden parametrelerin el kavrama kuvveti için en yüksek tahmin değerine sahip olduğu gözlendi ve bu nedenle tahmin denklemlerinin oluşturulmasına dahil edildi. SONUÇLAR Bireysel karşılaştırma için ölçülen değerlerin yandan ayarlanmasını ve antropometrik özelliklere ilişkin bilgilerin dahil edilmesini, ayrıca cinsiyet ve yaşa göre ayarlanmış referans değerlerinin kullanılmasını öneriyoruz; el hakimiyeti ise ihmal edilebilir. Ürettiğimiz regresyon denklemleri, klinisyenler veya belirli uygulamalar için güç puanlarının daha doğru tahminlerini sağlamak üzere yazılım içindeki normatif değerleri kullananlar için faydalı olabilir.

13497630

Önemi Faydalarına ilişkin kanıt olmamasına rağmen, yumurtalık rezervinin biyobelirteçleri, üreme potansiyelinin potansiyel belirteçleri olarak tanıtılmaktadır. Amaç Geç üreme çağındaki kadınlarda yumurtalık rezervinin biyobelirteçleri ile üreme potansiyeli arasındaki ilişkileri belirlemek. Tasarım, Ortam ve Katılımcılar Kısırlık geçmişi olmayan ve gebe kalmaya çalışan 30 ila 44 yaş arası kadınlar (N = 981) üzerinde ileriye dönük gebelik süresi kohort çalışması (2008'den Mart 2016'daki son takip tarihine kadar) 3 ay veya daha kısa süreliğine, Raleigh-Durham, Kuzey Carolina bölgesindeki topluluktan seçilmiş kişiler. Maruziyetler Antimüllerian hormonun (AMH), folikül uyarıcı hormonun (FSH) ve inhibin B'nin erken foliküler faz serum seviyesi ve idrar FSH seviyesi. Ana Sonuçlar ve Önlemler Birincil sonuçlar, 6 ve 12 döngülük deneme yoluyla gebe kalmanın kümülatif olasılığı ve göreceli doğurganlık (belirli bir adet döngüsünde gebe kalma olasılığı) idi. Gebelik pozitif gebelik testi sonucu olarak tanımlandı. Sonuçlar Toplam 750 kadın (ortalama yaş 33,3 [SD, 3,2] yıl; %77'si beyaz; %36'sı aşırı kilolu veya obez) kan ve idrar örneği sağladı ve analize dahil edildi. Yaş, vücut kitle indeksi, ırk, mevcut sigara içme durumu ve yakın zamanda hormonal kontraseptif kullanımı dikkate alınarak düzeltmeler yapıldıktan sonra, düşük AMH değerlerine sahip (<0,7 ng/mL [n = 84]) kadınların hamile kalma olasılıkları 6 kata kadar anlamlı derecede farklı değildi. normal değerlerle (%62; %95 GA, %57-66) kadınlarla (n = 579) karşılaştırıldığında (%65; %95 GA, %50-%75) veya 12 döngü denemeyle (%84) % [%95 GA, %70-%91] vs %75 [sırasıyla %95 GA, %70-%79]). Serum FSH değerleri yüksek olan kadınların (>10 mIU/mL [n = 83]), kadınlarla karşılaştırıldığında 6 siklus denemeden sonra hamile kalma olasılıkları anlamlı derecede farklı değildi (%63; %95 GA, %50-73) (n = 654) normal değerlerle (%62; %95 GA, %57-%66) veya 12 döngü denemeden sonra (%82 [%95 GA, %70-%89] vs %75 [%95 GA, sırasıyla %70-%78]). Üriner FSH değerleri yüksek olan (>11,5 mIU/mg kreatinin [n = 69]) kadınlarla karşılaştırıldığında 6 siklus denemeden sonra hamile kalma olasılıkları anlamlı derecede farklı değildi (%61; %95 GA, %46-%74). normal değerlere sahip (%62; %95 GA, %58-%66) veya 12 döngü denemeden sonra (%70 [%95 GA, %54-%80] vs %76 [%95 GA) kadınlar (n = 660) , %72-%80] (sırasıyla). İnhibin B seviyeleri (n = 737), belirli bir döngüde hamile kalma olasılığı ile ilişkili değildi (1 pg/mL artış başına tehlike oranı, 0,999; %95 GA, 0,997-1,001). Sonuçlar ve İlgi 3 ay veya daha kısa bir süredir gebe kalmaya çalışan, kısırlık öyküsü olmayan 30 ila 44 yaş arası kadınlar arasında, normal yumurtalık rezerviyle karşılaştırıldığında azalmış yumurtalık rezervini gösteren biyobelirteçler, doğurganlığın azalmasıyla ilişkili değildi. Bu bulgular, bu özelliklere sahip kadınların doğal doğurganlığını değerlendirmek için idrar veya kan folikül uyarıcı hormon testlerinin veya antimüllerian hormon düzeylerinin kullanılmasını desteklememektedir.

13509809

Kemik iliği (BM) nişi, hematopoietik kök/progenitör hücrenin (HSPC) nişten dolaşıma geçişini düzenleyen birden fazla hücre tipini içerir. Burada olgun kemiğin ana hücresel bileşeni olan osteositlerin HSPC çıkışının düzenleyicileri olduğunu gösterdik. Klinik olarak HSPC'leri mobilize etmek için kullanılan granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF), osteoblastlardaki değişikliklerden önce gelen osteositik ağın morfolojisinde ve gen ekspresyonunda değişikliklere neden olur. Osteositler β2-adrenerjik reseptörü eksprese ettiğinden ve cerrahi sempatektomi bunu önlediğinden, bu hızlı yanıt muhtemelen sempatik sinir sisteminin kontrolü altındadır. Hedeflenen osteosit ablasyonu veya bozulmuş bir osteosit ağı olan fareler, BM'de karşılaştırılabilir sayıda HSPC'ye sahiptir, ancak G-CSF'ye yanıt olarak HSPC'leri harekete geçirmekte başarısız olurlar. Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar BM/kemik niş arayüzünün kemik matrisinin içinden kritik bir şekilde kontrol edildiğini ve hematopoietik fonksiyonda iskelet dokuları için önemli bir fizyolojik rol oluşturduğunu göstermektedir.

13513790

Haploid hücreler genetik analize uygundur. Fare haploid embriyonik kök hücrelerinin (haESC'ler) partenogenez yoluyla türetilmesindeki son başarı, memeli hücrelerinde genetik taramayı mümkün kılmıştır. Ancak genetik analizin organizma düzeyine genişletilmesi için gerekli olan bu haESC'lerden başarılı canlı hayvan üretimi sağlanamamıştır. Burada haESC'lerin androgenetik blastosistlerden türetildiğini rapor ediyoruz. AG-haESC'ler olarak adlandırılan bu hücreler, babadan gelen izleri kısmen korur, klasik ESC pluripotens belirteçlerini eksprese eder ve diploid blastosistlere enjeksiyon üzerine germ hattı da dahil olmak üzere çeşitli dokulara katkıda bulunur. Çarpıcı bir şekilde, AG-haESC'lerin MII oositlerine enjeksiyonu üzerine canlı fareler elde edilebiliyor ve bu fareler, haESC tarafından taşınan genetik özellikler taşıyor ve doğurgan yetişkinlere dönüşüyor. Ayrıca, AG-haESC'lerde homolog rekombinasyon yoluyla gen hedeflemesi mümkündür. Sonuçlarımız AG-haESC'lerin oositlere enjeksiyon yoluyla canlı hayvan üretimi için genetik olarak takip edilebilir bir gübreleme maddesi olarak kullanılabileceğini göstermektedir.

13514898

GİRİŞ Septik hastalarda yapılan son çalışmalar, hidroksietil nişastaların (HES'ler) olumsuz etkilerinin, ciddi derecede bozulmuş fizyolojik hemostazdaki yararlarından daha ağır basabileceğini göstermiştir. Bunun daha az savunmasız hasta popülasyonları için de geçerli olup olmadığı belirsizliğini koruyor. Bu meta-analizde, çeşitli HES nesillerinin kalp ameliyatı geçiren hastalarda güvenlik ve etkinlik son noktaları üzerindeki etkisini değerlendirdik. YÖNTEMLER Açık kalp ameliyatı sırasında HES kullanımını diğer kolloid veya kristaloidlerle karşılaştıran İngilizce veya Almanca dilindeki randomize kontrollü çalışmalar (RCT'ler) için PubMed, Embase ve Cochrane Central Register of Controlled Trials veritabanlarını araştırdık. SONUÇLAR Ortalama molekül ağırlığı 200 kDa'dan fazla olan eski nişastalar için kan kaybı ve transfüzyon gereksinimleri, diğer hacim ikamelerine kıyasla daha yüksekti. Buna karşılık, bu etki, albüminle karşılaştırıldığında daha da iyi performans gösteren yeni nesil tetrastarch'larda (130/0,4) gözlenmedi (tetrastarch'ta kan kaybı, albumine karşı: standardize ortalama fark (SMD), -0,34; %95 CI, - 0,63, -0,05; P = 0,02; jelatine karşı: SMD, -0,06; %95 CI, -0,20, 0,08; kristaloidlere karşı: SMD, -0,20, 0,10; ). Transfüzyon ihtiyaçları için de benzer sonuçlar bulundu. Yoğun bakım ünitesinde veya hastanede kalış süreleri, jelatin (yoğun bakım ünitesi: SMD, -0,10; 95% CI, -0,15, -0,05; P = 0,0002) ve kristaloidler (hastane: SMD, -) ile karşılaştırıldığında tetrastarchlar ile önemli ölçüde daha kısaydı. 0,52; %95 GA, -0,90, -0,14; P = 0,007). SONUÇ RKÇ'lerin bu meta-analizinde, kalp ameliyatı geçiren hastalarda kan kaybı, transfüzyon gereksinimleri veya hastanede kalış süresi açısından diğer kolloid veya kristaloid solüsyonlarla karşılaştırıldığında tetrastarchlarla ilgili güvenlik sorunlarını belirleyemedik. Eski nişastalarla pıhtılaşmaya ilişkin güvenlik verileri, gelecekteki denemelerde ele alınması gereken bazı konuları gündeme getiriyor.

13515165

ARKA PLAN Yaygın olarak, şu anda bunu başarabilenlerden daha fazla sayıda hastanın evde ölmek istediği yazılmıştır. Ancak, ölümcül bakım ve ölüm yeri tercihlerine ilişkin kanıtlar sistematik olarak incelenmemiştir. AMAÇ İlerlemiş kanser hastalarının bakım yeri ve ölüm tercihlerine ilişkin sistematik bir literatür taraması yapmak. YÖNTEM Çalışmalar MEDLINE (1966-1999), PsychLit (1974-1999) ve Bath Information Data Service (BIDS) (1981-1999)'in sistematik veritabanı aramaları kullanılarak belirlendi. Çalışmalar NHS İnceleme ve Yaygınlaştırma Merkezi kurallarına göre değerlendirildi ve veriler çıkarıldı ve sentezlendi; çalışmalar tasarım ve yöntemlerin titizliğine göre derecelendirildi. Genel popülasyondaki ve kanser hastaları ve/veya onların bakıcılarını içeren grupların tercihlerine ilişkin çalışmalar dahil edildi. SONUÇLAR Genel popülasyonda veya kanser hastalarını içeren gruplarda tercihleri ​​belirleyen 18 çalışma belirlendi. Hastalardan, genel popülasyondan, ailelerden ve profesyonellerden prospektif ve retrospektif olarak görüşler alındı. Katılımcıların evde ölümü tercih ettikleri (%49-%100 aralığı) dışında, Londra'da bir sürekli bakım ekibinin bakımındaki hastaların yalnızca %25-29'unun evde ölüm istediği ve yatılı bakımevlerinin en fazla olduğu bir çalışma dışında tercih edilen seçenek. Ancak bu çalışmanın yanıt oranı bilinmiyordu. Genel halk arasında yakın bir arkadaşının veya akrabasının ölümü veya ölümüyle ilgili yakın zamanda deneyimi olan kişiler arasında yatarak bakımevinde bakım tercihi daha yüksekti. Hastaların, ailelerin ve profesyonellerin görüşleri karşılaştırıldığında, hastalar en güçlü ev tercihlerini dile getirse de tüm katılımcılar genel olarak aynı görüşteydi. Çalışmalardan yalnızca 2'si boylamsal veri sağladı ve 18 çalışmadan 9'unda tasarım veya raporlamada zayıf veya bilinmeyen yanıt oranı, tercihleri ​​ortaya çıkarmaya yönelik belirsiz veya sistematik olmayan yöntemler veya diğer örnek veya ölçüm yanlılığı gibi büyük eksiklikler vardı. Bununla birlikte, yalnızca daha sağlam ve daha büyük çalışmaların duyarlılık analizi, hastaların %50'den fazlasında yaşamlarının sonunda evde bakım tercihi bulgusunu değiştirmedi. SONUÇ Evde bakım en yaygın tercih olup, ileri hastalıkta yatarak bakımevinde bakım ikinci tercihtir. Bu tercihlerin karşılanması hizmetler açısından önemli sonuçlar olabilir. Bu alandaki çalışma tasarımlarının iyileştirilmesi gerekmektedir.

13519661

Arka Plan Kontrol Noktası kinaz 2 (CHEK2), hücre döngüsünün durdurulmasını teşvik ederek ve genetik olarak hasar görmüş hücrelerde DNA onarımını aktive ederek kanser gelişimini önler. Önceki araştırmalar CHEK2 geninin meme kanseri etiyolojisinde bir rol oynadığını ortaya koymuştu ancak çalışmalar büyük ölçüde nadir 1100delC mutasyonuyla sınırlıydı. Bu gendeki yaygın polimorfizmlerin meme kanseri riskini etkileyip etkilemediği henüz bilinmiyor. Bu çalışmada, haplotip etiketleme tek nükleotid polimorfizmlerini (tagSNP'ler) kullanarak gendeki çeşitliliğin çoğunluğunu yakalayarak, yaygın CHEK2 varyantlarının meme kanseri popülasyon riski üzerindeki önemini değerlendirmeyi amaçladık. Yöntemler ve Bulgular 92 İsveçli kadında CHEK2 geninin 52 kilobazını (kb) kapsayan 14 yaygın SNP'yi analiz ettik. Kapsam değerlendirmesi, bu tip SNP'lerin, aynı bölgedeki tipsiz SNP'lerden de birleşme sinyalini verimli bir şekilde taşıyacağını gösterdi. 14 SNP'den altısı, CHEK2 içindeki hem haplotipik hem de tek SNP varyasyonlarını iyi tahmin etti. Bu altı tagSNP'yi 1.577 postmenopozal meme kanseri vakasında ve 1.513 popülasyon kontrolünde genotipledik, ancak herhangi bir ortak CHEK2 haplotipi ile meme kanseri riski arasında ikna edici bir ilişki bulamadık. 1100delC mutasyonu İsveç popülasyonumuzda nadirdi (vakalarda %0,7 ve kontrollerde %0,4) ve taşıyıcılara karşı taşıyıcı olmayanlar için karşılık gelen olasılık oranı 2,26 (%95 güven aralığı, 0,99-5,15) idi. Popülasyon sıklığı ve 1100delC'lik olasılık oranı tahminleri, örneğimizin Kuzey Avrupa popülasyonunu temsil ettiğini göstermektedir.

13552682

Ökaryotlarda doğru protein sentezi, ribozomlardaki mRNA kodunu çözmek için spesifik kod çözme faktörleriyle eşleşen translasyonel GTPaz ailesine dayanır. Çeviri uzamasının (aminoasil-tRNA⋅eEF1A), sonlandırmanın (eRF1⋅eRF3) ve ribozom kurtarmanın (Pelota⋅Hbs1l) ara ürünlerini temsil eden kod çözme faktörü⋅GTPase kompleksleriyle bağlantılı memeli ribozomunun yapılarını sunuyoruz. Karşılaştırmalı analizler, her kod çözme faktörünün, ribozomal proteinleri ve rRNA'yı farklı şekilde yeniden modellemek için ribozomal kod çözme merkezinin plastisitesinden yararlandığını ortaya koymaktadır. Bu, değişen derecelerde büyük ölçekli ribozom hareketlerine yol açar ve bilgiyi kod çözme merkezinden her GTPaz'a iletmek için farklı mekanizmalar anlamına gelir. Çeviri sonlandırma yolunun ek yapısal anlık görüntüleri, kod çözme faktörlerinin peptidil transferaz merkezine uyumunu koreograflayan konformasyonel değişiklikleri ortaya koymaktadır. Sonuçlarımız, memeli ribozomunun farklı durumlarının, çeviri doğruluğunu sağlamak için uygun kod çözme faktörü⋅GTPase kompleksi tarafından seçici olarak nasıl tanındığına dair yapısal bir çerçeve sağlar.

13573143

Bir lipid damlacığı (LD) ile ilişkili protein olan Karşılaştırmalı Gen Tanımlaması-58 (CGI-58), in vitro hücre içi trigliserit (TG) hidrolizini destekler. İnsan CGI-58'indeki mutasyonlar bağırsak dahil birçok dokuda TG birikmesine neden olur. Enterositlerin TG açısından zengin LD'leri depolamadığı düşünülmektedir ancak yağlı bir yemek, LD'lerin geçici sitozolik birikimine neden olur. Birikmiş LD'ler sonunda temizlenir, bu da enterositlerde TG hidrolitik makinelerin varlığını ima eder. Ancak LD-TG hidrolizinden sorumlu proteinlerin kimlikleri hala bilinmemektedir. Burada, farelerde CGI-58'in bağırsak spesifik inaktivasyonunun, açlık sırasında bağırsak TG içeriğinde 4 kat artış ve emici enterositlerde büyük sitozolik LD birikimi ile ilişkili olan yemek sonrası plazma TG konsantrasyonlarını ve bağırsak TG hidrolaz aktivitesini önemli ölçüde azalttığını rapor ediyoruz. durum. Bağırsağa özgü CGI-58 nakavt fareler ayrıca bağırsak yağ asidi emiliminde ve oksidasyonunda hafif ancak önemli düşüşler sergiler. Şaşırtıcı bir şekilde, CGI-58'in bağırsakta etkisizleştirilmesi, bağırsakta kolesterol emilimini ve dışkıda nötr sterol atılımını değiştirmeden, plazma ve bağırsak kolesterolünü önemli ölçüde yükseltir ve hepatik kolesterolü azaltır. Sonuç olarak, etkili postprandiyal lipoprotein-TG sekresyonu ve hepatik ve plazma lipid homeostazisinin sürdürülmesi için bağırsak CGI-58'e ihtiyaç vardır. Hayvan modelimiz, bağırsak yağ metabolizmasının obezite ve tip 2 diyabet gibi metabolik bozuklukların patogenezini nasıl etkilediğini daha da tanımlamak için değerli bir araç olarak hizmet edecektir.

13578199

Protein çapraz bağlanmasını katalize eden geniş bir enzim ailesinin bir üyesi olan insan transglutaminaz 2 (TG2), birçok dokunun hücre dışı matris biyolojisinde önemli bir rol oynar ve çölyak hastalığının gluten kaynaklı patogenezinde rol oynar. Omurgalı transglutaminazları kapsamlı bir şekilde çalışılmış olmasına rağmen, şu ana kadar bu ailenin yapısal olarak karakterize edilen tüm üyeleri, erişilemeyen aktif bölgelere sahip konformasyonlarda kristalize edilmiştir. İnsan TG2'sini, inflamatuar gluten peptidi substratlarını taklit eden bir inhibitör ile kompleks halinde yakaladık ve 2-A çözünürlükte x-ışını kristal yapısını çözdük. İnhibitör, TG2'yi daha önceki transglutaminaz yapılarından önemli ölçüde farklı olan genişletilmiş bir konformasyonda stabilize eder. Aktif bölge açığa çıkar ve katalizin, asil-vericiyi asil-alıcıdan ayıran ve tetrahedral reaksiyon ara ürünlerini stabilize eden iki triptofan kalıntısı ile köprülenen bir tünelde gerçekleştiğini ortaya çıkarır. Tünelin asil alıcı tarafını araştırmak için bölgeye yönelik mutajenez kullanıldı ve transamidasyona göre hidroliz tercihinde belirgin bir artışa sahip mutantlar elde edildi. Bu aktive edilmiş konformerin görselleştirilmesi yeteneğini sağlayarak sonuçlarımız, TG2'nin biyolojideki katalitik ve katalitik olmayan rollerini anlamak ve çölyak hastalarında TG2'ye otoantikor tepkisinin indüklendiği süreci incelemek için bir temel oluşturur. .

13580614

Editöre: Metforminin Amerika Birleşik Devletleri'nde piyasaya sürüldüğü Mayıs 1995'ten 30 Haziran 1996'ya kadar, Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), metformin ile tedavi edilen 66 hastada laktik asidoz raporları aldı. 47 hastada tanı, laktik asidoz tanısı için belirlenen kriterlere uygun olarak dolaşımdaki laktat değerleri (litre başına >5 mmol) temel alınarak doğrulandı (Tablo 1).1,2 Tanısı doğrulanan 47 hastadan, 43'ünde laktik asidoz için bir veya daha fazla risk faktörü vardı. Otuz kişinin (yüzde 64) önceden kalp hastalığı vardı ve bunların 18'inde konjestif kalp yetmezliği öyküsü vardı. . . .

13583521

Dogmaya göre, başlatıcı kaspazlar yakınlığın indüklediği homodimerizasyon yoluyla aktive edilir, ancak bazı çalışmalar apoptoz sırasında kaspaz-9'un bunun yerine Apaf-1 apoptozomu ile bir holoenzim oluşturabileceği sonucunu çıkarır. Yeni bir bölgeye özgü çapraz bağlama tekniği de dahil olmak üzere çeşitli biyokimyasal yaklaşımlar kullanarak, prokaspaz-9'un apoptozom içinde homodimerize olduğuna, komplekse yönelik isteğini belirgin şekilde arttırdığına ve Asp-315'te seçici molekül içi bölünmeye neden olduğuna dair ilk doğrudan kanıtı sağlıyoruz. Bununla birlikte dikkat çekici bir şekilde prokaspaz-9, küçük alt birimi aracılığıyla Apaf-1'deki NOD alanına da bağlanabilir, bu da prokaspaz-3'ü daha verimli bir şekilde aktive eden bir heterodimerin oluşmasına neden olabilir. Bölünmenin ardından kaspaz-9-p35/p12'deki alt birimler arası bağlayıcı (ve ilgili konformasyonel değişiklikler), homo- ve heterodimerler oluşturma yeteneğini inhibe etti, ancak Asp-330'da kaspaz-3 ile geri besleme bölünmesi, bağlayıcıyı tamamen ortadan kaldırdı ve aktiviteyi kısmen geri yükledi. kaspaz-9-p35/p10. Böylece apoptozom, her ikisi de bölünmeden etkilenen ve genel fonksiyonuna katkıda bulunan kaspaz-9 homo- ve heterodimerlerin oluşumuna aracılık eder.

13583615

Mayoz I sırasında, kardeş kromatidlerin kinetokorları yan yana gelir veya kaynaşır ve tek yönlüdür, oysa kiazmata (iki değerlikliler) ile eşleştirilen homolog kromozomların biyoyönelimi olması gerekir. Chiasmata'nın yokluğunda, anöploidi riski taşıyan kardeş kromatidlerin (ünivalentler) biyooryantasyonu, insanlar da dahil olmak üzere birçok türde zaman zaman tespit edilmiştir. Fisyon mayasında, erken prometafaz I sırasında kaynaşmış kardeş kinetokorların biyolojik yöneliminin baskın olduğunu gösterdik. Chiasmata olmadan, univalentlerin bu istenmeyen biyolojik yönelimi devam eder ve sonunda iş mili düzeneği kontrol noktasından kaçarak anormal anafazı tetikler. Tek değerlikler chiasmata veya yapay bir bağ ile bağlandığında, bu hatalı bağlanma, monopolar bağlanmaya dönüştürülür ve stabilize edilir. Görünüşe göre bu stabilizasyon, kinetokorları çift değerliklerin dış kenarına getiren ve kinetokore-mikrotübül bağlantısının istikrarsızlaştırıcısı olan Aurora B'yi içe doğru getiren bir kromozom konfigürasyonu ile elde ediliyor. Sonuçlarımız, chiasmata'nın mayoz I'deki tek değerliklere göre iki değerliklerin biyolojik yönelimini nasıl desteklediğini açıklıyor.

13592721

Sentetik gen ekspresyonu intragenik kompozisyon bağlamına (promoter yapısı, promotör ve kodlama dizileri arasındaki aralık bölgeleri ve ribozom bağlanma bölgeleri) oldukça duyarlıdır. Bununla birlikte, genler arası bileşimsel bağlamın (tüm genlerin DNA üzerinde mekansal düzenlenmesi ve yönlendirilmesi) sentetik gen ağlarındaki ekspresyon seviyeleri üzerindeki etkileri hakkında çok daha az şey bilinmektedir. Yakınsak, ıraksak veya tandem yönelimlerde düzenlenmiş uyarılmış genlerin ekspresyonunu karşılaştırıyoruz. Yakınsak genlerin indüksiyonu, ıraksak veya tandem odaklı genlere göre %400'e kadar daha yüksek ekspresyon, daha fazla ultrasensitivite ve dinamik aralık sağladı. Oryantasyon, genlerden birinin veya her ikisinin indüklenmesine bakılmaksızın gen ifadesini etkiler. Aşırı sarmalanmanın aracılık ettiği farklı ve tandem genlerdeki transkripsiyonel müdahalenin, ekspresyondaki farklılıkları açıklayabileceğini ve bu hipotezi modelleme ve in vitro süper sarmal gevşeme deneyleri yoluyla doğrulayabileceğini varsayıyoruz. Girazla tedavi genler arası bağlam etkilerini ortadan kaldırarak ifade seviyelerini birbirinin %30 yakınına getirdi. Eşik tespitini ve anahtar stabilitesini iyileştirmek için aşırı sarma etkilerinden yararlanarak geçiş anahtarını yakınsak genlerle yeniden oluşturduk.